Meditsinsky sovet N5 2014 Neurology / Rheumatology

Суматриптан-Тева Суматриптан

Таблетки 50 мг №2, 100 мг №2 Код АТХ: N02CC01

Противомигренозное средство Вызывает избирательное сужение артерий, снабжающих кровью мозговые оболочки, отек которых лежит в основе развития мигрени Не оказывает существенного влияния на церебральный кровоток Подавляет активность рецепторов окончаний афферентных волокон тройничного нерва Устраняет ассоциированную с мигренозным приступом тошноту и светобоязнь Rx отпускается по рецепту врача

Реклама

За дополнительной информацией обращайтесь: ООО «Тева», Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, корп. 2. Тел. +7.495.6442234. Факс. +7.495.6442235. www.teva.ru

OTC-CBG-AD-270514-MEDIA-435-311214

Рег. номер: ЛП–001107

Показания к применению

Мигрень (для купирования приступов, с аурой или без нее)

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ ■ №5 (2014) ■ НЕВРОЛОГИЯ/РЕВМАТОЛОГИЯ

Противомигренозное средство

2014

5

НЕВРОЛОГИЯ / РЕВМАТОЛОГИЯ

№

Первичный остеоартроз и направления медикаментозной терапии Первичный остеоартроз (ОА) развивается вследствие возрастных изменений в хрящевой ткани. Различают две формы первичного ОА: локализованную, когда поражено менее 3 суставов, и генерализованную, при котором болезнь затрагивает 3 и более суставов1 ЛОКАЛИ ЗОВ АН Н ЫЙ П ЕР В ИЧ Н ЫЙ ОА

ГЕ Н Е РАЛИЗО ВА ННЫ Й ПЕ РВИЧНЫ Й ОА

М ЕДИ КАМ ЕН ТОЗН АЯ Т ЕРАП ИЯ ОСТЕ ОАРТРО ЗА ФАР М АКОЛО ГИЧ ЕСКАЯ ГРУ ППА

ПРЕПАРАТЫ

В О З М ОЖ Н Ы Е П О Б О ЧН Ы Е ЭФ ФЕ КТЫ

НПВС

Индометацин, диклофенак, мелоксикам, ибупрофен

Риск гастропатий, сердечно-сосудистых осложнений

Миорелаксанты

Сукцинилхолин

Брадикардия, гипотония, фасцикуляции, повышение глазного давления, злокачественная гипертермия

Глюкокортикостероиды

Преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон

Синдром Иценко – Кушинга, ульцерогенное действие, стероидный диабет, остеопороз и др.

Симптом-модифицирующие препараты замедленного действия

Хондроитин сульфат, глюкозамин

р Не выражены

Информация для медицинских и фармацевтических работников Права на распространение на территории РФ принадлежат ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ»

На правах рекламы

В комплексном лечении ОА, включающем немедикаментозную, лекарственную и хирургическую терапию, особое место занимает болезнь-модифицирующая терапия. Она проводится аналогами структурных компонентов хряща – хондроитин сульфатом и глюкозамином2,3. Эти средства, обладающие низкой токсичностью и уменьшающие выраженность симптомов, наиболее широко используют в лечении ОА4,5. Комбинированная терапия хондроитин сульфатом и глюкозамином увеличивает продукцию глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% на монотерапии и подавляет синтез некоторых медиаторов дегенерации хряща6. Хондроитин сульфат и глюкозамин входят в состав препарата Терафлекс, причем именно в соотношении 4:5, эффективность которого доказана7. ЗАО «БАЙЕР»: 107113, г. Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2. Тел.: 8 (495) 234 20 00, факс: 8 (495) 234 21 00

Свойства хондроитин сульфата и глюкозамина ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТ

ГЛЮКОЗАМИН

Один из важнейших основных компонентов соединительной ткани Входит в состав хряща, сухожилий и связок Служит дополнительным субстратом для образования здорового хрящевого матрикса Выполняет ряд важнейших обменных и биомеханических функций Имеет наибольшее значение для транспорта воды и нутриентов в аваскулярные участки хряща4 Способствует продукции гиалуроната синовиальными клетками6 Стимулирует метаболизм хондроцитов6 Стимулирует синтез гиалуронана, протеогликанов и коллагена типа II6 Ингибирует синтез медиаторов дегенерации хряща6 Подавляет активность ферментов гиалуронидазы и эластазы, разрушающих компоненты внеклеточного матрикса6 Уменьшает апоптоз хондроцитов Уменьшает резорбцию и активирует синтез остеопротегерина4 Снижает потребность в НПВС при лечении остеоартроза

Стимулирует синтез хондроцитами полноценного экстрацеллюлярного матрикса (протеогликанов и гиалуроновой кислоты)10,11 Достоверно снижает активность катаболических энзимов в хряще, включая матриксные ММП8,9 Подавляет синтез оксида азота8,9 Стимулирует синтез хондроитинсерной кислоты8,9 Способствует образованию гликозаминогликанов8,9 Поддерживает эластичность хряща и удерживает воду в матриксе8,9 Обеспечивает умеренный противовоспалительный эффект за счет снижения зависимой от ИЛ-1 экспрессии ферментов, участвующих в воспалении и деградации суставных тканей12 Эффективность анальгетического и противовоспалительного действия глюкозамина доказана более чем в 20 клинических исследованиях с участием около 6000 больных ОА13

1

Крюков Н.Н., Качковский М.А., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник терапевта. Р/Д: Феникс, 2013. 446 с. Светлова М.С. Гонартроз ранних стадий: клинико-инструментальная, лабораторная характеристика и болезньмодифицирующая терапия. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Ярославль, 2009.

3 EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) 4 Светлова М.С. Гонартроз ранних стадий: клинико-инструментальная, лабораторная характеристика и болезньмодифицирующая терапия. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Ярославль, 2009.

5 EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) 6 Lippielo L., Woodword J., Karpman D. et al.Beneficial effect of cartilage structure modyifing agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoartrosis. Arthr. Rheum., 1999, suppl. 42, 256.

7 The NIH Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT). Journal of Pain and Palliative Care Pharmacotherapy, 2008.

Реклама

2

На правах рекламы

Терафлекс – препарат, сделанный по высочайшим стандартам качества, содержит хондроитин сульфат и глюкозамин. Высокая эффективность их комбинации была подтверждена по сравнению как с плацебо, так и другими ЛС, в том числе монокомпонентными14,15. Комбинация этих компонентов включена в международные рекомендации по лечению ОА на первом месте среди модифицирующих препаратов и имеет уровень доказательности 1А, класс доказательности А3.

8

Tallarida RJ, Cowan A, Raffa RB. Antinociceptive synergy, additivity, and subadditivity with combinations of oral glucosamine plus nonopioid analgesics in mice J Pharmacol Exp Ther. 2003 Nov;307(2):699-704.

9 Л.И. Алексеева, Е.П. Шарапова. Комбинированные симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартроза. РМЖ, том 17, №4, 2009.

10 Кригштейн О.С., Голубев Г.Ш. Оценка доказательств эффективности средств, претендующих называться «структурномодифицируюими препаратами», 2004-2007 гг. Клинич. фармакология и фармакоэкономика 2008; 1: 55-88.

11 Herrero-Beaumont G., Rovati L.C. Use of crystalline glucosamine sulphate in osteoarthritis. Future Rheumatol 2006; 1 (4): 397-414.

12 Lardo R., Alvares-Soria M.A., Diez-Ortego J. el al. // Osteoarthr. Cartil. — 2003. — V. 11. — P. 290—298.

13 Richy F., Bruyere O., Ethgen С. et al. // Arch. Intern. Med. — 2003. — V. 163. — P. 1514—1522.

14 Das A Jr, Hammad TA. Efficacy of a combination of FCHG49 glucosamine hydrochloride, TRH122 low molecular weight sodium chondroitin sulfate and manganese ascorbate in the management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage, 2000.

15 Leffler CT, Philippi AF, Leffler SG, Mosure JC, Kim PD. .Glucosamine, chondroitin, and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Military Medicine, 1999

ЗАО «БАЙЕР»: 107113, г. Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2. Тел.: 8 (495) 234 20 00, факс: 8 (495) 234 21 00 Информация для медицинских и фармацевтических работников Права на распространение на территории РФ принадлежат ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ»

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В.А. ПАРФЕНОВ, С.В. ВЕРБИЦКАЯ Вторичная профилактика ишемического инсульта при фибрилляции предсердий. Результаты исследования ROCKET AF. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 К.С. МЕШКОВА, В.В. ГУДКОВА Роль клопидогрела во вторичной профилактике ишемического инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

2014

№5 2014

А.Н. БАРИНОВ Лечение радикулопатий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Е.В. ПОПОВА, А.А. ЯЛЫМОВ, А.Н. БОЙКО, М.В. ДАВЫДОВСКАЯ, Е.В. КОЛЬЯК, О.В. ТРАКТИРСКАЯ, Н.В. ХАЧАНОВА, С.Г. ЩУР Финголимод в лечении ремитирующего рассеянного склероза: опыт применения в Московском городском центре рассеянного склероза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Г.Р. ТАБЕЕВА Кардиобезопасность триптанов в лечении приступов мигрени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

М.А. ПАРПАРА, А.Е. БОБРОВ Шизотипическое расстройство с сенестоипохондрическим синдромом (место сульпирида в терапии) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

М.В. ЗАМЕРГРАД Головокружение у пациентов с диагнозом дисциркуляторной энцефалопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

И.Н. АГАМАМЕДОВА, Т.Е. НИКИТИНА Опыт применения Афобазола в терапии патологической тревоги у больных общесоматической практики. . . . . . . 70

Ю.Э. АЗИМОВА Мигрень: современный взгляд на классификацию, патофизиологию и специфическую терапию . . . . . . . . . . 27

М.Г. ПОЛУЭКТОВ, К.Н. СТРЫГИН Расстройства сна в пожилом возрасте. . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА Н.В. ВАХНИНА Когнитивные нарушения и их лечение у больных с артериальной гипертензией. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЙНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И.А. СТРОКОВ, А.С. ФОКИНА, К.И. СТРОКОВ, О.О. ДРОКОНОВА Современные принципы диагностики и лечения диабетической полинейропатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 О.А. ШАВЛОВСКАЯ Диабетическая полинейропатия: эффективность метаболической терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

РЕВМАТОЛОГИЯ А.Е. КАРАТЕЕВ Нимесулид в российской клинической практике: старый друг лучше новых двух . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 В.В. КОСАРЕВ, С.А. БАБАНОВ Эффективность современных хондропротекторов при остеоартрозе. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 В.В. БАДОКИН Диагностика и лечение реактивных артритов . . . . . . . . 100 И.А. ЗОЛОТОВСКАЯ, И.Е. ПОВЕРЕННОВА Клинико-фармакологические аспекты выбора и безопасности НПВП у пациентов с цереброваскулярной патологией на фоне ревматоидного артрита. . . . . . . . . 108

СОДЕРЖАНИЕ

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

16+

5

НЕВРОЛОГИЯ / РЕВМАТОЛОГИЯ

№

5

2014

№

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА «РЕМЕДИУМ» Главный редактор номера: Владимир Анатольевич ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ:

М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва О.В. Гончарова, д.м.н., Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва А.И. Крюков, д.м.н., профессор, Москва Ю.М. Лопатин, д.м.н., профессор, Волгоград О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва И.В.Маев, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва

А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва С.В. Недогода, д.м.н., профессор, Волгоград В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва Н.Б. Перепеч, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Людмила Головина Редакционная коллегия: Ирина Филиппова, Екатерина Грищенко, Илья Дьяков. Ответственный секретарь: Мария Панарина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректоры: Сергей Палилов, Наиля Акчурина. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Галина Третьякова, Марина Ткачева, Андрей Качалин, podpiska@remedium.ru Рекламное агентство «Ре Медиа»: Наталья Ливенская, Альбина Елеева, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Екатерина Морозова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 26 мая 2014 г. Тираж 30 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2014 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объ ем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес filippova@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

медицинский №5

2014

Глубокоуважаемые коллеги! За последнее время медицинская наука значительно продвинулась в изучении патогенеза и возможностей терапии неврологических заболеваний. Серьезные успехи достигнуты в раскрытии фундаментальных механизмов развития болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, эпилепсии, мигрени, хронического болевого синдрома и другой неврологической патологии. Совершенствуются методы лечения инсульта в остром периоде, вторичной профилактики инсульта, внедряются в клиническую практику новые технологии нейровизуализации и т. д. Заметный прогресс наблюдается в развитии методов реабилитации пациентов. Материалы, представленные в этом выпуске, в той или иной степени отражают основные тенденции развития неврологии. Проблема острой сосудистой патологии головного мозга сегодня находится в центре внимания неврологов в связи с высокой социальной значимостью. Большое внимание при этом уделяется вторичной профилактике инсульта. Публикации на эту тему представлены в разделе «Цереброваскулярные заболевания». Лечение мигрени остается одной из актуальных задач неврологии, поскольку данное заболевание представляет собой значительное бремя для общества и связано с нарушением адаптации и трудоспособности пациентов. В то же время проблема выбора симптоматического средства при мигрени до конца не решена и, несмотря на широкий арсенал ЛС, многие пациенты не удовлетворены эффективностью проводимой терапии. Статьи Г.Р. Табеевой и Ю.Э. Азимовой посвящены вопросам выбора и безопасности препаратов для лечения мигрени. За последние два десятилетия был совершен серьезный прорыв в терапии рассеянного склероза, который связан с созданием препаратов, изменяющих течение и исход заболевания. В статье А.Н. Бойко с соавт., представленной в нашем выпуске, описывается опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом с использованием инновационных препаратов. Заслуживает внимания работа А.Н. Баринова, посвященная лечению дискогенных радикулопатий. В ней обсуждаются вопросы выбора тактики лечения, целесообразность проведения оперативного вмешательства, ближайшие и отдаленные результаты удаления межпозвонковых грыж. Неизменный интерес специалистов к проблеме диабетической полиневропатии связан со стремительным ростом числа больных сахарным диабетом во всем мире. Читателю окажутся полезными статьи И.А. Строкова с соавт. и О.А. Шавловской, в которых освещаются практические аспекты лечения этого самого распространенного осложнения сахарного диабета. В заключение хочется подчеркнуть, что достижения медицинской науки должны максимально быстро внедряться в повседневную клиническую практику и использоваться в лечении пациентов. Мы надеемся, что публикуемые материалы будут полезны для врачей и позволят расширить представления о патогенезе, профилактике и современных подходах к диагностике и лечению неврологических заболеваний.

Владимир Анатольевич Парфенов, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нервных болезней и нейрохирургии, директор Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

cовет

медицинский

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет ДОКАЗАНА ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ Обнаружены гены, определяющие чувствительность человека к хронической боли, сообщает Medical News Today по материалам ежегодной конференции Американской академии неврологии в Филадельфии. Группа исследователей провела опрос более 2 700 пациентов, регулярно страдающих от хронической боли, которые получали назначенные врачом опиоидные анальгетики. Участников исследования просили оценить интенсивность боли по шкале от 0 до 10 баллов. Согласно результатам опроса, пациенты были распределены на три группы: в группу с «низким восприятием боли» вошли пациенты, оценившие интенсивность боли в 1–3 балла (9% от общего числа участников проекта); группу «умеренного восприятия боли» – больные с интенсивностью от 4 до 6 баллов (46%); участники эксперимента с интенсивностью боли от 7 до 10 баллов вошли в группу с «повышенной чувствительностью к боли» (45%). Анализ генома показал, что среди пациентов группы с «низким восприятием боли» на 33% чаще по сравнению с пациентами из других групп встречается ген DRD1. У больных с «умеренным восприятием к боли» на 25% чаще, чем у больных с «повышенной чувствительностью к боли», встречается ген COMT и на 19% чаще – ген OPRK. У пациентов с «повышенной чувствительностью к боли» чаще встречается ген DRD2. По мнению исследователей, эти данные позволяют объяснить, почему болевой порог у разных людей так сильно различается, и могут помочь при разработке принципиально новых анальгетиков в будущем.

№5

2014

ИЗМЕНЕНИЯ В ПОРЯДКЕ ХРАНЕНИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В конце марта 2014 г. правительство РФ приняло постановление, упрощающее правила хранения наркотических и психотропных препаратов. Теперь больницы должны иметь 10-дневный запас препаратов вместо 3- или 5-дневного. Сельские аптеки, находящиеся далеко от крупных населенных центров, будут обеспечены наркотическими и психотропными средствами на три месяца (ранее этот срок составлял 1 месяц). Такие изменения должны предотвратить ситуации, когда пациенты не могут получить лекарства из-за продолжительных выходных. Значительно расширен список мест временного хранения наркотиков. Наконец, изменились правила охраны помещений, где находятся наркотические лекарства. В будущем планируется, что пациенты не будут «прикреплены» к конкретным аптекам и смогут приобретать наркотические препараты в других медучреждениях. Будет упрощен также порядок выписки рецептов, увеличится предельное количество препарата, которое можно получить по одному рецепту, и срок его действия.

МИГРЕНЬ И ИНСУЛЬТЫ: СКРЫТАЯ СВЯЗЬ Людей, страдающих от мигреней, значительно чаще поражают т. н. скрытые инсульты, сообщает Medical Xpress по материалам журнала Stroke. Американские ученые из медицинской школы Миллера Университета Майами обследовали 550 человек (средний возраст 71 год, женщины – 59%, мужчины – 41%). Более 100 участников исследования испытывали регулярные приступы мигрени, около 450 не страдали мигренью. В ходе исследования методом МРТ выяснилось, что пациенты с мигренью в 2 раза чаще страдают от скрытых инсультов, чем их ровесники без мигрени, независимо от формы мигрени (с аурой или без). Ранее высказывалось предположение о связи мигрени с повреждениями мелких капилляров в головном мозге, однако в исследовании не было обнаружено изменений в церебральных сосудах, способных повлиять на вероятность инсульта. Механизм связи мигрени и скрытых инсультов пока не известен, тем не менее исследователи считают, что лечение мигреней снижает риск развития инсульта.

АРТРИТ УВЕЛИЧИВАЕТ РИСК ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК У пациентов с ревматоидным артритом (РА) чаще развиваются хронические заболевания почек, сообщает American Journal of Kidney Diseases. Специалисты из клиники Майо (США) обследовали 813 пациентов с РА и 813 человек без РА. Результаты показали, что в течение 20-летнего периода у каждого четвертого пациента с РА развивается хроническая почечная недостаточность (ХПН). В контрольной группе (без РА) за тот же период времени ХПН была диагностирована у каждого пятого. Автор исследования Эрик Маттесон отмечает: «Это довольно большая разница, которую следует учитывать при назначении лечения пациентам с РА». Связь между РА и ХПН исследователи объясняют влиянием кортикостероидной терапии, включающей применение преднизолона и кортизона. Есть и другие факторы риска ХПН при РА. Так, в первый год заболевания повышается СОЭ, нередко при РА развивается гипертония, дислипидемия, что увеличивает риск развития ХПН. Исследователи рекомендуют врачам назначать пациентам с РА анализы крови и мочи раз в год или чаще, чтобы вовремя отследить начало поражения почек.

4

медицинский №5

2014

БОТОКС®: 20 ЛЕТ УСПЕХА В РОССИИ В этом году компания «Аллерган» отмечает 20-летие выхода на российский фармацевтический рынок препарата Ботокс®. Продукцию Аллерган, без сомнений, можно назвать эталонной в области эстетической медицины – благодаря ей миллионы женщин и мужчин во всем мире смогли изменить свою жизнь к лучшему и обрести уверенность в себе. Тысячи специалистов – косметологов и пластических хирургов – используют в своей практике продукты компании «Аллерган», а название препарата Ботокс® в России давно стало именем нарицательным, что неудивительно, ведь 20 лет назад он был пионером ботулинотерапии в России. Среди специалистов и пациентов препарат Ботокс® быстро обрел популярность как эффективное средство для коррекции морщин. Вместе с тем появление препарата Ботокс® стало поистине прорывом в терапии целого ряда неврологических заболеваний. В мировой практике за прошедшие три десятилетия препарат Ботокс® зарекомендовал себя в качестве золотого стандарта лечения нервномышечных расстройств и доказал свою высочайшую эффективность и безопасность, подтвержденные международными исследованиями в соответствии с принципами доказательной медицины. Препарат Ботокс® – это высокоочищенный ботулинический токсин типа А (БТА), получаемый из бактерии Clostridium botulinum. Он блокирует нервно-мышечную передачу и действует как миорелаксант. Кроме того, доказано сенсорное действие препарата Ботокс®. Уникальный механизм действия, длительность эффекта, высочайший профиль безопасности, отсутствие системного действия и связанных с ним побочных эффектов определяют терапевтическую ценность препарата Ботокс®. Сегодня известно более 100 потенциальных показаний для терапевтического использования ботулотоксинов, однако до недавнего времени основной областью их применения было лечение расстройств движения. В последние годы Ботокс® вновь выступил первопроходцем: показания к использованию препарата значительно расширились. Так, Ботокс® стал единственным ботулотоксином, который Управление по контролю качества продуктов питания и медикаментов США (FDA) в 2010 г. на основании результатов рандомизированных многоцентровых клинических исследований одобрило для профилактического лечения хронической мигрени, а чуть позже, в 2011 г. – для лечения идиопатической гиперактивности мочевого пузыря у взрослых пациентов, если антихолинергическая терапия им не подходит или неэффективна, а также при недержании мочи у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора вследствие травм спинного мозга, рассеянного склероза и т. д. Эти три новых показания к применению препарата Ботокс® были зарегистрированы в России в 2012–2013 г., что стало отличной новостью для неврологов, цефалгологов, нейроурологов. Без преувеличения можно сказать, что это событие станет важной вехой в истории ботулинотерапии и позволит более широко использовать ее возможности для лечения пациентов. Одной из приоритетных задач компании «Аллерган» является повышение образовательного и профессионального уровня российских врачей. Именно поэтому последние годы Аллерган неоднократно приглашал в Россию ведущих мировых неврологов и реабилитологов, которые проводили как теоретические курсы и лекции, так и практические тренинги. Наряду с этим проводится интеграция российских врачей в европейское врачебное сообщество благодаря участию неврологов и урологов из России в европейских научных и образовательных мероприятиях. Привлечение ведущих российских специалистов к проведению лекций и тренингов в регионах России помогает повысить профессиональный уровень врачей, работающих в разных городах нашей страны.

5

FDA СРАВНИЛА БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ДАБИГАТРАНА И ВАРФАРИНА Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) завершило сравнительное исследование антикоагулянтных препаратов дабигатран и варфарин. Специалисты FDA оценивали безопасность ЛС по показателям риска ишемического инсульта, внутричерепного и желудочно-кишечного кровотечений, инфаркта миокарда и смерти. В исследование были включены пожилые пациенты, начавшие принимать дабигатран или варфарин через шесть месяцев после постановки диагноза фибрилляция предсердий. Все 134 тыс. человек (37,5 тыс. человеко-лет наблюдений) получали медицинскую помощь в рамках федеральной программы медицинского страхования Medicare. Изучив информацию об обращении пациентов за медпомощью, специалисты FDA пришли к выводу, что на фоне приема дабигатрана по сравнению с варфарином у больных чаще развивается гастроинтестинальное кровотечение (34,2 и 26,5 случая на тысячу человеко-лет соответственно), но риск ишемического инсульта (11,3 и 13,9), внутричерепного кровотечения (3,3 и 9,6) и смерти (32,6 и 37,8) ниже, чем при приеме варфарина. Вероятность инфаркта миокарда на фоне приема дабигатрана и варфарина находится на одном уровне, отмечается в отчете экспертов. Новое исследование основывается на информации о гораздо большем количестве пациентов, чем более ранние работы, проведенные после появления дабигатрана на американском рынке. По мнению FDA, собранные данные свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности дабигатрана, однако ведомство намерено продолжить изучение показателей безопасности препарата.

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

№5

2014

В.А. ПАРФЕНОВ, д.м.н, профессор, С.В. ВЕРБИЦКАЯ, к.м.н. Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ROCKET AF

Представлены данные по профилактике ишемического инсульта (ИИ) у больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) на фоне неклапанной фибрилляции предсердий (ФП). Анализируются возможности антикоагулянтной терапии для вторичной профилактики ИИ при ФП – использование антагониста витамина К варфарина и новых пероральных антикоагулянтов: ингибиторов Ха-фактора свертывания крови ривароксабана и апиксабана, прямого ингибитора тромбина дабигатрана. Изложены результаты субанализа исследования ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, перенесших ИИ или ТИА. Отмечается, что широкое использование в клинической практике пероральных антикоагулянтов при ФП может привести к существенному снижению заболеваемости ИИ и смертности от него в нашей стране. Ключевые слова: вторичная профилактика ишемического инсульта, фибрилляция предсердий, пероральные антикоагулянты, апиксабан, дабигатран, ривароксабан, субанализ исследования ROCKET AF

Рациональное питание рекомендуется пациенту, перенесшему ИИ или ТИА; целесообразно использование в достаточном количестве фруктов и овощей, растительного масла и ограничение потребления продуктов, богатых холестерином. Снижение избыточного веса возможно путем снижения калорийности питания и увеличения физической активности.

В

торичная профилактика ИИ – профилактика инсульта у больных, перенесших ИИ или ТИА – одна из актуальных проблем современной неврологии [1–3]. Стратегия ведения пациентов представлена в международных рекомендациях по вторичной профилактике ИИ [4–6]. Профилактика должна начинаться как можно раньше после развития ИИ или ТИА и в большинстве случаев проводиться в течение всей оставшейся жизни. Примерно в 10% случаев ИИ или ТИА вызваны кардиальной эмболией вследствие постоянной или пароксизмальной формы ФП; в последние годы активно изучаются возможности профилактики ИИ при ФП, разработаны отечественные рекомендации по профилактике ИИ и системной эмболии при ФП [7].

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Антигипертензивная терапия показана большинству пациентов, перенесших ИИ или ТИА; примерно одну треть повторных инсультов можно предупредить путем постепенного снижения АД [4, 5]. У пациентов, перенесших ИИ или ТИА, лечение антигипертензивными средствами приводит к достоверному снижению повторного инсульта (на 24%), инфаркта миокарда (на 21%) и тенденции к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Снижение частоты инсульта установлено при использовании в качестве антигипертензивных средств диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), комбинации ингибиторов АПФ с диуретиком, но оно не обнаружено при применении бета-адреноблокаторов [4–6]. Целевой уровень артериального давления (АД), которого следует добиться в результате антигипертензивной терапии, индивидуален, в среднем целесообразно снижение на 10/5 мм рт. ст., при этом не рекомендуется снижение АД ниже 120/80 мм рт. ст. Выбор конкретного антигипертензивного средства во многом определяется сочетанными заболеваниями (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и др.), при этом часто требуется комбинация нескольких антигипертензивных средств. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину-II, диуретики рассматриваются как эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта [6].

НЕЛЕКАРСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИИ

Нелекарственные методы включают отказ от курения и уменьшение числа выкуриваемых сигарет, прекращение злоупотребления алкоголем. Регулярная физическая активность рекомендуется пациентам, перенесшим ИИ или ТИА. Целесообразно достижение физической активности, которая была до инсульта, и ее постепенное увеличение, если она была низкой. Если вследствие двигательных нарушений пациент не может передвигаться после инсульта, рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений в домашних условиях под наблюдением специалиста (врача физиотерапевта, специалиста по лечебной гимнастике).

6

№5

2014

ИИ на фоне ФП, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2,0–3,5 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте (до 3% в год) больших кровотечений [4–6]. В течение последних 5 лет опубликованы результаты многоцентровых рандомизированных исследований, в которых у пациентов с ФП в сравнении с варфарином изучалась эффективность новых пероральных антикоагулянтов дабигатрана [10], ривароксабана [11], апиксабана [12], эдоксабана [13]. Значительная часть пациентов, включенных в эти исследования, ранее перенесли ИИ или ТИА, поэтому антикоагулянты использовались у них в качестве вторичной профилактики ИИ. Результаты этих исследований показали, что новые пероральные антикоагулянты не уступают по эффективности варфарину в отношении профилактики повторного ИИ и других артериальных эмболий, при этом имеют преимущество в виде более низкого риска внутричерепных кровотечений [10–13]. На основании результатов этих исследований в большинстве стран мира, включая нашу страну, при неклапанной ФП были рекомендованы к применению дабигатран (прадакса) по 150 мг 2 раза в сутки или 110 мг 2 раза в сутки, ривароксабан (ксарелто) по 20 мг в сутки и апиксабан (эликвис) по 5 мг 2 раза в сутки [7].

У пациентов с ФП поддержание нормального АД на фоне антигипертензивной терапии имеет особое значение, потому что снижает риск кровотечений, связанных с приемом антикоагулянтов [2, 3]. СТАТИНЫ

Назначение статинов пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП, показано в тех случаях, когда имеются сочетанные ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови [4–6]. Аторвастатин (липримар) используется по 20–40 мг/сут, симвастатин (зокор) – по 20–40 мг/сут, чтобы достичь существенного снижения холестерина ЛПНП до 2,5 ммоль/л и ниже. АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ

Пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП, рекомендуются антагонист витамина К варфарин или новые пероральные антикоагулянты: ингибиторы Ха-фактора свертывания крови ривароксабан и апиксабан, прямой ингибитор тромбина дабигатрана [7]. Только в тех случаях, когда пациент отказывается от приема антикоагулянтов или имеются противопоказания к их применению, рекомендуются антитромбоцитарные средства: ацетилсалициловая кислота (аспирин), клопидогрел, тиклопидин, агренокс (комбинация ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола). В многочисленных сравнительных исследованиях показано преимущество варфарина над плацебо и аспирином в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП [4–6]. Метаанализ, включивший более 28 тыс. больных с ФП, показал, что варфарин приводит к снижению относительного риска инсульта на 64% в сравнении с плацебо, аспирин – к снижению только на 22% [8]. Вопрос о сроках назначения антикоагулянтов не изучен в достаточной степени. Целесообразно их назначать сразу после ТИА и в первые 14 дней с момента ИИ, однако в случае неконтролируемой артериальной гипертензии или больших размеров инфаркта (с его геморрагической трансформацией) назначение может быть более поздним. В настоящее время нет исследований, которые показали бы преимущество раннего (в первые дни с момента ИИ) назначения антикоагулянтов. Некоторые авторы предлагают новые пероральные антикоагулянты назначать сразу после ТИА, на 3-й день после малого инсульта, на 6-й день среднего по объему инфаркта мозга и через 14–21 день большого инфаркта мозга [9]. Варфарин (антагонист витамина К) рекомендуется для вторичной профилактики ИИ как пациентам с неклапанной ФП, так и с внутрижелудочковым тромбом, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического ИИ. Дозу варфарина (в среднем 2,5–10 мг в сутки) подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализованное отношение (МНО), которое поддерживают на уровне 2–3. У пациентов, перенесших ТИА или

Пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП, для вторичной профилактики ИИ рекомендуются антагонист витамина К варфарин или новые пероральные антикоагулянты: ингибиторы Ха-фактора свертывания крови ривароксабан и апиксабан, прямой ингибитор тромбина дабигатрана Преимущество новых пероральных антикоагулянтов заключается в том, что при их использовании нет необходимости в регулярном лабораторном контроле, как при использовании варфарина (регулярный контроль МНО). Возможность использования новых пероральных антикоагулянтов имеет большое практическое значение, потому что в ряде случаев пациенты не могут принимать варфарин, т. к. не имеют возможности регулярного контроля МНО и поддержания его на требуемом уровне. Особый интерес для неврологов представляет исследование ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, потому что более половины пациентов, включенных в это исследование, перенесли ИИ или ТИА. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ РИВАРОКСАБАНА И ВАРФАРИНА У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ТИА ИЛИ ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ

Исследование III фазы ROCKET AF – двойное слепое с плацебо-контролем, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, наиболее нуждающихся в антикоагулянтах [11].

7

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

Клинические характеристики

Среднее значение шкалы CHADS2 2 балла (%) 3 балла (%) 4 балла (%) 5 баллов (%) 6 баллов (%) Ранее применяли антагонисты витамина К (%) Застойная сердечная недостаточность (%) Артериальная гипертензия (%) Сахарный диабет (%) Предшествующий инсульт/ТИА/эмболия (%) Предшествующий инфаркт миокарда (%)

3,48 13 43 29 13 2 62 63 90 40 55 17

№5

2014

или 15 мг 1 раз/сут для больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин. На фоне лечения частота инсульта и артериальных тромбоэмболий (первичная точка эффективности) в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 1,7 и 2,2 на 100 пациентов в год, что продемонстрировало преимущество ривароксабана перед варфарином (р = 0,02). При анализе результатов «в соответствии с назначенным лечением», когда неблагоприятные исходы учитывались вплоть до уведомления о прекращении исследования, частота инсульта и артериальных тромбоэмболий в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 2,1 и 2,4 на 100 пациентов в год, что указывало на тенденцию к преимуществу ривароксабана, его эквивалентности с варфарином (р < 0,001). Частота больших и небольших клинически значимых кровотечений (первичная конечная точка безопасности) в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 14,9 и 14,5% в год – без достоверных различий (р = 0,44). Частота внутричерепных кровотечений составила 0,5% в группе ривароксабана, что было ниже, чем в группе варфарина – 0,7% в год (р = 0,02). Был проведен субанализ исследования ROCKET AF с целью изучения эффективности и безопасности ривароксабана в сравнении с варфарином среди пациентов, перенесших инсульт или ТИА, и без них [14]. Среди пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, 7 468 (52%) перенесли инсульт (n = 4 907; 65%) или ТИА (n = 2 561; 34%). Пациенты, перенесшие инсульт или ТИА, имели в среднем 4 балла по шкале риска инсульта при ФП CHADS2, пациенты без инсульта и ТИА – 3 балла по CHADS2. Результаты исследования показали, что у больных, перенесших ИИ или ТИА, отмечается достоверно более высокая частота основных событий (инсульт, системная эмболия), чем у больных, которые до начала исследования не переносили цереброваскулярного заболевания (рис. 1, табл. 2). У пациентов, принимавших ривароксабан, частота повторного

Таблица 1. Основные клинические характеристики больных, принимавших ривароксабан и варфарин Группа лечения ривароксабаном (N = 7 081) Группа лечения варфарином (N = 7 090) 3,46 13 44 28 12 2 63 62 91 39 55 18

В исследование ROCKET AF включались пациенты от 18 лет и старше с ФП, которые уже перенесли инсульт или ТИА либо системную эмболию без поражения головного мозга, а также пациенты, которые имели 2 или более из следующих факторов риска: застойная сердечная недостаточность, фракция выброса левого желудочка менее 35%, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет. В исследование ROCKET AF не включались пациенты с патологией клапанов сердца, преходящей ФП вследствие обратимого нарушения, высоким риском кровотечений и планируемой кардиоверсией. Основной критерий эффективности исследования ROCKET AF (первичная конечная точка эффективности): все случаи инсульта и системной эмболии без поражения головного мозга. Основной критерий безопасности исследования ROCKET AF (первичная конечная точка безопасности): большое и клинически значимое небольшое кровотечение. Кровотечение расценивалось как большое, если приводило к летальному исходу или возникало в жизненно важном органе либо сопровождалось снижением уровня гемоглобина на 2 г/дл и более, вызывало необходимость гемотрансфузии 2 и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови (клинически явное кровотечение). Кровотечение расценивалось как небольшое клинически значимое, если не удовлетворяло критериям большого, но приводило к медицинскому вмешательству, незапланированному контакту с врачом, временному прекращению приема препарата, сопровождалось болью или снижением повседневной активности. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, приведена в таблице 1. Пациенты наблюдались в среднем в течение 707 дней. Методом рандомизации пациенты включались в группу лечения варфарином, в которой методом подбора его дозы достигалось МНО от 2,0 до 3,0, и в группу ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз/сут

Рисунок 1. Основные события (инсульт или системная эмболия) у больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА), и у больных без них при приеме ривароксабана и варфарина 7 Кумулятивная частота событий – инсульт или системная эмболия (%)

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

Кривая выживаемости Kaplan–Meier демонстрирует время до первичной конечной точки (инсульт или системная эмболия)

6 5

1 2 3

4 3

4

2 1 0 0

6

12

18

24

30

Месяцы после рандомизации Intention-to-treat популяция

1 – Инсульт/ТИА прежде, варфарин 2 – Инсульт/ТИА прежде, ривароксабан

3 – Без инсульта/ТИА, варфарин 4 – Без инсульта/ТИА, ривароксабан

Hankey G. Lancet Neurology epub ahead of print March 7, 2012

8

№5

2014

Таблица 2. Основные события (инсульт или системная эмболия) у больных, перенесших ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), и у больных без цереброваскулярного заболевания при приеме ривароксабана (Р) и варфарина (В) Без инсульта или ТИА (N = 6 729) Событий/год Событий/год ОР Конечная точка (Р) (В) (95% CI) Любой инсульт или 0,65 1,09 1,69 эмболия вне ЦНС (0,47–0,90) 0,69 Любой инсульт 1,06 1,53 (0,49–0,97) Гемморагический 0,40 0,17 0,41 инсульт (0,19–0,87) Ишемический или 0,80 0,89 1,11 неуточненный инсульт (0,55–1,16)

С инсультом или ТИА (N = 7 414) Событий/год Событий/год ОР (Р) (В) (95% CI) 0,87 2,26 2,60 (0,69–1,10) 0,93 2,21 2,37 (0,73–1,19) 0,74 0,35 0,47 (0,42–1,32) 0,97 1,86 1,92 (0,74–1,27)

P Value* 0,1477 0,1576 0,2184 0,4062

* Соответствует ответу на терапию (ривароксабан или варфарин) и наличию в анамнезе предшествующего инсульта или ТИА («да» или «нет»).

ривароксабана не уступает по эффективности и безопасности варфарину, что открывает возможности для широкого использования ривароксабана для вторичной профилактики инсульта у больных с ФП. Несомненное преимущество при лечении ривароксабаном – прием препарата всего 1 раз в день, что повышает приверженность пациентов к длительному лечению. Как показывают результаты регистра лечения пациентов с ФП в Дрездене (Германия), применение ривароксабана сопровождается более высокой приверженностью лечению, чем прием варфарина и других новых пероральных антикоагулянтов [15].

инсульта или системной эмболии достигала 2,26 (на 100 пациентов в год), если они ранее перенесли инсульт или ТИА, и была более чем в 2 раза меньше, если до начала исследования у них не было цереброваскулярного заболевания. Эффективность применения ривароксабана у больных, перенесших ИИ или ТИА, не отличалась от эффективности у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF. У больных, перенесших ИИ или ТИА, применение ривароксабана не уступало по эффективности использованию варфарина, при этом отмечалась тенденция к более высокой эффективности ривароксабана.

Результаты исследований показали, что новые пероральные антикоагулянты не уступают по эффективности варфарину в отношении профилактики повторного ИИ и других артериальных эмболий, при этом имеют преимущество в виде более низкого риска внутричерепных кровотечений

РЕАЛЬНАЯ ПРАКТИКА И ВОПРОСЫ ОПТИМИЗАЦИИ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

К сожалению, в настоящее время вторичная профилактика ИИ не получила необходимого распространения в нашей стране [3, 16, 17]. Только небольшая часть пациентов, перенесших ИИ или ТИА, лечатся согласно международным рекомендациям, постоянно принимают адекватное лечение. Значительная часть больных курсами (или регулярно) используют преимущественно препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, но при этом не применяются в полной мере эффективные средства предупреждения повторного ИИ. У пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, варфарин назначается сравнительно редко, что связано преимущественно с относительной сложностью частого контроля МНО, многочисленными возможными нежелательными взаимодействиями варфарина с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами. Собственный опыт ведения 350 пациентов, перенесших инсульт, был подробно изложен ранее [16]. Он показывает, что внедрение в клиническую практику международных рекомендаций приводит к существенным положительным результатам, но сопряжено со значительными сложностями. В наблюдаемой нами группе до развития инсульта среди мужчин курили 66% пациентов, среди женщин – 33% пациентов. В

Летальный исход, смерть от сосудистого и несосудистого заболевания у больных, перенесших ИИ или ТИА, имела тенденцию к снижению при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF (табл. 3). Частота инфаркта миокарда у больных, перенесших ИИ или ТИА, не отличалась при использовании ривароксабана и варфарина. Частота смертельных кровотечений, а также внутричерепных кровотечений была меньше у больных, перенесших ИИ или ТИА, при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, но эта разница не достигла статистической значимости (табл. 4). Результаты субанализа исследования ROCKET AF показывают, что у больных, перенесших ИИ или ТИА, использование

9

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

№5

2014

ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2) – 12% пациентов. За период наблюдения небольшая часть пациентов смогла снизить избыточный вес, всего нескольким пациентам удалось достигнуть нормальных показателей массы тела. В период проведения исследования новые пероральные антикоагулянты еще не были разрешены к применению для вторичной профилактики ИИ в нашей стране, поэтому в качестве антикоагулянтов можно было использовать только варфарин. Из 77 больных, перенесших кардиоэмболический инсульт и имеющих показание к лечению прямыми антикоагулянтами, только 21 (27%) больной принимал варфарин и смог достигнуть рекомендуемых значений МНО (от 2 до 3). Остальные 56 больных отказались от приема варфарина (в большинстве случаев вследствие сложности регулярного контроля МНО), поэтому принимали аспирин в дозе 75–325 мг/сут. Сравнение основных событий (инсульт,

результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных разъяснений вреда курения только одна треть пациентов отказалась от курения или существенно (в два и более раз) уменьшила число выкуриваемых сигарет. До развития инсульта злоупотребляли алкоголем 36% мужчин и 15% женщин. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных объяснений необходимости прекратить злоупотребление алкоголем менее половины (47%) пациентов отказались от злоупотребления алкоголем. До развития инсульта низкую физическую активность имело большинство (80%) пациентов. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных разъяснений необходимости увеличить физические нагрузки только небольшая часть (25%) пациентов увеличили физическую активность, преимущественно за счет пеших прогулок. До развития инсульта избыточный вес (индекс массы тела от 25 до 30 кг/м2) имело 73% пациентов,

Таблица 3. Инфаркт миокарда и смертельный исход у больных, перенесших ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку (ТИА), и у больных без цереброваскулярного заболевания при приеме ривароксабана (Р) и варфарина (В) Конечная точка Инфаркт миокарда Любая смерть Сосудистая смерть Не сосудистая смерть

Без инсульта или ТИА (N = 6 729) События/год Событий/год ОР (Р) (В) (95% CI) 0,67 0,93 1,39 (0,47–0,96) 0,85 2,00 2,35 (0,66–1,10) 0,95 1,61 1,70 (0,71–1,26) 0,62 0,22 0,36 (0,30–1,27)

Инсульт или ТИА (N = 7 414) События/год Событий/год ОР (Р) (В) (95% CI) 1,04 0,89 0,86 (0,70–1,54) 0,84 1,74 2,07 (0,64–1,10) 0,85 1,44 1,71 (0,63–1,13) 0,64 0,16 0,24 (0,28–1,48)

P Value* 0,1063 0,9421 0,5994 0,9565

* Соответствует ответу на терапию (ривароксабан или варфарин) и наличию в анамнезе предшествующего инсульта или ТИА («да» или «нет»).

Таблица 4. Кровотечения у больных, перенесших ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку (ТИА), и у больных без цереброваскулярного заболевания при приеме ривароксабана (Р) и варфарина (В)

Основная конечная точка безопасности Большие кровотечения Смертельные кровотечения Внутричерепные кровоизлияния§ Внутричерепные кровоизлияния# Внемозговые кровоизлияния¤ Небольшие клинически значимые кровотечения Safety on-treatment популяция

Ривароксабан Событий/год (N)

Варфарин Событий/год (N)

16,69 (785) 13,31 (690) 4,10 (217) 3,13 (178) 0,22 (12) 0,26 (15) 0,39 (21) 0,59 (34) 0,24 (13) 0,45 (26) 0,18 (10) 0,17 (10) 12,93 (620) 10,78 (565)

15,19 (743) 13,87 (706) 3,69 (203) 3,22 (183) 0,48 (27) 0,49 (28) 0,68 (38) 0,80 (46) 0,52 (29) 0,54 (31) 0,30 (17) 0,35 (20) 11,78 (585) 10,98 (566)

Нет инсульта или ТИА Инсульт или ТИА прежде

ОР (95% ДИ) 1,10 (0,99–1,21) 0,96 (0,87–1,07) 1,11 (0,92–1,34) 0,97 (0,79–1,19) 0,46 (0,23–0,90) 0,54 (0,29–1,00) 0,57 (0,34–0,97) 0,74 (0,47–1,15) 0,46 (0,24–0,89) 0,84 (0,50–1,41) 0,61 (0,28–1,32) 0,50 (0,23–1,07) 1,10 (0,98–1,23) 0,99 (0,88–1,11)

0,1 0,2

0,5

Ривароксабан лучше

1

2

4

10

Варфарин лучше

P Value* 0,08 0,36 0,74 0,47 0,16 0,73 0,20

Hankey G. Lancet Neurology epub ahead of print March 7, 2012

* Включает 93 пациента с нарушениями протокола и 28 больных, не принимавших хотя бы одну дозу изучаемого вещества. Соответствует ответу на терапию (ривароксабан или варфарин) и наличию в анамнезе предшествующего инсульта или ТИА («да» или «нет»). § 17 внутричерепных кровоизлияний рассматривались как внутримозговые и внемозговые. # Включает паренхиматозное и внутрижелудочковое кровоизлияние. Одно паренхиматозное кровоизлияние, которое вызвало внемозговую гематому, было классифицировано как травматическое. ¤ Включает субарахноидальное кровотечение, субдуральную и эпидуральную гематому.

10

№5

2014

(апиксабан, дабигатран, ривароксабан), если нет противопоказаний к их применению. Назначение новых пероральных антикоагулянтов основывается на результатах их сравнения с варфарином при ФП, при этом максимальное число пациентов, перенесших ИИ или ТИА, было включено в исследование

инфаркт миокарда, системная эмболия и сосудистая смерть) в группе больных, перенесших кардиоэмболический ИИ, показало достоверное их снижение (р < 0,001) в группе больных, принимавших варфарин, в сравнении с больными, использовавшими аспирин. Существенное улучшение профилактики повторного ИИ при ФП может быть достигнуто путем совершенствования имеющихся медико-экономических стандартов, приведение их в соответствие с имеющимися международными рекомендациями. Необходимо, чтобы все пациенты, перенесшие ИИ или ТИА на фоне ФП, регулярно принимали варфарин под контролем МНО или новые пероральные антикоагулянты, если нет противопоказаний к их применению. Большое значение имеют нелекарственные методы вторичной профилактики ИИ, достижение нормального уровня АД на фоне антигипертензивной терапии, что снижает риск кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП. Многие неврологи в нашей стране у пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, предпочтут применение новых пероральных антикоагулянтов варфарину вследствие их эффективности и безопасности, отсутствия взаимодействия с рядом пищевых продуктов и необходимости регулярного лабораторного контроля крови. Основным ограничением к широкому применению новых пероральных антикоагулянтов может быть их более высокая стоимость, однако следует учитывать расходы на лабораторные исследования (контроль МНО) и лечение возможных геморрагических осложнений при использовании варфарина. Таким образом, для вторичной профилактики ИИ пациентам с ФП рекомендуется регулярный прием варфарина под контролем МНО или новых пероральных антикоагулянтов

Несомненное преимущество при лечении ривароксабаном – прием препарата всего 1 раз в день, что повышает приверженность пациентов длительному лечению. Как показывают результаты регистра лечения пациентов с ФП в Дрездене (Германия), применение ривароксабана сопровождается более высокой приверженностью лечению, чем прием варфарина и других новых пероральных антикоагулянтов ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан, назначаемый всего один раз в день, и варфарин. Новые пероральные антикоагулянты не требуют, в отличие от варфарина, регулярного лабораторного контроля, не уступают ему по эффективности и имеют более низкую частоту кровотечений, особенно внутричерепных. При ведении пациентов следует использовать нелекарственные методы профилактики ИИ, антигипертензивную терапию и у части пациентов – статины. В нашей стране для вторичной профилактики ИИ у пациентов с ФП еще в недостаточной мере применяются как варфарин, так и новые пероральные антикоагулянты, однако их использование открывает перспективы по снижению заболеваемости ИИ и смертности от него.

ЛИТЕРАТУРА 1. Скворцова В.И., Губский Л.В., Стаховская Л.В. и др. Ишемический инсульт. В кн. «Неврология, национальное руководство». Под ред. Е.И. Гусева, А.И. Коновалова, В.И. Скворцовой. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009. С. 592-615.

2. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. и др. Практическая кардионеврология. М.: ИМА-ПРЕСС, 2010.

3. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012.

4. Sacco RL, Adams R, Albers G et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke, 2006, 37: 577-617.

5. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis., 2008, 25: 457-507.

6. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 2011, 42: 227-276.

7. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. М., 2012.

8. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med., 2007, 146: 857-867.

9. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2013, 15: 625-651.

10. Connolly S, Ezekowitz MD, Ysuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med., 2009, 361: 1139-1151.

11. Patel МR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365: 883-891.

12. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365: 981-992.

13. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369: 2093-2104.

14. Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. The Lancet Neurology, 2012, 11: 315-322.

15. Updated results of the prospective NOAC registry https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper49970.html Beyer-Westendorf.

16. Вербицкая С.В., Парфенов В.А. Вторичная профилактика инсульта в амбулаторных условиях. Неврологический журнал, 2011, 1: 17-21.

17. Шандалин В.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта: от рекомендаций — к реальной клинической практике. Журнал неврологии, нейропсихиатрии и психосоматики, 2012, 2: 35-41.

