Meditsinsky sovet N 8 2014 Hospital

ГОСПИТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ ■ №8 (2014) ■ ГОСПИТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

№ 2014

8

16+

2014

8

№8 2014

СОДЕРЖАНИЕ

ГОСПИТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

№

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

КАРДИОЛОГИЯ А.М. ШИЛОВ, М.С. ДУЛАЕВА Кардиоселективные -адреноблокаторы при лечении ХСН в практике врача первичного звена здравоохранения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 А.Г. ЕВДОКИМОВА, В.В. ЕВДОКИМОВ, Н.А. КОЖИНА Применение нитратов в лечении больных ишемической болезнью сердца. Место аэрозольных форм . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 М.В. АВКСЕНТЬЕВА, О.В. ШАТАЛОВА Антикоагулянтная терапия венозных тромбоэмболий в условиях стационара . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ ЭКСПЕРТНЫЙ КРУГЛЫЙ СТОЛ: Лечение дифференцированного рака щитовидной железы в России . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 С.В. МИШУГИН, А.А. МОРДОВИН, А.А. ГРИЦКЕВИЧ, И.Г. РУСАКОВ Медикаментозная кастрация в лечении распространенных форм рака предстательной железы. Роль бусерелина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Диагностика рака печени: без права на ошибку . . . . . . . . 34 Интервью с ведущим научным сотрудником отделения клинических биотехнологий Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, к.м.н. В.В. Бредером

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ Ирина Васильева: «Люди не должны умирать от туберкулеза, он излечим» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Интервью с главным внештатным специалистомфтизиатром Минздрава России, заведующей отделом фтизиатрии ФГБУ «Центральный научноисследовательский институт туберкулеза» РАМН д.м.н., профессором И..А. Васильевой Н.И. КАПРАНОВ, Е.И. КОНДРАТЬЕВА, В.Д. ШЕРМАН Современная диагностика и лечение муковисцидоза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

ХИРУРГИЯ М.Д. ДИБИРОВ, В.С. ШВЫДКО, М.М. ЭЛЬДЕРХАНОВ, М.М. ХАНОКОВ, Т.А. АТАЕВ Малоинвазивные методы лечения механической желтухи при холедохолитиазе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 С.Ю. АКСЕНОВ, А.В. КОРОЛЕВ, Д.О. ГЕРАСИМОВ, М.М. ХАСАНШИН, Д.О. ИЛЬИН, А.П. АФАНАСЬЕВ Артроскопическая пластика передней крестообразной связки сухожилиями подколенных сгибателей. Сравнение протоколов антикоагулянтной терапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 В.В. КУЛАБУХОВ, А.Н. КУДРЯВЦЕВ, А.Г. ЧИЖОВ Сравнительная оценка эффективности антибактериальной терапии MRSA–ассоциированной инфекции мягких тканей у тяжелообожженных пациентов в критическом состоянии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

8

2014

№

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Главный редактор номера: В.И. СТАРОДУБОВ, д.м.н., профессор, академик РАМН, вице-президент РАМН РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ: М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.А. Аполихина, д.м.н., профессор, Москва Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва С.В. Недогода, д.м.н., профессор, Волгоград Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Н.Б. Перепеч, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва О.В. Гончарова, д.м.н., Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва Г.Т. Сухих, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, Москва А.И. Крюков, д.м.н., профессор, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Ю.М. Лопатин, д.м.н., профессор, Волгоград М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург И.В.Маев, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Директор по развитию: Екатерина Кордубан Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Людмила Головина Редакционная коллегия: Ирина Филиппова, Илья Дьяков. Ответственный секретарь: Мария Панарина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректоры: Сергей Палилов, Наиля Акчурина. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Галина Третьякова, Марина Ткачева, Андрей Качалин, podpiska@remedium.ru ООО «Р-Пресс»: Наталья Ливенская, Альбина Елеева, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Екатерина Морозова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 20 июля 2014 г. Тираж 40 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2014 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объ ем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес filippova@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

медицинский №8

2014

Уважаемые коллеги! Мы рады представить вам очередной выпуск журнала «Медицинский совет», посвященный вопросам госпитальной терапии. Одной из острых проблем российского здравоохранения остается высокая распространенность туберкулеза. Общие показатели заболеваемости и смертности от туберкулеза снижаются, в то же время серьезную озабоченность вызывает проблема множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), причинами которой являются бесконтрольный прием антибиотиков и ненадлежащая терапия. По статистике, примерно 20% впервые выявленных больных туберкулезом заражены микобактерией с МЛУ. Кроме того, в последнее время отмечается рост распространенности туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией. О путях решения этой проблемы и задачах фтизиатрической службы рассказала в своем интервью главный внештатный специалист-фтизиатр Минздрава России д.м.н., профессор И.А. Васильева. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является третьим по распространенности сердечно-сосудистым нарушением после ишемической болезни сердца и инсульта и одной из наиболее частых причин случаев предотвратимой госпитальной смерти. Несмотря на достижения в области лечения артерии венозной тромбоэмболии, ежегодно количество пациентов с ВТЭ в нашей стране увеличивается более чем на 100 тыс. человек. Ряд публикаций в этом номере (статьи М.В. Авксентьевой с соавт. и С.Ю. Аксенова с соавт.) посвящены вопросам антикоагулянтной терапии венозных тромбоэмболий. По-прежнему в центре внимания практической медицины – проблема диагностики и лечения ХСН, которая занимает лидирующее место в структуре инвалидизации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире. В работе д.м.н., профессора А.С. Шилова и к.м.н. М.С. Дулаевой обсуждаются возможности применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов при ХСН с точки зрения доказательной медицины. Один из наиболее интересных материалов номера – репортаж об экспертном круглом столе по проблемам диагностики и лечения дифференцированного рака щитовидной железы (РЩЖ). Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют, что число больных РЩЖ в последние годы заметно растет, и связано это как с улучшением выявляемости РЩЖ, так и с ростом истинной заболеваемости. В то же время многие вопросы лечения заболевания остаются нерешенными. Так, одной из наиболее важных тем, обсуждавшихся в ходе семинара, стало лечение пациентов с резистентностью к радиойодтерапии, которая значительно ухудшает прогноз выживаемости пациентов. Заслуживает внимания также еще одна публикация в рубрике «Онкология» – беседа с ведущим научным сотрудником отделения клинических биотехнологий РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН к.м.н. В.В. Бредером о проблемах диагностики рака печени в России и мерах, направленных на улучшение ситуации с выявляемостью заболевания. Мы надеемся, что в этом номере читатели смогут найти для себя и другие интересные материалы, которые окажутся полезными врачам в их повседневной практической деятельности. Владимир Иванович Стародубов, академик РАМН, вице-президент РАМН

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

cовет

медицинский

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

№8

2014

ОПУБЛИКОВАНЫ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ АГРЕССИВНОГО РМЖ Американское общество клинической онкологии (ASCO) опубликовало руководящие принципы для лечения пациентов с агрессивной формой РМЖ, сообщает Journal of Clinical Oncology. В первом сете рекомендаций эксперты перечисляют назначения для пациенток с первичным HER2-положительным РМЖ и больных с РМЖ на ранних стадиях, но с активно прогрессирующей формой заболевания. По итогам анализа 19 исследований в данной области рекомендуется сочетание стандартной химиотерапии с еще двумя препаратами: трастузумабом и пертузумабом в качестве терапии первой линии. При наличии противопоказаний и/или в случае медленно развивающейся гормонально-позитивной опухоли химиотерапия с гормональной терапией может быть заменена на гормональную терапию с трастузумабом или с лапатинибом. В случае если препараты первой линии не срабатывают, рекомендуется применять трастузумаб эмтанзин (T-DM1) в качестве терапии второй линии. Выбор препаратов для терапии третьей линии зависит от результатов предыдущих попыток лечения. Второй сет рекомендаций включает в себя принципы лечения HER2-положительного РМЖ при распространении метастаз в головной мозг. При этом для пациенток с хорошими шансами на выживаемость предлагается использовать хирургическую и/или лучевую терапию – в зависимости от размера и количества опухолей головного мозга и симптомов заболевания. Для пациенток с низкими шансами на выживание рекомендовано применять хирургическое лечение с лучевой терапией и химиотерапией в виде лапатиниба и капецитабина. В противном случае для таких пациентов остается участие в клинических испытаниях препаратов поддерживающей терапии или паллиативное лечение. По данным ASCO, от 15 до 20% случаев РМЖ являются HER2-положительными, т. е. при заболевании наблюдается высокий уровень белка HER2, что приводит к быстрому росту и развитию опухолевых клеток. HER2-положительный РМЖ отличается агрессивностью и устойчивостью к медикаментозной терапии. У 30–40% женщин при этом метастазы проникают в головной мозг. Средний срок выживаемости таких пациенток 2 года.

ЕЩЕ ОДИН ШАНС Каждый год более 59 500 российских женщин заболевают раком молочной железы (РМЖ) и более 22 500 погибают от него. В 2012 г. в России заболеваемость и смертность от РМЖ составила 46,17 и 15,94 случая на 100 тыс. женщин соответственно. РМЖ – самое распространенное злокачественное новообразование у женщин в России (более 20% в структуре онкологических заболеваний среди женщин). При этом только 26% пациенток получают лечение согласно международным стандартам. В течение 4 лет компания «Санофи» реализует программу помощи пациенткам с диагнозом РМЖ «Шанс на жизнь», задачей которой является улучшение доступности лечения в соответствии с мировыми стандартами. Второй год подряд «Шанс на жизнь» входит в топ-20 проектов национальной программы «Лучшие социальные проекты России». Подведение 4-летних итогов программы «Шанс на жизнь» состоялось в апреле этого года с участием ведущих российских онкологов. Как отметили эксперты, одногодичная летальность от РМЖ снизилась с 9,7% в 2008 г. до 8,3% в 2012 г. «Эта положительная тенденция – важный показатель того, что общими усилиями государства, медицинского сообщества и фармацевтической отрасли проблема высокой смертности может быть решена», – сообщил вице-президент, руководитель Евразийского региона «Санофи» Патрик Аганян. Тем не менее ситуация с лечением этой категории больных остается очень сложной, считает завкафедрой онкологии

Санкт-Петербургского государственного университета, главный научный консультант по вопросам клинической онкологии ГУЗ СПб ГКОД д.м.н., профессор Рашида Вахидовна Орлова. «Мы пока сильно отстаем от развитых стран по показателям выживаемости. Так, доля пациенток с диагнозом рак молочной железы, состоящих на учете 5 и более лет, в нашей стране более чем в 1,5 раза меньше, чем в развитых странах, и составляет 57,9%, в то время как в Европе 5-летняя относительная выживаемость достигает 81,8%, а в США – 89,2%». Во всем мире РМЖ считается онкологическим заболеванием, хорошо поддающимся лечению. «Доказано, что применение высокоэффективных химиотерапевтических препаратов позволяет излечиться на ранних стадиях заболевания и значительно улучшить прогноз на поздних. Однако в России доступность современных препаратов крайне низка: сегодня только около 26% женщин, нуждающихся в лечении, получают высокоэффективные препараты по международным стандартам. А наилучший результат гарантирует именно терапия по международным стандартам», – подчеркнула член-корр. РАН, завкафедрой онкологии Российской медицинской академии постдипломного образования д.м.н., профессор Ирина Владимировна Поддубная. По данным на конец 2013 г., современное лечение согласно международным стандартам, благодаря программе «Шанс на жизнь», получили 8 878 женщин с диагнозом РМЖ.

4

медицинский №8

2014

ПРЕДЛОЖЕНА НОВАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ТУБЕРКУЛЕЗОМ СНИЗИЛАСЬ

Команда американских ученых из группы The Cancer Genome Atlas (TCGA) объявила о существовании четырех разных молекулярных подтипов рака желудка, сообщает журнал Nature. С момента существования TCGA (2000 г.) учеными были описаны геномы более 30 разновидностей злокачественных опухолей и предложены новые принципы классификации злокачественных опухолей желудка. В настоящее время широко распространена прогностическая классификация рака желудка (P. Lauren, 1965), которая выделяет два типа рака – кишечный (эпидемический) и диффузный (эндемический), различающихся по морфогенезу, гистоструктуре, фенотипу, биологии опухоли. Ученые из TCGA предложили разделять рак желудка по молекулярным особенностям клеток. Они выделили четыре подгруппы злокачественных опухолей желудка: ■ Тип 1 (9% от общего числа). Дают положительный результат при анализе на вирус Эпштейна – Барр.

■ Тип 2 (22% от общего числа). Характеризуются повышенной нестабильностью микросателлитов (microsatellite instability, MSI), т. е. для них характерна повышенная частота мутаций, что приводит к накоплению повторяющихся последовательностей ДНК.

■ Тип 3 (20% от общего числа). Геномно стабильные раки. Им свойственно низкое содержание копий соматических мутаций (somatic copy number alterations, SCNAs).

■ Тип 4 (50% от общего числа). Хромосомно нестабильные раки, т. к. характеризуются высоким уровнем SCNAs. Особый интерес у исследователей вызывает 1-й тип рака желудка, т. к. это самая частая в США причина инфекционного мононуклеоза. Предполагается также, что вирус Эпштейна – Барр вовлечен в развитие рака носоглотки, некоторых разновидностей рака головы и шеи и некоторых видов лимфом.

По данным Минздрава, заболеваемость туберкулезом в прошлом году по сравнению с 2012-м снизилась на 7,5% и составила 63,1 на 100 тыс. населения. Для сравнения: в 2008 г. был зарегистрирован пик заболеваемости туберкулезом – тогда было отмечено 85,1 случая на 100 тыс. населения. Также впервые снизилась заболеваемость детей до 14 лет – на 11,6%. Чаще всего туберкулезом заболевают россияне в возрасте от 18 до 44 лет. Мужчины составляют 68,9% от общего числа заболевших. Продолжается рост числа лиц, инфицированных одновременно и туберкулезом, и ВИЧ. В 2013 г.

12,1% россиян страдали от туберкулеза в сочетании с ВИЧинфекцией, что составило 6,5 случая на 100 тыс. населения. В 2009 г. этот показатель был на треть меньше и составлял только 4,4 случая на 100 тыс. населения. В докладе Минздрава отмечается, что врачи первичного звена не уделяют должного внимания группам повышенного риска заболеваемости туберкулезом. В основном регулярные осмотры проводятся среди работающих граждан и учащихся. Еще одна проблема – лечение без предварительной оценки лекарственной устойчивости микобактерий. В 2013 г. только в 24,5% случаев при анализе бактериовыделения использовался культуральный метод. Амбулаторное лечение проводится практически без контроля со стороны медиков. Все эти факторы повышают вероятность образования штаммов туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-туберкулез). У 39,6% пациентов не было выявлено разрушения легочной ткани и бактериовыделения, однако они лечились не дома, а в стационарных условиях. Эксперты считают, что замещающие стационар технологии в России развиваются медленно и неэффективно. Основная причина – излишек коек в круглосуточных туберкулезных стационарах.

5

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

медицинский

cовет

№8

2014

А.М. ШИЛОВ, д.м.н., профессор, М.С. ДУЛАЕВА, к.м.н. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

КАРДИОЛОГИЯ

КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХСН В ПРАКТИКЕ ВРАЧА ПЕРВИЧНОГО ЗВЕНА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ В статье обсуждается патофизиология развития ХСН, на основании данных литературы постулируется: ЧСС – независимый фактор риска для ХСН. По данным доказательной медицины, обоснованно предложены блокаторы селективных -адренорецепторов – Бисогамма (дженерик Бисопролола). Представлен собственный опыт лечения 95 пациентов с ХСН, на основании динамики данных обследования показана роль ЧСС как независимого фактора риска, определяющего качество и прогноз жизни, через модулирование диастолической функции левого желудочка и насосной деятельности сердца. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – неспособность сердца как насоса перекачивать объемы крови адекватно метаболическим нуждам организма (энергетическое обеспечение основного обмена) в условиях покоя или физической нагрузки. ХСН - одно из частых и наиболее трудно поддающихся терапии заболеваний, занимает доминирующее место в инвалидизации и структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения земного шара. Проблема диагностики и лечения ХСН находится в центре внимания современной практической медицины. Интернациональность актуальности обсуждаемой проблемы обусловлена неуклонным ростом числа пациентов с этой патологией с рецидивирующим течением, трудностями профилактических и лечебных мероприятий в условиях поликлиники и специализированных стационаров, что определяет доминирующие затраты из бюджета здравоохранения ведущих стран Европы, Америки, Азии [1, 3, 5, 10, 14, 21, 22]. Ключевые слова: ХСН, селективные -адренорецепторы, -блокаторы, сердечно-сосудистый континуум

мационные мероприятия, подсадку искусственного левого желудочка, клеточную терапию, пересадку сердца, т. е. то, что требует серьезных финансовых затрат (рис. 1) [2]. Таким образом, ХСН — синдром, характеризующийся рядом симптомов, вызванных диастолической и/или систолической дисфункцией сердечной мышцы, cо сложными циркуляторными и нейрогуморальными процессами адаптации и дезадаптации, как следствие, прогрессирования различных сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3, 10]. Проведение лечебно-профилактических мероприятий на ранней стадии болезни может улучшить качество (снизить заболеваемость) и прогноз жизни (уменьшить смертность) от ХСН. Практическая медицина основана на концепции ассоциированности множества факторов риска как возможных причин развития, прогрессирования различных мультифакторных заболеваний ССС, в частности ХСН, и их сосуществования – полиморбидности. Следовательно, логичны – ранняя профилактика и устранение ФР, адекватное лечение АГ, ИБС, СД 2-го типа. Современная кардиология – наука, занимающаяся фундаментальными исследованиями механизмов функционирования сердца как насоса в норме и при патологии. Она использует в своем развитии достижения молекулярной биологии в изучении кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения – сокращения – расслабления миокарда и энергетики, обеспечивающей эти процессы. В настоящее время без четкого представления о меха-

В

1991 г. Dzau V. и Braunwald E. сформулировали понятие единого сердечно-сосудистого континуума, которое в течение последних 20 лет конца ХХ и начала ХХI в. прочно вошло в научно-медицинскую практику. Применительно к практической медицине континуум (от англ. continuous – постоянный, непрерывный) подразумевает непрерывную последовательность этапов развития заболевания – от факторов риска (ФР) до летального исхода (рис. 1). В 2001 г. на совместном заседании Американского колледжа и Американской ассоциации сердца были разработаны и рекомендованы этапы (стадии) сердечно-сосудистого континуума: ■ стадия А – это формирование ФР, начало профилактики и лечения каких-либо первых признаков заболевания с целью предупреждения развития ХСН; ■ стадия В – это годы лечения с использованием всех лечебно-профилактических мероприятий, с включением методов эффективного восстановления насосной деятельности сердца; ■ стадия С – это месяцы лечения с помощью всех мероприятий стадий А и В с использованием ЛС, направленных на устранение осложнений и клинических признаков СН; ■ стадия D – самая сложная стадия, когда нередко пациент нуждается в наблюдении и лечении в блоках интенсивной терапии, в ряде случаев вынужден применять кардиореани-

6

медицинский

Нарушения ритма сердечной деятельности. Гибель кардиомиоцитов

Тромбоз коронарных артерий

ГЛЖ, ИБС

В

А

АГ, НТГ

Внезапная сердечная смерть

Активация нейрогормонов Ремоделирование сердца и сосудов

С

ХСН D

2014

Величина коронарного резерва (I, II) в зависимости от давления в коронарных сосудах заключена между прямой, соответствующей коронарному кровотоку при максимально дилатированных сосудах (А – норма, Б – атеросклероз), и кривой величины Qкор при нормальном сосудистом тонусе (область ауторегуляции). Из диаграммы видно, что коронарный резерв может меняться в сторону увеличения или уменьшения в зависимости от физиологических условий или патологии со стороны коронарных сосудов (атеросклероз, коронариит), крови (анемия, эритремия), массы миокарда (гипертрофия) и ЧСС. Энергетическим эквивалентом работоспособности сердца как насоса является уровень потребления О2, доставка которого осуществляется объемом Qкор. Величина коронарного кровотока регулируется тоническим состоянием коронарных сосудов и градиентом давления – разница давлений крови между давлением восходящего отдела аорты и в полости левого желудочка, которое соответствует внутримиокардиальному давлению (напряжению):

Рисунок 1. Диаграмма сердечно-сосудистого континуума

ОКС, ОИМ

№8

Смерть

Атеросклероз

ФР: Ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия, СД, повышенное АД, атерогенная дислипидемия

низмах энергетических процессов, происходящих на клеточном и молекулярном уровнях, обеспечивающих функциональное состояние диастолы, сократительной способности миокарда и насосной деятельности сердца, невозможно решать практические вопросы патогенеза поражения сердечной мышцы. Знание и понимание этих процессов позволит наметить рациональные пути лечения и эффективные методы предупреждения развития СН. Функционирование сердца как насоса подчинено двум задачам: 1) трансформация биохимической энергии в механическую энергию; 2) обеспечение организма минутным объемом крови адекватно метаболическим нуждам. Решение этих задач осуществляется сложными аутогенными, гетерогенными и нейрогуморальными процессами регуляции коронарного резерва, сократительного состояния миокарда, числа сердечных сокращений, преднагрузки (приток крови к сердцу) и постнагрузки (сопротивление сосудистой системы). Нарушение одного из звеньев этого сложного процесса ведет к развитию сердечной недостаточности, в основе которой лежат нарушения диастолической функции и сократительной способности миокарда. Нарушения диастолической функции левого желудочка формируются на субклеточном – молекулярном уровне. В норме диастола – энергоемкий процесс, в ходе которого кальциевый насос СПР потребляет до 50% фосфатной энергии АТФ, образованной при окислительном фосфорилировании (аэробное окисление в митохондриях) с участием О2, доставляемого коронарным кровотоком и внутриклеточным Mg++, необходимым для функционирования Са++ насоса (Mg-зависимая АТФаза) [1, 5, 15]. Энергетическое обеспечение насосной функции сердца в широком диапазоне его деятельности – от состояния покоя до уровня максимальной нагрузки – осуществляется коронарным резервом. Коронарный резерв – способность коронарного русла за счет дилатации коронарных сосудов во много раз увеличивать объем коронарного кровотока (Qкор) адекватно уровню потребности миокарда в кислороде (ПМО2).

Qɤɨɪ

P1 P2 ( ɦɥ), где Rɤɨɪ

Р1 – давление в восходящем отделе аорты, Р2 – давление в левом желудочке (внутримиокардиальное напряжение), Rкор – сопротивление коронарных сосудов (рис. 2). Внутримиокардиальное напряжение левого желудочка во время систолы равно давлению в полости левого желудочка и в восходящем отделе аорты (при отсутствии патологии со стороны аортального клапана), поэтому кровоснабжение миокарда левого желудочка осуществляется в основном во время диастолы. Перфузия миокарда правого желудочка осуществляется и в систолу, и в диастолу. Увеличение диастолического давления в полости левого желудочка – увеличение внутримиокардиального напряжения во время диастолы – также лимитирует коронарный кровоток во время диастолы за счет уменьшения градиента давления между устьями коронарных артерий и дистальны-

Рисунок 2. Диаграмма коронарного резерва в зависимости от различных патологических ситуаций /100гг Qкор Мл/ Мл/мин/100 мин/100

P1 аорта

L

P2 внутримиокардиальное

Qкор

А

r

ŋ P1 – P2 Q = ---------R

Б

Rкоронарное= 8L ŋ\\πr4

Hb

Hb N

II I

10

Р мм рт.ст рт ст.

60

7

80

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№8

2014

кардиология располагает мощным арсеналом терапевтических стратегий. К ним относятся мероприятия, направленные на первичную и вторичную профилактику развития и обострения ХСН: диета, режим физической активности, психологическая реабилитация, организация врачебного контроля, школ для больных ХСН, медикаментозная терапия, использование имплантируемых устройств вспомогательного кровообращения для разгрузки левого желудочка. Естественно, в каждом конкретном случае эти технологии применяют дифференцированно в том или ином сочетании [1, 3, 12]. Медикаментозное лечение ХСН четко регламентировано в рекомендациях ВНОК и преследует две основных цели – улучшение качества и прогноза жизни пациентов с этой патологией. Как и 40–50 лет назад, одним из главных патофизиологически обоснованных принципов терапии при декомпенсированных формах болезни является принцип улучшения насосной деятельности сердца и нормализация параметров центральной гемодинамики с купированием клинических признаков СН [12]. Принципы медикаментозной терапии ХСН, представленные в рекомендациях ВНОК, основаны на постулатах «доказательной медицины» (классы А, В, С) и на основе класса А определяют 7 групп лекарственных препаратов: иАПФ, блокаторы рецепторов АТ II, -блокаторы, диуретики, антагонисты рецепторов альдостерона, сердечные гликозиды, этиловые эфиры полиненасыщенных жирных кислот (Омакор), которые, обладая плейотропными эффектами, могут оказывать нежелательные побочные эффекты, снижающие их эффективность [5, 8, 9, 12, 14, 17]. На сегодняшний день имеются четыре класса препаратов с пульсоурежающим эффектом: -блокаторы, сердечные гликозиды, блокаторы If-каналов (Кораксан), антагонисты кальция (препараты магния – Магнерот) [11, 12, 18]. Бета-блокаторы, ранее считавшиеся противопоказанными при СН, сейчас составляют основу лечения СН II–III ФК, они значительно улучшают выживаемость, однако механизм их терапевтического эффекта при лечении ХСН до конца не ясен, и считается, что он обусловлен ингибированием нейрогуморальных систем [4, 8, 9, 13, 14, 17]. Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы -адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. За последние 50 лет клинической практики -адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии ССЗ: АГ, ИБС, ХСН, метаболический синдром (МС). Традиционно, в неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ начинают с -адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития ИМ, нарушения мозгового кровообращения, ХСН и внезапной кардиогенной смерти. Для лечения ХСН в международных и рекомендациях ВНОК одобрены только бисопролол, карведилол и метапролол сукцинат – кардиоселективные -адреноблокаторы, которые отличаются друг от друга по растворимости в различных средах и по коэффициенту селективности к 1- и 2-адренорецепторам.

КАРДИОЛОГИЯ

Рисунок 3. Диаграмма соотношений внутримиокардиального напряжения и кровоснабжения миокарда левого и правого желудочков

ми (внутримиокардиальными) отделами коронарных сосудов (рис. 3). Нарушение баланса между величиной коронарного кровотока и уровнем ПМО2 – один из ключевых факторов повреждения миокарда и развития ХСН. Таким образом, частота сердечных сокращений и величина внутримиокардиального напряжения – один из основных детерминантов в патофизиологии ХСН: учащение ЧСС ведет к увеличению работы сердца, а следовательно, к увеличению ПМО2, к уменьшению времени диастолы и ограничению доставки О2 через коронарную перфузию миокарда левого желудочка. Так как миокард левого желудочка кровоснабжается только во время диастолы, абсолютным условием предупреждения дисфункции миокарда является оптимизация соотношения «Поступление О2 / Потребность в О2» за счет уменьшения ЧСС, удлинения времени диастолы и увеличения скорости диастолического расслабления (эффективности диастолы) миокарда, что служит патофизиологическим обоснованием брадикардизирующей терапии при ХСН. В клинической практике частота сердечных сокращений – легко измеряемый и фармакологически модифицируемый показатель насосной деятельности сердца, является одним из ключевых факторов риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По меньшей мере 20 крупных эпидемиологических исследований, опубликованных за последние 25 лет, свидетельствуют о том, что «повышенная ЧСС – независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности» [13, 23, 37, 73, 85, 106]. Современные представления о патогенезе ХСН, данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что контроль ЧСС является самостоятельной целью лечения ХСН с оптимальным уровнем 60 сокращений в минуту [6, 7, 11, 17–22]. Лечение сердечной недостаточности – одна из сложных и основных задач практической медицины. Современная

8

медицинский

Рисунок 4. Диаграмма биоэквивалентности

Концентрация (ng\ml)

дженерик –

Бисогамма 10 мг

оригинал –

Конкор 10 мг

20 15 10 5

0

4

8

12

16

24 Часы

36

48

2014

болезни больных ХСН. В зависимости от исходной ЧСС в покое больные с ХСН (II–IV ФК) были распределены на две подгруппы: I подгруппа – 43 пациента (24 женщины – 55,8%, 19 мужчин – 44,2%) с ЧСС < 70 в минуту, средняя ЧСС в целом по подгруппе = 62,5 ± 2,6 в минуту; II подгруппа – 131 больной (77 женщин – 58,8%, 54 мужчины – 41,2%) с ЧСС  70 в минуту, средняя ЧСС в целом по подгруппе 90,5 ± 6,7 в минуту. В I подгруппе частота госпитализаций составила 11,6% (5 случаев) в 1-й год и 24,1% (9 случаев) – во 2-й год наблюдения, что суммарно равнялось 37,2% (16 пациентов), общая летальность за 2 года составила 9,3% (4 случая). Во II подгруппе частота повторных госпитализаций составила 35,9% (47 пациентов) в 1-й год и 56,8% (71 пациент) во 2-й год наблюдений, что суммарно составило 90,1% при общей летальности за 2 года – 19%, что практически в 2 раза выше по сравнению с летальностью в I подгруппе. Более выраженное клиническое прогрессирование ХСН (частота госпитализаций, летальность) среди больных II подгруппы (средняя ЧСС 90,5 ± 6,7 в минуту) по сравнению с пациентами I подгруппы (средняя ЧСС 62,5 ± 2,6 в минуту), при межгрупповой идентичности по демографическим показателям, ассоциированности с другими заболеваниями и приверженности к лечению свидетельствует о ведущей роли ЧСС в прогрессировании сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, по данным эпидемиологических исследований и наших наблюдений, повышенная ЧСС является фактором сердечно-сосудистого риска и должна рассматриваться клиницистами в качестве терапевтической цели. С учетом вышеизложенного нами было обследовано и пролечено 95 пациентов ХСН I–IV ФК в возрасте от 56 до 72 лет, средний возраст по группе 62,6 ± 4,7 года, лиц мужского пола было 61 человек (64,2%), женского пола – 34 человека (35,8%), в качестве контрольной группы – 33 пациента (в возрасте от 49 до 71 года, в среднем 61,4 ± 7,6 года и статистически не отличался от исследуемой группы больных ХСН, p > 0,05), которые, по данным анамнеза, клинического и лабораторного обследования, не имели признаков СН. Оценка качества жизни (наивысшее КЖ – 0 баллов; наиболее низкое – 100 баллов) больных ХСН мы проводили по Миннесотскому опроснику – «мешала ли Вам болезнь жить так, как хотелось бы, в течение последнего месяца из-за…» Базовое лечение ХСН – Бисогамма от 5 до 12,5 мг в сутки (средняя суточная доза по подгруппе составила 8,2 ± 0,4 мг) + Магнерот 3 грамма в сутки. Длительность лечения больных ХСН до контрольного обследования колебалась от 4 до 5 нед., в среднем составила 4,4 ± 0,2 нед. В таблице 1 представлены результаты обследования пациентов до и после лечения. Как видно из таблицы, статистически достоверное снижение ЧСС на 21,8% сопровождалось аналогичным – на 21% – улучшением КЖ, документируемое ростом толерантности к физической нагрузке на 34,4%. Подобная динамика со стороны КЖ обеспечивалась улучшением насосной деятельности сердца – ФВ увеличилась на 52,3%. В основе улучшения насосной функции сердца лежит улучшение длительности эффективной диастолы: Е/А увеличилось на 12% + уменьшение IVRT на 12,7%.

Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие «брендирование» (продвижение) дженериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а, значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов. Бисогамма (Wörwag Pharma, Германия) – дженерик с доказанной биоэквивалентностью бисопрололу (рис. 4), высокоселективный b1-адреноблокатор с соотношением b2/ b2-блокирующей способности 1/75. Бисогамма в терапевтических дозах от 1,25 до 20 мг не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия; не оказывает ангиоспастического эффекта на артерии и не вызывает клинических проявлений блокады b2-адренорецепторов бронхов, даже на фоне наибольшей концентрации препарата в плазме крови – при использовании максимальной терапевтической дозы 20 мг. Фармакокинетическими особенностями препарата являются его высокая биодоступность (> 90%), способность растворяться как в липидах, так и в воде, что обуславливает двойной путь его элиминации – через печень и почки, поэтому у больных с заболеваниями этих органов не требуется коррекция дозы Бисогаммы при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ХСН.

25

№8

60

Малочисленность исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности дженерических препаратов в лечении ХСН в стационарных условиях, затрудняет проведение фармакоэкономического анализа терапии ХСН в целом. В ходе информационного поиска аналогичных отечественных работ нами было найдено клиническое исследование Шостак Н.А. с соавт. (2008), в котором приводится анализ результатов лечения 60 пациентов в течение 60 дней. Лечение ХСН, которое легло в основу фармакоэкономического исследования, проводилось препаратами бисопролола (Конкор® и Бисогамма®) с оценкой эффективности госпитального и амбулаторного этапов терапии на основании ряда клинических, инструментальных и лабораторных данных. Фармакоэкономические показатели Бисогаммы значительно лучше по сравнению с бисопрололом: при сопоставимой клинической эффективности лечения стоимость Бисогаммы ниже, чем у оригинального бисопролола [16]. С целью изучения влияния ЧСС на качество и прогноз жизни был проведен ретроспективный анализ 174 историй

9

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

КАРДИОЛОГИЯ

Таблица 1. Динамика показателей насосной деятельности сердца и качества жизни до и после лечения

ЧСС в 1 мин Качество жизни (баллы) Толерантность (6 мин-метры)

Контроль (n = 33) 68,2 ± 3,2

74 ± 14,5

58,5 ± 6,2

487,4 ± 41,5

302,2 ± 31,4***

406,1 ± 26,1***

Параметры насоcной деятельности сердца МО, л/мин 4,2 ± 0,7 3,65 ± 0,8* КДОЛЖ, мл 95,2 ± 9,3 108,2 ± 11,2** КСОЛЖ, мл 34,3 ± 5,5 67,2 ± 2,7** УО, мл 61,4 ± 9,1 43,1 ± 4,4** ФВ, % 64,6 ± 5,5 40,9 ± 2,9** Параметры диастолической функции ЛЖ Е, м/сек 0,73 ± 0,1 0,43 ± 0,06*** А, м/сек 0,58 ± 0,1 0,47 ± 0,08** Е/А 1,28 ± 0,1 0,9 ± 0,07** ДТ, м/сек 188,5 ± 12,7 209,8 ± 15,6** IVRT, м/сек 69,5 ± 9,6 103 ± 7,1*** Функциональный класс ХСН I ФК 14 II ФК 36 III ФК 38 IV ФК 7

2014

статистически достоверным (р < 0,01) уменьшением КСОЛЖ на 43,3%. На фоне проведенного лечения улучшение сократительной функции миокарда левого желудочка способствовало в целом по группе больных ХСН восстановлению насосной деятельности сердца адекватно энергетическим затратам организма: ФВ увеличилась на 21,4% (от 40,9 ± 2,9% до 52,3 ± 3,1%, р < 0,001), МО после лечения увеличился на 12,3% (от 3,65 ± 0,8 л/мин до 4,1 ± 0,7 л/мин, р < 0,01). Подобная положительная динамика со стороны МО на фоне урежения ЧСС имела место при увеличении УО на 58,6% (от 40,1 ± 4,4 мл до 62,6 ± 3,9 мл, р < 0,001), что объективно подтверждает восстановление сократительной функции миокарда левого желудочка. Улучшение насосной деятельности сердца и увеличение толерантности к физической нагрузке позволили у 86 пациентов с ХСН изменить ФК ХСН, что составило 90,5% эффективности проведенного лечения. Таким образом, ЧСС является независимым от возраста и пола фактором, способствующим тяжести и прогрессированию клинических проявлений ХСН: имеется прямо пропорциональная зависимость ФК ХСН и обратно пропорциональная зависимость уровня толерантности к физической нагрузке от ЧСС как следствие уменьшения хронотропного резерва. Укорочение времени диастолы при увеличении ЧСС у больных ХСН сопровождается нарушением диастолической функции ЛЖ. Нарушение релаксационной способности (снижение податливости) миокарда ЛЖ документируется данными трансмитрального диастолического потока крови: увеличивается время изоволюметрического расслабления, уменьшается (<1) отношение Е/А, где Е – скорость раннего диастолического наполнения, А – скорость позднего диастолического наполнения (систола предсердия). Включение в программу лечения ХСН кардиоселективных -блокаторов (Бисогамма до 7,5 мг в сутки) в сочетании с препаратами магния (Магнерот 3 г в сутки) способствуют более выраженному восстановлению эффективной диастолы левого желудочка, увеличению тахитропного резерва, улучшению насосной деятельности сердца, что отражается на качестве (снижение ФК ХСН) и возможном улучшении прогноза жизни пациентов с ХСН. Контроль ЧСС является самостоятельной целью лечения ХСН с оптимальным уровнем 50–60 сокращений в минуту.

До лечения ХСН После лечения (n = 95) ХСН 84,5 ± 6,5** 63,7 ± 3,9**

54,4 ± 9,8

№8

4,1 ± 0,7* 101,9 ± 3,5* 38,1 ± 2,1** 63,6 ± 3,9*** 62,3 ± 3,1*** 0,696 ± 0,06*** 0,686 ± 0,07*** 1,01 ± 0,05** 163,4 ± 13,7** 89,9 ± 4,1** 22 35 36 2

* p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

Урежение ЧСС на 24,4% – удлинение времени доставки О2 коронарным кровотоком к миокарду левого желудочка – способствовало восстановлению эффективной диастолы, документируемое увеличением скоростей раннего – Е (на 18,8%), позднего – А (на 43,1%) диастолических трансмитральных потоков крови и уменьшением времени изоволюмического расслабления (IVRT) миокарда левого желудочка на 12,7%. Удлинение времени и восстановление эффективной диастолы суммарно обеспечивают эффективную доставку энергетических субстратов для миокарда левого желудочка с восстановлением систолической функции, документируемое ЛИТЕРАТУРА

1. Арутюнов Г.П. Возможны ли новые подходы к неотложной терапии декомпенсации ХСН? Сложность оценки конечных точек. Сердечная недостаточность, 2009, 10: 254-258.

2. Барышникова Г.А., Чорбинская С.А., Степанова И.И. и др. Сердечно-сосудстый континуум: возможности -адреноблокаторов. CONSILIUM MEDICUM [Кардиологи], 2013, 15 (10): 18-23.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

4. Документ о соглашении экспертов по блокаторам Б-адренергических рецепторов. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по бета-блокаторам. Кардиоваскулярная Терапия и профилактика, 2005, 1: 99-124.

5. Евдокимов В.В., Евдокимова А.Г. Эффективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронической сердечной недостаточности. CONSILIUM MEDICUM [Кардиологи], 2013, 15 (10): 63-69.

6. Задионченко В.С., Богатырева К.М., Шехян Г.Г. Кардиоселективный -адреноблокатор Конкор в лечении кардиологических больных. РМЖ, 2010, 18 (10): 702-707. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

10

медицинский

cовет

№8

2014

КАРДИОЛОГИЯ

А.Г. ЕВДОКИМОВА, д.м.н., профессор, В.В. ЕВДОКИМОВ, к.м.н., Н.А. КОЖИНА Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы

ПРИМЕНЕНИЕ НИТРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА. МЕСТО АЭРОЗОЛЬНЫХ ФОРМ

Нитраты широко применяются в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) около 150 лет. Однако до настоящего времени целесообразность и безопасность применения нитратов в кардиологии является предметом дискуссий. Среди ССЗ именно ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения остаются основной причиной смертности и инвалидизации. Так, в России в 2006 г. смертность от болезней системы кровообращения составила 56,5% в общей структуре летальных исходов, причем около половины случаев приходится на смертность от ИБС [1]. Наиболее частую клиническую форму ИБС представляет стабильная стенокардия. Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, нитраты, ишемическая болезнь сердца, Изокет спрей

1998 г. ЭЗФР был идентифицирован как оксид азота(NO), за открытие ключевой роли которого в сердечно-сосудистом континууме была присуждена Нобелевская премия R. Furchgott, L. Ignaro et F. Murad. Оксид азота обладает ангиопротективными свойствами и вазодилатирующим эффектом, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, агрегацию и адгезию тромбоцитов, оказывает антиоксидантное, антиатерогенное и противовоспалительное действие.

П

о данным Фрамингемского исследования, стенокардия напряжения является первым проявлением ИБС у мужчин в 40,7% случаев, а у женщин – в 56,5% случаев. Кроме того, установлено, что смертность больных со стабильной стенокардией составляет 2% в год, а у 2–3% ежегодно развивается нефатальный инфаркт миокарда [1–3, 7]. Канадская классификация стабильной стенокардии Класс 1. Обычная физическая активность (ходьба, подъем по лестнице) не вызывает стенокардии. Стенокардия возникает только при выраженной, быстрой или продолжительной физической активности во время работы или активного отдыха. Класс 2. Небольшое снижение физической активности. Стенокардия возникает при быстрой ходьбе или быстром подъеме по лестнице, ходьбе в гору, ходьбе или подъеме по лестнице после еды, в холодную, ветреную погоду, после эмоционального стресса, вскоре после пробуждения. Больной может пройти в обычном темпе более 2 кварталов и может подняться более чем на 1 этаж обычной лестницы. Класс 3. Выраженное снижение физической активности. Стенокардия возникает при ходьбе в обычном темпе менее чем через 2 квартала или при подъеме на 1 этаж. Класс 4. Невозможность выполнять любую физическую активность без возникновения приступа или дискомфорта. Приступы стенокардии могут возникать в покое.

КЛАССИФИКАЦИЯ НИТРАТОВ

В настоящее время доступны три формы препаратов из группы нитратов: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат (ИС-5-МН). Это создает определенные трудности у практикующего врача при выборе оптимального препарата, особенно у больных ИБС в наиболее частом сочетании с другими заболеваниями: артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом (СД), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), хроническими заболеваниями печени (ХЗП) и хронической болезнью почек (ХБП). Сравнительная характеристика нитратов представлена в таблице 1. Существуют разные лекарственные формы нитратов: для приема внутрь, внутривенного введения, накожного применения и всасывающиеся через слизистую оболочку полости рта. По продолжительности действия и характеру применения различаются следующие нитраты: 1) препараты короткого действия (менее 1 ч): сублингвальные таблетки нитроглицерина и изосорбида динитрата, спреи; 2) препараты умеренно пролонгированного действия (1–6 ч): таблетки нитроглицерина с замедленным высвобождением для приема внутрь, буккальные формы нитратов, таблетки изосорбида моно- и динитрата для приема внутрь;

После того, как 120 лет спустя после применения нитроглицерина была изучена фармакодинамика и открыт эндотелийзависимый фактор релаксации (ЭЗФР), нитраты были включены в базисную терапию коронарных заболеваний. В

12

медицинский №8

2014

А2, простагландин F2, ингибитор активатора тканевого плазминогена). Ведущим фактором вазодилатации является оксид азота, который образуется в клетках эндотелия из аминокислоты аргинина под действием фермента NO-синтетазы (NOS). NOS-механизм образования NO протекает в присутствии кислорода. При гипоксии активность NOS-механизма снижается и повышается активность нитритредуктазных систем с образованием нитритных и нитратных ионов, оказывающих токсическое действие на организм в целом. Таким образом, при развитии ЭД снижается выработка NO, дефицит которого способствует развитию миокардиальной ишемии. Источником для образования NO в клетках эндотелия являются нитраты.

3) препараты значительного пролонгированного действия (6–24 ч): специальные ретардированные формы изосорбида моно- и динитрата, пластыри с нитроглицерином. Для купирования ангинозного приступа обычно применяются быстродействующие формы нитратов, назначаемых под язык или в аэрозолях. Для профилактики приступов стенокардии применяются препараты с замедленным высвобождением лекарственного вещества: лечебная концентрация препарата в крови достигается обычно в течение 1–2 ч, а затем поддерживается на терапевтическом уровне в течение 24 ч.

В 1998 г. ЭЗФР был идентифицирован как оксид азота(NO), за открытие ключевой роли которого в сердечно-сосудистом континууме была присуждена Нобелевская премия R. Furchgott, L. Ignaro et F. Murad

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРАТОВ

Схема механизма действия нитратов представлена на рисунке 1. Органические нитраты с современных позиций называют донаторами экзогенного NO. Поступление органических нитратов в организм подвергается биотрансформации путем денитрозирования с последующим высвобождением NO через промежуточное образование нитрозотиола (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Образовавшийся NO стимулирует гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках с повышением синтеза ГМФ, что сопровождается снижением цитозольной концентрации ионов кальция, и, следовательно, релаксации мышц и вазодилатации. По таким же биологическим законам происходят биохимические реакции в тромбоцитах, что и приводит к уменьшению их функциональной активности: снижению агрегации и адгезии тромбоцитов и уменьшению угрозы тромбообразования. С современных позиций ведущие кардиологи и клинические фармакологи в области кардиологии постулируют, что механизм действия органических нитратов объясняется их эффектом, подобным ЭЗФР (NO), и не зависит от состояния эндотелия. При многих ССЗ наблюдается ЭД с уменьшением синтеза оксида азота, что требует назначения нитратов. Ведущими механизмами в развитии антиишемического эффекта являются:

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРАТОВ

Нитраты применяют: ■ для быстрого купирования и профилактики приступов стенокардии при стабильном течении ИБС; ■ для уменьшения болевого синдрома при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда (ИМ); ■ при стенокардии у больных ХСН и сердечной недостаточности, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка; ■ при лечении острой левожелудочковой недостаточности: сердечной астме и альвеолярном кардиогенном отеке легких; ■ при лечении изолированной систолической артериальной гипертонии; ■ безболевой ишемии миокарда; ■ при коморбидных заболеваниях, когда имеет место эндотелиальная дисфункция (ИБС + хроническая обструктивная болезнь легких, ИБС + сахарный диабет, ИБС + хроническая болезнь почек, ИБС + цирроз печени (для уменьшения явлений портальной гипертензии и снижения риска кровотечений)). Перечисленные клинические Таблица 1. Фармакокинетические свойства нитратов эффекты неоднократно описывались в текущих научных изданиях и основаны Глицерил Изосорбида Свойство на доказательной медицине [4, 7, 8]. тринитрат (ГТН) динитрат (ИСДН) Многие факторы риска ИБС: АГ, дислипопротеидемия (ДЛП), СД, курение и Эффект первого + + прохождения другие приводят к развитию эндотелиМалая Малая альной дисфункции (ЭД). Под ЭД пониБиодоступность (сублингвально 59%, (сублингвально 50%) мают дисбаланс между эндотелиальными перорально 22%) факторами релаксации (оксид азота – Сублингвально – Короткое NO), эндотелиальный фактор гипер30–60 мин, (сублингвально поляризации, простациклин, С-тип Время действия перорально 10–30 мин) 180–360 мин натрийуретического пептида) и вазоконстрикторными медиаторами (эндо- Время 2–4 мин 30–40 мин телин-1, супероксиданион, тромбоксан полувыведения

13

Изосорбида 5-мононитрат (ИС-5-МН) Высокая (перорально 100%)

300–360 мин

240–360 мин

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

КАРДИОЛОГИЯ

■ NO-заместительная роль при ЭД; ■ вазодилатирующий гемодинамический эффект со снижением пред- и постнагрузки [3].

№8

2014

При ИБС применение ограничения физической нагрузки и назначение медикаментозной терапии способствует адаптации пациента с хронической коронарной недостаточностью, механизмы которой перечислены ниже.

1. Ограничение физической активности снижает потребность миокарда в O2 и одновременно уменьшает: ■ активность пируватдегидрогеназы; ■ перенос глюкозы через мембрану; ■ активность Ca2+ насоса СПР.

2. Нитраты снижают: ■ пред- и постнагрузку; ■ вазоспастический компонент; ■ перераспределяют внутрикардиальный кровоток в пользу ишемизированных зон; ■ дисфункцию эндотелия.

3. Блокаторы -адренорецепторов: ■ снижают потребность миокарда в кислороде (за счет уменьшения ЧСС, АД, удлинения диастолы); ■ улучшают коллатеральное кровоснабжение зон ишемии (за счет блокирования парадоксальной вазоконстрикции коронарных сосудов в зоне ишемии); ■ ослабляют цитотоксическое и аритмогенное действие катехоламинов на кардиомиоцит при ишемии, стрессе и физической нагрузке; ■ умеренно уменьшают вязкость крови.

4. Ингибиторы Ca-каналов снижают энергозатраты миокарда за счет: ■ снижения ОПСС; ■ снижения сопротивления коронарных артерий; ■ увеличения диастолической растяжимости; ■ снижения потребления кислорода миокардом.

5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента снижают энергозатраты, уменьшая концентрацию ангиотензина II. 6. Дезагреганты: ■ уменьшают агрегацию клеток и тромбоцитов; ■ понижают вязкость крови; ■ улучшают микроциркуляцию.

7. Статины.

Поступление органических нитратов в организм подвергается биотрансформации путем денитрозирования с последующим высвобождением NO через промежуточное образование нитрозотиола (R-SNO), который служит посредником для образования NO МЕСТО НИТРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

В 1965 г. ИБС была выделена ВОЗ как самостоятельное заболевание в связи с ростом частоты патологии и как определяющий фактор в прогрессировании развития хронической сердечной недостаточности, приводящей к ухудшению качества жизни и прогнозу. У больных ИБС клинические проявления ишемии миокарда развиваются вследствие дисбаланса между потреблением миокардом кислорода и его доставкой. Такой дисбаланс обычно развивается при коронароспазме и если в одном или нескольких коронарных сосудах имеется сужение просвета на 50–70%, т. е. когда стеноз становится гемодинамически значимым. Следует отметить, что коронароспазм крайне редко развивается в интактных артериях. На потребление миокардом кислорода влияют: уровень систолического артериального давления (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС), сократительная способность миокарда и внутримиокардиальное напряжение, диастолическое наполнение, во время которого и происходит кровоснабжение ЛЖ – доставка кислорода. Увеличение ЧСС, повышение АД, уменьшение времени диастолы приводят к повышению потребности в кислороде сердцем, что и наблюдается при атеросклерозе коронарных артерий. На этом фоне повы- Рисунок 1. Механизм действия нитратов шается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), а значит, Органические нитраты гуанилат циклаза цГМФ растет постнагрузка и повышается расслабление гладкой мускулатуры сосудов сопротивление сердечному выбросу, и Орг.нитраты повышается потребление АТФ – продукМетаболизм в печени та конечного этапа окислительного фосфорилирования в митохондриях кардиомиоцитов после поступления в R-NO2 H-NO2 NO них кислорода.

R-SH Современное лечение хронических R-SNO форм ИБС должно включать: нитраты, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальГуанилатциклаза циевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы селективных каналов ионов Расслабление гладкой калия, блокатор поздних Na-каналов, ГТФ цГМФ мускулатуры сосудов антиагреганты, цитопротекторы [1].

14

медицинский №8

2014

■ аэрозоль может быть применен, если у больного нет возможности принять таблетку, контакт с больным затруднен или у пациента нарушено сознание; ■ при использовании спрея происходит быстрое купирование боли за 2–3 мин; продолжительность действия при этом не менее 2 ч. Аэрозольная форма нитросорбида-динитрата высокоэффективна при купировании стенокардии независимо от ее функционального класса. Положительные эффекты отмечают у 100% больных. Кроме того, отмечено, что Изокет спрей в большей степени повышает сердечный выброс и быстрее снижает давление заклинивания легочных капилляров и давление в правом желудочке по сравнению с приемом таблетированных форм. По мнению А.А. Кириченко и соавт. (2005), у больных со значительным ограничением физической активности из-за стенокардии (III–IV ф.к.) применение спрея Изокет в большей степени улучшает купирование болевых приступов и повышает толерантность к физической нагрузке, что благоприятно влияет и на их эмоциональное состояние. Место Изокет спрея при ведении больных стенокардией представлено на рисунке 2.

8. Цитопротекторы.

9. Реваскуляризация миокарда. Нитраты до настоящего времени являются одними из основных ЛС антиангинальной терапии у больных ИБС. Они увеличивают дилатацию вен и артериол, устраняют спазм коронарных артерий, расширяют субэпикардиальные артерии, перераспределяют кровоток, усиливая перфузию ишемизированных зон миокарда, снижают давление заклинивания в легочных капиллярах, легочное венозное давление, давление в правом предсердии, пред- и постнагрузку. На клеточном уровне вазодилатирующий эффект органических нитратов реализуется за счет метаболической трансформации их в NO [5]. При ИБС применение нитратов приводит к следующим положительным эффектам: ■ снижение потребления О2 за счет уменьшения пред- и постнагрузки за счет расширения системных артерий и вен, ■ увеличение и перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного миокарда за счет уменьшения внутримиокардиального напряжения и снятия ишемической контрактуры миокарда, ■ улучшение физиологической активности эндотелиоцитов и заместительное восполнение дефицита NO, ■ улучшение реологических свойств крови за счет увеличения подвижности и деформируемости эритроцитов и нормализации тромбоцитарного звена гемостаза, ■ торможение процессов атерогенеза, препятствие проникновению клеток воспаления и уменьшение диффузии атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в интиму сосудов, ■ цитопротективный противовоспалительный и антиоксидантный эффект за счет вступления NO во взаимосвязь со свободными радикалами кислорода и их нейтрализация [4–6]. Нитраты широко применяются в мировой практике. Так, в составе комбинированной терапии у больных ИБС в России нитраты применяются в 87,3% случаев, в США – в 61% [5]. Следует подчеркнуть, что по-прежнему в клинической практике имеет особую значимость применение аэрозольных форм нитратов, в частности Изокет спрея (изосорбида динитрат), для купирования приступов стенокардии или для их профилактики перед вызываемой физической нагрузкой, при острой левожелудочковой недостаточности, инфаркте миокарда и в постинфарктном периоде. Назначение аэрозольной формы имеет свои преимущества: ■ при нанесении на слизистую оболочку полости рта препарат быстро всасывается и начинает действовать через 1 мин. Большая площадь нанесения и хорошая абсорбция обеспечивают его большую биодоступность, по сравнению с таблетированной формой; ■ возможно длительно применять точное дозирование, в отличие от таблеток, активность которых может снижаться после вскрытия упаковки из-за утраты части активного нитроглицерина; ■ эффективность спрея не снижается даже при сухости слизистой полости рта;

Рисунок 2. Алгоритм лечения больных стабильной стенокардией Стабильная стенокардия Быстрое устранение симптомов

ИЗОКЕТ СПРЕЙ для купирования приступов

Аспирин 75–150 мг

Улучшение прогноза

непереносимость

Клопидогрел 75 мг

Статины

Ингибиторы АПФ

Бета-блокаторы

Бета-блокаторы, при непереносимости назначаются антагонисты кальция недигидропиридинового ряда Симптомы сохраняются после оптимизации дозы

Устранение симптомов

Присоединить антагонисты кальция дигидропиридинового ряда или нитраты длительного действия и/или цитопротекторы (триметазидин, никорандил, ранолазин) Симптомы сохраняются после оптимизации дозы

Обсудить проведение реваскуляризации

15

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

№8

2014

■ повышение внутричерепного давления; ■ закрытоугольная глаукома. Кроме того, надо помнить, что при применении нитратов одновременно с ингибиторами фосфодиэстеразы, которые используются при эректильной дисфункции (силденафил, варденафил, тардалафил), может развиться выраженная гипотония, вплоть до летального исхода. Поэтому использование нитратов следует избегать в течение 24–48 ч после применения указанных препаратов.

При применении нитратов возможно развитие толерантности, под которой понимают уменьшение продолжительности и выраженности их эффектов. Предполагается, что причиной развития толерантности являются: уменьшение образования оксида азота, ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз, повышение образования эндотелина-1 как вазоконстрикторного фактора, снижение доступности сульфгидрильных SH-групп, необходимых для реализации эффектов NO. Кроме того, на фоне венодилатации, снижения почечного кровотока активизируется ренинангиотензин-альдостероновая система с образованием ангиотензина-II, мощного вазоконстриктора, вызывающего повышение потребности миокардом кислорода. Это позволило рекомендовать применение ингибиторов АПФ в сочетании с ретардными формами нитратов для преодоления развития толерантности в комплексной терапии больных ИБС. Чтобы избежать привыкания к нитратам, рекомендуется использовать ретардированные формы ди- и мононитратов, что позволяет добиться выраженного клинического эффекта и минимизировать риск развития лекарственно-обусловленных осложнений. На фоне применения этих препаратов синдром отмены развивается редко, т. к. при их использовании не происходит резкого спада концентрации препарата в крови. Ниже перечислены противопоказания к назначению нитратов. Абсолютные противопоказания: ■ повышенная чувствительность к нитратам; ■ выраженная артериальная гипотензия; ■ гиповолемия; ■ левожелудочковая недостаточность с низким конечнодиастолическим давлением в левом желудочке; ■ констриктивный перикардит; ■ геморрагический инсульт. Относительные противопоказания: ■ ортостатическая артериальная гипотензия; ■ гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока; ■ выраженный стеноз аорты или левого атриовентрикулярного отверстия;

Чтобы избежать привыкания к нитратам, рекомендуется использовать ретардированные формы дии мононитратов, что позволяет добиться выраженного клинического эффекта и минимизировать риск развития лекарственно-обусловленных осложнений Нитраты можно комбинировать со многими антиангинальными и антиишемическими препаратами (-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, миокардиальные цитопротекторы). При комбинированной терапии необходим тщательный контроль АД, особенно на ранних этапах их назначения. Желательно поддерживать оптимальный уровень АД на уровне 139–130/80–89 мм рт. ст., а ЧСС – 60–65/мин. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наличие выраженного и быстрого антиангинального и антиишемического эффектов у изосорбида динитрата (Изокет спрей) позволяет широко применять эту форму для купирования приступов стенокардии, профилактики развития приступов перед вызываемой физической нагрузкой, в составе комбинированной терапии у больных с различными формами ИБС, что приводит к улучшению клинического состояния и качества жизни пациентов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Национальные клинические рекомендации ВНОК. М., 2010.

2. Кириченко А.А. Применение различных форм нитратов в лечении стенокардии. CONSILIUM MEDICUM (Кардиология), 2012, 14(5): 64-66.

3. Шилов А.М., Осия А.О., Еремина И.В. Место нитратов и нитратоподобных препаратов в лечении пациентов с ИБС. CONSILIUM MEDICUM (Кардиология), 2011, 13 (5): 99-101.

4. Лупанов В.П. Применение нитратов у больных хронической ИБС. Мед. совет, 2011, 1-2: 25-29.

5. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Радзевич А.Э., Ольхин В.А. Место нитратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний; научные доказательства и клиническая практика. Справочник поликлинического врача, 2013, 4: 24-29.

6. Сторожаков Г.И. Стенокардия у пациентов с нормальными коронарными артериями. Журнал Сердечная недостаточность, 2008, 9 (6 (50)): 308-312.

7. Евдокимова А.Г. Изосорбид-5-мононитрат у больных кардиопульмональной патологией. Справочник поликлинического врача, 2008, 3: 28-31.

8. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Сметанин А.В., Леоненко Н.В. Оптимизация лечения ИБС и артериальной гипертонии. CONSILIUM MEDICUM, (Кардиология), 2011, 13 (5): 57-61.

16

медицинский

cовет

№8

2014

М.В. АВКСЕНТЬЕВА 1, О.В. ШАТАЛОВА 2 оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований РАНХиГС при Президенте РФ, кафедра общественного здравоохранения и профилактической медицины Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова 2 Кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета Минздрава России

КАРДИОЛОГИЯ

1 Центр

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЙ В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА

Проведен анализ минимизации затрат применения ривароксабана в сравнении с комбинацией эноксапарин + варфарин для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочных артерий на этапе стационарного лечения. Выбор метода минимизации затрат обусловлен наличием доказательств не меньшей эффективности ривароксабана в сравнении с комбинацией эноксапарин + варфарин, полученных в рандомизированных контролируемых исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Рассчитана разница в затратах на рассматриваемые лекарственные препараты с позиции системы здравоохранения с учетом вероятности развития массивных кровотечений. Источником информации о ценах на препараты были сведения о состоявшихся тендерах в системе госзакупок (zakupki.gov.ru) за I–IV кварталы 2013 г. и I квартал 2014 г. Затраты на лечение массивных кровотечений определены на основании тарифов ОМС г. Москвы за 2013 г. Показано, что применение ривароксабана в сравнении с эноксапарином и варфарином приводит к экономии затрат на лекарственное лечение ТГВ и ТЭЛА в размере 2 020,71 и 3 353,35 руб. соответственно на одного больного. Выявленная закономерность устойчива к колебаниям цен на лекарственные препараты, имеющим место в реальной практике. Ключевые слова: анализ минимизации затрат, тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА), ривароксабан, эноксапарин, варфарин

профилактику рецидивов ВТЭ (3 мес. и более), длительность которой определялась лечащим врачом с учетом особенностей течения заболевания (идиопатическая форма, злокачественное новообразование, рецидивирующий тромбоз и др.) [6, 7].

