Ms 2013 03 25 №3

Т

Е

Р

А

П

И

Я

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2013 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ В ПОЛИКЛИНИКЕ» –

профессиональный мультидисциплинарный журнал для врачей поликлинического звена, от качества работы которых зависят своевременность распознавания подавляющего большинства опасных заболеваний и предотвращение развития жизнеугрожающих состояний. Статьи в журнале сочетают в себе практическую информацию, клинические лекции и научные обзоры с новостями медицины. Вы можете оформить подписку на журнал в любом почтовом отделении России по каталогам: «Роспечать», индекс 70223. «Пресса России», индекс 27871. «Каталог российской прессы «Почта России», индекс 35610. Стоимость подписки на I полугодие 2013 года – 1020 руб. Стоимость годовой подписки на 2013 год – 2010 руб. ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (831) 230-22-63 у наших партнеров – альтернативных подписных агентств: ООО «Агентство «ГАЛ», тел. (495) 981-03-24 ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com

ООО «Интер-Почта-2003», тел. (495) 500-00-60, 788-00-60, www.interpochta.ru ООО АП «Деловая пресса», тел. (495) 665-68-92 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03 ООО «Мир журналов», тел. (495) 739-50-12 ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89 ЗАО «Смарт Трейд», тел. (495) 500-97-08 ООО «Союзпресс», тел. (495) 675-09-40

ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru БЕЛАРУСЬ «Лагодапресс», г. Минск тел. (375 17) 268-52-14 «Белпочта», (375 17) 226-01-73, 205-41-81 КАЗАХСТАН «ДАУЫС», г. Алматы (727) 277-10-37 «Казпочта», www.kazpost.kz

Для оформления подписки необходимо: 1. Юридическим лицам: 2. Физическим лицам: • позвонить в редакцию • заполнить прилагаемую квитанцию об оплате; по телефону • перевести деньги на указанный р/сч в любом банке; (495) 780-34-25; • отправить копию квитанции о переводе денег: • оплатить в банке по факсу: (495) 780-34-26; выставленный счет. по email: podpiska@remedium.ru ИЗВЕЩЕНИЕ

Получатель платежа: ООО «Ремедиум» ИНН 7718825272, КПП 771801001 Р/с 40702810400000006308 в ОАО «МОСКОМБАНК», г. Москва К/с 30101810100000000476, БИК 044579476, тел.: (495) 780-34-25 Оплата за подписку на журнал

ке в поликлини

медицинский

cовет

Ф.И.О. плательщика _________________________________________________ Адрес плательщика __________________________________________________ Контактный телефон _________________________ Сумма платежа ___________руб. _________коп. «____»_________________20 г. Кассир КВИТАНЦИЯ

Подпись плательщика ________________________________________________ Получатель платежа: ООО «Ремедиум» ИНН 7718825272, КПП 771801001 Р/с 40702810400000006308 в ОАО «МОСКОМБАНК», г. Москва К/с 30101810100000000476, БИК 044579476, тел.: (495) 780-34-25 Оплата за подписку на журнал

ке в поликлини

медицинский

cовет

Ф.И.О. плательщика _________________________________________________ Адрес плательщика __________________________________________________ Контактный телефон _________________________ Сумма платежа ___________руб. _________коп. «____»_________________20 г. Кассир

Подпись плательщика ________________________________________________

№3 2013

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР С.Н. АВДЕЕВ, д.м.н. Противовоспалительная терапия хронической обструктивной болезни легких: настоящее и будущее. . 8 Б.А. ЧЕРНЯК, д.м.н., профессор, И.И. ВОРЖЕВА, к.м.н. Роль и место антигистаминных препаратов 2-го поколения в лечении аллергического ринита . . . . . . . . .16 Е.И. ШМЕЛЕВ, д.м.н., профессор, Г.М. КУКЛИНА, к.м.н. Коррекция бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом легких . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 И.В. ЛЕЩЕНКО, д.м.н., профессор Острый бронхит: современные проблемы диагностики и лечения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 Г.Н. НИКИФОРОВА, д.м.н., профессор, В.М. СВИСТУШКИН, д.м.н., профессор Боль в горле: особенности проявлений, диагностики и лечения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ Н.С. ЖИХАРЕВА, к.м.н. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей . . . .34 В.И. КАСЬЯНЕНКО, д.м.н. Симптоматическое эрозивно-язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки. Медикаментозное лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 И.М. ЩЕРБЕНКОВ, к.м.н. Возможности терапии дискинезии желчевыводящих путей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 Е.Б. ГРИЩЕНКО, к.м.н. Место фосфолипидных препаратов в современной терапевтической практике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 Роль гепатопротекторов в терапии дислипидемии . . . .58 Беседа с заведующей гастроэнтерологическим отделением КДЦ «МЕДСИ» к.м.н. ЩЕКИНОЙ Мариной Игоревной Ю.В. ВАСИЛЬЕВ, д.м.н., профессор Эволюция принципов фармакотерапии хронических запоров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62 М.И. ЩЕКИНА, к.м.н., М.С. ПАНЧУК Аспекты применения энтеросорбентов при интоксикациях различного генеза в амбулаторной практике. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ О.Б. ЕРШОВА, О.С. СИНИЦЫНА, К.Ю. БЕЛОВА, О.А. ГАНЕРТ, М.А. РОМАНОВА, А.В. НАЗАРОВА Влияние гормонального статуса на развитие остеопороза и переломов костей у мужчин (обзор литературы). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 Н.А. ЧЕРНИКОВА, к.м.н. Роль и место гликемического контроля в управлении сахарным диабетом 2-го типа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76 КАРДИОЛОГИЯ Р.И. СТРЮК, з.в. РФ, д.м.н., профессор, П.З. ХАЛИМОВА Клиническая эффективность низкодозовой комбинированной терапии бисопрололом с гидрохлоротиазидом у женщин с артериальной гипертонией и патологией щитовидной железы в постменопаузе . . . . . . . . .81 В.П. ЛУПАНОВ, д.м.н., профессор Вторичная медикаментозная профилактика ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. .86 C.Р. ГИЛЯРЕВСКИЙ, В.А. ОРЛОВ, И.М. КУЗЬМИНА Применение статинов с целью первичной профилактики ишемической болезни сердца: новые данные о соотношении пользы и риска . . . . . . . . . . . . . . .92 НЕВРОЛОГИЯ Новое в лечении остеоартроза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98 Беседа с заведующим кафедрой ревматологии Российской академии последипломного образования доктором медицинских наук, профессором Владимиром Васильевичем БАДОКИНЫМ К.А. АИТОВ, д.м.н., профессор, Г.А. ДАНЧИНОВА, д.б.н., В.И. ЗЛОБИН, д.м.н., профессор Возможности экстренной профилактики клещевого энцефалита. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ Т.Е. САМОЙЛОВА, д.м.н., профессор, Д.Ж. МАКСУТОВА, д.м.н. Возможности и перспективы медикаментозного лечения миомы матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 Д.М. МАГОМЕТХАНОВА, к.м.н., З.С. ЗАЙДИЕВА, к.м.н., Г.С. БОГДАНОВА Натуральные негормональные препараты в профилактике и комплексной терапии фибрознокистозной болезни молочных желез . . . . . . . . . . . . . . . . 110 ПРАКТИКА В.В. БРЖЕСКИЙ, д.м.н., профессор Синдром «сухого глаза» – болезнь цивилизации: современные возможности диагностики и лечения . 114

СОДЕРЖАНИЕ

НОВОСТИ, ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА «РЕМЕДИУМ» РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ : М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Р.А. Манушарова, д.м.н., профессор, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва В.Г. Помников, д.м.н., профессор, С.-Петербург В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Главный редактор: Ирина Филиппова. Ответственный за выпуск: Екатерина Грищенко Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректор: Сергей Палилов. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Андрей Качалин, Галина Третьякова, podpiska@remedium.ru Рекламное агентство «Ре Медиа»: Наталья Ливенская, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Альбина Елеева, Екатерина Морозова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 8 апреля 2013 г. Тираж 30 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2013 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес grishenko@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

медицинский №11

2012

Уважаемые коллеги! Как известно, микроорганизмы заселили Землю несравненно раньше, чем люди. Эволюционируя, они приспособились жить в условиях, абсолютно неприемлемых для человека. Общая масса бактерий на планете примерно в два раза превышает массу современного человечества. И конечно, эти два великих сообщества, живя на одной планете, адаптируясь друг к другу, продолжают делить сферы влияния с переменным успехом. Вплоть до XIX в. человечество могло противопоставить микроорганизмам лишь естественную сопротивляемость организма, и это приводило к развитию эпидемий, имевших характер моровых. Осознание сущности инфекционных болезней, открытие их возбудителей пришлось на середину XIX столетия. И только в ХХ в. началась активная, целенаправленная борьба с инфекциями. Выдающиеся открытия в микробиологии, создание противомикробных препаратов, внедрение вакцинопрофилактики позволили искоренить эпидемии чумы, холеры, брюшного и сыпного тифа, ликвидировать натуральную оспу, резко снизить заболеваемость полиомиелитом, коклюшем, дифтерией. В прошлом веке нобелевские премии 23 раза присуждались за работы в области инфекционной патологии, 9 раз – за открытия в вирусологии. Эти достижения создали предвкушение скорой и полной победы человека в борьбе с инфекциями. Однако этого не случилось. Наоборот, отмечается ухудшение эпидемиологической ситуации. Вновь стали актуальными туберкулез, малярия, лейшманиоз, венерические заболевания. Все большее распространение получают инфекции, ставшие известными в последние десятилетия: ВИЧ-инфекция, легионеллез, прионные болезни, гепатиты C, D, F, G, папилломавирусная инфекция и др. Исследователи предупреждают, что человечество скоро столкнется с т. н. Х-инфекциями – заболеваниями, которые в настоящее время еще практически неизвестны или только что описаны, но будут широко диагностироваться в XXI в. Кроме того, изменения в жизнедеятельности самих бактерий – формирование ими структурированных сообществ (биопленок), развитие микст-инфекций, суперинфицирование, актуализация условно патогенной микрофлоры – также сулят медицине новые проблемы. На подобное развитие ситуации оказали влияние многие факторы, но одним из наиболее значимых просчетов человечества явилось бесконтрольное применение противомикробных средств, в результате которого возникли резистентные и атипичные формы возбудителей. Быстроформирующаяся лекарственная устойчивость микроорганизмов стимулировала настоящую гонку по созданию все новых средств, большинство из которых ожидала участь предшественников. Во всем мире идет поиск путей решения проблем этиотропной терапии и одновременно приходит понимание, что необходимо разрабатывать и внедрять альтернативные подходы к лечению инфекций. Так, группой академика М.А. Пальцева ведутся исследования по расшифровке действия сигнальных молекул – автоиндукторов, которые могут лечь в основу создания принципиально новых химиотерапевтических препаратов, открывающих новый этап в борьбе с множественной лекарственной устойчивостью. Инфекции были, есть и, вероятно, будут всегда. Глобальная цель человечества – противостоять им посредством эффективных, комплексных, скоординированных действий и не допустить их бесконтрольного распространения. Главный редактор Ирина Александровна Филиппова

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

cовет

медицинский

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

№3

2013

ИНСУЛИНАМ РАЗРЕШИЛИ МЕНЯТЬСЯ Биологические лекарства могут быть взаимозаменяемыми, следует из опубликованного на сайте Минздрава России проекта поправок в Закон «Об обращении лекарств». Это значит, что биоаналоги можно будет выписывать и покупать вместо оригинальных лекарств. Сейчас невзаимозаменяемы инсулины и препараты, применяемые в трансплантологии. В предыдущей версии поправок (опубликованы в январе) Минздрав предлагал считать все биологические препараты невзаимозаменяемыми. Теперь взаимозаменяемыми предлагается считать лекарства в том случае, если доказана их терапевтическая эквивалентность оригинальному препарату, а если его нет на рынке – препарату сравнения, указано в поправках. У взаимозаменяемых лекарств должны быть одинаковые показания к применению, качественный и количественный состав действующих веществ, лекарственная форма, дозировка и способ введения. Однако биологические препараты условно взаимозаменяемы, считает Александр Быков, представитель датской Novo Nordisk – одного из крупнейших в мире производителей инсулинов: переход с одного препарата на другой должен контролировать врач. В России же врач вынужден назначать те препараты, которые закуплены государством, ориентируясь на минимальные, предлагаемые поставщиками цены.

МИНИСТР НАПРАВИЛ ПИСЬМА В РЕГИОНЫ С ТРЕБОВАНИЕМ ОБЕСПЕЧИТЬ ПОВЫШЕНИЕ РАЗМЕРА ЗАРПЛАТЫ Как сообщили в Минздраве России, в связи с выявленными министерством отдельными фактами снижения средней заработной платы медицинских работников в январе-феврале 2013 г. в сравнении с 2012 г. министр Вероника Скворцова поручила Федеральному фонду обязательного медицинского страхования (ФФОМС) провести проверки по каждому из таких сообщений и принять исчерпывающие меры. По информации ФФОМС, в целях финансового обеспечения расходных обязательств регионов по организации обязательного медицинского страхования на своих территориях в бюджете ФФОМС предусмотрены субвенции на 2013 г. в сумме 985,4 млрд руб., что превышает размер субвенции 2012 г. на 61%. Размер указанной субвенции в обязательном порядке включает в себя суммы, необходимые для сохранения всех стимулирующих надбавок, предусмотренных в рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» и региональных программ модернизации здравоохранения. Сумма надбавок в совокупном размере субвенции на 2013 г. составляет 114,9 млрд руб. Средний норматив финансирования, предусмотренный Программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2013 г., на 1 посещение в поликлинике в 2013 г. составляет 266,3 руб., что на 57,1% выше уровня 2012 г., в т. ч. рост заработной платы 45,1%; на 1 койко-день в стационарных условиях – 1 756,2 руб., что выше уровня 2012 г. на 50,5%, в т. ч. рост заработной платы 67,9% соответственно. Таким образом, средства на выплату стимулирующих надбавок следующим категориям медицинских работников предусмотрены в полном объеме: – медицинскому персоналу в рамках финансового обеспечения оказания дополнительной медицинской помощи, оказываемой врачами-терапевтами участковыми, врачами-педиатрами участковыми, врачами общей практики (семейными врачами), медицинскими сестрами участковыми врачей-терапевтов участковых, врачей-педиатров участковых, медицинскими сестрами врачей общей практики (семейных врачей); – медицинскому персоналу фельдшерско-акушерских пунктов, врачам, фельдшерам и медицинским сестрам скорой медицинской помощи; – медицинскому персоналу, участвующему в 2011 и 2012 гг. в реализации мероприятий реализации мероприятий региональных программ модернизации здравоохранения субъектов РФ по внедрению стандартов медицинской помощи и повышению доступности амбулаторной медицинской помощи, в т. ч. предоставляемой врачами-специалистами. В целях оперативной ликвидации возникших искажений на местах министр направил письма в регионы с требованием обеспечить повышение размера заработной платы медицинских работников по сравнению с уровнем 2012 г. с учетом соответствующих стимулирующих выплат. Регионам рекомендовано также проводить ежемесячный мониторинг размера средней заработной платы врачей и среднего медицинского персонала в разрезе медицинских учреждений, результаты которого будут одновременно анализироваться министерством. По медицинским учреждениям, в которых уровень заработной платы медицинских работников оказался ниже уровня 2012 г., министр поручил незамедлительно принять меры и в самый короткий срок устранить возникшую ситуацию. Отчеты о принятых мерах должны быть представлены в министерство.

4

медицинский №3

2013

ПРАВИТЕЛЬСТВО НЕ ПОДДЕРЖАЛО ЗАКОНОПРОЕКТ О ЗАПРЕТЕ РЕКЛАМЫ ЛЕКАРСТВ В связи с этим депутаты Госдумы сняли с рассмотрения законопроекты: – О внесении изменений в ст . 24 Федерального закона «О рекламе» в части запрета рекламы лекарственных средств вне специализированных мероприятий и медицинских печатных изданий.

– О внесении изменений в ст . 25 Федерального закона «О рекламе» в части запрета рекламы биологически активных добавок и пищевых добавок вне специализированных мероприятий и медицинских печатных изданий. Согласно официальному отзыву правительства России на законопроект о запрете рекламы лекарственных средств вне специализированных мероприятий и медицинских печатных изданий, предлагаемые дополнительные ограничения в отношении допустимых мест распространения рекламы лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача, содержат существенный запрет, который фактически лишит потребителей данного товара права на получение информации о лекарственных средствах даже в местах их продажи, а также будет способствовать развитию скрытых форм и методов распространения рекламы указанных товаров под видом иных товаров, не ограниченных к рекламированию. Кроме того, в соответствии со ст. 24 Федерального закона «О рекламе» установлены особенности рекламы лекарственных средств, методов лечения, изделий медицинского назначения, а также медицинской техники и медицинских услуг. Согласно п. 2 ст. 32 Федерального закона «О лекарственных средствах» лекарственные средства, отпускаемые без рецепта врача, могут продаваться в аптеках, аптечных пунктах, аптечных магазинах и аптечных киосках. При этом информация о таких лекарственных средствах может содержаться в публикациях и объявлениях средств массовой информации, специализированных и общих печатных изданиях, инструкциях по применению лекарственных средств, иных изданиях субъектов обращения лекарственных средств. В соответствии с Федеральным законом «О рекламе» реклама таких лекарственных средств не ограничивается по местам ее распространения. Учитывая изложенное, правительство России не поддержало проект федерального закона в представленной редакции.

5

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

Юристы — врачам На вопросы отвечает Марина Александровна РЫЧЁВА, член Ассоциации юристов России, начальник отдела правового обеспечения и кадровой политики ГКУ «Дирекция по обеспечению деятельности государственных учреждений здравоохранения Южного административного округа города Москвы» В соответствии с приказом Минздравсоцразвития Здравствуйте! Есть ли юридические документы, [?]–России [?]–регламентирующие №415н от 7 июля 2009 г. врач-кардиолог (спедолжное количество рабочих циальность получена после ординатуры по кардиологии) после профессиональной переподготовки может стать врачом функциональной диагностики. Перерыв в стаже работы врачом-кардиологом составил 7 лет, сертификат не подтвержден. Правомочен ли отказ в предоставлении профессиональной переподготовки по специальности «функциональная диагностика» на основании недействующего сертификата по специальности «кардиология»? И есть ли противоречия в приказе №210н от 23.04.2009 «О номенклатуре специальностей...», где специальности «кардиолог» в разделе «Основные специальности» нет как таковой? Спасибо! Чижов Сергей Александрович

часов для врача-травматолога? Я оформлен в травмпункте на 1,5 ставки, работаю ежедневно плюс две рабочие субботы (с 9:00 до 18:00). Также раз в неделю (это занимает полдня) выезжаю на вызовы на дом. Когда я работал на одну ставку, вызовы на дом мне оплачивались дополнительно. Когда я оформился на 1,5 ставки, вызовы мне оплачивать перестали, утверждая, что это входит в нагрузку на 1,5 ставки. Плюс добавили часов в субботы. То есть работать я стал больше, а получаю за это так же, как и раньше, когда работал на ставку. Шелехов Дмитрий Сергеевич – Согласно ст. 350 Трудового кодекса РФ для медицинских работников устанавливается сокращенная продолжительность рабочего времени не более 39 часов в неделю. В зависимости от должности и (или) специальности продолжительность рабочего времени медицинских работников определяется Постановлением Правительства РФ от 14.02.2003 №101 «О продолжительности рабочего времени медицинских работников в зависимости от занимаемой ими должности и (или) специальности». Медицинским работникам организаций здравоохранения, проживающим и работающим в сельской местности и в поселках городского типа, продолжительность работы по совместительству может увеличиваться по решению

– В вашем случае отказ правомерен. В связи с перерывом в специальности (7 лет) ваш сертификат уже не действует, поэтому вам необходимо (при наличии сертификата) получить дополнительную специальность по функциональной диагностике одним из следующих способов: 1) через обучение в ординатуре; 2) через профессиональную переподготовку (не менее 500 часов). Указанный ответ следует из приказа Минздравсоцразвития России от 2 апреля 2009 г. №210н и приказа Минздравсоцразвития России от 9 декабря 2008 г. №705н.

НАЗНАЧЕН НОВЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ РОСЗДРАВНАДЗОРА Приказом министра здравоохранения РФ №7-тк от 7 марта 2013 года «О возложении обязанностей руководителя Росздравнадзора» временно исполняющим обязанности руководителя Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения назначен МУРАШКО Михаил Альбертович

МУРАШКО Михаил Альбертович Врио Руководителя Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения

М.А.Мурашко родился 09.01.1967 в г. Свердловске. Высшее профессиональное образование получил в Уральской государственной

6

медицинской академии по специальности лечебное дело. В 1999 г. присвоена ученая степень кандидата наук, в 2004-м – доктора медицинских наук, по двум специальностям «Организация здравоохранения и общественное здоровье» и «Акушерство и гинекология». С июля 2012 г. – заместитель руководителя Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения. С марта 2013 г. главный редактор журнала «Вестник Росздравнадзора».

медицинский №3

2013

1) при производстве работ, необходимых для предотвращения катастрофы, производственной аварии либо устранения последствий катастрофы, производственной аварии или стихийного бедствия; 2) при производстве общественно необходимых работ по устранению непредвиденных обстоятельств, нарушающих нормальное функционирование систем водоснабжения, газоснабжения, отопления, освещения, канализации, транспорта, связи; 3) при производстве работ, необходимость которых обусловлена введением чрезвычайного или военного положения, а также неотложных работ в условиях чрезвычайных обстоятельств, т. е. в случае бедствия или угрозы бедствия (пожары, наводнения, голод, землетрясения, эпидемии или эпизоотии) и в иных случаях, ставящих под угрозу жизнь или нормальные жизненные условия всего населения или его части. В других случаях привлечение к сверхурочной работе допускается с письменного согласия работника и с учетом мнения выборного органа первичной профсоюзной организации.

Правительства РФ, принятому с учетом мнения соответствующего Общероссийского профессионального союза и Общероссийского объединения работодателей. Советую посмотреть коллективный договор вашего учреждения на предмет суммированного учета рабочего времени: именно введя его, работодатель может добиться того, чтобы продолжительность рабочего времени за учетный период (месяц, квартал и другие периоды) не превышала нормального числа рабочих часов.

В больнице с августа месяца начинается новая [?]–оплата за определенные заболевания – т. н. УЕТ (условная единица трудоемкости). Как определить участие работников учреждения? Почему не все работники участвуют в оплате по УЕТ? Чем регулируется оплата? Гречкина Наталья Леонидовна – Согласно Трудовому кодексу РФ, а именно гл. 20, определяется оплата и нормирование труда работников. В вашем случае речь идет, скорее всего, об оплате труда работников и распределении средств за медицинские услуги, оказываемые учреждением (например, платные медицинские услуги). Данные выплаты должны регулироваться внутренним локальным нормативным актом, коим может быть Положение об оплате труда или Положение о распределении средств. Данное Положение должно быть утверждено и может быть приложением к коллективному договору по учреждению либо утверждено руководителем учреждения отдельным документом. Виды услуг, их перечень, стоимость, а также перечень работников, участвующих в распределении средств, определяет руководитель учреждения. В связи с этим вам необходимо обратиться к работодателю для решения вашего вопроса.

Какой отдых положен врачу стационарного отде[?]–ления после ночного дежурства?

Кулаков Константин Васильевич

– Согласно ст. 96 Трудового кодекса РФ ночное время – время с 22:00 до 6:00. Продолжительность работы (смены) в ночное время сокращается на один час без последующей отработки. Не сокращается продолжительность работы (смены) в ночное время для работников, которым установлена сокращенная продолжительность рабочего времени, а также для работников, принятых специально для работы в ночное время, если иное не предусмотрено коллективным договором. Продолжительность работы в ночное время уравнивается с продолжительностью работы в дневное время в тех случаях, когда это необходимо по условиям труда, а также на сменных работах при шестидневной рабочей неделе с одним выходным днем. Список указанных работ может определяться коллективным договором, локальным нормативным актом.

УЗИ на полную ставку работаю последние [?]–15Врачом лет, до этого – 5 лет врачом-терапевтом. Имеет ли право администрация ЦРБ принуждать к дежурству по стационарам ЦРБ, не связанным с моим профилем? Коренной А.А.

Обязан ли врач постоянно иметь при себе оригинал [?]–диплома на рабочем месте, или достаточно хранить копию диплома?

– Согласно ст. 72 Трудового кодекса РФ изменение определенных сторонами условий трудового договора допускается только по соглашению сторон трудового договора, за исключением случаев, предусмотренных Трудовым кодексом РФ. Соглашение об изменении определенных сторонами условий трудового договора заключается в письменной форме. Исключением может стать привлечение работодателем работника к сверхурочной работе без его согласия в следующих случаях (ст. 99 Трудового кодекса РФ):

Вахова Елена Сергеевна – Нет, работник не обязан хранить на рабочем месте оригинал диплома или его копию. Согласно ст. 65 Трудового кодекса РФ вы предоставляли документы об образовании при трудоустройстве на работу в отдел кадров (работодателю), следовательно, копии ваших документов хранятся в вашем личном деле в отделе кадров.

Мы ждем ваших вопросов по адресу gala@remedium.ru, grishenko@remedium.ru

7

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

С.Н. АВДЕЕВ, д.м.н., ФБГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ: НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ Сегодня хроническая обструктивная болезнь легких представляет собой значительную экономическую и социальную проблему и является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться [4, 5]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность хронической обструктивной болезни легких в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [3]. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, Т-лимфоциты, мокрота, рофлумиласт

Одну из ведущих ролей в воспалении при ХОБЛ играют нейтрофилы. O'Donnell et al. показали, что число нейтрофилов в индуцированной мокроте хорошо коррелирует с тяжестью поражения малых ДП по данным КТВР (отношение средних плотностей легких во время выдоха и вдоха), но не с тяжестью эмфиземы [13]. Нейтрофильное воспаление ДП связано с гиперпродукцией секрета в проводящих ДП [14]. У пациентов с ХОБЛ обнаруживают повышенное содержание макрофагов в ДП, и эти макрофаги могут демонстрировать различные фенотипические черты [15]. Frankenberger и колл. показали, что среди макрофагов, изолированных из индуцированной мокроты пациентов ХОБЛ, 46% были малыми макрофагами, в то время как у здоровых добровольцев обнаруживали лишь 7% малых макрофагов [16]. Повышенное содержание T-лимфоцитов при ХОБЛ обнаруживают в проксимальных ДП, в малых ДП и в альвеолах [15]. Saetta и колл. выявили у пациентов с ХОБЛ в эпителии малых ДП CD8+ T-лимфоциты, экспрессирующие CXCR3, хемокиновый рецептор и его лиганд-интерферониндуцированный протеин 10/CXCL10 [17]. Аккумуляция активированных CD8+ T-лимфоцитов в дистальных ДП у больных ХОБЛ была ассоциирована с различными структурными изменениями, что говорит о важной роли этих клеток в патогенезе ХОБЛ [18]. Пока недостаточно изучена роль в воспалительной реакции ДП таких клеток, как тучные клетки и эозинофилы.

Grashoff et al. показали значительное повышение числа интраэпителиальных тучных клеток у пациентов с ХОБЛ, что не исключает их роль в патогенезе структурных изменений, приводящих к бронхиальной обструкции [19]. Эозинофильную инфильтрацию проксимальных ДП обнаруживают у больных ХОБЛ во время обострений [20], особенно вызванных вирусной инфекцией [21], и в т. ч. у больных ХОБЛ с хроническим кашлем и выраженной продукцией мокроты [22]. Анализ бронхиальных биопсий и индуцированной мокроты у бросивших курить пациентов демонстрирует схожий воспалительный процесс, что предполагает персистенцию

ЗНАЧЕНИЕ ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХОБЛ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [1, 2]. Курение и другие ингаляционные ирританты инициируют развитие воспалительного ответа в дыхательных путях и легочной паренхиме. Воспаление у «здоровых» курильщиков по составу клеточных элементов, медиаторов и протеаз очень похоже на воспаление у пациентов с ХОБЛ, но менее выражено [6, 7]. Поэтому полагают, что воспаление в дыхательных путях и паренхиме при ХОБЛ представляет собой усиленный хронический воспалительный ответ на ирританты (такие как табачный дым) [8]. Механизм такого усиления или амплификации пока остается до конца не изученным, он может детерминироваться генетическими факторами [9], латентными вирусными инфекциями [10] и нарушением активности деацетилазы гистонов [11]. Основное место локализации характерной для ХОБЛ дыхательной обструкции – это малые дыхательные пути (ДП) диаметром менее 2 мм [12]. Но картина воспалительного инфильтрата в крупных и малых дыхательных путях, а также в легочной паренхиме и стенке легочных сосудов в целом довольно сходная [8]. Данное воспаление может разрешаться или приводить к фиброзу, протеолизу и ремоделированию.

Hogg и колл. показали, что по мере возрастания тяжести ХОБЛ происходит прогрессирующее утолщение стенки бронха, вызванное аккумуляцией клеток воспаления, а также накопление избытка слизи в просвете бронха [7]. Воспалительный инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+) и других клеток (рис. 1).

8

медицинский №3

2013

больным с III–IV стадиями (по классификации GOLD) и с частыми обострениями [1]. Научное обоснование комбинации ИГКС/ДДБА вытекает из комплементарных эффектов препаратов: ИГКС повышают экспрессию гена β2-рецептора и уменьшают потенциал для развития десенситизации β2-рецептора, в то время как β2-агонисты активируют неактивные ГКС-рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации [30]. Данные об эффективности ИГКС у больных ХОБЛ довольно противоречивы. В некоторых краткосрочных исследованиях терапия ИГКС не приводила к значимой модификации воспалительной реакции у больных ХОБЛ (рис. 2) [31–33]. Однако в ряде работ показано, что терапия ИГКС в сочетании с ДДБА и без них может не оказать влияния на маркеры воспаления в мокроте, но может повлиять на воспаления в стенке бронха по данным биопсий [34]. Краткосрочная терапия ИГКС (в течение 2–3 месяцев) у больных со среднетяжелой ХОБЛ приводила к уменьшению числа тучных клеток, не влияла на CD8+-лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги [35]. Комбинированная терапия ИГКС/ДДБА в течение 3 месяцев оказалась более эффективной по влиянию на бронхиальное воспаление по сравнению с плацебо [36] и, в сравнении с ИГКС, приводила к снижению числа CD8+-клеток и макрофагов [33]. По данным исследования GLUCOLD, терапия флути-

воспаления даже после прекращения действия ингаляционных ирритантов (курения) [23]. С учетом такой важной роли воспаления ДП в патогенезе ХОБЛ неудивительно, что противовоспалительной терапии при данном заболевании сегодня уделяют огромное внимание. К числу противовоспалительных препаратов для терапии ХОБЛ сегодня относятся ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), а новые перспективы противовоспалительной терапии ХОБЛ связывают с препаратами из класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (рофлумиласт) [24], с новыми макролидами [25] и статинами [26]. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Согласно современным руководствам, терапия ИГКС рекомендована больным с тяжелыми и крайне тяжелыми стадиями ХОБЛ при наличии частых обострений; терапия ИГКС добавляется к терапии длительно действующими (ДД) бронходилататорами [1]. Важное место среди лекарственных средств (ЛС), использующихся для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, занимают комбинированные препараты – ИГКС плюс длительно действующие β2-агонисты (ДДБА) [27–29]. Так же как и ИГКС, комбинированная терапия ИГКС/ (ДДБА) в настоящее время рекомендована для применения

Рисунок 1. Патогенез ХОБЛ (Martin et al. Int J COPD 2013)

9

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

казоном в течение 30 месяцев приводила к стойкому уменьшению числа T-лимфоцитов и тучных клеток в слизистой бронхов, однако после прекращения терапии ИГКС в течение 6 месяцев вновь наблюдалось усиление воспалительной реакции [34], т. е. данные этого исследования указывают на то, что противовоспалительные эффекты терапии ИГКС не «закрепляются» надолго [34].

Jen и колл. провели метаанализ на основе 8 рандомизированных исследований, посвященных изучению эффектов ИГКС на маркеры воспаления дыхательных путей по данным бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) (n = 102) и данным эндобронхиальных биопсий (n = 309) [37]. По сравнению с пациентами контрольной группы, у больных, принимавших ИГКС, стандартизованное среднее различие (ССР) по числу нейтрофилов в жидкости БАЛ составило –0,64 ед. (р = 0,003). ИГКС также снижали число лимфоцитов в жидкости БАЛ (ССР –0,64 ед., р = 0,01). Терапия ИГКС не оказывала никакого эффекта на эозинофилы БАЛ, но приводила к повышению числа альвеолярных макрофагов (ССР 0,68 ед., р = 0,002). ИГКС не влияли на число нейтрофилов в бронхиальных биоптатах (ССР 0,61 ед., р = 0,10). Однако терапия ИГКС приводила к достоверному снижению числа CD8-лимфоцитов (ССР –0,66 ед., р = 0.002) и CD4-лимфоцитов (ССР –0,52 ед., р = 0,001) в препаратах эндобронхиальных биопсий. ИГКС не оказывали никакого влияния на число тканевых CD68макрофагов и эозинофилов. Основные результаты метаанализа схематично представлены в таблице [37]. Менее выраженная эффективность ИГКС при ХОБЛ, по сравнению с бронхиальной астмой, может быть объяснена с позиции снижения экспрессии и активности одного из ключевых ядерных ферментов – деацетилазы гистонов-2 (HDAC-2), который необходим для «выключения» активированных воспалительных генов [11, 38]. Снижение активности HDAC-2 и относительная резистентность воспаления при ХОБЛ к ИГКС

№3

2013

Таблица. Влияние терапии ИГКС на маркеры воспаления дыхательных путей по данным БАЛ (n = 102) и данным эндобронхиальных биопсий (n = 309) [37] Данные эндобронхиальных биопсий =

Данные БАЛ ↓

Макрофаги

=

↑

Эозинофилы CD8-лимфоциты CD4-лимфоциты

= ↓ ↓

↓

Клетки воспаления Нейтрофилы

=

являются следствием выраженного окислительного и нитративного стресса в дыхательных путях пациентов ХОБЛ [38]. Согласно ряду исследований регулярная противовоспалительная терапия ИГКС у больных ХОБЛ улучшает симптомы, функциональные показатели, качество жизни и снижает число обострений у пациентов с ХОБЛ [39, 40]. Отмена ИГКС (под прикрытием ДДБА) приводит к снижению ОФВ1, нарастанию симптомов, ухудшению качества жизни и повышению числа обострений [41]. В одном из самых масштабных исследований, проведенных в последнее время (наблюдение за 6 000 больными ХОБЛ на протяжении 3 лет) – TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH), было продемонстрировано, что длительная поддерживающая терапия ИГКС (флутиказоном), ДДБА (салметеролом) и ИГКС/ДДБА (салметеролом/флутиказоном) приводит к замедлению скорости снижения ОФВ1 на 13, 13 и 16 мл/год соответственно [42]. Согласно результатам недавно выполненного метаанализа, основанного на 27 исследованиях (30 495 пациентов с ХОБЛ), комбинированная терапия ИГКС/ДДБА приводит к снижению общей летальности больных на 20% (ОР 0,80; p = 0,005) [43]. При терапии больных ХОБЛ необходимо помнить о возможных нежелательных реакциях со стороны ИГКС. По данным когортных Рисунок 2. Влияние терапии на ИГКС и ИГКС/ДДБА на клетки воспаления исследований, применение ИГКС сопров дыхательных путях больных ХОБЛ (по данным бронхобиопсии) вождается определенным риском разви(Bourbeau J. et al. Thorax 2007) тия остеопороза и катаракты [44, 45].

CD8 T-лимфоциты Эозинофилы 20 8 Пневмония чаще осложняет терапию 0 6 ИГКС и ИГКС/ДДБА по сравнению с ДД –20 4 0.87 (–3.9 to 5.6) –40 2 бронхолитиками и плацебо [42], но в то –44.67 –53.4 (–90.9 to 1.6) –60 0 (–96 to –9) же время на фоне терапии ИГКС/ДДБА –80 –2 –3.1 –98.05 –3.97 –4 –100 отмечен более низкий уровень леталь(–8.0 to 1.8) (–143.1 to –53.0) (–9 to 1.1) –6 –120 ности и меньшее число обострений –8 –140 ХОБЛ. По данным крупного когортного –160 –10 исследования, терапия ИГКС была ассо40 CD68 макрофаги Нейтрофилы 40 30 30 циирована с повышением на 34% риска 20 20 18.21 10 развития сахарного диабета и риском (4.8 to 31.6) 0 10 –2.32 прогрессирования диабета [46].

–10 (–32.5 to 27.8) 0 +

–20 –30 –40 –50 –60 –70

–29.36 (–57.8 to –0.9)

СФП-ФП

–31.68 (–61.1 to –2.3)

СФП-Пл

ФП-Пл

Различие видов терапии (95% CI)

Различие видов терапии (95% CI)

Различие видов терапии (95% CI)

+

Различие видов терапии (95% CI)

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

–4.57 (–17.6 to 8.5)

–10 –20 –30 –40

–22.78 (–35.4 to –10.2)

СФП-ФП

СФП-Пл

СФП-ФП = салметерол/флутиказон vs флутиказон; СФП-Пл = салметерол/флутиказон vs плацебо; ФП-Пл = флутиказон vs плацебо

10

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ-4 ФП-Пл

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) пока представлены всего одним препаратом — рофлумиластом, который

медицинский

% изменений

Нейтрофилы мокроты

CXCL8 Плацебо

20 p < 0,01

p < 0,04

0

-20

2013

Клиническая эффективность рофлумиласта у пациентов с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения была продемонстрирована в серии крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований. Рофлумиласт не обладает прямым бронхорасширяющим действием, но благодаря своим противовоспалительным эффектам способен улучшить функциональные показатели у пациентов с ХОБЛ [48]. В исследовании Rabe и колл. рофлумиласт улучшил постбронходилатационный ОФВ1 на 74 мл в минимальной (250 мг/сут) и на 97 мл в максимальной дозировках (500 мг/сут) по сравнению с плацебо [49]. В двух исследованиях среднее число тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ на одного пациента в год значительно снизилось у больных, получавших рофлумиласт, по сравнению с плацебо: отношение риска (ОР; 0,83) независимо от одновременного приема ДДБА [50].

Rennard и колл. выполнили совокупный post-hoc-анализ исследований, изучавших эффективность рофлумиласта у пациентов с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ (стадии III и IV по классификации GOLD), и показали значительное снижение числа обострений ХОБЛ в подгруппе больных с бронхитическим вариантом ХОБЛ (т. е. с хроническим кашлем и продукцией мокроты) — на 26,2% (р = 0,001), в то время как в целом по группе ХОБЛ снижение числа обострений составило 14,3% (р = 0,026) (рис. 4) [51]. Bateman и колл. на основе двух других исследований проанализировали влияние рофлумиласта на число обострений у пациентов с ХОБЛ с частыми (≥ 2 в год) и нечастыми (< 2 в год) обострениями (рис. 5) [52]. У больных с нечастыми обострениями терапия рофлумиластом приводила к достоверному снижению числа обострений по сравнению с плацебо на 16,5% (р = 0,006). Но у больных с частыми обострениями различие с плацебо оказалось еще более выраженным — 22,3% (р = 0,002). В соответствии с современными рекомендациями GOLD рофлумиласт рассматривается как терапия, назначаемая дополнительно к приему комбинации ИГКС и ДДБА или к приему ДД антихолинергических препаратов у пациентов с выраженными симптомами, тяжелой или очень тяжелой бронхиальной обструкцией и высоким риском обострений [1].

Рисунок 3. Рофлумиласт уменьшает уровни маркеров воспаления в мокроте больных ХОБЛ (Grootendorst et al. Thorax 2007) 40

№3

Рофлумиласт

-40

Обострения на 1 больного в год

оказывает разнообразное противовоспалительное действие и специфически влияет на основные механизмы воспаления при ХОБЛ. Практически все клетки, участвующие в воспалении дыхательных путей при ХОБЛ, содержат изофермент ФДЭ-4 [24]. Противовоспалительная активность рофлумиласта в модели астмы на мышах и in vitro в легочных фибробластах эмбриона человека проявлялась в уменьшении ремоделирования дыхательных путей и в антифибротическом эффекте, сравнимом с эффектом дексаметазона при хроническом аллергическом воспалении [24]. В животных моделях ХОБЛ рофлумиласт снижал число нейтрофилов в БАЛ и гиперсекрецию слизи, однако при хроническом воздействии табачного дыма противовоспалительный эффект рофлумиласта проявлялся только при высоких дозах препарата и заключался в уменьшении макрофагального воспаления и уменьшении площади эмфиземы без влияния на гиперплазию бокаловидных клеток [24]. Данные, полученные на различных животных моделях, свидетельствуют о способности рофлумиласта уменьшать содержание нейтрофилов дыхательных путей, но в то же время – о неэффективности таких средств, как метилпреднизолон и дексаметазон [24].

Grootendorst и колл. в рандомизированном плацебо-контролируемом пере- Рисунок 4. Терапия рофлумиластом приводит к наибольшему снижению крестном исследовании изучали эффекты числа обострений у больных рофлумиласта на цитологический про- с бронхитическим типом ХОБЛ филь индуцированной мокроты у больных ХОБЛ [47]. Терапия рофлумиластом в течеПлацебо Рофлумиласт 0,8 ние 4 недель привела к улучшению функΔ = -26,2% 0,7 циональных показателей, а также сниже0,6 нию количества воспалительных клеток в 0,5 мокроте, таких как нейтрофилы (рис. 3), 0,4 лимфоциты и эозинофилы [47]. Кроме того, на фоне терапии рофлумиластом 0,3 отмечено уменьшение концентрации вос0,2 палительных маркеров – нейтрофильной 0,586 0,579 0,659 0,486 0,610 0,523 0,1 эластазы, IL-8, эозинофильного катионно0,0 го белка и α2-макроглобулина – маркера Эмфизема Хронический бронхит Все больные ХОБЛ микроваскулярной проницаемости [47].

11

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

ний используются преимущественно макролиды нового поколения – азитромицин или кларитромицин [25]. Потенциальными механизмами действия макролидов при хронических восΔ = -22,3% 2,5 ДИ -33, -9,0 палительных бронхолегочных заболеваПлацебо Рофлумиласт р = 0,002 ниях могут быть ингибиторные эффекты 2,0 Δ = -16,9% на секрецию в дыхательных путях [56], на Δ = -16,5% ДИ -25, -8,0 аккумуляцию нейтрофилов и лимфоциДИ -26, -5,0 р = 0,0003 1,5 тов в дыхательных путях [57] и антипрор = 0,006 лиферативное воздействие на активноде1,0 лящиеся клетки (рис. 6) [58]. Эффективность терапии макролидами 0,5 воспалительных заболеваний малых 0,586 0,579 0,659 0,486 0,610 0,523 дыхательных путей, уже продемонстри0,0 рованная во многих исследованиях, Все пациенты Пациенты с нечастыми Пациенты с частыми может быть связана со способностью обострениями обострениями макролидов подавлять нейтрофильное < 2 обострений ≥ 2 обострений за прошедший год за прошедший год воспаление [59]. Принципиальным различием между терапией ГКС/иммуносупрессантами и макролидами является ингибирование различных митоген-активированных протеИз наиболее частых нежелательных явлений можно отмеинкиназ, таких как p38-MAPK, экстрацеллюлярно регулируетить диарею, тошноту, снижение аппетита, снижение массы мой киназы и Janus-N-концевой киназы, а также уменьшение тела и головную боль [48]. Большинство нежелательных явлеокислительного стресса макролидами, но не ГКС/иммуносуний носили легкий и умеренный характер. Нежелательные прессантами [60]. явления при приеме рофлумиласта появлялись чаще всего в Возможным механизмом положительного влияния макропервые недели приема препарата и разрешались в ходе его лидов на воспалительный процесс при патологии дыхательдальнейшего приема [55]. У пациентов ХОБЛ, получавших ных путей является их способность модулировать бактеритерапию рофлумиластом, было отмечено более частое, по альную вирулентность. Кроме того, макролиды способны сравнению с плацебо, снижение массы тела. После отмены уменьшить формирование биопленок [61]. рофлумиласта масса тела большинства пациентов восстаноОтносительно недавно было опубликовано самое масвилась в течение 3 месяцев. штабное на сегодня исследование, посвященное изучению влияния длительной терапии азитромицином на развитие ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ МАКРОЛИДАМИ Средняя частота развития умеренны или тяжелых обострений в год

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Рисунок 5. Терапия рофлумиластом приводит к наибольшему снижению числа обострений у больных ХОБЛ с частыми обострениями

В настоящее время накапливается все больше и больше данных (причем не только в экспериментальных, но и в клинических исследованиях) о том, что макролидные антибиотики обладают важными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, которые могут быть использованы для контроля воспаления при хронических заболеваниях дыхательных путей [25]. Противовоспалительные свойства макролидов тесно связаны с их структурным строением – иммуномодулирующая активность была выявлена только у 14-членных (эритромицин, кларитромицин и ротроксимицин) и 15-членных макролидов (азитромицин), но не у 16-членных макролидов (спирамицин, джозамицин). Сегодня в клинической практике для терапии хронических воспалительных бронхолегочных заболева-

Рисунок 6. Потенциальные механизмы действия макролидов при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях

Макролиды Антимикробные эффекты Уменьшение бактериальной нагрузки/ нагрузки/факторов вирулентности

Неантимикробные иммуномодулирующие эффекты Противовоспалительные

Антисекреторные

↑ фагоцитоза, апоптоза нейтрофилов ↑ дефензинов ↓ хемотаксиса ↓ продукции провоспал. провоспал. цитокинов ↓ экспрессии молекул адгезии ↓ продукции активных форм О2

Уменьшение хронического воспаления дыхательных путей и продукции секрета

12

медицинский

cовет

2013

шить выраженность воспаления дыхательных путей, индуцированного табачным дымом [26, 66]. Статины уменьшают экспрессию поверхностных молекул адгезии на эндотелиальных клетках, макрофагах и эозинофилах, а также хемокиновых рецепторов, что приводит к снижению рекрутирования и миграции таких клеток воспаления, как нейтрофилы [67]. Кроме того, статины подавляют продукцию провоспалительных цитокинов. Согласно результатам когортных исследований статины могут уменьшить число обострений и летальность больных ХОБЛ [68–70]. Также на фоне приема статинов отмечено уменьшение выраженности тяжести обострений, числа интубаций трахеи и потребности использования респираторной поддержки во время обострений [71–73]. По данным двух исследований, статины способны замедлить прогрессирование ХОБЛ [74, 75]. Lee и колл. показали, что у пациентов с ХОБЛ на фоне приема статинов наблюдается снижение сывороточного уровня СРБ и повышение физической выносливости [76].

Пропорция больных без развития обострений

Рисунок 7. Развитие обострений ХОБЛ при терапии азитромицином и плацебо (Alberts et al. N Engl J Med, 2011)

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

№3

обострений ХОБЛ [62]. В исследование было включено 1 142 больных ХОБЛ (средний ОФВ1 40 ± 16%), которые в течение 1-го года принимали либо азитромицин в дозе 250 мг/сут ежедневно (570 пациентов), либо плацебо (572 пациента). Число обострений ХОБЛ оказалось существенно ниже у больных, принимавших азитромицин: 741 против 900 в группе плацебо, т. е. риск развития обострений составил 0,73 (р < 0,001). Частота обострений на одного человека в год составила 1,48 и 1,83, а среднее время до следующего обострения — 266 против 174 дней (р < 0,001) соответственно в группах азитромицина и плацебо (рис. 7). Не было отмечено различий между группами пациентов по числу госпитализаций в стационар, однако число незапланированных визитов оказалось меньше среди больных, принимавших азитромицин: 2,46 против 2,57 на одного пациента в год (р = 0,048). Несмотря на полученные обнадеживающие данные о возможности использования макролидов у больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких, нельзя не обсудить проблему безопасности длительной терапии данными препаратами. Продолжительная терапия макролидами может привести к селекции штаммов микроорганизмов, резистентных к данному классу антибиотиков, что особенно актуально для S. pneumoniae [63]. Кроме того, известны случаи, когда терапия макролидами приводила к развитию побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта [64], кардиотоксичным (нарушение внутрисердечной проводимости) [65] и ототоксичным эффектам [62].

АНТАГОНИСТЫ МЕДИАТОРОВ

В формировании воспалительного ответа при ХОБЛ участвуют многие медиаторы [77], и антагонисты некоторых из них теоретически могут быть использованы для контроля воспаления у пациентов с ХОБЛ. Уже сегодня можно привести несколько примеров использования таких препаратов в пилотных исследованиях. Фактор некроза опухоли (TNF-α) является универсальным цитокином, принимающим участие в хемотаксисе и активации макрофагов и нейтрофилов. Повышенные уровни TNF-α способствуют развитию апоптоза миоцитов поперечно-полосатых мышц и их атрофии [78]. Rennard и колл. провели многоцентровое РКИ, в котором изучали эффективность терапии инфликсимабом — человеческим моноклональным антителом к TNF-α — у пациентов с ХОБЛ [79]. Препарат хорошо переносился пациентами, однако не снижал число обострений и не улучшал качество жизни больных. В данном исследовании была отмечена недостоверная тенденция к повышению числа опухолей и пневмоний на фоне приема инфликсимаба [79]. Цитокин IL-8 также играет большую роль в воспалительном каскаде, приводя к повышенной миграции и активации нейтрофилов [80]. В единственном на сегодня РКИ человеческий моноклональный IgG2 к IL-8 (ABX-IL8) назначали пациентам с ХОБЛ в виде 3 инфузий в течение 3 месяцев [81]. По сравнению с плацебо терапия ABX-IL8 привела к статистически значимому улучшению одышки (по шкале Transitional Dyspnea Index), но не было различий по другим показателям эффективности (функциональные параметры, качество жизни и 6-минутный тест). Была отмечена хорошая переносимость препарата. Лейкотриен B4 (LTB4), дериват арахидоновой кислоты, является хемоаттрактантом и активатором нейтрофилов [80]. Эффективность ингибитора синтеза лейкотриенов BAYx1005 была изучена в небольшом исследовании II фазы у больных

СТАТИНЫ

Довольно неожиданно хорошо изученные «нереспираторные» препараты – статины (ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы) недавно привлекли внимание и с точки зрения терапии ХОБЛ. Статины обладают универсальными противовоспалительными эффектами, в т. ч. они способны умень-

14

медицинский №3

2013

воспаление у пациентов с ХОБЛ, но менее выражено. Поэтому полагают, что воспаление в дыхательных путях и паренхиме при ХОБЛ представляет собой усиленный хронический воспалительный ответ на ирританты (такие как табачный дым). К числу широко используемых противовоспалительных препаратов при ХОБЛ относятся ИГКС, как правило, в виде комбинаций с ДДБА. Новые перспективы противовоспалительной терапии ХОБЛ связывают с препаратами из класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (рофлумиласт), с макролидами, статинами и новыми антагонистами медиаторов.

ХОБЛ [82]. Терапия препаратом в течение 14 дней приводила к значительному снижению концентрации LTB4 в мокроте по сравнению с плацебо [82]. Так как подавление синтеза лейкотриенов может быть важным методом влияния на нейтрофильное воспаление, обсуждается вопрос о проведении дальнейших исследований с подобными препаратами при ХОБЛ [83]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Воспаление у «здоровых» курильщиков по составу клеточных элементов, медиаторов и протеаз очень похоже на ЛИТЕРАТУРА

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2011. www.goldcopd.org/.

2. Celli B.R., MacNee W. ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932–946.

3. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a populationbased prevalence study. Lancet 2007; 370: 741–50.

4. Mannino D.M., Homa D.M., Akinbami L. et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance – United States, 1971–2000.

MMWR Surveill Summ 2002; 51: 1–16.

5. Murray C.J., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study.

Lancet 1997; 349: 1498–504.

6. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-88.

7. Hogg J.C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364: 709–21.

8. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343: 269–80.

9. Barnes P.J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54: 245–52.

10. Meshi B., Vitalis T.Z., Ionescu D., Elliott W.M., Liu C., Wang X.D. et al. Emphysematous lung destruction by cigarette smoke. The effects of latent adenoviral infection on the lung inflammatory response. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 52–7.

11. Ito K., Barnes P.J., Adcock I.M. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits interleukin-1b-induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12. Mol Cell Biol 2000; 20: 6891–903.

12. Hogg J.C., Macklem P.T., Thurlbeck W.M. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1968; 278: 1355–1360.

13. O’Donnell R.A., Peebles C., Ward J.A. et al. Relationship between peripheral airway dysfunction, airway obstruction, and neutrophilic inflammation in COPD. Thorax 2004; 59: 837–842.

14. Nadel J.A. Role of neutrophil elastase in hypersecretion during COPD exacerbations, and proposed therapies. Chest 2000; 117: Suppl. 2, 386S–389S. 15. Finkelstein R., Ma H.D., Ghezzo H. et al. Morphometry of small airways in smokers and its relationship to emphysema type and hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 267–276.

16. Frankenberger M., Menzel M., Betz R. et al. Characterization of a population of small macrophages in induced sputum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and healthy volunteers. Clin Exp Immunol 2004; 138: 507–516.

17. Saetta M., Mariani M., Panina-Bordignon P. et al. Increased expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404–1409.

18. Fairclough L., Urbanowicz R.A., Corne J., et al. Killer cells in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Sci (Lond) 2008; 114: 533–541.

19. Grashoff W.F., Sont J.K., Sterk P.J., et al. Chronic obstructive pulmonary disease: role of bronchiolar mast cells and macrophages.

Am J Pathol 1997; 151: 1785–1790.

20. Saetta M., Di Stefano A., Maestrelli P., et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1646–1652.

21. Papi A., Bellettato C.M., Braccioni F., et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114–1121.

22. Snoeck-Stroband JB, Lapperre TS, Gosman MM, et al. Chronic bronchitis sub-phenotype within COPD: inflammation in sputum and biopsies. Eur Respir J 2008; 31: 70–77.

23. Rutgers SR, Postma DS, ten Hacken NH, Kauffman HF, Der Mark TW, ter GH, et al. Ongoing airway inflammation in patients with COPD who do not currently smoke. Thorax 2000; 55: 12–18.

24. Antoniu S.A. New therapeutic options in the management of COPD – focus on roflumilast. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011; 6: 147-155.

25. Yamaya M, Azuma A, Takizawa H. Macrolide effects on the prevention of COPD exacerbations. Eur Respir J 2012; 40: 485-494.

26. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Pharmacological actions of statins: potential utility in COPD. Eur Respir Rev 2009; 18: 1-11.

27. Cazzola M, Dahl R. Inhaled combination therapy with long-acting β2-agonists and corticosteroids in stable COPD. Chest 2004; 126: 220-237. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

15

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Б.А. ЧЕРНЯК, д.м.н., профессор, И.И. ВОРЖЕВА, к.м.н., доцент, ГМАПО, Иркутск

РОЛЬ И МЕСТО АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ 2-ГО ПОКОЛЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА Статья посвящена роли антигистаминных препаратов в лечении аллергического ринита. Согласно современным представлениям, антигистаминные препараты применяются при всех формах аллергического ринита как у взрослых, так и у детей в виде монотерапии или в комплексе с другими лекарственными средствами в зависимости от степени тяжести заболевания. С учетом клинической эффективности, высокого профиля безопасности, отсутствия эффекта тахифилаксии и удобства применения предпочтительными являются антигистаминные препараты 2-го поколения. Ключевые слова: аллергический ринит, антигистаминные препараты

нию сосудистой проницаемости, усилению секреторной активности желез слизистой носа, вызывает раздражение ирритантных рецепторов, зуд кожи и слизистых, а также сокращение гладкой мускулатуры бронхов и желудочнокишечного тракта. Через Н1-рецепторы гистамин участвует в хемотаксисе эозинофилов и нейтрофилов, образовании простаноидов (простагландинов F2α, D2, тромбоксана, простациклина), активирует NF-kB (ядерный фактор kB), участвующий в транскрипции молекул адгезии и провоспалительных цитокинов [1, 4]. Таким образом, гистамин не только активно влияет на развитие симптомов ринита в раннюю фазу аллергической реакции (зуд в носу, чиханье, ринорею, носовую блокаду, глазные симптомы), но и играет важную роль в формировании персистирующего аллергического воспаления.

А

ллергический ринит (АР) – одно из самых распространенных заболеваний, которым страдает от 10 до 24% населения РФ [1, 9]. Существенной характеристикой АР, помимо его высокой распространенности, является значительное снижение качества жизни больных. Кроме симптомов собственно ринита, пациенты часто жалуются на головную боль, ухудшение сна, снижение работоспособности и концентрации внимания, что ограничивает их социальную активность, ухудшает эмоциональное благополучие. Дети пропускают занятия в школе, падает успеваемость. Кроме того, АР является высокозначимым фактором риска хронического риносинусита и бронхиальной астмы (БА). Так, примерно у 80% больных атопической БА диагностируется АР и, наоборот, у пациентов с АР более чем в 50% случаев формируется БА. Нарушая носовое дыхание, роль которого чрезвычайно важна для нормального функционирования всей респираторной системы, АР способствует более тяжелому течению заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Поэтому эффективная терапия АР рассматривается не только в рамках данного заболевания, но и в качестве вторичной профилактики БА [2, 13]. В основе АР лежит IgE-зависимое аллергическое воспаление слизистой оболочки носа, опосредованное сложным взаимодействием эффекторных клеток и широкого спектра медиаторов (цитокинов, хемокинов, нейропептидов, молекул адгезии), обусловливающих развитие симптомов и прогрессирование болезни, формирование неспецифической назальной гиперреактивности. Одним из важных медиаторов аллергии, высвобождающимся из гранул тучных клеток и базофилов, является гистамин. Его действие на организм опосредуется через четыре типа гистаминовых рецепторов (Н1, Н2, Н3, Н4), однако в развитии симптомов болезней, ассоциированных с реакциями гиперчувствительности, наиболее изучена активация Н1-рецепторов. Стимуляция Н1-рецепторов приводит к расширению сосудов и повыше-

В основе АР лежит IgE-зависимое аллергическое воспаление слизистой оболочки носа, опосредованное сложным взаимодействием эффекторных клеток и широкого спектра медиаторов (цитокинов, хемокинов, нейропептидов, молекул адгезии), обусловливающих развитие симптомов и прогрессирование болезни, формирование неспецифической назальной гиперреактивности. ЛЕЧЕНИЕ АР

Лечение АР обычно подразделяют на специфическое и неспецифическое. К первому относятся элиминационные мероприятия, направленные на устранение (или уменьшение влияния) причинно-значимых аллергенов, и аллергенспецифическая иммунотерапия. Основным элементом неспецифического лечения является фармакотерапия, объем и характер которой зависит от варианта течения и степени тяжести АР. В настоящее время лечение АР проводится по принципу ступенчатой терапии в соответствии с согласительным докумен-

16

медицинский №3

2013

противопоказаны при работе, связанной с психической и двитом ВОЗ «Аллергический ринит и его взаимосвязь с астмой» гательной активностью, а также требующей концентрации [11, 13]. внимания, при сердечно-сосудистых заболеваниях, бронхиДокументом рекомендуется применение антигистаминальной астме, глаукоме, язвенной болезни, аденоме предстаных лекарственных средств при всех формах АР, что обутельной железы, в сочетании с седативными и снотворными словлено важной ролью гистамина в патогенезе заболевания препаратами, ингибиторами МАО, алкоголем [5]. и доказанной эффективностью АГП в многочисленных клиВ связи с перечисленными характеристиками, АГП 1-го нических исследованиях (табл. 1). АГП блокируют взаимопоколения не рекомендуются в настоящее время для лечения действие гистамина с Н1-рецепторами по принципу обратАР, что особенно подчеркивается в обновленных клиниченых агонистов [3]. Они применяются как средства первого ских рекомендациях «ARIA 2010» [11]. Предпочтительными в ряда при легком интермиттирующем и персистирующем АР, терапии АР являются АГП 2-го поколения, которые появились а также часто эффективны в качестве монотерапии и при на фармацевтическом рынке в последние 2–3 десятилетия и среднетяжелом интермиттирующем течении. У больных АР с обладают высокими сродством и селективностью по отношеперсистирующим среднетяжелым/тяжелым течением АГП нию к Н1-рецепторам, чем объясняется отсутствие или знамогут добавляться к интраназальным глюкокортикостероичительное ослабление у них побочных эффектов, столь дам (ГКС) при их недостаточной эффективности. характерных для «старых» АГП. Для большинства АГП 2-го Многочисленную группу АГП, которые начали использопоколения характерны следующие свойства: ваться в клинической практике с 1942 г., в настоящее время подразделяют на лекарственные средства 1-го поколения ■ высокие специфичность и сродство к Н1-рецепторам; (седативные) и 2-го поколения (неседативные) [8].

