Referencias edicion 35

T.M .® EDITORES E

IMPRESORES ISSN 1657-3595 TARIFA POSTAL Nº: 123456

Referencias para x consultorios MV Edición Nº 35

Agosto de 2013

AVICULTURA IMPACTOS TOXICOLÓGICOS DE LA MICOTOXINA DEL FUSARIUM, DEOXYNIVALENOL 2 EN PLANTELES AVÍCOLAS, CON ESPECIAL REFERENCIA A LA INMUNOTOXICIDAD Traducción y síntesis

BOVINOS SUMINISTRO DIARIO DE ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES DIETÉTICOS Y SU RELACIÓN CON LA FERTILIDAD EN LA VACA LECHERA DE ELEVADA PRODUCCIÓN

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Práctica Privada

EQUINOS SEMIOMA DE TESTÍCULO INGUINAL EN UN EQUINO CRIPTÓRQUIDO ADULTO

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Reporte de caso

FARMACOLOGÍA USO DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS EN VETERINARIA

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Revisión de Literatura

PEQUEÑOS ANIMALES ENFERMEDADES MICÓTICAS DE LA PIEL DEL PERRO Revisión de Literatura

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GERENTE EDITOR

TOMĂ S MORALES MONCRIEFF DIRECTOR DE LA PUBLICACIĂ“N

LĂ CIDES SERRANO VEGA COLABORADORES PERMANENTES

LĂ CIDES SERRANO VEGA

Referencias para x consultorio MV revista de resĂşmenes de medicina veterinaria

ediciĂłn 35 - agosto 2013

DMVZ, PhD

HANS SCHROEDER W. DMVZ, PhD

JOSÉ DAR�O MOGOLLÓN G. DMV, PhD

FRANCISCO BUSTOS M. DMVZ, MSc, MVSc.

CLAUDIA JIMÉNEZ ESCOBAR DMVZ, MSc, DVSc, DACT

EDWIN FERNANDO BURITICĂ G. DMVZ, MSc.

DIEGO FERNANDO. ECHEVERRY B. DMVZ, Esp, MSc, PhD

FRANK HARRY SUĂ REZ S. DMV, Esp, PhD

IOVANA CASTELLANOS L. DMV, Esp, MSc.

COLABORADORES INVITADOS

LAURA M. GONZĂ LEZ H. DMV

PIERRE-LUIS MOOR DMV

CAMILA VALDÉS R. DMV

JĂˆRĂ”ME PONTHIER DMV, PhD

FELIPE GAMBOA RUIZ DMV, PhD

ARTURO ANADĂ“N NAVARRO DMV, PhD

REVISIĂ“N EDITORIAL

IVĂ N DARĂ?O OCAMPO L. DMVZ

DISEĂ‘O E IMPRESIĂ“N

TMÂŽ Editores e Impresores Ltda.

CRA 3 # 21 - 46 Of. 3103 TORRE B 2833698 e-mail: tmeditores@hotmail.com

PRESENTACIĂ“N Desde mediados de la dĂŠcada de 1980 se ha diagnosticado cada vez con mayor frecuencia la presencia de una serie de micotoxinas pertenecientes a la familia quĂ­mica de los tricotecenos y cuyo origen biolĂłgico se encuentra en diversos gĂŠneros fĂşngicos, especialmente del gĂŠnero Fusarium. La presencia de tricotecenos se ha detectado en cereales bĂĄsicos para la alimentaciĂłn humana y animal, siendo el maĂ­z y el trigo aquellos que mayor incidencia presentan. Se puede afirmar que las micotoxinas pertenecientes al grupo de tricotecenos, constituye en la actualidad la principal problemĂĄtica tĂłxica de origen fĂşngico caracterizada por pĂŠrdidas importantes de productividad. En la presente ediciĂłn contamos con un artĂ­culo traducido por el Dr. Francisco Bustos, en el cual se demuestra que el deoxynivalenol afecta la funciĂłn inmune, ejerce un impacto negativo sobre la funciĂłn intestinal y aumenta la susceptibilidad a enfermedades infecciosas de las aves.

La energĂ­a es un nutriente con una gran influencia sobre la reproducciĂłn. Tanto un dĂŠficit de energĂ­a (Balance EnergĂŠtico Negativo), como un consumo elevado de energĂ­a y materia seca, pueden afectar negativamente la reproducciĂłn.

Las grasas en la dieta pueden influenciar positivamente la reproducciĂłn de las hembras por la alteraciĂłn del folĂ­culo ovĂĄrico y funciĂłn del CL, por mejorar el status energĂŠtico y por el aumento de los precursores de la sĂ­ntesis de las hormonas reproductivas como los esteroides y la prostaglandina. Diversos tipos de fuente de grasa han sido utilizados en la alimentaciĂłn de vacas, entre ellos, aceites vegetales, ricos en ĂĄcidos grasos poliinsaturados, y grasa animal rica en grasa saturada. AdemĂĄs ha sido usado el aceite de pescado, el cual es rico en ĂĄcidos grasos poliinsaturados de cadena larga. En esta oportunidad el Dr. Hans Schroeder nos habla acerca de la incidencia del suministro diario de ĂĄcidos grasos esenciales y su relaciĂłn con la fertilidad de la vaca lechera de elevada producciĂłn.

La quimioterapia contra el cĂĄncer se ha venido utilizando desde hace unos 70 aĂąos en medicina humana y tentativamente en medicina veterinaria, pero solo hasta hace unos pocos aĂąos fue aprobado por la European Medicine Agency, el uso del primer antitumoral diseĂąado exclusivamente para pequeĂąos animales.

Los agentes antineoplĂĄsicos son un grupo de medicamentos ampliamente utilizado en el tratamiento del cĂĄncer y segĂşn sus mecanismos de acciĂłn, se dividen en varias categorĂ­as farmacolĂłgicas como son: agentes alquilantes, antimetabolitos, enzimas, alcaloides vegetales, antibiĂłticos citotĂłxicos, hormonas, asĂ­ como agentes miscelĂĄneos. La mayorĂ­a de estos agentes, de forma general, interactĂşan en gran medida con el ADN o sus precursores e inhiben la sĂ­ntesis del nuevo material genĂŠtico o causan daĂąos irreparables sobre este. En ĂŠste nĂşmero los doctores Felipe Gamboa, Frank H. SuĂĄrez y Arturo AnadĂłn Navarro, nos describen la posologĂ­a, vĂ­as de administraciĂłn, metabolismo, toxicidad, indicaciones, interacciones, presentaciones farmacĂŠuticas y almacenamiento de los principales agentes antineoplĂĄsicos utilizados en la actualidad en medicina veterinaria.

Aprovechamos para agradecer a todos nuestros colaboradores, catedrĂĄticos universitarios en su mayorĂ­a, quienes durante 12 aĂąos han trabajado desinteresadamente con ĂŠsta publicaciĂłn, con el Ăşnico fin de mantener actualizados a los mĂŠdicos veterinarios de nuestro paĂ­s.

BOGOTĂ , D.C., COLOMBIA ISSN 1657-3595

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Referencias para consultorio MV x

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Ed. 35 - 8/2013

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IMPACTOS TOXICOLÓGICOS DE LA MICOTOXINA DEL FUSARIUM, DEOXYNIVALENOL, EN PLANTELES AVÍCOLAS, CON ESPECIAL REFERENCIA A LA INMUNOTOXICIDAD Wageha Awad, Khaled Ghareeb, Josef Bohm, jurgen Zentek. Clinic for Avian, Reptile and fish Medicine, University of Veterinary Medicine, Veterinarplatz 1 Vienna A 1210, Austria. Institute of Animal Nutrition and Functional Plant Compounds, Department for Farm Animals and Veterinary Public Health, University of Veterinary Medicine, Viena, Austria. Department of Animal hygiene, Behavior and Management, Faculty of Veterinary Medicine, South Valley University, Qena 83523, Egypt. Institute of Animal Nutrition, Department of Veterinary Medicine, Freie Universitat Berlin, Konigin-luise-Str,49, Berlin D-14195, Germany.

TRADUCCIÓN Y SÍNTESIS Francisco Bustos M. - DMVZ, MSc, MVSc

RESUMEN El deoxynivalenol (DON) es una toxina común del Fusarium en el alimento de las aves. Los pollos son más resistentes a los impactos adversos del DON, comparado con otras especies. En general, la forma aguda de la micotoxicosis por DON rara vez se presenta en planteles avícolas bajo condiciones normales. Sin embargo, si las dietas contienen niveles bajos de DON (menos de 5 mg/Kg ) en la dieta, muy baja productividad, alterada inmunidad y puede presentarse alta susceptibilidad a enfermedades infecciosas. El mecanismo molecular de la actividad del DON no se ha entendido completamente. Una influencia significativa del DON en pollos, es la alteración en las funciones inmunológicas. Es conocido que dosis bajas de DON elevó los niveles en el suero de IgA y afectó la inmunidad humoral y celular en animales. Se ha demostrado que el DON suprime la respuesta de anticuerpos durante la vacunación de BI y NC en pollos (10 mg/Kg) y en ponedoras (3.5-14 mg/Kg de DON en la dieta). Mas aún, el DON (10 mg/Kg) disminuyó el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) en el suero de pollos. El DON puede afectar severamente el sistema inmune y debido a su impacto negativo sobre el rendimiento y productividad, induce altas pérdidas económicas a los productores. La presente revisión ilustra el impacto de la intoxicación por DON sobre la inmunidad humoral y celular, inmunidad intestinal, órganos inmunes y citoquinas pro-inflamatorias en pollos.

INTRODUCCIÓN Las micotoxinas de Fusarium contaminan frecuentemente los granos de cereales, los cuales son constituyentes principales de los concentrados avícolas. El deoxylevalenol (DON) es una micotoxina producida por especies de Fusarium. Este es considerado como uno de los tricotecenos más importantes y se encuentra en toda clase de granos como maíz, cebada, trigo, avena y centeno. La estructura química del DON es estable, resiste pH bajos y por tal razón puede contaminar las dietas de humanos y animales, incluyendo las aves. El impacto adverso de la micotoxina del DON sobre la función inmune ha sido documentada en experimentos animales con cerdos, aves y cultivos celulares. Sin embargo, no es conocido completamente cómo el DON modula la respuesta inmune. Parece que éste altera la viabilidad y proliferación de las células inmunes. Esto a su vez resulta de la inhibición de la biosíntesis de la proteína y en la alteración en la producción de citoquinas pro-inflamatorias. El impacto del DON sobre el sistema inmune varía entre una inmunosupresión hasta una inmunoestimulación, de acuerdo a su concentración, duración y tiempo de exposición. En forma interesante, bajas concentraciones de DON (menos de 5 mg/Kg) en el alimento, parece ser responsable de la estimulación de la inmunidad y altas concentraciones se sospecha que suprimen la respuesta inmune. La intoxicación crónica con DON en altas concentraciones induce alteraciones en forma rápida y activa, las cuales afectan la división celular de los órganos inmunes y mucosa del tracto gastrointestinal. Como los otros tricotecenos, inhiben la biosíntesis de proteínas. La toxina se une a las subunidades 60S de los ribosomas. Esto ha sido demostrado para inducir una respuesta de estrés y actividad mitogénica de las proteínas kinasas (MAPKs), las cuales fueron activadas, debido a los cambios en la conformación ribosomal, afectando la actividad de la peptidyl transferasa de los ribosomas. Después de la inducción de cyclooxygenasa 2 (COX2), los niveles de prostaglandinas estuvieron elevados y una actividad importante de MAPKs y sus efectos sobre factores de transcripción. Una muy alta expresión del factor nuclear kB (NF-kB) induce la expresión de citoquinas proinflamatorias, afectando las reacciones inmunes de los animales.

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Fue claramente conocido que los signos de la intoxicación por DON en animales de experimentación, puede ser explicada por la disregulación de los patrones básicos celulares y un impacto sobre los genes que tienen relevancia en las reacciones inmunológicas. La literatura relacionada con el impacto del DON en el alimento, sobre la salud y rendimiento en planteles avícolas es contradictoria. Sin embargo, la disfunción inmune debida al DON puede predisponer a las aves a enfermedades infecciosas. El DON se demostró que suprime la respuesta de anticuerpos para la vacunación de BI y NC en pollos y ponedoras.

Por otra parte, el DON disminuye la concentración del Factor de Necrosis Tumoral (TNF-alfa) en el plasma de pollos. El TNFalfa es una citoquina importante involucrada en la inflamación sistémica y que estimula la reacción en la fase aguda. El DON por otra parte, puede interferir con la producción de TNF-alfa de los macrófagos. La reducción de TNF-alfa en el plasma después de una alimentación crónica con DON en el presente estudio, es un indicador significativo de que este puede afectar la función inmune y aumentar la susceptibilidad a enfermedades infecciosas. En adición, el DON afectó adversamente la histomorfología intestinal, electrofisiología y la función de la barrera de absorción en pollos. Estos efectos tóxicos del DON sobre la respuesta inmune y la función intestinal de los pollos, se presentan en esta revisión, como indicadores de sus efectos adversos en la salud de las aves.

PRESENCIA DEL DON EN LA ALIMENTACIÓN DE LAS AVES

EFECTOS SOBRE EL RENDIMIENTO DE PESO

El DON es llamado también Vomitoxina y es producido por el Fusarium graminearum y F. culmorum. El DON es el contaminante más común de los alimentos animales en el mundo. Fue detectado en granos cereales (maíz, trigo, cebada, avena y centeno) y menos a menudo en arroz y sorgo triticale.

El DON contamina principalmente el maíz y trigo, mientras granos pequeños como la avena, centeno y cebada, presentan menor contaminación. El F. graminearum y F. culmorum pueden sobrevivir en las hojas en estaciones frías y ser la fuente de infección para la nueva cosecha. Temperaturas frías y alta humedad son condiciones ambientales que favorecen el desarrollo del hongo en el campo. Después del cultivo la infección por hongos puede presentarse en los granos en el caso de condiciones impropias de almacenamiento, como una alta humedad. Después de la infección de los granos, el F. graminearum indujo enfermedades conocidas como “mazorca podrida” en el maíz y “roya” en la cebada. La contaminación con deoxynivalenol puede observarse cuando los granos del maíz maduran prematura y desigualmente y tienen una apariencia blanquecina. Al cultivo los granos presentan un color rosado. La presentación natural del DON en los granos utilizados en las aves, normalmente oscila entre 0 y 5 mg/Kg, aunque las concentraciones pueden ser más altas. Sin embargo, mejorando las condiciones de almacenamiento (menos de 14% de humedad), puede minimizar la producción de DON.

La contaminación de las dietas animales con DON puede resultar en pérdidas económicas graves para la producción animal.

En avicultura fue demostrado que el impacto del DON sobre el crecimiento es altamente variable, debido a las diferencias de las cepas y dietas utilizadas. Los pollos se consideran menos sensibles, comparados con otras especies, especialmente los cerdos. Esto puede atribuirse a diferencias en la absorción del DON, distribución, metabolismo y eliminación, en adición a la hipótesis de un efecto protectivo del paso renal primero, lo cual existe en pollos. El primer efecto del paso es mediado por diferentes enzimas gastrointestinales y hepáticas, que resultan de la oxidación, reducción o hidrólisis (reacción fase I) y/o la conjugación (reacción fase II) de las toxinas. El metabolismo de la micotoxina administrada oralmente, resulta en una reducción significativa de la cantidad de un DON no metabolizado que alcanza la circulación sistémica. Los pollos resisten el DON debido a un nivel bajo de absorción en el plasma y tejidos, además de una rápida depuración. Una absorción limitada oral y una rápida depuración del DON se encontró en pavos. La microflora intestinal puede convertir al DON en un epóxido (DON-1) en aves. Mientras la degradación del grupo epóxido es por un desdoblamiento reductivo, el anillo epóxico 12,13 se lleva a cabo por la microflora intestinal de los pollos.

Awad y col indicaron que el Eubacteriun esp. DSM11798 pudo compensar completamente los efectos adversos del DON en aves. Además, el deoxynivalenol no se

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AVICULTURA

acumula en los tejidos ni huevos. Sin embargo, en ausencia de síntomas clínicos, el DON puede inducir reducción en el consumo de alimento, el cual no puede ser separado del efecto directo de la contaminación del DON por sí mismo, sobre la inmunidad, hematología y otros parámetros de salud. Una reducción en el peso, consumo de alimento y ganancia de peso, en pollos alimentados con dietas contaminadas artificialmente con 10 mg/Kg de DON, fue reportado por Ghareeb y col y Awad y col. Una disminución linear en el consumo de alimento y una ligera reducción en la ganancia de peso en pollos alimentados con una dieta contaminada con micotoxinas de Fusarium, incluyendo el DON como una toxina mayor, fue encontrado por Danicke y col. Pollos alimentados con 18 mg/Kg de DON, redujeron la ganancia de peso a la tercera semana de vida. En ponedoras, los rendimientos fueron adversamente afectados por una alimentación crónica con DON; la producción de huevos se afectó grandemente con un sorgo contaminado con Zearalenona (ZON) a un nivel de 1.1 mg/ Kg y DON 0.3 mg/Kg. En este trabajo el efecto fue debido al sinergismo de estos dos tóxicos.

En patos Pekín, el alimento fue rechazado después de una contaminación natural de la dieta con 0.3-1.2 mg/Kg de DON y 0.01 mg/Kg de aflatoxina B1. En pavos alimentados con maíz contaminado con DON por encima de 10 mg/Kg, redujeron la ganancia de peso a las 3 semanas de vida. Solo una ligera reducción en el peso se encontró en pavos cuando aumentaron las proporciones de la toxina de Fusarium, deoxynivalenol, en trigo contaminado (0.10,

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1.96, 4.66, y 5.42 mg/Kg) de DON en la dieta. Sin embargo, algunos estudios fallaron y no demostraron efectos adversos sobre el rendimiento en aves, incluyendo pollos, ponedoras, pavos y patos. En pollos aún con niveles por encima de 15 mg/ Kg de DON, no pudieron producir una influencia adversa sobre la ganancia de peso, consumo o eficiencia alimenticia. En adición, el rendimiento en gallinas, producción de huevos, fertilidad e incubabilidad no presentó problemas, después de la administración de 2-3 mg/Kg de DON. Se ha reportado que el DON disminuyó la absorción en el intestino delgado, de la glucosa y aminoácidos en pollos y ponedoras, lo cual puede desplazar la toma de nutrientes en la parte distal del intestino. Fue demostrado que los pollos pueden absorver glucosa y aminoácidos en el intestino grueso, mientras las funciones de absorción pueden ser protegidas del efecto negativo del DON. Se reportó que el DON fue completamente transformado a un epóxido, después de una incubación de 96 horas con el contenido del intestino grueso en gallinas.

Esto se explica porque el DON no tuvo una gran influencia sobre el rendimiento en pollos, gallinas, pavos y patos.

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNOLÓGICO Y ÓRGANOS INTERNOS El deoxynivalenol es un inhibidor común de la biosíntesis de proteínas; en la unión a la peptidyl transferasa, inhibe la síntesis del DNA y RNA y altera las membranas celulares. Por otra parte, los tejidos con alto recambio de proteínas como órganos inmunes, hígado e intestino delgado, son alterados adversamente por la exposición al DON. Por ejemplo, se demostró que patos Pekín alimentados con trigo contaminado con 6-7 mg/Kg y 0.05-0.06 mg/Kg de ZON en proporciones ascendentes, permitió una relativa disminución del tamaño de la bolsa de Fabricio, lo cual redujo la producción de anticuerpos. Más aún, en patos un elevado peso del corazón, hígado y páncreas se reportó después de la administración de DON, y en pollos, la molleja, corazón y bolsa de Fabricio, también aumentaron de peso. Por otra parte, el tamaño del hígado se redujo cuando se administró en la dieta (9-18 mg/Kg) de DON. La mucosa de la

molleja presentó pequeñas erosiones en gallinas con altas concentraciones de DON (82.8 mg/Kg) durante 4 semanas, en adición al elevado aumento de peso absoluto y relativo de la molleja. Se consideró como un gran efecto irritante del DON sobre la mucosa, lo cual fue reportado por Lun y col. En gallinas, una disminución del peso del intestino delgado se observó después de administrar micotoxina de Fusarium (0.02 de DON, 0.002 mg/Kg de ZON), Danicke y col.

