Especialistas debatem as recentes evidências científicas Évora foi, este ano, o palco do XIX Congresso Português de Aterosclerose, um evento presidido pelo Dr. Carlos Baeta, que decorreu entre os dias 21 a 23 de Outubro. Durante estes três dias, os especialistas portugueses e alguns convidados estrangeiros apresentaram as recentes evidências científicas no campo da aterosclerose.
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19.º Congresso Nacional de Aterosclerose
Dr. Carlos Baeta
Presidente do 19.º Congresso Nacional de Aterosclerose
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E 21 A 23 DE OUTUBRO, DECORREU EM Évora o 19.º Congresso Português de Aterosclerose. Como acontece todos os anos, reuniu os médicos portugueses que mais se interessam por debater a aterosclerose, bem como os seus factores de risco, a toda a outra patologia que com ela se correlaciona. Reuniram-se especialistas portugueses e espanhóis que, durante três dias, debateram e analisaram temas diversos. Sob o ponto de vista científico, tratou-se de um programa abrangente. Abordaram-se os temas clássicos relacionados com a aterosclerose, como seja a diabetes, a hipertensão arterial e a dislipidemia, mas também outros, inovadores e actuais. São exemplos destes o novo olhar sobre a aterogénese, que o Prof. Roberto Palma dos Reis nos transmitiu, a relação entre auto-imunidade e aterogénese, pela Prof.ª Lelita Santos, e entre HIV e aterosclerose, pelo Dr. Pais de Lacerda. É ainda de salientar a actualidade da conferência do Prof. Roberto Robles, sobre os valores alvo na redução da pressão arterial nos doentes renais, e a oportunidade de actualização e de sedimentação de conhecimentos que nos foi proporcionada pelos Drs. Alberto Mello e Silva e Francisco Araújo, ao abordarem as novas guidelines da ESA e as novas evidências científicas. A relação entre a alimentação e a actividade física e a aterogénese, que o Prof. Enrique Campillo e o Dr. Romeu Mendes abordaram, constituiu mais um momento alto do Congresso. Merecem ainda um destaque particular algumas outras conferências, pelo seu carácter abrangente ou inovador. O Dr. Pedro Marques da Silva, que fez uma excelente actualização do metabolismo
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lipídico e das suas implicações na progressão e regressão da aterosclerose, salientou que o conhecimento do metabolismo lipídico e dos processos relacionados com a aterosclerose constitui uma das mais importantes e significativas estratégias terapêuticas dos últimos anos. É a formação e a progressão da placa aterosclerótica que determinam os eventos cardiovasculares agudos e potencialmente fatais. Na sua génese está a aterosclerose, que é um processo dinâmico, que decorre em ambiente dislipidémico, inflamatório e hemodinâmico, que lhe é favoravel. Salientou também que tem sido a melhor compreensão destes mecanismos complexos que fundamenta a adopção das estratégias terapêuticas actuais, tendentes a proporcionar a estabilização e a regressão da placa aterosclerótica. Neste sentido, a metanálise de alguns estudos científicos demonstra que os maiores benefícios são obtidos com a intervenção simultânea na síntese e no transporte reverso do colesterol. O impacto mais marcado na regressão da placa aterosclerótica regista-se quando se obtêm incrementos superiores a 7,5% no HDL-c, em combinação com uma redução do LDL-c abaixo dos 87,5 mg%. Concluiu que a regressão da aterosclerose é um objectivo terapêutico fundamental na estratégia de intervenção vascular. A Prof.ª Mafalda Bourbon falou da hipercolesterolemia familiar (HF) em Portugal. Começou por salientar que se trata de uma doença autossómica dominante, caractarizada por mutações dos genes LDLR, APOB e PCSK9, que evolui com níveis elevados de LDL-c e desenvolvimento prematuro de doença cardiovascular. Referiu que se estima que em Portugal existam cerca de 20.000 doentes com HF, sendo possível a sua identificação clínica, mas apenas o estudo molecular confirma a presença da doença. O Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (EPHF) tem por objectivo determinar a prevalência da doença e a distribuição da HF em Portugal. O estudo recebeu, desde 1999, 635 casos-index e 1249 familiares, para estudo molecular. Foram referenciados por mais de 30 especialistas de todo o País, de acordo com os critérios clínicos adaptados do Simon Broome Heart Research Trust. O estudo molecular é feito em 3 fases, sendo a 1.ª para identificação de mutações nos genes APOB e LDLR, a 2.ª para pesquisa de grandes rearranjos no gene LDLR e a 3.ª para pesquisa
