Simposio Novartis:Evidencias en el tratamiento dePolicitemiaVera y Mielofibrosis-Dr. Roberto Ovilla

M

IELOFRIBROSIS y

Primaria

Secundaria

Perú 22 de Octubre 2016 DR. ROBERTO OVILLA MARTÍNEZ Jefe de Hematología y Trasplantes Hematopoyéticos

Blood 1951; 6:372-375

WHO 2008: Myeloid Neoplasms CMML JMML MDS / MPN aCML

MDS/MPNu

AML

Myeloid Neoplasms

MPN

MDS PDGFRA MLN – eo

PDGFRB FGFR1

S Antes llamados Síndromes Mieloproliferativos S Philadelphia negativo

• •

Enfermedad

Incidencia (por 100,000)

Mielofibrosis (MF)

0.75-1.5

Policitemia vera (PV)

2.0-3.0

Trombocitosis Esencial

1.5-2.4

La incidencia de mielofibrosis puede variar de acuerdo a la región geográfica y se sospecha que es subestimada La mayoría de los informes incluyen solamente la MF primaria

Vardiman, et al. Blood. 2009;114(5):937-951; Mesa RA, et al. Am J Hematol. 1999;61(1):10-15; Atlas of GeneCcs and CytogeneCcs in Oncology and Haematology. URL hMp://AtlasGeneCcsOncology.org

Neoplasias Mieloproliferativas Philadelphia Negativo Enfermedad

Incidencia (por 100,000)

Tasa de transformaciรณn a MF

Mielofibrosis Primaria (MFP)

0.75-1.5

Policitemia Vera (PV)

2.0-3.0

~5%

Trombocitosis Esencial (TE)

1.5-2.4

Desconocido

Vardiman, et al. Blood. 2009;114(5):937-951; Mesa RA, et al. Am J Hematol. 1999;61(1):10-15; Atlas of GeneCcs and CytogeneCcs in Oncology and Haematology. URL hMp://AtlasGeneCcsOncology.org

Historia Natural de las Neoplasias Mieloproliferativas Mielofibrosis Primaria Clรกsicaยบ

Trombocitosis inicial

Policitemia Vera

Mielofibrosis Primaria Clรกsica MF Post TE/PV

Mielofibrosis Primaria

Diagnรณstico

Fase Blรกstica

Mielofibrosis Post TE/PV

OMS 2008

OMS 2016

MF. Generalidades Las NMP, enfermedades debilitantes que impactan la supervivencia y la calidad de vida Signos clínicos

Anemia progresiva Fibrosis de la médula ósea Esplenomegalia Prurito

Síntomas debilitantes FaCga Fiebre Diaforesis Dolor óseo Pérdida de peso

Causas de Morbilidad / Mortalidad Transformación a leucemia Infecciones, Sangrado Hipertensión portal Complicaciones vasculares

Criterios Diagnósticos de Mielofibrosis Los 3 Criterios Mayores MFPP Pre fibrosis

2016 WHO DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PRIMARY MYELOFIBROSIS Proliferación de megacariocitos y atipia Fibrosis reticulínica <

grado 1, incremento en la celularidad medular ajustada a la edad, proliferación granulocítica y frecuentemente eritropoyesis disminuida Ningún criterio de PV, TE o LMC BCR ABL1 positiva, síndrome mielodisplásico u otras neoplasias mieloides Presencia de la mutación JAK2, CALR o MPL, En la ausencia de éstas, presencia de otro marcador clonal ó Ausencia de fibrosis reactiva

Criterios Diagnรณsticos de Mielofibrosis 2016 WHO DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PRIMARY MYELOFIBROSIS

3/3 Criterios Mayores

y

DHL elevada Leucocitosis > 11 x 109/L Esplenomegalia palpable

2/4 de los criterios menores

Vardiman JW, et al. Blood. 2009;114:937-951.

Anemia no atribuida a condiciรณn comรณrbida

Criterios Diagnósticos de Mielofibrosis Los 3 Criterios Mayoresn MFP Fibrotica

2016 WHO DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PRIMARY MYELOFIBROSIS

Proliferación de megacariocitos y atipia, Fibrosis reticulínica o colágena grados 2 o 3.

Ningún criterio de PV, TE o LMC BCR ABL1 positiva, síndrome mielodisplásico u otras neoplasias mieloides Presencia de la mutación JAK2, CALR o MPL, En la ausencia de éstas, presencia de otro marcador clonal ó Ausencia de fibrosis reactiva

Vardiman JW, et al. Blood. 2009;114:937-951.