11

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

№5

2014

К.С. МЕШКОВА, к.м.н., В.В. ГУДКОВА, к.м.н. ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта

РОЛЬ КЛОПИДОГРЕЛА

ВО ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА В статье обсуждается роль антиагрегантной терапии в профилактике атеротромботического инсульта. Приведены данные крупных рандомизированных исследований по сравнению эффективности клопидогрела и препаратов ацетилсалициловой кислоты в снижении риска инсульта. Ключевые слова: инсульт, антитромбоцитарные средства, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел

7–10 дней). Доказано, что применение АСК в дозе 150–300 мг в день у больных ишемическим инсультом в течение 48 ч после развития инсульта на 11 ± 3% снижает риск развития повторного нарушения мозгового кровообращения или неблагоприятного исхода заболевания в ближайшие 2 нед., т. е. у 9 из 1 тыс. больных, получавших АСК, не будет повторного инсульта или неблагоприятного исхода, в отличие от контрольной группы пациентов, не получавших АСК [2]. Последующие исследования показали, что 30–40% больных не реагирует на лечение АСК. Ограниченную эффективность АСК можно объяснить тем, что она ингибирует только один путь адгезии и/или агрегации тромбоцитов, что может быть недостаточным в случаях, когда нарушены другие системы тромбообразования. В связи с этим возникла необходимость поиска для вторичной профилактики антиагрегантных препаратов с иными механизмами действия. Дипиридамол является производным пиримидина и конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы и адениловой фосфодиэстеразы. Мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ESPS-2 (6 602 пациента), в котором сравнивали различные варианты профилактики повторного инсульта, показало, что комбинированная терапия АСК и дипиридамолом дает значительно лучшие результаты по сравнению с плацебо, только АСК или только дипиридамолом [4]. Это подтверждает синергизм действия указанных препаратов, при этом добавление дипиридамола к АСК не повышало частоту побочных явлений. Следует, однако, отметить, что изучавшаяся в ESPS-2 ретардная форма дипиридамола в дозе 200 мг в России не зарегистрирована. Клопидогрел относится к перспективной группе антиагрегантных средств – тиенопиридинам – блокаторам АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов. Мишенью для клопидогрела служит пуриновый рецептор P2Y12, расположенный на мембранах тромбоцитов и отвечающий за их активацию под действием АДФ (основного индуктора агрегации и реакции освобождения тромбоцитов). Связывание АДФ с этим рецептором приводит к подавлению активности аденилатциклазы и снижению уровня цАМФ в тромбоцитах [5]. Именно из-за того, что освобождение АДФ из тромбоцитов стимулирует все основные индукторы активации этих клеток (тромбин, коллаген, ТХА2), P2Y12-рецептор был выбран мишенью при разработке антиагрегантных препаратов. Этот рецептор несет ответственность за усиление активирующего

С

огласно современным представлениям выделяют 4 основных патогенетических варианта ишемического инсульта: атеротромботический (поражение артерий крупного калибра с развитием атеротромбоза или артериоартериальной эмболии), кардиоэмболический (кардиальная эмболия вследствие тромба, сформированного на фоне клапанного порока сердца, дефекта межжелудочковой перегородки или фибрилляции предсердий), лакунарный (поражение мелких церебральных артерий) или инсульт вследствие другой установленной причины (например, расслоение церебральной артерии) [3]. На долю атеротромботических инсультов, связанных с атеросклеротической патологией экстра- и интракраниальных сосудов, приходится до 30% всех случаев инсультов [1]. Признание ключевой роли активации тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в тромбо- и атерогенезе, а также в патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения обусловливает необходимость использования антитромбоцитарных (антиагрегантных) средств для лечения и профилактики атеротромботических поражений. Эффективность антиагрегантной терапии доказана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), результаты которых показывают, что длительный прием антитромбоцитарных средств снижает риск сосудистых эпизодов (инфаркт миокарда, инсульт, сосудистая смерть) на 25% [2]. Объединенные данные 287 исследований, в которые были включены в общей сложности 212 тыс. пациентов, показали, что антиагрегантная терапия уменьшает трехгодичный риск серьезных сосудистых эпизодов (инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки (ТИА), инсульта) на 18–22%, что эквивалентно предупреждению 40 случаев сосудистых событий на 1 тыс. леченых больных. Во всех группах риска польза превосходила риск тяжелых экстракраниальных кровотечений. Наиболее изученным и широко применяемым средством (золотым стандартом) среди антиагрегантов является ацетилсалициловая кислота (АСК). АСК тормозит агрегацию тромбоцитов путем необратимого подавления активности циклооксигеназы, что в итоге приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2, при этом тромбоциты теряют способность продуцировать тромбоксан до конца своей жизни (в среднем

12

№5

2014

ты РКИ MATCH [10], целью которого было изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии клопидогрелом (75 мг/сут) и АСК (75 мг/сут) в качестве вторичной профилактики у 7 599 больных с высоким риском ишемических событий, перенесших ишемический инсульт или ТИА, по сравнению с монотерапией клопидогрелом (75 мг/сут). Первичная конечная точка через 18 мес. была достигнута у 16,73% пациентов, принимавших только клопидогрел, и у 15,70% больных, получавших комбинированную терапию, т. е. относительное снижение риска составило 6,4%, что было статистически незначимо (p = 0,244). Такой результат был получен во всех подгруппах пациентов. Одновременно наблюдалось увеличение частоты угрожающих жизни кровотечений с 1,3% в группе монотерапии клопидогрелом до 2,6% в группе комбинированной терапии, а также выраженных кровотечений с 0,6 до 1,9%. Различия являлись статистически значимыми (p < 0,001). Таким образом, исследование MATCH не продемонстрировало преимуществ дополнительного назначения АСК к терапии клопидогрелом при вторичной профилактике атеротромботического инсульта, в то же время было показано увеличение числа нежелательных побочных явлений при применении этой комбинации. Возможным объяснением полученных результатов [11, 12] является включение в исследование большого числа пациентов (54%), перенесших лакунарный инсульт, в патогенезе которого существенную роль играют механизмы, не связанные с активацией тромбоцитов, и риск раннего повторного инсульта или инфаркта миокарда относительно невысок, а риск интрацеребральной геморрагии может быть повышен.

сигнала и играет важную роль в стабилизации тромбоцитарных тромбов in vivo. Клопидогрел является пролекарством, эффект препарата развивается после многоступенчатого его превращения, в результате которого образуется несколько метаболитов. Только один из них является активным и достигает рецептора-мишени, вызывая необратимую блокаду последнего [6, 7]. Препарат обладает рядом преимуществ – значительно лучше переносится, быстрее наступает эффект при использовании нагрузочных доз, его можно применять один раз в сутки, отсутствуют клинически значимые взаимодействия с большинством других ЛС, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Основополагающей работой по сравнению эффективности и безопасности использования клопидогрела (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) в качестве средств вторичной профилактики ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти стало РКИ CAPRIE, результаты которого были опубликованы в 1996 г. [8]. В исследование было включено 19 185 пациентов, длительность наблюдения составила в среднем 1,9 года. Регистрировали частоту развития фатальных и нефатальных инсультов, инфарктов и других причин сосудистой смерти, а также общую частоту событий за год. Методом прогностического анализа (intention-to-treat) было показано, что у пациентов, получавших клопидогрел, риск развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти составил 5,32% в год, а в группе больных, принимавших АСК, – 5,83%. Снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий составило 8,7% в пользу клопидогрела. Соответствующий on-treatment-анализ выявил снижение относительного риска на 9,4% [8]. При раздельном анализе эффективности лечения у пациентов разных групп было показано, что у больных с инсультом и инфарктом миокарда профилактическая эффективность АСК и клопидогрела существенно не различалась, тогда как у пациентов с заболеваниями периферических сосудов преимущество клопидогрела было очевидным. Кроме того, была продемонстрирована более высокая эффективность клопидогрела по сравнению с АСК в предотвращении неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, и у больных атеросклерозом с сопутствующим сахарным диабетом [8]. На основании результатов исследования CAPRIE в большинстве современных рекомендаций по вторичной профилактике инсультов (European Stroke Initiative, American Stroke Association) содержится указание на необходимость использования клопидогрела (75 мг/сут) в качестве препарата выбора, особенно у лиц с повышенным риском инсульта, перенесенным инсультом или ТИА на фоне приема АСК, резистентностью к АСК или ее непереносимостью, а также – после операций и манипуляций на коронарных и церебральных артериях [9]. Поскольку клопидогрел и АСК воздействуют на различные механизмы активации тромбоцитов, высказывались предположения о возможности их совместного применения с целью усиления антитромботического эффекта. В связи с этим было проведено несколько клинических исследований по оценке эффективности и безопасности подобной комбинированной терапии. В 2004 г. были опубликованы результа-

Клопидогрел относится к перспективной группе антиагрегантных средств – тиенопиридинам – блокаторам АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Мишенью для клопидогрела служит пуриновый рецептор P2Y12, расположенный на мембранах тромбоцитов и отвечающий за их активацию под действием АДФ (основного индуктора агрегации и реакции освобождения тромбоцитов) В 2005 г. были представлены результаты РКИ CHARISMA, в котором участвовали 32 страны, включая Россию [14]. Целью исследования стало выяснение возможности длительного (42 мес.) применения клопидогрела в дополнение к АСК у больных с высоким риском тромботических осложнений атеросклероза (перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт, ТИА). У пациентов с диагностированным атеротромбозом в исследовании CHARISMA клопидогрел при добавлении к аспирину и другой стандартной терапии снижал относительный риск повторного инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на статистически значимую величину 12,5% (p = 0,046) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и АСК. Эти пациенты составили почти 80% (n = 12 153) от общего числа участни-

13

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

№5

2014

риска инсульта в первые 90 дней и не приводило к увеличению риска кровотечения. Несомненно, результаты этого исследования весьма интересны и требуют дальнейшего изучения и анализа. Итак, на сегодняшний день в международных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях доказана эффективность клопидогрела как средства профилактики осложнений атеротромбоза у разных категорий больных, что делает целесообразным его широкое внедрение в клиническую практику. Главным недостатком оригинального клопидогрела остается его высокая стоимость, поэтому появление его дженериков (при условии их биоэквивалентности) может увеличить доступность клопидогрела. Препарат Плагрил (компания «Доктор Реддис») является качественным дженериком оригинального клопидогрела с подтвержденной высокой биоэквивалентностью и терапевтической эквивалентностью. Плагрил зарегистрирован US FDA и продается в США, а также в ведущих странах мира. Плагрил выпускается в таблетках по 75 мг, хорошо всасывается из желудочнокишечного тракта независимо от приема пищи. Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема препарата (40%-ное ингибирование) в начальной дозе 400 мг. Максимальный эффект (60%-ное подавление агрегации) развивается через 4–7 дней постоянного приема в дозе 50–100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7–10 дней). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения. Более доступная по сравнению с оригинальным клопидогрелом стоимость Плагрила позволяет широко использовать его по показаниям.

ков исследования CHARISMA. Характерно, что у пациентов с множественными факторами риска, но без четко диагностированного сосудистого заболевания не было выявлено преимуществ от добавления клопидогрела к АСК (20%-ное увеличение относительного риска, p = 0,22). Несмотря на неоднозначность результатов проведенных исследований, интерес к возможностям комбинированной терапии сохраняется до сих пор. В 2014 г. были опубликованы результаты многоцентрового РКИ CHANCE, в котором участвовали 114 центров в Китае [11]. В течение 24 ч после ТИА или малого ишемического инсульта 5 170 пациентов были рандомизированы на комбинированную терапию (клопидогрел в начальной дозе 300 мг, затем 75 мг/сут в течение 90 дней в сочетании с АСК в дозе 75 мг/сут в течение первых 3 нед.) или плацебо в сочетании с АСК (75 мг/сут в течение 90 дней). Все участники в первый день открыто получили АСК в определенной дозе (от 75 до 300 мг). Первичной конечной точкой был инсульт (ишемический или геморрагический) в течение 90 дней наблюдения в соответствии с исходно назначенным лечением. Анализ результатов исследования показал, что инсульт развился у 8,2% пациентов в группе «клопидогрел + АСК» по сравнению с 11,7% в группе «плацебо + АСК» (отношение рисков 0,68, 95% доверительный интервал от 0,57 до 0,81, р < 0,001). Умеренное или значительное кровотечение произошло у семи пациентов (0,3%) в группе «клопидогрел + АСК» и у восьми (0,3%) пациентов в группе «плацебо + АСК» (р = 0,73), частота развития геморрагического инсульта составила 0,3% в каждой группе. Таким образом, в приведенном исследовании сочетание клопидогрела и АСК в течение 24 ч после ТИА или малого ишемического инсульта превосходило монотерапию АСК в снижении ЛИТЕРАТУРА

1. Бокарев И.Н. Атеросклероз – проблема современности. Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, 1: 6-7.

2. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002, 324: 71-86.

3. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment. (TOAST) Investigators: Low molecular weight heparinoid, org 10172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: A randomized controlled trial. JAMA, 1998, 279: 1265-1272.

4. Easton JD. Antiplatelet agents for stroke prevention Cerebrovasular Disease, 1994, 4 (suppl. 1): 26-32.

5. Haas WK, Easton JD, Adams HP Jr et al. A randomized trial comparing ticlopedine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients. N Engl J Med, 1989, 321: 501-07.

6. Атарщикова М.В. Клопидогрель (плaвикс) снижает риск развития ишемических осложнений у больных атеросклерозом. Приложение «Инсульт» к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2001, 1: 58-65.

7. Savi P, Laplace MC, Maffrand JP, Herbert JM. Binding of (H)-2-methylthio ADP to rat platelets: effect of clopidogrel and ticlopidine. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 269: 772-77.

8. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet, 1996, 348: 1329-39.

9. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr et al. American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 2013, Mar., 44 (3): 870-947. doi: 10.1161/ STR.0b013e318284056a. Epub 2013 Jan 31.

10. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al. MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): Randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364: 331-37.

11. Amarenco P, Donnan GA. Should the MATCH results be extrapolated to all stroke patients and affect ongoing trials evaluating clopidogrel plus aspirin?

Stroke, 2004, 35: 2606-08.

12. Rothwell PM. Lessons from MATCH for future randomised trials in secondary prevention of stroke. Lancet, 2004, 364: 305-07.

13. Yongjun Wang, Yilong Wang, Xingquan Zhao et al. for the CHANCE Investigators. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med, 2013, 369: 11-19 July 4, 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1215340 14. Deepak L Bhatt, MD, Keith AA et al. for the CHARISMA Investigators Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med, 2006, 354: 1706-1717. April 20, 2006. DOI: 10.1056/NEJMoa060989

14

медицинский №5

2014

КАРДИОНЕВРОЛОГИЯ

cовет

15

медицинский

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

№5

2014

Г.Р. ТАБЕЕВА, д.м.н., профессор, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

КАРДИОБЕЗОПАСНОСТЬ ТРИПТАНОВ В ЛЕЧЕНИИ ПРИСТУПОВ МИГРЕНИ

В статье освещаются вопросы безопасности применения триптанов в лечении мигрени и их влияние на риск кардиоваскулярных осложнений. Приведены результаты крупного проспективного популяционного исследования, которые продемонстрировали, что использование триптанов у больных мигренью не сопровождается увеличением риска значимых сердечно-сосудистых событий. Ключевые слова: мигрень, антимигренозные средства, триптаны, кардиоваскулярные события, элетриптан

с частыми, так и с редкими приступами. Целью купирования приступов мигрени является устранение головной боли и сопутствующих симптомов, а также предотвращение возможности рецидива боли. В настоящее время для купирования приступов мигрени используют препараты нескольких фармакологических групп. 1. Препараты с неспецифическим механизмом действия включают простые (парацетамол, кодеин, анальгин) и комбинированные анальгетики (Саридон, Солпадеин, Кафергот), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС, ацетилсалициловая кислота, или аспирин, диклофенак, ибупрофен, кеторолак). 2. Препараты со специфическим механизмом действия, в свою очередь, включают два класса: неселективные агонисты 5-НТ1 рецепторов (эрготамин, дигидроэрготамин) и селективные агонисты 5-НТ1B\1D рецепторов (триптаны).

О

дной из самых частых форм головных болей является мигрень, которой страдает около 13% населения в мире [28], преимущественно лица женского пола [24]. Согласно данным популяционного исследования, проведенного в Российской Федерации, мигренью страдает 20,3% россиян [3]. Мигрень является весьма тяжелым заболеванием и представляет значительное бремя для общества и, прежде всего, для пациентов, страдающих частыми приступами головной боли. В отличие от многих других типов головной боли, мигрень характеризуется преимущественно тяжелыми приступами с выраженной дезадаптацией, нарушением трудоспособности и повседневного функционирования. Согласно данным широкомасштабного исследования American Migraine Study II [14], в дни приступов примерно 53% пациентов полностью утрачивают трудоспособность. В среднем каждый пациент с мигренью теряет 3,2 рабочих дня в год. У части пациентов, которые вынуждены продолжать трудовую деятельность в момент приступа головной боли, трудовая активность снижается более чем на 46% [14]. Поэтому подавляющее большинство пациентов (около 80%) вынуждены принимать обезболивающие препараты практически во время каждого приступа. Именно по этой причине мигренозная головная боль является четвертой по частоте причиной обращений за неотложной помощью, что составляет 1–3% всех случаев [23]. Причиной обращений часто является не только тяжелая, длительная или плохо поддающаяся купированию головная боль, но и многие необычные, тяжело переносимые симптомы, которые практически всегда сопровождают мигренозную боль. Основные стратегии лечения мигрени включают два основных направления: купирование приступа мигрени и профилактическое лечение. Целями профилактического лечения являются: снижение частоты, интенсивности и длительности приступов, снижение потребности в приеме средств для купирования головной боли, повышение уровня адаптации и повседневного функционирования. Профилактическое лечение назначается не всем пациентам, а лишь тем, кто страдает частыми приступами, либо приступами, которые сопровождаются тяжелой дезадаптацией, а также в случаях, когда сами пациенты предпочитают превентивное лечение. Купирование приступов, напротив, необходимо практически всем пациентам как

В среднем каждый пациент с мигренью теряет 3,2 рабочих дня в год. У части пациентов, которые вынуждены продолжать трудовую деятельность в момент приступа головной боли, трудовая активность снижается более чем на 46% Как выбрать препарат для купирования головной боли? Проблема выбора симптоматического средства при мигрени остается весьма острой. Многолетняя клиническая практика показывает, что, несмотря на широкий арсенал симптоматических средств для лечения мигрени, в целом купирование приступа остается не до конца решенной задачей, и многие пациенты не удовлетворены принимаемыми средствами. Это может быть обусловлено целым рядом причин, однако наиболее вероятными являются отсутствие надлежащего профессионального наблюдения, практика самолечения и выбора неоптимального препарата, использование неспецифических средств и отсроченный прием лекарств в течение приступа мигрени. Существует много нерешенных вопросов относительно оценки эффективности этих средств, доз, длительности эффектов, сроков применения, возможности использования одного средства и комбинирования различных классов, а также воздействия на другие сопутствующие симптомы, которые также могут значительно влиять на функциональную активность пациентов во время приступа

16

медицинский

мигрени. По мнению экспертов, одним из наиболее адекватных способов оценить эффективность, безопасность, длительность и стойкость эффекта (в разных приступах и в пределах одного приступа) является анализ субъективных предпочтений и удовлетворенности пациентов [12]. Сопоставление эффективности различных классов абортивных средств показывает несомненное преимущество триптанов над остальными классами. Так, если в целом приемом анальгетиков удовлетворены 9–10% пациентов, НПВП – 25–27%, эрготаминами – 31–39%, то триптанами – 62–66% [44]. Несмотря на это практический опыт показывает, что большинство пациентов используют безрецептурные анальгетики (простые и комбинированные), которые не обладают столь высокой антимигренозной активностью. Например, в международном исследовании MAZE, включающем 5 553 пациента с мигренью в разных странах (Франция, Германия, Италия, Великобритания, США), показано, что среди препаратов, которые используют пациенты, 22–54% составляют простые анальгетики, и во всех странах отмечается недостаточное использование триптанов (3–13%) [16]. В России доля триптанов среди всех средств для купирования мигренозных головных болей еще меньше и составляет менее 1% [1]. Наряду с этим в нескольких исследованиях показано, что среди всех классов абортивных средств наибольшую удовлетворенность пациентов вызывают триптаны. В частности, Lantéri-Minet M. с соавт. [11] проведен анализ 11 274 пациентов с мигренью. В исследовании приняли участие 2 108 врачей общей практики, которые проводили анализ степени выраженности удовлетворенности и неудовлетворенности пациентов их препаратами для купирования приступов мигрени. Для оценки мнения пациентов им задавалось несколько специальных вопросов: 1. Значительно ли уменьшается боль через 2 ч после приема препарата? 2. Хорошо ли в целом Вы переносите препарат? 3. Используете ли Вы одно средство или применяете дополнительное обезболивание? 4. Позволяет ли Вам прием этого препарата быстро вернуться к обычной социальной, профессиональной активности и выполнению семейных дел? Степень удовлетворенности и неудовлетворенности ранжировалась на три категории в соответствии со значением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) [11]. Авторы выявили, что среди наиболее часто используемых препаратов (триптаны, аспирин, НПВС, препараты эрготамина) наибольшую удовлетворенность в целом у пациентов вызывали триптаны (88,1%), слабую удовлетворенность – аспирин, другие НПВС, опиаты и эрготамин (34–40%) и минимальную – парацетамол (18,7%). Следует особо подчеркнуть, что различия по этому показателю между пациентами, потребляющими триптаны, и всеми пациентами, не потребляющими триптаны, были весьма значительными (83,1% и 32,2% соответственно, P < 0,001). При этом полностью удовлетворены триптанами 36,6% пациентов, тогда как аспирином и другими НПВС, парацетамол-содержащими препаратами – 3,8%, а препаратами эрготамина – 10,3% респондентов (рис. 1) [11].

№5

2014

Рисунок 1. Субъективная оценка пациентами различных классов средств купирования приступов мигрени [11] 80 70 60 50 40 30 20 10 0

74,30%

Удовлетворительно Неудовлетворительно

62,90% 53,40%

36,60% 16,10% 6,30% Триптаны

Аспирин и др. НПВП

3,80% Парацетамол и комбинир.

10,30% Эрготамин

Доля пациентов с различной степенью удовлетворенности и неудовлетворенности (по ВАШ) средством для купирования приступов мигрени

В целом триптаны обладают высокой эффективностью, хорошей переносимостью и имеют схожий профиль фармакокинетических особенностей [8, 29]. Различия между пероральными триптанами, принимаемыми в терапевтических дозах, могут показаться относительно небольшими, но они клинически значимы для отдельных пациентов. Какой триптан выбрать? Клинические характеристики пациентов и их предпочтения чрезвычайно разнообразны, а индивидуальный ответ на прием того или иного триптана невозможно спрогнозировать. Поэтому врачам для определения наиболее эффективного препарата приходится рекомендовать пациентам пробовать во время разных приступов более чем один триптан. С целью сопоставления эффективности семи представителей класса триптанов проведен большой метаанализ 53 клинических исследований, который включал 24 089 пациентов [7]. По стандартным параметрам эффективности (полный обезболивающий эффект и облегчение боли через 2, 4 и 24 ч, стойкость эффекта в течение 24 ч после приема препарата) три представителя класса триптанов (элетриптан 80 мг, ризатриптан 10 мг и алмотриптан 12,5 мг) были охарактеризованы как максимально приближенные к «идеальному» препарату для купирования приступов мигрени. Появление нового класса селективных агонистов 5-НТ1B\1D рецепторов, известных как триптаны, не было случайным, оно основано на многочисленных фармакологических исследованиях. Благодаря высокому аффинитету к 5-НТ1D и 5-НТ1B рецепторам и отсутствию активности по отношению к адренергическим, допаминергическим, мускариновым, гистаминовым рецепторам и серотониновым рецепторам других подтипов, триптаны как антимигренозные средства обладают оправданным с точки зрения патофизиологии механизмом действия: они вызывают сужение избыточно расширенных краниальных сосудов, ингибируют выделение провоспалительных и вазоактивных пептидов (CGRP, SР), ингибируют трансмиссию боли на уровне стволовых образований мозга [29]. Триптаны как эффективные и в целом хорошо переносимые препараты для острой терапии приступов мигрени рекомендованы, в частности, Американской академией неврологии в качестве препаратов первой линии для умеренной и сильной головной боли при мигрени или при любой выраженности головной боли, когда неспецифические средства не обеспечивают адекватное облегчение [27].

17

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

медицинский №5

2014

тельный анализ этих эффектов элетриптана и суматриптана [15] на изолированных клинически здоровых артериях показал, что констрикторные эффекты влияния элетриптана на краниальные сосуды превышали в 86 раз степень влияния на коронарные артерии, в то время как для суматриптана эти эффекты различались в 30 раз. Даже в концентрациях, превышающих в 3 раза Cmax, элетриптан в дозе 80 мг вызывал лишь небольшое зависимое от концентрации в плазме уменьшение диаметра коронарной артерии (рис. 2).

К настоящему времени накоплен огромный опыт применения триптанов в терапии приступов мигрени. Наличие многочисленных клинических исследований эффективности и безопасности триптанов обусловливает возможность более широкого их использования в лечении мигренозной головной боли. Одним из факторов, препятствующих более широкому применению триптанов в клинической практике, является наличие у больных мигренью разнообразных субъективных ощущений в виде тяжести, сдавливания грудной клетки, покалывания и онемения в области груди, нижней части пищевода, которые иногда распространяются и на другие участки тела. С учетом всех этих обстоятельств анализ причин этих проявлений и их связь с применением триптанов заслуживает особого анализа. Боли в области груди во время мигренозного приступа как крайне редкое проявление мигрени описываются с 1974 г.

[25]. Традиционны описания болей в груди во время мигренозной атаки в картине «классической» мигрени (мигрень с офтальмической аурой). Клинико-эпидемиологические исследования показывают определенную ассоциацию между мигренью и ишемическими заболеваниями в целом. В большинстве подобных исследований авторы указывают на очевидную связь мигрени с инсультом. Так, в большом популяционном исследовании «Physicians’ Health Study» [4] показано удвоение риска ишемического инсульта у мужчин с мигренью после 40 лет. Хотя в другом популяционном проспективном исследовании [20] подтверждено удвоение риска в молодом возрасте и одновременно показано его снижение у лиц старшего возраста. С другой стороны, хорошо известно, что пароксизмальные боли в области сердца, особенно у лиц молодого возраста, чаще не связаны с коронарными причинами. В этих случаях отмечается высокая частота психогенных причин кардиалгий, мышечных болевых синдромов, а также кардиальных жалоб, в частности, в картине панических атак. При анализе этих наблюдений возникает вопрос о происхождении этих триптан-ассоциированных кардиальных жалоб. С одной стороны, перечисленные феномены могут иметь непосредственное отношение к мигренозному приступу как к таковому, а с другой – могут быть связаны с приемом абортивных средств. С учетом известных вазоконстрикторных эффектов триптанов последнее обстоятельство нуждается в более тщательном анализе. Экспериментальные работы показывают, что самые разные представители класса триптанов обладают свойством селективно влиять на церебральный кровоток, при этом степень вазоконстрикции церебральных сосудов в несколько раз превышает таковую в коронарных сосудах. Так, элетриптан, суматриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, а также донитриптан в терапевтических плазменных концентрациях продемонстрировали в несколько раз большую мощность констрикции средней менингеальной артерии в сравнении с влиянием на коронарные артерии [15, 30, 31]. В преклинических исследованиях селективности эффектов антимигренозных средств показано, что разные представители триптанов имеют также различия в характеристиках рассматриваемого селективного действия. Так, сравни-

Рисунок 2. Вазоконстрикторные эффекты коронарной и средней менингеальной артерии на элетриптан [15] % макс. ответа на препарат

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

100

Средняя менингиальная артерия

80

Коронарная артерия

60 40

80 мг

20

40 мг

0 10

-10

10

-9

10-8

10-7

10-6

10-5

10-4

Концентрация элетриптана

Детальное изучение селективных эффектов современных триптанов на примере элетриптана (ELE) было предпринято в 6 сравнительных исследованиях 11 000 пациентов, у которых проанализировано более 74 000 мигренозных атак [18]. Результаты показывают высокую эффективность элетриптана в купировании приступов мигрени в дозах 20, 40 и 80 мг. В целом эффективность 20 мг элетриптана сопоставима с 100 мг суматриптана. Являясь селективным агонистом 5-НТ1B\D рецепторов, элетриптан обладает высоким аффинитетом к этим подтипам рецепторов. Исследование клинических аспектов краниальной селективности элетриптана продемонстрировало, что традиционно описываемые кардиальные симптомы (тяжесть, сдавливающая боль, стеснение и другие схожие симптомы) выявлялись в 0,9% мигренозных атак, купируемых ELE-20 мг, в 0,8% случаев при использовании ELE-80 мг и у 1,1% больных, использующих традиционные средства купирования боли. Ни одного случая, связанного c наличием сердечных аритмий, инфаркта миокарда, или внезапной смерти, зарегистрировано в ходе этих исследований не было [18]. Для подтверждения результатов преклинических исследований кардиобезопасности элетриптана были предприняты ангиографические исследования у пациентов, предъявляющих различные жалобы на ощущения в груди [10]. Степень уменьшения диаметра коронарных сосудов после приема элетриптана была незначительной и выявлялась только в сериях с высокими плазменными концентрациями препарата, что позволило авторам заключить, что, в частности, элетриптан обладает высокой степенью кардиобезопасности у пациентов без признаков заболевания коронарных артерий. Эти выводы подтверждают результаты и традиционного ЭКГмониторирования [6], которые показывают, что элетриптан не оказывал эффекта на удлинение интервала QT и другие значимые параметры.

18

медицинский

Влияние на уровень артериального давления (АД), характерное для класса триптанов, свойственно и элетриптану [15, 34]. Взаимосвязь концентрации препарата в плазме и уровня артериальной гипертензии не носит столь однозначный линейный характер: первоначальный бессимптомный подъем АД до 10 мм рт. ст. при последующем повышении концентрации препарата сопровождается незначительным дополнительным гипертензивным эффектом [19]. В экспериментальных исследованиях эффекты триптанов на изолированных коронарных артериях хорошо изучены. Между тем их влияние на больных с коронарными заболеваниями изучено меньше. Накопленный клинический опыт предопределил необходимость клинико-экспериментальных исследований безопасности применения триптанов у больных с заболеваниями коронарных артерий. Ангиографические исследования, проведенные в рамках целой серии работ у больных мигренью с менее чем 50% коронарным стенозом, показали, что суматриптан (2 исследования), наратриптан (1 исследование) и элетриптан (1 исследование) в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам или превышающих их, при пероральном приеме не вызывают клинически значимого изменения диаметра коронарных артерий [21]. В исследовании 60 больных мигренью без клинических и ангиографических признаков коронарного заболевания проведена коронарография для оценки вазоконстрикторных эффектов внутривенного элетриптана в сверхтерапевтических плазменных концентрациях (трехкратное повышение Сmax по отношению к 80 мг перорально) и подкожного суматриптана (6 мг) по сравнению с плацебо [16]. Максимальные изменения диаметра коронарных артерий выявлены: для элетриптана – 22%, для суматриптана – 19%, для плацебо – 16%. Эти результаты показывают, что у пациентов с нормальными коронарными артериями элетриптан в дозе, превышающей терапевтическую, вызывает минимальную, клинически не значимую коронарную констрикцию, схожую с таковой у пациентов, получающих стандартные дозы подкожного суматриптана или плацебо. Изучение влияния триптанов на коронарный кровоток с помощью метода позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у 19 женщин с мигренью и незначительным риском коронарного заболевания показало отсутствие значимого изменения регионарной перфузии миокарда в ответ на подкожное введение суматриптана, как и на плацебо, хотя у 4 из исследованных пациентов отмечалось напряжение в области груди и шеи [13]. У 20 пациентов с мигренью, которые отмечали в анамнезе «грудные симптомы» после применения подкожного, внутривенного или перорального суматриптана, проводилось исследование ЭКГ [33]. У троих из них отмечались схожие симптомы и после приема плацебо. ЭКГ исследование ни в одном случае не зарегистрировало признаков ишемии миокарда, даже в случае возобновления этой симптоматики. Авторы пришли к заключению, что причиной этих симптомов не могут являться ишемические изменения миокарда. Схожие выводы сделаны и по результатам эпидемиологических исследований [25].

№5

2014

Вопрос о кардиобезопасности применения триптанов изучался специально в масштабных клинических исследованиях. В период с 1995 по 1999 г. в 20 штатах США с целью выявления серьезных кардиоваскулярных последствий мигрени и установления возможной их связи с применением современных антимигренозных средств проведено одно из самых больших проспективных популяционных исследований [32]. В исследовании приняло участие 130 тыс. больных мигренью и примерно такое же количество больных, не страдающих мигренозными головными болями. В этих группах в течение всего периода наблюдения изучалась частота значимых кардиоваскулярных событий: инфаркта миокарда, инсульта, сердечных аритмий, нестабильной стенокардии, транзиторных ишемических атак (ТИА) (рис. 3). Среди больных мигренью также анализировалась частота указанных событий у больных, принимающих (50 383 пациента) и не принимающих (80 028 пациентов) селективные агонисты 5-НТ рецепторов. В целом у больных мигренью была выявлена более высокая частота ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний, артериальной гипертензии и гиперлипидемии, а также нестабильной стенокардии и ТИА по сравнению с лицами, не страдающими мигренозными цефалгиями. При анализе частоты кардиоваскулярных заболеваний было получено, что в группе больных мигренью среди использующих и не использующих триптаны не было достоверных различий по частоте инфарктов миокарда, инсультов, сердечных аритмий, нестабильной стенокардии и ТИА. А частота смертельных случаев у пациентов, использующих триптаны, была даже ниже. Эти результаты позволили авторам прийти к заключению, что использование триптанов у больных мигренью не сопровождается увеличением риска значимых сердечно-сосудистых событий [38]. Таким образом, изучение этих селективных свойств триптанов имеет большое практическое значение для обоснования кардиобезопасности современных представителей триптанов. Сопоставление результатов клинических и экспериментальных исследований не позволяет связывать появление т. н.

Рисунок 3. Частота (в %) кардиоваскулярных заболеваний среди больных мигренью в целом (n = 130 000), больных с мигренью, использующих триптаны (n = 50 383), не использующих триптаны (n = 80 028) и лиц, не страдающих мигренью (n = 130 041) [32] 1,0 0,8 0,6

0,9

М

МИТ

МнИТ

0,6 0,5

0,4

0,3 0,2

0,2 0,0

0,2 0,2

0,2 0,1

ИБС

Примечание. ИБС – ишемическая болезнь сердца. ЦВЗ – цереброваскулярное заболевание. ЗПА – заболевание периферических артерий. М – группа больных с мигренью в целом.

19

МО

0,8

ЦВЗ

0,1

0,0 ЗПА

МИТ – больные с мигренью, использующие триптаны. МнИТ – больные с мигренью, не использующие триптаны. МО – лица, не страдающие мигренью.

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

медицинский

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

№5

2014

и в клинической практике наблюдаются крайне редко и их появление не связано с фактом применения пациентами триптанов для купирования приступов головной боли. Профиль безопасности триптанов хорошо изучен. В соответствии с данными клинических исследований для пациентов без признаков коронарного заболевания триптаны характеризуются низким риском серьезных кардиоваскулярных побочных эффектов. Это позволяет рекомендовать пациентам с низким риском коронарного заболевания триптаны без предварительной оценки кардиального статуса.

триптан-ассоциированных кардиальных жалоб с объективными кардиоваскулярными нарушениями у пациентов с мигренью. Для их объяснения следует привлекать другие возможные неишемические причины этих расстройств. Их происхождение может быть обусловлено наличием генерализованных вазоспастических реакций, нарушением моторики пищевода, легочного кровообращения либо энергетического метаболизма скелетных мышц грудной стенки, а также развитием процессов центральной сенситизации [2]. Случаи серьезных кардиоваскулярных событий как в клинических испытаниях, так

ЛИТЕРАТУРА 1. Куцемелов И.Б., Табеева Г.Р. Эпидемиология первичной головной боли. Боль, 2004, 4(5): 25-31.

2. Табеева Г.Р. Кардиобезопасность новейших триптанов. Боль, 2006, 4: 39-47.

3. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A, Chernysh M, Osipova V, Tabeeva G, Yakhno N, Steiner TJ. The prevalence of primary headache disorders in Russia: A countrywide survey. Cephalalgia, 2012, 32(5): 373-381.

4. Buring JE., Heberg P., Romero J et al. Migraine and subsequent risk stroke in Phisicians’ Health Study. Arch Neurol., 1995, 52: 129-34.

5. Cortijo J, marti-Cabrera, Bernabeu E et al. Characterization of 5-HT receptors on human pulmonary artery and vein: functional and binding studies. Br J Pharmacol, 1997, 122: 1455-63.

6. Diener HC, Jansen JP, Pascual J, Pitei D, Steiner TJ. Efficacy, tolerability and safety of oral eletriptan and ergotamine plus caffeine (cafergot) in the acute treatment of migraine: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison. Eur Neurol., 2002, 47: 99-107.

7. Ferrari VD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-ht1B\1D agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials.

Lancet, 2001, 358: 1668-75.

8. Fox AW. Comparative tolerability of oral 5-HT1B/1D agonists. Headache, 2000, 40: 521-527.

9. Goadsby PJ, Ferrari MD, Olesen J et al. Eletriptan in acute migraine: a double-blind, placebo-controlled comparison to sumatriptan. Neurology, 2000, 54: 1560-3.

10. Goldstein JA, Massey KD, Kirbi S et al. Effect of high-dose intravenous eletriptan on coronary artery diameter. Cephalalgia, 2004, 4: 515-521.

11. Lantéri-Minet M, Massiou H, Romatet S, Barba A, Lucas C, Allaf B. An Instrument to Assess Patient Perceptions of Satisfaction With Acute Migraine Treatment (EXPERT Study). Headache, 2011, 51: 590-601.

12. Lantéri-Minet M.What do patients want from their acute migraine therapy? EurNeurol., 2005, 53 (Suppl. 1): 3-9.

13. Lewis PJ, Barrington SF, Marslsen PK et al. A study of the effects of sumatriptan on myocardial perfusion in healthy female migraineurs using 13 NH3 positron emission tomography. Neurology, 1997, 48: 1542-50.

14. Lipton RB, Stewart WF, Diamond S, Diamond ML, Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache, 2001, 41 (7): 646-57.

15. Maassen VanDenBrink A, van den Broek RW, de Vries P, Bogers AJ, Avezaat CJ, Saxena PR. Craniovascular selectivity of eletriptan and sumatriptan in human isolated blood vessels. Neurology, 2000, 55: 1524-30.

16. MacCregor EA, Brandes J, Eikermann A. Migraine prevalence and treatment patterns: The global migraine and zolmitriptan evaluation survey. Headache, 2003, 43: 19-26.

17. MacLean MR, Clayton RA, Templeton AG et al. Evidence for 5-HT1-like receptor – mediated vasoconstriction in human pulmonary artery. Br J Pharmacol, 1996, 119: 277-82.

18. Mathew NT, Hetiarachchi J, Alderman J. Tolerability and safety of eletriptan in treatment of migraine: a comprehensive review. Headache, 2003, 43: 962-74.

19. Mathew NT, Schonen J, Winner P, Muirhead N, Sikes CR. Comparative efficacy of eletriptan 40 mg vs sumatriptan 100 mg. Headache, 2003, 43: 214-222.

20. Merikangas KR, Fenton BT, Cheng SH, Stolar MJ, Risch N. Association between migraine and stroke in large-scale epidemiological study of the United States. Arch Neurol, 1997, 54: 362-8.

21. Muir DF, MacCanu GP, Swan L et al. Haemodynamic and coronary effects of intravenous eletriptan, a 5-HT1B\1D receptor agonist. Clin Pharmacol Ther, 1999, 66: 85-90.

22. Pascual J, Munoz R, Leira R. An open-label preference study with sumatriptan 50 mg and zolmitriptan 2.5 mg in 100 migraine patients. Cephalalgia, 2001, 21: 680-4.

23. Pitts SR, Niska RW, Xu J, Burt CW. National Hospital Ambulatory Medical Care Survey: 2006 emergency department summary. Nat Health Stat Report, 2008, 7: 1-38.

24. Rasmussen BK, Jensen R, Schroll M. Epidemiology of headache in a general population – prevalence study. J Clin Epidemiol, 1991, 44: 1147-1157.

25. Sacco S, Ripa P, Grassi D, Pistoia F, Ornello R, Carolei A, Kurth T. Peripheral vascular disfunction in migraine: a review. The Journal of Headache and Pain, 2013, 14: 80.

26. Sandrini G, Färklilä M, Burgess G, Foster E, Haughie S. Eletriptan vs sumatriptan: a double-blind, placebo-controlled multiple migraine attack study.

Neurology, 2000, 59: 1210-7.

27. Silberstein SD. Practice parameter: evidence-based quidelines for migraine headache (an evidence-based review) – report of the quality standarts subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2000, 55: 754-62.

28. Stovner LJ, Hagen K, Jensen R, et al. The global burden of headache:A documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia, 2007, 27: 193-210.

29. Tfelt-Hansen P, De Vries P, Saxena PR. Triptans in migraine: a comparative review of pharmacology, pharmacokinetics and efficacy. Drugs, 2000, 60: 1259-1287.

30. Van den Broek RW, Maassen VanDenBrink A, De Vries R, Bogers AJ, Stegmann AP, Avezaat CJ, Saxena PR. Pharmacological analysis of contractile effects of eletriptan and sumatriptan on human isolated blood vessels. Eur J Pharmacol, 2000, 407: 165-73.

31. Van den Broek RW, Maassen VanDenBrink A, Mulder PG, Bogers AJ, Avezaat CJ, John GW, Saxena PR. Comparison of contractile responses to donitriptan and sumatriptan in the human middle meningeal and coronary arteries. Eur J Pharmacol, 2002, 443: 125-32.

32. Velentgas P, Cole A, Mo J, Sikes CR, Walker AM. Severe vascular events in migraine patients. Headache, 2004, 44: 642-51.

33. Welch KM, Mathew NT, Stone P et al. Tolerability of sumatriptan: clinical trials and postmarketing experience. Cephalalgia, 2000, 20: 687-95.

20

Реклама.

медицинский

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

№5

2014

М.В. ЗАМЕРГРАД, к.м.н., Клиника нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С ДИАГНОЗОМ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

В повседневной клинической практике диагноз дисциркуляторной энцефалопатии часто ошибочно устанавливается у пациентов с головокружением. Больные с дисциркуляторной энцефалопатией могут жаловаться на головокружение, поскольку испытывают неустойчивость, обусловленную повреждением белого вещества при хроническом цереброваскулярном заболевании. Однако в большинстве случаев головокружение бывает вызвано совсем другими заболеваниями, в частности инсультом, транзиторной ишемической атакой, расстройствами периферического вестибулярного анализатора. Подробный анализ жалоб и анамнеза заболевания, а также проведение клинического и инструментального обследования позволяют установить причины головокружения и избежать гипердиагностики дисциркуляторной энцефалопатии.

Ключевые слова: головокружение, дисциркуляторная энцефалопатия, доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение, болезнь Меньера, бетагистин

броваскулярные заболевания, проявляющиеся головокружением или другими нарушениями, связываемыми с дисциркуляцией в вертебрально-базилярном бассейне, то в зарубежной литературе (и в Международной классификации болезней) вертебрально-базилярной недостаточностью называют инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в вертебрально-базилярной системе [5, 17, 28]. Под дисциркуляторной энцефалопатией понимают хроническое заболевание головного мозга, проявляющееся прогрессирующим многоочаговым и диффузным расстройством его функций, обусловленным недостаточностью мозгового кровообращения. Причинами хронической недостаточности мозгового кровообращения чаще всего бывают атеросклероз, артериальная гипертензия, заболевания сердца и сахарный диабет. Морфологические маркеры дисциркуляторной энцефалопатии — множественное очаговое повреждение белого вещества головного мозга, лейкоареоз, увеличение размеров желудочков мозга и субарахноидальных пространств. Дисциркуляторная энцефалопатия проявляется когнитивными нарушениями и рассеянной очаговой неврологической симптоматикой: псевдобульбарным синдромом, центральным парезом мимических мышц, асимметрий рефлексов и т. д. Важной патофизиологической основой дисциркуляторной энцефалопатии является феномен корково-подкоркового разобщения, под которым понимают нарушение связи между различными отделами головного мозга [9].

ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ И ВЕРТЕБРОБАЗИЛЯРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Дисциркуляторная энцефалопатия — едва ли не самый частый диагноз у пожилого пациента, обратившегося к врачу с жалобами на головокружение. Причем дисциркуляторной энцефалопатией нередко объясняют не только хроническое головокружение, но и острое системное головокружение, особенно в тех случаях, когда последнее развивается у пожилого человека и сопровождается повышением артериального давления. Между тем проведенные в последние годы исследования свидетельствуют о том, что причиной как острого, так и хронического головокружения обычно становятся совсем другие заболевания — острые и хронические вестибулопатии, психогенные расстройства, заболевания периферической нервной системы, ортостатическая гипотония и т. д. [8, 21, 23, 26]. Термин дисциркуляторная энцефалопатия распространен в отечественной литературе и отсутствует в международной классификации болезней, что, впрочем, не исключает возможности клинических проявлений многоочагового повреждения головного мозга, вызванного цереброваскулярной патологией. Нередко вместо дисциркуляторной энцефалопатии у больных с головокружением диагностируют вертебрально-базилярную недостаточность, тем самым подчеркивая значимость для развития головокружений дисциркуляции именно в вертебрально-базилярном бассейне. К сожалению, вертебрально-базилярная недостаточность, по нашему мнению, так же часто гипердиагностируется у пациентов с головокружением, как и дисциркуляторная энцефалопатия. При этом термин вертебрально-базилярная недостаточность действительно присутствует в Международной классификации болезней, но трактуется не так, как в отечественной литературе. Если в отечественной литературе под этим термином в основном понимают хронические цере-

ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

Больные с дисциркуляторной энцефалопатией нередко жалуются на головокружение. Эти жалобы могут быть обусловлены следующими причинами: 1) неустойчивостью, обусловленной хронической цереброваскулярной патологией и ошибочно называемой больными головокружением; 2) вестибулярным головокружением, обусловленным инсультом или ТИА в вертебрально-базилярной системе;

22

медицинский №5

2014

вызванные повреждением белого вещества головного мозга при дисциркуляторной энцефалопатии. Лечение неустойчивости при дисциркуляторной энцефалопатии подразумевает коррекцию факторов, вызывающих сосудистое повреждение вещества головного мозга. С этой целью назначают терапию, направленную на стабилизацию артериального давления и уровня гликемии, используют антитромботические средства (антитромбоцитарные средства или, например, при мерцательной аритмии антикоагулянты), статины. Большое значение имеет физическая реабилитация, поскольку многочисленные исследования показывают, что упражнения для тренировки постуральной устойчивости значительно снижают риск падений у пожилых пациентов с хронической неустойчивостью [16, 18].

3) присоединением другого заболевания вестибулярной системы, которое не связано с сосудистой патологией головного мозга. Головокружением пациенты с дисциркуляторной энцефалопатией нередко называют неустойчивость. Эта неустойчивость в большинстве случаев имеет сложный патогенез и обусловлена нарушением внимания и других когнитивных функций, утратой навыка ходьбы (апраксия ходьбы), экстрапирамидными расстройствами. По данным исследований, проведенных в Клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, выраженность нарушений ходьбы в целом соответствует выраженности сосудистых когнитивных нарушений [10]. Важную роль играют повреждения лобно-подкорковых связей вследствие немых лакунарных инсультов или лейкоареоза, тогда как повреждение собственно вестибулярных структур ствола мозга и мозжечка встречается намного реже. В отличие от истинного вестибулярного головокружения, в таких случаях отсутствуют иллюзия движения или вращения окружающих предметов, тошнота и рвота, а при неврологическом исследовании не выявляется нистагм. Кроме того, такое «головокружение» возникает только при ходьбе и полностью проходит в положении сидя или лежа. В тяжелых случаях неустойчивость при дисциркуляторной энцефалопатии проявляется трудностями начала ходьбы, шарканьем, частыми падениями, особенно в начале ходьбы, при поворотах и остановках. Укорочение длины шага, шарканье нередко напоминают походку при паркинсонизме. Однако, в отличие от болезни Паркинсона, в этих случаях отсутствуют гипомимия, нарушения движений рук, тремор. В результате двигательные нарушения при хронической цереброваскулярной недостаточности нередко называют «паркинсонизмом нижней части тела» [2].

ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ КАК СИМПТОМ ТРАНЗИТОРНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ АТАКИ ИЛИ ИНСУЛЬТА

Вестибулярное головокружение не связано с хронической цереброваскулярной недостаточностью. Острое головокружение сосудистой этиологии у больного с цереброваскулярным заболеванием может быть проявлением острого нарушения мозгового кровообращения (инсульта, ТИА). По нашим данным, головокружение встречалось в 16% случаев инсульта в вертебрально-базилярной системе [7]. При этом головокружение встречается реже, чем другие типичные проявления инсульта, такие как парезы конечностей, расстройства речи и чувствительности [14, 25]. При анализе 993 случаев инсульта вестибулярное головокружение наблюдалось только в 46 (5%) случаях, в то время как парезы конечностей имели место у 90% больных, центральный парез мышц лица — у 58%, расстройства чувствительности — у 57% больных, речевые нарушения — у 37% больных [1, 7]. Вестибулярное головокружение у больных с ТИА или ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе, а также кровоизлиянием в мозжечок в большинстве случаев сочетается с другими неврологическими нарушениями (дисфагией, дизартрией, двоением, парезами, чувствительными расстройствами, туловищной атаксией), что отличает нарушения мозгового кровообращения от периферических вестибулярных расстройств, проявляющихся изолированным вестибулярным головокружением [7, 13, 14]. В наблюдаемой нами группе больных в большинстве (44 из 46) случаев инсульта в вертебрально-базилярной системе вестибулярное головокружение сочеталось с другими неврологическими нарушениями, такими как парезы конечностей (85%), мозжечковая атаксия (74%), глазодвигательные расстройства (41%), бульбарный синдром (35%) [7]. Всего у 2 из 46 больных (4,4% случаев) в первые сутки инсульта наблюдалось только вестибулярное головокружение (изолированное вестибулярное головокружение). У этих больных, по клиническим данным, вначале предполагалась периферическая вестибулопатия (вестибулярный нейронит), однако при МРТ выявлен ишемический инфаркт (в первом случае в продолговатом мозге и мозжечке, во втором случае в мозжечке).

Под дисциркуляторной энцефалопатией понимают хроническое заболевание головного мозга, проявляющееся прогрессирующим многоочаговым и диффузным расстройством его функций, обусловленным недостаточностью мозгового кровообращения. Причинами хронической недостаточности мозгового кровообращения чаще всего бывают атеросклероз, артериальная гипертензия, заболевания сердца и сахарный диабет Кроме того, поскольку нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии развиваются, как правило, в весьма пожилом возрасте, для этой категории больных характерны и т. н. мультисенсорные расстройства: снижение зрения, слуха, нарушения проприоцепции, обусловленные, например, сопутствующей полиневропатией. Совокупность афферентных нарушений, приводящих к неустойчивости и расстройствам походки, называют мультисенсорной недостаточностью. Она может усугублять расстройства равновесия,

23

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

медицинский

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

№5

2014

ем нейросенсорной тугоухости [15]. Этиология заболевания не ясна, а патогенез объясняют формированием т. н. эндолимфатического гидропса – состояния, обусловленного повышением давления эндолимфы, заполняющей перепончатый лабиринт внутреннего уха. Приступы головокружения предположительно вызываются появлением дефекта в стенке перепончатого лабиринта и смешением эндо- и перилимфы. Последние имеют разный электролитный состав: попадание богатой калием эндолимфы в перилимфу вызывает деполяризацию вестибулярного нерва и его перевозбуждение, которое вскоре сменяется блоком проведения нервного импульса. Клиническая картина болезни Меньера характеризуется следующими четырьмя проявлениями: приступами системного головокружения, прогрессирующим снижением слуха, флюктуирующим шумом в ухе и ощущением распирания или давления в ухе. Приступ головокружения продолжается до нескольких часов, сопровождается тошнотой и рвотой, возникает в любое время суток. Предвестниками приступа в некоторых случаях бывает усиление шума и ощущения распирания в ухе. Заболевание имеет хроническое течение. Со временем снижение слуха нарастает, а частота приступов снижается, иногда до полного их прекращения [3]. Сочетание рецидивирующего головокружения с шумом в ухе и неустойчивостью в межприступном периоде, а также выявление признаков атеросклероза у пациентов с болезнью Меньера (заболевание, как правило, начинается после 40 лет, когда начальные признаки атеросклероза в некоторых случаях уже можно обнаружить при инструментальном обследовании) создают предпосылки для ошибочной диагностики дисциркуляторной энцефалопатии у этой категории пациентов. Специфических объективных методов диагностики этого заболевания нет. Типичными являются аудиометрические признаки снижения слуха преимущественно в области низких частот. Однако такое избирательное расстройство слуха характерно лишь для начальных стадий заболевания. В дальнейшем слух снижается во всем частотном диапазоне, а аудиометрическая кривая приобретает плоскую форму.