de mutações no gene PCSK9, nos doentes em que não tenham sido encontradas mutações nas fases 1 e 2. No EPHF foram já identificados 504 doentes com um defeito genético num dos 3 genes estudados. Dos casos-index recebidos, só foi possível identificar uma causa genética em 35% deles. Este valor, que é inferior ao encontrado na maioria das populações europeias, poderá estar relacionado com os critérios de referenciação ou com a existência de novos genes para a HF. A propósito desta possibilidade, referiu que está em estudo a identificação de novos genes, nomeadamente, pela sequenciação do exoma. Concluiu, salientando que a HF está subdiagnosticada em Portugal, sendo necessário o desenvolvimento de um esforço multidisciplinar para que se possam identificar mais doentes, em especial, crianças e adolescentes, porque o seu risco cardiovascular é elevado, mas prevenível, e são, consequentemente, os que mais beneficiam com o diagnóstico precoce. O Prof. Pedro Monteiro falou da prevenção secundária dos doentes com SCA, salientando a importância do estudo PLATO nas novas recomendações da European Society of Cardiology. Destacou a necessidade da dupla antiagregação plaquetária e a evidência de que a substituição do clopidogrel pelo ticagrelor representa um acréscimo de eficácia e de segurança. Assim, num doente com um primeiro evento de SCA, se tratado com a associação de AAS e ticagrelor, é menor a probabilidade de ocorrência de um novo evento. De acordo com a evidência actual, esta estratégia terapêutica deverá ser seguida, pelo menos, durante um ano. Esclareceu ainda que os doentes que estejam a receber outras estratégias terapêuticas poderão iniciar o tratamento com ticagrelor. Salientou uma outra conclusão do estudo PLATO, que mostrou uma redução significativa da mortalidade, após o primeiro evento de SCA. Assim, concluiu que a associação de AAS com ticagrelor, quando comparada com o clopidogrel, representa uma redução mais significativa, quer na ocorrência de um novo evento, quer da mortalidade. O Dr. Carlos Aguiar abordou a prevenção cardiovascular no doente renal cónico, começando por destacar que as guidelines actuais já incluem a doença renal crónica (DRC) na categoria de risco cardiovascular muito elevado. Novembro – Dezembro 2011
Actualização na abordagem das doenças ateroscleróticas:
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Novas guidelines da European Society of Cardiology e da European Atherosclerosis Society (ESC/EAS)
DOENÇA CARDIOVASCULAR (DCV) devida à aterosclerose da parede arterial continua a ser uma das principais causas de morbi-mortalidade a nível mundial E, em Portugal, as projecções para 2015 de um estudo coordenado pelo Prof. Pitta Barros confirmam este cenário e mostram que as patologias do aparelho circulatório, nomeadamente a doença cerebrovascular e a doença cardíaca isquémica, continuam a ter um impacto enorme na mortalidade e nos custos directos e indirectos, nos gastos com a saúde. As causas da DCV são multifactoriais, algumas atribuídas a factores relacionados com o estilo de vida (tabagismo, actividade física, hábitos dietéticos) são modificáveis. Outros factores de risco também modificáveis são a elevação da pressão arterial, a diabetes e as dislipidemias. Este manuscrito apenas se refere a alguns aspectos na abordagem das dislipidemias. As novas guidelines da ESC/EAS, publicadas este ano, em Julho, introduziram um novo patamar no cálculo do risco cardiovascular total (RCV total) – são os doentes de risco muito elevado. Como detectá-los? São os que têm doença cardiovascular conhecida (como, por exemplo, os que têm antecedentes de enfarte do miocárdio ou que foram submetidos a revascularização coronária, AVC isquémico, doença arterial periférica); os diabéticos de tipo 1 com lesões nos órgãos-alvo (exemplo, microalbuminúria); os diabéticos tipo 2; os doentes com insuficiência renal moderada a grave (taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1.73m2); e os doentes que tenham níveis muito altos de um factor de risco (exemplo, HTA grave, dislipidemia familiar). Para todos os outros, a avaliação do RCV total é feita utlizando as tabelas derivadas do projecto SCORE, que faz a estimativa de risco absoluto a 10 anos de morte cardiovascular e baseia-se nas variáveis sexo, idade, tabagismo, pressão arterial sistólica e colesterol total (mg/ dl ou mmol/l). Para pessoas adultas com idade inferior a 40 anos, as novas guidelines continuam a recomendar o uso da tabela risco relativo para