Criterios Diagnósticos de Mielofibrosis 2016 WHO DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PRIMARY MYELOFIBROSIS

3/3 Criterios Mayores

DHL elevada Leucocitosis > 11 x 109/L

y

1/5 de los criterios menores

Patrón Leucoeritroblástico Esplenomegalia palpable Anemia no atribuida a condición comórbida

Vardiman JW, et al. Blood. 2009;114:937-951.

Version 2.2017, 10/19/16 © National Comprehensive Cancer Network

Mielofibrosis y Citopenias Anemia

Hb normal* 49% Hb 10 â&#x20AC;&#x201C; normal 33% Hb < 10

Leucos < normal 10% Leucos normal o > 90%

* Hb normal Mujer Hombre

12.0 gr/dl 13.5 gr/dl

Emanuel et al. JCO 2012: 4098-4103

18%

Leucopenia

Trombocito penia

Plaq normales 70% Plaq 100-149 10% Plaq 50-99

11%

Plaq < 50

9%

Mielofibrosis y Esplenomegalia

89% presentan esplenomegalia al diagnóstico S Base de datos multi-

institucional 1054 pacientes al momento del diagnóstico de MF

Cervantes et al. Blood 2009, 113: 2895-2901

64% presentan esplenomegalia palpable (reporte médico) S Mediana de tamaño 7.4 cm S Base de datos de 329

pacientes con MF

Emanuel et al. JCO 2012: 4098-4103

Significado Clínico de la Esplenomegalia

S Efecto mecánico de masa: Pesantez S Dolor S Posible Infarto esplénico S Plenitud post-prandial temprana S Secuestro esplénico y acentúan las citopenias S Puede retrasar el injerto en el contexto de un trasplante

alogénico

Tabla para evaluar la carga o el peso de los síntomas Escala del 0 al 10 ( 0 ausente, 10 lo peor, inimaginable)

S S S S S S S S S S S S S S S S S S

Plenitud post prandial Dolor abdominal Disconfort abdominal Inactividad Cefalea Problemas de concentración mental Mareos, Vértigo, Aturdimiento Entumecimiento y Hormigueo de manos y pies Dificultad para dormir Depresión, mal humor Problemas con Líbido o Disfunción eréctil Tos Sudoración nocturna Prurito Dolor óseo Fiebre Pérdida de peso no intencionada en los últimos 6 meses Cómo considera su calidad de vida?

IPSS de MFP al diagnรณstico Survival by PMF-PS 1 .9

Factores Pronรณsticos

.8 Probability

.7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0 0

Cervantes et al., Blood 2009; 113:2895-2901

24

48

72

96

120

144 168 Months

192

216

95% CI

95% CI

95% CI

PMF-PS = 0

PMF-PS = 1

PMF-PS = 2

240

264 288 95% CI PMF-PS = 3

DIPSS: Clasificaciรณn de Riesgo de MFP durante la evoluciรณn

Passamonti et al., Blood 2010; 115:1703-8

DIPSS y DIPSS Plus

Fig 1. Survival data of 428 patients with primary myelofibrosis

Jco. volume 29 ď¸&#x17D; number 4 ď¸&#x17D; February 1 2011

Fig 2. Survival data of 365 patients with primary myelofibrosis

El peso de la Mielofibrosis Los pacientes de MF enfrentan: • Impacto en la sobrevida • El peso de los síntomas • Riesgo de progresión

Las clasificaciones de riesgo IPSS/DIPSS miden la sobrevida en comparación a datos históricos • Solo los elementos bien documentados historicamente incluidos • No mide el impacto de la enfermedad (Bajo riesgo no significa buena calidad de vida)

Neoplasias Mieloproliferativas

RP

Sangre periférica: Hemoglobina ≥10 g/dL y <Límite Normal Superior (LNS) ; Neutrófilos ≥1x10^9/L y <LNS, Plaquetas y <LNS Células mieloides inmaduras <2% Mejoria Clínica: Resolución≥100x10^9 de anemia, esplenomegalia o clínica sin RC Médula ósea: Normocelularidad ajustada a la edad; <5% blastos; ≤Grado de MF Y progresión de la enfermedad o aumento de severidad de 1, Y de los síntomas; Hígado Clínica: Resolución y bazo no palpables; Sin anemia, trombocitopenia o neutropenia evidencia de Hematopoyesis extramedular. O Sangre periférica: Hemoglobina ≥10 g/dL y <Límite Normal Superior (LNS) ; Médula ósea: Normocelularidad ajustada a la edad; <5% blastos; Neutrófilos ≥1x10^9/L y <LNS, Plaquetas ≥100x10^9 y <LNS Y Sangre periférica: Hemoglobina g/dL<2% y <Límite Normal Superior Células mieloides ≥8.5 inmaduras

