Nueva clasificación de la OMS de los SMD - Dr. Fuad Huamán

Actualización 2016 de la Clasificación OMS de los Síndromes Mielodisplásicos Fuad Huamán Garaicoa Lima, 20 de octubre de 2016

Definición • Grupo de trastornos clonales de las células madre hematopoyéticas.

• Cambios displásicos en una o más líneas mieloides • Hematopoyesis inefectiva • Apoptosis incrementada • Citopenias periféricas • Con o sin aumento de mieloblastos en MO y SP (<20%)

Médula ósea Estudio diagnóstico

Significado clínico

Aspirado:

Evaluación de las anomalías morfológicas de las CMH para la clasificación OMS. Frotis de sangre periférica.

Usado para citometría de flujo (análisis de blastos en enfermedad hipocelular, pérdida o adquisición de antígenos; ausencia de hematogonias), FISH y citogenética, JAK2 en pacientes con trombocitosis.

SF3B1 en pacientes con sideroblastos en anillo.

Debe incluir espículas y ser lo suficientemente celular para evaluar al menos 500 células

Biopsia: Debe ser de tamaño adecuado para la evaluación (1,5 cm)

Genética: Estudio citogenético/molecular

Evaluar celularidad, topografía, presencia de precursores inmaduros de localización atípica (ALIP), exclusión de otros trastornos medulares o infiltración medular por otras neoplasias. Fibrosis.

Evaluar por posibles anomalías cromosómicas no aleatorias. Usualmente basada en la evaluación de 20 metafases. Rol importante en FISH, CGH, etc.

Mutaciones moleculares (NGS): diagnóstico/ pronóstico.

John Bennet, M.D. New York, USA.

Arber DA, et al. Blood 2016;127(20):2391-2405.

Categorías FAB- Leukemia Working Group • Anemia refractaria (AR) 28% • Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) 24% • Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) 23% • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) 16% • Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T) 9%

Bennet, JM et al. Br J Haematol. 1982; 51:189.

SMD: Sobrevida basada en la Clasificaciรณn FAB

Diagnรณstico y pronรณstico estรกn relacionados

Greenberg P et al. Blood. 1997; 89:2079.

OMS 2008: Subtipos de SMD Sin exceso de blastos • Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) • Citopenia refractaria con displasia unilineal (CRDU) • Citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM) • SMD con del(5q) aislada • SMD, inclasificable (SMD-I)

Exceso de blastos • Anemia refractaria con exceso de blastos – AREB-1 – AREB-2

SMD: Sobrevida basada en la Clasificaciรณn OMS 2008

John Bennet, M.D. New York, USA.

OMS: Pronรณstico Subtipo

N (%)

Transformaciรณn a LMA (%)

Mediana de sobrevida (meses)

AR

107 (8.5)

7.5

69

ARSA

138 (11)

1.4

69

CR-DM

306 (24)

10

33

CR-DM-SA

183 (15)

13

32

AREB-1

256 (21)

21

18

AREB-2

235 (18.5)

34.5

10

SMD 5q-

28 (2.2)

8

116

Germing U, et al. Leuk Res. 2000;24:983.

OMS 2016: SMD de bajo riesgo Subtipo

Sangre

Médula ósea

SMD con displasia unilineal (SMD-DU)

Uni o bicitopenia, no blastos, <1000/mcL monocitos

Sólo displasia unilineal <5% de blastos <15% de sideroblastos en anillo

SMD con sideroblastos en anillo (SMD-SA)

Anemia, no blastos, <1000/ mcL monocitos

Sólo diseritropoyesis, <5% de blastos, >15% de sideroblastos en anillo.

A veces mutación SF3B1 (5%SA si +)

SMD con displasia multilineal (SMD-DM) o con sideroblastos en anillo (SMD-DM-SA)

Citopenia/s, <2% de blastos, no bastones de Auer, <1000/mcL monocitos

Displasia en >10% de la megacariopoyesis y/o granulopoyesis, <5% de blastos, no bastones de Auer, con o sin SA

SMD con del(5q), con o sin una aberración adicional de bajo riesgo (SMD del(5q))

Citopenia/s, plaquetas normales o aumentadas, <2% de blastos

<5% de blastos, no bastones de Auer, frecuentes megacariocitos con núcleos hipolobulados

OMS 2016: SMD de alto riesgo Subtipo

Sangre

MĂŠdula Ăłsea

SMD con exceso de blastos 1 (SMD-EB 1) Previamente: AREB-1

Citopenia/s, <5% de blastos, no bastones de Auer, <1000/mcL monocitos

Displasia uni o multilineal, no bastones de Auer, 5-9% de blastos

SMD con exceso de blastos 2 (SMD-EB 2) Previamente: AREB-2

Citopenia/s, <20% de blastos o bastones de Auer, <1000/mcL monocitos

Displasia uni o multilineal, 10-19% de blastos o bastones de Auer

Arber DA, et al. Blood 2016;127(20):2391-2405.

