Медицинский совет 2014 № 11

№11 (2014)

В ПОЛИКЛИНИКЕ

В П О Л И К Л И Н И К Е

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ

2014 | №

11

11

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 НОВОСТИ КОНГРЕССОВ Высокоэффективные оральные антикоагулянты. Новые перспективы применения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

16+

№11 2014

И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ Алгоритм терапии расстройств сна у пациентов с когнитивными нарушениями . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Н.В. ПИЗОВА Современные подходы к терапии крестцовоподвздошных артропатий у пациентов с хронической болью в спине . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ А.А. ЗАЙЦЕВ Диагностические и фармакотерапевтические подходы к ведению пациентов с внебольничной пневмонией в амбулаторной практике. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 О.А. МУБАРАКШИНА Роль комбинированных препаратов в этиопатогенетической фармакотерапии острых респираторных вирусных инфекций. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 А.В. КУЗНЕЦОВ, И.С. ИРХИНА, С.В. АСТРАКОВ, Т.И. ПОСПЕЛОВА, О.В. ПОПКОВА Качество жизни и реакция лимфоидной ткани небных миндалин у пациентов с ХОБЛ при действии антиоксидантных средств (клинико-морфологическое исследование) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ С.И. ПИМАНОВ Стеатоз поджелудочной железы – «белое пятно» панкреатологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ С.В. НЕДОГОДА, Т.Н. САНИНА, Т.А. ЧАЛЯБИ, И.Н. БАРЫКИНА, В.В. ЦОМА, Е.В. ЧУМАЧЕК, А.С. САЛАСЮК, В.Ю. ХРИПАЕВА, В.О. СМИРНОВА Диагностика и особенности лечения неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом: возможности кардиологических и сахароснижающих препаратов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 В.С. ПРОНИН, Н.А. ЧУБРОВА, Е.В. ПРОНИН, Е.И. КОТЛЯРЕВСКАЯ Распространенность и лечебное пособие при акромегалии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 Л.Ю. МОРГУНОВ Самоконтроль при сахарном диабете: почему именно Контур ТС? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 О.Б. ЕРШОВА, А.В. НАЗАРОВА Критерии оценки эффективности лечения остеопороза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

КАРДИОЛОГИЯ А.А. УПНИЦКИЙ Принципы выбора антигипертензивных лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Н.А. ВАУЛИН Аторвастатин во вторичной профилактике сердечнососудистых заболеваний . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Ю.В. ШУБИК Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий: новые пероральные антикоагулянты . . . . . . 38

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ Е.И. БОРОВКОВА Современные стандарты терапии инфекций, передаваемых половым путем . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 СТОМАТОЛОГИЯ И.М. МАКЕЕВА, А.Ю. ТУРКИНА Профилактика дисбактериоза кишечника на фоне системной антибиотикотерапии в стоматологии . . . . . . 90

НЕВРОЛОГИЯ Е.С. АКАРАЧКОВА, О.В. КОТОВА, И.В. РЯБОКОНЬ Депрессия и инсомния у пациентов с ИБС . . . . . . . . . . . . . 50 Н.В. ПИЗОВА Боль в нижней части спины: алгоритм действий . . . . . . . 56

ДИССЕРТАНТ В.В. ДЕЛАРЮ, О.Е. ГОРОХ, Е.Е. АВЕРИН Здоровье студенческой молодежи – будущих педагогов – важная и актуальная медико-социальная проблема. . . . . 93

СОДЕРЖАНИЕ

В П О Л И К Л И Н И К Е

2014 | №

11

2014 | №

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ:

М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва И.А. Аполихина, д.м.н., профессор, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва О.В. Гончарова, д.м.н., Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва А.И. Крюков, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Локшин, чл.-корр. НАН РК, д.м.н., профессор (Казахстан) Ю.М. Лопатин, д.м.н., профессор, Волгоград О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва И.В.Маев, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва

А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва С.В. Недогода, д.м.н., профессор, Волгоград В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва Н.Б. Перепеч, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва Г.Т. Сухих, д.м.н., профессор, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва

ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Директор по развитию: Екатерина Кордубан Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Людмила Головина Редакционная коллегия: Ирина Филиппова, Илья Дьяков, Маргарита Полякова, Юлия Чередниченко. Ответственный секретарь: Мария Панарина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректоры: Сергей Палилов, Наиля Акчурина. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Галина Третьякова, Марина Ткачева, Андрей Качалин, podpiska@remedium.ru ООО «Р-Пресс»: Наталья Ливенская, Альбина Елеева, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Екатерина Морозова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru, med-sovet.pro Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 24 сентября 2014 г. Тираж 30 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2014 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объ ем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес filippova@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

Глубокоуважаемые читатели! Мы предлагаем вашему вниманию очередной выпуск нашего журнала, посвященный проблемам амбулаторной терапии. В последние годы пристальное внимание медицинского сообщества привлечено к проблеме фибрилляции предсердий (ФП). Известно, что это самый распространенный вид аритмий, которым страдает 1–2% населения планеты. На сегодняшний день только в России количество пациентов с ФП составляет не менее 2 млн человек. Однако озабоченность врачей вызывает не столько уровень заболеваемости ФП, сколько масштаб последствий, связанных с этой патологией. Системные тромбоэмболии и кардиоэмболический инсульт – наиболее частые и грозные осложнения фибрилляции предсердий, резко увеличивающие смертность среди данной категории пациентов. В связи с этим важное значение специалисты придают профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП. В работе д.м.н., профессора Ю.В. Шубика, представленной в этом выпуске, освещается роль антитромботической терапии и возможности новых пероральных антикоагулянтов в профилактике осложнений фибрилляции предсердий. Среди различных факторов развития ФП первое место занимает артериальная гипертония (АГ), также связанная с высоким риском инвалидизации и смертности населения. К сожалению, в силу разных причин эффективность контроля артериального давления у пациентов с АГ остается крайне низкой. В статье А.А. Упницкого приводится анализ причин такой неэффективности и предлагается алгоритм оптимизации антигипертензивной терапии с использованием последних европейских (ESH/ ESC-2013) и американских (JNC-8) рекомендаций по лечению АГ. Несмотря на очевидные успехи экспериментальной и клинической диабетологии, в последние десятилетия отмечается резкий всплеск заболеваемости сахарным диабетом (СД). Это заболевание по праву можно считать одной из глобальных медико-социальных проблем современного общества. Хроническая гипергликемия обусловливает высокую частоту инвалидизации и смертности от сосудистых осложнений, поэтому приоритетом в терапии СД является достижение целевых уровней гликемии. Доктор медицинских наук Л.Ю. Моргунов в своей работе анализирует данные исследований, проведенных в разных странах, которые демонстрируют эффективность самоконтроля уровня гликемии как ключевого фактора в оптимизации лечения СД. Статья д.м.н. Е.С. Акарачковой с соавт. посвящена взаимосвязи между депрессивными расстройствами и ишемической болезнью сердца, впервые обнаруженной еще в первой половине прошлого века. Впоследствии были предложены новые подходы к изучению этой проблемы и выявлено, что депрессивные расстройства коррелируют с более тяжелым течением сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) и трехкратным увеличением смертности. Авторы исследуют особенности депрессии у больных ССЗ, которая часто сочетается с нарушением циркадианных ритмов. Читатели смогут ознакомиться и с другими интересными, на наш взгляд, публикациями, которые, мы надеемся, окажутся полезными специалистам. Людмила Головина, научный редактор

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

2014 | №11

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

2014 | №11

ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ ПОВЫШАЕТ РИСК МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ Вероятность развития множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) у пациентов, заразившихся внутрибольничной инфекцией в ходе госпитализации, возрастает с каждым днем, проведенным в больнице. На 54-й Междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, ICAAC) были представлены результаты исследования, проведенного в Медицинском университете Южной Каролины. Были проанализированы 949 официально зарегистрированных случаев заражения пациентов грамотрицательной инфекцией в процессе их госпитализации. В первые несколько дней нахождения в больнице процент грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью у таких пациентов составлял около 20%. Однако уже через 4–5 дней этот же показатель начинал резко расти и через 10 дней превысил 35%. Статистический анализ данных показал, что каждый дополнительный день госпитализации повышает вероятность развития множественной лекарственной устойчивости атаковавших его бактерий на 1%. В европейских странах, согласно данным статистики, грамотрицательные бактерии являются причиной более 60% случаев смерти, вызванных внутрибольничными инфекциями, ежегодно. Каждый двадцать пятый пациент в стационаре страдает от внутрибольничной инфекции. Исследователи уверены, что полученные результаты свидетельствуют о необходимости сокращать по возможности время пребывания пациентов в больнице и избегать необоснованных госпитализаций.

РОССИЙСКИЕ УЧЕНЫЕ СОЗДАЛИ ИСКУССТВЕННУЮ ПЕЧЕНЬ Новосибирские ученые провели успешный эксперимент по созданию и имплантации биоискусственной печени, результаты которого были представлены на Первом всероссийском симпозиуме «Новейшие клеточные технологии в медицине» 3 сентября 2014 г. Разработка имплантата велась в Федеральном научном центре им. академика В.И. Шумакова группой исследователей под руководством директора центра, академика РАН Сергея Готье. Клеточно-инженерная конструкция (КИК) была создана на основе клеток костного мозга и печени, а также специальных матриксов. Эксперименты проводились на лабораторных животных с искусственно спровоцированной острой или хронической печеночной недостаточностью. Согласно представленным на симпозиуме данным, уже через неделю после пересадки биохимические показатели работы печени вернулись к норме. Через год после вживления КИК 100% подопытных животных были живы. Смертность в контрольной группе составила 50%.

АНТИБИОТИК ОТ АРИТМИИ Группа исследователей из Бристольского университета получила грант на исследование эффективности антибиотика эритромицина в терапии нарушений сердечного ритма, вызванных приемом других лекарственных средств, сообщается на сайте научного учреждения. Как предполагают исследователи, низкие дозы эритромицина способны предотвратить развитие нарушений сердечного ритма. В ходе исследования будут изучаться механизмы действия эритромицина при лекарственно-индуцированных аритмиях. По итогам работы сотрудники Бристольского университета надеются представить новый метод лечения аритмии. В настоящее время эритромицин используется для лечения инфекций дыхательных путей, атипичной пневмонии, гнойно-воспалительных заболеваний кожи, дифтерии, гонореи, сифилиса, болезни легионеров. В число побочных действий антибиотика входят тахикардия и удлинение интервала Q-T на ЭКГ.

КОМПЛАЕНТНОСТЬ ВЫШЕ ПРИ ПРИЕМЕ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ Использование комбинированных лекарственных средств повышает приверженность лечению у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. В международном исследовании анализировались данные о 2 118 пациентах. Были определены основные факторы, которые влияли на приверженность назначенной постоянной терапии: возраст от 40 до 50 лет, депрессия, сложная схема лечения с большим количеством препаратов. Во второй фазе исследования пациенты были распределены по группам, в зависимости от чего получали комбинированный препарат с фиксированными дозами действующих веществ (аспирин 100 мг, симвастатин 40 мг и рапиприл от 2,5 до 10 мг) или те же препараты в виде отдельных таблеток. При приеме комбинированного лекарственного средства наблюдалась более высокая комплаентность: 50,8% больных, получавших три препарата в одной таблетке, соблюдали режим лечения через 9 мес. после начала исследования по сравнению с 41% пациентов, получавших препараты в виде отдельных таблеток. Авторы рассматривают применение комбинированных препаратов как одну из стратегий повышения комплаентности.

4

ПРИВИВОЧНЫЙ ВОЗРАСТ ПО КОРИ МОЖЕТ БЫТЬ УВЕЛИЧЕН

ВПЧ-ИНФЕКЦИЮ МОЖНО ВЫЯВИТЬ ПО АНАЛИЗУ МОЧИ

Роспотребнадзор рассматривает возможность увеличения прививочного возраста по кори с 35 до 55 лет. Планируется также провести дополнительную (подчищающую) иммунизацию наиболее незащищенных возрастных, профессиональных и социальных групп граждан. В ведомстве отмечают, что с 2011 г. отмечается рост заболеваемости корью. На эпидемиологическую ситуацию в РФ в т. ч. негативно влияет уровень заболеваемости в европейских странах: в 2013 г. там было зафиксировано более 30 тыс. случаев кори. В России за последние полгода зарегистрировано 4 237 случаев кори, что составляет 2,96 на 100 тыс. населения. Большинство заболевших – взрослые в возрасте 20–39 лет, при этом 70–80% инфицированных не были привиты против кори. Чаще всего болеют в Центральном, Северокавказском и Южном федеральных округах. Роспотребнадзор намерен также запросить у региональных властей дополнительное финансирование на приобретение вакцины и иммуноглобулина для организации противоэпидемических мероприятий в очагах инфекции. Кроме того, предлагается обеспечить проведение регулярной переподготовки медработников по вопросам клиники, диагностики и профилактики кори с обязательной проверкой уровня знаний по ее итогам.

Метаанализ результатов 14 исследований показал, что анализ мочи позволяет выявить наличие вируса папилломы человека (ВПЧ) и может быть достойной альтернативой цервикальному мазку, который используется с этой целью в настоящее время. Преимуществом теста является неинвазивность и простота проведения. В онлайн-версии British Medical Journal опубликованы итоги систематического анализа нескольких исследований с участием более 1,4 тыс. женщин. Результаты показали, что тест мочи без определения штамма ВПЧ характеризуется чувствительностью 87% и специфичностью 94%. При этом чувствительность теста на выявление канцерогенных типов вируса (16 и 18) составила 73%, а специфичность – 98%. Недостатком данного исследования является отсутствие строго стандартизированного метода определения ВПЧ в пробах мочи в ходе различных испытаний. Вирус папилломы человека – наиболее распространенная инфекция, передающаяся половым путем. До 80% сексуально-активных женщин инфицированы ВПЧ, у 10–20% инфекция становится хронической. По данным ВОЗ, ежегодно от рака шейки матки, вызванного ВПЧ, в мире умирает около 266 тыс. женщин.

5

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

2014 | №11

2014 | №11

НОВОСТИ КОНГРЕССОВ

ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ

Ч

при комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой + тиклопидин или клопидогрел. В ходе предстоящих клинических исследований запланировано изучение эффективности и безопасности ривароксабана у следующих групп пациентов: ■ перенесших эмболический инсульт неуточненной этиологии (NAVIGATE ESUS — международное клиническое исследование III фазы; около 7 000 пациентов более чем в 25 странах); ■ имеющих заболевания периферических артерий и перенесших хирургическое вмешательство по этому поводу (VOYAGER – клиническое исследование III фазы; свыше 5 000 пациентов более чем в 20 странах); ■ перенесших острый коронарный синдром с целью долгосрочной профилактики (GEMINI ACS 1 – международное клиническое исследование II фазы, 2 000–3 000 пациентов в 10 странах; в случае успеха исследовательская программа будет продолжена исследованием III фазы). По словам доктора Йорга Меллера, члена исполнительного комитета и руководителя отдела разработок Bayer HealthCare, важность планируемых исследований состоит в том, что, несмотря на то что ривароксабан одобрен для профилактики и лечения венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений, все еще существуют области медицины, в которых применение ривароксабана может принести пользу пациентам с риском серьезных и часто опасных для жизни заболеваний, обусловленных тромбозами. Так, на долю эмболического инсульта неуточненной этиологии приходится приблизительно 25% случаев ишемического инсульта, однако знаний или данных, необходимых для принятия решений по профилактике вторичного инсульта, у таких больных в настоящее время недостаточно. Эффективность и хорошая переносимость терапии ривароксабаном 1 раз в сутки для профилактики кардиоэмболического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий были показаны в исследовании ROCKET AF. По мнению доктора Роберта Г. Харт, д.м.н., профессора, эксперта в области неврологии Университета МакМастер (Канада), в настоящий момент актуальна оценка клинической значимости ежедневного приема ривароксабана один раз в сутки с целью профилактики рецидива инсульта у пациентов с эмболическим инсультом неуточненной этиологии. Заболеваниями периферических артерий страдают около 202 млн людей во всем мире. Все они подвержены повышенному риску инсульта, инфаркта, сердечно-сосудистой смерти, а также развития острой ишемии конечностей, приводящей к ампутации. По словам профессора Уильяма Р. Хайятта, д.м.н., эксперта в области кардиологии Школы медицины

резвычайно высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с повышенным тромбообразованием, определяет особую актуальность проблемы антикоагулянтной терапии и профилактики артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий. Длительное время основной терапевтической тактикой при лечении и профилактике таких состояний было применение ацетилсалициловой кислоты и варфарина. Такой подход имел существенные ограничения, связанные с повышенной опасностью развития кровотечений, в т. ч. при неадекватном ответе пациента на лечение. Решение этой проблемы было найдено с появлением новых оральных антикоагулянтов, применение которых позволило эффективно снижать тромбообразование при уменьшении частоты развития побочных эффектов, в частности кровотечения. Возможность применения препарата перорально существенно повысила приверженность пациента к лечению. Одним из наиболее изученных и перспективных новых оральных антикоагулянтов является ингибитор фактора Ха ривароксабан. Он был создан компанией Bayer HealthCare, и дальнейшее его изучение проводится совместно с компанией Janssen Research & Development, LLC. В России ривароксабан зарегистрирован под торговым названием Ксарелто. В последние дни августа компания Bayer HealthCare совместно с Janssen Research & Development, LLC объявила о расширении глобальной программы клинических исследований ривароксабана для профилактики потенциально смертельных тромбозов у пациентов с риском артериальных тромбоэмболических событий. В настоящее время ривароксабан зарегистрирован для применения по 5 показаниям в 7 различных областях применения: ■ профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий при наличии одного или нескольких факторов риска; ■ лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) у взрослых; ■ лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у взрослых; ■ профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА; ■ профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава; ■ профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава; ■ профилактика атеротромботических событий (смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта) после острого коронарного синдрома у пациентов с повышением кардиоспецифических биомаркеров

6

Как электрическая, так и медикаментозная кардиоверсия у больных с фибрилляцией предсердий сопровождается увеличением риска развития тромбоэмболических осложнений, прежде всего ишемического инсульта. Для профилактики тромбоэмболий до и после восстановления синусового ритма применяют антагонисты витамина К, а в неотложных ситуациях – стандартный или низкомолекулярный гепарин. Результаты ранее завершенных крупных клинических исследований свидетельствуют о том, что пероральные прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан) и тромбина (дабигатран) могут служить альтернативой варфарину у больных с ФП, у которых планируется восстановление синусового ритма. Важно отметить, что полученные данные в этих исследованиях не имели достаточной статистической мощности. Исследование X-VeRT является первым проспективным исследованием среди новых пероральных антикоагулянтов, в котором была получена важная информация о пользе и практических преимуществах применения ривароксабана при ранней и отложенной кардиоверсии по сравнению с применением антагонистов витамина K. Расширение исследований ривароксабана у различных групп пациентов с риском венозных и артериальных тромбоэмболий (в исследования будут включены более 275 000 пациентов) делает его наиболее изученным новым оральным антикоагулянтом в мире.

Университета штата Колорадо, президента программы CPC Clinical Research (США), новое исследование позволит изучить возможность применения ривароксабана для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших процедуры реваскуляризации на периферических артериях. Еще одна принципиальная проблема – профилактика тромбозов у пациентов высокого риска, у которых острый коронарный синдром (ОКС) сопровождался повышением уровня биомаркеров повреждения миокарда. В ходе исследования ATLAS ACS 2-TIMI 51 было продемонстрировано статистически значимое снижение частоты сердечно-сосудистой смерти от инфаркта миокарда, инсульта и тромбоза стента. В связи с этим профессор Э. Магнус Оман, д.м.н., профессор Клинического научно-исследовательского университета Дюка (США), сообщил, что следующим шагом в решении этой проблемы будет исследование преимуществ стратегии воздействия на два патологических механизма при использовании ривароксабана в сочетании с антиагрегантной терапией, в т. ч. с новыми антиагрегантами с целью долгосрочной вторичной профилактики после ОКС в более широкой популяции пациентов. Август 2014 г. ознаменовался также и новой вехой в исследовательской программе ривароксабана. Так, на традиционном Конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) были доложены результаты только что завершенного исследования X-VeRT по применению ривароксабана у пациентов при плановой кардиоверсии.

7

НОВОСТИ КОНГРЕССОВ

2014 | №11

2014 | №11

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

А.А. ЗАЙЦЕВ, д.м.н., Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, Москва

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ

Внебольничная пневмония (ВП) является актуальной проблемой практического здравоохранения. Это связано с высокой заболеваемостью и смертностью, трудностями диагностики и оценки тяжести заболевания, а также нередкими случаями нерациональной тактики антибактериальной терапии. Проблема качества оказания медицинской помощи больным ВП в настоящее время является одной из наиболее приоритетных, т. к. в целом ряде мониторинговых российских фармакоэпидемиологических исследований было показано, что ведение пациентов с ВП как в амбулаторных условиях, так и в стационаре нередко не соответствует требованиям современных клинических рекомендаций [1–3]. Ключевые слова: внебольничная пневмония, антибактериальная терапия, амоксициллин/клавуланат

клиническую практику [8–11]. В среднем приверженность клиническим рекомендациям по антибактериальной терапии ВП в различных странах колеблется от 56 до 80%. В этой связи авторы настоящей публикации надеются, что еще одно из многочисленных напоминаний о практических подходах к ведению пациентов с нетяжелой ВП в амбулаторно-поликлинических учреждениях найдет своего читателя. Включение пневмонии в диагностический поиск у пациента с признаками инфекции дыхательных путей должно возникать при наличии у больного лихорадки в сочетании с жалобами на кашель, нередко с отделением мокроты, одышку и/или боли в грудной клетке. Больные ВП также часто жалуются на немотивированную слабость, утомляемость, сильное потоотделение по ночам. Классическими объективными признаками ВП являются укорочение (тупость) перкуторного звука над пораженным участком легкого, фокус звучных мелкопузырчатых хрипов или крепитации, усиление бронхофонии и голосового дрожания. Стоит отметить, что у части больных объективные признаки могут отличаться от типичных или отсутствовать. Обязательным при подозрении на ВП является проведение рентгенологического исследования. Как правило, обзорная рентгенография органов грудной полости в передней прямой и боковой проекциях позволяет подтвердить наличие воспалительного процесса в легких. В то же время при выявлении нетипичной для пневмонии рентгенологической картины (обтурационный ателектаз, деструктивные изменения, признаки инфаркт-пневмонии3 при тромбоэмболии легочной артерии – ТЭЛА) либо, напротив, при отсутствии изменений на рентгенограмме у больного с очевидной клинической симптоматикой пневмонии целесо-

О

дно из наиболее цитируемых авторитетных исследований, проведенное в 2007 г. [4], выявило основные проблемы, связанные с нерационально широким применением цефалоспоринов I поколения (цефазолин) и «ранних» фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин) в амбулаторной практике лечения ВП. Данные препараты обладают субоптимальной пневмококковой активностью, и их широкое использование может сопровождаться формированием антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Согласно собственным данным, в амбулаторной практике также нередко наблюдаются случаи недооценки факторов риска неэффективности терапии1, что свидетельствует о необходимости постоянного привлечения мероприятий и образовательных программ, направленных на повышение качества лечения и его результативности [5]. Не вызывает сомнений, что основную помощь практикующему врачу в выборе оптимальной эмпирической антибактериальной терапии ВП способны оказать клинические рекомендации, основывающиеся на соответствующей доказательной базе и тем более адаптированные к актуальному региону использования с учетом знания структуры локальной антибиотикорезистентности [4, 6–7]. Однако при всей привлекательности и очевидной пользе следования рекомендациям2 данные целого ряда исследований свидетельствуют об объективных трудностях внедрения этих документов в реальную 1

Наличие у пациентов с ВП сопутствующих заболеваний (хроническая обструктивная болезнь легких – ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела), которые получали в последние 3 мес. антибактериальные препараты  2 дней (риск выявления антибиотикорезистентных возбудителей, повышение значения грамотрицательных микроорганизмов, коинфекция).

2 Следование клиническим рекомендациям при ведении пациентов с ВП сопровождается снижением летальности, сокращением сроков лечения, минимизацией прямых и непрямых затрат [12–14].

3

Характерным рентгенологическим признаком инфаркт-пневмонии при ТЭЛА является очаговая инфильтрация легочной ткани, представленная сегментарными/полисегментарными гомогенными затемнениями, прилежащими к диафрагме или костальной плевре, а вершиной обращенными к корню (признак Hampton). Данная рентгенологическая находка обнаруживается в сроки от 12 ч до нескольких дней после эмболического эпизода.

8

Больной З., 23 года, поступил в стационар с диагнозом внебольничная пневмония в нижней доле правого легкого. На момент поступления предъявлял жалобы на одышку при минимальной физической нагрузке, малопродуктивный кашель, общую слабость. Сознание ясное. Температура тела 37,8 °С. Частота дыхания 24–26 уд/мин. ЧСС – 99 в минуту. АД 130/80 мм рт. ст. SpO2 92%. По результатам рентгенологического исследования определяется полисегментарная (S7-10, S3) инфильтрация в нижней и верхней долях правого легкого. С учетом имеющихся данных по шкале CRB-65 больной набирает 0 баллов (низкий риск летального исхода). В то же время у данного пациента определяется массивное поражение легочной ткани, по данным пульсоксиметрии – снижение сатурации (SaO2) до 92%, что позволяет клинически расценивать его состояние как тяжелое и требует госпитализации и наблюдения в условиях отделения интенсивной терапии. Основная роль при выборе места лечения отведена показаниям к госпитализации [4]. 1. Данные физического обследования: частота дыхания > 30/мин; диастолическое артериальное давление < 60 мм рт. ст.; систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст.; частота сердечных сокращений > 125/мин; температура < 35,0 °С или > 40,0 °С; нарушение сознания. 2. Лабораторные и рентгенологические данные: количество лейкоцитов в периферической крови < 4,0 х 109/л или > 25,0 х 109/л; SaO2 < 92% (по данным пульсоксиметрии), РаО2 < 60 мм рт. ст. и/или РаСО2 > 50 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом; креатинин сыворотки крови > 176,7 мкмоль/л или азот мочевины > 7,0 ммоль/л; пневмоническая инфильтрация, локализующаяся более чем в одной доле; наличие полости (полостей) распада; плевральный выпот; быстрое прогрессирование очагово-инфильтративных изменений в легких (увеличение размеров инфильтрации > 50% в течение ближайших 2 сут.); гематокрит < 30% или гемоглобин < 90 г/л; внелегочные очаги инфекции (менингит, септический артрит и др.); сепсис или полиорганная недостаточность, проявляющаяся метаболическим ацидозом (рН < 7,35), коагулопатией. 3. Невозможность адекватного ухода и выполнения всех врачебных предписаний в домашних условиях.

образно выполнение компьютерной томографии (КТ). Помимо сбора анамнеза, физического обследования и рентгенографии органов грудной клетки, на поликлиническом уровне необходимо выполнять исследование общего анализа крови (лейкоцитоз более 10–12  109/л указывает на высокую вероятность бактериальной инфекции; лейкопения ниже 3  109/л или лейкоцитоз выше 25  109/л являются неблагоприятными прогностическими признаками) и пульсоксиметрию. Такой подход позволяет принять решение о необходимости госпитализации пациента. Микробиологическая диагностика ВП в амбулаторной практике недостаточно информативна и не оказывает существенного влияния на выбор антибактериального препарата. Одним из наиболее важных вопросов является определение места лечения пациента: 1) амбулаторно, в домашних условиях; 2) в стационаре в палате общего профиля; 3) в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). С учетом современных подходов к ведению взрослых пациентов с ВП порядка 70–80% больных может с успехом лечиться на дому. К преимуществам амбулаторного лечения стоит отнести комфортность для пациента и минимизацию риска развития нозокомиальных инфекций. Также необходимо помнить, что решение о госпитализации пациента сопровождается значительным увеличением экономических расходов, поскольку стоимость стационарного лечения пневмонии в десятки раз превышает затраты на амбулаторное ведение больных ВП [15]. Помочь разобраться врачу в данном вопросе призваны т. н. критерии или показания к госпитализации, а также ряд специализированных шкал, количественно стратифицирующих по тяжести состояния и дальнейшему прогнозу пациентов с ВП. С практической точки зрения наиболее простыми и доступными для рутинного использования являются прогностические шкалы CURB-65 и CRB-65 [4, 16]. В их основе лежит модифицированная шкала Британского торакального общества, предполагающая оценку 5 и 4 параметров соответственно. Пример использования шкалы СRB-65, не требующей определения каких-либо лабораторных показателей, представлен на рисунке 1. Хотелось бы отметить, что внедрение описанных выше прогностических шкал при ВП позволяет сократить частоту необоснованных госпитализаций среди пациентов с низким риском неблагоприятного прогноза, а также выделить категорию лиц, нуждающихся в интенсивной терапии. Однако прогностические шкалы не рассматривают такие факторы, как декомпенсация сопутствующих хронических заболеваний, вариабельность клинической картины и возможность быстрого прогрессирования заболевания, немедицинские показания к госпитализации [1]. В этой связи количественные значения шкал могут играть вспомогательную роль при выборе места лечения, но в каждом конкретном случае этот вопрос должен решаться врачом индивидуально. Стоит заметить, что у лиц молодого возраста возможности шкалы CRB65 чрезвычайно ограниченны. В качестве примера приводим следующее клиническое наблюдение.

Рисунок 1. Использование шкалы CRB-65 для выбора места лечения при ВП [4]

Симптомы и признаки: 1. Нарушение сознания (Confusion) 2. Частота дыхания  30/мин (Respiratory rate) 3. Систолическое АД < 90 или диастолическое АД  60 мм рт. ст. (Вlood pressure) 4. Возраст > 65 лет (65) 0 баллов

9

1–2 балла

3–4 балла

I группа (летальность 1,2%)

II группа (летальность 8,15%)

III группа (летальность 31%)

Амбулаторное лечение

Наблюдение и оценка в стационаре

Неотложная госпитализация

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела) и/или принимавших за последние 3 мес. АМП  2 дней относят ко второй группе (табл. 1). В данном случае в этиологической структуре заболевания, помимо S. pneumoniae и C. pneumoniae, возрастает роль таких возбудителей, как H. influenzae, S. aureus и K. pneumoniae. В этой связи препаратами выбора у такого рода больных являются ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам) для перорального применения. У пациентов данной группы возможно проведение комбинированной терапии -лактам + макролид в связи с предполагаемой атипичной этиологией пневмонии. Впрочем, стоит отметить, что на сегодняшний день не доказано, что такая стратегия улучшает исходы лечения. В качестве препаратов альтернативы рекомендуются «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). Стоит отметить, что наибольшие трудности возникают при лечении пациентов с факторами риска резистентных штаммов S. pneumoniae. К числу последних относятся: возраст больных старше 65 лет, системная антибиотикотерапия в последние 3 мес., терапия системными глюкокортикостероидами в последние 3 мес., сопутствующие заболевания (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, истощение), иммунодефицитные состояния. В этом случае применение «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин) является наиболее целесообразным. У пациентов пожилого и старческого возраста, в т. ч. проживающих в домах престарелых, кроме антибиотикорезистентных штаммов пневмококка, также возрастает роль -лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки, S. aureus и представителей семейства Enterobacteriaceae, коинфекции с «атипичными» микроорганизмами. Кроме того, у пожилых больных возрастает риск аспирации (риск анаэробной инфекции), особенно при наличии серьезной гериатрической патологии (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, последствия острого нарушения мозгового кровообращения). У такого рода пациентов с ВП рекомендована терапия с применением «защищенных» аминопенициллинов ± макролид, «респираторных» фторхинолонов. Необходимо помнить, что безусловным фактором риска развития антибиотикорезистентных S. pneumoniae к тому или иному классу препаратов (-лактамы, макролиды или фторхинолоны) является ранее проводимое лечение антибиотиками этого класса или повторные курсы терапии [4, 6]. В этой связи важное значение приобретают анамнестические данные о проводимой ранее антибиотикотерапии и пересмотр настоящего лечения в пользу других классов антимикробных препаратов. В целом ряде ситуаций на основании клинико-эпидемиологических данных, позволяющих с известной долей вероятности актуализировать перечень возбудителей пневмонии, возможно проводить целенаправленную антибиотикотерапию. Так, у больных, страдающих алкоголизмом, в развитии заболевания большое значение имеют грамотрицательные

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Таблица 1. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии у амбулаторных пациентов [4] Группа Нетяжелая ВП у пациентов без сопутствующих заболеваний, не принимавших за последние 3 мес. АМП  2 дней Нетяжелая ВП у пациентов с сопутствующими заболеваниями * и/или принимавших за последние 3 мес. АМП  2 дней

Препараты выбора Амоксициллин внутрь или макролид внутрь **

Амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам внутрь ± макролид ** внутрь или респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) внутрь

* ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела. ** Следует отдавать предпочтение макролидам с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитромицин, кларитромицин) или благоприятным профилем безопасности и минимальной частотой лекарственных взаимодействий (джозамицин, спирамицин).

В ряде случаев может стоять вопрос о предпочтительности стационарного лечения ВП. К таким клиническим ситуациям относят: 1) возраст старше 60 лет; 2) наличие сопутствующих заболеваний (хронический бронхит/ХОБЛ, бронхоэктазы, злокачественные новообразования, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, хронический алкоголизм, наркомания, выраженный дефицит массы тела, цереброваскулярные заболевания); 3) неэффективность стартовой антибактериальной терапии; 4) желание больного и/или членов его семьи. В данном контексте также стоит упомянуть и выдержки из приказа Минздрава России от 9 октября 1998 г. №300 «Об утверждении стандартов (протоколов) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких», в котором утверждены также такие критерии к госпитализации больных с ВП, как возраст старше 70 лет и неэффективное амбулаторное лечение в течение 3 сут. При выборе тактики антимикробной терапии пациентов с нетяжелой ВП, которые могут получать лечение в амбулаторных условиях, рубрифицируют на две группы (табл. 1). К первой группе относят пациентов без сопутствующих заболеваний и не принимавших за последние 3 мес. системные АМП  2 дней. Вероятными возбудителями пневмонии в данном случае являются S. pneumoniae, Mycoplasma и Chlamydophila pneumoniae. У данной категории больных адекватный клинический эффект может быть получен при пероральном применении амоксициллина или макролидных антибиотиков (азитромицин, кларитромицин, джозамицин). Согласно результатам масштабного метаанализа (4 314 амбулаторных пациентов в возрасте > 18 лет) [17] статистически значимых преимуществ макролидов и фторхинолонов перед -лактамами в лечении нетяжелой ВП не выявлено. Макролиды следует применять при непереносимости -лактамов или при подозрении на «атипичную» этиологию заболевания. Пациентов с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность,

10

микроорганизмы (K. pneumoniae), что предполагает назначение амоксициллина/клавуланата. Развитие аспирационной пневмонии у пожилых на фоне дисфагии или дисмоторики ЖКТ также предполагает приоритетное назначение «защищенных» аминопенициллинов. Амоксициллин/клавуланат (Арлет®) в виде монотерапии или в комбинации с макролидом применяется для лечения пневмонии у лиц, проживающих в домах престарелых. В амбулаторных условиях практически все пациенты должны получать пероральную антибиотикотерапию, т. к. препараты для парентерального применения в случае нетяжелой ВП не имеют доказанных преимуществ перед пероральными. Использование парентеральных форм оправданно лишь в единичных случаях, например при предполагаемой низкой комплаентности при приеме пероральных препаратов, отказе или невозможности своевременной госпитализации, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В таких ситуациях рекомендовано внутримышечное использование цефтриаксона как в режиме монотерапии, так и в сочетании с пероральным приемом азитромицина или кларитромицина. Важной проблемой, характерной для амбулаторного ведения пациентов с ВП и обусловливающей значительное число случаев неэффективности терапии, является низкая комплаентность пациентов. В этой связи при амбулаторном лечении больных нетяжелой пневмонией принципиальным является применение антибиотиков с возможностью приема 1–2 раза в сутки.

Первоначальная оценка эффективности терапии должна проводится через 48–72 ч после начала лечения. На наш взгляд, в амбулаторной практике обязателен осмотр либо телефонный контакт с пациентом на следующий день либо 2-е сут. после начала терапии. Критериями эффективности лечения являются: снижение температуры тела, уменьшение симптомов интоксикации, одышки. Напротив, при сохранении высокой лихорадки и интоксикации, прогрессировании других симптомов пневмонии лечение следует признать неэффективным и пересмотреть тактику антибактериальной терапии, а также повторно оценить целесообразность госпитализации пациента. При неэффективности стартовой терапии -лактамом к лечению необходимо добавить/заменить на макролидный антибиотик либо назначить «респираторные» фторхинолоны. Антибактериальная терапия при нетяжелой ВП может быть завершена по достижении стойкой нормализации температуры тела (<37,5 °С) в течение 3–4 дней. При таком подходе средняя продолжительность терапии составляет 7–10 дней. В случае наличия клинических и/или эпидемиологических данных о микоплазменной или хламидийной этиологии ВП продолжительность терапии составляет 14 дней. В настоящее время существуют предпосылки к проведению коротких курсов антибиотикотерапии. В частности, в двух авторитетных метаанализах, включивших целый ряд клинических исследований с использованием коротких курсов азитромицина, «респираторных» фторхинолонов, не было выявлено различий в эффективности терапии ни у

11

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

А

рлет® (ОАО «Синтез») – комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты. Действует бактерицидно, угнетает синтез бактериальной стенки. Клавулановая кислота обладает высокой тропностью к пенициллиназам, благодаря чему образует стабильный комплекс с ферментом, что предупреждает ферментативную деградацию амоксициллина под влиянием бета-лактамаз. Препарат

может назначаться и при инфекциях, резистентных к действию амоксициллина. Амоксициллин в сочетании с клавулановой кислотой aктивен в отношении аэробных грамположительных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), анаэробных грамположительных бактерий, аэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), анаэробных

грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы). Арлет® выпускается в таблетках, содержащих амоксициллин (в форме тригидрата) 250 мг и клавулановую кислоту (в форме калиевой соли) 125 мг, и в таблетках, содержащих 875 мг амоксициллина и 250 мг клавулановой кислоты. Применяется внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально.

показанием к продолжению антибактериальной терапии или ее модификации. В подавляющем большинстве случаев их разрешение происходит самостоятельно или под влиянием симптоматической терапии. Рентгенологические проявления ВП разрешаются медленнее клинических симптомов, поэтому контрольная рентгенография грудной клетки не может служить критерием для определения длительности антибактериальной терапии. В то же время при длительно сохраняющейся клинической, лабораторной и рентгенологической симптоматике ВП необходимо провести дифференциальную диагностику с такими заболеваниями, как рак легкого, туберкулез, застойная сердечная недостаточность и др. В случаях лихорадки выше 38 °С (риск повреждающего действия на нервную систему и повышение потребности в кислороде) применяются эпизодические дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) для достижения жаропонижающего и анальгетического эффекта. При наличии у больного кашля с отхождением мокроты обязательным является назначение мукоактивной терапии.

амбулаторных, ни у госпитализированных больных [18–19]. К числу антибиотиков, рекомендуемых для применения короткими курсами при нетяжелой ВП, относят азитромицин (рекомендуемая длительность терапии 5 дней); левофлоксацин 750 мг, моксифлоксацин или гемифлоксацин в течение 5 дней [20]. В то же время следует отметить, что короткие курсы могут быть недостаточно эффективными у пациентов пожилого возраста, с хроническими сопутствующими заболеваниями, при медленном клиническом ответе на лечение, а также в случаях ВП, вызванной такими возбудителями, как S. aureus, P. aeruginosa. К критериям, определяющим достаточность антибактериальной терапии при ВП, относят: 1) температуру < 37,5 °С; 2) отсутствие интоксикации; 3) отсутствие дыхательной недостаточности (ЧДД менее 20 в минуту); 4) отсутствие гнойной мокроты; 5) количество лейкоцитов в крови < 10 х 109/л, нейтрофилов < 80%, юных форм < 6%; 6) отсутствие отрицательной динамики на рентгенограмме. Сохранение отдельных клинических, лабораторных или рентгенологических признаков ВП не является абсолютным ЛИТЕРАТУРА

1. Рачина С.А., Козлов Р.С., Шаль Е.П. и соавт. Анализ практики лечения амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией: какие факторы определяют предпочтения врачей? Российские медицинские вести, 2011, 11.

2. Карпов О.И. Внебольничная пневмония. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология – практика приемлемых решений. Под ред. Герасимова В.Б., Хохлова А.Л., Карпова О.И. М.: Медицина, 2005: 212-251.

3. Зайцев А.А., Чуднова Е.В., Клочков О.И. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии в военных лечебнопрофилактических учреждениях. Военно-медицинский журнал, 2007, 8 (328): 29-35.

4. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010. 82.

5. Зайцев А.А. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторной практики антибактериальной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Русский медицинский журнал, 2012, 26: 1317-1321.

6. Mandell L, Wunderink R, Anzueto A et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Clin Infect Dis 2007, 44 (Suppl 2): 27-72.

7. Lim W, Baudouin S, George R et al. British Thoracic Society guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults – update 2009. Thorax 2009, 64.

8. Bodi M, Rodriguez A, Sole-Violan J et al. Antibiotic prescription for community-acquired pneumonia in the intensive care unit: impact of adherence to Infectious Diseases Society of America guidelines on survival. Clin Infect Dis 2005, 41(12): 1709-16.

9. Menéndez R, Torres A, Zalacaín R et аl. Guidelines for the treatment of community-acquired pneumonia: predictors of adherence and outcome. Am J Respir Crit Care Med 2005, 15, 172(6): 655-6.

10. Mortensen E, Restrepo M, Anzueto A, Pugh J. Antibiotic therapy and 48-hour mortality for patients with pneumonia. Am J Med, 2006, 119 (10): 859-64.

11. Shorr A, Bodi M, Rodriguez A et al. Impact of antibiotic guideline compliance on duration of mechanical ventilation in critically ill patients with community-acquired pneumonia. Chest 2006, 130(1): 93-100. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

12

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

2014 | №11

13

2014 | №11

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

О.А. МУБАРАКШИНА, к. м.н. Воронежская государственная медицинская академия им. Н. Н. Бурденко, кафедра клинической фармакологии

РОЛЬ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ

В ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

В статье рассмотрены актуальные вопросы патогенеза острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), приведены современные данные о преимуществах и недостатках основных групп лекарственных средств, использующихся в фармакотерапии ОРВИ. Представлен состав и принципы выбора комбинированных лекарственных средств, особенности их фармакологических эффектов. Отмечена роль комбинированных средств с противовирусными, ангиопротекторными и антиоксидантными свойствами.

Ключевые слова: ОРВИ, лихорадка, жаропонижающие препараты, парацетамол, римантадин, янтарная кислота, АнвиМакс, Инфлюнет

от возбудителя, вызвавшего заболевание. Вирусы различаются «мишенью» первичной атаки и выраженностью поражения респираторного эпителия. Например, вирус гриппа преимущественно размножается в эпителии трахеобронхиального дерева, а представители семейства риновирусов – в ротоглотке. При этом вирусы гриппа и аденовирусы вызывают более значительную деструкцию эпителия, чем риновирусы [6]. Однако в большинстве случаев развивается типичный для ОРВИ локальный симптомокомплекс, включающий заложенность носа, ринорею, боль, саднение и першение в горле, кашель, осиплость голоса. Во многих случаях при ОРВИ наблюдаются и общие проявления: слабость, утомляемость, лихорадка, потливость, головная боль и другие проявления интоксикации организма. Особенно выражены общие симптомы при гриппе [7]. В связи с многообразием патологических процессов в верхних дыхательных путях и клинических проявлений ОРВИ и гриппа в лечении пациентов в настоящее время широко применяется комплексный подход к лечению. Используются этиотропная и патогенетическая медикаментозная терапия, адекватная этиологии и тяжести течения заболевания.

О

стрые заболевания, вызванные респираторными вирусами, – одна из самых частых причин обращения пациентов к врачу во всем мире. В России ежегодно регистрируют от 30 до 50 млн пациентов, заболевших гриппом и острыми респираторно-вирусными инфекциями (ОРВИ). Эпидемии гриппа и других ОРВИ наносят существенный экономический ущерб, который обусловлен как прямыми затратами на лечение, так и косвенными, связанными с увеличением количества дней временной нетрудоспособности [1–3]. Высокая частота ОРВИ связана с многообразием и изменчивостью возбудителей, их легкой передачей воздушнокапельным путем. Все респираторные вирусы обладают сродством к слизистой верхних дыхательных путей и высокой скоростью репликации [4]. Результатом интенсивного распада эпителиальных клеток верхних дыхательных путей, выделения и резорбции вирусных продуктов метаболизма является повышение проницаемости клеточных мембран, высвобождение протеолитических ферментов, накопление недоокисленных продуктов метаболизма, активация свободно-радикальных реакций. Патологические изменения в очаге воспаления способствуют нарушению проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, возникновению отека слизистой оболочки. Воздействие вируса на клетки респираторного эпителия уже на начальных этапах развития заболевания приводит к активации факторов локальной защиты, процессов фагоцитоза, повышению продукции секреторного иммуноглобулина А (sIgA), увеличению синтеза и экспрессии провоспалительных цитокинов [4, 5]. Клинические проявления, возникающие под воздействием респираторных вирусов, могут отличаться в зависимости

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЭТИОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОРВИ

Подбор компонентов комбинации и их дозировок осуществляется с учетом цели фармакотерапии, совместимости, безопасности и синергичности действия. Входящие в подобные комбинированные препараты ингредиенты в целом отличаются хорошей переносимостью и невысокой токсичностью при соблюдении правил их применения. В настоящее время для терапии респираторных инфекций вирусной этиологии широко используются противовирусные препараты. Доказанной эффективностью и специфическим действием обладают блокатор М2-каналов риманта-

14

ние комплексные препараты для облегчения симптомов ОРВИ. В них обычно входит от 2 до 5 действующих веществ. Одновременное применение ингредиентов с различным механизмом действия дает более мощный и быстрый клинический эффект (табл. 1).

дин, активный против вируса гриппа типа А, а также ингибиторы вирусной нейроаминидазы озельтамивир и занамивир, действующие на вирусы гриппа типов А и В. Максимум эффективности специфических противогриппозных ЛС достигается при их назначении в течение 24–48 ч с момента заболевания [8]. Одним из наиболее изученных противовирусных препаратов является римантадин, являющийся производным адамантана. Римантадин ингибирует раннюю стадию репродукции вируса гриппа, нарушает процесс передачи генетического материала и угнетает выход вирусных частиц из клетки, в результате чего снижается их общее количество в организме. Озельтамивир и занамивир являются специфическими противогриппозными препаратами, которые избирательно ингибируют нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В. Блокада данного фермента тормозит процессы вирусной репликации и высвобождение дочерних вирионов из инфицированных клеток [9].

ЖАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Для борьбы с лихорадкой в комплексные препараты обычно включают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Основным механизмом их действия является блокирование работы циклооксигеназы, обеспечивающей синтез простагландинов. Простагландины, вырабатывающиеся в центральной нервной системе (ЦНС), являются основными триггерами температурной реакции, поэтому снижение их продукции после применения НПВС обеспечивает значительный и быстроразвивающийся жаропонижающий эффект. Однако воздействие на синтез простагландинов является причиной ряда нежелательных эффектов НПВС, в частности их ульцерогенного действия на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое проявляется возникновением эрозий, язвенных дефектов и кровотечений. Возможны и другие токсические влияния НПВС, а именно гепатотоксичность, гемотоксичность. Поэтому при выборе жаропонижающего

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОРВИ

Целью патогенетической и симптоматической терапии ОРВИ является уменьшение выраженности клинических проявлений заболевания и предупреждение развития осложнений. В последние годы во всем мире получили распростране-

Таблица 1. Состав некоторых современных препаратов для комплексного лечения ОРВИ Торговое название АнвиМакс

Компоненты ПротивоАнтивирусный пиретик Римантадин Парацетамол 50 мг 360 мг

Лемсип Макс

–

ТераФлю от гриппа и простуды Фервекс

–

Антигистаминный Лоратадин 3 мг

Деконгестант

-

Фенилэфрин 12,2 мг Фенилэфрин 10 мг

Парацетамол 1 000 мг Парацетамол 325 мг

Фенирамин 20 мг

–

Парацетамол 500 мг

Фенирамин 25 мг

Гриппостад С

–

Парацетамол 200 мг

Колдрекс

–

Колдрекс МаксГрипп Ринза

–

Колдакт Флю плюс Аспирин Комплекс

–

Инфлюнет

–

– –

–

Антиоксидант Рутозид 20 мг, Аскорбиновая кальция глюконат кислота 100 мг 300 мг – – Ангиопротектор

Другие –

–

Аскорбиновая кислота 50 мг

–

–

Хлорфенамин 2,5 мг

–

–

Парацетамол 500 мг

–

Фенилэфрин 5 мг

–

Парацетамол 1 000 мг Парацетамол 500 мг Парацетамол 200 мг Ацетилсалициловая кислота 500 мг Парацетамол 350 мг

–

Фенилэфрин 10 мг Фенилэфрин 10 мг Фенилэфрин 25 мг Фенилэфрин 15,58 мг

–

Аскорбиновая кислота 200 мг Аскорбиновая Кофеин кислота 25 мг 150 мг Аскорбиновая Кофеин кислота 30 мг 25 мг, терпингидрат 20 мг Аскорбиновая – кислота 40 мг – Кофеин 30 мг – –

Хлорфенамин 2 мг Хлорфенамин 8 мг Хлорфенамин 2 мг –

Фенилэфрин 5 мг

15

– – –

–

–

Рутозид 20 мг

Аскорбиновая кислота 300 мг, янтарная кислота 120 мг

–

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

2014 | №11

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

2014 | №11

1-адреномиметики проявляют свой фармакологический эффект как при местном использовании, так и при приеме внутрь. Удобство энтерального способа применения позволяет включать их в состав комбинированных средств для терапии ОРВИ. Существует целый ряд веществ, обладающих сосудосуживающими свойствами. Однако для приема внутрь в настоящее время в России и во всем мире в основном используется препарат фенилэфрин. Он обладает меньшим количеством нежелательных побочных эффектов, чем другие представители этой группы ЛС [12]. При назначении любых сосудосуживающих препаратов необходимо всегда помнить о том, что у них есть ряд побочных эффектов и противопоказаний. К развитию нежелательных эффектов может приводить и нарушение рекомендованных режимов дозирования. У пациентов может развиваться тахикардия, аритмический синдром, повышение артериального давления, появление чувства беспокойства, бессонница и др. Комбинированные препараты, включающие фенилэфрин, нежелательно использовать при артериальной гипертензии, выраженном атеросклерозе коронарных артерий, остром инфаркте миокарда, тахиаритмиях и тиреотоксикозе. В связи с этим в ряде клинических ситуаций стараются отдавать предпочтение комбинированным препаратам, не имеющим в своем составе деконгестантов (АнвиМакс, Фервекс, Гриппостад С), либо препаратам с минимальными дозировками фенилэфрина (Инфлюнет, Колдрекс).

компонента в составе комплексного препарата руководствуются не только их эффективностью, но и безопасностью. Наиболее часто в состав комплексных препаратов для терапии ОРВИ включают ацетилсалициловую кислоту и парацетамол (Ацетаминофен). В отличие от других НПВС действие парацетамола на синтез простагландинов ограничивается центрами боли и терморегуляции в гипоталамусе. Поэтому с точки зрения влияния на слизистую ЖКТ парацетамол более безопасен, чем ацетилсалициловая кислота. Он также не вызывает бронхоспазма, не снижает агрегацию тромбоцитов. Парацетамол признан препаратом выбора в педиатрической практике, разрешен для применения у беременных женщин. Важной особенностью парацетамола является постепенное снижение температуры тела до субфебрильной или нормальной. Это практически исключает развитие гипотермических коллапсов, которые могут наблюдаться при использовании других антипиретиков, в частности метамизола натрия [10]. Однако при использовании парацетамола необходимо помнить о его возможном гепатотоксическом эффекте, который может развиваться при передозировке препарата или его сочетанном применении с алкоголем. Токсические гепатиты, развивающиеся в этих случаях, могут протекать достаточно тяжело. Поэтому рекомендуется строго контролировать дозировку парацетамола, которая не должна превышать 4 г в день для исключения токсического воздействия на печень [11]. В последние годы наметилась тенденция к использованию парацетамола в минимально эффективных дозах. В частности, Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами в США (Food and Drug Administration, FDA) 13 января 2011 г. настоятельно рекомендовало компаниям – производителям комбинированных анальгетиков ограничить дозировку парацетамола в выпускаемых препаратах и не превышать дозу в 325 мг в каждой таблетке или капсуле комбинированной лекарственной формы. Тем не менее на фармацевтическом рынке до сих пор присутствуют препараты, где дозировки парацетамола существенно превышают рекомендованные, составляя 750 и даже 1 000 мг (табл. 1).

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Включение антигистаминных компонентов в состав комбинированных средств для терапии ОРВИ обусловлено тем, что они «подсушивают» слизистые оболочки дыхательных путей, уменьшают проницаемость стенок сосудов полости носа, отек тканей. Все это облегчает самочувствие и, следовательно, улучшает качество жизни пациентов [13]. Однако нельзя не учитывать седативный эффект блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов первого поколения. Он может оказаться нежелательным для водителей и других лиц, чьи профессиональные обязанности требуют повышенного внимания. Этот факт учтен в препарате АнвиМакс, где в состав включено антигистаминное средство лоратадин, практически не имеющее седативного и снотворного действия, действующее быстро и продолжительно. Выпускаются и препараты без антигистаминных компонентов, например Инфлюнет.

ДЕКОНГЕСТАНТЫ

Поражение эпителия респираторными вирусами приводит к гиперемии и отеку слизистой оболочки полости носа, гиперсекреции слизи, что затрудняет носовое дыхание. Ухудшение дренажа околоносовых пазух и аэрации среднего уха создает предпосылки для активизации патогенной бактериальной флоры, в связи с чем при ОРВИ повышается опасность развития синуситов и среднего отита. Поэтому терапия деконгестантами из группы 1-адреномиметиков, направленная на уменьшение отека слизистой оболочки носа и снижение патологической секреции, является патогенетически оправданной. Такое лечение не только способствует улучшению самочувствия пациента, но и снижает риск развития у него возможных осложнений ОРВИ [12].

АНГИОПРОТЕКТОРЫ И АНТИОКСИДАНТЫ

В последнее время в состав комбинированных средств для терапии ОРВИ стали включать компоненты, которые воздействуют на некоторые ключевые звенья патогенеза респираторных инфекций: антиоксиданты и ангиопротекторы. Аскорбиновая кислота участвует в окислительно-восстановительных реакциях, обладает антиоксидантными свойствами. В результате нейтрализации свободных радикалов

16

2014 | №11

ОПТИМАЛЬНАЯ КОМБИНАЦИЯ КОМПОНЕНТОВ

Действие большинства компонентов комбинированных ЛС для лечения ОРВИ направлено на быстрое облегчение симптомов и воздействует на этапы воспалительной реакции, возникшей в результате репликации вирусов. Специфические противовирусные препараты обычно не входят в состав комбинированных средств. Исключение составляет препарат АнвиМакс, включающий римантадин, обладающий противовирусными свойствами. Противовирусный компонент, обладающий этиотропным действием, помогает остановить репликацию вируса и разорвать цепочку патологических реакций. Особенностью комбинированного препарата АнвиМакс является то, что препарат, кроме формы саше, имеет и капсульную форму, где парацетамол, входящий в его состав, заключен в отдельную капсулу. Это дает возможность предотвратить нежелательные лекарственные взаимодействия между парацетамолом и римантадином, а также избирательно подходить к приему парацетамола. Его использование корректируют в соответствии с течением заболевания, и в первую очередь с температурной реакцией. При этом дозировка парацетамола в препарате АнвиМакс соответствует современным рекомендациям и нормам безопасности, составляя 360 мг. Таким образом, использование АнвиМакса в комплексной терапии имеет ряд преимуществ: ■ противовирусное действие римантадина в случае развития гриппа позволяет существенно сократить сроки заболевания и облегчить его течение; ■ за счет многокомпонентного состава препарат быстро и эффективно устраняет основные симптомы ОРВИ и гриппа; ■ оптимальная дозировка парацетамола и его выделение в отдельную капсулу (у препарата АнвиМакс капсулы №20) снижают риск нежелательных реакций, связанных с использованием антипиретиков; ■ препарат оказывает противоаллергическое действие; ■ наличие ангиопротекторных и антиоксидантных компонентов способствует уменьшению проницаемости сосудистой стенки, что облегчает течение заболевания и снижает риск осложнений.

ДРУГИЕ КОМПОНЕНТЫ

В состав комбинированных средств для терапии ОРВИ нередко включают кофеин. Он усиливает анальгезирующую и антиэкссудативную активность парацетамола, воздействует на центры высшей нервной деятельности, устраняя утомление и повышая двигательную активность. Однако кофеин, как и другие ингибиторы фосфодиэстеразы, повышает сократительную активность миокарда и его потребность в кислороде, а также может вызывать излишнее возбуждение ЦНС, особенно в тех случаях, когда человек включает в рацион кофеинсодержащие напитки на основе колы, чай, кофе. ЛИТЕРАТУРА

1. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. Под ред. О. И. Киселева и др. СПб.: Боргес, 2003.

2. Онищенко Г. Г. Эпидемическая обстановка в Российской Федерации и основные направления деятельности по ее стабилизации. М., 2002: 24-25.

3. Белоусов Ю. Б., Зырянов С. К., Гуревич К. Г. Эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых при ОРВИ и гриппе. РМЖ, 2004, 12 (2): 80.

4. Покровский В. И., Пак С. Г., Брико Н. И. [и др.] Инфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАРМЕД, 2004. Полный список литературы можно запросить в редакции.

17

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

В связи с этим рекомендуется с осторожностью принимать кофеинсодержащие средства при выраженной артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, повышенной возбудимости, нарушениях сна.

повышается неспецифическая защита организма от вирусной инфекции, усиливается выработка эндогенного интерферона, что весьма значимо при респираторных вирусных инфекциях. Аскорбиновая кислота также необходима для нормального протекания процессов регенерации, кроветворения, обеспечивает устойчивость к стрессу и оказывает благоприятное воздействие на иммунную систему в целом [14]. Суточная потребность в аскорбиновой кислоте значительно возрастет при заболевании ОРВИ и гриппом, поэтому необходимо адекватное пополнение ее запасов в организме. Рутозид и глюконат кальция уменьшают проницаемость капилляров и, соответственно, отечность и воспаление. Также рутозид укрепляет сосудистую стенку, тормозит агрегацию и увеличивает степень деформации эритроцитов. Эти эффекты при ОРВИ весьма актуальны, учитывая мощное повреждающее воздействие вирусов на стенки периферических сосудов. Янтарная кислота положительно влияет на свойства других компонентов комбинированного препарата: в сочетании с аскорбиновой кислотой и рутозидом она образует антиоксидантный комплекс, способствующий укреплению стенки сосудов. Это позволяет воздействовать на одно из главных звеньев в патогенезе осложнений гриппа и ОРВИ – повышение проницаемости сосудистой стенки. Кроме того, янтарная кислота обладает гепатопротекторным и антиоксидантным действием, активирует энергетические процессы в митохондриях и нормализует проницаемость клеточных мембран. Прием янтарной кислоты позволяет снизить дозировку фенилэфрина и парацетамола без потери их эффективности, оказывает стимулирующее и укрепляющее действие на иммунную систему, способствует уменьшению интоксикации [15]. Единственным препаратом на современном фармацевтическом рынке, включающим янтарную кислоту, является Инфлюнет.

2014 | №11

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

А.В. КУЗНЕЦОВ 1, д.м.н., И.С. ИРХИНА, С.В. АСТРАКОВ 2, д.м.н., профессор, Т.И. ПОСПЕЛОВА 1, д.м.н., профессор, О.В. ПОПКОВА 2 1 Новосибирский государственный медицинский университет, 2 Городская клиническая больница №25, Новосибирск

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И РЕАКЦИЯ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ НЕБНЫХ МИНДАЛИН У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ ПРИ ДЕЙСТВИИ АНТИОКСИДАНТНЫХ СРЕДСТВ (КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) В клинической практике нередки ситуации, когда у пациента с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) одновременно диагностируются артериальная гипертензия (АГ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Было проведено исследование влияния антиоксидантного препарата Мексидол на качество жизни и степень контроля бронхообструктивного синдрома (БОС) у таких больных.

Ключевые слова: ХОБЛ, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, реакция лимфоидной ткани небных миндалин, качество жизни, Мексидол

2-я группа – больные с ХОБЛ, АГ и ХСН без базисной терапии ХОБЛ – 20 человек. Далее в зависимости от проводимой терапии больные были распределены так: 3-я группа (сравнения) – 30 пациентов с ХОБЛ, АГ и ХСН, в комплексное лечение которых был включен Мексидол («Фармасофт», Россия) в дозе 125 мг 2 раза в сутки перорально в течение 2 мес. Мексидол – 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, антиоксидант и антигипоксант прямого энергизирующего действия с широким спектром фармакологических эффектов. В 4-ю группу (сравнения) было включено 20 больных ХОБЛ, АГ и ХСН, получавших стандартную терапию, в которую не был включен Мексидол. В схемы стандартной терапии по поводу кардиологической патологии включались иАПФ, дигоксин, антагонисты кальция, мочегонные препараты, селективные -блокаторы. По поводу ХОБЛ пациенты без базисной терапии получали фенотерол/ипратропиума бромид ситуационно, в качестве базисного препарата применялся тиотропиума бромид. Группы были сопоставимы по полу и возрасту, длительности заболевания, степени бронхиальной обструкции (2–3-я степень) и функциональному классу ХСН (2–3-й ФК). Клетки нёбных миндалин получали с помощью соскоба. Из полученного материала изготовлялись мазки, которые окрашивались по Романовскому – Гимзе. Клетки в мазках идентифицировались и подсчитывались (в каждом наблюдении 500 клеток) общепринятым методом сплошного прохождения мазка с помощью светового микроскопа при увеличении в 900 раз. Анализ полученных данных проводили с использованием стандартных методов статистики, все сведения представле-

Ц

ель исследования – изучение влияния препарата Мексидол на качество жизни и степень контроля бронхиальной обструкции (БО) у пациентов с ХОБЛ на фоне АГ и ХСН, а также определение возможностей оценки антигипоксического действия данного средства у таких пациентов с помощью методики выполнения цитограмм нёбных миндалин (НМ). Проведено исследование по изучению влияния антиоксидантного и антигипоксантного препарата Мексидол на качество жизни и степень контроля бронхиальной обструкции (БО) у пациентов с ХОБЛ на фоне АГ и ХСН. Кроме того, были определены возможности оценки антигипоксического действия препарата у таких пациентов с помощью методики выполнения цитограмм НМ в соответствии со способом оценки гипоксии, закрепленным патентом №2390019 РФ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 107 пациентов в возрасте от 50 до 75 лет (средний возраст 66,5 ± 2,2 года). Диагноз ставили по общепринятым критериям на основании клинико-инструментальных признаков поражения респираторных отделов легких и дыхательной недостаточности. Пациенты были разделены на группы следующим образом: 1-я группа (контроль) – не страдающие ХОБЛ, АГ и ХСН – 37;

18

Положительная динамика цитологических показателей кислородного обмена свидетельствует об уменьшении гипоксии. На фоне традиционной терапии не наблюдали достоверных различий между цитограммами в начале и в конце периода наблюдения. При анализе влияния различных видов терапии на систему крови выявлено, что в обеих группах на фоне проводимого лечения имело место снижение количества тромбоцитов, несколько менее выраженное в основной группе. Данные являются предварительными, позволяют предположить возможность уменьшения вязкости крови по мере снижения гипоксии на фоне лечения Мексидолом. Анализ динамики клинических признаков ХОБЛ, протекающей на фоне АГ и ХСН 2–3-го ФК, показал, что у 16 пациентов, комплексное лечение которых включало прием Мексидола, отмечен более высокий комплаенс в отношении терапии как Мексидолом, так и препаратами ингаляционной и кардиологической терапии. У основной группы наблюдалась тенденция к уменьшению одышки, снижению частоты перебоев в работе сердца, достоверно уменьшились пастозность или отеки. Суммарный балл ШОКС снизился (р < 0,01) ко 2-му месяцу наблюдения. При осмотре НМ у всех пациентов 1, 2, 3 и 4-й групп они выглядели как небольшие возвышения слизистой оболочки обычного цвета, расположенные в миндаликовых ямках. Отмечалась выраженная гипотрофия. В мазках у пациентов 1, 2, 3 и 4-й групп обнаруживались клетки многослойного плоского эпителия, бласты, большие и средние лимфоциты, малые лимфоциты, митозы, плазматические клетки, моно-

ны в виде средних стандартных величин и их отклонений (М ± m). Различия считали достоверными при р < 0,05. До начала терапии Мексидолом и через 2 мес. перорального приема препарата проводились соскобы с НМ пациентов для оценки цитологической картины, отражающей степень гипоксических изменений. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Реклама

Включение Мексидола в стандартную курсовую терапию больных ХОБЛ с АГ и ХСН способствовало более быстрому, чем в группе сравнения, достижению стабилизации симптомов бронхиальной обструкции при отсутствии ухудшения ФК ХСН (р < 0,001). Мексидол не оказывал отрицательного влияния на содержание калия, натрия, глюкозы и билирубина в сыворотке крови. Уровень общего холестерина, триглицеридов плазмы крови в процессе курсового лечения не изменялся (р > 0,1). На фоне терапии Мексидолом отмечалось уменьшение количества эпизодов диспноэ, имела место тенденция к снижению артериального давления и ЧСС, что коррелирует с улучшением цитограммы НМ. В группе сравнения указанные показатели имели тенденцию к улучшению, однако статистически достоверных различий не выявлено. При анализе основных показателей гемодинамики установлено, что на фоне приема Мексидола увеличивается дистанция теста 6-минутной ходьбы, что говорит о повышении толерантности к физическим нагрузкам (р < 0,001).

19

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

Рисунок 2. Эпителий нёбных миндалин пациента контрольной группы. Окраска по Романовскому – Гимзе,  200

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Рисунок 1. Участок пролиферации эпителия нёбных миндалин пациента при ХСН IIА/ЛСН II. Окраска по Романовскому – Гимзе,  200

мутация была полностью сохранена или даже повышенной на восьмой декаде жизни. Процент простых и В-клеточных субпопуляций изменяется в течение второго периода жизни. Это заставляет думать, что даже с повышением возраста остающиеся человеческие возможности генерализации разнообразия иммуноглобулинов соответствуют спектру иммуноглобулиновых перестроек, инициированных первоначальной реакцией герминативного центра [2]. Инволюция НМ выражается также и в снижении пролиферации В-лимфоцитов [3]. Уменьшение количества лимфоцитов в мазках клеток НМ пациентов 2-й и 3-й групп, страдающих ХОБЛ на фоне ХСН и АГ, скорее всего, является также следствием инволюции НМ, отягощенной хронической сердечной недостаточностью и легочно-сердечной недостаточностью. Определенная роль в пролиферации клеток герминативных центров НМ отводится FANCD2-белку: высокая экспрессия этого белка обнаружена у пациентов, страдающих анемией Фанкони, в гемопоэтических клетках, в плоском эпителии региона головы и шеи, респираторном эпителии, эпителии шейки матки и грудной железы и фоллопиевых трубах [4]. Пролиферация эпителия, ассоциированного с лимфоидной тканью, изучена и в эксперименте [5]. Однако в представленных нами наблюдениях пролиферация не обнаруживается у пациентов 1-й группы, не страдающих ХОБЛ на фоне ХСН и АГ. Пролиферация эпителия НМ у пациентов при указанных заболеваниях (2-я и 3-я группы) настолько выражена, что можно говорить о гиперплазии эпителия. Следует думать, что причиной этому являются вещества, индуцирующие пролиферацию эпителия НМ, которые синтезируются в нефизиологических количествах при гипоксии. Гипоксия является одним из ведущих синдромов при сердечной недостаточности и легочно-сердечной недостаточности. При гипоксии обнаружено повышение экспрессии фактора роста эндотелия (VEGF) и эндотелина-1 (ET-1) [6]. Гипоксия и синдром удушья (нарушение дыхания) тесно взаимосвязаны и представляют серьезное кардиоваскулярное заболевание. Гипоксия, скорее всего, является первичным стимулятором

циты, тени Гумпрехта, фагоциты, отростчатые клетки – фибробласты и ретикулярные клетки, полинуклеары (базофилы, эозинофилы, нейтрофилы), пролимфоциты, миелоциты. Из перечисленных цитологических показателей НМ у пациентов 2, 3 и 4-й групп достоверно изменялось количество малых лимфоцитов. При этом отмечено появление островков пролиферации (гиперплазия) клеток многослойного плоского эпителия (рис. 1). Для сравнения вид эпителия НМ у практически здоровых пациентов (рис. 2). Ранними работами пролиферация эпителия в клеточных мазках НМ выявлена при хроническом тонзиллите как ответ на воспаление [1]. Однако у пациентов указанных групп исключался тонзиллит или какая-либо другая патология со стороны НМ. К тому же у всех пациентов наблюдалась выраженная гипотрофия НМ, причиной которой являются известные физиологические возрастные изменения НМ. Так, результаты клинических исследований доказывают снижение способности к ответу на иммунизацию и увеличение активности аутоиммунитета с возрастом. При этом соматическая гипер-

Группы пациентов

Количество участков пролиферации, шт.

Количество клеток в участках пролиферации, шт.

Диаметр участков пролиферации, мкм

Количество лимфоцитов, %

Таблица 1. Некоторые показатели клеточного состава нёбных миндалин обследуемых пациентов

Группа 1

-

-

-

14,6 ± 0,71%

Группа 2 11,5 ± 0,26 * 39,3 ± 1,6 *

135 ± 14,26 6,7 ± 0,2% *

Группа 3

2,0 ± 0,1 *

5,4 ± 0,23 * 10,5 ± 0,08 * 13,7 ± 0,14 *

Группа 4

5,1 ± 0,1 *

16,3 ± 0,17 *

64 ± 1,1 *

12,5 ± 0,8

* Различия значимы при р  0,05.

20

развития гипертензии и повышения активности симпатической нервной системы [7]. Клинически установлено, что генетические факторы могут влиять на гетерогенность ответного ангиогенеза при кардиоваскулярных заболеваниях, пролиферативной диабетической ретинопатии и неоплазии. Ангиогенные лиганды и фактор дериватов пигментного эпителия также потенцируются гипоксией [8]. Приведенные данные научной литературы и собственных исследований позволяют заключить, что пролиферация эпителия НМ пациентов, страдающих ХОБЛ на фоне ХСН и АГ, индуцируется разнообразными факторами (известными и неизвестными), которые увеличивают свою активность или вновь синтезируются в условиях гипоксии. Указанные цитологические показатели НМ в условиях применения Мексидола в составе основной терапии ХОБЛ на фоне ХСН и АГ существенно изменяются в сравнении с таковыми показателями в условиях только базовой терапии и приближаются к указанным показателям 1-й контрольной группы пациентов (табл. 1). Пролиферация эпителия НМ и изменение количества лимфоцитов характеризуют степень гипоксии. Это утверждение составляет суть патента, использованного в работе, и подтверждается зарубежными публикациями [5, 9]. Приведенные клинические данные подтверждают благоприятное влияние Мексидола на клинические проявления бронхиальной обструкции и сердечной недостаточности, вероятно обусловленное уменьшением степени гипоксии у пациентов на фоне приема Мексидола.

Показатели пикфлоуметрии (ПФ) на протяжении 2 мес. наблюдения у пациентов группы Мексидола свидетельствуют об их стабилизации. В процессе курсовой терапии Мексидол переносился больными хорошо, только у 1 (0,3%) больного наблюдались побочные эффекты, что сравнимо с частотой нежелательных проявлений при использовании плацебо. Таким образом, даже курсовая терапия Мексидолом больных ХОБЛ, текущей на фоне АГ и ХСН 2–3-го ФК, оказалась эффективно уменьшающей явления гипоксии у данной группы пациентов. ВЫВОДЫ

Применение Мексидола в комплексной терапии больных ХОБЛ, коморбидной с АГ, осложненной ХСН 2–3-го ФК, положительно влияет на качество жизни таких пациентов и степень контроля БОС даже при курсовом лечении. Мексидол является эффективным и безопасным средством для лечения больных ХОБЛ в сочетании с ХСН 2–3-го ФК, обладает хорошей переносимостью и минимальным числом побочных эффектов, сравнимым с плацебо. Длительное применение Мексидола у больных ХОБЛ, текущей на фоне АГ, осложненной ХСН, в индивидуально подобранных дозах требует дальнейшего изучения для оценки полных возможностей препарата для уменьшения степени гипоксии у пациентов с бронхиальной обструкцией.

ЛИТЕРАТУРА 1. Теодор И.Л., Чумаков Ф.И., Шатохина С.Н., Михайлова Г.Е. Цитологическая диагностика заболеваний ЛОР-органов. М.: МОНИКИ, 1995.

2. Kolar GR, Mehta D, Wilson PC, Capra JD. Diversity of the Ig repertoire is maintained with age in spite of the reduced germinal center cells in human tonsil lymphoid tissue. Scand J Immunol., 2006, 64 (3): 314-324.

3. Siegel G. Theoretical and clinical aspects of the tonsillar function. Int J Pediatr Otorhinolaryngol., 1983, 6 (1): 61-75.

4. Holzel M, van Diest PJ, Bier P et al. FANCD2 protein is expressed in proliferating cells of human tissues that are cancer-prone in Fanconi anaemia. J Pathol., 2003, 201 (2): 198-203.

5. Takeuchi T, Kitagawa H, Imagawa T, Uehara M. Proliferation and cellular kinetics of villous epithelial cells and M cell in the chicken caecum. J Anat., 1998, 193(Pt 2): 233-239. (1) 6. Chen XY, Zeng YM, Hunag ZY et al. Effect of chronic intermittent hypoxia on hypoxia inducidle factor-1alpha in mice. Zhonghua Jie He He Hu Za Zhi, 2005, 28(2): 93-96.

7. Prabhakar NR, Peng YJ, Jacono FJ, Kumar GK, Dick YE. Cardiovascular alterations by chronic intermittent hypoxia: importance of carotid body chemoreflexes. Clin Exp Pharmacol Physiol., 2005, 32(5–6): 447-449.

8. Chan CK, Pham LN, Zhou J. Differential expression of pro- and antiangiogenic factors in mouse straindependent hypoxia-induced retinal neovascularization. Lab Invest., 2005, 85(6): 721-733.

9. Postolow F, Fediuk J, Nolette N, Hinton M, Dakshinamurti S. Hypoxia and nitric oxide exposure promote apoptotic signaling in contractile pulmonary arterial smooth muscle but not in pulmonary epithelium. Pediatr Pulmonol., 2011 Dec, 46(12):1194-208. (2)

21

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

С.И. ПИМАНОВ, д.м.н., профессор, Витебский государственный медицинский университет

СТЕАТОЗ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ – ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

«БЕЛОЕ ПЯТНО» ПАНКРЕАТОЛОГИИ

Стеатоз поджелудочной железы был описан 80 лет назад. В настоящее время благодаря ультразвуковой диагностике, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии установлено, что стеатоз (неалкогольная жировая болезнь) поджелудочной железы, как правило, возникает при ожирении и метаболическом синдроме. Установлена связь стеатоза поджелудочной железы с развитием сахарного диабета 2-го типа и более тяжелым течением острого панкреатита. Снижение массы тела приводит к уменьшению содержания жира в поджелудочной железе. Ключевые слова: стеатоз поджелудочной железы, стеатоз печени, метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет, ультразвуковая диагностика

ультразвуковой диагностики (УЗД), компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Распространенность повышенного накопления жира в поджелудочной железе у здоровых и больных людей неизвестна из-за нечеткости определения термина.

АКТУАЛЬНОСТЬ И ИСТОРИЯ

Повсеместно медики отмечают увеличение части популяции с избыточной массой тела и метаболическим синдромом. С этой патологией ассоциированы социально значимые тяжелые заболевания: артериальная гипертензия, атеросклероз и сахарный диабет. Как правило, при ожирении и метаболическом синдроме наблюдается стеатоз печени или стеатогепатит. Более того, эти поражения печени при исключении алкогольной этиологии начинают рассматриваться как составная часть метаболического синдрома. Изменения поджелудочной железы при избыточной массе тела и метаболическом синдроме описываются значительно реже. Такая ситуация вполне понятна, если учесть, что биопсия поджелудочной железы, в отличие от печени, выполняется крайне редко. Изучение академического вопроса об изменениях гистологической структуры поджелудочной железы у пациентов с ожирением путем проведения биопсии вряд ли приемлемо по этическим соображениям. Исследование секционного материала ограничено быстрым посмертным аутолизом поджелудочной железы. При раке поджелудочной железы возможно сопутствующее исследование патогистологической структуры органа при использовании послеоперационного материала, однако такая ситуация наблюдается редко. Поэтому объективно сложно изучать патологию поджелудочной железы, которая сама по себе не является причиной оперативного вмешательства или смерти. В 1933 г. Robertson Ogilvie, изучая в Эдинбурге посмертную морфологию поджелудочной железы у 19 пациентов с ожирением и 19 человек без такового, впервые описал стеатоз поджелудочной железы. Ogilvie обнаружил, что при отсутствии ожирения в поджелудочной железе содержится 9% жира, а у полных умерших – 17% [1]. В дальнейшем было выявлено, что количество жира в поджелудочной железе повышается с увеличением возраста [2]. Затем было установлено, что у больных сахарным диабетом 2-го типа и при выраженном атеросклерозе содержание жира в поджелудочной железе превышает 25% [3]. Это положение было подтверждено при появлении

ТЕРМИНОЛОГИЯ

В медицинской литературе существует несколько терминов для описания состояния, которое характеризуется повышенным содержанием жира в поджелудочной железе: липоматоз поджелудочной железы; стеатоз поджелудочной железы; жировое замещение (replacement); жировая инфильтрация; «жирная» поджелудочная железа (fatty pancreas); липоматозная псевдогипертрофия; неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (nonalcoholic fatty pancreas disease – naFPD); неалкогольный жировой стеатопанкреатит (табл. 1) [2, 4, 5]. Различные варианты определений имеют в своем большинстве отличающуюся морфологическую основу изменений.

Среди многообразия названий, отражающих накопление внутриклеточного жира в паренхиме органа, в текущей практике наиболее целесообразно использовать термин «стеатоз поджелудочной железы» Анализ дефиниций привел голландских ученых M. Smits и E. van Geenen к мнению, что термины липоматоз, стеатоз и «жирная» поджелудочная железа являются наиболее общими и могут использоваться для всех вариантов накопления жира в поджелудочной железе. Стеатоз является универсальным термином, отражающим накопление внутриклеточного жира в паренхиме органа. Жировое замещение имеет принципиально другой смысл, подразумевающий гибель паренхиматозных клеток и появление вместо них жировых (адипоцитов). Этот процесс наблюдается при гемохроматозе, вирусной инфекции и обструкции панкреатических протоков. Жировое замещение является необратимым процессом, при этом стеатоз как накопление жира в обычно существующих клетках потенциально обратим.

22

С увеличением возраста также наблюдается повышение содержания жира в железе. Врожденные синдромы Жировое замещение наблюдается при муковисцидозе, синдроме Швахмана – Даймонда (аутосомно-рецессивная врожденная недостаточность поджелудочной железы, проявляется в грудном возрасте, сопровождается задержкой общего развития, в т. ч. роста, в крови – нейтрофилопения, островки Лангерганса обычно не поражаются), синдроме Йохансона – Близзарда (аутосомно-рецессивная врожденная патология с нарушением развития поджелудочной железы, носа, головы, задержкой умственного развития, нарушением слуха, роста) и гетерозиготной карбоксилэстерлипазной мутации.

Установлено уменьшение стеатоза поджелудочной железы при снижении массы тела и, по некоторым данным, в случае применения троглитазона. Старый термин жировая инфильтрация заменен на более современный неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы, сформулированный по аналогии с патологией печени [4]. Такую гипотезу о возможной последовательности стеатоз  хронический панкреатит  рак поджелудочной железы высказал профессор H. Pitt в 2006 г. в президентском послании на VII Мировом конгрессе Международной гепатопанкреатобилиарной ассоциации в Шотландии.

M. Smits и E. van Geenen рекомендуют термин неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы использовать в случаях ассоциации стеатоза с ожирением или метаболическим синдромом [4]. Как и липоматозная псевдогипертрофия, стеатоз сопровождается увеличением поджелудочной железы, причем это увеличение может быть диффузным или более локальным и не всегда ассоциироваться с ожирением.

M. Smits и E. van Geenen полагают, что липоматозная псевдогипертрофия является вариантом крайне выраженного накопления жира в поджелудочной железе. Клинические и инструментальные классификационные системы стеатоза поджелудочной железы отсутствуют. Таким образом, среди многообразия названий, отражающих накопление внутриклеточного жира в паренхиме органа, в текущей практике наиболее целесообразно использовать термин стеатоз поджелудочной железы, а в случаях метаболического синдрома, вероятно, в дальнейшем будет применяться термин неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы.

Поджелудочная железа обладает большим функциональным резервом: достаточно сохранения 10% нормально функционирующей паренхимы, чтобы удовлетворить потребности пищеварения в липазе и других ферментах панкреатического сока Гемохроматоз При гемохроматозе железо откладывается в различных органах, в т. ч. и в поджелудочной железе, что вызывает жировое замещение и развитие внешне- и внутрисекреторной недостаточности. Вторичная перегрузка железом при многочисленных трансфузиях крови также может привести к жировому замещению паренхимы в поджелудочной железе. Токсические вещества и медикаменты Стеатоз поджелудочной железы, судя по отдельным данным, наблюдается при синдроме Кушинга и/или при терапии глюкокортикостероидами. Росиглитазон и неоадъювантный препарат химиотерапии гемцитабин также замечены как причина развития панкреатического стеатоза.

ЭТИОЛОГИЯ

Ожирение и возраст Ожирение является наиболее частой причиной панкреатического стеатоза. При ожирении адипоциты инфильтрируют ткань поджелудочной железы.

Таблица 1. Терминология, используемая для характеристики повышенного содержания жира в поджелудочной железе Термин для обозначения Характеристика патологии поджелудочной железы Липоматоз Замещение жиром экзокринных желез Жировая инфильтрация Стеатоз Накопление жира в островках или в ацинусах Накопление жира в панкреатических адипоцитах «Жирная» поджелудочная железа Общий термин накопления жира в поджелудочной железе Липоматозная псевдогипертрофия Увеличенная поджелудочная железа; экзокринные клетки замещены адипоцитами, нет связи с ожирением Жировое замещение Гибель ацинарных клеток с последующим их замещением адипоцитами Жировая инфильтрация Инфильтрация адипоцитами поджелудочной железы как следствие общего ожирения Неалкогольная жировая болезнь Увеличенное содержание жира в поджелудочной железе Неалкогольный жировой стеатоПанкреатит, вызванный накоплением панкреатического жира или разпанкреатит вившийся на фоне неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы

23

Авторы (ссылка в списке литературы) [5] [6] [7] [8] – [9] [10] [11] [12] [12], [13]

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

поджелудочная железа обладает большим функциональным резервом: достаточно сохранения 10% нормально функционирующей паренхимы, чтобы удовлетворить потребности пищеварения в липазе и других ферментах панкреатического сока. Поэтому клинических проявлений заболеваний обычно нет. При резко выраженном стеатозе отмечена связь с сахарным диабетом 2-го типа и раком поджелудочной железы. Выявление стеатоза поджелудочной железы осуществляется инструментальными методами при помощи УЗД, КТ и МРТ. При УЗД стеатоз поджелудочной железы проявляется диффузным повышением эхогенности органа, структура обычно однородная (рис. 1), размеры по верхней границе нормы или слегка превышают ее, контуры ровные, часто нечеткие. Обычно такие изменения обозначаются в ультразвуковом заключении как диффузные изменения поджелудочной железы. В норме эхогенность поджелудочной железы равна или незначительно выше эхогенности нормальной печени. Эхогенность нормальной печени у здоровых людей слегка выше эхогенности паренхимы почки. При жировой болезни печени ее эхогенность выше, чем у почечной паренхимы (рис. 2). Фиброз поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании также проявляется повышением эхогенности, что исключает применение УЗД как скринингового высокоспецифичного метода. При КТ плотность поджелудочной железы в единицах Hounsfield снижается и становится примерно равной таковой у селезенки. Граничная точка для диагностики стеатоза поджелудочной железы при КТ пока не определена. Современная МРТ-техника в состоянии не только констатировать размеры органа и гомогенные изменения структуры при стеатозе, но и оценить содержание липидов, а при протонной магнитно-резонансной спектроскопии количественно оценить содержание триглицеридов [15]. Вместе с тем исследований по данной проблеме очень мало и нет общепринятых критериев МРТ-диагностики стеатоза поджелудочной железы.

Рисунок 1. Эхограмма поджелудочной железы при стеатозе у больного метаболическим синдромом. Головка (мелкие стрелки) и тело (крупные стрелки) поджелудочной железы имеют повышенную эхогенность, превышающую печеночную ( )

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

*

Другие причины Жировое замещение в поджелудочной железе наблюдается при вирусных инфекциях. Отмечено развитие панкреатического стеатоза при СПИДе. Обструкция панкреатического протока вызывает некроз ацинарных клеток с замещением их жиром в течение 48 ч. Описаны случаи стеатоза поджелудочной железы при заболевании хроническим вирусным гепатитом В, а также при развитии цирроза печени. МОРФОЛОГИЯ

При гистологическом исследовании поджелудочной железы в случае стеатоза выявляется возрастание количества адипоцитов. Для количественной оценки M. Smits и E. van Geenen разработали (но опубликовали в весьма кратком виде) гистологическую панкреатическую липоматозную шкалу (Pancreatic lipomatosis score) [4, 14]. Внутриклеточный жир во внешнесекреторных и островковых клетках оценивается при электронной микроскопии или использовании иммуногистохимических методик.

Рисунок 2. У того же пациента эхогенность паренхимы печени ( ) значительно превосходит эхогенность паренхимы правой почки (х), что свидетельствует о стеатозе печени

*

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При незначительном или умеренном накоплении жира в поджелудочной железе клиническая симптоматика отсутствует. Наш опыт показывает, что нередко у пациентов со стеатозом поджелудочной железы наблюдается симптом Тужилина (симптом «красных капелек», «капелек кровавой росы») – красные возвышающиеся пятнышки правильной округлой формы (сосудистые аневризмы), не исчезающие при надавливании и расположенные на верхней половине туловища и животе. Этот симптом общепринято считать признаком хронического панкреатита, однако признак не является специфичным. При резко выраженном стеатозе появляется внешнесекреторная недостаточность со стеатореей. Как известно,

24

(рак эндометрия, почки, молочной железы, толстой кишки и пищевода). Если последовательность стеатогепатит  цирроз  рак печени является общепризнанной, то вероятность повышения риска возникновения рака поджелудочной железы при ее стеатозе через развитие хронического панкреатита является хотя и вполне логичной [13], но с малой доказательной базой из-за небольшого количества исследований. Выявлен интересный факт: риск возникновения рака поджелудочной железы повышается, если ожирение возникло в молодом возрасте. Диссеминация метастазов рака поджелудочной железы при стеатозе происходит более активно. Стеатоз поджелудочной железы и повышенное содержание висцерального жира ухудшают прогноз у больных раком поджелудочной железы. После панкреатодуоденэктомии вероятность возникновения панкреатического свища выше при стеатозе поджелудочной железы в сравнении с железой обычной структуры.

АССОЦИИРОВАННАЯ ПАТОЛОГИЯ

Ожирение является составной частью метаболического синдрома. При ожирении происходит жировая инфильтрация различных органов (печень, сердце, поджелудочная железа, поперечно-полосатая мускулатура). Установлена ассоциация панкреатического стеатоза с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени [4, 16]. Чем выше содержание панкреатического жира по данным МРТ, тем больше его обнаруживается в печени по результатам гистологического исследования. Что касается фиброза печени, то там корреляция является обратной [17].

Стеатоз поджелудочной железы и повышенное содержание висцерального жира ухудшают прогноз у больных раком поджелудочной железы

ЛЕЧЕНИЕ

Установлено, что стеатоз поджелудочной железы регистрируется перед возникновением сахарного диабета 2-го типа. У пациентов с нарушением теста толерантности к глюкозе и повышенной инсулинорезистентностью панкреатический жир имеет отрицательную корреляцию с секрецией инсулина. Есть данные, что даже при отсутствии диабета неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы отрицательно коррелирует с функцией b-клеток. В то же время результаты одного из недавних обзоров показали безвредность стеатоза и отсутствие его липотоксического воздействия на b-клетки [18]. Выявление стеатоза поджелудочной железы представляется вполне естественным у больных сахарным диабетом 2-го типа, учитывая, что, как правило, это люди с повышенной массой тела. Стеатоз поджелудочной железы может развиваться как следствие ожирения. Если накопление жира в поджелудочной железе по данным МРТ-спектроскопии опережает аналогичный процесс в других органах, то стеатоз поджелудочной железы следует рассматривать как предиктор развития сахарного диабета 2-го типа [19]. Экзокринная функция при стеатозе поджелудочной железы изучена недостаточно. При тяжелом поражении может развиваться клинически значимое нарушение внешнесекреторной функции с классическими проявлениями мальабсорбции (диарея, стеаторея, потеря массы тела, гиповитаминозы). Даже при умеренном стеатозе предполагается некоторое нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Достаточно установленным фактом является более тяжелое течение острого панкреатита при ожирении и, соответственно, в случае стеатоза поджелудочной железы. Имеется теоретическое обоснование этого факта, основанное на провоспалительном влиянии адипокинов, хемокинов и цитокинов, продуцируемых адипоцитами. Ожирение ассоциировано с более высокой частотой развития злокачественных опухолей различных локализаций

Специфического лечения панкреатического стеатоза не существует. Развитие секреторной недостаточности поджелудочной железы требует стандартных лечебных мероприятий. В случае внешнесекреторной недостаточности терапия основывается на применении заместительных ферментных препаратов. Препараты для заместительной терапии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы должны: ■ иметь в своем составе липазу, расщепляющую липиды и обеспечивающую тепловой баланс организма; ■ быть устойчивыми к соляной кислоте; ■ обладать максимумом действия при рН 5–7; ■ иметь хорошую переносимость; ■ не иметь в своем составе токсичных компонентов; ■ быть доступными по цене для пациентов. Важным условием успешной терапии является оптимальное содержание в препарате липазы, т. к. активность липазы за связкой Трейца составляет менее 8% от исходного уровня, что говорит о ее нестабильности при транзите после приема пищи.

Для компенсации экзокринной недостаточности поджелудочной железы эффективна заместительная ферментная терапия препаратами, содержащими панкреатин Для компенсации экзокринной недостаточности поджелудочной железы эффективной является заместительная ферментная терапия препаратами, содержащими панкреатин. Следует помнить, что те дозировки ферментных препаратов, которые обеспечивают купирование клинических проявлений экзокринной недостаточности ПЖ (напри-

25

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

2014 | №11

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

2014 | №11

мер, нормализацию консистенции стула), в ряде случаев бывают недостаточны для купирования синдрома мальабсорбции и восстановления трофологического статуса. И здесь, помимо оценки динамики уровня эластазы-1 в кале, необходимо оценивать показатели висцерального пула белка. Причинами неэффективности заместительной терапии могут быть неправильно установленный диагноз, стеаторея внепанкреатического происхождения (лямблиоз, целиакия, избыточное микробное обсеменение тонкой кишки), нарушение режима применения препарата (снижение кратности, прием асинхронно с едой), недостаточное количество принимаемого фермента, потеря активности препарата в связи с его длительным или неправильным хранением, инактивация фермента в кислом содержимом желудка.

Лечебная тактика ведения пациентов с ХП, СПЖ в рамках метаболического синдрома в комплексной терапии подразумевает коррекцию нарушений липидного обмена, борьбу с излишней массой тела, стеатозом не только ПЖ, но и в первую очередь печени. В этой ситуации целесообразно назначение препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды и снижающих уровень холестерина. Пациентам с СПЖ при панкреатической недостаточности показана терапия ферментными препаратами. При СПЖ логично рекомендовать мероприятия по снижению избыточной массы тела, включающие рационализацию образа жизни (физические нагрузки) и питания. Установлено, что снижение массы тела даже на 8,9% приводит к статистически значимому уменьшению содержания жира в поджелудочной железе [20].

ЛИТЕРАТУРА 1. Ogilvie R. The island of langerhans in 19 cases of obesity. J. Pathol., 1933, 37, 3: 473-481.

2. Olsen T.S. Lipomatosis of the pancreas in autopsy material and its relation to age and overweight. Acta Pathol.

Microbiol. Scand., 1978, 86A: 367-373.

3. Stamm B.H. Incidence and diagnostic significance of minor pathologic changes in the adult pancreas at autopsy: a systematic study of 112 autopsies in patients without known pancreatic disease. Hum. Pathol., 1984, 15: 677-683.

4. Smits MM, van Geenen EJM. The clinical significance of pancreatic steatosis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.

2011. 8: 169–77.

5. Patel S, Bellon EM, Haaga J, Park CH. Fat replacement of the exocrine pancreas. Am. J. Roentgenol. 1980. 135: 843–845.

6. Raeder H, Haldorsen I, Erlsland L et al. Pancreatic lipomatosis is a structural marker in nondiabetic children with mutations in carboxyl-ester lipase. Diabetes. 2007. 56: 444–9.

7. Tushuizen ME, Bunck CK, Pouwels PJ et al. Pancreatic fat content and beta-cell function in men with and without type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007. 30: 2916–21.

8. Mathur A, Zuromski N, Pitt H et al. Pancreatic steatosis promotes dissemination and lethality of pancreatic cancer. J. Am. Coll. Surg. 2009. 208: 989–94.

9. Altinel D, Basturk O, Sarmiento JM et al. Lipomatous pseudohypertrophy of the pancreas: a clinicopathologically distinct entity. Pancreas. 2010. 39: 392–7.