(LNS) ; Neutrófilos ≥1x10^9/L y <LNS, Plaquetas >50 <100x10^9 y <LNS; mieloides inmaduras Clínica: Resolución depero los síntomas; Hígado y bazoCélulas no palpables; Sin evidencia de Hematopoyesis <2% Y extramedular.

Clínica: Resolución de los síntomas; Hígado y bazo no palpables; Sin evidencia de Hematopoyesis extramedular.

The V617F mutation in JAK2 V617F FERM

Hs Cf Mm Rn Gg

SH2

JH2

Kinase

FFEAASMMSKLSHKHLVLNYGVCVCGDENILVQEFV FFEAASMMSQLSHKHLVLNYGVCVCGEENILVQEFV FFEAASMMSQLSHKHLVLNYGVCVCGEENILVQEFV FFEAASMMSQLSHKHLVLNYGVCVCGEENILVQEFV FFEAASMMSQLSYKHLVLNYGVCVCGEENILVQEYV

Levine et al., Cancer Cell 2005 ;7:387-97; James et al., Nature 2005; 434:1144-8; Kralovics et al. N Engl J Med. 2005; 352:1779-90; Baxter et al., Lancet 2005; 365:1054-61

WILD TYPE JAK2 WITHOUT ERYTHROPOETIN

WILD TYPE JAK2 BOUND TO ERYTHROPOETIN

JAK2 WITH V617F MUTATION

EPO EXTRACELLULAR SPACE

R-EPO

R: EPO, G-CSF and MPL

R-EPO

CYTOPLASM JAK2

JAK2

P JAK2

JAK2

P

P JAK2

JAK2

P

V617F

LACK OF SIGNAL

ACTIVATION VIA TRANSDUCTION SIGNALS

CONSTITUTIVE ACTIVATION VIA TRANSDUCTION SIGNALS

ERYTHROPOESIS

Adapted from Saharinen et al., Mol Cell Biol. 2000; 20:3387-95 & Campbell and Green, N Engl J Med. 2006; 355:2452-66

PANMYELOSIS

El Papel de JANUS CINASA 2 en NMP S La Janus cinasa 2 (JAK2) es un receptor de tirosina cinasa que regula

la expresión de genes involucrados en la proliferación y supervivencia celular a través de la señalización con citocinas.

S La mutación puntual V617F resulta en actividad cinasa constitutiva de

JAK2; hay otras mutaciones puntuales y deleción de genes que también resultan en activación de JAK2.

S V617F está presente en más del 90% de los pacientes con PV

y 60% de los pacientes con MF primaria o TE.

NMP, Neoplasias mieloproliferaCvas , PV, policitemia vera; MF, mielofibrosis; TE,Trombocitosis esencial

El papel de la Janus Cinasa 2 en MPNs • El desarrollo clínico de inhibidores de JAK siguió al descubrimiento de V617F en pacientes con MF. • JAK 2 juega un papel importante en la patogénesis de MF tanto en los casos de mutación V617F como en los que no la presentan.

• Los síntomas debilitantes resultan del exceso de citocinas a través de las vías de JAK1 y JAK2 JAK2 V617F encontrado en pacientes con MF

2005

Inhibidores JAK2 entraron en Fase I/II

2006

2007

2008

2009

JAK2 V617F asociados con morbilidad aumentada y sobrevida disminuida en MF Estudios en ratones apoyaron el papel del JAK2 V617F en MF

2010

Ruxolitinib: Un inhibidor potente y selectivo de JAK Los estudios preclínicos muestran • INC424 inhibe la proliferación de células que expresan JAK2 mutado al IC50 en el rango nanomolar.

• Cuando se trata con INC424 a

Ruxoli2nib se une al JAK2

ratones con mutaciones en JAK, estos muestran disminución del tamaño del bazo, disminución de los niveles de citocinas circulantes e incremento de la supervivencia comparado con los ratones control.

