Ms 2013 04 30 №4 by Remedium

Н Е В Р О Л О Г И Я / Р Е В М АТ О Л О Г И Я

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ ■ №4 (2013) ■ НЕВРОЛОГИЯ / РЕВМАТОЛОГИЯ

КЛИФАР ИНФОРМАЦИОННО-ПОИСКОВЫЕ СИСТЕМЫ

Представляем линейку продуктов семейства «КЛИФАР» ✔ ФАРМКОНТРОЛЬ

Брак и фальсификация, реестр цен на ЖНВЛП, предельные надбавки для всех регионов РФ

✔ ГОСРЕЕСТР

Фармконтроль+Реестр ЛС, БАД России

ежедневное обновление

✔ ГОСРЕЕСТР ПЛЮС

Фармконтроль+Реестр ЛС, БАД России, Украины, Белоруссии и Казахстана

✔ ГОСРЕЕСТР+АНАЛИТИКА

Фармконтроль+Реестр ЛС, БАД+аналитика продаж для всех регионов РФ

✔ ИМПОРТ-ЭКСПОРТ ЛС

статистика по ввозу/вывозу ЛС и фармсубстанций

✔ РЕЕСТР ИЗДЕЛИЙ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

информационные системы в медицине и фармацевтике

107082, Москва, ул. Бакунинская, д. 71 Тел. (495) 780-34-25 e-mail: sales@clifar.ru www.drugreg.ru

Н Е В Р О Л О Г И Я / Р Е В М АТ О Л О Г И Я

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ ■ №4 (2013) ■ НЕВРОЛОГИЯ / РЕВМАТОЛОГИЯ

КЛИФАР ИНФОРМАЦИОННО-ПОИСКОВЫЕ СИСТЕМЫ

Представляем линейку продуктов семейства «КЛИФАР» ✔ ФАРМКОНТРОЛЬ

Брак и фальсификация, реестр цен на ЖНВЛП, предельные надбавки для всех регионов РФ

✔ ГОСРЕЕСТР

Фармконтроль+Реестр ЛС, БАД России

ежедневное обновление

✔ ГОСРЕЕСТР ПЛЮС

Фармконтроль+Реестр ЛС, БАД России, Украины, Белоруссии и Казахстана

✔ ГОСРЕЕСТР+АНАЛИТИКА

Фармконтроль+Реестр ЛС, БАД+аналитика продаж для всех регионов РФ

✔ ИМПОРТ-ЭКСПОРТ ЛС

статистика по ввозу/вывозу ЛС и фармсубстанций

✔ РЕЕСТР ИЗДЕЛИЙ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

информационные системы в медицине и фармацевтике

107082, Москва, ул. Бакунинская, д. 71 Тел. (495) 780-34-25 e-mail: sales@clifar.ru www.drugreg.ru

Краткое руководство по оценке взаимодействия лекарственных препаратов Для большинства препаратов, используемых при лечении болезни Альцгеймера Карбамазепин

Принцип использования диаграммы

Цефалоспорины

Любое взаимодействие между двумя лекарственными препаратами описывается при помощи символа, расположенного в вертикальных колонках, пересекающихся с горизонтальными строками. Например, в случае одновременного приема карбамазепина и циметидина символ показывает тип взаимодействия. Стрелка показывает лекарственный препарат, на который оказывается то или иное воздействие. Цвет используется для описания типа взаимодействия, в данном конкретном примере схема показывает, что циметидин усиливает действие карбамазепина, а тип взаимодействия – от слабого до умеренного.

Символы

Хлорамфеникол Хондроитин Циметидин Кларитромицин

Цвет

Противопоказан / Опасен Усиливает действие

Стрелка показывает препарат, на который оказывается воздействие

Снижает действие

Сильное взаимодействие Взаимодействие от слабого до умеренного

Токсическая реакция Единичный случай взаимодействия

Галантамин

Внимание! Возможно взаимодействие препаратов

Тип взаимодействия не установлен

Аддативное действие препарата

Настоящая схема – это руководство по наиболее распространенному возможному взаимодействию лекарственных препаратов. Выраженное мнение может не соответствовать редактору или организатору производства настоящего продукта. Настоящую схему необходимо использовать в соответствии с установленными рекомендациями в официальной монографии по каждому лекарственному препарату. Информация в настоящей схеме постоянно обновляется. Всегда используйте последнюю версию.

Донепезил

Примечание: Авторы и издатель попытались представить научнообоснованную информацию о взаимодействии лекарственных препаратов на основании принятых стандартов и практики на момент публикации. Однако пользователь обязан всегда проверять информацию в Кратком описании характеристик продуктов. Настоящая схема по взаимодействию лекарственных препаратов не заменяет собой диагноза и лечения каждого конкретного пациента. Автор (ы), редакторы и издатель не несут ответственности за ошибки или упущения или за последствия применения настоящей © Built by Doctors, Ltd, 2013 схемы. Права на распространение на территории РФ

Мемантин

принадлежат ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ»

Ривастигмин

Имеются противопоказания, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению и получить консультацию специалистов.

На правах рекламы.

Имеются противопоказания, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению и получить консультацию специалистов. На правах рекламы. Рег. удостоверение П № 014961/01 от 28.03.2008, рег. удостоверение № ЛП-000652 от 28.09.2011

Алгоритм диагностики диабетической полиневропатии врачами терапевтами

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Компенсация: HbA1c ≤ 8%

Когнитивная сфера

Декомпенсация HbA1c ≥ 8%

Эндокринолог Жалоб на неприятные ощущения в ногах нет, хорошо чувствуют укол тупой иглой на стопах, обычные ахилловы рефлексы

ДПН нет

Краткая шкала оценки психического статуса Mini-Mental State Examination (Folstein M.F. et al., 1975)

Боли, жжение, онемение, парестезии в стопах, снижена чувствительность к уколу тупой иглой на стопах, снижены или отсутствуют ахилловы рефлексы

Возможная ДПН

Ориентировка во времени

0–5

Ориентировка в месте

0–5

Восприятие (3 слова)

0–3

Концентрация внимания (серийный счет)

0–5

Память (припомните 3 слова)

0–5

Речь (называние, предложение, 3-этапная команда, чтение)

0–9

Общий балл

0–30

МОЖЕТ ПРИМЕНЯТЬСЯ ВРАЧОМ ЛЮБОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Тест рисования часов Пример нарушения выполнения теста

Невролог

11 СД >10 лет

На правах рекламы.

Актовегин, тиоктовая кислота, бенфотиамин

1 2

Достоверная ДПН ЭМГ

ЭМГ обследование

Оценка (баллы)

есть изменения

8 Нет изменений

Монреальская шкала оценки когнитивных функций

НОВОСТИ, ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 КАРДИОНЕВРОЛОГИЯ Круглый стол: взгляд кардиологов и неврологов на проблему профилактики ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. . . . . . . . . . . . . . . . 8 АКТУАЛЬНОЕ ИНТЕРВЬЮ Лечение рассеянного склероза в России: мировые стандарты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Беседа с доктором медицинских наук, профессором Алексеем Николаевичем БОЙКО ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ В.В. ОСИПОВА, д.м.н. Самая мучительная головная боль: что мы о ней знаем? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 М.В. ЗАМЕРГРАД, к.м.н. Мигрень-ассоциированное головокружение . . . . . . . . . .24 НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА В.В. ЗАХАРОВ, д.м.н., профессор, Н.В. ВАХНИНА, к.м.н. Когнитивные нарушения при нейродегенеративных заболеваниях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 М.Р. НОДЕЛЬ, к.м.н. Депрессия при болезни Паркинсона как ведущий фактор ухудшения качества жизни пациентов: патофизиология, диагностика, терапия. . . . . . . . . . . . . . . .36 Г.В. КОВРОВ, д.м.н., профессор, М.А. ЛЕБЕДЕВ, к.м.н., С.Ю. ПАЛАТОВ, к.м.н. Современные подходы к лечению инсомнии . . . . . . . . .42

А.Н. БАРИНОВ, к.м.н., Н.К. МУРАШКО, д.м.н., профессор, Н.В. ТЕРЕНТЬЕВА, В.В. ЯВОРСКИЙ Невропатическая боль при поражении периферической нервной системы: стратификация лечения . . . . . . . . . . . .54 Н.С. ЩЕГЛОВА, Э.Г. АЛТАЕВА, к.б.н., О.Е. ЗИНОВЬЕВА, д.м.н., профессор, Б.С. ШЕНКМАН, д.б.н., профессор, Ю.В. КАЗАНЦЕВА, к.м.н. Особенности поражения периферических нервов и скелетных мышц у женщин на фоне хронической алкогольной интоксикации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64 ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА И.А. СТРОКОВ, д.м.н., профессор, В.А. ГОЛОВАЧЕВА, П.Я. БРАНД, к.м.н. Прегабалин в лечении болевых синдромов . . . . . . . . . . .69 Н.А. ХИТРОВ, д.м.н., профессор Остеоартроз и остеоартрит – от новых взглядов на патогенез к новому названию . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74

ПРАКТИКА Н.В. ПИЗОВА, д.м.н., профессор Первичный (изолированный) ангиит ЦНС . . . . . . . . . . . .79 А.Э. ТАЛЫПОВ, к.м.н., С.С. ПЕТРИКОВ, д.м.н., профессор, Ю.В. ПУРАС, к.м.н., А.А. СОЛОДОВ, к.м.н., Ю.В. ТИТОВА, к.м.н. Лечение ушибов головного мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82 А.С. КАДЫКОВ, д.м.н., профессор, Н.В. ШАХПАРОНОВА, д.м.н. Реабилитация постинсультных больных. Роль медикаментозной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92 Л.И. АЛЕКСЕЕВА, д.м.н., профессор Комбинированные препараты в лечении остеоартроза. Эффективность препарата Терафлекс . . . . . . . . . . . . . . . 100 ДИССЕРТАНТ

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И.А. СТРОКОВ, д.м.н., профессор, А.С. ФОКИНА, О.C. ФЕДОРОВА, В.А. ГОЛОВАЧЕВА Диабетическая полиневропатия: эффективность Актовегина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48

Ю.И. МАКАРОВА, Р.С. МУСИН, д.м.н., профессор Влияние перенесенных транзиторных ишемических атак на течение последующего инфаркта мозга . . . . . 106 А.П. ПЕРЕВЕРЗЕВ, В.К. ЛЕПАХИН, д.м.н., профессор Современный взгляд на проблему применения ЛС с нарушением предписаний инструкции . . . . . . . . . . . . 110

СОДЕРЖАНИЕ

№4 2013

4 УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА «РЕМЕДИУМ» Главный редактор номера: Владимир Анатольевич ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ : М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Р.А. Манушарова, д.м.н., профессор, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва В.Г. Помников, д.м.н., профессор, С.-Петербург В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Людмила Головина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректор: Сергей Палилов. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Андрей Качалин, Галина Третьякова, podpiska@remedium.ru Рекламное агентство «Ре Медиа»: Наталья Ливенская, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Альбина Елеева, Екатерина Морозова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 6 мая 2013 г. Тираж 30 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2013 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес grishenko@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

медицинский №4

2013

Глубокоуважаемые коллеги! В настоящем номере журнала «Медицинский совет» основное внимание уделено актуальным проблемам современной неврологии. Значительная часть выпуска подготовлена сотрудниками кафедры нервных болезней и научного отдела Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий посвящен центральный материал номера, в котором подведены итоги круглого стола с участием ведущих специалистов в этой области – кардиологов В.А. Сулимова и И.С. Явелова, невролога В.А. Парфенова. В нем подробно рассматриваются факторы риска тромбоэмболических осложнений у этого контингента больных, критерии выбора антитромботической терапии, а также возможности применения новых пероральных антикоагулянтов и механической окклюзии ушка левого предсердия в профилактике инсульта. Ситуацию с лечением рассеянного склероза в нашей стране комментирует главный невролог Департамента здравоохранения г. Москвы, руководитель Московского центра рассеянного склероза А.Н. Бойко. В последние годы в лечении пациентов, страдающих рассеянным склерозом, достигнут значительный прогресс в связи с разработкой препаратов, способных повлиять на течение заболевания. Клиника болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и лобно-височной дегенерации, а также их лечение изложены в статье В.В. Захарова и Н.В. Вахниной. Большой интерес представляет работа одного из ведущих специалистов в области конверсионных расстройств Г.М. Дюковой. Вопросы депрессии при болезни Паркинсона анализируются М.Р. Нодель. Особенности клиники и диагностики редкой формы сосудистого поражения головного мозга – первичный церебральный артериит – изложены в статье Н.В. Пизовой. М.В. Замерград обсуждает диагностические критерии и современные подходы к лечению головокружения, ассоциированного с мигренью. Статья ведущего специалиста в области головной боли В.В. Осиповой посвящена диагностике и лечению пучковой головной боли. Большой практический интерес представляет работа В.Г. Коврова с соавт., посвященная лечению нарушений сна. В номер включены и другие статьи по актуальным вопросам неврологии, которые интересны как в теоретическом, так и в практическом аспекте. Хочется надеяться, что представленный номер журнала будет интересен и полезен неврологам в их повседневной практической деятельности. Владимир Анатольевич Парфенов, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нервных болезней, директор Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

cовет

медицинский

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

№4

2013

В РОССИИ СТАРТОВАЛА МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ПРОГРАММА «ВНИМАНИЕ – ЭПИЛЕПСИЯ!»

ЦИФРОВОЙ ЦЕНТР ГОЛОВНОГО МОЗГА

18 апреля в пресс-центре «РИА-новости» состоялась стартовая прессконференция, приуроченная к запуску медико-социальной программы «Внимание – эпилепсия!». Ведущие эпилептологи России рассказали о медикосоциальных аспектах лечения эпилепсии в России, целях и задачах проекта, а также об основных этапах его реализации. Эпилепсия – не только серьезная медицинская, но и социальная проблема. По данным Европейской комиссии по эпилепсии, этим заболеванием страдает около 50 миллионов человек, или 0,5–1% населения мира1. В России, по данным Минздрава РФ, эпилепсия встречается с частотой от 1,1 до 8,9 случаев на 1000 человек. Для разработки и внедрения современных методов лечения эпилепсии в 2013 г. при поддержке Российской противоэпилептической лиги (РПЭЛ) и Некоммерческого партнерства «Объединение врачей-эпилептологов и пациентов» инициирована медико-социальная программа «Внимание – эпилепсия!», которая направлена на оказание помощи пациентам с эпилепсией с целью достижения продолжительной, стабильной ремиссии и улучшения качества жизни. Пациенты с эпилепсией нередко скрывают свой диагноз от окружающих из опасения социальных последствий, таких как потеря работы, профессиональные ограничения, постановка на учет в психоневрологическом диспансере. «Общественное предубеждение относительно больных эпилепсией циркулирует из-за недостаточной информированности общества об этом заболевании. С помощью медико-социальной программы «Внимание – эпилепсия!» мы надеемся привлечь внимание общества и органов здравоохранения к проблеме с целью улучшения диагностики, медикаментозной помощи, что в итоге должно улучшить качество жизни больных с эпилепсией», – отмечает председатель Российской противоэпилептической лиги, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Г.Н. Авакян. «За последние 20 лет в детской эпилептологии была проделана большая работа. В то же время между детской и взрослой службами отсутствует надежная связь. Отсутствие надежной преемственности при переходе пациента из детской практики во взрослую – одна из причин возобновления приступов. Взрослая неврологическая сеть не оказывается готовой принять пациента и продолжить его лечение эффективным препаратом. В результате чего пациент получает то, что есть, что ведет к потере ремиссии. В сложившейся ситуации медико-социальная программа «Внимание – эпилепсия!» чрезвычайно значимая инициатива», – считает президент НП «Объединение врачей-эпилептологов и пациентов», доктор медицинских наук, профессор А.С. Петрухин. В рамках реализации медико-социальной программы «Внимание – эпилепсия!» планируется создание экспертного комитета из числа специалистов, ответственных за состояние противоэпилептической службы в каждом конкретном регионе РФ, во главе с главным неврологом России; проведение круглых столов на базе региональных органов здравоохранения по обсуждению ситуации с заболеваемостью эпилепсией и применяемым в регионе методам лечения; распространение информации о международных стандартах лечения эпилепсии, следование которым может обеспечить длительную и стабильную ремиссию большинству пациентов. По словам директора по коммуникациям Евразийского региона Санофи Ирины Остряковой, благодаря медико-социальной программе «Внимание – эпилепсия!» станет возможным показать пациентам и обществу, что при правильно подобранном лечении до 80% больных могут вести нормальную, полноценную жизнь.

В головном мозге человека обнаружен кластер нервных клеток, отвечающий за распознавание цифр и обработку заложенной в них информации, сообщает журнал Journal of Neuroscience. Американские ученые из медицинской школы университета Стэнфорда проводили свои исследования на семи добровольцах, страдающих от эпилепсии и не отвечающих на медикаментозную терапию. Участникам исследования была удалена небольшая часть черепа и к поверхности головного мозга подведены электроды. Ученые проверяли, будут ли определенные области мозга реагировать на похожие цифры и числа, написанные буквами («один» и «1», «первый» и «1»), символы, иероглифы из различных языков, обозначающие цифры и т. д. В результате экспериментов удалось установить, что цифровым центром является область головного мозга на внешней поверхности коры головного мозга в районе нижней височной извилины. Она содержит от 1 до 2 миллионов нейронов, размещенных на участке диаметром не более 0,5 см, и активизируется при выполнении задач по математике. «Люди не обладают врожденной способностью распознавать и анализировать цифры», – добавляет руководитель проекта Йозеф Парвизи (Josef Parvizi). Способность мозга к распознаванию цифр появляется в процессе обучения. Эволюционно данная область мозга у обезьян была предназначена для анализа и расчета пути при быстром перемещении между ветками деревьев, – считают ученые. Исследователи полагают, что полученные данные помогут в изучении механизмов, связанных с такими нарушениями, как дискалькулия (неспособность к арифметике) и дислексия в части вербализации цифр.

Карлов В.А. // Неврология. Руководство для врачей. М., 2002; Ювенильная миоклоническая эпилепсия // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. М., 2005.

медицинский №4

2013

КАРДИОСТИМУЛЯТОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИИ

НОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ

Для лечения депрессии методом глубокой стимуляции головного мозга ученые использовали кардиостимулятор, сообщает журнал Biological Psychiatry. Исследователи из отделения нейрохирургии клиники Боннского университета имплантировали электроды от кардиостимулятора в медиальный переднемозговой пучок семи пациентам, страдающим депрессией. Глубокую стимуляцию головного мозга проводили при помощи слабых импульсов электрического тока. Результат был получен уже через несколько дней. У шести из семи пациентов значительно уменьшились проявления тревожности, уныния и апатии. Ученые отмечают, что подобной скорости реакции на терапию им еще не удавалось добиться ни одним другим способом. Пациенты находились под наблюдением в течение 18 месяцев. Антидепрессивный эффект за это время не уменьшился. Ученые предполагают, что через некоторое время новый метод будет использован для лечения депрессии.

Как сообщает фармацевтическая компания SK Биофармасьютикалз (SK Biopharmaceuticals), Управление контроля качества продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) приняло заявку на регистрацию нового препарата SKL15508 для лечения когнитивных нарушений, которые ассоциируются с шизофренией. Клинические испытания экспериментального препарата SKL15508, разработка которого ведется с 2007 г., начнутся в этом году. Существующие препараты для лечения шизофрении уменьшают продуктивные и в некоторых случаях негативные симптомы болезни, но не влияют на когнитивные нарушения у пациентов с этим заболеванием. Препарат SKL15508 предназначен для облегчения этих симптомов. В комбинации с другими препаратами от шизофрении SKL15508 демонстрирует синергический эффект, что приводит к улучшению общей симптоматики и позволяет минимизировать побочные эффекты терапии. Представители компании отмечают, что показания к применению препарата могут быть расширены, в частности предполагается его использование при болезни Альцгеймера.

СОВРЕМЕННЫЕ СТАНДАРТЫ ТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРОЗА В рамках XX национального конгресса «Человек и лекарство» состоялась пресс-конференция «Комплексный подход к лечению остеоартроза как новый стандарт терапии». Ведущие российские эксперты обсудили возможности терапии, позволяющей избежать или отсрочить операцию эндопротезирования, а также вопросы безопасности медикаментозного лечения и качества жизни пациентов с остеоартрозом. Не секрет, что больным с ОА в первую очередь назначают анальгетические средства для уменьшения болевого синдрома. Симптоматические препараты быстрого действия (нестероидные противовоспалительные препараты, «обезболивающие») быстро снимают боль, но не влияют на причину заболевания, а кроме того, негативно влияют на хрящ, стимулируя его дальнейшее разрушение. Принимать их лучше при интенсивных болях и короткими курсами. Согласно международным рекомендациям Европейской антиревматической лиги (EULAR), в комплексную терапию ОА обязательно должны быть включены препараты замедленного действия, так называемые хондропротекторы, которые не только устраняют боль, но и положительно воздействуют на структуру хряща, сохраняют подвижность сустава, уменьшая симптомы остеоартроза. Хондропротекторы могут быть представлены как монопрепаратами, содержащими глюкозамин сульфат или хондроитин сульфат, так и комбинированными средствами (содержат оба действующих вещества). Согласно многочисленным исследованиям, именно комбинированные хондропротекторы позволяют достичь наилучшего обезболивающего эффекта и замедляют дальнейшее разрушение хряща. «Применение определенных хондропротекторов при ОА (хондроитин сульфат и глюкозамин) имеет высокую степень доказательности, что было подтверждено многоцентровыми рандомизированными исследованиями. Правильный выбор вида терапии и схемы назначения с обязательным включением препаратов, обладающих хондропротективным действием, является крайне важным, так как в этом случае не только повышается эффективность лечения, но и улучшается качество жизни пациентов», – сказал Антон Вячеславович Наумов, д.м.н., профессор кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ им А.И. Евдокимова. Профессор Алексеева Людмила Ивановна, д.м.н., руководитель отдела метаболических заболеваний костей и суставов с центром профилактики остеопороза МЗ РФ, генеральный секретарь Ассоциации ревматологов России, отметила, что оптимальное лечение остеоартроза должно быть индивидуализированным и включать комбинацию немедикаментозных и медикаментозных методов, направленных на уменьшение боли, коррекцию функциональной недостаточности суставов, замедление прогрессирования заболевания и улучшение качества жизни больного.

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

медицинский

cовет

№4

2013

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

Юристы — врачам На вопросы отвечает Марина Александровна РЫЧЁВА, член Ассоциации юристов России, начальник отдела правового обеспечения и кадровой политики ГКУ «Дирекция по обеспечению деятельности государственных учреждений здравоохранения Южного административного округа города Москвы» надбавки к заработной плате полагаются [?]–молоКакие дому специалисту в ЛПУ?

на работу по полученной специальности в государственные учреждения Московской области. Также установлено, что доплата выплачивается в течение трех лет со дня окончания молодым специалистом государственного учреждения высшего или среднего профессионального образования и при условии занятия им штатной должности (не менее одной ставки, одной должности) в государственном учреждении Московской области в составе заработной платы. К сожалению, нормативная база в г. Москве о надбавках и доплатах компенсационного и стимулирующего характера к заработной плате молодым специалистам в настоящее время отсутствует. Согласно ст. 135 Трудового кодекса РФ системы оплаты труда, включая размеры тарифных ставок, окладов (должностных окладов), доплат и надбавок компенсационного характера, в том числе за работу в условиях, отклоняющихся от нормальных, системы доплат и надбавок стимулирующего характера и системы премирования устанавливаются коллективными договорами, соглашениями, локальными нормативными актами в соответствии с трудовым законодательством и иными нормативными правовыми актами, содержащими нормы трудового права. Таким образом, коллективным договором Вашего учреждения могут быть предусмотрены данные надбавки.

Панина Галина Владимировна, г. Владимир

– Согласно ст. 129 Трудового кодекса Российской Федерации заработная плата (оплата труда работника) – это вознаграждение за труд в зависимости от квалификации работника, сложности, количества, качества и условий выполняемой работы, а также компенсационные выплаты (доплаты и надбавки компенсационного характера, в том числе за работу в условиях, отклоняющихся от нормальных, работу в особых климатических условиях и на территориях, подвергшихся радиоактивному загрязнению, и иные выплаты компенсационного характера) и стимулирующие выплаты (доплаты и надбавки стимулирующего характера, премии и иные поощрительные выплаты). Постановлением правительства Московской области от 06.08.2007 №578/28 «О размерах надбавок, доплат компенсационного и стимулирующего характера к заработной плате работников государственных учреждений Московской области» установлена доплата 1 000 руб. Она выплачивается молодым специалистам, окончившим государственные учреждения высшего или среднего профессионального образования и впервые принятым в год окончания ими обучения

Юридические новости УТВЕРЖДЕН ПОРЯДОК ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЦЕН НА МЕДИЦИНСКИЕ УСЛУГИ

Цены на медуслуги устанавливаются с учетом покрытия издержек учреждений на оказание данных услуг, при этом рекомендуется предусматривать рентабельность не более 20%. Учреждения за выполнение платных медицинских услуг в ночное время, а также в выходные и праздничные дни имеют право применять к утвержденным ценам (тарифам) на эти услуги повышающий коэффициент, но не более чем: ■ 30% – за оказание платных медицинских услуг в ночное время; ■ 50% – за оказание платных медицинских услуг в выходные и праздничные дни . Повышающий коэффициент не применяется при оказании медицинской помощи в неотложной форме, в том числе женщинам в период беременности, родов, в послеродовом периоде, новорожденным и детям.

Приказом Минздрава России от 29.12.2012 №1631н утвержден Порядок определения цен (тарифов) на медицинские услуги, предоставляемые медицинскими организациями, являющимися бюджетными и казенными государственными учреждениями, находящимися в ведении Минздрава России. Документ зарегистрирован в Минюсте России 18 апреля 2013 г. Регистрационный №1631. В соответствии с документом учреждения самостоятельно определяют цены (тарифы) на медицинские услуги на основании размера расчетных и расчетнонормативных затрат на оказание медицинских услуг по основным видам деятельности, а также размера расчетных и расчетнонормативных затрат на содержание имущества учреждения.

медицинский

Вся информация о переданной и полученной крови должна вноситься в единую базу данных по осуществлению мероприятий, связанных с обеспечением безопасности донорской крови и ее компонентов, развитием, организацией и пропагандой донорства крови и ее компонентов.

№4

2013

экономического развития не все регионы в состоянии самостоятельно решать кадровые проблемы. Именно поэтому решения должны быть на федеральном уровне. А подходы к социальной поддержке должны быть не дифференцированы, а распространяться на всех медицинских работников». Председатель Профсоюза работников здравоохранения РФ Михаил Кузьменко также считает, что «решать вопросы необходимо на федеральном уровне, создав соответствующую правовую базу формирования действенной системы гарантий как в уровнях оплаты труда в зависимости от специфики и сложности работы специалистов, так и их социальной защищенности. Именно на это направлены совместные предложения Профсоюза и Национальной медицинской палаты», – сказал он. В предложенный Национальной медицинской палатой и Профсоюзом работников здравоохранения РФ минимальный Социальный пакет включено решение жилищных проблем медицинских работников. В частности, внеочередное предоставление жилья по договорам социального найма. Такая мера, например, уже закреплена на федеральном уровне для работников сферы образования. Компенсация на оплату жилищно-коммунальных услуг у медицинских работников медицинских учреждений регионального уровня подчинения должна быть не ниже работников федеральной системы здравоохранения, считают разработчики пакета. Также в Социальный пакет входит комплекс мер по вопросам медицинского обслуживания — внеочередное получение медицинской помощи, включая высокотехнологичную, обеспечение бесплатного санаторно-курортного лечения, страхование медицинских работников, работа которых связана с угрозой жизни и здоровью. Это меры, которые также должны гарантироваться работникам сферы здравоохранения на федеральном уроне. Обращено внимание также на необходимость льготного лекарственного обеспечения медицинских работников. Относительно вопросов заработных плат на федеральном уровне должны регулироваться коэффициенты соотношений минимальных размеров базовых окладов по группам персонала в составе профессиональных квалификационных групп; критерии компенсационных и стимулирующих выплат; показатели средних заработных плат в однотипных учреждениях в регионах России; величина допустимых различий в уровне заработных плат в субъектах РФ. Такой подход способен в некоторой степени смягчить высокий уровень дифференциации заработных плат медицинских работников и снизить миграционные процессы в регионах РФ. «Приоритетом в кадровой политике должны стать мероприятия, направленные на формирование адекватных и привлекательных условий труда, государство должно заботиться о медицинских работниках. Без этого молодежь в отрасль работать идти не будет», – сказал Рошаль.

МИНЗДРАВ РОССИИ ПОДГОТОВИЛ ЗАКОНОПРОЕКТ О СТРАХОВАНИИ ОТ ВРАЧЕБНЫХ ОШИБОК Как отметила министр здравоохранения Вероника Скворцова, законопроект о страховании от врачебных ошибок готов для обсуждения. В ближайшее время Минздрав России представит документ на общественные слушания. Законопроект касается страхования ответственности ЛПУ перед пациентами за врачебные ошибки, в котором предлагается создать общественные комиссии по защите прав граждан в сфере охраны здоровья. «Минздрав разработал проект закона о страховании населения от врачебных ошибок. Законопроект этот готов. В ближайшее время мы готовы его запустить на общественное обсуждение», — сказала Скворцова. Министр отметила, что вопрос о законопроекте, в частности, обсуждался на съезде Народного фронта в Ростове-на-Дону.

В ПРАВИТЕЛЬСТВО ПРЕДСТАВЛЕНЫ ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПО СОЦИАЛЬНОМУ ПАКЕТУ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ Национальная медицинская палата совместно с Профсоюзом работников здравоохранения РФ выступила с предложением принять на федеральном уровне Социальный пакет медицинского работника, а также реализовать комплекс управленческих задач в сфере регулирования заработной платы. Предложения представлены сегодня в Правительство РФ. В настоящее время Минздрав России подготовил проект комплекса мер по обеспечению системы здравоохранения медицинскими кадрами. В ближайшее время он будет рассмотрен Правительством РФ. Президент Национальной медицинской палаты Леонид Рошаль считает, что кадровые проблемы не могут быть решены в рамках полномочий Минздрава России. «Минздрав поставлен в очень жесткие правовые и финансовые рамки. В министерстве планируют устранить дефицит кадров к 2016–2017 гг. Но на основании разработанной программы решить кадровый вопрос очень сложно. Нужно увеличивать финансирование. Необходимо произвести финансовое обоснование комплекса мер, а ряд проблем должен найти решение на федеральном уровне управления, а не только на уровне регионов. Сегодня очевидно, что в силу социально-

Мы ждем ваших вопросов по адресу gala@remedium.ru, grishenko@remedium.ru

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

cовет

медицинский

cовет

№4

2013

КАРДИОНЕВРОЛОГИЯ

КРУГЛЫЙ СТОЛ: ВЗГЛЯД КАРДИОЛОГОВ И НЕВРОЛОГОВ НА ПРОБЛЕМУ ПРОФИЛАКТИКИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ Профилактика инсульта в настоящее время является одной из наиболее актуальных задач медицины. В рамках семинара, организованного журналом «Медицинский совет», состоялось обсуждение этой важной проблемы, в частности, речь шла о современных возможностях профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

В работе семинара приняли участие ведущие эксперты в этой области:

Владимир Анатольевич Парфенов, д.м.н., профессор, зав. кафедрой нервных болезней и директор клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Открывая семинар, заведующий кафедрой нервных болезней и директор клиники нервных болезней Первого МГМУ имени И.М. Сеченова В.А. Парфенов кратко осветил актуальность проблемы профилактики ишемического инсульта. В.А. Парфенов: Инсульт представляет собой вторую по частоте причину смертности среди населения и ведущую причину инвалидности среди людей пожилого возраста. При этом основную часть – 70–85% всех инсультов – составляет ишемический инсульт, поэтому его профилактика представляет одну из важнейших задач не только медицины, но и всего современного общества. К сожалению, неврологи, как правило, занимаются лечением последствий, связанных с уже состоявшейся катастрофой, поэтому вопросы профилактики инсульта имеют огромную значимость.

Виталий Андреевич Сулимов, д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии № 1 лечебного факультета, директор клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии им. В.Н. Виноградова, руководитель секции нарушений ритма сердца Российского кардиологического обществ (РКО);

Игорь Семенович Явелов, д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинической кардиологии ФГБУН НИИ физико-химической медицины ФМБА России, заместитель председателя секции «Неотложная кардиология» РКО, заместитель главного редактора журнала «Атеротромбоз»

предсердия в случаях открытого овального окна, дефекта межпредсердной или межжелудочковой перегородки. В отличие от некардиоэмболических инсультов, ишемический инсульт, развившийся на фоне ФП, чаще имеет быстрое развитие с появлением максимального неврологического дефицита в течение нескольких секунд или минут. Летальность и инвалидность при кардиоэмболическом инсульте выше, чем при некардиоэмболическом инсульте. Руководитель секции нарушений ритма сердца РКО В.А. Сулимов привел данные о распространенности фибрилляции предсердий в популяции и остановился на основных факторах развития этой патологии. В.А. Сулимов: Среди различных факторов развития ФП первое место занимает артериальная гипертония. Примерно 40–45% всех пациентов с ФП страдают гипертонической болезнью, поэтому все усилия, которые сейчас направлены на решение национальной проблемы, связанной с АГ, будут влиять и на заболеваемость ФП. Вторая по частоте причина ФП – пороки сердца, третья – ишемическая болезнь сердца, четвертая – кардиомиопатия. Но основным «поставщиком» ФП – и это очень важно для практикующих неврологов – является гипертоническая болезнь. На распространенность ФП влияет возраст населения: чем он выше, тем чаще встречается заболевание. Если у 40–50-летних людей частота заболевания составляет около 1%, то у лиц старше 70–80 – 10%. Возраст старше 75 лет увеличивает риск развития ФП в 5,5 раз, т.е. это самый значимый фактор риска. Частота ФП

Далее Владимир Анатольевич рассказал об особенностях кардиоэмболического инсульта. В.А. Парфенов: По патогенетическим механизмам выделяют атеротромботический, кардиоэмболический и лакунарный ишемический инсульт, а также инсульт вследствие редких причин. Кардиогенная эмболия является причиной около 20–35% ишемических инсультов. Она возникает вследствие формирования эмболических фрагментов на клапанах сердца или образования внутрисердечного тромба в случае различных заболеваний сердца. Более половины всех случаев кардиоэмболического инсульта составляет неклапанная фибрилляция предсердий (ФП). Парадоксальная эмболия в мозг может возникнуть вследствие попадания эмболов из венозной системы или правого

медицинский

в популяции колеблется от 1 до 2%. В России – это около 3 миллионов людей, хотя официальная статистика отсутствует, и мы можем судить о распространенности заболевания только по косвенным данным, ссылаясь на результаты исследований, проведенных в других странах. Что касается прогнозов, то к 2050 году, по оценке специалистов из клиники Мейо (США), ожидается как минимум 2-кратный рост числа больных ФП, а в худшем случае – 5-кратное увеличение. Связано это с тем, что население стареет. Количество пациентов и сейчас очень велико, но показатели выявляемости низкие, соответственно больные не лечатся. Примерно половина всех приступов ФП протекают бессимптомно, из них 30% продолжаются более 48 часов, что создает реальную угрозу для образования тромбов в предсердии с последующей эмболизацией сосудов головного мозга и развитием инсульта. Поэтому если оценивать суммарное количество ишемических инсультов, связанных с ФП, то это очень большая цифра, не менее 20 процентов всех ишемических инсультов.

№4

2013

что около половины всех приступов ФП протекают бессимптомно. При этом риск тромбоэмболических осложнений при постоянной и пароксизмальной форме ФП примерно одинаковый. Поэтому в настоящее время показания к проведению антитромботической терапии определяются на основании оценки риска тромбоэмболий с помощью шкалы CHADS2 и модифицированной шкалы CHA2DS2VASс. Ни форма ФП, ни частота и длительность приступов не имеют значения при принятии решения о назначении антикоагулянтной терапии. До 2012 года использовали шкалу CHADS2, в которую включены 5 факторов риска – артериальная гипертония, сахарный диабет, сердечная недостаточность, возраст старше 75 лет и перенесенный инсульт. Если пациент набирает по этой шкале 2 балла и более – назначается антикоагулянтная терапия. Однако все понимали, что у этой шкалы есть недостатки. Например, больной по шкале CHADS2 набирает 0 баллов, с формальной точки зрения ему не требуется антикоагулянтная терапия, хотя риск годового инсульта у таких пациентов составляет 2%. 1 балл по шкале CHADS2 соответствует 4-процентному риску. Таким образом, эта шкала не позволяла выделять пациентов с низким риском, которым антикоагулянтная терапия была не нужна. Нужно было ввести дополнительные клинические факторы, с помощью которых можно было бы выделять больных как высокого, так и низкого риска. В 2010 году была создана модифицированная шкала CHA2DS2VASс, в которую дополнительно включили 3 клинических фактора: женский пол (1 балл) – известно, что частота тромбообразования и тромботических осложнений у женщин примерно на 20% выше, чем у мужчин. Второй дополнительный фактор – возраст (возраст старше 75 лет оценивается в 2 балла, с 64 до 75 лет – 1 балл). Третий критерий (оценивается в 1 балл) – поражение любых артериальных сосудов: перенесенный инфаркт, перемежающаяся хромота, атеросклероз аорты, признаки сосудистого поражения головного мозга. В результате шкала несколько усложнилась, но она позволила выделить больных низкого риска. Если количество баллов у пациента по шкале CHA2DS2VASс составляет 0 баллов, антикоагулянтную терапию назначать не следует, если 1 балл и выше – необходима антикоагулянтная терапия, при этом подразумевается прием именно пероральных антикоагулянтов, а не аспирина). Важно отметить, что эти шкалы используются для оценки риска у категории больных с неклапанной ФП (не связанной с ревматическим поражением клапанов сердца или наличием искусственных клапанов).

В.А. Парфенов объяснил, почему до настоящего времени неврологи уделяют недостаточно внимания профилактике инсульта при ФП. В.А. Парфенов: Как уже говорилось, ФП может протекать без клинической симптоматики. Нередко первым проявлением заболевания становятся его осложнения, в частности инсульт. Но сейчас неврологи, наконец, поняли реальную важность проблемы. Появляются программы по обследованию больных с идиопатическим инсультом, и очень часто в ходе исследований выявляется ФП. Если этот подход будет развиваться дальше, то соответственно, улучшится и профилактика – как первичная, так и вторичная. Еще одна проблема связана с тем, что в нашей стране нет стандартов лечения, в которых была бы отмечена необходимость применения антикоагулянтов и антигипертензивных средств у пациентов, перенесших инсульт вследствие ФП. Адекватное лечение получает только четверть больных из числа тех, кому оно показано. Между тем в некоторых странах, например в Японии, произошло значительное снижение частоты инсульта благодаря активному использованию методов профилактики. Далее спикеры перешли к обсуждению вопроса о критериях назначения антитромботической терапии. В.А. Сулимов: Стратификация риска инсульта у больных ФП основывается далеко не на тех критериях, которые привыкли использовать кардиологи и терапевты. До сих пор распространенным является мнение, что антикоагулянтную терапию нужно назначать только при постоянной форме ФП. Считается, что именно она наиболее опасна в плане развития тромбообразования и инсульта. А вот при пароксизмальной форме ФП риск инсульта невысокий, при этом опасность кровотечения на фоне приема антикоагулянтов возрастает. Таким образом, риск кровотечения перевешивает пользу от назначения антикоагулянтной терапии. Но это оказалось серьезным заблуждением, поскольку за последнее время, когда стали широко использоваться имплантируемые устройства – кардиостимуляторы, кардиовертеры, дефибрилляторы, ресинхронизаторы, специальные петлевые регистраторы, которые могут регистрировать ЭКГ на протяжении длительного периода времени (многие месяцы подряд) – стало понятно,

Виталий Андреевич также рассказал о принципах выбора антитромботических препаратов. В.А. Сулимов: У больных с клапанной ФП в настоящее время используется только варфарин. Никакие новые пероральные антикоагулянты у этой категории пациентов не применяются. У больных неклапанной ФП вопрос о назначении терапии решается индивидуально. В России помимо варфарина зарегистрированы все 3 новых пероральных антикоагулянта – прямой ингибитор тромбина дабигатран и блокаторы Х фактора ривароксаба и апиксабан. Кроме того, в дальнейшем могут появиться еще два препарата – бетриксабан и эдоксабан. В целом «чаша весов» склоняется в пользу применения именно новых пероральных антикоагулянтов. С точки зрения профилактики тромбоэмболических осложнений они не менее эффективны, чем варфарин, а в неко-

КАРДИОНЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

КАРДИОНЕВРОЛОГИЯ

cовет торых случаях и превосходят его. С другой стороны, эти препараты более безопасны. Так, частота массивных кровотечений при использовании новых антикоагулянтов не превышает таковую при приеме варфарина, а риск внутричерепных кровоизлияний значительно ниже (не менее чем на 50%). Это крайне важный момент, поскольку внутричерепное кровотечение в отличие от других, с которыми можно бороться – язвенных, геморроидальных, маточных, носовых – как правило, является фатальным. Поэтому выбор зависит от многих факторов, в первую очередь от соотношения риска инсульта и кровотечения. Существует еще одна шкала оценки риска геморрагических осложнений на фоне антикоагулянтной терапии на фоне ФП – HAS-BLED. Она включает в себя клинические факторы, многие из которых соответствуют шкалам CHADS2 и CHA2DS2VASс: возраст старше 65 лет, перенесенный инсульт, артериальная гипертония, наличие кровотечений в анамнезе, нарушение функции почек. Следует подчеркнуть, что перед назначением в первый раз любого антикоагулянта необходимо оценивать не уровень креатинина в плазме крови, а рассчитывать клиренс креатинина по формуле Кокрофта – Голта, или по формуле MDRD. Если клиренс креатинина ниже 30 мл в минуту, новые антикоагулянты применять нельзя. Варфарин можно применять, если клиренс креатинина находится в пределах от 15 до 30 мл/мин. Если же клиренс креатинина находится в диапазоне 30–50 мл/мин, то надо выбирать маленькие дозы новых антикоагулянтов, чтобы не увеличивать риск кровотечения: дабигатран 110 мг 2 раза в сутки, ривароксабан – 15 мг один раз в сутки, либо варфарин в дозе, поддерживающей МНО от 2 до 2,5 (а не до 3-х), чтобы уменьшить степень антикоагуляции. Больных с хронической болезнью почек много, но врачи не привыкли рассчитывать клиренс креатинина, а это является крайне важным критерием. Шкала HASBLED помогает правильно и объективно оценить риск кровотечения. Если больной получает 3 балла и больше по шкале HAS-BLED, это означает, что у него высокий риск кровотечения. Однако это не означает, что следует отказываться от терапии, потому что, как правило, сочетаются высокий риск инсульта и высокий риск кровотечения, например, 5 баллов по шкале CHADS2 и 4 балла по шкале кровотечений. Необходимо уменьшить дозу антикоагулянтов и проводить клиническое наблюдение за больными, тщательно следить за показателями гематокрита и т.д. В западных странах, в частности в Скандинавии, такие больные наблюдаются в клиниках или кабинетах антикоагулянтной терапии. К сожалению, у нас такой практики пока нет, и это приходится делать врачам общей практики – терапевтам, кардиологам, что, с моей точки зрения, абсолютно неправильно.

№4

2013

перорального приема использовались только антагонисты витамина К, среди которых наибольший опыт накоплен для варфарина. Это очень эффективные лекарственные средства, но они обладают рядом особенностей, затрудняющих их применение на практике. Так, полное антитромботическое действие препаратов этой группы проявляется как минимум через 5 дней после начала подбора дозы, которую необходимо подбирать индивидуально для каждого больного под контролем Международного нормализованного отношения (МНО). При этом МНО на фоне лечения необходимо удерживать строго в границах терапевтического диапазона (от 2 до 3). По современным представлениям, при приеме антагонистов витамина К примерно 70–75% измерений МНО должны попадать в этот диапазон. Если данный показатель оказывается более низким, профилактическая эффективность антагонистов витамина К существенно уменьшается и они теряют преимущество перед ацетилсалициловой кислотой и ее сочетанием с клопидогрелом. Кроме того, несоответствие этому стандарту качества лечения приводит к увеличению риска кровотечений, включая крупные и внутричерепные. Выраженность эффекта антагонистов витамина К зависит от очень многих факторов, включающих возраст, пол, расу, массу тела, особенности пищевого рациона, многочисленные лекарственные взаимодействия, наличие сопутствующих заболеваний. Так, продукты, содержащие много витамина К – зеленый чай, шпинат, листья салата, щавель – противодействуют воздействию препаратов этой группы и для поддержания терапевтического МНО в летние месяцы иногда приходится временно повышать дозу лекарственных средств. Кроме того, встречается генетически обусловленная пониженная или повышенная чувствительность к варфарину, что желательно учитывать в начале подбора дозы. Обнаружилась еще одна проблема, связанная с применением варфарина. Оказалось, что препараты разных производителей различаются, и любая смена препарата в процессе лечения – не важно, оригинального или дженерика – может сопровождаться, с одной стороны, повышенным риском кровотечения, с другой – увеличением опасности тромбоэмболических осложнений. Почему это происходит – до конца не ясно. Не исключено, что причина заключается в несовпадении доз препаратов разных производителей, необходимых для поддержания целевого МНО. По-видимому, переход на препарат варфарина другого производителя требует повторной оценки МНО и при необходимости коррекции дозы лекарственного средства. Это обстоятельство делает крайне нежелательным «механическую» замену препарата варфарина (в частности, на уровне аптеки), когда о произошедшем не ставится в известность лечащий врач. Все эти особенности создают многочисленные неудобства в применении антагонистов витамина К. В результате до половины больных в странах Запада не получают адекватную дозу препаратов этой группы, в России же их количество еще меньше – по некоторым данным оно составляет менее 7–10%. Кроме того, указанные практические сложности, по-видимому, во многом обуславливают низкую частоту использования антикоагулянтов при ФП, которая на протяжении последних лет существенно не меняется и по наиболее оптимистичным оценкам составляет около 50% среди нуждающихся в профилактике инсульта и артериальных тромбоэмболий.

Одна из самых серьезных проблем в профилактике тромбоэмболических осложнений – низкая приверженность пациентов к лечению антикоагулянтными препаратами. Этот вопрос подробно осветил ведущий научный сотрудник лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ физико-химической медицины ФМБА России И.С. Явелов. И.С. Явелов: Проблема приверженности к лечению у больных с ФП очень серьезна, поскольку речь здесь идет о неопределенно долгом (пожизненном) применении антикоагулянтов. В течение длительного времени в качестве антикоагулянта для

медицинский

КАРДИОНЕВРОЛОГИЯ

cовет Нужно сказать еще о нескольких аспектах применения антагонистов витамина К. Известно, что при их использовании повышается риск геморрагического инсульта – это случается нечасто, но последствия его очень тяжелые. Проблема заключается в том, что подобное осложнение трудно предвидеть, поскольку оно зачастую развивается при значениях МНО в границах терапевтического диапазона. Существует гипотеза, что антагонисты витамина К в силу каких-то присущих им особенностей могут способствовать возникновению геморрагического инсульта. В пользу данного предположения свидетельствует более низкая частота внутричерепных кровотечений при использовании каждого из новых пероральных антикоагулянтов, что отмечалось даже в тех случаях, когда МНО в группе сравнения достаточно строго поддерживалось в границах терапевтического диапазона (данные исследований RE-LY и ROCKET AF). Другой момент: эффект варфарина достаточно длительный, и если больному необходима срочная обширная операция или развивается серьезное кровотечение, приходится срочно устранять его антитромботическое действие. Для этой цели вводят свежезамороженную плазму, концентрат протромбинового комплекса, а в наиболее тяжелых случаях – рекомбинантный фактор свертывания VII. Препарат, способный остановить воздействие антагонистов витамина К на уровне печени (витамин К1), в России не зарегистрирован. С другой стороны, длительный период полувыведения варфарина в организме гарантирует меньшую зависимость лечебного эффекта от приверженности больного к терапии. Так, если больной пропустит прием препарата 1 или 2 дня, не произойдет ничего страшного. Существенное практическое преимущество новых пероральных антикоагулянтов заключается в возможности их применения без специального лабораторного контроля, намного меньшем количестве лекарственных взаимодействий, отсутствии взаимодействия с пищей. Ожидается, что эти обстоятельства смогут положительно сказаться на назначаемости этих лекарственных средств, с одной стороны, и приверженности к лечению, с другой. Однако у больных, заведомо нежелающих следовать врачебным рекомендациям и часто пропускающим прием лекарственных средств, новые пероральные антикоагулянты способны стать источником бóльших проблем, чем, в частности, варфарин. Так, период полувыведения новых пероральных антикоагулянтов составляет около 12 часов, поэтому после пропуска одной, а особенно двух и более доз, их защитный эффект достаточно быстро ослабевает и утрачивается.

№4

2013

около 20%. Дабигатран в дозе 110 мг был не менее эффективен, чем варфарин в отношении профилактики инсультов и системных эмболий, и достоверно более безопасен, чем варфарин по частоте возникновения больших кровотечений. Снижение частоты массивных кровотечений достигало более 20–22%. Таким образом, большая доза была более эффективна и также безопасна, а маленькая доза – более безопасна, но не менее эффективна, чем варфарин. Следует отметить, что исследование имело один недостаток – оно не было полностью ослепленным (ослепление применялось в группах терапии разными дозировками дабигатрана). Дабигатран – в отличие от других пероральных антикоагулянтов – обладает еще одним преимуществом: он снижает риск не только геморрагических, но и ишемических инсультов по сравнению с варфарином. Кроме того, он достоверно снижает риск сердечно-сосудистых смертей – примерно на 10%. К сожалению, при применении дабигатрана врачи столкнулись с одной проблемой, связанной с тем, что FDA зарегистрировала только одну дозу препарата – 150 мг. Доза 110 мг не была зарегистрирована в Америке, Новой Зеландии, Австралии, Японии. В результате больные в этих странах, независимо от возраста и клиренса креатинина, получали большую дозу дабигатрана, что привело к высокой частоте кровотечений, в том числе фатальных. И это, конечно, вызвало всплеск опасений среди врачей. Однако потом выяснили, с чем это связано, поэтому в новой инструкции к препарату четко указано, что больные старше 80 лет могут получать только дозировку 110 мг. При умеренных нарушениях функции почек коррекции дозы не требуется, однако при снижении клиренса креатинина до 30–50 мл/мин должна применяться доза 110 мг 2 раза в день, а если клиренс креатинина ниже 30 мл/мин, использование дабигатрана противопоказано. В России, так же как и в Европе, в отличие от США, разрешены для применения обе дозы дабигатрана. В США в настоящее время поднимается вопрос о том, что необходимо вернуться к регистрации дабигатрана в дозе 110 мг. Другой пероральный антикоагулянт ривароксабан появился в 2010 г., через год после дабигатрана. Он сравнивался с варфарином в крупном исследовании ROCKET AF, в котором участвовало около 14,3 тыс. больных. По дизайну исследование было двойным слепым контролируемым, и в него включались более тяжелые больные. Если в исследовании RE-LY больные набирали в среднем 2,1 балла по шкале CHADS2, то в исследовании ROCKET AF средний балл составлял 3,5, соответственно, пациенты имели более высокий риск инсульта. С другой стороны, больные в исследовании ROCKET AF, получавшие варфарин, меньше времени находились в терапевтическом диапазоне – 57,8% (в исследовании RE-LY – 64%). Отмечу, что прямых сравнений между новыми антикоагулянтами не было и не будет, сравнения всегда косвенные. Оба препарата эффективны, однако у каждого есть свои особенности, которые необходимо учитывать при индивидуализации лечения. Исследование показало, что ривароксабан достоверно не уступает варфарину в эффективности профилактики инсультов при сопоставимой частоте кровотечений у популяции всех рандомизированных пациентов (ITT). Был проведен также модифицированный статистический анализ, в котором учитывались те больные, которые получали лечение, не нарушая серьезно протокол (анализ on treatment). Согласно его результатам, ривароксабан оказался более эффективным, чем варфарин.

В.А. Сулимов рассказал о возможностях новых пероральных антикоагулянтов в снижении риска инсульта и их эффективности с точки зрения доказательной медицины. В.А. Сулимов: Эффективность и безопасность дабигатрана в сравнении с варфарином изучалась в крупном многоцентровом рандомизированном исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) в профилактике инсульта у 18 113 пациентов с ФП. Исследовались 2 дозы дабигатрана (150 мг и 110 мг 2 раза в сутки) и варфарин, который титровался в целевом диапазоне. В результате оказалось, что дабигатран в дозе 150 мг 2 раза достоверно более эффективен в отношении профилактики инсультов и системных эмболий, чем варфарин и сопоставим с ним по безопасности. Снижение относительного риска составило

медицинский

КАРДИОНЕВРОЛОГИЯ

cовет Помимо этого ривароксабан, так же как и дабигатран, снижает частоту внутричерепных и фатальных кровотечений, причем у более тяжелого контингента пациентов. Среди важных преимуществ ривароксабана – отсутствие гепатотоксичности, высокая биодоступность при приеме внутрь, а также однократный прием препарата, что очень важно с точки зрения приверженности к лечению, особенно с учетом того, что нередко – это пожилые пациенты, часто с деменцией.

№4

2013

был успешно имплантирован в 95% случаев, а частота осложнений оказалась низкой как в руках опытных рентгенохирургов, так и у впервые начавших имплантировать данное устройство. В целом судить, насколько данный способ профилактики кардиоэмболических осложнений будет способен составить конкуренцию пероральным антикоагулянтам у широкого контингента больных с ФП, в настоящее время затруднительно. Так, эти устройства изучены в рамках сравнительно небольших клинических испытаний, продолжавшихся недолго (в сравнении с необходимостью пожизненной защиты от кардиоэмболических осложнений). Соответственно, сведений об отдаленных эффектах подобного вмешательства пока недостаточно. Сама процедура небезопасна и имеет определенный процент достаточно серьезных осложнений. В частности, при неверном позиционировании устройства или ошибочном выборе его размера оно может стать новым самостоятельным фактором, провоцирующим возникновения тромба в левом предсердии. Кроме того, явного преимущества в безопасности у механических способов профилактики инсульта при ФП стоит ожидать только в случаях, когда можно будет отказаться от длительного приема антиагрегантов. Однако на сегодняшний день данная методика является единственной возможностью адекватной профилактики тромбэмболических осложнений ФП в ситуации невозможности в силу различных обстоятельств использования пероральных антикоагулянтов. В настоящее время окклюзия ушка левого предсердия с использованием окклюдера Watchman выполняется в Российском научно-производственном комплексе им. А.Л. Мясникова, ГНИЦ Профилактической медицины, ЦКБ управления делами президента, ЦКБ им Н.А. Семашко, а также в нескольких клиниках в Новосибирске, Красноярске, Сургуте, Ханты-Мансийске и Томске. В заключение В.А. Парфенов остановился на других аспектах лечения пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку на фоне ФП. В.А. Парфенов: В лечении больных, перенесших инсульт, огромное значение имеет нормализация артериального давления: она снижает риск повторного инсульта, и, кроме того, уменьшает вероятность развития осложнений, связанных с применением оральных антикоагулянтов. Снижение повышенного артериального давления на основе антигипертензивной терапии позволяет предупредить примерно одну треть инсультов. С учетом индивидуальных особенностей могут применяться различные классы антигипертензивных средств, при этом во многих случаях требуется их комбинация. Следует отметить, что неврологи далеко не всегда назначают антитромботические средства больным, перенесшим инсульт, но при этом широко используют метаболические и ноотропные препараты, хотя в настоящее время нет исследований, доказавших эффективность этих средств во вторичной профилактике инсульта. К сожалению, распространено заблуждение, что метаболические средства не уступают в эффективности антитромботическим препаратам и при этом отличаются более высокой безопасностью. Нужно сказать, что в большинстве стран мира эти средства не используются. При этом ноотропные средства могут применяться в качестве препаратов второго ряда при определенных показаниях, например, для улучшения когнитивных функций.

В целях снижения риска инсульта у больных ФП в последние годы применяются малоинвазивные методики окклюзии отверстия ушка левого предсердия. В каких случаях эти процедуры могут заменить антикоагулянтную терапию, рассказал И.С. Явелов. И.С. Явелов: Механическая окклюзия ушка левого предсердия с помощью устройства, устанавливаемого чрескожно, – привлекательный метод профилактики кардиоэмболических осложнений у больных с ФП. С его внедрением и совершенствованием связаны большие надежды. На сегодняшний день полагают, что этот метод может служить альтернативой антикоагулянтной терапии у больных с ФП и высоким риском инсульта, у которых в силу тех или иных причин невозможно организовать длительный прием адекватных доз пероральных антикоагулянтов. Эффективность окклюзии ушка левого предсердия в снижении риска инсульта изучалась в исследовании PROTECT AF. В него были рандомизированы 707 больных, которым выполняли либо чрескожную окклюзию ушка левого предсердия с помощью устройства WATCHMAN, либо проводили терапию варфарином. При этом после установки данного устройства в течение 1,5 месяцев следовало использовать варфарин, затем в течение 6 месяцев – сочетание ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, а затем – монотерапию ацетилсалициловой кислотой. По основному показателю эффективности (сумма случаев инсульта, сердечно-сосудистой смерти и системных эмболий в среднем за 18 месяцев) группа окклюзии ушка левого предсердия не уступала группе, получавшей варфарин. Частота нежелательных явлений была выше в группе инвазивного лечения главным образом за счет периоперационных осложнений. При этом усовершенствование техники выполнения процедуры по ходу исследования позволило сделать вмешательство более безопасным. Недавно были представлены результаты второго проспективного рандомизированного исследования PREVAIL, призванного расширить доказательную базу, полученную в исследовании PROTECT AF, и включавшего 407 больных. По сравнению с исследованием PROTECT AF они были старше, чаще имели сахарный диабет, инсульт или ТИА в анамнезе. Замысел этого исследования предполагал применение варфарина в течение 1,5 месяцев после имплантации устройства. В целом частота неблагоприятных исходов, характеризующих безопасность и включающих как тромбоэмболические, так и перипроцедурные осложнения в ближайшие 7 суток, в группах инвазивного и медикаментозного лечения оказалась сопоставимой. Сумма случаев инсульта, сердечно-сосудистой смерти и системных эмболий в ближайшие 18 месяцев оказалась низкой и также существенно не различалась (хотя формально из-за широких границ доверительного интервала заранее определенный статистический критерий, подтверждающий эквивалентность, достигнут не был). При этом WATCHMAN

Материал подготовила Л. Головина

медицинский

АКТУАЛЬНОЕ ИНТЕРВЬЮ

cовет

№4

2013

ЛЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В РОССИИ: МИРОВЫЕ СТАНДАРТЫ Еще недавно человек с диагнозом «рассеянный склероз» был обречен на инвалидность. В последние годы ситуация кардинальным образом изменилась: были проведены международные исследования и созданы препараты, способные существенно влиять на исход заболевания. О достижениях и проблемах в лечении рассеянного склероза мы беседуем с доктором медицинских наук, главным внештатным специалистомневрологом Департамента здравоохранения Москвы, главным врачом ГКБ №11 и руководителем Московского городского центра рассеянного склероза профессором Алексеем Николаевичем БОЙКО. – Алексей Николаевич, в этом году введены новые стандарты Минздрава по лечению больных рассеянным склерозом. Не могли бы Вы прокомментировать, какие изменения в них появились? – Во-первых, нужно отметить, что эти документы еще находятся в стадии доработки. Кроме того, как отметила недавно министр здравоохранения РФ Вероника Игоревна Скворцова, опубликованные стандарты не являются догмой и будут совершенствоваться с учетом предложений, поступающих от профессиональных сообществ врачей, организаций, рабочих групп. В настоящий момент на сайте Минздрава опубликовано несколько стандартов, среди которых стандарт оказания помощи больным рассеянным склерозом при первом обращении, т. н. клинически изолированном синдроме, и стандарт по лечению больных в стадии ремиссии заболевания. Стандарт, касающийся ремиссии, отражает современные принципы индивидуализированного лечения больных рассеянным склерозом и точно соответствует рекомендациям, подготовленным специальной рабочей группой. Эта группа была создана несколько лет назад по инициативе главного специалиста-невролога Минздрава по неврологии и Председателя Президиума Правления Всероссийского общества неврологов академика Евгения Ивановича Гусева. В стандарт по ремиссии включены не только те препараты, в отношении которых уже накоплен большой опыт применения (более 10 лет) – бета-интерферон и глатирамера ацетат, но и два новых препарата, которые в России разрешены с 2010 г. и постепенно внедряются в практику – это финголимод и натализумаб. Оба они также относятся к группе ПИТРС (препараты, изменяющие течение рассеянного склероза). В мире их уже получают тысячи больных: согласно последним данным, натализумаб принимают более 100 000, финголимод – около 40 000 пациентов. В России же они появились относительно недавно и сейчас постепенно находят свое применение в персонализированной терапии больных РС.