■ быстрое начало действия; Отличительной особенностью АГП 1-го поколения является ■ большая продолжительность антигистаминного эффекширокий спектр побочных эффектов, что во многом обусловта (до 24 часов); лено их низкой специфичностью в отношении Н1 и способ■ отсутствие или значительно меньшая выраженность по ностью взаимодействовать с другими рецепторами (холинерсравнению с АПГ 1-го поколения седации и других нарушегическими, α-адренергическими, допаминовыми, серототониний со стороны ЦНС; новыми) [5, 8]. Так, седативное действие, сонливость, снижение ■ отсутствие кардиотоксичности; концентрации внимания и когнитивные нарушения связаны с ■ отсутствие связи абсорбции с приёмом пищи (кроме проникновением через гематоэнцефалический барьер и блофексофенадина); кадой АГП 1-го поколения Н1-рецепторы и М-холинорецепто■ отсутствие тахифилаксии. ров ЦНС. Периферические антихолинергические эффекты Вместе с тем препараты этой группы имеют и существенмогут сопровождаться гипосекрецией и повышением вязкости ные различия, касающиеся, в частности, лекарственного секретов бронхов, тахикардией, снижением тонуса кишечника и мочевыводя- Таблица 1. Влияние различных препаратов на симптомы АР [13] Заложенность Глазные щих путей с задержкой мочи, нарушениПрепараты Чиханье Ринорея Зуд носа симптомы ем зрения. Для блокады α-адренергичес+++ +++ ++ ++ + ких рецепторов характерно снижение Назальные ГКС Антигистаминные ++ ++ +/– +++ ++ артериального давления, а в сочетании с хинидиноподобным эффектом возмож- Деконгестанты 0 0 +++ 0 0 но развитие кардиотоксичности, прояв- Кромоны + + + + 0 ляющейся удлинением рефрактерной Антихолинергики 0 +++ 0 0 0 фазы с развитием желудочковой тахиАнтилейкотриены + ++ ++ +/– ++ кардии. Кроме того, прием АГП 1-го поколения может стимулировать аппетит и вызывать прибавку веса. Еще одним Таблица 2. Сравнительная характеристика АГП 2-го поколения Повышение существенным недостатком АГП 1-го Возможные Метаболиизируемый (М) / частоты седации поколения является их кратковременное Препарат взаимодействия Неметаболизируемый (НМ) в сравнении (6–8 часов) действие, а соответственно, и с лекарствами с плацебо частый прием (до 3 раз в сутки), поскольМ Нет Да ку связь с Н1-рецепторами является Лоратадин М Возможно* Да быстро обратимой. Наконец, следует Эбастин Рупатадин М Нет Да отметить эффект тахифилаксии, т. е. снижение терапевтической эффективности, Фексофенадин НМ Нет Возможно что требует частой смены лекарственных Дезлоратадин НМ Нет Нет средств. Указанные особенности АГП Цетиризин НМ Возможно* Нет 1-го поколения послужили основанием Левоцетиризин НМ Возможно* Нет для широкого круга противопоказаний к * Легкое седативное действие отмечалось в некоторых клинических исследованиях. их использованию. В частности, они

17

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет метаболизма в печени (табл. 2). У метаболизируемых АГП, являющихся по существу пролекарствами, фармакологической активностью обладают метаболиты, образующиеся под влиянием изофермента СYP3A4 системы цитохрома Р450. Поэтому клиническая эффективность у данных препаратов может существенно варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей лекарственного метаболизма в печени, обусловленного генетически или изменяющегося под влиянием ряда экзогенных факторов. Некоторые лекарственные средства, включая антибиотики (эритромицин, кларитромицин, ципрофлоксацин), имидазольные фунгициды (кетоконазол, итраконазол), антидепрессанты (флуоксетин, флувоксамин) и ряд других препаратов (циметидин, дилтиазем, амиодарон, бромкриптин), способны снижать оксигеназную активность системы цитохрома Р450. Одновременное назначение этих лекарственных средств с метаболизируемыми АГП способствуют накоплению исходной (неметаболизированной) формы препарата, что, с одной стороны, снижает его фармакологическую активность, а с другой, может приводить к нарастанию побочных эффектов. Поэтому совершенствование вновь создаваемых препаратов шло в направлении получения конечных метаболитов. Так, широко и длительно применяющиеся высокоэффективные и безопасные препараты 2-го поколения цетиризин, фексофенадин и дезлоратадин являются активными метаболитами гидроксизина (АГП 1-го поколения), терфенадина и лоратадина, а соответственно, не зависят от активности системы цитохрома Р450 в печени. Новое направление в повышении эффективности и безопасности АГП – это получение наиболее действенных изомеров активных метаболитов. Первым и на сегодняшний день единственным представителем этого класса препаратов является фармакологически активный R-энантиомер цетиризина левоцетиризин. В исследованиях in vivo левоцетиризин показал аффинность к Н1-рецептору в 2 раза выше, чем цетиризин [19]. Кроме того, левоцетиризин значительно медленнее отделяется от Н1-рецептора, чем цетиризин. И наконец, левоцетиризин обладает в 500 раз более высокой селектив-

№3

2013

ностью к Н1-рецептору, чем к Н2-, Н3-, допаминовым D2, мускариновым, α- и β-адренорецепторам. Характеризуя роль АГП 2-го поколения в лечении АР, следует подчеркнуть, что, кроме собственно антигистаминного эффекта, они могут оказывать и дополнительное противоаллергическое действие, обусловленное той или иной степенью уменьшения выраженности IgE-опосредованного воспаления. В исследованиях in vivo было показано, что цетиризин и лоратадин в терапевтических дозах уменьшают выраженность вызванного аллергеном воспаления и аккумуляцию эозинофилов. Цетиризин угнетает дегрануляцию тучных клеток и накопление базофилов в очаге воспаления, тормозит экспрессию молекул адгезии ICAM-1 при лечении аллергического конъюнктивита и персистирующего АР, в т. ч. тяжелого течения, оказывает тормозящее действие на рекрутирование эозинофилов и развитие поздней фазы астматической реакции после бронхопровокационного теста с аллергеном [4]. Дезлоратадин, один из самых высокоселективных и клинически эффективных Н1-блокаторов 2-го поколения, снижает высвобождение гистамина, триптазы, лейкотриена С4 и простагландина D2 из тучных клеток и базофилов, тормозит секрецию цитокинов, включая IL-3, -4, -6, -8, -13, фактор некроза опухоли-α, уменьшает активность молекул адгезии, подавляет хемотаксис и активацию эозинофилов, снижает неспецифическую назальную гиперреактивность [10, 17, 22, 25]. Появившийся последним из АГП левоцетиризин, наряду с улучшенными фармакокинетичскими свойствами, характеризуется также широким спектром противовоспалительной активности: ограничивает высвобождение медиаторов воспаления, уменьшает сосудистую проницаемость, миграцию эозинофилов и нейтрофилов в очаг воспаления, снижает уровень IL-4, -8 в назальном секрете как при сезонном, так и при круглогодичном АР [15, 16]. Показано, что уменьшение симптомов АР в процессе лечения левоцетиризином ассоциируются со снижением количества эозинофилов и некоторых субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+ CD29+, CD4+ CD212+, CD4+ CD54+) с одновременным возрастанием числа таких клеток, как CD4+CD25+, обладающих иммунорегуляторными свойствами [21]. Противовоспалительный эффект дезлоратадина и левоцетиризина обусловлен, по-видимому, не Рисунок 1. Ступенчатая схема лечения АР [13] только блокадой Н1-рецепторов, но и подавлением активации ядерного фактора транскрипции NF-kB [24]. Средней тяжести/ Клинические исследования последтяжелый Легкий Средней тяжести/ персистирующий них лет показали, что АГП 2-го поколеперсистирующий тяжелый ния высокоэффективны как при интеринтермиттирующий Легкий миттирующем (сезонном), так и персиИнтраназальные ГКС интермиттирующий стирующем (круглогодичном) АР. Они Кромоны значительно уменьшают выраженность Антигистаминные препараты большинства симптомов, за исключениАнтилейкотриеновые препараты ем носовой блокады, на которую в наибольшей степени влияют дезлоратадин и Деконгестанты (< 10 дней) левоцетиризин [12, 13]. Достоинством Аллергенспецифическая иммунотерапия последних генераций антигистаминных Элиминационная терапия (если возможна) лекарственных средств является также то, Образование пациентов что они существенно улучшают качество

18

медицинский №3

2013

жизни больных АР [12, 23]. Как клинические исследования, так и длительные постмаркетинговые наблюдения свидетельствуют о высокой безопасности современных АГП, терапия которыми нередко проводится годами. Однако следует отметить, что, несмотря на высокую безопасность, АГП 2-го поколения различаются между собой не только фармакокинетическими свойствами, но и частотой седативного (хотя и достаточно слабого) эффекта в сравнении с плацебо (табл. 2).

но получавших цетиризин, снизилась частота развития крапивницы, в подгруппе пациентов со среднетяжелым течением дерматита уменьшилось потребление топических ГКС, у половины детей, сенсибилизированных к пыльце растений или клещам домашней пыли, задерживалось развитие БА. При этом эффект тахифилаксии отсутствовал, а частота нежелательных явлений на фоне многомесячного приёма цетиризина была не выше, чем в группе плацебо [18].

Беременность является противопоказанием для назначения АГП 2-го поколения в связи с недостаточным количеством наблюдений. Исключение составляют лоратадин и цетиризин, которые по критериям FDA относятся к категории B (изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось) и при необходимости могут назначаться во II и III триместрах беременности.

ПРИМЕНЕНИЕ АГП 2-ГО ПОКОЛЕНИЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ

Беременность является противопоказанием для назначения АГП 2-го поколения в связи с недостаточным количеством наблюдений. Исключение составляют лоратадин и цетиризин, которые, по критериям FDA, относятся к категории B (изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось) и при необходимости могут назначаться во II и III триместрах беременности. В первом триместре по строгим показаниям возможно кратковременное применение АГП 1-го поколения дифенгидрамина и клемастина (отнесенных к категории B на основании метаанализа 200 000 наблюдений) [6]. АГП проникают в грудное молоко и поэтому противопоказаны при лактации. При строгих показаниях к их назначению кормление грудью необходимо временно прекратить. АГП 2-го поколения цетиризин, лоратадин, дезлоратадин и левоцетиризин представлены в портфеле компании Teva препаратами Дезлоратадин-Тева, Левоцетиризин-Тева, Лоратадин-Тева, и Цетиризин-Тева. Данные препараты являются дженериками, произведенными в соответствии с международными стандартами GMP и отличаются привлекательным соотношением цена – качество. В заключение следует отметить, что АГП 2-го поколения занимают важное место в лечении АР независимо от возраста пациентов. Клиническая эффективность и высокий профиль безопасности рассматриваемых лекарственных средств обеспечивают достижение следующих целей лечения АР: ■ контроль симптомов болезни; ■ отсутствие ограничений пациента в повседневной активности; ■ устранение влияния симптомов АР на обучение и развитие ребенка; ■ положительное влияние на течение сопутствующих аллергических заболеваний (крапивница, БА, атопический дерматит); ■ отсутствие побочных эффектов даже при длительной терапии; ■ высокая приверженность к лечению в связи с удобным режимом приёма препаратов (1 раз в день вне зависимости от приёма пищи); ■ высокое качество жизни пациента.

На важность взаимосвязи АР и БА указывалось выше, в связи с этим большое значение приобретают результаты оценки влияния АГП 2-го поколения не только на симптомы ринита, но и течение БА. В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях цетиризин, лоратадин и дезлоратадин у больных поллинозом не только уменьшали проявления сезонного АР, но и снижали частоту симптомов пыльцевой БА и потребность в β2-агонистах [2, 14, 20]. Итогом этих исследований является вывод, что АГП 2-го поколения (в отличие от лекарств 1-го поколения) не только безопасны при сопутствующей БА, но и способствуют улучшению её контроля, снижая выраженность аллергического воспаления верхних дыхательных путей и рино-бронхиального рефлекса. Другим важным аспектом эффективности и безопасности АГП 2-го поколения является их использование в детской практике. При аллергических заболеваниях у детей, включая ринит, в наибольшей степени изучены цетиризин, лоратадин, дезлоратадин и левоцетиризин. Установлены эффективность и безопасность АГП 2-го поколения у детей, назначение которых возможно с младшего возраста [2, 7, 13]. При лечении интермиттирующего и персистирующего АР, независимо от степени его тяжести, эти препараты являются у маленьких детей первой линией терапии. Хорошо известно, что АР является одним из проявлений семейства атопических болезней, которые нередко сочетаются у одного ребенка. Для клинической практики лечения детей младшего возраста ценно то, что у цетиризина, левоцетиризина и лоратадина, кроме АР, обозначен широкий спектр показаний, включая зуд при атопическом дерматите. Наконец, следует отметить масштабное многоцентровое исследовании ETAC («early treatment of atopiс child» – раннее лечение ребенка-атопика), в котором у детей 1–2 лет с атопическим дерматитом, длитель-

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

19

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Е.И. ШМЕЛЕВ, д.м.н., профессор, Г.М. КУКЛИНА, к.м.н., отдел пульмонологии Центрального НИИ туберкулеза РАМН

КОРРЕКЦИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России в последние годы сохраняется напряженной. Высокий уровень заболеваемости связан с миграционными процессами и недостаточным контролем за прибывшими из других регионов и пациентами из учреждений ГУИН [1, 2]. Присоединение к туберкулезу легких неспецифических заболеваний легких существенно утяжеляет течение болезни. Чаще всего у больных туберкулезом легких встречается хронический бронхит и хроническая обструктивная болезнь легких, которые сопровождаются наличием бронхообструктивного синдрома [4]. Бронхообструктивный синдром встречается при всех формах туберкулеза легких, частота его выявления зависит от длительности течения специфического процесса и от выраженности остаточных изменений в легких [6]. Ключевые слова: туберкулез, бронхообструктивный синдром, бронхолитическая терапия, ингаляции.

лой степени обструкции сочетание М-холинолитиков с β2-агонистами позволяет уменьшить побочное действие β2-агонистов за счет снижения их суммарной дозы и потенцировать бронхорасширяющее действие. Метилксантины же используются в основном при недостаточной эффективности холинолитиков, β2-агонистов или их комбинации [7, 8, 9]. Актуальность работы определяется необходимостью совершенствования лечения БОС у больных ТЛ, что должно существенно повысить эффективность лечения основного заболевания. Целью работы является изучение возможностей применения современных принципов лечения ХОБЛ для коррекции БОС, независимо от его генеза, у больных разными формами ТЛ. Исследовано 123 больных ТЛ, сочетающимся с БОС, в возрасте от 21 до 87 лет (средний возраст 48,7 ± 2,6 года). Распределение больных по клиническим группам представлено в таблице 1. В исследование были включены больные отдела фтизиатрии ФГБУ ЦНИИТ РАМН с клинически и рентгенологически подтвержденным ТЛ, которые получали стандартные режимы химиотерапии в соответствии с приказом №109 Минздравсоцразвития России. Диагнозы у данных больных

Р

азличают три формы сочетания бронхообструктивного синдрома (БОС) с туберкулезом легких (ТЛ): 1. Паратуберкулезный БОС (предшествующий ТЛ) вследствие хронического обструктивного бронхита.

2. Метатуберкулезный БОС, возникающий при длительно текущем активном ТЛ.

3. Посттуберкулезный БОС, развивающийся после излечения активного туберкулеза на фоне остаточных посттуберкулезных изменений в легких. В настоящее время теоретическая и практическая пульмонология обогатились новыми сведениями о патогенезе БОС и методах патогенетической и симптоматической терапии этого состояния [3, 5]. Говоря же о базисной терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), подразумевают лечение холинолитиками, β2-агонистами и метилксантинами. Согласно последним рекомендациям GOLD, именно длительно действующие холинолитики показаны пациентам для лечения ХОБЛ на всех стадиях болезни. Незаменимы холинолитики и при лечении БОС, т. к. при средней и тяже-

Таблица 1. Распределение исследованных больных по клиническим группам Нозологические формы ИТ (n-47) ФКТ (n-43) ПП (n-33) Всего

Группы наблюдения (n-123) Основные группы (n-65) Группа сравнения (n-58) Подгруппа В Подгруппа С Подгруппа А Подгруппа В Подгруппа С Подгруппа А (ОФВ1 < 50%) (ОФВ1 > 70%) (ОФВ1 = 69–50%) (ОФВ1 < 50%) (ОФВ1 > 70%) (ОФВ = 69–50%) 8 9 8 7 7 8 7 7 8 7 6 8 7 5 6 4 5 6 22 21 22 18 18 22

n – количество больных, ИТ – инфильтративный туберкулез, ФКТ – фиброзно-кавернозный туберкулез, ПП – посттуберкулезный пневмосклероз.

20

медицинский

cовет верифицированы по национальным стандартам [4]. Исследовались пациенты с инфильтративным туберкулезом, фиброзно-кавернозным туберкулезом и посттуберкулезным пневмосклерозом с клиническими и функциональными признаками бронхиальной обструкции разной степени тяжести в соответствии с принятой в России классификацией (федеральная программа по ХОБЛ). Больные с посттуберкулезным пневмосклерозом (ПП) противотуберкулезной терапии не получали. Наряду с этим больным основной группы проводилась бронхолитическая терапия в соответствии со стандартами, изложенными в федеральной программе для ХОБЛ [7]. Больные группы сравнения получали преимущественно метилксантины. Всем больным проводилось общепринятое клинико-рентгенологическое, инструментальное и лабораторное обследование с определением ФВД и пробой β2-агонистами. Больные ежедневно заполняли дневники самонаблюдения, в которых регистрировалась оценка выраженности основных симптомов заболевания. Плановые осмотры врача проводились в начале исследования каждые 2 недели в течение 1 месяца, затем 1 раз в месяц в течение 3 месяцев. Результаты исследования подвергнуты статистической обработке.

№3

2013

Сводные данные по выраженности респираторной симптоматики, являющейся главным внешним проявлением бронхиальной обструкции, и ее изменения в процессе 3-месячной терапии представлены в таблице 2. Из таблицы 2 следует, что у подавляющего большинства больных происходит снижение выраженности респираторной симптоматики. Однако наиболее значимое уменьшение респираторной симптоматики происходило в основной группе, что демонстрируется существенно большей кратностью уменьшения ее интенсивности. При этом выявляется закономерность: при меньшей выраженности бронхиальной обструкции наблюдается более выраженная регрессия респираторной симптоматики. Изменения отдельных респираторных симптомов в течение 3-месячного лечения наиболее выражены у больных инфекционным туберкулезом (ИТ), что представлено в таблице 3. Из представленных данных следует, что выраженность одышки достоверно уменьшается лишь в основной группе, т. е. при использовании комбинированной ингаляционной терапии холинолитиками и β2-агонистами (Беродуал®). Выраженность остальных респираторных симптомов уменьшалась в обеих группах, хотя большая регрессия симптомов отмечена в основной группе.

Таблица 2. Изменение выраженности клинических признаков бронхиальной обструкции у исследованных больных ТЛ по показателям кумулятивного индекса (в баллах) в результате 3-месячной терапии Основная группа Группа сравнения Нозологические формы До лечения (м1) После лечения (м2) Кратность (м1: м2) До лечения (м1) После лечения (м2) Кратность (м1: м2) ИТ – А 4,8 ± 0,28 0,6 ± 0,32* 8 4,9 ± 0,31 2,0 ± 0,32* 2,45 ИТ – В 8,4 ± 0,4 1,6 ± 0,3* 5,45 8,0 ± 0,5 3 ± 0,34* 2,67 ИТ – С 10,5 ± 1,2 3,8 ± 1,2* 2,76 9,5 ± 1,3 5,6 ± 1,2* 1,69 ФКТ – В 11 ± 0,6 3 ± 0,4* 3,67 10,6 ± 0,6 6,8 ± 0,5* 1,56 ФКТ – С 13 ± 0,9 6 ± 0,6* 2,17 12,7 ± 0,8 9,1 ± 0,8* 1,61 ПП – В 6,2 ± 0,6 0,6 ± 0,25* 10,3 6,1 ± 0,71 4,7 ± 0,2* 1,3 ПП – С

8 ± 0,24

5,5 ± 0,18*

1,45

6,4 ± 0,32

5,6 ± 0,21

1,14

* Различия статистически достоверны (р < 0,05).

Таблица 3. Изменения выраженности отдельных респираторных симптомов у больных ИТ в результате 3-месячной терапии Основная группа Респираторные симптомы Одышка Кашель Хрипы Выделение мокроты Ночное удушье Кумулятивный индекс

А

Группа сравнения

В

С

А

В

С

До До До До До До После После После После После После лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения 1,8 ± 0,14 0,4 ± 0,27*

2,8 ± 0,2

0,6 ± 0,2*

2,3 ± 0,18 1,2 ± 0,36*

1,2 ± 0,13 0,2 ± 0,14*

2,4 ± 0,2

0,6 ± 0,2*

2,5 ± 0,2

0,6 ± 0,43

0*

1,8 ± 0,2

0*

2,5 ± 0,34

1,2 ± 0,2

0*

1,4 ± 0,2

0,4 ± 0,2*

0

0

0

0

1,5 ± 0,54

0,6 ± 0,2

8,4 ± 0,4

1,6 ± 0,3*

10,5 ± 1,2

3,8 ± 1,2*

4,8 ± 0,28 0,6 ± 0,32*

1,9 ± 0,1

1,2 ± 0,23

2,4 ± 0,27

1,1 ± 0,3

2,6 ± 0,21

0,7 ± 0,27* 1,4 ± 0,12

0,6 ± 0,1*

2,3 ± 0,31

0,9 ± 0,2*

2,4 ± 0,28 1,1 ± 0,27*

0,5 ± 0,2

0*

1,7 ± 0,2

0,5 ± 0,2*

2,5 ± 0,23

1,5 ± 0,3*

1,1 ± 0,2

0,2 ± 0,1*

1,6 ± 0,28

0,5 ± 0,2*

2,0 ± 0,21

1,2 ± 0,1*

0

0

0

0

0

0

8,0 ± 0,5

3,0 ± 0,34*

9,5 ± 1,3

5,6 ± 1,2*

1 ± 0,45*

1,7 ± 0,18 0,3 ± 0,18*

* Различия статистически достоверны (р < 0,05).

21

4,9 ± 0,31 2,0 ± 0,32*

1,8 ± 0,26

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

медицинский

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№3

2013

ность кашля. Подобные тенденции наблюдаются при ФКТ и ПП: стабилизация выраженности респираторной симптоматики в течение первого месяца бронхолитической терапии. Результаты исследования ОФВ1 в условиях бронхолитической терапии представлены в таблице 5. У больных ИТ в подгруппе А и В (легкая и среднетяжелая обструкция) уменьшение выраженности бронхиальной обструкции по показателю ОФВ1, являющегося стандартом при измерении выраженности бронхиальной обструкции, происходило как в основной, так и в группе сравнения. При этом если в подгруппе А происходила нормализация показателя, то в подгруппе В отмечено лишь улучшение без нормализации. При этом если в группе сравнения средний показатель не выходил за рамки среднетяжелой обструкции, то в основной группе ОФВ1 становился более 70% должных величин. При более тяжелой обструкции (подгруппа С) существенное уменьшение выраженности бронхиальной обструкции наблюдалось лишь в основной группе, т. е. при применении современной ингаляционной терапии Беродуалом. У больных ФКТ улучшение бронхиальной проходимости происходило лишь в основной группе, что свидетельствует о несомненных преимуществах современной схемы лечения с использованием возможностей бронходилатирующей терапии. При ПП не отмечено влияния бронходилатирующего

Анализ ежемесячного изменения симптомов показал наибольшую интенсивность уменьшения симптоматики в течение первого месяца проведения бронхолитической терапии, что отражено в таблицах 4А, В, С. Под влиянием современной ингаляционной бронхолитической терапии в течение первого месяца происходило наиболее выраженное уменьшение респираторной симптоматики, причем в подгруппе В этот процесс был интенсивнее. В дальнейшем лишь у больных подгруппы А продолжалось медленное уменьшение выраженности симптоматики, состояние пациентов остальных групп стабилизировалось. В то же время попытки отмены бронхолитической терапии в течение 3-месячного срока наблюдения в любой из групп приводили к обострению выраженности респираторных симптомов в течение первой недели после перерыва в лечении. Респираторные симптомы по-разному поддавались лечению при использовании бронхолитической терапии. Наиболее динамичными они оказались у больных ИТ в подгруппе В. У всех больных довольно быстро и полностью купировались хрипы. Уменьшение интенсивности одышки также наступило быстро, но было частичным. Достигнутый в течение первого месяца терапии сниженный уровень выраженности одышки оставался стабильным на протяжении последующего срока наблюдения. Аналогично одышке изменялась выражен-

Таблица 4А. Ежемесячное изменение респираторной симптоматики у больных ИТ с легкой бронхиальной обструкцией Респираторные симптомы (в баллах) Одышка Кашель Хрипы Выделение мокроты Ночное удушье Кумулятивный индекс

Исход

1 мес.

2 мес.

3 мес.

1,8 ± 0,14 1,2 ± 0,43 0,6 ± 0,43 1,2 ± 0,29 0 4,8 ± 0,82

0,6 ± 0,21 0,6 ± 0,21 0,2 ± 0,14 0,2 ± 0,14 0 1,6 ± 0,5

0,6 ± 0,21 0,4 ± 0,21 0 0 0 1 ± 0,17

0,4 ± 0,27 0,2 ± 0,14 0 0 0 0,6 ± 0,36

Таблица 4В. Ежемесячное изменение респираторной симптоматики у больных ИТ со среднетяжелой бронхиальной обструкцией Одышка Кашель Хрипы Выделение мокроты Ночное удушье Кумулятивный индекс

Исход 3,0 ± 0,2 2,4 ± 0,2 1,8 ± 0,29 1,4 ± 0,29 0 9,0 ± 0,49

1 мес.

0,6 ± 0,21 0,8 ± 0,13 0 0,8 ± 0,13 0 2,2 ± 0,2

2 мес.

0,6 ± 0,21 0,6 ± 0,2 0 0,4 ± 0,2 0 1,6 ± 0,36

3 мес.

0,6 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0 0,4 ± 0,2 0 1,6 ± 0,36

Таблица 4С. Ежемесячное изменение респираторной симптоматики у больных ИТ с тяжелой бронхиальной обструкцией Одышка Кашель Хрипы Выделение мокроты Ночное удушье Кумулятивный индекс

Исход 2,3 ± 0,18 2,5 ± 0,2 2,5 ± 0,34 1,7 ± 0,18 1,5 ± 0,54 10,5 ± 1,29

1 мес.

1,2 ± 0,36 1 ± 0,27 1,7 ± 0,34 0,7 ± 0,18 1 ± 0,34 5,61,22

22

2 мес.

1,2 ± 0,36 0,7 ± 0,34 1 ± 0,45 0,3 ± 0,18 0,6 ± 0,27 3,8 ± 1,36

3 мес.

1,2 ± 0,36 0,7 ± 0,27 1 ± 0,45 0,3 ± 0,18 0,6 ± 0,27 3,8 ± 1,29

медицинский

cовет

№3

2013

Таблица 5. Изменения ОФВ1 у больных разных клинических групп в процессе 3-месячной терапии

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Нозологические формы

Основная группа До лечения

Группа сравнения

После лечения

До лечения

После лечения

ИТ – А

71,4 ± 3,79

86,6 ± 3,04*

74,4 ± 4,69

89,6 ± 4,042*

ИТ – В

58 ± 3,85

76,6 ± 3,04*

54 ± 3,12

69,8 ± 2,94*

ИТ – С

36,3 ± 3,8

45,6 ± 3,04*

42,3 ± 3,43

48,4 ± 3,4

ФКТ – В

49 ± 1,28

54 ± 1,27*

51 ± 1,7

55 ± 1,1

ФКТ – С

17 ± 0,67

24 ± 1,34*

22 ± 0,91

26 ± 1,21

ПП – В

55,7 ± 1,67

59,3 ± 7,57

53 ± 1,43

57 ± 3,4

ПП – С

41,5 ± 1,77

49,5 ± 1,76

40,6 ± 2,1

47,8 ± 4,3

* Различия достоверны (р < 0,05).

кивают необходимость проведения длительной поддерживающей бронхолитической терапии, что позволяет стабилизировать достигнутое в течение первого месяца значительное улучшение бронхиальной проходимости. Применение современной схемы лечения существенно смягчает респираторную симптоматику и улучшает показатели ФВД, что, несомненно, должно положительно отразиться на течении основного процесса. Выводы: 1. Современная терапия БОС с использованием комбинированного ингаляционного препарата холинолитика и β2-агониста у больных ТЛ высокоэффективна.

2. Систематическое использование современной терапии БОС у больных туберкулезом ведет к значительному уменьшению суммы респираторных симптомов: у больных ИТ в 8 раз; у больных ФКТ более чем в 3 раза; у больных ПП в 10 раз, что существенно превышает эффективность традиционной терапии.

3. Одышка – единственный клинический симптом БОС у больных туберкулезом, достоверно уменьшающийся лишь при использовании современной ингаляционной бронхорасширяющей терапии. Традиционная терапия не ведет к уменьшению выраженности одышки.

4. Выраженность БОС по показателю ОФВ1 у больных туберкулезом под влиянием современной ингаляционной бронхолитической терапии уменьшается при ИТ и ФКТ, но сохраняется при ПП.

5. У больных ФКТ традиционная бронхолитическая терапия существенно не влияет на ОФВ1.

лечения на ОФВ1. Сроки улучшения показателей бронхиальной проходимости были аналогичными таковым при исследовании респираторной симптоматики: максимальные изменения происходили в течение первого месяца. Выявленную рефрактерность к бронхорасширяющим препаратам в группе больных ПП можно объяснить, по-видимому, доминированием необратимого компонента бронхиальной обструкции в результате посттуберкулезных изменений респираторной системы. Наиболее отчетливые преимущества ингаляционной терапии обнаружены при ФКТ, что подчеркивает обратимость (хотя и частичную) бронхиальной обструкции только под влиянием комбинации холинолитика и β2 -агониста. Переносимость бронходилатирующих препаратов была хорошей. При приеме Беродуала лишь у двух пациентов отмечался тремор и головокружение. Оба пациента были старше 60 лет, наблюдались в группе ПП (подгруппа В). Сроки абацилирования, динамики рентгенологических изменений и закрытия полостей у больных в основной и контрольной группах существенно не различались за данный период наблюдения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование демонстрирует возможности компенсации бронхиальной обструкции у больных ТЛ с помощью принципов современной ингаляционной терапии с использованием комбинированного препарата β2-агониста и холинолитика. Полученные нами данные подчерЛИТЕРАТУРА

1. Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. М.И. Перельмана. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 540 с.

2. Оценка эпидемической ситуации по туберкулезу и анализ деятельности противотуберкулезных учреждений: пособие для врачей фтизиатров и пульмонологов. – М., 2007. – 64 с.

3. Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Партнеры во имя здоровья, Boston, USA. 2003. – С. 2–10.

4. Сборник научных статей по проблеме туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Партнеры во имя здоровья. Гарвардская медицинская школа, Томск, Россия. – 2006. – Вып. 3. – С. 46–47.

5. Визель А.А., Гизатуллина Э.Д. Частота применения и клиническая эффективность антибактериальных средств при лечении респираторных инфекций в туберкулезном диспансере // Сборник трудов конгресса. СПб, 2006. – С. 171.

6. Игнатова Г.Л., Вендель Е.Л., Солоха И.А. Эндоскопическая характеристика бронхиального дерева при туберкулезе легких в сочетании с ХНЗЛ // Сборник трудов конгресса. СПб, 2006. – С. 179.

7. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа. М., 2006.

8. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease. WHO, updated 2011.

9. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA). WHO, updated 2007.

24

медицинский

cовет

№3

2013

ОСТРЫЙ БРОНХИТ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ Нередко в практической работе врача-интерниста возникают трудности в установлении диагноза и определении тактики ведения больного с впервые возникшим и длительно сохраняющемся кашле или впервые развившемся бронхообструктивном синдроме. Одной из причин такого кашля, появившегося у больного после перенесенной острой респираторной инфекции (ОРВИ), является острый бронхит. Что такое острый бронхит, каковы методы его диагностики и лечения? Ответам на эти вопросы посвящена настоящая статья. Ключевые слова: заболевания органов дыхания, кашель, острый бронхит, бронходилататоры

О

стрый бронхит (ОБ) (МКБ-10: J20) – остро/подостро возникшее заболевание преимущественно вирусной этиологии, ведущим клиническим симптомом которого является кашель, продолжающийся не более 2–3 недель и, как правило, сопровождающийся конституциональными симптомами и симптомами инфекции верхних дыхательных путей [1, 2]. В рекомендациях Австралийского общества врачей общей практики определены следующие диагностические критерии заболевания: остро возникший кашель, продолжающийся менее 14 дней, в сочетании, по крайней мере, с одним из таких симптомов, как отделение мокроты, одышка, свистящие хрипы в легких или дискомфорт в груди [3]. В тех случаях, когда продолжительность кашля превышает 3 недели, принято говорить о персистирующем, или хроническом, кашле (что не эквивалентно термину «хронический бронхит»).

Факторами риска развития ОБ являются: аллергические, гипертрофия носоглоточных и небных миндалин, иммунодефицитные состояния, курение (в т. ч. пассивное), пожилой и детский возраст, воздушные поллютанты.

альной гиперчувствительности, такие как нарушение баланса между тонусом адренергической и нервной холинергической системой. Клинически бронхиальная гиперчувствительность проявляется на протяжении от 1 до 3 недель и манифестируется кашлевым синдромом и наличием сухих хрипов при аускультации. На течение воспаления в бронхах также влияют сосудистые нарушения, особенно на уровне микроциркуляции. Известно, что вирусы гриппа обладают бронхотропным действием, проявляющимся поражением эпителия и нарушением трофики бронхов за счет поражения нервных проводников. Под влиянием общетоксического действия вируса гриппа угнетается фагоцитоз, нарушается иммунологическая защита, в результате создаются благоприятные условия для жизнедеятельности бактериальной флоры, находящейся в верхних дыхательных путях и ганглиях. По характеру воспаления слизистой оболочки бронхов выделяют следующие формы ОБ: катаральную (поверхностное воспаление), отечную (с отеком слизистой бронхов) и гнойную (гнойное воспаление).

Рисунок 1. Здоровый бронх (1) и бронх при бронхите (2). Просвет бронха сужен

1

2

ПАТОГЕНЕЗ

В патогенезе ОБ выделяется несколько стадий [2]. Острая стадия обусловлена прямым воздействием на эпителий слизистой воздухоносных путей возбудителя заболевания, что приводит к высвобождению цитокинов и активации клеток воспаления. Данная стадия характеризуется появлением через 1–5 дней после «инфекционной агрессии» таких системных симптомов, как лихорадка, недомогание и мышечные боли. Затяжная стадия характеризуется формированием транзиторной гиперчувствительности (гиперреактивности) эпителия трахеобронхиального дерева. Обсуждаются и другие механизмы формирования бронхи-

25

Факторами риска развития ОБ являются: аллергические, гипертрофия носоглоточных и небных миндалин, иммунодефицитные состояния, курение (в т. ч. пассивное), пожилой и детский возраст, воздушные поллютанты.

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

И.В. ЛЕЩЕНКО, д.м.н., профессор, ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздрава России, Екатеринбург

медицинский

cовет

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Характерные черты

1. Вирус гриппа А

Крупные эпидемии 1 раз в 3 года, захватывающие целые страны; наиболее частая причина клинически выраженного гриппа; тяжелое течение заболевания и высокая смертность во время эпидемий Эпидемии 1 раз в 5 лет, реже – пандемии; менее тяжелое течение, чем при вирусе гриппа А Изолированные случаи, эпидемиологически не связанные между собой Изолированные случаи, эпидемиологически не связанные между собой Внезапное начало, признаки поражения верхних дыхательных путей У людей старше 30 лет; признаки поражения верхних дыхательных путей на ранних стадиях; характерен сухой кашель Длительный кашель

2. Вирус гриппа В

3. Парагрипп (типы 1–3) 4. Аденовирусы 5. Пневмококки 6. Микоплазмы

7. Bordetella pertussis

2013

сти от наличия мокроты), при отсутствии признаков пневмонии и хронических заболеваний легких, которые могут быть причиной кашля. Поэтому диагноз «ОБ» является диагнозом исключения.

Таблица 1. Характеристика возбудителей ОБ Возбудители

№3

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ КАШЛЯЮЩИХ БОЛЬНЫХ

При остром кашле наиболее важна дифференциальная диагностика между ОБ и пневмонией и ОБ и острым синуситом. При хроническом кашле дифференциальный диагноз должен осуществляться с учетом более широкого круга заболеваний. Так, к длительному кашлю могут приводить такие заболевания органов дыхания, как: ■ бронхиальная астма; ■ хронический бронхит; ■ хроническая обструктивная болезнь легких; ■ хронические инфекционные заболевания лёгких, особенно туберкулёз; ■ синусит; ■ синдром постназального затека (затекания носовой слизи по задней стенке глотки в дыхательные пути, Postnasal drip syndrome). Диагноз постназального затека может быть заподозрен у больных, которые описывают ощущение зате-

8. Haemophilus Курящие больные influenzae 9. Moraxella catarrhalis ХОБЛ, больные с иммунодефицитом

Таблица 2. Частота клинических признаков ОБ у взрослых больных Категория и признак

ЭТИОЛОГИЯ ОБ

Жалобы и анамнез 1. Боль в горле 2. Слабость 3. Головная боль 4. Затекание слизи из носа в верхние дыхательные пути 5. Одышка 6. Озноб 7. Хриплое дыхание 8. Гнойное выделение из носа 9. Мышечные боли 10. Лихорадка 11. Потливость 12. Боль в придаточных пазухах носа 13. Болезненное дыхание 14. Боли в грудной клетке 15. Затруднение глотания 16. Припухлость глотки Физикальное исследование Покраснение глотки Шейная лимфаденопатия Дистанционные хрипы Хрипы Чувствительность синусов при пальпации Гнойные выделения из носа Заложенность ушей Припухлость миндалин Температура тела более 37,8°С Удлиненный выдох Ослабление дыхательных звуков Влажные хрипы Припухлость миндалин

Основная роль в этиологии ОБ принадлежит вирусам. По данным Monto A.S. et al. [4], развитие ОБ более чем в 90% случаев связано с респираторной вирусной инфекцией и менее, чем в 10% – с бактериальной. Среди вирусов в этиологии ОБ играют роль вирусы гриппа А и В, парагриппа, РС-вирус, коронавирус, аденовирус, риновирусы. К бактериальным агентам, вызывающим развитие ОБ, относятся Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae. Редко причиной ОБ являются S. Pneumoniae, H. Influenzae, M. Catarrhalis. В таблице 1 дана характеристика возбудителей ОБ. ДИАГНОСТИКА

Клинические проявления ОБ нередко имеют сходные симптомы с другими заболеваниями. Вот почему диагностика ОБ предполагает исключение иных сходных по синдромам острых и хронических заболеваний. Предварительный диагноз ставится методом исключения и основывается на клинической картине болезни [5]. В таблице 2 представлена частота клинических признаков ОБ у взрослых больных. Наиболее частым клиническим симптомом при ОБ является кашель. Если продолжительность кашля более 3 недель, принято говорить о персистирующем, или хроническом, кашле, что не эквивалентно термину «хронический бронхит» и требует дифференциальной диагностики. Диагноз ОБ выставляют при наличии остро возникшего кашля, продолжающегося не более 3 недель (вне зависимо-

26

Частота (%) 50 48 46 42 42 38 35 33 32 30 29 28 17 17 14 9 45 19 18 17 16 15 15 11 9 9 7 5 3

медицинский №3

2013

бронхиальная обструкция в тестах с β2-агонистами или в тесте с метахолином. Необходимо иметь в виду, что в 33% тесты с β2-агонистами и в 22% – с метахолином могут быть ложноположительными [7]. При подозрении на ложноположительные результаты функционального тестирования рекомендуется проведение пробной терапии в течение 1–3 недель ингаляционными глюкокортикостероидами (ГКС), что при наличии БА должно прекратить или существенно уменьшить интенсивность кашля, что требует дальнейшего изучения.

кания слизи в глотку из носовых ходов или частую потребность «очищать» глотку путем покашливания; ■ рак лёгкого; ■ плеврит. Длительный кашель может возникать и у больных с сердечной недостаточностью (кашель в ночное время), принимающих ингибиторы АПФ (альтернативой служит подбор другого ингибитора АПФ или переход на антагонисты ангиотензина II), β-адреноблокаторы (даже селективные), особенно у больных с атопией или гиперреактивностью бронхиального дерева. У длительно кашляющих больных необходимо исключить заболевания соединительной ткани: ■ фиброзирующий альвеолит, иногда в сочетании с ревматоидным артритом или склеродермией; ■ влияние лекарственных средств (препараты, принимаемые при ревматоидном артрите – препараты золота, сульфасалазин, метотрексат). Кроме того, для курильщиков и людей определенных профессий характерены разновидности длительного кашля: ■ асбестоз (рабочие на стройках, а также лица, работающие в небольших автомастерских); ■ «легкое фермера». Подозрение у работников сельского хозяйства (гиперчувствительный пневмонит, обусловленный воздействием заплесневелого сена), возможна БА; ■ профессиональная БА у лиц, чья профессия связана с воздействием химических агентов. ГЭРБ – также одна из частых причин хронического кашля, встречающаяся у 40% кашляющих лиц [5]. Многие из этих больных жалуются на симптомы рефлюкса (изжога или кислый вкус во рту). Нередко лица, у которых причиной кашля является гастроэзофагеальный рефлюкс, не указывают на симптомы рефлюкса. Однако при расспросе выясняется, что кашель возникает после обильной еды, в положении лежа, уменьшается при перемене положения тела. Острый бронхит и пневмония. Принципиально важным является ранняя дифференциальная диагностика ОБ и пневмонии, поскольку от постановки диагноза зависит своевременность назначения антибактериальной терапии. При проведении дифференциального диагноза между ОБ и пневмонией стандартным лабораторным тестом является клинический анализ крови. Согласно результатам недавно опубликованного систематического обзора, повышение числа лейкоцитов в периферической крови до 10,4 × 109/л и более характеризуется увеличением вероятности пневмонии в 3,7 раза, тогда как отсутствие этого лабораторного признака снижает вероятность наличия пневмонии в 2 раза. Еще большую ценность имеет содержание сывороточного С-реактивного белка, концентрация которого выше 150 мг/л достоверно свидетельствует о пневмонии. Из 9–10 пациентов с кашлем и гнойной мокротой (в течение 1–3 недель) пневмония диагностируется у 1 больного. Острый бронхит и бронхиальная астма. В случаях, когда БА является причиной кашля, у больных обычно наблюдаются эпизоды свистящего дыхания. Независимо от наличия или отсутствия свистящего дыхания, у больных БА при исследовании функции внешнего дыхания обнаруживается обратимая

Длительный кашель может возникать и у больных с сердечной недостаточностью (кашель в ночное время), принимающих ингибиторы АПФ (альтернативой служит подбор другого ингибитора АПФ или переход на антагонисты ангиотензина II), β-адреноблокаторы (даже селективные), особенно у больных с атопией или гиперреактивностью бронхиального дерева. ЛЕЧЕНИЕ

Лечение ОБ преследует следующие цели [1, 2]: ■ облегчение тяжести кашля; ■ снижение его продолжительности; ■ возвращение к трудовой деятельности. Лечение подразумевает применение мер немедикаментозного и медикаментозного воздействия. Госпитализация больных с ОБ не показана. Для облегчения выделения мокроты следует инструктировать пациента о необходимости поддержания адекватной гидратации; сообщить о пользе увлажненного воздуха (особенно в сухую жаркую погоду и зимой в любую погоду) и обратить внимание на необходимость устранения воздействия на больного факторов окружающей среды, вызывающих кашель (уровень доказательности С). В качестве медикаментозного лечения применяются: ■ ЛС, подавляющие кашель (назначаются только при изнуряющем кашле); ■ бронходилататоры (при изнуряющем кашле – уровень доказательности А). В 3 рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) показана эффективность бронходилатирующей терапии у 50% больных ОБ [9]; ■ антибактериальная терапия не показана при неосложненном течении ОБ [10]. Считается, что одной из причин ОБ является злоупотребление антибиотиками [12]. Напомним читателю, что в подавляющем большинстве случаев ОБ имеет вирусную этиологию. Антибактериальная терапия показана при явных признаках бактериального поражения бронхов (гнойная мокрота, повышенная температура тела, признаки интоксикации организма) [11]. При бактериальной этиологии ОБ рекомендуется один из перечисленных антибактериальных препаратов в общетерапевтических дозах: амоксициллин, кларитромицин, азитромицин.

27

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Таблица 3. Основные положения ведения больного ОБ Категории

Признак

Способ контакта

Сроки

Примечания

Анамнез

Прекращение кашля

Анамнез

Наличие лихорадки

Консультация по телефону или визит в поликлинику Консультация по телефону или визит в поликлинику Визит в поликлинику

2–4-я неделя после первого визита 2–3 дня после первого визита

При кашле длительностью более 4–8 недель – рентгенография грудной клетки. Если нет патологии – продолжение диагностики для исключения ЛОР-патологии, БА и ГЭРБ Заподозрить пневмонию или инфекционную патологию другой локализации

Не менее 6–8 недель после начала болезни 3–5 дней после Лабораторное Идентификация Консультация по телефону или визит первого визита исследование коклюша в поликлинику

Провести обследование для исключения БА или постоянно действующих внешних факторов (триггеров) производственной или бытовой природы При бактериологической верификации коклюша макролиды 10–14 дней и ограничение контакта с неиммунизированными лицами, особенно с подростками

Физикальное Свистящее исследование дыхание

Ниже мы приводим результаты 9 международных клинических исследований, в которых проводилась сравнительная оценка методов лечения ОБ. Критериям отбора отвечали 9 исследований (753 больных). Метаанализ не проводили, так как критерии оценки в исследованиях были различными. В 4 исследованиях (483 больных) сравнивалась эффективность доксициклина и плацебо. Ни в одном из них не было выявлено достоверного различия между группами сравнения [4]. В то же время в одном из исследований показано, что у больных старше 55 лет кашель и плохое самочувствие в группе плацебо сохранялись на несколько дней дольше, чем в группе доксициклина (p < 0,01) [3]. Еще в одном исследовании (67 больных) сравнивалась эффективность триметоприма-сульфаметоксазола и плацебо. Через 7 дней в группе триметопримасульфаметоксазола кашель отмечался у меньшего числа больных, чем в группе плацебо (93 и 99% соответственно; р < 0,05). В другом рандомизированном исследовании 46 больных разделили на 4 группы: больные 1-й группы получали ингаляции альбутерола (сальбутамола) и плацебо в капсулах, больным 2-й группы назначали ингаляции альбутерола и эритромицин внутрь, больные 3-й группы получали эритромицин и ингаляции плацебо, пациентам 4-й группы назначали плацебо в капсулах и ингаляции плацебо. Кашель исчезал у большего числа больных, получавших альбутерол, по сравнению с больными, получавшими эритромицин или плацебо (39 и 9% соответственно, р = 0,02). Пациенты, лечившиеся альбутеролом, смогли раньше приступить к работе (р = 0,05). Еще в 2 исследованиях (115 больных) сравнивалась эффективность эритромицина и плацебо, назначаемых в течение 10 дней. Статистически значимых различий в группах не обнаружено, но в одном исследовании у больных, получавших эритромицин, на 10-й день раньше уменьшалась отечность бронхов (p < 0,05). [10]. При сравнении эффективности микстур с эритромицином и альбутеролом у 42 больных получены следующие результаты. Через 7 дней кашель исчезал у 59% больных в группе, получавших альбутерол, и у 12% больных в группе, получавших эритромицин (р = 0,002). У курящих больных полное исчезновение кашля отмечено в 55% случаев в группе пациентов, которым назначались ингаляции альбутерола, в группе больных, лечившихся эритромицином, он не исчезал полностью ни у кого (р = 0,03). Авторы делают вывод о неэффективности антибиотиков при ОБ [3, 4].

ПРОФИЛАКТИКА ОСТРОГО БРОНХИТА

Ежегодная противогриппозная профилактика снижает частоту возникновения ОБ (уровень доказательности А). Показания для ежегодной гриппозной вакцинации: ■ все лица старше 50 лет; ■ лица с хроническими болезнями независимо от возраста; ■ лица в замкнутых коллективах; ■ дети и подростки, получающие длительную терапию аспирином; ■ женщины во 2-м и 3-м триместре беременности в эпидемический период по гриппу. У лиц среднего возраста вакцинация уменьшает число эпизодов гриппа и потери в связи с этим трудоспособности [15]. Вакцинация у медицинского персонала ведет к снижению смертности среди пожилых больных [16]. У пожилых ослабленных больных вакцинация снижает смертность на 50%, частоту госпитализации на 40% [17]. Показания для медикаментозной профилактики: ■ в доказанный эпидемический период у не иммунизированных лиц с высоким риском возникновения гриппа – римантадин 100 мг 2 раза в день внутрь, амантадин 100 мг 2 раза в день внутрь [18], ингаляции занамивира 10 мг в день или осельтамивира 75 мг в день внутрь [19]; ■ у пожилых лиц и больных с почечной недостаточностью, в связи с возможной нейротоксичностью, доза амантадина снижается до 100 мг в день. Противовирусная профилактика эффективна у 70–90% лиц [19]. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНОГО С ОСТРЫМ БРОНХИТОМ

Основные положения ведения больного с ОБ представлены в таблице 3. Обычно кашель, связанный с острым неосложненным бронхитом, прекращается в течение 4–8 недель. При неосложненном ОБ прогноз благоприятный. При осложненном течение ОБ зависит от характера осложнения и относится к другой категории болезней. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

28

медицинский

cовет

№3

2013

БОЛЬ В ГОРЛЕ: ОСОБЕННОСТИ ПРОЯВЛЕНИЙ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ Боль, першение и дискомфорт в глотке знакомы каждому человеку – вышеуказанные жалобы беспокоят нас неоднократно на протяжении всей жизни с разной интенсивностью, частотой и продолжительностью в любом возрасте, во всех климатических зонах, независимо от социального статуса, и являются одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью. Ключевые слова: ЛОР-патология, тонзиллофарингит, болевой синдром, терапия

О

коло 5% всех посещений врача обусловлены болью в глотке [22]. Глотка выполняет ряд важнейших функций: является перекрестьем пищеварительной и дыхательной систем, участвует в акте глотания, речеобразовании, формировании иммунитета. Особенности топографической анатомии, физиологии и иннервации рефлекторных связей глотки объясняют возникновение различных болезненных изменений и ощущений в глотке на фоне многих патологических процессов. Нарушения функций, боль и неприятные ощущения в глотке могут быть обусловлены целым рядом причин – воспалительными и опухолевыми процессами, фаринголарингеальным рефлюксом, атрофическими изменениями слизистой оболочки, остеохондрозом шейного отдела позвоночного столба, патологией щитовидной железы, инородными телами, невралгией, неврозами и некоторыми другими. Однако наиболее часто жалобы со стороны глотки обусловлены воспалительными процессами на фоне острых респираторных заболеваний. Острые респираторные заболевания различны по этиологии и локализации, на их долю приходится более 90% всей инфекционной патологии [4]. В РФ ежегодно регистрируется в среднем 27,3–41,2 млн случаев острых респираторных инфекций, однако значительное число заболевших за медицинской помощью не обращаются, их реальное количество составляет более 65–70 млн человек [9, 15]. Наиболее часто патологические изменения на фоне острых респираторных заболеваний локализуются в полости носа и околоносовых пазухах (риносинуситы) и в глотке (тонзиллофарингиты). Острое воспаление слизистой оболочки глотки практически всегда сопровождается аналогичными изменениями и в структурах лимфоидного кольца, в связи с чем диагноз «острый тонзиллофарингит» более точно определяет патологический процесс, чем используемые отдельно термины «острый тонзиллит» и «острый фарингит». Однако в связи с различием клинической картины и принципов лечения в нашей стране наиболее часто используется последние нозологические определения. Более чем в 80% случаев острого тонзиллофарингита у взрослого населения возбудителями являются респиратор-

29

ные вирусы (риновирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, аденовирусы, коронавирусы, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирусы гриппа и парагриппа, вирус Эпштейн – Барра, вирусы ECHO и Коксаки) [1, 9, 17, 19]. Наиболее частым и важным бактериальным возбудителем острого тонзиллофарингита является Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А). Значительно реже данный патологический процесс обусловлен стрептококками групп C и G Arcanobacterium hemolyticum, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Haemophilus Influenzae, Moraxella catarrhalis. В ряде случаев причиной развития острого тонзиллофарингита является т. н. микст-инфекция или специфическая флора [13, 17, 23, 24, 25, 27]. Немаловажной проблемой является способность пиогенного стрептококка, являющегося экстрацеллюлярным патогеном, продуцировать и многочисленные инвазивные факторы, позволяющие ему проникать в тонзиллярные эпителиальные клетки и фибробласты. При такой локализации стрептококки недоступны как для диагностики традиционными микробиологическими методами, так и для многих антибактериальных препаратов [6, 26]. Лечение острых тонзиллофарингитов является одной из актуальных задач клинической медицины в связи с высоким уровнем и продолжающимся ростом заболеваемости, а также большим процентом хронизации процесса и возможным влиянием на формирование метатонзиллярных заболеваний [11, 13, 16]. Кроме того, острый стрептококковый тонзиллофарингит при неадекватном лечении и других отягощающих факторах может привести к развитию осложнений, что до последнего времени встречается не редко. Так на 4–6-й день течения заболевания обычно развиваются гнойные очаги – средний отит, риносинусит, паратонзиллит, шейный лимфаденит, в период реконвалесценции – гломерулонефрит, через 2–3 недели после купирования заболевания возможно развитие острой ревматической лихорадки. Для острого тонзиллофарингита характерны жалобы на боль и дискомфорт в глотке, а также проявления общей интоксикации. Возможно развитие гнусавости, заложенности ушей, чувства инородного тела. Определенные трудности представляет идентификация возбудителя, вызвавшего острый процесс. Диагноз острого тонзиллофарингита вирусной или бактериальной природы в основном устанавливается на основании клинической картины. При ангине, вызван-

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Г.Н. НИКИФОРОВА, д.м.н., профессор, В.М. СВИСТУШКИН, д.м.н., профессор, кафедра оториноларингологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

медицинский

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№3

2013

рами нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В – поверхностного фермента вирионов, обеспечивающего высвобождение вирусных частиц из инфицированной клетки и ускоряющего проникновение патогена через слизистый барьер к поверхности эпителиоцитов. Данные препараты действует непосредственно на вирусы гриппа, предотвращая их размножение и распространение в организме, достоверно уменьшают продолжительность клинически значимых жалоб и объективной симптоматики гриппа. Однако в большинстве клинических случаев этиотропным фактором вирусных поражений глотки являются другие типы инфекционных агентов. В этом аспекте определенного внимания заслуживает Ингавирин – отечественный препарат, обладающий выраженным противовирусным действием в отношении вирусов гриппа типов А и В, парагриппа, аденовирусов, а также респираторно-синцитиального вируса. Ингавирин является низкомолекулярным псевдопептидом – аналогом природного пептидоамина, выделенного из тканей морского моллюска Aplysia californica, был синтезирован в Московском институте тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова. Механизм действия Ингавирина основан на его способности угнетать репродукцию вирусов на этапе ядерной фазы, а также тормозить миграцию вновь синтезированного нуклеопептида вирусов в ядро из цитоплазмы [2, 7, 8, 21]. Помимо противовирусного действия, препарат Ингавирин также оказывает противовоспалительный эффект, обусловленный способностью активного вещества угнетать продукцию ряда провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1β, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли) и уменьшать активность миелопероксидазы [14]. При острых воспалительных респираторных инфекциях и гриппе Ингавирин уменьшает длительность и выраженность интоксикации и катаральных явлений, а также снижает риск развития осложнений. При проведении экспериментальных токсикологических исследований был доказан высокий профиль безопасности препарата Ингавирин (LD 50 превышает терапевтическую дозу более чем в 3 000 раз). Не выявлено мутагенного, иммунотоксического, тератогенного, канцерогенного, эмбриотоксического и аллергизирующего действия препарата Ингавирин. Активный компонент препарата Ингавирин быстро абсорбируется в пищеварительном тракте и достигает пиковых концентраций в плазме в течение 30 минут после приема. Выделяется в неизменном виде кишечником и в меньшем количестве почками (около 23%). Около 80% принятой дозы выводится из организма в течение 24 часов. В ряде случаев вирусная инвазия слизистой оболочки глотки приводит к активации бактериальной флоры глотки или инфицированию лимфоидной ткани внешними патогенами и формированию смешанного вирусно-бактериального инфекционного процесса [5, 11 12]. Целесообразность использования при лечении таких больных комплекса противовирусных и антибактериальных лекарственных препаратов подтверждена рядом клинических исследований [3, 10, 12].

ной БГСА, боль в глотке усиливается при приеме пищи, практически отсутствуют другие респираторные симптомы, интоксикация выражена в значительной степени. Наиболее часто поражаются небные миндалины. При фарингоскопии отмечается гиперемия небных миндалин, гнойные фолликулы или фибринозный налет в области лакун, зачелюстной лимфаденит. На фоне поражений глотки вирусной этиологии боль усиливается при глотании слюны («пустой» глоток), возможно наличие других респираторных симптомов, в т. ч. кашля, интоксикация в большинстве случаев выражена умеренно или незначительно. Фарингоскопическая картина характеризуется диффузной гиперемией слизистой оболочки глотки. Уточнению диагноза в определенной мере способствует экспресс-диагностика стрептококкового антигена – проведение стрептотестов. Метод имеет достаточно высокую специфичность, однако чувствительность его в сравнении с микробиологическим исследованием колеблется в пределах 60–90%.