10. Walters M.N. Adipose atrophy of the exocrine pancreas. J. Pathol. Bacteriol. 1966, 92: 547–57.

11. Pinnick KE, Collins S, Londos C et al. Pancreatic ectopic fat is characterized by adipocyte infiltration and altered lipid composition. Obesity (Silver Spring). 2008. 16: 522–30.

12. Mathur A, Marine M, Lu D et al. Nonalcoholic fatty pancreas disease. HPB (Oxford). 2007. 9: 312–8.

13. Pitt HA. Hepato-pancreato-biliary fat: the good, the bad and the ugly. HPB (Oxford). 2007. 9: 92–7.

14. van Geenen EJM, Smits MM, Schreuder T et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Related to Nonalcoholic Fatty Pancreas Disease. Pancreas. 2010. 39: 1185-90.

15. Lingvay I, Esser V, Legendre JL et al. Noninvasive Quantification of Pancreatic Fat in Humans. J. Clin.

Endocrinol. Metab. 2009. 94: 4070–76.

16. Lee JS, Kim SH, Jun DW et al. Clinical implications of fatty pancreas: correlations between fatty pancreas and metabolic syndrome. World J. Gastroenterol. 2009. 15: 1869–75.

17. Patel NS, Peterson MR, Brenner DA et al. Association between novel MRI-estimated pancreatic fat and liver histology-determined steatosis and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2013.

37: 630–9.

18. van Raalte DH, van der Zijl NJ, Diamant M. Pancreatic steatosis in humans: cause or marker of lipotoxicity?

Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2010. 13: 478–85.

19. Lee Y, Lingvay I, Szczepaniak LS et al. Pancreatic steatosis: harbinger of type 2 diabetes in obese rodents.

Internat. J. Obesity. 2010. 34: 396–400.

20. Rossi AP, Fantin1 F, Zamboni GA et al. Effect of moderate weight loss on hepatic, pancreatic and visceral lipids in obese subjects. Nutrit. Diabet. 2012. 2. 32; doi:10.1038/nutd.2012.5.

26

2014 | №11

А.А. УПНИЦКИЙ, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА

Артериальная гипертония (АГ) и ее осложнения сегодня широко распространены в популяции и несут высокий риск инвалидизации и смерти населения, в основном трудоспособного (мозговой инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, терминальная почечная недостаточность, нарушения ритма сердца и др.). В то же время эффективность контроля АД у пациентов с АГ остается недопустимо низкой в силу разных причин. В настоящей статье представлена попытка упорядочить назначение антигипертензивных препаратов путем применения определенного алгоритма их назначения, в т. ч. и адекватного контроля за проводимой гипотензивной терапией. В статье использованы последние рекомендации ESC/ESH-2013, а также американские JNC-8 от декабря 2013 г. по лечению АГ. В работе приводится оригинальный алгоритм выбора антигипертензивной терапии, включающий методы и сроки оценки как эффективности, так и безопасности проводимой антигипертензивной терапии. Ключевые слова: артериальная гипертензия, антигипертензивная терапия

ным или низким ДАД — изолированная систолическая АГ (ИСАГ).

3. В связи с клиническими событиями находятся также значения АД, измеренные вне офиса, например полученные в ходе СМАД и домашнего мониторирования АД (ДМАД).

4. Взаимосвязь сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности изменяется в зависимости от наличия других сопутствующих сердечно-сосудистых факторов риска, перечисленных ниже. Критерии стратификации риска при артериальной гипертензии (рекомендации ВНОК-2004) Факторы риска ■ Основные • Мужчины > 55 лет.

• Женщины > 65 лет.

• Курение.

• Холестерин > 6,5 ммоль/л, или холестерин липопротеинов низкой плотности >4,0 ммоль/л, или холестерин липопротеинов высокой плотности < 1,0 ммоль/л.

• Семейный анамнез наличия ранних CCP (у женщин < 65 лет, у мужчин < 55 лет).

• АО (ОТ  102 см для мужчин или  88 см для женщин).

• СРБ  1 мг/дл.

■ Дополнительные • НТГ.

• Низкая физическая активность.

• Повышение фибриногена. Поражение органов-мишеней (гипертоническая болезнь II стадии) ■ Гипертрофия левого желудочка (ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенография).

■ Микроальбуминурия (30–300 мг/сут).

■ Ультразвуковые признаки утолщения стенки артерии (толщина слоя интима-медиа сонной артерии  0,9 мм) или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов.

■ Небольшое повышение креатинина сыворотки крови 115–133 мкмоль/л для мужчин или 107–124 мкмоль/л для женщин.

В

начале статьи уместно привести классификацию артериальной гипертензии по уровню артериального давления (табл. 1).

Таблица 1. Классификация артериальной гипертензии по уровню артериального давления Категория Оптимальное Нормальное Высокое нормальное Гипертония 1-й степени Гипертония 2-й степени Гипертония 3-й степени

Систолическое артериальное давление, мм рт. ст. <120 <130 130–139 140–159 160–179 180

Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст. <80 <85 85–89 90–99 100–109 110

СВЯЗЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ С ПОРАЖЕНИЕМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ПОЧЕК

Связь между значением АД и сердечно-сосудистыми и почечными осложнениями и смертностью изучалась в большом числе обсервационных (наблюдательных) исследований. Их основные результаты следующие: 1. Офисное АД прямо связано с частотой инсульта, инфаркта миокарда, внезапной смерти, сердечной недостаточности и поражением периферических артерий (ППА), а также с терминальной стадией болезни почек (ТСБП).

2. У лиц старше 50 лет САД оказывается лучшим предиктором клинических событий, чем ДАД. У лиц пожилого и старческого возраста возможную дополнительную прогностическую роль играет пульсовое давление (разность между САД и ДАД). Об этом говорит также особенно высокий сердечнососудистый риск у пациентов с повышенным САД и нормаль-

27

КАРДИОЛОГИЯ

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

КАРДИОЛОГИЯ

2014 | №11

Первый этап выбора антигипертензивного средства – патогенетический (рис. 1). У пациента с АГ на этом этапе предлагаем два шага. Первый – это составление списка ЛС, эффективно воздействующих на патогенез симптома – повышенного АД. Другими словами, врач должен попытаться в каждом конкретном случае определить, какой фактор гемодинамики «подогревает», если так можно выразиться, повышенное АД [1–3]. Этим фактором может быть, например, повышенный сердечный выброс (при «гиперкинетическом» варианте АГ, как при гипертиреозе, или на ранних стадиях АГ у людей молодого и иногда среднего возраста). У пациентов «со стажем» АГ сердечный выброс уже крайне редко бывает повышен, а на первый план в поддержании повышенного АД выходит повышенное периферическое сопротивление. Сначала оно обусловлено преходящими повышениями периферического артериального сосудистого сопротивления в ответ на повышения АД (смысл этого явления – защита периферических органов и тканей от гиперперфузии). Со временем развивается гипертрофия среднего мышечного слоя артериол – сосудов сопротивления, и повышенное периферическое сопротивление фиксируется на органическом уровне. Еще одним компонентом этого «уравнения» может быть повышенный объем циркулирующей крови (ОЦК), т. н. объем-зависимая АГ. Как правило, это пациенты с ожирением (в жировой ткани – множество мелких сосудов с дополнительным объемом крови), с отеками или пастозностью голеней, если они не обусловлены хронической венозной недостаточностью. Соответственно оценке гемодинамического варианта АГ лечащим врачом, в первом случае список эффективных препаратов будет включать те из них, которые снижают сердечный выброс (бета-адреноблокаторы, препараты центрального действия, «ритмозамедляющие» антагонисты кальция) [1, 4]. Во втором – это будет список ЛС, снижающих общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС): ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа (сартаны), антагонисты кальция (все), препараты центрального действия (агонисты I1-рецепторов – рилменидин, моксонидин и др.), симпатолитики (допегит), бета-блокаторы с вазодилатирующим действием (карведилол, небиволол и др.), альфаадреноблокаторы длительного действия (доксазозин, теразозин и др.), диуретики (при регулярном применении не менее 2–3 нед.). Последние снижают ОПСС за счет выведения натрия из сосудистой стенки, что приводит к снижению ОПСС как за счет уменьшения ее отека, так и за счет уменьшения ее реакции на сосудосуживающие стимулы. В третьем случае предпочтение будет отдано диуретикам. Следует помнить, что возможны смешанные гемодинамические варианты, и в таких случаях препараты комбинируются [5]. Но, учитывая важность поражения органов-мишеней при АГ и органопротекции, врач должен выявить у каждого пациента с АГ его вариант поражения органов-мишеней: это может быть головной мозг и его сосуды («церебральный» вариант по старой классификации), сердце — в виде изменений со стороны

Ассоциированные клинические состояния (гипертоническая болезнь III стадии) ■ Цереброваскулярные заболевания • Ишемический инсульт.

• Геморрагический инсульт.

• Транзиторная ишемическая атака.

■ Заболевания сердца • Инфаркт миокарда.

• Стенокардия.

• Коронарная реваскуляризация.

• Застойная сердечная недостаточность.

■ Заболевания почек • Диабетическая нефропатия.

• Почечная недостаточность (креатининемия > 2,0 мг/дл).

• Протеинурия (>300 мг/сут).

■ Заболевания периферических артерий • Расслаивающая аневризма аорты.

• Симптоматическое поражение периферических артерий.

■ Гипертоническая ретинопатия • Геморрагии или экссудаты.

• Отек соска зрительного нерва. Таким образом, для уменьшения сердечно-сосудистого риска и предупреждения вышеперечисленных последствий АГ, наряду с рядом немедикаментозных мер (контроль веса тела, метаболического профиля, борьба с курением, ограничение приема поваренной соли, циклические аэробные нагрузки достаточной интенсивности и продолжительности, полноценный ночной сон), необходимо достижение целевых уровней АД с помощью в первую очередь антигипертензивных ЛС. Итак, как же правильно подойти к их выбору? Требования к лечению АГ [1]: ■ Плавное снижение АД.

■ Комплаентность пациентов.

■ Регресс поражения органов-мишеней.

■ Увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

■ Стабильное поддержание АД на целевом уровне. Целевое АД — уровень АД, при котором регистрируется минимальный риск развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (табл. 2). Мы предлагаем проводить выбор антигипертензивных ЛС по определенной схеме – алгоритму, состоящему из трех основных принципиальных этапов. Использование подобного алгоритма должно помочь врачу, занимающемуся лечением подобных пациентов, добиться максимальной результативности и одновременно свести к минимуму риск побочных эффектов проводимой фармакотерапии.

Таблица 2. Целевые уровни артериального давления Группа пациентов Общая популяция пациентов с АГ АГ + СД, протеинурия < 1 г/сут АГ + СД, протеинурия > 1 г/сут АГ + ХПН Пациенты старше 60 лет

Целевое АД <140/90 мм рт. ст. <130/85 мм рт. ст. <125/75 мм рт. ст. <125/75 мм рт. ст. <150/90 мм рт. ст. *

* JNC-8, JAMA, December 2014, онлайн.

28

Нефропротективные свойства при АГ доказаны для ингибиторов АПФ, особенно при сочетании АГ и сахарного диабета, антагонистов рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа (сартанов), а также антагонистов кальция. Сопоставив теперь оба списка («гемодинамический» и «органопротективный»), врач должен оставить в окончательном списке 1-го этапа только те препараты, которые присутствуют в обоих списках одновременно. Это и будет окончательным списком 1-го этапа – списком эффективных в данном конкретном случае препаратов, но пока еще без учета их безопасности для пациента. Этому аспекту выбора ЛС посвящен второй его этап, на котором составленный на первом этапе список эффективных для данного пациента в данной ситуации антигипертензивных ЛС следует рассмотреть под другим углом зрения, а именно: все ли эффективные препараты из этого списка будут безопасны для данного больного. Для решения этой задачи мы должны вернуться к анамнезу (указаниям в анамнезе на непереносимость или неудовлетворительную переносимость тех или других ЛС, в т. ч. родственных назначаемым). Далее следует пересмотреть список сопутствующих заболеваний у данного паци-

левых отделов (гипертрофия или дилатация левых предсердия и желудочка), а также поражение коронарных артерий с явной или скрытой формой ишемии миокарда (кардиальная форма АГ); почки (микроальбуминурия); гиперазотемия указывает на продвинутые стадии повреждения почек при АГ. Возможно также обнаружение изменений сосудов сетчатки или артерий нижних конечностей (также зачастую бессимптомное, но выявляемое при целенаправленном обследовании). В соответствии с выявленным органом-мишенью (мишенями) врач составляет все еще на том же первом этапе список антигипертензивных средств, обладающих соответствующими органопротективными свойствами при АГ (кардио-, церебро- или нефропротективными). Доказанными кардиопротективными свойствами обладают ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа (сартаны), бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (в разной степени), индапамид, умеренными — антигипертензивные средства центрального действия [1, 6–8]. Церебропротективными свойствами при АГ обладают антагонисты кальция (нимодипин), хотя этот вопрос не до конца еще ясен.

Рисунок 1. Патогенетический этап выбора антигипертензивных средств Выбор ЛС в зависимости от причины повышения давления Повышенный сердечный выброс

Повышенное периферическое сопротивление

• -адреноблокаторы • Препараты центрального действия (агонисты I1-рецепторов) • Антагонисты кальция («ритмозамедляющие»)

• Ингибиторы АПФ • Антагонисты рецепторов ангиотензина II (сартаны) • Антагонисты кальция • Препараты центрального действия (агонисты I1-рецепторов – рилменидин, моксонидин) • Симпатолитики (допегит) • -адреноблокаторы с вазодилатирующим действием (карведилол, небиволол и др.)

• -адреноблокаторы длительного действия (доксасозин, теразозин и др.)

• Диуретики (не менее 2–3 нед.

Повышенный объем циркулирующей крови • Диуретики

Выбор ЛС в соответствии с их органопротекторными свойствами Кардиопротекторные ЛС • Ингибиторы АПФ • Антагонисты рецепторов ангиотензина II (сартаны) • -адреноблокаторы • Антагонисты кальция • Индапамид • Препараты центрального действия (агонисты I1-рецепторов) (умеренное действие)

Церебропротекторные ЛС • Антагонисты кальция (нимодипин) (требует уточнения)

29

Нефропротекторные ЛС • Ингибиторы АПФ (особенно при АГ + СД) • Антагонисты рецепторов ангиотензина II (сартаны) • Антагонисты кальция

КАРДИОЛОГИЯ

2014 | №11

КАРДИОЛОГИЯ

2014 | №11

ента – здесь также могут выявиться противопоказания к приему тех или иных препаратов. Например, при наличии в анамнезе бронхиальной астмы противопоказаны препараты из группы бета-адреноблокаторов. Эти же препараты, за исключением бета-адреноблокаторов, обладающих вазодилатирующими свойствами, противопоказаны пациентам со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, с перемежающейся хромотой. Бета-адреноблокаторы противопоказаны также при предсердно-желудочковой блокаде выше I степени/ брадикардии менее 50 в 1 минуту. Альфа-адреноблокаторы противопоказаны при сопутствующей стенокардии, поскольку способны вызывать учащение ангинозных приступов. Симпатолитики, которые в последнее время применяются крайне редко, противопоказаны лицам с язвенной болезнью. Антагонисты кальция противопоказаны пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), т. к. вызывают расслабление нижнего пищеводного сфинктера и тем самым могут обострять симптомы ГЭРБ. Антагонисты кальция, в первую очередь верапамил, могут значительно усугублять запоры и поэтому противопоказаны у этой категории больных. Диуретики способны повышать уровень мочевой кислоты в крови, и поэтому гиперурикемия и подагра являются для них противопоказаниями. При нарушении углеводного обмена единственным безопасным диуретиком является индапамид. Ряд антигипертензивных ЛС способен оказать негативное влияние на течение и исход беременности. Поэтому при ней назначается ограниченный круг гипотензивных ЛС [1, 6, 7]: ■ Метилдопа.

■ Лабетолол.

■ Пиндолол.

■ Окспренолол.

■ Нифедипин SR. ■ Гидралазин.

■ При заболевании почек — диуретики. Таким образом, после 2-го этапа выбора в списке останутся только эффективные и одновременно безопасные для пациента с АГ ЛС. Третий, заключительный этап выбора антигипертензивного препарата – этап индивидуализации фармакотерапии. Первый шаг – решение вопроса о том, какая фармакотерапия показана данному больному (моно- или комбинированная). При решении этого вопроса следует исходить из степени повышения АД и длительности АГ. При длительной АГ, с высокими цифрами, с самого начала следует начинать с комбина-

Рисунок 2. Возможные комбинации антигипертензивных средств различных классов Тиазидные диуретики Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Бетаблокаторы

Другие антигипертензивные средства

Антагонисты кальция иАПФ

Зеленая непрерывная линия: предпочитаемые Зеленая прерывистая линия: полезные комбинации с некоторыми ограничениями Черная прерывистая линия: возможные комбинации (только дигидропиридиновые антагонисты кальция могут быть нормально скомбинированы с -адреноблокаторами) Красная непрерывная линия: нерекомендуемая комбинация

ции гипотензивных ЛС. При этом выделяют рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных ЛС (рис. 2). В случаях мягкой АГ, не корригируемой немедикаментозными методами лечения (см. выше), и умеренной АГ в ряде случаев возможно проведение монотерапии. Вместе с тем при лечении АГ существует правило: комбинации гипотензивных ЛС с разным механизмом действия предпочтительнее монотерапии высокими дозами. Во-первых, в комбинации эффект достигается воздействием на разные звенья патогенеза АГ, а во-вторых, при правильно подобранной комбинации побочные эффекты ЛС взаимно нейтрализуются. Так, например, «ускользание» гипотензивного действия за счет активации контррегуляторных механизмов проявляется при приеме артериолярных вазодилататоров путем увеличения сердечного выброса; при приеме всех антигипертензивных средств, кроме диуретиков, – за счет задержки натрия и воды в организме; при приеме диуретиков – за счет активации нейрогормональных систем организма, в частности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [1, 5, 6]. Выбор способа введения антигипертензивного препарата определяется клинической ситуацией: при остром подъеме АД ЛС вводятся парентерально (внутривенно или внутримышечно), а также сублингвально (Капотен, Празозин, Коринфар и др.) (табл. 3). Следует обратить внимание на то,

Таблица 3. Лекарственные средства для самостоятельного купирования подъема АД (по М.В. Леоновой, 2012, с изм.) Препарат (МНН *)

Способ введения

Начало действия

Максимум эффекта

Каптоприл Клонидин

Внутрь, под язык Внутрь, под язык

Нифедипин

Внутрь или разжевать

15 мин 30 мин 15 мин 5 мин 15–30 мин

1–2 ч 1–2 ч 30 мин 15 мин 1–2 ч

Продолжительность действия 4–6 ч 8–12 ч 4–6 ч 4ч 8ч

1 мин

15 мин

30 мин – 1ч

Празозин Нитроглицерин

Внутрь, под язык Под язык, лингвальный спрей

* Международное непатентованное наименование.

30

Дозы 12,5–50 мг 0,075–0,15 мг 10–20 мг 1–2 мг 0,3–0,5 мг

2014 | №11

Таблица 4. Фиксированные комбинации антигипертензивных лекарственных средств Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента + антагонист кальция Эналаприл 5 мг + фелодипин 5 мг Беназеприл 10/20 мг + амлодипин 2,5/5 мг Периндоприл 5/10 мг + амлодипин 5/10 мг Трандолаприл 1/2/4 мг + верапамил SR 180/240 мг Эналаприл 10 мг + дилтиазем 180 мг Лизиноприл 10/20 мг + амлодипин 5/10 мг Рамиприл 5 мг + фелодипин ретард 5 мг Антагонист рецептора ангиотензина II + антагонист кальция Валсартан 80 мг + амлодипин 5 мг Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента + диуретик Лизиноприл 10/20 + гидрохлоротиазид 12,5/25 мг Каптоприл 25/50 + гидрохлоротиазид 12,5/25 мг Эналаприл 20 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 25 мг Эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Квинаприл + гидрохлоротиазид 12,5/25 мг Лизиноприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Рамиприл 5 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Фозиноприл 20 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Моэксиприл 15 мг + гидрохлоротиазид 25 мг Цилазаприл 5 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг Периндоприл 4 мг + индапамид ретард 0,5 мг Антагонист рецептора ангиотензина II + диуретик Лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Валсартан 80 мг + гидрохлоротиазид 25 мг Эпросартан 600 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Ирбесартан 150/300 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Телмисартан 80 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Телмисартан 40/80 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Кандесартан 8 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг -адреноблокатор + диуретик Пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг Бисопролол 2,5 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Пропанолол 40/80 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг Бисопролол 2,5/5/10 мг + гидрохлоротиазид 6,25 мг Метопролол 50/100 мг + гидрохлоротиазид 25/50 мг Атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг Атенолол 50/100 мг + хлорталидон 12.5/25 мг Антагонист кальция + -адреноблокатор Фелодипин-ретард 5 мг + метопролола сукцинат 50 мг Амлодипин 5 мг + атенолол 50 мг

эффект кандесартана нарастал в течение первых двух недель и к концу этого срока уже был отчетливо выражен. Аналогично другим гипотензивным средствам максимальный эффект отмечался к концу 1-го месяца терапии. При этом гипотензивный эффект кандесартана не зависел ни от возраста, ни от пола пациентов, а также от расы и этнической принадлежности. Следует особо отметить хорошую переносимость кандесартана даже в суточной дозе 32 мг.

31

КАРДИОЛОГИЯ

что указанные препараты имеют короткое время наступления эффекта и одновременно короткий период полувыведения. То есть их следует использовать именно в острых ситуациях, и гораздо менее они подходят для длительного приема. Дело в том, что при приеме короткодействующих препаратов происходят постоянные колебания их концентрации в крови, а вслед за ними – и колебания их гипотензивного действия, что сопровождается значительной вариабельностью АД в течение суток. Последняя является неблагоприятным фактором; в частности, повышается риск осложнений АГ. Кроме того, при приеме последней дозы такого препарата даже перед сном все равно он не предотвращает утреннего подъема АД. Здесь следует напомнить о том, что при обострении АГ следует попытаться выявить его причину. В этом случае мы можем столкнуться со злоупотреблением пациентом поваренной солью, алкоголем, приемом нестероидных противовоспалительных средств с целью облегчения болевого синдрома (артроз, артрит, радикулит, головные боли и др.), постоянным недосыпанием в силу каких-то причин, некомплаентностью в отношении рекомендованной фармакотерапии (пропуском приема препаратов). Поэтому для постоянной поддерживающей гипотензивной терапии показаны препараты длительного действия, с большим периодом полувыведения. Еще одним важным преимуществом препаратов с большой продолжительностью действия является возможность их приема один-два раза в сутки, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению (по некоторым данным, при лечении АГ в течение года она составляет порядка 40%). Очевидно, при этом не приходится говорить об адекватном контроле АД. В этом отношении представляет интерес антагонист рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа кандесартан, имеющий наибольший период полувыведения из всех препаратов этой группы (более 24 ч), что позволяет добиваться контроля АД также и в утренние часы. Кроме того, кандесартан имеет преимущества перед другими препаратами в случаях сочетания АГ с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом 2-го типа, диабетической нефропатией, протеинурией, гипертрофией миокарда левого желудочка сердца. К настоящему моменту доступны результаты 14 плацебоконтролируемых исследований с кандесартаном у 3 377 пациентов с АГ. Суточные дозы препарата были от 2 до 32 мг при продолжительности наблюдения от 4 до 12 нед. Исходный уровень АД (диастолического) (ДАД) был от 95 до 114 мм рт. ст. В указанном диапазоне дозировок 2 350 больных получали активную терапию кандесартаном, а 1 027 пациентов получали плацебо. Во всех исследованиях был отмечен значительный гипотензивный эффект кандесартана, который был дозозависимым, т. е. он был тем более выражен, чем выше была доза кандесартана. С позиций безопасности было продемонстрировано отсутствие «эффекта первой дозы», т. е. при приеме первой дозы кандесартана не происходило резкого снижения АД. Как и для других гипотензивных средств, гипотензивный

КАРДИОЛОГИЯ

2014 | №11

ствия при условии выполнения всех немедикаментозных методов снижения АД.

Что же касается устойчивости гипотензивного действия, в исследованиях продолжительностью до одного года не было отмечено «ускользания» гипотензивного эффекта кандесартана. Также были проведены сравнительные исследования кандесартана и лозартана при АГ (исследования CANDLE, CLAIM I и II, метаанализ Zhenfeng Zh, Huillan Shi, Junya Jia et al.), в которых было продемонстрировано преимущество кандесартана по выраженности снижения АД и переносимости его больными. Таким образом, кандесартан обладает длительным выраженным гипотензивным эффектом, который зависит от дозы препарата. Интервалы между приемами гипотензивных средств, за исключением диуретиков, составляют 2–3 периода полувыведения препарата и указаны в инструкции к нему. Вместе с тем следует иметь в виду возможность сокращения времени действия гипотензивных препаратов при их случайном одновременном назначении с ЛС – индукторами печеночного метаболизма, ускоряющими метаболизм гипотензивных ЛС в печени и их выведение из организма. К индукторам печеночного метаболизма относятся, в частности, фенобарбитал, другие антиконвульсанты, рифампицин и др. В таких случаях следует уменьшить интервалы между приемами гипотензивного ЛС [1, 6]. Продолжительность лечения. При определенном «стаже» АГ в организме происходит «перенастройка» («ресетинг») сосудов, почек, головного мозга, сердца на работу при повышенном АД. Кроме того, в организме сохраняются механизмы, поддерживающие АГ (кроме нечастых случаев хирургического лечения артериальных стенозов, удаления альдостеромы надпочечника, феохромоцитомы, тиреоидэктомии и некоторых других). Именно поэтому после нормализации и стабилизации АД не следует прекращать гипотензивную терапию. Другое дело, что со временем, особенно в теплое время года, допустимо снижение доз и количества гипотензивных средств под контролем АД и самочув-

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРОВОДИМОЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

Для оценки эффективности следует использовать, наряду с оценкой динамики самочувствия пациента, измерения офисного АД, а также дополнительные методики: суточное мониторирование АД – СМАД, домашнее измерение (ДМАД) пациентом. При измерении офисного АД это следует делать повторно с интервалом 2 мин, соблюдая определенные правила. Кроме того, для оценки безопасности проводимой антигипертензивной терапии, особенно альфа-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ и их комбинациями, следует измерять АД в клиностазе (лежа, через 5 мин) и в ортостазе (через 2 мин пребывания в вертикальном положении). Выраженное снижение АД в ортостазе (на 20 мм рт. ст. и более) повышает риск сердечно-сосудистых осложнений, может неблагоприятно сказываться на самочувствии пациента. Дополнительные методы контроля АД (СМАД и ДМАД) позволяют избежать ненужной и небезопасной для пациента терапии в случае «гипертонии белого халата», выявить пациентов с преимущественно ночным подъемом АД либо с недостаточным или чрезмерным его снижением в ночное время. Полученная информация является ценной для правильного подбора и оценки проводимой антигипертензивной терапии [1, 2, 6–8]. Приводим в помощь практическому врачу перечень некоторых фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов (табл. 4). В заключение призываем всех врачей, занимающихся лечением АГ в амбулаторных и стационарных условиях, подходить к диагностике и лечению больных с АГ обдуманно, четко представляя себе последовательность действий по диагностике и подбору антигипертензивной терапии, и желаем им удачи на этом тернистом пути.

ЛИТЕРАТУРА 1. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013. Российский кардиологический журнал, 2014, 1: 5-92.

2. ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). М., 2010.

3. Рекомендации ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. М., 2009: 5-34.

4. Bauchner H, Fontanarosa PB, Golub RM. Updated guidelines for management of high blood pressure: Recommendations, review, and responsibility. JAMA, 2013, December 18 [Epub ahead of print].

5. James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: Report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA, 2013, December 18 [Epub ahead of print].

6. Peterson ED, Gaziano JM, Greenland P. Recommendations for treating hypertension: What are the right goals and purposes? JAMA, 2013, December 18 [Epub ahead of print].

7. Sox HC. Assessing the trustworthiness of the guidelinefor management of high blood pressure in adults. JAMA, 2013, December 18 [Epub ahead of print].

8. Wood S. JNC 8 at Last! Guidelines Ease Up on BP Thresholds, Drug Choices. Medscape, December 18 (http://www.medscape.com/viewarticle/817991).

32

2014 | №11

Н.А. ВАУЛИН, к.м.н., Городская клиническая больница №29 им. Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения г. Москвы

АТОРВАСТАТИН ВО ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ Клинические проявления атеросклеротического процесса лидируют среди причин смертности, заболеваемости и инвалидизации взрослого населения экономически развитых стран мира. В ходе многолетнего изучения была однозначно доказана связь между риском развития сердечно-сосудистых осложнений и повышенным уровнем холестерина крови. Многочисленные международные эпидемиологические исследования, такие как, например, Фрэмингемское исследование [1] и INTERHEART [2], подводят под это утверждение серьезную доказательную базу. Более того, рандомизированные клинические исследования с применением гиполипидемических вмешательств последних 10–15 лет свидетельствуют о том, что более активное снижение холестерина сопровождается большим снижением риска развития осложнений. Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, профилактика, статины, аторвастатин

которых является холестерин, – кортикостероидов и половых гормонов. Первый статин – ловастатин появился на рынке в 1987 г. За этот срок планка целевого уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП постоянно снижалась на основании все новых клинических данных. Естественно, что одновременно проводились поиски и исследования все более эффективных статинов. После природного ловастатина были получены полусинтетические правастатин и симвастатин. Затем наступил черед полностью синтетических статинов: флувастатина, аторвастатина и церивастатина. Последним из клинически изученных и активно применяемых стал розувастатин. Но прогресс не стоит на месте: ведутся исследования новых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы – гленвастатина, питавастатина и др. Какую нишу смогут (и смогут ли вообще) занять эти препараты, еще только предстоит выяснить в предстоящие несколько лет. Несмотря на большое сходство между статинами, в их фармакокинетике есть и существенные различия, которые нельзя сбрасывать со счетов при экстраполяции данных ран-

В

настоящее время, наверное, уже ни у кого нет сомнений, что из всех изученных средств, снижающих холестерин, наибольшей гиполипидемической активностью обладают статины (ингибиторы редуктазы 3-гидрокси3-метилглутарил-коэнзима А). Эти препараты доказали свою клиническую эффективность в большом числе клинических исследований, включая эталонные с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, с твердыми клиническими конечными точками (продолжительность жизни, смертность). Путь синтеза холестерина в организме и механизм действия статинов представлены на рисунках 1 и 2. Снижение под воздействием статинов синтеза ХС в печени и снижение внутриклеточного ХС стимулируют образование рецепторов к ЛНП и приводят к быстрому потреблению ЛНП и ЛОНП из кровотока. Важно отметить, что статины в основном действуют именно в печени, а активность ГМГ-КоА-редуктазы подавляется не полностью. Таким образом, не нарушается синтез гормонов, предшественником

Рисунок 1. Синтез холестерина ГМГ-КоАредуктаза

Скваленсинтаза

СТАТИНЫ Ацетил-КоА

ГМГ-КоА

Мевалонат Ras-белок

Фарнезилпирофосфат Фарнезилтрансфераза

Долихоил Сквален

Холестерин Е-геранил-гераниол

Фарнезилированные белки

33

Геранилированные белки

Убихиноны www.lipidsonline.org

КАРДИОЛОГИЯ

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

2014 | №11

Таблица 1. Фармакокинетические особенности основных статинов [3]

КАРДИОЛОГИЯ

Фактор Питавастатин Розувастатин Аторвастатин Симвастатин Абсорбция,% SO 50 30 60–85 Биодоступность,% 60 20 12 <5 Время полувыведения, ч 10–13 20 7–20 2–5 Метаболизм через ZC9/ZC8 2C9/2C19 3A4 3A4 систему цитохромов CYP +/+/-

домизированных клинических исследований (РКИ) на всю группу в целом (табл. 1). Знание пути метаболизма через определенную систему цитохромов позволит избежать нежелательных и потенциально опасных лекарственных взаимодействий. На основании прямых сравнительных клинических исследований были установлены эквивалентные по гиполипидемической активности дозы статинов, представленные в таблице 2. Как видно, эффект этих препаратов существенно зависит от дозы. Если в отношении снижения уровней ОХ и ХС ЛПНП сомнений нет, то мнение исследователей о воздействии статинов на уровни ХС ЛПВП довольно противоречивы. Это отражают и большие интервалы изменений для этого показателя. Существуют различные теории, объясняющие механизмы воздействия статинов на ЛПВП, включая мнение, что более активный статин или более высокие дозы приводят к снижению уровня ЛПВП. Тем не менее на настоящий момент не существует сколько-нибудь убедительных клинических данных, свидетельствующих о связи клинической эффективности статина и влияния на ЛПВП. Более того, есть обоснованные сомнения в пользе дополнительного повышения ЛПВП другим препаратом на фоне приема статинов [5]. Подтверждением клинической эффективности статинов служит серьезная доказательная база по применению статинов как в первичной, так и вторичной профилактике. Наиболее важные РКИ приведены в таблице 3 отдельно для групп вторичной профилактики ИБС.

Ловастатин 30 5 2–5 3A4

Правастатин Флувастатин 35 98 18 30 1–3 1–3 -

2C9

Рисунок 2. Механизм действия статинов

Таблица 2 . Сравнительная гиполипидемическая эффективность статинов [4] Доза Правастатин Симвастатин Аторвастатин Розувастатин 10 мг 22% 30% 39% 46% 20 мг 32% 38% 43% 52% 40 мг 34% 41% 50% 55% 80 мг НД 47% 60% НД Примечание. По Jones PH, 2003, с изм.

При выборе статина для конкретного пациента не нужно принимать во внимание сведения о многочисленных плейотропных, или, как их еще называют, нелипидных, эффектах статинов, которые изучались в эксперименте или на очень небольших с точки зрения статистики выявления клиниче-

Таблица 3. Сводные данные по некоторым результатам вторичной профилактики ИБС с помощью статинов Число Название исследования, статин, длительность больных лечения 4 444 Скандинавское исследование 4S [6], симвастатин, 5,4 года 4 159

CARE [7], правастатин, 5 лет

9 014

LIPID [8], правастатин, 5 лет

20 536

Heart Protection Study [9], симвастатин, 6 лет

3 086

MIRACL [10], аторвастатин (Липримар), 4 мес.

1 600

GREACE [11], аторвастатин (Липримар), 3 года

Снижение риска, % Общая смертность – 30 Коронарная смерть – 42 «Крупные» коронарные инциденты –34 Фатальная КБС или нефатальный ИМ – 24 Все случаи ИМ – 25 Коронарная смерть – 24 Общая смертность – 23 Фатальный и нефатальный ИМ – 29 Потребность в АКШ – 24 Общая смертность –12 Все сердечно-сосудистые инциденты – 24, инсульт – 27 Смерть, нефатальный ИМ и другие кардиальные инциденты – 16 Фатальный и нефатальный инсульт – 50 Прогрессирующая стенокардия с госпитализацией – 26 Общая смертность – 43 Нефатальный инсульт – 47 Фатальный ИМ – 57

34

2014 | №11

Таблица 4. Целевые уровни ХС ЛПНП мг/дл (ммоль/л) на основании рекомендаций ЕКО [12] и РКО [13] Категории риска ИБС или эквивалент или риск по SCORE > 5% за 10 лет  2 факторов риска, риск по SCORE < 5% за 10 лет 0–1 фактор риска

Целевой уровень ХС ЛПНП (ммоль/л)

Терапевтическая коррекция образа жизни при ХС ЛПНП: (ммоль/л)

ХС ЛПНП, при котором назначают лекарство (ммоль/л) >3,0 (>2,5) #

<2,5 (<1,8) #

>2,5 *

<3,0

>3,0 *

>3,5 *

<3,0

>3,5 *

4,0 *

Поэтому при выборе статина приходится основываться на доказанной эффективности в сравнении с плацебо (практически для всех статинов). В современных рекомендациях представлены целевые уровни липидов, которые были выявлены в ходе многочисленных исследований и к которым нужно стремиться, назначая статин. Зная величину, на которую снижает холестерин определенная доза того или иного статина, можно подобрать подходящий вариант. В таблице 4 приведены целевые уровни липидов для разных клинических ситуаций. В исследовании по прямому сравнению гиполипидемических свойств статинов CURVES [14] у больных с гиперхолестеринемией оригинальный аторвастатин (Липримар) в дозах от 10 до 80 мг вызывал более выраженное (38–54%) снижение уровня ХС ЛПНП, чем эквивалентные дозы других статинов. Эффект аторвастатина развивается очень быстро – в течение первых 2 нед. приема липиды снижаются на 80% от максимального эффекта данной дозы. Аторвастатин (Липримар) является единственным среди статинов, который показал высокую эффективность в широком диапазоне дозировок (10–80 мг/сут), что чрезвычайно важно при подборе агрессивной гиполипидемической терапии, как, например, в исследовании TNT. В него включались больные Рисунок 3. Основные клинические результаты исследования TNT от 35 до 75 лет (n = 10 001) с явной ИБС. На 8-й нед. у них отменялась вся гиполиTNT. Клинические результаты пидемическая терапия, затем в течение 8 Основные сердечно-сосудистые события Основные коронарные события нед. они «открыто» получали по 10 мг/ 0,10 Аторвастатин Аторвастатин 0,15 ОР = 0,78 (0,69–0,89) ОР = 0,80 (0,69–0,92) сут аторвастатина. И только после этого 10 мг 10 мг р < 0,001 р < 0,002 больных с ХС ЛПНП менее 3,4 ммоль/л 0,10 рандомизировали в группы терапии Аторвастатин % 0,05 80 мг Аторвастатин аторвастатином (Липримар) 80 и 10 мг/ 0,05 80 мг сут. Длительность такого двойного сле0,00 0,00 пого лечения составила 4,9 года. В тече0 1 2 3 4 5 Годы 6 0 1 2 3 4 5 Годы 6 ние исследования средние уровни ХС ЛПНП в группах больных, рандомизироНефатальные инфаркты миокарда ванных к аторвастатину 80 и 10 мг, Фатальные или нефатальные инсульты или смерти от КБС составили 2,0 и 2,6 ммоль/л соответ0,10 Аторвастатин ОР = 0,78 (0,68–0,91) ОР = 0,75 (0,59–0,96) 0,04 ственно. Клинические исходы представ10 мг р < 0,001 р < 0,02 Аторвастатин 0,03 лены на графиках на рисунке 3.

10 мг % Аторвастатин Основной вывод из исследования – 0,05 0,02 80 мг это то, что интенсивное снижение липиАторвастатин 0,01 80 мг дов в большей степени защищает боль0,00 0,00 ных с ИБС от смерти и других сердечных 0 1 2 3 4 5 Годы 6 0 1 2 3 4 5 Годы 6 осложнений, чем стандартный режим

ских исходов выборках. Все эти сведения должны интересовать исследователей, аспирантов и разработчиков новых лекарств. Практикующий врач должен основываться на данных по безопасности и эффективности препарата из рандомизированных исследований с клиническими конечными точками (желательно твердыми, такими как инфаркт, инсульт, внезапная смерть, а в идеале – общая смертность). Принципы доказательной медицины говорят, что основанием для принятия решения о применении того или иного препарата для лечения должны быть: ■ результаты рандомизированных контролируемых исследований с твердыми «клиническими» конечными точками; ■ продолжительность таких исследований должна быть сопоставима с ожидаемой длительностью вмешательства; ■ результаты исследований могут быть распространены только на состояния, отвечающие критериям включения в эти исследования. К сожалению, исследования по прямому сравнению статинов практически отсутствуют или не отвечают требованиям доказательной медицины (т. е. учитывают не твердые клинические, а суррогатные конечные точки) либо в них сравниваются не эквивалентные дозы разных статинов.

35

КАРДИОЛОГИЯ

* Если после коррекции образа жизни в течение 3 мес. целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут, назначается гиполипидемическое средство. – # Для пациентов с очень высоким риском.

КАРДИОЛОГИЯ

2014 | №11

Однако далеко не всегда контролируемые исследования могут помочь в оценке безопасности, поскольку в них включаются «чистые», строго отобранные пациенты, без серьезной сопутствующей патологии. Кроме того, если осложнение редкое, то в РКИ различие между группами может и не выявиться, в то время как в рамках миллионной популяции больных, принимающих статины, это соотношение может оказаться довольно существенным. И здесь определенную помощь могут оказать сами врачи. В таких странах, как США, Великобритания, очень хорошо налажена система добровольного информирования врачами надзорных органов о возможных серьезных побочных эффектах, развившихся, по их мнению, из-за приема определенного препарата. Именно таким образом и формируются отчеты (табл. 6). В частности, на основании таких данных был запрещен церивастатин. С момента появления на рынке розувастатина – наиболее активного с точки зрения воздействия на уровень липидов статина – не утихают споры, можно ли только на основании гиполипидемической активности без достаточной доказательной базы в РКИ назначать его всем подряд. Если посмотреть на доказательную часть, окажется, что за розувастатином есть только одно контролируемое исследование с положительным эффектом на твердые конечные точки – это ЮПИТЕР (JUPITER) [18]. Что касается вторичной профилактики, то многочисленные исследования с этим препаратом либо не показали эффективность (например, CORONA или GISSI-HF), либо не могут быть расценены как надежные доказательства с точки зрения доказательной медицины, такие как MERCURY, STELLAR, METEOR, поскольку в них используются суррогатные конечные точки и/или нет контрольной группы [19]. Оригинальный аторвастатин позволяет достичь целевого уровня холестерина в подавляющем большинстве случаев при лучшем профиле безопасности у различных групп больных как при первичной, так и при вторичной профилактике. По гиполипидемической активности аторвастатин лишь немного уступает представителю последнего поколения — розувастатину. Однако нужно отметить, что розувастатин имеет существенно более слабую доказательную базу с точки зрения твердых клинических конечных точек (особенно в отношении вторичной профилактики ИБС) и скорее должен рассматриваться как резерв для тяжелых гиперлипидемий.

назначения статинов. Такие больные получают пользу от раннего и длительного снижения уровня ХС ЛПНП менее общепринятого (<2,6 ммоль/л). А вот в другом исследовании AtoZ [15], где сравнивали стандартную дозу симвастатина (20 мг) с высокой (от 40 мг повышали до 80 мг), результат оказался другим. При отсутствии достоверного различия по первичной конечной точке, которая была довольно «мягкой» (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, регоспитализация с ОКС, инсульт), выявились проблемы с безопасностью (табл. 5).

Таблица 5. Безопасность применения симвастатина в зависимости от дозы в исследовании AtoZ Побочный Плацебо/симвастатин Симвастатин эффект 20 мг (%) 40–80 мг (%) Отмена из-за повышения 0,4 0,9 трансаминаз > 3 норм Отмены из-за побочных явле1,5 1,8 ний, связанных с мышцами Миопатия n = 1 (на фоне n = 9 (все на фоне (КФК > 10 норм) приема плацебо) 80 мг симвастатина) Рабдомиолиз (КФК > 10 000 – 3 Ед/л)

Наконец, тот же симвастатин использовали в исследовании SEARCH [16] (6 031 пациент после инфаркта миокарда, гиполипидемическая ветвь) в дозах 20 мг (контрольная группа) и 80 мг/сут (вмешательство). И вновь не было выявлено достоверного эффекта на конечную точку в виде основных сосудистых событий, а вот число миопатий было существенно больше: 0,9 против 0,02% в контроле и 11 случаев рабдомиолиза только в группе вмешательства. Таким образом, подтвердилось мнение, что наращивание дозы любого статина для достижения минимального уровня ЛПНП не вcегда оправданно и что к выбору препарата надо подходить исходя из соотношения его эффективности и безопасности, с учетом величины, на которую придется снизить холестерин у конкретного больного.

Таблица 6. Известные случаи рабдомиолиза со смертельным исходом и число рецептов, выданных в США с начала применения статинов [17] Показатель Сообщения о случаях рабдомиолиза со смертельным исходом * Число рецептов, выданных с момента начала продаж Частота сообщений о рабдомиолизе со смертельным исходом (на 1 млн рецептов)

Ловастатин

Правастатин Симвастатин Флувастатин Аторвастатин Церивастатин

Всего

19

3

14

0

6

31

73

99,197 млн

81,364 млн

116,145 млн

37,392 млн

140,360 млн

9,815 млн

484,273 млн

0,19

0,04

0,12

0

0,04

3,16

0,15

* Количество случаев сообщений об этих событиях может быть меньше их истинного количества.

36

том, как симвастатин. С другой стороны, с точки зрения доказательной медицины аторвастатин предпочтителен во вторичной профилактике, чем более активный розувастатин, поскольку за этим лекарством нет таких убедительных клинических исследований с твердыми конечными точками. В настоящее время на российском рынке присутствует несколько генериков аторвастатина, что делает возможным их назначение практически всем пациентам, нуждающимся в нем, но при выборе препарата и доктора необходимо иметь в виду и информировать пациентов, что, несмотря на несколько более высокую цену оригинального препарата, все данные по клинической эффективности получены в исследованиях именно с оригинальным препаратом. А для одобрения генерического препарата достаточно пары десятков человек для определения биоэквивалентности препаратов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аторвастатин (Липримар) – активный гиполипидемический препарат, приводящий к существенному снижению общего холестерина и холестерина ЛПНП в крови. Данные крупных рандомизированных исследований с твердыми конечными точками доказали, что у больных с проявлениями атеросклероза использование аторвастатина сопровождается достоверным клиническим эффектом. Положительный эффект препарата у больных наблюдается не только при явно повышенном уровне холестерина, но и при практически нормальных значениях этого показателя. Благодаря высокой эффективности и лучшему профилю безопасности аторвастатин обладает преимуществами перед таким хорошо изученным и широко применяемым препара-

ЛИТЕРАТУРА 1. Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham study. JAMA, 1987, 257: 2176-2180.

2. INTERHEART Study Investigators . Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. The Lancet, 364, Issue 9438: 937-952.

3. Corsini A, Ceska R. Drug-drug interactions with statins: will pitavastatin overcome the statins’ Achilles’ heel? Curr Med Res Opin., 2011, 27(8): 1551-1562.

4. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. For the STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol., 2003, 92: 152-160.

5. Nofer JR. Hyperlipidaemia and cardiovascular disease: HDL, inflammation and surprising results of AIM-HIGH study. Curr Opin Lipidol. 2012, 23(3): 260-2.

6. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994, 344: 1383-1389.

7. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. For the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996, 355: 10011009.

8. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998, 339: 1349-1357.

9. White HD, Simes RJ, Anderson NE, et al. Pravastatin therapy and the risk of stroke. N Engl J Med. 2000, 343: 317-326.

10. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high risk individuals: a randomized placebo controlled trial. Lancet. 2002, 360: 7-22.

11. Schwartz GC, Olsson AG, Ezekowitz MD et al. For the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001, 285: 1711-1718.

12. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus ‘usual’ care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study.

13. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, Athyrou VV, Symeonidis AN, Basayannis EO, Demitriadis DS, Kontopoulos AG. 14. Curr Med Res Opin. 2002, 18(4): 220-8.

15. ESC Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal 2011, 32(14): 1769-1818, doi: 10.1093/ eurheartj/ehr 158 & Atherosclerosis, 2011, Jul, 217(1): 3-46, doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.012.

