Upstaza™ – eine neue intraputaminale Gentherapie bei AADC-Mangel

molekularbiologisch und genetisch bestätigten Diagnose eines AADCMangels mit einem schweren Phänotyp zugelassen [7].

Upstaza™ korrigiert den zugrunde liegenden genetischen Defekt

Upstaza™ (Eladocagene exuparvovec) ist eine einmalige Genersatztherapie, die für die Behandlung von Patienten ab 18 Monaten mit einer klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten

Diagnose eines AADC-Mangels mit einem schweren Phänotyp indiziert ist [7]. Upstaza™ enthält die für das humane AADC-Enzym kodierende cDNA (complementary DNA) unter Kontrolle eines Zytomegalievirus-Promoters, eingebettet in den viralen Vektor rAAV2 (rekombinanter adenoassoziierter Serotyp-2-Vektor). Dabei handelt es sich um ein kleines, nicht replizierendes und nicht pathogenes Parvovirus [5].

Upstaza™ wird im Rahmen eines stereotaktischen neurochirurgischen Verfahrens einmalig bila-

Frühe Symptome, auf die geachtet werden sollte

Die wichtigsten Symptome des seltenen AADC-Mangels, auf die Eltern bei ihrem Baby achten sollten und die den Kinderarzt hellhörig werden lassen sollten sind die sehr ausgeprägte Muskelhypotonie, die Augenmuskelstörungen, d.h. die okulogyren Krisen. Auffällig sind zudem eine ständig verstopfte Nase sowie eine nach der Geburt auftretende Hypoglykämie. Das sind vier Aspekte, die zusammengenommen – nicht einzeln – durchaus ein klares Bild ergeben können.

AADC-Mangel diagnostizieren

Biochemisch kann durch die einfache Bestimmung des 3-O-Methyldopas (3-OMD) im Trockenblut eine erste Abklärung erfolgen (Patienten <18 Jahre). Dafür können Trockenblutkarten z.B. im Stoffwechsellabor der Universität Heidelberg angefordert werden.

Zur Bestätigung der Diagnose AADC-Mangel werden 3 Tests angewandt:

• Messung der AADC-Enzymaktiviät im Blutplasma

• Liquoruntersuchung

• Gentest

2 der 3 diagnostischen Haupttests sollten positiv sein, um die Diagnose AADC-Mangel zu bestätigen.

gischer Erkrankungen.10,13

Upstaza™ zielt also auf den zugrunde liegenden genetischen Defekt ab, indem ein funktionierendes DDC-Gen direkt in das Putamen eingebracht wird. Dadurch kommt es zur Exprimierung des AADC-Enzyms, was wiederum zur Produktion von Dopamin und folglich zur Entwicklung der motorischen Funktionen bei Patienten mit AADC-Mangel führt.1

Signifikante Verbesserung der motorischen Fähigkeiten

Abb. 2: Zielstruktur der Infusionstherapie ist das Putamen. Die Behandlung erfolgt unter MRT-Kontrolle (mod. nach2). hAADC = humanes AADC-Enzym;

[Abb. PTC Therapeutics]

Abbildung 1: Zielstruktur der Infusionstherapie ist das Putamen. Der stereotaktische neurochirurgische Eingriff mit bilateraler Platzierung zweier Kanülen in 2 Bereichen pro Putamen erfolgt unter MRT-Kontrolle. hAADC = humanes AADC-Enzym, rAAV2 = rekombinanter adenoassoziierter Serotyp-2-Vektor (© PTC Therapeutics).

Peabody Developmental Motor Scale (PDMS-2)

PDMS-2 ist die zweite Auflage einer Skala zur Bewertung der motorischen Entwicklung eines Kindes. Dabei werden mittels Tests in verschiedenen untergeordneten Bereichen sowohl die grob- als auch die feinmotorischen Fähigkeiten bewertet. Zu den Unterbereichen gehören:

• Visuelle motorische Integration (Hand-Augen-Koordination)

• Stillhalten (z.B. selbstständig aufrecht sitzen)

• Objektmanipulation (je nach Alter z.B. Fangen, Werfen oder Treten eines Balls)