EFECTOS SOBRE LA INTEGRIDAD DEL INTESTINO El tracto gastrointestinal (TGI), se considera como una barrera importante contra las toxinas y contaminantes y mantiene características físicas, químicas, inmunológicas y microbiológicas. Los intestinos son órganos inmunes grandes y tienen una amplia capacidad de respuesta inmune innata y adquirida contra varios antígenos.

En pollos, la atrofia de las vellosidades y alteración de las criptas intestinales fue descrita después de alimentarlos natural y artificialmente con dietas con DON, y la estructura del duodeno y mucosa duodenal fue afectada, con acortamiento y adelgazamiento de las vellosidades. Estos resultados sugieren que el DON afecta adversamente las funciones digestivas y de absorción. Al contrario, en patos y pavos el DON no afectó la histología intestinal. La función de la barrera de las células epiteliales es esencial para el mantenimiento de la integridad de la mucosa. Esto es probado principalmente por la unión hermética de las células epiteliales. Las toxinas fungales fueron demostradas que afectan la función de la barrera, lo cual fue reportado por Bouhet y col. La integridad de la mucosa intestinal puede ser evaluada por diferentes métodos, por ejemplo mediante la medida de la resistencia eléctrica transepitelial (TEER). El DON afectó la unión hermética de las proteínas como la Zónula occludens (ZO-1), cerrando y claudicando las isoformas requeridas para mantener la integridad del epitelio intestinal. La unión hermética de proteínas disminuye moderadamente al cerrar la luz del espacio intercelular. Por esta razón, ellas regulan y reducen el agua paracelular y transporte del sustrato. El DON disminuye el TEER

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AVICULTURA

de una línea celular epitelial humana, con una dosis de 10 mg/Kg. La resistencia yeyunal se elevó después de una exposición de 10 mg/Kg de DON en ponedoras in vitro, como lo reportó Awad y col. El aumento total de resistencia del tejido después de la exposición al DON, puede ser atribuido al hermetismo del epitelio y reducida permeabilidad paracelular para los iones. Basado en estos resultados, la resistencia trans-epitelial elevada, se asumió por el reducido transporte de iones a nivel transcelular. Sin embargo, son necesarios otros trabajos para complementar esta caracterización. Recientemente, en forma experimental y utilizando una cámara Ussing, la resistencia del tejido epitelial (TEER) fue más baja en pollos, que recibieron alimento contaminado con DON, a una dosis de 5 mg/Kg. EFECTO SOBRE LA RESPUESTA INMUNE El deoxynivalenol tiene efectos negativos sobre el crecimiento, consumo de alimento y puede inducir alteraciones intestinales y problemas neurológicos y reproductivos.

Sin embargo, la alteración inmune es considerada como el resultado más importante de esta micotoxicosis. De acuerdo a la dosis, el DON puede estimular o suprimir las funciones inmunes a nivel de la granja y en animales de experimentación. En general, altas dosis de DON alteran diferentes ramas del sistema inmune. Una disminuida proliferación celular, elevada apoptosis y necrosis de células inmunes, pueden explicar una producción aumentada de IgA y una muy alta susceptibilidad de los animales a infecciones, como lo reportó Pestka y col. El DON como otros tricotecenos en dosis bajas, promueve la expresión de varias citoquinas y chemoquinas. La expresión de citoquina mRNA fue demostrada y la reacción patrón incluyó mecanismos de transcripción y post-transcripción. El DON puede tener efectos inmunoestimulantes e inmunodepresores, de acuerdo a la concentración, tiempo y duración a la exposición. Ellos son inmunotóxicos en concentraciones bajas en la dieta, aún si no hay alteraciones en los parámetros de productividad. Se han realizado estudios de inmunotoxicidad en ratones con DON como modelo, con pocas investigaciones sobre

su efecto en humanos y animales domésticos. Desafortunadamente una limitada información se encuentra disponible sobre el efecto inmunotóxico en avicultura. Por otra parte, la información sobre otros modelos animales es útil para los científicos que trabajan en esta área, permitiendo la investigación dirigida a los órganos blanco-específicos.

Inmunidad humoral En pollos, la inmunidad humoral puede ser estimulada o alterada por el DON y otros tricotecenos. En avicultura los títulos de anticuerpos en el suero para vacunas virales, pueden ser útiles para evaluar la inmunogenicidad humoral del DON. Por ejemplo, en pollos se demostró que suprime la respuesta de anticuerpos para la vacunación de BI (Danicke y col) y NC (Danicke y col y Harvey y col). Recientemente, el DON fue reportado para suprimir la respuesta de anticuerpos para BI en pollos. Por otra parte, dietas contaminadas con micotoxinas de Fusarium en pollos no indujo cambios significativos en el suero o la concentración de inmunoglobulinas en la bilis. Sin embargo, Swamy y col observaron en forma contradictoria que los granos contaminados con micotoxinas de Fusarium en el alimento indujeron una significante disminución linear y cuadrática de IgG biliar, pero no IGg e IgM en el suero. En contraste, la elevación de la IgA es obtenida como un efecto inmunopatológico inducido por una alta regulación de citoquinas, en ratones alimentados con DON. Altos valores de IgA e IgE en el suero, con estimulación de células secretoras de IgA y poli-reactiva secreción de autoanticuerpos también se observó. Se demostró la habilidad del DON para aumentar las células secretoras de policlonados de IgA, lo cual puede ser relacionado por el impacto sobre los macrófagos y células T y sus patrones de citoquinas regulatorias in vitro. Además, un alto nivel de IgA biliar se reportó en pavos alimentados con DON. Contrario a esto, se demostró que la IgA biliar estuvo reducida. Recientemente, una mezcla de micotoxinas incluyendo el DON en pollos, redujo la IgA, el peso relativo del bazo, la expresión del mRNA del IFNgamma y de los títulos de anticuerpos contra el NC.

Inmunidad celular El DON en dosis altas resultó en apoptosis de leucocitos, lo cual indujo inmunodepresión. La apoptosis de células T y B e IgA fue encontrada después de la exposición al DON in vitro. Estos resultados son significativos en avicultura y otras especies animales, puesto que el mismo fue observado en la médula ósea, timo, placas de Peyer, después de la exposición a tricotecenos en roedores. La estimulación de macrófagos con dosis bajas de tricotecenos indujo una baja regulación en la expresión de varios genes relacionados en la inflamación, de citoquinas pro-inflamatorias y algunas chemoquinas. Contrario a esto, la exposición a niveles altos de micotoxinas de Fusarium (Toxina T2 y DON), aumentó la apoptosis de macrófagos y supresión de funciones inmunes innatas. Las dietas con DON alteran la función inmune en ponedoras. Un importante efecto inmunotóxico fue observado con dietas con DON incluido, en ponedoras y pollos, con una reducción de células blancas y el número total de linfocitos. El DON produjo efectos genotóxicos sobre los linfocitos en la sangre circulante.

Los leucocitos aislados del bazo de pollos, tuvieron una alta fragmentación del DNA, cuando los animales fueron expuestos a 10 mg/Kg de DON en la dieta. Estudios mecanísticos rara vez se han adelantado; la activación de patrones oxidativos, la formación y presentación del DNA o las rupturas del DNA, son consideradas importantes en pollos. Los linfocitos B, CD4, CD8 y linfocitos T, estuvieron disminuidos. Por otra parte, las células B y T disminuyeron después de la administración de DON in vivo.

La alimentación crónica con 10 mg/Kg de DON en pollos disminuyó en el plasma la concentración de TNF-alfa, la cual es una citoquina importante relacionada en casos de inflamación. El TNF-alfa es producido en grandes cantidades en respuesta a lipopolisacáridos (LPS) de bacterias y antígenos virales, llamándose lipopolisacáridos inductores de TNF. La disminución de los niveles de TNF-alfa es una de las posibles alteraciones de la función inmune, después de una exposición crónica con DON en aves comerciales y por esta ra-

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AVICULTURA

zón aumenta la susceptibilidad a enfermedades infecciosas. Sin embargo, esta hipótesis necesita más estudios para ser confirmada.

EFECTO SOBRE CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS Hay una falta de información con relación a la influencia del DON sobre las citoquinas en pollos. Muchos estudios disponibles fueron llevados a cabo en animales de laboratorio y líneas celulares. El DON en bajas cantidades estimula una muy alta regulación de citoquinas y chemoquinas. La eficacia del DON para alterar la expresión de genes inmunes relevantes para la síntesis de citoquinas in vitro, incluye mecanismos trascripcionales y post-transcripcionales y la biosíntesis de proteínas es afectada negativamente. Se demostró que el DON estimula la producción de citoquinas e induce la abundancia de IL-1 mRNA. También, el DON (menos de 25 mg/mL) en la línea humana monocítica U937, indujo la expresión de citoquinas y chemoquinas en monocitos sanguíneos humanos, in vitro.

El deoxynivalenol reguló una elevación en la producción de citoquinas, en modelos murinos in vitro e in vivo. Otros experimentos indicaron que la expresión del mRNA en el bazo y placas de Peyer, se elevó después de la exposición al DON, incluyendo TNF-alfa, IL-1B, IL-6, IL-12, Interferón gamma (IFN-gamma), IL-2, IL-4, e IL-10.

Los ratones presentaron niveles aumentados de mRNA o IL-1B, IL-6 y TNF-alfa, IFNalfa, IFN-gamma, IL-4, IL-10, después de una dosis oral simple de 5 y 25 mg/Kg de peso. Digno de atención es la inducción de diferentes citoquinas y chemoquinas, las cuales explican la anorexia presentada con el DON. La capacidad de este para afectar la expresión del gene de la citoquina, es una información significativa, ya que permite una disregulación de las funciones inmunes. En cerdos domésticos una disminución en IL-1B, e IL-8 se presentó en la sangre y tejido del íleon, después de alimentar con dosis bajas de DON. En forma similar en pollos, la expresión del MRNA esplénico del IFN-gamma fue regulado con una disminución, como resultado de una alimentación crónica o dietas contaminadas naturalmente con DON y otras micoto-

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xinas de Fusarium. Por otra parte, la concentración en el plasma de TNF-alfa, fue reducida significativamente después de una exposición crónica con 10 mg/Kg en la

dieta, durante 5 semanas, en pollos. En contraste, la expresión genética del FNgamma fue disminuida en su regulación, en las tonsilas cecales de pollos alimenta-

dos con micotoxinas de Fusarium y desafiados con coccidias. En este contexto, es evidente que se requiere investigar el efecto del DON sobre la respuesta inmune innata.

CONCLUSIONES El deoxynivalenol altera la salud de las aves comerciales, mediante un efecto negativo de las funciones gastrointestinales y alteración en la regulación del sistema inmune. Varios estudios mostraron los impactos significativos crónicos del DON en aves comerciales, incluyendo reducción en el consumo de alimento, absorción alterada de nutrientes y alteración en la respuesta inmune, además, el impacto negativo del DON sobre la función intestinal y el sistema inmune, con otros efectos adversos de tipo tóxico y sobre la susceptibilidad en los planteles avícolas a enfermedades infecciosas. Se requieren más estudios para investigar cómo el DON altera los patrones que señalan reacciones humorales y celulares y de las funciones inmunes innatas.

Teniendo en cuenta el presente conocimiento, las dietas contaminadas con DON presentan un alto riesgo de afectar adversamente la producción y salud de los pollos, lo cual puede ser relevante en la cría y procedimientos de manejo.

La presente revisión se sustenta con 80 referencias.

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SUMINISTRO

DIARIO DE ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES

DIETÉTICOS Y SU RELACIÓN CON LA FERTILIDAD EN LA VACA LECHERA DE ELEVADA PRODUCCIÓN PRÁCTICA PRIVADA Hans Schroeder W. - DMVZ, PhD

RESUMEN El suministro diario de ácidos grasos esenciales dietéticos en vacas lecheras de alta producción, salvo en su periodo preparto (estado de sequedad), mejora ostensiblemente la fertilidad y la grasa láctea, mas no en vaquillas gestantes y vacas en el tercio final de la gestación. El suministro de tales ácidos debe darse a partir del inicio de la nueva lactancia, hasta aproxirnadamente 150 días posparto; más allá se torna no rentable, a menos que la vaca siga produciendo grandes volúmenes de leche superiores a los 25 litros/día, estando gestante o no, o que manifiestan deficiente condición corporal, aún más si ella está preñada.

INTRODUCCIÓN Los ácidos poliinsaturados (ácidos Omega) tales como el ácido linoléico, alfa-linolénico, eicosapentanoico y el ácido docosahexanoico pueden afectar positivamente o negativamente las funciones reproductivas, lo que incide sobre la fertilidad y en muchas ocasiones en la calidad láctea y mayor contenido de grasa.

Muchos de estos ácidos grasos, tan conocidos en la dieta humana como ácidos Omega, se encuentran en la naturaleza, así por ejemplo: El ácido linoléico se encuentra abundantemente en las semillas oleaginosas, mientras que el ácido alfa-linolénico se halla en los forrajes y en las semillas oleaginosas, mientras que el ácido docosahexanoico y el eicosapentanoico se hallan en abundancia en el aceite de pescado.

Los ácidos eicosapentanoico y docosahexanoico se ofrecen a la vaca de leche en forma de suplementación, muchas veces con aceite de pescado, por lo que en ocasiones el animal percibe cierto olor poco agradable, rechazando el alimento. Recordemos que en los rumiantes la comida «entra por la nariz» y no por «los ojos» como sucede en los carnívoros y omnívoros. En el humano participan ambos sentidos, el del olfato y el de la vista. El ácido alfa-linolénico con los dos citados, reducen la producción de prostaglandina 2 alfa del útero al estimular indirectamente la producción de Interferón, manteniéndose así el cuerpo lúteo y por ende la rata de preñez.

No es aconsejable el suministro de ácido alfa-linolénico u otros aceites grasos durante el periodo no lactante en vacas pluríparas, a menos que su condición corporal sea deficiente; en caso contrario, se presenta una mayor casuística de retención placentaria y endometritis secuencial.

El suministro de ácidos grasos poliinsaturados en la dieta diaria después del parto, aumenta la fertilidad/preñez después del parto, reduciéndose de este modo el número de inseminaciones.

FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS ESCENCIALES EN LA DIETA ANIMAL De todos es conocido que el aumento de la producción láctea a través de una alta selección genética deprime la fertilidad y aumenta la casuística de mastitis en las haciendas de explotación lechera. Muchos investigadores en nutrición bovina lechera afirman que dietas que incluyen ácidos

grasos, mejoran la fertilidad en vacas posparto, reduciendo el número de inseminaciones y de este modo el periodo interparto, el cual es de por sí muy amplio; esto lo observamos frecuentemente en las ganaderías lecheras de alta selección en las cuales las vacas lactantes a partir de los 5 a 6 meses o más, inclusive en el período seco, no han tenido ciclos estrales, o si los han manifestado, no se encuentran preñadas.

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Está por establecerse cómo actúan los ácidos grasos en la dieta animal, mejorando casi siempre el índice de gestaciones positivamente, aunque en ocasiones lo deprime al ser suministrados estos componentes grasos en novillas y vacas próximas a parir.

Existen 4 hipótesis que nos pueden dar algunas ideas sobre este tópico, a saber: 1. Una optimización del balance energético de la vaca recién parida sea de pri-

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mer o de varios partos. Recordemos que todo inicio de lactación es considerado como un proceso catabólico, lo que conlleva interrupción del ciclo estral posparto y deficiente condición corporal; una sola condición citada o ambas asociadas resultan en pobres resultados reproductivos. Los resultados positivos de fertilidad se empiezan a observar a los 3 meses a partir del suministro diario de ácidos grasos esenciales.

2. Los ácidos grasos dietéticos suministrados diariamente en vacas de alta producción lechera estimulan la producción de la esteroidogénesis, o sea hormonas esteroides y progesterona, lo que incide en favorable preñez.

3. Estimulación de insulina por parte de los Islotes de Langerhans por parte del páncreas, favoreciendo el desarrollo de folículos ováricos y por ende la esteroidogénesis.

4. Estimulación de Prostaglandina F2alfa, lo cual destruye toda evidencia de cuerpo lúteo, mas sin embargo ciertos ácidos grasos poliinsaturados del tipo Omega-3 logran en gestación embrional favorecer la producción de Interferón, bloqueando la de Prostaglandina F2alfa, lo cual contribuye a una mayor fertilidad (reducción de muerte embrional).

La grasa animal o vegetal aporta para el bovino energía, ácidos grasos y vitaminas solubles en grasa. En forma general las grasas de origen animal concentran grandes cantidades de ácidos grasos saturados, mientras que los insaturados se encuentran abundantemente en los vegetales.

Todos los animales tienden a sintetizar la mayoría de los ácidos grasos esenciales, menos los conocidos Omega-3 y Omega6, por lo cual es deseable el suministro de los citados ácidos (omegas). Afortunadamente para el bovino, la naturaleza le aporta uno de los más importantes ácidos grasos esenciales, el ácido linoléico (Omega-3) en el forraje, leguminosas y variadas hojas y en todas las semillas oleaginosas.

Otra forma de encontrar los anteriormente citados ácidos es en el aceite de pescado (fish-oil), pero éste no es tan apetecible

para el ganado bovino por el característico mal olor que despide.

Los ácidos grasos esenciales no son solo importantes en la fertilidad del ganado bovino, sino también en la formación, mantenimiento y función celular, como en el metabolismo del colesterol, síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos. ÁCIDOS GRASOS DIETÉTICOS EN LA FUNCIÓN REPRODUCTIVA La deficiencia de ácidos grasos esenciales menoscaba los procesos defensivos de la piel y de las membranas celulares, además de observar una irregular fertilidad.

Durante los meses de verano las vacas reportan deficiencias reproductivas debidas a un bajo contenido de ácido graso linoléico en la membrana del ovocito, en cuyo caso no habrá fecundación por degeneración y muerte del ovocito, mientras que en el semen bovino durante estos meses de verano no se verá afectado el contenido del citado ácido graso, ni existe destrucción de la membrana citoplasmática del espermatozoide.

Varios investigadores sostienen que deficiencias en ácido linoléico (Omega-3) conlleva destrucción del ovocito, procesos ovulativos, función del cuerpo lúteo y deficiente producción de progesterona, lo cual son causas de muerte embrional (repetición de ciclos estrales normales o irregulares). El suministro de ácidos Omega (poliinsaturados) en el periodo no lactante y en vacas próximas al parto observan una mayor casuística de retención de placenta y su corolario de catarros genitales posparto; caso contrario sucede cuando se suministran estos ácidos inmediatamente después del parto, donde aumentan los índices de preñez y por lo tanto se acortan los periodos interpartales, debido especialmente a un decrecimiento de la producción de Prostaglandina F2alfa desde el día 12 al 15 de la fecundación hasta al momento del parto, favoreciendo la gestación.

Sobrevivencia del embrión por supresión de Prostaglandina F2alfa La sobrevivencia del embrión y si se quiere del feto en bovinos sin patología alguna, depende fundamentalmente de la función

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del cuerpo lúteo (secreción de progesterona) lo que implica que durante la gestación, especialmente en el periodo embrional (preñez entre los 16 a 45 días de gestación) no debe haber producción de alfaprostaglandina por parte del endometrio (tallos cotiledonarios); el mismo embrión da la señal al útero para que cese la producción de prostaglandina uterina, favoreciendo de este modo el mantenimiento del cuerpo lúteo hasta corto tiempo antes del parto.