16. Национальные рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007 (6), 3.

17. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol. 1998, 1, 81(5): 582-7.

18. A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004, 15, 292(11): 1307-16.

19. Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH).

20. Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med., 2002, 14, 346 (7): 539-540.

21. Kappagoda CT, Amsterdam EA. Another look at the results of the JUPITER trial. Am J Cardiol., 2009, 104 (11): 1603-1605.

Epub 2009 Oct 14.

22. GALAXY lipid studies 1. Lablanche J-M et al. Atherosclerosis Supplements. 2006, 7(3): 578, Abs.

37

КАРДИОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

Ю.В. ШУБИК, д.м.н., профессор

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ: КАРДИОЛОГИЯ

НОВЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Хорошо известно, что самыми частыми и грозными осложнениями фибрилляции предсердий (ФП) являются системные тромбоэмболии (ТЭ) и в еще большей степени ишемические инсульты (ИИ). Известно также, что основным источником ТЭ являются тромбы в левом предсердии (ЛП), вернее, в ушке ЛП. Однако, говоря о длительном медикаментозном лечении ФП, мы подразумеваем в первую очередь терапию, ориентированную на контроль ритма и контроль частоты сердечных сокращений. И совершенно напрасно! Ведь больные умирают не от ФП, а от ее осложнений. Ключевые слова: антитромботическая терапия, пероральные антикоагулянты, ривароксабан, дабигатран, эдоксабан, апиксабан, варфарин

Результаты многочисленных клинических исследований позволили определить целый ряд факторов, ассоциированных с повышением риска ИИ у больных с ФП, что повлекло за собой разработку шкалы по оценке вероятности его развития. С 2010 г. для оценки риска ТЭ используется шкала CHA2DS2-VASc, в соответствии с которой все факторы риска (ФР) условно (в зависимости от «веса» в баллах) разделены на две категории: «большие» и «клинически значимые небольшие». К «большим» отнесли наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА) или системной ТЭ, а также возраст 75 лет и более. Каждый «большой» ФР оценивается в два балла. Естественно, при митральном стенозе и протезированных клапанах сердца риск развития ИИ и системных ТЭ также высокий. Все остальные ФР назвали «небольшими клинически значимыми». Это хроническая сердечная недостаточность, особенно с умеренной или тяжелой систолической дисфункцией левого желудочка со снижением фракции выброса 40% и менее, артериальная гипертензия, сахарный диабет, а также

ШКАЛА CHA2DS2-VASC

Факторы риска

Баллы

Хроническая сердечная недостаточность/дисфункция левого желудочка

1

Артериальная гипертензия

1

Возраст ≥ 75 лет

2

Сахарный диабет

1

Инсульт/ТИА/тромбоэмболии

2

Болезни сосудов

1

Возраст 65–74 года

1

Женский пол

1

Максимум баллов

9

женский пол, возраст 65–74 года и сосудистые заболевания, о наличии которых свидетельствуют перенесенный инфаркт миокарда, атеросклеротические бляшки в аорте и заболевание периферических артерий. За каждый из них присваивается один балл. Отметим, что женский пол независимо увеличивает общий риск ИИ только в возрасте 65 лет и старше, и как единственный ФР не рассматривается.

38

Важно, что показания к профилактике ТЭ определяются исключительно наличием, характером и числом ФР, но не формой ФП. При пароксизмальной, персистирующей и хронической ФП риск одинаков. Рекомендации к антитромботической терапии при трепетании предсердий полностью соответствуют таковым при ФП, и рассматривать их отдельно не имеет смысла.

2014 | №11

Хорошо известно, что при профилактике ТЭ обратная сторона медали – высокий риск кровотечений, в т. ч. т. н. больших: внутричерепных и желудочно-кишечных. Этот риск удобно оценивать по специальной шкале, предложенной в 2010 г. и получившей название HAS-BLED. ФР кровотечений считаются артериальная гипертензия, дисфункция почек и печени, инсульт и кровотечение в анамнезе, лабильное международное нормализованное отношение (МНО) при лечении варфарином, возраст старше 65 лет, а также употребление некоторых лекарств или алкоголя. Суммарное количество баллов, которое пациент может набрать по этой шкале – 9, но уже при наличии трех баллов и более риск кровотечения считается высоким. Хотелось бы подчеркнуть, что высокий риск кровотечений – вовсе не повод для обсуждения вопроса о целесообразности назначения варфарина и других ПА. Для этого, как мы

ПОДХОДЫ К АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Категория риска

Индекс CHA2DS2-VASc

Рекомендуемая антитромботическая терапия

Один «большой» ФР или ≥2 «клинически значимых небольших» ФР

≥2

Пероральные антикоагулянты

Один «клинически значимый небольшой» ФР

1

ПА или ацетилсалициловая кислота 75–325 мг/сут. ПА имеют преимущество

0

Ацетилсалициловая кислота 75–325 мг/сут или (предпочтительно) без антитромботических средств

Нет ФР

Тем не менее небольшая «экологическая ниша» для назначения антиагрегантов все же имеется. Они показаны тем больным, которые не переносят ПА по причинам, не связанным с кровотечениями, а также тем, кто категорически отказывается их принимать. В качестве альтернативы

предложена двойная терапия антиагрегантами ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом (соответственно в дозе 75–100 мг и 75 мг в сутки), или – что менее эффективно – только одним антиагрегантом: ацетилсалициловой кислотой.

ПОДХОДЫ К АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Обозначение

Клиническая характеристика

Присвоено баллов

H

Артериальная гипертензия

1

A

Дисфункция почек и печени (1 балл каждая)

1 или 2

S

Инсульт

1

B

Кровотечение

1

L

Лабильное МНО

1

E

Возраст > 65 лет

1

D

Некоторые лекарства или алкоголь (1 балл каждый)

1 или 2 Максимум 9

уже знаем, есть шкала CHA2DS2-VASc. Три балла и более по шкале HAS-BLED – призыв к их более осторожному назначению, более тщательному контролю, в ряде случаев – к коррекции

39

дозы. Отметим, что некоторые ФР (кровотечения, артериальная гипертензия, инсульт и возраст старше 65 лет) одновременно являются ФР тромбоэмболических осложнений.

КАРДИОЛОГИЯ

Показания к антитромботической терапии в соответствии с новой шкалой можно сформулировать следующим образом. При наличии одного «большого» ФР или двух и более «клинически значимых небольших», т. е. при количестве баллов по шкале 2 и более, рекомендовано назначать пероральные антикоагулянты (ПА). При одном «клинически значимом небольшом» ФР можно выбирать между ПА или ацетилсалициловой кислотой в суточной дозе от 75 до 325 мг, но преимущество следует отдавать ПА. Наконец, при отсутствии ФР может быть назначена ацетилсалициловая кислота, но предпочтительно обойтись без антитромботической терапии. Показания к назначению ацетилсалициловой кислоты в настоящее время представляются весьма скромными. Это продиктовано двумя важными обстоятельствами. С одной стороны, преимущество ПА перед антиагрегантами для профилактики ТЭ никаких сомнений не вызывает. С другой – представления о том, что антиагреганты более безопасны, чем ПА, в плане риска кровотечений, оказались несостоятельными.

КАРДИОЛОГИЯ

2014 | №11

Помимо терапии антиагрегантами, существует и нефармакологическая альтернатива лечению ПА. Это закрытие ушка ЛП как основного места тромбообразования специальным устройством, окклюдером, а также его хирургическая резекция или ушивание. Разработанные в последнее время малоинвазивные методики окклюзии отверстия ушка ЛП получают все более широкое распространение. Их роль в профилактике ТЭ отражена в современных рекомендациях по лечению ФП, хотя класс показаний пока невысок. Процедура может быть рекомендована только при наличии противопоказаний к приему ПА. Она является весьма дорогостоящей и пока не выполняется в рамках высокотехнологичной медицинской помощи. Что же

Радикально изменили наши представления об антитромботической терапии у больных с неклапанной ФП новые ПА. Это прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этексилат) и прямые ингибиторы фактора Ха, такие как апиксабан, бетриксабан, ривароксабан и эдоксабан. В отличие от антагонистов витамина К, которые блокируют образование нескольких активных витамин К-зависимых факторов свертывания крови, II, VII, IX и Х, эти препараты блокируют активность только одного этапа коагуляции. В настоящее время в России зарегистрированы три новых ПА: апиксабан (Эликвис®), дабигатрана этексилат (Прадакса®) и ривароксабан (Ксарелто®). Появление в нашем арсенале новых ПА вполне можно назвать революцией: ведь они обладают целым рядом принципиально важных преимуществ перед антагонистами витамина К, представленных на рисунке. К ним следует отнести: ■ сравнимую эффективность в отношении профилактики ИИ и системных ТЭ при большей безопасности в отношении риска больших кровотечений, в частности геморрагического инсульта;

ЗАКРЫТИЕ УШКА ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ ОККЛЮДЕРОМ

касается хирургической резекции или ушивания ушка ЛП, то они, видимо, не имеют самостоятельного значения и

выполняются как сопутствующая процедура только в рамках операций на открытом сердце.

ОБЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВА НОВЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ В СРАВНЕНИИ С ВАРФАРИНОМ

■ Сравнимая эффективность в отношении профилактики инсульта и тромбоэмболий при большей безопасности в отношении риска «больших» кровотечений, в частности геморрагического инсульта ■ Тенденция к снижению смертности ■ Меньшее взаимодействие с другими лекарствами и пищевыми продуктами ■ Отсутствие необходимости постоянного контроля за показателями свертываемости крови

■ тенденцию к снижению смертности; ■ меньшее взаимодействие с другими лекарствами и пищевыми продуктами; ■ отсутствие необходимости постоянного контроля над показателями свертываемости крови. Последнее обстоятельство представляется особенно важным для России: у нас при лечении варфари-

40

ном проблемы с контролем МНО особенно велики. Обсудим новые ПА с соблюдением той очередности, с которой заканчивались масштабные многоцентровые исследования их эффективности и безопасности в сравнении с варфарином, после чего они были рекомендованы к применению FDA, Европейским агентством по лекарствам и Фармкомитетом России.

2014 | №11

RE-LY ИССЛЕДОВАНИЕ ПО РАНДОМИЗИРОВАННОЙ ОЦЕНКЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ АНТИКОАГУЛЯЦИОННОЙ ТЕРАПИИ (THE RANDOMIZED EVALUATION OF LONG-TERM ANTICOAGULATION THERAPY TRIAL)

0,04

0,8

Варфарин Дабигатран 110 мг

0,03

0,6

КАРДИОЛОГИЯ

0,05

1,0 Кумулятивный риск опасности

Итак, дабигатрана этексилат (Прадакса ®). Это низкомолекулярное пролекарство, не обладающее фармакологической активностью. Однако после приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, превращается в дабигатран, конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина. Максимальная концентрация в плазме достигается через ½–2 ч после приема, а время полувыведения составляет 12–14 ч. На 80% дабигатран выводится почками. Он практически не взаимодействует с продуктами и сравнительно мало взаимодействует с лекарствами. Эффективность и безопасность дабигатрана этексилата в сравнении с варфарином изучалась в исследовании RE-LY (Stuart J. Connolly et al., 2009). В нем участвовал 951 центр из 44 стран мира. Всего было включено 18 113 пациентов с ФП (примерно поровну с пароксизмальной, персистирующей и хронической) и хотя бы одним из следующих факторов риска: ИИ или ТИА в анамнезе, фракция выброса 40% и менее, хроническая сердечная недостаточность II ф.к. и более, возраст 75 лет и более. Для больных в возрасте от 65 до 74 лет было необходимо наличие одного из следующих факторов риска: сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца. Первичной совокупной конечной точкой эффективности была суммарная частота развития инсультов, как ишемических, так и геморрагических, а также системных ТЭ. Первичной конечной точкой безопасности были т. н. большие геморрагические осложнения, т. е. геморрагические инсульты и желудочнокишечные кровотечения. Результаты исследования оказались следующи-

0,02 Дабигатран 150 мг

0,01

0,4

0,00 0

6

12

18

24

30

0,2 0,0

0

6

12

18

24

30

Месяцы

ми. Дабигатран в дозе 300 мг/сут оказался более эффективным в отношении снижения частоты инсультов и системных ТЭ. При этом в группе дабигатрана было отмечено достоверное снижение частоты ИИ или инсульта неуточненной этиологии. Дабигатран в суточной дозе 220 мг не отличался по эффективности от варфарина. Большие кровотечения чаще отмечались в группе варфарина, но достоверно их было меньше лишь в группе с низкой дозой дабигатрана. При этом геморрагический инсульт развивался достоверно реже при использовании обеих дозировок дабигатрана. В то же время у получавших дабигатран по 150 мг дважды в сутки было статистически значимо больше желудочно-кишечных кровотечений. Частота смерти от всех причин снижалась, но недостоверно, а сердечно-сосудистая смертность достоверно снижалась при лечении дабигатраном в дозе 300 мг/сут. В группах больных, принимавших дабигатрана этексилат, было выявлено большее число

41

инфарктов миокарда: недостоверное для дозы 220 мг/сут и достоверное для дозы 300 мг. Обсуждение ассоциации лечения дабигатраном с увеличением риска острого коронарного синдрома с высказыванием противоположных точек зрения продолжается до настоящего времени. Пока, видимо, в течение 1 года после острого коронарного синдрома назначать препарат не следует. Дабигатран стал разумной альтернативой варфарину у больных, которым выполняется кардиоверсия, что нашло отражение как в европейских, так и российских рекомендациях по лечению ФП. Около полугода назад зарегистрировано еще одно важное для пациентов с ФП показание для применения дабигатрана этексилата: профилактика и лечение тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

2014 | №11

Для профилактики ТЭ при ФП основной дозой дабигатрана этексилата являются 150 мг дважды в сутки. На слайде представлены клинические ситуации, требующие соблюдения осторожности, а также использования препарата в более низкой дозе 110 мг дважды в сутки.

ПРИМЕНЕНИЕ ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТА

С осторожностью, а также в более низкой дозе 110 мг ДВАЖДЫ В СУТКИ, следует:

КАРДИОЛОГИЯ

■ при высоком риске кровотечений (индексе HAS-BLED ≥ 3); ■ при умеренно выраженной ХПН с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин; ■ при наличии лишь 1 не основного клинически значимого фактора риска инсульта; ■ при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как амиодарон, хинидин и верапамил (сочетание с дронедароном противопоказано); ■ при наличии гастрита, эзофагита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни; ■ при возрасте пациентов > 80 лет, с осторожностью – при возрасте 75–80 лет.

Определение клиренса креатинина необходимо у всех пациентов перед началом лечения новыми ПА, в т. ч. и препаратом Прадакса®. Дабигатран противопоказан пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. Во время лечения необходимо оценивать функцию почек в тех клинических ситуациях, когда можно подозревать ее снижение. У пожилых пациентов (старше 75 лет) и у пациентов с нарушением функции почек необходимо оценивать их функцию не менее 1–2 раз в год. Располагая значением креатинина плазмы крови, можно без труда самостоятельно рассчитать клиренс креатинина по одной из известных формул. Общепринятой является формула Кокрофта – Голта. Есть упрощенная формула расчета: ее, как правило, бывает вполне достаточно.

РАСЧЕТ КЛИРЕНСА КРЕАТИНИНА

Формула Кокрофта – Голта (Cockroft – Gault) 1,228  [140 – возраст]  вес тела (кг)  0,85 (для женщин) креатинин плазмы (мкмоль/л)

Приблизительный расчет [140 – возраст]  вес тела (кг) креатинин плазмы (мкмоль/л

42

2014 | №11

ROCKET-AF ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ПРЕДОТВРАЩЕНИЮ ИНСУЛЬТА И ЭМБОЛИИ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (THE PREVENTION OF STROKE AND EMBOLISM TRIAL IN ATRIAL FIBRILLATION)

Популяция «в соответствии с протоколом» 90

6

80

5

70

4

60

3

50

Варфарин

2

40

КАРДИОЛОГИЯ

100 Кумулятивная частота, %

Следующий из зарегистрированных новых ПА – ривароксабан (Ксарелто®). Ривароксабан – прямой специфический селективный ингибитор Ха-фактора, катализирующего преобразование протромбина в тромбин. Он не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует образование тромбина посредством ингибирования фактора Ха. Его максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 ч после приема, время полувыведения составляет 11–13 ч. Как и дабигатрана этексилат, ривароксабан минимально взаимодействует с продуктами и в еще меньшей степени – с лекарствами. 1/3 препарата выводится почками в виде неизмененной активной субстанции, 2/3 метаболизирует в печени, после чего уже в виде неактивного метаболита половина подвергается гепатобилиарной элиминации, а половина выводится с мочой. Эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с варфарином изучалась в исследовании ROCKET-AF (Manesh R. Patel et al., 2011). В нем участвовало 1 178 центров из 45 стран. Всего было включено 14 264 пациента с ФП в возрасте 18 лет и старше. Критериями включения были наличие в анамнезе ИИ, ТИА, системной ТЭ вне центральной нервной системы или двух и более из следующих факторов: хроническая сердечная недостаточность или фракция выброса 35% и менее, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет. Средняя сумма баллов по шкале CHADS2 составила 3,5 и была существенно больше, чем в исследовании RE-LY с дабигатраном (2,1). В группе ривароксабана больные получали препарат 20 мг/сут или 15 мг/сут при клиренсе креатинина от 30 до 49 мл/мин. Первичной конечной точкой эффективности являлась суммарная частота ишемического, геморрагического инсультов и

Ривароксабан

1

30

0 0

20

120 240 360 480 600 720 840

10 0 0

120

240

360

480

600

720

840

Время от момента рандомизации, дни

артериальных ТЭ, а первичной конечной точкой безопасности – суммарная частота больших и имеющих клиническое значение небольших кровотечений. Анализ «в соответствии с лечением по протоколу», когда неблагоприятные исходы учитывались у всех без исключения рандомизированных в соответствии с протоколом больных, показал, что ривароксабан оказался сопоставимым по эффективности с варфарином (p < 0,001 для гипотезы о не меньшей эффективности). В популяции «в соответствии с назначенным лечением» частота инсульта или системных ТЭ в группе ривароксабана оказалась достоверно ниже, чем в группе варфарина. При анализе вторичных конечных точек эффективности в группе ривароксабана была выявлена тенденция к снижению смертности от всех причин. Отдельный анализ частоты ИИ в группах ривароксабана и варфарина достоверных различий не выявил. Частота первичной конечной точки безопасности оказалась одина-

43

ковой в группах ривароксабана и варфарина. Количество больших кровотечений существенно не различалась, но внутричерепные кровотечения возникали достоверно реже в группе ривароксабана. С другой стороны, крупные кровотечения из желудочнокишечного тракта в группе ривароксабана отмечались достоверно чаще. Отметим, что в отличие от геморрагического инсульта желудочно-кишечное кровотечение представляется вполне разрешимой клинической ситуацией для большинства пациентов. Поэтому выявленная для ривароксабана (и, как было отмечено ранее, дабигатрана этексилата) взаимосвязь – важное преимущество новых ПА. Кратко подводя итог, можно заключить, что ривароксабан как минимум не менее эффективен и при этом более безопасен, чем варфарин. В совсем недавно появившихся новых (март 2014 г.) рекомендациях по лечению ФП ACC/AHA/HRS указано, что на фоне лечения ривароксабаном можно проводить электрическую или фармакологическую кардиоверсию.

2014 | №11

Еще одна позитивная новость, касающаяся ривароксабана, связана с возможностью его использования для лечения тромбозов глубоких вен и ТЭ ветвей легочной артерии. В России применение ривароксабана по этим показаниям зарегистрировано в августе 2013 г. Основанием для этого послужили результаты исследования EINSTEIN. Та ветвь этого исследования, в которую включались пациенты с ТЭ легочной артерии, получила название EINSTEIN PE (H.R. Büller et al., 2012). Всего было включено 4 832 больных, из которых 2 419 получали ривароксабан, а 2 413 – стандартную терапию эноксапарином и варфарином. Первичной конечной точкой эффективности была совокупность тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии с клиническими проявлениями, с летальным исходом или без него. Первичную конечную точку безопасности составили большие и прочие клинически значимые кровотечения. В течение года наблюдения не было выявлено различий по эффективности между ривароксабаном и стандартной

Что же касается большинства клинических ситуаций, т. е. профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП, основной дозой ривароксабана является 20 мг один раз в сутки. В отличие от всех остальных новых ПА, применение которых не связано с пищей, ривароксабан принимается вместе с едой. Такой прием существенно увеличивает его концентрацию в плазме крови. Однократный в сутки прием – это, пожалуй, достаточно важное преимущество препарата. Во всяком случае, по приверженности к лечению ривароксабан опережает и дабигатран, и тем более варфарин. На слайде представлены клинические ситуации, требующие осторожности, а также использования препарата в более низкой дозе 15 мг/сут.

3,0 2,5 Кумулятивная частота ВТЭ, %

КАРДИОЛОГИЯ

EINSTEIN PE ПЕРОРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РИВАРОКСАБАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ЭМБОЛИИ (ORAL RIVAROXABAN FOR THE TREATMENT OF SYMPTOMATIC PULMONARY EMBOLISM)

Ривароксабан (n = 2,419)

2,0 Эноксапарин/АВК (n = 2,413)

1,5 1,0 HR 1,12; 95% Cl, 0,75–1,68; p = 0,003 для non-inferiority

0,5 0 0

60

120 180 240 Время до события, дни

терапией. Частота событий, соответствующих первичной конечной точке безопасности, была схожей, но частота больших кровотечений в группе ривароксабана была достоверно меньше. Таким образом, можно утверждать, что ривароксабан, будучи не менее эффективным и более безопасным, чем стандартная терапия, становится очевидной

300

360

альтернативой еще и в лечении и профилактике ТЭ легочной артерии, весьма частого осложнения у пациентов с ФП. Схема назначения ривароксабана в этой клинической ситуации не вполне обычна: в течение 3 нед. пациент должен получать 15 мг препарата дважды в сутки, далее – 20 мг 1 раз в сутки.

ПРИМЕНЕНИЕ РИВАРОКСАБАНА

С осторожностью, а также в более низкой дозе 15 мг В СУТКИ, следует: ■ при высоком риске кровотечений (индексе HAS-BLED ≥ 3); ■ при хронической почечной недостаточности с клиренсом креатинина от 15 до 49 мл/мин (при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин ривароксабан не назначают); ■ при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (кетоконазол, ритонавир, дифенин, карбамазепин, антибиотики кларитромицин и эритромицин и др.). Осторожность необходима при лечении больных с повышенным риском кровотечения, в т. ч. при врожденных и приобретенных заболеваниях, приводящих к кровотечениям, плохо контролируемой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудочно-кишечного тракта в стадии обострения или недавно перенесенным обострением, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенных кровоизлияниях и операциях (нейрохирургических, офтальмологических и др.).

44

2014 | №11

ARISTOTLE АПИКСАБАН ПРИ УМЕНЬШЕНИИ ЧАСТОТЫ ИНСУЛЬТОВ И ДРУГИХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (THE APIXABAN FOR REDUCTION IN STROKE AND OTHER THROMBOEMBOLIC EVENTS IN ATRIAL FIBRILLATION)

0,05

1,0

Варфарин

0,04

0,8

0,03

0,6

Апиксабан

0,02 0,01

0,4

0,00 0

0,2 0,0

КАРДИОЛОГИЯ

Первичная конечная точка: инсульт или системная эмболия

Пациенты с событиями, %

Апиксабан – несколько менее известный в России препарат, чем дабигатран и ривароксабан. Он был зарегистрирован лишь в 2013 г. под торговым названием Эликвис®. Это нейтральный бициклический пиразол, он не является пролекарством. Апиксабан, так же как и ривароксабан, прямой специфический селективный ингибитор Ха-фактора, катализирующего преобразование протромбина в тромбин. Соответственно, он тоже не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует образование тромбина посредством ингибирования фактора Ха. Его биодоступность составляет 50%, а связывание с белками плазмы – 87%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–4 ч после приема, время полувыведения составляет 12 ч. 27% апиксабана элиминируется почками, он не имеет активных циркулирующих метаболитов. Препарат минимально взаимодействует с продуктами и лекарствами. Эффективность и безопасность апиксабана в сравнении с варфарином изучалась в исследовании ARISTOTLE (C.B. Granger et al., 2011). В нем участвовало более 1 000 центров из 40 стран мира, был включен 18 201 пациент с ФП или трепетанием предсердий, 18 лет и старше. Критерии включения – по крайней мере один из следующих: возраст 75 лет и более, наличие в анамнезе ИИ, ТИА или системной ТЭ вне центральной нервной системы, клиника хронической сердечной недостаточности в предшествующие 3 мес. или фракция выброса 40% и менее, артериальная гипертензия или сахарный диабет, требующие медикаментозной коррекции. Первичной конечной точкой эффективности была суммарная частота любого инсульта и системных

6

Уровень опасности р = 0,01

0

6

18

24

30

0,79 (95% Cl, 0,66–0,95)

12

ТЭ. Вторичной конечной точкой – смерть от всех причин. Первичной конечной точкой безопасности были большие кровотечения. Средняя продолжительность исследования составила 1,8 года. Большинству больных апиксабан назначался в дозе 5 мг дважды в сутки.

2,5 мг 2 раза в сутки назначалось при наличии по меньшей мере двух из следующих критериев: возраст 80 лет и более, масса тела 60 кг и менее, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и более. В группе варфарина среднее время нахождения МНО в границах терапевтического диапазона составило 64%. Результаты исследования оказались следующими. Частота первичной конечной точки эффективности за период наблюдения в группе апиксабана оказалась достоверно ниже, чем у больных, принимавших варфарин, т. е. апиксабан, как и дабигатран в максимальной дозе, оказался более эффективным для профилактики ТЭ, чем варфарин.

45

12

18

24

30

Кроме того, частота геморрагического инсульта, одного из компонентов первичной конечной точки, также была ниже в группе апиксабана. Частота такой важной вторичной конечной точки эффективности, как смертность от всех причин, тоже оказалась достоверно ниже в группе апиксабана. Анализ структуры кровотечений показал достоверное снижение относительного риска внутричерепных геморрагий на 58%. Частота кровотечений из желудочно-кишечного тракта оказалась одинаковой. По частоте ИИ и инсульта неуточненной этиологии разницы в группах апиксабана и варфарина обнаружено не было. Не было и достоверных различий между группами по частоте инфаркта миокарда. В соответствии с американскими рекомендациями по лечению ФП 2014 г. на фоне приема апиксабана допускается восстановление синусового ритма.

2014 | №11

Еще одно весьма интересное исследование под названием AMPLIFY, результаты которого опубликованы также в 2013 г. (G. Agnelli et al., 2013), напоминает EINSTEIN PE с ривароксабаном, которое мы обсуждали, и касается эффективности и безопасности апиксабана в сравнении со стандартной терапией эноксапарином и варфарином при острых венозных тромбозах. У значительной части пациентов, которые принимали участие в этом исследовании, были ТЭ ветвей легочной артерии, однако они не были выделены в отдельную ветвь. Первичной конечной точкой эффективности были рецидивы симптомных венозных тромбозов или связанные с ними смерти. Первичной конечной точкой безопасности были большие кровотечения, а также большие кровотечения в сочетании с клинически значимыми небольшими. Результаты исследования продемонстрировали отсутствие различий по эффективности между апиксабаном и стандартной терапией. При этом

В завершение обсуждения эффективности и безопасности апиксабана следует, видимо, напомнить, что основной дозой препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП являются 5 мг дважды в сутки. На рисунке представлены клинические ситуации, требующие осторожности, а также использования препарата в более низкой дозе 2,5 мг 2 раза в сутки.

100 3

90 80 % пациентов

КАРДИОЛОГИЯ

AMPLIFY ПЕРОРАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ АПИКСАБАНОМ ОСТРОЙ ВЕНОЗНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИИ (ORAL APIXABAN FOR THE TREATMENT OF ACUTE VENOUS THROMBOEMBOLISM)

70

Эноксапарин/Варфарин (события: 71/2704)

2

60

Апиксабан (события: 59/2691)

50

1

40 30

0 0

20

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

10 0

0

30

60

90

120

150

180

210

240

270

300

Дней до венозной ТЭ или связанной с ней смерти

апиксабан оказался существенно более безопасным, чем варфарин. Таким образом, результаты лечения и профилактики венозных тромбозов и ТЭ легочной артерии апиксабаном и рива-

роксабаном оказались сходными. Можно ожидать, что и апиксабан вскоре будет зарегистрирован для применения по этим показаниям.

ПРИМЕНЕНИЕ АПИКСАБАНА

С осторожностью, а также в более низкой дозе 2,5 мг 2 раза в сутки следует: при наличии любых двух факторов риска из следующих трех: возраст ≥ 80 лет, вес ≤ 60 кг, уровень креатинина >1,5 мг/дл (133 млмоль/л). Кроме того, осторожность и применение более низкой дозы необходимы при тех же обстоятельствах, которые были описаны для ривароксабана.

46

2014 | №11

ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ ПЕРОРАЛЬНОГО АНТИКОАГУЛЯНТА (В СООТВЕТСТВИИ С НАЦИОНАЛЬНЫМИ РЕКОМЕНДАЦИЯМИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ФП)

1. Пациенты с ФП в исследованиях с новыми ПА различались по риску инсульта, определяемого по шкале CHADS2: в исследовании с ривароксабаном риск инсульта оказался выше (3,5 по шкале CHADS2), чем с апиксабаном и дабигатраном (2,1 по шкале CHADS2).

2. По эффективности в отношении снижения совокупной частоты инсульта и артериальных ТЭ апиксабан и дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходят варфарин, а эффективность дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки и ривароксабана сравнима с варфарином.

3. Преимущество перед варфарином в отношении снижения относительного риска ИИ и инсульта неуточненной этиологии отмечено только у дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки.

4. При учете совокупной частоты крупных кровотечений безопасность дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки и ривароксабана сравнима с варфарином, а апиксабана и дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки имеет преимущество перед варфарином.

5. При сравнении с варфарином использование обеих доз дабигатрана, ривароксабана и апиксабана сопряжено с более низким относительным риском геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений; при использовании дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки и ривароксабана повышается относительный риск крупных кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

47

КАРДИОЛОГИЯ

На слайде представлены сформулированные в последних российских рекомендациях по лечению ФП основные принципы, которые должны помочь выбрать оптимальный препарат из числа зарегистрированных в России.

2014 | №11

Помимо трех новых ПА, уже зарегистрированных в России, появился четвертый, эффективность и безопасность которого, как обычно, в сравнении с варфарином изучалась в масштабном многоцентровом исследовании ENGAGE AF-TIMI 48, завершившемся лишь в конце 2013 г. Речь идет об эдоксабане. Это еще один ингибитор Xa-фактора. Его биодоступность составляет 62%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–3 ч после приема, время полувыведения составляет 9–11 ч. 50% эдоксабана элиминируется почками. В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (Robert P. Giugliano et al., 2013) участвовало 1 393 центра из 46 стран. Всего было включено 21 105 пациентов 21 года и старше с документированной электрокардиографически ФП в течение 12 мес. перед рандомизацией. Критерием включения было наличие 2 и более баллов по шкале CHADS2. Первичной конечной точкой эффективности была суммарная частота любого инсульта и системных ТЭ, а первичной конечной точкой безопасности – большие кровотечения. Вторичными композитными конечными точками были следующие: ■ инсульт, системная ТЭ или кардиоваскулярная смерть (включая кровотечения); ■ инфаркт миокарда, инсульт, системная ТЭ или кардиоваскулярная смерть; ■ инсульт, системная эмболия или смерть от любой причины.

Инсульт или системное эмболическое событие Относительный риск и 97% доверительные интервалы Эдоксабан в высоких дозах /варфарин, 0,87 (0,73–1,04); p = 0,08 Эдоксабан в низких дозах /варфарин, 1,13 (0,96–1,34); p = 0,10

100 Пациенты с событиями, %

КАРДИОЛОГИЯ

AMPLIFY ПЕРОРАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ АПИКСАБАНОМ ОСТРОЙ ВЕНОЗНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИИ (ORAL APIXABAN FOR THE TREATMENT OF ACUTE VENOUS THROMBOEMBOLISM)

90

3

80 70

Эдоксабан в низких дозах Варфарин

2

60 50

Эдоксабан в высоких дозах

1

40 30 20

0 0

10 0

0

0,5

0,5

1,5

1,5

2,0 2,0

2,5 2,5

3,0 3,0

3,5 3,5

Годы

Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в три группы. Первая получала высокую дозу эдоксабана 60 мг/сут, вторая – 30 мг/ сут. При этом в каждой из групп пациенты получали половинную дозу препарата, если на момент рандомизации или в течение исследования у них был выявлен один из следующих факторов: клиренс креатинина от 30 до 50 мл/ мин, масса тела 60 кг и менее, дополнительный прием ингибиторов P-гликопротеина верапамила, хинидина и дронедарона. Таким образом, в этих двух группах больные получали от 15 до 60 мг эдоксабана. Третья группа получала варфарин.

48

Не углубляясь в детали этого весьма интересного исследования, обратимся к выводам, сделанным авторами финальной публикации. Вот они: оба варианта однократного в сутки приема эдоксабана не уступали варфарину по эффективности в профилактике инсультов и системных ТЭ, существенно снижая при этом риск кровотечений и смерти по сердечно-сосудистым причинам. Нам остается, таким образом, только ждать, когда эдоксабан будет зарегистрирован в России. А ведь «на подходе» и новые препараты, например бетриксабан, клинические испытания которого завершаются в настоящее время.

Реклама

2014 | №11

Е.С. АКАРАЧКОВА, д.м.н., О.В. КОТОВА, к.м.н., И.В. РЯБОКОНЬ, к.м.н. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

НЕВРОЛОГИЯ

ДЕПРЕССИЯ И ИНСОМНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ИБС Статья посвящена взаимосвязи между депрессивными расстройствами и заболеваниями сердечнососудистой системы. По данным эпидемиологических исследований, практически каждый пятый пациент с ишемической болезнью сердца страдает депрессией. Сочетание тревожно-депрессивного расстройства и ИБС затрудняет диагностику и лечение обоих заболеваний и ухудшает прогноз. Авторы указывают на необходимость дифференцированного подхода к ведению таких пациентов, особое внимание уделяется коррекции инсомнии. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, депрессивное расстройство, нарушения сна, блокаторы гистаминовых H1-рецепторов, доксиламин

Эпидемиологические исследования установили, что частота депрессий на фоне существующей ИБС составляет около 20%, т. е. каждый пятый пациент с ИБС страдает депрессией. Симптоматические депрессии наиболее часто (40%) отмечаются у пациентов с ИБС. Распространенность депрессий в постинфарктном периоде достигает 40–65%, в 18–25% случаев у больных развиваются тяжелые депрессии, которые длятся не менее года. У данной категории больных значительно повышен уровень инвалидизации, суицида, смерти. Так, большое депрессивное расстройство диагностируется у 16% пациентов в течение первых 10 дней после острого инфаркта миокарда (ОИМ). В то же время достоверно возрастает смертность больных от сердечной недостаточности (СН) после ОИМ с депрессией по сравнению с аналогичной категорией пациентов, но без депрессии. По мнению экспертов ВОЗ, к 2030 г. депрессия станет самым частым заболеванием на планете [9]. Депрессии относятся к наиболее распространенным психическим расстройствам, наблюдающимся у больных ишемической болезнью сердца. По данным J. Strik (2004 г.), частота депрессий среди пациентов с ИБС, наблюдающихся в стационаре, достигает 31%. Т.В. Довженко (2008 г.) отмечает, что симптомы депрессии и тревоги выявляются у 61,45% пациентов с ИБС. При изучении влияния депрессии на прогноз ИБС выявлено, что депрессия является мощным независимым предиктором смертности у больных с установленной ИБС. По данным разных авторов, уровень смертности у пациентов, перенесших ИМ и страдающих депрессией, в 3–6 раз выше, чем у больных, перенесших ИМ и не имеющих признаков депрессии. Значение депрессии в качестве предиктора сердечно-сосудистых катастроф носит более акцентированный характер у больных с аритмиями, а также у пожилых пациентов с ИБС. Установлено, что при диагностированной депрессии у 70-летнего мужчины вероятность сердечно-сосудистой катастрофы почти в 2 раза выше, чем у мужчины того же возраста без депрессии. Важно отметить, что негативное влияние на прогноз оказывает не только т. н. большая депрессия, но и депрессия легкой степени тяжести. Депрессия ассоциируется с высокой смертностью от СН у больных после ИМ. Так, по данным K.H. Ladwig et al., у 20,7% пациентов,

И

шемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем. Последнее обстоятельство связано с широким распространением этого заболевания. По статистике, в Европе ИБС и инсульт головного мозга определяют 90% от всех заболеваний сердечно-сосудистой системы, что характеризует ИБС как одно из самых часто встречающихся заболеваний. Актуальность проблемы лечения сердечно-сосудистых заболеваний ишемического генеза и предупреждения развития фатальных осложнений на сегодняшний день является одним из важных направлений современной медицины. Судьба больных ИБС, составляющих существенную часть контингента, наблюдаемого врачами, во многом зависит от адекватности проводимого амбулаторного лечения, от качества и своевременности диагностики клинических форм болезни. Согласно обобщенным результатам нескольких отечественных исследований, среди больных ИБС доля пациентов с расстройствами депрессивного спектра (от 18 баллов и более по шкале CES-D) достигает 55,7%. Достаточно велика и доля пациентов с психопатологически завершенными депрессивными состояниями (33,1%) [1]. Между депрессивными расстройствами и заболеваниями сердечно-сосудистой системы существует определенная взаимосвязь, которую стали замечать довольно давно. Так, в 1937 г.

B. Malzberg, изучая пациентов с инволюционной меланхолией, обнаружил шестикратное увеличение смертности среди них в сравнении с общей популяцией и впервые выявил ассоциацию депрессии и смертности с ИБС. В 1970-е гг. ученые предложили новые подходы к изучению данной проблемы. В проспективных долгосрочных исследованиях было выявлено увеличение в 3–4 раза риска развития острых коронарных катастроф у пациентов, перенесших депрессивные расстройства. Оказалось, что эмоциональные расстройства коррелируют с более тяжелым течением соматического заболевания и трехкратным увеличением смертности.

50

имевших депрессивный эпизод перед ИМ, ухудшалось состояние вследствие развития СН. С другой стороны, в ходе специальных исследований было показано, что возникновение и течение некоторых кардиологических заболеваний (гипертония, стенокардия, инфаркт миокарда) непосредственно связаны с нарушением сна. 20% инфарктов миокарда и 15% случаев внезапной смерти приходится на время ночного сна, при этом инфаркты миокарда, развившиеся в ночные часы, имеют более тяжелое течение и неблагоприятный прогноз. Приступы стенокардии также часто возникают в вечерние и ночные часы и вызывают инсомнию. Нередко соотношение между субъективными оценками сна и его объективными характеристиками неоднозначны. Так, больные с депрессией часто предъявляют жалобы на полное отсутствие сна в течение многих ночей, что является проявлением псевдоинсомнии (недооценкой сна). Основным симптомообразующим фактором в данном случае является нарушение восприятия собственного сна, связанное с особенностями ощущения времени в ночные часы. Механизмы отрицательного влияния депрессии на прогноз ИБС пока изучены недостаточно. Известно, что, помимо дефектов физиологических характеристик тромбоцитов, у больных депрессией отмечается снижение контроля за частотой сердечных сокращений и сердечным ритмом как следствие нарушенного баланса в автономной нервной системе. При проведении у больных с депрессивными и тревожно-депрессивными расстройствами холтеровского мониторирования ЭКГ обнаружена пониженная вариабельность сердечного ритма, причем степень ее снижения коррелирует с выраженностью симптоматики: чем выраженнее депрессия, тем более низкая вариабельность сердечного ритма. Пониженная вариабельность сердечного ритма, отражающая сниженный парасимпатический тонус, приводит к несбалансированной симпатической стимуляции сердца, что способствует развитию желудочковых аритмий, повышенной адгезивности тромбоцитов и может стать причиной повышенной сердечно-сосудистой смертности. Свидетельством нарушенного контроля у больных депрессией со стороны автономной нервной системы являются данные о том, что у пациентов с ИБС и депрессией снижена барорецепторная чувствительность. Еще один механизм, объясняющий связь между депрессией и повышенной смертностью у больных ИБС, – влияние депрессии на приверженность больных к лечению. При наличии депрессии больные ИБС реже придерживаются здорового образа жизни, не выполняют врачебные рекомендации по соблюдению диеты, отказу от курения, режиму физической активности, ограничению алкоголя. Депрессивная и тревожно-депрессивная симптоматика отрицательно влияет и на приверженность больных к рекомендованной кардиологом медикаментозной терапии. У больных ИБС, страдающих депрессией, затруднено проведение реабилитации и мероприятий по вторичной профилактике. Сочетание психической патологии и ИБС усложняет диагностику и процесс лечения обоих заболеваний и ухудшает прогноз [10]. Для депрессивного синдрома характерно сниженное настроение (тоска), раздражительность и тревожность

или их сочетание. Имеют место неуверенность в себе, сниженная самооценка, недовольство собой, чувство вины, снижение способности получать удовольствие, утрата интереса к обычной деятельности, потеря привязанностей, замкнутость, ощущение безнадежности, беспомощность, повышенная зависимость, в тяжелых случаях возникают мысли о смерти или самоубийстве. К соматическим проявлениям депрессии относятся психомоторное торможение, утомляемость. Отмечают характерное нарушение сна – бессонницу в ранние утренние часы. Тревога и депрессия могут проявляться только соматическими расстройствами, когда пациенты жалуются лишь на нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, не сообщая об эмоциональном дискомфорте.

При изучении влияния депрессии на прогноз ИБС выявлено, что депрессия является мощным независимым предиктором смертности у больных с установленной ИБС. По данным разных авторов, уровень смертности у пациентов, перенесших ИМ и страдающих депрессией, в 3–6 раз выше, чем у больных, перенесших ИМ и не имеющих признаков депрессии ИБС может явиться причиной развития и видоизменения течения депрессии (нозогенные, соматогенные – сосудистые депрессии). В свою очередь, депрессии рассматриваются как независимый фактор риска ИБС и острого коронарного синдрома (ОКС), инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии. Аффективные расстройства могут не только провоцировать обострения ИБС (ОКС), но и оказывать неблагоприятное воздействие на формирование симптоматики и течение соматического страдания (рецидивирующие, продолжительные приступы стенокардии, нарушения сердечного ритма, высокая частота коронарных катастроф). Депрессивные расстройства рассматриваются в качестве важного фактора, повышающего смертность у больных ИБС. Так, при сравнении данных о летальности после ИМ у больных, не обнаруживающих аффективных расстройств, и у лиц, страдающих депрессией, оказывается, что превышение показателя смертности у больных с коморбидными ИМ и депрессиями над аналогичным показателем у пациентов без аффективных расстройств составляет 13,5% через 6 мес. и 14% – через /18 мес. после коронарной катастрофы [13]. У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями депрессия часто сочетается с нарушением суточных ритмов. Выделяют два варианта расстройств сна у кардиологических больных: ■ бессонница ранних пробуждений; ■ расстройство наступления сна с бессонницей частых пробуждений. Инсомнические нарушения при бессоннице ранних пробуждений представлены преждевременным прекращением сна, сокращением его продолжительности, отсутствием чувства отдыха. Пациенты «приспосабливаются» к нарушениям сна, подстраивая под них свой распорядок дня.

51

НЕВРОЛОГИЯ

2014 | №11

НЕВРОЛОГИЯ

2014 | №11

дефицита, что способствует социальной дезадаптации. Некоторые бензодиазепины могут вызывать сосудистую гипотонию у лиц пожилого возраста и у пациентов с нарушениями сосудистого тонуса. У больных с ишемической болезнью сердца возможно развитие рефлекторной тахикардии. При определении у пациента проявлений депрессии (как явной, так и маскированной), а также при инсомнии, вызванной депрессией, в качестве препаратов, улучшающих сон, нужно использовать антидепрессанты. Основными особенностями применения антидепрессантов у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, являются приоритет оценок переносимости и индивидуальной чувствительности над эффективностью и мощностью психотропных препаратов, а также многофакторность процессов, влияющих на конечный терапевтический результат. При этом на первый план выступает не столько оценка степени выраженности лечебного воздействия на основные характеристики психического расстройства, сколько достижение баланса между полнотой реализации психофармакологического эффекта препарата с минимальной выраженностью его побочных действий.