Немаловажной проблемой является способность пиогенного стрептококка, являющегося экстрацеллюлярным патогеном, продуцировать и многочисленные инвазивные факторы, позволяющие ему проникать в тонзиллярные эпителиальные клетки и фибробласты. Поражение миндалин при инфекционном мононуклеозе развивается, как правило, на 3–5-й день болезни на фоне уже имеющегося распространенного лимфаденита (шейные, затылочные, подмышечные, абдоминальные, паховые и т. д.) и характерного изменения лейкоцитарной формулы, что позволяет провести дифференциальный диагноз данной патологии со стрептококковой инфекцией. Необходимость назначения рациональной этиотропной терапии острых тонзиллофарингитов не вызывает сомнений. Важным является использование препаратов как противовирусного (чаще всего), так и антибактериального действия. К сожалению, арсенал средств, непосредственно влияющих на репликацию вирусных компонентов и напрямую вызывающих гибель вирионов, достаточно скуден. Кроме того, в последнее время отмечается снижение эффективности ряда таких лекарственных средств за счет роста резистентности к ним вирусных агентов. Необходимо учитывать отсутствие устойчивой доказательной базы эффективности целого ряда препаратов, токсичность многих из них, низкий комплаенс, вероятный срыв компенсаторных возможностей иммунной системы организма при назначении индукторов интерферона и другие моменты. Из базисных противовирусных средств актуальным в настоящее время является использование таких препаратов, как осельтамивир, занамивир, Ингавирин. Оcельтамивир (вернее, его активный метаболит осельтамивира карбоксилат) и занамивир являются высокоселективными ингибито-

30

медицинский

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

№3

2013

случаев необходимо использовать антибиотики, проникающие внутрь клетки. Немоловажным аспектом при выборе антибиотика является также способность микроорганизмов формировать биопленки. По современным представлениям, именно биопленки способствуют снижению эффективности эрадикации возбудителей и обусловливают затяжное течение и хронизацию бактериальных инфекций, так как ряд антибактериальных препаратов, например β-лактамы, не могут блокировать процесс формирования биопленки, проникнуть внутрь нее и полностью уничтожить бактериальные клетки. У некоторых пациентов имеется непереносимость β-лактамных антибиотиков. В таких ситуациях на первый план выходят современные макролиды. По клинической и микробиологической эффективности при стрептококковых инфекциях они сопоставимы с пенициллинами и респираторными хинолонами [18, 28]. Одним из представителей препаратов данной группы является азитромицин. Препарат обладает широким спектром действия, при достаточной концентрации активного вещества оказывает бактерицидный эффект. Азитромицин способен проникать в ткани, клетки и жидкости организма, достигая оптимальных концентраций, имеет длительный период полувыведения, обладает постантибиотическим эффектом. Азитромицин медленно выводится из организма, что позволяет принимать его 1 раз в сутки и сократить продолжительность курса лечения до 5 дней – в тканях высокие концентрации активного вещества сохраняются еще 5–7 дней после приема последней дозы азитромицина. В Санкт-Петербургском государственном медицинском университете на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии было проведено изучение действия азитромицина (препарат Зитролид) на биопленки бактерий, вызывающих патологию ЛОР-органов. Препарат был выбран по результатам предварительного сравнительного слепого исследования шести разных азитромицинов, где данный препарат продемонстрировал наибольшую активность в отношении анализируемых штаммов микроорганизмов. Проведенные исследования показали, что азитромицин проникает в биопленки как на стадии формирования, так и на уже существующие сообщества. Биопленки после воздействия азитромицина характеризуются снижением биомассы, меньшей выживаемостью и устойчивостью к различным воздействиям внешней среды, что обеспечивает терапевтический эффект. Кроме того, было показано, что использование в лечении инфекционных процессов антибиотиков, плохо проникающих в биопленки, способствует формированию и отбору устойчивых штаммов микроорганизмов [20]. При непереносимости β-лактамов и макролидов в лечении острого стрептогоккового тонзиллита могут быть использованы линкозамиды (линкомицин, клиндамицин). Для лечения боли в глотке не рекомендуется применять рутинно системные нестероидные противовоспалительные средства в связи с высоким риском развития побочных эффектов – ульцерогенного действия, реакций гиперчувствительности и других. Назначение более безопасных современных селективных НПВС, ингибирующих преимуще-

В 2010–2011 гг. на базах НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития России, инфекционной клинической больницы №1 Департамента здравоохранения г. Москвы и НИИ пульмонологии ФМБА РФ было проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование терапевтической эффективности Ингавирина при лечении взрослых больных острыми респираторными вирусными заболеваниями, осложненными лакунарной ангиной. В исследовании приняли участие 60 пациентов мужского пола в возрасте от 18 до 60 лет, которые были разделены случайным образом на две однородные группы. Больные 1-й группы получали Ингавирин по 90 мг/сут в течение 5 дней и стандартную терапию, включающую антибактериальные, патогенетические и симптоматические средства. Больные 2-й группы получали аналогичную стандартную терапию без Ингавирина. Результаты исследования продемонстрировали достоверное сокращение выраженности и длительности лихорадки и симптомов интоксикации, более быстрое купирование воспалительных изменений в миндаликовой ткани в группе пациентов, получавших в комплексном лечении Ингавирин, по сравнению с группой пациентов, которым проводилась терапия без противовирусных средств. Нежелательных явлений не было выявлено ни в одном случае. Назначение Ингавирина способствовало сокращению продолжительности заболевания и антибактериальной терапии, сроков пребывания пациентов в стационаре, что позволило рекомендовать Ингавирин как препарат комплексного лечения для широкого клинического применения у больных острым тонзиллофарингитом вирусно-бактериальной этиологии [12].

По современным представлениям, именно биопленки способствуют снижению эффективности эрадикации возбудителей и обусловливают затяжное течение и хронизацию бактериальных инфекций, так как ряд антибактериальных препаратов, например β-лактамы, не могут блокировать процесс формирования биопленки, проникнуть внутрь нее и полностью уничтожить бактериальные клетки. Системная антибактериальная терапия является обязательной при стрептококковой природе тонзиллофарингита. Целью данного лечения является эрадикация возбудителя, купирование признаков заболевания, предотвращение развития осложнений и хронизации процесса, предупреждение распространения β-гемолитического стрептококка группы А. Препаратами выбора для лечения стрептококковой ангины являются β-лактамные антибиотики – пенициллины, аминопенициллины и цефалоспорины. К данной группе антибактериальных средств у пиогенного стрептококка сохраняется высокая чувствительность. Однако, учитывая возможность внутриклеточного расположения БГСА и определенную роль в развитии заболеваний глотки атипичной флоры, в ряде

32

медицинский №3

2013

ства, содержащие кетопрофен, флурбипрофен и другие нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества, больным с бронхиальной астмой и непереносящих аспирин, растительные антисептики и эфирные масла пациентам с аллергией к пыльце растений, некоторые препараты, содержащие йод, на фоне атрофических процессов в глотке и при патологии щитовидной железы.

ственно циклооксигеназу-2 (целекоксиб, нимесулид), нецелесообразно (замедленный противовоспалительный эффект в сравнении с «классическими» НПВС). Важным составляющим терапии заболеваний глотки является местное лечение. Препараты для топического лечения используются в виде монотерапии только при легких формах нестрептококковых тонзиллофарингитов. Во всех других случаях данные лекарственные средства могут быть использованы в комплексе с препаратами системного действия. Лекарственные формы для лечения локальных проявлений заболеваний глотки могут иметь различные формы – аэрозоли, растворы для полоскания, таблетки, пастилки. Данные средства должны иметь спектр антимикробного действия, соответствующий основным патогенам, вызывающим острые тонзиллофарингиты, обладать смягчающим и успокаивающим эффектом на измененную воспалительным процессом слизистую оболочку, не оказывать токсического действия, иметь низкую биодоступность. На практике в качестве топических препаратов в основном используются антисептики, бактериальные лизаты, местные антимикробные препараты, лизоцим, нестероидные противовоспалительные средства, а также их комбинации. При назначении местного лечения необходимо учитывать возможные ограничения для использования конкретных лекарственных препаратов, в т. ч. и возрастные. Так, с осторожностью следует назначать сред-

В Санкт-Петербургском государственном медицинском университете на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии было проведено изучение действия азитромицина (препарат Зитролид) на биопленки бактерий, вызывающих патологию ЛОР-органов. Таким образом, лечение инфекционно-воспалительных заболеваний глотки должно быть комплексным, дифференцированным в зависимости от вида патологического процесса и рациональным. Данный подход способствует сокращению сроков лечения, улучшению качества жизни в период заболевания и предотвращает развитие осложнений и хронизацию патологического процесса.

ЛИТЕРАТУРА 1. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. Пер. с англ. М.: Бином. – 2000. – 192 с.

2. Галегов Г.А., Андронова В.Л., Небольсин В.Е. Изучение противовирусной активности ингавирина в отношении сезонного вируса гриппа А/H1N1 в культуре клеток MDCK // Антибиотики и химиотерапия. – 2009. – №9. – С. 10–22.

3. Гатич Р.З. Клинико-иммунологические особенности гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний при лечении вифероном: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М. – 2005. – 32 с.

4. Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2010 году» // ФГУ Центр гигиены и эпидемиологии. – 2011. – 297 с.

5. Грушинская И.А., Крылов В.Ф., Елисеева И.Я. и др. Некоторые клинические варианты ангин при острых респираторных вирусных заболеваниях у взрослых // Вестник оториноларингологии. – 1983. – №5. – С. 43–47.

6. Ильинская Е.В., Мальцева Г.С. Ультраструктурные особенности миндалин больных хроническим тонзиллитом // Российская оториноларингология. – 2008. – №5. С. 67–72.

7. Ингавирин®, инструкция к применению препарата; код EAN: 4602193010635; № ЛСР-006330/08, 2008-12-24 от Валента Фармацевтика (Россия).

8. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П., Небольсин В.Е. Эффективность ингавирина in vitro в отношении возбудителя аденовирусной инфекции // Антибиотики и химиотерапия. – 2009. – №7–8. С. 16–18.

9. Карпухин Г.И., Карпухина О.Г. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний // СанктПетербург. – Гиппократ. – 2000. – 180 с.

10. Колобухина Л.В., Гатич Р.З., Меркулова Л.Н. и др. Комплекное лечение ОРВИ, осложненных ангиной // Лечащий врач.

– 2003. – №1. – С. 24–26.

11. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Малышев Н.А. и др. Возможности местной интерферонотерапии гриппа, осложненного ангиной. // РМЖ. – 2010. – 18: 24: 1462 – 1466.

12. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Малышев Н.А. Щелканов М.Ю., Исаева Е.И. и др. Эффективность ингавирина в комплексной терапии ОРВЗ, осложненных ангиной. // Вестник оториноларингологии. – 2011. –№6. – стр. 91 – 95.

13. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Туровский А.Б., Изотова Г.Н. Тонзиллофарингиты: диагностика и лечение. // Справочник поликлинического врача. – т. 5. – № 1. – 2007.

14. Носик Н.Н., Небольсин В.Е., Желтухина В.А. с соавт. Противовирусная и антистрессорная активность γ-Lглутамилгистина и его аналогов. // Вопросы вирусологии. – 2003. – 1: 38–42.

15. Острые респираторные заболевания у детей (лечение и профилактика): Научно-практическая программа Союза педиатров России под ред. акад. РАМН А. А. Баранова. – М.: Междунар. фонд охраны здоровья матери и ребенка. – 2002.

16. Полевщиков А.В., Рязанцев С.В. Преимущества местной иммунотерапии в лечении и профилактике ринофарингитов. // Лечащий врач. – 2002. – №7. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

33

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Н.С. ЖИХАРЕВА, к.м.н., Тушинская детская городская больница

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ У ДЕТЕЙ Согласно классификации ВОЗ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь развивается вне зависимости от того, возникают ли морфологические изменения в пищеводе или нет. Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дети, патогенетические механизмы, методы коррекции

рН снижается до уровня менее 4,0 в течение не более 5% общего времени рН-мониторирования. В норме у здорового человека за сутки может быть зафиксировано не более 46 ГЭР при проведении рН-метрии. Это необходимо помнить при фиксировании ГЭР во время эзофагогастродуоденоскопии или УЗИ и диагностики на основании только этого ГЭРБ. Помимо физиологического ГЭР, при длительной экспозиции кислого желудочного содержимого в пищеводе может возникать патологический ГЭР, который наблюдается при ГЭРБ. При этом нарушается физиологическое перемещение химуса, которое сопровождается поступлением в пищевод и далее в ротоглотку содержимого, способного вызвать повреждение слизистых оболочек. Для патологического ГЭР характерны частые и продолжительные эпизоды рефлюксов, наблюдаемые днем и ночью и обусловливающие возникновение симптомов. Ошибочно ГЭР считают синонимом ГЭРБ. ГЭР – это механизм возникновения болезни. Однако ГЭР, как было указано выше, может быть и у здорового человека. Основными причинами в развитии ГЭРБ считают несостоятельность желудочно-пищеводного перехода (недостаточность нижнего пищеводного сфинктера, учащение эпизодов транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера), недостаточную способность пищевода к самоочищению и нейтрализации соляной кислоты, патологию желудка, приводящую к учащению эпизодов физиологического ГЭР [5]. Выделяют ряд структур, обеспечивающих антирефлюксный механизм: диафрагмально-пищеводную связку, слизистую «розетку» (складка Губарева), ножки диафрагмы, острый угол впадения пищевода в желудок (угол Гиса), протяженность абдоминальной части пищевода (в норме менее 2 см). Несостоятельность антирефлюксного механизма может быть первичной и вторичной. Вторичная несостоятельность может быть обусловлена грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, пилороспазмом и/или пилоростенозом, стимуляторами желудочной секреции, склеродермией, желудочнокишечной псевдообструкцией и т. д. В основе первичной несостоятельности антирефлюксных механизмов, как правило, лежат нарушения регуляции деятельности пищевода со стороны вегетативной нервной

Б

ольшое внимание, уделяемое данной патологии в современной литературе, связано со значительной распространенностью гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), а также тяжелыми осложнениями, возникающими при этом заболевании. Так, по данным ряда авторов, распространенность ГЭРБ среди взрослого населения стран Европы и Северной Америки достигает 10–20% [1]. Российские исследования, проведенные в рамках программы ВОЗ MONICA в Новосибирске, показали сопоставимую с вышеприведенными данными частоту ГЭРБ. Изжогу испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин, причем 10,3 и 15,1% – часто или постоянно [2]. По данным еще одного отечественного эпидемиологического исследования «МЭГРЕ», ГЭРБ страдают 11–14% взрослого населения [3]. Однозначных данных по эпидемиологии данного заболевания у детей на сегодняшний день нет, что связано в первую очередь с отсутствием четких критериев диагностики и трудностями в интерпретации жалоб. Среди детей, которым выполнялось эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта, признаки эрозивного рефлюкс-эзофагита выявляются в 5–12% случаев [4]. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГЭРБ

С точки зрения общей патологии рефлюкс как таковой представляет собой перемещение жидкого содержимого в любых сообщающихся полых органах в обратном, антифизиологическом направлении. Это может произойти как в результате функциональной недостаточности клапанов и/ или сфинктеров полых органов, так и в связи с изменением градиента давления в них [5]. Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) означает непроизвольное затекание или заброс желудочного либо желудочно-кишечного содержимого в пищевод. Физиологический ГЭР обычно отмечается после приема пищи, характеризуется отсутствием клинических симптомов, незначительной продолжительностью, редкими эпизодами рефлюксов во время сна. В этих случаях внутрипищеводный

34

медицинский №3

2013

имеет наибольшее значение в патогенезе ГЭРБ. При кислом значении рН пепсин обладает протеолитической активностью, что способствует повреждению тканей. Однако у больных ГЭРБ может быть нормальная или даже сниженная кислотообразующая функция желудка. Очевидно, в патогенезе ГЭРБ основное значение имеет не повышение кислотообразования, а увеличение частоты и продолжительности контакта желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода [7]. В литературе существуют большое количество сообщений о роли соляной кислоты в возникновении рефлюкс-эзофагита (РЭ). Считают, что соляная кислота вызывает денатурацию белка и некроз слизистой пищевода. Однако данные последних исследований показывают, что наиболее повреждающее действие оказывает рефлюкс соляной кислоты в комбинации с желчными кислотами. При РЭ по сравнению с эндоскопически негативной формой ГЭРБ достоверно чаще регистрируются смешанные рефлюксы, содержащие компоненты желудочного сока и дуоденального содержимого. В литературе также сообщается о существенной роли желчных кислот в патогенезе пищевода Барретта. Высказано предположение о возможности внутриклеточного проникновения желчных кислот, которые оказывают цитотоксический и мутагенный эффект [8].

системы. Установлена взаимосвязь между натальными повреждениями позвоночника и спинного мозга, чаще в шейном отделе, и функциональными расстройствами пищеварительного тракта. При исследовании шейного отдела позвоночника у таких больных часто выявляется дислокация тел позвонков на различных уровнях, задержка сроков окостенения бугорка передней дуги 1-го шейного позвонка, ранние дистрофические изменения в виде остеопороза и платиспондилии, реже – деформации. Указанные изменения обычно сочетаются с различными формами функциональных нарушений пищеварительного тракта и проявляются дискинезией пищевода, недостаточностью нижнего пищеводного сфинктера, кардиоспазмами, перегибом желудка, пилородуоденоспазмом, дуоденоспазмом, дискинезией тонкой и ободочной кишок. У 2/3 больных выявляются сочетанные формы функциональных нарушений: различные типы дискинезии тонкой кишки с ГЭР и стойким пилороспазмом [6]. В патогенезе ГЭРБ основное значение имеет нарушение двигательной (моторной) функции пищевода, снижение сократительной способности его стенки при рефлюксе, снижение давления нижнего сфинктера ниже 14,3–34,5 мм рт. ст. и деструктуризация его антирефлюксной функции, а также замедление опорожнения желудка и кишечника. Давление нижнего пищеводного сфинктера также снижается под влиянием гастроинтестинальных гормонов (глюкагона, соматостатина, холецистокинина, секретина, вазоактивного интестинального пептида, энкефалинов), ряда медикаментозных препаратов: антихолинергических веществ, кофеина, блокаторов β-адренорецепторов, нитратов, теофиллина, блокаторов кальциевых каналов (верапамила, нифедипина), опиатов и пищевых продуктов (алкоголя, шоколада, кофе, жиров, пряностей, никотина). В механизме закрытия кардии основная роль принадлежит нижнему пищеводному сфинктеру (НПС), недостаточность которого может быть абсолютной или относительной. НПС, или кардиальное мышечное утолщение, строго говоря, не является анатомически автономным сфинктером. В то же время НПС представляет собой мышечное утолщение, образованное мышцами пищевода, имеет особую иннервацию, кровоснабжение, специфическую автономную моторную деятельность, что позволяет трактовать НПС как обособленное морфофункциональное образование. Наибольшую выраженность НПС приобретает к 1–3-му году жизни. Кроме того, к антирефлюксным механизмам защиты пищевода от агрессивного желудочного содержимого можно отнести ощелачивающее действие слюны и «клиренс пищевода», т. е. способность к самоочищению посредством пропульсивных сокращений. В основе данного явления лежит первичная (автономная) и вторичная перистальтика, обусловленная глотательными движениями. Немаловажное значение среди антирефлюксных механизмов занимает т. н. тканевая резистентность слизистой оболочки. Среди различных факторов агрессии желудочного содержимого, по-видимому, комбинация кислоты и пепсина

В патогенезе ГЭРБ основное значение имеет нарушение двигательной (моторной) функции пищевода, снижение сократительной способности его стенки при рефлюксе, снижение давления нижнего сфинктера ниже 14,3–34,5 мм рт. ст. и деструктуризация его антирефлюксной функции, а также замедление опорожнения желудка и кишечника.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ГЭРБ

Основные симптомы ГЭРБ хорошо известны. К ним относятся изжога, отрыжка, срыгивание, тошнота, болезненное и затрудненное прохождение пищи. Данные проявления значительно ухудшают качество жизни пациентов. В целом оно ниже качества жизни больных стенокардией и гипертонической болезнью. Нередко изжогу воспринимают как признак повышенной кислотности, однако изжога будет наблюдаться и при ГЭР у больного с нормальной кислотопродуцирующей функцией. При щелочном рефлюксе рН рефлюктата вообще будет выше 7, однако на этом фоне человек также может испытывать состояние, сходное с изжогой. Собирая жалобы, надо учитывать тот факт, что не все больные взрослые, а тем более дети, правильно понимают термин «изжога». При опросе пациентов разных возрастов, в котором просили уточнить их понимание слова «изжога», мы получали следующие ответы: боли в эпигастрии, тошнота, кислый привкус во рту, боли

35

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет за грудиной и т. д. При этом изжога может быть четко определена как чувство жжения за грудиной и/или под ложечкой, распространяющееся снизу вверх. Очень важным симптомом, нередко одним из первых, является длительная или частая икота. При этом сами дети или родители вряд ли укажут эту жалобу врачу без целенаправленного опроса.

№3

2013

У пациентов с бронхиальной астмой ГЭР может провоцировать бронхоспазм и при отсутствии аспирации. У этих больных повышается реактивность бронхов к другим стимуляторам. У половины больных с бронхиальной астмой при эндоскопическом исследовании и 24-часовом суточном рН-мониторировании выявляется эзофагит и патологические ГЭР. Однако выделять отдельно рефлюкс-индуцированную астму неправомерно. На сегодняшний день считается, что бронхиальная астма и ГЭРБ являются двумя сопутствующими заболеваниями, которые могут провоцировать обострение друг друга [11]. До настоящего времени в отечественной педиатрической практике уделялось мало внимания диагностике ГЭР как причине возникновения различных респираторных нарушений у детей, особенно в раннем возрасте. Напротив, если и находят респираторный синдром, то считают, что именно он приводит к расслаблению кардиального жома и его несостоятельности вследствие хронической гипоксемии или применения различных препаратов для лечения бронхиальной астмы (Эуфиллин). Однако, по данным зарубежных авторов, респираторный синдром встречается довольно часто и может явиться одним из косвенных признаков рефлюкса. При исследованиях, проведенных в нашей стране у 30% детей и подростков с ГЭР, выявлены респираторные проявления, причем у 12% респираторные нарушения являлись единственными проявлениями рефлюкса [9]. Отоларингологические проявления ГЭРБ включают воспаление носоглотки и подъязычной миндалины, фарингит, ощущение кома в горле – globus sensation, ларингит, язвы, гранулемы и полипы голосовых складок, стенозирование гортани ниже голосовой щели, средний отит, оталгии и ринит. К фарингеальным проявлениям относят глоточную парестезию, ощущение жжения в глотке, затруднение при проглатывании слюны, появляющиеся после приема пищи. Появление признаков поражения глотки и гортани (персистирующий непродуктивный кашель; утренняя охриплость голоса, сопровождающаяся настоятельной необходимостью «прочистить глотку» — дисфония) связано с достижением рефлюксатом проксимального отдела пищевода, особенно в ночное время, когда снижается тонус верхнего пищеводного сфинктера (ВПС). В основе развития гранулем, язв, полипов голосовых складок и карциномы гортани, как полагают ряд исследователей, лежит контактное поражение слизистых соляной кислотой, пепсином и, возможно, щелочным содержимым двенадцатиперстной кишки (в случае сопутствующего дуоденогастрального рефлюкса) [12]. Анатомо-физиологические особенности среднего и нижнего отделов глотки, сформировавшиеся в результате единого с пищеварительным трактом эмбриогенеза, придают глотке статус начала пищеварительной трубки. Они являются производными передней кишечной трубки – первичной фарингеальной кишки из внутреннего зародышевого листа. В постнатальном периоде данная связь не утрачивается. Она осуществляется посредством анатомических,

ВНЕПИЩЕВОДНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГЭРБ

Кроме вышеперечисленных симптомов, у больных часто встречаются т. н. внепищеводные проявления: легочные, отоларингологические, стоматологические, а также боли в грудной клетке. Исследования показали, что среди экстрапищеводных (атипичных) клинических проявлений превалируют боли в грудной клетке некардиального происхождения, ларингит, бронхиальная астма и пароксизмальный ночной кашель, кариес и дентальные эрозии, чувство комка в горле. Респираторными проявлениями ГЭРБ могут быть хронический рецидивирующий бронхит, аспирационная пневмония, абсцессы легкого, ателектаз легкого или его долей, пароксизмальное ночное апноэ и приступы пароксизмального кашля, а также бронхиальная астма [1, 9, 10].

Очень важным симптомом, нередко одним из первых, является длительная или частая икота. При этом сами дети или родители вряд ли укажут эту жалобу врачу без целенаправленного опроса. Под воздействием пепсина происходит активация соляной кислоты, которая, осуществляя белковую денатурацию и некроз эпителиальных клеток, вызывает эзофагит, стеноз пищевода. За счет воспалительного процесса в пищеводе происходит раздражение блуждающих нервов, что приводит к рефлекторному бронхоспазму или ларингоспазму и возникновению респираторных нарушений. При появлении микроаспирации кислого желудочного содержимого непосредственно в дыхательные пути также могут возникнуть респираторные нарушения. Механизм микроаспирации вызывает интерес исследователей уже многие годы. Защита против легочной аспирации включает в себя координацию глотательного рефлекса и закрытие голосовой щели во время глотания. Состояние верхнего пищеводного сфинктера и перистальтика пищевода определяют развитие микроаспирации при ГЭР. При непосредственном длительном контакте забрасываемого содержимого возможно повреждение слизистой оболочки дыхательных путей, ведущее к развитию бронхоспазма, увеличению выработки секрета бронхиального дерева. При транзиторном контакте аспирируемого содержимого возможна стимуляция кашлевого рефлекса. В развитии кашля в данном случае играет роль вовлечения специфических фарингеальных рецепторов.

36

медицинский

cовет физиологических и гуморальных факторов. В связи с этим ведущая этиопатогенетическая роль в развитии хронического фарингита отводится патологии органов пищеварения. Ряд авторов подтверждают мнение о роли заболеваний органов пищеварения в возникновении и поддержании хронического фарингита и указывают на положительное влияние на состояние глотки успешно проведенной терапии желудочно-кишечного заболевания. Отсутствие же терапевтической эффективности от лечения заболеваний пищеварительной системы, как правило, сопровождалось и безуспешностью местного лечения различных форм хронического фарингита. В литературе встречаются указания на частое поражение верхних и нижних резцов, развитие эрозии эмали зубов, кариеса, периодонтита у больных, страдающих ГЭРБ. По данным ряда авторов, у 32,5% пациентов с подтвержденной ГЭРБ отмечались поражения верхних или/и нижних резцов. При обследовании пациентов с гингивитами в 83% при рН-мониторинге обнаруживается ГЭРБ [13]. Нередко на прием к гастроэнтерологу попадают дети по направлению стоматолога с единственной жалобой «налет на зубах». Обычно это состояние связывают с дисбиозом кишечника, что не совсем корректно. Наиболее часто налет образуются при ГЭР, когда меняется рН ротовой полости с последующим нарушением роста нормальной флоры полости рта. При наличии других симптомов необходимо проводить обследование для исключения ГЭРБ. Кардиологической маской ГЭРБ являются боли за грудиной, которые нередко трудно различить с истинными кардиалгиями. В литературе данный симптом встречается как noncardiac chest pain. При ГЭРБ боли связаны с наклоном вперед, возникают в положении лежа, купируются приемом антацидных средств. В отличие от стенокардии они не связаны с нагрузкой, ходьбой. В половине случаев у пожилых больных возможно сочетание ишемической болезни сердца и ГЭРБ. Поэтому больным с целью дифференциации болей приходится даже прибегать к коронарографии. В 10–15% случаев единственным проявлением ГЭРБ могут быть боли в грудной клетке, по клиническим характеристикам практически неотличимые от коронарных [14]. В качестве механизма развития болей обсуждаются два феномена. Возможно влияние кислотного рефлюксата на слизистую оболочку с формированием болевого ощущения и спазма гладкой мускулатуры, развивающегося вторично после рефлюкса содержимого желудка в пищевод. Во втором случае может иметь место известный феномен снижения порога болевой чувствительности, описанный, например, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Другие экстрапищеводные проявления включают халитоз (неприятный запах изо рта), боль в спине, имитирующую заболевания позвоночника, гипохромную анемию. Предполагается наличие связи между ГЭРБ и заболеваниями нервной системы в виде нарушений сна (фрагментирование сна вследствие эпизодов рефлюкса в ночное время).

№3

2013

Учитывая разнообразие симптомов как пищеводного, так и внепищеводного характера, очень важно правильно и тщательно собрать анамнез. При опросе больного необходимо выявить наличие или отсутствие следующих симптомов: ■ изжога (при этом врач обязательно должен спросить, что ребенок понимает под этим термином, и при неправильной трактовке объяснить, что такое изжога); ■ отрыжка; ■ икота; ■ чувство кислого/горького во рту; ■ чувство кома в горле и/или за грудиной; ■ боли за грудиной; ■ тошнота (подчеркнуть, что имеется в виду симптом изолированно без рвоты); ■ неприятный запах изо рта, особенно в течение дня (нередко родители связывают этот симптом с патологией зубов или ротоглотки, считая, что он не имеет отношения к ЖКТ; необходимо объяснить родителям, что, возможно, ГЭРБ является первичным звеном в цепочке патологических процессов); ■ рецидивирующий кариес, налет на зубах; ■ рецидивирующая лор-патология, не поддающаяся стандартной терапии; ■ рецидивирующий кашель, особенно неинтенсивный и усиливающийся при приеме пищи и в горизонтальном положении; ■ отмечалось ли значительное (более 5 кг за год) изменение массы тела, особенно прибавка веса. Однако надо уделять внимание и выраженному снижению, что также может провоцировать ГЭР, особенно у людей, сидящих на элиминационных диетах или больных анорексией; ■ отмечалась ли значительная прибавка в росте (+ 10 см за год). При этом нередко родители затрудняются с ответом. В таком случае помогает вопрос: может ли ребенок носить брюки, которые носил ровно год назад, или они ему сильно коротки? Собирая анамнез, желательно уточнить: отмечались ли выраженные патологические срыгивания на первом году жизни ребенка, были ли травмы шеи, обследовался ли ранее шейный отдел позвоночника и не выявлялись ли там изменения. Эзофагогастродуоденоскопия. Эндоскопический метод позволяет выявить отек и гиперемию слизистой оболочки пищевода, ее эрозивно-язвенные поражения. Во многих случаях клиническая симптоматика и морфологические изменения на клеточном уровне не сопровождаются наличием эзофагита. При этом говорят об эндоскопически негативной или неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ). Ошибкой является постановка диагноза ГЭРБ при выявлении эзофагита. Надо учитывать анамнез заболевания и жалобы. Так, воспаление пищевода может быть вследствие химического отравления, аллергической природы, после рвоты на фоне инфекционного процесса. Все вышеперечисленные состояния нельзя отнести к ГЭРБ. Гистологическое исследование биоптата позволяет точно определить наличие и сте-

37

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ГЭРБ

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

единиц; общему числу рефлюксов за сутки; числу рефлюксов продолжительностью более 5 минут; по длительности наиболее продолжительного рефлюкса. ГЭРБ диагностируется лишь в том случае, если общее количество эпизодов ГЭР в течение суток более 46 или общая продолжительность снижения рН в пищеводе до 4 и менее превышает 1 час.

24-часовая рН-метрия имеет наивысшую чувствительность (88–95%) при выявлении ГЭРБ и дает возможность индивидуально подобрать лекарственные препараты. Сопоставление результатов исследования с данными записей дневника пациента (регистрация периодов приема пищи, препаратов, времени появления болей, изжоги и т. д.) позволяет оценить роль наличия и выраженности патологического рефлюкса в возникновении клинической картины. Наличие нескольких датчиков (3–5) дает возможность выявить длительность и высоту заброса, что информативно в случае исследования рефлюкс-индуцированной легочной и лор-патологии. Мониторирование рН может осуществляться в сочетании с другими методами исследования, например, оценкой функции внешнего дыхания, полисомнографией, холтеровским мониторированием. Определенные трудности возникают при наличии щелочных рефлюксов. В такой ситуации желудочное содержимое несколько закисляет рефлюктат и при оценке рН-грамм можно не зафиксировать ГЭР с рН более 7. В этом случае помогает совместное проведение суточной рН-метрии и электрогастроэнтерографии, по данным которой мы фиксируем дуоденогастральные рефлюксы. Информативным методом выявления желчных ГЭР также является сочетание импедансометрии и билиметрии пищевода. Сцинтиграфия пищевода. Для проведения тестирования используют коллоид сульфата технеция. Задержка в пищеводе изотопа более чем на 10 минут указывает на замедление эзофагального клиренса. Кроме того, тест информативен для оценки эвакуации желудочного содержимого. В ряде случаев метод позволяет зафиксировать рефлюксиндуцированную микроаспирацию. Эзофаготонокимография (манометрия) используется для оценки тонуса НПС и состояния моторной функции желудка. В настоящее время применяется компьютеризированное измерение тонуса НПС. Манометрическим признаком ГЭР служит изменение характера сокращений пищевода и самого сократительного комплекса (снижение амплитуды, увеличение продолжительности сокращений, неправильная форма сократительного комплекса). Рентгенологическое исследование пищевода может указать на наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, стриктуры пищевода, диффузного эзофагоспазма, выявить рефлюкс как таковой. В диагностике ГЭРБ может быть использован омепразоловый тест (купирование клинической симптоматики ГЭРБ на фоне приема омепразола). С учетом характера атипических клинических проявлений ГЭРБ может быть показано проведение дополнительных исследований: мониторирование ЭКГ по Холтеру, рентгено-

пень выраженности воспалительного процесса слизистой оболочки пищевода, а иногда и природу воспалительного процесса (эозинофильный эзофагит). В современной медицине имеется несколько классификаций поражения пищевода при эндоскопическом обследовании. В педиатрии целесообразно использовать классификацию по I. Tytgat в модификации В.Ф. Приворотского: 1-я степень. Умеренно выраженная очаговая эритема и (или) рыхлость слизистой абдоминального отдела пищевода. Умеренно выраженные моторные нарушения в области НПС (подъем Z-линии до 1 см), кратковременное провоцированное субтотальное (по одной из стенок) пролабирование на высоту 1–2 см, снижение тонуса НПС.

Исследования показали, что среди экстрапищеводных (атипичных) клинических проявлений превалируют боли в грудной клетке некардиального происхождения, ларингит, бронхиальная астма и пароксизмальный ночной кашель, кариес и дентальные эрозии, чувство комка в горле.

2-я степень. То же + тотальная гиперемия абдоминального отдела пищевода с очаговым фибринозным налетом и возможным появлением одиночных поверхностных эрозий, чаще линейной формы, располагающихся на верхушках складок слизистой пищевода. Моторные нарушения: отчетливые эндоскопические признаки недостаточности кардиального жома, тотальное или субтотальное провоцированное пролабирование на высоту 3 см с возможной частичной фиксацией в пищеводе.

3-я степень. То же + распространение воспаления на грудной отдел пищевода. Множественные, иногда сливающиеся эрозии, расположенные не циркулярно. Возможна повышенная контактная ранимость слизистой. Моторные нарушения: то же + выраженное спонтанное или провоцированное пролабирование выше ножек диафрагмы с возможной частичной фиксацией.

4-я степень. Язва пищевода. Синдром Барретта. Стеноз пищевода. В ней выделяется катаральный эзофагит, что не выносится в отдельную группу во взрослой гастроэнтерологии. Тем не менее наличие катарального воспаления у детей чаще свидетельствует о более частых и/или длительных ГЭР, выявляемых при суточной рН-метрии в отличие от больных НЭРБ. При наличии желоб (особенно атипичных) и отсутствии воспаления в пищеводе показано проведение суточной рН-метрии. Это исследование считается золотым стандартом диагностики ГЭРБ. Исследование может проводиться как амбулаторно, так и в стационарных условиях. Для диагностики ГЭРБ результаты рН-метрии оценивают по общему времени, в течение которого рН принимает значения менее 4

38

медицинский №3

2013

отказ больных от курения, употребления алкоголя, оказывающих неблагоприятное действие на слизистую оболочку пищевода. При необходимости больным рекомендуется снижение массы тела. Необходимо подчеркнуть, что густая пища не может быть применена у больных с эзофагитами, т. к. нарушенное продвижение по пищеводу может замедлять его очищение от рефлюкса. Рекомендуется исключение нагрузок, повышающих внутрибрюшное давление, ношения корсетов, бандажей и тугих поясов, поднятия тяжестей более 8–10 кг на обе руки, работ, сопряженных с наклоном туловища вперед, физических упражнений, связанных с перенапряжением мышц брюшного пресса. Учитывая, что развитию ГЭР способствует определенное положение тела, рекомендуется спать на кровати, головной конец которой приподнят на 20 см. Цель антисекреторной терапии ГЭРБ заключается в уменьшении повреждающего действия кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода. Среди антисекреторных средств в настоящее время препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). В отличие от М-холиноблокаторов и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов ИПП действуют не на рецепторы, а ингибируют Н+,К+-АТФазу париетальных клеток – фермент, обеспечивающий перенос ионов водорода в просвет желудка. Первым ингибитором протонного насоса стал омепразол. В дальнейшем были синтезированы лансопразол, пантопразол и рабепразол. Эзомепразол является

графия легких, функции внешнего дыхания, постановка аллергических проб, осмотр лор-органов, стоматологический осмотр и др. Доказательством некардиального происхождения болей в грудной клетке служит, с одной стороны, полное кардиологическое обследование, не выявившее скрытой коронарной или иной кардиологической патологии, а с другой – наличие признаков рефлюкс-эзофагита и связь между временем появления боли и «кислотным провалом», выявляемым при проведении суточной рН-метрии. По такому же принципу исключения проводится диагностика других внепищеводных проявлений ГЭРБ. ЛЕЧЕНИЕ

Первый этап лечебных мероприятий – это постуральная терапия. Она направлена на уменьшение степени рефлюкса и способствует очищению пищевода от желудочного содержимого, уменьшая риск возникновения эзофагита. Общие рекомендации по режиму и диете предусматривают частое и дробное питание (5–6 раз в день), прием механически и химически щадящей пищи. Последний прием пищи должен быть не позднее чем за 3–4 часа до сна. Необходимо избегать употребления продуктов, усиливающих ГЭР (кофе, жиры, шоколад и т. д.). При выраженном рефлюксе рекомендуют принимать пищу стоя, после еды походить в течение получаса. Безусловную пользу приносит

39

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

■ спазмолитического действия; ■ противодействия дуоденальному рефлюксу; ■ нормализации гастродуоденальной эвакуации. Таким образом, применение антацидов при ГЭРБ клинически обоснованно и особенно показано при щелочных и смешанных рефлюксах. В такой ситуации отдается предпочтение гелевой форме антацида. Особенностью антацидного препарата Фосфалюгель является сочетание коллоидного фосфата алюминия с пектином и агар-агаром. Благодаря оптимальному сочетанию этих компонентов Фосфалюгель обладает не только выраженным антацидным, но и обволакивающим и адсорбирующим действием. Препарат создает защитный слой на поверхности слизистой оболочки, усиливает синтез простагландинов и секрецию слизи, абсорбирует желчные кислоты. Согласно фармакодинамическим исследованиям Фосфалюгель увеличивает pH желудочного сока до 3,5–5,0 менее чем за 10 минут и удерживает его на этом уровне в течение длительного времени за счет буферных свойств. Помимо этого, препарат снижает протеолитическую активность пепсина. При выраженной гиперпродукции соляной кислоты у 30–65% пациентов развивается диарея, обусловленная изменением рН в тонкой кишке. В условиях закисления кишечного содержимого резко усиливается моторная активность кишечника. Назначение Фосфалюгеля играет в данном случае двоякую роль: ощелачивает поступающее в кишечник содержимое и, помимо этого, несколько уменьшает перистальтическую активность кишки за счет тормозящего действия алюминия. Однако на фоне приема Фосфалюгеля редко развиваются запоры, т. к. входящие в состав агар-агар и пектин нормализуют пассаж кишечного химуса. Безусловно, благотворным является участие пектина и агар-агара в образовании мукоидного защитного слоя на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. При образовании фосфата алюминия в кишечнике связываются фосфаты, количество которых не превышает поступившее с препаратом, поэтому при использовании Фосфалюгеля не нарушается фосфатный баланс и не вымывается кальций из костей. Применение фосфата алюминия не приводит к изменению абсорбции фосфора, поэтому Фосфалюгель разрешен к использованию как при беременности и кормлении грудью, так и у детей. Обычно препараты принимают через 40–60 минут после еды, когда чаще всего возникает изжога, ретростернальный дискомфорт, а также один раз на ночь. Длительность приема зависит от длительности заболевания, сопутствующей патологии (ожирение, билиарная дисфункция) и составляет от 2 недель до месяца. Надо отметить высокую безопасность препарата, который единственный их всех антацидов может назначаться детям с рождения, беременным и кормящим женщинам. Фосфалюгель может использоваться у грудных детей при срыгивании, т. к. пектин, входящий в его состав, сгущает химус и препятствует обратному забросу содержимого из желудка в пищевод [16]. Детям до 6 месяцев препарат назначают по 1/4 пакетика (или по 1 ч. л.) после кормления до 6 раз в сутки. Детям старше 6 месяцев – по 1/2 пакетика (или

оптическим S-изомером омепразола. Интересно отметить, что в силу принципиально разного механизма действия и влияния на разные структуры париетальной клетки, в отличие от блокаторов Н2-рецепторов гистамина, после отмены ингибитора протонной помпы не наблюдается феномен секреторного «рикошета». Лечение ИПП длительное, начальный курс составляет 4 недели, далее решается вопрос о поддерживающей терапии. При тяжелом, рецидивирующем течении ГЭРБ возможно длительное (6 месяцев и более) применение ИПП в дозе омепразола – 0,5–1,0 мг/кг массы тела в 1–2 приема. Необходимость назначения высоких доз препаратов обусловлена правилом Белла: заживление эрозий пищевода происходит в 80–90% случаев при поддержании показателей pH > 4 в пищеводе в течение суток не менее 16–22 часов. В то же время следует помнить, что большинство ИПП официально не разрешены для применения в детском возрасте.

При наличии желоб (особенно атипичных) и отсутствии воспаления в пищеводе показано проведение суточной рН-метрии. Это исследование считается золотым стандартом диагностики ГЭРБ. Среди прокинетиков наиболее эффективными антирефлюксными лекарственными препаратами, используемыми в настоящее время, являются блокаторы дофаминовых рецепторов, как центральных (на уровне хеморецепторной зоны мозга), так и периферических. К ним относятся метоклопрамид и домперидон. Фармакологическое действие этих препаратов заключается в усилении антропилорической моторики, что приводит к ускоренной эвакуации содержимого желудка и повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Однако при использовании метоклопрамида, особенно у детей раннего возраста, в дозе 0,1 мг/кг 3–4 раза в сутки бывают экстапирамидные реакции. Также была описана аллергическая реакция в виде отека языка и случай агранулоцитоза [5]. При применении домперидона практически не отмечены экстрапирамидные реакции. Данный препарат имеет выраженный антирефлюксный эффект. Однако надо отметить тот факт, что в настоящее время прокинетики при ГЭРБ используют скорее как вспомогательную терапию, ставя на первое место ИПП. Несмотря на выраженный кислотоподавляющий эффект ИПП, в комплексной терапии широко используют невсасывающиеся антацидные препараты. Интегральный механизм действия невсасывающихся антацидов складывается: ■ из нейтрализации свободной соляной кислоты в желудке; ■ предотвращения обратной диффузии ионов водорода; ■ абсорбции пепсина и желчных кислот; ■ цитопротекции; ■ снижения внутриполостного давления в желудке и двенадцатиперстной кишке;

40

медицинский №3

2013

Показанием к хирургическому лечению ГЭРБ служат: ■ Респираторные проявления, неврологические нарушения, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

■ Доказанная неэффективность медикаментозной терапии.

■ Повторные кровотечения.

■ Стриктуры пищевода.

■ Развитие синдрома Барретта с дисплазией эпителия высокой степени.

по 2 ч. л.) после кормления до 4 раз в сутки. Детям старше 6 лет назначают по 1–2 пакетика 2–3 раза в день через 1 час после еды. При халитозе возможно применение лизатов бактерий (препарат Имудон). Также этот препарат показан при стоматологических и фарингеальных проявлениях ГЭРБ. Дискутируется роль H. pylori в патогенезе ГЭРБ. На сегодняшний день постулируется, что при выявлении H. pylori и необходимости длительной терапии ИПП следует провести антихеликобактерную терапию согласно требованиям Маастрихтского соглашения. В противном случае стойкое подавление кислотной продукции будет способствовать перемещению H. pylori из антрального отдела в тело желудка и развитию там выраженного воспаления. В итоге будут создаваться условия для изменения топографии гастрита. Преимущественно антральный гастрит переходит в пангастрит. У таких пациентов увеличивается риск развития атрофии слизистой оболочки тела желудка [15]. При выявлении щелочного рефлюкса, а также при сопутствующей билиарной патологии в терапию включают желчегонные препараты, ферменты прерывистыми курсами с целью улучшения эвакуации пищи из желудка и двенадцатиперстной кишки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

История ГЭРБ уходит в далекое прошлое: еще в трудах Авиценны упоминались некоторые симптомы ГЭРБ. Однако, несмотря на такую историю проблемы, до сих пор остаются не решенными многие вопросы. Почему возникает ГЭРБ не у всех больных с ожирением, почему у некоторых пациентов отмечаются только внепищеводные проявления болезни, почему ИПП эффективны не во всех случаях? Нет единой тактики при терапии билиарных рефлюксов. Да и о длительности терапии ГЭРБ до сих пор ведутся споры. Ну что же, ГЭРБ названа болезнью XXI века, и этот век только начинается!

ЛИТЕРАТУРА 1. Vakil N., van Zanten S.V., The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006;101(8): 1900–1920.

2. Пасечников В.Д., Пасечников Д.В., Гогуев Р.К. Рефрактерность к проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: определение, распространенность, причины, алгоритм диагностики и ведение больных // Клин. перспект. гастроэнтерол, гепатол. 2011. 2: 1–10.

3. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. с соавт. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ): первые итоги. Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2009; 14(6): 4–12.

4. Мухаметова Е.М., Эрдес С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: эпидемиология, диагностические критерии, прогноз // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010; 1: 75–81.

5. Хавкин А.И., Приворотский В.Ф. Современные представления о гастроэзофагеальном рефлюксе у детей. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей // Акт. проблемы абдоминальной патологии у детей. М., 1999. С. 48–57.

6. Зернов Н.Г., Сашенкова Т.П., Остроухова И.П. Заболевания пищевода у детей М.: Медицина, 1988. 175 с.

7. Абидин З.У., Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. с соавт. Роль 24-часового мониторирования внутрипищеводного рН в диагностике гастроэзофагеального рефлюкса и оценке эффективности лечения // Клиническая медицина.

1999; 77(7): 39–42.

8. Самсонов А.А., Голубев Н.Н., Андреев Н.Г. с соавт. Подходы к диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в сочетании с дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом // Фарматека. 2012; 10: 10–15.

9. Назаретян В.Г., Самаркин В.А., Бурлуцкая А.В. и др. Взаимосвязь состояния микроэкологии верхних дыхательных путей, кишечника и иммунитета у часто болеющих детей // Новости оторинолар. и логопат.

1997; 4(12): 77.

10. Степанов Э.А., Красовская Т.В., Кучеров Ю.И., Алхасов М.Б. Гастроэзофагеальный рефлюкс как причина респираторных нарушений у детей. М., 2001.

11. Каган Ю.М., Хавкин А.И., Мизерницкий Ю.Л. О взаимосвязи гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бронхиальной астмы у детей // Детская гастроэнтерология. 2005; 3: 20–21.

12. Ягудин К.Ф., Савченко Н.А., Гордиевский И.Д. с соавт. Патология лор-органов у гастроэнтерологических больных // Казанский медицинский журнал. 1981; 62(4): 75.

13. Bauer E., Syrzistic I. Imudon in der Therapie van Paradontopathien. Biomed 1984;11: 49–52.

14. Cannon R.O., Cattau E.L., Yarshe P.N. et al. Coronary flow reserve, esophageal motility and chest pain in patients with angiographically normal coronary arteries. Am J Med 1990; 88: 217.

15. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012;61(5): 646–664.

16. Щербаков П.Л. Антацидные препараты в практике детского гастроэнтеролога // Эффективная фармакотерапия. 2011; 1: 56–60.

41

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

В.И. КАСЬЯНЕНКО, д.м.н., ведущий научный сотрудник, ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Симптоматические эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки – довольно распространенная группа заболеваний, объединенная общим признаком (изменение слизистой оболочки в ответ на воздействие различных ульцерогенных факторов), отягчающая основное заболевание, приводящая к грозным осложнениям и требующая назначения дополнительного медикаментозного лечения. Исходя из этиопатогенетических механизмов, к СЭЯПЖиДК относят: 1. СЯ, возникшие на фоне хронических заболеваний внутренних органов (пищеварения, легких, сердечно-сосудистой системы, почек и др.).

2. Лекарственные (при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидов, производных индола, гистамина и т. д.).

3. Эндокринные (при гиперпаратиреозе, ульцерогенной опухоли поджелудочной железы (синдром Золлингера – Эллисона)) и др.

4. Стрессовые (при инфаркте миокарда, ожоговой болезни, инсульте, в послеоперационном периоде и т. д.). СЭЯПЖиДК, как и ЯБ, могут осложняться кровотечением, перфорацией, пенетрацией.

Ключевые слова: симптоматическое эрозивно-язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, ингибиторы протонной помпы

П

од термином «симптоматическое эрозивно-язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки (СЭЯПЖиДК)» понимают острую или хроническую очаговую деструкцию слизистой оболочки (СО) данных органов, этиологически и патогенетически отличную от язвенной болезни (ЯБ). Симптоматические эрозии и язвы являются одними из местных проявлений патологического состояния организма, возникающих у тяжелых больных на фоне ожогов, тяжелых травм, сепсиса, полисистемной органной недостаточности, геморрагического шока и других критических состояний. СЭЯПЖиДК описываются в литературе под различными названиями: эрозивный или геморрагический гастрит, лекарственные язвы, стресс-язвы, симптоматические язвы (СЯ), стресс-повреждения желудка (stress-related mucosal damage), стресс-повреждения СО и др. [1, 2]. Вопрос о том, в каких случаях гастродуоденальные язвенные поражения при заболеваниях внутренних органов следует относить к СЯ, остается в достаточной мере дискуссионным. Необходимо помнить, что представленные состояния могут не только вызывать образование острых стрессовых язв, но и способствовать обострению ранее существовавшей ЯБ. Характерными особенностями СЭЯПЖиДК являются: ■ патогенетическая зависимость возникновения от фонового заболевания, ■ нетипичная клиническая картина (стертость болевого синдрома, отсутствие сезонности и т. д.), ■ достаточно быстрое заживление и ремиссия по мере улучшения основного заболевания. Для течения ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (ДК) в отличие от ЭЯПЖиДК закономерно: ■ указание в анамнезе на наличие гастродуоденальных язв, ■ наличие признаков ЯБ (этиологические факторы, типичная клиническая картина, сезонность обострения и т. д.), ■ развитие заболевания независимо от фонового заболевания [3, 4].

СЯ, ВОЗНИКШИЕ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ

Широкий спектр хронических заболеваний может сопровождаться эрозивно-язвенным поражением СО желудка и ДК. В гастроэнтерологической практике СЯ, выявляемые у больных с хроническими заболеваниями печени (чаще циррозом, реже хроническим гепатитом), получили название гепатогенных язв. Механизмом возникновения этих язв может быть повышение содержания гистамина и гастрина в крови из-за снижения инактивации данных соединений в печени, нарушение кровотока в портальной системе с последующим возникновением гипоксии гастродуоденальной зоны, расстройством желудочного слизеобразования [5]. Причинами панкреатогенных язв, встречающихся у больных хроническим панкреатитом, являются снижение активной секреции гидрокарбонатов поджелудочной железой вследствие воспалительных изменений органа, а также злоупотребление алкоголем, дуоденогастральный рефлюкс желчи, повышенное освобождение кининов и др. [6]. Поражения СО верхних отделов ЖКТ, развившиеся при длительных заболеваниях легких, связаны с длительной гипоксией, приводящей к снижению резистентности, нарушению микроциркуляции, в т. ч. в СО гастродуоденальной зоны [7, 8]. СЭЯПЖиДК при распространенном атероскле-

42

медицинский №3

2013

эктомии. Он впервые предположил также существование взаимосвязи между сепсисом и последующим развитием язв желудка. В 1932 г. H. Cushing, описав возможность язвообразования в желудке у больных с кровоизлиянием в головной мозг, открыл тем самым новую разновидность гастродуоденальных стрессовых язв, возникающих после черепномозговых травм, нейрохирургических операций, при опухолях мозга и получивших в литературе названия язв Кушинга. Помимо упомянутых язв Курлинга и Кушинга, в настоящее время описаны гастродуоденальные язвенные поражения, развившиеся после обширных операций (особенно связанные с трансплантацией органов), тяжелых ранений, множественных травм, на фоне сепсиса и других тяжелых заболеваний [18, 19].

розе, особенно при поражении брюшного отдела аорты, имеют трофическую природу и обусловлены ишемией СО. СЯ атеросклеротического генеза близки к т. н. старческим язвам желудка, возникающим у больных пожилого и старческого возраста [9, 10]. Для возникновения СЭЯПЖиДК у больных с хроническими заболеваниями почек, особенно при применении программного гемодиализа и после пересадки почек, играет роль гипергастринемия за счет уменьшения разрушения гастрина в почках, уремическая интоксикация, а также действие лекарств (в первую очередь стероидные гормоны, применяемые в больших дозах после трансплантации) [11, 12]. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СЭЯПЖиДК

СЯ, развившиеся на фоне ревматоидного артрита, обусловлены, возможно, не столько основным заболеванием, сколько применением при его лечении НПВП, способствующих, с одной стороны, вызывать острые язвы, а с другой – провоцировать обострение ранее существовавшей ЯБ [13]. Среди лекарственных средств, вызывающих СЭЯПЖиДК, одно из первых мест занимают НПВП-препараты, широко используемые при лечении многих заболеваний, проявляющихся воспалительными реакциями и болью (артриты, артралгии, невриты, невралгии, коллагенозы и др.). Для предупреждения тромбозов и тромбоэмболий при различных ситуациях (ИБС, тромбофлебит и др.) широко используются препараты ацетилсалициловой кислоты. При назначении глюкокортикостероидов необходимо учитывать их влияние на СО. Эти препараты имеют непосредственное токсическое воздействие на СО гастродуоденальной зоны и нередко всего желудочно-кишечного тракта, а также ингибируют активность циклооксигеназы, простагландинов (ПГЕ2) [14, 15, 16].

Симптоматические эрозии и язвы являются одними из местных проявлений патологического состояния организма, возникающих у тяжелых больных на фоне ожогов, тяжелых травм, сепсиса, полисистемной органной недостаточности, геморрагического шока и других критических состояний. Симптоматические, особенно стрессовые, ЭЯПЖиДК могут быть источником кровотечения в 20–60% от всех кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. С 70-х гг. во всем мире отмечается увеличение частоты стрессовых язв, что объясняется: ростом тяжелого травматизма; развитием оперативной техники и анестезиологии, которые позволили проводить обширные, ранее не выполнимые операции; усовершенствованием реанимации и интенсивного лечения больных, находящихся в критических состояниях; улучшением диагностики гастродуоденальных язв в результате широкого применения современных эндоскопов [20].

ЭНДОКРИННЫЕ СЭЯПЖиДК

СЭЯПЖиДК эндокринного генеза (при ульцерогенной опухоли поджелудочной железы – синдроме Золлингера – Эллисона, гиперпаратиреозе и др.) имеют своеобразную клиническую картину, и в их образовании решающую роль играет кислотно-пептический фактор за счет повышения продукции гастрина [2, 17]. Стрессовые язвы – это обычно острые, чаще поверхностные и множественные язвенные поражения желудка и ДК, возникающие при некоторых экстремальных состояниях. Первое описание стрессовых язв принадлежит, по-видимому, J. Swan (1823), который обнаружил язвы в СО желудка детей, умерших от распространенных ожогов («пятна и полоски, похожие на струпья, очень глубокие и совершенно черные»), и связал их происхождение с ожогом кожи. В дальнейшем B. Curling (1842) привел 12 случаев гастродуоденальных язв у больных с обширными ожогами. С этого времени указанные язвенные поражения желудка и ДК стали именоваться язвами Курлинга. В 1867 г. T. Billroth описал новый вид стрессовых язв, остро возникших после тиреоид-

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ СЭЯПЖиДК

Основными патогенетическими механизмами развития эрозивно-язвенного поражения СО служит нарушение взаимодействия факторов агрессии и защиты СО желудка и ДК. Факторы агрессии начинают преобладать над факторами защиты. Стресс, оперативное пособие провоцируют выброс в кровь стрессовых гормонов глюкокортикостероидов и катехоламинов. С одной стороны, происходит стимулированная секреция соляной кислоты как повреждающего агрессивного агента, с другой стороны – снижение факторов защиты на фоне ишемии СО вследствие гипоперфузии, приводящей к дисбалансу окислительных процессов. Также резко снижается активность продукции желудочной слизи как защитного механизма. Более того, восстановление кровообращения после длительной гипоперфузии приводит к неокклюзивному нарушению мезентерального кровообращения, что в еще большей степени усугубляет поражение СО. Система микроциркуляции является фактором, определяющим степень ком-

43

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

пероральное применение препаратов у больного в критическом состоянии (искусственная вентиляция легких, состояние после операций на гастродуоденальной зоне, парез желудочно-кишечного тракта) технически весьма проблематично. Выделение углекислого газа в процессе взаимодействия соляной кислоты и карбонатов может приводить к растяжению желудка и регургитации желудочного содержимого в трахею и бронхи (синдром Мендельсона, аспирационная пневмония).

2. До активного внедрения в клиническую практику ИПП наиболее эффективными в подавлении кислотопродукции были представители группы блокаторов Н2-рецепторов гистамина. И хотя имеется возможность применения препаратов внутривенно (преимущество по сравнению с антацидами), вызываемая ими тахифилаксия (быстрое снижение лечебного эффекта при повторном применении) затрудняет поддерживание рН желудочного сока выше 4. Н2-блокаторы не ингибируют секрецию соляной кислоты, вызванную повышением вагусного тонуса, что делает их менее эффективными у больных с церебральными нарушениями, взаимодействуют с широким спектром лекарственных средств (снотворные, нейролептики, антиаритмические, опиоидные анальгетики и др.). Часто при их применении возникает головная боль, диарея, кишечная диспепсия, а т. к. препараты выводятся почками, то их дозу следует корректировать у пациентов со сниженным клиренсом креатинина. Наиболее эффективными препаратами для подавления образования соляной кислоты в настоящее время являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Среди всех антисекреторных препаратов ИПП, которые имеются в настоящее время (омепразол, рабепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол), наиболее эффективно подавляют базальную и стимулированную продукцию соляной кислоты путем угнетения Н+/К+-АТФазы – протонного насоса париетальной клетки [25, 26]. Для профилактики и лечения ЭЯПЖиДК ИПП должны обладать следующими свойствами: ■ иметь спектр лекарственных форм (внутривенная, для приема внутрь перорально или через назогастральный зонд), ■ повышать внутрижелудочный рН (выше 4) длительное время, ■ незначительно взаимодействовать с другими лекарственными средствами, ■ иметь благоприятный профиль безопасности, позволяющий применять у пациентов с полиорганной недостаточностью. Все ИПП имеют формы приема перорально, внутривенные существуют у омепразола, пантопразола, эзомепразола, лансопразола. По данным проведенного исследования, пантопразол (препарат Контролок), в отличие от омепразола и эзомепразола, не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Фармакокинетика пантопразола в сыворотке/плазме крови имеет линейный характер и не зависит от пути введе-

пенсации или декомпенсации метаболических процессов в СО. Результатом ишемии является снижение способности к нейтрализации ионов водорода, что индуцирует массивную гибель клеток и вызывает образование язв [21, 22]. В исследованиях показано, что образование кровяного сгустка в полости желудка происходит эффективнее, а его растворение протеолитическими ферментами замедляется в условиях высоких значений рН. В развитии гастродуоденальных язвенных кровотечений (ГДЯК) имеет большое значение общее время, в период которого рН внутри желудка меньше 4; при увеличении этого интервала снижается частота подобных изменений [23]. Для предупреждения ГДЯК и в комплексной интенсивной терапии имеется опыт использования препаратов, которые применяются при лечении ЯБ, т. е. антацидные средства, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса (ИПП) [24, 25].

