Журнал "Медицинский совет" №1 2013

П Е Д И А Т Р И Я

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ ■ №1 (2013) ■ ПЕДИАТРИЯ

П Е Д И А Т Р И Я

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ ■ №1 (2013) ■ ПЕДИАТРИЯ

16+

НОВОСТИ, ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Юристы — врачам. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Е.П. КАРПОВА, д.м.н., профессор, Е.Е. ВАГИНА, к.м.н. Роль назальных деконгестантов в комплексном лечении острых риносинуситов у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ, профессор, д.м.н. Внебольничные пневмонии у детей: оптимальный выбор антибактериальной терапии в современных условиях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50

НЕОНАТОЛОГИЯ И ГРУДНОЙ ВОЗРАСТ Беседа с Петром Леонидовичем ЩЕРБАКОВЫМ, д.м.н., заместителем директора и руководителем отдела внутрипросветной эндоскопии ЦНИИ гастроэнтерологии. Кишечные колики у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 В.М. ДЕЛЯГИН, д.м.н., профессор Пеленочный дерматит. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ Л.В. ЯКИМОВА, Л.А. ХАРИТОНОВА, д.м.н., профессор Консервативная терапия у детей с желчнокаменной болезнью, перенесших холецистэктомию . . . . . . . . . . . . .16 А.И. ХАВКИН, д.м.н., профессор Относительная экзокринная недостаточность поджелудочной железы у детей. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 Н.Л. ПАХОМОВСКАЯ, А.С. ПОТАПОВ Рациональная терапия хронических запоров при нарушении моторики толстой кишки у детей . . . . . . . . .24 Е.М. БУЛАТОВА, д.м.н., профессор, Н.М. БОГДАНОВА Кишечная микрофлора – один из факторов формирования здоровья человека. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Е.Г. КОНДЮРИНА, В.В. ЗЕЛЕНСКАЯ, О.А. РЯБОВА Оптимизация терапии персистирующей бронхиальной астмы у детей – как важно правильно сделать первый шаг . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55

НЕВРОЛОГИЯ Н.В. ПИЗОВА, д.м.н., профессор Что такое синдром дефицита внимания и гиперактивности? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60

АЛЛЕРГОЛОГИЯ Н.В. КУНГУРОВ, М.М. КОХАН, Ю.В. КЕНИКСФЕСТ Клиническая эффективность и безопасность наружной терапии атопического дерматита. . . . . . . . . . .66

ПРАКТИКА О.А. ОГАНОВА Аспекты диагностики и терапии синдрома Кальмана у мальчика (случай из практики) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 В.К. КОТЛУКОВ, д.м.н., профессор, Л.Г. КУЗЬМЕНКО, д.м.н., профессор, Н.В. АНТИПОВА, к.м.н. Меры профилактики и лечения состояний, возникающих при грудном вскармливании . . . . . . . . . . .76

О.В. ЗАЙЦЕВА, д.м.н., профессор Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34

Беседа с доктором медицинских наук, профессором кафедры педиатрии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Наталией Игоревной УРСОВОЙ. Рациональная терапия запоров у детей. . . . . . . . . . . . . . . .81

Л.А. ХАРИТОНОВА, д.м.н., профессор, О.Е. ИСРАФИЛОВА Особенности коррекции иммунного статуса у часто болеющих детей. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42

Е.А. КОРНИЕНКО, Е.И. ФИЛЮШКИНА, Р.А. НАСЫРОВ, П.В. АНТОНОВ Этиология хронического эзофагита у детей

84

СОДЕРЖАНИЕ

№1 2013

медицинский

cовет

№ 1 2013

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА «РЕМЕДИУМ» РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ : М.Б.Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Д.М.Аронов, д.м.н., профессор, Москва И.И.Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А.Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Ю.Б.Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Ю.Н.Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Б.М.Блохин, д.м.н., профессор, Москва С.А.Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Т.Э.Боровик, д.м.н., профессор, Москва Ю.А.Бунин, д.м.н., профессор, Москва А.Л.Верткин, д.м.н., профессор, Москва Н.Н.Володин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.Л.Голубев, д.м.н., профессор, Москва И.Н.Денисов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.К.Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва И.Н.Захарова, д.м.н., профессор, Москва А.А.Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва И.Я.Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Н.А.Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва О.Б.Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Р.А.Манушарова, д.м.н., профессор, Москва В.Ю.Мареев, д.м.н., профессор, Москва А.И.Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

Г.А.Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.М.Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва Л.С.Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Москва Е.Л.Насонов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.С.Никифоров, д.м.н., С.-Петербург В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва В.А.Петеркова, д.м.н., профессор, Москва В.Г.Помников, д.м.н., профессор, С.-Петербург В.Н.Прилепская, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю.Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва С.А.Рабинович, д.м.н., профессор, Москва И.В.Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва В.И.Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.П.Сметник, д.м.н., профессор, Москва Г.И.Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.А.Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва В.Ф.Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.Е.Чазова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.Г.Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва М.В.Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В.Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург Н.Д.Ющук, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Главный редактор: Ирина Филиппова. Ответственный за выпуск: Екатерина Грищенко Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректор: Сергей Палилов. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Андрей Качалин, Галина Третьякова, podpiska@remedium.ru Рекламное агентство «Ре Медиа»: Наталья Ливенская, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Анна Луковкина, Анна Самсонова, Альбина Елеева, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 8 февраля 2013 г. Тираж 30 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2013 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес grishenko@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

медицинский №1

2013

Глубокоуважаемые коллеги! Редакция журнала «Медицинский совет» рада новой встрече с нашими постоянными читателями. В наступившем году журнал ожидают серьезные перемены. С одной стороны, непосредственно «Медицинский совет» становится монотематическим журналом, каждый выпуск которого посвящен определенной клинической дисциплине. Эти номера будут адресованы как узким специалистам – неврологам, гастроэнтерологам, педиатрам, так и врачам общей практики. Надеемся, что размещенные материалы порадуют вас, дорогие коллеги, интересной информацией, хорошими новостями, обсуждением актуальных проблем. Не останутся без внимания и врачи поликлинического звена. В настоящее время именно поликлинический этап оказания медицинской помощи становится наиболее важным, что соответствует изменениям, происходящим в системе здравоохранения. И поэтому мы начинаем выпуск «Медицинского совета в поликлинике» – профессионального мультидисциплинарного журнала для врачей общей практики. Как и в предыдущие годы, публикуемые здесь статьи будут содержать практическую информацию, клинические лекции и научные обзоры с новостями медицины. Надеемся, что весомую пользу врачам принесет более детальное ознакомление с темами, актуальными для поликлинической практики, а обсуждение проблем диагностики и лечения больных различных профилей поможет избежать ятрогенных осложнений и врачебных ошибок. В этом году первый номер журнала «Медицинский совет» приурочен к XVII съезду педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». В этом номере освещаются актуальные вопросы научного и прикладного характера, отражающие современное состояние педиатрической науки в России. Большое внимание уделено клинике и диагностике детских болезней, вопросам профилактики и реабилитации, питания здорового и больного ребенка. За последние годы во всем мире, в т. ч. и в России, отмечается тенденция к увеличению заболеваемости бронхиальной астмой детей и ее более тяжелому течению. В публикуемых материалах рассматриваются вопросы индивидуального подхода в выборе средств и методов лечения, основанного на национальных и международных рекомендациях, важности роли обучения пациентов и их родителей в астма-школе. Специалистам будет интересен обзор современной зарубежной литературы, посвященной научным исследованиям влияния кишечной микрофлоры на здоровье ребенка. На страницах журнала обсуждаются современные аспекты иммунотерапии и иммунопрофилактики, причины иммунологических расстройств и особенности клинического течения ОРЗ у часто болеющих детей. Одна из статей номера посвящена вопросам диагностики, концепциям, описывающим возможные механизмы развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Особое внимание уделяется подходу к назначению терапии, который должен быть мультимодальным, т. е. с участием педиатра, психолога, педагога и родителей. Обсуждение этих тем очень важно с общетерапевтической точки зрения: именно в детском возрасте начинаются те заболевания, которые обусловливают у взрослых пациентов развитие тяжелых заболеваний, раннюю инвалидизацию, нередко и преждевременную летальность. С уважением, к.м.н. Екатерина Борисовна Грищенко

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

cовет

медицинский

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет УЗИ – ОПТИМАЛЬНЫЙ МЕТОД ДИАГНОСТИКИ АППЕНДИЦИТА У ДЕТЕЙ Сравнение подходов к диагностике аппендицита у детей, используемых в специализированных детских и общих больницах, было произведено в исследовании, результаты которого опубликованы в январском номере журнала Pediatrics. Авторы утверждают, что чрезмерное применение диагностики методом компьютерной томографии в педиатрии, особенно часто встречающееся в общих больницах, может являться фактором, влияющим на рост распространенности детских онкологических заболеваний. В ходе проведения работы исследователями были проанализированы истории болезни 423 детей, перенесших аппендэктомию в детском госпитале Сент-Луиса. При этом диагностические процедуры в данной детской больнице проходили всего 218 детей, а остальные 205 детей были направлены на операцию из близлежащих общих больниц, не специализирующихся в педиатрии. Компьютерная томография использовалась для диагностики аппендицита у 85% пациентов, проходящих диагностику в общих больницах, и только у 40% пациентов, изначально поступивших в детскую больницу. Ультразвуковое исследование применялось для более чем 50% пациентов детской больницы и только для 20% пациентов общих больниц. При этом 15% детей получили обе эти диагностические процедуры. Авторы исследования считают, что снижение частоты использования метода компьютерной томографии в диагностике в педиатрии способно снизить количество случаев рака среди детей. Однако организация проведения ультразвукового исследования, являющегося безопасной альтернативой томографии, требует дополнительных затрат на подготовку квалифицированных кадров, способных проводить и расшифровывать результаты исследования.

№1

2013

ЮГОРЧАНЕ ПРОДОЛЖАЮТ БИТЬ РЕКОРДЫ ПО РОЖДАЕМОСТИ В 2012 г. в перинатальном центре окружной клинической больницы (ХантыМансийск) появилось на свет 2 176 малышей – на порядок больше, чем в прошлом году. Количество родившихся мальчиков превышает число появившихся на свет девочек: 1 208 сыновей и 955 дочерей появилось в югорских семьях. Интересную статистику составляют следующие цифры: первенцы родились в 968 семьях, вторые малыши появились у 799 мам, третьи роды прошли у 298 женщин. Четвертый ребенок появился в 77 семьях, пятый – в 15, шестой – в 3, а седьмой родился у 2 рожениц. У одной отважной женщины доктора родильного отделения приняли 11-е роды.

СТРАХОВАЯ МЕДИЦИНА: НЕОБХОДИМ ДИАЛОГ МЕЖДУ СТРАХОВЫМИ КОМПАНИЯМИ И ВРАЧЕБНЫМ СООБЩЕСТВОМ Подводя итоги первого месяца финансирования российского здравоохранения по одноканальному принципу, эксперты приходят к выводу, что необходим открытый диалог между врачебным сообществом, страховыми компаниями и Минздравом России. Жесткие ограничения, предусмотренные системой ОМС для компенсации затрат на лечение тех или иных заболеваний, не всегда отражают тяжесть течения одного и того же заболевания у различных групп пациентов и могут приводить к финансовым затруднениям у клиник. «Теоретически больница должна иметь возможность перераспределять средства между более легкими и более тяжелыми пациентами, но если большинство пациентов ЛПУ – тяжелые, то «экономить» не получается, – комментирует ситуацию профессор Звягин А.А., д.м.н., руководитель группы анестезиологии и интенсивной терапии отдела РАН и раневой инфекции Института хирургии им. А.В. Вишневского. – Необходимо, чтобы затраты федеральных клиник на современное лечение полностью компенсировалось за счет системы ОМС». Нужно своевременно вносить изменения в медико-экономические стандарты, что невозможно без открытого регулярного взаимодействия между ФОМС, страховыми компаниями, Минздравом России и врачебным сообществом.

АНТИТАБАЧНЫЕ ЗАКОНЫ СНИЖАЮТ ОБРАЩАЕМОСТЬ ПО ПОВОДУ АСТМЫ СРЕДИ ДЕТЕЙ В первый год после введения запрета на курение в общественных местах в Великобритании число обращений детей с астмой в первый же год после принятия антитабачного законодательства сократилось на 12,3% и продолжает ежегодно сокращаться. Таковы результаты исследования ученых из Имперского колледжа Лондона (Imperial College London), опубликованные в журнале Pediatrics. В последующие годы обращаемость продолжала неуклонно снижаться. Схожие исследования доказывают, что подобного положительного эффекта после введения антитабачных законов удалось добиться в Шотландии и Северной Америке. Еще одним приятным последствием антитабачного закона в Англии стало заметное сокращение числа инфарктов у населения. По словам одного из авторов исследования, доктора Кристофера Миллетта из Школы здравоохранения при колледже, страны, не имеющие пока запретов на курение в общественных местах, должны присмотреться к этим результатам и как можно скорее принять соответствующий закон.

4

медицинский №1

2013

ГИПОГЛИКЕМИЯ У НЕДОНОШЕННЫХ НЕ ВЛИЯЕТ НА ИХ ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВИТИЕ

ВОЗРАСТ ОТЦА МОЖЕТ ПОВЫСИТЬ ЧАСТОТУ РАЗВИТИЯ АУТИЗМА И ШИЗОФРЕНИИ У ДЕТЕЙ

В исследование, проведенное доктором Вин Тин и его коллегами из Университета Джеймса Кука в Мидлсбро, вошли недоношенные дети со сроком гестации менее 32 недель, у которых ежедневно определялся уровень глюкозы крови в течение первых 10 дней жизни. Повторно дети обследовались в возрасте 2 и 15 лет. Из 566 детей, включенных в исследование, у 47 уровень глюкозы крови был 2,5 ммоль/л и менее в течение 3 и более дней. Никаких отклонений в психическом и физическом развитии при обследовании в возрасте 2 лет у них обнаружено не было. В возрасте 15 лет у 81% из этих детей повторно была произведена оценка умственного и физического развития. Полученные результаты не отличались от среднестатистических показателей для данной возрастной группы (средней IQ, 80,7 против 81,2 – среднестатистический параметр). «Будет неправильным утверждать, что низкие уровни глюкозы не оказывают никакого повреждающего действия на недоношенных даже при отсутствии в настоящий момент каких-либо признаков такого повреждения. Данное исследование показало, что эта опасность существенно ниже, чем считалось ранее», – отметили ученые.

Ученые обнаружили, что у отцов в возрасте до 20 лет число мутаций, которые встречаются в генетическом материале и потенциально могут быть переданы детям, составляет около 25. В среднем с каждым годом их число увеличивается на 2, достигая около 65 к 40 годам. Среднее число мутаций, получаемых с генетическим материалом матери, составляет около 15 и не зависит от возраста. Это в первую очередь объясняется коротким жизненным циклом сперматозоидов, который составляет всего около 15 дней, что повышает риск накопления в них спонтанных мутаций в отличие от яйцеклеток женщин. В данной работе был проанализирован генетический материал 78 семей (мать, отец, ребенок) без признаков психических расстройств у родителей, однако с аутизмом или шизофренией у детей. В большинстве случаев были обнаружены спонтанные мутации de-novo, которые в 20–30% могут быть ответственны за развитие шизофрении, аутизма и других психических нарушений. При этом число этих мутаций значительно выше у детей от отцов старше 40 лет. Большинство из этих мутаций безвредны, и имеются хорошие шансы родить здорового ребенка даже в возрасте 50 лет и старше.

КАКИЕ ДЕТИ ИМЕЮТ ПРАВО НА БЕСПЛАТНЫЕ ЛЕКАРСТВА? Многие ли родители в нашей стране знают, что согласно Постановлению Правительства РФ от 30.06.1994 №890 «О государственной поддержке обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения» дети до 3 лет имеют право на получение бесплатных лекарственных препаратов. Эти правила также касаются детей из многодетных семей, только таким детям выдача (выписка) бесплатных лекарств положена до 6 лет. Абсолютно все дети этого возраста имеют право на бесплатные лекарства согласно утвержденному списку бесплатных лекарственных средств. Список утвержден приказом Минздравсоцразвития России №665 от 18.09.2006. Обязанность участкового педиатра – поставить в известность родителей о том, что после рождения ребенка и до исполнения ему 3 лет от государства положено обеспечение ребенка всеми лекарствами, в т. ч. сюда включается витамин D, который детям обязаны выписывать ежемесячно. Никаких количественных, ценовых и временных ограничений на выдачу бесплатных лекарств детям нет. Для того чтобы воспользоваться льготой получения бесплатных лекарств детям, нужно: ■ зарегистрировать ребенка по месту проживания; ■ получить на ребенка СНИЛС; ■ получить на ребенка медицинский полис. Без этого вы не будете иметь статус льготника. При отстаивании прав можно руководствоваться уже упомянутым приказом №665 от 18.09.2006. В этом документе имеется список положенных бесплатных лекарств. Он утверждается каждый год и постоянно расширяется. В списке имеются такие распространенные препараты, как арбидол, детский парацетамол, препараты от кашля, иммуномодулирующие препараты и т. д. Изучить данный документ можно на сайте Минздрава России. Если в поликлинике вам отказывают бесплатно выписать ребенку препараты, входящие в перечень, идите к заведующей поликлиникой. Постарайтесь изложить свои претензии в письменной виде, на копии вашего заявления попросите поставить отметку о получении. Если снова отказ, можно позвонить в страховую компанию, сообщив при этом название поликлиники, Ф. И. О. врача и заведующего. Также рассматривают обращения граждан по вопросам льготного обеспечения городской отдел здравоохранения, министерство здравоохранения, прокуратура.

5

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

медицинский

cовет

№1

2013

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

Юристы — врачам На вопросы отвечает Марина Александровна РЫЧЁВА, член Ассоциации юристов России, начальник отдела правового обеспечения и кадровой политики ГКУ «Дирекция по обеспечению деятельности государственных учреждений здравоохранения Южного административного округа города Москвы» В соответствии с приказом Минздравсоцразвития [?]–России №415н от 7 июля 2009 г. врач-кардиолог (спе-

настоящих порядка и сроков, но имеющих непрерывный стаж практической работы по соответствующей медицинской или фармацевтической специальности более 5 лет, организуется: ■ для работников, имеющих стаж работы 10 лет и более, по программам дополнительного профессионального образования в виде повышения квалификации (нормативный срок прохождения подготовки при любой форме обучения составляет от 100 до 500 часов); ■ для работников, имеющих стаж работы от 5 до 10 лет, по программам дополнительного профессионального образования в виде профессиональной переподготовки (нормативный срок подготовки при любой форме обучения составляет свыше 500 часов). Условиями зачисления работников в образовательную или научную организацию для обучения по программам дополнительного профессионального образования являются: ■ личное заявление работника; ■ наличие документов, подтверждающих соответствие уровня профессионального образования квалификационным требованиям, предъявляемым к соответствующим специалистам с медицинским или фармацевтическим образованием; ■ наличие документов, подтверждающих непрерывный стаж практической работы по соответствующей медицинской (фармацевтической) специальности более 5 лет. Таким образом, в соответствии с приказом Минздрава России от 03.08.2012 №66н «Об утверждении порядка и сроков совершенствования медицинскими работниками и фармацевтическими работниками профессиональных знаний и навыков путем обучения по дополнительным профессиональным образовательным программам в образовательных и научных организациях» и ст. 73 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» отказ в проведении профессиональной подготовки правомочен.

циальность получена после ординатуры по кардиологии) после профессиональной переподготовки может стать врачом функциональной диагностики. Перерыв в стаже работы врачом-кардиологом составил 7 лет, сертификат не подтвержден. Правомочен ли отказ в предоставлении профессиональной переподготовки по специальности «функциональная диагностика» на основании недействующего сертификата по специальности «кардиология»? И есть ли противоречия в приказе №210н от 23.04.2009 «О номенклатуре специальностей...», где специальности «кардиолог» в разделе «Основные специальности» нет как таковой? Чижов Сергей Александрович, врач НККДЦ ФБУН ЦНИИЭ – В соответствии с п. 8 действовавшего на момент получения сертификата специалиста Положения о порядке и условиях профессиональной переподготовки специалистов, утвержденного приказом Минобразования России от 06.09.2000 №2571, нормативный срок прохождения профессиональной переподготовки специалистов для выполнения нового вида профессиональной деятельности должен составлять свыше 500 часов аудиторных занятий. Повышение квалификации и профессиональная переподготовка работников организуются в соответствии с квалификационными требованиями, утвержденными приказом Минздравсоцразвития России от 7 июля 2009 г. №415н «Об утверждении Квалификационных требований к специалистам с высшим и послевузовским медицинским и фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения» (зарегистрирован Минюстом России 9 июля 2009 г., регистрационный номер 14292), с изменениями, внесенными приказом Минздравсоцразвития России от 26 декабря 2011 г. №1644н (зарегистрирован Минюстом России 18 апреля 2012 г., регистрационный номер 23879), квалификационными характеристиками, предусмотренными Единым квалификационным справочником должностей руководителей, специалистов и служащих, утвержденным приказом Минздравсоцразвития России от 23 июля 2010 г. №541н (зарегистрирован Минюстом России 25 августа 2010 г., регистрационный номер 18247). Обучение по программам дополнительного профессионального образования работников, имеющих среднее и/или высшее медицинское и/или фармацевтическое образование, не соответствующее квалификационным характеристикам и квалификационным требованиям, указанным в абз. 3 п. 5

В нашем лечебном учреждении продолжительность [?]–рабочего дня врача стационара составляет 8 часов 48 минут (с 8:00 до 15:48), врач поликлиники, работая на 1,25 ставки, должен находиться на приеме до 17:00. В настоящее время все кабинеты нашей поликлиники подключают к единой компьютерной системе (базе), и для осваивания данного новшества всех поликлинических работников будут обучать

6

медицинский

ежедневно в течение месяца с 17:00 до 18:00. Подскажите, пожалуйста, правомерно ли такое увеличение рабочего дня? Чижик Анна Владимировна, областной онкологический диспансер, врач-онколог

№1

2013

государственного или муниципального имущества либо создать угрозу жизни и здоровью людей; 2) при производстве временных работ по ремонту и восстановлению механизмов или сооружений в тех случаях, когда их неисправность может стать причиной прекращения работы для значительного числа работников; 3) для продолжения работы при неявке сменяющего работника, если работа не допускает перерыва. В этих случаях работодатель обязан немедленно принять меры по замене сменщика другим работником. Привлечение работодателем работника к сверхурочной работе без его согласия допускается в следующих случаях: 1) при производстве работ, необходимых для предотвращения катастрофы, производственной аварии либо устранения последствий катастрофы, производственной аварии или стихийного бедствия; 2) при производстве общественно необходимых работ по устранению непредвиденных обстоятельств, нарушающих нормальное функционирование систем водоснабжения, газоснабжения, отопления, освещения, канализации, транспорта, связи; 3) при производстве работ, необходимость которых обусловлена введением чрезвычайного или военного положения, а также неотложных работ в условиях чрезвычайных обстоятельств, т. е. в случае бедствия или угрозы бедствия (пожары, наводнения, голод, землетрясения, эпидемии или эпизоотии) и в иных случаях, ставящих под угрозу жизнь или нормальные жизненные условия всего населения или его части. В других случаях привлечение к сверхурочной работе допускается с письменного согласия работника и с учетом мнения выборного органа первичной профсоюзной организации. Не допускается привлечение к сверхурочной работе беременных женщин, работников в возрасте до 18 лет, других категорий работников в соответствии с Трудовым кодексом РФ и иными федеральными законами. Привлечение к сверхурочной работе инвалидов, женщин, имеющих детей в возрасте до 3 лет, допускается только с их письменного согласия и при условии, если это не запрещено им по состоянию здоровья в соответствии с медицинским заключением, выданным в порядке, установленном федеральными законами и иными нормативными правовыми актами РФ. При этом инвалиды, женщины, имеющие детей в возрасте до 3 лет, должны быть под роспись ознакомлены со своим правом отказаться от сверхурочной работы. Продолжительность сверхурочной работы не должна превышать для каждого работника 4 часов в течение двух дней подряд и 120 часов в год. Работодатель обязан обеспечить точный учет продолжительности сверхурочной работы каждого работника. Таким образом, работодатель может привлекать работника к сверхурочной работе (за пределами нормы рабочего времени) только в строгом соответствии с Трудовым кодексом РФ.

– Понятие рабочего времени определено ст. 91 Трудового кодекса РФ. Согласно упомянутой статье, рабочее время – время, в течение которого работник в соответствии с правилами внутреннего трудового распорядка и условиями трудового договора должен исполнять трудовые обязанности, а также иные периоды времени, которые в соответствии с Трудовым кодексом РФ, другими федеральными законами и иными нормативными правовыми актами РФ относятся к рабочему времени. Согласно ст. 92 Трудового кодекса РФ, для некоторых работников, у которых, например, вредные условия труда, для медицинских работников в соответствии с действующим законодательством, аттестацией рабочих мест коллективным договором может быть определена сокращенная продолжительность рабочего времени. Продолжительность ежедневной работы (смены) для работников, занятых на работах с вредными и (или) опасными условиями труда, где установлена сокращенная продолжительность рабочего времени, максимально допустимая продолжительность ежедневной работы (смены) не может превышать 8 часов при 36-часовой рабочей. Коллективным договором может быть предусмотрено увеличение продолжительности ежедневной работы (смены) по сравнению с продолжительностью ежедневной работы (смены), установленной ч. 2-й ст. 94 Трудового кодекса РФ для работников, занятых на работах с вредными и (или) опасными условиями труда, при условии соблюдения предельной еженедельной продолжительности рабочего времени (ч. 1-я ст. 92 настоящего Трудового кодекса РФ) и гигиенических нормативов условий труда, установленных федеральными законами и иными нормативными правовыми актами РФ. Любые изменения условий времени работы и продолжительности рабочего времени должны быть определены сторонами трудового договора (работником и работодателем) и оформлены в виде изменений трудового договора. По необходимости и в соответствии со ст. 99 Трудового кодекса РФ работодатель может привлекать к сверхурочной работе работника только по согласию работника в следующих случаях: 1) при необходимости выполнить (закончить) начатую работу, которая вследствие непредвиденной задержки по техническим условиям производства не могла быть выполнена (закончена) в течение установленной для работника продолжительности рабочего времени, если невыполнение (незавершение) этой работы может повлечь за собой порчу или гибель имущества работодателя (в т. ч. имущества третьих лиц, находящегося у работодателя, если работодатель несет ответственность за сохранность этого имущества),

Мы ждем ваших вопросов по адресу gala@remedium.ru, grishenko@remedium.ru

7

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

cовет

медицинский

НЕОНАТОЛОГИЯ И ГРУДНОЙ ВОЗРАСТ

cовет

№1

2013

КИШЕЧНЫЕ КОЛИКИ У ДЕТЕЙ Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) занимают ведущее место в структуре заболеваний органов пищеварения у детей и характеризуются наличием клинических симптомов при отсутствии органических изменений. Дисфункции ЖКТ у маленьких детей наиболее часто клинически проявляются срыгиваниями, периодической рвотой, кишечными коликами (метеоризм в сочетании со схваткообразными болями в животе и криком) и нерегулярным стулом со склонностью к запорам и периодическими эпизодами послабления. Все эти проявления требуют проведения разных корригирующих мероприятий. О месте пеногасителей в повседневной практике врача-педиатра мы беседуем с Петром Леонидовичем ЩЕРБАКОВЫМ, доктором медицинских наук, заместителем директора и руководителем отдела внутрипросветной эндоскопии ЦНИИ гастроэнтерологии.

– Уважаемый Петр Леонидович, насколько актуальна на сегодняшний день проблема метеоризма в педиатрической практике?

– Метеоризм (вздутие живота в результате скопления газов в кишечнике) является основным из проявлений т. н. нижних диспепсий. Очень часто у детей грудного и раннего возраста метеоризм может сопровождаться интенсивными летучими кратковременными или длительными болями (т. н. детские кишечные колики). Болевые ощущения возникают при перерастяжении стенки кишки и напряжении ее брыжейки скапливающимися в просвете газами, после прохождения которых боли, как правило, исчезают. Они могут наблюдаться как у практически здоровых детей, так и у детей с заболеваниями ЖКТ, являясь лишь симптомом основного заболевания. Хорошо известно, что пищеварительная система ребенка наиболее сложно адаптируется к внеутробному существованию и на процессы приспособления к новым условиям влияет огромное количество различных факторов.

пищеварительного тракта. С другой стороны, густая мелкопузырчатая пена, покрывающая значительную поверхность кишечника, препятствует контакту слизистой оболочки с компонентами пищи, тем самым нарушая процесс нормального пищеварения и всасывания. Кроме того, избыточное пенообразование может не только нарушать процессы пищеварения, но и реально приносить человеку физические страдания.

– Каковы наиболее частые причины колик у детей раннего возраста?

– Колики являются одной из самых ранних диспепсий, способной возникнуть у человека уже в первые дни после рождения. В их основе лежит, прежде всего, несовершенство ферментной системы или нарушение ее деятельности. Незрелость ферментной системы и дисбиотические нарушения в кишечнике определяют неполное расщепление жиров и углеводов. В результате этого значительно активизируются процессы гниения и брожения с выделением большого количества газов. Более выраженное газообразование приводит к раздуванию некоторых участков тонкой кишки и возникновению колики. Нарушения ферментной системы могут возникнуть при несбалансированном питании кормящей матери или ребенка, при различных уже имеющихся у него заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта. Другим фактором возникновения колик является нарушение микробиоценоза толстой кишки. Углеводы и белки, получаемые с молоком или другой пищей, усваиваются слизистой оболочкой кишки не полностью. Фрукты и овощи, особенно бобовые и грубоволокнистые культуры, содержащие большое количество целлюлозы, расщепляются кишечными бактериями с образованием газов. В нормальных условиях большее количество газов поглощается бактериями – аэробами, также обитающими в кишке. При нарушении баланса между газопродуцирующими и газопотребляющими микроорганизмами возникают признаки флатуленции. Помимо флатуленции, возникновение болевого синдрома связывается с нарушением двигательной функции кишечника. При этом перистальтическая волна охватывает не все отделы кишечника, а лишь некоторые его участки, что приводит к резкому спазму в

– Несколько слов о физиологических процессах газообразования в просвете кишечника. Как и откуда в просвете ЖКТ появляется пенистое содержимое?

– Газовая смесь может поступать в ЖКТ при заглатывании воздуха, диффузии газов из плазмы крови и в ходе взаимодействия бикарбонатных и водородных ионов, а также является продуктом жизнедеятельности различных микроорганизмов, обитающих в просвете кишечника. Газы удаляются из ЖКТ при отрыжке, при диффузии их в кровь, через прямую кишку и путем утилизации бактериями, находящимися в кишечнике. Как правило, в просвете кишечника газы находятся в виде пенистого содержимого. Способностью к пенообразованию обладают практически все биологические жидкости ЖКТ: слюна, желудочный сок, желчь, содержимое кишечника. Само по себе пенистое содержимое не несет какой-либо функциональной нагрузки, является побочным продуктом перистальтики и постоянного перемешивания пищевых масс при образовании химуса в разных отделах

8

медицинский

НЕОНАТОЛОГИЯ И ГРУДНОЙ ВОЗРАСТ

cовет

№1

2013

кормления, их можно добавлять в детское питание или питье. Эффект от препарата отмечается обычно сразу. Хотелось бы обратить внимание на то, что при отсутствии эффекта в течение 5–7 дней следует обратиться к педиатру.

определенных отделах тонкого кишечника и возникновению боли в виде колики. Перевозбуждение нервной системы ребенка может вызвать спазм гладкой мускулатуры кишечника. При этом замедляется перистальтика. Скапливающиеся газы перерастягивают кишку и вызывают болевые ощущения. Курение матери во время беременности и в процессе грудного вскармливания увеличивает риск возникновения кишечных колик у ребенка в 2 раза. У недоношенных детей по сравнению с доношенными кишечные колики, как правило, более выражены и носят более затяжной характер.

– Петр Леонидович, не секрет, что одной из главных причин срыгиваний является избыточное скопление газов в кишечнике. Может в этой ситуации помочь Эспумизан®?

– Действительно, избыточное скопление газов может являться причиной повышения внутрибрюшного давления и давления в кишечнике. Это приводит к замедлению эвакуации пищи из желудка, его «поджиманию». Как следствие, усиление срыгиваний. Эспумизан® эффективно борется с избыточным скоплением газа в кишечнике малыша, что приводит к снижению внутрибрюшного давления и давления в кишечнике, что уменьшает число и интенсивность срыгиваний.

– Какие лекарственные средства можно использовать для лечения кишечных колик у детей с первых дней жизни?

– В настоящее время существует несколько групп препаратов, позволяющих достичь определенных результатов. Во-первых, это препараты, нормализующие перистальтику и способствующие выведению газов из кишечника. Это фитопрепараты ветрогонного и мягкого спазмолитического действия, содержащие фенхель, кориандр, цветки ромашки, настой укропа, тмина. Эти препараты принимают дети в течение дня или перед каждым кормлением. При повышенном газообразовании и уже возникшем приступе кишечных колик такие препараты малоэффективны. Во-вторых, это адсорбенты. Они способны поглощать избыточное количество газов и вместе с ними выводиться из организма. К сожалению, эти препараты не отвечают всем требованиям для лечения колик у малышей. В первом случае непродолжительный ветрогонный эффект наступает через значительный промежуток времени после приема лекарственного средства. При использовании адсорбентов из просвета кишки вместе с газами могут удаляться микроорганизмы, минеральные вещества и витамины, недостаток которых впоследствии приходится компенсировать. И наконец, 3-я группа лекарственных средств, используемых при детских коликах, – пеногасители. Действие этих препаратов основано на высвобождении газов из слизистых пузырьков. Осаждение пены уменьшает общий объем, восстанавливает естественную абсорбцию газов через кишечную стенку, ускоряет интестинальный транзит и увеличивает кумулятивную экскрецию газов. К препаратам этой группы относится Эспумизан®. Основным действующим компонентом препарата Эспумизан® является симетикон – совершенно интактное по отношению к тканям и средам вещество, которое выводится из организма без изменений, не всасываясь через кишечную стенку, не влияя на работу печени и почек, не нарушая микробиоценоз кишечника. Он не влияет на обмен белков, жиров или углеводов, не нарушает всасывание витаминов, минералов и микроэлементов. Эспумизан® можно применять длительное время. Для малышей Эспумизан® выпускается в двух формах: в виде эмульсии с мерной ложкой и в каплях. Детям грудного возраста эти формы назначают по 1 мерной ложке или 1 мерному колпачку до/после каждого

– Петр Леонидович, помимо терапии детских кишечных колик, в каких еще ситуациях Вы считаете целесообразным применение препарата Эспумизан®?

– Следует отметить, что появление и активное использование в практике врачей-эндоскопистов пеногасителей значительно облегчило проведение как диагностических, так и лечебных исследований у детей различных возрастных групп. Подготовка исследуемого органа к осмотру с использованием эмульсии Эспумизан® 40 проводится как перед началом эндоскопического исследования, так и во время него. За 5–10 минут до начала мониторинга ребенок получает дозу эмульсии пеногасителя. Непосредственно в процессе эндоскопического исследования желудка и двенадцатиперстной кишки дополнительно выполняется прицельное отмывание пенистого секрета, расположенного на стенках органа, с помощью эмульсии Эспумизан® 40. Раствор для такой манипуляции приготавливается перед исследованием: в 500 мл дистиллированной воды комнатной температуры разводится 50 мл эмульсии Эспумизан® 40. Введение такого раствора в просвет исследуемого органа осуществляется при помощи шприца объемом 20 мл через инструментальный канал эндоскопа. При введении пеногасителя в желудок или кишечник находящиеся там пузырьки разрушаются, пенистый секрет превращается в жидкость, которая легко удаляется через канал эндоскопа из просвета органа. При проведении исследования не отмечается никаких побочных действий препарата, т. к. вследствие своей физиологической и химической инертности симетикон не усваивается организмом и после прохождения через пищеварительный тракт выводится в неизмененном виде. Большая же часть введенного в желудок и кишечник пеногасителя удаляется из просвета этих органов через канал эндоскопа при помощи медицинского отсасывателя.

10

медицинский

– Петр Леонидович, возможно ли использование препарата Эспумизан® при других инструментальных исследованиях органов брюшной полости?

– Несомненно. Важное место в диагностическом поиске педиатры отводят ультразвуковой диагностике и адекватной подготовке маленьких пациентов к этому исследованию. Для успешного проведения ультразвукового сканирования разных органов брюшной полости между датчиком и кожей необходим плотный контакт, чтобы на экране монитора не возникало помех и артефактов, вызываемых прослойкой воздуха. С этой целью используется специальный гель, создающий единую среду, переходящую с поверхности датчика на кожу пациента. Находящийся в просвете полых органов газ также становится препятствием для прохождения ультразвукового сигнала, или его прохождение искажается, проявляясь на экране монитора помехами, дополнительными шумами и артефактами. При этом внутренние контуры кишечника оказываются размытыми или нередко вообще не определяются. В то же время иногда бывает крайне необходимо оценить состояние стенки желудка или других полых органов, определить наличие и количество жидкости и другого содержимого, находящихся в них. Удаление газов из просвета желудка и кишечника значительно облегчает проведение УЗИ, повышает четкость получаемого изображения и тем самым диагностическую ценность исследования. Для удаления избыточных газов из

№1

2013

просвета полых органов также используются пеногасители. На основании проведенных нами испытаний было показано, что наилучший результат получается при применении эмульсии Эспумизан® 40 в возрастной дозировке за 25–30 минут до исследования при проведении эхографического сканирования желудка, поджелудочной железы, печени и желчевыводящих путей и за 40–50 минут при мониторинге кишечника. Изображение при этом становится четким, контурируются стенки полых органов, легче проводится дифференциальная диагностика.

– Подводя итоги нашей беседы, на чем Вы хотели бы акцентировать внимание врача-педиатра?

– В заключение хотелось бы подчеркнуть, что метеоризм в рамках кишечных колик требует индивидуального подхода в каждом отдельном случае, внимательного дифференциального диагноза и дифференцированного лечения. Эта проблема по-прежнему вызывает неослабевающий интерес педиатров, неонатологов, гастроэнтерологов и невропатологов. Эспумизан® является высокоэффективным лекарственным средством для лечения заболеваний, сопровождающихся повышенным газообразованием в кишечнике. Он с успехом может применяться не только у детей грудного возраста, но и у беременных женщин и кормящих матерей.

11

НЕОНАТОЛОГИЯ И ГРУДНОЙ ВОЗРАСТ

cовет

медицинский

НЕОНАТОЛОГИЯ И ГРУДНОЙ ВОЗРАСТ

cовет

№1

2013

В.М. ДЕЛЯГИН, д.м.н., профессор, Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, кафедра поликлинической педиатрии

ПЕЛЕНОЧНЫЙ ДЕРМАТИТ Пеленочный дерматит встречается не менее чем у 40% детей первого года жизни [1, 17, 18]. Вероятность пеленочного дерматита невелика при смене памперсов шесть и более раз за сутки, естественном вскармливании, домашнем уходе (отказ от детских яслей и садов). Риск пеленочного дерматита резко возрастает при поносах и пероральном приеме амоксициллина. Для профилактики и лечения неосложненных форм пеленочного дерматита рекомендуется Бепантен®.

Ключевые слова: пеленочный дерматит, причины, клиника, дифференциальная диагностика, лечение

Кислотность кожи определяет ее устойчивость к повреждающим факторам. Норма pH кожи – 4,5–5,5. Загрязнение кожи и некоторые моющие средства меняют рН кожи, что нарушает микробный пейзаж, стимулирует развитие пропионобактера и способствует воспалению. Моющие средства с рН 5,5 не изменяют микрофлору кожи и не меняют ее микрофлору [5, 6]. В продаже имеются окрашенные и неокрашенные памперсы. Красители добавляются с целью создания более привлекательного товарного вида или для повышения абсорбции. Но пеленочный дерматит чаще развивается при пользовании окрашенными памперсами, а его проявления быстро смягчаются при переходе на неокрашенные памперсы. То есть в таких случаях оказывается задействован механизм развития контактного аллергического дерматита [7]. Диагностика основывается исключительно на общем клиническом обследовании. Пеленочный дерматит развивается обычно не ранее 3-й недели жизни и не позднее 2-го года. Требуется уточнить время возникновения, длительность и динамику симптомов; возможный контакт с детьми, имею-

П

еленочный дерматит – воспалительное заболевание кожи в области наложения памперсов (подгузников). Проявляется раздражением, эритемой, папулами или мелкими поверхностными эрозиями кожи промежности, ягодиц, мошонки или вульвы. Чаще регистрируется у детей в возрасте 1–6 месяцев и перестает быть проблемой, как только ребенок приучается к горшку [1]. Раздражение кожи, зуд, возможное наслоение инфекции вызывают беспокойство ребенка и родителей. Пеленочный дерматит – самое частое поражение кожи у детей первого года жизни. По нашим данным, частота по обращаемости достигает 5%, но это касается только распространенных и упорных форм дерматита. При опросах родителей легкие формы пеленочного дерматита отмечаются у 25–40% детей грудного возраста. Возникновение пеленочного дерматита – результат действия нескольких факторов: избыточная влажность кожи, механическое раздражение памперсом, раздражающее действие кала и мочи, местная микробная флора (рис.). Проблема усугубляется многочисленными складками кожи, затрудняющими поддержание местной чистоты. Основными повреждающими факторами являются протеазы и липазы каловых масс. Активность липаз и протеаз резко повышается при ускоренном пассаже кишечных масс, что типично для диареи. Поэтому пеленочный дерматит типичен для детей с нарушением стула. Частота пеленочного дерматита ниже среди младенцев, находящихся на грудном вскармливании, что объясняют меньшей кислотностью мочи и каловых масс при естественном вскармливании [2]. Кожа ребенка – очень надежный защитный барьер. Трансэпидермальная потеря воды у ребенка даже ниже, чем у взрослого. Тем не менее этот барьер разрушают сырость, недостаток аэрации, химические, биологические или механические раздражители. Длительное нахождение в памперсах или в подгузниках ведет к избыточному увлажнению кожи, мацерации рогового слоя и воспалению [4]. Появление сверхвпитывающих памперсов запустило иной механизм развития пеленочного дерматита: пересушивание кожи [3, 4].

Рисунок. Механизм развития пеленочного дерматита (Коровина Н.А., Захарова И.Н., Овсянникова Е.М.)

Пеленка, подгузник

Моча и кал

¾

¾

Повышенная влажность, t кожи, трение

Снижение кислотности кожи

Â

Нарушение барьерной функции кожи

¾ Пеленочный дерматит

12

Á

медицинский №1

2013

Самыми частыми микробами оказываются стафилококки, затем – стрептококки. Рост нескольких видов возбудителей обнаруживается в 40–50% случаев, в половине из них выделяются анаэробы. Ягодичная гранулема младенцев – редкое бессимптомное состояние. Вероятно, обусловлено необычной воспалительной реакцией в ответ на длительное сочетание раздражения кожи, кандидоза и применения фторированных кортикостероидов [8, 9]. Кроме того, в дифференциальной диагностике следует учитывать импетиго, чесотку, врожденный сифилис, ВИЧинфекцию, энтеропатический акродерматит, гистиоцитоз клеток Лангерганса.