Расстройство наступления сна с бессонницей частых пробуждений характеризуется трудностями засыпания, частыми ночными пробуждениями, зачастую в сочетании с кошмарными сновидениями. Проявления бессонницы манифестируют при появлении или усилении тревожных опасений по поводу исхода сердечно-сосудистого заболевания, страха развития в ночные часы инфаркта миокарда и/или инсульта, а также смерти во время сна. Сердечно-сосудистые расстройства сами по себе создают условия для нарушения циркадианных ритмов человека. Расстройства циркадианного ритма сна представлены типом запаздывающей и преждевременной фазы сна. Первая характеризуется трудностями инициации и окончания сна в желаемое (социально приемлемое) время. При сдвиге биологического ритма сон – бодрствование на более раннее время развивается расстройство циркадианного ритма сна, тип преждевременной фазы сна. Для больных с этим нарушением характерны ранние утренние и ночные пробуждения с невозможностью дальнейшего засыпания. К имеющимся циркадианным изменениям присоединяется и нарушение сна, обусловленное как самим течением сердечно-сосудистого заболевания, так и психическими нарушениями, которые сопровождают и утяжеляют лечение и прогноз данной патологии. На основании анализа литературных данных и клинического опыта врачей-психиатров, работающих в кардиологических стационарах, можно сделать вывод о необходимости дифференцированного подхода в лечении инсомнии при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Такой подход подразумевает определение терапевтической тактики на основании признаков, в частности психопатологических синдромов, клинических проявлений соматического заболевания. Необходимо также учитывать степень тяжести соматического состояния пациента, особенности клинической картины, наличие сопутствующей патологии, а также его социальный статус. Лечение инсомний осуществляется разными медикаментозными и немедикаментозными способами, но, как правило, должно начинаться с улучшения гигиены и режима сна, устранения стрессовых, возбуждающих (кофе, алкоголь) и мешающих сну (шум, яркий свет) факторов, гипно- или психотерапии, ауторелаксации и т. д. Эти методы нередко эффективнее приема снотворных средств. С целью коррекции нарушений сна у пациентов кардиологического профиля традиционно применяются препараты бензодиазепинового ряда, хотя они не во всем удовлетворяют требованиям эффективности и безопасности. Наиболее эффективны анксиолитики (бензодиазепины) при тревожнофобическом синдроме как причине нарушенного сна, особенно при острой ситуационной инсомнии. Назначать бензодиазепины следует с осторожностью. Необходимо помнить о возможности привыкания к данным препаратам. У пожилых пациентов можно спровоцировать синдром апноэ во сне. Кроме этого, на фоне приема данных препаратов часто отмечается чрезмерный седативный эффект, который тяжело воспринимается кардиологическими больными, страдающими астенией. Нередко наблюдается усиление когнитивного

Сердечно-сосудистые расстройства создают условия для нарушений циркадианных ритмов человека. К ним присоединяется нарушение сна, обусловленное как самим течением сердечно-сосудистого заболевания, так и психическими нарушениями, которые сопровождают и утяжеляют лечение и прогноз данной патологии Сегодня существует большой выбор современных антидепрессантов, позволяющих осуществлять рациональный выбор препарата конкретному больному. К основным классам антидепрессантов относятся: ■ ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) необратимого и обратимого действия; ■ трициклические антидепрессанты (ТЦА); ■ селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС); ■ препараты «двойного» действия (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН) и др. СИОЗС – наиболее безопасная в применении группа препаратов в общеврачебной практике, которые обладают широким спектром фармакологической активности, оказывая выраженные антидепрессивный, анксиолитический и антипанический эффекты. К указанной группе препаратов относят, в частности, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, паркосетин и циталопрам. Благоприятное соотношение эффективность/ безопасность позволяет рассматривать СИОЗС в качестве препаратов первого ряда в гериатрической практике. По сравнению с ТЦА препараты СИОЗС характеризуются практически полным отсутствием антихолинергического, антиадренерги-

52

Валокордин®-Доксиламин капли для приема внутрь 25 мг/мл

Активное вещество: доксиламина сукцинат

Снотворное средство  Сокращает время засыпания  Увеличивает и улучшает длительность и качество сна, не изменяя структуру сна  Удобно дозируется и хорошо усваивается (благодаря жидкой форме)  Разрешен к применению во время беременности1  Может назначаться в качестве замены при отказе от длительно применяемых снотворных средств  Подходит для взрослых пациентов как молодого, так и пожилого возраста 1

Показания к применению Периодические нарушения сна П Затруднения засыпания З Ночные пробуждения Н

Инструкция по медицинскому применению препарата Валокордин®-Доксиламин

Краткая инструкция по применению Показания к применению: Симптоматическое лечение периодических нарушений сна (затруднения засыпания и ночные пробуждения) у взрослых. Противопоказания: Повышенная чувствительность к доксиламину и другим компонентам препарата; закрытоугольная глаукома; гиперплазия предстательной железы, задержка мочи; детский и подростковый возраст. С осторожностью: беременность, заболевания печени, алкоголизм, черепномозговая травма или заболевания головного мозга. Способ применения и дозы: Для приема внутрь. Капли следует принимать с достаточным количеством жидкости (воды) за 30 минут – 1 час до сна. Если врачом не назначено иначе, то разовая доза препара-

та Валокордин®-Доксиламин для взрослых составляет 22 капли (что соответствует 25,0 мг доксиламина сукцината). При серьезных нарушениях сна пациент может принять максимальную дозу препарата – 44 капли (что соответствует 50,0 мг доксиламина сукцината). Общая суточная доза не должна превышать 44 капли. Продолжительность приема: При острых нарушениях сна по возможности следует ограничиться однократным применением. Чтобы при периодически появляющихся нарушениях сна проверить необходимость продолжения лечения, необходимо не позднее чем через 14 дней после начала ежедневного применения постепенно снижать дозу. Форма выпуска: флакон-капельница 20 мл.

Номер регистрационного удостоверения ЛП-000013 от 15.10.10 Подробная информация содержится в инструкции по применению. www.krewel-meuselbach.ru

На правах рекламы

НЕВРОЛОГИЯ

2014 | №11

ние, обусловленное доброкачественной гиперплазией предстательной железы, беременность и период лактации, детский и подростковый возраст до 15 лет, повышенная чувствительность к препарату. Эффективность и безопасность доксиламина у больных с нарушениями сна, в т. ч. и при наличии соматической патологии, подтверждена целым рядом исследований, в ходе которых было продемонстрировано снижение длительности засыпания у таких пациентов, увеличение

ческого и антигистаминного действий. Их назначение не требует титрования дозы. Большинство СИОЗС имеют длительный период полувыведения (около суток), позволяющий применять их 1 раз в день, а также обусловливает меньший риск развития синдрома отмены в случае резкого прекращения лечения. К частым побочным эффектам в начале лечения препаратами СИОЗС, связанным с повышением серотонинергической активности в желудочно-кишечном тракте, относится тошнота, однако она, как правило, проходит в течение первой недели лечения. В схему лекарственной терапии депрессии с инсомнией должны входить эффективные снотворные препараты (доксиламин, зопиклон, золпидем, залеплон) для достижения быстрой компенсации нарушенного сна в первые 2 нед. от начала лекарственной терапии, пока не проявится действие антидепрессантов – препаратов основного ряда лечения депрессии, т. к. это способствует, в частности, большему взаимопониманию между врачом и пациентом и частично облегчает состояние больного. Одним из современных снотворных препаратов, назначаемых при инсомнии в настоящее время, является Валокордин-Доксиламин, в состав которого входит доксиламина сукцинат. Доксиламина сукцинат относится к классу этаноламинов из группы блокаторов гистаминовых H1-рецепторов и оказывает седативное и атропиноподобное действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, при этом не оказывая отрицательного влияния на фазы сна. Длительность действия доксиламина от 3 до 6 ч. Препарат принимают с достаточным количеством жидкости (воды) за 30 мин – 1 ч до сна. Разовая доза препарата ВалокординДоксиламин для взрослых составляет 22 капли (что соответствует 25,0 мг доксиламина сукцината). При серьезных нарушениях сна пациент может принять максимальную дозу препарата – 44 капли (что соответствует 50,0 мг доксиламина сукцината). Общая суточная доза не должна превышать 44 капли. Противопоказаниями к применению ВалокординаДоксиламина являются глаукома, затрудненное мочеиспуска-

В схему лекарственной терапии у пациентов с депрессией и инсомнией должны входить эффективные снотворные препараты (доксиламин, зопиклон и др.) для достижения быстрой компенсации нарушенного сна в первые 2 нед. от начала лечения антидепрессантами продолжительности сна, удлинение времени фазы быстрого сна, улучшение индекса качества сна. Необходимо помнить, что длительность назначения любых снотворных препаратов не должна превышать 3 нед. (оптимально 10–14 дней). За этот срок, как правило, не формируются привыкание и зависимость, а также не возникает проблемы отмены препарата. Пациентам старших возрастных групп следует назначать половинную (по отношению к больным среднего возраста) суточную дозировку снотворных препаратов. Форма выпуска Валокордина-Доксиламина в виде капель очень удобна, в данном случае для титрования дозы препарата. Если при индивидуальной неудовлетворенности длительностью сна объективно (полисомнографически) зарегистрированы 6 и более часов сна, назначение снотворных препаратов представляется неэффективным и следует применять психотерапию. Больным, длительно получающим снотворные препараты, необходимо проводить «лекарственные каникулы», что позволяет уменьшить дозу этого препарата или сменить его. В этих периодах можно использовать фототерапию.

ЛИТЕРАТУРА 1. Васюк Ю.А, Довженко Т.В., Школьник Е.Л., Ющук Е.В. Депрессия и хроническая сердечная недостаточность при сердечно-сосудистых заболеваниях. М., 2008.

2. Верткин А.Л., Тополянский А.В, Любшина О.В. Применение антидепрессантов в кардиологии. Леч. врач, 2001, 7: 34-9.

3. Довженко Т.В. Расстройства депрессивного спектра с кардиологическим синдромом у больных сердечнососудистыми заболеваниями (клиника, диагностика, терапия). Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2008.

4. Дробижев М.Ю., Дробижева К.Ю. Клинико-экономический анализ программы КОМПАС. Обозр. психиатр. и мед. психол. им. М.В. Бехтерева, 2006, 1 (03): 12-7.

5. Ковров Г.В., Вейн А.М. Стресс и сон. М.: Нейромедиа, 2004.

6. Копътов Ф.Ю., Медведев В.Э., Никитина ЮМ. Прогностическое значение психических и патохарактерологических расстройств в прогрессировании ИБС. Кардиол. и серд.-сосуд. хир., 2008, 3 (1): 24-7.

7. Полуэктов М.Г., Левин Я.И. Расстройства сна и их лечение. Журнал неврологии и психиатрии, 2010, 9: 70-75.

8. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М., 2003.

9. Смулевич А.Б., Медведев В.Э. Психические расстройства у больных с инфарктом миокарда. А.Л. Сыркина, Н.А. Новикова, С.А. Терехина. Острый коронарный синдром. М.: МИА, 2010.

10. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Психокардиология. М., 2005.

11. Aumiller J. Depressive and sleepless: caution of myocardial infarct risk. Secondary risk factors. MMW Fortschr. Med., 2009, 14 (151 (20)): 18-19.

12. Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C-antagonisticproperties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol, 2007, 10: 661-73.

54

2014 | №11

Н.В. ПИЗОВА, д.м.н., профессор, кафедра неврологии и медицинской генетики с курсом нейрохирургии Ярославской государственной медицинской академии Минздрава России

БОЛЬ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ: АЛГОРИТМ ДЕЙСТВИЙ

НЕВРОЛОГИЯ

В статье представлен алгоритм дифференциальной диагностики и выбора терапии при острой боли в спине.

Ключевые слова: боль в нижней части спины, вертеброгенная и невертеброгенная боль, компрессионная радикулопатия, доброкачественная скелетно-мышечная боль в спине, нейротропные витамины группы В

в спине удобно и оправдано в большинстве случаев острой боли в спине, когда пациент обследуется врачом общей практики. Острая боль в спине является доброкачественным состоянием, при котором основная задача лечения заключается в купировании болевого синдрома и сохранении повседневной активности. К клиническим признакам, заставляющим заподозрить серьезное заболевание (выявление «красных флагов») и требующим детального обследования пациента, относятся: отсутствие боли в спине в анамнезе; высокая интенсивность боли; недавняя травма; отсутствие зависимости интенсивности боли от положения тела и движений; ночные боли; возраст моложе 20 лет и старше 55 лет; факторы риска развития спинальной инфекции (наличие урогенитальной инфекции, лекарственная иммунная супрессия (прием стероидов)); онкологический процесс в анамнезе; лихорадка и необъяснимая потеря веса; общая слабость; тазовые нарушения; прогрессирующий неврологический дефицит [8, 9].

Б

оль в спине является распространенной клинической и значительной социально-экономической проблемой. Под синдромом боли в нижней части спины (БНЧС) понимают боль, локализующуюся между XII парой ребер и ягодичными складками. Клинически течение синдрома боли в нижней части спины, как правило, благоприятное, острые боли исчезают в течение одной-двух недель. В некоторых случаях, однако, острая боль становится хронической, очень трудно поддается лечению и имеет важное социально-экономическое значение. Средняя распространенность БНЧС в Великобритании составила 59% [1], в Дании – 70% [2], в Финляндии – 75% [3]. В общей популяции распространенность боли в пояснице в течение 1 месяца и 1 года варьирует по различным данным от 30 до 40% и от 25 до 60% соответственно [4–6]. Синдрому БНЧС присуща значительная этиологическая и прогностическая гетерогенность. Любая из структур позвоночника, в т. ч. межпозвоночные диски, суставы, тела позвонков, связки или мышцы, может быть причиной боли в спине [7]. Обычно БНЧС классифицируют на вертеброгенную и невертеброгенную, также различают механическую и воспалительную, первичную и вторичную, специфическую и неспецифическую. По продолжительности может быть острая боль, которая длится до 6 нед., и хроническая – свыше 12 нед. Вертеброгенные причины включают остеохондроз позвоночника; пролапс или протрузию диска; сакрализацию, люмбализацию; артроз межпозвонковых суставов; спинальный стеноз; нестабильность позвонково-двигательного сегмента, спондилолистез; функциональные нарушения (блоки позвонков); остеопоротические переломы тел позвонков; спондилоартриты. К основным невертеброгенным причинам относятся миофасциальный болевой синдром; отраженные боли при заболеваниях внутренних органов; психогенные боли. Неспецифические боли в спине определяются как боли в пояснице, связанные со скелетно-мышечными расстройствами без признаков поражения шейных, грудных, поясничных и крестцовых корешков и специфических повреждений позвоночника (спондилолистез, остеопороз, опухоли, спондилоартропатии и др.) [7]. Выделение неспецифической боли

Синдрому БНЧС присуща значительная этиологическая и прогностическая гетерогенность. Любая из структур позвоночника, в т. ч. межпозвоночные диски, суставы, тела позвонков, связки или мышцы, может быть причиной боли в спине Дифференциальную диагностику при острой боли в спине целесообразно проводить: 1) между потенциально опасными заболеваниями вертебрального и невертебрального происхождения; 2) компрессионной радикулопатией и 3) доброкачественной скелетно-мышечной («неспецифической») болью в спине. Тактика ведения пациента с острой БНЧС основана на принципах доказательной медицины и включает в себя: 1) информирование пациента; 2) исключение постельного режима; 3) назначение доказанного эффективного лечения (медикаментозное и немедикаментозное); 4) коррекция тактики ведения при ее неэффективности в течение 4–12 нед. [10, 11]. При острой БНЧС наряду с информированием пациента о причине боли, ее благоприятном исходе, целесообразности сохранения двигательной активности назначаются лекарственные средства. НПВП обладают хорошим обезболивающим эффектом и выраженным противовоспалитель-

56

2014 | №11

Алгоритм 1. Дифференциальная диагностика боли в нижней части спины БОЛЬ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ

КЛЮЧЕВЫЕ ВОПРОСЫ АНАМНЕЗА:

ДАННЫЕ ОСМОТРА:

Характер боли Локализация Иррадиация Интенсивность Провоцирующие и усиливающие боль факторы Были ли эпизоды БНЧС раньше В каком положении уменьшается боль

Осмотр области позвоночника Напряжение мышц спины Подвижность суставов Положение таза и длина ног Походка больного Симптомы натяжения Перкуссия каждого позвонка Чувствительные, двигательные, тазовые расстройства

ВЫЯВЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ, ВЫЗЫВАЮЩИХ БНЧС

Подозрение на серьезное заболевание (выявление «красных флагов») Дополнительные исследования, консультации специалистов Подтверждение серьезного заболевания

Нет данных о серьезном заболевании, исключение заболеваний внутренних органов, воспалительных и онкологических заболеваний, мышечно-скелетной системы и периферической нервной системы

Нет

Боль в спине (дорсопатия)

Да Необходимое лечение

Алгоритм 2. Выбор терапии при боли в нижней части спины БОЛЬ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ (ДОРСОПАТИЯ)

Локальная боль в спине

Хроническая

Боль с иррадиацией в конечности

Острая

• немедикаментозное лечение; • медикаментозное лечение (НПВП, опиоидные анальгетики, миорелаксанты, антидепрессанты)

Без чувствительных, двигательных, тазовых расстройств (миофасциальный и/или фасеточный синдром)

Радикулопатия (нарастающий парез, тазовые нарушения)

• информирование пациента о заболевании; • исключение постельного режима; • медикаментозное лечение (анальгетики, НПВП, миорелаксанты, витамины группы В, мягкотканная инфильтрация новокаином или лидокаином); • немедикаментозное лечение; • хирургическое лечение (по показаниям)

Купирование и регресс боли, улучшение физического и эмоционального состояния, социальная адаптация. При неэффективности лечения в течение 4–12 недель коррекция тактики ведения

57

НЕВРОЛОГИЯ

ным действием. В качестве НПВП применяется ацеклофенак, диклофенак, индометацин, мелоксикам, пироксикам, напроксен, ибупрофен и другие ЛС. В комбинации с НПВП часто используются миорелаксанты внутрь или парентерально. Лечение миорелаксантами начинают с обычной терапевтической дозы и продолжают в течение сохранения болевого синдрома. Доказано, что при острой боли в нижней части спины добавление к стандартной терапии (анальгетики или НПВП) миорелаксантов приводит к более быстрому регрессу боли, мышечного напряжения и улучшению подвижности позвоночника [11]. В случае невропатической боли (радикулопатии) эффективно использование противоэпилептических средств, среди которых высокой эффективностью обладает прегабалин. Применение нейротропных витаминов группы В является распространенным методом лечения больных с поражением периферической нервной системы, в т. ч. с неврологическими проявлениями остеохондроза позвоночника. В настоящее время поликомпонентный препарат Мильгамма, обладающий антиноцицептивным (вероятно, серотонинергическим) действием, применяется при острой, рецидивирующей и хронической вертебральной боли. Препарат Мильгамма содержит 100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина и 1000 мкг цианкобаламина. Инъекции практически безболезненны за счет наличия в составе 20 мг лидокаина и малого объема вводимого раствора. Тиамин участвует в проведении нервного импульса; обеспечивает аксональный транспорт, определяющий регенерацию нервной ткани; модулирует нервно-мышечную передачу; регулирует возбуждение нерва. Пиридоксин служит ко-фактором более чем 100 ферментам, влияет на структуру и функцию нервной ткани, в первую очередь регулируя метаболизм аминокислот, что обеспечивает нормализацию белкового обмена; участвует в синтезе различных медиаторов: катехоламинов, гистамина и тормозного медиатора ЦНС – гаммааминомасляной кислоты (ГАМК). Цианокобаламин участвует в синтезе

2014 | №11

ших дозах действительно обладают анальгезирующими свойствами, а также способны усиливать обезболивающие эффекты при применении одновременно с простыми анальгетиками или НПВП. На клиническом материале было доказано, что комбинированное применение НПВП и поливитаминных комплексов при скелетномышечных и корешковых болях оказывает более выраженное действие, чем монотерапия любым из этих препаратов [17, 18]. Метаанализ двойных слепых рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности монотерапии НПВП и комбинированной терапии НПВП + витамины B у больных с болями в спине показал, что комбинированная терапия способствовала более раннему и более выраженному наступлению болеутоляющего действия, что позволило в ряде случаев снизить дозы и сократить длительность применения НПВП [13, 19–22]. Таким образом, использование поливитаминных комплексов не только оказывает антиноцицептивное и нейротрофическое действие, но и дает возможность потенцировать действие нестероидных противовоспалительных препаратов и снизить риск развития нежелательных эффектов последних. При хронической боли в спине большое место отводится методам немедикаментозного лечения. Для уменьшения интенсивности боли применяют НПВП, опиоидные анальгетики, миорелаксанты, антидепрессанты.

НЕВРОЛОГИЯ

миелиновой оболочки аксонов нервных клеток; его введение уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы [12]. Выдвинуто предположение, что антиноцицептивный эффект комбинированного витаминного комплекса может быть обусловлен ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов [13]. Во многих работах подчеркивается, что как комбинация, так и раздельное применение витаминов В1, В6 и В12 обладают анальгезирующим эффектом.

Практика показывает, что витамины группы В в больших дозах обладают анальгезирующими свойствами и способны усиливать обезболивающие эффекты при применении одновременно с простыми анальгетиками или НПВП Показано, что комплекс витаминов группы В усиливает действие норадреналина и серотонина, главных антиноцицептивных нейромедиаторов. Кроме того, в эксперименте обнаружено подавление ноцицептивных ответов не только в заднем роге, но и в зрительном бугре [14–16]. Несмотря на то что отсутствуют крупные доказательные исследования в этом плане, практика показывает, что витамины группы В в боль-

ЛИТЕРАТУРА 1. Waxman R, Tennant A, Helliwell P. A prospective follow-up study of low back pain in the community. Spine, 2000, 25 (16): 2085-90.

2. Harreby M, Kjer J, Hessels e G, Neergaard K. Epidemiological aspects and risk factors for low back pain in 38-year-old men and women: a 25-year prospective cohort study of 640 school children. European Spine Journal, 1996, 5(5): 312-8.

3. Heliovaara M, Sievers K, Impivaara O et al. Descriptive epidemiology and public health aspects of low back pain. Annals of Medicine, 1989, 21(5): 327-33.

4. Andersson GBJ. Epidemiological features of chronic low-back pain. The Lancet, 1999, 354 (9178): 581-5.

5. Louw QA, Morris LD, Grimmer-Somers K. The prevalence of low back pain in Africa: a systematic review. BMC Musculoskeletal Disorders, 2007, 8: article 105.

6. McBeth J, Jones K. Epidemiology of chronic musculoskeletal pain. Best Practice and Research, 2007, 21 (3): 403-25.

7. Balague F, Mannion AF, Pellise F, Cedraschi C. Non-specific low back pain. The Lancet, 2011, 379 (9814): 482-91.

8. Боль: руководство для врачей и студентов. Под ред. акад. РАМН Н.Н. Яхно. М.: МЕДпресс-информ, 2009.

9. Waddell G, Burton AK. Occupational health guidelines for the management of low back pain at work: evidence review. Occup. Med., 2001, 51(2): 124-35.

10. Эрдес Ш.Ф. и др. Неспецифическая боль в нижней части спины. Клинические рекомендации для участковых терапевтов и врачей общей практики. М.: КомплектСервис, 2008.

11. Van Tulder M, Becker А, Bekkering T et al. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J, 2006, 15(2): 169-91.

12. Пизова Н.В. Мильгамма и мильгамма композитум в лечении неврологических заболеваний. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2009, 3-4: 75-81.

13. Rocha-Gonzalez HI, Teran-Rosales F, Reyes-Garcia G et al. B vitaminsincrease the analgesic effect of diclofenac in the rat. Proc. West PharmacolSoc, 2004, 47: 84-87.

14. Franca DS, Souza AL, Almeida KR et al. B vitamins induce an antinociceptiveeffect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception inmice.

Eur J Pharmacol, 2001, 421: 157-164.

15. Fu Q-G, Carstens E, Stelzer B, Zimmermann M. B vitamins suppress spinaldorsal horn nociceptive neurons in the cat. Neurosci Lett., 1988, 95: 192-197.

16. Jurna I, Carlsson KH, Komen W, Bonke D. Acute effects of vitamin B6 andfixed combinations of vitamin B1, B6 and B12 on nociceptive activity evokedin the rat thalamus: dose—response relationship and combinations withmorphine and paracetamol. Klin Wochenschr, 1990, 68: 129-135.

17. Jurna I. Analgetic and analgesiapotentiating action of B vitamins. Schmerz., 1998, 12(2): 136-141.

18. Данилов А.Б. Витамины группы В в лечении острых болей в спине: миф или реальность? Лечащий врач, 2007, 4: 1-8.

19. Reyes Garcia G, Medina Santillan R, Teran Rosales F et al. Characterization of the potentiation of the antinociceptive effect of diclofenac by vitamin B complex in the rat. J. Pharmacol. Toxicol. Meth., 1999, 42 (1): 73-77.

20. Caram Salas NL, Reyes Garcia G, Medina Santillian R et al. Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathic pain in rats: synergy with dexamethasone.

Pharmacology, 2006, 77 (2): 53-62.

21. Khan TA, Ahmad A, Haider IZ. Treatment of acute lumbago; low dose diclofenac sodium with vitamin B complex compared with diclofenac alone.

Professional Med. J., 2008, 15: 440-444.

22. Mibielli MA, Geller M, Cohen JC et al. Diclofenac plus B vitamins versus diclofenac monotherapy in lumbago: the DOLOR study. Curr. Med. Res. Opin., 2009, 25 (11): 2589-2599.

58

2014 | №11

НЕВРОЛОГИЯ

И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, д.м.н., Клиника нервных болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ РАССТРОЙСТВ СНА У ПАЦИЕНТОВ С КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ДА

Жалобы на нарушения сна

Жалобы на нарушение когнитивных функций (снижение памяти, умственной способности, концентрации внимания и др.)

НЕТ

– Неспецифические методы лечения – специфические методы лечения • Бензодиазепины • Блокаторы центральных гистаминовых H1-рецепторов • Z-гипнотики

Тип нарушений сна – инсомния – гиперсомния – парасомния – расстройства дыхания во сне и др.

НЕТ

ДА

Тип когнитивных нарушений

ЛКН (легкие когнитивные нарушения) (Н.Н. Яхно, 2005) Отдельные когнитивные симптомы, которые не вызывают затруднений в повседневной жизни, в т. ч. и в наиболее сложных формах профессиональной и социально-бытовой активности, но тем не менее могут вызвать субъективное беспокойство и представляют собой снижение когнитивных способностей по сравнению с индивидуальной нормой

УКН (умеренные когнитивные нарушения) (Touchon J., Petersen R., 2004) • КН, отмечаемые пациентом и/или его ближайшим окружением • Признаки ухудшения когнитивных способностей по сравнению с индивидуальной нормой для данного индивидуума, которое произошло в недавнее время • Объективные свидетельства КН, полученные с помощью нейропсихологических тестов • Нет нарушений привычных для пациента форм повседневной активности. Однако могут быть трудности в сложных видах деятельности • Деменция отсутствует – результат КШОПС не менее 24 баллов – MocaTest

Тяжелые когнитивные нарушения • Деменция – соответствие диагностическим критериям деменции по МКБ-10 – соответствие диагностическим критериям деменции по DSM-IV • Корсаковский синдром • Псевдодеменция • Выраженная афазия, апраксия или агнозия • КН при делирии и других нарушениях сознания – MMSE – FAB, ТРЧ – AdasCog

Симптомы депрессии - Шкала депрессии Бека - Геронтологическая шкала депрессии - Шкала депрессии Гамильтона

ДА

НЕТ

Антидепрессанты без холинолитического эффекта (СИОЗС)

Ведущий тип нарушений сна: Инсомния • Определение типа инсомнии • Определение степени тяжести инсомнии – Индекс тяжести инсомнии – Питтсбургский индекс качества сна – Эпвортская шкала сонливости – Анкета балльной оценки субъективных характеристик сна (Я.И. Левин, 1995) • При необходимости проведение полисомнографии

60



2014 | №11

Методы поведенческой терапии бессонницы – когнитивная терапия – терапия ограничением сна – терапия контроля раздражителя – релаксационная терапия «настройка» циркадных ритмов – когнитивно-поведенческая терапия

Препаратом выбора в отношении нарушений сна у пациентов с КН являются мелатонинсодержащие препараты (Циркадин) [10, 11] ✔ Первый и единственный препарат мелатонина, одобренный Европейским агенством по лекарственным средствам (ЕМА) ✔ Британская ассоциация психофармакологии рекомендует Циркадин как препарат первой линии для лечения первичной бессонницы у пациентов старше 55 лет [4] ✔ Одобрен и применяется более чем в 40 странах мира ✔ Препарат содержит 2 мг синтетического пролонгированного мелатонина, режим приема – 1 таблетка однократно, после приема пищи, вечером, за 1–2 ч перед сном. Лечение курсовое, длительность одного курса до 13 нед. ✔ Обеспечивает поступление мелатонина в течение всей ночи и обеспечивает качественный сон (сохраняет естественную структуру сна в течение всей ночи) [3, 5] ✔ Восстанавливает естественный уровень мелатонина [12] (у пожилых пациентов отмечается снижение продукции мелатонина в вечерние и ночные часы [1, 2]) ✔ Улучшает качество жизни [7, 8] ✔ Обеспечение утренней бодрости и дневной активности, улучшение поведенческой работоспособности [7, 8] ✔ НЕ ВЫЗЫВАЕТ синдром отмены [5, 6]; «рикошетную» инсомнию [5, 6]; развитие толерантности [13]; физическую зависимость [12, 13]; изменение архитектоники сна [14]; познавательные и психомоторные нарушения [9]; ухудшение памяти [9]

+

ЛИТЕРАТУРА 1. Waldhauser F, Weiszenbacher G, Tatzer E et al. Alterations in nocturnal serum melatonin levels in humans with growth and aging. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988, 66(3): 648-652.

2. Sharma M, Palacios-Bois J, Schwartz G et al. Circadian rhythms of melatonin and cortisol in aging.

Biol. Psychiatry, 1989,25(3): 305-319.

3. Circadin: European Medicines Agency Public Assessment Reports for Circadin. URL:www.emea. europa.eu/ humandocs/Humans/EPAR/circadin/circadin.htm Accessed 2012.

4. European Medicines Agency. Circadin: Product Information (SPC). URL:www. Ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR-Product_Information/human000695/WC500026811.pdf Accessed 2012.

5. Luthringer R, Muzet M, Zisapel N, Staner L. The effect of prolonged-release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in eldery patients with insomnia. Int. Clin. Psychopharmacol., 2009, 24(5): 239-249.

6. Lemoine P, Garfinkel D, Laudon M et al. Prolonged release melatonin for insomnia: an open label long term study of efficacy, safety and withdrawal. Ther. Clin. Risk. Manag., 2011, 7: 301-311.

7. Lemoine P, Nir T, Laudon M, Zisapel N. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J. Sleep. Res., 2007, 16(4): 372-380.

8. Wade AG, Ford I, Crawford G et al. Efficacy of prolonged-release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr. Med. Res. Opin., 2007, 23(10): 2597-2605.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

5

улучшает состояние после пробуждения1,2

Lemoine P. et al., J. Sleep Res. (2007); 16 (4), 372-380.

Wade A.G. et al.; Current Medical Research and Opinion 2007; Vol. 23; №10; p. 2597-2605.

3 Инструкция по применению медицинского препарата Циркадин (№ЛСР-002400/10 от 24.03.10).

4 Luthringer et. Al., 2009.

5 Единственный препарат с пролонгированным высвобождением мелатонина на рынке России (http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=циркадин).

1 2

Материал предназначен для специалистов. Информация по препарату предоставляетсяв соответствии с п.4 ст. 74 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» для ознакомления о наличии в обращении аналогичных лекарственных препаратов. При возникновении вопросов обращайтесь в Московское представительство компании «Ипсен Фарма» 109147, г. Москва, ул. Таганская, 19, тел.: +7(8) 495 258 54 00, факс: +7(8) 495 258 54 01. Во внерабочие часы телефон для приёма сообщений о нежелательных явлениях: 8 (916) 999 30 28

61

НЕВРОЛОГИЯ

Соблюдение общих рекомендаций по гигиене сна

Специфические методы лечения • Лекарственные травы с седативным и снотворным действием (экстракты и настойки валерианы, пустырника, боярышника, мелиссы, ромашки и др.)

• Бензодиазепины и антигистаминные препараты могут привести к нарастанию выраженности когнитивных расстройств • Z-гипнотики (зопиклон, золпидем, залеплон) также могут вызвать нарастание выраженности когнитивных нарушений

Реклама



Неспецифические методы лечения

2014 | №11

Н.В. ПИЗОВА, д.м.н., профессор, Ярославская государственная медицинская академия Минздрава России, кафедра неврологии и медицинской генетики с курсом нейрохирургии

НЕВРОЛОГИЯ

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ КРЕСТЦОВОПОДВЗДОШНЫХ АРТРОПАТИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЬЮ В СПИНЕ

В статье рассматриваются причины и механизмы возникновения скелетно-мышечных болевых синдромов, обсуждаются различные методы терапии боли в нижней части спины. Особое внимание уделяется применению хондропротекторов. Ключевые слова: боль в нижней части спины, вертеброгенные и невертеброгенные скелетно-мышечные болевые синдромы, хондропротекторы, хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат

(женщины болеют чаще), однако роль данных факторов не доказана [10, 11]. В зависимости от источников болей в спине выделяют вертеброгенные (патогенетически связанные с изменениями позвоночника) и невертеброгенные скелетно-мышечные болевые синдромы [12]. Болевой синдром, связанный с вертеброгенными нарушениями, возникает при спондилолистезе и нестабильности, артропатическом синдроме при дегенеративном поражении дугоотростчатых и реберно-поперечных суставов. Кроме относительно часто встречающихся указанных дистрофических изменений позвоночника, к вертеброгенным источникам боли в спине относятся относительно редко выявляемые (менее 0,2% случаев) опухолевые, травматические, инфекционные поражения, а также компрессионные переломы тел позвонков вследствие остеопороза (вторичный БНЧС). Главными причинами первичного синдрома БНЧС являются механические факторы: дисфункция мышечно-связочного аппарата спины; остеохондроз позвоночника; грыжа межпозвонкового диска. В последнем случае БНЧС часто сопровождается симптомами компрессии корешка (ишиалгией) [13]. Клинические проявления при БНЧС группируются в мышечно-тонический (рефлекторный) болевой синдром вследствие ноцицептивной импульсации, возникающей в пораженных дисках, связках и суставах позвоночника при статической или динамической перегрузке, и миофасциальный болевой синдром [14–16]. Наиболее часто в клинической практике встречаются скелетно-мышечные болевые синдромы, не связанные с поражением поясничных и крестцовых корешков (около 85% больных с болями в спине). Они обусловлены раздражением рецепторов фиброзного кольца, мышечно-суставных структур позвоночника, как правило, не сопровождаются неврологическим дефектом, но могут присутствовать и в картине корешковых поражений (рефлекторные болевые синдромы). Не всегда в структуре БНЧС правильно оценивается вклад артроза дугоотростчатых (фасеточных) суставов [17, 18] (клиника спондилоартроза проявляется у 55% пациентов с болями в пояснично-крестцовой области) и артроза крестцово-подвздошных суставов (является причиной боли в 30%

Б

оли в нижней части спины – самые частые жалобы, с которыми пациенты обращаются к врачам различных специальностей: ревматологам, неврологам, ортопедам, нейрохирургам, урологам. Синдром боли в нижней части спины (БНЧС) в настоящее время приобрел характер неинфекционной эпидемии, поскольку им страдают в течение жизни от 54 до 80% населения [1, 2]. Ежегодная встречаемость БНЧС колеблется от 15 до 45% в разных возрастных группах [3–5]. Установлено, что хроническая БНЧС появляется у 25–60% пациентов в течение года после начального эпизода [6, 7]. При этом на протяжении одного года 3–4% населения теряют трудоспособность временно, а 1% лиц трудоспособного возраста становятся инвалидами вследствие хронизации БНЧС [2, 8]. Синдром БНЧС может иметь разнообразные причины и механизмы развития. Механические боли при синдроме БНЧС обусловлены спинальным стенозом, пролабированием дисков, патологией фасеточных и крестцово-подвздошных суставов, переломами позвонков, повреждением мышечносвязочного аппарата. Артропатия крестцово-подвздошных суставов (КПС) является причиной боли в 30% случаев хронической БНЧС [9]. Факторы риска возникновения скелетно-мышечных болевых синдромов включают следующие составляющие: возраст, занятие тяжелым физическим трудом, особенно сопровождающимся длительными статическими нагрузками, подъемом тяжестей с поворотами туловища и вибрацией, психосоциальные аспекты (монотонная работа, неудовлетворенность условиями труда), депрессию, ожирение, курение, наркоманию, тяжелый сколиоз, головные боли в анамнезе. Кроме того, риск возникновения болей в спине зависит от антропометрического статуса (рост, телосложение), разницы длины ног, изменений осанки в виде усиления кифоза, лордоза, умеренного сколиоза, пола

62

выявленными по данным МРТ грыжами межпозвонковых дисков. В целом дегенеративные, связанные с возрастом изменения позвоночника, диагностируемые с помощью рентгенологического, КТ- и МРТ-исследования, весьма слабо коррелируют с болью и практически одинаково представлены у больных, страдающих периодическими болями в спине, и у лиц, не имеющих болевого синдрома. Даже при выявлении у больного при помощи дополнительных методов обследования признаков остеохондроза, спондилоартроза, грыжи межпозвонкового диска обнаруженные изменения не обязательно являются источником развития боли. Так, примерно у ⅓ больных с верифицированной при помощи МРТ грыжей межпозвонкового диска источником болевых ощущений является дисфункция крестцово-подвздошных суставов, при этом локализация грыжи диска не соответствует характеру и локализации болей [13]. Сочетание боли с грыжей диска часто может быть случайным [23]. Боль из крестцово-подвздошного сустава может иррадиировать в пах, в зону дерматома S1. Ее интенсивность, как правило, уменьшается после ходьбы. Боль обычно интенсивнее в первой половине дня и уменьшается к вечеру. Учитывая отсутствие патогномоничной клинической картины, золотым стандартом диагностики признается положительный эффект диагностических блокад с местными анестетиками, при этом лишь уменьшение боли более чем на 90% признается достаточным для установления связи болевого синдрома с патологией крестцово-подвздошного сустава [24]. Клиническим подтверждением значимости поражения крестцово-подвздошного сочленения в генезе БНЧС является однопальцевый тест, при котором пациент указывает одним пальцем на область крестцово-подвздошного сустава (отклоняясь не более чем на 2 см) как на основную причину боли в спине [25].

случаев хронической БНЧС) [9]. Фасеточные суставы и периартикулярные ткани играют важную роль в формировании хронических болевых синдромов в спине. Они представлены обычными синовиальными суставами, поверхность которых покрыта гиалиновым хрящом, окружена суставной капсулой, а полость содержит синовиальную жидкость. Установлено, что параллельно со снижением высоты межпозвонковых дисков (МПД) происходят инклинация суставных отростков позвонков, уменьшение и деформация площади межпозвонковых отверстий с развитием дегенерации хряща, реактивного синовита и краевых остеофитов. Болевой синдром может иметь несколько причин: остеоартроз фасеточных суставов, механическую блокаду фасеточного сустава синовиальной оболочкой, динамическую, статическую компрессию корешка нерва дегенеративно-измененным суставом [19]. Так, при компьютерной томографии среди 3 529 участников Фрамингемского исследования в возрасте от 40 до 80 лет выявлена высокая распространенность остеоартроза фасеточных суставов (59,6% у мужчин и 66,7% у женщин). Распространенность остеоартроза увеличивалась с возрастом и составила 44,7% на 5-м десятилетии, 74,2% – на 6-м, 89,2% – на 7-м и 69,2% – на 8-м десятилетии. Спинальным уровнем местонахождения остеоартроза в 15,1% был L2-L3, в 30,6% – L3-L4, в 45,1% – L4-L5 и в 38,2% – L5-S1 [20]. Артроз фасеточных суставов — частая причина хронической люмбалгии у пожилых. Он проявляется двусторонней болью, которая, в отличие от дискогенной боли, обычно локализуется паравертебрально, а не по срединной линии. Боль может иррадиировать в крестцово-подвздошное сочленение и бедро. Она усиливается при длительном стоянии, разгибании, но уменьшается или, по крайней мере, не усиливается при сидении или ходьбе. В ряде случаев боль локализуется над гребнем подвздошной кости и там же выявляются болезненные нижние зоны крепления широчайшей мышцы спины и квадратной мышцы поясницы. По утрам больные испытывают преходящую скованность. Характерно усиление боли при разгибании, особенно при одновременной ротации. Боль уменьшается при двусторонней блокаде фасеточных суставов. Диагноз подтверждается рентгенологически. Патология крестцово-подвздошного сустава часто дает отражение боли в нижнюю часть спины [21]. Этот сустав, расположенный между клиновидной частью крестца и медиальной поверхностью подвздошной кости, имеет по сравнению с другими суставами следующие особенности: во-первых, нижняя и верхняя части сочленения расположены в разных плоскостях, во-вторых, верхняя треть сочленения является фиброзным суставом, а нижние две трети – синовиальным [22]. Ввиду тесной анатомической связи между крестцовоподвздошным сочленением и грушевидной мышцей патологический процесс в сочленении часто сопровождается спазмом мышцы. Он может быть дополнительным источником боли, и, кроме того, спазмированная грушевидная мышца способна ущемлять в подгрушевидном отверстии седалищный, нижний ягодичный нервы и задний кожный нерв бедра. Дисфункция крестцово-подвздошных суставов часто бывает единственной причиной болевого синдрома у пациентов с

Механические боли при синдроме БНЧС обусловлены спинальным стенозом, пролабированием дисков, патологией фасеточных и крестцово-подвздошных суставов, переломами позвонков, повреждением мышечно-связочного аппарата. Артропатия крестцово-подвздошных суставов (КПС) является причиной боли в 30% случаев хронической БНЧС В настоящее время широко обсуждаются различные методы терапии БНЧС, включающие рекомендации по двигательному режиму, лекарственную, локальную терапию, физио-, мануальную терапию и хирургическое лечение. При неспецифической БНЧС применяют главным образом нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ненаркотические анальгетики и миорелаксанты [26]. Известно, что в течение многих лет при хронической БНЧС, как и при остеоартрозе, рекомендовали покой, физиотерапию и анальгетики. Примерно в такой последовательности представлены и положения по ведению больных с поражением крестцовоподвздошных суставов в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению тазовой боли (2008) [27].

63

НЕВРОЛОГИЯ

2014 | №11

НЕВРОЛОГИЯ

2014 | №11

вания протеогликанов, найденных в суставном хряще [33]. Первичная биологическая роль глюкозамина в прекращении или предупреждении дегенерации сустава непосредственно обусловлена его способностью действовать как эссенциальный субстрат для стимулирования биосинтеза ГАГ и гиалуроновой кислоты, необходимых для формирования протеогликанов, находящихся в структурной матрице сустава. ХС, абсорбируется ли он неповрежденным или в виде компонентов, обеспечивает дополнительный субстрат для формирования здоровой суставной матрицы, т. к. ХС является компонентом протеогликанов (макромолекул, содержащих много молекул ГАГ), прикрепленных к длинной цепи гиалуроновой кислоты (гиалуроната). Как глюкозамин, так и ХС способен повышать синтез протеогликанов и коллагена, уменьшать активность лейкоцитарной эластазы, коллагеназы и аггреканазы, подавлять ИЛ 1-стимулированный синтез простагландинов фибробластами [34–36]. В то же время имеются некоторые принципиальные различия, касающиеся в первую очередь воздействия на субхондральную кость и синовиальную оболочку. Считается, что способность нормализовать костный обмен свойственна ХС, как и возможность мобилизации фибрина, липидов и депозитов холестерина в синовии и субхондральных кровеносных сосудах, а также уменьшения апоптоза хондроцитов [37]. По данным L. Lippielo и соавт. (1999), совместное применение ХС и глюкозамина гидрохлорида в эксперименте увеличивало продукцию ГАГ хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% при монотерапии [38]. Имеющиеся доказательства симптом-модифицирующего (уменьшение болевого синдрома и, соответственно, потребности в приеме противовоспалительных препаратов, улучшение функционального состояния больных) и хондропротективного действия ГС и ХС также способствовали созданию лекарственных средств на основе их комбинации с целью получения возможно большего суммарного эффекта по сравнению с монотерапией этими препаратами. Использование в комбинированных препаратах вместо ГС другой субстанции — глюкозамина гидрохлорида — связано с его более высокой стабильностью и биодоступностью [39]. Препарат Терафлекс тоже представляет собой комбинацию двух солей — ХС (400 мг) и глюкозамина гидрохлорида (500 мг) в одной капсуле. Существует другая форма выпуска препарата для перорального приема: Терафлекс Адванс, в котором содержится ХС 200 мг, ГС 250 мг и ибупрофена 100 мг. В стадии обострения при умеренном болевом синдроме рекомендовано принимать Терафлекс Адванс® по 2 капсулы 3 раза в день длительностью до трех недель. Так, А.М. Лила и соавт. провели исследование [40] по оценке эффективности и переносимости Терафлекса при остеоартрозе коленных суставов и позвоночника. Уже через 1 мес. отмечено снижение боли на фоне лечения Терафлексом, не уступающее таковому при использовании диклофенака. При продолжении лечения выраженность эффекта у больных, получавших Терафлекс, нарастала, в то время как у больных, леченных диклофенаком, дальнейшего нарастания анальгетического эффекта не отмечено. Начиная со 2-го месяца иссле-

Традиционно в РФ при лечении больных с БНЧС используются препараты, улучшающие микроциркуляцию, способствующие нормализации метаболизма нервной ткани, в частности витамины группы В, активаторы тканевого метаболизма, пероральные хондропротекторы. Для профилактики обострений первичной БНЧС также применяют гликозаминогликаны (хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат). Считалось, что гликозаминогликаны способствуют улучшению состава внутрисуставной жидкости и качества суставного хряща как в фасеточных суставах, так и межпозвоночных дисках [28]. Доказано, что процессы дегенерации хряща в периферических суставах и в суставах позвоночника, в т. ч. в МПД, идентичны. Для проведения патогенетической терапии остеоартроза предложено множество препаратов, однако структурно-модифицирующий эффект доказан лишь для хондроитина сульфата, глюкозамина сульфата, неомыляющих соединений экстрактов масел бобов сои и авокадо, диацереина, гиалуроновой кислоты [29].

Для проведения патогенетической терапии остеоартроза предложено множество препаратов, однако структурномодифицирующий эффект доказан лишь для хондроитина сульфата, глюкозамина сульфата, неомыляющих соединений экстрактов масел бобов сои и авокадо, диацереина, гиалуроновой кислоты Препараты, потенциально способные модифицировать обменные процессы в хряще, характеризуются, с одной стороны, сопоставимым с НПВП (хотя и более медленным) действием на боль и функцию суставов, с другой — способностью повлиять на течение заболевания и его исход, замедляя прогрессирование болезни. Именно в рекомендациях EULAR 2003 г. глюкозамина сульфат (ГС) и хондроитина сульфат (ХС) были выделены как препараты, имеющие «хондропротективные» свойства. Проведено много исследований эффективности глюкозамина и хондроитина в лечении ОА коленных и тазобедренных суставов. Их результаты обобщены в обзорах и метаанализах [30–32]. Так, в метаанализе [32] показано, что глюкозамин оказывает структурно-модифицирующее (при 3-летнем приеме замедляет дегенеративный процесс в суставном хряще) и симптоматическое действие, а хондроитин — симптоматическое (положительное влияние на индекс Леккена, показатели ВАШ). При этом безопасность при приеме была превосходной как для глюкозамина, так и для хондроитина. При изучении механизма действия глюкозамина и ХС выяснилось, что, помимо общих механизмов, имеются и различия в их влиянии на ткани сустава. Глюкозамин, образующийся в организме в виде глюкозамина 6-фосфата (ГК6-Ф), является фундаментальным строительным блоком, необходимым для биосинтеза таких соединений, как гликолипиды, гликопротеины, гликозаминогликаны (ГАГ), гиалуронат и протеогликаны. ХС — важный класс ГАГ, необходимых для формиро-

64

нения асимметрии тела, неоптимального двигательного стереотипа, избегания провоцирующих нагрузок и поз, так и воздействия на психологические особенности пациентов. При острых неспецифических БНЧС целесообразно информировать пациента о благоприятном прогнозе заболевания, для уменьшения боли использовать НПВП и миорелаксанты. При хроническом течении перспективным представляется лечение, сочетающее применение медикаментозной терапии, включающей миорелаксанты, НПВП, хондропротекторы, антидепрессанты, с лечебной физкультурой, методами мануальной терапии и психотерапевтическими воздействиями (когнитивно-поведенческой психотерапией).

дования различия в выраженности обезболивания между группами стали достоверными (p < 0,05), а к концу исследования степень достоверности различий возросла (p < 0,01). По данным другого исследования, было показано, что Терафлекс является эффективным средством лечения нейродистрофических проявлений шейного остеохондроза. Проведение курса лечения Терафлексом в течение 2 мес. сопровождалось регрессом болевого синдрома, увеличением объема движений в плечевом суставе [41]. Принимая во внимание многоуровневые и неоднонаправленные изменения у пациентов с БНЧС и крестцовоподвздошной артропатией, важную роль отводят коррекции измененной программы движений с учетом как устра-

ЛИТЕРАТУРА 1. Чичасова Н.В. Новые подходы к купированию острого болевого синдрома в ревматологии и неврологии. Consilium medicum, 2009, 2: 50-55.

2. Эрдес Ш. Принципы диагностики и лечения болей в нижней части спины. Науч.-практ. ревмат., 2006, 2: 37-43.

3. Bot SD, van der Waal JM, Terwee CB et al. Incidence and prevalence of complaints of the neck and upper extremity in general practice. Ann Rheum Dis., 2005, 64: 118-123.