Ведение больного инсультом с головокружением проводится согласно врачебной тактике при ишемическом инсульте или кровоизлиянии в мозг. При выраженном головокружении, тошноте и рвоте можно использовать в течение короткого времени вестибулярные супрессанты и противорвотные средства. Ведущее значение имеет профилактика повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также вестибулярная реабилитация, которую начинают в возможно более ранние сроки. Эффективность вестибулярной реабилитации при центральных вестибулопатиях, обусловленных инсультом, подтверждена клиническими исследованиями [11]. Сочетание вестибулярной гимнастики с приемом бетагистина дигидрохлорида (Бетасерк) 48 мг/сут, по-видимому, ускоряет вестибулярную компенсацию у этой категории пациентов [20]. ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ КАК РЕЗУЛЬТАТ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ДРУГОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, НЕ СВЯЗАННОГО С ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

Чаще всего дисциркуляторная энцефалопатия ошибочно диагностируется у пациентов с доброкачественным пароксизмальным позиционным головокружением (ДППГ) и болезнью Меньера, реже – при двусторонней вестибулопатии. ДППГ – заболевание лабиринта, которое проявляется приступами вестибулярного головокружения, возникающими при изменении положения головы [4, 6]. Связь головокружения с изменением положения головы нередко ошибочно трактуется как следствие сдавления позвоночной артерии внутри костного канала шейного отдела позвоночника или спазма этой артерии из-за раздражения периартериального симпатического сплетения при поворотах головы. На самом деле головокружение обусловлено появлением в полукружных каналах свободно перемещающихся или (реже) фиксированных на купуле ампулярного рецептора отолитовых частиц. Смещение этих частиц при изменении положения головы, например при запрокидывании, и вызывает головокружение [12]. Головокружение сопровождается специфическим позиционным (вертикально-торсионным или горизонтальным) нистагмом, направление которого зависит от того, какой из полукружных каналов поражен. Провокация такого позиционного нистагма лежит в основе клинической диагностики ДППГ с помощью различных позиционных тестов: Дикса – Холлпайка, Мак-Клюра – Пагнини и т. д. Лечение ДППГ очень эффективно и заключается в проведении специальных реабилитационных позиционных маневров, цель которых вернуть отолитовые частицы из полукружного канала в преддверие лабиринта. Для каждого полукружного канала разработан свой лечебный маневр. В качестве лекарственной терапии ДППГ для ускорения вестибулярной реабилитации, улучшения функции равновесия можно использовать бетагистин (Бетасерк) 48 мг/сут. Болезнь Меньера – идиопатическое заболевание внутреннего уха, характеризующееся периодическими приступами системного головокружения, шумом в ушах и развити-

Чаще всего дисциркуляторная энцефалопатия ошибочно диагностируется у пациентов с доброкачественным пароксизмальным позиционным головокружением (ДППГ) и болезнью Меньера, реже – при двусторонней вестибулопатии. Лечение болезни Меньера включает соблюдение бессолевой диеты, прием диуретиков (например, ацетазоламида) и бетагистина дигидрохлорида (Бетасерк) [27]. Бетагистина дигидрохлорид, блокируя H3-рецепторы центральной нервной системы, увеличивает высвобождение нейромедиаторов из нервных окончаний пресинаптической мембраны, оказывая ингибирующий эффект в отношении вестибулярных ядер ствола мозга. Бетасерк при болезни Меньера применяют длительно, назначая в суточной дозе 48 мг. Есть предвари-

24

медицинский №5

2014

и клинических признаках. Развитие неустойчивости после курса антибиотикотерапии, отсутствие когнитивных нарушений, очаговой неврологической симптоматики, а также изменения в отоневрологическом статусе в виде скрытого нистагма, положительной пробы Хальмаги (пробы на горизонтальный вестибуло-окулярный рефлекс) и гипо- или арефлексия при калорической пробе – признаки, с большой вероятностью указывающие на двустороннюю вестибулопатию.

тельные данные, свидетельствующие об эффективности более высоких доз бетагистина дигидрохлорида (288–400 мг/сут) [22]. Двусторонняя вестибулопатия – сравнительно редкое заболевание вестибулярной системы, при котором одновременно поражаются оба лабиринта. Причиной заболевания, как правило, является прием ототоксических препаратов, особенно антибиотиков из группы аминогликозидов (чаще всего гентамицина). Кроме ототоксических препаратов, двустороннюю вестибулопатию могут вызывать инфекционные заболевания (например, менингит), системные заболевания (саркоидоз), двусторонняя болезнь Меньера, аутоиммунные и наследственные заболевания. Поскольку оба лабиринта поражаются одновременно, больные в основном не испытывают системного головокружения. Их беспокоят более или менее выраженная неустойчивость, исчезающая в положении сидя или лежа, и нечеткость зрения при движениях головой и при ходьбе (ощущение нестабильности, подвижности изображения – осциллопсия). Как показывает наш опыт, двусторонняя вестибулопатия редко диагностируется вне специализированной клиники, особенно у пациентов пожилого возраста. В большинстве случаев вместо двусторонней вестибулопатии ошибочно диагностируют дисциркуляторную энцефалопатию с вестибуло-атактическим синдромом. Диагностика двусторонней вестибулопатии основана прежде всего на анамнестических

В качестве лекарственной терапии ДППГ для ускорения вестибулярной реабилитации, улучшения функции равновесия можно использовать бетагистин (Бетасерк) 48 мг/сут.

Реклама.

Лечение двусторонней вестибулопатии складывается в основном из вестибулярной гимнастики. Центральная вестибулярная компенсация при двусторонней вестибулопатии происходит значительно медленнее, чем при односторонних периферических вестибулопатиях. Поэтому больного необходимо ориентировать на длительное (в течение нескольких месяцев, а иногда и лет) выполнение упражнений. Для ускорения вестибулярной компенсации можно использовать бетагистина дигидрохлорид (Бетасерк) в дозе 48 мг/сут. Имеются экспериментальные и клинические дан-

25

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

медицинский

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет Имеются экспериментальные и клинические данные, указывающие на способность бетагистина ускорять вестибулярную компенсацию предположительно за счет модулирования активности вестибулярных ядер ствола мозга

№5

2014

в качестве причины головокружения. Истинное вестибулярное головокружение не может быть обусловлено дисциркуляторной энцефалопатией; только инсульт или ТИА проявляются вестибулярным головокружением. Подробный анализ жалоб пациентов и анамнеза заболевания почти всегда позволяет установить правильный диагноз, поскольку неустойчивость, обусловленную повреждением белого вещества головного мозга при дисциркуляторной энцефалопатии, легко отличить от вестибулярного головокружения. С помощью подробного сбора анамнеза, исследования неврологического статуса и нейровестибулярного обследования в большинстве случаев удается установить истинную причину головокружения и выявить заболевания, которые скрываются под маской дисциркуляторной энцефалопатии.

ные, указывающие на способность бетагистина ускорять вестибулярную компенсацию предположительно за счет модулирования активности вестибулярных ядер ствола мозга [19, 24]. Длительность приема Бетасерка, как и курса вестибулярной гимнастики, должна составлять не менее двух месяцев. Таким образом, в клинической практике нередки случаи гипердиагностики дисциркуляторной энцефалопатии

ЛИТЕРАТУРА 1. Абдулина О.В., Парфенов В.А. Вестибулярное головокружение в неотложной неврологии. Клиническая геронтология, 2005, 11: 15-18.

2. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н. Яхно. М., 2002. С. 85.

3. Крюков А.И., Федорова О.К., Антонян Р.Г., Шеремет А.С. Клинические аспекты болезни Меньера. М.: Медицина, 2006.

4. Мельников О.А., Замерград М.В. Доброкачественное позиционное головокружение. Лечащий врач, 2000, 1: 15-19.

5. Неверовский Д.В., Случевская С.Ф, Парфенов В.А. Дифференциальный диагноз дисциркуляторной энцефалопатии в амбулаторной практике. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2013, 2: 38-42.

6. Пальчун В.Т., Кунельская Н.Л., Ротермел Е.В. Диагноз и лечение доброкачественного пароксизмального головокружения. Вест Оториноларингол., 2007, 1: 4-7.

7. Парфенов В.А., Абдулина О.В., Замерград М.В. Периферическая вестибулопатия под маской инсульта. Неврологический журнал, 2005, 6: 28-32.

8. Парфенов В.А., Замерград М.В. Головокружение в неврологической практике Неврологический журнал, 2005, 1: 4-11.

9. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии. Ж Неврол Психиатр., 2005, 105 (2): 13-17.

10. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 1: двигательные нарушения. Неврологический журнал, 2001, 6 (2): 10-16.

11. Balci BD, Akdal G, Yaka E, Angin S. Vestibular rehabilitation in acute central vestibulopathy: a randomized controlled trial. J Vestib Res., 2013, 23 (4-5): 259-67.

12. Brandt T, Dieterich M. Vertigo and dizziness: common complains. London: Springer, 2004.

13. Caplan LR. Posterior circulation ischemia: then, now, and tomorrow. The Thomas Willis Lecture. Stroke, 2000, 31: 2011-2023.

14. Caplan LR, Wityk RJ, Glass TA et al. New England Medical Center Posterior Circulation Registry. Ann. Neurol., 2004, 56: 389-398.

15. Gates GA. Ménière’s disease review 2005. J Am Acad Audiol., 2006, 17: 16-26.

16. Hall CD, Heusel-Gillig L, Tusa RJ, Herdman SJ. Efficacy of gaze stability exercises in older adults with dizziness. J Neurol Phys Ther., 2010, 34 (2): 64-9.

17. Jacobson GP, Shepard N, eds. Balance Function Assessment and Management. San Diego: Plural Publishing; 2008.

18. Jung JY, Kim JS, Chung PS, Woo SH, Rhee CK. Effect of vestibular rehabilitation on dizziness in the elderly. Am J Otolaryngol., 2009, 30 (5): 295-9.

19. Lacour M, Tighilet B. Vestibular compensation in the cat: the role of the histaminergic system. Acta Otolaryngol, 2000 (Suppl.), 544: 15-18.

20. Lacour M. Restoration of vestibular function: basic aspects and practical advances for rehabilitation. Curr Med Res Opin., 2006, 22 (9): 1651-9.

21. Lawson J, Fitzgerald J, Birchall J, Aldren CP, Kenny RA. Diagnosis of geriatric patients with severe dizziness. J Am Geriatr Soc., 1999, 47 (1): 12-17.

22. Lezius F, Adrion C, Mansmann U, Jahn K, Strupp M. High-dosage betahistine dihydrochloride between 288 and 480 mg/day in patients with severe Menière’s disease: a case series. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2011, 268 (8): 1237-40.

23. Maarsingh OR, Dros J, Schellevis FG, van Weert HC, van der Windt DA, ter Riet G, van der Horst HE. Causes of persistent dizziness in elderly patients in primary care. Ann Fam Med., 2010, 8 (3): 196-205.

24. Redon C, Lopez C, Bernard-Demanze L. Betahistine treatment improves the recovery of static symptoms in patients with unilateral vestibular loss. J Clin Pharmacol., 2011, 51 (4): 538-48.

25. Savitz SI, Caplan LR. Vertebrobasilar Disease. N. Engl. J. Med., 2005, 352: 2618-2626.

26. Staab JP. Chronic subjective dizziness. Continuum (Minneap Minn), 2012, 18 (5): 1118-1141.

27. Strupp M, Brandt T. Current treatment of vestibular, ocular motor disorders and nystagmus. Ther Adv Neurol Disord., 2009, 2 (4): 223-39.

28. The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Diagnostic Criteria for Research. Geneva: WHO, 1993.

26

медицинский №5

2014

Ю.Э. АЗИМОВА, к.м.н., Университетская клиника головной боли, Москва

МИГРЕНЬ:

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА КЛАССИФИКАЦИЮ, ПАТОФИЗИОЛОГИЮ И СПЕЦИФИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ В статье рассматриваются патогенетические механизмы развития боли при мигрени, принципы специфической терапии и эффективность препаратов разных фармакологических групп в купировании мигренозной атаки. Ключевые слова: мигрень, механизмы развития боли, купирование приступа мигрени, триптаны, суматриптан

Механизмы первичной дисфункции головного мозга, которые приводят к возникновению распространяющейся корковой депрессии и тригеминальной активации, пока не изучены и являются основной загадкой нейробиологии мигрени. Мигрень – это комплексное генетическое заболевание с полигенным мультифакторным типом наследования. Последние крупные генетические исследования позволили выявить гены, повышающие риск развития мигрени, а также влияющие на течение заболевания. Однако понимание молекулярных механизмов развития мигрени берет начало в изучении одной из редких моногенных наследственных форм данного заболевания – семейной гемиплегической мигрени. Так, гены семейной гемиплегической мигрени кодируют структуру ионных каналов, а также молекул-переносчиков, прямо или опосредованно связанных с обменом глутамата [7, 8, 12].

М

игрень – распространенное неврологическое заболевание, проявляющееся повторяющимися приступами интенсивной головной боли с тошнотой, светои звукобоязнью. У трети пациентов с мигренью приступы могут сопровождаться преходящими неврологическими нарушениями, в большинстве случаев зрительными. Мигрень очень распространена в популяции, в России распространенность мигрени достигает 20% [3]. В 2013 г. вышла в свет Международная классификация головных болей (МКГБ), и критерии мигрени видоизменились. Так, в настоящее время выделяют три основных типа мигрени – мигрень без ауры, мигрень с аурой и хроническая мигрень. При постановке диагноза мигрени с аурой не учитывается типичная или нетипичная мигренозная головная боль. Также согласно последней версии классификации возможна постановка диагноза хронической мигрени с аурой. Базилярная мигрень включена в рубрику мигрень со стволовой аурой. Появились новые формы семейной гемиплегической мигрени [9]. На сегодняшний день доказано, что приступ мигрени запускается в структурах головного мозга. Так, клиническими коррелятами начинающего приступа мигрени являются симптомы продромального периода – снижение концентрации внимания, эмоциональная лабильность, повышенная чувствительность к свету, которые возникают за несколько часов до начала головной боли. К типичным провокаторам приступа относятся эмоциональный стресс, депривация сна или излишний сон, пропуск приема пищи, сенсорная стимуляция. Данные психофизиологических и нейрофизиологических исследований свидетельствуют о наличии у пациентов с мигренью гиперчувствительности к сенсорным стимулам и нарушения обработки сенсорной информации с характерным паттерном повышения амплитуд и снижением габитуации вызванных потенциалов различных модальностей [14, 15]. Последние исследования свидетельствуют, что головная боль при мигрени связана с активацией и сенситизацией тригеминальных путей, проводящих болевые импульсы, тогда как аура мигрени связана с феноменом распространяющейся корковой депрессии – волны деполяризации, распространяющейся по нейронам и глии зрительной коры.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БОЛИ ПРИ МИГРЕНИ

Активация и сенситизация тригеминальных путей Большое количество независимых исследований показало, что во время приступа мигрени происходит активация и сенситизация тригеминальных чувствительных афферентов, иннервирующих ткани черепа, в т. ч. оболочки мозга и их крупные сосуды. Нет данных, афференты каких сосудов являются источником боли – пиальных, дуральных, экстракраниальных или всех перечисленных. Чувствительные афференты имеют проекцию в т. н. тригемино-цервикальном комплексе, распространяющемся от задних рогов С1- и С2-сегментов шейного отдела спинного мозга до спинального ядра тройничного нерва. С-волокна лежат в поверхностных пластинках, А--волокна – в глубоких пластинках. Нейроны спинального ядра тройничного нерва имеют обширные связи с различными структурами ствола головного мозга, а также с вышележащими структурами – ядрами гипоталамуса и таламуса и соответствующими областями коры головного мозга. Стимуляция афферентов твердой мозговой оболочки приводит к активации тригеминальных нейронов второго порядка, расположенных в I, II и V пластинках, а также нейронов, расположенных в ядрах ствола (околоводопроводное серое вещество) и гипоталамусе, таламусе. Нейроны таламуса имеют соответствующие проекции в тригеминальной первичной и вторичной соматосенсорной

27

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

медицинский

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

№5

2014

приступа мигрени, остаются неизвестными. Предполагается, что активация пептидергических менингеальных ноцицепторов может быть вызвана распространяющейся корковой депрессией или другими первичными механизмами [5].

коре, а также в островке, структурах, составляющих болевую матрицу. Кроме структур болевой матрицы, нейроны таламуса имеют проекции в слуховой, зрительной, экторинальной и париетальной коре, и активация этих связей, по-видимому, играет роль в развитии неболевых проявлений мигрени – фотофобии, фонофобии, снижении концентрации внимания, эмоциональных нарушений [11]. Активация связей тригеминальных нейронов с ядрами ствола также участвует в симптомообразовании приступа мигрени (развитие сонливости, изменения аппетита, задержки жидкости, вегетативных нарушений). Тригемино-цервикальный комплекс получает нисходящие пути от стволовых и гипоталамических ноцицептивных модулирующих ядер. Так, электрическая стимуляция околоводопроводного серого вещества и ядра шва приводит к снижению чувствительности нейронов тригемино-цервикального комплекса к стимуляции твердой мозговой оболочки. Тригемино-цервикальный комплекс также получает нисходящие пути от 5-го слоя пирамидных клеток контралатерального поля S1. Снижение активности этой зоны приводит к снижению ответа на болевые стимулы [11].

Центральная сенситизация Во время приступа мигрени примерно у 2/3 пациентов возникает кожная аллодиния – ощущение боли в ответ на неболевое раздражение. Кожная аллодиния может распространяться на другие части тела. Экспериментально доказано, что при раздражении ноцицепторов твердой мозговой оболочки увеличивается ответ на неболевые механические и температурные стимулы тригеминальных нейронов второго порядка, тогда как в нейронах третьего порядка, расположенных в таламусе, повышен ответ на кожные болевые стимулы как от кожи головы, так и другой локализации. Так, при помощи функциональной МРТ было показано увеличение BOLDсигнала от задней части таламуса в ответ на тактильное раздражение кожи у пациентов с мигренью во время приступа по сравнению с межприступным периодом. Таким образом, кожная аллодиния в области лица является клиническим коррелятом сенситизации нейронов ядра тройничного нерва, тогда как кожная аллодиния за пределами области головы говорит о сенситизации нейронов таламуса. Данные недавно проведенных исследований показали, что активация возбуждающих нисходящих путей от ростральной вентромедиальной части продолговатого мозга является ключевым

Менингеальные ноцицепторы Ноцицепторы твердой мозговой оболочки обладают свойствами ноцицепторов в других тканях, в частности хемочувствительностью и способностью к сенситизации. Медиаторы воспаления и электролитные изменения активируют как С-волокна, так и медленные А-дельта-волокна. В ответ на активацию из окончаний этих волокон выделяются вазоактивные нейропептиды (кальцитонин-ген-родственный пептид, субстанция Р). Сенситизацией механорецепторов объясняется пульсирующий характер боли, как правило совпадающий с ударами пульса, а также усиление боли при движении головой [10].

Классификация мигрени (МКГБ III, 2013) 1. Мигрень без ауры 2. Мигрень с аурой Мигрень с типичной аурой Типичная аура с головной болью Типичная аура без головной боли Мигрень со стволовой аурой Семейная гемиплегическая мигрень (СГМ) (выделены 4 типа) Спорадическая гемиплегическая мигрень Ретинальная мигрень

Вазодилатация Ряд экспериментальных исследований доказывают, что вазодилатация менингеальных и/или экстракраниальных артерий не является обязательным фактором для развития приступа мигрени. Так, вызванная введением кальцитонинген-родственного пептида вазодилатация не превышает 9–12%, и такой легкой вазодилатации недостаточно для активации сенситизированных рецепторов [4].

3. Хроническая мигрень Периодические синдромы детского возраста – предшественники мигрени Периодические гастроэнтерологические расстройства Циклические рвоты Абдоминальная мигрень Доброкачественное пароксизмальное головокружение детского возраста Пароксизмальный тортиколис

Асептическое воспаление и периферическая сенситизация Многочисленные исследования показали, что асептическое нейрогенное воспаление является ключевым механизмом развития мигрени, приводящим к активации и сенситизации окончаний афферентных волокон в оболочках мозга. Выходящие из окончаний тройничного нерва кальцитонинген-родственный пептид, субстанция Р вызывают экстравазацию плазмы, активацию тучных клеток и выделение из них медиаторов воспаления. Развивается асептическое нейрогенное воспаление. Механизмы, инициирующие сенситизацию рецепторов и развитие нейрогенного воспаления во время

• Осложнения мигрени Мигренозный статус Персистирующая аура без инфаркта Мигренозный инфаркт Аура мигрени – триггер эпилептического припадка • Возможная мигрень Возможная мигрень без ауры Возможная мигрень с аурой

28

медицинский №5

2014

триптана доказана многочисленными плацебо-контролируемыми исследованиями, а также длительным опытом использования данного препарата. Несмотря на высокую эффективность триптанов, доказанную в многочисленных клинических исследованиях и в клинической практике, они неоправданно редко назначаются пациентам с мигренью. Другой проблемой является то, что не все пациенты полностью удовлетворены результатами лечения триптанами. Существует несколько причин, среди которых одной из самых частых является практика использования лекарственного средства на развернутой стадии приступа. Около 88% пациентов принимают триптаны при достижении высокой интенсивности боли и развитии сопровождающих ее симптомов тошноты, рвоты и других неболевых проявлений приступа мигрени. Нерациональное назначение триптанов может приводить и к отказу пациентов от их приема. Вместе с тем данные многих клинических исследований свидетельствуют о преимуществах раннего приема суматриптана, когда головная боль слабая или умеренная [13]. Другими причинами отказа служат неполное купирование приступа (41,7%), возврат головной боли (20,8%), неправильная диагностика типа головной боли (12,5%), наличие побочных эффектов (10,4%), высокая стоимость препаратов (10,4%) и наличие редких приступов (4,2%). Подбор препарата для купирования приступа мигрени редко (только в 5% случаев) основывается на стратифицированном подходе при помощи стандартной шкалы MIDAS, оценивающей уровень дезадаптации пациента и тяжесть заболевания в целом. В 90% случаев используется практика ступенчатого подхода с применением простых и комбинированных анальгетиков с постепенным наращиванием доз и комбинированием их с другими классами препаратов, что существенно снижает эффективность купирования и увеличивает стоимость лечения. Суматриптан существует в различных лекарственных формах – таблетки, инъекции, назальный спрей, трансдермальные системы. Таблетированная форма является наиболее удобной в применении и рекомендована большинству пациентов. Таблетированная форма суматриптана быстро абсорбируется, после приема внутрь препарата в дозе 100 мг максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–2,5 ч. Период полувыведения составляет 2–2,5 ч. Эффективность суматриптана может быть увеличена при комбинации с НПВС за счет фармакологической синергии препаратов двух групп [13].

механизмом центральной сенситизации тригеминальных нейронов. Также развитие центральной сенситизации обусловлено недостаточностью структур противоболевой системы, в частности околоводопроводного серого вещества [1, 6]. Распространяющаяся корковая депрессия Существует точка зрения, что распространяющаяся корковая депрессия, феномен, лежащий в основе ауры мигрени, может активировать тригеминальные ноцицепторы и запускать головную боль. Распространяющаяся корковая депрессия – волна деполяризации, возникающая в зрительной коре. В результате возникающей деполяризации в подоболочечное пространство выделяется большое количество ионов калия, водорода и других активирующих медиаторов, которые стимулируют ноцицепторы. Кроме этого, распространяющаяся корковая депрессия вызывает центральные эффекты, в частности регуляцию генов в ядре тройничного нерва [2]. Специфическое лечение приступа мигрени Эффективное купирование приступа мигрени является обязательной целью терапии пациента. Согласно международным рекомендациям для купирования мигренозной атаки используются препараты нескольких фармакологических групп – простые анальгетики и НПВС, комбинированные анальгетики, препараты эрготамина и триптаны. Триптаны или селективные агонисты 5-HT1D, 5-HT1B-серотониновых рецепторов являются специфическими противомигренозными средствами. Клиническая эффективность триптанов связана со способностью блокировать высвобождение кальцитонин-ген-родственного пептида и субстанции Р из тригеминальных афферентов и сужать расширенные краниальные сосуды. 5-НТ1D-рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране тригеминальных ноцицепторов, участвуют в регуляции выброса вазоактивных нейропептидов, тогда как 5НТ1В-рецепторы, расположенные на стенке сосудов, обеспечивают вазоконстрикцию. Триптаны в отличие от НПВС обладают способностью купировать не только головную боль, но и сопутствующие симптомы – тошноту, рвоту, свето- и звукобоязнь. Суматриптан – первый представитель данной группы препаратов, который является золотым стандартом препаратов для купирования мигрени. В большинстве сравнительных исследований эффективность других препаратов оценивается в сравнении с суматриптаном. Эффективность сумаЛИТЕРАТУРА

1. Akerman S, Holland PR, Goadsby PJ. Diencephalic and brainstem mechanisms in migraine. Nat.Rev. Neurosci. 2011, 12: 570–584.

2. Aurora SK, Wilkinson F. The brain is hyperexcitable in migraine. Cephalalgia. 2007, 27: 1442–53.

3. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A, et al. Headache-attributed burden and its impact on productivity and quality of life in Russia: structured healthcare for headache is urgently needed. Eur J Neurol. 2014 Feb 13.

4. Brennan KC, Charles A. An update on the blood vessel in migraine. Curr. Opin. Neurol. 2010, 23: 266–74.

5. Burstein R, Jakubowski M, Garcia-Nicas E, Kainz V, Bajwa Z, et al. Thalamic sensitization transforms localized pain into widespread allodynia. Ann. Neurol. 2010, 68: 81–91.

6. Coppola G, Pierelli F, Schoenen J. Is the cerebral cortex hyperexcitable or hyperresponsive in migraine. Cephalalgia. 2007, 27: 1427–39.

7. De FuscoM, Marconi R, Silvestri L, Atorino L, Rampoldi L et al. Haploinsufficiency of ATP1A2 encoding theNa+/K+ pump 2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2. Nat. Genet. 2003, 33: 192–96. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

29

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

медицинский

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

cовет

№5

2014

Н.В. ВАХНИНА, к.м.н., кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ ЛЕЧЕНИЕ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Артериальная гипертензия играет важную роль в развитии и прогрессировании когнитивных расстройств. Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что неконтролируемая артериальная гипертензия является достоверным, сильным и независимым фактором риска когнитивных расстройств, в т. ч. и тяжелых (деменции). В статье обсуждаются вопросы патогенеза, диагностики и лечения когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией. Ключевые слова: артериальная гипертензия, когнитивные нарушения, деменция, болезнь Альцгеймера, нейропротективная терапия, цитиколин

расстройств на 7–16% [12]. Негативное влияние артериальной гипертензии на когнитивные функции было продемонстрировано также в роттердамском и гетенбергском исследованиях [13] и других работах [14]. На основании обследования почти 600 пожилых больных артериальной гипертензией показано, что чем выше систолическое АД, тем ниже показатель когнитивных функций, оцениваемый по краткой шкале оценки психического статуса [8]. При обследовании более 1 тыс. людей старческого возраста (75 лет и старше) установлено, что повышенное диастолическое АД представляет фактор риска развития когнитивных нарушений независимо от возраста и пола [15]. Исследование почти 6 тыс. больных артериальной гипертензией показало наличие небольшой, но статистически значимой отрицательной обратной связи между уровнем систолического АД, диастолического АД и показателями когнитивных функций независимо от уровня образования, наличия сахарного диабета, цереброваскулярных заболеваний и курения [16]. Особенно значительной была эта ассоциация в отношении исполнительных функций у женщин: анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, построение программы, умозаключение, произвольное внимание. Длительное наблюдение больных артериальной гипертензией показывает, что повышение АД представляет фактор риска развития деменции в пожилом и старческом возрасте. Наиболее высокий риск когнитивных расстройств отмечается у больных артериальной гипертензией, перенесших инсульт. Семилетнее наблюдение за 10 тыс. женщин в возрасте 65 лет и старше показало, что артериальная гипертензия представляет независимый фактор риска развития когнитивных нарушений [17]. При этом наиболее часто когнитивные расстройства развиваются у тех больных артериальной гипертензией, которые переносят инсульт. Во Фрамингемском исследовании [5] в течение 12–15 лет наблюдали 1 695 пожилых больных артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 88 лет. В результате наблюдения была установлена достоверная отрицательная обратная связь между уровнем систолического АД, диастолического АД, дли-

А

ртериальная гипертензия (АГ) сегодня рассматривается как сильный фактор риска развития не только инсульта, но и нарушения когнитивных функций. Когнитивные, или познавательные, функции – совокупность процессов, с помощью которых осуществляется рациональное познание мира и коммуникация. Часто используются также синонимы термина когнитивные функции: высшие мозговые функции, высшие корковые функции, высшие психические функции. К когнитивным функциям относят речь (включая чтение и письмо), гнозис (узнавание и распознавание), праксис (сложные целенаправленные движения), внимание, память и интеллект. По степени тяжести выделяют легкие, умеренные и выраженные когнитивные расстройства (деменция). Деменция встречается более чем у 5% людей пожилого возраста, значительно чаще встречаются умеренные когнитивные расстройства, которые с течением времени более чем в половине случаев перерастают в деменцию [1]. Артериальная гипертензия играет важную роль в развитии и прогрессировании когнитивных расстройств, вплоть до степени деменции [2–9]. Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что неконтролируемая артериальная гипертензия является достоверным, сильным и независимым фактором риска когнитивных расстройств, в т. ч. и тяжелых по выраженности (деменции). Так, I. Skoog et al. по результатам 15-летнего наблюдения за пациентами старше 70 лет пришли к выводу, что исходно высокое давление (180/100 и выше) достоверно коррелирует с риском развития деменции [10, 11]. В исследовании Honolulu Asia Aging study, в котором приняли участие более 3 700 пациентов из Юго-Восточного региона Азии, была показана статистическая связь между уровнем систолического артериального давления в среднем возрасте и риском развития когнитивных расстройств в дальнейшем. При этом повышение систолического артериального давления на каждые 10 мм рт. ст. увеличивало риск развития когнитивных

30

медицинский №5

2014

наличию жалоб когнитивного характера, что свидетельствует о необходимости объективной оценки когнитивных функций у пациентов с артериальной гипертензией. При этом прослеживалась достоверная корреляционная связь между выраженностью когнитивных нарушений и уровнем систолического артериального давления. Другим значимым предиктором развития более выраженных когнитивных нарушений был возраст пациентов [19, 20]. Сходные результаты были получены в работе О.В. Ереминой. Когнитивные функции 147 пациентов, средний возраст 63,2 ± 10,8 года, с артериальной гипертензией были проанализированы в сопоставлении со стадией артериальной гипертензии и другими клиническими характеристиками. Было показано, что распространенность легких когнитивных нарушений составляет 68%, умеренных – 16,3% и тяжелых 4,8%. Факторами риска развития более выраженных когнитивных нарушений были пожилой возраст пациентов, II и III стадия артериальной гипертензии, низкий уровень образования и наличие сопутствующей дислипидемии. Кроме того, авторы отметили достоверную корреляцию между наличием когнитивных расстройств и гипертонической гипертрофией левого желудочка. Эти данные косвенно подтверждают предположение, что гипертрофия левого желудочка может рассматриваться как показатель состояния церебральных сосудов и, следовательно, как предиктор сосудистого поражения головного мозга при артериальной гипертензии [21].

тельностью артериальной гипертензии и показателями слуховой и зрительной памяти по данным нейропсихологических тестов. В другом крупном исследовании [12] в течение почти 30 лет наблюдалось около 5 тыс. больных артериальной гипертензией. Повышение систолического АД в среднем возрасте оказалось независимым фактором развития когнитивных нарушений в пожилом возрасте. В исследовании, проведенном в Швеции [2], в течение 20 лет наблюдались почти 1 тыс. больных, страдающих артериальной гипертензией. Показано, что повышение диастолического АД в 50 лет представляет фактор риска развития когнитивных нарушений в 70 лет. Высокий уровень среднесуточного АД, отсутствие какого-либо снижения ночью при его суточном мониторировании ассоциируются с более низкими показателями когнитивных функций. В целом когнитивные нарушения были значительнее у больных, которые не получали антигипертензивной терапии. В другом исследовании [18] в течение 4 лет наблюдали более 1 тыс. больных артериальной гипертензией (АД выше 160/95 мм рт. ст.) в возрасте от 59 до 71 года. Была выявлена статистически значимая связь между повышением АД и развитием когнитивных нарушений через 4 года, причем риск развития когнитивных расстройств был значительно выше (в 4,6 раза) у больных, не получавших антигипертензивной терапии. Ю.А. Старчина и соавт. исследовали распространенность и клинические особенности когнитивных и эмоциональноповеденческих расстройств у пациентов с артериальной гипертензией. Было показано, что когнитивные нарушения встречаются не менее чем у 73,7% пациентов с артериальной гипертензией. При этом при отсутствии инсульта в анамнезе когнитивные нарушения в большинстве случаев являются легкими (46,7%), реже – умеренными по выраженности (26,7%). Наличие инсульта в анамнезе увеличивает риск развития более выраженных когнитивных расстройств: у паци-

ПАТОГЕНЕЗ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Можно выделить два основных механизма повреждения головного мозга у больных с артериальной гипертензией, которые приводят к возникновению когнитивных расстройств. Во-первых, это острые нарушения мозгового кровообращения с клиникой инсультов или по типу «немых» инфарктов. Во-вторых, это хроническая недостаточность мозгового кровообращения, которая приводит к развитию диффузного поражения белого вещества (лейкоареоза). В силу особенностей кровоснабжения головного мозга типичной локализацией гипертензивных лакунарных инфарктов являются подкорковые узлы серого вещества (таламус, полосатое тело и др.). Именно в указанных отделах инфаркты мозга, связанные с артериальной гипертензией, развиваются чаще всего и раньше всего [22, 23]. Известно, что подкорковые узлы серого вещества находятся в тесной функциональной связи с лобными долями головного мозга. Поэтому сосудистое поражение подкорковых узлов серого вещества закономерно вызывает вторичную дисфункцию передних отделов головного мозга. Результаты исследования LADIS (LeucoAreosis and DISability) свидетельствуют, что артериальная гипертензия фигурирует в качестве второго по значимости предиктора развития лейкоареоза после возраста пациентов [24]. Диффузное поражение белого вещества головного мозга также приводит к дисфункции лобных долей головного

Длительное наблюдение больных артериальной гипертензией показывает, что повышение АД представляет фактор риска развития деменции в пожилом и старческом возрасте. Наиболее высокий риск когнитивных расстройств отмечается у больных артериальной гипертензией, перенесших инсульт ентов с артериальной гипертензией и инсультом умеренные когнитивные нарушения (72,7% исследованной выборки пациентов) преобладали над легкими (18,2%) [19, 20]. В цитируемом исследовании тяжелые когнитивные расстройства (деменция) наблюдались относительно редко и только у пациентов, перенесших инсульт (9% исследованной популяции пациентов). Наличие и выраженность когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией, по данным Ю.А. Старчиной и соавт., не всегда соответствовали

31

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

cовет

медицинский

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

cовет

№5

2014

■ Устойчивость внимания: способность построить свою познавательную деятельность и поведение в соответствии с поставленной целью, а также способность к торможению менее значимых или неприемлемых в существующей ситуации мотиваций. Данная составляющая управляющих функций связана с орбитофронтальной корой. При недостаточности указанного фактора поведение пациента становится импульсивным, он часто отвлекается от намеченного плана деятельности, снижается критика.

■ Переключаемость: способность в изменившихся условиях менять парадигму деятельности, переходить от уже достигнутой цели к новой. Переключаемость является функцией дорзолатеральной лобной коры. При недостаточности данного фактора развиваются инертность и персеверации.

мозга вследствие нарушения их связи с другими корковыми и подкорковыми церебральными структурами и функциональной изоляции (т. н. феномен разобщения) [22, 25]. Таким образом, результатом как острых нарушений, так и хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга является дисфункция передних отделов головного мозга. Между тем именно лобные доли играют ключевую роль в познавательном процессе и формировании эмоций. Поэтому когнитивные, эмоционально-поведенческие и двигательные симптомы лобной дисфункции наблюдаются чаще всего в клинической картине при поражении головного мозга как органа-мишени артериальной гипертензии [26–29]. Многочисленные исследования подтверждают статистическую связь между выраженностью лейкоареоза, числом лакунарных инфарктов и выраженностью когнитивных расстройств лобного характера у пациентов с артериальной гипертензией [24, 26, 28]. Нередко когнитивные расстройства у пациентов с артериальной гипертензией связаны с сопутствующим нейродегенеративным заболеванием. Результаты некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют, что артериальная гипертензия является значимым фактором риска развития болезни Альцгеймера [30]. Предполагается, что высокая коморбидность артериальной гипертензии и нейродегенеративного процесса объясняется следующим. Морфологические наблюдения показывают, что при болезни Альцгеймера нет полного соответствия между выраженностью патологических изменений в головном мозге и клинической симптоматикой. На промежуточных стадиях заболевания при одной и той же морфологической картине клиника может варьировать от отсутствия каких-либо симптомов до тяжелой деменции. Вероятно, это связано с высокими компенсаторными возможностями головного мозга. Однако если на фоне начальных или промежуточных стадий БА формируется сопутствующее сосудистое поражение головного мозга, риск клинической манифестации БА значительно увеличивается. Даже единичный лакунарный инфаркт может сыграть роль триггера, который переводит асимптомный дегенеративный процесс в симптомный [31, 32].

Многочисленные исследования подтверждают статистическую связь между выраженностью лейкоареоза, числом лакунарных инфарктов и выраженностью когнитивных расстройств лобного характера у пациентов с артериальной гипертензией Как правило, в структуре когнитивных нарушений, сопровождающих артериальную гипертензию, присутствуют один или несколько из приведенных выше признаков недостаточности управляющих (лобных) функций, причем именно данные расстройства развиваются раньше других когнитивных нарушений [19–21]. Память у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии страдает в легкой или умеренной степени. Нарушения в большей степени затрагивают кратковременную память, в то время как память на недавние и отдаленные события жизни относительно интактна. Анализ нейропсихологических особенностей мнестических расстройств свидетельствует, что в их основе лежит недостаточность воспроизведения, в то время как запоминание и хранение информации относительно интактны. Об этом говорит эффективность семантического опосредования и подсказок при тестировании мнестической функции [34, 35]. В сфере гнозиса и праксиса могут определяться нарушения пространственных функций. В большей степени страдает конструктивный праксис. Однако следует отметить, что конструктивная диспраксия чаще определяется на стадии сосудистой деменции и менее характерна для легких и умеренных когнитивных нарушений [36, 37]. Речь при «чистых» сосудистых когнитивных расстройствах при отсутствии инсультов в анамнезе не страдает. Наличие сопутствующего нейродегенеративного процесса видоизменяет картину когнитивных расстройств при артериальной гипертензии. Наиболее специфической чертой сопутствующей БА являются более выраженные нарушения памяти [37, 38].

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Сосудистые когнитивные расстройства являются основным клиническим проявлением дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) [23, 33]. В их структуре ведущее место занимает нарушение управляющих (лобных) функций. Управляющие функции (син. – регуляторные, исполнительные функции, от англ. – executive functions) можно разложить на три составляющие: ■ Выбор цели: способность произвольно выбирать и ставить перед собой цель деятельности. Выбор цели считается функцией цингулярной извилины. При недостаточности данной функции снижается активность психических процессов, мотивация и инициатива, развивается эмоциональная индифферентность.

32

медицинский №5

2014

ных когнитивных расстройств, связанных с системными дисметаболическими расстройствами.

ДИАГНОСТИКА КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

С учетом того, что артериальная гипертензия является одним из наиболее значимых факторов риска когнитивных расстройств в целом, при работе с пациентами с АГ необходимо проявлять особую врачебную настороженность в отношении нарушений высших мозговых функций. Жалобы когнитивного характера, информация от родственников о когнитивных проблемах в повседневной жизни или собственное впечатление врача о снижении когнитивных способностей пациента являются основанием для нейропсихологического исследования. Поскольку наиболее характерным когнитивным симптомом у пациентов с артериальной гипертензией является нарушение управляющих (лобных) функций, для выявления данных нарушений следует использовать тесты, чувствительные к когнитивной функции лобных долей [38]. В последние годы в повседневной клинической практике широкое применение нашла Монреальская когнитивная шкала (MoCa-тест), которая содержит упрощенные варианты теста связи цифр и букв, тест литеральных ассоциаций, тест рисования часов, другие тесты на внимание и управляющие функции, а также оценку памяти, ориентировки, номинативной функции речи и др. Методика относительно проста, занимает не более 10–15 мин времени и высокочувствительна для выявления как сосудистых когнитивных нарушений, так и расстройств высших мозговых функций вследствие нейродегенеративного процесса [39]. Следует подчеркнуть, что наличие у пациента с артериальной гипертензией когнитивных расстройств не означает автоматически причинно-следственной связи между ними и основным заболеванием. Поэтому выраженные и/или прогрессирующие нарушения когнитивных функций являются показанием для проведения нейровизуализации: компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга. Основной целью нейровизуализации является исключение других серьезных причин прогрессирующих когнитивных расстройств, таких как опухоль головного мозга, другие объемные процессы, нормотензивная гидроцефалия и др. Кроме того, не следует забывать о возможности вторич-

ЛЕЧЕНИЕ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

Первоочередной задачей ведения пациентов с когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии является адекватное лечение базисного сосудистого заболевания с целью достижения надлежащего контроля артериального давления. Контроль артериальной гипертензии достоверно уменьшает риск повторных острых нарушений мозгового кровообращения, а следовательно, темпы прогрессирования когнитивных расстройств как сосудистой, так и сочетанной, сосудисто-дегенеративной природы. В ряде крупных двойных слепых рандомизированных проспективных плацебо-контролируемых международных исследований было показано, что использование современных антигипертензивных препаратов с длительным периодом полувыведения достоверно способствует регрессу темпа прогрессирования когнитивных нарушений или уменьшает риск возникновения деменции (табл. 1). Так, в исследовании Syst-EUR на фоне двухлетнего применения пролонгированного блокатора кальциевых каналов нитрендипина заболеваемость деменцией снизилась на 55% по сравнению с плацебо. Однако столь впечатляющий результат нужно трактовать с осторожностью, т. к. абсолютное число случаев деменции в данном исследовании было невелико [6]. В исследовании MOSES заболеваемость деменцией на фоне применения эпросартана оказалась такой же, как и на фоне нитрендипина, что трактуется большинством экспертов как доказательство профилактического эффекта эпросартана в отношении развития деменции [40]. В исследовании PROGRESS комбинация периндоприла и индапамида способствовала уменьшению темпа прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов после инсульта, но не влияла на заболеваемость деменцией [41]. В то же время такие антигипертензивные препараты, как хлорталидон, комбинация атенолола и гидрохлоротиазида, кандесартан, не оказывали какого-либо влияния на риск когнитивных нарушений [42–44]. Высказывается мнение, что антигипертензивные препараты, увеличивающие суточную вариабельность артериального

Таблица 1. Антигипертензивные препараты в профилактике деменции Название исследования SHEP MRC treatment trial of hypertension Syst-EUR SCOPE PROGRESS MOSES

Препараты

Количество больных 4 736 4 396

Длительность терапии 5 лет 4,5 года

Нитрендипин (кальциевый блокатор)

2 418

2 года

Кандесартана цилекситил (блокатор рецепторов к ангиотензину тип 1) Периндоприл (ингибитор АПФ) + индапамид (диуретик) Эпросартан (блокатор рецепторов к ангиотензину тип 2)

4 937

3,7 года

6 105

3,9 года

1 405

2,5 года

Хлорталидон (диуретик) Атенолол + гидрохлоротиазид

33

Эффект Нет Нет Уменьшение заболеваемости деменцией Нет Уменьшение темпа прогрессирования когнитивных нарушений Уменьшение заболеваемости деменцией

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

cовет

медицинский

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

cовет

№5

2014

Поэтому Цераксон на сегодняшний день рассматривается как препарат с мощным нейропротективным и нейрорепаративным потенциалом [46, 47]. Цераксон используется в лечении когнитивных нарушений на протяжении многих лет, его эффективность многократно изучалась в международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Так, в 2005 г. был опубликован систематический обзор клинических исследований Цераксона на основании Кохрановской базы данных. В метаанализ вошли результаты 14 клинических исследований, в которых принимали участие около 800 пациентов как с болезнью Альцгеймера, так и с сосудистыми когнитивными нарушениями на фоне артериальной гипертензии. Было показано, что на фоне применения указанного препарата в дозах 500–2 000 мг/сут отмечается достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений [48].

Chandra B. et al. использовали Цераксон в дозах 750 мг/сут в/в в течение двух месяцев у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями на фоне артериальной гипертензии. Был получен достоверный регресс выраженности расстройств высших психических функций по сравнению с контрольной группой, который сохранялся в течение последующих 10 мес. наблюдения [49]. При когнитивных расстройствах, связанных с артериальной гипертензией, Цераксон используется в дозах 500–2 000 мг/сут в течение 1–3 мес.

давления, могут оказывать негативный эффект на состояние когнитивных функций. С исключительной осторожностью следует проводить антигипертензивную терапию пациентам с гемодинамически значимыми стенозами церебральных артерий [45]. По некоторым данным, адекватная антигипертензивная терапия не только способствует профилактике прогрессирования когнитивных расстройств, но и может оказать благоприятное влияние на уже имеющиеся нарушения. Так, по данным Ю.А. Старчиной и соавт., постепенная нормализация АД, основанная на применении ингибитора АПФ цизалаприла в течение 6 мес., оказывала благоприятный эффект на когнитивные функции пациентов [19, 20]. При когнитивных нарушениях на фоне артериальной гипертензии хорошо зарекомендовал себя цитиколин (Цераксон). Цераксон представляет собой нейрометаболический препарат с несколькими механизмами действия, благоприятными в отношении когнитивных функций. Во-первых, цитиколин является донатором холина, необходимого для синтеза ацетилхолина, а ацетилхолин, как известно, играет ключевую роль в обеспечении устойчивости внимания и запоминании новой информации. Таким образом, активация синтеза ацетилхолина способствует улучшению мнестической деятельности. Кроме того, в эксперименте показано, что Цераксон вызывает активацию также других нейротрансмиттерных систем, которые обеспечивают когнитивное функционирование: дофаминергической, норадренергической и серотонинергической [45].

НЕЛЕКАРСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Первоочередной задачей ведения пациентов с когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии является адекватное лечение базисного сосудистого заболевания с целью достижения надлежащего контроля артериального давления. Контроль артериальной гипертензии достоверно уменьшает риск повторных острых нарушений мозгового кровообращения и темпы прогрессирования когнитивных расстройств как сосудистого, так и сосудисто-дегенеративного генеза

Показано, что диета, обогащенная натуральными антиоксидантами (витамины С и Е), способствует снижению риска развития КН или уменьшению темпа их прогрессирования. По данным Scrameas N. et al. и Soffrizi et al., ежедневное употребление овощей и фруктов, цитрусовых, растительных масел, включение в рацион морепродуктов (т. н. средиземноморская диета) не реже одного раза в неделю способствуют уменьшению заболеваемости деменцией [50, 51]. В канадском исследовании старения показано, что длительное использование лекарственных препаратов витаминов С и Е способствует уменьшению риска сосудистых КН, не влияя на заболеваемость БА [52]. Как для первичной профилактики КН, так и для замедления темпов их прогрессирования (вторичная профилактика), а также для уменьшения выраженности имеющихся расстройств можно широко рекомендовать физические упражнения. Профилактический эффект физической активности подтвержден в многочисленных международных исследованиях. Так, согласно Honolulu - Asia Aging Study пешие прогулки (не менее 2 миль в день) уменьшают риск деменции приблизительно в 2 раза [53]. Эпидемиологические исследования в Скандинавских странах показали, что аэробные физические упражнения в среднем возрасте (не менее двух раз в неделю) также уменьшают риск когнитивных нарушений, в т. ч. у лиц с генетической предрасположенностью [54]. Согласно канадскому исследованию, высокий уровень физи-

Важнейший фармакологический эффект Цераксона заключатся в активации синтеза фосфолипидов нейрональных мембран, т. к. препарат является донатором незаменимых метаболитов для данного процесса. Как известно, целостность нейрональной мембраны является главным условием жизнеспособности клетки. Активация мембранного синтеза под воздействием Цераксона обеспечивает более активное протекание репаративных процессов головного мозга, направленных на противодействие повреждению клетки, что приводит к уменьшению выраженности сосудистого или дегенеративного повреждения головного мозга.

34

медицинский

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

cовет

№5

2014

самостоятельными упражнениями. Целью когнитивного тренинга является обучение пациента приемам и методикам более эффективного решения когнитивных задач, развитие способности более длительно и глубоко концентрировать внимание, психологическая поддержка, повышение мотивации пациента, активное включение эмоциональной составляющей. По данным ряда международных исследований, эффективность систематической тренировки памяти и внимания доказана у пациентов с легкой деменцией, а также при недементных (легких и умеренных) когнитивных нарушениях [58–60]. Однако метаанализ 9 крупных работ не позволил сделать однозначного вывода о целесообразности когнитивного тренинга [61]. Вероятно, большое значение имеет методология проведения тренинга, целевая популяция пациентов, длительность и систематичность занятий. Таким образом, артериальная гипертензия является сильным и независимым фактором риска возникновения и прогрессирования когнитивных расстройств, которые могут иметь как сосудистую, так и нейродегенеративную природу. Поэтому у всех пациентов с данным заболеванием следует обращать пристальное внимание на состояние высших психических функций. Ведение пациентов с когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии предусматривает достижение адекватного контроля над артериальным давлением и проведение нейропротективной терапии.

ческой деятельности связан с уменьшением риска как когнитивных нарушений в целом, так и деменции как наиболее тяжелой формы КН [55]. Положительный симптоматический эффект физических упражнений был недавно продемонстрирован в небольшом проспективном исследовании. Двухмесячный курс аэробных физических упражнений способствовал уменьшению выраженности когнитивных расстройств у пациентов с постинсультными КН [56]. Точного объяснения влияния физической активности на когнитивные функции в настоящее время нет. Предполагается несколько механизмов. Во-первых, физическая активность способствует уменьшению индекса массы тела, в то время как абдоминальное ожирение является установленным фактором риска КН. Во-вторых, умеренная физическая активность способствует профилактике многих сердечно-сосудистых заболеваний и, следовательно, уменьшает риск развития сосудистых КН. Кроме того, обсуждается прямой нейропротективный эффект физических упражнений. Так, по данным Colcombe S.J. et al., при использовании нейровизуализации с морфометрической методикой было показано, что физическая активность способствует замедлению темпа церебральной атрофии [57]. Когнитивный тренинг. Когнитивный тренинг представляет собой систематические занятия пациента со специалистом (врачом, нейропсихологом), обычно в сочетании с ЛИТЕРАТУРА

1. Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А. и соавт. Русский медицинский журнал. 1997. 9. 551-558.

2. Киландер Л., Ниман Н., Боберг М. и др. Взаимосвязь артериальной гипертензии с когнитивными нарушениями: Результаты 20– летнего наблюдения 999 пациентов. Обзоры клинической кардиологии. 2005. 2. 37–49.