Actualización OMS 2016 • La clasificación revisada introduce detalles en la interpretación morfológica y en la evaluación de la citopenia.

• Enfatiza además la influencia de la información genética en el diagnóstico, pronóstico y clasificación de los SMD.

SMD Displasia-blastos

Revisión OMS 2016: Displasia • La línea que tiene la displasia, con frecuencia no correlaciona con la citopenia periférica específica.

• •

El umbral para definir displasia sigue siendo 10%.

La displasia no siempre es reproducible aún entre hematopatólogos experimentados.

• Deben descartarse causas reactivas, particularmente si la displasia es: – Leve – Unilineal

Dishematopoyesis no clonal • Trastornos hematológicos primarios o adquiridos: – Anemias diseritropoyéticas congénitas – Talasemias – Porfiria diseritropoyética congénita – Anemia sideroblástica hereditaria

• Cambios tipo mielodisplasia, secundarios: – Enfermedad severa – Enfermedad autoinmune – Paraneoplasia – Toxicidad por drogas – Toxinas; abuso de alcohol – Déficit de vitamina B12, folato y cobre – Infección por parvovirus

Revisión OMS 2016: Blastos % Mieloblastos

• 1% blastos SP • <5% blastos MO

• Diagnóstico de subtipo en SMD • Riesgo en IPSS-R

SMD, inclasificable (mínimo en 2 oportunidades)

Revisión OMS 2016: Citopenias • Se mantiene el umbral para la definición de citopenias: – Hb <10 g/dL – Plt <100 x10e9/L – ANC <1.8 x10e9/L

Revisión OMS 2016: Cariotipo • Algunas alteraciones citogenéticas siguen definiendo SMD, aún en ausencia de displasia morfológica (exceptuando +8, -Y, del(20q)) • Debe determinarse por citogenética convencional.

• A pesar de todo, la del(5q) sigue siendo la única que define un subtipo específico de SMD.

Revisión OMS 2016: Mutaciones • Las mutaciones son comunes (SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2).

• “CHIP” (Hematopoyesis clonal de potencial indeterminado) • La presencia de mutaciones somáticas asociadas a SMD por sí solas no son diagnósticas de SMD, aún si hubiera citopenia inexplicable.

Mutación TP53 • Está relacionada a enfermedad agresiva en SMD (asociada a cariotipos complejos).

• Predice peor respuesta a lenalidomida en pacientes con del(5q).

• También en IHQ.

Mutación SF3B1 • Está asociada a presencia de sideroblastos en anillo.

SF3B1 Mut

+ -

5% SA SMD-SA- DU

>/=15% SA

SMD-SA- DM

Leonie Saft, M.D., Ph.D. Solna, Stockholm

SMD con del(5q) aislada • La mutación TP53 confiere un pobre pronóstico a los pacientes con del(5q) tratados con lenalidomida.

• No hay ningún evento adverso con una anomalía citogenética adicional.

Mallo M. Leukemia 2011;25:110; Jadersten M. JCO 2011;29:1971; Germing U. Leukemia 2012;26:1286.

Mallo M. Leukemia 2011;25:110.

Jädersten M. JCO 2011;29:1971.

SMD vs. LMA: leucemia eritroide aguda (LEA, M6) • Elementos eritroides >/= 50% de las células MO. Mieloblastos >/=20% de las células MO • Si mieloblastos son <20% de las células, entonces el diagnóstico es SMD, no LEA. – Conteo de mieloblastos es siempre % de las células totales.

• LEA es considerada un subtipo agresivo de LMA, pero su pronóstico está basado en su grupo de riesgo genético.

Grossman V, et al. Leukemia 2013;27:1940; Hasserjian RP. Blood 2010;115:1985.

OMS 2016: LMMC Tipo

Sangre

Médula ósea

Leucemia mielomonocítica crónica 0 (LMMC-0)

<5% de <5% de blastos, blastos, >1000/ no BCR/ABL, no t(9;22), mcL monocitos displasia en 1-2 líneas celulares, no PDGFR alfa o beta

Leucemia mielomonocítica crónica 1 (LMMC-1)

<5% de 5-9% de blastos, blastos, >1000/ no BCR/ABL, no t(9;22), mcL monocitos displasia en 1-2 líneas celulares, no PDGFR alfa o beta

Leucemia mielomonocítica crónica 2 (LMMC-2)

<20% de <10-19% de blastos, blastos, >1000/ no BCR/ABL, no t(9;22), mcL monocitos displasia en 1-2 líneas celulares, no PDGFR alfa o beta

OMS 2016: LMMC Riesgo acumulado de LMA

TET2+ ASXL1 Sobrevida

Considerar proliferativo vs. displรกsico Germing U. Haematologica 2007;92:974.