ВВЕДЕНИЕ

Основной целью лечения ВТЭ является предотвращение повторных тромбозов, тромбоэмболий, смертельных исходов и осложнений – посттромботического синдрома и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

Венозные тромбоэмболии (ВТЭ) включают в себя тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА), выявляющиеся в соотношении 3:1 соответственно [1]. Отечественных эпидемиологических исследований по заболеваемости ВТЭ нет, но, по данным зарубежных авторов, она составляет около 1–2 случаев на 1 000 человек в год в общей популяции [2, 3]. Велико и экономическое бремя ВТЭ: так, в США общие затраты здравоохранения на лечение ВТЭ в 2008 г. оценивали в диапазоне от 500 млн до 1,5 млрд долл. [4, 5]. Основной целью лечения ВТЭ является предотвращение повторных тромбозов, тромбоэмболий, смертельных исходов и осложнений – посттромботического синдрома и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Ранее лечение пациентов с ВТЭ предусматривало 3 последовательных этапа. На первом этапе применялись инъекционные антикоагулянты: нефракционированный или низкомолекулярные гепарины (не менее 8–10 дней), с добавлением антагонистов витамина К (АВК), наиболее часто использующимся из которых является варфарин, при регулярном контроле международного нормализованного отношения (МНО). На следующем этапе рекомендовалась отмена инъекционных гепаринов и продолжение лечения только оральными АВК с контролем МНО. Третий этап представлял собой продленную

Появление новых оральных антикоагулянтов, прежде всего ингибиторов Ха-фактора свертывания крови, расширило возможности лечения ВТЭ. Первым зарегистрированным по данному показанию новым оральным антикоагулянтом является ривароксабан (Ксарелто)1. Эффективность ривароксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), а его лекарственная форма – таблетки для перорального приема – позволяет говорить о большем удобстве для пациента по сравнению со стандартной двойной терапией низкомолекулярными гепаринами в инъекциях и антагонистами витамина К, требующими регулярного контроля МНО. Кроме того, ривароксабан продемонстрировал высокий уровень безопасности в течение длительного времени лечения (до 1 года), в отличие от стандартной терапии АВК, отмена которой из-за высокого риска кровотечений рано или поздно требуется у значительной части пациентов. Это суще1

18

Зарегистрирован в России по данному показанию в августе 2013 г.

медицинский №8

2014

Длительность терапии ривароксабаном для расчетов была принята равной длительности стационарного лечения, рекомендованной стандартами оказания специализированной медицинской помощи в стационаре при ТЭЛА (утв. приказом Министерства здравоохранения РФ от 13.02.2013 №873н) и специализированной медицинской помощи при остром тромбозе в системе верхней и нижней полых вен (утв. приказом Министерства здравоохранения РФ от 01.02.2013 №835н)2: ■ 24 дня при ТЭЛА, ■ 16 дней при ТГВ.

ственно меняет текущую клиническую практику, улучшая прогноз у пациентов с ТГВ и ТЭЛА [8–10]. Очевидно, что выбор метода лечения в реальной клинической практике производится с учетом не только клинических, но и экономических факторов. Новые технологии зачастую требуют дополнительных расходов, поэтому их фармакоэкономическая оценка стала необходимым условием принятия решений о необходимости изменения сложившейся практики. До настоящего времени не проводилось отечественных фармакоэкономических исследований ривароксабана в лечении ТГВ и ТЭЛА, что послужило предпосылкой нашей работы. Целью настоящего исследования стала фармакоэкономическая оценка лечения острых венозных тромбоэмболий с использованием ривароксабана по сравнению со стандартной терапией эноксапарином/АВК с позиции системы обязательного медицинского страхования (ОМС). Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи: ■ Проведение критического анализа результатов клинических исследований ривароксабана для лечения и профилактики рецидивов ВТЭ, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных антикоагулянтов для лечения ВТЭ на госпитальном этапе.

■ Расчет затрат на применение ривароксабана в сравнении с типичной практикой лечения эноксапарином + АВК.

■ Выполнение однофакторного анализа чувствительности с целью определения устойчивости полученных результатов расчетов к колебаниям исходных параметров (цен на препараты).

Ривароксабан продемонстрировал высокий уровень безопасности в течение длительного времени лечения (до 1 года), в отличие от стандартной терапии АВК, отмена которой из-за высокого риска кровотечений рано или поздно требуется у значительной части пациентов В исследовании EINSTEIN общая длительность курса лечения составляла 3, 6 или 12 мес. Однако мы проводили расчет затрат с позиции системы здравоохранения, которая покрывает расходы всем пациентам только на этапе стационарного лечения, поэтому мы ограничились этим периодом. Длительность применения эноксапарина была принята равной медиане длительности лечения в исследованиях EINSTEIN [8, 9]: 8 дней (полностью укладывается в рекомендованную стандартами продолжительность госпитализации). Длительность применения варфарина, как и ривароксабана, была принята равной длительности стационарного лечения: 16 дней при ТГВ и 24 дня при ТЭЛА. Заложенные в расчеты режимы применения рассматриваемых препаратов приведены на рисунке 1. Таким образом, потребление препаратов для лечения ТГВ составило: 1) ривароксабан – по 1 таблетке 15 мг дважды в день в течение 16 дней, всего 32 таблетки; 2) эноксапарин 8 дней подкожно по 1 мг/кг дважды в день, всего 16 ампул по 8000 анти-Ха МЕ + 16 дней варфарин по 2 таблетки 2,5 мг в день; всего 32 таблетки. Потребление препаратов для лечения ТЭЛА: 1) ривароксабан по 1 таблетке 15 мг дважды в день в течение 3 нед. (всего 42 таблетки), затем по 1 таблетке 20 мг один раз в день в течение 3 дней (всего 3 таблетки); 2) эноксапарин первые 8 дней подкожно по 1 мг/кг дважды в день (всего 16 ампул по 8000 анти-Ха МЕ) + варфарин по 2 таблетки 2,5 мг в день 24 дня (всего 48 таблеток). В основу расчета затрат на тромбопрофилактику положены средние цены препаратов в состоявшихся тендерах в системе госзакупок (zakupki.gov.ru) за I квартал 2014 г.: Ксарелто (ривароксабан), Клексан (эноксапарин) и Варфарин Никомед (варфарин).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для решения первой задачи в базе данных Medline был проведен поиск клинических исследований применения ривароксабана для лечения ВТЭ. Найденные исследования анализировались по следующим критериям: дизайн, число и характеристики включенных пациентов. В связи с тем, что в РКИ (объединенных общим названием EINSTEIN) была продемонстрирована не меньшая эффективность ривароксабана в сравнении с эноксапарином + АВК, для фармакоэкономического анализа был выбран метод минимизации затрат. Рассчитаны затраты на антикоагулянты: ривароксабан (Ксарелто), эноксапарин (Клексан) и варфарин (Варфарин Никомед). Также в расчет затрат были включены расходы на лечение массивных кровотечений, частота которых различалась на фоне применения ривароксабана и эноксапарина с АВК. В расчетах учитывалась суточная доза ривароксабана и эноксапарина, применявшаяся в исследованиях EINSTEIN [8, 9]: ривароксабан – по 1 таблетке 15 мг 2 раза/день в течение 21 дня, затем по 1 таблетке 20 мг 1 раз в день; эноксапарин – подкожно 1 мг/кг 2 раза в день. Варфарин в исследованиях назначался в дозе, необходимой для поддержания МНО в терапевтическом диапазоне 2,0–3,0; для расчетов была взята средняя поддерживающая доза согласно инструкции по применению препарата – 2 таблетки по 2,5 мг 1 раз в день.

2 Отдельного стандарта оказания помощи при ТГВ нет, однако помощь при остром тромбозе в системе верхней и нижней полых вен по срокам госпитализации и набору услуг и препаратов близка к помощи, которая оказывается пациенту с ТГВ.

19

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№8

2014

Рисунок 1. Схемы применения антикоагулянтов для лечения ТГВ и ТЭЛА в стационаре, заложенные в расчеты Группа препарата

КАРДИОЛОГИЯ

16 дней Ксарелто 15 мг 2 раза в день

ТГВ

Группа контроля 16 дней Варфарин 2 раза в день

8 дней Клексан 8000 МЕ 2 раза в день

цен на рассматриваемые препараты. К оценке принимались средние цены препаратов в состоявшихся тендерах в системе госзакупок (zakupki.gov.ru) за I– IV кварталы 2013 г. и I квартал 2014 г. РЕЗУЛЬТАТЫ

Клиническая эффективность и безопасность ривароксабана для лечения острого ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидива ВТЭ была исследована в крупГруппа препарата Группа контроля ТЭЛА ных международных многоцентровых 21 день Ксарелто 15 мг 24 дня 8 дней Клексан РКИ EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и 8000 МЕ 2 раза в день, 3 дня Ксарелто Варфарин EINSTEIN Ext [8–10].

2 раза в день 20 мг 1 раз в день 2 раза в день Основной целью исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE было изучить эффективность, безопасность и удобство применения ривароксабана по Стоимость одного законченного случая массивного кровосравнению с принятым стандартом терапии – эноксапаритечения на фоне применения антикоагулянтной терапии ном и АВК. Оба исследования обладали схожим дизайном. определялась на основании тарифного соглашения ОМС на Первое исследование включало 3 449 пациентов с острым 2014 г. для Москвы как среднее стоимостей законченного слуТГВ с клиническими проявлениями, второе – 4 833 пациента чая внутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений. с острой ТЭЛА, как имевших ТГВ с клиническими проявлениТариф ОМС «Кровотечение из желудочно-кишечного тракта» ями, так и без него [8, 9]. Главной гипотезой обоих исследоваcоставляет 54 125,89 руб., а тариф «субарахноидальное, внуний являлась неменьшая эффективность ривароксабана в тримозговое и другое нетравматическое внутричерепное кросравнении с терапией эноксапарином и АВК. Ривароксабан воизлияние» – 72 040,1 руб. [12], таким образом, среднее значеназначался в режиме по 15 мг 2 раза в день в течение 21 дня ние – 63 083 руб. Независимо от того, когда разовьется массивпосле острого эпизода, затем по 20 мг 1 раз в день в течение ное кровотечение, расходы на лечение такого больного поне3, 6 или 12 мес. в зависимости от решения лечащего врача. сет система ОМС, поэтому мы учли это в расчетах. Частота Эноксапарин назначался в дозе 1 мг/кг подкожно 2 раза массивных кровотечений была принята равной выявленной в в день в течение минимум 5 дней (медиана длительности объединенном анализе результатов РКИ EINSTEIN DVT и в обоих исследованиях составила 8 дней) с одновременным EINSTEIN PE [11]: 1% для ривароксабана и 1,7% для эноксапариначалом приема перорального АВК – варфарина или аценона с варфарином. Далее были рассчитаны ожидаемые расходы кумарола – для достижения значений МНО в диапазоне системы ОМС при разных долях ривароксабана в структуре 2,0–3,0. После отмены эноксапарина продолжался прием применения антикоагулянтов при ВТЭ и ТЭЛА (0, 5, 15, 30 и АВК до 3, 6 или 12 мес. общей длительности курса.

100%) в масштабах РФ. Общее число случаев ВТЭ было расГлавной конечной точкой эффективности в обоих исслесчитано на основе зарубежных данных о распространенности дованиях являлась комбинация «ТГВ + фатальная или нефаданного состояния [2, 3] и составило 143 тыс. случаев, из них тальная ТЭЛА». Оба исследования доказали, что риварокса75% составляет ТГВ и 25% ТЭЛА. Рассчитана экономия расхобан обладает неменьшей эффективностью, чем терапия дов при разных долях ривароксабана в % от исходных затрат эноксапарином и АВК. Проведенный впоследствии объедипри 100%-ном применении эноксапарина. ненный анализ обоих исследований подтвердил выявленную На заключительном этапе был проведен однофакторный в каждом из них закономерность [11]. анализ чувствительности результатов расчетов к колебаниям

Таблица 1. Результаты рандомизированных клинических исследований ривароксабана Исследование Число пациентов Длительность наблюдения, мес. Контроль ОР ВТЭ (95% ДИ) * Вероятность ошибки (р) ОР кровотечения (95% ДИ) * Вероятность ошибки (р)

EINSTEIN DVT [8] EINSTEIN PE [9] 3 449 4 833 3, 6, 12 3, 6, 12 Эноксапарин и АВК Эноксапарин и АВК 0,68 (0,44–1,04) 1,12 (0,75–1,68) 0,003† <0,001 † 0,54 (0,39–0,79)** 0,002

EINSTEIN Ext. [10] 1 196 6, 12 Плацебо 0,18 (0,09–0,39) <0,001 -‡ 0,11

* ОР – относительный риск ривароксабан/контроль, ДИ – доверительный интервал.** Объединенный анализ EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE [11]. † Предел не меньшей эффективности 2. ‡ В группе контроля не было массивных кровотечений.

20

медицинский

1200,00

млн руб.

1000,00 800,00 600,00 400,00 200,00

Экономия

0,0%

5,0%

15,0%

30,0%

0,0%

2,1%

6,2%

12,4%

41,2%

1 026 539 872

983 351 155

918 568 079

616 247 060

Общие затраты 1 048 134 230

2014

назначался в режиме 20 мг в день. В качестве контроля использовалось плацебо. Гипотезой исследования являлось превосходство ривароксабана над плацебо. Главной конечной точкой эффективности в исследовании также являлась комбинация ТГВ, фатальной или нефатальной ТЭЛА. Было показано, что длительная профилактика ривароксабаном приводит к выраженному статистически значимому снижению риска рецидива ТГВ или ТЭЛА на 82% и не сопровождается увеличением риска массивных кровотечений при их исходно низком базовом риске: 0,7 и 0% в группах ривароксабана и плацебо соответственно (p = 0,11). Основные результаты исследований EINSTEIN представлены в таблице 1. Общие затраты системы ОМС, обусловленные применением рассматриваемых препаратов с учетом вероятности массивных кровотечений, представлены в таблице 2. Расходы на лечение ТГВ ривароксабаном составили 3 970,26 руб., лечение ТЭЛА – 5 326,90 руб. На лечение эноксапарином и варфарином одного пациента с ТГВ потребуется 7 323,61 руб., в то время как на одного пациента с ТЭЛА будет израсходовано 7 347,61 руб. Таким образом, ривароксабан требует меньших расходов ОМС, чем эноксапарин с варфарином, экономия составляет 2 020,71 и 3 353,35 руб. на одного больного с ТГВ и ТЭЛА соответственно. При этом экономия происходит за счет меньших расходов как на сами антикоагулянты, так и на лечение массивных кровотечений. Если предположить, что в РФ регистрируется минимально 143 тыс. случаев ВТЭ (из них 75% ТГВ и 25% ТЭЛА), то можно оценить величину экономии при увеличении доли назначения ривароксабана по сравнению с эноксапарином среди всех нуждающихся в лечении пациентов (рис. 2). Если принять общие затраты при отсутствии назначений ривароксабана за 100%, то при наращивании доли назначений ривароксабана можно добиться экономии бюджета от 2% в случае 5%-ной частоты назначения ривароксабана до 41% в случае, если всем пациентам назначается ривароксабан. Анализ чувствительности позволил выявить диапазон изменения цен на препараты, при которых ривароксабан перестанет приводить к экономии: ■ снижение стоимости эноксапарина более чем на 54% в сравнении с исходным уровнем (для лечения ТГВ) или на 32% (для лечения ТЭЛА); ■ увеличение стоимости ривароксабана более чем на 101% (для ТГВ) или на 43% (для ТЭЛА).

Рисунок 2. Ожидаемая экономия расходов здравоохранения от применения ривароксабана вместо эноксапарина и варфарина в стационаре при разных долях пациентов, получающих ривароксабан

0

№8

100,0%

В качестве основной конечной точки безопасности для обоих исследований служило число массивных кровотечений. Объединенный анализ результатов исследований свидетельствует о статистически значимом снижении риска кровотечений в случае применения ривароксабана (1%), по сравнению с эноксапарином и АВК (1,7%): отношение шансов (англ. hazard ratio) 0,54; 95% ДИ 0,37–0,79; p = 0,002. При этом в наибольшей степени снижалась частота самых тяжелых кровотечений – внутримозговых и желудочно-кишечных [11]. Для комплексной оценки эффекта и последствий антикоагулянтной терапии был введен термин «чистая клиническая выгода» – предотвращение всех нежелательных событий – как тромбоэмболий, так и кровотечений. Объединенный анализ результатов обоих исследований свидетельствует о статистически значимо большей чистой клинической выгоде применения ривароксабана по сравнению с эноксапарином/АВК. Исследование EINSTEIN Ext являлось логическим продолжением исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE [10]. Его целью было доказать, что при необходимости ривароксабан для профилактики ТГВ и ТЭЛА может безопасно назначаться на длительный срок, что сопровождается дополнительным снижением риска рецидива этих событий. В данное исследование было включено 1 196 пациентов, завершивших исследования EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, которым лечащий врач счел целесообразным проведение профилактики ВТЭ в течение более длительного периода времени. Ривароксабан

Таблица 2. Затраты системы ОМС, обусловленные лечением ТЭЛА и ТГВ различными антикоагулянтами, руб. (цены I кв. 2014 г.) Ривароксабан (Ксарелто)

Эноксапарин (Клексан) + варфарин (Варфарин Никомед)

Разница

ТГВ (16 дней)

3 339,43

6 203,20 + 48 = 6 251,20

-2 911,77

ТЭЛА (24 дня)

4 696,07

6 203,20 + 74 = 6 277,20

-1 581,13

630,83

1 072,41

-441,58

ТГВ

3 970,26

7 323,61

-3 353,35

ТЭЛА

5 326,90

7 347,61

-2 020,71

Наименование расходов Препараты

Лечение массивных кровотечений * Всего

*С учетом вероятности развития массивных кровотечений.

21

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№8

2014

Таблица 3. Колебания цен на препараты в государственных закупках с I кв. 2013 г. по I кв. 2014 г., руб. (M ())

КАРДИОЛОГИЯ

Препарат Ксарелто Клексан Варфарин Никомед

I кв. 2013 г.

2 172 (1367) 3 897 (131) 131 (14)

II кв. 2013 г.

1 366 (466) 3 886 (126) 168 (22)

III кв. 2013 г.

1 401 (231) 3 884 (136) 146 (18)

IV кв. 2013 г.

1 223 (130) 4 008 (98) 152 (11)

I кв. 2014 г.

1 461 (217) 3 877 (267) 150 (17)

предел 95% ДИ цены эноксапарина ниже средней не более чем на 7%, в то время как для изменения выявленной закономерности требуется падение цены на 32%. Таким образом, имеющие место в практике небольшие изменения цены отдельных препаратов незначительно влияют на конечный результат расчетов. Это доказывает устойчивость полученных при фармакоэкономической оценке результатов.

Анализ чувствительности показывает, что при значительных колебаниях цен на препараты ривароксабан может перестать быть наиболее экономичной альтернативой. Столь серьезные колебания цен маловероятны. Мы провели анализ колебаний цен на препараты в течение 5 последовательных кварталов: I–IV кварталы 2013 г. и I квартал 2014 г. (табл. 3).

Если принять общие затраты на лечение ВТЭ в стационаре при отсутствии назначений ривароксабана за 100%, то при наращивании доли назначений ривароксабана можно добиться экономии бюджета от 2% в случае 5%-ной частоты назначения ривароксабана до 41% в случае, если всем пациентам назначается ривароксабан

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный нами фармакоэкономический анализ показал, что при сопоставимой эффективности и большей безопасности в сравнении с комбинацией эноксапарин + варфарин ривароксабан требует меньших затрат. Данная закономерность устойчива к колебаниям цен на ривароксабан и эноксапарин. При учете расходов на лечение ВТЭ мы не учитывали расходы на контроль МНО, необходимый при комбинированной терапии с использованием эноксапарина и варфарина. Контроль МНО особенно актуален на стадии подбора дозы варфарина именно во время пребывания в стационаре. Тем не менее частота выполнения данного исследования существенно варьирует из-за разного ответа пациентов на терапию, и количество анализов сложно спрогнозировать без сведений из реальной практики, поэтому мы не стали включать данный параметр в расчеты. Однако это никак не могло изменить выявленную нами закономерность: в случае учета расходов на контроль МНО для лечения с использованием

В течение длительного времени не происходит значительного колебания цен ни на один препарат. Исключением является цена Ксарелто за I квартал 2013 г., однако это связано с небольшим числом проведенных аукционов в этот период времени (всего 2 аукциона). О ненадежности рассчитанной средней цены препарата за этот квартал говорят раздвинутые границы доверительного интервала. В остальные кварталы верхняя граница 95% ДИ не более чем на 34% выше средней, в то время как ривароксабан перестает быть ресурсосберегающим при приросте цены на 43% от исходного уровня. Нижний

МНЕНИЕ ЭКСПЕРТОВ В статье представлены результаты анализа клинических исследований таблетированного антикоагулянта нового поколения ривароксабана с оценкой его эффективности в клинической практике, а также фармакоэкономические аспекты лечения и профилактики рецидивов венозных тромбоэмболических осложнений. Актуальность данной проблемы очевидна, поскольку тромбоэмболические осложнения являются одним из основных жизнеугрожающих состояний. Ежегодно тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) являются причиной смерти более 3 млн человек. Поэтому особый

интерес представляет клинико-экономический анализ применения современного перорального антикоагулянта ривароксабана, который может существенно изменить текущую клиническую практику лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА в России. Следует одобрить данный анализ и подчеркнуть, что использование ривароксабана при лечении ВТЭ демонстрирует равную эффективность и лучшую безопасность по сравнению со стандартной схемой лечения эноксапарин/варфарин. Использование ривароксабана является более удобным (пероральный прием таблетки

22

ривароксабана против комбинации инъекций и таблетированного варфарина с регулярным контролем МНО) и приводит к экономии денежных средств. Внедрение ривароксабана для лечения ВТЭ в стационаре вместо стандартной терапии комбинацией эноксапарин/варфарин, по данным авторов публикации, может привести к снижению расходов здравоохранения.

Ю.М. Стойко, д.м.н., профессор, М.Н. Замятин, д.м.н., профессор, Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва

медицинский №8

2014

исследованиях, главным образом модельных, с применением анализа затраты – полезность на основе результатов тех же РКИ EINSTEIN, что мы и положили в основу расчетов. Все они пришли к заключению, что ривароксабан является экономически выгодной альтернативой стандартной терапии. Так, анализ, проведенный в США, продемонстрировал, что использование ривароксабана – это экономически доминирующая стратегия [13]. К аналогичному выводу пришли авторы исследований, выполненных в Великобритании: ривароксабан был дешевле комбинации эноксапарин+АВК при использовании в течение 3 мес. Более того, даже если смоделировать пожизненное применение ривароксабана для пациентов с высоким риском ТЭЛА, дополнительная стоимость года качественной жизни в сравнении с эноксапарином + АВК не превысит установленного в Великобритании порога готовности платить. Таким образом, выявленная нами закономерность – ресурсосбережение при применении ривароксабана вместо эноксапарина + АВК в лечении ТГВ и ТЭЛА – совпадает с результатами исследований, выполненных в зарубежных странах, несмотря на различия в ценах на препараты и услуги.

варфарина экономия от применения ривароксабана только увеличится (хотя и незначительно из-за невысокого тарифа на определение МНО). На протяжении стационарного этапа лечения назначение антикоагулянтной терапии (16 дней лечения ТГВ и 24 дня лечения ТЭЛА) возмещается из средств ОМС, которая и является плательщиком. Далее в течение 3, 6 или 12 мес. (как в исследованиях EINSTEIN) пациент может быть вынужден покупать антикоагулянты за свой счет, а если он относится к льготным категориям граждан, имеющим право на бесплатные лекарства, то расходы понесет федеральный или региональный бюджет. Кроме того, реальная практика значительно отличается от качественного клинического исследования в плане приверженности пациентов терапии и частоты лабораторного контроля за достижением целевых значений МНО. Таким образом, ввиду сложности приема варфарина и удержания МНО в терапевтическом диапазоне в реальных условиях существует большая вероятность того, что двойная терапия эноксапарин + АВК не будет обеспечивать ту же эффективность и безопасность, как в клинических исследованиях EINSTEIN. Поэтому в случае фармакоэкономического расчета на весь период лечения ВТЭ (стационарный и амбулаторный этапы) пришлось бы не только разделять интересы разных плательщиков (ОМС, системы здравоохранения и пациента), но практикующими врачами и специалистами ставилась бы под сомнение воспроизводимость результатов клинических исследований варфарина в реальной практике. Следовательно, мы ограничились в рамках настоящего исследования учетом расходов с позиции основного плательщика – системы ОМС. Несмотря на упомянутые выше ограничения нашего исследования, можно сделать вывод о том, что использование ривароксабана в лечении ВТЭ не только демонстрирует сопоставимую эффективность и большую безопасность по сравнению со стандартной схемой лечения (эноксапарин + варфарин), но и приводит к экономии денежных средств системы ОМС. Экономическая целесообразность применения ривароксабана для лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА в сравнении с эноксапарином + АВК изучалась в зарубежных

Ривароксабан является экономически более выгодной альтернативой стандартной терапии. Анализ, проведенный в США, продемонстрировал, что использование ривароксабана – это экономически доминирующая стратегия ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целесообразно использовать ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА в стационарных условиях вместо стандартной терапии эноксапарином + АВК, поскольку это не снижает эффективность лечения, обеспечивает удобство применения и приводит к экономии затрат 2 020,71 и 3 353,35 руб. на одного пациента с ТГВ и ТЭЛА соответственно. Выявленная закономерность устойчива к колебаниям цен на препараты, имеющие место в реальной практике.

ЛИТЕРАТУРА 1. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation, 2003, Jun. 17; 107 (23 Suppl. 1): I4-I8.

2. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. Thromb Haemost, 2000, 83: 65760.

3. Spencer FA, Emery C, Lessard D, et al. The Worcester Venous Thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J Gen Intern Med, 2006, 21: 722-7.

4. Groce JB. Initial management of deep venous thrombosis in the outpatient setting. American Journal of Health-System Pharmacy, 2008, May, 1; 65 (9): 866-74.

5. Merli G, Ferrufino C, Lin J, Hussein M, Battleman D. Hospital-based costs associated with venous thromboembolism treatment regimens. Journal of Thrombosis & Haemostasis, 2008, Jul, 6 (7): 1077-86.

6. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2012, 141: e419S– e494S. 7. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология, 2010, 4: 3-37.

8. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010, 363: 2499-2510. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

23

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№8

2014

ЭКСПЕРТНЫЙ КРУГЛЫЙ СТОЛ:

ЛЕЧЕНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РОССИИ Рак щитовидной железы (РЩЖ) является наиболее частой злокачественной опухолью эндокринных желез и составляет от 1 до 3% в структуре онкологической заболеваемости. Несмотря на то что заболевание хорошо изучено, дискуссия по многим вопросам лечения РЩЖ продолжается. Проблема привлекает к себе внимание специалистов еще и потому, что, как показывают данные эпидемиологических исследований, заболеваемость РЩЖ в последние годы растет высокими темпами. Вопросы диагностики и лечения дифференцированного РЩЖ обсуждались в рамках семинара, организованного журналом «Медицинский совет». В семинаре приняли участие ведущие российские эксперты:

Павел Олегович Румянцев, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Эндокринологического научного центра Минздрава России по инновационному развитию, эксперт ВОЗ по раку щитовидной железы

Сергей Олегович Подвязников, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, вицепрезидент Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи

В начале семинара эксперты обсудили эпидемиологические особенности рака щитовидной железы и динамику заболеваемости в России и в мире. Замдиректора Эндокринологического научного центра Минздрава России по модернизации и инновационному развитию Павел Олегович Румянцев рассказал, с чем связан наблюдаемый в последние годы рост показателей заболеваемости: – Основная причина – улучшение выявляемости РЩЖ, что связано с развитием диагностических возможностей и широким применением в клинической практике УЗИ, КТ, ПЭТ, МРТ и других методов исследования. Второе – это рост т. н. истинной заболеваемости РЩЖ, главным образом за счет микрокарцином. Что касается влияния на заболеваемость РЩЖ внешних факторов, то это в первую очередь радиационное воздействие. Наиболее сильно оно отразилось на когорте людей, облученных в результате Чернобыльской катастрофы в детском, подростковом и юношеском возрасте. В основном это жители Брянской, Орловской, Тульской и Калужской областей, сейчас им от 28 до 50 лет. Влияние этого фактора реализуется в течение 40 лет, т. е. заболеваемость в этой группе будет оставаться высокой на протяжении еще лет 15 – это т. н. шлейф Чернобыля. После Чернобыльской трагедии заболеваемость в детской когорте была выше в десятки раз, чем в общей

Илья Станиславович Романов, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела опухолей головы и шеи Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, доцент кафедры онкологии ФУВ Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, член рабочей группы по разработке Практических рекомендаций RUSSCO

популяции, это колоссальные цифры! Но мы выяснили, что при адекватном лечении радиационно-индуцированного РЩЖ прогноз заболевания не отличается от прогноза при спорадическом РЩЖ. Уровень заболеваемости выше, но она контролируется. Просто нужно лечить своевременно и адекватно. К счастью, РЩЖ характеризуется благоприятным прогнозом: при адекватном лечении более чем в 90% случаев можно добиться полного излечения. На вопрос о возможной связи между РЩЖ и тиреоидной патологией, Павел Олегович ответил: – Гипотеза о взаимосвязи рака щитовидной железы и других тиреоидных заболеваний не получила подтверждения. Узловой зоб, узлы ЩЖ любой этиологии раньше рассматривали как предраковое состояние. Сейчас же эти заболевания считаются самостоятельной нозологией, которая не является показанием для хирургического лечения. В этих случаях проводят только динамическое наблюдение. Не подтвердились также предположения о том, что аутоиммунный тиреоидит и гипотиреоз являются неблагоприятным фоном для развития РЩЖ. Неясным пока остается вопрос, способны ли доброкачественные опухоли перерождаться в рак. Считается, что любая опухоль гипотетически может переродиться в рак, поэтому ее нужно удалять, но не в экстренном порядке, а в плановом.