• Fortbewegung (Krabbeln, Gehen, Laufen, Hüpfen)

• Reflexe (bei Kindern ab 12 Monaten)

• Greifen teral in das Putamen infundiert (Abb. 1) [7]. Pro putaminaler Infusionsstelle werden 0,08 ml (0,45 × 1011 Vg) Upstaza™ infundiert, bei insgesamt 4 Infusionen mit einem Gesamtvolumen von 0,320 ml (1,8 × 1011 Vg) [7]. Das Putamen ist verantwortlich für die motorische Kontrolle, das Lernen, Verhalten und Emotionen. Im Gegensatz zu anderen potenziellen Targets ist das Putamen scharf begrenzt und aufgrund seiner Größe leichter zugänglich. Somit ist es ein besonders gut geeignetes Ziel bei Patienten mit AADC-Mangel [8]. Durch das Einbringen des funktionierenden DDC-Gens direkt in das Putamen wird der zugrunde liegende genetische Defekt korrigiert. In der Folge wird das AADCEnzym exprimiert, was wiederum zur Produktion von Dopamin und schließlich zur Entwicklung der motorischen Funktionen bei den Patienten führt.

Auf der PDMS-2 können 0 – 2 Punkte erreicht werden, wobei 2 Punkte dem vollständigen Beherrschen des jeweiligen Meilensteins entsprechen, 1 Punkt dem weitgehenden Beherrschen und 0 Punkte dem Fehlen der Fertigkeit.

Die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Upstaza™ wurden in 2 klinischen Studien sowie im Rahmen einer CompassionateUse-Studie nachgewiesen [7, 9]. Primärer Endpunkt war das Erreichen von motorischen Meilensteinen 24 Monate nach der Behandlung mit Upstaza™. Die Bewertung erfolgte mittels Peabody Development Motor Scale, Version 2 (PDMS-2). Damit ein Meilenstein als erreicht bewertet wurde, musste das Kind dafür die maximale Punktzahl von 2 erhalten (siehe Insert).

Erste Effekte auf die motorischen Fähigkeiten zeigten sich bei einigen der mit der Gentherapie behandelten Patienten, die vorher keinerlei motorische Meilensteine erreicht hatten, bereits 3 Monate nach der Behandlung. Diese Verbesserungen setzten sich bis zu einem Beobachtungszeitraum von über 5 Jahren nach der Behandlung fort [9]. Auch die kognitiven Fähigkeiten verbesserten sich bei allen behandelten Patienten. Zudem reduzierten sich Symptome wie z.B. okulogyre Krisen (unwillkürliches Augenverdrehen). Ein wichtiger Aspekt ist auch, dass sich nach der Gentherapie die Lebensqualität sowohl der Kinder als auch der Eltern deutlich verbesserte [7, 9].

UpstazaTM wurde allgemein gut vertragen [9]. Die häufigsten Nebenwirkungen, die infolge der Behandlung auftraten, waren Dyskinesien (bei 92 % der Patienten, n = 26) sowie Pyrexie (bei 96 % der Patienten, n = 26) [9]. Alle Dyskinesie-Ereignisse, die im Zusammenhang mit Upstaza™ aufgetreten waren, legten sich innerhalb von 10 Monaten nach der

Behandlung und konnten mit einer routinemäßigen medizinischen Versorgung behandelt werden [9].

Erfahrungen mit der Gentherapie in der Praxis

In der Neurochirurgischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg wurde das erste Kind mit AADC-Mangel in Deutschland mit UpstazaTM behandelt. Wie der behandelnde Arzt Professor Thomas Opladen, ärztlicher Leiter der pädiatrischen Stoffwechselambulanz, berichtete [10], fiel die Patientin bereits in den ersten 3 Lebensmonaten durch fehlende Kopfkontrolle sowie ein erhöhtes Vanillinlaktat im Urin auf. Das MRT des Schädels und das EEG waren normal. Weitere Laboruntersuchungen und eine Genanalyse führten schließlich zur Diagnose AADC-Mangel. Mit 4 Monaten zeigte das Kind zwar ein interaktives Lächeln, aber weder spontane Bewegungen, aktive Lautäußerungen noch Kopfkontrolle. Das heißt, es hatte keine Meilensteine der Entwicklung erreicht. Darüber hinaus bestanden eine signifikante Muskelhypotonie, eine Ptosis und eine nasale Kongestion. Besonders belastend für Kind und Eltern waren die wiederholten ausgeprägten okulogyren Krisen sowie Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen. Die Ernährung erfolgte ausschließlich parenteral, dennoch war die Gewichtszunahme sehr zögerlich. Unter der Standardbehandlung über Jahre konnte keine relevante Besserung der Symptome erzielt werden.

