COVID-19-Pneumonie: IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra verbessert klinisches Outcome um 64 Prozent

Wie hoch aktuell der Bedarf an wirksamen Therapieoptionen bei COVID-19 ist, zeigt sich daran, dass Anakinra (Kineret®) bereits einen Tag nach der positiven CHMP-Empfehlung zur Behandlung von Patienten mit COVID-19-Pneumonie zugelassen wurde. Der IL-1-Rezeptorantagonist kann zur Behandlung erwachsener Patienten mit COVID-19- Pneumonie eingesetzt werden, die eine Low- oder High-Flow-Sauerstoffzufuhr benötigen und ein Risiko für schweres Lungenversagen haben, das durch suPAR-Spiegel (lösliche Form des UrokinasePlasminogen-Aktivator-Rezeptors, vgl. Insert auf S. 19) von ≥6ng/ml bestimmt wurde. Laut Europäischer Kommission gehört der IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra zu den Top-10 der vielversprechendsten Behandlungsmethoden bei COVID-19 [1].

SARS-CoV-2-getriggerte Hyperinflammation

Als Ursache für den tödlichen Verlauf einer COVID-19-Infektion wird eine überschießende Entzündungsreaktion gesehen, die auch als „Zytokinsturm“ bezeichnet wird (Abb. 1) [2]. Anakinra ist ein entzündungshemmendes Medikament, das die biologische Aktivität der Zytokine IL-1α und IL-1β hemmt. Beide spielen bei der COVID-19-induzierten Hyperinflammation eine Rolle. Die Blockade von IL-1α und IL-1β vor der hyperinflammatorischen Phase kann einen wichtigen Einfluss auf die Progression der COVID-19-Erkrankung haben [3].

Risiko für schweren Verlauf und Tod sinkt um 54 Prozent

Dass sich durch die Gabe des IL-1α- und IL-1β-Rezeptorantagonisten die Prognose von COVID-19-Patienten deutlich verbessern lässt, belegen die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie SAVE-MORE, in der die Wirksamkeit und die Sicherheit des frühen, suPAR-basierten Einsatzes (suPAR-Wert ≥6ng/ml) von Anakinra bei 606 Patienten mit Infektionen der unteren Atemwege durch SARS-CoV-2 untersucht wurden [4]. Die Studienteilnehmer wurden 2:1 auf Anakinra (n= 405) und Placebo (n=189) randomisiert, alle erhielten zusätzlich eine Standardtherapie (SOC): 94% bekamen eine Antikoagulation, 86% Dexamethason und 74% Remdesivir. Anakinra wurde bis zu 10 Tage lang in einer Dosierung von 100mg 1× täglich subkutan verabreicht. Der klinische Verlauf der COVID19-Erkrankung wurde über 28 Tage anhand der 11-stufigen klini-

Abbildung 1: Bei der COVID-19-Pneumonie spielen sowohl IL-1α als auch IL-1β für die Entstehung des Zytokinsturms eine Rolle (mod. nach [3]).

Abbildung 2: WHO-CPS-Klassifizierung. NIV: nichtinvasive Beatmung, MV: mechanische Beatmung, ECMO: extrakorporale Membranoxygenierung, FiO2: inspiratorische Sauerstoffkonzentration, pO2: Sauerstoffpartialdruck in der arteriellen Blutgasanalyse in mmHg, SpO2: pulsoxymetrisch/peripher kapillar gemessene Sauerstoffsättigung in %, pO2/FiO2: Oxygenierungsindex in mmHg (mod. nach [5]). schen Progressionsskala der World Health Organization gemessen (WHO-CPS, Abb. 2 [5]). Bei Einschluss in die Studie hatten 8,6% der Patienten einen CPS-Wert von 4, 87,7% einen CPS-Wert von 5 und 6,7% einen CPS-Wert von 6. 92% der 606 Patienten wiesen eine schwere COVID-19-Pneumonie auf, 91,6% wurden über Maske bzw. Sonde beatmet [4]. An Tag 28 hatte die Behandlung mit Anakinra (+SOC) im Vergleich zu Placebo (+SOC) das klinische Outcome und das Risiko der Patienten mit COVID-19-Pneumonie erheblich verbessert (Abb. 3) [4]: • Reduktion des Risikos für

Krankheitsprogression und

Tod um 64% (OR für Anakinra vs. Placebo: 0,36; 95%-KI: 0,26–0,49); p>0,001)

Abbildung 3: Klinischer Status (WHO-CPS) an Tag 28 [4]. LFO: Low-Flow-Sauerstoffzufuhr, HFO: High-Flow-Sauerstoffzufuhr, NIV: nichtinvasive Beatmung, MV: mechanische Beatmung, HD: Hämodialyse, ECMO: extrakorporale Membranoxygenierung.