Los ácidos grasos insaturados (Omega) son ampliamente metabolizados por bacterias ruminales; este proceso se conoce como biohidrogenización; aquí los ácidos grasos no saturados se convierten en ácidos grasos saturados. De este metabolismo se escapan los ácidos provenientes del aceite de pescado; igualmente tienen la particularidad de inhibir grandemente la secreción de PGF, lo que favorece la fertilidad, especialmente después del parto. La harina de pescado en el concentrado en cantidad de 800 g a 1 Kg diario, seria lo indicado; en cantidades mayores a las señaladas puede producirse repulsión por mal olor, pero a pesar de este factor se reduce el número de inseminaciones.

Influencia sobre la fertilidad con dietas enriquecidas con ácido alfa-linolénico El suministro diario de semillas de linaza, muy ricas en ácido linoléico, lo cual no se acostumbra en Colombia, fuera de elevar la tasa de preñez lo hace con los contenidos sólidos, especialmente en la leche. El citado ácido mantiene bajos los niveles de PGF, lo cual favorece la preñez post- inseminación.

Harina de pescado y su relación con la fertilidad No está muy claro, cómo la harina de pescado, muy rica en ácidos omega, estimula la fertilidad. ¿Será como sostienen la mayoría de investigadores que los ácidos eicosapentanoico y docosahexanoico frenan la producción de PGF2alfa en el útero en presencia de un embrión, estimulando la secreción de interferón-tau y por tanto la actividad del cuerpo lúteo (secreción de progesterona), * En la actualidad se prefiere llamar al Inteferón-beta como Interferón-tau (el autor).

Influencia sobre la fertilidad de las dietas enriquecidas con ácido alfa-linolénico Actuales investigaciones sostienen que las bondades de los ácidos grasos esenciales como el ácido alfa-linolénico y otros especialmente asociados al grupo Omega 3 y 6 y suministrados en la dieta diaria de vacas lecheras de alta producción promedia (>25 días), más no en las vacas «secas» y preparturientas y en novillas gestantes, estimulan: 1. El desarrollo folicular, especialmente del que va a ovular.

2. El desarrollo del embrión, estimulando por parte de él, la hormona Interferóntau, la que a su vez inhibe la producción por parte del útero de PGF, dando por resultado la sobrevivencia del cuerpo lúteo y la producción de progesterona.

Los efectos adversos de los ácidos grasos citados y administrados en el ganado próximo a parir son prolongación por unos días de la gestación, lo que implica retención placentaria y catarros genitales. Sólo en casos de pobre condición corporal se les puede agregar de 0.5 a 1 Kg/día de ácido graso en el concentrado, sobreentendien-

do la aparición de casos de retención de placenta, endornetritis como corolario y en ciertos casos de hipocalcemia en vacas pluríparas.

Algunos investigadores afirman que los ácidos grasos esenciales en la dieta diaria favorecen la condición corporal del animal (estado energético), lo que a su vez libera los factores gonadotrópicos.

Cabe la pregunta si los citados ácidos grasos esenciales pueden usarse como «medicamento» en aquellas vacas de alta producción que no entran en celo? ¿O como tratamiento anabólico? Creemos que si!

CONCLUSIONES Se concluye por medio de este trabajo que el suministro diario de ácidos grasos esenciales del tipo Omega-3 y Omega-6 a vacas de alta producción láctea, mejora la fertilidad y el contenido en grasa. En vacas «secas» vacías o preñadas, el suministro de los citados ácidos prolonga por unos días la gestación con retención de placenta y endometritis como secuela y en ciertos casos se puede asociar casos de hipocalcemia; animales que se encuentran en el tercio final de la gestación y manifiestan mala condición corporal, se les pueden administrar los mencionados ácidos grasos esenciales con el objeto de mejorar su condición corporal. Vacas de alta producción y que manifiesten anestro prolongado, es conveniente como tratamiento suministrarles ácidos grasos esenciales diariamente como aditamento en el concentrado, como son todas las oleaginosas, linaza, harina de pescado y silo de pasto.

BIBLIOGRAFÍA 1. Ambrose,D. y Kastelic, J. (2002) Dietery Fatty Acids and Dairy Cow Fertility. En: Advances in Dairy Technology. Vol. I4-15.

2. Church, D.C., Pond, W.G. (1996). Fundamentos de nutrición de animales 3. Schroeder, H.O. (20l2) Importancia de los ácidos grasos específicos en el desempeño reproductivo de vacas de alta producción. En Referencias para Consultorio MV. Ed. No. 32, agosto 2012.

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SEMINOMA DE TESTÍCULO INGUINAL EN UN EQUINO CRIPTÓRQUIDO ADULTO REPORTE DE CASO Laura M González H1,2 - DMV Pierre-Luis Moor2, - DMV Camila Valdés R2,3, - DMV Jèrôme Ponthier2, - DMV, PhD Claudia Jiménez E1 , - DMV, MSc, DVSc, DACT

RESUMEN El criptorquidismo en los caballos es una condición relativamente frecuente que se caracteriza por un fallo en el descenso de uno o ambos testículos. Los animales con dicha condición, tienen el comportamiento normal de los sementales debido a que la producción de hormonas gonadales por el o los testículos retenidos, continúa. La complicación más común del criptorquidismo es la generación de neoplasias testiculares, donde el tipo de tumor de presentación más frecuente es el seminoma. En todos los casos, la recomendación tanto en criptorquidismo como en seminoma (este último en mayor medida), es la remoción quirúrgica.

En este artículo se presenta el caso clínico de un equino criptórquido de 18 años de edad, que ingresó a la clínica equina de la Universidad de Liège con el objetivo de que se le practicase la orquiectomía. La inspección clínica y pruebas diagnósticas propusieron un diagnóstico presuntivo de tumor testicular, por lo que se realizó la castración y respectiva evaluación histopatológica, en la cual se dictaminó la presencia de un seminoma en el testículo retenido.

INTRODUCCIÓN El criptorquidismo es una patología reproductiva de presentación relativamente frecuente en caballos enteros (2-8%) y es el término utilizado para describir el fracaso del descenso testicular.

A causa del complejo proceso que lleva al ya mencionado descenso testicular, la etiología del criptorquidismo es multifactorial.

Algunos de los factores etiológicos de dicha patología incluyen una alteración en el metabolismo de las hormonas esteróideas, deficiencia de andrógenos, anormalidades neurológicas y alteraciones mecánicas.

Las posibles secuelas del criptorquidismo incluyen trastornos funcionales y un mayor riesgo de neoplasias testiculares. El criptorquidismo es un factor predisponente para los seminomas en los hombres y los perros; sin embargo, también parece jugar un papel importante en el desarrollo de los tumores testiculares en los equinos.

En equinos, los seminomas son los más comúnmente encontrados en caballos adultos criptórquidos, mientras que los teratomas afectan principalmente a los jóvenes y la criptorquidia no parece tener ninguna relación con su aparición.

El objetivo de este artículo es reportar un caso de seminoma en un equino adulto con un testículo no descendido, enfatizando la importancia de reconocer esta infrecuente condición y proveyendo un correcto diagnóstico para instaurar rápidamente el manejo terapéutico adecuado.

CASO CLÍNICO A la Clínica Veterinaria Equina de la Universidad de Liège, ingresa un semental de raza lusitana con 18 años de edad. El motivo de

consulta es el deseo de la realización de una orquiectomía electiva a petición de los propietarios. Como historia se sabe que el animal es criptórquido del testículo derecho.

A la llegada del paciente se procedió a realizar un examen clínico de rutina, donde se encontraron todos los valores dentro de los parámetros normales.

Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina Veterinaria y de Zootecnia, Clínica de Reproducción Animal. Bogotá, Colombia Université de Liège, Faculté de Medicinè Veterinaire, Pôle equine. Liège, Belgique 3 Universidad de la Salle, Facultad de Medicina Veterinaria. Bogotá, Colombia.

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En la realización del examen reproductivo se observaron como hallazgos anormales, dos pequeñas masas (no más de 2 cm de diámetro) a nivel del prepucio, compatibles con melanomas. Sin embargo, el hallazgo que más llamó la atención fue una masa dura no dolorosa a la palpación percutánea, de un tamaño considerable, aproximadamente 15 x 20 cm, que no sobresalía mucho y se encontraba sobre la región inguinal derecha.

Lista de problemas: • Retención de un testículo • Gran masa a nivel inguinal derecho • Pequeñas masas a nivel del prepucio Diagnósticos diferenciales: • • • • • •

Criptorquidismo unilateral Seminoma Tumor de células de Sertoli Tumor de células de Leydig Teratoma Melanoma

Planes diagnósticos: • US • Punción por aguja fina y citología de la masa • Histopatología Planes terapéuticos: • Orquiectomía Se procedió a tranquilizar al paciente con detomidina (0.01 mg/Kg IV), seguida de una dosis de butorfanol (0.02 mg/Kg IV).

Una vez con el paciente tranquilizado, se realizó una ecografía de la región inguinal derecha, una palpación rectal y una punción por aguja fina de la masa.

En la ecografía se observó un área con ecogenicidad similar a la testicular; sin embargo un poco más hiperecogénica de lo normal y acompañada de una pequeña área anecogénica compatible con líquido, la cual se intentó aspirar con una jeringa y de la cual se obtuvo una muestra de característica sanguinolenta. Se realizó un frotis con la muestra obtenida y se observó la citología al microscopio.

La citología no arrojó un resultado concluyente; solo fue posible observar algunas

Figura 1. Seminoma en testiculo derecho.

células deformadas con gran cantidad de glóbulos rojos. A la palpación rectal no se obtuvo ningún hallazgo relevante.

Se programó la cirugía para el día siguiente a la llegada del semental.

El día de la cirugía se procedió a anestesiar al paciente de manera general y se posicionó en decúbito dorsal. Una vez realizada la depilación y desinfección pertinente, se realizó un abordaje inguinal y se disectó la fascia hasta llegar al anillo inguinal superficial derecho. El testículo se encontraba justo en el canal inguinal, por lo que fue ubicado con facilidad. Se extrajo un testículo con características neoplásicas de aproximadamente 30 x 25 cm y de 6 Kg de peso (Figura 1); se realizó el resto de la cirugía como una castración normal; la túnica vaginal fue incidida y por medio de una delicada tracción del testículo, fue desplazada hacia abajo. Una vez exteriorizado el testículo se realizó un patrón de sutura por transfixión del cordón espermático (en dos puntos) y se emasculó el paquete vascular.

Se prosiguió con la extracción del testículo izquierdo el cual tenía una apariencia normal. La cirugía finalizó sin ninguna complicación y el paciente fue puesto en terapia antibiótica (Cefquinoma, 10 mg/Kg SID IM) y analgésica-antiinflamatoria (Fenibutazona 4.4 mg/Kg PO BID). Los testículos fueron enviados al laboratorio de patología para una evaluación histopatológica del tejido.

El posoperatorio del paciente evolucionó de manera favorable, siendo la única dificultad, el desarrollo de un absceso en la herida quirúrgica al suprimirse el antibiótico, el cual se drenó. Posteriormente se le realizaron cuidados locales con isobetadina dérmica diluida y se instauró nuevamente la antibioterapia por 7 días más. Una vez

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Figura 2. Microfotografía de seminoma testicular. Se observa proliferación tumoral de crecimiento invasivo, células tumorales con fuertes atipias, anisocitosis y anisocario-sis severas.

finalizada la terapia instaurada, se dio de alta al paciente sin ninguna otra complicación.

Los resultados de la histopatología fueron los siguientes: Testículo derecho: Seminoma maligno rico en atipias de tipo telangiectásico con focos inflamatorios hemorrágicos subagudos a nivel de la túnica vaginal (Figura 2).

Testículo izquierdo: Bien diferenciado con actividad espermatogénica normal.

DISCUSIÓN Los testículos son las gónadas diferenciadas de los machos, cuyo desarrollo es definido al momento de la concepción por medio del cromosoma sexual “Y”. El tejido urogenital deriva embriológicamente del mesodermo, mientras que las células primordiales se derivan del saco vitelino y migran hacia el reborde gonadal. Existen otras porciones que derivan del tejido de Wolff.

El testículo está compuesto por tres tipos de tejido: los túbulos seminíferos, que cumplen con la función espermática; el tejido intersticial que se ubica entre los túbulos seminíferos y se compone de macrófagos, células de Leydig y vasos linfáticos, entre otros; y por último, está el tejido fibroso esquelético. Cada túbulo seminífero está delimitado por un epitelio compuesto por las células de Sertoli y las células germinales, siendo estas últimas la base para la formación de espermatozoides.

Una vez el testículo se desarrolla durante la gestación y ve finalizada su formación,

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debe sufrir un proceso de descenso al espacio escrotal, que en los sementales puede producirse hasta dos semanas después del nacimiento. Las gónadas, que en primera instancia se encontraban en el abdomen y en una posición cercana al riñón fetal, deben descender. Este proceso comprende un conjunto de factores, que en un contexto fisiológico, le permitirán al testículo migrar al escroto exitosamente. La contracción del gubernáculo (ligamento caudal) y la regresión del ligamento suspensorio (ligamento craneal), hacen parte de ese conjunto de elementos que se encargan de halar el testículo hasta su posición final. El gubernáculo se reduce hasta retraer el testículo a la región inguinal, mientras que el ligamento suspensorio también se acorta, arrastrando el testículo hacia una posición ventral; la presión abdominal también contribuye a empujar el testículo a través del canal inguinal hasta el escroto.

El macho criptórquido se origina cuando el proceso de migración de los testículos falla en alguno de los procesos, ya sea por problemas metabólicos de las hormonas esteroideas como la disfunción de la hormona antimüleriana, la cual contribuye a la apropiada reacción y engrosamiento del gubernáculo, o por una deficiencia de andrógenos, donde se evita la correcta regresión del ligamento suspensorio. Hay que tener en cuenta la posible presentación de anormalidades neurológicas, como el daño del nervio genitofemoral y liberación de la calcitonina, que juegan igualmente un papel en el descenso normal de las gónadas.

Incluso algunas malformaciones pueden entorpecer el proceso y generar testículos retenidos, como se ha visto en los casos de una inadecuada ubicación e inserción del gubernáculo, lo que compromete su correcta función.

Si el macho es un criptórquido uni o bilateral, es porque falló el mecanismo de descenso en alguna de las etapas ya descritas. Al examen clínico no se encontrará uno o los dos testículos en el escroto. Por lo tanto, para confirmar que el/los testículo/s está/n retenido/s, se puede hacer uso de la ultrasonografía para así ubicarlo/s vía transrectal o transcutánea. También es posible medir si aumenta el nivel de testos-

Figura 3. Clasificación de las neoplasias testiculares

terona circulante, 60 a 120 minutos después de una inyección 6000-12000 UI por vía intravenosa de la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG), lo cual ocurre cuando hay tejido testicular funcional presente. Sin embargo algunos estudios han demostrado que aunque esta técnica tiene más del 90% de precisión, los niveles de hCG séricos varían dependiendo de la ubicación y del número de testículos retenidos. Por ejemplo, se ha observado que los caballos con retención testicular unilateral tienen un mayor aumento en los niveles de hCG, independientemente de la ubicación de el o los testículos. Caso contrario a los caballos criptórquidos bilaterales inguinales, donde los niveles de hCG son menores o los que presentaban retención testicular uni o bilateral de localización abdominal, donde los niveles séricos de hCG son aún más bajos. Otra prueba que puede utilizarse es la medición de los niveles de estrógenos conjugados en sangre, donde en los criptórquidos sería mayor (>400 ng/mL) que en el macho castrado (≤ 0.12 ng/mL).

Los testículos pueden sufrir de diferentes clases de neoplasias y su clasificación en la literatura se define dependiendo de su origen celular y embrionario. Se denominan dos grandes grupos: El primario y el

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secundario (Figura 3). El primario se subdivide a su vez en neoplasias de origen germinal y no germinal. El secundario se refiere a las neoplasias de origen primario que terminaron en metástasis.

Las neoplasias que crecen a partir del epitelio espermático son consideradas de origen germinal, mientras que los tumores no germinales crecen a partir del estroma celular del testículo. Los tumores no germinales, que crecen a partir de células intersticiales, son neoplasias de las células de Leydig, mientras que cuando se originan en las células no espermáticas de los túbulos seminíferos, serán considerados neoplasias de las células de Sertoli. Por último, también dentro de este grupo, se encuentran los lipomas y los tumores de las células de Mast.

Los tumores de origen germinal, son los seminomas (cuya tasa de metástasis en equinos es elevada en comparación a otras especies) y los teratomas. Los seminomas se derivan de células embrionarias germinales que constituyen el epitelio en los túbulos seminíferos y las características específicas pueden verse histológicamente, lo que permite la diferenciación entre los tumores. Por el contrario, los teratomas derivan del ectodermo, del mesodermo o del endodermo.

hipoecóico (grisáceo) y granular (Figura 4).

Además pueden observarse zonas anecóicas, como la que se encuentra alrededor del tejido que correspondería al fluido presente en la cavidad entre la túnica parietal y la visceral; también se puede observar la vena central atravesando al testículo. Por el contrario, la túnica vaginal parietal es hiperecóica en condiciones normales. Además de evaluar las características ecogénicas de las diferentes estructuras, es necesario tomar las dimensiones de los testículos, y externamente la circunferencia escrotal.

Figura 4. Imagen US del testículo mostrando la apariencia homogénea natural del parénquima testicular normal.

Se tienden a asociar las neoplasias con aumento del tamaño de los tejidos, pero en los testículos puede suceder que no haya ese agrandamiento del órgano. Aun así, en ciertos tipos de tumores testiculares, como el seminoma, puede producirse este agrandamiento y el tejido testicular normal es progresivamente reemplazado por tejido tumoral. Los seminomas se caracterizan morfológicamente por tener tamaños variados, pero generalmente pueden producir un aumento del volumen testicular en un corto periodo de tiempo; afectan uno o los dos testículos y se pueden presentar como una estructura única delimitada o multilobulada.

Cuando se encuentra un testículo agrandado como hallazgo clínico, se debe realizar el diagnóstico por medio de exámenes paraclínicos. Un diagnóstico presuntivo puede realizarse con la ultrasonografía, pero es necesaria la histopatología para confirmarlo y permite además esclarecer de qué tipo de tumor testicular se trata. La ecografía tiende a mostrar en casos de tumores, una masa localizada y heterogénea, demarcada, de característica hiperecóica con respecto al tejido testicular normal.

El testículo normal puede ser evaluado en el escroto por medio de la ultrasonografía.

Solo es necesario descender totalmente el testículo para ser valorado con esta técnica. La apariencia normal del tejido testicular tiene un parénquima homogéneo,

Los testículos retenidos pueden observarse también con la ultrasonografía por vía transrectal o transabdominal. Normalmente tienden a ser más pequeños y blandos.

Además, el tejido testicular es menos ecogénico que el de un testículo descendido, pero es muy sutil, lo que lo hace difícil de observar.

El hecho de observar masas en el examen ecográfico, puede ayudar a dar un diagnóstico presuntivo de un proceso de origen tumoral, sin embargo el encontrar una de estas anormalidades ecogénicas en el testículo no siempre significa que éstas se deban a una masa de origen neoplásico.

Para esclarecerlo, se puede realizar una citología, es decir, un aspirado del tejido en el cual se está buscando diferenciar si se trata de una reacción inflamatoria o de una neoplásica, dependiendo del tipo de células visualizadas. Por ende, si en la citología se encuentran primordialmente células inflamatorias, es menos probable que se trate de un proceso tumoral; o si por el contrario, como en el caso de este paciente, se encuentran células anormales únicamente, se puede sospechar de un proceso neoplásico. En todo caso, el diagnóstico definitivo es por medio de histopatología.

El seminoma tiene características histopatológicas específicas que permiten diferenciarlo de otros tumores testiculares. Una vez el tejido es sometido al estudio histopatológico, se observan tanto los cambios macroscópicos, como los microscópicos.

En un cuadro macroscópico se encontrará un tejido testicular que ha sido reemplaza-

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Figura 5. Microfotografía de seminoma testicular. Seminoma maligno rico en atipias de tipo telangiectásico.

do hacia la superficie del órgano, por nódulos de tono café claro a grisáceo y de consistencia blanda. También pueden presentarse áreas de necrosis y hemorragia.

