Медицинский совет №2 2014

В П О Л И КЛ И Н И К Е

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ ■ №2 (2014) ■ В ПОЛИКЛИНИКЕ

Реклама

2 2014

№

ɨɛɪɚɡɨɜɚɬɟɥɶɧɵɣ ɩɪɨɟɤɬ ɠɭɪɧɚɥɚ

¡ Легкие

Гемоглобин переносит кислород Кислород

Кислород из легких

Как диагностируется анемия? При постановке диагноза ЖДА учитываются жалобы, клинические проявления и результаты анализа крови: Гемоглобин – ниже 120 г/л у небеременных и ниже 110 г/л у беременных женщин. Количество эритроцитов – редко опускается ниже 2х1012/л, может быть и в пределах нормы. Ферритин – белок, депо внутриклеточного железа, при ЖДА снижается ниже 6 мкг/л. Трансферрин – транспортный белок для ионов железа, при ЖДА повышается выше 4 г/л.

Эритроциты «сбрасывают» в легких углекислый газ и «заряжаются» кислородом

Эритроцит Кислород высвобождается в ткани

Кислород из легких

Тест для самопроверки

Кислород связан с гемоглобином

Эритроцит

Затем эритроциты доставляют кислород ко всем органам

Что такое анемия? Анемия – состояние, для которого характерно уменьшение количества гемоглобина в крови. При этом может уменьшаться количество эритроцитов или содержание гемоглобина в них, либо оба процесса могут идти одновременно. Железодефицитная анемия (ЖДА), возникающая на фоне абсолютной или относительной нехватки железа в организме, – примерно половина всех случаев анемии в мире. Причины ЖДА z хронические или массивные кровопотери (менструации, послеродовый или послеоперационный периоды) z дефицит железа в пище z нарушения всасывания железа в ЖКТ z беременность (из-за возрастания потребности в железе) z гельминтозы. Кровь при ЖДА

Кровь в норме

Тяжелая анемия может потребовать переливания цельной крови или эритроцитарной массы

Как проявляется анемия? Сонливость

J

Утомляемость

J

Головокружение

J

Звон в ушах

J

Воспаление языка

Поперхивание

J

Воспаление десен

Нехватка воздуха

J

Тревожность

J

Обмороки

J

Потеря волос

J

Стоматит

J

J

J

Бледная и сухая кожа

J

Ломкие ногти

J

Запоры

J

J

Нарушения менструального цикла Зуд вульвы

Дискомфорт в области сердца Мышечная слабость Синдром беспокойных ног

J

J

J

J

Наиболее информативным является анализ венозной крови, именно он используется для диагностики ЖДА. Значения ферритина и трансферрина могут различаться в зависимости от методик, применяемых в конкретной лаборатории.

Выберите один вариант ответа, который вы считаете правильным: 1. Самая частая причина анемий в мире? а. дефицит йода b. дефицит железа с. дефицит кальция 2. Можно ли справиться с ЖДА только коррекцией рациона? а. можно b. нельзя 3. В каком виде железо лучше усваивается в ЖКТ? a. в чистом b. в виде оксида c. в виде соли 4. Какие витамины способствуют кроветворению и необходимы при лечении ЖДА? a. D, E, A b. K, B1, B6 c. С, В9, В12 5. В каких случаях ЖДА может потребоваться переливание крови? a. в тяжелых b. в легких c. в любых

Правильные ответы: 1-b, 2-b, 3-c, 4-с, 5-а

Как лечить анемию?

Словарик

Компенсировать дефицит железа одним изменением рациона не удается, поэтому необходимо дополнительно принимать этот элемент в виде лекарственных препаратов. Кроме того, необходимы и другие вещества. Железо лучше всего всасывается из солей, например, сульфатов или хлоридов. Аскорбиновая кислота (витамин С) улучшает всасывание железа в кишечнике, ускоряет транспортировку железа и его включения в состав гемоглобина. Цианокобаламин (витамин B12) и фолиевая кислота (витамин В9) работают как дополнительные стимуляторы кроветворения, участвуют в образовании и созревании эритроцитов.

Гельминтоз – глистная инвазия, паразитарное заболевание. Гемоглобин – сложный железосодержащий белок животных, обладающих кровообращением, способный обратимо связываться с кислородом, обеспечивая его перенос в ткани. Кровь – внутренняя среда организма, образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов. Эритроциты – форменные элементы крови, содержащие гемоглобин, осуществляющие функцию газообмена. © Built by Doctors, 2014 Права на распространение на территории РФ принадлежат ООО «Группа Ремедиум»

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА Исполняющий обязанности, особенности назначения… . . . 6 КАРДИОЛОГИЯ Ю.Л. ШЕВЧЕНКО, Ю.М. СТОЙКО, М.Н. ЗАМЯТИН, А.А. ГРИЦЮК, П.Д. КУЗЬМИН, А.В. ДЖОДЖУА, Д.В. ЕЛКИН, А.А. СТОЛЯРОВ Комплексная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 И.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, А.О. КОНРАДИ Пути преодоления резистентности к антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертензией: значение доксазозина. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 С.В. НЕДОГОДА, А.С. САЛАСЮК, И.Н. БАРЫКИНА, А.А. ЛЕДЯЕВА, В.В. ЦОМА, Е.В. ЧУМАЧЕК, В.Ю. ХРИПАЕВА Возможности коррекции гиперурикемии при метаболическом синдроме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Р.И. СТРЮК, В.А. СМИРНОВА Метаболический синдром и методы его коррекции при беременности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 А.А. УПНИЦКИЙ Алгоритм выбора антиаритмических средств с позиций клинического фармаколога . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ Н.Б. ЛАЗАРЕВА Современный взгляд на проблему симптоматической терапии острых респираторных вирусных инфекций . . 35 АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ Л.В. ЛУСС, А.А. МАРТЫНОВ-РАДУШИНСКИЙ Вторичная иммунная недостаточность. Всегда ли нужны иммуномодуляторы? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 НЕВРОЛОГИЯ А.И. ИСАЙКИН, А.В. КАВЕЛИНА, О.Е. ЗИНОВЬЕВА, Л.Т. АХМЕДЖАНОВА Диабетическая проксимальная амиотрофия (клинический случай) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

16+

№2 2014

Е.Ю. СУСЛОВА, О.А. ЧЕРНЕНКО, А.И. ИСАЙКИН Причины, диагноз и лечение хронической неспецифической боли в нижней части спины . . . . . . . . 52 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ О.М. СМИРНОВА Сахарный диабет и неалкогольная болезнь печени . . . . 57 И.А. БАРСУКОВ Самоконтроль при сахарном диабете – основа успешного управления заболеванием . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ М.А. ЦАРЬКОВА Комплексное лечение и профилактика рецидивов бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Э.Р. ДОВЛЕТХАНОВА Клиническая необходимость применения лекарственных препаратов при железодефицитных состояниях у женщин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 ПРАКТИКА С.В. ИВАНОВА, Е.А. НЕСТЕРОВА Семейство натрийуретических пептидов. Возможности применения в поликлинической практике . . . . . . . . . . . . . 77 О.А. ЛЕДНЕВ Оценка хронофармакологической эффективности фозиноприла и его комбинации с мелатонином у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 Г.Н. ГОРОХОВСКАЯ, В.Л. ЮН Железодефицитные состояния в практике терапевта. Особенности дефицита железа и профилактики железодефицитных анемий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 ДИССЕРТАНТ Г.П. ГЕНС, И.Н. ОЛЕЙНИКОВА, Л.И. КОРОБКОВА Посттравматическое стрессовое расстройство у больных раком яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

СОДЕРЖАНИЕ

В П О Л И КЛ И Н И К Е

2014

2

№

2014

2

№

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ:

М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва О.В. Гончарова, д.м.н., Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва А.И. Крюков, д.м.н., профессор, Москва Ю.М. Лопатин, д.м.н., профессор, Волгоград О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва И.В.Маев, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва

А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва С.В. Недогода, д.м.н., профессор, Волгоград В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва Н.Б. Перепеч, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Илья Дьяков Редакционная коллегия: Ирина Филиппова, Людмила Головина, Екатерина Грищенко, Ксения Кириллова. Ответственный секретарь: Мария Панарина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректоры: Сергей Палилов, Наиля Акчурина. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Галина Третьякова, Марина Ткачева, Андрей Качалин, podpiska@remedium.ru Рекламное агентство «Ре Медиа»: Наталья Ливенская, Альбина Елеева, Анна Ильина, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Екатерина Морозова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 31 марта 2014 г. Тираж 30 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2014 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объ ем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес filippova@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

медицинский №2

2014

Уважаемые читатели! В настоящее время система отечественного здравоохранения постоянно модернизируется. Принимают новые законы, регулирующие производство и оборот лекарственных средств, выходят в свет актуальные рекомендации и стандарты по оказанию медицинской помощи, регистрируются новые препараты или же расширяются либо, наоборот, сужаются показания к применению уже зарегистрированных лекарственных средств. При таком динамичном развитии медицины практикующим врачам необходимо поддерживать и постоянно повышать свой профессиональный уровень — только высококвалифицированный специалист, идущий в ногу со временем, сможет обеспечить пациента качественной и эффективной медицинской помощью. Для этого врачи должны своевременно получать информацию о последних изменениях. Сегодня существует много источников актуальной информации, в т. ч. научно-практические медицинские периодические издания. Одним из таких изданий является журнал «Медицинский совет». Последипломное образование и повышение квалификации врачей поликлинического звена представляют важную задачу, поскольку именно они постоянно контактируют с большим числом пациентов. Согласно данным Росстата, только за одну смену амбулаторно-поликлинические организации в России посещает более 3 780 человек (более 263 человек на 10 тыс. населения). Именно врачам поликлиник зачастую приходится впервые диагностировать у пациента заболевание, назначать терапию, направлять его к специалисту. В то же время большая часть медицинской периодики предназначена для специалистов узкого профиля, и проблеме амбулаторно-поликлинической помощи уделяется недостаточное внимание. Именно поэтому четыре номера нашего журнала ориентированы на врачей поликлинического звена и называются «Медицинский совет в поликлинике». Представляем вашему вниманию первый поликлинический номер за 2014 г. В нем мы собрали материалы по особо значимым направлениям: бронхопульмонологии, кардиологии, неврологии, эндокринологии, гинекологии, аллергологии и иммунологии. Надеемся, что мнения ведущих российских врачей помогут читателям принимать верные решения в своей практике, расширят знания в области медицинской науки. Особое внимание в номере уделено проблеме инфекционных заболеваний, лечению сердечно-сосудистых и сочетанных патологий, болевого синдрома, сахарного диабета и контролю уровня гликемии, а также железодефицитной анемии у беременных. В этом номере мы публикуем несколько алгоритмов подбора адекватной терапии по кардиологии. Такое алгоритмизированное представление актуальных рекомендаций по лечению заболеваний значительно облегчает восприятие информации и ее применение. Хочется верить, что эти материалы послужат настольным руководством для читающих «Медицинский совет» врачей, позволят им быстро корректировать проводимую терапию в соответствии с новейшими рекомендациями. Коллектив редакции приложил все усилия для того, чтобы сделать этот номер качественным, и надеется, что врачи поликлинического звена найдут в нем интересную и полезную для себя информацию. Медицинский редактор Илья Дьяков

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

cовет

медицинский

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

№2

2014

ЧТОБЫ ЗАБЕРЕМЕНЕТЬ, НУЖНО РАССЛАБИТЬСЯ

ДЕЙСТВУЕТ ЛИЦЕНЗИОННЫЙ КОНТРОЛЬ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПО ПРОИЗВОДСТВУ ЛЕКАРСТВ

Связь стрессовых гормонов и сниженной способности забеременеть была выявлена еще в 2010 г. Простые методы расслабления вроде ежедневной 20-минутной прогулки способны увеличить вероятность зачатия ребенка, пишет The Daily Mail. Из-за стресса женщина может столкнуться с проблемами – беременность не будет наступать на протяжении 12 мес. Ученые проследили за 501 парой в течение года (женщинам было по 18–40 лет). У добровольцев замеряли уровень -амилазы в слюне. Это маркер стресса. При повышенной концентрации маркера вероятность забеременеть снижалась на 29% каждый месяц. По прошествии года шансы зачать уменьшались вдвое. Сейчас при неудачных попытках забеременеть, помимо применения методов лечения бесплодия, специалисты пытаются найти оптимальные решения для уменьшения уровня стресса. Необходимо внести изменения в повседневную жизнь. Это позволит сократить время, необходимое для наступления беременности. Тем не менее есть и противоположная точка зрения: доктор Аллан Пэйси из Университета Шеффилда не считает, что техники расслабления повысят вероятность зачатия. Постоянно думая, как бы уменьшить стресс, люди могут его еще больше повысить. При выявлении проблем лучше незамедлительно обращаться к врачу, не откладывая. Таким образом, этот вопрос остается открытым, и пациент должен понимать, что при любых проблемах со здоровьем единственно правильное решение – обратиться за квалифицированной медицинской помощью. Тем не менее следует прислушаться к мнению зарубежных коллег — снижение уровня стресса может иметь положительный эффект не только на фертильность, но и на общее состояние организма.

25 марта вступил в силу приказ Минпромторга России от 04.10.2013 №1607, которым утвержден Административный регламент исполнения министерством государственной функции по осуществлению лицензионного контроля деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения. Соблюдение лицензионных требований при осуществлении деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения в России контролирует Минпромторг. Такие требования к лицензиату включают: ■ наличие помещений, зданий, сооружений и иных объектов, технических средств, оборудования и технической документации, принадлежавших ему на праве собственности или на ином законном основании, необходимых для выполнения заявляемых работ, соответствующих установленным требованиям; ■ наличие промышленных регламентов, утвержденных руководителем производителя лекарственных средств (лицензиата) и включающих в себя перечень используемых фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ с указанием количества каждого из них, данные об используемом оборудовании и описание технологического процесса и методов контроля на всех этапах производства; ■ соблюдение правил организации производства и контроля качества лекарственных средств; ■ наличие уполномоченного лица производителя лекарственных средств, которое при вводе продукции в гражданский оборот осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их госрегистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с правилами производства и контроля качества; ■ наличие работников, заключивших трудовые договоры, имеющих, соответственно, высшее или среднее профессиональное фармацевтическое, химическое, химико-технологическое, биологическое, биотехнологическое, медицинское или ветеринарное образование, ответственных за производство и маркировку лекарственных средств; ■ соблюдение лицензиатом требований о запрете производства лекарственных средств, не включенных в государственный реестр, за исключением лекарственных средств, производимых для проведения клинических исследований и экспорта, а также о запрещении производства фальсификата и лекарственных средств с нарушением правил организации их производства и контроля качества; ■ соблюдение лицензиатом требований о запрете продажи недоброкачественных, фальсифицированных и контрафактных лекарственных средств; ■ соблюдение правил хранения лекарственных средств; ■ соблюдение правил уничтожения недоброкачественных, фальсифицированных и контрафактных лекарственных средств; ■ соблюдения требования о государственной регистрации установленных производителями предельных отпускных цен на лекарственные препараты, включенные в перечень ЖНВЛП; ■ соблюдение правил регистрации операций, связанных с обращением лекарственных средств для медицинского применения, включенных в перечень лекарственных средств для медицинского применения, подлежащих предметно-количественному учету, в специальных журналах и надлежащее хранение таких журналов; ■ повышение квалификации специалистов не реже 1 раза в 5 лет.

4

медицинский №2

2014

ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ В ЮНОСТИ УКРЕПЛЯЮТ КОСТИ НА ВСЮ ЖИЗНЬ

ВРЕМЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ КАТАСТРОФ

Американские ученые установили, что активные занятия спортом в школе могут защитить человека от переломов в пожилом возрасте. Исследование бывших бейсболистов в возрасте 80 лет показало: их руки были сильнее, чем у сверстников, несмотря на то, что они не занимались спортом уже более 50 лет, пишет The Daily Mail. Физические нагрузки увеличивают массу костей, их размер и прочность. Если сохранять достаточный уровень активности на протяжении всей жизни, получится избежать проблем в старости. Однако и активность в детстве производит длительный эффект. После ухода на пенсию спортсменов прочность их костей и сила оставались на достаточно высоком уровне. Если же люди продолжали занятия, то даже в старости они сохраняли 28% от старых показателей. Более того, со временем показатели сохранения прочности костей увеличивались до 50%. Таким образом, тренировки можно рекомендовать в качестве средства борьбы с истончением костной ткани в пожилом возрасте.

Установлено, что чаще всего сердечные приступы происходят в 6:30 утра. Недавно стала известна причина этого: во всем виноваты «внутренние часы», пишет The Daily Mail. В крови человека содержится белок, ингибитор активатора плазминогена-1, который тормозит расщепление тромбов. Данный белок напрямую влияет на риск сердечного приступа и инсульта. И, по словам сотрудников Женского госпиталя Бригама и Орегонского университета здоровья и науки, пик его содержания наступает именно утром. Доктор Фрэнк Шиир подчеркивает: «Из-за особенностей работы циркадных ритмов, «внутренних часов», концентрация белка подскакивает именно утром, независимо от поведения человека или факторов внешней среды. Не исключено, что у людей, предрасположенных к осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы, неправильно регулируется уровень ингибитора активатора плазминогена-1. В группе риска находятся люди с ожирением, диабетом или уже существующими болезнями сердца и сосудов».

5

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

медицинский

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

cовет

№2

2014

Исполняющий обязанности, особенности назначения… На вопросы отвечает Марина Александровна РЫЧЁВА, член Ассоциации юристов России, начальник отдела правового обеспечения и кадровой политики ГКУ «Дирекция по обеспечению деятельности государственных учреждений здравоохранения Южного административного округа города Москвы»

Н

осуществляется для замещения временно отсутствующего работника, за которым в соответствии с законом сохраняется место работы, – до выхода этого работника на работу. Это тот случай, когда работник со своей должности переводится на другую работу, и тогда он будет приобретать ту должность, на которую его переводят временно, а формулировка «исполняющий обязанности» не ставится, а указывается должность, на которую работник был переведен. При этом необходимо учитывать, что если по окончании срока перевода прежняя работа работнику не предоставлена, а он не потребовал ее предоставления и продолжает работать, то условие соглашения о временном характере перевода утрачивает силу и перевод считается постоянным. Лечебным учреждениям города Москвы, которые подведомственно подчиняются Департаменту здравоохранения г. Москвы нужно учитывать, что согласно приказу Департамента здравоохранения г. Москвы от 02.08.2012 № 772 «О номенклатуре руководителей государственных учреждений, функции и полномочия учредителя которых осуществляет Департамент здравоохранения города Москвы» назначение на должности заместителей руководителя, главного бухгалтера и медицинской сестры происходит по согласованию с Департаментом здравоохранения г. Москвы, таким образом, даже временный перевод на должность заместителя без согласования может являться нарушением. Не стоит путать временный перевод работника и возложение на него дополнительных обязанностей, – это, как правило, приводит к путанице и ошибкам в оформлении документации – и возложение ответственности. Итак, для оформления исполнения обязанностей временно отсутствующего работника в соответствии со ст. 60.2 ТК РФ, используя совмещение или расширение зон обслуживания, нужно: ■ заключить с работником соглашение о совмещении или расширении зон обслуживания (его подпись на соглашении является письменным подтверждением согласия на выполнение дополнительной работы и согласия с условиями ее выполнения); ■ издать приказ о совмещении или расширении зон обслуживания на основании подписанного соглашения; ■ ознакомить работника, временно исполняющего обязанности, с локальными нормативными актами, касающимися его обязанностей по замещаемой должности (профессии). В случае, если временное исполнение обязанностей происходит в связи с отпуском, временным отсутствием руково-

аиболее часто встречаются в повседневной работе в учреждениях формулировки «временное исполнение обязанностей» или «исполнение обязанностей», сокращенно называемое «И.О.». Данное назначение происходит, как правило, при смене руководства учреждения либо при временном отсутствии руководителя из-за болезни или во время отпуска, затрагивает руководящий состав учреждения в лице главного врача и его заместителей. Хотелось бы поговорить о самых распространенных ошибках и профилактике их совершения при оформлении «исполнения обязанностей». Обратимся к первоисточнику. Согласно ст. 60.2 Трудового кодекса Российской Федерации (далее – ТК РФ) работнику может быть поручено выполнение наряду с работой, определенной трудовым договором, дополнительной работы по другой или такой же профессии (должности) за дополнительную оплату. Поручаемая дополнительная работа по другой профессии (должности) может осуществляться путем совмещения профессий (должностей), а по такой же профессии (должности) – путем расширения зон обслуживания, увеличения объема работ. При этом для исполнения обязанностей временно отсутствующего работника без освобождения от работы, определенной трудовым договором, работнику может быть поручена дополнительная работа как по другой, так и по той же профессии (должности). Отметим, что такая дополнительная работа будет выполняться работником в течение установленной продолжительности рабочего дня (смены) и только если он письменно согласится на ее выполнение. Срок, в течение которого работник будет выполнять дополнительную работу, ее содержание и объем устанавливаются работодателем с письменного согласия работника. В этом же соглашении нужно предусмотреть и размер доплаты за дополнительную работу (ст. 151 ТК РФ). При таком условии формулировка «исполняющий обязанности» вполне допустима. В трудовом законодательстве существует понятие временного перевода на другую должность, он регламентирован ст. 72.2 ТК РФ. Под таким временным переводом на другую работу будет подразумеваться соглашение сторон, заключенное в письменной форме между работником и работодателем, согласно которому работник может быть временно переведен на другую работу у того же работодателя на срок до одного года, а в случае, когда такой перевод

6

медицинский

cовет

2014

МИНЗДРАВОМ РОССИИ РАЗРАБОТАНА ГОСУДАРСТВЕННАЯ ПРОГРАММА РАЗВИТИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Государственная программа развития здравоохранения Российской Федерации определяет цели, задачи, основные направления и механизмы развития здравоохранения, меры по их реализации, а также финансовое обеспечение. По предварительной оценке, на осуществление этих мероприятий из бюджетов всех уровней будут направлены средства в размере более 33 трлн руб. По словам министра здравоохранения России Вероники Скворцовой, в Государственной программе сформулированы основные приоритеты развития отрасли, в рамках которых министерство планирует работать в среднесрочной перспективе. Документ отражает основные подходы к решению таких основополагающих для российского здравоохранения вопросов, как совершенствование инфраструктуры, формирование единой профилактической среды, повышение качества оказываемой медицинской помощи, уровня подготовки медицинских кадров и заработной платы в отрасли. Программа разработана в тесном сотрудничестве с научной и медицинской общественностью и прошла обсуждение на площадке Открытого правительства. Основой для формирования мероприятий, направленных на борьбу с такими серьезными социально значимыми заболеваниями, как болезни системы кровообращения, туберкулез, злокачественные новообразования, послужили результаты проведенного анализа реализации мероприятий приоритетного национального проекта «Здоровье», федеральной и региональных программ модернизации здравоохранения и обобщение положительного опыта, накопленного в ходе этих крупномасштабных проектов. Государственная программа включает 11 подпрограмм и будет проходить в два этапа: первый этап – 2013–2015 гг., второй этап – 2016–2020 гг. Непосредственными результатами реализации Программы будут являться: ■ снижение смертности от всех причин (на 1 тыс. населения) до 11,4 в 2020 г.; ■ снижение материнской смертности (случаев на 100 тыс. родившихся живыми) до 15,5 в 2020 г.; ■ снижение младенческой смертности (случаев на 1 тыс. родившихся живыми) с 7,8 в 2016 г. до 6,4 в 2020 г.; ■ снижение смертности от болезней системы кровообращения (на 100 тыс. населения) до 622,4 в 2020 г.; ■ снижение смертности от дорожно-транспортных происшествий (на 100 тыс. населения) до 10 в 2020 г.; ■ снижение смертности от новообразований (в т. ч. злокачественных) (на 100 тыс. населения) до 190 в 2020 г.; ■ снижение смертности от туберкулеза (на 100 тыс. населения) до 11,2 в 2020 г.; ■ снижение потребления алкогольной продукции (в перерасчете на абсолютный алкоголь) до 10 л на душу населения в год в 2020 г.; ■ снижение распространенности потребления табака среди взрослого населения до 25% в 2020 г.; ■ снижение распространенности потребления табака среди детей и подростков до 15% в 2020 г.; ■ снижение заболеваемости туберкулезом (на 100 тыс. населения) с 51,9 в 2016 г. до 35 в 2020 г.; ■ увеличение обеспеченности врачами (на 10 тыс. населения) до 44,8 в 2020 г.; ■ достижение соотношения врачей и среднего медицинского персонала до 1:3 в 2020 г.; ■ увеличение средней заработной платы врачей и работников медицинских организаций, имеющих высшее медицинское (фармацевтическое) или иное высшее образование, предоставляющих медицинские услуги от средней заработной платы в соответствующем регионе до 200% к 2018 г.; ■ увеличение средней заработной платы среднего медицинского персонала от средней заработной платы в соответствующем регионе до 100% к 2018 г.; ■ увеличение средней заработной платы младшего медицинского персонала от средней заработной платы в соответствующем регионе до 100% к 2018 г.; ■ увеличение ожидаемой продолжительности жизни при рождении до 74,3 лет в 2020 г.

Мы ждем ваших вопросов по адресу gala@remedium.ru, grishenko@remedium.ru

7

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

дителя (главного врача), то издается приказ по учреждению о возложении временных обязанностей руководителя. Данный приказ, как правило, дублирует приказ вышестоящей инстанции (работодателя) руководителя (главного врача). В случае, когда с руководителем (главным врачом) был расторгнут трудовой договор, а новый руководитель еще не назначен, также происходит временное возложение обязанностей на одного из заместителей руководителя. При этом срок действия «исполнения обязанностей» конкретно устанавливается в приказе (например, с обозначением конкретной даты) либо указывается формулировка, определяющая период отсутствия (например, «по выходу из отпуска»). При смене руководителя указания не происходит, и в таком случае «исполняющий обязанности» будет нести возложенные на него временно обязательства до издания нового приказа об их снятии и назначении нового руководителя. Ошибочно мнение «исполняющих обязанности» о том, что если руководитель долгое время не назначен, то они в силу ст. 72.2 ТК РФ будут приобретать право на автоматическое назначение на должность руководителя. Одновременно хотелось бы обратить внимание на то, что запись «исполнение обязанностей» в трудовую книжку не вносится. Отмечу, что нередко в отсутствие руководителя (главного врача) исполняющий обязанности (или его заместитель) подписывает документы с приставкой «и. о.» или «вр. и. о.». А иногда исполняющие обязанности перед подписью проставляют косую черту, указывая при этом, что данный документ подписывает иное лицо, совершенно с другой фамилией, например: «Главный врач / И.И. Иванов». Это нарушает как действующее законодательство, так и делопроизводство в целом. При исполнении обязанностей может указываться «Исполняющий обязанности главного врача, П.П. Петров» с указанием в таком случае своей фамилии.

№2

медицинский

cовет

№2

2014

КАРДИОЛОГИЯ

Ю.Л. ШЕВЧЕНКО 1, академик РАН, Ю.М. СТОЙКО 1, д.м.н., профессор, М.Н. ЗАМЯТИН 1, д.м.н., профессор, А.А. ГРИЦЮК 2, д.м.н., П.Д. КУЗЬМИН 1, А.В. ДЖОДЖУА 1, к.м.н., Д.В. ЕЛКИН 1, к.м.н., А.А. СТОЛЯРОВ 1, к.м.н.

1 ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава России», Москва 2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

КОМПЛЕКСНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ КОЛЕННОГО И ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВОВ

В статье представлены результаты анализа эффективности и безопасности комплексной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) после тотального эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов, выполненного 1 623 пациентам. Проведено два исследования: целью первого явилось изучение предпочтения пациентами пути введения препарата (парентеральный и пероральный) для профилактики ВТЭО. Во втором исследовании проведен анализ эффективности и безопасности послеоперационной профилактики ВТЭО различными препаратами в условиях обычной клинической практики. Во всех случаях профилактика проводилась в соответствии с локальным протоколом. Полученные результаты показывают большие возможности современных методов профилактики ВТЭО, высокую эффективность новых пероральных препаратов. Систематический контроль за выполнением протокола позволяет снизить частоту тромбоэмболических осложнений. Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения, эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, профилактика

тезирование коленного или тазобедренного сустава. Эти осложнения ухудшают результаты лечения, могут служить непосредственной причиной летальных исходов, провоцируют повышение частоты других осложнений и значительно повышают финансовые затраты [10]. Поэтому профилактика ТГВ и ТЭЛА является обязательной для всех больных, оперируемых на крупных суставах. Главным шагом к созданию эффективной и безопасной системы профилактики ВТЭО является создание протокола в каждом стационаре. Цель протокола максимально адаптировать и конкретизировать основные положения отраслевых стандартов, национальных и международных рекомендаций к особенностям работы данного стационара с учетом собственных организационных, диагностических, клинических и финансовых возможностей. Протокол профилактики должен включать комбинацию предоперационных, интраоперационных и послеоперационных мероприятий. Содержание протокола: ■ оценка вероятности наличия ВТЭО при поступлении; ■ определение степени риска ВТЭО; ■ определение противопоказаний для назначения антикоагулянтов; ■ выбор методики профилактики; ■ проведение профилактики и оценка ее результатов. Исполнение Протокола является обязательным для всех врачей стационара. Рутинное применение стандартного протокола профилактики ВТЭО в хирургическом стационаре существенно снижает частоту ВТЭО и уменьшает смертность от ТЭЛА.

ВВЕДЕНИЕ

Лечение заболеваний и повреждений тазобедренного и коленного суставов является одной из наиболее важных и трудных проблем в травматологии и ортопедии. По данным ВОЗ, дегенеративно-дистрофические заболевания тазобедренного сустава составляют 1–2% от всей патологии опорно-двигательного аппарата, занимая первое место среди поражений других суставов [1, 2]. Деформирующий артроз коленного сустава составляет 99,6 случая заболеваемости на 10 тыс. жителей РФ, на его долю приходится 24,7% болезней крупных суставов [3, 4], и он является причиной 31,2% первичной инвалидности среди всей патологии опорно-двигательного аппарата [5]. Тотальное эндопротезирование является высокоэффективным методом восстановления функции суставов, позволяющим купировать болевой синдром, устранить имеющуюся деформацию и восстановить функцию пораженной конечности [6, 7]. Несмотря на значительный прогресс, эндопротезирование в 13,2–40,4% приводит к длительным срокам временной или стойкой утраты трудоспособности и инвалидности, что диктует необходимость дальнейшего улучшения результатов лечения [8, 9]. Тромбоэмболические осложнения являются одной из основных угроз для пациентов, которым проводят эндопро-

8

медицинский №2

2014

Применение варфарина и других препаратов для стационарной и амбулаторной практики при профилактике и для лечения затруднительно в связи с вариабельностью эффекта, многофакторными изменениями активности и постоянным лабораторным контролем [23, 24]. Для профилактики тромбоэмболических осложнений после ортопедических операций во всем мире и в последнее время в нашей стране широко применяются новые пероральные антикоагулянты, такие как дабигатран – пероральный прямой ингибитор ІІа-фактора и ривароксабан – первый пероральный ингибитор Ха-фактора.

Одним из основных вопросов, который необходимо решить при подготовке протокола, является выбор метода профилактики. «Идеальный» метод профилактики для группы пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений, которым проводят эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов, должен быть клинически эффективным, без побочных эффектов, практичным и простым в использовании, не требовать мониторинга и быть дешевым. Но, к сожалению, такого «идеального» метода профилактики не существует. Применение антикоагулянтов требует постоянного балансирования между риском образования тромбов и риском кровотечений. Некоторые из этих проблем могут быть преодолены благодаря использованию комплексного подхода, что позволяет приблизить профилактику к «идеальной». В основе современных методов профилактики тромбоэмболических осложнений лежит концепция, согласно которой основными причинами венозного тромбоза являются стаз крови и гиперкоагуляция. Соответственно, профилактика должна быть направлена на коррекцию гемостаза (специфическая фармакологическая антикоагулянтная профилактика) и ускорение кровотока в магистральных венах (неспецифическая механическая профилактика). В числе общих мер, которые также могут сыграть профилактическую роль, следует отметить ряд моментов в ходе операции и анестезии: ■ применение максимально щадящей техники оперативного вмешательства, предупреждение инфицирования ран, эффективное обезболивание, предупреждение гиповолемии, дегидратации, использование гемодилюции; ■ лечение дыхательной и циркуляторной недостаточности; ■ использование регионарной (спинальной или эпидуральной) интраоперационной анестезии; ■ введение лекарственных веществ только в вены верхних конечностей. Парентеральные низкомолекулярные гепарины (НМГ), к которым относятся дальтепарин, надропарин, тинзапарин, эноксапарин, хорошо изучены, и место их в протоколе профилактики уже определено. В нашей стране наибольшее распространение получили надропарин, эноксапарин и дальтепарин. Основные преимущества этих препаратов хорошо известны – это быстрое антитромботическое действие, более длительные в сравнении с нефракционированным гепарином (НФГ) период полувыведения и антитромботическое действие. НМГ в меньшей степени связываются с белками острой фазы, т. е. сохраняют свой эффект на фоне эндогенной интоксикации, обладают более предсказуемым дозозависимым антикоагулянтным эффектом, не стимулируют, а ослабляют агрегацию тромбоцитов, реже (менее 0,5%) вызывают тромбоцитопению [20]. Вариабельность клинических эффектов у различных пациентов при использовании этих препаратов невелика, а влияние на протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) незначительно, что дает возможность их применения в амбулаторной практике без лабораторного контроля [21, 22].

Цель протокола максимально адаптировать и конкретизировать основные положения отраслевых стандартов, национальных и международных рекомендаций к особенностям работы данного стационара с учетом собственных организационных, диагностических, клинических и финансовых возможностей Ривароксабан характеризуется выгодной фармакокинетикой, прямой зависимостью «доза – эффект», обладает малым потенциалом лекарственного взаимодействия, не взаимодействует с пищей [12]. Эффективность ривароксабана для профилактики ВТЭО была доказана в исследованиях RECORD 1 [13], RECORD 2 [14], RECORD 3 [15] и RECORD 4 [16]. Во многих исследованиях была доказана высокая безопасность ривароксабана после ортопедических операций [17–19]. В августе 2013 г. в России было одобрено применение ривароксабана для лечения и вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА. Согласно результатам исследований EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE ривароксабан в качестве единственного антикоагулянта по эффективности и безопасности не уступал стандартной терапии – комбинации парентерального антикоагулянта и варфарина. Удобство применения препарата, который не требует подбора дозировки и регулярного мониторинга показателей гемостаза, очевидно как на догоспитальном, так и на амбулаторном этапе: как показывает наш собственный опыт, применение ривароксабана значительно сокращает длительность и расходы госпитализации, а простота приема позволяет рассчитывать на хорошую приверженность к лечению. Что еще важнее, в отличие от эффектов варфарина гипокоагуляция на фоне приема ривароксабана является стабильной и предсказуемой. Учитывая, что при амбулаторном лечении варфарином поддерживать целевые значения МНО достаточно сложно (как показывает практика, после выписки больного из стационара МНО находится в терапевтическом диапазоне лишь в 50% измерений), ривароксабан во многих случаях может оказаться предпочтительной альтернативой стандартной терапии. Таким образом, вопросы профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в многопрофильном учреждении, оказывающем высокотехнологичную медицинскую

9

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

2014

После первичной беседы и анкетирования традиционный парентеральный препарат надропарин выбрали 118 (59%) пациентов, новые таблетированные препараты для профилактики ТЭЛА – 82 (41%) больных, на усмотрение исследователей 43 (52,4%) пациентам был назначен ривароксабан и 39 (47,6%) – дабигатран. В дальнейшем больных оперировали и следовали определенному протоколу, средний послеоперационный койко-день составил 7,9 ± 1,2 сут. Через 28–35 дней пациенты заполняли полученную в стационаре анкету и высылали ее в НМХЦ им. Н.И. Пирогова. При отсутствии ответа анкетирование проводили по телефону. После выписки из стационара особенности пролонгированной программы фармакологической профилактики удалось выяснить у 156 пациентов из 200. В первой группе с парентеральным введением препарата (надропарин) выбыло 32 (25,8%), во второй группе с пероральным препаратом процент выбывания составил 15,8% (12 больных). Результаты анкетирования в I группе: 14 пациентов (15,2%) досрочно прекратили профилактику из-за финансовых затруднений, 16 пациентов (17,3%) заменили надропарин на ацетилсалициловую кислоту, руководствуясь рекомендациями участкового врача поликлиники по месту жительства. В первом случае (1,1%) надропарин был заменен на эноксапарин ввиду отсутствия необходимого препарата в аптеке. Пять пациентов (5,5%) самостоятельно приняли решение продолжить профилактику в амбулаторных условиях пероральными препаратами ривароксабан (3; 3,3%) и дабигатран (2; 2,2%). Таким образом, выбранная самим пациентом схема профилактики парентеральным препаратом была выполнена у 56 пациентов, что составило 60,9% ответивших респондентов. Среди пациентов II группы 4 (6,3%) досрочно прекратили медикаментозную профилактику, аргументируя свое решение высокой стоимостью препарата, остальные 60 (93,7%) выполнили рекомендации врача. Следует отметить, что постепенно расширяются показания и для новых оральных коагулянтов. Удобство применения пероральных антикоагулянтов, не требующих лабораторного мониторинга, безусловно, очевидно как на госпитальном, так и на амбулаторном этапе профилактики ВТЭО. Как показывает наш собственный опыт, применение ривароксабана и дабигатрана значительно сокращает длительность и расходы госпитализации, а простота приема препаратов позволяет рассчитывать на хорошую приверженность к лечению. Таким образом, по нашим данным, среди пациентов, прошедших специальный инструктаж и сознательно выбравших препарат для профилактики ВТЭО, каждый пятый (около 20%) не выполняет данные ему рекомендации. Частота нарушений в проведении профилактики зависит от многих факторов (места жительства, образования, социального статуса), и в т. ч. от методики профилактики. Среди пациентов, получавших парентеральную профилактику, вероятность досрочного прекращения профилактики составила 39%, тогда как среди пациентов, получавших таблетированные формы препаратов, – только 6%.

помощь в ортопедии – эндопротезировании крупных суставов нижней конечности, являются актуальными и имеют большую практическую и научную значимость. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

КАРДИОЛОГИЯ

№2

В период с 2010 г. по июнь 2013 г. в нашем центре было выполнено 7 092 первичных эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. Все пациенты проходили стандартный объем предоперационного обследования по месту жительства. Обязательным исследованием было ультразвуковое дуплексное сканирование вен нижних конечностей. Во всех наблюдениях перед операцией достоверных признаков тромбоза не было. Для профилактики ВТЭО 3 386 (47,7%) пациентов принимали ривароксабан и 1 106 (15,6%) – дабигатран, 2 600 (36,7%) больных – стандартную профилактику с применением низкомолекулярных гепаринов. В послеоперационном периоде всем пациентам проводилась комбинированная профилактика ВТЭО, которая включала в себя раннюю активизацию, эластическую компрессию нижних конечностей (чулки, бинты) и фармакологическую антикоагулянтную терапию. Проведено два исследования применения препаратов для профилактики ВТЭО: сутью первого исследования явилось изучение предпочтения пациентами пути введения препарата (парентеральный и пероральный). Во втором исследовании проведен анализ эффективности профилактики ВТЭО пероральными препаратами в ближайшем послеоперационном и отдаленном периодах после тотального эндопротезирования коленного и тазобедренного сустава.

Применение варфарина и других препаратов для стационарной и амбулаторной практики при профилактике и для лечения затруднительна в связи с вариабельностью эффекта, многофакторными изменениями активности и постоянным лабораторным контролем РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ №1

Исследование выполнено в процессе лечения 200 больных, которые поступили в НМХЦ им. Н.И. Пирогова для тотального эндопротезирования тазобедренного (124; 62%) и коленного (76; 38%) суставов. Пациенты выбирались методом случайной выборки. При поступлении в стационар с больными проводилась беседа о важности профилактики ВТЭО, излагалась подробная информация о препаратах и предоставлена возможность выбора профилактического препарата с различным методом введения: парентеральным (I группа) или пероральным (II группа). Больных заранее информировали, что ориентировочное время нахождения в стационаре около 7–10 сут. и необходимо продолжать профилактику после выписки из стационара (до 28–35 сут.).

10

медицинский №2

2014

тов; дистальные неокклюзионные – у 17 (1,19%) пациентов, дистальные окклюзионные тромбозы вен нижних конечностей мы наблюдали у 6 (0,42%) пациентов. Нефатальная ТЭЛА (от 1 до 4 баллов) выявлена у 4 (0,28%) пациентов по результатам компьютерной томографии (табл. 1). Фатальных случаев ТЭЛА не было. Если рассматривать результаты в группах пациентов, принимавших ривароксабан и дабигатран, то статистически значимых различий выявлено не было. Серьезных больших кровотечений, приводящих к летальному исходу или потребовавших повторного хирургического вмешательства, не отмечено. Как видно из представленных данных (табл. 2), частота гемотрансфузий при использовании ривароксабана была значительно меньше, чем при применении фраксипарина и дабигатрана. «Малые» кровотечения включали в себя незначительное увеличение количества «дренажной» крови и были выявлены у 28 (1,97%) пациентов, гематомы послеоперационной раны – у 23 (1,62%) пациентов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ №2

В данное исследование были включены 1 423 пациента, прооперированных по поводу деформирующего артроза коленного и тазобедренного суставов. Из них эндопротезирование тазобедренного сустава было выполнено 875 (61,5%) пациентам, эндопротезирование коленного сустава – 548 (38,5%) пациентам. Возраст пациентов составил 63,1 ± 15,6 года (от 31 до 82 лет). Все пациенты проходили стандартный объем предоперационного обследования по месту жительства. Обязательным исследованием было ультразвуковое дуплексное сканирование вен нижних конечностей. Во всех наблюдениях перед операцией достоверных признаков тромбоза не было.

Применение ривароксабана и дабигатрана значительно сокращает длительность и расходы госпитализации, а простота приема препаратов позволяет рассчитывать на хорошую приверженность к лечению

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОФИЛАКТИКИ ВТЭО

Для оценки комплаенса пациентов и результатов профилактики ВТЭО на амбулаторном этапе пациентам по почте были разосланы анкеты. Надо отметить, что ривароксабан после выписки был рекомендован 174 (62,37%) пациентам, а дабигатран – 105 (37,63%) соответственно. Всего было разослано 279 анкет, ответов по почте получено 185 (66,31%) (из них 38 (20,54%) пациентов приезжали в центр на консультацию), с остальными 94 (33,69%) пациентами анкетирование провели по телефону. Замена/отмена рекомендуемого препарата была у 23 (8,24%) пациентов по назначению врача поликлиники: из них 8 (2,87%) пациентам был назначен фраксипарин из-за ТГВ, 8 (2,87%) пациентам фраксипарин был назначен без видимых причин, 4 (1,43%) – варфарин и 3

Для фармакологической профилактики применялись препараты ривароксабан 10 мг или дабигатран 220 мг 1 раз в день на протяжении всего периода нахождения в стационаре с последующей рекомендацией продолжать фармакологическую профилактику на амбулаторном этапе до 30–35 сут. после операции. Ривароксабан получили 887 (62,33%) пациентов, дабигатран – 536 (37,66%) пациентов. Средний срок стационарного лечения составил 7,3 ± 1,9 сут. С целью диагностики тромбоза вен нижних конечностей всем пациентам на 3-е и 7-е сут. послеоперационного периода выполняли ультразвуковое дуплексное ангиосканирование вен (УЗДАС). Основными критериями эффективности профилактики являлось отсутствие тромбоза вен нижних конечностей и ТЭЛА по результатам компьютерной томографии, которая выполнялась при подозрении на тромбоэмболию. Основным оцениваемым параметром безопасности являлась частота кровотечений с момента принятия первой дозы антикоагулянта.

Таблица 1. Частота и вид тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде Тромбоэмболические осложнения Вид тромбоза Качество тромбоза Дистальный Неокклюзионный тромбоз Окклюзионный Проксимальный Неокклюзионный тромбоз Окклюзионный Нефатальная ТЭЛА Фатальная

БЛИЖАЙШИЕ (В СТАЦИОНАРЕ) РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОФИЛАКТИКИ ВТЭО

Тромбозы выявлены у 30 пациентов (2,1%) в раннем послеоперационном периоде из 1 423. Они были разделены на проксимальные (задействованные вены расположены выше коленного сустава) и дистальные, окклюзионные (вена не сжимается при компрессии датчиком) и неокклюзионные (вена частично сжимается при компрессии датчиком). Общая частота ВТЭО составила 2,1% (30 пациентов). Во время лечения в стационаре общая частота тромбозов глубоких вен составила 1,83%, проксимальные: окклюзионные тромбозы нижних конечностей были выявлены у 1 (0,07%) пациента и неокклюзионные – у 2 (0,14%) пациен-

Частота тромбозов Абс. (n) % 17 1,19 6 0,32 2 0,14 1 0,07 4 0,28 -

Таблица 2. Динамика потребности в гемотрансфузиях после эндопротезирования Частота трансфузий Число больных, на 1 тыс. получивших трансфузии оперированных (на 1 тыс. операций) Фраксипарин 73 59 Дабигатран 44 37 Ривароксабан 37 28

11

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№2

2014

Таблица 3. Частота осложнений в отдаленном послеоперационном периоде Вид осложнения

КАРДИОЛОГИЯ

ТГВ Боль и отек голени Гематома области операции Геморрагические осложнения

Частота осложнений Тазобедренный сустав Абс. (n) % 5 0,6% 7 0,8% 11 1,3% 1 0,1%

Общее число Абс. (n) % 8 2,87% 12 4,30% 17 6,09% 1 0,1%

Коленный сустав Абс. (n) % 3 0,5% 5 0,9% 6 1,1% 0 -

Профилактика ТЭО начинается с создания локального протокола, в котором должны быть четко определены с учетом особенностей данного стационара критерии включения больных в группу высокого и очень высокого риска. Систематический контроль за выполнением протокола улучшает результаты лечения, снижая частоту тромбоэмболических осложнений. Все препараты показали себя как эффективное и безопасное средство для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у ортопедических больных, перенесших хирургическое лечение по поводу эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов. При этом лучшее соотношение эффективности, безопасности и отношения пациентов выявлено у ривароксабана.

(1,08%) – ТромбоАСС также необоснованно. Не принимали рекомендованный препарат 17 (6,09%) пациентов. Таким образом, 243 (87,09%) пациента выполняли рекомендации лечащего врача. ТГВ был выявлен (по результатам УЗДАС) у 8 (2,87%) пациентов. Боль и отек голени отметили 12 (4,30%) пациентов, гематомы области операции – 17 (6,09%) пациентов (табл. 3). ВЫВОДЫ

Частоту развития ТЭО следует рассматривать как один из ключевых критериев качества оказания хирургической помощи.

ЛИТЕРАТУРА 1. Шапиро К.И. Частота поражений крупных суставов у взрослых. Диагностика и лечение повреждений крупных суставов. Л., 1991: 3-8.

2. Canale ST, Beaty JH. Campbell’s Operative Orthopaedics, 11th Edition – 4-Volume Set with DVD-ROM, Memphis, Mosby Elsevier, 2007, 4899 p. e-dition ISBN: 978-0-323-04449-3.

3. Корнилов Н.В. Хирургическое лечение дегенеративно-дистрофических поражений тазобедренного сустава. Н.В. Корнилов, А.В. Войтович, В.М. Машков, Г.Г. Эпштейн. СПб.: ЛИТО Синтез, 1997, 365.

4. Беляков А.А., Капитанский И.С., Капитанский Л.И. Инвалидность среди больных с деформирующим артрозом по данным ВТЭК Мордовской АССР. Деформирующие артрозы у взрослых и детей. Казань, 1984: 74-76.

5. Корнилов Н.В., Москалев В.П., Войтович А.В., Эпштейн Г.Г. Показания к эндопротезированию при заболеваниях и последствиях травм суставов конечностей: Пособие для врачей. СПб., 1996, 10.

6. Новоселов К.А. Оперативное лечение дегенеративно-дистрофических заболеваний коленного сустава: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук (14.00.22). СПб., 1994, 36.

7. Шпаковский Д.Е. Тотальное эндопротезирование коленного сустава при деформирующем артрозе III–IV стадии (Клинико-морфологическое исследование): Дис. ... канд. мед. наук (14.00.22). М., 2006, 365.

8. Абельцев В.П. Методика оценки клинических показателей состояния тазобедренного сустава до и после оперативного лечения при диспластическом коксартрозе. Вестник травматологии и ортопедии. 2004, 2: 22–26.

9. Тихилов Р.М., Шаповалов В.М. Руководство по эндопротезированию тазобедренного сустава. СПб.: РНИИТО им. Р.Р. Вредена, 2008, 324.

10. Lack E, Naeve C, Vawter G. Hepatoblastoma: a clinical and pathological study of 54 cases. Am. J. Surg. Pathol., 1982, 6: 693–705.

11. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2012, 141: 278–325.

12. Ansell J, Hirsh J, Poller L et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonist. The Seventh ASSP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004. 126: 204-233.

13. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al; for the RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008, 358(26): 2765-2775.

14. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. For the RECORD 2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet, 2008, 372(9632): 31-39.

15. Lassen MR, Ageno W, Borris LC et al. For the RECORD 3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008, 358(26): 2776-2786.

16. Alexander GG Turpie, Michael R Lassen, Bruce L Davidson, Kenneth A Bauer, Michael Gent, Louis M Kwong, Fred D Cushner, Paul A Lotke, Scott D Berkowitz, Tiemo J Bandel, Alice Benson, Frank Misselwitz, William D Fisher для исследователей RECORD 4. Lancet 2009, 373: 1673–80.

17. Perzborn E, Kubicza D, Misselwitz F. Rivaroxaban: A novel, oral, direct factor Xa inhibitor in clinical development for the prevention and treatment of thromboembolic disorders. Hamostaseologie, 2007, 27: 282-9.

18. Fisher WD, Eriksson BL, Bauer KA, Borris L, Dahl OE, Gent M, Haas S, Homering M, Huisman MV, Kakkar AK, Kwong LM, Misselwitz F. Turpie AG. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after orthopaedic surgery: pooled analysis of two studies. Thromb Haemost., 2007, 97: 931-7. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

12

медицинский

cовет

№2

2014

И.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, к.м.н., А.О. КОНРАДИ, д.м.н., профессор, ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург

КАРДИОЛОГИЯ

ПУТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: ЗНАЧЕНИЕ ДОКСАЗОЗИНА

В настоящем кратком обзоре обсуждается роль -адреноблокаторов, и в частности доксазозина как типичного их представителя, в лечении пациентов с артериальной гипертензией. Подчеркивается значение доксазозина в качестве компонента комбинированной антигипертензивной терапии для преодоления резистентности к лечению. Отдельно обсуждены клинические ситуации, где особенно оправданно применение доксазозина. Ключевые слова: -адреноблокаторы, антигипертензивная терапия, артериальная гипертензия, артериальное давление, доксазозин

Цель настоящего обзора состоит в анализе состояния проблемы применения -АБ на примере типичного представителя доксазозина для лечения пациентов с резистентной АГ. ПРИМЕНЕНИЕ -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: ЭВОЛЮЦИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

В течение последних нескольких лет все большее внимание исследователей и клиницистов привлекается к проблеме резистентной артериальной гипертензии (АГ) [1, 2]. Повышенный интерес специалистов обусловлен, с одной стороны, расширяющимся арсеналом антигипертензивных препаратов, с другой стороны, внедрением немедикаментозных инвазивных способов лечения резистентной АГ: ренальной симпатической денервации [3], хронической электрической стимуляции барорецепторов синокаротидной зоны [4]. Вместе с тем перед специалистом-кардиологом, оказывающимся лицом к лицу перед пациентом, часто встает не совсем простой вопрос об алгоритмах лечения резистентной АГ в конкретной клинической ситуации, особенно в свете персонализированной медицины. Принятые медицинским сообществом рекомендации по диагностике и лечению АГ [5, 6] декларируют необходимость в подобных ситуациях комбинированной антигипертензивной терапии, как правило включающей диуретик, блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и блокатор «медленных» кальциевых каналов (БКК). К сожалению, далеко не у всех пациентов подобные комбинации оказываются высокоэффективными. У части пациентов артериальное давление (АД) остается выше целевых значений, а причины и механизмы этого феномена не до конца расшифрованы. Может быть, дело обстоит в том, что такая трехкомпонентная комбинация напрямую не модулирует состояние симпатической нервной системы (СНС). Если роль -адреноблокаторов (-АБ) в качестве препаратов первой линии для лечения АГ не подлежит сомнению, то значение -адреноблокаторов (-АБ) часто пересматривалось. Таким образом, на сегодняшний день в литературе можно встретить различные точки зрения в отношении применения -АБ при АГ и других сердечно-сосудистых заболеваниях.