3. Сервилла Д.А., Принс М., Лавстоун С. И др. Долгосрочные предикторы результатов оценки когнитивных функций в когорте пожилых лиц, страдающих артериальной гипертензией. Обзоры клинической кардиологии. 2005. 2. 2–12.

4. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., 2001. 192.

5. Elias PK, D’Agostino RB, Elias MF, Wolf PA. Blood pressure, hypertension, and age as risk factors for poor cognitive performance Exp. Aging.

Res. 1995. 21. 393–417.

6. Forette F, Seux ML, Staessen JA et al. Prevention of dementia in randomised double–blind placebo–controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) trial. Lancet 1998. 352. 1347–1351.

7. Singh-Manoux A, Marmot M. High blood pressure was associated with cognitive function in middle–age in the Whitehall II study. J. Clin.

Epidemiol., 2005. 58. 1308–1315.

8. Starr JM, Whalley LJ, Inch S, Shering PA. Blood pressure and cognitive functions in healthy old people J.Am.Geriatr. Soc. 1993. 41. 153–156.

9. Tzourio C, Dufouil C, Ducimetiere P, Alperovitch A. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Group. Neurology. 1999. 53. 1948–1952.

10. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S et al. Lancet. 1996. 347. 1141-1145.

11. Skoog I. Biomed Pharmacotther. 1997. 51. 9. 367-375.

12. Launer LJ, Masaki K, Petrovitch H, Foley D, Havlik RJ. The assotiation between midlife blood pressure levels and late–life cognitive function. The Honolulu–Asia Aging Study. JAMA. 1995. 274. 1846–1851.

13. Ruitenberg A, Skoog I, Ott A et al. Dementia Geriatr Cogn Disorders. 2001. 12. 1. 33-39.

14. Kivipelto M. и соавт. Lancet Neurology. 2006. 5. 9. 735-741.

15. Cacciatore F, Abete P, Ferrara N et al. The role of blood pressure in cognitive impairment in an elderly population. J. of Hypertension 2002.

15. 0135–0142.

16. Singh–Manoux A, Marmot M. High blood pressure was associated with cognitive function in middle–age in the Whitehall II study J. Clin.

Epidemiol. 2005. 58. 1308–1315.

17. Elkins JS, Yaffe K, Cauley JA et al. Pre–existing hypertension and the impact of stroke on cognitive function Ann Neurol. 2005. 58. 68–74.

18. Tzourio C, Dufouil C, Ducimetiere P, Alperovitch A. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Group. Neurology. 1999. 53. 1948–1952.

19. Старчина Ю.А., Парфенов В.А., Чазова И.Е. и соавт. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2008. 4. 19-23.

20. Парфенов В.А., Старчина Ю.А. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011. 1. 27-33.

21. Еремина О.В. Дисс… канд. мед. наук. 2007. 150.

22. Hershey LA, Olszewski WA. Handbook of Demented Illnesses. Ed. by J.C.Morris. New York etc.: Marcel Dekker, Inc. 1994. 335-351 Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

36

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет 1 Кафедра

№5

2014

И.А. СТРОКОВ 1, к.м.н., А.С. ФОКИНА 2, К.И. СТРОКОВ 3, О.О. ДРОКОНОВА 1, к.м.н. нервных болезней, 2 кафедра эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 3 Городская поликлиника №62, филиал №1 г. Москвы

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ

В статье рассматриваются вопросы патогенеза диабетической полинейропатии (ДПН), взаимосвязи метаболических и сосудистых факторов и патогенетической терапии ДПН, которая основана на современных представлениях о механизмах ее возникновения и прогрессирования. Ключевые слова: диабетическая полинейропатия, дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия, патогенетическая терапия ДПН, альфа-липоевая кислота

нервов позволяют предполагать, что в основе развития этих вариантов ДПН лежат другие патогенетические механизмы [39]. Кроме того, не столь хорошо знакомые с современной литературой, практические врачи могут любые полинейропатии, которые фенотипически отличаются от «классической» ДПН у больных с СД, отнести к «атипичным» формам ДПН, не проводя необходимых исследований для исключения принципиально другой природы полинейропатии у больных СД. Отличные по патогенезу варианты полинейропатий (В12-дефицитная, воспалительные дизиммунные полинейропатии, наследственные полинейропатии, гипотиреоидные и др.) наблюдаются у 10% больных СД, а хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия была даже включена в классификацию диабетических полинейропатий [40]. Таким образом, термин «атипичная» ДПН представляется крайне неудачным. Вторым предложением, вызывающим возражения, является разделение типичной ДПН на «возможную», «вероятную», «достоверную» и «субклиническую», причем первые три варианта предлагается использовать в клинической практике, а третий и четвертый варианты – в исследовательских работах. Лечение больных тесно связано со страховой медициной, а термины «возможная» и «вероятная» не слишком убедительны для страховых компаний. Эти термины могут вызывать вопросы не только у врачей, но и у больных. Термин «достоверная» ДПН используется только в том случае, если больному проведено электромиографическое (ЭМГ) исследование и выявлено снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) по периферическим нервам. Получается, что диагностика ДПН основана на ЭМГ характеристиках, но ведь диагноз полинейропатии не вызывает сомнений и в том случае, если имеются типичные сенсорные спонтанные феномены (боль, жжение, парестезии, онемение) и присутствует неврологический дефицит (снижение чувствительности, рефлексов, силы мышц). Во многих случаях ЭМГ бывает нужна только для дифференциального диагноза. Кроме того, нет ЭМГ показателей, которые сказали бы, что это именно диабетическая полинейропатия. Таким образом, результаты экспертного совещания не только осветили современный взгляд на проблему ДПН, но и подняли целый ряд вопросов, требующих дальнейшего

П

оражение периферических нервов при сахарном диабете (СД) остается объектом тщательного изучения и обсуждения. Ежегодно проводятся симпозиумы Европейской группы по изучению диабетической нейропатии (NEURODIAB), в них принимают участие в т. ч. и российские специалисты. В 2009 г. ведущие эксперты по диабетической полинейропатии (ДПН) из многих стран мира провели в Торонто (Канада) совещание, на котором рассмотрели основополагающие вопросы по классификации, диагностическим критериям и лечению ДПН [35]. Интерес к самому распространенному осложнению СД связан с тем, что увеличение числа больных СД во всем мире приняло характер медицинской катастрофы. По мнению специалистов, высказанному в 2004 г., число больных СД в мире к 2030 г. должно было составить 366 млн человек [34], однако уже к 2012 г. число их достигло 370 млн. Согласно экспертным прогнозам, в 2030 г. в мире будет насчитываться 550 млн больных СД. ДПН – заболевание, которое характеризуется прогрессирующей гибелью нервных волокон периферических нервов, нарушениями чувствительности различных модальностей, формированием язв стопы, снижением трудоспособности, ухудшением качества жизни и увеличением смертности больных сахарным диабетом [4, 7]. На совещании в Торонто генерализованные диабетические поражения периферических нервов предложено разделять на типичную форму ДПН (дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия), в основе патогенеза которой лежит нарушение метаболизма и кровотока в системе микроциркуляции [13, 36], и атипичную форму ДПН, к которой отнесли известные формы тонковолоконных невропатий (острая болевая невропатия Элленберга и острая болевая невропатия, связанная с нормализацией углеводного обмена). Сразу обращает на себя внимание термин – «атипичная форма ДПН». Даже не столь многочисленные исследования этих форм диабетического поражения периферических

38

медицинский №5

2014

много препаратов АЛК, из которых наибольший объем продаж у препарата Берлитион® (Берлин-Хеми/А.Менарини, Германия). Для удобства использования препарат выпускается в дозе 300 и 600 мг. АЛК может использоваться в виде внутривенных капельных инфузий и в таблетированной форме. Альфа-липоевая кислота (АЛК) – естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование -кетокислот, таких как пируват и альфа-кетоглюторат [23]. АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [21]. АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(–) изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо – в липофильных растворителях. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности за счет действия в качестве «ловушки» основного свободного радикала – супероксида. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, т. к. при хранении легко окисляется.

обсуждения. В докладе экспертной комиссии особое внимание было уделено методам диагностики, позволяющим очень рано, зачастую еще на доклинической стадии ДПН, обнаружить вовлечение в патологический процесс тонких нервных волокон. Речь идет об инвазивном методе – биопсии эпидермального слоя кожи и неинвазивном методе – конфокальной микроскопии тонких нервов роговицы [15]. Развитие этих методов и их внедрение в клиническую практику необходимо для как можно более раннего применения терапии ДПН, тем более что была показана способность нервных волокон к регенерации на фоне лечения [16]. Вопрос о лечении ДПН был освещен в докладе экспертов менее подробно, хотя именно терапия ДПН вызывает большой интерес. В настоящее время доказано (исследования DCCT и DCCT-EDIC), что при 1-м типе СД хороший контроль гликемии с помощью интенсивной инсулинотерапии уменьшает риск развития ДПН. У больных 2-м типом СД не отмечено достоверного изменения вероятности развития ДПН [36]. Исследование ACCORD, в котором приняло участие большое число больных СД 2-го типа (по 5 500 больных в группе интенсивной терапии инсулином и группе традиционного лечения), показало возможность увеличения смертности в группе интенсивной инсулинотерапии при отсутствии существенного влияния на риск развития невропатий [37]. Хороший контроль гликемии необходим при лечении СД, но целесообразность патогенетической терапии ДПН не вызывает сомнений. Патогенез ДПН определяется метаболическими нарушениями в нервных и эпителиальных клетках, которые возникают из-за гипергликемии и приводят к патологии волокон периферических нервов и нарушению функции микроциркуляторных сосудов с формированием ишемии и гипоксии. Взаимосвязь метаболических и сосудистых факторов неоднократно рассматривалась в литературе [6, 14]. В 2001 г. Майкл Браунли обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза ДПН, указав на конкретные механизмы нарушения метаболизма, приводящие к поражению нервных волокон и сосудов микроциркуляторной системы [13]. Ведущую роль в развитии патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах играет оксидантный стресс. Оксидантный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне недостаточной активности собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов) организма, выступает запускающим фактором для нарушения обмена глюкозы. Основными факторами риска развития ДПН являются полиморфизм генов антиоксидантных ферментов, длительность СД, наличие артериальной гипертензии и гиперлипидемии [3, 5, 20, 26]. Патогенетическое лечение ДПН основано на современных представлениях о механизмах ее возникновения и прогрессирования. В первую очередь используются препараты, обладающие антиоксидантным эффектом. Из этих препаратов наиболее хорошо доказана эффективность при ДПН альфа-липоевой кислоты. В России в аптечной сети имеется

Патогенез ДПН определяется метаболическими нарушениями в нервных и эпителиальных клетках, которые возникают из-за гипергликемии и приводят к патологии волокон периферических нервов и нарушению функции микроциркуляторных сосудов с формированием ишемии и гипоксии Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перекисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [12, 18, 19, 22, 25]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-B, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [9, 11, 15, 17, 24]. Из проведенных экспериментальных и клинических исследований механизма действия АЛК можно сделать обоснованный вывод о том, что альфа-липоевая кислота действует на патогенетические механизмы формирования и прогрессирования ДПН. Первым исследованием эффективности внутривенного введения АЛК, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое), можно считать проведенное в Германии Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy (ALADIN)

39

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№5

2014

шению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита. Первое определение эффективности таблеток АЛК относится к Oral Pilot (ORPIL) Study, в котором изучали эффективность приема в течение 3 нед. таблеток АЛК, назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1 800 мг) в группе из 12 больных СД 2-го типа с ДПН, в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [30]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК (p = 0,021). Счет по шкале NIS достоверно уменьшался в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p = 0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку. В исследовании Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie (DEKAN) у 73 больных СД 2-го типа с нарушением вариабельности сердечного ритма использовали для лечения либо АЛК в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная доза 800 мг), либо плацебо в течение 4 мес. Выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p < 0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [31].

[32]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2-го типа проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК. Больные были разделены на 4 группы: получавших АЛК в дозе 100 мг, 600 мг или 1 200 мг и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 нед.). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score), которая позволяла оценить интенсивность и частоту в течение последних 24 ч основных позитивных невропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [8]. Счет по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1 200 мг АЛК достоверно снижался через 3 нед. по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). Исследование ALADIN позволило сделать несколько важных выводов. Во-первых, была показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной. Во-вторых, в контролируемом исследовании была доказана эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением АЛК. В дальнейшем в Германии проведено исследование ALADIN III, в котором у двух амбулаторных групп больных СД 2-го типа (167 и 174 пациента соответственно) на первой стадии применялось внутривенное введение 600 мг АЛК или плацебо в течение 3 нед. [31]. Исследование ALADIN III подтвердило уменьшение позитивной невропатической симптоматики и показало возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД 2-го типа с ДПН при внутривенном введении АЛК. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN [2, 10]. Обследовали с тестированием шкал TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных СД 1-го и 2-го типов с симптомной ДПН, которые получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг или плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 нед. Показана достоверная эффективность АЛК при внутривенном введении в отношении позитивной и негативной невропатической симптоматики. Эффективность амбулаторного 3-недельного внутривенного введения АЛК больным СД (n = 241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n = 236) с тестированием шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы было показано также в исследовании Neurological Assessment of Thioctic Acid II (NATHAN II Study) [30]. Стандартный метод и сроки введения АЛК в 4 исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) позволили провести метаанализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и 542 больных, получавших плацебо [28]. Выявлен достоверно лучший эффект АЛК на баллы по шкале TSS в сравнении с плацебо (p < 0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50% было у 52,7% больных, получавших АЛК, и у 36,9% пациентов в группе плацебо (p < 0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Метаанализ динамики шкалы NIS проводился только для 3 исследований, т. к. в исследовании ALADIN шкала NIS не использовалась. Результаты метаанализа свидетельствуют, что при ДПН внутривенное введение АЛК в течение 3 нед.

(14 инфузий) безопасно и приводит к значительному улуч-

Основными факторами риска развития ДПН являются полиморфизм генов антиоксидантных ферментов, длительность сахарного диабета, наличие артериальной гипертензии и гиперлипидемии В исследовании ALADIN III 509 амбулаторных больных СД 2-го типа с ДПН были разделены на 3 группы. Первая группа (n = 167) получала внутривенно 600 мг АЛК в течение 3 нед., а затем таблетки АЛК по 600 мг 3 раза в день в течение 6 мес. Вторая группа (n = 174) – внутривенно 600 мг АЛК в течение 3 нед., после чего переводилась на таблетки плацебо 3 раза в день в течение также 6 мес. Третья группа (n = 168) по аналогичной схеме получала только плацебо. Анализировали баллы по шкале NIS до и после лечения. Не было получено достоверной разницы через 7 мес. между 1-й и 3-й группами. В исследовании, проведенном в России, было показано, что после окончания 3-недельного внутривенного введения АЛК в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния, причем эффект лечения существенно уменьшается только через 6 мес. [27]. Таким образом, целесообразность назначения после окончания курса внутривенного введения АЛК приема таблеток АЛК нуждается в дальнейшем подтверждении. Целесообразность длительного приема таблеток АЛК с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании ALADIN II [30]. Таблетки АЛК получали в течение 2 лет две группы больных СД 1-го типа и СД 2-го типа: одна группа (n = 18) получала АЛК в дозе 600 мг 2 раза

40

медицинский №5

2014

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет в день, вторая (n = 27) – в дозе 600 мг один раз в день, третья (n = 20) получала таблетки плацебо. Исследование показало увеличение СРВ по чувствительному нерву (n.suralis) по сравнению с плацебо для обеих групп, получавших АЛК. Потенциал действия n.suralis достоверно увеличился только в группе больных, получавших 600 мг АЛК (p < 0,05), а СРВ по двигательному n.tibialis достоверно возросло по сравнению с плацебо только в группе больных, получавших 1 200 мг АЛК. Не отмечено различий между группами через 2 года по баллам шкалы NIS. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании «Сидней-2» принимал участие 181 пациент из России и Израиля, которые получали АЛК один раз в день 600 мг (45 больных), 1 200 мг (47 больных) и 1 800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 нед. после получения в течение одной недели плацебо (смотрели стабильность баллов по шкале TSS) [29]. Проведен анализ динамики по шкалам TSS, NSC и NIS. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в первой группе на 4,9 балла (51%), на 4,5 баллов (48%) во 2-й группе и 4,7 баллов (52%) в 3-й группе. В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р < 0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что улучшение при приеме таблеток АЛК недозозависимое, и доза 600 мг АЛК в день была оптимальной с точки зрения соотношения риск/улучшение. Крайне важный вопрос решался в исследовании Nathan-1. Уменьшение позитивной и негативной невропатической симптоматики при использовании АЛК сомнений не вызывает, что подтверждают многочисленные контролируемые исследования, но вопрос, способен ли АЛК замедлить или остановить прогрессирование ДПН при длительном применении, оставался открытым. В рандомизированном двойном слепом исследовании «Натан-1» 460 пациентов с СД и ДПН получали 600 мг АЛК или плацебо в течение 4 лет. Контролировали шкалу NIS LL, 5 электрофизиологических тестов, вариабельность сердечного ритма и порог вибрационной чувствительности (NIS LL + 7 тестов) [33]. Показано достоверное различие между группой, получавшей АЛК, и группой плацебо в отношении неврологического дефицита, вариабельности сердечного ритма и скорости проведения возбуждения. Отмечено, что в группе больных, получавших АЛК, было, по данным шкалы NIS LL (шкала неврологического дефицита), достоверно меньше случаев ухудшения состояния и достоверно больше случаев улучшения состояния. Таким образом, АЛК может использоваться не только в виде коротких курсов для улучшения состояния больных, но и в виде длительной терапии с целью профилактики прогрессирования ДПН и предотвращения развития синдрома «диабетической стопы». Можно сделать заключение, что многочисленные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования показали высокую эффективность внутривенного капельного введения и перорального приема альфа-липоевой кислоты у больных с ДПН.

41

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№5

2014

зий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных. Можно считать обоснованным предложения по приему после окончания курса инфузий в течение 2–3 мес. таблеток АЛК в дозе 600 мг в день. Применение больших доз АЛК (1 200 и 1 800 мг) в таблетках, судя по результатам исследования «Сидней 2», не привело к более существенному улучшению состояния больных с ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличилось. В заключение хотим привести мнение участников экспертного совещания в Торонто [35]. «Альфа-липоевая кислота – единственное патогенетическое средство лечения ДПН с доказанной в 9 рандомизированных контролируемых исследованиях эффективностью с уровнем доказательности – класс А».

Результаты проведенных клинических исследований позволили сформировать алгоритм лечения больных СД, имеющих диабетическую полинейропатию, препаратами альфа-липоевой кислоты. Лечение начинают с внутривенного введения АЛК в разовой дозе 600 мг в течение 14–15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала), АЛК обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Результаты исследования эффективности внутривенного введения АЛК у больных ДПН («Аладин») свидетельствуют о том, что использование большей дозы при внутривенном введении нецелесообразно, т. к. результат использования дозы 600 мг и 1 200 мг оказался аналогичным. Вместе с тем использование более коротких курсов внутривенного введения АЛК (до 10 инфу-

ЛИТЕРАТУРА 1. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее. Российские медицинские вести, 2001, 6 (1): 35-40.

2. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полинейропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial. Фарматека, 2004, 11 (88): 69-73.

3. Зотова Е.В., Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. [и др.] Изучение ассоциации полиморфных маркеров Ala(-9) Val гена SOD2 и Arg213Gly гена SOD3 с диабетической полинейропатией у больных сахарным диабетом типа 1. Молекулярная биология, 2003, 3: 345-348.

4. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.: Медицина, 2000.

5. Лаврова И.Н. Роль сосудистых и метаболических нарушений в развитии диабетической полинейропатии. Клинико-генетическое исследование. Автореферат дисс. … канд. мед. наук. М., 2005.

6. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. М.: Медицина, 1981.

7. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии. Русский медицинский журнал, 1998, 12: 797-801.

8 Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. [и др.] Клинические методы оценки тяжести диабетической полинейропатии. Неврологический журнал, 2000, 5: 14-19.

9. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. [и др.] Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии. Бюлл. эксперимент. биол. и медиц., 2000, 130 (10): 437-441.

10. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with -lipoic acid. Diabetes Care, 2003, 26 (3): 770-776.

11. Borcea V, Nourooz-Zadeh J, Wolff SP et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus. Free Radic Biol Med, 1999, 22: 1495-1500.

12. Borenshtein D, Ofri R, Werman M et al. Cataract development in diabetic sand rats treated with alpha-lipoic acid and its gamma-linolenic acid conjugate. Diabetes Metab Res Rev, 2001, 17: 44-50.

13. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature, 2001, 414: 813-820.

14. Cameron NF, Cotter MA. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetes, 1997, 46 (Suppl. 2): S31-S-37.

15. Haak ES, Usadel KH, Kohleisen M et al. The effect of -lipoic acid on the neurovascular reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microscopy. Microvasc Res, 1999, 58: 28-34.

16. Hammes HP, Du X, Edelstein D et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med, 2003, 9: 1-6.

17. Hofmann MA, Bierhaus A, Zumbach MS et al. Insufficient glycemic control increases nuclear factor-B binding activity in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with type I diabetes. Diabetes Care, 1998, 21: 1310-1316.

18. Melhem MF, Craven PA, Liachenko J et al. Alpha-lipoic acid attenuates hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes.

J.Am Soc Nephrol, 2002, 13: 108-116.

19. Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care, 1995, 18: 1160-1167.

20. Nosikov VV, Strokov IA, Nikitin AG et al. Poly (ADP-ribose) polymerase- 1 gene (PARP1) involved in the genetic susceptibility to diabetic polyneuropathy in Russian patients with Type 1 diabetes mellitus. In book of abstr. “14th Annual Scientific Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (NEURODIAB). Regensburg, Germany, 2004. P. 138.

21. Packer L, Witt EH, Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med, 1995, 19: 227-250.

22. Ramrath S, Tritchler HJ, Eckel J. Stimulation of cardiac glucose transport by thioctic acid and insulin. Horm Metab Res, 1999, 31: 632-635.

23. Reed L.J. Multienzyme complex. Acc Chem Res, 1974, 7: 40-46.

24. Sola S, Mir MQ, Cheema FA et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation, 2005, 111: 343-348.

25. Stevens MJ, Obrosova I, Cao X et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy. Diabetes, 2000, 49: 1006-1015.

26. Strokov IA, Bursa TR, Drepa OI et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based casecontrol study. Acta Diabetol, 2003, 40: 375-379. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

42

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№5

2014

О.А. ШАВЛОВСКАЯ, д.м.н., Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

В статье освещается проблема лечения диабетической нейропатии. Сахарный диабет широко распространен во всем мире. К осложнениям заболевания относятся нефропатия, ретинопатия и диабетическая нейропатия. Наиболее распространенной и хорошо известной формой диабетической нейропатии является дистальная нейропатия. В последние годы получены данные об эффективности лечения дистальной нейропатии нейропротектором Актовегин, который обладает инсулиноподобным действием, не нарушая транспорт глюкозы. В двух представленных исследованиях была показана высокая эффективность препарата Актовегин в терапии дистальной нейропатии. На фоне 6-месячной терапии Актовегином получены достоверные изменения показателей: влияние на нейропатические симптомы, снижение порога вибрационной чувствительности, увеличение скорости проведения импульса по периферическим нервам, снижение степени выраженности болевого синдрома и увеличение дистанции безболевой ходьбы. Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая нейропатия, Актовегин ■ Несмотря на достижения в области изучения сахарного диабета (СД), хронические осложнения этого заболевания остаются серьезной проблемой.

■ Поражение нервной системы при СД приводит к развитию диабетической нейропатии (ДН), частота которой варьируется от 30 до 90%, прогрессивно нарастая по мере увеличения длительности диабета.

■ Наиболее распространенной и хорошо известной формой ДН является диабетическая периферическая нейропатия (ДПН).

■ В половине случаев она протекает бессимптомно, но в связи с утратой Сосудистые: ■ микроангиопатия, приводящая к дефициту кислорода и ишемической гипоксии в периферических нервах, ■ гипоксия приводит к анаэробному гликолизу и накоплению лактата, ■ итогом является окислительный стресс – универсальный механизм повреждения клеток.

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ: ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ 0 80 0 70 0 60 0 50 0 40

ДПН

68,3%

Ретинопатия

0 30

38,3%

0 20

29,2%

Нефропатия

0 10 0

болевой чувствительности пациенты подвергаются высокому риску повреждения ног.

■ ДПН лежит в основе развития 75% случаев синдрома диабетической стопы.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

Метаболические: ■ гипергликемия, ■ полиоловый шунт и образование сорбитола, ■ снижение транспорта миоинозитола, приводящее к угнетению активности Na-K-АТФазы, ■ гликирование белков, ■ дефицит факторов роста нервов, ■ окислительный стресс.

44

медицинский

■ Нервная ткань крайне уязвима в условиях внутриклеточной гипергликемии, т. к. при избытке глюкозы активируются альтернативные метаболические пути ее метаболизма, что способствует денервации и демиелинизации нервных волокон.

■ Ведущая роль в развитии ДН принадлежит избыточному образованию активных форм кислорода в плазме крови, мембранах и цитоплазме клеток с последующим формированием оксидантного стресса.

■ В формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах при ДПН первостепенное значение имеет блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов ее обмена.

■ Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого количества AGEs (Advanced Glycation end products), что приводит к нарушению эндотелий-зависимых реакций и функции структур нервных клеток.

■ В основе нейропротективных свойств Актовегина лежат антиоксидантный и антиапоптотический механизмы действия.

■ Актовегин обладает мощным стимулирующим эффектом в отношении активности супероксиддисмутазы, которая инактивирует свободные радикалы.

■ Действие Актовегина направлено на усиление окисления глюкозы в митохондриях, торможение окисления длинноцепочечных жирных кислот, что увеличивает синтез АТФ и нейтрализацию радикалов кислорода.

2014

ИЗМЕНЕНИЕ НЕРВНЫХ ВОЛОКОН ПРИ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВА

Изменение внутриклеточного матрикса

Снижение активности нейротрофинов

Нарушение аксонального транспорта

Денервация

Низкая активность реиннервации

ОБЩИЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ДПН

■ Нарушение транспорта и утилизации глюкозы является ведущим патогенетическим механизмом апоптоза клетки.

■ Одним из лучших подходов в нейропротекции считается использование плейотропного эффекта Актовегина.

№5

Ингибиторы протеазы С для улучшения эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки

Витамины группы В

Терапия ДПН

Аналоги простагландинов, способствующих уменьшению гипоксии и увеличению эндоневрального кровотока

45

Антиоксиданты

Сосудорасширяющие препараты

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет ■ Одним из лучших подходов в нейропротекции считается использование плейотропного эффекта Актовегина.

■ В основе нейропротективного эффекта Актовегина лежит антиоксидантное и антиапоптотическое действие. Нарушение транспорта и утилизации глюкозы является ведущим патогенетическим механизмом апоптоза клетки.

■ Актовегин обладает мощным стимулирующим эффектом в отношении внутриклеточного фермента супероксиддисмутазы, который инактивирует свободные радикалы.

■ Действие Актовегина направлено на усиление процесса окисления глюкозы в митохондриях, торможение окисления длинноцепочечных жирных кислот, что увеличивает синтез АТФ, и нейтрализацию радикалов кислорода. Проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 567 пациентов (средний возраст 55,6 года) с длительно текущим СД 2-го типа и симптомами полинейропатии, которые были рандомизированы на две группы: ■ Группа 1 (n = 281) – основная, получала Актовегин в/в инфузии 250 мл 20%-ного раствора ежедневно в течение 21 дня, далее 1 800 мг/день (3 таблетки 3 раза в день) в течение 140 дней.

■ Группа 2 (n = 286) – контрольная, получала плацебо по той же схеме. Оценка эффективности (исходно, через 160 дней): ■ Первичные критерии: шкала нейропатических симптомов (TSS), оценка порога вибрационной чувствительности (VPT).

■ Вторичные критерии: шкала неврологических симптомов (NIS-LL) и показатели качества жизни (шкала SF-36). Результаты: ■ Оценка по NIS-LL и SF-36 показала положительный тренд улучшения по окончании 160 дней терапии.

■ При оценке качества жизни (домен психического состояния) было отмечено достоверное улучшение в группе Актовегина по сравнению с группой плацебо (p = 0,027).

№5

2014

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АКТОВЕГИНА АКТИВНАЯ ФРАКЦИЯ АКТОВЕГИНА ОКАЗЫВАЕТ ИНСУЛИНОПОДОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ

✓ не блокирует эффект и не нарушает транспорт глюкозы ✓ усиливается в 5, а не в 10 раз, как под воздействием инсулина

✓ инсулиноподобное действие оказывают выделенные из Актовегина инозитолфосфатолиго-сахариды, активирующие переносчики глюкозы в плазматической мембране

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ АКТОВЕГИНОМ У БОЛЬНЫХ С СД 2-го ТИПА И ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ 10

Динамика нейропатических симптомов по шкале TSS (баллы) в группах

8 6

8,3

Актовегин

8,4

Плацебо

4 2

2,8*

3,7

* р < 0,001 в сравнении с плацебо

0

Исходно

Через 160 дней

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Динамика изменения порога вибрационной чувствительности (В) в группах 20 0 5 15

19,7

20,0

Актовегин 16,1*

17,1

Плацебо

10 0

* р = 0,017 в сравнении с плацебо 5 0

Исходно

46

Через 160 дней

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет Проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 70 пациентов в возрасте 62–81 года с длительно текущим СД 2-го типа и симптомами полинейропатии, которые были рандомизированы на две группы: ■ Группа 1 (n = 35) – основная, получала Актовегин 1 800 мг/день (3 таблетки 3 раза в день) в течение 24 нед.

■ Группа 2 (n = 25) – контрольная, получала плацебо по той же схеме. В ходе исследования доза препарата уменьшалась до 2 таблеток 3 раза в день у тех пациентов, у которых симптомы или скорость проведения по нервам улучшались.

■ в качестве дополнительных точек эффективности оценивали ахиллов и коленный рефлексы.

Динамика скорости проведения импульса по периферическим нервам (м/с) в группах 50 0 40 0 30

39,42 40,50

■ Актовегин достоверно улучшал тактильную и вибрационную чувствительность, а также общее самочувствие к концу лечения по сравнению с плацебо.

Актовегин

40,98* 40,92

Плацебо

0 20

* р < 0,001 в сравнении с плацебо

0 10 0

Исходно

Через 6 месяцев

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Динамика увеличения дистанции безболевой ходьбы (м) в группах 0 100 0 80 0 60

85,3

96,5* 83,6

Актовегин 88,2

0 40

Плацебо * р < 0,01 в сравнении с плацебо

0 20 0

Исходно

Результаты: ■ Актовегин достоверно улучшал показатель произвольного внимания лишь у пациентов без выраженной сердечно-сосудистой патологии (группа 1).

2014

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЕРОРАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ АКТОВЕГИНОМ У БОЛЬНЫХ С СД 2-го ТИПА И ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ

Оценка эффективности (исходно и через 6 мес.): ■ скорость проведения по периферическим нервам, максимальная дистанция ходьбы и визуальная шкала оценки боли ВАШ (от 0 «отсутствие боли» до 105 «максимально выраженная боль»),

№5

Через 6 месяцев

Динамика выраженности болевого синдрома по ВАШ (баллы) в группах 0 60 0 50 0 40

58,8 57,9 40,50 39,42 39,4 42

Актовегин

53,4 40,98* 45,6* 40,92

Плацебо

0 30

* р < 0,001 в сравнении с плацебо

0 20 0 10 0

И Исходно

Через 6 меся месяцев яцев

ЛИТЕРАТУРА 1. Jansen W, Beck E. Treatment of the diabetic polyneuropathy: a controlled double blind study. Med Welt, 1987, 38: 838–841.

2. Ziegler D et al. Treatment of symptomatic polyneuropathy with Actovegin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 2009, 32(8): 1479–1484.

3. Строков И.А., Мельниченко Г.А., Альбекова Ж.С. и др. Распространенность и факторы риска развития диабетической полиневропатии у стационарных больных сахарным диабетом 1-го типа. Нервно-мышечные болезни, 2012, 1.

4. Аметов А.С., Строков И.А., Галеев И.В. Российские мед. вести, 2003, 1.

5. Строков И.А., Захаров В.В., Строков К.И. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2012, 1 (1).

48

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№5

2014

А.Н. БАРИНОВ, к.м.н., Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ЛЕЧЕНИЕ РАДИКУЛОПАТИЙ В статье подробно освещаются вопросы этиопатогенеза, диагностики, хирургического и консервативного лечения дискогенных радикулопатий. Представлен обзор препаратов, воздействующих на патофизиологические механизмы боли при корешковом синдроме. Ключевые слова: радикулопатии, корешковый синдром, грыжа межпозвоночного диска, антиконвульсанты, габапентин

болевой синдром у оперированных пациентов сохраняется или усиливается, несмотря на устранение анатомического дефекта [17, 18]. В экономически менее развитых странах показатели хирургической активности в среднем на душу населения значительно ниже [19], но при этом частота неэффективных дискэктомий, по оценкам разных авторов, выше, и, например в России, в некоторых учреждениях она достигает 47% [1]. Рецидив боли после анатомически успешной дискэктомии обозначается термином «синдром неудачно оперированного позвоночника» (FBSS – failed back surgery syndrome), или «постдискэктомический синдром», и крайне плохо поддается лечению, обрекая большинство больных на пожизненный прием анальгетиков (в т. ч. и наркотических) в постоянно возрастающих дозах. Отдаленные результаты хирургического лечения межпозвонковых грыж значительно уступают краткосрочным [20]. А через 2 года после операции частота и длительность госпитализаций не отличается от дооперационных показателей. По мере увеличения сроков, прошедших после оперативного вмешательства, число обострений в год приближается к дооперационному уровню. С плохими результатами оперативного вмешательства ассоциированы наличие у пациентов невропатической боли, тревожно-депрессивных расстройств. И наконец, целесообразность дискэктомии весьма сомнительна в тех случаях, когда болевой синдром не связан с диско-радикулярным конфликтом и не имеет никакого отношения к грыже межпозвоночного диска. Бессимптомные грыжи межпозвонковых дисков встречаются во много раз чаще межпозвоночных грыж, вызывающих боль в спине, а точнее – в спине и конечности (радикулопатию) [2, 7, 9, 21, 22]. Размер грыжи в этом случае не имеет значения. Главными факторами, определяющими наличие и характер болевого синдрома, являются: 1) направление, в котором пролабирует грыжа (рис. 1);

К

орешковый синдром, или радикулопатия (устаревшее название – радикулит, радикулоишемия), – это симптомокомплекс, возникающий в результате сдавления или раздражения спинномозговых корешков, который включает в себя болевой синдром в позвоночнике и/или в конечности (реже в туловище и внутренних органах), симптомы натяжения и дефицитарную неврологическую симптоматику в соответствующем пораженному корешку дерматоме и/или миотоме. Помимо радикулопатии, боль в спине и конечности может возникать при многочисленных миофасциальных синдромах, дисфункции фасеточных и крестцово-подвздошных суставов, а также при тоннельных невропатиях. Для определения тактики лечения решающее значение имеет правильная диагностика причины боли у пациента. Радикулопатия (М54.1) и ишиас (М54.3) имеют разные этиопатогенетические механизмы возникновения: в первом случае – это грыжа межпозвоночного диска, вызывающая диско-радикулярный конфликт, во втором – тоннельная невропатия седалищного нерва, обусловленная спазмом грушевидной мышцы. Следовательно, в лечении радикулопатии может быть целесообразно применение оперативных методов декомпрессии корешка путем дискэктомии, в то время как при лечении ишиаса необходимость хирургических методов лечения (невролиза, спайкотомии) возникает значительно реже. В настоящее время во всем мире, в т. ч. и в России, наблюдается необоснованно частое использование хирургических методов при лечении болей в спине. Оптимизм нейрохирургов, основанный на клинической практике быстрого и эффективного обезболивания в результате хирургического вмешательства, приводит к тому, что оперативное лечение широко назначают при наличии «относительных показаний», среди которых основным является длительный или рецидивирующий болевой синдром, а не наличие неврологического дефицита вследствие компрессии корешка нерва. Абсолютными показаниями для проведения оперативного лечения радикулопатии являются прогрессирующий парез иннервируемых пораженным корешком мышц конечности и тазовые нарушения, что встречается не более чем у 1% больных. В результате такого подхода в США, например, ежегодно проводится полумиллион дискэктомий, что составляет 1 операцию на 600 жителей Северной Америки в год. Таким образом, в среднем каждый десятый гражданин США в течение жизни переносит дискэктомию, но при этом в 20% случаев

Рисунок 1. Варианты пролабирования пульпозного ядра диска

Центральные

50

Латеральные

Фораминальные

медицинский №5

2014

исследование SPORT были включены пациенты с подтвержденными на МРТ или КТ грыжами межпозвоночных дисков с соответствующей дефицитарной корешковой симптоматикой, включая боли в ноге. До момента регистрации пациенты испытывали корешковые боли не менее 6 нед. Примерно 20–25% из зарегистрированных пациентов имели повторные эпизоды радикулита в течение полугода и более. Кандидатам на хирургическое лечение предлагалось зачисление либо в рандомизированную группу, либо в группу наблюдения. Пациенты, которые вошли в рандомизированное клиническое исследование, не имели каких-то предпочтений в выборе лечения, и 50% из них пошли на операцию через 3 мес. В группе, получившей оперативное лечение, менее чем у 5% пациентов были зарегистрированы осложнения, которые в целом были незначительными. При этом у пациентов обеих групп в исследовании SPORT были отмечены значимые клинические улучшения, более выраженные в хирургической группе. Различия между группами оперативного и консервативного лечения уменьшались со временем: после 1 и 2 лет рандомизированное исследование не выявило существенных различий в результатах между этими группами, в то время как в наблюдательной когорте было зарегистрировано статистически значимое различие в улучшении у пациентов после операции и через 2 года. Таким образом, у пациентов, получавших лечение в рандомизационном порядке, мнение которых не учитывалось при выборе тактики терапии, различия между группами хирургического и консервативного лечения практически нивелировались через 2 года, хотя пациенты, перенесшие операцию, сообщали о меньшем уровне боли и лучшем функциональном состоянии. В наблюдательной группе, независимо от полученного вмешательства, большинство пациентов были удовлетворены лечением и высоко оценили результаты терапии, которую они предпочли. Результаты исследования SPORT продемонстрировали позитивный эффект принятия пациентом собственного решения по выбору лечебной тактики [20]. Если основным преимуществом хирургического подхода является более быстрое уменьшение или прекращение боли, то решение о проведении операции часто определяется тем, насколько плохо пациент чувствует себя и как быстро он желает избавиться от боли. Кроме того, выбор операции может в большей степени зависеть от финансовой и психологической ситуации, чем от хирургических показаний и сопутствующих заболеваний. Вынужденное ограничение функциональной активности для уменьшения болей при радикулопатии может повлиять на решение пациента о проведении операции. Следует учитывать также финансовые возможности и образ жизни пациента: консервативное лечение может замедлить процесс восстановления, что повлияет на возможность больного зарабатывать на жизнь, заботиться о семье и т. д. Медленное выздоровление – в течение 1–2 лет – может оказаться пагубным для социально-экономического положения пациента и его семьи, стать причиной потери рабочего места – для таких больных хирургический метод лечения может оказаться предпочтительным, несмотря на риски осложнений. Современные нейрохирургические методы

2) выраженность аутоиммунной воспалительной реакции организма на компоненты пульпозного ядра, пролабировавшие через дефект фиброзного кольца. Если грыжа направлена в тело позвонка (грыжа Шморля) или в центр позвоночного канала (центральная грыжа), то диско-радикулярный конфликт не возникает. Боли в спине у таких пациентов будут, скорее всего, связаны со снижением высоты межпозвоночного диска, ухудшением его амортизирующей функции и перераспределением нагрузки на фасеточные суставы пораженного позвоночного двигательного сегмента, что приводит к прогрессированию остеоартроза из-за функциональной перегрузки и деформации сустава с рефлекторными мышечно-тоническими синдромами [1, 7, 8]. Таким образом, пациенты с центральными грыжами межпозвонковых дисков или грыжами Шморля чаще всего либо не имеют симптомов, либо страдают неспецифической болью в спине, обусловленной фасеточным синдромом. Только латеральные и фораминальные грыжи, вызывающие диско-радикулярный конфликт, обусловленный механическим повреждением корешка нерва и/или вторичным асептическим и дизиммунным воспалением, по-настоящему опасны в отношении развития радикулопатии [8, 9, 12]. Заподозрить такую грыжу можно, если боль из спины распространяется в руку или ногу и сопровождается слабостью и чувствительными расстройствами в конечности, симптомами натяжения корешка. Но и такая грыжа не является абсолютным показанием к дискэктомии. Современные медицинские технологии позволяют проводить лечение таких состояний локальным введением анестетиков с глюкокортикоидами или НПВП в зону диско-радикулярного конфликта путем трансфораминальных или эпидуральных блокад или (при недостаточной по времени эффективности блокад) малоинвазивными методами – лазерной вапоризацией, холодноплазменной абляцией, которые описаны ниже. При консервативной терапии радикулопатий наблюдается типичная ситуация: через несколько дней или недель на фоне лечения (или даже без него) боль исчезает, при этом грыжа сохраняет прежние размеры и остается на том же месте. Возможность регресса корешковой боли при сохранности анатомического дефекта межпозвонкового диска (грыжи) может свидетельствовать против необходимости хирургического устранения данного дефекта (дискэктомии). Проспективные наблюдения за пациентами с компрессионной радикулопатией демонстрируют достоверное уменьшение грыж и секвестраций дисков (в 75–100% случаев) и компрессии неврального содержимого (21–80%) через 14 мес. даже при отсутствии терапии [5, 8, 9, 23]. Наиболее полно результаты хирургического и консервативного лечения радикулопатии сопоставлялись в исследовании SPORT (Spine Patient Outcomes Research Trial) [20]. Оно объединяло многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивались исходы хирургической и консервативной тактик лечения радикулопатии (n = 501) и наблюдательное исследование пациентов, отказавшихся от рандомизации и выбравших либо дискэктомию, либо продолжение консервативного лечения (n = 743). В

51

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№5

2014

раннее назначение препаратов, воздействующих на патофизиологические механизмы боли. Для симптоматической терапии невропатического болевого синдрома при радикулопатиях применяются антиконвульсанты, которые «успокаивают» расторможенные ноцицептивные структуры головного и спинного мозга, подавляя периферическую и центральную сенситизацию, являющуюся основным патогенетическим механизмом формирования невропатической боли при поражении корешка. Блокируя натриевые каналы на мембранах нервных волокон, противосудорожные (карбамазепин, ламотриджин) и антиаритмические (мексилетин) препараты снижают возбудимость нейронов ноцицептивных структур. Это приводит к прекращению болевой импульсации, которая генерируется ядрами задних рогов спинного мозга и волокнами черепно-мозговых нервов (тройничного, языкоглоточного и др.). В большей степени регрессу подвергаются пароксизмальные стреляющие боли, парестезии и гипералгезии. Причем более выраженный анальгетический эффект наблюдается при лечении краниальных невралгий, чем болей в нижней части тела. Однако выраженный седативный эффект, головокружение и атаксия, возникающие вследствие неселективного подавления активности натриевых каналов (изменяется функциональная активность структур головного мозга, не вовлеченных в процессы патологической алгогенной гипервозбудимости) на фоне приема антиконвульсантов, могут настолько снижать качество жизни пациентов в первые дни приема, что они нередко вынуждены отказываться от лечения. И хотя в течение недели эти побочные явления значительно ослабевают или полностью регрессируют, терапия блокаторами натриевых каналов (карбамазепином, окскарбазепином) не всегда возможна. Значительно более благоприятный профиль переносимости отмечен у габапентина, который является жирорастворимой аминокислотой, по химическому строению схожей с тормозным медиатором ГАМК-нейротрансмиттером, участвующим в передаче и модуляции боли. В основе развития различных видов спонтанной и стимулзависимой боли лежат механизмы, связанные с нарушением процессов торможения нервного импульса на уровне заднего рога, т. е. сенситизация структур ноцицептивной системы. Именно эти процессы и являются «мишенью» для патогенетического воздействия габапентина, который не только значимо уменьшает выраженность болевого синдрома, но и не снижает качество жизни больных, т. к. частота побочных эффектов минимальна. Габапентин обладает рядом биохимических свойств, позволяющих воздействовать на патогенез невропатического болевого синдрома: ■ взаимодействие с альфа-2-дельта-субъединицами потенциалзависимых Са2+-каналов и торможение входа ионов Са2+ в нейроны – таким образом снижается гипервозбудимость клеточных мембран, уменьшается сенситизация ноцицептивных нейронов; ■ увеличивается синтез гамма-аминомасляной кислоты (тормозного нейромедиатора), что стимулирует активность глутаматдекарбоксилазы – это приводит к повышению активности антиноцицептивной системы;

лечения радикулопатии отличаются небольшими разрезами, минимальной кровопотерей; послеоперационное восстановление длится несколько недель по сравнению с несколькими месяцами при открытых операциях. В то же время показано, что техника выполнения декомпрессии (открытая операция или микродискэктомия) не влияет на исход оперативного вмешательства [11]. Многие пациенты в исследовании SPORT отмечали улучшение в течение разумного периода времени без хирургического вмешательства. Поэтому не имеет смысла настаивать на операции, предпочтительнее предоставить выбор пациенту. Данные исследования SPORT подтвердили низкий риск серьезных осложнений (усугубление пареза, развитие синдрома конского хвоста или прогрессирования нестабильности позвоночника) при получении консервативной терапии.