24

медицинский №8

2014

попадет к эндокринологу или онкологу. Иногда проходит годполтора до постановки диагноза. Кроме того, больные у нас не активны – как правило, они обращаются к врачу, когда уже есть серьезная проблема. Причины – страхи, плохая информированность населения, надежда на то, что «само пройдет»… Эксперт также высказался о причинах возможных ошибок при постановке диагноза: – Процент диагностических ошибок есть и от этого никуда не деться. Неправильная диагностика связана, во-первых, с некомпетентностью врача первого звена, к которому обратился пациент. Второе – это ошибки, связанные с технической невозможностью верифицировать диагноз. Это случается и у нас, и на Западе. Врач выявляет узловое образование в ткани щитовидной железы и отправляет пациента на пункционную аспирационную биопсию. Однако, выполняя пункцию, не всегда можно получить материал для цитологического исследования. В результате ответ – материал неинформативен. Такое происходит достаточно часто. Бывает и так, что врач удачно пунктировал узел, а ошибка связана с недостаточной квалификацией цитолога. Впрочем, с этими проблемами сталкиваются и в Европе. Следует сказать, что при дифференцированном раке ЩЖ – а это порядка 80% случаев – поздняя диагностика не ухудшает отдаленные результаты лечения. В этом заключается специфика клинического течения именно дифференцированного рака ЩЖ, в частности у молодых женщин. Как отметил Павел Олегович Румянцев, проблема предоперационной диагностики РЩЖ заключается в том, что очень сложно отличить доброкачественную опухоль ЩЖ от злокачественной.

– Основной задачей является оценка прогноза злокачественности опухоли на предоперационном этапе с целью определения необходимого объема вмешательства и тактики лечения, – пояснил эксперт. Одной из главных проблем, связанных с диагностикой РЩЖ, участники семинара признали состояние патоморфологической службы в стране. Илья Станиславович Романов заметил по этому поводу: – Если нет хорошей патоморфологической службы, врачу приходится иногда просто догадываться, с каким заболеванием он столкнулся. В стране огромный дефицит этих специалистов. Даже в Москве есть всего несколько лабораторий, результатам которых можно полностью доверять. И, к сожалению, таких лабораторий становится все меньше из-за недостатка финансирования. Перспектива видится в создании централизованных экспертных лабораторий, возможно частных, где будут работать опытные специалисты. Итак, диагноз установлен, у пациента выявлен дифференцированный рак щитовидной железы. Какова стратегия лечения заболевания на современном этапе? Илья Станиславович кратко сформулировал ее основные принципы: – Хирургическое лечение, радиойодтерапия и заместительная терапия L-тироксином с некоторой супрессией тиреоидного гормона для предотвращения возможной пролиферации тиреоидного эпителия – вот 3 кита, на которых зиждется терапия папиллярного и фолликулярного рака ЩЖ.

Если же в целом говорить об этиологии рака щитовидной железы, то этиологический фактор папиллярного рака ЩЖ в подавляющем большинстве случаев неизвестен. Случаи радиогенного рака встречаются относительно нечасто, но наличие радиации в анамнезе мы всегда отмечаем как фактор предрасположенности к РЩЖ. Большое значение имеет наследственность. Например, медуллярный рак на треть является наследственным, он возникает в результате наследования мутации в онкогене, которая вызывает развитие заболевания в молодом возрасте. В остальных случаях мы имеем дело со спорадическими формами РЩЖ. Павел Олегович отметил своеобразие клинико-морфологической картины заболевания: – Рак ЩЖ – одна из немногих злокачественных опухолей, которая представлена обширным количеством гистоморфологических клинических вариантов: от сравнительно доброкачественно протекающего и хорошо поддающегося лечению папиллярного рака (микрокарциномы можно вообще не оперировать, в Японии их просто наблюдают) до самого неблагоприятного и фатального анапластического. Такого вариабельного клинико-морфологического ряда нет больше ни при одной карциноме. Все эти варианты существенно отличаются по клиническому течению, поэтому очень важно правильно распознать гистологическую форму. Затем участники семинара перешли к обсуждению проблем диагностики РЩЖ в России. Старший научный сотрудник отдела опухолей головы и шеи РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Илья Станиславович Романов оценивает ситуацию достаточно оптимистично: – Поскольку рак щитовидной железы относится к опухолям визуальных локализаций, которые доступны осмотру и пальпации, ситуация с диагностикой РЩЖ в целом значительно лучше по сравнению с опухолями другой локализации. С другой стороны, до 90% опухолей ЩЖ составляют т. н. высокодифференцированные раки – папиллярный и фолликулярный. Для них нехарактерна тенденция к бурному росту, они отличаются длительным течением, развитие опухоли до 3–4-й стадии происходит достаточно медленно. Поэтому количество запущенных случаев составляет не более 10—15%, причем основное число таких опухолей имеет агрессивное течение. Тем не менее проблема низкой выявляемости РЩЖ на ранних стадиях по-прежнему актуальна, отмечали эксперты. Сказывается несовершенство российской системы здравоохранения, отсутствие онкологической настороженности врачей, низкая осведомленность пациентов. Вице-президент Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи Сергей Олегович Подвязников комментирует это следующим образом: – В западных странах маршрутизация больных, страдающих узловым образованием в ЩЖ, совершенно отличается от того, что существует в России: при первом же обращении пациента к любому специалисту первичного звена больной полностью обследуется, включая пункционную аспирационную биопсию новообразования, которая позволяет поставить морфологический диагноз рака ЩЖ. У нас же больной может бесконечно ходить по врачам – ведь он не обязательно сразу

25

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

cовет

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

медицинский

cовет Сергей Олегович Подвязников более подробно остановился на вопросах выбора хирургической тактики: – После верификации диагноза, определения пола и возраста пациента определяется план хирургического лечения, т. е. объем предстоящей операции. У молодой женщины, при ранней стадии заболевания можно выполнить органосохраняющую операцию, а у мужчины того же возраста и с такой же распространенностью болезни следует выполнять тиреоидэктомию. План операции может меняться в ходе ее проведения по решению хирурга, т. к. бывают т. н. интраоперационные находки. Хирург должен быть готов к выполнению любого оптимального для данного больного объема хирургического вмешательства, который должен быть радикальным. Мы всегда предупреждаем пациентов, что объем вмешательства в ходе операции может быть изменен. К примеру, хирург находит в противоположной доле узел, который не был выявлен предоперационно, и берет на себя ответственность убрать всю железу целиком. Либо он находит измененные лимфатические узлы, которые позволяют заподозрить метастатическое поражение. Врач может взять материал на экспресс-биопсию, но мы считаем, что это малоинформативно при раке щитовидной железы. В определенных условиях хирург берет на себя смелость убрать эту группу лимфоузлов. Если хотя бы в одном из них окажется микрометастаз – значит, их убрали не зря. В постоперационном периоде такому больному показано профилактическое лечение, в частности радиойодтерапия. Если заранее известно о наличии метастазов в лимфатических узлах шеи – планируется расширенная операция. При наличии отдаленных метастазов в легких пациентам выполняется тиреоидэктомия с последующим лечением радиоактивным йодом. При наличии метастазов в кости после тиреоидэктомии, как правило, назначается дистанционная лучевая терапия на метастатические костные очаги. Иногда хирургам приходится отказываться от хирургического лечения больных местно-распространенным раком щитовидной железы, потому что больной может просто не перенести данную операцию по соматическому состоянию. Сергей Олегович отметил, что различие взглядов на технику и объем операции до сих пор является предметом дискуссий среди специалистов: – Следует сказать, что рекомендации NCCN и ESMO не отличаются в отношении диагностики, но есть некоторые различия в подходах к лечению. И есть ряд вопросов, которые остаются дискутабельными. Существуют четкие показания – в каких случаях выполнять тот или иной объем хирургического вмешательства. Эти подходы отработаны и проверены не одним поколением хирургов. Тем не менее есть ряд специалистов, которые не согласны с данными установками и хотят привнести что-то свое. Мы стараемся разубеждать их, объясняя необходимость опираться на принятые во всем мире стандарты. Важность стандартизации лечения подчеркивал также Илья Станиславович Романов: – В целом за последние 20 лет оперировать стали значительно лучше. Тем не менее определенный процент неправильно прооперированных больных все же есть, причем не только в России, но и в благополучных странах. К примеру,

№8

2014

камнем преткновения всегда был вопрос об объеме операции. У хороших, грамотных хирургов существует некий стандарт – минимальным объемом операции должна быть т. н. гемитиреоидэктомия, другой вариант – удаление всей железы. Это позволяет избежать диагностических ошибок. Самое главное – не оставлять участков ткани ЩЖ в ложе. Чаще всего это происходит в местах входа возвратных нервов: хирург страхует себя от осложнений, но при этом увеличивает риск рецидива болезни. Это все равно, что выполнять аппендэктомию, удаляя только часть аппендикса. Необходимо стандартизировать операции и наказывать за неправильно выполненные, однако в России соблюдать это довольно сложно. Участники семинара коснулись и такой проблемы, как рецидивы РЩЖ после тиреоидэктомии. Сергей Олегович Подвязников заметил по этому поводу: – Частота рецидивов может быть разной в зависимости от клиники, где выполнялась операция. Есть локальные рецидивы и рецидивы болезни. Метастазы – тоже рецидив болезни. Примерно у 5% больных они появляются в первые 3 года, у 25% – в течение 5 лет. Следовательно, должны быть какие-то факторы прогноза прогрессирования заболевания. Критерии, которые использовались раньше, оказались нерабочими, это признано мировой онкологической общественностью. Сегодня мы знаем, что есть определенные гены, которые отвечают за рецидивирование болезни. Наверняка существуют и морфологические факторы прогнозирования, их нужно изучать. Это повод для будущих научных исследований. Частота локальных рецидивов – не более 10% (в среднем 5–7), а основной причиной является неправильная техника оперирования. В регионах еще остались хирурги старой школы, которые удаляют щитовидную железу при наличии рака не экстрафасциально, что заведомо приводит к возникновению рецидива. Мы стараемся искоренить такой подход. Ситуация постепенно меняется, поскольку мы стали активно сотрудничать в тандеме с эндокринологами, и это вызвало большой резонанс. Мы проводим школы, мастер-классы, научно-практические семинары, в т. ч. и в регионах РФ. Лечение больных с рецидивами и регионарными метастазами является сложной задачей. При выборе лечебной тактики нужно учитывать целый ряд факторов, – отметил Илья Станиславович Романов: – Местнораспространенные формы рака зачастую несут в себе элементы т. н. дедифференцировки опухоли. Теоретически можно удалить любую опухоль, но должна присутствовать некоторая осторожность в отношении метастатических форм. С отдаленными метастазами сложнее. Необходимо полностью удалить ЩЖ и по возможности регионарную зону метастазирования. Поскольку остаются отдаленные метастазы, назначают радиойодтерапию. Но важно, что эти метастазы накапливают йод лишь в течение какого-то периода, а затем тоже начинают дедифференцироваться, становятся «злее», перестают накапливать йод, и пациент становится резистентным к радиойодтерапии. В каких случаях назначают терапию радиоактивным йодом? Кому она показана и не показана? На этот вопрос ответил Павел Олегович Румянцев:

26

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№8

2014

зования производных ретиноидов у таких пациентов практически отсутствует. Поэтому сегодня речь идет об обязательном применении таргетной терапии – генно- и молекулярно-ориентированной – которая блокирует пути онкогенной пролиферации и прогрессирования и, кроме того, может восстанавливать способность клетки к накоплению радиоактивного йода. В настоящее время единственным препаратом, который рекомендован FDA США в качестве препарата выбора при неэффективности радиойодтерапии, является мультикиназный ингибитор сорафениб. В РФ препарат зарегистрирован как Нексавар. В исследовании 3-й фазы применения сорафениба при высокодифференцированном РЩЖ, резистентном к радиойодтерапии, было обнаружено значительное увеличение выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, получавших сорафениб – почти в 2 раза. Это очень неплохой показатель! Мы ожидаем, что появятся и другие таргетные препараты для лечения резистентных к радиойодтерапии форм РЩЖ, это позволит персонализировать лечение и повысит его эффективность. Сейчас уже опубликованы результаты 2-й фазы клинических испытаний новых молекул, которые очень заинтересовали международное сообщество. Причем эти препараты можно совмещать с радиойодтерапией, т. к. спектр токсичности не приумножается. Илья Станиславович Романов со своей стороны отметил: – Достаточно сложный вопрос – когда больного можно перевести на таргетную терапию. Для того чтобы назначить таргетную терапию, необходимо заключение эксперта о том, что это лечение больному показано, тогда он сможет получить его через систему фонда ОМС. В противном случае многие пациенты просто не смогут себе этого позволить, поскольку таргетная терапия достаточно дорогая. Радиологи должны выработать четкий свод критериев, когда больного нужно перевести на лечение сорафенибом, чего у нас в России, к сожалению, до сих пор нет. Подводя итоги семинара, Сергей Олегович Подвязников рассказал, какая работа ведется сейчас в этом направлении: – Недавно прошел экспертный совет по проблеме рефрактерности к радиойодтерапии. У нас уже есть хороший опыт работы экспертного совета по медуллярному раку щитовидной железы: мы отработали критерии диагностики, лечения и мониторинга пациентов. В настоящее время экспертный совет разрабатывает критерии, по которым больных можно отнести к радиойодрефрактерным. Когда такие критерии будут определены, будет разработана маршрутизация наших пациентов и экспертным советом будут написаны клинические рекомендации, по которым врачи смогут таких больных направлять, в частности на таргетное лечение сорафенибом. Сейчас готовится резолюция, которую должны подписать все участники экспертной группы, после чего мы вынесем ее на утверждение следующего экспертного совета. Он будет проходить в Казани в рамках работы съезда онкологов-радиологов стран СНГ в сентябре этого года. И к весне рекомендации будут представлены на утверждение Минздраву.

– Согласно современным американским и европейским стандартам, лечение опухолей размером до 1 см, которые ограничены тканью ЩЖ, не имеют очагов дополнительного роста и метастазирования, может ограничиваться тиреоидэктомией или даже гемитиреоидэктомией, без применения радиойодтерапии. Если же опухоль выходит за пределы капсулы или диссеминирована, необходима постоперационная радиойодтерапия. Илья Станиславович Романов отметил, что существуют некоторые разногласия между экспертами в отношении профилактического применения радиойодтерапии (радиоабляции).

– Считается, что наличие выявленных регионарных метастазов – это показание для ее проведения. Вторая проблема – выход опухоли за пределы железы и проникновение в окружающие ткани. В принципе считается, что радиойодтерапия имеет определенные преимущества в выживаемости. Еще один плюс радиойодтерапии – она иногда помогает обнаружить нераспознанные отдаленные метастазы. Причем точность этого сканирования после проведенной радиойодтерапии очень высока, выше, чем МРТ, КТ или УЗ. Она позволяет, например, увидеть нераспознанные метастазы в легких. Таким образом, у радиойодтерапии двойная польза – диагностическая и лечебная. Тотально всем пациентам она не проводится. Еще один вопрос – длительность ее применения. Считается, что радиойодтерапию можно отменить после исчезновения метастазов. Предельно допустимая доза – 600 милликюри. Соблюдается ли это специалистами в России – спорный вопрос. Последнее экспертное совещание показало, что среди специалистов по радиойодтерапии есть разногласия относительно того, когда прекращать лечение и нужно ли вообще его прекращать? Например, некоторые специалисты считают, что больному можно давать до 1,5 кюри без риска развития опухолей крови. Если говорить о тех, кому радиойодтерапия не показана – это больные без отягчающих факторов, молодые пациенты, небольшая по размеру опухоль, не выходящая за пределы капсулы ЩЖ, женский пол. Существуют специальные системы оценки тяжести заболевания. В Америке, например, практически в каждом центре разработана собственная система – возраст, наличие регионарных метастазов, наличие экстракапсулярного распространения, пол и т. д. Все эти шкалы дают определенное количество баллов. Для каждого больного рассчитывается количество баллов и далее определяется, нужно ли ему делать полную тиреоидэктомию и проводить ли в дальнейшем радиойодтерапию. Одна из серьезных проблем в лечении дифференцированного РЩЖ – резистентность к лечению радиоактивным йодом, которая значительно ухудшает прогноз выживаемости пациентов.

– В среднем каждый 10-й пациент резистентен к радиойодтерапии, – сообщил Павел Олегович Румянцев. – Резистентность может отмечаться изначально либо развивается в процессе лечения. Практика показала, что эффект от проведения химиотерапии, облучения, биотерапии, исполь-

Материал подготовила Людмила Головина

28

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№8

2014

С.В. МИШУГИН 1, к.м.н., А.А. МОРДОВИН 1, А.А. ГРИЦКЕВИЧ 2, к.м.н., И.Г. РУСАКОВ 1, д.м.н., профессор 1 ГБУЗ ГКБ №57, г. Москва; 2 Краевой онкологический диспансер, г. Краснодар

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КАСТРАЦИЯ

В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. РОЛЬ БУСЕРЕЛИНА Одним из важных направлений в лечении местно-распространенной и метастатической форм рака предстательной железы (РПЖ) является медикаментозная кастрация с применением агонистов ЛГРГ. Статья посвящена эффективности синтетического агониста ЛГРГ бусерелина (Бусерелин-депо) в лечении пациентов с гормонозависимым РПЖ. Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня простат-специфического антигена, обеспечивает стабильное снижение уровня тестостерона сыворотки крови до посткастрационного уровня, уменьшение объема предстательной железы и симптомов нарушения мочеиспускания при отсутствии серьезных побочных эффектов. Ключевые слова: рак предстательной железы, медикаментозная кастрация, агонисты ЛГРГ, бусерелин

дит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аналог ЛГРГ, длительно поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови [9–11]. С начала декабря 2012 г. по декабрь 2013 г. на базе Городской больницы №57, ОД №3 Москвы и Краснодарского краевого онкологического диспансера наблюдались 86 пациентов с РПЖ в возрасте от 58 до 69 лет, принимавших лечение аналогами ЛГРГ. Средний возраст больных 64,2 года. Всем пациентам до проведения лечения был верифицирован диагноз РПЖ при помощи общеклинических и специальных методов исследования, включающих определение простат-специфического антигена (ПСА) и гистологическую верификацию онкологического процесса, ультразвуковое исследование внутренних органов и трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, остеосцинтиграфию, рентгенографию органов грудной клетки. По показаниям выполнялась магнитно-резонансная и/или компьютерная томография для уточнения распространения процесса. У 44 пациентов был диагностирован местно-распространенный РПЖ, у 42 – генерализованный (табл. 1). Больные были разделены на две группы с равным количеством пациентов, у которых имелись костные метастазы. В первой группе (n = 45) пациенты получали терапию препаратом Бусерелин-депо, во второй (n = 41) – одним из

В

России заболеваемость РПЖ в последнее десятилетие стремительно возрастает. В 2012 г. зарегистрировано более 29 тыс. новых случаев. В структуре онкологической заболеваемости РПЖ вышел на второе место. Высоким остается и показатель смертности [1]. Несмотря на тенденцию к увеличению выявления больных с локализованной формой РПЖ, у 49,6% первично выявленных больных диагностируются местно-распространенные и метастатические формы [1], а именно эти пациенты чаще всего нуждаются в поликомпонентном лечении [2]. На протяжении многих лет основным направлением в лечении местно-распространенной и метастатической форм РПЖ является гормональная терапия (ГТ) [3]. В основе любой стратегии ГТ лежит принцип андрогенной блокады, которая может быть достигнута путем выключения продукции эндогенного тестостерона [4], а также прекращения андрогенного эффекта вследствие конкурентного действия лекарственных агентов [5]. Одним из вариантов ГТ является медикаментозная кастрация с применением агонистов ЛГРГ [6]. Многочисленные исследования показали, что этот вариант лечения не уступает по эффективности хирургической кастрации и имеет ряд преимуществ – обратимый характер гормонального воздействия, возможность проведения интермиттирующей схемы гормонотерапии с регрессией побочных осложнений и реакций на фоне временной отмены препаратов [7, 8]. Одним из широко применяемых в клинической практике препаратов этой группы является бусерелин. Препарат бусерелин заключен в микросферы с различным периодом рассасывания, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции препарата начинается постепенное высвобождение с поверхности микросфер аналога ЛГРГ, что в течение первых нескольких суток приво-

Таблица 1. Распределение больных по стадиям заболевания Стадия заболевания T2N1Mо ТЗNоМо T3NоM1 T3N1M1 T4N1M1 Всего

30

Бусерелин (n = 45) 6 23 7 3 6 45

Другие аналоги ЛГРГ (n = 41) 6 21 6 4 4 41

медицинский

Таблица 2. Гистологические типы опухолей

Глисон 2–4 Глисон 5–6 Глисон 7 Глисон 8–10 Всего

Бусерелин (n = 45) Абс. % 6 13,3 12 26,7 20 44,4 7 15,6 45 100

2014

Бусерелином-депо у больных РПЖ было отмечено уменьшение объема предстательной железы с 54,5 до 39,6 см3 к 6 мес. лечения (-27%). Средний объем предстательной железы у пациентов 2-й группы составил 62,7 см3. После 6 мес. лечения объем железы уменьшился на 30,2% (43,8 см3). Зарегистрированное изменение объема предстательной железы в процессе лечения стало предпосылкой для уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания у подавляющего большинства больных исследуемых групп. Средние значения показателя уровня тестостерона у пациентов первой группы до лечения составил 17,2 нг/мл, во второй группе средний показатель равнялся 14,19 нг/мл. В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений у пациентов обеих групп. В первой группе: с исходных 17,2 до 2,02 нг/мл через 2 мес. и 0,43 нг/мл через 4 мес. лечения. Во второй группе через 2 мес. произошло понижение среднего показателя тестостерона с 14,19 до 1,5 нг/мл и до 0,4 нг/мл через 4 мес. лечения (рис. 2). После 4 мес. лечения дальнейшего значимого изменения показателей тестостерона уже не наблюдалось. Проводимое лечение носило интермиттирующий характер. Принимая во внимание положительные результаты 6-месячной терапии в группе «бусерелина» и группе «других агонистов ЛГРГ», дальнейшее применение препаратов пре-

других аналогов ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Период лечения препаратами составил не менее 6 мес. Целью исследования была оценка эффективности препарата Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг с частотой приема 1 раз в 28 дней путем изучения динамики уровней тестостерона, ПСА, объема предстательной железы, а также выяснить влияние препарата на статус активности пациентов и уровень болевого синдрома и сравнить с группой больных, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, провести мониторинг побочных эффектов. Пациенты второй группы получали один из аналогов ЛГРГ также 1 раз в 28 дней. У больных с костными метастазами, помимо гормонотерапии, применялись другие методы специализированного лечения: паллиативная дистанционная терапия на костные метастазы, лечение золедроновой кислотой. При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно- и низкодифференцированные формы РПЖ (табл. 2).

Гистологический тип опухоли

№8

Другие аналоги ЛГРГ (n = 41) Абс. % 6 14,6 11 26,8 16 39 8 19,6 41 100

Рисунок 1. Динамика показателей ПСА сыворотки (нг/мл) на фоне лечения Бусерелином-депо и другими агонистами ЛГРГ

У пациентов обеих групп до начала проведения лечения определялись показатели уровня ПСА, тестостерона, оценивались статус активности по шкале Карновского, болевой статус по шкале ВОЗ, при помощи ТРУЗИ измерялся объем предстательной железы. В дальнейшем всем больным каждые 4 нед. выполнялся мониторинг ПСА, тестостерона, через 3 мес. проведено контрольное определение объема предстательной железы, по завершении лечения повторно определялись статус активности и болевой статус пациентов. Все больные до начала лечения имели ПСА выше нормы. Средний показатель ПСА в первой группе равнялся 105,2 нг/ мл, во второй – 94,7 нг/мл. После начала лечения у большинства пациентов отмечалась положительная динамика ПСА, характеризующаяся его резким снижением в течение первых 2 мес. лечения, после чего наступала постепенная регрессия и стабилизация показателей. На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ выявлено последовательное снижение средних значений ПСА со 105,2 нг/мл до 36,8 нг/мл через 2 мес., до 27,2 нг/мл – через 4 мес., до 3,2 нг/мл – через 6 мес. В группе пациентов, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, также отмечалась регрессия среднего показателя ПСА: с 94,7 нг/мл до 23,05 нг/мл через 2 мес., до 12,68 нг/мл – через 4 мес. (-82%), до 3,01 нг/мл – через 6 мес. (рис. 1). С уменьшением уровня ПСА коррелировала динамика объема предстательной железы. На фоне терапии

120

Бусерелин Другие аналоги ЛГРГ

100 80 60 40 20 0

2 месяца

4 месяца

6 месяцев

8 месяцев

Рисунок 2. Динамика показателя тестостерона сыворотки крови (нг/мл) на фоне лечения агонистами ЛГРГ 20

19,4 Бусерелин Другие аналоги ЛГРГ

17,2

15,3

16,9

15 14,19

13,7 завершение 7,8 курса лечения

10 4,4 5 3,9 0

16,4

3,4 2,8

2,02 1,5

1,5

9,7

0,43 0,4 0,48 0,69 4,6

0,78 0,4 0,37 0,44 0,49

1 2 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 нед. нед. нед. мес. мес. мес. мес. мес. мес. мес. мес. мес. мес.

31

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

cовет

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№8

2014

Таблица 3. Статус активности больных в группах до и после лечения Статус активности по Карновскому, % 80–100 60–70 50–60 30–50

Бусерелин (n = 45) до лечения после лечения Абс. % Абс. % 34 75,6 38 84,4 7 15,6 4 8,9 4 8,8 3 6,7 -

Другие аналоги ЛГРГ (n = 41) до лечения после лечения Абс. % Абс. % 25 61 28 68,3 10 24,4 9 21,9 6 14,6 4 9,8 -

Таблица 4. Динамика болевого статуса больных в группах по шкале ВОЗ Градация боли (ВОЗ), баллы 0 – анальгетики не требуются 1 – иногда ненаркотические 2 – регулярно ненаркотические 3 – иногда наркотические 4 – регулярно наркотические

Бусерелин (n = 45) до лечения после лечения Абс. % Абс. % 26 57,8 28 57,8 6 13,3 7 13,3 9 20 6 20 4 8,9 4 8,9 -

Другие аналоги ЛГРГ (n = 41) до лечения после лечения Абс. % Абс. % 21 51,2 24 51,2 7 17,1 9 17,1 8 19,5 3 19,5 5 12,2 5 12,2 -

другими агонистами ЛГРГ. Не отмечено ни одного случая задержки мочеиспускания, мышечной слабости в нижних конечностях, отеков и лимфостаза. Следует отметить, что большинство побочных эффектов полностью обратимы после отмены препаратов. Опыт применения Бусерелина-депо показал, что он высокоэффективен для лечения гормонзависимого РПЖ. Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня ПСА, обеспечивает стабильное снижение уровня тестостерона сыворотки крови до посткастрационного уровня, уменьшение объема предстательной железы и уменьшение симптомов нарушения мочеиспускания при отсутствии серьезных побочных эффектов. У ряда пациентов отмечено повышение статуса активности, а также снижение потребности и дозы анальгетиков. Отмечено более раннее восстановление исходного уровня тестостерона после завершения курса Бусерелином-депо по сравнению с другими аналогами ЛГРГ, что снижает тяжесть побочных эффектов ГТ и улучшает качество жизни пациентов. Бусерелин-депо может быть рекомендован для применения в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими гормональными препаратами у больных РПЖ.

кращено с последующим динамическим наблюдением за уровнем ПСА и тестостерона. Была отслежена динамика уровня тестостерона в первой и второй группе пациентов после отмены лечения аналогами ЛГРГ. При анализе полученных данных выяснилось, что повышение уровня тестостерона выше кастрационных значений при применении бусерелина происходит через 1 мес. с момента завершения лечения, а во второй группе пациентов, где использовались другие аналоги ЛГРГ, это отмечено через 1,8 мес. Дальнейшее наблюдение показало, что время восстановления исходных значений уровня тестостерона наступает в группе бусерелина через 2,4 мес., а при применении других аналогов ЛГРГ через 3,2 мес. У 59 пациентов до начала лечения статус активности по шкале Карновского составил 80–100%, у 17 – 60–70% и у 10 больных – 50–60% при оценке обеих групп. Следует отметить, что более низкий индекс статуса имели пациенты с генерализованными формами РПЖ. По завершении ГТ изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 4 (8,9%) пациентов 1-й группы и у 3 (7,3%) в группе пациентов, получавших терапию агонистами ЛГРГ (табл. 3). При проведении анализа перед применением препаратов у 39 пациентов (45,3%) наблюдался болевой синдром; 47 пациентов не нуждались в обезболивании. Нерегулярно принимали ненаркотические анальгетики 13 (15,1%) больных, 9 (10,5%) пациентов нуждались в непостоянном использовании наркотических анальгетиков для снижения болевого синдрома и 17 (19,8%) пациентов постоянно принимали ненаркотические анальгетики. После 6 мес. применения препаратов количество пациентов, не требующих приема анальгетиков, в обеих группах увеличилось на 5,8%. В то же время отказаться полностью от использования анальгетических препаратов никто из больных не смог (табл. 4). При применении Бусерелина-депо подавляющее большинство больных предъявляли жалобы на «приливы», потливость, что также отмечали пациенты, получавшие лечение

ЛИТЕРАТУРА 1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году. М., 2014.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. М., 2013.

3. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II The effect of castration, estrogen and androgen injections on serum. Cancer Res, 1944, 1: 293-297.

4. Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology, 2000, 56: 1021-4. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

32

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№8

2014

ДИАГНОСТИКА РАКА ПЕЧЕНИ:

БЕЗ ПРАВА НА ОШИБКУ Рак печени – заболевание достаточно редкое, но коварное. Длительное время болезнь протекает бессимптомно и выявляется зачастую случайно, иногда уже в терминальной стадии. С чем связаны сложности диагностики рака печени и как решить проблему его раннего выявления? Об этом мы беседуем с ведущим научным сотрудником отделения клинических биотехнологий Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, к.м.н. Валерием Владимировичем Бредером.

– Валерий Владимирович, что можно сказать об уровне заболеваемости гепатоцеллюлярным раком в настоящее время? Отличаются ли показатели заболеваемости в развитых странах и в России?

– Официальная статистика говорит, что в РФ ежегодно выявляется примерно 7 тыс. случаев гепатоцеллюлярного (ГЦР, или печеночно-клеточный) рака, хотя если судить по частоте встречаемости, сопоставимой с американскими показателями, таких больных должно быть больше 10 тыс. Настораживает еще и тот факт, что число случаев умерших от рака печени (посмертный диагноз) больше, чем число выявленных прижизненно. По всей видимости, при жизни диагноз рака печени ставится далеко не всем больным, что связано как с несовершенством системы здравоохранения, так и с особенностями течения самого заболевания.

