Медицинский совет 2014 10 05 n 10 by Remedium

№10 (2014)

НЕВРОЛОГИЯ/РЕВМАТОЛОГИЯ

Н Е В Р ОЛ О Г И Я / Р Е В М АТОЛ О Г И Я

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ

2014 | №

В медицине главным лекарством является сам врач

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2015 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» –

профессиональный журнал для практикующих врачей различных специальностей. Периодичность выхода – 18 номеров в год. Стоимость годовой подписки на 2015 год – 6 534 руб. Стоимость подписки на I полугодие 2015 года – 3 630 руб. Вы можете оформить подписку на журнал в любом почтовом отделении России по каталогам: «Газеты, Журналы» Агентства «Роспечать» индексы 48562, 70223 «Пресса России» индекс 27871 «Каталог российской прессы Почта России» индекс 35610 ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (8312) 30-22-63

у наших партнеров – альтернативных подписных агентств:

ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89 ООО «ИнформСервис», тел. (495) 729-47-00 тел. (495) 651-82-19

ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com

ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru

ООО «Деловые издания», тел. (495) 685-59-78 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03

По всем интересующим вопросам обращайтесь в отдел подписки ■ по телефону (495) 780-34-25; ■ по факсу: (495) 780-34-26; ■ по email: podpiska@remedium.ru ЛЬГОТНАЯ ПОДПИСКА СО СКИДКОЙ через Интернет: www.remedium.ru, www.med-sovet.pro, на выставках и семинарах e-mail: podpiska@remedium.ru СЧЕТ № МС/900-15 №

Наименование товара

Подписка на журнал «Медицинский совет» №1–18 (январь – декабрь) 2015 год

Ед. измерения

Кол-во

комплект

Цена, руб. 6 534,00

Итого

6 534,00

Без налога (НДС)

–

Сумма к оплате

6 534,00

Журнал для практикующих врачей различных специальностей Каждый номер посвящен одному из разделов медицины

К оплате: шесть тысяч пятьсот тридцать четыре рубля 00 коп.

Руко Ру Руководитель предприятия_____________________(Косарева Т.В.)

Как лечить? Чем лечить? Эффективность лечения Экономическая приемлемость лечения

Получатель: ИНН7718825272\771801001 ООО «Ремедиум» Банк получателя: ОАО «Сбербанк России» г. Москва

р/счет

40702810938290019569

БИК

044525225

К/Сч. №

30101810400000000225

Архив журнала доступен на сайте www.med-sovet.pro

ОБРАЗЕЦ ЗАПОЛНЕНИЯ ЗАПОЛНЕН ПЛАТЕЖНОГО ПОРУЧЕНИЯ

www.med-sovet.pro

105082, Москва, ул. Бакунинская, 71, стр. 10. Тел.: 8 495 780 3425, факс: 8 495 780 3426 www.remedium.ru remedium@remedium.ru

Азилсартана медоксомил Аллопуринол

КРАТКИЙ СПРАВОЧНИК ПО ВЗАИМОДЕЙСТВИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ,

Аминогликозиды (гентамицин, амикацин, тобрамицин)

ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Амиодарон Амлодипин Амоксициллин + клавулановая кислота Ацетилсалициловая кислота Бензодиазепины (диазепам, лоразепам) Бета-адреноблокаторы, за исключением соталола (пропранолол, атенолол, карведилол) Валсартан

Как пользоваться этой диаграммой

Варфарин Габапентин

Препарат А

Взаимодействие двух лекарственных препаратов обозначается символом, расположенным на пересечении соответствующих столбца и строки. Символ соответствует типу взаимодействия. Расположенная рядом стрелка указывает на лекарство, действие которого изменяется. Рассмотрим пример, изображенный на фрагменте диаграммы справа. Здесь показано, что препарат В снижает эффективность препарата А. Синий цвет символа обозначает, что интенсивность данного взаимодействия может быть от минимальной до умеренной.

Галоперидол Гепарин натрия Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид + олмесартана медоксомил Глибенкламид

Символы

Глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, бетаметазон) Дабигатрана этексилат

Цвет

Противопоказано/Опасно

Дигоксин

Ослабление действия

Доксазозин

Интенсивное взаимодействие

стрелка указывает на препарат, действие которого изменяется

Усиление действия

Дилтиазем

Препарат В

Минимальное или умеренное взаимодействие

Токсическая реакция

Дофаминомиметики (бромокриптин, каберголин) Зофеноприл (Зокардис)

Отдельные случаи взаимодействия

Каптоприл

Тип взаимодействия не установлен

Осторожно! Возможно взаимодействие

Ивабрадин

Кумулятивный эффект

Изосорбида мононитрат Ингибиторы МАО (селегилин, моклобемид) Индапамид

Данная диаграмма может использоваться как справочное пособие по возможным и наиболее распространенным взаимодействиям лекарственных средств. Выраженная точка зрения не может быть приписана редактору или спонсору издания. Использовать диаграмму необходимо в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по медицинскому применению каждого препарата. Информация в данной диаграмме постоянно обновляется. Всегда используйте только последнюю версию.

ИПП (лансопразол, омепразол, пантопразол) Кальцитонин Кларитромицин Клопидогрел Ламотриджин Лозартан

Примечание. Авторы и издатель приложили все усилия, чтобы использовать только научно-обоснованную информацию о взаимодействии лекарственных препаратов в соответствии с принятыми стандартами и нормами практики на момент публикации. Однако читатель обязан всегда сверять эти сведения с официальной информацией производителя о лекарственном препарате. Автор(ы), редакторы, издатель и спонсор не несут ответственность за ошибки, упущения или последствия от использования данной диаграммы.

Магния оротат Метамизол натрия Метронидазол Метформин Моксонидин НПВС (ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, напроксен) Олмесартана медоксомил (Кардосал®) Орлистат Парацетамол Пароксетин Ранитидин Ривароксабан Ритонавир Рифампицин Сальбутамол Соталол Спиронолактон

Статины (аторвастатин, симвастатин) Теофиллин Теразозин Тетрациклины (доксициклин, тетрациклин) Тикагрелор Торасемид Трамадол Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин) Фенофибрат Флуконазол Флуоксетин Фуросемид Хинолоны/фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) Цефалоспорины (цефаклор, цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефепим)

Циметидин Циталопрам, эсциталопрам Эзетимиб Эйкозапентаеновая кислота Эпросартан

Эритромицин

The information is based on: MICROMEDEX® 2.0 (Healthcare Series); Epocrates.com; Drugs.com; Summary of Product Characteristics (SmPC) and other sources. © Built by Doctors, 2014. Права на распространение на территории РФ принадлежат «ООО ГРУППА РЕМЕДИУМ»

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2015 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» –

у наших партнеров – альтернативных подписных агентств:

ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89 ООО «ИнформСервис», тел. (495) 729-47-00 тел. (495) 651-82-19

ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com

ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru

ООО «Деловые издания», тел. (495) 685-59-78 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03

Наименование товара

Подписка на журнал «Медицинский совет» №1–18 (январь – декабрь) 2015 год

Ед. измерения

Кол-во

комплект

Цена, руб. 6 534,00

Итого

6 534,00

Без налога (НДС)

–

Сумма к оплате

6 534,00

К оплате: шесть тысяч пятьсот тридцать четыре рубля 00 коп.

Р ко Ру Руководитель предприятия_____________________(Косарева Т.В.)

ОБРАЗЕЦ ЗАПОЛНЕН ЗАПОЛНЕНИЯ ПЛАТЕЖНОГО ПОРУЧЕНИЯ Получатель: ИНН7718825272\771801001 ООО «Ремедиум» Банк получателя: ОАО «Сбербанк России» г. Москва

р/счет

40702810938290019569

БИК

044525225

К/Сч. №

30101810400000000225

Архив журнала доступен на сайте www.med-sovet.pro

Н Е В Р ОЛ О Г И Я / Р Е В М АТОЛ О Г И Я

2014 | №

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА В.А. ПАРФЕНОВ Ведение больного, перенесшего ишемический инсульт. Применение цитиколина. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 О.Д. ОСТРОУМОВА, М.Л. МАКСИМОВ, О.В. ДРАЛОВА, А.С. ЕРМОЛАЕВА Олмесартан: вазопротективные эффекты и снижение рисков сосудистых катастроф . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 В.А. ПАРФЕНОВ, С.В. ВЕРБИЦКАЯ Вторичная профилактика ишемического инсульта. Рекомендации Американской кардиологической ассоциации и Американской ассоциации инсульта 2014 года . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, Д.О. ГРОМОВА Алгоритм выбора терапии при сосудистых когнитивных расстройствах. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Е.Ю. СУСЛОВА, Н.В. ВАХНИНА Сосудистые когнитивные расстройства. Применение нафтидрофурила . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, Д.О. ГРОМОВА Некоторые аспекты терапии нейродегенеративных деменций . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ Диагностика и лечение постинсультных когнитивных расстройств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА Лечение эпилепсии: проблемы, достижения, перспективы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Беседа с доктором медицинских наук, профессором кафедры нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медикостоматологического университета им. А.И. Евдокимова Павлом Николаевичем Власовым. ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Е.В. ПОПОВА, А.Н. БОЙКО, М.В. ДАВЫДОВСКАЯ, О.В. БОЙКО, Н.В. ХАЧАНОВА Натализумаб в терапии рассеянного склероза. Опыт применения в Московском городском центре рассеянного склероза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

№10 2014

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ О.Е. ЗИНОВЬЕВА, Э.А. КАТУШКИНА, Н.С. ЩЕГЛОВА Вопросы патогенетической терапии дистальной симметричной диабетической полиневропатии . . . . . . . 56

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА Ю.Э. АЗИМОВА Тревожно-депрессивные нарушения при алкоголизме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Г.М. ДЮКОВА, С.М. АДИЛОВА, М.В. ЗАМЕРГРАД Особенности клинических проявлений панических расстройств в зависимости от сопутствующего головокружения и эффективность пароксетина в их терапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 М.Г. ПОЛУЭКТОВ, П.В. ПЧЕЛИНА Инсомния в структуре синдрома менеджера . . . . . . . . . . . 76

ТЕРАПИЯ БОЛИ О.Е. ЗИНОВЬЕВА, Е.Ю. СУСЛОВА Лечение пациентов с острыми и хроническими неспецифическими болями в нижней части спины с позиций доказательной медицины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

РЕВМАТОЛОГИЯ О.Б. ЕРШОВА, А.В. НАЗАРОВА, К.Ю. БЕЛОВА, О.А. ГАНЕРТ, М.А. РОМАНОВА, О.С. СИНИЦЫНА Фармакотерапия глюкокортикоидного остеопороза. Применение препарата Альфа Д3-Тева® (альфакальцидол) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 Н.А. ХИТРОВ Многоликость и коморбидность остеоартроза: пути лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Остеоартроз и остеопороз: порочный тандем. . . . . . . . 102 Беседа с руководителем отдела метаболических заболеваний костей и суставов Научноисследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой РАМН доктором медицинских наук, профессором Людмилой Ивановной Алексеевой

СОДЕРЖАНИЕ

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

16+

2014 | №

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Главный редактор номера: В.А. ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор, академик РАН РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ: М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва И.А. Аполихина, д.м.н., профессор, Москва Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва С.В. Недогода, д.м.н., профессор, Волгоград Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Н.Б. Перепеч, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва О.В. Гончарова, д.м.н., Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва Г.Т. Сухих, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, Москва А.И. Крюков, д.м.н., профессор, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.Н. Локшин, чл.-корр. НАН РК, д.м.н., профессор (Казахстан) М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Ю.М. Лопатин, д.м.н., профессор, Волгоград Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва И.В.Маев, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Директор по развитию: Екатерина Кордубан Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Людмила Головина Редакционная коллегия: Ирина Филиппова, Илья Дьяков, Маргарита Полякова, Юлия Чередниченко. Ответственный секретарь: Мария Панарина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректоры: Сергей Палилов, Наиля Акчурина. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Галина Третьякова, Марина Ткачева, Андрей Качалин, podpiska@remedium.ru ООО «Р-Пресс»: Наталья Ливенская, Альбина Елеева, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Екатерина Жарова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru, med-sovet.pro Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 24 сентября 2014 г. Тираж 30 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2014 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объ ем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес filippova@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

Уважаемые коллеги! Очередной выпуск нашего журнала выходит в свет в преддверии III Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт», который пройдет в Казани с 6 по 9 октября 2014 г. Проблема профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и инсульта остается одной из самых острых в современной медицине. Связано это как с тяжелыми медицинскими, социальными и экономическими последствиями цереброваскулярных заболеваний – инсульт занимает второе место в списке основных причин инвалидности и является четвертой по частоте причиной летальных исходов – так и с ростом их заболеваемости, о чем свидетельствуют данные эпидемиологических исследований. Так, в последние десятилетия в структуре сердечно-сосудистой патологии наблюдается увеличение частоты инсультов по сравнению с инфарктом миокарда. Специалисты называют этот феномен инсультным парадоксом. В России ситуация выглядит особенно тревожной, т. к. показатели заболеваемости, инвалидизации и смертности от инсульта в нашей стране намного превышают аналогичные данные в развитых странах. Одним из наиболее обоснованных объяснений роста заболеваемости инсультом является связь его с продолжительностью жизни. Так, по данным Фрамингемского исследования, вероятность инсульта увеличивается вдвое каждое следующее десятилетие жизни у людей старше 55 лет. Очевидно, что с увеличением средней продолжительности жизни возрастает и абсолютное число больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Высокая частота инсульта в нашей стране во многом связана с распространенностью курения, злоупотреблением алкоголем, недостаточной эффективностью лечения артериальной гипертензии и других заболеваний, осложняющихся инсультом. Следует сказать, что в последние десятилетия взгляды неврологов на проблему инсульта в значительной степени изменились. Фундаментальные исследования в области кардиологии и ангионеврологии, концепции факторов риска и гетерогенности инсульта изменили представления об этиопатогенезе заболевания, а появление принципиально новых методов диагностики, интервенционной хирургии и фармакотерапии привело к снижению показателей инвалидизации и смертности от инсульта во многих странах и расширило возможности профилактики и лечения заболевания. В материалах данного выпуска мы попытались отразить актуальные тенденции в терапии цереброваскулярных заболеваний и инсульта. В 2014 г. были приняты новые рекомендации Американской кардиологической ассоциации и Американской ассоциации инсульта по вторичной профилактике ишемического инсульта, обзор которых представлен в нашей статье с С.В. Вербицкой. Значительная часть материалов номера посвящена проблеме диагностики и лечения умеренных сосудистых когнитивных расстройств и деменции. Заслуживают внимания публикации по проблеме эпилепсии, тревожных расстройств, а также другие работы, которые, мы надеемся, будут интересны читателю и окажутся полезными для практикующих неврологов. Владимир Анатольевич Парфенов, д.м.н., профессор, завкафедрой нервных болезней и нейрохирургии, директор Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

2014 | №10

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

2014 | №10

ПЕРСПЕКТИВНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ Группа исследователей из Йельской медицинской школы (США) предложила новый подход к лечению последствий перинатальных повреждений головного мозга, черепно-мозговых травм и нейродегенеративных заболеваний. Известно, что гибель нейронов головного мозга регулируется микро-РНК семейства let-7, которые активируют Toll-подобные рецепторы типа 7 и вызывают разрушение нервных клеток. Молекулы микроРНК let-7 высвобождаются из поврежденных нейронов и иммунных клеток и действуют на соседние нейроны, увеличивая повреждения в центральной нервной системе. Защитить нервные клетки можно с помощью искусственно синтезированного аналога преимплантационного фактора (sPIF). Ранее этот белок использовался для стимуляции имплантации эмбрионов. Авторы исследования показали, что молекула sPIF обладает также нейропротекторными свойствами. В эксперименте sPIF предотвращал гибель нейронов и развитие воспаления у крыс с искусственно смоделированной родовой травмой головного мозга путем блокады продукции let-7. Аналог преимплантационного фактора связывался с регуляторным белком сплайсинга KH-типа, присутствие которого необходимо для образования микро-РНК. Дестабилизация регуляторного белка приводила к нарушению синтеза let-7 и ингибированию разрушения нейронов головного мозга. Эффективность sPIF была подтверждена как в экспериментах in vitro на культурах клеток мышей, так и in vivo на лабораторных животных. Исследователи считают, что в перспективе молекула sPIF может быть использована при лечении последствий травм головного мозга и нейродегенеративных заболеваний.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ ПОВЫШАЮТ РИСК БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА На фоне длительного приема препаратов из группы бензодиазепинов возрастает риск болезни Альцгеймера, сообщается в отчете, опубликованном в British Medical Journal (BMJ). Канадские ученые проанализировали данные из базы медицинских страховщиков Квебека за 6-летний период. Они выявили 1 796 случаев болезни Альцгеймера и сравнили их с результатами обследования 7 184 здоровых граждан, вошедших в контрольную группу. Согласно полученным данным, прием бензодиазепинов на протяжении 3 мес. и более был связан с увеличением риска развития болезни Альцгеймера на 51%. Чем дольше пациент принимал препарат из данной группы, тем выше был риск заболевания. При этом исследователи признают, что пока неясно, было ли назначение бензодиазепинов связано с проявлением начальных стадий болезни Альцгеймера или явилось одним из факторов развития заболевания. Бензодиазепины вошли в список препаратов, не рекомендованных для лечения пожилых людей, составленный в 2012 г. Американским гериатрическим обществом. Тем не менее почти 50% пожилых людей продолжает их принимать.

НОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА По данным клинического исследования I фазы, проведенного специалистами Ноттингемского университета (Великобритания), моноклональное антитело MOR103, действующее на гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), безопасно при применении у человека и активно в отношении очагов рассеянного склероза в головном мозге. В исследование был включен 31 больной. Двадцать семь человек страдали рецидивирующе-ремиттирующей формой рассеянного склероза, четверо – вторично прогрессирующей. После рандомизации 6 человек получали плацебо, а остальные одну из трех доз препарата – 0,5, 1,0 или 2,0 мг/кг путем внутривенной инфузии один раз в 2 нед. в течение 10 нед. В группе пациентов, которые получали самую высокую дозу препарата, было отмечено уменьшение медианных значений объема очагов как в Т1, так и в Т2 режимах через 20 нед. от начала лечения. Из двадцати пяти больных серьезные нежелательные явления отмечены только один раз – обострение рассеянного склероза у пациента, получавшего среднюю дозу. Важным результатом исследования можно считать отсутствие нейтрализующих антител к препарату. Авторы работы отмечают, что эти клинические результаты были получены после нескольких лет изучения роли ГМ-КСФ в развитии рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний. ГМ-КСФ является фактором роста для ряда клеток иммунной системы. Несмотря на то что ни гранулоциты, ни макрофаги, на которые он действует, напрямую не вовлечены в патогенез рассеянного склероза, очевидно, что они модулируют работу других клеток. Данные исследований на животных с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом указывают на то, что действие на ГМ-КСФ должно уменьшать проявления рассеянного склероза. Например, у мышей с нокаутом гена, кодирующего гомолог ГМ-КСФ, не удается вызвать экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, а у животных с повышенным уровнем этого фактора проявления энцефаломиелита были выражены очень значительно. В настоящее время началось исследование II фазы. Компания-разработчик уже провела исследование II фазы этой молекулы у больных ревматоидным артритом, полученные результаты были благоприятными.

XI ЕВРОПЕЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ЭПИЛЕПТОЛОГИИ 29 июня – 3 июля 2014 г. в Стокгольме (Швеция) прошел XI Европейский конгресс по эпилептологии (ЕCE), организованный Международной лигой по борьбе с эпилепсией (ILAE).

препарата перампанел (Файкомпа). Перампанел – единственный на сегодняшний день лицензированный противоэпилептический препарат, селективно воздействующий на AMPA-рецепторы – белки, присутствующие в головном мозге и играющие важнейшую роль в распространении судорожной активности. Он применяется в качестве дополнительного препарата для лечения парциальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте 12 лет и старше. В ходе десяти обсервационных исследований изучалось практическое применение перампанела в качестве дополнительного препарата для лечения более 350 пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией в ряде медицинских учреждений в Великобритании и Австрии. Полученные данные свидетельствуют о том, что перампанел эффективен и хорошо переносится разными категориями пациентов, в т. ч. пациентами с рефрактерной эпилепсией и большим количеством сопутствующих заболеваний. Кроме того, на конгрессе ECE представлены результаты исследования по оценке влияния перампанела на поведение подростков с рефрактерной парциальной эпилепсией. Доктор Кристоф Бомгартнер из неврологического центра Rosenhuegel и многопрофильной больницы Hietzing в Вене так прокомментировал результаты исследований: «Данные такого рода дополнительно подтверждают целесообразность применения перампанела при лечении рефрактерной эпилепсии у взрослых и подростков. Перампанел обладает доказанной эффективностью, а по принципу действия кардинально отличается от других противоэпилептических средств, и поэтому является значимым препаратом для дополнительной терапии». В рамках постерных презентаций на конгрессе были представлены новые данные о применении препарата зонисамид в монотерапии у пациентов с впервые выявленной парциальной эпилепсией и о влиянии вспомогательной терапии препаратом на вес и индекс массы тела у детей; результаты использования в клинической практике руфинамида в качестве дополнительного препарата у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, а также промежуточные результаты неинтервенционного клинического исследования EPOS (ЭПЭП) по препарату эсликарбазепина ацетат для лечения парциальных эпилептических приступов. В настоящее время в мире насчитывается 50 млн больных эпилепсией. В Европе, согласно последним данным, этим заболеванием страдают 8 человек из 1 000: в Германии таких пациентов 697 тыс., в Австрии – 69 тыс., в Швеции – 76 тыс., в Дании – 46 тыс., в Великобритании – 510 тыс., во Франции – 511 тыс., в Испании – 341 тыс., в Бельгии – 88 тыс. и в России – 1 217 тыс.

Целью этого престижного научного мероприятия, собравшего 5 тыс. специалистов из разных стран, было освещение результатов современных фундаментальных исследований, которые в дальнейшем смогут использовать эпилептологи в клинической практике для улучшения качества диагностики и повышения эффективности лечения больных эпилепсией. Научная программа конгресса включала 4 основных и 26 параллельных сессий, 8 специальных симпозиумов, а также 5 учебных сессий на различные темы: от фундаментальных вопросов эпилептологии до хирургического лечения и фармакотерапии эпилепсии. В перерывах участники конгресса могли ознакомиться с постерной сессией, сопровождавшейся докладами авторов, были организованы также 3 учебных курса и 2 диспута. Международный оргкомитет конгресса выделил четыре основные темы, в рамках которых были представлены лучшие работы и результаты исследований европейских и мировых экспертов в области эпилептологии. Наибольший интерес участников мероприятия привлекли следующие доклады: «Изменение деятельности головного мозга при эпилепсии» (Merab Kokaia, Швеция); «Синдромы эпилепсии: с младенчества до зрелого возраста» (Federico Vigevano, Италия); «Кто выигрывает от хирургического лечения эпилепсии?» (Reetta Kälviäinen, Финляндия); «Фармакотерапия будущего: новые молекулы, новые цели, новые задачи» (Philippe Ryvlin, Франция). Важной частью конгресса стали стендовые доклады и пресс-конференции, посвященные результатам клинических исследований противоэпилептических препаратов. 29 июня состоялась пресс-конференция компании Eisai с участием руководителя детского отделения датского эпилептологического центра Dianalund, д.м.н. Марины Никаноровой и невролога-эпилептолога госпиталя при Университете Ренне, президента французской Лиги по борьбе с эпилепсией Арно Бирабена. «Эпилепсия, – отметил Арно Бирабен, – одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний, которое не зависит от возраста, расовой принадлежности, социального класса или страны проживания. «Необходимо отметить, что у детей это заболевание встречается в два раза чаще, чем у взрослых. Приступы различаются по степени тяжести – от кратковременных абсансов до развернутых тонико-клонических судорожных припадков. При этом у трети пациентов точную причину заболевания выявить не удается», – подчеркнул эксперт. Арно Бирабен рассказал о результатах III фазы клинических испытаний

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

В.А. ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра нервных болезней и нейрохирургии

ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО, ПЕРЕНЕСШЕГО ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТИКОЛИНА

Пациенту, перенесшему ишемический инсульт (ИИ), необходима постоянная профилактика повторного ИИ, которая основывается на модификации образа жизни, использовании лекарственных средств (антигипертензивных, антитромботических и статинов) и у части пациентов хирургических методов лечения (каротидная эндартерэктомия или стентирование). В зависимости от имеющихся неврологических нарушений показаны различные реабилитационные программы, которые в большинстве случаев требуют физической и умственной активизации пациента и могут сочетаться с различными лекарственными средствами (для терапии спастичности, депрессии, когнитивных нарушений). Представлены данные многоцентровых плацебо-контролируемых исследований по изучению эффективности и безопасности цитиколина (Цераксона) при ИИ. Отмечается, что цитиколин имеет несомненное преимущество перед другими лекарственными средствами, широко применяемыми в нашей стране в остром и восстановительном периодах ИИ. Ключевые слова: вторичная профилактика ишемического инсульта, реабилитация при ишемическом инсульте, цитиколин

новления в связи с их выраженностью, наличием тяжелых сочетанных заболеваний, такие больные требуют ухода, который может осуществляться дома или в интернате под наблюдением медицинского персонала.

России ежегодно развивается около 400 000 инсультов, при этом большинство (70–80%) составляют ишемические инсульты (ИИ) [1–3]. В стране проживают более миллиона пациентов, перенесших инсульт, при этом у большинства из них развился ИИ, поэтому ведение больного после перенесенного ИИ составляет актуальную проблему современной неврологии [1–3]. Среди больных, перенесших инсульт, 15–30% имеют выраженную инвалидность, 40% – умеренную инвалидность [4]. Инвалидность больных в большинстве случаев вызвана двигательными нарушениями, речевыми или другими когнитивными расстройствами. У части больных большое значение имеют нарушения чувствительности с болевым синдромом, бульбарные и(-или) псевдобульбарные нарушения (дисфагия, дизартрия, дисфония), зрительные или глазодвигательные расстройства. Ведение больных, перенесших ИИ, существенно отличается в зависимости от имеющихся нарушений. Возможно полное восстановление всех функций после перенесенного инсульта, в таких случаях требуется диспансерное наблюдение, например по месту жительства, с целью профилактики повторного инсульта. У многих больных имеются двигательные, речевые, когнитивные, эмоциональные и(-или) другие расстройства, которые перспективны в отношении восстановления: в таких случаях, помимо вторичной профилактики инсульта, требуется реабилитация, которая может быть проведена в поликлинике по месту жительства или в специализированном центре реабилитации. У части больных при наличии неврологических нарушений нет перспектив в отношении восста-

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ РЕАБИЛИТАЦИИ

Реабилитация больного, перенесшего ИИ, может проводиться как в специализированных центрах (стационарных или поликлинических), на дому или в домах-интернатах для одиноких людей, при этом в случае участия в реабилитации необходимой команды результаты примерно одинаковые, не доказано преимущество какого-либо места проведения реабилитации [4]. Выбор места реабилитации определяется как имеющимися для этого возможностями, так и желаниями больного и его семьи. Реабилитация представляет комплекс мероприятий, направленных на восстановление нарушенных функций. Механизмы компенсации нарушенной функции (основаны на концепции нейрональной пластичности) – реорганизация поврежденного функционального центра, перестройка взаимоотношений между разными этапами одной системы, реорганизация структуры и функции других систем, включение резервных возможностей различных в функциональном отношении систем мозга. Реабилитационные программы строятся на основе индивидуализированного подхода с учетом тех функциональных расстройств, которые определяются перенесенным инсультом. В настоящее время ни у одного лекарственного средства не доказана эффективность в отношении восстановления утраченных функций после инсульта [4]. Активизация больного представляет одно из важнейших направлений реабилитации и позволяет избежать многих осложнений, связанных с пребыванием на постельном режиме. Прогрессирующее

Депрессия развивается примерно у трети больных, перенесших инсульт [8]. Для диагностики депрессии у больных, перенесших инсульт, информативны такие относительно простые методы исследования, как шкала Бека и шкала Гамильтона. При развитии депрессии помогают антидепрессанты, а также их комбинация с психотерапией [9]. Эффективное лечение депрессии может существенно улучшить процесс реабилитации больного. Когнитивные нарушения выявляются более чем у половины пациентов, перенесших инсульт, и у 6–32% пациентов достигают степени деменции [10]. В их диагностике ведущее значение имеет нейропсихологическое исследование. Когнитивные нарушения могут быть вызваны не только перенесенным ИИ, но и предшествующим клинически явным или «немым» инсультом, поражением белого вещества головного мозга (лейкоареоз) и(-или) дегенеративным заболеванием – болезнью Альцгеймера. Профилактика прогрессирования когнитивных нарушений основывается на профилактике повторного инсульта, в частности на нормализации артериального давления (АД). Для улучшения когнитивных функций рекомендуются различные виды деятельности, стимулирующие умственную активность. В случае деменции можно использовать ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы (галантамин, донепизил, ривастигмин) и Акатинол Мемантин (по 20 мг/сут), которые эффективны при деменции различного генеза [10].

увеличение физических нагрузок составляет основу активизации и должно учитывать имеющиеся противопоказания к быстрой активизации; более интенсивные физические нагрузки могут несколько улучшить процесс восстановления двигательных функций. В качестве реабилитации должны использоваться лечебная гимнастика, ежедневные прогулки (если они возможны), при необходимости – вспомогательные средства (палочка, ходунки, инвалидная коляска и др.). Если больной способен продолжать профессиональную деятельность, большое значение отводится рациональной организации работы, в части случаев – трудоустройство больного с учетом имеющихся у него возможностей. Двигательные нарушения в виде центральных парезов конечностей представляют одно из наиболее частых и инвалидизирующих последствий инсульта. Постоянная двигательная активность остается ведущим направлением поддержания хорошего функционального состояния двигательных функций, включая ходьбу, и, напротив, низкая двигательная активность представляет одну из ведущих причин ухудшения ходьбы [5]. Использование ортопедических устройств (ортезов) на нижнюю конечность увеличивает скорость ходьбы, длину шага и улучшает походку [6]. Регулярные ходьба и физические нагрузки, ориентированные на поддержание важных двигательных функций, позволяют стойко закрепить положительные результаты, полученные при реабилитации пациента в раннем постинсультном периоде [5]. Спастичность отмечается более чем у половины пациентов, перенесших инсульт и имеющих двигательные нарушения. Ведущее значение при лечении спастичности имеют лечебная гимнастика и методы физиотерапии, направленные на профилактику образования контрактуры. При генерализованной спастичности можно использовать миорелаксанты (тизанидин, толперизон и др.), при локальной спастичности в паретичных мышцах – препараты ботулинического токсина (ботокс, диспорт, лантокс, ксеомин).

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

Профилактика повторного ИИ основывается на модификации образа жизни, применении лекарственных средств и у части пациентов на использовании хирургического лечения [1–4, 11, 12]. Профилактика начинается с первых дней ИИ и продолжается в течение всей оставшейся жизни. Использование всех имеющихся средств позволяет с высокой вероятностью избежать повторного инсульта, развитие которого часто приводит к летальному исходу или разрушает все успехи, достигнутые при реабилитации. Поэтому профилактика повторного ИИ составляет важнейшую часть процесса реабилитации. Рекомендуется отказ от курения или уменьшение числа выкуриваемых сигарет, что сопровождается постепенным существенным снижением риска инсульта. Для предотвращения одного повторного ИИ достаточно, чтобы 4 больных, перенесших ИИ, отказались от дальнейшего курения [4]. Рекомендуется отказ от злоупотребления алкоголем, что постепенно снижает риск развития повторного инсульта у бывших алкоголиков. Пациентам, перенесшим ИИ, целесообразны умеренные физические нагрузки (например, 3–4 раза в неделю аэробные упражнения по 30–40 мин), а при желании – и более интенсивные физические нагрузки [12]. Если пациент не может передвигаться после инсульта, рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений под наблюдением специалиста. Следует избегать как переедания, так и недоедания, при артериальной гипертонии показано потребление

Среди больных, перенесших инсульт, 15–30% имеют выраженную инвалидность, 40% – умеренную инвалидность. Инвалидность больных в большинстве случаев вызвана двигательными нарушениями, речевыми или другими когнитивными расстройствами Речевые нарушения в виде афазии встречаются примерно у 20% больных, перенесших ИИ. Спонтанное восстановление лучше при моторной афазии, чем при сенсорной афазии, а также у тех пациентов, которые не имеют других расстройств высших психических функций. Ведущее значение в терапии афазии имеют логопедические занятия, при этом дополнительный эффект могут дать ранние и интенсивные речевые упражнения [7]. Положительный эффект от логопедических занятий наиболее значителен в ранние сроки с момента ИИ, но отмечается и в его отдаленном периоде.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

(в среднем 2,5–10 мг/сут) подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализованное отношение (МНО), которое поддерживают на уровне 2,0–3,5 [1–4, 11–12]. При лечении варфарином необходимо помнить о его возможном взаимодействии с другими лекарствами и пищевыми продуктами, необходимости регулярно контролировать МНО и на этой основе корректировать дозу варфарина.

натрия (поваренной соли) не более 2,4 г в день, а для более значительного снижения АД – до 1,5 г в день и даже ниже. Эффективна средиземноморская диета: свежие фрукты и овощи, цельная пшеница, продукты с низким содержанием жира, рыба, морские продукты, оливковое масло, ограничение потребления сладостей и красного мяса [12]. Нормализация АД представляет одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ИИ. Снижение частоты повторного инсульта установлено при использовании диуретиков [13], комбинации диуретика и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [14]. Пациентам, перенесшим ИИ, рекомендуется достигнуть систолического АД на уровне ниже 140 мм рт. ст., а диастолического АД – ниже 90 мм рт. ст. [11, 12]. Для снижения АД могут быть использованы различные группы антигипертензивных средств, а также их комбинации. Диуретики и комбинация диуретика с ингибитором АПФ рассматриваются как наиболее оптимальные средства [11, 12]. Выбор конкретного лекарственного средства или их комбинации определяется индивидуально с учетом их переносимости и сочетанных заболеваний. Пациентам, перенесшим некардиоэмболический ИИ, рекомендуются антитромбоцитарные средства для вторичной профилактики ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний [1–4, 11, 12]. В нашей стране используются ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрел, дипиридамол и тиклопидин. АСК (аспирин) для профилактики ИИ рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг/сут, АСК – наиболее дешевый лекарственный препарат, поэтому используется наиболее часто. Тиклопидин применяется по 250 мг 2 раза. Клопидогрел химически сходен с тиклопидином, но имеет меньше побочных эффектов, поэтому в настоящее время только клопидогрел по 75 мг/сут рекомендуется для вторичной профилактики ИИ в большинстве стран [4, 11, 12]. В исследовании CAPRIE показано, что прием 75 мг клопидогрела более значительно, чем прием 325 мг АСК, снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти [15], поэтому клопидогрел 75 мг/сут рассматривается как более эффективное средство, чем АСК [4]. Комбинация 200 мг дипиридамола замедленного высвобождения и 25 мг АСК 2 раза в сутки по данным исследований ESPS-2 [16] и ESPRIT [17] эффективнее, чем прием одной АСК, поэтому эта комбинация может использоваться как альтернатива АСК [4, 11, 12]. Комбинация клопидогрела и АСК не рекомендуется в рутинной практике для вторичной профилактики ИИ вследствие высокой частоты геморрагических осложнений [4, 11]. Однако в последние годы проведены исследования, которые показали, что эта комбинация эффективна у пациентов, перенесших малый ИИ или ТИА [18, 19], поэтому в настоящее время она рассматривается как возможный вариант лечения у пациентов, перенесших малый ИИ или ТИА [12]. Для вторичной профилактики кардиоэмболического ИИ (вследствие фибрилляции предсердий (ФП), внутрижелудочкового тромба, искусственного клапана сердца и др.) рекомендуют антагонист витамина К варфарин, дозу которого

В настоящее время ни у одного лекарственного средства не доказана эффективность в отношении восстановления утраченных функций после инсульта В течение последних нескольких лет у больных с неклапанной ФП доказана эффективность в отношении профилактики ИИ новых пероральных антикоагулянтов: прямого ингибитора тромбина дабигатрана [20], ингибиторов Xa-фактора ривароксабана [21] и апиксабана [22]. Новые пероральные антикоагулянты не уступают по эффективности варфарину в отношении профилактики ИИ и других системных эмболий, при этом имеют преимущество в виде более низкого риска внутричерепных кровотечений. Преимущество над варфарином в отношении снижения частоты ИИ и системной эмболии установлено для апиксабана [22] и дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки [20], в отношении снижения общей смертности – для апиксабана [22]. Преимущество новых пероральных антикоагулянтов заключается в том, что при их использовании нет необходимости в регулярном лабораторном контроле, как при использовании варфарина. Из лекарственных средств, снижающих содержание холестерина в сыворотке крови, доказана эффективность статинов в отношении уменьшения риска ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний [4 ,11, 12]. В исследовании SPARCL показано снижение частоты развития повторного инсульта при использовании статинов [23]. В группе больных, леченных 80 мг аторвастатина, число случаев инсульта уменьшилось в среднем на 16%, ИИ и транзиторных ишемических атак на 23%, всех коронарных событий на 42%, больших сердечно-сосудистых событий на 20%. Статины рекомендуются для вторичной профилактики некардиоэмболического ИИ и обычно назначаются в средних дозах, например 20–40 мг аторвастатина в сутки. Каротидная эндартерэктомия (КЭ) рекомендуется при выраженном стенозе (сужении 70–99% диаметра) внутренней сонной артерии (ВСА) на стороне заинтересованного полушария в ранние сроки, но не позднее 6 мес. с момента ИИ [4, 11, 12]. При этом периоперативная заболеваемость и смертность не должны превышать 6% у оперирующего хирурга. Для больных с умеренным стенозом (от 50 до 69% диаметра) ВСА имеется небольшое преимущество хирургического лечения над консервативным ведением пациентов, поэтому она проводится при наличии дополнительных факторов риска, например у мужчин. КЭ максимально эффектив-

ния препарат распадается на холин и цитидин, которые проходят через гематоэнцефалический барьер и служат основой для образования цитиколина в веществе головного мозга. Цитиколин выделяется из организма с мочой и при дыхании вместе с углекислым газом. Проведено несколько крупных рандомизированных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований в остром периоде ИИ, в которых было показано улучшение восстановления неврологических функций в группе больных, принимающих цитиколин, в сравнении с группой больных, которые получали плацебо. Одно из первых многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности цитиколина при ИИ, было проведено в Японии [25]. В этом исследовании изучалась эффективность цитиколина, назначаемого в дозе 1 000 мг/сут в течение 14 дней заболевания у 272 больных со средним или тяжелым ИИ. Результаты исследования показали положительное влияние цитиколина на уровень сознания у больных с тяжелым инсультом. На 14-й день заболевания существенное улучшение состояния установлено у 54% больных, леченных цитиколином, и только у 29% больных в группе плацебо. Результаты исследования показали положительное влияние цитиколина, назначаемого в первые сутки ИИ, на восстановление неврологических функций. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в США, сравнивалась эффективность различных доз цитиколина (500, 1 000 и 2 000 мг/сут) с плацебо у 259 больных ИИ [26]. Лечение продолжалось в течение 6 нед. с последующим наблюдением в течение еще 6 нед. Оценкой эффективности служили выраженность неврологического дефицита по шкале тяжести инсульта (Национального института здоровья США), степень инвалидности по индексу Бартел и шкале Рэнкина, когнитивные функции по краткой шкале оценки психического статуса. По всем этим критериям на 12-й нед. с момента инсульта найдено улучшение в группе больных, принимавших цитиколин, в сравнении с группой больных, получавших плацебо. На основании полученных результатов авторы исследования рекомендовали цитиколин по 500 мг/сут в течение 6 нед., начиная с первых суток ИИ.

на в ранние сроки (до 2 нед. с момента ИИ), но она не приносит положительного результата через 6 мес. с момента сосудистого события. Каротидное стентирование (КС) – второе по частоте вмешательство на сонных артериях (после КЭ) у больных, перенесших ИИ и имеющих стеноз сонной артерии. В настоящее время не доказано преимущество КС над КЭ. При КС лучшие результаты отмечаются в тех случаях, когда используется устройство (ловушка) для предупреждения возможной артерио-артериальной эмболии. У больных, перенесших ИИ и имеющих стеноз сонной артерии, КС рекомендуется лишь в особых случаях [4, 11]. К этим случаям относят: 1) расположение стеноза в месте, которое плохо доступно для проведения КЭ; 2) наличие сочетанных заболеваний, при которых высок риск осложнений при проведении КЭ; 3) радиационный стеноз ВСА; 4) рестеноз после КЭ; 5) расслоение ВСА; 6) фибромаскулярная гиперплазия; 7) артериит Такаясу. КС рекомендуется проводить опытным хирургам, у которых периоперативная заболеваемость и смертность не превышают 4%. Наложение экстраинтракраниального анастомоза (ЭИА) в настоящее время редко используется в клинической практике, поскольку не отмечена его эффективность у больных, перенесших ИИ и имеющих закупорку ВСА [24]. Эффективность наложения ЭИА отмечается в тех случаях, когда закупорка ВСА вызывает существенное снижение кровоснабжения мозга на стороне пораженного полушария [11, 12]. В целом во вторичной профилактике ИИ ведущее значение имеет комплексный подход, включающий лекарственные, нелекарственные и в части случаев хирургические методы лечения. Пациенту, перенесшему ИИ, в большинстве случаев требуется постоянное лечение, прекращение или даже перерыв в котором может привести к развитию повторного инсульта или других сердечно-сосудистых заболеваний. ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТИКОЛИНА

В нашей стране у больных в остром и отдаленном периодах ИИ используются различные лекарственные средства (винпоцетин, глиатилин, глицин, мексидол, нимодипин, пирацетам, семакс, церебролизин и др.) [1–3], при этом эффективность и безопасность только части из них изучены в крупных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях. В этой связи особый интерес представляют данные о применении цитиколина – лекарственного средства, которое активно изучается при ИИ в странах Западной Европы, США и Японии в течение последних 30 лет. Цитиколин (цитидин 5’-дифосфохолин или ЦДФ-холин) представляет соединение, которое в норме присутствует во всех клетках человеческого организма. Он состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, и является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди). Цитиколин при приеме внутрь хорошо всасывается, его содержание в плазме крови после перорального приема имеет два пика – один через час после приема, а второй через 24 ч. После всасыва-

В целом во вторичной профилактике ИИ ведущее значение имеет комплексный подход, включающий лекарственные, нелекарственные и в ряде случаев хирургические методы лечения В последующем исследовании сравнивалась эффективность цитиколина, принимаемого внутрь в дозе 500 мг/сут, и плацебо у 394 больных ИИ [27]. В исследование включались больные с ИИ в бассейне средней мозговой артерии, у которых степень неврологического дефицита составляла 5 и более баллов по шкале тяжести инсульта. В целом не отмечено достоверного улучшения восстановления (по индексу

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

лином (первичная конечная точка) оценивалась по частоте хороших исходов ИИ (глобальное восстановление), к которым относили те случаи, когда у пациента через 90 дней практически отсутствовали неврологические нарушения (0–1 балл по шкале тяжести инсульта) и инвалидность (0 или 1 балл по модифицированной шкале Рэнкина, 95 баллов или больше по индексу Бартел). Вторичными показателями исходов была частота благоприятных результатов по отдельным шкалам (шкала Рэнкина, шкала тяжести инсульта, индекс Бартел). Безопасность лечения цитиколином оценивалась по частоте случаев симптоматического внутричерепного кровоизлияния у пациентов, получавших рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП), по частоте ухудшений неврологического статуса и смертельных исходов. В исследование было включено 2 298 пациентов, из них 1 148 пациентов было распределено в группу цитиколина и 1 150 – в группу плацебо. В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше с ИИ в бассейне средней мозговой артерии в течение 24 ч с момента его развития, которые ранее не имели инвалидности (0 или 1 балл по шкале Рэнкина). Включали пациентов с умеренной или выраженной степенью неврологического дефицита – не менее 8 баллов по шкале тяжести инсульта на исходном этапе, при этом не менее двух из этих баллов должны были приходиться на разделы 5 и 6 (моторные функции). Время между поступлением в госпиталь и рандомизацией должно было быть менее 12 ч, а время с момента рандомизации до введения первой дозы препарата менее 1 ч. Всем пациентам оказывали помощь при ИИ в соответствии с местной практикой лечения, включая введение рТАП подходившим пациентам, которые поступали в течение первых 4,5 ч от начала инсульта. В группе активного лечения пациентам вводили цитиколин 2 000 мг/сут по следующей схеме: в первые 3 дня – по 1 000 мг каждые 12 ч, начиная с 4-го дня и до конца периода лечения – по 2 таблетки 500 мг каждые 12 ч. Плацебо было идентичным и неотличимым от активного препарата в обеих формах (ампулах и таблетках). Всего 90-дневный период наблюдения завершили 859 (75%) из 1 148 пациентов в группе цитиколина и 838 (73%) из 1 150 пациентов в группе плацебо. В течение этого 90-дневного периода наблюдения умерло 225 (20%) из 1 148 пациентов в группе цитиколина и 241 (21%) из 1 150 пациентов в группе плацебо. Группы лечения цитиколином и плацебо не отличались по частоте хороших исходов инсульта (первичная конечная точка), а также по основным изучаемым показателям (вторичные конечные точки) через 90 дней. Анализ эффективности лечения цитиколином показал, что оно было более благоприятным в группах пациентов старше 70 лет (p = 0,001), пациентов с умеренной тяжестью инсульта (14 и менее баллов по шкале тяжести инсульта; p = 0,021), пациентов, не получавших рТАП (p = 0,041). Частота нежелательных явлений также была похожей в двух группах (всего 4 903 события в группе цитиколина против 4 923 событий в группе плацебо; отмечались у 1 064 пациентов в группе цитиколина и 1 080 пациентов в группе

Бартел и шкале тяжести инсульта) у больных, леченных цитиколином в течение 6 нед., в сравнении с группой плацебо через 12 нед. с момента инсульта. Анализ эффективности лечения у больных, имеющих исходно значительную степень неврологического дефицита (8 и более баллов по шкале тяжести инсульта), показал, что очень хорошее восстановление (95 баллов и более по индексу Бартел) чаще встречалось в группе больных, леченных цитиколином (33%), чем в группе больных, получавших плацебо (р = 0,05). В еще одном исследовании оценивалась эффективность цитиколина по 2 000 мг/сут (перорально в два приема) у 899 больных ИИ в бассейне средней мозговой артерии [28]. Лечение начиналось в первые сутки инсульта, продолжалось в течение 6 нед. с последующим наблюдением в течение еще 6 нед. В исследование включались больные, имеющие не менее 8 баллов по шкале тяжести инсульта. Конечной точкой исследования было значительное восстановление неврологических функций (на 7 баллов и более по шкале тяжести инсульта) через 12 нед. с момента инсульта. В конце лечения значительная степень восстановления установлена у 52% больных, леченных цитиколином, и у 51% больных в группе плацебо (различия недостоверны). Однако очень хорошее восстановление (0–1 балл по шкале Рэнкина) достоверно чаще отмечалось в группе больных, принимавших цитиколин (26%), чем в группе больных, получавших плацебо (20% случаев, р = 0,025).

Цитиколин (цитидин 5’-дифосфохолин или ЦДФ-холин) представляет соединение, которое в норме присутствует во всех клетках человеческого организма Был проведен анализ эффективности перорального применения цитиколина на основе результатов нескольких плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивались различные дозы цитиколина (500, 1 000 и 2 000 мг/сут) при ИИ [29]. В анализ было включено 789 больных, получавших цитиколин, и 583 больных, принимавших плацебо, которые исходно имели ИИ средней или тяжелой степени выраженности (8 и более баллов по шкале тяжести). Значительное восстановление (1 балл или менее по шкале Рэнкина, 95 баллов и более по индексу Бартел, регресс неврологических расстройств на 8 баллов и более по шкале тяжести инсульта) имело место у 25,2% в группе больных, леченных цитиколином, и достоверно реже (р = 0,003) у 20,2% больных в группе плацебо. Наиболее часто (27,9%) значительное восстановление наблюдалось у больных, принимавших цитиколин в дозе 2 000 мг/сут. Безопасность перорального применения цитиколина не отличалась от плацебо. В исследовании ICTUS пациенты ИИ были рандомизированы (в соотношении 1:1) на группы с назначением цитиколина или плацебо в течение 24 ч после появления симптомов (1 000 мг каждые 12 ч внутривенно в течение первых 3 дней, затем перорально по 1 таблетке 500 мг каждые 12 ч) на протяжении 6 нед. [30]. Эффективность лечения цитико-

балла) по шкале Рэнкина [30]. Представляется также важным эффект препарата в отношении улучшения когнитивных функций у больных с перенесенным ишемическим инсультом и предотвращения прогрессирования сосудистых умеренных когнитивных расстройств и развития сосудистой деменции у этой категории больных. В целом среди различных лекарственных средств, широко применяемых в нашей стране в остром и отдаленном периодах ИИ, цитиколин имеет наиболее убедительные доказательства эффективности и безопасности. Цитиколин (Цераксон) назначается по 2 000 мг/сут парентерально или внутрь в остром периоде ИИ, а затем длительно (до 6–12 мес.) по 1 000 мг/сут в восстановительном периоде ИИ. Таким образом, при ведении больного, перенесшего ИИ, требуется постоянная профилактика повторного инсульта, которая основывается на модификации образа жизни, использовании лекарственных средств (антигипертензивных, антитромботических и статинов) и у части пациентов хирургических методов лечения. В зависимости от имеющихся неврологических нарушений необходимы различные реабилитационные программы, которые в большинстве случаев требуют физической и умственной активизации и могут сочетаться с различными лекарственными средствами (для лечения спастичности, депрессии, когнитивных нарушений). Среди лекарственных средств, широко применяемых в нашей стране в остром и восстановительном периодах ИИ с целью улучшения неврологических функций, несомненное преимущество имеет цитиколин.