ся препаратами из группы ПИТРС второй линии. В соответствии с рекомендациями Всероссийского общества неврологов их назначают только тем пациентам, у которых была неэффективна предшествующая терапия препаратами первой линии (бета-интерфероном и глатирамера ацетатом), а также пациентам с особым агрессивным течением заболевания в активной фазе. Таких пациентов сейчас уже достаточно много, и вопрос об их адекватном обеспечении новыми препаратами как никогда актуален. В федеральную программу «Семь нозологий» натализумаб и финголимод пока не включены, они поступают в основном за счет 4-й фазы клинических исследований, научных программ или региональных закупок. Но я уверен, что это вопрос времени, в большинстве стран пациенты обеспечиваются за счет специальных государственных программ как препаратами первой линии, так и новыми средствами, но строго по показаниям. В Европе натализумаб и финголимод также являются препаратами второй линии. Опыт их применения не такой большой, необходимо проанализировать соотношение пользы и риска, поскольку использование каждого из препаратов связано с возможными определенными побочными эффектами. К сожалению, сильных препаратов без побочных действий не бывает. Поэтому использовать эти средства можно только в квалифицированных центрах и под специальным контролем. – О каких побочных эффектах идет речь? – Для натализумаба точно рассчитан риск развития оппортунистической инфекции – прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая вызывается JC-вирусом. Величина риска зависит от того, как долго пациент принимает натализумаб, были ли до этого эпизоды хотя бы кратковременного использования сильных иммуносупрессоров, например, цитостатиков. При адекватном контроле, в частности, определении уровня антител к вирусу до назначения препарата, риск развития этого тяжелого осложнения минимален. Что касается финголимода, то в начале курса терапии возможны нежелательные явления со стороны сердца: брадикардия, усиление атриовентрикулярной блокады. Поэтому необходимо проводить мониторинг кардиограммы – как до назначения препарата, так и в течение 6 и более часов после приема первой дозы. Существуют ограничения к применению препарата – финголимод нельзя назначать пациентам, у

– Сколько больных в нашей стране уже получили терапию этими препаратами? – Пока это десятки пациентов. Есть специальная постмаркетинговая программа, разрешенная Минздравом, по накоплению опыта использования натализумаба. На данный момент в ней участвует около 70 пациентов. Существует такая же программа по применению финголимода. Оба ЛС являют-

медицинский №4

2013

чаях, когда ни первая, ни вторая линия ПИТРС не работает. Если болезнь имеет злокачественное течение, наблюдается резистентность к другим видам лечения – тогда можно их использовать. При этом не следует забывать, что доказательная база этих методов недостаточна, и каждый из них сопряжен с определенными риски. Сейчас наконец-то организовано большое международное исследование, результаты которого, я надеюсь, помогут определить, к какой линии терапии можно отнести аутотрансплантацию стволовых клеток костного мозга. Беспокоит тот факт, что этот метод лечения используется преимущественно с коммерческой целью. Зачастую его предлагают пациентам без соответствующих показаний. Данные по применению аутотрансплантации нуждаются в дополнительной оценке. Результатов длительного наблюдения пока нет, в отличие от препаратов первой линии, в отношении которых уже накоплен 5-, 10- и даже 16-летний опыт применения. Но как только будут получены доказанные научные данные, этот метод также займет свою нишу.

которых в анамнезе имеются указания на сердечнососудистые заболевания или эпизоды, связанные с нарушениями деятельности сердца. К счастью, это встречается не так часто у наших пациентов. Тем не менее очень важно просчитывать риски. И в этой связи я хотел бы отметить, что оба препарата у нас внедряются цивилизованно, постепенно, с соблюдением контроля рисков. Это новые, сложные препараты, и вводить их нужно очень осторожно. Подчеркну при этом, что есть группа пациентов, которым это лечение абсолютно необходимо. И мы очень надеемся, что в ближайшем будущем финголимод и натализумаб будут включены в перечень препаратов, которые закупаются централизованно по федеральной программе «Семь нозологий». Благодаря ей тысячи пациентов с рассеянным склерозом сегодня получают лечение бета-интерфероном и глатирамера ацетатом. – Как отбираются пациенты для терапии этими препаратами? – В настоящий момент финголимод и натализумаб назначаются тем пациентам, которые без них не могут обойтись, например, у них «не работают» препараты первой линии или существует их непереносимость. По мере накопления опыта применения новых средств, возможно, этот порядок изменится. Если же говорить о тенденции, то мы движемся в сторону индивидуального подбора терапии в зависимости от тяжести, клинических особенностей, времени начала и длительности заболевания, комплекса прогнозируемых побочных эффектов. Это каждодневная кропотливая работа. Например, в нашем Московском городском центре рассеянного склероза на базе ГКБ №11 Департамента здравоохранения Москвы под постоянным динамическим наблюдением находится более 5,5 тысяч пациентов. Один раз в 3 месяца, а на более поздних стадиях раз в 6 месяцев они проходят обследование. При центре работает специальная комиссия. Назначение или отмена препарата, корректировка курса в каждом конкретном случае решается коллегиально. Мы очень гордимся, что в прошлом году совместно с кафедрой молекулярной биологии и биотехнологии РНИМУ, которой руководит профессор Ольга Олеговна Фаворова, мы провели фармакогенетические исследования основных ПИТРС и получили очень интересные результаты. Поскольку у нас таких пациентов много, мы можем проанализировать генетические особенности тех больных, у которых получен оптимальный ответ на терапию, и тех, у кого лечение было недостаточно эффективным. Это открывает новые возможности индивидуализированной терапии больных рассеянным склерозом. По результатам наших исследований было опубликовано две статьи в крупнейшем мировом издании в этой области – журнале Pharmacogenetics.

– Насколько широко он используется в России? – Есть несколько центров в Москве, Санкт-Петербурге и в нескольких городах Поволжья. Пока мы можем рекомендовать его только определенной группе пациентов, у которых есть показания и кому все другие виды лечения в данном случае помочь не могут. К сожалению, в нашей стране очень распространено стремление к поиску немедленной панацеи – некой «кремлевской таблетки», которую человек глотает и сразу же избавляется от всех болезней. При многих серьезных заболеваниях «кремлевской таблетки» просто не существует, как бы того ни хотелось. Но есть отработанные, научно обоснованные и доказанные практикой методы, которые нужно использовать, как это делается во всех цивилизованных странах. Там существуют серьезные юридические службы защиты интересов больных и, если без достаточных оснований был применен какой-то экспериментальный метод, пациент может подать в суд и выиграть дело. – Но ведь в нашей стране тоже есть служба защиты интересов пациентов. – Конечно, но должна существовать также служба защиты интересов врача. У нас же, если пациент жалуется – он всегда прав. Однако нередки случаи, когда жалобы больного не обоснованы, и это становится предметом спекуляций в СМИ, что, безусловно, наносит ущерб медицине. Проблема в том, что наши больные очень часто не соблюдают предписаний врача. По опубликованным данным, только 10% больных гипертонической болезнью, особенно мужчин, правильно выполняют рекомендации по контролю АД. Отсюда гипертонические кризы и эпидемии инсультов. То же касается и других заболеваний. Я имеют опыт работы неврологом в других странах и могу сказать, что там менталитет пациента совершенно другой – ему и в голову не придет как-то изменить курс лечения, который рекомендовал ему доктор. То есть нужно менять общую культуру отношения к своему здоровью. И постепенно это уже происходит. Мы поддерживаем тесные связи с обществами больных рассеянным склерозом – Всероссийским и Московским. По

– Каковы, на Ваш взгляд, перспективы применения других методов лечения рассеянного склероза, таких как аутотрансплантация стволовых клеток? – Каждый метод занимает свое место, и пересадка собственных клеток костного мозга также имеет право на существование. Однако подобные методы относятся к третьейчетвертой линии терапии, т. е. они рекомендованы в тех слу-

АКТУАЛЬНОЕ ИНТЕРВЬЮ

cовет

медицинский

АКТУАЛЬНОЕ ИНТЕРВЬЮ

cовет

№4

2013

– Можно ли сказать, что лечение рассеянного склероза в России соответствует мировым стандартам? – Да, сейчас это действительно так. Более того, Россия в этом отношении даже опережает многие страны. Мы располагаем всеми современными возможностями, активно принимаем участие в международных исследованиях, лечение доступно для больных. Разумеется, есть и проблемы. Во-первых, необходимо усилить реабилитационную службу для этих пациентов. Раньше, когда основной задачей было предупреждение заболевания, реабилитационные мероприятия проводились только тяжелым больным на поздних стадиях, сейчас же это важно для всех пациентов с остаточными неврологическими нарушениями. Другая проблема – это цивилизованное внедрение биоаналогов высокотехнологичных препаратов для лечения рассеянного склероза. Оно должно проводиться только при наличии доказательной научной базы, основанной на результатах клинических исследований. Наконец, еще одна важная задача заключается в том, чтобы новые препараты быстро включались в программу «Семь нозологий». Подводя итог, хочу сказать: 15 лет назад диагноз рассеянного склероза был, условно говоря, приговором. Во многих случаях прогноз был неблагоприятен в отношении трудоспособности и выполнения социальных функций. Сегодня же десятки тысяч молодых людей с таким диагнозом сохраняют нормальное качество жизни и работают. Нельзя сказать, что мы «излечили» рассеянный склероз, но нам во многих случаях удается значительно снизить активность заболевания. Беседовала Людмила Головина

ряду позиций мы выступаем согласованно. Есть общества больных гемофилией, сахарным диабетом – эти пациентские организации очень важны и должны развиваться одновременно со службами юридической защиты. – Вернемся к проблеме лечения рассеянного склероза. Какие самые важные исследования, проведенные в последние годы, Вы могли бы назвать? – Во-первых, необходимо отметить значительный прогресс в понимании этиологии и роли генетических факторов в развитии болезни. Доказано, что это мультигенное заболевание: предрасположенность к рассеянному склерозу определяют порядка 20 генов, наследуемых от обоих родителей. Важные исследования проведены и по изучению внешних факторов. Первый фактор, запускающий патологический процесс – это вирус Эпштейна – Барр, который существенно модулирует реакцию на собственные антигены у предрасположенных лиц. Второй – дефицит витамина Д, что может быть связано как с недостатком инсоляции, так и с особенностями питания. Кроме того, доказано, что курение и психоэмоциональный стресс ухудшают течение рассеянного склероза. Что касается лечения, сейчас исследуется около 50 новых препаратов, изучаются более удобные для пациентов лекарственные формы и пути введения. В этих исследованиях активное участие принимают российские учреждения, в частности, наш центр. Расширяются диагностические возможности. Сегодня мы можем на самых ранних стадиях диагностировать рассеянный склероз, используя такие методы, как МРТ с парамагнитным контрастом и др.

№4

2013

В.В. ОСИПОВА, д.м.н., лаборатория неврологии и клинической нейрофизиологии НИО неврологии НИЦ, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

САМАЯ МУЧИТЕЛЬНАЯ ГОЛОВНАЯ БОЛЬ: ЧТО МЫ О НЕЙ ЗНАЕМ? Опытным цефалгологам – специалистам по головной боли – хорошо известны проявления редкой почти исключительно мужской, цефалгии – кластерной, или пучковой, головной боли (ПГБ). Ключевые слова: головная боль, симптомы, купирование приступа

Для группы ТВЦ в целом характерны кратковременные атаки односторонней головной и лицевой боли, сопровождающиеся на болевой стороне вегетативными проявлениями. От других форм первичной ГБ (мигрени и ГБН) ТВЦ отличают чрезвычайно интенсивный, мучительный характер боли и уникальное сочетание симптомов парасимпатической активации (слезотечение, покраснение конъюнктивы, заложенность носа или ринорея) и дисфункции симпатической нервной системы (миоз, птоз, частичный синдром Горнера) [2, 5, 7, 11]. Среди всех ТВЦ наиболее распространенной является пучковая головная боль; гораздо реже встречается пароксизмальная гемикрания и кратковременные односторонние невралгические головные боли с инъецированием конъюнктивы и слезотечением (синдром КОНКС) (Short-lasting Unilateral Neuralgiform headache attacks with Conjunctival injection and Tearing – SUNCТ) (табл. 2). Основное отличие между разновидностями ТВЦ состоит в продолжительности болевых атак, которая минимальна при синдроме КОНКС (5–240 секунд), у пациентов с ПГ она составляет 2–30 минут, у пациентов с ПГБ – 15–180 минут [4, 9].

ациенты описывают проявления ПГБ следующим образом: «Боль часто будит меня среди ночи, в течение нескольких секунд нарастает и становится нестерпимой. Болит только правый глаз, который сильно краснеет и слезится, иногда правое веко отекает и опускается. Такие же приступы могут быть и днем. В этот момент я не нахожу себе места. Я должен двигаться, чтобы хоть немного отвлечься от жуткой боли. Хожу взад-вперед по комнате, держась за голову, сажусь и опять встаю, иногда раскачиваюсь на стуле». Наряду с мигренью, головной болью напряжения и некоторыми другими цефалгиями ПГБ относится к первичным формам головной боли (т. е. не связанным с органическим повреждением головного мозга или структур, расположенных в области головы и шеи) и входит в раздел «Тригеминальные вегетативные цефалгии» (табл. 1) [1, 4].

Таблица 1 Первичные формы головной боли (Международная классификация цефалгий. 2-е издание, 2004)

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПГБ

1. Мигрень (11–22%). 2. Головная боль напряжения (40–65%). 3. Пучковая (кластерная) головная боль и другие тригеминальные вегетативные цефалгии (ТВЦ). 4. Другие первичные головные боли (связанные с кашлем, физической, сексуальной активностью и др.).

Частота ПГБ в популяции невысока – 0,1–0,4%. Мужчины страдают в 3–4 раза чаще, чем женщины, возрастной пик заболеваемости у мужчин приходится на второе десятилетие, женщины имеют два пика – от 15 до 20 лет и от 45 до 50 лет; возможно появление первых симптомов как в раннем детстве, так и в пожилом возрасте [2, 8].

Таблица 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПГБ

Кластерная (пучковая) головная боль и другие ТВЦ 1. Кластерная (пучковая) головная боль (ПГБ) 1.1. Эпизодическая ПГБ. 1.2. Хроническая ПГБ.

Ранее для обозначения этой клинической разновидности использовали другие термины: гистаминная цефалгия, синдром Хортона, мигренозная невралгия Харриса. При описании ПГБ важно знать основные понятия: атака – единичный приступ боли, «пучок», или кластерный период, – период времени, в течение которого у пациента возникают множественные повторные болевые приступы, ремиссия – период, свободный от приступов боли. Приступ. Для ПГБ характерны атаки чрезвычайно интенсивной (10 баллов по визуальной аналоговой шкале), строго односторонней боли, локализующейся вокруг глаза, в надбровной, височной или в нескольких из этих областей, про-

2. Пароксизмальная гемикрания (ПГ) 2.1. Эпизодическая пароксизмальная гемикрания (ЭПГ). 2.2. Хроническая пароксизмальная гемикрания (ХПГ). 3. Кратковременные односторонние невралгические головные боли с инъецированием конъюнктивы и слезотечением (КОНКС) (Short-lasting Unilateral Neuralgiform headache attacks with Conjunctival injection and Tearing (SUNCT)) 4. Возможная ТВЦ. 4.1. Возможная ПГБ. 4.2. Возможная ПГ.

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

медицинский

cовет

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

медицинский

cовет

№4

2013

ных лет сохраняют первичный характер атак (частота в сутки, продолжительность); с годами нередко наблюдается увеличение продолжительности ремиссий. У 13% пациентов происходит переход эпизодической формы в хроническую, причем своевременное и регулярное назначение профилактической терапии способно предупредить хронизацию ПГБ [6, 8, 9]. Провоцирующие факторы. Показано, что кластерный период (в т. ч. первый «пучок») может возникать после нарушения привычного суточного ритма: смена часовых поясов при воздушных перелетах, переезд из одного климатического пояса в другой, период бессонных ночей, суточный график работы и др. Во время болевого «пучка» приступы могут провоцироваться сосудорасширяющими агентами: алкоголем, гистамином или нитроглицерином. Любопытно, что в период ремиссии никакие провокаторы не способны вызвать атаку ПГБ. В отличие от мигрени и ГБН, эмоциональный стресс, депрессия и другие психологические факторы не играют роли в патогенезе ПГБ и не оказывают влияния на течение заболевания. Клинические разновидности ПГБ. Наиболее часто (90% всех случаев) встречается эпизодическая форма ПГБ, реже хроническая (10%), когда ремиссии или отсутствуют совсем, или не превышают 1 месяц. Хроническая ПГБ может возникать de novo или происходить из эпизодической формы. У некоторых пациентов может отмечаться переход хронической формы в эпизодическую. Описано сочетание ПГБ и тригеминальной невралгии (т. н. «кластер-тик синдром»).

Таблица 3 Диагностические критерии пучковой головной боли (МКГБ-2, 2004) А. Как минимум 5 приступов, отвечающих критериям В–D. В. Интенсивная или чрезвычайно интенсивная односторонняя боль орбитальной, супраорбитальной и/или височной локализации продолжительностью 15–180 минут без лечения. С. Головная боль сопровождается как минимум одним из следующих симптомов на стороне боли: 1) инъецирование конъюнктивы и/или слезотечение; 2) заложенность носа и/или ринорея; 3) отечность век; 4) потливость лба и лица; 5) миоз и/или птоз; 6) чувство беспокойства (невозможность находиться в покое) или ажитация. D. Частота приступов – от 1 раза в два дня до 8 раз в сутки. Е. Не связана с другими причинами (нарушениями).

должительностью от 15 до 180 минут; приступы возникают ежедневно с частотой от 1 раза в два дня до 8 раз в сутки, типично возникновение атак в ночное время [5, 10, 11]. Внезапно начавшись, боль нарастает и достигает максимума в течение 10–15 минут, сохраняется на протяжении в среднем 30–45 минут, затем постепенно проходит. Во время болевого пучка боль почти всегда возникает с одной и той же стороны; возможна смена стороны боли во время следующего обострения. Из-за невыносимой боли пациенты не могут находиться в покое, у них отмечается двигательное беспокойство, постоянная смена положения тела, плач, агрессия и ажитация. Многие пациенты используют отвлекающие стимулы: бег или ходьба на месте, удары головой об стену, прикладывание льда или, напротив, воздействие горячей воды в область боли. На высоте боли у большинства пациентов возникают типичные вегетативные симптомы на болевой стороне: слезотечение, покраснение конъюнктивы, отек века, заложенность носа или ринорея (признаки парасимпатической активации), птоз, миоз (симптомы симпатической гипофункции). Редко может отмечаться потливость и покраснение, реже – побледнение лица, гиперчувствительность кожи головы и брадикардия. У некоторых пациентов могут отмечаться мигренозные симптомы (тошнота, рвота, фоно- и фотофобия), что не отменяет диагноз кластерной головной боли, но требует проведения дифференциальной диагностики с мигренью. Течение ПГБ. Приступы ПГБ возникают сериями (пучками) продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев; болевые периоды сменяются ремиссиями, продолжительность которых может составлять от нескольких месяцев до нескольких лет (в среднем 2–3 года). У 10% пациентов отмечается хроническое течение без ремиссий. Для многих больных характерна сезонность обострений весной и осенью. Периодичность течения ПГБ также проявляется в том, что наряду с дневными атаками отмечаются и ночные приступы, которые пробуждают пациентов из сна чаще всего между 1 и 2 часами, т. е. через 1,5–2 часа после засыпания. Отсутствие ночных приступов ставит диагноз ПГБ под сомнение! Большинство пациентов на протяжении жизни до преклон-

ДИАГНОСТИКА ПГБ

Диагноз ПГБ является целиком клиническим и основывается на типичной клинической картине и характерном течении заболевания и не требует дополнительных обследований. Быстронарастающая, строго односторонняя мучительная боль, ее неоднократное повторение в течение суток, облигатность ночных атак, типичные лицевые вегетативные проявления на стороне боли, двигательное и эмоциональное возбуждение во время атаки, а также периодичность течения заболевания – смена болевых «пучков» и ремиссий – являются основными критериями диагностики ПГБ. Диагностические критерии ПГБ представлены в таблице 3 [4]. При первичной форме ПГБ в межприступном периоде при объективном осмотре у пациентов не обнаруживается никаких нарушений. Во время болевого «пучка», особенно в течение нескольких часов после приступа, может выявляться полный или частичный симптом Горнера. Во время атаки лицо пациента выглядит гиперемированным, на высоте боли хорошо видны слезотечение, покраснение склеры, отечность века, иногда ринорея (выделение прозрачного секрета из носа), потливость кожи лба на стороне боли; обращают на себя внимание психомоторное возбуждение и страдание пациента. Большинство дополнительных исследований (КТ, МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника, церебральная ангиография, УЗДГ, ЭЭГ, Эхо-ЭГ, рентгенография черепа и шейного отдела позвоночника) как в период болевого «пучка», так и во время ремиссии являются неинформативными, поэто-

№4

2013

области третьего желудочка, травма головы, параселлярные опухоли, менингеома или инфаркт шейного отдела спинного мозга, субдуральная гематома, артериовенозная мальформация в полушарии на стороне атак ПГБ, эписклерит [2, 5, 8]. Вторичная природа кластерной головной боли может быть заподозрена при наличии следующих атипичных симптомов заболевания: недостаточная интенсивность боли (менее 10 баллов по ВАШ), пациент способен находиться в покое во время приступа, отсутствие ночных атак, отсутствие «пучковости» (смены обострений и ремиссий), наличие «фоновой» головной боли между приступами ПГБ, наличие в статусе пациента неврологических симптомов (кроме миоза и птоза), неэффективность традиционных средств купирования атаки (триптаны, эрготамин, ингаляции кислорода).

му их проведение пациентам с ПГБ нецелесообразно. По данным единичных описаний результатов ангиографии и МРТ, во время атаки боли выявляется спазм каротидной артерии в области сифона и расширение глазничной артерии [1, 6, 11]. При нетипичной клинической картине, когда выполняются не все диагностические критерии кластерной головной боли, т. е. при наличии сомнений в первичном характере ПГБ, необходимо исключить симптоматическую (вторичную) природу ПГБ и провести тщательное обследование пациента. Наиболее информативными являются МРТ и КТ с контрастированием. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При наличии у пациента нетипичных для ПГБ мигренозных сопутствующих симптомов, таких как тошнота/рвота, фоно- и фотофобия, возникает необходимость в дифференциальной диагностике с мигренью. В то же время у 2–5% пациентов с мигренью во время приступа могут возникать локальные вегетативные проявления на лице, аналогичные симптомам ПГБ. В этом случае следует опираться на другие симптомы, типичные для этих форм цефалгии: несколько коротких атак в день, преобладание ночных атак, высокая интенсивность боли, возбуждение в приступе, периодичность течения – типичны для ПГБ, преобладание пациентов женского пола, как правило, не более одного приступа в день, большая продолжительность приступа, умеренная боль, необходимость покоя во время приступа, другие провокаторы (перемена погоды, стресс, голод) – типичны для мигрени.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПГБ

Точные патофизиологические механизмы ПГБ до конца не изучены. В настоящее время ведущая роль в патогенезе ПГБ отводится дисфункции гипоталамической области, которая исполняет в организме человека и животных роль «водителя ритмов». Гипоталамическая дисфункция обусловливает возникновение болевых периодов и сезонность обострений, а клинически проявляется в суточной периодичности приступов, зависимости атак от периодов сна, своеобразном поведении пациентов во время атак. В исследовании с применением ПЭТ у пациентов в период болевого «пучка» была выявлена значительная активация в сером веществе гипоталамуса. Поскольку такой активационный паттерн не наблюдается во время приступа мигрени и других форм цефалгий, возбуждение именно этой области гипоталамуса считается специфическим патофизиологическим маркером ПГБ [6, 8]. С помощью механизма, который пока остается неизученным, периферические или центрально обусловленные триггеры вызывают активацию серого вещества гипоталамуса, в т. ч. супрахиазмального ядра, что соответствует периоду болевого «пучка». Ритмическая активация гипоталамической области, в свою очередь, приводит к активации тригеминоваскулярной системы, дилатации сосудов твердой мозговой оболочки, выделению болевых нейропептидов (CGRP, субстанция P) и собственно болевому приступу по аналогии с механизмом приступа мигрени. Поскольку гипоталамическая область имеет тесные связи как с парасимпатическими ядрами, так и с симпатическими нейронами спинного мозга и ствола, локальные вегетативные симптомы во время приступа ПГБ также имеют вторичный характер, т. е. являются следствием гипоталамической активации. Стихание обострения и наступление ремиссии свидетельствуют о нормализации гипоталамической активности.

Мужчины страдают ПГБ в 3–4 раза чаще, чем женщины, возрастной пик заболеваемости приходится на второе десятилетие жизни. У женщин наблюдается два пика – в 15–20 лет и в 45–50 лет Из-за характерной локализации боли (преимущественно область лица) пациентам с ПГБ нередко выставляется ошибочный диагноз невралгии тройничного нерва. Для тригеминальной невралгии в отличие от атак ПГБ характерна кратковременная (в течение нескольких секунд) простреливающая боль в области угла рта или глаза (в зоне иннервации второй ветви тройничного нерва), наличие триггерных зон в области лица, провокация боли жеванием, разговором, чисткой зубов. В отличие от больных ПГБ, которые во время атаки сжимают голову, растирают и массируют болевые зоны, пациенты с тиреминальной невралгией боятся дотрагиваться до лица, чтобы не спровоцировать болевой приступ. В отличие от ПГБ, которая поражает молодых мужчин в возрасте 20–30 лет, невралгия тройничного нерва, как правило, развивается у людей после 50 лет. Симптоматическая ПГБ. Приступы, напоминающие ПГБ, иногда могут наблюдаться при органических внутричерепных повреждениях. Среди причин симптоматической ПГБ описаны: сосудистая аневризма (в т. ч. позвоночной артерии), назофарингеальная карцинома, кальцинирование в

ЛЕЧЕНИЕ ПГБ

Во время болевого «пучка» пациенты должны избегать возможных провокаторов атак: не принимать алкоголь, лекарственные препараты или продукты, обладающие вазо-

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

медицинский

cовет

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

медицинский

cовет

№4

2013

дилататорными свойствами, а также соблюдать режим сна – бодрствования. Лечение ПГБ, так же как и мигрени, складывается из двух подходов: купирование приступа и профилактика (предотвращение) атак. Купирование атак ПГБ. Основная задача лечения приступа ПГБ – быстрое и полное купирование мучительной боли. Наиболее эффективными способами являются ингаляции кислорода, триптаны, дигидроэрготамин, а также местные анестетики (рис. 1) [1, 3, 5, 12]. Кислород. Показано, что кислород обладает выраженным вазоконстрикторным эффектом на церебральные сосуды и снижает выделение CGRP во время атаки ПГБ. Для купирования болевого приступа доза кислорода, подаваемая через маску, составляет 7 л/мин в течение 10 минут от начала приступа. Триптаны. Так же как и при мигрени, наибольшим эффектом при приступах ПГБ обладают агонисты серотониновых рецепторов 5НТ1 – триптаны. Триптаны, обладающие специфическим (патогенетическим) противомигренозным действием, блокируют выделение из тригеминоваскулярных окончаний болевых нейропептидов (в первую очередь CGRP), вызывают сужение расширенных во время приступа сосудов твердой мозговой оболочки, тем самым обрывая болевой приступ при мигрени и ПГБ. Одним из наиболее эффективных является суматриптан. В связи с тем, что суматриптан в виде подкожных инъекций в России не зарегистрирован, пациенты могут принимать его в таблетированной форме (таблетки 50 и 100 мг). Поскольку чувствительность к триптанам неодинакова у различных пациентов, при недостаточной эффективности одного триптана пациент должен попробовать другой. Дигидроэрготамин (ДГЭ). ДГЭ, доступный в некоторых странах в форме инъекций и назального спрея, обладает хорошей эффективностью при лечении острого приступа ПГБ. При внутривенном введении ДГЭ облегчение боли наступает уже через 10 минут, при внутримышечном и назальном введении – через 15–25 минут. Пероральные анальгетики и наркотические препараты не являются эффективными при ПГБ и других формах ТВЦ.

Таблица 4. Препараты для профилактического лечения ПГБ с доказанной эффективностью

Рисунок 1. Международные стандарты: купирование приступа ПГБ

Рисунок 2. Международные стандарты: профилактическое лечение ПГБ

Лекарственные препараты Верапамил 240–960 мг/сут Преднизолон 60–80 мг 1 раз в день в течение 2–4 дней с последующим снижением дозы в течение 2–3 недель Лития карбонат 600–1 600 мг/сут Эрготамина тартрат* 2–4 мг в день ректально Метисергид 1–2 мг в таблетках*

Особенности применения Необходим контроль АД Может потребоваться повторный курс, т. к. при снижении дозы возможно возобновление болевых приступов Необходимо контролировать уровень препарата в крови Обычно после 7 дней лечения делается перерыв. Нельзя сочетать с суматриптаном Необходимо делать перерыв как минимум на месяц каждые полгода. Не рекомендуется сочетать с суматриптаном

*В России не зарегистрированы.

Есть данные об эффективности местных анестетиков, в частности, 4% лидокаина в виде назальных капель или аэрозоля (1 мл интраназально; при неэффективности возможно повторное введение через 15 минут). Механизм противоболевого действия местных анестетиков состоит в подавлении активности болевых волокон, расположенных в слизистой оболочке носа и подходящих к крылонебному ганглию. Профилактическое лечение – основной подход в терапии ПГБ (рис. 2 или табл. 4). Препараты, применяющиеся для превентивного лечения, назначают как можно раньше (в начале болевого «пучка») и регулярно в рекомендованных дозах на протяжении всего болевого периода [6, 12]. Важно подчеркнуть, что даже при заметном улучшении в течение первых 1–2 недель терапии пациенты не должны прерывать курс: лечение должно продолжаться в течение всего ожидаемого болевого «пучка» при эпизодической форме и на протяжении длительного времени или постоянно при хронической форме ПГБ. Не следует резко отменять терапию. Наиболее эффективны блокаторы кальциевых каналов (верапамил), кортикосте-

Международные стандарты: купирование приступа ПГБ

Международные стандарты: профилактическое лечение ПГБ – Верапамил (120–960 мг/сут)

1. Ингаляции 100% кислорода (7 л/мин в течение 15 минут) 2. Триптаны – агонисты 5-НТ1 рецепторов:

– Преднизолон (40–80 мг/сут 2– 4 дня, затем снижение дозы в течение 2 недель) + омепразол!

– суматриптан 6 мг подкожные инъекции* – другие триптаны (сума-, золми-, наратриптан)

– Карбонат лития (600 –1600 мг/ сут)

3. Дигидроэрготамин* 1 мг в/м, в/в, п/к 4. Лидокаин, капсаицин интраназально

– Эрготамина тартрат (2 – 4 мг/сут (per rectum)

* В России не зарегистрирован

– Антиконвульсанты (вальпроевая кислота, топирамат, габапентин)

Хроническая ПГБ

Преднизолон Антиконвульсанты Хирургическое лечение Нейростимуляция

S.M.Adams, J.B.Standridge 2005, K.Moore 2002, JN.Blau 2004, R.W.Evans 2009, European principles of management of common headache disorders in primary care J Headache Pain 2007; 8 (supplement 1)

S.M.Adams, J.B.Standridge 2005, K.Moore 2002, JN.Blau 2004, R.W.Evans 2009, European principles of management of common headache disorders in primary care, J Headache Pain 2007; 8 (supplement 1)

№4

2013

терапии пациентов. У многих пациентов с тяжелыми формами ПГБ эффективным было лечение габапентином. В последние годы получены достоверные данные об эффективности в профилактике ПГБ таких средств, как капсаицин (интраназальные аппликации 0,025%-ного крема) и трансдермальный клонидин (в дозе 5–7,5 мг).

роиды, карбонат лития, антиконвульсанты; при необходимости возможно сочетание препаратов нескольких групп. Препаратом выбора в превентивном лечении как эпизодической, так и хронической ПГБ является верапамил в дозах 120–480 мг/сут, при хронических формах – до 1 200 мг. При недостаточной эффективности возможна комбинация верапамила с эрготамином. Карбонат лития (от 600 до 900 мг/сут в 3 приема) также широко используется в превентивном лечении эпизодической и хронической форм ПГБ. В связи с возможностью развития побочных эффектов со стороны системы кроветворения при длительной терапии литием необходимо контролировать состав крови. Возможно сочетанное применение лития и верапамила. Хорошей эффективностью, особенно при хронических формах и формах с короткими ремиссиями, обладают антиконвульсанты: вальпроат натрия (в дозах от 600 до 2 000 мг/сут) и топирамат (от 25 до 200 мг/сут (средняя доза 100 мг/сут). Для последнего необходимо титрование дозы от 25 до 100 мг с постепенным повышением на 25 мг каждые 3–7 дней. В отличие от мигрени β-блокаторы и антидепрессанты при ПГБ не являются эффективными. При возникновении атак во время профилактического лечения пациенты могут использовать рекомендованные выше препараты для купирования боли (триптаны, ингаляции кислорода и др.). При неэффективности перечисленных подходов при хронической форме, а также при тяжелом течении эпизодической формы ПГБ возможно применение кортикостероидов (60–80 мг 1 раз в день в течение 2–4 дней с последующим снижением дозы в течение 2–3 недель). При неэффективности комбинированной терапии верапамилом, кортикостероидами и эрготамином возможно применение на протяжении 3–4 дней дигидроэрготамина внутривенно в дозе 0,5 мл каждые 6 часов. По некоторым данным, этот метод позволял оборвать болевой «пучок» у резистентных к другим видам

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПГБ

Наряду с медикаментозной терапией, широкое распространение в последние годы получили хирургические методы лечения ПГБ. Показаниями к хирургическому лечению ПГБ являются неэффективность фармакологического лечения, особенно при тяжелых формах хронической ПГБ, и строго односторонняя локализация процесса. По данным многочисленных исследований, наиболее эффективным из хирургических методов является радиочастотная тригеминальная ризотомия, после которой у 70–75% пациентов болевой «пучок» прекращается. При возобновлении приступов ПГБ возможно проведение повторного вмешательства на противоположной стороне. Показано, что наилучшие результаты после радиочастотной ризотомии достигаются у пациентов со строго односторонними приступами ПГБ. У пациентов с хронической формой ПГБ кратковременная ремиссия (от 5 до 73 дней) может быть достигнута введением метилпреднизолона (120 мг) с лидокаином в большой затылочный нерв на стороне боли. Временный эффект также вызывают блокады крылонебного ганглия кокаином или лидокаином. В последнее время для лечения тяжелых хронических форм ПГБ применяют методы нейромодуляции: чрескожную нейростимуляцию большого затылочного, надглазничного нерва, крылонебного ганглия, а также глубинных отделов гипоталамуса на стороне боли. Подобные методики могут быть как инвазивными, так и неинвазивными [5, 11].

ЛИТЕРАТУРА 1. Боль (практическое руководство для врачей) / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: Изд. РАМН, 2011. 512 с. 2. Карлов В.А., Яхно Н.Н. Мигрень, пучковая головная боль, головная боль напряжения // Болезни нервной системы / под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана, П.В. Мельничука. М.: Медицина, 1995. –Т.2. –№13. – С. 325-337. 3. Колосова О.А., Осипова В.В., Хомак Е.Б., Бобейко Л.А. Суматриптан в лечении атак пучковой головной боли и мигрени // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1994. – №5. – С. 12-14. (33). 4. Международная классификация головной боли. 2-е изд. / Международное общество головной боли. 2003/ пер. с англ. В.В. Осиповой, Т.Г. Вознесенской. Гедеон Рихтер, 2003. 326 с. 5. Первичные головные боли. Практическое руководство / Осипова В.В., Табеева Г.Р. М.: ООО «ПАГРИ-Принт», 2007. 60 с. 6. Сергеев А.В., Осипова В.В., Табеева Г.Р. Редкий случай кластерной головной боли у женщины: клиническое описание, патофизиологические механизмы и подходы к терапии // Российский журнал боли, №3–4, 2010. 33–39. 7. Handbook of headache / Randolph W. Evans, Ninan T. Mathew. – 2nd ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2005. 8. Kudrow L. Cluster headache. Mechanisms and management. Oxford: Oxford University Press, 1980. 9. Manzoni GC, Prusinski A. Cluster headache: introduction. In Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The headaches. New York: Raven Press, 1993: 543–545. 10. Mechanism and management of headaches / J.W.Lance, P.J.Goadsby. – 7th ed. Elsevier, 2005, 195-239. 11. Rozen T.D. Trigeminal autonomic cephalalgias. In: Migraine and other primary headaches. Neurological clinics / Randolph W. Evans. Ed. – Volume 27, Number 2, May 2009, Elsevier, 537–556. 12. European principles of management of common headache disorders in primary care. TJ Steiner, K Paemeliere, R. Jensen, D. Valade, L. Savi, M.J.A. Lainez, H-D Diener, P martelletti and EGM Couturier (on behalf of the European Headache Federation and Lifting The Burden: The Global Campaign to Reduce the Burden of Headache Worldwide, J Headache Pain 2007; 8 (supplement 1).

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

медицинский

cовет

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

медицинский

cовет

№4

2013

М.В. ЗАМЕРГРАД, к.м.н., Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, медицинский центр «Гута-Клиник», Москва

МИГРЕНЬ-АССОЦИИРОВАННОЕ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ Мигрень и головокружение тесно взаимосвязаны, на что указывают, прежде всего, многочисленные эпидемиологические исследования. Все формы взаимосвязи мигрени и головокружения описываются термином «мигрень-ассоциированное головокружение». В статье обсуждаются как хорошо известные нозологические категории, при которых головокружение является частью приступа мигрени (базилярная мигрень, доброкачественное пароксизмальное головокружение детского возраста), так и активно обсуждаемая в литературе, но пока не выделенная в качестве отдельной нозологии вестибулярная мигрень. Приводятся современные диагностические критерии вестибулярной мигрени, обсуждаются возможные патофизиологические механизмы и существующие подходы к лечению мигрень-ассоциированного головокружения. Ключевые слова: мигрень, головокружение, мигреньассоциированное головокружение, Вазобрал

доброкачественное пароксизмальное головокружение детского возраста [31, 32].

игрень и головокружение являются чрезвычайно распространенными в популяции расстройствами, нередко их сочетание наблюдается у одного и того же больного. Однако недавние эпидемиологические исследования показали, что сочетание мигрени и головокружения встречается чаще, чем этого можно было бы ожидать от случайного совпадения двух весьма распространенных симптомов [23]. Кроме того, специальные исследования показали, что у больных с мигренью часто выявляются те или иные вестибулярные нарушения. В некоторых случаях эти нарушения бывают скрытыми (дирекционное преобладание калорического нистагма, более значительные, чем в норме, колебания центра тяжести при стабилометрии в условиях зрительной стимуляции, расстройства периферической вестибулярной системы), в других – явными (склонность к укачиванию даже при незначительных вестибулярных нагрузках) [10, 18, 20, 21]. Все эти данные послужили поводом для изучения взаимосвязи мигрени и головокружения и легли в основу представления о мигрень-ассоциированном головокружении.

БАЗИЛЯРНАЯ МИГРЕНЬ

Впервые эту форму мигрени описал Э. Бикерстафф в 1961 г. [5]. Базилярная мигрень встречается редко, преимущественно у девочек подросткового возраста. Приступ базилярной мигрени начинается со зрительных расстройств: слепоты или выпадения полей зрения. Одновременно или вслед за этим развиваются головокружение, атаксия, дизартрия, шум в ушах и парестезии в дистальных отделах конечностей или вокруг рта. Затем примерно в четверти случаев возникает спутанность сознания. Неврологические нарушения сохраняются 20–30 минут, вслед за ними появляется пульсирующая затылочная головная боль, которая без лечения может продолжаться от нескольких часов до 2 или даже 3 суток. ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЕ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЕ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Чаще болеют дети в возрасте от 1 года до 4 лет, у многих из них позже, после исчезновения приступов головокружения, развивается мигрень [8]. Доброкачественное пароксизмальное головокружение детского возраста проявляется короткими (несколько секунд или минут) приступами головокружения или ощущением неустойчивости, которые иногда сопровождаются тревогой, нистагмом и рвотой. Сопутствующими симптомами могут быть бледность, обильное потоотделение. Приступы доброкачественного пароксизмального головокружения детского возраста никогда не сопровождаются потерей сознания. Провоцирующие факторы отсутствуют, головокружение не сопровождается головной болью. Приступы могут повторяться на протяжении нескольких месяцев или лет. Неврологических нарушений вне приступа не выявляется.

Диагностические критерии вестибулярной мигрени подразумевают наличие у больного вестибулярного головокружения (т. е. ощущения мнимого вращения или движения окружающих предметов или самого больного в пространстве) или очевидного ощущения неустойчивости, а не таких неспецифических проявлений, как ощущение дурноты, слабости, «легкости в голове» или приближающейся потери сознания В настоящее время в Международной классификации головных болей выделены 2 формы мигрени, проявляющиеся вестибулярным головокружением: базилярная мигрень и

Помимо этих двух хорошо известных состояний в последние годы в литературе широко обсуждается возможность выделения еще одной нозологической формы, сочетающей в себе элементы мигрени и вестибулярного головокружения – вестибулярной мигрени. В качестве синонимов вестибулярной мигрени иногда используются понятия «доброкачественное рецидивирующее головокружение у взрослых» и «мигренозная вестибулопатия» [1, 2, 7, 15, 16].

№4

2013

ПАТОГЕНЕЗ

В настоящее время рассматриваются три основных механизма развития мигрени. Первый механизм связан с сужением или расширением внутри- и внечерепных артерий. Второй обусловлен разрядом, возникающим в триггерной зоне среднего мозга (возможно, в серотонинергических дорсальных ядрах шва ствола мозга). Наконец, третий механизм представляет собой возбуждение нейронов ядра тройничного нерва в стволе мозга (т. н. тройнично-сосудистой системы). Аксоны этих нейронов заканчиваются в стенках артерий и выделяют вазоактивные нейропептиды. Роль каждого из этих механизмов в патогенезе мигрени не совсем ясна. Патогенез вестибулярной мигрени еще менее изучен. Возможно, причина развития вестибулярных симптомов во время приступа мигрени кроется в тесной взаимосвязи вестибулярных и болевых путей внутри ЦНС. Так, вестибулярные ядра напрямую связаны с дорсальными ядрами шва ствола мозга, большим ядром шва ствола мозга, голубоватым местом и латеральными отделами покрышки ствола мозга. В свою очередь вестибулярные ядра получают норадренергическую стимуляцию от голубоватого места и серотонинергическую от дорсальных ядер шва ствола мозга [4]. В настоящее время наиболее распространена гипотеза возникновения вестибулярных симптомов при мигрени, предложенная F.M. Cutrer и R.W. Baloh в 1992 г. [14]. Согласно этой гипотезе вестибулярная мигрень, которая сопровождается приступом головной боли, рассматривается как мигренозная аура, обусловленная распространяющейся депрессией (волной торможения) по коре головного мозга от первичного очага. Этой волне сопутствует сужение сосудов, сменяющееся их расширением. В тех случаях, когда приступ головокружения не сопровождается головной болью, вестибулярные нарушения могут быть обусловлены высвобождением нейропептидов (субстанция Р, нейрокинин А, кальцитониноподобный пептид). Нейропептиды обладают стимулирующим действием на фоновую импульсную активность сенсорного эпителия внутреннего уха и вестибулярных ядер ствола мозга. Асимметричное высвобождение этих нейропептидов приводит к возникновению головокружения. При симметричном высвобождении нейропептидов больной испытывает дискомфорт во время движения из-за повышенной фоновой импульсной активности вестибулярных структур. Позиционное головокружение, возникающее в конце приступа вестибулярной мигрени, Cutrer и Baloh объясняют гормоноподобным действием кальцитониноподобного пептида и других нейропептидов, проникающих во внеклеточную жидкость.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ВЕСТИБУЛЯРНОЙ МИГРЕНИ

Простое сочетание мигрени с головокружением или неустойчивостью вовсе не свидетельствует о том, что мигрень является причиной вестибулярных симптомов. В 2001 году H. Neuhauser с соавт. предложили диагностические критерии вестибулярной мигрени, позволяющие, по мнению авторов, выделить именно ту группу пациентов, у которых вестибулярные симптомы патофизиологически взаимосвязаны с мигренью [25]. В дальнейшем эти критерии пересматривались и уточнялись. Современные критерии вестибулярной мигрени (рис. 1) разработаны совместно Международным обществом головной боли и Обществом Барани [24].

Рисунок 1. Диагностические критерии вестибулярной мигрени Достоверная вестибулярная мигрень: A. Не менее 5 приступов вестибулярного головокружения длительностью от 5 минут до 72 часов. B. Наличие мигрени в соответствии с критериями Международного общества головной боли. C. Один или несколько симптомов, наблюдаемых не менее чем в половине случаев приступов головокружения: • мигренозная головная боль; • фото- или фонофобия; • зрительная аура. D. Отсутствие других заболеваний, объясняющих головокружение.

Важно, что диагностические критерии вестибулярной мигрени подразумевают наличие у больного вестибулярного головокружения (т. е. ощущения мнимого вращения или движения окружающих предметов или самого больного в пространстве) или очевидного ощущения неустойчивости, а не таких неспецифических проявлений, как чувство дурноты, слабости, «легкости в голове» или, например, приближающейся потери сознания. Наблюдение за больными с установленным в соответствии с вышеописанными критериями диагнозом «вестибулярная мигрень» показало, что спустя 8 лет диагноз остался неизменным в 85% случаев, тогда как другое вестибулярное заболевание было выявлено лишь у 15% пациентов [29]. Эти данные могут свидетельствовать о высокой достоверности предлагаемых диагностических критериев вестибулярной мигрени. Тем не менее в настоящее время диагноз вестибулярной мигрени не включен в Международную классификацию болезней и может рассматриваться лишь как предположительный.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ВЕСТИБУЛЯРНОЙ МИГРЕНИ

Заболевание протекает в виде приступов, которые характеризуются внезапным возникновением умеренного или выраженного головокружения и часто сопровождаются неустойчивостью и мигренозной головной болью [11, 13, 33]. Приступ продолжается от нескольких минут до нескольких

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

медицинский

cовет

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

медицинский

cовет

№4

2013

В целом для лечения и профилактики приступов головокружения при вестибулярной мигрени применяют те же подходы, что и для лечения приступов головной боли при обычной мигрени. Так, для купирования приступов используются нестероидные противовоспалительные средства, триптаны, препараты дигидроэрготамина, бензодиазепины, с профилактической целью – β-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, ацетазоламид, антагонисты кальция, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и антиконвульсанты (ламотриджин и топирамат). По данным одного исследования, комплексное профилактическое лечение, включающее диету и использование небольших доз трициклических антидепрессантов и β-адреноблокаторов, оказалось эффективным более чем у половины пациентов [30]. Тем не менее эффективность ни одного из этих лекарственных средств для профилактики мигрень-ассоциированного головокружения не подтверждена в соответствии с принятыми на сегодняшний день правилами доказательной медицины. Еще одним препаратом, применяемым для профилактики мигрени, является Вазобрал, представляющий собой комбинацию α-дигидроэргокриптина и кофеина. Кофеин ускоряет всасывание алкалоида α-дигидроэргокриптина в кишечнике, увеличивая его биодоступность. Механизм противомигренозного действия Вазобрала связан с активным компонентом α-дигидроэргокриптином, который вызывает десенситизацию центральных дофаминергических, серотонинергических и норадренергических рецепторов. Кроме того, препарат используется при снижении умственной активности, нарушениях внимания и памяти вследствие хронической цереброваскулярной недостаточности. Таким образом, применение Вазобрала представляется целесообразным и оправданным в тех случаях, когда мигреньассоциированное головокружение сочетается с другими расстройствами, прежде всего с дисмнестическими и когнитивными нарушениями. Эффективность Вазобрала при мигрени продемонстрирована в нескольких крупных клинических исследованиях [2, 9]. В частности, открытое многоцентровое проспективное исследование с участием 4 886 пациентов с мигренью, проведенное Г.Р. Табеевой с соавт., показало, что Вазобрал является эффективным и безопасным средством для профилактики мигрени [2]. В данном исследовании отмечался высокий процент пациентов, полностью удовлетворенных результатами лечения. Профилактический эффект Вазобрала осуществлялся как за счет снижения частоты приступов мигрени, так и благодаря уменьшению продолжительности атак и интенсивности боли (редукция доли больных с интенсивной болью). С точки зрения лечения мигрень-ассоциированного головокружения важным представляется продемонстрированная в этом исследовании способность Вазобрала уменьшать сопутствующие симптомы приступа мигрени: светобоязнь, звукобоязнь и тошноту. Таким образом, фармакологические свойства препарата не только обусловливают его эффективность в профилактике мигрени, но и обосновывают его применение при мигрень-ассоциированном головокружении.

часов, реже — более суток. В период приступа головокружения могут возникать рвота, спонтанный нистагм, фото- и фонофобия. Головокружение уменьшается постепенно, при этом может усиливаться при изменениях положениях головы, приобретая позиционный характер. Во время приступа не возникают шум или звон в ушах, снижение слуха. При анализе клинической картины у больных, страдающих вестибулярной мигренью, длительность головокружения составляла до 1 часа у 51% больных, от 1 часа до суток – у 21% больных, более суток – у 27% больных [25]. Постоянное сочетание приступа вестибулярного головокружения с мигренозной головной болью отмечается только у части (24%) пациентов с мигренью [26].

Механизм противомигренозного действия Вазобрала связан с активным компонентом α-дигидроэргокриптином, который вызывает десенситизацию центральных дофаминергических, серотонинергических и норадренергических рецепторов При неврологическом обследовании у большинства пациентов выявляется неустойчивость в пробе Ромберга и при ходьбе, некоторые пациенты полностью утрачивают способность самостоятельно стоять и ходить, при этом нормально выполняют координаторные пробы в конечностях [33]. Клиническая картина приступа головокружения существенно варьирует как у различных пациентов, так и у одного пациента во время нескольких приступов. Неврологическое исследование вне приступа не выявляет нарушений, однако у многих пациентов с вестибулярной мигренью отмечается небольшая неустойчивость в пробе Ромберга и при ходьбе, что свидетельствует о неспецифической дисфункции вестибулярной системы. При калорической пробе в 10–20% случаев выявляется вестибулярная гипофункция. При электронистагмографии и видеоокулографии иногда обнаруживают незначительные нарушения плавных или саккадических следящих движений глаз, центральный позиционный нистагм. Многие больные вне приступа отмечают повышенную чувствительность к движениям и страдают от укачивания [27]. ЛЕЧЕНИЕ

В настоящее время подходы к лечению вестибулярной мигрени не разработаны, что, вероятно, объясняется отсутствием этого заболевания в Международной классификации болезней и относительно недавним появлением диагностических критериев (которые не являются общепринятыми). В последние годы опубликовано несколько обзоров, посвященных применению тех или иных лекарственных средств при вестибулярной мигрени [6, 12, 17]. Следует отметить, что рандомизированных контролирумых исследований эффективности различных терапевтических стратегий при вестибулярной мигрени не проводилось.

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

медицинский

cовет

№4

2013

ским доброкачественным пароксизмальным позиционным головокружением [19]. Эти данные позволяют предположить определенную патогенетическую взаимосвязь между мигренью и болезнью Меньера, а также доброкачественным пароксизмальным позиционным головокружением. Точные механизмы такой взаимосвязи не изучены. В качестве одного из предположений рассматривается повреждение внутреннего уха во время приступа мигрени вследствие вазоконстрикции с последующей вазодилатацией [8]. Это повреждение и может в конечном итоге привести к разрушению отолитовой мембраны преддверия лабиринта (с последующим развитием каналолитиаза, как в случае доброкачественного пароксизмального позиционного головокружения) или к формированию эндолимфатического гидропса (как в случае болезни Меньера) [22]. Таким образом, к настоящему времени накоплено значительное количество данных, указывающих на тесную взаимосвязь мигрени и головокружения. Очевидно, что она представляет собой не просто сочетание двух весьма распространенных симптомов, но обусловлена общими патогенетическими механизмами. Целесообразность выделения вестибулярной мигрени в качестве отдельной нозологической формы на сегодняшний день является спорной. Возможно, дальнейшие исследования, направленные на изучение эпидемиологии, патофизиологических механизмов и методов лечения головокружения при мигрени, позволят установить все формы взаимодействия этих двух состояний и при необходимости внести изменения в классификацию болезней.

Препарат Вазобрал может быть рекомендован самому широкому кругу пациентов с мигренью. Важная особенность Вазобрала – низкий риск возникновения ортостатической гипотонии, свойственной многим другим средствам для профилактики мигрени, таким как трициклические антидепрессанты, β-адреноблокаторы и антиконвульсанты. Вазобрал выпускается в таблетках, а также в растворе для приема внутрь. Эти лекарственные формы обладают равной эффективностью, хотя таблетки более удобны для курсового лечения. В одной таблетке содержится 4 мг α-дигидроэргокриптина и 40 мг кофеина. Вазобрал назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки во время еды, оптимальная продолжительность курса лечения – 3 месяца. КОМОРБИДНОСТЬ МИГРЕНИ И НЕКОТОРЫХ ВЕСТИБУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Эпидемиологические исследования показывают, что связь между мигренью и головокружением не ограничивается случаями базилярной мигрени, доброкачественного пароксизмального головокружения детского возраста и вестибулярной мигрени. Так, было показано, что распространенность мигрени при болезни Меньера достигает 56% [28]. Кроме того, согласно ретроспективному исследованию A. Ishiyama с соавт., у больных с идиопатическим доброкачественным пароксизмальным позиционным головокружением мигрень встречается в 3 раза чаще, чем у больных с посттравматиче-

ЛИТЕРАТУРА 1. Амелин А.В. Мигрень и головокружение // Лечащий врач. — 2002. № 1–2. — С. 30–34. 2. Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. Мигрень – акцент на профилактическое лечение // Справочник поликлинического врача. – 2010. — №8. – С. 55—58 3. Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э., Замерград М.В. Современная концепция вестибулярной мигрени // Неврологический журнал. — 2012. — №2. — С. 45—53. 4. Balaban C.D., Jacob R.G., Furman J.M. Neurologic bases for comorbidity of balance disorders, anxiety disorders and migraine: neurotherapeutic implications // Expert Rev Neurother. – 2011. — V. 11, №3. – P. 379–394. 5. Bickerstaff E.R. Basilar artery migraine // Lancet. — 1961. № 1. — P. 15–17. 6. Bisdorff A.R. Management of vestibular migraine // Ther Adv Neurol Disord 2011; 4(3): 183–191. 7. Brandt T. Vertigo. Its Multisensory Syndromes. — London: Springer, 2000. — 503 p. 8. Brandt T., Dieterich M. Vertigo and dizziness: common complains. — London: Springer, 2004. — 208 p. 9. Bussone G., Cerbo R., Martucci N. Alpha-dihydroergocryptine in the prophylaxis of migraine: a multicenter double-blind study versus flunarizine // Headache. 1999 Jun; 39(6): 426–31. 10. Cass S.P., Furman J.M., Ankerstjerne K. Migraine-related vestibulopathy // Ann Otol Rhinol Laryngol. – 1997. – V. 106. – P. 182–189. 11. Celebisoy N., Gökçay F., Sirin H., Biçak N. Migrainous vertigo: clinical, oculographic and posturographic findings // Cephalalgia. — 2008. — Vol. 28. — P. 72–77. 12. Cha Y.H. Migraine-associated vertigo: diagnosis and treatment // Semin Neurol 2010; 30(2): 167–174. 13. Crevits L., Bosman T. Migraine-related vertigo: towards a distinctive entity // Clin. Neurol. Neurosurg. — 2005. — Vol. 107. — P. 82–87. 14. Cutrer F.M., Baloh R.W. Migraine-associated dizziness // Headache. — 1992. — Vol. 32. — P. 300–304. 15. Dieterich M. Central vestibular disorders // J. Neurol. — 2007. — Vol. 254. — P. 559–568. 16. Dieterich M., Brandt T. Episodic vertigo related to migraine (90 cases): vestibular migraine? // J. Neurol. — 1999. —Vol. 246. — P. 883–892. 17. Fotuhi M., Glaun B., Quan S.Y., Sofare T. Vestibular migraine: a critical review of treatment trials // J Neurol 2009; 256(5): 711–716. 18. Furman J.M., Marcus D.A., Balaban C.D. Migrainous vertigo: development of a pathogenetic model and structured diagnostic interview // Curr Opin Neurol. – 2003. – V. 16. –P. 5–13. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2013

В.В. ЗАХАРОВ, д.м.н., профессор, Н.В. ВАХНИНА, к.м.н., кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ В обзоре представлены современные российские и международные данные о распространенности, генетических и средовых факторах риска, патогенезе, клинике, диагностике и лечении нейродегенеративных заболеваний с когнитивными нарушениями. Среди них наиболее распространенными являются болезнь Альцгеймера (БА), деменция с тельцами Леви (ДТЛ) и лобновисочная дегенерация (ЛВД). В этиологии этих болезней основную роль играет генетическая предрасположенность при определенном влиянии внешне-средовых факторов. Изучается также роль нарушений метаболизма церебральных белков в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Клиническая картина при БА и ЛВД представлена различными когнитивными расстройствами, при ДТЛ – когнитивными расстройствами в сочетании с двигательными и ранними психотическими нарушениями. В диагностике все большее значение приобретают два вида нейровизуализации, структурная и функциональная, которые позволяют установить точный диагноз на самых ранних стадиях. В лечении БА и ДТЛ используют мемантин и ингибиторы ацетилхолинэстеразы, а при ЛВД – серотонинергические препараты. Ключевые слова: когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, лобно-височная дегенерация

легких и умеренных когнитивных расстройств. Согласно общепринятым операциональным критериям, необходимым условием для определенного диагноза БА, ДТЛ или ЛВД является наличие деменции. Тем не менее очевидно, что клинически очерченной деменции всегда предшествуют менее выраженные когнитивные расстройства, которые не распознаются или ошибочно признаются сосудистыми. Установление точного нозологического диагноза когнитивных расстройств имеет большое значение для прогноза и выбора терапевтической тактики. Поэтому клиницистам необходимо иметь представление о клинических особенностях и параклинических характеристиках нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся когнитивными нарушениями.