На протяжении десятилетий с момента внедрения -АБ в клиническую практику вплоть до конца XX в. эти препараты входили в состав средств первой линии для лечения АГ. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества АГ 1999 г. [7] -АБ, обладая выраженным антигипертензивным эффектом за счет связывания с периферическими постсинаптическими -адренорецепторами, наиболее показаны пациентам с АГ в сочетании с дизурическими расстройствами, обусловленными урообструктивным синдромом на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Среди вариантов комбинированной терапии было четко позиционировано сочетание - и -АБ. Полученные в 2000 г. результаты многоцентрового международного исследования ALLHAT (Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – исследование влияния антигипертензивной и липид-снижающей терапии на предотвращение сердечных приступов) подвергли позиции -АБ серьезным испытаниям [8]. Так, оказалось, что лечение доксазозином по сравнению с хлорталидоном сопровождалось удвоением относительного риска развития случаев сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых событий [8]. В результате пациенты, получавшие доксазозин, были досрочно исключены из исследования, а трайл в отношении доксазозина преждевременно прекращен. Таким образом, доксазозин был исключен из препаратов первой линии для монотерапии АГ. Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2003 г. [9], а также Американские рекомендации JNC VII (2003) [10] констатировали необходимость применения -АБ, в частности доксазозина, в качестве предпочтительного средства при сочетании АГ с ДГПЖ у мужчин. По-прежнему

14

медицинский №2

2014

однако комбинированная терапия 1-АБ и диуретика может предотвращать данный процесс. Spoladore R.L. et al. [13] в небольшом ретроспективном исследовании эффективности и безопасности доксазозина как элемента дополнительной терапии пациентов с мягкой и умеренной сердечной недостаточностью и АГ (n = 122) не обнаружили негативного влияния препарата на частоту ассоциированных с сердечной недостаточностью госпитализаций и смертность пациентов. В последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ [6] на основании обобщенного исследовательского и клинического опыта определено значение -блокаторов, и в частности доксазозина, в качестве дополнительного эффективного компонента антигипертензивной терапии у пациентов с АГ без явных признаков сердечной недостаточности. Итак, стоило бы обозначить позиции доксазозина в лечении резистентной к лечению АГ.

сохранялась рациональная комбинация - и -АБ для сочетанной терапии АГ. Определенный ренессанс в отношении доксазозина наступил после публикации результатов исследования ASCOT (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — англо-скандинавское исследование сердечных исходов) [11]. В соответствии с протоколом исследования часть пациентов, не достигших целевого уровня АД на фоне двойной комбинированной антигипертензивной терапии, в качестве третьего препарата получают доксазозин в дозе 4–8 мг/сут в гастроинтестинальной форме пролонгированного действия. В подобной трехкомпонентной терапии нуждались пациенты (11 768 из 19 257 участников), которые на фоне лечения БКК и ИАФ или -АБ и диуретиком не достигали целевых значений АД (140/90 или 130/80 мм рт. ст. для больных с сахарным диабетом). При этом на фоне присоединения к исходному лечению доксазозина АД снизилось в среднем на 11,7/6,9 мм рт. ст. на протяжении 4–31 мес. наблюдения, а 29,7% пациентов достигли целевых показателей АД. Частота развития сердечной недостаточности на фоне приема доксазозина заметно не выросла. Доксазозин в целом хорошо переносился, и только 7,5% пациентов были вынуждены прервать лечение препаратом ввиду развития побочных эффектов, главными из которых были головокружение, слабость, головная боль, периферические отеки. В то же время остается неясным, были ли эти нежелательные явления следствием приема доксазозина, или они появились отсроченно в связи с применением исходных антигипертензивных препаратов. Кроме того, в результате исследования ASCOT было продемонстрировано благоприятное влияние доксазозина на липидный профиль пациентов и лишь небольшое, не достигающее уровня достоверности повышение уровня глюкозы натощак.

ПУТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ К ЛЕЧЕНИЮ И -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Только единичные исследования посвящены анализу эффективности -АБ (доксазозин) у больных резистентной АГ. Так, в работе Rodilla E. et al. [14] было показано снижение АД на 16/7 мм рт. ст. при применении доксазозина в дозе 4 мг/сут в составе комбинированного лечения больных с резистентной АГ. По мнению экспертов [15, 16], при наличии рефрактерности к терапии периферические -АБ могут быть показаны в качестве дополнительных антигипертензивных средств для снижения активности симпатической нервной системы в сочетании с -АБ или при наличии противопоказаний к последним в режиме монотерапии. Следует, несомненно, учитывать наличие ряда побочных явлений при приеме -АБ, среди которых наиболее важны рефлекторная тахикардия и ортостатическая гипотензия. В большинстве случаев в повседневной клинической практике данная симптоматика нивелируется совместным применением -АБ или центральных симпатолитических средств. Не подлежащим сомнению клиническим показанием к назначению периферических -АБ являются симпато-адреналовые кризы как проявление феохромоцитомы и эссенциальной резистентной АГ. В данных случаях прием этих препаратов может служить как профилактической мерой, так и средством лечения кризовых повышений АД. В подобных ситуациях антиадренергические средства выступают на первый план и служат не только терапевтической прерогативой, но и инструментом дифференциальной диагностики. Терапевтические мероприятия и на этапах подготовки к хирургическому лечению феохромоцитомы, и при лечении гипертензии с симпато-адреналовыми кризами обязательно должны включать как -, так и -АБ в адекватных дозах.

В результате исследования ASCOT было продемонстрировано благоприятное влияние доксазозина на липидный профиль пациентов и лишь небольшое, не достигающее уровня достоверности повышение уровня глюкозы натощак Учитывая результаты ALLHAT, касающиеся доксазозина, заслуживает особого упоминания исследование Matsui Y.L. et al. [12], целью которого являлась оценка влияния доксазозина на структуру и функцию левого желудочка (ЛЖ) у больных АГ. В результате было установлено, что на фоне приема доксазозина однократно на ночь по сравнению с контролем АД существенно снизилось и уменьшилась толщина задней стенки ЛЖ. Однако несколько увеличился конечно-диастолический диаметр ЛЖ только в тех случаях, когда пациенты одновременно не получали диуретик. При этом было зарегистрировано три случая развития сердечной недостаточности в группе доксазозина и ни одной подобной ситуации в группе контроля. Авторы заключили, что применение доксазозина может способствовать дилатации ЛЖ у пациентов с АГ,

ПЕРИОПЕРАТИВНОЕ СОПРОВОЖДЕНИЕ ФЕОХРОМОЦИТОМЫ

Хотя частота симптоматической АГ, обусловленной феохромоцитомой или параганглиомой, невелика и составляет

15

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

ного препарата у пациентов с АГ и гиперхолестеринемией. Разумеется, данный препарат никоим образом не является заменителем классических липид-снижающих препаратов, а может лишь потенцировать действие последних. Одной из четко обозначенных сфер применения доксазозина является урообструктивный синдром, обусловленный ДГПЖ в сочетании с АГ. Частота развития ДГПЖ у мужчин с АГ в возрасте старше 60 лет составляет около 25% [21]. Периферическая -адреноблокада в подобных клинических ситуациях сопровождается не только снижением АД, но и облегчением дизурической симптоматики за счет блокирования 2-адренорецепторов, локализованных преимущественно в шейке мочевого пузыря, и улучшения функции детрузора мочевого пузыря.

0,1–0,2% гипертензивных пациентов, тяжесть и потенциальная опасность клинических проявлений очень высока. В ретроспективном многоцентровом исследовании Conzo G. et al. [17] был обобщен опыт применения доксазозина в периоперационном периоде у 48 пациентов, страдающих феохромоцитомой. Авторы выяснили, что лечение доксазозином в подобных ситуациях должно начинаться по крайней мере за 2 нед. до планируемого хирургического вмешательства не только у гипертензивных, но и нормотензивных пациентов. Терапия доксазозином в целом хорошо переносится и не сопровождается какими-либо нежелательными явлениями. Интраоперационные гипертонические кризы были зарегистрированы у 7 из 48 пациентов и не привели к каким-либо послеоперационным осложнениям. Хотя применение доксазозина не позволило предупредить развитие кризов в ходе операции, оно облегчило их интраоперационное лечение (эсмололом, нитропруссидом натрия, клонидином) и, возможно, позволило избежать осложнений. В другом обзоре Mazza A. et al. [18] особенно подчеркивается необходимость более раннего опережающего применения -АБ в составе антиадренергических средств для купирования симпато-адреналовых кризов для того, чтобы избежать гиперстимуляции -адренорецепторов и прогрессирующего повышения АД при приеме -АБ. Среди специалистов дискутируется также вопрос о необходимости применения -АБ при феохромоцитоме с нормальным уровнем АД (таких случаев насчитывается около 30%). В исследовании Shao Y. et al. [19] не обнаружено различий в динамике показателей АД в ходе операции и после нее у нормотензивных пациентов с феохромоцитомой, получавших и не получавших доксазозин. Таким образом, доксазозин не продемонстрировал каких-либо преимуществ в отношении контроля гемодинамики у пациентов с феохромоцитомой и нормальным АД. В другом исследовании [20] применение медленно высвобождающегося доксазозина по сравнению с феноксибензамином перед операцией сопровождалось более низкой вариабельностью систолического АД в процессе операции, стабильным «поведением» АД и укорочением послеоперационного периода. Таким образом, доксазозин может рассматриваться как обязательный компонент периоперационного сопровождения у больных феохромоцитомой и стабильной или кризовой АГ. В ситуациях сочетания феохромоцитомы с нормальным АД необходимо всегда принимать в расчет потенциальную опасность интраоперационного гипертонического криза и быть готовым к экстренному применению -АБ.

Доксазозин может рассматриваться как обязательный компонент периоперационного сопровождения у больных феохромоцитомой и стабильной или кризовой АГ В исследовании Lee S.H. et al. [22] приняли участие 272 пациента, страдающих АГ, с нормальным АД на фоне предшествующей терапии, 293 человека с нормальным АД без лечения, 216 пациентов, не достигших нормального АД на фоне предшествующей терапии, и 172 больных АГ без исходной антигипертензивной терапии. Показатели гемодинамики оценивались исходно и через 2 мес. на фоне приема доксазозина (гастроинтестинальная терапевтическая система) в дозе 4 мг на ночь. В результате лечения в группе пациентов с АГ, не достигавших целевого уровня на фоне предшествующей терапии, АД снизилось на 16,6/18,0 мм рт. ст., а среди пациентов с АГ без исходного лечения – на 8,6/5,2 мм рт. ст. В свою очередь, на фоне применения доксазозина не было выявлено достоверных изменений параметров гемодинамики у нормотензивных больных без исходного антигипертензивного лечения. Кроме того, в динамике было выявлено как уменьшение дизурических расстройств, так и улучшение качества жизни пациентов, получавших доксазозин. Ввиду потенциальной опасности побочных явлений у пациентов старших возрастных групп особого внимания требует анализ вероятности развития ортостатической гипотензии у пациентов с АГ и ДГПЖ. По различным данным, частота постуральной гипотензии у подобных пациентов составляет около 5%, тогда как суммарная вероятность всех нежелательных реакций составляет примерно 10%. Головокружение, снижение АД в вертикальном положении, постуральная тахикардия могут отражать прямое действие -АБ и служить маркером исходной вегетативной дисфункции. Однако, по мнению Guzik P.L. et al. [23], однократный прием доксазозина в таблетированной форме медленного высвобождения на ночь не только не ухудшает, но и улучшает автономную функцию (вариабельность сердечного ритма и спонтанную барорефлекторную чувствительность) у

АДДИТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ДОКСАЗОЗИНА

Согласно результатам уже упоминавшегося многоцентрового проспективного исследования ASCOT доксазозин в составе комбинированной терапии продемонстрировал не только отчетливый антигипертензивный эффект, но и благоприятное воздействие на липидный профиль пациентов с АГ. Таким образом, можно считать показанным применение доксазозина в качестве дополнительного антигипертензив-

16

медицинский №2

2014

терапии пациентов с трудноконтролируемой или резистентной АГ. В большинстве случаев доксазозин хорошо переносится и имеет благоприятный профиль безопасности. Длительное применение -АБ сопровождается благоприятными метаболическими эффектами на липидный профиль больных. У пациентов, страдающих АГ и ДГПЖ, на фоне лечения доксазозином не только снижается АД, но и уменьшаются дизурические расстройства. Доксазозин и другие -АБ являются эффективными препаратами выбора для консервативного лечения симпатоадреналовых кризов при АГ и предоперационной подготовки у больных гормонально-продуцирующими новообразованиями мозгового слоя надпочечников.

пациентов с неконтролируемой АГ. Таким образом, доксазозин может быть рекомендован пациентам, в т. ч. и пожилого возраста, для купирования дизурических расстройств при ДГПЖ. При этом необходимо соблюдать определенную осторожность в начале лечения, при эскалации доз, а эффективная дозировка в таких ситуациях обычно составляет 2–4 мг/сут однократно на ночь. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Доксазозин как типичный представитель -АБ, не являясь препаратом выбора для инициального лечения неосложненной АГ, занимает прочное положение среди эффективных антигипертензивных препаратов для комбинированной

ЛИТЕРАТУРА 1. Сalhoun DA, Jones D, Textor S et al. Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment. A Scientific Statement From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation, 2008, 117: 510-526.

2. Fagard RH. Resistant hypertension. Heart. 2012, 98: 254-261.

3. Esler M, Krum H, Schlaich M. Renal Sympathetic Denervation for Treatment of Drug-Resistant Hypertension. One-Year Results From the Symplicity HTN-2 Randomized, Controlled Trial. Circulation. 2012, 126: 2976–2982.

4. Lohmeier T, Iliescu R. Chronic lowering of blood pressure by carotid baroreflex activation. Mechanisms and potential for hypertension therapy. Hypertension. 2011, 57: 880–886.

5. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии. 2010, 3: 23–27.

6. 2013 ESH/ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2013, 31: 1281–1357.

7. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization — International Society of Hypertension. Guidelines for the Management of Hypertension. J. Hypertens. 1999, 17: 151–183.

8. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2000, 283: 1967-1975.

9. Zanchetti A et al. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2003, 21: 1011–1053 10. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 report. JAMA. 2003, 289: 560–2572.

11. Chapman N, Chang CL, Dahlof B et al. Effect of doxazosingastrrointestinal therapeutic system as third line antihypertensive therapy on BP and lipids in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial. Circulation. 2008, 188: 42-48.

12. Matsui YL, Eguchi K, Shibasaki S et al. Effect of doxazosin on the left ventricular structure and function in morning hypertensive patients: the Japan Morning Surge 1 study. J Hypertens. 2008, 26, 7: 1463-1471.

13. Spoladore RL, Roccaforte R, Fragasso G et al. Safety and efficacy of doxazosin as an «add-on» antihypertensive therapy in mild to moderate heart failure patients. Acta Cardiol. 2009, 64, 4, 485-91.

14. Rodilla E, Costa JA, Perez-Lahiguera F et al. Spironolactone and doxazosin treatment in patients with resistant hypertension. Rev. Esp. Cardiol. 2009. 62: 158-166.

15. Elliott WJ. Management of Resistant hypertension. Curr. Cardiovasc. Rep. 2011, 5: 373-382.

16. Chapman NI, Chen CY, Fujita T et al. Time to re-appraise the role of alpha-1 adrenoceptor antagonists in the management of hypertension? J Hypertens. 2010, 28, 9: 1796-1803.

17. Conzo G, Musella M, Corcione F, De Palma M. Role of Preoperative Adrenergic Blockade with Doxazosin on Hemodynamic Control during the Surgical Treatment of Pheochromocytoma: A Retrospective Study of 48 Cases. American Surgeon. 2013, 79: 1196-1202.

18. Mazza A, Armigliato M, Marzola MC et al. Anti-hypertensive treatment in pheochromocytoma and paraganglioma: current management and therapeutic features. Endocrin. 2013. Epub 4 Jul 2013. doi 10.1007/s 12020-013-0007-y.

19. Shao Y, Chen R, Shen CJ et al. Preoperative alpha blockade for normotensive pheochromocytoma: is it necessary? J Hypertens, 29 (12): 2429-32.

20. Zhu Yu, He H, Su T et al. Selective 1-adrenoreceptors antagonists (controlled released tablets) in preoperative management of pheochromocytoma. Endocr. 2010, 38: 254-259.

21. Boyle P, Napalkov P. The epidemiology of benign prostatic hyperplasia and observation on concomitant hypertension. Scand J Urol Nephrol. Suppl. 1995. 168: 7-12.

22. Lee SH, Park KK, Mah S, Chung BH. Effects of a-blocker ‘add on’ treatment on blood pressure in symptomatic BPH with or without concomitant hypertension. Prostate Cancer and Prostatic Diseases. 2010, 13: 333–337.

23. Guzik PL, Wykretowicz A, Krauze T, Piskorski J et al. Add-on therapy with a nighttime dose of doxazosin in patients with uncontrolled hypertension: effects on autonomic modulation of the cardiovascular system. Hypertens Res. 2008, 31, 3: 443-453.

17

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№2

2014

С.В. НЕДОГОДА, А.С. САЛАСЮК, И.Н. БАРЫКИНА, А.А. ЛЕДЯЕВА, В.В. ЦОМА, Е.В. ЧУМАЧЕК, В.Ю. ХРИПАЕВА Волгоградский государственный медицинский университет

КАРДИОЛОГИЯ

ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРУРИКЕМИИ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Метаболический синдром (МС) имеет многогранный патогенез, в большинстве механизмов которого так или иначе участвует мочевая кислота. Активную роль избыток уратов играет в процессе воспаления, эндотелиальной дисфункции, атерогенезе, инсулинорезистентности. Нацеленность на выявление гиперурикемии является инструментом успешного контроля сердечно-сосудистого риска. Выбор антигипертензивных и гиполипидемических препаратов при МС должен определяться их способностью контролировать уровень мочевой кислоты сыворотки крови. Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертензия, гиперурикемия, лозартан

возрастает при повышении МК на 1 мг/дл в 1,71 раза у женщин и в 1,26 у мужчин [31]. В 2013 г. опубликованы результаты исследования, проведенного с участием 7 399 пациентов с исходно нормальными значениями МК крови и отсутствием МС. В ходе наблюдения было установлено, что при содержании МК на уровне верхней границы референсных значений риск развития МС составляет 1,29 у мужчин и 1,62 у женщин [75]. В исследовании 2011 г. установлено статистически достоверное возрастание риска инсулинорезистентности (индекс НОМА) при нарастании уровня МК сыворотки крови от нижнего к верхнему квартилю: отношение рисков у мужчин составляет 2,51 (95% ДИ 1,22–5,16), у женщин 1,88 (95% ДИ 1,06–3,31) [7]. Ранее достоверно ассоциированное повышение индекса НОМА вместе с ростом МК обнаружено в исследовании Yoo T.W. и соавт. [72]. Основной фермент синтеза МК – ксантиноксидоредуктаза – является одним из ключевых факторов дифференциации адипоцитов. В ряде исследований доказана независимая, статистически достоверная связь между ГУ и дисбалансом адипокинов. Уровень МК тесно коррелирует с повышением лептина у больных МС (r = 0,41) [13]. Гиперурикемии сопутствует нарушение баланса адипокинов – адипонектина и ретинол-связывающего протеина-4. Ретинол-связывающий протеин-4 синтезируется в жировой ткани и печени [37]. Гиперэкспрессия данного адипокина запускается адипоцитами, нарушает утилизацию глюкозы скелетными мышцами, повышает глюконеогенез в печени [70] и знаменует начало ранних стадий инсулинорезистентности, со значительным повышением риска развития СД 2-го типа [71]. У пациентов с АГ и МС сывороточный уровень адипонектина негативно коррелирует с уровнем мочевой кислоты (r = -0,413, p = 0,036), а ретинол-связывающий протеин-4 ассоциирован с урикемией положительной корреляционной связью (r = 0,527, p = 0,006). При этом получены достоверные отличия в уровне данных адипокинов у пациентов с АГ и МС и без МС (адипонектин: 8,57 ± 6,58 нг/мл против 4,53 ± 4,31 нг/мл, p = 0,030; RBP4 - 61,2 ± 36,0 нг/мл против 27,5 ± 22,5 нг/мл, p =

М

етаболический синдром (МС) давно перешел из сферы интересов эндокринологов и кардиологов в мультидисциплинарную проблему, актуальность изучения которой обоснована высокой распространенностью среди населения, неуклонным ростом заболеваемости. Изучение отдельных компонентов в патогенезе метаболического синдрома и разработка методов их коррекции является важным аспектом, определяющим прогноз и возможность профилактики осложнений синдрома. В настоящее время пристальное внимание уделяется роли асимптоматического повышения уровня мочевой кислоты (МК) в развитии и прогрессировании МС. Сочетание гиперурикемии (ГУ) с артериальной гипертензией (АГ) и метаболическим синдромом встречается с частотой от 37,8% до 60% [20, 1, 3]. Распространенность ГУ в России среди пациентов с АГ оценивается в 25–35%, в случае антигипертензивной терапии диуретиками возрастает до 50%, при резистентной и злокачественной АГ до 75% [33]. Ни в одной из действующих версий рекомендаций по диагностике и лечению МС (ВНОК, второй пересмотр 2009 г.; ВОЗ, 1998; NCEP-ATP III, 2004; AACE, 2003; IDF, 2006) ГУ не признана его критерием. Данная позиция основана на результатах некоторых исследований, в т. ч. и Фрамингемского, в котором не было выявлено прямой связи между уровнем МК в крови и сердечно-сосудистыми осложнениями после коррекции других модифицируемых факторов риска, таких как ожирение и АГ [22]. Однако к настоящему моменту проведен целый ряд исследований, по результатам которых можно с уверенностью констатировать, что концентрация МК в крови достоверно коррелирует с риском развития МС, а также со степенью выраженности ожирения, гиперинсулинемии, триглицеридемии и гликемии – параметрами, отражающими состояние инсулинорезистентности [26]. Относительный риск развития МС в присутствии ГУ составляет от 1,634 до 2,67 у мужчин, от 1,626 до 2,14 у женщин [16, 17, 40]. Риск МС

18

медицинский №2

2014

емкости антиоксидантных систем (3 типа супероксиддисмутазы), что в конечном итоге приводит к избыточному образованию вторичных мессенджеров (Н2О2), которые обладают провоспалительным, профиброгенным эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки [27]. Эскалация в присутствии ГУ воспаления и оксидативного стресса обуславливают снижение количества мышечной ткани у пациентов с МС [12]. Данные исследования NHANES III позволили рассчитать риск снижения индекса массы мышечной ткани на 1 стандартное отклонение при приросте уровня МК на 1 мг/дл, составивший 1,12. У пациентов с МС, имеющих уровень МК более 8 мг/дл, риск манифестированной потери массы мышечной ткани в 2 раза выше, чем у пациентов с уровнем МК крови менее 6 мг/дл.

0,003 соответственно) [54]. Выраженная гипоадипонектинемия на фоне ГУ значительно ухудшает эластические свойства артериальной стенки [65]. Еще одним подтверждением взаимосвязи ГУ и инсулинорезистентности стало исследование, выполненное Matsuura F. и соавт., в котором была изучена зависимость между типом ожирения и уровнем МК. Установлено, что пациенты с преимущественным ростом количества висцеральной жировой ткани имеют гораздо больший уровень МК по сравнению с пациентами с преимущественно подкожным отложением жировой ткани [43]. Аналогичные данные были опубликованы 2 годами ранее Bonora E. и соавт. [14], а также Hikita M. и соавт. [28]. ГУ независимо и прочно связана с такими компонентами МС, как ожирение, дислипидемия, гипергликемия [47, 60, 16, 18, 3, 52]. В исследовании Li C. et al. с участием 2 374 пациентов с МС была выявлена взаимосвязь между увеличением уровня МК крови у пациентов с МС и одновременным ростом показателя ОТ [16], по данным Puig J.G. и соавт., корреляционная связь между ОТ и содержанием МК составляет не менее 0,455 [55]. Присутствие ГУ при МС усугубляет состояние инсулинорезистентности, как следствие, способствует прогрессии нарушений углеводного обмена. Пациенты с МС и ГУ отличаются гораздо большим уровнем гликемии, гликированного гемоглобина, инсулина плазмы, причем между уровнем МК и глюкозы крови существует достоверная корреляционная связь [16, 72, 41]. В свою очередь, гиперинсулинемия вследствие инсулинорезистентности стимулирует реабсорбцию в проксимальных почечных канальцах уратов совместно с ионами натрия, что и вызывает дальнейшее нарастание ГУ. ГУ при МС возникает параллельно с развитием нарушения липидного обмена и нарастает по мере прогрессирования МС. У больных с МС уровень МК тесно связан с уровнем триглицеридов [68, 25]: r = 0,25, P < 0,001 [64]; r = 0,379 [16]; r = 0,528 для женщин и r = 0,734 для мужчин [18]. Помимо гипертриглицеридемии повышение МК ассоциировано со снижением уровня холестерина ЛПВП [67, 72, 59, 50, 53]. Известно, что инсулинорезистентность сопровождается усилением оксидативного стресса, прогрессивным течением процесса воспаления [24], при этом избыток МК является одним из главных участников процесса воспаления и прооксидативной активности, что подтверждается выявленными корреляционными связями между уровнями МК и маркеров воспаления (лейкоцитоз, нейтрофилез, провоспалительные интерлейкины -1; 6 и 18, фактор некроза опухоли, вч-СРБ) [56]. В клинических условиях провоспалительная активность ГУ оценена в крупном исследовании (6 085 пациентов в возрасте 35–75 лет), проведенном T. Lyngdoh и соавт. [42]. МК оказалась сильным предиктором повышения уровня СРБ, IL-1, IL-6, TNF-, независимо от ряда факторов (возраст, ИМТ, пол). Повышение маркеров воспаления (СРБ), ассоциированное с избытком МК, было установлено у пациентов и с АГ [65]. Избыток МК вызывает гиперактивацию ксантиноксидазной системы, что приводит к избыточной генерации свободных радикалов – активных форм кислорода (в первую очередь супероксид-аниона). Параллельно отмечается снижение

Повышение уровня МК статистически достоверно ассоциировано со скоростью пульсовой волны (СПВ), причем при многофакторном линейном регрессионном анализе доказана сила и независимость данной связи от других факторов риска Усиление активности воспаления и оксидативный стресс ведут к формированию эндотелиальной дисфункции. Значимые нарушения эндотелиальной функции, свойственные пациентам с ГУ, были выявлены в ряде исследований [5, 41, 36, 44, 75, 29]. К основным механизмам ее развития следует также отнести повышение уровня естественного ингибитора NO-синтетазы – диметиларгинина, усиление продукции вазоконстрикторов – ангиотензина II, эндотелина-1, тромбоксана А2, норэпинефрина, усиленную инактивацию NO активными формами кислорода (супероксид-анион, пероксинитрит, гидроксил-анион) [15, 23]. Достоверное увеличение маркеров дисфункции эндотелия (альбуминурия, плазменная концентрация эндотелина-1), патогенетически связанное с персистирующим повышением МК в сыворотке крови, у пациентов с АГ и ГУ было установлено в исследовании М.В. Лебедевой и соавт. [6]. Очевидно, что активация воспаления, дисфункция эндотелия, гипергенерация свободных радикалов, пролиферация ГМК сосудистой стенки неминуемо приводят к ухудшению эластических свойств артериальной стенки аорты и ее магистральных ветвей, что, в свою очередь, ведет к формированию или прогрессированию артериальной гипертензии, лежит в основе резистентности к проводимой гипотензивной терапии, а также увеличивает риск поражения органовмишеней. Повышение уровня МК статистически достоверно ассоциировано со скоростью пульсовой волны (СПВ), причем при многофакторном линейном регрессионном анализе доказана сила и независимость данной связи от других факторов риска [69, 63]. По данным одного из исследований, относительный риск повышения СПВ при ГУ и АГ составляет 1,28 раза (95% ДИ 1,02–1,61, р = 0,032) [39, 40]. Взаимосвязь основных механизмов патогенеза МС, АГ с ГУ представлена на рисунке 1.

19

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

МК менее 1мг/дл имели значимо меньший риск (относительный риск 0,56, 95% ДИ 0,37–0,85) [4]. Результаты исследования LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) достоверно свидетельствуют о взаимосвязи исходного уровня МК с большей частотой сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ высокого риска (ОР 1,024, 95% ДИ 1,017–1,032, на 10 мкмоль/л). Глобальной целью антигипертензивной терапии является снижение сердечно-сосудистого риска и улучшение прогноза для пациента. Для ее достижения в условиях АГ, сочетающейся с МС, на фоне ГУ антигипертензивная терапия должна обеспечивать: 1) достижение целевого уровня АД; 2) снижение уровня МК сыворотки крови; 3) преодоление эндотелиальной дисфункции; 4) улучшение эластических свойств артериальной стенки; 5) высокий уровень нефро- и кардиопротекции. Применение препаратов, обладающих урикозурическим действием (уралит, бензбромарон, пробенецид), при АГ и МС ограничено, поскольку частым в подобной ситуации является поражение почек со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [2, 49, 60, 73]. Ингибиторы же ксантиноксидазы недостаточно обеспечивают органопротективный эффект [38, 34], что делает нецелесообразным их применение в случае асимптоматической гиперурикемии при МС. Таким образом, рациональным представляется назначение антигипертензивных препаратов, которые обладают дополнительной способностью позитивно воздействовать на уро-

Роль повышения МК как фактора риска развития АГ и кардиоваскулярных событий при АГ подтверждается данными многочисленных проспективных исследований. Согласно результатам исследования Worksite Treatment Program (8 690 пациентов), при повышении уровня МК на 1 мг/дл у пациентов, достигших контроля артериального давления, наблюдалось на 32% больше кардиоваскулярных событий [9]. По данным многофакторного анализа, кардиоваскулярный риск у пациентов с АГ, ассоциированный с повышением уровня МК на 1 мг/дл, сопоставим с повышением на 46 мг/дл уровня общего холестерина или на 10 мм рт. ст. САД [32]. В New York Study (7 978 пациентов) наличие ГУ повышало риск кардиоваскулярных осложнений в 1,53 раза среди пациентов с АГ, тогда как курение увеличивало данный риск в 1,22 раза, а ожирение в 1,09 раза [8]. Предикторную роль ГУ в развитии АГ подтверждают результаты исследования, выполненного Kansui Y. и соавт. (3 960 участников) [35]. По данным исследования, частота ГУ среди пациентов АГ, не получающих антигипертензивной терапии, находится в пределах от 25% до 50%. Дальнейшие исследования в этой области проводились Franse и соавт., которые наблюдали за уровнем МК среди участников исследования SHEP, получающих антигипертензивную терапию диуретиками (25 мг хлорталидона), в сравнении с приемом плацебо. Пациенты с увеличением уровня МК через год наблюдения более 1 мг/дл (50%) имели такой же показатель сердечно-сосудистой заболеваемости, как и в группе плацебо, тогда как пациенты с повышением уровня

Рисунок 1. Роль повышения уровня мочевой кислоты в крови в патогенезе метаболического синдрома

АБДОМИНАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ

visfatin

resistin

adiponectin

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

TNF-alpha

ТГ, ЛПВП

leptin

MCP-1 IL-6

PAI-i

ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ eNOS NO hs-CRP ADMA

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

?

МОЧЕВАЯ КИСЛОТА

ГИПЕРТЕНЗИЯ Yamasaki T. Nippon Rinsho., 2008, Apr, 66(4): 766-70.

Pulg JG. Curr Opin Rheumatol., 2008, Mar, 20(2): 187-91.

Wang M. Zhonghua Yi Xue Za Zhi., 2007, Dec, 11, 87(46): 3260-3.

Corry DB. J Hipertens., 2008, Feb, 26(2): 269-75.

Numata T. Diabetes Res Clin Pract., 2008, Apr, 80(1): e1-5.

20

медицинский

cовет вень МК крови, что обеспечивает улучшение эндотелиальной функции, уменьшение ригидности артериальной стенки. Лидерство среди антигипертензивных препаратов по гипоурикемическому действию по праву принадлежит лозартану. Впервые снижение уровня мочевой кислоты на фоне приема лозартана выявили M. Nakashima и соавт. в 1992 г. [48]. Уровень МК снижался через 4 ч после приема лозартана на 0,32 ± 0,08–1,33 ± 0,12 мг/дл. Позже Sweet и соавт. было установлено, что подобной активностью обладает лозартан, а не его активный метаболит Е-3174 [61]. Лозартан обладает большим сродством к уратно-лактатному и уратно-хлоридному переносчикам, расположенным в пиноцитозных вакуолях эпителиоцитов щеточной каемки проксимальных почечных канальцев. Сродство лозартана к данным транспортерам (URAT-1) многократно выше, чем классического урикозурического пробенецида (доза последнего для полной блокады уратного переносчика выше на 50%, чем для лозартана). Лозартан значимо повышает экскрецию МК независимо от потребления натрия. Пиковая экскреция МК с мочой отмечается через 2 ч после приема препарата. Длительность урикозурического эффекта лозартана при однократном приеме не более 6 ч. При этом лозартан, повышая почечный кровоток и рН мочи, не приводит к превышению порога диссоциации уратов [5]. В клинических условиях урикозурическое действие лозартана описано K. Tsunoda и соавт. [66] (снижение МК в сыворотке крови с 5,5 ± 0,4 до 4,8 ± 0,3 мг/дл, увеличение экскреции МК с мочой с 499 до 541 мг/сут). Урикозурическое действие лозартана у пациентов с эссенциальной АГ описано Н.А. Мухиным и соавт. Увеличение экскреции МК в среднем составило 22,7% (р < 0,05). Негативного влияния на почечную функцию не зафиксировано (концентрация креатинина в сыворотке крови, СКФ стабильны). Урикозурическое действие лозартана не является классспецифическим свойством АРА II, реализуясь из всех представителей данного класса препаратов только у лозартана [57]. Знаковым в понимании способности лозартана влиять на сердечно-сосудистый прогноз и уровень МК у пациентов с АГ высокого риска стало исследование LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study). За 4,8 года наблюдения в группе атенолола достоверно большим стал уровень МК по сравнению с группой лозартана (44,4 мкмоль/л против 17,0 мкмоль/л). Среднее увеличение уровня МК в группе терапии лозартаном составило 6 мкмоль/л в год, в группе атенолола 10 мкмоль/л/год. По результатам исследования прием лозартана пациентами исследуемой группы достоверно снизил частоту наступления событий, формирующих первичную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт), на 13%. Почти на треть (29%) терапевтический эффект лозартана обусловлен его способностью снижать уровень МК, по данным анализа Кокса [30]. На кафедре терапии и эндокринологии ФУВ «ВолгГМУ» было проведено открытое проспективное исследование по оценке эффективности замены исходной антигипертензивной терапии лозартаном (Блоктран®, ФармстандартЛексредства, ОАО) в дозе 100 мг/сут. Пациенты включались в

№2

2014

Согласно результатам исследования Worksite Treatment Program (8 690 пациентов), при повышении уровня МК на 1 мг/дл у пациентов, достигших контроля артериального давления, наблюдалось на 32% больше кардиоваскулярных событий Всего было вовлечено 40 пациентов, соответствующих критериям включения: возраст от 18 до 65 лет; асимптоматическая ГУ (повышение уровня МК (>420 мкмоль/л у мужчин и >360 мкмоль/л у женщин); наличие МС согласно Рекомендациям ВНОК 2009 г., АГ 1–2-й степени, на фоне исходной антигипертензивной терапии. Средний возраст пациентов составил 56,9 ± 7,99 лет, длительность АГ 9,45 ± 5,3 года. Продолжительность исследования – 24 нед. Антигипертензивная терапия была представлена следующими препаратами: эналаприл – 13 пациентов, рамиприл – 7 пациентов, метопролол – 8, моксонидин – 3, амлодипин – 9. Исходно «офисное» АД составляло в среднем 152,1 ± 7,14/90,35 ± 8,1 мм рт. ст. После замены антигипертензивного препарата на лозартан (Блоктран®) 100 мг/сут через 24 нед. снижение САД через 24 нед. составило 16,1%, ДАД – 12,4% (р < 0,05). Достоверные различия в ходе терапии получены и при анализе данных СМАД (p < 0,05). На фоне терапии лозартаном (Блоктран®) наблюдалось снижение среднесуточного САД на 19%, среднесуточного показателя ДАД на 14%, среднедневных показателей САД/ДАД -16/-12,4% (р < 0,05), средненочных -9,2/-7,6% (р < 0,05). Отмечена также положительная динамика показателей нагрузки повышенным (индекс времени) САД/ДАД: -46/-44% (р < 0,05) в течение всего времени суток, -36/-42% (р < 0,05) в течение дневных часов, в ночное время суток -41/-52% (р < 0,05). Терапия лозартаном (Блоктран®) обеспечила снижение уровня МК крови на 23,2% (р < 0,05) на фоне повышения экскреции МК с мочой на 20,8% (р < 0,05). В ходе исследования отмечено улучшение эластических свойств стенки сосудов, которое коррелировало со снижением уровня МК крови. Снижение СПВ на каротидно-феморальном участке составило через 24 нед. терапии 15,7% (р < 0,05). У 32% пациентов отмечено достижение целевого уровня СПВ менее 12 м/с. Через 24 нед. терапии было также отмечено улучшение эндотелиальной функции у пациентов, принимавших лозартан (Блоктран®). Исходно все пациенты имели признаки эндотелиальной дисфункции (по данным поток-зависимой вазодилатации – ПЗВД). Через 24 нед. лечения прирост диаметра плечевой артерии увеличился на 15,2% (р < 0,05). Контроль АД в совокупности со снижением уровня МК крови, коррекцией эндотелиальной дисфункции и улучшением эластичности артериальной стенки закономерно привели к улучшению функционального состояния почек. На

21

КАРДИОЛОГИЯ

исследование при соблюдении правил GСP – Good Clinical Practice («Качественная клиническая практика»), при условии подписания информированного согласия.

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет фоне терапии лозартаном (Блоктран®) достигнуто снижение уровня креатинина крови в среднем на 8,8% (р < 0,05), а прирост уровня СКФ составил 13,3% (р < 0,05). У 30% пациентов, имевших исходно низкую СКФ, через 24 нед. приема лозартана (Блоктран®) удалось достичь повышения СКФ 60 мл/мин/1,73 м2. Нефропротекторный эффект лозартана (Блоктран®) в условиях ГУ констатирован и по изменению показателя микроальбуминурии (МАУ). Через 24 нед. лечения лозартаном (Блоктран®) МАУ снизилась на 13,32% (р < 0,05), причем у 22% пациентов альбуминурия через 24 нед. приобрела нормальные значения менее 30 мг/л.

№2

2014

ном анализе доказана независимая связь уменьшения урикемии только с исходными ее значениями, исключая другие факторы (в т. ч. влияние на показатели липидного обмена) (ОР 1,65; 95% ДИ 1,14–2,40; р = 0,008) [51]. Эффективное снижение уровня МК крови при последовательном увеличении дозы аторвастатина с 40 мг до 80 мг/сут у пациентов высокого риска доказано в исследованиях, опубликованных в 2010 [21] и 2011 гг. [10]. Постепенная титрация дозы аторвастатина от 10 мг/сут до 80 мг/сут у пациентов с МС, достигших целевого уровня ЛПНП менее 100 мг/дл, позволила значительно снизить уровень МК на 10,7%, что привело к приросту рСКФ на 11,1% в исследовании ATTEMPT, 2011. В клиническом исследовании, завершившемся в Японии в 2010 г., оценено воздействие статинов в эквивалентной дозировке на концентрацию МК в плазме крови: наибольшим гипоурикемическим действием обладает аторвастатин (6,5%), затем – розувастатин (Акорта®) (3,7%). Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы последней генерации питавастатин существенно не изменил концентрацию МК в крови [51]. Преимущество аторвастатина перед розувастатином во влиянии на уровень МК крови наблюдали и в исследовании PATROL, 2011 г. [58]. Аторвастатин-индуцированное снижение МК носит липид-независимый характер, находясь в корреляционной зависимости только с исходным уровнем МК [46]. Одним из вероятных механизмов гипоурикемического действия аторвастатина называют урикозурическое действие. Повышение секреции уратов при назначении аторвастатина скорее ассоциировано со снижением их реабсорбции в проксимальных почечных канальцах, нежели является фармакологически-индуцированной активной канальцевой секрецией уратов [45]. Хотя урикозурия на фоне аторвастатина может быть прямым следствием увеличения почечного кровотока за счет коррекции эндотелиальной дисфункции. Другим возможным объяснением урат-снижающего действия аторвастатина может служить улучшение чувствительности к инсулину и подавление образования уратов, что может отражать его липид-снижающее действие. Нами проведена оценка эффективности назначения аторвастатина 40 мг/сут (Липтонорм®, Фармастандарт-Лексредства, ОАО) пациентам с МС, АГ и ГУ с позиции не только контроля показателей липидограммы, но и возможности гипоурикемического эффекта, а также органопротекции, при его добавлении к исходной антигипертензивной терапии. Исследование было открытым, проспективным, продолжительностью 24 нед. Было включено 40 пациентов, имеющих АГ 1–2-й степени, принимающих постоянную антигипертензивную терапию, с МС согласно Рекомендациям ВНОК 2009 г. и ГУ. Антигипертензивная терапия была представлена следующими препаратами: эналаприл (12 пациентов), периндоприл (10 пациентов), бисопролол (8 пациентов), амлодипин (5 пациентов), моксонидин (2 пациента), карведилол (3 пациента). Средний возраст пациентов составил 67,5 ± 5,8, длительность АГ – 5,6 ± 1,3 года. Добавление аторвастатина 40 мг/сут (Липтонорм®) к антигипертензивной терапии обеспечило снижение САД на 8,42%, ДАД – 7,31% (р < 0,05), что подтверждено результатами СМАД. Аторвастатин (Липтонорм®) уменьшал среднесуточ-

Рациональным представляется назначение антигипертензивных препаратов, которые обладают дополнительной способностью позитивно воздействовать на уровень МК крови, что обеспечивает улучшение эндотелиальной функции, уменьшение ригидности артериальной стенки Однако нерешенной остается проблема дислипидемии, в т. ч. гипертриглицеридемии, при сочетании АГ с МС и ГУ. Хотя необходимо помнить, что коррекция дислипидемии, гипертриглицеридемии является мощными инструментом управления сердечно-сосудистым риском. По собственным данным, дислипидемия IIВ типа среди пациентов с МС и ГУ встречается в 57% случаев, а в 41,3% случаев – дислипидемия IIА типа. Очевидно, что пациенты с ГУ и МС, АГ нуждаются в назначении гиполипидемических препаратов. Дифференцированный подход к их назначению должен строиться с учетом возможного влияния этих препаратов на уровень МК крови. Уникальная среди представителей своего класса препаратов гипоурикемическая активность была обнаружена у аторвастатина. В 2012 г. представлены результаты метаанализа 8 клинических исследований (2 774 пациента), посвященных изучению динамики уровня МК при назначении аторвастатина. Результаты метаанализа уверенно констатируют возможность снижения ГУ в среднем на 0,57 мг/дл на фоне терапии аторвастатином [62]. В исследовании GREACE (the GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation) назначение аторвастатина (средняя доза в исследовании составила 23 мг/сут) пациентам с МС позволило снизить уровень МК на 8,9%, в то время как в группе пациентов, не принимавших аторвастатин, данный показатель увеличился на 4,3% (р < 0,005). На фоне снижения урикемии на каждые 5% относительный риск ССЗ составлял 0,85 (95% ДИ 0,74–0,95, р = 0,002), а рост урикемии на каждые 5% увеличивал и сердечно-сосудистый риск = 1,09 (95% CI 1,03–1,18, р = 0,008) [11]. В сравнительном исследовании аторвастатина (40 мг/сут) и симвастатина (40 мг/сут) показано гипоурикемическая активность только аторвастатина (в среднем уровень МК снизился с 5,6 ± 1,7 до 4,9 ± 1,5 мг/дл, р < 0,0001) за счет увеличения экскреторного пула уратов (суточная экскреция мочевой кислоты возросла на 10,4–12,0% (р < 0,01). При многофактор-

22

медицинский №2

2014

(р < 0,05). По прошествии 24 нед. лечения персистенция СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалась у 48% пациентов против 67% исходно. Очевидно, что назначение аторвастатина (Липтонорм®) при АГ, МС и ГУ совместно с антигипертензивными препаратами представляется необходимым и обоснованным с позиций контроля уровня МК крови и липидного обмена, обеспечения мощного ангиопротективного действия в отношении сосудов амортизирующего типа. Однако, согласно собственным данным, наибольшими эти эффекты становятся, если в комбинации аторвастатин + гипотензивный препарат последний представлен лозартаном. При одновременном назначении лозартана (Блоктран®) и аторвастатина (Липтонорм®) снижение «офисного» САД через 24 нед. составляет 19,5% (р < 0,05), ДАД – 14,3% (р < 0,05). Гипоурикемическое действие этой комбинации препаратов выражено больше, чем при монотерапии лозартаном (Блоктран®) или сочетании аторвастатина (Липтонорм®) с любым другим гипотензивным препаратом (-35,5% (р < 0,05) от исходного уровня МК крови). Целевой уровень МК может быть достигнут у большего числа пациентов: в 84% случаев. Гиполипидемическое действие аторвастатина (Липтонорм®) более выражено при сочетании его с лозартаном (Блоктран®), чем с другими антигипертензивными препаратами, заключается в уменьшении уровня общего холестерина на 33,2% (р < 0,05), триглицеридов на 29,4% (р < 0,05), холестерина ЛПНП на 40,22% (р < 0,05). Прирост ХС-ЛПВП составляет 7,9% (р < 0,05). При этом удается достичь целевого уровня ОХС для категории высокого риска (<4,5 ммоль/л) у 43% пациентов, ХС-ЛПНП (<2,5 ммоль/л) у 29%. Наиболее выраженной является и способность проводимой терапии преодолевать эндотелиальную дисфункцию (прирост диаметра плечевой артерии увеличивается на 61,3% (р < 0,05), коррекции эндотелиальной дисфункции удается достичь у 77% пациентов), ригидность стенки артерий амортизирующего типа (снижение СПВ на каротидно-феморальном участке составляет 30,3%, (р < 0,05)).

ные, среднедневные, средненочные значения САД/ДАД на 7/6%, 7,7/5,8% и 6,4/3,6% соответственно (р < 0,05). В среднем при лечении аторвастатином (Липтонорм®) снижение уровня урикемии составило 21,5%, а у 61% пациентов удалось достичь целевого уровня МК (<420 мкмоль/л для мужчин и <360 мкмоль/л для женщин). Вместе с тем изменения уровня МК в крови не сопровождались динамикой ее экскреции с мочой, уровень которой оставался практически стабильным в течение всего периода наблюдения. Гиполипидемическое действие аторвастатина (Липтонорм®) выражено в снижении уровня общего холестерина на 33% (р < 0,05), триглицеридов на 25,7% (р < 0,05), холестерина ЛПНП на 42,8% (р < 0,05). Прирост ХС-ЛПВП составил 6,02% (р < 0,05). При этом у 43,1% пациентов удалось достичь целевых уровней ОХС и ХС-ЛПНП для категории высокого риска (<4,5 и <2,5 ммоль/л соответственно). На 53,8% снизилась распроcтраненность атерогенной ДЛП IIb типа в изучаемой группе. Прямое гиполипидемическое действие аторвастатина (Липтонорм®) не является изолированным от влияния его на уровень МК. Данные корреляционного анализа свидетельствуют о наличии значимой ассоциации между снижением урикемии и триглицеридов (r = 0,58, р < 0,05) на фоне аторвастатина (Липтонорм®). Терапия аторвастатином (Липтонорм®) обеспечивает улучшение эластических свойств сосудистой стенки: снижение СПВ на каротидно-феморальном участке через 24 нед. терапии составило 23,89% (р < 0,05), в среднем удалось достичь величины СПВ в 9,86 м/с. Достижение целевого уровня СПВ менее 12 м/с отмечено у 49% больных. Аторвастатин (Липтонорм®) способствует коррекции эндотелиальной дисфункции: прирост диаметра плечевой артерии увеличился на 41,8% (р < 0,05) (при ПЗВД). Перечисленные механизмы реализованы в нефропротективном действии – в результате терапии аторвастатином (Липтонорм®) уровень креатинина снизился на 9,12% (р < 0,05), составив в среднем в группе 100,02 мкмоль/л; МАУ на 10% (р < 0,05), прирост СКФ составил 11,5%

23

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№2

2014

Рисунок 2. Алгоритм выбора терапии при артериальной гипертензии, метаболическом синдроме в сочетании с гиперурикемией в клинической практике

1 ступень

КАРДИОЛОГИЯ

АГ

МАУ

СКФ

Аторвастатин 40 мг/сут

Лозартан 100 мг/сут да Целевой уровень МК, АД нет

да

2 ступень

да

СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 нет

Целевой уровень МАУ нет

ТГ

да ТГ < 1,7 ммоль/л нет

Лозартан 100 мг/сут + аторвастатин 40 мг/сут

Пристальное внимание следует обратить на степень улучшения функционального состояния почек при совместном применении аторвастатина (Липтонорм®) и лозартана (Блоктран®). Нефропротективный потенциал такой терапии заключается в снижении уровня креатинина крови на 16,2% (р < 0,05), МАУ на 32,7% (р < 0,05), в приросте уровня СКФ на 18,4% (р < 0,05), что позволяет получить целевой уровень МАУ у 72% пациентов, а СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 у 20% пациентов Таким образом, совместное назначение лозартана (Блоктран®) и аторвастатина (Липтонорм®) пациентам с МС

и ГУ позволяет решить проблему нормализации периферического и центрального АД, снижения ригидности артериальной стенки, что, в свою очередь, ведет к снижению постнагрузки на миокард, улучшению состояния почечной гемодинамики, а в конечном итоге приводит к значительному снижению кардиоваскулярного риска. Нами предложен следующий алгоритм выбора терапии в клинической практике при АГ, МС в условиях повышения уровня МК крови (рис. 2).

ЛИТЕРАТУРА 1. Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра и синдром инсулинорезистентности. Русский медицинский журнал, 2003, 23: 12-20.

2. Гиперурикемия, артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек: интерпретация взаимосвязи и стратегия действий. Клиническая нефрология, 2010, 4: 4-11.

3. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома? Российский кардиологический журнал, 2001, 1: 15-19.

4. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота – независимый предиктор сердечно-сосудистых событий. Урикозурический потенциал лозартана. Клиническая фармакология и терапия, 2011, 3: 1-9.

5. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Феномен лозартан-индуцированной урикозурии и гипоурикемии: патофизиологические механизмы и клиническое значение. Часть II. Клиническая фармакология и терапия, 2003, 4: 14-17.

6. Лебедева М.В., Стахова Т.Ю., Балкаров И.М., Минакова Е.Г., Зайцева Л.И., Северова М.М., Шовская Т.Н. Альбуминурия, плазменная концентрация эндотелина-1 и атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных артериальной гипертензией и гиперурикемией. Клиническая нефрология, 2009, 3: 57-61.