4. Cecchi F, Debolini P, Lova RM. Epidemiology of back pain in a representative cohort of Italian persons 65 years of age and older: the InCHIANTI study. Spine. 2006. 31: 1149-1155.

5. Walker BF, Muller R, Grant WD Low back pain in Australian adults: prevalence and associated disability. J Manip Physiol Ther. 2004. 27: 238-244.

6. Cassidy JD, Cote P, Carroll LJ, Kristman V. Incidence and course of low back pain episodes in the general population. Spine, 2005. 30: 2817-2823.

7. Jones GT, Johnson RE, Wiles NJ et al. Predicting persistent disabling low back pain in general practice: a prospective cohort study. Br Gen Pract. 2006. 56: 334-341.

8. Kaaria S, Luukkonen R, Riihimaki H et al. Persistence of low back pain reporting among a cohort of employees in a metal corporation: A study with 5-, 10-, and 28-year follow-ups. Pain. 2006. 120: 131-137.

9. Hansen HC, McKenzie-Brown AM, Cohen SP et al. Sacroiliac joint interventions: a systematic review. Pain Physician. 2007. 10: 165-184.

10. Носков С.М. Болезни суставов. 2006.

11. Boos N, Aebi M. Spinal disorders: fundamentals of diagnosis and treatment . Springer. 2008.

12. Пизова Н.В. У Вашего пациента боль в нижней части спины. Что делать? Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013, 1: 69-74.

13. Эрдес Ш., Фоломеева О.М. Боль в спине. Сonsilium-provisorum. 2006. 3: 124–126.

14. Камчатнов П.Р. Острая спондилогенная дорсалгия – консервативная терапия. Рус. мед. журн. 2007.

10: 806-811.

15. Кудакова А.М., Левин Я.И. Боли в спине. Рус. мед. журн. 2009. 7: 436-438.

16. Подчуфарова Е.В. Тактика обследования и лечения с болью в нижней части спины. Рус. мед. журн.

2006. 9: 679-683.

17. Воробьева О.В. Боли в спине. Рус. мед. журн. 2003. 10: 594-598.

18. Шостак Н.А. Современные подходы к терапии боли в нижней части спины. Consilium-medicum. 2003.

8: 27-29.

19. Yamashita T, Cavanaugh JM, El-Bohy AA et al. Mechanosensitive afferent units in the lumbar facet joint. J Bon. Joint Surg 1990, 72: 865.

20. Kalichman L, Li L, Kim DH, Guermazi A. Facet joint osteoarthritis and low back pain in the communitybased population. Spine. 2008. 33: 2560-2565.

21. Forst SL, Wheeler MT, Fortin JD, Vilensky JA. The sacroiliac joint: anatomy, physiology and clinical significance. Pain Physician. 2006. 9: 61-67.

22. Качков И.А., Филимонов Б.А., Кедров А.В. Боли в нижней части спины. Рус. мед. журн. 1997. 15: 45-49.

23. Jengen MC, Brant–Zawadzki MN, Obuchowski N et al. Magnetic resonance imaging of the lumbal spine in people without baack pain. N. Engl. J Med. 1994. 331: 69-74.

24. Zelle BA. Sacroiliac joint dysfunction: evaluation and man agement. Clin. J. Pain. 2005. 21. 446-455.

25. Murakami E, Aizawa T, Noguchi K. Diagram specific to sacroiliac joint pain site indicated by one-finger test.

J Orthop Sci. 2008. 13: 492-497.

26. Подчуфарова Е.В. Хронические боли в спине: патогенез, диагностика, лечение. Русский медицинский журнал. 2003, 11(25): 1395-1401.

27. Vleeming A, Albert HB, Östgaard HC. European guidelines for the diagnosis and treatment of pelvic girdle pain. Eur Spine J. 2008. 17: 794-819. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

65

НЕВРОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

С.В. НЕДОГОДА, д.м.н., профессор, Т.Н. САНИНА, к.м.н., Т.А. ЧАЛЯБИ, к.м.н., И.Н. БАРЫКИНА, к.м.н., В.В. ЦОМА, к.м.н., Е.В. ЧУМАЧЕК, А.С. САЛАСЮК, В.Ю. ХРИПАЕВА, В.О. СМИРНОВА, Волгоградский государственный медицинский университет

ДИАГНОСТИКА И ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ: ВОЗМОЖНОСТИ КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ И САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ

В последних рекомендациях AASLD, AGA, ACG дается следующее определение НАЖБП – заболевание печени, сопровождающееся накоплением жира в печени более 5% от массы гепатоцитов, отсутствием значительного употребления алкоголя (20 г в день для мужчин, 10 г в день для женщин), отсутствием вирусов гепатитов и других специфических причин заболеваний печени. Ключевые слова: НАЖБП, метаболический синдром, ожирение, орлистат, аторвастатин, Липтонорм

ная гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, т. е. необходимой для преодоления ИР и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; а с другой — патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2, ишемической болезни сердца (ИБС) и других проявлений атеросклероза. По другой теории, первичной причиной МС может служить центральное ожирение. Согласно этой портально-висцеральной теории, увеличение жира в интраперитонеальном пространстве вокруг органов ведет к повышению содержания свободных жирных кислот (СЖК) в крови портальной вены и печени и ингибированию действия инсулина [19]. В свою очередь, повышение содержания СЖК способствует снижению утилизации глюкозы, стимулирует продукцию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и глюкозы в печени, что приводит к гипергликемии и липопротеинемии. Увеличение содержания СЖК, ИР и дисбаланс цитокинов — три основных механизма, которые ведут к дислипидемии (снижение ЛПВП, увеличение ЛПНП и триглицеридов), дисгликемии, повышению АД, эндотелиальной дисфункции, воспалительной реакции, вызванной дисбалансом цитокинов. Известно, что инсулин регулирует скорость синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью. При повышении его концентрации происходит увеличение синтеза данных липопротеинов. Элиминация ЛПОНП регулируется ферментом липопротеинлипазой, активность которой также находится под контролем инсулина. При наличии ИР данный фермент, как и другие ткани, оказывается резистентным к влиянию инсулина. Именно поэтому элиминация ЛПОНП замедляется. Рост синтеза и замедление элиминации приводят к повышению концентрации ЛПОНП (триглицеридов) в плазме крови.

Д

олгое время НАЖБП считалась гастроэнтерологической проблемой. Однако пациенты с НАЖБП реже умирают от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, а значительно чаще – от инсульта, инфаркта и нарушений ритма. При этом заболевании существенно повышается риск кальциноза артерий разного калибра. Важным объединяющим фактором патологии сердца и печени является фиброз. Пусковым механизмом его развития в обоих случаях является ангиотензин II. Ангиотензин II в наибольшей степени влияет на изменение фибробластов, приводящих к гипертрофии миокарда. Под воздействием АГ II происходит активация звездчатых клеток печени, сокращение миофибробластов, их пролиферация и высвобождение провоспалительных цитокинов, а также накопление внеклеточного матрикса, что играет определенную роль в развитии патологии печени. Сегодня НАЖБП рассматривается как независимый предиктор сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время более 1 млрд человек имеют избыточную массу тела. Среди них около 300 млн страдают ожирением [23]. Ожирение играет важную роль в патогенезе многих заболеваний, таких как сахарный диабет (СД), инсулинорезистентность (ИР), артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, эндокринные нарушения, камни в почках, опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, тромбоз и др. [22]. Ожирение является одним из основных диагностических критериев метаболического синдрома (МС). Согласно одной из теорий патогенеза МС его главной причиной является первичная ИР и сопутствующая систем-

66

улучшается профиль инсулинорезистентности, уменьшается степень стеатоза печени [18]. При снижении более чем на 9% к этим изменениям прибавляется уменьшение степени воспаления печени, баллонной дегенерации, а также повышение уровня адипонектина. Роли адипонектина посвящено несколько исследований, которые показали, что ключевым механизмом действия орлистата при НАЖБП является влияние на адипонектин [9, 13, 15, 17]. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности орлистата при НАЖБП выявило, что помимо снижения веса было достигнуто уменьшение размеров печени и признаков стеатоза по данным УЗИ [24]. Орлистат снижает уровень гамма-глутамилтранспептидазы у пациентов с НАЖБП [8], что отражает связь активности гамма-глутамилтранспептидазы и риск развития метаболического синдрома, диабета и кардиоваскулярной смерти [15]. Применение орлистата статистически значимо способствует обратному развитию фиброза и стеатоза печени [14]. В другом исследовании применение орлистата сопровождалось статистически значимым снижением уровня трансаминаз и провоспалительных маркеров [12].

Понижение активности липопротеинлипазы сопровождается понижением содержания ЛПВП, т. к. они образуются в организме в процессе гидролиза ЛПОНП. Более того, показано, что гиперинсулинемия усиливает катаболизм ЛПВП. Вообще ИР является одним из главных звеньев в патогенезе НАЖБП [16]. Одним из наиболее распространенных проявлений МС является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [5]. Она может расцениваться как раннее проявление метаболических нарушений, особенно у людей с нормальной массой тела. НАЖБП описывается как патологическое состояние, которое характеризуется значительным отложением липидов в гепатоцитах или паренхиме печени у пациентов, в анамнезе которых нет упоминаний о чрезмерном потреблении алкоголя. Спектр этого заболевания довольно широк: от простого стеатоза, неалкогольного стеатогепатита до фиброза, цирроза и рака печени [8]. НАЖБП наблюдается как минимум у 1/3 всего населения и у подавляющего числа пациентов с такими метаболическими факторами риска, как ожирение и СД. Широко известна взаимосвязь НАЖБП и с такими компонентами МС, как гипергликемия и дислипидемия. M. Hamaguchi и соавт. считают МС предиктором развития НАЖБП [11]. Авторы наблюдали мужчин и женщин с МС в течение 414 дней и показали, что у 10% пациентов в течение этого времени происходило развитие НАЖБП. Рекомендации AASLD, AGA, ACG 2012 г. предлагают алгоритм ведения больных с НАЖБП. Первым шагом является обязательный скрининг НАЖБП у лиц с ожирением. Дальнейший алгоритм представлен на рисунке 1 [6].

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка эффективности орлистата в дозе 120 мг 3 раза в сутки (Орсотен®, «КРКА») проведена в группе из 25 пациентов (13 женщин и 12 мужчин). Средний возраст больных составил 47 лет (SD ± 2,55). Переносимость препарата оценена как хорошая, без значимых побочных эффектов. В группе орлистата наблюдалось статистически значимое снижение АЛТ на 36%, АСТ на 42%, ГГТП на 15% от

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ НАЖБП

Можно выделить три основных подхода к лечению НАЖБП при МС: первый — нивелирование причин, лежащих в основе МС посредством изменения образа жизни, снижения массы тела и увеличения физической активности; второй — применение фармакологической терапии для лечения метаболических расстройств: гиперлипидемии, гиперинсулинемии, ожирения и СД; третий — гепатопротекция с помощью препаратов, снижающих окислительный стресс, уровень провоспалительных цитокинов и скорость формирования фиброза. Важно отметить, что целый ряд препаратов, традиционно применяемых в кардиологии, оказывается эффективным в лечении НАЖБП.

Рисунок 1. Алгоритм ведения больных с НАЖБП Повторить печеночные пробы, чтобы проверить, есть ли повышенный уровень АЛТ (у мужчин > 30, у женщин > 19) Печеночные пробы все еще аномальные УЗИ, маркеры гепатитов В и С, насыщение ферритина/трансферрина, печеночные аутоантитела, уровень альфа1-антитрипсина, церулоплазмин (если < 40)

ОРЛИСТАТ

После запрещения сибутрамина FDA и другими национальными организациями в большинстве стран единственным лекарственным средством для снижения веса является орлистат. Применение орлистата при НАЖБП вызывает значительный интерес, в особенности из-за способности снижать количество висцерального и абдоминального жира. В исследовании Dixon J.B. показано, что при снижении веса на 5%

67

Положительные результаты исследований

Отрицательные результаты исследований. УЗИ без патологии

Отрицательные результаты исследований. Усиление сигнала на УЗИ

Лечить соответствующую патологию

Причина не ясна Умеренный стеатоз

НАЖБП/НАСГ

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

Hatzitolios et al.

GomezDominguez et al.

Antonopoulos et al.

Динамика трансаминаз

Rallidis et al.

DS

Лечение, мес.

Horlander et al.

Kiyici et al.

Дизайн исследования

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Исследование

Число пациентов

Таблица 1. Применение статинов при НАЖБП

Гистологические показатели

7

Открытое

НАСГ

Аторвастатин Различная

12

Улучшение

Улучшение воспаления, стеатоза, фиброза

н/д

27

Открытое

НАСГ

Аторвастатин

10 мг

6

Улучшение

н/д

КТ: улучшение

5

Открытое

НАСГ

Правастатин

20 мг

6

Улучшение

Улучшение воспаления, стеатоза, без изменения фиброза

н/д

28

Открытое НАЖБП Аторвастатин

20 мг

6

Улучшение

н/д

22

Открытое НАЖБП Аторвастатин Различная

12

Улучшение

н/д

23

Открытое НАЖБП Розувастатин

8

Улучшение

н/д

Препарат

Доза

10 мг

исходного (p < 0,05). Для ЩФ изменения оказались пограничными (p = 0,044). Уровень общего холестерина статистически значимо изменился в процессе лечения орлистатом (p < 0,001), снижение составило 7,5%. Для ЛПВП изменения были незначимы (p = 0,33). Для триглицеридов получены статистически значимые изменения в процессе лечения (p = 0,01), снижение составило 13,1%. Уровень ЛПНП снизился в процессе лечения на 9,5% (p = 0,009). Для окружности талии и веса динамика оказалась статистически незначимой (p < 0,001). Размеры печени в процессе лечения изменились на 7,6% (p < 0,001). Для индекса массы тела снижение составило 5,01% (p < 0,001). Изменение индексов пульсации и резистентности селезеночной артерии на фоне терапии препаратом орлистат составило для ИПСА 9,1% (p < 0,001), для ИРСА 5,75% (p < 0,001) (тенденция к уменьшению степени фиброза). Таким образом, применение орлистата при НАСГ и метаболическом синдроме достоверно снижает маркеры цитолиза и холестаза, нормализует липидный спектр, уменьшает ИМТ и индексы селезеночной артерии.

Методы визуализации

УЗИ: улучшение УЗИ: без изменений н/д

Потенциальная гепатотоксичность статинов не должна расцениваться как противопоказание к их применению при НАЖБП. Клинически значимое повреждение печени при применении статинов встречается крайне редко, а асимптоматическое повышение уровня ферментов печени – не более чем у 1–3% пациентов. Имеющееся ранее мнение о нежелательности назначения ингибиторов гидроксиметилглутарилКоАредуктазы при жировой болезни печени меняется под влиянием контролируемых исследований [1]. По результатам исследования Chalasani N. 4 024 участников был сделан вывод, что применение статинов у пациентов с изначально повышенным уровнем трансаминаз не сопряжено с повышенным риском развития гепатотоксичности [4]. Более того, прием статинов в течение 10–16 лет замедляет прогрессирование фиброза [7]. Пациенты с сердечно-сосудистой патологией и с повышенными трансаминазами (n = 227) в исследовании GREACE принимали аторвастатин, что в итоге привело к снижению трансаминаз, в отличие от группы контроля, где отмечалась тенденция к их повышению [2]. Отметим, что применение статинов в группе с повышенными трансаминазами привело в конечном итоге к большему снижению риска сердечно-сосудистых событий, чем в группе с нормальными трансаминазами. Также важно, что из всех участников исследования выбыло лишь 7 пациентов (из-за превышения АЛТ/АСТ более трех норм). В 2005 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного в США, в котором принимали участие 1 тыс. здоровых человек с повышенным уровнем кальция в стенках коронарных артерий. В результате данного исследования был сделан вывод: у пациентов с НАЖБП и незначительным повышением трансаминаз положительный эффект приема статинов на сердечно-сосудистые заболевания превышает риск развития гепатотоксичности. Обобщенные результаты применения статинов при НАЖБП приведены в таблице 1.

СТАТИНЫ

Статины обратимо ингибируют HMG-CoA-редуктазу – ключевой микросомальный фермент на пути синтеза ХС в печени, при помощи которого ГМК-КоА превращается в мевалонат, служащий источником синтеза ХС. В результате снижается концентрация ХС в гепатоцитах, что в дальнейшем стимулирует экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности клеток и приводит к повышению клиренса и катаболизма апо-В-содержащих частиц, таких как ЛПНП и ЛПОНП. Статины могут также снижать уровень липопротеинов посредством снижения скорости синтеза ЛПОНП печенью.

68

2014 | №11

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Эффективность аторвастатина (Липтонорм, «Фармстандарт») в дозе 20 мг/сут оценивалась в группе из 25 пациентов (женщин — 13, мужчин — 12, средний возраст 52,8 ± 6,4 года). В группе аторвастатина значения АЛТ снизились на 8% (p < 0,05). Значения ЩФ и ГГТП после лечения изменились недостоверно. Общий холестерин снизился на 28% ц(p < 0,05), ЛПНП на 39% (p < 0,05), ТЦ на 12% (p < 0,05), ЛПВП выросли на 13% (p < 0,05). Среднее значение общего холестерина после лечения достигло целевых значений у 67% пациентов. Следует отметить, что в нашем исследовании применение аторвастатина привело к статистически значимому улучшению показателей фиброза, стеатоза и воспалительных изменений в печени. Изменение индексов пульсации и резистентности селезеночной артерии на фоне терапии препаратом составило для ИПСА 10,2% (p < 0,001), для ИРСА 6,9% (p < 0,001). Таким образом, применение аторвастатина (Липтонорм) в группе пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом оказывает благоприятное влияние не только на показатели липидного обмена, но и на печеночно-специфические ферменты и индекс фиброза. ПРЕПАРАТЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНСУЛИНУ

Согласно рекомендациям, метформин не имеет влияния на течение НАЖБП (уровень доказательности А), а пиоглитазон можно применять для лечения НАЖБП (уровень доказательности В). Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон) являются агонистами пролифераторактивируемых пероксисомальных рецепторов типа g (PPARg) и влияют на инсулинорезистентность скелетных мышц, жировой ткани и печени путем повышения уровней адипонектина и окисления жирных кислот, а также снижения синтеза жирных кислот. В рандомизированном исследовании Sanyal и соавт.

(2004) пиоглитазон в комбинации с витамином Е достоверно уменьшал стеатоз, баллонирующий некроз и перицеллюлярный фиброз по сравнению с монотерапией витамином Е [21]. В исследовании Belfort и соавт. (2006) лечение пиоглитазоном на фоне гипокалорийной диеты привело к значительному улучшению биохимических маркеров и гистологии печени по сравнению с плацебо на фоне диеты [3]. В недавно завершившемся исследовании FLIRT розиглитазон достоверно улучшал биохимические маркеры и уменьшал стеатоз [20]. Таким образом, препараты, которые не являются традиционными для лечения НАЖБП при сочетании его с МС, могут использоваться при лечении пациентов для предупреждения дальнейшего прогрессирования фиброза печени.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

69

2014 | №11

В.С. ПРОНИН, д.м.н., профессор, Н.А. ЧУБРОВА, Е.В. ПРОНИН, Е.И. КОТЛЯРЕВСКАЯ Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ЛЕЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ПРИ АКРОМЕГАЛИИ

Акромегалия является тяжелым полиорганным заболеванием, негативно влияющим на качество и продолжительность жизни пациентов. Этому способствует формирование при акромегалии патологического комплекса прогрессирующих гормональных, метаболических и системных нарушений, каждое из которых является независимым фактором риска ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Ключевые слова: акромегалия, опухоль гипофиза, методы лечения акромегалии, аналоги соматостатина

В настоящее время выделены различные патоморфологические варианты опухолей, секретирующих гормон роста (соматотропином), отличающиеся по частоте встречаемости и клиническим проявлениям (табл. 2).

Р

ечь идет об орфанном заболевании, характеризующимся развитием полиорганной недостаточности, структурных деформаций и неопластических процессов. Патология характеризуется низким качеством жизни, ранней инвалидизацией и низкой выживаемостью. Несмотря на совершенствование методов лечения, смертность при акромегалии в 2–4 раза превышает популяционные значения. Анализ причин летальности показал, что приблизительно 30–60% пациентов умирают в результате кардиоваскулярных нарушений, 10–25% – от легочных осложнений и 9–30% – от вторичных онкологических заболеваний. По данным разных авторов, к независимым предикторам преждевременной смерти относят кардиоваскулярные нарушения; артериальную гипертензию; сахарный диабет; сохраняющиеся, несмотря на проводимое лечение, высокие уровни ГР и ИРФ-1; большую продолжительность активной стадии; пожилой возраст пациентов [1–3]. Согласно данным международных регистров, распространенность акромегалии по обращаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн жителей, тогда как результаты селективного скрининга увеличивают этот показатель до 480—1 034 больных/млн, свидетельствуя о более широком реальном присутствии данной патологии в популяции (табл. 1). В среднем дебют заболевания приходится на 4–5-ю декады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накапливается патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, а с другой – в организме начинают преобладать инволюционные эндокринные изменения, приводящие к развитию полиорганных дистрофических и неопластических процессов. Выделяют «агрессивное» и «мягкое» течения заболевания, обусловленные возрастом дебюта и особенностями патоморфологического строения аденомы гипофиза. Несмотря на сравнительно небольшую длительность латентного периода (5–9 лет), характерным является стабильно высокий процент больных, имеющих при выявлении заболевания макроаденомы гипофиза с интраселлярной и интракраниальной компрессией. Это обстоятельство указывает на специфику акромегалии, отличающуюся от других гиперпластических заболеваний гипофиза именно ускоренной клеточной пролиферацией.

Согласно данным международных регистров, распространенность акромегалии по обращаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн жителей. В то же время по результатам селективного скрининга этот показатель составляет до 480–1 034 больных/млн, что свидетельствует о более широкой распространенности данной патологии в популяции Более чем в 98% случаев у больных акромегалией выявляется доброкачественная моноклональная аденома гипофиза, не окруженная гиперпластической тканью. Как правило, ГР-секретирующие аденомы отличаются медленным развитием и длительным скрытым периодом. В 25–45% случаев определяются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие, помимо ГР, пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, -субъединицу. В редких случаях (менее 2%) причиной акромегалии является эктопическая опухоль, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокраниальное (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальное (опухолевые процессы в легких, средостении, поджелудочной железе, гонадах, кишечнике) расположение. При этом опухолевые клетки продуцируют либо ГР, либо соматолиберин. Акромегалия может быть одним из компонентов генетически обусловленных синдромов (МЭН-I, МакКьюна – Олбрайта, комплекса Карни, семейных форм акромегалии) [14, 15]. Диагноз акромегалии, активность и степень тяжести заболевания устанавливаются на основании клинической картины, результатов гормонального и инструментального обследования в соответствии с современными клиническими и лабораторными критериями [16, 17]. Основными лабораторными маркерами активности заболевания являются повышенные уровни ГР и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1), а также отсутствие подавления уровня ГР в крови на фоне пищевой нагрузки с 75 г

70

ГР < 2,5 нг/мл, содержание ИРФ-1 в крови соответствует возрастно-половой норме, ГР-надир > 1 нг/мл на фоне глюкозной нагрузки. Стадия полной ремиссии: отсутствие клинических признаков активности, базальный уровень ГР < 1 нг/мл, содержание ИРФ-1 в крови соответствует возрастно-половой норме, ГР-надир < 0,4 нг/мл на фоне глюкозной нагрузки. Для выявления аденом гипофиза и определения особенностей их распространения показано проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением. Рекомендованная напряженность магнитного поля МР-томографа более 1,5 Тл. Выделяют микроаденомы (с максимальным диаметром  10 мм), макроаденомы (диаметром 11–39 мм) и гигантские аденомы (диаметром  40 мм). Для динамического наблюдения более удобным представляется вычисление объема опухолевой ткани по формуле De Chiro & Nelson: А  В  С  /6, где

глюкозы (величина минимального уровня ГР (ГР-надир) > 0,4 нг/мл). Содержание в крови ИРФ-1 отражает суточный соматотропиновый секреторный статус и является базовым показателем для диагностики акромегалии, а также оценки соматотропной функции после хирургического вмешательства, радиотерапии или на фоне медикаментозного лечения. Ниже представлены характеристики активной стадии и фаз ремиссии заболевания. Активная стадия: характерные жалобы, наличие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень ГР > 0,4 нг/мл, содержание ИРФ-1 в крови выше возрастнополовой нормы, ГР-надир > 1 нг/мл (>0,4 нг/мл при использовании высокочувствительного иммунометрического метода) на фоне глюкозной нагрузки. Фаза медикаментозной ремиссии: отсутствие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень

Таблица 1. Эпидемиологические данные по различным национальным и муниципальным регистрам [4–13]

Канада Бельгия Великобритания Исландия Германия Италия Франция Испания Португалия Греция Бразилия Норвегия

Распространенность (N/млн) По При активном обращаемости поиске 29 21 125 86 126 70 1 034 26 210 40 130 16–76 12,8 40–70 30–50 480 18 -

Мужчины/ женщины (%) 48/52 51/49 50/50 59/41 46/54 50/50 45/55 39/61 35/65 44/56 40/60 50/50

Финляндия

120

-

50/50

Болгария

48

-

37/63

Республика Узбекистан

13

-

39/61

Москва

30,0

-

25/75

Московская область

26,6

-

17/83

Возраст диагноза (годы) (М + м)

ЛП (годы)

Макро-/ микроаденомы (%)

М 43, Ж 47 М 42, Ж 46 47–50 43,8 41,4 ± 12,9 45,4 ± 11,6 45,7 ± 13,2 43,9 ± 13,5 60,5 ± 14,1 45,6 ± 14,4 46,4 ± 10,5 49,9 ± 13,0 М 45,2 ± 11,7 Ж 49,8 ± 13,0 М 43,4 ± 12,6 Ж 43,7 ± 11,7 45–59 M 43,1 ± 13,0 Ж 48,4 ± 12,4 49

7 5 4,5 8,6 7–10 7,5 5,6 5,4 ± 4,4 6–9 5–8 5,2

59/41 69/16 71/29 77/23 60/40 84/16 69/26 66/34 51/49 80/20 82/18

5–7

70/30

6–8

62/38

10–15

68/32

6 (3/9)

61/39

6 (2/25)

78/22

Таблица 2. Морфо-клиническая классификация соматотропином Варианты морфологического строения Соматотропиномы, состоящие из слабо гранулированных хромофобных клеток

% встречаемости Клинические проявления 20–30 Возникают в молодом возрасте, отличаются высокой гормональной и пролиферативной активностью, склонностью к инвазии и резистентностью к проводимому лечению Соматотропиномы, состоящие из густо гранули20–30 Отличаются доброкачественным течением. Манифестируют у рованных эозинофильных клеток лиц старше 50 лет Смешанные опухоли (соматопролактиномы, 20–25 Отличаются ускоренным и инвазивным ростом с развитием маммосоматотропиномы) признаков интракраниальной компрессии Опухоли из ацидофильных стволовых клеток 2–5 Агрессивное течение, инвазивный рост. Возникают в юношеском возрасте. Проявляются гигантизмом Плюригормональные аденомы I и II типа 2–5 Характеризуются инфильтративным ростом и рецидивирующим течением Атипичные аденомы, гипофизарные карциномы 1,5–3 Отличаются высокой инвазивностью и ускоренным ростом

71

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2014 | №11

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2014 | №11

метода стереотаксической радиохирургии (гамма-нож) нормализация уровня ИРФ-1 наблюдалась через 3, 5 и 10 лет у 45, 58 и 86% больных. Среди побочных эффектов – гипофизарная недостаточность, лучевые некрозы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, снижение когнитивных функций [20].

А – сагиттальный, В – фронтальный, С – аксиальный размеры гипофиза (в см). Микро- или макроаденома гипофиза регистрируется при объеме опухоли <0,52 см3 или >0,52 см3. Лечение больных акромегалией является сложной проблемой, что связано с запоздалой диагностикой заболевания и множественностью патоморфологических вариантов опухолевого развития и необратимым характером развившихся деструктивных изменений. Основными показателями результативности лечебного пособия являются повышение качества и выживаемости больных акромегалией, что представляется невозможным без достижения и стойкого поддержания клинико-биохимической ремиссии заболевания. К составным элементам лечения относятся: ■ Ликвидация (резекция или стабилизация размеров) опухоли гипофиза.

■ Снижение содержания ГР и ИРФ-1 до безопасного уровня.

■ Уменьшение выраженности (стабилизация или обратное развитие) клинических симптомов заболевания.

■ Сохранение функциональной активности гипофиза.

■ Предупреждение рецидивов. Оперативное вмешательство на сегодняшний день считается основным методом лечения акромегалии, позволяющим добиться скорой ремиссии заболевания. Средством выбора при удалении интраселлярных микроаденом и неинвазивных макроаденом является селективная аденомэктомия трансназальным транссфеноидальным доступом. При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня ИРФ-1 в крови) наблюдается в 75–95% случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаденомы достигается лишь у 40–60% пациентов. Сам факт наличия опухоли больших размеров указывает на техническую сложность достижения клинико-биохимической ремиссии. В 43% случаев сохраняется продолженный рост и в 2–3% случаев – рецидивирующее течение. При инвазивных макроаденомах рекомендуется проведение резекции (не менее 75% от всего опухолевого объема) с последующим назначением лекарственной терапии. К прогностическим факторам неэффективного хирургического пособия относятся: значительные размеры опухоли, ее распространенность в кавернозные синусы и содержание ГР более 50 нг/мл. По данным проведенного метаанализа, послеоперационная биохимическая ремиссия акромегалии (спорадический уровень ГР < 2,5 нг/мл, ГР-надир < 1 нг/мл, нормализация концентрации ИРФ-1) наблюдается при микроаденоме в 75% случаев, при макроаденоме: интраселлярной – в 74%; параселлярной (или в сторону сфеноидального синуса) – в 42%; с супраселлярным ростом (без зрительных нарушений) – в 45%; с супраселлярным ростом и наличием нарушений зрительных функций – в 33%; при гигантской аденоме – в 10% случаев [18, 19]. Что касается лучевой терапии, то показания к ее использованию ограничиваются неэффективностью иных методов лечения. Снижение ее популярности связано с высоким риском системных и локальных осложнений и отсроченным характером лучевого эффекта. Так, при использовании

Наиболее известным отечественным дженериком, прошедшим клинические испытания, является Октреотид-Депо (ЗАО «Фарм-Синтез», Россия), пролонгированный эффект действия которого обеспечивается внедрением действующего вещества в лиофилизированные гранулы, состоящие из полимера DL молочной и гликолевой кислот Согласно международным рекомендациям, медикаментозная терапия используется как дополнительное лечение при сохранении активности заболевания, несмотря на проведенное хирургическое вмешательство. Первичная фармакотерапия может быть предложена пациентам с макроаденомами, не имеющими локального масс-эффекта или имеющими плохую хирургическую перспективу (из-за экстраселлярного распространения опухоли, особенно в кавернозный синус), или тем, у которых имеются соматические противопоказания, или больным, предпочитающим медикаментозную терапию. Линейка лекарственных препаратов, используемых при акромегалии, включает аналоги соматостатина (АС), агонисты дофамина (АД), а также блокаторы рецепторов ГР. Все эти соединения имеют свои терапевтические ниши и показания к применению. Аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) хорошо зарекомендовали себя при фармакотерапии акромегалии, поскольку в случае хорошей чувствительности обладают выраженным антисекреторным и антипролиферативным действием. В отличие от нативного соматостатина, АС избирательно связываются с 2-м и 5-м подтипами соматостатиновых рецепторов (ССР), контролирующими секрецию ГР. Причем их аффинитет к 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му подтипу ССР. Поэтому если аденоматозные клетки экспрессируют 2-й подтип ССР, то данная группа препаратов имеет высокую терапевтическую значимость. Оригинальным препаратом из группы октреотид-содержащих пролонгированных аналогов соматостатина является Сандостатин ЛАР («Новартис Фарма», Швейцария). Пролонгация эффекта достигается путем включения активного вещества (октреотида) в микросферы, состоящие из особого поли-DL-лактид-когликолид-глюкозного полимера, обеспечивающего постепенное высвобождение препарата из внутримышечного депо. В последующем введенные микросферы подвергаются биодеградации путем гидролиза. При дозе препарата 10–30 мг терапевтическая концентрация Сандостатина ЛАР в крови сохраняется в течение 28 дней.

72

ГР-продуцирующих опухолей гипофиза представлено соматотропиномами, состоящими из слабо или густо гранулированных соматотрофов, а также смешанными (ГР-пролактин-секретирующими) аденомами, клиническое поведение которых имеет особенные черты (табл. 2). К прогностическим факторам наличия агрессивно развивающейся «слабо гранулированной» опухоли относятся: большой размер аденомы, наличие инвазии в периселлярные структуры, молодой возраст дебюта заболевания, высокое содержание ГР и ИРФ-1 в крови, а также низкая чувствительность к октреотиду. При этом отмечается низкая эффективность всех видов монотерапии. Напротив, больные с «густо гранулированной» соматотропиномой отличаются прямо противоположными характеристиками и доброкачественным течением [24, 25]. Проблема первичной резистентности к АС связана с низкой экспрессией в опухолевых клетках 2-го подтипа ССР, что характерно для низкодифференцированных (слабо гранулированных и смешанных) аденом гипофиза. Аденомы, состоящие из густо гранулированных клеток, отличаются высокой экспрессией 2-го подтипа ССР и, соответственно, хорошей чувствительностью к супрессивному действию АС. Результаты проведенного нами проспективного исследования показали, что предварительное определение рецепторной чувствительности опухолевой ткани к октреотиду позволяет прогнозировать эффективность длительного использования АС и определять адекватную лечебную стратегию [23, 26]. В настоящее время аналоги соматостатина используются как в комбинации с хирургическим вмешательством (преди/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Переносимость препаратов, как правило, хорошая. Среди потенциальных побочных эффектов: гастроинтестинальные нарушения, синдром мальабсорбции, запоры, желчнокаменная болезнь, алопеция, брадикардия.

Наиболее известным отечественным дженериком, прошедшим клинические испытания, является Октреотид-Депо (ЗАО «Фарм-Синтез», Россия), пролонгированный эффект действия которого обеспечивается внедрением действующего вещества в лиофилизированные гранулы, состоящие из полимера DL молочной и гликолевой кислот. Подвергаясь биодеградации в тканях, лиофилизированные структуры медленно высвобождают активный компонент, длительно поддерживая необходимую концентрацию октреотида. После достижения терапевтической концентрации содержание октреотида в крови выходит на «плато» и держится на относительно стабильном уровне 3–4 нед. Как показала клиническая практика, Октреотид-Депо не уступает зарубежному аналогу в подавлении секреторной и пролиферативной активности ГР-продуцирующих клеток и хорошо зарекомендовал себя при лечении акромегалии в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии. В зависимости от объема опухолевой ткани и особенностей рецепторной экспрессии рекомендуемая доза препарата колеблется от 10 до 30 мг/28 дней, в/м. Другой зарегистрированной в России оригинальной лекарственной формой пролонгированного АС является Соматулин Аутожель 120 мг (Ipsen Biotech, Франция), активным веществом которого является ланреотид. Благодаря своему химическому составу ланреотид принципиально отличается от октреотида. Введение в структуру соединения D-триптофана существенно увеличивает стабильность, а D-аланина – избирательность действия молекулы. Соматулин Аутожель 120 мг представляет собой перенасыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды с образованием геля. К достоинствам препарата относятся: отсутствие фармакологического носителя, большая длительностью действия (до 56 дней) за счет медленной диффузии кристаллов из п/к депо, равномерность фармакокинетического профиля с отсутствием первоначальных пиков гиперконцентрации, наличие готовой лекарственной формы, малый объем вводимого вещества и подкожный способ введения. Все это обеспечивает не только стабильный лечебный эффект, но и комфорт для пациентов. При этом простота инъекций исключает необходимость подключения квалифицированного персонала и позволяет вводить препарат в домашних условиях самостоятельно или с помощью близких, что, безусловно, увеличивает степень свободы и качество жизни больных. Результаты клинических исследований убедительно свидетельствуют о том, что использование АС в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии способствует нормализации содержания ИРФ-1 у 67–75% больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза примерно у 75% больных после годичного курса лечения [21–23]. В настоящее время установлено, что исходный морфологический фенотип опухоли гипофиза определяет не только характер клинико-лабораторных показателей, но и эффективность проводимого лечения, что напрямую коррелирует с показателем выживаемости. Известно, что 70%

Важной составляющей медицинского пособия является разработка индивидуализированной лечебной стратегии с учетом возрастной активности и клиникоморфологических особенностей опухолевого процесса, степени тяжести заболевания, а также чувствительности к лечебному воздействию Курация больных с частичной резистентностью к АС обеспечивается по разным направлениям: путем поступательной эскалации доз октреотида (ланреотида); замены одного АС на другой; подключения к фармакотерапии АД, а также антагониста рецепторов ГР пегвисоманта; перевода больных на прием пасиреотида [27, 28]. Пасиреотид (SOM230) связывается с 1, 2, 3 и 5-м подтипами ССР, демонстрируя меньший аффинитет с 2-м ССР по сравнению с октреотидом и ланреотидом, но большую аффинность с 1, 3 и 5-м ССР. Благодаря этому свойству пасиреотид оказывает значимое антисекреторное и анти-

73

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

его полная нормализация. Уменьшение размеров аденомы гипофиза отмечалось в 55% случаев. Кроме того, данный препарат используется в комбинированной При противопоказаниях фармакотерапии как дополнительное При перспективности ГР-секретирующая опухоль или хирургического средство в случае частичной резистентбесперспективности ХЛ лечения (ХЛ) ности к АС [31, 32]. Блокатор рецепторов ГР пегвисомант (Сомаверт) является генно-инжеХирургическое Лечение аналогами нерным аналогом эндогенного ГР с 9 лечение соматостатина (АС) Ремиссия мутациями. Соединяясь с рецептором, Нет ремиссии пегвисомант блокирует путем конкурентного ингибирования биологическое Лечение Увеличение дозы, частоты Мониторирование действие нативного ГР в периферичеАС приема АС и их комбинация каждые 6 мес. ских тканях и органах, способствуя терапевтическому снижению уровня ИРФ-1 в сыворотке крови. В результате провеМРТ (определение наличие отсутствие денных клинических исследований масс-эффекта) (ACROSTADY и GPOS) было отмечено, что Лучевая Лечение использование пегвисоманта в течение терапия пегвисомантом 12 мес. обеспечивало нормализацию Мониторирование уровня ИРФ-1 у 97% больных и регресс многих клинических симптомов. Начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, п/к, максимальная суточная Схема первичного и адъювантного лечения акромегалии ремиссия доза 30 мг /сут. В настоящее время разработана пролонгированная форма препарата с частотой введения 80 мг в/м 1 раз в неделю. пролиферативное воздействие у октреотид-резистентных Отмечены положительные результаты совместного испольбольных. зования АС (или каберголина) и пегвисоманта, позволяющие При проведении мультицентрового рандомизированного повысить чувствительность к АС и уменьшить терапевтичедвойного слепого исследования было доказано преимущескую дозу обоих препаратов [33]. В настоящее время пегвисоство пасиреотида перед октреотидом ЛАР у больных с неумант проходит регистрацию в Минздраве России. довлетворительным контролем акромегалии. Отмечено, что При агрессивных и рецидивирующих вариантах опухолеиспользование пасиреотида ЛАР в дозе 40–60 мг/28 дней в вого развития (при неэффективности хирургического или течение года способствовало достижению биохимического фармакологического контроля) используются цитостатики контроля у 21% больных из группы ранее плохо компенсиро(темозоламид, эверолимус, препараты интерферона) [34, 35]. ванных пациентов при приеме максимальных доз На рисунке 1 представлен алгоритм лечебного пособия, Сандостатина ЛАР (30 мг/28 дней). Несмотря на удовлетворирекомендованный международным консенсусным соглашетельную переносимость, следует отметить, что у 57,3% больнием [16]. ных, получавших пасиреотид ЛАР, наблюдалось нарушение Важной составляющей медицинского пособия является углеводного обмена по сравнению с 21,7% пациентов, полуразработка индивидуализированной лечебной стратегии с чавших октреотид ЛАР, что снижает перспективы его широучетом возрастной активности и клинико-морфологичекого использования за пределами резистентной группы. В ских особенностей опухолевого процесса, степени тяжести качестве гипогликемического средства рекомендуется добавзаболевания, а также чувствительности к лечебному воздейление вилдаглиптина или лираглутида. В настоящее время ствию. В свете новых требований особую актуальность припроходят клинические испытания новые АС: допастатин обретает поиск наиболее эффективных схем диагностики и (лекарственное вещество, одновременно влияющее на 2-й лечения, существенно улучшающих прогноз заболевания. подтип ССР и Д2-рецепторы ДА), соматоприм (соединение Методологической основой для поддержания современного связывается с 2, 4 и 5-м подтипами ССР) и октреолин (оральуровня медицинской помощи больным акромегалией являная форма АС) [27, 29, 30]. ются консенсусные соглашения, регламентирующие приоИз группы агонистов дофамина наиболее эффективным ритетность и доказательность диагностических и лечебных является каберголин, оказывающий влияние на Д2-рецепторы мероприятий. аденоматозных клеток, при назначении которого в дозе от 1 до 3,5 мг/нед у 60–70% больных со смешанными аденомами (соматопролактиномами, маммосоматотропиномами) наблюдается Полный список литературы вы можете запросить в редакции. достоверное снижение уровня ИРФ-1, а в 30–50% случаев –

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Рисунок 1. Алгоритм лечебного пособия, рекомендованный международным консенсусным соглашением [16]

74

2014 | №11

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Л.Ю. МОРГУНОВ, д.м.н., Российский университет дружбы народов, кафедра госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики медицинского факультета, Москва

САМОКОНТРОЛЬ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ: ПОЧЕМУ ИМЕННО КОНТУР ТС?

Самоконтроль гликемии остается краеугольным камнем в лечении сахарного диабета. Первоочередной целью лечения сахарного диабета является достижение целевых уровней гликемии, чего невозможно добиться без эффективного самоконтроля с помощью глюкометра. Благодаря использованию современных технологий прибор Контур ТС (Contour TS) отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к глюкометрам, прост и удобен в использовании и может применяться как в целях постоянного самоконтроля, так и в ургентных ситуациях. Ключевые слова: самоконтроль, сахарный диабет, глюкометр, Контур ТС

по праву является одной из ведущих медико-социальных и экономических проблем современного мира: неуклонно растущая распространенность в сочетании с высокой частотой и тяжестью осложнений этого заболевания приводят к тому, что затраты на лечение больных СД составляют значительную часть средств, выделяемых на здравоохранение [5]. Опубликованные в 2012 г. рекомендации АDA/EASD по управлению СД 2-го типа определили приоритетом его терапии индивидуальный подход с учетом мотивации пациента, длительности заболевания, наличия сосудистых осложнений основного заболевания и сопутствующей патологии [6]. Согласно современным рекомендациям, каждому пациенту с СД необходимо установить индивидуальный целевой уровень гликемии, который максимально приближался бы к нормальному, но и при этом не приводил к эпизодам гипогликемии. В настоящее время в РФ используется именно такой подход, определяемый вышеуказанными параметрами, а также возрастом пациента, ожидаемой продолжительностью жизни и риском развития тяжелой гипогликемии [7]. Тем не менее у большинства пациентов добиться компенсации заболевания пока не удалось [8]. В нашей стране 74,8% больных СД 2-го типа не достигают целевых значений гликированного гемоглобина менее 7%, а 57,4% имеют его уровень более 8% [9]. Первоочередной целью лечения СД является достижение целевых уровней гликемии, близких по значению у здоровых людей, чего невозможно достигнуть без эффективного самоконтроля. Самостоятельное мониторирование глюкозы в крови является наиболее эффективным для пациентов, заинтересованных в улучшении контроля своего заболевания [10]. Проводимый самоконтроль дает пациенту возможность предотвратить гипогликемические состояния, подобрать и скорректировать дозы сахароснижающей терапии, достичь индивидуальных целевых показателей, отрегулировать режим питания и физической активности. Так, целью исследования, проведенного в клинике Като (Япония), было изучение эффективности многократного

В

торая половина XX и начало первого десятилетия XXI в. характеризуются развитием настоящей эпидемии сахарного диабета (СД) 2-го типа. В последние годы отмечается резкий рост его распространенности и заболеваемости, особенно в развитых странах, где на долю данного заболевания приходится до 6% населения. Эта цифра имеет устойчивую тенденцию к увеличению, что в первую очередь проявляется в возрастных группах старше 40 лет. Каждые 10–15 лет количество пациентов с СД удваивается [1]. Поэтому по инициативе Международной диабетической федерации в декабре 2006 г. на 61-й сессии Генеральной Ассамблеи Организации Объединенных Наций была утверждена Резолюция о сахарном диабете, в которой впервые была признана серьезная опасность диабета как хронического заболевания, связанного с тяжелыми осложнениями, была подчеркнута необходимость разработки и развития национальных программ его профилактики и лечения. В Российской Федерации уже более 10 лет работает Федеральная целевая программа «Сахарный диабет», учитывая то, что в нашей стране в настоящее время имеется около 3 млн таких больных, реальное же их количество может составить 8 млн [2]. Несмотря на значительные успехи экспериментальной и клинической диабетологии, достигнутые за последние десятилетия, заболеваемость и распространенность СД прогрессивно увеличивается. По данным Комитета экспертов ВОЗ, к следующему году в мире будет 285 миллионов, а к 2030 г. – 439 млн больных СД [3]. Рост распространенности СД сопровождается повышением частоты сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, диабетическая гангрена, слепота и хроническая почечная недостаточность. Хроническая гипергликемия предопределяет высокую частоту ранней инвалидизации и смертности, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний, что дало основание Американской кардиологической ассоциации причислить СД к сердечно-сосудистым болезням [4]. СД

76

Первоочередным требованием, предъявляемым к глюкометрам, является точность измерения. Она определяется международным стандартом DIN EN ISO 15197. Международные стандарты (в частности, ISO 15197; 2003), в настоящее время принятые в РФ, предусматривают дополнительное использование механизмов оценки приемлемости процедур для решения вопросов межлабораторной сопоставимости среди определенного количества участников, допускающих обмен пулированными пробами пациентов с другими лабораториями. Разработка новых методов по улучшению сопоставимости результатов лабораторных исследований, выполненных в различных учреждениях здравоохранения, является актуальным вопросом современной медицины, выполнения стандартов медицинской помощи и совершенствования профессионального образования специалистов, проводимых в рамках Национального проекта «Здоровье» [15]. Далеко не все глюкометры обладают необходимой точностью и надежностью. Проверка стандарта качества глюкометров и сравнение их точности были целью исследования, проведенного в Иране. Тест-полоска Betachek и три типа распространенных в Иране глюкометров (Glucotrend 2, GlucoMen и GlucoCare) использовались для определения уровня гликемии у 110 пациентов, страдающих от диабета. Затем результаты были сопоставлены со стандартным лабораторным методом. Среднее измерение уровня глюкозы крови прибором GlucoCare показало наименьшее отклонение от стандартного лабораторного метода (на 6,80%).