щими подобные сыпи; наличие сыпей вне области памперсов (подгузников); наличие зуда, беспокойства, изменение общего состояния ребенка; предшествующие заболевания, диареи и прием антибиотиков. Необходимо выяснить тип памперсов, частоту их смены, методы гигиены. Изменения кожи локализуются четко по площади наложения памперсов и при легком течении представлены яркой эритемой с наличием или отсутствием чешуек. Границы эритемы могут быть смазанными. Более тяжелые варианты характеризуются появлением папул, пузырьков, мелких поверхностных эрозий. Элементы располагаются на ягодицах, внутренней поверхности бедер, на лобке и мошонке. Лабораторные исследования требуются только для целей дифференциальной диагностики, исключения грибковой, бактериальной или вирусной инфекции. Дифференциальная диагностика включает следующие состояния (табл. 1): Милии – обструкция потовых желез. Выглядят как множественные стерильные везикулы, папулы эритематозные на лице, шее, в подмышечных впадинах. Атопический дерматит – атопия в анамнезе у родственников и/или у ребенка, сыпь на лице и разгибательных поверхностях рук и ног, зуд. Себорейный дерматит – типичен для детей в возрасте от 2 недель до 3 месяцев. Выглядит как множественные отшелушивающиеся жирные мелкие корочки на скальпе (молочный струп), в заушных областях, в подмышках, в области грудины. При сочетании тяжелого себорейного дерматита с поносами и нарушением развития требуется исключить дефект С5-комплемента. Псориаз имеет явные семейные корни, возможно поражение любых участков кожи и ногтей, не отвечает на лечение обычными местными стероидами и противогрибковыми препаратами. Интертриго возникает на влажных участках кожи, в наиболее ранимых и физиологически травмируемых отделах (межъягодичная складка, межпальцевые промежутки). Контактный дерматит – частый результат сочетания милии и итертриго. Нередко провоцируется раздражающим действием смеси мочи и кала, застаивающихся в памперсах. Моча в присутствии каловых масс ощелачивается за счет быстрого освобождения аммиака. В свою очередь, в щелочной среде активизируются каловые уреаза, липазы и протеазы. Ферменты разрушают кожный барьер и создают условия для всасывания низкомолекулярных соединений. Грибковый пеленочный дерматит. Если банальный пеленочный дерматит длится более 3 суток, он в 75% случаев превращается в грибковый (кандидозный) пеленочный дерматит. Candida albicans попадает на воспаленную поверхность из каловых масс, в норме дрожжевых грибков в промежности нет. Пероральный амоксициллин ускоряет колонизацию кожи кандидами и утяжеляет течение пеленочного дерматита. Бактериальный пеленочный дерматит. Активация кишечных энзимов способствует колонизации бактериями, имеет значение и распространение кишечной флоры.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика пеленочного дерматита Частые причины Контактный дерматит Грибковый пеленочный дерматит Себорейный дерматит Атопический дерматит

Интертриго

Милии

Редкие причины Гистиоцитоз клеток Лангерганса Псориаз Врожденный сифилис Инфекции стафилококковой этиологии Буллезные (эпидермальный буллез, вульгарный пемфигус) Нутритивный дефицит веществ (дефицит ниацина (пеллагра), нарушения в метаболизме жирных кислот и дефицит цинка) – энтеропатический акродерматит Ягодичная гранулема младенцев Гистиоцитоз клеток Лангерганса

ЛЕЧЕНИЕ

Первый шаг – режим и уход. Требуется частая смена памперсов, нежная обработка кожи естественными материалами (хлопок), не тереть, не давить, «проветривание» (дать ребенку полежать без памперсов при их смене, при наличии дерматита – как можно дольше не одевать памперс). Местно наносятся препараты цинка, глицерина, масла с витаминами А и Д (последнее разделяется не всеми педиатрами). При дерматите, сохраняющемся более 3 суток, – местные противогрибковые препараты. При тяжелых вариантах – в сочетании с противовоспалительными и противомикробными средствами. Перед обработкой ребенка и после нее родители должны тщательно мыть руки. Ни в коем случае нельзя применять тальк или иные «бестальковые» присыпки. Как адсорбенты они малоэффективны, превращаясь в «мочевые компрессы». Также вредно использовать крахмал. Он, впитывая влагу, становится средой, благоприятствующей росту грибков и бактерий. Для профилактики пеленочного дерматита (опрелостей) и лечения его легких форм показана мазь Бепантен®. Это средство можно применять при каждой смене памперсов (подгузников, пеленок). Препарат не содержит ароматизаторов, красителей и консервантов, которые могли бы сенсиби-

13

НЕОНАТОЛОГИЯ И ГРУДНОЙ ВОЗРАСТ

cовет

медицинский

НЕОНАТОЛОГИЯ И ГРУДНОЙ ВОЗРАСТ

cовет

Таблица 2. Результаты исследований in vitro о влиянии пантотеновой кислоты на активность генов, участвующих в регуляции воспаления (Wiederholt и соавт., 2009) Действие в присутствии декспантенола Повышается активность

Функция

Id1

IL-6

Стимулирует пролиферацию клеток Подавление активных Повышается активность форм кислорода Регуляция воспаления Повышается активность

IL-8

Регуляция воспаления Повышается активность

HMOX1

2013

в т. ч. в жаркий летний период. Бепантен® не окрашивает кожу, практически не имеет запаха, а ее жировые компоненты быстро впитываются кожей. Мазь формирует защитный барьер против внешних раздражителей (моча, фекалии). По данным зарубежных и отечественных исследователей, эффективность мази Бепантен® при лечении пеленочного дерматита составляет 94–100% (табл. 2) [14, 15, 19] Опыт клинической работы с детьми раннего возраста показал, что у более трети пациентов, если после появления первых признаков дерматита не приняты соответствующие меры – своевременно не устранены провоцирующие факторы и не проводится адекватный уход за кожей, наступает достаточно быстрое ухудшение состояния. У ряда детей в течение 1–2 дней может развиться тяжелая форма дерматита. Это свойственно детям с экссудативным типом конституции, признаками лимфатизма и транзиторной недостаточности. Однако практика показывает, что в подавляющем большинстве случаев у детей даже при выраженных клинических проявлениях пеленочного дерматита воспалительные изменения кожи быстро уменьшаются после обычных гигиенических мероприятий и своевременного начала применения Бепантена. Прогноз неосложненного пеленочного дерматита благоприятен. При своевременном выявлении и адекватном лечении состояние кожи нормализуется за 1–4 дня. Осложненные формы (наслоение грибковой или бактериальной инфекции, сопутствующий атопический дерматит) требуют комплексной медикаментозной терапии на протяжении нескольких недель.

лизировать младенца. Эффект от применения Бепантена достигается за счет нескольких механизмов. Мазь Бепантен® содержит декспантенол (провитамин пантотеновой кислоты). Декспантенол легко всасывается в кожу и превращается в пантотеновую кислоту. Применение непосредственно пантотеновой кислоты нецелесообразно из-за ее плохой всасываемости. В организме пантотеновая кислота трансформируется в пантетин, входящий в состав коэнзима А, который выполняет важную роль в процессах оксидации и ацетилирования, а также участвует в метаболизме белков, жиров и углеводов. Пантотеновая кислота обладает способностью к стимуляции выработки глюкокортикоидов, что частично объясняет эффективность данного витамина в лечении аллергии.

Ген

№1

Пантотеновая кислота обеспечивает сохранность состояния кожного покрова и слизистых оболочек, что имеет большое значение для системы местного иммунитета. Пантотеновая кислота способствует регенерации кожи, восстанавливая естественный кожный барьер. Наряду с этим в составе препарата содержится ланолин, создающий на поверхности кожи защитную пленку, способствующий физиологической гидратации и не препятствующий дыханию кожи. Это позволяет применять мазь в любое время года,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пеленочный дерматит – самое частое поражение кожи у детей первых 6 месяцев жизни. При нарушениях ухода, поздней диагностике, наслоении инфекции возможно тяжелое течение дерматита. В качестве профилактики и лечения рекомендуется препарат Бепантен®.

ЛИТЕРАТУРА 1. Krafchik B.R., Eczematous Disorder. Textbook of Neonatal Dermatology. 241–2001.

2. Longhi F., Carlucci G., Bellucci R. et al. Diaper dermatitis: a study of contributing factors // Contact Dermatitis. 1992. – v. 26. – pp. 248–252.

3. Prasad H., Srivastava P., Verma K. Diaper dermatitis – an overview // Indian J. Pediatr., 2003. – v. 70. – pp. 635–637.

4. Davis J., Leyden J., Grove G., Raynor W. Comparison of disposable diapers with fluff absorbent and fluff plus absorbent polymers: effects on skin hydration, skin pH, and diaper dermatitis // Pediatr. Dermatol., 1989. – v. 6. – pp. 102–108.

5. Wilson P., Dallas M. Diaper performance: maintenance of healthy skin // Pediatr. Dermatol., 1990. – v. 7. – pp. 179–184.

6. Prasad H., Srivastava P., Verma K. Diapers and skin care: merits and demerits // Indian J. Pediatr., 2004. – v. 71. – pp. 907–908.

7. Adam R. Skin care of the diaper area // Pediatr. Dermatol., 2008. – v. 25. – pp. 427–433.

8. Korting H., Braun-Falco O. The effect of detergents on skin pH and its consequences // Clin. Dermatol., 1996. – v. 14. – pp.

23–27.

9. Alberta L., Sweeney S., Wiss K. Diaper dye dermatitis // Pediatrics, 2005. – v. 116. – pp. e450–452.

10. Walsh S., Robson W. Granuloma gluteale infantum: an unusual complication of napkin dermatitis // Arch. Emerg. Med., 1988.

– v. 5. – pp. 113–115.

11. Li C., Zhu Z., Dai Y. Diaper dermatitis: a survey of risk factors for children aged 1 – 24 months in china // J. Int. Med. Res., 2012. – v. 40. – pp. 1752–1760.

12. Boiko S. Diapers and diaper rashes. Dermatol. Nurs 1997; 9 (1): 33–39.

13. Andersen P.H., Bucher A.P., Saeed I. Faecal enzymes: in vivo human skin irritation. Contact Dermatitis. 1994; 30 (3): 152–158. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

14

медицинский №1

2013

ПЕДИАТРИЯ

cовет

15

медицинский

cовет

№1

2013

Л.В. ЯКИМОВА, Л.А. ХАРИТОНОВА, д.м.н., профессор, ГОУ ВПО «РНИМУ» Росздрава

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ У ДЕТЕЙ С ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ, ПЕРЕНЕСШИХ ХОЛЕЦИСТЭКТОМИЮ Статья посвящена патогенетическому обоснованию необходимости применения и эффективности заместительной терапии ферментными препаратами, антацидами, гепатопротекторами и холеспазмолитиками, а также подбору пробиотиков при постхолецистэктомическом синдроме у детей. Особое внимание уделено механизму действия лекарственных средств и возможности их использования при постхолецистэктомическом синдроме у детей разных возрастных групп. Представлен личный опыт применения этих лекарств у детей с желчнокаменной болезнью, перенесших холецистэктомию. Ключевые слова: постхолецистэктомический синдром, поджелудочная железа, дети, ферментные препараты, пробиотики, антациды, холеспазмолитики

СФО. Формируется вторичная недостаточность СФО. В целом повышение холереза и недостаточность СФО (у части детей) являются основной причиной холагенной диареи после ХЭ (рис. 2) [3, 9]. Механизм формирования ПХЭС у детей может быть обусловлен глубокими нарушениями жирового обмена. Для гидролиза жира панкреатической липазой необходимо его эмульгирование желчными кислотами (ЖК). Концентрация последних снижена при ЖКБ. После удаления ЖП дефицит

ВВЕДЕНИЕ

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) в детском возрасте имеет постоянную тенденцию к росту. Частота заболевания постоянно растет. В ведущих детских стационарах г. Москвы (детские городские больницы №3, 9, 13 и др.) осуществляется от 50 до 100 холецистэктомий (ХЭ) в год. У большинства детей в различные сроки после оперативного вмешательства возникает метеоризм, диарея, запоры и боли в животе. До сегодняшнего дня лечебная тактика постхолецистэктомического синдрома (ПХЭС) у детей с ЖКБ не отработана, в связи с этим эта проблема представляет особый интерес.

Рисунок 1. Роль буферной функции ЖП в генезе ПХЭС у детей Нарушение оттока желчи при ХЭ Нагрузка объемом на ОЖП Нарастание внутри- и внепеченочного холестаза

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ПОСТХОЛЕЦИСТЭКТОМИИ

Нарушение оттока панкреатического секрета и поступления желчи в ДПК

Известно, что удаление желчного пузыря (ЖП) приводит к увеличению нагрузки объемом вырабатываемой желчью на общий желчный проток (ОЖП). Тем самым в случаях повышенного тонуса сфинктера Одди (СФО) усугубляется как внутри-, так и внепеченочный холестаз. В этом случае нарушается не только поступление желчи в двенадцатиперстную кишку (ДПК), но и отток панкреатического секрета. Дефицит желчи в активной фазе пищеварения в ДПК приводит к нарушению эмульгирования жиров. Последнее резко снижает активность панкреатической липазы, участвующей в катаболизме триглицеридов. Даже при достаточной выработке липазы поджелудочной железы (ПЖ) в этих условиях не может осуществляться полный гидролиз жиров. Клинически эти изменения сопровождаются стеатореей (рис. 1) [5, 6, 7]. Перестройка процессов желчеобразования и желчевыделения после ХЭ, как правило, сопровождается увеличением холереза. При отсутствии резервуарной функции ЖП и повышенном суточном дебите желчи в ОЖП создается повышенное давление, способное преодолеть даже гипертонус

Нарушение эмульгирования жиров Снижение активности панкреатической липазы Нарушение катаболизма триглицеридов при нормальном уровне липазы

Рисунок 2. Роль повышенного холереза в генезе ПХЭС у детей Увеличение холереза Повышение давления в ОЖП, недостаточность СФО Билиарно-панкреатический рефлюкс Реактивный панкреатит Вторичная ферментативная недостаточность ПЖ

16

медицинский №1

2013

Таким образом, синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки вторичен по отношению к экскреторной недостаточности ПЖ, но значительно усиливает ее проявления, т. к. бактериальные токсины повреждают полостные ферменты и ферменты, сорбированные в пристеночном слое слизи. Клетки кишечника продуцируют соединения, регулирующие как метаболическую активность печени, так и ПЖ. Эти соединения (преимущественно белковой природы) могут оказывать как прямое действие на клеточный синтез холестерина, так и опосредованно влияют на синтез ЖК, являющихся необходимой составной частью при гидролизе жиров. Представители индигенной микрофлоры способны также воздействовать на ферментные системы, участвующие в синтезе эндогенного холестерина. Так, бифидобактерии, ингибируя активность ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают выход холестерина из гепатоцитов. Некоторые штаммы кишечных стрептококков усиливают катаболизм холестерина в ЖК [2, 5, 6]. Следовательно, кишечная микрофлора способна модифицировать синтез регуляторных соединений, изменяя синтез эндогенного холестерина и ЖК. Не менее важное значение при повышенном холерезе имеет возможность затекания желчи в Вирсунгов и другие протоки ПЖ. Особое значение билиарно-панкреатический рефлюкс имеет в детском возрасте. Анатомические нарушения фатерова сосочка определяются у каждого третьего ребенка. ХЭ не устраняет обструкцию протоков ПЖ и зачастую усугубляет гипертонус СФО. Протоковая гипертензия нарастает и вызывает боль. В свою очередь, низкая концентрация ферментов ПЖ в просвете ДПК, связанная с протоковой обструкцией, стимулирует по принципу обратной связи панкреатическую секрецию. Увеличение объема панкреатического сока вновь усугубляет обструкцию и ухудшает состояние больного [2]. Таким образом, ХЭ сопровождается развитием сложных патофизиологических процессов, сопровождающихся нарушением переваривания (малассимиляция), всасывания (малабсорбция) пищи. У детей основу этих нарушений чаще составляет вторичный транзиторный дефицит (малдигестия) панкреатических ферментов, сочетающийся с

ЖК нарастает. Некоторое время компенсируется за счет ускорения энтерогепатической циркуляции ЖК. Последнее ведет к подавлению синтеза ЖК и нарушению солюбилизирующих свойств желчи. Гидролиз жиров в этих случаях нарушается даже при достаточной выработке липазы ПЖ (рис. 3) [1, 8].

Рисунок 3. Роль дефицита ЖК в генезе ПХЭС у детей Нарастание дефицита ЖК Ускорение энтерогепатической циркуляции ЖК Подавление синтеза ЖК Нарушение гидролиза жиров даже при достаточной выработке липазы ПЖ

При билиарной и панкреатической недостаточности создаются условия для защелачивания содержимого ДПК. В детском возрасте рН содержимого ДПК может достигать 3,4–4,0. Как следствие, активизируется рост бактериальной флоры в тонкой кишке. При избыточном бактериальном обсеменении верхних отделов тонкой кишки происходит преждевременная микробная деконъюгация и всасывание ЖК. Последнее сопровождается уменьшением пула ЖК, участвующих в эмульгировании жиров. Нарушение эмульгирования жиров приводит к снижению их гидролиза даже при относительно высоких показателях продукции липазы (рис. 4) [4, 7, 11].

Рисунок 4. Роль нарушений микроэкологии кишечника в генезе ПХЭС у детей Защелачивание ДПК (рН 3,4–4,0) Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке Преждевременная деконъюгация и всасывание токсичных (вторичных) ЖК Уменьшение пула ЖК, участвующих в эмульгировании жиров Снижение гидролиза жиров даже при относительно высоких показателях продукции липазы

Рисунок 5. Роль эндотоксемии в генезе ПХЭС у детей Накопление ЭТ Поступление ЭТ в кровоток, печень, повреждение клеточных мембран, фрагментация нуклеиновых кислот, накопление свободных радикалов

Не менее важное значение для формирования клинических признаков ПХЭС имеет накопление в просвете кишечника эндотоксинов (ЭТ) на фоне нарушения микроэкологии кишечника. ЭТ, проникая через слизистую оболочку тонкой кишки в кровоток по воротной вене, попадают в печень, повреждают клеточные мембраны гепатоцитов и, нарушая ионный трансмембранный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободнорадикального окисления (рис. 5).

Разрушение ЭТ полостных ферментов и ферментов пристеночного слоя слизи Нарушение внутриклеточного синтеза холестерина Нарушение метаболизма ЖК

17

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

2013

Признаков креато- и амилореи не выявлялось. Такая клиническая картина в постоперационном периоде у детей в возрасте от 3 до 7 лет может быть обусловлена отсутствием резервуарной функции ЖП. Назначение ферментных препаратов (Креон) в течение 14 дней приводило к купированию стеатореи. У части (13,8%) детей первой группы отмечались признаки холагенной диареи, обусловленной, вероятно, вторичной недостаточностью СФО. В терапию подключают гепатопротектор Хофитол [10]. У большинства (67,5%) детей первой группы холагенная диарея сопровождалась активацией факультативной и транзиторной микрофлоры (энтерококки, лактозонегативная кишечная палочка, клебсиелла, протей и др.), что усугубляло процессы малассимиляции и приводило к избыточному бактериальному росту в тонкой кишке. Такая клиническая картина приводила к необходимости назначения коррекции микробиоценоза кишечника. На первом этапе проводилась селективная деконтаминация. Назначались специфические бактериофаги (поливалентный, комбинированный, стафилококковый, клебсиеллезный и др.) в сочетании с комплексным иммунным препаратом КИП и ферментами (Креон, Лактаза Бэби, Мезим форте и др.). На втором этапе в терапию подключали пре- (Хилак форте) и пробиотики. При назначении последних учитывалась физиологичность штаммов возрасту ребенка и непереносимость пищевых веществ (лактозы – Бифиформ Бэби, Бифиформ Малыш; декстрин-мальтозы и сахарозы – Линекс и др.). Практически у половины (48%) детей ЖКБ протекала на фоне аномалий развития желчных путей. Очевидно, именно этими факторами объясняется наличие признаков реактивных изменений головки ПЖ практически у 100% наблюдаемых нами детей с холелитиазом. После ХЭ эти нарушения

нарушениями холереза и энтерогепатической циркуляции ЖК. Ферментативная недостаточность ПЖ становится одним из основных механизмов формирования ПХЭС. Полученные данные легли в основу выбора лекарственных средств при лечении ПХЭС у детей.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

№1

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 148 детей, перенесших ХЭ в возрасте от 3 до 15 лет. Мальчиков было 44, девочек – 104. Всем детям наряду с тщательным и целенаправленным сбором анамнеза проводились общеклинические лабораторноинструментальные исследования, включая ультрасонографию, магнитно-резонансную томографию и др. Степень билиарной недостаточности оценивали по результатам динамической гепатобилисцинтиграфии, выполненной по особым показаниям до и после хирургического вмешательства. Клинико-лабораторные исследования, а также ультрасонография выполнялись всем детям 1 раз в 3 месяца. Клиническая картина заболевания оценивалась с учетом возраста и пола ребенка. В связи с этим дети были разделены на три группы. Первую группу составили 38 детей в возрасте от 3 до 7 лет; вторую – 62 ребенка 8–11 лет; третью – 48 детей 12–15 лет. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У большинства (26 – 68%) детей первой группы на протяжении первых 2–3 дней после операции отмечалось послабление стула. У трети (14 – 36,8%) появлялись признаки стеатореи, которые сохранялись на протяжении 6–7 дней. Редко (5 – 13,1%) определялись кратковременные приступы болей в животе, проходящие самостоятельно.

Рисунок 6. Принципы терапии ПХЭС у детей Лечение ПХЭС 0–3 года

4–7 лет

8–11 лет

12–15 лет

Селективная деконтаминация • бактериофаги (поливалентный, комбинированный, стафилококковый, клебсиеллезный и др.) или антибиотики; • КИП; • ферменты (Креон, Мезим форте)

Селективная деконтаминация • бактериофаги (поливалентный, комбинированный, стафилококковый, клебсиеллезный и др.) или антибиотики; • КИП; • ферменты (Креон, Мезим форте, Фестал)

I ЭТАП Селективная деконтаминация • бактериофаги (поливалентный, комбинированный, стафилококковый, клебсиеллезный и др.); • КИП; • ферменты (Лактаза Бэби)

Селективная деконтаминация • бактериофаги (поливалентный, комбинированный, стафилококковый, клебсиеллезный и др.); • КИП; • ферменты (Креон, Мезим форте)

II ЭТАП Пребиотики (Хилак форте) и пробиотики (Бифиформ Бэби)

Пребиотики (Хилак форте) и пробиотики (Бифиформ Малыш)

Пребиотики (Хилак форте) и пробиотики (Бифиформ)

Пребиотики (Хилак форте) и пробиотики (Бифиформ)

Холеспазмолитики (гимекромон, мебеверин и др.) и гепатопротектор (Гепабене)

18

медицинский №1

2013

горечь во рту (7 – 14,6%). Всех детей беспокоило чувство тяжести и распирания в животе, у каждого третьего (17 – 35,1%) определялись тянущие, ноющие боли в правом подреберье. У каждого второго определялся метеоризм, полифекалия и непереносимость жирной пищи. В копрограмме определялись зерна крахмала (13 – 27,1%), непереваренные мышечные волокна (7 – 14,6%) и стеаторея (31,3%). У части (9 – 18,9%) детей с сопутствующими эрозивными гастритами и гастродуоденитами боли в животе сохранялись более 4 недель. Такая клиническая картина в постоперационном периоде, очевидно, была обусловлена активацией секретинового механизма секреции ПЖ. Для нивелирования болей в этих случаях назначался Контрикал, Гордокс, а также антациды и антисекреторные средства: Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы. Это способствовало обеспечению функционального покоя органа, снижению протокового и тканевого давления, что, в свою очередь, уменьшало боль в течение первых суток назначения лекарственных средств [2, 7]. Принципы терапии ПХЭС у детей в различные возрастные периоды представлены на рисунке 6.

усугублялись. Признаки вторичной ферментативной недостаточности ПЖ после ХЭ определялись у каждого третьего ребенка (29,6%). Терапия осуществлялась холеспазмолитиками (гимекромон, мебеверин и др.) и подбором ферментов ПЖ (Креон, Фестал и др.) [1]. У детей второй группы ПХЭС характеризовался иной клинической картиной. Большинство детей беспокоили боли в животе (48 – 77,4%). Острые и тупые боли определялись примерно в равных соотношениях (23 – 37,1%; 25 – 40,3%), нарастали на фоне физической нагрузки и погрешностей в диете. Симптомы диспепсии чаще проявлялись запорами (34 – 54,8%), реже – тошнотой (13 – 20,9%) и только у каждого десятого (8 – 12,9%) – диареей. Стул у большинства детей (47 – 75,8%) был переваренным. В копрограмме редко определялись зерна крахмала (3 – 4,8%), непереваренные мышечные волокна (7 – 11,3%) и стеаторея (5 – 8,1%). Очевидно, у детей в возрасте от 8 до 12 лет причиной ПХЭС является протоковая гипертензия, поскольку ХЭ не устраняет обструкцию протоков ПЖ и зачастую усугубляет гипертонус СФО. Назначение селективно действующего на СФО холеспазмолитика и гепатопротектора Гепабене приводило к нивелированию болей в течение 2–3 дней. При отсутствии эффекта лечение Гепабене сочетали с холеспазмолитиками (гимекромон, мебеверин и др.). У детей третьей группы ПХЭС проявлял себя обострением сопутствующих заболеваний. Так, у каждого пятого ребенка ЖКБ сочеталась с эзофагитом (7 – 14,6%) и гастритом (8 – 16,7%), более чем у половины – с гастродуоденитом (29 – 60,4%) и нередко с язвенной болезнью ДПК (4 – 8,3%). После ХЭ у детей наблюдались признаки обострения сопутствующих заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, появлялись симптомы диспепсии: отрыжка (26 – 54,1%), изжога (17 – 35,1%), тошнота (11 – 22,9%),

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты проведенных наблюдений показывают, что в механизмах формирования ПХЭС у детей участвует несколько патогенетических механизмов: билиарная недостаточность, дисфункциональные расстройства желчных путей и ПЖ, нарушения микроэкологии кишечника. Все эти изменения в той или иной степени сопровождаются нарушением внешнесекреторной функции ПЖ. Полученные данные позволяют пересмотреть терапевтическую тактику у детей после ХЭ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Морозова Н.А., Тишкина Н.Н. Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии // Фарматека. – 2003. – №7. – С. 39–44.

2. Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Лысый В.П., Пахомова И.Г. Клиническое обоснование применения и эффективности Нексиума в комплексной терапии хронического панкреатита // Гастроэнтерология СанктПетербурга. – 2002. – №1. – С. 20–22.

3. Гринбергер Н., Иссельбахер К. Болезни желчного пузыря и желчных путей. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Кн. 2. – М.: Практика, 2002. – С. 2073–2075.

4. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Малова Н.Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы // Вопросы современной педиатрии. – 2003. – №5. – Т.2. – С. 44–50.

5. Ильченко А.И. Желчнокаменная болезнь. – М.: ООО «Анахарсис», 2004. –199 с.

6. Калинин А.В. Недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы, нарушения полостного пищеварения и терапия пищеварительными ферментами: руководство для врачей // Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / под ред. Калинина А.В. и Хазанова А.И. – 2007. – С. 325–335.

7. Петухов В.А., Туркин П.Ю. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при желчнокаменной болезни: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения // Русский медицинский журнал. – 2002. – №4. – Т.10. – С. 167–171.

8. Шерлок Ш., Джулии Дж. Заболевания печени и желчных путей. – М.: Геотар Медицина, 1999. – С. 250.

9. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения у детей: руководство для практикующих врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. – 2003. – С. 2007.

10. Kirchhoff R., Beckers C.H. et al Eghancement of choleresis by extractof artichoke. Phyroterapy 1994. – 1. – 107–15.

11. Запруднов А.М., Харитонова Л.А. Современные достижения в изучении холелитиаза. Детская гастроэнтерология / под. ред. Баранова А.А., Климанской Е.В., Римарчук Г.В. – Гл. 12. – С. 352–390.

19

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№1

2013

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

А.И. ХАВКИН, д.м.н., профессор, член-корр. РАЕН, ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России»

ОТНОСИТЕЛЬНАЯ ЭКЗОКРИННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ Снижение пищеварительной функции поджелудочной железы может наблюдаться при многих заболеваниях желудочно-кишечного тракта и быть относительным и абсолютным. У детей достаточно часто встречается относительная недостаточность поджелудочной железы, при которой сама поджелудочная железа не повреждена и ее функция не нарушена, однако в силу тех или иных причин ферменты не могут в полной мере оказывать свое действие. Обычно проявляется стерто или скрыто, без типичной симптоматики, обнаруживая себя лишь при лабораторном обследовании. Как правило, на первый план выходит симптоматика основного заболевания. Различные болезни желудочнокишечного тракта достаточно часто сопровождаются относительной недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы, и требуется включение ферментных препаратов в комплексную терапию данных заболеваний.

Ключевые слова: поджелудочная железа, экзокринная недостаточность, заместительная терапия

Снижение пищеварительной функции ПЖ может наблюдаться при многих заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Экзокринная недостаточность ПЖ может быть абсолютной и относительной. Абсолютная недостаточность обусловлена уменьшением объема функционирующей ПЖ. К заболеваниям, сопровождающимся абсолютной недостаточностью ПЖ, относятся: 1. Врожденные заболевания: ■ Агенезия и гипоплазия ПЖ.

■ Нарушение проходимости панкреатического протока.

■ Кистозный фиброз ПЖ.

■ Синдром Shwachman – Diamond.

■ Синдром Iohauson – Bizzard.

■ Синдром Sheldon – Rey (изолированный дефицит липазы).

■ Изолированная недостаточность трипсиногена.

■ Наследственный рецидивирующий панкреатит.

2. Приобретенные заболевания: ■ Острый панкреатит.

■ Хронический панкреатит.

П

оджелудочная железа (ПЖ) является важнейшим экзокринным органом пищеварительной системы человека, обеспечивающим переваривание всех основных компонентов пищи: белков, жиров и углеводов. При поступлении пищи в двенадцатиперстную кишку ПЖ выделяет сок, который представляет собой бесцветную жидкость щелочной реакции (рН = 7,8–8,4). Он содержит органические вещества (белки) и неорганические компоненты (бикарбонаты, электролиты, микроэлементы), а также слизь выводящих протоков. Ферментная часть секрета образуется в ацинарных клетках, а жидкая (водно-электролитная) — муцин и бикарбонаты — в эпителии протоков. Именно благодаря панкреатическим ферментам (липазы, амилазы и протеазы) и происходит расщепление пищевых веществ и их всасывание в тонкой кишке. Регуляция секреции сока ПЖ — сложный процесс, в котором участвуют нейрогуморальные механизмы, причем важная роль отводится гуморальным факторам — гастроинтестинальным гормонам (секретин, холецистокининпанкреозимин), активизирующимся под действием рилизингпептидов, секретируемых в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. Секретин усиливает продукцию жидкой части сока, а холецистокинин-панкреозимин стимулирует ферментативную активность ПЖ. Инсулин, гастрин, бомбензин, соли желчных кислот, серотонин также усиливают секреторную активность ПЖ. Выделение панкреатического сока тормозят глюкагон, кальцитонин, соматостатин и др. Большинство ферментов находятся в неактивной форме. Они активируются в двенадцатиперстной кишке под действием энтерокиназы, которая вырабатывается клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки [3].

Достаточно часто у детей встречается относительная недостаточность ПЖ. При этом сама ПЖ не повреждена и ее функция не нарушена, однако в силу тех или иных причин ферменты не могут в полной мере оказывать свое действие. Так, относительная недостаточность ПЖ может наблюдаться при функциональных заболеваниях ЖКТ, сопровождающихся моторными нарушениями (функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника и т. д.). При этом замедление моторики (например, гастро- или дуоденостаз) способствует нарушению смешивания ферментов с пищевым химусом, в то время как быстрый транзит кишечного содержимого способствует снижению концентрации

20

медицинский №1

2013

Золлингера – Эллисона). Гастринома – это опухоль из гастрин-продуцирующих G-клеток, локализующаяся в ПЖ, печени и других органах. Повышение гастрина в крови приводит к желудочной гиперсекреции, что, в свою очередь, способствует язвообразованию в желудке и кишечнике, которые плохо поддаются лечению. Ситуация усугубляется присоединением панкреатической недостаточности в результате инактивации ферментов.

ферментов в результате их разведения. Следует отметить, что моторные нарушения могут сопровождать и органическую патологию ЖКТ, в результате чего нередко к основному заболеванию присоединяется относительная панкреатическая недостаточность. Частой причиной недостаточности ПЖ у детей является хронический дуоденит. Данная патология сопровождается повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, что способствует нарушению секреции холецистокинина и секретина, которые вырабатываются в S- и I-клетках двенадцатиперстной кишки и регулируют образование сока ПЖ. Нарушение секреции данных веществ выявляется также при атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, которая наблюдается при целиакии. Известно, что при целиакии на фоне гиперрегенераторных процессов (атрофия при целиакии носит гиперрегенераторный характер) в слизистой оболочке тонкой кишки увеличивается продукция соматостатина, что тормозит функцию холецистокининовых и секретиновых клеток [2]. Относительная недостаточность внешнесекреторной функции ПЖ может наблюдаться при воспалительноязвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, сопровождающихся желудочной гиперсекрецией. При чрезмерном закислении среды в кишечнике (pH ниже 5,5) ферменты ПЖ инактивируются, что приводит к нарушению процессов переваривания и всасывания. Однако чаще всего это наблюдается при гастриноме (синдром

Регуляция секреции сока ПЖ — сложный процесс, в котором участвуют нейрогуморальные механизмы, причем важная роль отводится гуморальным факторам — гастроинтестинальным гормонам (секретин, холецистокининпанкреозимин), активизирующимся под действием рилизинг-пептидов, секретируемых в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. Заболевания печени и билиарной системы также могут сопровождаться относительной недостаточностью ПЖ. Так, дисфункция билиарного тракта, билиарная обструкция, холестатические поражения печени могут сопровождаться дефицитом желчных кислот в тонкой кишке. Недостаточное поступление желчи в двенадцатиперстную кишку и/или

21

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№1

2013

план в данной ситуации выходит симптоматика основного заболевания. Достаточно информативным методом в диагностике относительной недостаточности ПЖ является копрологическое исследование. При этом повышение содержания нейтрального жира указывает на нарушение липолитической функции ПЖ, увеличение мышечных волокон – на нарушение протеолитических процессов, в которых участвуют не только протеазы ПЖ, но также желудка, увеличение крахмала – на нарушение функции амилаз, в первую очередь панкреатической, хотя в переваривание крахмала вносит свой вклад также амилаза слюны. Более точным методом исследования, но более сложным и дорогостоящим является липидограмма кала. При этом содержание жиров в стуле оценивается качественным (добавление к калу суданового красителя) и количественным – наиболее информативным – методами. Последний позволяет суммарно определить общее количество жира в фекалиях с учетом жира экзогенного (пищевого) происхождения. В норме с калом выделяется не более 10% от жира, введенного с пищей. При заболеваниях ПЖ его количество иногда увеличивается до 60% [2, 3]. С диагностической целью в сочетании с копрограммой и липидограммой кала в настоящее время рекомендуется определение уровня панкреатической эластазы-1 в стуле. Известно, что панкреатическая эластаза-1 в неизмененном виде достигает дистальных отделов кишечника и определяется иммуноферментным методом с применением моноклональных антител. Нормой считаются значения эластазы-1 в кале выше 200 мкг/мл кала. Более низкие значения указывают на панкреатическую недостаточность. Важно, что на результаты теста не влияют ни характер питания пациента, ни прием препаратов панкреатических ферментов. Однако надо отметить, что при относительной недостаточности ПЖ данный показатель, как правило, остается в норме [7]. Таким образом, различные заболевания ЖКТ достаточно часто сопровождаются относительной недостаточностью внешнесекреторной функции ПЖ, которая может не проявляться клинически, но требует включения ферментных препаратов в комплексную терапию данных заболеваний. Благотворное действие лекарственных препаратов, содержащих активные панкреатические ферменты, приводит к ускорению переваривания пищи в просвете двенадцатиперстной кишки и снижению внутрипросветного давления. В результате облегчается и ускоряется опорожнение желудка, а также снижается давление в протоках ПЖ. Следует отметить, что для достижения желаемого эффекта необходимо создание высокой концентрации ферментативного препарата в просвете двенадцатиперстной кишки. В связи с этим размер частиц ферментативного препарата должен быть такого диаметра, чтобы эвакуироваться из желудка вместе с химусом. Известно, что таблетированные формы ферментов задерживаются в желудке и могут частично инактивироваться в кислой среде (особенно при избытке синтеза хлористоводородной кислоты) и при недостаточной буферной функции секрета двенадцатиперстной

нарушение ее состава неблагоприятно влияет на эмульгирование жиров пищи и, как следствие, на активацию липазы, вследствие чего затрудняется ее действие на гидролиз триглицеридов. Кроме того, при недостатке желчных кислот могут нарушаться процессы всасывания жирных кислот в тонкой кишке. Известно, что в норме процесс деконъюгации желчных кислот происходит в дистальных отделах подвздошной и в толстой кишке под влиянием бактериальной ферментации. Деконъюгированные желчные кислоты с током крови доставляются в печень, а затем вновь поступают вместе с желчью в двенадцатиперстную кишку. Таким образом, обеспечивается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Нарушение данного процесса сопровождается нарушением активации липазы и может наблюдаться при патологии терминального отдела тонкой кишки (например, при хронических энтеритах, болезни Крона) [5, 6]. Практически все заболевания ЖКТ сопровождаются дисбиотическими нарушениями. При этом нередко наблюдается синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Известно, что токсины бактерий способствуют инактивации ферментов ПЖ. Более того, при синдроме избыточного бактериального роста происходит преждевременная деконъюгация желчных кислот в верхних отделах тонкой кишки. Это способствует нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот, что, в свою очередь, изменяет структуру желчной мицеллы, нарушает эмульгацию жиров пищи, в результате чего нарушается их переваривание и всасывание [1].

Относительная экзокринная панкреатическая недостаточность обычно проявляется стерто или скрыто, без типичной симптоматики, обнаруживая себя лишь при лабораторном обследовании.

Таким образом, относительная панкреатическая недостаточность может быть обусловлена: 1) повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, что сопровождается нарушением секреции холецистокинина и секретина; 2) падением интрадуоденального уровня pН ниже 5,5, что способствует инактивации ферментов; 3) моторными расстройствами ЖКТ, что сопровождается нарушением смешивания ферментов с пищевым химусом; 4) избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке, что способствует разрушению ферментов; 5) дефицитом желчи и энтерокиназы, сопровождающимся нарушением активации липазы и трипсиногена. Надо отметить, что относительная экзокринная панкреатическая недостаточность обычно проявляется стерто или скрыто, без типичной симптоматики, обнаруживая себя лишь при лабораторном обследовании. Как правило, на первый

22

медицинский №1

2013

2 000–6 000 ЕД/кг/сут, при этом 500–1 000 ЕД/кг на основной прием пищи и 250–500 ЕД/кг на дополнительный прием пищи. Дети грудного возраста получают Креон® в дозе от 2 500 до 5 000 ЕД на 100–150 мл молока. Дозирование проводится индивидуально, количество препарата, принимаемого в течение дня, зависит от тяжести экзокринной недостаточности ПЖ.

кишки, а микросферы менее 0,7 мм «проскальзывают» в нижние отделы ЖКТ. Кроме того, необходимо наличие кишечнорастворимой оболочки, которая растворяется именно в щелочной среде. Ферментативный препарат не должен содержать компонентов желчи, поскольку и при синдроме раздраженного кишечника, и при дуоденальной гипертензии практически всегда имеется дуоденогастральный рефлюкс, при котором происходит травматизация слизистой желудка желчными кислотами. Всем вышеперечисленным требованиям отвечает препарат Креон®. Желатиновая капсула, в которую заключено данное лекарственное средство, растворяется в течение 1–2 минут в желудке, при этом высвобождаются мини-микросферы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Минимикросферы имеют оптимальный размер от 0,6 до 1,6 мм. В 1 капсуле препарата Креон® 10 000 содержится 150 мг высокоочищенного панкреатина, полученного из ПЖ свиньи и состоящего из липазы (10 000 Е), амилазы (8 000 Е) и протеаз (600 Е) (Е = единицы Ph. Eur.). Креон® 25 000 содержит 300 мг высокоочищенного панкреатина с высокой активностью липазы (25 000 Е), амилазы (18 000 Е) и протеаз (1 000 Е). Также существует препарат Креон® 40 000 с активностью по липазе 40 000 Е. Препарат особенно удобен в детской практике, поскольку возможно раскрытие капсулы и расчет индивидуально дозы. Отсутствие желатиновой оболочки не влияет на эффективность препарата в связи с тем, что, как было указано выше, мини-микросферы защищены от воздействия желудочного сока кишечнорастворимой оболочкой. Для облегчения приема можно осторожно вскрыть капсулу и принять микросферы, не разжевывая, с небольшим количеством воды. Если смешивать микросферы с пищей, то их следует принимать немедленно после смешивания: в противном случае может произойти повреждение энтерорастворимой оболочки. Креон® назначается в средней суточной дозе 10 000 ЕД Ph. Eur/10 кг массы тела и принимается во время еды. Детям старше 1 года доза препарата рассчитывается по липазе:

Благотворное действие лекарственных препаратов, содержащих активные панкреатические ферменты, приводит к ускорению переваривания пищи в просвете двенадцатиперстной кишки и снижению внутрипросветного давления. В результате облегчается и ускоряется опорожнение желудка, а также снижается давление в протоках ПЖ. Адекватность проводимой терапии контролируется непрямыми методами, обычно копрограммой. В случае необходимости доза панкреатических ферментов корректируется. В ряде случаев при лечении относительной панкреатической недостаточности эффективными оказываются прокинетики. Так, при дуоденальной гипертензии функционального генеза эффективно назначение спазмолитиков. При этом отдается предпочтение миотропным спазмолитикам, которые, снижая тонус спазмированной мускулатуры кишечника, не оказывают влияния на нормальную перистальтику кишечника. Показано, что у больных, получавших спазмолитики и препарат Креон®, симптомы диспепсии купировались быстрее по сравнению с группой пациентов, получавших в качестве терапии только спазмолитики или прокинетики, в среднем на 3–4 дня, что достоверно повышает эффективность терапии и сокращает время лечебных мероприятий в стационаре [4].

ЛИТЕРАТУРА 1. Белоусова Е.А., Златкина А.Р. Синдром мальабсорбции (патофизиология, клиника, лечение): пособие для практических врачей. – М., 1998. – 28 с.

2. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Нарушение пищеварительных функций поджелудочной железы у детей: учебно-методическое пособие. – М., 2006. – 40 с.

3. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы // Вопросы современной педиатрии. – 2003. – Т.2. – №5.

4. Гастроэнтерология детского возраста / под ред. С.В. Бельмера и А.И. Хавкина. – М.: ИД Медпрактика, 2010. – 560 с.

5. Gschwantler M. et al. The pancreas as a site of granulomatous inflammation in Crohn’s disease.

Gastroenterol 1995. 108: 1246–1249.

6. Lankisch P.G., Schidt I., Konig H. et al. Измерение панкреатической эластазы-1 не помогает в диагностике хронического панкреатита с легкой и средней степенью недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы. Gut 1998; 42: 551–4.

7. Nissler K., Von Katte I., Huebner A. et al. Pancreatic Elastase 1 in Feces of Preterm and Term Infants. J of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2001; 33: 28–31.

23

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№1

2013

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Н.Л. ПАХОМОВСКАЯ, А.С. ПОТАПОВ, ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, Москва

РАЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАПОРОВ ПРИ НАРУШЕНИИ МОТОРИКИ ТОЛСТОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ Одной из наиболее распространенных патологий желудочно-кишечного тракта в детском возрасте являются запоры. Адекватная терапия, которую следует назначать как можно раньше, может значительно улучшить прогноз заболевания. К медикаментозным методам коррекции запоров относят назначение слабительных средств, прокинетиков, препаратов для коррекции дисбиоза, метаболитную терапию. Профилактические мероприятия должны включать сбалансированное питание и достаточное количество жидкости, а двигательная активность и воспитание у детей позывов на дефекацию позволяют значительно снизить риск развития запоров в детском возрасте.