ARSA-T: entidad de SMD/NMP • Tipo NMP:

• Tipo SMD:

– Trombocitosis – Requerimiento de citorreducción – Megacariocitos grandes, de núcleos bulbosos – Mutación JAK2 (50-60%)

– Anemia macrocítica – Requerimiento de transfusión – Displasia eritroide – Sideroblastos en anillo – Mutación SF3B1 (80-90%)

Hasserjan R. Boston, USA. Wang SA. Leukemia 2006;20:1641; Jeromin S. Haematologica 2013;98:e15

Clasificación de SMD de bajo riesgo FAB

OMS 2008

Anemia refractaria Anemia refractaria (AR) (AR) Citopenias refractarias con displasia multilineal (CRDM)

OMS 2016 SMD con displasia unilineal (SMD-DU) SMD con displasia multilineal (SMD-DM)

SMD inclasificable (SMD-I) SMD inclasificable (SMD-I)

Anemia refractaria con >15% de sideroblastos en anillo (ARSA)

SMD con del(5q) aislada (Síndrome 5q-)

SMD con del(5q) (+1 anomalía adicional de bajo riesgo)

Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) Citopenias refractarias con displasia multilineal y sideroblastos en anillo (CRDM-SA)

SMD con sideroblastos en anillo (SMD-SA) SMD-SA con displasia unilineal (SMD-SA-DU) SMD-SA con displasia multilineal (SMD-SA-DM)

Clasificación de SMD de alto riesgo FAB

OMS 2008

Anemia refractaria con AR con exceso de exceso de blastos (AREB); blastos-1 (AREB-1); 5-19% de blastos 5-9% de blastos

OMS 2016 SMD con exceso de blastos (SMD-EB): SMD-EB1

AR con exceso de blastos-1 (AREB-2); 10-19% de blastos

SMD-EB2

Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-t); 20-29% de blastos

Leucemia mieloide aguda (LMA)

Leucemia mieloide aguda (LMA)

Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC); >1000/mcL de monocitos; <30% blastos en MO

LMMC: <5-19% de blastos; en la categoría de SMD/NMP

LMMC 0 LMMC 1 LMMC 2

Revisión OMS 2016: Nomenclatura

AR CR

SMD

• Unilineal • Multilineal • Sideroblastos en anillo • Del(5q) • Exceso de blastos

En resumen: Actualización OMS 2016 de los SMD Sin exceso de blastos

Exceso de blastos

• SMD con displasia unilineal • SMD con displasia unilineal y sideroblastos en anillo • SMD con displasia multilineal

• SMD con exceso de blastos

– con sideroblastos en anillo – sin sideroblastos en anillo

• SMD con del(5q) aislada • SMD, inclasificable (SMD-I) Casos de displasia unilineal con 1% de blastos se clasifican como SMD-I sólo si han sido detectados al menos en 2 oportunidades diferentes

– SMD-EB-1 – SMD-EB-2 Incluye la mayoría de casos que antes se clasificaban como LEA Categorías están basadas en el % de blastos del total de células MO Tanto si >/=15% de SA o 5% de SA y mutación SF3B1 Se permite una alteración cromosómica adicional (que no sea de alto riesgo) Se recomienda evaluar mutación de TP53 Se deben excluir los casos con displasia mieloide significativa Hasserjan R, Boston, USA.

Grupo Latinoamericano de Mielodisplasias (GLAM)

Gracias!

Sociedad Peruana de Hematología Grupo Latinoamericano de Mielodisplasias (GLAM)

Hematólogos Katty Posligua Andrea Noboa Francisca Ramírez Bella Maldonado Katherine García

Patólogos Fernando Camacho Alejandra Tortoledo Aurora Romero Juan Carlos Garcés Juan Carlos Pérez

Citometría de flujo Xavier García Héctor Zúñiga Natalia Córdoba

Residentes Hilda Salavarría Juan Pablo Pacheco Rosa Yagual Iris Moya Mabel Guerra Víctor Villarroel

Citogenética María Sinche Biología Molecular Juan Carlos Ruiz Lindsay García Gustavo García

Técnicos Martha, Lourdes, Betty, Rebecca, Pilar, Ruth, Denisse, Robert, Joffre, Brenda, Juan Secretarias Yolanda, Sandra, Lady, Susana, Sorina

fuadhuamangaraicoa@gmail.com