Microscópicamente los cortes histológicos del tejido muestran conglomerados de células poliédricas, con borde indefinido, que contienen un moderado contenido de tono grisáceo y con gránulos eosinofílicos en su citoplasma. Los núcleos se ubican en el centro de la célula y son grandes, hipocromáticos, redondos a ovalados, con cromatina granular y pueden existir células multinucleadas hasta dos por cada una. Además, pueden encontrarse los cuatro estados de división celular y densos agregados de células blancas (Figura 5). También se pueden evidenciar rastros de hemorragia y necrosis. La espermatogénesis es nula o muy poca y las células de Leydig que se encuentran, están atrofiadas.

Es imprescindible recalcar que el tratamiento de elección, en casos de criptorquidismo y más aun de seminoma, es la cirugía, la cual se puede realizar tanto con el animal en pie como en decúbito dorsal.

Un testículo retenido puede ser removido a través de diversos abordajes quirúrgicos: inguinal, parainguinal, suprapúbica paramediana, por el flanco o por laparoscopía.

Para cada uno de estos enfoques, salvo el enfoque por el flanco, el caballo debe estar anestesiado. El abordaje se denomina no invasivo si los testículos se pueden eliminar mediante la introducción de sólo uno o dos dedos en la cavidad abdominal; y un enfoque que requiere la inserción de una mano en el abdomen, se considera invasivo. Sólo los enfoques inguinal y parainguinal permiten la eliminación de un testículo de manera no invasiva.

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La ubicación de la retención testicular debería ser confirmada antes de realizar cualquiera de estas técnicas quirúrgicas, sin embargo a menudo ésta no se puede determinar de forma fiable. El enfoque inguinal permite la corrección tanto de retención inguinal como abdominal, debido a que un testículo inguinal es rápidamente detectado vía inguinal. Si el testículo no se encuentra en el canal inguinal, el mismo se puede remover de forma no invasiva del abdomen a través del anillo vaginal o mediante una pequeña incisión parainguinal en la musculatura abdominal.

Debido a que la técnica inguinal y parainguinal permiten la extracción de un testículo abdominal de manera no invasiva, la cirugía es rápida y la convalecencia es corta. Por el contrario, en técnicas como la paramediana suprapúbica y por el flanco, se requieren incisiones muy largas y son invasivas, por lo tanto se prolonga la cirugía y la convalecencia. La aproximación paramediana suprapúbica también aumenta el riesgo de evisceración postoperatoria o hernia. En casos en los que la anestesia general no es posible, la aproximación quirúrgica por el flanco es una buena alternativa.

La última, pero no menos importante, es la transección intraabdominal laparoscópica.

En decúbito dorsal, una vez anestesiado y embrocado el animal, se procede a asegu-

rarlo a la mesa con los miembros en flexión.

Se realiza una pequeña incisión desde el ombligo y se inserta una cánula intramamaria para insuflar el abdomen con CO2.

Luego se inclina la mesa 30 grados, con la cámara laparoscópica en posición dentro de la cavidad abdominal, para ubicar el canal inguinal y distinguir hacia dónde se dirigen tanto el mesorquio como el conducto deferente. Si ambas estructuras entran al anillo inguinal, el testículo es extraabdominal y si una de las estructuras no va hacia el anillo inguinal, el testículo es intraabdominal. Se busca el conducto deferente, que si es halado permite la visualización del testículo para posteriormente ligarlo y cortarlo, una vez se tenga el testículo en las pinzas. Luego se revisa la hemóstasis, se desinsufla el abdomen y se sutura la piel. En criptórquidos bilaterales el segundo instrumento se ubicará 10 cm medial al primero y se ligarán ambos testículos antes de realizar el corte para así extraerlos finalmente por la misma incisión, uno a la vez.

Una ventaja de la transección intraabdominal sobre la extraabdominal, es que el muñón cortado del paquete vascular puede ser inspeccionado y así mismo controlar una eventual hemorragia. La insuflación del abdomen se puede conservar durante la criptorquidectomía bilateral y así seccionar el conducto deferente y el paquete

vascular de cada testículo antes de que cualquiera sea retirado del abdomen.

La técnica laparoscópica simplifica la localización de los testículos criptórquidos, evita la interrupción del anillo vaginal, lo que minimiza la probabilidad de una evisceración, y permite que los caballos vuelvan al trabajo rápidamente, ya que la incisión quirúrgica es pequeña.

La laparoscopía puede ser particularmente útil en la evaluación de un caballo castrado que muestra conducta de semental.

También es útil para la eliminación de un testículo abdominal cuando el lado de la retención testicular no se conoce.

Sin embargo, la criptorquidectomía laparoscópica también tiene sus desventajas, como por ejemplo, el alto costo del equipo, o la posible punción de una víscera o un gran vaso; el uso incorrecto de la cauterización electroquirúrgica durante el procedimiento, puede también dar lugar a la perforación de un órgano o tejido.

Por otro lado, el tren posterior debe ser elevado para desplazar las vísceras hacia craneal, haciendo una presión positiva sobre la ventilación, complicando de esta manera la anestesia. Por último, la experiencia en el manejo del equipo laparoscópico y en las técnicas laparoscópicas es obligatoria.

CONCLUSIONES Los animales criptórquidos tienen una gran predisposición a presentar cáncer testicular en el o los testículos retenidos (34%).

Los tumores testiculares pueden presentarse en el equino, pero frecuentemente no son reportados en la literatura. Entre los tumores testiculares, se considera que el seminoma es el más común. La escasez de casos publicados puede deberse a que la mayoría de los machos, especialmente si son criptórquidos, son castrados a temprana edad, principalmente por razones de manejo (facilidad para trabajar, agresividad y control de problemas de conducta). Por lo tanto, es importante preguntarse qué tan infrecuentes son realmente los tumores testiculares, siendo que hay altas tasas de castración en los equinos.

Al tener un diagnóstico presuntivo de tumor testicular, el primer abordaje para el tratamiento es la orquiectomía. La evaluación pre-quirúrgica y el uso de la ultrasonografía ayudan a evaluar el estado general del animal y puede permitir la apreciación y ubicación de los testículos en la cavidad abdominal o inguinal.

El diagnóstico definitivo de seminoma se realiza por medio de evaluación histopatológica.

BIBLIOGRAFÍA 1. Edwards J. Pathologic conditions of the stallion reproductive tract. Anim Reprod Sci 2008; 107:197–207.

2. Lu K. Clinical Diagnosis of the Cryptorchid Stallion. Clin Tech Equine Pract 2005; 4:250-256.

3. Galofaro V, Consiglio C, Rapisarda G, Marino F. Bilateral malignant seminoma with metastases in the mule: a report of two cases. Reprod Dom Anim 2008; 43.121-123.

14 EQUINOS

4. Tnibar A, Tibary A, Boulouha L, Ribot X. Ultrasonograhic and histopathological features of atypical interstitial (Leydig) cell tumors in two cryptorchid horses. J. Equine Vet. Sci 2006; 26(8): 370-375.

5. Dunlop R, Malbert C. Veterinary pathophysiology, 1 st ed. Iowa State USA: Blackwell Publishing; 2004, Pag. 231-34.

6. Meuten D. Tumors in domestic animals. 4th ed. Iowa State USA: Blackwell Publishing 2002, Pag. 561-67.

7. Bradford PS. Large animal internal medicine. 4th ed. St Luis, Missouri USA: Mosby Elsevier 2009, Pag. 1478-79.

8. Samper J, Pycock J, Mckinnon A. Current therapy in equine reproduction. 1st ed. St Luis, Missouri USA : Saunders Elsevier 2007, Pag. 185-92.

9. Reef V. Equine diagnostic ultrasound. 1st ed. Oxford USA: Saunders Elsevier 1998, Pag. 460-66.

10. Auer J, Stick J. Equine surgery. 3 th ed. St Luis, Missouri USA: Saunders Elsevier 2006, Pag. 794-800.

11. Fischer A. Equine diagnostic and surgical laparoscopy. 1 st ed. England, W.B. Saunders Company 2001, Pag. 320.

12. Peer M, Neuhauser S, Klaus C, Kuiper H, Gruber A, Distl O. Laparoscopic Gonadectomy in Two Intersex Warmblood Horses. J. Equine Vet. Sci 2012; 32: 117-122.

13. Veterinary Society of Surgical Oncology (VSSO) USA: Testicular seminoma (consulta el 8 de febrero de 2012) Disponible en: http://www.vsso.org/ Testicular seminoma.html 14. Threlfall WR, Robertson JT, Munsterman AS, Oglesbee MJ, Hubbell JA. Theriogenology question of the month. J Am Vet Med Assoc 2005; 226(10): 1649-50

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USO DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS EN VETERINARIA PRINCIPALES INDICACIONES, INTERACCIONES Y EFECTOS ADVERSOS

REVISIÓN DE LITERATURA Felipe Gamboa Ruiz1 - DMV, PhD Frank H. Suárez Sánchez2 - DMV, PhD Arturo Anadón Navarro3 - DMV, PhD

RESUMEN La quimioterapia es el tratamiento de las enfermedades a través de sustancias químicas. Hoy en día, el concepto suele estar asociado al tratamiento del cáncer mediante el uso de medicamentos antineoplásicos; desafortunadamente muchas personas sienten más temor por los agentes quimioterápicos que por el propio cáncer. Actualmente debido a su bajo costo, su fácil aplicación y la naturaleza poco tóxica de las dosis e intervalos de tiempo ya establecidos, hacen que el uso de estos medicamentos sea de gran interés en la práctica oncológica veterinaria.

INTRODUCCIÓN El término quimioterapia se refiere al tratamiento médico basado en la administración de sustancias químicas (fármacos) para destruir bacterias, virus, hongos y células cancerosas. Usualmente la palabra quimioterápico suele reservarse para los fármacos empleados en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas. Los medicamentos citotóxicos se han venido utilizando desde hace más de 40 años para el tratamiento del cáncer en perros y gatos. Desafortunadamente, muchas personas sienten más temor por los agentes quimioterápicos que por el propio cáncer. Gran parte de este miedo proviene de ideas incorrectas y preconcebidas sobre la toxicidad de la quimioterapia y el peligro vinculado con la manipulación de estos fármacos (Binetti et al., 2003).

Las opciones disponibles de quimioterápicos para uso veterinario van aumentando a medida que se extrapolan los conocimientos de la oncología humana, al tratamiento de nuestros pacientes. Además cada vez un costo más bajo, su fácil aplicación y la naturaleza generalmente no tóxica de las dosis e intervalos de tiempo ya establecidos, hacen que el uso de estos medicamentos sea de gran interés en la práctica oncológica veterinaria (Mutsaers, 2007).

En la actualidad, según el tipo de tumor, comportamiento biológico y estadío clínico, se recomienda la combinación de distintas modalidades terapéuticas, entre ellas la inmunoterapia, la quimioterapia, la cirugía, la radioterapia, la crioterapia, entre otros.

La quimioterapia de ninguna manera reemplaza a la cirugía o a la radioterapia, debido a que estos tratamientos son válidos únicamente para controlar lesiones primarias, pero insuficientes para el tratamiento de micrometástasis o tumores diseminados.

Es necesario que el veterinario de pequeños animales conozca el arsenal de fármacos que están a nuestro alcance para el tratamiento de las diversas patologías neoplásicas en caninos, conocer su mecanismo de acción, interacciones, forma de almacenamiento e indicaciones, para de este modo dar a estos fármacos un uso frecuente con menos efectos adversos y mayor tasa de efectividad.

Médico Veterinario Universidad de la Salle, PhD Toxicología y Farmacología - Universidad Complutense de Madrid. Docente Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales.

2 Médico Veterinario Universidad de la Salle, PhD Toxicología y Farmacología - Universidad Complutense de Madrid. Docente Universidad de la Salle.

3 Médico Veterinario Universidad Complutense de Madrid, PhD Toxicología y Farmacología, Catedrático Universidad Complutense de Madrid.

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FASES DEL CICLO CELULAR En general, los quimioterápicos son más activos frente a las células que se están dividiendo activamente y se encuentran en una fase particular del ciclo celular. Durante un ciclo celular, las células pueden estar en mitosis (fase M), o sintetizando ARN y proteínas (fases G1 y G2), o bien ADN (fase S, que ocurre entre G1 y G2). Las células también pueden salir del ciclo de actividad celular y entrar en G0, un período en que no existe actividad mitótica y se ven afectados ligeramente por la quimioterapia. La proporción de células en fase G1, G2, S y M (las fases activas del ciclo celular) en comparación con aquellas en G0 se conoce como fracción de crecimiento (Prieto et al., 1999). La utilidad de la quimioterapia será máxima cuando los tumores tengan una fracción de crecimiento relativamente alta, en la mayoría de los casos cuando el tumor aún es pequeño. En la Figura 1 se muestran las fases del ciclo celular.

Los fármacos quimioterápicos que sólo destruyen las células cancerosas durante una fase, se denominan específicos del ciclo celular, y aquellos que actúan durante la fase de reposo se denominan inespecíficos de ciclo celular.

AGENTES EMPLEADOS EN QUIMIOTERAPIA La quimioterapia contra el cáncer se ha venido utilizando durante los últimos 70 años en medicina humana y tentativamente en medicina veterinaria. En años recientes el conocimiento sobre distintas terapias contra el cáncer se ha incrementado considerablemente; hoy en día se ha establecido como un área especializada dentro de la veterinaria (Frimberger, 2007). Sin embargo, no había aprobado ningún quimioterápico en la práctica veterinaria, hasta que hace unos años fue aprobado por la European Medicine Agency (EMA), el uso del primer antitumoral diseñado exclusivamente para pequeños animales, es el caso del Masitinib®, un inhibidor de la tirosinaquinasa (EMA, 2008).

La mayor parte de los tratamientos usando productos quimioterápicos, están basados en el concepto de la administración de la dosis máxima tolerable (DMT). La DMT

Figura 1. Esquema del ciclo celular

se define como la dosis más elevada de un medicamento o tratamiento que un paciente puede recibir sin causarle efectos secundarios inaceptables y es determinada por medio de ensayos clínicos en diferentes grupos de personas y animales. Por lo tanto, teóricamente, a mayor dosis administrada, mayor es la probabilidad de erradicar el tumor totalmente, y de aumentar el potencial de cura. Sin embargo el factor limitante de la dosis administrada es la toxicidad para tejidos sanos no cancerígenos; comúnmente las células más afectadas son las de división rápida, localizadas en la médula ósea y en el tracto intestinal.

El resultado de combinar la teoría con la práctica, ha sido la administración de una DMT que tolere el paciente, seguida de un período que permita reparar el daño a tejidos sanos. A lo largo de los años, la estrategia de DMT ha aumentado gracias a la utilización de nuevas terapias para contrarrestar los efectos adversos producidos por los agentes quimioterápicos dentro de las cuales encontramos protectores gastrointestinales, antieméticos, factores de crecimiento hematopoyético y transplantes de médula ósea. La mayor parte de las administraciones de quimioterápicos, especial-

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mente para tumores sólidos como son los sarcomas, carcinomas y los linfomas, están basadas en el concepto de la administración de la DMT (Ogilvie y Moore, 2008).

Dentro de las nuevas tendencias del tratamiento contra el cáncer, se desarrolló la quimioterapia metronómica, que consiste en la administración de bajas dosis de medicamentos de manera continua; las sustancias dosificadas de esta forma han demostrado una buena eficacia comparadas con la forma tradicional, incluso con sustancias que previamente habían presentado resistencias (Mutsaers, 2007).

El éxito en el tratamiento del cáncer está relacionado con la combinación de diversas formas terapéuticas (cirugía, radioterapia, quimioterapia, etc.), y con respecto a la quimioterapia, parte del éxito consiste en el uso de combinaciones entre tres o cuatro medicamentos que disminuyen efectos adversos y aumentan su espectro de acción (Mutsaers, 2007).

Los principales agentes antineoplásicos usados en veterinaria se dividen en grupos de acuerdo a la especificidad del ciclo celular y se detallan a continuación:

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1. AGENTES ALQUILANTES Los agentes alquilantes son medicamentos sin especificidad de ciclo celular; el mecanismo de acción ocasiona uniones covalentes entre un grupo alquilo y el ADN, generando brechas y entrecruzamiento del ADN, inhibiendo la síntesis de proteínas e interfiriendo en la replicación del ADN y la transcripción del ARN (Withrow, 2001). a. Ciclofosfamida Formulación: Comprimidos de 25 y 50 mg; frascos de 100, 200, 500 mg, 1 y 2 g.

Posología: 50 mg/m2/día, oral durante 45 días cada 3 semanas o 250 mg/m2 oral o EV cada 3 semanas (Burton et al., 2011).

Vía de administración: Oral o IV (mezclado con solución salina), e infundir durante 20-30 minutos. La administración oral es bien tolerada, estable y proporciona buen grado de absorción, con características cinéticas similares a la administración parenteral. La aplicación intramuscular o endovenosa no provoca dolor, flebitis, necrosis o vesicación local. Este fármaco admite varias vías de aplicación, aún intracavitaria, en pleura y peritoneo.

Almacenamiento: Frascos sin reconstituir se pueden almacenar a temperatura ambiente; la solución reconstituida debe ser empleada dentro de las 24 horas (temperatura ambiente) o en 6 días (refrigerada).

Metabolismo: La ciclofosfamida es biotransformada en el hígado. Es necesaria la activación de este fármaco en los microsomas hepáticos para ejercer su acción farmacológica. La ciclofosfamida se transforma en cuatro metabolitos menos activos que se excretan por orina entre el 60-80% durante las primeras 24 horas. El primero de estos metabolitos es el posible responsable de los efectos tóxicos observados en la vejiga. La vida media de la ciclofosfamida oscila entre las 2 y 9 horas.

La ciclofosfamida es inactivada por enzimas microsomales y hepáticas, con participación del citocromo P-450. Algunos fármacos como el fenobarbital que incrementan la actividad de las enzimas microsomales, aumentan también la biotransformación de ciclofosfamida en su metabolito. Este a su vez se inactiva en el hígado por la enzima aldehidooxidasa.

Otros, tales como fenotiazinas, cloranfenicol o la vitamina A, pueden inhibir esta enzima e influir en la actividad de la ciclofosfamida, alterando su efecto.

Toxicidad: Anorexia y vómito (EV). Alopecia, leucopenia, cistitis estéril que se puede disminuir con administración concurrente de furosemida (2 mg/Kg). En caso de cistitis hemorrágica cambiar a clorambucilo.

Indicaciones: Es eficaz en el tratamiento del linfoma, sarcoma de tejidos blandos (mezclado con vincristina o doxorrubicina), neoplasias mamarias (combinado con doxorrubicina) y otros sarcomas.

Interacciones: Alopurinol, cloranfenicol, ciprofloxacina, digoxina, fenobarbital, hidroclorotiazida, ondansetrón, succinilcolina, vacunas a virus vivo. b. Dacarbacina Formulación: Frascos de 100 y 200 mg.

Posología: 800 - 1000 mg/m2 cada 2-3 semanas (Griessmayr et al., 2009), o 200 mg/m2/día durante 5 días consecutivos cada 3 semanas.

Vía de administración: Infusión IV durante 5 horas.

Almacenamiento: Refrigeración 2 – 8°C. Metabolismo: En el hombre la dacarbacina es ampliamente degradada. Su mayor metabolito es el 5-aminoimidasol-4carboxamida, excretado en orina.

Toxicidad: Náuseas y vómito en la administración controlable con una sola dosis de dolasetrón antes de la administración.

Diarrea, mielosupresión (neutropenia).

Indicaciones: Linfoma canino, melanoma.

Interacciones: Amlodipino, carbamazepina, cimetidina, ciprofloxacina, diclofenac, fenobarbital, fluoxetina, ketoconazol, lidocaína, propofol, vacunas a virus vivo. c. Ifosfamida Formulación: Frascos de 1 y 2 g.

- Frasco de 1 g: Reconstituir con 20 ml de solución salina = 50 mg/ml.