Ключевые слова: моторика толстой кишки, хронические запоры, терапия, слабительные средства

В отличие от взрослых, у которых в первую очередь учитывают длительность акта дефекации, у детей основное значение придается увеличению интервалов между дефекациями. В разном возрасте частота стула у детей различна. В физиологических условиях частота стула может варьироваться в зависимости от характера питания, количества употребляемой жидкости, социальных условий, характерологических особенностей ребенка (стеснительности, суетливости, скрытности) и ряда других обстоятельств. Здоровый новорожденный на грудном вскармливании может иметь стул до 6 раз в сутки в соответствии с количеством кормлений. Постепенно кратность стула уменьшается, а консистенция кала уплотняется, и к 4–6 месяцам (периоду введения прикорма) дефекация должна быть не менее 2 раз в день. У детей, находящихся на искусственном вскармливании, нормальным считается стул 1 раз в день, но в определенное время. Для более старшего возраста нормальными колебаниями частоты дефекаций считаются от 3 раз в день до 3 раз в неделю. Исходя из этих представлений, о запоре у детей до 3 лет можно говорить при частоте стула реже 6 раз в неделю, для детей старше 3 лет – реже 3 раз в неделю [6]. Практический врач может использовать следующий критерий запора у детей старше 3 лет – отсутствие самостоятельного стула в течение 36 часов, т. е. нормальная частота стула должна составлять не менее 6 раз за 7 дней [7]. Кроме того, запором считают те случаи, когда у ребенка отмечается болезненная дефекация плотным по консистенции калом при частоте стула, соответствующей возрастной норме [8]. Недостаточное опорожнение кишечника, отмечающееся в течение длительного времени, также считается одним из важных симптомов хронического запора у детей. Плотные каловые массы, большой объем, фрагментированный, или овечий, кал затрудняют и удлиняют акт дефекации. Факторы риска развития запоров у детей очень разнообразны. В первую очередь необходимо отметить отягощенный по гастроэнтерологической патологии семейный анамнез. При наличии у родителей хронических запоров частота

З

апоры являются одной из наиболее распространенных патологий желудочно-кишечного тракта в детском возрасте. Точные статистические данные о частоте запоров у детей отсутствуют. Это связано с недостаточной медицинской культурой населения, отсутствием единых критериев нормальной частоты стула у детей разных возрастных групп. Считается, что запорами страдают 10–25% детского населения, у детей дошкольного возраста запоры диагностируются в 3 раза чаще [3]. Американская академия педиатрии отмечает, что у 95% детей с запорами не выявляется органическая патология толстого кишечника. В то же время среди детей с тяжелой задержкой психомоторного развития и пациентов с детским церебральным параличом запоры отмечаются у 50 и 74% пациентов соответственно [4]. Диагностика и успешная терапия хронических запоров затруднены отсутствием единых представлений о патогенезе, классификации и лечении. Взгляды на запоры менялись по мере совершенствования методов исследования моторики толстой кишки, однако, несмотря на очевидный прогресс, достигнутый в этой области, необходимо признать, что наши знания о ее функциях, регуляции, взаимодействии с другими органами остаются недостаточными [5]. По мнению большинства авторов, запор – нарушение функции кишечника, проявляющееся увеличением интервала между дефекациями (по сравнению с индивидуальной нормой) или систематическим недостаточным опорожнением кишечника. В педиатрии наиболее часто врачу приходится иметь дело с функциональными запорами, представляющими собой функциональное расстройство толстого кишечника, проявляющееся периодически трудной, нечастой или неполной дефекацией. Термин «функциональный запор» относится ко всем детям, у которых запор не имеет органической причины.

24

медицинский №1

2013

До настоящего времени нет общепринятой классификации запоров у детей. Наиболее распространенной является классификация А.И. Лёнюшкина, которая более полно учитывает причины запоров и специфику детского возраста. По этиопатогенетическому признаку выделяются следующие типы хронических запоров: ■ алиментарные, возникающие при нарушении пищевого режима, неполноценном питании, недостаточном потреблении жидкости и витаминов группы В; ■ дискинетические — гипотонические и гипертонические (спастические), в основе которых лежит нарушение моторики толстой кишки; ■ органические, возникающие при наличии пороков развития спинного мозга, болезни Гиршпрунга, долихосигме, пресакральных опухолях, рубцах в области заднего прохода и аноректальной зоны; ■ условно-рефлекторные, развивающиеся при систематическом подавлении позыва на дефекацию, нервнопсихогенных причинах, стрессах. Развитие рефлекторного типа запоров возможно при парапроктитах, трещинах заднего прохода; ■ интоксикационные, встречающиеся при острых или хронических интоксикациях ядовитыми веществами, а также медикаментами [12].

их развития у детей составляет 52% [9]. Патологическое течение беременности и родов может приводить к гипотоническим состояниям кишечника у детей и, как следствие, к запорам. Переход на смешанное или искусственное вскармливание, смена смеси способствуют развитию запоров. Недостаточное потребление воды детьми, находящимися на грудном вскармливании, часто приводит к изменению консистенции стула и уменьшению частоты дефекации. Кроме того, у грудных детей характер стула часто определяется наличием интеркуррентных заболеваний, осложненным перинатальным анамнезом. В связи с этим посещение врача по поводу запоров, как правило, запаздывает на 3–4 месяца от появления первых тревожных симптомов. Взаимосвязь между запорами и алиментарными факторами, ведущими к их возникновению, не всегда очевидна. Нередко причиной запоров у детей первого года жизни бывает высокое содержание железа в заменителях грудного молока, избыточное накопление некоторых микроэлементов или их недостаточность, например калия, магния, кальция, цинка. Такие запоры долгое время могут протекать субклинически. В возрасте 2–4 лет у детей нередко возникает дискоординация моторики прямой кишки и сфинктерного аппарата, в результате происходит уплотнение каловых масс, травматизация слизистой прямой кишки, возникают боли при дефекации и страх перед ней, усугубляются невротические нарушения. В развитии запоров у детей немаловажную роль играет отсутствие или задержка формирования рефлекса на дефекацию (условно-рефлекторные или психогенные запоры). Подобные нарушения наиболее часто отмечаются у стеснительных детей в период адаптации к новым условиям (детский сад, школа). В более старшем возрасте среди причин, приводящих к запорам, наиболее часто отмечаются нарушение режима и характера питания, гиподинамия, кишечные инфекции, сопутствующие заболевания. Причиной обращения к врачам детей школьного возраста часто служат осложнения запоров – энкопрез, каломазание и проблемы психологической и социальной дезадаптации, связанные с ними. Развитие хронических запоров возможно при назначении нестероидных противовоспалительных и антацидных средств, препаратов висмута, мочегонных средств, сорбентов [10]. К развитию запора у детей приводит не один, а целый ряд факторов, т. е. запоры являются полиэтиологическим заболеванием. При обследовании детей с жалобами на отсутствие стула в первую очередь необходимо исключить органические поражения толстой кишки: мегаректум, мегадолихосигму, аноректальные атрезии и стенозы, аномалии развития интрамуральной нервной системы толстой кишки (болезнь Гиршпрунга). Эта категория больных требует, как правило, хирургического вмешательства. Однако запоры, вызванные долихосигмой, которая может быть чрезвычайно подвижной и встречается у 15% здоровых детей, корригируются в основном терапевтическим путем [11]. Значительно чаще у пациентов всех возрастных групп запоры носят функциональный характер.

В педиатрии наиболее часто врачу приходится иметь дело с функциональными запорами, представляющими собой функциональное расстройство толстого кишечника, проявляющееся периодически трудной, нечастой или неполной дефекацией. Течение запоров можно разделить на 3 стадии: компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную, требующие соответствующей тактики лечения. При компенсированной стадии запора частота стула составляет 1 раз в 2–3 дня, стул, как правило, самостоятельный, но с чувством неполного опорожнения кишечника и метеоризмом, позывы на дефекацию сохранены, запор корригируется диетой. Субкомпенсированная стадия характеризуется частотой стула 1 раз в 3–7 дней, дефекация провоцируется приемом слабительных или постановкой очистительной клизмы; возможно вздутие и боли в животе. Декомпенсированная стадия – запор более 7–10 дней; отсутствуют позывы на дефекацию; характерно вздутие и боли в животе, каловая интоксикация; запор устраняется только после сифонной клизмы. Существует прямая зависимость тяжести течения заболевания и развития структурно-функциональных изменений в толстой кишке от длительности существования дисфункции, которая в конечном итоге может привести к тяжелым последствиям, переходящим порой в грубую органическую патологию в виде структурных изменений стенки дистальных

25

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№1

2013

декомпенсации. Появлению энкопреза обычно предшествует длительная задержка каловых масс, что дало основание А.И. Лёнюшкину ввести термин «парадоксальное недержание кала» [12]. При достаточном опорожнении кишечника недержание кала прекращается на 2–3 дня, а затем появляется вновь. Помимо этих симптомов, у детей с хроническими, длительно протекающими запорами отмечаются внекишечные проявления: общая слабость, вялость, головная боль, быстрая утомляемость. Все эти жалобы можно считать проявлениями каловой интоксикации, которая отмечается в 70–80% случаев. Клиническое обследование детей с запорами должно быть комплексным. В первую очередь необходим детальный сбор анамнеза с уточнением времени начала и динамики заболевания, характеристики частоты и консистенции стула. Необходимо выяснить, бывает ли у ребенка кровь в стуле, болезненная дефекация, энкопрез. При осмотре обращают внимание на вздутие живота, в сигмовидной кишке иногда можно пальпировать каловые камни. Обязателен осмотр крестцовой области: недостаточное расстояние между крыльями подвздошной кости, недоразвитие ягодичных мышц могут указывать на порок развития спинного мозга и поясничного столба. Осмотр промежности позволяет исключить атрезию ануса, пороки развития мочеполовой системы. Всем детям с хроническими запорами необходимо проводить пальцевое исследование. При этом определяют состояние ампулы прямой кишки, силу сфинктерного аппарата, наличие зияния после извлечения пальца. Уже на этой стадии обследования проводится дифференциальный диагноз с болезнью Гиршпрунга, поражениями спинного мозга, стенозами ануса и другими органическими пороками развития. Одним из самых информативных методов остается ирригография, при помощи которой определяется диаметр толстой кишки, наличие цекоилеального рефлюкса, состояние контуров и гаустр. Наличие суженной зоны в дистальном, ректосигмоидном отделах толстой кишки, воронкообразно переходящей в супрастенотическое расширение, позволяет диагностировать болезнь Гиршпрунга. Расширение диаметра кишки, сглаживание гаустр свидетельствуют в пользу запоров атонического типа. Усиление гаустрации и повышение тонуса прямой и сигмовидной кишок выявляются при спастических запорах. С целью выявления источника кровотечения при наличии крови в стуле и оценки состояния слизистой кишечника проводится эндоскопическое исследование. При проведении колоноскопии и ректоскопии с целью исключения болезни Гиршпрунга показана биопсия для определения тканевой ацетилхолинэстеразы. Выявить нарушения функции аноректальной зоны позволяет манометрия. Лечение детей с запорами требует от врача индивидуального подхода в каждом конкретном случае. При недавно возникших запорах для достижения положительного эффекта достаточно изменить характер питания. Увеличение объема потребляемой жидкости, изменение образа жизни с увеличением физической нагрузки в большинстве случаев приводят

отделов толстой кишки. При этом ряд авторов считают, что у детей даже склеротические изменения могут оказаться обратимыми [12]. В норме позыв к дефекации возникает регулярно утром вследствие ортостатического влияния, после вставания с постели или вскоре после завтрака под влиянием гастроцекального рефлекса. Начало приема пищи является наиболее сильным фактором, стимулирующим моторную деятельность толстого кишечника. Интенсивность раздражения зависит от количества химуса, фекалий, находящихся в просвете толстой кишки, что определяется характером съеденной пищи [13]. Механизм условно-рефлекторных, или сдерживающих, запоров у детей дошкольного или школьного возраста связан напрямую с нарушениями акта дефекации. При смене места жительства, детского сада или школы, неудобном туалете ребенок сдерживает позыв на дефекацию, что приводит к переполнению прямой кишки, увеличению объема и уплотнению каловых масс, следствием чего является перерастяжение ануса во время акта дефекации, появление линейных трещин, сопровождающихся сильным болевым синдромом. В сознании ребенка закрепляется ощущение боли при акте дефекации, и он сознательно перестает ходить в туалет. Постепенно развивается длительная задержка стула, увеличение просвета кишечника, снижение рецепторной чувствительности. Постоянное напряжение мышц тазового дна приводит к их гипотонии и последующему развитию недержания кала.

Основными жалобами при хронических запорах являются редкий стул или его отсутствие, чувство неполного опорожнения кишечника, изменение консистенции стула, боль в животе, метеоризм, вздутие живота, энкопрез, болезненная дефекация, примесь крови в стуле. Основными жалобами при хронических запорах являются редкий стул или его отсутствие, чувство неполного опорожнения кишечника, изменение консистенции стула, боль в животе, метеоризм, вздутие живота, энкопрез, болезненная дефекация, примесь крови в стуле. Первые три признака присутствуют практически у всех детей с запорами. Боль в животе не является специфическим симптомом хронического запора и отмечается приблизительно в половине случаев. Болезненная дефекация обычно является следствием прохождения твердых каловых масс большого диаметра, что приводит к образованию трещин слизистой анального канала. Кровь в стуле, которая отмечается в этих случаях, обычно бывает в небольшом количестве, алого цвета и располагается на поверхности каловых масс в виде прожилок. Энкопрез, или каломазание, – один из важных симптомов хронического запора, свидетельствующий о развитии

26

медицинский

cовет

№1

2013

Главным условием успешного лечения запора у детей является регуляция консистенции кишечного содержимого и скорости транзита его по толстой кишке, поэтому в питание необходимо включить пищевые волокна, фрукты и овощи. Правильное питание и питьевой режим необходимы и матери, если ребенок находится на грудном вскармливании. Дети, которые долго страдают запорами и/или имеют энкопрез, нуждаются в длительном систематическом лечении. Кроме диетотерапии, в этих случаях показано назначение медикаментозных средств, очистительных гипертонических клизм, физиотерапии. Медикаментозная терапия включает назначение слабительных средств, прокинетиков, препаратов для коррекции дисбиоза, метаболитную терапию. Самолечение слабительными средствами, клизмы, свечи, стимуляция аноректальной области чаще не оказывают желаемого эффекта при отсутствии установленного диагноза, определения причины и механизмов запора. Как и

27

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

рой для ног. Следует рекомендовать родителям вести дневник дефекации, в течение хотя бы 2 недель по дням отмечая время дефекации, характер и объем каловых масс.

к нормализации стула и улучшению качества жизни. Главным условием успешного лечения запора у детей является регуляция консистенции кишечного содержимого и скорости транзита его по толстой кишке, поэтому в питание необходимо включить пищевые волокна, фрукты и овощи. Правильное питание и питьевой режим необходимы и матери, если ребенок находится на грудном вскармливании. Грудным детям необходимо ввести в рацион фруктовое пюре: яблочное, абрикосовое, персиковое, пюре из чернослива, а также обеспечить достаточный прием жидкости. При непереносимости молока необходим перевод ребенка на искусственное вскармливание. У детей старше 1 года возможно добавление в пищу пшеничных отрубей, необходимо также изменить рацион питания в сторону увеличения количества потребляемой гидрофильной клетчатки и жидкости [14, 15]. В рацион следует добавить кабачки, тыкву, патиссоны в термически обработанном виде, а также растительное масло с целью достижения холекинетического эффекта, т. к. известно, что желчь является лучшим естественным прокинетиком, а пектин, содержащийся в яблоках, бананах, персиках, ягодах, кроме увеличения объема каловых масс, обеспечивает нормализацию микробного пейзажа. Немаловажную роль в лечении хронических запоров у детей играет формирование устойчивого рефлекса на дефекацию. Акт дефекации должен проводиться в комфортных условиях в физиологичном положении с обязательной опо-

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№1

2013

жирные кислоты, что приводит к нормализации микрофлоры, повышению осмотического давления в просвете кишки, увеличению общего объема биомассы, снижению рН в просвете толстой кишки. Стимуляция кишечной моторики обеспечивается за счет увеличения объема каловых масс и прямого действия на кишечную стенку [16]. Лактулоза способствует восстановлению нормального состава микрофлоры кишечника не менее чем у 79% пациентов, а также создает неблагоприятные условия в кишечнике для ряда патогенных микроорганизмов, в т. ч. у больных с хроническим сальмонеллезом и избыточным ростом микробов рода Clostridium [17]. Также имеет значение стимулирование лактулозой роста ацидофильной флоры, в результате чего угнетается размножение протеолитических бактерий и уменьшаются проявления каловой интоксикации у детей с хроническими запорами. Нормализация микрофлоры кишечника на фоне приема лактулозы открывает широкие возможности использования этого препарата в качестве пребиотика у детей с нарушениями баланса биоценоза желудочно-кишечного тракта. По данным литературы, благодаря пробиотическим и антагонистическим свойствам лактулозы по отношению к патогенной и условнопатогенной флоре у 75% детей раннего возраста отмечалось улучшение характера и консистенции стула, исчезновение патологических примесей (зелени, слизи), непереваренных комочков, не требовалось дополнительное назначение эубиотиков [16]. Увеличивая осмотическое давление в кишечнике примерно в 4 раза, лактулоза обладает менее выраженным осмотическим эффектом, чем неабсорбируемые соли, увеличивающие осмотическое давление в десятки раз. Это снижает потерю воды организмом, но позволяет уменьшить всасывание воды в толстой кишке. Так как лактулоза не расщепляется в тонкой кишке, ее применение не влияет на электролитный состав крови и не приводит к потере электролитов через желудочнокишечный тракт. Эти два фактора имеют большое значение для новорожденных и грудных детей, которые склонны к развитию эксикоза. Также имеет значение стимулирование лактулозой роста ацидофильной флоры, в результате чего угнетается размножение протеолитических бактерий и уменьшаются проявления каловой интоксикации у детей с хроническими запорами [18]. Доза Дюфалака подбирается индивидуально и зависит от многих факторов, в т. ч. от возраста ребенка. У детей старше 1 года препарат обычно назначается 1 раз в сутки в первой половине дня. Рекомендуемая стартовая доза – 5 мл сиропа Дюфалак с последующим (при необходимости) увеличением дозы препарата до эффективно действующей, которая может колебаться от 5 (для детей до года) до 45 мл (для подростков старше 14 лет и взрослых). Длительность приема не ограничена, т. к. привыкания к нему не наблюдается. Противопоказаниями к назначению лактулозы являются галактоземия, непроходимость кишечника, индивидуальная непереносимость; относительными противопоказаниями служат лактазная недостаточность, острые воспалительные заболевания кишечника. Наиболее частым побоч-

анальгетики, слабительные препараты наиболее часто приобретаются пациентами без предварительной консультации врача. Злоупотребление слабительными и незнание элементарных правил их назначения может приносить вред и чревато возникновением побочных реакций и осложнений. Механизм послабляющего действия определяет показания к назначению того или иного лекарства. У детей существуют определенные ограничения и даже противопоказания к назначению слабительных средств. Например, введение в рацион большого количества балластных веществ (клетчатки) не всегда возможно в связи с тем, что они утоляют голод, уменьшая потребление основных нутриентов, вызывают повышение давления в кишках и метеоризм. Слабительные на основе сенны и крушины, бисакодил и фенолфталеин не должны длительно использоваться у детей, поскольку достоверно определены их мутагенные свойства и способность вызывать дегенеративные изменения в нервной системе толстой кишки. Метаболиты антрахинонов, попадая в энтерогепатическую циркуляцию, накапливаются в почках и очень медленно выводятся, вызывая повышенный риск развития карциномы мочевого тракта. В ряде стран (Канада, США, Италия) фенолфталеин, бисакодил, пикосульфат натрия сняты с производства с 1999 г.

Лактулоза способствует восстановлению нормального состава микрофлоры кишечника не менее чем у 79% пациентов, а также создает неблагоприятные условия в кишечнике для ряда патогенных микроорганизмов, в т. ч. у больных с хроническим сальмонеллезом и избыточным ростом микробов рода Clostridium. Отличительной чертой терапии хронического запора в детской практике является длительность лечения, которая может исчисляться неделями с целью выработки правильного ритма дефекации. Поэтому столь важными представляются показатели токсичности используемых слабительных препаратов и оценка побочных реакций при их применении. В настоящее время не зарегистрировано никаких данных о злоупотреблении лактулозой, хотя как слабительное у детей она стала применяться более 40 лет назад. Лактулоза (препарат Дюфалак) широко используется в педиатрической практике. Лактулоза не расщепляется в тонкой кишке, всасывается в малых количествах (0,2–2,8%) и в неизменном виде определяется в моче. Доля всасывания может быть несколько выше у больных с болезнью Крона или в том случае, если поражены или атрофированы ворсинки тонкой кишки. У детей, страдающих глютеновой энтеропатией, усиления всасывания не наблюдается. В толстую кишку препарат поступает в практически неизмененном виде, где в результате бактериального разложения распадается на короткоцепочечные

28

медицинский №1

2013

случае индивидуально. При длительных запорах и каловой интоксикации применение клизм предпочтительно в течение 3–4 недель. Педиатры чаще сталкиваются с условнорефлекторными запорами, при которых можно ограничиться непродолжительным курсом (5–10 дней) и небольшими объемами жидкости. Основной подход при подборе количества воды для клизмы – определение ее минимального объема, при котором происходит дефекация. Также хороший эффект в лечении запоров дает применение физиотерапевтических методов лечения, криомассаж, ЛФК. Таким образом, лечение запоров требует от педиатра знания патофизиологии кишечника и особенностей детского возраста. Адекватная терапия, которую следует назначать как можно раньше, может значительно улучшить прогноз заболевания. Профилактические мероприятия должны включать сбалансированное питание и достаточное количество жидкости, а двигательная активность и воспитание у детей позывов на дефекацию позволяют значительно снизить риск развития запоров в детском возрасте.

ным эффектом слабительных препаратов являются боли в животе, возникающие в 20–45% случаев. При приеме лактулозы боли в животе возникают не более чем у 10% детей, носят временный характер, обусловлены рефлекторными реакциями. Самостоятельно купируются и не требуют отмены препарата. При использовании Дюфалака в лечении 58 детей на базе гастроэнтерологического отделения НЦЗД РАМН положительная динамика отмечалась на 2–5-е сутки при отсутствии побочных эффектов [19]. Из всех слабительных Дюфалак является препаратом выбора у детей, особенно в возрасте до 1 года, когда возможности диетической коррекции ограничены. Как правило, в терапии хронического толстокишечного стаза неизбежна комбинация слабительных препаратов с желчегонными, спазмолитиками, седативными и местными (свечами, мазями) средствами. Особое место в лечении запоров занимают клизмы. Вид клизмы и объем вводимой жидкости подбирают в каждом

ЛИТЕРАТУРА 1. Felt B., Brown P., Coran A. et al. Functional constipation and soiling in chiidren // Clin. Farm. Pract. — 2004; 6: 709– 730.

2. Kamm M.A., Lennard-Jones J.E. Constipation. — Petersfield (UK), Bristol (USA), 1994. — 402 р.

3. Rubin G., Dale A. Chronic constipation children // BMJ. — 2006; 333: 1051–1055.

4. University of Michigan Medical Center. Idiopathic constipation and soiling in children. Ann Arbor (MI): University of Michigan Health System; 1997, p. 5 (4 references).

5. Мазурин А.В., Цветкова Л.Н., Филин В.А. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии // Педиатрия. — 2000. – №5. – С. 19–22.

6. Talley N.Y., Jones M., Nuyts G. et al. Risk factors for chronic constipation based on a general practice sample. Am J Gastroentrol 2003; 98: 1107–11.

7. Захарова И.Н., Малова Н.Е., Колобашкина И.М. Запоры у детей // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т.13.

– №1. – С. 56–64.

8. Детская гастроэнтерология. Избранные главы / под ред. Баранова А.А., Климанской Е.В., Римарчук Г.В. – М., 2002. – С. 499–530.

9. Алиева Э.И. Современные вопросы клиники, диагностики и лечения запоров у детей. Автореф. дис. …канд. мед. наук. — М., 1998. — С. 5–6.

10. American Medical Association: Drug evaluation annual, 1992.

11. Цветкова Л.Н. Профилактика и лечение запоров у детей // Вопр. соврем. педиатрии. – 2004. – №5. – С. 74–81.

12. Лёнюшкин А.И. Хирургическая колопроктология детского возраста. – М.: Медицина, 1999. — 366 с.

13. Королев Р.А., Лёнюшкин А.И. О патогенезе хронического колостаза // Вопр. соврем. педиатрии. – 2003. – №2 (2). – С. 72–76.

14. Филин В.А., Алиева Э.И., Лукин В.В., Халиф И.Л. Хронические запоры у детей: пособие для врачей. — М., 2000.

— С. 8–10.

15. Felt-Bersma R.J., Poen A.C., Cuesta M.A., Meuwissen S.G. Referral for anorectal function evaluation: therapeutic implications and reassurance // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1999; 11 (3): 289–294.

16. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Зайденварг Г.Е., Малова Н.Е. Запоры у детей первых лет жизни // Вопр. совр. педиатрии. — 2004. – №3 (1). – С. 66–72.

17. Ewe K., Ueberschaer B., Press A.G. et al. Effect of lactose, lactulose and bisacodyl on gastrointestinal transit studied by metal detector // Aliment Pharmacol. Ther. 1995; 9 (1): 69–73.

18. Таболин В.А., Володин Н.Н., Гераськина В.П., Тихонов В.В. Применение Нормазе у недоношенных детей первого месяца жизни // Тезисы конференции «Применение препарата Нормазе в педиатрии». — М., 1992. — С. 34–36.

19. Цимбалова Е.Г., Потапов А.С., Баранов К.Н. Хронические запоры у детей // Вопр. совр. педиатрии. – 2002. – Т.1. – №6. – С. 56–61.

29

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№1

2013

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Е.М. БУЛАТОВА, д.м.н., профессор, Н.М. БОГДАНОВА, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Росздрава», С.-Петербург

КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА – ОДИН ИЗ ФАКТОРОВ ФОРМИРОВАНИЯ ЗДОРОВЬЯ ЧЕЛОВЕКА В статье приведен обзор современной зарубежной литературы, обобщающей результаты научных исследований о составе кишечной микрофлоры и ее влияния на здоровье человека. На основании метода секвенирования генов 16S рибосомальной РНК амплифицированных бактериальных нуклеиновых кислот представлены наиболее часто встречаемые среди европейцев энтеротипы, освещены факторы, оказывающие влияние на формирование того или иного энтеротипа. Показана возможная взаимосвязь кишечной микробиоты и ожирения. Жизнь невозможна без бактерий.

L. Paster Ключевые слова: кишечная микрофлора, секвенирование генов 16S рибосомальной РНК, энтеротипы, ожирение

Внедрение новейших методов молекулярно-генетического анализа микробной популяции существенно расширило наше представление о составе и функциях кишечной микроэкологии. Предложенный в 1999 г. метод секвенирования (определение нуклеотидной последовательности) генов 16S рибосомальной РНК амплифицированных бактерий, полученных из фекалий или биоптатов слизистой оболочки кишечника, позволил более точно идентифицировать представителей филогенетических групп микроорганизмов [12]. Установлено, что общая численность клеток интестинальной микрофлоры взрослых людей в среднем составляет 1013–1015 КОЕ/г, что в 10 раз превышает количество собственных клеток организма [13]. Эта огромная численность микроорганизмов представлена более чем 1 000 видами. В научных публикациях приводятся сведения о значительном варьировании филотипов (15 000–36 000), что примерно соответствует количеству бактериальных видов и требует дальнейшего уточнения [14]. В 2008 г. был запущен глобальный проект «Микробиом человека» (НМР), ставивший своей целью расшифровку генома бактерий, населяющих организм человека. Термин «микробиом» был впервые внедрен в 2001 г. для обозначения коллективных геномов микробиоты. Расшифровкой генома бактерий, населяющих ЖКТ, занимается европейский консорциум MetaHIT. Уже расшифровано более 3 млн генов, что примерно в 150 раз больше набора генов человека. Результаты проекта позволяют проводить дальнейшие исследования взаимосвязи этих генов, состояния здоровья человека, развития заболеваний и фенотипа [15, 16]. Группа ученых под руководством P.B. Eckburg (2005), используя молекулярно-генетический метод и анализ последовательного клонирования 16S рибосомальной РНК для идентификации мукозальной и фекальной флоры, показала, что пристеночная и просветная микрофлора включает 395 филогенетически обособленных групп микроорганизмов, из которых 244 являются абсолютно новыми. Большинство из предполагаемых новых филотипов микроорганизмов явля-

С

о времени открытия микробов постоянно возникал вопрос о роли и механизмах их воздействия на организм человека. Впервые значение микрофлоры в жизни человека определил великий русский ученый, лауреат Нобелевской премии И.И. Мечников, который в своей монографии «Этюды о природе человека» изложил концептуальный взгляд на взаимоотношения человека и его микрофлоры [1]. За прошедший вековой период изучения микробной эндоэкологии человека накоплены огромные знания о ее влиянии практически на все органы и системы нашего организма. Учитывая то, что у млекопитающих ЖКТ служит основным резервуаром обитания микроорганизмов, огромное количество работ посвящено изучению их влияния на структуру слизистой оболочки кишечника, формирование и поддержание адекватного иммунного ответа, метаболические, ферментативные процессы, а также воздействию мукозальной микробиоты на экспрессию огромного числа генов [2]. Относительно недавно кишечную микрофлору, в частности бактерии толстой кишки, стали рассматривать как основную детерминанту здоровья и болезней людей [3]. Имеются доказательства того, что изменение взаимосвязи между составом кишечной микробиоты и организмом человека сопровождается развитием аллергических и иммунопатологических состояний, а также ряда заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет II типа, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженной кишки, различные виды рака [4–10]. С современной точки зрения микробиоценоз кишечника представляет единую микроэкологическую систему организма, которая сформировалась в процессе филогенетического развития самого человека и его микробиоты и включает разнообразные по количественному и качественному составу ассоциации микроорганизмов и продукты их биохимической активности (метаболиты) [11].

30

медицинский

ются Firmicutes (род Ruminococcus) и Bacteroidetes (род Bacteroides), которые составляют более 90% всех представителей кишечной эндоэкологии. При этом 80% новых таксонов, выявленных при молекулярно-генетическом исследовании, относятся к некультивируемым микроорганизмам [17]. Большая международная группа ученых под руководством Arumugam M. и Raes J. (2011) из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) сделала еще одно открытие. Они идентифицировали из огромного количества бактерий, колонизирующих ЖКТ, три доминирующих рода микроорганизмов: Bacteroides, Ruminococcus, Prevotella. Людей, чей кишечный биоценоз представлен микроорганизмами доминирующих родов бактерий, отнесли, соответственно, к трем энтеротипам. Каждый энтеротип имеет не только свойственный ему род бактерий, но и отличается соотношением отдельных представителей данного вида микроорганизмов. Бактерии, входящие в один из названных доминирующих родов, обладают схожими свойствами. Бактерии, принадлежащие к роду Bacteroides, хорошо расщепляют углеводы, в большем количестве синтезируют протеолитические ферменты и витамины (C, B2, B5, H). Некоторые бактерии рода Ruminococcus помогают клеткам кишечника усваивать полисахара, расщепляют целлюлозу, снабжают организм фолиевой кислотой и витамином B1, а бактерии рода Prevotella образуют слизь, обладают сахаролитическими свойствами, продуцируют протеазу, разрушающую IgA, производят токсичный липополисахарид [18]. Знание и учет основных свойств представителей кишечного микромира должны использоваться в профилактике заболеваний, к которым могут быть предрасположены люди с тем или иным энтеротипом. Так, дисбаланс бактерий рода Prevotella приводит к риску возникновения у человека язвенной болезни. Высокий уровень содержания в организме бактерий Ruminococcus угрожает человеку развитием инсулинорезистентности, сахарного диабета, а преобладание бактерий Bacteroides защищает организм от ожирения [18]. У взрослого человека состав кишечной микрофлоры индивидуален и уникален. Особенность микрофлоры каждого человека позволяет рассматривать ее как своеобразные отпечатки пальцев. При этом микрофлора здорового человека идеально адаптирована к потребностям именно организма, и поэтому ее состав достаточно стабилен и устойчив на протяжении всей жизни при максимальном колебании в концентрации отдельных микробов. По данным молекулярно-генетических исследований, состав интестинальной микрофлоры генетически связан внутри сообщества и специфичен на видовом уровне для индивидуума [19, 20]. Эта стабильность, вероятнее всего, обусловлена развитием иммунологической толерантности к контаминирующим кишечник микроорганизмам на самых ранних этапах жизни человека. Иммунологическая толерантность позволяет распознавать данные микроорганизмы как свои, в отличие от микробов, попавших в ЖКТ в старшем возрасте, когда микробиоценоз уже сформировался. Формирование микробиома определенного энтеротипа происходит в течение всего периода раннего детства, вероятно начинаясь еще до рождения малыша. На становление энтеротипа оказывают влияние ряд факторов. Среди них можно

№1

2013

выделить: состояние микробиоценоза матери, ее сопутствующая соматическая и гинекологическая патология, вид родоразрешения, гестационный возраст новорожденного, оказание реанимационных пособий, время прикладывания младенца к груди матери, характер и продолжительность грудного вскармливания [3, 21]. Основными источниками микробной колонизации малыша служат вагинальная и кишечная микрофлора матери, персонал родильного дома или стационара, предметы ухода за ребенком и грудное молоко, которое с современных позиций нельзя рассматривать как стерильный субстрат [22].

Научными работами доказано, что грудное молоко, наряду с индигенной флорой (бифидобактерии и лактобациллы), содержит в низких титрах около 400 разновидностей непатогенных бактерий рода Streptococcus, Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium и др., а также значительное количество их бактериальных ДНК. Научными работами доказано, что грудное молоко, наряду с индигенной флорой (бифидобактерии и лактобациллы), содержит в низких титрах около 400 разновидностей непатогенных бактерий рода Streptococcus, Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium и др., а также значительное количество их бактериальных ДНК [22–24]. При благоприятном стечении обстоятельств у младенцев на грудном вскармливании доминирующей флорой становятся лактобациллы и бифидобактерии, хотя возможно появление и других бактерий вида Bacteroides [25]. Особенно необходимо отметить, что у детей на грудном вскармливании, спектр бифидобактерий представлен младенческими видами: B. longum subsp. infantis, B. animalis subsp. lactis, B. breve. Именно младенческие виды бифидобактерий грудного молока обеспечивают формирование иммунологической толерантности, снижение активности воспалительного процесса, укрепление защитного барьера кишечника. В целом микрофлора здорового ребенка, получающего грудь матери, не столь многообразна, как у взрослого, но она более чувствительна к воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды и подвержена выраженной изменчивости. Чрезвычайно важно влияние факторов окружающей среды на интестинальную колонизацию детей, рожденных путем операции кесарева сечения. У этих младенцев, как показано в ряде исследований, отсрочено становление стабильной бифидофлоры, низкая идентичность бактерий рода Bacteroides, высокий уровень Enterococcus faecalis, E. coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Staphyl. epidermidis и Staphyl. haemolyticus [26, 27]. В результате такой микробной контаминации нарушаются процессы иммунологической адаптации, снижается защитный барьер кишечника и развивается воспаление. По мере перехода ребенка на общий стол его кишечный микромир усложняется и становится более разнообразным, приближаясь по составу и характеру обменных процессов к

31

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№1

2013

Кроме того, у генетически предрасположенных к ожирению мышей обнаружены особенности генотипа микробиоты, в частности, выявлены гены, кодирующие ферменты, расщепляющие непереваримые полисахариды, т. е. гены, регулирующие расход и запасание энергии [31, 32]. Первое исследование по определению метана в выдыхаемом воздухе среди пациентов с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) больше 30 кг/м2) было проведено в медицинском центре Лос-Анджелеса (Калифорния).

таковым в кишечной флоре взрослого человека. Одновременно повышается стабильность микробиоты. Но даже в стабильной флоре могут происходить временные трансформации, оказывающие влияние на ее функции. Отмечено, что только долговременное изменение рациона питания преобразует состав кишечного микробиома [28]. В исследовании, проведенном De Filippo C. et al. (2010), представлен сравнительный анализ фекальной микрофлоры европейских детей, получающих традиционную западную диету, и детей такого же возраста, проживающих в сельской местности центральной части Западной Африки (государство БуркинаФасо), диета которых преимущественно состоит из продуктов с высоким содержанием пищевых волокон. Использование метода секвенирования генов 16S рибосомальной РНК и биохимического анализа позволило выявить существенные различия в составе интестинальной микрофлоры и уровне короткоцепочечных жирных кислот между двумя группами детей. Доминирующими видами фекальной флоры детей БуркинаФасо были бактерии класса Bacteroidetes, а европейских – бактерии класса Firmicutes. Кроме того, уровень короткоцепочечных жирных кислот достоверно был выше у детей БуркинаФасо по сравнению с европейскими детьми [29]. В свою очередь, изменение состава интестинальной микрофлоры влияет на обменные и метаболические процессы, протекающие в организме. В исследовании бактериальных последовательностей гена 16S rRNA дистального отдела толстой кишки тощих мышей и мышей с генетически детерминированным ожирением, находящихся на одинаковом полисахаридном рационе, показано, что у мышей с ожирением на 50% снижено количество бактерий класса Bacteroidetes с пропорциональным увеличением бактерий класса Firmicutes [30]. Кроме бактериальной флоры, в представленных образцах у мышей с ожирением определялись одноклеточные микроорганизмы класса Archaea (вид Methanobrevibacter smithii), выделяющие метан. Эти микроорганизмы не имеют ядра и каких-либо мембранных органелл. Однако отмечено, что они повышают процесс ферментации полисахаридов, утилизируя молекулярный водород и другие продукты бактериального метаболизма [17]. Также в фекалиях мышей с ожирением общее содержание калорий оказалось ниже, чем у их сородичей – тощих мышей. Это говорит о том, что отдельные представители кишечной микрофлоры мышей с избыточным весом более эффективно извлекает калории из потребляемой пищи, что может являться не только следствием, но и одной из причин ожирения. Для подтверждения высказанного предположения был проведен эксперимент. Первую группу мышей-гнотобионтов с нормальным весом колонизировали кишечной флорой мышей с ожирением, вторую – флорой от худых мышей. Через две недели у мышей первой группы наблюдалась отчетливая тенденция динамики более быстрой прибавки веса и накопления жировой ткани, чем у их собратьев второй группы. При одинаковом объеме потребляемого корма различие в поступлении калорий составило 2% калоража [31]. Хорошо известно, что длительное постоянное поступление в организм даже небольшого количества дополнительной энергии может привести к увеличению веса.

Большое значение в профилактике ожирения играет не только ведущая роль бактерий класса Bacteroidetes, но и правильное формирование кишечного микробиоценоза на ранних этапах роста малыша, а именно доминирование среди видового состава бифидобактерий его младенческих видов. Исследование выявило, что у больных с метанположительными тестами ИМТ был статистически значимо выше, чем у пациентов с метан-отрицательными тестами (45,2 ± 2,3 и 38,5 ± 0,8 кг/м2, р = 0,001). На основании проведенной научно-исследовательской работы были сделаны выводы, что источником метана служат микроорганизмы – метанопродуценты и наличие метана в выдыхаемом воздухе может быть неблагоприятным признаком развития тяжелого ожирения у людей с избыточным весом [33]. Как было сказано выше, на формирование микробиоценоза младенца оказывает влияние микрофлора его матери. Оказалось, что немаловажную роль в становлении кишечной композиции младенца в первые 6 месяцев его жизни играет ИМТ матери перед беременностью и ее весовые прибавки во время беременности. В работе, выполненной Collado M.C. (2010), выявлена прямая корреляционная связь между ИМТ, весовыми прибавками во время беременности, а также количеством бактероидов, клостридий и стафилококков и обратная корреляционная зависимость между ИМТ, весовыми прибавками во время беременности и уровнем бифидобактерий у ее ребенка. Также было отмечено, что малыши, демонстрирующие высокий уровень клостридий и стафилококков и низкий уровень бифидобактерий в кишечном микробиоценозе, имеют высокий темп весовых прибавок [34]. Взаимосвязь диеты, массы тела и кишечной микрофлоры прослежена в работе Ley R.E. (2006). При базовом исследовании интестинальная флора людей с ожирением была представлена бактериями класса Firmicutes. На фоне диетической программы, предусматривавшей снижение содержания в рационе или жиров, или углеводов, происходило не только снижение массы тела, но и уменьшение бактерий класса Firmicutes с активацией роста представителей класса Bacteroidetes в фекалиях этих пациентов. Отмечено, что степень изменения кишечной микробиоты коррелировала с потерей массы тела, а не с уровнем получаемого суточного калоража [35].

32

медицинский №1

2013

токсемии и запускают каскад воспалительной реакции через распознавание эпителиальными рецепторами (TLRs), а именно TLR-4, активация которых индуцирует нуклеарный фактор транскрипции (NF-κB) и синтез большого количества провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-17, TNF-α, IFN-γ, лежащих в основе развития не только системного воспалительного процесса, но и метаболического синдрома. Исследование культуры клеток, полученной у лиц с ожирением, показывает усиление секреции провоспалительных цитокинов как изолированными адипоцитами, так и макрофагами [39]. Взаимосвязь иммунных и метаболических процессов отражена в исследовании Feuerer M. (2009), в котором отмечен высокий уровень Тh-2 и провоспалительных цитокинов у мышей с ожирением, в то время как у тощих мышей основной популяцией Т-хелперов были T-reg клетки, которые обеспечивают продукцию регуляторных цитокинов (TGF-β и IL-10). Данные цитокины, преимущественно IL-10, ингибируют нуклеарный фактор транскрипции, тем самым способствуя формированию иммунологической толерантности [40]. Один из основных провоспалительных цитокинов – фактор некроза опухоли (TNF-α), роль которого при ожирении хорошо изучена. Доказано, что TNF-α стимулирует в адипоцитах секрецию лептина, угнетает экспрессию адипонектина, а также приводит к инсулинорезистентности жировых клеток и усилению липолиза [41]. При усилении липолиза повышается уровень свободных жирных кислот и лептина, которые воздействуют на воспалительные киназы JNK (c-Jun N-terminale Kinase) и IKKβ и тем самым активируют нуклеарный фактор транскрипции [42, 43]. Подавление секреции адипонектина также индуцирует нуклеарный фактор транскрипции – обязательного участника воспалительной реакции [44, 45]. В результате порочный круг замыкается. В случае нарушения кишечной эндоэкологии необходима осторожная и взвешенная ее коррекция, одним из наиболее доступных способов которой является оптимизация рациона, а также его обогащение продуктами функционального питания, содержащими про- и пребиотические компоненты.

Большое значение в профилактике ожирения играет не только ведущая роль бактерий класса Bacteroidetes, но и правильное формирование кишечного микробиоценоза на ранних этапах роста малыша, а именно доминирование среди видового состава бифидобактерий его младенческих видов. В лонгитудинальном исследовании, проведенном Kalliomäki M. (2008) с помощью современных молекулярно-генетических методов (FISH) и поточной цитометрии, показана связь между снижением младенческих видов бифидобактерий у детей на первом году жизни и развитием ожирения у них в возрасте 7 лет. Под наблюдением находилось две группы детей. В первую группу вошли респонденты с избыточной массой тела и тучные (n = 25), во вторую – дети с нормальной массой тела (n = 24). Дети были сопоставимы по гестационному возрасту, оценке по шкале Апгар, массе тела при рождении, виду родоразрешения, длительности грудного вскармливания, использования антибактериальной терапии в течение раннего детства и атопии. Отбор производился из общей когорты финских детей, которым в возрасте 6 и 12 месяцев проводилась оценка кишечного микробиоценоза с определением видового состава бифидобактерий. Оказалось, что у детей первой группы в возрасте 6 и 12 месяцев уровень младенческих видов бифидобактерий был достоверно ниже, чем у детей второй группы. Также у детей, развивших ожирение в семилетнем возрасте, уровень S. aureus на первом году жизни был значительно выше по сравнению с детьми, которые к школьному возрасту имели нормальные показатели массы тела [36]. Каким образом изменения в составе кишечной эндоэкологии могут способствовать развитию ожирения? Экспериментальные и клинические исследования последних лет установили, что ожирение – это хроническое воспалительное заболевание [37, 38]. Возникающие в процессе воспаления нарушения липидного обмена усугубляются еще и тем, что жировая ткань является иммунологически активным органом, также как и GALT-система кишечника, т. е. иммунная система служит связующим звеном между интестинальной микрофлорой и жировой тканью. Причем основными представителями кишечной микрофлоры являются аэробные грамотрицательные микроорганизмы, которые способствуют развитию эндоЛИТЕРАТУРА

1. Мечников И.И. Этюды о природе человека. М.: изд-во Академии наук СССР, 1961.