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se exemplificar como uma pessoa com um risco absoluto baixo, em relação a outras do mesmo grupo etário, pode ter o seu risco várias vezes mais elevado do que se esperaria e, desta forma, ajudar a motivar decisões, como adoptar um estilo de vida saudável (deixar de fumar, controlo ponderal, exercício físico, bons hábitos alimentares). Dados da base SCORE mostram que o CHDL contribui substancialmente para o cálculo do RCV. Assim, e pela 1.ª vez na «Adenda» das novas guidelines da ESC/EAS, foram introduzidas tabelas com diferentes valores do C-HDL que modulam o cálculo do RCV total. Nos doentes de alto risco, não é preciso discriminadores de risco adicional. A tabela serve para os casos bordeline, ou seja, os doentes de risco baixo e moderado, em que esses qualificadores de risco podem fazer com que o doente/ utente passe para o patamar seguinte, no qual se intensifica a estratégia de intervenção.
Quais os valores-alvo da c-LDL Os novos valores-alvo do c-LDL são mais ambiciosos, até porque sentíamos a necessidade dessas metas, como comprovam duas recentes metanálises que envolveram 170.000 participantes em 26 ensaios clínicos aleatorizados – Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration – e publicados em 2010, na Lancet. Como é habitual nas guidelines das sociedades europeias, as classes de recomendação (classes I, IIa, IIb, III) e os níveis de evidência (A,B,C) de uma opção terapêutica são estratificados de acordo com a melhor evidência disponível à data da sua preparação e incluem uma estimativa do rácio risco/benefício. De maneira resumida, podemos dizer que: – Classe de Recomendação IA = é indicada – Classe de Recomendação IIa= deve ser considerada – Classe de Recomendação IIb= pode ser considerada – Classe de Recomendação III= não recomendada As recomendações para os valores-alvo de
Dr. Alberto Mello e Silva
Presidente da Sociedade Portuguesa de Aterosclerose. Director do Serviço de Medicina I, CHLO (Hospital de Egas Moniz) tratamento do C-LDL nas novas guidelines das ESC/ESA são: – Doentes de risco muito elevado c-LDL<70 mg/dL; não sendo possível alcançar este valor, está preconizada uma redução igual ou superior a 50% do valor basal (classe de recomendação I; nível de evidência A); – Doentes de risco elevado, que é um número consideravelmente importante na nossa prática clínica, c-LDL < a 100 mg/dl. (classe de recomendação IIa; nível de evidência A); – Doentes de risco moderado, C-LDL <115 mg/dl. A que distância estamos destes valores? Muito longe... O estudo DYSIS (DYSlipidemia International Study) mostrou que em 22.000 doentes, com uma idade média de 66 anos, medicados com estatinas, cerca de ¾ continuam a ter pelo menos uma alteração do perfil lipídico. Portugal participou neste estudo com cerca de 900 doentes, distribuídos por 95 centros. Quando se analisam os dados nacionais, particularmente os doentes de «alto risco» ou com DCV ou diabéticos, constatamos que 5864% têm C-LDL >97 mg/dL, o C-HDL é <40 mg/dL nos homens e <50 mg/dL nas mulheres em 25-32% e os triglicéridos são >150 mg/dL em 40-41%, o que confirma que estamos muito longe dos valores-alvo desejados e que há um espaço grande para melhoria dos parâmetros
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lipídicos se quisermos diminuir a morbi-mortalidade da DCV atribuída à dislipidemia. Como podemos lá chegar? As estratégias de intervenção baseiam-se no cálculo do risco CV total (tabela SCORE) e nível do C-LDL. (Figura 1)
O que fazer quando os doentes não atingem os valores-alvo com estatinas em monoterapia? Quando os objectivos terapêuticos não são alcançados, podemos aumentar a dose de estatina (atenção ao risco de eventos adversos, nomeadamente miopatia), podemos trocar por
(Figura 1)
Recomendações para o tratamento farmacológico da hipercolesterolemia A terapêutica antidislipidémica com estatinas é uma prioridade fundamental do tratamento das pessoas com risco cardiovascular alto e muito alto, isto é, um risco absoluto de eventos fatais aos 10 anos igual ou superior a 5%, e na maioria das pessoas com diabetes (classe de recomendação IA). Na escolha de um fármaco antidislipidémico, há que ter em conta a expressão das alterações laboratoriais da dislipidemia, o efeito farmacológico, o perfil de efeitos adversos, o perfil de segurança a longo prazo e os efeitos nos objectivos vasculares e na mortalidade total. A relação custo-eficácia deve igualmente ser considerada e sempre individualizada. Há diferenças nos fármacos antidislipidémicos na capacidade para redução percentual do C-LDL necessária para atingir os valores-alvo em função do seu valor inicial. (Figura 2) Se houver intolerância à estatina, podemos optar por um inibidor da absorção do colesterol ou, em alternativa, recorrer a uma associação com resinas ou com ácido nicotínico.
