M
IELOFRIBROSIS y
Primaria
Secundaria
Perú 22 de Octubre 2016 DR. ROBERTO OVILLA MARTÍNEZ Jefe de Hematología y Trasplantes Hematopoyéticos
Blood 1951; 6:372-375
WHO 2008: Myeloid Neoplasms CMML JMML MDS / MPN aCML
MDS/MPNu
AML
Myeloid Neoplasms
MPN
MDS PDGFRA MLN – eo
PDGFRB FGFR1
S Antes llamados Síndromes Mieloproliferativos S Philadelphia negativo
• •
Enfermedad
Incidencia (por 100,000)
Mielofibrosis (MF)
0.75-1.5
Policitemia vera (PV)
2.0-3.0
Trombocitosis Esencial
1.5-2.4
La incidencia de mielofibrosis puede variar de acuerdo a la región geográfica y se sospecha que es subestimada La mayoría de los informes incluyen solamente la MF primaria
Vardiman, et al. Blood. 2009;114(5):937-951; Mesa RA, et al. Am J Hematol. 1999;61(1):10-15; Atlas of GeneCcs and CytogeneCcs in Oncology and Haematology. URL hMp://AtlasGeneCcsOncology.org
Neoplasias Mieloproliferativas Philadelphia Negativo Enfermedad
Incidencia (por 100,000)
Tasa de transformaciรณn a MF
Mielofibrosis Primaria (MFP)
0.75-1.5
Policitemia Vera (PV)
2.0-3.0
~5%
Trombocitosis Esencial (TE)
1.5-2.4
Desconocido
Vardiman, et al. Blood. 2009;114(5):937-951; Mesa RA, et al. Am J Hematol. 1999;61(1):10-15; Atlas of GeneCcs and CytogeneCcs in Oncology and Haematology. URL hMp://AtlasGeneCcsOncology.org
Historia Natural de las Neoplasias Mieloproliferativas Mielofibrosis Primaria Clรกsicaยบ
Trombocitosis inicial
Policitemia Vera
Mielofibrosis Primaria Clรกsica MF Post TE/PV
Mielofibrosis Primaria
Diagnรณstico
Fase Blรกstica
Mielofibrosis Post TE/PV
OMS 2008
OMS 2016
MF. Generalidades Las NMP, enfermedades debilitantes que impactan la supervivencia y la calidad de vida Signos clínicos
Anemia progresiva Fibrosis de la médula ósea Esplenomegalia Prurito
Síntomas debilitantes FaCga Fiebre Diaforesis Dolor óseo Pérdida de peso
Causas de Morbilidad / Mortalidad Transformación a leucemia Infecciones, Sangrado Hipertensión portal Complicaciones vasculares
Criterios Diagnósticos de Mielofibrosis Los 3 Criterios Mayores MFPP Pre fibrosis
2016 WHO DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PRIMARY MYELOFIBROSIS Proliferación de megacariocitos y atipia Fibrosis reticulínica <
grado 1, incremento en la celularidad medular ajustada a la edad, proliferación granulocítica y frecuentemente eritropoyesis disminuida Ningún criterio de PV, TE o LMC BCR ABL1 positiva, síndrome mielodisplásico u otras neoplasias mieloides Presencia de la mutación JAK2, CALR o MPL, En la ausencia de éstas, presencia de otro marcador clonal ó Ausencia de fibrosis reactiva
Criterios Diagnรณsticos de Mielofibrosis 2016 WHO DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PRIMARY MYELOFIBROSIS
3/3 Criterios Mayores
y
DHL elevada Leucocitosis > 11 x 109/L Esplenomegalia palpable
2/4 de los criterios menores
Vardiman JW, et al. Blood. 2009;114:937-951.
Anemia no atribuida a condiciรณn comรณrbida
Criterios Diagnósticos de Mielofibrosis Los 3 Criterios Mayoresn MFP Fibrotica
2016 WHO DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PRIMARY MYELOFIBROSIS
Proliferación de megacariocitos y atipia, Fibrosis reticulínica o colágena grados 2 o 3.
Ningún criterio de PV, TE o LMC BCR ABL1 positiva, síndrome mielodisplásico u otras neoplasias mieloides Presencia de la mutación JAK2, CALR o MPL, En la ausencia de éstas, presencia de otro marcador clonal ó Ausencia de fibrosis reactiva
Vardiman JW, et al. Blood. 2009;114:937-951.