2. Shui W., Gilmore S.A., Sheu L., Liu J., Keasling J.D., Bertozzi C.R. Quantitative Proteomic Profiling of Host–Pathogen nteractions: The Macrophage Response to Mycobacterium tuberculosis Lipids. J Proteome Res 2009; 8(1): 282–289.

3. Guarino A., Wudy A., Basile F., Ruberto E., Buccigrossi V. Composition and roles of intestinal microbiota in children. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012 Apr; 25 Suppl 1: 63–6.

4. Andresen V., Camilleri M. Irritable bowel syndrome: recent and novel therapeutic approaches Drugs. – 2006; 66(8): 1073–88.

5. Kassinen A., Krogius-Kurikka L., Mäkivuokko H., Rinttilä T., Paulin L., Corander J., Malinen E., Apajalahti J., Palva A. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects // Gastroenterology – 2007; 133(1): 24–33.

6. Sartor R.B. Microbial influences in inflammatory bowel diseases // Gastroenterology. – 2008; 134 (2): 577–94.

7. Maslowski K.M., Mackay C.R. Diet, gut microbiota and immune responses. Nat Immunol. 2011; 12: 5–9.

8. Rachmilewitz D., Katakura K., Karmeli F., Hayashi T., Reinus C., Rudensky B., Akira S., Takeda K., Lee J., Takabayashi K., Raz E. Toll-like receptor 9 signaling mediates the anti-inflammatory effects of probiotics in murine experimental colitis // Gastroenterology. – 2004; 126 (2): 520–8.

9. Reinhardt C., Reigstad C.S., Bäckhed F. Intestinal microbiota during infancy and its implications for obesity // J Pediatr Gastroenterol Nutr. – 2009; 48(3): 249–56.

10. Grunland M., Guimonde M., Laitinen K. Maternal breast-milk and intestinal bifidobacteria guide the compositional development of the Bifidobacterium microbiota in infants at risk of allergic disease // Clin. and Experimental Allergy – 2007; 111: 1–9. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

33

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№1

2013

О.В. ЗАЙЦЕВА, д.м.н., профессор, завкафедрой педиатрии МГМСУ им. А.И. Евдокимова

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ Бронхиальная астма (БА) у детей принадлежит к числу распространенных аллергических болезней. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что от 4 до 8% населения страдают БА. В детской популяции этот процент повышается до 5–10%. За последние годы во всем мире, в т. ч. и в России, отмечается тенденция к увеличению заболеваемости БА детей и ее более тяжелому течению. Стремительно растет количество детей, страдающих БА с раннего возраста. Начальные проявления заболевания, как правило, носят характер бронхообструктивного синдрома, сопровождающего респираторные вирусные инфекции. В настоящее время эта проблема приобрела не только медицинское, но и социально-экономическое значение. Ключевые слова: бронхиальная астма, детский возраст, аллергены, фармакотерапия, антагонисты лейкотриеновых рецепторов

кожные и гастроинтестинальные аллергические проявления. Это предопределяет необходимость системного воздействия на различные звенья патогенеза аллергии. Ведущим фактором формирования БА является сенсибилизация организма у генетически предрасположенных к атопии лиц, создавая условия для развития аллергического воспаления бронхов и клинической манифестации БА. В настоящее время является установленным, что наиболее существенными в развитии БА являются наличие наследственной предрасположенности к атопии и гиперреактивность бронхов наследственного характера. Однако БА является мультифакториальным заболеванием, при котором генетическая предрасположенность реализуется при воздействии факторов внешней среды. К ним относят любые воздействия, способные экспрессировать гены атопии, в т. ч. воздействие неблагоприятных экологических и профессиональных факторов на организм матери и плод в антенатальном периоде, нерациональное питание, высокий уровень аллергенной нагрузки на организм ребенка, респираторные инфекции. Роль респираторной инфекции в патогенезе БА как фактора, определяющего фенотипическую реализацию заболевания, а затем его течение, а порой и исходы, многогранна. Так, в настоящее время установлено, что у детей дошкольного и младшего школьного возраста наиболее частым фенотипом БА является вирусиндуцированная астма. Поэтому определение роли инфекции у больных БА давно является актуальной проблемой. Хорошо известно, что острые респираторные инфекции часто становятся причиной обострения БА у детей, т. е. инфекционный процесс может явиться триггером приступа бронхоспазма, фактором-провокатором. С другой стороны, сам возбудитель может стать причинно-значимым аллергеном. В то же время некоторые инфекционные патогены (вирусы, хламидии, микоплазмы) могут активно влиять на иммунный ответ ребенка, способствуя, с одной стороны, вторичному инфицированию дыхательных путей, а с другой – увеличению бронхиальной

Б

ронхиальная астма у детей – заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и характеризующееся периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция при БА у детей, как правило, обратима. Однако при длительном течении заболевания и/или при отсутствии адекватной терапии вследствие развития склеротического процесса в стенке бронха может сформироваться необратимый компонент бронхиальной обструкции (ремоделирование стенки бронхов). Важно отметить, что повторные эпизоды острых респираторных инфекций, сопровождающихся бронхиальной обструкцией, как правило, формируют и/или усугубляют бронхиальную гиперреактивность. Как известно, около 70% детей с БА составляют пациенты с легкими и среднетяжелыми формами болезни. Именно с ними ежедневно сталкивается в своей повседневной работе детский врач-аллерголог и пульмонолог. Для предупреждения развития тяжелой БА и инвалидизации детей необходима разработка адекватных схем лечения именно этих форм болезни. В международных руководствах (GINA-2011, PRACTALL-2008), а также российской Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2012) отмечается, что вне зависимости от степени тяжести БА у детей для контроля за течением заболевания необходимо использовать препараты, обладающие противовоспалительной активностью. Особенностью течения БА у детей является также то, что нередко у них имеются другие сопутствующие аллергические проявления, например аллергические ринит, конъюнктивит,

34

медицинский

гиперреактивности и развитию бронхоспазма. Кроме того, больные с атопической формой БА генетически предрасположены к персистирующему течению некоторых вирусных и атипичных (внутриклеточных) инфекций. Таким образом, роль респираторных инфекций у детей с БА – проблема сложная, причем в каждом конкретном случае чрезвычайно индивидуальная. Поэтому рассмотрим более подробно различные варианты взаимоотношений растущего организма, генетически предрасположенного к атопии, к острой респираторной инфекции.

№1

2013

ВОЗБУДИТЕЛИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ – ПРИЧИННО-ЗНАЧИМЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Хорошо изучены и сенсибилизирующие свойства вирусов и других возбудителей респираторных инфекций. У детей с БА выявлена значительно более высокая по сравнению со здоровыми детьми сенсибилизация к вирусам гриппа, парагриппа, аденовирусу и PCВ. Так, сенсибилизация к бактериальным аллергенам по данным кожных скарификационных проб была выявлена у 28% детей с БА, из них у 30–40% определялись высокие титры специфических IgE к бактериальным аллергенам. Сенсибилизация к грибам типа Candida albicans была выявлена у 17% детей с БА (для всех пациентов была характерна полисенсибилизация), к грибам Aspergillus – у 10,7%. Было показано, что наличие очагов хронической инфекции, преимущественно в носоглотке, повышает степень сенсибилизации в связи с персистенцией респираторных вирусов в лимфоидной ткани.

РЕСПИРАТОРНАЯ ИНФЕКЦИЯ ПРОВОЦИРУЕТ ОБОСТРЕНИЕ БА

Многочисленными исследованиями показано, что ОРВИ является одним из основных факторов, вызывающих обострение БА у детей, и, следовательно, усугубляет течение заболевания. Приступ БА на фоне респираторного заболевания обусловлен: ■ усилением аллергического воспаления бронхов за счет инфекционного воспаления; ■ увеличением бронхиальной гиперреактивности; ■ нарушением нейрогенной регуляции бронхоспазма; ■ повреждающим действием вирусов на эпителий дыхательных путей. Следовательно, возбудитель респираторной инфекции у детей с БА выступает в роли триггера приступа бронхообструкции. Наиболее значимыми в отношении патологии дыхательных путей у пациентов с БА являются вирусы парагриппа 1–3-го типов, гриппа, риновирусы, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и др. Биологические свойства вирусов, так же как и особенности других микроорганизмов, определяют поражение того или иного отдела респираторного тракта и, следовательно, клинические проявления заболевания. Возраст пациента во многом обуславливает восприимчивость к различным группам вирусов, т. е. этиология острых респираторных инфекций у детей с БА различна в разные возрастные периоды. Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки дыхательного тракта, увеличивают ее проницаемость для аллергенов, токсических веществ и чувствительность ирритантных рецепторов подслизистого слоя бронхов. Тем самым они повышают бронхиальную гиперреактивность, способствуют развитию бронхоспазма. Воспалительные процессы, которые развиваются под действием вирусов, приводят к появлению отека слизистой оболочки, гиперсекреции вязкой слизи, ухудшению мукоцилиарного транспорта. Кроме того, вирусы подавляют активность макрофагов и снижают местный неспецифический иммунитет. В результате создаются условия для бактериальной или микстсуперинфекции (вирусно-бактериальной), что, безусловно, приводит к более тяжелому течению обострений, изменению клинической картины заболевания, усилению сенсибилизации. Существенную роль в усилении сенсибилизации играет повышенное поступление аллергенов во внутреннюю среду организма в силу нарушения барьерных функций поврежденного при вирусной инфекции эпителия дыхательных путей.

В международных руководствах (GINA-2011, PRACTALL-2008), а также российской Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2012) отмечается, что вне зависимости от степени тяжести БА у детей для контроля за течением заболевания необходимо использовать препараты, обладающие противовоспалительной активностью. РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ ИЗМЕНЯЮТ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

В последние годы проведены многочисленные исследования по изучению влияния возбудителей инфекций на иммунитет организма хозяина. Установлено, что респираторные инфекции вирусной и/или бактериальной этиологии, а также инфекции, обусловленные атипичными возбудителями, могут изменять иммунный ответ человека, увеличивая гиперпродукцию IgE, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-α, в то же время уменьшая способность к продукции ИФН-γ. Течение инфекции приводит к мощному выбросу медиаторов воспаления, определяя развитие аллергической реакции, способствует персистенции возбудителя, облегчает вторичное инфицирование. Больные БА предрасположены к рецидивированию респираторных инфекций, у них отмечается снижение противовирусной и противомикробной защиты. РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ СПОСОБСТВУЮТ ФОРМИРОВАНИЮ АТОПИИ

На основании результатов некоторых исследований было предложено рассматривать вирусную инфекцию, перенесенную в раннем возрасте, как возможную отправную точку в развитии атопии, прежде всего у генетически предрасположенных лиц. Так, например, в работе Frick O.L. et al. сделано

35

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет заключение, что инфекция верхних дыхательных путей лежит в основе развития атопии у детей из семей, где мать и отец страдают атопическими заболеваниями. А в результате 6-летнего наблюдения за 880 детьми было показано, что вирусная инфекция может влиять на развитие аллергической сенсибилизации с достоверным увеличением общего и специфического IgE-антител. В настоящее время рассматривается целая группа вирусов (РСВ, парагрипп, бокавирус), потенциально ответственных за формирование фенотипа астмы в течение первых лет жизни ребенка. В эксперименте было показано, что вирусная инфекция способствует активации Т-клеток и запуску процесса выработки IgE. Респираторные вирусы, особенно РСВ, могут повреждать эпителий дыхательных путей, в результате чего усиливается абсорбция аллергенов, что ведет к повышенной сенсибилизации. Кроме того, в ответ на воздействие инфекционного агента из клеток происходит выброс провоспалительных цитокинов, хемокинов, увеличивается экспрессия молекул адгезии, в то время как способность к продукции ИФН-γ снижена. Касаясь развития аллергии во внутриутробном периоде, важно отметить, что иммунный ответ плода в норме отклоняется в сторону Th2-фенотипа, что может способствовать внутриутробной сенсибилизации. В период беременности антенатальной сенсибилизации плода способствует и нарушение фетоплацентарного барьера вследствие перенесенной матерью ОРВИ.

№1

2013

РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ ПРЕДОТВРАЩАЮТ РАЗВИТИЕ АЛЛЕРГИИ. «ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ»

Некоторые исследователи предполагают, что респираторные инфекции (вирусные и некоторые бактериальные, но не грибковые и паразитарные) у детей раннего возраста могут предупреждать развитие в дальнейшем атопических реакций. В 1989 г. Strachan заметил, что частота поллиноза находится в обратной связи с количеством детей в семье. На основании этих наблюдений он предположил, что инфекции в раннем детстве оказывают протективный эффект против развития в дальнейшем аллергии. Это предположение в дальнейшем получило название «гигиеническая теория». Суть ее в том, что ранний контакт с респираторной инфекцией стимулирует у ребенка Th1-направленный ответ, тем самым предотвращая развитие иммунологических реакций в направлении Th2. С момента этого оригинального наблюдения проведено много исследований, в которых изучалась связь между инфекциями в раннем возрасте и аллергией. Так, воссоединение Германии в 1990 г. обеспечило ученых уникальной возможностью изучать распространение БА в генетически схожих популяциях, но в разных условиях внешней среды, включая инфекции. Было показано, что дети Восточной Германии чаще болели ОРВИ из-за широкого распространения дошкольных учреждений (ясли, сады), многодетных семей, перенаселенности, тогда как распространение БА выявило обратную зависимость: 3,9 и 5,9% соответственно. Таким образом, инфекционный процесс может определять поляризацию иммунного ответа, причем некоторые вирусы и атипичные возбудители активируют Th2-клоны лимфоцитов, что способствует клинической реализации атопии, в то время как Mycobacterium vaccae, вирус гепатита А, вирус кори, некоторые респираторные инфекции, перенесенные в раннем возрасте, поляризуют иммунный ответ в направлении Th1 и препятствуют развитию болезни. Однако данные исследования многим представляются спорными и, несомненно, требуют дальнейшего изучения.

Респираторные инфекции вирусной и/или бактериальной этиологии, а также инфекции, обусловленные атипичными возбудителями, могут изменять иммунный ответ человека, увеличивая гиперпродукцию IgE, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-α, в то же время уменьшая способность к продукции ИФН-γ. Кроме того, дисбаланс между Th1- и Th2-продукцией сохраняется в раннем детстве, поэтому считают, что самые первые месяцы жизни имеют решающее значение в развитии аллергии. Данные литературы последних лет свидетельствуют, что повторные респираторные инфекции в раннем детском возрасте повреждают незрелую систему иммунитета в виде возможной активации клона Т-хелперов 2-го типа (Th2) и угнетения клона Т-хелперов 1-го типа (Th1), а также подавления супрессорной функции Т-лимфоцитов. Рецидивирующие респираторные инфекции у детей могут способствовать гиперпродукции IgE, снижению синтеза ИНФ-γ, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам. Следовательно, респираторная инфекция является фактором риска, который может иметь отношение к развитию БА в детском возрасте. В то же время результаты других исследований содержат противоречивые сведения о взаимодействии вирусных инфекций и формировании атопического фенотипа, что, безусловно, требует дальнейших изучений.

БА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

БА у детей раннего возраста имеет особенности патогенеза, клинического течения и представляет значительные трудности для диагностики. В клинической практике диагноз БА в этом возрасте устанавливают не всегда своевременно. Начальные проявления БА у детей раннего возраста, как правило, носят характер бронхообструктивного синдрома, сопровождающего респираторные вирусные инфекции. Скрываясь под маской ОРВИ с обструктивным бронхитом, БА иногда на протяжении длительного времени не распознается, и больные не лечатся. Сложность дифференциального диагноза БА у детей раннего возраста заключается в том, что, во-первых, приступный период БА часто совпадает с развитием интеркуррентного респираторного заболевания, во-вторых, у детей до 5 лет не представляется возможным проведение функциональных проб. Таким образом, ОРВИ часто выступает в роли разрешающего фактора при атопической БА у детей раннего возраста.

36

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№1

2013

■ антитела к IgE. Объем базисной терапии определяется тяжестью и уровнем контроля БА, возрастом пациентов, характером сопутствующей патологии. Детям с легкой интермиттирующей БА базисная терапия не показана, а при персистирующем легком течении заболевания назначают кромоны, или антилейкотриеновые препараты, или малые дозы ИГКС. К кромонам относят такие препараты, как кромогликат натрия и недокромил натрия. Противовоспалительная активность у кромонов незначительна, а необходимость частых ингаляций (у кромогликата натрия 3–4 раза в сутки через небулайзер) существенно снижает комплаенс терапии. Роль кромонов в длительной терапии БА у детей в соответствии с мнением экспертов GINA ограниченна, особенно у детей дошкольного возраста. Систематический анализ 25 исследований кромогликата натрия (17 из которых были выполнены у детей) убедительно доказывает, что эффективность этого препарата для терапии астмы существенно ниже, чем у ИГКС. При анализе 15 исследований недокромила натрия у детей оказалось, что положительное влияние этого препарата на показатели спирометрии и выраженность симптомов астмы прослеживается в краткосрочных исследованиях, но не выявляется при более продолжительном наблюдении. Несмотря на то что недокромил натрия представляется более безопасным, чем ИГКС, препаратом для терапии БА у детей, нельзя не учитывать его недостаточную эффективность. Неоправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС. Антилейкотриеновые препараты (антагонисты лейкотриеновых рецепторов: монтелукаст, зафирлукаст) являются первой медиатор-специфической терапией БА и представляют новый терапевтический класс препаратов в лечении БА. В 1979 г. Бенгт Самуэльсон открыл новую группу метаболитов арахидоновой кислоты, образующихся липоксигеназным путем из лейкоцитов. Эти компоненты стали именовать лейкотриенами ЛТ. Вскоре было обнаружено, что медленно реагирующая субстанция анафилаксии состоит из трех цистенил-содержащих лейкотриенов: ЛТС-4, ЛТД-4 и ЛТЕ-4. Оказалось, что цистениловые лейкотриены обладают наиболее сильным констрикторным действием на гладкую мускулатуру дыхательных путей in vitro, в 10 000 раз более сильную, чем гистамин, и вызывают другие эффекты, характерные для БА, такие как тканевой отек, секреция слизи, стимуляция клеточной инфильтрации ткани легкого, что позволило отнести цистениловые лейкотриены к медиаторам астматической обструкции дыхательных путей. В результате этих наблюдений был открыт потенциально новый класс противоастматических препаратов — антилейкотриенов. Антилейкотриеновые препараты разделяются на антагонисты лейкотриенов и ингибиторы синтеза лейкотриенов. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст) не относятся к гормонам, но вместе с тем они быстро и эффективно подавляют патологические процессы в стенке бронхов. Механизм действия препаратов этой группы заключается в быстром устранении базального тонуса дыхательных путей,

При повторении более трех эпизодов бронхообструкции в период ОРВИ у ребенка первых лет жизни следует задуматься о возможности диагноза БА, если у него отмечены атопические заболевания в семье и наличие аллергического заболевания (атопический дерматит и др.). ЛЕЧЕНИЕ БА У ДЕТЕЙ

Исходя из патогенеза БА, современная терапия направлена на устранение аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов, уменьшение гиперреактивности бронхов, восстановление бронхиальной проходимости и предупреждение структурной перестройки стенки бронхов. Несвоевременная диагностика и неадекватная терапия – основные причины тяжелого течения и смертности от БА. Выбор лечения определяется тяжестью течения, степенью контроля и периодом БА. Однако в любом случае необходим индивидуальный подход в выборе средств и методов лечения. Целью лечения БА является достижение стойкой ремиссии и высокого качества жизни у всех пациентов вне зависимости от тяжести заболевания. Подход к лечению БА в настоящее время ориентирован преимущественно на степень контроля заболевания. Основными направлениями терапии БА являются: ■ устранение воздействия причинных факторов; ■ превентивная длительная фармакотерапия (базисная, контролирующая); ■ фармакотерапия острого периода болезни; ■ аллергенспецифическая терапия; ■ лечение сопутствующих заболеваний; ■ профилактика респираторных инфекций; ■ реабилитация; ■ обучение пациентов. При фармакотерапии БА рекомендуется ступенчатый подход, который включает в себя увеличение или уменьшение объема терапии в зависимости от выраженности клинических симптомов. В комплексной терапии возможно использовать и немедикаментозные методы лечения, хотя эффективность некоторых из них дискуссионна и нуждается в дальнейшем изучении. В то же время необходимо помнить, что успешное лечение БА невозможно без установления партнерских, доверительных отношений между врачом и пациентом. Существенный прогресс в лечении БА был достигнут при введении базисной (контролирующей) терапии, воздействующей на хронический аллергический воспалительный процесс в бронхах. Тем самым уменьшается вероятность развития бронхообструкции и формирования необратимой структурной перестройки стенки бронха. К средствам базисной терапии относятся: ■ глюкокортикостероиды (ингаляционные и системные); ■ антагонисты лейкотриеновых рецепторов; ■ пролонгированные β2-агонисты в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС); ■ кромоны (кромоглициевая кислота, недокромил натрия); ■ пролонгированные теофиллины;

38

медицинский №1

2013

лекарственных средств, что делает применение монтелукаста (препарат Сингуляр) более предпочтительным. Контролируемые мультицентровые исследования препарата Сингуляр показали, что он уменьшает симптомы астмы (дневные, ночные), улучшает легочную функцию, уменьшает количество обострений, сокращает частоту приема бронхолитиков, снижает бронхиальную гиперреактивность, в т. ч. на физическую нагрузку, эффективен у больных с повышенной чувствительностью к аспирину [5]. Двойное слепое исследование, проведенное у 336 детей в возрасте от 6 до 14 лет [6], показало, что после 8 недель лечения у пациентов улучшались показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1). С помощью антилейкотриенового препарата Сингуляр можно эффективно лечить детей с легкой и среднетяжелой формой БА. При этом достоверно уменьшаются и даже исчезают сопутствующие аллергические проявления. Монтелукаст назначают длительно, не менее 3 месяцев, 1 раз в сутки вечером в виде таблетки или жевательной таблетки, обладающей приятными вкусовыми качествами, в дозе 4 мг детям в возрасте 2–5 лет, 5 мг – с 6 лет и взрослым – 10 мг/сут.

который создается лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Благодаря этому широкое применение эта группа препаратов получила при аспириновой БА, в патогенезе которой имеет место усиленная активация 5-липоксигеназной системы и повышенная чувствительность рецепторов к лейкотриенам. Антагонисты лейкотриенов особенно эффективны при этой форме астмы, терапия которой нередко вызывает трудности. Однако монтелукаст (препарат Сингуляр) с успехом применяется и при других формах астмы. Международные и национальные программы рекомендуют назначение монтелукаста при легкой персистирующей БА в качестве монотерапии и при среднетяжелой и тяжелой БА в сочетании с ИГКС. Сингуляр также является препаратом выбора при сочетании БА с другими аллергическими заболеваниями, прежде всего с аллергическим ринитом. Применение монтелукаста в сочетании с ИГКС и пролонгированными β2-агонистами, особенно при наличии аллергического ринита, позволяет быстрее улучшить контроль над заболеванием, снизить дозу ИГКС. Эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаста и зафирлукаста) была доказана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях среди взрослых и детей с БА. Антилейкотриеновые препараты представляют особый интерес для педиатрической практики как нестероидные препараты для перорального приема. Не секрет, что у некоторых пациентов существует «фобия ингалятора». Кроме того, монтелукаст может назначаться один раз в день, что создает предпосылки для лучшего комплаенса. В исследовании PREVIA у детей 2–5 лет при вирусиндуцированной БА с легким персистирующим течением регулярный прием монтелукаста позволил снизить число обострений БА на 32% и уменьшить потребность в назначении ИГКС. Положительно оценили влияние терапии монтелукастом в течение 12 месяцев, по сравнению с плацебо, на симптомы БА, связанные с простудными заболеваниями, как врачиисследователи, так и родители пациентов. В другом исследовании короткие курсы монтелукаста, назначаемые при первых признаках респираторной инфекции, также оказывали благоприятное влияние на течение заболевания. Важно отметить, что назначение низких доз ИГКС в подобных случаях представляется малоэффективным. Антилейкотриеновые препараты эффективны при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, и снижают частоту обострений вирусиндуцированной БА у детей. Можно утверждать, что монотерапия антилейкотриеновыми препаратами высоко эффективна и выступает в качестве альтернативы ИГКС у детей с легкой персистирующей астмой, но при этом влияние ИГКС на показатели спирометрии выражено в большей степени. Однако у детей со среднетяжелым течением заболевания антилейкотриеновые средства существенно уступают ИГКС и не должны назначаться в качестве монотерапии, их использование возможно в комбинации с ИГКС, что улучшает контроль симптомов заболевания. Антилейкотриеновые препараты достаточно безопасны, однако при использовании зафирлукаста имеется потенциальный риск нежелательных взаимодействий с рядом

Международные и национальные программы рекомендуют назначение монтелукаста при легкой персистирующей БА в качестве монотерапии и при среднетяжелой и тяжелой БА в сочетании с ИГКС. Монтелукаст не используется для лечения острых приступов. Сегодня он рекомендуется для лечения детей с легкой и среднетяжелой БА, преимущественно вирусиндуцированной, а также при аллергическом рините. По нашим данным, уже через 1 месяц лечения препаратом Сингуляр у детей достоверно уменьшалась частота приступов и потребность в бронхолитиках, а при длительности терапии свыше 2 месяцев статистически достоверно уменьшались показатели суточного разброса пиковой скорости выдоха, определяемой при мониторировании функции внешнего дыхания с помощью пикфлоуметра. Весьма важным положительным эффектом при лечении Сингуляром, по нашему наблюдению, является значительное уменьшение или исчезновение у некоторых детей сопутствующих аллергических проявлений (в частности, риноконъюнктивита), положительная динамика кожного процесса. Учитывая то, что БА является хроническим заболеванием, длительность терапии определяется течением болезни и может продолжаться в течение всей жизни. Монтелукаст можно использовать в комбинированной терапии вместе с другими препаратами профилактического действия. Он предотвращает бронхоконстрикцию на триггеры (физическую нагрузку, аллерген), улучшает бронходилатирующий эффект сальбутамола на функцию легких, уменьшает симптомы ночной астмы. ИГКС. Несомненно, наиболее выраженной противовоспалительной активностью обладают современные ИГКС (беклометазон, будесонид, флутиказон), которые оказывают минимальное общее воздействие. В то же время они способны подавлять как острое, так и хроническое аллергическое воспаление.

39

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№1

2013

В детской аллергологической практике аллергенспецифическая иммунотерапия является патогенетически обоснованным методом лечения БА, поллиноза и др. и заключается во введении в организм больного нарастающих доз одного или нескольких причинно-значимых аллергенов. Эффективность этого метода при БА обусловлена многими механизмами и, в частности, связана со снижением активности и пролиферации Тh2 и повышением активности и пролиферации Тh1 CD4+лимфоцитов, iTreg-лимфоцитов и увеличением продукции блокирующих IgG-антител. Проведение специфической иммунотерапии показано детям с атопической БА легкого и среднетяжелого течения в период ремиссии заболевания при четкой доказанности причинной значимости аллергенов, при отсутствии возможности элиминировать причинно-значимые аллергены из окружающей больного среды.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их способностью ингибировать активность фосфолипазы А2 и синтез медиаторов воспаления липидного происхождения, уменьшать синтез Т-лимфоцитами противовоспалительных цитокинов, увеличивать экспрессию β2-адренорецепторов. Отмечаемое под воздействием ИГКС обратное развитие воспаления в слизистой оболочке бронхов сопровождается уменьшением их гиперреактивности, урежением приступов БА и способствует достижению ремиссии. Используется доза ИГКС, соответствующая тяжести заболевания, и при достижении контроля доза титруется до минимальной поддерживающей. При легкой персистирующей и среднетяжелой БА у детей рекомендуется использовать низкие дозы ИГКС, при тяжелом течении болезни средние дозы ИГКС рекомендуется назначать совместно с длительно действующими β2-агонистами, что позволяет достигать лучшего контроля БА и предупреждения обострений заболевания без повышения дозы ИГКС (уровень доказательства А). Уровень доказательства А соответствует самой высокой степени доказательств и основан на многочисленных рандомизированных сравнительных плацебо-контролируемых исследованиях. Терапия препаратами с фиксированной комбинацией ИГКС и β2-агонистами длительного действия имеет более высокую терапевтическую эффективность, оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с одновременным применением двух препаратов в отдельных ингаляторах и имеет преимущество в качестве базисной терапии. Доказанный синергизм действия ИГКС и длительно действующих β2-агонистов позволяет добиваться контроля за заболеванием без увеличения дозы ИГКС. Это привело к созданию комбинированных препаратов, содержащих в одном ингаляторе ИГКС и длительно действующий β2-агонист: будесонид + формотерол и флутиказон + салметерол.

Программу муколитической и отхаркивающей терапии детям с БА необходимо строить строго индивидуально с учетом клинических особенностей течения бронхиальной обструкции в каждом конкретном случае, что должно способствовать восстановлению у больного адекватного мукоцилиарного клиренса. В случаях обострения БА осуществляется подключение бронхоспазмолитических средств. Для снятия у больных БА остро возникших нарушений бронхиальной проходимости используют β2-агонисты короткого действия, антихолинергические препараты, теофиллины короткого действия. β2-агонисты короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) являются препаратами выбора для уменьшения острой бронхообструкции. При ингаляционном применении они дают быстрый (через 5–10 минут) бронходилатирующий эффект. Назначать их следует 3–4 раза в сутки. Препараты этой группы высокоселективны, следовательно, имеют минимальные побочные эффекты. Однако при длительном бесконтрольном применении β2-агонистов короткого действия возможно усиление бронхиальной гиперреактивности и снижение чувствительности β2-адренорецепторов к препарату. Разовая доза сальбутамола, ингалируемого через спейсер, составляет 100–200 мкг (1–2 дозы), при использовании небулайзера разовая доза может быть значительно выше и составляет 2,5 мг (небулы по 2,5 мл 0,1%-ного раствора). При тяжелом течении торпидного к лечению приступа БА в качестве терапии скорой помощи допускается проведение трех ингаляций β2-агониста короткого действия в течение 1 часа с интервалом в 20 минут. Комбинированный препарат Беродуал сочетает два механизма действия: стимуляцию β2-адренорецепторов и блокаду М-холинорецепторов. Беродуал содержит ипратропия бромид и фенотерол, действие которых в этой комбинации синергично. Наилучшим способом доставки препарата является небулайзер. В камере небулайзера препарат разбавляют 2–3 мл физиологического раствора.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К IGE

Препарат данной группы – омализумаб способен связывать антитела IgE, тем самым предотвращая развитие аллергического воспаления. Однако ввиду большого числа побочных эффектов и высокой стоимости этот препарат используется только в комплексной терапии тяжелых случаев астмы. Таким образом, при легком персистирующем течении БА в качестве базисной терапии назначают монотерапию антилейкотриеновыми препаратами, или низкие дозы ИГКС, или кромоны. При вирусиндуцированном фенотипе заболевания всегда отдают предпочтение ингибиторам антилейкотриеновых рецепторов, которые достоверно уменьшают частоту ОРВИ-индуцированных приступов. При среднетяжелом и тяжелом течении БА необходимо обязательное использование ИГКС, а при недостаточном эффекте базисной противовоспалительной терапии в лечение добавляют пролонгированные бронхолитики (теофиллины длительного действия или пролонгированные β2-агонисты) или антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Базисная терапия проводится длительно, не менее 3 месяцев. В приступном периоде БА прием препаратов базисной терапии продолжают.

40

медицинский №1

2013

ных заболеваний. ОРВИ у детей с БА без адекватного лечения часто принимает затяжное или осложненное течение и, как правило, способствует развитию приступа бронхообструкции. Безусловно, лечение ОРЗ должно быть комплексным и строиться индивидуально в каждом конкретном случае. Инфекционное и аллергическое воспаление является основным патогенетическим звеном клинических проявлений острых респираторных инфекций у детей с БА. Развитие воспаления слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей способствует гиперсекреции вязкой слизи, формированию отека слизистой оболочки респираторного тракта, нарушению мукоцилиарного транспорта и бронхиальной обструкции. Это приводит к заложенности носа, выделениям носового секрета, гиперемии зева, боли в горле, отеку миндалин, осиплости голоса, появлению кашля и симптомов бронхообструкции. У детей с БА особое значение приобретает повышение эффективности терапии ОРЗ. Учитывая особенности патогенеза заболевания, рациональной стратегией лечения респираторных инфекций является противовоспалительная и местная антибактериальная терапия. Кроме того, в комплексное лечение входят противовирусные, иммуномодулирующие, муколитические, отхаркивающие, жаропонижающие, антигистаминные, противоотечные и бронхолитические препараты. Антибактериальная терапия системными антибиотиками при ОРЗ малоэффективна и показана нечасто, не более чем в 10% всех случаев заболевания. Назначив системный антибиотик без должных оснований, врач повышает риск побочных явлений, нарушает микробиоценоз, способствует снижению иммунитета и распространению лекарственной резистентности. Наилучшей системой профилактики ОРЗ у детей с БА, безусловно, является формирование собственного адекватного иммунного ответа на фоне базисной терапии, соответствующей тяжести заболевания. Способствуют этому здоровый образ жизни, рациональный режим дня, полноценное питание, разнообразные программы закаливания. Профилактика респираторных инфекций предусматривает ограничение контактов ребенка с больными гриппом и ОРВИ, проведение санитарно-гигиенических мероприятий, сокращение использования городского транспорта и удлинение времени пребывания ребенка на воздухе. Частая респираторная заболеваемость тесно связана с пассивным курением, поэтому прекращение его – важное условие лечения и профилактики. Таким образом, выбор лечения детей с БА должен быть сделан с учетом тяжести течения и периода БА. Необходим индивидуальный подход в выборе средств и методов лечения, основанный на национальных и международных рекомендациях. Большое значение имеет обучение пациентов и их родителей в «астма-школе». В то же время дети с БА нуждаются в своевременном лечении и профилактике респираторных инфекций.

Теофиллины короткого действия (Эуфиллин) в нашей стране до настоящего времени, к сожалению, являются основными препаратами для купирования бронхообструкции, в т. ч. и у детей раннего возраста. Причинами этого являются низкая стоимость препарата, его довольно высокая эффективность, простота использования и недостаточная информированность врачей. Эуфиллин, обладая бронхолитической и в определенной мере противовоспалительной активностью, имеет большое количество побочных эффектов. Основным серьезным обстоятельством, ограничивающим использование Эуфиллина, является его небольшая терапевтическая широта (близость терапевтической и токсической концентраций), что требует обязательного его определения в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация Эуфиллина в плазме составляет 8–15 мг/л. Возрастание концентрации до 16–20 мг/л сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно чревато большим количеством нежелательных эффектов со стороны пищеварительной системы (основными симптомами являются тошнота, рвота, диарея), сердечнососудистой системы (риск развития аритмии), ЦНС (бессонница, тремор рук, возбуждение, судороги) и метаболическими нарушениями. У больных, принимающих макролиды, фторхинолоны или переносящих респираторную инфекцию, наблюдается замедление клиренса Эуфиллина, что может вызвать развитие осложнений даже при стандартном дозировании препарата. Европейским респираторным обществом рекомендуется использование препаратов теофиллина только при мониторировании его сывороточной концентрации, которая не коррелирует с введенной дозой препарата. В настоящее время Эуфиллин принято относить к препаратам второй очереди и назначать при недостаточной эффективности β2-агонистов короткого действия и М-холинолитиков. При использовании бронхолитиков предпочтение отдается эпизодическому назначению. При увеличении частоты использования β2-агонистов более 3–4 раз в сутки необходим пересмотр и усиление базисной терапии. Тяжелый затянувшийся приступ БА лечат в условиях стационара. Проводят инфузионную терапию, внутривенно вводят симпатомиметики, глюкокортикоиды. Возможен пероральный прием глюкокортикоидов. При необходимости больного переводят на ИВЛ. Программу муколитической и отхаркивающей терапии детям с БА необходимо строить строго индивидуально с учетом клинических особенностей течения бронхиальной обструкции в каждом конкретном случае, что должно способствовать восстановлению у больного адекватного мукоцилиарного клиренса. Детям с навязчивым малопродуктивным кашлем, отсутствием мокроты целесообразно назначение щелочного питья и муколитических препаратов (бромгексин, амброксол). Разумно сочетать пероральный и ингаляционный пути введения. Важно помнить, что применение муколитических и отхаркивающих препаратов противопоказано при тяжелом приступе бронхообструкции. Фитопрепараты детям с аллергией всегда надо назначать с осторожностью. Лечение респираторной инфекции у детей с БА строится согласно основным принципам терапии острых респиратор-

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

41

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№1

2013

Л.А. ХАРИТОНОВА, д.м.н., профессор, О.Е. ИСРАФИЛОВА, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», факультет усовершенствования врачей, кафедра педиатрии с инфекционными болезнями у детей, Москва

ОСОБЕННОСТИ КОРРЕКЦИИ ИММУННОГО СТАТУСА У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ В статье рассматриваются современные аспекты иммунотерапии и иммунопрофилактики ОРЗ у часто болеющих детей. Анализируются причины иммунологических расстройств и особенности клинического течения респираторных инфекций у часто болеющих детей. Большое значение уделяется взаимосвязи иммунного ответа с патогенетическими механизмами развития респираторных инфекций в детском возрасте. Показано влияние вирусов на иммунокомпетентные клетки. Описан феномен «уклонения» последних от влияния активированных клеток иммунной системы, сопровождающийся длительной персистенцией вирусов в организме ребенка с развитием вторичного иммунодефицита. Дан анализ эффективности иммунотропных препаратов с позиции их влияния на различные звенья иммунной системы. Показана эффективность и безопасность использования с иммуномодулирующей целью отечественного препарата Полиоксидоний. Предложена и патогенетически обоснована многоэтапная схема профилактики ОРЗ для часто болеющих детей.

Ключевые слова: иммунотерапия, дети, Полиоксидоний, профилактика

новирусы персистируют в эпителиальных клетках, в лимфоцитах миндалин, лимфоидных клетках кишечника, Т- лимфоцитах сыворотки крови и др. [11]. Персистирование RS-вируса обнаруживается в эпителиальных клетках дыхательных путей у большинства часто болеющих ОРВИ взрослых и детей, а также у больных бронхиальной астмой, обструктивным бронхитом и др. Считается, что в возможности персистенции респираторных вирусов ключевую роль играет состояние иммунной системы, а в генезе дисбаланса иммунной системы, в свою очередь, велико участие вирусиндуцированных иммунокомпетентных клеток. Персистирование респираторных вирусов в клетках иммунной системы сопровождается снижением активности клеточного звена иммунитета и является основным фактором, определяющим высокую чувствительность организма к вирусам, сопровождающимся поражением дыхательных путей.

О

РЗ у детей по-прежнему лидируют по обращаемости к врачу-педиатру. Наиболее часто болеют организованные дети. Причиной последнего является, с одной стороны, большая скученность детского населения, с другой – персистенция вирусов в организме иммунокомпрометированных лиц. Имеется множество данных о возможности респираторных вирусов длительно сохраняться в клетках in vitro и in vivo, однако механизмы их персистирования раскрыты не полностью [1, 2]. Первые описания единичных случаев выделения вирусов гриппа у здоровых людей, в т. ч. и у детей, относятся к 40–60-м гг. прошлого века, когда антиген вируса обнаруживался спустя 2–3,5 месяца после перенесенной болезни. В.А. Зуевым была выявлена длительная персистенция (83 дня) генов вируса гриппа А (NP, M и NA) в ликворе, сыворотке и форменных элементах крови у детей с врожденными заболеваниями ЦНС, матери которых перенесли грипп во время беременности. Небезынтересным является факт выявления в лимфоцитах некоторых доноров антигенов вируса гриппа H2N2, считавшегося исчезнувшим из циркуляции с 1968 г. В ходе многолетних исследований было показано, что антигены вирусов А и В, а также их нуклеотидные последовательности могут сохраняться в лимфоидных клетках периферической крови до 200 дней [12]. Предположение о латентной аденовирусной инфекции возникло еще в 1953 г. при обнаружении вирусов в тканях удаленных миндалин. В настоящее время показано, что аде-

МЕХАНИЗМЫ ПЕРСИСТЕНЦИИ ВИРУСОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Известно, что персистенция вирусов обусловлена способностью последних «уклоняться» от воздействия на них клеток иммунной системы. Механизмы «уклонения» для каждого вируса различны. Так, для ДНК-содержащих вирусов (аденовирусы) характерна способность: ■ блокировать презентацию собственных антигенов; ■ снижать экспрессию молекул HLA на поверхности зараженных клеток; ■ продуцировать белки, регулирующие экспрессию антиапоптических генов;

42

медицинский

■ предотвращать деструкцию инфицированных ими Т-лимфоцитов; ■ синтезировать три белка, интерферирующих с цитотоксической активностью тумор-некротирующих факторов Т-лимфоцитов, NK- клеток, макрофагов и продуктов, блокирующих действие ИФН-α; ■ индуцировать продукцию главного иммуносупрессивного цитокина ИЛ-10 мононуклеарными клетками периферической крови; ■ персистировать в клетках иммунной системы – Т-лимфоцитах. Для флави-, реовирусов описаны иммунопатологические реакции, обусловленные способностью молекул IgG в составе NK-клеток специфически связываться с клетками через рецепторы для Fc-фрагмента, осуществляя тесный контакт между клеточной поверхностью и вирусной оболочкой, тем самым облегчая проникновение вируса в клетку. Другим способом снижения репродукции (сокращения экспрессии вирусного генома ниже порога видимости Т-лимфоцитами) для RS-вирусов является образование в результате мутаций т. н. дефектных интерферирующих частиц (Ди-частиц). Попадая в клетку, Ди-частицы конкурируют с инфекционными вирусами за факторы репродукции и препятствуют избыточному размножению полноценных вирусов, могут переводить их в латентное состояние с полным прекращением репликации, что сопровождается снижением продукции вируснейтрализующих антител. Кроме того, RS-вирус синтезирует белки-антагонисты антивирусного эффекта ИФН и в большей степени, чем аденовирусы, индуцирует продукцию ИЛ-10 мононуклеарами периферической крови [11, 13]. Разновидностью дефектных вирусов персистирующей гриппозной инфекции являются температурно-зависимые мутанты (ts-мутанты), которые не реплицируются при нормальной температуре тела, а начинают размножаться при повышенных температурах. Напротив, риновирусы, персистирующие в назальном эпителии, активизируются при дополнительном охлаждении. В отношении вирусов гриппа доказано также образование «ускользающих» мутантов (escape mutants) с точечными мутациями по специфическим Т-эпитопам, что нарушает презентацию антигенов в комплексе с молекулами МНС-1 и позволяет избежать распознавания их специфическими цитотоксическими лимфоцитами [8, 9]. Образование мутантных форм вирусов способствует развитию затяжного течения болезни, а в осенне-зимний период играет важную роль в развитии эпидемий. Повреждение факторов иммунологической защиты и «уклонение» вируса от воздействия защитных механизмов способствуют бессимптомному течению болезни. При этом возможны как полный репродуктивный цикл зрелого вируса с выделением его во внешнюю среду, так и нарушенный на любом этапе цикл репродукции. Таким образом, дети с наличием персистирующей латентной инфекции являются заразными для окружающих весь период репликации вируса. Под воздействием неблагопри-

№1

2013

ятных факторов может наступить активация персистирующего латентного вируса и переход латентной формы в острую или хроническую. Исходя из вышеизложенного, становится ясно, что на фоне подавленной вирусами иммунной реактивности действие ЛС становится малоэффективным. В связи с этим резко возрос интерес врачей к препаратам, воздействующим на иммунитет. На отечественном рынке представлено большое количество ЛС, влияющих на те или иные звенья иммунного ответа. Практикующему врачу сложно разобраться в этой информации и выбрать нужное ЛС [7]. Немаловажным в этом плане является правильное понимание терминов, используемых в иммунологии: иммунотерапия, иммунокоррекция и др. Под иммунотерапией понимают любое воздействие на систему иммунитета с целью прекращения патологического процесса средствами, подавляющими либо стимулирующими иммунитет. Среди них выделяют:

Считается, что в возможности персистенции респираторных вирусов ключевую роль играет состояние иммунной системы, а в генезе дисбаланса иммунной системы, в свою очередь, велико участие вирусиндуцированных иммунокомпетентных клеток.