ейродегенеративные заболевания являются самой частой причиной нарушений когнитивных функций в пожилом возрасте. По данным лаборатории нарушений памяти Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, болезнь Альцгеймера занимает первое место в списке причин деменции и отвечает приблизительно за 40% всех случаев деменции [1]. В клинической практике регулярно встречаются также деменции, связанные с дегенеративным процессом с тельцами Леви и лобновисочной дегенерацией (рис. 1). Предполагается, что нейродегенеративные заболевания ответственны также за большинство случаев недементных когнитивных нарушений. Однако в настоящее время имеются методологические трудности распознавания нейродегенеративной природы

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

БА является самым распространенным дегенеративным заболеванием головного мозга. Предполагается, что БА носит полиэтиологический характер. При раннем начале болезни ведущим этиологическим фактором является генетическая отягощенность. Сегодня установлены три патологических гена, носительство которых обеспечивает почти 100%-ный риск заболеть БА в возрасте до 60 лет. К ним относятся: ген, кодирующий белок – предшественник амилоида (21-я хромосома), пресенилин-1 (14-я хромосома) и пресенилин 2 (1-я хромосома). Сенильная форма БА (начало после 60 лет) частично связана с другим патологическим геном – апоЕ4 (19-я хромосома). Пенетрантность этого гена не столь велика и составляет, по некоторым данным, около 30%. Помимо генетической отягощенности, факторами риска развития БА являются артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, абдоминальное ожирение, дефицит витамина В12, депрессия и черепно-мозговая

Рисунок 1. Причины деменции по данным лаборатории нарушений памяти Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова 0% БА

14%

ЦВЗ

5% 39% 14%

БА + ЦВЗ ЛВД ДТЛ

13%

Психогенные КН 15%

Прочее

травма в анамнезе, малоподвижный образ жизни, низкий уровень образования и интеллектуальной активности [2–6]. Ключевым звеном патогенеза БА является нарушение метаболизма белка – предшественника амилоида с образованием нейротоксического белка – бета-амилоида, который откладывается в паренхиме головного мозга и церебральных сосудах. В эксперименте показано, что бета-амилоид активирует тканевые медиаторы воспаления, усиливает выброс возбуждающих медиаторов (глютамат, аспартат и др.), способствует повышенному образованию свободных радикалов. Результатом этого сложного каскада событий является повреждение и гибель нейронов. При этом различные отделы головного мозга вовлекаются в патологический процесс неравномерно. Гибель наибольшего числа нейронов при БА наблюдается в гиппокампе, височных и теменных долях, в то время как поражение лобных и затылочных долей происходит на более поздних стадиях и в меньшей степени [4, 7–12]. Клиника БА характеризуется, прежде всего, нарушениями кратковременной памяти. Вначале забываются события ближайшего прошлого, затем, по мере прогрессирования заболевания, амнезия распространяется на более отдаленные события [4, 13–15]. Такая закономерность прогрессирования мнестических расстройств получила название закона Рибо. С точки зрения нейропсихологии нарушения памяти при БА характеризуются рядом специфических особенностей, которые позволяют распознать это заболевание даже при отсутствии резко выраженной когнитивной недостаточности (табл. 1) [16, 17]. По данным О.В. Успенской и Н.Н. Яхно, наличие этих нейропсихологических особенностей, как правило, совпадает с соответствующими нейрохимическими изменениями в спинномозговой жидкости уже на стадии умеренных когнитивных нарушений [18]. На развернутых стадиях заболевания к расстройствам памяти присоединяются нарушения других когнитивных функций. Так, весьма характерны нарушения пространственной ориентировки и недостаточность номинативной функции речи, или синдром амнестической афазии. На развернутых стадиях БА утрачивается самостоятельность, могут появляться поведенческие нарушения, такие как повышенная подозрительность и бред ущерба. В финале заболевания пациенты практически лишены когнитивных способностей, полностью беспомощны [13, 14]. Диагноз БА правомерен при наличии характерных когнитивных нарушений и отсутствии первичных двигательных и сенсорных расстройств. В последние годы широкое развитие получили методы параклинической диагностики БА. При структурной нейровизуализации изменения могут отсутствовать или выявляется церебральная атрофия, наиболее выраженная в области гиппокампа и коре височных долей. Более информативна функциональная нейровизуалиазция методом позитронно-эмиссионной томографии. Данный метод на стадии симптомной БА выявляет гипометаболизм глюкозы преимущественно в височно-теменных отделах головного мозга. Однако наиболее специфично прижизненное выявление церебрального амилоидоза с помощью специального лиганда (т. н. питтсбургская субстанция). Данный метод

№4

2013

Таблица 1. Нарушения памяти при БА Нейропсихологическая характеристика нарушений памяти при БА: ■ значительная разница между непосредственным и отсроченным воспроизведением; ■ неэффективность семантического опосредования запоминания и подсказок при воспроизведении; ■ нарушение узнавания информации при предоставлении пациенту множественного выбора; ■ нарушение избирательности памяти: посторонние вплетения при воспроизведении.

позволяет с высокой степенью вероятности установить диагноз, в т. ч. на стадии бессимптомной (латентной) БА. Другой подход к параклинической диагностике – нейрохимическое исследование спинномозговой жидкости. Для БА характерно снижение содержания амилоидного белка и повышение уровня тау-протеина. По мнению ряда ведущих международных экспертов, диагноз БА правомерен при наличии специфических нарушений памяти и соответствующих нейровизуализационных и/или нейрохимических изменений [17, 19]. ДЕМЕНЦИЯ С ТЕЛЬЦАМИ ЛЕВИ

ДТЛ была впервые подробно описана в 1970-х гг. японскими невропатологами [20]. Эта форма нейродегенеративного процесса характеризуется появлением в цитоплазме нейронов коры особых включений – телец Леви, которые содержат альфа-синуклеин и убиквитин. Данные о распространенности ДТЛ, представленные в различных морфологических исследованиях, варьируют от 12 до 27% [21–23]. Многие исследователи считают ДТЛ второй по частоте причиной деменции в пожилом возрасте после БА. Этиология и патогенез ДТЛ изучены в меньшей степени по сравнению с БА. Однако, как и при БА, ведущим пусковым фактором дегенеративного процесса является нарушение метаболизма нейрональных белков [21, 23]. Клиническая картина ДТЛ характеризуется различными сочетаниями когнитивных, двигательных (экстрапирамидных), поведенческих и вегетативных расстройств. Когнитивные нарушения на развернутых стадиях заболевания представлены деменцией, на первый план которой выходят нарушения зрительного внимания, пространственного гнозиса и праксиса. Также характерны нарушения кратковременной и долговременной памяти, замедление когнитивных процессов (брадифрения), нарушение управляющих лобных функций (целеполагание, планирование и контроль) [24–28]. Для ДТЛ весьма характерны двигательные экстрапирамидные симптомы, такие как укорочение длины шага, шарканье, трудности инициации ходьбы. Могут наблюдаться и другие симптомы паркинсонизма: гипокинезия, ригидность, нарушения постуральной устойчивости. Обычно экстрапирамидная симптоматика носит симметричный характер, реже – преобладает с одной стороны, напоминая классическую

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2013

вести себя неадекватно принятым в данном обществе правилам поведения, у него снижается ощущение дистанции, утрачивается тактичность. Параллельно отмечается уменьшение мотивации и инициативы, что проявляется утратой интереса к работе, семье, прежним увлечениям. Может появляться сексуальная несдержанность, повышенный аппетит, в особенности тяга к сладкому, алкогольные эксцессы. Больные перестают следить за своим внешним видом, становятся неряшливыми и неопрятными. Часто отмечается дурашливость, плоский и неуместный юмор, могут проявляться раздражительность и агрессивность. При этом, в отличие от БА и ДТЛ, долговременная память длительное время остается сохранной. На ранних стадиях ЛВД формальные нейропсихологические тесты, особенно экспресс-методы (краткая шкала оценки психического статуса, тест рисования часов), не всегда позволяют выявить какие-либо существенные когнитивные расстройства, несмотря на наличие несомненных поведенческих нарушений. Одновременно с поведенческими нарушениями развиваются изменения в эмоциональной сфере. Наиболее характерны эмоциональная тупость и аффективное уплощение, которые нередко ошибочно принимаются за депрессию. Также часто встречается эмоциональная лабильность, которая проявляется быстрой и беспричинной сменой настроения. Описывается также истинное снижение фона настроения [40, 41].

болезнь Паркинсона. Тремор отсутствует или возникает при постуральных и кинетических нагрузках, что отличает его от классического дрожания в покое, характерного для БП. Другое характерное проявление – вегетативная недостаточность в виде ортостатической гипотензии, хронических запоров, нарушений мочеиспускания и др. [21, 29–31]. Поведенческие расстройства при ДТЛ проявляются повторяющимися зрительными иллюзиями и галлюцинациями, обычно в виде живых образов – животных или людей. Галлюцинации возникают уже на стадии легкой деменции. При этом критика к ним в начале заболевания, как правило, сохранна, но со временем может нарушаться. В наиболее тяжелых случаях яркие повторяющиеся галлюцинации сочетаются со спутанностью сознания и резким нарастанием выраженности когнитивных и двигательных нарушений [32, 33]. Для ДТЛ также характерны спонтанные колебания выраженности симптоматики – т. н. флюктуации. При этом без видимой причины увеличивается выраженность когнитивных, поведенческих и двигательных нарушений. Впоследствии отмечается спонтанное восстановление функций, которое может быть полным или частичным. Для ДТЛ характерны как кратковременные флюктуации, когда симптоматика колеблется в течение одного дня, так и длительные – продолжительностью до нескольких недель [22, 24]. Диагноз ДТЛ базируется на характерном сочетании когнитивных, экстрапирамидных двигательных, поведенческих нарушений, наличии флюктуаций. На МРТ головного мозга выявляется картина церебральной атрофии, при этом относительно специфическим признаком служит значительное расширение задних рогов боковых желудочков. Общепринятые диагностические критерии ДТЛ приведены в таблице 2 [34–36].

Таблица 2. Критерии диагноза «вероятная ДТЛ» (эксперты I Международного симпозиума по ДТЛ) [36] 1. Обязательный признак – прогрессирующее нарушение когнитивных функций, достаточное по выраженности для того, чтобы препятствовать нормальным социальным и профессиональным функциям (деменция). Выраженные нарушения памяти не обязательно присутствуют на начальных стадиях, но, как правило, имеются на развернутых стадиях заболевания. Характерно наличие лобно-подкорковых когнитивных расстройств: нарушение произвольного внимания, зрительно-пространственных способностей и др.

ЛОБНО-ВИСОЧНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ

ЛВД представляет собой дегенеративный процесс с преимущественным поражением лобных и/или височных долей головного мозга, нередко с одной стороны. Согласно эпидемиологическим данным 5–10% деменций обусловлены лобно-височной дегенерацией. В отличие от БА и ДТЛ ЛВД чаще начинается в пресенильном возрасте (50 – 65 лет). Это заболевание является второй по частоте после БА причиной деменции у пациентов моложе 65 лет [37, 38]. ЛВД является генетически детерминированным заболеванием, хотя спорадические случаи нередки. Семейные формы характеризуются аутосомно-доминатным типом наследования. В основе патогенеза ЛВД лежит нарушение метаболизма тау-протеина и убиквитина, что приводит к повреждению нейронального цитоскелета и гибели нейронов. Морфологическая картина ЛВД представляет собой разнородную в гистохимическом отношении группу нейродегенеративных изменений, которые наиболее выражены в лобных и передних отделах височных долей головного мозга [39]. Выделяют два основных клинических варианта ЛВД. При наиболее частом – «поведенческом» – варианте первым симптомом ЛВД является снижение критики. Пациент начинает

2. По меньшей мере два из следующих признаков: а) колебания выраженности когнитивных нарушений, внимания, тревожности (флюктуации); б) повторяющиеся зрительные галлюцинации (подробные, детальные); в) симптомы паркинсонизма, не связанные с приемом нейролептиков. 3. Дополнительные диагностические критерии: а) повторные падения; б) преходящие потери сознания; в) повышенная чувствительность к нейролептикам; г) иллюзии; д) галлюцинации других модальностей (не зрительные). 4. Диагноз ДТЛ маловероятен при наличии: а) связанной с перенесенным инсультом очаговой неврологической симптоматики или постинсультных изменений при визуализации мозга; б) каких-либо других заболеваний мозга или соматических заболеваний, достаточных для объяснения клинической картины.

Второй клинический вариант ЛВД характеризуется изолированными или почти изолированными речевыми расстройствами (дебют по типу первичной прогрессирующей афазии). При преимущественном поражении левой лобной доли больные становятся немногословны, речевая продукция сводится в основном к односложным ответам на задаваемые вопросы, редкие спонтанные высказывания приобретают специфический «телеграфный стиль». В целом картина речевых расстройств соответствует динамической афазии. Описаны также случаи мутизма, когда речевая продукция полностью отсутствует. Преимущественное вовлечение в патологический процесс левой височной доли характеризуется недостаточностью номинативной функции речи, исчезновением из речевой продукции пациента существительных, а затем – нарушением узнавания существительных в обращенной речи [42–44]. Независимо от варианта дебюта ЛВД (поведенческий, речевой) на развернутой стадии заболевания обычно присутствуют как поведенческие, так и дисфазические расстройства. Первичные двигательные и сенсорные нарушения не характерны для ЛВД, хотя в неврологическом статусе могут определяться физикальные признаки лобной дисфункции: оживление рефлексов орального автоматизма, феномен противодержания, хватательные рефлексы. В исключительно редких случаях ЛВД сочетается с синдромом паркинсонизма и/или бокового амиотрофического склероза (симптомокомплекс паркинсонизм-БАС-деменция) [45]. Диагноз ЛВД является, в первую очередь, клиническим и базируется на доминировании в начале заболевания поведенческих и эмоциональных нарушений при относительной сохранности памяти на текущие события. Методы нейровизуализации в большинстве случаев выявляют локальную атрофию лобных и/или височных отделов, нередко одностороннюю или асимметричную [46, 47]. Однако данные нейровизуализационные изменения не являются обязательными для диагноза. Однофотонно-эмиссионная компьютерная томография позволяет зафиксировать гипоперфузию преимущественно в передних отделах головного мозга [48]. Общепринятые диагностические критерии ЛВД приведены в таблице 3 [49, 50].

№4

2013

Таблица 3. Диагностические критерии фронтотемпоральной деменции (эксперты научной группы Lund и Manchester (M. Neary и соавт., 1998) [49, 50] 1. Поведенческие расстройства, связанные с нарушением критики: снижение чувства дистанции, нарушение правил приличия, булимия, чрезмерная тяга к сладкому, гиперсексуальность, неадекватные поступки, небрежность в одежде, плоский неуместный юмор и др. 2. Эмоциональные расстройства: аффективное уплощение, апатия, безынициативность, эмоциональная лабильность, депрессия. 3. Редукция речи: уменьшение спонтанной речевой активности, «телеграфный стиль», иногда мутизм. 4. Оживление примитивных рефлексов (хоботковый, хватательный), феномен противодержания, гипокинезия, ригидность.

различной: наибольшая скорость отмечается при ДТЛ, средняя – при БА и наименьшая – при ЛВД. Временное прекращение прогрессирования и длительные стационарные состояния не характерны, но возможны и не исключают диагноза нейродегенеративного заболевания, особенно у очень пожилых и старых пациентов. Дифференциальный диагноз между разными формами нейродегенеративного процесса основывается на нейропсихологических характеристиках, особенностях эмоционально-поведенческого статуса, наличии и клинических особенностях первичных двигательных расстройств, данных нейровизуализации. Основные дифференциально-диагностические признаки приведены в таблице 4. В пожилом и старческом возрасте у одного и того же пациента могут встречаться два церебральных заболевания одновременно. Морфологические исследования свидетельствуют, что приблизительно у 10% пациентов с БА дополнительно определяются тельца Леви, а у 30% пациентов с ДТЛ – сенильные бляшки и нейрофибриллярные сплетения, характерные для БА. В клинической картине у таких больных могут присутствовать признаки обоих заболеваний [7, 9, 11, 12, 25]. ЛЕЧЕНИЕ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

БА и ДТЛ характеризуются весьма сходными нейрохимическими изменениями. Поэтому при данных заболеваниях используют общий терапевтический подход. Лучше других зарекомендовали себя препараты, воздействующие на процессы синаптической передачи: ингибиторы церебральной ацетилхолинэстеразы и мемантин (Акатинол Мемантин). Эффективность данных препаратов в лечении когнитивных расстройств в настоящее время полностью доказана, поэтому ацетилхолинергические препараты и Акатинол Мемантин являются стандартом терапии пациентов с БА и ДТЛ. В относительно небольших исследованиях, выполненных преимущественно в 70–80-х гг. ХХ в., был продемонстрирован также положительный эффект некоторых сосудистых и нейрометаболических препаратов, которые могут рассматриваться в

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С КЛИНИКОЙ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

Для всех нейродегенеративных заболеваний характерно постепенное, незаметное начало. Зачастую ни пациент, ни его близкие длительное время не замечают когнитивных и поведенческих расстройств вплоть до формирования отчетливой зависимости от окружающих. В дальнейшем пациенты и их родственники часто испытывают затруднения при попытке ретроспективного установления точного времени начала заболевания. Общей характеристикой различных нейродегенеративных заболеваний является также тенденция к непрерывному прогрессированию. Скорость прогрессирования может быть

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2013

ский синапс играет важную роль в обеспечении процессов памяти и внимания [4, 51, 53–56]. Мемантин (Акатинол Мемантин) представляет собой обратимый блокатор постсинаптических NMDA-рецепторов к глютамату. Препарат способствует повышению порога генерации потенциала возбуждения постсинаптической мембраны, но не приводит к полной блокаде глютаматергического синапса. Другими словами, при применении мемантина для передачи возбуждения требуются увеличенные концентрации глютамата в синаптической щели. Поскольку при БА и ДТЛ активность глютаматергической системы повышается, и в синаптическую щель выделяется больше медиатора, воздействие мемантина приводит к нормализации глютаматергической передачи. По данным Н.Н. Яхно и О.В. Успенской, применение Акатинола Мемантина у пациентов с амнестическим типом синдрома умеренных когнитивных нарушений сопровождается положительной динамикой нейрохимических показателей в спинномозговой жидкости, что косвенно подтверждает нейропротективный эффект препарата [57]. Нормализация стереотипа глютаматергической передачи под воздействием Акатинола Мемантина оказывает как нейропротективный, так и положительный симптоматический эффект, не уступающий эффекту ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Следует отметить, что в Германии Акатинол Мемантин успешно применяется для лечения первичнодегенеративной и сосудистой деменции вот уже около 30 лет. В 90-х гг. XX и начале XXI вв. была проведена большая серия международных рандомизированных исследований Акатинола Мемантина с применением двойного слепого метода, в ходе которых была убедительно доказана эффективность препарата в соответствии с требованиями современной доказательной медицины. Вышеупомянутые клинические исследования подтвердили, что применение Акатинола Мемантина способствует улучшению когнитивных функций, нормализации поведения пациентов с БА различной степени выраженности, повышению степени их самостоятельности в повседневной жизни, уменьшению нагрузки, связанной с уходом за больными, для их родственников [54–56].

качестве препаратов второго ряда на начальных стадиях при БА и ДТЛ [51–53]. Применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы основано на ацетилхолинергической гипотезе когнитивных нарушений. Еще в 80-х гг. ХХ в. было показано, что выраженность когнитивных нарушений при БА достоверно коррелирует с активностью ацетилхолинтрансферазы – фермента, синтезирующего ацетилхолин. Результаты клинических исследований подтвердили эффективность ингибиторов церебральной ацетилхолинэстеразы при БА с деменцией легкой и умеренной степени. На фоне их применения отмечается уменьшение выраженности как когнитивных, так и эмоционально-поведенческих расстройств, повышение степени самостоятельности пациентов в повседневной жизни, улучшение качества жизни больных и их родственников. В настоящее время для лечения БА используются три ингибитора ацетилхолинэстеразы: донепизил, ривастигмин и галантамин [51–53]. В исследованиях была также доказана эффективность ацетилхолинергических препаратов при ДТЛ [22, 34]. Другой стратегией терапии БА и ДТЛ является уменьшение активности глютаматергической церебральной системы. Глютамат является возбуждающим медиатором, выброс которого увеличивает энергозатраты постсинаптического нейрона. Известно, что бета-амилоид, который накапливается в паренхиме головного мозга при болезни Альцгеймера, способствует повышенному выбросу глютамата в синаптическую щель. Увеличение активности глютаматергической системы наблюдается и при ДТЛ. Усиление глютаматергических влияний неизбежно приводит к истощению энергетических ресурсов нейрона, результатом чего становится нестабильность мембранного потенциала и гибель клетки. Из этого следует, что для обеспечения нейропротекции необходимо уменьшить активность глютаматергической системы или повысить порог генерации потенциала возбуждения постсинаптической мембраны. Последнего можно добиться путем блокирования постсинаптических NMDA-рецепторов к глютамату. Однако эта блокада должна быть обратимой, поскольку нормальная передача возбуждения через глютаматергиче-

Таблица 4. Сравнительная характеристика основных нозологических форм деменции Данные о пациенте

БА после 40 лет, Возраст начала заболевания обычно – после 65–70 Семейный анамнез часто нарушение памяти, Когнитивные симптомы пространственной ориентировки, афазия Эмоционально-поведенческие тревога, на поздних стадиях – расстройства бред ущерба Первичные двигательные отсутствуют нарушения Зрительные галлюцинации редко Изменения на МРТ

ДТЛ

ЛВД

обычно после 60–65 лет

50–70 лет

редко

часто

зрительно-пространственные нарушения, брадифрения

нарушение планирования и контроля, афазия

депрессия

апатия, эмоциональная лабильность

гипокинезия, ригидность

отсутствуют

часто

отсутствуют локальная атрофия лобных и передних отделов височных долей (часто, асимметричная)

расширение задних рогов боковых желудочков

атрофия коры, гиппокампа

№4

2013

при этом заболевании терапевтического воздействия, а применение Акатинола Мемантина не изучено. По некоторым данным, умеренный положительный эффект в отношении поведенческих расстройств оказывают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [58, 59]. Таким образом, нейродегенеративные заболевания с когнитивными нарушениями представляют собой группу весьма распространенных и активно изучаемых в настоящее время заболеваний. Благодаря разработке новых терапевтических подходов был достигнут определенный прогресс в лечении БА и ДТЛ. Современная нейротрансмиттерная терапия позволяет уменьшить выраженность основных симптомов, таких как когнитивные и поведенческие расстройства, повысить уровень функциональной самостоятельности пациентов. Успехи клинических и фундаментальных нейробиологических наук, возможно, позволят в обозримом будущем добиться также прекращения прогрессирования нейродегенеративного процесса на самых ранних его стадиях.

Преимуществом Акатинола Мемантина является высокая безопасность его применения и хорошая переносимость. Препарат не влияет на частоту сердечных сокращений, может применяться в терапевтических дозах при заболеваниях печени и почек, не вызывает желудочно-кишечных расстройств. В редких случаях препарат может оказывать легкое психоактивирующее действие, поэтому его нецелесообразно принимать перед сном. Ограничением к применению мемантина являются неконтролируемая эпилепсия и нарушения сознания. Акатинол Мемантин может назначаться в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. По некоторым данным, комбинированная терапия оказывает наиболее выраженный положительный эффект в отношении когнитивных функций [56]. Лекарственного взаимодействия между указанными препаратами не возникает, поэтому при комбинированной терапии препараты используются в обычных терапевтических дозах. Эффективного лечения ЛВД на сегодняшний день не существует. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы не оказывают

ЛИТЕРАТУРА 1. Яхно Н.Н., Преображенская И.С., Захаров В.В., Степкина Д.А., Локшина А.В., Мхитарян Э.А., Коберская Н.Н., Савушкина И.Ю. Распространенность когнитивных нарушений при неврологических заболеваниях (анализ работы специализированного амбулаторного приема) // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2012. №. 2. – С. 30–34. 2. Суханов А.В., Короленко Ц.П., Виноградова Т.Е. и соавт. Молекулярно-генетические факторы риска болезни Альцгеймера //Журн. Неврологии и психиатрии. – 2001. –Т. 101. №1. – С. 65–68. 3. Hardy J. Towards Alzheimer’s therapy based on genetic knowledge //Annu Rev Med. – 2004. – V. 55. – P. 15–25. 4. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция //Под ред. Н.Н. Яхно. – М., 2002. – С. 85. 5. Hendrie H.C. Epidemiology of dementia and Alzheimer’s disease //J Am Psych. –1998. – V. 6. – PS3–S18. 6. Kivipelto M., Helkala E.L., Laakso M. et al. Middle life vascular risk factors and Alzheimer’s disease in later life: longitudinal population based study //Br Med J. – 2001. – V. 322. – P. 1447–1451. 7. Morris J.H. Alzheimer’s disease //In: Neuropathology of dementia. Ed by M.M.Esiri, J.C.Morris. – Cambridge: Cambridge University Press. – 1997. – P. 70–121. 8. Whitehouse P., Maurer K., Ballenger J.F. Concepts of Alzheimer’s disease: biological, clinical and cultural perspectives //John Hopkins University Press. – 1999. – P. 5–28. 9. Iqbal K., B. Winblad, T. Nishumura, N. Takeda, H. Wishewski (eds). Alzheimer’s disease: biology, diagnosis and therapeutics //J. Willey and sons ltd. – 1997. – Р. 831. 10. Aisen P.S. The development of anti-amiloid therapy for Alzheimer’s disease: from secretase modulators to polymerization inhibitors // CNS Drugs. – 2005. – V. 19. – P. 989–996. 11. Braak H., Braak E. Pathology of Alzheimer’s disease. //In: “Neurodegenerative diseases”. Calne E.D. (ed.). –Philadelphia: W.B. Saunders. – 1994. – P. 585–613. 12. Jellinger K.A. Neuropathological diagnosis of Alzheimer’s disease //J Neural Neurotrasm. –1998. –V.53 (suppl.). – P. 97–118. 13. Lopez O.L., Becker J.T. Pattern of progression in Alzheimer’s disease //In: dementia and cognitive impairment. Eds Vellas B. et al. Facts and research in gerontology. –1994 (suppl). – P. 53–63. 14. Mendez M., Cummings J. Dementia: a clinical approach // Philadelphia: Elsevier Science. – 2003. – P. 179–234. 15. Morris R., Becker J. Cognitive neuropsychology of Alzheimer’s disease. //Oxford: “Oxford University press”. – 1996. – 421 P. 16. Grober E., H. Bushke, H. Crystal et al. Screening for dementia by memory testing. //Neurology. –1988. – V. 38. – P. 900 –903. 17. Dubois B., Feldman H.H., Jacova C. et al. Research criteria of the diagnosis of the Alzheimer’s disease: revising the NINCDSADRDRA criteria //Lancet Neurology. – 2007. – V. 6. – №8. – P. 734–747. 18. Успенская О.В., Яхно Н.Н. Влияние мемантина на когнитивные функции пациентов с амнестическим вариантом синдрома умеренных когнитвиных расстройств (клинико-психологическое и нейрохимическое исследование. // Неврологический журнал. – 2009. – Т. 14. – №.3. – С. 37–40. 19. Дамулин И.В., Левин О.С., Яхно Н.Н. Болезнь Альцгеймера: Клинико-МРТ исследование //Неврологический журнал. – 1999. – Т. 4. – №6. – С. 51–56. 20. Kosaka K., Yoshmura M., Ikeda K. et al. Diffuse type of Lewy bodies disease: Progressive dementia with abundant cortical Lewy bodies and senile changes of various degree – a new disease? //Clin Neuropathol. – 1984. – Vol. 3. – P. 185–192. 21. Болезнь диффузных телец Леви (деменция с тельцами Леви) // В кн.: Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению /Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – С. 233–256. 22. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Деменция с тельцами Леви // Неврол. Журн. – 2003. – №6. – С. 4–12. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2013

М.Р. НОДЕЛЬ, к.м.н., Клиника нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

ДЕПРЕССИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА КАК ВЕДУЩИЙ ФАКТОР УХУДШЕНИЯ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА, ТЕРАПИЯ Болезнь Паркинсона (БП) – мультисистемное нейродегенеративное заболевание с широким спектром не только двигательных, но и нервно-психических нарушений. Депрессия встречается в среднем у 40–50% пациентов с болезнью Паркинсона и является одним из ведущих факторов, снижающих качество жизни. В статье представлены современные представления о клинике, патофизиологии и подходах к терапии депрессии при болезни Паркинсона. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, депрессия, клиника, патофизиология, диагностика, терапия

Показано, что депрессия может усугублять как двигательные нарушения, так и снижение социальной активности пациентов с БП [12]. Наличие депрессии коррелирует с более быстрым прогрессированием когнитивных (лобных регуляторных) нарушений, появлением психотических симптомов (малых зрительных галлюцинаций, иллюзий) [13–14]. Вместе с тем показано, что коррекция депрессии оказывает положительное воздействие как на двигательные, так и недвигательные проявления БП – когнитивные функции, нарушения сна и болевые ощущения [14–15]. Наряду с безусловной клинической значимостью, многие аспекты этиологии и патофизиологии, подходы к диагностике и терапии депрессии при БП еще нуждаются в дальнейшем уточнении [16]. Депрессия встречается в среднем у 40–50% пациентов, что превышает частоту данного расстройства в возрастной популяции. Согласно данным сравнительного исследования, частота возникновения депрессии в здоровой популяции старше 50 лет составляет 0,2% в год против 1,9% для пациентов с БП. Установлено, что частота депрессии у больных БП значимо превышает ее встречаемость и при ряде других тяжелых хронических заболеваний [17]. Таким образом, высокая частота депрессии при БП не может объясняться лишь возрастными факторами или психологической реакцией на хроническую болезнь.

олезнь Паркинсона (БП) является одним из самых частых неврологических заболеваний среднего и пожилого возраста, значимо нарушающих качество жизни пациентов и их близких. Согласно традиционным представлениям в картине заболевания ведущим является синдром паркинсонизма (брадикинезия в сочетании с ригидностью и/или тремором), в основе которого лежит дефицит дофамина в базальных ганглиях. Однако распространенность патологического процесса при БП с формированием морфологических и нейрохимических нарушений не только в ряде подкорковых, но и корковых структур, периферическом отделе вегетативной системы, сопутствующие патологические процессы обусловливают полисиндромность клинической картины в виде сочетания двигательных нарушений с широким спектром немоторных проявлений заболевания (нервно-психических, автономных, сенсорных расстройств) [1–8].

Согласно традиционным представлениям в картине заболевания ведущим является синдром паркинсонизма (брадикинезия в сочетании с ригидностью и/или тремором), в основе которого лежит дефицит дофамина в базальных ганглиях

ПАТОГЕНЕЗ ДЕПРЕССИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Психологические факторы хотя и не объясняют генез депрессии всецело, но, вероятно, также играют существенную роль в ее формировании при БП. Наблюдения показывают, что наиболее выраженный стресс у пациентов обычно вызывает начало болезни и установление диагноза, а затем тяжелые осложнения на поздних этапах болезни. С этим согласуется преимущественное выявление депрессивных расстройств на самых ранних и поздних стадиях заболевания [18]. Дефицит дофамина в головном мозге при БП, возможно, дополнительно способствует снижению адаптации к стрессогенным факторам, которыми являются болезнь и связан-

Перспективной для адекватного ведения пациентов является разработка дифференцированного подхода к терапии на основании оценки степени тяжести и влияния тех или иных проявлений заболевания на качество жизни больных. Согласно результатам популяционных исследований фактором, наиболее тесно сопряженным с низкими показателями самооценки пациентами своего физического состояния, эффективности терапии и качества жизни в целом, является депрессия [9–11].

№4

2013

о корреляции уровня метаболита серотонина в ЦСЖ с тяжестью депрессии при БП довольно противоречивы [24]. Наряду с этим недавние патоморфологические и нейровизуализационные исследования дополнили параклинические свидетельства значимости дофаминергических и норадренергических нарушений в лимбической системе в генезе депрессии, однако не показали четкой взаимосвязи депрессии с серотонинергической дисфункцией у пациентов с БП [25–27]. Гипотетически развитию депрессии при БП может способствовать нарушение интеграции между серотонинергической и норадренергической медиаторными системами [28].

ные с ней изменения качества социальной и бытовой жизни. В основе этого предположения лежат данные об увеличении утилизации дофамина в условиях экспериментального стресса [19]. Наряду с этим возникновение депрессии у части пациентов с БП за 5–10 лет до манифестации двигательных расстройств, отсутствие доказательной корреляции депрессии с длительностью и тяжестью двигательных симптомов заболевания косвенно указывают на наличие не только психологических, но и общих биологических патогенетических факторов появления депрессии при БП. Широко обсуждается значимость общих патофизиологических факторов и сходных морфофункциональных изменений, лежащих в основе паркинсонизма и депрессии. В качестве ведущих механизмов развития депрессии при БП рассматриваются нейромедиаторные нарушения в лимбической системе мозга вследствие нейродегенерации с формированием вторичной субкортикально-кортикальной дисфункции. Концепция развития субкортикально-кортикальной дисфункции у пациентов с БП и депрессией была подтверждена, в частности, с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). У пациентов с БП и депрессией, по сравнению с пациентами без нее и возрастной группой контроля, выявлено снижение метаболизма в хвостатом ядре и нижней орбитальной зоне лобной коры. Представляется значимым, что показатели гипометаболизма в лобной коре достоверно коррелировали с клиническими индикаторами тяжести депрессии. Следует отметить, что субкортикально-кортикальная дисфункция характерна и для депрессии, не связанной с БП. Однако паттерн гипометаболизма в орбитофронтальной зоне, возможно, специфичен для пациентов с депрессией на фоне БП, поскольку при депрессии другой этиологии выявляется снижение метаболизма в переднебоковых отделах лобной коры [20]. Результаты ПЭТ в целом согласуются с данными диффузионно-взвешенного нейровизуализационного исследования, в ходе которого у пациентов с БП и депрессией были отмечены функциональные нарушения в белом веществе лобной коры с двух сторон и передней поясной извилине [21]. Предполагается, что ключевым патофизиологическим фактором возникновения депрессии при БП является дегенерация дофаминергических проекций, связывающих вентральную покрышку с мезолимбическими и мезокортикальными отделами мозга [20]. С дофаминергической денервацией структур лимбической системы, ответственных за мотивационно обусловленное поведение и получение удовольствия (миндалины, прилежащего ядра, передней поясной извилины), связывают также появление апатии, утомляемости, ангедонии [22]. Помимо дофаминергического дефицита, в патогенезе депрессии у пациентов с БП обсуждается значение серотонин- и норадренергической дисфункции в лимбической системе мозга. Одним из свидетельств потенциальной роли серотонинергической дисфункции при депрессии является снижение содержания метаболита серотонина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациентов с БП [23], хотя данные

Согласно данным сравнительного исследования, частота возникновения депрессии в здоровой популяции старше 50 лет составляет 0,2% в год против 1,9% для пациентов с БП В настоящее время депрессия рассматривается не только как клинически значимый недвигательный симптом БП, но и как фактор риска развития заболевания, один из ранних симптомов на стадии, предшествующей двигательным нарушениям. Эпидемиологические исследования продемонстрировали статистически значимую ассоциацию между появлением депрессии и последующим развитием БП через 5–15 последующих лет [29]. Согласно популярной концепции стадий патоморфологических изменений при БП (H. Braak с соавт.) дегенеративные изменения в этих ядрах ствола мозга отмечаются еще до поражения черной субстанции, что может служить объяснением возникновения депрессии как минимум у 20% пациентов за несколько лет до постановки диагноза БП [30]. Таким образом, дебют депрессивных нарушений в среднем и пожилом возрасте, по нашему мнению, должен являться поводом для динамического наблюдения у невролога с целью своевременной диагностики начальных проявлений БП, особенно у членов семей с отягощенным по этому заболеванию анамнезу. Клинический опыт показывает, что двигательные симптомы БП нередко появляются после назначения пациентам типичных нейролептиков по поводу тревожно-депрессивного расстройства. Таким образом, терапия депрессии у пациентов среднего и пожилого возраста должна исключать типичные нейролептики во избежание провокации начала БП или усугубления течения ее начальных проявлений. Результаты исследований, посвященных изучению факторов риска развития депрессии при БП, весьма неоднозначны. Отчасти это может быть связано с различием в подходах к оценке депрессии, неоднородностью выборки пациентов. Так, отмечена более высокая частота депрессии в молодом и пожилом возрасте, а также отсутствие связи депрессии с возрастными особенностями пациентов [31–34]. Результаты некоторых работ указывают на повышенный риск развития депрессии у женщин, а также у молодых мужчин [35–37]. Наряду с этим в литературе отмечается отсутствие влияния гендерного фактора на проявления депрессии при БП [38].

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2013

двигательных флуктуаций на развернутых стадиях БП. В ряде случаев появление симптомов депрессии тесно связано с колебаниями эффективности дофаминергической терапии в течение суток. При этом депрессия возникает на фоне окончания действия разовой дозы препаратов (в периоде «выключения») и исчезает с наступлением эффекта очередной дозы (в фазу «включения»). На основании клинических особенностей депрессии при наличии или отсутствии ее связи с флуктуациями симптомов БП были выделены соответствующие подтипы депрессивных расстройств. Так, было отмечено, что для депрессии, связанной с периодами «выключения», характерна ассоциация с выраженностью основных двигательных и недвигательных симптомов (болью, вегетативными нарушениями), зависимость появления от времени приема и дозы дофаминергических препаратов. В противоположность этому депрессия, не связанная с периодами «выключения», не имеет четкой связи с выраженностью двигательных симптомов и стадией БП, режимом приема дофаминергической терапии, может появляться за несколько лет до возникновения основных симптомов БП [42].

В качестве одного из возможных предрасполагающих факторов развития депрессии при БП упоминается наследственная отягощенность по депрессивным расстройствам. У близких родственников пациентов с БП отмечена более высокая частота встречаемости депрессии [36]. Значимым фактором развития БП является отсутствие у пациентов социальной поддержки [39]. Обсуждалась связь частоты депрессии с латерализацией симптомов БП, а именно с преобладанием тяжести двигательных нарушений справа, что косвенно свидетельствует о большей значимости левого полушария в формировании депрессивных расстройств [36].

Наблюдения показывают, что наиболее выраженный стресс у пациентов обычно вызывает начало болезни и установление диагноза, а затем тяжелые осложнения на поздних этапах болезни Частота и тяжесть депрессии при БП возрастает по мере усугубления когнитивных нарушений. В частности, показано, что при оценке когнитивных функций по краткой шкале оценки психических функций (КШОПС) выше 24 баллов (что соответствует когнитивным расстройствам выраженной степени) риск появления депрессии возрастает в 6,6 раза [34]. Вместе с тем депрессия рассматривается как фактор риска прогрессирования когнитивных расстройств [13–14]. Сочетанное прогрессирование депрессивных и когнитивных нарушений при БП, вероятно, отражает параллельные, а в отдельных аспектах общие механизмы нарастания морфофункциональных изменений в структурах лимбической системы, префронтальных отделов лобной коры по мере усугубления тяжести БП. Одним из наиболее интригующих и противоречивых вопросов в изучении патофизиологии депрессии при БП является ее связь co степенью тяжести двигательных симптомов заболевания. Согласно результатам многих исследователей выраженность депрессии не соответствует тяжести двигательных нарушений в целом, равно как и тяжести отдельных двигательных симптомов паркинсонизма [31, 33, 40]. Однако в некоторых других работах были выявлены позитивные корреляции между частотой депрессии и тяжестью брадикинезии. Наряду с этим было отмечено, что депрессия наблюдается реже и выражена в меньшей степени у пациентов с преимущественно дрожательной формой БП. В частности, у пациентов с акинетико-ригидной формой БП депрессия выявлена у 38% пациентов против 15% с преимущественно дрожательной формой заболевания [40–41]. Наличие взаимосвязи между депрессией и брадикинезией, вероятно, свидетельствует о наличии общих патофизиологических механизмов формирования этих нарушений. У большинства пациентов депрессия носит преимущественно перманентный характер на протяжении дня и может лишь дополнительно усугубляться в периоды «истощения» эффекта разовой дозы препаратов леводопы при наличии

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА ДЕПРЕССИИ ПРИ БП

Ведущим симптомом депрессии при БП является ограничение возможности испытывать радость и получать удовольствие (ангедония). Среди характерных проявлений депрессии при БП отмечены дисфорические симптомы – раздражительность, пессимизм, повышенная тревожность [43]. Другие симптомы депрессии могут отмечаться в различных комбинациях. В отличие от депрессии иной этиологии при БП реже наблюдаются чувство вины и суицидальные действия [33]. Широкое внимание неврологов к депрессии привлекало определенное клиническое сходство между депрессией и паркинсонизмом, которое отчасти затрудняет диагностику депрессии при БП. Известно, что при тяжелой депрессии нередко отмечается двигательная заторможенность, возможно незначительное повышение тонуса по пластическому типу. С другой стороны, с симптомами БП пересекаются такие проявления депрессии, как снижение памяти и замедленность мышления, повышенная утомляемость, нарушения аппетита, сна, изменения веса, сексуальная дисфункция. Учитывая клинически значимое влияние депрессии на качество жизни пациентов с БП, считаем, что оценка эмоционального состояния необходима при ведении каждого пациента. Наиболее часто используемыми для диагностики депрессии являются критерии DSM-IV (Diagnostical and Statistical Manual Criteria) (табл. 1) [44], согласно которым наличие депрессивного настроения и/или ангедонии (в течение не менее 2 недель) в сочетании с 5–9 другими симптомами позволяет диагностировать большую депрессию, а в сочетании с 2–5 дополнительными симптомами – малую депрессию. Если депрессивное настроение сочетается с двумя другими симптомами и наблюдается в течение большинства дней последних 2 лет, диагностируется дистимия.

№4

2013

ных расстройств. По данным наблюдательных исследований, апатия наблюдается у 17–42% пациентов с БП, при этом ее коморбидность с депрессией составляет 12–30%. Помимо связи с депрессией, проявления апатии при БП коррелируют с наличием когнитивных нарушений (брадифренией, когнитивными регуляторными лобными расстройствами), в меньшей степени – с тяжестью двигательных симптомов заболевания [50]. Определенное сходство с проявлениями депрессии и апатии имеет феномен повышенной утомляемости. Утомляемость определяется как ощущение физической усталости и отсутствия энергии, нарушающее повседневную жизнь, не связанное с умственным переутомлением, сонливостью, нарушением двигательных функций вследствие БП. Данный феномен выявляется у 40–56% пациентов с БП, при этом, как и апатия, он может быть проявлением депрессии либо феноменологически самостоятельным симптомом заболевания [51].

У пациентов с двумя депрессивными симптомами (сочетание депрессивного настроения или ангедонии с одним из других проявлений депрессии) в течение не менее 2 недель может диагностироваться субпороговая депрессия [45]. В связи с частым сочетанием депрессии и тревоги при БП (в 60–75% случаев) обсуждается необходимость включения симптома тревоги в дополнительные критерии диагностики депрессии [46]. У большинства пациентов с БП степень тяжести депрессии оценивается как малая, или дистимия. Депрессивные расстройства, соответствующие критериям большой депрессии, отмечаются примерно в 8–10% случаев диагностированной депрессии [47–48]. Субпороговая депрессия отмечена у 25% больных. Диагностика субпороговой депрессии, как и депрессивного расстройства, у пациентов с БП имеет клиническое значение для дальнейшей ее коррекции, поскольку имеются данные о негативном влиянии на качество жизни и минимальных подпороговых показателях депрессии [45]. В клинической и исследовательской практике для скрининговой диагностики депрессии, определения ее тяжести, оценки динамики на фоне терапии используются рейтинговые количественные шкалы и опросники. Для скрининговой диагностики при БП валидизированы шкала оценки депрессии Гамильтона (ШДГ), опросник депрессии Бека (ОДБ), госпитальная шкала тревоги и депрессии (ГШТД), гериатрическая шкала депрессии (ГШД), шкала депрессии Монтгомери – Асберг (ШДМА). Для оценки тяжести депрессивных симптомов рекомендуется использовать ШДГ, ОДБ, ШДМА. Наличие выраженных когнитивных нарушений дополнительно затрудняет диагностику депрессии и требует информаторской помощи близких пациентов. Для оценки депрессии у пациентов с деменцией валидизирована Корнельская шкала депрессии при деменции [49]. При постановке диагноза депрессии проявления ангедонии следует дифференцировать от апатии. Апатия рассматривается как нарушение мотивации и характеризуется снижением целенаправленного поведения, эмоциональной и когнитивной активности, сужением круга интересов. Данное нарушение может являться как проявлением депрессии, так и самостоятельным симптомом БП у пациентов без депрессив-

В качестве ведущих механизмов развития депрессии при БП рассматриваются нейромедиаторные нарушения в лимбической системе мозга вследствие нейродегенерации с формированием вторичной субкортикально-кортикальной дисфункции ЛЕЧЕНИЕ

В настоящее время подходы к терапии депрессии при БП продолжают совершенствоваться. Некоторые проблемные аспекты лечения депрессии при БП были выявлены в результате проведения недавнего масштабного популяционного исследования «Профиль депрессивных симптомов при болезни Паркинсона» (PRODEST-PD). Было показано, что около половины пациентов с симптомами выраженной депрессии не получают антидепрессивной терапии. Наиболее часто назначаемыми антидепрессантами являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), однако примерно у половины пациентов выраженные симптомы депрессии сохраняются на фоне терапии [52]. Помимо СИОЗС (сертралина, пароксетина, циталопрама, миансерина), для коррекции депрессии при БП применяют трициклические антидепрессанты – ТЦА (амитриптилин, нортриптилин, имипрамин, дезипрамин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН (дулоксетин, венлафаксин), селективный ингибитор обратного захвата норадреналина – СИОЗН (ребоксетин), пресинаптический антагонист альфа2-адренорецепторов миртазапин. На основании клинических наблюдений в настоящее время сформировалось мнение, что при БП антидепрессанты менее эффективны, чем при депрессии другой этиологии у пациентов той же возрастной группы. К сожалению, доказательная база эффективности психотропных средств при депрессии у пациентов с БП явно недостаточна. Согласно проведенному метаанализу исследований влияния анти-

Таблица 1. Диагностические критерии депрессии (DSM-IV) Для диагностики большой депрессии необходимо наличие депрессивного настроения и/или ангедонии в течение не менее 2 недель в сочетании с 5 или более из нижеприведенных критериев, вызывающих значительный дистресс или нарушение повседневной активности. 1. Депрессивное настроение, дисфория. 2. Ангедония (снижение возможности получать удовольствие). 3. Нарушения сна (инсомния или гиперсомния). 4. Анорексия или повышение аппетита. 5. Снижение работоспособности. 6. Чувство вины, пониженная самооценка. 7. Повышенная утомляемость или отсутствие энергии. 8. Психомоторная заторможенность. 9. Суицидальные мысли, размышления о смерти.

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2013

(дофаминергическую и норадренергическую) и cеротонинергическую дисфункцию в лимбической системе. Однако спектр возможных побочных эффектов ТЦА (усугубление когнитивных и психотических нарушений, ортостатическая гипотензия, нарушение проводимости сердца, замедление моторики желудочно-кишечного тракта, задержка мочеиспускания) не позволяет рекомендовать препараты этой группы в качестве средств первого выбора у пациентов с БП. Безусловно, нуждается в дальнейшем уточнении эффективность при БП антидепрессантов, воздействующих на норадренергическую дисфункцию, – СИОЗН и СИОЗСН. Принимая во внимание значимую роль дофаминергического дефицита в патофизиологии депрессии при БП, можно предполагать, что антидепрессивный потенциал дофаминергических средств полностью не раскрыт. В случаях возникновения депрессии в периоды «выключения» коррекция флуктуаций при помощи изменения схемы приема препаратов леводопы и/или при их сочетании с агонистами дофаминовых рецепторов (АДР), ингибиторами КОМТ и/или МАО-B достаточно эффективна без дополнительного назначения антидепрессантов. Коррекция дофаминергической терапии рассматривается в качестве альтернативы назначения антидепрессантов и при перманентных депрессивных расстройствах. Несмотря на то что исследования влияния препаратов леводопы на проявления депрессии при БП крайне малочисленны, имеются данные об их антидепрессивном эффекте, особенно в случаях выраженной психоРисунок 1. Алгоритм терапии депрессии при болезни Паркинсона моторной заторможенности [58–59]. По данным литературы, препараты леводоТерапия депрессии у пациентов с пы позволяют уменьшить проявления болезнью Паркинсона депрессии главным образом на начальных этапах заболевания, а на поздних стадиях, по-видимому, в меньшей степени влияют на тяжесть депрессии [33]. Перманентная депрессия Депрессия (не связанная с Антидепрессивный эффект леводопы периода «выключения » флуктуациями ) может объясняться как воздействием на центральные дофаминергические механизмы регуляции эмоционального состояния, так и улучшением психологическоКоррекция дозы го состояния пациентов на фоне клинилеводопы и/или Коррекция назначение чески значимого снижения тяжести двидвигательных прамипексола флуктуаций гательных нарушений и улучшения каче4 недели ства жизни. Недостаточный эффект терапии леводопой на поздних стадиях Назначение антидепрессанта болезни может быть обусловлен мас– СИОЗС или СИОЗСН штабностью патологического процесса с Образовательные 6 недель нарастанием дисфункции недофаминерпрограммы гических медиаторных систем, а также Психотерапия Замена СИОЗСН Социальная поддержка усугублением тяжести психологических на антидепрессант – ТЦА факторов депрессии на фоне усиления двигательной дезадаптации пациентов. 6 недель Таким образом, при диагностике Комбинация ТЦА c депрессии у пациентов с БП и недостаСИОЗСН или СИОЗС точной коррекцией двигательных симптомов БП в первую очередь следует

депрессантов при БП с обозрением результатов 11 работ (лишь два из которых были плацебо-контролируемыми), отмечается динамика депрессии по оценочным шкалам, однако без статистически значимых различий в группе активной терапии и плацебо. Вероятно, положительный результат открытых и немногочисленных контролируемых исследований антидепрессантов при БП в значительной степени обусловлен плацебо-ответом на проводимое лечение [53]. По обобщенному результату другого метаанализа доказательства преимущества СИОЗС перед плацебо при БП признаются недостаточными, указывается на уровень доказательности B эффективности амитриптилина [54]. С другой стороны, в недавних небольших контролируемых исследованиях была отмечена эффективность при депрессии циталопрама, а также пароксетина и венлафаксина в сравнении с плацебо [55–56]. В ходе двух двойных слепых плацебоконтролируемых исследований было продемонстрировано преимущество двух ТЦА – дезипрамина и нортриптилина перед плацебо, а нортриптилина также и перед эффектом пароксетина [57]. Таким образом, по имеющимся данным, ТЦА с более широким спектром фармакологического действия, чем у СИОЗС, эффективнее при депрессии у пациентов с БП. Результаты клинико-фармакологических исследований в целом согласуются с экспериментальными данными о комплексной патофизиологии депрессии при БП, включающей катехоламиновую

№4

2013

статочном эффекте ТЦА целесообразна комбинированная терапия из двух антидепрессантов – из группы ТЦА и СИОЗСН (или СИОЗС) [43].

уменьшить их тяжесть путем изменения схемы дофаминергической терапии с параллельной оценкой динамики проявлений депрессии. У пациентов молодого и среднего возраста (до 65 лет) прамипексол может являться средством первого выбора для терапии двигательных и депрессивных нарушений. При выраженных двигательных расстройствах, нарушающих повседневную активность, наличии клинически значимых постуральных нарушений (3 стадии по шкале Хен – Яра) для адекватной коррекции симптомов заболевания требуется назначение препаратов леводопы в качестве монотерапии или в комбинации с АДР [64]. Для пациентов пожилого возраста (старше 65–70 лет) и/или при наличии деменции и психотических нарушений (иллюзий, галлюцинаций) предпочтительна монотерапия препаратами леводопы. Это обусловлено в первую очередь меньшим риском появления или усугубления уже имеющихся психотических нарушений, периферических отеков. Таким образом, наличие у пациентов с БП сопутствующих депрессии деменции и психотических расстройств оказывает значимое влияние на выбор терапии и является ограничением для назначения АДР, а также ТЦА. При отсутствии клинически значимого улучшения через 4 недели после коррекции дофаминергической терапии рекомендуется назначение антидепрессанта из групп СИОЗС или СИОЗСН. При недостаточном эффекте препарата через 6 недель терапии он может быть заменен на ТЦА. При недо-

Терапия депрессии у пациентов среднего и пожилого возраста должна исключать типичные нейролептики во избежание провокации начала БП или усугубления течения ее начальных проявлений В случае большого депрессивного расстройства и/или наличия суицидальных мыслей требуется консультация психиатра для уточнения степени риска суицидального поведения и соответствующей коррекции лечения. Параллельно с коррекцией лекарственной терапии пациенты нуждаются в психологической помощи, которая может включать элементы рациональной и поведенческой психотерапии, образовательные программы для пациентов с БП, участие в работе ассоциаций пациентов с данным заболеванием (рис. 1). Таким образом, своевременная диагностика и коррекция депрессии позволяют более эффективно решать сложные вопросы ведения пациентов с болезнью Паркинсона с целью улучшения качества их жизни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Яхно Н.Н. Невропсихиатрия. Место неврологов. X Всероссийский съезд неврологов с международным участием // Материалы съезда. Н. Новгород, 2012. С. 698. 2. Яхно Н.Н. Захаров В.В., Нодель М.Р. Когнитивные и другие нервно-психические нарушения болезни Паркинсона // Болезни движений: медицинские и социальные аспекты / под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. М., 2010. С. 95–97. 3. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Нервно-психические нарушения болезни Паркинсона // Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2009. №2. C. 3–8. 4. Нодель М.Р. Недвигательные нарушения болезни Паркинсона // Доктор.Ру. Неврология. 2009. №4. C. 12–16. 5. Левин О.С. Болезнь Паркинсона как нейропсихиатрическое заболевание: Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений / под ред. С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина. М., 2011. С. 99–104. 6. Нодель М.Р. Клинические особенности и лечение недвигательных нарушений болезни Паркинсона // Медицинский совет. 2012. №4. С. 30–36. 7. Aarsland D., Marsh L., Schrag А. Neuropsychiatric symptoms in Parkinsons Disease // Mov.Dis. 2009. Vol. 24(15). P. 2175–86. 8. O’Sullivan S.S., Williams D.R., Gallarher D.A. et al. Non motor symptoms as presenting complaints in Parkinsons disease: a clinicopathological study // Mov. Dis. 2008. Vol. 23. P. 101–106. 9. Shrag A., Jahanshahi M., Quinn N.P. What contributes to quality life in patients with Parkinsons disease? // J. Neurol. Neurosurg. Neuropsych. 2000. Vol. 69. P. 308–312. 10. Scaravilli T., Gasparoli E., Rinaldi F. et al. Health related quality of life in Parkinsons disease // J. Nourol. Neurosurg. Psychiat. 2003. №74 (2). P. 163–169. 11. McKinlay A., Grace R.C., Dalrymple-Alford J.C. et al. A profile of neuropsychiatric problems and their relationship to quality of life for Parkinsons disease // Park. and Relat. disord. 2008. Vol. 14. P. 37–42 12. Cole S.A., Woodard J.L., Juncos J.L. et al. Depression and disability in Parkinsons disease // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1996. Vol. 8. P. 20–25. 13. Shrag A., Jahanshahi M., Quinn N.P. What contributes to depression in Parkinsons disease? // Psychol. Med. 2001. Vol. 31. P. 65–73. 14. Starkstein S.E., Preziosi T.J., Robinson R.G. Sleep disorders, pain and Parkinsons disease depression in Parkinsons disease // Eur. Neurol. 1991. Vol. 31(6). P. 352–355. 15. Norman S., Troster A.I., Fields J.A. et al. Effects of depression and Parkinsons disease on cognitive functioning // J. Neuropsychiatr. Clin. Neurosci. 2002. Vol. 14(1). P. 31–36. 16. Нодель М.Р. Депрессия при болезни Паркинсона // Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2010. №4. C. 11–17. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2013

Г.В. КОВРОВ, д.м.н., профессор, М.А. ЛЕБЕДЕВ, к.м.н., С.Ю. ПАЛАТОВ, к.м.н., лаборатория патологии вегетативной нервной системы Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ИНСОМНИИ В статье обсуждается лечение инсомнии – формы нарушений сна, проявляющейся проблемами засыпания, ночных пробуждений (раннего пробуждения) или сна, не приносящего должного восстановления и освежения, что приводит к снижению качества бодрствования. Ключевые слова: нарушения сна, инсомния, качество сна, снотворные средства, доксиламина сукцинат

расстройств может само по себе приводить к развитию нарушений сна. Злоупотребление разными препаратами со снотворным эффектом не улучшает сон, а может вызвать развитие абузусной инсомнии, зависимой от гипнотиков. Вероятность развития инсомнии увеличивается с возрастом, при сменной работе, снижении качества жизни по разным причинам: снижения фона настроения, перегрузки на работе, неправильной гигиены сна (последнее считается и самостоятельной причиной развития инсомнии, что позволило выделить в сомнологической классификации расстройств сна отдельную форму инсомнии, сформированной на фоне неправильного режима сна). Рассматривая этиопатогенетические формы инсомний, важно не забывать роль психического фактора в развитии инсомнии: наиболее важная роль в появлении, течении и развитии инсомнии сегодня отводится тревоге и депрессии. Хотя диагностика инсомнии основана на клинике расстройств сна и не вызывает больших проблем, для проведения дифференциального диагноза возможных причин нарушения сна необходимо использовать современные технологии диагностики расстройств сна (анкеты для оценки особенностей сна, психометрические методики, актиграфию и полисомнографию). Применение разнообразных диагностических подходов позволяет уточнить и стандартизировать некоторые клинические особенности, что может упростить построение алгоритма последующего лечения. Среди анкетных методик наиболее часто используются анкеты для оценки качества сна, дневной сонливости, вопросники для выявления уровня тревожности и депрессии, шкалы выраженности дисфункциональных убеждений, заполнение дневника сна в течение некоторого времени (как правило, одной или двух недель). Ведение дневника сна позволяет врачу более оперативно и правильно оценить вопросы гигиены сна. В работе, проводимой на базе Клиники нервных болезней им И.Я. Кожевникова, было показано, что даже при легкой инсомнии пациенты нарушают гигиену сна за счет более раннего отбоя, тем самым увеличивая время пребывания в постели и уменьшения эффективности самого сна [13]. Дневник сна может быть полезен для того, чтобы сравнить результаты предварительного и последующего лечения, выявлять признаки, на которые пациенты могут не обращать внимания, для идентифицирования самого потенциально неблагоприятного проявления режима [14]. Актиграфия представляет собой метод, оценивающий двигательную активность пациентов, что позволяет получить объективную информацию по структуре активности цикла

реди дневных симптомов инсомнии у пациентов должна присутствовать как минимум одна из следующих форм ухудшения дневного самочувствия: 1) усталость или недомогание; 2) снижение внимания, концентрации или памяти; 3) социальная или профессиональная дисфункция, или снижение обучаемости; 4) нарушение настроения или раздражительность; 5) дневная сонливость: 6) снижение мотиваций, энергии или инициативы; 7) предрасположенность к несчастным случаям на работе или во время вождения; 8) напряженность, головные боли или гастроинтестинальные симптомы в ответ на плохой сон; 9) волнение или беспокойство по поводу плохого сна [2]. Распространенность инсомнии может доходить до 45% в популяции, однако только у 9–15% людей нарушения сна становятся значимой клинической проблемой [1, 3, 4]. В исследовании Морозовой Л.Г. с соавт. было показано, что пациенты часто жаловались на общее беспокойство (78%), снижение концентрации внимания (62%), снижение энергии (62%), вялость (34%), утомляемость вечером (25%), также у них отмечалось увеличение вегетативных расстройств и тревоги [5]. Инсомния может носить кратковременный или хронический характер. Причины инсомнии многообразны [6]. Для кратковременных инсомний наиболее общей причиной являются стрессовые ситуации как с негативными, так и с позитивными эмоциями, гормональные изменения у женщин, злоупотребление кофеином, чрезмерное курение, смена образа жизни (особенно привычек, связанных со сном), остро возникшие заболевания организма. Среди причин хронической инсомнии на первый план выходят психические заболевания (40%), наличие разнообразных хронических заболеваний (35%), инсомния может сочетаться с другими нарушениями сна (10%), оставшиеся 15% приходятся на инсомнию, природа которой не до конца изучена [7, 8, 9]. Предполагается, что высокий уровень активации центральной нервной системы, проявляющийся повышением тревоги, депрессии, с последующим формированием неадекватных представлений о сне (т. н. дисфункциональные убеждения) может лежать в основе данной формы инсомнии [10, 11, 12]. Важно помнить, что употребление разных медикаментов по поводу соматических, неврологических, психиатрических

№4

2013

ски. Иногда больные предъявляют жалобы на полное отсутствие сна в течение многих ночей, месяцев, лет, однако при объективном полисомнографическом исследовании сон не только присутствует, но его продолжительность может превышать 5 часов (достигая порой 8 часов), а структура сна не слишком деформирована. Такая ситуация ранее определялась как псевдоинсомния, агнозия сна, искаженное восприятие сна, а в современной классификации трактуется как парадоксальная инсомния. В третьем случае пациенты предъявляют незначительные жалобы на нарушения сна, а порой могут вообще активно не жаловаться. Подобные пациенты могут встречаться среди больных с психическими, неврологическими и соматическими расстройствами. Как правило, наличие значимых проблем здоровья у этой группы больных маскируют сопутствующие расстройства сна, что делает их неактуальными с точки зрения пациента. Однако следует помнить, что лечение нарушений сна у больных даже с органической патологией позволяет улучшить не только качество жизни, но и позитивно повлиять на течение основного заболевания.