Criterios Diagnósticos de Mielofibrosis 2016 WHO DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PRIMARY MYELOFIBROSIS
3/3 Criterios Mayores
DHL elevada Leucocitosis > 11 x 109/L
y
1/5 de los criterios menores
Patrón Leucoeritroblástico Esplenomegalia palpable Anemia no atribuida a condición comórbida
Vardiman JW, et al. Blood. 2009;114:937-951.
Version 2.2017, 10/19/16 © National Comprehensive Cancer Network
Mielofibrosis y Citopenias Anemia
Hb normal* 49% Hb 10 â&#x20AC;&#x201C; normal 33% Hb < 10
Leucos < normal 10% Leucos normal o > 90%
* Hb normal Mujer Hombre
12.0 gr/dl 13.5 gr/dl
Emanuel et al. JCO 2012: 4098-4103
18%
Leucopenia
Trombocito penia
Plaq normales 70% Plaq 100-149 10% Plaq 50-99
11%
Plaq < 50
9%
Mielofibrosis y Esplenomegalia
89% presentan esplenomegalia al diagnóstico S Base de datos multi-
institucional 1054 pacientes al momento del diagnóstico de MF
Cervantes et al. Blood 2009, 113: 2895-2901
64% presentan esplenomegalia palpable (reporte médico) S Mediana de tamaño 7.4 cm S Base de datos de 329
pacientes con MF
Emanuel et al. JCO 2012: 4098-4103
Significado Clínico de la Esplenomegalia
S Efecto mecánico de masa: Pesantez S Dolor S Posible Infarto esplénico S Plenitud post-prandial temprana S Secuestro esplénico y acentúan las citopenias S Puede retrasar el injerto en el contexto de un trasplante
alogénico
Tabla para evaluar la carga o el peso de los síntomas Escala del 0 al 10 ( 0 ausente, 10 lo peor, inimaginable)
S S S S S S S S S S S S S S S S S S
Plenitud post prandial Dolor abdominal Disconfort abdominal Inactividad Cefalea Problemas de concentración mental Mareos, Vértigo, Aturdimiento Entumecimiento y Hormigueo de manos y pies Dificultad para dormir Depresión, mal humor Problemas con Líbido o Disfunción eréctil Tos Sudoración nocturna Prurito Dolor óseo Fiebre Pérdida de peso no intencionada en los últimos 6 meses Cómo considera su calidad de vida?
IPSS de MFP al diagnรณstico Survival by PMF-PS 1 .9
Factores Pronรณsticos
.8 Probability
.7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0 0
Cervantes et al., Blood 2009; 113:2895-2901
24
48
72
96
120
144 168 Months
192
216
95% CI
95% CI
95% CI
PMF-PS = 0
PMF-PS = 1
PMF-PS = 2
240
264 288 95% CI PMF-PS = 3
DIPSS: Clasificaciรณn de Riesgo de MFP durante la evoluciรณn
Passamonti et al., Blood 2010; 115:1703-8
DIPSS y DIPSS Plus
Fig 1. Survival data of 428 patients with primary myelofibrosis
Jco. volume 29 ď¸&#x17D; number 4 ď¸&#x17D; February 1 2011
Fig 2. Survival data of 365 patients with primary myelofibrosis
El peso de la Mielofibrosis Los pacientes de MF enfrentan: • Impacto en la sobrevida • El peso de los síntomas • Riesgo de progresión
Las clasificaciones de riesgo IPSS/DIPSS miden la sobrevida en comparación a datos históricos • Solo los elementos bien documentados historicamente incluidos • No mide el impacto de la enfermedad (Bajo riesgo no significa buena calidad de vida)
Neoplasias Mieloproliferativas
RP
Sangre periférica: Hemoglobina ≥10 g/dL y <Límite Normal Superior (LNS) ; Neutrófilos ≥1x10^9/L y <LNS, Plaquetas y <LNS Células mieloides inmaduras <2% Mejoria Clínica: Resolución≥100x10^9 de anemia, esplenomegalia o clínica sin RC Médula ósea: Normocelularidad ajustada a la edad; <5% blastos; ≤Grado de MF Y progresión de la enfermedad o aumento de severidad de 1, Y de los síntomas; Hígado Clínica: Resolución y bazo no palpables; Sin anemia, trombocitopenia o neutropenia evidencia de Hematopoyesis extramedular. O Sangre periférica: Hemoglobina ≥10 g/dL y <Límite Normal Superior (LNS) ; Médula ósea: Normocelularidad ajustada a la edad; <5% blastos; Neutrófilos ≥1x10^9/L y <LNS, Plaquetas ≥100x10^9 y <LNS Y Sangre periférica: Hemoglobina g/dL<2% y <Límite Normal Superior Células mieloides ≥8.5 inmaduras
(LNS) ; Neutrófilos ≥1x10^9/L y <LNS, Plaquetas >50 <100x10^9 y <LNS; mieloides inmaduras Clínica: Resolución depero los síntomas; Hígado y bazoCélulas no palpables; Sin evidencia de Hematopoyesis <2% Y extramedular. Clínica: Resolución de los síntomas; Hígado y bazo no palpables; Sin evidencia de Hematopoyesis extramedular.