■ иммуномодуляторы – ЛС, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы; ■ иммунокорректоры – это средства, обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Иными словами, иммунокорректоры – это иммуномодуляторы точечного действия; ■ иммуностимуляторы – средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие различные агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы); ■ иммунодепрессанты – средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты и другие агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы) [6]. Главной областью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные (транзиторные) иммунодефициты, которые возникают на фоне латентной персистирующей инфекции у часто болеющих детей. Однако эти изменения не всегда выявляются при исследовании показателей иммунного статуса. Поэтому часто болеющим детям, особенно с наличием хронической носоглоточной инфекции, можно назначать иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе. Для того чтобы представлять, какому иммуномодулирую-

43

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№1

2013

нитета, помимо эффекта на этот компонент, будет оказывать и общее неспецифическое воздействие на всю иммунную систему в целом. В связи с этим выбор иммуномодулирующего препарата у часто болеющих детей вызывает особые трудности.

щему препарату следует отдать предпочтение в каждом конкретном случае, следует напомнить основные принципы антиинфекционной защиты. По механизму действия иммуномодуляторы делятся на препараты с преимущественным эффектом: моноциты/ макрофаги, В-, Т- и NK-клетки. Различают два механизма иммунного ответа в ответ на инфекционный антиген. Центростремительный механизм развития иммунного ответа (от центра к периферии), когда происходит одновременная активация иммунокомпетентных клеток от макрофага до В-лимфоцитов, сопровождающаяся каскадом выработки цитокинов и интерлейкинов, инициирующих развитие как неспецифического, так и специфического иммунитета. Примером такого иммуномодулятора является Полиоксидоний [5, 6]. Центробежный (от периферии к центру), в основе которого лежит последовательная активация и дифференцировка Т-клеточного звена, моноцитарно-макрофагальной системы, выработка ИЛ-2 и ФНО-α, обладающих плейотропным действием на различные компоненты иммунной системы, вызывая в конечном итоге повышение активности В-звена иммунной системы. Такой способностью обладают иммуномодуляторы тимического происхождения (Имунофан) [7, 9].

КАК ВЫБРАТЬ ИММУНОМОДУЛЯТОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ?

Большинство авторов указывают на то, что у часто болеющих детей могут применяться иммуномодуляторы как с центробежным, так с центростремительным механизмом активации иммунного ответа. Для активации противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, т. е. вызывающих центростремительную активацию иммунитета, соответствующую естественному ходу развития иммунных реакций. Кроме того, элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток фагоцитарной системы. Следовательно, препаратом первого выбора при лечении латентных инфекций у детей может быть Полиоксидоний [8]. Последний активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NK-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками. Следствием этого является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге под влиянием Полиоксидония в движение приходит вся иммунная система организма, и это движение соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемому при развитии любого иммунного ответа [4]. Уникальной особенностью Полиоксидония является то, что при взаимодействии с моноцитами периферической крови человека он активирует синтез ФНО только у людей с исходно низкими или средними уровнями его продукции. У лиц с исходно высокими уровнями препарат не оказывает влияния или несколько понижает продукцию этого цитокина. Такие свойства Полиоксидония исключают минимальную возможность гиперактивации иммунной системы под его влиянием, что является важным условием применения любого иммунотропного препарата. Серьезным преимуществом Полиоксидония по сравнению с другими препаратами являются его детоксицирующие, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства, что делает его идеальным препаратом для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов. Указанные свойства Полиоксидония, обладающего преимущественным эффектом на клетки фагоцитарной системы, определяют и тактику его применения для лечения хронических инфекционно-воспалительных процессов у часто болеющих детей (хронический тонзиллит, хронический аденои-

Серьезным преимуществом Полиоксидония по сравнению с другими препаратами являются его детоксицирующие, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства, что делает его идеальным препаратом для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов. Некоторые иммуномодулятoры (Миелопид) обладают способностью активировать иммунную систему в обеих направлениях. Это ЛС [3] состоит из нескольких миелопептидов (МП). Компонент МП-1 действует преимущественно на Т-клетки, компонент МП-3 – на макрофаги, усиливая у них цитотоксичность, экспрессию HLA-DR-антигенов и способность представлять антигенные пептиды [1]. При этом следует отметить, что избирательность действия иммуномодуляторов носит весьма относительный характер. Вне зависимости от исходной направленности иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функциональная активность всей иммунной системы в целом. Это обусловлено тем, что главными регуляторами иммунитета, опосредующими действие на различные звенья (неспецифические и специфические) иммунной системы, являются цитокины, а они обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему [9]. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Таким образом, любой препарат, избирательно действующий на соответствующий компонент имму-

44

медицинский №1

2013

нии острых респираторных вирусных заболеваний, если есть к ним доказательная клиническая база. Наконец, наиболее важной и перспективной областью применения иммуномодуляторов является профилактика ОРЗ и гриппа у часто болеющих детей. С этой целью обычно назначается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы ребенка. Для проведения иммунокоррекции в педиатрической практике используются препараты нескольких групп, которые воздействуют на различные звенья иммунного процесса: систему ИФН, реакции, связанные с функцией тимуса, клеточный иммунитет и т. д. Выбор оптимального препарата из большого числа иммунотропных средств, действующих на разные уровни повреждения в иммунной системе: фагоцитарный, клеточный, гуморальный, является сложной задачей. Даже при выраженных клинических признаках иммунологической недостаточности не всегда удается выявить отклонения в лабораторных показателях функции иммунной системы. Комплексная программа иммунокоррекции должна подбираться для каждого ребенка индивидуально с учетом возраста пациента, частоты и тяжести перенесенных ОРЗ, сопутствующей патологии и состояния иммунной системы. Только последовательная реабилитация часто болеющих детей может привести к улучшению состояния здоровья и сокращению частоты ОРЗ у подрастающего поколения. И поэтому разработка методов оздоровления населения с помощью иммуномодулирующей терапии является важной медико-социальной задачей современного здравоохранения.

дит, латентная персистирующая вирусная инфекция и др.). В этих случаях препарат должен назначаться одновременно с антибактериальной и противовирусной терапией, поскольку антибактериальный препарат или другое ЛС средство понижает функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность фагоцитарных клеток, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма. Не менее важным в вопросах иммунокоррекции является вопрос о возможности применения иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Их назначение не рекомендуется при острых процессах, т. к. это может утяжелить течение основного заболевания за счет срыва компенсаторных иммунологических реакций. Так, при вирусной инфекции происходит естественная активация Т-киллеров. Дополнительная активация последних иммуномодулятором может вызвать массивное разрушение тканей, инфицированных вирусом, что усугубит явления интоксикации и может привести к летальному исходу. Высокой степенью активации Т-киллеров обладают иммуномодуляторы тимического и бактериального происхождения (Рибомунил, Бронхо-мунал, Ликопид и др.), являющиеся также мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Исключением из этого правила является Полиоксидоний. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения и при острых инфекциях. Это, как уже указывалось, связано с его выраженными иммуномодулирующим, детоксицирующим и антиоксидантным эффектами. Следует отметить, что не только данный препарат, но и другие иммуномодуляторы, действующие преимущественно на фагоцитоз, могут применяться в комплексном лече-

ЛИТЕРАТУРА 1. Белевская Р.Г., Михайлова А.А., Луценко Г.В., Сапожников А.М. Влияние миелопида МП-3 на функциональную активность макрофагов. Иммунология. 2000. №2 (в печати).

2. Кириллов В.И. Клиническая практика и перспективы иммунокорригирующей терапии (обзорный материал) // Практикующий врач. 1998. №12. 9–12.

3. Михайлова А.А. Индивидуальные миелопептиды – лекарства «нового поколения», используемые для иммунореабилитации // Int.J.Immunoreabil. 1996. №2. 27–31.

4. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний – иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. №3. 3–6.

5. Покровский В.И., Лебедев В.В., Шелепова Т.М. и др. Имунофан – пептидный препарат нового поколения в лечении инфекционных и онкологических заболеваний: свойства, область применения // Практикующий врач. 1998. №12.

14–15.

6. Романцов М.Г., Мельникова И.Ю., Смагина А.Н., Шульдяков А.А. Синдром воспаления дыхательных путей у детей. ООО «Просвещение – Юг». Краснодар, 2012. 188.

7. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения // Лечащий врач. 1998. №4. 46–51.

8. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. 1999. №1.

14–17.

9. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. №5. 7–14.

10. Becher B., Blain M., Giacomini P.S., Antel J.P. Inhibition of Thi polarization by soluble TNF recrptor is dependent omn antigen-presenting cell-derived IL-12. J.Immunol. 1999a, 162, 684-688.

11. Becher B., Giacomini P.S., Pelletier D. et al. Interferon-gamma secretion by peripheral blood T-cell subsets in multiple sclerosis: correlation with disease phase and interferon-beta therapy. Ann.Neurol. 1999, 45, 347-250.

12. Hadden J.W. Immunostimulants. Immunol.Today. 1993. 14. 275–280.

45

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№1

2013

Е.П. КАРПОВА, д.м.н., профессор, Е.Е. ВАГИНА, к.м.н., ГБУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», кафедра детской оториноларингологии, Москва

РОЛЬ НАЗАЛЬНЫХ ДЕКОНГЕСТАНТОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ РИНОСИНУСИТОВ У ДЕТЕЙ Воспалительные заболевания носа и околоносовых пазух обратили на себя внимание ученых еще в XVII в. Риносинусит – полиэтиологичное воспаление слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, сопровождающееся застоем секрета и нарушением аэрации околоносовых пазух. Наиболее часто у детей острый синусит является осложнением вирусной инфекции (70–80%). Схемы лечения включают медикаментозную терапию и манипуляции, направленные на механическое удаление патологического отделяемого из пораженных синусов с последующим введением в них лекарственных препаратов.

Ключевые слова: риносинуситы, дети, терапия, деконгестанты

тиальный вирус, вирус парагриппа, коронавирус и др. При этом в подавляющем большинстве случаев регистрируются риновирусная (около 70%) или аденовирусная (около 15%) инфекции. В большинстве случаев вирусные РС протекают под маской ОРВИ и не диагностируются врачами. Бактериальные РС обычно являются осложнением вирусных синуситов или ОРВИ. В среднем они составляют 5–7% случаев от всех РС и вызываются чаще всего следующими возбудителями: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influezae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (у детей младшего возраста), представленными как монофлорой, так и бактериальными ассоциациями [1, 15]. Наиболее часто у детей острый синусит является осложнением вирусной инфекции (70–80%). В развитии вирусной инфекции у ребенка играет множество факторов. Однако основная роль принадлежит уровню вирулентности инфекционного агента и состоянию иммунной системы ребенка. Бактериальная инфекция при остром РС в большинстве случаев является вторичной. Адгезия и инвазия бактерий в слизистую оболочку становится возможной при изменениях, возникающих в результате воздействия вирусов. Лечебные мероприятия при инфекционном РС включают этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Схемы лечения включают медикаментозную терапию и манипуляции, направленные на механическое удаление патологического отделяемого из пораженных синусов с последующим введением в них лекарственных препаратов [9, 10, 16]. Медикаментозное лечение, как правило, состоит из антибактериальных препаратов, разгрузочной терапии с назначением сосудосуживающих, мукоактивных средств, противовоспалительной терапии. Применяются препараты как системного, так и местного действия. Необходимо отметить, что все лекарственные средства системного действия в той или иной степени могут вызывать нежелательные явления со стороны других органов и систем. Особенно это важно для детей с сопутствующей патологией и аллергической предрасположенностью. Местные препараты, как правило, лишены

В

настоящее время заболеваемость риносинуситами (РС) продолжает оставаться высокой. По данным литературы, за последние 10 лет она выросла в три раза [2, 3], а данная категория больных составляет от 15 до 36% пациентов оториноларингологических стационаров [3, 4]. В среднем около 5–15% взрослого населения и 5% детей страдают той или иной формой РС. При этом следует отметить, что истинная заболеваемость РС неизвестна. Это обусловлено тем, что вирусные РС, как правило, не диагностируются в качестве самостоятельного заболевания, а рассматриваются как проявление ОРВИ. Нозологическая же верификация РС в подавляющем большинстве случаев осуществляется лишь при развитии симптоматики бактериального воспаления. Клинические исследования последних лет показывают, что, несмотря на успехи и достижения практической медицины, тенденция к уменьшению заболеваемости РС не прослеживается [3, 6, 9].

Ведущим этиологическим фактором РС у детей являются вирусы: риновирусы, аденовирусы, респираторносинцитиальный вирус, вирус парагриппа, коронавирус и др. Актуальность изучения проблемы РС обусловлена и тем, что основные симптомы этого заболевания – лицевая и головная боль, затруднение носового дыхания, гнойные выделения из носа и нарушение обоняния – значительно отягощают общее состояние пациента. Кроме того, отмечается тенденция к затяжному течению синуситов, переходу процесса в хроническую форму, возможному развитию грозных осложнений со стороны нижних дыхательных путей, внутричерепных и внутриорбитальных осложнений. Ведущим этиологическим фактором РС у детей являются вирусы: риновирусы, аденовирусы, респираторно-синци-

46

медицинский №1

2013

По продолжительности действия назальные деконгестанты делятся на препараты: ■ короткого действия (до 4–6 часов): нафазолин, тетризолин и инданазолин; ■ средней продолжительности (8–10 часов): ксилометазолин; ■ длительного действия (до 12 часов): оксиметазолин.

этих недостатков, но эффективность их действия зависит от степени контакта с возбудителем в очаге воспаления, что невозможно, если пораженная пазуха заполнена слизистым или слизисто-гнойным отделяемым. Для комплексного воздействия на слизистую носа и околоносовых пазух, включающего удаление патологического отделяемого и введение лекарственных препаратов, применяется пункционное лечение, ЯМИК-метод и ирригационная терапия. Отношение к пункционному лечению и ЯМИК-методу в настоящее время неоднозначное. Ряд авторов считает, что риск развития описанных осложнений превышает степень эффективности от их воздействия. Одним из методов лечения являются ирригационные процедуры, в частности носовой душ, который подразумевает промывания и спринцевания полости носа. Процедура необходима для увлажнения слизистой оболочки носа, механического удаления патологического отделяемого и подготовки слизистой оболочки для воздействия топических препаратов. Воздействуя на рецепторные окончания тройничного нерва, иннервирующего слизистую оболочку носа, носовой душ способствует сосудистому спазму и улучшению носового дыхания. К ирригационным мероприятиям, применяемым для лечения острого и обострения хронического РС, относится также метод перемещения по Проетцу. Как правило, носовой душ выполняется раствором хлорида натрия. В последние годы на фармацевтическом рынке появилось множество устройств и готовых растворов, рекомендуемых для проведения носового душа. Так, комплекс Отривин Бэби, отличающийся простотой применения, эффективностью, безопасностью и высокой гигиеничностью, специально предназначен для облегчения дыхания и лечения ринита у новорожденных и детей до 2 лет. Для купирования таких симптомов, как ринорея и заложенность носа, широко используют топические сосудосуживающие препараты (деконгестанты), среди которых в настоящее время наибольшее предпочтение отдают производным имидазолина (оксиметазолин, ксилометазолин и др.) и бензолметанола (фенилэфрин). В связи с быстрым облегчением носового дыхания деконгестанты очень популярны у больных с проявлениями ринита. Механизм действия указанных препаратов обусловлен преимущественно местным симпатомиметическим эффектом. В результате этого развивается спазм сосудов слизистой носа, что приводит к уменьшению ее гиперемии и отека. Все это способствует купированию ринореи, заложенности и улучшению носового дыхания. Назначение деконгестантов возможно при выраженной заложенности носа в течение короткого промежутка времени с целью облегчения самочувствия пациента. Вся сложность вопроса заключается в том, что группа сосудосуживающих препаратов местного действия неоднородна. Деконгестанты различаются своими фармакодинамическими особенностями, по выраженности и продолжительности действия, частоте возникновения побочных эффектов. Эти препараты при длительном применении вызывают развитие синдрома рикошета.

Лечебные мероприятия при инфекционном РС включают этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Схемы лечения включают медикаментозную терапию и манипуляции, направленные на механическое удаление патологического отделяемого из пораженных синусов с последующим введением в них лекарственных препаратов. Нафазолин, тетризолин, инданазолин характеризуются непродолжительным сохранением сосудосуживающего эффекта (не более 4–6 часов), что требует более частого их использования – до 4 раз в сутки. Установлено, что среди всех назальных деконгестантов эти препараты оказывают наибольшее токсическое действие на клетки реснитчатого эпителия слизистых носа. Следует отметить, что в ряде стран производные нафазолина не рекомендованы для использования в педиатрической практике. В России применение нафазолина разрешено у детей старше 2 лет. При этом подчеркивается, что для детей в возрасте от 2 лет до 6 лет необходимо использовать 0,025%-ный раствор нафазолина. Однако на практике выполнение данных рекомендаций проблематично, т. к. официнальные растворы нафазолина и его аналогов соответствуют 0,05%- и 0,1%-ной концентрации. Попытки самостоятельного, особенно со стороны родителей, доведения препарата до нужной концентрации таят в себе потенциальную угрозу передозировки. Учитывая это, использование нафазолина и его производных у детей раннего возраста и дошкольников нецелесообразно. В целом в последние годы сосудосуживающие препараты короткого действия у детей используются все реже. К назальным деконгестантам средней продолжительности действия (до 8–10 часов) относятся производные ксилометазолина. К данной группе препаратов относится Отривин, выпускаемый компанией Novartis. Препарат представлен в форме назальных капель и назального спрея. Капли назальные Отривин 0,05%-ный назначают грудным детям и детям до 6 лет; Отривин 0,1%-ный в форме спрея назначают взрослым и детям старше 6 лет. У детей с грудного возраста по рекомендации врача может использоваться 0,05%-ный раствор ксилометазолина, выпускаемый в виде назального спрея (спрей Отривин 0,05%-ный), по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход не более 1–2 раз в день, а с 6 лет – по 2 впрыскивания 3–4 раза в день. Ксилометазолин в линейке

47

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№1

2013

носовой ход 3–4 раза в день). Препарат начинает действовать через 5 минут, к 30-й минуте назальная резистентность снижается в 3 раза, достигая максимального эффекта к 60-й минуте. Максимальная продолжительность действия препарата до 6 часов. Комплексное лечение острых РС у детей с использованием ирригационных процедур и препаратов с сосудосуживающим и противоаллергическим эффектами (комплекс Отривин Бэби, Виброцил) способствует повышению клинического эффекта лечения и позволяет улучшить самочувствие у детей раннего возраста. Для практического применения удобны топические деконгестанты, выпускаемые в виде назальных спреев. Использование назальных спреев более эффективно благодаря равномерному распределению препарата на слизистой носоглотки. Однако до недавнего времени их использование в педиатрической практике было ограничено из-за отсутствия лекарственных форм, разрешенных к применению у детей. При этом большинство из них имеют возрастные ограничения. При строгом соблюдении рекомендованного режима дозирования, способов применения и продолжительности курса побочные и нежелательные явления при использовании топических сосудосуживающих препаратов встречаются редко. При нарушении режима дозирования местных сосудосуживающих препаратов может развиться медикаментозный ринит. При этом в качестве основной причины данного состояния обсуждается возникновение рефрактерности сосудов слизистой носа к адреномиметикам, что приводит к развитию вторичной назальной вазодилатации. Чаще развитие данного осложнения встречается при использовании препаратов короткого действия. При длительном и бесконтрольном использовании местных деконгестантов возможно развитие атрофии слизистых носа. Следует отметить, что у детей, особенно раннего возраста, несмотря на местный способ применения, использование деконгестантов может сопровождаться развитием системных нежелательных эффектов. Повышенному поступлению местных деконгестантов в системный кровоток также способствует травматизация слизистой, нередко возникающая из-за дефектов проводимого туалета носовых ходов. Нарушения рекомендуемого режима дозирования (увеличение разовых доз или частоты использования) могут привести к передозировке с развитием серьезных патологических состояний вплоть до угнетения ЦНС, гипотермии и комы. Аналогичные клинические проявления отмечаются и при случайном оральном приеме данных препаратов. Поэтому местные деконгестанты, как и все другие лекарственные средства, необходимо хранить в недоступном для детей месте, а их использование должно строго регламентироваться. При этом врач, назначая ребенку эти препараты, должен обязательно предупредить родителей о недопустимости превышения рекомендуемых доз.

препаратов Отривин обладает выраженным сосудосуживающим действием и в отличие от ряда других деконгестантов α2-группы минимально выраженным влиянием на активность мукоцилиарного транспорта за счет вспомогательных увлажняющих компонентов, которые позволяют минимизировать воздействие деконгестанта на слизистую и увеличить активность ресничек мерцательного эпителия. Интраназальное введение препарата способствует быстрому устранению симптомов заложенности носа и нормализации эмоциональной напряженности, обусловленной нарушением носового дыхания.

Для купирования таких симптомов, как ринорея и заложенность носа, широко используют топические сосудосуживающие препараты (деконгестанты), среди которых в настоящее время наибольшее предпочтение отдают производным имидазолина (оксиметазолин, ксилометазолин и др.) и бензолметанола (фенилэфрин). Производные оксиметазолина относятся к топическим сосудосуживающим препаратам, продолжительность действия которых сохраняется на протяжении 10–12 часов. Благодаря этому клинический эффект достигается при более редком введении – обычно бывает достаточным их использование не чаще чем 2–3 раза в течение суток. Несмотря на широкое использование местных сосудосуживающих препаратов и ирригационной терапии в комплексном лечении инфекционных РС, в настоящее время продолжают проводиться исследования, посвященные поиску наиболее эффективных комбинаций топических деконгестантов и препаратов для проведения носового душа. Одним из эффективных комплексных препаратов для эндоназального применения на основе фенилэфрина и диметиндена малеата, блокирующего Н1-гистаминовые рецепторы, является препарат Виброцил. Благодаря наличию двух компонентов реализуются сосудосуживающий, противоотечный и противоаллергический эффекты. Препарат удовлетворяет основным требованиям физиологического лечения слизистой оболочки носа: благодаря естественному уровню pH и изотоничности Виброцил не нарушает функцию реснитчатого эпителия слизистой оболочки и при отмене лечения не вызывает реактивную гиперемию. Поэтому Виброцил может применяться дольше большинства деконгестантов — до 2 недель. Его используют как у детей первых 6 лет жизни – в виде капель в нос с грудного возраста (по 1 капле 3–4 раза в день), с 1 года до 6 лет (1–2 капли 3–4 раза в день), так и у пациентов старше 6-летнего возраста (3–4 капли 3–4 раза в день), а также в виде назального спрея (в каждую ноздрю по 1–2 впрыскивания 3–4 раза в сутки) или геля (по 1 аппликации в каждый

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

48

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№1

2013

Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ, профессор, д.м.н., ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России

ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ: ОПТИМАЛЬНЫЙ ВЫБОР АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ В статье рассматриваются современные представления о внебольничной пневмонии у детей в свете принятой в 2001 г. Российским респираторным обществом научно-практической программы «Внебольничная пневмония у детей (распространенность, диагностика, лечение и профилактика)». Обсуждаются проблемы выбора практикующим врачом-педиатром оптимального антибиотика, которым, по последним данным об этиологии заболевания в России, все чаще становится макролид. Ключевые слова: дети, внебольничная пневмония, антибиотикотерапия

тельных путей, особенно пневмонии, что побудило ведущих экспертов страны разработать научно-практическую программу «Внебольничная пневмония у детей (распространенность, диагностика, лечение и профилактика)» (2011), фактистрые респираторные инфекции (ОРИ) – наиболее чески являющуюся практическим формуляром для практичастые заболевания у детей, особенно в первые годы кующих педиатров (рис. 1). Данная программа была разрабожизни. Именно этим определяется их медицинская и тана под руководством академика РАМН, профессора социальная значимость. В РФ болезни органов дыхания у А.Г. Чучалина большим коллективом экспертов – ведущих детей в возрасте 0–17 лет занимают третье место в структуре специалистов в области детской пульмонологии в РФ. причин смерти после внешних причин и пороков развития Координаторами проекта выступили профессора Н.А. Геппе, [1, 2]. Н.Н. Розинова, И.К. Волков, Ю.Л. Мизерницкий, Ф.К. Манеров, ОРЗ – этиологически разнородная группа инфекций со а сама программа была принята Российским респираторным сходными клиническими характеристиками в виде воспалеобществом в ноябре 2010 г. и рекомендована к широкому ния слизистых оболочек респираторного тракта [2]. Наиболее внедрению [3]. В программе даны четкие определения, критесерьезную проблему составляют инфекции нижних дыхарии диагностики внебольничной пневРисунок 1. Научно-практическая программа «Внебольничная пневмония монии, принципы ее терапии и профилактики. Согласно программе и совреу детей (распространенность, диагностика, лечение и профилактика)» менной классификации клинических (Москва, 2011 г.) форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009) под внебольничной пневмонией понимают острое инфекционное заболевание легких, преимущественно бактериальной этиологии, развившееся вне больницы или в первые 48–72 часа госпитализации, сопровождаемое лихорадкой и симптомами поражения нижних дыхательных путей (одышка, кашель и физикальные изменения), при наличии инфильтративных изменений на рентгенограмме [3, 4]. Следует отметить, что основная часть смертности от ОРЗ связана именно с пневмониями у детей первых лет жизни: ежегодно в мире от них умирает 1,8 млн детей в возрасте до 5 лет. По данным Госкомстата РФ, за период 1999–2008 гг. заболеваемость пневмонией среди детей и подростков составила 7,95–8,86%, а уми-

О

50

медицинский

рает от этого заболевания около 1 000 детей в год [1, 3]. Причем почти в четверти случаев (24%) пневмония выступает не основной, а конкурирующей причиной смерти больных [1]. Факторы риска летального исхода от пневмонии у детей перечислены в таблице 1.

Таблица 1. Факторы риска летального исхода при внебольничной пневмонии у детей [3] Возраст до 5 лет и мужской пол Неблагоприятный преморбидный фон детей Низкий социально-экономический статус семьи Позднее обращение (или не обращение) за медицинской помощью Позднее поступление в стационар

Пневмонии, как правило, являются осложнением ОРВИ и имеют бактериальную природу. В ряде случаев они могут быть обусловлены атипичной флорой (микоплазмами, хламидиями, легионеллами, пневмоцистами), редко – грибковой. Среди бактериальных возбудителей у детей в возрасте от 3–6 месяцев и до 14 лет в настоящее время лидируют пневмококк (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Hemophilus influenzae) [2, 3, 5]. У младенцев и в подростковом возрасте велика этиологическая значимость атипичной флоры. Диагноз пневмонии следует всегда подозревать при лихорадке выше 38 °С в течение 3 суток и более, наличии одышки (более 50–60 в минуту – у детей до 1 года, более 40 в минуту – у детей старше 1 года), втяжении уступчивых мест грудной клетки при дыхании (в отсутствие крупа и бронхообструктивного синдрома) [3, 5]. Часто пневмония сопровождается выраженными реакциями со стороны крови (лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, ускоренная СОЭ), однако следует помнить, что диагноз пневмонии является клинико-рентгенологическим и потому требует своего рентгенологического подтверждения. При наличии острого бактериального инфекционного процесса, каковым является пневмония, требуется и патогенетически обосновано назначение антибактериальных препаратов. Применение антибактериальных средств для профилактики бактериальных осложнений ОРИ, как правило, нецелесообразно и может касаться только проблемных категорий больных (ослабленных, с хроническими заболеваниями, иммунокомпрометированных и т. п.). Необходимо также иметь в виду, что по клинической картине и рентгенологическим данным определить этиологию пневмонии не представляется возможным. Практически все методы этиологической диагностики имеют ретроспективный характер. Поэтому при назначении терапии руководствуются клиническими показаниями и эпидемиологической ситуацией. При наличии показаний к системным антибиотикам выбор врачами стартового препарата осуществляется эмпирически с учетом вероятной этиологии и лекарственной чувствительности предполагаемого возбудителя. Лечение пневмонии всегда желательно проводить в домашних условиях. Госпитализации подлежат больные с тяжелыми и осложненными формами пневмонии, с тяжелыми сопут-

№1

2013

ствующими заболеваниями, дети из социально-неблагополучных семей и пациенты раннего возраста (как правило, первого полугодия жизни) при невозможности организации их лечения в домашних условиях, а также при отсутствии улучшения в динамике терапии. Всегда предпочтительна монотерапия пероральным лекарственным препаратом. Правильность выбора антибиотика подтверждает быстрая положительная динамика клинического состояния. При отсутствии таковой в течение 2 суток решают вопрос о смене антибиотика или используют комбинацию препаратов для расширения антибактериального спектра. Клинически типичную этиологию пневмонии, наиболее частыми возбудителями которой являются пневмококк S. pneumoniae и гемофильная палочка H. influenzae, можно заподозрить при наличии лихорадки с токсикозом, укорочения перкуторного звука, наличии влажных хрипов (необязательно), лейкоцитоза и СРБ выше 30–60 мг/л в крови. При этом препаратами выбора в педиатрической практике являются широкого спектра пенициллины – β-лактамы (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат), а в качестве альтернативы могут быть использованы цефалоспорины II–III поколения [3, 6]. Все препараты из группы β-лактамов действуют бактерицидно. Механизм действия этих антибиотиков заключается в их способности проникать через клеточную оболочку бактерий и связываться с т. н. пенициллинсвязывающими белками. В результате нарушается синтез пептидогликана в микробной стенке, что приводит к нарушению строения клеточной стенки [7, 8].

Согласно современной классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009) под внебольничной пневмонией понимают острое инфекционное заболевание легких, преимущественно бактериальной этиологии, развившееся вне больницы или в первые 48–72 часа госпитализации, сопровождаемое лихорадкой и симптомами поражения нижних дыхательных путей (одышка, кашель и физикальные изменения), при наличии инфильтративных изменений на рентгенограмме. Озабоченность врачей во всем мире вызывает постепенный рост антибиотикорезистентности возбудителей. Так, например, частота встречаемости пенициллин-резистентных штаммов пневмококка в США достигла 21,2%, в Испании – 22,9%, в Японии – 44,5%. В России эта проблема пока не столь актуальна. По результатам многоцентрового проспективного исследования ПеГАС за период 1999–2009 гг. количество резистентных к амоксициллину штаммов пневмококка не превышало 11% [9]. Об атипичной пневмонии следует думать при лихорадке в отсутствие выраженного токсикоза, наличии массы мелких

51

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№1

2013

присущая очень высоким дозам макролидов гепатотоксичность в применяемых в практике дозировках себя не обнаруживает [13, 14]. Низкая токсичность макролидов позволяет использовать их в педиатрии для лечения детей всех возрастных групп! Макролиды высокоэффективны при пероральном применении, что особенно важно в детском возрасте. Новые макролиды лишены недостатков, присущих эритромицину. Они обладают удовлетворительными вкусовыми качествами, особенно детские формы (суспензии и саше), реже вызывают побочные реакции, имеют лучшие фармакокинетические параметры, что позволяет принимать их 1–2 раза в сутки коротким курсом. Макролидные антибиотики являются липофильными соединениями, они хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы и ткани. По способности проникать через гистогематические барьеры макролиды превосходят β-лактамы. Несомненным достоинством макролидов является их способность создавать высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови. Тканевые концентрации джозамицина, кларитромицина, азитромицина в 10–100 раз выше плазменных, что обусловливает наибольшую эффективность этих препаратов против внутриклеточных возбудителей. Концентрации антибиотиков, создаваемые в легочной паренхиме, бронхах, бронхиальном секрете, во много раз превышают минимальные подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов. Высокая тропность макролидов к легочной ткани обусловливает эффективность их применения в терапии бронхолегочных заболеваний [15]. В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают и создают высокие концентрации в различных клетках: гранулоцитах, моноцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах, что имеет существенное значение при лечении пневмоний, вызванных именно внутриклеточными патогенными микроорганизмами: легионеллами, микоплазмами, хламидиями. Кларитромицин, джозамицин, азитромицин способны проникать в фагоцитирующие клетки и транспортироваться в очаг воспаления. Концентрации этих антибиотиков в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного их высвобождения из клеток. Установлено, что эти препараты также обладают иммуностимулирующими свойствами [16, 17]. В частности, они

хрипов, их асимметрии, сопутствующем конъюнктивите, нормальном числе лейкоцитов и уровне СРБ в крови [5]. Характерный для микоплазменной и хламидийной инфекции бронхообструктивный синдром при его наличии также указывает на атипичный характер заболевания [10]. Возбудителями атипичных внебольничных пневмоний чаще всего являются Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp. Следует отметить, что этиологическая значимость внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм, легионелл) в последнее десятилетие возросла до 25–40%, особенно у детей младенческого и подросткового возраста [3].

Клинически типичную этиологию пневмонии, наиболее частыми возбудителями которой являются пневмококк S. pneumoniae и гемофильная палочка H. influenzae, можно заподозрить при наличии лихорадки с токсикозом, укорочения перкуторного звука, наличии влажных хрипов (необязательно), лейкоцитоза и СРБ выше 30–60 мг/л в крови. При атипичной пневмонии, как и при отсутствии положительного эффекта от лечения амоксициллином или аллергии на него, терапию осуществляют препаратами макролидного ряда. Помимо высокой чувствительности к ним атипичных (внутриклеточных) возбудителей, макролиды одновременно проявляют высокую активность в отношении пневмококка. По результатам многоцентрового проспективного исследования ПеГАС за период 1999–2009 гг. количество штаммов пневмококка, резистентных к 14–15- и 16-членным макролидам, составило 8,2 и 6,3% соответственно (табл. 2) [9]. Высокая эффективность использования макролидных антибиотиков в терапии внебольничных пневмоний связана со спектром их антимикробной активности, включающим большинство респираторных патогенов, в т. ч. атипичных (хламидии, микоплазмы, легионеллы) [7, 11]. Кроме того, макролиды не разрушаются β-лактамазами, которые вырабатывают некоторые причинно-значимые микроорганизмы (моракселла, гемофильная палочка). Практически ценным является то, что макролиды относятся к препаратам с минимальным количеством нежелательных реакций [8, 12]. Даже

Таблица 2. Результаты определения чувствительности S. pneumoniae в России (n = 715) [9] Антибиотик

Ч, %

У/Р, %

Р, %

МПК 50, мг/л

МПК 90, мг/л

Диапазон МПК, мг/л

Джозамицин

96,0

1,5

2,5

0,125

0,5

0,03–128

Эритромицин

95,4

1,0

3,6

0,03

0,03

0,03–128

Мидекамицина ацетат

94,0

1,5

4,5

0,125

0,25

0,06–256

Спирамицин

93,7

1,0

5,3

0,125

0,25

0,06–256

Кларитромицин

92,7

1,6

5,7

0,03

0,03

0,03–128

Азитромицин

92,7

0,9

6,4

0,03

0,06

0,03–128

Примечание: Ч – чувствительные; УР – условно-резистентные; Р – резистентные; МПК – минимальная подавляющая концентрация.

52

медицинский

повышают фагоцитарную активность и дегрануляцию фагоцитов, активность Т-киллеров, что оказывает дополнительный эффект при лечении инфекций дыхательных путей. Для всех макролидов характерно наличие постантибиотического эффекта, выражающегося в продолжении подавления роста бактерий после прекращения приема антибиотика, что имеет важное клиническое значение и позволяет назначать антибиотик коротким курсом. Антимикробный спектр макролидов обусловливает их широкое применение при инфекциях нижних дыхательных путей. Они эффективны у 80–90% больных с внебольничными пневмониями (и бронхитами), что с учетом высокой частоты микстов с участием атипичной флоры все чаще делает макролид антибиотиком первого выбора при внебольничной пневмонии у детей [18]. Наиболее широко применяемым макролидом является азитромицин. При пневмонии его назначают обычно 1 раз в сутки курсом 5–6 дней. Следует отметить, что азитромицин обладает оптимальным профилем безопасности и редко приводит к нежелательным лекарственным реакциям в виде нефро- и гепатотоксичности, аллергическим реакциям. С другой стороны, «все классы антибиотиков широкого спектра действия в той или иной степени угнетают нормальную микрофлору толстого кишечника, что может привести к избыточному росту C. difficile, последующему высвобождению токсинов А и В и развитию антибиотик-ассоциированной диареи»1.

№1

2013

Таким образом, у каждого класса антибактериальных препаратов имеется своя точка приложения в рамках кишечного биоценоза. Ампициллин, например, существенно подавляет рост как аэробной, так и анаэробной микрофлоры, тогда как амоксициллин нормальную микрофлору подавляет в минимальной степени, но способствует некоторому увеличению популяции представителей Enterobacteriacaea. Cходным образом на микробиоценоз кишечника влияет амоксициллин с клавулановой кислотой. Перорально принятые цефподоксим, цефпрозил и цефтибутен способствуют росту численности Enterobacteriacaea в кишечнике. По данным литературы, антибиотик-ассоциированная диарея встречается приблизительно у 5–10% пациентов, получавших ампициллин, у 10–25% — комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, у 15–20% — цефиксим и у 25% — другие антибиотики [20]. Наиболее опасны в аспекте развития кишечного дисбиоза пенициллины широкого спектра, особенно защищенные: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и др., цефалоспорины, особенно 3-й генерации (цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефтибутен, цефподоксим); тетрациклины; антибиотики с интенсивным накоплением в собственной пластинке кишечника; сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника. Для профилактики развития нарушений кишечной микробиоты в последнее время стало возможным использовать т. н. экоантибиотики, в состав которых, помимо

1

Summary View: Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). – June 2007. http://www.antibiotic.ru/index.php?article=1602.

53

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

Формы выпуска

Экобол®

Таблетки 250 и 500 мг

Экоклав®

Экозитрин® Экомед®

Амоксициллин + лактулоза Амоксициллина клавуланат + лактулоза

Кларитромицин + лактулоза Азитромицин + лактулоза

2013

антибактериального начала, входит эффективный пребиотик – лактулоза высокой степени очистки (в кристаллической форме – ангидро), что позволяет поддержать баланс микрофлоры кишечника на фоне антибиотикотерапии (табл. 3). Безусловно, лечение пневмоний и других инфекций дыхательных путей, особенно у детей раннего возраста, не ограничивается антибактериальными средствами, является всегда комплексным и строится с учетом преобладающих в клинической картине синдромов [19]. Очень важен учет фоновых состояний и сопутствующей патологии, профилактике и лечению которых также необходимо уделять должное внимание.

Таблица 3. Экоантибиотики, используемые в педиатрической практике Экоантибиотик Состав

№1

Таблетки 375, 625 и 1 000 мг Порошок д/сусп.

156,25 мг/5 мл и 312,5 мг/5 мл Таблетки 250 и 500 мг Капсулы 250 мг, таблетки 500 мг

ЛИТЕРАТУРА 1. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В., Ермакова И.Н., Неретина А.Ф., Кожевникова Т.Н., Корсунский А.А., Ильенкова Н.А., Ильина Е.С. Организация медицинской помощи детям с пневмонией в Российской Федерации // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2005. №3. С. 4–8.

2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. М., 2002.

3. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. Российское респираторное общество. М., 2011. 64 с. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2011. Вып. 11. С. 7–54.

4. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей / Н.А. Геппе, Н.Н. Розинова, И.К. Волков, Ю.Л. Мизерницкий. Российское респираторное общество. М., 2009.

18 с.

5. Таточенко В.К. Внебольничные пневмонии // Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей. М: ИПК «Континет-Пресс», 2008. С. 41–44.

6. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Острые респираторные заболевания // Фармакотерапия детских болезней: рук-во для врачей / под ред. А.Д. Царегородцева. М: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. Гл. 38. С. 636–648.

7. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания: руководство для врачей. М.: «Универсум Паблишинг», 1996. 176 с.

8. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. М.: «Боргес», 2002. 436 с.

9. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС) // КМАХ, 2010; 12(4). С. 319–331.

10. Зайцева О.В. Вопросы диагностики и лечения респираторных инфекций, вызванных «атипичными» возбудителями // Трудный пациент. 2010. №8 (9). С. 4–8.

11. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infections? // Int J Infect Dis. 2003;7 (Suppl 1): S5–12.

12. Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds.) New Macrolides, Azalides and Streptogramins in Clinical Practice. New York, etc., 1995; 533 p.

13. Мизерницкий Ю.Л. Антибиотики в педиатрической практике: баланс эффективности и безопасности // Педиатрия (прил. №1 Consilium medicum), 2012. С. 69–71.

14. Белоусов Ю.Б. Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь? // РМЖ. 2011. №19 (18). С. 3–7.

15. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: «Русич», 1998. 304 с.

16. Сорокина Е.В., Мизерницкий Ю.Л. Современные представления о механизмах действия макролидов // Вестн. пед. фармакологии и нутрициологии. 2006. №3 (5). С. 9–12.

17. Amsden G.W. Anti-inflammatory effects of macrolides – an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? //J Antimicrob Chemother, 2005; 55(1): 10–21.

18. Спичак Т.В., Ким С.С., Катосова Л.К. Эффективность рациональной антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей // Педиатрия. 2011. №90(6). С. 82–89.

19. Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии / под ред. Каганова С.Ю. // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии под общей ред. Царегородцева А.Д., Таболина В.А. Т.1. М.: «Медпрактика-М», 2002. – 512 с.

20. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346 (5). 334–339.

54

медицинский №1

2013

Е.Г. КОНДЮРИНА, В.В. ЗЕЛЕНСКАЯ, О.А. РЯБОВА, Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ – КАК ВАЖНО ПРАВИЛЬНО СДЕЛАТЬ ПЕРВЫЙ ШАГ Конец прошлого века характеризовался бурным ростом атопии во всем мире. Масштабные эпидемиологические исследования аллергических заболеваний у детей, сделанные на рубеже XX–XXI вв., зафиксировали, что бронхиальная астма является самой распространенной хронической патологией в детском возрасте. В последние 10 лет подобные работы не выполнялись, поэтому невозможно оценить динамические тенденции, но отдельные наблюдения показали, что в европейских странах частота симптомов бронхиальной астмы стабилизировалась или даже снизилась. Ключевые слова: заболевания у детей, бронхиальная астма, ингаляционные глюкокортикостероиды, порошковый ингалятор

Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» предлагает ступенчатый подход к терапии, который определяется в соответствии с тяжестью заболевания, уровнем контроля и получаемыми препаратами [1, 17, 18]. ИГКС в настоящее время являются препаратами первой линии в лечении пациентов с персистирующей БА [17, 18]. Это связано со способностью ИГКС ингибировать воспаление в дыхательных путях, снижать бронхиальную гиперреактивность, влиять на процессы ремоделирования стенки бронхов [1, 17, 18]. ИГКС предотвращают развитие симптомов и обострений БА, улучшают функциональные способности легких, снижают риск смерти от БА. Начальная доза ИГКС должна назначаться в соответствии с тяжестью заболевания и при достижении контроля заболевания снижаться. В педиатрической практике преимущественно используются низкие и средние дозы ИГКС, позволяющие достаточно быстро снизить проявления БА и улучшить показатели легочной функции [1]. Недостаточный контроль заболевания требует увеличения объема терапии, при этом предпочтительным является добавление к ИГКС других классов контролирующих препаратов: длительно действующих β2-агонистов (SABA), антилейкотриеновых препаратов (АЛТП) в сравнении с увеличением дозы ИГКС. При достижении контроля заболевания коррекция терапии проводится каждые 3 месяца; короткодействующие SABA используются при любой степени тяжести, при отсутствии контроля заболевания важным моментом является необходимость оценки комплаентности, элиминации триггеров и рассмотрение альтернативных диагнозов до перехода на следующую ступень терапии. При тяжелом течении БА потребность в высоких дозах ИГКС может сохраняться более 6–8 месяцев, но даже при достижении длительной ремиссии после отмены ИГКС возможно возобновление симптомов, т. к. ИГКС не модифициру-

П

ричины этих изменений многообразны, одним из факторов является, бесспорно, совершенствование технологии управления и профилактики заболевания. Но, несмотря на огромный прогресс в терапии, многие больные не удовлетворены результатами, качество жизни пациентов и членов их семей невысокое, заболевание ограничивает физическую активность и т. д. Поэтому важно своевременно ставить диагноз и правильно назначать стартовую терапию. Внедрение национальных руководств по диагностике и терапии бронхиальной астмы (БА) существенно влияет на качество медицинской помощи. В России с 1997 г. эта программа была пересмотрена уже 4 раза, что отражает как прогресс в управлении патологии, так и недостаточный уровень и необходимость совершенствования протоколов ведения пациентов [1, 17, 18]. Для базисной терапии в настоящее время используют разные группы препаратов: системные и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), кромоны, комбинированные ИГКС с пролонгированными β2-агонистами, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, теофиллины, моноклональные антитела к иммуноглобулину Е, аллергоспецифическую иммунотерапию [1, 17, 18]. Несмотря на имеющийся достаточный арсенал терапевтических средств, уровень контроля БА остается недостаточным. Одной из составляющих эффективности базисной терапии заболевания является приверженность пациентов проводимому лечению или комплаентность – выполнение пациентом тех или иных назначений врача [2]. На соблюдение рекомендаций влияют многие факторы: демографические, социальные, личностные особенности, схемы терапии (в т. ч. кратность применения), способ доставки лекарственного препарата [3].