Glucotrend 2 имел лучшую корреляцию с стандартным методом. Средние отклонения в уровне гликемии приборами GlucoMen, Glucotrend 2 и Betachek оказались на 9,53, 11,95 и 10,26% выше, чем по данным эталонных измерений. Тестполоски Betachek показали минимальную корреляцию с стандартным методом. Хотя приборы GlucoCare и Glucotrend 2 показали наилучшие результаты среди исследуемых, они не соответствовали критериям ADA и имели отклонения выше 5% от эталонных методов определения глюкозы [16].

контроля уровня гликемии у пациентов с инсулинзависимым СД. 86 пациентов были рандомизированы на 2 группы по 43 пациента в каждой. Первая группа проводила многократное (до 7 раз в сутки) определение уровня гликемии в течение суток, вторая сохранила исходное периодическое определение уровня гликемии. В основной группе HbA1c снизился на 0,5% с 7,9 до 7,4%, в то время как в контрольной снижение произошло лишь на 0,1% (с 7,9 до 7,8%). При этом 55% пациентов основной группы достигли снижения гликированного гемоглобина на 0,7%. Полученные результаты убедительно продемонстрировали важность и эффективность многократного контроля гликемии в течение суток [11]. Аргументируя пользу индивидуального подхода к мониторингу СД, исследователи из Германии подтвердили полезность самоконтроля при различных типах и стадиях СД. Обобщая базы данных PubMed, авторы провели поиск статей, которые появились до 30 сентября 2008 г. и содержали термины «измерение», «контроль», «мониторинг» и «гипогликемия». Одновременно изучались рекомендации немецких, европейских, американских и международных диабетологических сообществ. В соответствии с индивидуальными потребностями пациента, терапевтическим режимом сахароснижающей терапии и типом диабета предполагаемое количество тест-полосок, необходимых для мониторинга заболевания, варьировало от нескольких до 400 в месяц. Было продемонстрировано, что стратегия самоконтроля себя полностью оправдывает [12]. Открытое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Малайзии, показало, что использование глюкометра связано с улучшением контроля гликемии у пациентов с СД 2-го типа, получающих лечение в пяти крупных государственных клиниках первичной медицинской помощи. Пациенты с СД 2-го типа в возрасте 35–65 лет, не контролирующие уровень гликемии на момент начала исследования, были рандомизированы на 2 группы: основная использовала индивидуальные глюкометры для коррекции углеводного обмена, контрольная – периодический контроль гликемии. В общей сложности в исследовании приняли участие 105 пациентов с СД 2-го типа. Через 6 мес. снижение гликированного гемоглобина в основной группе составило на 1,3% больше (р = 0,001; 95% доверительный интервал 0,6–2,0) по сравнению с контрольной группой. Процент пациентов, которые достигли целевых значений HbA1c  7%, был 14,0 и 32,1 в контрольной и основной группах (р = 0,036) соответственно. Использование глюкометра способствовало существенному улучшению гликемического контроля [13]. В крупных клинических исследованиях самоконтроль является ключевым компонентом для оптимизации лечения СД. При этом важность самоконтроля редко описывается в полученных результатах. Однако именно эта часть исследований является одной из самых значимых. Например, в одном из последних исследований, посвященном терапии Гларгином пациентов с СД, была подробно описана роль самоконтроля и подчеркнуто, что подбор дозы инсулина был во многом обусловлен точностью измерений гликемии [14].

По данным Комитета экспертов ВОЗ, к следующему году в мире будет 285 миллионов, а к 2030 г. – 439 млн больных СД Гипергликемия – распространенный лабораторный симптом у госпитализированных пациентов. Она выявляется как у больных с СД, так и у пациентов с обострениями хронических заболеваний (в этих случаях она носит транзиторный характер). Целью ирландских исследователей было оценить распространенность гипергликемии в условиях стационара и ее вклад в течение соматической патологии [17]. В общей сложности у 262 госпитализированных было выполнено 1 637 исследований глюкозы крови, из которых 164 (63%) имели значения, превышающие верхнюю границу нормального диапазона. Из 126 включенных в окончательный анализ пациентов у 92 (73%) уже имелся СД и у 11 (9%) ранее диагностированные другие нарушения углеводного обмена. У 20

77

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2014 | №11

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2014 | №11

Check Performa, IME-DC, Clever Chek, iCheck, Bionime, Сателлит) используются электрохимические методы. Подавляющее число электрохимических систем используют технологию амперометрии, при которой измеряется сила тока, возникающая в ходе химической реакции между ферментом тестовой зоны и глюкозой крови. Эталонным (следовательно, наиболее точным) методом измерения концентрации глюкозы считается ее определение в плазме. Поэтому надо помнить, что при определении гликемии натощак результат глюкометра, калиброванного по плазме, будет на 10–15% выше, чем аналогичный, проведенный глюкометром, калиброванным по капиллярной крови. Самоконтроль уровня глюкозы в крови, оставаясь важным компонентом лечения диабета, порождает необходимость в современном доступном, точном и удобном приборе. Американские исследователи поставили задачей определить, отвечает ли глюкометр Контур ТС этим критериям. Глюкометр отличается простотой эксплуатации благодаря использованию автоматической калибровки. Показания прибора оценивались у 106 пациентов с 1-м или 2-м типом диабета. Значения глюкозы крови колебались в пределах от 60 до 333 мг/дл. Пациенты и специалисты сферы здравоохранения оценивали показания глюкометра с тест-полосками из трех разных партий, результаты сравнивали с данными эталонного метода. При использовании капиллярной крови были получены результаты, которые превысили критерии стандартов ISO 15197:2003 (95% измерений должны отличаться от эталона не более чем на ±15 мг/дл (0,83 ммоль/л) при уровне глюкозы в крови менее 75 мг/дл (4,2 ммоль/л) и не более ±20% при концентрации глюкозы в крови, большей или равной 75 мг/дл (4,2 ммоль/л)). Даже необученные ранее пациенты получили точные результаты в 97,9% случаев, а медицинские работники – 98,6%. При использовании венозной крови 99,8% измерений находились в пределах рекомендованных критериев. Уровень гематокрита не оказал никакого влияния на точность измерений. Подавляющее большинство опрошенных указали на простоту глюкометра в освоении и использовании. Исследователи пришли к выводам, что глюкометр Контур ТС дал точные и воспроизводимые результаты как с капиллярной, так и венозной кровью; пациенты быстро освоили прибор, следуя инструкции по эксплуатации и краткому руководству [21]. Чтобы оценить потенциал персонального глюкометра Контур ТС, не использующего технологии кодирования, исследователи Лодзи (Польша) провели исследование среди детей, страдающих СД. Оказалось, что пациентам, использовавшим прибор Контур ТС, имеющий высокую точность измерений, требовалось меньшее число тестов в день, а предпочтение прибору отдавало большинство исследуемых. Устройство Контур ТС показало следующие результаты: точность – 95%, линейная корреляция с эталонным лабораторным измерением (R2 = 0,99, р < 0,0001) и последовательное, но небольшое отклонение -1,12% (95%; доверительный интервал от -3,27 до 1,02%). Глюкометр Контур ТС показал достаточную точность, позволяющую безопасно применять его для мониторинга гликемии у детей, страдающих СД [22].

пациентов (16%) была выявлена симптоматическая гипергликемия. Авторы подчеркнули, что распространенность гипергликемии у госпитализированных была высокой, поэтому для дифференциальной диагностики СД и стрессовой гипергликемии полезно определять как уровень HbA1c, так и значения гликемии в течение суток. Для этого необходимо использовать точные глюкометры, которые не зависят от факторов, влияющих на их показания, а результаты можно получить немедленно. Пожилые люди с СД подвергаются повышенному риску, когда начинают использовать новый глюкометр. Они не всегда способны оценить ошибку техники и принять соответствующие меры при эксплуатации нового прибора. Поэтому им необходимо использовать возможно более простой в применении и точный глюкометр, не требующий специального обучения [18].

Хроническая гипергликемия предопределяет высокую частоту ранней инвалидизации и смертности, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний, что дало основание Американской кардиологической ассоциации причислить СД к сердечно-сосудистым болезням Также понятно, что для надежного самоконтроля необходим доступный глюкометр, у которого погрешность измерения не превышает 5–15%. Согласно стандарту ISO 2003 точности для глюкометров, если истинная концентрация глюкозы в крови, измеренная эталонным методом, составляет менее 4,16 ммоль/л, то ее концентрация, измеренная глюкометром, не должна отклоняться от истинной более чем на 0,83 ммоль/л; если истинная гликемия превышает 4,16 ммоль/л, то гликемия, измеренная глюкометром, не должна отклоняться более чем на 20% [19]. В соответствии со стандартом DIN EN ISO 15197-2:2013 «Тестовые системы для диагностики in vitro — требования к системам для мониторинга уровня глюкозы в крови, предназначенным для самостоятельного использования пациентами с сахарным диабетом» [20] предусматривается, что 95,0% результатов измерений для 3-х лотов тест-полосок при концентрации глюкозы <5,6 ммоль/л должны выполняться с точностью ± 0,83 ммоль/л, а при концентрации 5,6 ммоль/л – пределах ±15%. В настоящее время для экспресс-определения гликемии используются фотометрические и электрохимические устройства. Основными ферментами, использующимися в глюкометрах, являются глюкозоксидаза и глюкозодегидрогеназа. Ферменты тест-полосок в фотометрических глюкометрах (Betachek, Accu-Check Active) реагируют с глюкозой крови, в результате чего пропорционально уровню гликемии меняется цвет тестовой зоны, а изменение окраски регистрируется с помощью спектрометра. В других глюкометрах (One Touch – Ultra, Ultra Easy, Select, Select Simple, Контур ТС, Accu-

78

достоверности получаемой лабораторной информации [26]. Чтобы получать эффективную помощь, пациенты с СД должны знать правила пользования глюкометром и уметь принимать соответствующие меры, получая определенные показания прибора. Тем не менее исследование, проведенное среди испаноязычного населения США, показало, что знания технических особенностей глюкометров и способность к интерпретации анализов очень низки, особенно при использовании некодируемых приборов. Лишь после специального обучения пациентов медицинским работникам удалось снизить уровень HbA1c с 10 до 8,8% (р  0,001). При этом в начале исследования 96% пациентов сообщили, что умеют пользоваться глюкометром, а 94% – что умеют интерпретировать его показания. В дальнейшем было убедительно показано, что большинство участников исследования имели неоптимальные знания о кодировке прибора и действиях, которые необходимо выполнить при различных его показаниях [27]. Подавляющее большинство глюкометров имеют систему кодирования. Код указывается на каждой новой упаковке тест-полосок либо нанесен на кодировочную пластину, которая вложена в их упаковку. К сожалению, до 50% пациентов забывают менять код при покупке новой упаковки тестполосок, что приводит к серьезным ошибкам в определении гликемии. Ошибки со стороны пользователя могут возникать по причине неправильной кодировки глюкометра под партию тест-полосок, его калибровки по плазме или цельной крови, а также использования тест-полосок с истекшим сроком годности. Во избежание возможных ошибок калибровки, а также для удобства пациентов желательно использовать глюкометры с технологией «без кодирования» для обеспечения наибольшей точности измерения. Неправильно закодированный глюкометр в 43% случаев может привести к существенным ошибкам в измерении уровня гликемии и будет давать неверные результаты измерений уровня глюкозы в крови до тех пор, пока не будет введен правильный код [28].

К здравоохранению сегодня предъявляют серьезные претензии по поводу роста затрат на лечение СД. Экономическая выгода жесткого гликемического контроля заключается не только в снижении частоты острых и хронических осложнений СД, но и в повышении качества жизни и благосостояния больных. Хотя на больных СД может расходоваться в 4 раза больше средств, чем на страдающих любыми другими заболеваниями [23], доказано, что цена лечения обратно пропорциональна содержанию гликированного гемоглобина [24]. Снижение частоты госпитализаций у таких пациентов и уменьшение затрат на лечение поздних осложнений у них даст несомненный экономический эффект. В статье «Экономическая эффективность и стоимость глюкометра Контур ТС» авторы из Кракова (Польша) оценили стоимость, эффективность и финансовые затраты на данный некодируемый прибор согласно данным Национального фонда здравоохранения. Клинические данные об эффективности были получены из предыдущих клинических исследований автоматических (некодированных) и кодированных вручную глюкометров. Оценивались соотношение параметра затраты/эффективность в течение 1 года и дополнительные расходы, связанные с потенциальной полезностью и качеством жизни. Использование глюкометра Контур ТС привело к экономии личных средств пациента в среднем на 8 916,93 евро и Национального фонда здравоохранения на 31 645,09 евро соответственно в течение 1 года. Авторы исследования полагают, что Контур ТС превосходит по многим параметрам глюкометры, кодированные вручную, и их применение представляет собой улучшенную стратегию контроля гликемии [25]. В Первом МГМУ им. И.М. Сеченова было проведено исследование, целью которого стало определение преимущественной модели глюкометра на основании сравнения соотношения между затратами и эффективностью. В ходе исследования была построена модель, демонстрирующая динамику числа осложнений у больных СД при применении различных моделей глюкометров на протяжении 26 лет в масштабах РФ. На основании использованных ценовых характеристик в анализе затраты/эффективность наилучшее соотношение было определено при использовании глюкометра Контур ТС. Также преимущественно за счет снижения непрямых затрат в анализе влияние на бюджет с учетом дисконтирования была показана ежегодная экономия порядка 1 498 р. и 2 374 р. на одного пациента при замене двух распространенных моделей глюкометров на Контур ТС. Необходимо отметить, что анализ чувствительности показал устойчивость полученных результатов к изменению цен на закупаемые тест-полоски и ланцеты. Медицина XXI в. ориентирована на безопасность пациента. Четко определенные цели и критерии качества выполнения процедур лабораторного тестирования необходимы для гарантии максимальной безопасности пациента в системе здравоохранения. На всех этапах лабораторных исследований одним из ключевых моментов в обеспечении качества является оптимизация взаимоотношений между лабораторией и клиникой, гарантирующая клиницисту уверенность в

Первоочередной целью лечения СД является достижение целевых уровней гликемии, близких по значению у здоровых людей, чего невозможно достигнуть без эффективного самоконтроля Глюкометры с технологией «без кодирования» имеют встроенную автоматическую функцию, устраняющую необходимость этапа ручной кодировки, который может иногда пропускаться пользователем, что приводит к ошибкам в показателях глюкозы крови. По отношению к глюкометрам, кодируемым вручную, глюкометры с технологией «без кодирования» более удобны в использовании и просты и доступны в понимании даже для пожилых пациентов. На точность измерений влияет ряд физиологических параметров. Например, гематокрит – часть объема крови, приходящаяся на эритроциты. Гематокрит снижается при уменьшении количества эритроцитов (например, при анеми-

79

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2014 | №11

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2014 | №11

диапазоном значений (0,6–33,3 ммоль/л). Глюкометр обладает внушительной памятью на 250 результатов. Для исследования может использоваться как капиллярная кровь, так и артериальная или венозная. Тест-полоска, используемая в приборе Контур ТС, имеет уникальное для каждого кода положение соединительных ниппелей электрода и немедленно распознается глюкометром Контур ТС.

ях и кровопотерях). Во всем мире анемии подвержено 1,62 млрд человек, что соответствует 24,8% населения, из которых до 6% страдают СД [29]. Гематокрит повышается при увеличении количества эритроцитов (у больных с сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями, а также при уменьшении объема плазмы). Сдвиги гематокрита могут наблюдаться при тяжелых инфекциях и болезнях почек. Гематокрит повышен при эритроцитозах, уменьшении объема циркулирующей плазмы, дегидратации (например, в жаркую погоду), лейкозах. При отклонениях показателей гематокрита от нормы некоторые глюкометры могут демонстрировать результаты, отличающиеся на 5–20% от эталонного лабораторного метода [30]. Технологические особенности глюкометра Контур ТС позволяют избежать таких ошибок. Контур ТС подавляет интерференцию с таким агентом, как мальтоза, которая повышается у пациентов на диализе. На точность измерений не влияют лактоза, а также лекарственные средства (витамин С, парацетамол) и мочевая кислота. Глюкометр Контур ТС, созданный компанией Bayer, полностью соответствует требованиям ISO 15197 (95% значений соответствуют ±20% лабораторному референсному результату). Прибор принимал участие в различных исследованиях и вошел в число наиболее точных. [33]. Прибор имеет функцию детекции недозаполнения. Он требует всего 0,6 мкл крови и позволяет получить результат уже через 8 сек при рабочем диапазоне температур от 5 до 45 °С. Его работа основана на показателях глюкозы плазмы/сыворотки крови с большим

Эталонным (следовательно, наиболее точным) методом измерения концентрации глюкозы считается ее определение в плазме. Поэтому надо помнить,что при определении гликемии натощак результат измерений с помощью глюкометра, калиброванного по плазме, будет на 10–15% выше, чем аналогичный результат, полученный с помощью глюкометра, калиброванного по капиллярной крови Таким образом, благодаря применению современных технологий система Контур ТС обладает высокой точностью и позволяет избежать ошибок в измерении уровня глюкозы. Контур ТС отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к глюкометрам. Система Контур ТС проста и удобна в эксплуатации и может применяться как в целях постоянного самоконтроля, так и в ургентных ситуациях в условиях стационаров.

ЛИТЕРАТУРА 1.

2.

3.

4.

Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. М.: Медицина, 2005. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., 2003.

Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. IDF Diabetes Atlas, 2009. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии. Европейское общество по АГ, Европейское общество кардиологов, 2003. Артериальная гипертензия, 2004, 10 (2): 65-97.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М.: МИА, 2006.

6. Silvio E Inzucchi, Richard M Bergenstal, John B Buse, Ichaela Diamant, Ele Ferrannini, Michael Nauck, Anne L Peters, Apostolos Tsapas, Richard Wender, David R Matthews. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes care, 2012, Jun., 35.

7. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Вып. 6. М.: Минздравсоцразвития РФ, 2013.

8. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета в России. Сахарный диабет, 2000, 3: 56-58.

9. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета. Пособие для врачей. М.: Медиа Сфера, 2003.

10. Светлова О.В., Гурьева И.В., Пузин С.Н., Василенко О.Ю., Орлова Е.В. Взаимосвязь между автономной невропатией и бессимптомными гипогликемиями у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Сахарный диабет, 2008, 4: 76-79.

11. Kato N, Cui J, Kato M. J Structured self-monitoring of blood glucose reduces glycated hemoglobin in insulin-treated diabetes.

Diabetes Investig., 2013, Sep., 13, 4 (5): 450-3. doi: 10.1111/jdi.12072.

12. Nauck MA, El-Ouaghlidi A, Vardarli I. Self-monitoring of blood glucose in diabetes mellitus: arguments for an individualized approach. Dtsch Arztebl Int., 2009, Sep., 106 (37): 587-94. doi: 10.3238/arztebl.2009.0587.

13. Ismail M, Teng CL, Omar M, Ho BK, Kusiar Z, Hasim R. Usage of glucometer is associated with improved glycaemic control in type 2 diabetes mellitus patients in Malaysian public primary care clinics: an open-label, randomised controlled trial. Singapore Med J., 2013, Jul., 54 (7): 391-5.

14. Schnell O, Hanefeld M, Monnier L. Self-Monitoring of Blood Glucose: A Prerequisite for Diabetes Management in Outcome Trials. J Diabetes Sci Technol., 2014, Apr 2., 8 (3): 609-614.

15. Хоровская Л.А., Петрова Н.Г., Вишняков Н.И., Эмануэль В.Л., Иванова Л.И., Каллнер А. Оптимизация системы управления качеством лабораторных исследований. Клиническая лабораторная диагностика, 2006, 9: 7.

16. Bastanhagh MH, Shirvan AR, Heshmat R, Khalilifard A, Keshtkar A, Larijani B. Evaluation of the efficacy of blood glucose home monitoring devices. Med Sci Monit., 2007, Mar., 13 (3): PI1-6. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

80

2014 | №11

О.Б. ЕРШОВА, д.м.н., профессор, Ярославская государственная медицинская академия, А.В. НАЗАРОВА, к.м.н., врач-ревматолог, Центр диагностики и профилактики остеопороза, Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева, Ярославль

ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА

В настоящее время существует целый ряд эффективных препаратов для лечения остеопороза, которые увеличивают минеральную плотность костной ткани и уменьшают риск переломов. Однако пока среди ученых нет единого мнения по оптимальному методу оценки ответа на лечение остеопоротическими препаратами. Известно, что основная цель лечения остеопороза заключается в предотвращении развития переломов костей. Но на практике у конкретного пациента далеко не всегда удается избежать переломов даже при использовании современных лекарственных препаратов. Ключевые слова: антиостеопоротические препараты, факторы риска неудачи лечения, критерии эффективности лечения

of Osteoporosis in Women (GLOW). Анализу были подвергнуты анкеты женщин в возрасте старше 55 лет, отобранных из первичной медицинской практики в 10 странах, которые использовали один и тот же класс антиостеопоротических препаратов непрерывно в течение 3 лет. На основе метода многомерной логистической регрессии были выявлены следующие предикторы неудачи лечения (возникновение двух и более переломов): низкий балл по опроснику SF-36, оценивающему физические функции и силу до начала лечения, высокий риск переломов по индексу FRAX, наличие падений за последние 12 мес., коморбидные состояния, предшествующие переломы, прием глюкокортикоидов, невозможность стоять без посторонней помощи, необъяснимая потеря массы тела свыше 4,5 кг. После многофакторного анализа три переменные определились как факторы риска неудачи лечения: низкая оценка по SF-36 (отношение шансов [OR], 0,85; 95%-ный доверительный интервал [CI], 0,76–0,95; р = 0,004); два и более падения за прошлый год (OR, 2,40; 95%-ный CI, 1,34—4,29; р = 0,011) и предшествующие переломы (OR, 2,93; 95%-ный CI, 1,81—4,75; p < 0,0001). Первичной конечной точкой подтвержденной эффективности лекарственной терапии остеопороза является снижение риска переломов. На основании данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований женщин с постменопаузальным остеопорозом можно говорить о степени снижения риска переломов для каждого конкретного патогенетического препарата. Однако возникает вопрос: эффективны ли эти терапевтические агенты у всех пациентов, которые придерживаются режима лечения. Решить этот вопрос нелегко. Переломы происходят и в группе плацебо, и в группе активного лечения. Эффективное вмешательство уменьшает риск перелома, но не устраняет риск. Как правило, сокращения риска находятся в диапазоне 30–70% для позвоночных переломов, 40–50% для переломов шейки бедра и 15–20% для внепозвоночных переломов [3, 4]. Таким образом, сложно говорить, что остеопоротический перелом, который происходит в то время, как пациент уже по крайней мере 6 мес. принимает препарат, означает неудачу лечения. С другой стороны, отсутствие случайного перелома не является арбитром успешного лечения, т. к. большинство пациентов, принимавших плацебо, не получит перелом за

Э

то может быть связано и не с самим остеопоротическим препаратом, а, например, с поздно начатым лечением, недостаточным сроком терапии, особенностями течения и наличием сопутствующих заболеваний, гормональным и генетическим статусом и т. д. Нельзя не учитывать и приверженность к основному препарату, а также адекватность использования базовых препаратов кальция и витамина D. Вместе с тем полноценная оценка эффективности терапии остеопороза на основании снижения частоты развития низкоэнергетических переломов костей возможна только в процессе длительных рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований. Как же оценить эффективность терапии остеопороза на практике? Возможно ли это сделать по т. н. вторичным искусственным конечным точкам: динамике минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и/или биохимических маркеров костного метаболизма? В связи с этим комитет научных советников (CSA) Международного фонда остеопороза полагал, что для врачей, которые могут столкнуться с неудачей лечения, необходимо разработать практические советы по правильному алгоритму действий в таких ситуациях. Комитет научных советников Международного фонда остеопороза создал рабочую группу, чтобы обсудить эти проблемы. Проведенные клинические исследования показали продолжающуюся потерю костной массы у 15% лиц, получающих гормональную заместительную терапию или бисфосфонаты. Авторы полагают, что отсутствие ответа на лечение, вероятно, более распространено в клинической практике и может быть связано с низкой приверженностью рекомендациям врача. Другие потенциальные причины очевидной неэффективности лечения заключаются в использовании слабого антирезорбтивного агента, различиях в бионакоплении, низком диетическом потреблении кальция, недостатке витамина D и невыявленных причинах вторичного остеопороза [1]. Группой ученых [2] были определены критерии неудачи лечения на основании данных проспективного обсервационного когортного исследования The Global Longitudinal Study

81

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2014 | №11

о случившемся остеопоротическом переломе, изменениях в плотности костного минерала и маркерах костного ремоделирования, и предлагает следующий алгоритм действий. Если на фоне приема антиостеопоротического препарата не произошло ни одного нового перелома, увеличилась МПКТ и маркеры кости уменьшились до ожидаемой степени, то риск перелома, вероятно, будет снижаться и лечение должно быть продолжено. Если эти критерии ответа не выполнены в течение года после начала лечения, нужно рассмотреть возможности модификации лечения. В первую очередь необходимо оценить приверженность к лечению, которая является наиболее вероятной причиной неудовлетворительного ответа, а также провести диагностический поиск скрытых вторичных причин остеопороза [17]. Если приверженность не может быть впоследствии улучшена и другие причины вторичного остеопороза исключены, рабочая группа рекомендует, чтобы лечение было изменено при следующих обстоятельствах: 1. Два или более случая остеопоротических переломов.

2. Один случай перелома и повышенный исходный уровень сывороточного -CTX или PINP (C-концевой телопептид коллагена I типа или аминотерминальный пропептид проколлагена I типа) без значительного снижения на фоне лечения или значимое уменьшение МПКТ.

3. Отсутствие значительного снижения исходного уровня сывороточного -CTX или PINP и значительное уменьшение МПКТ. Эксперты рекомендуют всегда учитывать следующее: 1. Переломы костей кисти, черепа, пальцев, плюсны и лодыжек не относятся к остеопоротическим.

2. За снижение МПКТ принимается снижение на 5% и более по крайней мере в двух последовательных измерениях МПКТ в поясничном отделе позвоночника или на 4% в проксимальном отделе бедра.

3. При последовательном измерении маркеров костного обмена должны использоваться одинаковые методики оценки. Значительный ответ на антирезорбтивное лечение – это снижение на 25% от исходного уровня, а для анаболических препаратов (терипаратид) – 25%-ное увеличение маркеров после 6 мес. приема. Для пациентов, принимающих антирезорбтивные препараты, у которых исходный уровень маркеров неизвестен, положительным ответом является их снижение ниже среднего значения для здоровых молодых людей. Принято, что ответ оценивается одинаково у мужчин и женщин.

4. Падения являются важнейшим фактором переломов. Поэтому эта проблема должна быть также рассмотрена при анализе ответа на лечение. В настоящее время не существует доказательств эффективности какого-либо препарата, назначенного после неэффективности первого. Исследований по этой проблеме практически нет, поэтому и данных для выводов недостаточно [18]. Некоторые результаты, которые базируются на косвенных сравнениях или суррогатных конечных точках, все же могут быть использованы [19–21]. На их основании рабочая группа рекомендует три главных правила подбора препарата при неудаче лечения:

время, отведенное на проведение типичного испытания 3-й фазы. В клинических исследованиях количество вторых или третьих переломов, произошедших на фоне лечения, обычно заметно меньше – на 80–90% по сравнению с группой плацебо [5–8]. Это позволило рабочей группе расценивать возникновение именно второго остеопоротического перелома как неудачу лечения. При этом очень важно иметь в виду, что не все переломы ассоциированы с остеопорозом [9, 10]. К ним относятся переломы костей кисти, черепа, пальцев и лодыжек, риск которых снижается в меньшей степени на фоне приема антиостеопоротических препаратов [11]. Ситуация по оценке эффективности терапии не лучше и в плане динамики МПКТ и маркеров костного обмена. В нескольких исследованиях [12, 13] лечение оказалось одинаково эффективным независимо от прироста МПКТ или подавления маркеров костного обмена. Кроме того, у пациентов, которые теряют кость на фоне лечения, был выявлен более низкий риск переломов при сравнении с пациентами группы контроля [7]. При этом, хотя биохимические маркеры костного обмена не относятся к конечным точкам, они используются при подборе дозы антиостеопоротических препаратов в исследованиях 2-й фазы и обычно включаются как фармакодинамическая вторичная конечная точка в исследованиях 3-й фазы [15]. В целом проведенные наблюдения предполагают, что изменения в МПКТ и маркерах костного обмена несовершенны как заместители для оценки антипереломной эффективности.

Первичной конечной точкой подтвержденной эффективности лекарственной терапии остеопороза является снижения риска переломов. На основании данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований женщин с постменопаузальным остеопорозом можно говорить о степени снижения риска переломов для каждого конкретного патогенетического препарата Тем не менее в каждом конкретном клиническом случае, в т. ч. на практике, эффективность лечения можно оценить по повышению МПКТ. Изменение в МПКТ должно в идеале быть сравнимо с наименее существенным изменением, которое является точностью измерения, умноженного на 2,8. Если точность измерения МПКТ составляет 1% в позвоночнике и 1,5% в общем показателе по бедру, то минимально значимым изменением будет 2,8 и 4,2% соответственно [1]. Измерения МПКТ теоретически должны повторяться не ранее чем через 2 года лечения, поскольку это время необходимо, чтобы ответ на антирезорбтивную терапию превысил наименее существенное изменение в МПКТ. Кроме того, МПКТ может снизиться на первом году лечения, чтобы увеличиться впоследствии, из-за т. н. регресса к среднему [16]. Рабочая группа CSA полагает, что ответ на лечение остеопороза должен оцениваться с использованием информации

82

лечебное воздействие препарата, что часто встречается в клинической практике. Таким образом, пациенты с высоким риском переломов должны начинать лечение достаточно рано, чтобы предотвратить необратимые потери микроархитектоники костной ткани. Между тем людям с высокими темпами ремоделирования могут, возможно, потребоваться более мощные супрессивные средства терапии, а пациентам с низким темпом ремоделирования – менее мощный антирезорбтивный или анаболический препарат. Эти вопросы пока не решены, как и не доказан тот факт, что пациентам с отмеченным ухудшением микроархитектоники кости предпочтительнее назначить анаболический препарат, чем антирезорбтивный [15]. Вместе с тем наличие в арсенале врача современного эффективного анаболического препарата представляется очень важным. Терипаратид (1–34 паратиреоидный гормон) – это первый анаболический агент, который был одобрен для применения при постменопаузальном остеопорозе. Поскольку терипаратид значительно более дорогой, чем бисфосфонаты, его использование, по мнению экспертов [1], вероятно, будет ограничено случаями тяжелого ОП у женщин с множественными переломами и как раз случаями отсутствия эффективности от другого лечения.

1. Антирезорбтивный препарат, не оказавший должного эффекта, обоснованно заменяется на более мощный препарат другого класса.

2. Препарат для перорального приема обоснованно заменяется на инъекционный препарат.

3. Препарат строго антирезорбтивного действия обоснованно заменяется на анаболический агент. Следует отметить, что рекомендации, которые предлагает рабочая группа, основаны на т. н. мнении эксперта, которое обеспечивает самый низкий уровень доказательств. Тем не менее возможность вывода о неэффективности лечения на основании определенных критериев действительно крайне актуальна в клинической практике. В основе описываемых рекомендаций лежат три параметра, которые влияют на риск перелома и которые обычно просто оценить в клинической практике: случай перелома, изменения МПКТ и изменения маркеров костного ремоделирования, – однако это нуждается в дальнейшем изучении. Если критерии неудачи терапии определены у пациентов с хорошей приверженностью к лечению, то можно предположить, что лечение было инициировано слишком поздно, когда степень разрушения костной архитектоники нивелирует ЛИТЕРАТУРА

1. Francis RM. Non-response to osteoporosis treatment. J. Br. Menopause Soc., 2004, 10(2): 76-80.

2. Díez-Pérez A, Adachi JD, Adami S et al. Risk factors for treatment failure with antiosteoporosis medication: the global longitudinal study of osteoporosisin women (GLOW). J BoneMiner Res., 2014, 29(1): 260-267.

3. Body JJ, Bergmann P, Boontn S et al. Evidens-based guidelines for the pharmacological treatment of postmenopausal osteoporosis: a consensus document by the Belgian Bone Club. Osteoporosis Int., 2010, 2: 1657-1680.

4. MacLean C, Newberry S, Maglione M et al. Systematic review: comparative effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis. Ann. Intern. Med., 2008, 148: 197-213.

5. Levis S, Quandt SA, Thompson D et al. Alendronate reduce the risk of multiple symptomatic fractures: results from the fracture intervention trial. J. Am. Geriatr. Soc., 2002, 50: 409-415.

6. Watts NB, Josse RG, Hamdy RC et al. Risendronate prevents new vertebral fractures in postmenopausal women at high risk. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88: 542-549.

7. Barrett-Connor E, Nielson CM, Orwoll E, Bauer DC, Cauley JA. Epidemiology of rib fractures in older men: osteoporotic Fractures in men (MrOS) prospective cohort study. BMJ, 2010, 340: 1069.

8. vanStaa TP, Leufkens HD, Cooper C. Does a fracture at one site predict later fractures at other sites? A British cohort study. Osteoporosis Int., 2002, 13: 624-629.

9. Seeley DG, Browner WS, Nevitt MC, Genant HK, Scott JC. Cummings SR. Which fractures are associated with low appendicular bone mass in elderly women? The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann. Inter. Med., 1991, 115: 837-842.

10. Kanis JA, Oden A, Johnell O, Jonsson B, de Laet C, Dawson A. The burden of osteoporotic fractures: a method for setting intervention thresholds.

Osteoporosis Int., 2001, 12: 417-427.

11. Mackey DC, Black DM, Bauer DC et al. Effects of antiresorptive treatment on nonvertebral fracture outcomes. J. Bone Miner. Res., 2011, 26: 2411-2418.

12. National Institute for Health and Clinical Excellence (2010) Final appraisal determination. Alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and strontium ranelate for the primary prevention of osteoporotic fragility fractures in postmenopausal women. NICE, London.

13. National Institute for Health and Clinical Excellence (2010) Final appraisal determination. Alendronate, etidronate,risedronate, raloxifene, strontium ranelate and teriparatide for the secondary prevention of osteoporotic fragility fractures in postmenopausal women. NICE, London.

14. Chapurlat RD, Palermo L, Ramsay P, Cummings SR. Risk of fracture among women who lose bone density during treatment with alendronate. The Fracture Intervention Trial. Osteoporosis Int., 2005, 16: 842-848.

15. Diez-Perez A, Adachi JD, Agnusdei D. Treatment failure in osteoporosis. Osteoporosis Int., 2012, 23(12): 2769-2774.

16. Cummings SR, Palermo L, Browner W et al. Monitoring osteoporosis therapy with bone densitometry: misleading changes and regression to the mean.

Fracture Intervention Trial Research Group. JAMA, 2000, 283: 1318-1321.

17. Diez-Perez A, Olmos JM, Nogues X et al. Risk factors for prediction of inadequate response to antiresorptives. J. Bone. Miner. Res., 2012, 27: 817-824.

18. Jobke B, Muche B, Burghardt AJ, Semler J, Link TM, Majumdar S. Teriparatide in bisphosphonate-resistant osteoporosis: microarchitectural changes and clinical results after 6 and 18 months. Calcif. Tissue Int., 2011, 89: 130-139.

19. Kcaveny TM, McClung MR, Wan X, Kopperdahl DL, Mitlak BN, Krohn K. Femoral strength in osteoporotic women treated with teriparatide or alendronate. Bone, 2012, 50: 165-170.

20. Hadji P, Gamerdinger D, Spieler W et al. Rapid Onset and Sustained Efficacy (ROSE) study: results of a randomized, multicenter trial comparing the effect of zolendronic acid or alendronate on bone metabolism in postmenopausal women with low bone vass. Osteoporosis Int., 2012, 23: 625-633.

21. Freemantle N, Satram-Hoang S, Tang ET et al. Final results of the DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction) study: a 24- month, randomized, crossover comparison with alendronate in postmenopausal women. Osteoporosis Int., 2012, 23: 317-326.

83

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2014 | №11

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

2014 | №11

Е.И. БОРОВКОВА, д.м.н., Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, кафедра акушерства и гинекологии

СОВРЕМЕННЫЕ СТАНДАРТЫ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ

Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), – это группа заболеваний, основным путем передачи которых является половой. В настоящее время известно более 20 инфекций, передача которых связана с половым путем [2]. Среди них хламидийная и вирусная инфекции постепенно вытесняют возбудителей классических болезней бактериальной этиологии (сифилис, гонорея) как с точки зрения значимости, так и по частоте встречаемости. Ключевые слова: инфекции, передаваемые половым путем, диагностика, фармакотерапия

можность применения во время беременности и медленное развитие к ним резистентности у микроорганизмов [1]. Эффективность является важнейшим критерием отбора схем лечения. Схемы с гарантией излечения меньшей чем 95% должны использоваться с осторожностью, т. к. такое лечение способствует селекции устойчивых штаммов. Применение схем лечения, эффективность которых ниже 85%, недопустимо. Вторым важнейшим вопросом при лечении ИППП является вопрос безопасности, которая зависит от степени токсичности применяемых средств. При проведении терапии ИППП допустимо использовать основные (препарат выбора) и альтернативные схемы лечения. Препарат выбора обеспечивает наилучшее соотношение между эффективностью и безопасностью лечения. Альтернативные препараты назначают при невозможности использования препаратов первого выбора в связи с индивидуальной непереносимостью, беременностью, лактацией и сопутствующими состояниями и заболеваниями [2]. К специфическим видам лечения при ИППП относят превентивное и профилактическое лечение. Превентивное лечение проводят пациенткам, у которых был половой или тесный бытовой контакт с больными ранними формами сифилиса или гонореей, если с момента контакта с больным сифилисом прошло не более 2 мес., а гонореей – не более 14 дней. Превентивное лечение имеет очень важное значение для дальнейшего предотвращения распространения инфекции [2, 9]. Профилактическое лечение проводят детям, родившимся без проявлений сифилиса от нелеченых матерей, при поздно начатом специфическом лечении матери, при отсутствии негативации реакций серологического комплекса к моменту родов или серорезистентности у матери. В настоящем обзоре мы коснемся только наиболее распространенных и значимых инфекций в практике врача акушера-гинеколога.

О

тсутствие специфической картины воспаления, вялое, а зачастую бессимптомное течение осложняют диагностику этих заболеваний, что способствует формированию хронической формы процесса и развитию таких осложнений, как бесплодие, фоновые заболевания шейки матки, внематочная беременность, тазовые боли, невынашивание беременности, внутриутробное инфицирование плода, повышение заболеваемости и смертности новорожденных [1]. Согласно МКБ 10-го пересмотра к ИППП относятся следующие возбудители (табл. 1) [1]. Согласно рекомендациям ВОЗ препараты, используемые для лечения ИППП, должны быть высокоэффективны (не менее 95%), иметь доступную цену, хорошую переносимость, возможность однократного применения перорально, воз-

Таблица 1. Возбудители и инфекции, передаваемые половым путем Возбудитель Бактерии 1 Treponema pallidum 2 Neisseria gonorrhoeae 3 Chlamydia trachomatis 4 Haemophilus ducreyi Calymmatobacterium 5 granulomatis Вирусы 1 Herpes simplex virus 2 Hepatitus B, C 3 Papillomavirus hominis 4 ВИЧ Molluscum contagiosum 5 (MCV) Простейшие 1 Trichomonas vaginalis Паразиты 1 Pthirus pubis 2 Sarcoptes scabiei

Нозология Сифилис Гонорея Урогенитальный хламидиоз Шанкроид (мягкий шанкр) Донованоз (гранулема паховая) Генитальный герпес Гепатит В и С Папилломавирусные инфекции ВИЧ-инфекция Контагиозный моллюск

УРОГЕНИТАЛЬНЫЙ ХЛАМИДИОЗ

Урогенитальный трихомониаз

Частота хламидийной инфекции в популяции достигает 8–15%, ежегодно в мире регистрируется около 90 млн новых случаев заболевания. У пациентов репродуктивного возраста

Птириаз (лобковая вошь) Чесотка

84

Восходящее распространение инфекции приводит к развитию эндометрита, сальпингита и сальпингоофорита, пельвиоперитонита, перигепатита, периаппендицита (аппендикулярно-генитальный синдром Фитц-Хью – Куртиса) [2]. По длительности заболевания различают свежий (с давностью заражения до 2 мес.) и хронический (с давностью заражения более 2 мес.) урогенитальный хламидиоз, хотя деление это весьма условно в связи с тем, что момент инфицирования установить, как правило, невозможно. По стадиям течения в клинике свежего хламидиоза выделяют острую, подострую и торпидную (малосимптомную) стадии, смена которых происходит в процессе взаимодействия микро- и макроорганизма.

хламидии наиболее часто ассоциируются с трихомонадами (39,5%), гарднереллами (15%), микоплазмами (12%), а в детском и пожилом возрасте – с золотистым стафилококком (21%) и грибами рода Candida (15%) [2]. Источником инфекции при урогенитальном хламидиозе является человек, болеющий острой или хронической формой заболевания с манифестным или бессимптомным течением. Возбудитель урогенитального хламидиоза обитает в эпителии мочеполовых органов, поэтому основным путем передачи инфекции является половой. Распространение в организме происходит каналикулярно (трансцервикально, через маточные трубы), трансплацентарно, лимфогенно, гематогенно, а также при участии сперматозоидов. Для детей описывают антенатальный, интранатальный, контактнобытовой и половой путь инфицирования. Этиология. Хламидии – это мелкие грамотрицательные (иногда грамвариабельные) кокковидные бактерии, относящиеся к порядку Chlamydiales, семейству Chlamydiaceae, роду Chlamydia. Хламидии являются облигатными внутриклеточными паразитами, обладающими тропизмом к клеткам цилиндрического, а возможно, и переходного эпителия. Уникальность хламидий определяется своеобразным циклом развития в виде последовательного образования элементарных телец (ЭТ) – инфекционная форма, и ретикулярных телец (РТ) – вегетативная форма. ЭТ адаптированы к внеклеточному выживанию, обладают слабой метаболической активностью. Первым этапом инфекционного процесса является адсорбция ЭТ хламидий на клеточной мембране чувствительной клетки. Затем происходит внедрение возбудителя в клетку путем инвагинации участков плазмалеммы и образования фагоцитарных вакуолей. Данный этап продолжается от 7 до 10 ч. Вирулентные ЭТ трансформируются в метаболически активные РТ (тельца Гальберштедтера – Провацека) в течение 6–8 ч [7]. Процесс трансформации РТ в ЭТ занимает 36–42 ч, и на данном этапе обнаруживаются переходные формы (промежуточные тельца) хламидий. Заканчивается жизненный цикл хламидий выходом ЭТ из эндосомы и разрушением инфицированной клетки. Через 48–72 ч освободившиеся ЭТ проникают в новые клетки-мишени [6]. Ключом к пониманию механизмов персистенции инфекции явилось открытие свойства ЭТ хламидий продуцировать антилизосомальные ферменты, препятствующие полноценному фагоцитозу микроорганизма. Хламидии способны трансформироваться в L–формы, что позволяет возбудителю ускользать от ранее образованных иммунной системой специфических антител. Обладая тропизмом к цилиндрическому эпителию, хламидии чаще всего вызывают эндоцервициты. В нормальном многослойном плоском эпителии у взрослых женщин хламидии не способны размножаться, однако у девочек нередко поражается и плоский эпителий влагалища и шейки матки. Классификация. По топографии выделяют хламидийное поражение нижнего отдела урогенитального тракта (не осложненный хламидиоз) и восходящую хламидийную инфекцию (осложненный хламидиоз). К поражению нижнего отдела урогенитального тракта относится хламидийный уретрит, парауретрит, бартолинит, кольпит, эндоцервицит.

Согласно рекомендациям ВОЗ препараты, используемые для лечения ИППП, должны быть высокоэффективны (не менее 95%), иметь доступную цену, хорошую переносимость, возможность однократного применения перорально, возможность применения во время беременности и медленное развитие к ним резистентности у микроорганизмов Клиника урогенитального хламидиоза. В 50–70% случаев урогенитальный хламидиоз протекают мало- или асимптомно. Из микросимптомов для хламидиоза характерны умеренные или обильные влагалищные выделения (40%), зуд в области наружных половых органов (26%), дизурические явления (30%). Учитывая тропность Ch. trachomatis к цилидрическому и переходному эпителию, основные очаги поражения локализуются в уретре, цервикальном канале и прямой кишке [2]. Влияние на течение и исход беременности. Среди беременных частота выявления хламидийной инфекции колеблется от 2 до 24% и наиболее высока в группе молодых малообследованных пациенток. Риск внутриутробного инфицирования плода составляет от 10 до 12%. Новорожденные чаще всего инфицируются интранатально, и у 50% из них развивается хламидийный конъюнктивит. Примерно у 10% детей в возрасте 2–3 мес. жизни возможна манифестация хламидийного пневмонита и отита среднего уха. Диагностика урогенитального хламидиоза. Согласно рекомендациям ВОЗ диагностика урогенитального хламидиоза проводится в следующих случаях [4]: ■ новорожденные при наличии диагностированной хламидийной инфекции у матери; ■ хронический цистит; ■ хронические воспалительные заболевания мочеполовой системы; ■ эктопия шейки матки; ■ нарушение менструального цикла по типу метроррагий; ■ самопроизвольные и искусственные аборты; ■ лечебные и диагностические выскабливания слизистых оболочек шейки и тела матки, другие внутриматочные вмешательства;

85

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

2014 | №11

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

2014 | №11

■ ■ ■ ■ ■ ■

Классификация. В зависимости от длительности заболевания и интенсивности реакции организма выделяют: 1. Свежий; острый; подострый; торпидный (малосимптомный) трихомониаз.

2. Хронический трихомониаз (торпидное течение и давность заболевания свыше 2 мес. или не установленная длительность заболевания).

3. Трихомонадоносительство (наличие трихомонад в отделяемом из влагалища и отсутствие объективных и субъективных симптомов заболевания). У человека паразитируют 3 вида трихомонад: урогенитальные, ротовые (Trichomonas tenax) и кишечные (Trichomonas hominis). Возбудителем урогенитального трихмониаза является вагинальная трихомонада – Trichomonas vaginalis – подвижный одноклеточный организм, приспособившийся в процессе эволюции к жизни в органах мочеполовой системы человека. Они являются факультативными анаэробами, не имеющими типичной дыхательной цепи (типичных митохондрий). Мочеполовой трихомоноз является многоочаговой инфекцией, передающейся половым путем. У женщин трихомонады поражают большие вестибулярные железы, преддверье влагалища и само влагалище, могут обнаруживаться в полости матки, в маточных трубах. Однако возможно и трихомонадоносительство – от 10 до 50% трихомонадных инфекций протекают бессимптомно [11]. Клиника. При остром трихомониазе воспалительный процесс протекает бурно, с обильными, раздражающими кожу выделениями и сильным зудом наружных половых органов. Беспокоят жжение и болезненность при мочеиспускании. Выделения из половых путей отмечают 50–75%, неприятный запах – 10%, зуд половых органов – 25–80% инфицированных пациенток. Часто зуд бывает настолько выраженным, что нарушается сон. Дизурия встречается примерно у 35% пациенток. Жалобы появляются вскоре после начала половой жизни или случайной половой связи. Инкубационный период при трихомониазе равен в среднем 5–15 дням [8]. При осмотре выявляют воспалительные изменения от умеренной гиперемии свода влагалища и шейки матки до обширных эрозий, петехиальных геморрагий и опрелости в области промежности. Весьма характерным, но не постоянным симптомом является наличие гранулематозных, рыхлых поражений слизистой оболочки шейки матки красного цвета (малиновая шейка матки).