не выявляется потому, что не налажена полноценная система скрининга печеночно-клеточного рака в группах риска.

– Как сейчас выявляют таких пациентов?

– Чаще всего случаи опухолевых поражений печени выявляет именно онкологическая служба, куда пациентов направляют на консультацию хирурги, терапевты. Сейчас широко распространена ультразвуковая диагностика, и любое изменение структуры печени может быть выявлено грамотным специалистом. После этого необходимо установить природу изменений в печени. Проблема диагностики гепатоцеллюлярного рака связана с тем, что печень очень долго не подает «сигналов неблагополучия». Печень не болит. Она начинает болеть только тогда, когда увеличивается в размерах, причем быстро: растягивается ее капсула, имеющая нервные окончания. До этого момента все изменения в печени могут отражаться только в анализах крови. Особенность узловых образований в печени – длительный латентный период. И это бич современной гепатологии. Ведь как можно обнаружить изменения в печени, если человек ни на что не жалуется? Только случайно. У пациентов группы риска с циррозом или хроническим гепатитом любой этиологии есть очевидный патогенетический фактор – длительно существующее воспаление. Наличие цирроза увеличивает риск рака печени на 1—2% ежегодно. И наша задача – обнаружить опухоль как можно раньше. Что нужно для этого делать? Современные европейские и американские руководства рекомендуют проводить УЗИ раз в 3–6 мес. пациентам из группы риска. Если на УЗИ выявляется участок, который может трактоваться как зона дисплазии или злокачественного перерождения, требуется дополнительное объективное обследование, как правило, включающее КТ с контрастированием или МРТ. Нужно ли делать всем пациентам с циррозом печени МРТ или КТ? Пожалуй, нет. Во-первых, огромное значение для первичной диагностики имеет технология проведения динамического контрастного исследования и квалификация специалиста, который будет интерпретировать результаты. Это достаточно сложно, особенно в

– От чего зависит риск развития рака печени?

– Принято считать, что гепатоцеллюлярный рак развивается на фоне заболевания печени, чаще всего вирусного гепатита В и/или С, цирроза печени. В любом случае основной этиологический фактор – это воспаление, особенно хроническое, многолетнее, на фоне которого происходит истощение механизмов защиты печени. И рано или поздно в печени появляются узлы – сначала диспластические, которые постепенно перерождаются в злокачественные. Тем не менее около 10—15% (или больше) случаев рака выявляется в паренхиме нормальной печени, без гепатита и без цирроза. Это не совсем типично для зарубежных стран, где подавляющее число случаев рака печени связано с циррозом и вирусными гепатитами. В России же такие случаи выявляются не так уж редко.

– С чем это связано?

– Я думаю, с проблемами диагностики. В западных странах система здравоохранения направлена на активное выявление ранних форм рака печени у больных циррозом и гепатитами, у нас же это только предстоит сделать. Боюсь, что значительное число случаев такого рака печени в России

34

медицинский №8

2014

бы на проведении подобных исследований: подозрение на опухоль в печени всегда требует уточняющей диагностики. В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина над этим работает слаженная команда специалистов – клиницистов – хороший пример.

случае хронического воспаления и тем более цирроза печени. Кроме того, исследования зарубежных коллег показали, что это экономически нецелесообразно. Что касается серологических маркеров рака печени, то здесь есть некоторые проблемы. Наиболее часто для скрининга на выявление ГЦР используется альфа-фетопротеин, но тест имеет чувствительность всего около 60%. Результаты американского исследования с участием более 1 тыс. пациентов показали, что у больных первичным раком печени уровень альфа-фетопротеина был повышен менее чем в 20% случаев. То есть диагностическая ценность этого маркера достаточно низкая, и большинство современных клинических руководств не рекомендуют использовать его в скрининговых программах.

– Каково отношение онкологов к пункционной биопсии при раке печени? Высок ли риск осложнений при проведении процедуры и можно ли его оценить?

– Пункционную биопсию необходимо проводить всегда, когда это клинически обосновано и технически возможно. Конечно, существует проблема сопутствующей патологии – цирроза печени, который очень часто осложняется портальной гипертензией и связанной с ней тромбоцитопенией. Если снижается количество тромбоцитов, возрастает вероятность достаточно серьезных осложнений самой процедуры. Хотя, на мой взгляд, проблема сильно преувеличена. В руках специалиста, имеющего опыт тонкоигольной или корбиопсии, риск осложнений очень невысок, даже в случае цирроза и тромбоцитопении. Пункция проводится не вслепую, а, как правило, под контролем УЗ или КТ. Кроме того, существуют достаточно жесткие показания, какие узлы можно и нужно пунктировать, а какие – нет. Если в печени выявляется узел, планируется операция и будет обязательно проведено полноценное морфологическое исследование. Пунктировать такой узел не нужно. Другая ситуация: в цирротически измененной печени обнаружено объемное образование (одно или несколько) и есть рентгенологические признаки ГЦР. Если при этом определяется высокий уровень альфа-фетопротеина (выше 400 ед/л) – с большой вероятностью это рак печени, и делать пункцию такого узла не стоит. Зарубежные коллеги, например, утверждают, что диагноз первичного ГЦР часто может быть поставлен клинико-рентгенологически, и мы с ними согласны. Хотя у этого мнения есть противники, которые считают, что любое объемное образование в печени нужно верифицировать. Разумеется, выставляя диагноз ГЦР без пункционной биопсии, доктор берет на себя ответственность. Если же есть сомнения – нужно проводить биопсию. Предпочтительней толстоигольная (или кор-) биопсия, позволяющая получить кусочек опухоли – морфологический материал, на основе которого можно дать обоснованное заключение. Очевидно, что нужно пунктировать узловые образования, особенно небольших размеров, которые имеют нетипичную для ГЦР васкуляризацию. Это может быть и печеночно-клеточный рак с нетипичной васкуляризацией, и холангиокарцинома, и нейроэндокринная опухоль, и метастазы из невыявленной первично опухоли. В этих случаях пункция обязательна и основанием в отказе от нее может быть только абсолютное обоснованное противопоказание, выявленное врачом. Что касается разновидностей рака печени, то необходимо точно знать, ГЦР это или холангиокарцинома, поскольку лечат их по-разному. Прогнозы приблизительно одинаковые, но лекарственная терапия различается кардинально. Поэтому на сегодняшний день альтернатив этой процедуре, по всей видимости, нет.

– Возможно, появятся какие-то новые биомаркеры?

– Таких маркеров достаточно много, но все они находятся в стадии изучения. Пока мы не можем говорить о том, что существует какой-то маркер, который в ближайшее время можно будет использовать в повседневной практике. Таким образом, на универсальные скрининг-тесты сейчас рассчитывать не приходится. Решающее значение для раннего выявления ГЦР имеют два фактора: осознание пациентом из группы риска того факта, что у него может развиться рак, и настороженность доктора, который наблюдает больного, готовность предпринять правильные шаги, увеличивающие вероятность раннего выявления опухолевого процесса.

– Вы говорите о гепатологах?

– Конечно, это их задача. Онкологическая служба не может в этом их заменить. К сожалению, нам не хватает специализированных диагностических центров, куда гепатологи направляли бы пациентов для уточнения диагноза. К примеру, на УЗИ или томографии у пациента обнаружили образование в печени. Требуется биопсия, но зачастую хирурги просто не готовы ее проводить, их приходится убеждать в том, что это необходимо пациенту. Другая проблема. Среди выявляемых в печени объемных образований около 20% составляют доброкачественные опухоли: аденомы, гемангиомы и др. Я не знаю более «вредного» диагноза в патологии печени, чем гемангиома. Это сосудистая доброкачественная опухоль, и поставить этот безобидный диагноз достаточно просто, это не требует проведения пункции. Далее, как правило, доктор рекомендует динамическое наблюдение. Но гепатоцеллюлярный рак – как правило, опухоль с выраженной сосудистой сетью, т. е. похожа на гемангиому. А еще есть холангиокарциномы и метастазы других опухолей в печень. Рак (гепатоцеллюлярный) печени имеет, как правило, определенные рентгенологические признаки – т. н. атипичная васкуляризация, но чтобы их выявить, нужно проводить трудоемкое контрастное 4-фазное КТ-исследование либо контрастную МРТ, что дорого и не всегда доступно. И очень важна квалификация рентгенологов. Нередко проходит несколько лет, прежде чем больному поставят правильный диагноз, иногда уже на терминальной стадии болезни. Вот почему необходимы центры, которые специализировались

35

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

cовет

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№8

2014

можно, нужно постараться максимально отсрочить опухолевую прогрессию, например с помощью эмболизации – введения в артерии, питающие опухоль печени, веществ, блокирующих кровоток. Исследования, проведенные еще в 2000 г., показали, что сочетание эмболизации с использованием цитостатика – доксорубицина – эффективнее обычной эмболизации с точки зрения влияния на продолжительность жизни больных. Но хочу подчеркнуть, что эти вмешательства должны проводиться в специализированных центрах, поскольку результаты – и противоопухолевая эффективность, и непосредственные и отдаленные осложнения – во многом зависят от опыта команды. В Российском онкологическом научном центре сложилась и активно работает междисциплинарная группа специалистов по диагностике и лечению опухолевых заболеваний печени. Разработанные нами алгоритмы диагностики и ежедневная совместная работа по поиску и проведению оптимальной стратегии лечения в каждом конкретном случае реализуются в десятки своевременных радикальных операций, эффективных многократных сеансах химиоэмболизации, системной лекарственной терапии. Системная лекарственная терапия оправдана, если она увеличивает продолжительность жизни больного или приводит к облегчению симптомов заболевания. До появления сорафениба системная химиотерапия печеночно-клеточного рака приводила к временному уменьшению опухоли или метастазов лишь у 10–20% пациентов. Однако проведение даже эффективной химиотерапии никак не сказывалось на продолжительности жизни. Первым препаратом, который в клинических плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы увеличивал продолжительность жизни больных раком печени, оказался сорафениб (Нексавар). Позднее проводились клинические исследования, сравнивавшие сорафениб с другими лекарственными препаратами, но ни один из них не превзошел Нексавар и по эффективности, и по профилю токсичности. Поэтому сорафениб – первый и пока единственный препарат, который продлевает жизнь больных печеночно-клеточным раком. Сегодня он считается стандартом химиотерапии рака печени. Мы располагаем опытом лекарственного лечения более 200 пациентов ГЦР: молодые и пожилые больные, с циррозом/гепатитом и без неопухолевых болезней печени, с рецидивом болезни после операций (в т. ч. после трансплантации) и продолженным ростом после абляции и эмболизации. Да, опухоли печени в ответ на лечение уменьшаются в размерах не так часто, как нам бы хотелось. Да, пока не найдено маркеров эффективности сорафениба при ГЦР. Гораздо важнее стабильность достигнутой стабилизации: и если медиана времени до прогрессирования для всех получающих лечение Нексаваром около 5 мес., то в ряде случаев мы продолжаем эффективное лечение в течение 1,5–3 и более лет. Согласно результатам глобального исследования GIDEON (> 3 тыс. больных) в группе больных печеночно-клеточным раком при компенсированной функции печени (класс цирроза по Child-Pugh A) медиана ожидаемой продолжительности жизни составляет 13,6 мес. Крайне важна адекватная оценка выраженности цирроза и его ведение вместе с противоопухолевой терапией. Рак

Разумеется, есть ситуации, когда технически невозможно сделать пункцию, например, если узел располагается рядом с сосудом. Поэтому нельзя огульно говорить, что все узловые образования в печени нужно пунктировать. В целом подход к проведению биопсии заключается в следующем: если обнаружен узел в цирротически измененной печени и есть признаки типичной для ГЦР васкуляризации, биопсию делать не обязательно; если же цирроза нет (даже при наличии гепатита) и рентгенологическая картина неоднозначна – нужно сделать хотя бы тонкоигольную биопсию. Иногда, чтобы выяснить генез опухоли, биопсия выполняется неоднократно, вплоть до интраоперационной.

– Существует ли золотой стандарт диагностики рака печени?

– К сожалению, в случае рака печени нельзя сказать, что такой стандарт существует. Дело в том, что, как правило, мы имеем дело с уже больной печенью, с циррозом или гепатитом. Активность этих процессов у пациентов может быть разная, кроме того, больные отличаются по возрасту, сопутствующей патологии, другим факторам риска. Поэтому при постановке диагноза ГЦР важен мультидисциплинарный подход – взаимодействие гепатолога, онколога, рентгенолога и морфолога, пусть даже заочное. Даже при однозначном заключении морфолога – ГЦР – случаются ошибки. Мультидисциплинарный подход резко увеличивает шансы выявления злокачественного процесса, уменьшает вероятность диагностической ошибки и решает вопрос своевременного назначения адекватного лечения.

– Какова стратегия лечения рака печени?

– Цель лечения любого вида рака заключается в том, чтобы помочь пациенту. Если его можно вылечить – нужно сделать все возможное, чтобы вылечить. Если вылечить больного нельзя – постараться продлить его жизнь с максимально высоким качеством жизни. Когда и это уже невозможно – нужно уменьшить выраженность симптомов болезни. Вот философия онкологии. Радикальный метод лечения рака печени – операция – возможен далеко не всегда. Для пациентов с ранним раком печени на фоне цирроза идеальным вариантом считается трансплантация печени. К сожалению, в нашей стране возможности трансплантации печени пока очень ограничены. Есть всего несколько центров, которые принимают больных на такое лечение. Для сравнения: в Европе и США до 30% больных раком печени (это ранний рак!) проходят через трансплантацию, у нас же это единичные случаи. У больных без цирроза выполняется резекция печени. Только высококвалифицированные клиники, имеющие большой опыт оперативного лечения рака печени выполняют резекции печени и при циррозе. В тех случаях, когда оперативное вмешательство невозможно, обсуждаются варианты локальной деструкции – абляции опухолевого узла. Однако следует понимать, что удаление части печени на фоне ее хронического воспаления временно решает только локальную проблему. Вероятность того, что в ближайшие годы в такой печени образуются новые узлы, чрезвычайно высока. Если радикальное лечение невоз-

36

ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№8

2014

носимости сорафениба. Уже идет клиническое исследование 3-й фазы эффективности и безопасности ленватиниба (нового перспективного препарата) в сравнении с сорафенибом в первой линии лечения больных неоперабельным раком печени.

печени и цирроз – это, как правило, конкурирующие болезни, и для некоторых больных прогноз жизни определяется не раком, а именно циррозом. Опухоль может быть очень небольшой, а цирроз – выраженным, может развиться портальная гипертензия, кровотечение с летальным исходом, и пациент погибнет совсем не от рака. С другой стороны, невнимание к течению цирроза или незнание способов профилактики и лечения осложнений – и больному на эффективной терапии сорафенибом может быть отказано в продолжении химиотерапии в связи с ухудшением объективного состояния из-за гипоальбуминемии или неправильно подобранной терапии диуретиками.

– Высок ли процент прогрессирования рака печени после лечения?

– Если после радикального хирургического лечения – трансплантации, резекции или абляции через 5 лет без признаков болезни остаются 30–70% больных, то после нерадикального прогрессируют практически все больные. Для больных, получающих химиотерапию, важна длительность эффекта/стабилизации. Иногда длительность лечения определяется переносимостью – побочными эффектами препарата Нексавар, которые можно корригировать сопроводительной терапией. Переносимость терапии Нексаваром часто определяется выраженностью цирроза, который тоже необходимо лечить, иногда – индивидуальной непереносимостью. Как правило, за время лечения рака развиваются нарушения функции печени, больше связанные с циррозом. Но и в терминальной стадии заболевания нужна симптоматическая терапия.

– Прокомментируйте, пожалуйста, рекомендации ESMO и RUSSCO по лечению рака печени.

– Следование известным и принятым на данный момент рекомендациям и стандартам является залогом профессионального отношения к ведению больных с первичным раком печени. Существует множество рекомендаций по лечению рака печени – европейские, американские, японские. Стандарты – это другое: принятые диагностические и лечебные мероприятия, безусловно, обеспечиваются системой здравоохранения (национальные стандарты) или клиники (стандарты клиники). Российские рекомендации RUSSCO – отечественного общества клинических онкологов – разработаны на основе рекомендаций наших зарубежных коллег, но с оглядкой на возможности национального здравоохранения. К сожалению, они ограниченны. Лишь несколько клиник эпизодически выполняют трансплантацию при раке печени, мало хирургических центров системно занимаются лечением ГЦР. Недостаточно клиник интервенционной радиологии. В местных бюджетах просто нет денег на закупку Нексавара: нет препарата – нет лечения. Мы пока только обсуждаем необходимость раннего скрининга рака печени, тогда как в западных странах это включено в стандарты и оплачивается страховыми компаниями. Общество заинтересовано в раннем выявлении раковых заболеваний, потому что на ранних стадиях болезнь лечить гораздо дешевле и эффективнее. В новых рекомендациях RUSSCO будут учтены результаты клинических исследований, которые сейчас проводятся. К сожалению, до сих пор остается открытым вопрос о второй линии лекарственного лечения первичного рака печени при прогрессировании на сорафенибе или его непереносимости. Это пока нерешенная проблема. Я считаю, что сегодня в случаях распространенного рака печени приоритет должен быть отдан клиническим исследованиям новых препаратов и методик.

– В заключение нашей беседы ответьте на вопрос: что, на Ваш взгляд, нужно для того, чтобы улучшить состояние диагностики и лечения рака печени в России?

– Я не сомневаюсь, что нас ждет всплеск заболеваемости рака печени: вирусные гепатиты, токсические повреждения печени, в т. ч. алкогольные и лекарственные, неалкогольный стеатогепатит являются факторами риска. Печеночноклеточный рак встречается и в «здоровой» печени. В нашей практике нередки случаи ГЦР у молодых пациентов без какого-либо печеночного анамнеза. Поскольку рак печени, как правило, долгое время протекает бессимптомно, крайне важна активная позиция врачей общей практики, гастроэнтерологов, диагностов в отношении любых узловых образований в печени, особенно при хронических гепатитах и циррозе. Необходима онкологическая настороженность, нужны специалисты и современное диагностическое оборудование, соблюдение жестких стандартов выполнения диагностических процедур. Ведь если рак будет выявлен на ранней стадии, больного можно вылечить. А там, где бессильны хирурги, современная интервенционная радиология и химиотерапия могут подарить пациенту надежду и годы жизни. С учетом того, что таких больных все же пока не очень много – по сравнению со случаями рака легкого, толстой кишки, желудка – нужно идти по пути организации региональных специализированных центров онкогепатологии. Мне представляется это наиболее правильным. Такие центры должны располагать всеми необходимыми возможностями уточняющей диагностики и лечения рака печени – начиная с трансплантации печени и заканчивая системной противоопухолевой терапией.

– Какие препараты предлагаются сегодня для второй линии терапии?

– Их нет. И пока речь идет только о клинических исследованиях. В нескольких международных многоцентровых исследованиях участвует и наш центр. Это исследование 3-й фазы препарата регорафениб у больных ГЦР, ранее получавших сорафениб; сравнительное исследование 3-й фазы особой лекарственной формы доксорубицина (против любого варианта лечения) после прогрессирования или при непере-

Беседовала Людмила Головина

38

медицинский

cовет

№8

2014

ЛЮДИ НЕ ДОЛЖНЫ УМИРАТЬ ОТ ТУБЕРКУЛЕЗА, ОН ИЗЛЕЧИМ Высокая распространенность туберкулеза в России является одной из наиболее острых медицинских и социальных проблем. Особую озабоченность специалистов вызывает продолжающийся рост распространенности туберкулеза органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью, а также у больных ВИЧ-инфекцией. На вопросы редакции журнала «Медицинский совет» о задачах, стоящих на сегодняшний день перед фтизиатрической службой, о насущных проблемах отрасли ответил главный внештатный специалист-фтизиатр Минздрава России, заведующая отделом фтизиатрии ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН д.м.н., профессор Ирина Анатольевна ВАСИЛЬЕВА.

– Ирина Анатольевна, какова на сегодняшний день ситуация по заболеваемости туберкулезом органов дыхания в России? Снизился ли этот показатель за последние годы или, наоборот, вырос?

– Показатели заболеваемости туберкулезом и смертности от него прогрессивно снижаются за последнее десятилетие, и особенно быстрыми темпами это происходило в течение последних 3–5 лет. На сегодняшний день, по данным на 2013 г., заболеваемость туберкулезом составляет 63 на 100 тыс. населения, а в начале столетия она составляла 90 на 100 тыс., т. е. существенное снижение есть. Смертность от туберкулеза составляет 11,4 на 100 тыс. населения, это лучший показатель, чем в 1990-е гг. (20 на 100 тыс.). Вместе с тем данные показатели остаются высокими, потому что ВОЗ поставила цель: к 2050 г. ликвидировать туберкулез на планете. От туберкулеза люди не должны умирать, он излечим.

Минздравсоцразвития России от 21.03.2003 №109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». С тех пор прошло 11 лет, все основные положения по диагностике и лечению туберкулеза устарели, и теперь химиотерапию туберкулеза мы назначаем на основании результатов исследования на лекарственную устойчивость (ЛУ) возбудителя. Именно на этом основаны новые клинические рекомендации. Следует отметить, что наши рекомендации основаны на международных стандартах, но не копируют их. Мы выделили режим терапии для категории больных с широкой ЛУ (ШЛУ), чего нет в международных рекомендациях, а также режимы для больных с вариантами полирезистентного туберкулеза. Но для того, чтобы быть в согласии с международным сообществом, свои разработки мы рецензировали в Европейском региональном бюро ВОЗ и получили положительную оценку нашего подхода к лечению. Следующая задача – внедрить все это в регионах.

– Российское общество фтизиатров разработало новые федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза. Что принципиально нового в них содержится?

– Действительно, разработаны Федеральные клинические рекомендации (протоколы). Идея их создания заложена в федеральном законе от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Этот документ предусматривает, что все клинические рекомендации должны разрабатываться профессиональными некоммерческими медицинскими организациями, а во фтизиатрии организация, попадающая под это понятие, одна – Российское общество фтизиатров. Мы разработали уже второй вариант клинических протоколов, в начале 2014 г. их утвердили, они размещены для информации на сайте, и врачи могут ими пользоваться. Принципиально новое в них практически все, потому что раньше мы работали согласно приказу

– Сейчас перед специалистами-фтизиатрами остро стоит проблема туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Что определяет это понятие?

– Туберкулез с множественной ЛУ (МЛУ-ТБ) – это международная проблема. По официальной статистике, на сегодняшний день 20% среди впервые выявленных больных туберкулезом уже заражены микобактерией с МЛУ. В некоторых регионах, где хорошо ведется работа по выявлению ЛУ, этот показатель доходит до 30%. По подсчетам ВОЗ, в России первичная ЛУ (когда здоровый человек заражается возбудителем с уже имеющейся устойчивостью) составляет не менее 30%. Среди больных, ранее получавших лечение по поводу туберкулеза, у которых возник рецидив заболевания, доля МЛУ-ТБ доходит до 40%, а среди других случаев повторного лечения – до 80%. Эта проблема в нашей стране приобрела

39

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ИРИНА ВАСИЛЬЕВА:

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

№8

2014

воначальном стандартном лечении туберкулеза, их беспорядочное использование и неправильная комбинация, безусловно, ведут к устойчивости. Еще одна причина развития ЛУ – прерывание больным лечения. Даже в случае, если пациент лечится правильно, но не прошел полный курс лечения, прервал его, то выжившие микобактерии мутируют и развивается их устойчивость. Кроме того, фактором, ведущим к развитию ЛУ, является ненадлежащее качество применяемых препаратов, когда активного вещества в препарате меньше, чем должно быть, т. е. врач назначает адекватную дозу, но по факту больной получает сниженную. Предусмотреть это весьма сложно. Поэтому на стадиях, когда препарат только входит в клиническую практику, соответствующие инстанции обязаны это строго контролировать. Особенность лечения туберкулеза в том, что его неудачи видны не сразу, ведь болезнь длительно лечится как минимум четырьмя препаратами, и на первых этапах химиотерапии эффект будет заметен, даже если дозы их субоптимальные. Но излечится ли больной в итоге, разовьется ли у него устойчивость в процессе лечения или нет, является большим вопросом. Следует помнить и о токсичности препаратов. Некачественные препараты, наполнители заставляют врачей делать перерывы в лечении из-за побочных реакций, что также ведет к развитию ЛУ. Немаловажной причиной развития устойчивости является несоблюдение больным режима приема препаратов. Из сказанного следует сделать вывод, что настороженность по поводу МЛУ должна быть в отношении каждого больного. Поэтому проблема приверженности больных к лечению для нас очень актуальна, мы боремся за то, чтобы лечение было контролируемо на всех этапах, независимо от его продолжительности. В идеале каждый прием препарата должен контролироваться медицинским или социальным работником. Это правило соблюдается во всем мире: противотуберкулезные препараты принимаются больными в присутствии персонала. В России есть пилотные территории, которые показали очень хороший пример контролируемого лечения данного заболевания на амбулаторном этапе. По анализу статистических данных в этих регионах можно проследить положительную динамику: эффективность химиотерапии туберкулеза от начала применения программ по приверженности к лечению возросла. Все вышесказанное относится к развитию ЛУ у чувствительной микобактерии, т. е. вторичной ЛУ. Но если больной туберкулезом по какой-либо причине остался неизлеченным и заражает здорового человека, то у заразившегося возникает болезнь с уже устойчивой микобактерией. В этом случае мы получаем уже готовую МЛУ, и лечить этого пациента нужно уже по другим принципам, препаратами резервного ряда.

колоссальные масштабы, и особенно пугает развитие сверхустойчивых форм, т. н. ШЛУ. Она входит в понятие МЛУ, но в данном случае наблюдается более широкий спектр устойчивости к препаратам. МЛУ определяется как устойчивость микобактерии туберкулеза как минимум к двум наиболее активным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. Но в реальной практике изолированной устойчивости к этим двум препаратам, как правило, не бывает. МЛУ обязательно дополняется устойчивостью и к другим препаратам 1-го ряда: стрептомицину, этамбутолу. Но самое печальное то, что она дополняется устойчивостью к другим препаратам резервного ряда – аминогликозидам и фторхинолонам. Эта устойчивость определяется как ШЛУ. Мы выделили ее, потому что при лечении больных МЛУ-ТБ применяются препараты резервного ряда, среди которых ведущими являются фторхинолоны и аминогликозиды, и, когда к ним формируется устойчивость, резерва в арсенале лечения не остается. Остаются 2–3 слабых препарата резервного ряда, которые далеко не всегда справляются с возбудителем и могут быть эффективными у ограниченного числа больных при малых формах. В большинстве случаев туберкулез с ШЛУ этими препаратами вылечить невозможно, и мы прибегаем к т. н. препаратам 3-го ряда: антибиотикам широкого спектра действия, обладающим противотуберкулезной активностью.

Проблема множественной лекарственной устойчивости в нашей стране приобрела колоссальные масштабы. По официальной статистике, 20% среди впервые выявленных больных туберкулезом уже заражены микобактерией с МЛУ. Особенно пугает рост числа сверхустойчивых форм – Ирина Анатольевна, каковы причины развития МЛУ-ТБ? Является ли одной из них бесконтрольное применение антибиотиков?

– Бесконтрольное применение антибиотиков – это одна из причин развития ЛУ, но чаще к МЛУ ведет ненадлежащее лечение. Оно может быть вызвано различными факторами. Так, большое количество больных с МЛУ накопилось в 1990-е гг., когда у нас в стране происходили социально-экономические потрясения. В то время фтизиатрическая служба не имела достаточного количества лекарственных средств, и терапия проводилась не так, как нужно, а теми препаратами, которые есть. А это прямая дорога к развитию МЛУ, потому что в комбинации лечения любого больного туберкулезом должны быть как минимум четыре препарата, к которым микобактерия восприимчива. Если из них она чувствительна только к двум, то к двум оставшимся неизбежно развивается ЛУ. А в 1990-е гг., когда в противотуберкулезных диспансерах был в наличии только один препарат, приходилось лечить сегодня одним, завтра – другим, что и привело к развитию у больных ЛУ. А поскольку изониазид и рифампицин – препараты, которые всегда применяются при пер-

– В настоящее время существуют передовые методики диагностики туберкулеза. В чем их преимущества? Применяются ли они в России?

– Традиционные методы диагностики туберкулеза очень длительные: необходимо два-три месяца для того, чтобы

40

медицинский №8

2014

BACTEC-системами для определения лекарственной устойчивости, используются молекулярно-генетические технологии. В целом по стране они функционируют в 88 противотуберкулезных учреждениях. На базе нашего института мы проводим обучающие курсы как для фтизиатров, так и для врачей-лаборантов. У нас уже прошло несколько таких циклов. На текущий год запланированы циклы по обучению врачей-лаборантов работе с системой BACTEC по определению ЛУ к препаратам 2-го ряда, т. к. именно это сейчас очень актуально.

микобактерия выросла и можно было провести тест на ЛУ. При этом больной может три месяца лечиться, а затем врач узнает, что лечение было назначено неправильно из-за устойчивости возбудителя. До недавнего времени это было большой проблемой, но сейчас появились новейшие технологии, которые позволяют определять ЛУ микобактерии в течение 90 мин, – молекулярно-генетические методики. Они настроены на определение устойчивости к изониазиду и рифампицину или только к рифампицину. Этого достаточно, чтобы начать лечение больного не по стандарту, а сразу резервными препаратами.

– Каковы основные принципы лечения МЛУ-ТБ? Разработана ли на сегодняшний день оптимальная схема химиотерапии туберкулеза с МЛУ? Какие эффективные препараты рекомендует ВОЗ в этом случае?

