Alteraciones hematológicas en la altura - Dr. Carlos Villafuerte

Mal de Montaña Crónico: Múl2ples Factores para el Desarrollo de la Eritrocitosis Excesiva de Altura Dr. Francisco Villafuerte, D.Phil.

Laboratorio de Transporte de Oxígeno-LID Universidad Peruana Cayetano Heredia

Maladaptación a la altura: Mal de Montaña Crónico (MMC) Enfermedad de Monge: – Eritrocitosis excesiva (EE) [Hb] ≥21g/dl (en hombres) – Cefaleas – Cianosis – Dilatación de venas – Tinitus – FaFga Gsica y mental – Disturbios del sueño – Frecuentemente hipertensión pulmonar Prevalencia ∼16% por encima de los 4000m en los Andes centrales

Hct: 81% [Hb] : 27g/dL

Score de MMC

Eritrocitosis Excesiva: signo principal del MMC, pero también un efector funcional

EE

Hemodilución Sangría

Alivio de la sintomatologia

CaracterĂ­s2cas ]picas de na2vos de altura sanos y con MMC

Villafuerte et al. 2014. J. Appl. Physiol. 1171356-1362

¿Por que solo algunas personas expuestas a hipoxia crónica desarrollan EE?

Secuencia fisiopatológica clásica del MMC

VE/HVR

SpO2

Epo

Hct and [Hb]

Problema: controversia correlación SpO2, Epo, y Hb

ÂżQue tan diferente es la SpO2 en pacientes con MMC comparados con andinos sanos?

¿Es diferente la Epo plasmá2ca en pacientes con MMC comparados con andinos sanos?

ns 30 25 Hb (g/dl)

20 15 10 5 0 0.00

• La mayoría de estudios muestran concentraciones de Epo matuFna similares.

Villafuerte et al. 2014. J. Appl. Physiol. 117:1356-1362

y = 0.0399x + 17.959 R² = 0.04588 10.00

20.00

30.00

40.00

Plasma Epo (pg/ml)

50.00

60.00

70.00

Dos sub-grupos EE?

30

Villafuerte et al. 2014. J. Appl. Physiol. 117:1356-1362

25 Hb (g/dL)

Solo personas con valores de Hb extremos muestran Epo significa2vamente elevada àFeno2po extremo • Dainiak et al., 1989 • León-Velarde et al., 1991

20 15 10 5 0 0.00

y = 0.0682x + 16.991 R² = 0.25105 20.00

40.00

60.00

80.00

Plasma Epo (pg/mL)

100.00 120.00 140.00

¿Que otros factores han sido sugeridos estar asociados al desarrollo de EE? Secreción exacerbada de Antagonista endógeno de Epo

Epo durante el sueño

Sensibilidad incrementada a Epo

Andrógenos

Edad

EE Apneas/hipopneas

Genero

Sobrepeso Menopausia

¿Están los andrógenos séricos significa2vamente asociados a la EE?

Gonzales et al. 2011. Endocrine. 40:472-480

¿Son los andrógenos séricos un caso similar al de la discrepancia acerca de la Epo?

Las regresiones múl2ples no muestran influencia de la testosterona sérica sobre la concentración de Hb

Villafuerte et al. 2016. J. Appl. Physiol. 121:53-58

Un antagonista endรณgeno de Epo: sEpoR

Epo Epo sEpoR

Epo sEpoR

mEpoR

Epo Epo sEpoR

Epo

Epo Epo Epo

El sEpoR circulante se encuentra disminuido en Andinos con MMC: mayor disponibilidad de Epo SL

Villafuerte et al. 2014. J. Appl. Physiol. 1171356-1362

Contribuciรณn de Epo, sEpoR, y Epo/sEpoR a la concentraciรณn de Hb

Villafuerte et al. 2014. J. Appl. Physiol. 117:1356-1362

La disponibilidad de Epo se encuentra incrementada en MMC • La concentración de Hb se explica mejor en términos de sEpoR y la relación Epo-a-sEpoR que solamente considerando Epo. • La existencia grupos de Epo “normal” y “alta” sugiere la existencia de sub-grupos genéFcamente disFntos que sufren de EE. • Mayor sensibilidad o sensibilidad diferencial a Epo?

Epo Epo sEpoR

Epo sEpoR

mEpoR

Epo Epo sEpoR

Epo

Epo Epo Epo

¿Existe una respuesta exacerbada de Epo durante el sueño en MMC?

La Epo y el sEpoR durante el sueĂąo en pacientes con MMC

Villafuerte et al. 2016. J. Appl. Physiol. 121:53-58

SpO2 durante el sueĂąo y Epo/sEpoR matu2no como predictores independientes del Hct

Villafuerte et al. 2016. J. Appl. Physiol. 121:53-58

Es2mulo eritropoye2co sostenido durante el sueño • El sEpoR es consistentemente menor en pacientes con MMC durante la noche, resultando en un raFo Epo-to-sEpoR incrementado.

• Esto sugiere una disponibilidad elevada y conFnua de Epo y consecuentemente un esFmulo sostenido para la eritropoyesis.

¿Existe algún factor subyacente que nos pueda la variabilidad en los hallazgos?

Schematic model of sentrin-specific protease 1 (SENP1) on HypoxiaInducible Factor α (HIFα) and GATA-1 regulation.

Villafuerte . J Appl Physiol 2015;119:1481-1486

En conclusión • Los diferentes patrones fisiológicos del sistema Epo-EpoR sugiere backgrounds genéFcos específicos subyacentes, que a su vez estarían reflejando diferentes niveles de adaptación a la hipoxia crónica de altura.

• Las diferencias funcionales y fenobpicas entre subgrupos de naFvos de altura andinos, sugieren el involucramiento de control fisiológico mulFnivel y combinaciones especificas de variantes alélicas.

• Podemos decir que la EE parece ser mas el resultado de una combinación única individual de diferentes factores o mecanismos que favorecen esta condición.

Agradecimientos

• Al grupo de inves2gación del Laboratorio de Fisiología Comparada, Facultad de Ciencias y Filosola, Universidad Peruana Cayetano Heredia • • • • • • •

José Luis Macarlupu, MSc.

Lic. Cecilia Anza, BSc. Sr. Andy Mercado, BSc. Sr. Rómulo Figueroa

Sr. Gustavo Vizcardo Sr. Gianfranco Aicardi

Prof. Fabiola León-Velarde

• Srta. Daniela Bermúdez • Sr. Alejandro Jara