«сон – бодрствование», косвенно определять продолжительность сна в течение длительного времени (недели или двух). Актиграфия не заменяет собой дневник сна, но в ряде случаев может быть полезной. Данный метод пока не нашел широкого применения в Российской сомнологической практике, но в странах Европы и Америки используется широко. Объективное исследование больных инсомнией обязательно включает полисомнографию. Эта методика предполагает одновременную регистрацию нескольких параметров, таких как электроэнцефалография (ЭЭГ), электромиография (ЭМГ), электроокулография (ЭОГ), что является минимально необходимым набором для оценки структуры сна. Как правило, при полисомнографии регистрируются показатели дыхания, движений ног и ряд других характеристик, необходимых для уточнения ряда возможных причин развития инсомнии. Исследование проводится под контролем видеокамеры. С позиции полисомнографического анализа сон человека представляет многофункциональное состояние и состоит из 1-й и 2-й стадий медленного сна, дельта сна (самого глубокого сна) и фазы быстрого сна. Каждая из перечисленных стадий и фаз имеет свои специфические ЭЭГ, ЭМГ, ЭОГ, вегетативные и другие характеристики деятельности организма. Продолжительность сна здорового человека составляет 6,5–8,5 часов. Длительность каждого функционального состояния за период сна неодинакова. Бодрствование у здоровых людей не занимает более 5% от общей продолжительности сна. Первая стадия составляет от 2 до 5%, вторая – от 45 до 55%, дельта-сон – от 13 до 23%, быстрый сон – от 20 до 25%. При инсомнии отмечается сокращение длительности сна, увеличение фазы бодрствования и поверхностной первой стадии, уменьшение времени дельта-сна, при выраженных нарушениях отмечается уменьшение времени быстрого сна [15, 16]. Однако основной характеристикой нарушения работы сомногенных механизмов является нарушение стабильности течения стадий сна и их частая смена, другими словами, невозможность мозга длительно находиться в одном функциональном состоянии. Данное представление на сегодняшний день носит больше гипотетический характер, но в практическом плане позволяет уже сегодня дать наиболее полную оценку объективной структуре сна и выявить определенную функциональную несостоятельность мозга [17]. Результаты полисомнографии позволяют определить соотношение между субъективными оценками сна и его объективными характеристиками, которые не всегда соответствуют друг другу [18]. Встречаются 3 варианта субъективнообъективной соотнесенности: 1) совпадение объективных изменений сна с жалобами; 2) субъективное преувеличение реальных нарушений; 3) недооценка степени объективных расстройств сна. В первом случае на основании жалоб можно относительно точно оценить состояние сомногенных систем, что позволяет более широко использовать в диагностике жалобы больных. Во втором случае степень преувеличения может быть различной, и к анализу жалоб необходимо относиться скептиче-

Среди причин хронической инсомнии на первый план выходят психические заболевания (40%), разнообразные хронические заболевания (35%). Инсомния может сочетаться с другими нарушениями сна (10%), 15% приходятся на инсомнию, природа которой до конца не изучена Возможное несоответствие субъективно-объективных отношений у этих больных может выходить за пределы оценки собственного сна. Так, было выявлено, что жалобы на снижение памяти и способности концентрировать внимание у больных легкой психофизиологической инсомнией не находят объективного подтверждения при тестировании. Другими словами, жалобы на снижение функциональных возможностей пациентов, возможно, отражают проблемы совершенно другого рода (например, психологические). Важно отметить, что активность жалоб на нарушения сна определяется не только тяжестью инсомнии, но и выраженностью дневной сонливости, а также преувеличением роли сна в его влиянии на качество жизни (дисфункциональные убеждения) или другими психологическими особенностями пациентов. Психологи, изучающие бессонницу, считают, что ограничительное поведение является одной из причин развития хронической инсомнии. Пытаясь бороться с бессонницей, а не с ее причинами, пациент постепенно вводит ограничения в свою жизнь. Все события жизни он рассматривает в свете того, как это повлияет на его сон (например, личные неприятности и т. д.). Больные инсомнией с большим стажем перестают общаться с друзьями по вечерам, отключают телефон, используют множество различных средств расслабления. Усталость и сонливость нередко становится причиной смены

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2013

ние спать, вставать, если сна нет, исключать вечернюю активность в постели (кроме секса), а именно просмотр телевизионных передач, использование компьютера перед сном. Метод ограничения сна представляется весьма эффективным и простым в исполнении. Этот способ коррекции инсомнии означает снижение времени, проводимого в постели до величины нормального соотношения времени сна и времени, проведенного в постели. Это отношение определяется как эффективность сна, которая вычисляется по формуле: эффективность сна = время сна/время, проведенное в постели. Для «эффективного» сна у больных инсомнией это соотношение должно составлять более 0,85, оптимально – 0,9–0,95. Принцип такого подхода прост: не лежать в постели без сна. Сложность реализации этого метода улучшения качества сна заключается в том, что пациенты в дневное время могут испытывать повышенную дневную сонливость, что в свою очередь может на некоторое время ухудшить дневное самочувствие, увеличить вероятность дневных засыпаний (дневной сон пациентам противопоказан) и привести к нежеланию пациентов лечиться таким способом. Однако через некоторое время при увеличении потребности спать эффективность сна возрастет, процесс засыпания ускорится, а ночные пробуждения будут случаться реже. Рекомендуется использование релаксационных техник (самовнушения, мышечного расслабления, медитации и др.), снимающих перевозбуждение в вечернее время. Наиболее сложной задачей является работа с неадекватными представлениями об инсомнии как о проблеме, которая, по мнению пациентов, становится причиной нарушения всей дневной жизнедеятельности. Фототерапия – метод лечения, основанный на современных представлениях о влиянии яркого света на нейротрансмиттерные системы головного мозга и позволяющий через зрительный анализатор, гипоталамус и эпифиз управлять циркадианными ритмами. Этот метод наиболее эффективен при наличии депрессивной составляющей инсомнии. Психотерапия – распространенный способ лечения многих заболеваний, в т. ч. инсомнии. Как правило, используются техники саморелаксации, поведенческая и когнитивная психотерапия. Роль психотерапии в лечении инсомнии заключается в коррекции существующих психопатологических симптомов и синдромов как в отношении самого сна, так и в отношении нарушений, отмечаемых в период бодрствования. Особое внимание необходимо уделять уменьшению уровня тревожности как наиболее частому симптому, сопутствующему нарушениям ночного сна, и важному патогенетическому фактору повышения уровня церебральной активации (19, 20). Методики, влияющие на сон, обучают пациента такому образу жизни, при котором вероятность развития инсомнии уменьшается. В рамках психотерапии необходимо вести поиск основных факторов, провоцирующих развитие нарушений сна, и путем изменения поведения пациента влиять на его сон. Отдельного внимания заслуживает новый нелекарственный метод – энцефалофония («музыка мозга» – нейрофизиологический метод, основанный на преобразовании био-

работы на более комфортную, со свободным графиком и меньшей нагрузкой, перекладывания домашних обязанностей на кого-то из близких и т. д. В психологии такое поведение называется самоограничительным. Больным кажется, что благодаря такому поведению они облегчают себе жизнь, дают возможность отдохнуть. На самом деле, как показывают исследования, при самоограничительном поведении болезнь развивается значительно быстрее, нарушения сна усугубляются. Во всех случаях, если больной сохраняет активность днем, его состояние значительно лучше. Активность в дневное время в целом достаточно важная характеристика. Как правило, пациенты с инсомнией малоактивны в утренние часы, а к вечеру активность существенно увеличивается.

Лекарственные методы лечения инсомнии включают использование медикаментозных средств, обладающих гипногенным эффектом (при этом данные препараты могут обладать и другими свойствами) Существующие подходы к лечению инсомнии можно условно разделить на лекарственные и нелекарственные. Нелекарственные методы включают следующие подходы: 1) когнитивно-поведенческая психотерапия, 4) фототерапия, 5) терапия «музыка мозга». Когнитивно-поведенческая психотерапия включает в себя гигиену сна, контроль за раздражающими сон факторами, ограничение сна, коррекция неверных представлений в отношении инсомнии и др. Гигиена сна является важным и обязательным компонентом лечения любых форм инсомний, ее задача – формировать здоровый стереотип, способствующий улучшению качества сна, состоит она из следующих рекомендаций: 1. Ложиться спать и вставать в одно и то же время. 2. Исключить дневной сон, особенно во второй половине дня. 3. Не употреблять на ночь чай или кофе. 4. Уменьшить стрессовые ситуации, умственную нагрузку, особенно в вечернее время. 5. Организовать физическую нагрузку в вечернее время, но не позднее, чем за 3 часа до сна. 6. Регулярно использовать водные процедуры перед сном. Можно применять теплый душ (комфортной температуры) до ощущения легкого мышечного расслабления. В некоторых случаях можно принимать прохладный душ (небольшое охлаждение тела является одним из элементов физиологии засыпания). Использование контрастных водных процедур, излишне горячих или холодных ванн часто оказывают возбуждающий эффект. Данные рекомендации необходимо индивидуально обсуждать с каждым пациентом и объяснять важность именно данного подхода. Контроль за стимулами сна включает обучение пациента навыку ложиться в постель в то время, когда появляется жела-

№4

2013

Основные недостатки современных традиционных гипнотиков: 1. Неполное восстановление структуры сна. 2. Резидуальные эффекты, которые связаны с длительным действием препарата, продолжающимся после пробуждения. 3. Развитие антероградной амнезии, тяжесть которой зависит от концентрации препарата в крови. 4. Ухудшение сна на фоне отмены препарата (возникает после отмены и продолжается 1–2 дня). 5. Развитие физической и психологической зависимости. 6. Способность усугублять обструктивное апноэ во сне. 7. При алкоголизме и других зависимостях агонисты бензодиазепиновых рецепторов назначать не рекомендуется. Для лечения инсомнии используют препараты разных фармакологических групп, которые проявляют снотворный эффект в качестве основного или дополнительного [21, 22, 23, 24, 25]. Среди препаратов, способствующих улучшению сна, необходимо отметить средства растительного происхождения (валериана, пустырник и т. д.), мелатонин, циклопирролоны, имидазопиридины, бензодиазепины, антигистаминные средства, нейролептики, антидепрессанты, барбитураты и др. Современные традиционные российские гипнотики в основном представлены препаратами Z-группы (имидазопиридины, циклопирролоны), некоторыми бензодиазепинами, доксиламином, мелатонином. Отличительной особенностью этих средств является то, что они имеют короткий период полувыведения (не более 8 часов). Другие психотропные препараты могут применяться как снотворные средства, но их подбор обусловлен клинической картиной не столько инсомнии, сколько сопутствующей психопатологической симптоматикой.

электрической активности головного мозга (ЭЭГ) в музыку). Эта музыка получается после обработки ЭЭГ специальными компьютерными программами на базе алгоритмов, разработанных и основанных на многолетних исследованиях больных с неврологическими и психическими расстройствами и здоровых людей, работающих в экстремальных условиях. Прослушивание музыки, которая является результатом обработки собственной ЭЭГ, записанной в состоянии расслабленного бодрствования, в условиях эмоциональной нагрузки приводит к оптимизации психофизиологических параметров в цикле «сон – бодрствование». Этот метод был разработан в России профессором Я.И. Левиным, но в настоящее время более широко применяется в Европе и Америке. Лекарственные методы лечения инсомнии представляют собой использование медикаментозных средств, обладающих гипногенным эффектом (при этом данные препараты могут обладать и другими свойствами). Практика назначения современных снотворных препаратов должна опираться на следующие принципы: 1. Лечение снотворными средствами назначают в тех случаях, когда нелекарственные методы оказываются недостаточно эффективными. 2. Пациента необходимо проинформировать о препарате, дозе, возможных побочных эффектах. 3. Курс лечения должен быть кратковременным (до 2–3 недель). 4. Выбор терапии должен быть индивидуализированным с точки зрения безопасности (с минимальным количеством побочных эффектов). 5. Особое внимание следует уделять подбору терапии у пожилых людей из-за увеличения риска взаимодействия разных препаратов, изменения скорости метаболизма, возможного нарушения координации и когнитивных расстройств. 6. Начинать прием снотворных средств желательно с минимальной дозировки с последующим увеличением.

Современные традиционные российские гипнотики в основном представлены препаратами Z-группы (имидазопиридины, циклопирролоны), некоторыми бензодиазепинами, доксиламином, мелатонином

В период лечения: 1. При назначении снотворных средств необходимо отслеживать эффективность и безопасность препарата через 2–3 дня после начала лечения (с целью уточнения необходимости увеличения дозы или замены препарата). Пациенты не должны подбирать необходимую дозу самостоятельно. 2. При пробуждениях ночью можно добавлять снотворное, но не позже, чем за 5 часов до подъема (более поздний прием увеличивает риск появления сонливости и других побочных эффектов после окончательного пробуждения). 3. Необходимо тщательно расспрашивать пациента о нарушениях дневного функционирования. 4. После окончания лечения: ■ отменять препарат лучше постепенно; ■ после длительного применения уменьшение дозы должно также проводиться постепенно в течение недели; ■ после отмены агонистов бензодиазепиновых рецепторов возможно назначение мелатонина или трав со снотворным эффектом.

Среди препаратов первой линии в медикаментозной терапии инсомнии особое место занимают Н1-гистаминоблокаторы, например доксиламина сукцинат (Донормил®), который обладает снотворным и седативным действием. Доксиламин сокращает время засыпания, увеличивает длительность и качество сна, не нарушая при этом структуру и фазы сна. Действие препарата длится 6–8 часов. Доксиламин показан пациентам с преходящими нарушениями сна, что позволяет назначать его на старте медикаментозной терапии при инсомнии практически любой этиологии. Препарат может применяться с 15-летнего возраста. Согласно результатам адекватных и хорошо контролируемых исследований, доксиламин может назначаться беременным на протяжении всего периода вынашивания, что является бесспорным преимуществом препарата и практически единственной медикаментозной альтернативой для этой категории пациентов. Однако в период лактации кормить грудью во время курса лечения препаратом не следует в связи с развитием седатив-

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2013

■ лечение инсомнии должно учитывать все разнообразие факторов, вызывающих нарушение сна, соотнесенность субъективных проявлений и объективных результатов полисомнографии и не сводится только к назначению снотворных средств; ■ при лечении инсомнии необходимо использовать как немедикаментозные, так и медикаментозные методы, самостоятельно или в сочетании друг с другом; ■ немедикаментозный лечебный подход – метод «гигиены сна» является обязательным при лечении инсомнии вне зависимости от использования других подходов; ■ лекарственные средства необходимо назначать с учетом представлений об особенностях клинических проявлений инсомнии, свойств современных снотворных препаратов и основных принципов их выбора.

ного или возбуждающего эффекта у ребенка. Так же как и при использовании других снотворных средств, доксиламин следует с осторожностью применять при наличии синдрома апноэ в анамнезе и у пожилых пациентов [26]. Препараты других групп в конечном итоге влияют на структуру сна в целом однонаправленно и оказывают неспецифическое воздействие, которое заключается в увеличении времени сна, снижении длительности засыпания, уменьшении представленности поверхностных стадий фазы медленного сна, времени бодрствования и двигательной активности во сне. Таким образом, инсомния – это распространенный в общемедицинской (в т. ч. и неврологической) практике синдром, разнообразный в своих клинических проявлениях. Тактика и стратегия нормализации сна основана на современных представлениях о методах лечения нарушений ночного сна и включает следующие положения: ЛИТЕРАТУРА 1. 2. 3. 4.

Левин Я.И. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы. М.: Медпрактика-М, 2005. – 116 с. The internathional classification sleep disoders. 2-nd ed. American Academy of sleep medicine – Westchester. 2005. – 297 p. Ковров Г.В., Вейн А.М. Стресс и сон. М.: Нейромедиа, 2004. – 98 с. Полуэктов М.Г. Современные представления о природе и методах лечения инсомнии // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2012. – Т. 98. – №10. – С. 1188–1199. 5. Морозова Л.Г., Посохов С.И., Ковров Г.В. Особенности субъективной оценки при нарушении качества сна и бодрствования у больнрых с психофизиологической инсомнией Неврологический журнал. – 2011. – Т. 16. – № 5. – С. 30–34. 6. Kriger M.H., Roth T., Dement W.C. Principles and practice of sleep medicine. 2005 by Elsevier Inc. 7. Katz D.A., McHorney C.A.: The relationship between insomnia and healthrelated quality of life in patients with chronic illness. J Fam Pract 51 (3): 229–235, 2002. 8. Breslau N., Roth T., Rosenthal L., Andreski P.: Sleep disturbance and psychiatric disorders: A longitudinal epidemiological study of young adults. Biol Psychiatry 1996. 39(6): 411–418. 9. Vgontzas A.N., Bixler E.O., Lin H.M. et al: Chronic insomnia is associated with nyctohemeral activation of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis: Clinical implications. J Clin Endocrinol Metab 2001. 86(8): 3787–3794. 10. Тхостов А.Ш., Рассказова Е.И. Клиническая психология сна и его нарушений. М.: Смысл, 2012. 11. Тхостов А.Ш., Рассказова Е.И. Социокультурные факторы нарушений телесной регуляции (на модели хронической инсомнии) [Электронный ресурс] //Психологические исследования: электрон. журн. 2011. – №6 (20) URL: http://psystudy.ru. 0,9 п. л. 12. Тхостов А.Ш., Рассказова Е.И. Психологические факторы хронической инсомнии и субъективная и объективная картина сна // Вестник Томского Государственного Университета. Серия Психология, № 323 (июнь), 2009. – С. 331–336. 13. Морозова Л.Г., Рассказова Е.И., Посохов С.И., Ковров Г.В. Режим сна в реабилитации у больных с исномнией // Медикосоциальная экспертиза и реабилитация. – 2012. – № 1. – С. 8–13 14. Левин Я.И., Корабельникова Е.А., Ковров Г.В., Сандюк Е.В. Двигательные расстройства во сне // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. – 2002. – №10. – С. 64. 15. Smith M.T., Perlis M.L., Park A. Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry 2002; 159: 5–11. 16. National Institutes of Health. State of the Science Conference Statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults statement. J Clin Sleep Med 2005; 1: 412–421. 17. Ковров Г.В., Посохов С.И. Сегментарная организация сна // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. – 2002. – Т. 22. – № 5. – С. 570 18. Посохов С.И., Ковров Г.В. Типология объективных нарушений сна при инсомнии // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. – 1997. – Т. 97. – № 4. – С. 7. 19. Вербицкий Е.В. Сон и тревожность. Ростов-на-Дону, 2008. 20. Вербицкий Е.В. Нейрофизиологические механизмы тревожности в цикле «бодрствование – сон». Сообщение 1, 2 // Валеология. – 2004. – № 2. – С. 27. 21. Левин Я.И., Ковров Г.В. Нарушения сна и их фармакологическая коррекция у неврологических больных // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2003. – Т. 5. – № 3. – С. 116. 22. Smith M.T., Perlis M.L., Park A. Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry 2002; 159: 5–11. 23. National Institutes of Health. State of the Science Conference Statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults statement. J Clin Sleep Med 2005; 1: 412–421. 24. Nowell P.D., Mazumdar S., Buysse D.J., et al. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. JAMA 1997; 278: 2170–2177. 25. Chang P.P., Ford D.E., Mead L.A., et al. Insomnia in young men and subsequent depression. The Johns Hopkins Precursors Study. Am J Epidemiol 1997; 146: 105–114. 26. Инструкция по медицинскому применению препарата Донормил РУ П N008683/01-020512.

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№4

2013

И.А. СТРОКОВ 1, д.м.н., профессор, А.С. ФОКИНА 2, О.C. ФЕДОРОВА 3, В.А. ГОЛОВАЧЕВА 1 1 Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 2 Кафедра эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 3 ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы», Москва

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ АКТОВЕГИНА Сахарный диабет (СД) имеет широкое распространение во всем мире. Так, в США СД выявлен у 12% населения в возрасте 60 лет и старше, а в Европе в этой возрастной группе – у 8–10%. Распространенность СД постоянно растет, опережая самые пессимистические прогнозы начала века, к тому же наблюдается «омоложение» СД 2-го типа. При СД в результате нарушения метаболических процессов из-за гипергликемии и патологии кровотока в сосудах микроциркуляторной системы формируются разнообразные поражения большинства органов и систем организма. К классическим осложнениям СД относятся нефропатия, ретинопатия и дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДПН), причем именно ДПН наиболее часто выявляется у больных СД. Ключевые слова: сахарный диабет, осложнения, полиневропатия, Актовегин

манифестным его проявлением. Многие больные при наличии даже достаточно выраженного поражения периферических нервов не предъявляют жалоб, и полиневропатия может выявляться только при неврологическом осмотре и электрофизиологическом обследовании. ДПН относится к т. н. зависящим от длины нервов невропатиям, поэтому ее фенотип достаточно типичен: позитивная и негативная невропатическая симптоматика всегда преобладает в ногах, в дистальных отделах (пальцы, стопы, голени), а из-за поражения в первую очередь тонких волокон чувствительные нарушения всегда доминируют над двигательными. На поздних стадиях ДПН генерализованное поражение периферических нервов проявляется одновременно на уровне соматических (двигательных и чувствительных) и автономных нервных волокон. Согласно классификации стадий ДПН, предложенной P.J. Dyck [7], выделяют состояния с отсутствием нейропатии – N0, субклиническую фазу ДПН, при которой нет позитивной и выраженной негативной невропатической симптоматики, однако при обследовании (ЭМГ, количественное сенсорное и автономное тестирование) выявляется нарушение функции соматических или автономных нервов – N1, причем стадия N1 устанавливается также в тех случаях, когда имеется какой-либо один симптом, указывающий на неблагополучие периферических нервов (только снижение ахилловых рефлексов или только снижение одной сенсорной модальности). При наличии типичных жалоб больных (боль, жжение, онемение, парестезии) и/или выраженного сенсорного неврологического дефицита определяют стадию симптомной ДПН – N2a, а при выявлении в клинике симптомов вовлечения двигательных волокон (больной не может стоять или ходить на пятках) – стадию N2b. В том случае, если поражение периферических нервов привело к нарушению социальной и трудовой адаптации больных (выраженный болевой синдром, диабетическая стопа, тяжелая ортостатическая гипотония), речь идет о стадии N3. Диагноз ДПН может быть поставлен только больным с установленным на основании международных критериев СД

оражения периферических нервов у больных СД многообразны, что отражено в классификации диабетических невропатий [2]. Самым распространенным вариантом диабетической невропатии является ДПН (30–50% больных СД), другие диабетические невропатии (диабетические болевые тонковолоконные полиневропатии, диабетическая амиотрофия, диабетическая торако-абдоминальная невропатия, моторная диабетическая невропатия, диабетические мононевропатии) наблюдаются гораздо реже (1–3% больных СД) [1]. С. Тесфайе (S. Tesfaye) с соавтор. предлагает для ДПН термин «типичная» диабетическая полиневропатия, а для других вариантов диабетических полиневропатий (тонковолоконных) – термин «атипичная» [3, 4]. Едва ли это является оправданным, т. к. термин «типичный» подразумевает самый распространенный вариант заболевания, а термин «атипичный» предполагает необычное течение, симптоматику, тяжесть того же самого заболевания, т. е. имеющего аналогичные патофизиологические механизмы развития. Вместе с тем тонковолоконные диабетические полиневропатии имеют принципиально другие клинические проявления, иное начало, другие характеристики объективных методов исследования, состояния функции периферических нервов и, видимо, другие механизмы формирования [2, 5, 6]. Таким образом, речь идет о принципиально отличающихся от ДПН формах диабетических полиневропатий. В этой связи в настоящее время практическим врачам не следует использовать тиремин «атипичная диабетическая полиневропатия». Более целесообразно оставить прежние квалификационные названия: острая болевая диабетическая полиневропатия (синдром Элленберга) и острая болевая диабетическая полиневропатия, связанная с нормализацией углеводного обмена. ДПН наиболее часто встречается в клинической практике врача невролога и эндокринолога, развивается медленно, имеет субклиническую фазу и при СД 2-го типа может быть

медицинский №4

2013

является приоритетным в профилактике развития ДПН и обеспечении максимальной эффективности ее патогенетической терапии. В 2001 г. М. Браунли в статье, опубликованной в журнале Nature, обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза ДПН. В 2005 г. М. Браунли обобщил результаты экспериментальных и клинических исследований патогенеза поздних осложнений СД в Бентингской лекции [9, 10]. Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в нервных волокнах, эндотелии и сосудистой стенке при ДПН ведущую роль играет блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, в частности, глюкозо-6-фосфата и глицеральдегид-3-фосфата. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого количества AGEs (Advanced Glycation end products), что приводит к нарушению эндотелий-зависимых реакций и функции структур нервных клеток, например, аксоплазматического тока. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация специальных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК супероксидом. Оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне слабости собственной антиоксидантной системы (снижение содержания антиоксидантных ферментов), ответственен за нарушение обмена глюкозы в цитоплазме клеток. Эту теорию поддерживают факты, подтверждающие зависимость сроков развития ДПН у больных СД от полиморфизма определенных генов. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазой и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [12].

1-го или 2-го типов. Среднее время развития ДПН – около 9 лет, поэтому раннее развитие полиневропатии должно заставлять исключать у больных другую природу формирования патологии периферических нервов. Приблизительно у 10% больных СД выявляются полиневропатии недиабетической этиологии [8]. Диагностика ДПН основывается на выявлении типичной позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии), а также других проявлений позитивной невропатической симптоматики (снижение чувствительности различных модальностей (в первую очередь болевой, температурной и вибрационной), снижения или отсутствия сухожильных рефлексов на ногах, в первую очередь ахилловых). Дополнительными могут быть симптомы поражения периферических симпатических волокон на стопах: сухость кожи, мозоли, изменение температуры (повышение) и цвета кожи (покраснение). Для объективного подтверждения поражения соматических нервных волокон применяется ЭМГ, которая выявляет снижение скорости проведения возбуждения (СРВ) по двигательным (малоберцовый и большеберцовый нервы) и чувствительным (икроножный) нервам ног, снижение амплитуды моторного и сенсорного ответов, увеличение резидуальной латенции. Для выявления поражения автономных волокон используется изучение вариабельности сердечного ритма по R-R интервалам в покое, при глубоком дыхании, при ортостатической пробе, также применяется исследование спектра мощности высоких и низких частот ЭКГ при суточном мониторировании. С целью выявления поражения автономных нервов конечностей применяется исследование кожных вызванных симпатических ответов. При ДПН могут отсутствовать ответы или наблюдается значительное удлинение латенции [6]. Наиболее точно о наличии ДПН у пациентов с СД позволяет судить разработанный в клинике Мейо т. н. композиционный счет – NIS-LL (Neuropathy Impairment Score Low Limb – счет невропатических симптомов в ногах) + 7 электрофизиологических тестов [11]. В последние годы самым ранним методом выявления патологии периферических нервов у больных СД считается конфокальная микроскопия тонких нервов роговицы и биопсия кожи стопы с исследованием состояния тонких эпидермальных волокон. К факторам риска развития ДПН относятся плохой контроль гликемии, 1-й тип и длительность СД, избыточный вес, кроме того, возможно, играют роль артериальная гипертензия, возраст, курение, дислипидемия, низкие уровни инсулина и С-пептида. Интенсивная терапия больных СД 1-го типа инсулином может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и ДПН, хотя не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики [14]. В обзоре проспективных исследований влияния уровня гликемии на ДПН подчеркнуто, что длительное поддержание нормогликемии у больных СД 1-го типа способно улучшить функцию соматических и автономных нервов. При 2-м типе СД убедительных данных о возможности уменьшить риск развития ДПН на фоне интенсивной терапии инсулином к наcтоящему времени не получено. В то же время не вызывает сомнения, что хороший контроль СД

Самым распространенным вариантом диабетической невропатии является ДПН (30–50% больных СД), другие диабетические невропатии (диабетические болевые тонковолоконные полиневропатии, диабетическая амиотрофия, диабетическая торако-абдоминальная невропатия, моторная диабетическая невропатия, диабетические мононевропатии) наблюдаются гораздо реже (1–3% больных СД) Поражение эндоневральных сосудов при СД возникает в результате метаболических нарушений, но в дальнейшем начинает играть самостоятельную роль в формировании патологии периферических нервов. Показано, что имеется корреляция между числом нервных волокон в периферическом нерве и толщиной стенки эндоневральных сосудов при СД и, таким образом, сосудистый компонент является основополагающим для развития ДПН [13]. По меткому выраже-

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№4

2013

нарушений, вызванных гипергликемией, получила доказательство в экспериментальном исследовании, показавшем способность тиамина активировать транскетолазу и предотвращать сосудистое поражение сетчатки при СД [16, 17]. В последние годы получены данные об эффективности лечения ДПН Актовегином. Препарат Актовегин фирмы Takeda (Япония) содержит высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. В состав препарата входят органические низкомолекулярные соединения, что исключает развитие прионных болезней, например болезни Крейцфельда-Якоба, при введении Актовегина в вену человека. Технология получения Актовегина исключает наличие белковых компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами. Актовегин представляет собой смесь природных веществ неорганической (электролиты – натрий, калий, кальций, магний, хлориды, соединения азота) и органической (ацетат, лактат, аминокислоты, нуклеозиды, гликосфинголипиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, антиоксидантные ферменты) природы. Точных данных о фармакокинетике Актовегина нет, т. к. он является многокомпонентным препаратом, и в его состав входят вещества, исходно содержащиеся в организме человека. Методика производства Актовегина и обсуждение исследований по изучению механизмов его действия детально обсуждаются в обзорах, посвященных почти полувековой истории этого препарата [18, 23]. Из экспериментальных работ известно, что активизация Актовегином захвата глюкозы клетками начинается через 5 минут после внутривенного введения препарата, и пик его действия выявляется через 120 минут. В настоящее время считается, что инсулиноподобный эффект Актовегина и стимуляция метаболизма глюкозы связаны с инозитолфосфоолигосахаридами, которые содержатся в препарате. За счет того, что Актовегин модулирует активность внутриклеточного переноса глюкозы, происходит активизация липолиза [19]. Антигипоксантное действие Актовегина связано с его способностью увеличивать поглощение тканями кислорода, что повышает устойчивость клеток к гипоксемии [20, 21]. В результате поступления кислорода в ткани возрастает образование макроэргических фосфатов (АТФ, АДФ), активируются ферменты окислительного фосфорилирования, ускоряется синтез углеводов и белков и распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата), уменьшается энергетический клеточный дисбаланс. Увеличение поглощения кислорода сосудистой стенкой при введении Актовегина приводит к нормализации эндотелий-зависимых реакций и снижению периферического сосудистого сопротивления. В результате в клеточных структурах повышается образование высокоэнергетических фосфатов. Улучшение кровотока в системе микроциркуляции под действием Актовегина, связанное с нормализацией эндотелий-зависимых реакций (вазодилатации) и снижением периферического сосудистого сопротивления, отражает увеличение кислородного метаболизма сосудистой стенки. Антиоксидантный эффект Актовегина обеспечивается наличием в составе препарата супероксиддисмутазы, что подтверждено методом атомно-эмиссионной спектроме-

нию А.С. Ефимова, «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается как сосудистая патология» [27], что необходимо учитывать при назначении патогенетической терапии больным с ДПН. Лечение ДПН базируется на использовании препаратов, действующих на патогенетические механизмы ее формирования, симптоматическом лечении, например, применении противоболевых препаратов (антиконвульсанты, антидепрессанты, местные анестетики, опиоиды), профилактике поздних осложнений и исключении, по возможности, факторов риска их развития. Патогенетическая терапия ДПН определяется современными представлениями о механизмах формирования поздних осложнений СД, подчеркивающими взаимосвязь метаболических и сосудистых факторов, что неоднократно рассматривалось в литературе. В этой связи обсуждаются возможности применения: 1) блокаторов альдозоредуктазы с целью уменьшения утилизации глюкозы по полиоловому пути; 2) препаратов γ-линоленовой кислоты для нормализации обмена эссенциальных жирных кислот и синтеза простагландинов; 3) сосудорасширяющих препаратов и аналогов простагландинов, способствующих уменьшению гипоксии и увеличению эндоневрального кровотока; 4) ингибиторов протеинкиназы С для улучшения эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки; 5) факторов роста нервов; 6) ингибиторов образования и накопления конечных продуктов избыточного гликирования AGEs, 7) антиоксидантов, 8) тиамина. В настоящее время основными препаратами, доказавшими свою эффективность при ДПН, являются антиоксиданты, Актовегин и тиамин.

Диагностика ДПН основывается на выявлении типичной позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии), а также позитивной невропатической симптоматики (снижение чувствительности различных модальностей (в первую очередь болевой, температурной и вибрационной), снижения или отсутствия сухожильных рефлексов на ногах, в первую очередь ахилловых) Основной антиоксидантный препарат, используемый для лечения ДПН – α-липоевая (тиоктовая) кислота (АЛК), являющаяся мощным естественным жирорастворимым антиоксидантом. Эффективность АЛК при ДПН была показана в целом ряде клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины, и подтверждена метаанализом четырех исследований эффективности АЛК при ДПН [15]. Еще одной возможностью влиять на патогенетические механизмы формирования ДПН является воздействие на активность фермента транскетолазы. Этот фермент способен уменьшать патологическое накопление промежуточных продуктов метаболизма глюкозы. Активность фермента прямо зависит от концентрации тиамина. В 2003 г. гипотеза о возможности тиамина уменьшать выраженность метаболических

медицинский

0,8 0,6 0,4

0,2 0,0

10,00

1,00

***

0,10

0,01

TBHP 3 mM Untreated Act. 0,3 μg/ml Act. 1 μg/ml Act. 3 μg/ml Act. 10 μg/ml Act. 30 μg/ml Act. 100 μg/ml Act. 300 μg/ml Act. 1000 μg/ml

1,0

ROS content/cell (arbitrary units)

***

Untreated TBHP 0,1 mM TBHP 0,2 mM TBHP 0,3 mM TBHP 0,5 mM TBHP 0,8 mM TBHP 1 mM TBHP 2 mM TBHP 3 mM

ROS content/cell (arbitrary units)

1,2

2013

улучшение клинического состояния больных в виде уменьшения болевого синдрома, улучшения чувствительности и сухожильных рефлексов, увеличения силы мышц. Реовазография показала улучшение кровотока в ногах, а ЭМГ-обследование – увеличение амплитуды М-ответа и СРВ при стимуляции нервов ног [28]. Применение Актовегина в комплексном лечение 33 больных с синдромом диабетической стопы различной тяжести по классификации Вагнера показало в рамках открытого исследования, что подключение препарата к традиционному лечению способствовало быстрому купированию болевого синдрома и ускорению процессов грануляции и эпителизации язвенных дефектов с их заживлением [29]. В исследовании Ф.Э. Моргоевой с соавт. изучена в открытом исследовании эффективность внутривенной монотерапии Актовегином больных с СД 2-го типа [30]. В группу из 30 больных, получавших Актовегин один раз в сутки внутривенно капельно в дозе 400 мг, разведенный в 200,0 мл физиологического раствора, в течение 3 недель (15 инфузий), вошли пациенты с длительностью СД не менее 10 лет в возрасте 58,94 ± 1,29 лет (9 мужчин и 21 женщина). До лечения в группе больных СД с ДПН отмечено достоверное повышение уровня перикисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов по сравнению с группой из 15 здоровых добровольцев того же возраста, что свидетельствовало о выраженности оксидантного стресса. Лечение Актовегином привело к снижению уровня малонового диальдегида (МДА) в плазме и мембранах эритроцитов с его нормализацией. Таким образом, Актовегин оказывал несомненный антиоксидантный эффект, действуя на патогенетические механизмы развития ДПН. Состояние реологических свойств крови оценивали методом компьютерной капилляроскопии до и после лечения Актовегином. После лечения Актовегином отмечено достоверное улучшение основных характеристик капиллярного кровотока, причем не только отражающих реологические свойства крови, но и состояние проницаемости стенки капилляра. Клиническое исследование показало достоверное уменьшение позитивной и негативной невропатической симптоматики (p < 0,05) после лечения Актовегином. При исследовании функционального состояния чувствительного нерва выявлено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа (3,87 ± 2,43 мкВ до лечения и 6,19 ± 3,16 мкВ

Рисунок 1. Нейрональный оксидативный стресс уменьшается при применении Актовегина А

№4

А. Генерация оксидативного стресса в нейронах гидропероксидом Б. Дозозависимое уменьшение оксидативного стресса в нейронах актовегином (Martin Elmlinger, 2011)

трии, а также ионов магния, повышающих активность глутатионсинтетазы, осуществляющей перевод глутатиона в глутамин [22] (рис. 1). В недавнем исследовании M.W. Еlminger выявлено, что Актовегин уменьшает апоптоз (по активности каспазы-3), увеличивает число синаптических связей и дозозависимо уменьшает оксидативный стресс в нейронах [24]. В исследовании A. Dieckmann с соавтор. обнаружено, что Актовегин улучшает проведение возбуждения по чувствительным волокнам и уменьшает апоптоз в волокнах седалищного нерва за счет уменьшения активности PARP, что подчеркивает влияние Актовегина на патогенетические механизмы формирования клеточного поражения при СД [25]. Актовегин применяется в виде 10- или 20%-ного раствора для внутривенного (в 250 мл физиологического раствора) или внутримышечного введения или драже по 200 мг для приема внутрь. Побочные явления препарата в основном включают редкие аллергические реакции. В литературе имеется описание только одного случая анафилактического шока после внутривенного введения препарата с развитием поражения печени и почек, но не у больного при лечении врачом, а у спортсмена [26]. В этой связи можно думать, что были нарушены медицинские нормы при введении препарата. Интерес к применению Актовегина при ДПН связан с тем, что препарат облаРисунок 2. Механизмы действия Актовегина дает антиоксидантными свойствами и способностью улучшать утилизацию кисАКТИВИЗАЦИЯ ТРАНСПОРТЕРОВ ГЛЮКОЗЫ В ЦИТОПЛАЗМУ КЛЕТКИ лорода и глюкозы в клетки, что крайне Шванновская Миелиновая важно при СД, когда в тканях формируетЭндоневрий клетка оболочка Перехват Аксом ся энергетическая недостаточность, свяРанвье занная как с феноменом псевдогипоксии, так и с истинной гипоксией (рис. 2). В работе В.А. Яворской с соавт. в открытом исследовании Актовегин применяли для лечения ДПН у 24 больных с УВЕЛИЧЕНИЕ ПОСТУПЛЕНИЯ СД 1-го и 2-го типов в виде ежедневных В КЛЕТКУ КИСЛОРОДА инфузий в течение 20 дней. Отмечено

АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский №4

2013

исследования была оценка клинической эффективности и безопасности Актовегина по сравнению с плацебо у пациентов с СД 2-го типа и клиническими проявлениями периферической диабетической полиневропатии после внутривенных инфузий Актовегина или плацебо с последующим переходом на прием драже Актовегина. Всего в исследование включено 567 больных. 281 больному проведено сначала 20 внутривенных инфузий Актовегина (250 мл 20%-ного раствора – 2,0 г), а затем в течение 140 дней пациенты получали драже Актовегина по 600 мг 3 раза в день (1 800 мг/день). 286 больных СД с ДПН получали внутривенную плацебо-терапию, а затем драже с плацебо. Критериями включения были: диагноз СД 2-го типа, возраст 18–65 лет, уровень гликированного гемоглобина ниже 10%, наличие клинических проявлений ДПН, т. е. оценка по шкале TSS ≥ 6 баллов и NIS-LL ≥ 2 баллов, порог вибрационной чувствительности ≤ 30В, адекватное кровоснабжение стопы, доказанное наличием пульса на задней большеберцовой артерии и тыльной артерии стопы. Основными критериями эффективности препарата в этом исследовании были положительная невропатическая симптоматика, которая оценивалась по шкале TSS, и порог вибрационной чувствительности, которая тестировалась в нескольких точках на ногах (лодыжка, пальцы стопы) с помощью биотензиометра. Вторичными критериями эффективности служили отдельные показатели шкалы TSS, шкала NIS-LL и показатели качества жизни (краткая шкала – SF 36). Наилучшие результаты отмечены в отношении позитивной невропатической симптоматики, причем улучшение отмечалось как по суммарной оценке всех симптомов, так и в отношении каждого конкретного симптома. Выявлено досто-

после лечения, p < 0,05) при неизменности СРВ. Исследование порогов температурной и болевой чувствительности методом количественного сенсорного тестирования показало, что после лечения Актовегином происходит уменьшение порогов чувствительности, связанной с состоянием тонких нервных волокон (р < 0,05). Таким образом, проведенное исследование показало, что лечение Актовегином, уменьшая выраженность оксидативного стресса и улучшая состояние системы микроциркуляции, приводит у больных СД 2-го типа к регрессу клинических проявлений ДПН, что подтверждается улучшением объективных показателей функционального состояния периферических нервов.

Актовегин представляет собой смесь природных веществ неорганического (электролиты – натрий, калий, кальций, магний, хлориды, соединения азота) и органического (ацетат, лактат, аминокислоты, нуклеозиды, гликосфинголипиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, антиоксидантные ферменты) происхождения W. Jansen и E. Beck изучили действие перорального приема Актовегина на больных с ДПН в рамках контролируемого исследования: одна группа из 35 больных получала плацебо, другая группа из 35 больных – таблетки Актовегина (по 600 мг 3 раза в день) в течение 24 недель [31]. Критериями оценки эффективности препарата служили клинические характеристики полиневропатии (сухожильные рефлексы, поверхностная и глубокая чувствительность, интенсивность болевого синдрома) и ЭМГ-показатели функции периферических нервов (скорость распространения возбуждения (СРВ), а также расстояние, которое больные могли пройти без боли. Улучшение состояния больных в группе лечения Актовегином отмечено у большинства пациентов через 8 недель после начала лечения, а оптимальный эффект достигался через 16 недель лечения (рис. 3). Показано достоверное улучшение на фоне лечения Актовегином по сравнению с группой плацебо практически всех клинических показателей: расстояния ходьбы без боли, сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности (р < 0,01). СРВ достоверно (p < 0,001) увеличивалась в группе лечения по сравнению с группой плацебо. Пациенты группы лечения чувствовали себя лучше и предъявляли меньше жалоб на нарушение психоэмоционального состояния, что коррелировало с улучшением их физического состояния. В 2009 г. опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования лечения больных СД 2-го типа с ДПН препаратом Актовегин [32]. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах проводилось в 26 клинических центрах в России, Украине и Казахстане. Целью

Рисунок 3. Эффективность Актовегина в лечении диабетической полиневропатии по результатам двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Jansen W., Beck E. [31] БОЛЕВАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ 65 Баллы

60 55

АКТОВЕГИН

Плацебо

45 40 Т0

Т1

Т2 Время

Т3

Т4

СКОРОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ ПО НЕРВАМ 42 41 м/с

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

АКТОВЕГИН

Плацебо

39 38 Т0

Т1

Т2 Время

Т3

Т4

медицинский №4

2013

верное уменьшение сенсорного невролоРисунок 4. Изменения ключевых показателей к концу исследования гического дефицита, в отношении измеАктовегин Плацебо Разница (95%-ный Р нения рефлексов и силы мышц отмечена (n = 276) (n = 280) доверительный интервал) положительная тенденция к улучшению, Оценка по шкале TSS -5,5 ± 2,6 -4,7 ± 2,9 -0,86 (-1,22, -0,50) < 0,0001 не достигающая степени достоверности. Стреляющая боль -1,2 ± 1,2 -1,0 ± 1,2 -0,20 (-0,32, -0,08) 0,0015 Возможно, это связано с тем, что рефлек-1,5 ± 1,1 -1,3 ± 1,2 -0,26 (-0,38, -0,14) < 0,0001 сы и особенно сила мышц были измене- Жгучая боль -1,3 ± 1,1 -1,2 ± 1,1 -0,21 (-0,33, -0,09) 0,0007 ны у относительно небольшого числа Парестезия больных. Объективные показатели состо- Онемение -1,4 ± 1,1 -1,2 ± 1,1 -0,24 (-0,38, -0,10) 0,0010 яния проприоцептивных нервных воло- Порог вибрационной -3,6 ± 4,5 -2,9 ± 4,7 -5 (-9, -1) 0,017 кон оценивались с помощью оценки чувствительности порогов вибрационной чувствительно- Сенсорная функция -2,1 ± 2,1 -1,7 ± 2,1 -0,38 (-0,64, -0,12) 0,0045 сти. Уменьшение порога вибрационной по шкале NIS-LL чувствительности было высокодостовер- Психическое здоровье 5,5 ± 10,6 3,8 ± 10,1 1,53 (0,17, 2,88) 0,027 ным при использовании Актовегина по по опроснику SF-36 сравнению с плацебо (рис. 4). Данное исследование, проведенное в рамках (GCP – Good В течение всего исследования проводилось определение Clinical Practice (надлежащей клинической практики), положиуровня глюкозы натощак и показателя 2-месячной компенсательно ответило на вопрос об эффективности и безопасности ции СД (HbA1c). Полученные результаты свидетельствуют о применения Актовегина для лечения ДПН. Были сделаны вывотом, что эффективность Актовегина связана с действием преды, что последовательная внутривенная, а затем пероральная парата, а не с изменением контроля СД. терапия Актовегином в течение 160 дней улучшила симптомы В исследовании не отмечено значимых побочных явленевропатии, снизила порог вибрационной чувствительности и ний. Всего от 192 пациентов получено 386 сообщений о улучшила сенсорную функцию у пациентов с СД 2-го типа и нежелательных явлениях (Актовегин – 186, плацебо – 198). диабетической полиневропатией. Показано значимое улучшеНаиболее частыми нежелательными явлениями были головние качества жизни (по шкале психического здоровья) в групная боль (Актовегин – 22, плацебо – 19), гипогликемия пе Актовегина по сравнению с плацебо. Отмечено, что группы (21/19), артериальная гипертензия (10/13), гипергликемия пациентов, получавших Актовегин и плацебо, имели сравни(6/16), повышение артериального давления (7/11) и инфекмый профиль безопасности. ции дыхательных путей (8/5). Сообщалось о 21 серьезном Таким образом, с патофизиологической точки зрения нежелательном явлении, из которых 10 возникли у 7 пациеночевидно, что обладающий антигипоксантным и антиокситов, получавших Актовегин, и 11 у 10 пациентов, получавших дантным действием Актовегин может применяться при ДПН, плацебо. Причинная связь считалась возможной для 1 серьеза также широком круге заболеваний центральной и перифеного нежелательного явления (Актовегин: сердечная недорической нервной системы, в патогенезе которых играет статочность) и для 1 – вероятной (плацебо: гиперчувствироль гипоксия, ишемия и оксидативный стресс. тельность). Ни один пациент не умер в ходе исследования. ЛИТЕРАТУРА 1. Строков И.А., Мельниченко Г.А., Альбекова Ж.С. и др. Распространенность и факторы риска развития диабетической полиневропатии у стационарных больных сахарным диабетом 1-го типа // Нервномышечные болезни. – 2012. – №1. – С. 25–31. 2. Boulton A.J.M., Vinic A.I., Arezzo J.C. et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Associacion // Diabetes Care 2005; 28: 956–962. 3. Tesfaye S., Boulton A.J.M., Dyck P.J. et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments // Diabetes Care 2010; 33(10): 2285–2293. 4. Храмилин В.Н. Диабетическая полинейропатия. Обзор современных рекомендаций // РМД. Эндокринология 2012; 32:1580–1582. 5. Archer A.G., Watkins P.J., Thomas P.K. et al. The natural history of acute painful neuropathy in diabetes mellitus // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983; 46: 491–499. 6. Строков И.А. Диабетическая невропатия // Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. – ГЭОТАРМедиа 2011. – С. 506–529. 7. Dyck P.J. Detection, characterization and staging of polyneuropathy: assessed in diabetic. Muscle Nerve. 1998; 11(1): 21–32. 8. Dyck P.J., Davies J.L., Wilson D.M. et al. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort // Diabetes Care 1999; 22: 1479–1486. 9. Brownly M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. – 2001. – Vol. 414 – P. 813–820. 10. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism. Diabetes 2005; 54: 1615– 1625. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№4

2013

А.Н. БАРИНОВ, к.м.н., ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова», Москва, Н.К. МУРАШКО, д.м.н., профессор, Н.В. ТЕРЕНТЬЕВА, В.В. ЯВОРСКИЙ, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, Киев

НЕВРОПАТИЧЕСКАЯ БОЛЬ ПРИ ПОРАЖЕНИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: СТРАТИФИКАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ Для успешного симптоматического лечения пациентов с поражением периферической нервной системы необходимо установить характер преобладающего болевого синдрома, уточнить особенности спонтанных и стимулзависимых болей, а также профиль чувствительных нарушений. Приведены алгоритмы клинической и нейрофизиологической диагностики пациентов с болью, позволяющие стратифицировать лечение больных в зависимости от особенностей болевого синдрома, поражения периферической нервной системы и сенсорного профиля пациента. Ключевые слова: невропатическая боль, алгоритмы диагностики и лечения

4) эффект последействия (боль возникает или усиливается после окончания действия стимула); 5) изменение временной суммации (феномен «взвинчивания» – ритмическое нанесение подпорогового болевого стимула приводит к возникновению боли). Субъективные неприятные или необычные ощущения, отсутствующие в норме у здоровых людей, называют позитивной, или положительной, симптоматикой (плюс-симптомы). Важность позитивной симптоматики определяется огромным значением боли как сигнала, побуждающего больных обратиться за медицинской помощью на ранних стадиях заболевания, когда неврологические и метаболические нарушения могут быть обратимы. Негативной, или отрицательной, симптоматикой принято называть объективно выявляемые врачом признаки неврологических нарушений (дефицитарные минус-симптомы) [1, 3, 8]. Различные варианты позитивной и негативной симптоматики представлены в таблице 2. Сенсорная позитивная симптоматика подразделяется на неболевую и болевую. К первой относятся: онемение, стягивание, зябкость, зуд, парестезии. Болевая позитивная симптоматика, или собственно невропатическая боль, представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулнезависимой) болью и вызванной (стимулзависимой) гипералгезией (рис. 1). Спонтанная боль подразделяется на симпатически независимую и симпатически поддерживаемую. Эти боли относят к дизестезическим, т. е. возникающим вследствие нарушения нормального проведения импульса по нервным волокнам. Симпатически независимая боль, как правило, пароксизмальная – стреляющая, дергающая, напоминающая прохождение электрического тока. Симпатически поддерживаемая боль, как правило, постоянная – жгучая, сопровождающаяся трофическими изменениями, нарушением терморегуляции и потоотделения. Ярким примером симпатически поддерживаемых болей является каузалгия – интенсивная, жгучая, непереносимая боль, сопровождающаяся аллодинией, гиперпатией, вазомоторной дисфункцией и последующими трофическими изменениями.