The V617F mutation in JAK2 V617F FERM
Hs Cf Mm Rn Gg
SH2
JH2
Kinase
FFEAASMMSKLSHKHLVLNYGVCVCGDENILVQEFV FFEAASMMSQLSHKHLVLNYGVCVCGEENILVQEFV FFEAASMMSQLSHKHLVLNYGVCVCGEENILVQEFV FFEAASMMSQLSHKHLVLNYGVCVCGEENILVQEFV FFEAASMMSQLSYKHLVLNYGVCVCGEENILVQEYV
Levine et al., Cancer Cell 2005 ;7:387-97; James et al., Nature 2005; 434:1144-8; Kralovics et al. N Engl J Med. 2005; 352:1779-90; Baxter et al., Lancet 2005; 365:1054-61
WILD TYPE JAK2 WITHOUT ERYTHROPOETIN
WILD TYPE JAK2 BOUND TO ERYTHROPOETIN
JAK2 WITH V617F MUTATION
EPO EXTRACELLULAR SPACE
R-EPO
R: EPO, G-CSF and MPL
R-EPO
CYTOPLASM JAK2
JAK2
P JAK2
JAK2
P
P JAK2
JAK2
P
V617F
LACK OF SIGNAL
ACTIVATION VIA TRANSDUCTION SIGNALS
CONSTITUTIVE ACTIVATION VIA TRANSDUCTION SIGNALS
ERYTHROPOESIS
Adapted from Saharinen et al., Mol Cell Biol. 2000; 20:3387-95 & Campbell and Green, N Engl J Med. 2006; 355:2452-66
PANMYELOSIS
El Papel de JANUS CINASA 2 en NMP S La Janus cinasa 2 (JAK2) es un receptor de tirosina cinasa que regula
la expresión de genes involucrados en la proliferación y supervivencia celular a través de la señalización con citocinas. S La mutación puntual V617F resulta en actividad cinasa constitutiva de
JAK2; hay otras mutaciones puntuales y deleción de genes que también resultan en activación de JAK2. S V617F está presente en más del 90% de los pacientes con PV
y 60% de los pacientes con MF primaria o TE.
NMP, Neoplasias mieloproliferaCvas , PV, policitemia vera; MF, mielofibrosis; TE,Trombocitosis esencial
El papel de la Janus Cinasa 2 en MPNs • El desarrollo clínico de inhibidores de JAK siguió al descubrimiento de V617F en pacientes con MF. • JAK 2 juega un papel importante en la patogénesis de MF tanto en los casos de mutación V617F como en los que no la presentan. • Los síntomas debilitantes resultan del exceso de citocinas a través de las vías de JAK1 y JAK2 JAK2 V617F encontrado en pacientes con MF
2005
Inhibidores JAK2 entraron en Fase I/II
2006
2007
2008
2009
JAK2 V617F asociados con morbilidad aumentada y sobrevida disminuida en MF Estudios en ratones apoyaron el papel del JAK2 V617F en MF
2010
Ruxolitinib: Un inhibidor potente y selectivo de JAK Los estudios preclínicos muestran • INC424 inhibe la proliferación de células que expresan JAK2 mutado al IC50 en el rango nanomolar. • Cuando se trata con INC424 a
Ruxoli2nib se une al JAK2
ratones con mutaciones en JAK, estos muestran disminución del tamaño del bazo, disminución de los niveles de citocinas circulantes e incremento de la supervivencia comparado con los ratones control.