плацебо), что отражает несомненную безопасность применения цитиколина при ИИ. Авторы исследования ICTUS обновили метаанализ табличных данных, который выявил общий достоверный эффект цитиколина (отношение шансов: 1,14; 95% ДИ: 1,00–1,30) и достоверную гетерогенность эффектов (p = 0,0029) между предыдущими исследованиями и исследованием ICTUS. Результаты исследования ICTUS показывают безопасность использования цитиколина при ИИ, что согласуется с данными других исследований. В предыдущем объединенном анализе безопасность цитиколина в целом была такой же, как у плацебо, хотя и при более высокой частоте тревожности и отека нижних конечностей, но более низкой частоте депрессий, падений и недержания мочи [18]. Тем не менее в исследовании ICTUS число и типы нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, включая неврологические события, не отличались от группы плацебо. Применение цитиколина не увеличивало частоту геморрагической трансформации и симптоматической геморрагической трансформации на фоне лечения рТАП. Авторы исследования ICTUS заключают, что, по данным проведенного исследования, цитиколин безопасен при лечении ИИ умеренной или тяжелой степени. Если объединить полученные в исследовании ICTUS данные с результатами других многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, посвященных применению цитиколина при ИИ, то отмечается достоверное уменьшение степени инвалидности в среднем на 14% при сравнении с плацебо в отношении хорошего восстановления (0–2 ЛИТЕРАТУРА

1. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Яхно. М.: Медицина, 2005, 1: 232-303. 2. Скворцова В.И., Губский Л.В., Стаховская Л.В. и др. Ишемический инсульт. Неврология, национальное руководство. Под редакцией Е.И. Гусева, А.И. Коновалова, В.И. Скворцовой. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009: 592-615. 3. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012, 288. 4. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis., 2008, 25: 457-507. 5. Van de Port I., Wood-Dauphinee S, Lindeman E, Kwakkel G. Effects of exercise training programs on walking competency after stroke: a systematic review. Am J Phys Med Rehabil., 2007, 86: 935–951. 6. Tyson SF, Kent PM. Orthotic devices after stroke and other nonprogressive cerebral brain lesions. Cochrane Database Sys Rev 2009, CD 006187. 7. Cherney LR, Patterson JP, Raymer A et al. Evidence-based systematic review: effects of intensity of treatment and constraintinduced language therapy for individuals with stroke-induced aphasia. J Speech Lang Hear Res, 2008, 51: 1282–1299. 8. Hackett ML, Yapa C, Parag V, Anderson CS. Frequency of depression after stroke: a systematic review of observational studies. Stroke. 2005, 36: 1330–1340. 9. Hackett ML, Anderson CS, House AO et al. Interventions for Treating Depression After Stroke. Stroke. 2009, 40: 487-488. 10. Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. Second edition of Cerebrovascular disease and dementia. Edited by O’Brien J., Ames D., Gustafson L. еt al. Martin Dunitz, 2004. 11. Furie KL., Kasner SE., Adams RJ et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011, 42: 227-276. 12. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024. 13. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. Chin Med J., 1995, 108: 710-717. 14. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient schaemic attack Lancet, 2001, 358: 1033–1041. 15. CAPRIE Streering Commitee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996, 348: 1329-1339. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

О.Д. ОСТРОУМОВА1, д. м.н., профессор, М.Л. МАКСИМОВ2, д. м.н., профессор, О.В. ДРАЛОВА2, к. м.н., А.С. ЕРМОЛАЕВА2 1

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова, кафедра факультетской терапии и профболезней, 2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

ОЛМЕСАРТАН:

ВАЗОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ И СНИЖЕНИЕ РИСКОВ СОСУДИСТЫХ КАТАСТРОФ

В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз являются наиболее важными факторами риска развития церебральных осложнений, в т. ч. ишемического инсульта, что требует адекватного терапевтического вмешательства для первичной и вторичной профилактики [1]. Ключевые слова: артериальная гипертензия, атеросклероз, дислипидемия, антигипертензивные препараты, блокаторы рецепторов ангиотензина II, олмесартан

чению синтеза коллагена и фибронектина эндотелиальными клетками. Регуляция синтеза оксида азота зависит от сосудистого тонуса и проницаемости эндотелия для липопротеинов [7, 8]. АГ также способна вызвать активацию ферментов липидного окисления [9]. Окисляясь, ЛПНП участвуют в образовании из моноцитов/макрофагов пенистых клеток, которые вместе с липидными включениями формируют ядро атеросклеротической бляшки. При этом высвобождается множество активных субстанций (туморнекротический фактор, интерлейкины, факторы роста и др.), участвующих в процессах миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, усилении синтеза и распада коллагена. В условиях липидной нагрузки эти процессы приобретают патологический характер, способствуют дисфункции эндотелия, что в итоге приводит к нарушению синтеза NO, увеличению продукции эндотелина-1 и вазоконстрикции. ЛПНП, особенно окисленные, являются одной из главных причин дисфункции эндотелия [10]. Таким образом, АГ способствует развитию атеросклероза и дополнительному увеличению риска цереброваскулярных и коронарных заболеваний. Безусловно, при сочетании АГ и атеросклероза необходимо корректировать оба фактора риска одновременно, т. е. назначать антигипертензивные препараты и статины [11]. При этом крайне важное значение имеет выбор антигипертензивного средства, поскольку известно, что некоторые препараты (тиазидные диуретики в больших дозах, неселективные бета-блокаторы) способны негативно влиять на липидный обмен [11]. В связи с этим особого внимания заслуживают антигипертензивные препараты, обладающие дополнительными антиатеросклеротическими свойствами. Одним из таких препаратов является олмесартан – представитель класса блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Олмесартан обладает доказанным в ряде исследований, выраженным антисклеротическим действием, которое проявляется на различных этапах атерогенеза (рис. 1) независимо от возраста пациентов. В настоящее время главную роль в развитии неспецифического воспаления, в т. ч. при АГ и атеросклерозе, отводят ангиотензину II, который активирует процессы воспаления в стенке сосудов посредством негемодинамических механизмов. Ангиотензин II стимулирует синтез интерлейкина 6

ействительно, сочетание АГ и атеросклероза – наиболее распространенное коморбидное состояние. Так, результаты эпидемиологического обследования выборки мужчин в возрасте 20–59 лет, проживающих в Москве, показали высокую распространенность АГ в сочетании с дислипидемией. У больных АГ (артериальное давление (АД) более 160/95 мм рт. ст.) из этой выборки в 54,5% случаев была выявлена дислипидемия, а среди лиц с дислипидемией у 41% – АГ [2]. Наличие АГ у лиц с гиперхолестеринемией увеличивает смертность в 3 раза, а при сочетании с другими факторами риска – в 5–6 раз [2]. Частое сочетание АГ и дислипидемии объясняется непосредственным влиянием гиперхолестеринемии и дислипопротеидемии на тонус периферических сосудов и, следовательно, уровень АД [2]. Однако есть ограниченные данные, свидетельствующие также о влиянии повышенного АД на уровень липидов. Повышение активности ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) дополнительно способствует процессу атерогенеза. Ангиотензин II, являясь основным эффектором РААС, способствует атерогенезу через стимуляцию ангиотензина 1-го типа рецепторов (АТ 1). Ангиотензин II стимулирует оксидативный стресс, который потенцирует вазоконстрикторное действие пептидов, благодаря увеличению катаболизма оксида азота (NО), что может способствовать атерогенезу путем окисления липопротеинов низкой плотности. Оксидативный стресс усиливает экспрессию молекул адгезии, хемоаттрактантных соединений и цитокинов [3, 4]. Дополнительно альдостерон увеличивает количество АТ1 рецепторов в сердечно-сосудистой системе и потенцирует эффекты РААС. Альдостерон играет немаловажную роль в развитии гипертрофии стенки сосудов и прогрессировании атеросклероза [5]. Гиперактивация РААС увеличивает атерогенез, вазоконстрикцию и количество свободных радикалов, что способствует развитию как АГ, так и атеросклероза [6]. Повышенный уровень АД оказывает повреждающее действие на эндотелий в результате гемодинамического удара и активации окислительного стресса, что приводит к увели-

6 нед. всем пациентам дополнительно назначали правастатин 20 мг в день. Через 6 нед. на фоне лечения олмесартана медоксомилом отмечено достоверное снижение уровня СРБ на 15% (р < 0,05) (рис. 2), туморнекротического фактора альфа (TNF-α) – на 8,9% (р < 0,02), интерлейкина-6 (IL-6) – на 14% (р < 0,05); в группе плацебо достоверных изменений данных показателей не выявлено. В конце исследования на фоне комбинированной терапии олмесартана медоксомилом и правастатином обнаружено еще большее снижение показателей сосудистого воспаления: СРБ – на 21,1% (р < 0,01), TNF-α – на 13,6% (р < 0,01), IL-6 – на 18% (р < 0,01) [18]. На фоне изолированного приема правастатина динамика отсутствовала, прием препарата приводил только к существенному снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности как в группе олмесартана, так и в группе плацебо. Такие результаты указывают на то, что олмесартана медоксомил наряду с антигипертензивным обладает противовоспалительным антиатерогенным эффектом у пациентов с АГ и атеросклерозом. Другими словами, в исследовании EUTOPIA был доказан выраженный вазопротективный (антиатеросклеротический) эффект олмесартана на самых ранних этапах атеросклеротического процесса, что подтверждалось достоверным уменьшением уровня маркеров воспаления в сосудистой стенке. Воспаление является общей патологической реакцией, развивающейся локально в стенке сосуда на ранних стадиях атерогенеза (формирования атероматозной бляшки в стенке артерии). Представляют особый интерес результаты еще одного исследования, в котором, помимо антигипертензивной эффективности олмесартана, оценивали маркеры воспаления: высокочувствительный СРБ (вчСРБ) и ИЛ-6 [19]. Исследование было сравнительным и имело оригинальный дизайн: в нем участвовали пациенты с АГ и сахарным диабетом 2-го типа, которые не менее 8 нед. принимали валсартан 80 мг/сут. Больных разделили на 2 группы: первая принимала

(ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО) и активизирует клеточный фактор. В свою очередь, ФНО и ИЛ-6 активизируют синтез С-реактивного белка (СРБ) гепатоцитами. Ангиотензин II усиливает экспрессию молекул внутриклеточной адгезии, приводя к инфильтрации моноцитами и макрофагами стенки артерии с дальнейшим развитием неспецифического воспаления на фоне ингибирования СРБ синтеза NO клетками эндотелия и влияния на экспрессию рецепторов гладкомышечных клеток к ангиотензину типа I. Усугубляется дисфункция эндотелия и вазоконстрикция, что приводит к повышению АД [12–14]. Существует теория, согласно которой неспецифическое воспаление – это патогенетически единая поликомпонентная биологическая реакция организма, которая формируется в ответ на нарушение «чистоты внутренней среды» при появлении эндогенных патогенов, одним из представителей которых является СРБ [12]. Опубликованы данные 10-летнего проспективного наблюдения за более чем 20 тыс. здоровых женщин в возрасте старше 45 лет с исходно нормальным уровнем АД. Среди женщин с повышенным уровнем СРБ чаще встречалась АГ, по сравнению с теми, у которых СРБ в крови был в пределах нормальных величин [15]. Сходные результаты были получены у 379 мужчин в течение 11-летнего наблюдения: у лиц с повышенным уровнем СРБ достоверно чаще развивалась АГ, чем у мужчин с нормальными показателями СРБ [16]. В эпидемиологическом исследовании здоровья врачей (Physicians’ Health Study) у 543 здоровых мужчин среднего возраста отмечалось достоверное (p = 0,02) увеличение относительного риска развития инсульта по мере увеличения уровней С-реактивного белка [17]. В исследовании EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosсlerоsis) оценивали влияние олмесартана медоксомила 20 мг на маркеры воспаления у пациентов с АГ (n = 100) по сравнению с плацебо (n = 99) [18]. Период наблюдения составил 12 нед. [18]. Через Рисунок 1. Олмесартан – доказанная вазопротекция

Микровоспаление

Ремоделирование сосудов

Атеросклероз Динамика сывороточного вчСРБ,%

Гипертензия

Рисунок 2. Результаты исследования EUTOPIA: динамика сывороточного вчСРБ у пациентов с АГ, леченных олмесартаном, через 6 и 12 нед. терапии 0

6 недель 12 недель

-2,4% -5 -6%

-10

-15

-20

–15,1%

Fliser D. et al.; Circulation 2004; 110: 1103–7.

–21,1%

Smith D. et al.; Am J Cardiovasc Drugs, 2006; 6 (5): 335–42. Stumpe K. O. et al.; Ther Adv Cardiovasc Dis 2007; 1: 97–106.

-25

■ Олмесартан ■ Плацебо

** *p < 0,05 *p < 0,02

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

го – 33,7 мл и более) в течение 2 лет на фоне приема олмесартана 20–40 мг по сравнению с приемом атенолола 50–100 мг через 28, 52 и 104 нед. терапии у пациентов с АГ (систолическое АД/диастолическое АД – 140–180/90–105 мм рт. ст.) [21]. В исследование было включено 155 больных АГ (77 пациентов в группе атенолола и 78 больных в группе олмесартана). Толщина интимы-медиа и АД снижались одинаково на фоне приема олмесартана и атенолола, но лишь при приеме олмесартана, а не атенолола наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек (на 11,5 мкл против +0,6 мкл соответственно, р = 0,023 по сравнению с атенололом) (рис. 5) [21]. При этом достоверное уменьшение среднего объема бляшки на фоне лечения олмесартаном отмечено уже через 28 нед. лечения, через 52 и через 104 нед. этот эффект усиливался, т. е. происходило дальнейшее уменьшение объема атеросклеротической бляшки на фоне лечения олмесартаном (рис. 5) [21]. Следовательно, олмесартан достоверно улучшает измененную структуру артерий резистивного типа независимо от снижения АД. Исследование MORE проведено на этапе выраженного атеросклероза. При достижении одинакового гипотензивного эффекта через 104 нед. исследования было доказано, что олмесартан, в отличие от атенолола, уменьшает объем крупных атеросклеротических бляшек, что доказывает органопротективные свойства олмесартана и убедительно демонстрирует его способность влиять на развитие сердечно-сосудистого континуума на более поздних этапах. Уменьшение объема бляшек авторы исследования связывают с эффективной блокадой АТ1-рецепторов, что защищает эндотелий от атерогенного действия АТ-II [21]. Вазопротективные свойства олмесартана оценивали также в исследовании VIOS (Vascular Improvement with Olmesartan medoxomil Study) [22]. Целью его была оценка влияния 12-месячного приема олмесартана (20–40 мг/сут) и атенолола (50–100 мг/сут) на сосудистое ремоделирование у 100 больных (61% мужчины, возраст 38–61 год) АГ 1-й степени при оптимальном Рисунок 4. Результаты сравнительного исследования олмесартан vs телмиконтроле АД (целевое АД 120/80 мм рт. сартан по влиянию на маркеры воспаст. и менее). Средняя длительность АГ ления интерлейкин-6 (ИЛ-6) у пацина момент включения в исследование ентов с АГ после 16 нед. терапии составила 10 ± 9 лет. В конце периода наблюдения АД в группе олмесартана Снижение на 25% 1,9 достоверно снизилось со 149 ± 11/92 ± *р = 0,001 ИЛ-6 (пг/мл) 8 мм рт. ст. до 120 ± 9/77 ± 6 мм рт. ст., а в группе атенолола – со 147 ± 10/90 ± 1,4 6 до 125 ± 12/78 ± 7 мм рт. ст. 16 нед. терапии Вазопротективный эффект в этом исследовании оценивался по величине соотношения (в %) между толщиной стенки артерии и ее просветом по данным ультразвукового сканирования. Данная методика считается общепринятой для оценки патологических изменений Телмисартан Олмесартан 40 мг/сут 20 мг/сут артерий резистивного типа при АГ (т. е. Адаптировано из Nakayama S. et al. Hypertes Res, артерий, способных к сокращению/рас2008, 31 (1): 8–12. слаблению и влияющих на показатели

телмисартан 40 мг/сут, вторая – олмесартан 20 мг/сут в течение 8 нед. Затем пациентам меняли терапию на противоположный препарат, который они принимали в течение еще 8 нед. Измеряли уровни АД, биохимические показатели, маркеры воспаления (вчСРБ и ИЛ-6) исходно, через 8 и 16 нед. терапии. Олмесартан достоверно лучше снижал АД (как дневное, так и ночное, измеренное с помощью СМАД), чем телмисартан. Биохимические показатели между группами не отличались. Маркеры воспаления были достоверно ниже в группе олмесартана. Так, вчСРБ был почти в 2 раза ниже в группе олмесартана. При предшествующей терапии валсартаном уровень СРБ составлял 0,76 мг/л, т. е. пациенты относились к группе низкого риска по содержанию СРБ. В группе терапии олмесартаном СРБ практически не изменился, а в группе терапии телмисартаном вырос до 1,44 мг/л (рис. 3) [19]. Уровень ИЛ-6 (хемокин, участвующий в воспалении) при терапии олмесартаном был ниже на 25%, чем при терапии телмисартаном (рис. 4) [19]. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что противовоспалительный эффект олмесартана является уникальным среди класса БРА (т. е. противовоспалительный эффект на сегодняшний день нельзя считать класс-эффектом БРА). Еще одним маркером повышенного риска инсульта (и инфаркта миокарда) считают увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий [20]. Ряд антигипертензивных препаратов, в частности антагонисты кальция, при длительном применении способны уменьшать толщину комплекса интима-медиа сонных артерий [11]. Однако влияние представителей класса БРА на данный показатель, отражающий процессы атерогенеза, нуждается в уточнении. В исследовании MORE (Multicentral Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation) с помощью двух- и трехмерного УЗИ сонных артерий изучали изменения толщины интимы-медиа сосудистой стенки и объема атеросклеротических бляшек (исходный объем бляшки не менее медианноРисунок 3. Результаты сравнительного исследования олмесартан vs телмисартан по влиянию на маркеры воспаления (вчСРБ) у пациентов с АГ после 16 нед. терапии ВчСРБ (мг/л)

16 нед. терапии

1,44

Снижение в 2 раза *р = 0,004

0,78

Телмисартан Олмесартан 40 мг/сут 20 мг/сут Адаптировано из Nakayama S. et al. Hypertes Res, 2008, 31 (1): 8–12.

олмесартана, но не изменились в группе атенолола [22]. Таким образом, у больных с АГ 1-й степени терапия олмесартаном в течение 1 года способна нормализовать морфологию резистивных сосудов независимо от снижения уровня АД. Исследование VIOS выявило вазопротективные эффекты олмесартана на таком этапе сердечно-сосудистого континуума, как «бессимптомное или малосимптомное поражение органов-мишеней», в частности гипертрофии сосудистой стенки. Полученные в этом исследовании данные также убедительно свидетельствуют о высокой вазопротективной активности препарата олмесартан и его способности восстанавливать измененную структуру артерий у больных АГ: длительная непрерывная терапия олмесартаном приводила к обратному развитию гипертрофии гладкомышечной оболочки сосудов до показателей, присущих здоровым людям. Следовательно, терапия олмесартаном в течение 1 года вызывает практически Рисунок 5. Результаты исследования MORE: олмесартан уменьшал крупные атеросклеротические бляшки полное обратное развитие сосудистой гипертрофии. ▼ В 2010 г. появились дополнительные результаты цитируемого выше исследования EUTOPIA, касающиеся белка остеопонтина – это плейотропный цитокин, которому придают ключевое значение ■ Атенолол 50 мг (n = 41) MORE study ■ Олмесартан 20 мг (n = 36) в прогрессировании атеросклероза при АГ [23]. До начала исследования уровень остеопонтина у включенных больных Изменение среднего был 32,85 нг/мл, тогда как у здоровых объема бляшки через 28, 52 и 104 нед. лиц из группы контроля 23,82 нг/мл лечения Атенололом 50–100 мг (n = 41) и (p = 0,027). Монотерапия олмесартаном Олмерсартаном 20–40 Недели исследования мг (n = 36) у больных с и двойная терапия с правастатином исходным объемом ▼ бляшек ≥33,7 мкл достоверно снижали уровень циркулиОлмесартан проявляет свое антиатеросклеротическое действие независимо от снижения АД* рующего в сыворотке остеопонтина по сравнению с группой плацебо (p < * p = 0,044 по сравнению с исходным значением, 0,083 по сравнению с атенололом ** p = 0,036 по сравнению с исходным значением, 0,032 по сравнению с атенололом *** p = 0,014 по сравнению с исходным значением, 0,023 по сравнению с атенололом 0,001). Уровень этого белка, кроме того, положительно коррелировал с маркерами клеточного воспаления VCAM-1 Рисунок 6. Результаты исследования VIOS: олмесартан вызывает полное (vascular cell adhesion moleсule-1) (r = 1 обратное развитие сосудистой гипертрофии 0,27), ICAM-1 (ICAM-1 – intercelluar cell ▼ adhesion moleсule-1) (r = 0,18), ИЛ-6 (r = 0,35) и высокочувствительным С-реактивным белком (r = 0,22); все показатели достоверны (p < 0,01) [23]. В исследовании японских авторов [24] терапия как олмесартаном, так и амлодипином обеспечивала достижеТИМ в подкожных ние нормального АД, однако только малых резистивных в группе олмесартана были обнаружесосудах через 52 нед. лечения олмесартаном ны дополнительные положительные 20–40 мг или вазопротективные эффекты. Так, выяватенололом 50–100 мг лено снижение уровня СРБ, значитель1 раз в сутки у 100 пациентов с АГ ное улучшение эндотелиальной функ▼ ции, антиоксидантной активности Олмесартан достоверно улучшает измененную структуру артерий резистивного (снизился уровень 8-эпи-простагландитипа независимо от снижения АД* # p < 0,05 по сравнению с нормой на F2α мочи, увеличилась активность ° p < 0,001 по сравнению с лечением олмесартаном в течение 52 нед. * p < 0,01 по сравнению с исходным значением внеклеточной супероксиддисмутазы). Изменение объема бляшки (ml)

АД). У больных АГ через 1 год приема олмесартана достоверно уменьшилось отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета сосуда (wall-to-lumen ratio, W/L) резистивных артерий в глютеальных подкожных биоптатах (11,1% ± 0,5 против 14,9% ± 0,8 соответственно; р < 0,01), в то время как в группе атенолола снижения отношения W/L не отмечено (рис. 6). Другими словами, через год лечения олмесартаном или атенололом выявлено следующее: при приеме атенолола сохраняются патологические изменения в стенке артерий. За тот же самый срок приема олмесартана соотношение артериальной стенки к ее просвету достоверно изменилось до нормальных показателей (т. е. стало равно значениям аналогичных показателей в контрольной группе здоровых людей). Средние значения индекса аугментации (маркер сосудистой эластичности) достоверно снизились в группе

*Stumpe O. et al. Ther Adv Cardiovasc Dis., 2007, 1: 97-106.

*Smith D.H. et al. J Am Soc Hypertens., 2008, 2: 165-172.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

ство, при приеме внутрь быстро гидролизуется, превращаясь в активный метаболит. Биодоступность олмесартана составляет около 25% (прием пищи на биодоступность не влияет). Олмесартан связывается с белками крови на 99%, имеет 2 пути экскреции (с желчью и мочой), поэтому при умеренном нарушении функции печени и почек (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется; при КК более 20 мл/мин, согласно инструкции, – применение препарата с осторожностью; у больных с КК менее 30 мл/мин не следует превышать дозу олмесартана 20 мг в день; при КК менее 20 мл/мин применение препарата противопоказано [27]. Пик концентрации в плазме крови достигается через 12 ч после приема препарата. Период полувыведения составляет 12–18 ч, что обеспечивает очень длительное действие – более 24 ч при однократном приеме в сутки [27]. Таким образом, олмесартан является препаратом первого выбора для антигипертензивной терапии при сочетании АГ и дислипидемии/атеросклероза. Использование данного препарата как моно-, так и в комбинированной терапии будет способствовать более эффективной профилактике сосудистых, в т. ч. и цереброваскулярных, осложнений.

Результаты исследования позволили авторам сделать заключение, что олмесартан улучшает функцию эндотелия и антиоксидантную активность крови вне зависимости от антигипертензивного эффекта [24]. E. Pimenta и соавт. [25] также сообщают, что олмесартан уменьшал выраженность воспаления и дисфункции эндотелия, способствовал регрессу ремоделирования сосудов. Дополнительные свойства препаратов (вазопротективные, противовоспалительные, антиатеросклеротические и др.) важны прежде всего для увеличения продолжительности жизни и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В этой связи результаты исследования OLIVUS-Ex [26] «венчают» многочисленные данные о важности вазопротективных свойств олмесартана. Так, кумулятивная, свободная от нежелательных событий выживаемость в группе олмесартана оказалась значительно выше, чем в группе плацебо. Терапия олмесартаном была признана хорошим способом профилактики «больших» (major) кардио- и цереброваскулярных осложнений [26]. Олмесартан обладает очень хорошим фармакокинетическим профилем [27]. Препарат представляет собой пролекар-

ЛИТЕРАТУРА 1. Павлова О. С. Современные возможности эффективной сердечно-сосудистой профилактики у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией. Мед. новости, 2012, 1: 62-68. 2. Артериальная гипертония, нарушения липидного обмена и атеросклероз. В. В. Кухарчук. В: Руководство по артериальной гипертонии. Под ред. Е. И. Чазова, И. Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. С. 289-299. 3. Klahr S, Morrissey JJ. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease. Kidney Int, 2000, 57 (Suppl. 75): 7–14. 4. Wolf G. The Renin-Angiotensin System and Progression of Renal Disease. In: Contributions to Nephrology. Editor G. Wolf. 2001. 5. Delcayre C, Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone. J. Mol. Cell. Cardiology, 2002, 34: 1577-1584. 6. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med., 1999, 340: 115-26. 7. O’Donnell VB. Free radicals and lipid signaling in endothelial cells. Antiox Redox Signal, 2003, 5: 195-203. 8. Wolfrum S, Jensen KS, Liao JK. Endothelium-dependent effects of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2003, 23: 729-36. 9. Kaplan M, Aviram M. Oxidized low density lipoprotein: atherogenic and proinflammatory characteristics during macrophage foam cell formation. An inhibitory role for nutritional antioxidants and serum paraoxonase. Clin Chem Lab Med., 1999, 37: 777-87. 10. Campese VM, Bianchi S, Bigazzi R. Association between hyperlipidemia andmicroalbuminuria in essential hypertension. Kidney Int., 1999, 56 (Suppl. 71): S10–3. 11. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии, 2010, 3: 5–26. 12. Ощепкова Е. В., Дмитриев В. А., Титов В. Н. и соавт. Показатели неспецифического воспаления у больных гипертонической болезнью. Тер. Арх., 2007, 12: 18-25. 13. Breiser A, Recinos A, Eledrisi M. Vascular inflammation and the renin-angiotensen system. Atherioscler. Thromb and Vasc. Biol., 2002, 22: 1257-1266. 14. Verma S, Bucshanan M, Anderson T. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease. Circulation, 2003, 108: 2054-2059. 15. Sesso H, Burning J, Rifai N et al. C-reactive protein and the risc of developing hypertension. JAMA, 2003, 290: 2945-2951. 16. Niscanen L, Laaksonen D, Nyyssonep K et al. Inflammation, abdominal obesity and smoking as predictors of hypertension. Hypertension, 2004, 44 (6): 859-865. 17. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med, 1997, 336: 973-979. 18. Fliser D, Buchholz K, Haller H. For the European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA). Investi Circulation, 2004, 110: 1103–7. 19. Nakayama S. et al. Hypertes Res, 2008, 31 (1)::8–12. Название статьи не нашла. Узнать у Берлин-Хеми 20. O’Leary D, Polak J, Kronmal R et al. Carotid-Artery Intima and Media Thickness as a Risk Factor for Myocardial Infarction and Stroke in Older Adults. N. Engl. J. Wed., 1999, 340: 14. 21. Stumpe KO, Agabiti-Rosei E, Zielinski T et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis., 2007, 1: 97-106. 22. Smith RD, Yokoyama H, Averill DB et al. The protective effects of angiotensin II blockade with olmesartan medoxomil on resistance vessel remodeling (The VIOS study): rationale and baseline characteristics. Am J Cardiovasc Drugs, 2006, 6 (5): 335-42. Полный список литературы можно запросить в редакции

В.А. ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор, С.В. ВЕРБИЦКАЯ, к.м.н., Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

РЕКОМЕНДАЦИИ АМЕРИКАНСКОЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ АССОЦИАЦИИ И АМЕРИКАНСКОЙ АССОЦИАЦИИ ИНСУЛЬТА 2014 года Профилактика ишемического инсульта (ИИ) представляет одну из актуальных проблем медицины, особенно в нашей стране, где отмечается высокая частота заболеваемости ИИ и смертности от него. Представлен обзор литературы по вторичной профилактике ИИ – профилактике ИИ у больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку. Изложены новые рекомендации по вторичной профилактике ИИ, предложенные Американской кардиологической ассоциацией и Американской ассоциацией инсульта в 2014 г. Внедрение в клиническую практику современных методов вторичной профилактики ИИ позволит существенно снизить заболеваемость ИИ и смертность от него в нашей стране. Отказ от злоупотребления алкоголем Прекращение злоупотребления алкоголем постепенно снижает риск развития инсульта у бывших алкоголиков. Рекомендуется отказ от злоупотребления алкоголем (более 5 стандартных доз в сутки, при этом одна стандартная доза – небольшая бутылка пива, бокал вина около 120 мл или 45 мл крепкого алкоголя) [5–7]. АКА/ААИ предлагают пациентам, перенесшим ИИ или ТИА, отказаться от злоупотребления алкоголем (I C) [8]. Легкое или умеренное употребление алкоголя (до 2 стандартных доз у мужчины и 1 дозы у небеременной женщины) может быть полезным, однако это не следует советовать людям, которые до ИИ или ТИА его не употребляли (IIb B).

Ключевые слова: вторичная профилактика ишемического инсульта, рекомендации экспертов по вторичной профилактике ишемического инсульта

шемический инсульт составляет основную часть (70– 85%) всех инсультов, поэтому совершенствование его профилактики представляет одну из актуальных проблем медицины, особенно в нашей стране с высокой частотой заболеваемости ИИ и смертности от него [1–4]. В течение последних 10 лет опубликовано несколько рекомендаций экспертов разных стран по вторичной профилактике ИИ [5–8]. В одной из последних рекомендаций, разработанной Американской кардиологической ассоциацией и Американской ассоциацией инсульта (АКА/ААИ), предложено несколько новых положений [8], которые изложены в настоящей статье. В международных рекомендациях для каждого лекарственного средства или другого метода выделяется класс рекомендации и уровень ее доказательности, что отражено в таблице 1.

Снижение повышенного артериального давления сопровождается уменьшением риска развития инсульта при различной степени артериальной гипертензии во всех возрастных группах. Примерно одну треть (30–40%) инсультов можно предупредить путем постепенного снижения АД

Отказ от курения Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска инсульта, и после 5 лет воздержания от курения риск развития инсульта у бывшего умеренного курильщика (менее 20 сигарет в день) мало отличается от риска развития инсульта у никогда не курившего человека [9]. С целью предотвратить один повторный ИИ достаточно, чтобы 4 больных, перенесших ИИ или ТИА, отказались от дальнейшего курения [6]. АКА/ААИ рекомендуют пациентам, перенесшим ИИ или ТИА, отказаться от курения (I C), избегать пассивного курения (IIa B) [8]. Разъяснение вреда курения, применение никотинзамещающих средств, а также снижающих тягу к курению препаратов помогает курильщикам отказаться от вредной привычки (I A).

Регулярная физическая активность Средняя и значительная физическая активность (в сравнении с низкой физической активностью) снижают риск развития инсульта (соответственно на 20 и 27%) и связанной с ним смертности [10]. В рекомендациях АКА/ААИ отмечается целесообразность умеренных физических нагрузок (например, 3–4 раза в неделю аэробные упражнения по 30–40 мин), а при желании – и более интенсивных физических нагрузок (IIa C) [8]. Если пациент не может передвигаться после инсульта, рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений под наблюдением специалиста (врача-физиотерапевта, специалиста по лечебной гимнастике).

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

Питание Рациональное питание целесообразно для профилактики инсульта; потребление в большом количестве фруктов и овощей может снизить риск развития инсульта благодаря антиоксидантным эффектам и увеличению содержания калия в сыворотке крови [11]. В рекомендациях АКА/ААИ выделяется важная роль оценки питания (переедание, недоедание, IIa C) у пациентов, перенесших ИИ или ТИА, отмечается необходимость индивидуального подхода в случае переедания (I B), подчеркивается неэффективность использования витаминов и их комбинации (III A) [8]. Отмечается целесообразность употребления натрия (поваренной соли) не более 2,4 г в день, а для более значительного снижения артериального давления (АД) – до 1,5 г в день и даже ниже. Рекомендуется средиземноморская диета (ранее рекомендовалась диета только с ограничением жира): свежие фрукты и овощи, цельная пшеница, продукты с низким содержанием жира, рыба, морские продукты, оливковое масло, ограничение потребления сладостей и красного мяса.

перенесших ИИ или ТИА (IIb B) [8]. При наличии сонных апноэ предлагается использовать устройства, обеспечивающие во время сна поддержание постоянного воздушного потока (continuous positive airway pressure – IIb B). Антигипертензивная терапия Снижение повышенного АД сопровождается уменьшением риска развития инсульта при различной степени артериальной гипертензии (АГ) во всех возрастных группах, поэтому нормализация АД, требующая в большинстве случаев постоянного приема антигипертензивных средств, представляет одно из наиболее эффективных направлений профилактики инсульта [5–7]. Чем значительнее снижается АД на фоне антигипертензивной терапии, тем более существенно уменьшается риск развития инсульта [12]. Примерно одну треть (30–40%) инсультов можно предупредить путем постепенного снижения АД [13]. Снижение частоты повторного инсульта установлено при использовании диуретиков [14], комбинации диуретика и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [15]. В исследовании PATS больные принимали диуретик индапамид 2,5 мг или плацебо в дополнение к другим лекарственным средствам. Снижение АД на 5/2 мм рт. ст. в группе индапамида уменьшило риск развития инсульта в среднем на 29% [14]. В исследование PROGRESS было включено 6 105 больных, в течение предшествующих 5 лет перенесших инсульт или ТИА [15]. В группе пациентов, принимавших ингибитор АПФ периндоприл и диуретик индапамид, риск повторного инсульта уменьшился не только у больных с АГ (в среднем на 33%), но и у больных с нормальным АД (в среднем на 22%). АКА/ААИ рекомендуют пациентам, перенесшим ИИ или ТИА, достигнуть уровня систолического АД ниже 140 мм рт. ст., а диастолического АД – ниже 90 мм рт. ст. [8]. Пациентам, перенесшим лакунарный инсульт, рекомендуется достигнуть уровня систолического АД ниже 130 мм рт. ст. Если у пациен-

Снижение избыточного веса Ожирение, особенно абдоминальное, расценивается как фактор риска развития инсульта; снижение избыточной массы тела приводит к снижению АД, нормализации уровня глюкозы и холестерина в крови, поэтому может снизить риск повторного ИИ [5–7]. АКА/ААИ рекомендуют выявление ожирения, оценку индекса массы тела у больных, перенесших ИИ или ТИА (I C), при этом отмечается, что нет данных, которые доказали, что снижение веса предупреждает повторный ИИ, поэтому эффективность снижения избыточной массы тела остается дискуссионной (IIb C) [8]. Лечение сонных апноэ В рекомендациях АКА/ААИ отмечается, что целесообразно обследование на выявление сонных апноэ у пациентов,

Таблица 1. Классификация рекомендаций и уровней доказательности по использованию лекарственных и нелекарственных средств, хирургических методов Класс рекомендации I Уровень Лечение высокоэффекдоказательности А тивно по данным нескольких РКИ или метаанализа

IIa Лечение эффективно, но имеются некоторые спорные вопросы по данным РКИ или метаанализа

Уровень доказательности В

Лечение высокоэффективно по данным одного РКИ*

Лечение эффективно, но имеются спорные вопросы по данным одного РКИ

Уровень доказательности С

Лечение высокоэффективно по мнению экспертов, наблюдению отдельных больных или согласно стандартам помощи

Лечение эффективно, но имеются спорные вопросы по мнению экспертов, наблюдению отдельных больных или согласно стандартам помощи

* РКИ – рандомизированное клиническое исследование.

IIb Эффективность лечения менее убедительна, имеются существенные спорные вопросы по данным РКИ или метаанализа Эффективность лечения менее убедительна, имеются существенные спорные вопросы по данным одного РКИ Эффективность лечения менее убедительна, имеются существенные спорные вопросы по мнению экспертов, наблюдению отдельных больных или согласно стандартам помощи

III Лечение не эффективно и даже опасно по данным нескольких РКИ или метаанализа Лечение не эффективно и даже опасно по данным одного РКИ

Лечение не эффективно и даже опасно по мнению экспертов, наблюдению отдельных больных или согласно стандартам помощи

тивности варфарину в отношении профилактики ИИ и других системных эмболий, при этом имеют преимущество в виде более низкого риска внутричерепных кровотечений. Снижение частоты ИИ и системной эмболии в сравнении с варфарином установлено для апиксабана [19] и дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки [17], снижение общей смертности в сравнении с варфарином – для апиксабана [19]. Значительная часть пациентов, включенных в эти исследования, ранее перенесли ИИ или ТИА, поэтому антикоагулянты использовались у них в качестве вторичной профилактики ИИ. Преимущество новых пероральных антикоагулянтов заключается в том, что при их использовании нет необходимости в регулярном лабораторном контроле, как при использовании варфарина (регулярный контроль МНО). На основании результатов последних исследований АКА/ ААИ рекомендуют для профилактики повторного ИИ при ФП варфарин с достижением МНО на уровне 2–3 (I A), апиксабан (I A), дабигатран (I B) и ривароксабан (IIa B). Лечение антикоагулянтами показано в большинстве случаев в течение 14 дней с момента ИИ (IIa B). Только в тех случаях, когда пациент отказывается от приема антикоагулянтов или имеются противопоказания к их применению, используется АСК (I A) или, что может быть более эффективным, чем АСК, комбинация АСК и клопидогрела (IIb B). В случаях сочетания ИИ или ТИА с коронарной болезнью сердца и/или стентированием коронарных артерий возможна комбинация антикоагулянтов (варфарина или новых пероральных антикоагулянтов) с АСК (IIb C). Отмечается, что остается неясной эффективность устройств, выключающих из кровотока ушко левого предсердия при ФП с целью профилактики ИИ (IIb B). У больных с неясной причиной ИИ или ТИА проводится длительное мониторирование сердечного ритма с целью выявления возможной скрытой ФП.

та до инсульта не установлена АГ и в течение нескольких дней остается систолическое АД 140 мм рт. ст. и выше и(-или) диастолическое АД 90 мм рт. ст., то назначаются антигипертензивные средства. Отмечается, что если у пациента систолическое АД не превышает 140 мм рт. ст. и диастолическое АД 90 мм рт. ст., то эффективность назначения антигипертензивных средств остается до конца не доказанной. Для снижения АД могут быть использованы различные группы антигипертензивных средств, а также их комбинации. Диуретики и комбинация диуретика с ингибитором АПФ рассматриваются как наиболее оптимальная терапия. Выбор конкретного лекарственного средства или их комбинации определяется индивидуально с учетом их переносимости и сочетанных заболеваний. Терапия при фибрилляции предсердий Более 10% случаев ИИ и ТИА вызваны кардиальной эмболией вследствие постоянной или пароксизмальной формы неклапанной фибрилляции предсердий (ФП) [5–8]. У больных с неклапанной ФП относительный риск инсульта при лечении варфарином снижается на 64% в сравнении с плацебо, при лечении ацетилсалициловой кислотой (АСК) – только на 22% [16]. Антагонист витамина К (варфарин) назначается для вторичной профилактики ИИ пациентам с ФП, а также с внутрижелудочковым тромбом, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной развитием кардиоэмболического инсульта или системной эмболии. Дозу варфарина (в среднем 2,5–10 мг/сут) подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализованное отношение (МНО), которое поддерживают на уровне 2,0–3,5. При лечении варфарином необходимо помнить о его возможном взаимодействии с другими лекарствами и пищевыми продуктами, необходимости регулярно контролировать МНО и на этой основе корректировать дозу варфарина.

Более 10% случаев ИИ и ТИА вызваны кардиальной эмболией вследствие постоянной или пароксизмальной формы неклапанной фибрилляции предсердий. У больных с неклапанной ФП относительный риск инсульта при лечении варфарином снижается на 64% в сравнении с плацебо, при лечении ацетилсалициловой кислотой – только на 22%

Терапия при других причинах кардиогенной эмболии церебральных артерий Пациенты, перенесшие ИИ или ТИА и имеющие протезированные механические клапаны сердца или другие заболевания (кроме ФП), вызвавшие кардиогенную эмболию церебральных артерий, требуют постоянного приема варфарина для предупреждения ИИ и других системных эмболий [5–8]. Если нельзя использовать варфарин, обычно применяется АСК. У больных с протезированными клапанами сердца риск ИИ снижается на 60% при лечении варфарином и на 20% при лечении АСК [16]. АКА/ААИ предлагают в случае непереносимости варфарина использовать новые пероральные антикоагулянты (IIb C).

В течение последних нескольких лет опубликованы результаты многоцентровых рандомизированных исследований, в которых у пациентов с неклапанной ФП в сравнении с варфарином изучалась эффективность новых пероральных антикоагулянтов: прямого ингибитора тромбина дабигатрана [17], ингибиторов Xa-фактора ривароксабана [18] и апиксабана [19]. Результаты этих исследований показали, что новые пероральные антикоагулянты не уступают по эффек-

Антитромботическая терапия после некардиоэмболического ИИ или ТИА В развитии некардиоэмболического ИИ или ТИА большая роль отводится повышенной агрегационной способности тромбоцитов, что и обосновывает применение антитромбоцитарных средств для вторичной профилактики ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний. В нашей стране используются следующие лекарственные средства, эффективность которых доказана для профилактики ИИ: АСК, клопидогрел,

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

Комбинация клопидогрела с АСК у больных, имеющих высокий риск развития ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний, изучалась в двух больших исследованиях – MATCH [23] и CHARISMA [24]. Результаты этих исследований показали, что комбинация клопидогрела и АСК в сравнении с приемом одной АСК [24] или клопидогрела [23] не имеет существенных преимуществ над приемом АСК. В последние годы проведено 2 исследования комбинации клопидогрела и АСК у пациентов, перенесших малый ИИ или ТИА. В исследовании FASTER сравнивалась эффективность одной АСК (81 мг/сут) и комбинации АСК в той же дозе и клопидогрела, назначаемого в первые сутки в дозе 300 мг, а затем по 75 мг/сут у пациентов, перенесших ТИА или малый ИИ [25]. Отмечена тенденция к существенному снижению частоты основных ишемических событий в группе комбинированного лечения, при этом частота геморрагических осложнений возросла в легкой степени (в среднем на 1%). Эффективность комбинации клопидогрела с АСК у пациентов, перенесших ТИА или малый ИИ, установлена в исследовании CHANCE, проведенном в Китае [26]. Пациенты в первые 24 ч заболевания получали АСК в дозе 75–300 мг и плацебо или клопидогрел в дозе 300 мг. Со 2-х по 90-е сут. пациенты получали АСК в дозе 75 мг и клопидогрел в дозе 75 мг или аспирин в дозе 75 мг либо плацебо. В группе пациентов, принимающих комбинированную терапию (клопидогрел и АСК), частота ИИ и геморрагического инсульта составила 8,6%, что было достоверно ниже, чем в группе терапии АСК – 11,7%. По данным исследования ESPS-2, комбинация 200 мг дипиридамола замедленного высвобождения и 25 мг АСК 2 раза в сутки снижает риск развития повторного инсульта на 23% в сравнении с приемом АСК [27]. Преимущество этой комбинации было также показано в исследовании ESPRIT [28]. Рекомендации АКА/ААИ по вторичной профилактике некардиоэмболического ИИ представлены в таблице 2.

дипиридамол и тиклопидин. У больных, перенесших ИИ или ТИА, длительный (в течение трех лет) прием антитромбоцитарных средств достоверно снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти [20]. АСК для профилактики ИИ рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг/сут [5–8, 17]. Регулярный прием АСК снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти в среднем на 13%, риск развития нефатального инсульта – на 28% и фатального инсульта – на 16% [20]. Тиклопидин применяется по 250 мг 2 раза в день. Сравнение тиклопидина (по 250 мг 2 раза в сутки) и АСК (по 650 мг/сут) у 3 069 больных, перенесших ИИ или ТИА (исследование TASS), показало, что тиклопидин значительнее (на 21%), чем АСК, уменьшает риск развития повторного инсульта [21].

У больных, перенесших ИИ или ТИА, длительный (в течение трех лет) прием антитромбоцитарных средств достоверно снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти Клопидогрел химически сходен с тиклопидином, но имеет меньше побочных эффектов, поэтому в настоящее время только клопидогрел рекомендуется для вторичной профилактики ИИ [6–8]. В исследовании CAPRIE показано, что прием 75 мг клопидогрела более значительно, чем прием 325 мг АСК, снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти [22]. Наблюдение почти 20 000 больных, перенесших ИИ, инфаркт миокарда или имеющих заболевание периферических артерий, показало, что в группе больных, получавших 75 мг клопидогрела в сутки, инсульт, инфаркт миокарда или острая сосудистая смерть возникают достоверно реже (5,32% в год), чем в группе больных, получавших 325 мг АСК (5,83%).

Таблица 2. Рекомендации по антитромботической профилактике некардиоэмболического ИИ [8] Рекомендации

Класс рекомендации, уровень достоверности

Для профилактики некардиоэмболического инсульта антитромбоцитарные средства предпочтительнее антикоагулянтов После развития ИИ или ТИА для профилактики повторного инсульта в качестве начальной терапии рекомендуется АСК в дозе 50–325 мг/сут или комбинация 25 мг аспирина и 200 мг дипиридамола замедленного высвобождения 2 раза в сутки Вместо аспирина и комбинации 25 мг аспирина и 200 мг дипиридамола замедленного высвобождения можно использовать клопидогрел Выбор антитромбоцитарного средства у пациента должен быть основан на индивидуальных факторах риска, переносимости, стоимости лекарственного средства Комбинация АСК и клопидогрела может быть использована у пациентов, перенесших ТИА или малый инсульт, в первые 24 ч с момента заболевания Комбинацию АСК и клопидогрела не следует использовать длительно (до 2–3 лет) у пациентов, перенесших ТИА или малый инсульт, в связи с высоким риском геморрагических осложнений Если пациент переносит повторный ИИ на фоне приема АСК, не рекомендуется увеличение его дозы, но возможен перевод на другое антитромбоцитарное средство или их комбинацию

IA IВ IIa B IC IIb B (новая рекомендация) III A IIb C

Таблица 3. Рекомендации по профилактике ИИ на основе использования статинов [8] Класс рекомендации, уровень достоверности

Рекомендации Лечение статинами рекомендуется с целью снижения уровня холестерина для профилактики сердечнососудистых заболеваний и повторного ИИ, связанного с церебральным атеросклерозом при повышении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) выше 100 мг/дл, при наличии или без клинических проявлений атеросклероза в других сосудистых бассейнах Лечение статинами рекомендуется с целью снижения уровня холестерина для профилактики сердечнососудистых заболеваний и повторного ИИ, связанного с церебральным атеросклерозом, даже при уровне холестерина ЛПНП меньше 100 мг/дл и отсутствии клинических проявлений атеросклероза в других сосудистых бассейнах Пациенты, перенесшие ИИ или ТИА и имеющие клинические проявления атеросклероза в других сосудистых бассейнах, должны получать лечении в соответствии с рекомендациями по лечению сопутствующих заболеваний, включая изменение образа жизни и диету

Применение статинов Из лекарственных средств, снижающих содержание холестерина в сыворотке крови, доказана эффективность статинов в отношении уменьшения риска ИИ и других сердечнососудистых заболеваний [5–8]. В исследовании SPARCL доказано снижение частоты развития повторного инсульта при использовании статинов [29]. В группе больных, леченных 80 мг аторвастатина, число случаев инсульта уменьшилось в среднем на 16%. Прием аторвастатина снизил риск развития ИИ и ТИА на 23%, всех коронарных событий – на 42%, больших сердечно-сосудистых событий – на 20%. Рекомендации АКА/ААИ в отношении использования статинов у пациентов, перенесших ИИ или ТИА, приведены в таблице 3.

IВ

IС

IА

хирургического лечения над консервативным ведением пациентов; выделены факторы, определяющие преимущество операции над консервативным лечением: мужской пол, старческий возраст (75 лет и старше), перенесенный ИИ, локализация инсульта или ТИА в полушарии головного мозга. КЭ максимально эффективна в ранние сроки (до 2 нед. с момента ТИА или ИИ), но она не приносит положительного результата через 6 мес. с момента сосудистого события. Каротидное стентирование (КС) – второе по частоте вмешательство на сонных артериях (после КЭ) у больных, перенесших ТИА или ИИ и имеющих стеноз сонной артерии. В настоящее время не доказано преимущество КС над КЭ. При КС лучшие результаты отмечаются в тех случаях, когда при стентировании используется устройство (ловушка) для предупреждения возможной артерио-артериальной эмболии. У больных, перенесших ИИ или ТИА и имеющих стеноз сонной артерии, КС может применяться лишь в особых случаях [5–7]. К этим случаям относят: 1) расположение стеноза в месте, которое плохо доступно для проведения КЭ; 2) наличие сочетанных заболеваний, при которых высок риск осложнений при проведении КЭ; 3) радиационный стеноз ВСА; 4) рестеноз после КЭ; 5) расслоение ВСА; 6) фибромаскулярная гиперплазия; 7) артериит Такаясу. КС рекомендуется проводить опытным хирургам, у которых периоперативная заболеваемость и смертность не превышают 4%. Наложение экстраинтракраниального анастомоза (ЭИА) в настоящее время редко используется в клинической практике, поскольку не отмечена его эффективность у больных, перенесших ИИ или ТИА и имеющих закупорку ВСА [33]. Эффективность наложения ЭИА отмечается в тех случаях, когда закупорка ВСА вызывает существенное снижение кровоснабжения мозга на стороне пораженного полушария [34]. Рекомендации АКА/ААИ приведены в таблице 4. При стенозе позвоночной артерии у больных, перенесших ТИА или ИИ, может быть выполнена как эндартерэктомия, так и стентирование. В настоящее время нет больших рандомизированных исследований по длительному наблюдению больных, перенесших хирургическое лечение, поэтому его преимущество над консервативным ведением остается спорным. Рекомендации АКА/ААИ представлены в таблице 5.

Новые пероральные антикоагулянты не уступают по эффективности варфарину в отношении профилактики ИИ и других системных эмболий, при этом имеют преимущество в виде более низкого риска внутричерепных кровотечений Хирургические методы лечения атеросклероза сонных, позвоночных и внутричерепных артерий Каротидная эндартерэктомия (КЭ) рекомендуется при выраженном стенозе (сужении 70–99% диаметра) внутренней сонной артерии (ВСА) на стороне заинтересованного полушария в ранние сроки, но не позднее 6 мес. с момента ИИ или ТИА [5–8]. При этом периоперативная заболеваемость и смертность не должны превышать 6% у оперирующего хирурга. Три крупных рандомизированных исследования показали преимущество КЭ над консервативным ведением пациентов при выраженном стенозе (сужении 70–99% диаметра) ВСА на стороне, перенесенной ТИА или ИИ с небольшой инвалидизацией [30–32]. В этих исследованиях у больных, имеющих стеноз менее 50% ВСА, не выявлено преимуществ КЭ над консервативным лечением. Для больных с умеренным стенозом (от 50 до 69% диаметра) ВСА отмечено небольшое преимущество

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

Терапия при расслоении сонной или позвоночной артерии Расслоение (диссекция) сонной или позвоночной артерии – относительно частая причина ИИ или ТИА, особенно в молодом возрасте. Расслоение возникает вследствие травмы головы и шеи, но в половине случаев спонтанно, часто у больных, страдающих фибромаскулярной дисплазией, синдромом Марфана, различными наследственными заболеваниями с нарушением синтеза коллагена или других заболеваний.

При стенозе внутричерепной артерии у больных, перенесших ТИА или ИИ, может быть использована ангиопластика и/ или установка стента, однако эффективность эндоваскулярной хирургии не доказана [35]. Ангиопластика (баллонная дилатация) и стентирование обычно проводятся в тех случаях, когда имеются гемодинамически значимые стенозы (обычно средней мозговой артерии – СМА) и не эффективны методы консервативной терапии (антитромбоцитарные средства, статины). Рекомендации АКА/ААИ приведены в таблице 6.

Таблица 4. Рекомендации по ведению пациентов, перенесших ТИА или ИИ и имеющих стеноз или закупорку сонной артерии [8] Класс рекомендации, уровень достоверности

Рекомендации КЭ рекомендуется при гомолатеральном сужении 70–99% диаметра ВСА не позднее 6 мес. с момента заболевания, если периоперативная заболеваемость и смертность не превышают 6% КЭ рекомендуется при гомолатеральном сужении 50–69% диаметра ВСА не позднее 6 мес. с момента заболевания, если имеются дополнительные факторы риска инсульта, например мужской пол, и периоперативная заболеваемость и смертность не превышают 6% КЭ не рекомендуется при сужении менее 50% диаметра ВСА КЭ рекомендуется пациентам, перенесшим ТИА или ИИ с минимальной инвалидностью, в первые 2 нед. с момента заболевания, если нет противопоказаний к операции КС может быть проведено вместо КЭ, если периоперативная заболеваемость и смертность не превышают 6% КЭ предпочтительнее КС у пациентов старше 70 лет, в более молодом возрасте не отмечается превосходства КЭ КС предпочтительнее КЭ, если вследствие анатомических особенностей проведение КЭ связано с высоким риском осложнений или имеется повторный стеноз артерии после КЭ либо он вызван радиационным осложнением Наложение ЭИА не рекомендуется при стенозе или закупорке сонной артерии Наложение ЭИА возможно, если имеются повторные ишемические события на фоне оптимальной консервативной терапии и сложно выполнить другое хирургическое лечение Всем пациентам рекомендуется нелекарственная коррекция факторов риска и использование лекарственной терапии, включающей антитромбоцитарные средства и статины

IА IВ III А IIa B IIa B IIa B IIa B III A IIb C (новая рекомендация) IА

Таблица 5. Рекомендации по ведению пациентов, перенесших ТИА или ИИ и имеющих стеноз или закупорку позвоночной артерии [8] Класс рекомендации, уровень достоверности

Рекомендации Всем пациентам рекомендуются нелекарственные методы профилактики, антитромбоцитарная терапия, прием статинов и нормализация АД Стентирование позвоночной артерии показано в тех случаях, когда ишемические события повторяются на фоне оптимальной консервативной терапии Эндартерэктомия и другие открытые операции на позвоночной артерии обсуждаются в тех случаях, когда ишемические события повторяются на фоне оптимальной консервативной терапии

IС IIb C IIb C

Таблица 6. Рекомендации по ведению пациентов, перенесших ТИА или ИИ и имеющих стеноз или закупорку внутричерепной артерии [8] Класс рекомендации, уровень достоверности

Рекомендации У пациентов со стенозом внутричерепной артерии 50–99% диаметра предпочтительнее назначение 325 мг АСК, чем применение варфарина Пациентам, которые имеют стеноз внутричерепной артерии 70–99% и недавно (в течение 30 дней) перенесли ТИА или ИИ, целесообразно присоединение 75 мг клопидогрела к АСК У пациентов со стенозом внутричерепной артерии 50–99% диаметра не рекомендуется стентирование, ангиопластика наложение ЭИА В тех случаях, когда у пациентов со стенозом внутричерепной артерии 70–99% на фоне оптимальной консервативной терапии (комбинация клопидогрела и АСК, лечение статинами, снижение систолического АД ниже 140 мм рт. ст.) повторяются ишемические события, проведение стентирования или ангиопластики остается дискуссионным

IВ IIb В (новая рекомендация) III В (новая рекомендация)

IIb С (новая рекомендация)

Таблица 7. Рекомендации по ведению пациентов, перенесших ТИА или ИИ и имеющих расслоение сонной или позвоночной артерии [8] Класс рекомендации, уровень достоверности

Рекомендации Пациентам, которые имеют расслоение сонной или позвоночной артерии и перенесли ТИА или ИИ, рекомендуются антитромбоцитарные средства или антикоагулянты в течение 3–6 мес.

IIa В

Не установлено преимущество антитромбоцитарных средств или антикоагулянтов у пациентов, которые имеют расслоение сонной или позвоночной артерии и перенесли ТИА или ИИ

IIb В

Если у пациентов, которые имеют расслоение сонной или позвоночной артерии и перенесли ТИА или ИИ, на фоне консервативной терапии повторяются ишемические события, возможно стентирование пораженной артерии

IIb С

Если у пациентов, которые имеют расслоение сонной или позвоночной артерии и перенесли ТИА или ИИ, на фоне консервативной терапии повторяются ишемические события, при этом нельзя выполнить стентирование артерии, возможно открытое хирургическое вмешательство на пораженной артерии

IIb С

Диагностика и лечение сахарного диабета Нелекарственная профилактика инсульта, лечение АГ, прием статинов и антитромбоцитарных средств снижают у больных диабетом риск инсульта почти в два раза [33]. Оптимальный уровень АД для больных сахарным диабетом 130/80 мм рт. ст. и ниже. Американская диабетическая ассоциация рекомендует всем больным с диабетом и АГ использовать ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину изолированно или в комбинации с другими антигипертензивными средст вами [38]. АКА/ААИ рекомендуют всем больным, перенесшим ИИ или ТИА, пройти исследования на выявление сахарного диабета и снижение толерантности к глюкозе (IIa C) с целью их эффективного лечения [8].

Рекомендации АКА/ААИ отражены в таблице 7. Терапия при гипергомоцистеинемии Повышение содержания гомецистеина в сыворотке крови (гипергомоцистеинемия) – независимый фактор риска развития ИИ; генетические факторы и низкое употребление витаминов группы В рассматриваются как факторы риска развития гипергомоцистеинемии [36]. В рекомендациях АКА/ААИ выделено несколько положений в отношении гипергомоцистеинемии, что отражено в таблице 8. Ведение пациентов с наследственной тромбофилией Наследственные тромбофилии: протеин C, протеин S, дефицит антитромбина III, мутация V фактора (фактора Лейдена) или протромбина (G20210A) – отмечаются как причина ТИА или ИИ преимущественно в детском и молодом возрасте [5–7]. В рекомендациях АКА/ААИ выделено несколько положений в отношении наследственных тромбофилий, что отражено в таблице 9.

Ведение пациентов с антифосфолипидным синдромом Антифосфолипидный синдром включает наличие антифосфолипидных антител и развитие артериальных и венозных тромбозов, а у женщин – возникновение осложнений в

Таблица 8. Рекомендации по ведению пациентов, перенесших ТИА или ИИ [8] Класс рекомендации, уровень достоверности В рутинной клинической практике не рекомендуется исследование содержания гомоцистеина у пациенIII С тов, перенесших ТИА или ИИ У пациентов, перенесших ТИА или ИИ, назначение витаминов группы В (В6 и В12), фолатов вызывает нормализацию содержания гомоцистеина в сыворотке крови, но не доказано, что это предупреждает III В повторный ИИ (новая рекомендация) Рекомендации

Таблица 9. Рекомендации по ведению пациентов, перенесших ТИА или ИИ [8] Рекомендации В рутинной клинической практике не показано исследование на выявление наследственной тромбофилии у пациентов, перенесших ТИА или ИИ У пациентов, перенесших ТИА или ИИ и имеющих тромбофилию, возможно назначение антикоагулянтов Если у пациентов, перенесших ТИА или ИИ и имеющих тромбофилию, не используются антикоагулянты, показано назначение антитромбоцитарных средств Длительное назначение антикоагулянтов показано пациентам, перенесшим ТИА или ИИ и имеющим тромбофилию, если у них диагностирован церебральный венозный тромбоз или возникает повторный ИИ

Класс рекомендации, уровень достоверности IIb С (новая рекомендация) IIb С IА IIb С

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

2014 | №10

Таблица 10. Рекомендации по ведению пациентов, перенесших ТИА или ИИ, в отношении антифосфолипидного синдрома [8] Рекомендации В рутинной клинической практике не показано исследование на выявление антифосфолипидного синдрома у пациентов, перенесших ТИА или ИИ при наличии других возможных причин заболевания (например, атеросклероз, каротидный стеноз или ФП) и отсутствии клинических проявлений антифосфолипидного синдрома У пациентов, перенесших ТИА или ИИ и имеющих антифосфолипидные антитела при отсутствии клинических проявлений антифосфолипидного синдрома, рекомендуется назначение антитромбоцитарных средств У пациентов, перенесших ТИА или ИИ и имеющих антифосфолипидный синдром, можно использовать антикоагулянты У пациентов, перенесших ТИА или ИИ и имеющих антифосфолипидный синдром, если не назначены антикоагулянты, следует использовать антитромбоцитарные средства

Класс рекомендации, уровень достоверности III С (новая рекомендация)

IВ IIb C IА (новая рекомендация)

Вторичная профилактика ИИ – актуальная проблема всего современного общества, что требует объединения различных медицинских, общественных и государственных организаций для ее решения. Внедрение в клиническую практику современных методов профилактики инсульта позволит существенно снизить заболеваемость инсультом и смертность от него в нашей стране.