Стрессовые язвы – это обычно острые, чаще поверхностные и множественные язвенные поражения желудка и ДК, возникающие при некоторых экстремальных состояниях. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЭЯПЖиДК

Основными принципами профилактики развития эрозивно-язвенного поражения СО являются: 1) поддержание желудочного pH > 4 (при этом происходит снижение протеолитической активности желудочного сока вследствие ингибирования превращения неактивного пепсиногена в активный пепсин); 2) нормализация кровоснабжения и оксигенации СО; 3) поддержка систем защиты СО. Поскольку основной целью профилактики и терапии ЭЯПЖиДК вне зависимости от этиологии является снижение факторов агрессии на СО желудка, в основе терапии лежит адекватное подавление кислотопродукции. Ведущее место здесь принадлежит препаратам, блокирующим выработку соляной кислоты париетальными клетками СО желудка. Это действие присуще блокаторам Н2-рецепторов гистамина и ИПП (Н+/К+-аденозинтрифосфатазы – АТФазы). Однако при выборе препаратов необходимо учитывать следующие моменты [25, 26]: 1. Широко применяемые в 70-е гг. антациды (снижают кислотность путем химического взаимодействия с соляной кислотой в желудке) не влияют на секрецию соляной кислоты, их необходимо принимать часто для достижения оптимального рН (почти через 1–2 часа) и только внутрь, ввиду своей консистенции могут вызывать окклюзию назогастрального зонда, приводят к нарушению водноэлектролитного баланса, развитию диареи, влияют на абсорбцию значительного количества лекарств, которые необходимы в кризисных ситуациях (ингибиторы АПФ, противоэпилептические средства, непрямые антикоагулянты, НПВП, сердечные гликозиды и др.). С другой стороны,

44

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

омепразолом или лансопразолом. В частности, он не вступает в клинически значимое взаимодействие с такими препаратами, применяемыми в интенсивной терапии, как кофеин, метопролол, теофиллин, метронидазол, амоксициллин, кларитромицин, диклофенак, напроксен, диазепам, карбамазепин, дигоксин, нифедепин, варфарин, циклоспорин и др. В то же время при приеме омепразола имеются ограничения. У больных с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина 0,48–14,7 мл/мин), нет необходимости в снижении дозы пантопразола, суточная доза его не должна превышать 40 мг/сут. У больных с циррозом печени несколько увеличивается период полувыведения пантопразола, но коррекция дозировки не требуется. При тяжелых нарушениях функции печени доза может быть снижена до 40 мг один раз в 2 дня. У таких пациентов необходимо следить за уровнем печеночных ферментов. У пожилых коррекция дозы не требуется. Суточную дозу омепразола (20 мг) не следует превышать у больных с нарушенной функцией почек, печени, а также у пациентов пожилого возраста. Пантопразол (препарат Контролок) – единственный из ИПП, обладающий характерными свойствами, которые способствуют ведению СЭЯПЖиДК, создавая удобства не только для больных, но и для врачей. Эти свойства включают в себя быстрый, эффективный контроль выделения кислоты (что способствует ускорению излечения и немедленному ослаблению выраженности симптомов), простоту использования и перевода с внутривенного лечения на прием таблеток, хорошую переносимость больными и безопасность, стабильность и предсказуемость эффекта, отсутствие потенциального лекарственного взаимодействия и положительное отношение больных к избранной стратегии лечения.

ния при применении 20, 40 и 80 мг; уровень рН в желудке повышается пропорционально дозе препарата. Линейность значений показателей фармакокинетики пантопразола сохраняется даже при внутривенном введении в дозе 240 мг. Эти фармакокинетические свойства существенно отличаются от выявленных при внутривенном введении омепразола. При повышении дозы последнего в том же диапазоне показатель AUC изменяется непропорционально, а период полувыведения увеличивается уже после однократного внутривенного введения. В течение первых 3 суток лечения пантопразолом (40 мг) отмечено более быстрое проявление действия и более выраженное снижение желудочной кислотной секреции (до 46 часов), чем при лечении омепразолом 20 мг (28 часов), эзомепразолом (28 часов), а также стабильное с первой дозы и при повторном назначении [26, 27]. При проведении рандомизированного двойного слепого исследования доказано, что у больных с ГДЯК при эндоскопическом гемостазе (инъекции 1:10 000 адреналина 8–15 мг) с дополнительным введением препарата Контролок (80 мг внутривенно болюсно, затем в виде капельной инфузии 8 мг/ час) на протяжении 3 дней, по сравнению с введением той же дозы омепразола, снижается в 3 раза риск повторного ГДЯК, в 4 раза – необходимость в хирургическом вмешательстве, в 2 раза – смертность и длительность госпитализации [28]. Все ИПП подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома P450, его изоферментов – CYP2C19, CYP3A4. Взаимодействие отдельных представителей группы ИПП с другими препаратами существенно различается при введении первой дозы и при повторном назначении [26, 27]. По сравнению с другими ИПП пантопразол слабо ингибирует систему цитохрома P450, что отчетливо снижает возможность его влияния на метаболическую элиминацию одновременно принимаемых препаратов по сравнению с

ЛИТЕРАТУРА 1. Гельфанд Б.Р., Мартынов А.Н., Гурьянов А.Н. и др. Профилактика стресс-повреждений верхнего отдела желудочнокишечного тракта у больных в критических состояниях // Метод. рекоменд. 2004. С. 5–9.

2. Наумов А.В. с соавт. Острые поражения гастродуоденальной слизистой оболочки в терапевтической клинике: мониторинг и методы лечения. Доктор. Ру №1 (52), 2010. С. 50–54.

3. Василенко В.Х., Гребнев А.Л, Шептулин А.А. Язвенная болезнь: современные представления о патогенезе, диагностике, лечении. М.: Медицина, 1978. 288 с.

4. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы и язвенная болезнь: в чем сходство и различия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008, №2. С. 75–81.

5. Голованова О.Ю. Клинико-патогенетические особенности эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных циррозом печени // Автореф. дис…. к.м.н., М., 1992, 18 с.

6. Христич Т.Н. Пишак В.П., Кендзерская Т.Б. Хронический панкреатит: нерешенные проблемы. Черновцы, 2006, 280 с.

7. Маев И.В., Воробьев Л.П., Бусарова Г.А. Состояние органов пищеварения при хроническом бронхите, бронхиальной астме и эмфиземе легких // Пульмонология, 2002, №2. С. 85–92.

8. Спирина Л.Ю., Федорова Т.А. Патология желудочно-кишечного тракта у больных хронической обструктивной болезнью легких в различных возрастных группах // Клиническая геронтология, 2006, №9. С. 36–37.

9. ЗвенигородскаяЛ.А., Горуновская И.Г. Особенности язвенной болезни у пожилых лиц с сопутствующей ишемической болезнью сердца // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002, №3. С. 16–21.

10. Осадчий В.А. Клинико-морфологические и патогенетические особенности острых гастродуоденальных эрозий у больных инфарктом миокарда пожилого возраста // Клиническая геронтология, 2005, №11. С. 15–19.

11. Румянцев В.Б и др. Желудочно-кишечные кровотечения при урологических заболеваниях / Урология, 2006, №6. С. 15–18.

12. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы // Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение / под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. М.: Миклош, 2007. С. 95–98. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

46

медицинский

cовет

№3

2013

И.М. ЩЕРБЕНКОВ, к.м.н., многопрофильная клиника «Центр эндохирургии и литотрипсии», Москва

ДИСКИНЕЗИИ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Билиарный тракт представляет собой сложную систему желчевыведения, включающую в себя общий печеночный проток, желчный пузырь со сфинктером Люткенса, общий желчный проток и билиарнопанкреатическую ампулу со сфинктером Одди. Отличительной особенностью процесса желчеобразования является его непрерывность. Однако поступление желчи в кишечник происходит лишь в процессе пищеварения. Это обеспечивается резервуарной функцией желчного пузыря и его ритмическими сокращениями с последовательным расслаблением сфинктеров Люткенса и Одди. В регуляции этого процесса принимают участие парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы, а также эндокринная система (гастроинтестинальные гормоны), обеспечивающие синхронизированную последовательность сокращения и расслабления желчного пузыря и сфинктерного аппарата. Ключевые слова: билиарный тракт, функциональные нарушения, клиническая картина, терапия, прокинетики, урсодезоксихолевая кислота

желчнокаменной болезни, при формировании постхолецистэктомического синдрома. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Н

арушения синхронности в работе желчного пузыря и сфинктерного аппарата лежат в основе дисфункциональных расстройств билиарного тракта. Под термином «дискинезия желчевыводящих путей» (ДЖВП) принято понимать комплекс расстройств желчевыводящей системы, обусловленных нарушениями двигательной функции желчного пузыря (ЖП) и желчных протоков при отсутствии их органических изменений. Данное состояние связано с нарушением функции гладких мышечных волокон внепеченочных желчных путей, осуществляющих эвакуацию желчи в двенадцатиперстную кишку. ДЖВП включает в себя разные виды изменения двигательной функции, которые не всегда можно строго разделить. Классификация функциональных расстройств ЖКТ, и в частности расстройств билиарного тракта, несколько раз пересматривалась. Последняя классификация функциональных расстройств билиарного тракта была предложена Римским консенсусом III в 2006 г.

Можно выделить следующие причины развития дискинезий внепеченочных желчных путей: 1) рефлекторные влияния (патологическая интероцепция); 2) нарушения нейрогуморальной регуляции; 3) эндокринные факторы; 4) психогенные влияния. Психогенные дискинезии представляют собой местное проявление общего невроза и часто сочетаются с функциональными расстройствами других отделов организма. Длительно существующие функциональные расстройства приводят к развитию органических поражений желчевыводящего аппарата. Так, ДЖВП, особенно гипотонические, вызывая застой желчи, обусловливают нарушение ее коллоидной стабильности, абсорбционной функции пузыря, включение механизма перекисного окисления, что влечет за собой цепь изменений в системе желчеобразования и желчевыделения, создавая замкнутый круг. Таким образом, ДЖВП является одним из обязательных факторов, участвующих в формировании билиарного литогенеза.

Различают первичные и вторичные ДЖВП: Первичная ДЖВП встречается относительно редко и наблюдается при отсутствии органических изменений со стороны ЖП и внепеченочных желчных протоков. Длительная первичная ДЖП может обусловить застой желчи в ЖП, что нарушает ее коллоидную стабильность и способствует возникновению воспалительного процесса и камнеобразования в билиарной системе. Вторичная ДЖВП относится к двигательным расстройствам, обусловленным интероцептивными влияниями со стороны соседних органов, особенно в условиях патологии последних, и рассматривается как реакция желчевыделительного аппарата на патологические процессы, происходящие в первую очередь в брюшной полости. Наблюдается при системных заболеваниях, гормональных расстройствах,

КЛИНИЧЕСКАЯ СИМПТОМАТИКА

Клинические проявления первичных ДЖП: ■ начало заболевания острое; ■ течение рецидивирующее; ■ основные симптомы – боль, диспепсия, невротические проявления. Первые признаки болезни наиболее часто появляются после сильных эмоциональных нагрузок или при воздействии других нервно-психических факторов. Среди пациентов с данной патологией преобладают молодые женщины астенического телосложения с пониженным питанием.

47

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

При всех формах ДЖВП наблюдаются диспептические явления. Происходит нарушение преимущественно полостного пищеварения, а при прогрессировании заболевания – нарушение пристеночного пищеварения, нарушение всасывания, что приводит к появлению диспепсии. Наблюдается снижение аппетита, ощущение чувства горечи во рту, нарушения стула, метеоризм. Нередко у больных бывают запоры, но чаще отмечаются поносы или смена запоров поносами. При усилении этих нарушений возможно уменьшение массы тела, развитие гиповитаминоза, белковой недостаточности. Слабость, раздражительность, снижение работоспособности свидетельствуют о недостатке витаминов групп В, К, А.

Характерно сочетание с гормональными расстройствами (нарушение менструального цикла, гипертиреоз и т. д.). У большинства больных наблюдаются выраженные невротические симптомы – раздражительность, плаксивость, вспыльчивость, сердцебиение, головные боли и т. д. Боль – основной симптом при ДЖВП. Согласно критериям диагностики функциональных расстройств ЖП и СО (Римский консенсус III, 2006), включают болевые эпизоды с локализацией в эпигастрии и/или в правом верхнем квадранте живота: ■ эпизоды болей длятся 30 минут и более; ■ боль умеренная или сильная, нарушает повседневную активность или может приводить к госпитализации в стационар; ■ боль усиливается или постоянного уровня; ■ боль не уменьшается после стула; ■ боль не уменьшается при перемене положения; ■ боль не уменьшается после приема антацидов; ■ симптомы могут рецидивировать с различным интервалом (не ежедневно); ■ исключены структурные заболевания, которые могли бы объяснить симптомы.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВТОРИЧНЫХ ДЖВП

Клиника отличается многообразием, что обусловлено интероцептивной импульсацией с органов брюшной полости. Рефлекторные импульсы с больного органа (желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, червеобразного отростка и т. д.) могут вызвать двигательные, секреторные нарушения желчевыделительного аппарата, изменяя клиническую картину заболевания. Нередко проявления гиперкинетической ДЖП, особенно при выраженном болевом симптоме, доминируют в клинической картине, маскируя проявления основного заболевания. При хроническом гастрите изменения желчевыводящих путей наблюдаются в 50% случаев. При секреторной недостаточности отмечается гипомоторная дискинезия ЖП в сочетании с гипертонусом сфинктера БДС, при повышении секреторной функции желудка – гипермоторная дискинезия ЖП, гипотония сфинктера. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с частыми обострениями и длительностью течения более 5 лет у больных диагностируется хронический холецистит с преимущественно гипотонической формой дискинезии ЖП. Рефлексы с желчевыводящих путей при их поражении вызывают дискинетические расстройства двенадцатиперстной кишки, проявляющиеся в нарушении тонуса и двигательной функции кишки. Чаще это гипертонические дискинезии с выраженными спастическими реакциями. При небольшой давности холецистита преобладает гиперкинетический тип дискинезии, по мере прогрессирования заболевания превалирует гипотония ЖП, гипокинезия протоков. Присоединение дискинезии является отягощающим фактором, способствующим упорному течению хронического холецистита.

Под термином «дискинезия желчевыводящих путей» (ДЖВП) принято понимать комплекс расстройств желчевыводящей системы, обусловленных нарушениями двигательной функции желчного пузыря (ЖП) и желчных протоков при отсутствии их органических изменений. К подтверждающим критериям относятся случаи: ■ когда боль ассоциирована с тошнотой или рвотой; ■ боль иррадиирует в спину и/или правую подлопаточную область; ■ боль будит в середине ночи. Характер болей зависит от формы дискинезий. Гиперкинетическая, гипертоническая формы ДЖВП характеризуются острым началом. Интенсивность болей колеблется от незначительных, тупых до сильных, напоминающих желчную колику. Интенсивный приступ боли сопровождается вегетативными реакциями: появляется ощущение сердцебиения, чувство онемения в конечностях, страха, задержка мочеиспускания с последующим обильным выделением мочи, часто головные боли, боли в области сердца. При яркой вегетативной симптоматике живот обычно мягкий, напряжение правой прямой мышцы живота отсутствует, желчно-пузырные рефлексы не выражены, иногда отмечается умеренная болезненность в области проекции ЖП. Отсутствуют общие проявления воспаления (повышение температуры тела, озноб, увеличение СОЭ, лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом). При гипомоторной, гипотонической формах ДЖВП характерно чувство тяжести, умеренная болезненность в правом подреберье. Присоединяется тошнота, горечь во рту, вздутие живота, запоры. Этой группе больных присуща избыточная масса тела.

ДИАГНОСТИКА ДЖВП

Диагноз ДЖВП основывается на клинической симптоматике, данных рентгенологического, ультразвукового методов исследования, а также фракционного дуоденального зондирования. У больных с первичной дисфункцией ЖП клинический анализ крови, печеночные пробы, содержание панкреатиче-

48

медицинский №3

2013

■ Кроме того, дробное питание в одни и те же часы является хорошим стимулятором желчеотделения. При гиперкинетическом типе дисфункции должны быть резко ограничены продукты, стимулирующие сокращения желчного пузыря, – животные жиры, растительные масла, наваристые мясные, рыбные, грибные бульоны.

ских ферментов в крови чаще в пределах нормы. При ДЖВП на фоне органической патологии печени, поджелудочной железы, ЖКБ изменения биохимических параметров крови зависят от основного заболевания. Рентгенологические методы (холецистография, внутривенная холеграфия) позволяют получить информацию о тонусе ЖП, его концентрационной и сократительной функции, но не дают представления о функциональном состоянии сфинктерного аппарата внепеченочных желчевыводящих путей. Ультразвуковой метод исследования позволяет выявить изменение объема ЖП, неоднородность полости ЖП, его сократительной функции, характерные для ДЖВП, исключить органическую составляющую поражения других органов гепатобилиарной зоны. Состояние сократительной функции ЖП оценивают при проведении ультразвуковой холецистографии, которая дает возможность исследовать моторно-эвакуаторную функцию ЖП в динамике от момента приема желчегонного завтрака до достижения ЖП первоначального объема. Дуоденальное зондирование позволяет судить о тонусе и моторике ЖП, сфинктера БДС и сфинктера Люткенса. Можно определить бактериологический состав желчи. Гепатобилисцинтиграфия позволяет оценить функциональное состояние ЖП по следующим параметрам: интенсивность изображения ЖП, его размер и положение; скорость и время начала накопления радиофармпрепарата в ЖП; время и характер выведения радиофармпрепарата в двенадцатиперстную кишку. Фактор лучевой нагрузки, невозможность в силу этого проведения исследования в динамике, элемент инвазивности ограничивают диагностические возможности метода. Нецелесообразно проводить инвазивные исследования пациентам с редкими эпизодами болей, которые не сопровождаются повышением активности аминотрансфераз и биохимическими признаками холестаза.

Включение Урсодеза® в общий комплекс терапии ХГВ и ХГС заметно улучшило холестатические нарушения у больных, оказало гепатопротективное действие, что положительно повлияло на клиническое течение заболевания и сроки госпитализации пациентов. При гипотонии желчного пузыря больные обычно хорошо переносят некрепкие мясные бульоны, уху, сливки, сметану, растительные масла, яйца всмятку. Растительное масло назначают по одной чайной ложке 2–3 раза в день за полчаса до еды в течение 2–3 недель. Для нормализации стула рекомендуют также блюда, способствующие опорожнению кишечника (отруби, морковь, тыква, кабачки, зелень, арбузы, дыни, чернослив, курага). МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ ДЖВП

Терапия проводится в соответствии с характером поражения желчевыводящих путей. Среди препаратов, влияющих на желчеобразование и желчевыделение, особая роль принадлежит желчегонным средствам. По механизму действия их подразделяют на холеретики (усиливают образование желчи) и холекинетики (способствуют выделению желчи из ЖП в просвет кишечника). К холеретикам относят: ■ препараты, содержащие желчь и желчные кислоты (Аллохол, Фестал); ■ синтетические препараты (Никодин, Оксафенамид); ■ препараты растительного происхождения. Холекинетики вкючают: ■ магния сульфат; ■ растительные масла; ■ сорбитол, кселит. Выбор препаратов зависит от типа дискинезии. При дисфункциях, обусловленных повышением тонуса сфинктеров билиарной системы, назначают спазмолитические средства, неселективные и селективные М1-холиноблокаторы. Из миотропных спазмолитиков применяют дротаверин, мебеверин, отилония цитрат и тримебутин. К миотропным неселективным спазмолитикам относятся препараты, влияющие на активацию ферментов, ответственных за состояние гладкой мускулатуры в организме (фосфодиэстеразы, гуанилатциклазы), – дротаверин, папаверин, нитраты. При гипертонической, гиперкинетической формах ДЖВП применяют: 1) транквилизаторы;

ЛЕЧЕНИЕ

Общий принцип терапии ДЖВП состоит в нормализации нейрогуморальных регуляторных механизмов желчевыделения, коррекции дисфункции вегетативной нервной системы. Для устранения невротических расстройств применяют седативные препараты, особенно при гиперкинетических формах дискинезий. Так, Беллатаминал, помимо седативного эффекта (алкалоиды спорыньи), оказывает влияние на тонус гладкой мускулатуры. Возможно применение препаратов, основанных на травах (корень валерианы). По-прежнему немаловажная роль при ДЖВП отводится диетотерапии. При этом преследуются следующие цели: ■ исключение продуктов, способствующих обострению имеющихся хронических заболеваний или провоцирующих болевой приступ; ■ регулирующее влияние на желчевыделение, уменьшение литогенных свойств желчи; ■ стимулирование обменных процессов в печени, направленное на улучшение процессов желчеобразования, предотвращение развития или прогрессирования жировой дистрофии.

49

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

Основные механизмы действия УДХК: 1) антихолестатический: УДХК подавляет секрецию токсичных желчных кислот в желчь, всасывание их в подвздошной кишке и тем самым способствует их выведению из организма; 2) цитопротективный: вследствие наличия гидрофильности УДХК улучшает текучесть фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждений; 3) гипохолестеринемический: снижение синтеза холестерина в печени, уменьшение секреции его в желчь и всасывания в кишечнике; 4) литолитический: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение желчных камней; 5) иммуномодулирующий: под воздействием УДХК снижается синтез иммунокомпетентного IgM, уменьшается экспрессия антигенов гистосовместимости на гепатоцитах и холангиоцитах, что, в свою очередь, предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, а также уменьшает продукцию аутоантител и способствует снижению иммунопатологических реакций; 6) антиапоптотический: за счет уменьшения концентрации ионизированного Са в клетках блокируется выход цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, предотвращает активацию каспаз и, соответственно, апоптоз холангиоцитов. При наличии хронической билиарной недостаточности при различных патологиях гепатобилиарной зоны, включая функциональные нарушения, необходима заместительная терапия препаратами УДХК. Применение УДХК в средней суточной дозе 10–15 мг/кг массы тела эффективно уменьшает степень билиарной недостаточности и выраженность дисхолии. Доза и длительность лечения УДХК определяются степенью билиарной недостаточности и динамикой изменения холатохолестеринового коэффициента на фоне терапии. При билиарной недостаточности I степени УДХК назначают по 7–10 мг/кг на протяжении 1–2 месяцев; при II – 10–15 мг/кг в течение не менее 3 месяцев; при III – 15 мг/кг и более. После купирования билиарной недостаточности и восстановления биохимического состава желчи дозу препаратов УДХК постепенно снижают в течение 3 месяцев, а затем отменяют. На фоне урсотерапии также увеличивается холерез, холекинез, повышаются бактерицидные свойства желчи, улучшаются процессы пищеварения. В настоящее время в арсенале врача общей практики появился отечественный представитель УДХК – препарат Урсодез. В 2009 г. были проведены исследования относительной биодоступности и биоэквивалентности препаратов Урсодез® и Урсофальк®. Основные фармакокинетические параметры у данных препаратов статистически достоверно не отличались. По результатам исследования был сделан вывод о биоэквивалентности данных препаратов. Субстанция УДХК для препарата Урсодез производится в Италии компанией «АВС Фармацойтичи». И уже затем готовая лекарственная форма

2) спазмолитики; 3) холинолитики; 4) слепое дуоденальное зондирование. При гипотонической, гипокинетической формах ДЖВП в терапию включают: 1) холеретики; 2) холекинетики, не обладающие спазмолитическим действием; 3) тюбажи. У пациентов с выраженной висцеральной гиперчувствительностью, психогенными болями целесообразно применение трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина). Установлено, что антидепрессанты и нейролептики оказывают влияние на психогенную боль и способны повышать порог висцеральной чувствительности. Влиянием на висцеральную гиперчувствительность обладают также М-холинолитики – гиосцина бутилбромид (ГББ, скополамин бутилбромид) и синтетический аналог энкефалина тримебутин.

В 2009 г. были проведены исследования относительной биодоступности и биоэквивалентности препаратов Урсодез® и Урсофальк®. Основные фармакокинетические параметры у данных препаратов статистически достоверно не отличались. Заместительная терапия ферментами направлена на улучшение полостного пищеварения и подбирается индивидуально в зависимости от состояния кислотообразующей функции желудка и внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Цель заместительной терапии – нормализация процессов переваривания и всасывания белков и жиров. Ферментные препараты, имеющие в своем составе компоненты желчи, особенно показаны при гипомоторных дискинезиях, сопровождающихся снижением пула желчных кислот. Желчные кислоты оказывают холеретическое действие, повышают сократительную функцию ЖП при его гипотонии, улучшают процесс эмульгирования жиров, усиливают панкреатическую секрецию. Больным с гипермоторной дискинезией назначение этих ферментов нецелесообразно. Учитывая возможное развитие микроэкологических нарушений в тонкой кишке (избыточный бактериальный рост), при наличии микробной контаминации тонкой кишки необходимо проведение деконтаминирующей терапии. Для достижения наилучшего эффекта целесообразно применять невсасывающиеся кишечные антибиотики (рифаксимин) или кишечные антисептики с одномоментным и/или последовательным применением пре- и пробиотиков. Уже более 35 лет в клинической практике применяется урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Начало применения УДХК связано с лечением ЖКБ, однако постоянно открываются новые механизмы действия, позволяющие расширять показания к ее применению, в т. ч. и при билиарной дисфункции.

50

медицинский №3

2013

статические нарушения у больных, оказало гепатопротективное действие, что положительно повлияло на клиническое течение заболевания и сроки госпитализации пациентов. А назначение Урсодеза® в схеме лечения РФГЭРБ, проводимое в рамках исследования Самарского медицинского университета, позволило добиться стойкой клинико-эндоскопической ремиссии у подавляющего большинства пациентов с проявлениями рефрактерности к лечению ИПП. В заключение хотелось бы отметить, что правильная оценка клинической симптоматики с применением современных методов диагностики и дальнейшим назначением комплексной терапии, в зависимости от типа дискинезии и сопутствующей патологии, позволяет предотвратить дальнейшее развитие патологических процессов в органах пищеварения. Вследствие многогранности действия, патогенетической обоснованности и доказательной базы в комплексе лечебных мероприятий важную роль играют препараты УДХК, а внедрение в повседневную практику новых отечественных препаратов этой группы лекарственных средств, таких как препарат Урсодез, клинически эффективных и оптимальных по соотношению «цена – качество», помогает повысить приверженность пациентов к проводимой терапии и значительно улучшить качество жизни пациента.

изготавливается в России ЗАО «Северная звезда», при этом все производство сертифицировано по стандартам GMP. Для препарата Урсодез зарегистрирован широкий список показаний к применению, затрагивающий различные патологические состояния гепатобилиарной системы. Помимо ранее утвержденного списка, включающего растворение холестериновых камней желчного пузыря, билиарный рефлюкс-гастрит, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), добавлены новые показания. К ним относят: ■ хронические гепатиты различного генеза; ■ первичный склерозирующий холангит; ■ кистозный фиброз (муковисцидоз), ■ неалкогольный стеатогепатит; ■ алкогольная болезнь печени; ■ дискинезия желчевыводящих путей. Данный спектр позволяет широко применять Урсодез врачам различных специальностей в амбулаторных условиях и в стационаре. После регистрации в нашей стране был проведен ряд исследований по оценке клинической эффективности Урсодеза при различных заболеваниях ЖКТ. Так, на базе Волгоградского государственного медицинского университета изучалась эффективность Урсодеза® при лечении больных хроническими гепатитами В (ХГВ) и С (ХГС) со слабой и умеренной степенью активности. Результаты показали, что включение Урсодеза® в общий комплекс терапии ХГВ и ХГС заметно улучшило холе-

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

51

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Е.Б. ГРИЩЕНКО, к.м.н., ЗАО «Группа компаний МЕДСИ», Москва

МЕСТО ФОСФОЛИПИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ В СОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Патология печени различного генеза является широко распространенной причиной заболеваемости и смертности населения. Общее число поражений печени остается неизвестным, но, согласно данным эпидемиологических исследований, проводимых в различных регионах мира, оно велико.

Ключевые слова: заболевания печени, гепатопротекторы, фосфолипиды

РОЛЬ ФОСФОЛИПИДОВ ДЛЯ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА

Фосфолипиды (ФЛ) относятся к классу высокоспециализированных липидов и представляют собой сложные эфиры глицерофосфорной кислоты. Фосфолипиды по праву называют эссенциальными, что отображает их значение для организма как незаменимых факторов роста и развития, необходимых для функционирования всех без исключения клеток. Фосфолипиды также являются структурными и функциональными компонентами поверхностного монослоя липопротеидов, сурфактантов плевры и альвеол легких, перикарда, суставов, желудочно-кишечного тракта и брюшины, вместе с холестерином и желчными кислотами они образуют смешанные мицеллы в желчном пузыре. Они являются источником вторичных мессенджеров в клеточной сигнализации, содержат фосфаты для клеточных процессов, включая образование АТФ, являются детерминантом агрегации эритроцитов и тромбоцитов и влияют на иммунологические процессы на клеточном уровне. Основное назначение ФЛ в том, что они, наряду с холестерином, являются структурной основой клеточных мембран и мембран органелл. Нарушение функционирования биомембран может быть следствием развития патологических процессов. Согласно общепринятой в настоящее время жидкостномозаичной модели, структура биомембран представляет собой жидкокристаллический бимолекулярный слой липидов с гидрофобными группами снаружи и гидрофильными с внутренней стороны, в котором свободно движутся периферические и интегральные белки. Наиболее распространенные мембранные липиды относятся к классу фосфолипидов, двойной слой их стабилизируется молекулами холестерола, протеинами и гликолипидами. Значение липидного компонента в системе заключается в создании определенного гидрофобного матрикса для ферментов, а жидкое состояние самой мембраны придает ей динамичность. Если фермент лишить липидной фазы, он становится нестабильным, агрегирует и быстро теряет активность, зависящую в значительной мере от физикохимического состояния именно липидной фазы мембраны. Следовательно, вязкость липидного бимолекулярного слоя и состав липидов — важнейшие факторы, от которых зависит активность ферментов, встроенных в мембраны.

Э

тиологическую роль в развитии подобных заболеваний могут играть разнообразные факторы, в т. ч. вирусы, токсические вещества, гормональные и метаболические нарушения, неправильное питание, хронические заболевания пищеварительной системы и др. Широко распространена неалкогольная жировая болезнь печени, протекающая как самостоятельное заболевание в рамках метаболического синдрома, так и развивающаяся на фоне нарушения обменных процессов, синдрома нарушенного всасывания, приема лекарственных препаратов, токсических поражений, обусловленных загрязнением окружающей среды, профессиональными и бытовыми вредностями. Лечение и профилактика заболеваний печени становятся одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. С этой целью используют лекарственные препараты различных фармакологических групп, т. н. гепатопротекторы, действие которых направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной

Фосфолипиды по праву называют эссенциальными, что отображает их значение для организма как незаменимых факторов роста и развития, необходимых для функционирования всех без исключения клеток. активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. В основе большинства патогенетических механизмов поражения гепатоцитов тем или иным образом повреждаются мембранные структуры, что делает обоснованным применение средств, оказывающих восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран, тормозящих деструкцию клеток. Такой направленностью действия обладают фосфолипидные препараты.

52

медицинский №3

2013

масла, эфиры и пр.). Для обеспечения терапевтического эффекта в медицине применяется специально разработанная лекарственная субстанция ФЛ, получаемая из плодов сои (лицетин сои), очищенная от масел и нежелательных примесей, активным началом которой является полиненасыщенный фосфадитилхолин (ФХ). В этом состоит существенное отличие лекарственной субстанции ФЛ от фосфолипидов, содержащихся в живых организмах, где преобладают насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты (доля полиненасыщенного ФХ в них не превышает 1,3%). Именно

МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ФОСФОЛИПИДНОГО СОСТАВА

Одним из важнейших механизмов регуляции фосфолипидного состава, а значит, и целостности структуры биологических мембран, является активация липолитических ферментов. Из них в клетках наиболее распространены фосфолипаза А1 и фосфолипаза А2. Предполагается также, что фосфолипазы участвуют в деградации мембран, обусловленной как гидролизом фосфолипидов, так и действием продуктов ферментативного гидролиза — жирных кислот и лизофосфолипидов. Продукты фосфолиполиза могут эффективно действовать сами по себе как вторичные мессенджеры. В настоящее время выяснена роль фосфатидов в процессах передачи информации: при соединении сигнальных молекул (нейромедиаторы, гормоны, иммуноглобулины) с рецепторами, которые расположены на внешней стороне мембраны, на ее внутренней поверхности катализируется образование под влиянием фосфолипазы С внутриклеточных посредников — инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Таким образом в клетках регулируются процессы метаболизма и пролиферации. Путем эндоцитоза мембраны принимают активное участие в переносе макромолекул. Для нормального функционирования гепатоциты особенно нуждаются в фосфолипидах, поскольку в этих клетках постоянно происходит образование эндоплазматических везикул путем инвагинации плазмолеммы и их внутриклеточная миграция. В цитоплазме везикулы сливаются с другими мембранными структурами. Большинство эндоцитоплазматических везикул соединяются с лизосомами, которые содержат гидролитические ферменты. Макромолекулы в них расщепляются до аминокислот, олигосахаров и нуклеотидов и утилизируются в цитоплазме. Клеточные мембраны принимают участие в процессах экзоцитоза, с помощью которого клетка секретирует макромолекулы. Перечисленные функции клеточных мембран чрезвычайно важны, особенно для такого органа, как печень, в которой происходит множество биохимических реакций с образованием большого количества макромолекул, используемых другими органами и тканями. Как уже говорилось ранее – независимо от происхождения, заболевания печени обычно сопровождаются повреждениями мембран клеток печени и органелл, что связано со снижением уровня фосфолипидов, изменением их состава и/или уменьшением текучести мембран. Поэтому применение препаратов ФЛ как источников структурных элементов клеточных мембран патогенетически обосновано, что и получило подтверждение в многочисленных исследованиях. ФЛ при поступлении в организм в первую очередь встраиваются в клеточные структуры печени, а также незначительно в клеточные структуры других органов, таких как желудочно-кишечный тракт, селезенка, легкие, мышцы, почки и головной мозг [33, 34]. Известно, что фосфолипиды, содержащиеся в достаточно большом количестве в некоторых продуктах питания, не могут рассматриваться в качестве лечебных пищевых источников фосфолипидов, поскольку они содержат другие компоненты (холестерин,

В настоящее время выяснена роль фосфатидов в процессах передачи информации: при соединении сигнальных молекул (нейромедиаторы, гормоны, иммуноглобулины) с рецепторами, которые расположены на внешней стороне мембраны, на ее внутренней поверхности катализируется образование под влиянием фосфолипазы С внутриклеточных посредников — инозитолтрифосфата и диацилглицерола. полиненасыщенная форма ФЛ обеспечивает целый ряд фармакотерапевтических эффектов. В противоположность фосфатидилхолину, который имеет двухполярный заряд своей гидрофильной группы, некоторые его примесные компоненты обладают отрицательным зарядом или вовсе его не имеют при нейтральных значениях рН. Структурные различия приводят к различию в гидратации гидрофильных частей молекул. Различные минорные примеси лецитина, особенно лизофосфолипиды, способны влиять на стабильность эмульсий. Минорные компоненты лецитина не только влияют на технологию изготовления лекарственных препаратов, если они используются при их производстве, но и вызывают в ряде случаев нежелательные побочные явления. Так, например, соевый фосфатид частично трансформируется в лизолецитин и по мере накопления увеличивает свою токсичность. Вот почему так важно соблюдение технологий очистки лецитина. КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ЭФФЕКТЫ ФЛ

Механизм действия ФЛ складывается из нескольких основных компонентов: ■ мембранопротективное действие: поддержание нормальной текучести и репарации мембран гепатоцитов за счет восстановления их фосфолипидного состава путем встраивания экзогенных молекул фосфолипидов в поврежденные клеточные мембраны; ■ антиоксидантный эффект: уменьшение окислительного стресса за счет предотвращения окисления липидов в гепатоцитах; ■ подавление процессов воспаления и фиброзообразования в паренхиме печени посредством уменьшения синте-

53

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

вый ответ наблюдался у 24 из 57 больных (42%), в плацебогруппе – у 13 из 41 пациентов (32%), из чего можно предположить, что у пациентов, получавших расширенное лечение (с ФЛ), был более длительный ответ на лечение интерфероном. Улучшение у пациентов в ФЛ-группе, страдающих от ХГ C и демонстрирующих устойчивое снижение, по меньшей мере на 50%, или полную нормализацию АЛТ, достигло статистически значимой величины (41 против 15% в группе плацебо). Известно, что у 80% пациентов с хроническим гепатитом вирусного генеза развивается стеатоз печени. В связи с чем интересно исследование, зафиксировавшее уменьшение степени выраженности стеатоза после 6-месячного приема ФЛ пациентами с хроническим вирусным гепатитом С, у которых были установлены противопоказания к приему α-интерферона [26]. В 2005 г. G. Hu и соавт. был дал обзор 6 двойных слепых клинических исследований, проведенных в разных странах, у пациентов с хроническими активными гепатитами, из которых в 4 оценивалась клиническая эффективность, в 3 исследованиях – влияние приема ФЛ на гистологическую картину и в последних 3 – динамика биохимических маркеров поражения печени. Согласно результатам всех исследований была показана эффективность применения ФЛ с целью восстановления структурно-функциональной активности гепатоцитов. В проведенном двойном слепом исследовании пациентов с хроническими гепатитами различного генеза только в группе, получавшей ФЛ, гистологически подтверждено статистически значимое улучшение по следующим показателям: внешний вид мембран гепатоцитов, очаговые некрозы, мобилизация клеток Купфера, тенденция к снижению баллонирования клеток печени [35]. Рандомизированные двойные слепые исследования были проведены с ФЛ при алкогольном повреждении печени. Наблюдение в течение 8 недель за пациентами, не снижавшими потребление алкоголя [36], показало значительное улучшение биохимических маркеров, таких как трансаминазы, билирубин и иммуноглобулины, при приеме ФЛ. В связи с широкой распространенностью и важностью проблемы своевременного выявления и проведения адекватной терапии НАЖБП становятся ценными исследования, посвященные оценке эффективности ФЛ при данной патологии печени. В настоящее время опубликовано достаточно большое количество подобных исследований, в которые входят и простые открытые контролируемые, и двойные слепые исследования. Остановимся на некоторых из них. Еще в 1988 г. Было проведено рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с участием пациентов с жировым гепатозом, ассоциированным с сахарным диабетом. На фоне проводимой терапии с применеием ФЛ отмечалось улучшение гистологической картины, уменьшение выраженности гепатомегалии [18]. Терапия ФЛ алкогольного стеатогепатита и НАЖБП в стадии стеатогепатита привела к достоверному снижению активности АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубина и к улучшению гистологической картины, включая уменьшение элементов воспа-

за провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа и интерлейкин ИЛ-1-бета); ■ защита митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения; ■ усиление детоксикационного, экскреторного и обменного потенциала гепатоцитов; ■ антифибротический эффект: препятствие развитию фиброза и ускорение его обратного развития за счет замедления синтеза коллагена, повышения активности коллагеназы, а также подавления трансформации звездчатых клеток печени в продуцирующие коллаген миофибробласты.

Центральное место в терапевтическом эффекте препаратов ФЛ отводится количественному содержанию в них активного вещества – ФХ, качеству очистки, наличию нежелательных примесей, от которых в конечном итоге зависит успех лечения. Терапевтические эффекты, характерные для ФЛ, были получены и при использовании препарата Резалют®. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФЛ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

За последующие 50 лет, которые прошли с момента получения первой лекарственной формы ФЛ, накоплен значительный массив экспериментальных и клинических исследований, в которых изучены фармакологические свойства и терапевтические эффекты этой группы лекарственных средств. В медицинской литературе освещены результаты более 250 клинических исследований с участием более 14 000 пациентов по изучению эффективности и безопасности ФЛ с высоким уровнем доказательности. Большое внимание уделялось использованию ФЛ в педиатрии. Так, уже к 2000 г. 15 исследований были посвящены изучению эффективности и безопасности EPL у детей, в т. ч. новорожденных. Хорошо изучена эффективность ФЛ у больных с хроническими вирусными гепатитами, показанная в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 32 центра из Германии, Австрии, Польши и Чехии [8]. В этом международном исследовании проводилось 24-недельное лечение интерфероном (три раза в неделю) пациентам, страдающим ХГ B (5 млн МЕ/сут) и ХГ C (3 млн МЕ/сут). В течение этого периода пациенты дополнительно получали или 1,8 г ФЛ, или плацебо. После этого 24-недельного периода лечение интерфероном было остановлено, но лечение ФЛ или плацебо продолжалось еще в течение 24 недель. После первых 24 недель 50 из 70 (71%) больных гепатитом С ответили на лечение интерфероном + ФЛ так же, как и 30 из 59 (51%) больных в контрольной группе. Разница между группами была значительной. После 48 недель в ФЛ-группе устойчи-

54

медицинский №3

2013

EPL к PUVA-терапии позволяет значительно снизить количество сеансов последней и добиться полного разрешения дерматоза Исследования последних лет продемонстрировали положительный эффект ФЛ, направленный на коррекцию жирового обмена и окисления липопротеидов низкой плотности. Так, в клинических исследованиях получены положительные результаты использования ФЛ для уменьшения уровня гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом. Обнадеживающие результаты были получены при применении ФЛ у больных с ишемической болезнью сердца на фоне инсулинозависимого сахарного диабета, а также у пациентов с ишемической болезнью сердца при некорригируемой диете [21–23]. Так, в 2000 г.

D. Yin и L. Kong доказали эффективность ФЛ в терапии диабет-индуцированного гепатоза, улучшение на фоне стандартной диеты и антидиабетических препаратов было отмечено у 90,2%, получавших ФЛ, и только у 51% пациентов с плацебо. В группе ФЛ регистрировалась положительная динамика активности АЛТ и показателей липидного профиля [25]. А в двойном слепом рандомизированном исследовании было доказано положительное влияние ЭЛ на течение жирового гепатоза, подтвержденное данными КТ печени [24]. Это имеет важное практическое значение у пациентов кардиологического профиля (с атеросклерозом, метаболическим синдромом), поскольку большинство препаратов с непосредственно гипохолестеринемическим

ления и отсутствие прогрессирования фиброза при сравнении с контролем [19, 20]. В 2000–2004 гг. ряд авторов провел исследования среди пациентов с НАСГ, доказавшие, что длительный прием ФЛ приводит к стойкому улучшению функционального состояния печени со значимым снижением уровня трансаминаз [27], положительной динамикой гистологической картины [28], клинической симптоматики [29]. ЭЛ используют в качестве базисной терапию при радиационном синдроме, для лечения отравлений и интоксикаций, в т. ч. наркотическими агентами. Показания к применению ФЛ значительно расширились в последние годы. Они основаны на многолетнем опыте применения препарата в клинике и консенсусе специалистов. Согласно требованиям доказательной медицины, это низший, IV уровень доказательности, однако он правомочен в случае отсутствия специальных исследований в данной области. Так, ФЛ получили широкое применение для лечения токсикозов беременности, а также для профилактики нарушений функции печени у беременных женщин, особенно при ожирении, наличии сопутствующих заболеваний, многоплодной беременности и т. д. В последние годы ФЛ применяют и для лечения псориаза, в т. ч. в сочетании с PUVAтерапией. Их использование при псориазе основано на данных о важной роли нарушения активности печеночных ферментов в этиологии и патогенезе заболевания. При псориатической эритродермии добавление внутривенных

55

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет Рисунок 1. Динамика показателей печеночных проб у пациентов с жировой дистрофией печени на фоне приема препарата Резалют® (исследование Rezalut-01, 2010)

№3

2013

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Рисунок 2. Динамика изменений липидного спектра у пациентов с жировой дистрофией печени на фоне приема препарата Резалют® (исследование Rezalut-01, 2010)

но и оказывает гиполипидемическое действие, что особенно важно для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это важное свойство препарата Резалют® обусловлено его способностью повышать активность лецитин-холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ), что приводит к повышению уровня ЛПВП, а активизация липопротеинлипазы приводит к снижению ЛПОНП. Что и было подтверждено результатами национального мультицентрового проспективного открытого когортного исследования Rezalut-01, целью проведения которого была оценка изменений лабораторных показателей (липидный профиль, активность печеночных фементов), состояния здоровья, профиля безопасности на фоне терапии препаратом Резалют®. Эффективность препарата оценивалась у 580 пациентов в течение 3 месяцев. В ходе исследования Резалют® продемонстрировал гепатопротективный, гипохолестеринемический эффекты. Было доказано, что после 3-месячного курса приема препарата отмечалось достоверное снижение активности трансаминаз, а также уровня триглицеридов и ЛПНП (рис. 1–4, p < 0,001). Отмечена хорошая переносимость препарата: нежелательных явлений на фоне приема зарегистрировано не было. Это расширяет область активного применения препарата и позволяет рекомендовать его пациентам с ИБС, метаболическим синдромом и НАЖБП для повышения эффективности гиполипидемической терапии и нивелирования гепатотоксического действия статинов. В заключение необходимо подчеркнуть, что ФЛ как лекарственное средство обоснованно завоевали признание в медицинской практике. История их применения представляет собой научно-доказательный медицинский подход к терапии заболеваний печени, предотвращая и восстанавливая повреждения мембран гепатоцитов. В соответствии с

эффектом (например, статины) обладают гепатотоксичностью. Так, успешный результат приема ФЛ был отмечен при сочетании НАЖБП с метаболическим синдромом, при котором риск сердечно-сосудистых осложнений весьма высок, особенно у женщин в период менопаузы [38, 39]. Гепатопротекторное действие ФЛ явилось основанием эффективного применения препарата при лекарственных поражениях печени [30]. ФЛ обладают высоким профилем безопасности. Они хорошо переносятся больными и даже при продолжительном приеме редко вызывают побочные эффекты. Препараты ФЛ могут применяться также в детском и пожилом возрасте. Противопоказанием к применению может быть повышенная чувствительность к компонентам препарата. Из побочных эффектов в редких случаях отмечаются легкие неприятные ощущения в эпигастральной области, послабление стула. На фармацевтическом рынке представлено достаточно много препаратов ФЛ. Следует отметить, что центральное место в терапевтическом эффекте препаратов ФЛ отводится количественному содержанию в них активного вещества – ФХ, качеству очистки, наличию нежелательных примесей, от которых в конечном итоге зависит успех лечения. Терапевтические эффекты, характерные для ФЛ, были получены и при использовании препарата Резалют®. Высокая эффективность препарата обусловлена особенностями его производства – Резалют® производится в бескислородных условиях в виде герметичных капсул. В состав препарата не входят красители, ароматизаторы или стабилизаторы, что совместно с особенностями производства позволяет предотвратить окисление фосфолипидов и обеспечить их эффективность. Этот препарат обладает не только антиоксидантным, цитопротективным и антифибротическим эффектами,

56

медицинский

cовет

2013

Рисунок 4. Динамика изменений липидного спектра у пациентов с токсическими поражениями печени на фоне приема препарата Резалют® (исследование Rezalut-01, 2010)

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Рисунок 3. Динамика показателей печеночных проб у пациентов с токсическими поражениями печени на фоне приема препарата Резалют® (исследование Rezalut-01, 2010)

№3

гепатитах различного генеза и т. д. Но несмотря на длительное существование, клиническое значение ФЛ не уменьшается, а напротив, постоянно расширяется круг показаний к использованию этих препаратов.

проанализированными рандомизированными контролируемыми испытаниями ФЛ ускоряют улучшение или нормализацию субъективных симптомов, биохимических показателей, гистологической картины при НАЖБП, хронических

ЛИТЕРАТУРА 1. Гундерманн К. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов – клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. №2, С. 28–31.

2. Гуревич К.Г. Какие фосфолипиды «эссенциальнее»?// Клиническая фармакология. 2004. №1. С. 1–5.

3. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине. // 2003. Фарматека. №10 (73), С. 10–15.

4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. // Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: Гэотар Медицина, 1999. – 864 с.

5. Henry J.A., Moloney С., Rivas С., Goldin R.D. Increase in alcohol related deaths: is hepatitis Са factor? ClinPathol 2002:55:704–7.

6. Klimov A.N., Konstantinov V.O., Lipovetsky B.M. et al. «Essential» phospholipids versus nicotinic acid in the treatment of patients with type IIbhyperlipoproteinemia and ischemic heart disease. Cardiovasc Drugs Ther 1995:9:779–84.

7. Lata J., Dastych M. Jr, Senkyrik M. et al. Protective effect of essential phospholipids on liver injury due to total parenteral nutrition. Vnitr.Lek 2001:47:599–603.

8. Niederau С., Strohmeyer G., Heinges T. et al. Polyunsaturated phosphatidylcholine and interferon alpha for treatment of chronic hepatitis В and C: multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hepato-Gastroenterology 1998:45:797–804.

9. Steinke D.T., Weston T.L., Morris A.D. et al. The epidemiology of liver disease in Tayside database: a population-based record-linkage study. J Biomed Inform 2002;35:186–93.

10. Walsh K., Alexander G.J. Update on chronic viral hepatitis. Postgrad Med J 2001;77:498–505.

11. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41–52.

12. Keeffe E.B. Treatment of Chronic Hepatitis C With Pegylated Interferon. Medscape Gastroenterology 2001;3(1).

13. Reilly T.P., Brady J.N., Marchik M.R. et al. A protective role for cyclooxegenase-2 in drug-induced liver injury in mice. Chem Res Toxicol 2001;14:1620–8.

14. Boelsteri U.A. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity. Focus on nimesulide. Drug Saf 2002;25:633–48.

15. Abittan Ch., Lieber C.S. Alcohol liver disease. Clin Perspect Gastroenterol 1999;Sept-Oct:257–63.

16. Гундерман Карл-Йозеф. Неалкогольная жировая болезнь печени: от определения к лечению / К.-Й. Гундерман // Российские медицинские вести: научно-практический журнал для клиницистов / Российская акад. мед. наук; Рос. мед. академия последиплом. образования. — Том 14,N 2.

17. Гундерманн К. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002, 2, С. 28–31. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

57

медицинский

cовет

№3

2013

РОЛЬ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

В ТЕРАПИИ ДИСЛИПИДЕМИИ Для последнего десятилетия характерно повышение пристального внимания к проблеме метаболического синдрома (МС) и тесно связанной с ним неалкогольной жировой болезни печени. О взаимосвязи структурных и функциональных нарушений печени и метаболического синдрома, а также возможных терапевтических подходах в такой клинической ситуации мы беседуем с заведующей гастроэнтерологическим отделением КДЦ «МЕДСИ» к.м.н. ЩЕКИНОЙ Мариной Игоревной. гиперхолестеринемии или их сочетания. Какова их роль в развитии поражений печени?

– Действительно, следующим не менее важным фактором риска развития НАЖБП является дислипидемия. Печень принимает активное участие в липидном обмене, осуществляя синтез и метаболизм ряда веществ: холестерина, жирных кислот, гормоноподобных веществ липидной природы, сложных липидов и липопротеидов. Известно, что липиды выполняют в организме человека важнейшие биологические функции. Фосфолипиды и гликолипиды участвуют в формировании клеточных мембран, от состояния которых напрямую зависит функционирование всех органов и систем. Производные некоторых полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) – простагландины – выполняют регуляторную функцию, а сами ПНЖК представляют собой незаменимые нутриенты. Холестерин – необходимый структурный компонент клеточных мембран, а также предшественник желчных кислот и стероидных гормонов. Важную роль печень играет в обмене холестерина – в ней синтезируется около 90% этого вещества. Нарушение обмена холестерина, в первую очередь дисбаланс между его поступлением с пищей или за счет синтеза и выведением из организма, может приводить к развитию многочисленных заболеваний: атеросклероза, жировой дистрофии печени, желчекаменной болезни. В свою очередь, нарушение функционального состояния печени является основой для дальнейшего прогрессирования дислипидемий. При жировой дистрофии печени происходит повреждение митохондрий и лизосом гепатоцитов, что приводит к нарушению метаболизма свободных жирных кислот, холестазу с последующим увеличением синтеза липидов.

– Уважаемая Марина Игоревна, что в настоящее время включают в себя понятия «метаболический синдром» и «неалкогольная жировая болезнь печени»?

– Согласно современным представлениям, МС – комплекс нарушений углеводного и липидного обменов, связанных между собой, и в основе этих нарушений лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность (ИР). Для проявления МС характерно наличие абдоминального ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии и ИР или сахарного диабета (СД) 2-го типа. За последние несколько лет в состав компонентов МС была включена и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Термин НАЖБП в современном понимании подразумевает развитие поражения печени, включающего жировую дистрофию, неалкогольный (метаболический) стеатогепатит и фиброз с возможностью перехода в цирроз.

– Какова роль основных составляющих МС в патогенезе поражения печени?

– В качестве основного компонента МС ИР и сопутствующая ей компенсаторная гиперинсулинемия являются одним из основных этиологических причин изменений в печени. Хотя, по данным литературы, ИР является одним из факторов риска НАЖБП, механизмы патогенеза и роль ИР в развитии НАЖБП полностью не изучены. При ИР в печени происходит сбой регуляторных механизмов обмена углеводов: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетаются. Ожирение, которое также входит в комплекс МС, тесно связано с наличием ИР и служит одним из кластеров риска для НАЖБП. В частности, оно способствует увеличению поступления в кровь свободных жирных кислот (СЖК), при повышении концентрации которых в системе портальной вены образуются высокотоксичные радикалы, что приводит к воспалительным изменениям в печени.

– К чему приводят выявляемые у пациентов при МС нарушения углеводного и липидного обменов?

– Дислипидемия, ИР в рамках МС способствуют развитию таких грозных заболеваний, как атеросклероз, ИБС и СД 2-го типа, которые стоят на первом месте по уровню смертности в популяции. Согласно статистическим данным, при ожирении с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 стеатоз печени развивается в 95–100% случаев и сопровождается стеатогепатитом у трети пациентов. Тяжесть нару-

– Марина Игоревна, в составе МС, помимо нарушений углеводного обмена, важным компонентом являются изменения липидного обмена в виде гипертриглицеридемии,

58

медицинский

cовет

№3

2013

– Каким должен быть современный гепатопротектор?

– Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы еще R. Preisig. Препарат должен обладать выраженной способностью связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений, уменьшать чрезмерно выраженное воспаление, подавлять фиброгенез и стимулировать регенерацию печени. Помимо этого, у идеального гепатопротектора присутствует эффект «первого прохождения» через печень, естественный метаболизм при патологии печени и отсутствие токсичности. Такой препарат еще не найден или не синтезирован. Но этим требованиям практически в полной мере отвечают гепатопротекторы, содержащие в качестве основного действующего вещества эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ).

– Что необходимо для достижения успеха в лечении пациентов с МС?

– Современные подходы к терапии заболеваний печени при МС базируются на принципах, включающих снижение массы тела, коррекцию гипергликемии и гиперлипидемии с обязательной отменой потенциально гепатотоксичных препаратов. Медикаментозная коррекция должна включать использование препаратов, которые повышают чувствительность клеточных рецепторов к инсулину, контролируют уровень АД, корригируют липидный профиль. В большинстве случаев кардиологи решают проблему дислипидемии назначением только статинов, не принимая при этом во внимание тот факт, что нарушения липидного обмена часто сочетаются с патологией печени, а сами дислипидемии могут быть непосредственной причиной некоторых заболеваний этого органа, например неалкогольного стеатогепатита. Ведь для статинов печень представляет собой мишень побочного действия, поскольку вследствие частичного гидролиза в печени происходит превращение статинов из неактивных лактонов в активную форму. Сами статины ингибируют синтез ГМГ-КоА-редуктазы преимущественно в гепатоцитах. Поэтому прием статинов может сопровождаться цитотоксическим воздействием на гепатоциты, повышением уровня аминотрансфераз, содержания фибриногена в крови, активации спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Необходимость применения статинов на протяжении длительного времени ставит под сомнение возможность их назначения лицам с заболеваниями печени. Тем не менее в многочисленных исследованиях была показана важная роль этих препаратов в лечении дислипидемии, обусловленная их способностью достоверно снижать показатели общей и коронарной смертности.

– Марина Игоревна, почему именно фосфолипиды? В чем их роль для организма человека и клеток печени?

– ЭФЛ, применяемые в медицинской практике, по своему строению близки эндогенным фосфолипидам, однако превосходят их по действию благодаря высокому содержанию полиненасыщенных жирных кислот: восстанавливают структуры мембран гепатоцитов и ингибируют перекисное окисление липидов, обладая антиоксидантным действием; оказывают антифиброзный эффект, предотвращая аккумуляцию коллагена 1-го типа за счет увеличения активности коллагеназы; нормализуют метаболизм липидов печени, являясь структурными и функциональными элементами ЛП; стабилизируют состав желчи; улучшают реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию. Кроме нормализующего влияния на состав клеточных мембран, ФЛ улучшают функции рецепторов, в т. ч. инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повышающей внутрисосудистое расщепление хиломикронов и ЛПОНП, и лецитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации ХС в составе ЛПВП. Таким образом, применение препаратов, содержащих ЭФЛ, патогенетически обосновано при МС, сочетающемся с НАЖБП и атерогенной дислипидемией. Имеются убедительные доказательства целесообразности использования ЭФЛ для коррекции метаболических расстройств при СД обоих типов, дислипопротеинемиях и ожирении. ЭФЛ являются универсальными цитопротекторами, проявляя антиатерогенное, положительное реологическое, антиоксидантное, антицитолитическое действие.

– Как защитить печень у пациентов с уже развившимся поражением гепатоцитов, если сочетанная патология – сердечно-сосудистые заболевания и СД 2-го типа – требует обязательного приема препаратов?

– Основу защиты печени составляют препараты, влияющие на структуру и функцию гепатоцитов, – гепатопротекторы. К ним относятся представители различных групп лекарственных средств, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям, усиливающие их обезвреживающую функцию и способствующие восстановлению нарушенных функций печеночных клеток. Действие гепатопротекторов направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение ее устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию в печени процессов регенерации. В такой ситуации коррекция функционального состояния гепатоцитов способствует повышению эффективности

– Учитывая широкий спектр действия ЭФЛ, какова реальная область их применения?

– Исходя из биохимических механизмов действия, в клинической практике ЭФЛ используются по многим направлениям. Во-первых, при хронических заболеваниях

59

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

гиполипидемической терапии, а препараты, нормализирующие функции печени (гепатопротекторы), играют существенную роль в патогенетической терапии дислипидемий.

шения обмена глюкозы коррелирует с тяжестью поражения печени: стеатоз печени развивается у 60% больных, страдающих СД 2-го типа, а стеатогепатит развивается у 1/4 из них. Гиперлипидемия отмечается у 35–80% страдающих неалкогольным стеатогепатитом.

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

Третье важное составляющее Гепагард Актива® – L-карнитин – природное вещество, родственное витаминам группы B. Согласно современным представлениям, L-карнитин является необходимым компонентом митохондриального β-окисления жирных кислот, чем обеспечивается участие жиров в энергетическом метаболизме. Под влиянием L-карнитина регулируется соотношение свободного и ацилированного Ко-А и интенсивность энергетического обмена в тканях. Гепагард Актив® может применяться в составе комплексной терапии или как самостоятельное средство, способствующее восстановлению функциональной активности печени, защите печени от ожирения и снижению уровня холестерина в крови. Гепагард Актив® производится из качественного европейского сырья, приемлем по цене и может составить конкуренцию импортным аналогам, не содержащим в своем составе L-карнитин. В заключение следует еще раз подчеркнуть, что дисфункция печени играет одну из ключевых ролей в развитии и прогрессировании МС, поэтому в комплексную терапию этой патологии целесообразно включать гепатопротекторы. Патогенетически обоснованным является применение препаратов, содержащих ЭФЛ. Эти средства доказали свою эффективность и безопасность. Выбор конкретного препарата определяется преобладанием тех или иных патогенетических звеньев, на которые необходимо воздействовать.

печени различной этиологии, включая ее токсические поражения, в т. ч. при применении лекарственных препаратов с гепатотоксическими эффектами. Во-вторых, при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени. Гастроэнтерологи в повседневной практике широко назначают ЭФЛ при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии, печеночной коме. Они также применяются при радиационном синдроме и токсикозе беременных, для профилактики рецидивов желчнокаменной болезни, лечения отравлений и интоксикаций.

– Помимо широко известных гепатопротекторов, есть ли новые средства, включающие несколько компонентов?

– Да, безусловно, есть. Так в числе гепатопротекторов на основе натуральных компонентов особое место занимает Гепагард Актив®, содержащий в своем составе ЭФЛ, L-карнитин и витамин Е. Подобный состав гепатопротектора максимально эффективен: лецитин, содержащий эссенциальные фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты, и витамин Е обеспечивают предсказуемый гепатопротекторный эффект. Эссенциальные фосфолипиды и токоферол действуют в одном направлении, способствуют максимально быстрому восстановлению мембран гепатоцитов, снижению уровня холестерина, защите от окисленных липидов. Витамин Е, являясь одним из самых сильных природных антиоксидантов, нормализует процессы клеточного дыхания, участвуя в переносе электронов. Этот витамин необходим для нормального функционирования клеток печени.