7. Abreu E, Fonseca MJ, Santos AC. Association between hyperuricemia and insulin resistance. Acta Med Port, 2011, 2: 565-574.

8. Alderman M, Cohen H, Madhavan S, Kivlighn S. Serum Uric Acid and Cardiovascular Events in Successfully Treated Hypertensive. Hypertension, 1999, 34: 144-150.

9. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Distribution and determinants of cardiovascular events during 20 years of successful antihypertensive treatment.

J. Hypertens, 1998, 16: 761-769.

10. Athyros VG, Karagiannis A, Ganotakis ES. Association between the changes in renal function and serum uric acid levels during multifactorial intervention and clinical outcome in patients with metabolic syndrome. A post hoc analysis of the ATTEMPT study. Curr Med Res Opin, 2011, 27: 1659-1668.

11. Athyros VG, Papageorgiou AA, Symeonidis AN. Early benefit from structured care with atorvastatin in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus. A subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-Heart-Disease Evaluation (GREACE) study. Angiology, 2003, 54: 679-690. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

24

медицинский

cовет

№2

2014

Р.И. СТРЮК, д.м.н., профессор, В.А. СМИРНОВА ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ КАРДИОЛОГИЯ

И МЕТОДЫ ЕГО КОРРЕКЦИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Статья посвящена проблемам ведения пациенток с ожирением в период беременности. Рассматриваются механизмы патогенеза осложнений – гестационной артериальной гипертонии (АГ), преэклампсии, внутриутробной гипоксии и др., а также вопросы рациональной комбинированной терапии АГ во время беременности. Ключевые слова: беременность, метаболический синдром, ожирение, артериальная гипертензия, -адреноблокаторы, бисопролол

Важную роль в процессе адаптации играет желтое тело беременности, которое секретирует эстрогены и прогестерон. Кроме того, во время нормально протекающей беременности в организме женщины появляются новые органы и ткани (синтициобласт, цитотрофобласт, децидуальная ткань, плацента), гормональная функция которых активизируется с 14–16-й нед. [9], что сопровождается по мере увеличения срока беременности возрастанием продукции человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) и плацентарного лактогена (ПЛ) [10, 11], а также прогестерона [12]. При этом создаются благоприятные условия для развития жировой ткани преимущественно в области молочных желез, ягодиц, бедер, живота. Кроме этого, эстрогены, прогестерон и кортикостероиды обладают липолитическим действием и, наряду с плацентарным лактогеном, являются контринсулярными гормонами, что может приводить к активизации липолиза и увеличению концентрации свободных жирных кислот, которые, в свою очередь, ингибируют важные ферментативные реакции, необходимые для гликолиза и метаболической утилизации глюкозы. Периферическую инсулинорезистентность индуцируют также пролактин, прогестерон и кортикостероиды за счет уменьшения связывания рецепторов с инсулином [11], в то время как ХГЧ и ПЛ уменьшают пострецепторный эффект инсулина (окисление глюкозы и гликогенсинтетазная активность) [9], что сопровождается постпрандиальной гипергликемией и компенсаторной гиперинсулинемией с усилением липолиза. Таким образом, со II триместра при нормально развивающейся беременности прогрессивно увеличивается выработка инсулина (в 1,5 раза), и к III триместру в связи с физиологической гиперинсулинемией и гипер-С-пептидемией снижается инсулинопосредованная стимуляция утилизации глюкозы тканями и супрессивное действие инсулина на глюконеогенез и гликогенолиз в печени, что приводит к увеличению инсулинорезистентности на 50% [9, 13]. В норме при беременности изменяется и липидный обмен, что проявляется повышением уровня триглицеридов (ТГ) в среднем в 1,8 раза, достигая 2–3-кратного увеличения к концу беременности [14], общего холестерина (ОХС) в 1,3–1,5 раза, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (в 1,6 раза), снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [15]. Ожирение, особенно висцеральное, как известно, сопровождается развитием гипер- и дислипидемии. На плазматической мембране жировых клеток абдоминальной области

В

настоящее время около 55% взрослого населения имеет избыточный вес, женщины страдают ожирением в 2 раза чаще, чем мужчины: так, доля женщин репродуктивного возраста с избыточным весом достигает 50% [1, 2]. В последние 10 лет увеличилась частота ожирения у беременных, которое диагностируется у 16,8–20,0% женщин, при этом у повторнородящих ожирение встречается в 2 раза чаще [3, 4]. Многие исследователи считают, что беременность и роды могут являться триггером нарушений жирового обмена и связанных с ним сахарного диабета (СД) 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь артериальной гипертонии (АГ). При физиологически протекающей беременности в организме женщины происходит ряд метаболических и гормональных изменений, следствием которых является активизация обмена веществ, усиление пластических процессов (преобладание процессов ассимиляции над процессами диссимиляции). У беременных женщин повышается аппетит, усиливается функция всех пищеварительных желез, снижается желудочная кислотность и тонус желудка, а также его эвакуаторная способность, отмечается гипотония кишечника и склонность к запорам [5–7]. Поддержание адекватного потребностям организма уровня энергопродукции сопровождается ускорением процессов образования и окисления легкоутилизируемых субстратов как носителей потенциальной энергии, в первую очередь жирных кислот и глюкозы. В связи с постепенным переходом энергообеспечения на преимущественное окисление углеводов зависимость от инсулина и секреция последнего постепенно повышаются. Гиперинсулинизм, который наблюдается у здоровых беременных, представляет собой компенсаторную реакцию, направленную на обеспечение анаболических процессов. С другой стороны, адаптация женского организма во время беременности обеспечивается изменением гипоталамо-гипофизарной области (аденогипофиз увеличивается в 2–3 раза), что сопровождается увеличением секреции пролактина, соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, кортизола и тиреоидных гормонов [8].

26

медицинский

имеется высокая плотность 3-адренорецепторов, более чувствительных к липолитическому действию катехоламинов, и низкая плотность инсулиновых рецепторов, чувствительных к антилиполитическому эффекту инсулина. Это обусловливает активность липолитических процессов в мембране [16] и высвобождение неэстерифицированных жирных кислот в плазму крови и портальную систему, концентрация которых может быть в 20–30 раз выше, чем при отсутствии висцерального ожирения [17]. Вследствие избыточной продукции печенью ТГ и ЛПОНП развивается гиперлипидемия, которая за счет стимуляции глюконеогенеза приводит к развитию гипергликемии и, как следствие, периферической инсулинорезистентности [18, 19]. Кроме того, свободные жирные кислоты ингибируют связывание и деградацию инсулина, что снижает его функциональную активность в печени и индуцирует гиперинсулинемию [19]. Таким образом, у женщин с нарушением жирового обмена отмечается динамика метаболических процессов, аналогичная физиологически протекающей беременности, но при более высоком исходном уровне ОХС, ТГ, ЛПНП и ЛПОНП, которые нарастают в течение всей беременности, в то время как концентрация ЛПВП к концу беременности достоверно снижается в сравнении со здоровыми беременными. Такие метаболические процессы способствуют развитию гестационной артериальной гипертонии, преэклампсии, внутриутробной гипоксии и макросомии плода, патологии родов и других осложнений, в т. ч. у новорожденного [20–23]. В патогенезе данных осложнений у беременных с ожирением немалую роль играет АГ, которая является следствием имеющихся метаболических нарушений и в то же время усугубляет их, что оказывает крайне неблагоприятное влияние на течение и исход беременности. Рассматривая вопросы ведения беременных с ожирением, следует отметить, что снижение массы тела в период гестации не рекомендуется, т. к. это может привести к снижению массы тела новорожденного и последующему замедлению его роста. У беременных женщин с нормальным индексом массы тела (<25 кг/м2) рекомендуемая прибавка массы тела составляет 11,2–15,9 кг, у женщин с избыточной массой тела (25,0–29,9 кг/м2) – 6,8–11,2 кг, у женщин с ожирением (30 кг/м2) – <6,8 кг/м2 [24]. Артериальная гипертония как наиболее частая составляющая метаболического синдрома лечится в соответствии с основными принципами, изложенными в национальных рекомендациях по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности [25]. Общими принципами медикаментозного лечения АГ являются: ■ максимальная эффективность для матери и безопасность для плода; ■ начало лечения с минимальных доз одного препарата; ■ переход к препаратам другого класса при недостаточном эффекте лечения (после увеличения дозы первого препарата) или плохой его переносимости; ■ в случае приема женщиной антигипертензивного препарата на этапе планирования беременности – коррек-

№2

2014

ция медикаментозной терапии (отмена ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, прямых ингибиторов ренина) и дозы препарата (добиваясь целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст.); ■ использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приеме. Применение таких препаратов обеспечивает более мягкое и длительное антигипертензивное действие, более интенсивную защиту органов-мишеней, а также высокую приверженность пациентов к лечению. Очень важно не снижать резко АД, т. к. выраженное его снижение может ухудшить маточно-плацентарный кровоток. Сосуды плаценты функционируют в максимально расширенном состоянии и не способны к ауторегуляции, поэтому падение АД в кровеносном русле матери может ухудшить состояние плода. В настоящее время для лечения АГ в период беременности используют 4 группы антигипертензивных препаратов, отвечающих критериям фармакотерапии в период беременности: ■ препараты центрального действия (метилдопа); ■ антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин длительного действия); ■ кардиоселективные -адреноблокаторы (метопролол, бисопролол); ■ -, -адреноблокаторы (лабеталол).

Гиперинсулинизм, который наблюдается у здоровых беременных, представляет собой компенсаторную реакцию, направленную на обеспечение анаболических процессов Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии в максимальной дозе. Рациональной комбинацией является нифедипин длительного действия в сочетании с -адреноблокатором, при неэффективности такой терапии возможно присоединение гидрохлоротиазида (гипотиазид) в малых дозах. Имеется опыт успешного применения у беременных с гестационной артериальной гипертонией и преэклампсией комбинированного низкодозового антигипертензивного препарата Лодоз, содержащего 5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида [26]. Рациональная комбинация лекарственных средств (ЛС) потенцирует антигипертензивный эффект препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку, увеличивая процент больных, ответивших на лечение, за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов и уменьшает частоту побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации. Кроме того, использование такой лекарственной формы уменьшает стоимость лечения. Рациональная комбинация ЛС позволяет также воздействовать на многие звенья патогенеза АГ, в т. ч. на активность симпатико-адреналовой и ренинангиотензин-альдостероновой системы, водно-солевой баланс и другие механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса.

27

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

2014

мочевого пузыря, тонуса матки при беременности, тремору скелетной мускулатуры, ингибированию высвобождения гистамина, лейкотриенов в тучных клетках при аллергических реакциях I типа, гипокалиемии, усилению печеночного гликогенолиза. Степень кардиоселективности (влияние на 1/2-рецепторы) у метопролола равна 1:35, у бисопролола – 1:75, в то время как у некардиоселективного пропранолола индекс кардиоселективности составил 1,8:1 [29]. Кардиоселективные -адреноблокаторы в меньшей степени способствуют повышению тонуса периферических артерий, что очень важно при беременности, когда общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) физиологически снижается, в т. ч. в системе «мать – плацента – плод». Имеются сообщения о задержке роста плода при применении атенолола в I триместре беременности, в то же время применение бисопролола (Конкор, «Такеда») не приводило к развитию неблагоприятных перинатальных исходов и являлось безопасным для плода и новорожденного [30]. Таким образом, ожирение усугубляет физиологические, метаболические процессы в организме беременной, приводя к нарушениям со стороны различных органов и тканей, в т. ч. влияет на репродуктивную систему женщины. Ожирение увеличивает риск развития патологии беременности, родов и послеродового периода, а также перинатальной заболеваемости и смертности. Учитывая социально-экономическую и медицинскую значимость данной проблемы, является актуальным создание программы как с целью предгравидарной подготовки, так и ведения пациенток с ожирением на всех этапах гестации.

Рассматривая значимость узкого спектра антигипертензивных средств для коррекции АГ при беременности, следует подчеркнуть, что в патогенетической терапии АГ у этой категории пациенток целесообразно использовать дигидропиридиновые антагонисты кальция, механизм действия которых связан с периферической вазодилатацией вследствие блокады медленных кальциевых каналов и уменьшения внутриклеточной концентрации Са2+, а также со стимуляцией синтеза эндотелием NO и брадикинина [27, 28].

КАРДИОЛОГИЯ

№2

Рациональной комбинацией для коррекции АГ при беременности является нифедипин длительного действия в сочетании с -адреноблокатором. При неэффективности такой терапии возможно добавление гидрохлоротиазида в малых дозах Принципиальный механизм ингибирующего влияния -адреноблокаторов на адренореактивные структуры заключается в ослаблении или устранении эффектов, связанных с возбуждением катехоламинами 1-адренорецепторов, которые вызывают учащение ритма сердца, повышение автоматизма атриовентрикулярного узла и возбудимости миокарда, повышение скорости проведения импульсов, усиление сократительной способности миокарда, уменьшение рефрактерного периода, активацию липолиза. Возбуждение катехоламинами 2-адренорецепторов приводит к расширению артериол, снижению тонуса гладкой мускулатуры бронхов,

ЛИТЕРАТУРА 1. Чернуха Г.Е., Сметник В.П., Купрашвили М.И. Исследование эффективности орлистата (ксеникала) у женщин с ожирением и другими метаболическими нарушениями в репродуктивном возрасте. Проблемы репродукции, 2005;5:14-18.

2. Chambers JC, Fusi L, Malik IS. et al. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia. JAMA, 2001;285:1607-1612.

3. Абрамченко В.В. Беременность и роды высокого риска. Руководство для врачей. М.: МИА, 2004.

4. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: МИА, 2006.

5. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа. Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». 2005;229-230.

6. Бурков С.Г. Запоры беременных: взгляд на проблему. РМЖ-приложение. Болезни органов пищеварения, 2006;1:28-31.

7. Якунина Н.А., Зайдиева З.С. Профилактика и лечение запора при беременности. РМЖ, 2006;1:4-5.

8. Дзидзария М.И. Роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома и пути ее коррекции. Русский медицинский журнал, 2007;11:948-951.

9. Репродуктивная эндокринология. В 2 т. Т. 2 / пер. с англ.; под ред. С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М.: Медицина, 1998.

10. Акушерство. Справочник калифорнийского университета / пер. с англ.; под ред. К. Нисвандера, А. Эванса. М.: Практика, 1999.

11. Tjoa ML, van Vugt JM, Go AT. et al. Elevated C-reactive protein levels during first trimester of pregnancy are indicative of preeclampsia and intrauterine growth restriction. J Reprod Immunol., 2003;59:29-37.

12. Barbieri RL, Jaffe RB., eds. Endocrine disorders in pregnancy. In: Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL (Eds). Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 4th Ed. W.B. Saunders Co., Philadelphia.

1999;785-811.

13. Панова Л.Ю. Особенности течения беременности и родов при ожирении различного генеза: Афтореф. Дис. ... канд. мед. наук. Пермь, 2004.

14. Егорова Н.А. Экзогенно-конституциональное ожирение и беременность. Нижегородский медицинский журнал, 1998;1:101-108.

15. Чернуха Е.А. Ведение беременности и родов у женщин с ожирением. Акушерство и гинекология, 1992;1:68-73. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

28

медицинский

cовет

№2

2014

А.А. УПНИЦКИЙ, к.м.н., доцент, кафедра клинической фармакологии ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

АЛГОРИТМ ВЫБОРА АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ КАРДИОЛОГИЯ

С ПОЗИЦИЙ КЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА

Выбор антиаритмических препаратов (ААП) должен строиться по определенному алгоритму, включающему на первом этапе отбор эффективных в рассматриваемом случае лекарственных средств, на втором — исключение из списка эффективных ААП потенциально небезопасных для пациента с учетом сопутствующих патологий, физиологических состояний и на третьем — индивидуализацию выбора ААП (способ введения, кратность, продолжительность, сроки и критерии оценки как эффективности, так и безопасности ААП). В статье рассматривается алгоритм выбора антиаритмических препаратов. В таблице 1 представлена классификация ААП Вогана – Вильямса, на которую мы будем ссылаться далее по тексту. Задачей первого этапа выбора ААП является составление списка потенциально эффективных у данного конкретного пациента препаратов. Для этого нужно сделать три последовательных шага.

Ключевые слова: нарушения ритма сердца, антиаритмические препараты, алгоритм выбора терапии, соталол, сотагексал

Н

арушения ритма сердца (НРС) являются распространенной патологией. Они встречаются не только при заболеваниях сердца (ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и др.), но и при эндокринной патологии (гипертиреозе), заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, заболеваниях желчного пузыря, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), центральной нервной системы, вегетативном и электролитном дисбалансе (гипокалиемии) и др. Таким образом, проблема правильного подхода к выбору ААП в настоящее время весьма актуальна, несмотря на стремительное развитие и совершенствование хирургических методов лечения НРС, включая электрокардиостимуляцию и катетерную аблацию. Особое место занимают вопросы безопасности применения ААП, поскольку иногда, и нередко, в результате назначения ААП вместо подавления аритмии можно спровоцировать ее утяжеление или вызвать развитие нового НРС (т. н. «проаритмическое», или аритмогенное действие ААП). Это связано с особенностями действия ААП на механизмы аритмогенеза. Решение об устранении НРС является первым шагом на пути подбора антиаритмической терапии. Несмотря на широкое распространение НРС, необходимо устранять лишь те из них, которые: а) несут угрозу жизни пациента; б) нарушают качество его жизни. В остальных случаях риск при применении ААП может быть не ниже риска, обусловленного самой аритмией, и, следовательно, применение препаратов этой группы не показано. На следующем этапе следует выявить этиологию НРС (например, миокардит, гипертиреоз и др.) и, если это возможно, устранить ее. В противном случае лечение НРС, скорее всего, окажется неэффективным.

Алгоритм выбора антиаритмических препаратов включает 3 этапа: отбор эффективных препаратов, исключение потенциально небезопасных для пациента лекарственных средств и индивидуализацию выбора терапии Во-первых, нужно определить «уровень» аритмии: «внутрипредсердные» НРС (фибрилляция и трепетание предсердий, изолированная предсердная тахикардия), наджелудочковые с вовлечением предсердно-желудочкового узла (например, наджелудочковая пароксизмальная тахикардия при синдроме укороченного Р-Q), желудочковая (желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная желудочковая тахикардия). В первом случае список эффективных препаратов согласно классификации ААП Вогана – Вильямса составят лекарственные средства IA, IC и III классов, а также не входящий в указанную классификацию дигиталис. Во втором случае (наджелудочковые тахикардии по типу «повторного входа» через А-В узел) список будет выглядеть так: IA, IC, II, III, IV, т. е. все ААП, кроме подкласса IB по классификации Вогана – Вильямса. И, наконец, при желудочковых НРС список эффективных ААП будет состоять из препаратов IA, IB, IC, II и III классов, т. е. всех, кроме IV класса (блокаторы медленных кальциевых каналов при желудочковых НРС, как правило, неэффективны). Во-вторых, попытаться определить механизм аритмогенеза. На сегодняшний день известны три механизма: повторный вход волны возбуждения (re-entry), патологический автоматизм и триггерная активность (ранние и поздние

30

медицинский №2

2014

Вместе с тем бывают и спорадические случаи аритмий с таким патогенезом и в амбулаторной практике. Для НРС такого патогенеза характерно начало аритмии «исподволь», и не всегда пациент фиксирует начало аритмии. Помимо этого, для таких НРС характерны постепенное нарастание ЧСС (фаза «разогрева»), не достигающее больших значений (до 120–130/мин), переходящее в фазу «плато» с поддержанием этой ЧСС и последующим «охлаждением» — возвращением ЧСС к норме. Гемодинамика обычно не страдает, как и самочувствие пациента, за исключением ощущения учащенного сердцебиения.

постдеполяризации). Эти механизмы описаны в специальной литературе. В повседневной клинической практике можно с большей или меньшей долей вероятности предположить механизм аритмогенеза на основе данных, получаемых при опросе пациента. Так, НРС, развивающиеся по механизму «повторного входа» волны возбуждения, характеризуются внезапным началом (иногда после одиночной экстрасистолы), быстрым достижением высокой частоты сердечных сокращений (ЧСС) (более 140–150/мин), нарушением самочувствия пациента и/ или его гемодинамики (головокружение, ощущение дурноты, потемнение в глазах, обморок, чувство нехватки воздуха, резко учащенное сердцебиение, снижение артериального давления) и таким же внезапным прекращением приступа. Продолжительность эпизода может колебаться при этом от секунд до часов и даже дней. В редких случаях эпизоды НРС этого вида протекают бессимптомно. При НРС, развивающихся по этому механизму, список эффективных препаратов включает все четыре класса ААП. Парадокс заключается в том, что этот самый частый механизм аритмогенеза одновременно является и самым уязвимым: любое замедление или ускорение проведения, как и блокада, способны прекратить циркуляцию волны возбуждения. В частности, при наджелудочковых НРС, возникших по этому механизму, зачастую оказываются эффективными т. н. вагусные пробы (натуживание, имитация рвотного рефлекса, длительная задержка дыхания на выдохе и ряд других). НРС, развивающиеся по механизму патологического автоматизма, чаще встречаются у пациентов, находящихся в отделениях реанимации/интенсивной терапии, на фоне тяжелого общего состояния, лихорадки, интоксикации.

Шаги первого этапа: 1. Определение «уровня» аритмии (внутрипредсердные, наджелудочковые. Желудочковые); 2. Установление механизма аритмогенеза («повторный вход», патологический автоматизм, ранние и поздние постдеполяризации); 3. Сопоставление списка препаратов, отобранных на 1 и 2 шагах этапа I При НРС, возникшем по этому механизму, список эффективных ЛС значительно сужается: только IC, III классы ААП и дигиталис. Наконец, НРС по механизму ранних постдеполяризаций могут возникать на фоне врожденного или приобретенного синдрома удлиненного интервала Q-T, снижения внутриклеточной концентрации ионов К+, снижения ЧСС. Они могут

Таблица 1. Классификация и характеристики антиаритмических препаратов Класс AAП IA

Электрофизиологические свойства МСД ППД

IB

МСД ППД

IC

МСД ППДО

II

ППД

III

МСДО

IV

СДД

Влияние на гемодинамику На ФВ На ОПСС     O O

Изменения на ЭКГ PQ QRS QT PQO QRSO QT PQ QRS QTO



 O    O

Хинидин Новокаинамид Дизопирамид Лидокаин Мексилетин Дифенин Флекаинид Энкаинид, Пропафенон Этмозин Этацизин Аллапинин Бета-блокаторы

O   O   

O   O   

Амиодарон Соталол Бретилий Нибентан Верапамил Дилтиазем Бепридил



PQ QRSO QTO PQ QRS QT PQ QRSO QTO

Препараты

Примечание. МСД – максимальная скорость деполяризации. ППД – продолжительность потенциала действия. СДД – спонтанная диастолическая деполяризация. , , О — уменьшение, увеличение, отсутствие изменений соответственно. PQ, QRS, QT – интервалы на ЭКГ.

31

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№2

2014

АЛГОРИТМ ВЫБОРА АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ЭТАП I. СОСТАВЛЕНИЕ СПИСКА ПРЕПАРАТОВ, ПОТЕНЦИАЛЬНО ЭФФЕКТИВНЫХ У КОНКРЕТНОГО ПАЦИЕНТА УРОВЕНЬ АРИТМИИ Наджелудочковые НРС с вовлечением предсердно-желудочкового узла

Ранние постдеполяризации

*1

*2

IA

IB

IC

II

III

*1

*2

IV

Другие ЛС

Группы ЛС

*1

IA

IB

IC

II

III

*2

IV

Другие ЛС

Поздние постдеполяризации

Желудочковые НРС

IA

IB

IC

II

III

IV

Другие ЛС

Дигиталис

Патологический автоматизм

Дигиталис

«Внутрипредсердные» НРС

Повторный вход волны возбуждения

1 – препараты калия, симпатомиметики.

2 – соталол, амиодарон.

ЭТАП II. ОПРЕДЕЛЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ВЫБРАННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПАЦИЕНТА

Противопоказания и побочные эффекты

КАРДИОЛОГИЯ

МЕХАНИЗМ АРИТМОГЕНЕЗА

Класс IA

Класс IB

Класс IC

Противопоказания: глаукома, аденома простаты Побочные эффекты: головокружение, сонливость, судороги, нарушение слуха, тремор, головные боли, двоение в глазах

Побочные эффекты: головокружение, сонливость, судороги, нарушение слуха, тремор, головные боли, двоение в глазах

Класс II

Противопоказания: Противопоказания, стенокардия, эпизоды характерные для класса безболевой ишемии мио- -адреноблокаторов карда

Класс III

Класс IV

Противопоказания: некоторые заболевания печени, щитовидной железы, непереносимость йода, гипокалиемия, гипомагниемия

Противопоказания: хроническая и острая сердечная недостаточность, А-В блокада выше I степени, артериальная гипотония, брадикардия, атонические эпизоды, пароксизмы ФП и ТП на фоне синдрома WPW

ЭТАП III. ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ Способ введения ВНУТРИВЕННО Купирование приступа

ВНУТРЬ Регулярный профилактический прием

Тип терапии КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ Классы I+II или I+IV

Монотерапия

Интервал между введениями 2–3 периода полувыведения для каждого конкретного препарата

списка эффективных в данном конкретном случае ААП). Нужно сопоставить два ранее составленных списка эффективных ААП: по локализации аритмии и по ее патогенезу. ААП, которые попали одновременно в оба списка, и составят заключительный список I этапа (список эффективных в данном случае ААП). На II этапе выбора ААП мы пересматриваем составленный нами список эффективных ААП уже под другим углом зрения: все ли из выбранных ААП безопасны для данного пациента. Здесь мы учитываем возможные противопоказания, имеющиеся у нашего пациента. При этом мы должны исходить из данных об имеющихся у пациента сопутствую-

лежать в основе развития некоторых форм желудочковой тахикардии типа «пируэт». Эффективные ААП: укорачивающие интервал Q-T (IB), препараты калия, лекарственные средства, увеличивающие ЧСС (симпатомиметики). Механизм поздних постдеполяризаций может лежать в основе НРС при избыточном влиянии на сердце катехоламинов, ишемии миокарда, дигиталисной интоксикации. Эти НРС провоцируются увеличением ЧСС, например у пациентов с ИБС на фоне физической нагрузки. Эффективные ААП: II класс (бета-адреноблокаторы) и III (соталол, амиодарон). Третий, заключительный шаг I этапа выбора ААП (напомним, что первый этап должен завершиться созданием

32

медицинский №2

2014

структивный синдром, «перемежающаяся хромота», брадикардия в покое, А-В блокада выше I степени, артериальная гипотония и др. Для препарата III класса амиодарона (самого эффективного из существующих сегодня ААП) противопоказаниями являются некоторые заболевания печени, щитовидной железы, непереносимость йода, гипокалиемия и гипомагниемия (которые просто следует устранить). Для препаратов IV класса (ритмозамедляющих блокаторов медленных кальциевых каналов верапамила и дилтиазема) противопоказаниями являются хроническая и острая сердечная недостаточность (в этом случае они повышают летальность), А-В блокада выше I степени, артериальная гипотония, брадикардия, атонические запоры, а также пароксизмы фибрилляции и трепетания предсердий на фоне синдрома WPW. В последнем случае, укорачивая рефрактерные периоды дополнительных проводящих путей, верапамил, а также и дигоксин способствуют неконтролируемому учащению ритма желудочков во время пароксизма вплоть до фибрилляции желудочков. Таким образом, по окончании II этапа в нашем списке остаются только эффективные и при этом безопасные для данного пациента ААП. На III, заключительном этапе выбора мы индивидуализируем терапию. Сначала определяем способ введения ААП: в неотложных ситуациях, для купирования приступа — внутривенно, для регулярного профилактического приема — внутрь.

щих заболеваниях, беременности или кормлении грудью, непереносимости препаратов в анамнезе. Так, важно учитывать возможность неблагоприятного влияния холинолитических свойств, характерных для IA подкласса ААП, на аккомодацию, повышение внутриглазного давления при глаукоме, усугубление нарушений мочеиспускания у лиц с аденомой предстательной железы. В меньшей степени это побочное действие присуще прокаинамиду. Холинолитические свойства ААП I класса могут вызывать и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, холестаз). Для ААП IB подкласса на первый план выходят побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (головокружение, сонливость, судороги, нарушение слуха, тремор и т. д.). Автору приходилось в нескольких случаях отменять препараты именно из-за головокружений. Также могут беспокоить головные боли и двоение в глазах. Следовательно, наличие у пациента в настоящее время или в анамнезе вышеперечисленных состояний будет основанием для исключения ААП I класса из списка. Кроме того, по результатам исследований CAST-I, II у ААП IC класса было обнаружено свойство переводить эпизоды ишемии миокарда в эпизоды фибрилляции желудочков, что сопровождалось ростом летальности. Следовательно, у пациентов со стенокардией или эпизодами безболевой ишемии миокарда, по данным Холтеровского ЭКГ-мониторирования, следует убирать из списка ААП IC класса. Для ААП II класса (бета-адреноблокаторов) существуют хорошо известные противопоказания, в т. ч. бронхооб-

33

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет Моно- или комбинированная терапия ААП. Наиболее безопасна и изучена монотерапия. В случае недостаточной эффективности возможна комбинация I и II, а также I и IV классов ААП. Известно, что эффективность амиодарона снижается при гипокалиемии; в этом случае оправдана комбинация с препаратами калия. Описано повышение эффективности амиодарона при добавлении бета-адреноблокатора, однако эта комбинация требует внимательного наблюдения врача. Интервал между введениями препарата при регулярном приеме определяется величиной его периода полувыведения и составляет 2–3 периода полувыведения. Это не относится к препаратам с особенной фармакокинетикой (амиодарон, лидокаин), которые назначают по схеме.

№2

2014

повышении риска смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, при профилактическом приеме ААП I класса (61 исследование, 23 486 больных). Препараты II класса, бетаадреноблокаторы, значительно снижают риск смерти у послеинфарктных больных (56 исследований, 53 521 больной). В последние годы были опубликованы исследования, в которых были получены противоречивые данные о влиянии амиодарона на прогноз у пациентов с продвинутой хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК). Препараты IV класса (верапамил, дилтиазем) не снижают риск внезапной смерти у больных с НРС (26 исследований, 21 644 больных). Другими словами, реально риск внезапной смерти из ААП снижают только препараты классов II и III. Соталолу присущи свойства ААП как II, так и III классов. Помимо этого, если рассматривать соталол с позиций клинического фармаколога, можно отметить ряд преимуществ: это большой период полувыведения препарата, обусловленный его гидрофильностью. Указанное свойство позволяет назначать соталол только 2 раза в сутки (утром и вечером), что значительно повышает приверженность пациентов к лечению (комплаентность), соблюдение ими правильного режима приема препарата. Как известно, комплаентность пациента — важнейшее условие эффективности и безопасности назначенной врачом фармакотерапии. Также следует отметить, что в России очень распространенной патологией являются заболевания щитовидной железы. Это является препятствием к назначению амиодарона. Соталол не оказывает влияния на щитовидную железу. Заболевания печени также служат противопоказанием к приему амиодарона, в отличие от соталола. Сегодня широко распространены, в т. ч. и в нашей стране, электрофизиологические подходы к лечению НРС (например, катетерная аблация предсердий при ФП и трепетании предсердий). Для предоперационного электрофизиологического исследования (ЭФИ) прием амиодарона приходится прекращать за месяцы, в то время как соталол в этом случае достаточно отменить за 2–3 дня до ЭФИ, что важно для безопасности пациента.

Два важных замечания 1. Эффективность ААП в купировании аритмии не предсказывает его эффективности в профилактике повторных эпизодов данного вида НРС.

2. При длительном регулярном приеме эффективность ААП может снижаться. В этом случае следует на время заменить его на другой препарат этой группы, а потом можно вновь к нему вернуться. Разовая и суточная дозы препаратов указаны в инструкции. Следует стремиться к применению минимальной эффективной дозы ААП. Сроки лечения ААП. В кардиологии, за редким исключением, мы имеем дело с хронической патологией. В этом случае и прием ААП должен продолжаться неопределенно долго, если не исчезнет субстрат аритмии (хирургическое лечение аритмии, завершение острого периода инфаркта миокарда для аритмий острого периода, излечение миокардита и т. д.). Оценка эффективности ААП не представляет трудностей, когда аритмия носит постоянный характер или часто возникает. В этом случае урежение или исчезновение эпизодов аритмии отмечает сам пациент. Подтверждением может быть проведенное повторно суточное ЭКГ-мониторирование, при котором отсутствуют исходно имевшие место НРС или их количество значительно уменьшается. Вместе с тем иногда фатальные нарушения ритма возникают у пациента редко, заканчиваясь в каждом случае сердечнолегочной реанимацией. У таких пациентов подбор ААП проводится по тем же правилам, однако критерием эффективности является не только отсутствие фатальной аритмии на фоне лечения по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, но и отрицательные результаты повторного электрофизиологического исследования (ЭФИ). Последние годы для подстраховки фармакопрофилактики таких аритмий применяют имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД), которые постоянно совершенствуются. Если рассматривать фармакотерапию НРС с позиций медицины, основанной на доказательствах, следует ориентироваться на полученные в доказательных исследованиях, а также в результате метаанализов данные о влиянии ААП на выживаемость пациентов. Эти данные говорят о достоверном

Соталол не оказывает влияния на щитовидную железу. Заболевания печени также служат противопоказанием к приему амиодарона, в отличие от соталола Другими словами, соталол может и должен шире применяться в лечении и профилактике НРС. В России в настоящее время зарегистрирован единственный соталол европейского уровня — Сотагексал, соталол компании Сандоз. Подводя итог отметим, что НРС являются распространенной патологией. Применение ААП по показаниям и с применением рекомендуемого нами алгоритма позволит повысить эффективность антиаритмической фармакотерапии и ее безопасность для пациента. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

34

медицинский

cовет

№2

2014

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ В России ежегодно регистрируют более 30 млн заболевших гриппом и острыми респираторновирусными инфекциями. В повседневной клинической практике акцент в лечении ОРВИ делается на применении симптоматических лекарственных средств (ЛС), направленных на ликвидацию основных проявлений заболевания. В качестве симптоматической терапии используются несколько классов ЛС: жаропонижающие, обезболивающие, антигистаминные, витамины. Наибольшее распространение в связи с удобством применения получили комбинированные препараты, обладающие жаропонижающим, обезболивающим, антигистаминным эффектами. Ключевые слова: ОРВИ, комплексные симптоматические препараты, АнвиМакс

ния. Вакцины разрабатываются ежегодно с учетом эпидемиологических данных о циркуляции штамма вируса на данной территории. Однако антигенный дрейф вируса гриппа может произойти уже после создания вакцины на текущий год. В настоящее время отмечается тенденция к снижению частоты инфицирования вирусом гриппа (тип А – 12%, тип В – 3%) и росту активности других респираторных вирусов, в т. ч. парагриппа – до 50%, аденовирусов – до 5%, респираторно-синцитиальных вирусов – 4%, а также энтеровирусов – 1,2%, смешанных инфекций – около 23% случаев [4]. К гриппу восприимчивы все возрастные категории людей. Эпидемии гриппа, вызванные серотипом А, возникают примерно каждые 2–3 года, а вызванные серотипом В – каждые 4–6 лет. Основной источник инфекции – больной человек. Быстрое распространение заболевания в короткие сроки обусловлено коротким инкубационным периодом, воздушно-капельным механизмом передачи, высокой восприимчивостью людей к ОРВИ и гриппу, а также отсутствием иммунитета у населения к новым антигенным вариантам вируса. Наиболее значимыми с эпидемической точки зрения являются многочисленные больные с легкими и стертыми клиническими формами заболевания.

Н

а сегодняшний день вирусные инфекции являются ведущей причиной заболеваемости во всем мире. В России ежегодно регистрируют более 30 млн заболевших гриппом и острыми респираторно-вирусными инфекциями (ОРВИ), а ежегодные экономические потери от этих инфекций, по данным экспертов, составляют более 80 млрд руб. [1]. Огромный экономический ущерб от эпидемий гриппа и других ОРВИ обусловлен как прямыми затратами на лечение, так и косвенными, связанными с увеличением числа дней временной нетрудоспособности [2, 3]. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА

В настоящее время известно более 200 вирусов, вызывающих гриппоподобные заболевания, некоторые из них открыты совсем недавно [1]. Информация об удельной частоте выявления тех или иных возбудителей ОРВИ существенно варьирует в зависимости от дизайна исследования, его длительности и сезона, возраста больных, вариантов отбора биологических образцов и методов верификации патогена, а также географической локализации. B результате анализа данных целой серии исследований этиологической структуры ОРВИ, проведенных в разных странах разными группами ученых, установлено, что к наиболее распространенным возбудителям относятся: риновирусы, вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), коронавирусы, метапневмовирусы, бокавирусы и аденовирусы (табл. 1) [3]. Вирусы гриппа относятся к ортомиксовирусам, имеют сферическую форму. Внутренняя часть вируса состоит из полимеразного комплекса (PA, PB1, PB2), рибонуклеопротеида и матриксного протеина. Снаружи вирус покрыт оболочкой с двумя видами поверхностных антигенов – гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA). За счет этих образований происходит прикрепление и внедрение вируса внутрь клетки хозяина. Поверхностные антигены обладают способностью к изменчивости, что обусловливает появление новых вирусов гриппа. Основной профилактической мерой по предотвращению развития эпидемий является массовая вакцинация населе-

ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Входными воротами инфекции является респираторный тракт, где вирусы реплицируются и репродуцируются в эпителиальных клетках слизистой оболочки. При гриппе патологический процесс развивается быстро, вслед за фазой репродукции вируса в клетках дыхательных путей развивает-

Таблица 1. Этиологическая структура ОРВИ Возбудители Распространенность, % Риновирусы/энтеровирусы 12–45 Вирусы гриппа 6–4 Вирусы парагриппа 15–30 Респираторно-синтициальные 10–30 вирусы Коронавирусы 3–13 Метапневмовирусы 1,5–30 Бокавирусы 2–11 Аденовирусы 2–4

35

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Н.Б. ЛАЗАРЕВА, д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова»

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

нях. Катаральный синдром проявляется сухостью и ощущением першения в горле, заложенностью носа. При объективном обследовании в первые дни заболевания отмечаются гиперемия и отечность лица, гиперемия шеи, инъекция сосудов склер, влажность глаз, слезотечение, умеренный конъюнктивит. Фарингит и тонзиллит встречаются преимущественно при аденовирусной этиологии заболевания, изолированный ларингит при парагриппе. При поражении ротоглотки отмечается яркая гиперемия слизистой оболочки нёба, дужек, задней стенки глотки. У некоторых больных выявляется зернистость мягкого нёба, реже – язычка и дужек. Ринит является постоянным симптомом всех ОРВИ, однако имеет некоторые особенности при каждом из них: при гриппе умеренный, при парагриппе сопровождается выраженной отечностью слизистой оболочки носа, затрудненным дыханием и серозно-слизистым отделяемым; при аденовирусной инфекции, за счет экссудативного компонента, ринит проявляется еще большей отечностью слизистой с выраженной заложенностью носовых ходов и обильным отделяемым. Кроме этого, аденовирусная инфекция часто сопровождается развитием конъюнктивита, чаще одностороннего, лимфоаденопатии, увеличением печени.

ся фаза вирусемии с характерными токсическими и токсикоаллергическими реакциями со стороны внутренних органов, прежде всего сосудистой и нервной систем. Результатом вирусемии, которая длится, как правило, 10–14 дней, является проникновение возбудителя во внутренние органы. Вирусный антиген определяется в крови, селезенке, лимфатических узлах, миндалинах и ткани головного мозга. Получены данные о способности вируса гриппа инфицировать лимфоциты и лейкоциты крови человека [5]. Главным звеном в патогенезе гриппа является поражение микрососудистой системы, возникающее в результате токсического действия вируса. Клинически нарушения микроциркуляции проявляются носовыми кровотечениями, геморрагической сыпью на коже и слизистых, кровоизлияниями во внутренние органы. При гриппе, в отличие от ОРВИ, наиболее выражен интоксикационный синдром. Клинически он характеризуется ознобом или зябкостью, резкой головной болью с локализацией в лобной области и висках, ломотой в мышцах, суставах, неприятными ощущениями при движении глазами или при надавливании на них, светобоязнью, слезотечением, резкой слабостью и вялостью – в первые дни заболевания эти симптомы доминируют над катаральными проявлениями. Головокружение и склонность к обморочным состояниям чаще встречаются у лиц юношеского и старческого возраста, рвота – преимущественно в младшей возрастной группе и при тяжелых формах заболевания у взрослых. У всех больных тяжелой формой нарушается сон, возникает бессонница, иногда – бред. Уже в первые часы заболевания температура тела может достигать максимальных показателей – 39–40 °С. Снижается температура критически или ускоренным лизисом, продолжительность лихорадки более 5 суток может свидетельствовать о наличии осложнений. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются снижением артериального давления, приглушенностью сердечных тонов с нежным систолическим шумом на верхушке. Частота сердечных сокращений может соответствовать температуре, однако наиболее характерна относительная брадикардия, которая встречается примерно у 40% больных гриппом. Могут быть отмечены изменения на электрокардиограмме: удлинение интервала PQ, снижение или изоэлектричность зубца Т имеют транзиторный характер. Развитие миокардита для гриппа не характерно (он встречается редко, чаще в сочетании с аденовирусной, микоплазменной инфекцией и при бактериальных осложнениях). Клинические проявления ОРВИ, вызванных разными возбудителями, весьма схожи между собой и отличаются от таковых при гриппе. Поэтому точный диагноз ОРВИ ставится в единичных случаях лабораторной диагностики. Гриппу, в отличие от других ОРВИ, свойственны резко выраженные симптомы интоксикации, в то время как при парагриппе, аденовирусном и риносинцитиальном заболевании даже при высокой температуре выраженность интоксикации слабая, а при риновирусной инфекции может отсутствовать вовсе. Клинически ОРВИ характеризуются симптомокомплексом поражений респираторного тракта на различных уров-

Гриппу, в отличие от других ОРВИ, свойственны резко выраженные симптомы интоксикации, в то время как при парагриппе, аденовирусном и риносинцитиальном заболевании даже при высокой температуре выраженность интоксикации слабая, а при риновирусной инфекции может отсутствовать вовсе Наиболее типичным признаком катарального синдрома является трахеобронхит. При аускультации (при отсутствии осложнений) дыхание везикулярное с жестким оттенком, иногда выслушиваются единичные сухие хрипы. На рентгенограммах визуализируется усиление сосудистого рисунка, расширение корней легких, что ошибочно может диагностироваться как пневмония. Клинически выраженные бронхиты и пневмонии развиваются при присоединении бактериальной инфекции, что в значительной мере обусловливает длительность и тяжесть заболевания. Пневмонии являются самым частым и нередко тяжелым осложнением гриппа и ОРВИ, возникающим на 3–4-й день болезни на фоне активной вирусной инфекции. Гриппозная пневмония обладает рядом специфических черт, обусловленных повреждающим действием на клетки свободных радикалов кислорода, нарушениями микроциркуляции, гемостаза, сурфактантной системы. Все это приводит к развитию отека легочной ткани. Рентгенологическая картина характеризуется очаговыми крупнофокусными затемнениями неоднородной структуры, полисегментарными или долевыми, нередко с вовлечением плевры. Особую опасность пневмонии представляют для пожилых пациентов, а также людей с сопутствующими хроническими заболеваниями. При появлении у больного на фоне картины выраженной интоксикации локаль-

36

медицинский №2

2014

демий у взрослых и детей от 2 лет и старше. Противовирусный эффект римантадина реализуется путем ингибирования синтеза М-белка вируса гриппа, при этом нарушается процесс репродукции и сборки полноценных вирионов. Опыт массового применения в течение последних 20 лет показал его эффективность, особенно при раннем назначении в первые дни заболевания. С терапевтической целью римантадин назначается не позднее 48 ч от появления первых симптомов заболевания у пациентов старше 14 лет в дозе по 100 мг 2 раза в сутки; у лиц старше 65 лет по 100 мг в сутки. Рекомендуемая длительность терапии составляет 3–5 дней. По отдельным данным, в США и Канаде резистентность вирусов к римантадину достигает 90% [5]. При этом российские исследователи считают, что в нашей стране эта цифра не превышает 20%, что объясняется относительной редкостью применения противовирусных средств для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. Противовирусные препараты – ингибиторы нейроминидазы (озельтамивир и занамивир) активны в отношении вируса гриппа А и B. Наибольшее распространение получил озельтамивир. Препарат показан для лечения и профилактики гриппа А и В. Озельтамивир является одним из наиболее безопасных противовирусных препаратов, достаточно редко его прием сопровождает тошнота, рвота, редко головные боли, головокружение, слабость и бессонница, как правило, не требующие отмены терапии. Занамивир обладает низкой биодоступностью, вследствие чего используется только в ингаляционной форме. Препарат позволяет сократить продолжительность симптомов заболевания и частоту осложнений гриппа. Препарат способен вызывать першение в горле, редко бронхоспазм, головные боли, головокружение. Несмотря на относительную новизну этой группы противовирусных средств, резистентность к ним вирусов гриппа не является редкостью. Уже в сезоне 2007–2008 гг. эксперты подразделения ВОЗ предупреждали о развившейся резистентности к озельтамивиру и занамивиру до 64% в различных странах мира. Стоимость препаратов является одним из сдерживающих факторов для широкого распространения препаратов данного класса на территории России [14]. В повседневной клинической практике акцент в лечении ОРВИ делается на применении симптоматических ЛС, направленных на ликвидацию основных проявлений заболевания. В качестве симптоматической терапии используются несколько классов ЛС: жаропонижающие, обезболивающие, антигистаминные, витамины [15]. Разнообразие симптомов ОРВИ определяет обширность списка симптоматических средств. Назначение каждого из них по отдельности оборачивается неудобством для пациента, наталкивается на психологический барьер, снижает приверженность к лечению и в конечном итоге замедляет процесс выздоровления. Одним из решений данной проблемы явилось создание комбинированных ЛС, позволяющих воздействовать на основные симптомы вирусной инфекции. Кроме удобства применения, комбинированные препараты обладают более низкой стоимостью, чем набор различных

ной боли в груди, одышки, цианоза необходима немедленная госпитализация больного. В зависимости от уровня интоксикации и выраженности катарального синдрома грипп и другие ОРВИ могут протекать в легкой (60–65%), среднетяжелой (30–35%) и тяжелой формах (3–5%). При тяжелом течении заболевания поражение центральной нервной системы может сопровождаться явлениями менингизма. ФАРМАКОТЕРАПИЯ

В структуре мероприятий, направленных на улучшение ситуации по ОРВИ и гриппу, одно из важнейших составляющих – это рациональная фармакотерапия и профилактика, которая подразумевает комплексный и системный подход с учетом периода эпидемии [10]. На первом, предэпидемическом этапе особую значимость приобретает комплекс санитарно-оздоровительных мероприятий, средства специфической профилактики (вакцинация) и применение препаратов, повышающих неспецифическую резистентность организма (иммунокорректоры, адаптогены, поливитамины). Во время эпидемического подъема заболеваемости ведущую роль начинают играть этиотропные препараты, которые становятся средствами первой линии защиты и обладают прямым и ингибирующим действием на репродукцию вирусов. Основными требованиями, предъявляемыми к данным ЛС, являются: широкий спектр противовирусной активности, низкая токсичность, хорошее проникновение в мозговую ткань, отсутствие отрицательного влияния на иммунитет; подавление размножения вируса, сочетаемость с другими ЛС, доступность, удобные формы применения, высокая приверженность больного проводимой терапии. При появлении типичных симптомов гриппа или ОРВИ уже в первые 24-48 ч необходимо использовать средства, предназначенные для интенсивной терапии (противовирусные препараты и индукторы интерферона) наряду с симптоматической терапией (противокашлевые, жаропонижающие, бронхолитические, антигистаминные препараты). Необходимо отметить, что имеется целый ряд средств, которые потенциально действуют на различные этапы взаимодействия вируса и клетки: часть из них подавляет внеклеточные вирионы, другие препятствуют проникновению вируса внутрь клетки, третьи ингибируют процессы репликации, сборки вирусов на различных этапах и выход вируса из клетки [12–13]. Вместе с тем круг препаратов с реальной и достаточной противовирусной активностью, отвечающий вышеуказанным требованиям, прошедший многоцентровые клинические исследования и рекомендованный во всем мире к практическому применению, крайне ограничен. К данным препаратам относятся ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир), блокаторы М2-белка вируса гриппа А (амантадин, римантадин). Из блокаторов М2-каналов наибольшее распространение получил римантадин, активный в отношении вируса гриппа А [4]. Препарат известен с конца 1960-х гг., используется как для профилактики, так и для лечения гриппа А в период эпи-

37

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

нескольких десятилетий. С 1963 г. после включения в Британскую фармакопею парацетамол широко используется в медицинской практике в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства. В настоящее время в Европе и Северной Америке потребляется до 24 млрд таблеток парацетамола ежегодно [6, 7]. Препарат не обладает противовоспалительным эффектом и относится к группе анальгетиковантипиретиков, т. е. к препаратам, способным эффективно бороться с болью и лихорадкой любого происхождения. Выраженное анальгетическое действие препарата связано с его способностью накапливаться в центральной нервной системе, головном и спинном мозге и уменьшать образование простагландинов за счет ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ), контролирующего образование простагландинов из арахидоновой кислоты. Отсутствие ингибирующего эффекта в отношении ЦОГ-1 определяет незначительные риски ульцерогенного действия и диспепсии, что было показано в исследовании PAIN у пациентов с ОРВИ. В отличие от ацетилсалициловой кислоты и других групп НПВП, парацетамол не провоцирует бронхоспастические реакции, не оказывает значимого повреждающего действия на слизистую оболочку желудка и может применяться даже пациентами с язвенной болезнью. В отличие от метамизола парацетамол не обладает гематоксическим действием и не имеет таких побочных эффектов, как агранулоцитоз, апластическая анемия. Парацетамол признан препаратом выбора в педиатрической практике. Его безопасность для беременных женщин подтверждена результатами исследования ALSPAC, включившего 12 104 пациентки [10]. Таким образом, в повседневной практике с целью симптоматического лечения ОРВИ оптимальным представляется использование комбинированных препаратов, обладающих жаропонижающим, обезболивающим, противоотечным и ангиопротекторным эффектами.

ЛС. Одним из наиболее удачных препаратов в данной группе является АнвиМакс. Состав препарата включает парацетамол (360 мг), аскорбиновую кислоту (300 мг), кальция глюконат (100 мг), римантадина гидрохлорид (50 мг), рутозида тригидрат (20 мг в пересчете на рутозид), лоратадин (3 мг). С учетом состава препарат может применяться в качестве симптоматического лечения простудных заболеваний, гриппа и ОРВИ, сопровождающихся повышением температуры, болями в мышцах, головной болью, ознобом, а также как этиотропное лечение гриппа типа А. Основное отличие препарата АнвиМакс от других комплексных противогриппозных средств заключается в наличии в составе римантадина блокатора М2-каналов вируса гриппа А. Кроме того, в отличие от сходных средств, препарат содержит лоратадин, способный купировать проявления ринореи без побочного седативного эффекта, присущего антигистаминным препаратам более ранних поколений. В состав препарата также входит аскорбиновая кислота. Она стимулирует выработку эндогенного интерферона, нормализует процессы перекисного окисления липидов, укрепляет сосудистую стенку, уменьшая ее проницаемость, и восполняет повышенную во время болезни потребность организма в аскорбиновой кислоте. Рутозид является ангиопротектором, уменьшает проницаемость капилляров, отечность и воспаление, укрепляет сосудистую стенку. Кальция глюконат как источник ионов кальция предотвращает развитие повышенной проницаемости и ломкости сосудов, обуславливающих геморрагические процессы при гриппе и ОРВИ, оказывает противоаллергическое действие. Лихорадка, головная боль и миалгии при ОРВИ требуют применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые наряду с жаропонижающим действием обладают анальгетическим эффектом. Парацетамол, входящий в состав препарата, применяется на протяжении ЛИТЕРАТУРА

Sullivan KM, Monto AS, Longini IM. Estimates of the US health impact of influenza. Am I Public Health, 1993, 83: 1712-1716. Онищенко Г.Г. Эпидемическая обстановка в Российской Федерации и основные направления деятельности по ее стабилизации. М., 2002: 24-25.