течение беременности; в качестве причины ИИ и ТИА антифосфолипидный синдром встречается преимущественно в молодом возрасте [5–7]. В рекомендациях АКА/ААИ выделено несколько положений в отношении антифосфолипидного синдрома, что отражено в таблице 10.

ЛИТЕРАТУРА 1. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Яхно. М.: Медицина, 2005, 1: 232-303. 2. Инсульт: диагностика, лечение и профилактика. Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова М.: МЕДпресс-информ, 2008. 3. Скворцова В.И., Губский Л.В., Стаховская Л.В. и др. Ишемический инсульт. Неврология, национальное руководство. Под ред. Е.И. Гусева, А.И. Коновалова, В.И. Скворцовой. М.: «ГЭОТАР-МЕДИА», 2009: 592-615. 4. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012: 288. 5. Sacco RL, Adams R, Albers G et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke. 2006, 37: 577-617. 6. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis. 2008, 25: 457-507. 7. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011, 42: 227-276. 8. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. published online May 1, 2014 DOI: 10.1161/ STR.0000000000000024. 9. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH, Walker M. Smoking cessation and the risk of stroke in middle-aged men. JAMA. 1995, 274: 155–160. 10. Lee CD, Folsom AR, Blair SN. Physical activity and stroke risk: a meta-analysis. Stroke. 2003, 34: 2475–2481. 11. Gillman M, Cupples L, Posner B et al: Protective effects of fruits and vegetables on development of stroke in men. JAMA 1995, 273: 1113–1117. 12. Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F et al: Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial. Lancet 2009, 374: 525–533. 13. Lawes CMM, Bennett DA, Feigin VL, Rodgers A. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews. Stroke. 2004, 35: 776–785. 14. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. Chin Med J. 1995, 108: 710-717. 15. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient schaemic attack. Lancet 2001, 358: 1033-1041. 16. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007, 146: 857-867. 17. Connolly S, Ezekowitz MD, Ysuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009, 361: 1139–1151. 18. Patel МR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011, 365: 883-891 19. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011, 365: 981-992. 20. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002, 324: 71-86. 21. Haas WK, Easton JD, Adams HP et al. A randomised trial comparing ticlopedine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients. N.Engl.J.Med. 1989, 329: 501-507. 22. CAPRIE Streering Commitee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996, 348: 1329-1339. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, д.м.н., профессор, Д.О. ГРОМОВА, Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

АЛГОРИТМ ВЫБОРА ТЕРАПИИ ПРИ СОСУДИСТЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ

В статье представлены современные подходы к диагностике и лечению сосудистых когнитивных расстройств. Особое внимание уделено применению нейрометаболических препаратов. Ключевые слова: сосудистые когнитивные расстройства, нейрометаболические препараты, Актовегин

В клинической практике часто не диагностируются I–II стадии дисциркуляторной энцефалопатии (легкие или умеренные сосудистые когнитивные расстройства). Многие пациенты пожилого возраста, страдающие артериальной гипертензией и/или сахарным диабетом, не обращаются к

осудистые когнитивные расстройства, особенно не достигающие степени деменции (легкие и умеренные когнитивные нарушения), чрезвычайно широко распространены в популяции. Распространенность сосудистых когнитивных нарушений прямо зависит от распространенности в популяции сосудистых факторов риска. Исходя из частоты распространения в Российской Федерации таких заболеваний, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, а также недостаточно эффективного лечения указанных заболеваний, можно предположить, что частота распространения сосудистых когнитивных нарушений (СКН) в нашей стране может быть даже несколько выше, чем в странах Евросоюза. Адекватный подход к диагностике и лечению сосудистых когнитивных нарушений – важнейшая задача невролога как на амбулаторном этапе, так и в рамках стационарного лечения пациентов. Термин СКН был предложен В. Хачинским (V. Hachinski) в 1994 г. [1]. Среди СКН выделяют легкие и умеренные расстройства, а также сосудистую деменцию, которая представляет вторую по частоте (после болезни Альцгеймера) причину приобретенного слабоумия, при этом часто (в 15–20% всех случаев деменции) встречаются смешанные формы (сочетание болезни Альцгеймера и сосудистая деменция) [2, 3]. В отечественной неврологической практике СКН во многом соответствует дисциркуляторная энцефалопатия, под которой принято понимать синдром хронического прогрессирующего поражения головного мозга сосудистой этиологии, приводящего к расстройству его функций [4]. Согласно имеющейся современной классификации, первой стадии дисциркуляторной энцефалопатии соответствуют легкие когнитивные нарушения, второй стадии – умеренные когнитивные нарушения, третьей стадии – сосудистая деменция, или тяжелые когнитивные расстройства. При любой тяжести когнитивные нарушения имеют сосудистую природу и, соответственно, соответствуют критериям СКН (англ. – vascular cognitive impairment). Наиболее сложен дифференциальный диагноз между СКН и болезнью Альцгеймера, а также другими дегенеративными заболеваниями, проявляющимися когнитивными нарушениями, при этом следует учитывать, что часто встречаются смешанные (сосудистые и дегенеративные) формы заболевания.

Наиболее сложен дифференциальный диагноз между сосудистыми когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера, а также другими дегенеративными заболеваниями, проявляющимися нарушениями когнитивных функций. При этом следует учитывать, что часто встречаются смешанные (сосудистые и дегенеративные) формы заболевания врачам в связи с имеющимися расстройствами памяти и других когнитивных функций, считая их «нормальными возрастными изменениями». Напротив, многие пациенты, которым ставится диагноз дисциркуляторной энцефалопатии, имеют другие заболевания, по поводу которых не получают эффективного лечения. В целом наличие когнитивных нарушений служит основанием для диагностики дисциркуляторной энцефалопатии, или СКН, при этом требуется дифференциальный диагноз с болезнью Альцгеймера и другими дегенеративными заболеваниями, проявляющимися когнитивными нарушениями. При этом важно отметить, что подходы к лечению пациентов с СКН и болезнью Альцгеймера имеют много общего. Лечение пациентов с СКН основывается на профилактике инсульта и прогрессирования хронической цереброваскулярной патологии, улучшении когнитивных функций. Профилактика инсульта основывается на коррекции факторов его риска (курение, злоупотребление алкоголем, низкая физическая активность, ожирение), лечении артериальной гипертензии и сахарного диабета [5, 6]. Нормализация артериального давления – одно из наиболее эффективных направлений профилактики инсульта. Однако при ее проведении требуется осторожность у больных, имеющих выраженный стеноз или окклюзию хотя бы одной внечерепной или внутричерепной церебральной артерии. В тех случаях, в которых выявляется значительный стеноз внутренней сонной артерии, необходима консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о хирургическом лечении. В тех случа-

когда эмоциональные нарушения имеют психогенный генез, так и в случаях их развития вследствие сосудистого поражения головного мозга. При депрессии у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями следует избегать препаратов с холинолитическими свойствами, например трициклических антидепрессантов, использовать антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. При сосудистой деменции для улучшения когнитивных функций могут быть использованы ингибиторы ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит, и/или блокатор глутаматных рецепторов акатинол мемантина. Лечение ацетилхолинергическими средствами начинают с небольшой дозы, чтобы избежать побочных осложнений со стороны желудочно-кишечной системы (тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита), ее постепенно (в течение нескольких недель) увеличивают до терапевтической дозы, которая составляет для донепизила 5–10 мг в сутки в один или два приема, для галантамина 16–24 мг в сутки в один (для лекарственной формы с медленным высвобождением) или два приема (для обычной лекарственной формы). Мемантин в течение первой недели назначается в дозе 5 мг, на второй неделе по 10 мг, на третьей неделе по 15 мг и начиная с четвертой недели по 20 мг однократно в утреннее время. Для улучшения когнитивных функций рекомендуются различные виды деятельности, стимулирующие умственную активность (когнитивное стимулирование).

ях, когда хирургическое лечение не проводится, и у больного остаются значительные стенозы или закупорки артерий, не следует стремиться к нормализации артериального давления (ниже 140/90 мм рт. ст.), поскольку это связано с риском ишемических осложнений и ухудшения когнитивных функций. Для вторичной профилактики инсульта у больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку или церебральный инфаркт, требуется проведение антитромботической терапии, в большинстве случаев – использование статинов и у части пациентов (при наличии значительного стеноза внутренней сонной артерии) – проведение каротидной эндартерэктомии. При перенесенных некардиоэмболических ишемических нарушениях мозгового кровообращения используют антитромбоцитарные средства (антиагреганты): ацетилсалициловую кислоту (аспирин) в дозе 75–325 мг в сутки, клопидогрел (плавикс) по 75 мг в сутки или комбинацию 25 мг ацетилсалициловой кислоты и 200 мг дипиридамола замедленного высвобождения (агренокс) 2 раза в сутки. При перенесенных кардиоэмболических нарушениях мозгового кровообращения применяют варфарин в суточной дозе от 2,5 до 10 мг под контролем международного нормализующего коэффициента или при фибрилляции предсердий – новые пероральные антикоагулянты (апиксабан, дабигатран, ривароксабан). При депрессии у пациентов с СКН, или дисциркуляторной энцефалопатией, рекомендуются психотерапия и назначение антидепрессантов. Лечение показано как в тех случаях,

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

Принципом неспецифической терапии сосудистых когнитивных расстройств является выбор препаратов, действие которых направлено на уменьшение выраженности гипоксии и церебральной ишемии. Одним из наиболее эффективных нейрометаболических препаратов для лечения СКН является Актовегин. Актовегин представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Препарат содержит низкомолекулярные биологически активные соединения: олигопептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, а также микроэлементы (натрий, кальций, фосфор, магний и медь). В эксперименте показано, что использование Актовегина способствует переводу процессов анаэробного гликолиза в энергически более выгодный аэробный гликолиз. При этом Актовегин не увеличивает потребности клеток в кислороде, т. к. он выступает в качестве донатора кислорода в клетке (рис. 1). На фоне применения Актовегина также отмечается увеличение активности фермента супероксиддисмутазы, что способствует уменьшению процессов перекисного окисления липидов, что свидетельствует о наличии у Актовегина антиоксидантных свойств (рис. 2) [10]. Благодаря инсулиноподобному эффекту данный препарат способствует увеличению трансмембранного транспорта глюкозы внутрь клетки, не влияя при этом на рецепторы инсулина. Предполагают, что он принимает участие в заключительном этапе активации имеющихся в мембране носителей глюкозы. Усиление транспорта глюкозы происходит под действием инозитолфосфатолигосахаридов (ИФО), входящих в состав Актовегина (рис. 3). Способствуя увеличению утилизации глюкозы и кислорода без увеличения потребности в них, Актовегин создает нейрометаболическую защиту нейронов от ишемии и гипоксии. К настоящему времени имеется опыт использования Актовегина у больных с сосудистыми КН различной степени выраженности.

Рисунок 2. Антиоксидантное действие Актовегина

В 1998 г. B. Saletu и соавт. провели плацебо-контролируемое исследование, в котором наблюдали 180 пациентов с возрастными нарушениями памяти. Актовегин назначали в виде 20%-ного раствора по 250 мл в/в в течение 15 дней. Авторы отметили статистически достоверное улучшение

Принципом неспецифической терапии сосудистых когнитивных расстройств является применение препаратов, действие которых направлено на уменьшение выраженности гипоксии и церебральной ишемии памяти, концентрации внимания, некоторых параметров мышления и самочувствия у пациентов, принимавших препарат, по сравнению с группой плацебо [8]. В двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях изучалось действие Актовегина у больных с легкой и умеренной деменцией. Так, в плацебо-контролируемом исследовании W.M. Hermann и соавт. было пролечено 120 пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и сосудистой деменцией. Актовегин назначали в виде 20%-ного раствора по 500 мл 3 раза в неделю, длительность наблюдения 4 нед. В результате исследования отмечалось достоверное улучшение когнитивных функций и адаптации в повседневной жизни по сравнению с плацебо. Данный эффект был отмечен как при сосудистой, так и первичной дегенеративной деменции [9]. При сосудистых когнитивных нарушениях, не достигающих выраженности деменции, Актовегин может использоваться как в форме внутривенных вливаний, так и перорально. По данным W.D. Oswald и соавт., применение Актовегина в дозе 400 мг три раза в сутки в течение 8

Рисунок 1. Механизм действия Актовегина

нед. способствует регрессу выраженноРисунок 3. Инсулиноподобное действие Актовегина сти нервно-психических расстройств органической природы при изначальной легкой или умеренной степени нарушений [10]. Похожие данные были получены в работе В. Янсен и Г. Брукнер, которые сравнивали различные режимы дозирования Актовегина в лечении пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью. Применялись дозировки 1 200 и 1 800 мг Актовегина в сутки в виде драже в течение 12 нед. [11]. На фоне данной терапии было отмечено достоверное улучшение когнитивных способностей по сравнению с плацебо, которое не зависело от используемой дозы препарата. Эффективность актовегина у больных с цереброваскулярными заболеваниями и когнитивными нарушениями отмечается в работах отечественных Согласно общепринятой схеме, Актовегин обычно назнаавторов [12, 13]. М.М. Танашян и соавт. (2009) при исследочается внутривенно капельно в среднем от 200 до 1 000 мг/сут вании применения Актовегина у пациентов с хронической в течение 10–14 дней, далее в таблетках – по 200–400 мг три цереброваскулярной недостаточностью выявили значираза в сутки не менее 1–2 мес. тельный дозозависимый эффект у пациентов с сосудистыТаким образом, Актовегин представляет собой высокоэфми КН. Использование 1 000 мг препарата в сутки достоверфективный метаболический и нейропротективный препарат но улучшало нейропсихологические показатели по сравнес положительным опытом применения при дисциркуляторнию с таковыми у пациентов, принимавших 160 мг ной энцефалопатии и когнитивных нарушениях. Актовегина в сутки. ЛИТЕРАТУРА 1. Hachinski V. Vascular dementia: radical re-definition. In Vascular dementia: ethiology, pathogenesis and clinical aspects. //Ed. By L.A.Carlson, S.G.Gottfries, B.Winblad., 1994 –Basel ETC: S.Karger. –. –P.2-4. 2. Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. Second edition of Cerebrovascular disease and dementia. Edited by O’Brien J., Ames D., Gustafson L. Et al.-Martin Dunitz-2004 3. Gorelick P. B., Scuteri A., Black S.E. et al. Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011;42: 2672-2713. 4. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман. М., 2003: 231-302. 5. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc Dis. 2008; 25: 457-507. 6. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М., МИА, 2012 – 288 с. 7. Неверовский Д.В., Случевская С.Ф., Парфенов В.А. Дифференциальный диагноз дисциркулшяторной энцефалопатии в амбулаторной практике // Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика 2013 - № 2 – С. 38-42. 8. Saletu B, Grunberger J, Linzmayer L et al. EEG brain mapping and psychometry in age–associated memory impairment after acute and 2 weeks infusions with the hemoderivative Actovegin: double blind placebo controlled trials. Neuropsychobiol., 1990– 1991. 24: 135–145. 9. Херман В.М, Бон–Щлчевский В.Дж., Кунту Г. Инфузионная терапия Актовегином у пациентов с первичной дегенеративной деменцией типа Альцгеймера и мульти–инфарктной деменцией (Результаты проспективного плацебо контролируемого двойного слепого исследования у пациентов, находящихся в условиях стационара). Русский медицинский журнал. 2002. 10. 15. 658–663. 10. Oswald WD, Steyer W, Oswald B, Kuntz G. Die verbesserung fluider kognitiver leistungen als imdikator fur die klinishe wirksamkeit einer nootropen substanz. Eine placebokontrollierte doppelblind studie mit Actovegin. Z. Gerontopsychol Psychiatric. 1991. 4. 209–220. 11. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин– форте (двойное слепое плацебо контролируемое исследование). Русский медицинский журнал. 2002. 10. 12–13. 543–546. 12. Шавловская О.А. Применение Актовегина при нейропротективной терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С Корсакова. 2013. 113. 6. 74-76. 13. Шмырев В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Возможности препарата Актовегин в профилактике и лечении деменции. Русский медицинский журнал. 2003. 11. 4. 216–220.

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

Схема 1

Алгоритм выбора терапии при сосудистых когнитивных нарушениях Оценка соответствия данных анамнеза, клинической картины (неврологического и нейропсихологического исследований), дополнительных методов исследования диагностическим критериям сосудистых когнитивных расстройств СООТВЕТСТВУЕТ

НЕ СООТВЕТСТВУЕТ

Проведение дифференциального диагноза с болезнью Альцгеймера, другими нейродегенеративными заболеваниями, тревожно-депрессивными расстройствами и др.

Определение стадии – легкие, умеренные или тяжелые когнитивные нарушения

ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ СОСУДИСТЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ • профилактика инсульта (первого и повторного) • профилактика прогрессирования хронической цереброваскулярной патологии – лечение когнитивных нарушений – коррекция эмоциональных нарушений • коррекция других клинических проявлений

Контроль сосудистых факторов риска

1. Адекватная постоянная антигипертензивная терапия (по данным большинства исследователей, необходимо поддерживать САД у пожилых в пределах 135–150 мм рт. ст.) NB! Постепенная нормализация АД, в первые месяцы терапии снижение АД не более 10–15% от исходного уровня Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, комбинация периндоприла и индапамида 2. Контроль уровня глюкозы с помощью диеты, пероральных гипогликемических препаратов или инсулина 3. Контроль уровня холестерина и ЛПНП с помощью изменения образа жизни и/или назначения статинов 4. Антиагреганты (больным, перенесшим атеротромботический или лакунарный инсульт или ТИА) Аспирин от 75 до 325 мг/сут, Клопидогрел 75 мг/сут, Агренокс 2 раза в сутки 5. Непрямые антикоагулянты (больным, перенесшим кардиоэмболический инсульт или ТИА) Варфарин с контролем МНО (МНО 2–3), или новые пероральные антикоагулянты 6. При гемодинамически значимом стенозе сонных артерий – консультация сосудистого хирурга

• Постоянный контроль уровня АД и сердечного ритма • Контроль за ишемической болезнью сердца и состоянием сердечных клапанов • Постоянный контроль уровня глюкозы в крови • Контроль уровня холестерина, ЛПНП в крови • Отказ от курения • Прекращение злоупотребления алкоголем • Соблюдение режима труда и отдыха • Рациональное питание и контроль массы тела • Регулярная умеренная физическая активность

Коррекция когнитивных нарушений 1. Оценка жалоб когнитивного характера и проведение нейропсихологического исследования для определения степени их выраженности 2. Лечение основного сосудистого заболевания 3. Достаточная умственная нагрузка, тренировка памяти 4. При деменции – противодементные средства (антагонисты NMDA-рецепторов и др.) 5. Нейропротективная терапия – препараты метаболического действия (Актовегин) – препараты с нейрорепаративным действием (Цераксон) Препаратом со значительными нейропротективными, антиоксидантными и антигипоксантными свойствами является Актовегин, эффективность которого основывается на результатах контролируемых рандомизированных исследований и многолетнем опыте практического применения

Коррекция эмоциональных нарушений 1. Определение типа эмоциональных расстройств (сосудистая депрессия, эмоциональная лабильность, апатия) 2. Психотерапия 3. При депрессии – антидепрессанты, не обладающие центральным холинолитическим эффектом (СИОЗС, СИОЗСН)

Е.Ю. СУСЛОВА, к.м.н., Н.В. ВАХНИНА, к.м.н., Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра нервных болезней и нейрохирургии

СОСУДИСТЫЕ КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИМЕНЕНИЕ НАФТИДРОФУРИЛА

Рассматриваются вопросы диагностики и лечения сосудистых когнитивных нарушений различной степени выраженности. Особое внимание уделено лекарственным и нелекарственным терапевтическим методам, которые доказали свою эффективность в крупных исследованиях. Представлены данные об эффективности нафтидрофурила при сосудистых когнитивных расстройствах. Ключевые слова: сосудистые когнитивные нарушения, сосудистая деменция, нафтидрофурил

ной долей левого полушария. СКН после геморрагического инсульта также развиваются вследствие поражения специфической зоны головного мозга. ■ СКН вследствие гипоперфузии головного мозга возникают в результате нарушения системной гемодинамики и снижения церебральной перфузии (при острой сердечной недостаточности, выраженном продолжительном снижении артериального давления или объема циркулирующей крови). ■ СКН мультиинфарктной природы: в результате повторных ОНМК с формированием крупных очагов. ■ «Подкорковый вариант» СКН: развиваются вследствие микроангиопатии, причиной которой чаще всего является АГ. В результате страдает подкорковое белое вещество головного мозга, ядра серого вещества и их связи с лобной корой. ■ Также выделяют комбинированные формы, при которых СКН развиваются вследствие действия нескольких факторов. При этом у пациентов с хронической недостаточностью кровоснабжения мозга имеются анамнестические или нейровизуализационные признаки перенесенных ОНМК, а у пациентов с инсультом – признаки хронической ишемии мозга [1]. СД является одной из наиболее частых причин деменции у пожилых людей [4–6]. В течение 1 года после перенесенного ОНМК деменция формируется у 25–30% пациентов, при этом у ⅓ из них она развивается как результат декомпенсации или активации предшествующих нейродегенеративных изменений [3]. СД диагностируется примерно у половины больных, госпитализированных по поводу деменции в странах Западной Европы и США. Заболеваемость СД, так же как и болезнью Альцгеймера, увеличивается с возрастом. Продолжительность жизни пациентов с СД после постановки диагноза составляет около 5 лет, что меньше, чем при болезни Альцгеймера (около 6 лет) [5, 7].

осудистые когнитивные нарушения (СКН) представляют собой нарушение когнитивных функций различной степени выраженности, которые формируются вследствие инсульта и/или при длительно существующей сердечно-сосудистой патологии, которая не сопровождается развитием острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Известно, что длительная неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ) может приводить к диффузным изменениям глубинных отделов белого вещества головного мозга (лейкоареозу), который в настоящее время рассматривается как нейровизуализационный коррелят хронической ишемии мозга [1, 2]. СКН проходят следующие стадии: бессимптомное сосудистое поражение головного мозга, легкие и затем умеренные СКН, которые не оказывают существенного влияния на повседневную жизнь пациента (работу, социальные и бытовые навыки), и финальная стадия сосудистой деменции (СД). При СД нарушения когнитивных функций значительно влияют на обычную для пациента деятельность [3]. По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется не менее 15 млн инсультов. При этом большое количество ОНМК остается неучтенным. Факторами риска инсульта и хронической ишемии головного мозга, а следовательно, и СКН являются одни и те же состояния. К ним относятся АГ, гиперлипидемия, атеросклероз, курение, ишемическая болезнь сердца, кардиальные аритмии, патология клапанов сердца, гиподинамия, ожирение, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, гиперкоагуляция и васкулиты. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ

Выделяют несколько вариантов СКН [3]: ■ КН вследствие инфарктов в «стратегических» зонах головного мозга: СКН развиваются быстро в результате единичного инфаркта мозга. К таким зонам относятся зрительные бугры, гиппокамп, полосатое тело, префронтальная лобная кора, область стыка височной, теменной и затылоч-

Признаками СКН являются выходящие за рамки возрастной нормы КН в сочетании с цереброваскулярным поражением, при этом должна присутствовать причинно-следственная связь между КН и сосудистым поражением головного мозга [3].

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

ной профилактики церебрального инфаркта рассматриваются диуретики и их комбинация с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Результаты исследования PROGRESS показали, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, прием комбинации ингибитора АПФ периндоприл 4 мг/ сут и диуретика индапамид 2,5 мг/сут в течение 4 лет приводит к уменьшению риска развития повторного инсульта в среднем на 28% [9, 10]. У пациентов при отсутствии гемодинамически значимого стеноза магистральных артерий головы (менее 70%) рекомендуется достижение нормального АД ниже 140/90 мм рт. ст. При наличии более грубого стеноза хотя бы одной магистральной артерии головы пациенту необходима консультация ангиохирурга для решения вопроса о возможном хирургическом лечении (каротидной эндартерэктомии, стентировании). Если пациент перенес ишемическое ОНМК некардиоэмболического генеза, рекомендуется назначение антитромбоцитарных средств. К таким средствам относят ацетилсалициловую кислоту (Аспирин) в дозе 75–300 мг/сут, клопидогрел в дозе 75 мг/сут, комбинацию 25 мг ацетилсалициловой кислоты и 200 мг дипиридамола. В нескольких крупных исследованиях показано, что прием клопидогрела и комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола имеет небольшое преимущество над использованием только аспирина [11].

Диагностические критерии СД согласно МКБ-10: наличие синдрома деменции, неравномерное поражение высших мозговых функций, клинические признаки очагового поражения головного мозга, клинические, анамнестические или нейровизуализационные признаки сосудистого поражения головного мозга (постинфарктные изменения, лейкоареоз) [3]. Клиническая картина СКН при постинсультных вариантах может значительно отличаться у разных больных, что обусловлено различной локализацией очагового поражения мозга (постинфарктных изменений), и сопровождаться двигательными, речевыми, чувствительными или координаторными расстройствами. При «подкорковой» СД преобладают симптомы лобно-подкорковой дисфункции (нарушение регуляции произвольной деятельности – способности выбора цели, устойчивости внимания, переключаемости) [3]. При сосудистом поражении головного мозга (остром или хроническом) довольно часто развиваются эмоционально-психические расстройства, которые носят название сосудистая депрессия. Депрессия формируется у ⅓ пациентов, имеющих в анамнезе ОНМК, и у около ⅔ пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения [3]. Качество жизни пациентов с СД несколько ниже, чем при других вариантах КН, что связано с частым наличием очаговой неврологической симптоматики вследствие инсульта (парезы, расстройства чувствительности и координации и др.) [8]. Непосредственной причиной летального исхода у таких пациентов являются пневмонии, инсульт (нередко повторный) или инфаркт миокарда [5].

По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется не менее 15 млн инсультов. При этом большое количество ОНМК остается неучтенным

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение пациентов с СКН и СД включает в первую очередь лечение основной патологии, которая привела к сосудистому поражению головного мозга. Для профилактики развития и прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов, перенесших ОНМК, улучшения когнитивных функций рекомендуются различные виды деятельности, стимулирующие умственную активность. Нормализация артериального давления (АД) представляет одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ишемического инсульта и, следовательно, СКН. В ряде крупных рандомизированных исследований показано, что контроль АД не только снижает вероятность повторного инсульта, но и способствует уменьшению скорости прогрессирования постинсультных КН и профилактике деменции. В качестве нелекарственных методов снижения АД рекомендуется уменьшение потребления соли с пищей, а при избыточном весе — достижение и поддержание идеальной массы тела путем снижения калорийности пищи и регулярных физических нагрузок. Наиболее полезны и безопасны пешие прогулки на свежем воздухе и лечебная гимнастика, при наличии двигательных нарушений после инсульта рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений в домашних условиях. Больным с АГ назначают различные антигипертензивные средства с учетом сопутствующих заболеваний. В настоящее время в качестве наиболее эффективных средств вторич-

В качестве профилактики СКН у больных с мерцательной аритмией и клапанными пороками, а также у пациентов, перенесших кардиоэмболический инсульт, применяются пероральные антикоагулянты. Препаратом выбора долгое время являлся варфарин, дозу которого необходимо корректировать в зависимости от показателя международного нормализованного отношения (МНО). При приеме варфарина МНО необходимо контролировать регулярно, показатель его должен находиться в диапазоне от 2 до 3 [3, 11]. В последние годы активно исследовались новые пероральные антикоагулянты, не требующие регулярного контроля МНО: дабигатран, ривароксабан, апиксабан; при этом установлено, что они не уступают по эффективности варфарину [11, 12]. С целью коррекции дислипидемии назначают препараты из группы статинов на длительный срок. Статины также достоверно снижают вероятность развития ОНМК и инфаркта миокарда у больных, страдающих ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом или перенесших ишемический инсульт даже в отсутствие высокого уровня холестерина в крови [1, 3, 9, 12]. Исследователями даже обсуждается вопрос профилактического назначения статинов для профилактики СД [3]. При наличии сосудистой депрессии рекомендуется рациональная психотерапия и использование антидепрессантов и

2014 | №10

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

анксиолитиков, которые назначаются в зависимости от характера имеющихся эмоциональных расстройств у конкретного пациента. Адекватное лечение эмоционально-психических расстройств имеет большое значение для улучшения качества жизни пациентов и уменьшения летальности в течение нескольких лет после перенесенного инсульта. Полезным также является отказ от вредных привычек – курения и злоупотребления алкоголем. Отказ от курения или уменьшение числа выкуриваемых сигарет достоверно снижает риск ишемического инсульта, а прекращение злоупотребления алкоголем – риск ишемического инсульта и кровоизлияния в мозг. Кроме того, алкоголь сам по себе при длительном приеме вызывает поражение головного мозга, что может способствовать усугублению когнитивного дефекта у больных с СКН. Необходимо отметить, что пациенты с СКН, особенно с нарушениями, достигающими стадии СД, менее привержены к лечению. Постинсультная деменция является самостоятельным фактором увеличения смертности в течение первого года после инсульта и возрастания риска повторного ОНМК, при этом нет зависимости от таких параметров, как возраст или сопутствующая соматическая патология. Восстановление двигательных функций у больных с более выраженными СКН протекает медленнее и обычно бывает менее значительным. Исправить ситуацию до определенной степени может активное взаимодействие с родственниками пациента [13, 14]. На стадии СД применяются ацетилхолинергические (галантамин, ривастигмин, ипидакрин) и глутаматергические (мемантин) препараты. На фоне применения данных лекарственных средств отмечается уменьшение когнитивных и других нервно-психических расстройств. Механизм действия мемантина связан либо с влиянием непосредственно на скорость прогрессирования сосудистого поражения головного мозга, либо со способностью замедлять развитие сопутствующих дегенеративных (альцгеймеровских) изменений в рамках смешанной деменции [1, 8, 13, 14]. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы уменьшают холинергический дефицит, возникающий на фоне поражения центральных холинергических структур, мемантин способен уменьшить проявления лобно-подкорковой дисфункции в виде нарушений концентрации внимания и нейродинамических расстройств. Выбор конкретного лекарственного средства определяется тяжестью и характером когнитивных нарушений, наличием сопутствующих заболеваний у пациента, переносимостью данного лекарственного препарата. Для улучшения памяти и других когнитивных функций у пациентов с умеренными и легкими СКН рекомендуют достаточную умственную нагрузку, тренировку памяти, а также использование различных лекарственных средств. При СКН длительно изучается эффективность нейропротекторной терапии, которая направлена на нивелирование влияния патологических процессов, протекающих в веществе мозга при его ишемии (активация возбуждающих аминокислот и внутриклеточных протеаз, выход кальция во внеклеточное пространство, апоптоз, повреждение клеточных мембран). В экспериментальных исследованиях на

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

на функциональной МРТ сигнал от правой лобной доли, средней и нижней лобных извилин, обеих височных долей и участков затылочных долей был более интенсивным у испытуемых, получавших нафтидрофурил, по сравнению с получавшими плацебо. На ЭЭГ при этом отмечались изменения, в частности уменьшение альфа-активности [18]. В рамках другого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у 82 пациентов в подострой стадии инсульта оценивалось влияние терапии 600 мг нафтидрофурила на фоне сопутствующей терапии аспирином и дипиридамолом [23]. Исследование продолжалось 60 дней, через 28 дней после инсульта. Результаты показали статистически значимое превосходство по показателям ходьбы и повседневной деятельности (одевание, умывание и прием пищи) у пациентов, принимавших нафтидрофурил, перед группой плацебо. Эти показатели были выбраны для оценки как наиболее значимые для восстановления способности пациентов к самообслуживанию. Авторы пришли к выводу, что полученные данные в совокупности с результатами других исследований [24, 25] позволяют считать доказательства эффективности нафтидрофурила в данной области терапии достаточно надежными. В другом многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 339 пациентов в возрасте от 50 до 85 лет, соответствовавших критериям СД или деменции смешанного типа [17], сравнивалась эффективность применения нафтидрофурила (400 или 600 мг) и плацебо. Продолжительность исследования составила 6 мес. Допускалась терапия ацетилсалициловой кислотой, дипири-

животных или in vitro получены данные об эффективности большого количества лекарственных средств, однако для многих из них крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РКИ) не проводилось. В России при лечении пациентов с СКН наиболее часто используются ноотропные и вазоактивные препараты [13, 14]. В качестве лекарственных средств у пациентов, перенесших инсульт и имеющих умеренные когнитивные расстройства сосудистой или смешанной природы, могут использоваться препараты гинкго билоба (по 120 мг/сут), пирацетам (по 1 200–2 400 мг/сут), холина альфосцерат (по 120 мг/сут), винпоцетин (30 мг/сут) и другие ноотропные средства. Цитиколин является донатором холина, предшественника ацетилхолина, активирует синтез фосфолипидов нейрональных мембран, таким образом стимулируя репаративные процессы. В крупных РКИ цитиколин показал высокий уровень безопасности и положительное влияние на когнитивные функции у пациентов с СКН и у больных, перенесших ишемический инсульт [15]. В последние годы была детально изучена роль серотонина в развитии и поддержании вазоконстрикции сосудов головного мозга и последующем снижении мозгового кровотока. Было показано, что мозговые артерии более восприимчивы к серотонину, чем периферические сосуды [19]. Среди других факторов, связанных с повышенной чувствительностью к серотонину, нельзя не назвать атеросклероз, при котором церебральные артерии более подвержены действию серотонина [20, 21], и гипертензию, когда возрастает плотность расположения рецепторов 5-HT2 [22]. Нафтидрофурил (Дузофарм, компания «ЕСКО ФАРМА») – недавно появившийся в России препарат, являющийся представителем нового класса – селективных антагонистов серотониновых рецепторов типа 5-HT2. Рецепторы 5-HT2 расположены в клетках гладкой мускулатуры сосудов и в тромбоцитах крови. При взаимодействии с рецепторами 5-HT2 серотонин вызывает вазоконстрикцию, повышение агрегации тромбоцитов и проницаемости сосудов, стимулирует пролиферацию клеток эндотелия [26]. Селективно воздействуя на рецепторы 5-HT2, тем самым блокируя их от воздействия серотонина, нафтидрофурил предотвращает сокращение гладкой мускулатуры артериол [16], тормозит агрегацию тромбоцитов (Kirsten et al., 1995), уменьшает проницаемость сосудистой стенки и повышает уровень метаболизма в поврежденной ткани мозга in vitro [10, 17, 18]. Кроме того, при ишемических состояниях нафтидрофурил уменьшает аэробный метаболизм, что приводит к повышению выработки АТФ и обеспечивает ее сохранение; снижает уровень лактатов в клетке [26] и величину отношения лактатов к пируватам (Takeo S. et al., 1991). Результатом комплексного действия нафтидрофурила является улучшение микроциркуляции и обмена веществ в головном мозге. Нафтидрофурил имеет обширную доказательную базу контролируемых клинических исследований. В одном из исследований изучалось действие нафтидрофурила на взрослых здоровых добровольцах, при этом контроль производился с помощью ЭЭГ и функциональной МРТ. Через 5 дней

При наличии сосудистой депрессии рекомендуется рациональная психотерапия и использование антидепрессантов и анксиолитиков, которые назначаются в зависимости от характера имеющихся эмоциональных расстройств у конкретного пациента дамолом и тиклопидином, а также малыми дозами бензодиазепинов и нейролептиков короткого действия. После регистрации для участия в этом исследовании каждый пациент проходил 4-недельный вводный этап, во время которого он получал только плацебо. По результатам исследования в группе больных, получавших плацебо, прогрессирование когнитивных нарушений отмечено в 42% случаев, а в группе больных, получавших нафтидрофурил, только в 25 и в 27% случаев при дозировке 400 и 600 мг соответственно. Между группами, получавшими лекарственный препарат в разной дозе, существенной разницы выявлено не было. Таким образом, эффективность дозировки 400 мг оказалась сопоставимой с 600 мг. В группах пациентов, получавших нафтидрофурил, по сравнению с группой, получавшей плацебо, относительный риск ухудшения состояния пациента уменьшился на 39%. Кроме того,

ного и координаторного дефекта и др.). Эффективность лечения СКН значительно возрастает, когда у больного используются все возможные эффективные лекарственные и нелекарственные средства. Так, сочетание нескольких средств вторичной профилактики ишемического инсульта (диета, физические упражнения, прием антитромбоцитарного или антикоагулянтного средства, статина и антигипертензивных препаратов) позволяет снизить риск развития повторного инсульта почти на 80%, предупредив тем самым 4 из 5 возможных инсультов. Двигательная реабилитация не только направлена на компенсацию очагового дефекта, но и способствует улучшению когнитивных функций у пациентов с постинсультными СКН. При формировании СД используются холинергические и глутаматергические средства. Данные международных клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности применения нафтидрофурила у пациентов с СД и постинсультными СКН. Появление в России нового препарата Дузофарм (нафтидрофурил) будет способствовать оптимизации терапии таких пациентов, в частности улучшению когнитивных функций и замедлению прогрессирования СД.

коэффициенты реагирования по шкале NOSGER показывали, что реакция на активную терапию была лучше в группе с умеренной/тяжелой степенью деменции, чем в группе с легкой. В ходе исследования ни у кого из пациентов не было отмечено никаких клинически релевантных изменений лабораторных и гематологических показателей. По итогам исследователями был сделан вывод, что терапия нафтидрофурилом в дозировке 400 и 600 мг/сут способствует замедлению скорости ухудшения состояния пациентов с сосудистой деменцией и с деменцией смешанного типа за 6-месячный период лечения. Таким образом, СКН различной степени выраженности встречаются достаточно часто у пациентов, обращающихся за медицинской помощью. Часто когнитивный дефект остается нераспознанным, что значительно сказывается на качестве жизни как самих пациентов, так и их окружения. Правильный подход к диагностике и лечению СКН может оказать положительное влияние на качество и продолжительность жизни таких пациентов. В первую очередь должна проводиться первичная и вторичная профилактика инсульта и осуществляться патогенетическое и симптоматическое лечение выявленных нарушений (депрессии, СКН, двигатель-

ЛИТЕРАТУРА Захаров В.В. Хроническая сосудистая мозговая недостаточность. Трудный пациент, 2005, 12: 12-15. Pantoni L, Garsia J. Pathogenesis of leukoaraiosis. Stroke, 1997, 28: 652-659. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Деменции. М.: МЕДпресс-информ, 2010. Дамулин И.В. Значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых. Лечащий врач, 2002, 12: 72-76. Дамулин И.В. Когнитивные нарушения сосудистого генеза: клинические и терапевтические аспекты. Трудный пациент, 2005, 11: 72-76. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 160. Hebert R, Brayne C. Epidemiology of vascular dementia. Neuroepidemiol. 1995. 14: 240-257. Дамулин И.В. Сосудистая деменция: патогенез, диагностика и лечение. Фарматека. 2010. 7: 13-18. Парфенов В.А. Профилактика повторного ишемического инсульта. Русский медицинский журнал. 2008. 16, 1: 1694-1699. Dufouil С, Chalmers J, Coskun O. Effects of blood pressure lowering on cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke: the PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) Magnetic Resonance Imaging Substudy. Circulation. 2005. 112 (1l): 1644–1650. 11. Житкова Ю.В., Сайхунов М.В., Хасанова Д.Р. Профилактика нарушений мозгового кровообращения. Consilium medicum. 2011. 9, 13: 5-8. 12. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012. 288. 13. Захаров В.В., Вахнина Н.В. Особенности ведения пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями. Атмосфера. Нервные болезни. 2011. 3: 14–20. 14. Парфенов ВА, Вербицкая СВ. Ведение больного, перенесшего инсульт. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013 (2): 23–27. 15. Вахнина Н.В. Когнитивные нарушения и их лечение у больных с артериальной гипертензией. Медицинский совет. 2014. 5: 30-36. 16. Oudart N. Naftidrofuryl Inhibits Contractions to Serotonin in Intact and De-endothelialized Cerebral Arteries in vitro. Journal of cardiovascular pharmacology. 1990. 16. 3: 45-48. 17. Muller HJ, Hartmann A, Kessler C,·Rainer M,·Brown T, Gamand S, Lehert P. Naftidrofuryl in the treatment of vascular dementia. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 2001. 251: 247–254. 18. Boeijingaa PH, Nedeleca JF, Demazi resa A, Souana ML, Gamandb S, Gillesa C, Parotc P, Stanera L, Luthringera R, Machera JP. Characterization of the CNS Effects of Naftidrofuryl by Quantitative EEG and Functional MRI: A Study in Healthy Elderly Subjects. Neuropsychobiology. 2003, 48: 160–168. 19. Van Nueten JM, Janssens WJ, Vanhoutte PM. Serotonin and vascular smooth muscle. In: Vanhoutte PM, ed. Serotonin and the cardiovascular system. New York: Raven Press, 1985: 95-103. 20. Heistad DD, Breese K, Armstrong ML. Cerebral vasoconstrictor responses to serotonin after dietary treatment of atherosclerosis: implications for transient ischemic attacks. Stroke 1987, 18: 1068-73. 21. Tamaki K, Armstrong M, Heistad DD. Effects of atherosclerosis on cerebral vessels: hemodynamic and morpho- metric studies. Stroke, 1986, 17: 1209-1214. 22. Welch KMA, Chabi E, Gaudet RJ, Wang TP. Reemphasis of the role of 5-hydroxytryptamine in cerebral ischemia. In: Mrsulja BB, Rakic CM, Klatzo 1, Spatz M, eds. Pathophysiology of cerebral energy metabolism. New York: Plenum Press, 1977: 109-19. 23. Andre Capon, Philippe Lehert, Luc Opsomer. Naftidrofulyl in the treatment of subacute stroke. Journal of Cardiovascular Pharmacology™, 1990: 62-66. 24. Admani AK. New approach to treatment of recent stroke. Br Med J, 1978 (2): 1678-1679. 25. Steiner TJ, Clifford Rose F. Towards a model stroke trial. The single-centre naftidrofuryl study. Neuroepidemiologv, 1986, 5: 121-147. 26. Nicolas F. Wiernsperger. Serotonin, 5-HT2 Receptors, and Their Blockade by Naftidrofuryl: A Target Therapy of Vascular Diseases. Journal of Cardiovascular Pharmacology™. New York: Raven Press, Ltd., 1994, 23 (3): 37-43.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ДЕМЕНЦИЙ

Настоящая статья посвящена лечению нейродегенеративных деменций. Подробно рассмотрены вопросы эффективности ингибиторов ацетилхолинэстеразы, препаратов других фармакотерапевтических групп, а также комбинированной терапии с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы и холина альфосцерата. Ключевые слова: деменция, болезнь Альцгеймера, лечение, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, холина альфосцерат, принципы терапии

нарушений. Оригинальной и относительно новой является точка зрения, что отложения амилоидного белка могут отмечаться и у здоровых пожилых и старых людей, не страдающих нарушениями памяти, в то время как наличие гиперфосфорилированных форм тау-белка типично именно для нейродегенерации [1–3]. Учитывая неуклонный рост заболеваемости БА, обсуждаются факторы, которые могут потенциально на это влиять; отдельного интереса заслуживают особенности жизни человека в современном информационном пространстве. Так, было показано, что сосудистые факторы риска и наличие сопутствующей сердечнососудистой патологии отрицательно влияют на развитие БА. Негативное влияние на развитие деменции вообще и БА в частности оказывают низкий уровень образования, небольшая физическая и умственная активность в зрелые годы. Исследования последних лет показали, что пациенты, у которых в пожилом возрасте развилась БА, достоверно чаще в зрелые годы страдали тревожными расстройствами [3]. Открытием прошлого года стал тот факт, что выведение амилоидного белка увеличивается во сне; таким образом, инсомнии различного генеза крайне негативно влияют на развитие БА [19]. Несомненно, список факторов, влияющих на развитие деменции, со временем будет пополняться.

еменция, или приобретенное слабоумие, – крайне часто встречающееся в современной популяции состояние. Согласно данным эпидемиологических исследований и результатов математического моделирования, в 2011 г. деменцией в мире страдали около 35 млн человек. По этим же данным, число дементных пациентов в ближайшем времени увеличится и к 2050 г. достигнет 115 млн. Учитывая тот факт, что цифра значительно превосходит более ранние прогнозы (82 млн пациентов к 2040 г.), можно говорить о неуклонном росте заболеваемости деменцией. Наряду с этим, увеличивается и заболеваемость болезнью Альцгеймера (БА), которая является самой частой причиной деменции. Согласно данным математического моделирования, удельный вес БА среди всех случаев деменции будет составлять 70%, в то время как сейчас он составляет около 55% [3]. Патогенез БА активно изучается. Несмотря на довольно подробные данные, полученные за последние десятилетия, новые исследования позволяют получать интересные и не изученные ранее факты. Так, предполагается, что наследственные случаи БА встречаются намного чаще, чем принято считать. В результате проведенных генетических исследований было выявлено несколько генов, опосредованно влияющих на амилоидогенез (CLU, CR1, PICALM). Это позволило сделать вывод, что генетическая предопределенность данного заболевания значительно шире, чем предполагалось ранее. Несмотря на то что основной причиной развития БА по-прежнему считается избыточное отложение нерастворимого амилоидного белка в головном мозге, обсуждаются неожиданные особенности патогенеза данного заболевания. Так, предполагается, что развитие болезни Альцгеймера может отражать не отложение амилоидного белка, а изменение строения и функции тау-протеина с преобладанием гиперфосфорилированных его форм – белка, являющегося основой цитоскелета нейронов. Проводимые исследования показывают, что с увеличением скорости отложения нейрофибриллярных сплетений – патоформологических структур, преимущественно состоящих из таупротеина, – нарастает и скорость прогрессии когнитивных

Большинство нейродегенеративных деменций начинается задолго до появления первых симптомов заболевания. Так, первые проявления нейродегенеративного процесса при БА отмечаются за 5–10 лет до появления первых клинических симптомов – повышенной забывчивости Продолжается изучение различных аспектов амилоидогенеза. Помимо анализа собственно процесса отложения патологического амилоидного белка в головном мозге, оцениваются факторы, которые могут оказывать влияние на его развитие. Важнейшим моментом изучения проблемы деменции является как создание новых патогенетических лекарственных средств, так и оценка возможного влияния на амилоидогенез средств симптоматической терапии, которые сейчас применяются в лечении данного заболевания.

Экспериментальные исследования показали, что со снижением активности ацетилхолинэстеразы коррелирует уменьшение выраженности когнитивных расстройств [3, 16]. Учитывая особенности развития и прогрессии БА, очевидно, что АХЭС могут оказывать позитивный симптоматический эффект, особенно на стадии легкой и умеренной деменции, поскольку именно на этом этапе ацетилхолинергическая недостаточность выражена больше по сравнению со степенью дегенерации корковых ассоциативных зон. Более того, с учетом ведущей роли ацетилхолина в развитии клинических

Несмотря на попытки создания новых патогенетических лекарственных препаратов, принципы терапии деменций остаются прежними, и симптоматическим лекарственным препаратам отводится значительная роль. Очевидно, что даже при разработке эффективного патогенетического лечения БА мы будем испытывать необходимость и в симптоматическом лечении наших пациентов. Согласно современным представлениям, большинство нейродегенеративных деменций начинается задолго до появления первых симптомов заболевания [3, 18]. Так, первые проявления нейродегенеративного процесса при БА отмечаются за 5–10 лет до появления первых клинических симптомов – повышенной забывчивости. От момента развития нарушений памяти до собственно деменции также может пройти несколько лет. Таким образом, тогда, когда мы диагностируем пациенту БА, мы можем уверенно свидетельствовать, что заболевание развивается у него более 10 лет и значительная часть структур головного мозга уже поражена нейродегенеративным процессом. В этом случае, даже при применении эффективных патогенетических лекарственных средств, будет необходимо использовать также и средства симптоматического лечения. Средствами, обладающими доказанной эффективностью в лечении деменции, могут считаться ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭС) и антагонисты NMDA-рецепторов [8, 9, 18]. Применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы и изучение патогенеза БА тесно связаны между собой. Исследования нейрохимической организации памяти, проведенные в 1970-е гг. прошлого века, показали, что медиатором, участвующим в запоминании как вербальных, так и зрительных образов, является ацетилхолин [16]. Дальнейшие исследования позволили выявить в головном мозге ацетилхолинергические пути, обеспечивающие необходимый уровень сознания и активного внимания (ретикулярная формация, медиобазальное ядро Майнерта, структуры гиппокампова круга); способствующие адекватному запоминанию информации, а также оказывающие влияние на работу первичных и вторичных сенсорных корковых зон (височные, теменные и затылочные отделы коры больших полушарий головного мозга). Было показано, что нейродегенеративный процесс при БА тесто связан именно с ацетилхолинергическими структурами – наиболее ранние и, как правило, самые грубые изменения при этом заболевании отмечаются в структурах гиппокампова круга и медиобазальной лобной коре [1–3, 7, 17]. Дальнейшее изучение патогенеза БА показало ряд интересных особенностей. Так, ацетилхолин сам по себе является веществом, активно осаждающим амилоидный белок, что и является основанием для отложения последнего именно в структурах, богатых ацетилхолином. Ферменты, влияющие на метаболизм ацетилхолина, воздействуют на амилоидогенез различным способом. Проведенные исследования показали, что наибольшим отрицательным влиянием на амилоидогенез обладает левовращающий изомер бутирилхолинэстеразы; таким образом, препараты, оказывающие одновременное ингибирующее действие на ацетилхолин- и бутирилхолинэстеразу, потенциально могут оказывать патогенетическое действие при БА [11, 16, 24].

Исследования показывают, что с увеличением скорости отложения нейрофибриллярных сплетений – патоформологических структур, преимущественно состоящих из тау-протеина, – нарастает и скорость прогрессии когнитивных нарушений симптомов БА ингибиторы ацетилхолинэстеразы должны считаться препаратами первого ряда в лечении данного заболевания. Быстро развивающийся ацетилхолинергический дефицит, наряду с прогрессирующим отложением амилоидного белка, приводит к деафферентационной гибели нейронов коры височных, затылочных и теменных отделов коры больших полушарий головного мозга; таким образом, восполнение дефицита церебрального ацетилхолина может оказывать влияние в т. ч. и на патогенез БА. Проведенные клинические исследования подтвердили это предположение. Так, исследование эффективности ривастигмина в терапии пациентов с легкой и умеренной БА [14, 24] показало, что лечение в течение 26 нед. достоверно уменьшает выраженность когнитивных расстройств, если доза соответствует терапевтической. При приеме доз, не достигающих терапевтических значений, отмечается достоверное замедление прогрессии когнитивных расстройств по сравнению с группой, получавшей плацебо. Полученные данные позволили Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) рекомендовать АХЭС как препараты первого ряда в лечении альцгеймеровской деменции. Также для восполнения дефицита церебрального ацетилхолина в комбинации с АХЭС могут быть использованы препараты холина альфосцерата. Оригинальные препараты холина альфосцерата (Делецит, Глиатилин) в течение длительного времени изучались в международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых отмечена их эффективность в отношении восстановления когнитивных функций при нейродегенеративных и сосудистых заболеваниях, а также относительная безопасность применения [13, 23]. Холина альфосцерат (Делецит, Глиатилин) – соединение, содержащее в своем составе 40,5% защищенного холина, обладающего электрической нейтральностью. Механизм действия препарата основан на том, что при попадании в организм под действием ферментов происходит его расще-

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

плацебо-контроль). Установлена эффективность и безопасность применения холина альфосцерата у больных с деменцией. В одном из недавних экспериментальных исследований на крысах линии Wistar изучалась эффективность комбинированной терапии холином альфосцератом и ривастигмином. В результате исследования было установлено, что использование комбинированной терапии сопровождалось достоверным дозозависимым увеличением концентрации ацетилхолина и маркера связывания ацетилхолина ([(3)H] hemicholinium-3) в нейронах гиппокампа крыс [6]. Имеются данные об эффективности холина альфосцерата при БА, сочетающейся с цереброваскулярным заболеванием. В настоящее время проводится двойное слепое многоцентровое исследование ASCOMALVA (Effect of association between a ChE-I and choline alphoscerate on cognitive deficits in Alzheimer’s disease associated with cerebrovascular injury – влияние комбинации ингибиторов ацетилхолинэстеразы и холина альфосцерата на когнитивные расстройства при БА, сочетающейся с цереброваскулярным заболеванием). Предварительные данные исследования основаны на результатах лечения в течение 12 мес. 91 пациента из 210 планируемых в возрасте от 56 до 91 года (средний возраст 75 ± 10 лет). Методом рандомизации пациентов распределяли в группы лечения комбинацией донепезила и холина альфосцерата или одного донепезила с оценкой состояния через 3; 6; 9 и 12 мес. лечения. Когнитивные функции, повседневная деятельность пациента и наличие поведенческих симптомов были оценены с помощью следующих шкал: краткой шкалы оценки когнитивных функций (MiniMental State Examination; MMSE), шкалы оценки состояния пациента с болезнью Альцгеймера, позволяющей оценить

пление на холин и глицерофосфат. Получившийся холин, благодаря электрической нейтральности, проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в головной мозг, где служит основой для образования ацетилхолина (дефицит которого в головном мозге имеет патогенетическое значение при нейродегенеративных и сосудистых заболеваниях, сопровождающихся снижением памяти и других когнитивных функций). Холин стимулирует синтез ацетилхолина в головном мозге, улучшает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах. Глицерофосфат, являясь предшественником фосфолипидов мембраны нейронов, стимулирует образование фосфатидилхолина, который восстанавливает фосфолипидный состав мембран нейронов и улучшает их пластичность [13, 23].

Сосудистые факторы риска и наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии негативно влияют на развитие болезни Альцегеймера Клиническая эффективность и переносимость холина альфосцерата при БА изучались в нескольких клинических исследованиях. В мультицентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, выполненном М. De Jesus Moreno Moreno, оценивалась эффективность холина альфосцерата (400 мг 3 раза в сутки на протяжении 180 сут.) и плацебо. Состояние когнитивных функций оценивалось при помощи комплекса нейропсихологических шкал, включающего шкалу оценки состояния пациента с болезнью Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale; ADAS), позволяющую оценить состояние когнитивных функций (ADAS-Cog), поведения (ADAS-Behav), краткую шкалу оценки когнитивных функций (Mini-Mental State Examination; MMSE), клиническую шкалу общего впечатления (Clinical Global Impression; CGI). Всего в исследование был включен 261 больной с легкой или умеренной степенью деменции альцгеймеровского типа (132 получали холина альфосцерат, 129 – плацебо) в возрасте 60–80 лет (в среднем – 72,2 ± 7,5 года в группе ХА, 71,7 ± 7,4 года – в группе плацебо). Оценка состояния пациентов проводилась в начале исследования, а также через 90 и 180 дней от начала исследования. В результате проведенного исследования было показано, что через 90 и 180 дней лечения в группе больных, принимавших ХА, отмечалось улучшение когнитивных функций по различным показателям нейропсихологического статуса (MMSE, ADAS-Behav, ADAS-Total, GCI), в группе плацебо – отсутствие изменений или ухудшение состояния. Констатирована хорошая переносимость препарата и малая частота нежелательных побочных эффектов проводимого лечения [12]. L. Parnetti и соавт. [21] в обзоре 13 клинических исследований приводят данные об эффективности холина альфосцерата у 1 570 больных с деменцией альцгеймеровского и сосудистого типа (при этом у 854 пациентов использовали

Нейродегенеративный процесс при БА тесно связан именно с ацетилхолинергическими структурами – наиболее ранние и, как правило, грубые изменения при этом заболевании отмечаются в структурах гиппокампова круга и медиобазальной лобной коре состояние когнитивных функций (ADAS-Cog), а также нейропсихиатрического опросника Каммингса (NPI), опросника оценки основной повседневной активности (Basic Activities of Daily Living, BADL), опросника оценки инструментальной повседневной активности (Instrumental Activities of Daily Living (IADL), опросника оценки степени обремененности и стресса ухаживающих лиц (Neuropsychiatric Inventory of severity and of caregiver distress measures, NPI-F and NPI-D). Было установлено, что использование комбинации донепезила и холина альфосцерата имеет преимущества над приемом только донепезила [5]. Для установления правильного диагноза БА крайне важен грамотный анализ клинических симптомов заболевания.