пределение, данное Международной ассоциацией по изучению боли, звучит следующим образом: «Боль – это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с существующими или возможными повреждениями ткани или описываемое в терминах такого повреждения». Различают острую (длящуюся до 10 дней) и хроническую (продолжающуюся более 3 месяцев) боли, механизмы развития которых принципиально различаются. Если в основе острых болей чаще лежит реальное повреждение тканей организма (травма, воспаление, инфекционный процесс), то в генезе хронической боли на первый план выходят изменения в ЦНС, вызванные длительным непрекращающимся потоком болевой импульсации от поврежденного органа или ткани. Боль, связанная с активацией ноцицепторов после тканевого повреждения, соответствующая степени тканевого повреждения и длительности действия повреждающих факторов, а затем полностью регрессирующая после заживления, называется ноцицептивной. Невропатическая боль – это острая или хроническая боль, вызванная повреждением периферической нервной системы и/или ЦНС при развитии дисфункции ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Психогенная (дисфункциональная) боль – это расстройство, связанное с психологическими факторами, когда последние играют основную роль в возникновении, тяжести, усилении и сохранении боли, а соматическое заболевание (если оно есть) не имеет большого значения в возникновении, тяжести, усилении и сохранении боли. В отличие от симуляции, в возникновении психогенных болей отсутствует преднамеренность [1, 3]. Различия между этими видами болей рассматриваются в таблице 1. Характеристики невропатических болевых синдромов: 1) стимулзависимые боли (аллодиния, гипералгезия); 2) спонтанные боли (жгучие, стреляющие, ноющие); 3) гипестезия и вегетативно-трофические расстройства в зоне боли;

медицинский №4

2013

Таблица 1. Дифференциальная диагностика ноцицептивной, невропатической и психогенной боли Клинический признак

Ноцицептивная боль

Невропатическая боль

Психогенная боль

Определение

Боль, вызванная физиологической активацией ноцицепторов Есть

Боль, вызванная повреждением нервной системы Не обязательно

Боль, вызванная психологическими факторами Нет

Соответствует

Не соответствует по времени или Нет интенсивности Область иннервации пораженно- Плохо локализована го сегмента нервной системы Локализованы в зоне боли Нет

Тканевое повреждение Соответствие степени повреждения Локализация боли

Четкая (кроме висцеральных болей) Нет

Чувствительные и/или вегетативные нарушения Характер боли Острая, четко описывается пациентом, «привычная» Продолжительность Соответствует длительности боли повреждающего воздействия После заживления Регрессирует Механизм

Необычные ощущения, описываемые аналогами Хроническая, может быть рецидивирующей Продолжается

Проведение нормального болево- Дисфункция ноцицептивной и го импульса антиноцицептивной систем

Однако не все спонтанные болевые феномены в структуре невропатического болевого синдрома развиваются вследствие дисфункции афферентной нервной системы. Ноющие (ломящие, мозжащие) боли связаны с развитием нейрогенного воспаления и активацией медиаторами воспаления т. н. «спящих» ноцицепторов. Такие боли часто встречаются при ноцицептивных болевых синдромах, а по отношению к невропатическому болевому синдрому являются вторичными, возникающими на фоне нейрогенного воспаления [3, 5, 8]. Стимулзависимые боли в литературе часто обозначаются термином «гипералгезия». Гипералгезией называют

Чаще тупая, ноющая, с трудом описывается пациентом Рецидивирующая Продолжается Нарушение стратегии преодоления боли

Таблица 2. Симптоматика при невропатических болевых синдромах Симптомы Моторные

Негативные Парезы

Сенсорные

Гипестезия, гипоалгезия Вегетативные Гипогидроз, вазопарез, отек, снижение роста волос, ногтей

Позитивные Миокимии, дистония, фасцикуляции, усиление физиологического тремора Боли Вазоконстрикция, усиление роста волос, ногтей

Рисунок 1. Структура клинических проявлений невропатических болевых синдромов НЕВРОПАТИЧЕСКАЯ БОЛЬ

Дизестезическая симпатически не поддерживаемая (стреляющая)

Воспалительная (глубокая ноющая, ломящая)

Механическая гипералгезия

Статическая (на тупое надавливание)

Динамическая

Аллодиния (кисточковая гипералгезия)

На укол (иглой)

Температурная гипералгезия

Тепловая

Дизестезическая симпатически поддерживаемая (жгучая)

Стимулзависимая

Холодовая

Спонтанная

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№4

2013

ную с раздражением кисточкой («кисточковая» гипералгезия), легким прикосновением конским волосом, комочком ваты и т. п., и гипералгезию на укол иглой. «Кисточковая» гипералгезия возникает за счет стимуляции низкопороговых механорецепторов А-β-волокон на фоне центральной сенситизации. Этот вид гипералгезии по сути является типичной формой аллодинии. Гипералгезия на укол иглой отличается от «кисточковой» пространственно-временными характеристиками. Зона гипералгезии на укол иглой не только шире, чем «кисточковая», но и дольше сохраняется после раздражения. Она возникает за счет стимуляции А-δ- и С-волокон на фоне центральной сенситизации. В стуктуре невропатического болевого синдрома нередко выявляется статическая гипералгезия, которая может быть вызвана легким тупым надавливанием и поколачиванием. Этот вид гипералгезии связан с развитием нейрогенного воспаления, запускающего процесс сенситизации «спящих» ноцицепторов С-афферентов без прямого повреждения тканей. Статическая гипералгезия нередко сопровождается ноющими или ломящими болями, и этот симптомокомплекс чаще всего может встречаться при ноцицептивных болевых синдромах, не относящихся к невропатическим болям, а при невропатическом болевом синдроме является вторичным (вследствие развития нейрогенного воспаления). Описанные различные типы гипералгезии связаны с определенными механизмами и отражают адаптивные изменения в периферической нервной системе и ЦНС в ответ на повреждение периферического нерва (рис. 2). Формально относясь к позитивной неврологической симптоматике,

интенсивную боль, возникающую при легком болевом раздражении зоны первичного повреждения (первичная гипералгезия) либо соседних и даже отдаленных зон (вторичная гипералгезия). Болевая реакция при гипералгезии не соответствует величине наносимого стимула. В зависимости от вида вызвавшего стимула гипералгезия может быть тепловой, холодовой, механической и химической. Первичная и вторичная гипералгезии являются неоднородными. Первичная гипералгезия встречается при ноцицептивных болевых синдромах и представлена тремя типами – температурной, механической и химической, а вторичная гипералгезия двумя – механической и температурной. Тепловая гипералгезия выявляется прикосновением к коже пробирок с теплой (36–38, 40–42 °С) и горячей (выше 43 °С) водой. Жгучая боль, испытываемая больным при прикосновении к пораженной зоне, не адекватна температуре пробирки и отличается от ощущения, возникающего при прикосновении в непораженной области. Холодовая гипералгезия развивается при охлаждении пораженной области и часто описывается больными как жгучая или колющая боль. Таким образом, имеет место инверсия болевого ощущения. Химическая гипералгезия обусловлена высвобождением медиаторов боли и воспаления в зоне повреждения и связана с сенситизацией первичных С-афферентов. Она выявляется при нанесении на кожу раствора слабой кислоты (лимонной, уксусной), что вызывает жгучую боль. Механическая гипералгезия при невропатической боли – динамическая. В зависимости от способа возникновения она подразделяется на два подвида – гипералгезию, связан-

Рисунок 2. Алгоритм лечения заболеваний, вызвавших невропатическую боль Этиотропная и патогенетическая терапия Восстановление афферентации и нейрональной функции Антиоксиданты, витамины В, плазмаферез, глюкокортикоиды и т. д.

НЕВРОПАТИЧЕСКАЯ БОЛЬ

РАСПРОСТРАНЕННАЯ Миелопатии, полиневропатии и плексопатии и т. п.

ЛОКАЛЬНАЯ Радикулопатии, невралгии и т. п. Острая стреляющая боль

Спонтанная боль Выраженный сенсорный дефицит Хронические резистентные к симптоматической терапии боли

Стимулзависимая боль Минимальный сенсорный дефицит

Спонтанная и стимулзависимая боль

ТЦА, СИОЗСиН

Модуляторы Ca-каналов (габапентин, прегабалин)

Тепловая, холодовая и механическая аллодиния, умеренные боли

Интенсивные острые боли и гипералгезия

Блокаторы Na-каналов (антиконвульсанты, антиаритмики) лидокаин, капсаицин трансдермально

медицинский

гипералгезия тем не менее требует активного клинического и инструментального обследования для выявления и определения нейроанатомической локализации. Простого сбора жалоб и анамнеза, как при исследовании спонтанных болей, в данном случае недостаточно [1, 3]. Аллодиния – возникновение болевого ощущения при воздействии неболевых раздражителей различной модальности (тактильных или температурных). Гиперпатия – выраженная реакция на болевые воздействия с сохранением ощущения боли после прекращения болевой стимуляции. Болевая анестезия – ощущение боли в зонах, лишенных болевой чувствительности. Причинами развития невропатического болевого синдрома могут быть различные этиологические факторы, приводящие к поражению чувствительных афферентов ЦНС и периферической нервной системы (табл. 3). Выделяют центральный и периферический уровни поражения нервной системы, приводящие к возникновению невропатической боли. Однако не каждое поражение периферической нервной системы или ЦНС приводит к формированию невропатических болевых синдромов, а лишь те, которые сопровождаются аномальной нейрональной пластичностью, приводящей к гипервозбудимости воспринимающих боль ноцицептивных структур и подавлению активности антиноцицептивных систем. В настоящее время накапливается все больше свидетельств того, что в основе этих процессов лежит индивидуальная генетически обусловленная предрасположенность [1, 6, 8]. Инструментальная диагностика невропатической боли включает следующие методы [1, 8]: 1. Электронейромиография (ЭНМГ) – золотой стандарт оценки степени поражения периферических нервов. Анализируются амплитуды, латенции и скорость проведения возбуждения при тестировании двигательных (М-ответ) и чувствительных (S-ответ) волокон периферических нервов. С помощью

№4

2013

Таблица 3. Заболевания, вызывающие поражение центральной и периферической нервной системы, приводящие к развитию невропатической боли Уровень поражения

Этиологические факторы Метаболические и эндокринные заболевания: • сахарный диабет; • заболевания печени; • уремия (в т. ч. гемодиализ); • гипотиреоз Инфекционные заболевания: • ВИЧ; • герпес Зостер; • гепатит В и С; • лепра; • болезнь Лайма; • Т-клеточная лимфома (HTLF1) – тропический спастический парапарез Демиелинизирующие заболевания: • синдром Гийена – Барре; • хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия Паранеопластические синдромы Тоннельные невропатии

Периферический

Системные заболевания: • синдром Шегрена; • системная красная волчанка; • ревматоидный артрит; • саркоидоз; • узелковый полиартериит; • васкулит Чарджа – Стросса; • гранулематоз Вегенера; • височный гигантоклеточный артериит Иммуноглобулинемии: • моноклональная М-протеинемия; • первичный и вторичный амилоидоз; • криоглобулинемия Алиментарные заболевания: • алкогольная полиневропатия; • заболевания желчного пузыря; • дефицит цианкобаламина, тиамина и других витаминов; • синдром Страчана Токсические заболевания: • тяжелые металлы; • химиотерапия Наследственные болезни: • болезнь Шарко – Мари; • болезнь Фабри; • семейный амилоидоз; • порфирия Спинномозговая травма Постинсультные боли Рассеянный склероз

Центральный

Миелопатии Сирингомиелия Комплексный регионарный болевой синдром

Сочетанный

Фантомный болевой синдром

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№4

2013

5. Для морфологического подтверждения поражения периферических нервов при невропатических болевых синдромах применяется исследование плотности интраэпидермальных нервных волокон при биопсии кожи. Биопсия кожи менее травматична, чем биопсия нерва, и легче переносится больными, а информативность метода на ранних стадиях периферических невропатий выше. Также используется конфокальная микроскопия роговицы с подсчетом плотности тонких волокон цилиарного нерва. Субэпителиальное нервное сплетение находится под боуменовой мембраной. Его нервные волокна, перфорируя боуменову мембрану на уровне базального эпителия, формируют суббазальное нервное сплетение, волокна которого идут поверхностно, обеспечивая иннервацию базального эпителиального слоя, и заканчиваются в области поверхностных эпителиальных слоев. В качестве критериев оценки нервных волокон используют такие показатели, как плотность, ширина, извилистость, рефлективность, ориентация, ветвление. Методика конфокальной микроскопии имеет преимущества перед биопсийными за счет неинвазивности и может использоваться для ранней диагностики полиневропатий.

ЭНМГ можно выявить снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) М- и S-ответов, а также снижение скорости распространения F-волн, что свидетельствует о поражении миелиновой оболочки нерва (миелинопатии). Снижение амплитуды М- и S-ответов и повышение резидуальной латенции указывают на поражение осевого цилиндра аксона (аксонопатии).

Определение, данное Международной ассоциацией по изучению боли, звучит следующим образом: «Боль – это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с существующими или возможными повреждениями ткани или описываемое в терминах такого повреждения» 2. Для исследования тонких волокон разработаны методики количественного сенсорного тестирования (КСТ). Тест на тепловую чувствительность выявляет гипофункцию температурных С-волокон, тест на холодовую чувствительность – А-δ-волокон. Снижение порога болевого восприятия при исследовании тепловой или холодовой болевой чувствительности указывает на тепловую гипералгезию или холодовую аллодинию. Кроме того, с помощью методики количественного сенсорного тестирования удается более точно, чем камертоном, определить порог вибрационной чувствительности; таким образом тестируется функция А-β-волокон. 3. Соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП) – универсальный метод диагностики афферентных сенсорных систем головного и спинного мозга. Коротколатентные компоненты (до 100 мс) тестируют толстые миелинизированные А-β-волокна, проводящие пути глубоких видов чувствительности в боковых канатиках спинного мозга, в т. ч. пучки Голя и Бурдаха, медиальную лемнисковую систему ствола мозга и соматосенсорную кору, а также дают информацию об уровне поражения нервной системы. Длиннолатентные компоненты тестируют неспецифические системы мозга, что отражает эмоционально-аффективный компонент восприятия боли, т. е. субъективную составляющую болевого синдрома. Повышение ампитуд ССВП свидетельствует о сенситизации проводящих структур ноцицептивной системы. Удлинение латентных периодов коротколатентных ССВП и снижение амплитуд указывают на деафферентационные процессы – поражение хорошо миелинизированных быстропроводящих волокон. 4. Для избирательного тестирования медленнопроводящих волокон афферентной сенсорной системы используются лазерные и контактные тепловые ВП (CHEPS – Contact Heat-Evoked Potential Stimulator). Поздние компоненты селективно тестируют слабомиелинизированные А-δ-волокна – проводящие пути температурной чувствительности. Ультрапоздние компоненты селективно тестируют немиелинизированные С-волокна – проводящие пути болевой температурной чувствительности.

Механизмы формирования невропатического болевого синдрома Периферические: ■ изменение порога возбудимости ноцицепторов или активация «спящих» ноцицепторов; ■ эктопические разряды из участков аксональной дегенерации, аксональной атрофии и сегментарной демиелинизации; ■ эфаптическая передача возбуждения; ■ генерация патологической импульсации регенерирующими аксональными ветвлениями. Центральные: ■ нарушение окружающего, пресинаптического и постсинаптического торможения на медуллярном уровне, что приводит к спонтанным разрядам гиперактивных нейронов заднего рога; ■ несбалансированный контроль спинальной интеграции из-за эксайтотоксического повреждения ингибиторных цепей; ■ изменение концентрации нейротрансмиттеров или нейропептидов; ■ нарушение нисходящих тормозных влияний. ЛЕЧЕНИЕ НЕВРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ

Показано, что этиотропное лечение, воздействующее на первопричину возникновения невропатического болевого синдрома, далеко не всегда бывает столь же эффективным, как симптоматическая терапия, направленная на патофизиологические механизмы развития боли. Однако это вовсе не означает, что этиотропная терапия проводиться не должна. Более того, иногда начало этиотропной терапии усугубляет имеющийся невропатический болевой синдром (инсулиновый неврит Джордана и т. п.), но это лишь обусловливает

медицинский №4

2013

Таблица 4. Европейские рекомендации по симптоматической терапии неврологической боли Невропатическая боль

Препараты 1-й линии терапии

Постгерпетическая невралгия

Прегабалин, габапентин, лидокаин местно Капсаицин, опиоиды, трамадол, вальпроаты

Препараты 2 и 3-й линии терапии

Тригеминальная невралгия

Карбамазепин, окскарбазепин

Хирургическое лечение

Болевые полиневропатии

Прегабалин, габапентин, ТЦА

Ламотриджин, опиоиды, СИОЗСиН, трамадол

Центральная невропатическая боль

Амитриптилин, прегабалин, габапентин

Каннабиноиды, ламотриджин, опиоиды

ской боли служат логичным обоснованием для комбинированной терапии [1, 3, 5, 6, 9]. Поэтому целесообразно назначение сопутствующей анальгетической терапии, воздействующей на другой патогенетический механизм, при недостаточной эффективности монотерапии. В этой связи важно понимать, как действуют на невропатическую боль основные группы препаратов, используемых для лечения хронической боли [1, 3, 8, 10]. Антидепрессанты. Ингибиторы обратного захвата моноаминов повышают концентрацию медиаторов в синапсах антиноцицептивной системы. Таким образом, эти препараты активируют антиноцицептивную систему и подавляют проведение боли. Из них наименее селективны трициклические антидепрессанты (ТЦА) – амитриптилин и имипрамин, зато они обладают наибольшей анальгетической способностью. В большей степени регрессу подвергаются жгучие боли и аллодиния. Важно отметить, что анальгетический эффект ТЦА проявляется уже в первые дни лечения, в то время как антидепрессивный – через несколько недель или месяцев применения. К тому же «анальгетическая» дозировка амитриптилина в несколько раз меньше «антидепрессивной» (соответственно 50–75 и 150 мг и выше). Однако несмотря на низкие дозы, спектр побочных действий у ТЦА (обусловленные антихолинергическим действием: сухость во рту, тошнота, рвота, повышение внутриглазного давления, запор,

необходимость назначения адъювантных анальгетиков, воздействующих на патогенетические механизмы боли, основные группы которых будут рассмотрены ниже. В соответствии с общепринятыми Европейскими рекомендациями по лечению невропатической боли (табл. 4), выбор симптоматического лечения обусловливается этиологической причиной возникновения болевого синдрома [10]. Предпринимались попытки соотнести отдельные симптомы невропатической боли с механизмами их развития и патофизиологически обоснованно стратифицировать терапию невропатических болевых синдромов. Однако на современном этапе знаний о механизмах невропатической боли реализовать такой подход клинически не удается. Дело в том, что за развитие одного симптома могут отвечать несколько патофизиологических механизмов, а один и тот же патофизиологический механизм может проявляться разными клиническими симптомами, т. е. отсутствует специфичность клинико-патофизиологической связи [1, 8]. Так, развитие аллодинии может быть связано: 1) с повышением числа натриевых каналов на мембранах периферических аксонов; 2) центральной сенситизацией нейронов заднего рога; 3) регенеративным спраутингом и прорастанием терминалей А-β-волокон тактильной чувствительности во 2-ю пластину заднего рога, воспринимающую исключительно ноцицептивную информацию, и формированием новых интернейрональных связей ноцицептивных и неноцицептивных нейронов; 4) патологическим усилением временной суммации болевых импульсов (феномен «взвинчивания») нейронами заднего рога; 5) утратой нисходящих тормозных антиноцицептивных влияний или, напротив, с усилением нисходящей, активирующей ноцицептивные структуры задних рогов афферентации из головного мозга. С другой стороны, повышение числа натриевых каналов на мембранах периферических аксонов может клинически проявляться: 1) аллодинией; 2) стреляющими болями; 3) парестезиями; 4) дизестезиями; 5) динамической гипералгезией на укол иглой. Задача терапии невропатических болевых синдромов в этой связи облегчается тем, что препарат, изолированно действующий на один патофизиологический механизм, может также помогать при боли, связанной с различными патологическими процессами. Например, антиконвульсанты, блокирующие натриевые каналы, эффективны и при аллодинии, стреляющих болях, парестезиях, дизестезиях. Однако сложность и множественность механизмов генеза невропатиче-

Гипералгезия требует активного клинического и инструментального обследования для выявления и определения нейроанатомической локализации. Простого сбора жалоб и анамнеза, как при исследовании спонтанных болей, в данном случае недостаточно задержка мочеиспускания; обусловленные адренергическим действием: тахикардия, аритмии, ортостатическая гипотензия, а также выраженные седативный эффект и головокружение) весьма широк, что ограничивает применение этих препаратов у лиц пожилого возраста. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – сертралин, флуоксетин, пароксетин – не вызывают столь выраженных побочных явлений, как ТЦА, но и анальгетическая активность их существенно ниже, поскольку серотонин не является основным медиатором антиноцицептивной системы. Поэтому СИОЗС в лечении невропатических болей практически не

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№4

2013

вого синдрома, но и не снижает качество жизни больных, т. к. частота побочных эффектов минимальна. Габапентин обладает рядом биохимических свойств, позволяющих воздействовать на патогенез невропатического болевого синдрома: ■ взаимодействие с α2-, δ2-субъединицами потенциалзависимых Са2+-каналов и торможение входа ионов Са2+ в нейроны – таким образом снижается гипервозбудимость клеточных мембран, уменьшается сенситизация ноцицептивных нейронов; ■ увеличивается синтез γ-аминомасляной кислоты (тормозного нейромедиатора), что стимулирует активность глутамат декарбоксилазы – это приводит к повышению активности антиноцицептивной системы; ■ ингибирование синтеза глутамата (возбуждающего нейромедиатора, обладающего к тому же эксайтотоксичностью) ведет к снижению возбудимости структур ноцицептивной системы и предотвращению гибели нейронов; ■ модуляция активности NMDA-рецепторов воздействует на процессы формирования «болевой памяти». Предполагается, что центральный анальгетический эффект габапентина развивается вследствие взаимодействия со специфическими α2-, δ2-кальциевыми каналами, что приводит к снижению потенциала действия мембран аксонов. Показано, что габапентин повышает концентрацию ГАМК в нейрональной цитоплазме и увеличивает содержание серотонина в плазме крови. Анальгетический эффект габапентина в отношении как спонтанных, так и стимулзависимых дизестезических болей достоверно превышал эффект плацебо при таких заболеваниях, как диабетическая полиневропатия, постгерпетическая невралгия, комплексный регионарный болевой синдром, постинсультные и фантомные боли и т. п. [7, 10]. Наши собственные клинические наблюдения эффективности и безопасности габапентина (Габагаммы) в лечении невропатического болевого синдрома при дистальной сенсомоторной диабетической полиневропатии и других видов невропатической боли показывают эффективность препарата в отношении всех видов спонтанных и стимулзависимых невропатических болей. Под наблюдением находились 30 пациентов с полиневропатией различной этиологии (диабетическая, алкогольная, хроническая воспалительная демиелинизирующая (ХВДП) и криптогенная). Частота возникновения и выраженность побочных эффектов, характерных для антиконвульсантов (тошнота, головокружение, сонливость, тремор, нистагм, сухость во рту), на фоне применения Габагаммы была значительно ниже, чем при использовании других препаратов этой группы. Неоспоримым преимуществом Габагаммы перед остальными габапентиноидами является гибкая линейка дозировок: наличие промежуточной дозировки 400 мг позволяет осуществлять более индивидуализированный подбор терапии в зависимости от клинических особенностей пациента и его болевого синдрома. Начальная рекомендованная доза габапентина составляет 300 мг в 1-й день, 600 мг (в два приема) во 2-й день и 900 мг (в три приема) в 3-й день, дальнейшее увеличение суточной дозы осуществляется последовательным прибавлением 300 мг до достижения оптимальной дозы 1 800 мг/сут. Для достижения

используются, исключение составляет эсциталопрам, показавший в двойных слепых контролируемых исследованиях высокую анальгетическую эффективность, не зависящую от наличия у пациента депрессии. Антидепрессанты двойного действия – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) – венлафаксин, дулоксетин – показали высокую анальгетическую активность при невропатических болях различной этиологии, сопоставимую с таковой ТЦА, при этом спектр побочных эффектов СИОЗСиН значительно меньше, чем у ТЦА, за счет отсутствия у них антихолинергического действия.

Клинические наблюдения эффективности и безопасности габапентина (Габагаммы) в лечении невропатического болевого синдрома при дистальной сенсомоторной диабетической полиневропатии и других видов невропатической боли показывают эффективность препарата в отношении всех видов спонтанных и стимулзависимых невропатических болей Антиконвульсанты. Блокируя натриевые каналы на мембранах нервных волокон, противосудорожные (карбамазепин, ламотриджин) и антиаритмические (мексилетин) препараты снижают возбудимость нейронов ноцицептивных структур. Это приводит к тому, что болевая импульсация перестает генерироваться ядрами задних рогов спинного мозга и волокнами черепно-мозговых нервов (тройничного, языкоглоточного и др.). В большей степени регрессу подвергаются пароксизмальные стреляющие боли, парестезии и гипералгезии. Причем более выраженный анальгетический эффект наблюдается при лечении краниальных невралгий, чем болей в нижней части тела. Однако выраженный седативный эффект, головокружение и атаксия, возникающие вследствие неселективности подавления активности натриевых каналов (изменяется функциональная активность структур головного мозга, не вовлеченных в процессы патологической алгогенной гипервозбудимости) на фоне приема антиконвульсантов, могут настолько снижать качество жизни пациентов в первые дни приема, что они нередко вынуждены отказываться от лечения. И хотя в течение недели эти побочные явления значительно ослабевают или полностью регрессируют, терапия блокаторами натриевых каналов не всегда возможна. Лучший профиль переносимости отмечен у габапентина, который является жирорастворимой аминокислотой, по химическому строению схожей с тормозным медиатором ГАМК – нейротрансмиттером, участвующим в передаче и модуляции боли. В основе развития различных видов спонтанной и стимулзависимой боли лежат механизмы, связанные с нарушением процессов торможения нервного импульса на уровне заднего рога, т. е. сенситизация структур ноцицептивной системы. Именно эти процессы и являются мишенью для патогенетического воздействия габапентина, который не только значимо уменьшает выраженность боле-

медицинский №4

2013

α2-, δ2-субъединиц потенциал-зависимых кальциевых каналов вследствие их неферментативного гликозилирования при гипергликемии. После проведения патогенетического лечения диабетической полиневропатии антиоксидантами (тиоктовой кислотой) и бенфотиамином (мильгаммой), активирующими транскетолазу, дозы Габагаммы, необходимые для контроля болевого синдрома, снижаются как минимум вдвое [4]. В целом габапентиноиды (габапентин, прегабалин) показывают более высокую эффективность в лечении спонтанной невропатической боли при распространенных поражениях периферической нервной системы (полиневропатиях, плексопатиях). Наркотические анальгетики (фентанил, бупренорфин) и синтетические опиоиды (трамадол, буторфанол) блокируют проведение боли на уровне задних рогов спинного мозга, воздействуя через сегментарные и нисходящие ингибиторные нейроны желатинозной субстанции, а также подавляя высвобождение альгогенного нейромедиатора – субстанции Р. Целесообразность использования наркотических анальгетиков для лечения невропатической боли продолжает оставаться дискуссионной – анальгетическая эффективность этих препаратов существенно выше при ноцицептивной боли, а выраженные побочные эффекты и развитие лекарственной зависимости ограничивают их применение в лечении невропатических болевых синдромов. Использование синтетических опиоидов при лечении невропатических болевых синдромов целесообразно лишь в случае интенсивной, резистентной к терапии боли, короткими курсами – до

максимального эффекта возможно дальнейшее увеличение суточной дозы до 2 400 мг при нормальной переносимости начиная с 15-го дня применения и до 3 600 мг – начиная с 21 дня. Однако, по нашим наблюдениям, у крупных (выше среднего роста и/или страдающих ожирением) пациентов лучше начинать прием Габагаммы с 400 мг, прибавляя соответственно по 400 мг/сут, достигая в первую неделю титрования дозы 1 200 мг/сут и при недостаточной эффективности терапии в первую неделю приема – 2 400 мг/сут во вторую и 3 600 мг/сут в третью неделю приема Габагаммы. Это позволяет быстрее достичь максимально эффективной суточной дозы препарата, не теряя комплаенса больного и не вызывая выраженных побочных эффектов. При ночной экзацербации болевого синдрома (даже для пациентов обычного телосложения) более эффективна схема назначения 400 мг Габагаммы вечером, 300 мг утром и 300 мг днем во избежание дневной сонливости. Далее возможно повышение дозировок до 2 000 мг/сут во вторую неделю приема и 3 000 мг/сут в третью. Габагамма хорошо переносится, вплоть до максимальной дозы 3 600 мг/сут, как у пожилых пациентов, так и у пациентов, принимающих другие лекарственные средства. Однако, по нашим наблюдениям, большинству пациентов с невропатической болью при полиневропатиях бывает достаточно 900 или 1 000 (при ночной экзацербации боли) мг/сут и лишь у пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом требуется субмаксимальная или максимальная дозы Габагаммы. Вероятно, это объясняется изменением пространственной конфигурации

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№4

2013

довать ее как базовое лечение. В случае когда больному купируют только болевой синдром, не улучшая функции нерва, исчезновение боли как сигнала опасности не побуждает пациента продолжать лечение, что в итоге приводит к усугублению сенсомоторных и вегетативно-трофических нарушений (вплоть до формирования контрактур и трофических язв с последующим развитием гангрены и ампутацией конечностей, а также кардиальной автономной невропатии, приводящей к фатальным нарушениям ритма, ортостатической гипотензии и нарушениям мозгового кровообращения) [2]. С этой позиции разумное применение анальгетиков, воздействующих на патогенетические механизмы формирования невропатической боли, заключается в назначении их как препаратов второго ряда в качестве адъювантной терапии в дополнение к этиотропной терапии основного заболевания и патогенетической терапии дефицитарных сенсомоторных и вегетативных нарушений [1, 3, 4]. Таким образом, для успешной терапии невропатической боли необходимы максимально ранняя дифференциальная диагностика этиологии и характера болевого синдрома и раннее начало этиотропной, патогенетической и симптоматической обезболивающей терапии с учетом вероятных механизмов патогенеза болевого синдрома (рис. 2). Клинические особенности заболевания, вызвавшего невропатическую боль, определяют не только этиотропную, но и симптоматическую терапию: невропатическая боль при распространенных поражениях периферической нервной системы (полиневропатии, множественные мононевропатии и плексопатии) лучше «отзывается» на назначение антидепрессантов (если у больного преобладает аллодиния) или антиконвульсантов – блокаторов кальциевых каналов, таких как Габагамма (в случае преобладания спонтанной жгучей, стреляющей боли). У пациентов с локальным поражением (радикулопатии, мононевропатии) более эффективными оказываются блокаторы натриевых каналов. Это клиническое наблюдение отражено и в Европейских рекомендациях по симптоматической терапии невропатической боли (табл. 4) – лечение тригеминальной, языкоглоточной и прочих невралгий рекомендуется начинать с назначения карбамазепина или окскарбазепина [10]. Назначение комбинации из двух и более симптоматических препаратов, по-разному воздействующих на механизмы формирования невропатической боли, целесообразно при резистентных к монотерапии невропатических болевых синдромах [1, 5, 8].

10 дней. Для паллиативного лечения хронических, не купируемых другими препаратами болевых синдромов применяются трансдермальные системы с медленным высвобождением наркотических анальгетиков. Местные анестетики. Трансдермальные системы анестезии (пластыри и гели с 2,5- и 5%-ным содержанием лидокаина), как и антиконвульсанты, оказывают анальгетическое воздействие за счет блокады натриевых каналов, но уже на уровне периферических ноцицепторов. Препараты наносят местно на кожу в области боли и гипералгезии. Из острых побочных эффектов может наблюдаться раздражение кожи в области нанесения; чаще оно незначительное и быстро проходит. Если площадь зоны невропатической боли не очень большая и находится в доступном для использования анестетика месте, применение лидокаина в большинстве случаев помогает купировать боль при периферических невропатических болях, таких как диабетическая полиневропатия, опоясывающий герпес, постмастэктомические боли, комплексный регионарный болевой синдром. К сожалению, продолжительность действия трансдермальных систем с анестетиками составляет около 12 часов, что не позволяет использовать их для долгосрочного купирования боли. Агонисты ваниллоидных рецепторов (капсаицин, нонивамид) подавляют активность периферических ноцицепторов за счет селективной стимуляции тонких немиелинизированных С-волокон периферических нервов, вызывающей высвобождение в концевых терминалях субстанции Р и других алгогенных нейротрансмиттеров. Последовательное истощение запасов субстанции Р приводит к уменьшению болевой афферентации в ЦНС и десенситизации ваниллоидных рецепторов. Местное однократное (на 1 час) применение 8% капсаицина (алкалоид жгучего перца) в виде трансдермальной системы оказалось эффективным в лечении локализованных видов невропатической боли, например, при постгерпетической невралгии на срок до 3 месяцев, не вызывая при этом системных побочных эффектов. Применение симптоматической терапии невропатической боли целесообразно сочетать с этиотропной терапией основного заболевания, приведшего к повреждению периферической нервной системы, и с патогенетической терапией периферической невропатии [3, 6]. Целью применения патогенетической терапии при невропатических болевых синдромах является не только уменьшение боли, но и восстановление функции пораженных нервов, что позволяет рекомен-

ЛИТЕРАТУРА 1. Алексеев В.В., Баринов А.Н., Кукушкин М.Л., Подчуфарова Е.В., Строков И.А., Яхно Н.Н. Боль: руководство для врачей и студентов / под ред. Н.Н. Яхно. М., «МедПресс», 2009. 302 с. 2. Баринов А.Н., Новосадова М.В. Вегетативная невропатия при сахарном диабете: клинические проявления, диагностика и лечение.// Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. 2011. №2. С. 1–8. 3. Баринов А.Н. Невропатическая боль: клинические рекомендации и алгоритмы // Врач. 2012, №9. С. 17–23. 4. Мурашко Н.К. Рациональная полифармакотерапия нейропатической боли. Исследование «ЦЕЛЬ» //Здоров’я Украiни, 2010. №1. С. 40–41. 5. Яхно Н.Н., Баринов А.Н. Невропатическая боль: особенности клиники, диагностики и лечения // Врач. 2007. №3. С. 16–22. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№4

2013

Н.С. ЩЕГЛОВА1, Э.Г. АЛТАЕВА2, к.б.н., О.Е. ЗИНОВЬЕВА1, д.м.н., профессор, Б.С. ШЕНКМАН2, д.б.н., профессор, Ю.В. КАЗАНЦЕВА1, к.м.н. 1 Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова ММА им. И.М. Сеченова 2 ГНЦ РФ «Институт медико-биологических проблем» РАН

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ И СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ У ЖЕНЩИН НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ Представлены результаты комплексного обследования 24 пациенток с хронической алкогольной интоксикацией. Обсуждаются вопросы патогенеза и клинических проявлений алкогольной полиневропатии и миопатии. Показана определяющая роль морфологического и морфометрического исследования в диагностике хронической алкогольной миопатии. Проведена оценка эффективности лечения алкогольной полиневропатии нейротропными витаминами группы В. Ключевые слова: женщины, алкоголизм, алкогольная полиневропатия, алкогольная миопатия

нием алкоголя [13]. У женщин злоупотребление алкоголем чаще приводит к развитию таких осложнений, как алкогольная болезнь печени, остеопороз, заболевания сердечнососудистой системы, поражение центральной и периферической нервной системы, рождение детей с фетальным алкогольным синдромом и самопроизвольные аборты [4]. В настоящее время установлено, что хроническое употребление алкоголя повышает риск преждевременной смерти у женщин в 5,2 раза, у мужчин – в 3 раза [15]. Несмотря на имеющуюся информацию о гендерных различиях влияния алкоголя, проблема женского алкоголизма изучена недостаточно. До настоящего времени сохраняется заблуждение о возможности экстраполировать результаты, полученные на мужском контингенте пациентов, на женщин. Практически не исследован вопрос о механизмах поражения скелетных мышц и периферических нервов у женщин с хронической алкогольной интоксикацией. Цель исследования – изучить клинические, биохимические, нейрофизиологические проявления алкогольной невропатии и миопатии, а также морфологические характеристики алкогольной миопатии у женщин с хронической алкогольной интоксикацией.

коло 2 млрд человек во всем мире употребляют спиртные напитки, а более 76 млн страдают от алкогольной зависимости. Известно, что во всех обществах, где употребляют алкоголь, мужчины пьют больше, чем женщины [13]. В результате большинство исследований по изучению алкогольной болезни были проведены на группах пациентов мужского пола. Предполагалось, что либо нет различий между полами в развитии алкоголизма, либо данное заболевание не столь актуально для женщин. Перечисленные обстоятельства привели к недостатку научной информации о влиянии алкоголя на женский организм [15]. Одним из важных физиологических различий между мужчинами и женщинами с точки зрения метаболизма алкоголя является скорость всасывания и, как следствие, уровень алкоголя в крови. Употребление одинаковой дозы алкоголя приводит к более высокой его концентрации в крови у женщин с учетом массы тела. Так же как у мужчин, у женщин в желудке всасывается до 1/4 от общего количества алкоголя, однако более низкий уровень алкогольдегидрогеназы в слизистой желудка у женщин приводит к более высокой концентрации алкоголя в крови. Известно, что мужчины имеют более высокое, по сравнению с женщинами, содержание воды в организме, в результате чего у женщин поглощенный алкоголь растворяется в меньшем количестве воды, что способствует увеличению его концентрации в крови [9]. Получены данные о повышении уровня ацетальдегида (метаболита этанола) в фазу менструального цикла, сопровождающуюся повышением уровня эстрогена, что также приводит к увеличению содержания алкоголя в крови и, как следствие, к развитию алкогольной интоксикации у женщин [15]. Как показали ранее проведенные исследования, женщины более восприимчивы к токсическому воздействию алкоголя, а также к развитию заболеваний, обусловленных употребле-

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследованы 24 пациентки в возрасте от 31 до 58 лет (средний возраст составил 48 ± 1,5 года), находившиеся на лечении в клинике нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Длительность регулярного употребления алкоголя, со слов родственников, варьировала от 4 до 30 лет, средняя длительность составила 10,1 ± 1,4 года. Среднее количество этанола в сутки составило 182,5 ± 15,5 мл (от 100 до 300 мл). Критерии включения в исследование: женщины в возрасте от 20 до 60 лет длительно употребляющие алкоголь (в количестве не менее 100 мл этанола в сутки). Критерии исключения: лекарственная и/или наркотическая зависи-

медицинский №4

2013

пациентки получали Мильгамму композитум по 1 драже 3 раза в сутки. Статистический анализ полученных данных проводился с использованием методов медицинской статистики на персональном компьютере с помощью программы SPSS 17.0. Использовались параметрические (t-критерий Стьюдента) и непараметрические (U-критерий Манна – Уитни) методы статистической обработки. Все статистические сравнения проводились на уровне значимости 95% (р < 0,05).

мость, наследственные невропатии и миопатии, инфекционные заболевания (в т. ч. сифилис, вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция). Также в исследуемую группу не включались пациентки с заболеваниями, которые могут приводить к развитию невропатий и/или миопатий (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, онкологические заболевания, почечная или печеночная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани, заболевания аутоиммунной природы), и беременные. Всем пациенткам проводилось клиническое неврологическое обследование. Также были проведены лабораторные исследования, включавшие биохимический анализ крови с оценкой уровня билирубина, общего белка, АСТ, АЛТ, Г-ГТ, КФК, исследование содержания в крови инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Нейрофизиологическое обследование проводилось на 4-канальном миографе фирмы «МБН» (Россия). Методом стимуляционной электромиографии (ЭМГ) исследовались моторные и сенсорные волокна нервов нижних конечностей. Оценивалась скорость распространения возбуждения (СРВ) в дистальных и проксимальных отделах двигательных аксонов малоберцового, большеберцового и бедренного нервов, скорость распространения возбуждения по сенсорным волокнам икроножного нерва, амплитуды моторных и сенсорных ответов. Методом игольчатой ЭМГ исследовались латеральная головка четырехглавой мышцы бедра и передняя большеберцовая мышца. Оценивались параметры потенциалов действия двигательных единиц (ПДДЕ) (средняя длительность, средняя и максимальная амплитуда), наличие спонтанной денервационной активности и количество полифазных ПДДЕ. 21 пациентке с хронической алкогольной интоксикацией была проведена открытым доступом биопсия латеральной головки четырехглавой мышцы бедра с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптатов. Оценка выраженности атрофического процесса в скелетной мышце проводилась на основании сравнения с контрольной группой, включавшей 5 здоровых женщин, сопоставимых по возрасту. Уменьшение площади поперечного сечения волокон I типа менее 3 500 мкм2 и II типа менее 3 200 мкм2 считалось критерием включения пациенток в группу с морфологически подтвержденной атрофией скелетной мышцы. Оценивалось также количество миоядер. Подсчитывалось количество мышечных волокон и число миоядер в них, а затем рассчитывалось миоядерное число (количество миоядер на один поперечный срез мышечного волокна). С целью коррекции клинических проявлений алкогольной полиневропатии и миопатии всем пациенткам давались рекомендации о прекращении употребления алкоголя и нормализации питания. Проводилась нейротропная терапия витаминами группы В (Мильгамма и Мильгамма композитум). Лечение проходило в два этапа. Первый этап включал внутримышечное введение Мильгаммы №10. На втором этапе, продолжительность которого составила 8 недель,

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследуемой группе основными были жалобы на нарушение чувствительности в дистальных отделах ног и слабость мышц бедер. У 21 (87,5%) пациентки отмечалось ощущение онемения, которое сопровождалось чувством «ползания мурашек», покалывания в голенях и стопах различной интенсивности. Шесть (25,0%) женщин также предъявляли жалобы на чувство онемения в кистях рук. Девять (37,5%) обследуемых беспокоили болезненные судороги в мышцах голеней и стоп, возникающие преимущественно в ночное время. Пять (20,8%) женщин сообщали также о болях в стопах ноющего характера умеренной интенсивности (до 4–5 баллов по визуально-аналоговой шкале), усиливающихся ночью. У 18 (75,0%) пациенток отмечали слабость в ногах, преимущественно в мышцах бедер, 12 из них говорили о трудностях при вставании из положения сидя, при подъеме по лестнице. Три пациентки из-за слабости в ногах были вынуждены пользоваться дополнительными средствами опоры при ходьбе, а 1 не могла самостоятельно передвигаться и нуждалась в постоянной посторонней помощи. Две пациентки также предъявляли жалобы на слабость в проксимальных группах мышц верхних конечностей. При клиническом неврологическом обследовании у 22 (92%) пациенток выявлялся синдром чувствительных нарушений в виде полиневропатического типа расстройства чувствительности. Во всех случаях отмечались вегетативные нарушения в виде гипергидроза ладоней и стоп, «мраморной» окраски кожных покровов. У 16 (67,0%) больных имел место нижний проксимальный парапарез, который сочетался с гипотрофией и гипотонией мышц бедер, причем в 5 случаях сила мышц тазового пояса и бедер не превышала 2–3 баллов. У 5 (20,8%) пациенток, помимо снижения силы в проксимальных отделах ног, отмечалась также слабость в дистальных отделах ног (3–4 балла). В 6 (25%) случаях снижение силы в ногах сочеталось с верхним проксимальным парапарезом. Оценка показателей биохимического анализа крови выявляла повышение Г-ГТ в плазме крови в 3 раза и более по сравнению с нормой. Уровень КФК находился в пределах нормы. Содержание IGF-I в крови было снижено, его средние значения составили 82,7 ± 6,7 нг/мл (при норме 150–350 нг/мл). При анализе данных стимуляционной ЭМГ у 5 (20,8%) обследованных выявлялось снижение амплитуды сенсорного ответа, а у 10 (41,7%) сенсорный ответ при стимуляции икроножного нерва отсутствовал. В 9 (37,5%) случаях эти измене-

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№4

2013

как в I группе только 4 (66,7%). В то же время количество пациентов, предъявлявших жалобы на слабость в мышцах голеней и стоп, было сопоставимо и составило в I и II группах 50 и 60% соответственно. При неврологическом осмотре в группе с атрофией мышечных волокон обоих типов отмечались более грубые двигательные нарушения. Так, у 11 (73,3%) пациенток выявлялся нижний проксимальный парапарез, в то время как в I группе аналогичные двигательные расстройства отмечались в 2 (33,3%) случаях. Степень нижнего проксимального парапареза во II группе больных достигала 2–3 баллов, в то время как в I группе не превышала 3,5–4 баллов. Также в группе с атрофией мышечных волокон обоих типов отмечался более распространенный двигательный дефект в виде сочетания нижнего парапареза с верхним проксимальным парапарезом. При сравнении показателей биохимического анализа крови отмечался более высокий уровень ГГТ у пациенток с атрофией мышечных волокон обоих типов. В этой же группе выявлялся более низкий уровень IGF-I в плазме крови (табл. 1). При оценке показателей стимуляционной ЭМГ в группе с атрофией мышечных волокон обоих типов несколько чаше выявлялись признаки аксонального поражения икроножных нервов в виде снижения амплитуды сенсорного ответа или его отсутствия, однако разница была недостоверной. В этой группе также отмечались признаки аксонального поражения двигательных волокон нервов нижних конечностей. При анализе результатов игольчатой ЭМГ в обеих группах регистрировалось уменьшение средней длительности в сочетании с увеличением амплитуды ПДДЕ во всех исследованных мышцах, более выраженное во II группе пациенток (табл. 2, 3). При анализе числа миоядер, приходящихся на один поперечный срез мышечного волокна, было выявлено, что в

Таблица 1. Характеристика лабораторных показателей пациенток в группах с учетом выраженности атрофии мышечных волокон I группа II группа Контроль Показатели ГГТ 205 ± 4,0* 353,9 ± 82,1** 19 ± 1,9 в крови (5–61 ед/лд) Показатели IGF-I в плазме крови 124,3 ± 19,1 81,1 ± 12,0** 193 ± 21,5 (150–350 нг/мл) *p ≤ 0,05 при сравнении контроля и I группы. **p ≤ 0,01 при сравнении контроля и II группы.

ния сочетались со снижением амплитуды моторного ответа. В целом в группе обследованных отмечалась тенденция к снижению скорости распространения возбуждения по чувствительным и, в меньшей степени, по двигательным волокнам нервов ног. У 10 (41,6%) пациенток с выраженной гипотрофией мыщц бедер выявлялось снижение амплитуды моторного ответа при стимуляции бедренного нерва при нормальных показателях дистальной латенции. Анализ результатов игольчатой ЭМГ мышц бедра и голени во всех случаях показал уменьшение средней длительности в сочетании с увеличением средней и максимальной амплитуды ПДДЕ. Спонтанная денервационная активность была зарегистрирована у 2 пациенток в виде единичных ПОВ и ПФ. Обращало внимание отсутствие миопатического паттерна у всех обследованных женщин. При морфологическом исследовании не отмечалось признаков некроза и воспалительной инфильтрации скелетной мышцы. При морфометрии во всех случаях выявлялась атрофия мышечных волокон II типа, причем у 17 (71,4%) пациенток она сочеталась с атрофией мышечных волокон I типа. В обследованной группе не было пациенток без признаков атрофии мышечных волокон. Анализ данных о количестве миоядер, приходящихся на один поперечный срез мышечного волокна, выявил достоверное снижение их количества по сравнению с Таблица 2. Данные игольчатой ЭМГ (четырехглавая мышца бедра) пациенток в группах с учетом выраженности атрофии мышечных волокон контролем. I группа (атрофия II группа (атрофия На основании полученных при морМВ II типа), МВ I и II типов), фометрии данных все обследованные n = 6 n = 15 были разделены на две группы. В первую Средняя длительность ПДЕ, мс, М ± m 9,7 ± 0,7 7,7 ± 0,4 группу вошли 6 (28,5%) женщин с мор-23,7 ± 2,7 -33,7 ± 3,6 фологически подтвержденной изолиро- Отклонение средней длительности, %, М ± m ванной атрофией мышечных волокон II Средняя амплитуда ПДЕ, мкВ М ± m 1 805,1 ± 322,2 1 581,1 ± 150,5 типа. Вторую группу составили 15 (71,5%) Максимальная амплитуда ПДЕ, мкВ М ± m 3 388,5 ± 627,1 3 674,3 ± 473,2 пациенток с атрофией мышечных волокон обоих типов. Таблица 3. Данные игольчатой ЭМГ (передняя большеберцовая мышца) В группе с атрофией мышечных волопациенток в группах с учетом выраженности атрофии мышечных волокон кон обоих типов (II группа) длительность I группа (атрофия II группа (атрофия злоупотребления алкоголем была нескольМВ II типа), МВ I и II типов), ко больше, чем в группе с изолированным n=6 n = 15 поражением волокон II типа (10,8 ± 1,8 и Средняя длительность ПДЕ, мс, М ± m 9,1 ± 0,5 7,9 ± 0,4 8,7 ± 2,2 года соответственно). -23,2 ± 3,8 -30,9 ± 3,7 Отклонение средней длительности, %, М ± m При анализе жалоб было отмечено, 1 188,8 ± 156,4 1 159,7 ± 107,1 что во II группе 14 (93,3%) женщин жало- Средняя амплитуда ПДЕ, мкВ М ± m 2 181,4 ± 361,5 2 520,5 ± 286,1 Максимальная амплитуда ПДЕ, мкВ М ± m вались на слабость в мышцах бедер, тогда

медицинский

Среднее количество миоядер на 1 поперечный срез МВ

Рисунок 1. Число миоядер, приходящихся на один поперечный срез мышечного волокна, в группах пациенток с учетом выраженности атрофии мышечных волокон Контроль

2,5

Группа I (с изолированной атрофией МВ II типа)

1,73

Группа II (с атрофией МВ I и II типов)

2,84 2,49

2,0 1,5

2013

волокон нервов ног. Данные стимуляционной ЭМГ выявили уменьшение амплитуды сенсорных и, реже, моторных ответов, а также тенденцию к снижению скорости проведения по чувствительным, а затем и по двигательным волокнам нервов нижних конечностей. Таким образом, у обследованных пациенток с хронической алкогольной интоксикацией имело место первично аксональное поражение нервов нижних конечностей с вторичным повреждением миелиновых оболочек. Полученные результаты согласуются с ранее проведенными исследованиями, где также показано, что при невропатии на фоне хронической алкогольной интоксикации наиболее частым является поражение сенсорных волокон нервов ног [1, 4]. В то же время проведенное исследование выявляло прогредиентный характер течения алкогольной полиневропатии у женщин с постепенным вовлечением в патологический процесс различных волокон преиферических нервов ног и восходящим типом распространения чувствительных и двигательных нарушений. В исследовании Ammendola A. с соавт. (2000) установлена обратная корреляционная зависимость между факторами риска (количество употребления и длительность заболевания, состояние питания) и снижением амплитуды сенсорного ответа икроножного нерва у обоих полов, но данные различия имели статистическую значимость только у женщин [4]. Известно, что у женщин наибольшее влияние на развитие алкогольной невропатии оказывают длительность злоупотребления алкоголем и количество потребляемого алкоголя. Проведенное нами исследование показало, что только длительность алкогольного анамнеза влияла на степень выраженности аксонального поражения нервов. Однако полностью исключить значение количества потребляемого алкоголя на развитие полиневропатии у женщин не представляется возможным, т. к. данные о количестве потребляемого алкоголя не всегда достоверны. Имеются трудности при сборе алкогольного анамнеза. Женщины, употребляющие алкоголь, склонны к отрицанию фактов длительного злоупотребления алкоголем, а также несклонны сообщать о высоких дозах алкоголя. Сбор объективного анамнеза возможен только с участием родных и близких пациенток. Однако и в этих случаях следует иметь в виду недостаточную информированность родственников о количестве потребляемого алкоголя, а также их нежелание признавать наличие алкогольной зависимости у близкого родственника. При анализе результатов игольчатой ЭМГ не было выявлено «классического» миопатического паттерна, для которого характерно снижение средней амплитуды и длительности ПДДЕ, увеличение числа полифазных ПДЕ. Таким образом, игольчатая ЭМГ не позволяет диагностировать мышечный уровень поражения при хронической алкогольной миопатии. Показатели КФК соответствовали норме, что указывало на отсутствие некроза мышечной ткани. Только морфологическое и морфометрическое исследования биоптата скелетной мышцы позволили объективизировать наличие, степень выраженности и характер атрофического процесса. Следует отметить, что в группе обследованных с отсутствием клини-

группе с атрофией мышечных волокон обоих типов этот показатель ниже, чем в группе с изолированной атрофией волокон II типа (рис. 1). Уменьшение числа миоядер может указывать на снижение регенераторного потенциала скелетной мышцы. На фоне терапии препаратами витаминов группы В (Мильгамма и Мильгамма композитум) во всех случаях субъективно уменьшилось ощущение онемения, «ползания мурашек», покалывания в стопах. Также отмечался регресс болезненных судорог в мышцах голеней и стоп. При клиническом неврологическом осмотре выявлено уменьшение зоны чувствительных расстройств. При сопоставлении данных стимуляционной ЭМГ до и после курса лечения отмечалась положительная динамика в виде увеличения амплитуды сенсорных ответов и скорости распространения возбуждения по сенсорным волокнам нервов ног.

3,0

№4

1,0 0,5 0,0 * p ≤ 0,05 при сравнении контроля и II группы

ОБСУЖДЕНИЕ

В проведенном исследовании клинические признаки алкогольной миопатии в виде слабости и гипотрофии мышц бедер и тазового пояса выявлялись у 16 (67%) обследованных, что согласуется с данными других авторов [10]. В то же время проявления полиневропатии отмечались у 22 (92%) пациенток с хронической алкогольной интоксикацией, чаще, чем по литературным данным, что, вероятно, связано с особенностями контингента обследованных больных, находящихся на стационарном лечении. Анализ жалоб пациенток, данных клинического неврологического обследования показал, что при алкогольной полиневропатии у женщин первично страдают тонкие чувствительные волокна нервов ног, а при прогрессировании заболевания в патологический процесс вовлекаются дистальные сегменты двигательных аксонов. Так, на ранних стадиях алкогольной полиневропатии преобладают жалобы на ощущение онемения стоп, а при клиническом неврологическом обследовании отмечается болевая и температурная гипестезия по типу «носков». Затем присоединяется слабость в дистальных отделах ног (преимущественно страдают перонеальные группы мышц) и нарушение глубокой чувствительности, указывающие на поражение толстых хорошо миелинизированных

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№4

2013

установлено, что у 40–80% лиц с хронической алкогольной интоксикацией выявляется снижение концентрации тиамина в крови. Одной из причин тиаминдефицитарного состояния является алиментарный фактор, связанный с неполноценным питанием, и как следствие, снижение потребления витаминов. Также алкоголь и его метаболиты (в частности, ацетальдегид) приводят к уменьшению всасывания тиамина в тонком кишечнике, сокращают его запас в печени, снижают внутриклеточное фосфорилирование тиамина, что приводит к уменьшению активной формы этого витамина. В результате снижается встраивание липидов в миелин, нарушается биосинтез и метаболизм нейромедиаторов, образуются зоны с лактат-ацидозом и внутриклеточным накоплением кальция. Полученные данные подтверждают, что дефицит тиамина является важным патогенетическим механизмом развития полиневропатии при хронической алкогольной интоксикации. В качестве патогенетической терапии алкогольной полиневропатии рекомендуется назначение нейротропных витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум). Проведенные клинические исследования показали хорошую переносимость препаратов [1, 6]. На фоне поэтапного приема Мильгаммы и Мильгаммы композитум в течение 2 месяцев у наблюдавшихся больных регрессировали болезненные судороги в мышцах голеней и стоп, уменьшились ощущения онемения и парестезий в стопах. При неврологическом осмотре в динамике отмечалось уменьшение зоны чувствительных расстройств. По результатам стимуляционной ЭМГ выявлялось улучшение функционального состояния периферического нейромоторного аппарата в виде увеличения амплитуды сенсорных ответов и скорости распространения возбуждения по чувствительным волокнам нервов нижних конечностей. В отношении хронической алкогольной миопатии необходимы дальнейшие клинические и экспериментальные исследования для уточнения механизмов развития атрофического процесса в скелетных мышцах при хронической алкогольной интоксикации, что позволит разработать патогенетически обоснованные методы лечения.

ческих признаков миопатии по данным морфометрии также выявлялись признаки атрофии мышечных волокон, однако степень выраженности атрофического процесса была меньше и затрагивала преимущественно волокна II типа. Таким образом, только морфологическое исследование позволило диагностировать у пациенток хроническую алкогольную миопатию, в т. ч. на субклинической стадии. Полученные результаты свидетельствуют также о прогредиентном течении хронической алкогольной миопатии. На ранних, в т. ч. и субклинических, стадиях заболевания изолированно страдают мышечные волокна II типа (быстрые), а при прогрессировании в патологический процесс вовлекаются и мышечные волокна I типа (медленные). В настоящее время патогенез хронической алкогольной миопатии изучен недостаточно. В качестве причин возникновения хронической алкогольной миопатии рассматриваются глубокие многоуровневые нарушения ростовых и синтетических процессов в мышцах [2, 14]. Основным механизмом их развития, вероятно, является снижение синтеза белка в мышечных волокнах, обусловленное в первую очередь снижением интенсивности трансляционных процессов на рибосомах. Скорость трансляции снижается как после острой алкогольной интоксикации, так и на фоне хронического потребления алкоголя [8, 17]. Потеря миофибриллярных белков наблюдается еще до развития морфологических изменений скелетных мышц. Исследования показали, что развитие хронической алкогольной миопатии не зависит от наличия алкогольной полиневропатии, алкогольного поражения печени, полидефицитарных состояний, гормональных нарушений и напрямую не связано с процессами апоптоза [3]. Значительно лучше исследованы вопросы патогенеза алкогольной полиневропатии. Обсуждаются два основных механизма неврального поражения: прямое токсическое действие этанола и его метаболитов и дефицит витаминов группы В, в частности тиамина (витамин В1). Предполагается, что этанол и его метаболиты влияют на нейроны посредством индуцирования глутаматной нейротоксичности в результате снижения выработки белка нейрофиламентов и нарушения быстрого аксонального транспорта [5, 11, 12]. В то же время

ЛИТЕРАТУРА 1. Ангельчева О.И. Характеристика болевого синдрома при алкогольной полиневропатиии, оценка эффективности лечения: Дисс... канд мед.наук. - М., 2005. 2. Зиновьева О.Е., Шенкман Б.С. Алкогольная миопатия // Неврологический журнал.- 2007. - Т.12. - № 5. - С. 4-8. 3. Казанцева Ю.В. Патогенетические механизмы хронической алкогольной миопатии: Дисс... канд мед.наук. - М., 2010. 4. Ammendola A., Gemini D., Iannacore S. et al. Gender and peripheral neuropathy in chronic alcoholism: a clinical – electroneurographic study // Alcohol. Alcoholism. - 2000. – Vol.35. – P. 368-371. 5. Ikonomidou C., Bittigau P., Ishimaru M.J. et al. Ethanol-induced apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome // Science. – 2000. – Vol.287. - P. 947-948. 6. Koike H., Iijima M., Sugiura M., et al. Alcoholic neuropathy is clinicopathologically distinct from thiamine-deficiency neuropathy // Ann. Neurol. – 2003. – Vol.54. - №1. – P. 19-29. 7. Kucera P., Balaz M., Varsik P., et al. Pathogenesis of alcoholic neuropathy // Bratisl. Lek. Listy. – 2002. – Vol. 103. - №1. – Р. 26-29. 8. Lang С.Н., Frost R.A., Svanberg Е., Vary T.C. IGF-I/IGFBP-3 ameliorates alterations in protein synthesis, eIF4E availability, and myostatin in alcohol-fed rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 286. - P. 916-926. 9. Mumenthaler M.S., Taylor J.L., O’Hara R., Yesavage J.A. Gender Differences in Moderate Drinking Effects // Alcohol Research and Health. – 1999. - Vol. 23, №1.- P. 55-64. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский

cовет

№4

2013

ПРЕГАБАЛИН В ЛЕЧЕНИИ БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ Невропатическая боль вызывается первичным повреждением или болезнью соматосенсорной системы. В основе невропатической боли лежит патологическая активация путей проведения боли, что может быть связано с повреждением нервной системы на уровне периферических нервов, сплетений и задних корешков (периферическая невропатическая боль) или спинного и головного мозга (центральная невропатическая боль). При невропатической боли снижается качество жизни больных, их социальная адаптация и трудоспособность, и во многих случаях боль плохо поддается лечению. Распространенность невропатической боли в популяции – 6–8%, она ассоциирована с хроническими болевыми синдромами, женским полом, пожилым возрастом больных, частым обращением за медицинской помощью и невысоким уровнем социального положения, которые могут рассматриваться как факторы риска.