Turner R. Epidemiology, pathogenesis and treatment of the common cold. Annals of allergy, asthma and immunology, 1997, 78: 531-539.

Skehel J. Amantadine blocks the channel. Nature, 1992, 358: 110-111.

Hayden F, Couch R. Clinical and epidemiological importance of influenza A viruses resistant to amantadine and rimantadine. Reviews in Medical virology, 1992, 2: 89-96.

6. Сидорова Л.Д., Бабанов С.А. Клиническая фармакология современного противовирусного препарата Эргоферон и его место в лечении острых респираторно-вирусных инфекций и гриппа. Справочник поликлинического врача, 2013, 12.

7. Якимова С.С. Рациональная фармакотерапия и профилактика гриппа. Медицинский совет, 2013, 5: 16-19.

8. Исаева Е.И., Ровнова З.И., Полякова Т.Г., Вязов С.О. Частота выявления антигенов вирусов гриппа в лимфоцитах периферической крови доноров в зависимости от эпидемической активности вирусов гриппа А и В. Вопр. вирус., 1993, 4: 146-9.

9. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Гуревич К.Г. Эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых при ОРВИ и гриппе. РМЖ, 2004, 12(2): 80.

10. Wong K, Campitelli MA, Stukel TA, Kwong JC. Estimating influenza vaccine effectiveness in community-dwelling elderly patients using the instrumental variable analysis method. Arch Intern Med, 2012, 172: 484-491.

11. Smith MB, Feldman W. Over-the-counter cold medications: a critical review of clinical trials between 1950 and 1991. JAMA, 1993, 269: 2258-2263.

12. Малый В.П. и соавт. Грипп. Пособие для врачей. СПб., 2007.

13. Pembrey M. The Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC): a resource for genetic epidemiology. European Journal of Endocrinology, 2004, 151 (Suppl. 3): 125-129.

14. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Туровский А.Б. Симптоматическая терапия при заболеваниях верхних дыхательных путей. Справочник поликлинического врача, 2007, 2.

15. Шульдяков А.А., Кузнецов В.И., Ляпина Е.П. и др. Современные подходы к химиотерапии ОРВИ и гриппа - некоторые аспекты проблемы. Трудный пациент, 2010, 8(12): 4-7.

1.

2.

3.

4.

5.

38

медицинский №2

2014

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

39

медицинский

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

Л.В. ЛУСС, д.м.н., профессор, А.А. МАРТЫНОВ-РАДУШИНСКИЙ, к.м.н., ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва

ВТОРИЧНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ВСЕГДА ЛИ НУЖНЫ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ?

Проблема респираторных инфекционных заболеваний является одной из наиболее часто встречающихся в практике врача поликлинического звена. В последнее время активно дискутируется вопрос о применении иммуномодуляторов в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний. Поскольку иммуномодуляторы являются лишь вспомогательным средством и не могут заменить этиотропные средства, требуется четко определить границы их применения при лечении инфекционных заболеваний. Особую группу риска по инфекционным заболеваниям составляют лица с иммунной недостаточностью. Лечение таких пациентов требует особой тщательности подбора как этиотропной, так и иммуномодулирующей терапии. В настоящем обзоре суммируются данные об иммуномодуляторах, применяемых в России, и обсуждаются условия, требующие назначения иммуномодулирующей терапии. Ключевые слова: вторичная иммунная недостаточность, инфекционно-воспалительные заболевания, иммуномодуляторы, острые респираторные заболевания

ски чужеродные агенты, прежде всего микробной природы, и имеет важное значение в развитии повышенной восприимчивости к инфекциям. К наиболее распространенным патологиям, связанным с иммунной системой, относятся: иммунодефицитные состояния (ИДС), аллергические заболевания (АЗ), аутоиммунные заболевания, лимфопролиферативные заболевания. Среди ИДС выделяют первичные ИДС (ПИДС), вторичные ИДС, или вторичную иммунную недостаточность (ВИН), и т. н. «физиологические ИДС», обусловленные возрастными дисфункциями иммунной системы [2]. Для ПИДС характерны врожденные нарушения в иммунной системе, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких ее компонентов: клеточного и/или гуморального иммунитета, фагоцитоза, системы комплемента и др. Для ПИДС свойственны стойкие нарушения конечной эффекторной функции поврежденного звена иммунитета, отмечающиеся стабильностью и воспроизводимостью изменений лабораторных показателей. Клиническая картина ПИДС характеризуется наличием повторных и хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний. При некоторых формах ПИДС повышена частота аллергии, аутоиммунных заболеваний и развитие некоторых злокачественных опухолей. Несмотря на относительную редкость ПИДС, они занимают значительное место в структуре заболеваемости и смертности в развитых странах. По современным научным представлениям, ПИДС не столь редкое явление, как было принято считать ранее. Несмотря на достижения в области методов диагностики, более чем у 90% больных ИДС заболевание не диагностируется. Вторичная иммунная недостаточность (иммунодефицит) – расстройство функционирования иммунной системы, развивающееся в постнатальном периоде или у взрослых, которое отличается нарушением процессов дифференцировки, пролиферации и адаптации клеток иммунной системы и не является результатом генетических дефектов.

П

оследние достижения активно развивающейся, одной из самых молодых наук – иммунологии свидетельствуют о том, что практически все процессы в организме и, как следствие этого, все заболевания в той или иной степени связаны с иммунными нарушениями. С середины XX в. иммунология активно внедряется практически во все области медицины, приобретая черты интегральной специальности. Иммунная система, распознавая и элиминируя из организма чужеродные вещества антигенной природы как экзогенного (в основном это возбудители инфекции), так и эндогенного происхождения (клетки, измененные вирусами, ксенобиотиками, злокачественно перерожденные клетки и т. д.), обеспечивает гомеостаз организма с помощью факторов врожденного (нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, NK- и NKT-лимфоциты) и приобретенного (Т- и В-клетки, которые ответственны за клеточный и гуморальный иммунный ответ) иммунитета [1]. В настоящее время большинство специалистов в практическом здравоохранении отмечают изменения клинического течения многих заболеваний, рост числа инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими возбудителями, рост процента больных с отсутствием достаточного клинического эффекта на проводимую фармакотерапию, что нередко обусловлено формированием дисфункций иммунной системы [1, 2]. Воздействие на иммунную систему даже здорового человека неблагоприятных факторов, как экзогенных, так и эндогенных, может приводить к нарушению функционирования иммунной системы и развитию иммунной недостаточности (ИН), носящей чаще обратимый характер. ИН подразумевает дефицит способности иммунной системы распознавать, элиминировать из внутренней среды и «запоминать» генетиче-

40

медицинский №2

2014

признаком которого является повышенная инфекционная заболеваемость различной этиологии и локализации и отсутствие достаточного клинического эффекта после назначения стандартной терапии по поводу имеющегося у пациента заболевания. Тем не менее при ВИН можно выявить ряд характерных изменений как при использовании рутинных методов, так и при углубленном лабораторном обследовании, например: ■ в гемограмме: снижение содержания форменных элементов периферической крови (лимфопения, лейкопения, нейтропения и др.); ■ снижение содержания IgA, IgM, IgG в сыворотке крови; ■ снижение содержания общей и отдельных субпопуляций лимфоцитов; ■ снижение функциональной активности фагоцитов, комплемента; ■ нарушения продукции интерферонов; ■ дисбаланс синтеза цитокинов Th1- и Th2-клетками; ■ изменения состояния спонтанного и индуцированного апоптоза; ■ снижение аффинности антител (АТ) к общей антигенной детерминанте бактерий и др.

ВИН, как правило, формируется у лиц с исходно нормальной функцией иммунной системы, не связанной с генетическими дефектами, и сопровождается снижением защитных функций иммунной системы, нарушением регуляторных взаимоотношений между системами иммунитета. Выделяют три основные формы вторичной иммунной недостаточности: ■ Приобретенная – развивается при поражении иммунной системы, например вирусом иммунодефицита человека (СПИД).

■ Индуцированная – обусловлена негативными воздействиями на иммунную систему: радиационными, химическими (включая химиотерапию при злокачественных заболеваниях), наличием тяжелых нейроэндокринных, обменных и других заболеваний, требующих длительного применения ЛС, обладающих иммунодепрессивными и иммуносупрессивными свойствами и др.

■ Спонтанная – развивается без видимых причин и характеризуется наличием клинических признаков иммунной недостаточности в виде часто рецидивирующих гнойно-воспалительных заболеваний разной локализации и разного спектра причинно-значимых инфекционных возбудителей: бактерий, вирусов, грибов, относящихся, как правило, к условно-патогенным микроорганизмам. Эта форма ВИН встречается в клинической практике наиболее часто. ВИН может развиваться с обратимыми и необратимыми нарушениями иммунной системы. ВИН с необратимыми дисфункциями иммунной системы развивается при ВИЧ-инфекции, воздействии запредельных доз ионизирующей радиации, токсическом воздействии на систему кроветворения (лекарственные агранулоцитозы, препараты с лимфотоксическим эффектом и т. п.), лимфопролиферативных и других злокачественных заболеваниях, необратимых поражениях иммунной системы, обусловленных тяжелыми бактериальными, вирусными, грибковыми и другими заболеваниями (туберкулез, системные микозы и т. п.) и др. ВИН с обратимыми дисфункциями иммунной системы может формироваться у лиц при несбалансированном питании (голодание, дефицит отдельных пищевых ингредиентов), воздействии острого и хронического стресса, эндокринной патологии (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы и др.), длительной терапии антибиотиками, цитостатиками, глюкокортикоидами, иммунодепрессантами и другими препаратами, после трансплантации органов и тканей, воздействии неблагоприятных факторов внешней среды, в т. ч. антропогенного характера (радиационное воздействие, химические факторы, воздействие ксенобиотиков и др.). В настоящее время достоверных данных о распространенности ВИН не существует. По нашим данным, более трети всех патологий человека протекает на фоне проявлений ВИН, что определяет тяжесть течения заболеваний, торпидность к проводимой терапии и серьезность прогноза. Однако ВИН не является самостоятельным заболеванием, не выделяется в отдельную нозологическую форму и может развиваться на фоне любой патологии человека. Следует заметить, что ВИН представляет чисто клиническое понятие, важнейшим

Иммунная недостаточность – дефицит способности иммунной системы распознавать, элиминировать из внутренней среды организма и «запоминать» генетически чужеродные агенты, прежде всего микробной природы Выявление роли иммунных механизмов в физиологических и патологических процессах послужило основой для разработки иммунологических методов лечения и профилактики многих заболеваний, в основе которых лежат нарушения в системе иммунитета. Лечение дисфункций иммунной системы осуществляется с помощью комплекса методов иммунотерапии, включающих специфичные и неспецифичные методы регуляции иммунного ответа: профилактическую вакцинацию, вакцинотерапию, заместительную терапию, применение иммуномодуляторов и иммуностимуляторов [2]. Специфичные методы направлены на регуляцию иммунного ответа только в отношении определенного антигена или конкретных групп антигенов. К ним относят вакцинацию, введение специфичных иммуноглобулинов и сывороток, специфичную адаптивную клеточную иммунотерапию. Вакцинация является единственным научно обоснованным методом борьбы с инфекционными заболеваниями. В частности, эффективность вакцинации против гриппа доказана многолетним мировым опытом и является основным методом профилактики инфекции, рекомендованным ВОЗ. Она снижает заболеваемость гриппом на 70–90%, заболеваемость ОРВИ на 56%, число госпитализаций на 48%, а также на 57% снизит выплаты по больничным листам и потери на производстве. Проведение вакцинации в первую очередь необходимо в группах с высоким риском инфицирования, развития ослож-

41

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

К экзогенным иммуномодуляторам 3-го поколения относятся синтетические аналоги экзогенных иммуномодуляторов микробного происхождения, например Ликопид. Клинический эффект экзогенных иммуномодуляторов микробного происхождения реализуется за счет активации фагоцитов, что приводит к усилению фагоцитоза и внутриклеточного киллинга поглощенных бактерий, повышения продукции провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета и др. Такие эффекты впоследствии могут опосредованно приводить к усилению образования антител, активации образования антиген-специфичных Т-хелперов и Т-киллеров.

нений и летального исхода: среди детей раннего дошкольного и школьного возраста, часто болеющих детей, медицинских работников, у лиц старше 60 лет, воинского контингента, служащих в министерстве чрезвычайных ситуаций. Одним из важных методов неспецифической коррекции дисфункций иммунной системы является иммуномодулирующая терапия с использованием иммуномодуляторов. Иммуномодуляторы – лекарственные препараты, в терапевтических дозах восстанавливающие нарушенные функции иммунной системы [3]. Основной мишенью большинства иммуномодуляторов в организме являются клетки макрофагально-моноцитарного ряда, усиливающие поглощение и киллинг микроорганизмов за счет активации лизосомальных ферментов и образования активных форм кислорода; киллинг чужеродных клеток (опухолевых и вирусинфицированных); экспрессию HLA-DR антигенов (антигенов гистосовместимости), что обусловливает более эффективную презентацию антигена клеткам иммунной системы; усиления синтеза цитокинов (IL-1, ТНФ, КСФ) и др. В настоящее время в клинической практике используются три основные группы иммуномодуляторов: экзогенные, эндогенные и химически чистые синтетические. Экзогенные иммуномодуляторы. К этой группе относятся препараты микробного или растительного происхождения, нуклеиновые кислоты и др. [3, 4]. К эндогенным препаратам относятся цитокины, иммунорегуляторные пептиды и др. В группу иммуномодуляторов цитокиновой природы входят: интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы (КСФ), индукторы интерферонов и др. К иммунорегуляторным пептидам принадлежат иммуномодуляторы тимического и костно-мозгового происхождения. Среди химически чистых, синтетических иммуномодуляторов выделяют низкомолекулярные (Галавит, Гепон, Глутоксим, Аллоферон и др.) и высокомолекулярные (Полиоксидоний) соединения. Поскольку главными активаторами врожденного и индукторами приобретенного иммунитета в организме человека являются антигены бактерий, с них и начались поиски, изучение и создание иммунотропных препаратов, которые составили большую группу иммуномодуляторов экзогенного происхождения. Позже осуществлялся поиск, выделение и изучение комплекса веществ и молекул, синтезируемых в организме при развитии иммунного ответа и осуществляющих его регуляцию. Они составили группу иммуномодуляторов эндогенного происхождения. Среди экзогенных иммуномодуляторов микробной природы условно можно выделить три поколения. В настоящее время в клинической практике используются препараты 2-го и 3-го поколений. К микробным препаратам 2-го поколения относятся рибосомы (Рибомунил) и лизаты (Бронхо-мунал, Бронхо-Ваксом, ИРС 19, Имудон и др.) бактерий – основных возбудителей респираторных инфекций: Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influezae и др.

Иммуномодуляторы – лекарственные препараты, в терапевтических дозах восстанавливающие нарушенные функции иммунной системы Среди рибосомальных иммуномодуляторов у детей и взрослых наиболее часто в клинической практике используется Рибомунил, представляющий рибосомально-протеогликановый комплекс из наиболее распространенных возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей. Входящие в его состав рибосомы содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и при попадании в организм вызывают образование антител к этим возбудителям (эффект вакцины). Кроме того, мембранные протеогликаны, стимулируя неспецифический иммунитет, приводят к усилению фагоцитарной активности макрофагов, стимуляции функции Т- и В-лимфоцитов, усилению продукции сывороточных и секреторных иммуноглобулинов и цитокинов (IgA, ИЛ-1, а также интерферонов  и ). Применение Рибомунила в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний позволяет повысить эффективность этиотропной терапии, сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить потребность в применении антибиотиков, бронхолитиков, увеличить период ремиссии. К микробным иммуномодуляторам, являющимся лизатами, относятся Бронхо-мунал, Бронхо-Ваксом, ИРС 19, Имудон и др. Бронхо-мунал по механизму действия аналогичен механизму действия вакцин. При введении в организм лизатов (разрушенных клеток) бактерий, наиболее часто выступающих возбудителями дыхательных инфекций, в организме вырабатываются специфичные АТ. Бронхо-мунал активирует как клеточный, так и гуморальный иммунитет, усиливает продукцию ИЛ-2 и других цитокинов, стимулирует активность В- и Т-лимфоцитов, способствует увеличению содержания IgA, IgG, IgM в сыворотке крови, в слюне, в секретах желудка, легких и бронхов. На клеточном уровне Бронхомунал повышает активность макрофагов и фагоцитов, усиливает метаболизм кислорода и выработку супероксида азота и оксида азота, разрушающих микробы, попавшие в организм, повышает экспрессию адгезивных молекул на моноцитах и нейтрофилах, облегчая миграцию клеток к очагу воспаления.

42

медицинский №2

2014

эффектом и препарат Бивален на основе МП-2 с противоопухолевым эффектом. К эндогенным иммуномодуляторам из группы цитокинов относятся интерфероны (Реаферон, Виферон и др.), интерлейкины, ФНО, КСФ, индукторы интерферонов (Амиксин, Циклоферон и др.) и др. Среди эндогенных иммуномодуляторов выделяют препараты естественного происхождения (Лейкинферон, Суперлимф и др.) и рекомбинантные (Ронколейкин, Беталейкин, Лейкомакс, Нейпоген и др.). Фармакологический эффект цитокинов обусловлен преимущественным воздействием на клетки-эффекторы врожденного иммунитета: нейтрофилы, моноциты/макрофаги и NK-клетки. Эта группа иммуномодуляторов регулирует миграцию фагоцитов в воспалительный очаг, усиливает поглощение лейкоцитами бактерий и их внутриклеточную гибель, повышает цитотоксические свойства макрофагов и др. ИФН – это низкомолекулярные белки (протеины и гликопротеины), которые вырабатываются клетками организма в ответ на проникновение в них вирусов и других микроорганизмов и при введении некоторых препаратов (индукторов интерферонов). ИФН, будучи иммунорегуляторными молекулами, действуют на все клетки иммунной системы, в частности на образование этими клетками ИФНa и ФНО, синтезируемых на первых этапах иммунного ответа, являются мощными активаторами NK-клеток, становящихся, в свою очередь, главным источником ИФН-g, еще задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами. Индукторы интерферонов также обладают противовирусными и иммуномодулирующими эффектами. Среди ИФН самым высоким профилем безопасности при высокой эффективности отличается Виферон – единственный из группы ИФН препарат, разрешенный к применению во всех возрастных группах, включая недоношенных детей и беременных с 14 нед. [6]. В России зарегистрирован ряд лекарственных форм ИФН с иммуномодулирующим эффектом для применения per os, местного, наружного и ректального использования. К ним относятся Виферон, Реаферон-ЕС-Липинт, Кипферон, Инфагель, Гриппферон, Герпферон, Офтальмоферон и др. В настоящее время к наиболее перспективным и эффективным иммунотропным лекарственным средствам относятся иммуномодуляторы из группы химически чистых, обладающие высокой эффективностью и высоким профилем безопасности. Среди этой группы иммуномодуляторов выделяются две подгруппы: низкомолекулярные (Галавит, Гепон, Глутоксим, Аллоферон и др.) и высокомолекулярные. К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат Полиоксидоний [7, 8]. Полиоксидоний является N-оксидированным производным полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 кДа. По своему химическому строению Полиоксидоний близок к веществам природного происхождения. N-оксидные группировки, являющиеся основой Полиоксидония, широко встречаются в организме человека, поскольку через образование N-оксидов происходит метаболизм азотистых соединений. Основные фармакологические эффекты Полиоксидония:

Одной из основных причин частого возникновения ОРВИ и более тяжелого течения ИВЗ, особенно у детей, является несостоятельность системы местной защиты, препятствующей проникновению патогенных микроорганизмов в организм человека. В этих случаях важное место занимают иммуномодуляторы местного действия. В качестве иммуномодуляторов местного действия выступают: ■ препараты на основе компонентов клеточной стенки бактерий, бактериальные лизаты (Имудон, ИРС 19); ■ препараты на основе нуклеиновых кислот; ■ полимерные (Полиоксидоний); ■ интерфероны (Виферон и др.). Основными эффектами местных иммуномодуляторов являются: увеличение числа антитело-продуцирующих клеток в слизистой оболочке, индукция синтеза антиген-специфичных секреторных антител, формирование на слизистых оболочках защитной пленки из секреторных иммуноглобулинов, стимуляция процессов фагоцитоза и презентации антигена, усиление продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), развитие адъювантного эффекта. Иммуномодуляторы эндогенного происхождения можно условно разделить на иммунорегуляторные пептиды и цитокины. Для выделения иммунорегуляторных пептидов с целью создания эндогенных иммуномодуляторов группа российских ученых под руководством академика Р.В. Петрова использовала тимус и костный мозг. В России из тимических препаратов одним из первых в клинической практике начали использовать Тактивин, представляющий комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К комплексным препаратам пептидов тимуса относятся тималин, тимоптин и др. К недостаткам тимических иммуномодуляторов 1-го поколения относят невозможность стандартизации препаратов, поскольку они представляют неразделенную смесь биологически активных пептидов. Создание синтетических пептидов, воспроизводящих структуру нативных пептидов тимуса, привело к появлению тимусных препаратов 2-го поколения (например, Тимоген) и 3-го поколения (Имунофан, Тимодепрессин, Бестим, Неоген и др.). Основными фармакологическими эффектами синтетических иммуномодуляторов тимического происхождения, часто используемых в клинике, являются усиление поглощения бактерий лейкоцитами и их внутриклеточного киллинга, усиление образования лимфоцитами ИЛ-2, иммуномодулирующее действие на образование ФНО, стимуляция in vitro образования IgG, IgA, IgM и угнетение образования IgE в культурах лимфоцитов, полученных из периферической крови больных с аллергией, и др. Одним из первых иммуномодуляторов костномозгового происхождения, использованных в клинической практике, был Миелопид (МП), представляющий комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов – миелопептидов, продуцируемых клетками костного мозга свиней [5]. Недавно создан препарат Серамил на основе МП-3 с антибактериальным

43

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет иммуномодулирующий, антиоксидантный, антитоксический, мембранопротекторный и хелатирующий. В многочисленных клинических исследованиях доказано, что Полиоксидоний представляет собой уникальный высокоэффективный иммуномодулятор, который рекомендуется включать в комплексную терапию различных заболеваний, протекающих в сочетании с ВИН. Иммунная система по-разному отвечает на внедрение различных возбудителей инфекций. В одних случаях преимущественно активируется синтез и секреция антител, в других – активация Т-клеточных и макрофагально-моноцитарных реакций и др., в связи с чем иммуномодулятор нужно подбирать таким образом, чтобы он активировал именно те звенья иммунитета, которые нарушаются при внедрении конкретного возбудителя инфекции. В частности, при нарушениях Т-клеточных и макрофагально-моноцитарных реакций рекомендовано назначение экзогенных иммуномодуляторов и иммунорегуляторных пептидов тимического происхождения. При рецидивирующих вирусных инфекциях, протекающих в сочетании с клиническими проявлениями ВИН, патогенетически обоснованным является назначение иммуномодуляторов из группы цитокинов, в частности ИФН (например, Виферон). При дефектах гуморального звена иммунитета (агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия) проводят заместительную терапию препаратами иммуноглобулинов, среди которых выделяют IgG-содержащие иммуноглобулины (Сандоглобулин, Октагам, Интратект, Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения и др.) и IgМсодержащие иммуноглобулины (Пентаглобин). Заместительную терапию иммуноглобулинами проводят так, чтобы у взрослых уровень IgG в предтрансфузионный период составлял 800 мкг/мл, у детей соответствовал нижней границе возрастной нормы.

№2

2014

что предполагать наличие ВИН у детей можно в тех случаях, когда часто рецидивирующие инфекции возникают при условии своевременного проведения адекватной стандартной терапии и нарушение функционирования иммунной системы подтверждается результатами лабораторных исследований. У детей предпочтение отдается иммуномодуляторам местного действия. Здоровым детям иммуномодуляторы с профилактической целью назначать не следует [13–15]. Основные цели назначения иммуномодуляторов в клинической практике: ■ повышение эффективности этиотропной противоинфекционной терапии; ■ увеличение длительности ремиссии и снижение частоты обострений (и госпитализаций) при хронических рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях; ■ предупреждение развития инфекционных осложнений при использовании иммуносупрессивной терапии и у лиц групп риска по ВИН; ■ при исходно измененных показателях иммунной системы, при возможности мониторинга иммунного статуса – нормализация его нарушенных показателей. Клинический эффект иммуномодуляторов определяется особенностями их строения и механизмов воздействия на разные функции иммунной системы. Показания к назначению иммуномодуляторов ■ Наличие клинических признаков ВИН – повышенная инфекционная заболеваемость (у детей ОРВИ более 6–10 раз в год, у взрослых – более 4–6 раз в год), требующая включения этиотропной терапии.

■ Рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания различной локализации (кожа, верхние и нижние дыхательные пути, урогенитальный тракт и др.), торпидные к стандартной терапии.

■ Профилактика инфекций, восстановление иммунитета после радио- и химиотерапии у онкологических больных.

■ Профилактика инфекций и восстановление иммунитета у населения, подвергающегося постоянному воздействию малых доз радиации или химических факторов (работники предприятий химической промышленности, атомных электростанций и т. п.).

■ Септические состояния.

■ Планируемое проведение АСИТ у часто болеющих детей, затрудняющих проведение специфического лечения и др. Основные задачи иммунотропной терапии: ■ активация сниженной иммунореактивности; ■ подавление повышенного иммунного ответа при аутоиммунных и аллергических заболеваниях; ■ заместительное лечение при дефектах иммунореактивности. Перед назначением иммуномодуляторов прежде всего необходимо: ■ определить наличие показаний и отсутствие противопоказаний для применения иммуномодуляторов; ■ установить возможность использования конкретного препарата (иммуномодулятора) у данного пациента; ■ предложить дозы и схемы проведения иммуномодулирующей терапии.

При рецидивирующих вирусных инфекциях, протекающих в сочетании с клиническими проявлениями вторичной иммунной недостаточности, патогенетически обоснованным является назначение иммуномодуляторов из группы цитокинов При АЗ иммуномодуляторы назначают, только если в генезе заболевания важную роль играет инфекционный компонент и отмечается снижение противоинфекционного иммунитета; когда АЗ протекает в сочетании с рецидивирующими очагами бактериальной, вирусной или грибковой инфекции (хронический гнойно-обструктивный бронхит, хронический гнойный гайморит, слизисто-кожный кандидоз, рецидивирующая герпетическая инфекция и т. д.), что усиливает тяжесть течения основного заболевания; когда невозможно проведение АСИТ по причине часто рецидивирующих инфекций [9–12]. Особенно ответственно необходимо относиться к назначению иммуномодуляторов у детей. Необходимо учитывать,

44

медицинский №2

2014

■ неадекватная оценка иммунологических показателей. Снижение показателей менее чем на 20% от нормальных значений ставит диагноз ИДС под сомнение; ■ наличие несбалансированного питания, нарушение санитарно-гигиенического режима; ■ воздействие хронического и острого стресса (конфликты в детском и учебном учреждениях, на работе и т. п.) и другие воздействия, способствующие снижению иммунореактивности и более частой заболеваемости. Таким образом, иммуномодуляторы назначают только в тех случаях, когда имеются показания и отсутствуют противопоказания для их назначения. Препараты этой группы назначают пациентам, у которых имеются клинические признаки ВИН. Иммуномодулирующая терапия назначается для восстановления нарушенных функций иммунной системы. Применять можно только иммуномодуляторы, прошедшие доклинические и клинические испытания в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации и методическими указаниями, регламентирующими все этапы доклинических и клинических испытаний, и получившие разрешение на медицинское применение в качестве иммуномодуляторов. При иммунной недостаточности подменять применение иммуномодуляторов назначением средств, стимулирующих иммунный ответ (биологически активных добавок, пищевых добавок, комплексов минералов, витаминов и других биологически активных средств), нельзя. Иммуномодуляторы не должны назначаться здоровым лицам.

Иммуномодуляторы назначают вместе с этиотропной терапией. При наличии только сниженных показателей иммунограммы без клинических проявлений иммунодефицита иммуномодуляторы не назначают, однако рекомендуется повторное исследование показателей иммунного статуса с целью уточнения природы выявленных в иммунограмме изменений. Нередко при повторном исследовании иммунного статуса все показатели оказываются нормальными, поскольку даже у здоровых людей возможны транзиторные снижения параметров иммунной системы. Здоровым лицам иммуномодуляторы не назначают! Основные ошибки врача при назначении иммуномодулирующей терапии: ■ неправильная оценка этиологической значимости имеющихся симптомов с нарушениями в системе иммунитета и ошибочное установление диагноза ВИН; ■ назначение иммуномодуляторов только на основании выявления (особенно однократного) изменений в иммунограмме без клинических проявлений, подтверждающих ВИН, или наличия симптомов, не соответствующих клинической картине иммунодефицитов; ■ назначение иммуномодуляторов на основании результатов тестов in vitro. Такие ошибки могут являться причиной как гипердиагностики, так и гиподиагностики ВИН. Наиболее частые причины гипердиагностики ВИН: ■ неадекватная терапия основного заболевания, сопутствующей патологии, что не позволяет контролировать симптомы болезни и способствует хроническому, рецидивирующему течению патологии;

ЛИТЕРАТУРА 1. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М., 2005.

2. Иммунопатология и аллергология. Алгоритмы диагностики и лечения. Хаитов Р.М., Ильина Н.И., Гущин И.С., Лусс Л.В., Латышева Т.В. и др. М.: Геотар-Мед., 2003.

3. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Механизм действия и клиническое применение иммуномодуляторов. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2003, 8: 43-49.

4. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. Иммунология, 1999, 1: 46-51.

5. Михайлова А.А. Индивидуальные миелопептиды – лекарства «нового поколения», используемые для иммунореабилитации. Int.J.Immunoreabil., 1996, 2: 27-31.

6. Малиновская В.В., Мазанкова Л.Н., Коровина Н.А., Зайцева О.В. и др. Современные возможности использования интерферонов в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей. Леч. врач, 2011, 8.

7. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Полиоксидоний: основы синтеза и свойства. Иммунология, 2002, 2: 329-330.

8. Пинегин Б.В., Ильина Н.И. и др. Клинические аспекты применения иммуномодулятора Полиоксидония (методическое пособие для врачей). М., 2002.

9. Намазова Л.С., Ботвиньева В.В., Вознесенская Н.И. Современные возможности иммунотерапии часто болеющих детей с аллергией. Педиатрическая фармакология, 2007, 4 (1): 27-32.

10. Кузнецова Н.И., Балаболкин И.И., Кузнецова О.Ю. Применение полиоксидония при бронхиальной астме у детей. Иммунология, 2003, 24 (5): 293-296.

11. Шогенова М.С. Методические подходы к повышению эффективности АСИТ у больных бронхиальной астмой. Физиология и патология иммунной системы, 2005, 2: 3-9.

12. Латышева Т.В., Романова О.В. Полиоксидоний в комплексной терапии больных с тяжелой формой бронхиальной астмы. Новые данные о механизме действия и клиническом применении иммуномодулятора Полиоксидония. М., 2003: 28-33.

13. Ярцев М.Н., Яковлева К.П., Плахтиенко М.В. Клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей и подходы к иммуномодулирующей терапии.

Consilium Medicum. Педиатрия, 2006, 1: 9-15.

14. Обоснование, опыт лечения и профилактика острых респираторных вирусных инфекций препаратами рекомбинантного интерферона. Методические рекомендации. Сост. В.Ф. Учайкин, Н.А. Малышев, В.В. Малиновская, И.В. Полеско, Н.В. Каражас, Т.А. Чеботарева. М., 2012.

15. Костинов М.П. Иммунокоррекция в педиатрии. М.: Медицина для всех, 2001.

45

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№2

2014

А.И. ИСАЙКИН, к.м.н., А.В. КАВЕЛИНА, О.Е. ЗИНОВЬЕВА, д.м.н., профессор, Л.Т. АХМЕДЖАНОВА, к.м.н., Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПРОКСИМАЛЬНАЯ АМИОТРОФИЯ НЕВРОЛОГИЯ

(КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)

Представлен клинический случай редкой формы поражения периферической нервной системы при сахарном диабете – диабетической проксимальной амиотрофии (ДПА). Для ДПА характерно асимметричное поражение проксимальных отделов ног с развитием болей невропатического характера, слабости и атрофии мышц, негрубыми чувствительными расстройствами, повышением белка в ликворе и выраженная инвалидизация. В основе этиопатогенеза лежит иммуноопосредованное поражение сосудов нервов и корешков с развитием пери- и микроваскулитов, ишемизацией структур периферической нервной системы. Комплексное лечение, включающее глюкокортикоидную терапию, использование препаратов тиоктовой кислоты (Берлитион®), нормализацию гликемического профиля, симптоматическую терапию невропатических болей, обеспечило выраженный положительный эффект в виде уменьшения двигательного дефекта, болей, значительного регресса чувствительных нарушений. Ключевые слова: диабетическая полинейропатия, диабетическая проксимальная амиотрофия, препараты тиоктовой кислоты, Берлитион

По распределению симптомов невропатии подразделяют на симметричные и асимметричные [5–7, 15]. Патогенез диабетических невропатий до конца не изучен. Основным действующим фактором традиционно считается гипергликемия, которая приводит к дисметаболическому поражению аксонов нейронов и шванновских клеток. Другим механизмом является нарушение реологических свойств крови, макро- и микроангиопатия vasa nevrorum с ишемическим повреждением и дегенерацией нервных волокон. Большое значение придается развитию окислительного стресса и аутоиммунным реакциям при диабетической невропатии. Значимость различных патогенетических факторов в развитии конкретных форм поражения периферической нервной системы у больных сахарным диабетом существенно отличается, что важно для выбора дифференцированной тактики лечения [10]. В настоящем сообщении представлен случай редкой формы диабетических невропатий – асимметричной проксимальной амиотрофии. Bruns в 1890 г. был первым, кто описал данную патологию. Термин «диабетическая амиотрофия» был предложен Hugh Garland в 1955 г., когда он сообщил о 12 пожилых пациентах с сахарным диабетом 2-го типа [31]. В нашей стране первое описание с предположением о ведущей роли аутоиммунного механизма принадлежит Ф.Е. Горбачевой с соавт. [3]. Синонимы данного состояния – синдром Брунса – Гарланда, проксимальная диабетическая амиотрофия, проксимальная диабетическая невропатия, диабетическая радикулоплексопатия. Пациентка Д., 57 лет, поступила в клинику нервных болезней 05.09.2013 со следующими жалобами: ■ боли простреливающего жгучего характера по передней поверхности правого бедра, усиливающиеся по ночам (7–8 баллов по ВАШ); ■ слабость в проксимальных отделах ноги справа (стало тяжело вставать со стула, затруднен подъем и спуск по лестнице);

С

ахарный диабет (СД) является одной из самых частых причин поражения периферической нервной системы, которые выявляются у 50% пациентов с СД [34] и отличаются широким разнообразием клинической картины, патогенеза и прогноза [5, 6, 10, 15]. В совместном согласительном документе (19th Annual Diabetic Neuropathy Study Group of the European Association for the Study of Diabetes (NEURODIAB) and the 8th International Symposium on Diabetic Neuropathy in Toronto, Canada, 13–18 October 2009) предложено выделять типичную диабетическую сенсомоторную полинейропатию (ДСПН) и атипичную диабетическую полинейропатию (ДПН) [26, 34]. Диабетические невропатии в соответствии с уровнем поражения разделяют следующим образом: ■ фокальные (мононевропатии, радикулопатии, плексопатии); ■ множественные, или мультифокальные (множественные невропатии); ■ диффузные (полиневропатии) [5]. Нередко встречается комбинация разных форм поражения периферической нервной системы. Выделяют не только симптомную стадию ДПН, но и доклиническую (бессимптомную), когда поражение соматических и автономных нервов выявляется только при обследовании больного (ЭМГ, количественное сенсорное и автономное тестирование) [7, 8]. По течению диабетические невропатии разделяют на острые (краниальные и другие мононевропатии, радикулопатии, радикулоплексопатию, острую сенсорную полиневропатию и др.) и хронические (дистальную сенсомоторную и вегетативную полиневропатию, туннельные невропатии и т. д.).

46

медицинский

■ боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, больше справа, в течение многих лет. Считает себя больной с 1 мая 2013 г., когда почувствовала общую слабость, неприятные ощущения в ногах, которые пациентка плохо вербализирует. Через 2 нед. появилась простреливающая, жгучая боль в правом бедре, усиливающаяся по ночам. Принимала нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) без существенного эффекта. 18 мая не смогла выйти на работу из-за боли. Стала отмечать нарастающую слабость в правом бедре, нога стала «подламываться» при ходьбе, особенно тяжело было ходить по лестнице. С конца мая отметила похудение правого бедра. Обратилась к неврологу по месту жительства. Было выполнено МРТисследование пояснично-крестцового отдела позвоночника с выявлением МР-картины дегенеративных изменений (остеохондроз, спондилоартроз) позвоночника, протрузией межпозвонковых дисков на L2-5 уровнях, небольшого ретролистеза L5 позвонка. Состояние пациентки было расценено как проявление вертеброгенной патологии с корешковым синдромом. Лечилась амбулаторно и стационарно с использованием НПВС, миорелаксантов, Мильгаммы, сосудистой терапии, физиотерапевтического лечения – без эффекта, в связи с чем была госпитализирована в Клинику нервных болезней им. А.Я. Кожевникова. В анамнезе: раннее развитие без особенностей, образование высшее, профессиональных вредностей нет. Хронический гастрит в течение многих лет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, на момент госпитализации вне обострения. Сахарный диабет 2-го типа с 1998 г., на момент поступления декомпенсированный, диету не соблюдала. Аллергоанамнез не отягощен. Из перенесенных операций – аппендэктомия, тонзилэктомия в юношеском возрасте. Вредных привычек не имеет. Гинекологический анамнез без особенностей. Наследственный анамнез: у матери и сестры больной имелся сахарный диабет. Соматический статус без особенностей. В неврологическом статусе при поступлении отмечался парез в проксимальной группе мышц правого бедра (m. iliopsoas, m. quadriceps, приводящие мышцы бедра) до 3 баллов, гипотония, гипотрофия мышц правого бедра (окружность правого бедра на 2 см меньше левого), отсутствие коленного рефлекса справа, положительные синдромы Вассермана, Мацкевича, элементы дизестезии по передней поверхности правого бедра, легкая дистальная гипестезия в стопах с двух сторон. Таким образом, топический диагноз указывал на поражение поясничного сплетения, корешков L2–L4 справа, диффузное поражение периферических нервов ног (преимущественно чувствительных волокон). Лабораторные исследования: Общий анализ крови (от 06.09.2013): WBC 8,5 x 103, RBC 4,73 x 106, HGB 13,6 г/дл, HCT 38,9%, MCV 82,2 фл, MCH 28,8 пг, MCHC 35,0 г/дл, PLT 364 x 103, палочкоядерные – 1, сегментоядерные – 68, базофилы – 0, эозинофилы – 1, лейкоциты – 22, м – 8, плазмоциты – 0; СОЭ 22 мм/ч. Общий анализ мочи (от 09.09.13): плотность 1 023, лейкоциты 1–2 в п/зр, эритроциты – нет, бактерии – нет.

№2

2014

Биохимический анализ крови (от 06.09.2013): ГГТ 23 ед/л, АСТ 16 ед/л, АЛТ 16 ед/л, общий белок 71,3 г/л, альбумин 45,0 г/л, глюкоза 10,9 г/л, креатинин 0,65 мг/дл, азот мочевины 7,8 ммоль/л, общий билирубин 5,0 мкмоль/л, прямой билирубин 9,3 мкмоль/л, триглицериды 3,75 ммоль/л, общий холестерин 7,18 ммоль/л, холестерин-ЛНВП 1,41 ммоль/л, холестерин-ЛПНП 5,0 ммоль/л, холестерин-ЛПОНП 0,75 ммоль/л, КА 4,09, тип гиперлипидемии 2б, КФК 66 ед/л.

HBsAg, HCVAb, РПР, ИФА, ИФА ВИЧ-1,2 антиген/антитела – отрицательно. Ревмопробы (от 06.09.2013): РФ (кач.) – отр., СРБ – отр., антистрептолизин-О – 0 МЕ/мл. Гормоны щитовидной железы: Т3 4,30 пмоль/л, Т4св. – 14,80 пмоль/л, ТТГ – 0,900 мкМЕ/мл, АТ-ТПО – 51,40 МЕ/мл. Гликемический профиль (от 06.09.2013): 08,00 – 11,0 ммоль/л, 12,00 – 14,5 ммоль/л, 16,00 – 10,5 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин – 9,3%. Гликемический профиль (от 11.09.2013): 08,00 – 5,9 ммоль/л, 12,00 – 9,1 ммоль/л, 16,00 – 11,2 ммоль/л, 20,00 – 10,9 ммоль/л. Исследование спинномозговой жидкости: белок – 0,67, глюкоза: 90 мг, цитоз 15/3, лимфоциты – 11, нейтрофилы – 4, атипичные клетки не обнаружены.

Диабетические невропатии разделяют на острые (краниальные и другие мононевропатии, радикулопатии, радикулоплексопатию, острую сенсорную полиневропатию и др.) и хронические (дистальную сенсомоторную и вегетативную полиневропатию, туннельные невропатии и т. д.) Данные дополнительных исследований. МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника (от 11.06.2013): МР-картина дегенеративных изменений (остеохондроз, спондилоартроз) позвоночника. Протрузии межпозвонковых дисков на L2-5 уровнях. Ретролистез L5. МСКТ грудной и брюшной полости: без патологии. По данным стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) имелись признаки поражения проксимальных сегментов двигательных аксонов нервов ног, больше справа (М-ответ с правого бедренного нерва не получен). Отмечалось негрубое поражение дистальных сегментов двигательных и чувствительных волокон нервов ног. С помощью игольчатой электромиографии (ЭМГ) выявлен невральный уровень поражения со снижением средней длительности и увеличение средней и максимальной амплитуды потенциалов двигательных единиц (ПДЕ). Клинический диагноз: асимметричная диабетическая поясничная радикулоплексопатия (асимметричная проксимальная амиотрофия). Дистальная симметричная сенсорная диабетическая полинейропатия. Сахарный диабет 2-го типа, декомпенсированный.

47

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

мультифокальная денервация в параспинальных мышцах ноги, нередко регистрируются фасцикуляции. При электронейрографическом обследовании выявляются признаки аксонопатии, снижение амплитуды М-ответов и чувствительных потенциалов [6, 21, 38]. Описаны случаи двустороннего, неодномоментного поражения сплетений с выраженным повышением белка в ликворе и хорошим эффектом глюкокортикоидной терапии [36]. Проводился дифференциальный диагноз с вертеброгенной патологией, корешковой симптоматикой в виде верхнепоясничного корешкового синдрома, обусловленного дискорадикулярным конфликтом, по поводу которой пациентка длительно амбулаторно наблюдалась и безуспешно лечилась. Возникновение типичной клинической симптоматики у пациентки с декомпенсированным сахарным диабетом с дебютом в виде жгучих невропатических болей с последующим присоединением амиотрофии, выходящей за рамки изолированного поражения корешка, отсутствие вертебрального синдрома, грубых изменений позвоночных структур по данным МРТ, увеличение белка в ликворе позволили исключить участие вертеброгенного фактора в развитии настоящего заболевания. Поражение пояснично-крестцового сплетения, обусловленное компрессией объемными образованиями в ретроперитонеальной области (опухоль, гематома, аневризма аорты и т. п.), было исключено по данным мультиспиральной компьютерной томографии грудной и брюшной полости. Для ишемии мышц бедра вследствие ангиопатии, возникающей при тяжелом СД, характерна несколько иная клиническая картина в виде острой боли мышечного характера, отека бедра. При этом часто поражается четырехглавая мышца, отводящие мышцы и двуглавая мышца бедра. По данным электромиографических методов исследования, обнаруживается мышечный уровень поражения, типично повышение КФК. В круг дифференциально-диагностического поиска была включена также хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, которая достаточно часто встречается у пациентов с сахарным диабетом. При этом заболевании возможно асимметричное начало, типично повышение содержания белка в ликворе, однако данные электромиографии свидетельствуют об асимметричном аксональном поражении проксимальных отделов ноги, в клинически интактных нервах отсутствуют признаки демиелинизирующего поражения. Общие принципы лечения диабетических нейропатий базируются на качественном контроле гликемии, патогенетической терапии, основанной на современных представлениях о механизмах ее формирования, применении симптоматических препаратов при наличии болевого синдрома [4, 5, 7, 8]. Нашей пациентке было проведено лечение: пульс-терапия метилпреднизолоном 1 000 мг №5 внутривенно капельно с коррекцией гликемии путем перевода больной на инсулин; Берлитион® 600 мг №10 внутривенно капельно, в последующем рекомендован пероральный прием препарата по 600 мг в течение 2 мес. Для лечения нейропатических болей использовался прегабалин 150 мг 2 раза в день в сочетании с низкими дозами амитриптилина.

Диабетическая проксимальная амиотрофия встречается у 1% больных невропатией на фоне СД. Чаще развивается у пациентов, страдающих СД 2-го типа с умеренными показателями гликемии, в возрастной группе 50–60 лет, несколько чаще встречается у мужчин. Диабетическая радикулоплексопатия, строго говоря, не относится к полиневропатии и характеризуется мультифокальным поражением корешков, спинномозговых нервов и сплетений, преимущественно на пояснично-крестцовом уровне [21, 32]. Нормализация углеводного обмена лишь у небольшой части больных ведет к регрессу неврологической симптоматики, в то время как у большинства пациентов наблюдается прогрессирование двигательных расстройств [36, 37]. Raff впервые предложил ишемическую теорию этиопатогенеза ДА, обнаружив при постмортальном исследовании препаратов пояснично-крестцового сплетения ишемические инфаркты вследствие микроваскулита [18, 40]. По данным большинства патоморфологических исследований последних лет, в основе патогенеза асимметричной проксимальной амиотрофии лежит аутоиммунное поражение сосудов нервов (эпиневрия, периневрия) с развитием микроваскулитов и периваскулитов, которое приводит к ишемическому повреждению нервов и корешков [14, 18]. Имеются данные о влиянии цитотоксических Т-клеток, активации эндотелиальных лимфоцитов, экспрессии иммунореактивных цитокинов, активации системы комплемента [27]. Описаны случаи инфильтрации полинуклеарами посткапиллярных венул [40]. В нервах и корешках обнаруживаются дезорганизация и дегенерация аксонов, локальные участки демиелинизации, утолщение периневрия, неоваскуляризация, накопление гемосидерина макрофагами [18, 32, 36, 40].

Термин «диабетическая амиотрофия» был предложен Hugh Garland в 1955 г., когда он сообщил о 12 пожилых пациентах с сахарным диабетом 2-го типа Клиническая картина диабетической проксимальной амиотрофии достаточно типична. Начало острое или подострое с интенсивных болей по передней поверхности бедра или пояснице. Вслед за появлением болевого нейропатического синдрома в течение нескольких дней или недель развивается слабость и атрофия передних мышц бедра и мускулатуры тазового пояса. Нарушения чувствительности обычно минимальны или отсутствуют. Боль обычно проходит в течение нескольких недель, но иногда сохраняется 6–9 мес. Парез и атрофия сохраняются много месяцев, иногда сопровождаются необъяснимым снижением массы тела, что часто вызывает подозрение о злокачественной опухоли. Восстановление иногда занимает несколько лет, а у части больных сохраняется резидуальный дефект. Прогноз относительно благоприятен, даже в тяжелых случаях, когда больные на тот или иной срок утрачивают способность к самостоятельному передвижению [14, 21, 25, 32]. Характерно повышение белка в цереброспинальной жидкости, иногда очень значительное [21, 23]. При электромиографии выявляется

48

медицинский №2

2014

ской терапии [7, 8, 12, 15, 29]. На фоне лечения кортикостероидами отмечается повышение уровня глюкозы в крови. С учетом повышения уровня гликемии целесообразен перевод пациентов с СД на инсулин во время лечения кортикостероидами для коррекции гликемии [4]. В патогенезе диабетического поражения периферических нервов важную роль играет оксидативный стресс, обусловленный избыточным образованием свободных радикалов, с одной стороны, и слабостью собственных антиоксидантных систем организма – с другой [1, 8, 9, 19, 29]. Основой патогенетической терапии ДПН являются антиоксиданты – препараты, способные уменьшать оксидативный стресс, действующие на основное звено патогенеза, что позволяет проводить профилактику и лечение поздних осложнений СД. Многочисленные контролируемые клинические исследования показали, что наиболее эффективным препаратом при лечении ДПН является альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, которая способствует уменьшению позитивной и негативной невропатической симптоматики при ДПН. Альфалипоевая кислота (АЛК) является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического применения. Способность АЛК обезвреживать свободные радикалы многократно подтверждена в экспериментальных и клинических исследованиях. Показано, что введение АЛК приводит к улучшению эндоневрального кровотока, снижению содержания фактора агрегации тромбоцитов, увеличению содержания оксида азота, активации синтеза белков теплового шока и синтеза фактора роста нервов. АЛК улучшает как сосудистое обеспечение нервных волокон, так и их метаболизм [1, 2, 8, 9, 19, 34, 35]. Альфа-липоевая кислота при внутривенном введении является единственным средством патогенетической терапии с подтвержденной эффективностью (уровень рекомендаций А) в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях и в метаанализе (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY I и NATHAN II) [34]. Внутривенная терапия АЛК способствует не только регрессу клинической симптоматики, но и улучшает объективные показатели функции периферической нервной системы. При пероральной терапии ДПН используются различные схемы и режимы назначения АЛК. В большинстве случаев пероральная суточная доза АЛК составляет 600–1 800 мг. В исследовании ALADIN впервые был показан дозозависимый эффект тиоктовой кислоты при ДПН, оптимальной дозой признано назначение 600 мг внутривенно [8]. Улучшение, которое наблюдается у больных с ДПН при назначении АЛК, наблюдается как в отношении позитивной невропатической симптоматики (ощущение боли, жжения, онемения и парестезий), так и негативной невропатической симптоматики (неврологического дефицита – снижение чувствительности всех модальностей, рефлексов на ногах и силы мышц ног) и данных электрофизиологических исследований (электромиография, количественное сенсорное и автономное тестирование, вариабельность сердечного ритма) [8, 9, 12]. Учитывая сочетание диабетической проксимальной амиотрофии с дистальной симметричной, преимущественно сенсорной полинейропатией, мы использовали препарат

На фоне лечения отмечалось отчетливое быстрое улучшение в виде нарастания силы в проксимальной группе мышц правого бедра до 5 баллов. Болевой синдром значительно уменьшился (до 1–2 баллов по ВАШ), сохраняются невыраженные боли в правом бедре, которые носят смешанный характер (преимущественно скелетно-мышечные боли) на фоне нарастания силы в ноге и увеличения двигательной нагрузки, а также резидуальный невропатический компонент в виде небольшого жжения и парестезий.