Диагностические «исследовательские» критерии БА (Dubuois et al.) [15]. 1. Нарушения эпизодической памяти: ■ сообщаемые в виде жалоб пациентом или информантом, ■ гиппокампальный тип нарушений памяти выявляется при нейропсихологическом тестировании, ■ прогрессирующее течение нарушений памяти. 2. Одно из перечисленного: ■ атрофия, больше в височных отделах при МРисследовании, ■ лабораторно выявленное наличие амилоидного белка и тау-протеина в ликворе, ■ амилоидоз мозга согласно результатам функциональной нейровизуализации. Таким образом, для правильного установления диагноза БА исключительно важен анализ именно клинических проявлений. Такой подход, возможно, позволит решить крайне распространенную в РФ проблему – к сожалению, БА в России редко диагностируется правильно и диагностируется в принципе. Помимо прочего, правильное установление диагноза позволит начать раннее лечение пациента, что, как было сказано выше, является принципиальным для данного заболевания. Помимо раннего назначения холинергических средств, в эффективном лечении БА важна долговременность применения симптоматического лечения [3, 14]. Наиболее доказательным в этом плане является исследование Small и соавт. [22]. В данном исследовании анализировался эффект АХЭС у паци-

Согласно существующим критериям, диагноз БА может быть выставлен на основании наличия особых, т. н. первичных нарушений памяти. Этот нейропсихологический термин включает в себя следующее: при запоминании зрительного или вербального материала пациент показывает нормальное или относительно нормальное запоминание, в то время как воспроизведение этого материала через некоторое время (т. н. отсроченное воспроизведение) существенно страдает; часто пациенты не помнят как заученных слов, так и самого процесса заучивания. Введение же подсказок и напоминаний (например, «когда мы учили слова, среди них был какой-то фрукт, цветок, предмет одежды» и т. д.) незначительно влияет на объем воспроизводимого материала или не влияет вовсе – пациенты называют с подсказкой так же мало слов, как и без нее. Указанные нарушения памяти, являющиеся основной жалобой пациента и носящие неуклонно прогрессирующий характер, являются основным клиническим проявлением БА. Дополнительными признаками, подтверждающими данный диагноз, могут быть атрофия преимущественно височных отделов головного мозга; отложение амилоидного белка в веществе головного мозга согласно данным нейровизуализации; наличие биомаркеров, а именно амилоидного белка и гиперфосфорилированного тау-протеина в спинномозговой жидкости. При этом совершенно не обязательно наличие у пациента деменции. Согласно существующим представлениям, диагноз БА может быть установлен у пациента уже на этапе умеренных когнитивных нарушений, при условии соблюдения приведенных выше критериев.

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

Часто кратковременность лечения – следствие недостаточного понимания как врача, так и пациента относительно того, какого эффекта в лечении они планируют достичь. В лечении БА следует учитывать, что данное заболевание склонно к естественной прогрессии. Соответственно, критерием эффективности будет как уменьшение выраженности нарушений памяти, так и стабилизация клинической симптоматики на длительный (например, 6 мес. и более) срок. Недостаточное понимание этого момента может привести к тому, что врач или пациент, не увидев динамики симптомов, отменит лекарственный препарат, ошибочно посчитав его неэффективным. Следовательно, пациент с БА и его родственники еще до начала лечения должны быть верно осведомлены о перспективах симптоматической терапии во избежание подобных дальнейших недоразумений. Основными нежелательными эффектами холинергических препаратов, и особенно АХЭС, являются гастроинтестинальные побочные явления: тошнота, рвота, снижение аппетита. Частота развития побочных эффектов, по данным большинства исследователей, достигает 40–50% и является дозозависимой [11, 16]. Проведенные исследования показали, что АХЭС, быстро всасываясь из желудочно-кишечного тракта в кровь, дают короткий пик концентрации через небольшое время после их приема; в дальнейшем концентрация аналогично быстро падает [20]. Подобные особенности достижения максимальной концентрации и являются основанием для развития побочных эффектов – обычно они развиваются именно на пике концентрации препарата. Таким образом, уменьшение выраженности побочных эффектов возможно при уменьшении интенсивности колебаний концентрации лекарственного препарата в плазме крови. Это было достигнуто введением новых лекарственных форм – трансдермальной (ривастигмин) и пролонгированной пероральной (донепезил).

ентов, получающих лечение в течение 5 лет, по сравнению с пациентами, которые не получали симптоматической терапии. Проведенное исследование показало, что разница в скорости прогрессии пациентов, получавших и не получавших лечение АХЭС, различалась в среднем на полтора года. Эти данные несомненно и убедительно свидетельствуют о том, что лечение препаратами АХЭС должно не только начинаться при установлении диагноза данного заболевания, но и быть максимально долгим, желательно постоянным до достижения пациентом степени тяжелой деменции.

В лечении БА препаратами выбора являются антихолинэстеразные средства. При этом лечение должно быть не только назначено максимально рано, но и продолжаться максимально долго, как минимум до достижения пациентом тяжелой деменции Назначение холинергических средств при тяжелой деменции традиционно считается менее эффективным; обычно, начиная со стадии умеренной деменции и далее, пациенты получают лечение антагонистами NMDAрецепторов или комбинированную терапию. Однако, оценивая не выраженность когнитивных расстройств, а активность пациента и выраженность нарушений поведения, удалось показать, что препараты этой фармакотерапевтической группы могут быть полезны и на выраженных стадиях БА [10]. Говоря об эффективности антагонистов NMDAрецепторов, не следует забывать, что эффект препаратов этой группы полимодален и они также обладают ацетилхолинергическим действием, правда, не прямым, а опосредованным. Модулирование активности глутаматергической системы и, как следствие, уменьшение физиологического шума и более свободное вычисление значимого сигнала из потока информации подразумевает опосредованную активацию холинергической, дофаминергической и норадренергической церебральных систем. Именно сочетанное действие холинергических препаратов и антагонистов NMDAрецепторов лежит в основе предположений, что комбинация препаратов этих групп часто более эффективна, чем монотерапия, для ряда пациентов с БА, деменцией с тельцами Леви и некоторыми другими деменциями. Терапевтический эффект лекарственных препаратов, повышающих концентрацию церебрального ацетилхолина, дозозависим [2, 16, 18]. Лечение следует начинать с высоких доз лекарственных препаратов; раннее назначение высоких доз является фактором, максимально влияющим на прогрессию болезни. Соответственно, назначение небольших доз лекарственных препаратов или доз, не являющихся максимальными, существенно снизит эффективность лечения и позволит врачу ошибочно считать данный вариант терапии БА неэффективным.

Сочетанное применение холинергических препаратов разных фармакотерапевтических групп – АХЭС и холина альфосцерата – повышает эффект проводимого лечения. Холина альфосцерат может быть рекомендован к включению в схему лечения БА как средство дополнительной симптоматической терапии Применение холина альфосцерата, как было обсуждено выше, обычно не сопровождается значительными побочными эффектами. Таким образом, в лечении БА необходимо выделить следующие основные принципы: 1. Лечение БА должно начинаться максимально рано, с момента установления диагноза. Диагноз заболевания, в свою очередь, также должен быть установлен максимально рано и основываться на клинических и нейропсихологических проявлениях (особые, т. н. первичные прогрессирующие нарушения памяти).

рованного лечения холинергическими препаратами и антагонистами NMDA-рецепторов. Указанная комбинация рекомендуется при умеренно-тяжелой или тяжелой деменции. 5. Сочетанное применение холинергических препаратов разных фармакотерапевтических групп – АХЭС и холина альфосцерата – обычно повышает эффект проводимого лечения. Таким образом, холина альфосцерат может быть рекомендован к включению в схему лечения БА как средство дополнительной симптоматической терапии. Указанные принципы терапии позволят существенно улучшить как качество медицинской помощи, так и качество жизни пациентов с БА.

2. В лечении БА препаратами выбора являются АХЭС. При этом лечение должно быть не только назначено максимально рано, но и продолжаться максимально долго, как минимум до достижения пациентом тяжелой деменции. 3. В лечении следует использовать высокие дозы лекарственных препаратов. Возможные нежелательные эффекты при этом не являются основанием для избегания этого вида лечения. С целью минимизации побочных эффектов следует использовать лекарственные формы с постепенным высвобождением активного вещества, например трансдермальные системы и пролонгированные пероральные формы. 4. При недостаточной эффективности или прогрессии заболевания возможно и необходимо проведение комбини-

ЛИТЕРАТУРА 1. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. М., 2002. 2. Преображенская И.С. Экселон в терапии нейродегенеративных деменций. Неврологический журнал, 2006, 11, 1: 42-47. 3. Преображенская И.С. Когнитивные нарушения – выраженность, клинические проявления, диагностика, лечение. Доктор.Ру. 2013. 5 (83): 2-7. 4. Amenta F, Tayebati SK, Vitali D, Di Tullio MA. Association with the cholinergic precursor choline alphoscerate and the cholinesterase inhibitor rivastigmine: an approach for enhancing cholinergic neurotransmission. Mech Ageing Dev 2006. 127: 173-179. 5. Amenta F et al. The ASCOMALVA trial: association between the cholinesterase inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alphoscerate in Alzheimer’s disease with cerebrovascular injury: interim results. J. Neurol.Sci. 2012. 15. 322. 1-2. 96–101. 6. Amenta F et al. Association with the cholinergic precursor choline alphoscerate and the cholinesterase inhibitor rivastigmine: an approach for enhancing cholinergic neurotransmission. Mech Ageing Dev 2006. 127 (2). 173-9. 7. Arendt T, Bruckner MK, Lange M et al. Changes in acetylcholinesterase and, butyrilcholinesterase in Alzheimer’s disease resemble embryonic development – a study of molecular forms. Neurochem Int. 1992. 21. 381-396. 8. Brodaty H, Sachdev PS. Drugs for the prevention and treatment of Alzheimer’s disease. Med. J. Aust. 1997. 167. 8. 447-449. 9. Bullock R. New drugs for Alzheimer’s disease and other dementias. Br. J. Psychiatry. 2002. 180. 135-139. 10. Cummings J, Lefevre G, Small G et al. Pharmacokinetic rationale for the rivasigmine patch. 2007. 69. 10-13. 11. Corey-Bloom J., Anand R., Veach J, for the ENA 713 B352 Study Group. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998. 1. 55-65. 12. De Jesus Moreno Moreno M. Cognitive improvement in mild to moderate Alzheimer’s dementia after treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. ClinTher. 2003. 25: 1. 178-193. 13. Doggrell SA, Evans S. Treatment of dementia with neurotransmission modulation. Expert OpinInvestig Drugs 2003. 12. 1633—54. 14. Doraiswamy M, Anand R, Hartman R. Long-term cognitive effects in Alzheimer’s disease: does early initiation of therapy offer sustained benefits? Prog Neurppsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002. 26. 705-712. 15. Dubois B, Albert ML. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer’s disease. Lancet Neurology 2004, 3: 246-8. 16. Francis LS, Laplanche R. Absorbtion, metabolism and disposition of [14C] SDZ ENA 713, an acetylcholinesterase inhibitor, in minipigs following oral, intravenous, and dermal administration. Pharmaceutical Research. 1998. 15. 10. 1614-1620. 17. Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1999. 66. 137-147. 18. Galasko D. New approaches to diagnose and treat Alzheimer’s disease: a glimpse of the future. Clin. Geriatr. Med. 2001. 17. 2. 393-410. 19. Lulu Xie et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 2013. 342, 373. 20. Oertel W, Ross JS, Eggert K et al. Rationale for transdermal drug administration in Alzheimer’s disease. Neurology. 2007. 69. 4-9. 21. Parnetti L, Amenta F, Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. MechAgeing Dev 2001. 122. 2041—55. 22. Small BJ, Fratiglioni L, Vitanen M et al. Vellas B et al. Research and practice in Alzheimer’s disease. Paris: Serdi Publisher, 2001: 29-34. 23. Scapicchio PL. Int. J. Neurosci., 2013, 123 (7): 444. 24. Vellas B, Messina J, Hartman R et al. Multi-dimensionality of treatment benefits in Alzheimer’s disease: investigating the correlation between activities of daily living and cognition in patients treated with rivastigmine. Research and practice in Alzheimer’s disease. 5. Serdi Publishing (Paris), Springer Publishing Company (NY), 2001: 193-204.

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, д.м.н., профессор, Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПОСТИНСУЛЬТНЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Представлен обзор литературы по этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям когнитивных нарушений при сосудистой патологии головного мозга, а также критериям дифференциального диагноза сосудистых и нейродегенеративных когнитивных нарушений. Обсуждено симптоматическое и патогенетическое лечение постинсультных когнитивных расстройств. Ключевые слова: инсульт, болезнь Альцгеймера, когнитивные нарушения, деменция, постинсультные когнитивные расстройства, дифференциальный диагноз, лечение

Сосудистые когнитивные нарушения могут быть следствием различных острых и хронических процессов, приводящих к очаговому и/или диффузному поражению головного мозга [4, 8, 14]. Механизмы развития сосудистых когнитивных нарушений соответствуют таковым при развитии острого или хронического нарушения кровообращения головного мозга. Когнитивное снижение может быть симптомом нарушения кровотока по магистральным артериям головы, а также недостаточности кровообращения по внутричерепным и внутримозговым артериям. Когнитивные, а также эмоциональные нарушения могут входить в клиническую картину кардиальных эмболий или артерио-артериальных эмболий. В ряде случаев когнитивное снижение может реализоваться в результате нарушения взаимоотношений между артериальным притоком и венозным оттоком крови. Таким образом, когнитивное снижение при сосудистом поражении головного мозга – такой же симптом, свидетельствующий о структурном поражении церебральных структур, как и двигательные, чувствительные, постуральные нарушения и иные неврологические симптомы. Чаще всего когнитивные нарушения отражают обширное поражение церебральных структур или являются следствием поражения зон головного мозга, важных для когнитивного функционирования (т. н. стратегические зоны). Представленность тех или иных когнитивных нарушений, а также скорость их развития определяются патогенезом и локализацией сосудистого поражения головного мозга. Так, когнитивное снижение у пациента может быть следствием мультиинфарктного поражения головного мозга; в таком случае наиболее вероятным вариантом течения заболевания будет постепенное или, возможно, ступенеобразное нарастание выраженности когнитивных расстройств. При поражении вследствие инсульта т. н. стратегической зоны когнитивное снижение может развиваться быстро. К зонам, значимым для познавательного процесса, относят таламус, гиппокамп, базальные ганглии, ствол головного мозга и лобные доли. Поражение этих зон возможно при первом и необширном инсульте. В таком случае при нейровизуализации врач может не увидеть признаков распространенного сосудистого церебрального процесса и ошибочно счесть когнитивные нарушения симптомом другого заболевания [4, 8]. Крайне часто когнитивные нарушения развиваются после перенесенного большого по объему инсульта. В этом случае, вне зависимости от поражения или сохранности стратегиче-

осудистые когнитивные нарушения широко представлены в популяции и являются второй после нейродегенеративных заболеваний причиной когнитивного снижения. Согласно современным данным, сосудистая деменция составляет 15% среди всех случаев деменции, смешанная (сосудистая и нейродегенеративная) деменция встречается с такой же частотой и составляет 10–15% среди всех случаев деменции [1, 3, 14]. Умеренные когнитивные нарушения вследствие сосудистого поражения головного мозга, скорее всего, встречаются чаще, чем умеренные когнитивные расстройства нейродегенеративной природы [15, 16], однако это мнение трудно подтвердить статистически. Частота распространения сосудистых когнитивных расстройств неодинакова в различных популяциях и напрямую определяется наличием и выраженностью сердечно-сосудистой патологии. В странах, где гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца, курение и другие факторы риска представлены в популяции чаще и диагностируются реже и позже, частота умеренных и тяжелых сосудистых когнитивных расстройств будет выше. В странах с низкой встречаемостью сердечно-сосудистых заболеваний, например в Японии, распространенность как умеренных когнитивных нарушений сосудистой природы, так и сосудистой деменции чрезвычайно низка. Статистические данные о распространенности в РФ как умеренных, так и тяжелых сосудистых когнитивных расстройств отсутствуют. Однако, если учесть, что у жителей России сосудистые факторы риска встречаются очень часто, и при этом пациенты не всегда обращаются к врачу, а также часто не получают полноценного лечения артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии (потенциально опасных для развития нарушения мозгового кровообращения и снижения познавательных функций), то можно предполагать, что распространенность как умеренных, так и тяжелых сосудистых когнитивных расстройств в российской популяции будет высокой. Это предположение в связи с отсутствием статистических данных нуждается в дальнейшем исследовании и подтверждении.

тензии, а также нарушения питьевого режима пациентов и развития гиповолемии. Когнитивное снижение резко нарастает сразу после сна или даже во сне. Пациент просыпается спутанным и дереализованным, не сразу может понять, спит он или нет; часто возбужден и принимает увиденный им сон за реальность. Подобные симптомы длятся несколько часов и затем постепенно исчезают, приводя к последующему развитию или нарастанию выраженности уже имеющихся когнитивных расстройств. Связь инсульта и когнитивных нарушений чрезвычайно многообразна. В зависимости от предшествующего состояния когнитивных функций, сопутствующей патологии, объема и локализации нарушений мозгового кровообращения частота развития деменции после инсульта варьирует в крайне широких пределах и составляет, по данным разных исследователей, от 4 до 41% [5, 6, 9].

ских зон, когнитивные нарушения будут развиваться вследствие поражения большого объема белого вещества головного мозга. Подобным образом когнитивные нарушения развиваются и при мультиинфарктной деменции, а также при ряде других заболеваний, постепенно поражающих головной мозг, например при рассеянном склерозе. До определенного объема поражения компенсаторные возможности человеческого мозга позволяют сохранить когнитивные функции на стабильном уровне. При дальнейшем прогрессировании и увеличении объема поражения белого вещества рано или поздно наступает срыв компенсации и развитие умеренных когнитивных расстройств. Дальнейшее течение заболевания приведет к окончательному срыву компенсации и развитию деменции без возможностей полного (иногда и частичного) восстановления утраченных когнитивных способностей. Скорость прогрессии когнитивных нарушений будет определяться выраженностью сосудистых факторов риска, объемом поражения головного мозга, а также степенью развития связей в каждом человеческом мозге. Известно, что люди, постоянно занимающиеся интеллектуальным трудом, даже при развитии того или иного заболевания головного мозга демонстрируют сохранность когнитивных функций дольше, чем люди, род занятий и образ жизни которых не предусматривает познавательную деятельность. Объем знаний, количество структур, задействованных в когнитивном функционировании, а также количество синаптических связей в головном мозге составляют понятие когнитивного церебрального резерва. Когнитивный церебральный резерв индивидуален для каждого человека; он в значительной степени определяет скорость развития и выраженность когнитивных нарушений, в т. ч. и после перенесенного инсульта. Один из вариантов развития сосудистых когнитивных расстройств – поражение головного мозга вследствие страдания мелких сосудов. В таком случае заболевание характеризуется неуклонным прогрессированием и напоминает по течению болезнь Альцгеймера (БА). В отличие от БА для пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами не характерно первичное нарушение памяти – при выполнении нейропсихологического исследования у пациентов отмечается в основном нарушение регуляции и скорости психических процессов: снижение беглости мышления и речи, инертность, импульсивность, сложность усвоения новой программы действия. Нарушения поведения, равно как эмоциональные расстройства, обычно развиваются в дебюте болезни и выражены на всем ее протяжении. В неврологическом статусе можно отметить признаки поражения лобно-подкорковых связей: апраксию ходьбы, падения, нарушения речи по типу динамической дисфазии, недержание мочи, противоудержание, псевдобульбарный синдром, хватательные рефлексы. Иногда у пожилых пациентов отмечается внезапная декомпенсация когнитивных нарушений после ночного сна. В таком случае механизм развития когнитивных расстройств основывается на снижении частоты сердечных сокращений в ночное время, что особенно выражено у пожилых и старых больных. Такие же изменения могут быть следствием избыточной гипотензивной терапии или ортостатической гипо-

Чаще всего когнитивные нарушения являются следствием обширного поражения церебральных структур или тех зон головного мозга, которые важны для когнитивного функционирования (т. н. стратегические зоны). Представленность различных когнитивных нарушений и скорость их развития определяются патогенезом и локализацией сосудистого поражения головного мозга Выраженность когнитивных нарушений зависит от периода развития ишемического инсульта. В одном из исследований показано, что когнитивные нарушения той или иной степени выраженности встречаются у 68% пациентов в остром периоде ишемического инсульта; в исследование были включены пациенты с легкой степенью неврологического дефицита, без афазии [9]. Согласно результатам этого исследования, в постинсультном периоде когнитивные нарушения были выявлены у 83% пациентов, при этом у 30% было отмечено развитие деменции и 53% пациентов демонстрировали умеренные когнитивные расстройства. Полученные данные при сравнении выраженности когнитивных нарушений у пациентов до инсульта (путем анкетирования и опроса как пациентов, так и их родственников) показали, что инсульт крайне значим для дальнейшего развития когнитивных нарушений как у пациентов, не демонстрировавших признаки когнитивного снижения до развития инсульта, так и у пациентов, уже имевших когнитивное снижение в анамнезе. Так, деменция в постинсультном периоде отмечалась у 60% пациентов (при анализе группы с легкой степенью неврологического дефицита) [8]. Ретроспективный анализ выраженности когнитивных нарушений у той же группы пациентов до развития инсульта показал, что деменция была отмечена только у 26% пациентов. Таким образом, нарушение мозгового кровообращения оказывает несомненное действие на развитие деменции.

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

клиническими проявлениями. Оценить, поражен ли инсультом гиппокамп или нет, следует с помощью нейровизуализации. Таким образом, нейровизуализация вместе с нейропсихологическим исследованием является важнейшим и необходимым методом для проведения дифференциального диагноза между сосудистыми и нейродегенеративными когнитивными расстройствами у постинсультных больных. Атрофия височных долей, часто воспринимаемая врачами как первый признак развития БА, напротив, не является клинически значимой и не может служить дифференциально-диагностическим критерием. Проведенные многочисленные исследования показали, что атрофия чаще всего никак не коррелирует с тяжестью симптомов у пациентов с БА; пациенты с умеренными и тяжелыми когнитивными нарушениями могут иметь одинаковую степень атрофического процесса. Так, атрофия у пациентов, перенесших нарушение мозгового кровообращения, была выявлена в 60% случаев, при том что клинические признаки альцгеймеровского процесса отмечались лишь у 32% больных [8].

Умеренные и тяжелые когнитивные нарушения вследствие нарушения мозгового кровообращения могут быть моно- и полифункциональными. Например, пациент может иметь тяжелое когнитивное снижение вследствие афазии или корсаковского синдрома либо демонстрировать социальную дезадаптацию вследствие снижения нескольких когнитивных функций. Та же закономерность типична и для сосудистых умеренных когнитивных расстройств. При развитии постинсультных когнитивных нарушений следует рассматривать возможное развитие или прогрессию текущих альцгеймеровских расстройств. Многочисленные проведенные клинические и лабораторные исследования показали, что структуры гиппокампового круга крайне чувствительны к ишемии и могут поражаться при хронической обструктивной болезни легких, синдроме сонных апноэ, сердечной недостаточности, а также при церебральной гипоперфузии любой другой природы [4, 6]. В работе, выполненной H. Braak, равно как и в других независимых морфологических исследованиях, проведенных другими исследователями, говорится о том, что отложение амилоидного белка и гибель нейронов при БА начинаются задолго до того, как у пациента отмечаются первые симптомы болезни, и тем более задолго до развития у него деменции. Таким образом, вполне возможно, что некоторые пациенты, перенесшие нарушение мозгового кровообращения, могут иметь и текущую, пока еще клинически не проявляющуюся БА. Инсульт будет провоцирующим фактором, стрессом, запускающим или ускоряющим патологический процесс. В таком случае когнитивные нарушения в постинсультном периоде могут быть следствием как самого нарушения мозгового кровообращения, так и следствием прогрессии БА и проявления клинических симптомов этого заболевания. Ранее описанное нами исследование [8] показало, что у 32% пациентов с развившейся в постинсультном периоде деменцией были выявлены первичные нарушения памяти, что заставило предположить, что деменция в данном случае является результатом БА, а инсульт лишь фактор инициации БА. При проведении дифференциального диагноза между сосудистым и нейродегенеративным заболеванием важно правильное понимание результатов нейропсихологического исследования пациента. Пациенты с БА демонстрируют типичные нарушения памяти, т. н. первичные, или гиппокампальные, расстройства, для которых характерно значительное уменьшение количества заученных слов или символов при отсроченном от запоминания воспроизведении [12]. При этом введение подсказок приводит к облегчению запоминания заучиваемого материала, но никак не влияет на качество его отсроченного воспроизведения. Нарушения памяти такого рода не типичны для сосудистого поражения головного мозга; при появлении их у пациента, перенесшего инсульт, следует предположить два возможных варианта их патогенеза. В первом случае инсульт разрушил гиппокамп пациента, и первичные нарушения памяти являются результатом непосредственного структурного поражения гиппокампа. Во втором случае инсульт спровоцировал развитие и прогрессирование БА, и тогда нарушения памяти являются ее первыми

В зависимости от предшествующего состояния когнитивных функций, сопутствующей патологии, объема и локализации нарушений мозгового кровообращения частота развития деменции после инсульта варьирует в крайне широких пределах и составляет, по данным разных исследователей, от 4 до 41% Дополнительным дифференциально-диагностическим признаком может быть дальнейшая динамика когнитивных расстройств у пациентов в раннем и позднем восстановительном периоде. Когнитивные нарушения, имеющие непосредственную связь с инсультом, отличаются стационарным или регрессирующим течением, в то время как когнитивные нарушения вследствие БА склонны к постоянному прогрессированию. Лечение постинсультных когнитивных расстройств должно быть в первую очередь направлено на максимально полное выявление и устранение сосудистых факторов риска. Многочисленные проведенные исследования показали, что устранение или уменьшение выраженности даже одного сосудистого фактора риска оказывает самое непосредственное влияние как на частоту развития повторных инсультов, так и на выраженность когнитивных расстройств [6, 7, 9]. Исследования, оценивавшие эффективность адекватного и постоянного приема антигипертензивных средств, показали, что поддержание артериального давления на оптимальном для пациента уровне приводит к уменьшению выраженности сосудистых когнитивных расстройств. Такие же данные были получены в отношении оптимизации уровня сахара, липидов крови, отказа от курения, снижения веса, оптимизации двигательной активности и т. д. Следует отметить, что многие из этих факторов являются общими как для сосудистого церебрального процесса, так и для БА. Так, снижение уровня

2014 | №10

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

холестерина не только снижает риск инсульта, но и уменьшает скорость амилоидогенеза и, соответственно, прогрессию БА. Выявление и лечение сосудистых факторов риска – важный момент патогенетического лечения постинсультных когнитивных нарушений любой этиологии. Несомненна роль тромболизиса у пациентов с наличием соответствующих показаний. Многочисленные проведенные к настоящему времени исследования убедительно показали, что своевременно выполненный тромболизис уменьшает выраженность когнитивных нарушений после перенесенного инсульта; можно предположить, что это утверждение верно как для непосредственно сосудистых когнитивных нарушений, так и для когнитивных расстройств вследствие прогрессии на фоне перенесенного нарушения мозгового кровообращения других заболеваний, например нейродегенеративных. Это исследование, ввиду отсутствия статистических данных, нуждается в дальнейших исследованиях. В лечении постинсультных когнитивных нарушений крайне важно оценивать эмоциональное состояние пациента. Известно, что депрессия отмечается у каждого второго пациента в остром периоде инсульта, а также крайне часто сопутствует пациенту и далее, в т. ч. и в восстановительном периоде. Депрессия и типичная для пациентов с сосудистым поражением головного мозга апатия крайне отрицательно влияют как на скорость и качество восстановления утраченных функций в целом, так и непосредственно на когнитивные функции. Оценка эмоционального состояния пациента после перенесенного нарушения мозгового кровообращения, подключение к лечению психотерапевтов, максимально ранняя из возможных двигательная и психическая активация пациентов принципиально важны для качества восстановления, в т. ч. и когнитивных функций. Проведенные исследования показали, что наличие депрессии у пациентов в постинсультном периоде оказывает неблагоприятное влияние и на выживаемость пациентов: смертность пациентов с депрессией выше, чем без таковой. Симптоматическое лечение постинсультных когнитивных расстройств является вспомогательным и должно выполняться после коррекции патогенетических и значимых для прогноза и состояния пациента факторов. Описано возможное положительное влияние таких препаратов, как ноотропы, метаболические средства, препараты гинкго билоба, антагонисты NMDA-рецепторов. В настоящей статье мы хотели бы несколько подробнее остановиться на возможностях применения и доказательной базе препарата Церебролизин. Церебролизин представляет собой натуральный препарат, полученный из головного мозга свиней. Он содержит биологически активные полипептиды и аминокислоты, которые оказывают полимодальное положительное воздействие на головной мозг. Проведенные эксперименты показали, что активные вещества Церебролизина оказывают на нейроны головного мозга эффект, аналогичный действию фактора роста нервов. Сообщается об увеличении нейрональной пластичности и числа дендритов, образовании новых синапсов, активации внутринейронального метаболизма, активации нейрогенеза и образовании новых сосудов.

Реклама.

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

пациентам создает предпосылки для ранней реабилитации [21]. Проведенные исследования показали, что добавление внутривенного вливания Церебролизина в дозе 30 мл в схему лечения ишемического инсульта вызывало сопоставимо более быстрое улучшение по всем шкалам эффективности по сравнению с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rt-PA), назначаемым в виде монотерапии [22]. Российское исследование эффективности Церебролизина в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [23], проведенное на 76 пациентах, показало, что назначение Церебролизина в дозе 20 мл повышает скорость и качество реабилитации пациентов. Проведенные исследования показали также некоторое уменьшение выраженности симптомов депрессии у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения, а также выраженное и достоверное уменьшение апатии, что является несомненным полезным для восстановления пациентов и последующей реабилитации лечебным эффектом.

Проведенные исследования показали эффективность терапии Церебролизином при БА, черепно-мозговой травме и сосудистых когнитивных расстройствах, а также у пациентов с нарушением мозгового кровообращения. Метаанализ исследований, посвященных оценке эффективности Церебролизина при БА, был выполнен в 2007 г. [17]. В метаанализ были включены результаты 6 исследований, выполненных на 772 пациентах. Оценивались данные дозировки 30 мл 5 дней в неделю в течение 4 нед. Показано, что Церебролизин оказывает достоверное положительное действие на когнитивные функции пациентов с болезнью Альцгеймера: по краткой шкале оценки психических функций (КШОПС), шкале оценки глобального улучшения (CGI) – и безопасен в применении. Согласно результатам проведенного метаанализа введение Церебролизина в дозе 30 мл 5 дней в неделю в течение 4 нед. достоверно уменьшает выраженность клинических проявлений БА. Полученный эффект сохраняется в течение 6 мес. [18, 19]. Несколько исследований показали, что назначение Церебролизина достоверно уменьшает число пациентов, которые не реагируют на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы. В двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании Церебролизина с донепезилом было продемонстрировано, что улучшение общего исхода более значительно в группе Церебролизина и комбинированной терапии Церебролизина с донепезилом, чем в группе, которая получала только донепезил [24]. Сходные данные были получены отечественными авторами [10], которые у 60 пациентов с БА отметили, что совместное назначение Церебролизина и ривастигмина увеличивает число пациентов, которые положительно реагируют на лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Метаанализ эффективности Церебролизина [18], основанный на результатах 6 исследований (597 пациентов), показал, что Церебролизин положительно влияет на когнитивные функции пациентов с сосудистой деменцией. Доза Церебролизина составляла 20–30 мл/сут. Исследования, посвященные оценке эффективности Церебролизина у пациентов на разных этапах развития ишемического инсульта, показали полимодальное положительное действие Церебролизина. Показано, что назначение Церебролизина в острейшем периоде инсульта благоприятно влияет на скорость и полноту восстановления двигательных функций [20] и уменьшает выраженность когнитивных расстройств. Назначение Церебролизина этим

Исследования эффективности Церебролизина показали, что назначение препарата в острейшем периоде инсульта благоприятно влияет на скорость и полноту восстановления двигательных функций и уменьшает выраженность когнитивных расстройств Исследования, выполненные у пациентов с черепно-мозговой травмой в остром и восстановительном периоде, показали, что терапия Церебролизином достоверно положительно влияет на скорость и качество восстановления уровня сознания, когнитивных и моторных функций [25–29]. Доза Церебролизина варьировала от 10 до 50 мл. Таким образом, проведенные исследования показывают, что Церебролизин может считаться хорошим средством симптоматического лечения хронических сосудистых когнитивных расстройств, а также использоваться в остром и восстановительном периоде инсульта с целью улучшения качества и скорости реабилитации пациентов. Церебролизин эффективен при когнитивных нарушениях различной этиологии (нейродегенеративной, сосудистой), хорошо переносится, способен оказать нейропротективный и нейротрофический эффект (активация репаративных процессов в головном мозге согласно результатам экспериментальных данных).

ЛИТЕРАТУРА 1. Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. Consilium Medicum, 2004, 2: 138-141. 2. Гаврилова С.И. Мягкое когнитивное снижение – доклиническая стадия болезни Альцгеймера? Consilium Medicum, 2004, 2: 153-156. 3. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте – диагностика и лечение. РМЖ, 2004, 10: 573-576. 4. Левин О.С. Когнитивные нарушения в практике невролога. М., 2006. 5 Локшина А.Б. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии: дис. … канд. мед. наук. М., 2005. 6. Парфенов В.А. Артериальная гипертония и инсульт. Неврологический журнал, 2001, 6: 4-7. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

ЛЕЧЕНИЕ ЭПИЛЕПСИИ: ПРОБЛЕМЫ, ДОСТИЖЕНИЯ, ПЕРСПЕКТИВЫ

В последние годы благодаря развитию медицинской науки в лечении эпилепсии отмечается значительный прогресс. Так, была пересмотрена классификация заболевания, усовершенствованы методы диагностики, разработаны новые высокоэффективные противоэпилептические препараты. О развитии эпилептологии мы беседуем с доктором медицинских наук, профессором кафедры нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Павлом Николаевичем Власовым.

– Павел Николаевич, что можно сказать о тенденциях заболеваемости эпилепсией в России и в мире? – Согласно официальной статистике ВОЗ, на начало текущего тысячелетия число больных эпилепсией во всем мире составляло около 50 млн человек. Но в эти показатели не включены данные по Китаю, Индии, Африке и Латинской Америке, следует учесть также существенный ежегодный прирост заболеваемости, так что реально в мире на данный период времени эпилепсией страдают свыше 75 млн человек. – Это огромная цифра. – Огромная. В России, по расчетным данным, эпилепсией страдает около 1 350 000 человек. При этом примерно две трети случаев диагностировано и только половина пациентов получает лечение. Уровень эффективности терапии крайне низкий. Согласно результатам популяционных исследований, проведенных под руководством А.Б. Гехт и Е.И. Гусева в некоторых регионах РФ в 2010 г., уровень медикаментозной ремиссии составляет чуть более 10%, хотя во всем мире этот показатель колеблется от 60 до 75%, в зависимости от формы эпилепсии. Справедливости ради нужно сказать, что среди пациентов, наблюдающихся в ведущих эпилептологических центрах РФ, эпилептологических кабинетах, уровень ремиссии достигает среднеевропейских и мировых значений – 65–75%. Однако из-за недостаточной обеспеченности специалистами, лекарствами, проблем с диагностикой эти показатели могут существенно снижаться. – В целом за последние десятилетия заболеваемость эпилепсией выросла? – Есть определенная тенденция к увеличению заболеваемости. Это отчасти связано и с более квалифицированным выявлением патологии, хотя истинная заболеваемость эпилепсией также выросла. – А что касается соотношения симптоматических и идиопатических форм? – Если говорить о взрослых пациентах – идиопатические, т. е. генетически обусловленные, наследственные формы составляют порядка 18–20%, симптоматические и криптогенные – около 80%. – Почему регулярно пересматриваются классификации эпилепсии, с чем это связано?

– Эпилептология – динамически развивающаяся наука, постоянно появляются какие-то новые данные, поэтому пересмотр классификации происходит почти каждые 10 лет. В 1981 г. была принята классификация эпилептических припадков, в 1989-м – классификация эпилепсий и эпилептических синдромов, выделившая идиопатическую, симптоматическую и криптогенную формы эпилепсий. В 2001 г. комиссией включен в классификацию ряд новых форм эпилепсии и выделена эпилептическая энцефалопатия (J. Engel). Наконец, в 2010 г. вышло очередное предложение комиссии (возглавляла комиссию A.T. Berg) об изменении в классификации. Согласно последнему пересмотру, все эпилепсии подразделяются на генетические, структурно-метаболические и эпилепсии с неизвестной причиной. Генетическая концепция предполагает наличие известного или предполагаемого генетического дефекта, при котором приступы являются центральным звеном расстройства; диагноз уточняется с помощью молекулярно-генетического анализа, при этом не исключается преципитирующее влияние факторов внешней среды. Структурнометаболические формы характеризуются наличием структурных или метаболических нарушений (заболеваний) с сопутствующими эпилептическими припадками. Эпилепсии с неизвестной причиной могут быть генетическими, структурными или метаболическими. Однако при всех формах эпилепсии в той или иной степени присутствует генетическая составляющая. Классификация постоянно уточняется, на что указывает публикация целого выпуска журнала Epilepsia, посвященного этой проблеме (2012). В настоящий период комиссию по терминологии и классификации возглавляет I.E. Scheffer. – Каковы современные принципы лечения эпилепсии? – Самое важное в лечении эпилепсии – постоянный контакт лечащего врача и пациента. Дело в том, что больного с другим заболеванием можно пролечить в стационаре, выписать и дать рекомендации, а при эпилепсии нужно отслеживать эффект противоэпилептической терапии в течение длительного периода, поэтому непосредственный контакт врача и больного необходим. Лечение эпилепсии включает в себя общий и медикаментозный режим. Общий режим – это такие стандартные рекомендации, как доста-

ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

И еще один важный принцип – комплексный подход, т. е. мы лечим не болезнь, а пациента. Если удалось добиться медикаментозной ремиссии, нельзя менять ни форму, ни производителя препарата, т. к. это очень неустойчивое состояние. И здесь возникает проблема, связанная с использованием дженериков и брендовых препаратов. Дело в том, что департамент здравоохранения сегодня может закупать одни препараты, а через полгода – другие. Пациенты же не всегда могут позволить себе приобретать самостоятельно противоэпилептические препараты. А состояние ремиссии нужно поддерживать очень бережно, иначе могут возникнуть побочные эффекты или рецидив эпилептических припадков. – От чего зависит эффективность медикаментозной терапии? – Прежде всего, от формы эпилепсии. Существуют т. н. труднокурабельные, или фармакорезистентные, формы эпилепсии. У детей это синдромы Веста, Леннокса – Гасто, которые плохо поддаются лечению и требуют мощной терапии с добавлением глюкокортикостероидов или АКТГ. С другой стороны, существуют доброкачественные формы, которые благоприятно протекают, например роландическая эпилепсия, о которой я говорил. Кстати, понятие доброкачественность определяется по течению заболевания, а не по состоянию пациента (к примеру, при роландической эпилепсии могут наблюдаться когнитивные расстройства). Второй момент – эффективность лечения напрямую связана с правильностью постановки диагноза. – Часто ли приходится Вам сталкиваться с ошибками в диагностике? – Такое случается – причем не только в России, но и во всем мире. На одной из первых конференций, которые проводятся с участием врачей-эпилептологов и больных эпилепсией, пациентка из Испании рассказала историю своего заболевания. Ее с диагнозом ювенильная миоклоническая эпилепсия с пубертатного периода до 49 лет лечили карбамазепином, и приступы все равно наблюдались. Затем пациентку перевели на препараты вальпроевой кислоты – приступы прекратились. Дело в том, что ювенильная миоклоническая эпилепсия лечится именно этими препаратами. То есть, скорей всего, был неправильно поставлен диагноз. – Какова роль методов нейровизуализации в диагностике эпилепсии? – Нейровизуализация существенно помогает в определении этиологии эпилепсии (т. е. структурного дефекта) и локализации очага поражения. Однако здесь не все так просто. Нужна специальная эпилептологическая программа. Толщина среза должна быть менее 1 мм – это доступно только на 3-тесловых томографах. Обычное сканирование, которое проводится через 5 мм, может быть неэффективно. И наконец, нужен высококвалифицированный специалист, который смог бы точно интерпретировать результат. Потому что может быть минимальная дистопия коры головного мозга – участок в несколько миллиметров, но он является эпилептическим очагом, и его удаление приведет к полному излечению.

точный сон (7,5–8 ч), исключение потребления алкоголя, регулярный прием противоэпилептических препаратов. В медикаментозном режиме важен прежде всего принцип монотерапии, т. е. использование одного противоэпилептического препарата, с помощью которого удается добиться медикаментозной ремиссии. В идеале нужно учитывать соотношение эффективности и переносимости. Оптимальным считается препарат, который обладает широким спектром воздействия на различные типы припадков и имеет минимум побочных эффектов. В настоящий момент такой препарат еще не создан, однако предпосылки к этому уже есть. Следующий принцип – титрование дозы в зависимости от препарата. Некоторые препараты требуют быстрого титрования, другие – медленного, что связано, как правило, с побочными эффектами. Соответственно, если у пациента наблюдаются частые приступы, мы будем назначать препарат с быстрым титрованием. Еще один момент – длительность приема противоэпилептических препаратов. Существует доброкачественные формы эпилепсии – в основном это детские и юношеские эпилепсии, которые можно даже не лечить. Следует уточнить, что термин доброкачественный относится к течению заболевания и предполагает в дальнейшем полное избавление от приступов. Вместе с тем на фоне этого синдрома могут выявляться те или иные расстройства в эмоциональной, поведенческой и других сферах. К примеру, эпилепсия с центротемпоральными спайками, или т. н. роландическая эпилепсия, характеризуется редкими ночными приступами у детей в возрасте дебюта 3–14 лет. Они развиваются только во сне, и родители могут вообще не знать о них. К определенному возрасту приступы самопроизвольно прекращаются. Это т. н. доброкачественная форма эпилепсии. Другое дело, если эти приступы будут сопровождаться еще и когнитивными расстройствами, поскольку центротемпоральная область – это область, где расположены центры памяти и сенсорной речи. В этой ситуации нужно индивидуально подходить к лечению ребенка, возможно, назначать противоэпилептическую терапию. Но такая патология уже переквалифицируется в другой диагноз – эпилептическую энцефалопатию. В среднем длительность приема противоэпилептического препарата составляет от 3 до 5 лет. Если удалось добиться медикаментозной ремиссии, пациента стараются перевести на минимальные дозы. Конечно же, учитывают и форму эпилепсии. Есть формы, которые хорошо поддаются лечению, но, если мы отменяем препарат, приступы могут снова возобновиться. К примеру, при ювенильной миоклонической эпилепсии процент рецидивов очень высокий. В то же время на минимальных дозировках препаратов заболевание хорошо контролируется. Другая ситуация – если это симптоматическая эпилепсия с грубым структурным дефектом или врожденная мальформация, которая очень часто дает эпилептические припадки. В этих случаях необходим длительный, возможно, постоянный прием противоэпилептических препаратов.

другой вариант – операция на открытом мозге, резекционная хирургия. Эффективность лечения зависит от локализации очага. Наиболее эффективной считается операция при медиальной височной эпилепсии. – И как часто для лечения резистентных форм используют хирургические методы? – Здесь следует взвесить все «за» и «против» проведения операции. Если приступы тяжелые, медикаментозная терапия неэффективна и точно определен очаг поражения – тянуть с операцией не стоит. Но существует множество противопоказаний, поэтому реально хирургическое лечение проводится в 8–10% случаев фармакорезистентной эпилепсии. – Что можно сказать о доказательной базе противоэпилептической терапии? – Методы доказательной медицины (двойные слепые плацебо-контролируемые исследования) используются при определении эффективности новых противоэпилептических препаратов, однако они не применимы в случаях угрожающего жизни эпилептического статуса, а также во время беременности. Нужно сказать, что благодаря достижениям современной медицины пациентки с эпилепсией могут планировать беременность и рожать. За 18 лет я наблюдал порядка 800 таких пациенток и могу сказать, что тенденция очень позитивная. – Интересная тема. Пожалуйста, расскажите о влиянии гормональных факторов на развитие и течение заболевания. – В настоящий момент благодаря достижениям медицинской науки известно о противоэпилептических свойствах прогестерона (работа опубликована еще в 1941 г.) и о проэпилептических свойствах эстрогенов – мы говорим сейчас о роли стероидных половых гормонов, т. к. и другие гормоны тоже могут оказывать влияние, в частности глюкокортикостероиды, пролактин, который является маркером эпилептического припадка. Тестостерон у мужчин обладает противоэпилептическим действием. У женщин встречается специфическая форма эпилепсии, которая зависит от менструального цикла, т. н. катамениальная (менструальная) эпилепсия. Ею страдают до 10% пациенток детородного возраста. Есть также форма эпилепсии, которая появляется у женщин в климактерический период, виной тому может стать заместительная гормональная терапия с использованием эстрогенов. На нашей кафедре проводилось исследование, где было доказано, что таким женщинам лучше не назначать карбамазепины, барбитураты, фенитоин, т. е. препараты, которые обладают фермент-индуцирующими свойствами. – Означает ли это, что у женщин эпилепсия встречается чаще, чем у мужчин? – Согласно мировой статистике, несколько чаще страдают мужчины. Возможно, это связано с тем, что они в большей степени подвержены экзогенным влияниям, риску травматизации. А в целом соотношение распространенности эпилепсии у женщин и мужчин составляет примерно один к одному. Мужчины раньше умирают, поэтому в возрастной группе старше 70 лет преобладают женщины.

В России на сегодняшний день нейровизуализационное обследование доступно в большинстве регионов. В Москве, например, существует сеть районных эпилептологических кабинетов, где ведет прием специалист-эпилептолог, а также межокружные отделения пароксизмальных состояний. Если возникают проблемы с диагностикой, больного направляют в межокружные отделения – там амбулаторно или в ходе стационарного обследования уточняется диагноз. И на всех уровнях существуют определенные квоты на бесплатное нейровизуализационное обследование. Кроме того, можно отправить пациента на проверку концентрации противоэпилептических препаратов в крови. Это требуется в ситуации, когда не удается добиться медикаментозной ремиссии, приступы персистируют, а доза назначена адекватная, или у врача появляются сомнения, принимает ли пациент препарат. – В чем заключаются особенности лечения резистентных форм эпилепсии? – Прежде всего, необходимо убедиться в правильности диагноза эпилепсия. По данным международных исследований, до 30–35% пациентов, которым ставят диагноз эпилепсия и назначают противоэпилептические препараты, реально этим заболеванием не страдают. Затем нужно правильно подобрать препарат. Нередко встречается т. н. псевдорезистентность: пациенту назначили препарат, он чем-то не понравился ему и он утверждает, что препарат неэффективен, хотя реально суточная терапевтическая доза еще не была достигнута. Поэтому нужно уточнить, что это именно случай фармакорезистентности. Если это установлено, вначале пытаемся добиться ремиссии путем назначения комбинации противоэпилептических препаратов, используя т. н. фармакодинамический синергизм, т. е. воздействие препаратов на различные мишени, различный механизм действия. Существует также фармакокинетический синергизм, яркий пример – сочетание ламотриджина с препаратами вальпроевой кислоты. Оба препарата эффективны, но вальпроевая кислота снижает метаболизм за счет уменьшения активности печеночных ферментов, поэтому для достижения терапевтического эффекта требуются в два раза меньшие дозы ламотриджина. На фоне этой комбинации часто удается добиться ремиссии. Появление новых противоэпилептических препаратов существенно расширяет возможности лечения. К примеру, пациент 18 лет с медиальной височной эпилепсией уже готовился к проведению нейрохирургической операции, поскольку в течение 4 лет он находился под наблюдением высококвалифицированного врача-эпилептолога и были испробованы различные схемы лечения, которые оказались неэффективны. Но при назначении нового противоэпилептического препарата лакосамид в дополнение к двум исходным удалось добиться медикаментозной ремиссии более чем на 1,5 года (она продолжается). В схеме лечения удалось отменить один и значительно снизить дозу второго исходного противоэпилептического препарата. Если же медикаментозная терапия не помогает, существуют такие методы лечения, как стимуляция блуждающего нерва, или

ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

– Чем отличается течение эпилепсии и подходы к терапии заболевания у мужчин и у женщин? – Если осветить проблему кратко, то основными особенностями эпилепсии у мужчин являются более высокая частота посттравматической симптоматической эпилепсии и существенно более высокий процент зависимости от алкоголя. Другие симптоматические формы эпилепсии по своей частоте сходны с формами, наблюдающимися у женщин. В детском возрасте у лиц мужского пола несколько чаще встречаются синдромы Веста, Леннокса – Гасто. Следует также помнить, что тестостерон обладает противоэпилептическими свойствами. В терапии эпилепсии у мужчин по возможности следует избегать фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты, т. к. при их применении повышается уровень глобулина, связывающего половые стероиды, и, соответственно, снижается уровень биологически активного тестостерона со всеми вытекающими последствиями. Кроме того, в ряду карбамазепин – вальпроат – окскарбазепин по влиянию на сперматогенез карбамазепин является самым неблагоприятным препаратом. Среди т. н. противоэпилептических препаратов нового поколения только у окскарбазепина и ламотриджина описаны благоприятные свойства по влиянию на половую функцию. Литературные данные и наша практика показывают, что препаратом выбора при фокальных и генерализованных эпилепсиях следует считать неметаболизирующийся препарат леветирацетам: он высокоэффективен, не влияет на метаболизм половых стероидов и связывается с транспортными протеинами крови в 10%. Что же касается катамениальной эпилепсии у женщин – в 65% случаев она начинается в пубертатном периоде и в 10% – после мощных гормональных перестроек (после аборта, родов). Приступы наблюдаются достаточно редко, одиндва раза в месяц, связаны с менструальным циклом, и большинство из них заканчивается в климактерическом периоде (по нашим данным, даже раньше – после 30 лет). В настоящее время гормональную коррекцию мы не проводим, в некоторых случаях можем направить пациентку к гинекологу-эндокринологу, который корригирует гормональный статус. – В последнее время все большее внимание специалистов привлекает проблема эпилепсии после инсульта. Каков риск возникновения приступов в этом случае? – Это зависит от типа инсульта. По статистике, чаще всего эпилепсия развивается после геморрагического и тромбоэмболического инсульта, реже – после других типов инсульта. Если в остром периоде инсульта был эпилептический припадок, то в дальнейшем приблизительно в 30% случаев разовьется эпилепсия. Если приступов не было, вероятность их появления в три раза ниже (порядка 10%). Поэтому очень важна профилактика инсульта. – Отличаются ли подходы к лечению такой эпилепсии? – Безусловно. Во-первых, желательно не использовать фермент-индуцирующие препараты, поскольку эти пациенты принимают множество других лекарств – тромболитики, антиагреганты, антикоагулянты, и, если принимать их вме-

сте с фермент-индуцирующими препаратами, они будут быстрее выводиться, следовательно, доза будет недостаточна. Второй момент: пожилым пациентам не следует назначать препараты, которые влияют на когнитивные функции, – барбитураты, карбамазепины, т. к. это усугубит их состояние. В последнее время мы назначаем пожилым пациентам неметаболизирующие препараты, в частности леветирацетам. Они хорошо сочетаются с лекарствами, которые пациент получает по поводу гипертонической болезни, ишемической болезни сердца и т. д., не связываются с белками и не вытесняют необходимые препараты из крови. Леветирацетам – чрезвычайно эффективный препарат как при фокальной, так и при генерализованной эпилепсии у пациентов всех возрастов. Еще одно важное преимущество – у этого препарата есть форма для внутривенного введения. За последние 10 лет в России появилось всего 4 препарата в форме для внутривенного применения: вальпроаты, леветирацетам и лакосамид. Два последних официально не используются для лечения эпилептического статуса, но в плановых или экстренных ситуациях с невозможностью перорального введения (проблемы с глотанием, патология со стороны ЖКТ, психические нарушения, оперативные вмешательства и др.) их активно назначают. – Несколько слов о проблемах и успехах эпилептологии в России. – Я бы сказал, что основное достижение российской эпилептологии – это команда высококвалифицированных специалистов, которая работает по всей стране – от Владивостока до Калининграда. Они преданы своему делу, глубоко знают проблему, постоянно совершенствуют свои знания, самостоятельно проходят стажировки. К сожалению, почти все держится исключительно на их энтузиазме. Лучше стало в стране с доступностью диагностических методов, таких как МРТ, видеоЭЭГ-мониторинг, хотя нередко пациентам приходится ждать очереди на МРТисследование несколько месяцев. Появился широкий спектр противоэпилептических препаратов. Но есть и серьезные проблемы организационного характера. Пример: в одном из регионов РФ эффективно работавшая эпилептологическая служба была разрушена, и сегодня часто решение о том, будет работать кабинет эпилептолога или нет, зависит во многом от руководителя лечебного учреждения. Нельзя не сказать и о высокой стоимости противоэпилептических препаратов… – С чем Вы связываете перспективы развития эпилептологии? – Правильная диагностика, знание патогенеза и доступность различного спектра противоэпилептических препаратов, а также хирургического лечения. Очень перспективны исследования в области генетики эпилепсии. Я надеюсь, что в ближайшем будущем станет доступным проведение молекулярно-генетического анализа. Скажем, 15 лет назад гормональные исследования были недоступны – сейчас же их проводят повсеместно. Думаю, то же самое произойдет и с генетическими исследованиями. Беседовала Людмила Головина

Эпитерра Q

Таблетки, 250 мг №30 Таблетки, 250 мг №60 Таблетки, 500 мг №30 Таблетки, 500 мг №60 Таблетки, 1000 мг №30 Таблетки, 1000 мг №60

Рег. номер: ЛП-002104

Леветирацетам м

Противоэпилептическое средство Код АТХ: N03AX14 Страна производства: Израиль раиль

Показания к применению1

Монотерапия Q Парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет при вновь диагностированной эпилепсии В составе комплексной терапии Q Парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой при эпилепсии у взрослых и детей старше 6 лет Q Миоклонические судороги у взрослых и детей старше 12 лет при ювенильной миоклонической эпилепсии Q Первично-генерализованные судорожные (тонико-клонические) припадки у взрослых и детей старше 12 лет при идиопатической генерализованной эпилепсии

