Brentuximab en el tratamiento de Linfoma de Hodgkin Refractario E. Iván Fernández Vértiz Hematología Especial –UTMO Hospital Edgardo Rebagliati Lima Peru
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Agenda • Introducción • Patología • Tolerancia Inmunológica • Recomendaciones de tratamiento en Refractarios • Brentuximab : Evitando el “Escape inmunológico” – Mecanismo de acción – Evidencia clínica en Refractarios y Recaídos – Estudios clínicos – Post trasplante consolidación – Post trasplante como rescate – Eventos adversos
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Demografía – Datos Estadísticos • 8500 casos nuevos en USA • 1120 muertes por año • Distribución Bimodal : 20 -24 y 80- 84 años. • Alta respuesta a quimioterapia, mayoría están curados con actuales guías de tratamiento • Sin embargo • SG a 5 años • EC I – II : 90% • EC III : 84 % • EC IV :65%. • Aproximadamente el 50% de los pacientes con Auto TPH recaen.
• Fuente: American Cancer Society Website
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Patología • Sólo 1- 2 % de células malignas ( RS)(1). • Nodular ( cervical) en la mayoría. • “background” inflamatorio consistente con Linfocitos ( rosette – like ) plasmáticas, neutrófilos e histiocitos. (2) © 2011 Pier Paolo Piccaluga et al.
En un estudio retrospectivo un 98% de los linfomas de Hodgkin clásicos fueron CD30+ (n>1200)1 RS expresan Ag CD 30 y CD 15 Immunohistochemistry shows expression of CD30. Inset: HRS cells3
References: 1. Younes et al. J clin Oncol 2012 ; 30:2183-2189 . WHO classification of tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008. 3. Piccaluga P, et al. Adv Hematol 2011;article ID:920898.
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Respuesta inmunolรณgica en Cรกncer
Manejo en LH Refractarios / RecaĂda
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ASCT is the standard therapy for HL Relapsing after 1st Line Chemotherapy. HDR1 Trial (GHSG/EBMT) Dexa-BEAM + ASCT vs DexaBEAM
Schmitz et al. Lancet, 2002 Institut Català d’Oncologia Institut Català d'Oncologia 12
Evitando el escape inmunolรณgico con Brentuximab vedotin.
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Brentuximab vedotin. Evidencia clĂnica en Hodgkin lymphoma
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Brentuximab : Estudio Fase I , multicéntrico abierto. RC en pacientes Recaidas. 83% de regresion tumoral. Pre-treatment
Post-treatment
From New Engl J Med, A. Younes, et al., Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed, CD30-Positive Lymphomas, 363,1812–21. Copyright © (2012) Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society.
• 37-year-old man with Hodgkin lymphoma – 5 prior chemotherapy regimens, 2 courses of radiotherapy, treatment with rituximab, and ASCT
• CR after 2 cycles of brentuximab vedotin treatment CR, complete response; ASCT, autologous stem cell transplant. Reference: Younes A, et al. N Engl J Med 2010;363:1812–21. Supplementary appendix.
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SG035-0003: Pivotal fase 2 de brentuximab vedotin en pacientes con LH en recaída /refractarios post ASCT Elección de pacientes
Tratamientos (N=102)
• LH CD30+* en recaída o refractario
• Adcetris 1.8 mg/kg IV cada 3 semanas
• Edad ≥12 años
• Administrado de forma ambulatoria durante 30’
• Enfermedad medible ≥1.5 cm por TAC y avidez por FDG medida por PET • Estado funcional medido con ECOG de 0-1 • QT altas dosis + ASCT previo
• Máximo de 16 ciclos en caso de SD o mejor respuesta
Seguimiento
Cada 12 semanas después del tratamiento
• Estadiaje** en los ciclos 2, 4, 7, 10, 13 16 (PET en ciclos 4 y 7)
Variable principal: eficacia antitumoral medida por la tasa de respuesta objetiva (ORR) por un centro de revisión independiente. Variables secundarias: duración de la respuesta, RC, PFS, la SG, la incidencia y gravedad de los efectos adversos • * Histológicamente documentado • ** Criterios de respuesta revisado para linfomas (Cheson 2007) 1. Younes A, et al. J Clin Oncol 2012;30: 2183-2189.
Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma by Ajay K. Gopal, Robert Chen, Scott E. Smith, Stephen M. Ansell, Joseph D. Rosenblatt, Kerry J. Savage, Joseph M. Connors, Andreas Engert, Emily K. Larsen, Xuedong Chi, Eric L. Sievers, and Anas Younes
N = 102 CR : 47% PFS : 53 meses JĂłvenes, ECOG bajo, carga tumoral asociados a CR y SG. Blood Volume 125(8):1236-1243 February 19, 2015
Š2015 by American Society of Hematology
Factores pronósticos para sobrevida • Factores pronósticos de sobrevida a 24 meses: – El único factor predictivo de mayor sobrevida fue un score ECOG de 0 • 81% vs. 47% for ECOG 0 vs. 1
– No se observaron diferencias significativas en la sobrevida en el subgrupo de pacientes recaídos ≤1 año post trasplante autólogo comparados con aquelllos recaídos >1 año post trasplante • 24-mo survival rate of 60% vs. 63% for relapse ≤1 year vs. relapse >1 year
• Sobrevida Global y SLP según PET status al ciclo 4: – PET negativo al ciclo 4 se correlacionó fuertemente con SG y SLP • Mediana SG: 31.6 meses vs no alcanzada (PET-positivo vs. PET-negativo) • Mediana SLP: 4.8 meses vs. 29.2 meses
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ASCT, autologous stem cell transplant; PFS, progression free survival; PET, positron emission tomography; OS, overall survival. Reference: Chen R, et al. Presented at ASH 2012, Atlanta, GA, USA (Abstract 3689).
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Brentuximab : Supervivencia global a 3 aĂąos.
Gopal et al. Blood 2015 ; 125 (8) : 1236- 1243
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SG seguimiento a 5 aĂąos
OS, overall survival; CR, complete response; PR, progressive response; SD, stable disease
Gopal AK, et al. Blood 2015;125:1236-43 22
PFS following treatment with brentuximab vedotin
PFS, progression free survival; CR, complete response; PR, progressive response; SD, stable disease
Gopal AK, et al. Blood 2015;125:1236-43 23
Brentuximab vedotin previo a Auto TPH
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Brentuximab vedotin: eficacia en pacientes con linfoma de Hodgkin r/r sin ASCT previo
Patients achieving outcome per IRF (%)
Brentuximab vedotin: estudios de fase I y estudios NPP : pacientes sin trasplante autólogo previo (n=41) 100
• Datos colectados de pacientes HL RR sin trasplante previo.
90
• 15 pacientes en Fase I . • 26 pacientes en NPP
80 70 60 50
• Dose: 1.8 mg/kg cada 3 semanas.
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• Mediana de 5 ciclos brentuximab vedotin
30 20 10
ORR 54% CR 22%
0 Clinical response
ASCT, autologous stem cell transplant; NPP, named patient program me; ORR, objective response rate; CR, complete response. Reference: ADCETRIS Summary of Product Characteristics 2015.
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Brentuximab vedotin: eficacia en pacientes con linfoma de Hodgkin RR sin ASCT previo • Objetivo: Caracterizar la eficacia y seguridad del brentuximab vedotin en pacientes con linfoma de Hodgkin RR que se rehusaron a recibir trasplante o no eran elegibles para trasplante autólogo.
• Métodos: Análisis retrospectivo de dos estudios multicéntricos fase1 – Estudio SG035-0001 (n=10 pacientes): cohortes de dosis 0.1, 0.2, 0.6, 1.2, 1.8 y 2.7 mg/kg brentuximab vedotin administrados IV Q3wk – Estudio SG035-0002 (n=10 pacientes): cohorte de dosis 0.4, 0.8, 1.0, 1.2, y 1.4 mg/ kg brentuximab vedotin administrados IV Q1wk, 3 de cada 4 semanas
• Evaluaciones de respuesta: Cada 2 ciclos según Cheson 20072
ASCT, autologous stem cell transplant. Reference: 1. Advani R, et al. Presented at EHA 2011, London, UK (Abstract 518); 2. Cheson B, et al. J Clin Oncol 2007;25:579–86
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Características basales n=20 Median age, years (range)
32 (12–87)
Gender
13 M / 7 F
ECOG Status, n (%) 0
10 (50)
1
6 (30)
2
4 (20)
Prior chemotherapy regimens, median (range)
3 (1–7)
Prior radiation, n (%)
9 (45)
Baseline bone marrow involvement, n (%)
4 (20)
Baseline B symptoms, n (%)
7 (35)
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group. Reference: Advani R, et al. Presented at EHA 2011, London, UK (Abstract 518).