Señalización del Receptor JAK

b

a)

Señalización normal después de la unión de l receptor de citocinas a su ligando.

b)

JAK1 juega un papel importante en la señalización de citocinas inflamatorias, comúnmente como heterodímero en asociación con otros miembros de la familia JAK.

c)

Activación de la vía independiente de ligando debido a mutaciones en el receptor.

d)

Activación de la vía independiente de ligando debido a mutaciones en JAK2 o JAK1 sobre activado.

c

a

1. Levine RL. et al. Nat. Rev. Cancer. 2007;7(9):673-683.

2. Vainchenker W. et al. Semin. Cell Dev. Biol. 2008;19(4):385-393.

d

Terapias disponibles en MF Beneficio Trasplante Hematopoyético Terapia médica e Inhibidores de JAK2

Observación

Riesgo

Terapia médica para MF previo a Inhibidores de JAK2

Terapia para Anemia

Terapia para Esplenomegalia

• Andrógenos • Eritropoyetina • Talidomida

• Hidroxiurea • Busulfan • Cladribina • Esplenectomía • Irradiación

Terapia para Anemia y Esplenomegalia • Lenalidomida

Terapia para Sintomatología

Mielofibrosis Gran carga de sĂ­ntomas: esplenomegalia y sĂ­ntomas constitucionales

Incidencia 0.75-1.5/100,00 0 hab.

Mielofibrosis

Falta de sospecha de la enfermedad

enfermedad rara (baja prevalencia)

Terapia especifica

Tratamiento sintomĂĄtico

Estudios COMFORT COMFORT -I

Pts con MF (N=309)

INC424 (oral) 15 mg BID o 20 mg BID Aleatorización 1:1 Placebo (oral) BID

USA, Canada, Australia

INC424 (oral) 15 mg BID or 20 mg BID

COMFORT -II

Pts con MF (N=219)

Aleatorización 2:1 Mejor terapia disponible+

EUROPA: Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Holanda, España, Suecia, Reino Unido

*Los pacientes fueron estratificados con base en la categoría de riesgo IPSS1 + A criterio del investigador

COMFORT - I

Controlled Myelofibrosis Study with Oral JAK inhibitor Treatment

N Engl J Med 366;9, March 1, 2012

S

COMFORT-I Criterios de valoración de Eficacia

Objetivo Primario S Proporción de pacientes

que obtuvieron una reducción de ≥ 35% en el volúmen esplénico desde el nivel basal a las 24 semanas medidas por resonancia magnética o tomografía computarizada

Objetivo Secundario Clave S Durabilidad de la

respuesta S Proporción de pacientes con una reducción >50% en la sintomatología medida por MFSAF v2.0 S Cambios en la carga de síntomas (evaluada por la Escala de Síntomas Total) S Supervivencia Global

COMFORT-I: Reducción del volumen esplénico: Porcentaje de cambio desde la basal hasta la semana 24 50

% Promedio respecto a la basal (±SEM)

40

Tipo de MF*

Riesgo IPSS

Edad

30

Mutación V617F MutaFon†

Tamaño del bazo (cm)

Hb Basal (g/dL)

20 10 0

-10 -20 -30 -40 -50

SEM, standard error of mean. *valor P de interacción de Sub2po de MF por tratamiento=0.52. †valor P de interacción del status de mutación por tratamiento=0.07.

La línea punteada representa el porcentaje promedio a parCr de la basal.

Ruxolitinib Placebo

Conclusiones COMFORT- I S

El estudio COMFORT -I alcanzó su objetivo primario cuando se comparó a ruxolitinib versus placebo

S

Ruxolitinib demostró versus placebo una mejoría significativa y continua de la esplenomegalia así como de los síntomas relacionados con la enfermedad, la calidad de vida y el desempeño físico

S

Esta mejoría de la esplenomegalia y de los síntomas parece asociarse con una mejoría en la supervivencia

S

Los pacientes que recibieron placebo experimentaron esplenomegalia progresiva y no hubo cambio o empeoramiento de los síntomas

S

Los eventos adversos fueron leves y fácilmente manejables con modificaciones de la dosis

S

Ruxolitinib es una terapia altamente efectiva para el tratamiento de la mielofibrosis

COMFORT - II

Controlled Myelofibrosis Study with Oral JAK inhibitor Treatment N Engl J Med 366;9, March 1, 2012

S

COMFORT- II Criterios de valoración de Eficacia Objetivo primario S Proporción de pacientes

que obtuvieron una reducción de ≥ 35% en el volúmen esplénico desde el nivel basal a las 48 semanas medidas por resonancia magnética (evaluación en las semanas 12, 24, 36 y 48).