Благоприятный профиль переносимости отмечен у габапентина, который является жирорастворимой аминокислотой, по химическому строению схожей с тормозным медиатором ГАМК – нейротрансмиттером, участвующим в передаче и модуляции боли Консервативная терапия острой радикулопатии необходима для максимально быстрого избавления пациента от мучительных болей во избежание хронизации заболевания, которая обусловлена сенситизацией периферической и центральной нервной систем, «бомбардируемых» болевыми импульсами от воспаленных мышц, связок, фасеточных суставов и других структур позвоночника. Это достигается применением препаратов для симптоматического и патогенетического лечения боли (прежде всего нестероидных противовоспалительных препаратов и антиконвульсантов) [2, 4, 6]. Для профилактики хронизации острой радикулопатии необходимо как можно раньше начать обезболивающую терапию и ограничить нагрузку на пораженный отдел позвоночника путем фиксации специальными ортопедическими пособиями (корсетом, реклинатором, шиной Шанца — в зависимости от пораженного отдела). Микротравмы в процессе реабилитации способны вызвать кинезиофобию (страх движения), а также ускорить процессы хронизации, растормаживая потоком афферентной болевой информации соответствующие отделы спинного и головного мозга (сенситизация). При радикулопатии нет необходимости в соблюдении строгого постельного режима даже в первые дни заболевания, а также в использовании опоры при передвижении (трости или костыля). Необходимо убедить пациента, что небольшая физическая нагрузка не опасна, посоветовать поддерживать повседневную активность, а после купирования острого болевого синдрома как можно скорее приступить к работе, не забывая при этом о лечебной физкультуре, необходимой для предотвращения последующих эпизодов болей в спине [2, 4–8]. В связи с этим современный подход к лечению корешкового синдрома подразумевает максимально

52

медицинский №5

2014

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет ■ ингибирование синтеза глутамата (возбуждающего нейромедиатора, обладающего к тому же эксайтотоксичностью) ведет к снижению возбудимости структур ноцицептивной системы и предотвращению гибели нейронов; ■ модуляция активности NMDA-рецепторов воздействует на процессы формирования «болевой памяти». Предполагается, что центральный анальгетический эффект габапентина развивается вследствие взаимодействия со специфическими альфа-2-дельта-кальциевыми каналами, что приводит к снижению потенциала действия мембран аксонов. Кроме того, габапентин повышает концентрацию ГАМК в нейрональной цитоплазме и увеличивает содержание серотонина в плазме крови. Показан анальгетический эффект габапентина (Габагамма) в лечении корешковой невропатической боли. При этом частота возникновения и выраженность побочных эффектов, характерных для антиконвульсантов (тошнота, головокружение, сонливость, тремор, нистагм, сухость во рту), значительно ниже, чем у других препаратов этой группы. Неоспоримым преимуществом Габагаммы перед остальными габапентиноидами является гибкая линейка дозировок: наличие промежуточной дозировки 400 мг позволяет осуществлять более индивидуализированный подбор терапии в зависимости от клинических особенностей пациента и его болевого синдрома. Начальная рекомендованная доза габапентина составляет 300 мг в 1-й день, 600 мг (в 2 приема) во 2-й день и 900 мг (в 3 приема) в 3-й день, дальнейшее увеличение суточной дозы осуществляется последовательным прибавлением 300 мг до достижения оптимальной дозы 1 800 мг/сут. Для достижения максимального эффекта возможно дальнейшее увеличение суточной дозы до 2 400 мг при нормальной переносимости, начиная с 15-го дня применения, и до 3 600 мг – начиная с 21-го дня. Однако, по нашим наблюдениям, у крупных (выше среднего роста и/или страдающих ожирением) пациентов лучше начинать прием Габагаммы с 400 мг, прибавляя соответственно по 400 мг/сут, достигая в первую неделю титрования дозы 1 200 мг/сут и при недостаточной эффективности терапии в первую неделю приема – 2 400 мг/сут во вторую и 3 600 мг/сут в третью неделю приема Габагаммы. Это позволяет быстрее достичь максимально эффективной суточной дозы препарата, не снижая приверженность пациента к терапии и не вызывая выраженных побочных эффектов. При ночной экзацербации болевого синдрома (даже для пациентов обычного телосложения) более эффективна следующая схема назначения Габагаммы: 400 мг вечером, 300 мг утром и 300 мг днем во избежание дневной сонливости. Далее возможно повышение дозировок до 2 000 мг/сут во вторую неделю приема и 3 000 мг/сут в третью. Габагамма хорошо переносится вплоть до максимальной дозы 3 600 мг/сут как у пожилых пациентов, так и у пациентов, принимающих другие анальгетики. Однако, по нашим наблюдениям, большинству пациентов с невропатической болью при радикулопатиях бывает достаточно 900 или 1 000 (при ночной экзацербации боли) мг/сут [4]. Ключевым направлением в патогенетическом лечении радикулопатии является применение нестероидных проти-

53

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№5

2014

болевые стимулы и эмоциональный дискомфорт. Альфа-2адреномиметик тизанидин нормализует повышенный мышечный тонус, блокируя выделение возбуждающего нейротрансмиттера глутамата в двигательных нейронах переднего рога спинного мозга, а также активирует нисходящие антиноцицептивные влияния голубого пятна ствола мозга. Блокатор натриевых каналов толперизон подавляет ретикулоспинальные растормаживающие воздействия на гамма-мотонейроны, регулирующие тонус мышц. Активаторы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты ГАМК-Б (баклофен, аминофенилмасляная кислота) опосредованно воздействуют на кальциевые каналы двигательных и чувствительных нейронов спинного мозга, подавляя медленные постсинаптические потенциалы, суммирующиеся в болевые импульсы и повышение тонуса мышц, а также уменьшают возбудимость нейронов лимбической системы и, соответственно, тревожность пациентов. Таким образом, миорелаксанты оказывают обезболивающее действие, помогая расторможенным отделам нервной системы вернуться в состояние покоя, т. е. стирая «болевую память». Это не только уменьшает выраженность боли при хроническом болевом синдроме, но и предотвращает усиление острой боли и переход ее в хроническую форму [2, 3]. При назначении ГАМК-Б-миметиков необходимо учитывать возможные побочные явления: сонливость, нарушение концентрации внимания при приеме баклофена ограничивают способность больных к вождению автотранспорта. При необходимости сохранения высокой физической и интеллектуальной активности в период лечения целесообразно назначение препаратов аминофенилмасляной кислоты, однако высокая кислотность действующего вещества может усугублять диспептические явления, особенно у пациентов с НПВП-индуцированной гастропатией. При недостаточной эффективности НПВП в сочетании с миорелаксантами Рисунок 2. Эпидуральная (А) и селективная фораминальная (В) блокады возможно кратковременное (7–10 дней) назначение слабых наркотических анальгетиков (трамадол 50–200 мг/сут). Наркотические анальгетики на время дают облегчение, но к ним развивается привыкание (с каждым разом требуются все большие дозы) и лекарственная зависимость (пациент уже не может обходиться без этих препаратов). Поэтому применение опиатов дольше 10 дней не рекомендуется и допустимо лишь при самых интенсивных (>70 мм ВАШ) корешковых болях при неэффективности НПВП и адьювантных анальгетиков в качестве третьей ступени обезболивающей терапии, рекомендованной ВОЗ [2, 5, 7]. Дополнительным и наиболее эффективным малоинвазивным методом терапии радикулопатии на любом этапе лечения оказывается локальное инъекционное введение лекарственного препарата

вовоспалительных препаратов (НПВП), блокирующих выработку медиаторов воспаления – простагландинов за счет ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Многочисленные исследования свидетельствуют, что генетический полиморфизм является одним из важнейших факторов, которые влияют на эффективность и безопасность НПВПтерапии. Современная фармакология располагает большим количеством новых данных по фармакогенетике НПВП, которые значительно расширяют устоявшиеся представления и углубляют понимание проблемы рефрактерности боли в спине к НПВП-терапии. Генетический полиморфизм пациента может обусловливать широкий спектр изменчивости фармакодинамического и фармакокинетического профиля лекарств, что неизбежно отражается на эффективности и безопасности их применения. Следует отметить, что НПВП не рекомендуется назначать для монотерапии на срок более 10–14 дней. Если недельный курс приема препарата не купирует болевой синдром, то это должно побудить врача пересмотреть тактику лечения и выяснить причины неэффективности НПВП [2, 5, 7]. А причин такой неэффективности может быть несколько: плохое кровоснабжение в очаге воспаления (тогда противовоспалительный препарат можно ввести непосредственно в эпицентр боли и воспаления путем блокады с местными анестетиками (рис. 2 и 3) под КТ, ультразвуковым или рентгеноскопическим контролем) или стойкий спазм паравертебральных мышц с формированием порочного круга боль – спазм – боль [3]. Для воздействия на патогенетические механизмы хронизации боли (прежде всего, на мышечный спазм) на втором этапе лечения используют миорелаксанты (баклофен 10–30 мг/сут, тизанидин 6–12 мг/сут, толперизон 150–450 мг/сут). Основным механизмом действия вышеперечисленных препаратов является торможение возбуждения двигательного нейрона в ответ на

54

медицинский

(блокада), обладающего противоотечным и противовоспалительным действием, в зону диско-радикулярного конфликта [2, 7, 10–13]. Такой способ введения при радикулопатиях применяется для местных анестетиков, а также НПВП и глюкокортикоидов эпидурально и трансфораминально (рис. 2). Однако проведение блокад требует наличия специальных навыков у врача, осуществляющего эту процедуру, а в ряде случаев высокотехнологической аппаратуры, обеспечивающей правильное введение иглы в пораженную область – компьютерного томографа (рис. 3), рентгенографической установки с электронно-оптическим преобразователем или ультразвукового сканера. Поэтому методика блокад пока еще не распространена повсеместно, хотя и используется в медицине более ста лет – с 1906 г., когда Хьюго Селлхайм впервые применил паравертебральную блокаду межреберного нерва, вводя раствор новокаина, синтезированного Эйнхорном двумя годами ранее. В 1912 г. эта блокада была модифицирована Капписом для шейного отдела. По своему назначению блокады подразделяются на диагностические, прогностические и лечебные. С помощью диагностических блокад осуществляется уточнение диагноза ex juvantibus. Цель прогностической блокады – обозначить границы эффективности лечения и дать временно почувствовать пациенту, что он будет испытывать после высокочастотной денервации сустава или деструкции нерва и сможет ли он переносить чувствительные и вегетативные нарушения, возникшие в результате данного воздействия [11]. При проведении лечебных блокад используется большой арсенал медикаментозных средств, что, с одной стороны, определяется фармакодинамикой и механизмом их действия, с другой — этиопатогенетическими особенностями развития болевого синдрома. Применяемые препараты делятся на две группы: основные (базовые) и дополнительные. В связи с широким спектром действия в качестве базового средства для всех видов блокад (лечебных, диагностических или прогностических) наибольшее применение нашли местные анестетики. В настоящее время все чаще предпочтение отдается 7,5%-ному ропивакаину, преимуществом которого является малая токсичность и более длительный анальгетический эффект [2, 10]. К числу дополнительных препаратов, использующихся для лечения боли в спине лишь при лечебных блокадах, относятся гормональные средства (глюкокортикоиды), применение которых основано на их противовоспалительном, десенсибилизирующем и противоотечном действии как локально в тканях, так и системно в организме [2, 10, 13]. В клинической практике необходимо учитывать и возможное системное действие гормонов. Именно из-за системного действия глюкокортикоиды необходимо с осторожностью применять у пожилых пациентов, больных сахарным диабетом, гипертонической болезнью, заболеваниями ЖКТ, сердечной недостаточностью, сниженным иммунным статусом и при инфекционных заболеваниях. Поэтому в начале локальной инъекционной терапии радикулопатии у пожилых больных целесообразно применение растворов короткодействующих глюкокортикоидов (дексаметазона) – для

№5

2014

Рисунок 3. Проведение фораминальной блокады под КТ-контролем А. Введение иглы в межпозвонковое отверстие

Б. Введение раствора анестетика с рентгенконтрастным препаратом (омнипак)

оценки не только эффективности, но и безопасности этого вида лечения, а при отсутствии значимых побочных явлений (неконтролируемая гипергликемия и/или артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, дисменорея и т. п.) и в случае недостаточной эффективности препаратов короткого действия рекомендуется применение микрокристаллических суспензий глюкокортикоидов. Наибольшую эффективность и длительность действия доказал пролонгированный инъекционный двухкомпонентный глюкокортикоидный препарат бетаметазона. Входящая в состав препарата быстрорастворимая соль бетаметазона натрия фосфат (2 мг) обеспечивает быстрое начало действия бетаметазона через 20–40 мин после введения, а микрокристаллическая депофракция бетаметазона дипропионат (5 мг) обеспечивает длительный противовоспалительный эффект бетаметазона в месте блокады продолжительностью не менее 4 нед. Альтернативными дополнительными препаратами, лишенными побочных эффектов глюкокортикоидов, являются НПВП. Они применяются преимущественно для инфильтраций (блокад) триггерных зон мышц при миофасциальных синдромах и параартикулярных блокад при фасеточном синдроме. Применение мелоксикама для локальной инъекционной терапии (лечебных блокад) при радикулопатии [7, 16] отличается высоким профилем безопасности. Для лечебных блокад используется раствор 15 мг (1,5 мл) мелоксикама и 1 мл местного анестетика (0,5%

55

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет новокаина или 1% лидокаина). Если вводить интрафораминально большой объем раствора анестетика, то получается обратный эффект – раствор распространяется в обратном направлении по ходу иглы, и концентрация действующего вещества (НПВП или глюкокортикоида) в зоне диско-радикулярного конфликта оказывается минимальной (рис. 3Б). Помимо лечебных целей, в ряде случаев проведение блокад необходимо для диагностики и определения оптимальной стратегии последующего лечения. Так определяется прогноз эффективности внутридисковой электротермической аннулопластики (рис. 4), лазерной вапоризации или холодноплазменной абляции межпозвонкового диска при радикулопатии. Если интрафораминальное введение анестетика под контролем компьютерной томографии устраняет болевой синдром, то проведение вышеуказанных малоинвазивных пункционных нейрохирургических воздействий может быть эффективным [9, 10, 12]. Понятно, что без НПВП и/или глюкокортикоида длительность обезболивающего действия анестетика составит всего лишь несколько часов, но при исчезновении у пациента после блокады болевого синдрома хотя бы на час мы можем уверенно говорить о том, что процедура денервации будет эффективна – в этом случае блокаду можно рассматривать как прогностическую. Следует отметить, что в ряде случаев достаточный терапевтический эффект имеет интрафораминальное введение вместе с местным анестетиком раствора глюкокортикоида (бетаметазона), обеспечивающего патогенетическое воздействие на аутоиммунные и компрессионно-ишемические механизмы дискорадикулярного конфликта (противовоспалительное, противоотечное и ремиелинизирующее действие). Обычно фораминальной блокады бывает достаточно для того, чтобы уменьшить выраженность болевых ощущений и чувствительных (а иногда и двигательных) расстройств до следующего обострения радикулопатии. В случае недостаточной по времени эффективности лечебных фораминальных блокад и при наличии несеквестрированной латеральной (фораминальной) грыжи диска менее 7 мм проводится малоинвазивная процедура лазерной вапоризации (или ее модификации – фораминопластики), холодноплазменной абляции или внутридисковой электротермической аннулопластики (рис. 4), которая эффективна у 50–65% пациентов [9]. Если и эта пункционная процедура не приводит к регрессу болевого синдрома, тогда производится оперативное нейрохирургическое вмешательство открытым доступом. Вопрос о проведении пункционных или открытых нейрохирургических вмешательств при болях в спине возникает в случае неэффективности правильно проводимой консервативной терапии в течение трех месяцев [2, 7, 8]. При хроническом течении болевого синдрома на третьем этапе лечения радикулопатии применяются психотропные препараты из разряда антидепрессантов. Частые случаи депрессии у пациентов с хронической болью в спине послужили поводом к включению в стандарты терапии антидепрессантов, которые неожиданно оказались весьма эффективны в лечении всех видов хронической боли, независимо от наличия коморбидной депрессии. Более того, оказалось,

№5

2014

Рисунок 4. Внутридисковая радиочастотная электротермическая аннулопластика

что анальгетический эффект антидепрессантов развивается значительно раньше тимолептического, что побудило исследователей к поиску механизмов действия этой группы препаратов при болевых синдромах. Полагают, что антидепрессанты повышают активность эндогенной, подавляющей боль (антиноцицептивной) системы мозга за счет повышения концентрации ключевых нейромедиаторов антиноцицептивной системы – серотонина и норадреналина [2, 8]. Ограничивающим фактором применения трициклических антидепрессантов в лечении хронических болей в спине является наличие выраженных побочных явлений (сонливость, потеря координации движений, повышение артериального давления, задержка мочи и т. д.) и синдрома отмены (возобновление болей, развитие тревоги, психомоторного возбуждения и даже судорожных припадков при резком прекращении приема этих лекарств). В этой связи более безопасно назначение антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), таких как эсциталопрам, не вызывающих вышеуказанных побочных эффектов при доказанной эффективности в лечении хронической боли в спине и невропатической боли при радикулопатии [14]. Для активации регенеративных процессов в периферических нервах используются нейротропные комплексы (Мильгамма), содержащие большие дозы витаминов группы В (В1, В6, B12) [4, 7, 24]. Одновременное применение тиамина (В1), пиридоксина (В6) и цианокобаламина (В12) влияет на стимуляцию аксоплазматической части транспорта структурных элементов мембраны или миелиновой оболочки, например, холина. Тиамин способствует ремиелинизации через активацию фосфолипазы-A, что усиливает гидролиз эфиров жирных кислот, кроме того, посредством усиления энергообеспечения в форме АТФ поддерживает аксоплазматический транспорт, что особенно важно для восстановления трофической функции нерва при множественном аксоплазматическом сдавлении (МАС-синдроме) [7]. Пиридоксин участвует в синтезе транспортных белков и сфингозина – структурного элемента мембраны нервного волокна и нейромедиаторов антиноцицептивной системы (серотонина, норадреналина). Цианокобаламин обеспечивает доставку

56

медицинский №5

2014

связанных с дисфункцией позвоночных двигательных сегментов и радикулопатией, и, наоборот, ощущение непоправимого вреда здоровью), а с другой – вызывать у пациента психологическую зависимость от процедур мануальной терапии (т. н. привыкание к рукам). Основные принципы физиолечения радикулопатии: 1. Исключение неблагоприятных статико-динамических нагрузок на пораженный отдел позвоночника и область компрессии нерва (на первых этапах периода декомпенсации — необходимость покоя и фиксации).

2. Фазовость лечения: восстановление нормальной биомеханики движений в позвоночнике при отсутствии необходимости обеспечения защитной фиксации пораженного позвоночного сегмента.

3. Комплексность лечения: необходимость воздействий не только на позвоночник, но и на экстравертебральные патологические очаги (например, в малом тазу – лечение эндометриоза, простатита и т. п.), участвующие в формировании мышечно-тонических синдромов посредством активации висцеро-моторного рефлекса. Этот принцип соответствует, во-первых, общим теоретическим положениям о целостности организма, во-вторых, подчеркивает клиническую роль экстеро-, проприо- и интероцептивных импульсов в развитии патологии позвоночника. Важно добиться не просто ремиссии, а ремиссии устойчивой, с такой фиксацией позвоночника, с таким состоянием костных, сосудистых, мышечных и соединительнотканных элементов костномышечных тоннелей, которые обеспечили бы профилактику обострений радикулопатии.

4. Щадящий характер лечебных воздействий (они не должны наносить пациенту большего вреда, чем сама болезнь).

5. Уменьшение болевых ощущений. Речь идет о снижении возбудимости или функциональном выключении соответствующих центральных и периферических нервных структур. Вместе с тем следует помнить, что в условиях декомпенсации и нестабильности болевая импульсация в определенные моменты является источником необходимых сигналов для осуществления защитных и компенсаторных реакций.

жирных кислот для клеточных мембран и миелиновой оболочки. Применение витамина В12 способствует не только ремиелинизации (за счет активации реакции трансметилирования, обеспечивающей синтез фосфатидилхолина мембран нервных клеток), но и снижению интенсивности болевого синдрома, что связано с собственным антиноцицептивным действием высоких доз цианкобаламина. Таким образом, нейротропные компоненты Мильгаммы улучшают скорость проведения нервного импульса, улучшают репаративные процессы в периферическом нерве. Анестетик лидокаин в составе Мильгаммы предназначен для обеспечения безболезненности процедуры инъекции, что повышает приверженность к лечению пациентов. Применяется схема лечения тоннельных невропатий, включающая курс из 10 внутримышечных инъекций Мильгаммы с последующим переходом на драже Мильгамма-композитум 3 раза в день в течение 2–8 нед. (в зависимости от тяжести невропатии). В отличие от инъекционной формы Мильгаммы, драже Мильгаммакомпозитум не содержит В12, длительный прием которого сопряжен с рядом побочных эффектов, поэтому может применяться в течение нескольких месяцев [2, 4, 7]. Имеются данные о целесообразности использования антиоксидантов – препаратов тиоктовой кислоты (например, Тиогамма 600 мг утром натощак за 30 мин до еды в течение 2 мес.) в патогенетическом лечении чувствительных и двигательных расстройств у больных с радикулопатиями [25]. Наиболее убедительную доказательную базу антиоксиданты и витамины группы В имеют в лечении неврологических осложнений сахарного диабета и алкоголизма, что касается лечения дискогенных радикулопатий, потенциал этих препаратов требует дальнейшего изучения. Применение антихолинэстеразных препаратов (ипидакрин в дозе 20 мг 3 раза в день), использующихся в терапии поражений периферических нервов при сахарном диабете [24], также патогенетически обосновано при радикулопатиях. В основе механизма их действия лежит блокада калиевой проницаемости мембраны и обратимое ингибирование холинэстеразы, что оказывает стимулирующее влияние на проведение импульса в нервномышечном синапсе. Ипидакрин воздействует как на пре-, так и постсинаптические звенья передачи импульса, анальгезирующие свойства этого препарата при хронической радикулопатии обусловлены влиянием на проницаемость мембраны для натрия. При хронических радикулопатиях вне обострения возможно применение мобилизационных техник мануальной терапии, однако следует понимать, что чрезмерное увлечение жесткими манипуляционными техниками может приводить к гипермобильности позвоночных двигательных сегментов (усугубляющих имеющуюся динамическую компрессию пораженного корешка нерва), поэтому число таких манипуляций должно быть минимизировано. Кроме того, процедуры мануальной терапии, проводимые врачом, оказывают сильное психологическое воздействие (эффект плацебо – ноцебо), что, с одной стороны, может приводить к парадоксальным результатам (эйфория у больного, ложное ощущение полного выздоровления, в т. ч. и от болезней, не

Неоспоримым преимуществом Габагаммы перед остальными габапентиноидами является гибкая линейка дозировок: наличие промежуточной дозировки 400 мг позволяет осуществлять более индивидуализированный подбор терапии в зависимости от клинических особенностей пациента и его болевого синдрома Поведенческая и когнитивно-поведенческая психотерапия помогают скорректировать неправильные, пpепятствующие выздоpовлению пpедставления пациента о пpиpоде своего заболевания, изменить социальное подкрепление болевого поведения, уменьшить зависимость от анальгетической терапии и увеличить уровень повседневной активности.

57

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС

cовет

№5

2014

при условии его полной информированности. Если больной положительно относится к более инвазивным методам лечения или если психосоциальные факторы либо экономическая ситуация требуют быстрого восстановления, то выбор хирургического метода лечения является оправданным. Анализ литературных данных, касающихся диагностики и лечения боли, а также наш собственный клинический опыт показывают, что ни один из отдельно применяющихся методов хирургического, фармакологического, физического или психологического лечения радикулопатии не может сравниться по своей эффективности с мультидисциплинарным подходом. При этом риск возникновения побочных явлений существенно снижается за счет снижения доз и сокращения курса приема анальгетиков.

Эта концепция легла в основу разработки психотерапевтических программ лечения боли – «школ боли». При реализации этих программ результаты в лечении хронической боли наиболее высоки, т. к. в них используется комплексный подход, сочетающий в себе методы психотерапии, рефлексотерапии, лечебной физкультуры и фармакотерапии [2, 4–6, 8]. Определение целесообразности оперативного лечения радикулопатии у пациента с грыжей межпозвоночного диска должно являться сферой компетенции невролога, но окончательное решение о тактике лечения все равно остается за больным. Немаловажным фактором для достижения положительного результата является психологическая готовность (желание) пациента к проведению операции или блокады, а также его убежденность в пользе данного метода лечения

ЛИТЕРАТУРА 1. Филатова Е.Г., Кокина М.С. Анализ неудач хирургического лечения болей в спине. Российский журнал боли, 2012, 3-4: 22-25.

2. Алексеев В.В., Баринов А.Н., Кукушкин М.Л., Подчуфарова Е.В., Строков И.А., Яхно Н.Н. Боль: руководство для врачей и студентов. Под ред. Н.Н. Яхно. М.: МедПресс, 2009.

3. Баринов А.Н. Сегментарные механизмы формирования мышечного спазма, спастичности и хронизации боли. Врач, 2012, 5: 17-23.

4. Баринов А.Н., Мурашко Н.К., Яворский В.В., Терентьева Н.В. Невропатическая боль при поражении периферической нервной системы: стратификация лечения. Медицинский совет, 2013, 4: 54-62.

5. Европейские рекомендации по лечению неспецифической боли в пояснично-крестцовой области в условиях первичной медицинской помощи: реферат. Под науч. ред. Н.Н. Яхно, Е.В. Подчуфаровой. М.: Практическая медицина, 2010.

6. Зиновьева О.Е., Строков И.А., Баринов А.Н., Ахмеджанова Л.Т. Нейромидин в лечении диабетической полиневропатии. Неврологический вестник, 2007, 6: 52-55.

7. Меркулова Д.М., Баринов А.Н., Меркулов Ю.А. Синдром множественного аксоплазматического сдавления: особенности диагностики и лечения тоннельных невропатий при патологии шейного отдела позвоночника. Фарматека, 20.

8. Яхно Н.Н., Баринов А.Н., Подчуфарова Е.В. Невропатическая и скелетно-мышечная боль. Современные подходы к диагностике и лечению. Клиническая медицина, 2008, 86 (11): 9-15.

9. Andersson GB, Mekhail NA, Block JE. Treatment of intractable discogenic low back pain. A systematic review of spinal fusion and intradiscal electrothermal therapy (IDET). Pain Physician, 2006, 9 (3): 237-248.

10. Benyamin RM, Manchikanti L, Parr AT et al. The Effectiveness of Lumbar Interlaminar Epidural Injections in Managing Chronic Low Back and Lower Extremity Pain. Systematic Review. Рain Physician, 2012, 15 (4): E363-404.

11. Gibson JNA, Waddell G. Surgical Interventions for lumbar disc prolapse. Cochrane Database Syst Rev, 2009, 1: CD01350.

12. Datta S, Everett CR, Trescot AM et al. An updated systematic review of the diagnostic utility of selective nerve root blocks. Pain Physician, 2007, 10 (1): 113-128.

13. Manchikanti L, Buenaventura RM, Manchikanti KN et al. Effectiveness of Therapeutic Lumbar Transforaminal Epidural Steroid Injections in Managing Lumbar Spinal Pain. Systematic Review. Рain Physician, 2012, 15 (3); 2012, 15: E199-E245.

14. Mazza M, Mazza O, Pazzaglia C et al. Escitalopram 20 mg versus duloxetine 60 mg for the treatment of chronic low back pain. Expert Opin Pharmacother., 2010, 11 (7): 1049-52.

15. Sayegh FE, Kenanidis EI, Papavasiliou KA et al. Efficacy of steroid and nonsteroid caudal epidural injections for low back pain and sciatica: a prospective, randomized, double-blind clinical trial. Spine, 2009, 34 (14): 1441-7.

16. Borghi B, Aurini L, White PF et al. Long-lasting beneficial effects of periradicular injection of meloxicam for treating chronic low back pain and sciatica.

Minerva Anestesiol., 2013, 79 (4): 370-8.

17. Carragee EJ et al. Clinical outcomes after lumbar discectomy for sciatica: The effects of fragment types and annular competence. J Bone Joint Surg Am, 2003, 85 (1): 102-108.

18. Dewing CB et al. The outcome of lumbar microdiscectomy in a young, active population: correlation by herniation type and level. Spine, 2008, 33: 33-38.

19. Weinstein JN, Bronner KK, Morgan TS, Wennberg JE. Trends and geographic variations in major surgery for degenerative diseases of the hip, knee, and spine. Health Aff (Millwood), 2004, (Suppl. Web exclusive): var81-89.

20. Weinstein JN, Tosteson TD, Lurie JD et al. Surgical vs Nonoperative Treatment for Lumbar Disk Herniation. The Spine Patient Outcomes Research Trial (SPORT): A Randomized Trial. JAMA, 2006, 296 (20): 2441-2450.

21. Boden SD, Davis DO, Dina TS, Patronas NJ, Wiesel SW. Abnormal magnetic-resonance scans of the lumbar spine in asymptomatic subjects: a prospective investigation. J Bone Joint Surg Am., 1990, 72: 403-408.

22. Jensen MC, Brant-Zawadzki MN, Obuchowski N, Modic MT, Malkasian D, Ross JS. Magnetic resonance imaging of the lumbar spine in people without back pain. N Engl J Med., 1994, 331: 69-73.

23. Saal JA, Saal JS. Nonoperative treatment of herniated lumbar intervertebral disc with radiculopathy. Spine, 1989, 14: 431-437.

24. Eckert M, Schejbal P. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Fortschr Med., 1992, Oct 20, 110 (29): 544-8.

25. Memeo A, Loiero M. Thioctic acid and acetyl-L-carnitine in the treatment of sciatic pain caused by a herniated disc: a randomized, double-blind, comparative study.

58

Книга –

не только лучший подарок, но и незаменимый помощник! Мы подготовили для вас практические руководства по работе с посетителями аптек: «Алгоритмы консультирования в аптеке» и «Мастер-класс для первостольника»

В них вы найдете не только готовые схемы продаж, но и психологические рекомендации. Вы узнаете, как: Увеличить количество продаж с помощью комплексных предложений Эффективно преодолеть возражения и подобрать альтернативу с учетом потребностей клиента Сократить длительность консультации и повысить ее информативность Определить тип посетителя для выработки индивидуального подхода Развить уверенность в себе и наладить отношения с коллегами

Используйте каждый день «Алгоритмы консультирования в аптеке» и «Мастер-класс для первостольника» и вы станете успешнее! ООО «Группа Ремедиум» тел./факс +7 (495) 780-34-25/26; e-mail: podpiska@remedium.ru

ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

№5

2014

Е.В. ПОПОВА 1, 2, к.м.н., А.А. ЯЛЫМОВ 1, 3, к.м.н., А.Н. БОЙКО 1, 2, д.м.н., профессор, М.В. ДАВЫДОВСКАЯ 1, 2, д.м.н., профессор, Е.В. КОЛЬЯК 1, к.м.н., О.В. ТРАКТИРСКАЯ 1, 3, Н.В. ХАЧАНОВА 1, 2, к.м.н., С.Г. ЩУР 1, к.м.н.

1 ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ, филиал №1» (МГЦРС) 2 Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова 3 Кафедра терапии и семейной медицины ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова

ФИНГОЛИМОД В ЛЕЧЕНИИ РЕМИТТИРУЮЩЕГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ В МОСКОВСКОМ ГОРОДСКОМ ЦЕНТРЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

В Московском городском центре рассеянного склероза с января 2012 г. 13 больным ремитирующим РС с неэффективностью терапии ПИТРС 1-й линии проводилось лечение препаратом финголимод (Гилениа). За год терапии у данной группы больных было отмечено достоверное снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р  0,0001) в год, отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS. Отмечалась удовлетворительная переносимость и безопасность терапии, отсутствовали клинически значимые отклонения гематологических показаний и офтальмологических осложнений. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой брадикардии проводилось тщательное обследование больных РС перед началом терапии препаратом финголимод, а также кардиологический мониторинг приема первой дозы в течение первых 6 ч с момента начала терапии. В ходе мониторинга в 30,76% случаев на 3–4-й ч регистрировалось снижение ЧСС в пределах допустимых значений (не требующее медикаментозного вмешательства) и к 6-му ч отмечалось восстановление ЧСС до исходных значений. Ключевые слова: ремитирующий рассеянный склероз, препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, финголимод, суточное мониторирование ЭКГ

первой линии ПИТРС предназначены для подкожного введения, и их длительное применение может приводить к развитию местных побочных эффектов, что способствует снижению приверженности больных к терапии [2]. Одной из возможностей повышения приверженности к терапии является разработка новых препаратов с удобной формой примене-

Р

ассеянный склероз (РС) – это хроническое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся выраженным клиническим разнообразием, не всегда предсказуемым течением и неблагоприятным прогнозом. История изучения РС начинается со второй половины XIX в., когда французский патологоанатом Ж. Крювелье в анатомическом атласе впервые описал пятнистый, или островковый, склероз. Однако только с конца XX в. начали применять препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС). С момента регистрации первого препарата в 1993 г. был совершен серьезный прорыв в терапии данного заболевания. К настоящему времени появился целый ряд препаратов (иммуномодуляторы), обладающих эффективностью, доказанной результатами многолетних международных клинических исследований. Однако они не способны полностью излечить заболевание, хотя и предупреждают во многих случаях возникновение обострений, уменьшая выраженность симптомов и замедляя прогрессирование заболевания. Терапия РС для достижения хорошего результата должна быть длительной и непрерывной. В то же время препараты

Терапия РС для достижения хорошего результата должна быть длительной и непрерывной, в то же время препараты первой линии ПИТРС предназначены для подкожного введения, и их длительное применение может приводить к развитию местных побочных эффектов, что способствует снижению приверженности больных к терапии. Одной из возможностей повышения приверженности к терапии является разработка новых препаратов с удобной формой применения ния. Первым препаратом из группы ПИТРС для приема внутрь является финголимод (Гилениа), который на территории Российской Федерации был зарегистрирован на основании результатов многолетних международных клинических

60

исследований в 2010 г., а с 2013 г. данный препарат был внесен в стандарты лечения рассеянного склероза. Препарат финголимод (Гилениа) в зарегистрированной дозе 0,5 мг/сут продемонстрировал свою эффективность по всем клиническим и инструментальным показателям активности заболевания как по сравнению с плацебо (исследование FREEDOMS), так и по сравнению с активным контролем – бета-интерфероном-1 (исследование TRANSFORMS) [3, 4]. Также в ходе данных исследований проводилось изучение влияние препарата финголимод (Гилениа) на атрофию головного мозга, что в настоящее время является перспективным критерием оценки нейропротективного эффекта и одним из лучших прогностических МРТпараметров в моделях прогрессирования инвалидности при РС. К настоящему времени известно, что атрофия головного мозга у больных РС возникает на ранних стадиях и продолжается на протяжении всего заболевания у большинства пациентов [6]. Финголимод (Гилениа) в дозе 0,5 мг/сут позволяет значительно снизить скорость атрофии головного мозга как по сравнению с плацебо, так и в сравнении с бета-интерфероном [3–5].

№5

2014

Рисунок. Алгоритм мониторинга приема первой дозы препарата финголимод (Гилениа), применяемый в МГЦРС Измерение АД, ЧСС и проведение ЭКГ

Прием 1-й дозы препарата финголимод до 12:00

Измерение АД и ЧСС каждый час, при необходимости проведение ЭКГ

ЧСС < 45 уд/мин

Пролонгированный на ночь мониторинг

ДА

НЕТ ЧСС равна наименьшему часовому показателю, выявленному во время периода наблюдения

Препарат финголимод (Гилениа) в дозе 0,5 мг/сут продемонстрировал эффективность по всем клиническим и инструментальным показателям активности заболевания как по сравнению с плацебо (исследование FREEDOMS), так и по сравнению с активным контролем – бета-интерфероном-1а (исследование TRANSFORMS)

ДА

Измерение АД и ЧСС каждый час, при необходимости проведение ЭКГ

НЕТ Нет симптоматики, обуславливающей снижение ЧСС

ДА

НЕТ На ЭКГ через 6 ч наблюдения нет никаких новых значимых отклонений, кроме синусовой брадикардии, не зафиксированных на ЭКГ перед приемом первой дозы: ■ АВ-блокада 2-й ст., ■ АВ-блокада 3-й ст., ■ аритмия, требующая лечения, ■ QTс  500 мсек

Проведенные крупномасштабные многоцентровые клинические исследования позволили достаточно хорошо изучить профиль безопасности препарата финголимод (Гилениа). Общая частота нежелательных явлений, требующих отмены терапии, и частота серьезных нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми на плацебо [3, 4]. Были выявлены специфические нежелательные явления, такие как уменьшение количества лимфоцитов и лейкоцитов (что обусловлено механизмом действия препарата), преходящая брадикардия на фоне приема первой дозы (финголимод является неселективным модулятором S1P-рецепторов, которые также присутствуют и в кардиомиоцитах), отек макулы. Учитывая более высокую эффективность финголимода, с января 2012 г. в Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС) терапию данным препаратом проводили 13 больным ремитирующим РС, средний возраст которых на момент начала терапии составил 40,54 ± 10,21 (25–56) года. Все пациенты ранее принимали ПИТРС 1-й линии, на фоне которых отмечалась неэффективность применяемой терапии – среднегодовая частота обострений составляла 2,54 ± 0,97 (1–4) в год.

ДА

НЕТ

Пациент отпущен домой

Финголимод в дозе 0,5 мг/сут позволяет значительно снизить скорость атрофии головного мозга, что является перспективным критерием оценки нейропротективного эффекта и одним из лучших прогностических МРТ-параметров в моделях прогрессирования инвалидности при РС

61

ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

медицинский

cовет

№5

2014

ч с момента начала терапии, который осуществлялся неврологами совместно с кардиологами (алгоритм мониторинга первой дозы представлен на рисунке). В ходе мониторинга в 30,76% случаев на 3–4-й ч регистрировалось снижение ЧСС в пределах допустимых значений (не требующее медикаментозного вмешательства) и к 6-му ч отмечалось восстановление ЧСС до исходных значений. Ни в одном случае не потребовалось проведения пролонгированного на ночь мониторинга в условиях стационара. Кардио логический шестичасовой мониторинг должен осуществляться не только при первом приеме препарата финголимод, но и при возобновлении терапии после перерыва в лечении. За год терапии у данной группы больных было отмечено достоверное снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р  0,0001) в год, отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS. Также отмечалась удовлетворительная переносимость и безопасность терапии, а именно не наблюдалось клинически значимых отклонений гематологических показаний (регистрировалась только лимфопения 1-й степени токсичности, что обусловлено механизмом действия препарата), офтальмологических осложнений в виде отека макулы и каких-либо инфекционных осложнений. К настоящему времени в МГЦРС терапию препаратом финголимод (Гилениа) получают 76 больных ремитирующим рассеянным склерозом. Применение неврологами и кардиологами совместной тактики обследования и мониторирования приема первой дозы позволило оптимизировать план управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом финголимод (Гилениа) путем проведения обязательного суточного мониторирования ЭКГ до начала терапии и проведения всего мониторинга кардиологом в период начала терапии [1]. Благодаря данной тактике к настоящему времени в МГЦРС не зафиксировано ни одного кардиологического осложнения на фоне терапии препаратом финголимод.

До назначения первой дозы препарата финголимод (Гилениа) 0,5 мг все пациенты прошли обязательные обследования в виде стандартного неврологического осмотра с применением шкалы EDSS (средний балл 3,35 ± 0,9; 2–4,5), общего анализа крови и общего анализа мочи, а также иммунологическое исследование крови на вирус Varicella – Zoster, ВИЧ, гепатиты, сифилис и рентгенографию органов грудной клетки для исключения рисков развития инфекционных осложнений. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой брадикардии (замедление синусового ритма с ЧСС менее 60/мин вследствие пониженного автоматизма синусового узла) на фоне приема первой дозы каждому пациенту в обязательном порядке было проведено суточное мониторирование ЭКГ с последующей консультацией кардиолога для минимизации кардиологических рисков в период начала терапии.

За год терапии препаратом финголимод у больных было отмечено достоверное снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р  0,0001) в год, отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS Сам факт развития брадикардии в пределах допустимых значений не несет угрозы развития серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Однако при уже имеющейся кардиологической патологии у больного РС развитие брадикардии сопряжено с достаточно высоким риском развития СНЯ, что может потребовать применения реанимационных мероприятий (финголимод замедляет AB-проводимость после приема первой дозы, увеличивая риски развития АВ-блокады). В связи с этим проводилось тщательное обследование больных РС перед началом терапии препаратом финголимод (Гилениа), а также кардиологический мониторинг приема первой дозы в течение первых 6

ЛИТЕРАТУРА 1. Попова Н.Ф. План управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом Гилениа (финголимод) у больных рассеянным склерозом. Журн неврол. и психиат. 2011 (2)2: 110-113.

2. Сидоренко Т.В., Хачаанова Н.В., Бойко А.Н. Разносторонняя поддержка и аргументированная мотивация пациентов с рассеянным склерозом – залог успеха длительной терапии. Журн неврол. и психиат. 2006, 3: 96-100.

3. Cohen JA, Barkhof ., Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon ffor relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010, 326: 402-415.

4. Kappos L, Radue EM, O’Connor P et al. For the FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010, 326: 387-401.

5. Radue E et al. Impact of Fingolimod Therapy on Magnetic Resonance Imaging Outcomes in Patients With Multiple Sclerosis. Arch Neurol., 2012.

6. Simon JH. Brain Atrophy in Multiple Sclerosis. Mult Scler., 2006, 12 (6): 679-687.

62

Реклама.

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№5

2014

М.А. ПАРПАРА, к.м.н., Первый МГМУ им И.М. Сеченова, А.Е. БОБРОВ, д.м.н., профессор, Московский НИИ психиатрии Минздрава России

ШИЗОТИПИЧЕСКОЕ РАССТРОЙСТВО

С СЕНЕСТО-ИПОХОНДРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ (МЕСТО СУЛЬПИРИДА В ТЕРАПИИ) Статья посвящена проблеме терапии больных с шизотипическим расстройством. Представлен собственный опыт применения атипичных нейролептиков (сульпирида) в лечении больных вялотекущей шизофренией. Ключевые слова: шизотипическое расстройство, сенестоипохондрия, атипичные нейролептики, сульпирид

эффект нейролептиков связан с блокадой Д-2-рецепторов в мезолимбических структурах. Напротив, при воздействии на Д-2 рецепторы в нигростриальной системе возникают экстрапирамидные симптомы, в тубероинфундибулярной системе – гиперпролактинемия, в мезокортикальной – усиливается негативная симптоматика и когнитивные нарушения. Побочные явления первого поколения нейролептиков существенно снижали качество жизни больных, их социальную адаптацию. Необходимость назначения антихолинергических корректоров способствовала углублению когнитивных расстройств у больных, что также приводило к дезадаптации. При длительном приеме нейролептиков часто возникали неврологические побочные эффекты, включая позднюю дискинезию [6, 7, 9]. Изменение представлений о шизофреническом процессе, разработка биопсихосоциальной модели этого заболевания, а также выход на первый план проблем качества жизни пациентов диктует необходимость использования новых антипсихотиков, обладающих меньшим количеством побочных эффектов и оказывающих воздействие на негативную симптоматику. Одним из родоначальников атипичных нейролептиков является сульпирид, который относится к группе замещенных бензамидов. Данный препарат интересен сочетанием антипсихотического действия и тимоаналептических средств при отсутствии экстрапирамидных побочных явлений. Сульпирид в дозировках 600–1 200 мг/сут оказывает блокирующее действие на Д-2-рецепторы, а при низких дозировках (100–600 мг/сут) избирательно блокирует Д-2-, Д-3- и Д-4-рецепторы. Кроме того, при приеме до 600 мг сульпирид оказывает некоторое воздействие на глутаматовые рецепторы. Воздействие сульпирида в малых дозах на пресинаптические Д-3-рецепторы, их избирательная блокада усиливают выброс дофамина. Принято считать, что именно парадоксальный дезингибирующий эффект сульпирида в отношении Д-3-рецепторов обусловливает активизирующий эффект препарата и его действие на негативную симптоматику при лечении шизофрении. По сообщению многих исследователей, сульпирид, в частности Бетамакс, хорошо переносится больными, т. к. не взаимодействует с адренергическими, холинергическими и серотонинергическими рецепторами, не обладает гистаминоподобным эффектом, не метаболизируется в печени. Низкий уровень эстрапирамидных побочных эффектов Бетамакса связан с преимущественным сродством к дофаминовым Д-2-рецепторам в мезолимбических участках мозга и отсутствием действия на стриарные дофаминовые рецепто-

Р

азработка подходов к лечению шизофрении остается актуальной задачей в связи, с одной стороны, с широкой распространенностью данного заболевания, тенденцией к хроническому течению, социальной дезадаптацией больных, а с другой – в связи с полиморфизмом клинической картины шизофренических расстройств, необходимостью выбора симптомов-мишеней терапии [5, 6]. Согласно дофаминовой теории позитивная психотическая симптоматика (в первую очередь бред и галлюцинации) во многом связана с гиперактивностью дофаминергической системы, в особенности нейронов, расположенных в мезолимбическом дофаминергическом тракте. В то же время блокада D-2 нейронов мезокортикального дофаминергического тракта часто рассматривается как механизм, лежащий в основе негативной симптоматики (гипобулии и апатии). При этом с гипофункцией дорзолатеральной префронтальной коры связывают прогрессирование когнитивных нарушений, а гипофункцию мезокортикального вентромедиального тракта – с развитием аффективных расстройств, социальной изоляцией больных [3, 5, 6].

Изменение представлений о шизофреническом процессе, разработка биопсихосоциальной модели этого заболевания, а также выход на первый план проблем качества жизни пациентов диктует необходимость использования новых антипсихотиков, обладающих меньшим количеством побочных эффектов и оказывающих воздействие на негативную симптоматику Первые антипсихотические препараты, открытые Делеем и Деникером во Франции 60 лет назад, обладали способностью блокировать Д2-дофаминергические рецепторы и эффективно купировали психопродуктивную симптоматику. Именно воздействие на бред и галлюцинации долгое время считалось прорывом в лечении больных шизофренией. В то же время неселективное блокирование дофаминергических рецепторов приводило к значительному количеству побочных эффектов. Позже было установлено, что собственно антипсихотический

64

№5

2014

зирующий характер, при этом сами пациенты не находят адекватной помощи и понимания со стороны врачей [1]. Сенесто-ипохондрия оказывает значительное влияние на организацию медицинской помощи, направленность и эффективность медицинских услуг, а также на затраты, связанные с социальным обеспечением. Эти расстройства ложатся большим экономическим бременем на общество и снижают качество жизни больных [1]. Сенестопатии являются наиболее известной разновидностью патологических телесных сенсаций. Отечественные психиатры обычно рассматривают сенестопатии как разнообразные, крайне неприятные тягостные ощущения: стягивание, жжение, давление, переливание, переворачивание, щекотание и пр., исходящие из различных областей тела, отдельных внутренних органов и не имеющие определяемых соматическими методами исследования причин. Однако это определение – не единственное. Губер [13] определял сенестопатии на основании субъективной необычности телесных ощущений, сопровождающейся затруднениями при их описании. Кроме того, для этого психопатологического феномена, по его мнению, характерно быстрое забывание пациентом особенностей телесных ощущений. Эглитис [14] полагает, что для квалификации сенестопатий необходимо выделение двух основных критериев: во-первых, необычность или странность ощущений, которые не характерны для соматических больных или вообще у них не встречаются, а во-вторых, возникновение патологических ощущений без достаточной органической основы.

ры [6, 7, 10]. В то же время, судя по данным литературы и исходя из клинического опыта, следует иметь в виду, что частым побочным эффектом при применении этого препарата является гиперпролактинемия [15]. Данное обстоятельство делает необходимым при назначении сульпирида периодическое определение уровня пролактина в крови, а в случаях его повышения – применение соответствующей коррекции с помощью агонистов дофаминовых рецепторов. Спектр психофармакологической активности сульпирида, и в частности Бетамакса, весьма широк. Имеются данные, что этот препарат с успехом может применяться для купирования развернутых форм шизофрении [2, 4]. Однако существенно чаще он используется при лечении навязчивых состояний, страхов, при патологической тревоге и легких формах депрессии. Особенно часто сульпирид назначают при вегетативных дисфункциях [3, 5, 7, 9]. Ряд авторов рекомендуют применение сульпирида при лечении шизофрении как в форме длительных, так и кратковременных курсов [5]. СЕНЕСТО-ИПОХОНДРИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ ПРИ ШИЗОТИПИЧЕСКОМ РАССТРОЙСТВЕ. ВОЗМОЖНЫЕ МИШЕНИ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Больных с сенесто-ипохондрией часто относят к категории трудных пациентов, на которых приходится непропорционально большое количество медицинских обследований и необоснованных медицинских вмешательств. Течение этих расстройств имеет затяжной, рецидивирующий и инвалиди-

65

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№5

2014

амплификации. Указанные расстройства самоосознавания, по-видимому, связаны с особенностями функциональной организации психики больных в целом, деперсонализационно-дереализационной симптоматикой, тенденцией к аутизации этих пациентов и их «погруженности» в собственные переживания. В то же время больные с вялотекущей шизофренией практически не обнаруживали нарушений, выявляемых при помощи различных нейрокогнитивых методик. Исключением из этого были выявляемые у таких пациентов затруднения процессов смысловой категоризации объектов, что проявлялось в заданиях на классификацию. При исследовании психологических особенностей, полученном при помощи ММИЛ, установлено, что усредненный психологический профиль этих пациентов характеризуется выраженным своеобразием восприятия, мышления и поведения больных, которое сопровождается ощущением собственной неадекватности и «непохожести» на других людей (пик профиля по 8-й шкале). Наряду с этим отмечается усиление тревоги и сомнений (подъем по 7-й шкале), а также протестно-импульсивных реакций (подъем по 4-й шкале) и демонстративности (подъем по 3-й шкале). У пациентов этой группы отмечается также усиление внимания к неприятным соматическим ощущениям, которые возникают на почве вегетативной нестабильности, неприятных телесных ощущений и склонности к построению ипохондрических концепций. При этом псевдосоматическая симптоматика, тревога и патохарактерологические проявления могут доминировать в клинической картине, отодвигая назад менее очевидные аутистические черты и нарушения мышления. Наряду с тестом ММИЛ для оценки психологических характеристик пациентов с шизотипическим расстройством использовался тест 16ЛФ. Больных с сенесто-ипохондрией характеризовала повышенная склонность следовать социальным предписаниям (шкала G). У них отмечалась высокая настороженность и аффективная ригидность (шкала L). Присутствовала повышенная степень фрустрации (шкала Q4), однако повышенный контроль над поведением (шкала Q3), обычно присутствующий при невротических соматизированных расстройствах, при эндогенных состояниях не отмечался. Описанные когнитивные нарушения соответствуют критериям шизотипического расстройства.

Барюк [11], описывая сенестопатии в своем руководстве, подчеркивал их связь с деперсонализацией и болезненным бесчувствием. Данное обстоятельство представляется особенно важным, поскольку позволяет объединять патологию телесной чувствительности с дисфункцией интегративных механизмов сознания. Однако связь нарушений телесной чувствительности со сложными когнитивными процессами в современной психиатрической литературе пока недооценивается. В частности, в англо-американской литературе прослеживается тенденция к упрощению представлений о сенестопатиях за счет их сведения к понятию патологических телесных сенсаций либо к «необъяснимым с точки зрения медицины» соматическим жалобам [12]. Отчасти это обусловлено сложностями, которые возникают при попытке дифференцировать сенестопатии с неприятными ощущениями при вегетативных расстройствах. В некоторых случаях между сенестопатиями и вегетативными расстройствами имеется взаимосвязь, которая может проявляться как в форме полного совпадения, так и переходных вариантов. Аналогичные соотношения имеют место и при дифференциации сенестопатий с парестезиями, под которыми понимаются наблюдаемые при патологии периферической нервной системы ощущения онемения, ползания мурашек и покалывания. Учитывая это, дифференциация между различными соматосенсорными феноменами должна проводиться только в динамике, а в целом ряде случаев вообще невозможна.

По сообщению многих исследователей, сульпирид, в частности Бетамакс, хорошо переносится больными, т. к. не взаимодействует с адренергическими, холинергическими и серотонинергическими рецепторами, не обладает гистаминоподобным эффектом, не метаболизируется в печени При этом вычурность сенестопатических жалоб часто бывает обусловлена не столько спецификой эндогенного процесса, сколько особенностями когнитивного личностного стиля больных, который характеризуется недостаточной конкретностью, склонностью к метафорам и попытками за счет необычного характера предъявляемых жалоб вызвать сочувствие и привлечь повышенное внимание со стороны окружающих. В рамках проведенного диссертационного исследования [1] была выдвинута гипотеза о том, что именно когнитивные нарушения являются первичными и синдром-образующими при сенестопатическом ипохондрическом расстройстве, а следовательно, играют ведущую роль в терапии данных состояний. Установлено, что для больных с вялотекущей шизофренией, проявляющейся сенесто-ипохондрией, характерны т. н. специфические нарушения в виде феноменов соматосенсорной диссоциации, алекситимии и соматосенсорной

СУЛЬПИРИД ПРИ ТЕРАПИИ СЕНЕСТО-ИПОХОНДРИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ В РАМКАХ ШИЗОТИПИЧЕСКОГО РАССТРОЙСТВА

Терапия сенесто-ипохондрических расстройств является одной из наиболее сложных задач. Это связано с многообразием клинических проявлений указанных расстройств, недостаточной определенностью типов их течения, а также отсутствием надежных критериев для дифференцированного назначения психотропных препаратов. Анализ литературы и практической ситуации в сфере терапии сенесто-ипохондрических расстройств показывает, что при лечении этих расстройств применяются различные

66

№5

2014

Так как большинство больных получали «обычное» лечение, т. е. не проводилось процедур рандомизации и ослепления, на первом этапе были проанализированы схемы, наиболее часто используемые при сенесто-ипохондрическом расстройстве. Всем больным, включенным в данный раздел работы, в условиях стационара проводилась комплексная психофармакотерапия с индивидуальным подбором психотропных средств, режимом их назначения и дозировок. На основании данных об эффективности лечения была составлена матрица применения различных психотропных препаратов разным пациентам. При этом в обработку включались только те фармакологические препараты, которые применялись в течение как минимум шести месяцев. Эта матрица была подвергнута статистической обработке по алгоритмам факторного анализа с целью выявления наиболее воспроизводимых сочетаний психотропных средств. Результаты факторного анализа с последующим варимакс-вращением показали, что для лечения вялотекущей шизофрении на практике используются шесть основных сочетаний психофармакологических препаратов. Согласно полученным данным, одной из частых схем является сочетание малых доз сульпирида (Бетамакса) и СИОЗС. Данная схема коррелировала с улучшением псевдосоматической симптоматики (табл. 1) [1]. В рамках натуралистического наблюдения у данной группы больных обнаружен большой полиморфизм назначений психотропных средств: им назначали трициклические антидепрессанты, транквилизаторы, атипичные нейролептики, СИОЗС и ИМАО (табл. 2). С другой стороны, именно сложные схемы чаще приводили к отказу от терапии (13 наблюдений) и неполной комплаентности (5 наблюдений) (табл. 3). В группе больных с сенестопатиями наблюдалось большое количество ноцебо-реакций, а приверженность терапии в большой степени зависела от взаимоотношений с лечащим врачом (табл. 4) [1].

фармакологические препараты, включая антипсихотики, антидепрессанты, противотревожные и нейрометаболические средства [5, 7, 9]. Целью данного исследования являлось изучение эффективности сульпирида в лечении больных вялотекущей шизофренией. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В процессе выполнения работы был обследован и прослежен 31 больной, 12 мужчин и 19 женщин в возрасте 43,3 ± 13,4 лет. Большинство из них на момент обследования не состояли в браке, при этом около трети больных никогда не создавали семью и не поддерживали длительных близких отношений. Обследованные пациенты в основном получили среднее и среднее специальное образование. Пациенты включались в исследование на основании доминирования в клинической картине заболевания патологических вычурных соматических ощущений и жалоб на соматическое неблагополучие, характер и динамика которых соответствовали проявлениям шизотипического расстройства по критериям МКБ-10 и вялотекущей шизофрении в традиционном понимании [8]. Коморбидность: у 10 больных имелись также признаки депрессивного состояния средней степени тяжести. Из исследования исключались пациенты с развернутыми формами шизофрении, шизоаффективного и биполярного расстройства, бредовыми состояниями, тяжелыми поражениями ЦНС, симуляцией, а также наличием соматических заболеваний в стадии декомпенсации. В ходе работы [1] применялись клинико-психопатологический, клинико-катамнестический и психометрический методы исследования. Улучшение симптоматики оценивалось при помощи шкалы Общего клинического впечатления об изменениях (CGI-I) (Guy W, 1976).