55

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№1

2013

Для лечения БА наиболее часто применяемыми ИГКС являются флутиказона пропионат, будесонид, беклометазона дипропионат, флунизолид, триамцинолона ацетонид, циклесонид [7]. В настоящее время на российском рынке появился мометазона фуроат (МФ), выпускаемый под торговым названием Асманекс® Твистхейлер®. МФ является давно и успешно применяемым топическим стероидом для эндоназального применения и для лечения стероидочувствительных дерматозов. МФ – это синтетический гетероциклический 17-членный глюкокортикостероид. В фармакокинетических исследованиях показана низкая системная биодоступность (< 1%) [8]. В исследованиях in vitro была показана возможность более высокой биодоступности в связи с образованием других метаболитов [9]. Связываемость с белками плазмы составляет 98%, что обеспечивает отсутствие системных эффектов. Липофильность молекул ИГКС обуславливает проникновение через клеточные мембраны и связывание с глюкокортикоидными рецепторами (ГКР). Липофильность молекулы MФ в 2 раза выше, чем у будесонида, но в 2 раза меньше, чем у циклесонида [10]. Связь ИГКС с ГКР обеспечивает фармакологические эффекты препарата. Молекула МФ является самой высокоаффинной к ГКР, что гарантирует его высокую эффективность [11]. Метаболизм МФ осуществляется при первом прохождении через печень при участии ферментов системы CYP3А4 с образованием неактивного метаболита, который в последующем не определяется в плазме после многократных ингаляций МФ, и не влияет на гидроксилирование других препаратов, метаболизируемых данным цитохромом [12]. Асманекс® Твистхейлер® является мультидозируемым порошковым ингалятором МФ, активируемым вдохом. Твистхейлер® содержит 60 доз, имеет счетчик доз, что позволяет контролировать прием препарата. Он выпускается в двух дозах – 200 и 400 мкг МФ. Доставленная доза МФ не зависит от силы вдоха и имеет высокую воспроизводимость при повторных ингаляциях [13]. Активация ингалятора происходит при скорости вдоха 20–60 л/мин. Уникальным является устройство доставки порошкового ингалятора Твистхейлер®: оно, с одной стороны, очень простое в использовании для пациента, с другой – имеет очень высокую точность доставленной дозы при максимально стандартизированном размере частиц. Сначала из резервуара отмеренная доза поступает в отверстие для пропуска дозы над воздуховодами в основании ингалятора. На этом этапе частицы препарата содержат МФ, который агломерирован с лактозным переносчиком (1 часть МФ с 5,8 части лактозы). Агломерат является кластером небольших частиц, сжатых в виде большой сферической массы. Основным процессом при действии препарата Асманекс® Твистхейлер® является деагломерация отмеренной дозы во время вдоха в частицы с соответствующим размером для вдыхания. При быстром и глубоком вдохе частицы препарата бомбардируют стенки вихревой камеры, вызывая деагломерацию с оптимальным размером, достаточным для попадания через периферические дыхательные пути в более мелкие проводящие бронхиолы. Команда разработчиков компании Schering-Plough

ют течение болезни. При необходимости длительной терапии особенно актуальным является применение препаратов с высокой эффективностью и безопасностью при удобном режиме дозирования и легкости выполнения ингаляций. Стартовая терапия БА у детей представлена низкими дозами ИГКС, альтернативой этому являются модификаторы лейкотриеновых рецепторов или АЛТП. АЛТП целесообразно использовать в качестве стартовой контролирующей терапии у детей с легкой астмой, которые не могут или не хотят использовать ИГКС. АЛТП особенно полезны для пациентов, которые имеют сопутствующий аллергический ринит, вирусиндуцированный вариант БА и астму физической нагрузки. В мировой практике продемонстрирована высокая эффективность терапии у детей начиная с 6-месячного возраста, изучается возможность применения этих препаратов при обострениях БА [4]. Определенным преимуществом могут обладать АЛТП у пациентов при сочетании БА с обструктивным апноэ сна (ОСА) и аденоидами: недавно было показано улучшение клинической симптоматики, уменьшение размера носоглоточных миндалин и показателей полисомнографии в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у детей с нетяжелым ОСА [5]. Но первой линией терапии БА во все возрастные периоды остаются ИГКС. Клиническая эффективность, системная безопасность и легкость использования являются отличительной чертой применения ИГКС при персистирующей БА у детей.

Для базисной терапии в настоящее время используют разные группы препаратов: системные и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), кромоны, комбинированные ИГКС с пролонгированными β2-агонистами, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, теофиллины, моноклональные антитела к иммуноглобулину Е, аллергоспецифическую иммунотерапию. Исследования на взрослых пациентах показали, что кривая зависимости эффективности ИГКС от дозы образует плато при умеренных дозировках. Метаанализ с участием пациентов детского возраста (от 3 до 18 лет) с персистирующей БА, в который было включено 14 рандомизированных контролируемых исследований (1950–2009 гг.), оценивавших эффективность 5 ИГКС, показал малое, но статистически значимое увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) у детей с БА легкой и средней степени тяжести при применении средних доз ИГКС по сравнению с низкими (стандартизированная средняя разница 0,11 CI 95% – 0,001–0,21). Иных достоверных различий в эффективности и безопасности обнаружено не было. Авторы пришли к заключению, что средние и низкие дозы ИГКС могут не давать клинически значимых различий пациентам с БА легкой и средней степени тяжести в детском возрасте [6].

56

медицинский №1

2013

нению с плацебо отмечалось только у больных, получавших МФ в дозе 800 мкг 2 раза в день (общая доза 1 600 мкг/сут) [14]. Эффективность и безопасность MФ сравнивались с плацебо, другими ИГКС (беклометазона дипропионатом, будесонидом, флутиказона пропионатом), в т. ч. у пациентов, которые ранее получали ИГКС [15].

была удостоена золотой награды DuPont за инновации в области разработки непищевой упаковки для ингалятора Твистхейлер®. Частицы размером > 6 мкр осаждаются в ротоглотке, от 2 до 6 мкр осаждаются в центральных дыхательных путях, < 2 мкр имеют тенденцию осаждаться в периферических дыхательных путях. Частицы размером < 1 мкр будут выдохнуты или захвачены остаточным воздухом. Большинство из имеющихся в настоящий момент аэрозолей являются гетеродисперсией (состоят из целого ряда частиц с разным размером). МФ 220 мкг имеет средний показатель масс-медианного аэродинамического диаметра (ММАД) частиц 2,2 мкр, а МФ 110 мкг имеет среднее значение ММАД частиц, равное 2,0 мкр. У взрослых пациентов и подростков (возраст ≥ 12 лет; n = 57) с различной степенью тяжести БА среднее значение пиковой объемной скорости вдоха через устройство составило 69 л/мин (диапазон 54–77 л/мин). У детей (возраст 5–12 лет) с диагностированной БА среднее значение пиковой объемной скорости вдоха через устройство в подгруппе от 5 до 8 лет (n = 26) составило > 50 л/мин (минимум 46 л/мин), а в подгруппе от 9 до 12 лет (n = 29) составило > 60 л/мин (минимум 48 л/мин), что подтверждает возможность использования препарата в этих возрастных группах. Асманекс® Твистхейлер® удобен для использования. Во-первых, его можно принимать 1 раз в день. Для пациентов в возрасте 12 лет и старше, использовавших ранее бронхолитические препараты в качестве монотерапии или ИГКС, суточная доза 440 мкг может быть принята в виде 2 ингаляций 1 раз в день или 1 ингаляции 2 раза в день. Пациенты в возрасте 12 лет и старше, принимавшие ранее пероральные кортикостероиды, будут нуждаться в приеме дозы 2 раза в день. Во-вторых, нет необходимости координации вдоха и движений рук. В-третьих, ингалятор готов к использованию с первой дозы – не требуется приема возбуждающей дозы. В-четвертых, имеется счетчик доз с блокировочным механизмом и однократным снижением числа доз после приема каждой дозы. Счетчик отображает количество оставшихся доз. Когда счетчик показывает нуль, устройство блокируется и ингалятор не поставляет последующие дозы. Счетчик доз Асманекс® Твистхейлер® отсчитывает дозы по одной в обратном порядке. Эффективность и безопасность Асманекса Твистхейлера изучались в многоцентровых клинических исследованиях, проводившихся в странах Европы, Латинской Америки, Канаде, США и Мексике. В них приняло участие более 4 000 больных в возрасте от 4 до 83 лет с легкой, среднетяжелой и тяжелой БА, из которых более 3 400 человек получали Асманекс® Твистхейлер® в течение 3–12 месяцев в дозах 200–1 600 мкг/cут. Положительное влияние МФ на клинические симптомы и выраженность бронхиальной обструкции отмечалось в течение 1-й недели; средняя концентрация кортизола в плазме крови в течение 24 часов у больных, получавших Асманекс® Твистхейлер® в дозе 400 мкг 2 раза в день (800 мкг/сут), существенно не отличалась от таковой в группе пациентов, принимавших плацебо на 28-й день лечения. Снижение уровня кортизола крови в среднем на 21% по срав-

Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» предлагает ступенчатый подход к терапии, который определяется в соответствии с тяжестью заболевания, уровнем контроля и получаемыми препаратами. К 2010 г. мометазона фуроат дозированный порошковый ингалятор (MФ-ДПИ) оценили в 21 рандомизированном двойном слепом активном и плацебо-контролируемом исследовании у взрослых с БА. Использование MФ-ДПИ у пациентов, предварительно лечившихся SABA, другими ИГКС, оральными кортикостероидами, доказало эффективность MФ-ДПИ у этих больных. Результаты объединенного анализа 10 клинических исследований и 3 долговременных исследований по безопасности показали, что MФ-ДПИ хорошо переносится с минимальными побочными эффектами. Шесть клинических исследований, законченных у детей с рекомендованными дозами MФ-ДПИ, показали, что пациенты, предварительно получавшие дважды в день лечение другими ИГКС, имели лучшие показатели легочной функции, качества жизни, обусловленного здоровьем, и меньшую потребность в использовании других медикаментов. Одновременно было зафиксировано отсутствие влияния на скорость роста и на состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). И у детей, и у взрослых однократное в день использование MФ-ДПИ продемонстрировало эффективность по отношению к двукратному приему [16]. Местные побочные эффекты МФ, назначаемого в дозах 200–400 мкг в день в течение 1 года больным БА в возрасте от 12 до 83 лет, включали развитие кандидоза полости рта (2–6%), дисфонии (0–2%), фарингита (3–7%). Их частота была аналогичной или меньшей, чем при использовании других ИГКС. Долгосрочные исследования не зарегистрировали изменения скорости роста детей с БА при лечении этим препаратом [12, 13]. В настоящее время активно изучается безопасность МФ у детей, т. к. в США препарат разрешен с 4-летнего возраста. Для оценки долговременного эффекта MФ-ДПИ на скорость роста и ГГНС 187 детей в возрасте от 4 до 9 лет были рандомизированы в группы, получавшие MФ-ДПИ 100 мкг 1 раз в день утром, 100 мкг дважды в день, 200 мкг 1 раз в сутки или плацебо 52 недели с последующим 3-месячным периодом наблюдения. В группе, принимавшей MФ-ДПИ 100 мкг 1 раз в сутки, лечение несущественно влияло на рост сравнительно с плацебо (-0,10 ± 0,31 см/год, p = 0,76). У пациентов, прини-

57

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет мавших MФ-ДПИ 100 мкг дважды в день, в сравнении с больными, получавшими плацебо, не было достоверных различий (-0,64 ± 0,39 см/год, p = 0,10), хотя в третьей группе влияние было статистически значимым (-0,70 ± 0,29 см/год, p = 0,02). Эффект всех рассматриваемых доз MФ-ДПИ на среднее содержание кортизола был аналогичным плацебо, что предполагает отсутствие лекарственно-обусловленного влияния. По содержанию кортизола в моче не было разницы между группами. Различия в скорости роста и отсутствие лекарственно-обусловленного кортизолового эффекта свидетельствуют о безопасности длительной терапии при использовании общей суточной дозы 100 мкг MФ-ДПИ у детей 4–9 лет с легкой персистирующей БА [19]. В другом исследовании, в котором принимали участие 50 детей (6–11 лет) с легкой БА продолжительностью более 6 месяцев, было показано, что три разных режима дозирования МФ-ДПИ (100, 200, 400 мкг дважды в день) в течение 29 дней хорошо переносились [20]. В дозе до 200 мкг дважды в день у детей с легкой БА препарат не имел существенного эффекта на уровень кортизола в плазме и моче, в т. ч. при стимуляции косинтропином. В последнее время MФ-ДПИ 110 мкг 1 раз в день вечером (доставляемая доза 100 мкг) одобрен FDA в США для поддерживающего лечения БА у детей 4–11 лет. Данными клинических исследований для MФ-ДПИ была установлена эффективность, долговременная безопасность и отсутствие системных эффектов для одобренных доз у детей с легкой и среднетяжелой персистирующей БА. Эти находки показали, что введение препарата 1 раз в день у детей 4–11 лет существенно улучшает легочную функцию и здоровьем обусловленное качество жизни, поскольку снижается использование медикаментов и число обострений, несмотря на предшествующую терапию другими ИГКС. MФ-ДПИ хорошо переносился детьми. Рекомендованные дозы не оказывают влияния на ско-

№1

2013

рость роста или ГГНС. Эти результаты продолжают клиническую эволюцию программ терапии взрослых. Однократное введение, установленная безопасность, легкость использования помогают улучшить управление астмой и комплаентность [21].

Команда разработчиков компании Schering-Plough была удостоена золотой награды DuPont за инновации в области разработки непищевой упаковки для ингалятора Твистхейлер®. Таким образом, MФ рекомендован для использования 1 или 2 раза в день в поддерживающем лечении БА (у пациентов, ранее получавших ИГКС или бронходилататоры). Возможность применения 1 раз в сутки повышает приверженность больных к терапии. Низкая системная биодоступность и высокая связывающая аффинность для глюкокортикоидных рецепторов обеспечивают высокую эффективность и профиль толерантности у пациентов с легкой, средней и тяжелой персистирующей БА. MФ недавно одобрен в США для использования у детей 4–11 лет. Дальнейшее развитие этой стратегии включает комбинацию MФ с длительно действующими бронходилататорами – формотеролом, индакатеролом, что может обеспечить лучший контроль заболевания [22]. В настоящее время МФ применяется для терапии БА у взрослых и детей более чем в 40 странах [23]. Применение Асманекса Твистхейлера обеспечивает высокую эффективность в лечении при минимальной вероятности развития побочных эффектов. МФ – эффективный, хорошо переносимый стероид, показанный для базисного лечения взрослых и подростков 12 и более лет с персистирующей БА.

ЛИТЕРАТУРА 1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 4-е изд., испр. и доп. М., 2012. 184 с.

2. Cochrane G.M. Compliance and outcomes in patients with asthma. Drugs 1996; 52 (Suppl. 6): 12S–19S. 3. Howell G. Nonadherence to medical therapy in asthma: risk factors, barriers, and strategies for improving // J. Asthma. 2008. Vol. 45. 9. P. 723–729.

4. Dumitru C., Chan S.M., Turcanu V. Role of leukotriene receptor antagonists in the management of pediatric asthma: an update/ Paediatr Drugs. 2012 Oct 1;14(5): 317-30.

5. Goldbart A.D., Greenberg-Dotan S., Tal A. Montelukast for children with obstructive sleep apnea: a double-blind, placebo-controlled study. Pediatrics. 2012 Sep; 130(3): e575-80.

6. Zhang L., Axelsson I., Chung M. et al. Dose response of inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: a systematic review. Pediatrics. 2011 Jan; 127(1): 129-38.

7. National asthma education and prevention program / Expert panel report 3. Guidelines for the diagnosis and management of asthma: NIH Publication N 08-5846, October 2007. 61 p.

8. Tan R.A., Corren J. Mometasone furoate in the management of asthma: a review // er. Clin. Risk Manag. 2008. Vol. 4. 6. P. 1201– 1208.

9 Sahasranaman S., Issar M., Hochhaus G. Metabolism of mometasone furoate and biological activity of the metabolites // Drug Metab. Dispos. 2006. Vol. 34. 2. P. 225–233.

10. Miller-Larsson A., Axelsson B.-O., Brattsand R. et al. Relative lipophilicity of budesonide, fluticasone propionate, mometasone furoate, and ciclesonide. Preference of variable lipophilicity in airways versus systemic compartment // Am. J. Respir. Crit Care Med. 2003. Vol. 167. Suppl. 7. Abstract A773.

11. Derendorf H., Nave R., Drollman A. et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 28. 5. P. 1042–1050. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

58

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2013 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ В ПОЛИКЛИНИКЕ» –

профессиональный мультидисциплинарный журнал для врачей поликлинического звена, от качества работы которых зависят своевременность распознавания подавляющего большинства опасных заболеваний и предотвращение развития жизнеугрожающих состояний. Статьи в журнале сочетают в себе практическую информацию, клинические лекции и научные обзоры с новостями медицины. Вы можете оформить подписку на журнал в любом почтовом отделении России по каталогам: «Роспечать», индекс 70223. «Пресса России», индекс 27871. «Каталог российской прессы «Почта России», индекс 35610. Стоимость подписки на I полугодие 2013 года – 1020 руб. Стоимость годовой подписки на 2013 год – 2010 руб. ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (831) 230-22-63 у наших партнеров – альтернативных подписных агентств: ООО «Агентство «ГАЛ», тел. (495) 981-03-24 ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com

ООО «Интер-Почта-2003», тел. (495) 500-00-60, 788-00-60, www.interpochta.ru ООО АП «Деловая пресса», тел. (495) 665-68-92 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03 ООО «Мир журналов», тел. (495) 739-50-12 ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89 ЗАО «Смарт Трейд», тел. (495) 500-97-08 ООО «Союзпресс», тел. (495) 675-09-40

ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru БЕЛАРУСЬ «Лагодапресс», г. Минск тел. (375 17) 268-52-14 «Белпочта», (375 17) 226-01-73, 205-41-81 КАЗАХСТАН «ДАУЫС», г. Алматы (727) 277-10-37 «Казпочта», www.kazpost.kz

Для оформления подписки необходимо: 1. Юридическим лицам: 2. Физическим лицам: • позвонить в редакцию • заполнить прилагаемую квитанцию об оплате; по телефону • перевести деньги на указанный р/сч в любом банке; (495) 780-34-25; • отправить копию квитанции о переводе денег: • оплатить в банке по факсу: (495) 780-34-26; выставленный счет. по email: podpiska@remedium.ru ИЗВЕЩЕНИЕ

Получатель платежа: ООО «Ремедиум» ИНН 7718825272, КПП 771801001 Р/с 40702810400000006308 в ОАО «МОСКОМБАНК», г. Москва К/с 30101810100000000476, БИК 044579476, тел.: (495) 780-34-25 Оплата за подписку на журнал

ке в поликлини

медицинский

cовет

Ф.И.О. плательщика _________________________________________________ Адрес плательщика __________________________________________________ Контактный телефон _________________________ Сумма платежа ___________руб. _________коп. «____»_________________20 г. Кассир КВИТАНЦИЯ

Подпись плательщика ________________________________________________ Получатель платежа: ООО «Ремедиум» ИНН 7718825272, КПП 771801001 Р/с 40702810400000006308 в ОАО «МОСКОМБАНК», г. Москва К/с 30101810100000000476, БИК 044579476, тел.: (495) 780-34-25 Оплата за подписку на журнал

ке в поликлини

медицинский

cовет

Ф.И.О. плательщика _________________________________________________ Адрес плательщика __________________________________________________ Контактный телефон _________________________ Сумма платежа ___________руб. _________коп. «____»_________________20 г. Кассир

Подпись плательщика ________________________________________________

медицинский

cовет

№1

2013

Н.В. ПИЗОВА, д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России

ЧТО ТАКОЕ НЕВРОЛОГИЯ

СИНДРОМ ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ И ГИПЕРАКТИВНОСТИ? СДВГ, в быту гиперактивность, – модный диагноз. Мы так привыкли слышать его, что забываем расшифровку: синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Однако протекать этот синдром у разных детей может по-разному. Так, Вадик – гиперактивный ребенок без дефицита внимания. Задание ему очень интересно. Он весь в нем, даже чересчур. Мальчик хватается сразу за все, ему кажется, что нужно все делать очень-очень быстро. Он строит и тут же разрушает, чтобы сделать лучше. Ребенок все время задает вопросы, хватает чужие кубики. Он вмешивается в то, что делают другие дети, и мешает им. Если чей-то домик падает, Вадик кидается на помощь... У Гриши – гиперактивность с дефицитом внимания. Он ведет себя странно с самого начала. Кажется, что он даже не понял задание: спрашивает у других детей, что, собственно, они делают. Никак не может начать выполнять задание, отвлекается на птиц в окне, свои фантазии, других детей и другие предметы. Ключевые слова: синдром дефицита внимания с гиперактивностью, коммуникативные нарушения, дофамин, медикаментозная терапия

мания» (F90.0) и «Гиперкинетическое расстройство поведения» (F90.1) раздела «Эмоциональные расстройства и расстройства поведения, начинающиеся обычно в детском и подростковом возрасте». СДВГ (англ. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD)) – неврологическо-поведенческое расстройство развития, начинающееся в детском возрасте [12]. Для установления диагноза СДВГ используются стандартные диагностические критерии, разработанные Американской ассоциацией психиатров и опубликованные в 4-м издании «Диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям (DSM-IV)» (табл.). Диагностика синдрома проводится по двум измерениям: нарушения внимания и гиперактивность/импульсивность. Для постановки диагноза необходимо присутствие шести из девяти критериев в каждом измерении. При наличии повышенной невнимательности (шести и более признаков из 1-го измерения) и частичном соответствии критериям гиперактивности используется диагностическая формулировка «синдром дефицита внимания с преобладанием нарушений внимания». При наличии повышенной гиперактивности и импульсивности (т. е. шести и более признаков из 2-го измерения) и при частичном соответствии критериям нарушений внимания используется формулировка «синдром дефицита внимания с преобладанием гиперактивности и импульсивности». При соответствии клинической картины одновременно всем перечисленным в таблице критериям ставится диагноз «сочетанная форма СДВГ». Таким образом, выделяют три варианта течения СДВГ в зависимости от преобладающих клинических симптомов: ■ синдром, сочетающий дефицит внимания и гиперактивность; ■ синдром дефицита внимания без гиперактивности; ■ синдром гиперактивности без дефицита внимания. Также выделяют простую и осложненную формы заболевания. Если простая форма характеризуется только невнимательностью и гиперактивностью, то при осложненном тече-

С

индром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) встречается у детей часто, о чем свидетельствуют исследования, проведенные в различных странах. Анализ литературы выявил широкую вариабельность данных по распространенности СДВГ: в США эти цифры колеблются от 4 до 13% [1], в Великобритании – 1–3% [2], Германии – 9–18% [3], Италии – 3–10% [4], Чехословакии – 2–12% [5], Китае – 1–13% [6], в России (г. Москва и Московская обл.) – 15–28% [7, 6]. Подобные различия объясняются несоблюдением четких критериев диагноза. Практически в каждом школьном классе есть по крайней мере один ребенок с данным заболеванием. В исследовании Н.Н. Заводенко и колл. [9] частота синдрома дефицита внимания у школьников составила 7,6%. Мальчики страдают в 2 раза чаще девочек. Считается, что изучение этого состояния начинается с публикаций Г.Ф. Стилла [10] и С. Тредголда [11], но и до этого были клинические описания психиатров и неврологов отдельных случаев гиперактивности. С 60-х гг. XX в. врачи стали выделять такое состояние, как патологическое, и назвали его «минимальные мозговые дисфункции» (минимальное расстройство функций мозга). С 80-х гг. XX в. состояние чрезмерной двигательной активности (гиперактивность) стали выделять как самостоятельное заболевание и занесли в Международную классификацию болезней (МКБ) под названием «синдром нарушения (или дефицита) внимания с гиперактивностью». В 1980 г. Американской ассоциацией психиатров была разработана рабочая классификация DSM-IV (the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition), согласно которой случаи, описанные ранее как минимальная мозговая дисфункция, предложено рассматривать как синдром дефицита внимания и синдром гиперактивности. В МКБ-10 синдром рассматривается в подразделах «Нарушение активности и вни-

60

медицинский

cовет

№1

2013

С 80-х гг. XX в. состояние чрезмерной двигательной активности (гиперактивность) стали выделять как самостоятельное заболевание и занесли в Международную классификацию болезней под названием «синдром нарушения (или дефицита) внимания с гиперактивностью». Причины заболевания еще не выяснены. Существует ряд концепций, описывающих возможные механизмы развития синдрома [19, 20, 21]. Наиболее часто упоминаемые этиологические гипотезы: 1) генетическая, 2) нейрохимическая, 3) нейробиологическая, 4) связанная с исполнительными функциями, 5) экологическая. Большинство исследователей предполагают генетическую природу синдрома, т. к. было отмечено, что в семьях детей с СДВГ нередко имеются близкие родственники, имевшие в школьном возрасте аналогичные нарушения [19, 21, 22, 23]. По современным представлениям, генетическая опосредованность СДВГ свойственна от 40 до 75% случаев болезни [13, 14]. Фактом, доказывающим генетическую предрасположенность синдрома, является то, что у родителей детей, страдающих данным заболеванием, нередко в детстве наблюдались те же симптомы, что и у их детей. Так, D.P. Cantwell сообщает, что повышенная двигательная актив-

Таблица. Диагностические критерии СДВГ по DSM-IV Измерения I. Нарушения внимания

II. Гиперактивность/ импульсивность

Признаки 1. Ребенок не может сосредоточиться, делает много ошибок из-за невнимательности.

2. Ему трудно поддерживать внимание при выполнении заданий или во время игр.

3. Легко отвлекается на посторонние стимулы.

4. Не может до конца закончить поставленную задачу.

5. Слушает, но кажется, что не слышит.

6. Избегает выполнения задач, требующих постоянного внимания.

7. Плохо организован.

8. Часто теряет личные вещи, необходимые в школе и дома (карандаши, книги, рабочие инструменты, игрушки).

9. Забывчив Гиперактивность: 1. Ребенок суетлив.

2. Неспособен усидеть на одном месте.

3. Много, но нецеленаправленно двигается (бегает, крутится, ерзает на своем месте).

4. Не может тихо, спокойно играть или заниматься чем-либо на досуге.

5. Всегда нацелен на движение, ведет себя как perpetuum mobile.

6. Болтлив. Импульсивность: 7. Часто начинает отвечать, не подумав и даже не дослушав вопрос.

8. С трудом дожидается своей очереди в различных ситуациях.

9. В разговоре часто прерывает, мешает (пристает) окружающим

61

НЕВРОЛОГИЯ

3) должны вызывать значительный психологический дискомфорт и дезадаптацию; 4) не должны проявляться на фоне общего расстройства развития, шизофрении и других каких-либо нервнопсихических расстройств.

нии заболевания к этим симптомам присоединяются головные боли, тики, заикание, нарушения сна. Кроме того, синдром дефицита внимания может быть как первичным, так и вторичным, т. е. возникать в результате других заболеваний или как последствие родовых травм и инфекционных поражений ЦНС, например после перенесенного гриппа. Чистые формы СДВГ встречаются не так часто, как сочетание СДВГ с дополнительными нарушениями обучения, моторики и/или общения. Нарушения обучения делятся на следующие основные категории: нарушения чтения (дислексия), нарушения счета (дискалькулия), нарушения письма (дисграфия), а также дизорфография (проблемы с распознаванием символов, незаменимых для правописания, и их расположением) [13, 14, 15, 16, 17, 18]. Нарушения моторного умения преимущественно ограничиваются проблемами с развитием контроля грубой моторики (общая неловкость и неуклюжесть, не позволяющая заниматься физической активностью, требующей определенного уровня умений и подготовленности) [13, 14, 15, 16, 17, 18]. Коммуникативные нарушения при СДВГ предусматривают следующие четыре категории: нарушение экспрессивной речи, смешанное нарушение рецептивно-экспрессивной речи, нарушение фонации и заикание. Эти состояния отмечаются примерно у 5–10% детей школьного возраста [13, 14, 15, 16, 17, 18]. Считается, что ребенок с диагнозом СДВГ, а также при наличии проявлений оппозиционно-вызывающего поведения в возрасте до 10 лет имеет высокий риск по формированию пристрастия к употреблению интоксикантов и антисоциальному поведению [13, 14, 15, 16, 17, 18]. При диагностике необходимо обратить внимание на то, что симптомы расстройства должны: 1) появляться до 8 лет; 2) наблюдаться не менее 6 месяцев в двух сферах деятельности ребенка (в школе и дома);

медицинский

НЕВРОЛОГИЯ

cовет ность наблюдалась у 8 из 50 отцов в детстве, в контрольной группе это соотношение составило 1:50. Ученые США, Голландии, Колумбии и Германии выдвинули предположение, что на 80% возникновение СДВГ зависит от генетических факторов [24]. Из более чем 30 генов-кандидатов выбрали 3: ген переносчика дофамина, а также два гена дофаминовых рецепторов [25]. Эти же авторы отметили, что носителями мутантного гена являются дети с наиболее выраженной гиперактивностью [25]. Однако генетические предпосылки к развитию СДВГ проявляются во взаимодействии со средой, которая может эти предпосылки усилить или ослабить. Совместно с генетическими выделяют семейные, пре- и перинатальные факторы риска развития СДВГ. Так, низкое социальное положение семьи, наличие криминального окружения, тяжелые разногласия между родителями относят к семейным факторам. Наиболее значимыми считаются нейропсихиатрические нарушения, алкоголизация и отклонения в сексуальном поведении у матери [22]. Пре- и перинатальные факторы риска развития синдрома дефицита внимания включают асфиксию новорожденных, употребление матерью во время беременности алкоголя, некоторых лекарственных препаратов, курение, иммунологическую несовместимость (по резус-фактору), угрозы выкидыша, хронические заболевания матери, преждевременные, скоротечные или затяжные роды, стимуляцию родовой деятельности, отравление наркозом, кесарево сечение, родовые осложнения (неправильное

№1

2013

Хотя генетические факторы, как известно, являются главной причиной СДВГ, вполне вероятно, что генетические факторы взаимодействуют с факторами окружающей среды [21, 26] в дополнение к сложным взаимодействиям между уровнем дофамина и норадреналина [27, 28]. По мнению Zuddas A. и соавт. (2005), психосоциальные факторы окружения взаимодействуют с генетической предрасположенностью к СДВГ, вызывая биологическое повреждение [18]. Считается, что в основе патогенеза синдрома лежат нарушения активирующей системы ретикулярной формации, которая способствует координации обучения и памяти, обработке поступающей информации и спонтанному поддержанию внимания. Нарушения активирующей функции ретикулярной формации, по всей видимости, связаны с недостаточностью в ней норадреналина [25]. Невозможность адекватной обработки информации приводит к тому, что различные зрительные, звуковые, эмоциональные стимулы становятся для ребенка избыточными, вызывая беспокойство, раздражение и агрессивность. Нарушения в функционировании ретикулярной формации предопределяют вторичные нарушения нейромедиаторного обмена головного мозга. Теория о связи гиперактивности с нарушениями обмена дофамина имеет многочисленные подтверждения, в частности, успешность терапии СДВГ дофаминергическими препаратами. Возможно, что нарушения нейромедиаторного обмена, приводящие к гиперактивности, связаны с мутациями в генах, которые регулируют функции дофаминовых рецепторов. Отдельные биохимические исследования у детей с СДВГ свидетельствуют, что в головном мозге нарушается обмен не только дофамина, но и других нейромедиаторов – серотонина и норадреналина. Помимо ретикулярной формации, важное значение в патогенезе СДВГ имеет, вероятно, дисфункция лобных долей (префронтальной коры), подкорковых ядер и соединяющих их проводящих путей [29]. Одним из подтверждений данного предположения является сходство нейропсихологических нарушений у детей с синдромом дефицита внимания и у взрослых при поражении лобных долей мозга. При спектральной томографии головного мозга у 65% детей с СДВГ обнаружено снижение кровотока в префронтальной коре головного мозга при интеллектуальных нагрузках, тогда как в контрольной группе лишь у 5% [29]. Лечение детей с синдромом дефицита внимания должно быть мультимодальным, т. е. в нем должны участвовать педиатр, психолог, педагог и родители. Основные направления лечения СДВГ включают в себя: 1) медицинское наблюдение за общим состоянием ребенка, выявление и терапию соматических нарушений; 2) углубленный осмотр неврологом с использованием нейропсихологических методик (для выявления степени развития высших мозговых функций) в 3, 5 и 7 лет; 3) индивидуальную нейропсихологическую реабилитацию; 4) психотерапевтическое воздействие на ребенка, его семью и на людей, в окружении которых он живет;

Большинство исследователей предполагают генетическую природу синдрома, т. к. было отмечено, что в семьях детей с СДВГ нередко имеются близкие родственники, имевшие в школьном возрасте аналогичные нарушения. предлежание плода, обвитие его пуповиной). Согласно данным, полученным доктором McCormick (1992), у детей, родившихся с очень низкой массой тела (меньше 1 500 г), в раннем школьном возрасте гораздо чаще выявляются нарушения поведения, особенно относящиеся к их повышенной активности. А по данным С.М. Drillen, имеется корреляция между нарушением поведения детей в школе и низким весом при рождении ребенка, недоношенностью. К послеродовым факторам относятся любые заболевания младенцев и связанный с этим прием сильнодействующих лекарств. Астма, пневмонии, сердечная недостаточность, диабет, заболевания почек могут выступать как факторы, нарушающие нормальную работу мозга. В ряде работ дискутируется вопрос о роли питания в происхождении синдрома. По мнению Е.N. Wender, пищевые добавки, содержащие салицилаты, могут привести к гиперактивности у ребенка. Автор наблюдал улучшение в состоянии и снижение гиперактивности, когда пищевые добавки были исключены из диеты у 30–35% детей. Рацион таких детей состоял из мяса, молока и блюд, приготовленных исключительно в домашних условиях.

62

медицинский №1

2013

■ адаптогенное действие (повышение толерантности к различным экзогенным и психогенным неблагоприятным воздействиям, в т. ч. медикаментам, повышение общей устойчивости организма к действию экстремальных факторов); ■ антиастеническое действие (уменьшение явлений слабости, вялости, истощаемости, явлений психической и физической астении); ■ психостимулирующее действие (влияние на апатию, гиподинамию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, двигательную и интеллектуальную заторможенность); ■ анксиолитическое (транквилизирующее) действие (уменьшение чувства тревоги, эмоциональной напряженности); ■ седативное действие, уменьшение раздражительности и эмоциональной возбудимости; ■ антидепрессивное действие; ■ вегетативное действие (влияние на головную боль, головокружение, церебрастенический синдром).

5) соответствующий подход в школе и организацию специального обучения; 6) медикаментозную терапию. Таким образом, лечение должно включать в себя медикаментозную, психологическую и педагогическую коррекцию, а также коррекцию поведения. Причем очень важную роль в осуществлении терапии играют родители. Упор должен быть сделан на методах педагогического воздействия: составление совместно с родителями и учителями индивидуальных программ обучения, беседа с родителями. Из немедикаментозных способов лечения, помимо методов психотерапии, используется прием биологической обратной связи, а также методы диетотерапии [30]. В качестве медикаментозной терапии применяются психостимуляторы, трициклические антидепрессанты, транквилизаторы и ноотропные препараты. В международной педиатрической неврологической практике эмпирическим путем установлена эффективность двух препаратов – антидепрессанта амитриптилина и риталина, относящегося к группе амфетаминов [31]. На сегодняшний день в США и европейских странах СДВГ принято лечить психостимулирующими средствами. Как правило, в данных целях используют препараты метилфенидата: риталин, центедрин, мередил и т. д. Положительный эффект метилфенидата отмечается у 70–80% детей. Препарат назначается однократно утром в дозе 10 мг (1 таблетка), однако суточная доза может достигать 6 мг/кг. Терапевтический эффект наступает быстро – в течение первых дней приема. Несмотря на высокую эффективность метилфенидата, имеются ограничения и противопоказания к его применению, связанные с частыми побочными эффектами. К последним относится задержка роста, раздражительность, нарушение сна, снижение аппетита и массы тела, провокация тиков, диспепсические нарушения, сухость во рту и головокружение. К препарату может развиться привыкание [32]. К сожалению, метилфенидат отсутствует на российском фармацевтическом рынке. В России принято лечить гиперактивность ноотропными средствами. Данные препараты положительно влияют на высшие интегративные функции головного мозга. Их используют главным образом в тех случаях, когда среди симптомов преобладает дефицит внимания. Когда же ведущим симптомом является гиперактивность, то медикаментозная терапия строится на основе препаратов, содержащих гаммааминомасляную кислоту, отвечающую за тормозящие, контролирующие реакции в головном мозге. В целом спектр клинической активности ноотропов многообразен и представлен следующими основными эффектами: ■ собственно ноотропное действие, т. е. улучшение интеллектуальных способностей (влияние на нарушенные высшие корковые функции, уровень суждений); ■ мнемотропное действие (улучшение памяти, повышение успешности обучения); ■ повышение уровня бодрствования, ясности сознания (влияние на состояние угнетенного и помраченного сознания);

Отдельные биохимические исследования у детей с СДВГ свидетельствуют, что в головном мозге нарушается обмен не только дофамина, но и других нейромедиаторов – серотонина и норадреналина. Одним из классов ноотропных препаратов являются препараты на основе аминофенилбутировой кислоты. В настоящее время к этой группе относятся такие средства, как Фенибут и Анвифен. Анвифен – это ноотропный препарат, который облегчает GABA-опосредованную передачу нервных импульсов в ЦНС (прямое воздействие на GABAергические рецепторы). Транквилизирующее действие сочетается с активирующим эффектом. Улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации его метаболизма и влияния на мозговой кровоток (увеличивает объемную и линейную скорость, уменьшает сопротивление сосудов, улучшает микроциркуляцию, оказывает антиагрегантное действие). При курсовом приеме повышает физическую и умственную работоспособность (внимание, память, скорость и точность сенсорно-моторных реакций). Способствует снижению чувства тревоги, напряженности и беспокойства, нормализует сон. Помимо высокой эффективности и доказанной безопасности, препарат Анвифен обладает целым рядом преимуществ. Во-первых, это единственный на российском рынке ноотропный препарат на основе аминофенилбутировой кислоты, выпускаемый в более щадящей по отношению к ЖКТ капсулированной форме (50 и 250 мг). Во-вторых, у препарата имеется уникальная детская дозировка (капсулы по 50 мг). Детям с 3 до 8 лет назначают по 50–100 мг 3 раза в день; от 8 до 14 лет — по 250 мг 3 раза в день. Однократная максимальная доза у детей до 8 лет составляет 150 мг; от 8 до 14 лет — 250 мг.

63

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

2013

Витаминотерапия является обязательным элементом лечения СДВГ (профилактика витаминодефицитных состояний, коррекция когнитивного дефицита) [34]. Имеется опыт положительного применения при СДВГ поливитаминных препаратов с лецитином (последний принимает активное участие в процессах переноса через биологические мембраны физиологически активных веществ, включая витамины) [30]. Прогноз относительно благоприятен, т. к. у значительной части детей симптомы исчезают в подростковом возрасте. Постепенно по мере роста ребенка нарушения в нейромедиаторной системе мозга компенсируются, и часть симптомов регрессирует. Однако в 30–70% случаев клинические проявления СДВГ (чрезмерная импульсивность, вспыльчивость, рассеянность, забывчивость, непоседливость, нетерпеливость, непредсказуемые, быстрые и частые смены настроения) могут наблюдаться и у взрослых. Факторами неблагоприятного прогноза синдрома являются его сочетание с психическими заболеваниями, наличие психопатологии у матери, а также симптомы импульсивности у самого больного [35].

Также в отечественной педиатрической практике широко используется препарат амитриптилин. Его назначают детям до 7 лет в дозе 25 мг/сут, детям старше 7 лет – в дозе 25–50 мг/сут. Начальная доза препарата составляет 1/4 таблетки и увеличивается постепенно в течение 7–10 дней. Эффективность амитриптилина при лечении детей с синдромом дефицита внимания составляет 60%.

НЕВРОЛОГИЯ

№1

Анвифен – это ноотропный препарат, который облегчает GABA-опосредованную передачу нервных импульсов в ЦНС (прямое воздействие на GABA-ергические рецепторы). Н.Н. Заводенко и соавт. наблюдали положительный эффект Инстенона у 59% больных [33]. Инстенон назначали в дозе 1,5 таблетки в день детям в возрасте 7–10 лет в течение 1 месяца. Отмечалось улучшение характеристик поведения, моторики, внимания и памяти.

ЛИТЕРАТУРА 1. August G.J., Realmuto G.M. Prevalence of attention deficit hyperactivity disorder and comorbid disorders among elementary school children screened for disruptive behavior. J. Abnorm. Child Psychol. 1996; 24: 571–95.

2. Taylor E., Sandberg S., Thorley G. The epidemiology of childhood hyperactivity. Maudsley monographs no.33.

Oxford, England: Oxford University Press. 1991; 93: 113.

3. Baumgaertel A., Wolraich M.L., Dietrich M. Comparison of diagnostic criteria for attention deficit disorders in a German elementary school sample. J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry. 1995; 34: 629–38.

4. Gallicci F. Symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in an Italian school sample: findings of a pilot study. J.Am.Acad. Child Adolesc. Psyhiatry. 1993; 32(5): 1051–8.

5. Тржесоглава З. Легкая дисфункция мозга в детском возрасте. М.: Медицина, 1986. 256 с.

6. Tao K.-T. Hyperactivity and attenttion deficit disorder syndromes in China. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry.

1992; 31: 1165–6.

7. Кучма В.Р., Платонова А.Г. Дефицит внимания с гиперактивностью у детей России. Распространенность, факторы риска и профилактика. М.: РАРОГЬ, 1997. 200 с.

8. Ноговицына О.Р. Левитина Е.В. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Диагностика и коррекция у детей // Российский педиатрический журнал. 2005. №3. С. 18–21.

9. Заводенко H.H., Петрухин А.С., Семенов П.А. и др. Лечение гиперактивности с дефицитом внимания у детей: оценка эффективности различных методов фармакотерапии // Московский мед. журн. 1998. С. 19–23.

10. Still G.F. Some abnormal psychical conditions in children: the Goulstonian lectures. Lancet.1902; 1: 1008–12.

11. Tredgold C.H. Mental deficiency (amentia) 1. New York: Wood; 1908.

12. Hartmann T. «Attention Deficit Disorder, A Different Perception» subtitled «A Hunter in a Farmers World».

13. Barkley R.A. International consensus statement on ADHD // Clin. Child. Fam. Psychol. Rev. 2002; 5: 89–111.

14. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ): этиология, патогенез, клиника, течение, прогноз, терапия, организация помощи (экспертный доклад). М.: CAF. 2007. 64 c.

15. Патофизиологическая диагностика и психолого-педагогическая помощь детям с СДВГ (экспертный доклад). М.: CAF. 2007. 42 c.

16. Заваденко Н. Н. Гиперактивность и дефицит внимания в детском возрасте. М., 2005. 256 с.

17. Barkley R.A. Issues in the diagnosis of attention-deficit/hyperactivity disorder in children. Brain Dev. 2003; 25: 77–83.