Señalización del Receptor JAK
b
a)
Señalización normal después de la unión de l receptor de citocinas a su ligando.
b)
JAK1 juega un papel importante en la señalización de citocinas inflamatorias, comúnmente como heterodímero en asociación con otros miembros de la familia JAK.
c)
Activación de la vía independiente de ligando debido a mutaciones en el receptor.
d)
Activación de la vía independiente de ligando debido a mutaciones en JAK2 o JAK1 sobre activado.
c
a
1. Levine RL. et al. Nat. Rev. Cancer. 2007;7(9):673-683. 2. Vainchenker W. et al. Semin. Cell Dev. Biol. 2008;19(4):385-393.
d
Terapias disponibles en MF Beneficio Trasplante Hematopoyético Terapia médica e Inhibidores de JAK2
Observación
Riesgo
Terapia médica para MF previo a Inhibidores de JAK2
Terapia para Anemia
Terapia para Esplenomegalia
• Andrógenos • Eritropoyetina • Talidomida
• Hidroxiurea • Busulfan • Cladribina • Esplenectomía • Irradiación
Terapia para Anemia y Esplenomegalia • Lenalidomida
Terapia para Sintomatología
Mielofibrosis Gran carga de sĂntomas: esplenomegalia y sĂntomas constitucionales
Incidencia 0.75-1.5/100,00 0 hab.
Mielofibrosis
Falta de sospecha de la enfermedad
enfermedad rara (baja prevalencia)
Terapia especifica
Tratamiento sintomĂĄtico
Estudios COMFORT COMFORT -I
Pts con MF (N=309)
INC424 (oral) 15 mg BID o 20 mg BID Aleatorización 1:1 Placebo (oral) BID
USA, Canada, Australia
INC424 (oral) 15 mg BID or 20 mg BID
COMFORT -II
Pts con MF (N=219)
Aleatorización 2:1 Mejor terapia disponible+
EUROPA: Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Holanda, España, Suecia, Reino Unido
*Los pacientes fueron estratificados con base en la categoría de riesgo IPSS1 + A criterio del investigador
COMFORT - I
Controlled Myelofibrosis Study with Oral JAK inhibitor Treatment
N Engl J Med 366;9, March 1, 2012
S
COMFORT-I Criterios de valoración de Eficacia
Objetivo Primario S Proporción de pacientes
que obtuvieron una reducción de ≥ 35% en el volúmen esplénico desde el nivel basal a las 24 semanas medidas por resonancia magnética o tomografía computarizada
Objetivo Secundario Clave S Durabilidad de la
respuesta S Proporción de pacientes con una reducción >50% en la sintomatología medida por MFSAF v2.0 S Cambios en la carga de síntomas (evaluada por la Escala de Síntomas Total) S Supervivencia Global
COMFORT-I: Reducción del volumen esplénico: Porcentaje de cambio desde la basal hasta la semana 24 50
% Promedio respecto a la basal (±SEM)
40
Tipo de MF*
Riesgo IPSS
Edad
30
Mutación V617F MutaFon†
Tamaño del bazo (cm)
Hb Basal (g/dL)
20 10 0
-10 -20 -30 -40 -50
SEM, standard error of mean. *valor P de interacción de Sub2po de MF por tratamiento=0.52. †valor P de interacción del status de mutación por tratamiento=0.07. La línea punteada representa el porcentaje promedio a parCr de la basal.
Ruxolitinib Placebo
Conclusiones COMFORT- I S
El estudio COMFORT -I alcanzó su objetivo primario cuando se comparó a ruxolitinib versus placebo
S
Ruxolitinib demostró versus placebo una mejoría significativa y continua de la esplenomegalia así como de los síntomas relacionados con la enfermedad, la calidad de vida y el desempeño físico
S
Esta mejoría de la esplenomegalia y de los síntomas parece asociarse con una mejoría en la supervivencia
S
Los pacientes que recibieron placebo experimentaron esplenomegalia progresiva y no hubo cambio o empeoramiento de los síntomas
S
Los eventos adversos fueron leves y fácilmente manejables con modificaciones de la dosis
S
Ruxolitinib es una terapia altamente efectiva para el tratamiento de la mielofibrosis
COMFORT - II
Controlled Myelofibrosis Study with Oral JAK inhibitor Treatment N Engl J Med 366;9, March 1, 2012
S
COMFORT- II Criterios de valoración de Eficacia Objetivo primario S Proporción de pacientes
que obtuvieron una reducción de ≥ 35% en el volúmen esplénico desde el nivel basal a las 48 semanas medidas por resonancia magnética (evaluación en las semanas 12, 24, 36 y 48).