матика (стимулозависимая боль) и негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит); 3) данных нейрофизиологических исследований (ЭМГ, количественное сенсорное тестирование, вызванные соматосенсорные потенциалы). При этом выбор методов исследования определяется результатами неврологического осмотра. Неврологическая симптоматика позволяет определить наличие, степень и локализацию поражения нервной системы. Для диагностики феномена невропатической боли врача в первую очередь интересует состояние сенсорной системы. Понятно, что в зависимости от периферической или центральной локализации патологического процесса большое значение для диагностики имеет исследование общего неврологического статуса, включая двигательную и вегетативную системы, в этом случае к негативной симптоматике будут относиться, например, снижение рефлексов, силы мышц, наличие атрофии мышц, сухость и изменение окраски кожи. При выявлении поражения сенсорной системы для диагностики невропатической боли ориентируются на состояние чувствительности, связанной с активацией тонких слабомиелинизированных Aδ- (холодовой стимул и укол тупой иглой) и тонких немиелинизированных С-волокон (болевые и тепловые стимулы). При этом следует помнить, что невропатическая боль обычно возникает в зоне снижения или отсутствия чувствительности, т. е. зона болей и нарушений чувствительности в этих случаях совпадает. В последние годы проведение эпидемиологических исследований по изучению распространенности боли базируется на использовании специальных опросников, которые позволяют с высокой степенью точности определить характер боли [3, 4]. Невропатическая боль возникает при широком спектре заболеваний периферической и центральной нервной систем (табл. 1, 2), причем по распространенности периферическая невропатическая боль намного опережает центральную невропатическую боль. Лечение невропатической боли базируется на современных представлениях о патофизиологических механизмах ее развития [5]. Используются фармакологические воздействия,

о данным российского исследования EPIC, из 85923 пациентов, обратившихся к врачам-неврологам, жалобы на боль были у 33664 больных (39%). По результатам тестирования с помощью опросника DN4, невропатическая боль выявлена у 15301 пациента (17,8%) [1]. Распространенность невропатической боли среди всех обратившихся к врачам-неврологам больных в Испании была существенно меньше и составила всего 3,88% [2]. Причины формирования невропатической боли в исследовании EPIC были аналогичны большинству зарубежных исследований, т.е. в большинстве случаев (91,74%) причиной являлись периферические невропатические боли. По частоте доминировали боли в спине (50,58%), а на втором месте также традиционно располагался болевой синдром при ДПН (10,64%). Проблема диагностики и лечения невропатической боли – одна из важнейших в современной медицине. В клинической практике диагностика невропатического характера боли часто бывает затруднена. Ощущение боли всегда субъективно, его нельзя точно измерить и не существует абсолютных критериев, позволяющих выделить невропатическую боль. Судить о патофизиологических механизмах, лежащих в основе болевого синдрома, можно только ориентировочно, основываясь на характеристиках болевых ощущений, данных неврологического осмотра и результатах нейрофизиологического исследования. Причем выявление клинических признаков и изменений электрофизиологических показателей, показывающих патологическое изменение состояния ноцицептивной системы, достоверно не доказывает наличие невропатической боли. Невропатическая боль может возникать сразу после повреждения соматосенсорной системы, например при острой невропатии тонких волокон, а может развиваться через годы и даже десятилетия после повреждения или появления болезни. Диагностировать невропатический характер боли можно в случае подтверждения нарушения функции соматосенсорной системы при наличии: 1) спонтанных сенсорных симптомов; 2) результатов клинического осмотра с выявлением симптомов поражения нервной системы: позитивная невропатическая симпто-

ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

И.А. СТРОКОВ, д.м.н., профессор, В.А. ГОЛОВАЧЕВА, П.Я. БРАНД, к.м.н., кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

медицинский

ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

cовет

• • • • •

Травматические повреждения нервов, включая ятрогенные Ишемические невропатии Компрессия или сдавление периферического нерва Полиневропатии (наследственные, дисметаболические, токсические, воспалительные, инфекционные, паранеопластические, при амилоидозе, при васкулитах) Комплексный регионарный болевой синдром Компрессия корешка нерва (радикулопатия) Постгерпетическая невралгия Тригеминальная и глоссофарингеальная невралгии Невропатия, связанная с онкологическим заболеванием (полиневропатия, вызванная химио- и лучевой терапией, сдавление структур периферической нервной системы опухолью, прорастание нерва опухолью)

Таблица 2. Клинические состояния, сопровождающиеся центральной невропатической болью • • • • • •

2013

ферической невропатической боли. Достаточно сказать, что прегабалин зарегистрирован в США и России как препарат для лечения всех видов невропатической боли. Прегабалин по химической структуре близок к ГАМК и обладает противосудорожным, противотревожным и противоболевым эффектом. Эффект прегабалина не реализуется через конвертацию в ГАМК или взаимодействие с ГАМКрецепторами. По сравнению с габапентином прегабалин более быстро абсорбируется и имеет более высокую биодоступность (90% против 60%) [8]. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Важными достоинствами прегабалина по сравнению с габапентином является четкая линейная зависимость концентрации препарата в крови в пределах терапевтического окна (75–600 мг), меньшая дневная доза, более быстрое титрование препарата, меньшее количество побочных эффектов [9]. Проведенные исследования показали, что прегабалин существенно уменьшает интенсивность невропатической боли в течение первых трех суток приема препарата. Длительные исследования (15 месяцев) применения прегабалина при невропатической боли показали, что он сохраняет свой обезболивающий эффект весь период приема без развития толерантности к препарату. Прекрасный противоболевой эффект прегабалина подтверждается улучшением у больных показателей сна, настроения и качества жизни. Следует отметить, что доказательных данных о способе отмены препарата не имеется, хотя большинство исследователей, исходя из личного опыта, рекомендуют его постепенную отмену. Основным механизмом действия прегабалина, как и габапентина, является связывание с α2-δ протеином пресинаптических вольтаж-зависимых кальциевых каналов, что приводит к уменьшению поступления кальция в нейрон и снижению уровня его возбудимости, снижению выделения таких нейротрансмиттеров, как глютамат, допамин и специфического альгогена – субстанции Р. Этот механизм работает как на спинальном уровне, так и в структурах головного мозга. Следует отметить, что прегабалин обладает в шесть раз большей аффинностью к α2-δ протеину по сравнению с габапентином [10, 11].

Таблица 1. Клинические состояния, сопровождающиеся периферической невропатической болью • • • •

№4

Постинсультный болевой синдром Рассеянный склероз Травма спинного мозга Сирингомиелия Объемные образования головного и спинного мозга Эпилепсия

направленные на уменьшение периферической афферентации, поддерживающей изменение возбудимости ноцицептивных структур спинного и головного мозга, препараты, уменьшающие возбудимость ноцицептивных нейронов, и препараты, усиливающие супраспинальные нисходящие тормозные антиноцицептивные влияния. В тяжелых случаях используется введение фармакологических препаратов близко к центральным рецепторам (интрадурально). Возможно применение электростимуляции периферических нервов, в первую очередь проприоцептивных волокон, для усиления тормозных влияний на возбудимость ноцицептивных нейронов спинного мозга и иглорефлексотерапии. Хирургическое лечение в случаях, резистентных к фармакотерапии, может включать использование вживляемых электродов в головной или спинной мозг, освобождение нерва из спаек или его декомпрессию, химическое разрушение или перерезку нерва. В таблице 3 представлены европейские рекомендации по лечению невропатической боли, основанные на анализе Кокрановской базы данных контролируемых исследований, за период с 1966 по 2006 г [6]. Эти рекомендации были разработаны группой экспертов по невропатической боли, возглавляемой французским неврологом Н. Атталь, и обсуждены на нескольких специализированных симпозиумах. При составлении отечественных рекомендаций по лечению невропатической боли было уделено особое внимание анализу европейских рекомендаций [7]. Наиболее широко используемым препаратом для лечения невропатической боли является прегабалин (торговое название «Лирика»). Препарат уменьшает интенсивность болевого синдрома при большинстве вариантов центральной и пери-

Таблица 3. Европейские рекомендации по лечению невропатической боли Состояния, Методы второй сопровождающиеся Методы первой и третьей невропатической линии терапии линии терапии болью прегабалин, капсаицин, Постгерпетическая габапентин, опиоиды, трамадол, невралгия лидокаин местно вальпроаты Тригеминальная карбамазепин, хирургическое невралгия окскарбазепин лечение прегабалин, ламотриджин, Болевые габапентин, опиоиды, невропатии амитриптилин дулоксетин, трамадол Центральная прегабалин, каннабиноиды, невропатическая габапентин, ламотриджин, боль амитриптилин, опиоиды

медицинский

ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

cовет

№4

2013

Невропатическая боль при ДПН представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулонезависимой) и вызванной (стимулозависимой) болью. Спонтанная боль может беспокоить постоянно (жгучая боль) или возникать пароксизмально с длительностью болей от секунд до часов (стреляющая боль). Спонтанная боль обусловлена эктопической активностью ноцицептивных С-волокон в результате появления на них в условиях патологии большого числа натриевых каналов и изменением возбудимости болевых рецепторов, приводящим к их активации при низкопороговых стимулах, чего не наблюдается в условиях нормы. Возможно также появление передачи возбуждения с одного волокна на другое – феномен эфаптического возбуждения. Таким образом, усиливается болевая афферентация, приводя в дальнейшем к изменению возбудимости ноцицептивных нейронов ганглия заднего корешка и заднего рога. Процессы нарушения функционального состояния нейронов заднего рога, связанные с механизмами окружающего пре- и постсинаптического торможения, деафферентации, а также механизмы центральной сенситизации при поражении периферических нервов подробно описаны в обзорах зарубежных и отечественных авторов [3, 13, 14]. Ноцицептивные сигналы от нейронов заднего рога поступают в зрительный бугор и далее в соматосенсорную кору, где происходит осознание ощущения боли. Показано, что у больных с болевой ДПН в отличие от больных сахарным диабетом без болевого синдрома происходит изменение метаболизма в таламусе [15]. Нейроны центральных сенсорных структур также могут менять свою возбудимость с формированием феномена сенситизации. Все центральные структуры проведения и перцепции боли имеют тесные связи с нисходящими тормозными и активирующими путями. Основные тормозные (антиноцицептивные) влияния связаны с нисходящими путями из околоводопроводного серого вещества и ростро-вентральных отделов продолговатого мозга к заднему рогу. Эти нисходящие тормозные влияния реализуются через норадреналиновую и серотониновую нейротрансмиттерные системы. В клинических исследованиях прегабалин показал свою высокую эффективность при невропатической боли, обусловленной диабетическим поражением периферических нервов. Уже в первых рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях эффективности прегабалина при болевой ДПН, проведенных в начале века, было отмечено, что по сравнению с плацебо препарат достоверно уменьшает болевой синдром [16–18]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 146 больных с болевой ДПН было получено достоверное снижение интенсивности невропатической боли уже в течение первой недели исследования, которое поддерживалось в течение последующих 8 недель приема препарата. В качестве основного критерия в исследовании использовалась градуированная визуально-аналоговая шкала Ликерта. Отмечено также значительное улучшение сна и социальных возможностей больных [17]. В другом исследовании на 81 больном показано, что при неэффективности других фармакологических препаратов при болевой диабетической полиневропатии прега-

Время полувыведения препарата составляет 5,5–6,7 часов в зависимости от используемой дозы. Прегабалин не связывается с белками плазмы, не метаболизируется печенью и выводится в неизмененном виде с мочой. Элиминация через почки заставляет использовать меньшие дневные дозы препарата у больных с почечной патологией. Прегабалин не взаимодействует с другими препаратами и может быть использован в различных комбинациях, например с трициклическими антидепрессантами. Прегабалин обычно хорошо переносится больными, но возможны временные дозозависимые побочные эффекты в виде головокружения и сонливости (22–29% больных). Крайне редко возникает сухость во рту, нарушение концентрации внимания, прибавка веса, расплывчатость зрения, периферические отеки на ногах.

Длительные исследования применения прегабалина при невропатической боли показали, что препарат сохраняет свой обезболивающий эффект в течение всего периода приема без развития толерантности к терапии Наиболее изученным является противоболевой эффект прегабалина при болевой диабетической полиневропатии. У больных сахарным диабетом возможно развитие разнообразных форм болевой диабетической невропатии, которые отличаются локализацией болей, остротой возникновения и характером болей, хотя во всех случаях боль является невропатической. Классическим вариантом периферической невропатической боли является болевой синдром при диабетической дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии. Эпидемиологические исследования, проведенные в США, показали, что невропатическая боль возникает при диабетической полиневропатии чаще, чем при всех вместе взятых полиневропатиях другой этиологии. По данным российского исследования EPIC, невропатические боли при диабетической полиневропатии по распространенности уступают только болям в спине [3]. Диабетическая полиневропатия (ДПН) наблюдается приблизительно у 50% больных сахарным диабетом, в то время как невропатическая боль отмечается у 11–24% больных с полиневропатией, что зависит от длительности сахарного диабета и полиневропатии, а также типа диабета. Уже при первом описании больного с ДПН в 1798 г. английский врач J. Rollo выделил как основные симптомы боль и парестезии. Клинические проявления, частота, выраженность и продолжительность болевого синдрома при ДПН крайне разнообразны, объединяет их общий признак – невропатический характер боли. Среди пациентов страдающих СД, хроническая боль встречается в 25% случаев, тогда как в популяции распространенность хронических болевых синдромов составляет около 15%, причем разница формируется в большей степени за счет невропатической боли [12].

медицинский

балин в дозе 150–600 мг был достоверно эффективен [19]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании японские специалисты в 2011 г. изучили эффективность доз 300 мг и 600 мг прегабалина по сравнению с плацебо у 317 больных с болевой ДПН [20]. Длительность курса лечения составила 14 недель, достоверное уменьшение болевого синдрома (p < 0,05) при обеих дозах препарата отмечено уже с первой недели лечения. К окончанию исследования снижение боли на 50% и более отмечено при приеме 300 мг прегабалина у 29,1% больных, при приеме 600 мг препарата у 35,6% больных, а при использовании плацебо у 21,5% пациентов. Кроме уменьшения болевого синдрома в группах, получавших прегабалин, отмечено также улучшение сна, уменьшение онемения и парестезий.

№4

2013

Прегабалин показал свою эффективность не только при хронических невропатических болевых синдромах, но и при острой боли, например при постоперационной боли. Обычно для лечения постоперационной боли используют нестероидные противовоспалительные средства, местные анестетики, небольшие дозы кетамина, реже опиоиды. Прегабалин уменьшает сенситизацию нейронов дорзального ганглия, которая выявляется в экспериментальных моделях острой боли, постоперационной боли и играет роль в хронизации болевого синдрома [24, 25]. За счет этого эффекта прегабалин снижает интенсивность постоперационного болевого синдрома. В этой ситуации определенное значение имеет и анксиолитическая составляющая эффекта прегабалина. Проведено более 10 рандомизированных контролируемых исследований, показавших способность прегабалина уменьшать выраженность острой и хронической постоперационной боли. В двойном-слепом рандомизированном исследовании эффективности прегабалина (50 и 300 мг), ибупрофена (400мг) и плацебо в постоперационный период обнаружено, что имеется достоверное отличие в способности препаратов и плацебо уменьшать интенсивность боли. Продолжительность эффекта действия 300 мг прегабалина была достоверно выше, чем у ибупрофена [26]. В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали способность диазепама (10 мг) и прегабалина (150, 300 и 600 мг) в предоперационный период (лапоскопическая гистерэктомия) и прегабалина в тех же дозах и плацебо в послеоперационный период уменьшать болевой синдром. Показано, что использование 600 мг прегабалина достоверно снижает необходимость использования опиоидов [27]. Прегабалин показал свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях при широком спектре болевых синдромов: фибромиалгии [28], после операций на позвоночнике [29], постинсультных болях [30], при болях вследствие спинальной травмы [31], при абдоминальных болях из-за хронического панкреатита [32]. Способность прегабалина уменьшать возбудимость нейронов дорзального ганглия, заднего рога, таламуса и корковых нейронов, большой круг болевых синдромов при которых препарат показал свою способность уменьшать интенсивность болевого синдрома, улучшать сон и качество жизни, делают его универсальным лекарственным средством для лечения невропатических болевых синдромов различной локализации и этиологии.

Прегабалин уменьшает сенситизацию нейронов дорзального ганглия, которая выявляется в экспериментальных моделях острой постоперационной боли и способствует хронизации болевого синдрома. Благодаря этому эффекту прегабалин снижает интенсивность постоперационного болевого синдрома В исследовании, результаты которого были опубликованы в 2013 г., проведен анализ результатов 11-и рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности прегабалина при болевой ДПН и постгерпетической невралгии. Используя оригинальные статистические методики анализа, авторы пришли к выводу, что улучшение качества жизни больных при лечении прегабалином связано не только с уменьшением болевого синдрома, но имеется и прямой эффект прегабалина на качество жизни, возможно связанный с анксиолитическим действием препарата [21]. Европейские и мировые рекомендации по лечению невропатической боли подчеркивают факт высокой эффективности прегабалина (Лирики) при лечении невропатических болевых синдромах, в том числе при ДПН, и относят его к препаратам первой линии терапии с доказанностью эффективности А [22, 23]. При составлении отечественных рекомендаций по лечению невропатической боли особое внимание также было уделено прегабалину [7]. ЛИТЕРАТУРА

1. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С. и др. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли (EPIC Study). Лечение невропатической боли // Consilium medicum. Неврология. 2008; 2:64–70. 2. Montero H.J., Guttierez-Rivas E., Fernandez J. et al. Epidemiological study of prevalence incidence and neuropathic pain characterization in neurology unit. PREVADOL study // Neurologia 2005; 20: 385–389. 3. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С. и др. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу неврологу // Боль. 2008; 3: 24–32. 4. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль // Из-во Боргес. М., 2007: 32–55. 5. Кукушкин М.,Л., Хитров Н.К. Общая патология боли // М., 2004: 144 стр. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

cовет

медицинский

cовет

№4

2013

ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

Н.А. ХИТРОВ, ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва

ОСТЕОАРТРОЗ И ОСТЕОАРТРИТ – ОТ НОВЫХ ВЗГЛЯДОВ НА ПАТОГЕНЕЗ К НОВОМУ НАЗВАНИЮ Представлены данные о патогенезе и клинике остеоартроза (ОА), в основе которого лежат как воспалительные процессы, так и дегенерация тканей суставов. Представлена характеристика синовита при ОА, полученная с помощью ультразвукового исследования. Описана терапия ОА коленного сустава в фазе обострения Амелотексом и Комплигамом В. Получены хорошие клинические результаты в виде уменьшения боли и припухлости сустава, увеличения объема движений в нем с хорошей переносимостью препарата. Ключевые слова: артроз, артрит, остеоартроз, остеоартрит, синовит, Амелотекс, Комплигам В

Малое количество тем могут вызвать такие сонливость и отчаяние, как конференция, посвященная обсуждению проблемы остеоартрита. Область настолько бесплодна? Результат – минимальный…

стеоартроз (ОА) (или остеоартрит, как называется данное страдание в англоязычной литературе) длительное время считался «золушкой в ревматологии». ОА не уделялось должного внимания как в частных этиопатогенетических механизмах развития данного страдания, так и в общемедицинских воззрениях на данную болезнь. Недопонимание многих существенных моментов ОА сказывалось, в частности, на том, что в настоящее время в России одна и та же болезнь называется то остеоартрозом, то остеоартритом. Но высокая частота заболевания и плохие результаты прогнозов в плане качества жизни и трудовой профпригодности больного ОА заставили обратить внимание врачей в целом и ревматологов в частности на данное заболевание. «Никакая другая болезнь так не затрудняет ходьбу, подъем по лестнице и другие движения, выполняемые нижними конечностями, как ОА. Пациенты с ОА тратят больше времени и сил на выполнение своих ежедневных обязанностей, у них меньше времени остается на отдых. Они очень зависимы от своих родственников и близких, и им требуется больше денег на медицинскую помощь и поддержание здоровья, чем людям того же пола и возраста из общей популяции», – писали E. Yelin и L.F. Callahan в 1995 г. Еще в 1911 г. T. Muller предложил выделить группу заболеваний суставов дегенеративно-дистрофической природы как «arthrosis deformans», где ОА отводилось ведущее место. На сегодняшний день ОА является одним из самых частых суставных заболеваний и приводит к значительным материальным затратам на лечебно-реабилитационные мероприятия и в конечном итоге во многом определяющим качество жизни прежде всего пожилых людей, у которых ОА встречается наиболее часто. ОА сыграл немалую роль в том, что Всемирная организация здравоохранения посвятила первую декаду нового тысячелетия (2000–2010 гг.) изучению заболеваний костно-суставной системы. На протяжении всей истории медицины в названия болезней закладывалась топическая принадлежность, особенности патогенеза данного заболевания (воспалительный, сосудисто-трофический характер и т. п.), например: пиело-

J. K. Spender

Как корабль назовешь, так он и поплывет. Поговорка нефрит, инфаркт миокарда, цирроз печени и т. д. «Правильность» названия болезни помогала врачу разработать верный путь лечения больного с данной нозологией: посоветовать нужный режим, рекомендации по питанию; выбрать тактику медикаментозной терапии: противовоспалительной, сосудистой, метаболической и т. д. Само название болезни часто «узаконивала» для врача (и для пациента тоже) правильность или неверность выбранной тактики лечения, повышала комплайенс – сотрудничество в лечении между врачом и пациентом. По мере развития научных знаний о сущности патогенетических процессов рождаются новые, не известные ранее нозологические формы и новые названия старых болезней. Данный процесс никогда не будет завершен, и по мере развития медицинских представлений о сути болезни будут пересматриваться их названия. ОА традиционно определялся как «хроническое прогрессирующее невоспалительное заболевание суставов, неизвестной этиологии, характеризующееся дегенерацией суставного хряща и структурными изменениями субхондральной кости, а также явно или скрыто протекающим умеренно выраженным синовитом» [1]. В последние годы произошел коперниковский поворот в воззрениях на ОА. Ранее заболевание расценивалось как стигма старения организма в целом и сопутствующей этому процессу дегенерации суставных структур в частности. В настоящее время ОА воспринимается как агрессивный катаболизм суставного хряща на фоне протекающего воспаления в суставе, требующий активного противовоспалительного и хондропротективного лечения [2–4].

медицинский №4

2013

Сегодня за ОА принимается гетеро- Рисунок 1. Гиалиновый хрящ над- бедренной кости (отмеченный стрелкой) при ультразвуковом исследовании (УЗИ): генная группа заболеваний различной мыщелка бедренной кости в он эхопрозрачный, гомогенный, струкэтиологии со сходными биологически- норме (указан стрелкой). турный, равномерной толщины. На рис. 2 ми, морфологическими, клиническими данный хрящ при ОА, также отмеченный проявлениями и исходом, в основе котострелкой, изменен: он неравномерно рых лежит поражение всех компонентов отечен, неоднороден, тускл, гипоэхогесустава, в первую очередь хряща, а также нен, с неоднородными включениями. субхондральной кости, синовиальной Изменения при ОА отмечаются в оболочки, связок, капсулы, околосуставинтра- и параартикулярных связках, ных мышц [5]. Вторичные воспалительсухожилиях в виде лигаментитов, теноные процессы, и прежде всего синовит, синовитов, энтезитов; в виде гипо- и сопровождают течение ОА, играют знаатрофий параартикулярных мышц; бурчительную роль как в формировании ситов околосуставных сумок; в субхонклиники болезни, так и в дальнейшей дральной костной ткани в виде остеодеструкции суставных структур [5, 6]. В данном определении примечатель- Рисунок 2. Гиалиновый хрящ над- склероза, нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, формирования но несколько моментов. Во-первых, ОА мыщелка бедренной кости при краевых остеофитов, хорошо видимых расценивается как группа нескольких остеоартрозе (указан стрелкой). при рентгенологическом исследовании заболеваний. Наверняка в недалеком и УЗИ суставов. будущем из ОА отдельно выделятся полиПри УЗИ коленного сустава на рис. 3 остеоартроз межфаланговых суставов показано заострение костных краевых кистей, передающийся по наследству в суставных поверхностей тибиофемоосновном по женской линии; гонартроз, рального сустава с формированием мелчасто возникающий в менопаузу у женких остеофитов при ОА в начальной щин и связанный с возникающей в этот стадии. На рис. 4 показаны грубые костмомент эстрогенной недостаточностью; ные остеофиты (показанные стрелками) различные вторичные, прежде всего при далеко зашедших стадиях ОА коленпосттравматические, артрозы и многие ного сустава. другие формы ОА. В-третьих, параартикулярные мышечВо-вторых, до конца не ясно, что ные структуры страдают как от реактивявляется первичным эпицентром пораного воспаления, развивающегося в жения при ОА – гиалиновый хрящ или Рисунок 3. Остеофиты (указаны суставах, так и от нарушения кинематисубхондральная кость. Суставной хрящ стрелками) по краям тибиофемоческих функций больного сустава. При не имеет ни кровеносных сосудов, ни рального сустава при ультразвунервных окончаний, и не ясно, как про- ковом исследовании при остеоар- этом мышечный аппарат берет на себя повышенную механическую нагрузку, текает иннервация хряща и особенно его трозе (начальная стадия). которая в конечном итоге приводит к трофика: из синовиальной жидкости или дистрофическим и гипотрофическим из субхондральной кости? Поэтому не процессам в мышцах. исключено, что первичным субстратом В-четвертых, до конца не выяснена поражения в суставе при ОА является роль нервного внутрисуставного и параподлежащая под гиалиновым хрящом артикулярного аппарата. При ОА страдакость, а суставной хрящ страдает вторичют структуры неиннервированного но, т. к. недополучает адекватного питахряща, высокоиннервированные компония из подхрящевого отдела кости. ненты сустава в виде прилегающей к Все больше и больше уделяется внисуставу надкостницы и многие другие. мание суставу не как совокупности костМногообразный характер боли при ОА ных суставных поверхностей, хрящевых позволяет заподозрить значимую роль структур, синовиальной жидкости, суставнервной системы как в поддержании воспаления и дегенераной капсулы и параартикулярного аппарата, а как единому ции суставных тканей, так и важный момент ее в формироваоргану с присущими ему едиными нейротрофическими, нии болевого синдрома. метаболическими, иммунными и функциональными составВ-пятых, в последних определениях ОА все больше и ляющими. больше размываются понятия об основных механизмах, Морфологические изменения при ОА отмечаются во всех ведущих к поражению суставных тканей – дегенеративносуставных структурах, прежде всего в гиалиновом хряще, в дистрофических процессах или воспалительном синовите, виде истончения, потери эластичности, разволокнения. На который в конечном итоге определил в англоязычной литерис. 1 показан нормальный гиалиновый хрящ надмыщелка

ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

cовет

медицинский

ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

cовет

№4

2013

рые могут воздействовать на интраартиратуре название болезни как остеоаркулярные рецепторы. трит. Значение синовита при ОА подле- Рисунок 4. Остеофиты (указаны Кратковременная «стартовая боль» жит дальнейшему изучению. Синовит стрелками) по краям тибиофемовозникает при первых движениях после при ОА усиливает деструкцию суставных рального сустава при ультразвуструктур. Активизирующиеся при сино- ковом исследовании при остеоар- покоя и вскоре проходит на фоне двигательной активности. Стартовые боли вите различные медиаторы воспаления: трозе (поздние стадии). обусловлены трением суставных поверхцитокины, интерлейкины, фактор некроностей, на которых оседает детрит – за опухоли, простагландины, металлопродукт разрушения хрящевой ткани. протеиназы, супероксидные радикалы, После нескольких движений в суставе оксид азота и многие другие пагубно, детрит выталкивается в завороты суставдеструктивно влияют на различные ной сумки и боли прекращаются. суставные структуры и прежде всего на Возможна так называемая «блокада гиалиновый хрящ, усиливая в них катасустава» – быстро развивающийся резко болические – разрушительные процессы выраженный болевой синдром вслед[7, 8]. Главная трагедия синовита при ОА ствие ущемления «суставной мыши» – состоит в его деструктивном действии на костного или хрящевого фрагмента хрящ за счет активации литических фермежду суставными поверхностями. При ментов на фоне активации фагоцитарэтом боль лишает больного возможности ных, воспалительных, иммунных и фервыполнять малейшие движения в данном ментноклеточных реакций, которые усиРисунок 5. Синовиальная жидсуставе. Блокаде коленного сустава часто ливают катаболические процессы в кость (короткая стрелка) и гиперспособствует параллельно развивающаяструктурах сустава. трофированная синовиальная ся при ОА дегенеративная менископатия. Обострение ОА характеризуется усиоболочка (длинная стрелка) при Боли при движении, «стартовая боль» лением вторичного синовита сустава, остеоартрозе коленного сустава. и «блокада сустава» объясняются нарушекогда увеличивается боль, припухлость ниями кинематики сустава, поэтому в сустава из-за скопления в его полости покое данная болезненность, как правивоспалительной жидкости, ухудшения ло, уменьшается. ОА – первично хрониподвижности в нем. Воспалительная жидческое заболевание. Человек, у которого кость и воспаленная утолщенная синовивозник ОА, обречен страдать им навсегда, альная оболочка, выстилающая полость и сталкивается с суставной болью на просуставной капсулы при синовите, хоротяжении всей своей оставшейся жизни. шо видна при УЗИ коленного сустава В данных случаях боль носит охрани(рис. 5). Длинными стрелками указаны тельный характер и, как «сторожевой пес утолщения синовиальной оболочки в здоровья», определяет лечебный щадяверхнем завороте коленного сустава, щий двигательный режим для больного, хорошо визуализируемые на фоне гиперявляется своего рода индикатором адекпродукции анэхогенной гомогенной ватности физической нагрузки на суставы. синовиальной жидкости – короткие стрелки. Иной механизм боли формируется при синовите. При Синовит при ОА занимает значимое место не только в синовите появляется постоянная боль, связанная с длительпатогенезе болезни, но и в клинической картине заболеваной сенситизацией ноцицепторов в процессе воспаления и ния, резко усугубляя страдания и заставляя больного обрамало связанная с механическими нагрузками на сустав. щаться за врачебной помощью. Клиника ОА во многом Данную боль, которой сопутствуют утренняя скованность, определяется болевым синдромом, который многогранен припухлость сустава, локальное повышение кожной темперапри ОА. туры, можно трактовать как хроническую, которая в сочетаБоль при ОА носит неоднородный характер. В целом для нии с вегетативными, психологическими и эмоциональными ОА характерен механический ритм болей – возникновефакторами теряет приспособительное биологическое значение боли под влиянием физической нагрузки и стихание ее ние. за период отдыха, что связано со снижением амортизационСиновит при ОА характеризуется повышенным образованых способностей хряща и подхрящевых костных структур к нием провоспалительных цитокинов, простагландинов, факнагрузкам. тора некроза опухоли, лизосомальных и других ферментов, Возможны ночные боли, связанные с венозным стазом и которые не только поддерживают воспаление в суставе, но и повышением кровяного внутрикостного давления в спонгиусиливают катаболические процессы в хрящевой и субхонозной подхрящевой части кости. Нередко боли в поражендральной костной ткани сустава. Сложная связь взаимодейных суставах усиливаются под влиянием неблагоприятных ствий цитокинов, ферментов, свободных радикалов и прометеорологических условий – высокого атмосферного дуктов распада матрикса приводит к уменьшению содержадавления, низкой температуры, повышения влажности, кото-

медицинский №4

2013

щийся к классу оксикамов. Амелотекс селективно ингибирует ферментативную активность ЦОГ-2, чем подавляет синтез провоспалительных простагландинов в области воспаления в большей степени, чем физиологических простагландинов [10–12]. Для коррекции нарушений метаболического характера и воздействия на проводники боли был выбран поливитаминный препарат с нейротропной направленностью Комплигам В (КГ) – комбинированный продукт, содержащий витамины группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин), а также лидокаин. Витамины группы В оказывают благоприятное действие на воспалительные и дегенеративные заболевания двигательного аппарата и нервов. Они применяются для устранения дефицитных состояний, а в больших дозах обладают анальгезирующими свойствами, способствуют усилению кровотока, нормализуют работу нервной системы и процесс кроветворения. Тиамин (витамин В1) играет ключевую роль в процессах углеводного обмена, имеющих решающее значение в обменных процессах нервной ткани. Пиридоксин (витамин В6) участвует в метаболизме белков и частично в метаболизме углеводов и жиров. Физиологической функцией обоих витаминов (В1 и В6) является потенцирование действия друг друга, проявляющееся в положительном влиянии на нервную, нейромышечную и сердечно-сосудистую системы. Цианокобаламин (витамин В12) участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, сокращает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кисло-

ния протеогликанов в матриксе хряща – (молекулярный уровень), нарушению архитектоники хряща – (макромолекулярный уровень), появлению микротрещин – (микроскопический уровень) и истончению и надрывам хряща – (макроскопический уровень). Синовит побуждает врача (и больного) к проведению противовоспалительного лечения, которое на сегодняшний момент сохраняется краеугольным камнем в курации данной болезни, несмотря на активное внедрение хондропротективной терапии. Противовоспалительная терапия не только снимает тягостный для пациента симптом суставной боли, но и устраняет другие симптомы воспаления при ОА: припухлость, гипертермию сустава, улучшает его функцию. Более важный смысл противовоспалительной терапии при ОА заключается в ингибиции провоспалительных цитокинов и за счет этого уменьшения катаболических процессов суставных структур [9]. Учитывая то, что ОА сочетает как воспалительные, так и метаболические дегенеративные интра- и параартикулярные расстройства, желательно лечение данных больных препаратами, воздействующими на оба данных нарушения. Лечение синовита и сопутствующего болевого синдрома при ОА предпочтительно препаратами, подавляющими воспаление, к которым прежде всего относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Для лечения болевого и воспалительного синдрома при обострении ОА коленного сустава был выбран Амелотекс (АМТ) – международное непатентованное название мелоксикам – НПВП, относя-

ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

cовет

медицинский

ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

cовет

№4

2013

В целом, как видно из данной работы, синовит определяет боль, патоморфогенез, клинику, качество жизни при ОА и требует активного лечения. С другой стороны, синовит при ОА не вызывает лихорадочного синдрома, симптомов хронического воспаления (слабости, психастении, анорексии, похудания), что не позволяет ему возвыситься до роли синовита, как, например, при ревматоидном артрите.

ты. Лидокаин – местноанестезирующее средство, вызывает все виды местной анестезии. 15 пациентов (2 мужчин, 13 женщин, среднего возраста 61,8 ± 9,7 лет, давностью заболевания 7,8 ± 4,5 лет, преимущественно II и III рентгенологической стадии по Kellgren) с ОА коленных суставов в фазе обострения получали АМТ И КГ. Обострение характеризовалось усилением болей в суставе и в параартикулярных мышцах как при движении, так и появлением болей в покое, а также припухлостью сустава, уменьшением подвижности в нем. В течение 10 дней больные получали АМТ по 15 мг в день перорально, а также КГ внутримышечно по 2 мл/сут. На фоне лечения АМТ и КГ другая терапия не проводилась, кроме стандартных рекомендаций по режиму. Также другие методы лечения ОА не использовались в течение 2 недель до начала лечения АМТ и КГ. Внутрисуставные и параартикулярные инъекции глюкокортикоидов не проводились пациентам за 1 месяц до начала терапией АМТ и КГ. На фоне проведенного лечения у большинства пациентов уменьшилась боль в суставе, что выражалось улучшением самочувствия, повышением настроения, уменьшением раздражительности и нормализацией сна, прежде всего за счет уменьшения ночных болей. До начала лечения боль по оценке больных по ВАШ равнялась 68,6 ± 8,3 мм, в конце лечения боль составила 30,7 ± 6,4 мм. Средняя окружность больного коленного сустава уменьшилась с 43,7 ± 3,6 см до 42,3 ± 3,5 см. Объем сгибания в суставе в среднем увеличился с 94,3 ± 9,6° до 121,4 ± 7,5°. Уменьшение болей и увеличение амплитуды движений в суставе привели к положительной динамике индекса WOMAC, который уменьшился на фоне терапии с 678,7 ± 134,5 мм до 427,4 ± 121,3 мм. По окончании лечения АМТ и КГ значительное улучшение отметили 8 больных, улучшение – 6, отсутствие динамики 1 больной. Отрицательной динамики при лечении не отмечено. У 9 больных на фоне терапии отмечено значительное уменьшение количества жидкости в полости коленного сустава в конце лечения по данным ультразвукового исследования. Уменьшение жидкости в суставе вместе со снижением параартикулярных воспалительных процессов отразились на уменьшении окружности коленного сустава в процессе терапии. Полученные хорошие клинические результаты позволяют использовать АМТ и КГ в лечении ОА, а ОА расценивать как воспалительное и метаболическое расстройство.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные о трагических воспалительных процессах в артрозном суставе, ведущих к катастрофическим деструктивным процессам в нем, эффективность противовоспалительной терапии артроза склоняет нас пересмотреть название ОА в пользу остеоартрита. Тщательное изучение различных вариантов воспаления в суставе позволят закрепить и обособить название «остеоартрит», а термин «остеоартроз» останется частным понятием, отражающим конечные морфологические дегенеративно-деструктивные итоги в суставе при остеоартрите. Правильная дефиниция ОА послужит как более точной диагностике, так и конструктивной патогенетической терапии данного заболевания. Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что распространенность ОА, по данным экспертов ВОЗ, достигла размеров широкомасштабной неинфекционной эпидемии, развитием ОА у лиц молодого и среднего трудоспособного возраста. Это, несомненно, обусловливает большую социальноэкономическую значимость проблемы ОА и стимулирует поиск новых и эффективных методов консервативного лечения. Полученные результаты исследований, выполненных в соответствии с требованиями доказательной медицины, посвященных изучению эффективности комплексного применения витаминов группы В и НПВП (Амелотекс + Комплигам В), при лечении пациентов с ОА показали сокращение сроков купирования болевого синдрома, снижение параартикулярных воспалительных процессов, снижение потребности пациентов в приеме НПВП, но и привели к увеличению периода ремиссии. Применение комплексной терапии позволит увеличить эффективность терапии ОА, ускорить процессы реабилитации, улучшить качество жизни наших пациентов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ревматические болезни: Рук. для врачей / под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 1997. С. 385–396. 2. Raisz L.G. Prostaglandins and bone: physiology and pathophysiology. Osteoarthritis Cartilage, 1999. V. 79. P. 83—94. 3. Laufer S., Gay S., Brune K. Inflammation and Rheumatic Diseases: The molecular basis of novel therapies. Georg Thieme Verlag, 2003. 139 p. 4. Grushko G., Schneiderman R., Maroudas A. Some biochemical and biophysical parameters for the study of the pathogenesis of osteoarthritis: a comparison between the processes of aging and degeneration in human hip cartilage. Connec Tissue Res., 1989. V. 19. P 149—176. 5. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008 . С. 573–588. 6. Hedbom E., Huselmann H.J. Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation. Cell Mol Life Sci., 2002 . V. 59. P. 45—53. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский

cовет

№4

2013

Н.В. ПИЗОВА, д.м.н., профессор, Ярославская государственная медицинская академия

Первичный (изолированный) ангиит (васкулит) ЦНС (ПАЦНС) – это редкая форма васкулитов неизвестной этиологии, при которой в процесс вовлекаются сосуды мелкого и/или среднего калибра головного и/или спинного мозга и мозговых оболочек. Ключевые слова: поражения центральной нервной системы, головная боль, поражения сосудов, ангиография

зирующий паттерн) или отмечался смешанный паттерн [23]. В части случаев наблюдались В-лимфоциты и плазматические клетки [26]. Также могут быть обнаружены депозиты β-амилоида [23]. Клинические проявления ПАЦНС могут варьировать в широких пределах, зависят от локализации и обширности поражения сосудов и носят прогрессирующий характер. C. Salvarani с кол. представили данные о 101 пациенте [29], средний возраст которых на момент постановки диагноза составил 47 лет (17–84 года). У большинства из них наблюдалось подострое развитие диффузных симптомов поражения ЦНС. Острое начало заболевания было нетипичным. Наиболее частыми манифестными симптомами были головная боль (63%) и когнитивные расстройства (50%). Головная боль вначале имела легкую интенсивность и прогрессивно нарастала. Схожее течение имели и когнитивные расстройства. Очаговые симптомы развивались позднее и включали гемипарезы (44%), инсульты (40%), афазию (28%), транзиторные ишемические атаки (28%), атаксию (19%), эпилептические припадки (16%), дизартрию (15%) и изменение зрения (11%). Менее чем у 10% пациентов наблюдались другие манифестные проявления, такие как внутримозговое кровоизлияние, амнестический синдром, поражение спинного мозга с развитием парапареза или тетрапареза, паркинсонизм, головокружение или поражение черепных нервов. У большинства пациентов отмечалось несколько симптомов/синдромов. Другие авторы представили схожие данные [5, 34].

астота распространенности первичного ангиита ЦНС составляет 1,2% среди васкулитов с поражением ЦНС [20]. Патогенез ПАЦНС на сегодняшний день остается неизвестным. Если учитывать схожесть данной формы с другими воспалительными или аутоиммунными заболеваниями, то триггером могут служить различные инфекции. Цитомегаловирус, вирус Эпштейна – Барр, варицела-зостер, вирус иммунодефицита человека, микоплазма и хламидия потенциально могут вызывать развитие васкулита [2, 6, 9, 21, 28, 42]. Однако у большинства пациентов с ПАЦНС четкой связи с каким-либо инфекционным агентом не отмечено. Гранулематозное воспаление сосудов в большинстве случаев предполагает Th1-опосредованный ответ [19, 20]. Th1-связанные цитокины могут вызывать воспаление сосудов при ПАЦНС, как было показано в экспериментальных моделях. Внутрицеребральные инъекции интерферонагамма стали триггером воспалительных изменений и развития васкулита у крыс [36]. Фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), выполняющие провоспалительную функцию, также могут способствовать развитию воспалительных изменений сосудов при ПАЦНС [1, 14]. У трех пациентов с различными типами васкулитов (узелковым полиартериитом, височным артериитом и болезнью Бехчета) с поражением ЦНС также выявлено повышение в ликворе уровня ИЛ-6 [14]. Для ПАЦНС типичным является вовлечение артерий и вен мелкого и среднего калибра, особенно мягких мозговых оболочек и субкортикальных областей. Характерными гистопатологическими изменениями служат воспалительная инфильтрация сосудистых стенок Т-лимфоцитами и активация макрофагов [19, 20]. Воспалительные клетки инфильтрируют адвентицию сосудов и вызывают прогрессирующее утолщение стенки артерии. Пролиферация интимы и фиброз лежат в основе окклюзии сосудов [19, 20]. В большинстве случаев при ПАЦНС развивается гранулематозный ангиит ЦНС [19, 20, 23]. Однако в некоторых случаях возникновение ангиита ЦНС было связано преимущественно с инфильтрацией лимфоцитами (лимфоцитарный паттерн), с развитием некротизирующего васкулита с фибриноидным некрозом (некроти-

Для ПАЦНС типичным является вовлечение артерий и вен мелкого и среднего калибра, особенно мягких мозговых оболочек и субкортикальных областей. Характерными гистопатологическими изменениями являются воспалительная инфильтрация сосудистых стенок Т-лимфоцитами и активация макрофагов Для ранней постановки диагноза или предположения о наличии у того или иного пациента ПАЦНС все клинические проявления могут быть сгруппированы в 3 большие группы:

ПРАКТИКА

ПЕРВИЧНЫЙ (ИЗОЛИРОВАННЫЙ) АНГИИТ ЦНС

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№4

2013

щихся с ПАЦНС [12]. Очаги чаще множественные и двусторонние, расположены в паренхиме или оболочках, ишемические очаги или инфаркты в коре, глубоком белом веществе или перивентрикулярном белом веществе. Могут быть и геморрагические очаги [10, 13]. Чувствительность МРТ с биопсией при ПАЦНС очень высока и выявляет патологические изменения в 97% случаев [5, 7, 13, 37]. Диффузионновзвешенные изображения являются также высокочувствительным методом в выявлении диффузных патологических изменений и могут их определять и у пациентов с нормальными данными на МРТ [41]. МРА имеет лимитированную чувствительность и выявляет патологические изменения только в крупных внутримозговых сосудах. То же касается и КТ-ангиографии [7, 37]. Конвенционная ангиография является наиболее специфичным методом нейровизуализации для диагностики ПАЦНС и по сравнению с МРА определяет патологические изменения в мелких сосудах. Типичные ангиографические проявления при ПАЦНС включают множественные изменения по типу «бус» или сегментарные расширения и сужения крупных, средних или мелких сосудов [7, 10, 13]. Изменение сосудов по тип «бус» может быть ровным или неравномерным и обычно двусторонним. Дополнительные изменения включают аневризмы, изменения коллатерального кровотока, изолированные участки сужения различных сосудов, множественные окклюзии [7, 10, 13]. Однако патологические изменения ЦНС, по данным конвенционной ангиографии, могут предположить диагноз ПАЦНС и могут быть использованы для определения места биопсии, т. к. такие изменения наблюдаются и при других заболеваниях [3, 5, 11, 17, 18, 35, 40]. Чувствительность ангиографии в выявлении патологических изменений при ПАЦНС варьирует от 20 до 90% [4, 10, 18, 29, 40, 41], специфичность – от 20 до 60% [4, 10, 29, 37]. Чувствительность церебральной ангиографии уменьшается соответственно с уменьшением калибра вовлеченного сосуда и наиболее чувствительна для крупных и средних сосудов. Биопсия головного мозга является золотым стандартом для постановки диагноза ПАЦНС, но соответствуют диагнозу только 50–75% гистопатологических образцов [4]. Проведение биопсии мозговой ткани при ПАЦНС необходимо не только для выявления характерных воспалительных изменений в сосудах, но и для исключения других заболеваний, таких как инфекции, опухоли, дегенеративные процессы, при которых используется другая лечебная тактика [31, 35]. По данным Miller D.V. с кол., среди 43 пациентов с ПАЦНС с выполненной хирургической биопсией мозговой ткани диагностическая чувствительность биопсии составила 63% [23]. В этом исследовании выявлялись различные морфологические паттерны: острый некроз (14%), лимфоцитарная инфильтрация (28%) и гранулематозное воспаление (58%). Для максимальной диагностической чувствительности рекомендуется проводить биопсию в участках с выявленными патологическими изменениями по данным нейровизуализации с включением мягкой мозговой оболочки. Стереотаксическая биопсия рекомендуется только в местах очагово-

1) острое или чаще подострое развитие энцефалопатии, которая проявляется расстройством сознания с прогрессированием до ступора или комы; 2) заболевание проявляется симптомами, схожими с атипичным течением рассеянного склероза, с варьированием очаговых симптомов, таких как оптическая нейропатия, поражение ствола головного мозга, эпилептические припадки, головная боль, полушарные инсульто-похожие эпизоды; 3) интракраниальные очаги с головной болью, drowsiness, очаговыми симптомами и повышением внутричерепного давления [22, 24]. Если в процесс вовлекаются преимущественно мелкие церебральные сосуды, то ПАЦНС манифестирует как подострая или острая энцефалопатия с персистирующей головной болью, когнитивными расстройствами, нарушениями сознания и эпилептическими припадками. На МРТ обычно выявляется накопление контраста менингеальными оболочками, в то время как ангиография может не выявить какихлибо изменений в связи с поражением именно мелких сосудов [30, 31]. Эта форма ПАЦНС может ответить на монотерапию глюкокортикостероидами, но в 25% случаев возможны обострения. При другой форме ПАЦНС, когда в патологический процесс вовлекаются преимущественно сосуды среднего калибра, в дополнение к головной боли и диффузной дисфункции ЦНС присоединяются очаговый неврологический дефицит и инсульты, а при ангиографии в большинстве случаев выявляются патологические изменения сосудов [29, 30, 31]. Повышенная летальность при ПАЦНС ассоциируется с 4 клиническими проявлениями: очаговый неврологический дефицит, когнитивные расстройства, церебральный инфаркт и вовлечение сосудов крупного калибра [29]. Около 20% пациентов могут иметь такие симптомы, как лихорадка, снижение веса, ретикулярное ливедо, сыпь, периферическая нейропатия, артриты и ночные поты [3, 29].

Конвенционная ангиография является наиболее специфичным методом нейровизуализации для диагностики ПАЦНС и в отличие от МРА определяет патологические изменения в мелких сосудах Рутинные лабораторные тесты в большинстве случаев находятся в пределах нормальных значений [3, 11, 29]. У некоторых пациентов могут определяться признаки системного воспалительного процесса, включая анемию, лейкоцитоз и умеренное повышение острофазовых показателей (СРБ, СОЭ) [3, 29]. В ликворе патологические изменения выявляются у 80–90% пациентов [29]. Повышение концентрации белка отмечается наиболее часто. Среди 101 пациента средняя концентрация белка в ликворе составила 7 г/л (1,5–10,3 г/л) [29]. В 50% случаев наблюдается повышение ликворного давления и в 50–80% – лимфоцитарный плеоцитоз. Также в ликворе могут быть обнаружены олигоклональные иммуноглобулины у 50% пациентов с ПАЦНС [34, 35]. МРТ является чувствительным, но неспецифичным методом для выявления патологических изменений, ассоциирую-

медицинский №4

2013

терапии пациентов с ПАЦНС. По данным ретроспективного исследования терапии 101 пациента с ПАЦНС (70 по данным ангиографии и 31 по данным биопсии) С. Salvarani с кол. показали, что 97 пациентов получали глюкокортикостероиды, 25 из них – пульс-терапию по 1 г в/в метилпреднизолона с последующим пероральным приемом в среднесуточной дозе 60 мг/день [29]. Иммуносупресанты получали 49 пациентов: 46 – циклофосфамид (перорально 150 мг/день или в/в по 1 г/мес) и 3 – азатиоприн. Хороший ответ на терапию был получен у 81% пациентов, которые одновременно принимали ГКС и циклофосфамид. По аналогии с тяжелыми системными васкулитами применение других иммуносупрессантов (азатиоприн, метотрексат или микофенолат) возможно спустя 4–6 месяцев лечения циклофосфамидом [8, 15, 25, 27]. Все пациенты должны получать препараты кальция, витамин D, препараты для предупреждения развития остеопороза и пневмоцистной инфекции [35]. Что касается ритуксимаба, то имеется опыт его применения для лечения тяжелого ANCAассоциированного системного васкулита [16, 38] и пациентов с СКВ с поражением ЦНС [39], но он не применялся при ПАЦНС. Также описан случай применения блокаторов TNF при наличии рефрактерности к ГКС и циклофосфамиду [33]. Иммуносупрессивная терапия должна назначаться на 2–3 года [3, 35], поскольку в 25% случаев возможно обострение [29]. Эффективность проводимой терапии оценивается периодически по данным неврологического осмотра и МРТ каждые 3–4 месяца [3, 11].

го поражения [23, 24]. Также могут быть обнаружены депозиты амилоида [23, 24]. Они чаще наблюдаются в образцах с гранулематозным воспалением и выглядят как очаги (mass lesions) [23, 24]. Клинически пациенты с амилоидными депозитами старше, и у них чаще отмечается острое начало и когнитивные расстройства [32].

Биопсия головного мозга является золотым стандартом для постановки диагноза ПАЦНС, но диагнозу соответствуют только 50–75% гистопатологических образцов L.H. Calabrese и J.A. Mallek предложили диагностические критерии, которые состоят из клинических, нейровизуализационных и гистопатологических показателей [4]. Они включают: 1) неврологический дефицит that remains unexplained after a vigorous diagnostic workup, включая исследование ликвора и данные нейровизуализации; 2) ангиографические данные с высокой долей вероятности предполагают васкулит или гистопатологические данные васкулита в пределах ЦНС; 3) исключение системных васкулитов или других заболеваний со схожими ангиографическими и патологическими проявлениями. На сегодняшний день не проводилось рандомизированных контролируемых или проспективных исследований по

ЛИТЕРАТУРА 1. Akassoglou K., Douni E., Bauer J., et al. Exclusive tumor necrosis factor (TNF) signaling by the p75TNF receptor triggers inflammatory ischemia in the CNS of transgenic mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. №100. P. 709–714. 2. Amlie-Lefond C., Kleinschmidt-DeMasters B.K., Mahalingam R., et al. The vasculopathy of varicella-zoster virus encephalitis. // Ann. Neurol. 1995. №37. P. 784–790. 3. Birnbaum J., Hellmann D.B. Primary angiitis of the central nervous system. // Arch. Neurol. 2009. №66. P. 704–709. 4. Calabrese L.H., Mallek J.A. Primary angiitis of the central nervous system, report of 8 new cases: review of the literature and proposal for diagnostic criteria // Medicine. 1988. №67. P. 20–39. 5. Calabrese L.H., Duna G.F., Lie J.T. Vasculitis in the central nervous system // Arthritis Rheum. 1997. №40. P. 1189–1201. 6. Calabrese L.H. Infection with the human immunodeficiency virus type 1 and vascular inflammatory disease. Clin. Exp. Rheumatol. 2004;22(l):87-93. 7. Cloft H.J., Phillips C.D., Dix J.E. et al. Correlation of angiography and MR imaging in cerebral vasculitis. Acta. Radiol. 1999;40:83–7. 8. de Groot K., Harper L., Jayne D.R. et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2009;150:670–80. 9. Gray F., Hurtrel M., Hurtrel B. Early central nervous system changes in human immunodeficiency virus (HIV)-infection. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1993;19;3–9. 10. Greenan, T.J., Grossman R.I., Goldberg H.I. Cerebral vasculitis, MR imaging and angiographic correlation. Radiology. 1992;182:65-72. 11. Hajj-Ali R.A., Calabrese L. Central nervous system vasculitis. Curr. Opin. Rheumatol. 2009;21:10–18. 12. Harris K.G., Tran D.D., Sickels W.J. et al. Diagnosing intracranial vasculitis, the roles of MR and angiography. AJNR Am. J. Neuroradiol. 1994;15:317–30. 13. Hellmann D.B., Roubenoff R., Healy R.A., Wang H. Central nervous system angiography, Safety and predictors of a positive result in 125 consecutive patients evaluated for possible vasculitis. J. Rheumatol. 1992;19:568–72. 14. Hirohata S., Tanimoto K., Ito K. Elevation of cerebrospinal fluid interleukin-6 activity in patients with vasculitides and central nervous system involvement. Clin. Immunol. Immunopathol. 1993;66:225–9. 15. Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K. et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N. Engl. J. Med. 2003;349:36–44. 16. Jones R.B., Cohen-Tervaert J.W., Hauser T. et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N. Engl. J. Med. 2010;363:21–20. 17. Kraemer M., Berlit P. Primary central nervous system vasculitis: clinical experiences with 21 new European cases. Rheumatol. Int. 2010;257(7):816–9. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

№4

2013

А.Э. ТАЛЫПОВ, к.м.н., С.С. ПЕТРИКОВ, д.м.н., профессор, Ю.В. ПУРАС, к.м.н., А.А. СОЛОДОВ, к.м.н., Ю.В. ТИТОВА, к.м.н., НИИСП им. Н.В. Склифосовского, Москва

ЛЕЧЕНИЕ УШИБОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА В статье представлен анализ современных методов хирургического и консервативного лечения ушибов головного мозга с учетом концепции первичных и вторичных повреждений головного мозга.

ПРАКТИКА

Ключевые слова: ушиб головного мозга, вторичные повреждения, лечение, цитиколин

ки и ткань мозга, мозговые сосуды и ликворную систему. К первичным повреждениям относят в т. ч. и очаги ушибов головного мозга, первичные ушибы ствола мозга, диффузные аксональное и сосудистые повреждения мозга. При первичном повреждении происходит нарушение структуры нейронов и глиальных клеток, образуются синаптические разрывы, возникает тромбоз сосудов и нарушается целостность сосудистой стенки. Следствием первичной травмы является уменьшение доступа аденозинтрифосфата (АТФ) и нарушение проницаемости клеточной мембраны («мембранной помпы»), что приводит к гибели клетки или цитотоксическому отеку. Вокруг очага первичного повреждения формируется перифокальная зона, в которой клетки сохраняют свою жизнеспособность, но становятся крайне чувствительными к малейшим изменениям доставки кислорода и питательных веществ (зона пенумбры). Вторичные (ишемические) повреждения мозга. В ответ на первичное повреждение возникает патологический процесс, являющийся эволюционно выработанной воспалительной реакцией. Эти изменения двунаправленные, т. е. вызывают как повреждение структур клетки, так и носят нейропротективный характер. Сразу после травмы увеличивается метаболизм нейронов, что сопровождается истощением АТФ, нарушением функции трансмембранного кальциевого насоса, повышением проницаемости клеточных мембран для ионов кальция, выходом кальция из внутриклеточных депо, что вызывает деполяризацию нервных окончаний и выброс из них «возбуждающих» нейротрансмиттеров (глутамата), что приводит к повреждению мембран нейронов и эндотелия мозговых капилляров (эксайтотоксичность). Глутамат, активируя постсинаптические комплексы, вызывает приток в клетку ионов натрия, деполяризацию и еще большее поступление ионов кальция через ионные каналы. Следствием перегрузки клетки кальцием является ее повреждение, обусловленное активацией фосфолипаз, протеаз и нуклеаз, ведущее к нарушению целостности клеточных мембран, фосфорилирования и синтеза белков и экспрессии генома, лизису структурных белков клетки. Гибель нейронов при ЧМТ также происходит вследствие апоптоза. Апоптоз может запускаться как прямым воздействием травмирующего агента на геном клетки, так и опосредованно – путем повреждающего действия медиаторов воспаления. Следствием действия факторов вторичного повреждения мозга являются нарушение доставки кислорода и питательных веществ к клеткам головного мозга и недостаточная их

ерепно-мозговая травма (ЧМТ) является одним из наиболее распространенных видов повреждений. В общей структуре травматизма на долю ЧМТ приходится около 40%. Частота ЧМТ в России составляет от 1,6 до 7,2 случаев на 1 000 населения в год, т. е. более 600 тыс. человек в год [1, 9]. И она является ведущей причиной смерти и инвалидности среди населения младше 45 лет. Количество инвалидов после ЧМТ в США составляет 3 млн человек, в России более 2 млн. Пациенты с сотрясением головного мозга составляют половину всех пациентов с ЧМТ. На долю пациентов с ушибом головного мозга приходится 30% и у 20% обнаруживают травматические внутричерепные гематомы. В нейрохирургические стационары Москвы ежегодно госпитализируют 3,5–4 тыс. пациентов с ушибом головного мозга различной степени тяжести, более чем 2 000 больных

Следствием первичной травмы является уменьшение доступа аденозинтрифосфата (АТФ) и нарушение проницаемости клеточной мембраны («мембранной помпы»), что приводит к гибели клетки или цитотоксическому отеку с сдавлением мозга травматическими гематомами. Более чем 500 пострадавшим с черепно-мозговой травмой проводят хирургическое лечение. У половины пострадавших с ЧМТ наблюдаются последствия различной степени выраженности – от функциональных расстройств до грубой неврологической симптоматики. При тяжелом ушибе мозга исходом может быть вегетативное состояние или синдром минимального сознания. Ушиб головного мозга является фактором риска развития болезни Альцгеймера и паркинсонизма в отдаленном периоде ЧМТ. В течение первого года после ЧМТ вероятность развития эпилептического приступа в 12 раз выше, чем в общей популяции. Посттравматическая эпилепсия выявляется у 13% пациентов, перенесших ушиб головного мозга средней степени тяжести. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЧМТ

Повреждения мозга вследствие ЧМТ делят на первичные и вторичные (рис. 1). Первичные повреждения обусловлены воздействием травмирующей силы на кости черепа, оболоч-

медицинский

cовет

№4

2013

Важнейшими задачами интенсивной терапии пострадавших с тяжелой ЧМТ являются профилактика и лечение вторичных повреждений головного мозга, в т. ч. вторичной ишемии мозга, и нейропротекция, которая уменьшает воздействие вторичных повреждающих факторов и позволяет избежать гибели нервных клеток

КЛАССИФИКАЦИЯ УШИБОВ МОЗГА

Согласно принятой в РФ классификации травмы по клиническому течению и выраженности повреждения мозговой ткани ушибы мозга разделяют на ушибы легкой, средней и тяжелой степени. Также выделяют особые формы ушиба мозга: диффузное аксональное повреждение (ДАП) и травматическое субарахноидальное кровоизлияние [9]. Наиболее часто встречается ушиб головного мозга средней степени тяжести 49%, ушиб легкой степени выявляют у 33% и ушиб тяжелой степени у 18% больных. Критериями определения степени тяжести ушиба головного мозга являются степень нарушения бодрствования, тяжесть состояния больного, выраженность неврологической симптоматики и данные инструментальных методов диагностики (КТ и МРТ головного мозга, данные лабораторных методов исследования). Ушиб головного мозга легкой степени характеризуется быстрым восстановлением бодрствования после первичной его утраты, которая длится в течение нескольких минут. В клинической картине преобладает общемозговая симптоматика: головная боль, тошнота, рвота, головокружение, ослабление внимания, памяти. Могут выявляться нистагм (чаще горизонтальный), анизорефлексия, иногда легкий гемипарез. При поясничной пункции в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) возможна примесь эритроцитов. Ушибы мозга легкой

Ушиб головного мозга средней степени тяжести характеризуется утратой бодрствования от нескольких десятков минут до 2–4 часов. Степень бодрствования снижена до уровня умеренного или глубокого оглушения и сохраняется в течение нескольких часов или суток. Общемозговая симптоматика носит выраженный характер. Характерным для ушиба головного мозга средней степени тяжести является наличие травматического субарахноидального кровоизлияния. Менингеальный синдром умеренно выражен, а давление ЦСЖ умеренно повышено (за исключением пострадавших, у которых имеется ликворея). У части больных могут быть очаговые неврологические симптомы: умеренно выраженный гемипарез и патологические рефлексы, нарушения чувствительности, афазия. Нарушения дыхания в виде умеренного тахипноэ без нарушения ритма и не требующие аппаратной коррекции. На краниограммах у большинства больных (62%) выявляются переломы черепа, из них у 35% – переломы свода, у 50% – основания и у 15% – переломы свода и основания черепа.