Фармакологические свойства и механизмы действия1: Эпитерра совместима со всеми антиэпилептическими препаратами и не влияет на фармакокинетику карбамазепина и вальпроатов2 Q Эпитерра не увеличивает риск возникновения нежелательных явлений2 Q Эпитерра по широте спектра действия сопоставима с базовыми препаратами3 Q Эпитерра создает дополнительный механизм воздействия на эпилептогенез3 Rx отпускается по рецепту врача Из инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Эпитерра. Зенков Л. Р. Взаимодействие противоэпилептических лекарств // Неврологический журнал. – 2001. – №2. – С. 58–63. 3 Рудакова И.Г. Современная стратегия и тактика лечения эпилепсии у взрослых: учебное пособие. – М., 2013. – 34 с. 1 2

За дополнительной информацией обращайтесь: ООО «Тева», Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, корп. 2. Тел. +7.495.6442234. Факс. +7.495.6442235. www.teva.ru

CNS-EPIneu-ADV-120914-EL-623-110915

ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

2014 | №10

Е.В. ПОПОВА 1, 2, к.м.н., А.Н. БОЙКО 1, 2, д.м.н., профессор, М.В. ДАВЫДОВСКАЯ 1, 2, д.м.н., профессор, О.В. БОЙКО 1, к.м.н., Н.В. ХАЧАНОВА 1, 2, к.м.н. 1 Городская клиническая больница №24 Департамента здравоохранения г. Москвы, филиал №1, Московский городской центр рассеянного склероза 2 Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

НАТАЛИЗУМАБ В ТЕРАПИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ В МОСКОВСКОМ ГОРОДСКОМ ЦЕНТРЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В настоящее время достигнут определенный успех в терапии больных рассеянным склерозом. Однако препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), первой линии не всегда способствуют стабилизации аутоиммунного процесса при данном заболевании. При активном течении ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) и неэффективности терапии ПИТРС первой линии успешно применяются ПИТРС второй линии, в частности натализумаб. С учетом возможных рисков развития оппортунистической инфекции на фоне терапии натализумабом была создана программа стратификации рисков развития прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии (ПМЛ). Четкое следование алгоритму ведения больных РС в рамках данной программы позволяет минимизировать риски возникновения осложнений и успешно проводить терапию при активном течении заболевания. Ключевые слова: рассеянный склероз, натализумаб, моноклональные антитела, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

зию между Т-клетками и эндотелиальными клетками и прерывая, таким образом, аутоиммунный воспалительный каскад. Препарат представляет собой моноклональные антитела к интегрину-a4. В РФ данный препарат был зарегистрирован в 2010 г. для применения у пациентов с ремитирующим рассеянным склерозом (РРС). С сентября 2011 г. стартовала постмаркетинговая наблюдательная программа «Совет», позволяющая получить опыт применения данного препарата для лечения российской популяции больных РРС. Критериями включения в данную программу были возраст от 18 до 50 лет, достоверный РРС согласно критериям МакДональда от 2005 г., EDSS от 0 до 6 баллов и достоверная неэффективность ПИТРС первой линии. На базе МГЦРС с момента начала данной программы начали лечение 31 больной РРС. Средний возраст пациентов на момент начала составил 31,9 года, средняя длительность заболевания – 10,4 ± 7,6 года (от 1 до 34 лет), средний балл по шкале EDSS – 3,69 ± 0,86 балла (от 2,5 до 5,5 балла). У всех больных ранее была зарегистрирована неэффективность ПИТРС первой линии – среднегодовая частота обострений до начала терапии препаратом натализумаб составляла 2,23 ± 0,75 (от 1 до 4 обострений в год). Натализумаб назначался, согласно инструкции по применению, в виде инфузий внутривенно капельно 1 раз в 4 нед. Из 31 пациента к настоящему времени 26 прошли курс терапии препаратом натализумаб в течение 12 и более месяцев с постоянным ежеквартальным мониторингом общеклинических и биохимических показателей крови с целью контроля возможных побочных эффектов. Также на этапе начала терапии, согласно программе стратификации рисков прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии (ПМЛ, оппортунистическая вирусная инфекция голов-

ассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным воспалительным и нейродегенеративным заболеванием, в основе которого лежит нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, в результате чего Т-клетки проникают в центральную нервную систему, происходит поражение миелиновых оболочек и запускается каскад аутоиммунных воспалительных реакций. Итогом этих процессов является образование очагов демиелинизации, глиоза и аксональной дегенерации, что клинически проявляется нарушениями неврологических функций, накопление которых приводит к инвалидизации больных. На протяжении последних 20 лет в широкой неврологической практике активно используются препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), с целью замедления темпов инвалидизации. Эти препараты уменьшают вероятность обострений и прогрессирования инвалидности. Однако, несмотря на лечение ПИТРС первой линии, у многих пациентов с РС болезнь продолжает быть активной и прогрессировать. Конечной целью терапии является полное устранение активности заболевания. До внедрения в практику современных препаратов ПИТРС второй линии данная цель была труднодосягаема у пациентов с РС. Одним из высокоэффективных препаратов ПИТРС второй линии в настоящее время является натализумаб (Тизабри). Натализумаб – первый антагонист интегрина-a4 в классе лекарственных средств, называемых селективными ингибиторами молекул адгезии. Он связывается с интегрином-a4 на поверхности активированных Т-клеток, предотвращая адге-

ного мозга с высоким риском летальности) (рис.), было клинической активности заболевания на фоне терапии препапроведено иммунологическое исследование крови на ратом натализумаб в течение 2 лет отмечено у 71% пациентов JC-вирус (JCV) с целью определения возможных рисков раз[1]. Таким образом, применение данного препарата позволяет вития ПМЛ с учетом анамнеза предшествующей иммуносуостановить развитие неврологических нарушений у больных прессивной терапии. В 61,3% (19 человек) случаев был РРС и, соответственно, снизить вероятность быстрой инвализарегистрирован серопозитивный JCV-статус у больных РС. дизации больных с исходным агрессивным течением заболеваВ последующем мониторинг JCV-статуса (учитывались ния. Более того, значительное снижение частоты обострений индексы АТ к JCV) проводился каждые 6 мес., в течение позволило существенно снизить частоту госпитализаций, что которых у 2 больных (38,7%) из 12 серонегативных по JCV позитивно сказывается на уровне качества жизни больных РС. была зарегистрирована сероконверсия. Исходя из того, что эффект от препарата натализумаб более В группе больных (26 человек), прошедших полный годовыражен на второй год терапии, о чем свидетельствуют ранее вой курс терапии препаратом натализумаб, отмечено достопроведенные исследования, следует ожидать, что эффективверное улучшение неврологического дефицита по шкале ность лечения может увеличиваться с течением времени [1]. EDSS Куртцке (с 3,36 ± 0,88 до 2,9 ± 0,91 балла, р  0,001). На протяжении всего времени применения препарата Аналогичная картина наблюдается и в последующем при натализумаб на базе МГЦРС было зарегистрировано всего продолжении данной терапии, а именно у 21 больного, котоодно серьезное нежелательное явление (СНЯ) в виде генерарые продолжили получать терапию в течение 18 мес., отмелизованной аллергической реакции в ходе 3-й инфузии чалось достоверное уменьшение неврологического дефици(3,2%). Это послужило поводом для исключения данного та с 3,6 ± 0,86 до 2,62 ± 0,77 балла (р  0,001). Полученные пациента из дальнейшего лечения. Развитие генерализованданные сопоставимы с результатами ретроспективного ананой аллергической реакции связано с образованием нейтрализа исследования AFFIRM, опубликованного в 2008 г. лизующих антител к натализумабу. Частота встречаемости Munschauer F. и соавт. [2]. В ходе данного анализа было выявданного СНЯ соответствует международным данным по лено, что назначение препарата натализумаб пациентам с использованию натализумаба (AFFIRM, SENTINEL) [1, 4]. исходным значением EDSS больше 2 баллов приводило к К моменту начала терапии препаратом натализумаб у достоверному увеличению вероятности стойкого уменьшеодного больного была диагностирована болезнь Жильбера в ния инвалидизации (что определялось как снижение на 1 стадии компенсации. Уже после первой инфузии препарата балл по шкале EDSS в течение 12 нед. терапии) на 69% по было зарегистрировано значительное увеличение уровня сравнению с плацебо. Механизм наблюдаемого улучшения к билирубинов в крови. Основываясь на данных обзора по безнастоящему времени не вполне ясен. опасности применения препарата натализумаб от 2008 г., а В результате годовой терапии в группе из 26 больных именно зарегистрированных ранее 4 случаев серьезных отмечено достоверное снижение среднегодового показателя нарушений функции печени (ни один не привел к летальночастоты обострений с 2,12 ± 0,67 до 0,19 ± 0,4 (р  0,001). му исходу или необходимости трансплантации печени), Следует подчеркнуть, что это были пациенты с агрессивным данная ситуация потребовала более тщательного монитотечением РС, резистентным к ПИТРС первой линии. При проринга функции печени [4]. Пациенту проводился контроль должении терапии до 18 мес. также отмечается снижение уровня билирубинов каждые 2 нед., а также симптоматичеактивности заболевания: среднегодовая частота обострений достоверно снизи- Рисунок. Стратификация риска ПМЛ: предшествующее назначение лась с 2,19 ± 0,68 до 0,19 ± 0,4 (р  0,001). иммуносупрессантов, длительность терапии препаратом натализумаб За период наблюдения всего было зареги- и антиJCV-АТ-статус [6] стрировано 5 обострений у 5 больных РС. Все обострения регистрировались в течеАнтитела к JCV ние первых 3 мес. от начала терапии. Исходя из данного наблюдения, можно Отрицательно Положительно констатировать, что в 80,8% случаев (21 больной) отмечается стабилизация клиИС в анамнезе нической активности заболевания уже на начальных этапах терапии препаратом Нет Да натализумаб у больных с достаточно Длительность Нет ИС ИС высокой исходной активностью заболеватерапии в анамнезе в анамнезе ния. Аналогичные данные получены и в натализумабом 0,7/1 000 1,8/1 000 ходе ряда исследований, где было выявле1–24 мес. 0,1/1 000 95% ДИ 0,6–1,0 95% ДИ 1,1–2,7 но, что применение препарата натализу95% ДИ 0,01–0,35 5,3/1 000 11,2/1 000 маб увеличивает долю больных с РС, у 25–48 мес. 95% ДИ 4,4–8,2 95% ДИ 8,6–14,3 которых полностью отсутствует клиниче6,1/1 000 49–72 мес. Нет данных ИС – иммунносупрессоры ская активность заболевания. Так, по дан95% ДИ 4,8–7,8 ДИ – доверительный интервал ным исследования AFFIRM, отсутствие

ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

2014 | №10

ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

2014 | №10

На базе МГЦРС 5 больных завершили терапию препаратом натализумаб после 12 мес. успешного применения в связи с высокими титрами антител к JCV и, соответственно, повышенным риском ПМЛ. Всем больным по завершении терапии препаратом натализумаб были назначены ПИТРС первой линии с учетом анамнеза предшествующей терапии. К 3-му мес. после завершения терапии у 3 больных (60%) были зарегистрированы обострения, ничем не отличающиеся по выраженности от обострений до назначения натализумаба и хорошо купируемые гормональной пульс-терапией с последующим регрессом неврологического дефицита. Однако на основании наших данных нельзя сделать какие-либо достоверные заключения об отсутствии т. н. феномена рикошета после отмены терапии препаратом натализумаб. Аналогичные наблюдения имеются и в международной практике. В ходе одного из исследований длительное время наблюдали за 23 пациентами с РС, которые ранее принимали участие в двух клинических исследованиях препарата натализумаб [5]. Было отмечено, что спустя 14 мес. после прекращения лечения не появлялись какие-либо клинические, радиографические или иммунологические признаки, свидетельствующие о развитии феномена рикошета. Более того, в течение этого периода наблюдения было зарегистрировано возвращение сниженного содержания лимфоцитов и, соответственно, клеточных соотношений крови к нормальному, исходному уровню. Таким образом, рецидивирование активности РС и возникновение феномена рикошета может и не являться серьезной проблемой после завершения терапии препаратом натализумаб [7]. Однако это требует дальнейшего изучения. Таким образом, в настоящее время препарат натализумаб является одним из высокоэффективных препаратов нового поколения для лечения РС с хорошей переносимостью и с достаточно низкой частотой побочных явлений. Учитывая международный опыт применения данного препарата в рамках клинических исследований и на постмаркетинговом этапе, следует помнить о редком, но тяжелом осложнении данной терапии — прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Жесткий отбор больных с учетом показаний и возможных противопоказаний, четкое следование разработанному алгоритму стратификации рисков ПМЛ способствуют достижению высокой эффективности терапии и снижению рисков развития возможных осложнений.

ская терапия в виде гепатопротекторов, на фоне чего показатели состояния печени стабилизировались и больной продолжил успешно получать терапию натализумабом. Отмена терапии препаратом натализумаб в связи с неэффективностью была произведена в одном случае (3,2%) – у больного с JCV отрицательным статусом на момент начала лечения через 8 мес. терапии было отмечено медленное ухудшение состояния в течение 3 мес. в виде нарастания неврологического дефицита (вероятное вторичное прогрессирование). В связи с выявленной сероконверсией JCV-статуса через 6 мес. терапии больному был проведен весь комплекс мероприятий, направленный на исключение развития ПМЛ (МРТ

В ряде исследований было показано, что применение препарата натализумаб увеличивает долю больных с РС, у которых полностью отсутствует клиническая активность заболевания. Терапия натализумабом позволяет остановить развитие неврологических нарушений у больных РРС и снизить вероятность быстрой инвалидизации больных с исходным агрессивным течением заболевания головного мозга с контрастированием, исследование спинномозговой жидкости на антитела к JCV). Также проведено исследование сыворотки крови на наличие нейтрализующих антител (НАТ) к препарату натализумаб, выявление которых могло бы подтвердить неэффективность данной терапии. В ходе данного обследования наличие ПМЛ у больного было исключено, не были выявлены НАТ к препарату натализумаб. В данном случае это позволило трактовать зарегистрированное прогрессирование неврологического дефицита как продолженное естественное течение заболевания в виде перехода во вторичное прогрессирование РС. Данному больному была отменена терапия препаратом натализумаб, начата терапия препаратом бета-интерферон-1в и в течение 6 мес. проводилась каждые 4 нед. инфузия препарата метилпреднизолона 1 000 мг внутривенно капельно однократно с целью профилактики возникновения IRIS-синдрома (воспалительного синдрома восстановления иммунитета). ЛИТЕРАТУРА

1. Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol, 2009, 8(3): 254-60. 2. Munschauer F, Giovannoni G, Lublin F et al. Natalizumab significantly increases the cumulative probability of sustained improvement in physical disability. Presentation at WCTRIMS. Montreal, 2008. 3. O’Connor PW et al. Return of Disease Activity After Cessation of Natalizumab Therapy in Patients with Multiple Sclerosis, Presented at the 25th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), Dusseldorf, Germany, September 9–12, 2009. 4. Pucci E, Giuliani G, Solari A et al. Natalizumab for relapsing remitting multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011 Oct 5 (10): CD007621. 5. Stuve O, Cravens PD, Frohman EM et al. Immunologic, clinical, and radiologic status 14 months after cessation of natalizumab therapy. Neurology, 2009, 72 (5): 396-401. 6. Sørensen PS, Bertolotto A, Edan G et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. Mult Scler., 2012, 18 (2): 143-152. 7. Sormani MP, Stefano N. Natalizumab discontinuation in the increasing complexity of multiple sclerosis therapy. J Neurol., 2014, 82: 1–2.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

2014 | №10

О.Е. ЗИНОВЬЕВА, д.м.н., Э.А. КАТУШКИНА, к.м.н., Н.С. ЩЕГЛОВА Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

ДИСТАЛЬНОЙ СИММЕТРИЧНОЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ В статье рассматриваются вопросы диагностики и клинических проявлений дистальной симметричной диабетической полиневропатии. С учетом современных представлений о механизмах развития диабетической невропатии обсуждаются принципы этиотропной и патогенетической терапии данного осложнения сахарного диабета. Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая полиневропатия, диагностика, патогенез, лечение

Для поражений периферической нервной системы при СД характерен значительный клинический полиморфизм. Широко используется в клинической практике классификация ДН, предложенная P.J. Dyck с соавт., согласно которой выделяют [18]: 1. Симметричную дистальную полиневропатию с сенсорными, вегетативными и двигательными нарушениями. 2. Симметричную проксимальную моторную невропатию. 3. Асимметричную невропатию: краниальную, туннельную, множественную мононевропатию, туловищную радикулопатию и плексопатию. 4. Смешанные формы. К наиболее часто встречающимся формам ДН относится дистальная симметричная, преимущественно сенсорная, полиневропатия, клинические проявления которой отмечаются у 30–50% больных СД, в то время как субклинические нарушения, выявляемые при инструментальном обследовании, имеют место более чем в 90% случаев [1, 4]. Дистальная ДН развивается постепенно, имеет медленно прогрессирующее течение. Субъективные ощущения при ДН включают боли, жжение, онемение, парестезии в дистальных отделах конечностей, более выраженные в ногах, болезненные судороги икроножных мышц. В типичных случаях отмечается нарушение всех видов чувствительности по полиневропатическому типу в виде «носков» и «перчаток». О поражении вегетативных волокон свидетельствуют трофические изменения кожи, ногтей, образование безболевых язв. Определявшиеся у больных с дистальной ДН расстройства болевой и температурной чувствительности, а также трофические изменения в области голеней и стоп привели к предположению, что дистальная симметричная ДН является невропатией тонких слабомиелинизированных волокон [33]. В то же время выявляемые у больных СД нарушения вибрационной чувствительности, снижение ахилловых рефлексов указывают на вовлечение в патологический процесс толстых быстропроводящих нервных волокон. В развернутой клинической стадии ДН отмечаются двигательные нарушения в виде слабости, преимущественно в дистальных отделах ног, сопровождающейся умеренной гипотрофией мышц голеней и стоп [3]. Как правило, двигательный дефект выражен уме-

ахарный диабет (СД) является самым распространенным эндокринным заболеванием, при этом число больных во всем мире неуклонно возрастает, приобретая характер эпидемии. Количество больных СД в России достигает 8 млн человек. На долю СД 1-го типа приходится 10–15% больных, а 85–90% случаев составляют пациенты СД 2-го типа. Успехи в лечении привели к увеличению продолжительности жизни больных СД, которая в настоящее время лишь на 5–7 лет уступает средней продолжительности жизни в общей популяции. В связи с этим наиболее актуальными в настоящее время являются проблемы ранней диагностики и лечения т. н. поздних осложнений СД, к которым относится и диабетическая невропатия (ДН). Частота поражения периферической нервной системы при СД, по данным разных авторов, колеблется от 12 до 95% [1, 4, 12]. Такой большой разброс обусловлен особенностями обследованного контингента, критериями и методами диагностики. Наибольшая частота диабетической невропатии (ДН) отмечается в исследованиях, где в качестве диагностического стандарта используются ЭНМГ, биотензиометрия (определение порога вибрационной чувствительности) и количественное сенсорное тестирование [1, 3, 18]. Использование современных нейрофизиологических методов исследования позволяет выявлять субклиническую (асимптомную) стадию поражения периферических нервов. В настоящее время выделяют следующие стадии полиневропатии [18]: стадия 0 – полиневропатия отсутствует; стадия 1 – асимптомная полиневропатия; стадия 2 – клинически проявляющаяся полиневропатия; стадия 3 – полиневропатия с выраженным функциональным дефектом. Именно на субклинической стадии, когда повреждение периферических нервов носит обратимый характер, терапевтические мероприятия являются наиболее эффективными.

простагландины, нарушение метаболизма которых усугубляет тканевую гипоксию. Снижение синтеза простагландинов, являющихся сильными вазодилататорами, приводит к сужению интраневральных сосудов, ухудшению реологических свойств крови, нарастанию микроваскулярной ишемии и эндоневральной гипоксии. Кроме того, некоторые простагландины снижают порог восприятия боли и участвуют в генерации болевого импульса [19]. В последнее десятилетие интенсивно изучается один из предрасполагающих механизмов развития ДН – дефицит нейротрофического обеспечения, осуществляемого факторами роста [9]. Нейротрофические факторы, необходимые для роста и поддержания нормальной функции сенсорных, симпатических и двигательных нейронов, помогают предотвратить ретроградную дегенерацию, участвуют в процессе регенерации нервов [24]. Инсулин, инсулиноподобные факторы роста, а также рецепторы к ним обнаружены в тканях нервной системы и скелетных мышц. Показано, что их содержание снижено при СД, что соотносится с тяжестью повреждения периферических нервов и микрососудистых нарушений [31]. Нейротрофические факторы защищают нейроны от апоптоза. Усиление неферментного гликозилирования всех белков, включая белки периферических нервов, приводит к нарушению их функции. Изменения происходят в различных белковых структурах нервного волокна, включая нейрофиламенты, которые являются основными структурными составляющими аксонов [1]. В экспериментах показано, что количество продуктов гликозилирования коррелирует с выраженностью поражения периферических нервов [31].

ренно и проявляется в виде слабости перонеальных групп мышц, выявляемой при функциональных нагрузках (невозможность ходьбы на пятках). По мере прогрессирования дистальной симметричной ДН чувствительные и двигательные нарушения распространяются на более проксимальные отделы конечностей, затрудняя подъем по лестнице, вставание из положения сидя. Одним из частых симптомов дистальной ДН, снижающих качество жизни, а порой и инвалидизирующих пациентов, является невропатическая боль, возникающая на любой стадии заболевания. Клинические варианты невропатической боли при ДН (дизестезическая, трункальная, мышечная) указывают на поражение различных типов нервных волокон. Так, дизестезические (жгучие, стреляющие) боли, сопровождающиеся нарушениями поверхностной чувствительности и вегетативными расстройствами, свидетельствуют о преимущественном повреждении тонких волокон нервов конечностей [7]. У больных с клиническими проявлениями ДН чаще имеет место сочетание различных вариантов невропатической боли, указывающее на повреждение как тонких слабомиелинизированных, так и быстропроводящих сенсорных волокон периферических нервов. Дистальная симметричная ДН с одинаковой частотой отмечается у больных СД 1-го и 2-го типа. Патогенез дистальной симметричной ДН сложен и является результатом взаимодействия многих факторов, к которым относятся различные метаболические, сосудистые, аутоиммунные, генетические и другие нарушения. До недавнего времени патогенетические механизмы поражения периферической нервной системы при СД рассматривались с позиций двух взаимодополняющих теорий: метаболической и сосудистой. Доказана тесная взаимосвязь метаболических нарушений и состояния эндоневрального кровотока [6, 16, 26]. В основе метаболической теории развития ДН лежит активизация полиолового пути превращения глюкозы с образованием сорбитола с помощью фермента альдозоредуктазы. Затем при участии сорбитолдегидрогеназы сорбитол превращается во фруктозу. Полиоловый путь активируется только в условиях гипергликемии. Сорбитол, являясь мощным осморегулятором, накапливается в тканях, в т. ч. в шванновских клетках, вызывая их отек, набухание и гибель [22]. Однако в последние годы показано, что сорбитол накапливается в микромолярных, а не в миллимолярных концентрациях и не может существенно влиять на осмотический градиент [1, 4]. Вместе с тем не вызывает сомнений, что активизация полиолового пути трансформации глюкозы может влиять на состояние интраневрального кровотока по vasa nervorum, приводя к его снижению, развитию хронической гипоксии и, как следствие, к функциональным и структурным изменениям нервов [19]. Возникает вопрос о поиске связующего звена метаболических и сосудистых нарушений. Все большее внимание исследователей привлекает оксид азота (NO), являющийся мощным локальным вазодилататором. Повышение активности альдозоредуктазы препятствует образованию NO, что приводит к нарушению кровоснабжения нервов [20]. Помимо сорбитола и оксида азота, в развитии ДН участвуют

Основное проявление СД – хроническая гипергликемия, которая индуцирует цепь метаболических нарушений в органах и тканях. Поэтому первостепенное значение в лечении осложнений СД, в т. ч. ДН, имеет коррекция углеводного обмена Гипергликемия и недостаточность инсулина при СД приводит к развитию метаболического стресса, в результате происходит повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функции клеточных мембран, что ведет к нарушению функции нервной ткани. Кроме того, у пациентов с СД отмечается недостаточность эндогенных антиоксидантных систем, накапливаются продукты свободных радикалов и перекисей, оказывающие токсическое воздействие на клеточные структуры, в т. ч. на нейрональные мембраны [24] (рис. 1). Развитию ДН способствует и недостаточность витаминов группы В. Нервная ткань относится к инсулиннезависимым, и для поддержания в ней обменных процессов на оптимальном уровне требуется комплекс витаминов группы В, включая тиамин и пиридоксин. Гиповитаминоз В и С ведет к нарушению обмена углеводов в нервной ткани, накоплению свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов [1].

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

2014 | №10

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

2014 | №10

невральную гипоксию усугубляют гемореологические факторы – повышенная вязкость крови, пониженная способность эритроцитов к деформации, нарушение константы диссоциации гемоглобина в результате неферментного гликозилирования [15]. Таким образом, микроциркуляторные нарушения участвуют в развитии ДН, причем наибольшее значение придается изменениям в системе интраневральных сосудов. В последние годы особое внимание уделяется участию аутоиммунных механизмов в патогенезе ДН [1]. У больных с дистальной симметричной полиневропатией обнаружены антитела к различным структурам периферических нервов. Обсуждается роль накопления продуктов избыточного гликозилирования в качестве пускового механизма аутоиммунных реакций. Наличие антител к белкам периферического миелина сочеталось со снижением скорости распространения возбуждения по нервам, указывающим на демиелинизирующий характер поражения. Кроме того, доказано, что при СД 1-го типа антитела к инсулину могут нейтрализовать факторы роста нервов. Наибольший дефицит факторов роста нервов определяется в нервных волокнах, проводящих болевую и такРисунок 1. Роль гипергликемии в патогенезе осложнений сахарного диабета тильную чувствительность. Таким образом, аутоиммунные механизмы при СД 1-го типа могут способствовать Гипергликемия быстрому прогрессированию и тяжелому течению ДН. У больных СД 2-го типа иммунные нарушения возникают, как  Внутриклеточное содержание глюкозы правило, не первично, а в ответ на имеющиеся метаболические сдвиги, опредеМетаболические нарушения ляющие развитие и течение ДН и ДМА [25] (рис. 2). В патогенезе дистальной ДН приниКонечные Полиоловый Гексозаминовый мают участие гены, задействованные в Протеинкиназа С продукты путь путь синтезе ламинина – гликопротеина, гликирования являющегося составной частью мембраны капилляров и участвующего в процесОсложнения сахарного диабета: сах регенерации нервов [6]. Проводятся диабетическая невропатия; диабетическая микро- и макроангиопатия исследования по определению роли генов, кодирующих синтез витамина Д в развитии ДН, т. к. в настоящее время установлена важная роль витамина Д в аутоРисунок 2. Особенности патогенеза диабетической невропатии у больиммунных реакциях [1]. ных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа Таким образом, показана тесная взаимосвязь и взаимовлияние различных звеньев патогенеза дистальной ДН (рис. 3). АТ к белкам миелина СД Многофакторный характер патогенеДиабетическая  КПИГ 1-го типа за ДН делает обоснованными различные невропатия Дизиммунная васкулопатия подходы к лечению этой патологии. vasa nervorum Основное проявление СД – хроническая гипергликемия, которая индуцирует цепь метаболических нарушений в органах и Дисфункция СД Ишемия Диабетическая тканях, поэтому первостепенное значеэндотелия  КПИГ 2-го типа нервов невропатия ние в лечении осложнений СД, в т. ч. ДН, сосудов имеет коррекция углеводного обмена. В случаях острой гипергликемической

Таким образом, восполнение дефицита витаминов в сочетании с антиоксидантной терапией следует рассматривать в качестве патогенетически обоснованных методов коррекции метаболических нарушений при СД. В настоящее время продолжается полемика относительно роли сосудистого фактора в патогенезе ДН. Известно, что при СД в эндоневральных сосудах развиваются изменения, характерные для диабетической микроангиопатии (утолщение базальной мембраны капилляров, гиперплазия перицитов, увеличение периваскулярного пространства), приводящие к снижению кровотока, эндоневральной гипоксии и ишемии нервов [6]. Указанные изменения более характерны для случаев ДН при СД 2-го типа. В то же время ряд исследователей наблюдали утолщение базальной мембраны капилляров при других заболеваниях, а также у практически здоровых людей. Важная роль в регуляции эндоневрального кровотока принадлежит нейрональному контролю. Эпи- и периневральные сосуды иннервируются симпатическими нервами, которые страдают на ранних стадиях СД. Кроме того, эндо-

болевой полиневропатии восстановлеРисунок 3. Патогенез диабетической полиневропатии ние эугликемического состояния приводило к регрессу неврологической симГипергликемия птоматики [7, 18]. Результаты мультицентрового рандомизированного исследования (Diabetes Control and Complications Нарушения Полиоловый Гексозаминовый Trial – DCCT), а также проспективного Факторы метаболизма путь утилизации путь утилизации исследования больных СД в Великороста жирных кислот глюкозы  глюкозы  британии (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) показали роль хронической гипергликемии в развитии Неферментное Простациклин  Сорбитол поздних осложнений СД [17, 32]. По дангликирование тромбоксан  миоинозитол ным DCCT, интенсивная инсулинотерабелков  пия снижает риск развития клинических проявлений невропатии у больных СД Эндоневральная 1-го типа на 64% через 5 лет от начала Оксидантный стресс гипоксия строгого метаболического контроля. Нарушения СРВ по нервам и симптомы автономной невропатии уменьшаются Повреждение аксонов соответственно на 44 и 53%. Доказано, что поддержание нормальных показателей гликемии (HbA1c < 7,0%) значительМикроангиопатия (vasa nervorum) но уменьшает риск развития диабетической невропатии у больных СД 1-го типа. дения в результате окислительного стресса. В основе окисПолученный эффект сохранялся в течелительного стресса лежит нарушение равновесия между ние нескольких лет после окончания исследования DCCT образованием активных форм кислородсодержащих ради(период метаболической памяти) [23]. Вместе с тем столь калов и защитными антиоксидантными системами. К антижесткий контроль показателей углеводного обмена у многих оксидантам относятся вещества, взаимодействующие со пациентов недостижим, т. к. сопровождается увеличением свободными радикалами и прерывающие процессы перечастоты гипогликемических состояний, которые, в свою очекисного окисления, а также вещества, препятствующие разредь, могут стать причиной развития полиневропатии. К витию окислительных процессов. В 1955 г. появились перфакторам риска ДН относятся также выраженные колебания вые сообщения о терапевтических эффектах липоевой уровня гликемии (лабильное течение СД) [13]. кислоты. Была отмечена эффективность препарата в лечеТаким образом, остается актуальным поиск новых патогении болезней печени, сахарного диабета, атеросклероза. нетически обоснованных методов профилактики и лечения Способность липоевой кислоты восстанавливать запасы поздних осложнений СД. глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий, В настоящее время одним из наиболее перспективных высвобождение цитохрома и гибель клеток является оснонаправлений в профилактике и лечении ДН является испольванием для ее использования в гастроэнтерологии, эндозование антиоксидантов, в первую очередь -липоевой кискринологии, кардиологии. лоты. Результаты клинических испытаний показали эффекК основным биологическим свойствам -липоевой кистивность препаратов -липоевой кислоты в терапии ДН лоты относят: [4, 35, 36]. Лечебный эффект указанной группы ЛС можно объяснить следующими механизмами действия: стимуляцей ■ улучшение трансмембранного транспорта глюкозы с аксинтеза фактора роста нервов, усилением регенерации нервтивацией процессов окисления глюкозы; ных волокон и коллатерального спраутинга, улучшением ■ снижение интенсивности процессов гликозилирования метаболизма в нервах, посредством нормализации активбелка; ности Na-K-АТФазы [18]. ■ антиоксидантный эффект; Согласно современным представлениям, -липоевая ■ снижение концентрации жирных кислот в плазме; кислота (тиоктовая кислота) рассматривается как витами■ снижение содержания общего холестерина и его эфиров ноподобное вещество, биологическая роль которого опрев крови; деляется его участием в окислительном декарбоксилирова■ повышение устойчивости клеток к гипоксии; нии пировиноградной и других a-кетокислот. Наличие ■ предупреждение ингибирования активности NO. тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле -липоевой Благодаря указанным свойствам, препараты -липоевой кислоты придает ей свойства антиоксиданта. Антикислоты нашли широкое применение в лечении СД и его оксидантный эффект -липоевой кислоты способствует осложнений, в первую очередь ДН, т. к. они способны одноболее эффективной репарации молекул ДНК после поврежвременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза ДН.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

2014 | №10

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

2014 | №10

иннервации сердца и синдромом внезапной смерти при СД. В настоящее время доказана роль окислительного стресса в развитии кардиальной автономной невропатии, что делает патогенетически обоснованным применение препаратов -липоевой кислоты. В исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) было установлено, что ежедневный прием 600 мг -липоевой кислоты в течение 4 мес. сопровождался увеличением вариабельности сердечного ритма по сравнению с исходными данными, а также положительной динамикой интервала QT [37]. В других исследованиях отмечалось, что на фоне терапии препаратами -липоевой кислоты значительно улучшались показатели систолического АД при проведении ортостатической пробы, снижалась вариабельность АД в течение суток. Для лечения невропатической боли при ДН используются адъювантные анальгетики (антиконвульсанты и трициклические антидепрессанты). К антиконвульсантам 2-го поколения относится и габапентин, являющийся структурным аналогом ГАМК – главного тормозного медиатора ЦНС. Однако действие препарата преимущественно связано с взаимодействием со структурами вольтаж-зависимых кальциевых каналов в ЦНС, приводящим к снижению уровня глутамата – болевого нейромедиатора. Эффективность и безопасность габапентина доказана в контролируемых исследованиях [21]. Рекомендуется постепенное титрование дозы, средняя эффективная суточная доза варьирует от 1 200 до 3 600 мг в три-четыре приема [11]. Отменять препарат также следует постепенно. К наиболее частым побочным эффектам относятся сонливость, астения, головокружение, нарушения работы ЖКТ, сухость во рту, головная боль. Традиционно для лечения ДН применялись витамины группы В, обладающие нейротропным действием. До недавнего времени в распоряжении врача имелись только водорастворимые формы витаминов В1, В6, В12, которые при пероральном приеме в терапевтических дозах плохо проникали через гематоневральный барьер и потому были малоэффективны. В середине ХХ в. в Японии впервые были синтезированы аллитиамины – группа липофильных соединений с тиаминоподобной активностью, к которым относится и бенфотиамин (БФ). Дозозависимое всасывание БФ происходит в верхних отделах тонкого кишечника путем пассивной диффузии, препарат свободно проникает через липидные слои клеточных мембран, в т. ч. нейронов. Внутри клетки-мишени БФ превращается в тиамин, а затем образуется его биологически активная форма – тиаминдифосфат (ТДФ). К преимуществам БФ, по сравнению с водорастворимым тиамином, относятся [8]: ■ высокая биодоступность (в 5 раз выше тиамина и других аллитиаминов); ■ резистентность к тиаминазе кишечника; ■ низкая токсичность; ■ хорошая переносимость. Показанием для применения БФ является доказанный в клинических и экспериментальных исследованиях дефицит витамина В1 у больных СД 1-го и 2-го типа [30]. БФ, проникая внутрь клеток, повышает концентрацию ТДФ, активирует

В настоящее время в мире проведены крупномасштабные многоцентровые и многолетние исследования эффективности препаратов -липоевой кислоты, такие как ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), которые показали высокую эффективность и безопасность препаратов этой группы в лечении ДН [35, 36]. К преимуществам Тиогаммы (меглюминовой соли тиоктовой кислоты) следует отнести быстрое всасывание в ЖКТ, высокую биодоступность (около 70%) и хорошую переносимость. Из побочных эффектов отмечались кратковременное жжение в руке при внутривенном введении, головная боль, утомляемость. Указанные проявления носили преходящий характер и не требовали отмены препарата.

Бенфотиамин, подавляя процессы неферментного гликозилирования, уже на самых ранних этапах разрывает цепь патологических реакций, включающих эндотелиальную дисфункцию, оксидантный стресс, и препятствует развитию ДН и микроангиопатии Исследования показали, что на фоне терапии препаратами -липоевой кислоты у пациентов с диабетической невропатией отмечалось уменьшение выраженности или регресс болевого синдрома и сенсорных нарушений, сопровождавшееся увеличением СРВ по чувствительным и двигательным волокнам нервов. Причем особенно значимой положительная динамика была на ранних стадиях ДН. У пациентов с выраженными сенсорно-моторными нарушениями лечение Тиогаммой сопровождалось уменьшением зоны чувствительных расстройств, нарастанием силы в мышцах ног, однако СРВ по нервам конечностей, хотя и имело тенденцию к увеличению, не достигало нормальных значений. Длительность и интенсивность лечения препаратами -липоевой кислоты зависит от стадии ДН. В случаях ДН с выраженным функциональным дефектом курс лечения включает внутривенное введение -липоевой кислоты (Тиогамма) в течение 2 нед. с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 600 мг/сут в течение 8 нед. Особое значение имеет применение препаратов -липоевой кислоты, в частности Тиогаммы, в лечении диабетической автономной невропатии (ДАН), встречающейся у 30–70% больных СД [34]. Одним из наиболее грозных поражений автономной нервной системы при СД является кардиальная невропатия, которая диагностируется у 70% пациентов с длительностью СД более 10 лет и представляет непосредственную угрозу жизни. Общий показатель летальности при наблюдении больных с диабетической кардиальной невропатией в течение 10 лет составил 29% [34]. ДАН ухудшает прогноз инфаркта миокарда и повышает частоту бессимптомных поражений коронарных артерий. Даже при наличии субклинических форм ДАН высок риск развития безболевого инфаркта, ортостатической артериальной гипотонии, аритмии. Выявлена связь между нарушением автономной

транскетолазу, включает резервный пентозофосфатный путь утилизации глюкозы, предотвращая накопление КПИГ и связанные с ним метаболические расстройства [14] (рис. 4). Таким образом, БФ, подавляя процессы неферментного гликозилирования, уже на самых ранних этапах разрывает цепь патологических реакций, включающих эндотелиальную дисфункцию, оксидантный стресс, и препятствует развитию ДН и микроангиопатии [27]. В экспериментальных работах выявлена способность БФ активировать ангиогенез и ингибировать апоптоз [10]. Проведен ряд контролируемых клинических исследований, в частности многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование BENDIP (Benfotiamine in diabetic polyneuropathy), доказавших эффективность БФ в терапии клинических проявлений ДН [28]. Подтвержден дозозависимый эффект препарата. Следует отметить, что наиболее чувствительным симптомом к действию БФ оказалась боль. Этому факту есть несколько объяснений. С одной стороны, возможно воздействие препарата непосредственно на сенсибилизированные болевые рецепторы, с другой стороны, получены данные о влиянии БФ на метаболизм нейротрансмиттеров – серотонина и ГАМК, регулирующих восприятие болевых ощущений. Кроме того, на фоне приема БФ у пациентов с ДН отмечалось уменьшение выраженности сенсорных нарушений, увеличение скорости распространения возбуждения по нервам конечностей [29]. На основании современных представлений об этиологии и патогенезе ДН рекомендована комплексная этиотропная и патогенетическая терапия заболевания (рис. 5).

Рисунок 4. Схема действия бенфотиамина Бенфотиамин Тиаминдифосфат

 Транскетолаза

 Пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы

 Полиоловый путь  Гексозаминовый путь  Протеинкиназа С  Конечные продукты гликирования

В настоящее время в клинической практике широко используются хорошо сбалансированные препараты, содержащие комбинацию нейротропных компонентов (Мильгамма, Мильгамма композитум). Препарат Мильгамма для инъекций содержит тиамин (100 мг), пиридоксин (100 мг) и цианокобаламин (1 000 мг). Драже Мильгамма композитум содержит 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Все компоненты препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум, помимо основного нейротропного эффекта, обладают также дополнительными свойствами, позволяющими использовать их в лечении полиневропатий (табл. 1). Таким образом, Мильгамма и Мильгамма композитум влияют на восстановление структуры и функции нервных волокон, улучшают микроциркуляцию, регулируют процессы всасывания в Рисунок 5. Этиотропная и патогенетическая терапия диабетической ЖКТ, оказывают анальгетическое возполиневропатии действие, влияя на синтез, депонирование и транспорт нейромедиаторов Гипергликемия (ГАМК, серотонин). Экспериментальные и клинические исследования показали, С а х а р о с н и ж а ю щ и е п р е п а р а т ы что компоненты комбинированных препаратов (Мильгамма, Мильгамма Нарушения Полиоловый Гексозаминовый Факторы композитум) потенцируют действие метаболизма путь утилизации путь утилизации роста друг друга [29]. Серьезных побочных жирных кислот глюкозы  глюкозы  эффектов не отмечалось. Витамин В В последние годы в России также были проведены контролируемые исслеНеферментное Простациклин  Сорбитол гликирование дования, целью которых стало изучение тромбоксан  миоинозитол белков  клинической эффективности БФ у больных с ДН [5]. В соответствии с поставлен-липоевая ными задачами все пациенты в течение кислота 6 нед. получали либо Мильгамму компоЭндоневральная Оксидантный стресс зитум (1 драже 3 раза в сутки), либо водогипоксия растворимые витамины В1 и В6, либо плацебо. Результаты исследований покаПовреждение аксонов зали, что в группе пациентов, получавших Мильгамму композитум, отмечался достоверный регресс субъективных и Микроангиопатия (vasa nervorum) объективных клинических проявлений ДН по сравнению с больными, получав-

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

2014 | №10

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

2014 | №10

Таблица 1. Свойства нейротропных компонентов препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум Нейротропное ТДФ (активного метаболита) • Улучшает проводимость по нервам • Аксональный транспорт • Регенерация нервной ткани Нейротропное действие пиридоксина • Обеспечение синаптической передачи • Участие в синтезе ГАМК Нейротропное действие цианокобаламина • Участие в синтезе миелиновой оболочки • Анальгезия

Другие ТДФ (активного метаболита) • Антиоксидантный • Блокада неферментного гликирования белков • Иммуномодуляция Другие эффекты пиридоксина • Антиагрегантный • Улучшение абсорбции Другие эффекты цианокобаламина • Регуляция функции ЖКТ

назначать пероральную форму – драже Мильгамма композитум (100 мг бенфотиамина, 100 мг пиридоксина) – по 1 драже 3 раза в сутки в течение 6–8 нед. В случаях ДН с выраженным функциональным дефектом целесообразно начинать лечение с инъекционной формы Мильгаммы (100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина, 1 000 мкг цианокобаламина) глубоко внутримышечно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием Мильгаммы композитум драже 3 раза в день в течение 6–8 нед. При необходимости может быть рекомендовано проведение повторных курсов витаминотерапии, однако кратность и длительность курсов требует уточнения в последующих исследованиях. Таким образом, препараты -липоевой кислоты и нейротропные витамины группы В являются эффективными и безопасными средствами лечения различных клинических форм соматической и автономной диабетической невропатии.

шими водорастворимые формы витаминов группы В или плацебо. Важно отметить, что только на фоне терапии Мильгаммой композитум зафиксирована положительная динамика показателей скорости распространения возбуждения по нервам ног и амплитуды моторных и сенсорных ответов, что является инструментальным подтверждением нормализации структуры и функции периферических нервов. Следует особо отметить, что на фоне лечения Мильгаммой композитум определялось также улучшение функции вегетативных нервных волокон, на что указывала оптимизация автономной регуляции сердечного ритма [2]. Во всех случаях отмечалась хорошая переносимость препарата. Тактика лечения пациентов во многом определяется стадией ДН. При асимптомной стадии поражения периферических нервов, выявляемой при ЭМГ-исследовании, и стадии без выраженного функционального дефекта целесообразно

ЛИТЕРАТУРА 1. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Диабетическая невропатия. Журн. невропатол. и психиатр. 2000, 10: 57-64. 2. Верткин А.Л., Городецкий В.В. Преимущества бенфотиаминсодержащих препаратов в лечении диабетической невропатии. Фарматека, 2005, 10: 1-6. 3. Горбачева Ф.Е., Зиновьева О.Е., Мохова О.И., Щекина Р.В. Течение дистальной симметричной невропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Неврологический журнал, 2003, 3: 21-25. 4. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.: Медицина, 2000. 5. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии. Клиническая фармакология и терапия, 2003, 2: 6-9. 6. Салтыков Б.Б., Пауков В.С. Диабетическая микроангиопатия. М.: Медицина, 2002. 7. Cтроков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. Неврол. Журн., 2001, 6: 47-54. 8. Строков И.А., Строков К.И., Солуянова Т.В. От тиамина к бенфотиамину: современные подходы в лечении диабетической невропатии. Фарматека, 2006, 122 (7). 9. Anand P, Terenghi G. The role of endogenous nerve growth factor in human diabetic neuropathy. Nature Medicine, 1996, 2: 703-707. 10. Beltramo E, Berrone E, Buttiglieri S. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose. Diabetes Metab. Res. Rev., 2004, 20: 330-336. 11. Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC et al. Diabetic Neuropathies. A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2005, 28: 956-962. 12. Boulton AJM, Malik RA, Arezzo JC et al. Diabetic Somatic Neuropathies. Diabetes Care, 2004, 27 (6): 1458-1486. 13. Bril V. Current treatment of diabetic neuropathy. Can J Diabetes Care, 2000, 24 (Suppl. 2): 67-75. 14. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes, 2005, 54 (6): 1615-1625. 15. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature, 2001, 414: 813-820. 16. Cameron NE, Eaton SEM, Cotter MA. Vascular factor and metabolic interaction in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia, 2001, 44: 1973-1988. 17. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy jn the development and progression of neuropathy. Ann Int Med., 1995, 122: 561-568. 18. Diabetic Neuropathy. Eds: Dyck PJ, Thomas PK, 2nd ed. Saunders company, Philadelphia, 1999. 19. Dyck PJ, Norell JE, Dyck PJ Microvasculitis and ischemia in diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy. Neurology, 1999, 53 (9): 2113-21. 20. Green DA, Stevens MJ, Obrosova I, et al. Glucose-induced oxidative stress and programmed death in diabetic neuropathy. Eur. J. Pharmacol., 1999, 375: 217-223. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

Ю.Э. АЗИМОВА, к.м.н., Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ Статья посвящена коморбидности депрессии и алкогольной зависимости, которые часто сочетаются, увеличивают риск развития друг друга в два раза и утяжеляют состояние пациента. При этом из-за недостаточной диагностики этих коморбидных заболеваний пациенты не всегда получают специфическое лечение. Алкогольную зависимость, включая ее неврологические осложнения, и депрессию необходимо вести как два первичных заболевания – использовать как противоалкогольные средства (налмефен, налтрексон, дисульферам), так и антидепрессанты, среди которых средствами выбора являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (эсциталопрам). Ключевые слова: депрессия, алкогольная зависимость, антагонисты опиоидных рецепторов, налмефен, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, эсциталопрам

нием (индекс DALY), большое депрессивное расстройство сместилось с 17-го на 11-е место (увеличение на 37%) [24]. Депрессия и алкогольная зависимость имеют двунаправленную взаимосвязь. Депрессия может провоцировать развитие алкогольной зависимости, и алкогольная зависимость может быть одним из этиологических факторов возникновения депрессивного эпизода. Алкоголизм и депрессия увеличивают риск развития друг друга в два раза [8]. Распространенность алкогольной зависимости в течение 12 мес. и в течение жизни у пациентов с большим депрессивным расстройством составляет 3 и 24% соответственно [20]. Длительное злоупотребление высоких доз алкоголя на 40% повышает риск развития депрессии, суицидальных попыток, а также выраженной тревоги и диссомнии [32]. У пациентов с биполярной депрессией злоупотребление алкоголем отмечается особенно часто – в 55% случаев, и характеризуется более ранним дебютом, высокой коморбидностью с тревожными нарушениями и расстройствами личности, противоправными действиями [31]. Коморбидность депрессии и алкогольной зависимости доказана в нескольких клинических и эпидемиологических исследованиях. В работе F.N. Briere с соавт. было показано, что кумулятивная коморбидность большого депрессивного расстройства и алкогольной зависимости составляет 21% [10]. В крупном 12-летнем обсервационном исследовании отмечено, что алкогольная зависимость увеличивает риск большого депрессивного расстройства, тогда как депрессия увеличивает риск развития алкогольной зависимости лишь у мужчин [11]. Наличие депрессивного и/или тревожного расстройства увеличивает риск рецидива алкогольной зависимости [21]. Согласно расчетам 1,6% от всех лет жизни, потерянных в связи с большим депрессивным расстройством (индекс DALY), можно отнести на счет употребления алкоголя. Сочетание алкогольной зависимости и депрессии сопряжено с большей степенью дезадаптации и высоким риском суицида [10]. Риск развития депрессии зависит от количества потребляемого алкоголя. В крупном исследовании PREDIMED, включившем более 5 500 человек, было показано, что умеренное

потребление алкогольных напитков является неотъемлемой частью культуры во многих странах. Уровень потребления алкоголя значительно различается, однако неуклонный рост алкогольной зависимости отмечается во всем мире. По расчетам экспертов ВОЗ, в России алкогольной зависимостью страдают 10–11 млн человек [37]. Вместе с тем динамично меняются представления об алкогольной зависимости. Если раньше это состояние считалось нарушением поведения, дурной привычкой, то согласно современным представлениям для алкогольной зависимости характерен комплекс когнитивных, эмоциональных и поведенческих нарушений, позволяющих считать алкогольную зависимость болезнью. К сожалению, на сегодняшний день диагноз алкогольной зависимости зачастую ставится на конечном отрезке развития данного заболевания, когда возникают потенциально необратимые изменения нервной системы и внутренних органов. Врач не всегда касается этой проблемы, и пациент не всегда упоминает о ней. Например, в Великобритании 91% пациентов с алкогольной зависимостью не получают никакой медицинской помощи [25].

На сегодняшний день диагноз алкогольной зависимости зачастую ставится на конечном этапе развития данного заболевания, когда возникают потенциально необратимые изменения нервной системы и внутренних органов. Врач не всегда касается этой проблемы, и пациент не всегда упоминает о ней В последнее десятилетие также отмечается неуклонный рост распространенности и бремени депрессии. Так, по показателю количества лет жизни, потерянных в связи заболева-

алкогольной зависимости, так и депрессии, а также могут увеличивать риск суицида при сочетании этих заболеваний [5, 15, 27, 29]. Эти гены регулируют функцию дофаминергической, норадренергической, серотонинергической, холинергической систем мозга. В крупном геномном исследовании были выявлены 10 генов-маркеров коморбидности депрессии и алкогольной зависимости [16]. В исследовании S.W. Feldstein Ewing с соавт. проводилась функциональная магнитно-резонансная томография у пациентов с первичными тревожно-депрессивными нарушениями и алкогольной зависимостью. Изучался ответ на индуцированные алкогольные стимулы. Было получено, что у пациентов с депрессией и алкогольной зависимостью вкус алкоголя вызывает активацию обширных зон головного мозга, включающих островок, полосатое тело, таламус, вентральную область покрышки, достоверно превышающую степень активации таковых у пациентов без депрессии или если в качестве стимула использовался безалкогольный напиток. Более того, величина зоны активации положительно коррелировала с выраженностью депрессии, которая оценивалась по шкале Бека. Та же закономерность отмечалась у пациентов с тревожными нарушениями [17]. Исследование позволило сделать вывод, что наличие тревожно-депрессивных нарушений увеличивает активность головного мозга в отношении стимуляции алкоголем. Указанные выше структуры головного мозга участвуют в формировании аддикции. Так, в вентральной части полосатого тела находится прилежащее ядро, ответственное как за возникновение удовольствия, так и зависимости. Островок регулирует процессы памяти, в т. ч. и воспоминания о полученном удовольствии. Особую роль при депрессии играет активация вентрального ядра покрышки, дофаминергической структуры, регулирующей эмоции, мотивацию, ощущения вознаграждения. При депрессии и алкогольной зависимости отмечается ее значимая активация в ответ на употребление алкоголя. Полученные данные во многом объясняют резистентность пациентов с сочетанием алкогольной зависимости и депрессии к противоалкогольной терапии. В другом исследовании у пациентов с биполярной депрессией и алкоголизмом проводилась магнитнорезонансная спектроскопия [28], позволившая выявить характерные нейрохимические изменения – дисфункцию глутаматергической системы в дорсолатеральной префронтальной коре [28]. Также у пациентов с алкогольной зависимостью и депрессией были обнаружены специфические морфологические изменения, а именно нарушение связей между клетками глии в орбитофронтальной коре [23]. Эта зона головного мозга участвует в организации памяти, внимания, суждения, планирования поведения. При ее дисфункции возникают нарушения поведения, отсутствие мотивации, апатия – симптомы, существенно затрудняющие терапию алкогольной зависимости. Клинические критерии депрессивного расстройства и алкогольной зависимости представлены в таблице 1. Характерными симптомами депрессии при алкоголизме являются ощущения беспомощности и безысходности, утрата интересов, нарушения аппетита и изменение веса, наруше-

потребление алкоголя (не более 5–15 г/день) снижает риск развития депрессии, тогда как потребление алкоголя более 2–7 стандартных доз (стандартная доза – количество алкогольного напитка, в котором содержится этиловый алкоголь в количестве, эквивалентном 10 г чистого спирта – 30 мл крепкого напитка (40% об.), или 100 мл вина (13% об.), или 250 мл пива (5% об.)) в день) увеличивает риск депрессии [18]. Причинно-следственная связь депрессии и алкогольной зависимости является предметом дискуссии. Не всегда возможно установить, вызвало ли злоупотребление алкоголем депрессию, депрессия привела к злоупотреблению алкоголем или существует третий фактор, который послужил причиной обоих нарушений. Существует точка зрения, что симптомы депрессии являются частью тяжелой алкогольной зависимости, и при прекращении злоупотребления алкоголем депрессия регрессирует. Очевидно, что злоупотребление алкоголем часто сопряжено с негативными стрессовыми жизненными событиями – потерей дохода, проблемами в семье и т. д. Хорошо известен факт, что большие дозы алкоголя могут провоцировать эпизоды сниженного настроения. Так, хронический прием больших доз алкоголя вызывает нарушение функций «стрессовой системы», схожих с таковой при депрессии, в частности повышение выделения кортикотропин рилизинг-фактора, активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и вегетативной нервной системы [35]. Эти изменения отмечаются в период злоупотребления алкоголем и в течение 4 нед. после отмены.