Беседовала редактор Е.Б. Грищенко

ГАЗИРОВАННЫЕ НАПИТКИ МОГУТ БЫТЬ ПРИЧИНОЙ 180 000 ЕЖЕГОДНЫХ ЛЕТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ Сладкая газировка, спортивные и фруктовые напитки с сахаром могут вносить свой вклад в 180 000 смертей по всему миру ежегодно. Об этом заявили американские исследователи на научной конференции «Эпидемиология и профилактика/Питание, физическая активность и метаболизм – 2013» (Epidemiology and Prevention/Nutrition, Physical Activity and Metabolism 2013), организованной Американской кардиологической ассоциацией (American Heart Association). Газированные и другие сладкие напитки популярны во всех странах мира, однако при частом употреблении они способствуют набору лишнего веса, что повышает риск развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Проанализировав данные исследования 2010 Global Burden of Diseases Study, авторы доклада выяснили, что потребление газированных напитков может быть связано с 133 000 летальных исходов СД, 44 000 смертей от сердечно-сосудистых заболеваний и 6 000 смертей от злокачественных новообразований. Часть (78%) этих смертей приходится на страны со слабо- или среднеразвитой экономикой — Карибского бассейна и Латинской Америки. Однако и в США около 25 000 ежегодных смертей можно связать с чрезмерным потреблением сладких напитков. По словам автора исследования, Джитанхали М. Сингха (Gitanjali M. Singh) из Гарвардской школы здравоохранения (Harvard School of Public Health), на первом месте по потреблению сладкой газированной воды на душу населения находится Мексика. В этой же стране отмечается самая высокая смертность, связанная с чрезмерным потреблением этих напитков, — 318 смертей на 1 млн взрослых жителей. Самая высокая смертность от СД по вине сладких напитков зафиксирована в странах Карибского бассейна и Латинской Америки (38 000 смертей в год), а от сердечно-сосудистых заболеваний — в Восточной и Центральной Евразии (11 000 смертей в год). Меньше всего газированных напитков потребляют жители Японии, и у них же отмечается самая низкая в мире смертность из-за злоупотребления этими напитками — 10 смертей в год на 1 млн взрослых жителей. Исследователи подчеркивают, что эти данные касаются только взрослого населения стран. В ближайшее время они намерены провести схожее исследование, учитывающее потребление газировки детьми и анализирующее влияние этих напитков на их здоровье в будущем. Напомним, Американская ассоциация кардиологов рекомендует потреблять со сладкой газировкой и фруктовыми напитками не более 450 калорий в неделю.

60

медицинский

cовет

№3

2013

Ю.В. ВАСИЛЬЕВ, д.м.н., профессор, Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ЭВОЛЮЦИЯ ПРИНЦИПОВ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАПОРОВ Несмотря на достигнутые успехи, лечение хронических запоров на сегодняшний день является довольно трудной задачей. Это вызвано сразу несколькими причинами. Во-первых, бесконтрольным приемом пациентами различных слабительных препаратов. Деликатность проблемы, с которой пациенты не хотят обращаться к врачу, недостаточная осведомленность специалистов о современных слабительных средствах приводят к приобретению препаратов самостоятельно, по рекомендации знакомых, средств рекламы и т. п. Проведенные исследования демонстрируют высокий удельный вес продаж слабительных препаратов, которые, к сожалению, нельзя отнести ни к высокоэффективным, ни к безопасным. С другой стороны, отказ от посещений гастроэнтеролога и проведения обследований, сложных и занимающих, по мнению пациентов, много времени, требующих специальной подготовки, а также недостаточно взвешенная оценка синдрома запора приводят к запоздалому обращению к гастроэнтерологу. Зачастую на прием попадают пациенты с длительным анамнезом запоров на фоне безуспешной терапии различными слабительными средствами. Ключевые слова: хронический запор, терапия запоров, слабительные средства, осмотические средства, сахароспирты

более 700 рецептов, из них расшифровано около 10%, которые действительно обладали слабительным эффектом. Гиппократ в своих трудах дополнительно вводит понятие диеты. Представитель восточной медицины Авиццена предлагал применять ванны, окуривания и компрессы, не оставляя без должного внимания клизмы и слабительные средства. В Средние века Парацельс активно продвигает достижения алхимии (PrimumEnsSanguinis). Именно ему принадлежит первое высказывание об опасности неадекватного использования слабительных средств: «К несчастью, одни (врачи) отравляют больных ртутью, другие залечивают слабительными или кровопусканием до смерти». Один из первых трудов начала XX в., служивший для образования российских врачей, показывает, что терапии ХЗ уделяли весомое внимание. В частности, в «Рекомендациях по клинической семиотике» от 1910 г., наряду с диетой, масляными клизмами, диетой, массажем живота, роль слабительных была достаточно значима. Их назначали при неэффективности немедикаментозной терапии с предпочтением препаратам с наименьшим привыканием – ревеню, подорожнику, фенолфталеину, пургену, магнезии. Уже 100 лет назад был известен пурген . За прошедшие годы было синтезировано и внедрено в практику достаточно большое количество лекарственных препаратов со слабительным эффектом. Но и в XXI в. результаты исследований показали, что более 70% пациентов не удовлетворены как слабительными препаратами, так и комплексом терапии в целом [13]. При этом даже среди опрошенных с положительным эффектом от приема слабительных более половины хотели бы поменять употребляемое ими средство для нормализации стула. Основные отрицательные качества применяемых препаратов, определяющие их недостаточную эффективность и приверженность пациентов к терапии, – это нежелательные явления и сложность приема. Все это побуждает клиницистов искать все новые методы и средства для терапии ХЗ.

У

спешная терапия больных с хроническим запором является длительным процессом, требующим внимания и терпения как со стороны врача, так и со стороны пациента. Ведение подобных больных предполагает изначальный тщательный сбор анамнеза, проведение обследований, исключающих органическую патологию (требующую хирургической коррекции) и уточняющих основной патогенетический механизм заболевания, с дальнейшим применением дифференцированной терапии. На сегодняшний день каждый из практикующих врачей может выбрать ту лечебную тактику в отношении конкретного клинического случая, которая имеет максимальный уровень доказательности, а значит, является наиболее эффективной и безопасной. Общие принципы лечения хронических запоров могут быть сведены к следующему: ■ выбор слабительного средства осуществляется в зависимости от ведущего патогенетического механизма запора; ■ при сложном механизме расстройства моторики целесообразна комбинация препаратов с различным механизмом действия; ■ необходима смена препарата и дозы в процессе лечения, т. к. развивается привыкание; ■ в зависимости от эффекта следует изменить ритм приема слабительных, делать перерывы в их приеме; ■ при утере дефекационного позыва – использовать местное воздействие (свечи с минеральными маслами, гелевые микроклизмы). Конечной целью терапии запоров является восстановление адекватного акта дефекации, нормализация стула, нивелирование возникших нарушений микрофлоры, улучшение качества жизни пациента. Согласно истории медицины, еще в Древнем Египте применялись слабительные средства и клизмы. Найдено

62

медицинский №3

2013

В качестве побочных эффектов можно отметить выраженный метеоризм и боли вследствие образования газа при расщеплении волокон. В отличие от волокон синтетические полимеры (поликарбофил и метилцеллюлоза) не подвергаются ферментативному метаболизму, и при их применении не требуется повышения дозы. При выборе препаратов для лечения запора необходимо учитывать, что высокая эффективность представителей этой группы в целом не исключает неудовлетворительные результаты при лечении больных с замедленным кишечным транзитом и преходящей обструкцией прямой кишки и ануса. Общепринятым стандартом лечения в отношении ФЗ является первоочередное назначение диеты с пищевыми волокнами (например, пшеничными отрубями в дозе 20–30 г/сут) на фоне достаточного питьевого режима (до 2 л в день), что также ограничивает прием у ряда пациентов, особенно в пожилом возрасте и при наличии патологии сердечно-сосудистой системы. При СРК как причине запора возможно ухудшение состояния, появление выраженного болевого синдрома на фоне метеоризма. Вторая группа. Класс стимулирующих слабительных средств, состоящий из нескольких синтетических лекарственных средств и растительных препаратов, получил свое название потому, что в прошлом стимулирующее влияние на моторику считалось основным механизмом их действия. В настоящее время выяснено, что, помимо стимуляции моторики тонкой кишки, представители этого класса воздействуют на транспортные системы слизистой оболочки. К стимулирующим слабительным относятся поверхностно-

Все многообразие слабительных средств можно условно разделить по механизму действия на четыре группы. Первая группа слабительных препаратов (СП) представлена гидрофильными средствами, увеличивающими объем кишечного содержимого. Способность этих средств природного происхождения или синтетически модифицированных полисахаридов разжижать содержимое кишки и увеличивать его объем за счет высвобождения воды целиком зависит от их способности сохранять свою структуру (избегать переваривания при пассаже через ЖКТ) и не метаболизироваться под влиянием микрофлоры. Увеличение внутрипросветного давления, вызванное возрастанием объема фекальных масс, стимулирует моторику и ускоряет кишечный транзит. Следует отметить, что эффективность этой группы препаратов зависит от их дозы, способности накапливать воду и выраженности деструкции ферментами бактерий. Увеличение объема каловых масс в основном приписывается водосвязывающим свойствам некрахмалистых полисахаридов в составе волокон. Однако отмечается, что некоторые полисахариды, например гуаровая смола и пектин, которые быстро расщепляются толстокишечными бактериями на меньшие молекулы без водосвязывающих свойств, являются плохими слабительными, несмотря на высокий водосвязывающий потенциал. Наибольшим эффектом увеличения массы стула обладают источники пищевых волокон, противостоящие бактериальному ферментированию, такие как испагула и карбоксиметилцеллюлоза, а также пшеничные отруби.

63

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

идных слабительных как в инициализации, так и в потенцировании туморогенеза. В этой связи в некоторых странах Европы и Северной Америки уже ограниченно использование таких слабительных средств. Третья группа слабительных препаратов – смазывающие средства (лубриканты или минеральные масла). Минеральные масла, являющиеся химически неактивными соединениями, назначаются перорально или в клизме. Они не реагируют с поверхностью кишки, но, взаимодействуя со стулом, вызывают эффект эмульсии. Минеральные масла поддерживают разницу фаз, что позволяет им покрывать поверхность прямой кишки и обеспечивать скольжение при пассаже стула. Они нежелательны для долгосрочной терапии в связи с нарушением усвоения жирорастворимых питательных веществ и витаминов, риском аспирации и развития пневмонии у лежачих больных. Данная группа препаратов предназначена для краткосрочного применения. Четвертую группу препаратов составляют осмотические средства. Они включают не полностью абсорбируемые соли (соли магния, сульфаты и фосфаты), дисахариды (лактитол, лактулоза), сахароспирты (сорбитол или маннитол) и многоатомные спирты (полиэтиленгликоль, макроголь). Их действие основано на повышении содержания воды в каловых массах и ускорении транзита по кишечнику. Действие осмотических слабительных уменьшается в результате их абсорбции в тонкой кишке, преципитации с другими химическими веществами, бактериального метаболизма в просвете кишки. Развитие толерантности к слабительным у незначительного процента пациентов объясняется комплексом факторов – дозой, абсорбцией и метаболизмом. Осмотические можно рекомендовать всем группам пациентов, в т. ч. при запорах у пожилых, а в индивидуально подобранной дозе – для размягчения кала у больных с болезненными патологическими процессами в области прямой кишки (трещины, язвы, парапроктит и пр.). При временных запорах беременных, при неэффективности обогащенной растительными волокнами диеты также целесообразно назначение лактитола, лактулозы, макроголя или сорбитола. К новым перспективным осмотическим препаратам, зарекомендовавшим себя как эффективные и безопасные средства, относится Экспортал® (действующее вещество лактитол). Возможность влиять не только на нормализацию стула и двигательной активности толстой кишки, но и нивелировать возникающие на фоне ХЗ изменения микробиоценоза кишечника ставит этот препарат на новую ступень эволюции слабительных препаратов. Основанием для широкого распространения препарата в России послужили результаты применения лекарственных средств на основе лактитола, подтвержденные многочисленными клиническими испытаниями в соответствии со стандартами доказательной медицины. По механизму действия он отличается от других подобных средств (кроме лактулозы) тем, что осмотическими свойствами обладает не само действующее вещество, а продукты его метаболизма в толстой кишке, которые образуются под воздействием определенных видов бактерий, рас-

активные средства (докузат и желчные кислоты), дериваты дифенилметана (фенолфталеин и бисакодил), рицинолевая кислота и антрахиноны (сенна и каскара). Это средства, использование которых бывает вынужденной мерой при рефрактерных запорах, сопряжено с частыми побочными действиями: абдоминальной болью, диспептическиими явлениями, диареей, а при длительном применении – водно-солевыми нарушениями с развитием вторичного гиперальдостеронизма, нарушением усвоения витаминов, изредка – псевдомеланозом толстой кишки. В больших дозах дериваты дифенилметана могут вызвать судороги, поскольку они угнетают абсорбцию электролитов. При применении фенолфталеина отмечены многочисленные побочные эффекты, включая энтеропатию с потерей белков в просвет кишки, синдром Стивенса – Джонсона и волчаночноподобные реакции. Представители этой группы СП в конечном итоге приводят к дистрофическим изменениям в слизистой оболочке и токсическому поражению печени и почек, а при длительном применении – к зависимости работы кишечника от их приема, требующего постоянного наращивания дозы. Конечным эффектом является развитие инертной кишки. Желчные кислоты в прошлом использовались как компоненты слабительных средств. Если в тощую кишку поступает достаточное количество желчных кислот, то они редуцируют абсорбцию воды и электролитов или стимулируют секрецию. Частоту стула и его размягчение увеличивает холевая, но не урсодезоксихолевая кислота.

Осмотические можно рекомендовать всем группам пациентов, в т. ч. при запорах у пожилых, а в индивидуально подобранной дозе – для размягчения кала у больных с болезненными патологическими процессами в области прямой кишки (трещины, язвы, парапроктит). Антраноидные слабительные – производные сенны (Cassia), ревеня (Rheum), крушины (Rhamnus) и Andira – самые широко применяемые слабительные препараты растительного происхождения. Природное происхождение часто определяет их выбор для самолечения в России. Часто природные средства даже специалистами считаются безопасными. Это глубокое заблуждение. Длительное использование препаратов сенны может приводить к атрофическим изменениям в интрамуральных нервных сплетениях толстой кишки и развитию рефрактерности запора. Поврежденные эпителиоциты могут обнаруживаться в виде апоптозных телец в пигментированной слизистой толстой кишки, характерной для псевдомеланоза. Псевдомеланоз толстой кишки – состояние, связанное с хроническим (избыточным) использованием антраноидных слабительных и с недавнего времени ассоциированное с повышенным риском колоректального рака. Исследования показали потенциальную роль антрано-

64

медицинский

cовет

№3

2013

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ПРИ ЗАПОРЕ

Нет стула несколько суток

Стул систематически реже 3 раз в неделю

Острый запор

Хронический запор

Лечить основную болезнь

ДА

Вторичный запор НЕТ

Уточнить лекарственный анамнез Пациент принимает лекарства, способствующие запору

Пациент не принимает лекарств, способствующих запору

Отменить лекарство Провести исследование желудочно-кишечного тракта Исследование прямой кишки: постоянный спазм сфинктера (исключить болезнь Гиршпрунга); болезни аноректальной области (тромбоз геморроидальных узлов, анальная трещина, свищ, абсцесс, болезнь Крона) Ректороманоскопия: слизистая оболочка нормальная (сделать ирригоскопию); патология (рак), полип и т. д. Ирригоскопия, колоноскопия: кишечная непроходимость (рак, полип, дивертикулит, болезнь Крона, ишемический колит, радиационный колит); болезнь Гиршпрунга с поражением короткого сегмента Диагноз неясен: сделать рентгеноскопию тонкой кишки (болезнь Крона, дивертикулит) Диагноз неясен: сделать аноректальную манометрию (болезнь Гиршпрунга? Дишезия? «Инертная» прямая кишка?) Диагноз неясен: сделать дефектографию (слабость мышц тазового дна?)

65

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ОЦЕНИТЬ ЧАСТОТУ СТУЛА

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

Экспортал® эффективен при хронических запорах различной этиологии как средство, способствующее восстановлению функции дефекации. В качестве слабительного средства применяется для облегчения дефекации после операций на анальном сфинктере и как препарат, необходимый для размягчения стула в медицинских целях (в т. ч. при геморрое, подготовке к операциям и после операций на прямой кишке и т. д.). Поскольку со временем на фоне приема лактитола происходит увеличение биомассы сахаролитической кишечной микрофлоры, а пролиферация азотопродуцирующих микроорганизмов снижается, Экспортал® применяют в лечении печеночной энцефалопатии. Дозированная лекарственная форма Экспортала® в пакетиках включает только фармацевтическую субстанцию, не содержит никаких вспомогательных или других дополнительных веществ. Для растворения препарата пациент сам может выбрать наиболее приемлемый для него напиток. Хороший профиль безопасности Экспортала® и широкий терапевтический коридор позволяют в случае необходимости принимать препарат в течение достаточно длительного срока либо проводить лечение повторными курсами.

щепляющих сахара. В тонкой кишке лактитол не подвергается существенному ферментативному расщеплению и не всасывается. После попадания в толстую кишку лактитол расщепляется местными бактериями с образованием короткоцепочечных жирных кислот, углекислого газа и воды. Так как эти вещества не всасываются, они повышают осмотическое давление и делают содержимое кишечника более вязким за счет удерживания воды. Поскольку лактитол представляет собой источник энергии для бактерий толстой кишки, расщепляющих сахара, то при его применении масса бактерий

Возможность влиять не только на нормализацию стула и двигательной активности толстой кишки, но и нивелировать возникающие на фоне ХЗ изменения микробиоценоза кишечника ставит лактитол на новую ступень эволюции слабительных препаратов. и масса содержимого кишечника увеличиваются, что оказывает положительное влияние на его опорожнение. Обладая пребиотическим действием, лактитол создает благоприятные условия для нормализации микрофлоры кишечника. Лактитол избирательно стимулирует рост сахарорасщепляющих бактерий, благоприятно влияющих на здоровье ребенка: Lactobacillusspp., Lactobacillusbifidus, Lactobacillusacidophilus, Bifidobacteria, угнетает рост протеолитических бактерий родов Enterobacteria и Enterococci, а также существенно снижает количество потенциально канцерогенных энзимов в толстом кишечнике. Таким образом, прием Экспортала® способствует нормализации двигательной активности толстой кишки и восстановлению нарушенной экосистемы кишечника.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для достижения длительного успеха терапия хронического запора требует индивидуального подхода, комплексного, поэтапного лечения на основе современных СП, предварительной диагностики причин обстипации. Несмотря на революционные достижения науки, до последнего времени лечение ХЗ оставалось на уровне прошедших веков. Применение инновационных современных слабительных препаратов (Экспортал®) с доказанной эффективностью и безопасностью, обладающих, помимо слабительных, дополнительными пробиотическими свойствами, улучшает качество жизни и приверженность пациентов к проводимой терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Пасечников В.Д. Современные представления об этиологии, патофизиологии и лечении функционального запора // Клин. персп. в гастроэнтерол., гепатол. 2003; 2: 24–30.

2. Васильев Ю.А. Функциональный запор: возможности рациональной терапии // Медицинский совет. 2012. №9. С. 82–86.

3. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Сильверстова СЮ. Тактика лечения и профилактики функциональных запоров в свете Третьего римского консенсуса // Лечащий врач. 2007. №1. С. 66–70.

4. Румянцев В.Г., Косачева Т.А., Коровкина Е.А. Дифференцированное лечение запоров // Фарматека. 2004. №13. С. 1–6.

5. Яковенко Э.П., Агафонова н.А. Механизмы развития запоров и методы их лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. №3. С. 25–32.

6. Скрипник I.М. Вибір медикаментозного засобу для лікуванняобстипаційного синдрому при виразковійхворобі в поєднанні з синдромом подразненого кишечника // Сучаснагастроентерологія. 2006. №4. С. 85–89.

7. Парфенов А.И. Современная терапия хронических запров // Медицинский совет в поликлинике. 2013. №1. С. 98–103.

8. Pare P. The approach to diagnosis and treatment of chronic constipation: suggestions for a general practitioner // Can. J. Gastroenterol. 2011; 25 (Suppl B): 36B–40B. 9. Parkman H.P., Rao S., Reynolds 1С. et al. Neurotrophin-3 ImprovesFunctionalConstipation. AmJGastroenterol 2003; 98: 338–47.

10. Bayliss W.M., Starling E.H. The movements and innervation of the large intestine. J Physiol (Lond) 1900; 26: 125–38.

11. Gershon M.D., Dreyfus D.F., Rothman T.P. The mammalian enteric nervous system: a third autonomic division. In: Kalsner S, ed.

Trends in autonomic pharmacology. 1979, Baltimore: Urban and Schvarzenberg. 1: 59–101.

12. Schiller L.R. Review article: the therapy of constipation. Aliment PharmacolTher 2001; 15: 749–63.

13. Muller-Sissner S., Tack J. et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 137–145.

66

медицинский

cовет

№3

2013

АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭНТЕРОСОРБЕНТОВ ПРИ ИНТОКСИКАЦИЯХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ Развитие многих заболеваний сопровождается формированием эндогенной интоксикации или эндотоксикозом. Современная медицина применяет различные эфферентные методы лечения (от лат. efferens — выводить), основанные на выведении из организма избытка эндогенных и чужеродных веществ. Энтеросорбция является составной частью эфферентной терапии, конечной целью которой является прекращение действия токсинов различного происхождения и их элиминация из организма. Ключевые слова: интоксикация, энтеросорбция, энтеросорбенты

ра, количества токсина, его вида, тропности токсического агента к определенным органам и тканям, состояния иммунной системы организма и специфики ответа. Особенности клинического течения и тяжесть состояния обусловлены нарушениями функционально-адаптационных процессов во многих органах и системах. Интоксикация сопровождается изменениями гемодинамики, гемостаза, ферментативными и гормональными расстройствами. Основной целью лечения интоксикации является поглощение и элиминация из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) разных эндо- и экзотоксинов, токсических метаболитов, продуктов секреции, медиаторов воспаления и биологически активных веществ, ответственных за развитие аллергических реакций (простагландинов, олигопептидов, гистамина, серотонина и др.).

Э

ндогенная интоксикация – это синдром, характерный для многих патологических процессов и состояний, часто встречающихся в практике поликлинического врача, таких как ОРВИ, расстройства пищеварения, кишечные инфекции, отравления токсическими веществами, аллергические заболевания. Одним из необходимых условий терапии является своевременное выведение из организма токсических соединений. Энтеросорбция представляет собой метод лечения, основанный на способности некоторых веществ связывать и выводить из организма различные экзогенные вещества, микроорганизмы и их токсины, промежуточные и конечные продукты обмена веществ. С этой целью используются энтеросорбенты — препараты медицинского назначения, обладающие высокой сорбционной емкостью, не разрушающиеся в ЖКТ и способные связывать экзо - и эндогенные вещества путем адсорбции, ионообмена или комплексообразования. История применения энтеросорбентов началась в глубокой древности. Еще издревле древесный уголь, кремний и глина использовались на Востоке, в Греции, Риме и Древней Руси в качестве природных энтеросорбентов. Такие известные врачеватели, как Гиппократ и Авиценна, считали очищение организма залогом здоровья и долгой жизни. И сегодня энтеросорбенты являются обязательным компонентом комплексной терапии при разных видах интоксикации. Причины интоксикации могут быть различны. Это пищевые отравления, в т. ч. отравления алкоголем или его суррогатами, грибами, ядами, солями тяжелых металлов; острые кишечные инфекции; поражение организма энтеровирусами, гепатотропными вирусами; медикаментозная интоксикация; влияние различных аллергенов; нарушение обменных процессов; интоксикация при онкозаболеваниях; дисбактериоз кишечника. Спектр клинических проявлений интоксикации достаточно широк – в зависимости от причинного факто-

Энтеросорбция представляет собой метод лечения, основанный на способности некоторых веществ связывать и выводить из организма различные экзогенные вещества, микроорганизмы и их токсины, промежуточные и конечные продукты обмена веществ. Современная детоксикационная терапия должна быть комплексной, включающей очищение крови, лимфы, мочи, содержимого желудка и кишечника, коррекцию гомеостаза, профилактику и лечение осложнений. Основополагающими в выборе того или другого вида терапии являются клиническая картина заболевания, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования. Одним из распространенных методов лечения интоксикации является сорбция – удаление из органов и тканей разных токсических продуктов путем контакта с сорбентом. Основные виды сорбции, при которых детоксикация происходит вне организма, – это гемосорбция, плазмосорбция, лимфосорбция, ликворосорбция.

67

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

М.И. ЩЕКИНА, к.м.н., М.С. ПАНЧУК, ЗАО «Группа компаний «МЕДСИ», Москва

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

У онкологических больных в связи с более быстрым связыванием метаболитов и токсинов, накапливающихся при распаде опухоли, при использовании энтеросорбентов улучшается общее самочувствие, нормализуется температура тела, отмечается улучшение лабораторных показателей, характеризующих эндотоксемию (снижение лейкоцитоза, лейкоцитарного индекса интоксикации, исчезновение зернистости нейтрофилов, уменьшение токсичности плазмы). Отмечено достоверное улучшение показателей липидного спектра крови при использовании разных методов сорбции у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, атеросклерозом. Так, содержание триглицеридов, b-липопротеидов и холестерина после курса лечения снижается на 30–50%. Эффективно применение детоксицирующих методов лечения у больных с нарушениями разных видов обмена и развитием метаболической интоксикации. Так, при применении энтеросорбентов у больных сахарным диабетом отмечается более быстрое достижение целевых значений уровня глюкозы крови, нормализация мочевины, креатинина (при развитии диабетической хронической почечной недостаточности – ХПН), достоверно улучшается состояние сосудистой стенки, уменьшается выраженность трофических нарушений. Разные методы детоксикации, в т. ч. диализ, энтеросорбция, применяются у больных ХПН с целью снижения уровня олигопептидов, азотистых метаболитов в крови, нормализации уровня электролитов, уменьшения симптомов уремии. Использование энтеросорбции с целью дезинтоксикации показано при радионуклидных и ксенобиотических нагрузках, алкогольных и наркотических интоксикациях. Активно используется данный метод и при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости, ожоговой болезни. В лечении аллергических заболеваний на фоне применения энтеросорбентов отмечается уменьшение выраженности кожного зуда, отеков, активности кожных высыпаний, частоты эпизодов бронхоспазма. Достоверно улучшаются показатели клеточного и гуморального иммунитета, уменьшается сенсибилизация (регистрируется увеличение количества Т-лимфоцитов, снижение эозинофилов, циркулирующих иммунных комплексов, стабилизация уровня IgМ и Е в крови). В формировании аллергических реакций, в частности пищевой аллергии, большую роль играет развитие дисбактериоза кишечника. Это способствует нарушению проницаемости кишечной стенки для продуктов, обладающих сенсибилизирующей активностью. Также сами продукты метаболизма микроорганизмов могут являться аллергенами. Поэтому нормализация микробиоценоза кишечника, в т. ч. и с помощью энтеросорбентов, – основополагающая в лечении пищевой аллергии. Безусловно, развитие дисбактериоза кишечника является причиной формирования не только пищевой аллергии, но и других патологических процессов, описанных выше. В норме, при сохраненной барьерной функции кишечника и нормальном составе микрофлоры, эндотоксины проникают в

Одним из важных методов терапии интоксикационного синдрома и, пожалуй, наиболее часто применяемых в практике методов является уже упомянутая нами энтеросорбция. Преимуществом этого метода детоксикации является его неинвазивность, основанная на пероральном приеме сорбента и дальнейшем связывании и выведении из ЖКТ разных видов токсических агентов. Эффект энтеросорбентов подтвержден многократно на практике в разных областях медицины при лечении заболеваний, требующих метаболической коррекции или детоксикации организма. В результате применения энтеросорбции происходит ослабление токсических и аллергических реакций, снижается метаболическая нагрузка на органы экскреции (печень, кишечник, почки, легкие, кожа), корректируются обменные и иммунологические процессы, происходит восстановление проницаемости и целостности слизистых оболочек, улучшается кровоток кишечника, состав кишечной микрофлоры, исчезают симптомы диспепсии (нормализуется стул, устраняется метеоризм).

В лечении разных инфекционных заболеваний, особенно тех, которые протекают с диарейным синдромом (дизентерия, сальмонеллез, иерсиниоз, энтеровирусные инфекции, тифы и пр.), а также в лечении острых алиментарных энтеритов неинфекционной природы применение энтеросорбентов является необходимым. Энтеросорбция с успехом используется в лечении заболеваний печени (гепатит вирусной и токсической этиологии, стеатогепатит, цирроз печени), когда с развитием печеночно-клеточной недостаточности наряду с другими снижается и детоксицирующая функция печени, в крови накапливаются токсические продукты обмена, развивается энцефалопатия, почечная недостаточность, а развитие микробной контаминации кишечника усугубляет интоксикацию. На фоне приема энтеросорбентов отмечена более быстрая нормализация уровня аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина, g-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, быстрее исчезают симптомы холестаза – желтуха, кожный зуд, уменьшается выраженность энцефалопатии, нормализуется липидный спектр крови. В лечении разных инфекционных заболеваний, особенно тех, которые протекают с диарейным синдромом (дизентерия, сальмонеллез, иерсиниоз, энтеровирусные инфекции, тифы и пр.), а также в лечении острых алиментарных энтеритов неинфекционной природы применение энтеросорбентов является необходимым. В результате включения их в схему лечения отмечается более быстрое исчезновение астении, нормализация стула, уменьшение метеоризма и других симптомов диспепсии, снижение температуры, регистрируется положительная лабораторная динамика.

68

медицинский

■ ■ ■ ■

кровоток в небольшом количестве и детоксицируются в гепатоцитах. В свою очередь, при развитии дисбактериоза поддерживается эндогенная интоксикация, благодаря которой увеличивается проницаемость кишечной стенки и ослабевает действие адаптационных и защитных механизмов. При этом некоторые патологические процессы в организме сами могут являться причиной развития дисбиоза кишечника и формирования эндогенной интоксикации, формируя, таким образом, замкнутый круг. Это заболевания органов ЖКТ с нарушением моторно-эвакуаторной и секреторной функций (хронический панкреатит, желчнокаменная болезнь, хронический гастрит, стеатоз печени, гепатиты и др.), резекция желудка, тонкой или толстой кишки, дивертикулярная болезнь, перенесенные кишечные инфекции, глистные инвазии, лямблиоз, прием некоторых лекарственных препаратов, в т. ч. антибиотиков, хронические заболевания других органов и систем. Проблема дезинтоксикации является весьма актуальной, а значит, надежные препараты всегда востребованы.

№3

2013

отсутствие повреждающего действия на ЖКТ; высокая сорбционная емкость; удобная форма и легкость дозирования; хорошие органолептические свойства.

В настоящее время в аптечной сети имеются энтеросорбенты, обладающие разными характеристиками, главной из которых является удельная площадь активной поверхности. От площади активной поверхности энтеросорбентов зависит в первую очередь их эффективность. В клинической практике находят применение следующие основные виды энтеросорбентов: ■ Природные пищевые волокна: отруби злаковых, целлюлоза, альгинаты (Детоксал), пектины.

■ Углеродные адсорбенты на основе активированного угля (активированный уголь, Карболен, Карбактин), гранулированных углей (марки СКН, СКТ-6А, СУГС, СКАН и др.) и углеволокнистых материалов.

■ Энтеросорбенты на основе лигнина (Полифепан, Лигносорб, Фильтрум, Лактофильтрум).

■ Полиметилсилоксановые полимеры (Энтеросгель).

■ Диоктаэдрический смектит (Неосмектин, Смекта).

■ Сверхвысокодисперсный диоксид кремния (Белый уголь). Наибольшую площадь активной поверхности (более 400 м2/г) демонстрирует сверхвысокодисперсный диоксид кремния – одно из действующих веществ энтеросорбента Белый уголь. Благодаря тому, что активная площадь поверх-

Какими же свойствами должен обладать современный энтеросорбент? Для энтеросорбентов в настоящее время определены основные характеристики, которые должны соблюдаться при выборе препарата: ■ отсутствие токсичности; ■ хорошая эвакуация из желудка;

69

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

шают риск образования желчных камней, оказывают гипогликемическое действие. МКЦ стимулирует моторику кишечника, благодаря чему Белый уголь выводит токсины и шлаки. Результаты клинических исследований показали, что данный состав препарата позволяет эффективно использовать Белый уголь при инфекционных и неинфекционных диареях, колитах, вирусных гепатитах, кишечном токсикозе, хронической почечной недостаточности, экземе, псориазе, атопическом дерматите, поздних гестозах беременных, в токсикологии. Таблетки Белого угля не нужно разжевывать или предварительно измельчать, достаточно просто запить водой, он обладает нейтральным вкусом благодаря отсутствию ароматических добавок. Таким образом, Белый уголь полностью отвечает всем требованиям, предъявляемым к современным энтеросорбентам. Его производят из высококачественного немецкого сырья, полученного по особой технологии, позволяющей из легчайшего пылевидного порошка, 98% массы которого занимает воздух, создать растворимые таблетки. Белый уголь рекомендуется в качестве БАД к пище как дополнительный источник пищевых волокон-энтеросорбентов для улучшения функционального состояния ЖКТ.

ности сверхвысокодисперсного диоксида кремния значительно превышает таковую других энтеросорбентов, его сорбционные свойства выше. Кроме того, сверхвысокодисперсный диоксид кремния токсические вещества в кишечнике поглощает избирательно, без потерь полезных микроэлементов.

Благодаря тому, что активная площадь поверхности сверхвысокодисперсного диоксида кремния значительно превышает таковую других энтеросорбентов, его сорбционные свойства выше. Вторым действующим веществом Белого угля является микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). Пищевые волокна МКЦ в составе Белого угля оказывают позитивное влияние на функции ЖКТ. В частности, усиливают буферное действие пищи, потенцируют гидролиз белков в желудке, модифицируют секрецию гастроинтестинальных гормонов, влияют на транзит и гидролиз пищевых веществ в тонкой кишке, тормозят абсорбцию мономеров и желчных кислот, снижают внутриполостное давление в толстой кишке, стимулируют моторику и рост микрофлоры, умень-

ЛИТЕРАТУРА 1. Бондарев Е.В. и др. Применение энтеросорбентов в современной практике // Провизор. 2008; 13.

2. Учайкин В.Ф. Энтеросорбция — эффективный метод этиопатогенетической терапии острых кишечных инфекций / В.Ф. Учайкин, А.А. Новокшонов, Н.В. Соколова // Дет. инфекции. 2005. – №3. С. 39–43.

3. Вершинин А.С., Полилов А.Н. Энтеросорбция в практике семейного врача // Рус. мед. журн. 2008; 16; 4 (314).

4. Горелов А.В., Урсова Н.И. Современный взгляд на проблему энтеросорбции. Оптимальный подход к выбору препарата // Рус. мед. журн. 2006; 19.

5. Маев И.В., Самсонов А.А., Голубев Н.Н. Аспекты клинического применения энтеросорбента Неосмектин // Рус. мед. журн. 2008; 45.

6. Бондарев Е.В., Штрыголь С.Ю., Дырявый С.Б. Применение энтеросорбентов в медицинской практике // Провизор.

2008; №13. C. 25.

7. Трухманов М.С. Лечение острых диарей у детей в амбулаторных условиях // Terra Medica Nova 2005; 2: 28–30.

8. Хотимченко Ю.С., Кропотов А.В. Применение энтеросорбентов в медицине // Тихоокеанский медицинский журнал.

1999. №2. С. 84–89.

9. Щербаков П.Л., Петухов В.А. Сравнительная эффективность энтеросорбентов при диарее у детей // Вопросы современной педиатрии. 2005. №4. С. 85–89.

10. Рысс Е.С., Шулутко Б.И. Болезни органов пищеварения. СПб, 1998. С. 78–105.

11. Беляков Н.А. Энтеросорбция // Ленинград. Центр сорбционных технологий. 1991. 325 с.

12. Хотимченко Ю.С., Кропотов А.В. Применение энтеросорбентов в медицине // Тихоокеанский медицинский журнал.

1999. №2. С. 84–89.

13. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния / под ред. акад. НАН Украины А.А. Чуйко, Киев, Наукова думка, 2003, 416 с.

14. Кузнецов С.В. Эффективность энтеросорбента Белый уголь в комплексной терапии гельминтозов у детей // Здоровье ребенка. 2010. №4 (25). С. 30–33 15. Охотникова Е.И. и др. Использование энтеросорбента Белый уголь при аллергических заболеваниях у детей: результаты собственных исследований // Современная педиатрия. 2009. №4 (26).

70

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2013 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» –

профессиональный монотематический журнал для практикующих врачей различных специальностей. Каждый номер посвящен одному из разделов медицины. Статьи в журнале сочетают в себе практическую информацию, клинические лекции и научные обзоры с новостями медицины. Вы можете оформить подписку в любом почтовом отделении России по каталогу агентства «Роспечать», подписной индекс 72150. Через редакцию вы можете оформить подписку на любое количество тематических номеров. Стоимость подписки на I полугодие – 1600 руб. Стоимость подписки на год – 3000 руб. ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (831) 230-22-63 у наших партнеров – альтернативных подписных агентств: ООО «Агентство «ГАЛ», тел. (495) 981-03-24

ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com ООО «Интер-Почта-2003», тел. (495) 500-00-60, 788-00-60, www.interpochta.ru ООО АП «Деловая пресса», тел. (495) 665-68-92 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03 ООО «Мир журналов», тел. (495) 739-50-12

ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89 ЗАО «Смарт Трейд», тел. (495) 500-97-08 ООО «Союзпресс», тел. (495) 675-09-40 ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru

Для оформления подписки необходимо: 1. Юридическим лицам: 2. Физическим лицам: • позвонить в редакцию • заполнить прилагаемую квитанцию об оплате; по телефону • перевести деньги на указанный р/сч в любом банке; (495) 780-34-25; • отправить копию квитанции о переводе денег: • оплатить в банке по факсу: (495) 780-34-26; выставленный счет. по email: podpiska@remedium.ru ИЗВЕЩЕНИЕ

Получатель платежа: ООО «Ремедиум» ИНН 7718825272, КПП 771801001 Р/с 40702810400000006308 в ОАО «МОСКОМБАНК», г. Москва К/с 30101810100000000476, БИК 044579476, тел.: (495) 780-34-25 Оплата за подписку на журнал

медицинский

cовет

Ф.И.О. плательщика _________________________________________________ Адрес плательщика __________________________________________________ Контактный телефон _________________________ Сумма платежа ___________руб. _________коп. «____»_________________20 г. Кассир КВИТАНЦИЯ

Подпись плательщика ________________________________________________ Получатель платежа: ООО «Ремедиум» ИНН 7718825272, КПП 771801001 Р/с 40702810400000006308 в ОАО «МОСКОМБАНК», г. Москва К/с 30101810100000000476, БИК 044579476, тел.: (495) 780-34-25 Оплата за подписку на журнал

медицинский

cовет

Ф.И.О. плательщика _________________________________________________ Адрес плательщика __________________________________________________ Контактный телефон _________________________ Сумма платежа ___________руб. _________коп. «____»_________________20 г. Кассир

Подпись плательщика ________________________________________________

медицинский

cовет

№3

2013

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

О.Б. ЕРШОВА, О.С. СИНИЦЫНА, К.Ю. БЕЛОВА, О.А. ГАНЕРТ, М.А. РОМАНОВА, А.В. НАЗАРОВА, Ярославская государственная медицинская академия

ВЛИЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА НА РАЗВИТИЕ ОСТЕОПОРОЗА И ПЕРЕЛОМОВ КОСТЕЙ У МУЖЧИН (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Остеопороз у мужчин является значимой проблемой вследствие высокой частоты развития переломов костей. При этом у 40–60% лиц мужского пола остеопороз является вторичным, т. е. развивается на фоне других заболеваний и факторов. Изучены факторы риска остеопороза и переломов у мужчин. Ведущее значение в структуре причин вторичного остеопороза отводится патологическому изменению уровня различных гормонов. К доказанным причинам снижения минеральной плотности костной ткани и развития переломов у мужчин относятся гипогонадизм, эндогенный гиперкортицизм, изменение уровня гормонов щитовидной железы, паратиреоидного гормона и витамина D. Поиск причин развития остеопороза в конкретной клинической ситуации необходим для эффективного лечения пациента. Ключевые слова: остеопороз, перелом проксимального отдела бедра, паратиреоидный гормон, гормоны щитовидной железы, пролактин, тестостерон, эстрадиол

риск возникновения ОП и переломов у постменопаузальных женщин, влияют на развитие этих заболеваний и у мужчин старше 50 лет [8–11]. У лиц мужского пола также выделяют основные и дополнительные факторы риска остеопоротических переломов [8, 9, 12]. К основным факторам риска относятся: предшествующие переломы, развившиеся в возрасте после 40 лет; прием глюкокортикостероидов более 3 месяцев; возраст 70 лет и старше. Дополнительными факторами считают болезни или состояния, ассоциирующиеся с низкой минеральной плотностью костной ткани (МПК), наследственность (ППОБ у родителей), злоупотребление алкоголем, первичный или вторичный гипогонадизм, низкий ИМТ (< 20 кг/м2), курение, прием аналогов гонадотропин-релизинг-гормона. Следует отметить определенную особенность остеопороза у мужчин – относительно высокую (40–60%) по сравнению с женщинами (15%) частоту вторичного остеопороза [13, 14]. Среди болезней и состояний, вызывающих вторичный остеопороз, наиболее часто встречаются следующие: гиперпаратиреоз, дефицит витамина D, мальабсорбция, гиперкальциурия, гипертиреоз, хронические бронхолегочные заболевания (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма), опухоли (множественная миелома и метастазы в кости), ревматоидный артрит, печеночная недостаточность [8]. Наибольшая роль в развитии вторичного ОП у мужчин отводится нарушению уровня различных гормонов: половых, гормонов щитовидной железы, паратиреоидного гормона (ПТГ), 25(ОН)-витамина D, кортикостероидных гормонов. Гипогонадизм – одна из главных причин потери костной массы у мужчин. Гипогонадизм выявляется примерно у 20–30% мужчин с переломами позвонков и у 50% пожилых мужчин с переломами бедра [15]. Согласно американским клиническим рекомендациям [16], наличие гипогонадизма

О

стеопороз (ОП) – одно из наиболее распространенных заболеваний, которое является ведущей причиной заболеваемости и смертности населения в возрасте старше 50 лет, а также приводит к огромным экономическим потерям общества в целом. Как причина инвалидности и смертности данная патология занимает четвертое место в мире среди всех неинфекционных заболеваний. Что касается экономического аспекта, в 2010 г. затраты в связи с остеопорозом в Европейском союзе составили 39 млрд евро, из них прямые затраты на лечение переломов насчитывают 26 млрд, на восстановление после переломов – 11 млрд и на фармакопрофилактику – 2 млрд евро [1]. По результатам эпидемиологических исследований ОП у мужчин встречается часто и имеет не менее важное клиническое значение, чем у лиц женского пола. По данным Johnell О. [2], ежегодно регистрируются 9 млн остеопоротических переломов, при этом 27% случаев из них происходит у мужчин. У каждого пятого мужчины старше 50 лет в последующей жизни случится остеопоротический перелом, что связано с увеличением риска летальных исходов [3]. Наиболее серьезным осложнением ОП являются переломы проксимального отдела бедра (ППОБ). Отмечается высокий уровень летальности среди пациентов с данным заболеванием, достигающий 14,85–48,5% через 1 год после травмы [4, 5]. Следует отметить, что у мужчин этот показатель гораздо выше, чем у женщин [6]. Так, по данным Kannegaard P.N. и соавт. [7], летальность через 12 месяцев после перелома бедра составляет 37,1% у мужчин и 26,4% у лиц женского пола. По результатам проведенных эпидемиологических исследований большинство факторов, достоверно повышающих

72

медицинский №3

2013

нии Tromso [35], которое включало 105 мужчин с внепозвоночными переломами, только уровень эстрадиола, а не тестостерона явился предиктором риска переломов (ОР = 1,22; 95% ДИ 0,99–1,49). Сходные результаты были показаны в фрамингемском исследовании [36], включившем 39 мужчин с переломом бедра (ОР = 6,5; 95% ДИ 2,9–14,3). Однако исследование Dubbo [37] выявило противоположные результаты: уровень общего тестостерона, а не эстрадиола явился предиктором риска переломов бедра (ОР = 1,88; 95% ДИ 1,24–2,82) и внепозвоночных переломов (ОР = 1,32; 95% ДИ 1,03–1,68). По результатам различных исследований, уровень тестостерона коррелирует с возрастом, но, как показывает анализ с учетом коррекции по возрасту, не является предиктором потери костной массы [38, 39]. Поэтому трудно оценить влияние уровня тестостерона в целом на потерю костной массы у мужчин [40]. Тем не менее явный гипогонадизм у мужчин приводит к нарушению метаболизма кальция [41], снижению костной массы [42–44] и переломам позвонков [45, 46].

(вследствие недостатка эстрогенов или тестостерона) длительностью более 5 лет рассматривается у мужчин как один из факторов риска ОП. Обнаружено наличие рецепторов к андрогенам на остеобластных клетках человека [17]. Андрогены увеличивают пролиферацию остеобластов и выработку ими щелочной фосфатазы, а также усиливают синтез коллагена III типа. Также установлено, что дигидротестостерон может увеличивать продукцию трансформирующего фактора роста β, количество рецепторов к инсулиноподобному фактору роста II в костных клетках, активность щелочной фосфатазы и синтез проколлагена I типа, что свидетельствует об усилении функции остеобластов. Кроме того, действие андрогенов на костную ткань опосредованно через влияние на эстрогеновые рецепторы после превращения андрогена в эстроген с участием ароматазы [18]. Исследование Kaufman J.M. [19] показало, что большинство эстрогенов у пожилых мужчин образуется в ходе периферической трансформации андрогенов. Таким образом, превращаясь в жировой ткани в эстрон, андрогены усиливают продукцию гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I, тем самым оказывая дополнительное влияние на образование кости. Половые стероиды могут и опосредованно влиять на костную ткань, вызывая уменьшение продукции кальцитонина и повышение содержания ПТГ [20], снижение абсорбции кальция в кишечнике и снижение образования активных метаболитов витамина D [21]. Результаты целого ряда исследований [22–26] изменили представление о роли половых гормонов в метаболизме костной ткани у мужчин и показали ключевую роль эстрогенов в конечном формировании и минерализации костной системы. На фоне дефицита эстрогенов наблюдается увеличение количества остеокластов и повышение их резорбтивной активности, что, в свою очередь, инициирует активацию формирования кости. Таким образом, происходит повышение всех фаз костного ремоделирования с нарушением баланса между костной резорбцией и костеобразованием в сторону преобладания резорбции. Помимо увеличения поверхности резорбции, при недостатке эстрогенов наблюдается также углубление резорбционных полостей, что в конечном итоге приводит к нарушению трабекулярной архитектоники [27]. По данным Vandenput L. и соавт. [28], уровень эстрадиола в большей степени связан со значениями МПК, костным ремоделированием и потерями костной ткани у взрослых мужчин, чем уровень тестостерона. В проспективных исследованиях показано, что уровень биодоступного эстрадиола сыворотки является лучшим предиктором увеличения костной массы у молодых мужчин [29] и потерь костной массы у пожилых мужчин [29–31], чем уровень биодоступного тестостерона. В ряде исследований была показана очевидная обратная взаимосвязь между распространенностью переломов, уровнем биодоступного эстрадиола (р < 0,01) [32] и свободного тестостерона (p < 0,01) [33] в сыворотке крови. В проспективном роттердамском исследовании [34] были получены сходные результаты, однако следует отметить, что в нем было только 45 мужчин с переломами тел позвонков. В исследова-

В 2010 г. затраты в связи с остеопорозом в ЕС составили 39 млрд евро, из них прямые затраты на лечение переломов насчитывают 26 млрд, на восстановление после переломов – 11 млрд и на фармакопрофилактику – 2 млрд евро. Особый интерес представляют результаты крупного исследования MrOS Sweden [47], включившего 2 639 мужчин (средний возраст 75 лет), в котором было выявлено, что только свободный эстрадиол (p < 0,001), а не тестостерон явился независимым предиктором переломов у пожилых мужчин. Одним из факторов, рассматриваемых в связи с влиянием на МПК у мужчин, является избыточная выработка пролактина [48–50]. Установлено, что длительная гиперпролактинемия нередко сопровождается развитием остеопенического синдрома [51–52]. Механизм снижения костной массы при гиперпролактинемии полностью не ясен [40]. Результаты нескольких исследований позволили предположить [53, 54], что при гиперпролактинемическом гипогонадизме резорбция кости преобладает над образованием. У мужчин с пролактиномой отмечается снижение МПК [55]. По результатам исследования Kayath M.J. и соавт. [56] длительный гипогонадизм у пациентов с пролактиномой прямо коррелирует с низкими значениями МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра (р = 0,04; r = 0,6). В других исследованиях [48, 57] показано, что у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом отмечалось достоверное снижение МПК предплечья (p < 0,001), позвоночника (p = 0,003) и шейки бедра (p < 0,05). Дефицит витамина D также является доказанным фактором риска ОП [58]. При этом витамин D оказывает многообразное влияние на костную ткань. D-гормон представляется одним из ключевых эндокринных факторов регуляции образования паратгормона, оказывает прямое супрессивное влияние на его синтез и высвобождение, а также подавляет его эффекты на кость.

73

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

cовет Другим механизмом его действия является синтез 24,25(OH)2D-минорного активного метаболита, который имеет важное значение для заживления микропереломов и формирования микроскопических костных мозолей [59]. Также получены доказательства анаболического эффекта данного метаболита в отношении скелета [60–63]. D-гормон стимулирует экспрессию трансформирующего фактора роста-β и инсулиноподобного фактора роста II, а также повышает плотность рецепторов инсулиноподобного фактора роста I, что обусловливает пролиферацию остеобластов и их дифференцировку. Кроме того, повышение плотности костной ткани под влиянием D-гормона связывают также с ускорением синтеза коллагена I типа и белков костного матрикса (остеокальцина и остеопонтина), которые играют важную роль в минерализации и метаболизме костной ткани [64, 65]. Известен и положительный эффект D-гормона в отношении функций скелетных мышц, ортостатической устойчивости и снижения риска падений. Он регулирует метаболизм кальция в мышечной ткани, контролируя тем самым акт сокращения и расслабления мышц [66]. Скелетные миоциты экспрессируют рецепторы D-гормона [67], при этом возрастное ослабление мышечной силы и повышенная склонность к падениям объясняются снижением плотности этих рецепторов или их аффинности и снижением концентрации D-гормона в крови. У лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией D-гормона в сыворотке крови [68, 69]. При оценке взаимосвязи уровня 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови мужчин с ОП и переломами были получены неоднозначные результаты. Так, в исследовании Szulc P. [70] у мужчин пожилого и старческого возраста уровень 25(OH)витамина D слабо коррелировал с МПК бедра (r = 0,12) и всего тела (r = 0,11). Однако, по данным другого исследования [71], у мужчин в возрасте 75 лет и старше была отмечена корреляция скорости снижения МПК в бедренной кости с низким значением 25(ОН)-витамина D, зависящая от возраста. Во многих исследованиях [72, 73] получена взаимосвязь между низкой концентрацией 25(ОН)-витамина D и риском переломов у постменопаузальных женщин. Следует отметить, что большинство исследований [74–76] выполнялось на смешанных выборках, и их результаты также подтверждают взаимосвязь между наличием дефицита 25(ОН)-витамина D и риском остеопоротических переломов. По мнению Holick M.F. [77], дефицит или недостаточность витамина D, вызывая развитие вторичного гиперпаратиреоза, вносит существенный вклад в потери костной массы у мужчин. Гиперпаратиреоз является достаточно частой причиной развития вторичного ОП у мужчин. Функция ПТГ заключается в поддержании постоянной концентрации уровня кальция в сыворотке крови. Его секреция паращитовидными железами повышается в ответ на гипокальциемию [78]. Механизм действия ПТГ складывается из нескольких ключевых звеньев: во-первых, усиливается реабсорбция кальция в почках и, как следствие, снижается его выведение с мочой; во-вторых, повышается активность ренальной α-гидроксилазы, что стимулирует синтез 1,25-(ОН)2-витамина

№3

2013

D (таким образом, ПТГ опосредованно оптимизирует всасывание кальция в тонком кишечнике); в-третьих, увеличиваются потери фосфата с мочой и снижается уровень фосфата крови. Долговременное сохранение баланса кальция осуществляется за счет действия ПТГ на синтез 1,25-(ОН)2-витамина D и, следовательно, на всасывание кальция в кишечнике. Воздействуя на почки, ПТГ способствует снижению тубулярной реабсорбции фосфата и повышению канальцевой реабсорбции кальция, что приводит к повышению концентрации кальция в крови. При первичном гиперпаратиреозе нарушен механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию, в результате гиперпластические или опухолевые клетки паращитовидной железы секретируют избыточные количества ПТГ. Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой адаптивный ответ на прогрессирующее нарушение уровня кальция и витамина D. В основе формирования вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с ОП чаще всего лежит дефицит витамина D, который приводит к гипокальциемии и закономерно активирует повышенную секрецию ПТГ.

Результаты целого ряда исследований изменили представление о роли половых гормонов в метаболизме костной ткани у мужчин и показали ключевую роль эстрогенов в конечном формировании и минерализации костной системы. Возрастание сывороточного ПТГ приводит к усилению костного ремоделирования, что вызывает снижение костной плотности, прежде всего в кортикальном слое [79]. Как установлено в клинических исследованиях [79–81], при измерении МПК у пациентов с первичным гиперпаратиреозом трабекулярная костная ткань в поясничном отделе позвоночника остается относительно сохранной, в то время как в шейке бедра она существенно снижается. Концентрация ПТГ в сыворотке имеет сезонную вариабельность и обратно зависит от концентрации витамина D, достигая максимально высокого уровня в конце зимы и низкого уровня в конце лета [82, 83]. В многочисленных клинических исследованиях [84–88] показано, что у пожилых людей с переломом бедра или без него отмечалось увеличение концентрации ПТГ, вызванное дефицитом витамина D. Установлено, что у мужчин, так же как и у женщин, с возрастом повышается секреция паратиреоидного гормона [89–91]. Однако, как считает Kennel K.A. и соавт. [92], доказать непосредственную роль ПТГ в этиологии потери костной массы у мужчин с возрастом очень трудно. При этом было выявлено, что повышение уровня ПТГ приводит к усилению костной резорбции в большей степени у пожилых мужчин (возраст 70–78 лет), чем у молодых (40–50 лет). Однако у пожилых мужчин по сравнению с женщинами в постменопаузе в меньшей степени выражен дефицит половых гормонов, что приводит к ослаблению воздействия ПТГ на костную резорбцию. Гормоны щитовидной железы (тироксин и трийодтиронин) непосредственно стимулируют резорбцию костной ткани [93], следствием чего является повышение костного

74

медицинский №3

2013

из механизмов развития ОП при этом связан с развитием вторичного гиперпаратиреоза [113]. Определенный вклад в подавление костеобразования вносит снижение продукции тестостерона у мужчин, обусловленное как нарушением секреции гонадотропин-рилизинггормона, так и прямым эффектом глюкокортикоидов на продукцию тестостерона в яичках. Кроме того, при повышенном содержании глюкокортикоидов наблюдается снижение секреции кальцитонина, эстрадиола у женщин и эстрона у мужчин, которые являются, в свою очередь, ингибиторами резорбции костной ткани [114]. Таким образом, частота вторичного ОП у мужчин достигает 40–60%, и наиболее часто причиной развития данного заболевания и его осложнений в виде переломов костей являются нарушения выработки различных гормонов. Именно поэтому для установления этиологии развития ОП у каждого отдельного пациента требуется индивидуальный тщательный диагностический поиск, т. к. верификация истинной причины ОП является основой для успешного лечения пациента. Согласно Российским клиническим рекомендациям 2012 г.

[115], лабораторное обследование мужчины с ОП или с подозрением на него включает обязательную оценку уровня 25(ОН)-витамина D и тестостерона в сыворотке крови. Кроме того, для установления причины формирования ОП могут потребоваться лабораторные исследования и других гормонов, которые оказывают влияние на снижение МПК и развитие переломов костей: 17-эстрадиола, пролактина, ПТГ, гормонов щитовидной железы, АКТГ, кортизола. Отбор мужчин для лечения ОП осуществляется на основе оценки риска развития переломов. Лечение назначается лицам мужского пола с высоким риском переломов, включая [116]: ■ наличие перелома бедра и позвонков, не связанного с высокоэнергетической травмой; ■ при МПК – T ≤ -2,5 SD в позвоночнике, бедренной кости и шейке бедра; ■ в США – при -1,0 < T > -2,5 SD в сочетании с результатами абсолютного риска (FRAX) ≥ 20% (основные переломы) и ≥ 3% (бедро); ■ в других странах – в соответствии с национальными рекомендациями; ■ при длительной терапии ГК в дозе > 7,5 мг/сут. Рекомендации по немедикаментозному лечению ОП у мужчин не отличаются от таковых для лиц женского пола. Что касается медикаментозного лечения, то выбор лекарственных препаратов при мужском ОП ограничен в связи с отсутствием исследований и соответствующей регистрации ряда лекарственных средств. В связи с этим в РФ при ОП у мужчин назначаются азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, золедроновая кислота) и стронция ранелат; деносумаб зарегистрирован для мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию [115]. Кроме того, золедроновая кислота имеет отдельное показание по профилактике новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.