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Respuesta y duración de respuesta n (%) Objective responses
n=20 (%) 6 (30)
CR
2 (10)
PR
4 (20)
SD
10 (50)
PD
2 (10)
Not evaluable
2 (10)
• Duration of response: – Median not reached – No deaths prior to study closure
a
Q3Wks b Q1Wk, 3 out of 4 wks
CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease. Reference: Advani R, et al. Presented at EHA 2011, London, UK (Abstract 518).
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Experiencia del programa NPP • Análisis retrospectivo: Brentuximab vedotin en linfoma de Hodgkin primariamente progresivo o recaído, histológicamente confirmado sin QT a altas dosis y trasplante • Endpoints: OR, CR, PD, OS, PFS, seguridad • Pacientes: 14 pacientes con linfoma de Hodgkin del GHSG incluídos en NPP – Pacientes sin terapia de rescate y trasplante – Mediana de edad: 45 años (rango, 24–74) – LH CD30+ recaído o refractario: n=14 – Estadío clínico IIA: n=1; IIB: n=5; IIIA: n=2; IIIB: n=1; IVA: n=1; IVB: n=4 – Mediana de tratamientos previos: 3 (rango, 2–6) – Refractario a QT previa: n=9
• Tratamiento: Brentuximab vedotin 1.8 mg/kg en 30-minutos Q3wk NPP, named patient programme; SCT, stem cell transplant; OR, overall response, CR, complete response; PD, progressive disease, OS, overall survival, PFS, progression free survival, ALCL, anaplastic large cell lymphoma; GHSG, German Hodgkin Study Group; HDCT, high dose chemotherapy. Reference: Sasse S, et al. Leuk Lymphoma 2013;54:2144–8.
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Seguridad y respuesta • Seguridad: El perfil de toxicidad de brentuximab vedotin fue similar al previamente publicado* – No se requirió reducción de dosis – Ningún paciente interrumpió el tratamiento por toxicidad
• Respuesta: Best response, n (%)
All patients (n=14)
OR
10 (71)
CR
5
PR
5
– 5 of the 9 patients with chemotherapy-refractory disease and 4 of the 4 patients with significant comorbidity achieved an OR
* For the most current safety information, please see the SmPC. OR, overall response; CR, complete response; PR, partial response; PD progressive disease. Reference: Sasse S, et al. Leuk Lymphoma 2013;54:2144–8.
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Brentuximab vedotin post Auto TPH ( AETHERA)
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OS from relapse after an ASCT. The experience of the LWP EBMT/GITMO 1.00
0.80
39.5% (95% CI: 35-44) at 3 years
OS
0.60
29.7% (95% CI: 25-34) at 5 years
0.40
0.20
0.00 0
12
24
36
48
60
72
84
96
Months from relapse
Median follow-up of survivors 50 months (75% of cases > 34 months)
MartĂnez et al, Ann Oncol 2013
Caso clínico 1 del estudio de fase 2 en paciente con LH R/R post ASCT. Caso BASAL
4 CICLOS • Mujer de 27 años, con LH refractario • Terapias previas: o ABVD, RT, ESHAP, ASCT, ABT-510, gemcitabina, velban, vorinostat o Mejor respuesta alcanzada RP con gemcitabina
• Brentuximab vedotin (16 ciclos) o RC en el ciclo 4 o Sin reducciones de dosis
ESHAP = etoposido, metillprednisolona, alta dosis de citarabina, cisplatino; RT = radioterapia
Smith S, et al. Oral presentation at EHA 2012, Amsterdam, Netherlands (Abstract #1109).