Objetivo secundario clave S Proporción de pacientes
que obtuvieron una reducción de ≥ 35% en el volúmen esplénico desde el nivel basal hasta la semana 24, evaluada por resonancia magnética.
COMFORT-II Eficacia
40
95% CI: 21.3, 36.6 P < .0001
35 30 25 20
28.5% n = 41
95% CI: 0.0, 5.0
15 10 5
0
0
Ruxolitinib
Semana 48
Mejor Terapia Disponible
Objetivo secundario % con más del ≥ 35%de reducción del volumen esplénico
% con más del ≥ 35%de reducción del volumen esplénico
Objetivo Primario 40 35
95% CI: 24.4, 40.2 P < .0001
30 25 20 15
31.9% n = 46
95% CI: 0.0, 5.0
10 5 0
0 Ruxolitinib
Mejor Terapia Disponible
Semana 24
• Mediana de tiempo para la respuesta , 12.29 semanas • De los 69 pacientes que obtuvieron ≥ 35% de reducción en el volumen esplénico en algún momento del estudio, 44 (64%) lo hizo a la primera evaluación (a 12 semanas)
Media de porcentaje de cambio desde la basal en el tamaño del bazo a través del tiempo 20
Volumen esplénico (MRI o CT) Mean (SEM) % change from baseline
Mediana de desviación estándard (%)
20 10 0 -10 -20 -30 -40
Semanas
-50 BL
12
24
36 Ruxolitinib
48
60
Bazo palpable
10 0 -10 -20 -30 -40 Semanas
-50 BL
Mejor Terapia Disponible
4
8
12
24
36
48
EAs no hematológicos independientemente de la relación con el medicamento (≥ 10% en cualquier grupo) Porcentaje de pacientes 5 10 15 20 25
0 Diarrea Edema Periférico Astenia Disnea Nasofaringitis Pirexia Náusea Artralgía Tos Fatiga Dolor en las extremidades Dolor abdominal Cefalea Dolor lumbar Prurito
11
1
23 22
1 1
10
15 10 7
1
14
12 15
13 8
1 4 3 3 1 2
9 5
Todos los grados Grado 3/4
Mejor Terapia Disponible (n = 73)
12
10
Ruxolitinib (n = 146)
12 14
10 4
14
13
7
1 1
1
18
16
2
26
16
4
1
30
11 12
Todos los grados Grado 3/4
Survival estimate from diagnosis of PMF patients who become intermediate-2 and high risk IPSS with a blast cell count <10% at any time of their follow-up according to the COMFORT-2 (n = 100) and DIPSS (N = 350) cohorts.
Passamonti F et al. Blood 2014;123:1833-1835 Š2014 by American Society of Hematology
Sobrevida global a 5 aĂąos
Conclusiones
S El estudio COMFORT -II alcanzó su objetivo primario con una
significancia estadística (P < .0001)
S Ruxolitinib demostró una mejoría significativa y continua en la
esplenomegalia, los síntomas relacionados con la enfermedad, la calidad de vida y el desempeño físico.
S Los pacientes que recibieron la mejor terapia disponible
experimentaron esplenomegalia progresiva y no hubo cambio o empeoramiento de los síntomas
S Las diferencias en el perfil de seguridad incluyeron anemia y
trombocitopenia que fueron manejables.
S Los datos del estudio COMFORT -II indican que ruxolitinib puede
mejorar significativamente el manejo de la mielofibrosis
Programa de Uso Compasivo
PUC
PUC Ruxolitinib en México (Investigadores) S Ovilla-Martinez R3; Reynoso-Gómez E1,Guzmán-Uribe P11, Agreda-
Vásquez GP11, Vargas-Viveros P2; Alvarado-Ibarra M4; Solís-Poblano JC5; Silva-López S6; Kassack-Ipiña J7; Zavala-Cervantes S8; MoralesAdrián J9; Herrera-Aguilar A9, Rodríguez-Mejorada M10, LópezKarpovitch X1, Ruíz-Argüelles G12, Sobrevilla-Calvo P2, GarcíaVázquez M6. S 1Hospital Español, México D.F., 2Hospital Ángeles del Pedregal, México
DF; 3Hospital Ángeles Lomas, EdoMex; 4ISSSTE Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, México DF; 5UMAE HE CMN Gral. de Div. Manuel Ávila Camacho IMSS Puebla; 6ISSSTE Hospital 1o de Octubre, México DF; 7Hospital General de México O.D., México DF; 8Hospital Star Médica, Mérida; 9Hospital Regional Mérida ISSSTE, 10Clinica de Mérida, Mérida, Yuc. 11Instituto Nacional de Nutrición Salvador Zubirán, México DF, 12Centro de Hematología y Medicina Interna Puebla.