Objetivo secundario clave S Proporción de pacientes

que obtuvieron una reducción de ≥ 35% en el volúmen esplénico desde el nivel basal hasta la semana 24, evaluada por resonancia magnética.

COMFORT-II Eficacia

40

95% CI: 21.3, 36.6 P < .0001

35 30 25 20

28.5% n = 41

95% CI: 0.0, 5.0

15 10 5

0

0

Ruxolitinib

Semana 48

Mejor Terapia Disponible

Objetivo secundario % con más del ≥ 35%de reducción del volumen esplénico

% con más del ≥ 35%de reducción del volumen esplénico

Objetivo Primario 40 35

95% CI: 24.4, 40.2 P < .0001

30 25 20 15

31.9% n = 46

95% CI: 0.0, 5.0

10 5 0

0 Ruxolitinib

Mejor Terapia Disponible

Semana 24

• Mediana de tiempo para la respuesta , 12.29 semanas • De los 69 pacientes que obtuvieron ≥ 35% de reducción en el volumen esplénico en algún momento del estudio, 44 (64%) lo hizo a la primera evaluación (a 12 semanas)

Media de porcentaje de cambio desde la basal en el tamaño del bazo a través del tiempo 20

Volumen esplénico (MRI o CT) Mean (SEM) % change from baseline

Mediana de desviación estándard (%)

20 10 0 -10 -20 -30 -40

Semanas

-50 BL

12

24

36 Ruxolitinib

48

60

Bazo palpable

10 0 -10 -20 -30 -40 Semanas

-50 BL

Mejor Terapia Disponible

4

8

12

24

36

48

EAs no hematológicos independientemente de la relación con el medicamento (≥ 10% en cualquier grupo) Porcentaje de pacientes 5 10 15 20 25

0 Diarrea Edema Periférico Astenia Disnea Nasofaringitis Pirexia Náusea Artralgía Tos Fatiga Dolor en las extremidades Dolor abdominal Cefalea Dolor lumbar Prurito

11

1

23 22

1 1

10

15 10 7

1

14

12 15

13 8

1 4 3 3 1 2

9 5

Todos los grados Grado 3/4

Mejor Terapia Disponible (n = 73)

12

10

Ruxolitinib (n = 146)

12 14

10 4

14

13

7

1 1

1

18

16

2

26

16

4

1

30

11 12

Todos los grados Grado 3/4

Survival estimate from diagnosis of PMF patients who become intermediate-2 and high risk IPSS with a blast cell count <10% at any time of their follow-up according to the COMFORT-2 (n = 100) and DIPSS (N = 350) cohorts.

Passamonti F et al. Blood 2014;123:1833-1835 Š2014 by American Society of Hematology

Sobrevida global a 5 aĂąos

Conclusiones

S El estudio COMFORT -II alcanzó su objetivo primario con una

significancia estadística (P < .0001)

S Ruxolitinib demostró una mejoría significativa y continua en la

esplenomegalia, los síntomas relacionados con la enfermedad, la calidad de vida y el desempeño físico.

S Los pacientes que recibieron la mejor terapia disponible

experimentaron esplenomegalia progresiva y no hubo cambio o empeoramiento de los síntomas

S Las diferencias en el perfil de seguridad incluyeron anemia y

trombocitopenia que fueron manejables.

S Los datos del estudio COMFORT -II indican que ruxolitinib puede

mejorar significativamente el manejo de la mielofibrosis

Programa de Uso Compasivo

PUC

PUC Ruxolitinib en México (Investigadores) S Ovilla-Martinez R3; Reynoso-Gómez E1,Guzmán-Uribe P11, Agreda-

Vásquez GP11, Vargas-Viveros P2; Alvarado-Ibarra M4; Solís-Poblano JC5; Silva-López S6; Kassack-Ipiña J7; Zavala-Cervantes S8; MoralesAdrián J9; Herrera-Aguilar A9, Rodríguez-Mejorada M10, LópezKarpovitch X1, Ruíz-Argüelles G12, Sobrevilla-Calvo P2, GarcíaVázquez M6.