использование внутриматочной контрацепции; частая смена половых партнеров; реактивный артрит; хронический конъюнктивит; атипичная пневмония; лихорадка неясного генеза. Учитывая, что хламидии обитают внутри клеток цилиндрического эпителия, в качестве материала для исследования используют соскобы (а не выделения) со слизистой оболочки уретры, шеечного канала, прямой кишки, конъюнктивы и др. В настоящее время основным методом диагностики урогенитального хламидиоза является ПЦР. Серологическое исследование необходимо проводить только для верификации венерической лимфогранулемы или для подтверждения хламидийной пневмонии у новорожденных. ЛЕЧЕНИЕ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ХЛАМИДИОЗА

Из современных препаратов, активных в отношении хламидий, с учетом биологических свойств возбудителя используются тетрациклины, макролиды и фторхинолоны. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов от 2012 г. препаратами первого выбора являются [6, 7]: ■ Доксициклина моногидрат 100 мг внутрь 2 раза в день 7 дней, или ■ Джозамицин 500 мг 3 раза в день 7 дней, или ■ Азитромицин 1,0 г внутрь однократно. Альтернативная схема ■ Левофлоксацин 500 мг внутрь 1 раз в день 7 дней или ■ Офлоксацин 400 мг внутрь 2 раза в день 7 дней. Беременные ■ Джозамицин 500 мг 3 раза в день 7 дней. При хламидийной инфекции органов малого таза ■ Доксициклина моногидрат 100 мг внутрь 2 раза в день 14–21 день или ■ Джозамицин 500 мг 3 раза в день 14–21 день Альтернативная схема ■ Левофлоксацин 500 мг внутрь 1 раз в день 14–21 день или ■ Офлоксацин 400 мг внутрь 2 раза в день 14–21 день. Беременные ■ Джозамицин 500 мг 3 раза в день 7 дней. Согласно рекомендациям Центра по контролю за заболеваемостью в США (CDC) и Европейских рекомендаций за 2012 г. препаратами выбора в терапии острого неосложненного хламидиоза являются азитромицин и доксициклин (табл. 2) [3, 7, 10]. Контроль излеченности проводится методом ПЦР через 30 дней. Заболевание вызывается простейшим Trichomonas vaginalis В развитых странах заболеваемость составляет 0,1–0,3%. По данным ВОЗ, заболеваемость по миру превышает 300 млн человек в год [8].

Таблица 2. Варианты антибактериальной терапии урогенитального хламидиоза во время беременности Рекомендации CDC (США) Азитромицин Азитромицин – 1 г внутрь однократно 1 г внутрь однократно Амоксициллин Эритромицин по 500 мг 3 раза по 500 мг 4 раза в день – 7 дней в день внутрь – Джозамицин 7 дней по 500 мг внутрь 3 раза в день – 7 дней Рекомендации ВОЗ

86

Европейские рекомендации Азитромицин – 1 г внутрь однократно Кларитромицин по 250 мг внутрь 2 раза в день – 7 дней

При осложненном или рецидивирующем трихомониазе: метронидазол 500 мг внутрь 3 раза в день 7 дней или 2,0 г 1 раз в сутки 5 дней, или орнидазол 500 мг 2 раза внутрь 10 дней, или тинидазол 2,0 г внутрь 1 раз 3 дня. Альтернативные схемы: метронидазол 2,0 г внутрь однократно, или орнидазол 1,5 г внутрь однократно, или тинидазол 2,0 г внутрь однократно. Местная терапия: метронидазол – вагинальные таблетки 500 мг на ночь 6 дней или гель 0,75%-ный 5 дней. Лечение трихомониаза во время беременности В I триместре смазывают уретру и влагалище 4%-ным водным раствором метиленового синего, борной кислотой, Н2О2, раствором протаргола. Возможно использование Тержинана с конца I триместра беременности (по 1 влагалищной таблетке в день 10 дней). Во II триместре проводится местная терапия с применением Тержинана – по 1 свече 10 дней вместе с системной терапией метронидазолом 500 мг 2 раза в сутки 5 дней. В III триместре: таблетированные препараты (метронидазол 500 мг 2 раза в день 5 дней) и местная терапия [10]. Контроль излеченности производится через 14 дней и включает ПЦР, нативный мазок или культуральный метод.

Хронический мочеполовой трихомониаз представляет собой смешанный протозойно-бактериальный процесс, поскольку трихомонада является резервуаром для хламидий, уреаплазм, гонококков, стафилококков и другой флоры. Только у 10,5% больных трихомониаз протекает как моноинфекция, в 89,5% случаев выявляют смешанные трихомонадные инфекции в различных комбинациях. Под трихомонадоносительством понимают наличие трихомонад в организме человека при отсутствии клинических признаков заболевания. Частота трихомонадоносительства, по данным разных авторов, составляет от 2 до 41%. Трихомонадная инфекция не приводит к развитию выраженного иммунитета.

Учитывая, что хламидии обитают внутри клеток цилиндрического эпителия, в качестве материала для исследования используют соскобы (а не выделения) со слизистой оболочки уретры, шеечного канала, прямой кишки, конъюнктивы и др.

ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС

Влияние на течение и исход беременности. Трихомониаз увеличивает риск преждевременного излития околоплодных вод и преждевременных родов. Заражение плода возможно только интранатально. Антенатальное инфицирование невозможно в связи с тем, что плацентарный барьер непроницаем для трихомонад. У новорожденных девочек от женщин с острой инфекцией в 5% случаев диагностируется вульвит и вульвовагинит [2]. Диагностика. В качестве диагностических методов используется микроскопия нативного препарата, микроскопия мазка, окрашенного метиленовым синим и ПЦР из влагалища и уретры. Золотым стандартом является культуральное исследование, чувствительность которого достигает 95%. Обследованию подлежат женщины с ИППП, имевшие половой контакт с больными трихомониазом, и пациентки с гнойными выделениями из влагалища [12]. Лечение. Терапию необходимо проводить обоим половым партнерам. На фоне лечения целесообразно воздерживаться от половых контактов или использовать барьерную контрацепцию (презерватив). По рекомендациям ВОЗ оптимальным является применение препаратов 5-нитроимидазолового ряда (метронидазол или тинидазол). Разработана схема однократного приема высокой дозы препарата, эффективность которой достигает 90%. Однако возможно назначение и альтернативной схемы (метронидазол 500 мг 2 раза в день 5–7 дней или тинидазол 500 мг 2 раза в день 5 дней). Исключительно важным является терапия полового партнера, даже в случае, если трихомониаз у него не подтвержден [8]. Согласно международным рекомендациям препаратами первой линии являются [8]: метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки 7 дней, или орнидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки 5 дней, или тинидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки 5 дней.

Герпес-вирусные инфекции – это группа инфекционных заболеваний, вызываемых представителями семейства герпес-вирусов (Herpesviridae), широко распространенных в природе и способных вызывать различные заболевания. Эпидемиология. Свыше 90% людей инфицировано ВПГ и около 20% из них имеют те или иные клинические проявления инфекции. Обладая нейротропизмом, ВПГ поражает кожу и слизистые оболочки, центральную нервную систему (менингиты, энцефалиты), глаза (конъюнктивиты, кератиты). Этиология. На сегодняшний день открыто более 100 представителей семейства вирусов герпеса, из них 8 типов патогенны для человека. Вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа относится к подсемейству -герпес вирусов и представляет собой двухцепочечный ДНК-вирус [5]. Классификация. Выделяют первичный генитальный герпес и рецидивирующий генитальный герпес. По характеру клинического течения рецидивирующего генитального герпеса выделяют формы манифестную, атипичную, абортивную и субклиническую. Патогенез. Попадая в организм человека, вирус пожизненно персистирует в нем, периодически вызывая рецидивы различной тяжести. Паравертебральные сенсорные ганглии становятся тем местом, в котором вирусы герпеса (ВПГ и ЦМВ) находятся в латентном состоянии. Генитальный герпес вызывают два серотипа вируса простого герпеса: ВПГ-1 и ВПГ-2. Заболевание передается преимущественно при сексуальных контактах от больного генитальным герпесом или носителя ВПГ. Заражение может происходить в том случае, если у партнера рецидив болезни. Согласно результатам серологического исследования, выделяют первичную и рецидивирующую инфекцию [5].

87

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

2014 | №11

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

2014 | №11

Первичный генитальный герпес. Самая высокая заболеваемость зарегистрирована в возрастной группе 20–29 лет. Чаще всего первичное заражение протекает бессимптомно, с формированием в дальнейшем латентного носительства ВПГ или рецидивирующей формы генитального герпеса. Однако в случаях клинически выраженного дебюта первичный генитальный герпес обычно проявляется после 1–10-дневного инкубационного периода и отличается от последующих рецидивов более тяжелым и продолжительным течением. Он характеризуется образованием на слизистых оболочках половых органов и прилежащих участках кожи сгруппированных везикулезных элементов на эритематозном фоне. При осмотре вульвы, влагалища и шейки матки обнаруживаются элементы высыпания: везикулы, пустулы, эрозии, эпителизирующиеся под коркой или без нее. Продолжительность острого периода при первичном генитальном герпесе может достигать 3–5 нед.

ками заболевания являются пузырьки, эрозии, язвочки, экссудация, рецидивирующий характер высыпаний. К атипично протекающему рецидивирующему генитальному герпесу относится отечная и зудящая формы. Очаг поражения может быть представлен глубокими рецидивирующими трещинами слизистой оболочки вульвы. Трещины эпителизируются в течение 4–7 дней. Абортивная форма генитального герпеса чаще развивается у пациентов, получивших ранее противовирусное лечение и вакцинотерапию. Очаг поражения при абортивном течении может проявляться в виде зудящего пятна или папулы, разрешающихся за 1–3 дня. К абортивно протекающим формам генитального герпеса относят эритематозную, папулезную и пруригоневротическую, при которых отсутствуют везикулезные элементы. Субклиническая форма генитального герпеса характеризуется микросимптоматикой (кратковременное появление на слизистой оболочке наружных гениталий поверхностных трещинок, сопровождающихся незначительным зудом) или полным отсутствием клинических проявлений. Влияние на течение и исход беременности. При первичном эпизоде генитального герпеса у матери во время беременности риск передачи вируса плоду составляет 50%, при рецидиве – только 4%. Инфицирование плода может произойти антенатально (5%), интранатально (90%) и постнатально (5%). Клинические формы неонатального герпеса представлены локальной формой с поражением кожи и слизистых (кожа, глаза, ротовая полость), локальной формой с поражением ЦНС (энцефалит) с летальностью до 50% и диссеминированной формой (гепатит, энцефалит, пневмония) с летальностью до 90% [2]. Диагностика ВПГ. Наряду с типичной клинической картиной заболевания, характеризующейся специфическими высыпаниями, для диагностики герпетической инфекции в настоящее время используются молекулярно-генетическая диагностика (ПЦР) и серологические методы. Лечение вирусной инфекции. Основой лечения является раннее начало системной терапии противовирусными препаратами (табл. 3).

Только у 10,5% больных трихомониаз протекает как моноинфекция, в 89,5% случаев выявляют смешанные трихомонадные инфекции в различных комбинациях Симптоматика разрешается на 2–3-й нед. с момента появления клинических признаков инфекции. Бессимптомное слущивание эпителия, поврежденного вирусом, наблюдается в течение последующих 2 нед. [2, 5]. Рецидивирующая инфекция диагностируется у пациенток, имеющих одновременно симптомы генитального герпеса и антитела к реактивированному типу. Рецидивирующий генитальный герпес не является результатом экзогенного инфицирования, а возникает вследствие реактивации эндогенной инфекции, т. е. независимо от полового контакта. В противоположность первичному генитальному герпесу возникновению рецидивирующего герпеса в генитальной области предшествует продромальная симптоматика, характеризующаяся гиперестезией, невралгической болью и недомоганием. Примерно у 50% больных наблюдаются зуд, боль, дизурия и болезненность лимфатических узлов. Среди факторов, способствующих рецидивированию ВПГ, выделяют снижение иммунологической реактивности, переохлаждение или перегрев организма, интеркуррентные заболевания, стресс и некоторые психические состояния, медицинские манипуляции (аборты, введение ВМК). Заболевание приобретает рецидивирующий характер у 70–85% от общего числа инфицированных пациенток. По характеру клинического течения рецидивирующего генитального герпеса выделяют манифестную, атипичную, абортивную и субклиническую формы. Манифестная форма рецидивирующего генитального герпеса характеризуется типичным развитием герпетических элементов в очаге поражения. Постоянными призна-

При наличии у беременной симптомов генитального герпеса накануне или у роженицы во время родов показано оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. Однако при герпетическом поражении шейки матки и безводном промежутке более 4–6 ч оперативное родоразрешение не предупреждает заражения новорожденного Лечение во время беременности. Безопасность системной терапии беременных ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром полностью не доказана. Назначение ацикловира беременным во время I триместра не повышает риск возникновения врожденных дефектов по сравнению со

88

регулярного использования. Ацикловир может с осторожностью применяться беременными внутрь в дозах, указанных ниже, как во время первичного эпизода, так и при рецидивах герпеса. Лечение генитального герпеса у беременных [1, 2, 5]: ■ Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в день 5 дней или ацикловир 400 мг внутрь 3 раза в день 5 дней.

■ Ежедневная супрессивная терапия ацикловиром 400 мг 3 раза в сутки после 36 нед. для предотвращения рецида заболевания.

■ Кесарево сечение проводят при первичном эпизоде герпеса за 6 нед. до родов и менее. Если роды через естественные родовые пути неизбежны – не проводить амниотомии и диагностических инвазивных процедур. При наличии у беременной симптомов генитального герпеса накануне или у роженицы во время родов показано оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. Однако при герпетическом поражении шейки матки и безводном промежутке более 4–6 ч оперативное родоразрешение не предупреждает заражения новорожденного. Применение супрессивной терапии ацикловиром у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом (0,4 г каждые 12 ч) за 4 нед. до предполагаемого срока родов может предотвратить обострение и, таким образом, позволить родоразрешение через естественные родовые пути.

Таблица 3. Схемы терапии генитального герпеса [5] Первичный эпизод гениталь- Лечение рецидива ного герпеса генитального герпеса Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в день 5–10 дней, или Ацикловир 400 мг внутрь 3 раза в день 5–10 дней, или Валацикловир 500 мг внутрь 2 раза в день 5–10 дней, или Фамцикловир 250 мг внутрь 3 раза в день 5–10 дней

Короткий курс терапии – 1–2 дня Ацикловир 800 мг внутрь 3 раза в день 2 дня, или Фамцикловир 1,0 г внутрь 2 раза в день 1 день, или Валацикловир 500 мг 2 раза в день внутрь 3 дня

Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в день 5 дней, или Ацикловир 400 мг внутрь 3 раза в день 5 дней, или Валацикловир 500 мг внутрь 2 раза в день 5 дней, или Валацикловир 1,0 г внутрь 2 раза в день 1 день, или Фамцикловир 150 мг внутрь 2 раза в день 5 дней, или Фамцикловир 1,0 г 2 раза в сутки внутрь 1 день Супрессивная терапия (при частоте рецидивов более 6 раз в год) Ацикловир 400 мг внутрь 2 раза в день, или Валацикловир 500 мг внутрь 1 раз в день, или Фамцикловир 250 мг внутрь 2 раза в день

средним уровнем в популяции. Результаты применения валацикловира и фамцикловира при беременности носят предварительный характер и не могут быть основанием для их

ЛИТЕРАТУРА 1. Ведение больных с инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов. М.: Деловой экспресс, 2012.

2. Макаров И.О., Боровкова Е.И. Бактериальные и вирусные инфекции в акушерстве и гинекологии. М.: МЕДпресс-информ, 2013.

3. 2012 European guideline for the organisation of a consultation for sexually transmitted infections (K.W. Radcliffe, S. Flew, A. Poder, M. Cusini).

4. 2012 IUSTI / WHO European STI Guidelines Editorial Board (Keith Radcliffe, Karen Babayan, Simon Barton, Michel Janier, Jorgen Skov Jensen, Lali Khotenashvili, Marita van de Laar, Willem van der Meijden, Harald Moi, Martino Neumann, Raj Patel, Angela Robinson, Jonathan Ross, Jackie Sherrard, Magnus Unemo).

5. 2012 European guideline for the management of genital herpes (Rajul Patel, Steven Alderson, Anna Geretti, Arvid Nilsen, Elizabeth Foley, Stephan Lautenschlager, John Green, Willem van der Meijden, Mikhail Gomberg, Harald Moi).

6. European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections. Revision date: July 2010. (E. Lanjouw, J.M. Ossewaarde, A. Stary, F. Boag).

7. European Branch of the International Union against Sexually Transmitted Infections (IUSTI Europe) and the European Office of the World Health Organisation (WHO-Europe).

8. Ginocchio C.C., Chapin K., Smith J.S. Prevalence of Trichomonas vaginalis and coinfection with Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae in the United States as determined by the Aptima Trichomonas vaginalis nucleic acid amplification assay. J Clin Microbiol, 2012, 50: 2601.

9. Sexually transmitted diseases: Overview of issues specific to adolescents (J.D. Fortenberry, A.B. Middleman, S.L. Kaplan, M.M. Torchia).

10. Sexually Transmitted Disease Surveillance, 2011. Centers for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/std/ stats/ 11. Sobel JD, Subramanian C, Foxman B et al. Mixed vaginitis-more than coinfection and with therapeutic implications.

Curr Infect Dis Rep, 2013, 15: 104.

12. Vijayakumari Malipatil, Shivkumar Madagi, Biplab Bhattacharjee. Sexually transmitted diseases putative drug target database: A comprehensive database of putative drug targets of pathogens identified by comparative genomics. Indian J Pharmacol., 2013, Sep.-Oct., 45 (5): 434-438.

89

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

И.М. МАКЕЕВА, д.м.н., профессор, А.Ю. ТУРКИНА к.м.н., Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ПРОФИЛАКТИКА ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА СТОМАТОЛОГИЯ

НА ФОНЕ СИСТЕМНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ В СТОМАТОЛОГИИ

В статье рассматриваются вопросы профилактики дисбактериоза кишечника, связанного с антибиотикотерапией. Представлена краткая характеристика пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков. Ключевые слова: антибиотикотерапия, дисбактериоз, пробиотики, пребиотики, синбиотики, экоантибиотики

по степени тяжести от легкой диареи до тяжелого колита со смертельным исходом. Большинство современных антибиотиков могут стать причиной дисбактериоза. Однако действие различных групп и отдельных препаратов неодинаково. Например, для широко применяемого линкомицина (группа линкозамидов) частота возникновения антибиотик-ассоциированной диареи составляет более 20% [3]. Тем не менее провести эффективное лечение линкомицином при низком риске развития ААД возможно, если применить экоантибиотик Эколинком®.

С

овременную медицину невозможно представить без антибактериальных препаратов. Трудно переоценить роль антибиотиков в стоматологии. Антибактериальные средства разных групп: -лактамные антибиотики (ампицилин, ампиокс, амоксициллин), макролиды (азитромицин, кларитромицин), фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) широко применяются при лечении осложнений кариеса, в комплексной терапии заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, а также для профилактики осложнений после выполнения сложных хирургических вмешательств [5, 12, 13, 15, 28, 35]. В стоматологии особое значение придается линкомицину. Линкомицин – один из старейших антибиотиков, не потерявших своей актуальности до сегодняшнего дня благодаря своим свойствам: ■ он активен в отношении возбудителей аэробной и анаэробной инфекций (даже в случае резистентности к -лактамам); ■ широко применяется при стафилококковых инфекциях, возбудители которых резистентны к пенициллинам и цефалоспоринам, стрептококковой, микоплазменной, клостридиальной и бактериоидной инфекциях; ■ препараты линкомицина создают высокие концентрации в костной ткани, что делает его по сей день одним из наиболее эффективных антибиотиков для лечения острых и хронических остеомиелитов и других инфекционных поражений костей и суставов. К сожалению, как и все медицинские препараты, антибиотики имеют ряд побочных эффектов. Одно из самых распространенных осложнений антибиотикотерапии – дисбактериоз кишечника [1, 3, 6]. Патологическое изменение состава кишечной микрофлоры может способствовать повреждению энтероцитов и нарушению физиологических процессов в кишечнике, привести к повышению кишечной проницаемости для макромолекул, нарушать моторику кишечника, снижать защитные свойства слизистого барьера, создавая условия для развития патогенных микроорганизмов [30]. Кроме того, дисбактериоз кишечника приводит к ослаблению защитных свойств организма [6]. Клинические проявления нарушения кишечного микробиоценоза могут варьировать

Для профилактики осложнений вместе с антибиотиками приходится назначать препараты, стимулирующие рост нормальной кишечной микрофлоры Экоантибиотики – это инновационное направление в антибиотикотерапии, с помощью этих препаратов можно минимизировать нежелательные лекарственные реакции, отмечаемые при приеме противомикробных средств. Экоантибиотики содержат традиционные антибиотики в сочетании с самым эффективным на сегодняшний день пребиотиком – лактулозой ангидро, которая избирательно ускоряет рост и активность бифидобактерий. Лактулоза представляет собой питательный субстрат немикробного происхождения для колонизации, стимуляции и роста нормальной кишечной флоры. Экоантибиотики обладают такой же антибактериальной активностью, что и традиционные, но для них характерен более высокий профиль безопасности. При приеме экоантибиотиков значительно снижена вероятность развития побочных эффектов, в т. ч. антибиотик-ассоциированной диареи. Эколинком® содержит традиционный линкомицин и лактулозу в инновационной форме ангидро (используется в пребиотических дозировках и не влияет на моторику ЖКТ). Для восстановления микрофлоры после антибиотикотерапии используют три группы средств: пробиотики (средства на основе живых представителей резидентной микрофлоры), пребиотики (средства немикробного происхождения, селективно стимулирующие рост и метаболическую активность определенных видов микрофлоры) и синбиотики (комбинация пребиотиков и пробиотиков) [4].

90

Биологически активные добавки и лекарственные препараты-пробиотики в основном содержат живые культуры микробов Lactobacillus, Bifidodacterium, E. coli и грибов Saccharomyces. В России на рынке представлено большое количество препаратов, содержащих как одну, так и несколько культур. В целом пробиотики во всем мире признаны как эффективное и безопасное средство лечения дисбактериоза, позволяющее нормализовать состав кишечной микрофлоры, функции кишечника и местный иммунитет [32]. В рамках слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, проведенного Chatterjee и соавт. в 2013 г., было установлено, что прием пробиотиков во время антибиотикотерапии незначительно снижает риск развития диареи, однако клинические проявления и длительность данного осложнения были значительно слабее на фоне лечения пребиотиками [19]. В качестве пребиотиков используют олиго- или полисахариды (инулин, лактулозу). Они не перевариваются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, но ферментируются микрофлорой толстого кишечника человека и стимулируют ее рост и жизнедеятельность. Лактулоза – синтетический дисахарид, состоящий из фруктозы и галактозы. Она гидролизуется в толстой кишке, главным образом бифидобактериями и лактобациллами, для которых она служит питательным субстратом, что приводит к увеличению их биомассы [18, 21, 23, 24]. Доказано выраженное действие лактулозы в отношении стимуляции роста и ферментативной активности бифидобактерий [14]. Конечными продуктами метаболизма лактулозы являются муравьиная кислота и короткоцепочечные жирные кислоты. Антагонизм бифидобактерий и лактобацилл и снижение рН (закисление среды) в полости кишечника за счет кислых метаболитов приводит к подавлению роста условно-патогенной протеолитической микрофлоры. Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что на фоне приема лактулозы плотность популяций бифидобактерий увеличивается в 1,5 раза по сравнению с исходным

уровнем, а плотность популяций клостридий параллельно снижается почти в 3 раза [18]. Инулин – полифруктозан, при гидролизе под действием кислот и фермента инулазы образует D-фруктозу и небольшое количество глюкозы. Также инулин является питательным субстратом для нормальной микрофлоры кишечника. Пребиотики способствуют укреплению иммунитета и используются даже у детей раннего возраста для профилактики инфекционных заболеваний и аллергических заболеваний [29]. Установлено, что лактулоза способствует восстановлению клеточного и гуморального иммунитета [7]. Как оказалось, ее двухнедельный прием приводит к достоверному повышению или полной нормализации уровней IgA, Т-хелперов и Т-супрессоров у разных категорий больных. Важное преимущество пребиотиков перед пробиотиками состоит в возможности их применения одновременно с антибактериальными препаратами. Полезные свойства пребиотиков позволяют включать их в комплексные препараты для лечения дисбактериоза (синбиотики), повышая их эффективность. Таким образом, для профилактики осложнений вместе с антибиотиками необходимо назначать препараты, стимулирующие рост нормальной кишечной микрофлоры. Нередко также одномоментно назначают противогрибковые и антигистаминные препараты, т. е. пациенты вынуждены принимать сразу 2 и более лекарственных средств, причем каждое из них по отдельной схеме. Это приводит к отказу от приема необходимых препаратов или к ошибкам в их дозировке. В связи с этим представляется актуальной разработка комбинированных препаратов, снижающих риск развития осложнений на фоне антибиотикотерапии. Лечение с применением Эколинкома® (как и любого другого экоантибиотика) позволяет говорить о физиологическом подходе к антибиотикотерапии. Свойство лактулозы ангидро даже в малых концентрациях быстро восстанавливать колонии бифидобактерий в кишечнике (бифидогенность)

91

СТОМАТОЛОГИЯ

2014 | №11

2014 | №11

Таблица 1. Экоантибиотики различных групп

СТОМАТОЛОГИЯ

Фармакологическая Экоантибиотик Действующие вещества группа -лактамы Экобол Амоксициллин + лактулоза Экоклав Амоксициллин + клавулановая кислота + лактулоза Макролиды Экомед Азитромицин + лактулоза

Фторхинолоны Линкозамиды

Экозитрин Эколевид Экоцифол Эколинком

Кларитромицин + лактулоза Левофлоксацин + лактулоза Ципрофлоксацин + лактулоза Линкомицин + лактулоза

Формы выпуска Таб. 250 и 500 мг Таб. 375, 625 и 1000 мг, порошки для приготовления суспензии Таб. 250 мг, капс. 500 мг, порошки для приготовления суспензии Таб. 250 и 500 мг Таб. 250 и 500 мг Таб. 250 и 500 мг Капс. 250 мг

безопасности в отношении воздействия на микробиоценоз организма пациента за счет включения в их состав пребиотической дозы высокоочищенной лактулозы ангидро. При сравнительной оценке эффективности препаратов Экозитрин (кларитромицин) и Клацид (кларитромицин) у пациентов с острым бактериальным синуситом в амбулаторных условиях была показана их идентичная бактериологическая и клиническая эффективность. При этом негативное влияние на микрофлору кишечника было выявлено у Клацида, но отсутствовало у Экозитрина [14]. На кафедре болезней уха, горла, носа Первого МГМУ им. И.М. Сеченова проводилось открытое рандомизированное сравнительное исследование по оценке эффективности, безопасности и переносимости антибактериальной терапии препаратами Экомед («АВВА РУС», Россия) и Сумамед («Плива Хрватска д.о.о.») при лечении острого гнойного риносинусита [9]. Были сформированы 2 группы по 30 человек, которые принимали исследуемые препараты в течение 5 дней по 500 мг/сут однократно. Было установлено, что клиническая эффективность препарата Экомед сопоставима с эффективностью препарата Сумамед. В обеих группах уже на 6-й день после начала лечения пациенты отмечали значительное уменьшение количества отделяемого из носа, при этом полностью отсутствовал гнойный и слизисто-гнойный экссудат. В группе пациентов, принимавших Экомед, у 23% было отмечено увеличение количества бифидобактерий и у 30% – нормализация уровня лактобактерий. В группе пациентов, принимавших Сумамед, было отмечено угнетение роста Bifidodacterium spp и Lactobacillus spp у 14 и 7% пациентов соответственно. Также в этой группе у 50% пациентов в повышенном количестве стали определяться грибы рода Candida. Таким образом, применение экоантибиотиков, в частности препарата Эколинком, в стоматологии значительно снижает риски развития кандидозов и поражения кишечника, ассоциированного с С. difficile (антибиотик-ассоциированной диареи). Позитивное воздействие пребиотика лактулозы усиливает иммунный статус пациента и потенцирует антибактериальный эффект антибиотика.

послужило основой для ее использования в производстве нового класса антибактериальных препаратов. Высокая концентрация бифидобактерий, в свою очередь, благоприятна для роста лактобактерий. Таким образом, прием Эколинкома® – это максимально безопасная для кишечника антибиотикотерапия.

Лечение с применением Эколинкома® (как и любого другого экоантибиотика) позволяет говорить о физиологическом подходе к антибиотикотерапии Одной из важных технологических особенностей изготовления экоантибиотиков является использование специальной формы лактулозы – лактулозы ангидро. Это лактулоза высокой степени очистки, которую получают из раствора путем кристаллизации. Количество примесей в такой лактулозе не превышает 3%, в то время как в обычной лактулозе примеси могут составлять 30–35%. Кристаллы лактулозы подвергаются длительной сушке, измельчению в порошок и включаются в препарат вместе с антибиотиком той или иной группы. Это позволяет добавлять достаточные для оказания пребиотического эффекта количества лактулозы в сравнительно небольшой объем лекарственного средства. Лактулоза ангидро входит в состав экоантибиотиков в количестве 300 мг, оказывает адекватное пребиотическое действие, но не вызывает изменения осмотического давления в кишечнике, не оказывает влияния на его моторику и компенсирует негативное воздействие антибиотика на микробиоценоз организма. Также лактулоза ангидро не взаимодействует с молекулой антибиотика, не влияет на ее химическую структуру, фармакокинетику и клиническую эффективность препарата. Фирма-производитель представляет широкий спектр антибиотиков и антибактериальных препаратов различных групп, позволяющих удовлетворить потребности врачей при лечении стоматологических заболеваний у детей и взрослых (табл. 1). Клинические испытания показали, что эффективность экоантибиотиков не уступает стандартным антибактериальным препаратам, однако они значительно превосходят их по

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

92

2014 | №11

В.В. ДЕЛАРЮ 1, О.Е. ГОРОХ 2, Е.Е. АВЕРИН 3 Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра общей и клинической психологии 2 Предметно-цикловая комиссия естественных дисциплин государственного автономного образовательного учреждения среднего профессионального образования «Волгоградский социально-педагогический колледж» 3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва, кафедра кардиологии факультета усовершенствования врачей

ЗДОРОВЬЕ СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ – БУДУЩИХ ПЕДАГОГОВ – ВАЖНАЯ И АКТУАЛЬНАЯ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА

Одной из важнейших стратегических задач государства является сохранение и укрепление здоровья граждан. Однако последние десятилетия характеризуются ухудшением здоровья населения России, в особенности детей и подростков [1]; студенты высших и средних учебных заведений не являются исключением. Но если изучению здоровья студентов высших учебных заведений уделяется много внимания, то изучению здоровья студентов средних профессиональных учебных заведений – значительно меньше, и это полностью относится к студентам педагогических колледжей [2]. Ключевые слова: учащиеся педагогических колледжей, здоровый образ жизни, заболеваемость, профилактика

Здравпунктом колледжа обеспечивалось медицинское обслуживание 665 студентов очного отделения в 2011 г., 656 студентов в 2012 г. и 657 студентов в 2013 г. Возраст студентов составлял от 15 до 22 лет.

У

чащиеся педагогических колледжей, через несколько лет начав свою профессиональную деятельность в дошкольных детских учреждениях и начальных классах общеобразовательных школ, сами станут агентами формирования здорового образа жизни у детей 3–10 лет. В связи с этим знания о здоровом образе жизни и навыках его формирования, а также отношение к своему здоровью являются важными аспектами в обучении будущих педагогов, что и определило необходимость нашего исследования. Целью нашего исследования было провести медикосоциологический анализ проблематики медицинской социализации учащихся педагогических колледжей.

Анализ медицинской документации по обращаемости и профосмотрам в 2013 г. позволил выявить наличие хронических заболеваний у 40,0% студентов. Эти данные могут говорить о недооценке студентами состояния своего здоровья РЕЗУЛЬТАТЫ

По отчетным данным здравпункта просматривается тенденция увеличения количества хронических заболеваний студентов. Так, у подростков до 18 лет в 2012 г. по сравнению с 2011 г. рост хронических заболеваний составил 3,4%, а в 2013 г. по сравнению с 2011 г. – 12,7%. Количество диспансерных подростков до 18 лет среди всех студентов, состоящих на диспансерном учете, увеличилось в 2012 г. по сравнению с 2011 г. на 4,8% , а в 2013 г. по сравнению с 2011 г. – на 10% (табл. 1). Количество студентов старше 18 лет, состоящих на диспансерном учете в 2012 г., снизилось на 7,0% по сравнению с 2011 г., а по сравнению с 2013 г. выросло на 5,6%. В 2013 г. по сравнению с 2011 г. количество студентов старше 18 лет, состоящих на диспансерном учете, снизилось на 1,4%. Количество студентов старше 18 лет, состоящих на диспансерном учете, от общего количества диспансерных студентов, в 2012 г. снизилось на 4,8% по сравнению с 2011 г., а в 2013 г. на 10,0% по сравнению с 2011 г. (табл. 2).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели было проанализировано состояние здоровья Волгоградского социально-педагогического колледжа за 3 года (2011–2013 гг.) по обращаемости в медицинский пункт колледжа и результатам диспансеризации, а также разработаны анкеты, с учетом принятых к анкетированию в социологии требований [3, 4] с целью изучения мнения студентов 1-го и 5-го курсов о понятии здорового образа жизни и состоянии их здоровья. В анкетирование было включено 217 студентов Волгоградского социально-педагогического колледжа 1-го и 5-го курсов. Из студентов 1-го курса приняли участие 110 респондентов, их средний возраст составил 17,1 ± 1,0 года. Среди них было 92 (83,6%) женщины и 18 (16,4%) мужчин. Из студентов 5-го курса проанкетировано 107 респондентов, их средний возраст составил 20,0 ± 0,9 года. Среди них было 77 (72,0%) женщин и 30 (28,0%) мужчин.

93

ДИССЕРТАНТ

1

2014 | №11

Таблица 1. Подростки до 18 лет, подлежавшие диспансерному наблюдению в 2011–2013 гг.

2011

257

98

Подростки до 18 лет, состоящие на диспансерном учете среди всех подростков до 18 лет, % 38,1

239

Диспансерные подростки до 18 лет среди всех студентов, состоящих на диспансерном учете, % 41,0

2012

236

98

41,5

214

45,8

2013

264

134

50,8

263

51,0

ДИССЕРТАНТ

Год

Всего Количество подростков подростков до 18 лет, состоящих до 18 лет, на диспансерном учете чел. («Д»), чел.

Всего студентов, состоящих на диспансерном учете, чел.

Таблица 2. Студенты старше 18 лет, подлежавшие диспансерному наблюдению в 2011–2013 гг.

2011

Всего студентов старше 18 лет, чел.

408

Количество студентов, состоящих на диспансерном учете, старше 18 лет, чел.

141

Студенты старше 18 лет, состоящие на диспансерном учете ко всем студентам старше 18 лет, % 34,6

2012

420

116

2013

389

129

Год

Всего студентов, Диспансерные лица состоящих старше 18 лет ко всем на диспансерном учете, студентам, состоящим на чел. диспансерном учете, % 239

59,0

27,6

214

54,2

33,2

263

49,0

На основании анкетирования студентов 1-го курса из 110 человек было выявлено 30,0% студентов с хроническими заболеваниями. Одно хроническое заболевание имели 25 человек (22,7%), два-три хронических заболевания – 5 человек (4,5%), 80 студентов (72,7%) не имели хронических заболеваний до поступления в колледж. На основании анкетирования хронические заболевания у студентов 5-го курса до поступления в колледж были выявлены у 35 из 107 человек (32,7%), не имели хронических заболеваний 72 человека (67,3%). К 5-му курсу (2013 г.) количество студентов, имеющих хронические заболевания, увеличилось на 15,0% (16 человек) и стало 51 из 107 человек, в т. ч. одно хроническое заболевание стали иметь 27 человек (25,2%), два-три хронических заболевания – 19 человек (17,8%), более трех – 5 человек (4,7%), а не имеют хронических заболеваний – 56 человек (52,3%). По анализу медицинской документации по обращаемости и профосмотрам наличие хронических заболеваний в 2013 г., подлежащих диспансеризации, было выявлено у 40,0% студентов. Эти данные могут говорить о недооценке студентами своих хронических заболеваний. Студенты, поступившие в колледж в 2011 г. на 1-й и 3-й курсы, имели в среднем 1,4 заболевания на одного человека. В 2013 г. эти студенты являются старшекурсниками и имеют 2,59 заболевания на одного человека. Это говорит об увеличении количества хронических заболеваний у студентов в процессе обучения в колледже. Всего в 2011 г. 38,1% подростков до 18 лет, обучающихся в колледже, было поставлено на диспансерный учет, а в 2013 г. уже 50,8%. Четверо подростков до 18 лет имеют инвалидность. Из таблицы 1 видно, что число детей до 18 лет с отклонениями в состоянии здоровья неуклонно растет. Показатели здоровья студентов колледжа наглядно демонстрируют общероссийские тенденции [5, 6].

Таблица 3. Структура заболеваемости студентов колледжа за 2011–2013 гг. Частота Наименование заболевания заболеваний 2011 г.

%

I место

Артериальная гипо- и гипертензия на фоне дисфункции вегетативной нервной системы

48,9

II место

Заболевания органов верхних дыхательных путей (ОРЗ, грипп, острый ринит, острый фарингит)

18,6

III место

Гинекологические заболевания, в т. ч. гестозы

8,6

IV место

Заболевания органов пищеварения

6,3

2012 г.

I место

Артериальная гипо- и гипертензия на фоне дисфункции вегетативной нервной системы

46,8

II место

Заболевания органов верхних дыхательных путей (ОРЗ, грипп, острый ринит, острый фарингит)

18,0

III место

Заболевания органов пищеварения

7,8

IV место

Гинекологические заболевания, в т. ч. гестозы

7,5

I место

Артериальная гипо- и гипертензия на фоне дисфункции вегетативной нервной системы

49,0

II место

Заболевания органов верхних дыхательных путей (ОРЗ, грипп, острый ринит, острый фарингит)

16,4

III место

Гинекологические заболевания, в т. ч. гестозы

9,4

IV место

Заболевания органов пищеварения

6,3

2013 г.

94

стабильно в марте и октябре-ноябре, что можно объяснить недостаточным вниманием студентов к погодным условиям и желанием слепо следовать молодежной моде западноевропейских стран, с одной стороны, и затруднительным материальным положением, с другой. Многие студенты, обучающиеся в колледже, являются иногородними, и поездка домой за теплыми вещами и обувью не всегда представляется возможной. Кроме того, многие студенты вынуждены подрабатывать в ночное время на автозаправочных станциях, автостоянках и рынках по выходным. Все эти вышеизложенные условия способствуют переохлаждениям и, следовательно, заболеваниям верхних дыхательных путей. Третье место в отчетном периоде заняли гинекологические заболевания, в т. ч. гестозы (7,5–9,4%). Кроме того, следует отметить увеличение количества гинекологических заболеваний в 2013 г. на 0,8% по сравнению с 2011 г. и на 1,9% по сравнению с 2012 г.

Рисунок 1. Структура заболеваемости студентов колледжа за 2011 г.

0,76% 2,20% 13,09% 1,50% 6,25% 8,70% 18,60%

48,90%

Артериальная гипо- и гипертензия на фоне дисфункции нервной системы Заболевания органов ВДП Гинекологические заболевания, в т. ч. гестозы Заболевания органов пищеварения Неврологические заболевания Заболевания ЛОР-органов Травмы Прочие

Рисунок 2. Структура заболеваемости студентов колледжа за 2012 г.

5,90% 2,10% 2,10% 7,80% 7,50%

9,83% 46,77% 18,00%

Артериальная гипо- и гипертензия на фоне дисфункции нервной системы Заболевания органов ВДП Гинекологические заболевания, в т. ч. гестозы Заболевания органов пищеварения Неврологические заболевания Заболевания ЛОР-органов Травмы Прочие

Первое место в структуре заболеваний среди студентов за 2011–2013 гг. принадлежит артериальной гипо- и гипертензии (46,8 и 49,0% соответственно) на фоне дисфункции вегетативной нервной системы

Рисунок 3. Структура заболеваемости студентов колледжа за 2013 г.

4,60% 2,20% 2,40% 6,25% 9,40%

9,75% 49,00% 16,40%

Вслед за гинекологическими заболеваниями располагаются заболевания пищеварительного тракта (6,3–7,8%). Студенты колледжа занимаются ежедневно с 830 до 1500, а затем начинаются занятия в многочисленных кружках и секциях. Таким образом, они проводят в учебном заведении весь день. Большое количество студентов живут в отдаленных районах города и даже приезжают на занятия ежедневно из области. Такие студенты часто встают в 4–5 утра и не всегда успевают завтракать. Проходя педагогическую практику в различных педагогических учреждениях города, студенты часто не имеют возможности регулярно и своевременно питаться или питаются всухомятку. Нередко тяжелое материальное положение приводит к тому, что дети питаются 1 раз в день. Многие девушки прибегают к различным диетам, а нередко и к полному голоданию. Кроме того, часть студентов, поступающих в колледж, уже имеют хронические заболевания желудочно-кишечного тракта.

Артериальная гипо- и гипертензия на фоне дисфункции нервной системы Заболевания органов ВДП Гинекологические заболевания, в т. ч. гестозы Заболевания органов пищеварения Неврологические заболевания Заболевания ЛОР-органов Травмы Прочие

Структура заболеваемости студентов колледжа за 2011– 2013 гг. представлена в таблице 3 и рисунках 1, 2, 3. Первое место в структуре заболеваний среди студентов за 2011–2013 гг. принадлежит артериальной гипо- и гипертензии (46,8 и 49,0% соответственно) на фоне дисфункции вегетативной нервной системы. Данное состояние характерно для подросткового возраста. Настораживает тот факт, что большая часть студентов злоупотребляет кофе, употребляет т. н. энергетические напитки, поступающие в широкую продажу. Большое количество студентов курит, а это, как известно, способствует росту заболеваний сердца и сосудов, неблагоприятно влияет на нервную систему подростков. Так, из числа опрошенных студентов 1-го курса 30,9% закурили до поступления в колледж, 20,9% закурили на 1-м курсе. Из числа студентов 5-го курса 25,2% закурили до поступления в колледж, 18,7% – на 1-м курсе и 4,7% – на 5-м курсе. Всего курят 51,8% студентов 1-го курса и 48,6% студентов 5-го курса. Второе место прочно занимают заболевания верхних дыхательных путей (16,4–18,6%). Следует отметить, что подъем заболеваемости верхних дыхательных путей происходит

ОБСУЖДЕНИЕ

Большинство студентов Волгоградского социально-педагогического колледжа составляют приехавшие 15–16-летние подростки из малых городов России и сельской местности (52,47%), которые имеют явно недостаточные знания о человеке и его здоровье, а смена ритма жизни, условий обучения, другая социальная среда невольно сопровождаются дополнительными стрессогенными нагрузками и отрицательно сказываются на состоянии их здоровья (при опросе студентов 1-го курса установлено, что 66,4% студентов испытывают повышенные эмоциональные и физические нагрузки в пери-

95

ДИССЕРТАНТ

2014 | №11

ДИССЕРТАНТ

2014 | №11

первый медицинский контакт. Тем более этот фактор становится критичным при проведении профилактических мероприятий, таких как прививки, профилактические медицинские осмотры и т. д.

од обучения в колледже (73 человека из 110) и студентов 5-го курса – 72,9%, т. е. 78 человек из 107. При этом «переходный возраст» (до 18 лет и старше 18 лет) данной категории учащихся затрудняет организацию медицинского наблюдения за ними: если на 1–2-х курсах студенты средних профессиональных учебных заведений наблюдаются педиатрической службой, то в последующем – общелечебной (взрослой) сетью, в результате чего нередко нарушается преемственность медицинского наблюдения и затрудняется контроль за состоянием их здоровья, в т. ч. и со стороны врачей здравпунктов. В связи с тем, что при заболеваниях студенты часто возвращаются домой, то регистрация данного случая нетрудоспособности и наблюдение за студентом осуществляется по месту жительства (постоянной регистрации). Однако в части случаев студент может обратиться в здравпункт колледжа или по месту временной регистрации. В связи с этим учет заболеваемости студента за период обучения в колледже осуществляется в 3 различных медицинских учреждениях: здравпункт колледжа, лечебно-профилактическое учреждение (ЛПУ) по месту временной регистрации и ЛПУ по месту постоянной регистрации. В условиях отсутствия единой информационной базы состояния здоровья конкретного человека, объединяющей все возможные его обращения за медицинской помощью, адекватный учет его заболеваемости, обострения хронических заболеваний не представляется возможным. Вероятным решением данного вопроса может служить создание «паспорта здоровья» каждого студента. Для увеличения доступности медицинской помощи и профилактических мероприятий важно сохранить здравпункты в колледжах, т. к. они осуществляют наиболее быстрый

Для увеличения доступности медицинской помощи и профилактических мероприятий важно сохранить здравпункты в колледжах, т. к. они осуществляют наиболее быстрый первый медицинский контакт ВЫВОДЫ

1. В период обучения у студентов Волгоградского социально-педагогического колледжа произошло увеличение количества хронических заболеваний.

2. Целесообразно ввести оформление «паспортов здоровья» всех студентов средних профессиональных учебных заведений Российской Федерации (подростков до 18 лет и старше 18 лет).

3. Сохранить здравпункты в колледжах, которые в настоящее время подлежат ликвидации, а их функции планируется передать лечебно-профилактическим учреждениям.

4. Рассмотреть возможность образования в структуре Минздрава РФ службы мониторинга физического состояния студенческой молодежи в Российской Федерации, в т. ч. отдельно средних профессиональных учреждений образования.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ляхова О.Л. Психофизиологические показатели студентов медицинского колледжа профильного и непрофильного типов обучения: лонгитюдный анализ, 2012 г.

2. Деларю В.В. Диссертации по социологии медицины. Социологические исследования, 2010, 5: 150-151.

3. Деларю В.В. Конкретные социологические исследования в медицине. Волгоград: ВолГМУ, 2005. С. 88.

4. Решетников А.В. Особенности подготовки и проведения медико-социологических исследований. Экономика здравоохранения, 2001, 1: 38-41.

5. Заболеваемость населения по основным классам болезней в 2000–2012 гг. (статистические материалы) http://www.gks.ru/ (обновлено 09.10.2013).

6. Заболеваемость детей в возрасте 0-14 лет по основным классам болезней в 2000–2012 гг. (статистические материалы) http://www.gks.ru/ (обновлено 09.10.2013).

96