- Frasco de 3 g: Reconstituir con 30 ml de solución salina = 100 mg/ml.

Posología: 350 (perros < 10 Kg) a 375 mg/ m2 cada 3 semanas (Rassnick et al., 2000).

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Vía de administración: Infusión IV a ritmo constante, diluida en solución salina, durante 30 minutos. Debe ser precedida (30 minutos) y seguida (durante 5 horas) con diuresis (solución salina) a razón de 18,3 ml/Kg/hora. Para prevenir cistitis hemorrágica, se administran tres dosis de mesna, cada una equivalente al 20% de la dosis de ifosfamida. La mesna se administra como bolo IV al comienzo de la diuresis pretratamiento y a las 2 y 5 horas después de infundir la ifosfamida.

Almacenamiento: Frascos sin abrir a temperatura ambiente. La solución reconstituida tiene estabilidad química durante 7 días a temperatura ambiente y 6 semanas bajo refrigeración Metabolismo: Para poder actuar como fármaco alquilante, requiere biotransformación por el sistema enzimático del citocromo P-450 hepático; después de la hidroxilación, se desdobla el metabolito en acroleína (irritante vesical) y mostaza de ifosfamida (fármacos activos). La ifosfamida se elimina mediante excreción por la orina, 60 a 80% como fármaco sin modificar y a través de sus metabolitos.

Toxicidad: Mielosupresión (neutropenia), cistitis hemorrágica y nefrotoxicidad.

Indicaciones: Neoplasias del aparato reproductivo, linfoma, tumor de pulmón.

Interacciones: Anticoagulantes orales, barbitúricos, busulfán, cloranfenicol, ciprofloxacina, fenobarbital, hidroclorotiazida, ondansetrón, vacunas a virus vivo (atenuado), warfarina. d. Lomustina Formulación: Cápsulas de 10, 40 y 100 mg (No disponible en Colombia).

Posología: 60-90 mg/m2 cada 21 días hasta 5 dosis (Sauerbrey et al., 2007) Vía de administración: Oral.

Almacenamiento: Temperatura ambiente.

Metabolismo: Rápida absorción gastrointestinal y metabolizada en hígado.

Toxicidad: Mielosupresión (neutropenia), trombocitopenia, hepatoxicidad.

Indicaciones: Eficaz en el tratamiento del linfoma y tumor de células cebadas en perros mezclando la lomustina con L-aspara-

ginasa y prednisolona (Saba et al., 2009).

Utilizada en tumores encefálicos en caninos.

Interacciones: Cimetidina, clorpromazina, fluoxetina, imipramina, ketoconazol, lidocaína, quinidina, vacunas a virus vivos. e. Mecloretamina Formulación: Frascos de 10 mg (No disponible en Colombia).

Posología: 3 mg/m2.

Vía de administración: IV lenta. Reconstituir con 10 ml de solución salina hasta una concentración de 1 mg/ml.

Almacenamiento: Frascos sin abrir a temperatura ambiente (15-30°C) lejos de la luz y la humedad; descartar el material reconstituido sin uso.

Metabolismo: Se metaboliza con rapidez tras hidrólisis espontánea, de modo que el medicamento no está presente en forma activa unos minutos después de la administración.

Toxicidad: Mielosupresión (neutropenia), naúseas, vómito. Vesicante fuerte, puede causar necrosis si es extravasada.

Indicaciones: Linfoma (mecloretamina, procarbazina, dexametasona) (Northrup et al., 2009).

Interacciones: No se encontraron interacciones reportadas en la bibliografía consultada.

Toxicidad: Mielosupresión, alopecia y signos digestivos.

metabolizada y excretada por el riñón. Sus metabolitos no se han identificado.

Indicaciones: Tratamiento del mieloma múltiple, linfoma multicéntrico con buenos resultados al usar la mezcla: dexametazona, melfalan, actinomicina D y citosina arabinósido (Alvarez et al., 2006).

Toxicidad: Nefrotoxicidad, emesis, hipoglicemia, diabetes mellitus.

Interacciones: Ciclosporina, cimetidina, cisplatino, vacunas a virus vivo. Alimentos: La administración conjunta con alimentos puede disminuir la biodisponibilidad del melfalan.

i. Tiotepa

g. Procarbacina Formulación: Cápsulas de 50 mg (No disponible en Colombia).

Posología: 50 mg/m2/día durante 14 días.

Vía de administración: Oral.

Almacenamiento: Temperatura ambiente.

Metabolismo: La procarbacina se convierte por medio del metabolismo hepático en azo-procarbacina y peróxido de hidrógeno, dando como resultado el rompimiento de las hebras de ADN. Toxicidad: Mielosupresión (neutropenia), naúseas, vómito, anorexia, diarrea.

Indicaciones: La procarbacina demostró eficacia contra el linfoma canino cuando es incluida en protocolos combinados (Mustargen, Oncovin, Procarbacina, Prednisona).

Interacciones: Fenitoína, vacunas a virus vivos.

f. Melfalan

h. Estreptozocina

Formulación: Tabletas recubiertas de 2 mg; frascos de 500 mg.

Formulación: Frascos de 1 g a reconstituir con 9,5 ml de solución de NaCl 0,9%.

Posología: Dosis oral de 0.1 mg/Kg/día durante 10 días, luego 0,05 mg/Kg/día; 2 mg/m2/día durante 7-10 días; reposo durante 2-3 semanas.

Posología: 500 mg/Kg, IV, cada 2-3 semanas (Moore et al., 2002); infundir solución salina a razón 18,3 ml/Kg/hora durante 7 horas. Administrar con ondansetrón o dolasetrón.

Vía de administración: Oral, IV. Almacenamiento: Refrigerar comprimidos; la solución inyectable debe ser utilizada dentro de los 60 minutos de reconstituida.

Metabolismo: Se absorbe desde el conducto gastrointestinal y es metabolizado en el hígado por la Glutation-S-Transferasa, siendo también su principal mecanismo de resistencia (Zhanga et al., 2005).

Vía de administración: IV. Almacenamiento: Conservar los viales refrigerados (2 - 8ºC) y protegidos de la luz.

Metabolismo: El metabolismo y la disociación química de la estreptozocina ocurre bajo condiciones fisiológicas que no han sido muy estudiadas. Como mucho un 20% del medicamento (o sus metabolitos que contienen el grupo N-nitrosourea) es

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Indicaciones: Insulinoma.

Interacciones: Doxorrubicina y Fenitoína.

Formulación: Frascos de 15 mg (No disponible en Colombia).

Posología: 9 mg/m2. Instilación vesical 30 mg/m2, cada 3-4 semanas; remover luego de 1 hora.

Vía de administración: Para administración intravesical, diluir 5-10 mg de polvo en 30 ml de solución salina. Para administración sistémica, emplear vía IM o SC. Puede ser infundida en cavidad pleural o abdominal.

Almacenamiento: Refrigeración. La solución reconstituida es estable a 4°C durante 5 días.

Metabolismo: Su metabolismo es mayormente hepático; su mayor metabolito activo es el TEPA. Toxicidad: Necrosis tracto urinario inferior (Rasmussen et al., 1980). Mielosupresión, alopecia y signos gastrointestinales.

Indicaciones: Se ha utilizado en forma intravesical para el tratamiento del carcinoma de células transicionales de vejiga y en cavidades para efusiones pleurales o peritoneales malignas.

Interacciones: No se encontraron interacciones reportadas en la bibliografía consultada. j. Carboplatino Formulación: Frasco-ampolla de 50 mg, 150 y 450 mg.

Posología: 300 mg/m 2 cada 21 días (Bergman et al., 1995).

Vía de administración: IV. Evitar extravasación, infundir mediante catéter permeable seguido con irrigación adecuada.

Almacenamiento: El polvo seco es estable a temperatura ambiente durante 2 años.

La solución reconstituida es estable a temperatura ambiente durante 8 horas.

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Mecanismo de acción: Se une al ADN causando entrecruzamiento.

Metabolismo: Durante la fase inicial, la mayor parte del platino ultrafiltrable libre se presenta en forma de carboplatino. La vida media terminal de la concentración total plasmática de platino excede las 24 horas, es metabolizado en hígado y riñón. La dosis debe ser reducida si la concentración sérica de creatinina está aumentada por enfermedad renal.

Toxicidad: Ototoxicidad, reacciones alérgicas, supresión marcada de médula ósea, particularmente en forma de trombocitopenia y en menor grado de leucopenia. Neurotoxicidad leve en forma de neuropatía periférica, necrosis tisular por extravasación y algunos efectos gastrointestinales como náuseas y vómito.

Indicaciones: Está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado o metastásico de células escamosas y posiblemente de otros carcinomas y sarcomas.

Interacciones: Aminoglucósidos, Docetaxel, Fenitoína, Paclitaxel, Topotecán, vacunas a virus vivos (atenuados). k. Cisplatino Formulación: Ampollas de 10, 50 y 100 mg.

Estudios en animales han demostrado una buena fijación al tejido uterino y ovárico.

Posee un alto grado de unión a proteínas.

Normalmente, más de un 90% se une a proteínas plasmáticas, aunque puede ser más durante la infusión lenta. La excreción es predominantemente renal. Aproximadamente un 15-25% de la dosis se excreta rápidamente, principalmente como fármaco intacto unido a proteínas plasmáticas o tisulares.

células escamosas y en forma intralesional para el épulis acantomatoso, linfoma y efusiones pleurales malignas.

Toxicidad: Nefrotoxicidad, ototoxicidad, reacciones alérgicas, supresión marcada de médula ósea, particularmente anemia, trombocitopenia y leucopenia. Trastornos hepáticos, cardiacos, neurotoxicidad leve en forma de neuropatía periférica, necrosis tisular por extravasación y algunos efectos gastrointestinales como náuseas y vómito.

Formulación: Frascos de 0,5 mg y reconstituir con 1.1 ml de agua estéril para una concentración de 0.5 mg/ml.

Indicaciones: Es efectivo para el tratamiento de carcinoma de células escamosas y sarcoma de partes blandas.

Interacciones: Paclitaxel, topotecan, vacunas, vinorelbina y aluminio.

2. ANTIBIÓTICOS Los antibióticos forman complejos estables (intercalaciones) con el ADN y por lo tanto inhiben la síntesis del ADN o ARN (Binnetti et al., 2003). a. Bleomicina

Posología: 60 mg/m2 cada 21 días (Berg et al., 1993).

Formulación: Frascos de 15 UI (1UI = 1 mg), o frascos de 30 UI.

Vía de administración: IV. Evitar extravasación, infundir mediante catéter permeable, seguido con irrigación adecuada.

Posología: 0,3-0,5 UI/Kg/semana IM o SC hasta dosis acumulativa total de 125-200 UI/m2. Infusión IV durante al menos 10 minutos.

Almacenamiento: El polvo seco es estable a temperatura ambiente durante 2 años.

La solución reconstituida es estable a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución reconstituida no debe ser refrigerada porque se formará precipitado.

Mecanismo de acción: Se une al ADN causando entrecruzamiento.

Metabolismo: Cisplatino parece concentrarse en el hígado, riñones, intestino delgado y testículos. No atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que no penetra en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en gran extensión. Los niveles en LCR son bajos, aunque pueden detectarse cantidades significativas en tumores intracerebrales.

Vía de administración: IM, SC, IV. Almacenamiento: 1 día a temperatura ambiente, 1-2 meses bajo refrigeración y 2 años congelada.

Metabolismo: La bleomicina es inactivada por la enzima cisteína citosólico proteinasa y bleomicina hidrolasa. La enzima es ampliamente distribuida en todos los tejidos con excepción de la piel y los pulmones, siendo éstos los tejidos diana de toxicidad.

Su eliminación es renal (Belding y Schaefer, 2010).

Indicaciones: La bleomicina ha sido sugerida como tratamiento del carcinoma de

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Toxicidad: Neumonitis, reacciones alérgicas, eritemas y reacciones adversas en piel son comunes.

Interacciones: Digoxina, fenitoína y vacunas a virus vivos. b. Actinomicina

Posología: 0,5-0,9 mg/m2 IV lenta cada 23 semanas.

Almacenamiento: Almacenar entre 1530°C. Emplear dentro de las 24 horas de la reconstitución.

Metabolismo: La dactinomicina es muy poco metabolizada y a su vez es eliminada en un 15% por metabolismo hepático en forma de metabolitos inactivos y el resto es eliminado en heces y orina.

Toxicidad: Supresión de médula ósea (trombocitopenia), alopecia y síntomas gastrointestinales; muy irritante por extravasación; neumonitis.

Indicaciones: Tratamiento del linfoma administrando dactinomicina D junto con prednisona (Bannink et al., 2008), rabdomiosarcoma y carcinoma testicular.

Interacciones: Vacunas a virus vivo. c. Doxorrubicina Formulación: Frascos de 10, 20, 50, 150 y 200 mg.

Posología: 30 mg/m2 o 1 mg/Kg o 25 mg/ m2 para perros pequeños, cada 3 semanas (Teske et al., 2011) Vía de administración: Diluir el producto en solución salina y administrar por vía IV durante 15 o 30 minutos.

Almacenamiento: La solución reconstituida es estable a temperatura ambiente durante 7 días y en condiciones normales de luz, y 15 días en refrigeración.

Metabolismo: Aproximadamente el 40% del medicamento aparece en la bilis en 5 días y sólo el 12% de sus metabolitos aparecen en la orina durante el mismo perío-

do de tiempo. La doxorrubicina y su mayor metabolito doxorrubicinol se unen en 74% a proteínas plasmáticas. Uno de sus metabolitos es el responsable de la acción cardiotóxica de este producto (Oleksii et al., 2007).

Toxicidad: Leucopenia y trombocitopenia, efectos gastrointestinales los cuáles mejoran al administrar el producto conjuntamente con sulfa-trimetoprim. Cardiotoxicidad.

La extravasación produce necrosis tisular grave, nefrotoxicidad, alopecia, alergia.

Indicaciones: Se emplea para tratar linfoma, carcinoma tiroideo, sarcoma y carcinoma mamario, hemangiosarcoma, leucemia linfoblástica y mieloblástica y osteosarcoma.

Interacciones: Carbamazepina, ciclosporina, cisplatino, citarabina, digoxina, fenitoína, progesterona, verapamilo. d. Idarubicina Formulación: Cápsulas de 2 mg; frascos de 5 ,10 y 20 mg. Reconstituir con agua destilada hasta tener una solución a una concentración de 1 mg/ml.

Posología: 10-12 mg/m2 una vez al día durante 3 días vía IV. Almacenamiento: La solución una vez reconstituida es estable durante 72 horas en refrigeración Metabolismo: El metabolito primario está formado por el idarrubicinol, el cual posee presumiblemente la acción citotóxica. El medicamento es eliminado predominantemente vía biliar y en menor cantidad vía urinaria, en su mayoría como idarrubicinol.

Toxicidad: Supresión de médula ósea, alopecia, signos gastrointestinales, hemorragia.

Vía de administración: IV. Almacenamiento: A temperatura ambiente. Una vez reconstituido se debe refrigerar teniendo una duración de 14 días.

Toxicidad: Vómito, alopecia, afecciones en tracto respiratorio superior, diarrea, efecto mielosupresor.

Almacenamiento: 15-30°C.

Indicaciones: Posee eficacia moderada en el tratamiento del linfoma (Moore et al., 1994), carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, tumores mamarios y algunos otros procesos neoplásicos.

Vía de administración: Oral.

Metabolismo: Metabolizada in vivo a fluoracilo en el hígado y luego a timidina fosforilasa en tejidos periféricos y tumor.

Toxicidad: Toxicidad a nivel corneal (Zarfoss et al., 2007), neurotoxicosis, mielosupresión y eritrodisestesia palmar-plantar.

f. Mitramicina

Indicaciones: Linfoma, cáncer colorectal y metástasis de cáncer en glándula mamaria.

Formulación: Polvo liofilizado en frascos que contienen 2,5 mg (No disponible en Colombia).

Interacciones: Anticoagulantes orales, fenitoína, 5-fluoracilo, vacunas a virus vivos atenuados.

Posología: 0,1 mg/Kg/semana durante 2 semanas, para el tratamiento de la hipercalcemia del cáncer.

b. Citarabina

Vía de administración: IV lenta, disolver en dextrosa al 5% o NaCl durante un período de 4-6 horas.

Posología: 100 mg/m2/día en infusión IV contínua durante 4 días. 10 mg/m2 SC, 1 o 2 veces por día. La reconstitución del producto se debe hacer en dextrosa al 5%, NaCl 0.9% o en agua destilada.

Interacciones: Vacunas a virus vivo.

Almacenamiento: En refrigeración entre 2-8 °C sin reconstituir. Una vez reconstituido se debe eliminar el producto que no se utilice.

Metabolismo: Se concentra en células de Kupffer del hígado.

Interacciones: Bloqueantes beta adrenérgicos, verapamilo.

Indicaciones: Hipercalcemia del cáncer (Rosol et al., 1992).

e. Mitoxantrona

Interacciones: No hay información descrita.

Posología: 5,5 mg/m IV diluido en NaCl o en dextrosa al 5%. Administrarlo entre 515 minutos cada 3 semanas.

Formulación: Tabletas de 500 mg.

Posología: 250 mg/m2 hasta 1250 mg/ m2 dos veces al día, hasta 2500 mg/m2 dosis diaria total, durante dos semanas; se deja descansar una semana y se debe volver a aplicar el tratamiento en ciclos de tres semanas.

Toxicidad: Mielosupresión, alopecia, síntomas gastrointestinales.

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a. Capecitabina

Metabolismo: La mitoxantrona es excretada en orina y heces sin sufrir cambios o como metabolitos inactivos. De la cantidad que se recupera en orina, el 65% se mantuvo sin cambios. El 35% restante son ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos y conjugados glucurónidos. Presenta un tipo de metabolismo hepático (Meyer et al., 1985).

Indicaciones: Puede ser efectiva en el tratamiento del linfoma.

Formulación: Frascos multidosis de 20, 25 y 30 mg.

les e inhiben las reacciones enzimáticas habituales. La dosificación de cada medicamento varía con el protocolo.

3. ANTIMETABOLITOS Los medicamentos antimetabolitos interfieren con la biosíntesis de los ácidos nucleicos. Sustituyen a los metabolitos norma-

21 FARMACOLOGÍA

Formulación: Polvo estéril para solución inyectable de 100 mg.

Vía de administración: IV, SC, intratecal.

Almacenamiento: Producto sin reconstituir entre 15-30°C; una vez reconstituido el producto es estable durante 192 horas a temperatura ambiente.

Metabolismo: Es rápidamente metabolizado principalmente en hígado y riñón por la acción de la citidina deaminasa formando metabolitos activos (citarabina trifosfato) e inactivos (uracil arabinosido). Es principalmente eliminado vía renal.

Toxicidad: Bajo índice de mielosupresión.

Alopecia en bajo índice.

Indicaciones: Leucemia en combinación con otros productos (Marconato et al.,

Referencias para consultorio MV x

Ed. 35 - 8/2013

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2008), meningoencefalomielitis, neoplasias linforreticulares y disturbios mieloproliferativos, administrados en conjunto con otros medicamentos.

Interacciones: Digoxina, gentamicina, c. Fluorouracilo Formulación: Ampollas o frascos de 500 mg y 5 g, ungüento o solución tópica al 2 o 5%.

Posología: 5-10 mg/Kg/semana, IV. Vía de administración: El 5-fluorouracilo admite la administración oral, tópica, endovenosa, intramuscular, intraincisional, intraperitoneal, intraarterial y aún la aplicación intracavitaria (vejiga).

Almacenamiento: 15-30°C. Proteger de la luz.

Metabolismo: La acción farmacológica se concreta sólo luego de su conversión en 5-fluoro-uridín-monofosfato (5-FUM) y fluoro-uridín-trifosfato (FUT), considerados los metabolitos más activos. El 5-FUM se une competitivamente a la enzima timidílico sintetasa bloqueando la síntesis de timidina y consecuentemente al ADN, en tanto que el FUT, se incorpora a la molécula de RNA provocando alteraciones funcionales. Su metabolismo es hepático y se excreta en orina.