S 1Hospital Español, México D.F., 2Hospital Ángeles del Pedregal, México

DF; 3Hospital Ángeles Lomas, EdoMex; 4ISSSTE Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, México DF; 5UMAE HE CMN Gral. de Div. Manuel Ávila Camacho IMSS Puebla; 6ISSSTE Hospital 1o de Octubre, México DF; 7Hospital General de México O.D., México DF; 8Hospital Star Médica, Mérida; 9Hospital Regional Mérida ISSSTE, 10Clinica de Mérida, Mérida, Yuc. 11Instituto Nacional de Nutrición Salvador Zubirán, México DF, 12Centro de Hematología y Medicina Interna Puebla.

Programa de uso compasivo de Ruxolitinib (PUC) en México S Definición

Suministro del medicamento para pacientes que se encuentran en situación crítica o que presentan condiciones con alto índice de mortalidad.

Terapias convencionales no disponibles No son candidatos para ensayos clínicos Objetivo Principal Evaluar la respuesta clínica en pacientes con Mielofibrosis Primaria (MFP), Mielofibrosis Post Policitemia Vera (MF-PPV) y Mielofibrosis Post Tombocitosis Esencial (MFPTE)

Objetivos Secundarios Respuesta completa Respuesta sostenida de 26 a 52 semanas Evaluar seguridad y tolerancia.

Criterios de Inclusión y Exclusión

Criterios de Inclusión u Edad >18 años u Pacientes con MF, MF-PPV, MF-

PTE, independientemente del estado mutacional de JAK2 u Ser clasificados como: Alto riesgo, riesgo intermedio 1 y 2 (IWG) u Blastos en sangre periférica < 10% u Adecuada función hepática y renal u ECOG 0, 1 or 2

*Cervantes et al 2009

Criterios de Exclusión u Ser candidato para trasplante

alogénico de médula ósea u Historia de malignidad en los 3 años

anteriores u Trastornos de la función

gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absoricón de INC424 (ruxolitinib)

Esquema de Tratamiento Ruxolitinib CUP Mexico

Ruxolitinib 20 mg cada 12 horas (4 tabletas de 5 mg cada 12 horas)

Ruxolitinib 15 mg cada 12 horas (3 tabletas de 5 mg cada 12 horas)

• Si la cuenta plaquetaria > 200 000/uL

• Si la cuenta plaquetaria es de 100 000/uL a 200 000/uL

Pacientes con cuenta plaquetaria < 100 000/uL no SON ELEGIBLES PARA EL ESTUDIO.

Estado Abril 2013: 110 Pacientes Incluidos 110 pacientes, 49 Médicos Septiembre 2011-Abril2013

Tijuana 3 px Hermosillo 1px

MPN Subtipo Chihuahua 1 px

37%

Torreón 3 px

42%

21%

PMF PPV-MF PET-MF

Monterrey 10 px

Culiacán 2 px

Guanajuato 1 px San Luis Potosí 4 px

EDOMEX 1 px

Querétaro 2 px Veracruz 2 px Mérida 10 px

Jalisco 19 px Puebla 2 px Michoacán 1 px Ciudad de México 41 pacientes

Chiapas 1 px

Características de Pacientes PUC Mexico Características de Pacientes Número de pacientes

110

MFP MF PPV MF PTE

47 23 40

Género

Masculino Femenino

Edad (Mediana)

64.2 año

40 60

Hallazgos Clínicos PUC Mexico Semana 0

Semana 26 Semana 52

Esplenomegalia (cm)

9.58 cm

3.66 cm

1.8 cm

Hemoglobina gr/dl

MFP MF PPV MF PTE

11.2 16.0 15.0

9.8 14.2 11.9

9.7 12.1 14.0

Plaquetas x 109

MFP MF PPV MF PTE

453 600 471

311 400 390

99 330 521

Mielofibrosis

Grado 1 Grado 2 Grado 3

51 25 34

Mutación JAK2 V617F Positive 33/47 (70%) Seguimiento

Primer paciente septiembre 2011

Último paciente abril 2013

Distribuciรณn de pacientes de acuerdo a esplenomegalia Esplenomegalia (cm ULCR)

> 20 cm

10 - 20 cm

7.70%

11.50%

80.70%

< 10 cm

Punto de corte promedio esplenomegalia: 9.58 cm 54

Esplenomegalia 12

10

9.58

TamaĂąo bazo(cm)

9.02

8

6 4.85 4.22

4

3.58

2.9

3.66

3.83 3.53

2.69

2

0

3.66

3.33 3 2.42 1.8

Dx

Inicio Sem 2 Sem 4 Sem 8 Sem 16 Sem 20 Sem 24 sem 28 Sem 32 Sem 36 Sem 40 Sem 44 Sem 48 Sem 52 Tx