Длительное злоупотребление высоких доз алкоголя на 40% повышает риск развития депрессии, суицидальных попыток, а также выраженной тревоги и диссомнии Тем не менее в долговременном исследовании, продолжавшемся 30 лет, было показано, что лишь в 31% случаев симптомы депрессии имеют временную связь со злоупотреблением алкоголем, у большинства же пациентов депрессивные эпизоды продолжались свыше периода злоупотребления алкоголем и, следовательно, требовали специфической терапии [32]. Наличие тревожно-депрессивных нарушений может быть предиспозицией злоупотреблению алкоголем. Так, тревожное или депрессивное расстройство повышает риск дебюта алкогольной зависимости (относительный риск составляет 2,69; 95% ДИ 1,37—5,29), но не пагубного потребления алкоголя (относительный риск 0,55; 95% ДИ 0,28— 1,09), при этом степень тяжести обоих заболеваний положительно коррелирует [9]. Существует общая генетическая предрасположенность к развитию депрессивного расстройства и алкогольной зависимости. Значимость наследственного фактора в развитии депрессии и алкогольной зависимости составляет 35–60% [5]. Так, полиморфизмы генов дофамин-бета-декарбоксилазы (DBH), катехоламинотрансферазы (COMT), м-холинорецепторов (CHRM2) являются факторами риска развития как

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

Таблица 1. Клинические критерии депрессивного расстройства и алкогольной зависимости Критерии алкогольной зависимости (МКБ-10) Наличие трех или более нижеперечисленных признаков, проявляемых одновременно на протяжении определенного отрезка времени/когда-либо в течение предшествующего года: 1. Сильное желание или чувство непреодолимой тяги к алкоголю. 2. Трудности в контролировании поведения, связанного с приемом алкоголя: его начала, окончания или уровня потребления. 3. Физиологическое абстинентное состояние, возникающее, когда прием алкоголя прекращается или уменьшается, о чем свидетельствуют следующие расстройства: характерный для алкоголя синдром отмены; или употребление алкоголя с целью облегчения или предупреждения симптомов отмены. 4. Признаки толерантности, проявляющиеся в необходимости повышения доз алкоголя для достижения эффектов, первоначально достигаемых при употреблении меньших доз. 5. Прогрессирующее пренебрежение альтернативными удовольствиями или интересами из-за употребления алкоголя, увеличение времени, необходимого для приобретения или приема алкоголя и для восстановления от его эффектов. 6. Продолжающееся употребление алкоголя вопреки явным признакам очевидных вредных последствий, таких как вред для печени в результате употребления алкоголя в чрезмерных количествах.

Критерии депрессивного расстройства (МКБ-10) Наличие двух основных симптомов и не менее трех дополнительных Основные 1. Подавленное настроение, не зависящее от обстоятельств, в течение длительного времени (от 2 нед. и более). 2. Ангедония – потеря интереса или удовольствия от ранее приятной деятельности. 3. Повышенная утомляемость, «упадок сил», характеризующиеся стабильностью. Дополнительные 1. Нарушения сна. 2. Чувство вины. 3. Низкая самооценка. 4. Трудности в сосредоточении внимания. 5. Возбуждение или заторможенность движений и речи. 6. Расстройства аппетита. 7. Суицидальные мысли или действия. 8. Снижение полового влечения.

ния сна, раздражительность и ощущение усталости, снижение внутренней энергии, трудности концентрации внимания, необъяснимые боли [31]. Различить депрессию, связанную с приемом алкоголя, и первичную депрессию клинически может быть сложно.

Важным дифференциально-диагностическим критерием является дебют депрессивного расстройства, который предшествует развитию алкоголизма. Кроме депрессии, у пациентов с алкогольной зависимостью отмечаются и другие коморбидные нарушения – тревожные расстройства, расстройства личности, расстройства соматизации. Нелеченая депрессия в сочетании с алкогольной зависимостью значительно повышает суицидальный риск в 5 раз [26]. Для диагностики депрессии и тревоги у пациентов с алкогольной зависимостью рекомендовано использовать шкалу депрессии Бека, госпитальную шкалу тревоги и депрессии, которые валидизированы для пациентов с алкогольной зависимостью [6, 7, 22], шкалу АУДИТ (AUDIT, The Alcohol Use Disorders Identification Test). В повседневной практике для первичной и быстрой оценки алкогольной зависимости можно использовать краткую версию шкалы АУДИТ – АУДИТ-С (первые 3 вопроса шкалы АУДИТ) (табл. 2, 3, рис. 1) [12]. Основным клиническим феноменом, через который происходит развитие алкогольной зависимости у пациентов с депрессией, является крейвинг (непреодолимое желание принять алкоголь). В нескольких исследованиях показано, что выраженность крейвинга является предиктором резистентности к противоалкогольной терапии и положительно коррелирует со степенью тяжести депрессии [12, 14]. Особого внимания заслуживают нарушения сна при алкогольной зависимости, сочетающейся с депрессией. Инсомния является одним из наиболее распространенных симптомов тревожно-депрессивных нарушений и встречается у 62% пациентов с алкогольной зависимостью. Спиртные напитки часто употребляют для улучшения сна, но, несмотря на то что алкоголь может способствовать засыпанию, он также может усугублять инсомнию, а также вызывать апноэ во сне [39].

Рисунок 1. Алгоритм ведения пациента с алкогольной зависимостью и тревожно-депрессивными нарушениями Скрининговая диагностика алкогольной зависимости/опасного потребления алкоголя (шкала АУДИТ-С)

Скрининговая диагностика депрессии, тревоги (шкала депрессии Бека, госпитальная шкала тревоги и депрессии)

Отмена или снижение потребления алкоголя, проведение мотивационных методик

Симптомы тревоги и/или депрессии сохраняются через 2 недели после отмены/снижения потребления алкоголя

Назначение фармакотерапии (например, антагонистов опиоидных рецепторов (налтрексон, налмефен), дисульфирам и других одобренных международными рекомендациями лекарственных средств) При неэффективности терапии – направление к наркологу

Назначение антидепрессанта При неэффективности терапии, коморбидной психопатологии – направление к психиатру

лировать его потребление. В повседневной практике можно использовать краткое вмешательство (brief intervention) [38]. Основным принципом методики является эмпатия, отсутствие осуждения по отношению к пациенту. Техника включает предоставление прямой, понятной информации, свидетельствующей о том, что врач обеспокоен употреблением пациентом алкоголя, что зачастую имеет сильное воздействие, мотивирующее пациента изменить модель потребления алкоголя. В случае заинтересованности ставятся реалистичные цели, направленные на снижение потребления алкоголя. Проводится динамическое наблюдение, поддержка и поощрение пациента при достижении цели. Далее ставятся новые цели, направленные на улучшение статуса. Процесс

Терапия депрессии у пациентов с алкогольной зависимостью имеет определенные особенности. Согласно международным рекомендациям эффективна когнитивно-поведенческая терапия. Она приводит к снижению количества дней потребления алкоголя, регрессируют позитивные симптомы в течение 12 мес. наблюдения [34]. Другим методом, эффективным у пациентов с алкогольной зависимостью и коморбидной депрессией, является мотивационное интервью. Мотивационное интервью – метод, ориентированный на пациента. Согласно концепции мотивационного интервью потребность изменения поведения возникает из собственных нужд пациента. Практически любой пациент, даже если он не готов отказаться от приема алкоголя, хотел бы контро-

Таблица 2. Шкала АУДИТ Вопрос 1

Как часто вы выпиваете алкогольные напитки?

Сколько доз* алкоголя вы выпиваете в обычный день, когда потребляете алкогольные напитки? Как часто вы выпивали 6 доз алкоголя или больше (для женщин) или 8 доз алкоголя или больше (для мужчин) однократно за последний год? Как часто в течение последнего года вы обнаруживали, что не могли остановиться, когда начинали пить? Как часто в течение последнего года в связи с потреблением алкоголя вы не могли выполнить повседневные дела? Как часто в течение последнего года вам нужно было выпить утром, чтобы прийти в себя после неумеренного потребления алкоголя? Как часто в течение последнего года у вас возникало чувство вины или угрызения совести после потребления алкоголя? Как часто в течение последнего года вы не могли вспомнить, что случилось накануне вечером, потому что вы выпивали? Получили ли вы или кто-то еще травмы в результате потребления вами алкоголя?

10 Был ли родственник, друг, врач или другой медработник обеспокоен тем, что вы потребляете алкоголь, и предложил уменьшить его количество? Общий балл

0 Никогда

1–2 Никогда

Никогда

Нет

1 Реже 1 раза в месяц 3–4 Реже 1 раза в месяц Реже 1 раза в месяц Реже 1 раза в месяц Реже 1 раза в месяц Реже 1 раза в месяц Реже 1 раза в месяц

Баллы 2 1 раз в месяц

3 1 раз в неделю

5–6

7–9

1 раз в месяц

1 раз в неделю

1 раз в месяц

1 раз в неделю

1 раз в месяц

1 раз в неделю

1 раз в месяц

1 раз в неделю

1 раз в месяц

1 раз в неделю

1 раз в месяц

1 раз в неделю Да, но не за прошедший год Да, но не за прошедший год

Нет

4 Ежедневно или почти ежедневно >10 Ежедневно или почти ежедневно Ежедневно или почти ежедневно Ежедневно или почти ежедневно Ежедневно или почти ежедневно Ежедневно или почти ежедневно Ежедневно или почти ежедневно Да, за прошедший год Да, за прошедший год

Таблица 3. Интерпретация шкалы АУДИТ Сумма баллов 0–7 8–15 16–19 20–40

Уровень риска Беспроблемное употребление Зона риска Зона употребления алкоголя с вредными последствиями Зона алкогольной зависимости

Вид помощи Информирование по проблемам и рискам, связанным с употреблением алкоголя Совет по ограничению приема алкоголя Совет по ограничению приема алкоголя + краткая психологическая помощь + решение вопроса о фармакотерапии + поддерживающий мониторинг Совет по ограничению приема алкоголя + краткая психологическая помощь + решение вопроса о фармакотерапии + поддерживающий мониторинг + при необходимости (сложные клинические случаи) направление к специалисту для постановки диагноза и лечения

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

антиалкогольным действием. Тем не менее они эффективны для лечения депрессии у пациентов с алкоголизмом, а регресс депрессии увеличивает эффективность противоалкогольной терапии [33]. СИОЗС уменьшают потребление алкоголя пациентами с алкогольной зависимостью на 10–70% [1, 3, 4]. Таким образом, если при повторном обращении через 2 нед. после отмены или снижении потребления алкоголя симптомы депрессии и/или тревоги сохраняются, то необходимо назначить антидепрессант или направить пациента к психиатру для решения вопроса о назначении специфической терапии. Среди СИОЗС преимуществами для лечения алкогольной зависимости обладает эсциталопрам. У эсциталопрама отмечается минимальный риск межлекарственного взаимодействия, что особенно важно для пациентов, не полностью отказавшихся от алкоголя, а снижающих его потребление. В исследование Е.М. Крупицкого и соавт. [2] были включены 60 пациентов, страдающих алкоголизмом в сочетании с депрессией. Пациенты принимали Ципралекс (эсциталопрам) в дозе 10 мг (29 чел.) или плацебо (31 чел.) в течение 3 мес. с еженедельными визитами. Достоверные различия уровня депрессии в группе Ципралекса и плацебо отмечались на 4-й нед. (10,9 балла в группе Ципралекса и 11,9 балла в группе плацебо по шкале Монтгомери – Асберг, p < 0,05) и сохранялись в течение всего периода наблюдения (13 нед.) (4,4 балла в группе Ципралекса и 7,5 балла в группе плацебо, p < 0,05, рис. 2). Достоверные различия (2,5 балла в группе Ципралекса и 3,4 балла в группе плацебо по Пенсильванской шкале, р < 0,05) уровня патологической тяги к алкоголю в группе Ципралекса и плацебо отмечались с 5-й нед. и также сохранялись в течение всего периода наблюдения (рис. 3). В группе плацебо достоверной динамики уровня патологической тяги к алкоголю не отмечалось (6,8 балла до начала лечения, 5,8 балла через 5 нед. терапии). Таким образом, Ципралекс эффективно устранял депрессию и тревогу у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, уменьшал влечение к алкоголю и способствовал достижению и стабилизации ремиссии алкоголизма [2].

Основные принципы ведения пациентов с алкогольной зависимостью и сопутствующими эмоциональноаффективными нарушениями включают: ✔ Раннюю профилактику алкогольной зависимости у пациентов с депрессией и профилактику депрессии у пациентов с алкогольной зависимостью. Необходимо информировать пациентов об основных симптомах этих расстройств, количестве потребляемого алкоголя, считающегося безопасным (дозы рискованного потребления), показаниях для обращения за медицинской помощью. ✔ Обязательное использование психотерапевтических и мотивационных методик. ✔ Лечение алкогольной зависимости, включая ее неврологические осложнения, и депрессии как двух первичных заболеваний – необходимо использовать как противоалкогольные средства, так и антидепрессанты. ✔ Длительное наблюдение пациента, профилактику рецидивов алкогольной зависимости и депрессии.

занимает длительное время, динамичен и отличается от традиционных отечественных рекомендаций одномоментного полного отказа. Краткое вмешательство используется для пациентов, которые употребляют алкоголь на рискованном для здоровья уровне, не достигающем злоупотребления алкоголем или зависимости [34, 38]. Наличие депрессивного расстройства у пациентов с алкогольной зависимостью является несомненным показанием для назначения антидепрессантов. Среди антидепрессантов препаратами выбора являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). В настоящее время нет убедительных данных, что СИОЗС обладают прямым

Рисунок 2. Динамика уровня депрессии (шкала Монтгомери – Асберг) среди пациентов с алкогольной зависимостью и тревожно-депрессивными нарушениями, получающих Ципралекс (эсциталопрам) и плацебо (1–13 нед.) 15

Рисунок 3. Динамика уровня патологического влечения к алкоголю (Пенсильванская шкала) среди пациентов с алкогольной зависимостью и тревожнодепрессивными нарушениями, получающих Ципралекс (эсциталопрам) и плацебо 8

Эсциталопрам Плацебо

4 2

3 0

Эсциталопрам Плацебо

1 1

Пациенты с депрессией и алкогольной зависимостью должны получать длительную противоалкогольную терапию с целью профилактики рецидивов. Многообещающим направлением противоалкогольной терапии является концепция не полного отказа от алкоголя, а снижения его потребления. Так, например, даже снижение суточной дозы алкоголя с 80 до 60 мг (8 и 6 доз) в два раза снижает риск смерти от травм, связанных с алкогольным опьянением [30]. До последнего времени доказательная медикаментозная терапия, направленная на снижение потребления алкоголя, была представлена тремя препаратами. В связи с этим появление в Европе нового препарата Селинкро (налмефен), снижающего потребление алкоголя, представляет особый интерес. Препарат модулирует опиоидную систему и обладает выраженным сродством к μ-, - и -рецепторам. Селинкро является блокатором в отношении μ- и -рецепторов и частичным агонистом в отношении -рецепторов. Эффективность Селинкро (налмефен) была доказана в нескольких крупных плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ESENSE 1 [19] был показан достоверно более значимый эффект налмефена по сравнению с плацебо в отношении количества дней тяжелого пьянства (heavy drinking days) и общего потребления алкоголя. Так, при лечении Селинкро число дней злоупотребления в месяц уменьшилось на 58%, а общий средний объем потребления чистого алкоголя в день на 61% в сравнении с плацебо, при приеме которого число дней злоупотребления уменьшилось на 45%, а общий средний объем потребления чистого алкоголя в день снижался на 47%. Разница между двумя группами составила по показателю дней тяжелого пьянства на 2,3 дня в месяц (р = 0,0021); суммарное потребление алкоголя на 1,0 г в день (р = 0,0003) в пользу Селинкро [36]. Похожие данные были получены и в исследовании ESENSE 2 [36]: число дней тяжелого пьянства снизилось на 2,7 в месяц (р = 0,025); суммарное потребление алкоголя на 10,3 г в день (р = 0,040) также в пользу Селинкро. В обоих исследованиях преимущество Селинкро® наблюдалось уже через 1 месяц и сохранялось в течение всего периода исследования. Важно, что побочные эффекты налмефена были умеренными, носили преходящий характер, также не было зарегистрировано клинически значимых различий между двумя группами по изменению жизненно важных показателей. Таким образом, депрессивные расстройства и алкогольная зависимость часто сочетаются, но недостаточно диагностируются, и пациенты не всегда получают специфическое лечение, несмотря на значимый дистресс и высокий суицидальный риск. Обследование таких пациентов в обязательном порядке нужно включать в скрининг на тревожнодепрессивные нарушения и алкогольную зависимость (рис. 1). Ведение пациентов с сочетанием алкогольной зависимости и эмоционально-аффективных нарушений должно быть длительным, включать психологическую поддержку и специфическую фармакотерапию.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

Г.М. ДЮКОВА, д.м.н., профессор, С.М. АДИЛОВА, М.В. ЗАМЕРГРАД, к.м.н. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра нервных болезней

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПАНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОПУТСТВУЮЩЕГО ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПАРОКСЕТИНА В ИХ ТЕРАПИИ

Представлены результаты собственного исследования с целью изучения особенностей панических расстройств в зависимости от наличия или отсутствия у пациентов хронического головокружения и оценки эффективности терапии антидепрессантом из группы СИОЗС пароксетин. 35 больных полностью прошли 8-недельный курс терапии и клинико-психометрическое исследование до и после лечения. Результатом 8-недельной терапии стало несомненное клиническое улучшение, которое было подтверждено психометрически: практически в 2 раза уменьшились тревожные и депрессивные расстройства, панические симптомы и агорафобия, выраженность головокружения (по шкале DNI) в группе больных с паническим расстройством и жалобами на головокружение уменьшилась более чем в 2 раза. Ключевые слова: паническое расстройство, психогенное головокружение, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, пароксетин

на головокружение исключительно органическими причинами, зачастую игнорируя даже очевидную тревогу или депрессию. Типичные диагнозы в этих случаях – вертебральнобазилярная недостаточность или ОНМК. Между тем эти грозные диагнозы лишь усугубляют стресс, испытываемый больными, утяжеляя их состояние. Вместо лечения, корректирующего тревогу или депрессию, которые лежат в основе ощущений головокружения, таким пациентам, как правило, назначают многочисленные вазоактивные и ноотропные средства без существенного эффекта или лишь с кратковременным и нестойким улучшением, обусловленным, вероятно, эффектом плацебо. Отсутствие адекватного лечения приводит к тому, что даже через несколько лет 70% больных с постуральной фобической неустойчивостью продолжают страдать от головокружения, а их функциональная активность в профессиональной и социальной сферах нарушена в большей степени, чем у больных с органическими формами головокружения [4, 6, 25]. Среди психических расстройств, часто сопровождающихся жалобами на головокружение, одними из наиболее распространенных являются панические расстройств (ПР). В диагностических критериях DSM-IV такой симптом, как ощущение головокружения, включен в 13 ключевых симптомов, определяющих структуру панической атаки (ПА) [3]. По данным разных авторов, от 50 до 85% пациентов с ПА предъявляют жалобы на головокружение во время приступа. [16, 17, 23]. Клиницистам известно, что многие больные с ПР жалуются на постоянное головокружение и вне ПА. Столь высокая распространенность головокружения у больных с ПР привела к тому, что отдельно был выделен вестибулярный подтип панического расстройства (т. н. вестибу-

оловокружение – одна из самых частых жалоб в неврологической практике среди пациентов любого возраста. На неврологическом приеме жалобы на головокружение занимают третье место после головной боли и боли в спине. Известный исследователь головокружения Томас Брандт на основании анализа 4 790 больных с жалобами на головокружение выделил следующие, наиболее частые его причины [15]: 1) доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение, 2) психогенное (постуральная фобическая неустойчивость + головокружение при психических заболеваниях), 3) центральное вестибулярное головокружение, 4) вестибулярная мигрень, 5) вестибулярный нейронит, 6) болезнь Меньера. Таким образом, психогенное головокружение является одной из самых распространенных форм головокружения. Психогенное головокружение может возникать вследствие вестибулярного заболевания (например, у пациента, перенесшего приступ доброкачественного пароксизмального позиционного головокружения) или первично, без сопутствующих вестибулярных расстройств [9]. Несмотря на большую частоту психогенного головокружения, врачи редко ставят этот диагноз, что, вероятно, и обуславливает недостаточные успехи в лечении пациентов с головокружением [27, 28]. Врачи склонны объяснять жалобы

Критерии исключения: наличие других психических заболеваний, а также тяжелых соматических и неврологических заболеваний. Все пациенты были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошел 21 пациент с паническим расстройством без жалоб на головокружение; во 2-ю – 24 пациента с паническим расстройством и жалобами на головокружение как в момент ПА, так и в межприступном периоде. Разделение по группам в соответствии с наличием или отсутствием жалоб на головокружение контролировалось шкалой оценки головокружения (ШОГ) (Dizziness handicap inventory, DHI) [10]. DHI разработана G. Jacobson с соавт. в 1990 г. и широко применяется для оценки выраженности головокружения в различных клинических исследованиях. Русифицированная версия шкалы использовалась с разрешения автора. Шкала включает 25 вопросов с тремя вариантами ответов на каждый («да», «нет», «иногда»). Ответ на вопрос «да» оценивался в 4 балла, «иногда» – в 2 балла, «нет» – в 0 баллов. Таким образом, суммарный балл по ШОГ может составлять от 0 (нет головокружения) до 100 (очень выраженное головокружение). Отсутствие головокружения считается, если суммарный показатель ШОГ ниже 14 баллов. Распределение пациентов в группах по возрасту, полу и длительности заболевания представлено в таблице 1. Статистически достоверной разницы между группами по этим показателям не обнаружено. Из 45 пациентов 441 проведено соматическое, неврологическое, клинико-психологическое и нейровестибулярное обследование. Последнее проводилось с целью исключения вестибулярных заболеваний, которые могли бы объяснять жалобы на головокружение у пациентов с паническими атаками. Кроме того, пациентам проводилось лечение антидепрессантом из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетин (препарат Адепресс, «Верофарм»). Клиническое обследование включало тщательный анализ характера ПА и сопутствующей агорафобии (АФ), течение заболевания, психогенные факторы и пр. С этой целью

лярная паника), критериями которого явились субъективные ощущения головокружения как во время ПА, так и в межприступном периоде [5, 11]. Причины, по которым больные с ПР испытывают ощущения, описываемые ими как головокружение, не ясны. В литературе дискутируется вопрос о возможности существования у таких пациентов скрытой вестибулярной патологии, обуславливающей подобные проявления. Так, тщательное инструментальное и клиническое нейровестибулярное исследования выявили те или иные вестибулярные нарушения у 60% пациентов с ПР [8, 19, 20]. В то же время, по мнению N. Nagaratnam с соавт., необходимо переосмысление понятия вестибулярная дисфункция как дополнительного симптома неспецифических психических и поведенческих расстройств [13]. Выяснение причины головокружения у пациентов с ПР имеет не только теоретическое, но и практическое значение, поскольку позволит разработать более эффективное лечение этих больных. Таким образом, вопрос о причинах головокружения у пациентов с ПР остается пока не решенным. Кроме того, неизвестно, в какой степени стандартная терапия ПР антидепрессантами влияет на выраженность головокружения у этих больных. Цель настоящего исследования: изучить особенности панических расстройств в зависимости от наличия или отсутствия у них хронического головокружения и оценить эффективность терапии антидепрессантом из группы СИОЗС пароксетин у этой категории больных. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Для решения поставленных задач были обследованы 45 пациентов с ПА: женщин – 39, мужчин – 6. Диагноз ПА был установлен в соответствии с критериями DSM-IV. Все больные обратились на амбулаторный прием к неврологу в поликлиники Москвы. Критериями включения в исследование были повторные ПА с частотой не менее 1 раза в неделю с наличием или отсутствием агорафобического синдрома. Возраст больных от 18 до 60 лет.

Одна больная по техническим причинам не смогла пройти полностью клиникопсихологическое обследование.

Таблица 1. Сравнительный анализ исходных клинико-психологических характеристик пациентов 2 групп * Клинические и психометрические показатели Возраст Пол (мужской/женский) Длительность болезни (в месяцах) Индекс типичности ПА Тревога реактивная Тревога личностная Шкала депрессии Индекс тревожной сенситивности Шкала оценки головокружения Шкала тяжести паники и агорафобии Шкала субъективной оценки агорафобии Агорафобия (собственная шкала)

Группа 1 (n = 21) 35 ± 11 85,7/14,3% 18,8 ± 14,3 0,63 ± 0,13 48,52 ± 9,0 53,71 ± 7,3 17,52 ± 4,34 62,28 ± 14,9 7,24 ± 4,62 29,4 ± 6,87 16,42 ± 5,34 0,86 ± 0,91

* Цветом выделены достоверные различия.

Группа 2 (n = 23) 40 ± 10 87,5%/12,5% 23,14 ± 16,15 0,54 ± 0,1 47,47 ± 10,0 53,6 ± 9,12 17,22 ± 4,94 85,21 ± 13,4 47,31 ± 7,63 28,13 ± 8,55 22,56 ± 6,14 1,86 ± 0,77

t-значения – – – 2,62 – – – -5,37 -10,089 – -3,52 -3,91

P p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p < 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p < 0,05 p < 0,05 p > 0,05 p < 0,05 p < 0,05

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

Таблица 2. Побочные явления при приеме пароксетина (Адепресс) у больных с паническим расстройством *

использовался опросник для пациентов с паническим расстройством. Оценивался индекс типичности панических атак [26]. Степень выраженности АФ оценивалась по специально разработанной 4-балльной шкале, где 0 – нет АФ, 1 балл – есть опасения и страх попасть в ситуацию, способную вызывать ПА, но не нарушено поведение, 2 балла – имеет место ограничительное поведение, т. е. больной не пользуется определенными видами транспорта и не остается один дома; 3 балла – больной полностью дезадаптирован и не может находиться один и передвигаться без сопровождающих лиц [26]. Полученные с помощью этой шкалы данные контролировались применением стандартизированных опросников, количественно оценивающих степень АФ: шкала тяжести паники и агорафобии (Panic and agoraphobia scale), которая включает в себя данные за последнюю неделю в отношении: A – тяжести ПА; B – выраженности агорафобии; C – выраженности страха ожидания ПА; D – выраженности социальной дезадаптации [1] и шкала субъективной оценки агорафобии (Agoraphobic cognitions scale) [7]. Психометрическое обследование пациентов включало следующие тесты: 1) уровень депрессии по шкале Бека [2], 2) уровень актуальной и личностной тревоги по шкале Спилбергера [29], 3) степень тревожной сенситивности (индекс тревожной сенситивности), отражающий тревогу по поводу телесных ощущений [14].

Количество Процентное пациентов (n = 45) соотношение Сонливость 5 11, Зевота 3 6,7 Эректильная дисфункция* 2 33 Головные боли 1 2,2 Высыпания на коже 1 2,2

Побочные эффекты

* Процент пациентов с эректильной дисфункцией от общего количества мужчин.

течение 8 нед. После лечения проводилась повторная оценка состояния с помощью клинико-психологических параметров (шкала тревоги Спилбергера, шкала депрессии Бека, индекс тревожной сенситивности, шкала оценки головокружения, шкала субъективной оценки агорафобии, шкала тяжести паники и агорафобии, собственная шкала выраженности агорафобии). Статистический анализ Полученные данные были обработаны параметрическими и непараметрическими методами статпакета Statistica 20.0. Результат считался статистически значимым при p < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты исследования клинических и психометрических показателей у обследованных пациентов двух групп представлены в таблице 1. Как следует из таблицы 1, у больных 2-й группы (ПА с головокружением) существенно и достоверно выше была выраженность агорафобии. При этом больные не отличались от пациентов 1-й группы по общей тревоге и депрессии, но существенно разошлись по показателю тревожной сенситивности и оригинальной собственной шкале агорафобии, что позволяет рекомендовать последнюю для скринингового тестирования тяжести агорафобии. Частота жалоб на укачивание и непереносимость вестибулярных нагрузок в детстве была различной среди пациентов двух групп. Если в 1-й группе на укачивание указывали лишь 9 пациентов (42,9%), то во 2-й – 21 пациент (87,5%). Эти различия были статистически достоверными (p < 0,05). Семейный анамнез достоверно в двух группах не отличался, но приближался к уровню достоверности: головокружением и неустойчивостью страдали члены семьи 5 пациентов из первой группы (23,8%) и у 13 пациентов из второй группы (54,2%).

Психогенное головокружение может возникать вследствие вестибулярного заболевания (например, у пациента, перенесшего приступ доброкачественного пароксизмального позиционного головокружения) или первично, без сопутствующих вестибулярных расстройств Нейровестибулярное обследование больных проводили с помощью следующих опросников, шкал и инструментальных методов: 1. Отоневрологический опросник для пациентов с головокружением, неустойчивостью, проблемами со слухом [21]. Специально устанавливалось наличие вестибулопатии (склонности к укачиванию), в т. ч. в анамнезе. 2. Шкала оценки головокружения – Dizziness Handicap Inventory [10]. 3. Оценка спонтанного и установочного нистагма в положении сидя с открытыми глазами и без фиксации взора (с помощь очков Френзеля или видеонистагмографии), позиционные пробы (проба Холлпайка, МакКлюра — Пагнини), проба Хальмаги, проба с встряхиванием головы (для оценки скрытого нистагма), проба Фукуда. Лечение 36 из 45 больных было проведено лечение антидепрессантом из группы СИОЗС пароксетин (Адепресс), 20 мг/сут в

Результаты лечения Всем 45 обследованным больным было предложено лечение препаратом пароксетин (Адепресс). Два пациента отказались принимать препарат, т. к., с их слов, имели отягощенный аллергологический анамнез. 43 пациента начали лечение в начальной дозе 10 мг/сут в течение первых 7 дней с последующим наращиванием дозы до 20 мг/сут. В первые две недели приема препарата 12 (26,6%) больных отмечали побочные эффекты (табл. 2) в виде сонливости, зевоты, эректильной дисфункции и головных болей. У одного пациента на фоне

наличия или отсутствия головокружения требует дифференцированного подхода в отношении доз, сроков терапии и, возможно, необходимости присоединения реабилитационных мероприятий, в частности психотерапии и вестибулярной гимнастики.

приема препарата появились высыпания на коже (мелкая сыпь), из-за чего он отказался продолжать лечение, однако из анамнеза выяснилось, что это третий антидепрессант, вызывающий сыпь у данного пациента (до этого пациент безуспешно пытался принимать сертралин и эсциталопрам). Другой пациент прервал лечение из-за сонливости (у пациента возник страх потери контроля над происходящей ситуацией). Четыре пациента из первой группы не явились на повторное обследование, несмотря на настоятельное приглашение, ссылаясь на нехватку времени, занятость на работе и т. д. Однако в устной форме отмечали улучшение состояния. Два пациента поменяли номера телефонов, поэтому не удалось до них дозвониться. Одна пациентка из второй группы прервала лечение в связи с наступившей беременностью. Таким образом, 8-недельную терапию препаратом Адепресс полностью прошли 35 пациентов. После двух недель лечения зафиксировано изменение веса пациентов: в первой группе 1,18 ± 2,4; во второй группе 0,05 ± 2,1. Разница между группами достоверна (t = 2,09 p = 0,04). Как видно из таблицы 3, у больных с ПР без головокружения после 8-недельного лечения пароксетином достоверно уменьшилась общая тревога и тревожная сенситивность, тяжесть ПР, выраженность агорафобического синдрома и уровень депрессии. В группе ПР с головокружением на фоне терапии пароксетином достоверно, хотя в меньшей степени уменьшилась общая тревога и тревожная сенситивность, тяжесть ПР, выраженность агорафобического синдрома и уровень депрессии. Следует отметить, что терапия пароксетином привела к выраженному уменьшению ощущения головокружения (более чем в 2 раза). Из анализа результатов в таблице 3 следует сделать заключение, что, хотя в обеих группах существенно уменьшились клинические и психоэмоциональные проявления болезни, в группе ПР с головокружением это улучшение выражено значительно меньше и различия между группами остаются. Этот результат представляется очень важным, поскольку он показывает, что лечение ПР в зависимости от

ОБСУЖДЕНИЕ

Пациенты с ПР часто жалуются на головокружение. При этом под головокружением они, как правило, понимают достаточно неопределенные ощущения «легкости в голове», дереализации, «вращения внутри головы». В отличие от истинного вестибулярного головокружения, головокружение при ПР обычно не сопровождается сильной тошнотой и рвотой, а также заметной неустойчивостью при ходьбе. Причины головокружения при ПР, а также наиболее оптимальное лечение ПР с головокружением недостаточно изучены, что и послужило поводом для нашего исследования. Для решения этих вопросов мы отобрали 2 группы больных с ПА. Отбор больных осуществлялся по признаку наличия или отсутствия головокружения. Во второй группе головокружение было одной из основных жалоб как во время ПА, так и во внеприступном периоде, что подтверждалось высокими баллами по ШОГ. Обе группы были идентичны по возрасту, половому составу и длительности заболевания. Сравнительный анализ показал, что пациенты обеих групп не отличались и по другим показателям, т. е. по степени выраженности депрессии и тревоги, как ситуационной, так и личностной, а также по показателям шкалы тяжести паники и агорафобии. Следует отметить, что последняя шкала представляет собой суммарный показатель 4 измеряемых параметров (ПА, агорафобии, страха ожидания и социальной дезадаптации) за последнюю неделю. Поэтому оценка с его помощью отдельных характеристик панических больных представляется не совсем корректной. Тем не менее при анализе каждого из 4 параметров в обеих группах было отмечено, что только показатель агорафобии преобладал во второй

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

ассоциации межприступного головокружения, АФ и тревоги ожидания не были изучены. В других исследованиях было показано, что там, где ПР сопровождаются выраженным

группе, при том что остальные показатели, хотя и недостоверно, были больше в первой группе. Другие тесты, оценивающие непосредственно АФ, были достоверно выше во второй группе. Таким образом, в нашем исследовании по 3 различным тестам было показано, что вестибулярная паника, в отличие от паники без головокружения, тесно ассоциирована с агорафобией. Полученные в нашем исследовании факты хорошо соотносятся с данными литературы об ассоциации ощущения головокружения и агорафобии при панических расстройствах. Так, при проведении кластерного анализа симптомов ПА, АФ и тревоги ожидания у 207 больных с ПР достоверные парные корреляции при p < 0,01 были получены между головокружением и деперсонализацией, головокружением и тревогой ожидания, агорафобией и тревогой ожидания [16]. Однако в этом исследовании анализ проводился у больных с ПР, а не с вестибулярной паникой, поэтому

Препарат Адепресс, уже доказавший свою терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату Паксил в отношении депрессивных расстройств, подтвердил ее на модели панических расстройств

Таблица 3. Результаты 8-недельной терапии пароксетином (Адепресс) у больных ПР 1-й и 2-й групп * Клинический или психометрический показатель Тревога реактивная До лечения После лечения Достоверность различий Тревога личностная До лечения После лечения Достоверность различий

Группа 1 (n = 18)

Группа 2 (n = 17)

48,28 ± 9,7 47,94 ± 8,46 29,05 ± 4,41 34,35 ± 6,99 t = 9,31 t = 5,07 p < 0,000000 p < 0,0001 54,16 ± 7,14 33,5 ± 4,27 t = 12,6 p < 0,000000

Индекс тревожной сенситивности До лечения 59,72 ± 14,44 После лечения 26,61 ± 8,16 Достоверность различий t = 8,3 p < 0,000000 Шкала оценки головокружения До лечения 6,77 ± 4,39 После лечения 5,77 ± 7,02 Достоверность различий t = 0,59 p < 0,56 Шкала субъективной оценки агорафобии До лечения 16,72 ± 5,67 После лечения 11,55 ± 6,7 Достоверность различий t = 2,93 p < 0,009 Шкала тяжести паники и агорафобии До лечения 29,38 ± 7,12 После лечения 5,72 ± 1,93 Достоверность различий t = 13,34 p < 0,000000 Шкала депрессии Бека До лечения 17,47 ± 4,71 После лечения 7,52 ± 3,08 Достоверность различий t = 8,65 p < 0,000000

54,3 ± 9,66 42,7 ± 10,1 t = 3,31 p < 0,004

86,94 ± 13,93 48 ± 16,19 t = 6,32 p < 0,00001 48,55 ± 16,18 23,77 ± 13,5 t = 6,13 p < 0,00001

23,55 ± 6,31 12,11 ± 4,1 t = 7,66 p < 0,000001 28 ± 7,77 5,77 ± 4,35 t = 9,26 p < 0,000000 17,38 ± 4,66 10,38 ± 4,36 t = 9,26 p < 0,00001

* Цветом выделены достоверные различия.

головокружением, больные сообщают о высокой степени агорафобического поведения [22, 24, 25]. Следует подчеркнуть, что разработанная нами 4-ступенчатая шкала АФ зарекомендовала себя адекватным способом измерения этого параметра, полностью соответствуя стандартной шкале, разработанной Hoffart в 1992 г. [7]. Особый интерес представляет анализ психометрических измерений тревожности в обеих группах. В данном исследовании, наряду с традиционным измерением актуальной и личностной тревожности с помощью опросника Спилбергера, мы впервые измерили индекс тревожной сенситивности, который отражает специфическую тревогу, связанную с ощущениями собственного тела и окружающего мира [18]. Индекс тревожной сенситивности был достоверно выше у пациентов с ПР и головокружением по сравнению с больными с ПР без головокружения. Это может означать, что головокружение испытывают преимущественно те пациенты с ПР, которые более склонны воспринимать телесные проявления тревоги как угрожающие. Таким образом, непароксизмальные ощущения головокружения у больных с ПР коррелируют с выраженностью АФ, тревожной сенситивностью, но не с общей тревожностью и депрессией и общей тяжестью ПР. Возможно, вестибулярная паника является одним из вариантов условно-рефлекторной фиксации ощущения головокружения в момент ПА. Возникает вопрос: почему в таком случае АФ не настолько выражена у больных с другими видами паники, если головокружение так часто встречается в момент ПА? Это может быть связано с несколькими факторами. Во-первых, с исходной недостаточностью вестибулярной системы. В нашем исследовании получены очевидные различия по наличию вестибулопатии в детстве, которая была достоверно чаще у больных с головокружением. Во-вторых, избыточная тревожная сенситивность фиксирует головокружение и вне ПА как наиболее угрожающий симптом. В нашем исследовании индекс тревожной сенситивности был существенно выше в группе ПР с головокружением, чем без него. В-третьих, нельзя исключить, что субклинические признаки вестибулярной дисфункции, обнаруженные в большем количестве случаев у этой категории больных [8, 19, 20], также играют важную роль. Возможно, констелляция всех этих факторов обуславливает развитие вестибулярной паники, т. е. появление головокружения как в момент ПА, так и в межприступном периоде.

(Адепресс). По разным причинам не все больные смогли принять участие в терапевтическом исследовании. 35 больных полностью прошли 8-недельный курс терапии и клинико-психометрическое исследование до и после терапии. Результатом 8-недельной терапии стало несомненное клиническое улучшение, которое было подтверждено и психометрически. Практически в 2 раза уменьшились тревожные и депрессивные расстройства, панические симптомы и агорафобия. Следует отметить, что выраженность головокружения (по шкале DNI) во второй группе также уменьшилась более чем в 2 раза. Однако и на фоне терапии она оставалась существенно выше, чем в первой группе. Возможно, в данном случае необходим более длительный курс терапии и психотерапевтическая реабилитация. Побочные явления были минимальны и быстро проходили, не приводя к отмене терапии. Препарат Адепресс, уже доказавший свою терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату Паксил в отношении депрессивных расстройств, и в данном случае подтвердил ее на модели панических расстройств [30]. Важно еще раз подчеркнуть, что он оказался эффективным и в отношении хронического головокружения.

Терапия больных с хроническим головокружением прежде всего учитывает его причину. Частота сочетания тревоги с различными видами головокружения в любом случае требует назначения анксиолитиков в их терапии. В качестве последних рекомендуют нейролептики (фенотиазины) и транквилизаторы. При сочетании головокружения с ПР обсуждается эффективность традиционных антипанических препаратов – антидепрессантов. Нам удалось найти только одно исследование, в котором больных с ПР и хроническим головокружением лечили в течение 3 мес. трициклическим антидепрессантом имипрамин [12]. Результатом лечения было существенное снижение уровня тревоги и выраженности головокружения (DHI с 51,7 ± 22,7 уменьшилось до 11,5 ± 8,1, p = 0,008). Однако малое количество пациентов (всего 9 больных) и применение препарата из группы ТЦА не позволяют обоснованно рекомендовать всю группу антидепрессантов для терапии головокружения у больных с ПР. Более того, сегодня препаратами первого выбора для лечения ПР являются СИОЗС, а не ТЦА. Подобных исследований в литературе мы не обнаружили. В нашем исследовании 45 больным была предложена терапия антидепрессантом из группы СИОЗС пароксетин

ЛИТЕРАТУРА 1. Bandelow B. Assessing the efficacy of treatments for panic disorder and agoraphobia. II. The Panic and Agoraphobia Scale. Int Clin Psychopharmacol., 1995, 10(2): 73-81. 2. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry, 1961, 4: 561-571. 3. DSM-IY. Diagnostic and Statistical Mannual of mental disorders. Washington, 1990. 4. Eckhardt-Henn A, Breuer P, Thomalske C et al Anxiety disorders and other psychiatric subgroups in patients complaining of dizziness J Anxiety Disord. 2003, 431: 1-20. 5. Frommberger U, Hurth-Schmidt S, Dieringer H, Tettenborn B, Buller R, Benkert O. Panic disorder and vertigo. On the psychopathologic differentiation between neurologic and psychiatric disease. Der Nervenarzt, 1993, 64(6): 377-383. 6. Furman JM, Jacob RG Psychiatric dizziness. Neurology, 1997, 48: 1161-1166. 7. Hoffart А, Friis S, Martinsen EW. Assessment of fear of fear among Agoraphobic patients: The Agoraphobic Cognitions Scale. Journal of Psyhopathology and Behavioral Assessment. 1992, 14, 2: 175-187. 8. Jacob RG, MB M ller, SM Turner et al. Otoneurological examination in panic disorder and agoraphobia wih panic attacks: A pilot study. The American Journal of Psychiatry, 142(6), 1985: 715-720. 9. Jacob RG. Panic disorder and the vestibular system. Psychiatr Clin North Am. 1988, 11(2): 361-74. 10. Jacobson GP, Newman CW. The development of the Dizziness Handycap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1990, 116(4): 424-7. 11. Kircanski K, Craske MG, Epstein AM, Wittchen H-U. Subtypes of panic attacks: a critical review of the empirical literature. Depression and anxiety, 2009, 26: 878-887. 12. Mezzasalma MA, K tia de Vasconcellos Mathias, Isabella Nascimento, Alexandre M. Valen a, Antonio E. Nardi. Imipramine for vestibular dysfunction in panic disorder. A prospective case series. Arq Neuropsiquiatr., 2011, 69(2-A): 196-201. 13. Nagaratnam N, Ip J, Bou-Haidar P. The vestibular dysfunction and anxiety disorder interface: a descriptive study with special reference to the elderly. Gerontol Geriatr. 2005, 40(3): 253-64. 14. Peterson RA, Reiss S. Anxiety Sensitivity Index Manual. Palos Heights, IL. International Diagnostic Systems, 1987. 15. Psychogenic Forms of Vertigo and Dizziness. в кн. Brandt T. Dieterich M. Strupp M. Vertigo and Dizziness. 2004: 115-122. 16. Shioiri T, Someya T, Murashita J, Takahashi S. The symptom structure of panic disorder: a trial using factor and cluster analysis. Acta Psychiatr Scand., 1996, 93: 80-86. 17. Sklare DA, Stein MB, Pikus AM, Uhde TW. Dysequilibrum and audiovestibular function in panic disorder: symptom profiles and test findings. American Journal of Otology, 1990, 11(5): 338-341. 18. Struzik L, Vermani M, Duffin J, Katzman MA. Anxiety sensitivity as a predictor of panic attacks. Psychiatry Res. 2004, 30, 129(3): 273-8. 19. Szirmai A, Kisely M, Nagy G, Nedeczky Z, Szabados EM, T th A. Panic disorder in otoneurological experience. International Tinnitus Journal, 2005, 11, 1: 77-80. 20. Teggi R, Caldirola D, Bondi S, Perna G, Bellodi L, Bussi M. Vestibular testing in patients with panic disorder and chronic dizziness. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2007, 27(5): 243-7. 21. Timothy CH. Otoneurology questionnaire for patients with dizziness imbalance hearing problems. http://www.dizziness-and-balance.com. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

М.Г. ПОЛУЭКТОВ, к.м.н., П.В. ПЧЕЛИНА, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ИНСОМНИЯ В СТРУКТУРЕ СИНДРОМА МЕНЕДЖЕРА В статье рассматриваются клинические проявления синдрома эмоционального выгорания и подходы к ведению пациентов с этим расстройством. Особое внимание уделено коррекции нарушений сна. Ключевые слова: синдром эмоционального выгорания, инсомния, селективные блокаторы центральных H1-рецепторов, доксиламин

чем во всех возрастных группах цифры распространенности среди женщин были выше, чем среди мужчин (женщины составили 16%, мужчины – 10% опрошенных). Развитию синдрома способствовали низкая социальная вовлеченность и страх остаться безработным, которые чаще встречались у женщин. Кроме того, у женщин чаще, чем у мужчин, развитие этого состояния было связано с неквалифицированным трудом, низким уровнем образования, необходимостью работы с неодушевленными предметами (механики, повара), т. е. творческий процесс практически отсутствовал. Оказалось, что, кроме пола, важным является и возрастной фактор – синдром менеджера чаще встречается в молодом возрасте, что связывают с избыточной мотивацией к успеху и связанным с этим перенапряжением [3]. Для оценки наличия и уровня выгорания используются такие опросники, как Maslach Burnout Inventory (MBI) и Oldenburg Burnout Inventory (OLBI), Shirom Melamed Burnout Questionnaire (SMBQ), оценивающие такие параметры, как истощение, отсутствие вовлеченности в работу, снижение трудоспособности. Однако общепринятых критериев диагностики этого синдрома нет ни в России, ни за рубежом. Согласно Международной классификации болезней (МКБ10) синдром менеджера кодируется в группе расстройств приспособительных реакций (F43.20-25) при хроническом стрессе, когда наблюдаются эмоциональные, социальные и поведенческие реакции [4]. В последнем Диагностическом и статистическом руководстве по психическим болезням (DSM-V) расстройство приспособительных реакций может сочетаться с депрессией (309.0), тревогой (309.24) и депрессией и тревогой (309.28), преобладанием расстройств поведения (309.3), одинаковой выраженностью эмоциональных и поведенческих нарушений (309.4) или быть неклассифицируемым (309.9) [5]. Некоторые зарубежные авторы считают наиболее подходящим диагноз неврастении, связанной с работой (F48.0 – неврастения), подчеркивая наличие сопутствующих симптомов тревоги и депрессии, соматических проявлений, нарушений сна [1, 4, 5]. Рекомендуется различать синдром менеджера и синдром хронической усталости (СХУ) (G93.3) [4], несмотря на то что в некоторых публикациях между этими состояниями ставится знак равенства. Согласно современным представлениям СХУ рассматривается как состояние, проявляющееся симптомами утомляемости, нарушениями сна (увеличение латентности и продолжительности сна, частые пробуждения), часто развивающееся после перенесенного ОРВИ и сопровождающееся

ермин синдром менеджера появился в 1984 г. и применялся американскими психиатрами для обозначения формы неврастении, развивающейся на фоне постоянного и длительного перенапряжения умственных и эмоциональных ресурсов человека, как правило связанного с его работой. В настоящее время в зарубежной научной литературе для обозначения этого состояния также употребляется термин burnout (эмоциональное «выгорание»). Дебюту этого состояния нередко предшествует период активной деятельности, когда человек полностью поглощен своей работой, игнорируя необходимость отдыха, общения с близкими, переключения внимания на не относящиеся к работе дела и интересы. Затем появляется чувство истощения, утомляемость, снижение толерантности к умственным и физическим нагрузкам, которые пациенты надеются преодолеть, «отоспавшись в выходные» или съездив в недельный отпуск. Однако после непродолжительного отдыха симптомы не исчезают. Стоит отметить, что синдром менеджера не всегда связан с работой: определяющим является продолжительное эмоциональное, физическое и умственное перенапряжение. Это состояние может развиться также и у неработающего человека, вынужденного ухаживать за больным родственником. Нетрудно предположить, что в группе риска по развитию синдрома состоят люди, занятые в сфере обслуживания, состоящие на руководящих должностях, медицинские работники. В связи с критическим влиянием этого состояния на здоровье пациентов его распространенность достаточно активно изучалась среди врачей различных специальностей, медсестер, сиделок. Так, по данным некоторых исследований, его частота составляет 21–67% среди психотерапевтов, 36% – среди социальных работников [1]. В исследовании, проведенном Peterson, включавшем терапевтов, медсестер, социальных работников, трудотерапевтов, инструкторов, физиотерапевтов, психологов, стоматологов, администраторов клиник, частота выявления синдрома эмоционального выгорания составила 33% [2]. Традиционно считается, что развитию синдрома менеджера больше подвержены женщины. Так, опрос 2 500 работающих людей в возрасте до 65 лет, проведенный в Швеции, выявил, что распространенность этого состояния 12,9%, при-

гативно влияют на формирование долговременной памяти, скорость реакции и концентрацию внимания на следующий день после бессонной ночи. ■ Некоторые авторы считают, что ответственным за развитие депрессии, тревоги и когнитивных нарушений является высокий уровень кортизола, наблюдаемый при хроническом стрессе. Обсуждается врожденная недостаточность контроля секреции гормона гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой. Этот аспект был исследован K.Wahlberg с соавт. (2009): у 29 пациенток, страдающих синдромом выгорания, было выявлено сниженное выделение адренокортикотропного гормона и кортизола. Такие же результаты отмечались и при повторном тесте через 1 год, несмотря на то что 75% больных достигли клинического улучшения на фоне терапии антидепрессантами [11]. ■ Показано, что наличие и выраженность мышечных болей в шее и спине коррелирует с высокими показателями выгорания, полученными по результатам опросников, а также с симптомами тревоги и депрессии [2]. ■ Нарушения ночного сна нередки при синдроме менеджера, проявляясь в виде нарушений засыпания (21,7%), пробуждения (23,7%), частых ночных пробуждений (31,9%) [2]. В единичных исследованиях с оценкой объективных характеристик сна при этом состоянии были получены противоречивые данные. Оказалось, что даже при наличии выраженных субъективных жалоб полиграфическая картина ночного сна может быть неизмененной. Тем не менее некоторые авторы подчеркивают наличие определенных неспецифических отклонений картины сна у этих больных: увеличение времени засыпания, снижение доли глубокого сна, увеличение частоты пробуждений и двигательной активности во сне [12].

определенными иммунными, неврологическими и эндокринными изменениями, а также диффузным болевым синдромом. Его полные критерии приведены в Международном руководстве по СХУ [6]. В клинической картине этого состояния также присутствуют эмоциональные, поведенческие, когнитивные расстройства, однако их вклад в общую клиническую картину значительно меньше, чем при синдроме менеджера, где эти жалобы обычно являются преобладающими. При синдроме менеджера выделяют отдельные 5 групп симптомов: эмоциональные (безразличие к работе и семье, подавленное настроение, апатия, пессимизм, чувство одиночества, импульсивность), интеллектуальные (снижение концентрации внимания, креативности, снижение толерантности к умственной нагрузке), социальные (ограничение социальных контактов, чувство отсутствия поддержки со стороны близких), поведенческие (употребление алкоголя, курение, снижение физической активности), физические (усталость, бессонница, одышка, чувство тошноты, артериальная гипертензия, аритмии) [7]. ■ Депрессия может как предшествовать развитию синдрома менеджера, снижая адаптационные возможности организма, так и появляться при развернутой картине заболевания. Эта разнонаправленная связь была показана в проспективном исследовании 2 555 врачей-стоматологов, проведенном K. Ahola с соавт. (2007) [8]. При опросе у 23% респондентов отмечался синдром выгорания без признаков депрессии, при повторном опросе через 3 года депрессия развилась у 23% респондентов с синдромом менеджера (и только у 10% респондентов без синдрома менеджера в анамнезе). Таким образом, делается вывод, что наличие синдрома менеджера повышает риск развития депрессии в 2,6 раза. С другой стороны, респонденты, у которых была выявлена депрессия без симптомов выгорания, в последующем в 2,2 раза чаще страдали от синдрома менеджера (63% у пациентов с депрессией против 20% у пациентов без депрессии). ■ Тревога при синдроме менеджера встречается в 37,2%, несколько чаще у женщин, чем у мужчин (39,31 против 35,51%) [9]. Роль тревоги в патогенезе развития этого синдрома будет подробнее обсуждаться в рамках предрасполагающих факторов. ■ Ухудшение памяти и концентрации внимания, влияющее на трудоспособность, является не просто субъективным ощущением таких пациентов. При сравнительном исследовании зрительных, слуховых реакций и внимания, зрительно-пространственных памяти и конструктивных способностей, вербальных и невербальных когнитивных способностей пациентов с синдромом менеджера и здоровых людей оказалось, что вербальные способности (словарный запас, аудирование, работа со счетом, вербальной информацией) не отличались в основной и контрольной группах. В то же время зрительнопространственные, зрительные и слуховые способности были достоверно ниже в группе больных синдромом менеджера [10]. Это позволяет предполагать, что хронический стресс может нарушать функцию нейронов гиппокампальной области и лобной коры. Также необходимо учитывать, что нарушения сна, встречающиеся при синдроме менеджера, не-

Депрессия может как предшествовать развитию синдрома менеджера, снижая адаптационные возможности организма, так и являться частью клинической картины заболевания Среди прочих проявлений синдрома менеджера нарушения сна стоят особняком, т. к. доктору не всегда удается разобраться, что является первичным. С одной стороны, недосыпание из-за избыточной нагрузки на работе может вызвать чувство разбитости на следующий день, снижение концентрации внимания, скорости реакции, апатию. В то же время нарушения сна могут появиться через некоторое время после остальных симптомов, что может быть следствием развития тревожного или депрессивного состояния. И тот и другой механизм развития инсомнии (бессонницы) при синдроме менеджера могут быть связаны с развитием феномена гиперактивации (hyperarousal) на различных уровнях и в разных системах организма. Она проявляется неспособностью сомногенных систем в нужное время подавлять активность систем бодрствования, повышенной чувствительностью к внешним стимулам [13].