Im Alter von 3 Jahren und 4 Monaten wurde das Mädchen dann im September 2021 im Rahmen eines individuellen Heilversuchs in Heidelberg mit Upstaza™ behandelt.

Es hat die stereotaktische Operation und die intraputaminale Infusion gut vertragen. Vorübergehend traten in den ersten Wochen nach der Therapie Dyskinesien auf. Bei allen Nachuntersuchungsterminen (nach 4 und 9 Wochen, 3, 7 und 12 Monaten) zeigt das Kind eine zunehmende Entwicklung insbesondere der Motorik und des Muskeltonus. Ein Jahr nach der Gentherapie kann das Mädchen seinen Kopf halten, selbstständig sitzen und mit Hilfe stehen. Es schläft viel besser und hat weniger Stimmungsschwankungen. Und vor allem die belastenden okulogyren Krisen haben sich in Dauer und Intensität deutlich gebessert. Ptosis und nasale Kongestion sind jedoch unverändert und es ist noch keine expressive Sprache vorhanden. Mittlerweile isst das Kind auch selbstständig und nimmt weiter an Gewicht zu. Heute besucht das Mädchen einen integrativen Kindergarten. Auch für die Eltern hat durch die Gentherapie „ein neues Leben“ begonnen.

Brigitte Söllner, Erlangen

Die atopische Dermatitis betrifft verschiedene Körperregionen. Exponierte Bereiche wie etwa Kopf und Hals oder auch die Hände sind Umweltstressoren wie Kälte, trockener Luft, Allergenen oder Reizstoffen besonders stark ausgesetzt und sprechen mitunter weniger gut auf eine Therapie an. Vor allem die im Bereich des Gesichts auftretenden stigmatisierenden Hautläsionen und Rötungen werden von den Betroffenen als sehr belastend empfunden. Daher kommt einem guten Therapieansprechen in diesem Bereich des Körpers eine besonders große Bedeutung zu.

Für den selektiven JAK-Inhibitor Upadacitinib (Rinvoq®), der sich bereits in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der aktiven Psoriasis-Arthritis und der axialen Spondyloarthritis bewährt hat, liegen jetzt auch vielversprechende Studiendaten für die Therapie der atopischen Dermatitis vor.

Überlegenheit gegenüber Dupilumab

Literatur

1 Manegold C et al. J Inherit Metab Dis 2009;32:371-380

2 Brun L et al. Neurology 2010;75:64-71

3 Chien YH et al. Mol Genet Metab 2016; 118:259-263

4 Wassenberg T et al. Orphanet J Rare Dis 2017;12:12

5 Hwu WL et al. JIMD Rep 2018;40:1-6

6 Fachinformation Upstaza™; Stand: September 2022

7 Hwu PWL et al. EMBO Mol Med 2021;13:e14712

8 Tai CH et al. Mol Ther 2022;30:509-518

9 Präsentation auf der Launch-Pressekonferenz von PTC Therapeutics, 29.11.2022

Die Studie Heads Up [1], eine randomisierte, doppelblinde, wirkstoffkontrollierte Double-DummyStudie der Phase IIIb, verglich die Wirksamkeit von Upadacitinib und Dupilumab bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis. Die Patienten erhielten randomisiert über 24 Wochen entweder Upadacitinib (30 mg oral einmal täglich) oder Dupilumab (600 mg als Induktionsdosis bei Baseline, danach 300 mg als subkutane Injektion alle 2 Wochen). Für die Applikationsart des jeweils anderen Behandlungsarms bekamen die Studienteilnehmer ein entsprechendes Placebo. Primärer Endpunkt war der Anteil