– Оптимальная схема терапии МЛУ-ТБ существует, она одобрена ВОЗ, отражена в федеральных клинических рекомендациях. При МЛУ-ТБ применяется минимум 4 противотуберкулезных препарата резервного ряда, и наиболее эффективны из них фторхинолоны (левофлоксацин и моксифлоксацин). Но в этой группе препаратов существует полная перекрестная резистентность: если назначают любой другой фторхинолон (офлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин и т. д.), то к ним формируется устойчивость. Она локализуется в одних и тех же генах, кодируется одними и теми же мутациями. Исключением может служить моксифлоксацин, т. к. этот фторхинолон последнего поколения действует на две мишени микобактерий, для больных с ШЛУ мы применяем именно этот препарат, и он помогает. Но нельзя утверждать, что к нему абсолютно нет перекрестной устойчивости, мы говорим лишь о неполной перекрестной устойчивости. Хочу в некоторой степени упрекнуть врачей общей практики, потому что они иногда невольно провоцируют развитие ЛУ. Известно, что туберкулез начинается и развивается неспецифически, при этом у больного могут выявляться симптомы, в т. ч. рентгенологические, типичные для пневмонии или для ОРВИ. При этом больной может не знать о том, что у него туберкулез, либо не сказать об этом врачу. Врач, не подумав, что у пациента может быть туберкулез, начинает лечить пневмонию и назначает фторхинолоны. А, по данным зарубежного исследования, монотерапия при туберкулезе любым препаратом в течение 10 дней дает высокий риск развития ЛУ к нему. У нас в стране фторхинолоны врачи общей практики назначают очень часто, а для больного туберкулезом, особенно если у него МЛУ, такое лечение может стать фатальным. Поэтому я хочу предостеречь врачей всех специальностей: прежде чем назначить фторхинолон, нужно обязательно оценить, нет ли у больного вероятности заболевания туберкулезом.

Бесконтрольное применение антибиотиков – это одна из причин развития лекарственной устойчивости, но чаще к МЛУ приводит ненадлежащее лечение Молекулярно-генетические методики определяют мутации в генах, которые отвечают за какую-либо ЛУ, и на сегодняшний день это можно считать прорывом. Но этого недостаточно для разработки правильной индивидуальной схемы лечения. Для этого нужны данные об устойчивости и к другим препаратам, кроме изониазида и рифампицина. Ответ на этот вопрос дает система BACTEC для культурального исследования на жидких средах, с помощью которой можно определить устойчивость ко всем препаратам 1-го и к большинству препаратов 2-го ряда, т. е. она дает ответ о МЛУ, ШЛУ, о полирезистентности и о других видах устойчивости, что не могут обеспечить молекулярно-генетические методики. На проведение такого исследования требуется в среднем 21 день, а при массивной размножающейся бактериальной популяции ответ зачастую мы получаем через 10–14 дней после сбора материала для исследования. Следует иметь в виду, что молекулярно-генетические методики определяют наиболее частые мутации в генах. Если они не настроены на редкие мутации (а так и есть), то в 1–3% случаев эти методики могут не выявить устойчивость. А культуральные исследования на жидких средах независимо от генетической устойчивости определяют фенотипическую устойчивость практически ко всем препаратам, и в этом их ценность. В связи с этим мы разработали двухступенчатую тактику химиотерапии: изначально лечение назначаем исходя из информации, полученной при проведении молекулярногенетической методики об одном препарате либо о двух. Первоначально назначаем стандартный режим терапии чувствительного туберкулеза или МЛУ-ТБ. Через 2–3 нед. у нас есть данные исследования BACTEC об устойчивости и к другим препаратам, согласно которым индивидуально в рамках уже назначенного режима возможна коррекция терапии. Бактериологическая лаборатория нашего центра как ведущая в стране – самая оснащенная, мы используем все передовые методики, существующие в мире, а также отечественные разработки. В России более чем 100 лабораторий оснащены

– При подозрении на туберкулез органов дыхания проводится обследование, включающее рентгенологическое исследование органов грудной клетки, общий анализ крови, исследование мокроты. Какой из этих методов наиболее информативен?

41

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет – Рентгенография грудной клетки и скрининговые флюорографические обследования – это повод выявить именно рентгенологические признаки туберкулеза. И нередко врачрентгенолог лучше, чем терапевт, видит рентгеносемиотику, характерную для туберкулеза. Но для того, чтобы поставить диагноз, необходима верификация на основании обнаружения микобактерии или ее фрагментов либо гистологического исследования. В практике врачей-фтизиатров ставить диагноз по рентгену неправильно. Диагноз по рентгену – повод для дальнейшего обследования на туберкулез.

№8

2014

Лица из групп риска, например медицинские работники, проходят обследование регулярно. Но в отношении основной массы населения ситуация обстоит так: одни группы регулярно проходят обследование, другие регулярно не обследуются: это люди социально дезадаптированные или неработающие, либо по их месту работы не организованы плановые диспансеризации. Это задача, которую нужно решать на социальном уровне. Кроме того, сейчас назрела и другая проблема: оказывается, для поступления в вуз теперь не требуется медицинская справка. Абитуриент может болеть туберкулезом и не знать об этом, такие ситуации, к сожалению, были.

– Что нового происходит в области разработки новых препаратов для лечения туберкулеза, противотуберкулезных вакцин?

– Работа в области создания новых препаратов ведется. У нас был перерыв с 1970-х до 1990-х гг. в разработке противотуберкулезных препаратов ввиду того, что появился новый препарат рифампицин, 4-компонентные схемы терапии с рифампицином были очень эффективны – до 90–95%, туберкулез пошел на убыль, и ученые-медики всего мира решили, что с ним они практически справились. Но в 1990-е гг., когда в мире прошло несколько вспышек МЛУ-ТБ, стало понятно, что существующих препаратов недостаточно, нужны разработки новых. В настоящее время ведутся разработки на разных стадиях доклинических, клинических исследований, и уже есть несколько перспективных кандидатов-молекул противотуберкулезных препаратов, как отечественных, так и зарубежных. Что касается новых вакцин – пока у нас есть только БЦЖ, но она полностью не защищает от заболевания, а нужна такая вакцина, чтобы после ее введения человек не заболел. Ученые сейчас ведут разработки новых вакцин, но пока лучше, чем БЦЖ, вакцину не изобрели.

– Уже много десятилетий проводится вакцинация новорожденных БЦЖ, этот метод всегда считался самой действенной мерой профилактики туберкулеза у детей, он актуален и до сих пор. Известно, что сейчас очень многие родители необоснованно отказываются прививать детей. Стоит ли такая проблема и перед фтизиатрами?

– От БЦЖ, к сожалению, отказываются, и это в нашей стране, где распространенность и заболеваемость туберкулезом высокая. Для сравнения: в Германии заболеваемость туберкулезом составляет 5 на 100 тыс. населения, а у нас – 63 на 100 тыс.. В других странах Запада она еще ниже, поэтому им не нужно вакцинировать своих детей, а нам это необходимо. Родители, которые отказываются от БЦЖ, не понимают, какой опасности они подвергают своих детей. Конечно, вакцинация не защищает полностью от заболевания, но защищает от его тяжелых смертельных форм, таких как менингит. Следует отметить, что менингита в России за последний год практически не было, а в предыдущие годы наблюдались единичные случаи именно у тех детей, которые не прививались. И в связи с этим важна роль врачей общей практики, педиатров, чтобы они доносили до родителей необходимость вакцинации. Вакцинацию БЦЖ проводят в роддоме, чтобы исключить любой возможный контакт новорожденного ребенка с возбудителем. Педиатрам нужно понимать, какие существуют безусловные противопоказания, в этих случаях отодвигается время вакцинации. Но прививать детей от туберкулеза в нашей стране необходимо.

Настороженность по поводу МЛУ должна быть в отношении каждого больного. Поэтому проблема приверженности к лечению для нас крайне актуальна. Мы боремся за то, чтобы лечение контролировалось на всех этапах, независимо от его продолжительности

– К сожалению, больных ВИЧ-инфекцией в нашей стране становится все больше. Естественно, доля больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, тоже нарастает. Каковы особенности, сложности лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных?

– Туберкулез, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, – это вторая большая проблема после МЛУ. Сложность ее заключается в том, что скрининговые обследования в данном случае не помогают выявлению заболевания, т. к. в межскрининговый период заболевание у ВИЧ-инфицированных на фоне иммунодефицита развивается остро, клиника нетипична. Больной «сгорает» быстрее, чем ему будет поставлен диагноз. Кроме того, туберкулез у ВИЧ-инфицированных часто начи-

– Как Вы считаете, поможет ли диспансеризация раннему выявлению туберкулеза?

– Приказ Минздрава России №1006н предусматривает диспансеризацию 1 раз в 3 года, в т. ч. и флюорографическое обследование. Существуют и другие документы, которые предписывают для здорового населения флюорографическое обследование 1 раз в 2 года. Но в нашей стране уровень заболеваемости туберкулезом высокий, поэтому фтизиатры едины во мнении, что нужно проводить ежегодные скрининговые обследования на туберкулез среди здорового населения. Тем не менее для групп риска прописаны обследования 1 раз в год, а для ВИЧ-инфицированных – 2 раза в год.

42

медицинский №8

2014

нии на работу они обязательно проходят медицинский осмотр, в т. ч. флюорографию. В структуре заболеваемости туберкулезом они составляют всего 2%, о них все известно. А нелегальные мигранты нигде не учтены, выявлять заболевание у них сложно, а приезжают многие из них из тех регионов бывшего Советского Союза, где весьма высокий уровень заболеваемости туберкулезом. В отдельных регионах противотуберкулезная служба совместно с органами местной власти проводит объезды скоплений мигрантов и устраивает им массовые флюорографические обследования, но это разовые акции. Лечение мигрантов по нашим законам проводится бесплатно, если состояние больного острое, неотложное. Туберкулез – длительно текущее заболевание, поэтому после того, как медики справились с неотложным состоянием, таких больных следует депортировать в страну, откуда они приехали. Так и происходит, но нередко они очень скоро возвращаются обратно с невылеченным туберкулезом. Это межведомственная проблема, которую мы поднимаем на всех уровнях, но пока ее решения нет.

нается с внелегочных форм, поражаются органы брюшной полости. Такой больной поступает с острым животом в стационар общего профиля, иногда не зная, что он ВИЧинфицированный, врачи ничего не могут понять, а на вскрытии оказывается, что у него генерализованный туберкулез. Поэтому врачи общей практики должны помнить, что у всех ВИЧ-инфицированных больных в любом случае нужно подозревать туберкулез и проводить диагностику на него, потому что, по данным статистики, 60% смертей от состояний, связанных с ВИЧ, приходятся на туберкулез. Любой диагностический материал от больных ВИЧ, если нет мокроты, – экссудат, ликвор, транссудат, биоптат, кровь – нужно исследовать на микобактерии.

До недавнего времени определение устойчивости возбудителя было большой проблемой, но сейчас появились молекулярногенетические методики, которые позволяют в течение 90 мин определить устойчивость к изониазиду и рифампицину. Этого достаточно, чтобы начать лечение больного не по стандарту, а сразу резервными препаратами

– Какие в настоящее время существуют основные методы профилактики туберкулеза у взрослого населения?

– С микобактериями контактируют в своей жизни многие, но болеют ими не все. По статистике прошлых лет, из 10 инфицированных микобактерией туберкулеза заболевает только один человек: тот, у кого снижен иммунитет по разным причинам (сопутствующие заболевания, лечение гормонами и цитостатиками, стрессы и др.), либо есть генетическая предрасположенность, либо встреча с туберкулезной инфекцией была длительная и массивная. Но даже в семьях, где есть больной туберкулезом, кто-то из родственников, живущих вместе с ним в одинаковых условиях, заболевает, а кто-то – нет. В некоторых случаях можно на рентгенограмме или флюорограмме увидеть следы перенесенной локальной инфекции в виде старых фиброзных очагов, пертрификатов, кальцинатов. Это говорит о том, что контакт с инфекцией был, но организм справился с ней. Чтобы не заболеть туберкулезом, нужно вести правильный образ жизни, полноценно питаться, соблюдать режим дня, обеспечивать достаточный сон. Всевозможные диеты в данном случае вредны, ведь организм должен получать полный набор необходимых жиров, белков, углеводов, витаминов и микроэлементов, а различные монодиеты, особенно ограничения в белках, нередко способствуют развитию заболевания. Нередки случаи, когда после строгой диеты люди попадают в противотуберкулезный диспансер. Заболевание также провоцирует стресс. Микобактерия может в течение долгого времени «спать», но в благоприятных условиях она активизируется, и развивается заболевание. Следовательно, профилактика туберкулеза предусматривает здоровый образ жизни и поддержание иммунитета в нормальном состоянии.

ВИЧ-инфицированные наблюдаются в специализированных учреждениях, где они должны получать профилактическое лечение от туберкулеза. В связи с этим существует еще одна проблема, потому что ВИЧ-инфицированные – зачастую наркоманы, которые не привержены к этому лечению. Когда у больного ВИЧ выявляют туберкулез, на основании Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом, утвержденного приказом Минздрава России от 15.11.2012 №932н, они лечатся в специализированных отделениях противотуберкулезного диспансера. Но мы сейчас вносим поправки в этот Порядок, т. к. считаем, что больные должны быть разделены не по принципу ВИЧпозитивный – ВИЧ-негативный, а по принципу лекарственно-устойчивого туберкулеза. ВИЧ-инфицированный больной может лежать в одной палате с неинфицированными пациентами, это не опасно, главное, чтобы устойчивость и чувствительность их возбудителей были схожи. Напротив, если ВИЧ-инфицированный больной с чувствительной формой туберкулеза лежит рядом с больным с устойчивой формой, не исключена суперинфекция микобактерией соседа. В этом случае у такого больного разовьется лекарственно-устойчивый туберкулез.

– Сейчас остро стоит вопрос нелегальной трудовой миграции населения. Не секрет, что среди данного контингента сложно проводить раннюю диагностику и выявление больных туберкулезом. Каковы пути решения этой непростой задачи?

– Мигрантами в нашей стране занимается Роспотребнадзор, а не Минздрав. Тем не менее нелегальная трудовая миграция – это серьезная медицинская и социальная проблема. Для легальных мигрантов существует правило: при поступле-

Беседовала Ирина Каширина

43

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№8

2014

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Н.И. КАПРАНОВ, д.м.н., профессор, Е.И. КОНДРАТЬЕВА, д.м.н., профессор, В.Д. ШЕРМАН, к.м.н. Медико-генетический научный центр РАМН, Российский центр диагностики и лечения муковисцидоза

СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА В статье изложены современные принципы комплексной терапии муковисцидоза на основании данных исследований отечественных ученых, а также обозначены перспективы развития методов и средств диагностики и лечения данной патологии. Ключевые слова: муковисцидоз, ген МВТР, диагностика, лечение, антибактериальная терапия, муколитики, бронхолитики

клинических симптомов болезни. Таким образом, основной группой риска по заболеванию в РФ в настоящее время являются новорожденные с неонатальной гипертрипсиногенемией [5]. По данным Российского регистра больных МВ за 2011 г., более 30% всех российских пациентов диагностировано по программе скрининга новорожденных. А по данным МЗ РФ, начиная с 2007 г., в России по программе неонатального скрининга выявляется от 129 (2007 г.) до 198 (2013 г.) новых больных в год. В таблице 1 представлены особенности проявлений МВ в разные возрастные периоды [6]. Знание этих особенностей

М

уковисцидоз (МВ) – наследственно обусловленное, неуклонно прогрессирующее заболевание, имеющее для большей части пациентов тяжелый прогноз и требующее постоянной, комплексной, дорогостоящей терапии. Ранняя диагностика МВ обеспечивает своевременное начало адекватного лечения, в т. ч. на доклиническом этапе, повышает его эффективность, улучшает прогноз заболевания, позволяет предупредить развитие тяжелых осложнений, значительного отставания в физическом развитии, а в ряде случаев – необратимых изменений в легких [1]. Кроме того, своевременная диагностика заболевания позволяет семье вовремя решить необходимые вопросы, связанные с рождением здорового ребенка (генетическое консультирование, пренатальная диагностика МВ в последующие беременности). Диагностика классической формы МВ обычно не представляет сложностей. Классический фенотип больного является результатом наличия двух мутантных копий гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР) и характеризуется хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и придаточных пазух носа, стеатореей из-за внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, мужским бесплодием из-за обструктивной азооспермии, а также повышенной концентрацией хлоридов потовой жидкости [2]. Больные с неклассическим (атипичным) муковисцидозом имеют как минимум одну копию мутантного гена МВТР, функция которого частично сохранена. Это может приводить к отсутствию у них явных признаков нарушения функции поджелудочной железы, а также к более низким показателям концентрации хлоридов пота и даже к пограничным или нормальным результатам потового теста [3, 4]. В 20–25% случаев атипичного течения МВ возможна его первичная диагностика во взрослом возрасте. Как правило, в этой группе больных отмечается более «мягкое» течение болезни в связи с сохранностью функции поджелудочной железы и нетяжелым поражением органов дыхания. Благодаря широкому внедрению с 2007 г. программы массового неонатального скрининга на МВ диагностика заболевания возможна в первые месяцы жизни даже при отсутствии

Таблица 1. Клинические проявления МВ в различные возрастные периоды Возраст 0–2 года

Клинические проявления Плохая прибавка веса Стеаторея Рецидивирующие бронхиты/бронхиолиты Мекониевый илеус Ректальный пролапс Гипопротеинемические отеки Пневмония/эмпиема Синдром потери солей Затяжная желтуха новорожденных Повышенная кровоточивость, связанная с дефицитом витамина K 3–16 лет Рецидивирующая инфекция органов дыхания, или «астма» «Идиопатические» бронхоэктазы Стеаторея Синуситы и назальный полипоз Хроническая интестинальная обструкция, инвагинация Тепловой «удар» с гипонатриемией Диагноз МВ в семье Взрослые Азооспермия/двусторонняя атрезия семявыносящих протоков Бронхоэктазы Хронический синусит Острый или хронический панкреатит Аллергический бронхопульмональный аспергиллез (АБПА) Фокальный билиарный цирроз Нарушение толерантности к глюкозе Портальная гипертензия Холелитиаз

44

медицинский №8

2014

семей, где есть или был больной МВ ребенок, а также внедрение в практическое здравоохранение неонатального скрининга на МВ. Следует указать ряд аспектов, реализация которых позволила достичь очевидных успехов в помощи больным МВ и их семьям: ■ освоение современного зарубежного опыта организации помощи семьям больных МВ, широкое распространение и внедрение этого опыта, а также собственных разработок в научно-практическое здравоохранение России; ■ создание Центров муковисцидоза практически во всех территориальных образованиях (выезды на места с консультацией больных и лекциями, ежегодные конференции); ■ установление контактов с департаментами здравоохранения, что позволит решать проблему обеспечения необходимыми лекарственными средствами максимальное количество больных МВ и целый ряд других организационных задач; ■ выявление молекулярно-генетических характеристик МВ в России на основе широких эпидемиологических исследований; ■ проведение собственных научных разработок по исследованию патогенеза МВ и его основных клинических проявлений, а также по оценке эффективности разрабатываемых современных лекарственных препаратов [9]. Больные МВ представляют одну из самых тяжелых категорий пульмонологических больных. Корректная антибактериальная терапия респираторной инфекции при МВ определяет прогноз заболевания [1, 10, 11]. Установлено, что в 2/3 случаев хроническая инфекция обусловлена не одним возбудителем, а микробной ассоциацией, причем у госпитализированных больных, в отличие от амбулаторных, эти ассоциации представлены, как правило, не двумя, а тремя и более

Схема 1. Диагностические критерии муковисцидоза ECFS 2013 [7] Положительная потовая проба И/ИЛИ Две мутации МВТР (согласно базе CFTR-2 http://www.cftr2.org) И Неонатальная гипертрипсиногенемия ИЛИ Характерные клинические проявления, такие как диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия

помогает специалистам, наблюдающим пациента с теми или иными симптомами, включить МВ в перечень заболеваний для дифференциальной диагностики. В 2013 г. группа экспертов Европейского общества муковисцидоза (European Cystic Fibrosis Society) под руководством Carlo Castellani подготовила новые стандарты диагностики в редакции Alan R Smyth и Scott Bell (схема 1). В большинстве развитых стран, как правило, проводится генетическое исследование. Однако в связи с ограниченными возможностями ДНК-диагностики в России данный метод не является обязательным, но применяется с исследовательской целью и для окончательного подтверждения диагноза. На первом этапе ДНК-обследования используется панель, включающая 28 мутаций, как наиболее частых в мире, так и специфичных для России: F508del, CFTRdele2,3(21kb), 3849+10kbC>T, W1282X, 2143delT, 2184insA, 1677delTA, N1303K, G542X, R334W, E92K, L138ins, 394delTT, 3821delT, S1196X, 2789+5G>A, G85E, 2183AA>G, 604insA, 621+1G>T, R117H, R347P, R553X, 3667insTCAA, G551D, I507del, 17171G>A, 2184delA. По данным лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «Медико-генетический научный центр» (МГНЦ) РАМН, при использовании такой панели удается обнаружить лишь около 82,5% мутантных аллелей у больных МВ [8]. В случае, когда при положительной потовой пробе не будет найдено ни одной мутации гена (что маловероятно), может потребоваться секвенирование гена МВ, позволяющее идентифицировать примерно 98% мутаций в нем. Знание основных симптомов МВ и особенностей его течения в разные возрастные периоды позволяет своевременно заподозрить наличие заболевания и направить пациента для дальнейшего обследования. Однако нередки случаи поздней диагностики МВ, о чем говорилось выше, и это связано как с отсутствием у врачей достаточных знаний о заболевании, так и с фенотипическим разнообразием его форм. Организацию медико-социальной помощи больным МВ и их семьям можно рассматривать как модель успешной борьбы с наследственными заболеваниями. Созданная система охватывает основные звенья помощи при любой такой патологии. Особенно следует выделить организационно-образовательный компонент и тесное соединение науки и практики. В частности, это относится к достижениям в области изучения молекулярной генетики МВ в России, сделавшей возможной пренатальную диагностику практически для 100%

Благодаря широкому внедрению с 2007 г. программы массового неонатального скрининга на МВ диагностика заболевания возможна в первые месяцы жизни даже при отсутствии клинических симптомов болезни видами микроорганизмов [10, 12, 13]. Pseudomonas aeruginosa на сегодняшний день является ведущим патогеном, определяющим прогрессирующее течение хронической бронхолегочной инфекции, поражение легких, прогноз заболевания. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia, Nontuberculous mycobacteria и других неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов: Stenotrophomonas maltophilia, Аchromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans. Микробиологический статус больного в конечном счете определяет выбор антибактериального препарата, показания для комбинированной терапии, путь введения антибиотика, продолжительность курса лечения, режим бактериологического контроля. В России, в отличие от ряда стран Европы и особенно Англии, профилактическое применение антибиотиков про-

45

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет тив Staphylococcus aureus не используется. При острых респираторных заболеваниях пациентам со стафилококковой инфекцией для профилактики бактериальных осложнений назначаются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины 2–3 поколений, азитромицин. Если у пациента выявлена хроническая инфекция, вызванная P. aeruginosa, то при острой респираторной инфекции рекомендуется назначать ципрофлоксацин для предотвращения обострения. Для базисной терапии хронической инфекции используют ингаляционные антибактериальные препараты. Применяется также длительное (курсом 2 нед. и дольше) профилактическое ежеквартальное внутривенное введение антибиотиков, активных против P. аeruginosa и других возбудителей, при частом обострении хронического бронхолегочного процесса, снижении функции легких. При этом следует учитывать угрозу селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Микробиологический анализ мокроты и антибиотикограмм у больных МВ следует проводить не реже, чем 1 раз в 3 мес. Следует учитывать особенности фармакокинетики аминогликозидов, -лактамных антибиотиков на фоне МВ, выражающиеся в увеличении объема распределения на кг массы тела и снижении периода полувыведения. Увеличение системного клиренса за счет ускорения метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса определяют необходимость применения высоких доз антибиотиков с более частым их введением. В фармакокинетике ципрофлоксацина особенностей не найдено, но в то же время в связи с базовым дефектом при МВ отмечается снижение всасывания перорально применяемых антибиотиков, в т. ч. ципрофлоксацина. Дозировки и режимы введения антибиотиков разрабаты-

№8

2014

ваются в зависимости от микробиологического диагноза больного МВ на основании изучения особенностей пенетрации антибиотиков в бронхиальный секрет и их фармакокинетики (табл. 2). С 1990-х гг. в российских центрах МВ появились сообщения об участившихся случаях высева из бронхиального секрета Burkholderia cepacia. При этом отмечается, что инфекционный процесс, вызванный данным возбудителем, сопровождается более тяжелым течением заболевания, нередко со смертельным исходом. При первичном высеве и/или обострении бронхолегочного процесса, вызванном Burkholderia cepacia, рекомендуется комбинация из 2 или 3 антибиотиков (например, фторхинолоны + цефалоспорины 3–4 поколений, и/или карбапенемы, или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин применяются в дозах, рекомендованных для лечения синегнойной инфекции. При этом в ряде случаев при тяжелом течении болезни возможно сочетание двух -лактамных антибиотиков. Характерной особенностью бронхолегочного процесса при МВ является бурная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и выраженной нейтрофильной инфильтрацией. В связи с этим противовоспалительная терапия приобретает при МВ все более широкое распространение [15, 18]. Чаще всего в качестве противовоспалительных препаратов применяются макролиды (азитромицин или кларитромицин), нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен) и системные кортикостероиды (КС) [15–21]. Последние, как известно, могут вызывать осложнения, которые встречаются нечасто и зависят не только от дозы, но и от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. В данную группу входят такие осложнения, как подавление функции коры надпочечников и продукции АКТГ, инфекционные осложнения, повышение артериального давления, остеопороз, язвенный процесс в желудочно-кишечном тракте, гипергликемия и гликозурия, психические расстройства, миопатия, катаракта, задержка роста. Поэтому еще в начале 1990-х гг. в НИИ педиатрии АМН СССР российскими учеными С.В. Рачинским и Н.И. Капрановым впервые было предложено использовать более низкие дозы преднизолона 0,3–0,5 мг/кг альтернирующими курсами [1, 15, 16], что не было поддержано европейскими исследователями [20]. Однако в серии работ Российского центра муковисцидоза было доказано, что длительное применение КС (системных и местных) в терапии МВ оказывает выраженный клинико-функциональный эффект [16, 18]. При этом было показано, что только альтернирующие короткие курсы преднизолона (АКП) в дозах 0,3–0,5 мг/кг обладают антифибротическим действием, что подтверждалось снижением до нормы уровня сывороточного цитокина TGF1. При этом АКП не вызывали побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии высокими дозами глюкокортикостероидов. Поскольку помимо выраженного противовоспалительного действия преднизолон обладает системным противофибротическим эффектом,

Таблица 2. Схема антибактериальной терапии при хронической синегнойной инфекции [14] Ингаляции раствора тобрамицина (Брамитоб, уровень доказательности IA) 300 мг 2 раза в сутки интермиттирующими курсами (28 дней приема, 28 дней перерыв), всего 6 курсов в год или тобрамицин в пудре (Тоби подхалер) 112 мг (4 капсулы) 2 раза в день интермиттирующими курсами (28 дней приема, 28 дней перерыв), всего 6 курсов в год или раствор колистиметата натрия (Колистин) 1–4 млн ЕД/24 ч постоянно У больных с прогрессирующим снижением функции легких и частых обострениях, а также при недостаточном эффекте от ингаляционной антибактериальной терапии основной режим: 2-недельный курс антибиотиков внутривенно каждые 3 мес. Препараты для внутривенного введения: тобрамицин 10 мг/кг/24 ч, амикацин 20 мг/кг/ 24 ч + цефтазидим 150–200 мг/кг/24 ч или + меропенем 60—120 мг/кг/24 ч или + другой антибиотик, активный против синегнойной палочки При клинической нестабильности: увеличение продолжительности курсов внутривенной антибактериальной терапии до 3 нед. и/или сокращение интервалов между курсами, и/или прием ципрофлоксацина/офлоксацина 20–40 мг/кг/сут внутрь между курсами внутривенной антибактериальной терапии, а также непрерывная ингаляционная антибактериальная терапия интермиттирующими курсами тобрамицина и колистиметата натрия

46

медицинский №8

2014

стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки; оказывают прямое воздействие на синегнойную палочку в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибирования синтеза белка и факторов вирулентности. В результате лечения макролидными антибиотиками наблюдается улучшение показателей функции внешнего дыхания, включая ФЖЕЛ и ОФВ1. Благодаря системному противовоспалительному эффекту, длительный прием макролидов существенно снижает частоту гепатобилиарных осложнений. Работы последних лет показали противовоспалительное действие препарата дорназа альфа (Пульмозим) – высокоэффективного муколитика нового поколения [33–37]. Дорназа альфа обладает противовоспалительным действием за счет уменьшения содержания матричных металлопротеиназ, приводящих к деструкции легочной ткани, снижает концентрации нейтрофильной эластазы и IL-8 в мокроте, предотвращает трансформацию P. aeruginosa из немукоидной формы в мукоидную, резистентную к антибиотикотерапии (данные Российского центра МВ) [33]. Из анализа данных 12 740 пациентов регистра США (1996–2008 гг.), 2 538 случаев смерти пациентов в течение 6 лет наблюдений сделаны выводы, что ингаляции дорназы альфа сокращают смертность на 15%, р <0,005 [36]. Другим альтернативным осмотическим агентом, способным накапливать воду в жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, и присутствовать на поверхности более длительное время, является маннитол. Недавно была изучена эффективность ингаляционной формы маннитола в виде сухой пудры у больных с МВ и бронхоэктазами иного происхождения. Как и в случае с гипертоническим раствором хлорида натрия, улучшение клиренса дыхательных путей отмечено в первые 45 мин, после чего его показатели оставались неизменными при всех тестируемых дозах [38]. Результатами клинических исследований явилось достоверное повышение ОФВ1, уменьшение обострений в группе больных, получавших маннитол, что было подтверждено и в открытой фазе исследования. 14% пациентов были исключены из исследования ввиду нежелательных явлений (кашель, кровохарканье, бронхоспазм, фарингеальная боль) [38, 39]. Еще один представитель сахаров с низкой трансэпителиальной проницаемостью – ксилитол – также действует как осмолярный агент, сходный с маннитолом. Ранние исследования показали его безопасность у мышей, здоровых добровольцев и стабильных пациентов с МВ при назначении 1 раз в день [40, 41]. В настоящее время проводятся сравнительные исследования безопасности и эффективности ингаляционного ксилитола и гипертонического раствора хлорида натрия [42]. С 2011 г. в московском отделении Российского центра муковисцидоза начато активное применение гипертонического раствора хлорида натрия в комплексной терапии бронхиальной обструкции наряду с дорназой альфа. К апрелю 2013 г. в Московском центре муковисцидоза, выполняющем роль самого крупного регионального и межрегионального учреж-

лечение низкими дозами этого препарата целесообразно начинать в раннем детском возрасте, что позволяет существенно снизить интенсивность фибротических процессов в легких и печени. Многолетние клинические наблюдения и специальные исследования А.Л. Пухальского и Н.И. Капранова с сотрудниками, длительное применение преднизолона в форме альтернирующего курса определенно эффективно и достаточно безопасно [16–18]. К сожалению, клинические результаты применения аэрозольных стероидов неоднозначны [18, 22–24]. Показанием к применению ингаляционных КС, по нашим данным, является сочетание муковисцидоза с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также при наличии таких аллергических состояний, как поллинозы или сезонные аллергические риниты. Обычно применяют беклометазона дипропионат, будесонид или флутиказона пропионат в форме монотерапии, а также в сочетании с 2-агонистами различной длительности действия (формотерол, сальметерол – препараты длительного действия, сальбутамол, фенотерол – короткого действия). Все препараты применяются в дозах, рекомендуемых в педиатрической практике, с различными вариантами доставки (дозированный ингалятор со спейсером, небулайзер, турбухалер, мультидиск и др.).