Таблица 1. Применение психофармакологических препаратов при сомато-ипохондрических синдромах Фактор 1

Фактор 2

Фактор 3

Фактор 4

Фактор 5

Фактор 6

Антиконвульсанты

0,801

0,018

0,166

-0,400

0,009

-0,034

Нейролептики типичные

0,799

-0,100

0,123

-0,025

-0,137

-0,020

Нейролептики типичные в малых дозах

0,221

0,243

0,588

0,101

0,500

0,150

Атипичные нейролептики в малых дозах

0,140

0,070

0,054

-0,908

-0,064

-0,041

ТЦА

0,725

-0,045

-0,292

0,142

0,207

0,174

СИОЗС

-0,178

-0,089

-0,236

-0,389

0,474

0,441

ИОЗСН (венлафаксин)

0,025

0,109

-0,800

0,113

0,001

-0,094

ИМАО

-0,072

0,033

0,167

0,097

-0,085

0,821

Транквилизаторы

-0,070

0,757

-0,043

-0,279

0,229

0,175

Ноотропы

0,355

0,235

0,010

-0,052

0,037

0,698

Растительные нейропротекторы

-0,037

0,876

0,030

0,072

-0,072

-0,004

Ухудшение перед выпиской

0,483

0,452

-0,147

0,036

-0,130

0,259

Улучшение

-0,012

0,022

0,070

0,069

0,874

-0,095

Общая дисперсия

2,279

1,698

1,230

1,282

1,387

1,527

Доля общей дисперсии

0,175

0,131

0,095

0,099

0,107

0,117

67

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№5

2014

Таблица 2. Применение различных психотропных средств при шизотипической сенесто-ипохондрии

Таблица 3. Показатели комплаентности при шизотипическом сенесто-ипохондрическом расстройстве

Препарат

№

Показатели комплаентности

Малые дозы нейролептиков

16

48,4

Отказ от терапии

13 (42,4%)

Атипичные антипсихотики

8

24,2

Неполная комплаентность

5 (15,2%)

СИОЗС

13

39,4

Полная комплаентность

13 (42,4%)

ИОЗСН

3

9,1

Всего

ТЦА

3

9,1

Бензодиазепиновые транквилизаторы

3

9,1

Ноотропные препараты

4

12,1

Растительные адаптогены

4

12,1

Таблица 4. Симптомы, возникающие у пациентов с шизотипическими состояниями в рамках ноцебореакций

ИМАО

1

3,0

Ноцебо-реакции

%

Количество пациентов

Головные боли ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно современному биопсихосоциальному подходу, терапия шизотипического расстройства должна способствовать повышению или сохранению качества жизни больных, а также учитывать социальные исходы заболевания. Возникающие при шизофрении когнитивные нарушения приводят к дезорганизации больных, их инвалидизации, а также, по-видимому, влияют на их приверженность терапии. При лечении вялотекущей шизофрении с сенесто-ипохондрической симптоматикой предпочтение необходимо отдавать более простым схемам, в то время как использование многокомпонентных схем чаще приводит к нарушению комплаенса. Одной из наиболее часто используемых схем и эффективных методов лечения является назначение сульпирида (Бетамакса) в сочетании с СИОЗС. В заключение хотелось бы отметь, что лечение шизотипического расстройства представляет собой сложную и много-

31

Количество больных 2

Двоение в глазах

4

Усиление болей

2

Сексуальные дисфункции

3

Советы родственников

2

Отсутствие возможности употреблять алкоголь

4

Недостаточность эффекта

2

Страх перед повышением дозы

3

Страх «зависимости» от препаратов Другие

0 10 (30,3%)

Всего пациентов

33

стороннюю проблему, при которой первостепенное значение могут приобретать психологические и социальные аспекты этого расстройства. Биологическая же терапия играет дополнительную роль. В таких случаях благодаря избирательности и мягкости своего действия сульпирид (Бетамакс) становится одним из средств первого выбора.

ЛИТЕРАТУРА 1. Боброва М.А. Эмоциональные, когнитивные и личностные нарушения при соматоформных расстройствах (типология, терапия, прогноз). Дисс. на соиск. уч. степ. канд. мед. наук. М., 2012.

2. Данилов Д.С. Возможности использования сульпирида для лечения психических расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2012;112(6):91-98.

3. Дробижев М.Ю. Сульпирид: механизм действия и возможности клинического использования. Психиатрия и психофармакотерапия, 2004;6(4):173-179.

4. Костюкова Е.Г. Сульпирид (эглонил) в лечении острых и хронических психозов. Социальная и клиническая психиатрия, 2001;2:24-28.

5. Завьялова Н.Е., Салмина-Хвостова О.И. Сульпирид в лечении шизофрении. Российский психиатрический журнал, 2011;3:66-70.

6. Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина-практике) / под ред.С.Н. Мосолова. М.: Социально-политическая мысль, 2012.

7. Овсянников С.А. Сульпирид – атипичный нейролептик широкого спектра действия. Психиатрия и психофармакотерапия, 2003;5(2):72-73.

8. Смулевич А.Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния. 2-е изд. М.: МЕДпресс, 2009.

9. Тювина Н.А., Прохорова С.В., Максимова Т.Н. Сравнительная эффективность сульпирида при лечении навязчивостей различного генеза. Социальная и клиническая психиатрия, 2013;23(3):83-88.

10. Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2006;9:64.

11. Эглитис И.Р. Сенестопатии / пер. с англ. Рига: Зинатис, 1977.

12. APA DSM-5 Development: URL: http://www.dsm5.org/Pages/Default.aspx, 2010.

13. Baruk H. Traite de psychiatrie. Paris, 1959;1:767.

14. Huber G. Die coenesthetische Schizophrenie. Fortschritte Der Neurologie Psychiatrie, 1957;25(9):491-520.

15. Kato Y, Ohgo S, Chihara K, Imura H. Stimulation of Human Prolactin Secretion by Sulpiride. Endocrinologia Japonica, 1975;22(5):457-460.

68

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№5

2014

И.Н. АГАМАМЕДОВА, к.м.н., Т.Е. НИКИТИНА, к.м.н., Московский НИИ психиатрии Минздрава России

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ АФОБАЗОЛА

В ТЕРАПИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТРЕВОГИ У БОЛЬНЫХ ОБЩЕСОМАТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ Изучена эффективность Афобазола в суточной дозе 30 мг у 35 пациентов (26 женщин и 9 мужчин) в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 44,7 года) с патологической тревожностью. К концу 4-й нед. лечения терапевтическая ремиссия отмечена у 68,6% больных: выраженное улучшение – у 22,9% пациентов, умеренное улучшение – у 45,7% пациентов. Терапия Афобазолом практически не сопровождалась побочными эффектами, не наблюдалось седативного действия, что позволяло пациентам сохранять привычную активность и способствовало высокой приверженности к лечению. Ключевые слова: тревожные расстройства, селективные анксиолитики, Афобазол

экспериментальных исследованиях было показано, что препарат проявляет анксиолитическое действие у животных с «пассивным» фенотипом эмоционально-стрессовой реакции и, в отличие от бензодиазепинов, не вызывает седативного эффекта у животных с активным поведением в эмоционально-стрессовых условиях. По данным экспериментальных исследований, Афобазол обладает анксиолитическим действием, не сопровождающимся в широком диапазоне доз седативными эффектами, мышечной слабостью и негативным влиянием на показатели памяти. Афобазол относится к «короткоживущим» препаратам, период полувыведения составляет 0,82 ± 0,54 ч, а удержание препарата в организме – в среднем 1,6 ± 0,86 ч. При длительном применении Афобазол не накапливается в организме и не вызывает привыкания и зависимости.

Т

ревожные расстройства являются одними из наиболее часто выявляемых психопатологических нарушений у пациентов общесоматической практики. Клинические проявления патологической тревоги разнообразны. Она может носить приступообразный характер (паническое расстройство, соматоформная вегетативная дисфункция, агорафобия, социальная фобия, специфическая фобия) или быть практически постоянной (генерализованное тревожное расстройство, расстройства адаптации в виде смешанной, тревожной и депрессивной реакции, стрессовые расстройства). Большинство авторов считают наиболее оправданной стратегией лечения тревожных расстройств долгосрочную фармакотерапию [7, 9, 10]. Для терапии тревожных расстройств в настоящее время широко используются антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) и транквилизаторы бензодиазепиновой структуры. Антидепрессанты особенно эффективны при сочетании тревожной и депрессивной симптоматики [4, 8], но существенным их недостатком является отсроченный по времени терапевтический эффект. Одним из отличительных свойств бензодиазепинов является быстрота развития и выраженность анксиолитического эффекта. Однако побочные эффекты (седативное действие, мышечная слабость), а также высокий риск злоупотреблений, привыкания и зависимости ограничивают сроки применения бензодиазепинов 2–4 нед., что, безусловно, недостаточно для проведения эффективной терапии тревожных расстройств [2, 3]. Поиск селективных анксиолитиков, лишенных подобных побочных эффектов, привел к созданию отечественного препарата Афобазол, который был разработан специалистами НИИ фармакологии РАМН. По химической структуре препарат относится к производным меркаптобензимидазола, не являясь агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Афобазол восстанавливает структуру ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса через систему «ремонтного комплекта нейронов» – сигма-1-рецепторы, что приводит к нормализации связывания ГАМК с рецепторами. В

Афобазол восстанавливает структуру ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса через систему «ремонтного комплекта нейронов» (сигма-1-рецепторы), что приводит к нормализации связывания ГАМК с рецепторами Результаты рандомизированных сравнительных клинических исследований показали, что Афобазол является эффективным анксиолитиком и по результативности действия не уступает диазепаму и оксазепаму [1, 5, 6]. Вместе с тем Афобазол, в отличие от бензодиазепинов, характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием «синдрома отмены». Также в проведенных исследованиях было показано отсутствие негативного влияния на эффективность и безопасность терапии сопутствующих соматических заболеваний. Представленное в данной статье исследование проводилось на базе филиала №2 Московской многопрофильной клиники медицинской реабилитации. Целью настоящей работы являлось изучение терапевтической эффективности Афобазола при лечении патологической тревоги у соматических пациентов.

70

№5

2014

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 35 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет (26 женщин и 9 мужчин; средний возраст 44,7 года). В соответствии с критериями МКБ-10 их состояние оценено как: F06.4 – органическое тревожное расстройство, F43.2 – пролонгированная тревожная реакция, обусловленная расстройством адаптации, F45.3 – соматоформная вегетативная дисфункция, F41.1 – генерализованное тревожное расстройство. Спектр коморбидной соматической патологии и распределение больных по МКБ-10 отражены в таблицах 1 и 2.

По данным экспериментальных исследований, Афобазол обладает анксиолитическим действием, не сопровождающимся в широком диапазоне доз седативными эффектами, мышечной слабостью и негативным влиянием на показатели памяти Диагностика тревожного синдрома начиналась со скрининговых вопросов: «Чувствовали ли Вы большую часть времени за последние 4 недели беспокойство, напряжение или тревогу? Часто ли у Вас бывает напряженность, раздражительность и нарушения сна?». Вопросы задавались лечащим врачом при первичном осмотре пациентов, поступивших в стационар. Отрицательные ответы на оба вопроса

Таблица 1. Соматическая патология у пациентов с тревожными расстройствами Cоматическая патология Дегенеративно-дистрофическое заболевание позвоночника Цереброваскулярное заболевание (транзиторная ишемическая атака, последствия ОНМК, атеросклеротическая и гипертоническая энцефалопатия) Ревматоидный артрит Хроническая сердечная недостаточность

Число больных n % 10 28,6 13

37,1

7 5

20,0 14,3

Таблица 2. Распределение тревожных расстройств по рубрикам МКБ-10 Диагноз по МКБ-10 F06.4 – органическое тревожное расстройство F43.2 – пролонгированная тревожная реакция, обусловленная расстройством адаптации F45.3 – соматоформная вегетативная дисфункция F41.1 – генерализованное тревожное расстройство

Число больных Абсолютное % значение 13 37,1 7

20,0

12

34,3

3

8,6

Реклама.

71

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№5

2014

верное снижение показателей по 1 (соматизация тревоги) и 7 (фиксация тревоги и ограничительное поведение) шкалам ММИЛ.

Рисунок 1. Динамика психической и соматической тревоги по шкале HARS общий балл

35

психическая тревога

30

соматическая тревога

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Терапевтический эффект Афобазола начинал проявляться уже в конце первой недели лечения. Больные начинали справляться с тревогой, снижалось ощущение напряженности и раздражительность. На 2-й нед. терапии улучшались концентрация внимания и ночной сон, вегетативные проявления теряли мучительный характер. При этом когнитивные проявления тревоги редуцировались более интенсивно, чем вегетативные. К концу 4-й нед. исследования уровня терапевтической ремиссии (снижение общего балла по HARS ниже 20 баллов и «значительное», «умеренное» улучшение по шкале общего клинического впечатления) достигли 24 (68,6%) пациента. Анализ динамики показателей HARS у этих пациентов показал, что все они подверглись значительной редукции в процессе лечения Афобазолом. Общий балл HARS за 4 нед. терапии сократился на 54,1%, балл психической тревоги – на 53,5%, а соматической – на 55,9% (рис. 1). Афобазол в равной степени действовал как на психические, так и соматические компоненты тревоги, при этом его положительное действие достоверно (p < 0,05) проявлялось уже через 2 нед. и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до последней 4-й нед. (p < 0,01). При оценке динамики состояния по шкале Общего клинического впечатления к моменту завершения исследования выраженное улучшение по шкале CGI отмечалось у 8 (22,9%) пациентов, умеренное улучшение – у 16 (45,7%) пациентов (рис. 2). Нормализовались соматовегетативные показатели и межличностное общение, что нашло отражение в динамике усредненного профиля ММИЛ (рис. 3). К концу 4-й нед. достоверно снижались значения по 1-й шкале (соматизация тревоги, p < 0,01), 7-й (фиксация тревоги и ограничительное поведение, p < 0,05) и 0-й (межличностные контакты, p < 0,05). Почти у половины (45,7%) этих пациентов перед выпиской из стационара только при расспросе выявлялись элементы психической истощаемости, повышенной озабоченности здоровьем с чувством внутреннего напряжения.

25 20 15 10 5

1 визит

2 визит

3 визит

4 визит

исключали наличие патологической тревоги, при положительном ответе хотя бы на один из них пациенты направлялись на дальнейшее обследование в психотерапевтический кабинет. В исследование не включались пациенты со сложной структурой тревожного синдрома – с фобическими, деперсонализационными, ипохондрическими расстройствами, а также злоупотребляющие алкоголем и пациенты с выраженными нарушениями сна.

Афобазол, в отличие от бензодиазепинов, характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием «синдрома отмены». В исследованиях было показано отсутствие негативного влияния на эффективность и безопасность терапии сопутствующих соматических заболеваний Основные методы обследования – клинико-психопатологические с использованием психометрических шкал: тревоги Гамильтона (HARS), общего клинического впечатления (CGI) и методики многостороннего исследования личности (ММИЛ). У пациентов, включенных в исследование, средний показатель по шкале HARS составил 32,5 ± 7,7 баллов. Афобазол назначался в суточной дозе 30 мг в виде монотерапии пациентам с уровнем тревоги более 20 баллов по HARS. При нарушениях ночного сна допускалось кратковременное (от 2 до 5 дней) назначение доксиламина (Донормила) в дозе 15 мг на ночь. Для лечения соматических заболеваний использовались препараты, не обладающие психотропной активностью. Динамика состояния регистрировалась в ходе 4 визитов: визит 1 – стартовая оценка, визит 2 – оценка состояния через 1 нед., визит 3 – оценка состояния через 2 нед., завершающий визит 4 – после 4 нед. терапии перед выпиской из стационара (пациенты были госпитализированы для лечения соматического заболевания). Критериями эффективности лечения являлись снижение на 50% и более от исходных значений среднего балла по HARS (терапевтическая ремиссия), показатели «значительное улучшение» и «умеренное улучшение» по CGI, а также досто-

Рисунок 2. Динамика состояния пациентов при оценке по CGI 50 40 30 20 10 0

1 неделя выраженное улучшение

72

4 недели умеренное улучшение

без изменений

ухудшение

Актуальным оставалось снижение трудоспособности и концентрации внимания. Терапия Афобазолом не сопровождалась побочными эффектами. У больных отсутствовали седативные проявления, что позволяло им сохранять привычную активность и способствовало высокой приверженности к лечению.

№5

2014

Рисунок 3. Динамика усредненного профиля ММИЛ 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Афобазол оказывает достаточно быстрый эффект: клинически значимая редукция психопатологических нарушений, наряду с улучшением самочувствия, начинается со 2-й нед. терапии. Препарат характеризуется хорошей переносимостью, простой схемой применения, отсутствием седации и в равной степени влияет на психические и соматические компоненты тревоги

стартовая оценка через 4 недели

L

F

K

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0

ского функционирования, испытывали опасения и сомнения в возможности решения профессиональных, бытовых, семейных и других межличностных проблем. Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что Афобазол является эффективным препаратом для терапии патологической тревоги у больных общесоматической практики, что согласуется с данными других авторов [1, 5, 6]. Препарат оказывает достаточно быстрое действие: клинически значимая редукция психопатологических нарушений, наряду с улучшением самочувствия, начинается со 2-й нед. терапии. Афобазол характеризуется хорошей переносимостью, простой схемой применения, отсутствием седации и положительным влиянием в равной степени на психические и соматические компоненты тревоги.

У 11 пациентов (31,4%), получавших Афобазол, не было зафиксировано положительной динамики ни по одному из симптомов тревоги. Не отметили никаких изменений в своем состоянии 6 пациентов (17,1%), а 5 (14,3%) пациентов почувствовали различной степени ухудшение: более выраженными стали расстройства сна, усилились тревожные опасения, головные боли и раздражительность. К концу 4-й нед. пациенты не отмечали улучшения в сфере социально-психиче-

ЛИТЕРАТУРА 1. Аведисова А.С., Чахава В.О., Лесс Ю.Э., Малыгин Я.В. Новый анксиолитик «Афобазол» при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом). Психиатрия и психофармакотерапия, 2006, 8 (3): 16-19.

2. Бородин В.И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии. Психиатрия и психофармакология, 2000, 3: 72-74.

3. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Побочные эффекты лекарственных веществ. Клиническая фармакология: в 2 т. Пер. с англ. М., 1993, 1: 254-94; 2: 54-80.

4. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.

5. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Маметова Л.Э. Новый селективный анксиолитик афобазол. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2005, 4: 48-54.

6. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В. Психофармакотерапия тревожных расстройств пограничного уровня (сравнительное исследование анксиолитического эффекта афобазола и оксазепама у больных с расстройствами адаптации и генерализованным тревожным расстройством). Русский медицинский журнал, 2006, 9: 725-729.

7. Cottraux J. Recent developments in the research on generalized anxiety disorder. Curr Opin Psychiatry, 2004,17: 49-52.

8. Rickels K, Downing R, Schweizer E, et al. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam. Arch Gen Psychiatry, 1993, 50: 884-95.

9. Rouillon F. Long term therapy of generalized anxiety disorder. Eur J Psychiatry, 2004, 19 (2): 96-101.

10. Roy-Byrne PP, Katon W. Generalized anxiety disorder in primary care: the precursor/modifier pathway to increased health care utilization. J Clin Psychiatry, 1997, 58 (Suppl. 3): 34-38.

73

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№5

2014

М.Г. ПОЛУЭКТОВ, к.м.н., К.Н. СТРЫГИН, к.м.н. Кафедра нервных болезней Института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

РАССТРОЙСТВА СНА В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ

В статье анализируются причины нарушений сна и возможности их терапии у пациентов пожилого возраста. Ключевые слова: нарушения сна, циркадианные ритмы, гипнотики, мелатонин

быстрого сна (ФБС) – от 8 ч у младенцев до 1 ч у пожилых лиц. Помимо сокращения общей длительности сна, при физиологическом старении у человека меняется структура сна: увеличивается время засыпания, количество пробуждений и время бодрствования внутри сна; возрастает длительность поверхностных стадий сна (в большей степени первой стадии), увеличивается двигательная активность во сне. При этом отмечаются качественные изменения в работе сомногенных систем: редукция «веретен сна» (уменьшается их средняя частота и амплитуда; по мере увеличения возраста снижается средняя продолжительность веретена, а также теряется характерная веретенообразная форма), уменьшение дельта-индекса (представленность медленноволновой активности в спектре ЭЭГ). Отмечено, что на 6-м десятилетии жизни 4-я стадия сна не определяется у 25% населения. Предполагается, что характеристики веретен сна могут отражать нейроанатомическую целостность и являться маркером сохранности познавательных функций пожилых людей. Были выявлены корреляции между характеристиками веретен сна, плотностью медленных волн ЭЭГ и способностью к познавательной работе. Более высокая плотность

П

олноценный сон обеспечивает качество жизни, дает возможность более полной реализации способностей человека. Нарушения сна представляют собой одну из наиболее распространенных и важных проблем современной медицины. Недостаток сна проявляется в снижении работоспособности, изменении общего самочувствия, настроения, социальной адаптации, т. е. является причиной низкого качества жизни, а в более редких случаях может приводить к развитию психических нарушений, когнитивной дисфункции, психосоматических заболеваний, поскольку неполноценный ночной сон не выполняет в полной мере свою адаптивную функцию. Таким образом, существуют как социальные, так и медицинские аспекты влияния расстройств сна на качество жизни, важность которых трудно переоценить [1]. Распространенность нарушений сна в общей популяции составляет 6–10% [2], при этом частота неудовлетворенности ночным сном значительно увеличивается с возрастом и достигает, по разным данным, 28–45%. Этиология нарушений сна у пожилых людей имеет многофакторную природу. Характер их, как правило, определяется комбинацией норРисунок 1. Изменения продолжительности сна человека в зависимости мальных возрастных изменений структуот возраста ры сна, нарушений сна, обусловленных 13 12 11 10,5 10 8,5 7,75 7 6 5,75 соматическими, неврологическими или 24 16 14 психическими заболеваниями, а также 16 патологическими синдромами, возникающими во сне (например, апноэ во сне).

14 БДГ – сон Поскольку нарушения сна у пожилых % 12 людей оказывают большое влияние на 50 40 от общей Бодрствование 30–25 25 продолжикачество их жизни, крайне важно отли10 20 тельности 18,5 чать нормальные возрастные изменения сна 8 20 сна от патологических. Показано, что с 22 18,9 6 возрастом меняется как продолжитель20–23 ность сна, так и его структура и хронобио4 логические характеристики. На рисунке 1 МВ-сон 2 показан график продолжительности сна в зависимости от возраста человека.

0 Как представлено на этом рисунке, в Возраст 1–15 3–5 5–23 2–3 3–5 5–9 10–14 19–30 33–45 50 90 дни мес. мес. лет –18–13 лет лет пожилом возрасте происходит значиНоворожденные Младенцы Дети Юноши Взрослые Пожилые тельное сокращение общей длительности БДГ – сон – фаза сна с быстрыми движениями глаз сна, в среднем до 6 ч/сут, при этом наиМВ – сон – фазы медленного (медленноволнового) сна более выражено уменьшение фазы Общая продолжительность суточного сна, ч

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

74

2014

Рисунок 2. Индивидуальные суточные колебания уровня мелатонина в крови у людей разных возрастных групп (J. Reiter, 1995) 80 70

Мелатонин (пг/мл)

веретен сна была ассоциирована с лучшими показателями декларативной словесной памяти, визуального внимания и скорости речи, тогда как уменьшение частоты веретен сна, плотности и амплитуды медленных волн соотносилось с худшими результатами выполнения заданий. Кроме того, большая продолжительность фазы быстрого сна была связана с лучшим словесным потенциалом изучения [3]. С увеличением биологического возраста человека меняются и хронобиологические показатели сна: отмечается появление микрозасыпаний в дневное время, формирование полифазного сна (когда время сна не отнесено целиком к ночному периоду, а реализуется в несколько эпизодов в течение суток), сдвиг цикла сон – бодрствование на более раннее время – пожилые люди вечером быстрее начинают чувствовать усиление сонливости, а утром просыпаются заметно раньше. Возрастные изменения хронобиологических характеристик цикла сон – бодрствование связывают прежде всего с уменьшением эффективности действия света, социальными факторами, а также с возрастным ухудшением работы «внутренних часов» – супрахиазматических ядер и снижением ночной секреции мелатонина эпифизом. Эпифиз является эндокринной железой, вырабатывающей из триптофана гормон мелатонин. Он секретирует 80% циркулирующего в крови мелатонина, причем ритм секреции носит четко выраженный циркадианный (околосуточный) характер. Уровень гормона в крови начинает повышаться в вечернее время, совпадая с уменьшением уровня освещенности, достигает максимума в середине ночи (2–3 ч), затем прогрессивно уменьшается к утру. В дневное время секреция мелатонина остается на очень низком уровне. Ритм выработки мелатонина эпифизом задается супрахиазматическими ядрами в зависимости от уровня освещенности. В пожилом возрасте отмечается значительное снижение уровня мелатонина в крови, однако, как и в других возрастных группах, могут наблюдаться значительные отклонения от средних значений. На рисунке 2 представлены индивидуальные графики суточных колебаний уровня мелатонина в крови у людей разных возрастных групп [4]. Это может быть связано с несколькими факторами, в числе которых различия в возрастном увеличении массы тела, в степени обызвествления эпифиза, возрастное ослабление симпатического тонуса, необходимого для ночной продукции мелатонина гипофизом [5]. На смещение ритма секреции мелатонина также может оказывать влияние уменьшения времени пребывания пожилых людей в условиях естественного освещения с интенсивным потоком света и возрастное помутнение хрусталика (катаракта). Показано, что пожилые люди с низким уровнем секреции мелатонина чаще предъявляют жалобы на нарушения сна и имеют большее количество сопутствующих заболеваний [6]. Указанные выше факторы могут являться причиной жалоб на некачественный, нарушенный сон со стороны пожилых людей. Возникает дисбаланс между представлением человека о том, каким должен быть его сон, и объективной, обусловленной естественными физиологическими процессами структурой сна. Следует подчеркнуть, что при анализе состо-

№5

60 50 40 30 20 10 0

Ночь

Ночь

Ночь

Представлены индивидуальные профили секреции мелатонина 12 пациентов (по 4 в каждой возрастной группе)

яния конкретного человека очень важно учитывать эти изменения для того, чтобы определить возможность (или невозможность) коррекции расстройств сна. Изменения структуры сна, которые являются патологией для человека среднего возраста, могут быть допустимыми в пожилом возрасте. Таким образом, пациенты старших возрастных групп имеют больший «инсомнический потенциал». Это обусловлено не только физиологическими возрастными изменениями цикла сон – бодрствование, но и наличием сопутствующих соматических заболеваний, которые сами могут быть причиной нарушений сна. В результате жалобы на плохой ночной сон у людей старше 60 лет встречаются в 3–4 раза чаще, чем в среднем возрасте. Основной причиной обращения пожилых людей к врачу по поводу нарушений сна является инсомния. Среди больных старше 60 лет, обратившихся в Городской сомнологический центр ГКБ №5 (бывшая ГКБ №33 им. проф. А.А. Остроумова и ГКБ №14 им. В.Г. Короленко), три четверти пациентов страдали разными формами инсомнии. Развитие нарушений сна у большинства больных было обусловлено сочетанным воздействием различных факторов. Помимо возрастных изменений ночного сна и цикла сон – бодрствование, ведущими причинами развития расстройств сна являются: 1. Нарушение распорядка и гигиены сна. Поскольку большинство людей пожилого и старческого возраста не работает, у них утрачивается «дисциплинирующая» роль производственной деятельности. Они начинают больше времени проводить в постели, позволять себе периоды дневного сна. Отмечается снижение общего уровня физической активности, что негативно сказывается на глубине сна.

2. Сопутствующие заболевания. В пожилом и старческом возрасте очень часто имеет место коморбидная соматическая, нервная или психическая патология, которая может оказывать влияние на сон прежде всего за счет беспокоящей афферентной стимуляции (боли в спине, сердечные аритмии, соматоформная дисфункция). Большую роль в развитии нарушений сна у пожилых людей играют депрессивные проявления как непосредственно в структуре соответствующих расстройств психики, так и в форме реакции на изменение

75

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№5

2014

раста) суточную дозировку снотворных препаратов, а также учитывать их возможное взаимодействие с другими лекарствами; 5) если при субъективной неудовлетворенности сном объективно зарегистрированная длительность сна составляет более 6 ч, назначение снотворных препаратов представляется неэффективным; 6) больным, длительно получающим снотворные препараты, необходимо проводить «лекарственные каникулы», что позволяет уменьшить дозу этого препарата или сменить его; 7) возможность эпизодического применения снотворных «по потребности».

социального статуса, отсутствие поддержки близких, собственную невостребованность.

3. Злоупотребление снотворными препаратами. По данным одного из исследований, 18% мужчин и 23% женщин в возрасте 60–70 лет принимают снотворные на постоянной основе [7]. Часто это препараты первых генераций (более доступные и дешевые), что приводит к быстрому развитию феноменов привыкания и зависимости. Отдельного внимания заслуживает ятрогенная инсомния у пожилых. Показано, что достаточно большое число лекарственных препаратов способно вызвать бессонницу. Это, например, психотропные средства (антидепрессанты, психостимуляторы), ноотропы, кортикостероиды, бронходилататоры (тербуталин, теофиллин), бета-блокаторы и фенитоин [8], некоторые антибиотики (хинолоны), гиполипидемические средства, антипаркинсонические препараты (леводопа, селегилин), противокашлевые средства и др. Лечение нарушений сна, особенно у пожилых людей, остается сложной проблемой [9]. Вне зависимости от причин инсомний в первую очередь рекомендуется применять методы поведенческой модификации. Они включают в себя коррекцию режима сна и бодрствования (уменьшение времени в постели, исключение дневного сна, увеличение физической активности и т. д.), соблюдение правил гигиены сна. Очень важное значение имеет социальная адаптация. Пожилой человек должен чувствовать собственную востребованность, поддержку близких. Было показано, что пожилые люди с высокой социальной активностью страдают инсомнией значительно реже [10]. Лечебная тактика в отношении инсомнии включает два подхода. Первый – устранение факторов (внешних и внутренних), негативно влияющих на процесс сна. Второй – активное воздействие на способность к засыпанию и структуру самого сна. Применяются как медикаментозный, так и немедикаментозный подходы, при этом современные методики направлены на достижение структуры сна, максимально приближенной к естественной. В идеале следует говорить не о лечении инсомнии, а о лечении болезни, ее вызвавшей, т. к. инсомния представляет собой синдром, который часто входит в структуру психического или соматического заболевания. Только 12–25% инсомний, по данным различных авторов, относят к первичным [11]. Однако в большинстве случаев выявление этиологического фактора бывает затруднительно (или причины инсомнии у конкретного пациента многочисленны), и основной целью врача становится «усыпление» больного, т. е. назначение снотворных (гипнотиков). При этом необходимо придерживаться следующих принципов: 1) использовать преимущественно короткоживущие препараты; 2) длительность назначения снотворных препаратов не должна превышать 3 нед. (оптимально – 10–14 дней) – время, за которое врач должен определить причины инсомнии; за этот срок, как правило, не формируется привыкание и зависимость; 3) пациентам старших возрастных групп следует назначать половинную (по отношению к больным среднего воз-

Помимо сокращения общей длительности сна, при физиологическом старении у человека меняется структура сна: увеличивается время засыпания, количество пробуждений и время бодрствования внутри сна; возрастает длительность поверхностных стадий сна (в большей степени первой стадии), увеличивается двигательная активность во сне Воздействие гипнотиков необходимо рассматривать с точки зрения воздействия на механизмы организации цикла сон – бодрствование. К таковым относятся: механизмы поддержания бодрствования; механизмы медленного и быстрого сна; механизмы циркадианных и ультрадианных (околосуточных и внутрисуточных) ритмов. В целом гипнотики можно разделить на pro S (pro sleep) – для сна и anti W (anti wake) – против бодрствования [12]. В настоящее время большинство снотворных препаратов воздействует на части постсинаптического ГАМКергического комплекса (барбитураты, бензодиазепины, циклопирролоны, имидазопиридины), таким образом, они являются агонистами ГАМКрецепторов и их бензодиазепиновой составляющей – препаратами pro S. Другую группу составляют препараты – антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов (доксиламин) – средства anti W. Новым направлением в лечении инсомнии является применение агонистов мелатонина и его рецепторов, которые являются тоже средствами pro S, однако действуют через механизм внутренних часов. Доказанные биологические эффекты мелатонина многообразны [13]. Помимо снотворного, мелатонин обладает антиоксидантным, противоопухолевым, адаптогенным, синхронизационным, антистрессовым, антидепрессивным, иммуномодулирующим действием. Исходя из перечисленных биологических эффектов мелатонина, следует предположить его важную роль в терапии многих неврологических заболеваний, что особо важно при лечении пожилых лиц. В 2012 г. были опубликованы результаты первого российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности препарата мелатонина Мелаксен («Юнифарм», США) для лечения нарушений сна (инсомнии) у пациентов с

76

№5

2014

другого неврологического или соматического заболевания. Наиболее часто вторичный (симптоматический) СБН возникает при уремии, железодефицитных состояниях и различных невропатиях, часто встречается при паркинсонизме. Важно отметить, что в пожилом возрасте симптомы СБН могут появиться или усугубляться на фоне применения различных медикаментов, таких как нейролептики, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, препараты лития, метоклопрамид, блокаторы кальциевых каналов, кофеин. Клиническая картина СБН включает в себя две основные группы симптомов: избыточную двигательную активность (навязчивые побуждения к движению) и субъективные патологические ощущения, которые тесно связаны между собой. Эти симптомы могут локализоваться в любой части ног: в бедрах, голенях, стопах, но чаще вовлекаются дистальные отделы. Сенсорные симптомы чаще не имеют болезненного характера, хотя всегда бывают крайне тягостными и неприятными, однако треть пациентов характеризуют эти ощущения как болевые. Парестезии обычно возникают с обеих сторон, но могут быть и асимметричными. Критерии диагностики этого расстройства предложены Международной исследовательской группой по СБН и включают следующие положения: 1. Наличие императивных побуждений к движению, вызванных или сопровождаемых неприятными ощущениями в ногах.

2. Симптомы возникают или усиливаются в состоянии покоя.

3. Движения приводят к частичному уменьшению выраженности или полному исчезновению симптомов.

4. Наличие циркадианного рисунка выраженности симптомов. Симптомы усиливаются в вечернее и ночное время и ослабевают до минимума в поздние утренние часы. Для большинства больных наиболее проблематичным является момент укладывания в постель, когда объединяются два фактора – состояние расслабленного покоя и вечернее время, при этом больные долго не могут заснуть из-за нарастания неприятных ощущений и у них развиваются нарушения сна по типу инсомнии. Кроме того, у 80% больных с СБН во время сна выявляются периодические движения конечностей. СПДК характеризуется эпизодами повторяющихся, стереотипных движений во сне. Движения обычно происходят в ногах и включают тыльное сгибание больших пальцев стопы, иногда с веерообразным разведением остальных пальцев или сгибанием всей стопы. В более тяжелых случаях происходит также сгибание ног в коленных и тазобедренных суставах. Длительность ПДК составляет в среднем 1,5–2,5 с, движения возникают сериями с интервалами в 20–40 с на протяжении нескольких минут или часов, могут происходить как в одной ноге, так и двух одновременно. Максимальная частота движений отмечается в период с 0 до 2 ч ночи. ПДК, как правило, сопровождаются активациями на ЭЭГ или могут приводить к пробуждению пациентов. Этот синдром широко распространен и может протекать изолированно. До 5% взрослых в возрасте от 30 до 50 лет имеют симптомы СПДК, а после 60 лет распространенность этого состояния достигает 34%. В ряде

хронической церебральной сосудистой недостаточностью [14]. В исследовании приняли участие 22 неврологических и сомнологических центра различных регионов РФ. В течение 24 дней 2 062 пациента с наличием инсомнии на фоне хронической сосудистой мозговой недостаточности получали Мелаксен в дозе 3 мг/сут однократно за 40 мин перед укладыванием в постель. На фоне применения препарата уже на 14-е сут. отмечалось достоверное улучшение по всем разделам балльной шкалы субъективной оценки сна, которое продолжалось и на 24-й день. В наибольшей степени на фоне приема Мелаксена уменьшалось число ночных пробуждений, укорочение времени засыпания, улучшение качества утреннего пробуждения, продолжительности и общего качества сна. При этом не отмечалось негативных эффектов препарата, в т. ч. и в отношении уровня дневной сонливости и влияния на показатели дыхания во сне. Исследователи делают вывод о том, что применение Мелаксена в дозе 3 мг/сут положительно влияет на оценку сна больными хронической сосудистой мозговой недостаточностью и не сопровождается развитием побочных эффектов. Еще одной причиной расстройства сна в пожилом возрасте являются различные состояния, не относящиеся к инсомниям, которые также оказывают негативное влияние на структуру сна. К ним относится синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), синдром беспокойных ног (СБН), синдром периодических движений конечностей во сне (СПДК), расстройство поведения в быстром сне (РПБС). Распространенность данных форм патологии с увеличением возраста значительно возрастает, а течение имеет ряд особенностей. Так, например, если инсомния при СОАС в среднем возрасте сочетается с храпом, ожирением, императивной дневной сонливостью, артериальной гипертензией (преимущественно утренней и диастолической), утренними головными болями, то в пожилом возрасте СОАС протекает, как правило, субклинически, хотя, по данным ряда исследований, его распространенность составляет 24% людей старше 60 лет [15]. Исходя из этого, следует подчеркнуть, что назначение данным больным снотворных средств (особенно бензодиазепинов) чревато серьезными осложнениями, т. к. они снижают мышечный тонус, влияют на хеморецепторную чувствительность и угнетают активирующие системы ствола головного мозга. Из всего многообразия снотворных только препараты мелатонина можно безопасно применять у больных инсомнией с подозрением на наличие СОАС. СБН – сенсомоторное расстройство, характеризующееся неприятными ощущениями в конечностях, чаще нижних, которые появляются в покое (чаще в вечернее и ночное время), вынуждают больного совершать облегчающие их движения и часто приводят к нарушению сна [16]. В пожилом возрасте распространенность синдрома достигает 10–15%, причем женщины страдают данным заболеванием в 1,5 раза чаще, чем мужчины. Отмечено, что возникновение СБН в пожилом возрасте характеризуется быстрым прогрессированием заболевания и более тяжелым течением. Различают первичный (идиопатический) и вторичный СБН. Первичный СБН возникает при отсутствии какого-либо

77

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№5

2014

тов, низкой эффективности бензодиазепинов, сенсорных симптомах болевого характера возможно применение препаратов из группы антиконвульсантов. Габапентин назначают в дозе от 300 до 1 800 мг однократно в вечернее время. Показана эффективность прегабалина в дозе 300 мг [18]. В тяжелых случаях при неэффективности всех других способов лечения оправданно применение опиоидов (кодеин 15–60 мг, трамадол 50–400 мг, оксикодон 5 мг на ночь), однако риск развития лекарственной зависимости значительно ограничивает их использование. При лечении СПДК и депрессивных расстройств следует помнить, что симптомы могут усиливаться на фоне применения трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. В этих случаях возможно использование таких препаратов, как тразодон или бупропион. Лекарственное лечение СБН рекомендуется начинать с монотерапии, выбирая препарат с учетом сопутствующих заболеваний. Дозировки выбранного препарата следует увеличивать постепенно до достижения терапевтического эффекта. Иногда с целью выбора наиболее эффективного приходится проводить последовательное тестирование нескольких препаратов. В дальнейшем применяют минимально эффективные дозы. С учетом того, что лечение СБН проводится длительно для сохранения эффективности препаратов, целесообразно проводить их ротацию. При недостаточной эффективности монотерапии используют комбинации препаратов с различными механизмами действия. РПБС – эта форма парасомнии характеризуется периодическим исчезновением мышечной атонии, характерной для ФБС, и возникновением двигательной активности, связанной с содержанием сновидений. Двигательная активность может варьировать от отдельных вздрагиваний и жестикуляций до сложных движений с выскакиванием и падением из постели, травматизацией больного, обычно сопровождается сноговорением, криками. Эпизоды РПБС чаще регистрируются во второй половине периода сна, по частоте варьируют от одного раза в неделю до 4 раз за ночь. Обычно заболевание дебютирует с 55–65 лет, больше страдают мужчины, распространенность до 0,38% в популяции. Предполагают, что существует идиопатическая форма PПБС (60%) с началом в 60—70-летнем возрасте и симптоматическая (40%) с началом в любом возрасте, возникающая в рамках неврологических заболеваний: болезни Альцгеймера, субарахноидального кровоизлияния, цереброваскулярной недостаточности, мультисистемной атрофии, мозговых новообразований. При этом проведение КТ и МРТ мозга помогает обнаружить характерные изменения. Однако в последнее время существование идиопатической формы РПБС подвергается сомнению. Так, при аутопсии пациентов с предполагаемой идиопатической формой этого заболевания были обнаружены тельца Леви [19]. Против идиопатического характера данного нарушения свидетельствует и тот факт, что у 38–65% обследованных в течение 10–29 лет после появления первых симптомов парасомнии развивались синуклеинопатии (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви или мультисистемная атрофия) [20].

случаев отмечаются ремиссии длительностью от нескольких дней до нескольких лет. Диагностировав СБН, следует исключить вторичный характер синдрома, проведя тщательные неврологическое и соматическое обследования больного. Лечебная тактика при СБН зависит от причин заболевания (идиопатический или вторичный синдром) и выраженности клинических проявлений. При вторичном СБН положительная реакция на дофаминстимулирующую терапию не исключает патогенетического лечения. Для лечения СБН используют препараты четырех основных групп: дофаминомиметики, антиконвульсанты, бензодиазепины, опиоиды. Среди дофаминомиметиков препаратами первого ряда являются неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов – прамипексол и ропинирол. Эффективность этих препаратов в отношении проявлений СБН наблюдается в относительно низких дозах (прамипексол 0,125–0,75 мг, ропинирол 0,25–1,5 мг) при однократном вечернем приеме. Эти препараты отличает хорошая переносимость, устойчивость эффекта и минимальная частота феноменов «отдачи».

Из всего многообразия снотворных только препараты мелатонина можно безопасно применять у больных инсомнией с подозрением на наличие СОАС При использовании дофаминомиметиков, представляющих собой сочетание леводопы с бензеразидом или карбидопой, лечение начинают с 50 мг леводопы, которую принимают за 1–2 ч до сна. При недостаточной эффективности через неделю дозу повышают до 100 мг, максимальная доза 250 мг. Однако со временем длительность действия разовой дозы леводопы может уменьшаться до 2–3 ч, что приводит к необходимости повторного приема в течение ночи. В такой ситуации возможно применение лекарственной формы препарата с контролируемым выделением активного вещества в аналогичной дозировке. При длительном приеме леводопы примерно у половины больных отмечается рикошетное усиление симптомов СБН во второй половине ночи и в утренние часы, при этом симптомы становятся более интенсивными и распространенными [17]. В этом случае необходимо проводить «лекарственные каникулы». Необходимо отметить, что, несмотря на высокую эффективность дофаминомиметиков, их применение не всегда приводит к нормализации сна и требует добавления к терапии седативных средств. Наиболее часто используют препараты из группы бензодиазепинов – клоназепам (0,5–2 мг на ночь) или нитразепам (5–10 мг) на ночь. Однако следует помнить о таких побочных явлениях этих средств, как возможность формирования лекарственной зависимости, толерантности, сонливости в дневное время, усиления апноэ во сне, поэтому бензодиазепины следует использовать ситуационно либо при усилении выраженности симптомов СБН. При плохой переносимости дофаминомиметиков, развитии побочных эффек-

78

Реклама.

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№5

2014

постепенным до достижения минимальной эффективной. Необходимо соблюдать осторожность при назначении его больным с нарушениями ходьбы, деменцией. Кроме того, возможно развитие дневной сонливости, при длительном применении эффективность терапии может снижаться, возникать лекарственная зависимость. В ряде случаев отмечена эффективность применения для лечения РПБС трициклических антидепрессантов, агонистов дофаминовых рецепторов (прамипексола). В последнее время в литературе появились сообщения об успешном применении мелатонина в дозе 6 мг в терапии РПБС. При полисомнографии на фоне лечения мелатонином отмечено снижение числа эпизодов ФБС без атонии и уменьшение фрагментации ночного сна [22]. В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что для пациентов пожилого возраста характерна мультифакторная природа нарушений сна. При лечении инсомнии необходимо учитывать соматический и психический статус больного, сопутствующую терапию, социальные факторы. По возможности рекомендуется провести полисомнографическое исследование для объективизации нарушений сна и диагностики синдромов, возникающих во сне. Нормализация ночного сна пожилого человека способствует улучшению его психосоматического состояния и повышению качества жизни.

Согласно Международной классификации расстройств сна 2005 г. (ICSD-2) критериями диагностики РПБС являются [21]: 1. Наличие ФБС без атонии, определяемое как длительное или периодическое повышение тонуса, регистрируемое на электронейромиографических (ЭМГ) отведениях с подбородка, или повышение физической мышечной активности на ЭМГ-отведениях с ног.

2. Наличие хотя бы одного из нижеперечисленных признаков: а) поведение, которое привело или могло бы привести к травматизму во время сна в анамнезе, б) нарушение ФБС, зафиксированное при помощи полисомнографии.

3. Отсутствие эпилептиформной активности по данным электроэнцефалографии.

4. Данные нарушения не могут быть объяснены ни одним другим нарушением сна, неврологическим или соматическим заболеванием, психическим расстройством, приемом препаратов. Терапия РПБС является сложной задачей. Одним из эффективных препаратов, применяемых для лечения нарушения поведения в ФБС, является клоназепам. Начальная доза препарата составляет 0,5 мг перед сном, затем с возможным повышением до 2 мг. Подбор дозы клоназепама должен быть

ЛИТЕРАТУРА 1. Полуэктов М.Г., Левин Я.И. Сомнология и медицина сна. М.: Медфорум, 2013. 432.

2. Sleep; National Institutes of Health State of the Science Conference Statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults; June 13–15, 2005, 2005: 1049-1057. 10.

3. Lafortune M, Gagnon JF, Martin N, Latreille V, Dubé J, Bouchard M, Bastien C, Carrier J. Sleep spindles and rapid eye movement sleep as predictors of next morning cognitive performance in healthy middle-aged and older participants. Sleep Res. 2014 Apr, 23(2): 159-67.

4. Reiter RJ. The pineal gland and melatonin in relation to aging: a summary of the theories and of the data. Experimental Gerontology 1995, 30 (3/4): 199-212.

5. Ковальзон В.М. Основы сомнологии. М.: БИНОМ «Лаборатория знаний», 2012. 239.

6. Gallucci M, Flores-Obando R, Mazzuco S, Ongaro F, Di Giorgi E, Boldrini P. Melatonin and the Charlson Comorbidity Index (CCI): the Treviso Longeva (Trelong) study. Int J Biol Markers., 2014 Feb 13:0.

7. Swift CG, Shapiro CM. ABC of sleep disorders. Sleep and sleep problems in elderly people. BMJ, 1993, May 29; 306 (6890): 1468-1471.

8. Vollmer ME. Rational use of drugs in geriatric insomnia. Drug Ther., 1988, 18 (5): 15-30.

9. Левин Я.И. Нейрофизиологические, нейрохимические, вегетативные и хронобиологические аспекты медицины сна. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2011, 97, 4: 388-403; 10. Hellström A, Hellström P, Willman A, Fagerström C. Association between Sleep Disturbances and Leisure Activities in the Elderly: A Comparison between Men and Women. Sleep Disord. 2014.

11. Arroll B, Fernando A 3rd, Falloon K et al. Prevalence of causes of insomnia in primary care: a cross-sectional study. Br J Gen Pract. 2012, 62(595): 99-103.

12. Левин Я.И. Парадигма медицины сна в современной медицине. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия, 2011, 2: 14-22.

13. Левин Я.И. Мелатонин (мелаксен) в терапии инсомнии. РМЖ. Человек и лекарство. 2005, 13 (7): 498-501.

14. Полуэктов М.Г., Левин Я.И., Бойко А.Н. и др. Результаты российского мультицентрового открытого обсервационного несравнительного исследования эффективности и безопасности препарата Мелаксен (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 2012, 9: 26-31.

15. Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, Mason WJ, Fell R, Kaplan O. Sleep-disordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep. 1991, Dec, 14 (6): 486-495.

16. Allen RP, Walters AS, Monplaisir J et al. Restless legs syndrome. Slep Med. 2003, 4: 101-119.

17. Paulus W, Trenkwalder C. Pathophysiology of dopaminergic therapy–related augmentation in restless legs syndrome. Lancet Neurology. 2006, 5: 878-886.

18. Allen RP, Chen C, Garcia-Borreguero D, Polo O, DuBrava S, Miceli J, Knapp L, Winkelman JW Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome. N Engl J Med., 2014 Feb 13, 370(7): 621-631.

19. Kinge E, Ulfberg J. Sleep-related movement disorders. Tidsskr Nor Laegeforen. 2009 Sep 24,129(18): 1888-1891.

20. Olson EJ, Boeve BF, Silber MH. Rapid eye movement sleepbehaviour disorder: demographic, clinical and laboratory findings in 93 cases. Brain 2000, 123: 331-339.

21. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 2 nd ed.: Diagnostic and coding manual. Westchester, Ill. American Academy of Sleep Medicine, 2005.

22. Takeuchi N. Melatonin therapy for REM sleep behavior disorder. Psychiatr Clin Neurosci, 2001, 55: 267-269.

80

медицинский

cовет

№5

2014

А.Е. КАРАТЕЕВ, д.м.н., ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН

РЕВМАТОЛОГИЯ

НИМЕСУЛИД В РОССИЙСКОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: СТАРЫЙ ДРУГ ЛУЧШЕ НОВЫХ ДВУХ

Контроль боли является одной из важнейших задач клинической практики. Современная концепция анальгетической терапии основывается на комплексном подходе, точном знании патогенеза боли и применении средств с различным механизмом действия. Препаратами первой линии здесь являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одной из наиболее популярных молекул этой группы в России считается нимесулид, который используется в отечественной клинической практике более 15 лет. За эти годы нимесулид прошел всестороннюю проверку в ходе многочисленных клинических испытаний и доказал свою эффективность и хорошую переносимость. В настоящем обзоре представлены достоинства нимесулида, выделяющие его среди других представителей этой лекарственной группы. Ключевые слова: остеоартроз, хроническая боль в спине, симптоматическая обезболивающая терапия, нестероидные противовоспалительные препараты, нимесулид

отдельного направления лечебного процесса. Нужно отметить, что боль по своей природе неспецифична; независимо от причины появления она развивается по единым патогенетическим закономерностям. Например, причины боли в плече, связанной с поражением мышц т. н. «вращающей манжетки» плечевого сустава, ОА коленного сустава и неспецифической люмбалгии различны. Но при этом основные элементы развития боли будут общими: местное воспаление (наиболее часто – субклиническое, «low-grade»), мышечный спазм, локальное повреждение соединительнотканных структур, нарушение биомеханики, дисфункция болевой системы («центральная сенситизация»). Учитывая сходство патогенеза, подходы к лечению боли также будут едиными с общим набором инструментов фармакологического и нефармакологического воздействия [2–5].