18. Zuddas A., Cavolina P., Usala T. et al. Behavioural and cognitive phenotypes of attention deficit hyperactivity disorder. Neurodevelopmental disorders (Riva D., Beluggi U., Denckla M. B., eds.). 2005; 117–30.

19. Wallis D., Russell H.F., Muenke M. Genetics of attention deficit/hyperactivity disorder [Review]. J Pediatr Psychol.

2008; 33: 1085–99.

20. Schonwald A., Lechner E. Attention deficit/hyperactivity disorder: complexities and controversies. Curr Opin Pediatr. 2006; 18: 189–95.

21. Castellanos F., Tannock R. Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes.

Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 617–28.

22. Weinstein С.S., Apfel R.J., Weinstein S.R. Description of mothers with ADHD with children with ADHD. Psychiatry.

1998; 61 (1): 12–19. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

64

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2013 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» –

профессиональный монотематический журнал для практикующих врачей различных специальностей. Каждый номер посвящен одному из разделов медицины. Статьи в журнале сочетают в себе практическую информацию, клинические лекции и научные обзоры с новостями медицины. Вы можете оформить подписку в любом почтовом отделении России по каталогу агентства «Роспечать», подписной индекс 72150. Через редакцию вы можете оформить подписку на любое количество тематических номеров. Стоимость подписки на I полугодие – 1600 руб. Стоимость подписки на год – 3000 руб. ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (831) 230-22-63 у наших партнеров – альтернативных подписных агентств: ООО «Агентство «ГАЛ», тел. (495) 981-03-24

ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com ООО «Интер-Почта-2003», тел. (495) 500-00-60, 788-00-60, www.interpochta.ru ООО АП «Деловая пресса», тел. (495) 665-68-92 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03 ООО «Мир журналов», тел. (495) 739-50-12

ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89 ЗАО «Смарт Трейд», тел. (495) 500-97-08 ООО «Союзпресс», тел. (495) 675-09-40 ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru

Для оформления подписки необходимо: 1. Юридическим лицам: 2. Физическим лицам: • позвонить в редакцию • заполнить прилагаемую квитанцию об оплате; по телефону • перевести деньги на указанный р/сч в любом банке; (495) 780-34-25; • отправить копию квитанции о переводе денег: • оплатить в банке по факсу: (495) 780-34-26; выставленный счет. по email: podpiska@remedium.ru ИЗВЕЩЕНИЕ

Получатель платежа: ООО «Ремедиум» ИНН 7718825272, КПП 771801001 Р/с 40702810400000006308 в ОАО «МОСКОМБАНК», г. Москва К/с 30101810100000000476, БИК 044579476, тел.: (495) 780-34-25 Оплата за подписку на журнал

медицинский

cовет

Ф.И.О. плательщика _________________________________________________ Адрес плательщика __________________________________________________ Контактный телефон _________________________ Сумма платежа ___________руб. _________коп. «____»_________________20 г. Кассир КВИТАНЦИЯ

Подпись плательщика ________________________________________________ Получатель платежа: ООО «Ремедиум» ИНН 7718825272, КПП 771801001 Р/с 40702810400000006308 в ОАО «МОСКОМБАНК», г. Москва К/с 30101810100000000476, БИК 044579476, тел.: (495) 780-34-25 Оплата за подписку на журнал

медицинский

cовет

Ф.И.О. плательщика _________________________________________________ Адрес плательщика __________________________________________________ Контактный телефон _________________________ Сумма платежа ___________руб. _________коп. «____»_________________20 г. Кассир

Подпись плательщика ________________________________________________

медицинский

cовет

№1

2013

АЛЛЕРГОЛОГИЯ

Н.В. КУНГУРОВ, М.М. КОХАН, Ю.В. КЕНИКСФЕСТ, ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Минздрава России

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ НАРУЖНОЙ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА Обобщены результаты клинического использования отечественного негормонального наружного средства – крема Цинокап, действующим веществом которого является пиритион цинка 0,2%-ный, обладающий противовоспалительной, антибактериальной и противогрибковой активностью. Группа детей с атопическим дерматитом в возрасте от 1 года до 16 лет применяла крем Цинокап в качестве наружного средства в течение 4 недель. Клинические наблюдения и анализ динамики стандартизованного индекса SCORAD в процессе лечения установили высокую эффективность терапии и ее безопасность. На фоне приема Цинокапа у больных с атопическим дерматитом отмечалось повышение качества жизни во всех возрастных подгруппах.

Ключевые слова: атопический дерматит, наружное лечение, Цинокап

жания воспаления при атопическом и себорейном дерматите играет колонизация кожи St. аureus, грибковой флорой (Malassezia furfur, грибами рода Candida и т. д.), которые индуцируют синтез специфических IgE и стимулируют активацию дермальных лимфоцитов к синтезу провоспалительных цитокинов, что повышает частоту и длительность рецидивов заболевания и риск формирования инфекционных осложнений [5, 6, 7]. Выбор средств и технологий наружного лечения АД определяется морфологическим характером высыпаний, остротой процесса, выраженностью субъективных симптомов, индивидуальной переносимостью, а также комфортностью терапии для больного. В настоящее время большое значение в наружной терапии АД придается топическим глюкокортикостероидам (ТГКС) с целью быстрого снижения интенсивности симптомов заболевания. Однако частое и особенно длительное назначение ТГКС чревато развитием местных и системных осложнений, что приводит к ограничению их применения, в первую очередь в детской практике и на участках с чувствительной кожей (складки, область лица и шеи). В связи с этим остается актуальным поиск альтернативных методов наружной терапии АД [8, 9]. Среди нестероидных наружных средств терапии больных АД можно выделить пиритион цинка, который имеет широкий спектр действия, направленный на основные звенья развития АД. Пиритион цинка обладает противовоспалительной, антибактериальной и противогрибковой активностью, проявляющейся в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий: Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp.; грибов Pityrosporum ovale и Pityrosporum orbiculare [10, 11]. В основе противомикробного и противогрибкового действия

А

топический дерматит (АД) является одной из наиболее распространенных болезней и встречается у 10–20% детей. Во взрослой популяции АД диагностируется в 1,5–2% случаев. На распространенность АД большое влияние оказывает уровень урбанизации страны и санитарногигиенические условия жизни населения [1]. Отличительными особенностями течения АД у детей являются не только его высокая распространенность, но и большой социальный и экономический ущерб, включающий низкое качество жизни больных и членов их семей, которые связаны со значительными ограничениями повседневной активности детей. Несмотря на обширный арсенал доступных наружных средств лечения, до настоящего времени остается актуальной проблема эффективной и безопасной терапии больных АД детей и взрослых [1, 2]. Результаты современных исследований свидетельствуют о том, что ведущим механизмом развития АД считается иммунный с участием эпидермальных дендритных клеток, активацией и аккумуляцией в коже лимфоцитов Т-хелперов первого и второго порядка, которые синтезируют и высвобождают повышенные количества провоспалительных цитокинов и хемокинов. Важным фактором патогенеза АД является также установленный дефект барьерной функции эпидермиса в очагах поражения и на неизмененной коже у больных АД. Основой такого феномена является выявленный более чем у трети больных АД дефект гена филаггрина, приводящий к недостаточному синтезу липидов кератиноцитами, снижению содержания в эпидермисе естественного увлажняющего фактора [3, 4]. Важную роль в механизмах поддер-

66

медицинский №1

2013

(ЛСР-010496/08 от 24.12.2008). Крем Цинокап, кроме основного действующего вещества, содержит в своем составе пропиленгликоль, обладающий кератолитическим действием, декспантенол (D-пантенол) и другие ингредиенты, которые увлажняют кожу и повышают ее жирность. Декспантенол оказывает дополнительное противовоспалительное действие, предотвращает потерю воды, обеспечивает смягчение и способствует восстановлению межклеточных структур кожи и быстрому заживлению расчесов и трещин [11]. В настоящей работе обобщены данные использования в клинической практике крема Цинокап (пиритион цинка 0,2%-ный) у детей с АД, получавших амбулаторное лечение в поликлиническом отделении ФГБУ «УрНИИДВиИ» Минздрава России.

пиритиона цинка лежит его способность повреждать фосфолипиды клеточных мембран, а также изменять внутриклеточные процессы за счет связывания с ионами металлов [12]. Помимо основных эффектов, пиритион цинка обладает дополнительными свойствами, которые имеют большое значение в комплексном устранении проявлений кожных заболеваний. Установлена способность пиритиона цинка ингибировать выделение гистамина тучными клетками и тем самым уменьшать зуд кожи [13]. Кроме того, пиритион цинка способствует выработке керамидов (липидов) кожи, обеспечивая повторный синтез мембран воспаленных кератиноцитов, что приводит к восстановлению барьерной функции кожи и снижению ее чувствительности к повреждающему воздействию продуктов жизнедеятельности микроорганизмов и других агрессивных факторов [13, 14]. Пиритион цинка в составе средств для наружного лечения больных АД поименован в стандартах оказания медицинской помощи больным указанным заболеванием на амбулаторно-поликлиническом и стационарном этапах (приказы Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 11 декабря 2007 г. №746 и от 30 мая 2006 г. №432 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с атопическим дерматитом»). Пиритион цинка в концентрации 0,2% является действующим веществом отечественного крема Цинокап (ОАО «Фармстандарт») и относится по классификации АТХ к подгруппе D11AX12, являясь дерматопротекторным средством

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего под наблюдением находилось 30 больных АД детей от 1 года до 16 лет, из числа которых 12 мальчиков (40,0%) и 18 девочек (60,0%). На момент начала использования крема Цинокап все пациенты находились в фазе обострения кожного процесса с активными проявлениями гиперемии, отечности, наличием воспалительных папул, экскориаций, зудом, жжением кожи, нарушением сна, выраженными в различной степени. Крем Цинокап применялся в комплексной стандартной терапии больных АД в качестве наружного средства 2–3 раза

67

АЛЛЕРГОЛОГИЯ

cовет

медицинский

в день с продолжительностью терапии до 4 недель. Всем пациентам было рекомендовано соблюдение гипоаллергенной диеты, режима. Системная терапия включала гипосенсибилизирующие, антигистаминные препараты в возрастной дозировке, исключалось системное применение глюкокортикостероидных, иммунодепрессивных средств, физиотерапии; проводился адекватный уход за кожей. До лечения, а также через 2 и 4 недели от его начала лечащими врачами проводилась оценка стандартизованного индекса тяжести АД – показателя SCORAD, изучалось влияние заболевания на качество жизни пациентов с использованием дерматологического индекса качества жизни (опросника ДИКЖ), в т. ч. его варианта для детей [15, 16].

35 30 25 20 15 10

34,6

31,7

19,1 11,2

Баллы

0

Все пациенты

1–5 лет

6–12 лет

4 недели

8,3

7,1

7,3 4,7

4,9

4,3 1,8

2,4

Площадь поражения

Выраженность симптомов

Интенсивность зуда

Рисунок 3. Динамика регресса симптомов АД в процессе лечения у детей в возрасте 6–12 лет Баллы

20 15

До лечения

7,4

5,3

5 0

2 недели

4 недели

15,1

10

Площадь поражения

7,4

7,5 4,3

3,8

2,8

Выраженность симптомов

1,5

Интенсивность зуда

Симптомы атопического дерматита

Баллы

Рисунок 4. Динамика регресса симптомов АД в процессе лечения у детей в возрасте 13–16 лет 15 12 9

До лечения

4 недели

8,4

7,9

7,4 4,9

4,4 2,6

3 0

2 недели

12,8

6

Площадь поражения

Выраженность симптомов

2,3

2,1

Интенсивность зуда

Симптомы атопического дерматита

растных групп. До начала лечения наибольшая площадь поражения кожи (А1) была зарегистрирована в подгруппе детей от 6 до 12 лет, а интенсивность зуда (С1) была максимальной у детей в возрасте от 13 до 16 лет. После 2 недель лечения площадь поражения, выраженность симптомов АД на коже и интенсивность зуда (А2, В2, С2) значимо уменьшались во всех возрастных подгруппах, а в течение 3–4 недель лечения происходило дальнейшее снижение выраженности объективных и субъективных симптомов АД у пациентов во всех подгруппах (А3, В3, С3). После окончания лечения максимальное снижение значения индекса SCORAD наблюдалось в подгруппе детей в возрасте от 1 до 5 лет (в 3,8 раза), у пациентов от 6 до 12 лет – в

13,0

5 0

2 недели

Симптомы атопического дерматита

19,6 11,5

9,0

До лечения

10

2

29,1 18,9

18,8

11,7

4

4 недели

31,4

12

6

Рисунок 1. Динамика индекса SCORAD (баллы) в процессе проведения терапии (до лечения, через 2 и 4 недели терапии) 2 недели

2013

8

До начала проведения терапии показатель SCORAD фиксировался в пределах от 16,5 до 45,5 балла и составил в среднем 31,7 ± 3,7 балла. При этом площадь высыпаний (А) в среднем соответствовала 13,4 ± 2,9%; среднее значение суммарной тяжести симптомов (В) было равно 8,3 ± 3,0 балла; оценка зуда и нарушений сна (С) в среднем составила 7,7 ± 2,6 балла. Проведенная оценка тяжести течения АД у пациентов в возрастных подгруппах от 1 года до 5 лет, 6–12 и 13–16 лет не выявила достоверных различий средних значений выраженности составляющих индекса SCORAD (А, В, С), а также фоновой тяжести дерматоза, определяемой индексом SCORAD у детей и подростков. В ходе наблюдения за пациентами в динамике после 2 недель лечения с использованием крема Цинокап установлено снижение выраженности симптомов АД и, соответственно, общего индекса SCORAD у всех пациентов во всех возрастных подгруппах. При продолжении терапии до 4 недель среднегрупповой индекс SCORAD уменьшился до 11,2 ± 2,9 балла (рис. 1). На рисунках 2–4 представлены средние значения составляющих индекса SCORAD (площадь распространения высыпаний, выраженность симптомов, интенсивность зуда) в динамике проводимой терапии у больных различных воз-

До лечения

№1

Рисунок 2. Динамика регресса симптомов АД в процессе лечения у детей в возрасте 1–5 лет

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Индекс SCORAD (баллы)

АЛЛЕРГОЛОГИЯ

cовет

13–16 лет

Группы пациентов

68

медицинский №1

2013

группе больных в возрасте от 13 до 16 лет составил 55,3 ± 5,9% от такового до лечения. Клинические наблюдения показали, что у всех больных АД в процессе терапии с использованием крема Цинокап происходил регресс проявлений на коже, уменьшался зуд; случаев обострения АД в период терапии не было. Анализ данных показал, что у 10,0% пациентов после проведенного лечения практически все высыпания регрессировали, а у 27,0% уменьшились на 75–90% от исходного, что можно расценить как достижение состояния клинической ремиссии у 37,0% больных АД. У 40,0% больных АД лечение завершилось значительным улучшением, у 23,0% – улучшением (рис. 7).

2,7 раза, в подгруппе больных в возрасте 13–16 лет индекс SCORAD уменьшался после окончания лечения в 2,3 раза (рис. 5). Под влиянием проведенной терапии установлено выраженное уменьшение зуда (С): в 3,9 раза у детей от 1 года до 5 лет, в 4,0 раза у детей старшей возрастной группы и максимальное (в 5,0 раза) в подгруппе пациентов с АД в возрасте 6–12 лет. Площадь поражения кожи и выраженность симптомов заболевания (А и В) сравнимо уменьшались во всех возрастных группах. У пациентов с легкими проявлениями АД (14 человек) и у больных со средней степенью тяжести заболевания (16 человек) в процессе лечения средние значения индекса SCORAD снижались в 2,5–2,8 раза, при этом у пациентов со средней выраженностью АД интенсивность симптомов заболевания снижалась более выраженно (рис. 5).

Рисунок 7. Доли пациентов с АД, достигших различных степеней регресса индекса SCORAD после окончания терапии

Рисунок 5. Показатели регресса отдельных составляющих индекса SCORAD (приводятся данные о выраженности снижения индекса SCORAD и отдельных его показателей у детей до и после лечения)

Выраженность снижения (разы)

1–5 лет

6–12 лет

23%

2,5

3,0

2,8 2,6

2,6

3,0

40% 3,8 2,7

2,3

2

При индивидуальном анализе данных не установлено достоверных различий в клинических исходах терапии у пациентов с более легкими проявлениями дерматоза (индекс SCORAD от 16,5 до 25 баллов) и у пациентов с большей выраженностью клинических проявлений (индекс SCORAD более 25 баллов). Корреляция между стартовой тяжестью процесса по индексу SCORAD и степенью его регресса после окончания терапии была лишь средней силы (r = 0,32). В процессе наблюдения за пациентами с АД (до и после проведенной терапии) оценивалась степень влияния заболевания на качество жизни больных с использованием ДИКЖ. Среднее стартовое значение ДИКЖ было максимальным в подгруппе больных 13–16 лет (25,1 ± 2,8 балла), что составило 83,7% от максимального значения ДИКЖ в 30 баллов. У детей в возрасте от 1 до 5 лет в среднем показатель ДИКЖ до лечения составил 22,8 ± 3,1 балла, у пациентов 6–12 лет – 18,6 ± 2,0 балла (62,0% от максимального), что в целом свидетельствовало о значимом снижении качества жизни больных АД. Пациенты со среднетяжелыми проявлениями дерматоза, у которых исходный индекс SCORAD превышал 25 баллов, отмечали более выраженное отрицательное влияние болезни на качество жизни. Средний показатель ДИКЖ до лечения составил 27,2 ± 4,2 балла. Терапия оказывала благоприятное действие на качество жизни больных, и после лечения регресс ДИКЖ происходил во всех возрастных подгруппах (рис. 8), однако у больных возрастной группы 13–16 лет показатель ДИКЖ регрессировал в меньшей степени, что совпадало с минимальным среди других возрастных групп регрессом индекса SCORAD.

1 0

Площадь поражения

Выраженность симптомов

Интенсивность зуда

SCORAD

Составляющие индекса SCORAD

Для объективизации оценки результатов проведенной терапии был исчислен показатель регресса индекса SCORAD по отношению к таковому до лечения в возрастных подгруппах и при различной стартовой тяжести дерматоза (рис. 6).

Регресс индекса SCORAD (% от первоначальных значений)

Рисунок 6. Регресс индекса SCORAD (%) после окончания терапии Цинокапом 100 80 60 40

74,0

63,4

20 0

1–5 лет

6–12 лет

75–90% Более 90%

4,0

3,9

4

Менее 50% 50–75%

27%

13–16 лет 5,0

5

3

10%

55,3

13–16 лет

64,2

Все пациенты

Группы пациентов

Средний показатель регресса индекса SCORAD к моменту окончания лечения составил у всех пациентов с АД в среднем 64,2 ± 4,7% от исходного, при этом в подгруппе детей от 1 года до 5 лет он был максимальным (74,0 ± 6,1%), а в под-

69

АЛЛЕРГОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

Показатель ДИКЖ (баллы)

АЛЛЕРГОЛОГИЯ

До лечения

25

После лечения 25,1

22,8

22,1 18,6

20

ВЫВОДЫ 14,4

15 10

10,1

1. Применение отечественного негормонального крема Цинокап, действующим веществом которого является пиритион цинка 0,2%-ный, в наружной терапии детей с АД в возрасте от 1 года до 16 лет способствует достижению клинической ремиссии у 37,0% пациентов и значительному улучшению состояния у 60% больных.

2. В процессе лечения кремом Цинокап наблюдалось динамическое снижение площади высыпаний, выраженности объективных симптомов АД и интенсивности зуда во всех возрастных подгруппах в среднем в 2,5 раза, индекс SCORAD регрессировал на 55,3–74,0% от исходных значений.

3. Крем Цинокап обладает выраженным противозудным действием: отмечалось уменьшение интенсивности зуда в 4–5 раз во всех возрастных группах, что позволяет широко использовать препарат в лечении различных кожных заболеваний, сопровождающихся данным симптомом.

4. Терапия с использованием крема Цинокап способствовала повышению качества жизни больных АД, о чем свидетельствовал регресс показателя ДИКЖ после окончания лечения во всех возрастных подгруппах.

5. Представленный опыт эффективного и безопасного использования отечественного негормонального средства наружной терапии у больных АД свидетельствует о возможности широкого применения крема Цинокап в клинической практике.

11,3

9,3

5 0

2013

ская ремиссия, достигнутая у большинства детей при применении негормонального лекарственного средства, позволяют рекомендовать Цинокап к широкому применению, в т. ч. и на чувствительных участках кожи, в течение длительного периода времени без риска возникновения побочных эффектов.

Рисунок 8. Динамика показателя ДИКЖ у больных АД различных подгрупп 30

№1

1–5 лет

6–12 лет

13–16 лет

Все пациенты

Группы пациентов

В процессе наблюдения за пациентами с АД в период использования в наружной терапии крема Цинокап побочных эффектов, серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было. Аллергических и токсических реакций не зафиксировано. Пациенты и лечащие врачи отмечали транзиторное легкое усиление сухости кожи и незначительное увеличение зуда после 5–7-го дня применения крема Цинокап, что корректировалось использованием эмолиентов с частотой 3–4 раза в сутки и не влияло на балльную оценку выраженности симптомов при очередных визитах к специалисту. Пациенты единодушно высказывали позитивное отношение к новому наружному средству и выражали желание его использования в будущем. Включение Цинокапа в состав комплексной терапии больных АД позволило избежать назначения ТГКС и, следовательно, предотвратить появление возможных нежелательных явлений. Выраженная положительная динамика и клиничеЛИТЕРАТУРА

1. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кохан М.М. Атопический дерматит. Типы течения, принципы терапии. – Екатеринбург, 2000. – 272 с.

2. Торопова Н.П., Сорокина К.Н., Левчик Н.К. Атопический дерматит у детей – современные клиникопатогенетические аспекты заболевания и подходы к наружной терапии // Вопросы современной педиатрии. – 2009. – №8 (5). – С. 98–105.

3. Hywel C., Williams D. Atopic Dermatitis. NEJM, 2005. – 352: 2314–2324.

4. Bieber T. Atopic Dermatitis. Ann. Dermatol. 2010. – 22 (2): 125–137.

5. Мокроносова М.А. и др. Влияние различных методов наружной терапии на колонизацию кожи Staphylococcus aureus и течение атопического дерматита // Росс. аллергол. журнал. – 2004. – №1. – С. 58–61.

6. Маланичева Т.Г. и др. Диагностика и лечение атопического дерматита у детей, осложненного микотической инфекцией // Росс. аллергол. журнал. – 2004. – №2. – С. 90–93.

7. Маланичева Т.Г. и др. Клинико-иммунологическая характеристика и особенности местной терапии атопического дерматита у детей при сочетанном поражении кожи и слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки грибами рода Candida // Аллергология. – 2006. – №4. – С. 14–19.

8. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Гришаева Е.В., Кащеева Я.В., Куклин И.А. Оптимизация наружной терапии стероидчувствительных дерматозов // Вестник дерматол. и венерол. – 2007. – №4. – С. 45–51.

9. Akdis C.A., Akdis M., Bieber T., Bindslev-Jensen C., Boguniewicz M., Eigenmann P. et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology / American Academy of Allergy, Asthma and Immunology / PRACTALL Consensus Report. Allergy 2006; 61: 969–987.

10. Латий О.В., Белоусова И.Э., Самцов А.В. Иммуногистохимические особенности применения препарата Скин-кап в сравнении с наружными стероидами у больных АД // Вестник дерматол. и венерол. – 2005. – №1. – С. 46–50. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

70

медицинский

cовет

№1

2013

О.А. ОГАНОВА, Тушинская детская городская больница, Москва

ПРАКТИКА

АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ СИНДРОМА КАЛЬМАНА У МАЛЬЧИКА (СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ) Своевременное и полноценное половое созревание ребенка является крайне важной проблемой как для врачей-эндокринологов, так и для специалистов общей практики. К сожалению, не все родители имеют четкое представление о допустимых сроках полового развития детей, поэтому надеяться на повсеместное активное обращение по поводу задержки полового развития не приходится. Также родители не всегда реагируют на призывы врача обследовать ребенка в случае зафиксированных отклонений от декретных сроков полового созревания. И делают это напрасно. Вступление в пубертат мальчиков моложе 9 лет требует обязательного исключения опухолей головного мозга. Задержка полового развития может оказаться проявлением гипогонадизма. При отсутствии лечения пациенту угрожает нарушение темпов роста, формирование евнухоидных пропорций тела, нарушение социализации. Ключевые слова: синдром Кальмана, гипогонадотропный гипогонадизм, аносмия, задержка полового развития

гонадизма, который, в свою очередь, вызывает дефицит секреции гонадотропных гормонов. У мальчиков в зависимости от уровня дефицита гонадотропинов может быть выражен половой инфантилизм различной степени вплоть до полного отсутствия пубертатного развития: отсутствие вторичных половых признаков, небольших размеров тестикулы и азооспермия. Девочки страдают первичной аменореей. Аносмия считается следствием гипоплазии или аплазии обонятельных луковиц и ольфакторного тракта. В основе заболевания лежит патология эмбриональной миграции нейронов, секретирующих гонадотропинрилизинг-гормон, и ольфакторных нейронов. Согласно современным представлениям, синдром Кальмана объединяет ряд наследственных заболеваний, характеризующихся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией. Синдром Кальмана встречается в виде спорадических и семейных случаев. Однако, согласно литературным данным, в семейных наблюдениях прослеживается аутосомнодоминантный путь наследования [3]. Описаны шесть вариантов клинического течения синдрома, обусловленных различной степенью нарушения секреции гонадолиберина [4]. Наиболее распространенные из них: 1-й тип – клинически (кроме базовых признаков – отсутствия вторичных половых признаков и аносмии) отмечается билатеральная синкинезия, атаксия, агенезия почки. Данный тип обусловлен мутациями в гене KALlG1 (Xp22.3). При 2-м типе, кроме базовых признаков, – умственная отсталость, атрезия хоан, нейросенсорная тугоухость, пороки сердца, низкий рост. Данный тип обусловлен мутациями в гене KAL2 (8p11.2-h11.1).

Список сокращений и условных обозначений: ЛГ – лютеинизирующий гормон (лютропин); ФСГ – фолликулостимулирующий гормон; ЛГ-РГ – лютропин-рилизинг-гормон; ХГ – хорионический гонадотропин; ИМТ – индекс массы тела.

С

индром Кальмана (также в литературе встречается написание Каллман) назван в честь описавшего его в 1944 г. Kallmann F.J. – американского генетика и психиатра немецкого происхождения. Основными проявлениями синдрома являются отсутствие или грубая задержка полового развития и аносмия (полная или частичная). Также может встречаться множество других аномалий, в первую очередь связанных с пороками развития ЦНС: спастические параплегии, глухота, горизонтальный нистагм, нарушение цветоощущения, незаращение неба и верхней губы, задержка умственного развития. Возможны симптомы, связанные с пороками развития мочеполовой системы: агенезия почек, подковообразная почка, крипторхизм, микропенис. В ряде случаев имеется только гипоплазия яичек. Отсутствие половых гормонов в период полового созревания приводит к росту конечностей, нарушению соотношения верхнего и нижнего сегмента тела, формированию евнухоидных пропорций. Причиной нарушений полового развития у больных с синдромом Кальмана является дефект секреции гонадолиберинов, представляющий собой третичную форму гипо-

72

медицинский

cовет

№1

2013

Причиной нарушений полового развития у больных с синдромом Кальмана является дефект секреции гонадолиберинов, представляющий собой третичную форму гипогонадизма, который, в свою очередь, вызывает дефицит секреции гонадотропных гормонов. Наследственность: рост мамы 168 см. Менструации начались с 11 лет. Рост отца 168 см. Сроки и очередность появления вторичных половых признаков неизвестны. Из анамнеза заболевания: впервые обратился к эндокринологу в 11 лет по поводу избытка массы тела. Половое развитие соответствовало 1-й стадии по Таннеру, объем гонад составлял 0,7 мл справа, 0,9 мл слева. При объективном осмотре в 15 лет 9 месяцев: рост 171 см, вес 59 кг, ИМТ 20,1 (фактический рост соответствует его хронологическому возрасту). Отмечается высокая талия, умеренное перераспределение подкожно-жировой клетчат-

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациент Н. в возрасте 15 лет 9 месяцев поступил на обследование в гастроэнтерологическое отделение ТДГБ по поводу синдрома периодической абдоминальной боли. Однако при осмотре мальчика было выявлено несоответствие его поло-

Таблица. Оценка полового развития по шкале Таннер Стадия

Наружные половые органы, признаки

Лобковое оволосение, признаки

Объем яичек, куб. см

Средний возраст, годы

1

Яички, мошонка и половой член имеют Отсутствует. На животе могут быть пушкотакие же размеры и пропорции, как в вые волосы раннем детстве

4,98 ± 3,62

10 ± 1,00

2

Мошонка и яички увеличиваются; Редкие, длинные, тонкие прямые или слегкожа мошонки утолщается и приобре- ка вьющиеся, слабопигментированные тает красноватый цвет волосы, главным образом у корня полового члена

6,74 ± 3,54

11,70 ± 1,30

3

Половой член удлиняется и несколько Волосы темнеют, утолщаются, становятся утолщается; яички и мошонка увели- вьющимися и распространяются на лобок чиваются

14,68 ± 6,32

13,20 ± 0,80

4

Половой член удлиняется и утолщает- Как у взрослых, но не распространяется на ся, формируется головка полового внутреннюю поверхность бедер члена; яички и мошонка продолжают увеличиваться; кожа мошонки темнеет

20,13 ± 6,17

14,70 ± 1,10

5

Выглядит как у взрослых

29,28 ± 9,10

15,50 ± 0,70

Как у взрослых: в виде перевернутого треугольника, распространяется на внутреннюю поверхность бедер, но не распространяется вверх по белой линии живота

73

ПРАКТИКА

вого развития возрасту — 1-я стадия полового развития по Таннеру, в связи с чем ему потребовалось эндокринологическое обследование. Из анамнеза жизни: ребенок от первой беременности, протекавшей без особенностей. Вес при рождении 4,4 кг, рост 58 см. При рождении половые органы сформированы правильно, по мужскому типу. Отмечались двусторонние пахово-мошоночные грыжи, по поводу чего ребенок был оперирован в 7 лет. На первом году жизни отмечалась темповая задержка психомоторного развития, была выявлена бимануальная синкинезия – зеркальные движения рук.

При 3-м типе, кроме базовых признаков, отмечаются расщелины губы и неба, гипотелоризм, агенезия почки (КАL3 – 20h13). При синдроме Кальмана – варианте Баумана (Bauman) отмечается временное отсутствие секреции обоих гонадотропинов в сочетании с нарушением обоняния. В начале заболевания клиническая картина полностью соответствует классическому варианту, однако в дальнейшем происходит спонтанное восстановление секреции гонадотропинов при сохранении нарушенного обоняния. По данным литературы, больные с синдромом Кальмана [7] встречаются в популяции с частотой 1:10 000. Синдром в значительной степени преобладает у мужчин. Стоит напомнить, что клинически задержкой полового развития у мальчиков считается отсутствие вторичных половых признаков к 14 годам. Первым признаком начала полового созревания является увеличение объемов гонад более 4 мл. Появление же вторичного оволосения (пубархе, адренархе) не следует считать маркером полового созревания. Адренархе может быть результатом андрогенной активности надпочечников и наблюдаться даже при выраженном гипогонадизме. Большинство подростков, не вступивших в пубертат до 14 лет, имеют функциональную задержку полового развития. У 0,1% подростков причины задержки полового развития имеют органическую природу. Половое развитие оценивается по шкале Таннер.

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№1

2013

Трехнедельная проба с ХГ (2 000 ЕД ХГ 6 раз ): исходно тестостерон – 1,6 нмоль/л, через 3 недели – 13,5 нмоль/л. Заключение: в результате стимуляции гонад аналогом ЛГ в течение 3 недель был получен адекватный выброс тестостерона. Консультация психолога: в психоэмоциональном статусе мальчика отмечаются депрессивные тенденции, склонность с саморазрушительному поведению: много курит – «для имитации мутации голоса», часто злоупотребляет спиртными напитками, которые, возможно, связаны с отсутствием внешних проявлений маскулинности. Интереса к отношениям с противоположным полом не проявляет. Отмечается ведóмость, подчиняемость сильным, утомляемость, плохая переносимость возрастных физических нагрузок (психологически мальчик пытался компенсировать это мечтами о геройских подвигах), а также высокий уровень инфантилизма. В результате проведенного обследования у мальчика выявлен гипогонадотропный гипогонадизм, который в сочетании с аносмией позволил заподозрить наличие у мальчика синдрома Кальмана. Консультация генетика: подтвержден диагноз «синдром Кальмана 1-го типа», х-сцепленный рецессивный тип наследования. После установления диагноза назначено амбулаторное лечение препаратом ХГ в дозе 2 000 ЕД 2 раза в неделю. За время наблюдения в течение 3 месяцев отмечался хороший клинический эффект в виде увеличения кавернозных тел до 5 см и объема гонад до 1,2 мл слева, до 1,1 мл справа. Через 4 месяца на фоне лечения препаратами ХГ динамики увеличения объема яичек и кавернозных тел не отмечалось. При гормональном исследовании через 3 дня после введения ХГ уровень тестостерона низкий – 0,62 нмоль/л. В результате было рекомендовано присоединение к терапии препаратов эфиров тестостерона: 62,5 мг 1 раз в 3 недели. Через 4 месяца применения эфиров тестостерона отмечалась выраженная положительная динамика – увеличение размеров кавернозных тел до 4,5 см, усиление оволосения на лобке, увеличение роста на 5 см за 4 месяца, маскулинизация фигуры, улучшение настроения и переносимости физических нагрузок, незначительное уменьшение гинекомастии. Также (возможно, за счет компенсации депрессивного состояния) почти исчезли тенденции к саморазрушению. Размеры гонад сохранялись небольшие, объемом 0,8 мл справа, 0,9 мл слева. Отмечается усиление пигментации мошонки. Причина недостаточного подъема уровня тестостерона на фоне проведенной терапии не установлена. В качестве возможной рассматривалась начавшаяся выработка антител к ХГ. На возможность подобного факта указывает ряд литературных источников, однако методика достоверного подтверждения не описана в явной форме. Также возможно грубое несоблюдение условий хранения препарата в домашних условиях, нарушение режима и доз приема препарата.

ки по абдоминальному типу, смешанная гинекомастия. Половые органы сформированы правильно, по мужскому типу. Стадия полового развития по Таннеру G1 Pb2. Отмечается единичное оволосение подмышек. При пальпации яички в мошонке допубертатных размеров: объем справа 0,7 мл, слева 1 мл, консистенция тестоватая. Кавернозные тела развиты неудовлетворительно, длиной 3 см, т. е. имела место выраженная задержка полового развития. Сохраняется бимануальная синкинезия. Интеллект – в пределах низкой возрастной нормы, программу колледжа усваивал. При целенаправленном опросе было обнаружено значительное снижение обоняния, на которое ранее никто из врачей, родственников и самого мальчика не обратил внимания (мальчик знал, что очень плохо различает запахи, но никогда никому не жаловался, считая это нормой). При обследовании установлено: ■ кариотип: 46 ХY, 9 дв +; ■ рентгенография кистей рук: костный возраст соответствует 13,5–14 годам. Консультирован оториноларингологом: при ольфактометрии по методу А.Н. Бернштейна выявлено нарушение обоняния 1-й степени.

Согласно современным представлениям, синдром Кальмана объединяет ряд наследственных заболеваний, характеризующихся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией. Консультирован окулистом: нарушений цветовосприятия нет. По УЗИ почек патологии не выявлено. По УЗИ гонад: яички определяются в мошонке, значительно уменьшены в объеме. Правое яичко – объем 1,04 мл, левое яичко – объем 0,7 мл. Эхогенность средняя, однородна, кровоток сохранен. Придаток яичка справа 6 х 8 мм, придаток яичка слева 6 х 11 мм, однородны по структуре. Семенной канатик не утолщен, не деформирован. Вены гроздевидного сплетения не расширены. Проведена проба с ЛГ-РГ: ■ исходно ЛГ – меньше 0,07 МЕ/л, ФСГ – 0,3 МЕ/л. После введения ЛГ-РГ подкожно: ■ через 1 час ЛГ – 0,4 МЕ/л, ФСГ – 1,6 МЕ/л; ■ через 4 часа ЛГ – 0,4 МЕ/л, ФСГ – 3,3 МЕ/л; ■ через 24 часа ЛГ – 0,2 МЕ/л, ФСГ – 0,8 МЕ/л. Заключение: адекватного выброса гонадотропных гормонов не получено (адекватным является выброс ЛГ выше 10 МЕ/л). Результаты 3-дневной пробы с ХГ (введено 6 000 ЕД ХГ): исходно тестостерон – 2,6 нмоль/л; через 3 дня – 3,2 нмоль/л. Заключение: адекватного выброса тестостерона не получено (адекватным является выброс выше 10 нмоль/л).

74

медицинский

cовет

№1

2013

Диагностика синдрома Кальмана должна включать проведение гормонального анализа с определением уровня ЛГ, ФСГ, тестостерона. Лечение следует начинать по достижении костного возраста 13–13,5 года, однако в ряде случаев – при формировании евнухоидных пропорций тела – при костном возрасте 12 лет. Диагностика синдрома Кальмана должна включать проведение гормонального анализа с определением уровня ЛГ, ФСГ, тестостерона. Лечение следует начинать по достижении костного возраста 13–13,5 года, однако в ряде случаев – при формировании евнухоидных пропорций тела – при костном возрасте 12 лет. Для устранения физического и психологического дискомфорта подростков, достижения маскулинизации в течение обозримых сроков можно рекомендовать сочетанное чередование курсов ХГ и андрогенов. Обязателен динамический контроль тестостерона.

ВЫВОДЫ

Необходимо обращать серьезное внимание (в т. ч. во время диспансеризации) на соответствие полового развития ребенка возрасту, настаивать на обследовании даже при наличии родственников с поздним пубертатом. Также необходимо прицельно у детей с крипторхизмом, гипоплазией гонад и микропенисом исключать аносмию. При выявлении — прицельно наблюдать за сроками вступления в пубертат.

ЛИТЕРАТУРА 1. Балаболкин М.И. Эндокринология. 2-е изд. – М.: Универсум паблишинг, 1998.

2. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / под ред. проф. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М.: Литера, 2007. – 304 с.

3. Лавин Н. Эндокринология / пер. с англ. В.И. Кандрор. – М.: «Практика», 1999.

4. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И. Клинические варианты синдрома Каллмана у мужчин, особенности диагностики и лечения // Эндокринологический научный центр. – 2006.

5. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Генетический контроль гормональной регуляции дифференцировки пола и развития половой системы у человека // Генетика. – 2001. – Т.37. – №11. – С. 1475–1485.

6. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. – М.: «ГЭОТАРМедиа», 2009. – 1072 с.

7. Kallmann F.J., Schönfeld W.A., Barrera S.E. (1944). The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Mental Deficiency 48: 203–236.

8. Spratt D.I., Finkelstein J.S., Butler J.P., Badger T.M., Crowley WF Jr. Effects of increasing the frequency of low doses of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) on gonadotropin secretion in GnRH-deficient men. J Clin Endocrinol Metab. 1987. Jun; 64(6): 1179–86.

9. Mozaffarian G.A., Higley M.M., Paulsen C.A. Clinical studies in an adult male patient with «isolated follicle stimulating hormone (FSH) deficiency». J Androl 4(6): 393–8 (1983), PMID 6140252.

10. Finkelstein J.S. R. et al. Sex steroid control of gonadotropin secretion in the human male. J.Clin Endoctrinol Metab 1991. 73. 609–620.

11. Peterson A.C., Bauman J.M., Light D.E., McMann L.P., Costabile R.A. The prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population of men 18 to 35 years old. J Urol. 2001; 166: 2061–4. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

75

ПРАКТИКА

В обязательном порядке показана оценка обоняния, неврологических особенностей у детей с задержкой полового развития даже при отсутствии активных жалоб для своевременного выявления синдрома Кальмана и раннего начала терапии.

Терапия была продолжена: чередование курсов ХГ 3 000 ЕД 2 раза в неделю в течение 1 месяца, эфирами тестостерона – 125 мг 1 раз в 3 недели в течение 3 месяцев. В настоящий момент подростку 17 лет 3 месяца. Он регулярно получает лечение, занимается спортом, сопоставим по переносимости физических нагрузок со сверстниками; рост составляет 178 см, ИМТ – 19,5. Сохраняется незначительная гинекомастия, объем гонад 1,3 мл слева, 1,2 мл справа, кавернозные тела 6,5 см, пигментация мошонки. Отмечается значительное оволосение на лобке и под мышками, маскулинизация фигуры. Появился активный интерес к противоположному полу. Пациент получает терапию: чередование курсов ХГ и эфиров тестостерона. Переносимость терапии хорошая, настроение ровное, усиления агрессивности не отмечается. Коррекция дозировок и характера терапии проводится по уровню тестостерона (должен быть достигнут не менее 13 ммоль/л) и клинической картине.

медицинский

cовет

№1

2013

В.К. КОТЛУКОВ 1, д.м.н., профессор, Л.Г. КУЗЬМЕНКО 1, д.м.н., профессор, Н.В. АНТИПОВА 2, к.м.н.

1 Кафедра детских болезней ГФБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва 2 ГУЗ «Детская поликлиника №7» УЗ ВАД г. Москвы

МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, ПРАКТИКА

ВОЗНИКАЮЩИХ ПРИ ГРУДНОМ ВСКАРМЛИВАНИИ В детском возрасте значение грудного вскармливания (ГВ) как основы рационального и полноценного питания приобретает особую значимость, т. к. именно оно обеспечивает не только жизнедеятельность и состояние здоровья ребенка, но и гармонию роста и развития. Кроме того, ГВ ребенка раннего возраста оказывает влияние на формирование физического и психического здоровья как на ранних этапах развития, так и в последующие годы жизни (концепция пищевого программирования). Рациональное питание детей с первых дней жизни обеспечивает гармоничность и оптимальные темпы роста и развития ребенка, снижает заболеваемость, является одним из важнейших направлений профилактической медицины, направленных на сохранение здоровья и снижение риска заболеваемости у детей и взрослых [1].

Ключевые слова: здоровье детей, питание, грудное вскармливание, трещины сосков, декспантенол

Традиционная практика естественного вскармливания основывается на глубоких научных знаниях и при этом подчеркивает нравственную обязанность матери кормить ребенка грудным молоком (ГМ). На протяжении более чем полутораатеринское молоко (ММ) отвечает основным принвековой истории науки о вскармливании детей грудного возципам рационального питания ребенка на первом раста естественное вскармливание и женское молоко названы году жизни, поскольку именно оно наиболее физиозолотым стандартом. Употребление термина «естественное логически адекватно, сбалансированно по составу и безовскармливание» подразумевает вскармливание ребенка женпасно. Поэтому обеспечение ребенка длительным и полноским молоком. Термин применяется только в отечественной ценным ГВ на ранних этапах (до 1–1,5 года) является залопедиатрической практике, а в странах Европы и Америки гом правильного развития детей. Необходимо всегда помиспользуют термин «грудное нить, что первый год жизни вскармливание». В строгом смысребенка отмечается особенно Первый год жизни ребенка высокими темпами роста и характеризуется высокой скоростью обмена ле под термином «грудное вскармдифференцировки органов и веществ, значительными энерготратами, ливание» подразумевается кормление посредством прикладывасистем. Этот период жизни преобладанием анаболических процессов, характеризуется высокой скоотсутствием или ограниченными запасами ния ребенка к груди его биологической матери. Любые другие ростью обмена веществ, знанутриентов в депо, незавершенностью варианты кормления (банкирочительными энерготратами, развития пищеварительных желез ванным (донорским) женским преобладанием анаболичеи внешнесекреторной функции печени, молоком) не совсем правильно ских процессов, отсутствием или ограниченными запасами незрелостью систем метаболизма и регуляции относить к ГВ, но при этом возгомеостаза, что требует постоянного можно использование термина нутриентов в депо, незаверпоступления пищевых веществ высокого «естественное вскармливание», шенностью развития пищеварительных желез и внешнесе- качества и предъявляет особые требования т. к. сохраняется кормление видок составу и качеству питания ребенка. специфическим женским молокреторной функции печени, ком. Согласно рекомендации ВОЗ незрелостью систем метавыделяют следующие определения [1]: болизма и регуляции гомеостаза, что требует постоян1) исключительно ГВ – оптимальный вариант питания ного поступления пищевых веществ высокого качества и ребенка первых 4–6 месяцев жизни, когда ребенок получает предъявляет особые требования к составу и качеству питатолько грудное вскармливание; ния ребенка. Естественным уникальным биологическим 2) преимущественно ГВ – когда наряду с ГМ ребенок полупродуктом, содержащим все необходимые пищевые вещечает соки, фруктовые пюре в количестве до 30 г или нерегуства в оптимальных соотношениях, в легкоусвояемой форме лярный докорм молочными искусственными смесями (до и обеспечивающим физиологическое адекватное питание, 100 мл/сут); является только ММ [2].