Дозировки и режимы введения антибиотиков разрабатываются в зависимости от микробиологического диагноза больного МВ на основании изучения особенностей пенетрации антибиотиков в бронхиальный секрет и их фармакокинетики Макролидные антибиотики в настоящее время широко используются с противовоспалительной целью при МВ в сочетании с хронической синегнойной инфекцией. Накоплено достаточно доказательств того, что макролиды снижают образование провоспалительных цитокинов in vitro и в естественных условиях [25, 26]. Российскими авторами был показан эффект кларитромицина (250 мг каждые 2 дня) и азитромицина (250 мг 2 раза в неделю) в течение 12 мес. [27, 28]. В дальнейшем обширные литературные данные подтвердили высокую эффективность макролидов при гнойных заболеваниях легких, включая МВ [29–32]. Установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых (субтерапевтических) дозах обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов TNFи IL-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и их хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунокомплексов антиген–антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биопленка, образующая защиту микроколоний синегнойной палочки. Макролиды в эксперименте угнетают обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов P. aeruginosa, затрудняют ее адгезию к слизистой бронхов, ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты,

47

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

№8

2014

микрогранул, и высокоактивные ферменты начинают свое действие [48, 49]. Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (в идеале – исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула). В последние годы практически все больные в РФ получают препараты Креон 10 000 или Креон 25 000, которые позволяют длительное время поддерживать у них нормальный физический статус. Использование микросферических ферментов позволяет рекомендовать больным с МВ высококалорийную диету с сохранением физиологической нормы жира при поражении печени – улучшить реологические свойства и пассаж желчи, изменить состав желчных кислот. К сожалению, в настоящее время не существует эффективных методов лечения, которые могли бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. Лечение и особенно профилактика нарушений функции гепатобилиарной системы у больных МВ сложны. На сегодняшний день единственным этиотропным лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность во многих рандомизированных исследованиях, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), давно применяющаяся при лечении желчнокаменной болезни и эффективно растворяющая холестериновые камни. Результаты клинических испытаний, проведенных совместно с Т.Ю. Капустиной, указывают на необходимость назначения УДХК в дозе не менее 20 мг/кг/ сут больным МВ при начальных клинико-лабораторных признаках поражения печени [50]. При этом наблюдается выраженное холеретическое действие УДХК у больных МВ. Кроме того, нами выявлено мембраностабилизирующее действие препаратов УДХК с выраженным антиоксидантным эффектом. Через 3 и 6 мес. терапии УДХК должно быть проведено клинико-лабораторное обследование, и при необходимости дозировки препарата могут быть повышены до 25–30 мг/кг/ сут. При бессимптомных, рентгенонегативных единичных желчных камнях диаметром до 5–7 мм рекомендуется назначение УДХК в дозе 25–30 мг/кг/сут. Желчные камни, беспокоящие детей, требуют холецистэктомии. В нашей практике наиболее часто применяется препарат УДХК – Урсосан, согласно инструкции к которому МВ является прямым показанием к применению данного средства. В настоящее время около 90% детей из Москвы и Московской области получают Урсосан в рекомендованных дозировках, при этом 10% – более 12 лет. В последние годы были достигнуты значительные успехи в разработке и внедрении эффективных биотехнологических (в т. ч. генноинженерных) и фармакологических средств, направленных на коррекцию этиопатогенетических дефектов при МВ. Прежде всего это касается генотерапии. МВ можно отнести к числу первых заболеваний, в лечении которых она начала реализовываться. Однако в связи с дозозависимой воспалительной и иммунологической реакцией больного МВ на

дения МВ, на активном диспансерном наблюдении находился 331 пациент с МВ из Москвы, Московской области и других городов РФ в возрасте до 18 лет. Из них 190 человек (57,4%) постоянно получали ингаляции гипертонического раствора с концентрацией от 3 до 7%. 7%-ный гипертонический раствор хлорида натрия получали 91 человек (48%), 5%-ный – 53 человека (28%), 3%-ный раствор – 46 больных (24%). Особое клиническое значение представляет его применение у детей раннего возраста, т. к. гипертонический раствор стимулирует кашлевой рефлекс во время ингаляций, что способствует отхождению мокроты у малышей. Среди пациентов первого года жизни 20 человек получали ингаляции гипертонического раствора в концентрации от 3 до 7% постоянно. В большинстве случаев 7%-ный раствор переносился хорошо, однако 5 человек (25%), начавших лечение 7%-ным раствором, вынуждены были перейти на меньшие концентрации по причине индивидуальной непереносимости. И международный, и наш собственный опыт указывает на то, что при использовании 7%-ного гипертонического раствора хлорида натрия, несмотря на сочетанное применение бронхолитиков, довольно часто (в 8–30% случаев, по разным данным) возникают побочные эффекты в виде сильного кашля, фарингита и бронхоспазма. Кроме того, многие пациенты отмечают длительно сохраняющийся неприятный соленый вкус вдыхаемого раствора, что значительно снижает комплаентность [43, 44].

Показанием к применению ингаляционных КС, по нашим данным, является сочетание муковисцидоза с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также при наличии таких аллергических состояний, как поллинозы или сезонные аллергические риниты Интересные исследования по применению гиалуроновой кислоты (ГК) – полисахарида, присутствующего в тканях человека, были проведены не только при МВ, но и при бронхиальной астме [45]. ГК, компонент внеклеточного матрикса, является высокомолекулярным гликозаминогликаном, который состоит из повторяющихся дисахаридов N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты. Учеными было показано, что ГК блокирует возникновение бронхоспазма, вызываемого нейтрофильной эластазой [46], а также то, что она облегчает вентиляцию и газообмен путем регуляции баланса жидкости в интерстиции легких. Кроме того, вдыхание гипертонического раствора, в который был добавлен 0,1%-ный раствор ГК, оказалось значительно приятнее на вкус, чем чистый гипертонический раствор [47]. Заместительная терапия внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы больным МВ должна проводиться только современными микрогранулированными препаратами с рН-чувствительной оболочкой, защищающей панкреатин от разрушения в желудке. В двенадцатиперстной кишке при значении рН около 5,5 растворяется оболочка

48

медицинский

cовет вводимые векторы (адено-, аденоассоциированные, ретровирусы и др.) генотерапия все еще требует совершенствования. В связи с вышеуказанными трудностями генотерапии МВ акцент в его современном лечении смещен в сторону разработки новых лекарственных препаратов, коррегирующих дефектный белок, кодируемый геном МВ. К ним относятся корректоры и потенциаторы [51]. Корректоры позволяют мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации 2-го класса): 4-фенилбутират/ генистин, аналог силденафила-КМ11060, куркумин, VX-809, VX-661. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации 3–4-го классов). К ним относят, в частности, генистин и VX-770 [52]. VX-770, или ивакафтор (Калидеко), в 2012 г. был одобрен FDA и уже рекомендован к применению у пациентов с G551D мутацией, составляющих примерно 3–4% пациентов с МВ во всем мире. Таким образом, в настоящее время лечение больных МВ основано на комплексной терапии с применением антибактериальных, муколитических и бронхолитических препаратов в сочетании с ферменто- и витаминотерапией, а также кинезитерапией. Перспективы лечения связаны с дальнейшей разработкой антибактериальной и ферментной терапии, методов трансплантации, а главное – с генетической или фармакологической коррекцией работы хлорного канала – основного дефекта, связанного с МВ.

№8

2014

1. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Метод. рекомендации. 2-е изд. (1-е – 2001), перераб. и доп. М., 2005.

2. Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso FJ, Cutting GR. Cystic fibrosis. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 5121-88.

3. Wilschanski M, Zielenski J, Markiewicz D, et al. Correlation of sweat chloride concentration with classes of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations. J Pediatr, 1995, 127: 705-710.

4. Farell PM, Rosenstein BJ, White TB et al. Cystic fibrosis foundation.

Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr., 2008,153 (2): S4-S14.

5. Шерман В.Д., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. [и др.] Роль неонатального скрининга в оптимизации медицинской помощи больным муковисцидозом в РФ. Медицинская генетика, 2013, 11: 24-29.

6. Wallis C. Diagnosis and presentation of cystic fibrosis. In:Chernick V, Boat TF, Wilmott RWm Bush A Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children. 7th ed. Saunders Elsevier, 2006.

7. European cystic fibrosis society standarts of care working group. Best practice guidelines. В редакции Alan R Smith и Scott Bell (http:// www.ecfs.eu/ecfs-standarts-care/introduction) 2014.

8. Петрова Н.В. Молекулярно-генетические и клинико-генотипические особенности муковисцидоза в российских популяциях. Автореф. дисс. д-ра биол. наук. М., 2009.

9. Гинтер Е.К. Муковисцидоз как модель успешной борьбы с наследственными болезнями в России. Сборник тезисов ХI Национального конгресса «МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ. ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ». М., 2013. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

49

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ЛИТЕРАТУРА

медицинский

cовет

№8

2014

М.Д. ДИБИРОВ 1, д.м.н., профессор, В.С. ШВЫДКО 2, к.м.н., М.М. ЭЛЬДЕРХАНОВ 1, М.М. ХАНОКОВ 1, Т.А. АТАЕВ 1 1 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова 2 Главный клинический госпиталь МВД РФ

МАЛОИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ ПРИ ХОЛЕДОХОЛИТИАЗЕ ХИРУРГИЯ

Проанализировано 240 случаев больных с механической желтухой, пролеченных в хирургическом отделении ГКБ №50 Департамента здравоохранения г. Москвы за период с 2009 по 2012 г. В 157 случаях на первом этапе лечения были выполнены различные малоинвазивные методы лечения. Наиболее оптимальной методикой была признана эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография с эндоскопической папиллосфинктеротомией. При невозможности выполнения данного вида вмешательства в значительном количестве случаев (43 больных) было выполнено чрескожное наружное дренирование желчных путей, которое в подавляющем большинстве случаев было успешным. Разрешение желтухи происходило в течение 7 сут. в зависимости от исходного уровня билирубинемии и характера патологии.

Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, холедохолитиаз, холецистэктомия, чрескожное чреспеченочное дренирование желчных путей

появились диаметрально противоположные подходы к хирургическому решению данной проблемы. Некоторые авторы предпочитают ретроградный эндоскопический транспапиллярный метод вмешательства с выполнением эндоскопической папиллосфинктеротомии (ЭПСТ), эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии (ЭРПХГ), литотрипсии, эндопротезирования, назобилиарного дренирования и др., с последующим выполнением холецистэктомии [6]. Другие авторы считают, что вмешательство на общем желчном протоке и холецистэктомия должны выполняться во время операции, которые проводятся менее травматичным доступом – лапароскопическим или мини-лапаротомным [7, 10]. Итак, в данное время наличие многочисленных способов лечения ЖКБ, осложненной холедохолитиазом, и различная тактика в значительной степени затрудняют принятие верного решения в каждом конкретном случае. Поэтапное лечение и определенная последовательность различных методик, их клиническая оценка у больных с осложненными формами ЖКБ недостаточно отражены в современной литературе и нуждаются в дальнейшем изучении. В нашем исследовании проанализировано 240 случаев больных с механической желтухой, пролеченных в хирургическом отделении ГКБ №50 Департамента здравоохранения г. Москвы за период с 2009 по 2012 г. Все больные были распределены по следующей нозологии и тяжести желтухи (табл. 1). В большинстве случаев (82,9%) причиной желтухи был холедохолитиаз. Опухолевый генез был выявлен в 17,1% наблюдений. Из имеющегося количества случаев тяжелая и крайне тяжелая желтуха наблюдалась у 129 больных. В плане обследования всем больным выполнялось ультразвуковое исследование органов билиопанкреатодуоденальной

Р

ост распространенности заболеваний, вызывающих механическую желтуху, сложности диагностики, трудности хирургического лечения, значительная послеоперационная летальность – факторы, определяющие в настоящее время актуальность проблемы лечения механической желтухи [2, 9]. Эволюция лечения ЖКБ в последнее время связана в основном с разработкой и усовершенствованием различных способов холецистэктомии. Длительное бессимптомное течение заболевания и поздняя обращаемость этих пациентов за медицинской помощью часто приводят к развитию осложнений со стороны желчевыводящих путей, таких как холедохолитиаз. Тактика лечения ЖКБ, осложненной холедохолитиазом, окончательно не решена [1, 8]. Исходя из данных литературы, за последние годы

Таблица 1. Распределение больных по нозологии и тяжести механической желтухи Нозология; уровень № билирубинемии (мкмоль/л) Легкая степень 1 (до 100) Средняя степень 2 (более 100 и менее 200) Тяжелая степень 3 (200–400) Крайне тяжелая степень 4 (более 400) 5

Всего (%)

Холедо- Опухолевое Всего холитиаз поражение 34

7

41

59

12

71

62

13

75

44

9

53

199 82,9

41 17,1

240 100,0

50

медицинский

cовет

№8

2014

В настоящее время наличие многочисленных способов лечения ЖКБ, осложненной холедохолитиазом, в значительной степени затрудняет выбор верной тактики в каждом конкретном случае. Поэтапное лечение и определенная последовательность различных методик, их клиническая оценка у больных с осложненными формами ЖКБ недостаточно отражены в современной литературе и нуждаются в дальнейшем изучении В тех ситуациях, когда имелся блок в терминальных отделах билиарного тракта, выполнялась чрескожная чреспеченочная холецистостомия. Это вмешательство также позволяло добиться устранения желтухи для подготовки больных к следующим этапам лечения (рис. 4). Определяется значительное расширение общего желчного протока при контрастировании, сброса контрастного препарата в двенадцатиперстную кишку нет. Чрескожное чреспеченочное дренирование в подавляющем большинстве случаев было успешным. Разрешение желтухи происходило в течение 7 сут. в зависимости от исходного уровня билирубинемии и характера патологии. Длительность вмешательства варьировала от 2 мин при дренировании желчного пузыря до 60 мин при установке дренажей в левый и правый долевые ходы у больных с блоком на уровне печеночного протока. Количество осложнений при данном виде вмешательства было небольшим – 2 случая гемобилии, 1 случай желчного затека. В 2 случаях из

Рисунок 2. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография при механической желтухе на фоне холангиокарциномы

Рисунок 1. Ультразвуковое исследование билиарной системы. Конкременты общего желчного протока

51

ХИРУРГИЯ

которому устанавливалась дренажная система, подобранная по диаметру протоков и длине рассчитанной трассы. Методика использовалась как при желтухе на фоне холедохолитиаза, так и при желтухе на фоне опухолевого поражения и др. (рис. 3).

системы, благодаря которому и был установлен диагноз, который впоследствии оказался окончательным в 78,5% случаев (рис. 1). В качестве наиболее информативного неинвазивного метода диагностики состояния билиарной системы для установления причин механической желтухи применялась магнитно-резонансная холангиопанкреатография (MRCP). Достоверность диагноза при MRCP составила 98,2%. Применение данного способа диагностики позволяло установить диагноз не только при наличии желчнокаменной болезни, но и в случаях других причин механической желтухи, таких как опухолевое поражение и рубцовые стриктуры желчных протоков (рис. 2). Из 240 пациентов с механической желтухой в 157 случаях первым этапом лечения были выполнены различные малоинвазивные методы лечения. В зависимости от тяжести желтухи и сопутствующей патологии, а также причин механической желтухи проводились различные хирургические вмешательства, направленные на устранение желтухи и при возможности на полное излечение больного. Наиболее оптимальной методикой была принята ЭРПХГ с ЭПСТ. При невозможности выполнения данного вида вмешательства в значительном количестве случаев (43 больных) было выполнено чрескожное наружное дренирование желчных путей, которое является одним из наиболее эффективных малоинвазивных методов лечения механической желтухи. Указанный способ применялся в качестве методики выбора у больных с тяжелой и крайне тяжелой желтухой, с выраженной сопутствующей патологией, вызывающей тяжелое общесоматическое состояние при невозможности выполнения эндоскопического вмешательства. Дренирование желчных путей выполнялось по общепринятой методике под ультразвуковым и рентгеновским контролем. Расширенные протоки визуализировались посредством УЗ-наведения, производилась пункция расширенного желчного протока (предпочтительно долевого печеночного хода), через иглу в проток заводился проводник, по

медицинский

cовет

№8

2014

Рисунок 4. Чрескожная чреспеченочная холецистостомия при желтухе на фоне фиксированного конкремента терминального отдела общего желчного протока

перечисленных осложнений потребовалось расширение объема вмешательства. В случае желчного затека – лапароскопическое вмешательство. Из общего количества больных с механической желтухой, которым было выполнено чрескожное чреспеченочное дренирование, наблюдалось 3 летальных исхода. Во всех случаях – у больных старческого возраста с прогрессирующей сердечно-сосудистой недостаточностью.

Таким образом, методика чрескожного чреспеченочного дренирования желчного пузыря и желчных протоков у больных с тяжелой механической желтухой при невозможности эндоскопических вмешательств позволяет создать условия для нормализации состояния и может являться как методом выбора, так и подготовкой к следующим этапам лечения.

ХИРУРГИЯ

Рисунок 3. Чрескожное чреспеченочное дренирование желчных ходов при механической желтухе на фоне холангиокарциномы

ЛИТЕРАТУРА 1. Гальперин Э.И., Ветшев П.С. Руководство по хирургии желчных путей. М.: Видар-М, 2006.

2. Григорьева И.Н., Никитин Ю.П. Распространенность желчнокаменной болезни в различных регионах. Клиническая медицина, 2007, 85, 9: 27-30.

3. Добровольский А.А., Белявский А.Р., Колмачевский Н.А. [и др.]. Роботоассистированная лапароскопическая холецистэктомия. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова, 2009, 6: 70-71.

4. Джаркенов Т.А., Мовчун А.А., Хрусталева М.В. [и др.] Хирургическая тактика у больных хроническим калькулезным холециститом, осложненным холедохолитиазом. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова, 2004, 3: 13-17.

5. Журавлева Т.В., Басос С.Ф., Шейко С.Б., Демехова М.Ю. Минимизация болей после трансвагинальной холецисэктомии: реальность или миф? Результаты сравнения болевого синдрома при трансвагинальных и стандартных лапароскопических холецистэктомиях. Альманах института хирургии им. А.В. Вишневского, 2011, 6 (1): 207.

6. Котовский А.Е., Глебов К.Г., Уржумцева Г.А., Петрова Н.А. Эндоскопические технологии в лечении заболеваний органов гепатопанкреатодуоденальной зоны. Анналы хирургической гепатологии, 2010, 15 (1): 9-18.

7. Майстренко Н.А., Стукалов В.В. Холедохолитиаз: учеб. пособие по курсу хирургии в высш. мед. учеб. заведениях (руководство для врачей). СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2000.

8. Охотников О.И., Григорьев С.Н., Яковлева М.В. Транспапиллярные мини-инвазивные вмешательства при холедохолитиазе. Анналы хирургической гепатологии, 2011, 16 (1): 58-62.

9. Хоконов М.А., Силина Е.В., Ступин В.А. [и др.]. Свободнорадикальные процессы у больных острым калькулезным холециститом. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова, 2011, 2: 58-64.

10. Chander J., Vindal A., Lal P. [et al.]. Laparoscopic management of CBD stones: an Indian experience.

Surg. Endosc., 2011: 25 (1): 172.

52

медицинский

cовет

№8

2014

ХИРУРГИЯ

С.Ю. АКСЕНОВ, А.В. КОРОЛЕВ, Д.О. ГЕРАСИМОВ, М.М. ХАСАНШИН, Д.О. ИЛЬИН, А.П. АФАНАСЬЕВ Европейская клиника спортивной травматологии и ортопедии, Российский университет дружбы народов, Москва

АРТРОСКОПИЧЕСКАЯ ПЛАСТИКА ПЕРЕДНЕЙ КРЕСТООБРАЗНОЙ СВЯЗКИ СУХОЖИЛИЯМИ ПОДКОЛЕННЫХ СГИБАТЕЛЕЙ. СРАВНЕНИЕ ПРОТОКОЛОВ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ

В статье описана техника артроскопической хирургической операции пластики передней крестообразной связки при нестабильности коленного сустава, освещены предполагаемые отдаленные результаты пластики передней крестообразной связки, результаты собственных наблюдений, а также выполнено сравнение различных протоколов профилактической антикоагулянтной терапии в раннем послеоперационном периоде. Полученные данные указывают на сопоставимую эффективность таблетированных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений в сравнении с традиционными инъекционными формами препаратов. Ключевые слова: разрыв передней крестообразной связки, техника артроскопической пластики передней крестообразной связки, протокол антикоагулянтной терапии, профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

ки и при применении аутотрансплантатов из связки надколенника [4, 14, 17]. При общем анализе всех исследований выявлена тенденция, демонстрирующая высокую оценку пациентами результатов лечения после использования трансплантата из сухожилий подколенных сгибателей, и крайне низкая тенденция к возникновению тугоподвижности коленного сустава после данного типа реконструкции [3, 4, 6, 17].

ВВЕДЕНИЕ

Каждый год в США производят около 100 тыс. операций реконструкции передней крестообразной связки. В России этот показатель ниже и составляет около 20 тыс. операций в год. Мужчины повреждают переднюю крестообразную связку реже, чем женщины, с соотношением 1 : 4 [1, 2]. В отличие от многих других связок, поврежденная передняя крестообразная связка практически не имеет шансов на самостоятельное заживление, что приводит к развитию нестабильности коленного сустава, дальнейшему повреждению менисков и хрящевых поверхностей, что, в свою очередь, является предрасполагающим фактором развития остеоартроза коленного сустава [3].

Основной причиной использования трансплантата из сухожилий подколенных сгибателей при реконструкции передней крестообразной связки является низкая частота интра- и послеоперационных осложнений ОПЕРАТИВНАЯ ТЕХНИКА

Пневматический турникет Для улучшения интраоперационной видимости можно применять пневматический турникет с рекомендуемым давлением выше систолического давления пациента на 100 мм рт. ст. [12]. Кожу защищают синтетической рулонной ватой и эластичным бинтом. Учитывая то, что операция проводится на нижней конечности в условиях прекращения кровотока в ней, профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей необходима в раннем послеоперационном периоде.

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

К преимуществам трансплантата из сухожилий подколенных сгибателей также можно отнести большую площадь поверхности для реваскуляризации трансплантата и диффузии питательных веществ, предсказуемые значения его натяжения и адаптируемость к точному положению [4–6]. Наиболее весомой причиной применения трансплантата из сухожилий подколенных сгибателей является низкая частота интра- и послеоперационных осложнений при данном виде вмешательства. Проблемы с подвижностью надколенника и пателлофеморальным артрозом встречаются крайне редко. Многими авторами продемонстрированы одинаково хорошие результаты при использовании этой техни-

Выделение трансплантата Разрез кожи выполняют либо вертикально, либо косо длиной 3–4 см на 3 см ниже бугристости большеберцовой кости и на 2 см медиальнее. Этот же канал будет потом

54

медицинский

cовет

2014

брюшку мышцы при постоянном натяжении сухожилия. Аналогичным образом выделяют сухожилие тонкой мышцы (рис. 3).

Рисунок 2. Прошивание сухожилия полусухожильной мышцы

Подготовка трансплантата После закрепления сухожилия на препаровочном столике мышечную ткань аккуратно удаляют кюретками или скальпелем, каждый свободный конец сухожилия прошивают нитями VICRYL 1 перекрестным швом (рис. 4). Диаметр прошитого и сложенного вдвое трансплантата измеряют для выбора сверла при формировании каналов. Подготовленный трансплантат увлажняют и откладывают для дальнейшего использования.

Рисунок 4. Свободные концы сухожилий прошиты и фиксированы в петле ENDOBUTTON

использоваться как точка начала формирования большеберцового канала (рис. 1). Послойно рассекают подкожную клетчатку, фасцию, сухожилие портняжной мышцы. Применяя диссектор, идентифицируют сухожилия полусухожильной и тонкой мышц, изолируют их, отделяют от спаек с фасцией и друг с другом, выделяют место крепления. Сухожилие полусухожильной мышцы обычно выделяют первым. Одномоментно отсекают сухожилия от места крепления, захватывая концы сухожилий зажимами, поочередно прошивают их нитями VICRYL 1 на атравматичной игле (рис. 2). Чтобы удостовериться, что все связки пересечены, проводят пальцевое обследование сухожилия ad maximum. Также полезно проверить «подергивание» брюшка мышцы тракцией за сухожилие. Прошитый конец сухожилия проводят через рабочую часть стриппера и продвигают стриппер по направлению к Подготовка межмыщелкового промежутка Для улучшения визуализации межмыщелкового пространства допустимо резецировать часть жировой подушки. Обе культи передней крестообразной связки полностью удаляют при помощи артроскопических инструментов. Промежуток должен быть очищен от всех мягких тканей до уровня его задней стенки так, чтобы можно было четко определить надверхушечную зону («over the top area»).

Рисунок 3. Стриппер проведен по направлению к брюшку мышцы при постоянной тракции за прошитое сухожилие. Осуществлен забор сухожилия полусухожильной мышцы

Формирование большеберцового канала Большеберцовый направитель располагают на латеральном скате медиального бугорка межмыщелкового возвышения на 5–7 мм кпереди от передней границы задней крестообразной связки, направитель спицы снаружи прижимают к кости при угле 60° и засверливают спицу. При разгибании коленного сустава спица должна двигаться непосредственно по направлению к верхушке межмыщелкового пространства, и при полном разгибании она должна находиться на 4–5 мм дорзальнее его верхней стенки (рис. 5).

55

ХИРУРГИЯ

Рисунок 1. Разрез кожи для забора трансплантата сухожилий подколенных сгибателей

№8

медицинский

cовет

ХИРУРГИЯ

Рисунок 5. Правильное положение большеберцового направителя (левый коленный сустав)

Рисунок 6. Формирование бедренного канала через медиальный порт (левый коленный сустав)

№8

2014

Рисунок 7. Рассверливание бедренного канала сверлом 4 мм под ENDOBUTTON (левый коленный сустав)

Формирование бедренного канала из медиального порта Направитель для бедренной кости вводят через медиальный порт, и хирург выбирает место для проведения спицы (рис. 6). Как только выбрано направление, ассистент сгибает ногу в коленном суставе на 110–120°. Через направитель засверливают спицу с ушком. По спице-направителю сверлом диаметра 4 мм рассверливается бедренный канал (рис. 7, 8). Спицу и сверло удаляют и измеряют длину бедренного канала. Затем спицу-направитель вновь проводят через бедренный канал, через ушко спицы проводят нить ETHIBOND EXCEL и спицу вытягивают проксимально, чтобы петля нити осталась дистально. Далее нить из медиального порта при помощи артроскопического зажима переводят в сформированный большеберцовый канал. Затем через каналы по направляющей нити проводят нити ENDOBUTTON. Тягой за цветные нити проводят трансплантат и путем тракции за белые нити ENDOBUTTON разворачивают.

Рисунок 8. Рассверливание бедренного канала головчатой фрезой (левый коленный сустав)

Затем вкручивают фиксирующий винт отверткой при постоянном натяжении трансплантата (рис. 10). После окончательной фиксации трансплантата важно проверить полный объем движений в суставе, натяжение трансплантата во всех фазах движений в суставе, после чего свободные концы сухожилий отрезают. Дополнительно в полости сустава оставляют вакуумный дренаж Редона. Антибиотикопрофилактика проводится до наложения пневматического турникета и после операции. Дальнейшего продолжения антибиотикотерапии не требуется. Послеоперационное ведение и реабилитация Нижнюю конечность иммобилизируют прямым коленным ортезом. Дренаж из полости коленного сустава удаляют через 36–48 ч после операции. Вечером второго послеоперационного дня пациент может быть выписан домой. Профилактика тромбоэмболических осложнений В течение 20 дней пациенты после проведенной артроскопической пластики передней крестообразной связки не нагружают полностью нижнюю конечность, имеют ограничения в амплитуде движений коленного сустава, у них сохраняется выраженный отек нижней конечности, в связи с чем им помимо механической профилактики венозных осложнений с применением компрессионного трикотажа необходимо обязательное назначение медикаментозной профилактики.

Большеберцовая фиксация и преднатяжение трансплантата Хорошо зарекоменРисунок 9. Общий вид гильзодовавшим себя гильзового фиксатора Bio-Intrafix вым фиксатором является Bio-Intrafix (рис. 9). Инструментарий состоит из натяжителя, спицы, пробойника, направителя для гильзы и отвертки. Колено согнуто на 30°. После проведения трансплантата в костные каналы и осуществления бедренной фиксации на входе в большеберцовый канал концы сухожилий раскладывают так, чтобы они не переплетались и не накладывались друг на друга. Концы нитей сухожилия попарно завязывают на расстоянии 12–13 см от входа в большеберцовый канал. Через полученные петли продевается натяжитель. Ассистент дает тракцию около 80 Н [14], что можно контролировать динамометром натяжителя. Хирург забивает пробойник, расположив его таким образом, чтобы каждый из 4 пучков трансплантата попал в отдельный паз на пробойнике. Далее пробойник удаляют и вводят гильзу на направителе до входа в канал.