Р

ациональное обезболивание относится к числу важнейших задач повседневной клинической практики. Очень важно поставить точный диагноз и определиться с патогенетической терапией, которая может замедлить или (когда это возможно) остановить прогрессирование болезни. Но если пациент испытывает боль, то первое, что он ожидает от врача – как можно более полного и быстрого облегчения своих страданий; и в этой ситуации именно купирование боли должно стать главным направлением медицинской помощи. Особое значение симптоматическая обезболивающая терапия имеет при заболеваниях опорно-двигательной системы, таких как остеоартроз (ОА), хроническая боль в спине (бывший «остеохондроз») и локальное ревматическое воспаление мягких тканей, поскольку при этой патологии нет четко разработанной патогенетической терапии [1, 2]. Следует помнить, что боль, особенно хроническая – не просто неприятный симптом. Персистенция болевых ощущений оказывает многоплановое негативное влияние на человеческий организм и ассоциируется с широким спектром патологических изменений. Это и стимуляция симпатоадреналовой системы, сопровождающаяся учащением сердечных сокращений, повышением артериального давления (АД) и протромботическими сдвигами; и депрессия, и нарушения сна, и проблемы с пищеварительной системой, иммунные нарушения и т. д. Суммарно хроническая боль приводит к существенному повышению кардиоваскулярного риска; тем самым она не только существенно снижает качество жизни пациентов, но и сокращает ее продолжительность [2–5]. Понимание боли как серьезной, самостоятельной угрозы для здоровья и жизни человека существенно повышает значение рационального обезболивания и выделяет его в качестве

Нимесулид (Нимесил®) является одним из наиболее популярных представителей НПВП в России Цель обезболивающей терапии очевидна – максимально полный контроль болезненных ощущений, в идеале – их полное устранение. Однако добиться этого очень непросто, и основным препятствием на пути адекватной анальгезии становится многоплановость патогенеза хронической боли. Терапия должна быть комплексной, направленной на различные элементы патогенеза. Не может существовать какоелибо одно «чудесное» лекарство, способное разрешить проблему хронической боли. Каждый элемент патогенеза боли является объектом терапевтического воздействия. Локальная гиперпродукция медиаторов воспаления подавляется с помощью противовоспалительных средств – нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), локального введения глюкокортикоидов, в определенной степени – при использовании т. н. «хондропротекторов» (хондроитин, глюкозамин, диацереин и неомыляемые соединения авокадо и

82

медицинский №5

2014

Опиоидные анальгетики традиционно воспринимаются как наиболее мощное средство для лечения выраженной боли. Во многих странах мира они широко используются для контроля хронической неонкологической боли. Например, в США – государстве, которое во многом является «законодателем мод» в обезболивающей терапии, опиоиды в качестве симптоматического средства при ОА и хронической боли в спине назначаются даже чаще, чем НПВП. Предпочтения американских врачей можно оценить, анализируя динамику продаж обезболивающих средств в США. Данные по этому вопросу можно найти на сайте www.drugs.com – интернетэнциклопедии по различным аспектам лекарственной терапии, который поддерживается рядом государственных и негосударственных учреждений общественного здравоохранения этой страны, таких как FDA (Food and Drug Administration). На рисунке 1 представлены некоторые данные по продажам наиболее популярных в США препаратов за 2013 г. Единственный представитель НПВП, вошедший в число ста наиболее продаваемых лекарств, – целекоксиб, используется существенно реже, чем наркотические анальгетики: 3,9 млн назначений против 37,8 млн для гидрокодона с парацетамолом и 4,4 для оксиконтина [7].

сои), поскольку последние, по современным представлениям, обладают слабым и медленным, но значимым противовоспалительным потенциалом. Мышечный спазм устраняется с помощью центральных миорелаксантов, таких как толперизон и тизанидин. Коррекция биомеханических нарушений достигается при использовании различных ортопедических изделий, а основным методом терапии дисфункции болевой системы является применение антиконвульсантов (прегабалин, габапентин) и определенных антидепрессантов, таких как дулоксетин [5]. Однако наиболее часто обезболивающая терапия начинается с назначения нестероидных противовоспалительных препаратов. Применение этого класса анальгетиков, обладающих, помимо собственно обезболивающего действия, выраженным противовоспалительным и жаропонижающим потенциалом, позволяет получить «базовый» уровень улучшения и оценить дальнейшее направление терапии. Если на фоне использования НПВП отмечается полное или значительное снижение выраженности болевых ощущений, то можно сосредоточить свое внимание на патогенетической терапии основного заболевания или профилактике рецидивов патологии, вызвавших боль; недостаточный эффект является показанием для продолжения обезболивающего лечения уже в рамках комплексного подхода, с подключением препаратов, оказывающих различное фармакологическое действие [5]. Практика использования НПВП в России, в отличие от многих западных стран, имеет существенные особенности. Вообще обезболивание в клинике внутренних болезней основывается на применении трех классов анальгетиков – парацетамола, НПВП и опиоидов. Парацетамол, т. н. «простой анальгетик» – достаточно мягкий препарат, не обладающий значимым противовоспалительным потенциалом, который применяется в основном для купирования умеренно выраженной боли. Он рекомендуется при многих хронических заболеваниях (в частности, при ОА) как средство «первой линии», но не из-за своей эффективности, а благодаря хорошей переносимости и высокому профилю безопасности. Однако парацетамол явно уступает НПВП по своему анальгетическому действию; при этом короткий период выведения требует его назначения 3–4 раза в день, что достаточно неудобно при продолжительном лечении. Поэтому российские врачи относительно редко применяют парацетамол при ОА и дорсалгиях – нозологических формах, которые являются главной причиной развития хронической боли в современной популяции [2, 5]. В качестве примера преимущества НПВП в сравнении с парацетамолом можно привести данные российского исследования ДИНАМО. В ходе этой работы в течение года проводилось сравнение эффективности нимесулида (Нимесил®) в дозе 100–200 мг/сут и парацетамола 3 г/сут у больных ОА. Нимесил® оказался существенно эффективнее: можно сказать, что 1 саше этого препарата (а многие больные испытывали облегчение после приема 100 мг нимесулида в течение суток) оказывала лучшее действие, чем 6 таблеток парацетамола [6].

Рисунок 1. Продажи анальгетиков в США (данные за 2013 г.): отчетливо лидируют опиоиды [5] 40 35 30 25 20 15 10 5 0

37,80

Млн упаковок

4,39 Гидрокодон

Оксиконтин

3,92 Целекоксиб

Но в России из-за жестких ограничений на выписку опиоидов амбулаторное назначение препаратов этого ряда при ОА и дорсалгии крайне затруднено – даже относительно мягкого трамадола или его комбинации с парацетамолом. По сути, сегодня НПВП в России являются единственным приемлемым с точки зрения эффективности и доступным для врачей терапевтических специальностей классом анальгетиков. Российским врачам доступен широкий спектр препаратов этой группы, не менее 18 различных наименований – и речь здесь идет, разумеется, не о генериках, которых на порядок больше, а о т. н. международных непатентованных наименованиях (МНН). Такое обилие четко указывает на тот факт, что ни один из представителей этой лекарственной группы не может считаться идеальным по своим фармакологическим свойствам. Ведь если бы существовал НПВП, обладающий наилучшим сочетанием клинических достоинств, едва ли врачи продолжали бы использовать в своей практике его заведомо худших конкурентов.

83

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

№5

2014

до 180 пг/мл и ФНО- с 12 до 40 пг/мл. Однако если до появления боли животному вводился НПВП (в эксперименте был использован нимесулид) или парацетамол, концентрация ПГЕ2 не повышалась в сравнении с контролем; аналогичный эффект, правда несколько менее выраженный, давал трамадол. В отношении ФНО- ситуация была иной: лишь прием НПВП и комбинации парацетамол + трамадол снижали концентрацию этого вещества до уровня контроля; ни парацетамол, ни трамадол по отдельности такого эффекта не обеспечивали [18].

Тем не менее динамика назначения НПВП определенно указывает на некоторых лидеров среди них; одним из таких препаратов в нашей стране, несомненно, является нимесулид. Масштаб его применения в России можно оценить по объему продаж: с 2006 по 2010 г. реализация нимесулида выросла с 7 до 18 млн упаковок в год. На сегодняшний день препараты нимесулида по уровню использования «обгоняют» лишь диклофенак, который представлен в нашей стране почти сотней генериков, и безрецептурный анальгетик ибупрофен [8]. Почему нимесулид столь популярен в России? Этот вопрос не раз поднимался российскими и зарубежными экспертами с трибун медицинских конференций, особенно в свете серьезных ограничений, которые наложены на использование этого препарата в ряде стран мира из-за крайне спорной темы его предполагаемой гепатотоксичности. Нимесулид является ярким представителем своего класса, достоинства которого отмечают многие эксперты. Например, итальянские ученые Mattia C. и сотр., которые представили свое мнение в большой обзорной статье, посвященной 25-летию начала использования нимесулида в Италии (опубликована в августе 2010 г.). Авторы подчеркивают явное преобладание положительных качеств этого лекарства – эффективности, быстродействия, преимущественной ЦОГ-2 селективности, в сравнении с его недостатками [9]. Нимесулид – удачное средство для купирования острой боли, поскольку его высокая биодоступность позволяет добиться быстрого клинического эффекта. Уже через 30 мин после перорального приема достигается значимая концентрация препарата в крови, составляющая не менее 25% от максимальной. Полный обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида отмечается через 1–3 ч после приема [10–13]. Как известно, фармакологическое действие всех НПВП связано с блокадой ЦОГ-2, а ассоциированные с их приемом осложнения со стороны ЖКТ в основном определяются подавлением активности ЦОГ-1 в слизистой оболочке ЖКТ. Но ЦОГ-1 также принимает участие в развитии воспаления, и поэтому локальное снижение ее активности в области повреждения следует рассматривать как положительный фактор. Таким действием обладает нимесулид – он лишь в небольшой степени влияет на «структурную» ЦОГ-1 слизистой желудка, но существенно снижает эффекты этого фермента в области воспаления [10–13]. В последнее время активно обсуждается вопрос о центральных эффектах НПВП, связанных с их способностью проникать в ткань ЦНС и влиять на развитие ряда звеньев патогенеза хронической боли, связанной с активацией центральной болевой системы (феномен «центральной сенситизации») [14–17]. Нимесулид, очевидно, обладает таким действием, что подтверждают данные экспериментальных и клинических исследований. Доказательством этого, в частности, стали результаты Bianchi M. и сотр., которые исследовали концентрацию ПГЕ2 и ФНО- в ликворе крыс после периферической болевой стимуляции. Концентрация обеих субстанций при развитии боли резко возрастала: ПГЕ2 с 30

Основными преимуществами нимесулида является высокая скорость наступления обезболивающего эффекта, значительный противовоспалительный потенциал, хорошая переносимость (в сравнении с «традиционными» НПВП) Есть серьезные основания предполагать, что нимесулид обладает рядом фармакологических эффектов, не зависимых от класс-специфического воздействия на ЦОГ-2. В частности, он подавляет гиперпродукцию главных провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-), снижает активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при остеоартрозе), оказывает антигистаминный эффект. Среди «не-ЦОГ2-ассоциированных эффектов» нимесулида следует особо отметить способность подавлять фермент фосфодиэстеразу IV и тем самым снижать активность макрофагов и нейтрофилов, играющих в патогенезе острой воспалительной реакции столь важную роль [11, 12]. Эффективность нимесулида для купирования острой и хронической боли при ревматических заболеваниях (РЗ) подтверждается серией клинических испытаний. Так, имеются данные по его использованию при послеоперационном обезболивании. Например, в работе Binning A. и сотр. 94 пациентам, перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Согласно результатам исследования оба НПВП демонстрировали превосходство над плацебо. Но нимесулид, в сравнении с препаратом контроля, обеспечивал более высокий обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции [19]. Нимесулид эффективен при воспалительном поражении околосуставных мягких тканей – энтезитах, бурситах и тендинитах. Его терапевтический потенциал в данной ситуации не уступает или более выражен, чем действие высоких доз «традиционных» НПВП диклофенака и напроксена. Так, Wober W. и сотр. провели исследование, в ходе которого 122 пациента с субакромиальным бурситом и тендинитом в течение 14 дней принимали нимесулид 200 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут. При этом «хороший» или «отличный» ответ на лечение несколько чаще отмечался у лиц, принимавших нимесулид – 82,3%, в сравнении с 78,0% в группе диклофена-

84

медицинский №5

2014

функциональному индексу Лекена, была практически одинаковой. Однако переносимость нимесулида была значительно лучше – так, ЖКТ-осложнения были отмечены у 36% больных, получавших нимесулид, и у 47%, принимавших диклофенак (p < 0,05) [24]. Масштабное 12-месячное исследование нимесулида при ОА было проведено Kriegel W. и сотр. Препаратом сравнения здесь был напроксен в дозе 750 мг, а число участников составило 370 человек. Результаты этой работы оказались близкими с данными, которые получили Huskisson E. и сотр. Эффективность обоих препаратов оказалась сопоставимой, хотя нимесулид показал некоторое преимущество – так, динамика суммарного индекса WOMAC к моменту окончания исследования была 22,5% и 19,9% соответственно. В сравнении с напроксеном частота осложнений на фоне приема нимесулида была ниже – 54,5% и 47,5% соответственно [25]. Нужно заметить, что в приведенных выше работах при использовании нимесулида не было отмечено серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Нимесулид хорошо переносится и относительно редко вызывает серьезные побочные эффекты со стороны ЖКТ. Это одно из главных достоинств нимесулида, поскольку развитие патологии пищеварительной системы является, несомненно, главным лимитирующим фактором при использовании НПВП. Низкую частоту ЖКТ-осложнений при лечении нимесулидом подтверждают данные Bradbury F., который оценил переносимость диклофенака (n = 3 553), нимесулида (n = 3 807) и ибупрофена (n = 1 470) в реальной клинической практике. Общая частота на фоне приема нимесулида (8,1%) оказалась ниже в сравнении с диклофенаком (12,1%), но не отличалась от ибупрофена – 8,6% [26].

ка. Субъективная оценка переносимости использованных лекарств демонстрировала еще более значимое преимущество нимесулида: 96,8% больных оценили его переносимость как «хорошую» или «отличную», в то время как аналогичную оценку диклофенаку дали лишь 72,9% (р < 0,05) [20]. Хорошие результаты были отмечены при использовании нимесулида для купирования острой боли в нижней части спины (БНЧС). По результатам клинического испытания, проведенного финскими учеными (n = 102), нимесулид 100 мг 2 р/сут превосходил ибупрофен в дозе 600 мг 3 р/сут как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению функции позвоночника. К 10-му дню терапии использование нимесулида обеспечило улучшение функциональной активности более чем в 2 раза. Среди больных, получавших нимесулид, индекс Остверсти снизился в среднем с 38 до 15 балов (-23), что достоверно отличалось от ибупрофена – с 35 до 20 (-15), р = 0,02. При этом, в сравнении с препаратом контроля, нимесулид почти в 2 раза реже (7% и 13% соответственно) вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ [21]. Очень важными представляются данные сербских ученых Konstantinovic L. и сотр., которые изучали эффективность низкоэнергетической лазерной терапии при острой БНЧС, сопровождающейся люмбоишалгией. Авторы изучали действие лазеротерапии у больных, которые одновременно использовали нимесулид в дозе 200 мг/сут. Всего в исследование были включены 546 больных, составивших три группы. В первой пациенты получали нимесулид + настоящую лазеротерапию, во второй – только нимесулид, а в третьей – сочетание этого препарата и ложной лазеротерапии (плацебо). Согласно полученным данным, в первой группе эффект был максимальным – здесь уровень обезболивания достоверно превосходил результаты, полученные в двух контрольных группах. Тем не менее весьма интересно отметить тот факт, что нимесулид сам по себе (вторая группа) и в комбинации с плацебо лазера давал весьма существенное облегчение не только «механической» боли в спине, но и радикулярной (нейропатической) боли. В среднем болевые ощущения уменьшились в каждой из групп на 44, 18 и 22 мм; а в ноге – на 33, 17 и 20 мм (ВАШ). Переносимость лечения была очень хорошей – ни лазеротерапия, ни прием нимесулида не привели к развитию каких-либо серьезных осложнений [22]. Не следует думать, что доказательства преимуществ нимесулида касаются лишь купирования острой боли. Этот препарат показал себя весьма удачным средством для контроля основных симптомов при ревматических заболеваниях, таких как ОА. Так, Locker P. и сотр. провели сравнение нимесулида 200 мг и этодолака 600 мг у 199 больных ОА в ходе 3-месячного исследования. Лечебное действие нимесулида оказалось более высоким – его оценили как «хорошее» или «превосходное» 80% больных, и лишь 68% дали аналогичную оценку этодолаку [23]. В работе Huskisson E. и сотр. нимесулид в дозе 200 мг/сут сравнивался с диклофенаком 150 мг/сут у 279 больных ОА в течение полугода. Эффективность изучаемых препаратов, которая оценивалась по динамике самочувствия пациентов и

В нашей стране была проведена широкая серия клинических испытаний, подтвердивших эффективность и высокий профиль безопасности нимесулида Преимущество нимесулида было также показано в работе итальянских эпидемиологов Conforti A. и сотр., которые провели анализ 10 608 спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах (1988–2000 гг.), связанных с приемом различных НПВП. Нимесулид стал причиной развития тех или иных осложнений со стороны ЖКТ в 2 раза реже, в сравнении с другими НПВП. Число спонтанных сообщений о проблемах, связанных с этим препаратом, составило лишь 10,4% от их общего числа. При этом доля сообщений об осложнениях при использовании диклофенака составила 21,2%, кетопрофена – 21,7%, а пироксикама – 18,6% случаев [27].

Laporte J. и сотр. провели масштабное популяционное исследование, в котором оценивалась опасность развития ЖКТ-кровотечения на фоне приема различных НПВП. Данные были получены при анализе причин 2 813 эпизодов этого осложнения и 7 193 пациентов в качестве контроля. Нимесулид продемонстрировал более высокий профиль без-

85

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

Рисунок 2. Относительный риск развития серьезных ЖКТ-осложнений при использовании различных НПВП (Италия, 2001–2008 гг.) [26] Высокий (>5)

Напроксен, ибупрофен, диклофенак, мелоксикам, эторикоксиб

Средний (2–4)

Целекоксиб, нимесулид, рофекоксиб

Наименьший (<2) 0

1

2

3

4

5

6

2014

ческой патологией. Активным контролем являлись лица, которые получали иные НПВП (в основном диклофенак), парацетамол, трамадол и гомеопатический препарат артрофоон (n = 526) [31]. По результатам этих исследований, нимесулид не уступал или превосходил препараты сравнения; при этом число больных, у которых отмечалось значимое улучшение, составляло от 40 до 90%. В плане профиля безопасности он также показал себя с самой лучшей стороны. Так, число больных с диспепсией при использовании нимесулида составило 9,1%, препаратов сравнения – 10,8%; язвы ЖКТ развились у 1,6% и 10,6% (p < 0,001); повышение АД – у 1,6% и 5,5% (p < 0,001); повышение АЛТ – у 0,9% и 2,5% (p < 0,05); потребовались отмены – у 1,4% и 2,5% (p < 0,05) соответственно. У единичных больных отмечались отеки и кожные аллергические реакции [31]. Конечно, нельзя сказать, что нимесулид совершенно безопасен для всех пациентов. Однако его переносимость была значительно лучше, чем у диклофенака, который наиболее часто применялся в качестве активного контроля. Несколько лет назад был проведен ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у 322 больных РЗ, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИР РАМН в 2007–2008 гг. и не менее 12 мес. до поступления принимавших нимесулид в дозе 200 мг/сут. Всем больным была проведена гастроскопия, определялась динамика артериального давления и биохимических показателей крови [32]. Ни у кого из пациентов применение нимесулида не осложнилось развитием серьезной патологии ЖКТ – кровотечением или перфорацией язвы. Язвы желудка и ДПК были обнаружены у 13,3% обследованных пациентов. Это было примерно на 1/3 меньше, чем число язв, возникающих на фоне приема неселективных НПВП (н-НПВП). В частности, ранее нами было показано, что в группе из 4 931 больного, получавшего н-НПВП (преимущественно диклофенак), язвы верхних отделов ЖКТ были выявлены у 18,1%. Несмотря на наличие серьезного коморбидного фона по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, за 12-месячный период приема нимесулида инфаркт миокарда был зафиксирован лишь у одного пациента. Это мужчина, страдавший ревматоидным артритом (РА), в возрасте 68 лет, который в течение многих лет страдал ИБС и высокой артериальной гипертензией. Еще у двух пациенток на фоне приема нимесулида была отмечена отрицательная динамика ЭКГ, описанная кардиологом как «постинфарктный кардиосклероз». Стойкое повышение артериального давления в период госпитализации было отмечено у 11,5% больных. Среди лиц, исходно имевших эту патологию, частота дестабилизации АГ была существенно выше, чем в целом по группе, и составила 26,8%. Клинически выраженная патология печени – желтуха, гепатомегалия, симптомы печеночной недостаточности, не была выявлена ни у кого из наших пациентов. Существенное повышение печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше в сравнении с нормой), возникло лишь у 7 больных (2,2%).

опасности, чем многие другие популярные в Европе НПВП: так, относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака 3,7, мелоксикама 5,7, а рофекоксиба 7,2 [28]. Совсем недавно – в 2013 г., были представлены результаты нового европейского популяционного исследования, подтверждающего относительно высокий профиль безопасности нимесулида в отношении развития язв и кровотечений верхних отделов ЖКТ. Castellsague J. и сотр. оценили риск развития серьезных ЖКТ-осложнений в одной из областей Италии за период с 2001 по 2008 г. Всего в этой области было зафиксировано 588 827 лиц, получавших различные НПВП, и отмечен 3 031 эпизод серьезных ЖКТ-осложнений. Суммарно НПВП значимо повышали риск развития патологии ЖКТ – относительный риск (ОР) 3,28 (доверительный интервал 2,86–3,71). Однако индивидуальные значения этого риска существенно различались. Как видно на рисунке 2, нимесулид демонстрировал наиболее низкий риск, так же как селективные ЦОГ-2 ингибиторы целекоксиб и рофекоксиб [29].

Кетопрофен, кеторолак, пироксикам

№5

7

Риск развития кардиоваскулярных осложнений при использовании нимесулида, по всей видимости, определялся лишь в одной крупной работе. Ее провели финские ученые. В ходе масштабного популяционного исследования было проанализировано 33 309 эпизодов инфаркта миокарда, при этом контроль составили 138 949 лиц, сопоставимых по полу и возрасту. Согласно полученным результатам, относительный риск инфаркта для нимесулида составил 1,69. Это значение было близким соответствующему показателю, определенному для мелоксикама, набуметона, этодолака и других НПВП [30]. В нашей стране оценка терапевтического потенциала и профиля безопасности нимесулида проводится на протяжении последних 15 лет. Ранее нами был опубликован обзор отечественных клинических исследований, в которых определялась сравнительная эффективность и профиль безопасности этого препарата. За период с 1995 по 2009 г. в нашей стране было проведено 21 испытание, в которых нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг/сут на срок от 7 дней до 12 мес. (всего 1 590 больных). Причем помимо пациентов с РЗ здесь были и больные с острыми травмами, пациенты после стоматологических операций и страдающие урологи-

86

медицинский №5

2014

кратковременном купировании острой боли явно превышают его недостатки, что делает оправданным его дальнейшее использование [40]. На самом деле непредвзятый анализ имеющихся литературных данных показывает, что гепатотоксичность нимесулида не выше, чем у многих других представителей класса НПВП. По данным клинических исследований, негативная динамика лабораторных биохимических показателей, свидетельствующая о развитии патологии печени, отмечается при использовании нимесулида с такой же частотой, как и на фоне приема других НПВП. При назначении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней) повышение АЛТ и АСТ в 2 и более раз отмечается лишь у 0,4% больных и не превышает 1,5% при длительном многомесячном приеме [35, 36]. Важные данные о реальной гепатотоксичности нимесулида можно почерпнуть из работы Sanchez-Matienzo D. и сотр.

[41]. Обычно это исследование как раз используют в качестве доказательства того факта, что осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают достоверно чаще в сравнении с другими НПВП. Но при тщательном исследовании представленного материала можно сделать совсем другие выводы. Так, авторы провели сопоставление частоты осложнений, связанных с приемом разных НПВП. При этом материалом для анализа являлись спонтанные сообщения практикующих врачей, собранных со всего мира американской организацией, занимающейся контролем за оборотом лекарственных средств (FDA), и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Так, на 2003 г. ВОЗ получила 185 253 таких «сигнала», большинство из которых, естественно, касалось типичных для НПВП осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. При этом число сообщений об осложнениях со стороны печени составило для всех НПВП лишь 2,7%. У диклофенака эта пропорция была иной – доля сообщений о гепатотоксических реакциях среди всех осложнений, связанных с этим препаратом, «выросла» до 4,7%. Наименее удачной эта пропорция оказалась для нимесулида – 14,4%. Основываясь на этих цифрах, казалось бы, можно принять решение, что нимесулид более опасен для печени, чем другие НПВП.

Эти пациенты страдали РА и, помимо нимесулида, получали цитотоксические препараты (метотрексат и лефлунамид), которые являются потенциально гепатотоксичными [32]. Говоря о профиле безопасности нимесулида, нельзя не обратить внимание на проблему осложнений со стороны печени. НПВП-гепатопатия представляет собой проявление метаболической идиосинкразии и возникает редко (в сравнении с другими лекарственными осложнениями). По многолетней статистике, серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся выраженным внутрипеченочным холестазом или острой печеночной недостаточностью, возникают примерно у 1 из 10 тыс. больных, регулярно принимающих НПВП [33–36]. Что касается нимесулида, то за 15-летний период (1985– 2000 гг.) применения этого препарата в 50 различных странах было отмечено лишь 192 случая серьезных осложнений со стороны печени. Учитывая, что на 2000 г. нимесулидом было пролечено 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций составила менее 1 случая на миллион проведенных курсов лечения [37]. Но в начале нового века отношение к проблеме гепатотоксичности нимесулида стало абсолютно иным. Контролирующие органы ряда европейских стран, последней из которых была Ирландия, прекратили использование этого препарата на своей территории, основываясь на статистике отдельных сообщений о тяжелых гепатотоксических реакциях. Так, фармаконадзор Ирландии (IMB) обосновал свою резолюцию информацией о 53 эпизодах серьезных осложнений со стороны печени, отмеченных за 12 лет использования нимесулида в этой стране. Девять подобных осложнений привели к развитию острой печеночной недостаточности, которая в 4 случаях закончилась летальным исходом [38]. Однако EMEA (European Medicines Agency) – основной орган Европейского союза, обеспечивающий контроль над оборотом лекарственных препаратов в Европе, после рассмотрения этой проблемы не нашел оснований для прекращения использования нимесулида (пресс-релиз от 21.09.07).

EMEA приняла компромиссное решение – рекомендовать ограничение длительности приема нимесулида в странах Европы – не более 15 дней и в дозе, не превышающей 200 мг/ сут. С этой целью странам-членам Евросоюза было рекомендовано изъять из аптечной сети упаковки, которые содержали более 30 стандартных доз нимесулида в виде таблеток или саше [39]. Очень важно, что в этом документе, по мнению авторов упомянутого выше обзора по нимесулиду 2010 г. – Mattia C. и сотр., содержится признание того факта, что гепатотоксичность нимесулида не превышает гепатотоксичности многих других НПВП, которые активно применяются в современной медицине [9]. Новое обсуждение проблемы гепатотоксичности нимесулида было проведено медицинским руководством Евросоюза 23 июня 2011 г. Последнее решение European Medicines Agency подтвердило основные положения, обозначенные в пресс-релизе от 21.09.07: достоинства нимесулида при

Риск развития осложнений со стороны печени при использовании нимесулида не выше, чем при использовании других НПВП (например, ибупрофена и диклофенака) При анализе абсолютных данных ситуация представляется иной. Так, общее число сообщений о гепатотоксических реакциях при использовании диклофенака было 990, ибупрофена – 590, а нимесулида – лишь 152. Самое главное, что угрожающая жизни патология – печеночная недостаточность, была зафиксирована ВОЗ у 21 больного, получавшего диклофенак, и у 32 больных, получавших ибупрофен. На фоне приема нимесулида это осложнение было отмечено лишь в 4 случаях (!) [41].

87

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

Нимесулид используется в России в течение более 15 лет; за это время этот препарат принимали миллионы пациентов. Однако в российской отечественной медицинской литературе не было отмечено ни одного случая тяжелых гепатотоксических реакций, связанных с приемом препарата Сегодня на российском фармакологическом рынке представлено несколько генериков нимесулида от разных производителей, что делает непростым проблему выбора конкретного препарата. К сожалению, прямые сравнения генериков, которые могли бы показать достоинства того или иного фармакологического продукта, в нашей стране практикуются достаточно редко. Поэтому основными критериями выбора конкретного препарата становится доверие к фирме-производителю, более удачная лекарственная форма и длительный позитивный опыт применения в российской клинической практике. Этим критериям соответствует быстрорастворимое саше Нимесил® – препарат, хорошо известный российским врачам как весьма эффективный и обладающий высоким профилем безопасности анальгетик. Следует отметить, что существенная часть наиболее важных и интересных исследований нимесулида в России была проведена именно с использованием препарата Нимесил®. К ним относятся 12-месячное ДИНАМО [7], сравнение профилей безопасности саше нимесулида и диклофенака в виде свечей у больных с язвенным анамнезом [44], динамики артериального давления с использованием суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у пациентов с подагрой и др. [45]. Кстати, именно Нимесил® стал одним из немногих НПВП, прошедших прямое сравнение с другим продуктом, содержащим нимесулид. Это исследование Кудаевой Ф.М. и сотр., в котором сопоставлялась клиническая эффективность препарата Нимесил® (гранулированный препарат), таблетированного нимесулида и диклофенака в качестве активного контроля. Исследуемую группу составили 90 больных подагрическим артритом, которые получали исследуемые лекарства в течение 7 дней: оба «нимесулида» в дозе по 100 мг 2 раза в сутки, диклофенак 75 мг 2 раза в сутки. Обезболивающее действие после первого приема оценивалось через 20, 60 и 180 мин. Согласно полученным данным, через 20 мин после приема лишь Нимесил® показал наступление значимого анальгетического эффекта у трети больных, а к концу первого часа облегчение страданий отмечалось у всех участников исследования, которым был назначен этот препарат (рис. 4). К концу 7-дневного периода наблюдения болевой синдром был полностью купирован у 24 (80%) пациентов, принимав-

Рисунок 3. Относительный риск острой печеночной недостаточности при использовании различных анальгетиков (9 479 лиц, вошедших в лист ожидания для трансплантации печени, Евросоюз, 2005–2007 гг.) [40] 3,0 2,5 2,0 1,5

3,3

ОШ 2,3

1,9

1,6

1,6

1,0 0,5 0,0

2014

скопические язвы) и сердечно-сосудистой системы (дестабилизация артериальной гипертензии) на фоне приема нимесулида значительно ниже по сравнению с другими неселективными НПВП, в частности диклофенаком.

Мы видим, что осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают крайне редко, а их абсолютное число очень невелико в сравнении с другими популярными НПВП. Одним из немногих популяционных исследований гепатотоксичности НПВП как класса стала работа итальянских ученых Traversa G. и сотр. Они провели анализ частоты гепатотоксических реакций у 397 537 больных, получавших НПВП, за период с 1997 по 2001 г. Суммарная частота осложнений со стороны печени на фоне приема этих препаратов составила 29,8 на 100 тыс. пациенто-лет. Показатель относительного риска развития гепатотоксических реакций для всех НПВП оказался равным 1,4. Это означает, что на фоне приема НПВП риск развития гепатотоксических реакций на 40% выше в сравнении с лицами, не получавшими этих препаратов. Частота серьезных осложнений со стороны печени при использовании нимесулида составила 35,3 случая на 100 тыс. человек в год, что было меньше в сравнении с диклофенаком (39,2), кеторолаком (66,8) и ибупрофеном (44,6), хотя и выше, чем в целом по группе [42]. Еще одним доводом в пользу нимесулида стала работа Gulmez S. и сотр., которые изучали причины развития острой печеночной недостаточности у лиц, вошедших в список нуждающихся в экстренной трансплантации печени медицинской системы Евросоюза в 2005–2007 гг. (всего 9 479 человек). НПВП стали этиологическим фактором этого потенциально фатального осложнения в 40 случаях, парацетамол – 192. Относительный риск острой печеночной недостаточности для различных препаратов представлен на рисунке 3. Как видно, нимесулид был менее опасен, чем парацетамол и ибупрофен, и фактически равен таким препаратам, как диклофенак и кетопрофен [43].

3,5

№5

Парацетамол Ибупрофен Нимесулид Диклофенак Кетопрофен

В заключение можно сказать, что работы зарубежных и российских ученых четко показывают, что нимесулид имеет важные преимущества в сравнении со многими другими популярными НПВП. В нашей стране накоплен весьма серьезный и в целом позитивный опыт длительного применения данного препарата в различных отраслях медицины. Результаты серии отечественных клинических исследований подтверждают, что риск осложнений со стороны ЖКТ (эндо-

88

Реклама.

медицинский

cовет

30 26

25

РЕВМАТОЛОГИЯ

20 15 10

11

5 0

10 0

0

Через 20 минут Нимесил® 100 мг

2

0

Через 60 минут Таблетированный нимесулид 100 мг

2014

Проблема оценки реального уровня гепатотоксичности нимесулида, на наш взгляд, еще требует своего решения. Существенный риск осложнений со стороны печени при использовании этого препарата не подтверждается данными клинических и популяционных исследований. При этом, хотя нимесулид в России получали миллионы людей (причем многие длительно!), в российской медицинской литературе не отмечено ни одного эпизода тяжелого поражения печени, возникшего на фоне приема этого лекарства. Поэтому вопрос о введении каких-либо ограничений на применение нимесулида в России представляется как минимум несвоевременным. Очевидно, что к середине второго десятилетия XXI в. нимесулид сохраняет позицию одного из наиболее удачных по соотношению эффективность – переносимость препаратов из группы НПВП, что оправдывает его широкое использование в качестве эффективного обезболивающего и противовоспалительного препарата.

Рисунок 4. Число больных с острым подагрическим артритом, у которых отмечалось облегчение боли после однократного перорального приема различных форм нимесулида и диклофенака [42] 30

№5

1 Через 180 минут Диклофенак 75 мг

ших Нимесил®, у 11 (36%), принимавших таблетированный нимесулид, и лишь у 4 (13%) в группе диклофенака [46].

ЛИТЕРАТУРА Насонов Е.Л., Насонова В.А. Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога. Consilium medicum, 2000, 2 (12): 7-14. Боль (практическое руководство для врачей). Под ред. Яхно Н.Н., Кукушкина М.Л., М.: Издательство РАМН, 2012.

Blondell RD, Azadfard M, Wisniewski AM. Pharmacologic therapy for acute pain. Am Fam Physician, 2013, Jun, 1, 87 (11): 766-72.

Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Res Ther., 2013, 15 (Suppl. 3): S2. doi: 10.1186/ar4174. Epub 2013 Jul 24. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Филатова Е.Г. и др. Обезболивающие препараты в терапевтической практике. М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. Барскова В.Г. Письмо редактора. Совр. Ревматол., 2011, 2: 82-83. Алексеева Л.И., Каратеев А.Е., Попкова Т.В. и др. Эффективность и безопасность длительного применения нимесулида у больных остеоартрозом: результаты 12–ти месячного открытого контролируемого исследования ДИНАМО (Длительное Использование Нимесулида при Артрозе Многофакторная Оценка). Научно-практическая ревматология, 2009, 4: 64-72.

8. drugs.com [интернет] U.S. Pharmaceutical Sales - 2013 [доступ 02.03.2014]. URL: http://www.drugs.com/stats/top100/2013/units 9. Mattia C, Ciarcia S, Muhindo A, Coluzzi F. Nimesulide: 25 years later. Minerva Med., 2010, 101(4): 285-293.

10. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. РМЖ, 2001, 15: 6-8.

11. Rainsford K. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology, 2006, 14(3-4): 120-137.

12. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Editors Vein J.R., Botting R.M., William Harvey Press: 524-540.

13. Camu F. The role of COX-2 inhibitors in pain modulation. Drug, 2003, 63 (suppl.): 1-7.

14. Mehta V, Johnston A, Cheung R et al. Intravenous parecoxib rapidly leads to COX-2 inhibitory concentration of valdecoxib in the central nervous system. Clin Pharmacol Ther., 2008, 83 (3): 430-435.

15. Dembo G, Park S, Kharasch E. Central nervous system concentrations of cyclooxygenase-2 inhibitors in humans. Anesthesiology, 2005, 102 (2): 409-415.

16. McCrory C, Fitzgerald D. Spinal prostaglandin formation and pain perception following thoracotomy: a role for cyclooxygenase-2. Chest, 2004, 125 (4): 1321-1327.

17. Tassorelli C, Greco R, Sandrini G, Nappi G. Central components of the analgesic/antihyperalgesic effect of nimesulide: studies in animal models of pain and hyperalgesia. Drugs, 2003, 63 (Suppl. 1): 9-22.

18. Bianchi M, Martucci C, Ferrario P et al. Increased Tumor Necrosis Factor- and Prostaglandin E2 Concentrations in the Cerebrospinal Fluid of Rats with Inflammatory Hyperalgesia: The Effects of Analgesic Drugs. Anest Analg, 2007, 104: 949-954.

19. Binning A. Nimesulide in the treatment of postoperative pain: a double-blind, comparative study in patients undergoing arthroscopic knee surgery. Clin J Pain., 2007, 23 (7): 565-570.

20. Wober W, Rahlfs V, Buchl N et al. Comparative efficacy and safety of the non-steroidal anti-inflammatory drugs nimesulide and diclofenac in patients with acute subdeltoid bursitis and bicipital tendinitis. Int J Clin Pract., 1998, 52 (3), 169-175.

21. Pohjolainen T., Jekunen A., Autio L., Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective anti-inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibuprofen. Spine, 2000, 25 (12): 1579-1585.

22. Konstantinovic L, Kahjun Z, Milovanovic A et al. Acute low back pain with radiculopathy: a double – blind, randomized, placebo-controlled study.

Photomed laser surg., 2010, 28 (4): 555-560.

23. Lücker P., Pawlowski C., Friedrich I., et al. Double-blind, randomised, multi-centre clinical study evaluating the efficacy and tolerability of nimesulide in comparison with etodalac in patients suffering from osteoarthritis of the knee. Eur J Rheumatol Inflamm., 1994, 14 (2): 29-38.

24. Huskisson E, Macciocchi A, Rahlfs V et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr Ther Res, 1999, 60: 253-265.

25. Kriegel W, Korff K, Ehrlich J et al. Double-blind study comparing the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract., 2001, 55 (8): 510-514.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

90

Через редакцию вы можете оформить подписку с любого номера. Стоимость подписки на I полугодие — 2600 руб. Стоимость годовой подписки – 4939 руб. За дополнительной информацией обращайтесь в отдел подписки ГК «Ремедиум». Наш адрес: 105082, г. Москва, Бакунинская ул., д. 71, стр. 10 Для корреспонденции: 105082, г. Москва, а/я 8 Телефон: (495) 780-34-25. Факс: (495) 780-34-26.

E-mail: podpiska@remedium.ru www.remedium.ru

СЧЕТ № РА/999-14 Наименование заказчика: ИНН: Адрес: Тел./факс: Адрес: № 1

Наименование товара Подписка на журнал «Российские Аптеки» № 1-24 (январь–декабрь) 2014 г.

Единица измерения

Количество

Цена, руб.

Сумма, руб.

комплект

1

4939,00

4939,00

Итого:

4939,00

В том числе НДС 10%:

449, 00

Сумма к оплате:

4939,00

К оплате: четыре тысячи девятьсот тридцать девять руб. 00 коп.

Руководитель предприятия ____________________________ (Косарева Т.В.)

ОБРАЗЕЦ ЗАПОЛНЕНИЯ ПЛАТЕЖНОГО ПОРУЧЕНИЯ

26

Получатель: ИНН 7718825272\771801001 ООО «Ремедиум»

Сч. №

40702810938290019569

Банк получателя:

БИК

044525225

ОАО «Сбербанк России» г. Москва

Сч. №

30101810400000000225

РОССИЙСКИЕ АПТЕКИ | 2014 | 7–8 |

медицинский

cовет

№5

2014

РЕВМАТОЛОГИЯ

В.В. КОСАРЕВ, д.м.н., профессор, С.А. БАБАНОВ, д.м.н. ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОВРЕМЕННЫХ ХОНДРОПРОТЕКТОРОВ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ Ключевые слова: остеоартроз, суставной хрящ, хондроциты, симптом-модифицирующие препараты замедленного действия, хондроитина сульфат, глюкозамин Остеоартроз (ОА) – группа заболеваний суставов различной этиологии, вызывающих разрушение хряща и постепенно приводящих к его потере. Остеоартроз занимает ведущее место среди болезней опорно-двигательного аппарата. По данным ВОЗ, остеоартрозом страдает более 4% населения земного шара, в 10% случаев он является причиной утраты трудоспособности, ухудшая качество жизни и социальную адаптацию больных. Среди людей в возрасте 65 лет частота ОА составляет 50%, старше 75 лет – достигает 80%. Заболеваемость остеоартрозом в РФ составляет 580 на 100 тыс. населения [1, 2]. В структуре ревматических заболеваний ОА занимает до 70% [3]. Согласно прогнозам, распространенность остеоартроза через 10 лет может увеличиться вдвое [4]. В настоящее время остеоартроз рассматривается как хроническое прогрессирующее заболевание синовиальных

Если причина развития заболевания не установлена, остеоартроз называют первичным, или идиопатическим. ОА может возникать в результате взаимодействия различных внутренних (возраст, женский пол, менопауза у женщин, дефекты развития, наследственная предрасположенность) и внешних факторов (травма, чрезмерные нагрузки), что приводит к повреждению суставного хряща и/или подлежащей костной ткани. Заболевание может быть следствием как однократной тяжелой внутрисуставной травмы, так и длительной микротравматизации сустава. Особое место среди факторов риска развития ОА занимает избыточный вес. Так, у женщин с ожирением остеоартроз коленных суставов развивается в 4 раза чаще по сравнению с женщинами с нормальным весом. Установлено, что избыточный вес не только является фактором риска ОА, но и способствует более быстрому его прогрессированию, вплоть до инвалидности [1, 2]. Возникновение вторичного остеоартроза всегда имеет конкретную причину.

суставов, которое развивается в результате сложного комплекса биомеханических, биохимических и/или генетических факторов [1, 2]. В основе дегенеративных дистрофических изменений при ОА лежит первичное повреждение хряща с последующей воспалительной реакцией. В патологический процесс при ОА вовлекается не только суставной хрящ, но и субхондральная кость, связки, капсула сустава, синовиальная оболочка и периартикулярные мышцы. ОА всегда связан с деформацией костной ткани, в связи с чем его также называют деформирующим артрозом. Основными клиническими симптомами ОА являются боль и деформация суставов, которые приводят к их функциональной недостаточности. Выделяют локализованную (с поражением одного сустава) и генерализованную формы остеоартроза (полиостеоартроз).

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА ОСТЕОАРТРОЗА

Факторы риска первичного остеоартроза

Причины развития вторичного остеоартроза

■ Пожилой возраст ■ Женский пол ■ Физическая активность ■ Избыточный вес ■ Перенесенные травмы ■ Гормональная заместительная терапия ■ Дефицит витамина D ■ Курение ■ Деформация суставных поверхностей ■ Слабость четырехглавой мышцы бедра, интенсивные физические нагрузки

■ Посттравматический ■ Врожденные, приобретенные заболевания или эндемические заболевания: болезнь Пертеса, синдром гипермобильности и др.

■ Метаболические болезни: охроноз, гемохроматоз, болезнь Вильсона, болезнь Гоше ■ Эндокринопатии: акромегалия, гиперпаратиреоз, сахарный диабет, гипотиреоз ■ Болезнь отложения кальция ■ Нефропатии (болезнь Шарко)

92

медицинский

cовет

Основные клинические проявления остеоартроза – боль и деформация суставов. Заболевание начинается с появления небольшой боли в суставах, испытывающих наибольшую нагрузку (коленные, тазобедренные, плюснефаланговый сустав I пальца стопы). Вначале поражается один сустав, затем присоединяются другие. При прогрессировании патологического процесса боль появляется не только после физической нагрузки, но и в ночные часы, может возникать т. н. метеочувствительность – изменение интенсивности боли в зависимости от температуры, влажности воздуха и атмосферного давления, которое оказывает влияние на давление в полости сустава. По мере прогрессирования ОА боль может возникать (или усиливаться) при изменении положения тела, вставании со стула, спуске по лестнице. Появление болей ночью свидетельствует об акти-

2014

ПАТОГЕНЕЗ ОСТЕОАРТРОЗА Этиологические факторы (генетические, механические и др.)

Нарушение функции хондроцитов

Гиперпродукция цитокинов (IL-1, TNF-), гиперэкспрессия ЦОГ-2, фактора транскрипции NF-B, нарушение синтеза TGF-

Активация ферментов синовиальной жидкости

Деградация протеогликанов и коллагена

Образование антител к коллагену и протеогликанам

Ремоделирование субхондральной кости

Остеоартроз

Синовит

Боль

Нарушение функции

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И СТАДИИ ОСТЕОАРТРОЗА

Деформация суставов

Боль в суставах

Клиническая картина ОА

Крепитация в пораженном суставе

93

Ограничение подвижности в пораженном суставе

РЕВМАТОЛОГИЯ

Суставной хрящ – высокоспециализированная ткань, состоящая из матрикса, содержащего две главные макромолекулы – гликозаминогликаны (протеогликаны) и коллаген, и погруженных в матрикс хондроцитов. В норме синтез и деградация хряща в суставе находятся в сбалансированном состоянии. Однако под воздействием различных факторов риска происходит нарушение этого баланса, в результате чего процессы разрушения хрящевой ткани начинают идти быстрее, чем процессы восстановления. Далее запускается порочный круг: разрушение хряща приводит к воспалению, которое, в свою очередь, усиливает разрушительные процессы в суставе. В настоящее время считается, что инициирующая роль в развитии ОА принадлежит субхондральной кости: микропереломы трабекул и выработка цитокинов запускают повреждение хряща [5]. Высокая концентрация протеогликанов в матриксе обеспечивает равномерное распределение нагрузки, которая воздействует на хрящ, и восстановление формы после прекращения действия нагрузки. При уменьшении количества гликозамингликанов сопротивление матрикса хряща к воздействию физической нагрузки уменьшается и поверхность хряща становится чувствительной к повреждению.

№5

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет визации воспаления в суставе. Боли часто сочетаются с утренней скованностью, может отмечаться крепитация в пораженном суставе. Развитие синовита сопровождается припухлостью сустава, повышением кожной температуры над ним. При появлении рефлекторного спазма мышц может возникнуть ограничение движений в пораженном суставе вплоть до образования сухожильно-мышечных контрактур [6, 7]. При длительном течении болезни появляются узелки Гебердена на дистальных межфаланговых суставах, узелки Бушара – на проксимальных межфаланговых, а также на I плюснефаланговом, коленных и других суставах.

Течение остеоартроза вариабельно. В ряде случаев, несмотря на прогрессирование рентгенологических проявлений заболевания, состояние больных остается стабильным в течение многих лет. Боли усиливаются постепенно на фоне развития деформации и тугоподвижности суставов. Ограничение движений в суставах длительное время остается не столь значительным. Периодически под воздействием провоцирующих факторов (охлаждение, респираторная инфекция) возникает реактивный синовит, рецидивы которого учащаются с длительностью течения болезни. При выраженном остеоартрозе могут возникать «блокады» суставов. Выделяют остеоартроз с быстрой генерализацией процесса и костносуставной деструкцией (эрозивный артроз). Такое течение чаще наблюдается при полиостеоартрозе с наличием узелков Гебердена и наследственной предрасположенностью, а также у женщин в период менопаузы. У мужчин, обладающих более мощным связочно-мышечным аппаратом, отмечается более легкое течение остеоартроза. У них отмечаются эпизодические полиартралгии с незначительными и медленно прогрессирующими рентгенологическими изменениями.

№5

2014

Стадии остеоартроза (по J. Kellgren и J. Lawrence, 1952) 0 – отсутствие рентгенологических признаков I – сомнительные рентгенологические признаки II – минимальные изменения (небольшое сужение суставной щели, единичные остеофиты) III – умеренные проявления (умеренное сужение суставной щели, множественные остеофиты) IV – выраженные изменения (суставная щель почти не прослеживается, выявляются грубые остеофиты)

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ОА И ЛОКАЛИЗАЦИЯ ПОРАЖЕНИЙ СУСТАВОВ

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ОСТЕОАРТРОЗА Локализованный ОА: ■ Суставы кистей ■ Суставы стоп ■ Коленные суставы ■ Тазобедренные суставы ■ Позвоночник ■ Другие суставы

Генерализованный ОА (3 группы суставов и более): ■ с поражением дистальных и проксимальных межфаланговых суставов ■ с поражением крупных суставов ■ эрозивный

Распространенность различных локализаций ОА в популяции [21]* Коленный сустав (гонартроз) 54% 7% 7%

18% 8% 6%

Тазобедренный сустав (коксартроз) Суставы кисти и запястья Голеностопный сустав Другие суставы** Нет ОА

*Жители Великобритании в возрасте 45 лет и старше, обратившиеся за помощью по поводу остеоатроза **Включая ОА двух и более суставов разных локализаций

94

медицинский

cовет

№5

2014

Диагноз остеоартроза может быть установлен на основании наличия характерной клинической симптоматики, рентгенологических признаков (сужение суставной щели, уплощение головки сустава и суставной впадины, наличие субхондрального остеосклероза, появление по краям суставных поверхностей костных разрастаний – краевых остеофитов). Информативными методами диагностики заболева-

ния являются также артроскопия, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография. При этом следует учитывать, что клиническая симптоматика далеко не всегда коррелирует с данными рентгенографии суставов, магнитно-резонансной томографии, ультразвуковых методов, а также с макро- и микроскопическими показателями, полученными при артроскопии или биопсии синовиальной оболочки.

Многие рентгенопозитивные больные не имеют клинических симптомов ОА, и напротив: при выраженной клинической картине заболевания может наблюдаться рентгенонегативность [6, 7]. В отличие от артритов общий анализ крови в норме, однако при синовите СОЭ может повышаться до 25 мм/ч, незначительно увеличен фибриноген. Синовиальная жидкость прозрачная, количество клеток менее 2 000 в мм3.