Общие принципы лечения диабетических нейропатий базируются на качественном контроле гликемии, патогенетической терапии, основанной на современных представлениях о механизмах ее формирования, применении симптоматических препаратов при наличии болевого синдрома Учитывая ведущую роль аутоиммунного поражения сосудов проксимальных отделов нервов и корешков в развитии данной патологии, традиционно проводится иммуносупрессивная терапия. Наиболее часто используется метилпреднизолон в виде пульс-терапии 1 000 мг внутривенно капельно в течение 5 дней. Большинство авторов сообщают о наибольшей эффективности применения глюкокортикоидов на ранних стадиях заболевания (в первые 3 мес.) [14, 21, 22, 24, 25, 28, 37]. Имеются данные об эффективности внутривенного введения иммуноглобулина у пациентов с ДА, не ответивших на терапию глюкокортикоидами и антиконвульсантами [31, 33]. Обсуждается применение плазмафереза и цитостатиков [4, 14, 18, 24, 40]. В Кохрановском обзоре за 2009–2012 гг. не было получено убедительных доказательств эффективности иммуносупрессорной терапии в лечении проксимальной асимметричной амиотрофии в связи с недостаточным количеством адекватно проведенных рандомизированных двойных слепых исследований [16]. В исследованиях влияния уровня гликемии на развитие поражения периферической нервной системы было показано, что длительное поддержание нормогликемии у больных СД приводит к увеличению активности собственной антиоксидантной системы, уменьшению выраженности оксидативного стресса и улучшению функции соматических и автономных нервов [8, 10, 12, 15, 20]. Исследование DCCT (Diabetes Controland Complications Trial) продемонстрировало наличие прямой корреляции между контролем гликемии и диабетическими осложнениями в течение пятилетнего периода наблюдения при диабете 1-го типа. Интенсивная терапия инсулином больных СД может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, хотя не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики. Безусловно, хороший контроль СД является необходимым условием для обеспечения максимальной эффективности патогенетиче-

49

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

НЕВРОЛОГИЯ

cовет Берлитион® (Berlin-Chemie/A.Menarini), действующее вещество тиоктовая (альфа-липоевая) кислота. Берлитион® вводился внутривенно капельно в дозе 600 мг в течение 10 дней с последующим назначением в виде таблеток в дозе 600 мг ежедневно утром до еды в течение 2 мес. Берлитион® представляет собой рацемическую смесь R(+)- и S(-)-изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо – в липофильных растворителях, что позволяет ей проникать через билипидный слой мембран в цитоплазму клеток. Вводимая в организм АЛК восстанавливается до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты за счет своего антиоксидантного действия – уменьшения содержания свободных радикалов, в т. ч. супероксида. Фармакокинетические характеристики Берлитиона® при внутривенном введении не отличаются у здоровых людей и больных СД. Выявлена линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата в диапазоне от 200 до 1 200 мг [8, 9]. При приеме таблеток у здоровых людей линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50–600 мг. Из плазмы АЛК поступает в ткани, в т. ч. периферические нервы, где аккумулируется, особенно после многократных приемов препарата. Исследование биодоступности таблетированной формы АЛК у здоровых людей и больных СД в зависимости от приема таблеток на пустой желудок или сразу после завтрака показало, что пища может значительно снижать максимальную концентрацию АЛК в плазме и увеличивать время до пика концентрации. В этой связи таблетки Берлитиона® следует принимать сразу после

№2

2014

сна за 30–45 мин до приема пищи. Не выявлено влияния на фармакокинетику АЛК патологии печени, которая часто наблюдается у больных СД 2-го типа. Не наблюдается фармакокинетического взаимодействия Берлитиона с сахароснижающими препаратами. Обычно больные хорошо переносят препараты АЛК. Тем не менее у части пациентов отмечаются различные нежелательные явления, затрудняющие соблюдение предписанной схемы лечения (изжога, тошнота). Чаще нежелательные явления наблюдаются при однократном приеме больших доз АЛК. В подобной ситуации для улучшения переносимости АЛК суточную дозу препарата обычно делят на два-три приема [9, 11].

Берлитион® представляет собой рацемическую смесь R(+)- и S(-)-изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо – в липофильных растворителях, что позволяет ей проникать через билипидный слой мембран в цитоплазму клеток Для лечения нейропатических болей при диабетическом поражении используется габапентин, прегабалин, фенитоин, карбамазепин, трициклические антидепрессанты, местно – капсаицин [7, 12, 13, 17]. В представленном клиническом случае мы использовали сочетание небольших доз прегабалина и амитриптилина с хорошим положительным эффектом. При развитии мышечной слабости необходимо проведение ранних реабилитационных мероприятий.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: SymptomaticDiabeticNeuropathy (SYDNEY) Trial. Фарматека. 2004, 11(88): 69-73.

2. Бреговский В.Б., Посохина О.В., Карпова И.А. Предикторы эффективности лечения диабетической полинейропатии нижних конечностей альфа–липоевой кислотой. Терапевтич. архив. 2005. 10: 15-19.

3. Вейн А.А., Горбачева Ф.Е., Крутик З.И. Острая полирадикулоневропатия у больных сахарным диабетом. VIII Всесоюзный съезд невропатологов, психиатров и наркологов: тез. докл. М., 1988: 24-26.

4. Горбачева Ф.Е., Алексеева М.Е., Зиновьева О.Е. и др Диабетическая амиотрофия: подходы к лечению. Неврологический журнал. 1997, 72(4): 34-36.

5. Левин О.С. Полинейропатии. МИА, 2005.

6. Руководство для врачей. Болезни нервной системы. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., издание второе, 2001.

7. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. Неврологический журнал. 2001, 6: 47-54.

8. Строков И.А., Строков К.И., Албекова Ж.С. Взгляд невролога и эндокринолога на вопросы лечения диабетической полиневропатии. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2011, 4: 4-13.

9. Строков И.А., Строков К.И., Ахмеджанова Л.Л., Албекова Ж.С. Использование препаратов альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической полинейропатии. Международный эндокринологический журнал, 1 (25), 2010.

10. Супонева Н.А., Пирадов М.А. Поражение периферической нервной системы при сахарном диабете.

11. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. Оценка эффективности различных режимов пероральной терапии альфа-липоевой кислотой болевой формы диабетической периферической полинейропатии. Сахарный диабет.

2010, 2: 3–7.

12. Apfel SC, Asbury AK, Bril V, Burns TM et al. Panel on Endpoints for Diabetic Neuropathy Trials. Positive neuropathic sensory symptoms as endpoints in diabetic neuropathy trials. J Neurol Sci. 2001, 189: 3–5.

13. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol.

2006, 13: 1153–69.

14. Bhanushali MJ, MuleySA.Diabetic and non-diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy. Neurol India. 2008 Oct-Dec, 56(4): 420-5.

15. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC et al. American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005, 28: 956-962. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

50

медицинский

cовет

№2

2014

Е.Ю. СУСЛОВА 1, О.А. ЧЕРНЕНКО 2, к.м.н., А.И. ИСАЙКИН 1, к.м.н., Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 1 Кафедра нервных болезней лечебного факультета 2 Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова

ПРИЧИНЫ, ДИАГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ НЕВРОЛОГИЯ

ХРОНИЧЕСКОЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ БОЛИ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ

Ведение пациентов с болью в нижней части спины является актуальной проблемой современной медицины. Рассматриваются основные причины, принципы диагностики и лечения пациентов с хроническими неспецифическими болями в нижней части спины с точки зрения доказательной медицины. Отмечается высокая эффективность медикаментозного лечения с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов, слабых опиоидов, антидепрессантов, лечебной физкультуры, когнитивно-поведенческой терапии в качестве компонентов мультидисциплинарного лечения. Ключевые слова: хроническая боль в нижней части спины, нестероидные противовоспалительные препараты, декскетопрофен

специфическую природу проводят лабораторные и инструментальные обследования (рентгенография, рентгеновская компьютерная томография – КТ, магнитно-резонансная томография – МРТ, электронейромиография и др.). При исключении специфических причин и отсутствии признаков компрессии корешка хронический болевой синдром в нижней части спины расценивается как хроническая неспецифическая БНЧС (ХНБНЧС) [2, 3, 7].

АКТУАЛЬНОСТЬ, ПРИЧИНЫ И ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ

Боль в нижней части спины (БНЧС) – одна из наиболее распространенных проблем современного человека. Она занимает одно из ведущих мест среди причин обращения к врачу и нетрудоспособности у лиц различного возраста [1, 2]. По продолжительности выделяют острую (до 6 нед.), подострую (6–12 нед.) и хроническую (более 12 нед.) боль. Согласно классификации G. Waddell 1987 г., рекомендованной рабочей группой Европейской федерации неврологических обществ по ведению пациентов с хроническими болевыми синдромами в нижней части спины, выделяют несколько групп патологических состояний, которые могут являться причинами БНЧС [3]: Специфические болезни позвоночника: остеопороз, опухоли (первичные и метастатические), компрессионные переломы, инфекционные заболевания, аутоиммунные воспалительные процессы, миеломная болезнь. Также у пациентов, особенно в пожилом и старческом возрасте, необходимо исключать иррадиацию боли от внутренних органов [4, 5]. Корешковая боль (невропатическая), в основе которой лежит компрессия спинномозгового корешка в результате сдавления экструзией диска или диско-остеофитным комплексом или при спондилолистезе. Болевой синдром при поражении корешка сопровождается парезами индикаторных мышц, чувствительными расстройствами, выпадением рефлексов [2, 5, 6]. Неспецифическая БНЧС (более 85% случаев острой БНЧС) не связана с поражением корешков спинного мозга и специфическими заболеваниями позвоночника. Формирование неспецифической БНЧС вызвано патологией мышечно-суставно-связочного аппарата. Диагностика неспецифической БНЧС основана на исключении специфических причин и поражения спинномозговых корешков и включает в себя неврологический, невроортопедический, соматический осмотр. При подозрении на

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ БОЛИ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ (ХНБНЧС)

Терапия ХНБНЧС должна быть направлена как на уменьшение интенсивности болевого синдрома, так и на улучшение качества жизни пациента. С позиции доказательной медицины наиболее эффективным вариантом лечения пациентов с ХНБНЧС является мультидисциплинарный подход, который применяется в современных клиниках Западной Европы в виде амбулаторной и стационарной помощи. При этом в терапии участвуют врачи нескольких специализаций: невролог, психолог, физиотерапевт. Мультидисциплинарное лечение включает в себя рациональное назначение лекарственных средств, комплекс физических упражнений, эргономичную организацию рабочего места, просвещение пациента по поводу его заболевания, поведенческие компоненты. Рационализация медикаментозной терапии включает в себя адекватное обезболивание при усилении болевого синдрома с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или слабых опиоидов, применение при необходимости антидепрессантов и миорелаксантов. При этом необходимо учитывать не только вероятные положительные результаты применения препаратов, но и спектр возможных побочных явлений. Также применяют локальное инвазивное воздействие на фасеточные суставы, болезненные точки в мышцах и сухожилиях, мануальную терапию, массаж, различные физиотерапевтические процедуры, акупунктуру [8]. Комплексное лечение также включает обучение пациента приемам и упражнениям для предотвращения или облегчения рецидивов болей. Необходимо также учитывать, что при увеличении длительности заболевания увеличивает-

52

медицинский

ся роль психологических факторов в течении ХНБНЧС. При проведении ряда исследований описаны убедительные доказательства того, что комплекс междисциплинарной биопсихосоциальной реабилитации с функциональным восстановлением уменьшает боль и улучшает функциональное состояние пациентов с ХНБНЧС, при этом более насыщенные программы более результативны в плане возобновления трудовой деятельности (уровень доказательности А).

№2

2014

энантиомера кетопрофена – препарата из группы производных пропионовой кислоты с хорошо изученными обезболивающими и противовоспалительными свойствами. Существуют два энантиомера кетопрофена – левовращающий (R-кетопрофен) и правовращающий (S-кетопрофен), которые имеют сходную химическую структуру и отличаются физическими характеристиками (трехмерной пространственной конфигурацией молекулы и направлением вращения плоскости поляризации света) и фармакологическими свойствами. Показано, что способностью ингибировать изоферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 обладает S-кетопрофен, в то время как левовращающий энантиомер R-кетопрофен лишен подобной активности. В отличие от кетопрофена, представляющего собой рацемическую смесь двух энантиомеров в соотношении 50 : 50, Дексалгин® содержит 99,9% правовращающего энантиомера S-кетопрофена, поэтому его анальгетическая активность в два раза выше, чем у кетопрофена [26–28]. Предположительно, декскетопрофен действует как на периферическом уровне, т. е. в месте поражения, так и на центральном (спинальный, супраспинальный и центральный уровень), блокируя передачу болевых импульсов в ЦНС путем ингибирования синтеза простагландинов [29, 30]. Препарат выпускается как в инъекционной, так и в таблетированной форме. Трометамоловая соль, входящая в состав препарата Дексалгин®, улучшает фармакокинетику таблетированной формы и обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта [28]. В период острого болевого синдрома назначают инъекции препарата Дексалгин®, в дальнейшем рекомендуется прием препарата в виде таблеток. При пероральном приеме максимальная концентрация декскетопрофена в сыворотке достигается через 15–60 мин, обезболивающий эффект наступает через 30 мин и продолжается в течение 4–6 ч. Препарат на 99% связывается с белками, основное его количество (после связывания с глюкуроновой кислотой) выводится из организма почками. В клинических исследованиях пациентам с острой и хронической болью назначали декскетопрофена трометамол перорально. Результаты подтвердили высокую обезболивающую эффективность и хороший профиль безопасности препарата [24–26].

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Для лечения ХНБНЧС применяют различные лекарственные препараты. При этом доказанной эффективностью обладают НПВП, слабые опиоиды, антидепрессанты, миорелаксанты. НПВП (декскетопрофен, мелоксикам, напроксен, диклофенак, коксибы и др.) – одни из наиболее часто назначаемых ЛС для лечения пациентов с БНЧС. НПВП назначают во время обострения болевого синдрома для воздействия на периферические механизмы формирования боли. Их эффективность в терапии хронической боли в спине считается доказанной (уровень доказательности А). Известно, что механизм действия НПВП заключается в ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которая участвует в метаболизме арахидоновой кислоты. Существуют как минимум две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2); при этом ЦОГ-2 в норме не присутствует, но образуется в воспалительном очаге. Противовоспалительный эффект НПВП в первую очередь связан с ингибированием ЦОГ-2. В то же время развитие побочных эффектов лечения связано преимущественно с ингибированием физиологической изоформы ЦОГ-1. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами этих препаратов являются желудочно-кишечные осложнения – торможение синтеза простагландинов в слизистой оболочке уменьшает опосредованную простагландинами выработку защитной слизи и бикарбонатов, что приводит к появлению эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией (риск возникновения побочных эффектов увеличивается с возрастом) [8]. В связи с этим НПВП должны назначаться на короткий срок – 5–10 дней [9]. Изучение механизмов действия НПВП явилось стимулом к созданию новых препаратов с более низкой частотой развития побочных эффектов. Были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые весьма эффективны и реже вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, что было показано в ходе многочисленных клинических исследований [18–20]. Однако следует отметить, что анальгетический потенциал селективных ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с неселективными НПВП далеко не всегда достаточен [21, 22]. Кроме того, крупномасштабные исследования показали, что селективные ЦОГ-2 ингибиторы могут вызывать сердечно-сосудистые осложнения. Среди неселективных НПВП особого внимания со стороны клинициста заслуживает препарат Дексалгин® (декскетопрофен). Дексалгин® (декскетопрофена трометамол) представляет собой водорастворимую соль правовращающего

При исключении специфических причин и отсутствии признаков компрессии корешка хронический болевой синдром в нижней части спины расценивается как хроническая неспецифическая БНЧС Слабые опиоиды (Трамадол) способны облегчить боль при ХНБНЧС. По поводу сильных опиоидов данных недостаточно. Из-за наличия побочных эффектов в виде головокружения, повышенного потоотделения, снижения потенции, запоров и риска развития зависимости рекомендовано ограниченное применение этих препаратов. Среди антидепрессантов наиболее хорошо изучены трициклические антидепрессанты (ТЦА) с норадренергическим и серотонинергическим механизмами действия. Эти препараты блокируют обратный захват нейромедиаторов: норэпи-

53

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

хологическими расстройствами, «болевым» поведением). Поэтому лечение хронической неспецифической БНЧС основано на снижении инвалидизации человека путем изменения окружающих обстоятельств и его когнитивных процессов. КПТ направлена на выявление и изменение т. н. «неадаптивных» мыслей пациентов по поводу их жалоб [12, 13], т. е. представлений о причинах возникновения, возможности излечения и контроля над болью, ожиданиях от тактики лечения. Основа КПТ – выявление и помощь в осознании пациентом этих «неадаптивных» мыслей и способов поведения и замена их на «адаптивные» стратегии управления болью. Существуют убедительные доказательства того, что поведенческая терапия является более эффективной при лечении хронической неспецифической БНЧС в плане уменьшения болевого синдрома, улучшения функционального состояния и достижения поведенческих результатов, а также уменьшения сроков нетрудоспособности, чем ее имитация или отсутствие лечения (уровень доказательности А) [8, 12–15]. Описаны данные, свидетельствующие о том, что мануальная терапия превосходит по эффективности ее имитацию, имеет не меньшую эффективность, чем лекарственная терапия. Мануальные приемы должны исключать грубые манипуляции на позвоночнике, хотя мягкие мышечно-энергетические техники на связочно-мышечно-суставном аппарате, такие как постизометрическая релаксация мышц, оправданны. Сочетание массажа с корригирующими упражнениями и обучением пациента может быть более результативным, чем изолированная методика [8].

нефрина и серотонина и вследствие этого модулируют болевые ощущения. Другая группа препаратов – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), например флуоксетин, пароксетин, циталопрам, при лечении депрессии имеют более благоприятный спектр побочных эффектов, чем ТЦА. По данным нескольких литературных обзоров, ТЦА и тетрациклические антидепрессанты в рандомизированных контролируемых исследованиях показали свою высокую эффективность при лечении хронической неспецифической БНЧС, в то время как СИОЗС были неэффективными [8]. Анальгетический эффект антидепрессантов не зависит от наличия или отсутствия сопутствующей депрессии [2]. Среди побочных эффектов встречаются сонливость, сухость во рту, головокружение и запоры. Противопоказаниями для применения антидепрессантов являются беременность, хроническая обструктивная болезнь легких, патология почек, глаукома и сердечная недостаточность. Из группы миорелаксантов при БНЧС наиболее часто применяются толперизон, тизанидин, баклофен, которые действуют на уровне спинного мозга или ствола головного мозга. Наиболее эффективным в отношении уменьшения болевого синдрома считается их сочетание с НПВП. Бензодиазепиновые миорелаксанты преимущественно используются в качестве транквилизаторов, снотворных, седативных, противосудорожных средств и гораздо реже – для расслабления скелетных мышц. Побочные эффекты миорелаксантов включают тошноту, сонливость, головокружение, обратимое снижение функции печени и зависимость (только для бензодиазепинов).

Дексалгин® (декскетопрофена трометамол) представляет собой водорастворимую соль правовращающего энантиомера кетопрофена – препарата из группы производных пропионовой кислоты с хорошо изученными обезболивающими и противовоспалительными свойствами

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Лечебная гимнастика (ЛГ) – комплекс специализированных статических и/или динамических упражнений с возможным добавлением дополнительной нагрузки, предназначенных для лечения БНЧС. Проведено большое количество разнообразных исследований, изучавших эффективность различных комплексов упражнений в отношении БНЧС. Во многих из них отмечаются значительные преимущества этого вида терапии по сравнению с физиотерапевтическим лечением, мануальной терапией, имитацией ЛГ (уровни доказательности А, В). При этом эффективны как индивидуальные, так и групповые занятия. Отмечается уменьшение болевого синдрома, снижение количества дней нетрудоспособности, улучшение функционального состояния. ЛГ можно рассматривать в качестве одного из основных методов лечения ХНБНЧС [2, 8]. Наилучшие результаты при этом достигаются при сочетании лечебной гимнастики с когнитивноповеденческой терапией в рамках мультидисциплинарного подхода (будет рассмотрено ниже). Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) включает процедуры, направленные на изменения в познании и поведении человека. Основание применения такого подхода состоит в том, что у пациентов с хронической неспецифической БНЧС болевая инвалидизация вызвана не только патологией позвоночника, но и психологическими и социальными факторами (взглядами и зачастую ложными убеждениями пациента, пси-

ИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Лекарственные блокады включают инъекции глюкокортикостероидов и/или анестетиков в область триггерных точек мышц, крестцово-подвздошных сочленений (КПС), фасеточных суставов, эпидуральное пространство. Они оказывают положительный эффект в плане уменьшения болевого синдрома преимущественно в остром периоде, при хронической неспецифической БНЧС они несколько менее эффективны. Блокады фасеточных суставов могут использоваться также в качестве диагностики фасеточного синдрома [8]. Радиочастотные методы лечения, включающие радиочастотную денервацию фасеточных суставов с целью термического разрушения нервных волокон КПС (при положительном эффекте от ранее произведенной блокады с местным анестетиком) являются сомнительно эффективными для лечения хронической неспецифической БНЧС (уровень доказательности С) [2, 8].

54

медицинский №2

2014

стране, однако они также не доказали свою эффективность. Таким образом, наиболее эффективен для лечения хронической неспецифической БНЧС т. н. мультидисциплинарный подход, который включает в себя ЛС (НПВП, слабые опиоиды, антидепрессанты, миорелаксанты, локальное введение ЛС) и нелекарственные методы (лечебная гимнастика, КПТ, мягкие мануальные техники). Важно отметить, что в каждом конкретном случае требуется индивидуальный подход к лечению пациента с участием невролога, психолога, специалиста по лечебной гимнастике, физиотерапевта, лучше всего в специализированном на лечении боли в спине отделении, которых в нашей стране очень мало.

Хирургическое лечение в основном имеет показания к применению при наличии специфических заболеваний (опухоль, травма, миелопатический синдром) и дискогенной радикулопатии. Внутридисковое введение препаратов и радиочастотная внутридисковая термокоагуляция не показали своей терапевтической эффективности. Механическое вытяжение поясничного отдела позвоночника, использование ортопедических корсетов не эффективно, при этом может приводить к определенным побочным эффектам. Физиотерапевтические неинвазивные процедуры, такие как лазерная, интерференционная, тепловая, ультразвуковая терапия, накожная электрическая стимуляция нервов, значительно распространены в нашей ЛИТЕРАТУРА

Парфенов В.А. Причины, диагностика и лечение боли в нижней части спины. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2009, 1: 19-22. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боль в спине. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. Вахнина Н.В. Хроническая пояснично-крестцовая боль: диагностика и лечение. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2010, 3: 30-34. Цурко В.В. Пожилой возраст и боль в спине. Сonsilium Medicum, 2006, 8: 35-37. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Основные синдромы поражения нервной системы. В книге: Болезни нервной системы / под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М.: Медицина, 2001. Т. 1: 106-124.

6. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боли в спине и конечностях. В книге: Болезни нервной системы. Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана М.: Медицина, 2005. Т. 2. С 306-331.

7. Aoki Y, Sugiura S, Nakagawa K еt al. Evaluation of nonspecific low back pain using a new detailed visual analogue scale for patients in motion, standing, and sitting: characterizing nonspecific low back pain in elderly patients. Pain Research and Treatment, 2012: 1-4.

8. Ferrell B, Argoff CE, Epplin J. et al. Pharmacological management of persistent pain in older persons. American geriatrics society panel on the pharmacological management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc., 2009, 57 (8): 1331-46.

9. European guidelines for the management of chronic nonspecific low back pain. Eur Spine J., 2006, 15 (Suppl. 2): 192–300.

10. Birbara CA, Puopolo AD, Munoz DR. et al. Treatment of chronic low back pain with etoricoxib, a new cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor: improvement in pain and disability - a randomized, placebo-controlled, 3-month trial. J Pain, 2003, 4(6):307-15.

11. Kaplan-Machlis В, Klostermeyer BS. The cyclooxigenase-2 inhibitors: safety and effectiveness. Ann. Pharmacotherapy, 1999, 33:979-988.

12. Мелкумова К.А. Когнитивно-поведенческая психотерапия при лечении хронической боли. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2010, 1: 9-13.

13. Robert J. Gatchel, Kathryn H. Rollings. Evidence informed management of chronic low back pain with cognitive behavioral therapy. Spine J., 2008, JanFeb, 8(1): 40-44.

14. Staal JB, Hlobil H, Twisk JW et al. Graded activity for low back pain in occupational health care: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 2004, 140(2): 77-84.

15. Sveinsdottir V, Eriksen HR, Reme SE. Assessing the role of cognitive behavioral therapy in the management of chronic nonspecific back pain. J Pain Res., 2012, 5: 371-380.

16. Brooks P, Emery P, Evans JE. et al. Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxigenase-l and cyclooxigenase-2.

RheumatoL, 1999, 38: 779-788.

17. Feldman M, McMachon AT. Do cyclooxigenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal antimflammatory drugs, with less gastrointerstinal toxicity. Ann. Intern. Med., 2000, 132: 134-143.

18. FitzGerald GA, Partono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxigenase–2. N Engl J. Med., 2001, 345: 433-442.

19. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB. et al. Controversies in COX–2 selective inhibition. J. Rheumatology, 2002, 29: 1501-1510.

20. Strand Y, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxigenase–2 inhibitors. Arthritis Care Res., 2002, 47: 349-255.

21. МcCormack K, Urquhat E. Correlation between non–steroidal anti–inflammatory drug efficacy in a clinical pain model and the dissociation of their anti–inflammatory and analgesic properties in animal model. Clin. Drug. Invest., 1995, 9: 88-97.

22. Bannwarth B, Demotes–Mainard F, Schaeverbeke T. et al. Central analgesic effects of aspirin–like drugs. Fund. Clin. Pharm., 1995, 9: 1-7.

23. Ветшев П.С., Ветшева М.С. Принципы аналгезии в раннем послеоперационном периоде. Хирургия, 2002, 12: 49-52.

24. Marenco JL, Perez M, Navarro FJ. et al. A multicentre, randomised, double-blind study to compare the efficacy and tolerability of dexketoprofen trometamol versus diclofenac in the symptomatic treatment of knee osteoarthritis. Clin. Drug Invest., 2000, 19: 247-56.

25. Rodriguez MJ, Contreras D, Galvez R et al. Double-blind evaluation of short-term analgesic efficacy of orally administered dexketoprofen trometamol and ketorolac in bone cancer pain. Pain, 2003, 104: 103-10.

26. McGurk M, Robinson P, Rajayogeswaran V et al. Clinical comparison of dexketoprofen trometamol, ketoprofen, and placebo on dental pain. J. Clin.

Pharmacol., 1998, 38 (12 Suppl.): 46-54.

27. Ezcurdia M, Cortejoso FJ, Lanzon R. et al. Comparison of the efficacy and tolerability of dexketoprofen and ketoprofen in the treatment of primary dysmenorrhea. J. Clin. Pharmacol., 1998, 38 (12 Suppl.): 65-73.

28. Beltran J, Martin-Mola E, Figueroa M. et al. Comparison of dexketoprofen trometamol and ketoprofen in the treatment of osteoarthritis of the knee. J. Clin. Pharmacol., 1998, 38 (12 Suppl.): 74-80.

29. Carabaza A, Cabré F, García AM, Rotllan E, García ML, Mauleón D. Stereoselective inhibition of rat brain cyclooxygenase by dexketoprofen. Chirality, 1997, 9(3): 281-285.

30. Mazario J, Roza C, Herrero JF. The NSAID dexketoprofen trometamol is as potent as mu-opioids in the depression of wind-up and spinal cord nociceptive reflexes in normal rats. Brain Research., 1999, Jan 23, 816(2): 512-7.

1.

2.

3.

4.

5.

55

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2014 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» –

профессиональный журнал для практикующих врачей различных специальностей. Периодичность выхода – 18 номеров в год. Стоимость годовой подписки на 2014 год – 6 534 руб. Стоимость подписки на I полугодие 2014 года – 3 630 руб. Вы можете оформить подписку на журнал в любом почтовом отделении России по каталогам: «Газеты, Журналы» Агентства «Роспечать» индексы 48562, 70223 «Пресса России» индекс 27871 «Каталог российской прессы Почта России» индекс 35610 ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (8312) 30-22-63

ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89

у наших партнеров – альтернативных подписных агентств:

ООО «ИнформСервис», тел. (495) 7294700 тел. (495) 6518219

ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com

ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru

ООО «Деловые издания», тел. (495) 6855978 ООО АП «Деловая пресса», тел. (495) 665-68-92 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03

По всем интересующим вопросам обращайтесь в отдел подписки ■ по телефону (495) 780-34-25; ■ по факсу: (495) 780-34-26; ■ по email: podpiska@remedium.ru ЛЬГОТНАЯ ПОДПИСКА СО СКИДКОЙ через Интернет: www.remedium.ru, на выставках и семинарах e-mail: podpiska@remedium.ru СЧЕТ № МС/900-14 №

Наименование товара

1

Подписка на журнал «Медицинский совет» №1–18 (январь – декабрь) 2014 год.

Ед. измерения

Кол-во

комплект

1

Цена, руб.

6 534,00

Итого

6 534,00

В т.ч. НДС 10%

594,00

Сумма к оплате

6 534,00

К оплате: шесть тысяч пятьсот тридцать четыре рубля 00 коп.

Р Ру ко Руководитель предприятия_____________________(Косарева Т.В.)

ОБРАЗЕЦ ЗАПОЛНЕНИЯ ЗАПОЛНЕН ПЛАТЕЖНОГО ПОРУЧЕНИЯ Получатель: ИНН7718825272\771801001 ООО «Ремедиум» Банк получателя: ОАО «Сбербанк России» г. Москва

р/счет

40702810938290019569

БИК

044525225

К/Сч. №

30101810400000000225

медицинский

cовет

№2

2014

О.М. СМИРНОВА, д.м.н., профессор, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ

И НЕАЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Представлен литературный обзор по проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), включающий данные об эпидемиологии, патогенезе, клинических особенностях, диагностике и лечении при сахарном диабете. Приведены данные о влиянии сахароснижающей терапии на прогрессирование или обратное развитие НАЖБП. патит (НАСГ) с повышенным фиброзом, затем к развитию цирроза и печеночной недостаточности в финале [1]. Безопасным количеством алкоголя в сутки считается: ■ 30 г алкоголя для мужчин и 20 г для женщин ■ 350 мл пива ■ 120 мл вина ■ 45 мл крепких напитков Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени, включающий в себя три ее основные формы: жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и цирроз (как исход прогрессирующего НАСГ). Редко исходом НАСГ может являться гепатоцеллюлярная карцинома. Морфологическим критерием жирового гепатоза является содержание триглицеридов в печени свыше 5–10% сухой массы. Содержание ТГ при НАЖБП может достигать 40% от массы печени (при норме около 5%). НАЖБП зачастую является компонентом других заболеваний, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение, и вносит свой вклад в распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения.

Ключевые слова: сахарный диабет, неалкогольная болезнь печени, гепатопротекторы, сахароснижающие препараты

В

первые Ludwig с соавт. в 1980 г. опубликовали данные исследования биоптатов печени с типичной морфологической картиной алкогольного гепатита у больных без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах и сформулировали понятие «неалкогольный стеатогепатит» [1]. В течение последнего десятилетия жировая болезнь печени (НАЖБП) стала одной из наиболее обсуждаемых тем гастроэнтерологической и терапевтической практики. Этот термин обозначает феномен, при котором в печени происходит накопление жира, преимущественно триглицеридов и ЛПОНП, в меньшей степени холестерина и ЛПНП. Жировая болезнь печени не имеет шифра в МКБ-10 и, по сути, является клинико-морфологическим понятием, объединяющим целый ряд социально значимых заболеваний, при которых жировая инфильтрация является ранним и чувствительным маркером глубоких нарушений метаболизма [2].

НАЖБП – самая частая причина нарушения печеночных проб; у взрослых лиц в США данное заболевание является причиной 70% бессимптомного повышения уровня трансаминаз

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

НАЖБП – самая частая причина нарушения печеночных проб; у взрослых лиц в США данное заболевание является причиной 70% бессимптомного повышения уровня трансаминаз. В популяционном исследовании, в котором использовалась высокочувствительная методика – МР-спектроскопия, с включением 2 287 пациентов (США) было показано, что распространенность НАЖБП составляет 32%. Менее чувствительные методы, такие как ультразвуковое обследование, в популяционных исследованиях в Японии, Китае и Италии выявили показатель распространенности на уровне от 13 до 25%. НАЖБП не ограничивается только взрослыми; 10% детей и подростков в США также страдают НАЖБП. Распространенность ожирения среди пациентов с НАЖБП находится в диапазоне 61–100%, а дислипидемии – 27–67%. Среди тяжело больных пациентов с ожирением, которым планируется проведение бариатрических вмешательств, НАЖБП выявляется в 90% случаев. Истинная распространенность НАЖБП неизвестна, однако, по оценкам последних

Наиболее частыми причинами являются злоупотребление алкоголем, сахарный диабет и морбидное ожирение с нарушением толерантности к глюкозе [2]. Бессимптомное течение заболевания, трудности его диагностики, отсутствие единой концепции лечения НАЖБП – актуальные проблемы, требующие более углубленного изучения и заслуживающие пристального внимания широкого круга специалистов. ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Неалкогольная жировая болезнь печени – распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. НАЖБП включает спектр состояний, начиная от простого стеатоза через воспалительный стеатоге-

57

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

медицинский

исследований, распространенность НАЖБП и НАСГ среди общего числа населения может достигать 20–24 и 3% соответственно. Проведенные исследования показали, что при заболеваниях, сочетающихся с инсулинорезистентностью, характерные изменения со стороны печени выявляются в 74% случаев. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – заболевание, для которого характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите, – жировая дистрофия (ЖД) с воспалительной реакцией и фиброзом; однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени. До сих пор не выяснены точные механизмы фиброгенеза печени. Фиброз выявляется у 20–37% пациентов с НАЖБП. У 20% из них в течение 20 лет формируется цирроз с развитием печеночно-клеточной недостаточности. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60–80% криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ. Установлено, что сочетание сахарного диабета 2-го типа (СД 2) и неалкогольного стеатогепатита в 2–2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, у больных с НАЖБП в сочетании с СД и без диабета установлена более высокая распространенность ССЗ, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ. Вторичное поражение печени возможно под воздействием многих причин: приема ряда лекарственных препаратов, нутрициологических факторов, хирургических вмешательств, метаболических или генетических, токсических и др.

№2

2014

ПАТОГЕНЕЗ

В норме печень только перерабатывает поступающие с пищей ингредиенты и осуществляет их разрушение, синтез новых соединений и выделение (рис. 1). У здоровых в печени не должно задерживаться более 5% триглицеридов. Однако при патологии происходит отложение избыточного количества липидов в печени. Существует несколько моделей патогенеза НАЖБП. Наиболее распространенная модель патогенеза – это теория «двух ударов»: ■ первым ударом служит печеночная аккумуляция триглицеридов, ■ вторым – ответ гепатоцита гибелью и формированием рубца. Альтернативной гипотезой является гипотеза «множественных параллельных ударов» с участием воспаления [3]. Согласно ей в развитии НАЖБП последовательно принимают участие многие факторы: ■ инсулинорезистентность (дисбаланс движения липидов между печенью и жировой тканью), ■ липотоксичность (результат повреждения и гибели гепатоцита под действием СЖК и их метаболитов), ■ стресс эндоплазматического ретикулума (дефицит «упаковывающих» белков в ЭПР приводит к гепатоцеллюлярному воспалению и активации продукции свободных радикалов кислорода), ■ взаимосвязи адипоцитов и гепатоцитов, ■ адипоцитокины (TNF, IL-6, Leptin, Adiponectin – белки воспаления, генерируемые висцеральным жиром), ■ генетика (испанцы, жители азиатских стран, более предрасположены к НАЖБП, чем кавказоиды и афроамериканцы) [4].

Рисунок 1. Обмен липидов в норме

ПОСТУПЛЕНИЕ С ПИЩЕЙ

Метаболизм глюкозы Метаболизм аминокислот

Ацетил-СоА

Эстерификация

Жирные кислоты

Триацилглицериды Фосфолипиды Гликолипиды Сфинголипиды Простагландины Простациклины Тромбоксаны

Липогенез

Окисление

Жиры

Кетогенез

Углеводы

СИНТЕЗ

Липиды Липолиз

Белки

Холестерин

Биосинтез холестерола

Желчные кислоты

Стероидные гормоны

ВЫВЕДЕНИЕ

ТРАНСПОРТ

РАЗРУШЕНИЕ

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

cовет

Соли желчных кислот Нейтральные стероиды Кетоны, ацетон, СО2

Кетоны

ТРАНСПОРТ

58

медицинский 2014

Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сывороточных аминотрансфераз в норме [5]. Лица с НАЖБП имеют более высокий риск смерти по сравнению с общей популяцией (относительный риск выше на 34%). Прогноз у лиц с НАЖБП зависит от подтипа болезни. Отмечают более низкую смертность при установленном при биопсии стеатозе без воспаления и фиброза. НАСГ, в противоположность этому, более часто прогрессирует с исходом в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному, печеночную недостаточность, требующую трансплантации печени. Лица с НАСГ имеют повышенный риск заболеваний сердца и сердечной смертности [6].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина обычно скудная. Жалобы на дискомфорт в области эпигастрия. Выявляется бессимптомное повышение уровней аминотрансфераз. Необъяснимое существование постоянной гепатомегалии. Обращает на себя внимание наличие ожирения, acanthosis nigracans (обязательный признак инсулинорезистентности). У небольшого количества могут быть признаки цирроза печени в виде спленомегалии, варикозного расширения вен и т. п. Для постановки диагноза НАЖБП необходимо исключение всех других причин, приводящих к гепатомегалии (алкоголь, лекарства, недостаток белкового питания, ядовитые грибы, органические растворители и др.). Главными в постановке диагноза НАЖБП являются лабораторные данные (показатели цитолиза) и инструментальные методы исследования.

Неалкогольный стеатогепатит – заболевание, для которого характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите, – жировая дистрофия (ЖД) с воспалительной реакцией и фиброзом

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

Показатели синдромов цитолиза: ■ Повышение активности АЛТ- и АСТ-аминотрансфераз не более чем в 4–5 раз, индекс АСТ/АЛТ не более 1, чаще повышена активность АЛТ; более высокие уровни могут наблюдаться при некровоспалительных формах.

■ Показатели холестаза.

■ Повышение активности щелочной фосфатазы и -глутамилтранспептидазы обычно не более чем до 2 норм.

■ Повышение прямого билирубина.

■ Показатели обмена железа.

■ Повышение ферритина у 20–50% больных.

■ Повышение трансферрина в 5–10% случаев. Другие изменения: ■ Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

■ Гипергликемия (НТГ или СД 2-го типа).

■ Гипоальбуминемия, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени у пациентов с далеко зашедшей стадией НАЖБП.

ЛЕЧЕНИЕ НАЖБП

Многочисленные данные о влиянии снижения массы тела на состояние печени весьма противоречивы. Показано, что быстрая потеря массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. В то же время ее снижение на 11–20 кг/год положительно влияет на выраженность стеатоза и воспаления, степень фиброза печени. Безопасной считается потеря веса до 1 600 г в неделю для взрослых и до 500 г в неделю для детей, достигаемое при суточном калораже 25 кал/кг и активных физических упражнениях. Необходимыми условиями для устранения главного патогенетического фактора НАЖБП – инсулинорезистентности также являются действия, направленные на снижение веса: изменение образа жизни, гипокалорийное питание, расширение двигательной активности. Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимая цель – снижение массы тела примерно на 7–10% за 6–12 мес. Физическая нагрузка играет определенную роль в лечении и метаболического синдрома (МетС), и НАЖБП. Тренировки на кардиореспираторную выносливость модулируют взаимоотношения между МетС и фатальными состояниями, обеспечивая мощный защитный эффект против общей смертности и смертности вследствие сердечно-сосудистых осложнений, а также накопления жиров в печени и степенью его выраженности [7, 8].

МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ПЕЧЕНИ

■ ■ ■ ■ ■

№2

Ультразвуковая диагностика Компьютерная томография Магниторезонансная томография Магниторезонансная спектроскопия Биопсия печени

Золотым стандартом диагностики и определения стадии развития НАЖБП по-прежнему является пункционная биопсия печени. Показаниями для выполнения биопсии печени являются: возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии; сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста [4].

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Бариатрическая хирургия как метод снижения веса у пациентов с НАЖБП показала снижение смертности в долго-

59

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных [10]. Потенциальные эффекты метформина представлены в таблице 1.

срочной перспективе, в частности у пациентов с СД 2-го типа. Снижение веса после бариатрических операций также связывается с улучшением проявлений гепатостеатоза и воспаления; однако не было показано, что при этом достигается улучшение показателей фиброза. Опубликован метаанализ 15 рандомизированных исследований, включавших 766 пар биопсий печени у больных с НАЖБП, опубликованных до 2008 г. Улучшение гистологической картины отмечено по стеатозу – у 92%, по стеатогепатиту – у 81%, фиброзу – у 65,5%. Полное разрешение НАСГ было достигнуто у 69,5% пациентов. Однако при наблюдении через 1 год и 5 лет после бариатрической операции было доказано на биопсии улучшение картины стеатоза, но не было достоверного улучшения показателей воспаления или фиброза [9].

Золотым стандартом диагностики и определения стадии развития НАЖБП по-прежнему является пункционная биопсия печени Проведены исследования, сравнивающие эффективность применения метформина и диетотерапии. В исследование было включено 20 пациентов (без СД и ожирения). Проводилась оценка функции печени и уровня инсулина и инсулинорезистентности (в эугликемии и гиперинсулинемии при проведении клэмп-теста). Биопсия печени была проведена 14 больным, которые получали метформин (500 мг  2 раза в день), и шести пациентам, находившимся на диетотерапии в течение четырех месяцев. Оценка гистологического улучшения не проводилась. Единственное существенное различие между двумя группами было в уровне АЛТ. Группы пациентов не отличались значимо по показателям снижения веса. Хотя проводимое активное лечение вызвало повышение уровня молочной кислоты (до 30% активно леченых пациентов), но только у одного пациента показатель лактата выходил за рамки нормального диапазона более 2 ммоль/л (2,2 ммоль/л).

Uygun с соавт. проводили исследования, включавшие 36 пациентов с НАСГ, разделенных на 2 группы: одна группа получала метформин в дозе 850 мг вместе с диетой, контрольная группа была ограничена в питании (1 600–1 800 калорий в день). По сравнению с группой контроля, в первой группе были выявлены улучшения по следующим показателям: снижение уровня АЛТ (с 83,5 ± 24,6 до 46,4 ± 23,3 Ед/л, соответственно p = 0,0001) и АСТ (57,9 ± 17,3 против 35,8 ± 10,5 Ед/л, р = 0,0001). В контрольной же группе: АЛТ (с 72,8 ± 31,2 до 55,4 ± 16,3 Ед/л, р = 0,001) и АСТ (с 48,1 ± 26,3 до 41,3 ± 13,5 Ед/л, p = 0,06). Изменений в печени, при биопсии у пациентов после лечения не наблюдалось [10]. В других исследованиях по оценке эффективности метформина было показано улучшение показателей индекса инсулинорезистентности (по оценке QUICKI, HOMA или KITT методов). В трех исследованиях сообщалось о снижении показателей функции печени и одно исследование показало незначительное увеличение этих показателей. Изучение эффективности

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Особый интерес представляют данные о влиянии на развитие НАЖБП пероральных сахароснижающих препаратовсенситайзеров, снижающих инсулинорезистентность. Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон) – это агонисты -рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, которые обеспечивают перераспределение жира из мышц и печени в периферическую жировую ткань и, таким образом, снижают проявления инсулинорезистентности, однако стимулируют набор веса. В пяти относительно небольших рандомизированных контролируемых исследованиях длительностью от 6 до 24 мес. была показана эффективность тиазолидиндионов у пациентов с НАСГ. Эта группа препаратов имеет сегодня ограниченное применение в силу ряда причин: высокий риск развития сердечной недостаточности, выраженные отеки и риск переломов. Эффекты бигуанидов [10] обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к снижению синтеза ТГ из жирных кислот и митохондриального -окисления. Кроме того, бигуаниды подавляют экспрессию ФНО- в печени и индуцированных этим цитокином механизмов, приводящих к стеатозу, а также экспрессию SREBP-1 в гепатоцитах. Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня PAI-1, что имеет место у больных СД 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения PAI-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных

Таблица 1. Потенциальные эффекты метформина Механизм действия Снижение печеночной продукции глюкозы Усиление периферического действия инсулина Снижение липолиза в адипоцитах Повышение утилизации глюкозы в кишечнике Улучшение работы -клеток

Уровень доказательности Комментарии Подтверждено в клинических исследованиях Вероятно, основной клинический механизм действия метформина Наблюдается часто (но данные клиники Вероятно, способствует действию метформивариабельны) на в клинически значимой степени Наблюдается при сахарном диабете 2-го типа Доказательная база слабее, чем у первых двух эффектов Экспериментальные данные Экспериментальные данные доказывают статистически значимое участие этого механизма Долгосрочные эффекты (по данным UKPDS) Клиническая значимость отсутствует

60

медицинский

cовет

№2

2014

Необходимыми условиями для устранения главного патогенетического фактора НАЖБП – инсулинорезистентности также являются действия, направленные на снижение веса: изменение образа жизни, гипокалорийное питание, расширение двигательной активности Выявление и четкий контроль метаболических факторов риска остается основным направлением для терапевтических мероприятий. Хотя фармакотерапия и имеет некоторые перспективы, необходимо проведение дальнейших клинических исследований для оценки эффективности разных препаратов и их возможности повлиять на течение НАЖБП. В связи с отмечающимся неуклонным ростом распространенности среди населения ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета проблема диагностики и лечения НАЖБП будет приобретать еще большую актуальность. Слабое освещение в медицинской литературе приводит к малой информированности врачей о возможных исходах этого состояния и представляет огромную проблему. Сложность верификации диагноза, поиск достоверных и высокоинформативных маркеров заболевания и новых неинвазивных методов диагностики делает необходимым проведение дальнейших многоцентровых исследований, которые планируются в настоящее время.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

НАЖБП развивается у значительной доли пациентов с СД 2-го типа. При этом данное состояние зачастую остается недиагностированным. У пациентов с СД 2-го типа и НАЖБП заболевание протекает более агрессивно по сравнению с пациентами с НАЖБП, но без СД 2-го типа, и у них выше риск развития цирроза печени, терминальной стадии печеночной

ЛИТЕРАТУРА 1. Dowman JK, Armstrong MJ, Tomlison JW, Newsome PN. Current therapeutic strategies in non-alhocolic fatty liver disease.

Diab. Obes. And Met., 2011, 13: 692-702.

2. Вовк Е.И. Жировая болезнь печени в практике терапевта. РМЖ, 2009, 11 (2): 33-47.

3. Jacqueminet S et al. Screening for liver fibrosis by using a noninvasive biomarker in patients with diabetes. Clin.

Gastroenterol. Hepatol., 2008, 6: 828-831.

4. Smith BW & Adams LA. Nat. Rev. Endocrinol., 2011, 7: 456-465; published online 10 May 2011; doi:10.1038/nrendo.2011.72 5. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение. Лечащий врач, 2008, 2: 29-32.

6. Dam-Larsen S, Franzmann M, Andersen IB, Christofferse P, Jensen LB, Sorensen TI, Becker U, Bendtsen F. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death. Gut, 2004, 53: 750-755.

7. Esposito K, Pontillo A, Di Palo C et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. JAMA, 2003, 289: 1799-804.

8. Johnson NA, Sachinwalla T, Walton DW et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss. Hepatology, 2009, 50: 1105-12.

9. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патоморфология, клиника и подходы к лечению. Фарматека, 2003, 10: 31-39.

10. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Mel-chionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet, 2001, 358: 893-894.

11. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients withtype 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin, 2008, 24: 275-86.

61

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. У пациентов с диабетом и НАЖБП выше риски смерти от сердечнососудистых и онкологических заболеваний, что может говорить о присутствии системной воспалительной реакции.

метформина (1 500 мг/сут или 20 мг/кг/сут) в терапии (4–6 мес.) больных НАСГ показало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) происходит нормализация трансаминаз, уменьшаются гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и гепатомегалия. Верифицирована аналогичная экспериментальным данным положительная гистологическая динамика [10]. Агонисты ГПП-1 разрешены к применению как препараты 1-го и 2-го ряда при диабете 2-го типа. Они работают не как препараты, непосредственно повышающие чувствительность к инсулину, но, нормализуя уровень глюкозы и индуцируя клинически значимое снижение веса, они в итоге позволяют повысить чувствительность к инсулину. С учетом таких благоприятных эффектов агонисты ГПП-1 могут быть отличными кандидатами на роль препарата, применяемого для лечения и НАЖБП. В исследованиях на животных было показано, что агонисты ГПП-1 обладают прямым действием на метаболизм липидов в гепатоцитах. В клинических условиях в рамках открытого клинического исследования эксенатида у больных СД был показан благоприятный эффект в отношении чувствительности к инсулину и возврат повышенных показателей аминотрансфераз к нормальным значениям в 41% случаев [11].

медицинский

cовет

№2

2014

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

И.А. БАРСУКОВ, к.м.н., МБУЗ «Химкинская центральная клиническая больница», Московская обл.

САМОКОНТРОЛЬ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ – ОСНОВА УСПЕШНОГО УПРАВЛЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЕМ

В 2011 г. распространенность сахарного диабета достигла 366 млн человек и при сохранении современных темпов роста вырастет до 552 млн в 2030-м [1]. Сахарный диабет и его осложнения – одна из главных причин смертности в большинстве развитых стран, и есть существенные доказательства, что увеличение распространенности диабета и его осложнений может принять эпидемический характер в развивающихся государствах. Неконтролируемый сахарный диабет связан с развитием макрососудистых осложнений, потерей зрения, развитием хронической почечной недостаточности, нейропатии и ростом числа ампутаций нижних конечностей [2–6]. Именно макрососудистые осложнения – основная причина смерти у людей с диабетом [7]. Ключевые слова: сахарный диабет, микрососудистые и макрососудистые осложнения, самоконтроль глюкозы, глюкометр

принимавшие участие в этих исследованиях, страдали диабетом в течение 8–11,5 года, кроме того, у 32–40% имелась сердечно-сосудистая патология в анамнезе. В каждом из этих исследований частота основных макрососудистых «конечных точек» снижалась (на 6–12%), но ни в одном из проектов это снижение не было статистически достоверным. В последующем были проведены несколько метаанализов этих основных исследований [21–23]. Так, метаанализ Тернбулла и соавт. [21] включил ACCORD, ADVANCE, VADT и UKPDS и продемонстрировал значительное снижение сердечно-сосудистых событий (HR 0,91; 95% Сl 0,76–0,94) и инфаркта миокарда (OR 0,85; 95% Сl 0,75–0,93). Не наблюдалось увеличения или уменьшения общей смертности (смерть вследствие любых причин) (HR 0,91; Сl 0,90–1,20) и частоты возникновения инфаркта миокарда (OR 0,85; 95% Сl 0,75– 0,93). Отмечалось статистически значимое увеличение частоты тяжелых гипогликемических реакций (HR 2,48; 95% Сl 1,91–3,21). Значительная разница в частоте сердечно-сосудистых событий была связана с предыдущей историей сердечно-сосудистой патологии. Так, существенное 16%-ное снижение частоты развития сердечно-сосудистых событий наблюдалось у тех, кто ранее не имел данной патологии в анамнезе (HR 0,84; CI 0,75–0,94), в то время как никакого эффекта не наблюдалось у лиц, в анамнезе данную патологию имеющих (HR 1,00; CI 0,89–1,13).

К

рупные контролируемые клинические исследования продемонстрировали, что интенсивное лечение диабета может значительно снизить риск развития и/или прогрессирования микрососудистых осложнений диабета [2–5]. Кроме того, интенсивный гликемический контроль у лиц с сахарным диабетом 1-го типа (СД 1-го типа) или нарушенной толерантностью к глюкозе снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [8, 9]. При этом, вероятно, нет никакого «порога гликемии» или «точки отсечения» для микро- и для макрососудистых осложнений: чем ниже уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), тем ниже риск их развития [10–13]. Целый ряд обширных эпидемиологических исследований продемонстрировал ассоциацию между гликемией и сердечно-сосудистым риском [14, 15]. Однако определяющий эффект снижения уровня глюкозы на сердечно-сосудистые заболевания при СД 2-го типа все еще остается дискутабельным вопросом. В то время как United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) продемонстрировало значительное сокращение риска микрососудистых осложнений, риск развития макрососудистых осложнений снизился статистически незначительно [4, 5]. В 2008 г. были изданы результаты нескольких больших рандомизированных контролируемых исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS-PTM) [16–19].