Рисунок 10. Введение винта

56

медицинский №8

2014

Результаты собственных наблюдений В период с 2011 по 2014 г. в нашей клинике произведена 231 операция пластики передней крестообразной связки из сухожилий подколенных сгибателей с применением тибиальной фиксации биодеградируемым интерферентным винтом Bio-Intrafix и бедренной фиксации ENDOBUTTON. Среди 231 пластики передней крестообразной связки 180 (78%) операций выполнено с применением формирования бедренного канала через медиальный порт, а в 51 (22%) случае бедренный канал формировали транстибиально. Средняя длина бедренного канала при его формировании из медиального порта составила 40 ± 6,7 мм, при формировании бедренного канала транстибиально средняя длина составила 57 ± 9,5 мм. Диаметр бедренного и большеберцового каналов составил 7,5 ± 1,5 мм. Средняя длина трансплантата из сухожилий подколенных сгибателей составила 105 ± 16,2 мм. Длина трансплантата, оставшегося в бедренном канале, в среднем составила 28,5 ± 4,5 мм. В исследовании сравнения трех различных протоколов антикоагулянтной терапии приняли участие 156 пациентов в трех группах: 51 (32,6%) пациент получал надропарин кальция, 53 (34%) пациента получали эноксапарин натрия и третья группа в количестве 52 (33,4%) пациентов получали ривароксабан. Длительность курса профилактической анти-

коагулянтной терапии была одинаковой вследствие использования одного реабилитационного протокола и составила 20 послеоперационных дней до достижения полной нагрузки на оперированную нижнюю конечность. Дозировка препарата надропарин кальция для пациентов первой группы была 0,3 мл при массе пациента до 70 кг и 0,4 мл при массе пациента более 70 кг. Инъекции проводились один раз в сутки подкожно параумбиликально. Дозировка препарата эноксапарин натрия была равна 40 мг или 0,4 мл вне зависимости от массы тела, инъекции проводились подкожно, параумбиликально, 1 раз в сутки. Препарат ривароксабан, получаемый пациентами в третьей группе, назначали по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки. Всем пациентам для подтверждения отсутствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей проводилось ультразвуковое доплерографическое исследование до операции, после 14 дней ко времени удаления шовного материала и по истечении 4-го послеоперационного периода. При анализе результатов доплерографического исследования не было зарегистрировано ни одного случая тромбоза глубоких вен нижних конечностей. При сравнении трех групп pro forma с использованием параметрического U-критерия Манна – Уитни статистически значимых различий между тремя группами получено не было. Проведенное анкетирование выявило, что большая часть пациентов в первой и второй группах отметила неудобство использования инъекционной формы антикоагулянтов, в то время как пациенты из 3-й группы, принимавшие таблетированный препарат, подобных неудобств не отметили (рис. 11). Наличие подкожных гематом в области введения препаратов первой и второй групп отметили в качестве отрицательного момента тромбопрофилактики 35 (69%) и 39 (74%) пациентов соответственно. В третьей группе подобные жалобы отсутствовали (рис. 12). После восстановления пациенты показали отличные функциональные результаты, большая часть вернулась к прежним спортивным нагрузкам и ритму жизни.

Рисунок 11. Сравнение трех различных протоколов антикоагулянтной терапии по способу введения антикоагулянта

Рисунок 12. Сравнение трех различных протоколов антикоагулянтной терапии по наличию жалоб на гематомы

100%

100%

В настоящий момент в качестве стандартной терапии для проведения тромбопрофилактики применяются низкомолекулярные гепарины. Однако необходимость проведения множественных инъекций является неудобной для пациента и снижает приверженность к лечению после выписки из стационара. В связи с этим в последнее время увеличивается частота использования таблетированных препаратов из группы селективных ингибиторов Xа-фактора, повышающих приверженность пациентов к лечению. Результаты сравнения групп с применением различных препаратов для тромбопрофилактики рассмотрены ниже.

3 52

80% 70%

70% 49

50%

53

40% 30% 20%

Группа 3 Группа 2

40%

Группа 1

30%

Комфортно

53

35

10%

51

0%

5 Неудобно

52

50%

20% 8

52 39

60%

46

10% 0%

80%

45

60%

0

90%

90%

Итого

57

Жалобы на гематомы

Нейтральное отношение

Группа 2 Группа 1

14 16

Группа 3

51

Итого

ХИРУРГИЯ

cовет

медицинский

cовет

2014

пациентов и удобство приема при применении таблетированной формы, может быть использован ривароксабан в дозировке 10 мг 1 раз в день.

ВЫВОДЫ

ХИРУРГИЯ

№8

Аутотрансплантаты из сухожилий подколенных сгибателей бедра успешно использованы для восстановления стабильности коленных суставов с поврежденной передней крестообразной связкой как при острых, так и при хронических ситуациях. Данная методика является высокоэффективным способом профилактики возникновения осложнений, особенно проблем с тугоподвижностью и надколенниковыми болями. Использование трансплантата из сухожилий подколенных сгибателей дает хороший косметический результат, т. к. не используется передний доступ к коленному суставу, где кожа должна адаптироваться к движениям. Благодаря локализации разреза на голени ниже уровня коленного сустава, в зоне, где кожа мало смещается, нет тенденции к расхождению краев разреза. Прочность первичной фиксации и прочность трансплантата позволяет начинать раннюю реабилитацию. Ранняя васкуляризация трансплантата обеспечивает трофику и позволяет ему не терять прочность в течение длительного времени. В качестве препарата для проведения профилактики венозных тромбоэмболий, учитывая больший комфорт

В настоящий момент в качестве стандартной терапии при проведении тромбопрофилактики применяются низкомолекулярные гепарины, однако необходимость множественных инъекций снижает приверженность пациентов к лечению. В связи с этим в последнее время широко используют таблетированные препараты из группы селективных ингибиторов Xа-фактора Результаты проведенного исследования свидетельствуют о сопоставимой эффективности антикоагулянтной активности таблетированного препарата ривароксабан, принимаемого однократно, по сравнению со инъекционными препаратами при проведении артроскопической пластики передней крестообразной связки со стандартным послеоперационным протоколом.

ЛИТЕРАТУРА 1. Michael R. Anatomical single bundle anterior cruciate ligament reconstruction. Curr Rev Musculoskelet Med, 2011, 4: 65-72.

2. Renston P. Non contact injuries in female athelete: an International Olympic Committee current concepts statement. Br J Sports Med, 2008, 42: 394-412.

3. Lind M. The first results from Danish ACL reconstruction registry: epidemiologic and 2-year follow-up from 5818 knee ligament reconstruction. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 2009, 17: 117-124.

4. Spindler KP. Anterior cruciate ligament autograft choice: bone-tendon-bone versus hamstring: does it really matter? A systematic review. Am J Sport Med, 2004, 32: 1986-1995.

5. Rispoli DM. Magnetic resonance imaging at different time periods following hamstring harvest for anterior cruciate ligament reconstruction. Arthroscopy, 2001, 17: 2-8.

6. Romanini E. Graft selection in arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction. J Orhtoped Traumatol, 2010, 11: 211-219.

7. Dargel J. Biomechanics of the anterior cruciate ligament. Strat Traum Limb Recon, 2007, 2: 1-12.

8. Tohyama H. Revascularization in the tendon graft following ACL reconstruction of the knee: its mechanisms and regulation.

Chang Gung Med J, 2009, 32: 133-139.

9. Daniel DM. Anterior cruciate ligament injuries. Orthopedic Sports Medicine, 1994: 1313-1361.

10. Katz JW. The diagnostic accuracy of ruptures of the anterior cruciate ligament comparing the Lachman test, the anterior drawer sign, and the pivotshift test in acute and chronic knee injuries. Am J Sports Med, 1986, 14: 88-91.

11. Wojtys EM. The ACL deficient knee, Rosemont, IL, AAOS, 1994.

12. Recommended standards of practice for safe use of pneumatic tourniquets. AST, 2007.

13. Woo S Biomechanics and anterior cruciate ligament reconstruction. J Ortho Surg Res, 2006, 1: 2.

14. Yasuda K. Effects of initial graft tension on clinical outcome after ACL reconstruction. Autogenous doubled hamstring tendons connected in series with polyester tapes. Am J Sports Med, 1997, 25: 99-106.

15. Howell SM. Principles for placing the tibial tunnel and avoiding roof impingement during reconstruction of a torn anterior cruciate ligament. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 2004, 6: S49-S55.

16. Saupe N. Anterior cruciate ligament reconstruction grafts: MR imaging features at long-term follow up – correlation with functional and clinical evaluation. Radiology, 2008, 249: 581-590.

17. Lebel B. Arthroscopic reconstruction of the ACL: minimum 10 year follow up. Am J Sports Med, 2008, 36: 1275-1282.

18. Muellner T. Cyclops and cyclopoid formation after anterior cruciate ligament reconstruction: clinical and histomorphological differences. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 2005, 7: 284-289.

19. Mayr HO. Arthrofibrosis following ACL reconstruction: reasons and outcome. Arch Orthop Trauma Surg, 2004, 124: 518-522.

20. Sanders TG. Fluid collections in the osseous tunnel during the first year after ACL using autologous hamstring graft: natural history and clinical correlation. J Comput Assist Tomogr, 2002, 26: 617-621.

21. Deie M. Peritibial cyst formation after ACL reconstruction using hamstring graft: 2 case report in prospective 89 cases. Magn Reson Imaging, 2000, 18: 973-977.

22. Bencardino JT. MR Imaging of Complications of Anterior Cruciate Ligament Graft Reconstruction. RSNA, 2009, 29: 2115-2126.

23. Schollin-Borg M. Presentation, outcome and cause of septic arthritis after ACL reconstruction: a case control study. Arthroscopy, 2003, 19: 941-947.

58

медицинский

cовет

№8

2014

ХИРУРГИЯ

В.В. КУЛАБУХОВ, к.м.н., доцент, А.Н. КУДРЯВЦЕВ, А.Г. ЧИЖОВ, Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздрава России, Москва

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ MRSA–АССОЦИИРОВАННОЙ ИНФЕКЦИИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ У ТЯЖЕЛООБОЖЖЕННЫХ ПАЦИЕНТОВ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ

Отделения интенсивной терапии в настоящее время могут рассматриваться как зона высокого риска развития нозокомиальных инфекций. Грамположительная микрофлора, особенно в специализированных хирургических отделениях, может играть одну из ведущих ролей в развитии инфекционных осложнений данной группы, определяющих степень тяжести состояния пациентов, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии и внутрибольничную летальность [13]. Ключевые слова: нозокомиальные инфекции, золотистый стафилококк, штаммы MRSA, раневая инфекция, ванкомицин, даптомицин

случае обращения их за медицинской помощью, так и медицинского персонала, эту помощь осуществляющего. Наиболее важными локусами человеческого тела в отношении колонизации золотистым стафилококком являются кожные покровы и слизистые преддверия носовой полости, кожа аксиллярных впадин и промежности. Период колонизации MRSA может протекать достаточно долгое время, в среднем 56 дней, до момента развития инфекции [8]. В этот период человек, колонизированный MRSA, может представлять серьезную эпидемиологическую опасность, распространяя метициллин-резистентные штаммы S.aureus в окружающей среде. По данным S.S. Huang, 2011 [8], у 24% пациентов, перенесших инфекционное заболевание, связанное с MRSA, в течение года наблюдения отмечался рецидив инфекции, причем у половины заболевших в первые три месяца после выписки. Особого внимания требуют приводимые данные о летальности пациентов с идентифицированной MRSA-колонизацией. Авторы указывают, что в течение одного года после обнаружения MRSA умерли 46% больных этой группы. Более чем одна треть всех смертельных случаев (35%, 94 из 269 пациентов) была обусловлена непосредственно MRSA-инфекцией. Примечательно, что четкой зависимости летальности от длительности периода MRSA-колонизации найдено не было, как не была обнаружена и связь со сроками госпитализации у этих больных. Также необходимо отметить, что контактный механизм распространения MRSA является основным в условиях стационаров. Он реализуется как непосредственно при прямых контактах между больным или носителем и восприимчивым человеком, так и контактно-бытовым путем, через загрязнение предметов окружающей среды. В редких случаях возможна передача инфекции гемоконтактным путем через контаминированное медицинское оборудование при проведении лечебно-диагностических манипуляций. Факты раз-

ВВЕДЕНИЕ

Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) второй по значимости возбудитель, ответственный за инфекционные осложнения, связанные с фактом оказания медицинской помощи. Данный возбудитель ассоциируется с 30% случаев инфекции в зоне хирургического вмешательства, выделяется у 24% больных с вентилятор-ассоциированной пневмонией [7]. По данным мультицентрового исследования OASIS (2011 г.), в северной и центральной Италии 44% случаев бактериемии ассоциировались с грамположительной флорой, из них 35,8% с различными штаммами золотистого стафилококка [12]. Наибольшим клиническим значением обладают штаммы S.aureus, обладающие лекарственной устойчивостью к полусинтетическим пенициллинам (MRSA). Они выделяются в 49–65% всех случаев всех нозокомиальных стафилококковых инфекций. По данным на 2007 г., в США было зарегистрировано 94 360 случаев инфекций, ассоциированных с MRSA. В течение года наблюдения было зафиксировано 18 650 смертей, определенных данным инфекционным осложнением [10]. В отношении форм локализации инфекционного заболевания, вызванного MRSA, наиболее часто наблюдают нозокомиальную пневмонию (34%), инфекцию мягких тканей (27%) и инфекцию кровотока (18%) [8]. В случае развития инфекции мягких тканей в зонах ожогового поражения, по данным С.В. Яковлева, 2013, S.аureus является наиболее частым возбудителем – до 40,4% случаев, у 61,7% больных выделяются MRSA-штаммы [2]. Золотистый стафилококк, в т. ч. штаммы MRSA, могут бессимптомно колонизировать кожные покровы как больных, в

60

медицинский №8

2014

ность MRSA к нему уменьшается, что требует увеличения количества вводимого препарата. Известным фактом является и то, что при росте МИК ванкомицина для MRSA в интервале между 1 и 2 мкг/мл повышение дозировок препарата может привести к увеличению его концентрации в сыворотке крови более 20,8 мг/л. Это значительно усиливает нефротоксичные эффекты антибиотика [9]. Кроме того, M.N. Jeffers с сотрудниками (2007) отмечали: длительная терапия ванкомицином даже в умеренных концентрациях провоцирует развитие почечной дисфункции. Таким образом, реальность сегодняшнего дня заставляет включать реконвалесцентов MRSA-инфекции, получавших ванкомицин, в группу риска MRSA колонизации. Особенности же фармакодинамического профиля препарата, низкая безопасность и плохая переносимость его в эффективных клинических дозировках не позволяют использовать ванкомицин в оптимальной концентрации, способной предотвратить данный феномен. Указанные выше обстоятельства определяют интерес клиницистов и исследователей к другим препаратам, обладающим активностью против MRSA. В настоящее время наибольшую распространенность получили линезолид, тигециклин и даптомицин. Из обозначенных ЛС бактерицидным эффектом в терапевтически доступных дозировках обладает только даптомицин. К преимуществам антибиотика относится способность проникать в структурированные микробные сообщества, такие как биопленки, создавать эффективную концентрацию в инфицированных тканях. Механизм антибактериального действия связан с нарушением целостности клеточной стенки бактерий, что приводит к их быстрой гибели. Скорость эрадикации MRSA зависит от применяемой дозы даптомицина (concentration-dependent killing). В настоящее время наивышая доза даптомицина лимитирована 6 мг/кг, но в клиническом эксперименте и более высокие дозировки (10–12 мг/кг) имели адекватный профиль безопасности, значительно сокращая сроки эрадикации MRSA [6]. Как и для ванкомицина, для даптомицина в исследовательской практике был описан феномен «ползущей» минимальной ингибирующей концентрации («creep» MIC) [3], однако развитие его легко преодолевается ввиду значительного терапевтического резерва, связанного с возможностью безопасного увеличения дозировки препарата до уровня удовлетворительной бактерицидной активности. По данным P. Lagace-Wiens с коллегами (2011), клинического подтверждения феномену «creep» MIC для даптомицина найдено не было [11]. Единичные случаи резистентности MRSA к даптомицину были связаны с предшествующим применением других антибиотиков с анти-MRSA активностью или в ходе длительного применения препарата в несоответствующей дозе [5]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило применение даптомицина для лечения инфекций кожи и мягких тканей, инфекций кровотока с бактериемией и правосторонним эндокардитом. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) РФ от в сообщении от 4.10.2010 настоятельно рекомендует четко придерживаться данных показа-

вития устойчивости к полусинтетическим пенициллинам в течение времени носительства S.aureus очень редки. Подобные особенности MRSA-инфекции объясняют повышенное внимание к этой проблеме большого числа клиницистов. Это приводит к созданию программ по предотвращению распространения метициллин-резистентных штаммов S.aureus в лечебно-профилактических учреждениях и в «домашних очагах», где происходит оказание регулярной медицинской помощи больным в амбулаторных условиях или куда выписывается пациент, колонизированный MRSA. Основой данных программ являются профилактические меры, направленные на блокирование путей передачи MRSA. Базовые мероприятия данных программ не являются MRSA-специфичными и направлены на эффективное предотвращение всех форм нозокомиальных инфекций. В отношении узконаправленных мероприятий необходимо выделить раннее распознавание и изоляцию носителей MRSA, деколонизационные стратегии, мотивацию настороженности персонала в отношении MRSA-инфекции, совершенствование микробиологической диагностики, эпидемиологическое наблюдение за носителями MRSA и т. д. Особо следует обратить внимание на раннюю этиотропную терапию в случае развития острой формы MRSAинфекции. С учетом вышеизложенных обстоятельств к ее задачам следует отнести и эффективную эрадикацию возбудителя из организма больного, предотвращающую формирование MRSA-носительства у реконвалесцентов.

Контактный механизм распространения MRSA является основным в условиях стационаров. Он реализуется как непосредственно при прямых контактах между больным или носителем и восприимчивым человеком, так и контактно-бытовым путем, через загрязнение предметов окружающей среды В последние годы в качестве основного этиотропного агента для лечения MRSA-инфекции использовали ванкомицин [3]. Существенными особенностями применения данного антимикробного агента являются: преимущественно бактериостатическое действие (весьма низкая бактерицидная активность может быть достижима при применении высоких доз препарата), отсутствие активности в структурированных микробных сообществах, значительные трудности в подборе оптимальной дозы, плохая переносимость и высокий риск побочных реакций при достижении эффективных для терапии дозировок. Данные обстоятельства затрудняют эрадикацию MRSA при лечении ванкомицином [4], что гипотетически предполагает формирование носительства MRSA у перенесших инфекцию. Трудности в подборе оптимальных дозировок ванкомицина связаны с феноменом «ползущей» минимальной ингибирующей концентрации («creep» MIC). Сущность данного феномена состоит в том, что в ходе применения антибиотика в субоптимальных дозах чувствитель-

61

ХИРУРГИЯ

cовет

медицинский

ХИРУРГИЯ

cовет

2014

наблюдаемых случаях имела место пролонгированная раневая инфекция в зонах ожогового поражения, этиология которой была определена ретроспективно. Всем поступившим пациентам с целью ограничения патогенной нагрузки из областей раневой ожоговой инфекции были выполнены санирующие оперативные вмешательства. В послеоперационном периоде была продолжена многокомпонентная интенсивная терапия в условиях отделения реанимации. Все участвующие в исследовании получали необходимую терапию, основными составляющими которой были искусственная вентиляция легких, инфузионная и трансфузионная терапия, применение антикоагулянтов. В течение пребывания в ОРИТ больным проводилось всестороннее клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с регистрацией клинических, биохимических показателей крови, гемостазиограммы; определением кислотно-щелочных показателей, газового состава артериальной и венозной крови. До начала антибактериальной терапии у пациентов были выполнены микробиологические исследования раневого отделяемого. В дальнейшем микробиологический мониторинг осуществляли путем культурального бактериологического анализа отделяемого ран каждые 48 ч, до стабилизации состояния и перевода из отделения. Микробиологические исследования выполнялись в соответствии со стандартами Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Назначение антибактериальных препаратов проводилось по деэскалационной схеме в течение первых 60 мин пребывания в отделении с учетом предшествующего стационарного лечения и предшествующих данных микробиологических исследований. В качестве этиотропной терапии предполагаемой на момент поступления MRSA-инфекции использовали ванкомицин как традиционный антибактериальный агент и даптомицин, ставший доступным с момента включения его в терапевтическую практику Института хирургии. С учетом данных обстоятельств были отобраны 6 пациентов (группа Vanco), получавших ВАНКОРУС® (VANCORUS) 1 г через 12 ч в виде медленной в/в инфузии со скоростью не более 10 мг/ мин в течение не менее 60 мин, и 6 пациентов (группа Cubic), которым применяли КУБИЦИН (CUBICIN®) 6 мг/кг препарата 1 раз в сутки, вводя путем в/в инфузии в течение 30 мин. Критериями эффективности проводимой терапии являлись сроки эрадикации MRSA по данным микробиологического исследования раневого отделяемого. Статистическая обработка. Для анализа данных использовали базу данных Microsoft Access и архивные материалы. Статистическую обработку проводили с помощью системы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). Выборки в исследовании сравнивали относительно средних значений, используя непараметрическую альтернативу -тест для независимых групп (учитывая общее количество наблюдений в исследовании n < 100) U – критерий Манна – Уитни.

ний к применению даптомицина из-за риска развития ряда нежелательных явлений (обратимой эозинофильной пневмонии). Таким образом, представляется рациональным включение даптомицина в эмпирическую терапию инфекции мягких тканей в зонах ожогового поражения в качестве препарата выбора, способствующего быстрой эрадикации грамположительных возбудителей (в т. ч. MRSA) и позволяющего предотвратить их дальнейшее носительство у реконвалесцентов. С целью анализа скорости полной эрадикации возбудителя при применении различных антибактериальных средств с анти-MRSA активностью для лечения инвазивной раневой инфекции зон ожогового поражения нами было предпринято обсервационное ретроспективное когортное исследование. В ходе его были проанализированы истории болезни пациентов с тяжелой ожоговой травмой (индекс Франка более 60 единиц), поступивших в отделение реанимации Отдела термических поражений Института хирургии им. А.В. Вишневского в период с ноября 2013 г. по февраль 2014 г. на 7–10-й дни после получения травмы. Критерием включения в исследование служило наличие у пациентов инвазивной раневой инфекции [1], ассоциированной с MRSA, в комплексной терапии которой использовали антибактериальные препараты с анти-MRSA активностью: Кубицин (Cubicin®, Novartis Pharmaceuticals Ltd., UK, Великобритания) активное вещество: даптомицин (daptomycin) и Ванкорус® (Vancorus, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) активное вещество: ванкомицин (vancomycin). Критериями исключения были наличие аллергических реакций на данные лекарственные средства, возраст пациента до 18 лет. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поводом для перевода в специализированный ОРИТ ожогового центра Института хирургии им. А.В. Вишневского у всех пациентов было получение тяжелой термической травмы (индекс Франка более 60 единиц) с развитием ожоговой болезни в стадии септикотоксемии, осложненной течением инвазивной раневой инфекции в зонах ожогового поражения. Всем пациентам (табл. 1), 12 человек (3 женщины, 9 мужчин, средний возраст 42 ± 17,3 года), на момент перевода в ОРИТ проводилась комплексная терапия, предусмотренная рекомендациями American Burn Association (ABA). Во всех

Таблица 1. Общая характеристика пациентов в исследовании Показатели Пол (м/ж) Возраст (лет) Индекс Франка (ед.) Сроки стационарного лечения от момента получения травмы (дней) Стадии развития инфекционного процесса в ране Микроинвазия (n – количество наблюдений) Генерализация (n) Микрососудистая (n)

№8

Данные 9/3 42 ± 17,3 72,3 ± 18,2 12,7 ± 4,3

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2 8 2

У пациентов на момент подключения к монитору имело место течение ожоговой болезни в фазе септикотоксемии,

62

медицинский

cовет

Таблица 2. Положительные результаты микробиологического исследования раневого отделяемого Возбудитель АнтиКол-во (более Чувствительность бактериальная изолятов 105 КОЕ) терапия P.aeruginosa

8

Карбапенемы

К.pneumoniae

6

Защищенные цефалоспорины

P.mirabilis

1

A.baumanii

2

Enterococcus spp.

Candida albicans E.coli

Vanco

Cubic

p-level

Длительность терапии (дни)

17,8

8,7

0,33

Длительность выделения MRSA (дни) 22,5

5,3

0,02*

2

Меропенем

Цефаперазон/ сульбактам Амоксициллин/ Полусинтетические клавулановая пенициллины кислота Защищенные Цефаперазон/ цефалоспорины сульбактам Ванкомицин, Ванкомицин линезолид

1

Азолы

флуконазол

1

Защищенные цефалоспорины

Цефаперазон/ сульбактам

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Резюмируя вышеизложенное можно отметить.

1. MRSA-колонизация является дополнительным фактором риска смерти у пациентов, обратившихся за оказанием медицинской помощи.

2. MRSA-колонизация может отмечаться у реконвалесцентов острой MRSA-инфекции из-за неадекватного использования антибактериальных средств с анти-MRSA активностью.

3. Наиболее общим требованием к применяемым для лечения инфекции, ассоциированной с метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus, антибактериальным средствам является быстрая и эффективная эрадикация возбудителя из организма больного, предотвращающая формирование MRSA-носительства у выздоравливающих пациентов.

4. Даптомицин, включенный в эмпирическую терапию инфекции мягких тканей в зонах ожогового поражения, примененный в среднетерапевтических дозировках, имеет преимущества перед ванкомицином в отношении скорости эрадикации MRSА, предотвращает длительную персистенцию возбудителя в данной группе пациентов.

Таблица 3. Длительность специфической анти-MRSA антибактериальной терапии и сроки персистирования MRSA Группы пациентов

2014

* Различия достоверны (U – критерий Манна – Уитни).

ЛИТЕРАТУРА 1. Крутиков М.Г. Фармакокинетика антибактериальных препаратов у обожженных [Электронный ресурс] Интернет-журнал «Комбустиология», 2003, 16-17. URL: www.burn.ru/all/number/show/?id = 3543 (дата обращения: 31.05.2014).

2. Яковлев С.В. Системная антибактериальная терапия ожоговой болезни. Фундаментальные исследования, 2013, 3 (1): 184-188.

URL: www.rae.ru/fs/?section=content&op=show_article&article_id=10000385 (дата обращения: 28.05.2014).

3. Bassetti M. Empiric Therapy of Gram-positive Bloodstream Infections and Pneumonia. M. Bassetti, G. Villa. In: J.-L.Vincent (Ed.). Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Springer-Verlag, 2012: 264-277.

4. Bassetti M. New approaches for empiric therapy in Gram-positive sepsis. M. Bassetti, F. Ginoccio, D.R. Giacobbe. Minerva Anestesiol., 2011, 77: 821-827.

5. Boucher HW. Perspectives on daptomycin resistance, with emphasis on resistance in Staphylococcus aureus. H.W. Boucher, G. Sakoulas. Clin. Infect. Dis., 2007, 45: 601-608.

6. Figueroa DA. Safety of high-dose intravenous daptomycin treatment: three-year cumulative experience in a clinical program. D.A. Figueroa, E. Mangini, M. Amodio-Groton et al. Clin. Infect. Dis., 2009, 49: 177-180. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

63

ХИРУРГИЯ

осложненной инвазивной раневой инфекцией в зонах ожогового поражения. У всех больных в исследовании были получены положительные результаты микробиологического анализа раневого отделяемого (табл. 2). Были обнаружены микробные ассоциации грамотрицательной флоры с метициллин-резистентным стафилококком. Фекальный энтерококк был выделен в двух случаях, у одного пациента были выделены грибы Candida albicans. Применение указанных антибактериальных средств не сопровождалось нежелательными явлениями в обеих группах пациентов. В ходе терапии у пациентов не было зафиксировано признаков почечной недостаточности. Длительность специфичной анти-MRSA терапии в группе Vanco была больше, чем в группе Cubic (табл. 3). Несмотря на это, из раневого отделяемого пациентов группы Vanco MRSA удавалось выделять в среднем более 20 дней наблюдения, что указывало на достоверно более длительную персистенцию метициллин-резистентных штаммов S.aureus, по сравнению с группой Cubic. У двух пациентов группы Vanco MRSA продолжал выделяться с поверхности остаточных ожоговых дефектов кожи после купирования клинических признаков инвазивной раневой инфекции и перевода пациента из отделения реанимации. MRSA определяли в концентрации менее 105 КОЕ. Это рассматривалось как сохраняющаяся колонизация, что предрасполагало к формированию носительства MRSA в восстановительный период ожоговой болезни. Полной деконтаминации зоны ожогового поражения удалось достичь у одного пациента на 40-й, а у другого на 48-й день от момента поступления в отделение за счет проведения адекватного туалета оставшихся кожных дефектов антисептиками с анти-MRSA активностью.

№8

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2014 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» –

профессиональный журнал для практикующих врачей различных специальностей. Периодичность выхода – 18 номеров в год. Стоимость годовой подписки на 2014 год – 6 534 руб. Стоимость подписки на II полугодие 2014 года – 3 630 руб. Вы можете оформить подписку на журнал в любом почтовом отделении России по каталогам: «Газеты, Журналы» Агентства «Роспечать» индексы 48562, 70223 «Пресса России» индекс 27871 «Каталог российской прессы Почта России» индекс 35610 ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (8312) 30-22-63

ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89

у наших партнеров – альтернативных подписных агентств:

ООО «ИнформСервис», тел. (495) 729-47-00 тел. (495) 651-82-19

ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com

ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru

ООО «Деловые издания», тел. (495) 685-59-78 ООО АП «Деловая пресса», тел. (495) 665-68-92 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03

По всем интересующим вопросам обращайтесь в отдел подписки ■ по телефону (495) 780-34-25; ■ по факсу: (495) 780-34-26; ■ по email: podpiska@remedium.ru ЛЬГОТНАЯ ПОДПИСКА СО СКИДКОЙ через Интернет: www.remedium.ru, на выставках и семинарах e-mail: podpiska@remedium.ru СЧЕТ № МС/900-14 №

Наименование товара

1

Подписка на журнал «Медицинский совет» №10–18 (июль – декабрь) 2014 год

Ед. измерения

Кол-во

комплект

1

Цена, руб.

3 630,00

Итого

3 630,00

В т.ч. НДС 10%

330,00

Сумма к оплате

3 630,00

К оплате: шесть тысяч пятьсот тридцать четыре рубля 00 коп.

Р Ру ко Руководитель предприятия_____________________(Косарева Т.В.)

ОБРАЗЕЦ ЗАПОЛНЕНИЯ ЗАПОЛНЕН ПЛАТЕЖНОГО ПОРУЧЕНИЯ Получатель: ИНН7718825272\771801001 ООО «Ремедиум» Банк получателя: ОАО «Сбербанк России» г. Москва

р/счет

40702810938290019569

БИК

044525225

К/Сч. №

30101810400000000225