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uma estatina mais potente ou então podemos fazer combinações terapêuticas. A «regra dos seis» mostra que, quando duplicamos a dose de estatina, obtemos um acréscimo de redução percentual de 6% do C-LDL.
Abordagem integrada da doença aterosclerótica Em conclusão, e passando em revista alguns destes tópicos, ouso dizer que os valores-alvo propostos pelas últimas guidelines são bastante ambiciosos: <70, <100, <115 mg/dl, de acordo com o RCV muito alto, alto ou moderado, respectivamente. E não há dúvida de que, nesta corrida, as estatinas são fármacos de primeira linha na generalidade das situações clínicas. A excepção é a intolerância a estes fármacos. Quando não atingimos os valores-alvo das estatinas em monoterapia, podemos aumentar a dose, substituir por uma mais potente, ou fazer associações terapêuticas. Na minha prática clínica, quando isto acontece, privilegio a associação com um inibidor da absorção intestinal de colesterol. Não esquecer que as modificações do estilo de vida continuam a ser a pedra basilar no tratamento das dislipidemias. A terminar, importa enfatizar que temos de mudar o «paradigma» na abordagem da doença aterosclerótica da perspectiva tradicional por «silos», em que são tratados individualmente cada um dos diferentes factores de risco, como a hipertensão arterial, a diabetes, o tabagismo, para uma abordagem global com guidelines integradas, para uma redução global do RCV. Nesta linha de pensamento, será publicada, em 2012, uma actualização sobre recomendações na abordagem da doença aterosclerótica pelas sociedades europeias de Aterosclerose, de Hipertensão Arterial, de Endocrinologia, de Diabetes, de Clínica Geral e de Saúde Pública.
(Figura 2)
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Novas evidências dos estudos científicos
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S NOVAS GUIDELINES EUROPEIAS TÊM
como aspecto mais positivo o especificar valores-alvo de LDL colesterol para cada grupo de risco. Partilho da opinião de que estas recomendações são, contudo, complexas, pois introduzem subalgoritmos de risco de acordo com o colesterol HDL.