Almacenamiento: Los frascos sin reconstituir se pueden mantener a temperatura ambiente. Una vez reconstituido el producto tiene una duración de tan solo 24 horas a temperatura de 25°C. La solución no se debe refrigerar.

Metabolismo: La mayoría del medicamento administrado es recuperado en orina casi sin cambios, entre los cuáles se encuentra gemcitabina (< 10%) y su metabolito inactivo 2´-desoxy-2´,2´-difluorouridina. Su metabolismo es hepático.

Toxicidad: Mielosupresión asociada comúnmente con la dosis y frecuencia de aplicación. Alopecia. Neumotoxicidad.

Indicaciones: Linfoma (Turner et al., 2006). En humanos se puede tratar el cáncer pancreático, vesical y mamario.

Interacciones: 5-Fluoracilo, warfarina y vacunas a virus vivo. e. Metotrexato Formulación: Comprimidos de 2,5, 7,5, 10 y 15 mg; frascos para inyección de 5, 20, 50, 100, 200 y 250 mg y 1g.

Posología: 2,5 mg/m2/día, oral durante 5 días. Este protocolo se puede repetir de 3 a 5 veces si es requerido con períodos de descanso de 1 o 2 semanas.

Vía de administración: Oral, IV, IM, SC.

Toxicidad: Neurotoxicidad, mielosupresión, alopecia, toxicidad gastrointestinal.

Almacenamiento: 20 – 25°C. Proteger de la luz. Los frascos pueden ser congelados.

Indicaciones: De uso principalmente en el sitio de la lesión en vez de utilizarlo de manera sistémica debido a su neurotoxicidad. Útil en el tratamiento de tumores gastrointestinales. Utilizado para neoplasias superficiales en la forma tópica.

Metabolismo: Después de la absorción el metotrexato sufre metabolismo intracelular y hepático y se convierte en forma de poliglutamato el cuál se puede convertir otra vez en metotrexato por medio de las hidrolasas. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de la hidrofolato reductasa y timidilato sintetasa. Las pequeñas cantidades de metotrexato como poliglutamato, deja remanentes que pueden permanecer en tejidos por largos períodos de tiempo.

La prolongada acción de estos metabolitos activos se puede localizar entre diferentes células, tejidos y en el mismo tumor. La solubilidad acuosa del 7-hidroximetotrexato es 3 a 5 veces más baja que la del compuesto padre. El metotrexato es parcialmente metabolizado por la flora intestinal después de administración oral (Porpaczy et al., 1983).

Interacciones: Mínima interacción con topotecan y vincristina d. Gemcitabina Formulación: Polvo estéril de 200 mg y 1 g.

Posología: 250 hasta 800 mg/m EV en infusión una vez por semana durante 4 semanas con reposo de 1 semana. La infusión se debe preparar en NaCl al 0.9% y debe administrarse durante 30-90 minutos (Kosarek et al., 2005).

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Vía de administración: IV, SC.

22 FARMACOLOGíA

Toxicidad: Anorexia y vómito frecuentes, por eso se deben administrar antieméticos.

Mielosupresión, alopecia.

Indicaciones: El metotrexato se ha utilizado en combinación con otras sustancias para tratar el linfoma. Su eficacia como agente quimioterápico solo, está en duda.

Interacciones: AINES, antibióticos como tetraciclinas, cloranfenicol, penicilina y trimetoprim-sulfa. Vitaminas que contienen ácido fólico.

4. ENZIMAS La enzima de uso más común en medicina veterinaria y pacientes humanos es la L-asparaginasa. a. L-Asparaginasa Formulación: Frasco ampolla x 10.000 UI. Agregar 2 mL de NaCl para administración intramuscular y 5 mL de agua estéril, si es para administración intravenosa.

Posología: 10.000-20.000 UI/m2 o 400 UI/ Kg semanal, iniciando una semana antes de comenzar la quimioterapia (Brodsky et al., 2009).

Vía de administración: IV e IM. Almacenamiento: Mantener los frascos refrigerados (2-8°C). Una vez reconstituido y usado el producto, es estable durante 8 horas en refrigeración.

Mecanismo de acción: La enzima inhibe la síntesis proteica al privar las células tumorales del aminoácido aparagina (Sabba et al., 2009).

Metabolismo: No comprendido en su totalidad.

Toxicidad: Edema y necrosis de islotes pancreáticos. Reacciones alérgicas y anafilácticas las cuales son mucho menores por administración IM. Se recomienda administrar antihistamínicos o corticoides antes de su uso. Fiebre y vómito.

Indicaciones: La L-asparaginasa se emplea para tratar linfoma y leucemia linfoblástica. No induce remisión sostenida cuando se la utiliza como terapia única del linfoma.

Interacciones: No se han estudiado posibles interacciones. b. Hidroxiurea Formulación: Cápsulas de 500 mg.

Posología: 50-80 mg/Kg, cada 3 días en terapias intermitentes. 20-30 mg/Kg en terapias continuas, una vez al día (Tamura et al., 2007).

Toxicidad: Poliuria, polidipsia. La administración crónica puede acompañarse con el desarrollo de alopecia y otros signos del Síndrome de Cushing iatrogénico.

Posología: Se puede empezar con dosis de 2 mg/m2 a la semana y se puede ir escalando hasta los 3 mg/m2 en el transcurso de 3 semanas (Vickery et al., 2008).

Vía de administración: Oral.

Indicaciones: Activa en el tratamiento del linfoma, tumor de células cebadas y mastocitoma. No influye remisión sostenida cuando se emplea sola.

Vía de administración: IV, infundir con catéter, potente irritante, evitar extravasación. La infusión se debe realizar en un largo período de tiempo (1 hora por lo menos).

Almacenamiento: Temperatura ambiente.

Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis de ADN, inhibe la enzima ribonucleótido difosfato reductasa. Esta enzima actúa como limitante de la velocidad en la biosíntesis de ADN, esta acción es específica del ciclo celular fase S (Morris, 2002).

Metabolismo: Hasta un 60% de la dosis oral es convertida a través de vías metabólicas que no están del todo caracterizadas.

Una de las vías de conversión es debida al metabolismo hepático, otra parte puede ser degradada por la ureasa a partir de bacterias intestinales. Excreción en orina.

Toxicidad: Mielosupresión, anemia y metahemoglobinemia en perros (Bates, 2008).

Indicaciones: Leucemia mielogénica crónica y policitemia (eritrocitosis primaria).

Interacciones: Vacunas a virus vivo.

5. HORMONAS Las hormonas producen interferencia con los receptores celulares que estimulan el crecimiento inhibiendo la división celular. a. Prednisona Formulación: Comprimidos de 5, 10, 20, 50, 60 mg; jarabe con 1 mg/ml; solución inyectable.

Posología: 20-30 mg/m /día o día de por medio durante el tiempo de tratamiento junto con radioterapia (Dobson et al., 2004); luego 1 mg/Kg día de por medio, en cuanto el tumor esté en remisión y el paciente no exhiba complicaciones.

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Vía de administración: Oral, IV. Almacenamiento: A temperatura ambiente.

Mecanismo de acción: Se une a receptores citoplasmáticos que luego interactúan con el ADN, impidiendo la división celular.

Metabolismo: Metabolizada en hígado y excretada en orina. Es transformada en el hígado a su forma activa prednisolona (Fujino et al., 2004).

Interacciones: Fenobarbital, rifampicina, fenitoína, ketoconazol, ácido acetil salicílico, anticoagulantes.

6. ALCALOIDES VEGETALES Causan disrupción del ciclo celular. a. Etopósido Formulación: Cápsulas de 50 mg y frascos multidosis de 100 mg.

Posología: 50 mg/m2 en dosis única y después repetir de 3 a 7 días (Flory et al., 2008).

Vía de administración: Infusión endovenosa lenta debido a que puede producir hipotensión marcada debido a sus excipientes. Se debe tener precaución también de administrar antihistamínicos antes de la administración del producto. La vía oral se tolera muy bien en perros, pero posee una baja biodisponibilidad vía oral.

Almacenamiento: Producto sin reconstituir en refrigeración (2 – 8°C). Después de reconstituido el producto a temperatura ambiente tiene una duración de 24 horas.

Las cápsulas deben mantenerse en refrigeración (2 – 8°C).

Metabolismo: Metabolizado en hígado y excretado vía biliar y renal en forma de medicamento sin alterar y metabolizado.

Los conjugados con glucurónidos y sulfato son excretados en la orina.

Toxicidad: La hipotensión y la muerte son posibles durante la administración IV debida al vehículo (polisorbato 80). Supresión de médula ósea, alopecia, nauseas, vómito.

Indicaciones: En humanos se recomienda para tratar el cáncer a nivel testicular y tumores pulmonares de célula pequeña.

Interacciones: Ciclosporina A. b. Vinblastina Formulación: Frasco de 10 mg.

23 FARMACOLOGÍA

Metabolismo: El metabolismo de los alcaloides de la vinca es hepático y mediado por la citocromo P450 por la isoenzima CYP 3a; esta vía metabólica es alterada en pacientes con disfunción hepática grave. Su eliminación es biliar en un 70% y el resto renal.

Toxicidad: Supresión de médula ósea, neurotoxicidad, irritación tisular intensa por extravasación.

Indicaciones: Linfoma, tumor de células cebadas, mastocitoma.

Interacciones: Fenitoína, eritromicina.

Sólo se debe administrar con solución salina. c. Vincristina Formulación: Frascos de 1, 2 y 5 mg o en jeringas descartables con 1 y 2 mg/ml.

Posología: 0.025 mg/Kg disuelto en solución salina una vez por semana hasta un máximo de 7 semanas o hasta la remisión total del tumor (Nak et al., 2005; Rogers et al., 1998).

Vía de administración: Infundir mediante catéter IV permeable, seguido de irrigación adecuada (solución salina).

Almacenamiento: Refrigerar a 2 – 8°C y descartar lo que no se use.

Mecanismo de acción: Detiene la división celular en metafase.

Metabolismo: El metabolismo de los alcaloides de la vinca es hepático y mediado por la citocromo P450 por la isoenzima CYP 3a. Esta vía metabólica es alterada en pacientes con disfunción hepática grave. Su eliminación es biliar en un 70% y el resto renal.

Toxicidad: Neurotoxicidad con parestesia, íleo paralítico, anorexia, potente irritante por extravasación produciendo necrosis.

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Indicaciones: Linfoma, sarcoma, trombocitopenia inmunomediada, tumor venéreo transmisible.

Vía de administración: IV. Para la administración intravenosa se debe diluir únicamente en NaCl 0.9%

Interacciones: Antimicóticos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol), asparaginasa, carbamazepina, ciclosporina, cimetidina, cisplatino, claritromicina, digoxina, doxiciclina, eritromicina, fenitoína, fenobarbital, vacunas a virus vivo.

Almacenamiento: A temperatura controlada de 20 - 25°C.

d. Vinorelbina Formulación: Ampollas de 10 y 50 mg.

Posología: 15-18 mg/m2 una vez por semana (Grant et al., 2008). La administración debe durar aproximadamente 10 minutos.

Vía de administración: IV, evitar extravasación, infundir mediante catéter permeable seguido con irrigación adecuada (10 ml de solución salina).

Almacenamiento: Los frascos sin abrir se deben refrigerar entre 2 – 8°C y proteger de la luz en el cartón. El medicamento una vez preparado es estable durante 30 días en refrigeración Mecanismo de acción: Detiene la metafase a nivel celular.

Metabolismo: La vinorelbina sufre eliminación hepática en humanos; la gran mayoría del medicamento se recupera en heces después de una administración intravenosa. Dos metabolitos de vinorelbina han sido identificados en sangre, plasma y orina: N- oxido vinorelbina y deacetil vinorelbina. La deacetil vinorelbina se ha demostrado que es un metabolito primario de la vinorelbina y su metabolito posee una actividad antitumoral similar al compuesto padre.

Toxicidad: Supresión marcada de médula ósea. Neurotoxicidad leve, necrosis tisular por extravasación.

Indicaciones: Tumores pulmonares primarios, mastocitoma.

Interacciones: Mitomicina, vacunas a virus vivo.

7. AGENTES MISCELÁNEOS a. Amifostina Formulación: Frasco liofilizado de 500 mg.

Posología: 1 µmol/min/Kg (Levi et al., 2002)

Mecanismo de acción: Tiene acción citoprotectora debido al radical tiol desfosforilado, que se produce a partir del fármaco mediante la acción de fosfatasas alcalinas unidas a la membrana de las células. Este tiol reacciona con los iones carbonio cargados producidos por los agentes alquilantes y con los radicales libres producidos por las radiaciones ionizantes desactivándolos y evitando daños celulares sobre el ADN. Metabolismo: La amifostina es rápidamente metabolizada a su metabolito activo, WR1065 (tiol libre). El WR-33278 (disulfuro) es el metabolito subsiguiente, inactivo. Se desconoce si la amifostina atraviesa la barrera placentaria. El mecanismo principal de eliminación de aminostina es a través del metabolismo mediante eliminación renal y gastrointestinal. Después de una perfusión intravenosa de 15 minutos de amifostina, la excreción renal del fármaco original y de sus dos metabolitos conocidos fue baja durante la hora después de la administración del fármaco, con una media del 1,05%, 1,38% y 4,2% de la dosis administrada del fármaco original, tiol y disulfuro, respectivamente.

Toxicidad: Manejar la presión arterial de estos pacientes durante y después del tratamiento, ya que podría producirse hipertensión pasajera o exacerbación de la hipertensión preexistente por hidratación IV, interrupción de medicación antihipertensiva. Reacciones cutáneas; en ocasiones se presenta somnolencia, náuseas, vómito e hipocalcemia.

Indicaciones: Amifostina o etanetiol o éster dihidrogenofosfato del 2-[(3-amino propil) aminol], es un tiofosfato orgánico que en modelos animales, protege de manera selectiva los tejidos normales, pero no los tumorales, frente a la citotoxicidad de las radiaciones ionizantes de los agentes quimioterápicos que se unen al DNA (agentes alquilantes clásicos, como la ciclofosfamida, y agentes alquilantes no clásicos como la mitomicina C) y los análogos del platino.

24 FARMACOLOGíA

Un efecto farmacológico conocido de amifostina es la disminución de las concentraciones de calcio sérico. Un posible mecanismo de hipocalcemia puede ser la inducción de hipoparatiroidismo.

Interacciones: Antihipertensivos: El uso de medicaciones antihipertensivas puede incrementar el riesgo de hipotensión. Evaluar la suspensión del antihipertensivo, caso contrario, monitorear la presión arterial. b. Tamoxifeno Formulación: Tabletas de 10 y 20 mg.

Posología: 2.5 a 20 mg PO cada 12 horas.

Vía de administración: Oral.

Almacenamiento: Almacenar a temperatura inferior a 25°C, protegido de la luz.

Mecanismo de acción: El mecanismo exacto es desconocido pero está relacionado con su efecto antiestrogénico, bloqueando la captación de estradiol.

Metabolismo: Tras administración oral se metaboliza en el hígado a N-desmetil tamoxifeno; su vida media es de 7 a 14 días y la eliminación puede superar los 7 días.

Se elimina por vía fecal la mayor parte y por vía renal en pequeñas cantidades.

Toxicidad: Puede provocar cáncer de útero, accidentes cerebrovasculares, tromboembolismo pulmonar, sangrado inusual, sarpullido, erupciones en la piel, inflamación de cara, labios y lengua, Indicaciones: Para el tratamiento coadyuvante del carcinoma mamario, continuación de la mastectomía total o segmentaria; también está indicado como tratamiento paliativo en la hiperplasia vaginal de la perra.

Interacciones: Benzodiacepinas; warfarina aumenta el tiempo de sangrado; los AINES inhiben la agregación plaquetaria y se deben usar con precaución en los pacientes que muestren trombocitopenia.

Bromocriptina aumenta los valores séricos; existe un aumento del riesgo tromboembólico cuando se utilizan agentes antineoplásicos en combinación con el tamoxifeno, debido a que este último inhibe la función de las oxidasas del citocromo P450.

c. Piroxicam Formulación: Cápsulas de 20 mg, ampollas de 40 mg o tabletas de 20 mg de disolución oral instantánea.

Vía de administración: Oral e IM. Almacenamiento: Almacenar a temperatura inferior a 25°C, protegido de la luz.

Mecanismo de acción: Bloquea la síntesis de prostaglandinas por inhibición de la enzima ciclooxigenasa 2, inhibición de polimorfonuleares y monocitos a las zonas inflamadas; también ha demostrado inhibición del desarrollo de vasos sanguíneos (angiogénesis) y por lo tanto la inhibición del crecimiento de las neoplasias (Chandrasekharan et al., 2003).

Metabolismo: Se metaboliza ampliamente por hidroxilación seguida por conjugación con el ácido glucurónico. Los metabolitos reportados del piroxicam no inhiben la síntesis de prostaglandinas y tienen poca o ninguna acción antiinflamatoria.

Excreción: El piroxicam y sus metabolitos son excretados principalmente en la orina y heces fecales (Dempke et al., 2001).

Mecanismo de acción: Es un potente agente quelante que actúa a nivel intracelular, derivado del EDTA. Metabolismo: La cardiotoxicidad dosisdependiente vinculada a la administración de doxorubicina, es atribuible a la sobrecarga oxidativa producida por los radicales libres, inducidos por el complejo hierrodoxorrubicina sobre el músculo cardiaco, que es susceptible a la acción lesiva de esos radicales. Dexrazoxane un análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetracético), es hidrolizado y transformado en la miofibrilla cardíaca en otros compuestos, de anilllos abiertos. Ambos compuestos ejercen un efecto quelante sobre los iones metálicos. La captación y sucesiva hidrólisis en hígado y riñón, protege de la cardiotoxicidad de la doxorubicina a través de un efecto depurador de los iones metálicos.

Esta acción previene la formación del complejo Fe+++ doxorubicina y la consecuente liberación de radicales libres reactivos.

Toxicidad: Náuseas, vómito, fatiga, anorexia, estomatitis, fiebre y diarrea.

Indicaciones: Reducir cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina.

Toxicidad: Alteraciones gastrointestinales.

Se han reportado úlcera péptica, sangramiento gastrointestinal, así como disminución de la agregación plaquetaria y prolongación del tiempo de sangramiento, rash cutáneo, vértigo, cefalea y fotosensibilidad.

Interacciones: Hasta ahora ninguna conocida.

Indicaciones: Carcinoma de células transicionales para tracto urinario, carcinoma inflamatorio mamario; adyuvante de mitoxantrona y cisplatino.

Posología: 700-750 mg/m2 en infusión rápida, una vez cada 2 o 3 semanas; 300 mg/m2/día en infusión rápida durante 3 días consecutivos y repetir cada dos semanas o 300 mg/m2/día en infusión continua durante 7 días consecutivos; repetir cada 3 – 5 semanas (Foster et al., 2004).

Interacciones: Diuréticos, anticoagulantes, uso concomitante con otros AINES. d. Dexrazoxano Formulación: Frasco ampolla de 500 mg con diluyente.

Posología: 30 mg por cada 1 mg de doxorrubicina.

Vía de administración: Infusión IV de 1530 mg, 30 minutos antes de la administración de doxorrubicina. (Herman y Ferrans, 1993).

Almacenamiento: Los frascos sin abrir se pueden conservar a temperatura ambiente; una vez reconstituido dura 6 horas en refrigeración de 2 a 8ºC.

e. Nitrato de Galio Formulación: Frasco ampolla de 500 mg.

No disponible en Colombia.

Vía de administración: Infusión IV continua.

Almacenamiento: Los frascos deben mantenerse refrigerados.

Mecanismo de acción: Potente inhibidor de la resorción ósea. Se incorpora en el hueso y torna menos hidrosoluble a la hidroxiapatita. Inhibe a la bomba de protones ATPasa dependiente en la membrana del osteoclasto.