обмена [94]. Гистометрические исследования, проведенные Eriksen E. [95], показали, что при избыточной секреции тиреоидных гормонов возрастает скорость костного ремоделирования за счет одновременного увеличения количества остеокластов и остеобластов. В конечном итоге цикл ремоделирования при избытке тиреоидных гормонов характеризуется отрицательным балансом, т. к. повышение костеобразования не компенсирует высокую степень резорбции. Этот дисбаланс между формированием и резорбцией кости проявляется общим снижением костной массы у больных с гипертиреоидизмом [96]. При этом потеря костной массы более выражена в костях периферического, а не центрального скелета [97]. В существующих клинических рекомендациях [12] пациентов с тиреотоксикозом относят к группе риска развития остеопороза и возникновения переломов, особенно шейки бедра. Известно, что костные потери обратимы при правильном лечении данного состояния [98, 99]. В многочисленных исследованиях [100–108] проводился анализ влияния гипотиреоза и лечения гормонами щитовидной железы на развитие остеопороза и переломов. При этом в большинстве проведенных работ не было получено существенной достоверной взаимосвязи между этими состояниями. Однако Sheppard M.C. и соавт. [109], исследуя большую когорту пациентов в Великобритании, при анализе с коррекцией по различным факторам риска установили взаимосвязь между терапией L-тироксином в дозе более 107 мкг/сут и переломами бедра у мужчин (ОР = 1,69; 95% ДИ 1,12–2,56; р = 0,01). Синдром гиперкортицизма (синдром или болезнь Иценко – Кушинга) объединяет группу тяжелых заболеваний, развитие и клиническая картина которых обусловлены повышенным эндогенным образованием кортикостероидов. Ежегодно число заболевших женщин составляет в различных возрастных группах 4,7–8,2 на 1 млн населения, мужчин — 0,3 на 1 млн [110–112]. При этом заболевании остеопороз выявляют у 50–95% больных. При обследовании 259 пациентов с эндогенным гиперкортицизмом в Эндокринологическом научном центре РАМН ОП был обнаружен у 91% обследованных, переломы тел позвонков или ребер — у 58% [113]. Для ОП при эндогенном гиперкортицизме прежде всего характерно поражение костей осевого скелета — тел позвонков, ребер, костей таза и свода черепа, развитие асептического некроза головки бедренной кости. Центральное звено в патогенезе ОП на фоне эндогенного гиперкортицизма занимает нарушение превращения витамина D в D-гормон (кальцитриол) в почках в результате прямого угнетения активности 1α-гидроксилазы, а также прямого подавляющего действия их на остеобластическую функцию (замедление созревания клеток – предшественников остеобластов, ингибирование стимулирующего эффекта простагландинов и ростовых факторов и усиление ингибирующего действия ПТГ на зрелые остеобласты). Одновременно с этим избыток глюкокортикоидов замедляет абсорбцию кальция в кишечнике и уменьшает реабсорбцию кальция в почках, это приводит к транзиторной гипокальциемии, что, в свою очередь, стимулирует секрецию ПТГ и усиливает резорбцию костной ткани. Таким образом, один

75

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Н.А. ЧЕРНИКОВА, к.м.н., кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО

РОЛЬ И МЕСТО ГЛИКЕМИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ В УПРАВЛЕНИИ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА Сегодня в мире насчитывается уже 371 млн [1] пациентов с установленным диагнозом «сахарный диабет» (СД) (рис. 1), и на долю СД 2-го типа приходится от 85% до 90% всех выявляемых случаев заболевания. Только в России СД болеют более 8 млн человек. Клинические последствия заболевания, ведущие к ранней инвалидизации и высокой смертности пациентов, хорошо известны – это поздние сосудистые осложнения диабета. Так, СД 2-го типа является ведущей причиной развития терминальной почечной недостаточности, потери зрения у людей работоспособного возраста и нетравматической ампутации нижних конечностей; смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2-го типа составляет 70–80%. Ключевые слова: сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гликемия, глюкометр

мы в достижении гликемического контроля при СД 2-го типа. В апреле 2012 г. были опубликованы обновленные рекомендации АDA/EASD по управлению гипергликемией у пациентов с СД 2-го типа. Основным приоритетом лечения является индивидуальный подход к каждому пациенту с учетом длительности заболевания, мотивированности пациента, наличия и тяжести сосудистых осложнений и сопутствующих заболеваний [2] (рис. 2). Актуальной проблемой является и то, что примерно еще столько же пациентов живут с недиагностированным СД и не знают о том, что имеют различные нарушения углеводного обмена. В таблице 1 указаны значения гликемии, характеризующие категории высокого риска по развитию СД. В таблице 1 впервые упомянут, кроме показателей глюкозы крови натощак или случайно определенной, очень важный показатель - гликозилированный, или гликированный, гемоглобин (HbA1с) – соединение гемоглобина и глюкозы, образующееся в организме. Концентрация гликозилированного гемоглобина зависит от концентрации глюкозы в крови. Учитывая, что срок жизни эритроцита составляет в среднем 120 дней, то определение содержания HbA1с будет отражать среднее содержание глюкозы в сыворотке крови в течение 1–2–3 месяцев до проведения исследования (рис. 3). Приблизительно 5–8% гемоглобина в эритроцитах устойчиво связываются с молекулой глюкозы. Такие молекулы гемоглобина называют гликозилированными. Обнаружено несколько видов гликозилированных гемоглобинов. Однако наибольшей клинической значимостью обладает гемоглобин HbA1с. Международная федерация клинической химии (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine — IFCC) определяет HbA1с как наиболее стойкий и необратимый критерий, характеризующий наличие СД. Определение гликозилированного гемоглобина признано ВОЗ необходимым методом обследования для оценки компенсации СД, данный анализ рекомендовано проводить не реже 1 раза в 3 месяца.

В

ажно отметить, что при впервые диагностированном СД 2-го типа сосудистые осложнения наблюдаются практически у половины больных. Хроническая гипергликемия как ведущий фактор развития поздних осложнений заболевания требует оптимального лечения с достижением целевых метаболических показателей с момента дебюта СД 2-го типа. Однако на практике достижение и длительное поддержание нормального уровня глюкозы в крови больных является достаточно сложной задачей. Поэтому серьезность этой острейшей медико-социальной проблемы усугубляется не только стремительным ростом числа больных СД, но и ухудшением гликемического контроля: большинство пациентов в разных странах мира, в т. ч. и в России, не достигают рекомендованных терапевтических целей. Так, в РФ целевых значений HbA1c < 7% не достигает более 74,8% пациентов с СД 2-го типа, а у 54,7% его величина составляет более 8%. Следовательно, повсеместно существуют серьезные пробле-

Рисунок 1. 10 стран – лидеров по распространенности СД [1] среди взрослого населения

76

медицинский

cовет

2013

Таблица 1. Определение категорий повышенного риска развития СД Показатель Гликемия натощак – нарушение гликемии натощак (НГН) Гликемия через 2 часа после приема 75 г глюкозы – нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) HbA1с – гликозилированный гемоглобин

Значения 5,6–6,9 ммоль/л 7,8–11,0 ммоль/л 5,7–6,4%

Таблица 2. Средний уровень гликемии HbA1c

Средний уровень гликемии за последние 90 дней

6,0%

6,3 ммоль/л

6,6%

7,2 ммоль/л

7,0%

8,2 ммоль/л

7,5%

9,1 ммоль/л

8,0%

10,0 ммоль/л

8,5%

11,0 ммоль/л

9,0%

11,9 ммоль/л

9,5%

12,8 ммоль/л

10,0%

13,7 ммоль/л

10,5%

14,7 ммоль/л

демонстрируют, что при уровне HbA1с 8% средний уровень глюкозы в крови за последние 90 дней равен 10 ммоль/л. Регулярная оценка НbА1с является необходимой составляющей в оценке эффективности проводимой терапии, а также в диагностике нераспознанного СД. Согласно рекомендациям ААСЕ 2012 г., уровень НbА1с необходимо контролировать 2 раза в год всем пациентам с СД и 4 раза в год пациентам с нецелевыми показателями гликемии [3]. Рутинным методом самостоятельной оценки уровня глюкозы в крови является Рисунок 2. Подходы к управлению гипергликемией самоконтроль. Самоконтроль уровня глюкозы в крови (СКГК) с помощью Более строгие Менее строгие систем мониторинга глюкозы широко известен как обязательный компонент Отношение пациента и ожидание Высокая мотивация, Плохая мотивация, полноценного управления диабетом, от результатов лечения отличные возможности плохие возможности контроля за собой контроля за собой позволяющего пациентам эффективно Риски, ассоциирующиеся контролировать концентрацию глюкозы с гипогликемией и другими в крови (ГК) [4–6] и избежать поздних нежелательными событиями Низкие Высокие осложнений [4–7]. Продолжительность заболевания Страдающие СД пациенты признают Большая продолжительность Впервые выявленный клинические преимущества СКГК, и на Ожидаемая продолжительность жизни (ОПЖ) сегодняшний день этот метод рекомендоБольшая Небольшая ван всем пациентам с диабетом, особенно Серьезные сопутствующие с целью подбора дозы инсулина [1-3]. заболевания Несколько/легкие Отсутствуют Тяжелые Таким образом, для людей, больных СД, глюкометр является прибором Установленные сосудистые Несколько/легкие осложнения Отсутствуют Тяжелые первой необходимости – с помощью самоконтроля человек имеет возможВозможности, ность управлять своей болезнью. Сегодня система поддержки Присутствуют, Ограничены без ограничений на рынке представлены различные модеNew ADA/EASD guidelines, 2012 ли глюкометров от разных произ-

77

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Определение НbА1с позволяет осуществлять наблюдение за содержанием глюкозы между визитами к врачу. Чем выше содержание HbA1с в сыворотке крови пациента, тем хуже контролируется СД. Нормализация уровня HbA1c в крови происходит на 4–6-й неделе после достижения нормального уровня глюкозы. Современные рекомендации по лечению пациентов с СД 2-го типа рекомендуют пациенто-ориентированный подход и индивидуальный подбор целей гликемического контроля [2]. Так, для большинства пациентов целью лечения диабета является поддержание уровня HbA1с менее 7%, более строгий контроль с достижением уровня НвА1с 6,5% и ниже рекомендован молодым сохранным пациентам с небольшой продолжительностью заболевания и без сердечно-сосудистых осложнений. Пациентам с большой продолжительностью болезни, с сердечно-сосудистыми осложнениями, подверженным частым и тяжелым гипогликемиям, может быть рекомендовано поддержание уровня НвА1с в пределах 7,5–8%. Пациентам с подозрением на СД также важно определять уровень HbA1с, поскольку сегодня уже известно, что повышение гликированного гемоглобина более 6,5% может соответствовать клинической картине СД (рис. 4). К сожалению, большинство пациентов с СД 2-го типа контролируют уровень глюкозы нерегулярно и, чаще всего, только утром натощак. Однократный анализ сахара в крови не может отражать в полной мере все суточные колебания глюкозы, не говоря уже о колебаниях глюкозы за 90–120 дней. Международной клинической практикой доказано, что для оценки суточной вариабельности гликемии необходимо измерить уровень гликемии 7 и более раз. В таблице 2 представлены результаты соответствия уровня HbA1с средним значениям гликемии за последние 90 дней, которые наглядно

№3

медицинский

cовет

Глюкоза

Высокий уровень HbA1c

водителей, и постоянно проводятся испытания новых приборов. Но всем ли приборам следует доверять – этот вопрос является основным как для врача-диабетолога, так и для пациента с СД. Поэтому необходимы четкие и правдивые рекомендации по выбору глюкометров, учитывающие главным образом точность полученных актуальных показателей гликемии, а также их ценовой диапазон и технологические преимущества [8–12]. Для надежности результатов и, как следствие, медицинского эффекта лечения диабета первоочередным требованием является точность измерения при СКГК. DIN EN ISO 15197:200314 – признанный международный стандарт, в котором приводятся требования к техническим характеристикам глюкометров для СКГК, например, в отношении точности. Точность глюкометра – это близость его результата к истинной концентрации глюкозы в крови. Под истинной концентрацией глюкозы имеется в виду концентрация, измеренная эталонным лабораторным методом. Согласно стандарту точности для глюкометров (ISO), если истинная ГК (измеренная эталонным методом) составляет менее 4,16 ммоль/л, то ГК, измеренная глюкометром, не должна отклоняться от истинной более, чем на =0,83 ммоль/л. А если истинная гликемия по эталону более или равна 4,16 ммоль/л, то гликемия, полученная с помощью глюкометра, не должна отклоняться более, чем на =20% (2003 г.). В исправленной версии стандарта Международной организации по стандартизации (ISO), опубликованной в 2012 г., описаны более жесткие критерии минимальной точности для глюкометров [12]. В текущем проекте стандарта ISO 15197 говорится о том, что ≥ 95% результатов измерений глюкометра должны находиться в пределах ± 0,83 ммоль/л результатов, соответствующих процедуре измерения производителя, при концентрациях глюкозы < 5,55 ммоль/л и в пределах ±15 % при концентрациях глюкозы ≥ 5,55 ммоль/л. Чтобы получить знак соответствия стандартам качества и безопасности Европейского союза (CE), производители приборов для измерения уровня глюкозы в крови в Европе должны представить доказательство соответствия своей продукции стандарту ISO. Тем не менее опубликованное в 2010 г. качественное исследование показало, что более 40% исследованных систем не соответствуют критериям минимальной точности стандарта ISO [13].

Рисунок 4. Риск развития СД при уровне НвА1с выше 6,5% 20 15 10 5

78

≥11,0

10,5 to <11,0

9,0 to <9,5

9,5 to <10,0

10,0 to <10,5

HbA1c by 0,5% intervals

8,5 to <9,0

8,0 to <8,5

7,5 to <8,0

7,0 to <7,5

6,5 to <7,0

6,0 to <6,5

5,5 to <6,0

5,0 to <5,5

4,5 to <5,0

4,0 to <4,5

0

6,5% 3,5 to <4,0

Низкий уровень HbA1c

Кодирование прибора На сегодняшний день большинство глюкометров имеют систему кодирования. Код указывается на каждой новой упаковке тест-полосок либо нанесен на кодировочную пластину, которая вложена в упаковку тест-полосок. Опросы в разных странах демонстрируют высокий показатель «забывчивости» – далеко не все пациенты помнят о необходимости всегда менять код при покупке нового флакона тест-полосок, а это, в свою очередь, приводит к серьезным ошибкам в измерениях глюкозы крови. Исследования свидетельствуют: ■ 1 из 6 человек кодирует свой глюкометр неправильно.

■ Только 54% пациентов понимают необходимость кодирования.

■ 75% пациентов не всегда кодируют свои приборы верно.

■ Неправильно закодированный глюкометр может привести к существенным ошибкам в измерении ГК – до 43% [14] и к неправильному дозированию инсулина от 1 до 3 ед. [15].

■ Неправильно закодированный глюкометр дает неверные результаты измерений уровня ГК до тех пор, пока не будет кодирован правильно. По отношению к глюкометрам, кодируемым вручную, глюкометры с технологией «без кодирования» обеспечивают большую точность измерения, в результате чего сокращается риск ошибок в дозе сахароснижающих препаратов, особенно инсулина. Данный тип глюкометров более удобен в использовании, поскольку позволяет экономить время, бережет время и силы врача во время обучения пациентов, являясь простым и доступным в понимании даже для пожилых пациентов. В РФ зарегистрирован пока только один прибор с технологией «без кодирования» – Контур ТС. Точность глюкометра Контур ТС обусловлена также, помимо технологии «без кодирования», возможностью автокоррекции гематокрита в широком диапазоне и подавлением интерференции таких агентов, как кислород, мальтоза и галактоза, а также лекарственных средств (витамина С, парацетамола) и мочевой кислоты. Подавление интерференции с мальтозой и галактозой повышает надежность Контура ТС у больных на гемодиа-

3,0 to <3,5

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2013

Точность измерений также зависит от человеческого фактора. Ниже приводятся ситуации, которые чаще всего приводят к ошибкам измерений.

Рисунок 3. Гликозилированный гемоглобин, связанный с эритроцитами Эритроциты

№3

медицинский

cовет

2013

капле ГК будет меньше реальной, а при слишком большой – больше реальной).

лизе. Контур ТС соответствует требованиям ISO 15197 (95% значений соответствуют ±20% лабораторному референсному результату).

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

№3

Использование тест-полосок после истечения срока годности Необходимо обращать внимание на срок годности, который указан на флаконах с тест-полосками. Делать анализы с использованием тест-полосок с истекшим сроком годности так же опасно, как и принимать просроченные лекарства, поскольку уровень сахара может быть сильно искажен. Пациент, приняв за истину неправильный результат, может либо увеличить дозу инсулина или таблеток, или, наоборот, необоснованно уменьшить ее, что в свою очередь может привести к быстрому развитию острых осложнений диабета: гипо- или гипергликемии.

Рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ) – 2012 по проведению самоконтроля пациентам с СД Для пациентов на инсулинотерапии: ✓ Минимум 2 раза в день. ✓ В идеале перед каждой инъекцией инсулина. ✓ Более частый контроль глюкозы с определением ее концентрации после еды или в 3 часа ночи необходим пациентам с частыми гипогликемиями и с нецелевыми показателями углеводного обмена. Для пациентов на таблетированных препаратах: ✓ Частота самоконтроля для пациентов, не получающих инсулин, должна быть индивидуальной.

Грязные руки, не просушенные после протирания спиртом пальцы и т. п. Правильная техника забора крови из пальца определяет качественный результат. Перед любым анализом крови просто необходимо вымыть руки с мылом. Спирт для протирания места прокола не используется, поскольку может способствовать неправильному результату.

Правильное нанесение капли крови В настоящее время большинство компаний-производителей уже перешли или переходят на капиллярный забор крови из пальца. Такой вид забора крови очень удобен и существенно минимизирует роль пациента в формировании капли крови. Если же на тест-полоску глюкометра необходимо самостоятельно помещать каплю крови, то капля крови должна быть достаточного размера (полусфера). Одинаково плохо нанести и очень большую каплю крови, и очень маленькую, поскольку и в том и в другом случае будет получен неправильный результат (при недостаточно большой

Таким образом, ответом на вопрос, какие системы (модели глюкометров) гарантируют пациенту с СД, что их результаты точны, надежны и им можно доверять, служит объективная оценка точности глюкометров. При этом следует помнить, что такие субъективные параметры, как удобство и ясность пользования прибором, играют немаловажную роль в точности измерений и, соответственно, лучшем контроле уровня ГК.

ЛИТЕРАТУРА 1. IDF Diabetes Atlas 5th Edition 2012 Update.

2. Silvio E. Inzucchi, Richard M. Bergenstal, John B. Buse, Ichaela Diamant, Ele Ferrannini, Michael Nauck, Anne L. Peters, Apostolos Tsapas, Richard Wender, David R. Matthews. Diabetes care. V. 35. – June 2012 “Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)” 3. AACE Diabetes Care Plan Guidelines, Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2) 4. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329(14): 977–86.

5. Blonde L., Karter A.J. Current evidence regarding the value of self- monitored blood glucose testing. Am J Med. 2005; 118 (Suppl 9A): 20S–6S. 6. Rodbard H.W., Blonde L., Braithwaite S.S., Brett E.M., Cobin R.H., Handelsman Y., Hellman R., Jellinger P.S., Jovanovic L.G., Levy P., Mechanick J.I., Zangeneh F.; AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endoer Pract. 2007; 13 Suppl 1: 1–68.

7. Lagarde W.H., Barrows F.P., Davenport M.L., Kang M., Guess H.A., Calikoglu A.S. Continuous subcutaneous glucose monitoring in children with type 1 diabetes mellitus: a single-blind, randomized, controlled trial. Pediatr Diabetes. 2006; 7(3): 159–164.

8. Ng W.Y., Tiong C.C., Jacob E. Maltose interference-free test strips for blood glucose testing at point-of-care: a laboratory performance evaluation.

Diabetes Technol Ther. 2010; 12(ll): 889–93.

9. Rao A., Wiley M., Iyengar S., Nadeau D., Carnevale J. Individuals achieve more accurate results with meters that are codeless and employ dynamic electrochemistry. J Diabetes Sei Technol. 2010; 4(l): 145–50.

10. Rice M.J. Dynamic electrochemistry: a step in the right direction. J Diabetes Sei Technol. 2011; 5(5): 1176–8.

11. Musholt P.B., Schipper C., Thome N., Ramljak S., Schmidt M., Forst T., Pfützner A. Dynamic electrochemistry corrects for hematocrit interference on blood glucose determinations with patient self- measurement devices. J Diabetes Sei Technol. 2011; 5(5): 1167–75.

12. Kempf K., Heinemann L. Dynamic electrochemistry: an innovative method for high-quality blood glucose monitoring. Diabetologie und Stoffwechsel.

2012; 7(2): 121–6.

13. Freckmann G., Baumstark A., Jendrike N., Zschornack E., Kocher S., Tshiananga J., Heister F., Haug C. System accuracy evaluation of 27 blood glucose monitoring systems according to DIN EN ISO 15197. Diabetes Technol Ther. 2010; 12(3): 221–31. Bundesärztekammer. Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen. Dtsch Ärztebl. 2008; 105(7): 341–55.

14. Raine C.H., 3rd. Self-monitored blood glucose: a common pitfall. Endocr. Pract. 2003; 9: 137–9.

15. Kristensen G.B. et al. Clin Chem 2004; 50: 1068–71.

80

медицинский

cовет

№3

2013

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИЗКОДОЗОВОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ БИСОПРОЛОЛОМ С ГИДРОХЛОРОТИАЗИДОМ У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ПАТОЛОГИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ В исследование включено 140 женщин в возрасте 45–60 лет (средний возраст 50 ± 7,2 года) в постменопаузе, среди которых основную группу (120 человек) составили пациентки с ГБ II стадии; 20 женщин были практически здоровы (группа контроля). По результатам оценки функционального состояния щитовидной железы у 78 пациенток был диагностирован гипотиреоз, у 30 – гипертиреоз и у 12 – эутиреоз. Исследование функционального состояния симпатико-адреналовой системы по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов (β-АРМ) авторским методом выявило значительный диапазон показателя β-АРМ, но в целом по группе отмечалась гиперсимпатикотония. После проведенного обследования лечение начинали с Лодоза (бисопролол 5 мг + гидрохлоротиазид 6,25 мг) однократно в сутки в утренние часы. Контроль уровня АД и оценку самочувствия проводили 1 раз в неделю, при неэффективности монотерапии Лодозом к лечению добавляли бисопролол 5 мг вечером, при отсутствии должного антигипертензивного эффекта пациенткам назначали эналаприл 10–20 мг/сут. Лечение завершили 80 пациенток с АГ, получавших Лодоз (из них 5 – в сочетании с бисопрололом), и 20 пациенток – эналаприл. После 12-недельной антигипертензивной терапии всем пациенткам, завершившим исследование, повторно проводили СМАД, результаты которого продемонстрировали хороший гипотензивный эффект Лодоза. Побочных эффектов терапии не отмечено. Ключевые слова: артериальная гипертония, патология щитовидной железы, женщины в постменопаузе, адренореактивность, Лодоз

проявляется симптомами вегетативной дисфункции, что трактуется врачом как климактерический синдром с нейровегетативными кризами. В связи с этим представляет научный и практический интерес исследование функционального состояния щитовидной железы и симпатико-адреналовой системы (САС) у женщин с АГ в период постменопаузы, что и явилось целью данного исследования.

А

ртериальная гипертензия (АГ) выявляется в РФ у 40% женщин в возрасте 45–50 лет и определяет высокую частоту сердечно-сосудистых событий, в т. ч. фатальных, при этом с каждым последующим десятилетием жизни у женщин частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в 3–5 раз [1, 2]. Дебют АГ часто совпадает с началом перименопаузального периода и нередко предшествует ему. Климактерические проявления и АГ взаимно отягощают течение этих состояний [3, 4]. В физиологическом климактерии инволютивные процессы в периферических эндокринных железах (яичники, щитовидная железа) и в высших центрах репродуктивной системы возникают одновременно [5–7]. Важную роль в нейрогуморальной и гормональной регуляции обмена и функций организма в период климакса играет гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система, что объясняется широким диапазоном действия тиреоидных гормонов на организм. Нередко патология щитовидной железы (ЩЖ) случайно выявляется в этом возрасте, но при этом трудно распознается, поскольку клиническая картина

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 140 женщин в возрасте 45–60 лет (средний возраст 50 ± 7,2 года) в постменопаузе, подписавших информированное согласие, среди которых основную группу (120 человек) составили пациентки с АГ и 20 женщин были практически здоровы (группа контроля). В соответствии с классификацией ВНОК/МОАГ у всех пациенток была диагностирована гипертоническая болезнь II стадии, 2-й степени (ГБ II ст.). Всем пациенткам помимо тщательного сбора анамнеза, физикального обследования, рутинного исследования крови и мочи проводили специальное обследование. Для оценки функционального состояния ЩЖ и антитиреоидного аутоиммунитета определяли уровни тиреотропного гормона и свободных фракций тироксина и трийодтиронина в сыворот-

81

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Р.И. СТРЮК, з.в. РФ, д.м.н., профессор, завкафедрой внутренних болезней стоматологического фак-та, П.З. ХАЛИМОВА, МГМСУ им. А.И. Евдокимова

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

ванной решеткой с частотой 2,5 МГц. Исследование проводили в двухмерном (В-режиме), одномерном (М-режиме) и допплерЭхо-КГ из стандартных позиций датчика. Все пациентки с АГ на момент включения в исследование не получали плановую антигипертензивную терапию. После проведенного обследования лечение начинали с препарата Лодоз (Nycomed), содержащего 5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида, который назначался однократно в сутки в утренние часы. Контроль уровня АД и оценку самочувствия проводили 1 раз в неделю, при неэффективности монотерапии Лодозом к лечению добавляли бисопролол в дозе 5 мг вечером, при отсутствии должного антигипертензивного эффекта пациенткам назначали эналаприл в дозе 10–20 мг/сут. Лечение завершили 80 пациенток с АГ, получавших Лодоз (из них 5 в сочетании с бисопрололом), и 20 пациенток – эналаприл. После 12-недельной антигипертензивной терапии всем пациенткам, завершившим исследование, повторно проводили СМАД. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Для сравнения результатов 3 или более независимых групп при непараметрическом распределении использовали метод Краскела – Уоллиса, при p < 0,05 использовали тест Манна – Уитни. Оценку достоверности значений для 3 зависимых групп проводили с помощью непараметрического

ке крови, взятой из локтевой вены утром натощак. Содержание гормонов определяли радиоиммунологическим методом, предназначенным для количественного определения уровней ТТГ, Т4св, Т3св в сыворотке крови. Антитиреоидный аутоиммунитет определяли по концентрации антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Функциональное состояние САС определяли по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов (β-АРМ) с использованием диагностического набора реактивов «АРМ-Агат» (ООО «Агат-Мед», Москва) методом, основанным на изменении осмотической резистентности эритроцитов в присутствии адреноактивного вещества [4]. Суточное мониторирование АД проводили аппаратом BPLab («Петр Телегин», Н. Новгород) в течение суток: с 07 до 23 часов измерения АД проводились с 15-минутными интервалами, с 23 до 07 часов – с 30-минутными интервалами. При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы в дневное время принимали 135/85 мм рт. ст., в ночное время – 120/70 мм рт. ст. (ESH-ESС, 2007). Анализировали стандартные показатели: среднее дневное и ночное систолическое и диастолическое АД, максимальное дневное и ночное систолическое и диастолическое АД, офисное систолическое и диастолическое АД, суточный индекс АД (СИ), ЧСС. Эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ) осуществляли на эхокардиографе Logiс-400. В работе использовали датчик с фазиро-

Таблица 1. Показатели офисного АД и СМАД у женщин с ГБ и патологией ЩЖ Показатель САДоф., мм рт. ст.

1-я группа n = 78 2-я группа n = 30 3-я группа n = 12 157 ± 17,6 155 ± 15,0 150 ± 13,9

ДАДоф., мм рт. ст.

Р1-2 0,58

Р1-3 0,19

Р2-3 0,33

0,01

0,044

0,72

95 ± 9,7

90 ± 8,3

89 ± 7,5

САДср.дн., мм рт. ст.

140 ± 15,3

134 ± 12,8

130 ± 10,4

0,06

0,032

0,34

ДАДср.дн., мм рт. ст.

89 ± 7,2

83 ± 6,8

80 ± 6,5

0,001

0,0001

0,2

САДср.н., мм рт. ст.

140 ± 16,0

130 ± 12,0

128 ± 10,3

0,0025

0,00

0,62

ДАДср.н., мм рт. ст.

90 ± 10,3

80 ± 8,7

75 ± 6,1

0,00

0,00

0,08

САДмакс.дн., мм рт. ст.

178 ± 18,9

165 ± 18,7

160 ± 15,4

0,0018

0,00

0,42

ДАДмакс. дн., мм рт. ст.

110 ± 12,0

105 ± 10,4

98 ± 8,5

0,047

0,0013

0,045

САДмакс.н., мм рт. ст.

160 ± 14,7

155 ± 12,1

149 ± 10,0

0,1

0,014

0,14

ДАДмакс.н., мм рт. ст.

114 ± 10,0

98 ± 7,1

93 ± 6,3

0,00

0,00

0,04

80 ± 7,5

78 ± 6,2

75 ± 6,1

0,197

0,031

0,16

ЧССср.дн., уд/мин

75 ± 6,4

70 ± 5,7

69 ± 5,0

0,0003

0,00

0,6

СИ по САД, %

ЧССср.н., уд/мин

10,7 ± 1,5

9,3 ± 1,2

9,0 ± 1,2

0,00

0,00

0,47

СИ по ДАД, %

15,2 ± 1,9

13,3 ± 1,5

10,5 ± 1,3

0,00

0,00

0,00

Таблица 2. Показатели Эхо-КГ у пациенток с АГ в зависимости от функционального состояния ЩЖ Показатель

1-я группа n = 78

Р1-2

2-я группа n = 30

Р2-3

3-я группа n = 12

Р1-3

ЧСС, уд/мин

69,4 ± 11,5

0,8

70,0 ± 8,05

0,97

69,9 ± 4,8

1

КДР, см

4,9 ± 0,35

0,16

4,8 ± 0,27

0,23

4,9 ± 0,13

1

КСР, см

3,2 ± 0,35

0,15

3,3 ± 0,21

3,3

3,0 ± 0,24

0,06

ТЗС, см

0,99 ± 0,08

0,0001

1,1 ± 0,05

0,0001

0,98 ± 0,06

0,68

ТМЖ, см

0,95 ± 0,08

0,0001

1,2 ± 0,1

0,0036

1,1 ± 0,03

0,0001

ФВ, %

66,0 ± 8,83

0,25

68,0 ± 5,36

0,24

66,0 ± 3,4

1

Фракция укорочения, %

33,9 ± 4,41

0,36

33,1 ± 2,73

0,64

33,5 ± 1,7

0,76

82

медицинский

cовет

№3

2013

метода Фридмана, при p < 0,05 использовали тест Вилкоксона. Оценка межгрупповых различий по качественным порядковым и бинарным признакам проводилась с использованием критерия χ2 или точного одностороннего критерия Фишера. Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения p < 0,05 для двусторонних критериев.

КАРДИОЛОГИЯ

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-инструментальное и лабораторное обследование ЩЖ позволило выявить у 78 пациенток изменения со стороны ЩЖ в виде гипотиреоза (65%), у 30 пациенток диагностирован гипертиреоз (25%) и у 12 – эутиреоз (10%). В зависимости от функционального состояния ЩЖ все пациентки с АГ были разделены на 3 группы: 1-я группа – с гипотиреозом (78 человек), 2-я группа – с гипертиреозом (30 человек), 3-я – с эутиреозом (13 человек); 20 женщин с нормальным уровнем АД и без патологии ЩЖ составили группу контроля. Следует подчеркнуть, что пациентки с патологией ЩЖ находились под наблюдением эндокринолога и получали соответствующую тиреоидному статусу терапию. У пациенток с АГ показатели офисного АД и СМАД соответствовали критериям включения в исследование, т. е. ГБ II ст. 2-й степени. Как видно из данных, представленных в таблице 1, у пациенток с гипертиреозом практически все параметры СМАД были достоверно повышены по сравнению с группой пациенток с гипотиреозом и эутиреозом. В то же время у пациенток с эутиреозом и гипотиреозом, за исключением максимального дневного и ночного ДАД, все остальные параметры СМАД значимо не различались (табл. 1).

Артериальная гипертензия выявляется в РФ у 40% женщин в возрасте 45–50 лет и определяет высокую частоту сердечно-сосудистых событий, в т. ч. фатальных, при этом с каждым последующим десятилетием жизни у женщин частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в 3–5 раз. Исследование показателей внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ свидетельствовало об умеренно выраженной гипертрофии миокарда, особенно во 2-й группе обследованных, что соответствовало основному заболеванию (АГ) (табл. 2). На наш взгляд, достаточно интересные данные были получены при изучении функционального состояния САС, которую оценивали по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов (β-АРМ) – периферического звена катехоламинов. По данным этого метода, физиологическим уровнем показателя адренореактивности является диапазон величин β-АРМ от 2,0 до 20,0 усл. ед. [4].

83

медицинский

cовет

20% 17%

КАРДИОЛОГИЯ

15%

17%

14% 10%

10%

10% 7%

5% 0%

3%

10

20

30

40

50

60

2%

70

80

2013

Известно, что назначение фиксированной комбинации имеет целый ряд преимуществ, прежде всего в отношении приверженности пациента к лечению (двукратное повышение). Кроме того, рациональная комбинация лекарственных средств потенцирует антигипертензивный эффект компонентов, входящих в состав препарата, увеличивая частоту ответа на терапию, способствует снижению частоты побочных эффектов за счет уменьшения дозы действующих веществ, а также их взаимной нейтрализации. Не менее важно, что использование фиксированной комбинации позволяет уменьшить стоимость лечения. Рациональная комбинация лекарственных средств обеспечивает воздействие на многие звенья патогенеза АГ, в т. ч. на активность симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, водно-солевой баланс и другие механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса. Как видно из представленных в таблице 3 данных, в обеих группах пациенток отмечено достоверное снижение всех исходно повышенных параметров СМАД. Следует отметить, что в группе пациенток, получавших Лодоз, показатели САД и ДАД были достоверно ниже по сравнению со 2-й группой пациенток, принимавших эналаприл. Лечение антигипертензивными препаратами не сопровождалось неблагоприятными побочными эффектами, все пациентки сохраняли приверженность к терапии и продолжали принимать препараты после 12-недельного этапа лечения. Применение комбинации бисопролола и гидрохлортиазида для лечения АГ имеет убедительную доказательную базу. В середине 1990-х гг. были выполнены четыре ключевых крупномасштабных плацебо-контролируемых многоцентровых исследования, в которых участвовали 1 600 больных АГ 1-й и 2-й степени. В одном из этих многофакторных исследований участвовали 512 пациентов, которые в течение 12 недель получали либо плацебо, либо монотерапию бисопрололом в дозах 2,5, 5, 10 и 40 мг/сут,

Рисунок 1. Гистограмма индивидуальных значений величины β-АРМ у обследованных 20%

№3

90

В исходном состоянии у всех обследуемых величины β-АРМ находились в диапазоне от 5 до 80 усл. ед., что указывает на высокую вариабельность показателя адренореактивности организма в обследуемых группах (рис. 1). По условиям метода значения β-АРМ более 20 усл. ед. свидетельствуют о десенситизации адренорецепторов под действием повышенной концентрации эндогенных катехоламинов у лиц с высокой активностью САС. Ранее мы отмечали, что у пациентов с величинами β-АРМ в диапазоне от 20 до 40 усл. ед. (что соответствовало умеренному повышению функциональной активности САС) хороший клинический эффект оказывают селективные β-адреноблокаторы [5]. Эти наблюдения, а также особенности тиреоидного статуса, которые свидетельствуют о наличии гипертиреоза или гипотиреоза, сопровождающегося гиперсимпатикотонией, послужили основанием для назначения комбинированной терапии бисопрололом в комбинации с гидрохлоротиазидом (препарат Лодоз, Nycomed).

Таблица 3. Показатели СМАД у женщин с АГ и патологией щитовидной железы на фоне 12-недельной терапии Лодозом (1-я группа) и эналаприлом (2-я группа) Показатели

1-я группа (n = 80)

2-я группа (n = 20)

до лечения

после лечения

p

до лечения

после лечения

p

p1

САДср., мм рт.ст

160,1 ± 3

136,2 ± 3

< 0,01

156,7 ± 3

145,3 ± 3

< 0,01

< 0,001

ДАДср., мм рт. ст.

100,1 ± 2

80,7 ± 2

< 0,01

101,3 ± 2

90,0 ± 2

< 0,01

< 0,001

САДдн., мм рт. ст.

163,2 ± 3

140,4 ± 6

< 0,01

165,0 ± 2,3

145,3 ± 3

< 0,01

< 0,001

ДАДдн., мм рт. ст.

102,1 ± 3

85,5 ± 2

< 0,01

103,0 ± 2

90,3 ± 2

< 0,01

< 0,001

САДн., мм рт. ст.

150,7 ± 2

123,9 ± 3

< 0,01

156,5 ± 2,2

130,7 ± 4

< 0,01

< 0,001

95,1 ± 2

82,7 ± 2

< 0,01

96,0 ± 1,6

83,1 ± 3

< 0,01

>0,05

20,6 ± 0,4

15,4 ± 0,3

< 0,01

19,1 ± 0,4

16,5 ± 0,4

< 0,01

< 0,001

ДАДн., мм рт. ст. ВАР САДдн., мм рт. ст. ВАР ДАДдн., мм рт. ст.

15,5 ± 0,3

13,0 ± 0,2

< 0,01

15,5 ± 0,0

13,1 ± 0,0

< 0,01

>0,05

ВАР САДн., мм рт. ст.

18,0 ± 0,2

12,8 ± 0,1

< 0,01

19,3 ± 0,4

16,5 ± 0,5

< 0,01

< 0,001

ВАР ДАДн., мм рт. ст.

12,9 ± 0,2

10,0 ± 0,1

< 0,01

16,2 ± 0,2

13,8 ± 0,3

< 0,01

< 0,05

СИ САД,%

3,43 ± 0,08

10,5 ± 0,2

< 0,01

5,72 ± 1,05

8,19 ± 0,91

< 0,01

< 0,001

СИ ДАД, %

4,85 ± 0,15

10,75 ± 0,18

< 0,01

5,6 ± 0,78

12,05 ± 0,67

< 0,01

>0,05

p – достоверные различия показателей до и после лечения; p1 – достоверные различия показателей между группами после лечения.

84

медицинский №3

2013

на 14,2 и 6,5 мм рт. ст. соответственно. При этом только Лодоз снижал ЧСС, в то время как лозартан/лозартан + гидрохлоротиазид не влияли на этот показатель. К концу исследования среднее изменение среднесуточного ДАД при назначении Лодоза было значительно большим (-11,0 мм рт. ст.), чем при применении лозартана/лозартан + гидрохлоротиазид (-5,8 мм рт. ст.). Следует подчеркнуть, что применение Лодоза не вызывало неблагоприятных метаболических эффектов.

либо монотерапию гидрохлоротиазидом в дозах 6,25 или 25 мг/сут, либо комбинированную терапию бисопрололом и гидрохлоротиазидом в различных сочетаниях доз (12 комбинаций). Эффект определяли как снижение ДАД менее 90 мм рт. ст. в положении сидя через 24 часа после приема препарата. Антигипертензивный эффект при приеме комбинации 2,5 мг/сут бисопролола и 6,25 мг/сут гидрохлоротиазида был отмечен у 61% пациентов, при приеме 5 мг/сут бисопролола в комбинации с 6,25 мг/сут гидрохлоротиазида – у 73%. При увеличении дозы бисопролола до 10 мг/сут количество пациентов, ответивших на терапию, возросло до 80%. Результаты другого исследования, в котором участвовали 547 больных АГ, подтвердили антигипертензивный эффект комбинации бисопролола с гидрохлоротиазидом. Аддитивный характер действия комбинации препаратов наблюдался при применении всех доз бисопролола и сохранялся в течение всего 24-часового междозового интервала. Эффект низкодозовой комбинации 5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида был стабильным и не зависел от возраста, пола, расы больных и их отношения к курению. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Goldberg M.R. et al.

(1987), в течение 10 недель сравнивалась эффективность бисопролола в различных комбинациях с гидрохлоротиазидом (6,25 мг) и лозартана (50 и 100 мг) или лозартана 50 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом 12,5 мг у 75 больных АГ. В течение 4 недель проводилось титрование дозы, в последующие 6 недель – стабильная терапия. Было выявлено, что Лодоз снижал САД в значительно большей степени, чем лозартан/лозартан + гидрохлоротиазид –

Рациональная комбинация лекарственных средств потенцирует антигипертензивный эффект компонентов, входящих в состав препарата, увеличивая частоту ответа на терапию, способствует снижению частоты побочных эффектов за счет уменьшения дозы действующих веществ, а также их взаимной нейтрализации. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у пациенток с АГ и патологией щитовидной железы (гипер- или гипотиреоз) повышена функциональная активность САС, что подтверждается высокими значениями показателя адренореактивности организма (β-АРМ). Применение в качестве антигипертензивной терапии комбинированного препарата Лодоз приводит к нормализации параметров СМАД. Лечение Лодозом не сопровождается неблагоприятными побочными эффектами, и пациенты сохраняют приверженность к терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Лебедева М.В. Антигипертензивная терапия у женщин в перименопаузе // Consilium medicum. 2008; 5: 65–68.

2. Ansa V.O., Oyo-Ita A., Essien O.E. Perception of ischaemic heart disease, knowledge of and attitude to reduction of its risk factors. East. Afr.Med J 2007; 84 (7): 318–23.

3. Измозжерова Н.В., Попов А.А., Стрюкова О.Ю., Андреев А.Н., Тагильцева Н.В. Частота тиреоидной дисфункции и сердечно-сосудистой патологии у женщин в климактерическом периоде // Проблемы эндокринологии 2007; 1: 36–40.

4. Люсов В.А., Евсиков Е.М., Машукова Ю.М., Шарипов Р.А. Частота эндокринных нарушений и характер гормонального дисбаланса при кризовом течении первичной артериальной гипертензии // Российский кардиологический журнал. 2008; 1: 4–70.

5. Башмакова Н.В., Дерябина Е.Г. Проспективное клиническое исследование влияния динамики индекса массы тела и функционального состояния щитовидной железы на формирование менопаузального метаболического синдрома у женщин после хирургической менопаузы // Акушерство и гинекология. 2009; 2: 45–47.

6. Сметник В.П., Ильина Л.М. Особенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и роль половых гормонов // Вопросы репродукции. 2008; 2: 80–87.

7. Murawski M.M., Bentley J.P. Pharmaceutical therapy-related quality of life: conceptual development. J Soc Adm Pharm 2001; 18 (1): 2–14.

8. Стрюк Р.И., Длусская И. Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. М.: Медицина, 2003; 174 с.

9. Стрюк Р.И., Длусская И.Г., Токмачев Ю.К. и др. Прогнозирование и профилактика нейровегетативных гипертонических кризов // Кардиология. 1995; 3: 24–28.

85

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

В.П. ЛУПАНОВ, д.м.н., профессор, НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздрава России

КАРДИОЛОГИЯ

ВТОРИЧНАЯ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ИНФАРКТА МИОКАРДА Рассматриваются современные направления медикаментозной терапии больных стабильной ишемической болезнью сердца. Описаны механизмы действия препаратов разных групп, приводятся данные об эффективности различных лекарственных средств в уменьшении клинических проявлений заболевания и снижении сердечно-сосудистых осложнений – инфаркта миокарда и риска смертности. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия, инфаркт миокарда, медикаментозное лечение, прогноз

бильной стенокардией, острым ИМ, мозговым инсультом, транзиторными ишемическими атаками и клинически выраженным атеросклерозом других локализаций. Препаратом выбора у большинства пациентов является АСК (класс показаний I, уровень доказанности А; табл. 1). При отсутствии противопоказаний АСК должна быть рекомендована всем пациентам с ССЗ, обусловленными атеросклерозом, включая больных с сахарным диабетом [1].

С

ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной госпитализаций, потерь трудоспособности и смерти населения в России. Смертность от ССЗ и ишемической болезни сердца (ИБС) в нашей стране продолжает расти в отличие от США и стран Западной Европы, где эти показатели снижаются, что связывают с повышением эффективности лечения и устранением основных факторов риска. Стратегическими целями при лечении больных ИБС является предотвращение преждевременной смерти, профилактика прогрессирования и достижение частичного регресса атеросклероза коронарных артерий, снижение количества осложнений и обострений заболевания, частоты и длительности госпитализации. Все эти задачи решаются в рамках программы вторичной профилактики ИБС, которая включает медикаментозный и немедикаментозный компоненты. Современное медикаментозное лечение ИБС, помимо приема антиангинальных и антиишемических препаратов, должно включать применение антитромботических, гиполипидемических (статины) средств, ингибиторов АПФ и метаболических средств. Для вторичной профилактики используются лекарственные средства, эффективность которых доказана результатами крупных международных исследований. Рассмотрим основные группы препаратов, применяющиеся с целью предупреждения прогрессирования ИБС и развития инфаркта миокарда (ИМ).

Смертность от ССЗ и ишемической болезни сердца (ИБС) в нашей стране продолжает расти в отличие от США и стран Западной Европы, где эти показатели снижаются, что связывают с повышением эффективности лечения и устранением основных факторов риска. Механизм действия АСК (аспирина) основан на необратимом подавлении циклооксигеназы-1 тромбоцитов и снижении выработки тромбоксана. Больным ИБС рекомендуется пожизненная терапия АСК в низких дозах (75–100 мг/сут). Клопидогрел. Препарат назначается в случаях истинной непереносимости АСК. Рекомендуемая доза 75 мг/сут (класс показаний IIa, уровень доказанности В). Механизм действия клопидогрела заключается в ингибировании АТФ-зависимой агрегации тромбоцитов путем необратимого связывания с белковым рецептором мембраны P2Y12. Клопидогрел представляет собой пролекарство, поэтому для подавления АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов необходимо его превращение в активный метаболит под действием печеночных цитохромов. Процесс подобного превращения требует времени, а скорость его, как и проявление антитромбоцитарного эффекта препарата, определяется множеством факторов, среди которых немаловажное значение имеет доза клопидогрела [2]. Положительные эффекты клопидогрела, возможно, выходят за рамки его влияния на агрегационную способность тромбоцитов. Так, у больных с хроническими формами ИБС при лечении клопидогрелом увеличивается биодоступность эндотелиального оксида азота и уменьшается содержание

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Одним из ведущих направлений в фармакотерапии ИБС и профилактике ИМ больных является рациональное использование оральных дезагрегантов, и прежде всего ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела. Антитромбоцитарные препараты снижают общую сердечно-сосудистую смертность, частоту нефатального повторного ИМ и нефатального мозгового инсульта и улучшают прогноз у пациентов с неста-

86

медицинский

cовет

№3

2013

2) лечение клопидогрелом является разумным в тех случаях, когда аспирин противопоказан пациентам со стабильной ИБС (класс рекомендаций I, уровень доказанности B).

биомаркеров оксидативного стресса, что приводит к снижению эндотелиальной дисфункции, причем этот эффект носит дозозависимый характер [3]. Обычно клопидогрел применяется в сочетании с малыми или средними дозами аспирина, поскольку существует синергизм действия этой комбинации в подавлении цикла арахидоновой кислоты и АДФ-индуцированной активации тромбоцитов, а также в уменьшении коллаген- и тромбин-индуцированной агрегации [4] . В настоящее время интервенционная кардиология является одной из основных сфер применения клопидогрела. Все больные, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), должны получать двойную антиагрегантную терапию (ДАТ). Важность ее назначения обусловлена тем, что при проведении ЧКВ происходит неизбежная активация тромбоцитов из-за повреждения эндотелия и более глубоких слоев сосудистой стенки. При использовании нагрузочной дозы препарата 300 мг ингибирование агрегации тромбоцитов начинается через 2 часа и достигает пика через 48 часов. ДАТ (аспирин + клопидогрел) позволила в 90-х гг. во многом справиться с острыми и подострыми осложнениями ангиопластики и коронарного стентирования, снизив частоту развития тромбоза стента до уровня менее 1% [5, 6]. При имплантации стентов с лекарственным покрытием клопидогрел необходимо принимать не менее 12 месяцев. Преждевременное прекращение ДАТ заметно увеличивает риск тромбоза стента — катастрофического события, которое часто приводит к ИМ и/или смерти. Если пациент по экономическим или другим причинам не сможет соблюдать прием ДАТ в течение 12 месяцев, это должно рассматриваться как серьезный аргумент в пользу отказа от применения стентов с лекарственным покрытием. После ЧКВ перед выпиской необходимо предупредить больных о риске преждевременного прекращения приема аспирина и клопидогрела. Если необходимы плановые операции, при которых существует значительный риск пери- или послеоперационного кровотечения, то они должны быть отложены до того момента, когда больной закончит 12-месячный курс приема клопидогрела. У пациентов с непереносимостью аспирина после ЧКВ единственной альтернативой является клопидогрел. Необходимо, чтобы врачи общей практики, хирурги и анестезиологи не прекращали антитромбоцитарную терапию (в т. ч. прием аспирина). Вопросы прекращения приема антитромбоцитарных препаратов у больных с имплантированными стентами требуют тщательного обсуждения с участием кардиологов, анестезиологов, хирургов и врачей общей практики. В декабре 2012 г. в Journal of the American College of Cardiology были опубликованы новые американские практические рекомендации по диагностике и лечению больных стабильной ИБС [7]. В перечень препаратов, рекомендованных в качестве дополнительной медикаментозной терапии для предотвращения ИМ и смерти у больных стабильной ИБС, обязательно включается антитромбоцитарная терапия: 1) лечение аспирином в дозе 75–162 мг ежедневно должно быть продолжено на неопределенный срок в отсутствие противопоказаний у пациентов со стабильной ИБС (класс рекомендаций I, уровень доказанности А);

Бета-адреноблокаторы (БАБ) применяются в лечении больных ССЗ более 50 лет. Антиангинальный эффект препаратов обусловлен следующими механизмами [8, 9]: ■ снижение потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижения артериального давления (АД) и сократительной способности миокарда; ■ увеличение доставки кислорода к миокарду благодаря усилению коллатерального кровотока, перераспределению его в пользу ишемизированных слоев миокарда (субэндокарда); ■ антиаритмическое и антиагрегационное действие; ■ уменьшение накопления кальция в ишемизированных кардиомиоцитах. В настоящее время БАБ рассматриваются как основные средства вторичной профилактики ИБС после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда [10]. БАБ обеспечивают устранение симптомов ишемии миокарда и повышение переносимости физических нагрузок. Основные показания к применению БАБ: стенокардия напряжения, немая (безболевая) ишемия миокарда, ишемия миокарда при сопутствующей артериальной гипертонии (АГ), сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца. При отсутствии прямых противопоказаний БАБ назначают всем больным ИБС, особенно после ИМ. При приеме БАБ после ИМ снижается общая смертность, смертность от ИБС и частота повторных ИМ. Основной целью терапии является улучшение отдаленного прогноза больного ИБС (одна из основных задач вторичной профилактики). В таблице 1 представлены благоприятные эффекты БАБ с указанием класса рекомендаций и уровня доказанности.

Таблица 1. Применение бета-блокаторов при вторичной профилактике после ИМ* Показания Все пациенты при отсутствии противопоказаний Улучшение выживаемости Предупреждение повторного ИМ Первичная профилактика внезапной сердечной смерти Профилактика/лечение поздних желудочковых аритмий

Класс Уровень рекомендаций доказанности I

A

I

A

I

A

I

A

IIa

B

Примечание. Класс I — польза и эффективность лечебного воздействия доказаны и/или общепризнаны, класс IIa — противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу пользы/эффективности лечения. Уровень доказанности: А — результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований или метаанализа; В — результаты одного рандомизированного клинического исследования или крупных нерандомизированных исследований.

87

КАРДИОЛОГИЯ

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, у пожилых пациентов, при совместном применении с другими лекарственными препаратами, а также высокую безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет, хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ), патология периферических артерий [12, 13]. В каких ситуациях следует отдавать предпочтение БАБ в лечении ИБС: 1) при наличии явной связи между развитием приступа стенокардии и физической нагрузкой; 2) при перенесенном ИМ; 3) при сопутствующей АГ; 4) при наличии нарушений ритма сердца (суправентрикулярной или желудочковой аритмии). Данные проведенных исследований показали, что применение бисопролола и карведилола не только уменьшает выраженность симптоматики, но и существенно улучшает прогноз. У больных со стенокардией количество и продолжительность преходящих эпизодов ишемии могут быть значительно уменьшены. Кроме того, лечение сопровождается снижением таких показателей, как летальность и заболеваемость, улучшение общего состояния больных. Бисопролол способствует повышению толерантности к нагрузке. Было показано, что бисопролол в значительно большей степени, чем атенолол и метопролол, улучшает качество жизни больных. Очень важно, что бисопролол уменьшает сердечнососудистую летальность и риск развития фатального ИМ у больных высокого риска, перенесших кардиохирургическое вмешательство. При сердечной недостаточности (СН) доказана эффективность Бисопролола, Карведилола, Метопролола сукцината, Небиволола (для пациентов в возрасте 70 лет и более). Пациенты с фракцией выброса ЛЖ ≤ 40% при наличии клинически выраженной СН II–V функционального класса по NYHA или бессимптомной дисфункции ЛЖ, принимающие ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов II в оптимальных дозах, должны получать БАБ с доказанной эффективностью (класс показаний I, уровень доказанности А). Бисопролол эффективен и безопасен для больных сахарным диабетом, не влияет на уровень глюкозы крови, не тре-

Важным свойством БАБ является кардиоселективность – способность избирательно блокировать бета1-адренорецепторы миокарда. К кардиоселективным БАБ относятся бисопролол, небиволол, метопролол, атенолол, бетаксолол и др. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные БАБ, вызывают побочные эффекты терапии и поэтому могут применяться у больных при склонности к бронхоспазму и с нарушениями периферического кровообращения. Следует отметить, что кардиоселективность БАБ может снижаться при назначении высоких доз препаратов и зависит от функционального состояния миокарда. При лечении больных ИБС со стабильной стенокардией предпочтение следует отдавать селективным БАБ, которые не обладают собственной симпатомиметической активностью и характеризуются значительным периодом полувыведения. Такие препараты оказывают все положительные эффекты БАБ, при их назначении снижается риск побочных явлений по сравнению с неселективными БАБ; препараты можно принимать 2 или 1 раз в сутки (табл. 2). Бисопролол. Бисопролол фумарат является высокоселективным БАБ. Избирательность его действия существенно превосходит таковую у метопролола и атенолола – наиболее известных селективных БАБ (табл. 2). Бисопролол не обладает собственной симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом. Благодаря липофильным свойствам препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Из-за длительного периода полувыведения (10–12 часов) бисопролол назначают 1 раз в день. Пик действия бисопролола наблюдается через 2–4 часа после приема, продолжительность эффекта составляет 24 часа. Бисопролол не взаимодействует с другими препаратами, которые применяются для лечения ССЗ. Прием пищи не влияет на фармакокинетику бисопролола. На концентрацию препарата в крови практически не оказывает влияния нарушение функции; коррекция дозы препарата требуется лишь при выраженной почечной недостаточности. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [11]. Особенности метаболизма бисопролола определяют его клинические преимущества: возможность приема 1 раз в

Таблица 2. Фармакокинетические характеристики и дозы селективных БАБ [10] Препарат

Биодоступность (%)

Абсорбция (%)

Атенолол Ацебутолол Бевантолол* Бeтаксолол Бисопролол Метопролол Целипролол* Небиволол*

40–50 30–50 50–60 80 80 40–50 30 85–95

45–60 40–70 90 > 90 > 90 > 95 30 > 95

Связь с белками (%) < 5–15 10–25 95 50 30 10 25–30 95

Период Липофильность полувыведения (ч) 0 5–8 ++ 3–4 (до 8) ++ ~2 ++ 12–22 + 9–12 ++ 3–4 0 4–10 ++ 14– 4

* Препараты с дополнительными вазодилатирующими свойствами.

88

Доза (мг), кратность приема (раз/сут) 25–100 мг 1 раз/сут 200–800 мг 1–2 раза/сут 100–200 мг 1–2 раза/сут 5–20 мг 1 раз/сут 2,5–10 мг 1 раз/сут 50–100 мг 1–2 раза/сут 200–600 мг 2,5–5 мг 1 раз/сут

медицинский №3

2013

шения кровотока и развития ишемии. Эндотелиальная дисфункция рассматривается как один из важнейших компонентов патогенеза ССЗ, включая ИБС, гипертонию и сердечную недостаточность, поскольку способствует повышению сосудистого сопротивления, ухудшению микроциркуляции и развитию атеросклероза. Особенности метаболизма небиволола определяют его клинические преимущества: возможность приема 1 раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, у пожилых пациентов, при совместном применении с другими лекарственными препаратами, а также высокую безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет, ХОБЛ, патология периферических артерий [17].

бует коррекции дозы пероральных антидиабетических препаратов, не влияет на уровень тиреоидных гормонов при гипертиреоидных состояниях, не вызывает развития гипокалиемии. Литературные данные свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния на липидный спектр у пациентов, принимающих бисопролол в течение длительного времени. Таким образом, БАБ считаются обязательным компонентом терапии всех форм ИБС и вторичной профилактики ИМ. Было продемонстрировано 25%-ное снижение повторных ИМ и смертности у больных ИБС на фоне применения БАБ. Препараты этой группы являются средствами первого выбора для лечения больных со стенокардией, особенно у больных, перенесших ИМ, т. к. они приводят к доказанному уменьшению смертности. Назначение БАБ может существенно улучшить прогноз жизни больных, которым выполняются те или иные операции на сердце и сосудах. Так, было показано, что назначение бисопролола во время и после таких операций достоверно уменьшало вероятность смерти от любых причин и вероятность нефатального ИМ у тех больных, которые имели высокий риск сердечно-сосудистых осложнений [14]. Высокая селективность бисопролола определяет низкую частоту побочных эффектов и хорошую переносимость препарата даже у пациентов с относительными противопоказаниями к его назначению. Препарат практически не оказывает влияния на гладкую мускулатуру бронхов, периферических артерий, углеводный и липидный обмены. Оригинальный препарат Бисопролол фумарат широко представлен на отечественном фармацевтическом рынке и хорошо зарекомендовал себя в современной терапии больных с ССЗ. В последнее время появились воспроизведенные препараты бисопролола, которые выпускаются несколькими фармацевтическими компаниями. Использование таких препаратов позволяет существенно снизить затраты на лечение. Бисопролол, выпускаемый компанией «Тева» (БисопрололТева), производится в соответствии с требованиями стандарта GMP и характеризуется полной фармакокинетической эквивалентностью оригинальному препарату. Бисопролол включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и Федеральную программу льготного лекарственного обеспечения больных. Небиволол. Небиволол — суперселективный бета1адреноблокатор III поколения. Индекс бета1-селективности небиволола (соотношение бета2- и бета1-блокирующей активности) составляет 1:293, в то время как у бисопролола – 1:75, атенолола и бетаксолола – 1:35, метопролола – 1:20. Небиволол конкурентно и избирательно блокирует синаптические и внесинаптические бета1-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов. Препарат модулирует высвобождение оксида азота – эндогенного вазодилатирующего фактора в эндотелии сосудов (еndothelial L-arginine/ nitric oxide (NO) system), который играет важную роль эндогенного регулятора сосудистого тонуса [15, 16]. Повреждение и дисфункция эндотелия при атеросклерозе и ИБС, ангиопатиях, АГ приводят к снижению выработки NO, что может являться причиной вазоконстрикции, повышения АД, нару-

Антитромбоцитарные препараты снижают общую сердечно-сосудистую смертность, частоту нефатального повторного ИМ и нефатального мозгового инсульта и улучшают прогноз у пациентов с нестабильной стенокардией, острым ИМ, мозговым инсультом, транзиторными ишемическими атаками и клинически выраженным атеросклерозом других локализаций. Таким образом, селективный бета1-адреноблокатор небиволол по своей химической структуре значительно отличается от классических БАБ и обладает выраженной вазодилатирующей активностью, обусловленной способностью небиволола стимулировать высвобождение оксида азота в эндотелии сосудов. Большинство исследователей полагают, что в основе этого феномена лежат следующие механизмы: активация эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) посредством связывания метаболита небиволола с бета2-адренорецепторами, активация бета3-адренорецепторов, а также стимуляция выделения эндотелием аденозинтрифосфата [18]. Небиволол является липофильным соединением. Он быстро адсорбируется вне зависимости от приема пищи. Биодоступность препарата составляет 10–90%, причем 98% находится в плазме крови в связанном с белками состоянии. При приеме внутрь максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 0,5–2 часа. Период полувыведения составляет 10 часов, его метаболитов — 20 часов. Препарат экскретируется с желчью через кишечник (60%), в виде метаболитов с мочой (40%). В отличие от других БАБ (пропранолола, атенолола и др., за исключением карведилола), концентрация в плазме небиволола не увеличивается при нагрузке, т. е. не происходит сопутствующего высвобождения из адренергических клеток адреналина и норадреналина. Небиволол обладает дезагрегационными и антиоксидантными свойствами, а длительная стимуляция бета3-адренорецепторов сердца оказывает отрицательный инотропный эффект на миокард и способствует активации NO-синтазы.