Há algumas estatinas que em doses elevadas nos permitem atingir este valor-alvo em alguns doentes. O problema é que há uma variabilidade de resposta interindividual com as estatinas. Parece-me, por outro lado, que as normas de orientação clínicas portuguesas, embora tenham similitudes com as europeias, são mais simples. Relativamente aos doentes com um risco mais significativo – aqueles casos em que as recomendações são mais difíceis de aplicar –, há uma noção generalizada de que atingir um c-LDL de 70 mg/dl é uma tarefa desejável, mas árdua de cumprir. Há alguns grupos que entram directamente neste objectivo, nomeadamente os doentes com hipercolesterolemia familiar, os diabéticos e os indivíduos com insuficiência renal crónica (IRC). As normas nacionais sugerem que façamos um esforço para atingir um LDL inferior a 70 mg/dl ou, pelo menos, reduzir em 50% o c-LDL em relação ao valor basal. Há algumas estatinas que em doses elevadas nos permitem atingir este valor-alvo em alguns doentes. O problema é que há uma Novembro – Dezembro 2011
variabilidade de resposta interindividual com as estatinas. Assim, torna-se difícil prever a resposta, até experimentarmos o fármaco no nosso doente. Num estudo americano realizado recentemente nas clínicas da Veteran Affairs, curioso para quem acompanha doentes de alto risco na prática clínica, verificou-se que o valor médio de colesterol LDL basal rondava os 120 mg/dl, apesar de terapêutica intensiva com sinvastatina em monoterapia (dose média 70 mg). Não estavam, desse modo, controlados. Os doentes foram posteriormente divididos em três grupos: atorvastatina (dose média 70 mg); a associação de ezetimiba/sinvastatina (10/64 mg) ou rosuvastatina (20 mg). Não é de estranhar que, entre os três grupos, a introdução do inibidor da absorção do colesterol ezetimiba tivesse alcançado melhores resultados no controlo do LDL. A razão principal deve-se a que os doentes estavam previamente medicados com uma dose elevada de sinvastatina, Neste estudo, em que a medicação foi fornecida aos doentes (tendencialmente low cost ou grátis), só metade (51%) aderiram à terapêutica. É algo que nos faz pensar, já que, embora os autores tenham salientado a ausência de efeitos secundários, não posso deixar de frisar o facto de a adesão à terapêutica ser um passo fundamental para a melhoria dos resultados. Com a actual crise económica, provavelmente, teremos mais doentes a falhar a toma da medicação. Vamos ter de alocar bem os nossos recursos, de modo a assegurarmos quem tratamos, como e até quando, pois, só assim conseguiremos seguir os doentes de uma forma mais eficaz.
Novos alvos terapêuticos No grupo dos doentes com insuficiência renal crónica, tal como nos diabéticos (já anteriormente assumido como um grupo em prevenção secundária), está preconizado um valor-alvo de 70 mg/dl de colesterol LDL ou uma redução de pelo menos 50% do valor basal. Sabemos que quanto mais grave a insuficiência renal maior a probabilidade de mortalidade devido a doença cardiovascular. Até se diz mais: o doente
Dr. Francisco Araújo
Especialista em Medicina Interna, CHLN (Hospital de Santa Maria) com IRC tem maior probabilidade de morrer de enfarte do que passar ao estádio seguinte de insuficiência renal. A probabilidade de um doente na década dos 40 anos em diálise morrer de enfarte é 100 vezes superior à de um indivíduo da população em geral com a mesma idade.
No grupo dos doentes com insuficiência renal crónica, tal como nos diabéticos, está preconizado um valor-alvo de 70 mg/dl de colesterol LDL ou uma redução de pelo menos 50% do valor basal. Não nos podemos esquecer que há aspectos específicos da doença renal a considerar no risco cardiovascular, nomeadamente a proteinúria, níveis aumentados de homocisteína, o stress oxidativo aumentado, a inflamação, a disfunção endotelial e o fibrogénio aumentado, entre outros.
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Quanto ao colesterol, sabemos que o mecanismo da dislipidemia está intrinsecamente relacionado com estes factores fisiopatológicos. Parte da responsabilidade relaciona-se com a incapacidade de excreção da apoproteína C3, paralela à inibição da lipoproteína lipase. Com a diminuição da acção da lipoproteína lipase, há uma menor captação dos ácidos gordos livres pelos tecidos periféricos. Havendo mais ácidos livres em circulação, o fígado acaba por sintetizar moléculas gordas ricas em triglicéridos.
No SHARP, o objectivo primário era a redução dos eventos ateroscleróticos major. Neste estudo, houve uma redução de 17% de morte por EAM, EAM não-fatal, AVC não hemorrágico e revascularização com a associação de ezetimiba/sinvastatina. Alguns especialistas defendem que, nos insuficientes renais, se deve utilizar o cálculo do colesterol não-HDL, enquanto marcador de risco. Os doentes com IRC têm assim um perfil lipídico constituído por níveis elevados de triglicéridos e baixos de HDL. As moléculas de LDL, apesar de não estarem geralmente muito elevadas (excepto na síndrome nefrótica), têm um perfil aterogénico elevado, sendo pequenas e densas.