Metabolismo: El principal órgano de eliminación son los riñones (Foster et al., 1986).

25 FARMACOLOGíA

Toxicidad: Sangre en la orina, dolor de los huesos, gran aumento o disminución en la cantidad de orina, polidipsia, pérdida del apetito, debilidad muscular, náuseas, vómito y diarrea.

Indicaciones: Tratar la hipercalcemia originada en algunos tipos de tumores.

Interacciones: Cisplatino, medicamentos para el dolor que contengan acetaminofén, aspirina u otros salicilatos, ciclosporina, deferoxamina, metotrexato y penicilamina. f. Isotretinoina Formulación: Cápsulas de 10, 20 y 40 mg.

Posología: 2-3 mg/Kg/día (Bhang et al., 2006; Castillo et al., 2006) Vía de administración: Oral.

Almacenamiento: A temperatura ambiente.

Mecanismo de acción: La isotretinoína es un retinoide de uso oral para el tratamiento de serias enfermedades dermatológicas.

Es el isómero 13-cis del ácido retinoico todo-trans, derivado de la vitamina A. Como todos los retinoides, la isotretinoína es un regulador de la reproducción, proliferación y diferenciación celular e induce apoptosis.

Metabolismo: Se han detectado al menos 3 metabolitos como resultado de la ingesta de isotretinoína: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinóico y el ácido 4-oxo-retinóico. Además, la isotretinoína se oxida de manera irreversible en 4-oxo-isotretinoína. Estos metabolitos son excretados a través de la orina y las heces, por partes aproximadamente iguales.

Toxicidad: Sangre en heces, pérdida de peso, lesiones de piel, xerostomía, hepatotoxicidad, hipertrigliceridemia, pancreatitis, queratoconjuntivitis seca.

Indicaciones: Demostró eficacia en el tratamiento de una variedad de neoplasias y displasias cutáneas.

Interacciones: Se debe evitar el uso concomitante de la isotretinoína y otras fuentes de vitamina A, peróxido de benzoilo, el resorcinol, los productos que contengan alcohol, quinolonas, fenotiazinas, sulfonamidas, tetraciclinas y diuréticos tiazídicos.

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Ed. 35 - 8/2013

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g. Mesna Formulación: 100 mg/ml en viales multidosis.

Posología: 20% de la dosis diaria de ifosfamida en mg. Para la administración intravenosa se debe diluir en NaCl 0.9% a una concentracion de 20 mg/ml; la dosis se repite a las 2 y las 5 horas después de la administración de ifosfamida (Vail y Thamm, 2005).

Vía de administración: IV antes de la administración de ifosfamida o ciclofosfamida.

Almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente un máximo de 8 días.

Mecanismo de acción: Mesna es capaz de reaccionar químicamente en la orina con los metabolitos 4-hidroxi-oxazafosforina, con acroleina y otros metabolitos agresivos derivados de oxazafosforinas, por lo tanto ejerce su unión urotelio protectora.

Metabolismo: Mesna es rápida y fácilmente convertido en su metabolito mesna disulfuro o dimesna, mediante oxidación catalizada enzimáticamente; mesna también puede reaccionar con otros sulfihidrilos endógenos como cisteína y glutation, formando disulfuros combinados.

El metabolito dimesna es estable, se mantiene en el espacio intravascular y es transportado rápidamente a los riñones. En el epitelio de los túbulos renales una gran proporción de mesna disulfuro es reducida a disulfuro libre.

Toxicidad: Náuseas, vómito y diarrea.

Indicaciones: Como uroprotector, previniendo la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida e ifosfamida.

Interacciones: Cisapride, claritromicina, derivados ergotamínicos, midazolam y rifampicina. h. Paclitaxel Formulación: Viales multidosis de 30, 100 y 300 mg.

Posología: 132 mg/m2 IV cada 3 semanas; premedicar para minimizar hipersensibilidad.

Vía de administración: Deberán ser premedicados para evitar reacciones de hipersensilbilidad. La premedicación puede consistir en dexametasona, ranitidina, cimetidina. Se debe diluir el paclitaxel en una solución de cloruro de sodio al 0,9 %; solución de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %; solución de dextrosa al 5 % en solución Ringer. En todos los casos se deberán obtener soluciones finales de paclitaxel de 0,3 a 1,2 mg/ml (30 mg de paclitaxel en 100 ó 25 ml de solución, respectivamente).

sis. También induce la formación anormal de paquetes y haces de microtúbulos durante el ciclo celular, así como la constitución de múltiples formaciones agrupadas de microtúbulos durante la mitosis.

Metabolismo: La eliminación urinaria de la forma no modificada se encuentra entre el 2 y 13% de la dosis recibida, lo cual indica un importante aclaramiento renal. Se admite la existencia de una metabolización hepática extensa. Los principales metabolitos son los hidroxilados que se han aislado en la bilis. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar pueden ser el principal mecanismo para la depuración del paclitaxel.

Toxicidad: Mielosupresión, hipersensibilidad debido al aceite de castor. Puede producir reacciones de tipo neurológico y signos cardiovasculares. Incluso con premedicación con difenhidramina, cimetidina y dexametazona, 30 a 60 minutos antes de la quimioterapia pueden presentar reacciones alérgicas. Se recomienda administrar una dosis de prednisona la noche anterior a la terapia.

Almacenamiento: Almacenar a 20 - 25°C, proteger de la luz.

Indicaciones: Sarcoma felino, carcinoma de ovario.

Mecanismo de acción: Paclitaxel es un agente antimicrotúbulo. Promueve el ensamble de los microtúbulos de los dímeros de la tubulina, estabilizándolos, previniendo su depolimerización. La estabilidad lograda inhibe la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos, fenómeno esencial de las funciones vitales de las células en el curso de la interfase y la mito-

Interacciones: Carboplatino, por lo tanto se debe tener cuidado al administrar conjuntamente paclitaxel con medicamentos de inhibición conocida (p.e. eritromicina, fluoxetina) o inductores (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).

Nota: Las dosis de los fármacos varían de acuerdo al protocolo escogido y al tipo de terapia a realizar.

CONCLUSIONES Se dispone de una gran cantidad de medicamentos antineoplásicos en Colombia; el desconocimiento de estos fármacos y el miedo a los efectos adversos, han dejado a la cirugía como único tratamiento del cáncer, olvidando que después de una resección quirúrgica existe el riesgo de micrometástasis, aparición de nuevos tumores y recidivas, acortando la vida de los pacientes.

El conocimiento de estos fármacos junto con sus efectos adversos, interacciones y formas de almacenamiento, preparan al médico veterinario para contrarrestar cualquier sintomatología indeseable en el paciente cuando se usan estos medicamentos.

La presente revisión se sustenta con 59 referencias.

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ENFERMEDADES MICÓTICAS DE LA PIEL DEL PERRO REVISION DE LITERATURA Iovana Clarena Castellanos Londoño1 - DMV, Esp., MSc

RESUMEN Dentro de las enfermedades dermatológicas en caninos, las dermatofitosis y las dermatomicosis son frecuentemente diagnosticadas en la clínica de pequeños animales y son enfermedades de especial interés por su potencial zoonótico. Se clasifican en micosis superficiales, micosis profundas y micosis sistémicas. Los signos clínicos son inespecíficos e incluyen alopecia, prurito, eritema, máculas, pápulas, engrosamiento de la piel, costras, escamas, nódulos en ocasiones exudativos, y signos sistémicos de enfermedad. El diagnóstico se realiza por la observación del hongo o la levadura. Solo en caso de dermatofitos se recomienda el cultivo. Se recomiendan los tratamientos locales y sistémicos, aunque ya ha sido reportada la presencia de resistencia en algunos de estos microorganismos.

INTRODUCCIÓN Las enfermedades micóticas de la piel se conocen con el nombre de micosis y se clasifican en dos grandes grupos: las dermatofitosis o tiñas que incluyen las enfermedades superficiales causadas por hongos que atacan las estructuras queratinizadas de la piel: epidermis, pelo y uñas; y las dermatomicosis, infecciones superficiales y profundas de la piel ocasionadas por levaduras y hongos filamentosos saprofíticos (Scott et al., 2001).

Los hongos son organismos eucariotas, sin clorofila y pueden ser unicelulares (levaduras), multicelulares-filamentosos (mohos) o ambos. La pared celular está formada por quitina, quitosano, glucano y manano. Se clasifican como Chytridomicota, Zygomicota, Basidiomicota, Ascomicota y hongos imperfectos o Deutoromicota. Están formados por filamentos vegetativos simples llamados hifas; el grupo de hifas se conoce con el nombre de micelio. Las conidias son estructuras de reproducción asexual que se producen a partir del conidióforo, una estructura que se origina a partir del micelio. Los hongos patógenos para los animales domésticos pertenecen al grupo de los hongos imperfectos y los ascomicetos. Las levaduras son hongos unicelulares que forman blastoconidias; los mohos son hongos filamentosos. Algunos hongos son dimórficos, es decir, pueden existir como levaduras y mohos como es el caso del Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Sporothrix schenckii y Blastomyces dermatitidis (Scott et al., 2001).

MICROFLORA FÚNGICA NORMAL EN LA PIEL DE LOS PERROS En la piel y el pelo de los perros, en forma normal se encuentran hongos saprófitos que se encuentran en el ambiente. Dentro de estos hongos, las especies más comunes son: Alternaria, Aspergillus, Aureobasidium, Chysosporium, Mucor, Penicillium y Rhizopus. De igual forma se pueden encontrar algunos dermatofitos como Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum y Trichophyton terrestre (Scott et al., 2001).

CLASIFICACIÓN DE LAS MICOSIS Micosis superficiales 1. Dermatitis por Malassezia sp La Malassezia sp es una levadura que forma parte de la flora normal de la piel del pe-

rro, pero se comporta como un patógeno oportunista que perpetúa la enfermedad dermatológica. Se ha reportado su participación como agente perpetuante en casos de dermatitis seborreica, pododermatitis y en casos de otitis externa (Songer, 2005).

Existen siete especies, pero la de mayor importancia en el perro es la Malassezia pachydermatis, también conocida como Pityrosporum canis, única no lípido-dependiente dentro del su especie aunque el sebo y los lípidos del cerumen permiten su proliferación; normalmente reside en la piel, los labios, el ano, la vagina, los sacos anales y el canal auditivo de los perros; producen lipasas, capaces de alterar el sebo, proteasas, ureasas y fosfatasas, mientras los cimógenos en la pared celular activan la cascada del complemento produciendo inflamación y prurito. El cuadro clínico se observa en perros de cualquier edad, sexo

y raza, aunque se observa predisposición en Poodles, West Highland White terriers, Pastor Alemán, Cocker spaniels, Dachshunds, Basset hounds y Bóxers. Los signos clínicos incluyen prurito moderado a severo, hiperpigmentación, seborrea seca u oleosa y muy mal olor. Generalmente complica los casos de atopía o alergia por pulgas.

Las características histológicas consisten en dermatitis hiperplásica superficial perivascular o intersticial con predominio de linfocitos o macrófagos; la epidermis y los folículos presentan espongiosis, exocitosis e hiperqueratosis paraqueratósica (Pérez y Carrasco, 2000).

El tratamiento incluye la reducción en el número de microorganismos, la identificación y el control de los factores asociados y la prevención de la recurrencia que suele estar asociada a la presencia de dermatosis

1 Docente Coordinadora Laboratorio de Patotogía Veterinaria, Grupo de Investigación “CIMRA” - Universidad de La Salle

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primarias que incluyen desórdenes de hipersensibilidad (alergia a las pulgas, reacción adversa a los alimentos, atopia o reacción a medicamentos), dermatitis parasitarias, imbalances endocrinos, enfermedades sistémicas o metabólicas, desórdenes de queratinización y desórdenes que responden a la suplemetación de Zinc y vitamina A (Bruner y Blakemore, 1999). El ketoconazol es el medicamento de elección por su naturaleza lipofílica y su secreción por las glándulas sebáceas; interfiere con la síntesis del ergosterol de la membrana celular del hongo. Se utiliza en dosis de 510 mg/Kg BID por 30 días (Bruner y Blakemore, 1999; Scott et al., 2001; Nesbitt y Ackerman, 2001).

2. Dermatofitosis Los dermatofitos se agrupan en tres categorías basadas en la preferencia del huésped y su hábitat natural. Los organismos zoofílicos son patógenos de animales o aves y pueden infectar humanos a través del contacto con animales infectados. Las especies geofílicas son organismos asociados al ambiente mientras las especies antropofílicas son exclusivamente de humanos y rara vez infectan animales (Songer, 2005).

Los agentes etiológicos comunes en las dermatofitosis de los animales son clasificados en anamórficos (asexuales o estado imperfecto) del género Microsporum y Trichophyton. Un tercer grupo son del género Epidermophyton, antropofílicos que han sido aislados de perros (Songer, 2005).

Dentro del género Trichophyton, las especies Arthroderma benhamiae y Arthroderma vanbreusephemii han sido aisladas de roedores, gatos y la última, de perros; éstas especies han sido reportadas como especies zoonóticas en Suiza (Drouot et al., 2008). La transmisión ocurre por contacto directo o a través de fómites (Medleau & Ristic, 1992) Los dermatofitos entran en la piel a través de traumas o abrasiones y penetran en los folículos en la fase de anagen. Las lesiones macroscópicas más comunes son áreas anulares alopécicas que se extienden a partir de la periferia, costras, escamas y pústulas. Pueden causar una severa foliculitis, perifoliculitis y forunculosis y en las biopsias de piel es frecuente encon-

trar hifas y artrosporas esféricas u ovales de 2-3 Mc en posición endotrix (internas) o ectotrix (externas) en el folículo piloso, aunque no se puede conocer la especie o el género. En perros con lesiones sospechosas de dermatofitosis, con pocas excepciones, Microsporum canis es la especie más frecuentemente aislada (Copetti et al., 2006; Silva et al., 2003). Su presentación suele variar entre el 4 y el 10%, siendo escasos los estudios que muestran valores superiores (Cabañes, 2000).

En casos de infección canina por Trichophyton mentagrophytes variedad erinacei, se han descrito lesiones en el área dorsal del hocico y en áreas distantes del cuerpo caracterizadas clínicamente por costras, descamación y pérdida de pelo. Histológicamente, las lesiones se caracterizan por acantosis, hiperqueratosis, foliculitis mural y forunculosis con presencia de hifas en el infundíbulo y el estrato córneo, difíciles de observar con la coloración de rutina (Farley, 2001); sin embargo, también se ha reportado la formación de granulomas dérmicos y subcutáneos en perros (Bergman et al., 2002) Otro tipo de presentación clínica es el querión o dermatofitosis nodular que ocurre con mayor frecuencia en perros jóvenes, menores de 1 año de vida; los agentes etiológicos más comunes de esta presentación son el M. gypseum, T. mentagrophytes y M. canis en su orden (Carlotti y Bensignor, 1999; Scott et al., 2001) y otros autores como Cornegliani et al (2009), encontraron al M. canis como el agente etiológico principal.

3. Candidiasis (Moniliasis) Es una infección cutánea oportunista no contagiosa, causada por Cándida albicans, un hongo dimórfico; de rara presentación en los perros, secundaria a enfermedades inmunosupresoras, a terapias prolongadas con corticosteroides o antibióticos, a humedad y por traumatismos crónicos. Afecta las membranas mucosas, la piel o los lechos ungueales. Se observan lesiones erosionadas, costras húmedas, eritematosas y placas blanquecinas en piel y mucosas (Medleau y Hnilica, 2007; Scott et al., 2001). Los organismos presentes en las lesiones son células tipo levadura de forma oval, con un tamaño de 3 a 6 Mc

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que crecen por gemación (blastoconidias); cuando las blastoconidias no se separan, forman pseudohifas o hifas verdaderas, largas, delgadas, de bordes paralelos, septadas que se tiñen con las técnicas de PAS, Gram y Grocott (Pérez y Carrasco, 2000) 4. Piedra Es una enfermedad micótica asintomática producida por Piedraia hortae (Piedra blanca) y Trichosporon beigelii (Piedra negra).

La fuente de contaminación es desconocida. Se presenta en Suramérica, Europa, Asia, Japón y el sur de los Estados Unidos. Es poco común y se observa macroscópicamente adherido a los folículos pilosos (Scott et al., 2001).

Micosis subcutáneas 1. Granuloma dermatofítico y seudomicetoma (Granuloma de Majocchi) Es una forma inusual de dermatofitosis con presentación de reacciones inflamatorias crónicas en dermis y tejido subcutáneo con presencia de células multinucleadas, macrófagos, neutrófilos y linfocitos alrededor de estructuras micóticas (hifas y pseudohifas septadas) de M. canis, Trichophyton spp. o por hongos saprófitos ambientales, capaces de formar gránulos tisulares (Noli y Ghibaudo, 2010; Pérez y Carrasco, 2000).

Son raros en perros y gatos y la incidencia más alta se ha observado en el perro de raza Yorkshire Terrier y en los gatos Persas (Medleau y Hnilica, 2007).

2. Micetoma eumicótico (maduromicosis) Es una infección micótica causada por hongos saprófitos del entorno y por patógenos de las plantas, de la cual se han aislado hongos de las especies Pseudoallescheria o Acremonium (Micetoma de grano blanco) y especies de Curvalaria o Madurella (Micetoma de grano negro). Producen dermatitis piogranulomatosa nodular a difusa con presencia de hifas de hongos anchas, tabicadas, ramificadas y pigmentadas o no, pigmentadas que clínicamente corresponden a nódulos solitarios, dolorosos, fistulosos con presencia de gránulos grises o blancos que corresponden a colonias de hongos. No son contagiosos para las personas u otros animales (Medleau y Hnilica, 2007).

3. Faeohifomicosis (cromomicosis) Son infecciones micóticas cutáneas no contagiosas, producidas por hongos saprofitos presentes en el suelo de las especies Alternaria, Bipolaris, Cladosporium, Curvalaria, Exophiala, Monilia, Ochroconis, Phialemonium, Phialophora, Pseudomicrodochium, Scolebasidium, Stemphilium y Fonsecaea que afectan heridas cutáneas; forman hifas pigmentadas (dematiáceas) que pueden ser septadas o no septadas, sin formar gránulos tisulares. Las lesiones se observan principalmente en la cara y en las extremidades; puede diseminarse y producir osteomielitis; consisten en nódulos únicos o múltiples que tienden a ulcerarse (Medleau y Hnilica, 2007; Pérez y Carrasco, 2000).

4. Pitiosis Es una enfermedad cutánea producida por Pythium insidiosum, un protozoo acuático, patógeno, con características similares a los hongos, produciendo hifas anchas, a veces tabicadas, ramificadas, de forma irregular. Afecta perros machos de razas grandes, especialmente de caza y Pastores alemanes y a gatos jóvenes. Se encuentra en pantanos subtropicales y tropicales de Asia, Australia, Japón y América. Producen nódulos que drenan y son muy invasivos localmente. En perros produce, además, enfermedad gastrointestinal (Gross et al., 2005; Medleau y Hnilica, 2007) 5. Zygomicosis (mucormicosis, entomoftoromicosis) Son dermatomicosis, no contagiosas, causadas por hongos ubicuos y saprofíticos de las especies Absidia, Basidiobolus, Conidiobolus, Mortierella, Mucor y Rhizopus, que producen hifas numerosas, anchas, a veces tabicadas y ramificadas de forma irregular con lados no paralelos. Se encuentran en el ambiente y pueden introducirse en el organismo por vía respiratoria, gastrointestinal o a través de heridas cutáneas. Las lesiones cutáneas en las extremidades y el área nasofacial, se caracterizan por nódulos ulcerados que fistulan y heridas que no cicatrizan. El pronóstico es malo (Medleau y Hnilica, 2007; Scott et al., 2001).

dial que se inocula a través de heridas penetrantes; se ha observado en perros de caza y gatos machos sin castrar que viven en la calle. Las lesiones se localizan en la cabeza, el tronco y/o la parte distal de las extremidades y consisten en nódulos firmes, múltiples, no dolorosos que pueden ulcerarse y drenar. En las muestras para histopatología tomadas de gatos, es frecuente encontrar levaduras pleomórficas, redondeadas, ovales o alargadas que miden entre 2 y 10 Mc de longitud, similares a Criptococos neoformans; en perros es difícil encontrarlos (Medleau y Hnilica, 2007).