ACCORD, ADVANCE и VADT – масштабные исследования, организованные для получения ответа на вопрос: имеет ли интенсивное лечение диабета, направленное на максимальное снижение гликемии, преимущества перед стандартной терапией по влиянию на сердечно-сосудистый риск. В отличие от UKPDS, в котором лица, принимающие участие в исследовании, имели недавно диагностированный СД, люди,

Макрососудистые осложнения – основная причина смерти у людей с диабетом Известный факт, что исследование ACCORD было прервано через 3,5 года из-за увеличения смертности на 22% (95% CI 1,01–1,46; p = 0.04) в группе интенсивного лечения. После многократных исследований нет ясного понимания, что могло бы объяснить это увеличение смертности. Так, достижение более низкого уровня HbA1c не было связано с увели-

62

медицинский №2

2014

ночью в 3–4 ч – для исключения/подтверждения ночной гипогликемической реакции; при внезапном изменении самочувствия (обычно также для исключения/подтверждения гипогликемии), появлении симптомов гипогликемии. Частота тестирования обязательно обсуждается с лечащим врачом и может индивидуально варьировать в широких рамках. В рекомендациях Международной диабетической федерации (МДФ), разделяющих частоту самоконтроля в зависимости от проводимой сахароснижающей терапии, выделены три градации: высокая, средняя и низкая. Высокая частота тестирования означает измерение гликемии ежедневно перед каждым приемом пищи, через 2 ч после еды и перед сном (не реже 3 раз в день) + иногда дополнительное измерение в 3 ч ночи. Такая частота необходима для достижения идеальных показателей сахара крови у больных СД 1-го и 2-го типа, получающих интенсивную инсулинотерапию. Средняя частота тестирования подразумевает измерение гликемии 2 раза в день 4–7 раз в неделю и должна проводиться у больных СД 2-го типа, получающих сахароснижающие таблетированные препараты и/или 1–2 инъекции инсулина в день.

чением смертности. Наоборот, установлен факт, что смертность была более высокой среди тех лиц в группе интенсивного контроля, которые не достигали более низкого целевого уровня HbA1c [24]. Результаты 10-летнего наблюдения за участниками исследования UKPDS (UKPDS-PTM) также примечательны [19]. Было продемонстрировано статистически значимое снижение риска микро- и макрососудистых осложнений в группе с ранним интенсивным гликемическим контролем у лиц с недавно диагностированным СД 2-го типа. Таким образом, интенсивный контроль гликемии имеет неоспоримые преимущества (сокращение числа сердечнососудистых событий, смертности) в том случае, если лечение «до цели» начато максимально рано. Связь между гипергликемией и сердечно-сосудистой патологией еще более убедительна в совокупности с доказательствами, предполагающими, что резкое увеличение гликемии, особенно в постпрандиальном периоде, может иметь прямое неблагоприятное воздействие на развитие сердечнососудистой патологии [25]. До недавнего времени фокус сахароснижающей терапии был направлен на снижение уровня HbA1c и гликемии натощак [26]. И хотя контроль тощаковой гипергликемии необходим, как правило, этого недостаточно для полного оптимального контроля гликемии. Более того, некоторые данные говорят о приоритетности контроля гликемии после еды по сравнению с тощаковой гликемией и даже уровнем гликированного гемоглобина [27].

ACCORD, ADVANCE и VADT – масштабные исследования, организованные для получения ответа на вопрос: имеет ли интенсивное лечение диабета, направленное на максимальное снижение гликемии, преимущества перед стандартной терапией по влиянию на сердечно-сосудистый риск

КОНТРОЛЬ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ КРОВИ (ГЛИКЕМИИ)

Для диагностики СД и контроля гликемии в лабораториях и медицинских учреждениях применяют высокоточные биохимические анализаторы, а для самоконтроля гликемии в домашних условиях используются глюкометры. Появление портативных и относительно простых устройств для измерения гликемии по значимости можно сравнить с открытием инсулина в 1921 г. и появлением первых таблетированных сахароснижающих препаратов в 1955 г. Первый глюкометр, напоминающий современные приборы, появился в 1985 г. благодаря совместным усилиям эндокринолога М. Миллера и предпринимателя Т. Доана. Самостоятельное измерение пациентом гликемии при помощи глюкометра является неотъемлемым компонентом современного лечения СД. Все современные рекомендации и стандарты по лечению пациента, страдающего СД, предполагают самоконтроль гликемии с ведением дневника (ежедневника) самоконтроля гликемии [28–30]. Надеяться на самоощущения в случае самоконтроля гликемии, к сожалению, невозможно, т. к. человек практически не ощущает колебания уровня глюкозы в диапазоне 3,5–11,0 (и более) ммоль/л. Наиболее важными временными точками измерения гликемии являются: перед основными приемами пищи, через 1,5–2 ч после приема пищи, перед сном. Достаточно частые дополнительные точки контроля гликемии следующие:

Низкая частота измерения гликемии составляет 1–4 раза в неделю и рекомендуется больным СД 2-го типа, достигших целевых значений гликемии, которые находятся на лечении с низким риском развития гипогликемических реакций: диета/физические упражнения; метформин, акарбоза, глитазоны, агонисты глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа. Кроме того, всем пациентам с СД дополнительный самоконтроль гликемии необходим в следующих ситуациях: острые заболевания (или обострение хронических), изменения в терапии, эпизоды бессимптомной гипогликемии, ухудшение значений HbA1c, стресс, изменение в диете, физических нагрузках, беременность. В рекомендациях МДФ указано, что беременные с диабетом должны проводить максимально частый контроль гликемии. В частности, рекомендуется исследовать гликемию не только через 2, но и через 1 ч после каждого приема пищи, обязательно перед сном, иногда в 3 ч ночи и в 6 ч утра [31]. Определить тот уровень глюкозы крови, которого следует придерживаться, должен лечащий врач. Обычно это цифры, приближенные к нормальным значениям (натощак не более 5,5–6,0 ммол/л, после приема пищи через 2 ч – около 8,0 ммоль/л).

63

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

cовет Долгосрочным ориентиром компенсации/декомпенсации диабета и адекватности проводимой терапии во всем мире является уровень гликированного гемоглобина, в свою очередь прямо зависящий от среднесуточного уровня гликемии. Определение уровня «целевого» гликированного гемоглобина в настоящее время в России подчинено специальному алгоритму, учитывающему возраст пациента, наличие/ отсутствие осложнений, сопутствующей, в первую очередь сердечно-сосудистой, патологии, ожидаемую продолжительность жизни (табл. 1, 2) [32].

№2

2014

Таблица 1. Соответствие целевых уровней HbA1c целевым значениям пре- и постпрандиального уровня глюкозы плазмы * [32] HbA1c, % ** <6,5 <7,0 <7,5 <8,0

Глюкоза плазмы натощак/перед едой, ммоль/л <6,5 <7,0 <7,5 <8,0

Глюкоза плазмы через 2 ч после еды, ммоль/л <8,0 <9,0 <10,0 <11,0

* Данные целевые значения не относятся к детям, подросткам и беременным женщинам. ** Нормальный уровень в соответствии со стандартами DCCT: до 6%.

Долгосрочным ориентиром компенсации/ декомпенсации диабета и адекватности проводимой терапии во всем мире является уровень гликированного гемоглобина, в свою очередь прямо зависящий от среднесуточного уровня гликемии

в предплечье. Так, в случае быстрого изменения концентрации глюкозы в артериальной крови показатели глюкозы капиллярной крови предплечья меняются лишь спустя 30 мин. Капиллярная кровь, взятая из пальца, быстрее и лучше коррелирует с артериальной кровью.

■ Нужно учитывать разницу в содержании глюкозы в венозной и капиллярной крови. Концентрация глюкозы на 10–15% выше в плазме, чем в цельной крови. Подавляющее большинство глюкометров, находящихся на российском рынке, откалиброваны по плазме.

■ Внешние условия: температура, влажность, высота над уровнем моря и т. д.

■ Гематокрит. Наиболее точно большинство тест-полосок работает при значении гематокрита в диапазоне 30–55%.

■ Ацидоз («закисление») может приводить к ложно заниженным результатам измерения глюкозы крови, тогда как алкалоз завышает значения глюкозы крови на глюкометре.

■ Гиперлипидемия. Очень высокие концентрации холестерина (выше 18 ммоль/л) и триглицеридов (выше 34 ммоль/л) могут привести к занижению уровня гликемии.

■ Концентрация кислорода в крови. При хронических обструктивных заболеваниях легких (при снижении насыщения крови кислородом) отмечается завышение показателей гликемии.

■ Прием некоторых лекарственных препаратов.

■ Кодирование глюкометра. Из-за различий в компонентах сырья и других производственных переменных в разных партиях тест-полосок имеется определенная вариабельность реактивности тест-полосок. Поэтому необходимо кодировать прибор при использовании каждой новой упаковки тест-полосок. Это осуществляется либо с помо-

ВЫБОР ГЛЮКОМЕТРА

В настоящее время глюкометры – это простые в применении, достаточно точные портативные недорогие приборы. В 2003 г. Международной организацией по стандартизации (ISO) установлен стандарт для систем мониторинга уровней глюкозы крови DIN EN ISO 15197. В соответствии с ним 95% полученных результатов гликемии должны быть в диапазоне ±0,8 ммоль/л от результата, полученного контрольным способом, при концентрации глюкозы крови < 4,2 ммоль/л и в диапазоне ±20% при уровне глюкозы крови  4,2 ммоль/л. Существует целый ряд факторов, влияющих на уровень гликемии, влияние которых может привести к неправильной интерпретации результата.

■ Время, прошедшее после последнего приема пищи.

■ Прием алкоголя может отсроченно снизить уровень гликемии.

■ Курение повышает гликемию на 0,56 ммоль/л (сохраняется в течение 1 ч).

■ Физические упражнения, стресс, определенные лекарственные препараты могут повлиять на уровень гликемии.

■ Место забора капиллярной крови также влияет на концентрацию глюкозы. Разница в уровне глюкозы крови, взятой из пальца и из предплечья, может достигать 30%. Это объясняется тем, что скорость кровотока в пальце выше, чем

Таблица 2. Соответствие HbA1c среднесуточному уровню глюкозы плазмы (ССГП) за последние 3 мес. [32] HbA1c, % 4,0 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5

CCГП, моль/л 3,8 4,6 5,4 6,2 7,0 7,8 8,6 9,4

HbA1c, % 8,0 8,5 9 9,5 10 10,5 11 11,5

ССГП, моль/л 10,2 11,0 11,8 12,6 13,4 14,2 14,9 15,7

HbA1c, % 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 15,5

64

ССГП, моль/л 16,5 17,3 18,1 18,9 19,7 20,5 21,3 22,1

HbA1c, % 16 16,5 17 17,5 18 18,5 19 19,5

ССГП, ммоль/л 22,9 23,7 24,5 25,3 26,1 26,9 27,7 28,5

медицинский

cовет

№2

2014

■ при беременности. Самоконтроль содержания кетоновых тел позволяет вовремя выявить декомпенсацию диабета и предотвратить развитие кетоацидотического состояния.

щью специальной кодовой тест-полоски, или т. н. чипа, либо с помощью ручного ввода комбинации цифр. Если этого не делать, то показания могут значительно искажаться, что неизбежно приведет к ошибочным решениям в назначении дозы инсулина или пероральных сахароснижающих средств (ПССП). Пациенты достаточно часто допускают ошибки в установке кода тест-полосок, что может приводить к погрешности измерений уровня глюкозы крови. Специальные исследования показали, что использование неверно закодированного глюкометра для определения необходимой дозы инсулина может привести к значительным ошибкам в дозировке инсулина, что потенциально опасно [33]. Это же исследование показало, что глюкометры, использующие автокодирование для определения глюкозы крови (технология No Coding), позволяют избежать этих ошибок, что дает им неоспоримое преимущество на рынке. Именно таким прибором является глюкометр Контур ТС (Contour TS). Кроме того, глюкометр Контур ТС надежен в широком диапазоне климатических условий: при температурном диапазоне 5–45° и при различной влажности, в горах (высота над уровнем моря в пределах 3 048 м не оказывает влияния на результаты). Быстрое время измерения (8 с), технология капиллярного всасывания крови, позволяющая использовать минимальный объем крови (0,6 мкл), очень важны для маленьких пациентов и беременных (т. е. тех, кому необходим частый самоконтроль). Сам прибор также имеет хорошо заметный оранжевый порт для тестполосок и крупный экран, что удобно пожилым и слабовидящим пациентам. Хотя понятие «самоконтроль» при СД трактуют как самостоятельное определение пациентом содержания сахара в крови, правильнее этот термин применять в более широком смысле. Важно не просто измерить и зафиксировать уровень гликемии в определенной временной точке, а уметь оценить свое состояние, правильно проводить лечебные мероприятия, например соблюдать диету или корректировать дозу сахароснижающих препаратов с учетом гликемии. Таким образом, самоконтроль при СД – это оценка не только гликемии, а целой группы показателей, которые необходимо контролировать человеку с диабетом. С такой задачей может справиться только человек, обладающий определенными знаниями. Для этого работают не только эндокринологи и диабетологи в поликлиниках и стационарах, но и проводятся занятия в школах для больных СД [34].

Пациент с диабетом должен также контролировать артериальное давление (АД). Пациентам, у которых уже есть артериальная гипертензия, необходим ежедневный контроль АД. Кроме того, необходим периодический контроль АД (не реже 1 раза в месяц) при стаже диабета более 5 лет. Целевыми значениями АД для пациентов с диабетом являются следующие: систолическое АД >120 и  130 и диастолическое >70 и  80 мм рт. ст. КОНТРОЛЬ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА

Пациент с СД должен регулярно (при отсутствии изменений ранее – минимум 1 раз в год) исследовать липидный спектр. При выявлении отклонений – своевременно корригировать медикаментозными и немедикаментозными методами (табл. 3).

Таблица 3. Показатели контроля липидного обмена [32] Показатели Общий холестерин Холестерин ЛНП Холестерин ЛВП Триглицериды

Целевые значения, ммоль/л Мужчины Женщины <4,5 <2,6 * (<1,7 у лиц с ИБС и/или ХБП 3а и более) >1,0 >1,2 <1,7

* <1,8 для лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

КОНТРОЛЬ МАССЫ ТЕЛА

Разумеется, пациент с СД (особенно СД 2-го типа) должен контролировать массу тела. Контроль массы тела позволяет судить о правильности питания и режима физических нагрузок. Измерение желательно проводить не реже 1 раза в месяц. Для интерпретации используется расчет индекса массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывается по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м) в квадрате. Нормой принято считать интервал от 18 до 25: 25–29,9 – избыточная масса тела, свыше – ожирение, которое разделяется на три степени (или класса): I класс – 30,0–34,9; II класс – 35,0–39,9; III класс – от 40 и более. Кроме того, маркером т. н. абдоминального ожирения является окружность талии, которая у людей европеоидной расы в норме не должна превышать 80 см у женщин и 94 см у мужчин.

КОНТРОЛЬ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ («АЦЕТОНА»)

Так, пациент с диабетом должен быть инструктирован о необходимости самоконтроля содержания кетоновых тел («ацетона») в моче в следующих случаях: ■ при высокой концентрации глюкозы в крови (несколько значений подряд выше 14 ммоль/л); ■ при повышении температуры тела; ■ при тошноте, рвоте, болях в животе; ■ при немотивированном ухудшении самочувствия, потере веса, аппетита;

КОНТРОЛЬ ПИТАНИЯ

Учитывая, что правильное питание – неотъемлемая часть управления СД, пациент должен быть обучен навыкам контроля за своим питанием. В случае СД 1-го типа (или СД 2-го типа на интенсифицированной схеме инсулинотерапии)

65

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

КОНТРОЛЬ АД

медицинский

cовет

2014

таких симптомов, как общая слабость, повышенная утомляемость, снижение трудоспособности и аппетита, может быть признаком декомпенсации диабета и развития кетоацидоза. При появлении этих симптомов необходимо срочно определить содержание кетоновых тел в моче и глюкозы в крови, чтобы не допустить развития кетоацидотической комы. Внезапное появление слабости, потливости, учащенного сердцебиения, головокружения или головной боли, сонливости или, наоборот, чувства тревоги может быть признаком гипогликемии, которая требует незамедлительного прекращения любой физической нагрузки, приема быстроусвояемых углеводов (2 ХЕ).

необходимо уметь учитывать съедаемые углеводы по системе т. н. хлебных единиц (ХЕ). Одна ХЕ – это количество продукта, в котором содержится 10–12 г углеводов. Пациентам с СД 2-го типа также необходимо уметь рассчитать суточную калорийность рациона и контролировать калорийность употребляемых продуктов.

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

№2

КОНТРОЛЬ ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

Физическая нагрузка, наряду с питанием, введением сахароснижающих лекарственных средств и уровнем стресса, является важнейшим регулятором уровня глюкозы крови. Пациент с диабетом обязательно должен планировать предстоящую нагрузку, чтобы заранее уменьшить дозу ПССП или инсулина. Чрезмерная или незапланированная физическая активность – одна из самых распространенных причин гипогликемических реакций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, осознанно проводимый самоконтроль параметров жизнедеятельности организма, и в первую очередь гликемии, на основании которых пациент сознательно самостоятельно или с помощью лечащего врача принимает те или иные решения о коррекции образа жизни и терапии, приводит к оптимальной компенсации СД, позволяет избежать развития микро- и макрососудистых осложнений СД и заметно улучшить качество жизни пациента.

КОНТРОЛЬ ОБЩЕГО САМОЧУВСТВИЯ

Кроме клинико-лабораторных показателей, питания и физической активности необходимо контролировать общее самочувствие. Появление в течение нескольких дней

ЛИТЕРАТУРА 1. Whiting D, Guariguata L, Shaw J. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030.

Diabetes Res Clin Pract, 2011, 93:December (in press).

2. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329: 977-986.

3. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T,Isami S, Motoyoshi S et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with noninsulin- dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract, 1995, 28: 103-117.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. In-tensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UK-PDS 33). Lancet, 1998, 352: 837-853.

5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998, 352: 854-865.

6. Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective co-hort studies. BMJ, 2006, 332: 73-78.

7. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med, 1998, 339: 229-234.

8. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med, 2005, 353: 2643-2653.

9. Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, Henkel E, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Acarbose slows progression of intimamedia thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke, 2004; 35: 1073-1078.

10. Stettler C, Allemann S, Juni P, Cull CA, Holman RR, Egger M et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials. Am Heart J, 2006, 152: 27-38.

11. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The absence of a glycemic threshold for the development of longterm complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes, 1996, 45: 1289-1298.

12. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 2000, 321: 405-412.

13. Khaw KT, Wareham N, Luben R, Bingham S, Oakes S, Welch A et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of european pro-spective investigation of cancer and nutrition (EPIC-Norfolk). BMJ, 2001, 322: 15-18.

14. Gerstein HC. Dysglycemia, not just diabetes, is a continuous risk factor for cardiovascular disease. Evid Based Cardiovasc Med, 1997, 1: 87-88.

15. Punthakee Z, Werstuck GH, Gerstein HC. Diabetes and cardiovascular disease: explaining the relationship. Rev Cardiovasc Med 2007; 8:145-153.

16. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358: 2545-2559.

17. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes.

N Engl J Med, 2008, 358: 2560-2572. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

66

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

М.А. ЦАРЬКОВА, к.м.н., ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

Высокая частота бактериального вагиноза (БВ) и его рецидивов является основанием для поиска новых схем более эффективного лечения. Исследование по оценке эффективности различных методов комбинированного двухэтапного лечения БВ продемонстрировало преимущества комбинации с грязями Мертвого моря при сопутствующем хроническом воспалении верхних отделов полового тракта. Ключевые слова: бактериальный вагиноз, микробиоценоз, микрофлора, влагалищная экосистема, условно-патогенные микроорганизмы, гель на основе грязей Мертвого моря

Контроль излеченности проводили через 14 дней после окончания лечения. Отдаленные результаты изучались через 3, 6 и 12 мес. Статистическая обработка результатов исследований проводилась в стандартном приложении Microsoft Office Excel. Основные статистические показатели вычислялись при помощи пакета прикладных программ Statistika. Использовали метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии и вычисления 95% доверительного интервала. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивалась по критерию Стьюдента (t). Для сравнения количественных значений использовали доверительный интервал, в который попадали 95% всех значений – выборочное среднее плюс-минус три стандартных отклонения (правило трех ).

АКТУАЛЬНОСТЬ

Проблема воспалительных заболеваний женских половых органов является одной из актуальных в акушерстве и гинекологии [1]. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные данной проблеме, все еще остается высоким удельный вес данной патологии в структуре акушерско-гинекологических заболеваний. Бактериальный вагиноз (БВ) – одна из наиболее частых причин патологических выделений из половых путей женщин и обращений к врачу. БВ встречается в различных популяциях женщин от 16 до 65%, у 15–37% беременных женщин, а при патологических белях – до 87% [1–3]. Заболевание определяет высокую частоту осложнений в послеродовом и послеоперационном периодах [1, 4, 5]. Цель исследования: оценить эффективность различных методов комбинированного двухэтапного лечения бактериального вагиноза. Материал и методы: 212 женщин с диагнозом БВ были разделены на 4 группы случайным образом в зависимости от применяемой двухэтапной схемы лечения (описание схем и их обоснование приводится в разделе «Результаты и их обсуждение»). Группы были сопоставимы по возрасту (средний возраст 23 ± 3 года), региону проживания, социальному составу. Использовали стандартную диагностику БВ – выявление сочетания 3 из перечисленных ниже признаков (критерии R. Amsel, 1983): ■ наличие гомогенных беловато-серых выделений, равномерно распределяющихся по стенкам влагалища; ■ повышение уровня влагалищного рН > 4,5; ■ положительный тест с 10%-ным раствором КОН (присутствие специфического запаха несвежей, гнилой рыбы) – определение летучих аминов; ■ обнаружение в нативных и/или в мазках, окрашенных по Граму, ключевых клеток.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анамнез обследованных нами больных характеризовался высоким инфекционным индексом. Количество перенесенных инфекционных заболеваний в детском и пубертатном периодах был на 30% выше, чем в популяции. Среди экстрагенитальной патологии превалировали хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (66,2%). Следует подчеркнуть, что дисбактериоз кишечника был выявлен у 30% пациенток. Эти факторы могут косвенно свидетельствовать о нарушениях в иммунной системе организма, что создает благоприятный преморбидный фон для возникновения БВ и его рецидивирования. У 65% больных БВ сочетался с различными инфекционными заболеваниями нижнего отдела полового тракта (хламидиоз, кандидоз, трихомониаз, ЦМВ, ВПГ). Наши наблюдения не противоречат данным литературы [6, 7]. Интересным является тот факт, что среди обследованных женщин 42,7% имели в анамнезе хламидиоз или трихомониаз. Эти пациентки после лечения урогенитальной инфекции обращались с жалобами, характерными для БВ. Современные методы антибактериальной терапии ликвидируют патогенные бактерии,

68

медицинский №2

2014

ния из половых путей с неприятным запахом. Количество белей у большинства пациенток (48%) было умеренным. Обильные выделения отмечались у 27% женщин. Вышеперечисленные особенности анамнеза наряду с широким, иногда нерациональным применением антибактериальных средств, гормональных препаратов, влагалищных орошений, проведением хирургических манипуляций неблагоприятно влияют на микроэкологию вагины, создают условия для изменения эндогенной микрофлоры. Полимикробная причина развития БВ [10, 11] выделяет эту проблему из обширного ряда инфекционных заболеваний человека. По нашим данным [11], видовой и количественный состав микрофлоры влагалища женщин с БВ выглядит следующим образом (табл. 1).

но часто не создают условий для достаточно быстрого восстановления нормальной влагалищной флоры, что определяет частое развитие БВ после их лечения. У 39,9% пациенток с дисбиотическими нарушениями вагинальной микрофлоры выявлены различные заболевания шейки матки (фоновые и предраковые состояния шейки матки, ПВИ). Эти данные нашли подтверждение в литературе [2, 6, 8, 9]. Выявление ПВИ у больных с БВ свидетельствует о наличии единых механизмов в генезе этих заболеваний (нарушение вагинального микробиоценоза и местных факторов защиты). Среди гинекологических заболеваний выявлен значительный процент эндокринной патологии репродуктивной системы (19,8%), при этом отмечен достаточно высокий процент женщин с нейро-обменно-эндокринными нарушениями, но без выраженного дефицита эстрогенов, что можно рассматривать как неблагоприятный фон в развитии БВ, но не его основную причину. Среди другой гинекологической патологии встречались хронические воспалительные заболевания органов малого таза (14%) и генитальный эндометриоз (8,4%). В результате анализа использования средств контрацепции установлено, что большинство больных предохранялись различными методами, но только 15,1% женщин использовали барьерные методы как наиболее действенные в плане профилактики сексуально-трансмиссивных заболеваний. Среди многочисленных методов контрацепции к факторам, способствующим развитию заболевания, многие авторы относят использование ВМК [2, 6]. Среди наших пациенток процент применявших ВМК был небольшой – 17,2%, при этом треть из них использовали этот метод в течение 3–5 лет. В результате исследования репродуктивной функции мы установили высокий процент спонтанных (49,8%) и медицинских абортов (69,1%). Эксперты RCOG признают, что БВ является одним из ведущих факторов риска послеабортной инфекции (уровень III) наряду с хламидиями и гонококками [4]. Последующие обследования женщин, которые перенесли инфекцию в послеабортном периоде [5], демонстрируют у них значительно большую вероятность развития вторичного бесплодия, диспареунии, тазовых болей и спонтанных абортов при последующей беременности (уровень IIb). Эти последствия аналогичны и происходят с той же частой, что и у женщин, перенесших ВЗОМТ, не связанных с процедурой прерывания беременности. Подробному анализу был подвергнут анамнез настоящего заболевания, где большое внимание уделялось длительности заболевания, ранее проведенным лечебным мероприятиям и количеству рецидивов. Нами было установлено, что большинство женщин имели симптомы заболевания от 6 мес. до 2,5 лет (61,9%). Неоднократно по поводу неспецифического вагинита лечились 40% больных. Причем продолжительность предшествующего лечения колебалась от 1 мес. до 2 лет. Эффект от проводимой терапии отсутствовал вообще или был непродолжительным. Следует отметить, что у 19,9% пациенток БВ протекал бессимптомно, 75% предъявляли жалобы на обильные выделе-

Таблица 1. Видовой состав микрофлоры влагалища Наименование Количество Частота микроорганизма микроорганизмов в год выделения, % Энтеробактерии: 18,6 E coliLac + (2,8 + 0,2)*109 62,8 G. vaginalis (2,4 + 01)*108 Стафилококки 1,6 107 6,7 St. aureus (3,2 + 0,1) 108 Stapp. spp 44,2 23,3 Энтерококки (1,9 + 0,2) 109 9,3 Стрептококки viridans (1,4 + 0,2) 109 (1,8 + 0,1) 107 20,9 Stragalactiae Дрожжеподобные 16,3 2,3 107 грибы рода Candida

В исследованиях D. Fredricks с соавт. [7], кроме того, был выделен еще ряд микроорганизмов, участвующих в формировании БВ: Sneathiasanguinegens, Porphyromonasa saccharolytica, Megasphera spp., Atopobium vaginae, а также вагинозассоциированные бактерии, родственные Clostridium phylum, Megasphaera, Leptotrichia. Все описанные типы сообществ имеют ряд общих свойств, главными из которых являются изоляция сообщества оболочкой, содержащей внеклеточную мембрану, и накопление внеклеточного матрикса. В таких сообществах у бактерий появляются дифференциация признаков, в результате чего они находятся в различных состояниях. При этом значительная часть имеет сниженную метаболическую активность. Микробы внутри сообществ соприкасаются друг с другом в разных плоскостях, имеют минимальную свободную поверхность для контакта с матриксом. Множество микроколоний и подобных им изолированных сообществ объединяются с помощью особого матрикса в общую структуру, получившую название биопленки [2, 6, 12]. Таким образом, причина рецидивов при БВ состоит в устойчивости флоры к основному препарату (метронидазол), который применяется при лечении заболевания и в образовании устойчивых ассоциаций гарднереллы с другими микроорганизмами в виде биопленки. При лечении БВ антибиотиками, например клиндамицином [13], происходит угнетение образования лактобактерий и другой физиологической флоры, и при их отсутствии в течение 3–4 мес. снова наблюдается рост

69

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

защиты (усиление кислородо-независимых механизмов бактерицидности нейтрофилов). Группа 3 (n = 53). В этой группе использовали метронидазол по 0,5 г 2 раза в день 7 дней и Вагинорм-С по 1 вагинальной таблетке (содержит 250 мг L-аскорбиновой кислоты) на ночь 6 дней. Вагинорм-С снижает рН влагалища, тем самым разрушает биопленки, ингибирует рост бактерий, которые не могут размножаться при рН, равном 4,3 и ниже, в то же время создавая благоприятную среду для размножения лактобактерий. Таким образом, при снижении рН влагалища в течение нескольких дней происходит выраженное подавление роста анаэробных бактерий и восстановление нормальной флоры (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri) [15]. При пероральном применении препаратов метронидазол или клиндамицин целесообразно назначение Вагинорма-С одновременно с системной антибактериальной терапией, при использовании интравагинальных форм метронидазола или клиндамицина Вагинорм-С необходимо применять до и после их применения: по 1 таблетке на ночь во влагалище за 3 дня до начала терапии местными антибиотиками и на 3–6 дней после завершения местной антибиотикотерапии. Группа 4 (n = 62). Использовали перорально метронидазол по 0,5 г 2 раза в день 5 дней в сочетании с вагинальным введением геля на основе грязей Мертвого моря (ГГММ), который выпускается в одноразовых инъекторах, содержащих 60 мл препарата. ГГММ применялся ежедневно с экспозицией 25 мин в течение 6 дней. Если применяли вагинальную форму метронидазола 500 мг в день, то ГГММ использовали вторым этапом по вышеуказанной схеме. Процедуры проводили амбулаторно в лечебном учреждении либо пациентка выполняла их сама на дому (по желанию) после получения соответствующих инструкций. В состав препарата ГГММ входит большое количество сульфидных групп, обладающих антисептическим действием, что позволяет успешно применять препарат для лечения воспалительных процессов, особенно в хронической стадии, когда защитные силы организма начинают ослабевать в силу длительности и интенсивности патологического процесса. Наиболее успешным грязелечение оказывается на рубеже подострой и хронической стадии [16]. Под влиянием пелоидотерапии активизируются адаптационные механизмы, восстанавливаются нарушенные болезнью функции, улучшается крово- и лимфообращение, нормализуются процессы обмена веществ, улучшается тканевое дыхание, стимулируются процессы регенерации. Лечебная грязь оказывает на организм комплексное воздействие. Благодаря своему химическому составу грязь интенсифицирует микроциркуляцию крови и, следовательно, все обменные процессы в слизистых оболочках. Находящиеся в грязях минеральные соли, микроэлементы и органические вещества способствуют нормализации микробного баланса, оказывают коагулирующее и кератолитическое действие, обеспечивают бактерицидные, фунгицидные и противовоспалительные свойства. ГГММ применялся следующим образом: снимали колпачок с инъектора и надевали катетер; выдавливали немного

условно-патогенных микроорганизмов и новый рецидив заболевания. Поэтому при применении в лечении таких препаратов, как метронидазол или клиндамицин, рекомендуется [1] сочетать их с иммунокорректорами и пробиотиками. Кроме того, ряд исследователей предостерегают от назначения клиндамицина при первом эпизоде БВ, поскольку анаэробная флора быстрее формирует устойчивость к клиндамицину, чем к метронидазолу. Однако биопленки разрушаются гораздо быстрее при низком рН, а G. Vaginalis генетически не приспособлена жить в кислой среде, поскольку у нее отсутствует ген ArsR, отвечающий за приспособляемость к кислой рН [9, 13]. Учитывая недостаточную эффективность применяемых методов лечения БВ, а также значительное число рецидивов [1, 6, 10], особенно актуальным является поиск наиболее эффективных способов лечения и профилактики данной патологии. В последних работах по этому вопросу показано, что при БВ повышается адгезия дрожжей, условно-патогенных и патогенных бактерий к эпителиоцитам за счет уменьшения количества лактобактерий и низкого уровня Ig A, обладающего антиадгезивными свойствами, что и определяет взаимосвязь местного иммунного статуса и вагинального микробиоценоза [10, 16]. Учитывая данные обстоятельства, применение новых препаратов, способных оказывать эффективное иммунокоррегирующее действие и создающее условия для роста лактобактерий, является актуальным. Мы использовали несколько вариантов двухэтапного лечения больных с БВ, которые были распределены на соответствующие группы. Группа 1 (n = 48). На первом этапе рекомендовали перорально метронидазол по 0,5 г 2 раза в день 7 дней, который оказывает сильное бактерицидное действие на анаэробные микроорганизмы. Вторым этапом назначали эубиотик ацилакт – вагинальные свечи по 1 свече на ночь 10 дней. Ацилакт представляет собой массу живых ацидофильных лактобактерий в концентрации 107 в одной свече, его действие направлено на восстановление нормального микробиоценоза влагалища [1]. Целенаправленная ликвидация патогенной и условнопатогенной микрофлоры путем применения метронидазола позволяет в последующем предоставить «вакантные» места в экологической нише для высокоадгезивных штаммов лактобактерий, содержащихся в вагинальных свечах. Группа 2 (n = 49). Применяли перорально метронидазол по 0,5 г 2 раза в день 7 дней или его вагинальную форму по 500 мг в день, в сочетании с препаратом полиоксидоний 6 мг вагинально по 1 свече 1 раз в день 10 дней (в первом случае – одновременно с метронидазолом, во втором – после). Поскольку при БВ отмечены нарушения в иммунной системе [14], выбран полиоксидоний, который оказывает комплексное действие: иммуномодулирующее, детоксикационное, антиоксидантное, оказывает прямое активирующее влияние на конкретные клетки и функции иммунной системы (моноциты/макрофаги, нейтрофилы, активация фагоцитоза, усиление цитотоксичности, NK-клеток, антителообразования), стимулирует механизмы противовирусной (стимуляция выработки эндогенного интерферона) и антибактериальной

70

медицинский №2

2014

Таблица 2. Эффективность различных методов лечения БВ в группах больных, %

геля и смазывали им катетер; в положении женщины на спине катетер вводили во влагалище на 8–10 см и выдавливали гель из инъектора; пациентка оставалась в горизонтальном положении 20–25 минут; затем гель удаляли спринцеванием водой 37–38 °С (объем воды – до 300–500 мл). Гель не рекомендован к применению при кровотечении, системных заболеваниях крови, во время беременности, туберкулезе, индивидуальной непереносимости компонентов. Клиническая эффективность при использовании описанных схем лечения представлена в таблице 2. Результаты лечения БВ в исследуемых группах оказались сопоставимы – выздоровление наступило у 81–89% пациенток и не зависело от схемы, т. е. лечение было одинаково эффективным. Достигнутая значительная концентрация лактобацилл (до 108) во всех группах (в первой – за счет «заселения» лактобациллами с помощью препарата ацилакт, в других – за счет создания условий для интенсивного роста собственного пула лактобактерий) определила высокий уровень колонизационной резистентности влагалищной cреды, что привело к снижению пролиферации аэробных и анаэробных микроорганизмов. Анализируя отдаленные результаты лечения больных через 12 мес., можно отметить, что они также отличались незначительно (разница недостоверна). Положительный клинический эффект был подтвержден бактериологическим контролем, который показал стойкость достигнутого благоприятного соотношения микроорганизмов генитального тракта. Эубиотическое состояние вагинальной микрофлоры

Группы больных Группа 1 (n = 48) Группа 2 (n = 49) Группа 3 (n = 53) Группа 4 (n = 62)

Эффективность Частота Р после курса рецидивов по сравнению лечения в течение 1 года с группой 1 89%

15,4%

-

81%

15,9%

>0,05

84%

17,9%

>0,05

86%

20,1%

>0,05

характеризовалось стабильностью и сохранялось на достигнутом уровне в течение 12 мес. у большинства больных. В группе с использованием ГГММ стойкий положительный эффект мы наблюдали через 6 мес. – у 82,1%, через 12 мес. – у 79,9% женщин. Рецидив заболевания был отмечен через 3 мес. у 10,4% женщин и у 7,5% – через 6 мес. после комбинированного лечения. Через 12 мес. рецидив возник еще у 2,9 % пациенток. Кроме того, было отмечено, что у пациенток данной группы с сопутствующим хроническим аднекситом со спаечным процессом и болевым синдромом грязевые вагинальные тампоны оказывали эффект, характеризующийся исчезновением болей в низу живота и пояснично-крестцовой области, нормализацией функций желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы, уменьшением болевых ощущений

71

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

доступен для большинства нуждающихся в нем женщин. Самостоятельное использование ГГММ, или «курорт на дому», – это новая высокоэффективная медицинская услуга, которая должна занять достойное место в числе инновационных методов лечения в современных социально-экономических условиях для женщин с хроническими заболеваниями. Таким образом, динамическое наблюдение за пациентами с БВ позволило проследить отдаленные результаты лечения по числу рецидивов и сделать вывод о том, что во всех представленных схемах лечения наблюдается наименьшее число рецидивов в 2 раза меньше по сравнению с данными литературы (до 30% в течение 3–12 мес., иногда 50–70% – в течение года [6]). Клинико-лабораторное обследование, проведенное спустя 12 мес., свидетельствовало о наличии стойкого лечебно-профилактического эффекта у выздоровевших больных. Выводы: 1. Комбинированное лечение БВ способствует выздоровлению у 81–89% пациенток и сопоставимо при использовании различных комбинаций препаратов, направленных на эрадикацию патогенов и восстановление микробиоценоза влагалища путем восполнения пула лактобактерий, создания благоприятной кислой среды для роста собственных лактобактерий и улучшения иммунных свойств влагалища.

2. Частота рецидивов в течение 1 года при использовании комбинированной терапии в 2 раза ниже по сравнению с данными литературы.

3. Местное применение ГГММ создает благоприятные условия для выздоровления, восстановления нормальной микрофлоры влагалища и способствует сокращению числа рецидивов за счет активации адаптационных механизмов, восстановления местной иммунной защиты и бактерицидных свойств, а также оказывает лечебный эффект при сопутствующих хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов полового тракта, что является преимуществом данной комбинации лечения перед другими схемами.

при физической нагрузке и при бимануальном исследовании, значительным уменьшением или исчезновением тяжистости в сводах влагалища, нормализацией консистенции и подвижности матки и придатков. Указанное обстоятельство свидетельствует о выраженном противовоспалительном и дефиброзирующем действии ГГММ у больных с хроническим аднекситом, что является дополнительным преимуществом данной процедуры перед другими схемами лечения. Аналогичные данные демонстрируют результаты совместного исследования кафедры акушерства и гинекологии и физиотерапии Российской ВМА и кафедры женских болезней и репродуктивного здоровья Института усовершенствования врачей НМХЦ им. Н.И. Пирогова – после применения ГГММ у больных с рецидивирующим БВ выздоровление наступило у 82,8% пациентов [16]. Эффективность же двухэтапного метода лечения БВ с применением ГГММ выросла с 79 до 93,0%. Положительный эффект через 3 мес. сохранялся у 89,6% женщин. В группах женщин, пролеченных по поводу хронического сальпингоофорита, клинический эффект (снижение болевого синдрома и других клинических признаков заболевания) достиг 92%. В настоящем исследовании отмечено также, что простота выполнения процедур и хорошая их переносимость позволяет использовать этот вид лечения не только в амбулаторнополиклинических условиях, но и на дому, что может быть актуально для большинства пациенток, ведущих активный образ жизни, которые трудятся и не обладают большим запасом времени для ежедневного посещения лечебно-профилактических учреждений. С другой стороны, возможность получения этого уникального вида лечения, ранее доступного лишь в санаторно-курортных условиях за рубежом (Израиль), в привычной обстановке без отрыва от производства и домашних дел, без стресса для организма, связанного с переменой климато-географической зоны, и без значительных финансовых затрат позволяет констатировать, что он может быть

ЛИТЕРАТУРА 1. Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщины. Федеральные клинические рекомендации. М., 2013.

2. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Что такое биопленка? Практ. медицина, 2011, 5 (53): 7-10.

3. Swidsinski A, Mendling W, Loening-Baucke V et al. An adherent Gardnerella vaginalis biofilm persists on the vaginal epithelium after standard therapy with oral metronidazole. Am J Obstet Gyn., 2008, 198(1): 97-103.

4. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). The care of women requesting induced abortion. London (England): RCOG; 2011 Nov. 130 p. (Evidence-based Clinical Guideline; no. 7). http://www.rcog.org.uk 5. Prevention of infection after induced abortion. Clinical Guidelines. Release date October 2010. SFP Guideline 20102. Contraception, 2011, 83: 295-309.

6. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р., Байрамова Г.Р., Фофанова И.Ю. Современный взгляд на вопросы этиологии, патогенеза и лечения бактериального вагиноза. Гинекология, 2010, 2: 44-8.

7. Fredricks DN, Fiedler T, Marrazzo JM. Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis. NEJM, 2005, 353: 1899-1911.

8. Тихомиров А.Л. Бактериальный вагиноз. Всегда ли и только ли антибиотики? Consilium medicum, 2011, 6: 45-49.

9. Patterson JL, Girerd PH, Karjane NW. Effect of biofilm phenotype on resistance of Gardnerella vaginalis to hydrogen peroxide and lactic acid. Am J Obstet Gynecol, 2007, 197: 170-177.

10. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. М., 2012.

11. Царькова М.А. Комплексное лечение и профилактика рецидивов бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста. Методические рекомендации. М., 2001.

12. Орлова В.С., Набережнев Ю.И. Состояние и регуляция нормального микробиоценоза влагалища. Научные ведомости БелГУ. Медицина. Фармация, 2011, 22 (1): 15-21.

13. Ткаченко Л.В., Складановская Я.В. Эффективность клиндамицинапри бактериальном вагинозе у беременных. Гинек., 2010, 15 (1): 18-21.

14. Бахарева И.В., Макаров О.В., Кузнецов П.А., Савченко Т.Н., Романовская В.В. Патогенетическая связь бактериального вагиноза и локальных иммунных изменений. Рос. Вестн Ак. Гин., 2012, 3: 21-23.

15. Кира Е.Ф., Прилепская В.Н., Костава М.Н., Гамирова Е.В., Довлетханова Д.Ю., Донников А.Е. Э.Р., Душкина Е.А., Байрамова Г.Р., Трофимов. Современные подходы к выбору препарата локального действия в терапии бактериального вагиноза. Ак и Гин., 2012, 7: 60-67.

16. Пелоидотерапия: реальные возможности и перспективы применения в гинекологии / под ред. В.Е. Радзинского. М., 2011.

72

медицинский №2

2014

Э.Р. ДОВЛЕТХАНОВА, к.м.н., ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

КЛИНИЧЕСКАЯ НЕОБХОДИМОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЯХ У ЖЕНЩИН

Железодефицитная анемия (ЖДА) – заболевание, характеризующееся уменьшением концентрации железа в сыворотке крови, костном мозге и депо (селезенке, печени, подкожном сосудистом сплетении и легких). Представляет собой одно из самых частых патологических состояний, встречающихся в клинической практике. Выявляется у 1,8 млрд обитателей нашей планеты [2]. Распространенность анемии является проблемой общественного здравоохранения, которая существует как в экономически развитых, так и в бедных странах [1]. Ключевые слова: железодефицитная анемия, женщины, беременные, препараты железа

мо для нормальной жизнедеятельности всех живых организмов, обитающих в кислородной среде. Биологическая роль железа определяется его участием в окислительно-восстановительных процессах, реакциях кислородозависимого свободнорадикального окисления и антиокислительной системе, росте и старении тканей, механизмах общей и тканевой резистентности, кроветворении, в снабжении органов и тканей кислородом, активации и ингибировании целого ряда ферментов [23]. Многие метаболические процессы протекают с участием железа: синтез стероидов, метаболизм лекарственных препаратов, синтез ДНК, пролиферация и дифференциация клеток, регуляция генов [12]. В связи с этим дефицит железа в организме так или иначе влияет практически на все функции организма человека. Железо необходимо для синтеза гема, входящего в состав гемоглобина – белка-переносчика кислорода. Железодефицитное состояние влечет за собой нарушение образования гемоглобина, гипохромную анемию, прогрессирующую гемическую гипоксию с последующим развитием вторичных метаболических расстройств. Безусловно, это состояние является комплексным патофизиологическим процессом, в результате которого нарушается поступление кислорода к тканям [11, 12]. Женщины являются своеобразной группой риска для развития железодефицитных состояний и в свою очередь развития железодефицитной анемии (табл. 1). После менархе женщины становятся более уязвимы для дефицита железа из-за менструальных кровопотерь. Это может усугубляться присоединением паразитарных инфекций, недостаточным потреблением железа, связанным с особенностями пищевого поведения – низким содержанием источников мяса и высоким содержанием зерновых, таких как пшеница, рис или кукуруза и др. [5]. Еще одним состоянием, опасным для развития ЖДА, является беременность. По уровню гемоглобина анемию делят на легкую, среднюю и тяжелую.

П

о данным ВОЗ, одна из трех небеременных женщин репродуктивного возраста страдает анемией. [2]. Хотя причины анемии многообразны, довольно часто это заболевание является результатом длительного дефицита железа. Известно, что женщины с анемией чаще страдают инфекционными заболеваниями, физически более слабы, отличаются повышенной утомляемостью и имеют сниженную работоспособность. Течение беременности у данной когорты женщин также может быть неблагоприятным: преждевременные роды, низкий вес младенцев при рождении и другие осложнения во время беременности и родов. По оценкам ВОЗ / CDC, 41,8% беременных женщин страдают анемией во всем мире, и предполагается, что половина случаев анемии связано с дефицитом железа в немалярийных районах, кроме того, причиной могут быть такие состояния, как недостаток фолиевой кислоты, витамина В12 и витамина А, а также хроническое воспаление, паразитарные инфекции и наследственные болезни [2, 16]. В развитых странах Европы и на территории России около 12% женщин фертильного возраста страдают ЖДА, а скрытый дефицит железа, предшествующий ЖДА, наблюдается почти у половины данной категории женщин. Частота ЖДА у беременных в мире, в т. ч. в развивающихся странах, достигает 75%, в России, по данным Минздрава, составляет 41,7%. Частота ЖДА за последние 10 лет возросла в 6,3 раза [3]. Это объясняется рядом факторов: особенностями питания, социально-экономическими условиями жизни в различных регионах. ЖДА – клинико-гематологический симптомокомплекс, характеризующийся нарушением образования гемоглобина вследствие дефицита железа в сыворотке крови и костном мозге, а также развитием трофических нарушений в органах и тканях. Железо относится к незаменимым микроэлементам, регулярное поступление которых абсолютно необходи-

73

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

Таблица 1. Сравнительная потеря железа у мужчин и женщин в сутки [4] Мужчины и неменструирующие женщины 1-2

Среднесуточная потеря (в мг) железа в разных группах Женщины Женщины в период беременности в возрасте 15–50 лет I триместр II триместр III триместр 2-3 1-2 2-5 5,5-6

Женщины в период лактации 11,5

Безусловно, индикатором железодефицитной анемии является дефицит железа (hypoferritinaemia) [1, 2, 11]. Для диагностики этого состояния используют эритроцитарные индексы крови (MCV; MCH; MCHC; RDW) и сывороточный ферритин (СФ). Лечение железодефицитной анемии обязательно должно включать применение препаратов железа в течение 3–6 мес. (по назначению врача, в зависимости от тяжести анемии) на фоне диетотерапии. При помощи одного только сбалансированного питания невозможно добиться выздоровления в случае анемии. Препараты назначаются внутрь (перорально), внутримышечно или внутривенно. В определенных ситуациях используется переливание крови, а также препараты, стимулирующие эритропоэз (эритропоэтин) [11]. Препараты железа перорального применения более предпочтительны по сравнению с медикаментами парентерального введения. Терапевтический эффект от препаратов железа, назначаемых физиологически, т. е. per os, наступает несколько позже, чем при назначении внутривенно или внутримышечно, но побочные эффекты при назначении внутрь возникают существенно реже [13].

Степень тяжести анемии (по А.А. Митереву) ■ легкая: гемоглобин 120–90 г/л; ■ средней тяжести: гемоглобин 90–70 г/л; ■ тяжелая: гемоглобин менее 70 г/л. Анемия во время беременности диагностируется, если концентрация гемоглобина (Hb) ниже, чем 110 г/л. Хотя признается, что во время второго триместра беременности концентрация гемоглобина уменьшается примерно на 5 г/л, что считается физиологичным, т. к. такое состояние улучшает кровоток в беременной матке и обеспечивает лучшее поступление кислорода к плоду [5]. Это расценивается как физиологическая анемия и не нуждается в лечении. Однако легкая и средняя степень анемии вызывает слабость, усталость и головокружение. А тяжелая степень анемии подвергает женщин риску сердечной недостаточности. По сравнению с другими группами, беременным женщинам необходимо больше железа из-за быстрого роста тканей, расширения массы эритроцитов и увеличения потребности плода, поэтому большинству беременных женщин требуется дополнительное железо в рационе, а также достаточные запасы железа (500 мг железа или более), чтобы предотвратить дефицит железа [6]. Низкий уровень гемоглобина во время беременности – умеренная или тяжелая анемия – связаны с неблагоприятными исходами беременности: повышенным риском низкой массы тела при рождении, материнской и детской смертностью, инфекционными заболеваниями. Дети, рожденные от матерей с анемией, во время беременности часто имеют железодефицитное состояние вплоть до анемии в раннем возрасте. Дефицит железа может необратимо повлиять на когнитивные функции, умственное и физическое развитие детей, даже в долгосрочной перспективе [7]. Во время беременности развивающийся плод полностью зависит от матери и материнской среды, и было высказано предположение, что неправильное питание в период внутриутробного развития может иметь последствия для ребенка и в будущем, во взрослой жизни – это явление, известное как программирование плода [8]. Некоторые исследования на крысах показывают, что дефицит железа в период внутриутробного развития приводит к уменьшению потомства, патологии со стороны развития внутренних органов, например уменьшению почек, как в абсолютном, так и относительном выражении, увеличенному сердцу, всему, что может быть связано с гипертонией в более позднем возрасте [14]. Как уже было отмечено, анемия имеет много причин, включая недостаток железа, фолиевой кислоты или витамина В12. Все они необходимы для образования эритроцитов и должны поступать с пищей. Недостаток железа, однако, является наиболее распространенной причиной анемии во время беременности.