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

ствующей теории запрос – ресурс (job demand-resource) работа рассматривается с двух позиций: запрос определяется рабочим временем, эмоциональными затратами, а ресурсы в виде мотивации, вовлеченности, удовлетворения работой появляются из благоприятного климата на работе, поддержки начальства. При повышении уровня запросов или уменьшении ресурсов развивается своеобразная защитная реакция в виде уменьшения вовлеченности в рабочий процесс [17]. Выбор метода терапии нарушений сна зависит от продолжительности бессонницы. Так, если при острой инсомнии, продолжающейся менее 3 мес., показан прием снотворных препаратов, то в лечении хронической на первое место выходят неспецифическая терапия: стресс-менеджмент, когнитивно-поведенческие методики и соблюдение правил гигиены сна, позволяющие устранить поддерживающие факторы. Свое предпочтение когнитивно-поведенческим методикам отдают 67–82% пациентов согласно данным опросов [18, 19]. Стресс-менеджмент включает в себя анализ внешних и внутренних причин стресса пациента и работу с каждым из факторов методами рациональной терапии, аутогенной тренировки, нейро-лингвистического программирования под руководством психолога или психотерапевта. Особенно эффективным может быть корпоративный стрессменеджмент, организованный начальством с целью разрешения конфликтов внутри коллектива, эмоциональной разгрузки сотрудников, с обсуждением сложных профессиональных и этических вопросов

На уровне центральной нервной системы гиперактивация определяется работой гипоталамических центров бодрствования, которые реализуют свой эффект, активируя кору посредством выделения гистамина, орексина, глутамата и других нейротрансмиттеров (задний гипоталамус) [14]. Кроме этого, они воздействуют на нейроны ретикулярной формации и центры симпатической нервной системы: их раздражение вызывает расширение зрачка, учащение дыхательного и сердечного ритма, повышение артериального давления [15]. На фоне гиперактивности центров бодрствования наблюдается дефицит сомногенных влияний, среди которых важную роль играет дисфункция серотонинергических ядер шва, влияющих на передний мозг и кору, мост, обеспечивая спокойное состояние при переходе от бодрствования ко сну [14]. Эти механизмы были подтверждены как в опытах на животных, так и фармакологически при использовании ингибиторов обратного захвата серотонина. На соматическом уровне гиперактивация при синдроме менеджера проявляется в виде снижения вагальных влияний и повышения симпатического тонуса, а также влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что способствует повышению уровня кортизола в течение суток [15] и отражается в учащении сердечного ритма, вазоконстрикции и двигательной активности в бодрствовании и во сне [13]. В когнитивной сфере гиперактивация проявляется навязчивыми мыслями и дисфункциональными убеждениями относительно собственного сна, в сенситивной сфере – трудностью дифференциации стимулов, обострением восприятия болезненных ощущений, шума, позывов к мочеиспусканию, что не только затрудняет засыпание, но и снижает порог пробуждения, в эмоциональной – тревогой, страхом бессонницы и ее последствий, дисфорией, депрессией. Тревога приводит к избыточным усилиям по регуляции сна, которые сами по себе усиливают гиперактивацию (самоограничительное поведение, формирование ритуала сна) – так формируются поведенческие факторы хронификации бессонницы [16]. Развитию синдрома менеджера способствуют две группы факторов: 1. Организационные: перегрузки на работе, неадекватное руководство, высокая эмоциональная нагрузка, необходимость общения с клиентами или пациентами, отсутствие поддержки в коллективе и в семье, сменный или «плавающий» график работы. 2. Личностные особенности субъекта: высокая ответственность, перфекционизм, тревожность, трудоголизм или стремление «работать ради работы», не получая от нее чувства удовлетворения, невротические реакции, использование неадаптивных копинг-стратегий, алекситимия, склонность к подавлению эмоций, ипохондрия. При этом нарушения сна сопровождаются неадаптивной психологической саморегуляцией, усиливающей активность вышеуказанных мозговых структур и формируя «порочный круг». 3. При этом важная роль отводится еще и форме взаимодействия личности и производственного окружения. В суще-

Механизмы развития инсомнии при синдроме менеджера могут быть связаны с развитием феномена гиперактивации, который заключается в неспособности сомногенных систем в нужное время подавлять активность систем бодрствования и проявляется повышенной чувствительностью к внешним стимулам Гигиена сна. Обучение правилам гигиены сна подразумевает информирование об образе жизни (диета, физическая активность, вредные привычки) и окружающей среде (освещение, уровень шума, температура), которые могут улучшать или нарушать сон: ■ соблюдение режима сна и бодрствования вне зависимости от выходных и праздничных дней, ■ ограничение объема умственной и физической активности за час до укладывания в постель, ■ отказ от употребления стимулирующих и нарушающих сон препаратов (кофеин, кола, алкоголь, никотин) за несколько часов до сна, ■ соблюдение режима питания (не переедать, но и не ложиться голодными), ■ комфортные условия в спальне/месте для сна: минимальный уровень освещенности, шума/«белый шум», умеренная температура воздуха, удобные матрас, подушка, постель, одежда для сна,

■ постель предназначена только для сна, и в ней запрещена любая активность, кроме сексуальной. Несмотря на то что несоблюдение правил гигиены сна при синдроме менеджера не является основной причиной бессонницы, оно может усилить уже имеющиеся нарушения сна или повлиять на процесс лечения. Даже после разъяснения важности соблюдения правил гигиены сна пациент не всегда готов их придерживаться, поэтому необходимо подчеркивать важность соблюдения этих мероприятий на каждой консультации. Оценка соблюдения правил возможна при использовании дневника сна, где, наряду со временем укладывания и подъема пациент может отмечать свою физическую активность, прием алкоголя, лекарств. Для более точной оценки соблюдения правил разработаны специальные опросники: Sleep Hygiene Index, Sleep Hygiene Awareness and Practice Scale [20]. Когнитивно-поведенческая терапия направлена на устранение поддерживающих факторов инсомнии, участвующих в формировании порочного круга (поведенческих, когнитивных и психологических): несоблюдение режима и привычек сна, гиперсенситивность и тревожность, дисфункциональные представления о сне. Наиболее часто применяют следующие техники. Ограничение времени сна. Пациенты, испытывающие трудности при засыпании, склонны увеличивать время, проводимое в постели, считая, что «количество переходит в качество». На деле же возникает обратная ситуация: даже если им удается добиться увеличения продолжительности сна, он становится поверхностным, легко прерывается из-за незначительных стимулов – за счет этого ухудшается качество и удовлетворенность сном. Методика ограничения сна сокращает время, проводимое в постели, до времени, которое пациент, по его мнению, действительно спит, с постепенным наращиванием его по мере достижения требуемой эффективности сна. Если пациент отмечает, что в течение недели (при более мягком подходе 5 или 3 дня) такого режима эффективность сна достигает 85% за ночь, то ему разрешают сдвинуть время укладывания на 15–20 мин раньше или время подъема на то же время позже, т. е. он «зарабатывает» себе дополнительные минуты пребывания в постели. Жесткость методики может варьировать в зависимости от приверженности к лечению, состояния здоровья пациента и темпов улучшения сна. Метод ограничения сна основан на двух механизмах: за счет мягкой депривации (лишения) увеличивается «давление сна» ко времени укладывания, а также уменьшается тревога ожидания засыпания за счет смещения отведенных для сна часов на более позднее время [13]. Целью этой методики является постепенное увеличение времени пребывания в постели с сохранением ощущения сна. Во избежание сильной дневной сонливости не рекомендуется сокращать время сна менее чем на 5 ч. Методика ограничения сна противопоказана для применения у пациентов с судорожными приступами в анамнезе, парасомниями, биполярным расстройством, поскольку депривация сна снижает порог судорожной готовности, может спровоцировать эпизод снохождения или маниакальную фазу. С осторожностью

метод применяется у людей, занятых на опасном производстве, управляющих транспортом из-за нарастания дневной сонливости («давления сна»). Контроль стимуляции. Метод контроля стимуляции направлен на восстановление нормальной ассоциации между спальней/постелью и сном. Нарушение этой ассоциации происходит, когда пациент проводит в постели длительное время в тревожном ожидании сна и страхе бессонницы или ее завтрашних последствий. Таким образом, спальня или кровать, которые обычно ассоциируются с расслаблением и сном, начинают сами по себе вызывать тревогу и беспокойство. Сюда же относятся такие нарушения гигиены сна, распространенные у больных инсомнией, как чтение, работа, просмотр фильмов, еда в постели. Применение этой техники требует соблюдения ряда положений: ■ ложиться в постель только при появлении сонливости (а не просто усталости), ■ не оставаться в постели при отсутствии наступления сна (более 20 мин). В этом случае рекомендуется уйти в другую комнату, заняться спокойными делами и вернуться в постель только при появлении сонливости, ■ исключить любую активность в постели, не связанную со сном (или сексом), такую как еда, просмотр фильмов и телепередач, работа, а также планирование дневной деятельности и решение проблем, ■ подниматься в установленное время, вне зависимости от необходимости идти на работу или времени засыпания накануне, ■ исключить дневной сон, ■ убрать из спальни часы. Методы контроля стимуляции и ограничения времени сна на первый взгляд могут показаться простыми в исполнении, однако ежедневное выполнение этих правил и регулярное отражение результатов в дневнике требует от пациента высокой дисциплины и приверженности к лечению. Задачей врача является постоянная поддержка и мотивация к четкому выполнению рекомендаций, а также объяснение механизмов действия этих методик, поскольку они могут показаться пациентам нелогичными. Запрещение дневного сна также может вызвать резкое неприятие этих методов. Релаксационные методики. Релаксационные методики весьма эффективны при инсомнии, поскольку нарушениям сна чаще всего сопутствуют напряжение, стресс и тревога. Они могут быть направлены на снижение соматической (прогрессирующая мышечная релаксация, аутогенная тренировка) или психоэмоциональной и когнитивной гиперактивации (тренировки концентрации внимания, тренировка образного мышления, медитация, остановка мысленного потока, осознанное мышление). Высокоэффективной считается методика биологической обратной связи с регистрацией электромиограммы или электроэнцефалограммы (ЭЭГ), когда пациент учится расслаблять мышцы или достигать альфа-ритма на ЭЭГ, контролируя результаты своих попыток на экране. Следует подчеркнуть, что целью этого подхода является снижение напряженности и гиперактивации, а не ускорение засыпания. Пациенты, склонные к перфекциониз-

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

При неэффективности классических методик в ход идет парадоксальная психотерапия, когда пациенту даются советы, прямо противоречащие здравому смыслу: например, стараться не уснуть во что бы то ни было. Выбор методик когнитивно-поведенческой терапии должен проводиться индивидуально с учетом основных причин и проявлений гиперактивации, однако это требует большого количества времени. Несмотря на то что когнитивная поведенческая терапия является патогенетической, не следует переоценивать ее практическое значение, поскольку необходимость регулярных консультаций со специалистом, постоянного соблюдения ряда правил, выполнения упражнений для релаксации и сложность реализации таких методов, как ограничение времени сна, зачастую делают ее невыполнимой у некоторых пациентов. Фармакотерапия может применяться в качестве поддерживающего компонента когнитивно-поведенческого подхода или в качестве монотерапии. Препаратами выбора при лечении нарушений сна в структуре синдрома менеджера, с учетом предрасполагающих факторов и сопутствующей симптоматики, являются антидепрессанты. Снотворный эффект антидепрессантов (амитриптилин, миансерин, доксепин, тразодон) достигается за счет антигистаминного и селективного адреноблокирующего действия. Дозировки, необходимые для достижения снотворного эффекта, в несколько раз меньше применяемых при депрессии, что позволяет избежать ряда побочных действий. Отсутствие привыкания и синдрома отмены позволяет использовать эти препараты у пациентов, склонных к злоупотреблению лекарствами. Минусами этих препаратов является постепенное развитие эффекта в течение 1–2 нед., что может оттолкнуть пациентов, настроенных на немедленный результат. Неселективные агонисты бензодиазепиновых рецепторов (феназепам, диазепам, нитразепам) можно назначить коротким курсом на 1–2 нед. в начале лечения антидепрессантами, чтобы быстро купировать проявления расстройства сна. Ограничением применения этих препаратов является риск развития привыкания, злоупотребления и синдрома отмены. За счет более длительного периода полувыведения бензодиазепины могут вызывать побочные эффекты в течение следующего дня: сонливость, ухудшение памяти, внимания, атаксию, падения, в связи с чем они не рекомендованы для пациентов, занятых на опасном производстве, управляющих автотранспортом. Показано, что при применении бензодиазепиновых снотворных ухудшаются показатели дыхания во сне, что может быть опасным для людей с храпом и синдромом обструктивного апноэ сна. Более современными аналогами бензодиазепинов, сравнимыми по скорости наступления эффекта и лишенными таких недостатков, как длинный период полувыведения (менее 6 ч) и побочные эффекты на следующий день, риск злоупотребления, формирования зависимости, синдрома отмены, являются небензодиазепиновые агонисты ГАМКрецепторов, т. н. Z-препараты: зопиклон, золпидем и залеплон. Рекомендуемый срок приема для них составляет 3–4

му, могут получить парадоксальный ответ на лечение, когда в стремлении достичь лучшего результата повышается их тревожность и напряжение. Занятия по той или иной методике должны проходить ежедневно под наблюдением специалиста, по крайней мере на первых этапах, в течение 2–4 нед. Когнитивная терапия. Пациенты с бессонницей склонны катастрофизировать свою болезнь, они считают, чем позже они уснут, тем меньше энергии получат и тем хуже сложится следующий день, все это усиливает тревожность и напряжение. Другие считают, что для того, чтобы выспаться, им необходимо спать определенное количество времени, например 8 ч. Поэтому в ходе своих попыток уснуть они часто сверяются с часами, чтобы узнать, сколько времени для сна осталось. Некоторые больные связывают бессонницу с наличием опасных заболеваний или с серьезным вредом для здоровья. Целью когнитивной терапии является разрушение этих дисфункциональных убеждений и неадаптивных стратегий поведения, ее методами являются поведенческие эксперименты и сократический диалог, когда перед пациентом ставятся последовательные вопросы, отвечая на которые он самостоятельно формулирует правильные суждения. Основные идеи этой методики: ■ сформировать реалистичные представления о потребности организма в сне и источниках дневной энергии, ■ перестать винить бессонницу в своих дневных неудачах – для этого могут быть другие объективные причины, ■ не стараться заснуть, потому что такая тактика связана с гиперактивацией, препятствующей засыпанию, ■ не придавать сну центральное значение в жизни и не катастрофизировать причины и последствия нарушений сна, ■ быть готовым к тому, что после достижения ремиссии провоцирующие ситуации могут привести к возобновлению симптоматики инсомнии. То есть сформированного при лечении режима и правил гигиены сна следует придерживаться в течение всей жизни.

Для подавления мозговой гиперактивации, возникающей на фоне острого и хронического стресса, применяют селективные блокаторы центральных H1-рецепторов, которые обладают большой доказательной базой Пациентам со стойкими дисфункциональными убеждениями предлагают проводить эксперименты, в ходе которых такие убеждения не получают подтверждения. Например, если пациент уверен, что чем больше времени он проведет в постели, тем лучше отдохнет, ему предлагают после ночи бессонницы следовать этой стратегии. После следующей бессонной ночи для сравнения предлагается ряд других методов восстановления энергии: физические упражнения, встречи с друзьями, занятия творчеством. Полезными могут быть рекомендации по установлению специального времени для решения проблем и планирования деятельности на следующий день, неделю за несколько часов до сна, смена обстановки сна.

Валокордин®-Доксиламин капли для приема внутрь 25 мг/мл

Активное вещество: доксиламина сукцинат

Снотворное средство  Сокращает время засыпания  Увеличивает и улучшает длительность и качество сна, не изменяя структуру сна  Удобно дозируется и хорошо усваивается (благодаря жидкой форме)  Разрешен к применению во время беременности1  Может назначаться в качестве замены при отказе от длительно применяемых снотворных средств  Подходит для взрослых пациентов как молодого, так и пожилого возраста

Показания к применению Периодические нарушения сна П Затруднения засыпания З Ночные пробуждения Н

Инструкция по медицинскому применению препарата Валокордин®-Доксиламин

Краткая инструкция по применению Показания к применению: Симптоматическое лечение периодических нарушений сна (затруднения засыпания и ночные пробуждения) у взрослых. Противопоказания: Повышенная чувствительность к доксиламину и другим компонентам препарата; закрытоугольная глаукома; гиперплазия предстательной железы, задержка мочи; детский и подростковый возраст. С осторожностью: беременность, заболевания печени, алкоголизм, черепномозговая травма или заболевания головного мозга. Способ применения и дозы: Для приема внутрь. Капли следует принимать с достаточным количеством жидкости (воды) за 30 минут – 1 час до сна. Если врачом не назначено иначе, то разовая доза препара-

та Валокордин®-Доксиламин для взрослых составляет 22 капли (что соответствует 25,0 мг доксиламина сукцината). При серьезных нарушениях сна пациент может принять максимальную дозу препарата – 44 капли (что соответствует 50,0 мг доксиламина сукцината). Общая суточная доза не должна превышать 44 капли. Продолжительность приема: При острых нарушениях сна по возможности следует ограничиться однократным применением. Чтобы при периодически появляющихся нарушениях сна проверить необходимость продолжения лечения, необходимо не позднее чем через 14 дней после начала ежедневного применения постепенно снижать дозу. Форма выпуска: флакон-капельница 20 мл.

Номер регистрационного удостоверения ЛП-000013 от 15.10.10 Подробная информация содержится в инструкции по применению. www.krewel-meuselbach.ru

На правах рекламы

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2014 | №10

мой эффективности сна при приеме доксиламина без изменения его структуры [24]. Одним из препаратов доксиламина, доступных в России в настоящее время, является ВалокординДоксиламин (Krewel Meuselbach GmbH, Германия). Препарат выпускается в жидкой форме, что позволяет обеспечивать более гибкую дозировку. Валокордин-Доксиламин применяют у взрослых в рекомендуемой дозе 25 мг (22 капли) короткими курсами (от однократного, «по потребности», приема до двух недель с постепенным уменьшением). Прием препарата противопоказан при наличии закрытоугольной глаукомы или доброкачественной гиперплазии предстательной железы из-за наличия холинолитического эффекта. Препарат может назначаться во время беременности, только когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Эффективность снотворных и седативных средств растительного происхождения (сборы седативных трав), некоторых ноотропов (фенибут) не изучалась в крупных рандомизированных исследованиях, однако клиническая практика показывает, что их кратковременное назначение обоснованно, особенно при острой инсомнии в связи с наличием легкого противотревожного и седативного эффекта. Нередко пациенты применяют их без назначения врача при возникновении отдельных проявлений тревоги или бессонницы [21]. Отдельно стоит упомянуть возможность применения для коррекции инсомнии препаратов мелатонина – гормона, вырабатываемого эпифизом человека и обладающего хронобиологическим, мягким сомногенным, антиоксидантным и рядом других важных свойств. По данным Кохрейновской базы клинических исследований, применение препаратов мелатонина у людей сопровождается укорочением засыпания, увеличением общего времени сна и улучшением общего качества сна по сравнению с плацебо [25].

нед. Залеплон, имеющий самый короткий период полувыведения – 1–2 ч, может приниматься ситуационно, например в случаях, когда засыпание не происходит, а пациенту остается 4–5 ч до подъема на работу или при трудностях засыпания после ночного пробуждения. Золпидем с периодом полувыведения 2,5 ч и с быстрым развитием снотворного эффекта занимает промежуточное положение. Зопиклон выводится наиболее медленно – период полувыведения его составляет 5 ч. В связи с этим он показан при трудностях засыпания вечером и частых ночных пробуждениях. Достижение снотворного эффекта возможно и при блокаде мозговых систем, обеспечивающих бодрствование. Из 12 таких систем, описанных в настоящее время, одной из наиболее важных считается гистаминергическая. Весь мозговой гистамин сосредоточен в туберомаммиллярных ядрах заднего гипоталамуса. 64 тыс. гистаминергических нейронов иннервирует миллиарды клеток коры и подкорковых структур за счет колоссального ветвления своих аксонов. В центральной нервной системе выделяют 4 типа гистаминергических рецепторов, связанных с G-белками: два активирующих (H1 и H2) и два тормозящих (H3 и H4). Снотворный эффект неселективных блокаторов гистаминовых рецепторов, таких как дифенилгидрамин, обеспечивается блокадой центральных H1-рецепторов [22]. Довольно большая доказательная база существует в плане использования антигистаминных препаратов для подавления мозговой гиперактивации, возникающей на фоне острого и хронического стресса. Показано, например, что снотворный эффект доксиламина (селективный блокатор центральных H1-рецепторов) может быть сопоставимым с действием Z-препарата золпидем [23]. В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в США C. Morin с соавт. (2005), было обнаружено увеличение субъективно оцениваеЛИТЕРАТУРА

1. Morse G, Salyers MP, Pfahler C. Burnout in Mental Health Services: A Review of the Problem and Its Remediation. Administration and Policy in Mental Health. 2012, 39(5): 341–352. 2. Peterson U, Demeroutie E, Bergstrom G, Samuelsson M, et al. Burnout and physical and mental health among Swedish healthcare workers Journal of Advanced Nursing. 2008, 62(1): 84–95. 3. Norlund S, Reuterwall C, Birgander LS. Burnout, working conditions and gender - results from the northern Sweden MONICA Study BMC Public Health. 2010, 10: 326. 4. МКБ-10, Международная классификация болезней 10 пересмотра. Всемирная Организация Здравоохранения WHO Press. Switzerland, Geneva 27, 2011. 5. DSM-V, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition. American Psychiatric Association American Psychiatric Publishing. Washington, DC, 2013. 6. Carruthers B.M., van de Sande M.I.,et al. Myalgic encephalomyelitis – adult & paediatric: international consensus primer for medical practitioners Carruthers & van de Sande. Canada, Vancouver, 2012. 7. Кубенова Г.С. Синдром эмоционального выгорания: профессиональный стресс. Психология и педагогика: методика и проблемы практического применения. Сборник материалов XV международной научно-практической конференции. Новосибирск, 2010: 88-92 8. Ahola K, Hakanen J. Job strain, burnout and depressive symptoms: A prospective study among dentists Journal of Affective Disorders. 2007, 104: 103–110. 9. Bargellini A, Barbieri A. Relation between immune variables and burnout in a sample of physicians Occupational Environment Medicine, 2000,57: 453–457. 10. Sandstrom A, Rhodin IN, Lundberg M, Olsson T, Nyberg L. Impaired cognitive performance in patients with chronic burnout syndrome. Biological Psychology 2005, 69(3): 271–279. 11. Wahlberg K, Per Hamid Ghatan, Heilig M. Suppressed neuroendocrine stress response in depressed women on job-stress related long-term sick-leave: A stable marker potentially suggestive of pre-existing vulnerability. Biological Psychiatry. 2009, 65(9): 742–747. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

2014 | №10

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМИ И ХРОНИЧЕСКИМИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ БОЛЯМИ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Ведение пациентов с болью в нижней части спины является актуальной проблемой современной медицины. В статье рассматриваются основные причины, принципы диагностики и лечения пациентов с неспецифическими болями в нижней части спины. Особое внимание уделяется рационализации медикаментозной терапии при острой и хронической боли в нижней части спины. Отмечается высокая эффективность мультидисциплинарного подхода, включающего кроме лекарственных препаратов лечебную гимнастику и когнитивно-поведенческую терапию. Ключевые слова: боль в нижней части спины, лечение, нестероидные противовоспалительные препараты, миорелаксанты, антидепрессанты, когнитивно-поведенческая терапия

вызвавшего, и требует проведения этиотропной терапии (операция, назначение антибиотиков, цитостатиков и др.). Радикулопатия (корешковая боль) имеет характерную локализацию, сопровождается парезами индикаторных мышц, чувствительными расстройствами, выпадением рефлексов [2, 4–6]. Неспецифическая люмбалгия составляет более 85% случаев острой БНЧС. Причинами НБНЧС являются: миофасциальный болевой синдром, мышечно-тонический синдром паравертебральных, грушевидных мышц, растяжение связочного аппарата позвоночника и таза, дисфункция крестцово-подвздошных сочленений, дисфункция межпозвонковых (фасеточных) суставов, которая с возрастом становится более частой [7]. Диагностика НБНЧС основана на исключении специфических причин боли, поражения спинномозговых корешков, корешков конского хвоста, сдавления вещества спинного мозга (миелопатии). Для этого необходимо тщательно выяснить и детализировать жалобы, а именно – характер болей, время их возникновения, провоцирующие факторы, средства купирования болей, собрать подробный анамнез заболевания и жизни, провести полный осмотр пациента (неврологический, нейроортопедический и соматический). При подозрении на специфическую природу БНЧС, радикулопатию, миелопатию, синдром поражения конского хвоста проводят лабораторные и инструментальные исследования (рентгенография, рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, электромиография и др.) [8]. Симптомы опасности при острых болях в нижней части спины (ОБНЧС), требующие проведения дополнительных исследований, включают [8]: ■ нетипичную клиническую картину (отсутствие связи болей с движениями позвоночника; необычная локализация болей: иррадиация в промежность, прямую кишку, живот, влагалище; усиление болей в горизонтальном положении и

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Боль в нижней части спины является одной из наиболее частых причин обращения к неврологу. Среди пациентов преобладают лица трудоспособного возраста, что подчеркивает социально-экономическую значимость проблемы. Боль в нижней части спины (БНЧС) занимает одно из ведущих мест среди причин обращения за медицинской помощью и получения листа нетрудоспособности [1, 2]. По данным разных источников, боль в спине хотя бы раз в жизни испытывали более 50% населения Земли [3]. ПРИЧИНЫ И ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ БОЛИ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ

Болью в нижней части спины (пояснично-крестцовой болью, люмбалгией) обозначают болевые ощущения, которые локализуются между уровнем реберной дуги и уровнем ягодичных складок. По продолжительности выделяют острую (до 6 нед.), подострую (6–12 нед.) и хроническую (более 12 нед.) боль. В отличие от специфической боли в спине (развившейся в результате остеопороза, роста опухоли, компрессионного перелома, инфекционного заболевания, аутоиммунного воспалительного процесса, миеломной болезни) и корешковой боли (в основе которой лежит компрессия спинномозгового корешка), неспецифическая БНЧС (НБНЧС) имеет скелетномышечный генез. Специфическая боль в спине обычно сопровождается другими симптомами заболевания, ее

ТЕРАПИЯ БОЛИ

О.Е. ЗИНОВЬЕВА, д.м.н., Е.Ю. СУСЛОВА, к.м.н., Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ТЕРАПИЯ БОЛИ

2014 | №10

ослабление в вертикальном; связь болей с дефекацией, мочеиспусканием, половым сношением); ■ наличие недавней травмы спины или злокачественного новообразования; ■ общеинфекционный синдром; ■ нарушение функции тазовых органов; ■ симптомы поражения спинного мозга либо корешков конского хвоста; ■ признаки психического заболевания, при котором боли в спине могут быть его проявлением (соматоформное расстройство). При исключении специфических причин и отсутствии признаков поражения спинномозгового корешка болевой синдром в нижней части спины расценивается как НБНЧС [2, 5, 6].

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Во многих случаях для лечения ХНБНЧС необходимо использовать ЛС. В арсенале врачей имеются различные группы препаратов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП (диклофенак, кеторолак, нимесулид, ацеклофенак, кетопрофен, мелоксикам, напроксен и др.) – наиболее часто назначаемые ЛС для лечения ОНБНЧС или обострения ХНБНЧС путем воздействия на периферические механизмы формирования болевого синдрома. Их эффективность в терапии боли в спине считается доказанной (уровень доказательности А). Механизм действия НПВП заключается в ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которая участвует в метаболизме арахидоновой кислоты. Существуют как минимум две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Противовоспалительный эффект НПВП связан с подавлением ЦОГ-2. В то же время развитие побочных эффектов лечения связано почти исключительно с ингибированием физиологической изоформы ЦОГ-1. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами этих препаратов являются желудочно-кишечные осложнения – раздражение, язвы и кровотечение (их частота увеличивается с возрастом) [10]. В связи с этим НПВП должны назначаться на короткий срок – 5–10 дней (согласно Европейским рекомендациям лечения ХНБНЧС максимальная продолжительность приема НПВП не должна быть больше 3 мес.) [9]. Согласно исследованиям, есть данные о том, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может сопровождаться повышенным риском тромбообразования и сердечно-сосудистых событий [11, 12]. Опиоиды. Слабые опиоиды (трамадол) способны облегчить боль и уменьшить инвалидизацию при ХНБНЧС (уровень доказательности С), их применение целесообразно при недостаточном эффекте других методов лечения. Наиболее частые побочные эффекты включают лекарственную зависимость, запор, головокружение, повышенное потоотделение, снижение потенции [9]. Антидепрессанты. При ОНБНЧС назначение антидепрессантов нецелесообразно, в то время как при ХНБНЧС они имеют высокий уровень доказательств эффективности (уровень А) [2]. В литературе приводятся экспериментально подтвержденные данные, свидетельствующие, что продолжающаяся периферическая импульсация (ноцицептивная и невропатическая) способствует реорганизации ноцицептивных афферентов, что затем приводит к изменению возбудимости афферентных волокон на различные раздражители и к изменению свойств мембран нейронов. Нейроны начинают спонтанно генерировать потенциалы действия при отсутствии тканевого повреждения. Таким образом, у пациентов с хронической болью развиваются как функциональные, так в дальнейшем и структурные изменения соматосенсорной системы [13]. Для лечения ХНБНЧС часто используются трициклические антидепрессанты (ТЦА) с норадренергическим или норадренергическим и серотонинергическим механизмами действия. Указанные препараты блокируют обратный захват

ЛЕЧЕНИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ БОЛИ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ

Врачебная тактика при острой НБНЧС (ОБНЧС) включает, с одной стороны, купирование боли и как можно более быстрое возвращение пациента к активному образу жизни, а с другой – предупреждение повторных обострений и хронизации болевого синдрома. Принципы ведения пациентов с ОНБНЧС [1, 2, 4, 6–8]: 1) информирование пациента о доброкачественном характере заболевания и высокой вероятности его быстрого разрешения; 2) исключение перенапряжения и чрезмерных нагрузок на позвоночник и мышцы (например, при длительной сидячей работе); 3) избегание постельного режима, замедляющего выздоровление и отрицательно влияющего на процесс реабилитации; 4) назначение ненаркотических анальгетиков и/или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); 5) использование миорелаксантов; 6) активный образ жизни при ослаблении боли, что позволяет быстрее вернуться к обычной деятельности. Лечение хронической НБНЧС (ХНБНЧС) должно быть комплексным, включать лекарственные и нелекарственные методы, быть направленным не только на уменьшение интенсивности боли, но и на улучшение качества жизни пациента, обучение его навыкам и упражнениям для предотвращения или облегчения рецидивов. Необходимо также учитывать, что при увеличении длительности ХНБНЧС увеличивается роль психологических факторов в течении заболевания. С позиции доказательной медицины наиболее эффективным в случаях хронической НБНЧС является т. н. мультидисциплинарный подход, включающий: ■ адекватную лекарственную терапию, ■ лечебную гимнастику. В качестве дополнительных методов применяют массаж, мануальную терапию, различные физиотерапевтические процедуры, акупунктуру, локальное инвазивное воздействие на фасеточные суставы, болезненные точки в мышцах и сухожилиях [9].

дромом необходимо использовать препараты, снижающие тонус поперечно-полосатых мышц [8, 14]. Среди миорелаксантов можно выделить препараты центрального действия (тизанидин, толперизон, баклофен, бензодиазепины) и периферического действия (дантролен). У различных миорелаксантов имеются свои точки приложения, что необходимо учитывать при индивидуальном подборе препарата. Баклофен близок по структуре к g-аминомасляной кислоте (ГАМК); он связывается с пресинаптическими ГАМК-В рецепторами, приводя к уменьшению выделения глутамата, аспартата и угнетая моно- и полисинаптические спинальные рефлексы, что приводит к снижению мышечного тонуса и умеренному центральному обезболивающему эффекту. Баклофен чаще применяется при наличии у пациентов спинальной спастичности в результате осложненной спинальной травмы, рассеянного склероза. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в крови достигается через 2–3 ч после приема. Начальная доза составляет 15 мг в сутки, затем дозу увеличивают до получения желаемого эффекта (обычно 20–30 мг/сут), максимальная доза для взрослых – 60–75 мг/сут. Побочные эффекты баклофена чаще проявляются сонливостью, головокружением. Иногда возникают тошнота, неустойчивый стул, артериальная гипотония, нарушения походки. Требуется осторожность при лечении больных пожилого возраста [14, 15]. Дантролен – миорелаксант периферического действия, блокирует высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, уменьшает внутриклеточную концентрацию кальция, снижает сократимость склетных мышц. Его применение ограничено в связи с нефро- и гепатотоксичностью [16]. Бензодиазепины обладают ГАМКергическим действием, облегчая ГАМКергическую передачу. Точкой приложения является ретикулярная формация ствола мозга [14]. Препараты данной группы обладают анксиолитическим, противосудорожным, миорелаксирующим эффектом, вследствие чего используются преимущественно в качестве транквилизаторов, седативных, снотворных, противосудорожных средств, и реже – для расслабления скелетных мышц. Согласно систематическим обзорам, в 2 исследованиях была показана эффективность тетразепама в отношении болевого синдрома и мышечного спазма в дозе 150 мг/сут по сравнению с плацебо (уровень доказательности А) [17]. В то же время в другом исследовании влияние тетразепама на мышечный спазм не отличалось от плацебо [9]. В терапии хронического болевого синдрома бензодиазепины рекомендовано использовать при наличии сопутствующей тревоги [14]. Побочные эффекты включают тошноту, сонливость, головокружение, обратимые функции печени и лекарственную зависимость, что в первую очередь и ограничивает их применение при болевых синдромах. Толперизон (Мидокалм) снижает активирующее влияние ретикулярной формации на сегментарный аппарат спинного мозга, а также действует на интернейроны, выполняющие тормозную функцию на спинальном уровне. В результате действия препарата снижается функциональная

нейромедиаторов (норэпинефрина и серотонина) и вследствие этого модулируют болевые ощущения. Анальгетический эффект ТЦА не зависит от наличия или отсутствия сопутствующей депрессии [2]. Есть данные, что помимо влияния на уровне центральной нервной системы ТЦА действуют также на уровне ионных каналов периферических нервов, уменьшая афферентную болевую импульсацию. Другая более современная группа препаратов – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), флуоксетин, пароксетин, циталопрам, не имеет такой эффективности при лечении хронических болевых синдромов, как ТЦА [9]. Однако СИОЗС обладают более благоприятным спектром побочных эффектов при лечении сопутствующих хронической боли депрессии, тревожных расстройств и нарушений сна. В последнее время активно изучается группа селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) – дулоксетин, венлафаксин, которые соответственно своим механизмам действия могут оказывать анальгетический эффект при ХНБНЧС. Эти препараты включены в европейские рекомендации по лечению ХНБНЧС 2006 г. К побочным эффектам антидепрессантов относятся: сонливость, сухость во рту, головокружение и запоры. Противопоказаниями для их применения являются патология почек, глаукома, беременность, хроническая обструктивная болезнь легких и сердечная недостаточность.

Врачебная тактика при острой НБНЧС включает, с одной стороны, купирование боли и как можно более быстрое возвращение пациента к активному образу жизни, а с другой – предупреждение повторных обострений и хронизации болевого синдрома Миорелаксанты. Важным фактором хронизации и увеличения интенсивности болевого синдрома является рефлекторное напряжение мышц. С одной стороны, повышение возбудимости ноцицепторов вызывает рефлекторную активацию мотонейронов передних рогов в соответствующих сегментах спинного мозга и, как следствие, тоническое сокращение мышц. Появляются участки болезненных мышечных уплотнений, что, в свою очередь, усиливает афферентную болевую импульсацию в задние рога спинного мозга, а затем и в вышележащие отделы ЦНС. Данный нейрофизиологический феномен получил название центральной сенситизации. Мышечный спазм становится не только дополнительным источником боли, но и формирует порочный круг: боль – мышечный спазм – боль. Воздействие на мышечный спазм, таким образом, прерывает поток болевой афферентации, приводящий к функциональной, а затем и структурной перестройке соматосенсорных систем и хронизации боли. Таким образом, использование миорелаксантов центрального действия при острой и хронической боли в спине является патогенетически оправданным. Наряду с обезболиванием у пациентов с хроническим болевым син-

ТЕРАПИЯ БОЛИ

2014 | №10

ТЕРАПИЯ БОЛИ

2014 | №10

принимающих тизанидин в дозе 4 мг 3 раза в день или плацебо в течение 7 дней, было показано значительно меньшее количество принимаемого анальгетика и меньшее количество желудочно-кишечных осложнений в группе принимающих тизанидин [19]. В другом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании сравнивалась эффективность тизанидина, тиоколхикозида и плацебо при лечении острой БНЧС, связанной с мышечным спазмом, в течение 5–7 дней. В исследование были включены 97 пациентов и было показано, что оба препарата являются гораздо более эффективными, чем плацебо [20].

активность g- и a-мотонейронов, уменьшается импульсация к скелетным мышцам, что приводит к снижению тонического напряжения скелетных мышц. Препарат обладает умеренным центральным анальгезирующим действием. Обезболивающий эффект, вероятно, связан с миорелаксирующим воздействием, т. к. боль и спазм потенцируют друг друга. Из нежелательных явлений наиболее характерны головная боль, снижение артериального давления, тошнота, рвота, аллергические реакции. Средняя терапевтическая доза составляет 300–450 мг/сут. Для быстрого эффекта возможно внутримышечное введение препарата по 1 мл (100 мг) два раза в сутки или внутривенно по 1 мл один раз в сутки [14, 15]. Тизанидин (Сирдалуд) – производное имидазолина, относится к миорелаксантам центрального действия, который реализует свой эффект на спинальном и супраспинальном уровнях. Селективно стимулируя пресинаптические a2– адренорецепторы головного и спинного мозга, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот (норадреналина и аспартата). Действие тизанидина приводит к угнетению полисинаптических рефлексов на уровне интернейронов, снижая рефлекторную возбудимость сегментарного аппарата спинного мозга и, как следствие, развитие болезненных мышечных спазмов. В дополнение к миорелаксирующему тизанидин имеет также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект за счет снижения высвобождения возбуждающих нейромедиаторов в головном мозге. В исследованиях на животных было показано, что тизанидин может реализовывать свой эффект через снижение центральной сенситизации [14, 15]. Кроме того, установлено, что тизанидин ингибирует высвобождение субстанции P из сенсорных афферентных нервных волокон и замедляет проведение возбуждения по эфферентным экстрапирамидным путям. Таким образом, уменьшение боли под влиянием тизанидина обусловлено не только миорелаксирующим действием, но и анальгетическим эффектом, в основе которого лежит непрямое антиноцицептивное действие, осуществляемое через неопиоидную нейрональную систему. Помимо миорелаксирующего и собственно анальгетического эффектов, тизанидин потенцирует действие НПВП, что позволяет снижать их дозу при лечении НБНЧС. Еще одним основанием для использования комбинации тизанидина с НПВП является гастропротективная активность тизанидина, которая осуществляется через влияние на a2-адренорецепторы в центральной нервной системе и желудке. Тизанидин уменьшает базальную и индуцированную секрецию соляной кислоты; устраняет дисбаланс гликопротеинов в слизистой оболочке желудка. Доказано снижение ульцерогенного эффекта ацетилсалициловой кислоты, индометацина, мелоксикама, нимесулида и напроксена, ибупрофена и диклофенака при их сочетании с тизанидином [15]. В исследованиях показано повышение эффективности лечения при сочетании тизанидина с анальгетиком по сравнению с монотерапией анальгетиками в отношении интенсивности боли и мышечного спазма [18]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при сравнении 2 групп пациентов,

С позиций доказательной медицины наиболее эффективным в случаях хронической НБНЧС является мультидисциплинарный подход, включающий адекватную лекарственную терапию и лечебную гимнастику. В качестве дополнительных методов применяют массаж, мануальную терапию, физиотерапевтические процедуры, акупунктуру, локальное инвазивное воздействие на фасеточные суставы, болезненные точки в мышцах и сухожилиях Сирдалуд предназначен исключительно для приема внутрь, при этом он быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, создавая максимальную концентрацию в плазме крови через 1–2 ч. Экскреция тизанидина и его метаболитов осуществляется в основном с мочой, период полувыведения составляет 2–4 ч [15]. Положительный эффект обычно наступает через 3–7 дней терапии в ходе титрования дозы препарата. Продолжительность курса составляет 2–4 нед. Сирдалуд обладает узким терапевтическим индексом и высокой вариабельностью концентрации тизанидина в плазме крови пациентов, поэтому необходим тщательный подбор дозы. Начальная доза 2 мг 3 раза в день способна минимизировать риск развития побочных реакций. Доза должна тщательно подбираться с учетом индивидуальных потребностей пациента. При болезненном мышечном спазме обычно назначают Сирдалуд в дозе 2 мг или 4 мг 3 раза в сутки. При спастичности скелетных мышц, обусловленной неврологическими заболеваниями, можно применять лекарственную форму тизанидина в виде капсул с модифицированным освобождением (Сирдалуд МР), которые выпускаются в дозе 6 мг. Проведенные исследования показали сходную биодоступность при приеме 12 мг (2 капсулы однократно в сутки) по сравнению со стандартной таблетированной формой: у здоровых добровольцев биодоступность формы с модифицированным высвобождением составила 98% от таковой при использовании стандартной формы по 4 мг 3 раза в сутки [21]. Продолжительность лечения, а также доза препарата может корригироваться врачом в зависимости от его эффективно-

2014 | №10

ТЕРАПИЯ БОЛИ

сти и переносимости. Среди побочных эффектов тизанидина описываются гипотензия, сухость во рту. Структурное сходство с клонидином обусловливает риск развития гипотензии и брадикардии, однако при использовании препарата в терапевтических дозах указанные побочные эффекты выражены слабо и носят преходящий характер. Стимулируя 2-адренорецепторы, тизанидин (Сирдалуд) оказывает седативное действие, которое может быть полезным при сопутствующих нарушениях сна и эмоциональных расстройствах. Учитывая сочетание миорелаксирующего и анальгетического эффектов, при умеренной выраженности болевого синдрома в случаях ОНБНЧС или обострении ХНБНЧС, возможна монотерапия тизанидином. При высокой интенсивности боли целесообразно использовать сочетание препарата с НПВП, при этом доза НПВП может быть снижена за счет потенцирующего эффекта тизанидина [15]. Лекарственные блокады включают инъекции глюкокортикостероидов и/или местных анестетиков в область крестцово-подвздошных сочленений (КПС), фасеточных суставов, эпидуральное пространство с целью уменьшения местного воспаления в окружающих тканях. Лекарственные блокады могут применяться с анальгетической целью при острой или обострении хронической НБНЧС. Блокады в миофасциальные триггерные точки в мышцах или фасциях, направленные на разрушение анестетиком, физиологическим раствором или иглой («сухая пункция») группы миоцитов, при раздражении которых возникает болевой синдром, также более эффективны в остром периоде. Блокады фасеточных суставов под рентгенологическим контролем могут использоваться с целью диагностики фасеточного синдрома [22]. В настоящее время вызывает сомнение эффективность в лечении НБНЧС радиочастотных методов, целью которых является термическое разрушение нервных волокон КПС или фасеточных суставов [2, 22]. НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Лечебная физкультура/лечебная гимнастика (ЛГ) представляет собой комплекс динамических и/или статических упражнений, предназначенных для лечения боли в нижней части спины. Проведено множество исследований, изучавших эффективность различных комплексов упражнений в отношении БНЧС. Во многих из них отмечаются значительные преимущества данного вида терапии по сравнению с физиотерапевтическим лечением, мануальной терапией, имитацией ЛГ (уровень доказательности А, В). Доказана эффективность как индивидуальных, так и групповых (что является экономически более привлекательным) занятий, как специализированных комплексов, так и неспецифических программ. У пациентов уменьшается выраженность болевого синдрома, снижается количество дней нетрудоспособности, улучшается функциональное состояние. ЛГ рассматривается как один из главных методов лечения ХНБНЧС [2, 9]. Наилучшие результаты достигаются при сочетании лечебной гимнастики с когнитивно-поведенческой терапией в рамках мультидисциплинарного подхода.

ТЕРАПИЯ БОЛИ

2014 | №10

Когнитивно-поведенческая терапия. Изначально когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), разработанная Аароном Беком, применялась при лечении тревожных и депрессивных расстройств. Впоследствии КПТ стала применяться при хронических болевых синдромах, таких как головные боли, боли в спине. Основанием для применения КПТ при хронических болевых синдромах является современная концепция, согласно которой боль и болевая инвалидизация вызвана не только мышечной, связочной, суставной или другой патологией (если она найдена), но и психологическими и социальными факторами. Этими социальными и психологическими факторами могут быть «неадаптивные» (дисфункциональные) мысли у «болевых» пациентов – неправильные взгляды и убеждения относительно природы и прогноза заболевания, сопутствующие психологические нарушения, и, как результат, формирование «болевого» поведения [25]. Зачастую пациенты имеют неправильные представления о механизмах развития и прогнозе болевого синдрома. Одной

Исходя из установленного диагноза и выбранных целей лечения, пациенту разъясняется схема проводимой терапии: НПВП, антидепрессанты, миорелаксанты, необходимость лечебной гимнастики, сохранение активного образа жизни. Лечение также направлено на непосредственное изменение физиологических систем реагирования, например, пациенту разъясняется взаимосвязь мышечного напряжения и болевого синдрома, показываются техники растяжения вовлеченных мышц. В плане увеличения двигательной активности полезным может быть составление плана тренировок с постепенным увеличением их длительности и интенсивности, т. е. при интегрировании когнитивных методик в курс лечебной гимнастики, эффективность последней может значительно возрастать. Также обычно затрагивается тема возможных повторных обострений боли в спине и совместно с пациентом разрабатывается план выхода из этих обострений (миорелаксанты и НПВП на короткий срок и сохранение умеренной двигательной активности). Таким образом, цель КПТ – выяснить представления пациента о его проблемах, научить адекватно относиться к своим ощущениям, преодолевать страх движений при возможных последующих обострениях. Включение КПТ в состав мультидисциплинарного подхода значительно увеличивает эффективность лечения. Получены убедительные доказательства, что КПТ является более эффективной в лечении ХНБНЧС, чем ее имитация или отсутствие лечения. Также установлено, что использование КПТ уменьшает количество дней нетрудоспособности по сравнению с обычной медицинской помощью (уровень доказательности А) [9, 24–26]. Также необходимо учитывать, что при увеличении длительности ХНБНЧС возрастает роль психологических факторов в течении заболевания, когда боль выходит за рамки «просто физической боли» и начинает затрагивать другие сферы жизни человека (семью, работу) [26]. Мануальная терапия, массаж. Мануальная медицина, согласно проведенным исследованиям, более эффективна, чем ее имитация, как при острой, так и при хронической НБНЧС [9]. Однако она должна исключать грубые манипуляции на позвоночнике. Оправданы только мягкие мышечноэнергетические техники на связочно-мышечно-суставном аппарате [27]. Сравнения эффективности массажа имеют невысокий уровень доказательности при сопоставлении с его имитацией, техниками расслабления мышц, упражнениями по коррекции осанки и позы, акупунктурой. Однако сочетание массажа с корригирующими упражнениями и обучением пациента может быть более результативным, чем изолированная методика. Механическое вытяжение поясничного отдела позвоночника и использование ортопедических корсетов не считаются эффективными и могут сопровождаться побочными эффектами [9, 28]. Другие методы лечения. Хирургическое лечение показано при наличии специфических заболеваний (опухоль, травма, миелопатический синдром) и дискогенной радикулопатии. При НБНЧС проводятся в основном стабилизирующие операции с формированием артродеза, в случаях, когда адек-

Воздействие на мышечный спазм прерывает поток болевой афферентации, приводящий к функциональной, а затем и структурной перестройке соматосенсорных систем и хронизации боли. Таким образом, использование миорелаксантов центрального действия при острой и хронической боли в спине является патогенетически оправданным из причин формирования неправильных представлений о причинах боли в спине является неадекватно частое проведение нейровизуализации (КТ, МРТ) пациентам без признаков радикулопатии или симптомов возможной специфической причины люмбалгии. В результате исследований выявляются протрузии и грыжи межпозвоночных дисков, которые в части случаев не имеют клинического значения, т. е. являются «случайными находками». Результаты нейровизуализации могут неправильно оцениваться больными, а иногда неверно интерпретироваться рентгенологами и врачами других специальностей, что приводит к дезинформированности пациента. Убежденность в том, что выявленные при МРТ грыжи дисков (даже при отсутствии клинических симптомов радикулопатии) и вероятное сдавление спинномозговых нервов являются причиной люмбалгии, а также появление болей при движениях воспринимаются как сигнал опасности, заставляют пациентов значительно ограничивать свою двигательную активность. В результате уменьшения подвижности усугубляется дисфункция фасеточных и крестцово-подвздошных сочленений, мышечно-тонический синдром, что в результате способствует ухудшению общего состояния, усилению и хронизации болевого синдрома. У многих таких пациентов развиваются негативные суждения о последствиях своей боли и о возможности излечения, выраженный страх инвалидизации, что также способствует ограничительному поведению, появлению сопутствующих эмоциональных расстройств.

ной и трудовой активности пациентов (уровень доказательности А). В качестве лекарственной терапии при ОБНЧС и обострении ХНБНЧС используют НПВП и миорелаксанты. Среди миорелаксантов центрального действия следует отметить тизанизин (Сирдалуд), который имеет доказанную эффективность в отношении болезненного мышечного спазма, обладает гастропротекторным эффектом, потенцирует действие НПВП, в результате чего позволяет снизить дозу последних и уменьшить риск развития побочных эффектов. При лечении ХНБНЧС, принимая во внимание феномен центральной сенситизации, используются антидепрессанты с учетом индивидуальных особенностей больных и спектра побочных действий. Также в случаях ХНБНЧС значительное влияние на развитие и течение заболевания оказывают психологические и поведенческие аспекты состояния пациентов, что делает патогенетически обоснованным сочетание медикаментозного лечения и КПТ. Важно отметить, что в каждом конкретном случае ОБНЧС или ХНБНЧС требуется индивидуальный подход с участием невролога, специалиста по лечебной гимнастике, физиотерапевта, психолога. Такое комплексное лечение целесообразно проводить в специализированном отделении, которых в нашей стране пока недостаточно. Важно отметить, что элементы КПТ в сочетании с рекомендациями по сохранению двигательной активности может применять любой врач при лечении пациентов с неспецифическими БНЧС.

ватное комплексное консервативное лечение неэффективно в течение 2 лет и более (уровень доказательности С). Среди других инвазивных методов лечения определенную эффективность показали нейрорефлексотерапия и чрескожная электрическая стимуляция нервов [9, 29]. Акупунктура и стимуляция спинного мозга не давали положительных результатов по сравнению с плацебо [2, 9]. Физиотерапия получила значительное распространение в нашей стране и включает разнообразные неинвазивные методы воздействия: лазерную, интерференционную терапию, накожную электрическую стимуляцию нервов. Указанные методы лечения не имеют доказательств эффективности по сравнению с плацебо. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, наиболее эффективным для лечения НБНЧС (как острой, так и хронической) считается мультидисциплинарный подход, который должен включать в себя рациональную фармакотерапию и нелекарственные методы (лечебная гимнастика, КПТ, мягкие мануальные техники). Существуют убедительные доказательства того, что комплекс междисциплинарной биопсихосоциальной реабилитации с функциональным восстановлением уменьшает боль и улучшает функциональное состояние пациентов с ХНБНЧС, при этом более насыщенные программы являются более результативными в плане возобновления повседнев-

ЛИТЕРАТУРА 1. Парфенов В.А. Причины, диагностика и лечение боли в нижней части спины. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2009, 1: 19-22. 2. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боль в спине. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 3. Шавловская О.А. Тизанидин в терапии мышечно-тонических синдромов. Consilium Medicum, 2013, 9: 36-40. 4. Вахнина Н.В. Хроническая пояснично-крестцовая боль: диагностика и лечение. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2010, 3: 30-34. 5. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Основные синдромы поражения нервной системы. Болезни нервной системы. Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М.: Медицина, 2001. Т. 1. С. 106-124. 6. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боли в спине и конечностях. Болезни нервной системы. Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М.: Медицина, 2005. Т. 2. С. 306-331. 7. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г., Егорова В.А. Боль в спине у пожилых – подходы к диагностике и лечению. Клиницист, 2011, 3: 72-77. 8. Парфенов В.А. Диагноз и лечение при острых болях в нижней части спины. Рус. мед. журн., 2007, 15 (6): 507-510. 9. Van Tulder M, Becker A, Bekkering T et al. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J, 2006,15 (Suppl. 2): S192-S300. 10. Ferrell B, Argoff CE, Epplin J et al. Pharmacological management of persistent pain in older persons. American geriatrics society panel on the pharmacological management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc., 2009, 57 (8): 1331-46. 11. Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J., 2004, May, 18 (7): 790-804. 12. Clark DW, Layton D, Shakir SA. Do some inhibitors of COX-2 increase the risk of thromboembolic events? Linking pharmacology with pharmacoepidemiology. Drug Saf., 2004, 27 (7): 427-56. 13. Подчуфарова Е.В. Боль в спине: механизмы развития и лечение. Современная терапия в психиатрии и неврологии, 2012, 3: 47-54. 14. Данилов А.Б. Возможности применения тизанидина (Сирдалуда) в клинической практике. Обзор литературы. РМЖ, 2009, 17 (19): 1-7. 15. Парфенов В. А., Батышева Т. Т. Боли в спине: болезненный мышечный спазм и его лечение миорелаксантами. Лечащий Врач, 2003, 4: 34–39. 16. Chou R, Peterson K, Helfand M. Comparative efficacy and safety of skeletal muscle relaxants for spasticity and musculoskeletal conditions: a systematic review. Show all J Pain Symptom Manage, 2004, Aug., 28 (2): 140-75. 17. Arbus L, Fajadet B, Aubert D et al. Activity of tetrazepam in low back pain. Clinical Trials Journal, 1990, 27 (4): 258-67. 18. See S, Ginzburg R. Choosing a skeletal muscle relaxant. Am Fam Physician., 2008, Aug. 1, 78 (3): 365-370. 19. Berry H, Hutchinson DR. A multicentre placebo-controlled study in general practice to evaluate the efficacy and safety of tizanidine in acute low-back pain. J Int Med Res., 1988, 16: 75-82. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

ТЕРАПИЯ БОЛИ

2014 | №10

РЕВМАТОЛОГИЯ

О.Б. ЕРШОВА, д.м.н., профессор, А.В. НАЗАРОВА, к.м.н., К.Ю. БЕЛОВА, к.м.н., О.А. ГАНЕРТ, М.А. РОМАНОВА, О.С. СИНИЦЫНА, Ярославская государственная медицинская академия

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО ОСТЕОПОРОЗА

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА АЛЬФА Д3-ТЕВА® (АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛ) Остеопороз является одним из наиболее распространенных побочных эффектов глюкокортикоидов. В статье приводятся данные современных исследований эпидемиологии и патогенеза глюкокортикоидного остеопороза, в котором важную роль играет витамин D и его активные метаболиты, а также патогенетические обоснования использования активного метаболита витамина D (альфакальцидола) в лечении и профилактике глюкокортикоидного остеопороза. Ключевые слова: остеопороз, костная ткань, глюкокортикоиды

ухудшении всасывания кальция в кишечнике, усилении его экскреции через почки, подавлении функций остеобластов, активации апоптоза остеоцитов, ускорении резорбции костной ткани под действием остеокластов и развитии миопатий. Кроме того, ГК подавляют действие половых гормонов и гормонов роста на костную ткань. Схематично патогенез глюкокортикоид-индуцированного остеопороза представлен на рисунке 1 [1]. Было установлено [2], что ГК-препараты ингибируют экспрессию рецепторов D-гормона (VDR). На фоне хронических воспалительных заболеваний провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-) индуцируют резорбцию костной ткани. Однако получены данные, согласно которым некоторые цитокины, например, ФНО-, также тормозят и процессы остеогенеза. Следует отметить, что значимость таких патологических изменений, как нарастание мышечной слабости и возрастание частоты падений, обусловленных ГК и цитокинами, ранее недооценивалась [2, 3]. В высоких дозах ГК снижают экспрессию ИФР-1 и ИФР-2, вызывая тем самым атрофию мышц диафрагмы [5]. ФНО- и другие цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-6) активируют протеолиз в мышечной ткани, что также способствует атрофии мышц [6]. ГК и цитокины напрямую блокируют пути передачи сигналов, опосредованных ИФР-1 [7]. Результаты экспериментов последнего времени свидетельствуют о том, что под действием ГК усиливается экспрессия миостатина, препятствующего увеличению мышечной массы [8]. При разработке стратегий профилактики и лечения остеопороза самое пристальное внимание следует уделять тому факту, что частота встречаемости падений и переломов костей (не тел позвонков) увеличивается особенно быстро после первых трех месяцев перорального лечения ГК и постепенно снижается на фоне их отмены [4]. Неблагоприятное воздействие ГК на костную и мышечную ткани можно купировать назначением аналогов D-гормона [9]. Эмпирическим путем установлено, что ФНО- подавляет функционирование 1--гидроксилазы в

люкокортикоиды (ГК) широко используют в клинической практике, особенно при лечении хронических воспалительных заболеваний. Несмотря на несомненную терапевтическую эффективность, длительное лечение этими препаратами зачастую сопровождается серьезными побочными действиями, которые могут спровоцировать патологические состояния, не уступающие по своей значимости основному заболеванию. Одним из таких побочных эффектов является остеопороз, возникновение которого связано не только с пролонгированным приемом ГК, но и отрицательным влиянием основного заболевания на метаболизм костной ткани. В наибольшей степени масса костной ткани уменьшается в первые месяцы ГК-терапии, а среди пациентов, получающих эти препараты в течение длительного времени, частота переломов на фоне глюкокортикоидиндуцированного остеопороза варьирует в пределах от 30 до 50%. Однако столь высокую частоту переломов нельзя объяснить только снижением минеральной плотности костей. По-видимому, хрупкость костей повышается за счет более ранних негативных эффектов на их прочность.