Tiempo de Tratamiento (semanas)

Cuenta plaquetaria 700000

600000

PTE-MF MF-PPV MFP

Plaquetas / mm3

500000

PTE-MF

400000

MF-PPV 300000

200000

MFP 100000

0 Dx

Inicio Tx Sem 2

Sem 4

Sem 8

Sem 16

Sem 20

Sem 24

sem 28

Sem 32

Sem 36

Sem 40

Sem 44

Sem 48

Tempo de Tratamiento (Semanas) La cuenta plaquetaria se mantuvo en rangos de seguridad de 100,000 to 600,000/mm3

Sem 52

Niveles de Hemoglobina 18

Hemoglobina (g/dL)

16

MF-PTE

14

MF-PPV

12 10

MFP 8 6

MF-PTE MF-PPV MFP

4 2 0 Dx

Inicio Tx Sem 2

Sem 4

Sem 8

Sem 16

Sem 20

Sem 24

sem 28

Sem 32

Sem 36

Tiempo de Tratamiento (semanas)

Sem 40

Sem 44

Sem 48

Sem 52

Perfil de Seguridad de Ruxolitinib en población mexicana con MF : Efectos Adversos no hematológicos Evento Todos (%) EAs No Hematológicos Náusea Alopecia Choque Séptico Prurito Tuberculosis Pulmonar Nodular Neumonía Infección de Vía Aérea Superior Reactivación de H. Zoster Infección de vías urinarias complicada Carcinoma basocelular en pabellón auricular

(14.7) 1(1.13) 1(1.13) 2(2.27) 1(1.13) 2(2.27) 1(1.13) 1(1.13) 1(1.13) 1(1.13)

2(2.27) 1(1.13

1(1.13)

Ruxolitinib (N=88) Eventos totales= 21(23.8%) Grado 3 or 4 (%) (4.5) 1(1.13) 0 2(2.27) 1(1.13) NA NA NA NA NA

NA NA

NA

Intervención

SD N SD O NA ST SD O O

O O/SD

¥

Resolución

W R W/D R NA R W D R

R W/D

R

Perfil de Seguridad de Ruxolitinib en población mexicana con MF : Efectos Adversos no hematológicos Evento

EAs Hematológicos Citopenia Trombocitopenia Anemia Progresión de la Enfermedad LMA LMMC

Ruxolitinib (N=88) Eventos totales = 21(23.8%) Todos (%)

Grado 3 or 4 (%)

Intervención Resolución

(9) 4(4.54) 2(2.27) 2(2.27) 4(4.54) 3(3.4) 1(1.13)

(2.27) 2 2(2.27) 0 NA NA NA

ST N NA SD SD

ST: suspensión temporal de ruxolitinib R: Resuelto. NA: No aplica SD: Suspensión definitiva W: Retiro del estudio ¥ Tratamiento Tópico con 5-fluoracilo D: Muerte N: Ninguno O: Otro tratamiento (antihistamínicos, antibioticos)

R N NA W/D W

Conclusión S El alto número de solicitudes para la participación en el estudio

demuestra la necesidad actual de un tratamiento efectivo para la mielofibrosis en pacientes.

S Entre la población que recibió el Ruxolitinib, una gran proporción

de ellos presenta disminución en la esplenomegalia y disminución de la sintomatología clínica. Este hecho parace ser similar a los pacientes que estuvieron en los estudios COMFORT. S Las modificaciones en las dosis están basadas en base a la eficacia

y la seguridad.

CASOS CLÍNICOS S

Seguimiento a 30 meses

Desaparición de los síntomas desde los primeros días de la primera semana

CASO 1

Reducción espectacular de la esplenomegalia, aún persiste a 6 cm por debajo del borde costal

Efecto secundario principal: Anemia Moderada. No ha requerido transfusión de GR, y la reducción de la dosis de Ruxolitinib a 10 mg cada 12 horas ha reducido la Anemia de moderada a leve

Paciente masculino de 62 años.

Ha mejorado notablemente su calidad de vida

2011:

Rubicundez, prurito posterior al baño y cefalea.