89

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

50 мг 2 раза в день. Препарат уменьшает повреждение миокарда при ишемии, замедляет развитие атеросклероза, оказывает антиоксидантное действие. Карведилол уменьшает продолжительность болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией [20]. При сравнении карведилола (средняя суточная доза 20,5 мг) и атенолола (средняя суточная доза 25,9 мг) было показано, что оба препарата, назначаемые 2 раза в день, обладают одинаковым эффектом при лечении больных стабильной стенокардией напряжения [21]. Доказано антиаритмическое действие препарата. При ретроспективном изучении результатов лечения 115 пациентов, получавших БАБ (карведилол, метопролол или атенолол) сразу после кардиохирургического вмешательства, наиболее низкая частота фибрилляции предсердий отмечалась у пациентов, получавших карведилол (р < 0,05) [22]. Карведилол оказался более эффективным, чем метопролол, в предупреждении фибрилляции предсердий после операций аортокоронарного шунтирования. В исследовании CAPRICORN [23] подтвержден антиаритмический эффект карведилола у больных после перенесенного острого ИМ, что сопровождалось уменьшением дисфункции ЛЖ. Метаанализ многочисленных исследований показал, что кардиопротективный эффект БАБ в первую очередь определяется такими свойствами, как внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) и липофильность, и не зависит от наличия у них бета1-селективности. Наиболее выраженное кардиопротективное действие (снижение смертности в среднем на 30%) у больных, перенесших ИМ, оказывают липофильные препараты (карведилол, метопролол, бетаксолол, пропранолол, тимолол и др.), а также БАБ без ВСА (в среднем на 28%) – метопролол, пропранолол, тимолол [8], в то время как БАБ с ВСА (альпренолол, окспренолол и пиндолол) и гидрофильные препараты (атенолол и соталол) при длительном применении не предупреждают летального исхода у этой категории больных. Необходимость контроля за приемом БАБ и вероятность возникновения побочных эффектов (брадикардия, ортостатическая гипотония, бронхоспазм, некоторое снижение сократимости миокарда, АV-блокады сердца, синдром слабости синусового узла, ощущение усталости, бессонница, прогрессирование сердечной недостаточности) являются причиной того, что врачи не всегда используют этот ценный класс препаратов в лечении пациентов с ИБС. Основные врачебные ошибки при назначении БАБ – использование малых доз препаратов, отмена препаратов при снижении ЧСС в покое менее 60 уд/мин. Следует также иметь в виду возможность развития синдрома отмены, поэтому БАБ нужно отменять постепенно (для карведилола – в течение 1–2 недель) [24]. Препарат Карведилол-Тева выпускается в таблетках по 3,125; 6,25; 12,5 и 25 мг и с успехом применяется у больных стабильной стенокардией для предотвращения ИМ и других осложнений ИБС. Таким образом, БАБ по-прежнему играют ведущую роль в терапии больных с ССЗ. Они признаются препаратами первого ряда в большинстве международных и национальных

Лечение БАБ, в т. ч. и небивололом, следует назначать с доз, обеспечивающих явный эффект бета1-блокады, критерием которого является значимое снижение ЧСС в покое. Считается, что при приеме БАБ ЧСС в покое не должна превышать 55–60 уд/мин. При определении дозы необходимо также учитывать ЧСС и АД при физической нагрузке. Полагают, что критерием эффективности дозы препарата у пациентов со стабильной стенокардией напряжения является не только уменьшение ЧСС, но и снижение систолического АД до 120–110 мм рт. ст., которое свидетельствует не только об отрицательном хронотропном, но и отрицательном инотропном действии БАБ. У пожилых пациентов необходимо следить за функцией почек (контроль проводится с частотой 1 раз в 4–5 месяцев). Препарат применяется также у больных ИБС с СН.

Карведилол сочетает в себе бета-адреноблокирующую и вазодилатирующую активность, с чем и связано его антиангинальное и противоишемическое действие. Карведилол – современный многофункциональный нейрогуморальный антагонист, оказывающий сочетанное неселективное бета-, альфа1-блокирующее и антиоксидантное действие. Он блокирует как бета1-, так и бета2адренорецепторы, не обладая собственной симпатомиметической активностью. За счет блокады альфа1адренорецепторов, расположенных в гладкомышечных клетках стенки сосудов, карведилол вызывает выраженную вазодилатацию, благодаря которой снижается общее периферическое сосудистое сопротивление. Таким образом, карведилол сочетает в себе бета-адреноблокирующую и вазодилатирующую активность, с чем и связано его антиангинальное и противоишемическое действие. Препарат оказывает также гипотензивное и антипролиферативное действие, уменьшает вязкость плазмы крови, агрегацию эритроцитов и тромбоцитов. Подобно пропранололу карведилол оказывает мембраностабилизирующее действие. Помимо этого, препарат оказывает блокирующее действие на некоторые другие нейрогормональные системы, ответственные за прогрессирование хронической сердечной недостаточности, – ренин-ангиотензинальдостероновую систему, систему цитокинов и др. У больных стабильной стенокардией карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие, сохраняющееся при длительном применении. У пациентов с нарушением функции левого желудочка (ЛЖ) или хронической недостаточностью кровообращения карведилол благоприятно влияет на гемодинамические показатели (уменьшает пред- и постнагрузку), повышает фракцию выброса и уменьшает размеры ЛЖ [19]. Начальная доза карведилола при стенокардии – 12,5 мг 2 раза в сутки в течение первых 2 дней, затем по 25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). При необходимости через 7–14 дней суточная доза может быть повышена до максимальной –

90

медицинский №3

2013

МВ имеет более удобный режим дозирования – назначается в дозе 35 мг 2 раза в сутки. ТМЗ МВ используется в клинической практике на протяжении нескольких лет. Согласно рекомендациям ВНОК и Европейского общества кардиологов [1, 4] препараты метаболического действия (ТМЗ) могут быть использованы в качестве дополнения к стандартным средствам (БАБ, антагонистам кальция, нитратам и др.) или в качестве альтернативы им при плохой переносимости (класс доказательств IIВ, уровень доказательств В). ТМЗ МВ может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности. Существует целый ряд клинических ситуаций, при которых ТМЗ может рассматриваться как препарат выбора: у больных стенокардией пожилого возраста, при недостаточности кровообращения ишемического генеза, при сопутствующем сахарном диабете, синдроме слабости синусового узла, при непереносимости антиангинальных средств гемодинамического действия, а также при ограничениях или противопоказаниях к их назначению. Результаты клинических исследований показали, что ТМЗ МВ обладает выраженной антиангинальной эффективностью и хорошей переносимостью как при монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами (в т. ч. на амбулаторном этапе лечения), улучшает качество жизни пациентов [1, 28].

рекомендациях для лечения ИБС и ИМ. В новых американских рекомендациях [7] по диагностике и лечению стабильной ИБС указывается: 1) терапия БАБ должна проводиться в течение 3 лет у всех пациентов с нормальной функцией ЛЖ после ИМ или острого коронарного синдрома (класс рекомендаций I, уровень доказанности: В); 2) БАБ следует применять у всех больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤ 40%), с сердечной недостаточностью или до развития ИМ, если нет противопоказаний: рекомендуется использование карведилола, метопролола сукцината или бисопролола, которые, как было показано, снижают риск смерти (класс I, уровень доказанности А). При назначении БАБ следует отдавать предпочтение препаратам кардиоселективного действия, которые можно назначать 1 раз в день. В перечень обязательных препаратов для предупреждения ИМ входят также ингибиторы АПФ (например, Эналаприпил/Гидрохлоротиазид-Тева, Фозиноприл-Тева, Лизиноприл-Тева) и статины (Аторвастатин-Тева), лечение которыми представлено в рекомендациях ВНОК [1] и статьях по вторичной профилактике ИБС [25, 26]. ПРЕПАРАТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Триметазидин. Препараты метаболического действия уменьшают ишемию за счет усиления метаболизма глюкозы по сравнению с метаболизмом жирных кислот [27]. Одним из представителей этой группы является миокардиальный цитопротектор триметазидин (ТМЗ) (1-[2,3,4-триметоксибензил], представляющий собой сложное соединение – пиперазина дигидрохлорид. Механизм действия ТМЗ связан с подавлением бета-окисления жирных кислот и усилением окисления метаболита глюкозы пирувата в условиях ишемии, что обеспечивает сохранение в кардиомиоцитах необходимого уровня аденозинтрифосфата, уменьшение внутриклеточного ацидоза и избыточного накопления ионов кальция. Препарат легко проникает через мембраны, быстро и почти полностью абсорбируется. Особенность триметазидина с модифицированным высвобождением (ТМЗ МВ) в том, что в отличие от других метаболических цитопротекторов он удаляет жирные кислоты из цитоплазмы и стимулирует их «встраивание» в фосфолипиды плазматической мембраны, в результате чего восстанавливаются ее барьерные свойства, ионный гомеостаз и электрическая активность. Предполагается, что антиоксидантный эффект ТМЗ связан со снижением уровней маркеров окислительного стресса в системном кровотоке, таких как малонилальдегид и гидропероксиды. Кроме того, ТМЗ улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, при этом эффект коррелирует как со снижением плазменных концентраций малонилальдегида и гидропероксидов, так и с улучшением функциональных возможностей пациента. Новая лекарственная форма ТМЗ МВ (медленного высвобождения), благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю, обеспечивает постоянную антиангинальную и антиишемическую эффективность в течение 24 часов. ТМЗ

Новая лекарственная форма триметазидина МВ (медленного высвобождения), благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю, обеспечивает постоянную антиангинальную и антиишемическую эффективность в течение 24 часов. В 2012 г. в РФ опубликовано согласованное мнение комитета экспертов о целесообразности использования миокардиального цитопротектора ТМЗ МВ в комплексной терапии больных с хроническими формами ИБС [29]. Недавно в России зарегистрирован ТМЗ производства компании «Тева» (Триметазидин-Тева). Препарат соответствует стандартам GMP (Good Manufacturing Practice), а эффективность и безопасность его были полностью подтверждены в клинических исследованиях, в т. ч. по биоэквивалентности оригинального и генерического препарата. Появление качественного дженерика способствует увеличению приверженности пациентов к лечению. Важно помнить, что выраженность положительного эффекта ТМЗ возрастает по мере увеличения продолжительности лечения. В связи с этим применение качественных генерических препаратов для профилактики ИМ и других осложнений ИБС является целесообразным, поскольку повышает доступность и эффективность лечения для большинства больных. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

91

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

КАРДИОЛОГИЯ

C.Р. ГИЛЯРЕВСКИЙ, д.м.н., профессор, В.А. ОРЛОВ, д.м.н., профессор, И.М. КУЗЬМИНА, НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, кафедра клинической фармакологии и терапии РМАПО

ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИНОВ С ЦЕЛЬЮ ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: НОВЫЕ ДАННЫЕ О СООТНОШЕНИИ ПОЛЬЗЫ И РИСКА В статье рассматриваются современные подходы к первичной профилактике развития осложнений ССЗ, а также проблемы соотношения риска и пользы при приеме статинов у здоровых лиц с разным риском развития ССЗ. Приводятся результаты крупных клинических исследований по оценке эффективности применения статинов с целью первичной профилактики. Рассматриваются вопросы безопасности использования статинов, в частности возможность увеличения риска развития СД. Подробно обсуждаются подходы к выбору необходимых и достаточных доз статинов при их использовании с целью первичной профилактики. Ключевые слова: первичная профилактика, сердечнососудистые заболевания, статины

нию прогноза больных со стабильным течением ИБС. В дальнейшем была подтверждена эффективность применения статинов с целью первичной профилактики у широкого круга больных с разным исходным уровнем ХС ЛПНП, а также у пациентов как с относительно высоким, так и с низким риском развития осложнений ССЗ. Так, в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) прием розувастатина (Крестора) по 20 мг/сут у здоровых людей среднего и пожилого возраста с нормальным уровнем ХС ЛПНП в крови, но повышенной концентрацией С-реактивного белка в крови приводил к статистически значимому снижению относительного риска развития тяжелых осложнений ССЗ на 44%, а также к снижению общей смертности на 20% [2].

Список сокращений и условных обозначений: БПФП – биохимические показатели функции печени; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ЛПНП – липопротеины низкой плотности; РКИ – рандомизированные клинические испытания; СД – сахарный диабет; ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; ХС – холестерин.

Р

аспространенное мнение о том, что профилактика лучше, чем лечение, обычно подразумевает коррекцию образа жизни: отказ от вредных привычек (например, курения), соблюдение принципов рационального питания, поддержание идеальной массы тела, регулярное обеспечение определенного уровня физических нагрузок. Однако все чаще для профилактики ССЗ применяют лекарственную терапию, в частности терапию статинами. По-видимому, наиболее крупные и важные РКИ статинов уже выполнены. Результаты таких исследований свидетельствуют об эффективности их применения у широкого круга больных с ССЗ, а также у многих здоровых людей с разным риском развития ССЗ. Наконец, были опубликованы данные метаанализов крупных РКИ. В ходе выполнения таких метаанализов была подтверждена эффективность приема статинов в целом, а также уточнена клиническая значимость некоторых побочных эффектов. Успешная доказательная история применения статинов в клинической практике началась с подтверждения в ходе выполнения исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [1] гипотезы о том, что прием достаточно небольшой дозы статина по сравнению с плацебо приводит к улучше-

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ ИНТЕНСИВНОСТИ РЕЖИМА ПРИЕМА СТАТИНОВ

Очевидно, что широкий диапазон показаний к применению статинов при разном исходном риске осложнений ССЗ обусловливает необходимость более дифференцированного подхода к определению риска развития осложнений ССЗ и целевых уровней ХС ЛПНП, а следовательно, и к выбору приемлемой интенсивности режимов гиполипидемической терапии. В такой ситуации особенно важен учет соотношения между предполагаемым положительным эффектом применения определенного статина в выбранной дозе и риском развития побочных эффектов. Для определения целевых уровней ХС ЛПНП при разном риске развития осложнений ССЗ обратимся к последним вариантам Европейских рекомендаций по лечению дислипидемий 2011 г. [3]. В соответствии с указанными рекомендациями, при очень высоком риске развития осложнений ССЗ по шкале SCORE –

92

медицинский

cовет

№3

2013

Успешная доказательная история применения статинов в клинической практике началась с подтверждения в ходе выполнения исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) гипотезы о том, что прием достаточно небольшой дозы статина по сравнению с плацебо приводит к улучшению прогноза больных со стабильным течением ИБС. Следует отметить, что у больных с низким или даже средним риском развития осложнений ССЗ, в отличие от лиц с высоким и очень высоким риском, применение меньших доз статинов в течение длительного времени может существенно улучшить прогноз, в т. ч., по-видимому, снизить смертность. Об этом свидетельствуют недавно опубликованные результаты длительного наблюдения за участниками исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm) [5]. Напомним, что результаты этого крупного исследования свидетельствовали о том, что у больных с АГ и нормальным или незначительно повышенным уровнем ХС в крови применение статинов может снижать частоту развития ИБС [6]. Прием аторвастатина по 10 мг/сут в среднем в течение 3,3 года снижал комбинированный показатель частоты развития несмертельного инфаркта миокарда и смертности от ИБС по сравнению с плацебо на 36% (при снижении абсолютного риска развития таких неблагоприятных исходов на 1,1%). Средняя концентрация общего ХС в плазме крови исходно составляла 5,5 ммоль/л; в группах аторвастатина и плацебо этот показатель снизился на 1,3 и 0,3 ммоль/л соответственно. Следует напомнить, что после опубликования результатов ASCOT-LLA некоторые эксперты [7] указывали на то, что преждевременное завершение исследования затрудняет анализ возможных отдаленных эффектов применения статина. В частности, оставалось неизвестным, будут ли при более длительном применении статинов сохраняться достигнутые в ходе выполнения исследования положительные эффекты. После завершения исследования ASCOT-LLA больным рекомендовали либо продолжить прием небольшой дозы статина, либо начать его применение, так что к концу исследования ASCOT-BPLA (другая часть исследования ASCOT, в которой оценивалась тактика применения антигипертензивных препаратов) частота использования статина в группе больных, которые первоначально распределялись в группу аторвастатина и группу плацебо, достигала 63 и 56% соответственно. Результаты длительного наблюдения (медиана продолжительности наблюдения 11 лет) за участниками

ТАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ С ЦЕЛЬЮ ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

Такие мероприятия по изменению образа жизни, как отказ от вредных привычек (в частности, курения), соблюдение принципов рационального питания, поддержание идеальной массы тела, регулярное обеспечение определенного уровня физических нагрузок, остаются основой первичной профилактики у широкого круга здоровых людей. Однако все чаще для профилактики ССЗ применяют лекарственную терапию, в частности статины, с целью улучшения прогноза из-за снижения концентрации ХС ЛПНП в крови.

93

КАРДИОЛОГИЯ

Вначале эффективность применения статинов была доказана у больных с высоким риском развития осложнений ИБС, а затем список показаний к применению статинов постепенно распространялся на лиц с менее высоким риском развития таких осложнений. Результаты исследования JUPITER стали основанием для использования статинов у достаточно большой группы лиц из общей популяции [2].

Systematic Coronary Risk Estimation (больные с диагностированным ССЗ, больные с СД 2-го типа или СД 1-го типа при наличии поражения органов-мишеней, а также здоровые с выраженными факторами риска развития ССЗ и оценкой по шкале SCORE 10 баллов или более, а также больные с умеренно выраженными и тяжелыми хроническими заболеваниями почек) считается обоснованным достижение очень низких концентраций ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л и/или снижение уровня ХС ЛПНП на 50% от исходного или более, если целевые концентрации не могут быть достигнуты. Высокий риск развития осложнений ССЗ определяют при большой выраженности одного фактора риска развития осложнений ССЗ, например, при фамильной дислипидемии или тяжелой артериальной гипертонии, а также при рассчитанном риске развития смертельного осложнения ССЗ в диапазоне от 5 до 10%. При высоком риске развития осложнений ССЗ рекомендуют достигать уровня ХС ЛПНП менее 2,5 ммоль/л. При умеренном риске развития осложнений ССЗ, который соответствует рассчитанному риску развития смертельного осложнения ССЗ в течение 10 лет в диапазоне от 1 до 5%, рекомендуют достигать концентрации ХС ЛПНП в крови менее 3,0 ммоль/л. Следует отметить, что у лиц с низким риском развития осложнений ССЗ (рассчитанный риск развития смертельного осложнения ССЗ в течение 10 лет составляет менее 1%) применение гиполипидемической терапии считается обоснованным только при очень высокой концентрации ХС ЛПНП, достигающей 4,9 ммоль/л. Следует, однако, отметить обоснованность использования в некоторых случаях дополнительных показателей у лиц с низким рассчитанным риском осложнений ССЗ, которые позволяют в части случаев классифицировать риск как средний или высокий. В качестве таких дополнительных показателей можно использовать концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка в крови, кальцификацию коронарных артерий (при ее выраженности более 400 баллов по шкале Агатстона), увеличение толщины интимы-медии сонных артерий, семейный анамнез преждевременного развития ИБС и ряд других [4]. Очевидно, что дифференцированный подход к определению целевых уровней ХС ЛПНП в крови в зависимости от исходного риска развития осложнений ССЗ обусловливает необходимость использования более широкого диапазона доз статинов.

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

применения статинов. Такие режимы гиполипидемической терапии делают более актуальной проблему безопасности терапии. Именно поэтому имеется тенденция к использованию более мощных статинов, поскольку в этом случае целевых концентраций ХС ЛПНП можно добиться при применении менее высоких доз. Как указывалось ранее, риск развития осложнений при приеме статинов зависит не от достигнутой концентрации ХС ЛПНП, а от дозы препарата. Результаты метаанализа РКИ разных режимов применения статинов свидетельствуют о следующем: в ходе выполнения 5 РКИ по сравнительной оценке эффективности применения более и менее интенсивных режимов терапии в целом увеличение частоты развития рабдомиолиза при использовании более высоких доз статинов по сравнению с менее высокими достигало 4 случая на 10 000 участников, в то время как в ходе выполнения 21 РКИ по оценке эффективности приема статинов по сравнению с контролем увеличение частоты развития рабдомиолиза составляло лишь 1 случай на 10 000 участников [11]. Следует отметить, что все 10 случаев развития рабдомиолиза на фоне более интенсивного режима приема статина были зафиксированы в ходе выполнения двух РКИ по сравнительной оценке эффективности приема симвастатина по 80 и 20 мг. В отчетах о выполнении этих исследований также сообщалось о существенном увеличении частоты развития миопатии при использовании симвастатина по 80 мг/сут [12, 13]. Таким образом, очевидно, что симвастатин не должен быть статином первого ряда для лечения больных с очень высоким и высоким риском развития осложнений ССЗ, поскольку в таких случаях, как правило, требуется снижение концентрации ХС ЛПНП на 50% от исходного или более. Для этого необходимо применение высоких доз статинов, а использование высоких доз симвастатина не обеспечивает достаточную безопасность терапии. Факторы, которые приводят к повышению концентрации статинов в крови, а возможно, и содержания препарата в мышцах, скорее всего, и обусловливают появление жалоб на боль, судороги или слабость в мышцах. Установлено, что повышение доз статинов приводит к развитию побочного действия на мышцы. Применение симвастатина по 80 мг/сут по сравнению с 40 мг/сут у больных, перенесших инфаркт миокарда, приводило к более выраженному повышению уровня КФК [12]. Применение дозы симвастатина 80 мг/сут не рекомендуется из-за высокой частоты развития побочных эффектов. В настоящее время розувастатин считается наиболее безопасным статином при использовании разных режимов его применения. В ходе выполнения исследования STEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheromaburden) по оценке влияния высокой дозы розувастатина (по 40 мг/сут) на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий были получены данные о безопасности использования такой дозы препарата [14]. О безопасности интенсивного режима применения розувастатина свидетельствуют и недавно опубликованные результаты исследования SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin) [15], в которое были включены 1 039 боль-

исследования ASCOT-LLA свидетельствовали о статистически значимом снижении общей смертности в группе первоначального применения статина (отношение риска 0,86 при 95%-ном доверительном интервале от 0,76 до 0,98; p = 0,02). По-видимому, при длительном применении статина с целью улучшения прогноза у лиц с низким или средним риском, т. е. в ситуациях, когда можно предполагать длительный прием препарата, предпочтение следует отдавать наиболее безопасным статинам, например розувастатину: по 5 или 10 м/сут в зависимости от возможности достижения целевой концентрации ХС ЛПНП.

Применение любых статинов может сопровождаться бессимптомным повышением уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в крови в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы (ВГН); частота такового повышения при использовании начальных и средних доз не превышает 1%. ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ

Применение любых статинов может сопровождаться бессимптомным повышением уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в крови в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы (ВГН); частота такового повышения при использовании начальных и средних доз не превышает 1% [8]. Этот показатель повышается до 2–3% при использовании любого статина в дозе 80 мг/сут [8]. Результаты анализа данных о 180 000 больных, которые были включены в 21 крупное клиническое испытание статинов длительностью в среднем около 3 лет, свидетельствовали о том, что частота повышения БПФП в 3 раза и более по сравнению с ВГН по данным однократного анализа достигала 300 случаев на 100 000 человеко-лет, а при учете результатов двух последовательных анализов снижалась до 100 случаев на 100 000 человеколет (частота повышения уровня БПФП в 3 раза и более по сравнению с ВГН в группах плацебо составляла 200 и 40 случаев на 100 000 человеко-лет соответственно) [9]. Обычно такое повышение бывает преходящим и исчезает самостоятельно даже в тех случаях, когда применение статинов продолжается без уменьшения дозы. Несмотря на то что существует зависимость между повышением БПФП и дозой препарата, результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что повышение этих показателей не связано со степенью снижения уровня ХС ЛПНП за счет применения статина [10]. Таким образом, необходимость (в соответствии с современными клиническими рекомендациями) достижения более низких концентраций ХС ЛПНП у больных с высоким и очень высоким риском развития осложнений ССЗ определяет необходимость использования более интенсивных режимов

94

Действующее вещество препарата Акорта – розувастатин, позволяющий достигать целевого уровня ХС-ЛПНП у большего числа пациентов уже в стартовой дозе Акорта изготовлена их сверхчистой* субстанции, одобренной для применения FDA с 2007 года; проведен дополнительный контроль наличия стереохимических примесей Более качественная очистка субстанции повышает эффективность и безопасность лекарственных препаратов Средняя стоимость терапии Акортой 16 рублей в день**, что делает Акорту доступной большинству российских пациентов 1. Kritharides L. Reducing low-density lipoprotein cholesterol – treating to target and meeting new European goals. Eur Heart J Suppl 2004;6(Suppl A): A12-A18. *Фактическое содержание суммы примесей не более 0,1%. **Данные обзора рынка Фармэксперт.

ОАО «Фармстандарт»

●

141700, г. Долгопрудный, МО, Лихачевский проезд, д.5 Б, тел./факс: +7 (495) 970-00-30/32

●

www.pharmstd.ru

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

анализа данные в целом не должны повлиять на тактику применения статинов у лиц с умеренным или высоким риском развития осложнений ССЗ, а также у больных с такими заболеваниями. Однако очевидно, что имеется группа больных, у которых даже небольшое отрицательное влияние на углеводный обмен может иметь клиническое значение. К ним относят больных с метаболическим синдромом и/или нарушенной толерантностью к глюкозе. Очевидно, что у таких пациентов доза препарата должна быть по возможности не очень высокой, особенно если ее использование обеспечивает достаточное снижение концентрации ХС ЛПНП в крови. В связи с этим следует отметить наличие прямой связи между дозой применяемого статина и риском развития СД. Об этом свидетельствуют результаты еще одного метаанализа 5 РКИ [20]. Применение высоких доз статинов по сравнению с низкими дозами приводило к статистически значимому увеличению относительного риска развития СД на 12%. Следует отметить, что для развития одного случая СД 498 больных должны принимать статин в течение года, а для предупреждения одного осложнения ССЗ в течение такого же периода статин должны принимать только 155 больных, так что эффективность приема статинов в таких случаях более выражена, чем возможное отрицательное влияние, связанное с увеличением риска развития СД. Не так давно в ходе крупного когортного исследования было установлено, что прием статинов в условиях реальной клинической практики также сопровождается увеличением риска развития СД [21]. Однако результаты анализа, выполненного для оценки соотношения риска и пользы при применении статинов, свидетельствовали о преобладании положительных эффектов приема статинов у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ и при использовании статинов с целью вторичной профилактики. Тем не менее у больных с метаболическим синдромом и/или нарушенной толерантностью к глюкозе, по-видимому, следует особенно тщательно учитывать возможность применения такой дозы статина, которая обеспечивала бы оптимальное соотношение между пользой и риском терапии.

ных ИБС. В ходе исследования сравнивали эффективность применения аторвастатина по 80 мг/сут и розувастатина по 40 мг/сут на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий, а также оценивали безопасность интенсивных режимов их приема. Следует отметить, что, несмотря на несколько более выраженную эффективность приема розувастатина в максимальной дозе (по дополнительному показателю нормализованного общего объема атеросклеротической бляшки), его использование в такой дозе по сравнению с соответствующей дозой аторвастатина сопровождалось меньшей частотой увеличения концентрации в крови аспартатаминотрансферазы в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) и более (у 0,4 и 1,6% больных соответственно), аланинаминотрансферазы в 3 раза по сравнению с ВГН и более (у 0,7 и 2,1% больных соответственно), а также креатинфосфокиназы в 10 раз по сравнению с ВГН и более (у 0,1 и 0,6% больных соответственно).

Результаты анализа 3 РКИ, включавших больных с гиперхолестеринемией, свидетельствовали о том, что прием розувастатина в дозе 5 мг/сут в течение 12 недель приводил к статистически более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП по сравнению с приемом аторвастатина по 10 мг/сут. Можно еще раз подчеркнуть, что побочные эффекты статинов, связанные с влиянием на мышцы, зависят от дозы препарата, но не от достигнутой концентрации ХС ЛПНП [18]. Более того, не всеми авторами возраст рассматривается как независимый фактор риска развития симптомов поражения мышц при использовании статинов или риска отмены статинов вследствие развития миалгии [19, 20]. Известно, что применение статинов в сочетании с препаратами, метаболизирующимися с помощью цитохрома Р450 (CYP), сопровождается увеличением риска развития побочных эффектов [16]. Следует напомнить, что побочные эффекты церивастатина, который был отозван с рынка в 2001 г., были обусловлены случаями развития рабдомиолиза, который особенно часто наблюдался при использовании высоких доз у пожилых лиц или при использовании в сочетании с гемфиброзилом [9]. Тем не менее в 2002 г. эксперты так высказались по поводу безопасности использования статинов у лиц пожилого возраста: «Как правило, терапия статинами должна более осторожно применяться у пожилых лиц, особенно у худых людей пожилого возраста или женщин хрупкого телосложения, но прием статинов не противопоказан у таких лиц или других больных с высоким риском развития осложнений ССЗ» [19]. Результаты не так давно опубликованного метаанализа РКИ свидетельствуют о том, что в целом применение статинов сопровождается слабовыраженным увеличением риска развития СД. Такой риск представляется небольшим как в абсолютном выражении, так и по сравнению со снижением риска развития осложнений ИБС. Полученные в ходе мета-

РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СТАТИНОВ КАК ОСНОВА ДЛЯ ВЫБОРА ПРЕПАРАТА В ОПРЕДЕЛЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ

Как же выбрать статин в конкретной клинической ситуации в зависимости от необходимости достижения определенной концентрации ХС ЛПНП? Для этого необходимо иметь информацию об относительном влиянии разных доз различных статинов на уровень ХС ЛПНП в крови, а также о частоте достижения целевых концентраций ХС ЛПНП при использовании таких доз. Ответы на такие вопросы были получены в ходе многоцентрового рандомизированного открытого исследования STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levelscompared Acrossdosesto Rosuvastatin) [22, 23]. В него были включены 2 268 больных с гиперхолестеринемией, которых распределяли в группы приема розувастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, аторвастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут,

96

медицинский №3

2013

при применении розувастатина обеспечивает более выраженное снижение концентрации ХС ЛПНП, чем использование более высоких доз двух указанных статинов в исследованиях ASCOT-LLA и 4S. Таким образом, достижение целевых уровней ХС ЛПНП у широкого круга людей с помощью приема небольших доз мощного статина, т. е. розувастатина, представляется одним из важных подходов, способствующих распространенности приема статинов в популяции и обеспечению безопасности гиполипидемической терапии. Результаты расчетов, основанных на данных крупных РКИ статинов, позволяют предположить, что примерно у 80% взрослого населения экономически развитых стран может быть снижен риск развития тяжелых осложнений ССЗ [25]. Появление в январе 2012 г. на фармацевтическом рынке России препарата Крестор (5 мг) облегчит врачам подбор необходимой дозы розувастатина с учетом как исходного риска развития осложнений ССЗ, так и соответствующего целевого уровня ХС ЛПНП. Таким образом, по имеющимся на сегодняшний день доказательным данным, дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП в крови безопасно и приводит к снижению риска развития осложнений ИБС, потребности в выполнении реваскуляризации миокарда и частоты развития инсульта [11]. При снижении уровня ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л ежегодная частота развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний снижается примерно на 22%. В ходе выполнения метаанализа не установлена определенная пороговая концентрация ХС ЛПНП (в оцениваемом диапазоне), начиная с которой дальнейшее снижение концентрации ХС ЛПНП не приводит к снижению риска развития осложнений сосудистых заболеваний. Полученные результаты позволяют предположить, что снижение концентрации ХС ЛПНП на 2,0–3,0 ммоль/л приведет к снижению риска развития осложнений сосудистых заболеваний примерно на 40–50%. Все это говорит о необходимости применения широкого диапазона доз современных статинов, которые при использовании даже в небольших дозах позволяют достичь целевого уровня ХС ЛПНП в большинстве случаев их назначения с целью первичной и вторичной профилактики.

симвастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, а также правастатина по 10, 20 или 40 мг/сут в течение 6 недель. Результаты исследования свидетельствовали о том, что прием розувастатина в дозах от 10 до 80 мг/сут приводил к более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП в среднем на 8,2% по сравнению с приемом аторвастатина в дозах от 10 до 80 мг/сут, а также на 26% по сравнению с применением правастатина по 10–40 мг/сут и на 12–18% по сравнению с симвастатином по 10–80 мг/сут (p < 0,001 для сравнения эффективности розувастатина по сравнению с другими статинами). При сравнении эффективности использования любых доз розувастатина с любыми дозами симвастатина и правастатина во всех случаях отмечено статистически значимое более выраженное снижение концентрации ХС и триглицеридов в крови за счет приема розувастатина (p < 0,001). Прием розувастатина по 10 мг/сут обусловливал достижение желаемой концентрации ХС ЛПНП у 82% больных, в то время как при использовании аторвастатина в такой дозе лишь у 69% больных была достигнута желаемая концентрация ХС ЛПНП. Более того, результаты анализа 3 РКИ, включавших больных с гиперхолестеринемией, свидетельствовали о том, что прием розувастатина в дозе 5 мг/сут в течение 12 недель приводил к статистически более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП по сравнению с приемом аторвастатина по 10 мг/сут [24]. Так, прием 5 мг розувастатина и 10 мг аторвастатина сопровождался снижением концентрации ХС ЛПНП на 41,9 и 36,4% соответственно. Более того, применение розувастатина по 5 мг приводило к более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП по сравнению с приемом симвастатина по 20 мг/сут (при использовании таких статинов в указанных дозах ХС ЛПНП снижался на 40,6 и 27,1% соответственно; p < 0,001). Следует напомнить, что в ходе выполнения исследования ASCOT-LLA применение аторвастатина по 10 мг/сут приводило к статистически значимому снижению риска развития осложнений ССЗ у больных с артериальной гипертонией, а в исследовании 4S прием симвастатина по 20 мг/сут по сравнению с плацебо приводил к снижению смертности больных со стабильным течением ИБС. Следует подчеркнуть, что использование более безопасной дозы 5 мг

ЛИТЕРАТУРА 1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383—1389.

2. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A.H. et al.Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195—2207.

3. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32: 1769—1818.

4. Perk J., De Backer G., Gohlke H. et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2012; 33: 1635—701.

5. Sever P.S., Chang C.L., Gupta A.K. et al. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: 11-year mortality follow-up of the lipid-lowering arm in the U.K. Eur Heart J 2011; 32: 2525—2532.

6. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149—1158. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

97

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ

НОВОЕ В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА О проблемах диагностики и лечения одного из самых распространенных заболеваний людей пожилого возраста мы беседуем с заведующим кафедрой ревматологии Российской академии последипломного образования доктором медицинских наук, профессором Владимиром Васильевичем БАДОКИНЫМ.

– Появились ли новые данные по этиологии и патогенезу ОА?

– В последнее время в изучении ОА наблюдается значительный прогресс. Первое, о чем следует сказать: в настоящее время ОА рассматривается как воспалительное заболевание. Это самое главное. Воспаление при ОА локализуется непосредственно в хряще (хондрит), в субхондральной кости (остит), что можно доказать с помощью МРТ, в синовиальной оболочке и, кроме того, в периартикулярных мягких тканях. Например, при ОА коленного сустава воспалительный процесс наблюдается в связках и сухожильных влагалищах (тендинит, тендовагинит), которые примыкают непосредственно к костям голеней или бедра. Именно этим обусловлена целесообразность назначения противовоспалительной терапии. Второй момент. Было показано, что при ОА большое значение имеют процессы, происходящие не только в гиалиновом хряще, но и в субхондральной кости. И сегодня многие препараты, которые применяются для лечения ОА (например, бисфосфонаты), действуют преимущественно на субхондральную кость. Кроме того, предполагается, что пусковым моментом в развитии ОА является апоптоз хондроцитов. Появились также интересные данные о том, что в развитии этого заболевания важное значение имеет неоангиогенез. В норме гиалиновый хрящ аваскулярен и не содержит сосудов, но при этом заболевании сосуды прорастают субхондральную кость и обнаруживаются в хрящевой ткани. Поэтому сейчас разрабатываются препараты, мишенью которых являются ростовые факторы (например, инсулиноподобный фактор или трансформирующий фактор роста бета), ингибирующие неоангиогенез в гиалиновом хряще. Кроме того, пересматривается отношение к тем препаратам, которые традиционно считались хондропротекторами. Сегодня их называют симптоматическими препаратами медленного действия и предъявляют к ним более строгие требования к доказательствам их терапевтической эффективности. Еще один препарат, который стали применять при ОА, – хорошо известный в ревматологии стронция ранелат (он используется в лечении остеопороза). Доказано, что он оказывает структурно-модифицирующее действие и способен затормозить прогрессирование ОА.

– Уважаемый Владимир Васильевич, насколько актуальна сегодня проблема остеоартроза?

– Остеоартроз (ОА) представляет собой одну из ведущих проблем современной медицины. Это чрезвычайно распространенное в популяции заболевание, которым страдает каждый второй человек старше 50 лет. Практически у всех лиц в возрасте 70–75 лет и старше выявляются рентгенологические или клинические признаки заболевания. ОА чаще встречается среди женщин и характеризуется более выраженной клинической и рентгенологической симптоматикой, чем у мужчин. Говоря об ОА, мы должны иметь в виду, что при различной локализации патологического процесса имеют значение различные факторы риска его развития. Например, одним из ведущих факторов риска возникновения ОА мелких суставов кистей является наследственность по женской линии. Если речь идет об ОА коленного сустава, то для него большое значение имеет плоскостопие или ожирение, которое приводит к хронической перегрузке сустава. А если мы говорим о коксартрозе, значительную роль играет дисплазия – особенности развития тазобедренного сустава. Увеличилось ли количество больных ОА в последние годы – сказать трудно. Другое дело, что врачи сейчас хорошо информированы о симптоматике этого заболевания, соответственно, улучшилась его выявляемость, и, вероятно, поэтому количество пациентов с диагнозом ОА растет.

– Что же лежит в основе заболевания?

– ОА – это основная нозологическая форма дегенеративных заболеваний суставов, в патогенезе которых значительную роль играет воспаление. Собственно говоря, положительный эффект многих препаратов, применяемых при ОА, связан именно с подавлением воспаления в тканях сустава. Основным плацдармом патологических изменений при этом заболевании является гиалиновый хрящ: происходит уменьшение количества хондроцитов и снижение их метаболической активности, что приводит к уменьшению синтеза коллагена и сульфатированных протеогликанов – хондроитина сульфата, кератансульфата, гиалуроновой кислоты. Таким образом, нарушается равновесие между катаболическими и анаболическими процессами в межклеточном веществе хряща, при этом не только снижается количественный синтез протеогликанов, но и изменяется их качественный состав (уменьшается выработка протеогликанов с высокой молекулярной массой).

– Какие факторы играют первостепенную роль в развитии заболевания?

– ОА – мультифакторное заболевание, в развитии которого принимают участие механические, генетические, метабо-

98

медицинский №3

2013

нагрузка на гиалиновый хрящ, хотя подниматься наверх он может. Кроме того, нужно научить больного ОА жить с этим заболеванием. Если у пациента плоскостопие – необходимо, чтобы он носил специальные стельки. Дело в том, что при плоскостопии происходит перегрузка коленного сустава, и патологический процесс быстро прогрессирует. Длительное нахождение в машине – 4–5 часов в день – также приводит к чрезмерной нагрузке на суставы. Другая важная задача заключается в повышении приверженности к лечению больных. Эта проблема касается не только лечения ОА, но и других заболеваний. К примеру, больные с артериальной гипертензией начинают принимать препараты, когда давление уже повысилось, а ведь терапия назначается для того, чтобы не допустить его повышения. Пациенты с ОА нередко прекращают прием симптом-модифицирующих препаратов медленного действия (т. н. хондропротекторов) из-за того, что не ощущают быстрого эффекта от лечения. Но ведь эти препараты назначаются на длительное время, и основной целью их применения является замедление прогрессирования заболевания, а не быстрое снижение боли или увеличение объема движений в целевом суставе. Поэтому необходимо мотивировать больного соблюдать предписания врача и регулярно принимать лекарства, иначе результата от терапии не будет.

лические факторы. Наиболее важное значение имеет хроническая перегрузка суставов (механический стресс), которая приводит к активации механорецепторов, расположенных на хондроцитах, и увеличению экспрессии провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ, в то время как умеренные дозированные нагрузки стимулируют синтез матрикса хряща. ОА разделяют на идиопатический, или первичный, и вторичный. Первичный ОА развивается у пациентов с ранее неизмененными суставами под влиянием различных факторов. Вторичный – у больных с каким-либо фоновым заболеванием опорно-двигательного аппарата, например подагрой или пирофосфатной артропатией, когда кристаллы откладываются непосредственно в хряще и приводят к его повреждению. Существует целый ряд других патологических процессов, способствующих развитию ОА. Например, гипермобильность суставов – при этом заболевании происходит хроническая травматизация тканей сустава, что в конечном счете приводит к нарушению метаболизма в гиалиновом хряще, его разрушению и уменьшению его объема, и это можно доказать с помощью МРТ, УЗИ или рентгенологическим методом (признаком уменьшения объема хряща будет сужение суставной щели).

– В чем заключаются основные задачи ведения пациентов с ОА?

– Первое – это предупреждение чрезмерной перегрузки сустава. К примеру, пациент с ОА не должен спускаться с 5 этажа по лестнице, т. к. при этом многократно увеличивается

– Если говорить о медикаментозной терапии – каковы современные принципы лечения заболевания?

– Лечение ОА направлено на уменьшение основных симптомов заболевания (боль и ограничение подвижности суста-

99

ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ

cовет вов), замедление его прогрессирования, снижение частоты обострений и предупреждение деформации суставов. Медикаментозная терапия ОА включает использование двух групп препаратов. К первой относятся симптоматические препараты быстрого действия, которые назначают для уменьшения боли и увеличения объема движений в пораженном суставе. С этой целью применяются НПВС – нестероидные противовоспалительные средства (в т. ч. для наружного применения), кристаллические глюкокортикоиды, которые вводятся непосредственно в пораженный сустав. При этом, говоря об НПВС, мы должны иметь в виду, что ОА – это болезнь пожилого возраста, а у пожилых людей экскреция различных веществ из организма, в т. ч. лекарственных средств, замедлена, что способствует развитию нежелательных явлений. Поэтому очень важно подобрать пациенту такие препараты, которые обладают минимумом побочных эффектов. Известно, что некоторые из НПВС могут негативно влиять на метаболизм хрящевой ткани, вызывать апоптоз хондроцитов, что приводит к дальнейшей дегенерации хряща. Такие препараты, как индометацин, пироксикам, способствуют прогрессированию заболевания, поэтому их не используют в лечении ОА. В то же время ибупрофен или нимесулид обладают хондронейтральным действием. А есть НПВС с хондропротективным эффектом, например мелоксикам, ацеклофенак или кетопрофен. Они стимулируют метаболизм хондроцитов, что, в свою очередь, приводит к экспрессии протеогликанов и гликозаминогликанов – основных составляющих межуточного вещества гиалинового хряща. Еще одна группа – кристаллические глюкокортикоиды, которые оказывают мощное противовоспалительное ретардиновое действие (бетаметазон, триамцинолон). Однако эти препараты также усиливают процессы дегенерации хряща, поэтому назначать их можно не более 3 раз в течение года в один и тот же сустав (внутрисуставно или в периартикулярные ткани). Другая группа средств для внутрисуставного введения – препараты гиалуроновой кислоты. В отличие от глюкокортикоидов, применяемых при наличии воспалительного выпота в суставе, препараты гиалуроновой кислоты вводятся «на сухой сустав», когда признаков воспаления нет. Гиалуроновая кислота оказывает противовоспалительный эффект, но главное ее свойство заключается в том, что это прекрасный люмбрикант, который способствует улучшению механической функции сустава. Второй блок медикаментозной терапии составляют структурно-модифицирующие средства, или симптоматические препараты медленного действия. К ним относятся, например, Глюкозамин сульфат (или Глюкозамина гидрохлорид), Хондроитин сульфат, комбинированные препараты глюкозамина и хондроитина, неомыляемые соединения сои и авокадо, гиалуроновая кислота, а также антирезорбтивные препараты, применяемые в лечении остеопороза (стронция ранелат, Фосамакс и др.). Они увеличивают подвижность сустава, уменьшают боль, но самое главное – замедляют темпы прогрессирования заболевания, что можно доказать данными рентгенографии и МРТ. Кроме того, они предупреждают изменения в контрлатеральном и других суставах.

№3

2013

Таким образом, эти препараты оказывают не только симптоммодифицирующее действие за счет опосредованного противовоспалительного эффекта, но и структурно-модифицирующее действие. Самая убедительная доказательная база накоплена в отношении Глюкозамина сульфата и Хондроитина сульфата. Во многом эти препараты обладают синергическим действием. Хондроитин сульфат является одним из основных т. н. хондропротективных препаратов. По химической структуре он представляет собой сложный мукополисахарид и входит в состав основного вещества хрящевой ткани. Препарат оказывает противовоспалительное действие за счет уменьшения синтеза медиаторов воспаления (ЦОГ-2, оксида азота и целого ряда других веществ, которые способствуют воспалению), замедляет деструкцию хряща путем снижения активности ферментов (эластазы, катепсина В), стимулирует процессы регенерации суставной ткани, увеличивает синтез протеогликанов, эндогенной гиалуроновой кислоты и коллагена II типа. Наличие карбоксильной и сульфатной групп обусловливает выраженные гидрофильные свойства Хондроитина сульфата, а для сохранения эластических свойств хряща очень важно, чтобы он содержал достаточное количество воды, – это способствует нормальному функционированию хрящевой ткани. Кроме того, Хондроитин сульфат влияет и на субхондральную кость. В 2010 г. на конгрессе OARSI были представлены убедительные данные, свидетельствующие о том, что Хондроитин сульфат довольно быстро уменьшает проявления синовита. В последнее время доказаны и другие эффекты препарата. Так, Хондроитин сульфат обладает нейропротективными свойствами и способен замедлять развитие болезни Альцгеймера, в эксперименте препятствует прогрессированию атеросклероза аорты, снижая уровень холестерина и триглицеридов в плазме крови, уменьшает проявления плантарного псориаза. Учитывая, что пациенты с ОА – пожилые люди, такие особенности препарата имеют очень важное значение. Доказано структурно-модифицирующее действие препарата. В одном из исследований с участием 622 больных было показано, что 2-летний прием Хондроитина сульфата замедляет прогрессирование ОА, что было подтверждено с помощью рентгенологического исследования до и после курса лечения. Большое значение имеет длительность приема препарата. Для достижения структурно-модифицирующего эффекта больные должны принимать Хондроитин сульфат в течение года и более. Однако уже через 6 месяцев приема препарата, согласно результатам исследования, проведенного с использованием МРТ-контроля, наблюдается явная положительная динамика МРТ-признаков ОА, а именно уменьшение воспаления и потери объема хряща.

– Появились ли новые препараты, действующим веществом которых является хондроитина сульфат? Не могли бы Вы рассказать о них подробнее?

– Наряду с хорошо известными препаратами хондроитина сульфата для приема внутрь и наружного применения, в настоящее время в клиническую практику вводится новый

100

медицинский

препарат хондроитина сульфата для парентерального введения Хондрогард. Одна ампула препарата содержит 100 или 200 мг хондроитина сульфата натрия. Раствор обладает более высокой биодоступностью по сравнению с таблетированными формами. Доказано, что уже через полчаса после внутримышечного введения препарат обнаруживается в лечебной концентрации в сыворотке крови, а максимальных значений достигает через 60 минут. Хондрогард способен быстро проникать в синовиальную оболочку – через 15 минут после введения он выявляется в синовиальной жидкости, затем накапливается в гиалиновом хряще и достигает максимальной концентрации через 2 суток. Эти особенности обеспечивают быстрый эффект препарата, несмотря на то что он относится к группе симптоматических средств замедленного действия. Курс лечения препаратом Хондрогард составляет 25–30 инъекций, назначаемых через день. В случае выраженных воспалительных изменений в суставе перед применением Хондрогарда желательно ввести небольшую дозу бетаметазона, а после разрешения острого воспалительного процесса можно проводить монотерапию Хондрогардом.

– В чем заключаются особенности ведения пациентов с сочетанной патологией – ОА и остеопорозом?

– Некоторое время назад считалось, что эти заболевания являются антагонистами и не могут встречаться у одного и того же больного, поскольку при ОА наблюдается склероз субхондральной кости, а при остеопорозе – уменьшение

№3

2013

плотности костной ткани. Поэтому при проведении денситометрии результаты могут быть недостоверны. Однако следует отметить, что факторы риска развития ОП и ОА одинаковы. И сегодня такая сочетанная патология встречается довольно часто. В этих случаях используют те же препараты, что и при остеопорозе, например стронция ранелат, который имеет высокий уровень доказательности и рекомендован фармкомитетом Минздрава России для лечения ОА.

– Каковы перспективы появления новых лекарственных средств для лечения ОА?

– Как я уже сказал, основные усилия сегодня направлены на разработку препаратов, которые воздействуют на неоангиогенез и ключевые молекулы, принимающие участие в патогенезе заболевания, – металлопротеиназы, провоспалительные цитокины. В настоящее время ведутся исследования 1-й и 2-й фазы таких препаратов. Кроме того, есть интересные данные, представленные на Европейском конгрессе ревматологов (EULAR) в Берлине, по применению преднизолона, метотрексата, а также инфликсимаба при ОА. Это не означает, что их следует рекомендовать в практических целях, но еще раз подчеркивает важность назначения препаратов, имеющих противовоспалительное действие. Дальнейшее изучение механизмов развития заболевания позволит создать новые высокоэффективные средства, способные повлиять на течение ОА с замедлением его прогрессирования.

101

ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ

К.А. АИТОВ1, д.м.н., профессор, Г.А. ДАНЧИНОВА2, д.б.н., В.И. ЗЛОБИН1, д.м.н., профессор, 1ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» 2ФГБУ СО РАМН «НЦ проблем здоровья семьи и репродукции человека», г. Иркутск

ВОЗМОЖНОСТИ ЭКСТРЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА На территории РФзаболеваемость клещевым энцефалитом (КЭ) в настоящее время регистрируется более чем в 1 550 административных районах 41 области, края и автономной республики. За весь период статистических наблюдений с 1939 г., когда началась официальная регистрация этого заболевания, сохраняются сезонные проявления (май, август) и периодические подъемы (9–11 лет) заболеваемости, связанные с изменениями численности и вирусофорности клещей [1, 2].

Ключевые слова: Йодантипирин, клещевой энцефалит, экстренная профилактика

О

дним из ведущих факторов, определяющих заболеваемость КЭ в последние годы, является посещение природных очагов неиммунными жителями городов. Заболеваемость среди них доходит до 70%, и они болеют КЭ в 2,5 раза чаще сельских жителей. КЭ у жителей крупного города протекает так же, как у сельских жителей, но по целому ряду клинико-эпидемиологических показателей его следует рассматривать как очень опасное и тяжелое заболевание [4, 6, 7]. Клещевой энцефалит (КЭ) остается актуальной проблемой и для Иркутской области [1, 2, 4]. Цель исследования. Клинико-эпидемиологический анализ заболеваемости КЭ в Прибайкалье, изучение и оценка эпидемиологической и клинической эффективности экстренной профилактики КЭ с использованием препарата Йодантипирин (ЙА) для экстренной профилактики КЭ у лиц, подвергшихся укусам клещей, содержащих антиген вируса КЭ. Сравнение эффективности экстренной профилактики КЭ у лиц, получивших разные препараты ЙА или Иммуноглобулин (ИГ). Материалы и методы. Ретроспективный анализ заболеваемости, проведенный за период с 2002 по 2011 г. За 10 лет

Рисунок 1. Обстоятельства присасывания клещей Занос с дом. животными

3,8

Выпас скота

2,3

Заготовка

5,9

Работа на даче

16,6

Сбор дикоросов

18,0 36,0

На отдыхе 0

5 10 15 20 25 30 35 40

в Иркутской области зарегистрировано 120 143 случая обращения за медицинской помощью по поводу присасывания клещей. Для выявления антигена вируса клещевого энцефалита (ВКЭ) проводили иммуноферментный анализ суспензии клеща с помощью тест-систем «Вектор ВКЭ-антиген» («Вектор-Бест», Новосибирск), а при отсутствии или непригодности клеща для исследования анализировали сыворотки крови с помощью тест-систем «ИФА ТС АГ ВКЭ» («Микроген», Томск) согласно инструкции производителей. Результаты и обсуждение. Ежегодно от 3,8 до 0,8% обратившихся с укусами клещей заболевали КЭ. Всего за этот период зарегистрировано 1 622 случая КЭ, отмечено снижение показателя заболеваемости в 3,17 раза (с 13,0 на 100 000 в 2002 г. до 4,1 в 2011 г.). Среди клинических проявлений КЭ обращает на себя внимание наметившееся с 2006 г. снижение удельного веса случаев КЭ с легким течением (в 2006 г. – 37,3%, а в 2011 г.

– 7,9%) за счет роста случаев со среднетяжелым течением инфекции (76,9 против 58,4%) и тяжелым течением (8,7 против 6,2%). Среди прочих природно-очаговых заболеваний КЭ отличается большим разнообразием клинических форм и возможностью летальных исходов. Специфических противовирусных препаратов для лечения КЭ нет. Стоимость лечения в остром периоде заболевания достигает 30–50 000 руб., у половины переболевших сохраняются осложнения, чаще в виде вялых параличей, которые требуют ежегодно 1–2 курсов повторного лечения. В настоящее время эпидемический процесс КЭ, несмотря на значительное снижение заболеваемости, характеризуется вовлечением в эпидпроцесс детей дошкольного возраста, проживающих в рекреационной местности либо пребывающих с ранней весны на природно-очаговых территориях пригородной зоны. Плановая вакцинация против КЭ проводится с 2005 г. за счет средств областной программы «Вакцинопрофилактика» и программ, финансируемых местным бюджетом.

102

медицинский

cовет

2013

нитета против КЭ среди взрослого населения. По нашим предварительным данным, 35–40% населения входят в состав «иммунной прослойки».

Среди клинических проявлений КЭ обращает на себя внимание наметившееся с 2006 года снижение удельного веса случаев КЭ с легким течением (в 2006 г. – 37,3%, а в 2011 г. – 7,9%) за счет роста случаев со среднетяжелым течением инфекции (76,9 против 58,4%) и тяжелым течением (8,7 против 6,2%). В неблагоприятной во многих регионах РФ эпидемиологической обстановке остается актуальным поиск и расширение альтернативных мер профилактики клещевых нейроинфекций. В последние годы одним из перспективных направлений для ЭП и лечения КЭ стало применение препаратов – индукторов интерферонов, к которым относится ЙА [5, 7]. ЙА – индуктор интерфероногенеза (α-, β-, γ-интерферонов) из класса нестероидных противовоспалительных препаратов, производных пиразолона, был зарегистрирован и применяется для профилактики и лечения неочаговых форм КЭ

103

ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ

Ежегодно только в Иркутске прививается до 10 000 человек, в т. ч. более 2 000 детей и подростков, и ревакцинируются согласно схемам от 1 500 до 3 000 человек. В 2012 г. на обеспечение населения Приангарья вакцинами КЭ было выделено 2 млн руб., на которые приобретено 13 000 доз для наименее защищенных групп населения. В 2011 г. КЭ заболело 104 человека, при этом случаи заболевания КЭ среди несовершеннолетних снизились на 10%. Экспресс-диагностику и профилактическое лечение от клещевых инфекций в Иркутской области прошли 8 000 человек. Для экстренной профилактики с целью предупреждения заболевания людям, покусанным клещами, вводится противоэнцефалитный гомологический ИГ. Использовались или российский иммуноглобулин (титры 1:80, 1:160), или австрийский (фирма Hailand Immuno) – титры от 1:640 до 1:2 560. В результате обязательного предварительного лабораторного исследования переносчика на вирус значительно снизилось количество пациентов, нуждающихся в экстренном введении специфического иммуноглобулина, – до 6% среди взрослых и 9% среди детей. Проводятся и другие организационные мероприятия на муниципальном уровне. Согласно ведомственной целевой Программе по улучшению медико-демографической ситуации и организации специфической профилактики среди населения Иркутска организовано изучение состояния имму-

№3

медицинский

cовет

№3

2013

Таблица 1. Мониторинг данных по КЭ за 2008–2012 гг. в Томской области

ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ

Иммуноглобулин

Йодантипирин

Вакцинированные, обратившиеся с фактом присасывания всего заболело %

всего

заболело

%

всего

заболело

%

2008

4 593

73

1,59

913

5

0,55

2009

3 839

32

0,83

951

8

0,84

2 104

13

0,62

2010

3 024

52

1,72

1 714

6

0,35

3 036

15

0,49

2011

3 416

43

1,26

1 921

0

0,00

3 036

14

0,46

2012

2 324

27

1,16

1 250

0

0,00

1 993

5

0,25

Итого

17196

227

1,32

6 749

19

0,28

12 898

62

0,48

и некоторых других вирусных инфекций [5, 6, 7, 8, 9]. ЙА стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, стабилизирует биологические мембраны, задерживает проникновение вируса в клетку. Способствует более быстрому исчезновению антигена вируса КЭ из организма. Обладает значительной терапевтической эффективностью при лихорадочной и менингеальной формах КЭ. Анализ официальных данных эпидемиологической обстановки по КЭ, проведенный специалистами СибГМУ и НТМ за последние 5 лет, показал высокую эффективность ЙА при профилактике КЭ у населения Томской области. В таблице 1 приведены данные по количеству лиц, получивших экстренную профилактику ИГ и ЙА, и процент заболевших. Исследования показали, что процент заболевших среди лиц, получивших специфический ИГ, в 4,7 раза выше, чем при использовании ЙА. Стоимость применения ЙА значительно меньше стоимости использования ИГ. Введение ИГ по полной схеме стоит от 4 000 руб. и выше. Оптовая стоимость ЙА №50 310 руб. (на один курс – 45 таблеток). Таким образом, затраты на ИГ за 5 лет составили более 65 млн руб., применение ЙА для того же количества укушенных обошлось бы в сумму 5,5 млн руб. Методом метаанализа проведено обобщение первичных данных официальной статистики федеральных служб Роспотребнадзора и центров гигиены и эпидемиологии по итогам эпидсезонов КЭ на эндемичных территориях РФ (Иркутская, Вологодская, Томская, Омская области и г. Санкт-Петербург) за период 2007–2010 гг. Общий размер выборки составил 230 730 человек. Обобщенные результаты наблюдений указывают на статистически значимое снижение риска заболевания КЭ при применении ЙА в 2,2 раза по сравнению со специфическим ИГ. В эпидсезоне 2012 г. в НЦ проблем здоровья семьи репродукции человека СО РАМН (Иркутск) обратилось свыше 6 000 человек, пострадавших от укусов клещей, имевших место преимущественно на территории Иркутской области. Наибольшая обращаемость людей, подвергшихся укусам клещей, совпала с пиком активности клещей в природе и пришлась на конец мая – начало июня, когда в течение недели обратилось более 630 человек. Положительный результат на антиген вируса КЭ обнаружен в 4,6% клещей. В случае положительного анализа на

2 729

15

0,55

антиген вируса КЭ лицам старше 18 лет была рекомендована и профилактика заболевания КЭ с помощью ИГ или ЙА. Критерии отбора участников исследования: ■ добровольное и своевременное (в течение 3 суток) обращение в Центр диагностики и профилактики клещевых инфекций по факту присасывания клеща пациента, пострадавшего от укуса членистоногого; ■ отсутствие вакцинации против КЭ; ■ обнаружение антигена вируса КЭ (ИФА) в клеще или в сыворотке крови; ■ отсутствие противопоказаний к применению ЙА или ИГ человека против КЭ (соответственно, для каждой группы); ■ возраст от 18 до 70 лет (мужчины и женщины); ■ письменное информированное согласие. Всего в исследовании приняло участие 106 пациентов. Они были рандомизированы на две группы: в первую включали лиц, получавших с целью экстренной профилактики ЙА, во вторую – ИГ человека (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика пациентов по возрасту и полу Возраст

1-я группа (ЙА)

2-я группа (ИГ)

мужчины

женщины

мужчины

женщины

18–35 лет

16

6

11

8

36–55 лет

11

7

7

12

56–70 лет

6

7

8

7

Всего

33

20

26

27

Пациентам 1-й группы ЙА назначали: 1–2-й день по 0,3 г (3 таблетки); 3–4-й день – по 0,2 г (2 таблетки) и 5–9-й день – по 0,1 (1 таблетка) 3 раза в день. Пациенты 2-й группы получали ИГ внутримышечно однократно из расчета 0,1 мл на 1 кг массы тела. В 1-й группе (ЙА) через 2 недели у 10% пациентов сохранялся антиген вируса КЭ. У одной пациентки, наряду с антигеном, были обнаружены IgM-антитела к вирусу КЭ. У 4% пациентов 2-й группы (ИГ) антиген вируса КЭ выявлялся в крови через 2 недели, антитела у них не обнаружены. Лишь у каждого третьего пациента обнаружены IgG-антитела к вирусу КЭ через 2 недели, хотя, исходя из инструкции по применению ИГ, период полувыведения антител из организма составляет 4–5 недель.