O colesterol pode provocar lesão renal? Embora a relação entre colesterol e lesão renal tenha sobretudo sido estudada em estudos animais, sabemos que no homem a deposição de moléculas lipídicas de colesterol exerce uma lesão directa sobre a membrana basal do glomérulo. Depois, há todo um processo acelerado de formação da placa aterosclerótica, com incremento de oxidação das LDL e produção de partículas pró-inflamatórias que contribuem para a disfunção endotelial e lesão renal subsequente. Faz, por isso, sentido baixar o colesterol na
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IRC? Numa metanálise de 2008, publicada no BMJ, reparamos que, nos doentes em pré-diálise, há um benefício aparente na introdução de uma estatina – algo que não se verificava, contudo, nos doentes em estádios mais graves da IRC. Num estudo realizado na Alemanha, doentes diabéticos em hemodiálise, seguidos ao longo de cinco anos (estudo 4D), foram aleatorizados para atorvastatina versus placebo. O objectivo primário era a redução de um composto de morte de causa cardíaca, enfarte não-fatal e AVC. Obteve-se um excelente resultado da redução do c-LDL, na ordem dos 40%. Apesar de haver um benefício clínico marginal, não houve um benefício estatisticamente significativo na utilização da atorvastatina. O mesmo aconteceu posteriormente com um outro estudo, que incluiu um grupo de doentes não diabéticos, que estavam em diálise há menos de três meses. Neste estudo (Aurora), os doentes foram aleatorizados para rosuvastatina versus placebo. Os resultados foram de novo positivos na redução de LDL em mais de 40%, mas, mais uma vez, não houve benefício do ponto de vista do objectivo primário, a redução de morte cardiovascular e enfarte e AVC não fatal. Estes dados serviram de base ao SHARP, um estudo que incluiu 9438 doentes (aproximadamente um terço em diálise e dois terços em pré-diálise; quase ¼ eram diabéticos e todos estavam em prevenção primária, sem antecedentes de enfarte ou revascularização). No final do estudo quase dois terços dos doentes estavam em diálise, ou seja, não foi travada a progressão da doença, à semelhança do que se tem verificado nos outros estudos. Porém, o objectivo primário aqui era a redução dos eventos ateroscleróticos major. Neste estudo, houve uma redução de 17% de morte por EAM, EAM nãofatal, AVC não hemorrágico e revascularização com a associação de ezetimiba/sinvastatina.
O que significam estes estudos? Nos estudos 4D e Aurora foram avaliados os seguintes parâmetros principais enquanto objectivo primário: morte cardíaca, enfarte não-fatal e AVC. Quando analisamos o ensaio 4D, verificamos que a causa de morte por doença coronária foi só de 9%. Mas houve 35% de outras causas de morte cardíaca. Estes dados sugerem que muitos doentes foram vítimas de morte súbita. E sabemos que não é reduzindo o colesterol que vamos diminuir este facto. A morte súbita nos doentes em diálise é muito superior à dos doentes em estádios menos graves da doença renal. E porquê? Há uma série de alterações estruturais e metabólicas, nomeadamente, o desequilíbrio hidroelectrolítico, que
favorece a possibilidade de haver uma paragem cardíaca ou uma arritmia maligna. Estes acontecimentos estão associados à hipertensão e à hipertrofia ventricular esquerda, que é banal nestes doentes (metade dos doentes em diálise têm hipertrofia ventricular esquerda). Outras alterações estruturais contribuem também para o risco cardiovascular. A calcificação da média das artérias é um dos killer nos doentes com IRC. E sabemos que nas placas ateroscleróticas também poderá ocorrer a presença de cálcio.