Programa de uso compasivo de Ruxolitinib (PUC) en México S Definición
Suministro del medicamento para pacientes que se encuentran en situación crítica o que presentan condiciones con alto índice de mortalidad. Terapias convencionales no disponibles No son candidatos para ensayos clínicos Objetivo Principal Evaluar la respuesta clínica en pacientes con Mielofibrosis Primaria (MFP), Mielofibrosis Post Policitemia Vera (MF-PPV) y Mielofibrosis Post Tombocitosis Esencial (MFPTE)
Objetivos Secundarios Respuesta completa Respuesta sostenida de 26 a 52 semanas Evaluar seguridad y tolerancia.
Criterios de Inclusión y Exclusión
Criterios de Inclusión u Edad >18 años u Pacientes con MF, MF-PPV, MF-
PTE, independientemente del estado mutacional de JAK2 u Ser clasificados como: Alto riesgo, riesgo intermedio 1 y 2 (IWG) u Blastos en sangre periférica < 10% u Adecuada función hepática y renal u ECOG 0, 1 or 2
*Cervantes et al 2009
Criterios de Exclusión u Ser candidato para trasplante
alogénico de médula ósea u Historia de malignidad en los 3 años
anteriores u Trastornos de la función
gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absoricón de INC424 (ruxolitinib)
Esquema de Tratamiento Ruxolitinib CUP Mexico
Ruxolitinib 20 mg cada 12 horas (4 tabletas de 5 mg cada 12 horas)
Ruxolitinib 15 mg cada 12 horas (3 tabletas de 5 mg cada 12 horas)
• Si la cuenta plaquetaria > 200 000/uL
• Si la cuenta plaquetaria es de 100 000/uL a 200 000/uL
Pacientes con cuenta plaquetaria < 100 000/uL no SON ELEGIBLES PARA EL ESTUDIO.
Estado Abril 2013: 110 Pacientes Incluidos 110 pacientes, 49 Médicos Septiembre 2011-Abril2013
Tijuana 3 px Hermosillo 1px
MPN Subtipo Chihuahua 1 px
37%
Torreón 3 px
42%
21%
PMF PPV-MF PET-MF
Monterrey 10 px
Culiacán 2 px
Guanajuato 1 px San Luis Potosí 4 px
EDOMEX 1 px
Querétaro 2 px Veracruz 2 px Mérida 10 px
Jalisco 19 px Puebla 2 px Michoacán 1 px Ciudad de México 41 pacientes
Chiapas 1 px
Características de Pacientes PUC Mexico Características de Pacientes Número de pacientes
110
MFP MF PPV MF PTE
47 23 40
Género
Masculino Femenino
Edad (Mediana)
64.2 año
40 60
Hallazgos Clínicos PUC Mexico Semana 0
Semana 26 Semana 52
Esplenomegalia (cm)
9.58 cm
3.66 cm
1.8 cm
Hemoglobina gr/dl
MFP MF PPV MF PTE
11.2 16.0 15.0
9.8 14.2 11.9
9.7 12.1 14.0
Plaquetas x 109
MFP MF PPV MF PTE
453 600 471
311 400 390
99 330 521
Mielofibrosis
Grado 1 Grado 2 Grado 3
51 25 34
Mutación JAK2 V617F Positive 33/47 (70%) Seguimiento
Primer paciente septiembre 2011
Último paciente abril 2013
Distribuciรณn de pacientes de acuerdo a esplenomegalia Esplenomegalia (cm ULCR)
> 20 cm
10 - 20 cm
7.70%
11.50%
80.70%
< 10 cm
Punto de corte promedio esplenomegalia: 9.58 cm 54
Esplenomegalia 12
10
9.58
TamaĂąo bazo(cm)
9.02
8
6 4.85 4.22
4
3.58
2.9
3.66
3.83 3.53
2.69
2
0
3.66
3.33 3 2.42 1.8
Dx
Inicio Sem 2 Sem 4 Sem 8 Sem 16 Sem 20 Sem 24 sem 28 Sem 32 Sem 36 Sem 40 Sem 44 Sem 48 Sem 52 Tx