Рисунок 1. КТ головного мозга, аксиальные срезы а

а) при поступлении, геморрагические ушибы лобных долей, объем плотной части 26 и 25 мл, окруженные зоной перифокального отека;

б) после операции костно-пластической трепанации черепа и удаления очагов ушибов

ПРАКТИКА

степени могут сопровождаться переломами костей черепа, но могут возникнуть и без них. У 40–50% больных на КТ выявляются очаги пониженной плотности – участки отека-ишемии плотностью от 18 до 28 ед. Н. При гистологическом исследовании таких очагов обнаруживается отечная мозговая ткань, могут быть разрывы мелких сосудов, точечные диапедезные кровоизлияния. Регресс указанных морфологических изменений происходит в течение 2–3 недель.

утилизация. Особенно страдают клетки, близко расположенные к очагу первичного повреждения мозга (зона пенумбры). Возникают нарушения церебральной микроциркуляции, оксигенации и метаболизма нейронов, развивается отек мозга и его ишемия. Вторичные ишемические повреждения мозга возникают у 36–42,6% пострадавших с ЧМТ средней степени тяжести и у 81–86,4% больных с тяжелой ЧМТ. Развитие вторичных повреждений мозга существенно усугубляет тяжесть состояния пострадавших с ЧМТ, ухудшает восстановление психической и моторной деятельности больных и повышает риск развития неблагоприятного исхода. В связи с этим предупреждение и своевременная коррекция факторов вторичного повреждения мозга являются важнейшей задачей лечения пострадавших с тяжелой ЧМТ [1, 9].

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

При применении цитиколина увеличивается скорость восстановления неврологических функций у больных с черепно-мозговой травмой ЛЕЧЕНИЕ УШИБОВ МОЗГА

В течение последних 30 лет стратегия лечения ушибов головного мозга была направлена на адекватное хирургическое лечение первичных контузионных очагов и консервативное лечение, направленное на каскад вторичных повреждений мозга с применением современных методов нейровизуализации и нейромониторинга. Хирургическому лечению подвергаются 10–15% больных с ушибом головного мозга (рис. 1). Необходимо учитывать, что у 20% пострадавших травматические внутричерепные гематомы сочетаются с очагами ушиба головного мозга, которые удаляют во время хирургического вмешательства. Хирургическое лечение ушибов мозга необходимо проводить при развитии компрессии мозга, внутричерепной гипертензии и дислокации мозга. Показаниями к хирургическому лечению очаговых ушибов головного мозга являются: 1. Наличие очагов ушиба-размозжения головного мозга, вызывающих прогрессивное ухудшение неврологического статуса, стойкую внутричерепную гипертензию, рефрактерную к интенсивной терапии, или при наличии признаков масс-эффекта. 2. Снижение степени бодрствования до сопора или комы при объеме очага в лобной или височной доле более 20 см3, если смещение срединных структур > 5 мм и имеется деформация охватывающей цистерны. 3. Объем очага размозжения более 30 см3 (диаметр внутримозговой гематомы более 4 см). В зависимости от объема, локализации очагов ушиба мозга используют различные методы лечения (рис. 2). Мониторинг внутричерепного давления необходим при лечении пациентов с ушибом мозга тяжелой степени, находящихся в коматозном состоянии с клиническими признаками внутричерепной гипертензии. Для измерения ВЧД в вещество мозга устанавливают вентрикулярный или паренхиматозный датчик, подключаемый к монитору. Показаниями к хирургическому лечению пострадавших с диффузным ушибом мозга служит стойкое повышение ВЧД свыше 25 мм рт. ст., рефрактерное к консервативной терапии.

Рисунок 2. Методы лечения пострадавших с ушибами головного мозга УШИБ МОЗГА

Установка датчика ВЧД

Хирургическое лечение

Удаление очага, костно-пластическая трепанация Удаление очага, декомпрессивная трепанация

Стойкая гипертензия

2013

ных функций, которые требуют обязательной медикаментозной и аппаратной коррекции. Снижение степени бодрствования является характерным клиническим признаком ДАП, и у 25% пострадавших длительность утраты сознания превышает 2 недели. Летальность при ДАП мозга очень высока и достигает 80–90%, а у большинства выживших развивается апаллический синдром. ДАП может протекать как самостоятельно, так и сопровождаться образованием внутричерепных гематом.

На КТ определяются очаги ушиба мозга. Перифокальный отек обычно не распространяется далее одной доли мозга. Обычно пациенты с ушибом мозга средней степени тяжести не требуют хирургического лечения, за исключением пострадавших с вдавленными переломами черепа. Ушиб мозга тяжелой степени. При данном виде повреждения снижение степени бодрствования до сопора или комы длится от нескольких часов до нескольких суток, у части больных с переходом в апаллический синдром или акинетический мутизм. Характерна стволовая симптоматика, иногда развивается горметония – на болевые раздражения или спонтанно, определяются двусторонние патологические стопные рефлексы, изменения мышечного тонуса. Нарушения витальных функций (дыхания и кровообращения) в большинстве случаев требуют коррекции. На краниограммах почти у всех пострадавших выявляются переломы свода, основания или свода и основания черепа. На КТ имеются очаги ушиба мозга различного объема, сопровождающиеся перифокальным или распространенным отеком мозговой ткани. При патологоанатомическом исследовании выявляются очаги деструкции мозга на значительном протяжении как по поверхности, так и по глубине. Объем детрита может быть равен или превышать количество сгустков крови. Особой формой ушиба мозга является диффузное аксональное повреждение мозга (ДАП). С учетом патофизиологии развития повреждения мозга – вследствие ускорения/ замедления и ротационного компонента, смещения друг относительно друга серого и белого вещества, имеющих различную плотность, и разрыва вследствие этого аксональных связей, нарушения аксоноплазматического тока – развивается клиническая картина поражения ствола мозга – угнетение сознания до глубокой комы, нарушение виталь-

Консервативное лечение

№4

Декомпрессивная трепанация с удалением или без удаления очага ушиба

медицинский

cовет В этом случае выполняют декомпрессивную бифронтальную трепанацию черепа. Летальность у больных, оперированных по поводу ушиба мозга, составляет 40%. Хороший исход наступает у 20% и инвалидизация различной степени – у 40% пациентов (рис. 3). Исход хирургического лечения зависит от степени бодрствования больного перед оперативным вмешательством. Хороший исход лечения возможен только у пациентов со степенью бодрствования не ниже сопора.

№4

2013

Рисунок 3. Исходы хирургического лечения у пациентов с очаговым ушибом мозга n=325 (данные НИИСП им. Н.В. Склифосовского).

КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ УШИБОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА

40 30 20 10

Важнейшими задачами интенсивной терапии пострадавших с тяжелой ЧМТ (в т. ч. и в послеоперационном периоде) является профилактика и лечение вторичных повреждений головного мозга, в т. ч. вторичной ишемии мозга, и нейропротекция, которая уменьшает воздействие вторичных повреждающих факторов и позволяет нервным клеткам избежать гибели. Патофизиология ЧМТ является крайне сложной и многообразной и затрагивает не только головной мозг, но и множество различных систем и тканей. Экспериментальные исследования показали: терапия, направленная на предотвращение некроза нервных клеток, может увеличить клеточный апоптоз [10]. Таким образом, при лечении пациентов с ЧМТ для предотвращения развития вторичных повреждений мозга необходимо воздействовать на различные звенья патогенеза. Основными направлениями консервативной терапии пострадавших с ушибами головного мозга тяжелой степени являются: ■ респираторная поддержка; ■ коррекция гемодинамики и инфузионная терапия; ■ диагностика и коррекция внутричерепной гипертензии; ■ нейропротекция. Респираторная поддержка. Показаниями к проведению интубации трахеи и респираторной поддержке у пострадавших с тяжелой ЧМТ являются: ■ угнетение уровня бодрствования до 10 баллов и менее по ШКГ; ■ отсутствие самостоятельного дыхания (апноэ); ■ остроразвившиеся нарушения ритма дыхания, патологические ритмы, дыхание агонального типа; ■ тахипноэ более 30 в минуту, не связанная с гипертермией или выраженной неустраненной гиповолемией; ■ клинические признаки гипоксемии и/или гиперкапнии (PaO2 менее 60 мм рт. ст., SaO2 менее 90%, PaCO2 более 55 мм рт. ст.); ■ эпилептический статус.

0 1

3 Исход ШИГ, баллы

Примечание. 1 – хорошее восстановление; 2 – умеренная инвалидизация; 3 – тяжелая инвалидизация; 4 – вегетативное состояние; 5 – смерть

ких дыхательный объем должен составлять 8–10 мл на кг идеальной массы тела. При необходимости длительной ИВЛ в течение 48 часов после начала респираторной поддержки следует производить трахеостомию. Выбор режима респираторной поддержки осуществляют индивидуально. Как правило, в процессе проведения респираторной терапии проводят периодическую смену режимов вентиляции, подбирая их по потребностям больного. Коррекция гемодинамики и инфузионная терапия. Инфузионная терапия является одним из основных методов интенсивной терапии пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой. Более половины пострадавших с угнетением сознания до сопора и комы при поступлении в отделение реанимации находятся в состоянии гиповолемии. Причиной гиповолемии чаще всего является кровопотеря, недостаточное поступление жидкости, повышенная температура тела, рвота, несахарный диабет. Проведение адекватной инфузионной терапии позволяет достичь нормоволемии, нормализовать сердечный выброс и доставку кислорода к пораженному мозгу. Быстрая коррекция волемического статуса предотвращает развитие значительного количества вторичных ишемических повреждений головного мозга и сопровождается снижением летальности. Для точного определения волемического статуса следует использовать методы оценки системной гемодинамики (транспульмональная термодилюция, чреcпищеводная допплерография и т. д.). Желательно использовать инвазивный мониторинг артериального давления. Обычно используемые врачом параметры – среднее артериальное давление (АДср), частота сердечных сокращений (ЧСС) и центральное венозное давление (ЦВД) – обладают низкой чувствительностью, не отражают выраженность гиповолемии. Для обеспечения достаточной церебральной перфузии необходимо поддерживать церебральное перфузионное давление (ЦПД) в пределах 60–70 мм рт. ст. и не допускать развития артериальной гипотензии (снижение систолического артериального давления до 90 мм рт. ст. и менее). Для индивидуального подбора ЦПД осуществляют мониторинг цере-

Таким образом, показанием к интубации трахеи и искусственной вентиляции легких служит не только дыхательная, но и церебральная недостаточность. Основной задачей респираторной поддержки является поддержание относительной нормокапнии (РаСО2 – 33–40 мм рт. ст.) и достаточной оксигенации артериальной крови (РаО2 более 100 мм рт. ст.). При неповрежденных лег-

ПРАКТИКА

Количество больных

медицинский

cовет

2013

в дозе 2–4 мл/кг. Противопоказаниями к введению гиперосмолярных растворов являются осмоляльность плазмы крови более 319 мОсм/кг и/или гипернатриемия 159 ммоль/л и более. 5. При наличии рефрактерной ВЧГ используют медикаментозную кому. Для проведения медикаментозной комы чаще всего используют тиопентал натрия (индукция – 30–40 мг/кг + инфузия – 4–8 мг/кг/ч). 6. Осуществляют искусственную гипотермию. Используют режимы умеренной гипотермии (температура тела 33–35°С). 7. При неэффективности консервативных мероприятий выполняют декомпрессивную трепанацию черепа. Нейропротекция. Наряду с интенсивной терапией ЧМТ большое значение имеет нейропротекция. На протяжении последних десятилетий были проведены многочисленные клинические испытания различных нейропротективных препаратов и методик. В настоящее время более чем для 130 препаратов или методик лечения показана определенная эффективность при лечении черепно-мозговой травмы в эксперименте и в исследованиях на животных [11]. Однако большинство проведенных исследований неоднозначно оценивают эффективность этих препаратов. Не подтвердилась эффективность применения при ЧМТ кортикостероидов, барбитуратов, блокаторов кальциевых каналов, окислителей свободных радикалов, антагонистов глутамата [12, 13]. Главная причина относительно небольших успехов в этом направлении кроется в сложности и многосторонности механизмов патогенеза ЧМТ. Немаловажна скорость протекания патологических процессов, приводящих к очень короткому «терапевтическому окну» – времени, в течение которого эффективно применение препарата. Особую трудность правильной оценки эффективности действия препаратов определяют большая разнородность пациентов по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, трудность проведения клинических испытаний и их оценка, понимание как механизма фармакокинетики препаратов, так и механизмов развития вторичных повреждений [14–16]. Большое количество патологических механизмов вторичного повреждения мозга приводит к трудности выбора определенного препарата, и любая стратегия лечения, приоритетно использующая определенный препарат или методику, обречена на неудачу. Наиболее перспективными в лечении ЧМТ в настоящее время считаются только несколько из них. Эритропоэтин – физиологический фактор кроветворения, активирующий митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников. Немаловажно, что Эритропоэтин одобрен для клинического использования и широко применяется у пациентов с хронической анемией, связанной с заболеваниями почек, онкологическими заболеваниями и ВИЧ-инфекцией. Проведенные в последнее время исследования [17] показали возможность снижения летальности и улучшения функциональных исходов у пострадавших с ЧМТ. Количество эритропоэтина и его рецепторов в здоровой мозговой ткани невелико, однако их количество начинает

бральной оксигенации и метаболизма (сатурация в луковице яремной вены, напряжение кислорода в веществе головного мозга, тканевой микродиализ). В состав инфузионной терапии необходимо включать современные коллоидные препараты, а для индивидуального подбора объема и структуры инфузионной терапии использовать мониторинг системной гемодинамики. При расчете объема инфузионной терапии следует учитывать физиологическую потребность в жидкости (30–40 мл/кг/сут), а также дополнительные факторы, влияющие на водный обмен.

ПРАКТИКА

№4

За счет усиления функции мембранных рецепторов и ионных обменников плазмолеммы цитиколин уменьшает степень отека мозга у пациентов с ЧМТ Диагностика и коррекция внутричерепной гипертензии. Для быстрой диагностики и своевременного лечения синдрома внутричерепной гипертензии (ВЧГ) всем пострадавшим с угнетением уровня бодрствования до 8 и менее баллов по ШКГ необходимо мониторировать внутричерепное давление (ВЧД). Выделяют базовую (профилактическую) и экстренную терапию внутричерепной гипертензии (ВЧГ). Базовая терапия направлена на профилактику и устранение факторов, которые могут ухудшить или ускорить развитие ВЧГ. Для оптимизации венозного оттока из полости черепа головной конец кровати пациентов поднимают на 30–40°, а голову укладывают в срединном положении. Для снижения внутригрудного давления и синхронизации респиратора с пациентом обеспечивают проходимость дыхательных путей, подбирают параметры ИВЛ, при необходимости используют седативные препараты и миорелаксанты. Важным компонентом терапии является коррекция гипертермии, которую осуществляют при помощи антипиретических препаратов и/или методов физического охлаждения. Экстренная терапия. Показанием для начала экстренных лечебных мероприятий по коррекции внутричерепной гипертензии является повышение ВЧД до 21 мм рт. ст. и более. Используют «пошаговый» алгоритм снижения ВЧД: 1. Проводят компьютерную томографию головного мозга для исключения причин ВЧГ, требующих хирургической коррекции. 2. При наличии внутрижелудочкового катетера налаживают контролируемый сброс ЦСЖ, который является экстренной мерой коррекции ВЧГ. 3. Применяют гипервентиляцию как временную меру снижения повышенного ВЧД. При использовании гипервентиляции следует контролировать достаточность снабжения мозга кислородом, определяя SvjO2 и/или PbrO2. 4. Проводят инфузию гиперосмолярных растворов. Используют болюсное введение 15%-ного раствора Маннитола в дозе 0,25–1,0 г/кг массы тела или «ГиперХАЕСа»

медицинский

увеличиваться в ответ на ее повреждение. Нейроперотективное действие эритропоэтина заключается в ингибировании процессов апоптоза, противовоспалительной активности, уменьшении выраженности ангиоспазма и улучшении мозгового кровотока. Как положительное качество необходимо отметить небольшое количество побочных эффектов (эритропоэтин несколько повышает риск венозного тромбоза) и действие в подострой фазе ЧМТ, заключающееся в стимуляции процессов нейро- и ангиогенеза. Прогестерон – стероидный гормон, являющийся основным гормоном желтого тела, который также вырабатывается у мужчин в коре надпочечников и является предшественником в синтезе глюкокортикоидов. Рецепторы к прогестерону в большом количестве представлены в центральной нервной системе и участвуют в процессе дифференцирования нейронов во время эмбрионального развития [18]. При ЧМТ прогестерон предотвращает повреждение гематоэнцефалического барьера, уменьшает степень выраженности вазогенного и цитостатического отека мозга, уменьшает концентрацию свободных радикалов и продуктов перикисного окисления липидов, ингибирует апоптоз, тормозит нарастание воспалительного ответа и синтез провоспалительных цитокинов в ответ на повреждение мозга. Статины являются коферментами ингибиторов редуктазы, тормозящих синтез холестерина. Проведенные преклинические и клинические исследования показали, что в острой стадии ЧМТ статины проявляют противовоспалительное действие, уменьшающее развитие отека мозга и ВЧГ, обладают нейропротективным эффектом за счет уменьшения воспаления. Также статины регулируют уровень эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и стабилизируют поверхность эндотелия мозговых сосудов, что приводит к улучшению перфузии мозга [19]. В подостром периоде ЧМТ статины стимулируют процессы ангио- и нейрогенеза. Среди препаратов, применяемых в качестве нейропротекторов, особое место занимает цитиколин. Цитиколин (цитидин-5`-дифосфохолин), разработанный в 1967 г., представляет собой соединение, состоящее из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина. Цитиколин является эндогенным веществом, промежуточным метаболитом цикла Кеннеди – биосинтеза фосфатидилхолина, структурного компонента мембран нейронов, необходимого для поддержания и восстановления ее целостности. Показано участие цитиколина в синтезе сфинголипидов, являющихся компонентами мембран нейронов, влияние на уровень различных нейромедиаторов, в частности ацетилхолина, глутамата, ряда катехоламинов (допамина, серотонина, норадреналина). Одним из эффектов цитиколина в остром периоде ЧМТ является снижение уровня свободных жирных кислот и уменьшение деструкции клеточных мембран за счет индукции синтеза фосфатидилхолина. За счет усиления функции мембранных рецепторов и ионных обменников плазмолеммы цитиколин уменьшает степень отека мозга у пациентов с ЧМТ. В экспериментальных моделях отека мозга цитиколин восстанавливал активность Na+/K+-АТФазы, посредством пре-

№4

2013

вращения цитиколина в мембранный фосфатидилхолин. Цитиколин улучшает мозговой кровоток и метаболизм, стимулирует восходящую ретикулярную формацию, пирамидные и экстрапирамидные пути и тем самым улучшает восстановление при расстройствах сознания и неврологических нарушениях, уменьшает продолжительность посттравматической комы. Это происходит за счет увеличения синтеза фосфатидилхолина, снижения уровня свободных жирных кислот и повышения высвобождения ацетилхолина в дорсальных ядрах гиппокампа, что было показано в эксперименте на крысах с экспериментальным травматическим повреждением мозга. Предполагается также, что цитиколин уменьшает перекисное окисление липидов, образование свободных радикалов и лактата, восстановливает активность Na+/K+-АТФазы, стабилизирует мембраны нервных клеток, ингибирует апоптоз. Цитиколин является одним из немногих препаратов, исследования которого показали эффективность в лечении черепно-мозговой травмы, ее последствий. Эффективность цитиколина при лечении пациентов с черепно-мозговой травмой была показана в проведенном в НИИСП им. Н.В. Склифосовского проспективном исследовании, целью которого была оценка эффективности и безопасности применения цитиколина (препарат Цераксон®) у пациентов с ушибом головного мозга легкой и средней степени тяжести. Исследование было проведено на основании анализа результатов клинико-инструментальных исследований 58 пациентов с ушибами головного мозга легкой и средней степени тяжести. Пациентам проводили консервативную терапию. Исследование было проспективным, рандомизированным.

Цитиколин улучшает мозговой кровоток и метаболизм, стимулирует восходящую ретикулярную формацию, пирамидные и экстрапирамидные пути и тем самым улучшает восстановление при расстройствах сознания и неврологических нарушениях, уменьшает продолжительность посттравматической комы Больных включали в исследование согласно следующим критериям: ■ пациенты с ушибами головного мозга легкой и средней степени тяжести (очаговые ушибы головного мозга, травматическое субарахноидальное кровоизлияние (САК), сочетание ушиба мозга и оболочечной гематомы, не вызывавшей сдавления мозга); ■ возраст пациентов от 18 до 60 лет; ■ первые 48 часов после травмы; ■ планируемая или осуществляемая терапия препаратом Цераксон® (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению).

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№4

2013

допамина, антихолинергические препараты, модуляторы глутамина, диуретики. Пациентам проводили динамическое клиническое, КТ, ЭЭГ, лабораторные исследования. Для оценки эффективности препарата в сравнительно короткие сроки при лечении пациентов с ушибами головного мозга широко применяли числовые шкалы, позволяющие свести к минимуму субъективизм. Цераксон® достоверно ускорял регресс общемозговой симптоматики, в т. ч. головной боли и проявлений астеновегетативного синдрома.

Критерии, исключающие участие в программе: ■ тяжелая сочетанная и/или комбинированная травма; ■ степень бодрствования при поступлении ниже 10 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ); ■ наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций на лекарственные препараты; ■ тяжелые соматические заболевания, включая онкологические заболевания, хроническую легочную, почечную и печеночную недостаточность, беременность, лактацию и хронический алкоголизм; ■ введение пациентам ноотропных препаратов (Церебролизин, Актовегин).

Эффективность цитиколина при лечении пациентов с черепно-мозговой травмой была показана в проведенном в НИИСП им. Н.В. Склифосовского проспективном исследовании, целью которого была оценка эффективности и безопасности применения цитиколина (препарат Цераксон®) у пациентов с ушибом головного мозга легкой и средней степени тяжести

В основную группу вошли 28 больных, которые наряду со стандартным лечением, предусмотренным медицинскими экономическими стандартами (МЭС) для ушиба головного мозга, получали препарат Цераксон® фирмы Nycomed. В течение первых 7 дней Цераксон® вводили внутривенно капельно в дозе 300 мг, растворенным в 200 мл NaCL 0,9% два раза в день. С восьмого по четырнадцатый день препарат принимали внутрь по 200 мг три раза в день. В контрольной группе было 30 пациентов, которые получали стандартную терапию. Продолжительность наблюдения составила для пациентов с ушибом мозга легкой степени 14 дней, для больных с ушибом мозга средней степени тяжести – 21 день. Стандартная терапия, предусмотренная стандартами МЭС, включала инфузионную и симптоматическую терапию: анальгезирующие средства, препараты с противорвотным действием, средства, улучшающие мозговое кровообращение. По показаниям применяли другие препараты (антибиотики). Не вводили любые ноотропные или психотропные средства, модуляторы Са2+каналов, вазодилататоры, препараты L-допы и антагонисты

Изучение реактивности мозга с применением количественных методов анализа ЭЭГ в ответ на применение нейропротектора в динамике показало, что у пострадавших с ушибами мозга легкой и средней степени тяжести, получавших Цераксон®, восстановление электрической активности проходило более успешно. Среди пациентов, получавших цитиколин, не было выявлено ни одного наблюдения, в котором бы отмечалась отрицательная динамика параметров ЭЭГ. Положительная динамика отмечалась в три раза чаще по сравнению с контрольной группой: в 70,0 и 23,3% соответственно.

Рисунок 4. Выраженные нарушения электрической активности у больного И. с ушибом правой лобновисочной доли объемом 13 см3. На ЭЭГ регистрируется медленная активность с четким преобладанием мощности в правой лобной области

Рисунок 5. Динамика ЭЭГ больного И. после лечения цитиколином. Отмечается значительное улучшение показателей электрической активности: нормализация альфа-ритма и почти полный регресс локальных изменений

медицинский №4

2013

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№4

2013

Таким образом, стратегия лечения пациентов с ушибами головного мозга направлена на снижение тяжести последствий ЧМТ, улучшение функциональных исходов за счет применения комбинированного лечения, учитывающего патогенез вторичных повреждений. Важная роль в комбинированной терапии отводится нейропротекции, которая уменьшает действие вторичных повреждающих факторов и предотвращает гибель нервных клеток. Одним из немногих препаратов с доказанной эффективностью в лечении черепно-мозговой травмы является цитиколин, который уменьшает перекисное окисление липидов, образование свободных радикалов и лактата, восстановливает активность Na+/K+-АТФазы, стабилизирует мембраны нервных клеток, ингибирует апоптоз.

Соотношение больных, у которых на энцефалограмме при повторном исследовании динамика отсутствовала, было обратным: в контрольной группе таких наблюдений было достоверно больше (40,0 и 10,0% соответственно). Нарастание индекса билатеральных альфа-тета-колебаний отмечалось у пациентов, получавших как цитиколин, так и стандартную терапию. Однако в последней таких пациентов было 33,3%, а среди пострадавших, получавших цераксон, – 20,0%. Ощутимое снижение количества таких наблюдений в основной группе позволяет сделать вывод об эффективности использования Цераксона® в комплексном лечении больных с острой ЧМТ для профилактики развития посттравматических осложнений пароксизмального характера.

ЛИТЕРАТУРА 1. Лекции по нейрохирургии под редакцией В.В. Крылова. М., Медицина, 2010; 318 с. 2. Langlois J.A., Rutland-Brown W., Wald M.M. The epidemiology and impact of traumatic brain injury: a brief overview. J Head Trauma Rehabil. 2006; 21:375–8. 3. Tagliaferri F., Compagnone C., Korsic M., Servadei F., Kraus J. A systematic review of brain injury epidemiology in Europe. Acta Neurochir (Wien) 2006; 148:255–68. 4. Kraus M.F., Susmaras T., Caughlin P., Walker C.J., Sweeney J.A., Little D.M. White mater integrity and cognition in chronic traumaticbrain injury: a diffusion tensor imaging study. Brain. 2007; 130:2508–2519. 5. Kontos H.A., Povlishock J.T. Oxygen radicals in brain injury. Cent Nerv Syst Trauma. 1986; 3:257–63. 6. Smith S.L., Andrus P.K., Zhang J.R., Hall E.D. Direct measurement of hydroxyl radicals, lipid peroxidation, and blood-brain barrier disruption following unilateral cortical impact head injury in the rat. J Neurotrauma. 1994; 11:393–404. 7. Xiong Y., Gu Q., Peterson P.L., Muizelaar J.P., Lee C.P. Mitochondrial dysfunction and calcium perturbation induced by traumatic brain injury. J Neurotrauma. 1997;14:23–34. 8. Singh I.N., Sullivan P.G., Deng Y., Mbye L.H., Hall E.D. Time course of post-traumatic mitochondrial oxidative damage and dysfunction in a mouse model of focal traumatic brain injury: implications for neuroprotective therapy. J Cereb Blood Flow Metab. 2006; 26: 1407–18. 9. Черепно-мозговая травма. Клиническое руководство под редакцией А.Н. Коновалова// М. Антидор., часть 2. 675 с. 10. Temple M., O’Leary D., Faden A. The role of glutamate receptors in the pathophysiology of traumatic brain injury. In: L Miller, R Hayes, JNewcomb, eds. HeadTrauma. New York, NY: John Wiley & Sons; 2001: 87-113. 11. Marklund N. Bakshi A. Castelbuono D.J. Conte V. McIntosh T.K. Evaluation of pharmacological treatment strategies in traumatic brain injury. Curr. Pharm. Des. 2006; 12: 1645–1680. 12. Faden A.I. Pharmacologic treatment of acute traumatic brain injury. JAMA. 1996; 276: 569-570. 13. Bullock M., Lyeth B., Muizelaar J. Current status of neuroprotection trials for traumatic brain injury: lessons from animal models and clinical studies. Neurosurgery. 1999; 45: 207-217. 14. Faden A.I. Neuroprotection and traumatic brain injury: theoretical option or realistic proposition. Curr. Opin. Neurol. 2002; 15: 707–712. 15. Narayan R.K. Michel M.E. Ansell B. et.al. Clinical trials in head injury. J. Neurotrauma. 2002; 19: 503–557. 16. Maas A.I. Marmarou A. Murray G.D. Teasdale S.G. Steyerberg E.W. Prognosis and clinical trial design in traumatic brain injury: the Impact study. J. Neurotrauma. 2007; 24: 232–238. 17. Corwin H.L. Gettinger A. Rodriguez R.M. Pearl R.G. Gubler K.D. Enny C. Colton T. Corwin M.J. Efficacy of recombinant human erythropoietin in the critically ill patient: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Crit. Care Med. 1999;27:2346–2350. 18. Camacho-Arroyo I. Pasapera A.M. Cerbon M.A. Regulation of progesterone receptor gene expression by sex steroid hormones in the hypothalamus and the cerebral cortex of the rabbit. Neurosci. Lett. 1996; 214:25–28. 19. Wang H. Lynch J.R. Song P. Yang H.J. Yates R.B. Mace B. Warner D.S. Guyton J.R. Laskowitz D.T. Simvastatin and atorvastatin improve behavioral outcome, reduce hippocampal degeneration, and improve cerebral blood flow after experimental traumatic brain injury. Exp. Neurol. 2007; 206:59–69. 20. Tanovic A., Alfaro V., Secades J. Citicoline in the treatment of traumatic brain injury Drugs on today, 2004 (Suppl. B): 1-18. 21. Maas A.I. Neuroprotective agents in traumatic brain injury Drugs 2001; 10: 753-767.

медицинский

cовет

№4

2013

А.С. КАДЫКОВ, д.м.н., профессор, Н.В. ШАХПАРОНОВА, д.м.н., ФГБУ «НЦН» РАМН, Москва

РЕАБИЛИТАЦИЯ ПОСТИНСУЛЬТНЫХ БОЛЬНЫХ ПРАКТИКА

РОЛЬ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ В России ежегодно происходит около 400 000 инсультов, из них 75% – первичные, 25% – повторные. Большинство инсультов (около 89%) составляют ишемические инсульты, 17% – внутримозговые кровоизлияния, около 3% – субарахноидальные кровоизлияния [10]. По данным европейских исследований, на каждые 100 000 населения приходится 600 больных с последствиями инсульта, из них 60% являются инвалидами. В связи со старением населения наблюдается увеличение частоты инсульта в популяции, что обусловливает важность проблемы профилактики заболевания (в т. ч. вторичной) и реабилитации больных, перенесших инсульт. Ключевые слова: инсульт, реабилитация, антиагреганты, патогенетическое лечение, антидепрессанты

Основными задачами ранней двигательной реабилитации являются: ■ ранняя активизация больных; ■ предупреждение развития патологических состояний (спастических контрактур, артропатий) и осложнений (тромбофлебитов, пролежней, застойных явлений в легких); ■ восстановление произвольных движений. Исследования, проводимые в НИИ неврологии РАМН [20], показали, что в первые часы после развития инсульта наряду с лечением положением, пассивной лечебной гимнастикой, избирательным массажем больным можно назначать нервномышечную стимуляцию паретичных мышц руки. В настоящее время для вертикализации больных широко применяются поворотные столы, с помощью которых можно проводить постепенный перевод больных в вертикальное положение (обязательно под контролем пульса, артериального давления и ЭКГ) без особых усилий со стороны обслуживающего персонала. Параллельно с активизацией больных и постепенным переводом их в вертикальное положение применяются упражнения, направленные на выработку произвольных движений в паретичных конечностях. Реабилитационные мероприятия по восстановлению речи следует начинать с острого периода: вначале в неврологическом отделении, затем в реабилитационном стационаре, по выписке из которого – в поликлинике или на дому. Речевая реабилитация в связи со сложностью организации речевой функции более длительна, чем двигательная реабилитация, и может продолжаться 1–2 года (в отдельных случаях и более 2 лет), в связи с чем больным с афазией показаны повторные курсы стационарной реабилитации. На амбулаторном этапе реабилитации занятия проводятся по 40–60 минут 2–3 раза в неделю.

еабилитация – это комплекс мероприятий (медицинских, педагогических, психологических и др.), направленных на восстановление нарушенных в результате болезни функций и социальную реадаптацию больных. В основе самой возможности восстановления нарушенных функций лежат механизмы нейропластичности. Под нейропластичностью понимается способность нервной ткани к структурно-функциональной перестройке, наступающей после ее повреждения в результате болезни или травмы. Основными задачами реабилитации после инсульта являются [13]: ■ восстановление нарушенных функций (двигательных, речевых, когнитивных и др.); ■ социальная и психологическая реадаптация; ■ профилактика осложнений, наступающих в постинсультный период; ■ профилактика повторных инсультов. На основе многолетнего опыта разработаны основные принципы реабилитации [13]: ■ раннее начало; ■ длительность и систематичность; ■ комплексность, мультидисциплинарность и индивидуализация реабилитационных мероприятий; ■ активное участие в реабилитации самого больного и его семьи. РАННЯЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ

Большое мультидисциплинарное рандомизированное контролируемое исследование AVERT показало [23], что ранняя мобилизация (в первые 14 дней после инсульта), включающая обучение сидению в постели, стоянию и ходьбе, привела к уменьшению смертности и зависимости от окружающих в первые 3 месяца после инсульта, уменьшению частоты и выраженности осложнений и побочных явлений, улучшению качества жизни к концу первого года.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ И СИСТЕМАТИЧНОСТЬ Возможность осуществления этого принципа возникает лишь при хорошей организации поэтапной реабилитации. Наиболее рациональна следующая модель реабилитации после инсульта:

медицинский

■ 1-й этап реабилитации начинают уже в том неврологическом отделении, куда больной доставлен машиной скорой помощи; ■ 2-й этап – реабилитация в специализированном реабилитационном стационаре (реабилитационном отделении больницы, куда первоначально поступил больной, или реабилитационном центре); ■ 3-й этап – амбулаторная реабилитация в поликлинике (в некоторых районных поликлиниках имеются восстановительные отделения) или в реабилитационном санатории.

№4

2013

Снижение активности часто связано с развитием после инсульта различных патологических состояний, таких как апатия (безразличие), снижение внимания, недооценка своей болезни (анозогнозия), астения (общая слабость, утомляемость), депрессия (пониженное, подавленное настроение, негативизм (отрицательное отношение к лечению и реабилитационным мероприятиям). Большую роль в преодолении снижения активности больного могут играть родные и близкие; выполнять вместе с ним дополнительные («домашние») задания по лечебной гимнастике, по обучению навыкам ходьбы и самообслуживания, по восстановлению речи в свободное от занятий время (вечером и в выходные дни).

КОМПЛЕКСНОСТЬ И МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНОСТЬ Комплексность означает применение в реабилитационном процессе всех доступных для данного реабилитационного учреждения восстановительных технологий. При двигательных нарушениях – это занятия лечебной гимнастикой, массаж, электростимуляция, использование новых роботизированных технологий, занятий по восстановлению ходьбы и самообслуживания. Мультидисциплинарность означает, что в реабилитации участвуют представители различных дисциплин (профессий) как единая реабилитационная команда. Работая сообща, члены команды помогают больному достигнуть максимумa своих возможностей. В состав реабилитационной бригады (команды) могут входить следующие специалисты: ■ лечащий врач-невролог – руководитель команды; ■ реабилитационные медицинские сестры, обеспечивающие уход и помогающие больному; ■ логопед-афазиолог – специалист по восстановительному обучению больных с нарушением речи, чтения, письма; ■ специалист по лечебной гимнастике; ■ специалист по бытовой реабилитации, помогающий больному восстановить навыки самообслуживания и другие бытовые навыки; ■ физиотерапевт, осуществляющий при необходимости различные физиопроцедуры: электростимуляцию при парезах, парафинолечение (при спастичности), обезболивающие электропроцедуры; ■ психолог, проводящий занятия при нарушении памяти, внимания, проводящий психотерапевтические занятия по психологической и социальной адаптации.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ПОСТИНСУЛЬТНЫХ БОЛЬНЫХ

Медикаментозная терапия является важной составляющей лечения постинсультных больных. Она складывается из 3 основных направлений: ■ профилактическое лечение с учетом основного заболевания и факторов риска развития инсульта, задачей которого является предупреждение повторных инсультов, развития и прогрессирования хронической сосудистой мозговой патологии; ■ патогенетическое лечение, направленное на уменьшение деструктивных процессов, происходящих в головном мозге после инсульта и при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга, на фоне которых часто развивается инсульт; ■ синдромологическое лечение последствий инсульта: когнитивных, речевых, эмоциональных нарушений, мышечной спастичности, болевого синдрома. ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Артериальная гипертония Артериальная гипертония – основная причина развития кровоизлияния в мозг и некоторых видов ишемического инсульта. При артериальной гипертонии имеется опасность развития прогрессирующего сосудистого заболевания мозга – гипертонической дисциркуляторной энцефалопатии, часто приводящей к слабоумию. Артериальная гипертония способствует развитию атеросклероза. При диастолическом АД 105 мм рт. ст. риск развития инсульта в 10 раз выше, чем у лиц с диастолическим давлением 76 мм рт. ст. [21].

Артериальная гипертония способствует развитию атеросклероза. При диастолическом АД 105 мм рт. ст. риск развития инсульта в 10 раз выше, чем у лиц с диастолическим давлением 76 мм рт. ст.

АКТИВНОЕ УЧАСТИЕ В РЕАБИЛИТАЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ САМОГО БОЛЬНОГО, ЕГО РОДНЫХ И БЛИЗКИХ Реабилитологи установили, что успешность реабилитации во многом зависит от активности самого больного и членов его семьи, его родных и близких. Это связано с тем, что в реабилитации основную роль играет процесс обучения. И тут, как в школе, могут попадаться способные и менее способные, активные и малоактивные «ученики». Помочь больному хорошо усвоить уроки на занятиях лечебной гимнастикой, на занятиях по восстановлению речи – важная задача не только специалистов по восстановительному обучению, но и родных и близких больного.

Общие принципы лечения артериальной гипертонии включают следующие положения [10]: ■ начало лечения с минимальных доз одного препарата; ■ при недостаточной эффективности при применении больших доз первоначально выбранного препарата или при появлении побочных явлений переход на препарат другой группы; ■ использование препаратов длительного действия (24часовой эффект при однократном применении);

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

ПРАКТИКА

■ самоконтроль больных за эффективностью проводимого лечения, особенно при подборе дозы препарата (двукратное измерение АД в домашних условиях); ■ периодический суточный мониторинг артериального давления (в стационаре или амбулаторно); ■ уменьшение потребления поваренной соли до 2 г/сут. Рекомендуется [10] снижать АД постепенно на 10–15% от исходного уровня. Когда больной адаптируется к новым цифрам АД (первое время может наблюдаться слабость, легкое головокружение), следует продолжать осторожно и постепенно снижать АД до оптимальных цифр.

№4

2013

Профилактика повторных кардиоэмболических ишемических инсультов Кардиогенные эмболии являются одной из основных причин ишемического инсульта. На первом месте среди причин кардиогенной эмболии стоит фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Помимо нарушений ритма причиной кардиоэмболий могут быть другие заболевания сердца, способствующие образованию тромба в полости сердца: острый инфаркт миокарда, постинфарктная аневризма сердца, ревматическое поражение клапанов, пролапс митрального клапана, эндокардиты. Доказано, что прием антикоагулянтов (варфарин) у больных мерцательной аритмией снижает риск развития инсульта на 70%, то время как прием только ацетилсалициловой кислоты – только на 20%. Дозы антикоагулянтов подбираются с учетом показателей международного нормализованного отношения (МНО), которые надо периодически (каждые 4–8 недель) контролировать. В последнее время появился новый эффективный антикоагулянт – прямой ингибитор тромбина дабигатран (Прадакса), который в отличие от варфарина не требует контроля МНО [25].

Патология магистральных артерий головы (МАГ): сонных и позвоночных артерий Патология МАГ играет определенную роль в развитии атеротромботического (тромбоз или артерио-артериальная эмболия) и гемодинамического подтипа инсульта. В клинической практике редко встречается стеноз одного сосуда – чаще всего это множественное поражение МАГ. Критическая величина суммарного стеноза всех МАГ составляет 40% [3]. Существенную роль в развитии артерио-артериальной эмболии играет характер атеросклеротической бляшки – высоким эмбологенным потенциалом обладают «нестабильные» бляшки с неровной поверхностью, способствующей образованию пристеночного тромба, с внутрибляшечным кровоизлиянием [2]. При асимптомных стенозах внутренней сонной артерии ежегодный риск развития инсульта составляет 2%, при стенозе 70% и более, сочетающемся с периодически возникающими транзиторными ишемическими атаками в той же сосудистой системе, – 13% в год [10]. Основным методом коррекции являются реконструктивные операции: каротидная эндартерэктомия и стентирование, проводящиеся в основном с целью профилактики первичного инсульта. Показаниями к реконструктивным операциям являются [8]: ■ стеноз внутренней сонной артерии 70% и более; ■ «нестабильная» атеросклеротическая бляшка в сочетании с однократными или многократными транзиторными ишемическими атаками или « малым» инсультом (инсультом с полностью обратимым неврологическим дефицитом) в той же сосудистой системе.

Антиагреганты При других патогенетических подтипах ишемического инсульта с целью профилактики повторного инсульта необходим постоянный прием антиагрегантов. Наибольшее распространение в качестве тромбоцитарного антиагреганта получила ацетилсалициловая кислота (АСК). Исследованиями сотрудников НИИ неврологии РАМН, руководимых З.А. Суслиной, впервые доказана эффективность малых доз АСК: 1 мг на 1 кг веса в сутки [18]. В настоящее время является общепринятой оптимальная доза 75–100 мг/сут, которая в первые дни ишемического инсульта может быть увеличена до 150 мг [19].

Для профилактики повторного инсульта необходим постоянный прием антиагрегантов. Наиболее часто применяемым антиагрегантом является ацетилсалициловая кислота Вместе с тем АСК имеет много побочных эффектов: ■ обладает местным раздражающим действием, может вызвать эрозии и язвы слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Для снижения риска поражения ЖКТ разработаны специальные лекарственные формы АСК. Существуют препараты, покрытые оболочкой и постепенно растворяющиеся не в желудке, а в кишечнике. Другой подход к снижению гастротоксического действия АСК – сочетание этого препарата с антацидами. Кардиомагнил, представляющий собой АСК в сочетании с гидроксидом магния, который защищает слизистую ЖКТ от ульцерогенного действия. ■ вызывает обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и язвенного колита. При применении вышеупомянутых препаратов эти явления наблюдаются в значительно меньшем проценте случаев. Как показали исследования А.Л. Верткина и соавт. (2009), эрозии были

Дислипидемия Гиперхолестеринемия и другие нарушения липидного обмена (повышенное содержание липопротеидов низкой плотности и снижение липопротеидов высокой плотности, гипертриглицеридемия) способствуют развитию атеросклероза, являющегося наряду с артериальной гипертонией одним из главных причин развития инсульта. Наряду с антиатеросклеротической диетой больным назначаются статины (средствами выбора являются симвастатин, аторвастатин, розувастатин) под контролем липидов крови и печеночных ферментов.

медицинский

найдены в желудке и двенадцатиперстной кишке у 22,5% больных, получавших Кардиомагнил. В то время как в группе больных, получавших Тромбо АСС, таких больных было 65%. Авторы связывают это с тем, что гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, адсорбирует соляную кислоту, снижает протеолитическую активность желудочного сока, обладает обволакивающим действием на слизистую желудка, связывает желчные кислоты. ■ на фоне приема АСК увеличивается количество геморрагических инсультов. Большинство авторов считают, что со временем нарастает резистентность к АСК. Даже в самом начале приема резистентность может колебаться от 5 до 40%, а у 20% наблюдается парадоксальная реакция (увеличение агрегационной способности тромбоцитов на фоне приема аспирина). Выделяют следующие причины развития резистентности: низкая биодоступность (низкая приверженность к лечению, недостаточная доза, плохая абсорбция из ЖКТ и т. д.), функциональное состояние тромбоцитов (быстрое обновление популяции циркулирующих тромбоцитов, недостаточная супрессия образования ТхА2 и др.), взаимодействие тромбоцитов с другими клетками крови, генетический полиморфизм рецепторов GP IIb/IIIa и коллагена, ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также курение, повышение уровня холестерина, физические нагрузки и т. д. Другие ученые, такие как T. Grosser и соавт. (2013), проводившие исследование на добровольцах, отрицают наличие стабильной резистентности к АСК. По их данным, недостаточная эффективность АСК в подавлении ЦОГ в

№4

2013

Для снижения риска поражения ЖКТ разработаны специальные лекарственные формы АСК, например, препараты, покрытые оболочкой и постепенно растворяющиеся не в желудке, а в кишечнике. Другой подход к снижению гастротоксического действия АСК – сочетание этого препарата с антацидами. Кардиомагнил представляет собой АСК в сочетании с гидроксидом магния, который защищает слизистую ЖКТ от ульцерогенного действия тромбоцитах может быть связана со сниженной биодоступностью препарата и его вариабельной абсорбцией при приеме кишечнорастворимых форм АСК. Другим активным антиагрегантом является клопидогрел. Клопидогрел также обладает гиполипидемическим эффектом, что благоприятно воздействует на атромботическую активность сосудистой стенки [19]. Дипиридамол – препарат, обладающий антиагрегационным эффектом, вазодилятационным действием. Дипиридамол применяется в дозе 150–400 мг/сут(в два приема). Установлена эффективность комбинации аспирина и дипиридамола. Комбинированный препарат (250 мг аспирина и 200 мг дипиридамола) применяют два раза в день.

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

№4

2013

ПРАКТИКА

Ученые НЦН РАМН [19] рекомендуют следующую тактику антиагрегационной терапии в остром периоде ишемического инсульта: ■ раннее начало (в течение первых 48 часов); ■ в дальнейшем длительный (практически пожизненный) их прием (особенно больным, одновременно страдающим ИБС, атеросклерозом периферических артерий, фибрилляцией предсердий); ■ проведение тестирования на индивидуальную переносимость к различным антиагрегантам. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Патогенетическое лечение включает две основные группы лекарственных препаратов: ■ антиоксиданты; ■ нейропротекторы (церебролизин, цитиколин). Оксидантный (окислительный) стресс – одно из ведущих звеньев повреждения нервной ткани в острой и хронической стадиях инсульта. Ишемия вызывает дисбаланс энергетического метаболизма клетки и образование активных форм кислорода, которые взаимодействуют с фосфолипидными структурами нейрональных и внутриклеточных биологических мембран. Конечные продукты перекисного окисления липидов способствуют нарушению функции и гибели нервных клеток [5, 14]. Одним из цитопротекторных препаратов, обладающих антиоксидантным действием, является Милдронат (мельдоний), структурный аналог гамма-бутиробетаина, который является конкурентным ингибитором гамма-бутиробетаингидроксилазы. В основе фармакологического действия препарата лежит уменьшение концентрации свободного карнитина и снижение интенсивности карнитинзависимого окисления жирных кислот в митохондриях. Наряду с этим, с одной стороны, ограничивается транспорт в клетки активированных недоокисленных форм жирных кислот, а с другой – задерживается их внутриклеточное накопление. В ответ на подобное изменение метаболических процессов предотвращается повреждение клеток, сохраняется возможность транспорта АТФ из митохондрий в места потребления и активизируется гликолиз, при котором для производства энергии используется химически связанный кислород. Тем самым под действием Милдроната обеспечивается защита клеток в условиях ишемии. Биохимической основой терапевтического действия Милдроната является его антиоксидантная активность: Милдронат существенно уменьшает окислительное повреждение липопротеиновых структур, восстанавливает активность эндогенной антиоксидантной системы. Среди механизмов действия Милдроната, не связанных с ингибированием биосинтеза карнитина, следует отметить его мембранотропный эффект [30]. В остром (первые 21 день) и раннем восстановительном периоде инсульта (до 6 месяцев) мельдоний (Милдронат) применяется внутривенно по 500 мг 1 раз в сутки 14 дней, после чего препарат принимают перорально по 500–1 000 мг/сут. Общий курс лечения – 4–6 недель. При хронических нарушениях мозгового кровообращения препарат назначается по

медицинский

500 мг/сут, общая продолжительность курса терапии также составляет 4–6 недель. Возможны повторные курсы лечения (обычно 2–3 раза в год). Курсы в течение раннего восстановительного периода можно повторять.

№4

2013

А. Основные симптомы: ■ снижение настроения в течение 2 недель и более; ■ утрата прежних интересов или способности испытывать удовольствие; ■ снижение энергичности, которое может привести к повышенной утомляемости и сниженной активности. Б. Дополнительные симптомы: ■ снижение способности к сосредоточению внимания; ■ снижение самооценки и чувства уверенности в себе; ■ идеи виновности и самоуничижения; ■ мрачное и пессимистическое видение будущего; ■ суицидальные идеи или действия; ■ нарушенный сон; ■ сниженный аппетит. Легкой считается депрессия, если у больного имеется 2 признака из 3 основных и 2 из 7 дополнительных признаков. Умеренная депрессия – 2 из 3 основных и 4 из 7 дополнительных. Тяжелая депрессия – все 3 основных и не менее 5 из 7 дополнительных. Необходимость лечения депрессий у больных, перенесших инсульт, подчеркивается следующими обстоятельствами: ■ у больных с постинсультной депрессией в течение первых 10 лет после инсульта наблюдается большая смертность по сравнению с недепрессивными больными [12, 22]; ■ больные с постинсультной депрессией чаще и дольше лечатся в стационарах; ■ у больных с ПИД более низкий уровень повседневной жизненной активности; ■ депрессия снижает эффективность реабилитационных мероприятий; ■ у больных с депрессией снижены сексуальные возможности и потребности; ■ депрессия может усиливать когнитивные нарушения, включая проблемы с ориентацией в пространстве и времени, речью, зрительно-пространственными и моторными функциями [28, 26]; ■ депрессия усиливает выраженность болевых синдромов; ■ депрессия снижает качество жизни даже у тех больных, у которых относительно неплохо восстановились движения. Важную роль в реабилитации больных с постинсультной депрессией играют антидепрессанты. Антидепрессанты, используемые у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга, должны удовлетворять следующим требованиям: ■ обладать, наряду с антидепрессивным, определенным стимулирующим эффектом в связи с тем, что у большинства больных постинсультная депрессия сочетается с астенией; ■ иметь минимум побочных явлений, т. к. большинство больных с сосудистыми заболеваниями мозга одновременно страдают различными соматическими заболеваниями. В практике лечения ПИД используются препараты следующих классов: 1) трициклические антидепрессанты: амитриптилин, имипрамин (Мелипрамин), кломипрамин (Анафранил), которые блокируют пресинаптический захват норадреналина и серотонина, повышая их содержание в синаптической щели. Несмотря

СИНДРОМОЛОГИЧЕСКОЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ПОСЛЕДСТВИЯМИ ИНСУЛЬТА Наряду с психолого-коррекционными занятиями с логопедом-афазиологом при речевых нарушениях (афазия наблюдается у 36% больных, перенесших инсульт, дизартрия – у 13% больных) и занятиями с нейропсихологом при постинсультных когнитивных нарушениях (когнитивные нарушения различной степени выраженности наблюдаются у 87,4% постинсультных больных), большую роль в реабилитации этих больных играет медикаментозная терапия. В первую очередь используется традиционная ноотропная и нейротрофическая терапия: ■ пирацетам (Ноотропил, Луцетам) – применяется в начале курса в виде в/м инъекций (по 5,0 20%-ного раствора ежедневно 20–30 дней) или при выраженных когнитивных нарушениях – в виде в/в капельных вливаний (до 6–12 г ежедневно в течение 2–4-х недель), а затем внутрь по 2,4–4,8 г/сут (в 2–3 приема) в течение нескольких месяцев. Только длительная и интенсивная терапия позволяет добиться значительного эффекта; ■ церебролизин доказал свою высокую эффективность в ряде международных плацебо-контролируемых исследований. Церебролизин назначают в виде в/м инъекций (по 5,0 ежедневно в течение 30 дней) или внутривенно капельно по 10,0–20,0–30,0 (в зависимости от тяжести когнитивных нарушений) на физрастворе (курс 20–30 вливаний). Курс Церебролизина целесообразно повторять 2–3 раза в год [4]; ■ Фенотропил – ноотропный препарат, обладает выраженным антиастеническим действием, оказывает прямое активирующее влияние на интегративную деятельность головного мозга, способствует консолидации памяти, улучшает концентрацию внимания и умственную деятельность, облегчает процесс обучения, повышает скорость передачи информации между полушариями головного мозга, повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, обладает противосудорожным действием и анксиолитической активностью, регулирует процессы активации и торможения ЦНС, улучшает настроение. Применяется внутрь, средняя суточная доза 200 мг. Продолжительность лечения – до 3 месяцев. При постинсультных речевых и когнитивных нарушениях широко применяются средства, влияющие на холинергическую систему: холина альфасцерат; на глутаматэргическую систему: акатинол мемантин – антагонист NMDA-рецепторов; обладающий широким спектром действия вазоактивный и ноотропный препарат винпоцетин (Кавинтон). Значительный процент больных (66,9%) страдает постинсультной депрессией (ПИД). Согласно критериям МКБ-10 различают основные и дополнительные симптомы депрессии.

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№4

2013

Долгое время развитие ЦПИБС связывали с поражением только таламуса. Впервые этот синдром был описан в 1906 г. Ж. Дежериным и Г. Русси и включал: острые жгучие боли по гемитипу, снижение всех видов чувствительности по гемитипу, гемигиперпатию, гемипарез (обычно легкий), легкую гемиатаксию, хореоатетоидный гиперкинез с элементами мышечной дистонии (рука акушера). Термины «таламические боли» и «центральный постинсультный болевой синдром» не являются идентичными и не всегда связаны с поражением зрительного бугра. Объединяет эти понятия факт поражения различных структур ЦНС, входящих в систему болевой чувствительности и модулирующих ее деятельность. Болевые ощущения при ЦПИБС описываются как парадоксальное жжение, напоминающее жжение погруженной в ледяную воду руки, и часто принимают форму своеобразной температурной дизестезии, которая сопровождается нарушением температурной чувствительности в зонах локализации боли. Для уменьшения выраженности ЦПИБС используется прежде всего медикаментозная терапия: сочетание антидепрессантов с антиконвульсантами. Из антидепрессантов наиболее эффективны амитриптилин (средняя доза 50–75 мг/сут), обладающий, наряду с антидепрессивным, антиноцицептивным эффектом. При плохой переносимости амитриптилина можно использовать ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксин (Велаксин) – средняя доза 75 мг 1 раз в день. Из антиконвульсантов средствами выбора при ЦПИБС являются: карбамазепин (Финлепсин) – 400–600 мг/сут, клоназепам – 4–6 мг/сут, прегабалин (Лирика) – 150–300 мг/сут, габапентин (Тебантин) до 1 800 мг/сут. В качестве дополнительной обезболивающей терапии используют метод транскраниальной электростимуляции (ТКЭС). Основой влияния ТКЭС является активация эндорфинных структур антиноцицептивной системы. В исследованиях, выполненных М.Б. Сашиной и соавт. (2003, 2004), показано, что эффект применения ТКЭС на фоне медикаментозной терапии у больных с ЦПИБС более значителен, чем проведение только медикаментозной терапии. Перспективными методами дальнейшего развития двигательной реабилитации являются: ■ методика принудительного форсированного движения паретичной руки (при умеренном и легком парезе) при одновременной фиксации на несколько часов (с помощью лонгеты) здоровой руки; ■ зеркальная терапия; ■ использование механического стимулятора опорных зон стопы (в ритме ходьбы); ■ костюм аксиального нагружения («Регент»); ■ внедрение и совершенствование компьютезированных и других высокотехнологических методов (системы ERIGO, LOROMAT, ARMEO); ■ внедрение и совершенствование методов виртуальной реальности и интерфейса «мозг – компьютер».