104

медицинский

Через 4 недели антиген вируса КЭ сохранялся у одного пациента опытной группы (ЙА), который не предъявлял никаких жалоб весь период наблюдений. В течение месяца антитела сохранились у 13% пациентов контрольной группы (ИГ). В обеих группах больных КЭ не было. Особую группу наблюдения составили семь пациентов (5 мужчин и 2 женщины), обратившихся на 5-е сутки с положительным результатом исследования на антиген ВКЭ, которые были включены в дополнительную подгруппу и принимали в качестве профилактического средства ЙА. В этих случаях применения ЙА (позднее 4 дней после укуса клеща), когда введение ИГ противопоказано, препарат ЙА также показал свою эффективность. Следует отметить, что один пациент из 1-й группы с температурой и головной болью выписан через 10 дней с диагнозом ОРВИ, один пациент из 2-й группы с температурой и головной болью выписан с тем же диагнозом – КЭ исключен. В процессе наблюдения в 1-й группе были отмечены побочные действия препарата в виде головной боли – 2 (3,8%) и головокружения – 3 (5,7%). Во 2-й группе наблюдалась умеренно выраженная местная кожная реакция в виде покраснения и зуда у 2 (3,8%) пациентов, на слабость жаловался 1 (1,9%) больной, сильную тошноту и головокружение отмечали 2 (3,8%), субфебрилитет (37,5–37,8оС) – 1 (1,9%) и повышение АД – 1 (1,9%) человек. Таким образом, полученные результаты исследования свидетельствуют о высокой (по полученным нами материалам – 100%-ной) эпидемиологической эффективности ЙА. Его применение сопоставимо с применением специфического иммуноглобулина человека против КЭ, традиционно применяющегося для экстренной профилактики КЭ. Для увеличения выборки и получения дополнительных данных об эпидемиологической эффективности экстренной

№3

2013

профилактики КЭ с помощью препарата ЙА аналогичные исследования необходимо продолжить. Учитывая генетическое разнообразие вируса КЭ и в целях демонстрации эффективности препарата ЙА для экстренной профилактики КЭ на различных эндемичных территориях, необходимо расширить географию исследований.

Одним из перспективных направлений для ЭП и лечения КЭ стало применение препаратов – индукторов интерферонов, к которым относится Йодантипирин. ЙА – индуктор – интерфероногенеза (α-, β-, γ-интерферонов) из класса нестероидных противовоспалительных препаратов, производных пиразолона, был зарегистрирован и применяется для профилактики и лечения неочаговых форм КЭ и некоторых других вирусных инфекций. Выводы Назначение ЙА целесообразно: ■ при отсутствии возможности исследования клеща в ситуациях, когда пациент находится в удаленном районе; ■ при присасывании вирусосодержащего клеща лицам, ранее вакцинированным против КЭ (с учетом числа заболевших среди вакцинированных пациентов от 1,5-7%); ■ при наличии противопоказаний к введению иммуноглобулина против КЭ, многократных введениях иммуноглобулина против КЭ как на протяжении всей жизни, так и на протяжении текущего эпидсезона; ■ при позднем обращении за медицинской помощью от момента присасывания клеща (более 4 суток).

ЛИТЕРАТУРА 1. Аитов К.А. Природно-очаговые трансмиссивные клещевые инфекции Прибайкалья. Автореф. дис.... докт. мед. наук. – М., 2005. – 48 с.

2. Борисов В.А. Клещевой энцефалит в Иркутской области. Автореф. дис.... докт. мед. наук. – М., 2003. – 42 с.

3. Лепехин В.А., Ильинских Е.Н., Лукашова Л.В. и др. Изучение клинической эффективности профилактического применения Йодантипирина при клещевом энцефалите // Сибирский медицинский журнал. – Иркутск, 2012. – № 4. – С. 55–58.

4. Нурсаянова Л.П., Чумаченко И.П Заболеваемость вирусным клещевым энцефалитом населения Иркутской области //Журнал инфекционной патологии. – Иркутск, 2012. – том 19. – № 3. – С. 39–40.

5. Петрила И.Б., Соктуев Б.С., Лысанов Ю.И., Безгодов И.В. Иммунопрофилактика клещевого энцефалита в Приангарье //Журнал инфекционной. патологии. – Иркутск, 2012. – том 19. – № 1–2. – С. 27.

6. Шайхуллина Л.Р. Состояние процессов пероксидаци у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на фоне терапии с применением йодантипирина. Автореф. дис.... канд. мед. наук. – М., 2005. – 22 с.

7. Яворовская В.Е., Саратиков А.С., Федоров Ю.В Иодантипирин – средство для лечения и профилактики клещевого энцефалита // экспериментальная и клиническая фармакология. – 1998. – Т. 61. №1. – С.51–53.

8 Couper K.N. Blount D.G., Riley Е.М. IL-10: the mastei regulator of immunity to infection // J. Immunol. – 2008. – Vol 180. №9. – P.5771–5777.

9. Liu X.S., Leerberg /., MacDonald K„ et al. IFN-y promote: generation of IL-10 secreting CD4 + T that suppress generation о CD8 responses in an antigen-experienced host // Immunology. – 2009. – Vol. 183. №3. – P.51–58.

105

ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

Т.Е. САМОЙЛОВА, д.м.н., профессор, Институт усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова», Москва, Д.Ж. МАКСУТОВА, д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии №2 Казахского национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова, Алматы

ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ МИОМЫ МАТКИ В настоящее время в связи с появлением новых средств и методов, тормозящих рост опухоли и способствующих регрессу симптомов заболевания, меняются подходы к ведению и лечению пациенток с миомой матки. Это касается как хирургических методов, так и медикаментозных способов лечения. Ключевые слова: лейомиома матки, лапароскопия, миоматозные узлы

В

ыделяют три основных подхода к хирургическому и медикаментозному методам лечения лейомиомы матки. Радикальные операции – гистерэктомия, применяемая при лейомиоме матки больших размеров и у женщин с реализованной репродуктивной функцией, при сочетанной патологии органов малого таза, а также при неэффективности других методов лечения. Органосохраняющие операции – к ним относятся миомэктомии различными доступами или органосохраняющие малоинвазивные методы лечения (эмболизация маточных сосудов, ФУЗ-абляция миоматозных узлов). Медикаментозное лечение, направленное на контроль роста лейомиомы и торможение развития симптомов заболевания. Совершенствование лечения происходит постоянно и преимущественно в двух направлениях: использование новых технологий в хирургических операциях (что позволяет производить более щадящие операции и уменьшить риск осложнений) и расширение арсенала медикаментозного воздействия, что является более патогенетически обоснованным и востребованным в настоящее время. Особенно это касается женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в сохранении фертильности, поскольку лейомиомы встречаются при 0,9–3,9% беременностей [5]. Почти у 40% пациенток с множественными миомами наблюдается бесплодие. По контрасту с этим только у 5% пациенток с бесплодием диагностированы миомы [2]. Сложность выбора способа ведения и лечения больных лейомиомой матки состоит и в том, что нет единого критерия в качестве основного результата: уменьшение размеров опухоли, регресс клинической симптоматики или возможность избежать хирургического лечения. Тем более понятие «качество жизни» индивидуально для каждой женщины. Оно может заключаться в ослаблении боли и кровотечений, в возможности избежать хирургической операции или в решении проблемы деторождения. Тактика ведения и лечение пациенток с крупными и симптоматическими фибромами матки не вызывает сомнений:

оперативное вмешательство или эмболизация маточных артерий с учетом показаний и противопоказаний к каждому из них. Однако для пациенток с бессимптомным течением заболевания и увеличенной маткой не всегда можно сразу определить наилучший метод лечения. С клинической точки зрения нет ясности, стоит ли рекомендовать миомэктомию пациенткам с небольшими бессимптомными миоматозными узлами. Целесообразно информировать женщину о том, что при будущей беременности повышены риски роста миоматозных узлов, болевого синдрома, что, возможно, приведет к осложнению беременности. Выжидательная тактика ведения таких пациенток заключается в регулярных клинических обследованиях и проведении УЗИ органов малого таза, но при изменениях в течении заболевания (рост узлов, появление клинической симптоматики) следует перейти к хирургическому или медикаментозному лечению. Проведение органосохраняющих операций даже лапароскопическим доступом часто сопряжено с высоким интраоперационным риском кровотечения, образованием спаечного процесса, рецидива миоматозных узлов в течение последующих лет [4]. Поэтому с целью минимизации травматизации и снижения риска осложнений во время и после операций, а также в связи с созданием принципиально новых лекарственных средств стали применять комбинированный метод лечения лейомиомы матки [6]. Учитывая относительную простоту применения по сравнению с хирургическим методом, медикаментозное лечение лейомиомы матки представляет собой весьма привлекательную методику. Оно, безусловно, предпочтительнее, чем хирургическое, у женщин в репродуктивном возрасте с множественными некрупными узлами (до 4–5 см) при отсутствии тяжелой симптоматики и, конечно, у женщин в климактерическом периоде [4]. В настоящее время не вызывает сомнений гормонозависимый характер лейомиомы матки и центральная роль половых стероидов – эстрогенов, прогестерона и их рецепторов в моделировании роста, дифференцировки и функции миометрия [1]. Считается, что влияние эстрогенов и прогестерона комплементарно. Реализация митогенного действия половых стероидов осуществляется через местные ауто- и паракринные факторы (факторы роста, цитокины и др.), продуцируемые гладкомышечными клетками и фибробластами.

106

медицинский

Результатами нарушения продукции факторов роста является ускорение клеточной пролиферации, гипертрофия клеток, увеличение объема межклеточного матрикса, активация процесса ангиогенеза в миометрии, нередко сочетающиеся [1]. Эти научные данные, полученные в последние десятилетия, не только внесли определенную ясность в понимание механизмов влияния половых стероидов на рост лейомиомы матки, но и наметили новые направления в медикаментозном лечении. Эффективная стратегия гормонотерапии лейомиомы матки заключается в целенаправленном подавлении стимулирующего воздействия стероидных гормонов на опухолевые клетки [7]. Для лечения лейомиомы матки предлагалось применение многих групп препаратов, но незначительное количество рандомизированных работ не позволяет сделать окончательных выводов об эффективности лечения. Так, в конце 80-х – 90-е гг. были описаны механизмы действия половых стероидов на внутриклеточном уровне, клонированы эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, рецепторы к человеческому гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ), а позднее обнаружены рецепторы ГнРГ непосредственно в ткани миоматозных узлов. В результате были созданы новые классы препаратов: аналоги ГнРГ и антипрогестагены. Именно применение аналогов ГнРГ для лечения гормонозависимых заболеваний в то время рассматривалось как альтернатива хирургическому лечению. Но исследования и опыт применения этих средств продемонстрировали кратковременность достигаемого эффекта: в течение 6–4 месяцев после

№3

2013

лечения у большинства женщин репродуктивного возраста происходит рецидив роста матки и миоматозных узлов [6]. Кроме того, для этих средств характерны значительные побочные эффекты, в частности снижение плотности костной ткани на 2–7%, неблагоприятные изменения липидного профиля, что значительно ограничивает их использование. В настоящее время для медикаментозного лечения лейомиомы матки применяется принципиально новый препарат мифепристон – синтетический стероид с активностью антигестагена, поскольку, согласно современной концепции патогенеза этого заболевания, оно является стероидзависимым с доминирующим влиянием прогестерона. Механизм действия мифепристона заключается в образовании стабильных димеров рецепторов прогестерона на уровне эндометрия и миометрия, не обладающих прогестагенной активностью. Мифепристон не влияет на минеральную плотность костной ткани и не вызывает вегетососудистые реакции, поскольку сывороточный уровень эстрадиола остается на значениях, соответствующих фолликулиновой фазе. Основным сдерживающим моментом для более широкого и длительного применения этого препарата остается возможное влияние мифепристона на эндометрий из-за отсутствия антипролиферативного эффекта прогестерона, что может привести к закономерной активизации пролиферативной активности в слизистой оболочке матки и вызвать ятрогенные гормонозависимые изменения. Однако многочисленные исследования доказали, что данное состояние эндометрия обратимо без специального лечения: в течение 2–3 месяцев после прекра-

107

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет щения приема препарата происходит самоизлечение [8]. Функция яичников восстанавливается у всех больных через 3–6 недель после отмены препарата. В исследовательской работе, проведенной китайскими учеными в 1998 г. с целью сравнения результатов и побочных эффектов при лечении лейомиомы матки мифепристоном в суточной дозе 12,5 мг перорально или агонистами ГнРГ в суточной дозе 150 мг подкожно в течение 3 месяцев, было выявлено, что клинические симптомы одинаково уменьшились в обеих исследуемых группах, при этом объем лейомиомы сократился на 20% в 90% случаев в группе, получавшей агонисты ГнРГ, тогда как в группе, получавшей мифепристон,

В настоящее время для медикаментозного лечения лейомиомы матки применяется принципиально новый препарат мифепристон (гинестрил) – синтетический стероид с активностью антигестагена, поскольку, согласно современной концепции патогенеза этого заболевания, оно является стероидзависимым с доминирующим влиянием прогестерона. такой эффект (т. е. уменьшение объема лейомиомы на 20%) наблюдался в 91,1% случаев [9]. Таким образом, авторы предполагают, что мифепристон является наиболее эффективным и перспективным средством в лечении лейомиомы матки.

Eisinger S.H. et al. при применении мифепристона у женщин с симптоматической лейомиомой матки в суточной дозе 5 и 10 мг в течение 6 месяцев отметили, что средний объем матки уменьшился с незначительной разницей в обеих группах: на 48% (p = 0,001) в группе, принимавшей 5 мг, и на 49% в группе, принимавшей 10 мг. При этом симптомы, связанные с лейомиомой, значительно уменьшились в обеих группах. Аменорея наблюдалась в 60–65% случаев от общего числа. У пациентов с анемией отмечалось увеличение содержания гемоглобина в среднем на 25 г/л. Простая гиперплазия эндометрия наблюдалась у 28% пациентов без различия между группами, при этом атипической гиперплазии отмечено не было [3]. Нами также была проведена научная работа, целью которой являлось патогенетическое обоснование эффективности неоадъювантной терапии антигестагеном мифепристон (Гинестрил) при лечение лейомиомы матки. Было проведено обследование и лечение 90 женщин с лейомиомой матки репродуктивного возраста, у которых планировалось проведение комбинированного метода лечения и отсутствовали противопоказания к медикаментозному лечению. Основным критерием включения для этих женщин являлась мотивация на сохранение и восстановление репродуктивной функции. Методом случайной выборки 90 женщин (возраст 39,2 ± 0,6 года) разделены на 3 группы. 1-я группа – 30 больных получали мифепристон по 50 мг ежедневно в течение 3 месяцев, 2-я группа – 30 больных получали Золадекс по 3,76 мг подкожно через 28–30 дней также в течение 3 месяцев. По окончании неоадъювантной терапии в течение 7–24 дней

№3

2013

пациентам 1-й и 2-й групп выполнены эндоскопические органосберегающие операции в плановом порядке. 3-я группа контроля состояла из 30 пациенток, которым была проведена миомэктомия лапароскопическим доступом без предварительного медикаментозного лечения. На фоне медикаментозной терапии контролировалась динамика клинической симптоматики. По окончании терапии в течение 7–24 дней (в зависимости от препарата) проводился тот же комплекс обследования и оперативное лечение в объеме миомэктомии. Ткань эндометрия, миометрия и миоматозных узлов подвергалась гистологическому и иммуногистохимическому исследованию. На фоне терапии практически у всех пациенток двух групп произошел регресс кровотечений, болевого синдрома и синдрома сдавления соседних органов. У пациенток 1-й группы на протяжении 3 месяцев сохранялась аменорея в 90% случаях, приблизительно в 20% случаев на протяжении 1-го месяца лечения аменорея сопровождалась атипичными приливами в течение 14–21 дня. По завершении терапии количество больных, получавших Золадекс и имеющих жалобы до лечения (93,2%), осталось прежним (в отличие от больных 1-й группы), хотя характер жалоб изменился – стали преобладать симптомы, обусловленные эстроген-дефицитным состоянием. Таким образом, при одинаковой клинической эффективности наибольшая частота и тяжесть побочных эффектов наблюдалась при лечении Золадексом. При анализе гормональных показателей выявлено, что при лечении антигестагеном развивается только гипопрогестеронемия, при лечении аналогами гонадолиберина – гипоэстрогенемия. При анализе эффективности используемых препаратов по инструментальным методам исследования выявлено сокращение объемов матки (на 43,9%) и доминантных узлов (на 46,%) при лечении мифепристоном; при лечении Золадексом – на 27,4% (объем матки), но наблюдалось более изолированное сокращение доминантных миоматозных узлов до 51% по отношению к общему объему матки. Данные эффективности медикаментозной терапии подтвердились результатами оперативного вмешательства: длительность оперативного вмешательства и объем кровопотери были достоверно короче и меньше у больных, которым проводилась медикаментозная подготовка, по сравнению с больными без неоадъювантной терапии. Разницы по этим параметрам между группами с различными видами неоадъювантной терапии не наблюдалось. Проведенные морфологическое и иммуногистохимическое исследования показали, что в ткани лейомиомы под воздействием медикаментозной терапии развиваются дистрофические изменения. Так, при применении антигестагена дистрофические изменения лейомиомы были в основном связаны с нарушением сосудистой проницаемости, а при лечении Золадексом – с накоплением фиброзной ткани. Наиболее значимые изменения под влиянием медикаментозной терапии были получены при иммуногистохимическом исследовании тканей неизмененного миометрия и миоматозных узлов, т. е. на локальном уровне. Результаты определения экспрессии эстрогеновых рецепторов (в баллах) в ткани лейомиомы у больных продемон-

108

медицинский

стрировали ее снижение при проведении медикаментозной терапии. Экспрессия PCNA отмечалась не только в гладкомышечных клетках, но и в эндотелии сосудов, и без лечения показатели экспрессии PCNA в миометрии и лейомиоме были высокими. После лечения мифепристоном отмечалась только тенденция к уменьшению числа клеток с экспрессией PCNA. В ткани опухоли у женщин после лечения Золадексом была выявлена наиболее низкая экспрессия PCNA. Мы получили несколько неожиданные результаты в отношении bcl-2 ингибитора апоптоза, экспрессия которого отличалась низкой интенсивностью в ткани лейомиомы без лечения и отсутствовала у половины женщин. После лечения мифепристоном и Золадексом отмечалась слабовыраженная тенденция к повышению экспрессии bcl-2 в тканях лейомиомы, особенно в участках отека. Таким образом, без лечения в тканях миометрия и лейомиомы был выявлен высокий пролиферативный индекс, и на фоне лечения наблюдалось снижение пролиферативного потенциала. Напротив, экспрессия ингибитора апоптоза как до, так и после лечения оставалась низкой интенсивности, т. е. не отмечено влияние медикаментозной терапии на процесс апоптоза. Вероятно, для полноценной оценки апоптоза в тканях необходимо изучение экспрессии не только bcl-2, но и других ингибиторов и индукторов апоптоза (bcl-x, Mcl-1, Bax и Bak). Данные морфометрии и экспрессии маркера эндотелиальных клеток CD31 свидетельствовали о том, что васкуляризация миометрия без лечения более выраженная, чем лейомиомы. В отличие от миометрия в лейомиомах чаще имелись сосуды с расширенным просветом. В лейомиомах женщин, которым перед миомэктомией назначали медикаментозную терапию (независимо от вида препарата), показатели сосудистой области и диаметра сосудов уменьшались. Следовательно, возможна более низкая васкуляризация лейомиомы, которая достигается при медикаментозной терапии и способствует развитию в последней дистрофических изменений. Таким образом, лейомиоме матки свойственны повышенная экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов,

№3

2013

высокий пролиферативный индекс в сочетании с низкой экспрессией ингибитора апоптоза, изменение экспрессии факторов роста и более низкая васкуляризация. На фоне терапии происходит понижение экспрессии эстрогеновых, прогестероновых рецепторов, индекса пролиферации при отсутствии существенного влияния на процесс апоптоза. Немаловажное значение в развитии дистрофических изменений по мере роста лейомиомы (или на фоне терапии) имеет более слабая васкуляризация последней по сравнению с миометрием. Данное исследование позволяет выделить следующие преимущества медикаментозной терапии в качестве предоперационной подготовки: ■ регресс клинической симптоматики, ■ сокращение объема матки и миоматозных узлов, ■ развитие дистрофических изменений в миоматозных узлах, ■ сокращение длительности оперативного вмешательства и объема интраоперационной кровопотери, ■ влияние в сторону понижения на содержание активаторов ангиогенеза в периферической крови независимо от применяемого препарата, ■ обеспечение восстановления и сохранения репродуктивной функции благодаря отсутствию повреждающего эффекта на гипофизарно-яичниковую систему. Таким образом, клиническая эффективность и хорошая переносимость мифепристона позволяют успешно использовать его при лечении лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста, возможно, в качестве единственного лечебного средства [16]. При этом представляется актуальным изучение клинической эффективности мифепристона на основе комплексного сравнительного исследования состояния рецепторного аппарата миометрия и опухолевой ткани миоматозных узлов. Результаты предполагаемых исследований позволят более точно определить как показания, так и противопоказания к применению мифепристона при лейомиоме матки. Стоит отметить, что с 2005 г. препарат зарегистрирован и разрешен к применению в РФ под торговым названием Гинестрил.

ЛИТЕРАТУРА 1. Cook J.D. Treatment strategies for uterine leiomyoma: the role of hormonal modulation / J.D. Cook, C.L. Walker // Reprod.

Med. – 2004. – Vol. 22. – №2.

2. Di Lieto A. Clinical response, vascular change, and angiogenesis in gonadotropin-releasing hormone analogue-treated women with uterine myomas / A. Di Lieto, M. De Falco, F. Pollio et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. – 2005. – Vol. 12 (2). – P. 123–128.

3. Eisinger S.H. Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata / S.H. Eisinger, S Meldrum, K. Fiscella et al. // Obstet. Gynecol.

– 2003. – Vol. 101. – P. 243–250.

4. Healy D.L. Uterine fibroids / D.L. Healy, B. Vollenhoven, G. Weston // In: Shaw R.W., Soutter W.P., Stanton S.L., eds.

Gynecology. 3rd ed. – Philadelphia: Churchill Livingstone, 2003. – P. 479–494.

5. Hyder S.M. Regulation of VEGF in the reproductive tract by sex-steroid hormones / S.M. Hyder, G.M. Stancel // Histol.

Histopathol. – 2000. – Vol. 15. – P. 325–334.

6. Luo X. Leiomyoma and myometrial gene expression profiles and T response to gonadotropin releasing hormone analogue (GnRHa) therapy / X. Luo, L. Ding, J. Xu et al. // Endocrinology. – 2004. – Vol. 16.

7. Ratherford A.J. Molecular pharmacology // In: Reproductive Medicine. Molecular, Cellular and Genetic Fundamentals / Ed. O.J. Bart, M. Fauser. – 2003. – P. 313–362.

8. Steinauer J. Systematic review of Mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata / J. Steinauer, E. Pritts, R. Jackson et al. // J. Obstet. Gynecol. – 2004. – Vol. 103. – №6. – P. 1331–1336.

9. Zeng C., Gu M., Huang H. A clinical control study on the treatment of uterine leiomyoma with gonadotrophin releasing hormone agonist or mifepristone. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1998 Aug; №33 (8): P. 490–2.

109

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№3

2013

Д.М. МАГОМЕТХАНОВА, к.м.н., З.С. ЗАЙДИЕВА, к.м.н., Г.С. БОГДАНОВА, Перинатальный центр городской клинической больницы №29, Москва

НАТУРАЛЬНЫЕ НЕГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ И КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ По определению ВОЗ (1984), мастопатия — это фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ), характеризующаяся нарушением соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов тканей молочной железы, широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений. В клинической практике наиболее часто используется классификация, предложенная Н.И. Рожковой в 1983 г. Ключевые слова: мастопатия, рак молочной железы, негормональная терапия, ламинария, Мамоклам Диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ): ■ диффузная мастопатия с преобладанием кистозного компонента; ■ диффузная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента; ■ диффузная мастопатия с преобладанием железистого компонента; ■ смешанная форма диффузной мастопатии; ■ склерозирующий аденоз.

Эстрогены оказывают преимущественно пролиферативное влияние на процессы в МЖ путем прямой стимуляции клеток или опосредованной — через экспрессию полипептидных факторов роста, действующих на эпителий МЖ в качестве ауто- и паракринных стимуляторов пролиферации [15]. Роль прогестерона заключается в стимуляции развития альвеол МЖ, в предотвращении пролиферации и обеспечении дифференцировки на дольки, торможении митотической активности эпителиальных клеток молочных протоков [15]. Под его влиянием в лютеиновую фазу менструального цикла происходит отек и набухание внутридольковой системы, реактивная трансформация эпителия, снижается экспрессия рецепторов эстрогенов и уменьшается локальный уровень активных эстрогенов в ткани МЖ [5, 7, 12].

УЗЛОВАЯ ФОРМА ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ МАСТОПАТИИ

В настоящее время ФКБ рассматривают как один из возможных факторов риска развития рака молочной железы (МЖ) [7, 18]. По мнению ряда авторов [17, 19], рак МЖ на фоне доброкачественных заболеваний встречается в 3 раз чаще. Риск рака МЖ является минимальным при непролиферативной ФКБ; при пролиферативной ФКБ риск возрастает в 2–4 раза, достигая наиболее высоких цифр при атипичной пролиферации эпителия [7, 13, 19]. ФКБ является доброкачественным заболеванием, однако в ряде случаев данная патология может явиться промежуточной стадией в развитии злокачественного процесса, что требует внимания клиницистов к этому диагнозу [2, 7, 11, 16]. В основе патологического процесса в МЖ при ФКБ лежат различного рода гормональные нарушения, проявляющиеся в относительном увеличении уровня эстрогенов, пролактина; нарушения метаболизма эссенциальных жирных кислот, микроэлементов и витаминов; психоэмоциональные нарушения и т. д. [1, 8, 9, 19].

Мамоклам в результате действия йода, ПНЖК омега-3 и хлорофилла нормализует баланс тиреоидных и половых гормонов, нормализует процессы пролиферации клеток в ткани МЖ, что оказывает лечебное действие у больных с ФКБ. Вопрос о роли пролактина у женщин с ФКБ остается дискутабельным. По мнению некоторых авторов, у больных ФКБ гиперпролактинемия сочетается с нарушением функции щитовидной железы [10, 14]. Тиреотропный-рилизинггормон является стимулятором секреции не только тиреотропного гормона (ТТГ), но и пролактина. Стрессовые ситуации, заболевания иммунной системы, инфекции и т. д. приводят к изменению биосинтеза тиреоидных гомонов, нарушению функции щитовидной железы и, как следствие, развитию ФКБ [8, 9, 13].

110

медицинский 2013

эффекты Мамоклама также определяют входящие в его состав некоторые макро- и микроэлементы, такие как кальций, магний, цинк, калий, марганец, железо, кобальт, медь, селен [3, 12, 13]. По мнению клиницистов, активно использующих этот препарат, целесообразно проведение как минимум двух циклов лечения в год [10, 13, 14].

C учетом научных данных и предлагаемых схем терапии [19, 14] нами было проведено исследование на базе Перинатального центра №29 ГКБ. Цель исследования: оценка эффективности лекарственного препарата Мамоклам у пациенток раннего репродуктивного возраста с диффузной формой ФКБ. В исследование были включены 40 женщин раннего репродуктивного возраста. Средний возраст пациенток составил 27 ± 1,2 года. Мамоклам назначался внутрь до еды по 2 таблетки 3 раза в день в течение 3 месяцев. Обследование пациенток проводилось до и после окончания лечения по следующей схеме: анализ анамнестических данных; осмотр, пальпация МЖ с оценкой клинической симптоматики; эхография молочных желез. Все обследования проводили в первой половине менструального цикла. У подавляющего большинства пациенток, несмотря на ранний репродуктивный возраст, имелся отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Искусственные аборты отмечены у 18 (45%) женщин, неразвивающаяся беременность и самопроизвольные прерывания у 12 (30%). У 29 (72,5%) женщин в анамнезе имелись указания на перенесенные ранее гинекологические заболевания, среди которых наиболее часто встречались хронические воспалительные процессы придатков и матки — у 19 (47,5%). Таким образом, ФКБ возникает чаще всего на неблагоприятном преморбидном фоне, на который оказывает влияние целый ряд разнообразных факторов. В настоящее время наиболее распространенным методом исследования молочных желез является рентгеновская маммография. Точность его высока при исследованиях молочных желез с большим количеством жировой клетчатки, т. е. на фоне возрастной инволю-

111

МАМОКЛАМ® Новое эффективное лекарственное средство для лечения мастопатии – самой частой женской патологии Уменьшает проявления масталгии и дисменореи Ослабляет предменструальный синдром Нормализует менструальный цикл и гормональный баланс Вызывает регрессию фибро аденоматозных уплотнений и кист в молочных железах Комплекс действующих веществ мамоклама – концентрат, получаемый по уникальной технологии из морской водоросли ламинарии. Одна таблетка содержит 100 мкг йода в органической форме, 40 мкг полиненасыщенных жирных кислот омега 3 типа, 10 мкг хлорофилла. Высокая эффективность мамоклама (свыше 90%) доказана в клинических испытаниях, проведенных в ведущих российских маммологических и онкологических клиниках. Мамоклам безопасное средство, не имеет клинически значимых побочных и токсических эффектов. При длительном приеме действующие вещества мамоклама снижают риск рака молочной железы.

По вопросам приобретения препарата обращайтесь в ООО «Ассоль»; тел. (812)323 85 85 е mail: mamoclam@rambler.ru , www.mamoclam.ru

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

Основным клиническим проявлением ФКБ являются боли (масталгия) в МЖ и ощущение дискомфорта, увеличение объема МЖ, нагрубание (мастодиния). Как правило, симптомы масталгии и мастодинии усиливаются за несколько дней до ожидаемой менструации и прекращаются или уменьшаются после ее окончания. Лечение больных с доброкачественными заболеваниями МЖ должно быть комплексным, длительным, с учетом гормональных особенностей, сопутствующих экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, с подключением при необходимости врачей смежных специальностей: маммологов, хирургов, онкологов [16, 17, 19]. Консервативное лечение при ФКБ имеет своей целью улучшить качество жизни за счет устранения субъективных проявлений болезни и прекращения морфологического прогрессирования процесса. Одним из современных негормональных препаратов, имеющихся на отечественном рынке, является Мамоклам. Препарат производят из липидного комплекса бурой морской водоросли ламинарии. Механизмы лечебного действия Мамоклама у больных с ФКБ связаны с содержанием в этом средстве йода, полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) омега-3 и хлорофилла. Состав Мамоклама на 1 таблетку: йод в органической форме — 100 мкг, ПНЖК омега-3 — 40 мг, хлорофилл — 10 мг [2]. Йод в тканях МЖ связывается с липидами, которые регулируют процессы пролиферации клеток МЖ и оказывают антиоксидантное действие [10, 14, 16]. ПНЖК омега-3 через вмешательство в синтез простагландинов нормализуют баланс половых гормонов, что может объяснять их лечебное действие при ФКБ. Хлорофилл обладает антиоксидантным, противовоспалительным, антимутагенным и антиканцерогенным действием. Таким образом, Мамоклам в результате действия йода, ПНЖК омега-3 и хлорофилла нормализует баланс тиреоидных и половых гормонов, нормализует процессы пролиферации клеток в ткани МЖ, что оказывает лечебное действие у больных с ФКБ [2, 7, 13]. Биологические

№3

Реклама

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет ции, и резко снижается при оценке рентгенологически «плотных» желез, т. е. у молодых женщин и на фоне диффузной дисгормональной мастопатии [5, 6]. При обследовании пациенток раннего репродуктивного возраста с диффузными процессами в молочных железах на первое место выходит эхография как метод, не связанный с работой источника ионизирующего излучения, позволяющий оценить структуру молочных желез независимо от типа их строения и дающий возможность многократного динамического контроля. Основными эхографическими симптомами диффузной мастопатии являются: утолщение слоя железистой ткани более 14 мм; фиброзные изменения (фиброз стенок протоков, междольковых перегородок); изменения показателей эхоплотности железистой ткани, не соответствующие возрасту пациентки; наличие множественных кист; дуктэктазия; изменения сосково-ареолярного комплекса (дуктэктазия и фиброз стенок крупных протоков); несоответствие типа строения молочной железы возрасту [5, 6]. Эхографию проводили на современном ультразвуковом приборе с использованием линейного датчика с частотой 7,5 МГц. Всем пациенткам проводилось измерение толщины слоя железистой ткани в каждом секторе молочной железы вдоль воображаемых радиарных линий, сходящихся к соску, в месте, где его толщина наибольшая. При мастопатии с преобладанием железистого компонента (в наших исследованиях 19 наблюдений – 47,5%) выявлялся утолщенный железистый слой в виде сплошного пласта железистой ткани средней или сниженной эхогенности. При преобладании фиброзного компонента (5 женщин – 12,5%) определялся умеренно утолщенный железистый слой с явлениями фиброзирования железистой ткани в виде диффузного повышения ее эхогенности и линейного фиброза, проявляющегося уплотнением стенок млечных протоков, междольковых перегородок и Куперовых связок. При мастопатии с преобладанием кистозного компонента (16 наблюдений – 40%) кистозные изменения часто соче-

№3

2013

тались с явлениями фиброзирования железистой ткани и дуктэктазией. Лечебный эффект лекарственного препарата Мамоклам наиболее ярко проявился в отношении масталгии. У 39 (97,5%) пациенток было отмечено исчезновение симптомов масталгии в течение первого месяца терапии. Наиболее выражено эффект препарата проявился к концу второго месяца терапии при всех формах ФКБ. У 1 (2,5%) пациентки получить объективную оценку ее состояния не представлялось возможным в связи с особенностями ее психоневрологического статуса. Мамоклам оказал положительный эффект на проявления синдрома предменструального напряжения МЖ. В результате лечения данный синдром стал менее интенсивным у 12 (30%), у 5 (12,5) исчез. На фоне проведенной терапии у 7 (17,5%) пациенток отмечалась нормализация менструального цикла с купированием симптомов дисменореи. Опираясь на данные научных исследований [13, 16], мы проанализировали влияние препарата на психоэмоциональное состояние пациенток и пришли к выводу, что у 17 (42,5%) пациенток отмечалось повышение физической активности, улучшение настроения, исчезновение плаксивости, раздражительности, чувства тревоги, нормализация сна. При анализе эхографической картины МЖ после 3-месячной терапии наиболее выраженный эффект отмечался у женщин с кистозной формой болезни. Регресс кистозных полостей отмечался во всех исследованиях, причем в 6 (37,5%) наблюдениях вплоть до полного исчезновения. Женщины с другими формами ФКБ продолжают находиться под динамическим УЗ-контролем, данные которого будут представлены в дальнейших публикациях. Таким образом, препарат Мамоклам еще раз зарекомендовал себя как препарат выбора в комплексной терапии ФКБ. Высокая эффективность в сочетании с низкой частотой побочных реакций, общедоступностью и хорошей переносимостью позволяет рекомендовать его в широкую клиническую практику.

ЛИТЕРАТУРА 1. Антипов М.С., Костенко Т.И. Фиброзно-кистозная мастопатия // Журнал практич. врача акуш.-гин.

– 2003. – №1. – С. 3–6.

2. Беспалов В.Г. Мастопатия и лекарственный препарат Мамоклам. Методическое пособие для врачей.

– СПб.: Издательство «Игра света». 2008. – 68 с.

3. Горюшина О.Г. Мастопатия / Под ред. В.Ф. Семиглазова. – СПб.: Карэ, 2000. – 109 с.

4. Горячева Л.А., Пинхосевич Е.Г. Фитотерапия при заболеваниях молочных желез. – М., 2006. – 23 с.

5. Заболотская Н.В. // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. – М.: Видар, 1996. – Т. 2. – С. 331–367.

6. Зайцев А.Н., Веснин А.Г., Семиглазов В.Ф. и др. Эхографические варианты фиброаденоматоза и диагностика минимальных карцином молочной железы // Вопросы онкологии. – 1998. – Т. 44. – №2. – С. 198–202.

7. Злокачественные новообразования в России в 2006 г. (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. – М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2008. – 248 с.

8. Зотов А.С., Велик Е.О. Мастопагии и рак молочной железы. – М.: МЕДпресс-информ, 2005. – 112 с.

9. Ильин А.Б., Бескровный С.В. Молочная железа как орган репродуктивной системы женщины // Акуш. и жен. бол. 2000. – №2. С. 51–52.

10. Каневцов В.В. Оптимизация подходов к диагностике и лечению заболеваний молочных желез: Учебно-методическое пособие. – М., 2001. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

112

медицинский

cовет

№3

2013

В.В. БРЖЕСКИЙ, д.м.н., профессор, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

СИНДРОМ «СУХОГО ГЛАЗА» – БОЛЕЗНЬ ЦИВИЛИЗАЦИИ: ПРАКТИКА

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ Для практической медицины на протяжении уже многих лет не ослабевает значимость проблемы, связанной с достаточно широким распространением среди населения развитых стран мира синдрома «сухого глаза» (ССГ). При этом распространенность ССГ продолжает расти. Так, если, по данным R. Marquardt и F.N. Wenz, относящимся к 1980 г., этим заболеванием страдали до 30% пациентов офтальмологического профиля, то к настоящему времени этот показатель, по нашим данным, достигает уже 45% и даже больше [1, 2]. Причиной этого явления служат участившиеся случаи развития компьютерного зрительного и офисного синдромов, все возрастающее количество лазерных рефракционных операций, широкое распространение контактной коррекции зрения. Причем перечисленные выше «поражающие факторы цивилизации» свойственны в основном людям молодого возраста. Развитие у них рассматриваемого симптомокомплекса служит основной причиной снижения зрительной работоспособности, а иногда и поводом для вынужденной смены профессии [1, 3, 5].

Рисунок 1. Слоистая структура прероговичной слезной пленки (схема)

Ключевые слова: офтальмологические заболевания, синдром сухого глаза, слезная пленка, Визомитин

В

целом ССГ представляет собой комплекс признаков ксероза поверхности глазного яблока, патогенетически обусловленного длительным нарушением стабильности прероговичной слезной пленки. Структура слезной пленки, толщина которой обычно не превышает 10 мкм, неоднородна (рис. 1). 98% ее объема составляет жидкость – секрет дополнительных слезных желез конъюнктивы. Снаружи слезная пленка покрыта тончайшим (0,03 – 0,5 мкм) слоем липидов, предохраняющих ее от высыхания, изнутри – представлена слоем муцинов (0,02 – 0,05 мкм), удерживающих слезную пленку на первично гидрофобной поверхности роговицы. Причины нарушения стабильности слезной пленки многообразны. Чаще всего они связаны со снижением секреции слезы (муцинов или липидов) соответствующими железами. К тому же результату приводят также патологические изменения эпителия роговицы, препятствующие формированию на измененной ее поверхности полноценной слезной пленки, недостаточность век, нарушение конгруэнтности их задней поверхности и передней поверхности глазного яблока. Это способствует ускоренному испарению слезной пленки. В исходе нарушения стабильности слезной пленки развиваются ксеротические изменения роговицы и конъюнктивы различной степени выраженности [1, 2, 5]. Этиология ксероза роговицы и конъюнктивы весьма многообразна и наряду с профессиональными причинами зависит еще и от возраста пациентов. На рисунке 2 графически представлен спектр и частота встречаемости основных нозологических форм ССГ в двух возрастных группах,

114

– липидный слой

– водянистый слой

– микроворсинки переднего эпителия роговицы, покрытые муциновым слоем – клетки переднего эпителия роговицы

медицинский

обследованных нами совместно с Е.Е. Сомовым 811 больных [2]. Из графиков видно, что у людей до 40 лет основной причиной развития рассматриваемого заболевания служат транзиторные нарушения стабильности слезной пленки. Среди них особую значимость приобретают уже упомянутые офисный и компьютерный зрительный синдромы, в генезе которых лежит снижение частоты мигания на почве напряженной зрительной работы за компьютером, систематического воздействия на орган зрения кондиционированного воздуха, электромагнитных излучений от офисной аппаратуры и других подобных причин. Наряду с повышением испаряемости слезной пленки, у таких людей нарушается и секреция слизи бокаловидными клетками конъюнктивы (результат воздействия электромагнитного излучения). Сходную патологию сегодня отмечают и у бортпроводников современных пассажирских лайнеров, крупье казино и др. В основе ее, по-видимому, лежат те же факторы, что и при офисном синдроме. Другой достаточно значимой причиной нарушения стабильности слезной пленки являются лазерные рефракционные операции. Поскольку все они сопровождаются повреждением эпителиальной мембраны роговицы, то закономерно и нарушение стабильности слезной пленки сроком, как минимум, до 1 месяца. Как показывает опыт, даже полная эпителизация роговицы не может служить в рассматриваемых случаях свидетельством окончательной нормализации нарушенной функции слезной пленки. Не меньшее значение в этиологии ССГ имеет повреждение слезной пленки дымом, смогом, косметическими средствами плохого качества, а в некоторых случаях – и контактными линзами. В более старшем возрасте (рис. 2б) основными причинами развития ССГ служат дисфункция мейбомиевых желез

№3

2013

век климактерического генеза, синдром Съегрена и систематические инстилляции глазных капель, содержащих токсичные консерванты (чаще β-адреноблокаторов при глаукоме). По тяжести клинического течения выделяют 4 клинические формы ССГ: легкую, средней степени тяжести, тяжелую и особо тяжелую [1, 2]. ССГ легкой степени характеризуется наличием у больного субъективных и объективных микропризнаков заболевания (табл. 1), которые к тому же развиваются на фоне компенсаторно повышенной слезопродукции. Клиническое течение ССГ средней степени тяжести определяется, как правило, совокупностью тех же микропризнаков, но с большей частотой их обнаружения и степенью выраженности, чем у больных с легкой формой ССГ. Кроме того, у больных рассматриваемой группы уже отсутствует рефлекторное слезотечение и постепенно развивается дефицит слезопродукции. Из представленного в таблице 1 перечня признаков развивающегося ССГ следует особо выделить те, которые патогномоничны для рассматриваемой патологии. В частности, характерна, как установлено нами, неадекватная реакция больных на закапывание в конъюнктивальную полость даже вполне индифферентных капель (0,25%-ный раствор левомицетина, 0,1%-ный раствор дексаметазона и др.). В таких случаях они испытывают боль, жжение или резь в заинтересованном глазу. Типичен также симптом плохой переносимости ветра, кондиционированного воздуха (особенно при использовании тепловентиляторов) и дыма. Зачастую даже кратковременное пребывание больного в накуренном помещении приводит к быстрому развитию у него зрительного дискомфорта, который и после смены обстановки может сохраняться в течение нескольких часов.

Рисунок 2. Этиологическая структура ССГ у больных до 40 лет (а) и старше (б)

а

б 250

90

200

70 Количество больных

Количество больных

80

60 50 40 30 20

150

100

50

10 0

0 1

2

3

4

5

6

7 8 9 10 11 Нозологические формы

1 – Компьютерный зрительный синдром; 2 – последствия кератитов, травм (в т.ч. операционных) и дистрофий роговицы; 3 – ССГ, вызванный ношением мягких контактных линз; 4 – ожоговая болезнь глаза; 5 – офисный синдром; 6 – лагофтальм различной этиологии; 7 – мейбомиевый блефарит; 8 – аутоиммунная и тиреотоксическая офтальмопатия; 9 – ССГ, вызванный инстилляциями бета-адреноблокаторов; 10 – синдром Съегрена; 11 – синдром Стивенса – Джонсона

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

1 – Перименопауза; 2 – синдром Съегрена; 3 – ССГ, вызванный инстилляциями бета-адреноблокаторов; 4 – последствия кератитов, травм (в т. ч. операционных) и дистрофий роговицы; 5 – мейбомиевый блефарит; 6 – лагофтальм различной этиологии; 7 – аутоиммунная и тиреотоксическая офтальмопатия; 8 – офисный синдром; 9 – ожоговая болезнь глаза; 10 – глазной рубцующий пемфигоид; 11 – компьютерный зрительный синдром; 12 – ССГ, вызванный ношением мягких контактных линз; 13 – синдром Стивенса – Джонсона

115

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

Таблица 1. Клинические симптомы ксероза глазной поверхности [2]

ПРАКТИКА

СУБЪЕКТИВНЫЕ 1. Специфические Болевая реакция на инстилляции в конъюнктивальную полость индифферентных глазных капель Плохая переносимость ветра, кондиционированного воздуха, дыма и т.п. Ощущение сухости в глазу*

ОБЪЕКТИВНЫЕ 1. Специфические Уменьшение или отсутствие у краев век слезных менисков Появление конъюнктивального отделяемого в виде слизистых «нитей» Появление эпителиальных нитей на роговице Медленное «разлипание» тарзальной и бульбарной конъюнктивы при оттягивании нижнего века 2. Косвенные Локальный отек бульбарной конъюнктивы с «наползанием» на свободный край века Вялая гиперемия конъюнктивы Наличие включений, загрязняющих слезную пленку Изменения эпителия роговицы дегенеративного характера

2. Косвенные Ощущение инородного тела в конъюнктивальной полости Ощущение жжения и рези в глазу Ухудшение зрительной работоспособности к вечеру Светобоязнь Колебания остроты зрения в течение рабочего дня Слезотечение**

* Характерно для ксероза, протекающего в среднетяжелой, тяжелой и особо тяжелой клинических формах. ** Характерно для ксероза, протекающего в легкой клинической форме.

слезных менисков. Их место обычно занимает отекшая и потускневшая конъюнктива, «наползающая» на свободный край века. При мигательных движениях век эта измененная конъюнктива часто слипается и смещается вместе с ним. Несколько реже у таких больных можно обнаружить появление разнообразных засоряющих включений в слезной пленке. Обычно они Рисунок 4. Сухой кератоконъюнпредставлены мельчайшими глыбками ктивит у пациента с синдромом слизи, остатками отделившихся эпитеСъегрена лиальных нитей, воздушными пузырьками и другими микрочастицами. Они плавают в толще слезной пленки, смещаются по эпителию роговицы и хорошо заметны в свете щелевой лампы. Тяжелый роговично-конъюнктивальный ксероз встречается в трех клинических формах – нитчатого кератита (рис.

3), сухого кератоконъюнктивита (рис. 4) и рецидивирующей микроэрозии роговицы (рис. 5). Особо тяжелый роговично-конъюнкРисунок 6. Диффузный ксероз тивальный ксероз развивается обычно у конъюнктивы глазного яблока больных с полным или частичным (по типу «шагреневой кожи») у несмыканием глазной щели различного больного с выраженным недогенеза или с выраженным недостатком в статком в организме витамина А организме витамина А (рис. 6).

Характерным признаком ССГ является также ощущение сухости в глазу, которое усиливается при дополнительном воздействии ветра, дыма, а также в вечернее время. Наиболее же частым объективным признаком заболевания является уменьшение или полное отсутствие у краев век

Рисунок 3. Нитчатый кератит на глазу больного, страдающего синдромом Съегрена

Рисунок 5. Рецидивирующая эрозия роговицы у больной с синдромом «сухого глаза» климактерического генеза (окраска 0,1% раствором флюоресцеина натрия)

ДИАГНОСТИКА

Диагностика ССГ складывается из оценки уже рассмотренных выше клинических проявлений заболевания и постановки двух основных функциональных проб.

116

медицинский

cовет

№3

2013

мальный для каждого конкретного больного препарат (или комбинацию препаратов) закапывают с частотой, определяющейся временем возобновления дискомфорта за веками заинтересованного глаза. При этом показания к назначению таких препаратов определяются степенью тяжести ССГ и характером сопутствующих изменений поверхности глазного яблока и мейбомиевых желез. Одно из новых и очень важных направлений в лечении больных с ССГ предусматривает создание временных или постоянных условий для сокращения оттока слезной жидкости из конъюнктивальной полости. Эта задача решается сейчас с помощью различных средств, в т. ч. чисто хирургических. Наибольшее распространение получила полимерная обтурация слезоотводящих путей. Эта процедура показана больным с выраженным снижением основной слезопродукции (результат пробы по O. Schirmer менее 5 мм, а по L.T. Jones – 2 мм и ниже) или с тяжелыми изменениями роговицы (ее истончение или изъязвление, нитчатый кератит). Существует несколько моделей долгосрочных полимерных обтураторов слезоотводящих путей, среди которых наибольшее распространение получили пробочкиобтураторы слезных точек (рис. 8). С целью оценки ожидаемого эффекта от планируемой долгосрочной обтурации слезоотводящих путей R.S. Herrick (1994) рекомендует первоначально вводить в оба слезных канальца коллагеновые

а

б

При клиническом обследовании пациентов для дифференциации признаков ССГ от симптомов других глазных заболеваний используют правило S.C.G. Tseng (1994). Так, если подозрительные изменения локализуются исключительно в т. н. экспонируемой зоне поверхности глазного яблока (ограничена краями нормально открытых век), то они связаны с ксерозом. Когда же участки патологии захватывают и «неэкспонированную зону» роговицы и конъюнктивы, природа их, скорее, не ксеротическая (рис. 7). Функциональное обследование больных традиционно складывается из постановки трех проб: определения стабильности слезной пленки по M.S. Norn (1969), измерения суммарной слезопродукции по O. Schirmer (1903) и основной секреции слезы по L.T. Jones (1961). В норме значения пробы по M.S. Norn всегда превышают 10 с, по O. Schirmer – 15 мм смоченной полоски фильтровальной бумаги за 5 минут, а по L.T. Jones (после предварительной анестезии конъюнктивы) – 10 мм полоски за 5 минут [4, 6, 7]. ЛЕЧЕНИЕ

Лечение больных с ССГ представляет весьма сложную и все еще далекую от оптимального решения задачу. Оно включает использование как консервативных, так и оперативных методов. Наиболее же широкое употребление получили т. н. препараты «искусственной слезы», включающие в качестве основы гидрофильные полимеры. Закапанная в конъюнктивальную полость «искусственная слеза» образует на поверхности глазного яблока достаточно стабильную пленку, включающую в себя и компоненты слезы больного. Кpоме того, повышенная вязкость «искусственной слезы» препятствует быстрому ее оттоку из конъюнктивальной полости, что также является позитивным фактором. Перечень препаратов «искусственной слезы», разрешенных к применению в России, представлен в таблице 2. При выборе препарата ориентируются на исходные показатели стабильности слезной пленки и субъективные ощущения пациента при пробных четырехкратных инстилляциях сравниваемых лекарственных средств. В дальнейшем опти-

Рисунок 8. Силиконовая пробочка-обтуратор, имплантированная в вертикальную часть нижнего слезного канальца

а а – схема положения обтуратора в вертикальной части слезного канальца;

б

б – нижняя слезная точка пациента с синдромом «сухого глаза», блокированная обтуратором

117

ПРАКТИКА

Рисунок 7. Локализация изменений конъюнктивы (обозначены точками) ксеротической (а) и иной (б) природы (по Tseng S.C.G., 1994, с изменениями)

медицинский

cовет

№3

2013

Рисунок 9. Основные этапы операции конъюнктивального покрытия нижней слезной точки [5]

б

в

ПРАКТИКА

а

а – первый этап вмешательства – иссечение над слезной точкой лоскута ткани в форме квадрата (1). Нижнее веко оттянуто с помощью швадержалки (2)

б – второй этап той же операции. Из конъюнктивы глазного яблока иссечен трансплантат (3) для замещения дефекта ткани над слезной точкой

в – третий этап той же операции. Трансплантат (3) перенесен в подготовленное ложе и подшит к его краям четырьмя швами. Вход в вертикальную часть слезного канальца (4) закрыт

Таблица 2. Наиболее распространенные препараты «искусственной слезы», зарегистрированные в России Название препарата Офтагель Систейн, Систейн Ультра Систейн Баланс Видисик Визмед гель Лакрисин Офтолик Визин Чистая слеза Визин Чистая слеза (на 1 день) Визомитин Оптив Хилабак Оксиал Хило-Комод Хилозар-Комод Визмед Визмед лайт Визмед мульти Лакрисифи Слеза натуральная Слезин Гипромелоза-П Дефислез Искусственная слеза

Полимерная основа/действующее вещество Гелевые препараты Карбомер 974Р, Спирт поливиниловый Гидроксипропил-Guar Гидроксипропил-Guar, система LipiTech Карбомер 980 NF Натрия гиалуронат 0,30% Препараты средней вязкости Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,60% Спирт поливиниловый 1,40%, поливинилпирролидон 0,60% Препараты низкой вязкости TS – полисахарид 0,5% TS – полисахарид 0,5%

Консервант

Бензалкония хлорид Santen Поликвад Поликвад Цетримид Отсутствует

118

Alcon Alcon Bausch+Lomb TRB Chemedica

Бензалкония хлорид Spofa Бензалкония хлорид Promed Exports Бензалкония хлорид Johnson & Johnson Отсутствует

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,20%/SkQ1 (ПДТФ – пластохинонилдецилтрифенилфосфония бромид) Карбоксиметилцеллюлоза 0,5%, глицерол 0,9%, эритритол 0,25%, левокарнитин 0,25% Натрия гиалуронат 0,15% Натрия гиалуронат 0,15% Натрия гиалуронат 0,10% Натрия гиалуронат 0,10% Натрия гиалуронат 0,18% Натрия гиалуронат 0,10% Натрия гиалуронат 0,18% Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,50% Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,39%, декстран 0,10% Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,39%, декстран 0,10% Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,50% Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,30% Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,50%

Фирма-производитель

Johnson & Johnson

Бензалкония хлорид «Митотех», РФ Пурит

Allergan

Отсутствует Оксид Отсутствует Отсутствует Отсутствует Полигексанид Отсутствует Бензалкония хлорид Бензалкония хлорид Бензалкония хлорид Бензалкония хлорид Бензалкония хлорид Борная кислота

Thea Bausch+Lomb Ursapharm Ursapharm TRB Chemedica TRB Chemedica TRB Chemedica Sifi Alcon Rompharm Unimedpharma «Синтез», РФ «Фирн-М», РФ

медицинский

обтураторы, которые самостоятельно рассасываются через 4–7 дней [3]. Если в течение этого срока наблюдается заметный клинический эффект, в них вводят те же изделия, но уже из нерассасывающегося силикона (сначала в верхний слезный каналец, а при недостаточном эффекте – и в нижний). Следует, однако, отметить, что, несмотря на доказанную эффективность полимерных обтураторов слезных канальцев, их высокая стоимость служит препятствием к широкому использованию в нашей стране. В этой связи должное внимание следует обратить на собственно хирургические способы закрытия слезных точек. В этом плане весьма эффективной и относительно малотравматичной является операция покрытия слезной точки свободным конъюнктивальным лоскутом по J. Murube (1996–2001) [5]. Последний заимствуют у бульбарной конъюнктивы (рис. 9). Нами это вмешательство модифицировано таким образом, что слезная точка закрывается не иссеченной конъюнктивой, а отсепарованной от ресничного края века. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что достигаемый при этом эффект сравним с полимерной окклюзией слезных канальцев.

Визомитин – инновационный препарат, содержащий суперантиоксидант (размер молекулы около 1,5 нм), который нейтрализует активные формы кислорода в митохондриях (в т. ч. клеток конъюнктивы и слезных желез), адресно проникая через их мембраны и концентрируясь во внутреннем пространстве. Наряду с инстилляциями препаратов «искусственной слезы» и обтурацией слезоотводящих путей, в лечении больных с ССГ широкое употребление нашли метаболические, противоаллергические и противовоспалительные средства, показания к назначению которых определяются наличием сопутствующих изменений глазной поверхности. Кроме того, в последние 1–2 года в клиническую практику отечественных офтальмологов поступил новый иммуносупрессор местного действия Рестасис (0,05%-ный циклоспорин-А), производимый фирмой Allergan (США) и препарат Визомитин, производимый отечественной фирмой «Митотех». Инстилляции в конъюнктивальную полость первого из них назначают длительным курсом (6 месяцев) больным с тяжелыми клиническими формами ССГ. Визомитин представляет собой препарат инновационных антиоксидантов (с размером молекулы около 1,5 нм), которые нейтрализуют активные формы кислорода в митохондриях (в т. ч. клеток конъюнктивы и слезных желез), адресно проникая через их мембраны и концентрируясь во внутреннем пространстве. Входящая в состав препарата гидроксипропилме-

119

№3

2013

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

№3

2013

Таблица 3. Перечень препаратов «искусственной слезы», наиболее эффективных в лечении больных с различным клиническим течением синдрома «сухого глаза» Клиническая форма ССГ

ПРАКТИКА

Ксероз легкой степени

Ксероз средней тяжести

Тяжелый ксероз

Особо тяжелый ксероз

Сопутствующие дегенеративные изменения эпителия роговицы

Наиболее эффективный препарат

+

Хилабак, Оксиал, Хило-Комод, Визмед, Визин Чистая слеза, Гипромелоза-П, Лакрисифи, Слеза натуральная, Cлезин, Дефислез и др. Хилабак, Оксиал, Хило-Комод, Визмед, Гипромелоза-П, Визомитин и др.

-

Офтагель, Систейн Ультра, Визмед-гель, Видисик

–

+ Корнерегель, Визмед-гель, Визомитин Наличие признаков дисфункции Систейн Баланс мейбомиевых желез – Офтагель, Систейн Ультра, Визмед-гель, Видисик + Корнерегель, Визомитин Наличие признаков дисфункции Систейн Баланс мейбомиевых желез Хилабак, Оксиал, Хило-Комод, Визмед, Визин Чистая слеза (на 1 день), + Визомитин и др.

смотренная проблема все еще тилцеллюлоза наделяет его Наряду с инстилляциями препаратов далека от своего оптимального свойствами также и искусствен«искусственной слезы» и обтурацией решения. Ее дальнейшее развиной слезы (табл. 2). В целом же все рассмотрен- слезоотводящих путей, в лечении больных тие должно базироваться на с синдромом «сухого глаза» широкое поиске новых, более действенные выше методы лечения употребление нашли метаболические, ных лечебных средств, ориенбольных, страдающих ССГ, трепротивоаллергические тированных на вариант нарубуют согласованного использои противовоспалительные средства, шения показателей слезопрования. При этом в первую очедукции и стабильности слезной редь следует ориентироваться показания к назначению которых на степень тяжести клиничеопределяются наличием сопутствующих пленки. В то же время нельзя обойти вниманием разработку ского течения заболевания, а изменений глазной поверхности. доступных оперативных метотакже на его сопутствующие дов закрытия слезных точек и производство отечественклинические проявления и осложнения. ных обтураторов слезоотводящих путей. В заключение следует указать, что, несмотря на кажущееся многообразие методов лечения больных с ССГ, рас-

ЛИТЕРАТУРА 1. Бржеский В.В., Астахов Ю.С., Кузнецова Н.Ю. Заболевания слезного аппарата: пособие для практикующих врачей. – СПб.: «Изд-во Н-Л», 2009. – 108 с.

2. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). – СПб.: «Левша», 2003. – 119 с.

3. Herrick R.S. A subjective approach to the treatment of dry eye syndrome //Lacrimal gland, tear film and dry eye syndromes / Ed. Sullivan D.A. – NY.: Plenum Press, 1994. – P. 571–576.

4. Jones L.T. The lacrimal secretory system and its treatment // Amer. J. Ophthalmol. – 1966. – Vol. 62, №1. – P. 47–60.

5. Murube J., Wilson St., Ramos-Esteban J. The important developments in dry eye // Highlist Ophthalmol. – 2001. – Vol. 29, №5. – P. 54–66.

6. Norn M.S. Desiccation of the precorneal film. I. Corneal wetting-time // Acta ophthalmol. – 1969. – Vol. 47, №4. – P. 865–880.

7. Schirmer O. Studie zur Physiologie und Pathologie der Tranenabsonderung und Tranenabfuhr // Albrecht v.Graefes Arch. Ophthalmol. 1903. – Bd 56, H. 2. – S. 197–291.

120