À luz dos estudos SHARP (em que 2/3 dos doentes estavam em pré-diálise), do AURORA (doentes em diálise) e do 4D (doentes diabéticos em diálise), podemos concluir que o único fármaco que alcançou um benefício com significado estatístico foi a associação de ezetimiba/sinvastatina. À luz dos estudos SHARP (em que 2/3 dos doentes estavam em pré-diálise), do AURORA (doentes em diálise) e do 4D (doentes diabéticos em diálise), podemos concluir que o único fármaco que alcançou um benefício com significado estatístico foi a associação de ezetimiba/sinvastatina. Uma das razões tem a ver com o desenho do estudo, que não inclui as mortes cardíacas de causa não isquémica. Outro poderá ter a ver com o facto de os doentes serem tratados mais precocemente, dentro do continuum de risco cardiorrenal. No SHARP há, aliás, uma pequena diferença entre os doentes que estavam a fazer diálise versus doentes que iniciaram terapêutica mais cedo. Se começarmos a tratar a dislipidemia destes doentes antes que haja lesões dos órgãos-alvo, ou seja, as alterações estruturais significativas e provavelmente irreversíveis, o benefício é muito superior. Novembro – Dezembro 2011
Auto-imunidade e aterogénese
O
PROCESSO DE ATEROGÉNESE É AINDA UM
fenómeno cujas causas e mecanismos não estão completamente esclarecidos. Existem dados que favorecem a hipótese de que a aterosclerose também é uma doença auto-imune.
Doenças auto-imunes e aterosclerose A aterosclerose tem muitas semelhanças com outras doenças auto-imunes crónicas, como o lúpus eritematoso sistémico (LES), a artrite reumatóide (AR), as vasculites e a diabetes tipo 1. Todas estas patologias têm em comum a activação dos macrófagos, linfócitos e células endoteliais, a alteração da relação Th1/Th2 e a elevação das citocinas inflamatórias, que são igualmente produzidas pelas células da própria placa aterosclerótica, incluindo interleucinas, factor de necrose tumoral, interferon-alfa e factores de crescimento. A inflamação vascular nas doenças auto-imunes pode condicionar a oxidação das LDL e a interacção das LDL oxidadas com várias proteínas do plasma como as beta2-GPI. Estes processos em conjunto podem favorecer a produção de anticorpos e acelerar a trombose arterial. Os doentes com doenças auto-imunes, que são realmente doenças crónicas inflamatórias, têm um risco maior do que a população em geral para sofrer de aterosclerose e este processo de aterogénese é, nestes doentes, mais rápido. Tal foi demonstrado em doentes com LES que têm 5 a 6 vezes mais hipóteses do
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que a população normal de virem a desencadear um episódio coronário, sobretudo as mulheres. Também na AR e nas vasculites os acidentes vasculares são mais frequentes do que na população em geral. Comprovadamente, os factores de risco clássicos e não-clássicos para o desenvolvimento de aterosclerose estão associados a uma aterosclerose mais precoce e acelerada nas doenças auto-imunes.
Aterosclerose e auto-imunidade Na patogenia da aterosclerose estão envolvidos mecanismos de imunidade humoral e celular. Os dados recentes sobre o conceito autoimune da aterosclerose advogam que o primeiro estádio desta doença se deve a uma reacção auto--imune contra as células endoteliais das artérias que, quando são sujeitas aos factores de risco clássicos para a aterosclerose, expressam a proteína 60 do choque térmico (HSP60) e moléculas de adesão. Os factores de agressão endotelial mais precoces seriam as LDL oxidadas. Pensa-se que o ambiente pró--inflamatório local, ao nível das lesões ateroscleróticas, pode proporcionar a oxidação das LDL nesses locais e, assim, mesmo níveis normais de LDL podem ser demasiado elevados, desde que existam as tais condições pró-inflamatórias. Visto por este prisma, quase todos os indivíduos teriam a possibilidade de vir a desenvolver lesões ateroscleróticas mesmo com
Prof.ª Doutora Lèlita Santos Serviço de Medicina Interna dos HUC. FMUC
valores normais de colesterol total e de colesterol-LDL. Neste contexto, a imunomodulação da aterosclerose poderia ser uma área de intervenção potencial para a prevenção dos acidentes vasculares e mesmo para a prevenção primária da aterosclerose. Aliás, pensa-se que um dos mecanismos para o efeito benéfico das estatinas na doença aterosclerótica se baseia nas suas propriedades imunomoduladoras. No entanto, outras intervenções, como as imunoglobulinas intra-venosas, a imunização com certos antigenes ou a manipulação de citocinas, têm sido testadas e podem vir a ser usadas como armas no combate ao desenvolvimento da aterosclerose. Evidentemente que qualquer terapêutica eficaz terá de continuar a ser acompanhada pela intervenção ao nível dos factores de risco clássicos bem conhecidos.
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