В развитых странах Европы и на территории России около 12% женщин фертильного возраста страдают ЖДА, а скрытый дефицит железа, предшествующий ЖДА, наблюдается почти у половины данной категории женщин Выбирая препараты для лечения ЖДА, следует помнить, что всасывается только двухвалентное железо. При своем восстановлении в двухвалентное железо в слизистой оболочке ЖКТ трехвалентные соли железа образуют свободные радикалы, что может привести к развитию оксидативного стресса и, в частности, вызвать побочные реакции со стороны органов пищеварения (диспепсические явления, металлический привкус во рту, потемнение зубов и десен, тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, запор, диарея). Исследования клеток в культуре показали, что уровни антиоксидантных ферментов супероксид дисмутаз и глутатиона были гораздо выше в клетках, обработанных двухвалентным, а не трехвалентным железом. Кроме того, двухвалентное железо всасывалось более эффективно, чем трехвалентное (р < 0,05), т. к. энтероциты всасывают железо через белкитранспортеры двухвалентных металлов [17]. Поэтому трехвалентное железо должно восстанавливаться до двухвалентного, и только затем оно будет всасываться внутрь клеток. Организации общественного здравоохранения по контролю за дефицитом железа и железодефицитной анемии во

74

медицинский №2

2014

вья женщин и преодолеть недостаток не только железа, но и фолиевой кислоты до беременности и на самых ранних стадиях беременности. Тем не менее последние данные национальных обследований из 46 стран (с 2003 по 2009 г.) показывают, что около 52–75% матерей не получают никаких препаратов железа во время беременности, а продолжительность лечения, если оно следует, как правило, недостаточно длительное [13]. Был проведен ряд исследований, которые показали эффективность приема препаратов железа с различными витаминами и минералами (Ван ден Брука, 2002; Фернандес – Gaxiola, 2011; Де – Regil, 2011; Pena – Rosas, 2012), в т. ч. с фолиевой кислотой (Хайдер, 2008; Reveiz, 2011). Было показано, что пероральное дополнение фолиевой кислоты во время беременности влияет на гематологические и биохимические показатели крови и на исходы беременности, а также не только на эффективность и безопасность, но и необходимость приема фолатов в период зачатия для предотвращения врожденных аномалий [22].

время беременности рекомендуют препараты железа и массовое обогащение железом основных продуктов питания в районах и странах, эндемичных по развитию анемии [3, 10, 13, 17]. Широко используется в программах дородового наблюдения в странах с низким и средним уровнем дохода в качестве мер профилактики дефицита железа и анемии во время беременности ежедневный пероральный прием препаратов, содержащих железо, фолиевую кислоту [18, 19, 21]. Хотя препараты железа с фолиевой кислотой или без используются в различных дозах и режимах, действующие стандартные рекомендации для беременных женщин включают суточную дозу 60 мг элементарного железа и 400 мкг (0,4 мг) фолиевой кислоты, начиная со второго триместра беременности. Если через 6 мес. лечения не достигается необходимый результат, то доза повышается до 120 мг железа в день во время беременности и в послеродовом периоде [2, 20]. Институт медицины и Центр по контролю и профилактике заболеваний в Соединенных Штатах Америки, где значение анемии для общественного здравоохранения является умеренным, нe рекомендуется применение препаратов железа в низких дозах (30 мг/день) для всех беременных женщин, начиная с первого пренатального визита [17]. С другой стороны, британский комитет по стандартам гематологии Национального института здравоохранения и клинического мастерства (NICE) Великобритании не рекомендует ежедневный прием препаратов железа для всех женщин во время беременности, если они не входят в группу риска по развитию железодефицитных состояний или анемии [13]. Периодический оральный прием препаратов железа (т. е. один, два или три раза в неделю) был предложен в качестве эффективной альтернативы практике ежедневного приема препаратов железа в течение всей беременности [21]. Основание для прерывистого введения железа базируется на двух линиях доказательств: первая связана с концепцией, что, реже подвергая клетки кишечника дополнительной нагрузке железом (например, каждую неделю), можно повысить эффективность поглощения, т. к. слизистые клетки не «блокированы» большим количеством железа, что может возникнуть при ежедневном приеме железа. Вторая линия доказательств связана с тем, что ежедневный прием железа, поддерживая среду, богатую железом в просвете кишечника и в слизистой кишечника, усиливает окислительный стресс и увеличивает тяжесть и частоту нежелательных побочных эффектов [22]. В настоящее время нет достоверных современных систематических исследований, которые бы дали оценку безопасности и эффективности прерывистого использования пероральных добавок железа среди беременных, и соответственно нет никаких рекомендаций по поводу использования этого прерывистого режима беременными женщинами. Всемирная организация здравоохранения в настоящее время рекомендует еженедельный прием препаратов железа для женщин репродуктивного возраста в дозе 60 мг элементарного железа + 2 800 мкг (2,8 мг) фолиевой кислоты в популяциях, где распространенность анемии превышает 20%. Это предоставляет возможность улучшить состояние здоро-

Лечение железодефицитной анемии обязательно должно включать применение препаратов железа в течение 3–6 мес. (по назначению врача, в зависимости от тяжести анемии) на фоне диетотерапии Основными требованиями к антианемическим средствам являются: препарат должен быть хорошо изучен, содержать достаточное количество железа в сочетании с антиоксидантами, всасывание должно осуществляться в верхних отделах тонкого кишечника. Терапия железодефицитных состояний – процесс очень длительный. При этом суточная доза препарата определяется этапом терапии. Количество таблеток, капсул, капель подбирается с учетом содержания двухвалентного железа в одной таблетке или капсуле. При выборе конкретного препарата и оптимального режима дозирования необходимо иметь в виду, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30% (при нормальных запасах железа — всего 3–7%), поэтому необходимо назначать от 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Применение более высоких доз нецелесообразно, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается. Субъективное улучшение состояния больного обычно наблюдается через 48 ч после начала лечения. Максимальный ретикулоцитоз (ретикулоцитарный криз) регистрируется на 8–12-е сутки. Полная нормализация уровня гемоглобина обычно происходит на 6–8-й неделе (иногда отмечается скачкообразное повышение уровня гемоглобина) [10, 20]. В связи с необходимостью длительного применения железосодержащих препаратов актуальным является вопрос об их нежелательных реакциях. Частота и выраженность последних зависят как от самого препарата, так и его дозировки. Наиболее часто осложнения наблюдаются при при-

75

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№2

2014

Этим критериям удовлетворяет ряд препаратов для перорального применения, в частности Ферро-Фольгамма (Верваг Фарма, Германия), содержащий сульфат железа 112,6 мг (что соответствует 37 мг элементарного железа), цианкобаламин 10 мкг, фолиевую кислоту 5 мг, аскорбиновую кислоту 100 мг. Ферро-Фольгамма – мультифакторный гемопоэтик, включающий все необходимые компоненты, обеспечивающие стимуляцию структурного синтеза гемоглобина и повышающие репродукцию эритроцитов красным ростком костного мозга. Универсальность препарата связана с его избирательно-стимулирующим действием на синтез железосодержащей и белковой частей Hb. Сульфат железа обладает высоким коэффициентом всасывания в желудочно-кишечном тракте и практически не образует в последнем малодоступных сложных соединений. Абсорбционный эффект в значительной степени усилен присутствием в препарате аскорбиновой кислоты. Высокая эффективность препарата была неоднократно подтверждена рядом исследований [3, 4]. Так, в одном из исследований было показано, что Ферро-Фольгамма обеспечивает наибольшую скорость прироста гемоглобина (2,5 г/л/сут) среди препаратов, содержащих сульфат железа [24]. Также следует отметить, что активные компоненты препарата Ферро-Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом в верхнем отделе тонкой кишки. Отсутствие местного раздражающего действия на слизистую желудка способствует хорошей переносимости препарата со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, высокая эффективность, низкий уровень побочных эффектов и оптимальное соотношение элементарного двухвалентного железа, фолиевой кислоты и цианкобаламина в одной капсуле позволяет добиться хороших результатов в лечении анемии у женщин. Наличие аскорбиновой кислоты улучшает всасывание и усвоение железа. Капсулированная форма препарата исключает местное раздражение желудка и кишечника. Дополнительное преимущество в виде фолиевой кислоты и витамина В12 делает препарат актуальным не только для беременных, но и для женщин, планирующих беременность.

менении ионных ферропрепаратов, это – покраснение кожи, металлический привкус во рту, снижение аппетита, потемнение зубов и десен, диспептические явления (тошнота, чувство переполнения желудка, рвота, запор, диарея), боли в эпигастральной области, некроз слизистой кишечника [8]. На опасность возникновения гемосидероза и гепатотоксического действия двухвалентного железа при истощении транспортной способности сыворотки крови указывает в своих исследованиях Sas G. Высокий уровень сывороточного железа способствует изменению иммунного статуса и обострению хронических инфекций. Возникновение побочных реакций в значительной степени связано с тем, что железо относится к металлам-переносчикам и является мощным катализатором образования свободных радикалов и активных форм кислорода [17]. Попадая в желудочно-кишечный тракт, соединения двухвалентного железа проникают в мукозные клетки слизистой оболочки кишечника, а затем в кровяное русло преимущественно посредством механизма пассивной диффузии. В мукозных клетках желудочно-кишечного тракта соединения двухвалентного железа окисляются ферроксидазой-1, происходит процесс окисления Fe (II) в Fе (III) и связывание последнего с трансферрином и ферритином с образованием пула депонированного железа, которое по мере необходимости используется в железозависимых реакциях (металлоферменты, продукция ИЛ-2) или синтезе железосодержащих молекул (гемоглобин, миоглобин) [17]. Препараты двухвалентного железа, такие как железа сульфат, железа хлорид, железа фумарат, обладают хорошей растворимостью, высокой диссоциационной способностью. Железа сульфат является основным соединением, входящим в состав монокомпонентных и комбинированных ферропрепаратов, поскольку характеризуется высокой степенью всасывания железа (10%) и наименьшей токсичностью. Чаще всего для коррекции дефицита железа назначают ферропрепараты для перорального применения – при этом достигается соизмеримая с парентеральным введением скорость восстановления гемоглобина с меньшим числом побочных симптомов [2, 9, 12, 13, 19, 23].

ЛИТЕРАТУРА 1. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. Женева, 2002.

2. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005. WHO Global Database on Anaemia (Распространенность анемии в мире 1993-2005) / под ред. Benoist B., McLean E., Egil I., Cogswell M. ВОЗ. Женева, 2008.

3. Заболеваемость взрослого населения России в 2011 году. Статистические материалы МЗ РФ. М., 2012, 11.

4. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Кочарян А.А. Железодефицитная анемия: актуальная проблема, адекватное лечение. Гинекология. Патология беременности, 8 (5-6): 44-47.

5. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. 2007.

6. Ludovic Reveiz1, Gillian ML Gyte, Luis Gabriel Cuervo, Alexandra Casasbuenas,Treatments for iron-deficiency anaemia in pregnancy. Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, Published Online: 5 Oct, 2011.

7. Ana C Fernández-Gaxiola1, Luz Maria De-Regil2, Intermittent iron supplementation for reducing anaemia and its associated impairments in menstruating women. Editorial Group: Cochrane Developmental, Psychosocial and Learning Problems Group& Published Online: 7 Dec, 2011. Cochrane Library 2011, вып. 2.

8. Sherstein S, Killip MD, Bennett JM, Chambers MD. Iron Deficiency Anemia. Am. Fam. Physician, 2007, 75 (5): 671–678.

9. Лечение железодефицитной анемии. Международные рекомендации. Клин. фармакол. тер., 2001, 1: 40–41.

10. Протокол ведения больных. Железодефицитная анемия. М.: Ньюдиамед, 2005. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

76

медицинский

cовет

№2

2014

С.В. ИВАНОВА, к.м.н., доцент, Е.А. НЕСТЕРОВА, к.м.н., доцент, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

СЕМЕЙСТВО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ Сердечная недостаточность является одной из основных проблем современного здравоохранения вследствие как высокой смертности и инвалидизации населения, так и связанных с этим экономических затрат общества [5]. В результате 10-летнего наблюдения за популяцией обнаружено, что распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) растет в среднем на 1,2 человека на 1 тыс. населения в год. В России в 2003 г. ХСН была диагностирована у 92% больных, госпитализированных в кардиологические стационары [9]. Основной причиной увеличения количества и продолжительности госпитализаций больных ХСН является позднее выявление этой патологии. Ключевые слова: натрийуретические пептиды, мозговой натрийуретический пептид, хроническая сердечная недостаточность

К

ак правило, пациенты с ХСН обращаются за медицинской помощью только в том случае, когда клинические симптомы сердечной недостаточности причиняют им значительный дискомфорт и ограничивают повседневную деятельность [2]. Подобные явления характерны прежде всего для ХСН с выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), т. е. со сниженной фракцией выброса (ФВ). В то же время ХСН с сохраненной или нормальной систолической функцией ЛЖ, как правило, связана с нарушением диастолической функции сердца и характеризуется слабовыраженной клинической симптоматикой, что затрудняет своевременную диагностику и лечение таких больных. Стремительное развитие передовых технологий, инновационных технических устройств, ультразвуковых приборов и цифровых технологий, широкое внедрение в клиническую практику ингибиторов АПФ и -блокаторов, использование имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов, применение ресинхронизирующей терапии значительно улучшили прогноз, однако не уменьшили экономических затрат здравоохранения для данной категории больных. Залогом успеха лечения ХСН является максимально ранняя ее диагностика, раннее выявление нарушений структурно-функционального состояния сердца, а также комплексная патогенетическая терапия, предотвращающая переход от «бессимптомной» к «симптоматической» стадии заболевания. В современном обществе проблема своевременной диагностики и лечения ХСН становится одной из основных забот врачей поликлинического звена. К сложностям, стоящим на пути раннего выявления ХСН, можно отнести неспецифичность и широкую распространенность основных ее клинических проявлений, не всегда позволяющих правильно поставить диагноз, т. к. зачастую могут быть проявлением других заболеваний (хронические обструк-

тивные заболевания легких, болезни крови, метаболический синдром и т. д.). Так, самым частым симптомом ХСН является одышка, которая выявляется у 98,4% больных, вторым и третьим по частоте признаками – утомляемость и сердцебиение, которые выявляются у 94,3 и 80,4% соответственно. Однако чувствительность одышки при ХСН составляет лишь 66%, а специфичность — 52% [1]. Поэтому нередким заблуждением является переоценка диагностической значимости этих симптомов, особенно при артериальной гипертензии, поскольку эти больные, как правило, имеют избыточный вес и ведут малоподвижный образ жизни. Для диагностики ХСН обязательно наличие объективных признаков дисфункции сердца.

Семейство натрийуретических пептидов играет ключевую роль в водно-солевом гомеостазе и регуляции артериального давления в организме за счет своего прямого сосудорасширяющего, диуретического и натрийуретического действия Методы эхокардиографии, радионуклидной ангиографии и ядерно-магнитного резонанса, которые используются для диагностики сердечной недостаточности, малоинформативны при начальных стадиях, не обладают абсолютной достоверностью, кроме того, ряд из них являются весьма дорогостоящими. Именно поэтому в последние годы предметом научных исследований стал поиск дополнительной, потенциально возможной неинвазивной методики для выявления пациентов с начальными стадиями сердечной недостаточности. Нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы находится в ведении сложных клеточных механизмов, нарушение балансов которых приводит к процессу ее ремоделирования [37]. Хотя изначально этот процесс адаптивный, его компенсирующее влияние ограничено во времени, и дальнейшее прогрессирование сердечно-сосудистого ремоделирования приводит к патологическим изменениям на

77

ПРАКТИКА

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ В ПОЛИКЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№2

2014

в равных пикомолярных концентрациях присутствуют в плазме и могут быть определены методом иммунного анализа. Натрийуретический пептид типа С является третьим членом семейства НУП [12, 43]. Молекулы этого пептида, состоящие из 22-х и 53-х аминокислот, были получены в опытах in vivo. Обе молекулы имеют единого предшественника, в результате переработки которого 22-аминокислотная форма содержится внутри карбокси-терминальной 53-аминокислотной формы. 22-аминокислотная форма преобладает в центральной нервной системе, переднем мозжечке, почках, в эндотелиальных сосудистых клетках, плазме и обладает более выраженными эффектами, чем 53-аминокислотная форма. Этот тип НУП участвует в регулировании регионарного кровотока. Концентрация С-типа натрийуретического пептида в плазме очень мала, и ее количественный подсчет крайне затруднен.

молекулярном, клеточном и интерстициальном уровнях, что в конечном итоге может привести к нарушению функции сердца и развитию сердечной недостаточности [10, 40]. В этой связи большое внимание уделяется изучению биологически активных веществ, выработка которых оказывает заметное влияние на развитие сердечной недостаточности, что делает их концентрации в плазме крови клинически полезным диагностическим маркером выявления доклинических стадий ХСН. К таким веществам относятся натрийуретические пептиды (НУП), определение уровня которых в крови не требует больших временных затрат, наличия дорогостоящей аппаратуры и привлечения дополнительного медицинского персонала, поэтому может быть выполнено на амбулаторном этапе обследования больных. Семейство НУП у человека представлено предсердным натрийуретическим пептидом (ПНП), мозговым натрийуретическим пептидом (МНП) и С-типом натрийуретического пептида и играет ключевую роль в водно-солевом гомеостазе и регуляции артериального давления в организме за счет своего прямого сосудорасширяющего, диуретического и натрийуретического действия [34]. ПНП и МНП являются сердечными гормонами, которые синтезируются и выделяются кардиомиоцитами [29, 30]. Третий гомологичный натрийуретический пептид продуцируется в мозге и эндотелии. Каждый пептид обладает уникальным тканеспецифичным распределением и регуляцией. Первым представителем этого семейства явился ПНП, открытый De Dold и соавт. в 1981 г. Данный пептид первично продуцируется в предсердиях сердца. Повышенное натяжение предсердной стенки, к которому приводит увеличение внутрисосудистого объема, является доминирующим стимулом для высвобождения ПНП. Некоторые гормоны и нейротрансмиттеры, такие как эндотелин, аргинин, вазопрессин и катехоламины, напрямую стимулируют выделение предсердного пептида. В результате расщепления предшественника ПНП человека высвобождаются 98-аминокислотный терминальный фрагмент и 28-аминокислотный карбокси-терминальный фрагмент, являющийся зрелым ПНП. Оба фрагмента циркулируют в плазме, и их концентрации повышены у пациентов с повышенным внутрисосудистым объемом, таких как пациенты с застойной сердечной недостаточностью. В 1988 г. Sudoh из Matsuuo’s research group выделил из мозга свиньи НУП, схожий по структуре с предсердным, который был назван МНП [38]. Последующие эксперименты показали, что МНП присутствует также и в мозге человека, однако его концентрация значительно выше в ткани желудочков сердца. Он продуцируется в кардиомиоцитах и имеет общие периферические рецепторы с ПНП. Исходно МНП синтезируется как прогормон (proМНП), который в последующем расщепляется на биологически активный C-терминальный (собственно МНП) и N-концевой неактивный фрагмент (NT-proМНП), накапливаясь в специфических гранулах кардиомиоцитов. Предшественник МНП (прогормон) человека состоит из 108 аминокислот, в результате метаболизма которого выделяется зрелая 32-аминокислотная молекула (собственно МНП) и NT-proМНП. В норме МНП и NT-proМНП

Натрийуретические пептиды – физиологические антагонисты ангиотензина II в отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса Реализация эффектов НУП осуществляется посредством трех типов специфических рецепторов, обнаруженных в мозге, сосудах, почках, надпочечниках и легких. Рецепторы А- и В-типа осуществляют сигнальные функции, рецепторы С-типа регулируют концентрацию гормонов в крови. ПНП и МНП оказывают свое биологическое действие через общий рецептор типа А. С-пептид имеет свой рецептор. Выведение НУП осуществляется двумя независимыми путями: это ферментная деградация с помощью нейтральной эндопептидазы, наибольшее количество которой определяется в эпителиальных клетках проксимального канальца нефрона и путем связывания с рецепторами типа С с последующим эндоцитозом и последующей лизосомальной деградацией. В условиях постоянной повышенной продукции НУП нейтральная эндопептидаза играет ведущую роль в связи с угнетением экспрессии С-рецепторов. НУП – физиологические антагонисты ангиотензина II в отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса. Основными физиологическими эффектами НУП является повышение натрийуреза и диуреза, вазодилатация, снижение АД, подавление секреции ренина и альдостерона, снижение симпатического тонуса периферических сосудов и порога активации вагусных афферентов, снижение пред- и постнагрузки, торможение роста гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов [19, 25, 43]. Каждый НУП обладает антимитогенной активностью как в сердечно-сосудистой системе, так и в других системах и органах в организме, тем самым потенциально ограничивая пролиферативную или гипертрофическую реакцию миокарда в ответ на повреждение или ишемию. В опытах in vitro ПНП вызывает апоптоз миоцитов,

78

медицинский №2

2014

показана диагностическая значимость и высокая прогнозирующая способность этого маркера. Так, в популяционном исследовании, включавшем в себя более 3 500 представителей корейского населения, независимыми клиническими факторами, способствующими повышению NT-проМНП, были возраст, индекс массы тела, наличие альбуминурии, уровень сывороточного креатинина и высокочувствительного С-реактивного белка. Среди этих переменных, наиболее тесно связанных с высокими NT-проМНП, оказались возраст и высокий уровень креатинина сыворотки [21]. Кроме того, в этом исследовании выявлена корреляционная взаимосвязь между плазменным уровнем NT-проМНП и числом факторов сердечно-сосудистого риска. Исследователи пришли к выводу, что определение уровней BNP или NT-proМНП может служить полезным маркером сердечно-сосудистого риска при скрининге общей популяции. Сопоставление данных эхокардиографии с уровнями МНП показало возможность применения этого пептида для диагностики систолической или диастолической дисфункции ЛЖ. Установлена корреляционная связь между концентрацией циркулирующего МНП и функциональным классом сердечной недостаточности [28]. В целом ряде исследований была убедительно доказана прямая связь между повышением концентрации МНП и тяжестью клинического состояния пациентов с ХСН [13, 41, 42]. До настоящего времени вопрос об уровнях МНП и NT-проМНП, характеризующих наличие или отсутствие сердечной недостаточности, ее степень, является открытым. Референсные значения этих маркеров прежде всего зависят от фирмы – производителя наборов для определения уровня этих пептидов. К сожалению, до настоящего времени отсутствует стандартизация используемых методов, и в разных методиках используются антитела к различным аминокислотным последовательностям МНП. Так, фирма Shionogi&Co в качестве верхней границы нормы предлагает использовать значение МНП, равное 18 пг/мл [35], Peninsula Laboratories – 15,2 пг/мл [11], Bayer Diagnostics и Biosite Diagnostics – 100 пг/мл [6, 16]. Для N-proМНП (Roche Diagnostics) диапазон нормальных значений составляет 5–334 пг/мл [31].

подавляет рост фибробластов и отложение коллагена в сердце, снижая пролиферативное ремоделирование. Таким образом, НУП отражают структурно-функциональное состояние сердца, в т. ч. его сократительную функцию, что позволяет их использовать в диагностике сердечно-сосудистой патологии, и особенно сердечной недостаточности. Наибольший клинический интерес в группе рассматриваемых пептидов вызывает МНП, поскольку его повышение является самым ранним и очень чувствительным маркером дисфункции сердца. Эффективное использование МНП в клинической практике объясняется тем, что его время полужизни почти в 7 раз больше, чем ПНП, т. к. его аффинность к рецепторам типа С, выводящим НУП из циркуляции, крайне низка. Кроме того, МНП в меньшей степени разрушается эндопептидазой. Хотя точный механизм, влияющий на уровень МНП в плазме, остается до конца неизученным, ведущим фактором, повышающим его синтез и секрецию, является повышение растяжимости миокарда и давления в камерах сердца. Концентрация МНП в плазме коррелирует с конечно-диастолическим давлением ЛЖ, давлением в правом предсердии, средним давлением в легочной артерии, давлением заклинивания легочных капилляров, частотой сердечных сокращений и уровнями норэпинефрина и эндотелина-1 [18, 24]. При этом наиболее тесная взаимосвязь выявляется с конечнодиастолическим меридиональным миокардиальным стрессом стенки ЛЖ. Уровень МНП увеличивается при декомпенсации ХСН, поражении клапанов сердца, ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тромбоэмболии легочной артерии, при хронических заболеваниях печени, почек и легких [8, 26, 33, 39], обсуждается его роль в психосоматической патологии. В начале 1990-х гг. было обнаружено, что увеличение МНП выявляется уже на стадии бессимптомной дисфункции ЛЖ [22, 27]. Это послужило поводом для дальнейших исследований НУП в качестве скринингового теста для максимально раннего выявления сердечной дисфункции. Необходимо отметить, что уровни МНП выше у женщин и пожилых людей, но ниже у пациентов с избыточной массой тела [32, 44, 45]. Последнее обстоятельство, вероятно, связано с высокой плотностью рецепторов С-типа, ответственных за удаление НУП в жировой ткани. На сегодняшний день стандартом в диагностике сердечной недостаточности признано определение уровня NT-proМНП (терминального участка прогормона), который по сравнению с МНП обладает более продолжительным периодом полураспада и гораздо устойчивее к выведению из системы кровообращения. Кроме того, NT-proМНП очень «удобен» для практики. Анализ крови может быть взят в любое время суток, что делает ненужным стандартную утреннюю методику забора крови натощак. NT-proМНП стабилен в плазме в течение 2 сут. при комнатной температуре и до 3 сут. при температуре 2–8 °С, что позволяет направить пробу на исследование этого показателя даже на следующий день [7, 15]. В этой связи последние исследования в основном проводились именно с NT-proМНП. В многочисленных работах

Нормальный уровень мозгового натрийуретического пептида или NT-proBNP у нелеченных пациентов является фактором, исключающим наличие значимой патологии сердца В согласительном документе по определению роли МНП (Bayer Diagnostics, Biosite Diagnostics, Abbott Diagnostics) показано, что у больных, поступивших в стационар по поводу одышки, при концентрации МНП менее 100 пг/мл маркер обладает 90%-ным отрицательным предсказующим значением, при уровне более 500 пг/мл – 90%-ным положительным предсказующим значением в отношении ХСН. Пациентам с уровнем МНП от 100 до 500 пг/мл рекомендовано исключить другие причины его повышения (почечную недостаточность,

79

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№2

2014

с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией сердца ЛЖ ниже, чем у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ. Точная диагностика сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией сердца затруднена. Это состояние часто остается нераспознанным. Ключевую роль в подтверждении диагноза сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией ЛЖ играет эхокардиография. Для постановки данного диагноза

тромбоэмболию легочной артерии, хроническое легочное сердце и др.). При уровне МНП менее 100 пг/мл у пациентов с одышкой сердечную недостаточность диагностируют только в случае, если у них были причины, по которым не произошло растяжения стенки желудочка, а следовательно, и повышения биомаркера (отек легких менее чем через 1–2 ч после возникновения симптомов сердечной недостаточности, остро возникшая митральная регургитация вследствие отрыва папиллярной мышцы, ожирение с индексом массы тела более 30 кг/м2 и др.) [36]. В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению острой и ХСН (2012) и национальных рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2009) еще раз подчеркнута роль МНП как маркера с отрицательным предсказующим значением, т. е. нормальный уровень МНП или NT-proBNP у нелеченных пациентов является фактором, исключающим наличие значимой патологии сердца [4, 17]. Это обстоятельство позволяет использовать эти биомаркеры в качестве скрининга и выделения групп повышенного риска, что имеет большое практическое значение, особенно для первичных медицинских учреждений. У пациентов, поступающих в плановом порядке в стационар или находящихся на амбулаторном наблюдении с вялым началом симптомов сердечной недостаточности, в качестве критерия отбора для дальнейшего исследования сердечнососудистой системы могут быть использованы ЭКГ и измерение уровня НУП пептида в плазме. При превышении максимально допустимого значения МНП или NT-proBNP и наличии изменений на ЭКГ этим пациентам показано дальнейшее инструментальное исследование, и в первую очередь проведение эхокардиографического исследования. В многочисленных исследованиях определяли пороговую концентрацию, исключающую сердечную недостаточность для МНП и NT-proМНП [14, 20]. Так, для пациентов, поступающих с острым началом заболевания или прогрессированием симптомов сердечной недостаточности, оптимальное максимально допустимое значение для NT-proМНП – 300 пг/мл, для МНП – 100 пг/мл. Для пациентов в неострой форме оптимально допустимая точка NT-proМНП 125 пг/мл и 35 пг/мл для МНП. Таким образом, учитывая неспецифичность симптомов и признаков ХСН, у нелеченных пациентов с уровнем МНП и NT-proМНП ниже оптимально допустимого сердечная недостаточность маловероятна. Высокий уровень МНП, сохраняющийся несмотря на полноценное лечение, указывает на плохой прогноз. Выявлена прямая связь между повышением концентрации МНП и тяжестью клинического состояния пациентов с ХСН, определена его роль в стратификации больных ХСН по степени риска. NT-proМНП оказался одним из лучших предикторов необходимости пересадки сердца и выживаемости больных ХСН на фоне лекарственной терапии [3]. Повышенный уровень пептида у пациентов с клиническими проявлениями ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ сердца тесно коррелирует с нарушением диастолы, что позволяет его использовать в диагностике диастолической сердечной недостаточности. Следует отметить, что уровень МНП у лиц

Высокий уровень мозгового натрийуретического пептида, сохраняющийся несмотря на полноценное лечение, указывает на плохой прогноз.

NT-proBNP оказался одним из лучших предикторов необходимости пересадки сердца и выживаемости больных ХСН на фоне лекарственной терапии требуется выполнение ряда условий: наличие клинических признаков ХСН, нормальной или незначительно сниженной ФВ ЛЖ и его диастолической дисфункции. Наиболее точная диагностика диастолической дисфункции возможна с помощью инвазивных методов оценки гемодинамики, что мало приемлемо для широкой практики. Более доступной является оценка диастолической функции с помощью тканевой допплерографии по индексу Е/Еа (соотношение трансмитрального и тканевого показателей скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ). Значение этого показателя менее 8 исключает нарушение диастолической функции ЛЖ, значение более 15 позволяет диагностировать диастолическую дисфункцию. При промежуточном значении Е/Еа от 8 до 15 для точной постановки диагноза необходимо подтверждение наличия диастолической дисфункции по повышенному уровню МНП. Согласно рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2009), у пациентов с симптомами ХСН возможен другой подход: первым шагом может стать определение МНП или NT-proМНП. При повышении их уровня выше величины 220 пг/мл и более 200 пг/мл соответственно наличие заболевания не вызывает сомнений, если показатель Е/Еа более 8 или есть соответствующие допплерографические признаки диастолических расстройств. Основное преимущество теста на МНП у больных с подозрением на сердечную недостаточность с сохраненной систолической функцией – его высокая отрицательная диагностическая ценность. При уровне NT-proМНП меньше 125 пг/мл диагноз диастолической сердечной недостаточности практически исключен. Концентрация МНП в плазме хорошо коррелирует с индексированной массой миокарда ЛЖ. В популяционном исследовании A. Luchner и соавт. выявили, что чувствительность и специфичность повышения уровня МНП в определении систолической дисфункции ЛЖ (фракция укорочения менее 28%) составили 28 и 86%, гипертрофии ЛЖ (индекс массы миокарда ЛЖ более 110 г/м2 для женщин и более 134 г/м2 для мужчин) – 29 и 88%, систолической дисфункции

80

медицинский №2

2014

МНП или NT-proМНП. Помимо сердечной недостаточности, уровень натрийуретических гормонов может повышаться при гипертрофии ЛЖ, гемодинамической перегрузке правого желудочка, ишемии миокарда, гипоксемии, дисфункции почек, циррозе печени, сепсисе, у лиц пожилого возраста. Ожирение и лекарственная терапия, наоборот, снижают содержание этих гормонов. Натрийуретические пептиды могут использоваться в первичном медицинском звене с целью скрининга и выделения группы больных с высокой вероятностью сердечно-сосудистого риска и, следовательно, имеющих показания для дальнейшего обследования и наблюдения. Определение этих биомаркеров помогает в диагностике ранних стадий сердечной недостаточности, объективизации ее функционального класса, получении информации относительно прогноза кардиоваскулярных заболеваний, мониторировании эффективности терапии больных сердечной недостаточностью.

и гипертрофии ЛЖ – 60 и 86%, гипертрофии и тяжелой систолической дисфункции ЛЖ (фракция укорочения менее 22%) – 71 и 86% соответственно [23]. Следовательно, наибольшая прогностическая ценность повышения уровня МНП в плазме отмечена в выявлении тяжелой систолической дисфункции с сопутствующей гипертрофией ЛЖ. Таким образом, семейство натрийуретических пептидов у человека представлено тремя гормонами – предсердным, мозговым и С-типом натрийуретического пептида. Натрийуретические пептиды относятся к сосудорасширяющим нейрогормональным системам, выделяются в ответ на повышение напряжения стенок сердца, вызывая расширение сосудов и усиление диуреза. Натрийуретические пептиды играют ключевую роль в водно-солевом гомеостазе и регуляции артериального давления в организме. Для диагностики сердечной недостаточности и контроля за эффективностью лечения обычно используют тест на определение уровня

ЛИТЕРАТУРА 1. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев Ю.В., Беленков Ю.Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН). Сердечная недостаточность, 2004, 5 (1): 4-7.

2. Борисов С.Н, Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Исследование N-терминального пептидного фрагмента мозгового натрийуретического пептида в диагностике ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Сердечная недостаточность, 2011, 12 (6(68)): 344-349.

3. Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний. Тер. архив, 2003, 9: 40-45.

4. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность, 2010, 11 (1(57)): 3-62.

5. Преображенский Д.В. Сидоренко Б.А. Диагностика и лечения хронической сердечной недостаточности. М., 2004.

6. BNP. ADVIA Centaur Assay Manual [product insert]. Bayer Healtcare LLC, 2003.

7. Buckley M, Marcus N, Yacoub M, Singer D. Prolonged stability of brain natriuretic peptide: importance for-invasive assessment of cardiac function in clinical practice. Clin Sci, 1998, 95: 235-239.

8. Choe H, Yoo BS, Ryu HY, et al. The early changing pattern of the B-type natriuretic peptide concentration and its significance as a prognostic marker after acute myocardial infarction. Korean Circ J, 2006, 36: 526-34.

9. Cleiand JG, Swedberg K, Follath F et al. The Euro Heart survey programme a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe.

Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J., 2003, 24 (5):442-463.

10. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling-concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol, 2000, 35: 569-82.

11. Cowie M, Struthers A, Wood D et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet, 1997, 350: 1349-1353.

12. Cragill RL, Barr CS, Coutie WJ et al. C-type natriuretic peptide in cor pulmonale and in congestive heart failure. Thorax, 1994, 49: 1247-1249.

13. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE et al. Comparison of neuroendocrine activation in patients with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation, 1990, 82: 1724-1729.

14. Fuat A, Murphy JJ, Hungin AP, Curry J, Mehrzad AA, Hetherington A, Johnston JI, Smellie WS, Duffy V, Cawley P. The diagnostic accuracy and utility of a B-type natriuretic peptide test in a community population of patients with suspected heart failure. Br J Gen Pract, 2006, 56: 327-333.

15. Gobinet-Georges A, Valli N, Filliatre H, Dubernet M, Dedeystere O, Bordenave O. Stability of brain natriuretic peptide (BNP) in human whole blood and plasma. Clin Chem Lab Med, 2000, 38: 519-523.

16. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of cardiology. Eur Heart J, 2001, 22: 1527-1560.

17. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of cardiology. European Heart Journal, 2012, 33: 1787-1847.

18. Kazanegra R, Van Cheng, Garcia A et al. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with filling wedge pressure in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study. J Car Fail, 2001,7: 21-29.

19. Kishimoto I, Rossi K, Garbers DL. A genetic model provides evidence that the receptor for atrial natriuretic peptide (guanylyl cyclase-A) inhibits cardiac ventricular myocyte hypertrophy. Proc Nat Acad Sci, 2001, 98: 2703-2706.

20. Krishnaswamy P, Lubien E, Clopton P, Koon J, Kazanegra R, Wanner E, Gardetto N, Garcia A, DeMaria A, Maisel AS. Utility of B-natriuretic peptide levels in identifying patients with left ventricular systolic or diastolic dysfunction. Am J Med, 2001, 111: 274-279.

21. Lee КH, Kim JY, Koh SB et al. N-Terminal Pro-B-type Natriuretic Peptide Levels in the Korean General Population. Print ISSN 1738-5520 / On-line ISSN 1738-5555Copyright © 2010 The Korean Society of Cardiology.

22. Lerman A, Gibbons R, Rodeheffer R et al. Circulatory N-terminal ANP as a marker for symptomless LV dysfunction. Lancet, 1993, 341: 1105-1109.

23. Luchner A, Burnett JC Jr, Jougasaki M et al. Evaluation of brain natriuretic peptide as a marker of left ventricular dysfunction and hypertrophy in the population. J Hypertens, 2000, 18: 1121-1128. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

81

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

№2

2014

ПРАКТИКА

О.А. ЛЕДНЕВ, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва

ОЦЕНКА ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФОЗИНОПРИЛА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С МЕЛАТОНИНОМ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Высокая распространенность в мире сердечно-сосудистых заболеваний, в т. ч. артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также огромное социальное значение этих заболеваний и их осложнений является основой поиска путей повышения эффективности лечения больных с данной патологией [1].

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хронофармакология, мелатонин, фозиноприл

В

связи с этим большое значение приобретает поиск новых подходов к назначению лекарственных средств при лечении АГ и ИБС. При этом все большее внимание уделяется хронофармакологической эффективности препаратов, применяемых при традиционной терапии указанных заболеваний гипотензивными и антиангинальными средствами, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Эффективность гипотензивного и антиангинального препаратов в значительной степени зависит от хроночувствительности рецепторов, реагирующих на соответствующий препарат [1, 2]. Тем не менее в настоящее время основные принципы хронотерапии больных АГ и ИБС остаются недостаточно проработанными. Поэтому представляется перспективной разработка методических подходов хронотерапии, основанных на хронофармакологии. По мнению ряда авторов, еще одним способом, повышающим эффективность лечения АГ и ИБС, является использование гипотензивного препарата в комбинации с нейрогормоном эпифиза мелатонином. Это обусловлено тем, что мелатонин обладает широким спектром биологической активности, регулирует суточные, сезонные, годовые ритмы различных систем на разных уровнях, начиная с клеточного, тканевого и организменного уровней. Сочетание мелатонина с препаратами разных фармакологических групп (БАБ, иАПФ, БАПФ, антагонисты кальция, диуретики) углубляет гипотензивный эффект, уменьшает признаки оксидативного стресса, обладает седативным действием, а также улучшает качество сна. Влияние мелатонина на органы сердечно-сосудистой системы обусловлено его выраженной антиоксидантной активностью, способностью оказывать влияние на сосудистый тонус,

82

регулировать ЧСС, ингибировать агрегацию тромбоцитов. Мелатонин обладает широким спектром биологической активности. Он вызывает антистрессорный, гипотензивный, антиангинальный эффекты, являясь «биохимическим ключом биологических ритмов» [3–6]. Исходя из этого, актуальным представляется использование альтернативных методов лечения АГ и ИБС у пожилых больных с учетом снижения концентрации мелатонина при старении организма, изменчивости хроноструктуры чувствительности рецепторов к мелатонину. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Был проведен ретроспективный анализ клинических данных 105 историй болезней пожилых больных с артериальной гипертензией II стадии и ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией 2–3-го функциональных классов (ф. к.) за 2009–2010 гг., проходивших стационарное лечение в ГКБ №60 в режимах традиционной терапии (ТТ) и хронотерапии (ХТ), а также в комбинации с мелатонином, назначенных лечащими врачами. Средний возраст больных составил 70 лет (пожилые люди по классификации ВОЗ), средняя продолжительность заболевания — от 12 до 30 лет. В исследовании участвовали лица как женского, так и мужского пола. Длительность лечения составляла 21 день (время нахождения в стационаре). Были сформированы 3 клинико-статистические группы методом адаптивной рандомизации по 35 человек в каждой. Первая группа, контрольная, состояла из больных, которые получали терапию фозиноприлом по традиционной схеме в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром в 08:00, вечером в 20.00. Средний возраст больных составлял 69,9 ± 3,3 года, длительность заболевания в среднем 16,3 ± 1,8 года. Вторая группа принимала фозиноприл по методу хронотерапии в дозе 10 мг в соответствии с данными СМАД за 3 ч

медицинский

cовет

№2

2014

Эффективность гипотензивного и антиангинального препаратов в значительной степени зависит от хроночувствительности рецепторов, реагирующих на соответствующий препарат

Проведенный анализ фармакологической эффективности трех альтернативных методов лечения фозиноприлом, который предусматривал традиционную терапию, хронотерапию и комбинированную терапию фозиноприлом с мелатонином, позволил установить следующее: ТТ фозиноприлом оказалась эффективной в плане выраженного антигипертензивного, антиангинального действия, отрицательного хронотропного эффекта и уменьшения энергетических затрат миокарда. Одновременно следует отметить, что до лечения отмечался 3-й ф. к. стенокардии у 14% больных, 17% больных имели 2-й ф. к. стенокардии. После проведенной терапии динамика клинико-функциональных показателей больных 1-й группы свидетельствовала о переходе у 14% (р < 0,01) больных стенокардией 3-го класса во 2-й ф. к., а у 17% (р < 0,01) больных — из 2-го в 1-й ф. к. Однако при ТТ отмечалась небольшая тенденция к нормализации суточного профиля артериального давления, а именно количество

хронотропном эффекте и уменьшении энергетических затрат миокарда. Кроме этого, до лечения отмечался 3-й ф. к. стенокардии у 20% больных, 6% больных имели 2-й ф. к. стенокардии. После проведенной терапии динамика функционального класса стенокардии больных 2-й группы отражалась в переходе у 20% (р < 0,01) больных из 3-го функционального класса во 2-й, а у 6% (р < 0,01) больных из 2-го класса в 1-й. При этом значительно уменьшилась суточная доза фозиноприла (при ТТ была 20 мг, при ХТ стала 10 мг), а также курсовая доза фозиноприла (при ТТ была 420 мг, при ХТ стала 210 мг). Гипотензивный эффект наступал на 1–2 дня раньше (на 3–4-й день лечения), чем при традиционной схеме терапии (на 5–6-й день лечения). Суточный профиль АД имел тенденцию к нормализации, а именно до лечения по принципу хронотерапии число больных с профилем nondippers и peakers было 46 и 17%, после ХТ стало 14% (р < 0,05) и 9% (р < 0,05) (рис. 2). Анализ результатов комбинированной терапии (фозиноприла с мелатонином) свидетельствовал о наибольшей эффективности данного методического подхода по сравне-

Рисунок 1. Динамика основных показателей СМАД (суточного мониторирования АД) до и после лечения (р < 0,05)

Рисунок 2. Распределение пациентов по типам суточных профилей АД в группах до и после лечения (р < 0,05)

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

150 100

%

мм рт. ст.

200

50 0

80 70 60 50 40 30 20 10 0

САД до

САД после

АДср до

АДср после

ДАД до

ДАД после

ПАД до

ПАД после

ТТ

153,4

130,4

115,3

110,8

96,2

90,9

62,9

56,9

ТТ

23%

575

37%

ХТ

154,4

129,8

117,8

98,9

99,7

83,5

54,7

46,3

ХТ

37%

77%

46%

КТ

157,2

140,9

114,9

101,3

93,8

81,5

63,4

57,3

КТ

26%

66%

48%

83

dippers до

dippers после

non-dippers non-dippers до после

peakers до

peakers после

17%

40%

26%

14%

17%

9%

20%

26%

14%

ПРАКТИКА

больных с суточным профилем non-dippers было 37%, стало 17% (р < 0,05), количество больных с профилем peakers было 40%, стало 26% (р < 0,05) (рис. 2). В группе получавших ХТ фозиноприлом, полностью рандомизированной с группой, получавшей ТТ, отмечалось статистически достоверное снижение САД (систолическое артериальное давление), ДАД (диастолическое артериальное давление), ПАД (пульсовое артериальное давление), АДср (среднее артериальное давление) (рис. 1), что свидетельствовало о значительном антигипертензивном эффекте, отрицательном

до подъема АД один раз в сутки. Средний возраст больных составлял 70,4 ± 1,6 года, длительность заболевания в среднем 16,9 ± 2,1 года. Третья группа обследуемых состояла из больных АГ II стадии и ИБС, получавших комбинированную терапию (КТ) мелатонином в дозе 3 мг за полчаса перед сном 1 раз в сутки и фозиноприлом в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром в 08.00, вечером в 20:00. Средний возраст больных составлял 69,5 ± 4,2 года, длительность заболевания в среднем 17,4 ± 1,5 года. Всем пациентам при поступлении было проведено общепринятое клиническое обследование, включающее изучение жалоб, данных анамнеза, осмотра и объективного обследования, а также лабораторного, электрокардиографического (ЭКГ), эхокардиографического (ЭхоКГ) и рентгенографического исследований. Лабораторные исследования включали проведение общего анализа крови и мочи, биохимические исследования, исследования гликемического профиля. Учитывали указания больных на качество сна, настроения, время засыпания.

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№2

2014

значительного уменьшения как суточных, так и курсовых доз фозиноприла, более ранним обнаружением его положительных гемодинамических сдвигов и требует меньших экономических затрат на лечение пожилых больных с АГ II стадии и ИБС.

нию с ТТ. Это проявилось не только в выраженном гипотензивном эффекте и уменьшении энергетических затрат миокарда, но и более выраженном отрицательном хронотропном эффекте. Также следует отметить, что до лечения отмечался 3-й ф. к. стенокардии у 11% больных, 9% больных имели 2-й ф. к. стенокардии. После проведенной терапии динамика функционального класса стенокардии больных 3-й группы отражалась в переходе у 9% (р < 0,01) больных из 3-го ф.к. во 2-й, а у 9% (р < 0,01) больных из 2-го класса в 1-й. Обращала на себя внимание положительная трансформация суточного профиля АД с отчетливой его нормализацией. Так, до КТ число больных с профилем dippers было 26%, после стало 66% (р < 0,05), число пациентов с профилем nondippers было 48%, после лечения стало 20% (р < 0,05), тип суточного профиля peakers у больных этой группы снизился с 26 до 14% (р < 0,05) (рис. 2).

ВЫВОДЫ

Доказан антигипертензивный эффект ингибитора АПФ фозиноприла у пожилых больных с сочетанной патологией АГ II стадии и ИБС при традиционной терапии. В результате проведенных исследований была доказана более высокая фармакологическая активность фозиноприла у пожилых больных с АГ II стадии и ИБС при хронотерапии по сравнению с применением препарата традиционным методом, что позволяет уменьшить дозы фозиноприла, снизить риск возникновения побочных реакций и сократить сроки наступления эффектов (по данным СМАД, гипотензивный эффект наступал на 3–4 сут. при хронотерапии и на 5–6 сут. при традиционной). Показано, что комбинирование фозиноприла с мелатонином способствует нормализации суточного профиля (по данным СМАД, число больных с суточным профилем dippers до лечения было 26%, после проведенной терапии стало 66% (р < 0,05)), сокращению сроков наступления эффектов (по данным СМАД, гипотензивный эффект наступал на 3–4-е сут. при комбинированной терапии и на 5–6-е сут. при традиционной), улучшению настроения и качества сна данной категории больных. Установлено преимущество комбинированной терапии АГ II стадии и ИБС у лиц пожилого возраста на примере данных СМАД в результате сравнительной оценки фармакологической активности альтернативных методов лечения фозиноприлом. Анализ результатов трех альтернативных методов терапии фозиноприлом у пожилых больных с АГ II стадии и ИБС показал преимущество двух режимов терапии – комбинированной и хронотерапии.

Из различных методических подходов к применению фозиноприла для лечения АГ и ИБС были получены при хронотерапии и комбинированном применении фозиноприла с мелатонином Следует отметить хорошую переносимость комплексной терапии фозиноприла с мелатонином, улучшение качества сна, фона настроения, уменьшение количества эпизодов просыпания. Таким образом, результаты анализа трех методов лечения больных АГ II стадии и ИБС свидетельствовали о том, что из различных методических подходов к применению фозиноприла для лечения АГ и ИБС при назначении его традиционно с учетом хронофармакологической эффективности и комбинирования его с мелатонином лучшие результаты были получены при хронотерапии и комбинированном применении фозиноприла с мелатонином. Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств отличается от традиционного фактом

ЛИТЕРАТУРА 1. Бакирова Н.М. Особенности ишемических изменений сердца при артериальной гипертензии в пожилом возрасте: по данным холтеровского мониторирования ЭКГ. Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация, 2010, 22 (вып. 12/1): 62-66.

2. Средство для лечения артериальной гипертонии, способ лечения артериальной гипертонии: Заявка 98118063/14 Российская Федерация, МПК А 61 K31/405, 31/40/ Заславская Рина Михайловна. № 2134108; Заявл. 06.10.98; Опубл. 10.08.99.

3. Заславская Р.М., Шакирова А.Н. Мелатонин (мелаксен) в лечении артериальной гипертонии. Практикующий врач, 2006, 1: 10-16.

4. Малиновская Н.К., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. и др. Мелатонин и сердечно-сосудистая система. Под ред. Ф.И. Комарова и др. М., 2004. С. 85-101.

5. Рапопорт С.И., Шаталова А.М. Мелатонин и регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы. Клиническая медицина, 2001, 79 (6): 4-7.

6. Vazan R. Melatonin and the heart [Text]. R. Vazan, I. Beder, J. Styk. Cesk. Fysiol., 2004: 53. 1: 29-33.

84

медицинский

cовет

№2

2014

Г.Н. ГОРОХОВСКАЯ, д.м.н., профессор, В.Л. ЮН кафедра госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России

ОСОБЕННОСТИ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ

В статье рассматриваются вопросы этиологии и патогенеза железодефицитных состояний, описаны клинические проявления и принципы лечения железодефицитных анемий. Особое внимание уделено выбору медикаментозной терапии. Подчеркиваются преимущества применения неионных препаратов железа (Мальтофер) у пациентов с железодефицитной анемией. Ключевые слова: дефицит железа, железодефицитная анемия, анемический синдром, сидеропенический синдром, железосодержащие препараты, Мальтофер, Мальтофер Фол

Формирование ЖДС представляет собой длительный процесс, когда вследствие различных причин возникает недостаток эссенциального микроэлемента железа. Среднее содержание железа в организме 4,5–5 г. Из них 2,5 г находится в составе гемоглобина, расходующегося на транспорт кислорода кровью, 140 мг — на транспорт кислорода в мышцы (миоглобин), 1 600 мг у мужчин и 100–400 мг железа у женщин содержится в виде ферритина, 4 мг — в виде трансферрина и 1 мг необходим для утилизации кислорода в составе энзимов. Физиологические же потери железа (с мочой, потом, калом, волосами, ногтями независимо от возраста и пола) составляют от 1 мг/сут. У женщин при необильной менструации, продолжающейся 3–4 дня, теряется 30–50 мл крови, при этом потери железа составляют около 15 мг, тогда как при гиперполименоррее (50–250 мл крови) потери железа могут быть значительно выше. Во время беременности, родов и лактации теряется до 1 700–1 800 мг этого микроэлемента. В то же время за сутки из пищи при нормальном рационе всасывается не более 2 мг железа, поэтому при повышенной потребности в железе его дефицит начинает восполняться за счет запасного, затем транспортного фондов (стадия ЛДЖ) и лишь на последнем этапе — за счет гемоглобинового железа (стадия ЖДА) [4].