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Dosificaciรณn del brentuximab vedotin
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Dosificación del brentuximab vedotin • 8 ciclos cada 3 semanas como mínimo, continuando hasta un máximo de 16 ciclos, salvo progresión de la enfermedad o toxicidad iinaceptable1 Initiate therapy
Assess response*
1.8 mg/kg Q3W
• Complete response (CR) • Partial response (PR) • Stable disease (SD)
Determine treatment duration CR, PR or SD; Treat for 8 or more cycles up to 16 cycles, unless disease progression or unacceptable toxicity
• Progressive disease
• La dosis recomendada de 1.8 mg/kg debe ser administrada como infusión ev durante 30 minutos Q3W1 • Si el peso del paciente es mayor de 100 kg, el cálculo de dosis debe utilizar 100 kg1 • Hemograma completo debe ser monitoreado previo a cada dosis • Los pacientes deben ser monitoreados durante y después de la infusión *In the study, patients were assessed according to the 2007 Cheson criteria;2 CR was defined as the disappearance of all visible disease by PET and/or CT scan; PR was defined as regression of measurable disease by ≥50% in each of up to 6 dominant masses and no increase in size of other nodes, spleen, or liver.2 Q3W, every 3 weeks. References: 1. ADCETRIS Summary of Product Characteristics 2015; 2. Cheson B, et al. J Clin Oncol 2007;25:579–86.
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Reducciรณn de dosis
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Eventos adversos
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*
EAs (cualquier grado) ocurrieron en ≥20% de los pacientes Most common treatment-emergent AEs (n=102) AE
All grades (≥20%)
Grade 3
Grade 4
Peripheral sensory neuropathy
47%
9%
–
Fatigue
46%
2%
–
Nausea
42%
–
–
Upper respiratory infection
37%
–
–
Diarrhoea
36%
1%
–
Pyrexia
29%
2%
–
Neutropenia
22%
14%
6%
Vomiting
22%
–
–
Cough
21%
–
–
• Other Grade 3/4 events in ≥5% of patients: thrombocytopenia (8%) and anaemia (6%)
AE, adverse event. Reference: Gopal A, et al. Presented at ASH 2013, New Orleans, LA, USA (Abstract 4382).
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Caracterización de la neuropatía periférica • 56 pacientes experimentaron PN de cualquier grado • 20% de los pacientes tuvieron PN > grado 2 • 11% tuvieron eventos con una severidad mayor a grado 3 • No se observaron eventos grado 4 • Mediana de tiempo para inicio de PN: 12.4 semanas • Mediana de tiempo para inicio de PN grado 2 : 27.3 semanas • Mediana de tiempo para inicio de PN grado 3: 38.0 semanas • Mediana de tiempo para mejoría o resolución: 13.2 semanas • Alguna mejoría (de un grado o mayor) o resolución 80% de los pacientes • Resolución completa en el 50% de los pacientes
ASCT, autologous stem cell transplant; PN, peripheral neuropathy. Reference: Younes A, et al. J Clin Oncol 2012;30:2183–9.
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Brentuximab : Seguimiento a 5 años 2. Resultados: Seguridad • Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron: neuropatía sensorial periférica, fatiga, náuseas, neutropenia y diarrea. • Los EAs grado 3 que ocurrieron en ≥5% de los pacientes fueron: neutropenia (20%), neuropatía sensorial periférica (8%), trombocitopenia (8%) y anemia (6%). • De los 102 pacientes, 56 (55%) presentaron neuropatía periférica: 49 pacientes presentaron resolución completa o al menos alguna mejoría
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｜○○○○ | DDMMYY
Conclusiones
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Brentuximab Vedotin: Resumen
Internalization MMAE released inside target cell
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• Granted accelerated approval by the US FDA in 2011 • The European Medicines Agency (EMA) approved ADCETRIS in October 2012 for the following indications: - Treatment of adult patients with relapsed or refractory CD30+ HL: - Following autologous stem cell transplant (ASCT) or - Following at least two prior therapies when ASCT or multi-agent chemotherapy is not a treatment option - Treatment of adult patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma (sALCL).
Resumen • Cuenta con aprobación por NICE. • Toxicidad aceptable • Administración EV no complicada • Manejo ambulatorio . • No reducir dosis excepto criterios reales de reducción ( neuropatía) . • Excelente opción para pacientes candidatos como no candidatos a Trasplante autólogo. • Alternativa al Trasplante alogénico en pacientes post auto TPH.
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