• Reduktion des Risikos für

Intensivpflichtigkeit und/oder

Tod (WHO-CPS-Wert ≥6) um 54% (OR: 0,46; 95%-KI: 0,26–0,83; p>0,001) • Reduktion der 28-Tages-Mortalität um 55% (HR: 0,45; 95%-KI: 0,21–0,98; p=0,045) (Abb. 4) • Der Anteil der vollständig genesenen Patienten (WHO-CPS-

Wert = 0) lag im Anakinra-Arm bei 50,4%, in der Placebo-

Gruppe bei 26,5%. • Die durchschnittliche Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus bzw. der Intensivstation wurde um 1 bzw. 4 Tage verkürzt.

Günstiges Sicherheitsprofil

In der Studie SAVE MORE war das Auftreten von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter Anakinra vergleichbar mit Placebo (16,0 vs. 21,7%). Etwas häufiger unter Anakinra als unter Placebo wurden Neutropenien (3,0 vs. 0,5%), Leberwerterhöhungen (35,8 vs. 33,3%) und Rötungen an der Einstichstelle (3,7 vs. 1,5%) berichtet. Schwere Sekundärinfektionen bei COVID-19-Patienten

Risikostratifizierung mit suPAR

Das Risiko für ein schweres Lungenversagen mit schlechter Prognose lässt sich mithilfe des prognostischen Biomarkers suPAR bestimmen. Dabei handelt es sich um die lösliche Form des Plasminogen-Aktivator-Rezeptors vom Urokinase-Typ, die frühzeitig eine Immunaktivierung anzeigt. Die suPAR-Konzentration gibt demnach Auskunft über das Ausmaß inflammatorischer Prozesse im Körper, sodass suPAR als allgemeiner Risiko-Biomarker für den Schweregrad, die Progression sowie das Mortalitätsrisiko bei verschiedenen Krankheiten, wie z.B. Herz-Kreislauf-, Nieren- und Krebserkrankungen und Diabetes mellitus Typ 2, herangezogen werden kann [6]. Bei COVID-19 stellt ein suPAR-Wert ≥6 ng/ml nicht nur einen Indikator für das Progressionsrisiko zu schwerem Lungenversagen oder Tod dar, sondern auch für das Fortbestehen der Erkrankung. Man geht davon aus, dass ein früher Anstieg von suPAR auf eine übermäßige Freisetzung von sog. Alarminen hinweist, die zur Aktivierung von proinflammatorischen Prozessen und der Ausschüttung von IL-1α und β führen (siehe Abb. 1). Anakinra blockiert die biologische Aktivität von IL-1α und IL-1β. Die Messung des suPAR stellt damit einen individualisierten und risikostratifizierten Ansatz für den Einsatz von Anakinra dar.

wurden unter Anakinra weniger häufig beobachtet als unter Placebo (8,4 vs. 15,9%) (Abb. 5) [4]. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_21_5366. 2 Tang l et al. Front Immunol 30. Novem-

ber 2020; https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.570993/full. 3 van de Veerdonk FL et al. Crit Care 2020;24:445 4 Kyriazopoulou E et al. Nat Med 2021; 27:1752-1760 5 WHO Working Group on the Clinical

Characterisation and Management of CO-

VID-19 infection. Lancet Infect Dis 2020;2:e192-e197 6 https://bestbion.com/prognostischer-biomarker-supar/

Abbildung 4: Die 28-Tages-Mortalität verringerte sich unter Anakinra im Vergleich zu Placebo um 55% [4]. Abbildung 5: Unerwünschte Ereignisse (UE) unter Anakinra vs. Placebo [4].