А

немия – это клинико-гематологический синдром, в основе которого лежит тканевая гипоксия, развивающаяся из-за снижения количества гемоглобина в крови в результате кровопотери, нарушения образования эритроцитов, их усиленной деструкции или сочетания указанных причин [1]. ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

В настоящее время различные виды анемий выявляются у 10–20% населения, в большинстве случаев у женщин. Наиболее часто встречаются анемии, связанные с дефицитом железа, на долю которых приходится около 90% всех анемий. Более редкими являются анемии при хронических заболеваниях, анемии с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты (мегалобластные), гемолитические и апластические анемии. Проблема железодефицитных состояний (ЖДС) не нова в медицинской науке и практике [2, 3]. Важно знать, что среди населения широко распространен латентный (скрытый) дефицит железа (ЛДЖ). Частота его колеблется от 19,5 до 30%. Кроме того, от 50 до 86% женщин в различных популяциях имеют факторы риска развития анемии. Четырехлетнее динамическое наблюдение О.В. Сазоновой показало, что естественное развитие дефицита железа у женщин трудоспособного возраста характеризуется возникновением явного и скрытого малокровия даже среди практически здоровых лиц — в 6,3 и 25% случаев, а среди лиц с риском развития ЖДС — в 12,3 и 46,2% случаев соответственно. В то же время спонтанное (без соответствующей терапии) купирование ЛДЖ в течение двух лет происходит лишь у 13,4% женщин, в 60,0% случаев он сохраняется, а в 26,6% трансформируется в манифестную форму дефицита железа — анемию. Все это свидетельствует о том, что проблема дефицита железа в организме выходит далеко за рамки медицинской компетенции [1].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Причиной дефицита железа является нарушение баланса в сторону преобладания расходования железа над поступлением, наблюдаемое при различных физиологических состояниях или заболеваниях: ■ кровопотери различного генеза; ■ повышенная потребность в железе; ■ нарушение усвоения железа; ■ врожденный дефицит железа; ■ нарушение транспорта железа вследствие дефицита трансферрина. Повышенное расходование железа, вызывающее развитие гипосидеропении, чаще всего связано с кровопотерей или с усиленной утилизацией микроэлемента при некоторых

85

ПРАКТИКА

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ПРАКТИКЕ ТЕРАПЕВТА

медицинский

cовет

2014

является грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, варикозное расширение вен пищевода и прямой кишки при портальной гипертензии, геморрой, дивертикулы пищевода, желудка, кишечника, протока Меккеля, опухоли. К нарушению всасывания железа могут приводить воспалительные, рубцовые или атрофические процессы в тонкой кишке, резекция тонкой кишки [10]. Также редко встречающейся причиной развития дефицита железа могут быть легочные кровотечения. К развитию дефицита железа иногда могут приводить кровотечения из почек и мочевых путей. Очень часто сопровождаются гематурией гипернефромы. В некоторых случаях кровопотери различной локализации, являющиеся причиной ЖДА, связаны с гематологическими заболеваниями (коагулопатиями, тромбоцитопениями и тромбоцитопатиями), а также с поражением сосудов при васкулитах, коллагенозах, болезни Рандю – Вебера – Ослера, гематомах.

физиологических состояниях (беременность, период быстрого роста) [5]. У взрослых дефицит железа развивается, как правило, вследствие кровопотери. Чаще всего к отрицательному балансу железа приводят постоянные небольшие кровопотери и хронические скрытые кровотечения (5–10 мл/сут). Иногда дефицит железа может развиться после однократной массивной потери крови, превышающей запасы железа в организме, а также вследствие повторных значительных кровотечений, после которых запасы железа не успевают восстановиться [6].

ПРАКТИКА

№2

Различные виды кровопотерь, приводящие к развитию постгеморрагической железодефицитной анемии (ЖДА), по частоте распределяются следующим образом: на первом месте находятся маточные кровотечения, затем кровотечения из пищеварительного тракта. Редко сидеропения может развиться после повторных носовых, легочных, почечных, травматологических кровотечений, кровотечений после экстракции зубов и при других видах кровопотерь. В отдельных случаях к дефициту железа могут приводить частое донорство, лечебные кровопускания при гипертонической болезни и эритремии. Встречаются ЖДА, развивающиеся вследствие кровотечений в закрытые полости с отсутствием последующей реутилизации железа (гемосидероз легких, эктопический эндометриоз, гломические опухоли) [7, 8]. По статистическим данным, у 20–30% женщин детородного возраста наблюдается скрытый дефицит железа, у 8–10% обнаруживается ЖДА. Основной причиной возникновения гипосидероза у женщин, кроме беременности, являются патологическая менструация и маточные кровотечения [9, 10]. Во время беременности расходование железа резко повышается на потребности плода и плаценты, кровопотерю при родах и лактацию. Баланс железа в этот период находится на грани дефицита, и различные факторы, уменьшающие поступление или увеличивающие расход железа, могут приводить к развитию ЖДА [11]. У детей может наблюдаться недостаточное поступление железа из организма матери как следствие ЖДА во время беременности, преждевременных родов, при многоплодности и недоношенности, преждевременной перевязке пуповины до прекращения пульсации [12]. Второе место по частоте среди факторов, вызывающих развитие постгеморрагической ЖДА, занимают кровопотери из пищеварительного канала, которые часто имеют скрытый характер и трудно диагностируются. У мужчин это основная причина возникновения сидеропении. Такие кровопотери могут быть обусловлены заболеваниями органов пищеварения и болезнями других органов. Нарушения баланса железа могут сопровождать повторные острые эрозивные или геморрагические эзофагиты и гастриты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки с повторными кровотечениями, хронические инфекционные и воспалительные заболевания пищеварительного канала. При гигантском гипертрофическом гастрите (болезни Менетрие) и полипозном гастрите слизистая оболочка часто кровоточит. Частой причиной скрытых труднодиагностируемых кровопотерь

Четырехлетнее динамическое наблюдение О.В. Сазоновой показало, что естественное развитие дефицита железа у женщин трудоспособного возраста характеризуется возникновением явного и скрытого малокровия даже среди практически здоровых лиц — в 6,3 и 25% случаев, а среди лиц с риском развития ЖДС — в 12,3 и 46,2% случаев соответственно ЖДА, особенно в пожилом возрасте, развивается при инфекционных и воспалительных хронических заболеваниях, ожогах, опухолях, вследствие нарушения обмена железа при сохраненном его общем количестве. С возрастом снижается клеточность костного мозга и увеличивается доля объема, которая занята жировыми клетками. Так, результаты трепанобиопсии подвздошной кости свидетельствуют о том, что у взрослых людей в возрасте до 65 лет примерно половина костного мозга занята жировой тканью, а позднее около костного мозга замещается жиром. Нужно помнить однако, что увеличение числа жировых клеток может быть результатом потери костной ткани из-за остеопороза, а не следствием первичной утраты кроветворных клеток. При ЖДА у пожилых лиц при старении наблюдается снижение уровня железа в сыворотке крови и костном мозге, падение эффективности включения железа в эритроциты, что коррелирует со снижением уровня гемоглобина и тяжестью изменений сердечно-сосудистой системы. Наблюдается обострение ишемической болезни сердца, застойная сердечная недостаточность. У больных ЖДА диагностируют безболевую ишемию миокарда, увеличивающуюся по мере нарастания тяжести заболевания. Причиной ее возникновения служит гипоксия миокарда, возрастающая при физической нагрузке. Таким образом, вопрос о взаимосвязи между тяжестью поражения сердечно-сосудистой системы и дефицитом железа у больных ЖДА представляет научный и практический интерес, особенно в отношении обратимости этих изменений [13].

86

медицинский №2

2014

обратный транспорт железа из тканевых депо, макрофагов (в которых происходит реутилизация железа из разрушающихся эритроцитов) к костному мозгу. При этом значительно ниже скорость реутилизации и меньше количество железа, «освобожденного» из ферритина и гемосидерина паренхиматозных клеток, чем из макрофагов. Биологическая роль трансферрина состоит не только в связывании и транспортировке железа, но и в усиленном накоплении его в случае избытка последнего. Но все же основной функцией трансферрина является связывание железа и его транспорт к местам депонирования или утилизации для обеспечения потребностей организма [17].

ЖДС связаны с физиологической ролью железа в организме и его участием в процессах тканевого дыхания. Железо входит в состав гема – соединения, способного обратимо связывать кислород. Гем представляет собой простетическую часть молекулы гемоглобина и миоглобина, который связывает кислород, что необходимо для сократительных процессов в мышцах. Кроме того, гем является составной частью тканевых окислительных энзимов — цитохромов, каталазы и пероксидазы. В депонировании железа в организме основное значение имеет ферритин и гемосидерин. Ферритин – специфический белок, депонирующий железо; он состоит из водорастворимого комплекса гидроокиси трехвалентного железа с апоферритином: железо составляет 1/ молекулы ферритина (1 молекула ферритина содержит 5 более 3 тыс. атомов железа). Основной функцией ферритина считается связывание и накопление железа в физиологически доступной и нетоксичной для организма форме. Эта функция хорошо изучена: ферритиновая форма хранения железа обеспечивает при необходимости мобилизацию железа для синтеза гемоглобина, других гемосодержащих и негемовых железосодержащих соединений. Синтезируется ферритин клетками печени, селезенки, костного мозга, тонкого кишечника, поджелудочной железы, почек, легких, щитовидной железы, плаценты, а также лейкоцитами. Синтезированный в различных органах ферритин используется для обеспечения функций этих органов, однако в небольших количествах он поступает и в плазму крови. В клинической практике уровень ферритина рассматривается как показатель запасов железа в организме. В наибольшем количестве ферритин содержится в макрофагах костного мозга, селезенке, печени и сидеробластах. Из ферритиновой формы железо способно активно мобилизоваться. При нарастающем дефиците железа количество гранул ферритина в клетках уменьшается вплоть до полного его исчезновения. В случае избытка железа в организме ферритин превращается в гемосидерин. Транспорт железа в организме осуществляет белок трансферрин (сидерофилин) [14–16]. Трансферрин – специфический транспортный белок плазмы, выполняющий функцию белка – носителя железа в плазме крови. В норме он представлен в организме одной изоформой и обычно насыщен железом лишь на 1/3. В молекуле трансферрина есть два участка для связывания Fe3+: один на С-конце, другой на N-конце; приблизительно 10% молекул содержат два атома железа. Сродство к Fe3+ у трансферрина значительно выше, чем к Fe2+. Прежде чем железо будет включено в состав трансферрина, происходит его окисление при участии этого белка. Высвобождение железа из трансферрина требует присутствия анионов (в основном НСО3- и Н2РО4-), которые связываются со специальными участками молекулы. Трансферрин осуществляет доставку трехвалентного железа ко всем клеткам, прежде всего к костному мозгу, где в митохондриях эритроидных клеток осуществляется синтез гема, а в миелоидных клетках, кроме того, синтезируется значительное количество лактоферрина. Трансферрин осуществляет и

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ЖДС клинически выражаются проявлением анемического и сидеропенического синдромов. Недостаток железа, развивающаяся в последующем тканевая и гемическая гипоксия приводят к значительным трофическим изменениям волос (истончение, усиленное их выпадение, раннее поседение). Наряду с этим появляется ломкость ногтей, поперечная их исчерченность, зазубренность ногтевого края, искривление ногтевой пластинки, уплощение, вогнутость ногтей вплоть до ложкообразных (койлонихия), нередко наблюдается недержание мочи. У пациентов с дефицитом железа возникает извращение вкуса в виде пристрастия к сырому мясу, тесту, к мелу, зубному порошку и т. д. Больных привлекают запахи плесени, бензина, керосина, ацетона и т. д. Сидеропения приводит к атрофии слизистой оболочки языка, ангулярному стоматиту, глосситу, кариесу зубов. При исследовании слизистой оболочки пищевода у таких больных могут выявляться участки ороговения, атрофического изменения в слизистой и в мышечной оболочке пищевода, что может проявиться сидеропенической дисфагией (симптом Пламмера – Винсона – Бехтерева). Кроме того, больные ЖДС жалуются на слабость, утомляемость, хроническую усталость, разбитость, снижение работоспособности, головные боли, головокружение, мелькание мушек перед глазами, шум в голове, у них отмечается бледность кожных покровов и слизистых оболочек. Выраженность и сочетание этих проявлений сидеропении зависят от степени тяжести и от длительности дефицита железа. При ЛДЖ эти симптомы отмечаются в 70–80% случаев, а при ЖДА – в 100% и обусловлены снижением железозависимых и железосодержащих ферментов в мышцах и развитием внутриклеточной гипоксии [4, 6]. По степени тяжести экспертами ВОЗ принята следующая классификация ЖДА [18]: 1. Анемия легкой степени тяжести – концентрация гемоглобина в крови от 110 до 90 г/л.

2. Умеренно выраженная анемия – концентрация гемоглобина в крови от 89 до 70 г/л.

3. Тяжелая анемия – концентрация гемоглобина в крови менее 69 г/л. Наряду с определением концентрации железа в сыворотке, диагностическое значение имеет оценка общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и насыщения

87

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

2014

ня ферритина следует предполагать наличие железоперераспределительной анемии, при которой нарушается процесс высвобождения железа из депо, что приводит к развитию гипохромной анемии. Назначение препаратов железа при данной анемии не только нецелесообразно, но может причинить вред больному.

3. Манифестный дефицит железа, или ЖДА, возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза [19, 20, 23]. Постановка диагноза манифестного дефицита железа основывается на клинических и гематологических признаках, среди которых снижение гемоглобина считается ведущим. Общесоматическая заболеваемость с временной потерей трудоспособности в днях и случаях на 100 работающих лиц с ЖДС в 1,5–2 раза выше, чем при отсутствии этой патологии. Поражение внутренних органов при длительно текущих ЖДА является системным. В его основе лежит нарушение внутриклеточного метаболизма, мембранопатия и синдром регенераторно-пластической клеточной недостаточности с развитием дистрофии, атрофии и склероза тканей. Все это позволяет выделить анемические висцеропатии при дефиците железа как особую форму поражения внутренних органов. У больных с ЖДА отмечаются различные расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы в виде вегетативной дисфункции, миокардиодистрофии, в т. ч. с явлениями некоронарогенной ишемии, кардиомиопатии с нарушением кровообращения различной степени, со стороны нервной системы – вегетососудистые, вестибулярные нарушения; со стороны пищеварительной системы – поверхностные и атрофические гастропатии и гепатопатии. Указанные нарушения диктуют необходимость раннего распознавания ЖДС и его своевременного лечения.

трансферрина железом. У больных ЖДА отмечаются повышение ОЖСС, значительное повышение латентной железосвязывающей способности и уменьшение процента насыщения трансферрина. Поскольку запасы железа при развитии ЖДА истощены, отмечается снижение содержания в сыворотке ферритина. Снижение уровня ферритина в сыворотке является наиболее чувствительным и специфичным признаком дефицита железа [14, 19, 20].

ПРАКТИКА

№2

Различные виды кровопотерь, приводящие к развитию постгеморрагической железодефицитной анемии (ЖДА), по частоте распределяются следующим образом: на первом месте находятся маточные кровотечения, затем кровотечения из пищеварительного тракта Также различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный [19–22].

1. Предлатентный дефицит железа в организме. На этой стадии в организме происходит истощение депо. Лабораторным признаком истощения запасов железа в организме является снижение уровня ферритина в сыворотке крови. При этом уровень сывороточного железа сохраняется в пределах нормальных значений. Клинические признаки на этой стадии отсутствуют, диагноз может быть установлен лишь на основании определения уровня сывороточного ферритина.

2. Латентный дефицит железа в организме. Если не происходит адекватного восполнения дефицита железа на первой стадии, наступает вторая стадия ЖДС – ЛДЖ. На этой стадии в результате нарушения поступления необходимого металла в ткани отмечается снижение активности тканевых ферментов (цитохромов, каталазы, сукцинатдегидрогеназы и др.), что проявляется развитием сидеропенического синдрома. На стадии ЛДЖ в организме более выражены изменения в лабораторных показателях. Отмечается истощение запасов железа в депо – снижение концентрации ферритина сыворотки, содержания железа в сыворотке и белках-переносчиках. Следует помнить, что делать выводы о содержании железа в организме лишь по уровню сывороточного железа нельзя по следующим причинам: во-первых, потому что уровень сывороточного железа подвержен значительным колебаниям в течение суток, зависит от пола, возраста и других факторов; во-вторых, гипохромные анемии могут иметь различную этиологию и патогенетические механизмы развития – определение только уровня сывороточного железа не позволяет получить о них полное представление. Так, если при анемии отмечается снижение уровня сывороточного железа вместе со снижением ферритина сыворотки, это свидетельствует о железодефицитной этиологии анемии, и основной тактикой лечения является устранение причин потери железа и восполнение его дефицита. В случае сниженного уровня сывороточного железа и нормального уров-

ЛЕЧЕНИЕ

Целью терапии ЖДС является устранение дефицита железа и восстановление его запасов в организме. Это возможно только при устранении причины, лежащей в основе ЖДА и одновременном возмещении дефицита железа в организме. Основные принципы лечения ЖДА: 1. Возмещение дефицита железа без лекарственных железосодержащих препаратов невозможно.

2. Терапия ЖДС должна проводиться преимущественно препаратами железа для перорального приема.

3. Терапия ЖДА не должна прекращаться после нормализации уровня гемоглобина.

4. Гемотрансфузии при ЖДА должны проводиться строго по жизненным показаниям. Диета при ЖДС Ранее существовало мнение, что дефицит железа можно устранить путем употребления определенных продуктов – яблок, гречневой крупы, гранатов и других продуктов растительного происхождения, содержащих железо. В 1960-е гг. исследователями было показано, что железо, содержащееся в продуктах в виде гема (мясо, печень, рыба), лучше усваивает-

88

медицинский

cовет ся в организме, чем железо из других соединений, и составляет 17–22%. Согласно последним данным, биодоступность железа из обычного рациона взрослого человека составляет не более 10%, а в развивающихся странах данный показатель ниже 5% (Bothwell T.H.). С точки зрения современных представлений о механизмах всасывания пищевого железа нельзя считать оправданным методом коррекции дефицита железа назначение диеты. Основное количество железа (~90%) всасывается в двенадцатиперстной кишке, остальное – в верхнем отделе тощей кишки. При ЖДС абсорбционная поверхность тонкого кишечника увеличивается. Железо всасывается в двух формах: ■ железо в гемовой форме (10%), источниками которого являются гемоглобин и миоглобин в составе продуктов животного происхождения, таких как мясо, рыба, птица, печень и кровь; ■ железо в негемовой форме (90%), которое содержится в продуктах растительного происхождения, таких как овощи, фрукты, злаки, а также молоко. Количество железа, поступаемое в течение суток с пищей, – 10–12 мг (гемовое + негемовое), но только 1–1,2 мг микроэлемента из этого количества абсорбируется. Установлено, что биодоступность гемового железа в пищевых продуктах более высокая, чем негемовых соединений, и составляет 25–30%. Большая часть поступающего с пищей железа представлена негемовой его формой. Биодоступность железа из злаковых, бобовых, клубневых, овощей и фруктов значительно ниже, чем из гемовых соединений, и во многом зависит от факторов, ингибирующих либо потенцирующих кишечную ферроабсорбцию. Присутствующие в некоторых продуктах растительного происхождения вещества (таннины, фитины, фосфаты) образуют с железом нерастворимые соединения и выводятся с калом. Имеются также сведения о неблагоприятном влиянии на абсорбцию железа пищевых волокон, которыми богаты крупы, свежие овощи, фрукты. В кишечнике пищевые волокна практически не перевариваются, железо фиксируется на их поверхности и выводится с калом. Напротив, повышают биодоступность железа аскорбиновая кислота, животный белок (мясо, рыба), который увеличивает абсорбцию микроэлемента, однако суть данного механизма, называемого meatfactor, до настоящего времени не ясна [24]. Необходимо отметить также, что употребление продуктов из мяса, печени, рыбы способствует увеличению всасывания железа из овощей и фруктов. Однако в целом полноценная и сбалансированная по основным ингредиентам диета позволяет лишь «покрыть» физиологическую потребность организма в железе, но не устранить его дефицит [25]. Выбор медикаментозной терапии Выбору препарата для коррекции сидеропении придается особое значение, поскольку длительность лечения может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев. При этом важна не только эффективность, но и отсутствие побочных эффектов и осложнений, приверженность к проводимой терапии.

№2

2014

В настоящее время все препараты железа разделяют на две группы: ■ ионные железосодержащие препараты (солевые соединения железа); ■ неионные соединения, к которым относятся препараты, представленные гидроксид-полимальтозным комплексом трехвалентного железа (табл. 1).

Препараты двухвалентного железа (пероральные лекарственные формы)

Препараты трехвалентного железа

Сульфат железа (II) • Актиферрин • Гемофер пролонгатум • Тардиферон

Железо (III) – гидроксид-полимальтозный комплекс • Мальтофер • Мальтофер Фол • Феррум Лек (пероральные лекарственные формы) • Ферлатум

Хлорид железа (II) • Гемофер

Железо (III) – гидроксид-полиизомальтозный комплекс • Феррум Лек (раствор для внутримышечного введения) Железо (III) – гидроксид-сахарозный комплекс (сахарат железа (III)) • Венофер (раствор для внутривенного введения)

Глюконат железа (II) • Тотема

* Препараты зарегистрированы и разрешены к применению в Российской Федерации (Государственный реестр лекарственных средств, 1996; Регистр лекарственных средств России 97/98, 1997; Vidal, 1998, 1999, 2000, 2001).

Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe (III) переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из препарата, затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препаратов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. При окислении в трехвалентное состояние в слизистой оболочке ЖКТ двухвалентные соли железа образуют свободные радикалы, обладающие повреждающим эффектом. Именно с этим связывают побочные проявления, наблюдающиеся при ферротерапии солями двухвалентного железа (гастроинтестинальные расстройства: боль, тошнота, рвота, диарея). В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают прооксидантными свойствами и лучше переносятся (Bader D. et al., 2001, Горохова С. Г., 2004). Причиной повреждающего действия является также способность солей двухвалентного железа диссоциировать в водных растворах на двух- и трехвалентные ионы, которые, взаимодействуя с различными молекулами, образуют растворимые и нерастворимые соединения (Idoate Gastearena M.A. et al., 2003). Одним из ярких представителей группы препаратов трехвалентного железа является Мальтофер – железа III гидроксид-полимальтозный комплекс (ГПК).

89

ПРАКТИКА

Таблица 1. Основные группы современных железосодержащих препаратов*

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№2

2014

Lundqvist и Sjoberg использовали меченый радиоизотопом 59Fe ГПК железа с целью изучения влияния приема пищи на захват железа. Авторы обнаружили пользу одновременного приема усилителя абсорбции железа (апельсинового сока) у лиц как с дефицитом железа в организме, так и без него. Они также показали, что у пациентов с анемией захват железа был выше при назначении ГПК железа вместе с пищей, тогда как у здоровых лиц, наоборот, был выше в условиях приема ГПК натощак [29]. Исследования на крысах также показали, что захват меченого 59Fe из ГПК железа достоверно не изменялся при одновременном приеме гидроксида алюминия, тетрациклина, ацетилсалициловой кислоты, сульфасалазина, карбоната кальция, ацетата кальция, кальция/фосфата/витамина D, D-пеницилламина, парацетамола и ауранофина [30]. Исследования in vitro также показали, что у ГПК железа число и диапазон взаимодействий намного меньше, чем у солей железа [35]. Таким образом, ГПК железа не вступает в значимые взаимодействия с какими-либо продуктами питания, компонентами пищи или лекарствами, за исключением аскорбиновой кислоты, при назначении которой отмечается тенденция к повышению абсорбции железа без измеримого восстановления Fe (III) до Fe2+ в среде с pH выше 3. Более того, отсутствуют сообщения о реакциях этого препарата с хелатирующими железо средствами, в частности фенолсодержащими веществами [27].

Mackintosh и Jacobs провели исследование с участием 46 доноров крови, у 23 из которых уровень железа в организме был снижен (ферритин < 20 мкг/л), но уровень Hb составлял  13,5 г/дл; еще 23 человека (ферритин 50–150 мкг/л) были отобраны для контроля. Все испытуемые были случайным образом распределены на две группы: прием 100 мг ГПК железа либо плацебо 2 раза в сутки в течение 8 нед. В группе пациентов с железодефицитом терапия ГПК железа привела к значительному увеличению уровня гемоглобина (с 14,3 до 15,0 г/дл; p = 0,03) и ферритина в сыворотке (с 16,2 до 43,2 мкг/л; p = 0,002). В группе плацебо не было значимых изменений уровня гемоглобина, однако отмечалось небольшое, но достоверное увеличение уровня ферритина. Это увеличение было достоверно менее выраженным,

Мальтофер обладает высокой терапевтической эффективностью (как следствие высокой биодоступности). Высокая эффективность обусловлена особенностями его всасывания, которая обеспечивается активным физиологическим транспортным механизмом. В результате этого железо связывается с ферритином, в блоке с которым депонируется [38]. При этом прослеживается обратная корреляция между содержанием железа в организме и его всасыванием. Отсутствие диссоциации и активный механизм всасывания позволяют усвоить до 60% принятой дозы. Для сравнения: препараты солей железа (II) усваиваются до 20% от принятой дозы. Мальтофер не активирует процессы свободно-радикального окисления (СРО). Благодаря системе активного всасывания исключается этап окисления Fe2+ в Fe3+, что лимитирует Fe+аскорбатзависимое СРО [26]. Высокое содержание элементарного железа в препарате позволяет проводить адекватное лечение и профилактику ЖДА и ЖДС (1 таблетка Мальтофера содержит 100 мг элементарного железа) [38]. Многими исследователями отмечена его хорошая переносимость: все гастральные симптомы сведены к минимуму (отсутствие болей в желудке, тошноты, рвоты, запоров). Важно отсутствие взаимодействия Мальтофера с пищей и лекарственными препаратами, а крайне редкие случаи потемнения зубов при приеме жидких форм препарата только повышают приверженность к лечению [27, 33]. Наличие различных лекарственных форм позволяет легко и точно осуществлять дозировку: капли, сироп, жевательные таблетки (табл. 2) [38]. В исследовании, проведенном Kaltwasser et al., изучался синтез гемоглобина и утилизация железа после приема ГПК железа в каплях либо препарата соли железа. Оба препарата привели к статистически значимому увеличению концентрации гемоглобина по сравнению с контрольным периодом. Уровни утилизации железа составили 17% для FeSO4 и 12% для ГПК железа [27, 34]. В исследовании Potgieter et al. сравнивалась биодоступность ГПК железа как при сопутствующем приеме тетрациклина, так и без него. Авторы не выявили клинически значимого уменьшения абсорбции ГПК железа. Плазменные уровни были в пределах обычного диапазона, принятого для биоэквивалентности (80–125%) [27, 28].

Таблица 2. Дозировки препаратов железа для лечения и профилактики ЖДС Категория больных Дети старше 12 лет

Форма препарата Капли Сироп

Взрослые, кормящие женщины

Капли Сироп Таблетки Флаконы

Беременные женщины

Капли Сироп Таблетки Флаконы

ЖДА 40–120 капель 10–30 мл (100–300 мг железа) 40–120 капель 10–30 мл 1–3 таблетки 1–3 флакона (100–300 мг железа) 80–120 капель 20–30 мл 2–3 таблетки 2–3 флакона (200–300 мг железа)

90

ЛДЖ 20–40 капель 5–10 мл (50–100 мг железа) 20–40 капель 5–10 мл 1 таблетка 1 флакон (50–100 мг железа) 40 капель 10 мл 1 таблетка 1 флакон (100 мг железа)

Профилактика 20–40 капель 5–10 мл (50–100 мг железа) 20–40 капель 5–10 мл ** ** (50–100 мг железа) 40 капель 10 мл 1 таблетка 1 флакон (100 мг железа)

медицинский

cовет

2014

Фолиевая кислота участвует в гемопоэзе. Гематологическая патология в результате истощения запасов этой кислоты проявляется нарушением созревания как эритроцитов, так и миелоидных клеток, что приводит к анемии и лейкопении. Иногда возможна и тромбоцитопения. В исследовании Beruti комбинацию ГПК железа и фолиевой кислоты 30 мг назначали беременным женщинам в третьем триместре, имевшим смешанную железодефицитную и фолиево-дефицитную анемию (Hb < 100 г/л, гематокрит < 35%, фолиевая кислота в плазме < 5 нг/мл). Режим лечения включал прием 100 мг железа в форме ГПК железа в комбинации с 0,50 мг фолиевой кислоты и 0,20 мг цианокобаламина. Препараты назначали 2 раза в день в течение 10 дней, затем 1 раз в день в течение еще 20 дней. В результате было обнаружено значимое увеличение гематокрита, концентраций гемоглобина, фолиевой кислоты и числа эритроцитов [27]. Продолжительность лечения клинически выраженного дефицита железа (ЖДА) составляет 3–5 мес. до нормализации уровня гемоглобина. После этого прием препарата следует продолжить в дозировке для лечения ЛДЖ в течение еще нескольких месяцев, а беременным – как минимум до наступления родов для восстановления запасов железа. Продолжительность лечения ЛДЖ составляет 1–2 мес. В случае клинически выраженной недостаточности железа нормализация уровня гемоглобина и восполнение запасов железа происходят лишь спустя 2–3 мес. после начала лечения. При назначении препаратов Мальтофер больным сахарным диабетом следует учитывать, что 1 мл капель содержит 0,01 ХЕ, 1 мл сиропа и 1 жевательная таблетка содержат по 0,04 ХЕ и 1 флакон содержит 0,11 ХЕ [38].

чем в группе с приемом ГПК железа. В контрольной группе испытуемых без дефицита железа ни ГПК железа, ни плацебо не привели к значимому изменению уровней гемоглобина или ферритина [27, 36]. Исследование Jacobs et al. с участием 159 доноров крови показывает, что ГПК железа (Мальтофер) эффективно восполнял сниженные запасы железа в организме и одновременно увеличивал уровни гемоглобина у лиц с дефицитом железа в организме и без клинических признаков анемии (Hb < 133 г/л у мужчин; < 116 г/л у женщин) [27, 37].

ПРАКТИКА

№2

ЖДА, особенно в пожилом возрасте, развивается при инфекционных и воспалительных хронических заболеваниях, ожогах, опухолях, вследствие нарушения обмена железа при сохраненном его общем количестве Было показано, что препарат Мальтофер обладает такой же терапевтической эффективностью, как и препараты двухвалентного железа, но вызывает меньше побочных реакций со стороны ЖКТ. Так, в открытом рандомизированном исследовании Jacobs et al. сравнили эффективность ГПК железа и FeSO4 в лечении ЖДА у 143 регулярных доноров крови. Оба препарата назначали в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Уровни гемоглобина увеличились в одинаковой степени, без статистически значимых различий между группами через 4 или 8 нед. Кроме того, отмечалось похожее увеличение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах и среднего объема эритроцита, а также уменьшение процента гипохромных эритроцитов. Частота выбывания из исследования в связи с развитием нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, была достоверно выше в группе FeSO4 (15 из 48) по сравнению с группой ГПК (16 из 125; p = 0,007). Основной причиной, указанной в связи с отменой лечения в группе FeSO4, являлась тошнота. Переносимость была расценена как хорошая или удовлетворительная примерно у 80% пациентов, принимавших ГПК железа, и 60% пациентов, принимавших сульфат железа. Авторы также отметили, что при лечении солями железа уровни ферритина в сыворотке были выше, что может указывать на появление оксидативного стресса [31]. Особое место среди препаратов железа занимает Мальтофер Фол – жевательные таблетки, содержащие 100 мг железа и 0,35 мг фолиевой кислоты в одной таблетке [39]. Фолиевая кислота, как и железо, участвует во многих физиологических процессах, в синтезе ряда аминокислот (серина, глицина, гистидина, метионина) и, что особенно важно, метидина – компонента ДНК, играющего ключевую роль в процессах деления клетки. Ткани с высокой скоростью деления клеток, такие как костный мозг, слизистая кишечника, характеризуются высокой потребностью в фолиевой кислоте. Участие в пуриновом обмене определяет ее значение для нормального роста, развития и пролиферации тканей (в частности, для процессов кроветворения и эмбриогенеза).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании вышеперечисленных данных можно сделать вывод, что неионные препараты железа, например Мальтофер, при ЖДА и ЖДС обладают выраженной терапевтической эффективностью и высоким профилем безопасности. Они характеризуются хорошей переносимостью со стороны ЖКТ, не взаимодействуют с компонентами пищи и применяемыми одновременно хелатными лекарственными средствами. Неионные препараты железа выпускаются в различных лекарственных формах, что делает возможным лечение пациентов всех возрастных групп с различной тяжестью анемии и обеспечивает высокую приверженность к терапии. Таким образом, появление группы неионных препаратов железа открывает новые возможности в терапии ЖДА и профилактике ЖДС, что способствует повышению эффективности и переносимости лечения, а также позволяет проводить активную профилактику дефицита железа в организме [27–31]. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

92

медицинский

cовет

№2

2014

Г.П. ГЕНС, к.м.н., И.Н. ОЛЕЙНИКОВА, Л.И. КОРОБКОВА, кафедра онкологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЕ СТРЕССОВОЕ РАССТРОЙСТВО Наибольший удельный вес в заболеваемости женщин в РФ онкологическими заболеваниями имеют опухоли репродуктивной системы – 36,7%. Рак яичников занимает первое место по смертности среди онкогинекологических заболеваний. Диагностика и лечение злокачественного новообразования вызывают травматизацию психики и способны стать причиной заболевания – посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). По данным различных исследований, заболеваемость ПТСР среди онкологических пациентов варьирует от 3% (на ранних стадиях) до 45% у пациентов после лечения и до 80% при рецидивах заболевания. Ключевые слова: посттравматическое стрессовое расстройство, рак яичников, психоонкология

чиной постоянного психологического стресса для пациентов. В экспериментальных исследованиях установлен механизм прямой связи между постоянным психологическим стрессом и прогрессированием опухолевого процесса [3]. Психические расстройства у онкологических пациентов, безусловно, нуждаются в диагностике и соответствующей коррекции. В настоящее время активно развивается наука психоонкология – она изучает психологические, социальные, поведенческие и этические аспекты онкологических заболеваний [4]. Психоонкология является мультидисциплинарной областью и объединяет интересы многих специалистов: клинических онкологов, гематологов, радиологов, хирургов, терапевтов, эпидемиологов, иммунологов, эндокринологов, биологов, врачей паллиативной медицины, реабилитологов, клинических психологов и психиатров. В таких странах, как США, Канада, Австралия, Великобритания, разработаны и внедрены в практику клинические рекомендации по психосоциальной поддержке онкологических пациентов [6–9]. Американская хирургическая коллегия в 2012 г. опубликовала новые стандарты лечения онкологических пациентов, включающие обязательный скрининг на наличие расстройств психики на стадии госпитализации в стационар [5]. Основной концепцией таких рекомендаций является идея о том, что психосоциальная поддержка обязательно является частью рутинной клинической практики. Посттравматическое стрессовое расстройство и рак. Процесс диагностики и лечения злокачественного новообразования может послужить причиной развития посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Согласно определению, ПТСР – тревожное расстройство психики, развивающееся в ответ на травматический стресс, который человек пережил или свидетелем которого являлся. При этом под угрозой находилась его жизнь и здоровье или жизнь и здоровье других людей [10]. Согласно Международной классификации болезней 10 пересмотра ПТСР является самостоятельной нозологической единицей [11]. В 1994 г. в критерии диагностики ПТСР были включены заболевания, представля-

П

ТСР является серьезной проблемой для онкологических больных и медицинского персонала. Наличие ПТСР негативно влияет на состояние здоровья и процесс лечения пациентов с диагнозом злокачественного новообразования. В научных исследованиях выявлена прямая связь между постоянным стрессом и прогрессированием опухолевого процесса. Поэтому важным является проведение скрининга среди пациентов с целью выявления ПТСР и своевременное оказание им психологической помощи и социальной поддержки.

Введение. Прогресс, произошедший в диагностике и лечении злокачественных новообразований, увеличил общую выживаемость онкологических пациентов. Однако наличие злокачественного новообразования и процесс противоопухолевого лечения может быть связан с такими симптомами, как слабость, боль, тревога, депрессия и т. д., что существенным образом влияет на ежедневную активность и снижает качество жизни. Согласно данным метаанализа 94 исследований c общим количеством включенных пациентов – 14 078, опубликованного в The Lancet Oncology в 2011 г., 30–40% онкологических пациентов имеют различные сочетания расстройств психики [1], большинство этих расстройств напрямую связано с онкологическим заболеванием и с процессом его лечения. В структуре психических расстройств у онкологических больных преобладают расстройства адаптации по тревожному типу, на втором месте по распространенности находится большое депрессивное расстройство [2]. К расстройствам адаптации по тревожному типу относятся: генерализованное тревожное расстройство, панические атаки, острая реакция на стресс, специфические фобии и посттравматическое стрессовое расстройство. Данные расстройства снижают качество жизни, приверженность к лечению, являются при-

93

ДИССЕРТАНТ

У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

медицинский

ДИССЕРТАНТ

cовет

№2

2014

онкологических пациентов таким событием может быть сам по себе диагноз злокачественного новообразования, процесс лечения, побочные эффекты и осложнения лечения. Также критериями постановки этого диагноза являются три группы симптомов. Первая группа – симптомы интрузии. Другими словами – постоянное переживание всего, что касается онкологического заболевания: навязчивые мысли и образы, повторяющиеся кошмары и, реже, феномен «флэшбэк» (кратковременные нарушения восприятия внешних событий – в это время происходит «оживление» неприятных событий из прошлого).

ющие угрозу жизни. Таким образом, злокачественные новообразования с этого времени стали рассматриваться как причины ПТСР. Онкологическое заболевание является уникальным в своем роде стрессором. Оно представляет непосредственную угрозу жизни человека, и в этом заключается сходство с другими источниками травматического стресса, традиционно считающимися причинами ПТСР (участие в боевых действиях, природные катастрофы, террористические акты и т. д.). Главным отличием онкологического заболевания является то, что угроза жизни (стрессор) находится внутри пациента. При этом нет видимой, осязаемой угрозы жизни, как, например, при нахождении в зонах боевых действий, но есть осознание присутствия угрозы, это можно сравнить с угрозой радиационного поражения [12]. Особенности патогенеза посттравматического стрессового расстройства. Развитие ПТСР связывают c такими структурами мозга, как гиппокамп и амигдала (миндалевидное тело). Эти структуры входят в состав лимбической системы – части мозга, обуславливающей возникновение эмоций [13]. Исследования показали, что воздействие травматического стресса может привести к активации миндалевидного тела и ассоциированных с ним структур головного мозга. Это провоцирует выделение нейромедиаторов и активацию симпато-адреналовой системы через гипоталамус (в частности, повышается уровень катехоламинов и снижается уровень кортизола), что, в свою очередь, способствует развитию клинической симптоматики ПТСР [14]. Орбитопрефронтальная кора и гиппокамп ингибируют активацию миндалевидного тела. Однако у лиц с ПТСР этот эффект менее выражен, возможно, это связано со стрессиндуцированной атрофией этих структур головного мозга. Так, по данным некоторых исследований, при выполнении МРТ головного мозга может наблюдаться уменьшение объемов таких структур, как миндалевидное тело и гиппокамп [15–17]. Рецепторы к катехоламинам (альфа- и бета-адренорецепторы) были обнаружены на поверхности опухолевых клеток и клеток опухолевого микроокружения [18]. Хроническая адренергическая стимуляция активирует ряд процессов, происходящих на молекулярном и клеточном уровне. К таким процессам относятся стимуляция неоангиогенеза, рост опухоли, инвазия и миграция опухолевых клеток [19]. В настоящее время в данной области проводится большое количество клинических и лабораторных исследований. Однако в клинической практике все эти методы пока не нашли своего применения. Диагностика посттравматического стрессового расстройства. Золотым стандартом диагностики ПТСР является проведение структурированного клинического интервью, т. к. в процессе его проведения можно выявить все критерии ПТСР [20]. Для использования в России структурированное клиническое интервью было адаптировано и валидизировано Н.В. Тарабриной [21]. Диагноз ПТСР имеет четкие критерии постановки [10]. В анамнезе должно быть травматическое событие и соответствующая реакция на него (страх, беспомощность, ужас). У

Психоонкология является мультидисциплинарной областью и объединяет интересы многих специалистов: клинических онкологов, гематологов, радиологов, хирургов, терапевтов, эпидемиологов, иммунологов, эндокринологов, биологов, врачей паллиативной медицины, реабилитологов, клинических психологов и психиатров Ко второй группе симптомов относится избегание всего, что связано с опытом лечения и диагностики онкологического заболевания. Пациенты стараются реже находиться в стенах онкологической клиники. Так, например, пациенты предпочитают получать химиотерапию в условиях дневного стационара и проходить дальнейшее контрольное обследование амбулаторно. Третьей группой симптомов являются физиологические симптомы возбуждения и тревоги (тахикардия, нарушение сна и т. д.), которых не было до момента постановки диагноза злокачественного новообразования. Симптомы из этих трех групп должны присутствовать как минимум 1 месяц с момента возникновения стресса, вызванного онкологическим заболеванием. Эти симптомы – причина клинически значимого дистресса (по определению Ганса Селье, дистресс – это стресс, связанный с выраженными негативными эмоциями и оказывающий вредное влияние на здоровье [22]) или проблем, затрагивающих межличностную, социальную, профессиональную, семейную стороны жизни человека. При ПТСР может присутствовать неврологическая симптоматика: малозаметные рефлекторные нарушения речи, координации движений, ощущений [23]. Дифференциальный диагноз посттравматического стрессового расстройства. Дифференциальный диагноз ПТСР у онкологических больных следует проводить с острой стрессовой реакцией, депрессией, паническим расстройством, специфическими фобиями, различными видами зависимостей – наркотической, алкогольной, никотиновой [24]. При острой стрессовой реакции присутствуют те же симптомы, что и при ПТСР, но время с момента сообщения пациенту диагноза злокачественного новообразования составляет менее четырех недель.

94

медицинский №2

2014

молочной железы c отягощенным онкологическими заболеваниями семейным анамнезом (n = 61) и с неотягощенным семейным анамнезом (n = 59). ПТСР чаще диагностировалось у лиц с отягощенной наследственностью. Однако статистически значимой связи между наличием ПТСР и отягощенным анамнезом выявлено не было [33]. У лиц, переживших депрессию и тревожное расстройство с большей долей вероятности может развиться клиническая картина ПТСР. Также факторами риска ПТСР являются низкий уровень социальной поддержки [28, 21, 30]. Осложнения. Пациенты с диагнозом ПТСР имеют повышенный риск импульсивного поведения. Среди них выше частота суицидов [34]. Наличие ПТСР в анамнезе повышает риск развития алкоголизма, никотиновой зависимости [35]. Также велика вероятность развития других нарушений психики, таких как паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, социофобия, другие фобии, депрессия и психосоматические расстройства [24]. ПТСР и локализация опухолевого процесса. В значительном количестве исследований ПТСР изучалось на смешанных выборках онкологических пациентов с различными нозологиями и стадиями процесса – на пациентах с опухолями головы и шеи и раком легкого, раком молочной железы и др. По данным проспективного лонгитюдного исследования (оценка симптомов ПТСР проводилась через 1 мес., 6 мес., 12 мес. после сообщения диагноза рака), проведенного на смешанной выборке (в исследование были включены мужчины и женщины, страдающие злокачественными опухолями головы и шеи и раком легкого (n = 82)), у 22% пациентов присутствуют все критерии ПТСР через 6 мес. и только у 14% – после 12 мес. [36]. Отличительной особенностью данной группы пациентов является наличие коморбидных расстройств психики, в частности алкогольной и никотиновой зависимости в анамнезе [28]. Самый большой удельный вес занимают исследования ПТСР у пациенток с диагнозом рак молочной железы. По результатам крупного исследования (n = 1 139), опубликованного в 2013 г., 23% женщин после сообщения диагноза имеют симптоматику ПТСР [37]. Похожие данные были получены при исследовании ПТСР у больных раком молочной железы в России (n = 75). По данным этого исследования, клиническая картина ПТСР была выявлена у 24% пациенток, а у 65,3% присутствовали отдельные симптомы ПТСР (т. н. «частичное ПТСР») [32]. Согласно данным ревю, опубликованного в журнале Nature в 2013 г., ПТСР оказывает сильное негативное влияние на психическое и психосоциальное состояние пациенток с диагнозом рак молочной железы. Необходимо проводить скрининг на наличие ПТСР, а при выявлении такового проводить соответствующую психологическую коррекцию [38]. Рак яичников и ПТСР. Небольшое количество исследований посвящено проблеме ПТСР у больных, страдающих злокачественными новообразованиями женской половой системы. По данным всемирной базы GLOBOCAN за 2008 г., в мире зафиксировано 224 747 новых случаев заболевания раком яичников, 530 232 – раком шейки матки, 288 387 –

При тревожном расстройстве отсутствует острая реакция на стресс в анамнезе (страх, беспомощность, ужас). Если такая реакция была, то отсутствовали симптомы одной из трех групп. Депрессивное расстройство может являться коморбидным состоянием у лиц с диагностированным ПТСР [2]. Специфические фобии (например, боязнь крови, капельниц, больниц, определенных диагностических процедур) также могут присутствовать у лиц с ПТСР, вызванным наличием злокачественного новообразования. Исследования посттравматического стрессового расстройства у больных злокачественными новообразованиями. Отличительная особенность таких исследований – небольшие выборки – в большинство исследований включено менее ста пациентов. Подавляющую часть таких исследований можно разделить на две группы: исследования, посвященные выявлению факторов риска развития ПТСР, и исследования, изучающие частоту заболеваемости ПТСР в различных группах онкологических больных [24]. По данным различных исследований, заболеваемость ПТСР среди онкологических пациентов варьирует от 3% (на ранних стадиях) [25] до 45% у пациентов после лечения [26] и до 80% при рецидивах злокачественного процесса [27].

Золотым стандартом диагностики ПТСР является проведение структурированного клинического интервью, т. к. в процессе его проведения можно выявить все критерии ПТСР Факторы риска развития ПТСР. К факторам риска развития ПТСР относятся – женский пол (женщины чаше страдают ПТСР как в общей популяции, так и среди онкологических больных [28]), молодой возраст [28–30], низкий материальный достаток [28, 21], низкий уровень образования [28, 21], алкогольная или иная зависимость [30], низкий статус по шкале Карновского [26], низкая двигательная активность [26], выраженный хронический болевой синдром [31], рецидив заболевания [27], интенсивное и продолжительное лечение [28]. Существенным фактором риска развития ПТСР является наличие психотравмирующих ситуаций в анамнезе [28, 21]. По результатам исследования, проведенного Г.П. Генс с соавт.

(2006 г.), пациентки, страдающие раком молочной железы (n = 75), в анамнезе у которых были психические травмы, имеют большую вероятность заболеть ПТСР. К таким психическим травмам относятся например, опасность радиоактивного заражения, смерть близких людей (в т. ч. собственных детей и внуков), развод родителей, развод с супругом, серьезная экономическая нужда, лишения, оскорбления, сильные эмоциональные нарушения у близкого человека, аборты, проблемы с детьми, отягощенный онкологическими заболеваниями семейный анамнез [32]. В 2011 г. было опубликовано исследование, сравнивающее заболеваемость посттравматическим стрессовым расстройством у женщин, больных раком

95

ДИССЕРТАНТ

cовет

медицинский

ДИССЕРТАНТ

cовет

№2

2014

потерю фертильности и хирургическую менопаузу. Это является причиной гормональных изменений и негативным образом отражается на психике пациенток. Химиотерапия рака яичников включает препараты платины и может стать причиной слабости, тошноты, рвоты, полинейропатии, алопеции, центральной нейротоксичности. По данным лонгитюдного (проводимого на протяжении 6 курсов химиотерапии) исследования, посвященного диагностике ПТСР у пациенток, страдающих раком яичников (n = 121), 70% пациенток испытывали симптомы ПТСР в процессе лечения (57% женщин имели интермиттирующие симптомы ПТСР, 13% – постоянные) [29]. По данным исследования, проведенного в 2013 г. на базе кафедры онкологии и лучевой терапии МГМСУ, в которое были включены пациентки, страдающие раком яичников (n = 60), выявлена прямая связь между наличием прогрессирования заболевания и статусом пациенток по шкале ECOG и присутствием симптоматики ПТСР. Также выявлена обратная связь между наличием ПТСР и возрастом, уровнем образования [41]. Заключение. ПТСР является серьезной проблемой для онкологических больных и медицинского персонала. Наличие ПТСР негативно влияет на состояние здоровья и процесс лечения пациентов с диагнозом злокачественного новообразования. В научных исследованиях выявлена прямая связь между постоянным стрессом и прогрессированием опухолевого процесса. Поэтому важным является проведение скрининга среди пациентов с целью выявления ПТСР и своевременное оказание им психологической помощи и социальной поддержки.

раком тела матки. Наибольший удельный вес в заболеваемости женщин в РФ онкологическими заболеваниями имеют опухоли репродуктивной системы – 36,7%. Опухоли половых органов составляют 17,1% всех злокачественных новообразований женщин (злокачественные опухоли яичников 4,7%, тела матки – 7,1%, шейки – матки 5,3%). Рак яичников часто диагностируется у женщин трудоспособного и детородного возраста. Доля рака яичников составляет 4,1% от числа всех заболевших злокачественными новообразованиями в возрасте до 30 лет. Рак яичников занимает первое место по смертности среди онкогинекологических заболеваний. При этом заболеваемость раком яичников в РФ продолжает расти – прирост с 2000 по 2010 г. составил 6,64% [39]. Рак яичников имеет ряд особенностей. Во-первых, около 20% случаев рака яичника являются наследственными. Наследственный рак яичников является частью синдрома, вызванного мутациями в генах BRCA 1 и BRCA 2. Этот синдром объединяет предрасположенность к раку яичников и раку молочной железы (при этом доля случаев наследственного рака молочной железы составляет лишь 5% от общего числа заболеваемости раком молочной железы) [40]. Отягощенный онкологическим заболеванием наследственный анамнез может являться фактором риска развития ПТСР. Во-вторых, рак яичников имеет неспецифические симптомы и поэтому часто диагностируется на поздних стадиях, что, безусловно, отражается на прогнозе. В-третьих, лечение рака яичников представляет собой комбинацию хирургического лечения и полихимиотерапии. Операция напрямую связана с изменением образа тела. У пациенток детородного возраста операция влечет за собой

ЛИТЕРАТУРА 1. Mitchell AJ, Chan M, Bhatti H, Halton M, Grassi L, Johansen C et al. Prevalence of depression, anxiety, and adjustment disorder in oncological, haematological, and palliative-care settings: a meta-analysis of 94 interview-based studies. Lancet Oncol, 2011, 12(2): 160-74.

2. Kadan-Lottick NS, Vanderwerker LC, Block SD, Zhang B, Prigerson HG. Psychiatric disorders and mental health service use in patients with advanced cancer. Cancer, 2005, 104(12): 2872-2881.

3. Nagaraja AS, Armaiz-Pena GN, Lutgendorf SK, Sood AK. Why stress is BAD for cancer patients. J Clin Invest, 2013, 123(2): 558-60.

4. Holland JC. Psychological Care of patients: psycho-oncology’s contribution. American Cancer Society award lecture. J Clin Oncol, 2003, Dec 1, 21 (Suppl. 23): 253-265.

5. Cancer program standards 2012: ensuring patient-centered care. V1.2. American College of Surgeons. Commission on Cancer.

Chicago IL, 2012.

6. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. Distress management. Version 2.2013 7. Turnbull G, Baldassarre F, Brown P, Hatton-Bauer J, Li M, Lebel S. et al. Psychosocial health care for cancer patients and their families.

Toronto (ON): Cancer Care Ontario; 2010 Oct 12. Program in evidence-based care evidence-based Series No.: 19-3.

8. Department of Health, Western Australia. Psycho-Oncology Model of Care. Perth: WA Cancer and Palliative Care Network, Department of Health, Western Australia; 2008.

9. National Institute for Clinical Excellence. Guidance on cancer services. Improving supportive and palliative care for adults with cancer. The Manual. National Institute for Clinical Excellence. London. March 2004.

10. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th edition, text. rev.) Washington, DC, 2000.

11. Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (X пересмотр ВОЗ, 1995, Женева). Раздел психических расстройств и расстройств поведения (F 00-F 99).

12. Тарабрина Н.В. Психология посттравматического стресса. М.: Институт психологии РАМН, 2009.

13. Mulroney S, Myers A. Netter’s essential physiology. Saunders Elsevier. Philadelphia, 2009.

14. Young EA, Breslau N. Cortisol and catecholamines in posttraumatic stress disorder/ an epidemiologic community study. Arch Gen Psychiatry, 2004, 61(4): 394-401.

15. Karl A, Schaefer M, Malta LS, Dörfel D, Rohleder N, Werner AA. Meta-analysis of structural brain abnormalities in PTSD. Neurosci Biobehav Rev, 2006, 30(7): 1004-1031. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

96