М

76

медицинский

cовет

2013

ПРАКТИКА

3) дополненное ГВ – когда наряду с ГМ ребенок получает регулярный докорм молочными смесями (более 100 мл/сут). Первые два определения используют в настоящее время и в отечественной практике, а третий вариант в России принято называть «смешанное вскармливание». Необходимо в очередной раз подчеркнуть, почему детские молочные смеси не могут полностью соответствовать составу женского ГМ. Адаптированные детские молочные смеси никогда не смогут по своим характеристикам сравняться с ГМ, даже если они изготовлены по самым высокотехнологичным и научно обоснованным методам. Во-первых, в их составе отсутствуют т. н. противоинфекционные факторы. Во-вторых, даже если какой-либо фирме-изготовителю и удалось бы скопировать ГМ, оно никогда не сможет быть индивидуально и полностью приспособленным для каждого конкретного ребенка, потому что молоко каждой матери меняется в зависимости от потребностей ее собственного малыша. В-третьих, молозиво ГМ имеет уникальные свойства, обеспечивая ребенка в первые дни жизни высоким содержанием белка, антител и витаминов. Молозиво помогает вывести из организма первородный кал (меконий). В-четвертых, переход от молозива к зрелому молоку полностью соответствует потребностям новорожденного ребенка. В-пятых, женское молоко во время кормления грудью меняет свой состав и изменяется в зависимости от возраста малыша. Поэтому в настоящее время лучшим способом сохранить здоровье ребенка не только на первом году жизни, но и в последующие годы, а также и здоровье кормящей матери является ГВ. В течение первых 6 месяцев жизни младенца ГМ – это необходимый рацион питания для поддержания нормальных темпов физического и нервно-психического развития, т. к. по своему качественному составу ГМ превосходит все другие продукты, которые могут быть предложены ребенку в этом возрасте. Оно содержит идеальное соотношение питательных ингредиентов и факторов, поддерживающих иммунную систему организма в ее становлении и развитии, т. к. рассчитано самой природой индивидуально для каждого ребенка. С грудным молоком дитя получает необходимую энергию, пластический материал для построения клеток и тканей, факторы защиты, обеспечивающие достаточную сопротивляемость к различным инфекционным заболеваниям, выносливость по отношению к неблагоприятным воздействиям внешней среды и стрессовым ситуациям. ММ максимально адаптировано к особенностям пищеварительной системы младенца. При рациональном питании кормящей матери ГМ способствует сохранению и поддержанию здоровья детей и их гармоничному развитию [3]. Согласно совместно разработанной ВОЗ и ЮНИСЕФ Глобальной стратегии по кормлению детей грудного и раннего возраста, в течение первых 6 месяцев жизни необходимо стремиться к кормлению исключительно ГМ [4]. В процессе кормления ГМ оказывается взаимное глубокое эмоциональное воздействие, благоприятное влияние на развитие ЦНС ребенка и его эмоциональный тонус. Необдуманные рекомендации по переводу ребенка на искусственное вскармливание подрывают основы и принципы ГВ. Даже среди медицинских работников неред-

№1

77

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№1

2013

■ необходимо использовать мягкие гигиенические прокладки на область соска и регулярно их менять в случаях спонтанного выделения молока в промежутках между кормлениями, т. к. повышенная влажность может провоцировать повреждение кожи и развитие болезнетворных микробов. При возникновении трещин сосков у кормящей матери рекомендуется прибегать к помощи силиконовых защитных накладок на сосок, которые помогают не прерывать кормление грудью, уменьшают трение и давление на травмированный сосок, не ограничивают тактильный контакт ребенка с мамой, позволяют снизить болезненность и ускорить заживление сосков. Накладки очень тонкие и имеют форму бабочки, что помогает малышу чувствовать запах и тепло кожи матери, делая кормление с помощью накладок более комфортным. Для профилактики возможных проблем с соском грудной железы обычно рекомендуют увлажняющие кремы для сосков, которые содержат медицинский ланолин, экстракт алоэ вера, кокосовое масло, оказывают существенное увлажняющее и противовоспалительное действие на кожу соска и способствуют регенерации клеток кожи. Кормящая мать не должна использовать для смягчения вазелин, растительное масло и т. д., которые могут не только вызвать аллергию у ребенка, но и расстройство пищеварения; смазывать грудь надо после кормления, тогда при следующем прикладывании ребенка к груди средство частично всосется в кожу, а частично смоется водой. При упорном течении ссадин и трещин сосков кормящей матери приходится прибегать к лечебным препаратам. В данном случае при назначении лекарственных средств (ЛС) для наружной терапии необходимо учитывать следующие требования: 1) безопасность и эффективность; 2) отсутствие побочных эффектов; 3) возможность длительного использования; 4) возможность нанесения на большие площади пораженной кожи без системного воздействия; 5) удобство в использовании – отсутствие неприятного запаха и ощущения жира на коже; 6) доступная стоимость. Необходимо отметить, что для оценки эффективности применения топического ЛС необходимо соблюдение определенных правил: не следует нарушать лекарственную форму официнального препарата, поскольку при этом меняются его физико-химические и фармакодинамические свойства; нельзя смешивать мази и кремы; не следует добавлять в мази различные растворы и масла; не нужно ожидать сиюминутного эффекта от наружных средств, поскольку их воздействие проявляется спустя несколько дней и закрепляется при длительном использовании. В дерматологии эффект заживления, улучшения трофики и регенерации тканей обычно связывают с присутствием в составе ЛС витамина В5 (пантотеновой кислоты). Пантотеновая кислота — популярный ингредиент в целом ряде современных наружных средств. Иногда ее называют антидерматитным фактором. В организме витамин В5 трансформируется в пантетин, входящий в состав коэнзима А, который выполняет важную роль в процессах оксидации

ко бытует мнение, что искусственное вскармливание (ИВ) ничуть не хуже ГВ, и такое суждение отрицательно влияет на общественное сознание, и обыватель начинает думать, что это современно и безопасно. Однако ИВ может вызвать проблемы со здоровьем даже в стабильных ситуациях, а во время чрезвычайных риск этих проблем возрастает еще больше. К сожалению, чаще всего возникающие сложности при ГВ происходят оттого, что кормящая женщина в своем сознании не готова к роли кормящей грудью матери, сомневается в необходимости процесса естественного вскармливания и в своих собственных силах. Но всем необходимо помнить, что каждая женщина, родившая ребенка, способна выкормить грудью собственного младенца.

Затруднения при вскармливании грудью могут обусловливаться отклонениями в состоянии здоровья со стороны матери. Ссадины и трещины сосков являются наиболее частым и нередко весьма серьезным затруднением при кормлении ребенка грудью. Не стоит забывать, что трещины сосков – это входные ворота для инфекции, которая может вызвать развитие мастита. В некоторых случаях ГВ может представлять довольно значительные трудности. Затруднения при вскармливании грудью могут обусловливаться отклонениями в состоянии здоровья со стороны матери. Ссадины и трещины сосков являются наиболее частым и нередко весьма серьезным затруднением при кормлении ребенка грудью. Не стоит забывать, что трещины сосков – это входные ворота для инфекции, которая может вызвать развитие мастита. Осложнения при кормлении грудью в основном связаны с тем, что во время беременности многие будущие мамы пренебрегают подготовкой грудной железы к лактации и кормлению будущего ребенка. Для предотвращения возникновения повреждений кожи грудной железы необходимо соблюдать некоторые условия: ■ содержать грудь в строгой чистоте: перед каждым кормлением необходимо вымыть молочную железу теплой водой с мылом и просушить мягким чистым полотенцем или марлей (ни в коем случае нельзя вытирать грудь, чтобы не травмировать кожу, надо промокнуть ее досуха); ■ не использовать для обеззараживания кожи соска спиртовые растворы, поскольку спирт сильно сушит кожу, а стерильность такой степени вовсе не требуется; ■ сосок и прилегающую к нему область обмывать 2%-ным раствором гидрокарбоната натрия или просто кипяченой водой; ■ несколько первых капель молока лучше сцедить, т. к. таким способом очищаются наружные отделы выводящих протоков молочных желез от попавших туда микроорганизмов;

78

медицинский

cовет

№1

2013

В составе препаратов, применяемых для профилактики и лечения трещин, наиболее важным компонентом является декспантенол – синтетический аналог пантотеновой кислоты, терапевтическое действие которого обеспечивает формирование и регенерацию кожных покровов. Именно мазь является оптимальным средством для ухода за грудной железой кормящей матери (для профилактики и лечения трещин сосков). Клиническими испытаниями доказано, что к концу 7-дневного курса лечения мазью, содержащей декспантенол, происходит уменьшение болезненных симптомов в 35 раз, а эффективность терапии составляет 100%. При использовании кормящими матерями тонкий слой мази наносят на поверхность соска, ареолу и поверхность близлежащих кожных покровов после каждого кормления [5]. Таким образом, опыт применения использования мази, содержащей декспантенол, свидетельствует о том, что применение данного препарата с целью лечения и профилактики различных повреждений кожи имеет высокую клиническую эффективность и безопасность.

ЛИТЕРАТУРА 1. Питание детей первого года жизни: учебное пособие / под ред. А.Б. Моисеева, Т.Г. Верещагиной. М.: ГОУ ВПО РГМУ, 2010: 155 с.

2. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней: учебник. 3-е изд. С.-Пб.: Фолиант, 2009.

3. Тур А.Ф. Справочник по диететике детей раннего возраста. М.: Медицина, 1971.

4. Развитие Инициативы ВОЗ/ЮНИСЕФ «Больница, доброжелательная к ребенку» в Российской Федерации. Министерство здравоохранения РФ. М.: ФНИИ медицинских проблем формирования здоровья МЗ РФ, 2000.

64 с.

5. Boiko S. Diapers and diaper rashes. Dermatol. Nurs. 1997; 9 (1): 33–39.

6. Студеникин В.М. Уход за детской кожей: нежнее, еще нежнее // Фармацевтический вестник. 2007; 40: 16–17.

7. Stroud C.E. A pediatrician`s view of the newborn baby and its epidermis. Cur. Med. Res. Opin. 1982; 7: 29–32.

8. Kretchmer N., Quilligan E.J., Johnson J.D. Prenatal and perinatal biology and medicine. Gordon & breach science publ, 1997.

9. Студеникин В.М., Студеникина Н.И. Уход за кожей детей первых лет жизни: нейропедиатрические аспекты // Лечащий врач. 2008; 3: 66–70.

10. Boiko S. Diapers and diaper rashes. Dermatol. Nurs 1997; 9 (1): 33–39.

11. Andersen P.H., Bucher A.P., Saeed I. Faecal enzymes: in vivo human skin irritation. Contact dermatitis. 1994; 30 (3): 152–158.

12. Яцык Г.В., Акоев Ю.С. Клиническая эффективность различных средств по уходу за кожей новорожденных на основе d-пантенола // Consilium medicum, приложение: педиатрия. 2004; 6 (2): 41–43.

79

ПРАКТИКА

мазей, а если необходимости в формировании поверхностного жирного слоя нет (например, при наличии рядом инфицированных участков, достаточная жирность собственной кожи, плохое всасывание жиров, нарушение дыхания кожи в виде ее раздражения на обилие жира), целесообразно назначение крема. При использовании мази или крема Д-Пантенол необходимо учитывать питательнометаболическую функцию пантотената и отсутствие у него антибактериального и противовирусного действия.

и ацетилирования, а также участвует в метаболизме белков, жиров и углеводов. Пантотеновая кислота обладает способностью к стимуляции выработки глюкокортикоидов, что частично объясняет эффективность данного витамина в лечении аллергии. Пантотеновая кислота обеспечивает сохранность состояния кожного покрова и слизистых оболочек, что имеет большое значение для системы местного иммунитета. Ценнейшим свойством витамина В5 (и препаратов на его основе) является его участие в регенерации тканей и заживлении поврежденного кожного покрова. В составе препаратов, применяемых для профилактики и лечения трещин, наиболее важным компонентом является декспантенол – синтетический аналог пантотеновой кислоты, терапевтическое действие которого обеспечивает формирование и регенерацию кожных покровов. Наиболее широкое распространение получила именно мазь, содержащая декспантенол. В состав мази входит декспантенол 5%-ный (препарат Д-Пантенол). Основу мази Д-Пантенол составляют фенонип, ланолин, пчелиный воск белый, парафин белый мягкий, очищенная вода и другие средства, что определяет создание адекватного барьера для влаги при нанесении мази на кожу с целью профилактики появления и лечения трещин и ссадин. Мазь не окрашивает кожу, практически не имеет запаха, а ее жировые компоненты быстро впитываются кожей. Именно эти особенности объясняют популярность использования препарата. Мазь может применяться для ежедневного ухода и благотворно влияет на сухую, склонную к раздражению кожу, а также оказывает профилактическое действие на здоровую кожу, увеличивает ее эластичность и упругость. Выбор вида наружного лекарственного средства – мази или крема – определяется состоянием пораженного участка и целью, которую необходимо достичь в первую очередь. Так, при необходимости сочетать питание, смягчение кожи и формирование защитной пленки требуется применение

медицинский

cовет

№1

2013

В последние годы, несмотря на значительный прогресс в области гастроэнтерологии, сохраняется неуклонный рост частоты встречаемости хронических запоров среди детей. При этом большое количество родителей отличаются незрелостью мотивационных механизмов обращения за медицинской помощью, вследствие чего достаточно трудно оценить истинные цифры распространенности функциональных запоров в популяции детей и подростков. О вопросах своевременной диагностики и адекватной терапии хронических запоров у детей мы беседуем с доктором медицинских наук, профессором, ведущим научным сотрудником отделения педиатрии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Наталией Игоревной УРСОВОЙ.

– Последние эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой распространенности заболевания. Что предопределяет неизменный интерес гастроэнтерологов к решению этого вопроса?

– Несомненно, высокая распространенность запоров среди детей любой возрастной группы не позволяет оставаться педиатру в стороне. Уровень заболеваемости достигает 30% у детей различных возрастных групп. На сегодняшний день это одна из наиболее часто встречающихся патологий детского возраста. Несмотря на всестороннее изучение этой проблемы, совершенствование методов диагностики и лечения, разработку комплекса профилактических мероприятий, направленных на предупреждение запоров у детей, количество больных неуклонно растет. Не может не вызывать беспокойства тот факт, что проводимая при хронических запорах терапия у большого количества детей дает кратковременный эффект, что приводит к рецидивированию заболевания, частым осложнениям, среди которых ведущее место занимает энкопрез.

– Причины возникновения хронических запоров разнообразны. Каким из них в настоящее время отводится главная роль?

– Преобладающей формой хронических запоров у детей являются т. н. функциональные запоры, обусловленные не структурными поражениями кишечника, а нарушениями механизмов регуляции моторной деятельности желудочно-кишечного тракта. Некоторые авторы отмечают семейную предрасположенность к запорам, что связывают либо с генетическими нарушениями, либо с влиянием однотипных факторов окружающей среды. В группу функциональных запоров относят прежде всего алиментарные – возникающие в результате нарушений режима и характера питания. Роль алиментарного фактора в развитии запоров общеизвестна и чрезвычайно значима. Первопричиной развития данного заболевания в раннем детском возрасте нередко является характер питания матери, наличие у нее запора. Роль алиментарного фактора чрезвычайно значима в дошкольном возрасте, когда дети фактически получают одинаковую с взрослыми пищу, которая не соответствует возможностям и потребностям детского организма. В школьном возрасте питание детей часто не сбалансировано в отношении основных пищевых ингредиентов. Так, школьники употребляют в пищу острые приправы, вредные жиры на фоне недостаточного потребления овощей и фруктов. Существенную роль в этом возрастном периоде приобретают нарушения режима питания, длительные перерывы между приемами пищи, связанные с недочетами в организации школьного питания, обильная еда на ночь, употребление избыточного количества сладостей, газированных подслащенных напитков, жевание резинки, курение. Гораздо реже встречаются невротические, или психогенные, запоры развивающиеся у детей с невропатиями при наличии астенического, депрессивного или истерического синдромов, что нередко имеет место у избалованных индивидов, детей, находящихся в состоянии острого или хронического стресса, связанного с алкогольной или наркотической зависимостью родителей, заболевания или смерти родителей либо ближайших родственников, на фоне конфликтов в школе или семье. Обычно в генезе этих запоров большую роль играют нарушения моторики толстой кишки, часто усугубляющиеся дефектами питания и режима. В большинстве случаев эти запоры носят смешанный характер, т. е. нарушение пассажа содержимого кишечника сочетается с нарушениями акта дефекации.

– Какова роль родителей в профилактике возникновения запоров у детей? Достаточно ли полно информированы родители о тяжести заболевания и возможных последствиях?

– К сожалению, мы в повседневной практике очень часто сталкиваемся с ситуацией, когда родители недооценивают сложность заболевания, считая хронические запоры несерьезной проблемой. Детей приводят на прием с уже длительным анамнезом запоров, развившимися осложнениями. Родители, особенно в первые годы жизни ребенка, не уделяют необходимого внимания таким важным вещам, как режим и качество питания ребенка, физическая активность, формирование привычки утреннего акта дефекации как наиболее физиологичного. Нередко от мамы можно услышать, что кратность стула 1 раз в 3–4 дня у ее ребенка – это норма, не внушающая опасений. Крайне важно донести до сознания родителей тот факт, что симптомы хронического функционального запора оказывают отрицательное влияние на развитие и деятельность различных органов и систем. Хронические запоры негативно воздействуют на качество жизни детей и их повседневную активность. А ухудшение контроля за актами дефекации приводит к социальной дезадаптации ребенка и в конечном итоге к самоизоляции.

81

ПРАКТИКА

РАЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ЗАПОРОВ У ДЕТЕЙ

медицинский

cовет

ПРАКТИКА

Незначительную группу составляют вторичные запоры, сопутствующие ряду заболеваний, являясь одним из его симптомов. При этом на первый план выходит клиническая картина основного заболевания – поражения пищеварительной, эндокринной или нервной системы.

№1

2013

но собранный анамнез. С практической точки зрения врач пытается определить этиологический фактор или факторы риска развития патологии со стороны желудочно-кишечного тракта. При сборе анамнестических данных обращают внимание на время дебюта и длительность заболевания, факторы, спровоцировавшие манифест клинических проявлений, характер жалоб, наличие сопутствующей патологии. Необходимо учитывать сведения о перенесенных инфекциях, проводимых ранее обследованиях ребенка в амбулаторных или стационарных условиях и эффективности терапии. Диагноз хронического запора может быть поставлен на основании жалоб ребенка на схваткообразные боли в животе, императивные, но безрезультатные позывы на дефекацию, чувство тяжести, «распирания» в животе, метеоризм, чувство неудовлетворенности после дефекации, У детей грудного возраста мамы отмечают беспокойство, плач при дефекации и другие косвенные признаки дискомфорта. При физикальном обследовании пациента выявляются пальпируемые через переднюю брюшную стенку плотные каловые массы в кишечнике, заполненная прямая кишка при пальцевом исследовании. В большинстве случаев нет необходимости проводить дополнительные инструментальные исследования. Если возникает подозрение на органическую природу хронического запора, в план обследования включают УЗИ, колоноскопию с гистологическим исследованием биоптата слизистой оболочки кишки, ирригографию для оценки положения, размера, формы толстого кишечника, полноты опорожнения.

– Достаточно часто проблемы со стулом начинаются у детей при посещении организованных коллективов: детских садов, школ. Что в данной ситуации, помимо изменения характера питания, служит причиной возникновения запоров?

– Для детей, посещающих детские учреждения, характерно, помимо алиментарных запоров, присоединение т. н. привычных, или условно-рефлекторных, запоров, в основе которых лежит подавление актов дефекации, в связи с отсутствием условий для этого или вследствие стеснительности: боязни насмешек, невозможностью выйти в туалет во время занятий. Запор чаще развивается у детей со слабым типом высшей нервной деятельности, слабыми тормозными процессами, неудовлетворительной социальной адаптацией. Наблюдается нарушение рефлекторной и сократительной активности мышц сфинктерного аппарата прямой кишки при отсутствии заболеваний аноректальной зоны. Такие запоры чаще отмечаются у стеснительных детей в период приспособления к новым для них условиям, что приводит к затвердению кала, травматизации слизистой оболочки, болезненному акту дефекации, что усугубляет невротические нарушения. Эти запоры носят характер проктогенных, отличаются своеобразной клинической симптоматикой и подходами к проведению терапии от функциональных запоров другого происхождения.

– После проведения диагностических мероприятий какие цели и задачи ставит перед родителями педиатр?

– Независимо от причины хронические запоры имеют прогрессирующий характер, т. к. систематическая задержка стула приводит к постоянному перерастяжению стенки кишки, ее структурным изменениям, снижению чувствительности рецепторов и усугублению нарушений моторики. Поэтому эта патология требует особого внимания со стороны врача и своевременного адекватного комплексного вмешательства. Схема лечения должна быть строго индивидуальной с учетом этиологии, характера моторных нарушений, расстройств акта дефекации, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний. Лечение хронических запоров у детей обязательно должно включать активный двигательный режим, «туалетный тренинг», т. е. высаживание на горшок 3 раза в день после еды на 5 минут, улучшение психологического климата в семье, поощрение ребенка за «успешное» посещение туалета, увеличение потребления жидкости, включение в рацион достаточного количества пищевых волокон. Существенное место в коррекции хронических запоров по праву занимают различные методы физиотерапевтического лечения: фарадизация, гальванические токи, различные тепловые процедуры, диатермия, парафиновые аппликации, грязелечение и т. д. Если не удается достичь хороших или удовлетворительных результатов, необходимо присоединить медикаментозное лечение. Существенную роль в лечении хронических запоров играют слабительные средства.

– Какова роль кишечной микробиоты в развитии хронических запоров у детей?

– Нормальная кишечная микрофлора оказывает большое влияние на различные механизмы регуляции моторики и процессов переваривания в кишечнике. Накоплено достаточно большое количество прямых и косвенных данных, позволяющих считать, что специфические микробные штаммы стимулируют перистальтику тонкой и толстой кишок, опорожнение желудка, сокращают транзитное время для пищи. У детей с хроническими запорами вне зависимости от возраста выявляют те или иные нарушения микрофлоры. Дисбиоз кишечника может предшествовать хроническому запору, сопровождает его и сам по себе требует соответствующей коррекции. С другой стороны, в случае ранних хронических запоров у очень многих детей при сборе анамнеза выявляют эпизоды перенесенных кишечных инфекций в первые месяцы жизни. Это могут быть как нейротропные вирусы, так и кишечные инфекции. Они оказывают негативное влияние на созревание энтеральной нервной системы и повышают чувствительность рецепторного аппарата слизистой оболочки кишки, что в результате приводит к повышению тонуса, спазмированию кишечника и развитию хронического запора.

– Что включает в себя диагностический поиск у маленьких пациентов с хроническими запорами?

– Важнейшей универсальной частью комплексного обследования ребенка раннего возраста является вдумчиво и скрупулез-

– Выбор слабительных средств достаточно широк, какие особенности препаратов необходимо учитывать при назначении?

82

медицинский

– Да, действительно, выбор лекарственных средств из группы слабительных нередко является серьезной проблемой, с которой приходится сталкиваться практикующим врачам. В соответствии с механизмом действия их можно разделить следующим образом: увеличивающие объем кишечного содержимого, изменяющие консистенцию кала, повышающие осмотическое давление кишечного содержимого. В педиатрической практике выбор слабительных препаратов достаточно узок, многие группы препаратов по различным причинам не разрешены для применения у детей. В настоящее время в детской практике как наиболее действенные и безопасные зарекомендовали себя препараты, повышающие осмотическое давление: лактитол, лактулоза, полиэтиленгликоль. Препарат Экспортал на основе лактитола сочетает в себе наиболее важные свойства, необходимые для детского слабительного препарата, – эффективность и безопасность. При попадании в тонкую кишку лактитол не подвергается существенному ферментативному расщеплению и не всасывается. Представляя собой источник энергии для бактерий толстой кишки, расщепляющих сахара, препарат Экспортал, в отличие от ряда слабительных препаратов, используемых в педиатрии (например, макрогола), обладает прeбиотическими свойствами. Лактитол избирательно стимулирует рост сахарорасщепляющих бактерий, благоприятно влияющих на здоровье ребенка: Lactobacillus spp., Lactobacillus bifidus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacteria, угнетает рост протеолитических бактерий родов Enterobacteria и Enterococci, а также существенно снижает количество потенциально канцерогенных энзимов в толстом кишечнике.

№1

2013

При необходимости размягчения стула у детей в медицинских целях, в т. ч. при подготовке к оперативному пособию и после операций на прямой кишке, встает вопрос: какое слабительное средство можно использовать у детей? В данной ситуации также разрешен к применению и эффективен препарат Экспортал. Лекарственная форма слабительных в виде сиропов может содержать большое количество различных ароматизаторов и др. вспомогательных веществ, применение которых нежелательно у детей, т. к. может способствовать развитию аллергических реакций. Экспортал выпускается в виде порошка, содержит чистый лактитол без каких-либо вспомогательных веществ, растворим в любом напитке или жидкой пище. Для растворения препарата дети более старшего возраста могут выбрать напиток на свой вкус, что имеет немаловажное значение при необходимости принимать препарат длительно, повышая комплаенс пациента. В заключение хотелось бы отметить, что коррекция нарушений дефекации у детей разных возрастных групп до сих пор является труднорешаемой задачей. Родители не всегда готовы длительно следовать рекомендованной диете с высоким содержанием растительной клетчатки, дети довольно часто отказываются от подобного питания, лечебная физкультура не во всех случаях сопровождается положительным эффектом. Все это связано со спецификой мышления матерей, не ориентированных на адекватное лечение. Обязательна комплексная длительная терапия, в которой преимущество следует отдавать препаратам с доказанной эффективностью и безопасностью. Должны учитываться возраст ребенка, клинические признаки, данные обследования, наличие и характер сопутствующей патологии.

83

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

№1

2013

Е.А. КОРНИЕНКО, Е.И. ФИЛЮШКИНА, Р.А. НАСЫРОВ, П.В. АНТОНОВ, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

ПРАКТИКА

ЭТИОЛОГИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЭЗОФАГИТА У ДЕТЕЙ Хронический эзофагит у детей этиологически неоднороден. Обследовано 83 пациента в возрасте от 3 до 17 лет с гистологически установленным хроническим эзофагитом, 58 из них страдали пищевой и респираторной аллергией. Всем детям проводилось эндоскопическое исследование, морфологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов пищевода с определением в слизистой оболочке IgE, IgA, вируса простого герпеса, цитомегаловируса и вируса Эпштейна – Барр. Наличие хронической инфекции установлено у 77 из 83 (92,8%) детей. Всем пациентам проведена суточная рН-метрия. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь диагностирована у 33 детей и характеризовалась типичными симптомами, сочеталась с гастродуоденальной патологией, обычно НР-ассоциированной, и повышенной желудочной секрецией. Морфологически выявлялась умеренным воспалением у 15% пациентов с желудочной метаплазией. При аллергическом эзофагите не было ни клинических, ни явных эндоскопических проявлений; эозинофильная инфильтрация отмечена у части больных, воспалительная активность была ниже, чем при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и инфекциях. Эзофагит при хронических вирусных инфекциях характеризовался большей частотой эрозивных изменений, большей активностью воспаления. Сочетание трех этиологических факторов сопряжено с большей тяжестью поражения пищевода. Ключевые слова: хронический эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, герпетическая инфекция

Х

ронический эзофагит относится к числу наиболее часто диагностируемых при эндоскопическом исследовании заболеваний верхних отделов ЖКТ. По данным отечественных исследований, он выявляется примерно у 15–17% детей, которым выполняется фиброэзофагогастродуоденоскопия [1, 2, 3]. Однако окончательный диагноз эзофагита устанавливается на основании морфологических данных. Отсутствие значимых признаков воспаления эндоскопически еще не исключает возможности обнаружения патологических изменений при гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки пищевода. Поэтому весьма вероятно, что истинная распространенность эзофагитов у детей больше. Общепринятой точкой зрения является представление, что практически все хронические эзофагиты у детей – это следствие патологического гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР), т. е. они являются признаком гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Действительно, в педиатрической практике ГЭРБ не является редкостью, при ней вследствие заброса кислого содержимого из желудка развивается рефлюкс-эзофагит, обычно с поражением преимущественно нижней трети пищевода [3, 4]. У детей эзофагит чаще бывает неэрозивным, катаральным [3, 5]. Гистологическое исследование слизистой оболочки пищевода на практике проводится редко, поэтому диагноз обычно устанавливают на основании обнаруженных эндоскопически данных. В связи с этим различают эндоскопически позитивный вариант ГЭРБ – с рефлюкс-эзофагитом и эндоскопически негативный вариант – без эзофагита. Этот последний вариант наблюдается почти

84

у 50% пациентов с симптомами ГЭРБ [4, 5]. В то же время у части детей с установленным эндоскопически и гистологически хроническим эзофагитом по результатам суточной рН-метрии признаков патологического ГЭР не обнаруживается. Это свидетельствует о том, что в развитии эзофагитов у детей могут иметь значение и другие факторы, кроме ГЭР. В последнее время появились работы, обсуждающие возможную роль инфекционных агентов, в частности персистирующей герпетической инфекции, в развитии хронических эзофагитов. Исследованиями Н.В. Гончар [6] и Н.Б. Думовой [8] была подтверждена дополнительная роль хронических инфекций, относящихся к группе герпетических вирусов, при ГЭРБ у детей. Частота обнаружения вирусов герпетической группы в слизистой оболочке пищевода у детей с ГЭРБ, по данным Н.Б. Думовой, составила 66,2%. Рядом авторов была установлена связь между инфицированием слизистой оболочки пищевода с наличием частых рецидивов эрозий, а также сделано предположение о возможном участии вирусов герпетической группы в генезе полиповидных изменений в слизистой оболочке пищевода [7]. На протяжении последних десятилетий отмечается увеличение распространенности и неуклонный рост числа аллергических заболеваний, которые сопровождаются поражением ЖКТ. Проявления аллергии со стороны ЖКТ многообразны и не исключает формирования хронического эзофагита [9, 10]. Однако диагноз аллергического эзофагита практически не ставится. Иногда эзофагит описывается как проявление острой аллергической реакции. В то же время в последние годы растет число случаев эозинофильного эзофагита (ЭЭ), который этиологически не связан с ГЭР и устанавливается на основании гистологического исследования. ЭЭ характеризу-

медицинский №1

2013

также проведено иммуногистохимическое определение вируса простого герпеса (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ) в слизистой оболочке пищевода (рис. 1, 2). Наличие хронической инфекции установлено у 77 из 83 (92,8%) детей: у 36 детей это был ВПГ, у 12 – ВЭБ, у 14 – ЦМВ, у 15 обнаружено сочетание двух вирусов, а у 2 – сочетание трех вирусов. Для диагностики ГЭРБ проводилась суточная рН-метрия, рентгеноскопия с барием и гастроимпедансометрия. На основании этих методов ГЭРБ диагностирована у 33 пациентов. Поскольку у части больных одновременно установлено несколько возможных этиологических факторов эзофагита, то они были подразделены на несколько групп: 1-я группа (12 детей) – с установленной ГЭРБ, 2-я группа (21 детей) – с установленной аллергией, 3-я группа (13 больных) – с сочетанием ГЭРБ и инфекции, 4-я группа (29 больных) – с сочетанием аллергии и инфекции, 5-я группа (6 больных) – с сочетанием ГЭРБ, инфекции и аллергии и 6-я группа (2 детей) – сочетание ГЭРБ и аллергии. В каждой из этих групп проведена оценка клинических и морфологических данных.

ется особым морфологическим признаком – наличием в слизистой оболочке пищевода более 15 эозинофилов в поле зрения при большом увеличении [11, 12, 13, 14]. Предполагают, что причиной этого хронического эзофагита является пищевая или респираторная аллергия. Эта форма эзофагита требует совершенно другого, отличного от ГЭРБ, лечебного подхода, в частности элиминационной диеты и назначения топических глюкокортикостероидов [15, 16, 17]. Таким образом, данные исследований, проведенных в последние годы, свидетельствуют об этиологической гетерогенности хронических эзофагитов, в развитии которых могут иметь значение по крайней мере три фактора: патологический ГЭР, пищевая и респираторная аллергия и хроническая герпес-вирусная инфекция. Целью нашего исследования стало изучение структуры хронических эзофагитов у детей и оценка их клинических и морфологических особенностей в зависимости от этиологии. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Под нашим наблюдением находились 83 пациента в возрасте от 3 до 17 лет с гистологически установленным хроническим эзофагитом. Среди обследованных детей 58 больных страдали пищевой и респираторной аллергией, проявлявшейся бронхиальной астмой, респираторным аллергозом, атопическим дерматитом, нейродермитом, рецидивирующей крапивницей. Спектр сенсибилизации устанавливали по данным иммунологических проб (общий и специфические иммуноглобулины Е (IgE), реакция дегрануляции тучных клеток, кожные скарификационные пробы) и анамнестически. Всем детям проводилось эндоскопическое исследование, в ходе которого у каждого из обследованных были взяты два биоптата слизистой оболочки пищевода на расстоянии 2, 5–3 см выше розетки кардии, проведено их морфологическое и иммуногистохимическое исследование с определением в слизистой оболочке пищевода IgE, IgA, серотонина. Для диагностики скрытых вирусных инфекций всем пациентам

РЕЗУЛЬТАТЫ

Морфологически хронический эзофагит был подтвержден у всех находившихся под нашим наблюдением пациентов, но эндоскопически он был диагностирован не у всех. Наибольшая выраженность эзофагита макроскопически была свойственна детям с ГЭРБ в сочетании с инфекцией (3-я группа), в этой группе он был выявлен эндоскопически в 92%, причем у 23% был эрозивным. Наибольшая частота эрозивных форм эзофагита (50%) была выявлена в группе, где сочетались три патогенетических фактора: ГЭР, инфекция и аллергия (5-я группа). В то же время при чистой аллергии (2-я группа) эндоскопически эзофагит выявлен лишь у 19% больных, эрозивных форм в этой группе не было ни у одного больного. Вопреки ожиданиям, эрозивных форм эзофагита при ГЭРБ в отсутствие инфекций (1-я и 6-я группы) нами также выявлено не было.

Рисунок 1. ВПГ в слизистой оболочке пищевода (иммуногистохимия)

Рисунок 2. ЦМВ в слизистой оболочке пищевода (иммуногистохимия)

85

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№1

2013

лись в 1-й группе (при ГЭРБ), где типичные жалобы предъявляли 74% больных. При сочетании ГЭРБ с аллергией или инфекцией клинические проявления эзофагита отмечали 50–53% больных, при чистой же аллергии эзофагит, как правило, протекал латентно, без каких-либо характерных симптомов, незначительные симптомы присутствовали лишь у 17% детей 2-й группы и 44% детей 4-й группы. Таким образом, проведенное нами исследование показало, что эзофагиты у детей представляют собой гетерогенную группу заболеваний и могут быть обусловлены как ГЭРБ, так и другими причинами, в частности, быть ассоциированы с хроническими герпес-вирусными инфекциями или аллергией. Для ГЭРБ свойственна типичная клиническая симптоматика, патогенетическая связь с повышенным кислотообразованием, заболевание обычно развивается на фоне НР-ассоциированной гастродуоденальной патологии. Морфологически эзофагит характеризуется умеренными воспалительными изменениями, возможна желудочная метаплазия. Полипы и гиперплазия складок кардии были обнаружены нами только у детей с ГЭРБ. При хронических аллергических заболеваниях поражение ЖКТ не является редкостью и не исключает формирования хронического эзофагита. Для аллергического эзофагита не всегда характерна эозинофильная инфильтрация, хотя она встречается у части больных, воспалительная активность несколько ниже, чем при ГЭРБ и инфекциях. Эзофагиты более часто протекают латентно и могут не иметь ни клинических, ни явных эндоскопических проявлений. Симптоматика эзофагитов у детей при аллергии неспецифична и может быть сходной с таковой при ГЭРБ. Иммуногистохимически в слизистой оболочке пищевода можно выявить IgE, что подтверждает аллергическую природу заболевания. В высоком проценте обнаруживают у таких больных также IgА в слизистой оболочке пищевода, что подтверждает его участие в патологическом процессе (рис. 3, 4). Хроническая герпес-вирусная инфекция (чаще ВПГ), как было подтверждено иммуногистохимически, может протекать с вовлечением пищевода. Она редко бывает изолированной причиной эзофагита, но, наслаиваясь на другие механиз-

При микроскопии воспалительные изменения (повышение количества межэпителиальных лимфоцитов, лимфоплазмоцитарная инфильтрация) у большинства больных 1, 3, 4 и 5-й групп были выражены умеренно, наиболее слабая степень воспаления отмечена во 2-й группе. Для детей с наличием вирусов в слизистой оболочке пищевода была характерна нейтрофильная инфильтрация. При сочетании инфекции с ГЭРБ нейтрофильная инфильтрация выявлена в 92% случаев, в то время как при ГЭРБ без инфекции – всего в 58%. У всех больных 5-й группы при сочетании ГЭРБ с инфекцией и аллергией нейтрофильная инфильтрация была наиболее ярко выражена. У детей-аллергиков из 2-й и 4-й групп нейтрофильная инфильтрация была незначительной. Единичные эозинофилы в инфильтрате были обнаружены у 12% детей с аллергией и 8% детей с ГЭРБ, причем их процент в обоих случаях был выше при сочетании с хронической вирусной инфекцией и был наибольшим в 5-й группе (при сочетании трех этиологических факторов) – у 17% детей. Однако нами не было выявлено ни одного случая ЭЭ, во всех группах обнаруженные эозинофилы были единичными – до 10 в п/з при большом увеличении. IgE в слизистой оболочке пищевода был обнаружен не только при аллергии, но и у отдельных больных из 1-й и 3-й групп (единичная экспрессия IgE в слизистой оболочке пищевода при иммуногистохимическом исследовании также считалась положительной), однако наибольшее количество положительных результатов получено все-таки при аллергии – во 2, 4 и 5-й группах (38, 37 и 33% соответственно). Как для инфекции, так и для аллергии была свойственна гиперплазия лимфоидных фолликулов в слизистой оболочке пищевода. В то же время желудочная метаплазия была выявлена только при ГЭРБ, она обнаружена у 15% больных ГЭРБ. Хроническая гастродуоденальная патология выявлена у всех детей, страдающих ГЭРБ, несколько реже – при аллергии (87%). Инфекция H. pylori при ГЭРБ выявлена у 75%, а при аллергии и инфекциях – не более чем у половины больных. Повышенное кислотообразование в желудке отмечено у всех больных ГЭРБ. Клинические симптомы, свойственные эзофагиту: изжога, отрыжка, боли за грудиной, наиболее манифестно проявля-

Рисунок 3. IgЕ в слизистой оболочке пищевода (иммуногистохимия)

Рисунок 4. IgA в слизистой оболочке пищевода (иммуногистохимия)

86

медицинский

cовет мы (ГЭР, аллергия), усугубляет степень эзофагита и характеризуется высокой частотой эрозивных поражений, более выраженной воспалительной инфильтрацией с наличием нейтрофилов. Как для инфекции, так и для аллергии характерна гиперплазия лимфоидных фолликулов в пищеводе. Все три вышеуказанных этиологических фактора хронического эзофагита могут сочетаться у одного больного, что, как правило, усугубляет степень поражения пищевода. В частности, при сочетании ГЭРБ, аллергии и инфекции возрастает частота эрозивных эзофагитов, гиперплазии лимфоидных фолликулов, инфильтрация слизистой оболочки пищевода имеет смешанный характер с присутствием нейтрофилов, высок процент дистрофических изменений (рис. 5). То есть эзофагиты смешанной этиологии характеризуются более тяжелой степенью поражения слизистой оболочки пищевода, более манифестной клиникой и более упорным течением. Гетерогенность этиологии хронического эзофагита у детей предполагает дифференцированный подход к терапии. При ГЭРБ наиболее обоснованно применение антисекреторных препаратов, в частности ингибиторов протонной помпы. При аллергии оптимально соблюдение гипоаллергенной диеты с исключением облигатных пищевых аллергенов,

№1

2013

ПРАКТИКА

Рисунок 5. Эзофагит, формирующийся лимфоидный фолликул (малое увеличение, окраска: гематоксилин-эозин)

специфическая гипосенсибилизация к пыльцевым аллергенам, которые могут давать перекрестные реакции с некоторыми сырыми овощами и фруктами с реакцией преимущественно со стороны верхних отделов ЖКТ. При доказанной герпетической инфекции обоснованно назначение противовирусных препаратов, в частности ацикловира.

ЛИТЕРАТУРА 1. Баранов А.А. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии /А.А. Баранов, П.Л. Щербаков // Вопр. совр. педиатрии. —2002.— Т.1, З1. — С. 12–16.

2. Щербаков П.Л. Вопросы педиатрической гастроэнтерологии / П.Л. Щербаков // Рус, мед. журнал.

—2003.— Т.1, 3. — С. 107—112.

3. Приворотский В.Ф. Гетерогенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей, дис. … д-ра мед. наук / В.Ф. Приворотский. – СПб, 2006. – 281 с.

4. Кононов А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: взгляд морфолога на проблему / А.В. Кононов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2004. – Т.14. — С. 71–77.

5. Кубышкин В.А., Корняк Б.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. — М.: «СПРОС», 1999. — 208 с.

6. Гончар Н.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей (клиника и терапия): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.В. Гончар. – СП6, 2004. — 38 с.

7. Ramanathan J., Rammouni M., Baran J. Jr. et al. Herpes simplex virus esophagitis in the immunocompetent host: an overview. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2171–2176.

8. Думова Н.Б. Клинико-морфологические сопоставления при гастроэзофагеальном рефлюксе у детей школьного возраста: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.Б. Думова. – СП6, 2003. —26 с.

9. Баранов А.А., Балаболкин И.И., Субботина О.А. Гастроинтестинальная пищевая аллергия у детей. – М.: Издательский дом «Династия», 2002. – 172 с.

10. Ревякина В.А. Общие принципы диагностики и лечения пищевой аллергии // Русс. мед. журнал. – 2000. – №8. – С. 739–745.

11. Rasmus G. Nielsen, Steffen Husby. Eosinophilic Oesophagitis: Epidemiology, Clinical Aspects, and Association to Allergy // J. of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. – 2007. №3, September, p. 281–289.

12. Straumann A., Simon H.U. Eosinophilic esophagitis: escalating epidemiology? // J. Allergy, Clin. Immunology, 2002, p. 56–70. 2005, 115: 2: 418–419.

13. Noel R., Putman P., Rothenberg M. Eosinophilic esophagitis // N Engl J. Med. 2004, 351: 9: 940–941.

14. Cheung K.M., Oliver M.R., Cameron D.J., et.al. Esophageal eosinophilia in children with dysphagia // J. Pediatric Gastroenterolog. Nutrition, 2003, p. 498–503.

15. Markowitz J.E., Spergel J.M., Ruchelli, et al. Elemental diet is an effective treatment for eosinophilic esophagitis in children and adolescents // Am. J. Gastroenterology, 2003, p. 77–82.

16. Spergel J.M., Andrews T., Brown-Whitehorn T.F., et.al. Treatment of Eosinophilic esophagitis with specific food elimination diet directed by a combination of skin prick and patch tests // J. Allergy Asthma, Immunology, 2005, p. 336–343.

17. Tietelbaum J., Fox V., Twarong F. et al. Eosinophilic esophagitis in children: immunopathological analysis and response to fluticasone propionate // J. Gastroenterology. 2002, 122: 1216–1225.

87