на то что трициклические антидепрессанты остаются самыми эффективными препаратами при лечении тяжелых депрессий, применение их в неврологической практике ограничено из-за выраженного седативного и нейротоксического эффектов; 2) тетрациклические антидепрессанты: миртазапин (Ремерон), мапротилин (Людиомил), миансерин (Леривон). Тетрациклические антидепрессанты переносятся легче, чем трициклические, их можно назначать людям пожилого возраста. 3) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флуоксетин (Прозак), сертралин (Асентра), циталопрам (Ципрамил), пароксетин (Паксил), флувоксамин (Феварин). Ингибиторы обратного захвата серотонина имеют преимущества перед три- и тетрациклическими антидепрессантами при лечении постинсультной депрессии, т. к. они наряду с антидепрессивным эффектом обладают стимулирующим действием. При применении ингибиторов обратного захвата серотонина отсутствуют: ■ кардиотоксические побочные явления; ■ гепатотоксичность; ■ седативный эффект; ■ сопутствующее снижение когнитивных функций (внимания, памяти); 4) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: милнаципран (Иксел), дулоксетин (Симбалта), венлафаксин (Велаксин) хорошо переносятся больными, имеют значительный антидепрессивный эффект. При назначении антидепрессантов неврологическим больным следует придерживаться определенных правил [7, 1]: ■ строго индивидуальный подбор препаратов с учетом их дополнительных эффектов и побочных действий, с учетом возраста, наличия соматической отягощенности, астенического синдрома и тревожности; ■ длительный прием – не менее 2–3 месяцев (эффект обычно наступает к концу 2-й недели) – и при необходимости постепенное снижение дозы до полной отмены (быстрое снижение или внезапное прекращение приема может вызвать «синдром отмены» в виде обострения депрессии); ■ информирование пациентов, что при несоблюдении правильного приема препарата (нерегулярный прием, прием в других дозах) возможно ухудшение состояния. К постинсультным синдромам, отрицательно влияющим на социальую реадаптацию и качество жизни больного, относят апатию и астению. Для уменьшения выраженности апатии и астении используют длительные многомесячные курсы Пирацетама, Церебролизина, Фенотропила, Нобена, Магне В6, препараты, повышающие потенциал головного мозга (Мексидол, Милдронат, Цитофлавин). Особую проблему в реабилитации постинсультных больных составляет постинсультный болевой синдром (ЦПИБС). Проведенные в последнее годы эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ЦПИБС развивается в среднем в 3–8% всех случаев инсульта. По данным D. Bowsher (1995), ежегодно в Великобритании ЦПИБС возникает у 2 000–6 000 больных, перенесших инсульт. В США, по данным M. Segatore (1996), насчитывается около 30 000 больных с ЦПИБС.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2013 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» –

профессиональный монотематический журнал для практикующих врачей различных специальностей. Каждый номер посвящен одному из разделов медицины. Статьи в журнале сочетают в себе практическую информацию, клинические лекции и научные обзоры с новостями медицины. Вы можете оформить подписку в любом почтовом отделении России по каталогу агентства «Роспечать», подписной индекс 72150. Через редакцию вы можете оформить подписку на любое количество тематических номеров. Стоимость подписки на I полугодие – 1600 руб. Стоимость подписки на год – 3000 руб. ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (831) 230-22-63 у наших партнеров – альтернативных подписных агентств: ООО «Агентство «ГАЛ», тел. (495) 981-03-24

ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com ООО «Интер-Почта-2003», тел. (495) 500-00-60, 788-00-60, www.interpochta.ru ООО АП «Деловая пресса», тел. (495) 665-68-92 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03 ООО «Мир журналов», тел. (495) 739-50-12

ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89 ЗАО «Смарт Трейд», тел. (495) 500-97-08 ООО «Союзпресс», тел. (495) 675-09-40 ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru

Для оформления подписки необходимо: 1. Юридическим лицам: 2. Физическим лицам: • позвонить в редакцию • заполнить прилагаемую квитанцию об оплате; по телефону • перевести деньги на указанный р/сч в любом банке; (495) 780-34-25; • отправить копию квитанции о переводе денег: • оплатить в банке по факсу: (495) 780-34-26; выставленный счет. по email: podpiska@remedium.ru ИЗВЕЩЕНИЕ

Получатель платежа: ООО «Ремедиум» ИНН 7718825272, КПП 771801001 Р/с 40702810400000006308 в ОАО «МОСКОМБАНК», г. Москва К/с 30101810100000000476, БИК 044579476, тел.: (495) 780-34-25 Оплата за подписку на журнал

медицинский

cовет

Ф.И.О. плательщика _________________________________________________ Адрес плательщика __________________________________________________ Контактный телефон _________________________ Сумма платежа ___________руб. _________коп. «____»_________________20 г. Кассир КВИТАНЦИЯ

Подпись плательщика ________________________________________________ Получатель платежа: ООО «Ремедиум» ИНН 7718825272, КПП 771801001 Р/с 40702810400000006308 в ОАО «МОСКОМБАНК», г. Москва К/с 30101810100000000476, БИК 044579476, тел.: (495) 780-34-25 Оплата за подписку на журнал

медицинский

cовет

Подпись плательщика ________________________________________________

медицинский

cовет

№4

2013

Л.И. АЛЕКСЕЕВА, д.м.н., профессор, НИИ ревматологии РАМН, Москва

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА ПРАКТИКА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА ТЕРАФЛЕКС Остеоартроз — самая распространенная форма поражения суставов и главная причина заболеваемости и нетрудоспособности. Значительное увеличение частоты заболевания обусловлено быстрым постарением популяций и пандемией ожирения. Основными клиническими симптомами остеоартроза являются боль и деформации суставов, приводящие к функциональной недостаточности. Лечение остеоартроза требует не только тщательной диагностики, но и оценки распространенности и тяжести суставного процесса, общего статуса больного и наличия сопутствующих заболеваний для правильного выбора метода лечения, а возможно, и их сочетаний. Доказанная эффективность хондроитин сульфата и глюкозамина гидрохлорида в виде монотерапии создала предпосылки для разработки комбинированных препаратов. Эффективность такой комбинации подтверждается экспериментальными и клиническими данными. Ключевые слова: остеоартроз, болевой синдром, хондроитин сульфат, глюкозамина гидрохлорид, комбинированные лекарственные средства ВВЕДЕНИЕ

Остеоартроз (ОА) — самая распространенная форма поражения суставов и главная причина заболеваемости и нетрудоспособности, вызывающая значительные финансовые затраты, особенно у пожилых людей. Распространенность ОА широко варьирует в зависимости от изучаемой популяции и используемого эпидемиологического метода. Наиболее частая локализация поражения периферических суставов — это коленные, тазобедренные суставы и кисти. Значительное увеличение частоты ОА обусловлено прежде всего быстрым постарением популяций и пандемией ожирения, поэтому ОА в настоящее время становится одной из основных проблем здравоохранения практически во всех странах. Прогнозируют, что к 2020 г. встречаемость ОА в популяциях может достичь 57%, причем существенно увеличиваются затраты на лечение ОА [1]. По современным представлениям, ОА возникает благодаря взаимодействию множества генетических и средовых факторов. Так, различные эндогенные факторы риска: возраст, пол, раса, наследственная предрасположенность — играют определенную роль в развитии ОА, но влияние их неоднозначно при поражении различных суставных групп. Экзогенные факторы, такие как травма, ожирение, чрезмерная нагрузка суставов, тоже являются доказанными факторами риска. ОА подразделяется на первичный (идиопатический) и вторичный. При первичном ОА выделяют локальную форму, когда поражаются различные группы суставов: коленные, тазобедренные, суставы кистей, и генерализованную — при наличии поражения трех и более суставных групп. Вторичный артроз развивается в результате перенесенных

травм, эндокринологических, метаболических и других заболеваний. Существует определенный прогресс в нашем понимании этого состояния. ОА больше не рассматривается как простое следствие старения и дегенерации хряща, скорее, патологические изменения при ОА, по-видимому, являются результатом активных процессов, многие из которых по природе могут быть скорее репаративными, чем деструктивными.

Основными клиническими симптомами ОА являются боль и деформации суставов, приводящие к функциональной недостаточности. Кроме болей, может отмечаться небольшая крепитация в пораженном суставе Довольно длительное время полагали, что суставной хрящ, лишенный сосудов и нервов, является метаболически неактивной тканью. Далее в экспериментальных моделях ОА было установлено, что на ранних стадиях заболевания отмечается повышение функциональной активности хондроцитов, о чем свидетельствовало увеличение концентрации протеогликанов. Постепенно сочетание факторов, нарушающих метаболизм хряща, и локальный стресс, возникающий при изменении биомеханики сустава, приводили к локальной потере хряща в вес-несущих отделах, перераспределению статической нагрузки и увеличению ее на отдельных участках субхондральной кости, покрытых пораженным хрящом. В результате возникал т. н. первичный биохимический стресс, приводящий к изменению метаболизма остеобластов в субхондральной кости и развитию субхондрального склероза. В свою очередь, потеря протеогликанов, обладающих антигенными свойствами, запускала иммунологическую воспалительную реакцию и приводила к активации лизосомальных ферментов, вызывающих дальнейшую дегенерацию

100

медицинский

cовет

КЛИНИЧЕСКАЯ СИМПТОМАТИКА

Основными клиническими симптомами ОА являются боль и деформации суставов, приводящие к функциональной недостаточности. Если в начале болезни боли механического характера возникают лишь периодически после значительной физической нагрузки и быстро проходят в покое, то по мере прогрессирования ОА интенсивность боли увеличивается, она не проходит после отдыха и появляется в ночные часы. Механизм возникновения боли при ОА остается неясным. Поскольку суставной хрящ не иннервируется и, следовательно, не чувствителен к боли, ее возникновение связано с развитием патологических изменений в нехрящевых структурах сустава. Основными причинами боли, по-видимому, являются появление трабекулярных микропереломов, костного венозного стаза и внутримедуллярной гипертензии, наличие хронического синовита, усиление давления на субхондральную кость, возникновение спазма околосуставных мышц и дегенеративных изменений интраартикулярных связок, а также раздражение остеофитами окружающих тканей. Боли часто сочетаются с утренней скованностью, являющейся признаком наличия воспаления. Кроме болей, при ОА отмечается небольшая крепитация в пораженном суставе. При прогрессировании заболевания в связи с наличием боли и появлением рефлекторного спазма мышц может возникнуть ограничение движений в пораженном суставе вплоть до образования сухожильно-мышечных контрактур. Важно помнить, что причины и механизмы болевого синдрома при ОА многообразны, а взаимосвязь между выраженностью болей и рентгенологическими изменениями нередко отсутствует. Известно, что с возрастом обычно увеличивается частота рентгенологических признаков болезни, достигая 70% у лиц старше 65 лет. Однако и клинически выраженный ОА

2013

тоже увеличивается с возрастом, хотя и не так драматически, как рентгенологический ОА. Так, при анализе когорты больных с рентгенологически подтвержденным гонартрозом старше 40 лет число пациентов, страдающих от боли в коленных суставах, составило, по разным данным, от 19 до 30%, в то время как в более старшей возрастной группе (старше 55 лет) процент болевого гонартроза возрастал до 40—70%. ЛЕЧЕНИЕ ОА

В настоящее время основная цель лечения ОА заключается: ■ в замедлении прогрессирования ОА, ■ уменьшении боли, ■ снижении риска обострения и вовлечения новых суставов, ■ предотвращении развития деформации суставов и инвалидизации пациентов, ■ улучшении качества жизни больных, ■ уменьшении побочных эффектов фармакотерапии и обострений сопутствующих заболеваний. Выбор метода лечения должен основываться на определенных принципах (табл. 1) [2]. Лечение ОА обязательно должно быть комплексным, и, действительно, рекомендации по управлению ОА, созданные EULAR (European League Against Rheumatism) и OARSI (Osteoarthritis Research Society International), включают нефармакологические, фармакологические и хирургические методы [3, 4]. Лечение ОА требует не только тщательной диагностики, но и оценки распространенности и тяжести суставного процесса, общего статуса больного и наличия сопутствующих заболеваний для правильного выбора метода лечения, а возможно, и их сочетаний. Нефармакологические методы занимают важное место в лечении ОА. В настоящее время активное вовлечение больных к управлению симптомами болезни становится составной частью лечебного плана ведения больного с любым хроническим заболеванием. Разработка образовательных программ (методические рекомендации, брошюры для больных, помогающие справляться с болью), организация обществ больных оказались достаточно эффективными в плане уменьшения числа визитов к врачу. Кроме того, при долгосрочном ведении хронического заболевания такие методы повышают комплаентность больных. При ОА существует позитивный опыт применения лечебной физкультуры, различных мероприятий, защищающих сустав, снижаю-

101

Таблица 1. Определяющие факторы в выборе метода лечения при ОА – Научное подтверждение эффективности с точки зрения доказательной медицины. – Высокий уровень фармацевтического производства препарата (GMP-стандарт). – Фармакоэкономические преимущества метода лечения. – Доказательная клиническая практика.

ПРАКТИКА

хряща, наблюдалось повышение активности металлопротеиназ (ММР), особенно ММР-13, высокоспецифичной для коллагена 2-го типа и имеющей тропность к протеогликанам. Именно этим цитокинам отводилась основная роль в процессе деградации хряща. Позднее стали появляться данные о важной роли субхондральной кости в развитии заболевания, итогом многочисленных исследований стало признание инициирующей роли субхондральной кости в деградации суставного хряща. Первые исследования были проведены еще в 70—80-х гг. Radin и соавт., которые описали изменение микроархитектоники субхондральной кости (формирование микропереломов трабекул), что приводило к повышению ее жесткости и снижению амортизирующей способности. Авторы впервые предположили, что изменения в субхондральной кости могут запускать повреждение суставного хряща. В дальнейшем это было подтверждено многочисленными исследованиями. При этом ряд авторов считает, что участие субхондральной кости в деградации суставного хряща заключается главным образом в усилении синтеза целого ряда цитокинов и факторов роста, которые в дальнейшем транспортируются в вышележащий хрящ.

№4

медицинский

ПРАКТИКА

cовет щих вес больных. Снижение веса довольно эффективный метод лечения, особенно при ОА коленных суставов. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что снижение веса приводит к уменьшению боли, улучшению функционального состояния суставов, улучшению структурных изменений в хряще и позитивным изменениям маркеров хряща и кости. При поражении суставов нижних конечностей для уменьшения нагрузки рекомендуется хождение с палочкой, которая почти на 50% уменьшает нагрузку на тазобедренный сустав, ношение надколенников и супинаторов, использование подпяточных клиньев полезно при ОА медиального отдела коленного сустава. Проведение лекарственной терапии имеет определенные трудности у больных ОА, обусловленные преимущественно их пожилым возрастом и высокой частотой сопутствующей патологии, требующей дополнительного лечения, что создает проблему лекарственных взаимодействий и может лимитировать назначение ряда препаратов. Кроме того, у пожилых больных наблюдается повышенная частота и выраженность побочных эффектов симптоматической терапии (в частности, НПВП). НПВП повышают риск развития гастропатий и кардиоваскулярных катастроф даже у людей без сопутствующей патологии. А при наличии в анамнезе заболеваний ЖКТ и сердечно-сосудистой системы этот риск значительно увеличивается.

Хондроитин сульфат является одним из важнейших основных компонентов соединительной ткани и входит в состав кости, хряща, сухожилий, связок, выполняя ряд важнейших обменных и биомеханических функций Необходимо учитывать, что нередко больные ОА нуждаются в длительном применении анальгетиков и НПВП, что тоже способствует ухудшению течения сопутствующих заболеваний и развитию нежелательных явлений. Известно, что риск развития желудочно-кишечных и сердечнососудистых осложнений у больных, регулярно принимающих НПВП, превышает таковой в популяции более чем в 4 раза. Большое количество побочных реакций, особенно у пожилых, многие из которых принимают препараты по поводу сопутствующих заболеваний, где требуется учитывать взаимодействие препаратов, делают привлекательным использование местных средств для лечения ОА. Используются мази, гели, кремы на основе НПВП, создана форма НПВП в виде пластыря. Такие формы введения НПВП могут иметь преимущества и уменьшить потребность в приеме системных препаратов. Использование слабых опиоидов при ОА уменьшает боль, но их действие неравноценно анальгетическому эффекту НПВП, кроме того, очень малочисленны данные по их длительному применению.

№4

2013

Так называемые противоартрозные препараты (глюкозамин сульфат, хондроитин сульфат, диацереин, неомыляющиеся соединения сои и авокадо, препараты гиалуроновой кислоты), в отличие от анальгетиков и НПВП, принадлежат к симптом-модифицирующим препаратам замедленного действия. Они характеризуются более медленным развитием симптом-модифицирующего действия, выраженным последействием, когда после прекращения лечения эффект сохраняется еще в течение 4—8 недель, а иногда и более, и, самое главное, обладают потенциальным структурно-модифицирующим действием. Хондроитин сульфат (ХС) является одним из важнейших основных компонентов соединительной ткани и входит в состав кости, хряща, сухожилий, связок, выполняя ряд важнейших обменных и биомеханических функций. Молекула ХС представляет собой сульфатированный глюкозаминогликан, состоящий из длинных неразветвленных цепей с повторяющимися остатками N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4-м и 6-м положениях. Подобное строение молекулы ХС обуславливает ее полианионные свойства и участие в процессах транспорта воды, аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща. Длинные цепи ХС, входящие в состав экстрацеллюлярного матрикса, определяют важнейшие биомеханические свойства хрящевой ткани. Уникальные особенности этой молекулы и легли в основу идеи применения ХС при ОА. При приеме per os препарат быстро адсорбируется из ЖКТ, при этом в системный кровоток попадают преимущественно низкомолекулярные дериваты до 90% от принятой дозы и только 10% нативных молекул. Биодоступность ХС зависит от молекулярного веса, степени сульфатирования, наличия примесей и в среднем составляет от 10 до 20%. Максимальная концентрация ХС в крови достигается через 3—4 часа после приема, а в синовиальной жидкости — спустя 4—5 часов. Выводится препарат преимущественно почками. Необходимым условием эффективности ХС является его накопление в тканях сустава, что доказали Ronca и соавт. [5], используя радиоактивные метки. Авторы выявили повышенное накопление ХС как в хряще, так и в синовиальной жидкости. В целом стабильная концентрация ХС в системном кровотоке достигается через 3—4 дня, однако для развития клинического эффекта может понадобиться от 8 до 12 недель терапии. Механизмы действия ХС многообразны. Препарат способствует продукции гиалуроната синовиальными клетками, стимулирует метаболизм хондроцитов, повышая синтез коллагена и протеогликанов, ингибирует синтез ферментов эластазы и гиалуронидазы. В исследованиях in vitro добавление ХС к культуре хондроцитов дозозависимо повышало пролиферацию клеток. В ряде исследований in vitro продемонстрирован еще один важный эффект ХС — способность подавлять воспалительный процесс через NF-kB, который ассоциируется с сывороточными биомаркерами воспаления. Так, на модели адъювантного артрита у крыс ХС значимо уменьшал тяжесть артрита, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов,

102

медицинский

cовет

2013

В исследование Qui G.X. и соавт. (2005) было включено 142 пациента с ОА коленных суставов, которые после рандомизации в течение 4 недель принимали ГС 1 500 мг/сут или ГГ 1 440 мг/сут. Основным критерием эффективности служил индекс Лекена. В ходе исследования не было обнаружено значимых различий между группами ни по эффективности, ни по частоте побочных эффектов.

Доказанная эффективность глюкозамина и хондроитин сульфата, подтвержденная в дальнейшем экспериментальными и клиническими данными, в виде монотерапии создала предпосылки для разработки комбинированных препаратов Второе исследование Zhang W.B. и соавт. (2007) являлось многоцентровым РКИ, в котором сравнивалась эффективность ГС и ГГ при ОА коленных и тазобедренных суставов. В исследовании принимали участие 143 пациента, длительность лечения составила 6 недель. Авторами отмечена большая эффективность ГГ в отношении выраженности боли в суставах по сравнению с ГС, однако общая оценка эффективности не различалась между группами. Препараты также были сравнимы по частоте побочных эффектов. Данные этих исследований позволяют предположить, что эффективность обеих солей глюкозамина сопоставима. Однако следует отметить, что в обоих исследованиях выборка больных была недостаточной и отсутствовала группа плацебо. Клиническая эффективность ХС оценена в многочисленных РКИ различного дизайна. В 2000 г. метаанализ 7 двойных плацебо-контролируемых исследований с параллельными группами показал значимое превосходство ХС по сравнению с плацебо по всем показателям, включая боль 0,9 (95% ДИ 0,8— 1,0) и влияние на функцию суставов 0,74 (95% ДИ 0,65—0,85). В этом же году McAlindon и соавт. [7] выполнили метаанализ 15 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности глюкозамина (ГА) и ХС в качестве симптоматических средств (уменьшение боли и улучшение функционального статуса) для лечения ОА коленных и тазобедренных суставов (6 — ГА, 9 — ХС). Согласно результатам анализа общий эффект для ХС составил 0,78 (95% ДИ 0,6—0,95), однако при учете только крупномасштабных исследований или исследований, характеризующихся высоким качеством, показатели размера эффекта снижались. В 2012 г. Schneider H. и соавт. [8] с использованием баз MEDLINE, Cochrane Register и EMBASE нашли 39 публикаций об эффективности ХС при ОА. Подробно проанализированы 3 исследования с адекватным дизайном (5 баллов по шкале Jadad), в которых оценивался эффект ХС при ОА коленных суставов. Исследования включали 588 больных, 291 из которых принимал ХС и 297 — плацебо. Все пациенты (не только между группами внутри исследования, но и во всех трех испытаниях) были сопоставимы по возрасту и выраженности боли в коленных суставах. Результаты этих работ подтвердили, что ХС в дозе 1 г/сут статистически значимо умень-

103

ПРАКТИКА

СРБ и фагоцитарную активность. В целом ряде исследований было выявлено, что ХС может подавлять индуцированную экспрессию ММП-13 в хондроцитах. Использование ХС в экспериментальных моделях тоже продемонстрировало эффективное ингибирование ММП-3 и ММП-9. В свете современных представлений о патогенезе ОА значительный интерес представляет недавнее исследование Pecchi E. и соавт., в котором рассматривается потенциальное влияние ХС на субхондральную кость при ОА. Авторами описана способность ХС ингибировать продукцию ЦОГ-2, простагландина Е2 и металлопротеиназ ИЛ-1β-стимулированными остеобластами (р < 0,001). Отмечено также влияние ХС на процессы ремоделирования субхондральной кости. ХС уменьшает процессы резорбции, подавляя экспрессию RANKL и активируя синтез остеопротегерина. Таким образом, механизм действия ХС сложен, многогранен и охватывает почти все ключевые стороны патогенеза ОА. Глюкозамин представляет собой моноаминосахарид, который синтезируется из глюкозы в процессе гексозаминного цикла. Существует несколько солей глюкозамина, в качестве лекарственных средств используется глюкозамина сульфат (ГС) и глюкозамина гидрохлорид (ГГ). Биодоступность глюкозамина при приеме внутрь составляет 25%. При приеме ГС в терапевтических дозах отмечается поступление глюкозамина как в плазму, так и в синовиальную жидкость, при этом концентрация препарата в синовиальной жидкости составляет 3,22—18,1 мкмоль/дл. Период полувыведения глюкозамина около 15 часов. Эффективность глюкозамина при ОА изучена достаточно хорошо. В кокрановском обзоре 2005 г. [6], включающем 20 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) (2 596 больных, из которых 1 182 получали глюкозамин), терапия ГС приводила к значимому уменьшению интенсивности боли в суставах и улучшению функции по индексам Лекена и WOMAC (отличия от плацебо были достоверны). В 2 исследованиях продемонстрирован структурно-модифицирующий эффект ГС при ОА коленных суставов: ГС достоверно замедлял сужение суставной щели по сравнению с плацебо. Во всех анализируемых исследованиях доза ГС составила 1 500 мг/сут, в большинстве из них оценивался эффект ГС при ОА коленных суставов (16 исследований), в 2 исследованиях участвовали пациенты с различной локализацией процесса и еще в 2 локализация не уточнялась. Частота и характер побочных эффектов на фоне приема ГС не отличались от плацебо. В 2007 г. были опубликованы результаты РКИ (GUIDE) — проспективное 6-месячное исследование ГС при ОА коленных суставов, включавшее 325 пациентов. Улучшение индекса WOMAC в группе больных, получавших ГС, было статистически значимо по сравнению с плацебо (p = 0,039). По критерию OMERACT-OARSI число больных, ответивших на терапию ГС, тоже было выше, чем в группе плацебо (р = 0,004). В 2005—2007 гг. опубликованы результаты 2 РКИ, в которых проводилась сравнительная оценка эффективности при ОА двух солей глюкозамина — ГС и ГГ.

№4

медицинский

cовет Таблица 2. Отмена ибупрофена в группах больных, получавших постоянную или интермиттирующую терапию препаратом Терафлекс 1-я группа (постоянное лечение)

1-я группа (интермиттирующее лечение)

Через 1 месяц лечения

Через 3 месяца лечения

18,3%

12%

ПРАКТИКА

Отмена ибупрофена

Через 6 месяцев лечения

22%

7,1%

Через 9 месяцев лечения

34,4%

34,1%

шает интенсивность боли и улучшает функциональное состояние суставов. Анализ результатов многочисленных исследований лег в основу OARSI — рекомендаций для использования ХС в качестве симптом-модифицирующего средства при ОА (всего проанализировано 64 систематических обзора и 266 РКИ за период с 2006 по 2009 г.). Структурно-модифицирующий эффект ХС изучен в нескольких РКИ. Так, Michel и соавт. [9] на основании лечения 300 больных гонартрозом в течение 2 лет выявили значимое стабилизирующее влияние ХС на ширину суставной щели. Проведя собственное международное РКИ (622 пациента), Kahan и соавт. [10] тоже обнаружили значимый протективный эффект ХС на изменение ширины суставной щели у лиц с ОА коленных суставов (622 больных). Результаты метаанализа, включавшего три РКИ продолжительностью до 2 лет, тоже показали статистически значимое, но клинически небольшое снижение скорости сужения суставной щели 0,13 мм (95% ДИ 0,06, 0,19; р = 0,002), что соответствовало силе эффекта 0,23 (95% ДИ 0,11—0,35; р = 0,001) [11]. Вместе с тем до сих пор однозначного признания эффективности этих препаратов при ОА нет. Одни авторы ссылаются на выраженную гетерогенность групп больных, включенных в исследования, и оценки исходов заболевания, другие говорят о малочисленности выборок, поэтому метаанализы существующих работ часто дают неоднозначные результаты. Тем не менее, несмотря на опубликованные рекомендации Американской коллегии ревматологов в этом году об отсутствии эффекта от лечения этими препаратами, на EULAR опять приводились данные о наличии, например, у ХС как симптоматического, так и структурно-модифицирующего действия, хотя и с небольшим размером эффекта. Доказанная эффективность Г и ХС в виде монотерапии создала предпосылки для разработки комбинированных препаратов. Эффективность такой комбинации подтверждается экспериментальными и клиническими данными. В эксперименте выявлено, что комбинированная терапия ХС и ГГ увеличивала продукцию глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% на монотерапии и подавляла синтез некоторых медиаторов дегенерации хряща, в частности, уменьшала желатинолитическую активность ММР-9, способствовала уменьшению концентрации протеина ММ-13 и уменьшению уровня кератан сульфата в тканях.

№4

2013

Комбинированная терапия ХС и ГГ у больных с ОА коленных суставов (72 человека) с умеренными рентгенологическими изменениями показала достоверное снижение индекса Лекена через 6 месяцев по сравнению с плацебо (р = 0,04) [12]. Существуют данные о применении комбинированной терапии хондроитином и глюкозамином не только при ОА периферических суставов, но и в лечении дегенеративных заболеваний позвоночника. В одной из публикаций приводятся данные об эффективности применения ХС и ГС в лечении дегенеративных изменений в межпозвоночных дисках, подтвержденные МРТ. По результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) было установлено, что у пациентов с интенсивным болевым синдромом (301—400 мм по WOMAC) эффективность комбинированной терапии (ХС и ГГ) была достоверно выше по сравнению с плацебо и монотерапией ХС и ГГ [13]. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии ХС и ГГ (препарат Терафлекс) подтверждены результатами открытого исследования, проведенного в НИИ ревматологии РАМН, у 50 амбулаторных больных с ОА коленных суставов [14]. Далее было проведено сравнительное изучение эффективности, безопасности, длительности последействия постоянного и интермиттирующего приема препарата Терафлекс у пациентов с ОА коленных суставов [15]. В исследовании принимали участие 100 амбулаторных больных. Длительность наблюдения составила 12 месяцев (9 месяцев — лечение и 3 месяца — наблюдение для оценки последействия препаратов в обеих группах). 1-я группа — основная, находилась на постоянном приеме препарата Терафлекс в течение 9 месяцев, 2-я — группа сравнения, получала Терафлекс в течение 3 месяцев, затем 3-месячный перерыв, и последующие 3 месяца опять терапия данным препаратом. Анализ результатов показал, что интермиттирующая терапия Терафлексом обладает равной эффективностью с постоянным приемом препарата по влиянию на боль, функцию суставов и длительность последействия. Через 9 месяцев более 1/3 больных отказались от приема НПВП, что свидетельствует о наличии у препарата анальгетического и противовоспалительного действия, а уменьшение дозы или прекращение приема НПВП имеет существенное значение в безопасности терапии при ОА, особенно у пожилых больных. Доказательства равной эффективности двух схем лечения позволяют рекомендовать интермиттирующий прием препарата, что может повысить комплаентность лечения и снизить затраты на медикаменты. В настоящее время проводится исследование эффективности комбинации ХС и ГГ при ОА в 4 странах Европы с оценкой не только симптоматического, но и структурномодифицирующего эффекта комбинации ХС и ГГ.

104

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский №4

2013

ПРАКТИКА

cовет

Краткая информация о препарате. Международное непатентованное название: нет. Состав: В одной капсуле содержатся: Глюкозамина гидрохлорид 500 мг, Хондроитина сульфат натрия 400 мг. Показания к применению: Дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника: остеоартроз I–III стадии, остеохондроз. Противопоказания: Гиперчувствительность, тяжелая хроническая почечная недостаточность, беременность, период лактации, возраст до 15 лет. С осторожностью: сахарный диабет, склонность к кровотечениям, бронхиальная астма. Побочное действие: Терафлекс хорошо переносится пациентами. Возможны нарушения функции со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в зпигастрии, метеоризм, диарея, запор), головокружение, головная боль, боль в ногах и периферические отеки, сонливость, бессонница, тахикардия, аллергические реакции. Отпуск из аптек. Без рецепта. Рег.Уд. П N015287/01. Производитель: Сагмел, Инк., Чикаго, США. 1580 Саус Милуоки Авеню, 415, Либертвилл, Иллинойс 60048, США.

105

медицинский

cовет

№4

2013

Ю.И. МАКАРОВА, Р.С.МУСИН, д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва

ВЛИЯНИЕ ПЕРЕНЕСЕННЫХ ТРАНЗИТОРНЫХ ИШЕМИЧЕСКИХ АТАК ДИССЕРТАНТ

НА ТЕЧЕНИЕ ПОСЛЕДУЮЩЕГО ИНФАРКТА МОЗГА Цель работы – анализ состояния коллатерального кровотока и цереброваскулярного резерва у пациентов в остром периоде полушарного инфаркта мозга с предшествующими транзиторными ишемическими атаками в анамнезе. Было обследовано 65 пациентов в остром периоде впервые возникшего ишемического инсульта. Первую группу составили 35 пациентов с предшествующими транзиторными ишемическими атаками, II группу 30 пациентов без транзиторных ишемических. Использовались методы оценки (клинические шкалы NIHS, Rankin), транскраниальная допплерография, дуплексное сканирование, компьютерная томография. В результате проведенного исследования было установлено: тренирующая роль ТИА заключается в стимулировании цереброваскулярного резерва и коллатерального кровотока за счет активации механизмов эндогенной нейропротекции. Ключевые слова: инфаркт мозга, ТИА, ауторегуляция

ечение и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) являются одной из приоритетных проблем неврологии [2, 4, 5, 6, 8]. Распространенность ОНМК, по данным мировой литературы, варьирует в достаточно широких пределах и приблизительно оценивается как 200 случаев на 100 тыс. населения ежегодно [6, 8, 9], хотя она сильно различается в отдельных регионах и зависит от многих факторов. В Российской Федерации, по данным регистра за 2008– 2011 гг., заболеваемость инсультом составляет 3,48 ± 0,21 случая на 1000 населения, или до 500 тыс. новых случаев в год. Общая смертность от ОНМК в России в 2001–2007 гг. составила 1,17 ± 0,06 на 1000 в год, что почти в 2,5–3 раза превышает показатели экономически развитых стран [4, 6]. На протяжении последних лет в России и во всем мире отмечается стойкая тенденция к «омоложению» контингента больных, перенесших ОНМК [1, 2, 4]. Считается, что риск ишемического инсульта повышен у пациентов, перенесших транзиторные ишемические атаки (ТИА) [1, 5, 7, 8]. По результатам проведенного в РФ исследования, в первый год после перенесенной ишемической атаки абсолютный риск инсульта в 12 раз выше по сравнению с пациентами того же возраста и пола без транзиторных ишемических атак [4, 6]. В то же время известна точка зрения о некой «тренирующей» роли ТИА, возможно, смягчающей симптомы последующего полушарного инфаркта [5, 6], что в последние годы обозначается концепцией «прекондиционирования» мозга [7, 8, 9]. Транзиторные ишемические атаки в общей структуре сосудистых заболеваний головного мозга составляют, по разным данным, от 12 до 35%. У 10–15% пациентов в течение последующих 3 месяцев развивается инсульт, при этом от 1/4 до 1/2 инсультов развивается в первые несколько суток [1, 4, 5].

Чем больше времени проходит после ТИА, тем меньше риск развития инсульта, однако он остается выше, чем у людей, которые никогда не переносили ишемические атаки. Поэтому после ТИА рекомендуется постоянная терапия с целью профилактики инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний [7, 8]. Основой развития и течения инсульта является состояние церебральной гемодинамики, которое напрямую связано с возможностями коллатерального кровообращения и церебральной ауторегуляции [3, 5, 7]. Известно, что локализация, глубина, частота и длительность клинических проявлений в значительной мере определяются степенью коллатеральной компенсации. Церебральная ауторегуляция – одна из фундаментальных составляющих мозгового кровообращения. Она имеет принципиальное значение для адекватного кровоснабжения головного мозга и характеризуется способностью мозговых сосудов сохранять относительно неизменной объемную скорость мозгового кровотока при изменении перфузионного давления в широких пределах (от 50 до 170 мм рт. ст.). При выходе перфузионного давления за эти пределы происходит «срыв» ауторегуляции, и мозговой кровоток начинает линейно следовать за изменениями давления. Ширина диапазона давления, в пределах которого кровоток остается стабильным, свидетельствует о количественном состоянии ауторегуляции, а изменение кровотока в пределах этого диапазона – о качественных характеристиках ауторегуляции [1, 3, 5]. Оценка состояния ауторегуляции мозгового кровообращения признается в последние годы одним из важнейших факторов прогнозирования риска возникновения и характера клинического течения ОНМК. В связи с вышеперечисленным цель настоящей работы – проанализировать состояние коллатерального кровотока и цереброваскулярного резерва у пациентов с полушарным инфарктом мозга в остром периоде с предшествующими ТИА.

106

медицинский

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами было обследовано 65 пациентов в остром периоде впервые возникшего ишемического инсульта. Первую группу составили 35 пациентов с предшествующими ТИА в анамнезе, в возрасте от 43 до 66 лет. Мужчины составляли 20 человек, женщины 15 человек. Вторую группу составили 30 пациентов без ТИА, в возрасте от 43 до 66 лет. Мужчины составили 18 человек, женщины – 12 человек.

Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту Возраст (года) Группы

40–49

50–59

60–69

Первая

Вторая

Первая

Вторая

Первая

Вторая

Муж.

Жен.

Критериями исключения пациентов из исследования были обнаруженные у пациента в ходе обследования геморрагический инсульт, объемные образования головного мозга или наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии: артериальная гипертония тяжелого течения с регулярными кризами; состояние после химиотерапии; тяжелые инфекционные заболевания. Диагноз ОНМК верифицировался по данным КТ, проводившейся на аппарате Siemens по стандартной методике с величиной срезов 5, 10 мм. Оценивались наличие или отсутствие костно-деструктивных изменений; очаговых изменений вещества мозга, их объема, состояние субарахноидальных пространств и желудочковой системы. Клиническое обследование включало в себя тщательный осмотр с выделением признаков преждевременного старения организма, при этом уделялось особое значение осмотру магистральных артерий головы и шеи. Нами учитывался описанный И.Д. Стулиным феномен физиологической асимметрии пульсации сосудов шеи с усилением ее в правой надключичной области за счет увеличения диаметра луковицы правой яремной вены [5]. Степень тяжести неврологического дефицита оценивалась по шкале NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale), отражающей как динамику очаговой симптоматики, так и выраженность общемозговых симптомов. Оценка функционального состояния после перенесенного мозгового инсульта проводилась при помощи шкалы Rankin, которая позволяет объективизировать динамику симптомов и функциональных нарушений. Шкала Rankin включает пять степеней инвалидизации после мозгового инсульта. Всем пациентам проводился комплекс стандартных лабораторных и инструментальных процедур, а также про-

№4

2013

водилась стандартная базисная и дифференцированная терапия. Осуществлялись консультации терапевта, офтальмолога. В первые сутки впервые возникшего ОНМК, а также на 3, 7, 14 и на 21 сутки осуществлялась оценка состояния мозгового кровотока и механизмов ауторегуляции с помощью комплексных ультразвуковых методов, включавшие: 1) ультразвуковую допплерографию магистральных артерий головы; 2) транскраниальную допплерографию. Дополнительно для оценки состояния сосудистой стенки и оценки характеристик атеросклеротических бляшек проводилось дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий. В качестве показателя ауторегуляции мозгового кровотока проводился расчет коэффициента овершута КО = V3/V1. Нормальные значения КО составляют 1,39 ± 0,09. Для ТКД мониторинга на время проведения проб использовался шлем конструкции Spencer, жестко фиксирующийся на голове пациента. При мониторинге осуществлялось исследование ауторегуляции МК с применением следующих тестов: 1) тест индуцированной нефармакологической гипотензии (манжетный тест). Проводилось вычисление коэффициента ауторегуляции (КА N 0,81 ± 0,07) по формуле КА = V1/V0, где V1 – наименьшая скорость кровотока во время пробы, V0 – ЛСК до пробы. Также определялось время восстановления ЛСК до исходной – Т. Тест не проводился при подозрении на тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей в связи с риском тромбоэмболии легочной артерии. 2) гиперкапнические тесты. Индекс задержки дыхания (коэффициент реактивности) рассчитывался по формуле ИЗД (КР N 1,36 ± 0,08) = V1/V0, где V1 – скорость кровотока после пробы, V0 – исходная скорость кровотока. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Неврологический осмотр В первые сутки острого периода ОНМК степень тяжести неврологического дефицита по шкале NIHSS в первой группе составила 8,21 ± 2,0, а во второй группе – 8,33 ± 1,7, т. е. исходно тяжесть состояния и степень выраженности неврологического дефицита в обеих группах исследования были сопоставимы и не имели достоверных различий (р > 0,1) (табл. 2). Динамическое наблюдение показало, что начиная с 3-х суток в первой группе отмечается тенденция к более быстрому по сравнению со II группой, регрессу тяжести неврологической симптоматики. Так, на 3 сутки в I группе степень тяжести неврологического дефицита по шкале NIHSS была 4,40 ± 1,1, а во II группе – 6,06 ± 1,1 (p = 0,08). Аналогичная тенденция прослеживается и на 7–14 сутки острого периода ОНМК. При этом важно отметить, что разница между группами, хотя и остается статистически недостоверной, однако приближается к уровню достоверности (p = 0,07–0,08).

107

ДИССЕРТАНТ

cовет

медицинский

cовет Рисунок 1. Неврологическая симптоматика у пациентов обеих групп пирамидный дефицит нарушения чувствительности речевые нарушения 96%

100% 80%

76% 60%

ДИССЕРТАНТ

60% 40%

60% 48%

36%

20% 0% I группа

II группа

Начиная с 21-х суток острого периода ОНМК разница в степени тяжести неврологического дефицита по шкале NIHSS между пациентами несколько уменьшается, однако разница между группами достаточно существенна: в I группе – 2,78 ± 0,7, а во II группе – 4,72 ± 1,0. Таким образом, у пациентов I группы (ОНМК после предшествовавших ТИА) во все сроки наблюдения, начиная с 3-х суток и до момента выписки из стационара, отмечался более быстрый регресс степени тяжести неврологического дефицита по шкале NIHSS в сравнении со II группой (ОНМК без предшествовавших ТИА в анамнезе). Аналогичная тенденция к более благоприятному течению острого периода ОНМК у пациентов I группы в сравнении со II группой наблюдалась при оценке функционального состо-

№4

2013

яния после перенесенного мозгового инсульта по шкале Rankin (табл. 3). Так, на 3-и сутки наблюдения средний балл по шкале Rankin в I группе составил 2,01 ± 0,28 балла по сравнению с 2,44±0,30 во II группе (разница статистически недостоверна, р > 0,1). Начиная с 7-х суток и до момента выписки (21-е сутки) тенденция к более благоприятному клиническому течению у пациентов I группы сохранялась. Разница между группами приближалась к уровню статистической достоверности (p = 0,08). В клинической картине больных I группы пирамидный дефицит выявлялся у 27 из 35 больных (в 77,1% случаев), во II группе у 28 из 30 больных (в 96,7% случаев); нарушение чувствительности было отмечено в I группе у 12 из 35 больных (в 34,2% случаев), во II группе у 14 из 30 больных (в 46,6% случаев); нарушение речи различного происхождения наблюдалось в I группе у 21 из 35 больных (в 60% случаев), а во II группе у 19 из 30 больных (в 63,3% случаев) (рис. 1). По данным дуплексного сканирования, в I группе утолщение комплекса интима-медиа было у 100% больных, одностороннее одноуровневое поражение каротидной системы наблюдалось в 80% случаев, из них гемодинамически значимый стеноз был у 20% пациентов. Двустороннее поражение артерий выявлено у 20% пациентов, в 14,4% случаев – гемодинамически значимое поражение, в 7,2% случаев выявлялась деформация хода сосуда. Во II группе утолщение комплекса интима-медиа наблюдалось у 56,7% пациентов; при этом одностороннее поражение выявлено в 80% случаев, гемодинамически значимое – в 20%; двустороннее поражение – в 20%, гемодинамически значимое – в 16% случаев.

Таблица 2. Степень тяжести неврологического дефицита по шкале NIHSS в группах исследования в различные сроки после ОНМК Группы

Острый период ОНМК при поступлении

3 сутки

7 сутки

14 сутки

21 сутки

при выписке

I группа (n=35)

8,21 ± 2,0

4,40 ± 1,1

3,85 ± 0,7

3,69 ± 0,6

2,78 ± 0,7

II группа (n=30)

8,33 ± 1,7

6,06 ± 1,1

6,01 ± 0,9

5,25 ± 1,0

4,72 ± 1,0

Р > 0,1

P = 0,08

Р = 0,07

P = 0,08

Р > 0,1

Значимость различий (р)

Таблица 3. Оценка функционального состояния после перенесенного мозгового инсульта по шкале Rankin в группах исследования в различные сроки Группы

Шкала Rankin при поступлении

3 сутки

7 сутки

14 сутки

21 сутки

при выписке

I группа

2,84 ± 0,35

2,01 ± 0,28

1,56 ± 0,21

1,31 ± 0,16

1,19 ± 0,10

II группа

2,95 ± 0,41

2,44 ± 0,30

2,09 ± 0,25

1,88 ± 0,19

1,74 ± 0,16

р > 0,1

р = 0,08

p = 0,08

Значимость различий (р)

Таблица 4. Коэффициент ауторегуляции в группах исследования в различные сроки после ОНМК Группы

Коэффициент ауторегуляции (КА 0,81 ± 0,07) при поступлении

3 сутки

7 сутки

14 сутки

21 сутки

при выписке

I группа

0,87 ± 0,08

0,83 ± 0,07

0,81 ± 0,07

0,81 ± 0,05

II группа

0,92 ± 0,10

0,90 ± 0,10

0,88 ± 0,10

0,88 ± 0,09

0,88 ± 0,08

р > 0,1

Значимость различий (р)

108

медицинский

cовет

№4

2013

Таблица 5. Коэффициент реактивности в группах исследования в различные сроки после ОНМК Группы

Коэффициент реактивности (КР+) при поступлении 3 сутки

7 сутки

14 сутки

21 сутки

при выписке

I группа

1,40 ± 0,12

1,42 ± 0,11

1,44 ± 0,11

1,45 ± 0,10

II группа

1,15 ± 0,11

1,19 ± 0,11

1,23 ± 0,11

1,23 ± 0,10

1,24 ± 0,11

р > 0,1

Значимость различий (р) р > 0,1

Группы

Коэффициент овершута (КО 1,39 ± 0,11) при поступлении

3 сутки

7 сутки

14 сутки

21 сутки

при выписке

I группа

1,32 ± 0,11

1,35 ± 0,11

1,38 ± 0,12

1,39 ± 0,10

II группа

1,14 ± 0,12

1,18 ± 0,12

1,23 ± 0,12

1,25 ± 0,11

1,25 ± 0,09

р > 0,1

Значимость различий (р)

У больных с ТИА в анамнезе в 44% случаев встречаются «мягкие» и «гетерогенные» бляшки, а у пациентов без ПНМК – лишь в 16,7%. В I группе больных по результатам функционального теста выявлены негрубые нарушения ауторегуляции на стороне поражения либо нарушений ауторегуляции не выявлялось. Коэффициент ауторегуляции, начиная с 3-х суток, находился на уровне 0,83 ± 0,07, а с 14-х суток – 0,81 ± 0,07 (табл. 4). Во II группе выявленные изменения были более значимыми – отмечалось более выраженное нарушение ауторегуляции МК с КА 0,88–0,90 на 3–14 сутки на стороне инфаркта. При повторных исследованиях: во все сроки наблюдения на стороне поражения нарушения показателя ауторегуляции были менее выраженными в I группе (разница статистически недостоверна, р > 0,1). Значения коэффициента реактивности на гиперкапническую нагрузку (КР+) также имели отличия у пациентов обеих групп. При поступлении в I группе КР+ составлял 1,40 ± 0,12, а во II группе этот параметр составлял 1,15 ± 0,11 (табл. 5). При выписке величина КР+ в I группе составляла 1,45 ± 0,10, а во II группе – 1,24 ± 0,11. Разница между группами во все сроки наблюдения была статистически недостоверна (р > 0,1). При исследовании коэффициента овершута (КО) была отмечена аналогичная тенденция (табл. 6). При поступлении в I группе КО составлял 1,32 ± 0,11, что соответствовало отсутствиям нарушения ауторегуляции, хотя значения КО были несколько ниже, чем во II группе. Во II группе при поступлении КО составлял 1,14 ± 0,12, что свидетельствовало о нарушениях ауторегуляции (табл. 6).

Значения КО во все сроки наблюдения в I группе практически соответствовали нормальным значениям и свидетельствовали об отсутствии нарушений ауторегуляции. Во II группе во все сроки наблюдения значения КО свидетельствовали об умеренных нарушениях ауторегуляции. Разница между группами во все сроки наблюдения была статистически недостоверна (р > 0,1). Во II группе, по сравнению с I группой, отмечалось увеличение времени восстановления кровотока после теста, что свидетельствовало о замедлении скорости ауторегуляции. При динамических исследованиях в случае положительной динамики отмечалось увеличение значений КО, хотя значения были все равно несколько ниже, чем в I группе. Необходимо отметить существенную разницу состояния коллатеральной компенсации у больных основной и контрольной групп. У 65% больных с предшествующей ТИА отмечено наличие коллатерального кровотока, в то время как у больных без транзиторных эпизодов лишь у 30%. Таким образом, состояние цереброваскулярного резерва на момент поступления и на момент выписки у больных с ТИА более полноценно, чем у больных контрольной группы. ВЫВОДЫ

1. Тренирующая роль ТИА заключается в стимулировании цереброваскулярного резерва и коллатерального кровотока за счет активации механизмов эндогенной нейропротекции. 2. В связи с активацией механизмов эндогенной нейропротекции в остром периоде ишемического инсульта уменьшается выраженность клинических и морфологических проявлений развившейся ишемии мозга.

ЛИТЕРАТУРА 1. Дривотинов Б.В. Транзиторные ишемические атаки в свете современных нейропатофизиологических представлений / Б.В. Дривотинов, Е.Н. Апанель, А.С. Мастыкин // Нейрогуморальные механизмы регуляции функций в норме и патологии. Минск, 2007. С. 295–301. 2. Житкова Ю.В. Профилактика нарушений мозгового кровообращения / Ю.В. Житкова, М.В. Сайхунов, Д.Р. Хасанова // Consilium medicum. М., 2011. Т. 13. №9. С. 5–8. 3. Лелюк В.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. М.: Реальное время, 2003. 322 с. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

109

ДИССЕРТАНТ

Таблица 6. Коэффициент овершута в группах исследования в различные сроки после ОНМК

медицинский

cовет

№4

2013

А.П. ПЕРЕВЕРЗЕВ, В.К. ЛЕПАХИН, д.м.н., профессор, кафедра общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД ДИССЕРТАНТ

НА ПРОБЛЕМУ ПРИМЕНЕНИЯ ЛС С НАРУШЕНИЕМ ПРЕДПИСАНИЙ ИНСТРУКЦИИ Проблема контроля безопасности лекарственных средств является на сегодняшний день актуальной во всем мире. Это обусловлено использованием в медицинской практике высокоактивных лекарственных средств (ЛС), сенсибилизацией населения к биологическим и химическим веществам, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками и рядом других причин, среди которых можно назвать применение ЛС с нарушением предписаний официально утвержденных инструкций по медицинскому применению. Ключевые слова: безопасность лекарственных средств, нарушение предписаний, инструкция по медицинскому применению В зарубежной литературе такого рода использование лекарственных препаратов (ЛП) обозначается специальным термином «off-label use of drugs», подразумевающим назначение ЛП по показаниям, в возрастных группах, дозировках, путях введения и т. д., отличающихся от рекомендованных в утвержденной инструкции по медицинскому применению [7]. Следует отметить, что в медицинской практике возникают ситуации, при которых применение препаратов с нарушением предписаний неизбежно. Существует целый ряд редких заболеваний, эффективная фармакотерапия которых не разработана либо отсутствуют специфические средства лечения данной патологии, при этом имеющиеся научные данные дают основание предположить возможность достижения куративного или паллиативного эффекта при применении определенного ЛП. Другими причинами назначений ЛС с нарушением предписаний инструкции являются отсутствие по этическим соображениям клинических исследований на определенных группах пациентов (беременные и дети), а также медицинские ошибки, вызванные недостаточностью знаний об информации, содержащейся в инструкции по медицинскому применению или небрежностью. Можно выделить следующие группы пациентов, у которых наиболее часто отмечается использование ЛС с нарушениями предписаний инструкций: ■ дети, ■ беременные женщины, ■ пациенты, страдающие редкими (орфанными) заболеваниями, ■ онкологические больные, ■ пациенты, страдающие патологией, для которой эффективная медикаментозная терапия еще не разработана [5, 10]. Так, в Европе лишь 35% ЛС, находящихся на рынке, разрешены к применению у детей. Похожая ситуация наблюдается и в США, где FDA одобрены к назначению детям только 20–30% ЛС [9].

В России проведенный анализ 2375 сообщений о НР у детей, зарегистрированных в отечественной БД НР «АИС Росздравнадзор» за период 2009–2011 гг., показал, что в 398 (16,8%) из них содержатся сведения о развитии осложнений фармакотерапии вследствие применения ЛС с нарушением предписаний инструкции. Дальнейший анализ сообщений показал, что в 41% случаев применялись ЛС, противопоказанные детям; в 20,6% использовались дозы, отличные от указанных в инструкции, а в 17,3% сообщений указывалось на назначение ЛС по незарегистрированным показаниям. Среди групп ЛП, противопоказанных детям, наибольшее число сообщений приходилось на противомикробные препараты (19%), психофармакологические средства (16%) и противовирусные препараты (4,9%) [1]. В гинекологии, по мнению группы немецких ученых, около 91% врачей используют ЛС off-label, в том числе у беременных женщин – 54% случаев, при этом только 34% специалистов полагают, что такого рода лечение может быть ассоциировано со значительными рисками. Среди групп ЛС чаще всего с нарушением предписаний инструкции использовались утеротоники (34% случаев) [8]. В России анализ назначений ЛС у беременных, проведенный Е.А. Стриженок, выявил, что 62% беременных назначалось от 6 до 15 ЛП; 15% женщин получали 16–20, а 5% – 21–26 лекарств за время беременности. Практически каждой (94,7%) пациентке назначалось 5,2 ± 3,1 препаратов с неустановленной безопасностью; 75,9% назначались 1,9 ± 1,1 ЛС с возможным риском для плода (категория С по классификации FDA), а 6,4% – 1,0 ± 0,2 препаратов с доказанным риском для плода (категории D и X). Также автором было показано, что 80% беременных женщин не соблюдают рекомендации врача по приему назначенных лекарств, 58% из них принимают ЛП без предварительной консультации со специалистом здравоохранения [4]. В аналогичной работе Е.В. Елисеевой и соавторов из Владивостокского государственного медицинского университета было показано, что только 44,5% из назначенных антибактериальных препаратов системного действия имели официальное разрешение к использованию в различные периоды беременности. При этом были установлены случаи

110

медицинский

использования ацетилсалициловой кислоты в тератогенных дозах и других НПВС, которые могут оказывать тератогенное действие на сердце плода [3]. Таким образом, на сегодняшний день складывается ситуация, при которой, с одной стороны, массовое использование ЛС off-label может служить источником инноваций в области практической медицины, что особенно актуально в случае неэффективности существующих схем лечения, но, с другой стороны, подобное использование ЛС может ставить под угрозу здоровье и жизнь пациента, особенно учитывая тот факт, что зачастую данных о безопасности применения ЛС с нарушением предписаний инструкции недостаточно или вовсе нет. Особенно стоит отметить, что в российском законодательстве имеется некоторый «пробел» относительно вопроса использования ЛС off-label. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и иные актуальные нормативноправовые акты, включая Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 №323-ФЗ, не содержат четких норм права, регулирующих данный вопрос. Специалисты практического здравоохранения таких специальностей, как акушерство и гинекология, а также педиатры (врачи тех специальностей, где имеется значительное число назначений off-label), оказываются в ситуации незащищенности в случае судебных исков как со стороны пациентов, так и со стороны контролирующих органов. В данном аспекте весьма любопытен опыт зарубежных стран. Так, в ФРГ врачебным сообществом совместно с представителями производителей лекарственных средств (в лице Союза производителей инновационных ЛС – VFA) были выработаны следующие критерии, в соответствии с которыми можно допустить применение препаратов с нарушением предписания инструкции:

№4

2013

Критерий 1: «Наличие у пациента тяжелого, угрожающего жизни или нарушающего длительное время качество жизни заболевания». Критерий 2: «Отсутствие специфических средств лечения заболевания, по поводу которого назначается препарат с нарушением предписания инструкции». Критерий 3: «Научные данные дают основание предположить, что данным препаратом может быть достигнут эффект (куративный или паллиативный) у данного пациента». Эти критерии, как звучит в их преамбуле, должны применяться ответственно и обязательно в комплексе. Эксперты специально отмечают, что не всегда удается найти данные клинических исследований с уровнем доказательности I и II, ведь речь идет о незарегистрированных параметрах применения ЛС. В большинстве случаев в распоряжении врачей будут лишь отдельные клинические наблюдения, мнения экспертов и иные данные с низкой степенью доказательности. Одним из возможных решений в сложившейся ситуации является создание специальных экспертных комиссий, которые буду заниматься выработкой заключений о вероятности достижения успеха лечения на основании всех доступных им данных [2]. В США назначение ЛС off-label не является противозаконным, и врачи могут применять в своей практике ЛП с нарушением предписаний инструкции. Также существует законодательно утвержденный перечень источников информации об off-label-применении ЛС, в который входят фармакопея, формуляры и другие источники [6]. Подводя итог всему вышесказанному, хочется вспомнить слова Б.Е. Вотчала о том, что «современная медикаментозная терапия иной раз острее скальпеля хирурга», и призвать специалистов практического здравоохранения более внимательно относиться к назначению ЛС, так как от этого зависит жизнь и здоровье их пациентов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Кутехова Г.В., Лепахин В.К., Романов Б.К. Выявление назначения лекарственных средств с нарушениями предписаний инструкции (off-label) в педиатрической практике // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012. №3. 2. Вольская Е.А. Назначения вне инструкции – пределы и возможности // Ремедиум. 2008. 3. Елисеева Е.В., Феоктистова Ю.В., Шмыкова И.И., Гельцер Б.И. Анализ фармакотерапии у беременных // Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2008. №2. 4. Стриженок Е.А. Фармакоэпидемиология лекарственных средств у беременных. Смоленск, 2005. 5. Berman A.F., Melnick D. Off-label promotion // On-target sales. Plos medicine. 2008, Oct. Vol. 5. Is. 10. P. 210. 6. C. Lee Ventola. MS Off-Label Drug Information Regulation, Distribution, Evaluation, and Related Controversies. P T. 2009, Aug. № 34(8). P. 428–440. 7. Christopher M. Wittich, a, Christopher M. Burkle, b and William L. Lanierb. Ten Common Questions (and Their Answers) About Off-label Drug Use // Mayo Clin. Proc. 2012, Oct. № 87(10). P. 982–990. 8. Ditsch N., Kümper C., Summerer-Moustaki M., Rückert S., Toth B., Lenhard M., Strauss M.A. Off-label use in Germany – a current appraisal of gynaecologic university departments // Eur. J. Med. Res. 2011, Jan. 27. №16(1). P. 7–12. 9. Dos Santos L., Heineck I. Drug utilization study in pediatric prescriptions of a university hospital in southern brazil: off-label, unlicensed and high-alert medications // Farm. Hosp. 2011, Oct. 24. 10. Radley D.C., Finkelstein S.N., Safford R.S. Off-label prescribing among office-based physicians // Arch. Intern. Med. 2006. №166. P. 1021–1026.

111

ДИССЕРТАНТ

cовет

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2013 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ В ПОЛИКЛИНИКЕ» –

профессиональный мультидисциплинарный журнал для врачей поликлинического звена, от качества работы которых зависят своевременность распознавания подавляющего большинства опасных заболеваний и предотвращение развития жизнеугрожающих состояний. Статьи в журнале сочетают в себе практическую информацию, клинические лекции и научные обзоры с новостями медицины. Вы можете оформить подписку на журнал в любом почтовом отделении России по каталогам: «Роспечать», индекс 70223. «Пресса России», индекс 27871. «Каталог российской прессы «Почта России», индекс 35610. Стоимость подписки на I полугодие 2013 года – 1020 руб. Стоимость годовой подписки на 2013 год – 2010 руб. ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (831) 230-22-63 у наших партнеров – альтернативных подписных агентств: ООО «Агентство «ГАЛ», тел. (495) 981-03-24 ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com

ООО «Интер-Почта-2003», тел. (495) 500-00-60, 788-00-60, www.interpochta.ru ООО АП «Деловая пресса», тел. (495) 665-68-92 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03 ООО «Мир журналов», тел. (495) 739-50-12 ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89 ЗАО «Смарт Трейд», тел. (495) 500-97-08 ООО «Союзпресс», тел. (495) 675-09-40

ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru БЕЛАРУСЬ «Лагодапресс», г. Минск тел. (375 17) 268-52-14 «Белпочта», (375 17) 226-01-73, 205-41-81 КАЗАХСТАН «ДАУЫС», г. Алматы (727) 277-10-37 «Казпочта», www.kazpost.kz

ке в поликлини

медицинский

cовет

ке в поликлини

медицинский

cовет

Подпись плательщика ________________________________________________