Патофизиологические эффекты глюкокортикоидов на метаболизм костной ткани и гомеостаз кальция заключаются в ухудшении всасывания кальция в кишечнике, усилении его экскреции через почки, подавлении функций остеобластов, активации апоптоза остеоцитов, ускорении резорбции костной ткани под действием остеокластов и развитии миопатий Механизм влияния ГК на костную ткань является многофакторным. Патофизиологические эффекты ГК на метаболизм костной ткани и гомеостаз кальция заключаются в

профиля цитокинов (за счет уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов и повышения выработки противовоспалительных цитокинов) [10, 13]. Развитие этих эффектов показано в экспериментах с использованием моделей различных аутоиммунных заболеваний [14, 15]. Широко известно непосредственное позитивное действие на кость D-гормона при остеопорозе. Он оказывает прямое супрессивное влияние на синтез и высвобождение паратиреоидного гормона и подавляет его эффекты на кость. D-гормон стимулирует выработку трансформирующего фактора роста  и инсулиноподобного фактора роста – 2, а также повышает плотность рецепторов инсулиноподобного фактора роста – 1, что способствует пролиферации и дифференцировке остеобластов. Кроме того, под влиянием D-гормона ускоряется синтез коллагена 1-го типа и белков костного матрикса (остеокальцина и остеопонтина), которые играют важную роль в минерализации и метаболизме костной ткани [17]. На сегодняшний день данные проведенных исследований показывают, что D-гормон регулирует метаболизм кальция в мышечной ткани, контролируя акт сокращения и расслабления мышц [18]. Скелетные миоциты экспрессируют рецепторы D-гормона [19]; возрастное ослабление мышечной силы и повышенная склонность к падениям объясняются снижением плотности или аффинности данных рецепторов и уменьшением концентрации D-гормона в крови. У лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией D-гормона в сыворотке крови [20, 21]. Аналоги D-гормона способны сократить частоту падений у больных, получающих ГК, как это было показано в

почках, препятствуя тем самым активации витамина D в органах-мишенях [10]. Это наблюдение подтверждают и клинические данные, согласно которым степень активности ряда воспалительных заболеваний коррелирует с низким уровнем D-гормона в крови [11]. Подобного рода дефицит D-гормона можно восполнить, используя аналоги

При разработке стратегий профилактики и лечения остеопороза пристальное внимание следует уделять тому факту, что частота встречаемости падений и переломов костей увеличивается особенно быстро после первых трех месяцев перорального лечения ГК и постепенно снижается на фоне их отмены D-гормона, но не витамин D. То же самое справедливо и в случае уменьшения плотности VDR, вызываемого ГК, поскольку на фоне применения аналогов D-гормона его концентрация оказывается достаточной для активации VDR. В условиях in vitro D-гормон тормозит индуцированный ФНО- апоптоз остеобластов. In vivo этот феномен удалось воспроизвести на экспериментальной модели остеопатии воспалительного генеза – патологического процесса, ответственного за потерю костной массы при ревматоидном артрите [12]. Аналоги D-гормона обладают высокоспецифичным иммунорегулирующим действием в отношении Т-лимфоцитов, которое заключается в индукции толерогенных антиген-презентирующих клеток, снижении числа Т-хелперов, увеличении пула супрессоров и изменении

Рисунок 1. Схема патогенеза стероидного остеопороза Глюкокортикоиды

Предшественники остеобластов

Гонады

С-клетки ЩЖ

Андрогены  Эстрогены 

Пролиферация 

Почки:

реабсорбция кальция и фосфора 

Остеокласты

Секреция кальцитонина 

Кишечник:

абсорбция кальция и фосфора 

Активность 

Околощитовидные железы Секреция ПТГ 

Остеобласты

Отрицательный баланс кальция

 синтез белка

 Костеобразование

 Костная резорбция

 Костная масса

ЩЖ – щитовидная железа ПТГ – паратиреоидный гормон

РЕВМАТОЛОГИЯ

2014 | №10

РЕВМАТОЛОГИЯ

2014 | №10

(3,81%, р = 0,01; ДИ: от 0,92 до 6,70). На протяжении всего исследования между двумя группами не было различий в дозе кортикостероидов. Прием альфакальцидола в процессе терапии не сопровождался значимыми побочными эффектами. В ряде исследований [29] изучалось влияние альфакальцидола на минеральную плотность костной ткани и переломы. Так, получены данные по сравнительной эффективности альфакальцидола и этидроната у больных после пересадки сердца, находящихся на терапии ГК и циклоспорином А. Было установлено, что эффект альфакальцидола в отношении минеральной плотности костной ткани тел позвонков поясничного отдела и шейки бедренной кости проявляется более ярко, чем у этидроната. В группе, получавшей этидронат, оказалась выше и частота переломов. Однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в целом переломы возникали лишь в единичных случаях. Аналогичные результаты были получены и в ходе клинических испытаний у лиц, перенесших трансплантацию сердца или легких [30]: кальцитриол значительно снижал частоту переломов тел позвонков. Эти наблюдения подтвердились и в дальнейшем. Двойное слепое исследование проводили в течение года, при этом сравнивали основную группу из 149 больных (122 женщины и 27 мужчин), рандомизированных для назначения алендроната в дозе 10 мг/сут или кальцитриола в дозе 0,5 мкг/сут, с контрольной группой лиц (n = 27), также перенесших трансплантацию органов, но не рандомизированных. Минеральная плотность тел позвонков на фоне приема алендроната уменьшилась на 1,7%, кальцитриола – на 2,1%, а в контрольной группе – на 6,2%. Содержание N-телопептида (NTx) в моче снизилось на 34 и 26% соответственно, а в контрольной группе осталось неизменным. Через 6 мес. было отмечено снижение уровня паратгормона в сыворотке крови в группе получавших кальцитриол и его рост в группе принимавших алендронат. Первичные переломы тел позвонков возникли у 6,8% лиц, находившихся на лечении алендронатом, у 3,6% пациентов, получавших кальцитриол, и у 13,6% представителей контрольной группы [31]. Однако при проведении метаанализа результатов клинических испытаний с назначением аналогов D-гормона выяснилось, что даже на фоне применения ГК масса костной ткани остается стабильной [32, 33]. Кроме того, использование аналогов D-гормона при стероидном остеопорозе достоверно сокращает частоту переломов тел позвонков по сравнению с лицами без лечения, плацебо, приемом пищевых добавок с витамином D и/или кальцием [33]. Проведенный в 2004 г. метаанализ 17 рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал наличие снижения риска переломов любых локализаций по сравнению с контролем почти в 2 раза на фоне приема активных метаболитов витамина D. При этом снижение риска переломов не зависело от показателей МПК до начала лечения и от того, получали ли пациенты контрольной группы препараты кальция [32]. Кроме того, был проведен крупный метаанализ у женщин в постменопаузе, включивший данные 25 исследований [34]. Было выявлено снижение риска

исследованиях на группах пожилых людей [22–24]. Показатели риска падений как у пожилых лиц, так и у пациентов, принимающих ГК, коррелируют с уменьшением титров D-гормона, снижением плотности VDR в тканяхмишенях и увеличением концентрации паратгормона и цитокинов в сыворотке крови [9, 17, 25]. Альфакальцидол – химический аналог кальцитриола – биологически активной формы витамина D (D-гормона), биотрансформация которого происходит в печени. Имеются патогенетические обоснования для его назначения при глюкокортикоидном остеопорозе. Вместе с тем при остеопорозе, индуцированном глюкокортикоидами, было доказано преимущество альфакальцидола по сравнению с нативным витамином D, что выразилось в снижении риска и позвоночных, и внепозвоночных переломов. Так, при лечении альфакальцидолом в дозе 1 мкг в сутки в сочетании с 500 мг кальция в течение 3 лет риск переломов любых локализаций снизился почти в 2 раза по сравнению с приемом нативного витамина D в дозе 1000 МЕ в сутки в сочетании с 500 мг кальция [26].

Возрастное ослабление мышечной силы и повышенная склонность к падениям объясняются снижением плотности или аффинности рецепторов D-гормона и уменьшением концентрации D-гормона в крови. У лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией D-гормона в сыворотке крови Если принять во внимание особенности патогенеза стероидного остеопороза и потери массы костной ткани на фоне воспалительного процесса (следствием чего является возникновение переломов костей), то эффективность альфакальцидола в терапии этой формы остеопороза становится очевидной. В ходе некоторых клинических испытаний по профилактике стероидного остеопороза у больных с различными вариантами основного заболевания было установлено, что даже при лечении очень высокими дозами ГК альфакальцидол препятствует потере костной массы [27, 28]. Так, 145 пациентов, получавших более 30 мг преднизолона ежедневно, были рандомизированы в основную (n = 74; 1 мкг альфакальцидола ежедневно на протяжении года) и контрольную (n = 71; плацебо) группы [27]. Минеральная плотность костей после 6 мес. лечения снизилась на 2,11% в группе, получавшей альфакальцидол, и на 4,00% в группе, получавшей плацебо (р = 0,39). Однако через 12 мес. лечения определился прирост минеральной плотности костей на 0,39% (ДИ: от -4,28 до 4,81) в группе, получавшей альфакальцидол, и ее снижение на 6,67% (ДИ: от -8,13 до -3,21) в группе, получавшей плацебо; это различие – 6,06 (ДИ: от 0,88 до 11,24) было статистически значимым (р = 0,02). Анализ общей эффективности лечения также показал значительную разницу между двумя группами в пользу альфакальцидола

РЕВМАТОЛОГИЯ

2014 | №10

РЕВМАТОЛОГИЯ

Таблица 1. Ключевые положения эпидемиологии, диагностики и лечения ГК-остеопороза Раздел

Ключевые положения

Эпидемиология

По данным многонационального исследования GLOW в среднем 3,1% (от 2,7 до 4,6%) женщин > 55 лет принимают пероральные ГК. Риск переломов у женщин и мужчин, длительно (3 мес. и более) принимающих ГК, выше по сравнению с общей популяцией. Риск переломов возрастает уже в первые 3–6 мес. терапии ГК и снижается после ее отмены. Увеличение риска переломов наблюдается уже при применении низких суточных доз, с увеличением суточной дозы риск возрастает. Переломы костей скелета имеют различную локализацию. Наиболее высок риск переломов тел позвонков, которые развиваются, как правило, бессимптомно. При одинаковых показателях МПК риск развития переломов у больных ГКОП выше, чем при постменопаузальном остеопорозе. При сборе анамнеза следует обратить особое внимание на возраст пациента, суточную дозу пероральных ГК и длительность их приема, наличие низкоэнергетических переломов в анамнезе, основные факторы риска переломов и падений. Необходимо оценить риск падений. Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра является основным методом измерения МПК у больных, принимающих ГК. При возможности двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра должна проводиться всем больным, которым планируется или уже проводится длительная терапия ГК. Это исследование необходимо для оценки степени снижения МПК и риска развития переломов. Показаниями к проведению рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции или морфометрии позвонков методом двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии для диагностики переломов позвонков являются: боли в спине, снижение роста на 2 см и более за 1–3 года или на 4 см и более по сравнению с ростом в 25 лет, выраженный грудной кифоз, низкая МПК. Рутинная лабораторная оценка у пациента, принимающего пероральные ГК, должна включать клинический анализ крови, определение кальция, фосфора, общей щелочной фосфатазы и креатинина в сыворотке крови. Модель FRAX вычисляет у конкретного человека 10-летний абсолютный риск (вероятность) основных остеопоротических переломов (клинически манифестного перелома позвонка, перелома дистального отдела предплечья, перелома проксимального отдела бедра или перелома плечевой кости) и отдельно перелома проксимального отдела бедренной кости. Применяется только у мужчин 50 лет и старше и у женщин в постменопаузе начиная с 40 лет. При расчете индивидуального 10-летнего абсолютного риска переломов у мужчин 50 лет и у женщин в постменопаузе в модели FRAX в графе «Глюкокортикоиды» надо выбирать «да», если пациент длительно (3 мес. и более) принимает или принимал пероральные ГК в любой дозе. FRAX учитывает средние дозы ГК (> 2,5 -- < 7,5 мг/сут) и может недооценивать риск переломов у пациентов, принимающих более высокие дозы, и наоборот, переоценивают риск переломов у больных, получающих лечение меньшими дозами. Для расчета риска перелома у женщин в постменопаузе и мужчин в возрасте > 50 лет необходимо использовать поправочный коэффициент, который составляет при суточной дозе: <2,5 мг: для перелома бедра – 0,65; для основных переломов – 0,8. < 7,5 мг: для перелома бедра – 1,2; для основных переломов – 1,15. Для суточной дозы > 2,5 – < 7,5 мг/сут риск соответствует рассчитанному по FRAX. При расчете FRAX не учитывается конкретная длительность приема ГК, за исключением того факта, что при продолжительности приема ГК менее 3 мес. в графе «Глюкокортикоиды» выбирается ответ «нет».

Обследование пациента, принимающего глюкокортикоиды

Оценка 10-летнего абсолютного риска (вероятности) переломов

Уровень доказательности В А А А А А D

D А

D В D D D D

2014 | №10

Таблица 1. Ключевые положения эпидемиологии, диагностики и лечения ГК-остеопороза Уровень доказательности

Ключевые положения

Показания для назначения Показанием для назначения противоостеопоротического лечения у женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше, которым проводится и планируется противоостеопоротичедлительная (3 мес. и более) терапия пероральными ГК, является любой из слеского лечения дующих критериев: Возраст 70 лет и старше. Низкоэнергетические переломы в анамнезе или на фоне приема ГК. Высокие дозы ГК (> 7,5 мг/сут). При измерении МПК Т-критерий < -1,5 стандартных отклонений. При отсутствии вышеперечисленных критериев назначения терапии необходимо оценить риск основных переломов с помощью FRAX. Если 10-летний риск основных остеопоротических переломов превышает порог вмешательства, пациенту показано противоостеопоротическое лечение. Показанием для назначения лечения у женщин в пременопаузе и у мужчин моложе 50 лет, которым проводится или планируется длительная (3 мес. и более) терапия пероральными ГК, является наличие низкоэнергетических переломов в анамнезе или на фоне приема ГК. При отсутствии низкоэнергетических переломов, но низкой МПК (Z-критерий < -2 SD), решение о назначении лечения остеопороза принимается только при учете всех факторов риска и на основе тщательного рассмотрения всей клинической ситуации. Общие рекомендации по Использование минимальных эффективных доз ГК. ведению больных Рассмотреть другие способы введения ГК. Посоветовать рациональное питание с увеличением потребления продуктов, богатых кальцием и витамином D. Поддерживать адекватную физическую активность и по возможности выполнять физические упражнения с нагрузкой, соответствующей состоянию здоровья. Прекращение табакокурения и ограничение потребления алкоголя. Принятие мер по уменьшению риска падений. У больных, принимающих пероральные ГК, терапия противоостеопоротическими Фармакологические препаратами проводится как с целью профилактики развития, так и с целью лечевмешательства ния уже имеющегося остеопороза, и должна начинаться у пациентов высокого риска одновременно с назначением ГК на длительный срок (3 мес. и более). Препаратами первого выбора являются алендронат, ризедронат, золедроновая кислота. Препаратом второго выбора является альфакальцидол. При отмене глюкокортикоидной терапии возможно прекращение лечения противоостеопоротическими препаратами. Если длительная терапия ГК продолжается, лечение остеопороза тоже должно быть продолжено. Адекватное количество кальция (1 200--1 500 мг/сут) по возможности надо получать из продуктов питания, при необходимости дополняя недостающее его количество приемом лекарственных препаратов. Необходимо поддерживать нормальный уровень витамина D в сыворотке крови, у большинства пациентов доза витамина D составляет 800–1 000 МЕ/сут. Препараты витамина D и кальция должны быть обязательным компонентом любой схемы лечения остеопороза, однако не могут быть использованы в качестве монотерапии.

позвоночных переломов на 37% (95% ДИ 0,45–0,88, p < 0,01) и тенденция к снижению риска внепозвоночных переломов (RR = 0,77, 95% ДИ 0,57–1,04, p = 0,09). При этом данные другого метаанализа [32] продемонстрировали достоверное снижение и риска внепозвоночных переломов на 66% (95% ДИ 0,16–0,71, p < 0,05). Другой крупный метаанализ [33], основанный на 54 клинических исследованиях, продемонстрировал большую эффективность активных метаболитов витамина D по срав-

A А D В D

D А

D D D D D D А

А А D D А

А А

нению с нативным витамином и/или кальцием в отношении риска переломов позвонков (ОР 0,56; 95% Cl 0,34; 0,92). При сравнении эффективности использования активных метаболитов витамина D и нативного витамина D [35] была показана достоверно большая эффективность первых в отношении переломов позвонков (RD = 15, 95% Сl 6,5; 25). На сегодняшний день из существующих препаратов для лечения остеопороза только у альфакальцидола отмечено свойство достоверно влиять на риск развития падений.

РЕВМАТОЛОГИЯ

Раздел

2014 | №10

спины: сила мышц разгибателя спины у пациентов, получавших альфакальцидол, была значимо выше, чем в группе контроля (p = 0,034) [40]. В 2013 г. коллективом авторов Российской ассоциации остеопороза были разработаны Клинические рекомендации «Диагностика, профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза у мужчин и женщин 18 лет и старше» на основе ключевых положений рабочей группы Международного фонда остеопороза (IOF) и Европейского общества кальцифицированной ткани (ECTC). В них приводятся последние эпидемиологические данные по ГК-остеопорозу. По данным большого числа исследований [41–48], установлено, что постоянный прием ГК уже в течение 3 мес. может привести к повышению риска переломов. Крупное ретроспективное когортное исследование в Великобритании доказало взаимосвязь между суточной дозой пероральных глюкокортикоидов и риском переломов, при этом относительный риск переломов позвонков по сравнению с контролем, принимавшем даже низкие дозы ГК – менее 2,5 мг/сут, составил 1,55

РЕВМАТОЛОГИЯ

В клинических исследованиях альфакальцидол в дозе 1 мкг ежедневно в течение 3–6 мес. улучшал функции произвольных мышц: отмечалось повышение мышечной силы (по изометрическому растягиванию коленного сустава), пациенты затрачивали меньше времени на одевание, улучшались функциональные показатели – ходьба в течение 2 мин. [36].

Аналоги D-гормона обладают высокоспецифичным иммунорегулирующим действием в отношении Т-лимфоцитов, которое заключается в индукции толерогенных антиген-презентирующих клеток, снижении числа Т-хелперов, увеличении пула супрессоров и изменении профиля цитокинов за счет уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов и повышения выработки противовоспалительных цитокинов Метаанализ 2008 г., посвященный сравнению эффективности активных метаболитов и нативного витамина D по их влиянию на падения, показал достоверное преимущество использования активных метаболитов [37]. В ходе многих исследований [24] доказано, что снижение клиренса креатинина менее 65 мл/мин является независимым фактором риска падений. Прием альфакальцидола в дозе 1 мкг/ сут при клиренсе креатинина менее 65 мл/мин приводил к достоверному снижению числа пациентов, подверженных падениям (на 74%), и снижению числа падений на 71%. У больных с клиренсом креатинина более 65 мл/мин таких результатов получено не было. В последние годы продолжаются исследования по изучению влияния альфакальцидола на падения и мышечную силу. Так, по данным открытого многоцентрового проспективного когортного исследования швейцарских ученых, опубликованного в 2012 г. (n = 2097 пациентов, 87,1% женщин, 12,9% мужчин), ежедневный прием 1 мкг альфакальцидола в течение 6 мес. повышает мышечную силу, улучшает функцию мышц и баланс и уменьшает чувство страха падений [38, 39]. Получены данные по положительному эффекту альфакальцидола по сравнению с группой контроля у пациентов моложе 68 лет, получавших алендронат и выполнявших упражнения по укреплению мышц

Рисунок 2. Алгоритм ведения женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше, которым проводится или планируется терапия пероральными глюкокортикоидами в течение 3 мес. и более [50] Женщины в постменопаузе и мужчины > 50 лет, которым проводится или планируется терапия пероральными глюкокортикоидами > 3 мес.

Консультирование и общие рекомендации Низкоэнергетические переломы в анамнезе, или Возраст > 70 лет, или Высокая суточная доза ГК (> 7,5 мг в преднизолоновом эквиваленте)

Нет низкоэнергетических переломов в анамнезе, возраст моложе 70 лет, суточная доза ГК < 7,5 мг в преднизолоновом эквиваленте

Доступность ДРА

Доступна

Т-критерий < -1,5 SD

Т-критерий > -1,5 SD

Не доступна

Оценить 10-летнюю вероятность перелома по FRAX и сопоставить с порогом вмешательства

Выше порога вмешательства (красная зона) диагностируется вероятный остеопороз Необходимо лечение остеопороза

Ниже порога вмешательства (зеленая зона)

Наблюдение

Все больные, принимающие ГК, нуждаются в адекватном приеме кальция и витамина D

(95% ДИ 1,2; 2,01), а с увеличением суточной дозы возрастал: при дозе 2,5–7,5 мг/сут – 2,59 (95% ДИ 2,16; 3,10), а при дозе 7,5 мг/сут и более – 5,18 (95% ДИ 4,25; 6,31) [49]. Для переломов проксимального отдела бедра риск составил 0,99 (95% ДИ 0,82; 1,2) и 1,77 (95% ДИ 1,55; 2,02), 2,27 (95% ДИ 1,94; 2,66) соответственно. Кроме того, клинические рекомендации содержат основные данные об эпидемиологии ГК-остеопороза, алгоритме обследования пациентов, принимающих ГК, и показаниях для назначения антиостеопоротического лечения (табл. 1). Согласно имеющимся данным, альфакальцидол при ГК-остеопорозе является препаратом второй линии лечения остеопороза с доказанной эффективностью в отношении снижения частоты переломов и риска падений. В настоящее время сформулированы также алгоритмы ведения пациентов (рис. 2, 3), которым проводится или планируется терапия пероральными глюкокортикоидами 3 мес. и более [50]. Таким образом, в совокупности все представленные данные служат доказательной базой того, что назначение альфакальцидола пациентам, находящимся на терапии ГК, позволяет поддерживать стабильную массу костной ткани, препятствует падениям и переломам костей. Наиболее широко применяемым альфакальцидолом является лекарственный препарат Альфа Д3-Тева®, международный и российский опыт применения которого позволяет рекомендовать его не только для лечения ГК-остеопороза, но и для лечения различных типов и форм остеопороза [31, 34, 36, 38].

Рисунок 3. Алгоритм ведения женщин детородного возраста и мужчин < 50 лет, которым проводится или планируется терапия пероральными глюкокортикоидами в течение 3 мес. и более [50] Женщины детородного возраста и мужчины < 50 лет, которым проводится или планируется терапия пероральными глюкокортикоидами > 3 мес. Оценить суточную дозу и клинические факторы риска Консультирование и общие рекомендации Низкоэнергетические переломы в анамнезе есть

Низкоэнергетических переломов в анамнезе нет

Необходимо лечение

Решение о назначении лечения принимается для каждого пациента индивидуально на основании данных МПК с учетом факторов риска Ограниченная доказательная база

Наблюдение

Статья создана при поддержке ООО Тева За дополнительной информацией обращаться: OOO «Тева» Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д.10 корп.2 Тел.: +7.495.6442234, факс: +7.495.6442235 www.teva.ru FIRE-ALD3-AEL-190914-A4-673-180915

Все больные, принимающие ГК, нуждаются в адекватном приеме кальция и витамина D

ЛИТЕРАТУРА 1. Сергеева-Кондраченко М.Ю., Струкова-Джоунс О.В. Стероидный остеопороз. Актуальные проблемы остеопороза. Под ред. В.И. Струкова. Пенза: тип. «Ростра», 2009. 2. Godschalk M, Levy RJ, Downs RW. Glucocorticoids decrease vitamin D receptor numbers and gene expression in human osteosarcoma cells. J Bone Miner Res, 1992, 7: 21-27. 3. Greiwe JS, Cheng B, Rubin DC, Yarasheski KE, Semenkovich CF. Resistance exercise decreases skeletal muscle tumor necrosis factor a in frail elderly humans. FASEB J, 2001, 15: 475-482. 4. Van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim A, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res, 2000, 15: 993-1000. 5. Gayan-Ramirez G, Vanderhoydone F, Verhoeven G, Decramer M. Acute treatment with corticosteroids decreases IGF-I and IGF-2 expression in the rat diaphragm and gastrocnemius. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159: 283-289. 6. Argiles JM, Alvarez B, Carbo N, Busquets S, Van Royen M, Lopez-Soriano FJ. The divergent effects of tumour necrosis factor-alpha on skeletal muscle: implications in wasting. Eur Cytokine Netw, 2000, 11: 552-559. 7. Grounds MD. Reasons for the degeneration of ageing skeletal muscle: a central role for IGF-1 signalling. Biogerontology, 2002, 3: 19-24. 8. Ma K, Mallidis C, Bhasin S, Mahabadi V et al. Glucocorticoidinduced skeletal muscle atrophy is associated with upregulation of myostatin gene expression. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2003, 285: 363-371. 9. Schacht E. Rationale for treatment of involutional osteoporosis in women and for prevention and treatment of corticosteroid-induced osteoporosis with alfacalcidol. Calcif Tissue Int, 1999, 65: 317-327. 10. DeLuca HF, Cantorna MT. Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB J, 2001, 15: 2579-2585. 11. Oelzner P, Muller A, Deschner F, Huller M, Abendroth K, Hein G, Stein G. Relationship between disease activity and serum levels of vitamin D metabolites and PTH in rheumatoid arthritis. Calcif Tissue Int, 1998, 62: 193-198. 12. Lempert UG, Minne HW, Albrecht B, Scharla SH, Matthes F, Ziegler R. 1,25-dihydroxyvitamin D3 prevents the decrease of bone mineral appositional rate in rats with inflammation-mediated osteopenia (IMO). Bone Miner, 1989, 7: 149-158. 13. Mathieu C, Adorini L. The coming of age of 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents. Trends Mol Med, 2002, 8: 174-179. 14. Cantorna MT, Woodward WD, Hayes CE, DeLuca HF. 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a positive regulator for the two anti-encephalitogenic cytokines TGF‚1 and IL-4. J Immunol, 1998, 160: 5314-5319. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

РЕВМАТОЛОГИЯ

2014 | №10

Н.А. ХИТРОВ, д.м.н., Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва

МНОГОЛИКОСТЬ И КОМОРБИДНОСТЬ ОСТЕОАРТРОЗА: РЕВМАТОЛОГИЯ

ПУТИ ЛЕЧЕНИЯ

Сопутствующая патология цереброваскулярной, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, почек и печени часто встречается у пациентов с остеоартрозом и в значительной мере затрудняет медикаментозную терапию остеоартроза. В статье рассматриваются факторы, способствующие развитию коморбидной патологии у пациентов с остеоартрозом, а также возможности патогенетической терапии с применением хондропротективных препаратов. Ключевые слова: остеоартроз, гонартроз, коморбидность, хондроитин сульфат, глюкозамин

Многочисленные заболевания внутренних органов часто встречаются у больных ОА. Проведен анализ сопутствующих заболеваний у больных ОА поликлиники ЦКБ УД Президента РФ по листам уточненных диагнозов. ОА верифицировался по критериям Института ревматологии АМН СССР (1983). Манифестный, клинически значимый ОА определялся с помощью критериев Американского колледжа ревматологов для коленных, тазобедренных и суставов кистей, которые имеют высокую чувствительность и специфичность (Altman et al., 1991; Hartz A.J. et al., 1991; Bellamy N. et al., 1999). При выявлении клинических признаков ОА у всех больных диагноз верифицировался рентгенологически с оценкой стадии заболевания по Н.С. Косинской (1971), I. Kellgren, J.S. Lawrence (1966) в модификации M. Leuquesne (1982). Сопутствующая патология у больных ОА определялась на основании компьютерной системы с базой данных о заболеваемости контингента поликлиники. Диагнозы как ОА, так и сопутствующих заболеваний приведены в соответствии с нормами Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра – МКБ-10 (ВОЗ, Женева, 1995). На момент исследования контингент поликлиники составил 13 512 человек. Среди них выявлено 522 больных ОА, среди которых манифестным ОА коленных суставов страдали 175 человек. Средний возраст больных ОА коленных суставов 68,2 ± 5,8 года, средний возраст пациентов контингента поликлиники 53,1 ± 6,7 года. Таким образом, средний возраст больных ОА практически в 1,3 раза выше среднего возраста пациентов контингента поликлиники. В таблице 1 представлена частота основных заболеваний у пациентов гонартрозом как в абсолютных числах, так и в процентном соотношении к количеству больных ОА коленных суставов, а также распространенность этих заболеваний среди всего контингента поликлиники. Рассчитано соотношение частоты сопутствующей патологии у больных гонартрозом по отношению к распространенности различных заболеваний среди контингента поликлиники. У больных ОА совокупность заболеваний по основным нозологическим формам встречается чаще по сравнению с контингентом поликлиники в 1,8 раза. При этом ожирение,

стеоартроз (ОА) – гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц [1]. В англоязычной литературе используется другое название заболевания – остеоартрит в виду частого выявления воспаления в суставе. Возникновение ОА, выраженность и степень прогрессирования патологических процессов определяются многими факторами: хронической микротравматизацией сустава, врожденными или приобретенными дефектами опорно-двигательного аппарата, пожилым возрастом, генетическими факторами, воспалением, нейрогенными расстройствами, нарушением обмена веществ и др. В настоящий момент укореняется мнение, что ОА – не единая болезнь, а целая группа заболеваний со сходными патоморфологическими процессами и патогенетическими особенностями развития. В то же время все большее внимание уделяется суставу не как совокупности костных суставных поверхностей, хрящевых структур, синовиальной жидкости, суставной капсулы и параартикулярного аппарата, а как единому органу с присущими ему общими воспалительными, иммунными, нейротрофическими метаболическими и функциональными составляющими. До конца не установлен эпицентр поражения при ОА – хрящ или субхондральная кость. Суставной гиалиновый хрящ не имеет нервных окончаний и кровеносных сосудов и остается открытым вопрос: откуда он получает питание – из внутрисуставной синовиальной жидкости или субхондральной кости, которой в последнее время уделяется все большее внимание. При ОА дегенеративные процессы в хряще и в субхондральной кости протекают параллельно. Но причины данных катаболических процессов при этом до конца не известны.

Миорелаксанты и седативные средства, используемые как симптом-модифицирующие препараты при ОА, устраняющие регионарный спазм и общую тревогу больного, усугубляют клинику дисциркуляторной энцефалопатии, которая часто сопровождает данное страдание. Быстрый, но кратковременный эффект подавления локального воспаления в суставе при наличии вторичного синовита достигается с помощью локальной стероидной терапии (ЛСТ) более чем в 90% случаев [2]. Поэтому определенная группа больных ОА предпочитает данный способ лечения всем другим известным способам терапии – такие пациенты, что называется, «садятся на иглу». Данный факт можно объяснить как высокой эффективностью ЛСТ, так и особенностью метода, при котором необходим лечебный контакт лечащего врача с пациентом, а не только возможной системной стероидной зависимостью, развивающейся у пациента. Вследствие всего этого врачи не могут отказаться от ЛСТ при ОА, применение которой ограничено из-за развития как локальных – хондронегативных – реакций (отрицательного, катаболического воздействия вводимых гормонов на суставные хрящи), так и целого комплекса системных побочных эффектов, утяжеляющих клинику сопутствующих коморбидных заболеваний при ОА. К таким отрицательным эффектам ЛСТ при ОА можно отнести: ■ увеличение массы тела больного, ■ повышение артериального давления (АД), ■ повышение уровня сахара крови, ■ усиление атеросклеротических процессов, ■ ульцерогенное действие на ЖКТ, ■ прогрессирование как локального, так и системного остеопороза. Все это негативно сказывается на пожилых больных ОА с большим числом сопутствующих заболеваний, в связи с чем использование ЛСТ у этой категории больных ограниченно.

старческая катаракта, артериальная гипертензия, ИБС, жировая дегенерация печени встречаются более чем в 2 раза чаще в сравнении с распространенностью данных болезней среди контингента поликлиники. Таким образом, многообразие форм и высокая частота сопутствующей патологии у больных ОА диктуют необходимость учитывать наличие коморбидных заболеваний при выборе тактики лечения суставов. Ассоциация ОА с пожилым возрастом и наличие коморбидности требуют индивидуального подхода в лечении суставных больных с коррекцией общей терапии [2]. Полиморбидный нелеченый болевой синдром при ОА, особенно при сопутствующих ОА жизнеугрожающих заболеваниях, таких как гипертоническая болезнь, атеросклероз и др., не только снижает качество жизни больного, но и приводит к уменьшению продолжительности жизни [3]. Причиной частого развития сопутствующих заболеваний при ОА является не только возраст, хотя первичный ОА развивается после 40 лет, когда возникают и другие хронические заболевания различных органов и систем. К коморбидным заболеваниям при ОА нередко приводят другие, не до конца изученные факторы. Негативную роль при этом играют: ■ хронический болевой суставной синдром, ■ гиподинамия, связанная как с болевым синдромом, так и с механической тугоподвижностью в пораженных ОА суставах, ■ часто наблюдающееся увеличение массы тела на этом фоне, ■ персистирующее психастеническое состояние больного, ■ вялотекущее хроническое воспаление, присутствующее при ОА в пораженных суставах. В связи с множественностью механизмов развития ОА, которые не до конца изучены, а также наличием комплекса коморбидных заболеваний лечение ОА представляет трудную задачу. Сопутствующая патология церебральной, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, поражение почек и печени затрудняют медикаментозную терапию ОА.

Таблица 1. Частота сопутствующих заболеваний у больных гонартрозом в сопоставлении с заболеваемостью контингента поликлиники Заболеваемость Весь контингент Больные гонартрозом (13 512 человек) (175 человек) Процент Число Процент Число МКБ-10 Нозологические формы больных встречаемости больных встречаемости Е.00-07 Болезни щитовидной железы 2 232 16,5 35 20,0 Е.65-68 Ожирение 1 331 9,8 37 21,1 Н.25 Старческая катаракта 2 465 18,2 81 46,3 I.10-15 Болезни с повышением АД 2 851 21,1 78 44,6 I.20-25 ИБС 5 511 40,8 153 87,4 I.60-69 Цереброваскулярные болезни 2 963 21,9 57 32,6 К.25 Язвенная болезнь желудка 170 1,3 3 1,7 К.29 Гастрит и гастродуоденит 4 298 31,8 64 36,6 К.76 Жировая дегенерация печени 337 2,5 13 7,4 К.80 Желчнокаменная болезнь 567 4,2 11 6,3 К.81 Холецистит 2 771 20,5 64 36,6 N.20.0 Камни почек 408 3,0 10 5,7 Совокупность заболеваний 25 904 191,7 626 357,7 Форма заболеваний

Отношение встречаемости заболеваний среди больных гонартрозом по отношению ко всему контингенту поликлиники 1,2 2,2 2,5 2,1 2,1 1,5 1,3 1,1 2,9 1,5 1,8 1,9 1,8

РЕВМАТОЛОГИЯ

2014 | №10

РЕВМАТОЛОГИЯ

2014 | №10

ЛСТ в один сустав должна проводиться не чаще двух раз в году. При необходимости более частого использования ЛСТ следует пересмотреть всю схему терапии ОА у данного больного. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), наиболее широко применяемые как для обезболивания при ОА, так и, что более важно, для подавления острого и хронического воспаления в суставе, могут рассматриваться как базисная противовоспалительная терапия ОА. Однако использование НПВП может сопровождаться: ■ повышением АД, ■ увеличением риска сердечно-сосудистых катастроф, ■ развитием ульцерогенных реакций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [4, 5]. Используемые для защиты слизистой ЖКТ ингибиторы протонной помпы сдерживают риск развития язв в верхних отделах ЖКТ, но мало влияют на подавление ульцерогенных реакций в нижних – интестинальных – отделах ЖКТ. Вероятность развития НПВП-обусловленных желудочнокишечных расстройств повышается при наличии следующих факторов: ■ длительный период приема НПВП, ■ пожилой возраст, ■ женский пол, ■ отягощенный анамнез. Эти же факторы часто встречаются у больных ОА, что ограничивает возможность применения НПВП в лечении ОА. OARSI рекомендует использовать НПВП в течение минимального срока в минимально эффективных дозах, учитывая наличие коморбидности при ОА [4, 5]. Вышеперечисленные недостатки противовоспалительной терапии как стероидными, так и нестероидными препаратами диктуют необходимость более широкого применения патогенетически обусловленной хондропротективной терапии, которую сегодня принято называть медленнодействующей симптом-модифицирующей терапией (SYSDOA – Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis), рекомендованной для лечения ОА EULAR, OARSI [6]. К хорошо изученным средствам медленнодействующей симптом-модифицирующей терапии относятся хондроитина сульфат (ХС) и глюкозамин, входящие в состав комбинированного препарата Терафлекс. При анализе 10-летнего периода наблюдения за когортой из 387 801 пациента выяснилось, что прием ХС и глюкозамина не влияет на общую смертность [7]. ХС является важнейшим компонентом соединительной ткани и входит в состав кости, хряща, сухожилий, связок. Длинные цепи ХС, входящие в состав хрящевого матрикса, определяют важнейшие биомеханические свойства хрящевой ткани. Уникальные особенности этой молекулы легли в основу идеи применения ХС для защиты гиалинового хряща при ОА. Необходимым условием эффективности ХС является его накопление в тканях сустава, что доказали работы Ronca и соавт. Используя радиоактивные метки, авторы выявили повышенное накопление ХС как в хряще, так и в синовиальной жидкости [8]. Глюкозамин представляет собой моноаминосахарид, который синтезируется из глюкозы в процессе гексозамино-

вого цикла. Существует несколько солей глюкозамина, в качестве лекарственных средств используется глюкозамина сульфат и глюкозамина гидрохлорид. Использование комбинации ХС и глюкозамина гидрохлорида хорошо зарекомендовало себя в лечении ОА. В исследованиях при экспериментальном ОА у кроликов суммарный индекс, включающий общую площадь пораженной суставной поверхности, а также количество зон поражения у одного животного, был достоверно меньше в группе животных, получавших комбинацию ХС и глюкозамина (4,4), в сравнении с группой контроля (16,6), а также с группами животных, получавших в виде монотерапии препараты ХС (11,0) и глюкозамина (12,2). Помимо гистологических исследований, авторы определяли влияние ХС и глюкозамина на синтез гликозаминогликанов. Глюкозамин увеличивал продукцию гликозаминогликанов на 32% в сравнении с группой контроля, ХС – на 32%, а комбинация ХС и глюкозамина – на 97%. Авторы делают заключение, что комбинация ХС и глюкозамина обладает синергичным болезнь-модифицирующим эффектом [9].

Использование комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида хорошо зарекомендовало себя в лечении остеоартроза. Хондроитина сульфат и глюкозамин принимают участие в синтезе соединительной ткани, предотвращая процессы разрушения хряща и стимулируя регенерацию хрящевой ткани Комбинация ХС (1 200 мг/сут) и глюкозамина гидрохлорида (1 500 мг/сут) наиболее эффективно уменьшала боль через 24 нед. лечения (у пациентов с выраженной болью 301–400 мм по шкале WOMAC) по сравнению с плацебо и монотерапией ХС или глюкозамином в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании GAIT (Glucosamine/ Chondroitin Arthritis Intervention Trial) с участием 1 583 пациентов с гонартрозом [10]. В рандомизированном двойном слепом исследовании на 763 больных гонартрозом использование комбинации ХС и глюкозамина гидрохлорида привело к уменьшению суставной боли и улучшению функции сустава, сопоставимому с эффектом от применения целекоксиба [11]. ХС и глюкозамин способствуют увеличению продукции гиалуроната синовиальными клетками, стимулируют метаболизм хондроцитов, повышая синтез коллагена и протеогликанов, ингибируют синтез ферментов эластазы и гиалуронидазы. В исследованиях in vitro добавление ХС к культуре хондроцитов дозозависимо повышало пролиферацию клеток. Важный эффект ХС — способность подавлять воспалительный процесс через ядерный фактор клеток NF-kB, который ассоциируется с сывороточными биомаркерами воспаления. ХС и глюкозамин принимают участие в синтезе соединительной ткани, предотвращая процессы разрушения хряща и стимулируя регенерацию хрящевой ткани.

100

Введение экзогенного глюкозамина усиливает выработку хрящевого матрикса. Другим действием глюкозамина является защита поврежденного хряща от метаболического разрушения НПВП и глюкокортикоидами, а также собственное умеренное противовоспалительное действие. ХС служит субстратом для образования здорового хрящевого матрикса. ХС стимулирует пролиферацию хондроцитов, синтез протеогликанов и матриксного коллагена 2-го типа, а также защищает гиалуронаты сустава от ферментативного расщепления (путем подавления активности гиалуронидазы); поддерживает вязкость синовиальной жидкости, стимулирует механизмы репарации хряща и подавляет активность тех ферментов, которые расщепляют хрящ (эластаза, гиалуронидаза). ХС и глюкозамин стимулируют продукцию тканевых и плазменных ингибиторов металлопротеиназ, а также уменьшают продукцию металлопротеиназ и синтез рецепторов, чувствительных к интерлейкину-1 [12, 13]. Комбинированный препарат Терафлекс содержит в 1 капсуле 400 мг хондроитина сульфата и 500 мг глюкозамина гидрохлорида. Препарат назначается до 3 нед. по 1 капсуле 3 раза в день, затем 2 мес. по 1 капсуле 2 раза в день. Курсы приема препарата повторяются с интервалами перерывов в 3 мес. Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата Терафлекс подтверждены результатами открытого исследования, проведенного в НИИ ревматологии РАМН им. В.А. Насоновой, у 50 амбулаторных больных ОА коленных суставов [14]. Также было проведено сравнительное изучение эффективности, безопасности, длительности последействия постоянного и интермиттирующего приема препарата Терафлекс у пациентов с ОА коленных суставов. В исследовании принимали участие 100 амбулаторных больных с длительностью наблюдения 12 мес. Анализ результатов показал, что интермиттирующая терапия Терафлексом (3 мес. – прием, 3 мес. – перерыв) обладает равной эффективностью при сравнении с постоянным приемом препарата: влияние на боль, функцию суставов и длительность последействия. Через 9 мес. более ⅓ больных отказались от приема НПВП, что свидетельствует о наличии у препарата анальгетического и противовоспалительного действия. Доказательства равной эффективности двух схем лечения позволяют рекомендовать интермиттирующий прием препарата, что способствует повышению комплаентности лечения и сниже-

нию затрат на лечение, а также позволяет избежать полипрагмазии при наличии множества сопутствующих заболеваний [15]. При суставном болевом синдроме у больных ОА сложно отказаться от приема НПВП. Поэтому у больных с болевым синдромом терапию желательно начать с назначения препарата Терафлекс Адванс, который в 1 капсуле содержит 200 мг хондроитина сульфата, 250 мг глюкозамина гидрохлорида и 100 мг ибупрофена. Малые дозы ибупрофена адекватно обезболивают благодаря синергизму с глюкозамином. В лабораторных условиях на мышах было доказано синергичное обезболивающее действие комбинации ибупрофена с глюкозамином, в то время как диклофенак, напроксен и индометацин в комбинации с глюкозамином продемонстрировали только аддитивный эффект. При исследовании пироксикама, ацетаминофена и ацетилсалициловой кислоты с глюкозамином был отмечен всего лишь субаддитивный эффект [16]. При анализе 184 946 кардиоваскулярных катастроф более чем у 2,7 млн пациентов, принимавших различные НПВП, было отмечено, что относительно безопасными являются низкие дозы ибупрофена (до 1 200 мг/сут), назначение которых незначительно изменяло риск данных катастроф [17]. Анализ J. Castellsague и соавт. 2 984 статей и 28 исследований по приему НПВП показал также, что низкие дозы ибупрофена (до 1 200 мг/сут) обладают благоприятным профилем безопасности в отношении осложнений верхних отделов гастроинтестинального тракта [18]. Таким образом, Терафлекс Адванс, применяемый для амбулаторного лечения у больных ОА с умеренным болевым синдромом, имеет преимущества в безопасности благодаря комфортному сочетанию малых доз ибупрофена в комбинации с хондроитина сульфатом и глюкозамина гидрохлоридом. Хороший профиль безопасности препарата позволяет рекомендовать прием Терафлекса Адванс для патогенетического лечения больным ОА с сопутствующими коморбидными заболеваниями. Терафлекс Адванс назначается на период болевого синдрома по 2 капсулы 3 раза в день до 3 нед. с последующим переходом на прием комплекса хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (Терафлекса) по 1 капсуле 2 раза в день по 2 мес. Терапия проводится по интермиттирующей схеме курсами по 3 мес. с 3-месячными перерывами.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ревматология: национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008: 573-588. 2. Хитров Н.А. Лечение дегенеративно-дистрофических поражений суставов у больных с патологией внутренних органов в условиях поликлиники: дис. … д-ра мед. наук. М., 2001. 3. Sokka T, Pincus T. Abstract presented during the American College of Rheumatology, 2005. Scientific Sessions. San Diego, California. 4. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. РМЖ, 2006, 14, 25: 1769-1777. 5. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur. Heart J., 2006, 27, 14: 1657-1663. 6. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, Arden NK, Berenbaum F, Bierma-Zeinstra SM, Hawker GA, Henrotin Y, Hunter DJ, Kawaguchi H, Kwoh K, Lohmander S, Rannou F, Roos EM, Underwood M. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage, 2014 (22): 363-388. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

101

РЕВМАТОЛОГИЯ

2014 | №10

ОСТЕОАРТРОЗ И ОСТЕОПОРОЗ: РЕВМАТОЛОГИЯ

ПОРОЧНЫЙ ТАНДЕМ

В последние десятилетия благодаря достижениям медицинской науки представления о патогенезе многих ревматических заболеваний в значительной степени изменились. В частности, были изучены механизмы взаимосвязи остеоартроза и остеопороза. Об этом мы беседуем с руководителем отдела метаболических заболеваний костей и суставов Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой РАМН доктором медицинских наук, профессором Людмилой Ивановной Алексеевой.

– Людмила Ивановна, как часто ревматологи в своей практике сталкиваются с такой проблемой, как сочетание остеоартроза и остеопороза? – Некоторое время назад, когда проблему начинали изучать, считалось, что больных с сочетанной патологией немного – не более 1%. К настоящему моменту представление изменилось. Так, по данным нашего института, сочетание остеартроза и остеопороза встречается примерно у 13–15% пациентов. – Можно ли говорить о том, что эти заболевания както взаимосвязаны? – Интересный вопрос. Дело в том, что раньше остеоартроз и остеопороз рассматривали как диаметрально противоположные состояния. Сегодня же мы говорим о том, что существуют общие патогенетические механизмы этих заболеваний. В чем они заключаются? Остеоартроз – это заболевание не только хряща, как полагали раньше, но и всех тканей сустава. Большое значение в патогенезе остеоартроза имеют процессы, происходящие в субхондральной кости. На ранних этапах развития заболевания в субхондральной кости происходит ускоренное ремоделирование, ускорение резорбции, образование субхондральных кист, микропереломов. То есть процессы, которые происходят в субхондральной кости, во многом схожи с изменениями, наблюдаемыми при остеопорозе. Поэтому субхондральная кость является точкой приложения для лекарственных средств, применяемых при остеопорозе. Вот почему сейчас активно изучаются возможности применения при остеоартрозе препаратов для антиостеопоротической терапии. – Существуют ли доказательства эффективности таких препаратов при остеоартрозе? – В настоящий момент показания для лечения остеоартроза зарегистрированы только у одного антиостеопоротического препарата – это стронция ранелат. Все остальные препараты изучаются. Накоплены определенные данные по эффективности бисфосфонатов, ведутся научные исследования по кальцитонину. Обсуждается возможность применения при остеоартрозе синтетических аналогов эстрогенов, модуляторов эстрогеновых рецепторов и их влияние на риск возникновения заболевания. Таким образом, в настоящее время

проводятся работы по изучению влияния практически всех антиостеопоротических препаратов на патогенез остеоартроза и возможность их использования в лечении этого заболевания. – В чем заключаются особенности ведения пациентов с сочетанной патологией? – Медикаментозная терапия при остеоартрозе подразумевает использование препаратов двух групп. Первая – быстродействующие симптоматические препараты, которые назначают для уменьшения боли и воспаления в пораженном суставе: НПВП, а при наличии синовита – глюкокортикоиды, которые вводятся непосредственно в сустав. Вторая группа – симптом-модифицирующие препараты замедленного действия. К ним относятся хондроитина сульфат, глюкозамин, неомыляемые соединения сои и авокадо, гиалуроновая кислота. Если остеоартроз сочетается с остеопорозом, мы используем антиостеопоротические средства. В этих случаях к терапии, согласно всем международным рекомендациям, добавляют препараты кальция и витамина Д. – Какова роль витамина Д при остеоартрозе? – Роль витамина Д сейчас широко обсуждается при различных нозологиях. Известно, что дефицит витамина Д влияет на риск, частоту возникновения и течение многих ревматических заболеваний. В настоящее время изучается действие препаратов витамина Д при остеоартрозе. Было инициировано три исследования, посвященных этой теме. Первое исследование не дало однозначных результатов, два других еще не закончены. Изучаются различные аспекты влияния витамина Д на остеоартроз, например генетические. Хондроциты, как и другие клетки тканей сустава, имеют рецепторы к витамину Д. В лаборатории остеоартроза НИИР РАМН мы провели работу по изучению полиморфизма этих рецепторов при остеоартрозе и получили обнадеживающие данные, свидетельствующие о влиянии витамина Д на хондроциты. Но это требует подтверждения. Есть доказательства того, что в присутствии витамина Д усиливается синтетическая функция хондроцитов. Они продуцируют больше протеогликанов, коллагена и других веществ.

102

РЕВМАТОЛОГИЯ

2014 | №10

– То есть больным с остеоартрозом показаны препараты витамина Д? – Важно отметить следующее: дефицит витамина Д в популяции сегодня колоссальный. Мы проводили исследование, результаты которого показали, что только 3% женщин в постменопаузе имеют нормальный уровень витамина Д, у 97% выявляется гиповитаминоз. И с этой точки зрения препараты витамина Д, безусловно, показаны. То же самое справедливо и в отношении дефицита кальция, который, так же как и гиповитаминоз витамина Д, является сегодня распространенным патологическим состоянием, а это создает предпосылки для развития заболеваний пожилого возраста. По данным программы «Остеоскрининг. Россия», более 70% обследованных людей в возрасте 50 лет и старше ежедневно потребляли менее половины требуемого по возрасту количества кальция с продуктами питания. Вместе с тем недостаточное поступление и усвоение пищевого кальция и дефицит витамина Д в пожилом и старческом возрасте способствует повышению продукции паратиреоидного гормона, что ведет к ускорению потери костной массы. Поэтому соблюдение диетических рекомендаций и прием препаратов кальция и витамина Д имеют огромное значение для профилактики остеопороза и его осложнений. Кстати, выраженный дефицит витамина Д ведет не только к нарушениям минерального гомеостаза, но и способствует развитию миопатии, поскольку скелетные мышцы также имеют рецепторы к витамину Д. Как следствие, появляются изменения походки, трудности при вставании со стула и т. д. Исследования показали, что нормальный уровень витамина Д ассоциируется с улучшением мышечной силы рук, способности вставать со стула и, соответственно, меньшим риском падений. Кроме того, существует проблема вторичного остеопороза при ревматических заболеваниях. Причем, если речь идет, например, о ревматоидном артрите, вторичный остеопороз – это не осложнение заболевания, а патогенетический процесс, наблюдаемый при аутоиммунных воспалительных болезнях. И в этом случае обязательно для лечения ревматоидного артрита (особенно при назначении глюкокортикоидов) необходимо использовать препараты кальция и витамина Д. Что же касается лечебного воздействия витамина Д при остеоартрозе, этот вопрос находится в стадии изучения. – Какие дозы витамина Д и кальция следует назначать пациентам для профилактики остеопороза и больным с сочетанной патологией? – Согласно международным рекомендациям по профилактике остеопороза, доза витамина Д составляет 800 МЕ, доза кальция – 1 000 мг. – В каких случаях следует назначать комбинированные препараты кальция и нативного витамина Д, а в каких – активные метаболиты витамина Д? – Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность препаратов нативного витамина Д в профилактике остеопороза, особенно в сочетании с препаратами

кальция. Было показано достоверное повышение минеральной плотности кости проксимального отдела бедра и позвоночника по сравнению с контрольной группой. Физиологические заместительные дозы нативного витамина Д (до 2 000 МЕ/сут) достаточны для коррекции алиментарного или связанного с образом жизни гиповитаминоза витамина Д. Однако в случаях нарушения метаболизма витамина Д даже высоких доз нативного витамина Д (от 10 000 до 25 000 МЕ/день) может быть недостаточно. При нарушении функции почек для лечения остеопороза применяют активные метаболиты витамина Д: альфакальцидол и кальцитриол. При этом важно помнить, что прием нативного витамина Д не требует контроля за уровнем кальция в крови. Если же пациент принимает активные метаболиты витамина Д, необходимо контролировать этот уровень.

По результатам открытого рандомизированного 3-летнего исследования, проведенного M.K. Karkkainen с соавт., назначение женщинам в постменопаузе комбинированного препарата витамина Д3 800 МЕ и 1 000 мг кальция (Кальций-Дз Никомед Форте) привело к снижению риска множественных падений на 30% (отношение шансов (ОШ) 0,70, 95% ДИ 0,50–0,97, р = 0,034 ), а также уменьшению риска множественных падений, требующих медицинской помощи (ОШ 0,72, 95% ДИ 0,53–0,97, р = 0,031) – Вы говорите о высокой распространенности дефицита витамина Д в популяции. Как его выявляют и чем лечат? – Лабораторным показателем статуса витамина Д в организме является уровень 25OHD в сыворотке крови. По 25OHD определены нормы и критерии недостатка витамина Д в организме. Метаболит 25OHD образуется путем первого гидроксилирования в печени при приеме препаратов нативного витамина Д. Именно 25OHD физиологически поддерживает статус витамина Д в организме и в физиологических условиях по мере потребности организма метаболизируется в почках и других тканях до 1,25OH2D. Именно поэтому применение нативного витамина Д сопряжено с меньшим риском передозировки и гиперкальциемии в отличие от приема активных метаболитов витамина Д. – Каковы критерии выбора препаратов кальция и витамина Д? – Если речь идет о профилактике остеопороза, гиповитаминозе витамина Д или антиостеопоротической терапии, безусловно, предпочтительнее назначать комбинированные препараты – это повышает приверженность лечению.

104

Беседовала Людмила Головина