Se ha reportado como una infección zoonótica transmisible de los gatos a las personas, de importancia en salud pública (Nesbitt y Ackerman, 2001, Pérez y Carrasco, 2000).

7. Rhinosporididosis Enfermedad micótica producida por Rhinosporidium seeberi, un hongo de clasificación incierta y difícil cultivo. La enfermedad es rara y ha sido reportada en Argentina, India y al sur de Norteamérica.

Afecta la cavidad nasal de perros machos de raza grande, produciendo epistaxis, descarga nasal serosanguinolenta y pólipos de diferentes tamaños, desde pocos milímetros hasta 3 cm de diámetro. En el estudio histopatológico se observan esporangios de 100 a 400 Mm de diámetro y contienen gran cantidad de esporangiosporas (endosporas) con un tamaño de 2-10 Mm de diámetro (Scott et al., 2001).

8. Dermatitis por Alternaria sp Es una enfermedad causada por Alternaria tenuissima, un hongo patógeno oportunista considerado saprofítico del suelo y detritus orgánico; presenta hifas septadas, anchas y ramificadas. Forma parte de la flora normal de la piel de los perros y los gatos. Produce lesiones circunscritas, despigmentadas, alopécicas, eritematosas, nodulares, no ulceradas y costrosas, presentes principalmente en áreas interdigitales (Scott et al., 2001).

Micosis sistémicas

6. Esporotricosis

1. Blastomicosis

Es una enfermedad cutánea producida por el Sporothrix schenkii, un hongo dimórfico y saprófito del suelo, de distribución mun-

Es una enfermedad sistémica causada por inhalación del Blastomyces dermatitidis, un hongo dimórfico y saprófito del entorno; se

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encuentra en América del Norte. Luego de la aspiración se disemina a los ganglios linfáticos, los ojos, la piel, los huesos y otros órganos. La mayor incidencia se ha observado en perros machos, jóvenes, de razas grandes, de caza y deportivas. En gatos es rara. Las lesiones son frecuentes en la cara, el plano nasal y los lechos ungueales (Medleau y Hnilica, 2007).

2. Coccidioidomicosis Es una enfermedad sistémica, causada por el Coccicioides immitis, un hongo dimórfico y saprófito del suelo, endémico, presente en las zonas desérticas del suroeste de los Estados Unidos, América Central y algunas regiones de América del Sur. En estudio histopatológico de las lesiones cutáneas se observan estructuras grandes, redondeadas con endosporas (Medleau y Hnilica, 2007, Scott et al, 2001).

3. Criptococosis Es una enfermedad sistémica, no contagiosa, que ocurre rara vez en perros adultos y gatos, por inhalación de Cryptococos neoformans, un hongo saprófito de distribución mundial. Las lesiones se observan en la cavidad nasal, los senos paranasales o los pulmones y se disemina a la piel, el sistema nervioso central y otros órganos.

En la piel produce dermatitis piogranulomatosa nodular a difusa y paniculitis con presencia de los microorganismos micóticos (Medleau y Hnilica, 2007).

4. Histoplasmosis Es una enfermedad sistémica de distribución mundial, causada por Histoplasma capsulatum, un hongo dimórfico saprofítico del suelo que ingresa por inhalación o ingestión de conidios a partir del suelo contaminado con heces de aves o murciélagos, que se diseminan a diferentes órganos del cuerpo incluyendo el SNC y ocasionalmente la piel a través de los vasos sanguíneos o linfáticos, donde se pueden observar levaduras intracelulares y una intensa inflamación piogranulomatosa. El pronóstico es malo en perros y desfavorable a bueno en gatos (Medleau y Hnilica, 2007; Nesbitt y Ackerman, 2001).

5. Dermatitis por Aspergillus sp Es una enfermedad cutánea que ocurre solamente en perros; las razas

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dolicocéfalas y mesocefálicas son las más susceptibles. Es causada por Aspergillus terreus, A. deflectus, A. flavipes y A. fumigatus; los microorganismos presentan hifas anchas, septadas y ramificadas con un diámetro de 3-6 Mm. Forma parte de la piel, el pelo y las mucosas en animales y el hombre. Las lesiones ocurren frecuentemente en el plano nasal, las fosas nasales y la cavidad oral produciendo áreas despigmentadas, nódulos, abscesos y úlceras (Scott et al., 2001).

5. Prototecosis Es una enfermedad cutánea y/o sistémica, no contagiosa, producida por algas saprófitas, aclorofílicas que se encuentran en Europa, Asia y América del Norte. En los gatos se observan nódulos cutáneos grandes y firmes presentes en la cabeza, la base de la cola y la parte distal de las extremidades; en los perros produce lesiones cutáneas que consisten en nódulos ulcerados en el tronco, las extremidades y las uniones mucocutáneas, y lesiones inespecíficas como diarrea hemorrágica, pérdida de peso y signos del sistema nervioso central. El pronóstico es reservado a malo (Medleau y Hnilica, 2007; Scott et al., 2001) Diagnóstico de dermatomicosis en perros En caninos, las micosis más importantes por su frecuencia y su importancia en salud pública son la dermatitis por Malassezia, las dermatofitosis y las micosis profundas.

Los signos clínicos son inespecíficos, incluyen alopecia, prurito, eritema, máculas, pápulas, engrosamiento de la piel, costras, escamas (Mobley & Meyer, 1994) y nódulos en ocasiones exudativos (Cornegliani et al., 2009).

En casos de Malassezia sp, el diagnóstico se realiza por la observación de los microorganismos a partir de muestras citológicas, cultivo, histopatología y la respuesta al tratamiento. Las técnicas citológicas incluyen improntas directas con cinta adhesiva, hisopados o raspados de piel; las muestras se colorean con Diff-Quik®, Gram o Nuevo Azul de Metileno. Los cultivos se realizan utilizando agar modificado de Dixon o Agar dextrosa Sabouraud enriquecido con aceite de oliva y se incuban por 3 días a 37ºC. La histopatología tiene una

limitada sensibilidad por la pérdida del estrato córneo durante el procesamiento de la muestra; por este motivo, los hallazgos son inespecíficos e incluyen dermatitis perivascular superficial e intersticial espongiósica con hiperplasia irregular e hiperqueratosis paraqueratósica, algunas veces con microabscesos eosinofílicos intraepidérmicos (Bruner & Blakemore, 1999).

observadas por 30 días (Paixão et al., 2001). Actualmente se dispone de la prueba RapidVet-D® que permite la observación de dermatofitos en tres días luego de la incubación de pelos a 27ºC (Guillot et al., 2001). En caso de micosis sistémicas, su potencial zoonótico no hace recomendable su cultivo, razón por la cual el diagnóstico se sugiere por la morfología de las estructuras micóticas presentes en el tejido.

En casos de dermatofitosis, las ayudas diagnósticas incluyen el examen con luz ultravioleta utilizando la lámpara de Wood, examen microscópico directo de pelos y costras, histopatología y cultivo. Al examen con la lámpara de Wood, los pelos invadidos por Microsporum canis presentan fluorescencia azul-verdosa; sin embargo, pueden presentarse falsos positivos y falsos negativos por el uso de soluciones y cremas en el área de las lesiones. El examen de costras y pelos se realiza utilizando soluciones de hidróxido de potasio al 20% para la observación de hifas y conidias (Medleau & Ristic, 1992).

La serología como método diagnóstico en casos de dermatofitosis, utilizando análisis de ELISA, ha mostrado una buena sensibilidad (83.3%), más alta que la del examen microscópico del pelo y similar a la del cultivo fúngico con DTM®; y alta especificidad (95.2%), aunque algunos perros muestran altos títulos después de la eliminación de la infección (Peano et al., 2005).

Los hallazgos histopatológicos incluyen el patrón dermatológico de perifoliculitis, foliculitis y forunculosis, dermatitis perivascular o dermatitis nodular. La presencia de estructuras micóticas en estrato córneo, en los folículos y/o en el tejido subcutáneo en casos de pseudomicetomas, es diagnóstico y se confirma con coloraciones especiales de ácido peryodico de Schiff (PAS), metamina plata de Gomori, Giemsaorceína ácida, Gridley o Grocott (Cornegliani et al., 2009; Medleau & Ristic, 1992; Pérez y Carrasco, 2000); sin embargo, con el estudio histopatológico en casos de dermatofitosis no se puede clasificar el dermatofito y en todos los casos es importante correlacionar los hallazgos con otros estudios como el cultivo microbiológico.

El cultivo, es el método diagnóstico más relevante en caso de dermatofitosis. Se realiza a partir de pelos tomados de la periferia de las lesiones o utilizando la técnica del cepillado. Los medios de cultivo utilizados son el agar dextrosa Sabouraud, agar Mycosel® el cual contiene cloramfenicol y cicloheximidina, agar dextrosa patata y el Dermatophyte Test Medium® (DTM). En agar Sabouraud, las muestras son incubadas a temperatura ambiente y

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Tratamiento El tratamiento de las micosis en perros, tradicionalmente se ha realizado con terapias locales y sistémicas. La administración tópica de compuestos con actividad antifún-gica como compuestos a base de azufre, hipoclorito sódico, povidona yodada y Clorhexidina parecen ser ineficaces (Cabañes, 2000). La terapia sistémica ha demostrado ser más efectiva y se ha recomendado su uso en micosis superficiales, subcutáneas y profundas; dentro de la terapia sistémica, existen varias clases de medicamentos antifúngicos dentro de los cuales se encuentran: Polienos: Dentro de este grupo se encuentra la anfotericina B, la nistatina y la natamicina. La anfotericina B es la droga antifúngica representativa del grupo; fue descubierta en los años 50 del siglo XX y es producida por el Streptomyces nodosus.

Se une al ergosterol de la bicapa de la membrana en los microorganismos sensibles, provocando alteraciones en la membrana y la muerte del microorganismo (Sanglard, 2002). Se administra vía intravenosa, pero tiene un alto potencial nefrotóxico que se ha disminuido con la encapsulación lipídica del medicamento (Legendre, 2009).

Análogos de las pirimidinas: La griseofulvina es un medicamento de elección en el tratamiento de la dermatofitosis en el perro y el gato; inhibe la formación de membrana celular durante la mitosis por su unión a los microtúbulos del hongo; su acción es fungistática y afecta hongos en replicación;

es teratogénico (Sumano y Ocampo, 1.997; Cabañes, 2000). La flucitocina es convertida en 5-fluoracilo en presencia de una enzima citosina desaminasa, un antimetabolito fungicida para levaduras y hongos sensibles.

Azoles: Son medicamentos fungistáticos descubiertos a finales de los años 60 del siglo XX y poseen un amplio espectro de actividad. Se clasifican en imidazoles (ketoconazol, miconazol, clotrimazol) y triazoles (fluconazol, itraconazol, posaconazol, ravuconazol, voriconazol). Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la síntesis del ergosterol de la membrana celular teniendo como diana farmacológica un citocromo P450 denominado Erg11p (Sanglard, 2002). El ketoconazol es el primer medicamento antifúngico de este grupo y combina efecto antiinflamatorio en parte, debido a la inhibición de la 5-lipoxigenasa; es el medicamento de elección en casos de Malassezia en perros (Bruner & Blakemore, 1999). El itraconazol es el medicamento de elección para la blastomicosis y la histoplasmosis. Se administra por vía oral e intravenosa. Es hepatotóxico.

Se utiliza a dosis entre 5-10 mg/Kg/día, dividido en dos dosis. El fluconazol penetra ojo, sistema nervioso central y se excreta en orina. Tiene buena actividad contra especies de Cryptococcus, Coccidioidomycosis y Cándida y en enfermedades micóticas del tracto urinario, es hepatotóxico. El voriconazol y el posaconazol son una nueva generación de azoles que tiene buen efecto contra Aspergillus sp. El clotrimazol es un azol tópico con buena actividad en aspergilosis nasal (Legendre, 2009).

Grupo alilamina: Dentro de este grupo se encuentran la terbinafina, un antifúngico oral de amplio espectro que interfiere con la actividad enzimática necesaria para la síntesis del ergosterol. Se utiliza en casos de criptococosis en dosis de 5 mg/Kg dos veces por día en perros y gatos (Legendre, 2009).

Inhibidores de la síntesis de glucano: La caspofungina es un medicamento representativo de este grupo; inhibe la síntesis de glucanos, componentes esenciales de la pared celular del hongo; es activo contra Aspergyllus terreus en personas (Legendre, 2009).

En casos de dermatitis por Malassezia, Negre et al., (2008), recomendó, según los estudios de dermatología basada en la evidencia, el uso de tratamiento tópico con nitrato de miconazol 2% con clorhexidina al 2%, 2 veces por semana durante tres semanas y el tratamiento sistémico con derivados de azoles: ketoconazol, 10 mg/ Kg/ día e itraconazol 5 mg/Kg/día durante tres semanas.

En casos de dermatofitosis, la griseofulvina es el tratamiento de elección; algunos autores recomiendan combinarla con tratamientos tópicos con enilconazol (Cabañes, 2000).

Ben-Ziony & Arzi (2000), reportaron el uso de lufenuron para el tratamiento de dermatofitosis y dermatomicosis superficiales en perros y gatos, utilizando una dosis promedio en perros de 66 mg/Kg/una vez al mes y observando una recuperación total en 16 a 21 días posterior al tratamiento.

El lufenuron es un inhibidor de la síntesis de quitina, utilizado para control de insectos (pulgas) en perros y gatos sin efectos colaterales al tratamiento, debido a la presencia de quitina en la pared celular de los hongos, la inhibición de este componente, puede destruirlos.

El uso de vacunas es un tema de investigación; existen en EEUU para su aplicación en felinos y bovinos, aunque se discute su efectividad; sin embargo, en mascotas el uso de vacunas vivas atenuadas no son una buena solución debido al riego de difusión, contaminación e infección (Cabañes, 2000).

Mecanismos de resistencia Hacia finales de la década de los 80, se reportaron los primeros casos de resistencia de levaduras como la Cándida albicans

al ketoconazol y al miconazol, compuestos pertenecientes al grupo de los azoles.

Los mecanismos de resistencia que se han descrito en las levaduras consisten en la incapacidad para acumular los fármacos por la sobreexpresión de genes que participan en las bombas de expulsión; las alteraciones en las dianas celulares de los derivados azólicos para el Erg11p, un citocromo P450, el nitrógeno libre del anillo imidazol o triazol de los antifúngicos azólicos se une al hierro del grupo hemo del Erg11p como un sexto ligando e inhibe la reacción enzimática; al cambiar la conformación del Erg11p sintetizada por el gen ERG11, no permite la unión del compuesto azólico y no se cumple su actividad; alteraciones en la vía de la biosíntesis del ergosterol y la formación de biocapas sobre las que se forma una matriz extracelular que constituye una barrera física contra la penetración de los antifúngicos (Sanglard, 2002).

Consideraciones de Salud Pública Los dermatofitos son agentes zoonóticos y dentro de ellos, el Microsporum canis ha sido el principal agente implicado y el principal transmisor implicado ha sido el gato.

En los humanos, las lesiones causadas por dermatofitos de origen animal se observan en áreas del cuerpo que entran en contacto con animales como son los brazos, el tronco y el cuero cabelludo. Las esporas de M. canis permanecen viables en el ambiente por 18 meses, son susceptibles al hipoclorito de sodio al 0.5%, la formalina al 1%, al enilconazol, al glutaraldehido y al amonio cuaternario (Scott et al., 2001) La Malassezia pachydermatis ha sido implicada como fuente de contaminación zoonótica. De igual forma se consideran enfermedades micóticas zoonóticas la criptococosis, la blastomicosis y la esporotricosis. En casos de blastomicosis, el perro puede servir como centinela para la enfermedad en humanos debido a su mayor sensibilidad (Scott et al., 2001)

BIBLIOGRAFÍA 1. Ben-Ziony, Y. & Arzi, B. (2000). Use of lufenuron for treating fungal infections of dogs and cats: 297 cases (1997-1999). Journal of American Veterinary Medical Association, 217, 1510-1513 2. Bergman, R.L., Medleau, L., Hnilica & K. Howerth, E. (2002). Case report. Dermatophyte caused by Trichophyton mentagrophytes in a dog. Veterinary Dermatology, 13, 51-54 3. Bruner, S.R. & Blakemore, J.C. (1999). Malassezia dermatitis in dogs. Veterinary Medicine. 94:7, 613-622

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Referencias para consultorio MV x

Ed. 35 - 8/2013

Ed. 35 - 8/2013

Referencias para consultorio MV x

4. Cabañes, J. (2007). Dermatofitosis animales. Recientes avances. Revista Iberoamericana de Micología, 17,S 8-S12.

5. Copetti, M.V., Morais, J., Sydnei, A., Boeck, A.A., Siqueira, J., Canabarro, L. & Hartz, S. (2006). Dermatophytes isolated from dogs and cats suspected of dermatophytosis in Southern Brazil. Acta Scientiae Veterinariae, 34 (2), 119-124.

6. Cornegliani, L., Persico, P. & Colombo, S. (2009). Canine nodular dermatophytosis (kerion): 23 cases. Veterinary dermatology, 20, 185-190 7. Drouot, S., Mignon, B., Fratti, M., Roosje, P. & Monod, M. (2008). Pets as the main source of two zoonotic species of the Trichophyton mentagrophytes complex in Switzerland, Arthroderma vanbreuseghemii and Arthroderma benhamiae. Veterinary Dermatology, 20:13-18 8. Gross, T. L., Ihrke, P. J., Walder, E. J.& Affolter, V. K. (2005). Skin diseases of dog and cat. Clinical and Histopathologic Diagnosis. 2nd ed. USA: Blackwell Publishing 9. Legendre, A.M. (2009). Antifungal drugs. Proceeding of the North American Veterinary Conference (NAVC). January 19-23. Orlando, Florida. http// www.ivis.org 10. Medleau L. y Hnilica K. A. (2007). Dermatologia de pequeños animales. Atlas en color y guía terapéutica. 2a. ed. España: Elsevier Saunders.

11. Nesbitt, G. H. y Ackerman, L. J. (2001). Dermatología canina y felina. Diagnóstico y tratamiento. Buenos Aires: Intermédica editorial.

12. Noli, C. & Ghibaudo G. (2010). Dermatología clínica y microscópica del perro y el gato. Zaragoza, España: Servet.

13. Paixão, G.C., Sidrum, J.J.C., Campos, G.M.M., Brilhate, R.S.N. & Rocha, M.F.G. (2001). Dermatophytes and saprobe fungi isolated from dogs and cats in the city of Fortaleza, Brazil. Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia, 53, 568-573 14. Pérez, J. y Carrasco, L. (2000). Diagnóstico histopatológico de micosis en patologias veterinaria. Revista Iberoamericana de Micología, 17, S18-S22 15. Peano, A., Rambozzi, L. & Gallo M. Development of an enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA) for the serodiagnosis of canine dermatophytosis caused by Microsporum canis. (2005). Veterinary Dermatology, 16, 102-107 16. Silva, V., Thomson, P., Maier, L. & Anticevic, S. (2003). Infección y colonización por dermatofitos en cánidos del área sur del Santiago, Chile. Revista Iberoamericana de Micología, 20, 145-148 17. Scott, D.W., Miller, W.H. & Griffin, C.E. (2001). Small Animal Dermatology. 6a. ed. Philadelphia: WB Saunders, 4 , 274-335 18. Songer, J.G. & Post, K.W. (2005). Veterinary Microbiology. Edinburgh: Elsevier Saunders.

19. Sumano, H. S. & Ocampo, L. (1997). Farmacología veterinaria. 2a. ed. México: McGraw-Hill Interamericana.

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