Tiempo de Tratamiento (semanas)
Cuenta plaquetaria 700000
600000
PTE-MF MF-PPV MFP
Plaquetas / mm3
500000
PTE-MF
400000
MF-PPV 300000
200000
MFP 100000
0 Dx
Inicio Tx Sem 2
Sem 4
Sem 8
Sem 16
Sem 20
Sem 24
sem 28
Sem 32
Sem 36
Sem 40
Sem 44
Sem 48
Tempo de Tratamiento (Semanas) La cuenta plaquetaria se mantuvo en rangos de seguridad de 100,000 to 600,000/mm3
Sem 52
Niveles de Hemoglobina 18
Hemoglobina (g/dL)
16
MF-PTE
14
MF-PPV
12 10
MFP 8 6
MF-PTE MF-PPV MFP
4 2 0 Dx
Inicio Tx Sem 2
Sem 4
Sem 8
Sem 16
Sem 20
Sem 24
sem 28
Sem 32
Sem 36
Tiempo de Tratamiento (semanas)
Sem 40
Sem 44
Sem 48
Sem 52
Perfil de Seguridad de Ruxolitinib en población mexicana con MF : Efectos Adversos no hematológicos Evento Todos (%) EAs No Hematológicos Náusea Alopecia Choque Séptico Prurito Tuberculosis Pulmonar Nodular Neumonía Infección de Vía Aérea Superior Reactivación de H. Zoster Infección de vías urinarias complicada Carcinoma basocelular en pabellón auricular
(14.7) 1(1.13) 1(1.13) 2(2.27) 1(1.13) 2(2.27) 1(1.13) 1(1.13) 1(1.13) 1(1.13) 2(2.27) 1(1.13 1(1.13)
Ruxolitinib (N=88) Eventos totales= 21(23.8%) Grado 3 or 4 (%) (4.5) 1(1.13) 0 2(2.27) 1(1.13) NA NA NA NA NA NA NA NA
Intervención SD N SD O NA ST SD O O O O/SD ¥
Resolución W R W/D R NA R W D R R W/D R
Perfil de Seguridad de Ruxolitinib en población mexicana con MF : Efectos Adversos no hematológicos Evento
EAs Hematológicos Citopenia Trombocitopenia Anemia Progresión de la Enfermedad LMA LMMC
Ruxolitinib (N=88) Eventos totales = 21(23.8%) Todos (%)
Grado 3 or 4 (%)
Intervención Resolución
(9) 4(4.54) 2(2.27) 2(2.27) 4(4.54) 3(3.4) 1(1.13)
(2.27) 2 2(2.27) 0 NA NA NA
ST N NA SD SD
ST: suspensión temporal de ruxolitinib R: Resuelto. NA: No aplica SD: Suspensión definitiva W: Retiro del estudio ¥ Tratamiento Tópico con 5-fluoracilo D: Muerte N: Ninguno O: Otro tratamiento (antihistamínicos, antibioticos)
R N NA W/D W
Conclusión S El alto número de solicitudes para la participación en el estudio
demuestra la necesidad actual de un tratamiento efectivo para la mielofibrosis en pacientes. S Entre la población que recibió el Ruxolitinib, una gran proporción
de ellos presenta disminución en la esplenomegalia y disminución de la sintomatología clínica. Este hecho parace ser similar a los pacientes que estuvieron en los estudios COMFORT. S Las modificaciones en las dosis están basadas en base a la eficacia
y la seguridad.
CASOS CLÍNICOS S
Seguimiento a 30 meses
Desaparición de los síntomas desde los primeros días de la primera semana
CASO 1
Reducción espectacular de la esplenomegalia, aún persiste a 6 cm por debajo del borde costal
Efecto secundario principal: Anemia Moderada. No ha requerido transfusión de GR, y la reducción de la dosis de Ruxolitinib a 10 mg cada 12 horas ha reducido la Anemia de moderada a leve
Paciente masculino de 62 años. Ha mejorado notablemente su calidad de vida
2011:
Rubicundez, prurito posterior al baño y cefalea.