Pérdida de peso 14 kg, diaforesis, prurito, fatiga crónica

Hb 20.2g/dl, Hct 60.8%. Leucocitos 14 000/ mmc

Esplenomegalia masiva

Dx. POLICITEMIA VERA

Mutación JAK2 V617F positiva

Eritrocitoferesis en 2 ocasiones

Hb 13.2,Leu 17000 Plaq 459000 Blastos < 1%

Control de la PV con Hydrea durante 8 años

IPSS Intermedio 2

Persistiendo con síntomas

Inicia ruxolutinib el 13 de septiembre 2011. 20 mg cada 12 horas

Prurito

Mielofibrosis grado II secundaria.

Reducción de esplenomegalia de 23 a 8cm

Junio 2002:

Seguimiento a 21 meses

Mejoría significativa en los síntomas constitucionales

CASO 2

Reducción de la esplenomegalia, aún persiste a 6 cm del borde costal Refiere mejoría en su calidad de vida

Paciente femenino de 73 años de edad.

Excelente tolerancia a Ruxolitinib

Junio 2012: pérdida de peso 12 kg, astenia y adinamia de 6 meses de evolución. Dolor en cuadrante superior izquierdo, diaforesis Sangre Periférica: Hb 14, Leuc 17000, Plaq 271 000 Patrón Leuco eritroblástico, Blastos < 1% TC con esplenomegalia masiva AMO hipocelular, hiperplasia de megacariocitos.

Biopsia de hueso: fibrosis colágena grado III

Manejo de la Anemia y Trombocitopenia: Ajuste de dosis

Mielofibrosis primaria Inicia Ruxolutinib 20 mg cada 12 horas en junio 2012 Reducción de esplenomegalia de 22 a 6 cm en las primeras 4 semanas Disminución los síntomas de severos a leves

Mutación JAK2 V617F positiva

Efecto secundario principal: Anemia moderada

IPSS Intermedio 2

Manejo de la Anemia: Ajuste de dosis

Seguimiento a 26 meses Historia de TE de 2007 a 2011

CASO 3

Síntomas constitucionales a partir de junio 2011 Diagnóstico de MF post TE en julio 2011

Paciente de 74 años.

Inicia tratamiento de MF post TE en enero 2012

Inicia desde 2007 con trombocitosis > 600,000/ mm3.

De 2007 a 2011 Esplenomegalia progresiva, pérdida de peso 16 kg, diaforesis. Fátiga crónica progresiva, caquexia En 2010 se diagnóstica Trombocitemia Esencial y se inicia manejo con Hydrea con respuesta en la cuenta plaquetaria.

Persistiendo Síntomas constitucionales

Excelente respuesta a Ruxolitinib

Mielofibrosis post TE Junio 2011 Sangre Periférica: Hb 14.4, Leuc 5200, Plaq 446 000 Patrón leuco eritroblástico, blastos <1% Aspirado de médula ósea hipercelular, hiperplasia de megacariocitos Biopsia de hueso: Mielofibrosis Grado II Mutación JAK2 V617F positiva IPSS Intermedio 2 Enero 2012 inicia Ruxolutinib 20 mg cada 12 horas Control de la Trombocitosis.

Desaparición de esplenomegalia y asintomática

Biopsia de hueso: Celularidad 80%, Blastos 2% por CD34, Hiperplasia de megacariocitos. Fibrosis Grado 1

CASO 4 Paciente de 56 años. Tabaquismo de 40 años de evolución Inicia en 2010 con trombocitosis > 800,000/mm3. Dx. TE. Control con Hydrea Diciembre 2013 Astenia, adinamia.

Diaforesis, Prurito generalizado Epistaxis recurrente de difícil control. Esplenomegalia palpable 8 cm, por TC 16 cm. pérdida de peso 5 kg.

S

Hb 18.8, Ht 60.8, Leucos 15500, Plaquetas 964000

S

Le practican 2 sangrías

S

Hb 15.9, Ht 51.7, Leucos 17500, Plaquetas 964

Mutación JAK2V617F positiva

IPSS Intermedio 2

Inició Jakavi 15 mg cada 12 horas a partir del 23 de febrero, 2014

10/03/14 Hb 14, Leucocitos 5600 Plaquetas 340 000

No bazo palpable a la segunda semana

Paciente con MF post TE + Enfisema Pulmonar secundario a Tabaquismo intenso

Mejoría de los síntomas y de la esplenomegalia en 2 semanas.

GRACIAS DR. ROBERTO OVILLA MARTÍNEZ Jefe de Hematología y Trasplantes Hematopoyéticos ovillarob@gmail.com

S