Pérdida de peso 14 kg, diaforesis, prurito, fatiga crónica
Hb 20.2g/dl, Hct 60.8%. Leucocitos 14 000/ mmc
Esplenomegalia masiva
Dx. POLICITEMIA VERA
Mutación JAK2 V617F positiva
Eritrocitoferesis en 2 ocasiones
Hb 13.2,Leu 17000 Plaq 459000 Blastos < 1%
Control de la PV con Hydrea durante 8 años
IPSS Intermedio 2
Persistiendo con síntomas
Inicia ruxolutinib el 13 de septiembre 2011. 20 mg cada 12 horas
Prurito
Mielofibrosis grado II secundaria.
Reducción de esplenomegalia de 23 a 8cm
Junio 2002:
Seguimiento a 21 meses
Mejoría significativa en los síntomas constitucionales
CASO 2
Reducción de la esplenomegalia, aún persiste a 6 cm del borde costal Refiere mejoría en su calidad de vida
Paciente femenino de 73 años de edad.
Excelente tolerancia a Ruxolitinib
Junio 2012: pérdida de peso 12 kg, astenia y adinamia de 6 meses de evolución. Dolor en cuadrante superior izquierdo, diaforesis Sangre Periférica: Hb 14, Leuc 17000, Plaq 271 000 Patrón Leuco eritroblástico, Blastos < 1% TC con esplenomegalia masiva AMO hipocelular, hiperplasia de megacariocitos. Biopsia de hueso: fibrosis colágena grado III
Manejo de la Anemia y Trombocitopenia: Ajuste de dosis
Mielofibrosis primaria Inicia Ruxolutinib 20 mg cada 12 horas en junio 2012 Reducción de esplenomegalia de 22 a 6 cm en las primeras 4 semanas Disminución los síntomas de severos a leves
Mutación JAK2 V617F positiva
Efecto secundario principal: Anemia moderada
IPSS Intermedio 2
Manejo de la Anemia: Ajuste de dosis
Seguimiento a 26 meses Historia de TE de 2007 a 2011
CASO 3
Síntomas constitucionales a partir de junio 2011 Diagnóstico de MF post TE en julio 2011
Paciente de 74 años.
Inicia tratamiento de MF post TE en enero 2012
Inicia desde 2007 con trombocitosis > 600,000/ mm3. De 2007 a 2011 Esplenomegalia progresiva, pérdida de peso 16 kg, diaforesis. Fátiga crónica progresiva, caquexia En 2010 se diagnóstica Trombocitemia Esencial y se inicia manejo con Hydrea con respuesta en la cuenta plaquetaria. Persistiendo Síntomas constitucionales
Excelente respuesta a Ruxolitinib
Mielofibrosis post TE Junio 2011 Sangre Periférica: Hb 14.4, Leuc 5200, Plaq 446 000 Patrón leuco eritroblástico, blastos <1% Aspirado de médula ósea hipercelular, hiperplasia de megacariocitos Biopsia de hueso: Mielofibrosis Grado II Mutación JAK2 V617F positiva IPSS Intermedio 2 Enero 2012 inicia Ruxolutinib 20 mg cada 12 horas Control de la Trombocitosis. Desaparición de esplenomegalia y asintomática
Biopsia de hueso: Celularidad 80%, Blastos 2% por CD34, Hiperplasia de megacariocitos. Fibrosis Grado 1
CASO 4 Paciente de 56 años. Tabaquismo de 40 años de evolución Inicia en 2010 con trombocitosis > 800,000/mm3. Dx. TE. Control con Hydrea Diciembre 2013 Astenia, adinamia. Diaforesis, Prurito generalizado Epistaxis recurrente de difícil control. Esplenomegalia palpable 8 cm, por TC 16 cm. pérdida de peso 5 kg. S
Hb 18.8, Ht 60.8, Leucos 15500, Plaquetas 964000
S
Le practican 2 sangrías
S
Hb 15.9, Ht 51.7, Leucos 17500, Plaquetas 964
Mutación JAK2V617F positiva
IPSS Intermedio 2
Inició Jakavi 15 mg cada 12 horas a partir del 23 de febrero, 2014
10/03/14 Hb 14, Leucocitos 5600 Plaquetas 340 000
No bazo palpable a la segunda semana
Paciente con MF post TE + Enfisema Pulmonar secundario a Tabaquismo intenso
Mejoría de los síntomas y de la esplenomegalia en 2 semanas.
GRACIAS DR. ROBERTO OVILLA MARTÍNEZ Jefe de Hematología y Trasplantes Hematopoyéticos ovillarob@gmail.com
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