Нет клинических признаков ОА, но есть неврологические симптомы (боль)

Осмотр и обследование ортопедом

Выявлен синовит, боль при движениях в крайних амплитудных позициях

R-графия позвоночника

Нет рентгенологических признаков ОА суставов

R-графия тазобедренных и коленных суставов

Склероз, остеопороз, кисты субхондральной кости, остеофиты

Диспансерное наблюдение

Нет сонографических признаков

УЗИ тазобедренных и коленных суставов

Синовит, утолщение капсулы, уплотнение и кисты фиброзного кольца

Нет биохимических изменений, характерных для ОА

Биохимическое исследование мочи и крови

В крови – дефицит ГАГ, в моче – увеличение фрагментов ГАГ и коллагена

Нет иммунных изменений, характерных для ОА

Иммунологическое исследование

Повышение уровня CD3-CD16+CD56+, CD3+ CD25+, CD3+HLA-DR+, ЦИК, TNF-

Патологии суставов нет

КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОСТЕОАРТРОЗА

Клинические симптомы ■ Боль в суставах ■ Усиление боли при физической нагрузке и уменьшение в покое ■ Утренняя скованность (до 30 мин)

Объективные признаки

Рентгенологические признаки

■ Боль при пальпации сустава, пассивных и активных движениях ■ Хруст в суставах при движениях ■ Ограничение амплитуды движений суставов ■ Припухлость суставов ■ Дефигурация/деформация суставов (в т. ч. наличие узелков Гебердена, Бушара)

■ Сужение суставной щели ■ Остеофиты ■ Субхондральный склероз

95

Лечение, диспансерное наблюдение

Консультация невролога

Диагностика ранних стадий остеоартроза

ПАЦИЕНТ

РЕВМАТОЛОГИЯ

ДИАГНОСТИКА ОСТЕОАРТРОЗА

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет Рекомендуется снижение нагрузки на пораженные суставы: не рекомендуют длительную ходьбу, ношение тяжестей. Использование трости и опорного, регулируемого по высоте, костыля при ходьбе существенно снижает нагрузку на тазобедренный сустав. При избыточной массе тела рекомендуется диетотерапия. Целью является достижение индекса массы тела от 18,5 до 25 кг/м2. Следует уменьшить количество жиров в пище, увеличить потребление рыбы, свежих овощей и фруктов. В меню нужно включать пищу с высоким содержанием клетчатки и продукты, содержащие серу. Физические упражнения должны проводиться без статических нагрузок (сидя, лежа, в бассейне), медленно, плавно, с постепенным увеличением нагрузки, по 10–15 мин несколько раз в течение дня (30–40 мин в день). При остеоартрозе коленных суставов основными являются упражнения, способствующие укреплению мышц бедра (например, поднять выпрямленную ногу в положении лежа на спине и удерживать ее несколько секунд); упражнения, направленные на увеличение объема движений («велосипед»);

Медикаментозная терапия при остеоартрозе направлена на подавление боли и нормализацию функции пораженных суставов. Препараты, применяемые при ОА, делятся на две основные группы: быстродействующие и медленнодействующие симптом-модифицирующие. К первой группе относятся нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), анальгетики (простые и опиоидные), миорелаксанты, а также глюкокортикоиды. Для уменьшения боли, припухлости суставов и скованности используют парацетамол, индометацин, диклофенак, мелоксикам, мазевые формы ибупрофена, трамадол. Среди препаратов второй группы (симптом-модифицирующие препараты замедленного действия) первостепенная роль принадлежит естественным компонентам хрящевого матрикса – хондроитина сульфату и глюкозамину, которые наиболее изучены среди ЛС этой группы [2, 7].

№5

2014

НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРОЗА

Снижение нагрузки на пораженные суставы ■ Диетотерапия (снижение массы тела уменьшает нагрузку на пораженные суставы) ■ Ограничение ношения тяжестей ■ Применение трости или опорного костыля 

Лечебно-профилактические воздействия ■ Лечебная физкультура ■ Дозированные физические нагрузки 

Методы хирургической коррекции ■ Артропластика ■ Эндопротезирование сустава упражнения для улучшения общего аэробного состояния организма (ходьба по ровной местности в умеренном

темпе). Продолжительность ходьбы нужно увеличивать постепенно до 30–60 мин 5–7 дней в неделю.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ОА Группы препаратов

Препараты

Побочные эффекты

НПВС

Индометацин, диклофенак, мелоксикам

Риск гастропатий, сердечнососудистых осложнений

Миорелаксанты

Сукцинилхолин

Брадикардия, гипотония, фасцикуляции, повышение глазного давления, злокачественная гипертермия

Глюкокортикостероиды

Преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон

Ульцерогенное действие, стероидный диабет, синдром Иценко – Кушинга, остеопороз и др.

Симптом-модифицирующие препараты замедленного действия

Хондроитин сульфат, глюкозамин

Не выражены

Данные препараты замедляют темпы прогрессирования ОА, препятствуют деградации хряща, предупреждают развитие ОА в интактных суставах,

96

что позволяет рассматривать их в качестве препаратов патогенетического действия в лечении остеоартроза.

медицинский

cовет

Клиническая фармакокинетика ХС При приеме per os препарат быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта, в системный кровоток попадают Глюкозамин является моносахаридом и естественным компонентом гликозаминогликанов суставного матрикса и синовиальной жидкости. Существует несколько солей глюкозамина, в качестве лекарственных средств используются глюкозамина сульфат и глюкозамина гидрохлорид. Доказательную базу имеет глюкозамина сульфат [14, 15, 16]. Клиническая фармакокинетика глюкозамина Биодоступность глюкозамина при приеме внутрь составляет 25%. При приеме глюкозамина сульфата в терапевтических дозах отмечается поступление глюкозамина как в плазму, так и в синовиальную жидкость, при этом концентрация препарата в синовиальной жидкости составляет 3,22–18,1 мкмоль/дл. Период полувыведения глюкозамина – около 15 ч. Клинико-фармакологические эффекты глюкозамина ■ Стимулирует синтез хондроцитами полноценного экстрацеллюлярного матрикса (протеогликанов и гиалуроновой кислоты)

2014

ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТ В ТЕРАПИИ ОА

Доказательная база хондроитина сульфата Исследование

Результаты

Анализ Schneider H. et al. (2012) с использованием баз MEDLINE, Cochrane Register и EMBASE [15]

Проанализированы 3 исследования с адекватным дизайном (5 баллов по шкале Jadad). Исследования включали 588 больных с ОА коленных суставов, 291 из них принимали ХС и 297 – плацебо. Результаты исследований подтвердили, что ХС в дозе 1 г/сут статистически значимо уменьшает интенсивность боли и улучшает функциональное состояние суставов.

Исследование Michel et al. (2005) [6]

Наблюдение 300 больных с гонартрозом в течение 2 лет выявило значимое стабилизирующее влияние ХС на ширину суставной щели, замедление прогрессирования ОА.

Исследование STOPP (Каhan A. et al.) (2009) [18]

В исследование были включены 622 больных гонартрозом. В основной группе зарегистрировано менее выраженное сужение суставной щели по сравнению с контрольной группой (-0,07 и 0,31 мм соответственно, р < 0,0005) и меньшее число больных с рентгенологическим прогрессированием ≥ 0,25 мм по сравнению с плацебо (28 против 41%; р < 0,0005).

преимущественно низкомолекулярные дериваты до 90% от принятой дозы и 10% нативных молекул. Биодоступность ХС в среднем составляет от 10 до 20%. Максимальная концентрация ХС в крови достигается через 3–4 ч после приема, а в синовиальной жидкости – спустя 4–5 ч. ХС выводится преимущественно почками.

Клинико-фармакологические эффекты ХС ■ Улучшает трофику костной ткани.

■ Уменьшает резорбцию костной ткани.

■ Улучшает эластичность внутрисуставного хряща.

ГЛЮКОЗАМИН В ТЕРАПИИ ОА

Доказательная база глюкозамина сульфата Исследование

Результаты

Towheed T.E. с соавт. (2005), Cochrane Database of Systematic Reviews [14]

Эффективность глюкозамина сульфата (ГС) достоверно выше по сравнению с плацебо в уменьшении интенсивности болей в суставах, улучшении функционального состояния суставов, оцениваемого по индексу Лекена. Среди пациентов, принимавших ГС, был выше процент больных, ответивших на терапию

Reginster J.Y. с соавт. (2001) [16]

212 больных с гонартрозом было рандомизировано на две группы: прием глюкозамина сульфата или плацебо в течение 3 лет. Ширина суставной щели в основной группе увеличилась к концу исследования на 0,12 мм, в группе плацебо – уменьшилась на 0,24 мм

Pavelka K. с соавт. (2002) [15]

202 пациента с ОА коленных суставов (средняя ширина суставной щели около 4 мм, значение по шкале Лекена не более 9 баллов) были рандомизированы на группы приема ГС и плацебо. Через 3 года наблюдения у пациентов в группе плацебо ширина суставной щели уменьшилась на 0,19 мм, в группе приема ГС – увеличилась на 0,04 мм

■ Достоверно снижает активность катаболических энзимов в хряще, включая матриксные ММП, подавляет син-

97

тез оксида азота, стимулирует синтез хондроитинсерной кислоты.

РЕВМАТОЛОГИЯ

Хондроитина сульфат (ХС) – один из важнейших базовых компонентов соединительной ткани, входит в состав кости, хряща, сухожилий, связок, во многом обеспечивает механическую функцию сустава, в частности резистентность к компрессии [8–11]. Остеоартроз ассоциируется с локальным дефицитом некоторых субстанций, включая хондроитина сульфат, поэтому его применение при ОА обоснованно. ХС оказывает противовоспалительное действие, стимулирует синтез протеогликанов, коллагена и гиалуроновой кислоты, снижает катаболическую активность хондроцитов, влияет на метаболизм субхондральной кости. Доказано, что биологическая ХС активность осуществляется путем воздействия на NF-kB (один из главных регуляторов воспалительного ответа), снижения экспрессии IL-1 хондроцитами и синовиоцитами, снижения концентрации провоспалительных молекул (СРБ, IL-6), ингибиции экспрессии ЦОГ-2.

№5

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет Терафлекс (Bayer) относится к наиболее известным комбинированным препаратам с доказанной хондропротективной активностью. Терафлекс содержит 500 мг глюкозамина гидрохлорида и 400 мг хондроитина сульфата. Комбинация двух основных хондропротекторов обеспечивает потенцирование положительного эффекта каждого из них, т. к. хондроитина сульфат и глюкозамин являются синергистами, дополняя и усиливая действие друг друга. В эксперименте на модели ОА у кроликов было показано, что комбинированные препараты увеличивают синтез глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6%, а на фоне монотерапии симптом-модифицирующими препаратами замедленного действия – только на 32% [17]. Назначается по 3 капсулы в день на протяжении первых 4 нед., затем по 2 капсулы в день. Длительность приема должна составлять не менее 6 мес. Эффективность препарата повышается при его длительном (многомесячном и многолетнем) приеме. Учитывая наличие последействия препарата, его можно назначать повторными 6-месячными курсами с последующим перерывом на 3–6 мес. Терафлекс обладает противовоспалительным, анальгетическим и хондропротективным действием, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований.

№5

2014

КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ТЕРАФЛЕКС В ТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРОЗА

Клинико-фармакологические эффекты Терафлекса: ■ Оказывает противовоспалительное и обезболивающее действие ■ Стимулирует образование гиалуронона, синтез протеогликанов и коллагена типа II ■ Подавляет активность ферментов, способствующих деградации хряща ■ Стимулирует регенерацию хрящевой ткани ■ Замедляет темпы прогрессирования остеоартроза

Показания препарата Терафлекс Дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника: ■ остеоартроз I–III стадии ■ остеохондроз

Доказательная база комбинации хондроитина и глюкозамина (включая Терафлекс) Исследование

Результаты

Анализ McAlindon и соавт. (2000) [18]

Выполнен метаанализ 15 двойных слепых плацебоконтролируемых исследований эффективности глюкозамина и хондроитина сульфата. Доказана эффективность глюкозамина и хондроитина сульфата в качестве симптоматических средств (уменьшение боли и улучшение функционального статуса) при лечении остеоартроза коленных и тазобедренных суставов

Das A. Jr. c соавт. Исследование GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) (2000) [19]

Изучена эффективность глюкозамина, хондроитина сульфата и их комбинации у 1 583 пациентов с ОА коленных суставов. Было установлено, что у пациентов с интенсивным болевым синдромом эффективность комбинированной терапии (хондроитин сульфат и глюкозамина гидрохлорид) была достоверно выше по сравнению с плацебо и монотерапией данными препаратами [31]

Исследование НИИ ревматологии РАМН (2008) [20].

Эффективность Терафлекса оценена у 100 пациентов с гонартрозом: 50 пациентов принимали ежедневно Терафлекс в течение 9 мес. и 50 больных в интермиттирующем режиме (3 месяца прием, 3 месяца перерыв, 3 месяца прием). После 9-месячного курса терапии проводилась оценка последействия препарата в течение 3 месяцев. Анализ результатов показал, что интермиттирующая терапия Терафлексом обладает равной эффективностью с постоянным приемом препарата по влиянию на боль, функцию суставов и длительность последействия

98

медицинский

cовет

№5

2014

■ Остеоартроз занимает ведущее место среди болезней опорно-двигательного аппарата. ОА рассматривают как хроническое прогрессирующее заболевание синовиальных суставов, которое развивается в результате сложного комплекса биомеханических, биохимических и/или генетических факторов. В основе дегенеративных дистрофических изменений при остеоартрозе лежит первичное повреждение хряща с последующей воспалительной реакцией.

■ Основными базисными хондропротективными препаратами в лечении остеоартроза являются глюкозамина сульфат/гидрохлорид и хондроитина сульфат, благодаря высокой эффективности, доказанной в клинических исследованиях, и оптимальному профилю безопасности. Хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат/гидрохлорид обладают противовоспалительным и анальгезирующим действием, при длительном применении замедляют прогрессирование остеоартроза.

■ Терафлекс – комбинированный хондропротективный препарат, который содержит 500 мг глюкозамина гидрохлорида и 400 мг хондроитина сульфата. Компоненты Терафлекса являются синергистами, усиливают и дополняют фармакологическое действие друг друга. Результаты исследований и опыт применения позволяют рассматривать Терафлекс не только как симптом-модифицирующий и структурномодифицирующий препарат, но и как средство патогенетической терапии остеоартроза.

ЛИТЕРАТУРА 1. Котельников Г.П., Ларцев Ю.В. Остеоартроз: М.: Гэотар-Медиа, 2009.

2. Крюков Н.Н., Качковский М.А., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник терапевта. Ростов н/Д: Феникс, 2013.

3. Светлова М.С. Гонартроз ранних стадий: клинико-инструментальная, лабораторная характеристика и болезнь-модифицирующая терапия. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. Ярославль, 2009.

4. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П. Комбинированные симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартроза. РМЖ, 2009, 17 (4).

5. Алексеева Л.И. Комбинированные препараты в лечении остеоартроза. Медицинский совет, 2012, 8.

6. Насонова В.А. Остеоартроз — проблема полиморбидности. Consilium medicum, 2009, 1: 5-8.

7. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. 2-е изд., перераб. и доп. К.: Морион, 2005.

8. Volpi N. Chondroitin sulfate for the treatment osteoarthritis? Curr. Med. Chem., 2005, 4: 221-34.

9. Чичасова Н.В. Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенетическое действие и клиническая эффективность. РМЖ, 2009, 17 (3).

10. Ноchberg M. Structure effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trial of 2-year duration. Osteoarthritis Cartilage, 2010, 18: 28-31.

11. Zhang W, Nuki G,Moskowitz RW, et al. OARSI recomendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage, 2010, 18: 476-99.

12. Schneider H., Maheu E., Cucherat M. Symptom-Modifying Effect of Chondroitin Sulfate in Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis of Randomized PlaceboControlled Trials Performed with Structum®. Open Rheumatol. J., 2012, 6: 183-189.

13. Кahan A. et al. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: The study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum., 2009, 60 (2): 524-533.

14. Towheed TE, Maxwell L. Anastassiades TP et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005.

15. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M et al. Glucosamine sulphatе use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med, 2002, 162 (18): 2113-23.

16. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet, 2001, 357 (9252): 251-6.

17. Lippielo L, Woodword J, Karpman D et al. Beneficial effect of cartilage structure modyifing agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoartrosis. Arthr. Rheum, 1999, suppl. 42: 256.

18. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and metaanalysis. JAMA, 2000, 283 (11): 1469-1475.

19. Das A. Jr., Hammad T.A. Efficacy of a combination of FCHG49 glucosamine hydrochloride, TRH122 low molecular weight sodium chondroitin sulfate and manganese ascorbate in the management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2000, Sep., 8 (5): 343-350.

20. Алексеева Л.И., Кашеварова Н.Г., Шарапова Е.П., Зайцева Е.М., Северинова М.В. Сравнение постоянного и интермиттирующего лечения больных остеоартрозом коленных суставов комбинированным препаратом «Терафлекс». Научно-практическая ревматология, 2008, 3: 68-72.

21. Arthritis Research UK 2013, Osteoarthritis in general practice.

99

РЕВМАТОЛОГИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

медицинский

cовет

№5

2014

В.В. БАДОКИН, д.м.н., профессор, ГБОУ ДПО «РМАПО», Москва

РЕВМАТОЛОГИЯ

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ В статье обсуждаются особенности клинических проявлений реактивных артритов, проблемы диагностики и лечения этой группы заболеваний. Подчеркивается роль рациональной антибактериальной терапии в лечении разных форм реактивных артритов. Ключевые слова: реактивный артрит, урогенитальный артрит, постэнтероколитический артрит, ципрофлоксацин

Р

еактивные артриты (РеА) представляют собой негнойные «стерильные» воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата, индуцированные инфекцией, которая не выявляется обычными микробиологическими методами. При этом очаг инфекции располагается вне сустава, прежде всего в урогенитальном тракте или кишечнике. РеА входит в группу серонегативных спондилоартритов и полностью соответствует критериям Европейской группы по изучению спондилоартритов (ESSG) [1]. Термин реактивный артрит был введен в литературу финскими ревматологами в 1970-х гг. для обозначения артритов, развивающихся после перенесенной иерсиниозной инфекции. Реактивными артритами предлагали называть воспалительные заболевания суставов, которые возникают непосредственно после перенесенной экстраартикулярной инфекции, причем подразумевалось, что ни микроорганизмы, ни их антигены не обнаруживаются в полости сустава. Позже эта точка зрения была отвергнута. Допускалось, однако, что по мере совершенствования методов исследований последнее утверждение, возможно, будет пересмотрено. Действительно, вскоре появились первые сообщения о том, что при реактивных артритах, ассоциированных с хламидийной инфекцией, этот микроорганизм может быть обнаружен не только в урогенитальном тракте, но и в полости сустава. В изучении этого вопроса приоритетную роль сыграли исследования отечественных ученых Э.Р. Агабабовой и А.А. Шаткина [2]. Эпидемиологические исследования при РеА ограниченны, что связано с отсутствием унифицированных диагностических критериев, трудностью обследования этой группы больных и нередко асимптоматическим течением триггерной инфекции. Заболеваемость РеА составляет 4,6–5,0 случая на 100 тыс. населения. Пик развития РеА приходится на третью декаду жизни. Соотношение заболеваемости среди мужчин и женщин колеблется от 25 : 1 до 6 : 1 [3]. Урогенитальная форма существенно чаще встречается у мужчин, в то время как энтероколитическая – одинаково часто у мужчин и женщин. Приблизительно у 1–3% больных с хламидийным уретритом развивается воспалительное заболевание суставов и примерно в 50% случаев РеА являются хламидий-индуциро-

ванными. С другой стороны, кишечные инфекции, вызываемые грамотрицательными микроорганизмами, приводят к развитию РеА в 1–15% случаев [4]. В некоторых регионах РеА, ассоциированные с кишечной инфекцией, встречаются чаще по сравнению с РеА, ассоциированными с мочеполовой инфекцией. К общим признакам РеА относят молодой возраст больного (до 30–40 лет), хронологическую взаимосвязь развития артрита с предшествующей диареей, конъюнктивитом или уретритом, острое начало заболевания, ограниченное число пораженных суставов (моно- и олигоартрит, хотя возможен и полиартрит), асимметричность поражения суставов и осевого скелета, вовлечение сухожильно-связочных структур, наличие признаков системного воспаления (кожа, слизистые оболочки, внутренние органы, глаза), серонегативность по ревматоидному фактору. Для РеА характерно относительно доброкачественное течение заболевания с полным обратным развитием воспаления, но в ряде случаев наблюдаются рецидивы и хронизация патологического процесса. Помимо этого, РеА характеризуются наличием бактериологических или серологических доказательств инфекции, наличием HLA-B27 или агрегацией случаев серонегативных спондилоартритов в семье. О роли инфекции в развитии РеА свидетельствуют диссеминация инфекции из очагов инфицирования в суставы или другие органы, фагоцитоз микроорганизмов макрофагами и дендритными клетками, персистирование триггерных микроорганизмов и их антигенов в синовиальной оболочке и суставной жидкости, а также идентификация жизнеспособных микроорганизмов, способных к делению [2, 5]. Участие инфекции в реализации РеА находит свое подтверждение в выявлении антител к хламидийной и кишечной инфекции, частом обнаружении воспалительных изменений в кишечнике или урогенитальной сфере и их связи с обострением или хронизацией суставного процесса, а также положительном (хотя и не всегда отчетливо выраженном) эффекте антибиотиков в предупреждении и лечении артрита. Одним из основных предрасполагающих факторов развития РеА является антиген HLA-B27, который выявляется у 50–80% больных. Он повышает восприимчивость организма к артритогенным микроорганизмам, определяет характер течения заболевания и способствует персистенции триггерного инфекционного агента. В этом плане имеет значение и

100

медицинский

Рисунок 1. Хламидийная инфекция

неадекватный, генетически обусловленный ответ СD4+Тлимфоцитов на инфекцию, особенности продукции провоспалительных цитокинов, недостаточная элиминация микроорганизмов и их антигенов из полости сустава, предыдущая экспозиция микробных антигенов. Для объяснения патогенетической значимости антигена HLA-B27 выдвинуто несколько гипотез: 1) HLA-B27 является рецептором для микроорганизмов и способствует их диссеминации в различные ткани организма; 2) HLA-B27 участвует в клеточных реакциях, связывая пептиды микробных клеток и представляя их цитотоксическим Т-лимфоцитам; 3) теория микробной мимикрии, согласно которой имеются общие перекрестно-реагирующие антигены между пептидами микроорганизмов, пептидами HLA-B27 и тканями организма, в результате чего иммунный ответ направлен как против внешнего агента, так и против собственных тканей. Инфекционные агенты, являющиеся триггерным фактором при РеА, подразделяются на определенные и возможные [4]. К первым относятся Сhlamydia trachomatis, Yersinia enterocolitica, Salmonella enteritidis, Campylobacter jejuni и Schigella fleхneri, а ко вторым – Clostridium difficile, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis. Следует отметить, что если к истинным РеА относятся заболевания опорно-двигательного аппарата, индуцированные только урогенитальной и кишечной инфекцией, то РеА в широком понимании могут развиваться как реакция на многие инфекционные агенты, в частности вирусные, бактериальные, спирохетозные. Например, хорошо известно, что -гемолитический стрептококк группы А индуцирует развитие постстрептококкового артрита, который имеет много общего с классическими РеА. Однако постстрептококковый артрит не квалифицируется как РеА, к которым относятся только заболевания, ассоциированные с HLA-B27 и входящие в группу спондилоартритов/спондилоартропатий.

Chlamydia trachomatis – одна из наиболее распространенных инфекций человека (рис. 1). Она является облигатным внутриклеточным грамотрицательным патогеном и выступает в качестве основного триггерного фактора реактивных артритов, ассоциированных с мочеполовой инфекцией [1]. Хламидийная инфекция передается половым путем, часто протекает со стертой клинической картиной, встречается в

№5

2014

2–6 раз чаще, чем гонорея, и нередко активизируется под влиянием другой урогенитальной или кишечной инфекции. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), используемой для идентификации микробных антигенов в различных биологических средах, было показано, что в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке больных РеА в большом числе случаев (до 75%) присутствуют ДНК и/или РНК Ch. trachomatis. Существуют 2 основные формы РеА – урогенитальная и постэнтероколитическая (энтерогенная). Кроме того, выделяют 2 варианта течения – спорадический и эпидемический. Спорадический вариант обычно наблюдается при урогенной форме РеА, а эпидемический – при постэнтероколитической. Этот вариант встречается в закрытых коллективах (например, в молодежных лагерях или армейских подразделениях), обычно возникает в летнее время и связан с нарушением санитарно-гигиенических условий. При РеА выделяют также характер течения заболевания, а именно острое (при длительности заболевания до 6 мес.), затяжное (от 6 до 12 мес.) и хроническое (более 12 мес.). Характер течения четко ассоциируется с симптоматикой заболевания и имеет прямое отношение к объему терапевтических мероприятий. Целесообразно выделять также характер процесса (первичный, возвратный и первично-хронический). РеА характеризуются вовлечением в патологический процесс многих органов и систем организма, при этом основными мишенями являются суставы конечностей, крестцово-подвздошные суставы и позвоночник, энтезы, слизистые оболочки, кожа, глаза, т. е. те же ткани и структуры, что и при других спондилоартритах. Однако клиническая картина при этом заболевании имеет свои особенности как по выраженности отдельных симптомов, так и по частоте (табл. 1) [3, 6, 7]. Существенных отличий в клинических проявлениях постэнтероколитической и урогенитальной форм не наблюдается. Заболевание начинается после кишечной или урогенитальной инфекции, при этом период от ее начала до

Таблица 1. Клинические проявления реактивных артритов Общие симптомы Опорно-двигательный аппарат

Лихорадка, недомогание, слабость Артралгия, артрит Энтезопатия, тендинит, теносиновит Сакроилеит, спондилит

Кожа и слизистые оболочки Кератодермия, ладонно-подошвенный гиперкератоз, псориазоподобные высыпания Дистрофия ногтей Поражение слизистой полости рта Урогенитальные проявления Кишечные проявления Глазные проявления

Цирцинарный баланит, стерильный уретрит или цистит, простатит Воспаление кишечника Стерильный конъюнктивит, ирит, эписклерит, кератит Висцеральные проявления Аортит, кардит, нефрит

101

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет появления первых симптомов артрита занимает от 3 дней до 1,5–2 мес. При остром течении заболевания (первые 6 мес. заболевания) более чем у 85% больных наблюдается заинтересованность ограниченного числа суставов по типу моно-, олигоили пауциартрита, что встречается и при других вариантах течения РеА. Характерна асимметричность поражения суставов – примерно у 80% больных. Наиболее часто поражаются суставы нижних конечностей, прежде всего стоп. Такая локализация артрита и артралгий наблюдается у всех больных, при этом в процесс вовлекаются чаще всего плюснефаланговые и голеностопные суставы, а также суставы предплюсны, реже – коленные. Следует отметить, что почти в половине случаев отмечается артрит суставов 1-го пальца стопы, что является диагнозом исключения для ревматоидного артрита. Тазобедренные суставы обычно интактны. Воспаление суставов верхних конечностей встречается крайне редко, и только в начале заболевания. У больных наблюдается ограничение подвижности пораженных суставов и утренняя скованность. РеА может дебютировать синдромом SEA (серонегативная энтезопатическая артропатия), для которого характерны сосискообразные пальцы, тендиниты, периоститы и шпоры, эрозии в области энтезисов, асимметричный сакроилеит, серонегативность по ревматоидному фактору и ассоциация с HLA-B27. Выраженные энтезиты и дактилиты чаще встречаются при остром течении заболевания, но могут наблюдаться и в продвинутой стадии. Они проявляются сосискообразной дефигурацией пальцев стоп (у 49,0% больных) и подпяточным бурситом (20,5%). У каждого пятого больного развивается ахиллобурсит, причем более выраженный, чем при других заболеваниях. Стойкие синовиты и/или энтезиты существенно чаще встречаются у больных с урогенным РеА, чем энтерогенным. Энтезиты чаще локализуются Рисунок 2. в области прикрепления ахиллоУрогенитальный РеА. ва сухожилия или плантарной Односторонний фасции к пяточной кости, хотя ахиллобурсит нередко наблюдается заинтересованность лонного сочленения, седалищного бугра, больших вертелов бедренной кости [2]. Поражение энтезисов наблюдается и в осевом скелете с вовлечением связочного аппарата межпозвонковых дисков, соединения рукоятки с телом грудины и области прикрепления связок к остистым отросткам (рис. 2). Энтезиты сопровождаются болью воспалительного характера, припухлостью и покраснением области поражения. Воспаление связочного аппарата стопы ведет к ее деформации и плоскостопию. При РеА нередко наблюдаются и дактилиты, или

№5

2014

сосискообразные пальцы, – типичное проявление многих спондилоартропатий. Существенно чаще наблюдается сосискообразная дефигурация пальцев стоп, чем пальцев кистей. В основе развития дактилита лежит не столько артрит межфаланговых суставов, сколько воспаление окружающих сустав мягких тканей, включая связки и сухожильные влагалища [8]. В частности, наблюдается теносиновит сгибателя пальца, что приводит к диффузной отечности, болезненности и его покраснению, при этом не обязательно развивается артрит межфаланговых или плюснефаланговых суставов. Для хронического течения РеА характерны локализация суставных проявлений преимущественно в нижних конечностях, тенденция к уменьшению, а не к увеличению числа пораженных суставов, нарастание выраженности сакроилеита и спондилита. Варианты хронического течения РеА могут быть представлены артритом по типу ревматоидоподобного, атипичным анкилозирующим спондилоартритом или комбинацией артрита и спондилита, которые имеют свои особенности. Суставной синдром при хроническом РеА у 80% больных характеризуется суставным дискомфортом в течение многих лет. Обострения заболевания связаны с рецидивированием инфекции или новым инфицированием. При таком характере течения возможны следующие варианты: а) персистенция атипичных суставных симптомов (талалгия, боль в плюснефаланговых суставах, боль воспалительного типа в позвоночнике); б) отчетливые обострения (артриты, энтезиты, спондилиты); в) трансформация в другие спондилоартриты, прежде всего в типичный анкилозирующий спондилит (до 15%). Появление болей воспалительного типа в нижней части спины является неблагоприятным прогностическим фактором. Сакроилеит и спондилит менее характерны для РеА, чем периферический артрит. Возможно наличие воспалительной боли в спине со снижением ее интенсивности после двигательной активности, усилением во второй половине ночи, перемежающейся болью в ягодицах и утренней скованностью продолжительностью 30 мин и более. Спондилит при РеА имеет общие черты с анкилозирующим спондилитом, хотя нередко наблюдается латентное течение заболевания. Рентгенологическая картина РеА отражает клинические особенности этого заболевания. В ранней стадии наблюдается околосуставной остеопороз и увеличение объема мягких тканей. Позже (при переходе острого течения заболевания в подострое или хроническое) возможно сужение щели пораженных суставов, появление костных эрозий с асимметричным их расположением, преимущественно в плюснефаланговых суставах. В области диафизов плюсневых и фаланговых костей стоп встречаются периоститы. Этот симптом практически не встречается при других заболеваниях, кроме спондилоартритов. Нередко выявляются рыхлые «пушистые» шпоры на нижней поверхности пяточной кости в месте прикрепления плантарной фасции, что является следствием энтезопатии. Энтезит может привести к деструкции костной ткани, например в месте прикрепления ахиллова сухожилия. Заинтересованность осевого скелета находит свое отображе-

102

медицинский

ние в одно- или двустороннем сакроилеите, Рисунок 3. Реактивный артрит, хроническое «перескакивающем» типе течение. Параспинальный расположения асиммеоссификат тричных синдесмофитов или грубых параспинальных оссификатах, которые встречаются только при РеА и псориатическом артрите (рис. 3). Ультрасонография визуализирует воспаление связок и сухожилий, а также периостальную реакцию. Среди экстрасуставных проявлений РеА наибольшее значение имеет воспалительный процесс в мочеполовом тракте, поражение органа зрения, кожи и слизистых оболочек. Неспецифический уретрит является ранним признаком этого заболевания. Он сопровождается слизисто-гнойными выделениями из мочеиспускательного канала и небольшими болями. Уретрит наблюдается у 70% больных, но урогенитальные симптомы встречаются намного чаще (у 90%) и проявляются эпидидимитом, везикулитом и простатитом, причем как при урогенитальной, так и постэнтероколитической природе заболевания. Хламидийная инфекция может проявляться слабой урогенитальной симптоматикой. Кишечная инфекция нередко сопровождается латентно текущим энтеритом, что при иерсиниозном артрите наблюдается у 10% больных. Уретрит и баланит встречаются не только при хламидийном артрите: в 10–43% случаев они наблюдаются при сальмонеллезном артрите и до 70% случаев при шигелла-ассоциированном артрите. В то же время воспалительный процесс в кишечнике наблюдается у 14% больных с урогенным артритом. Воспалительное поражение глаз встречается у 10–25% больных с постэнтероколитическим РеА и до 35% – с урогенным артритом и является ранним признаком этого заболевания. Конъюнктивит, наряду с уретритом и артритом, входит в типичную триаду РеА. Он может быть как односторонним, так и двусторонним, сопровождается стерильными выделениями из глаз, раздражением конъюнктивы, повышенной инъецированностью склер и слезотечением. При РеА возможно развитие острого переднего увеита (ирита), который, как правило, является односторонним, сопровождается выраженной болью, светобоязнью, нечеткостью зрения. В редких случаях наблюдается задний увеит, кератит, язва роговицы. Конъюнктивит, как и уретрит, может протекать со стертой клинической картиной и длиться не более 1–2 дней. Воспалительные заболевания глаз, включая воспаление конъюнктивы, наблюдается у 65% больных РеА. Поражение кожи, ногтей и слизистых оболочек является частью полиморфной картины заболевания, входит в тетраду

№5

2014

РеА, встречается, как правило, при остром течении заболевания и характеризуется гетерогенностью проявлений. Кожная сыпь проявляется ладонно-подошвенным гиперкератозом, акродерматитом или формой, напоминающей капельный псориаз. Наиболее характерна бленнорагическая кератодермия, которая представлена болезненными псориазоподобными папулосквамозными высыпаниями и иногда протекает по типу пустулеза ладоней и подошв (рис. 4). Это проявление кожного синдрома наблюдается и при РеА хронического течения. Встречается ониходистрофия ногтевых пластинок стоп с подногтевым гиперкератозом и онихогрифозом. Вовлечение слизистых оболочек проявляется ксеротическим баланитом с паракератотическими папулами и цирцинарным баланитом. При РеА наблюдается безболезненный афтозный стоматит (цирцинарный уранит) с эрозиями или изъязвлениями и участками десквамации слизистой оболочки белесоватого цвета, локализующийся на слизистой оболочке щек, десен, твердого неба, губ и язычка. «Географический» язык наблюдается у каждого пятого больного. Системные проявления РеА встречаются относительно редко. Возможно развитие аортита с формированием относительной аортальной недостаточности, но может быть и аортальная недостаточность вследствие вальвулита, различные нарушения проводимости вплоть до полной атриовентрикулярной блокады, связанной с кардитом. Изменения легких проявляются апикальным фиброзом и адгезивным плевритом. В половине случаев наблюдается мочевой синдром (незначительная протеинурия, микрогематурия, асептическая пиурия), который обусловлен воспалительным процессом в нижних отделах мочеполового тракта. Диффузный гломерулонефрит и амилоидоз почек наблюдается крайне редко. Возможно поражение желудочно-кишечного тракта в связи с триггерной кишечной инфекцией. Крайне редко наблюдается тромбофлебит нижних конечностей и периферический неврит. Лихорадка обычно выражается субфебрилитетом. Идентификация триггерных инфекций проводится различными микробиологическими, иммунологическими и молекулярно-биологическими методами. Для выделения хламидий используются эпителиальные клетки, полученные в

Рисунок 4. РеА, острое течение. 2 варианта бленнорагической кератодермии

103

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет результате соскобов из уретры у мужчин, цервикального канала у женщин или из конъюнктивы, а также синовиальная жидкость, сыворотка больного и крайне редко – биоптаты синовиальной оболочки. Метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) рассматривается в качестве скринингового теста, он позволяет выявить хламидийные антигены в биологическом материале. Чувствительность этого метода составляет от 50 до 90% и напрямую зависит от количества элементарных телец в образце. Исследование сывороток больных на наличие антител классов IgG, IgA и IgM к Ch. trachomatis проводится методом непрямой иммунофлюоресценции с видоспецифическими антисыворотками. Кроме того, используют молекулярнобиологические методы – полимеразную (ПЦР) или лигазную (ЛЦР) цепную реакции – для выявления ДНК и РНК микроорганизмов, а также культуральный метод. Наличие инфекции подтверждается наиболее специфичным методом – выделением хламидий из уретры/шейки матки или суставных тканей в культуре клеток (клетки МсСoy, синовиоциты, куриные эмбрионы), при этом дополнительные исследования не требуются. При отсутствии культурального метода необходимо получение положительного результата в двух других реакциях. Важное значение придается бактериологическому исследованию кала и выявлению антител к бактериям кишечной группы в сыворотке крови с помощью реакции прямой гемагглютинации и реакции связывания комплемента. Для диагностики РеА используют классификационные критерии, принятые на 4-м Международном рабочем совещании в Берлине. Их подразделяют на большие и малые (табл. 2) [9].

Таблица 2. Предварительные классификационные критерии реактивных артритов (Workshop Report, 1999) Большие критерии 1. Артрит (2 из 3) • Асимметричный • Моно- или олигоартрит • Нижних конечностей 2. Манифестные симптомы инфекции • Энтерит (диарея от 1–3 дней до 6 нед. до развития заболевания) • Уретрит (дизурия/выделения из уретры от 1–3 дней до 6 нед. до развития заболевания). Малые критерии (один из двух) 1. Доказательства триггерной инфекции • Обнаружение Сh. trachomatis в уретре или соскобе из цервикального канала • Обнаружение энтеробактерий в кале 2. Доказательства персистирования инфекции в синовиальной оболочке или суставной жидкости • Положительная ПЦР на хламидии. Категории диагноза реактивного артрита • Определенный РеА: 1-й и 2-й большие критерии + соответствующие малые критерии • Возможный РеА: 1-й и 2-й большие критерии без соответствующих малых или один большой критерий и один или более малых критериев.

№5

2014

Своевременная диагностика РеА базируется на анализе отдельных наиболее информативных признаков. К ним относится заболевание лиц молодого возраста и преимущественно мужского пола, острое начало артрита, асимметричный характер поражения суставов и позвоночника, преимущественно заинтересованность суставов нижних конечностей, псевдоподагрическое изменение большого пальца стопы, сосискообразная дефигурация пальцев стоп, ахиллотендинит, талалгия, воспалительная боль в проекции крестцово-подвздошных суставов или позвоночнике, наличие характерной триады или тетрады. Следует также учитывать четкую хронологическую взаимосвязь острой мочеполовой или энтерогенной инфекции с последующим развитием артрита, спондилита или энтезита, наличие в анамнезе острого энтероколита или случайного полового контакта, а также рентгенологические стигматы (асимметричные эрозии плюснефаланговых суставов, периоститы и пяточные шпоры, асимметричное расположение синдесмофитов, параспинальные оссификаты). Для верификации диагноза необходимы доказательства инфицированности артритогенными (урогенитальными или кишечными) микроорганизмами. Дифференциальная диагностика РеА проводится с инфекционными и постинфекционными артритами, острым приступом подагры, другими воспалительными заболеваниями. Наибольшие затруднения вызывает разграничение РеА и других спондилоартритов, прежде всего анкилозирующего спондилита и псориатического артрита. Что же касается классической триады РеА (уретроокулосиновиальный синдром), которой придают большое диагностическое значение, то она встречается всего в половине случаев. Основными направлениями терапии РеА являются санация очага инфекции в урогенитальном тракте, кишечнике или тканях суставов, подавление воспалительного процесса в суставах и других органах и реабилитационные мероприятия. Эти мероприятия направлены на профилактику деструкции суставов и сохранение функциональной способности опорно-двигательного аппарата. Санация очагов инфекции представляет большие трудности, что связано с внутриклеточным персистированием инфекции. Рациональная антибактериальная терапия урогенного РеА предусматривает использование оптимальных терапевтических доз макролидов, тетрациклинов и фторхинолонов. Длительность ее проведения должна составлять не менее 3–4 нед., что определяется сменой эпителия в уретре и цервикальном канале. Не следует назначать пенициллины и цефалоспорин, т. к. их применение не приводит к санации очагов инфекции, но в то же время способствует появлению устойчивых к другим антибиотикам штаммов микроорганизмов. При неэффективности первого курса антибактериальной терапии назначается повторный курс, но при этом используют антибиотик другой группы. Антибактериальная терапия должна проводиться под микробиологическим контролем. Вопрос о месте и значении антибактериальной терапии при урогенном РеА все еще остается дискуссионным. Существует большое количество исследований по оценке

104

медицинский

такой терапии с неоднозначными результатами, при этом диапазон мнений о целесообразности ее проведения чрезвычайно широк: от необходимости ее длительного (на протяжении нескольких месяцев) проведения до полного отрицания. Однако назначение такой терапии приводит к обратному развитию симптоматики хламидий-индуцированного РеА, ремиссии заболевания и улучшению отдаленного прогноза, что было доказано результатами рандомизированных контролируемых исследований [10]. В то же время в других исследованиях З-месячная терапия ципрофлоксацином или тетрациклином не приводила к достоверным различиям в исходах заболевания по сравнению с плацебо, как и 4-месячная терапия доксициклином [11]. Cледует отметить, что проведение антибактериальной терапии целесообразно только при ранней стадии РеА (появлении первых симптомов артрита) или при рецидивах заболевания, сопровождающихся воспалительным процессом в мочеполовой или кишечной системе. Рокситромицин и кларитромицин – альтернативные макролидные антибиотики, концентрация которых в тканях достигает высокого уровня, при этом нежелательные явления терапии менее выражены по сравнению с другими препаратами этой группы. Наиболее эффективным из фторхинолонов в плане иррадикации хламидийной инфекции является офлоксацин. Терапия азитромицином показала идентичную эффективность спустя 1 и 3 мес. после курсового лечения. У больных РеА одинаково часто наблюдалось достоверное уменьшение числа воспаленных и болезненных суставов, снижение средних значений лабораторных показателей воспаления, что ассоциировалось с подавлением урогенитального воспаления и эрадикацией хламидий. Лечение следует проводить под микробиологическим контролем. При неэффективности первого курса терапии повторный курс следует проводить антибиотиком другой группы. В литературе имеются сообщения о целесообразности проведения комбинированной антибактериальной терапии.

Carter et al. в 2010 г. сообщили результаты 9-месячного проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности комбинированной терапии урогенитального РеА [12]. Эффективность терапии доксициклином в комбинации с рифампицином или азитромицином в комбинации с рифампицином сравнивали с терапией одним из вышеприведенных антибиотиков или приемом плацебо. Назначение рифампицина (Рифампин) было продиктовано хорошей клеточной пенетрацией препарата (с учетом того, что хламидии являются облигатным внутриклеточным патогеном), а также влиянием на хламидийные гены транскрипции, включая белок теплового шока. Комбинированная терапия продемонстрировала высокую эффективность по сравнению с монотерапией, что выражалось в 20%-ном улучшении по крайней мере 4 из 6 параметров заболевания. К концу 6-го мес. такой терапии у достоверно большего числа больных отмечалась эрадикация хламидий по результатам полимеразной цепной реакции. Что же касается постэнтероколитических артритов, в этих случаях наиболее целесообразна терапия ципрофлокса-

№5

2014

цином (Ципролет), который используют в качестве препарата выбора при большинстве желудочно-кишечных инфекций. Препарат высокоэффективен при шигеллезе, сальмонеллезе, иерсиниозе, инфекции, вызванной E. coli. Ципрофлоксацин (Ципролет) соответствует всем требованиям, предъявляемым к препарату для эмпирической антибактериальной терапии, т. к. перекрывает весь спектр наиболее частых возбудителей острой кишечной инфекции (ОКИ). Ципрофлоксацин, единственный из антибиотиков, включен в стандарты медицинской помощи больным с шигеллезом и сальмонеллезом, утвержденные Минздравом России. Ципрофлоксацин также входит в действующие российские и зарубежные рекомендации по лечению большинства желудочно-кишечных инфекций в качестве препарата выбора. Левомицетин и нифуроксазид не включены в стандарты лечения Минздрава России, а также не фигурируют в формулярах по лечению ОКИ, тем более что левомицетин вызывает серьезные нежелательные явления, в первую очередь гематологические, а кроме того, обладает канцерогенными свойствами. Суточная доза ципрофлоксацина составляет 1 г (по 500 мг 2 раза в сутки), продолжительность терапии 3–5 дней. Препарат не угнетает нормальную кишечную флору и не вызывает дисбактериоз.

Основными направлениями терапии реактивных артритов являются санация очага инфекции в урогенитальном тракте, кишечнике или тканях суставов, подавление воспалительного процесса в суставах и других органах и реабилитационные мероприятия. Эти мероприятия направлены на профилактику деструкции суставов и сохранение функциональной способности опорно-двигательного аппарата Объем противовоспалительной терапии и выбор конкретного препарата определяются характером поражения суставов и внесуставных структур, распространенностью органных изменений и их выраженностью, а также активностью процесса. НПВП являются облигатным компонентом противовоспалительной терапии. Для быстрого подавления активности заболевания первые 2 нед. их следует назначать в максимально допустимых дозах. Нет существенных преимуществ при выборе конкретного НПВП для лечения РеА, тем не менее лучше назначать НПВП, которые зарекомендовали себя как препараты с наиболее выраженной противовоспалительной активностью (диклофенак, индометацин). При снижении интенсивности боли и уменьшении припухлости суставов суточную дозу следует снизить. Длительность назначения НПВП определяется обратным развитием не только артрита, но и спондилита. Энтезит обычно торпиден к НПВП. При низкой эффективности НПВП, множественном поражении суставов и высокой воспалительной активности показаны системные глюкокортикоиды в низких дозах, например преднизолон не более 10–15 мг/сут. При лечении глюкокор-

105

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет тикоидами возможна активация триггерной инфекции, хронических очагов инфекции, что требует соответствующего мониторинга. Более целесообразно проведение локальной терапии стероидными гормонами, при этом их эффективность в целом выше, чем при системном назначении. Показаниями для ее проведения являются ограниченное число пораженных суставов, высокая местная активность, рефрактерный к другим видам терапии синовит, выраженные энтезопатии (дактилит, талалгия и др.). При хроническом РеА, сопровождающемся стойким артритом 1–3 суставов, резистентном к НПВП и базисным противовоспалительным препаратам (БПВП), введение пролонгированных глюкокортикоидов внутрь сустава или периартикулярно в пораженные энтезы является терапией выбора.

В терапии постэнтероколитических артритов целесообразно назначение ципрофлоксацина, который входит в действующие российские и зарубежные рекомендации по лечению большинства желудочно-кишечных инфекций в качестве препарата выбора При затяжном и хроническом течении РеА целесообразно назначение базисной противовоспалительной терапии, прежде всего сульфасалазина. Сульфасалазин эффективно подавляет проявления периферического артрита и практически не влияет на спондилит и энтезопатию. Более высо-

№5

2014

кий терапевтический эффект наблюдается при небольшой давности заболевания. При неэффективности сульфасалазина 2 г/сут на протяжении 3–4 мес. целесообразно увеличить суточную дозу до 3 г. Препарат характеризуется хорошей переносимостью. Тяжелые нежелательные явления встречаются редко и быстро разрешаются после прерывания лечения. Возможно применение метотрексата в дозе 10–15 мг/нед. Локальная терапия РеА включает, помимо внутрисуставного и периартикулярного введения глюкокортикоидов, эвакуацию синовиальной жидкости, ирригацию суставов, аппликацию противовоспалительных препаратов (мази, кремы, гели) и Димексида. Из физиотерапевтических процедур предпочтительнее фонофорез гидрокортизона, УВЧ, синусоидально-модулирующие токи, криотерапия. При РеА было проведено несколько открытых исследований по применению ингибиторов ФНО- у больных, рефрактерных к общепринятой терапии, которые были инициированы с учетом высокой эффективности генно-инженерных биологических препаратов при других спондилоартритах. Сообщалось о высоком терапевтическом потенциале такой терапии без реактивации триггерной инфекции. Показанием для ее проведения являются хроническое течение заболевания, воспалительный процесс в позвоночнике, множественные энтезиты и дактилиты, неэффективность сульфасалазина, метотрексата и локальных глюкокортикоидов. В настоящее время трудно дать объективную оценку такому методу терапии, т. к. проведено небольшое число контролируемых исследований.

ЛИТЕРАТУРА 1. Dougados M, van der Linden S, Juhlin R et al. The European Spondyloarthropathy Study Group preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy. Arthritis Rheum, 1991, 34: 1218-1227.

2. Агабабова Э.Р. Современные направления исследований при спондилоартритах. Актовая речь.

1-й Всероссийский конгресс ревматологов. Саратов, 2003.

3. Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова и В.А. Насоновой. М.: ГЕОТАРМедиа, 2008. 720.

4. Ritchlin CT, FitzGerald O. Psoriatic and reactive arthritis. A companion to Rheumatology. Mosby, 2007.

236.

5. Rihl M, Kohler L, Klos A, Zeidler H. Persistent infection of Chlamydia in reactive arthritis. Ann Rheum Dis, 2006, 65(3): 281-284.

6. Лила А.М., Мазуров В.И., Гапонова Т.В. Реактивные артриты. Учебное пособие. СПб.:СПбМАПО, 2008. 36.

7. Sokka T. Reactive arthritis. Pier, 2004, 2-17.

8. Benjamin M, McGonagle D. The enthesis organ concept and its relevance to the spondyloarthropathies. Adv Exp Med Biol., 2009, 649: 57-70.

9. Агабабова Э.Р., Бунчук Н.В., Шубин С.В. и др. Критерии урогенных и энтерогенных реактивных артритов (проект). Научно-практическая ревматология, 2003, 3: 82–83.

10. Lassila K, Laasonen L, Leirisalo-Repo M. Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive arthritis. Ann Rhem Dis, 2003, 62: 655.

11. Yli-Kerttula T, Luukkainen R, Yli-Kerttula U et al. Effect of a three month course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive arthritis. Ann Rheum Dis, 2003, 62: 880.

12. Сarter JD, Espinoza LR, Inman RD et al. Combination antibiotics as a treatment for chronic Chlamydia –induced reactive arthritis. Arthritis Rheum, 2010, 65: 1298-1307.

106

медицинский

cовет

№5

2014

РЕВМАТОЛОГИЯ

И.А. ЗОЛОТОВСКАЯ, к.м.н., ГБУЗ Самарской области ГП №9, И.Е. ПОВЕРЕННОВА, д.м.н. Самарский государственный медицинский университет, кафедра неврологии и нейрохирургии

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЫБОРА И БЕЗОПАСНОСТИ НПВП У ПАЦИЕНТОВ С ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ НА ФОНЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Проведен ретроспективный анализ рисков применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при лечении болей в спине у пациентов с цереброваскулярной патологией на фоне ревматоидного артрита. Острые кардио- и цереброваскулярные события были зафиксированы у 9,7% лиц, получавших терапию НПВП. Неблагоприятные эффекты в период лечения были связаны с приемом диклофенака и нимесулида. В группе лиц, принимавших эторикоксиб, суммарные риски были низкими, что позволило провести у всех пациентов запланированные курсы терапии НПВП, в т. ч. и при повторных обращениях. Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, цереброваскулярная патология, эторикоксиб

С

оздание и укрепление системы повышения безопасности и улучшения качества медицинской помощи является одним из основных направлений деятельности здравоохранения РФ. В первую очередь это связано с обеспечением контроля над обоснованностью выбора, терапевтической эффективностью и безопасностью лекарственных препаратов, применяемых при лечении пациентов с сочетанной патологией и высоким риском развития сердечно-сосудистых событий. Необходимо совершенствовать клиникофармакологическое обеспечение лечебно-диагностического процесса на амбулаторном этапе при использовании лекарственных средств (ЛС) группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) по следующим параметрам: объективная оценка клинических данных при использовании лекарственных препаратов, контроль качества фармакотерапии и анализ случаев возникновения побочных реакций при применении ЛС; информирование врачей с целью оптимизации проводимой фармакотерапии. НПВП – лекарственные средства, позволяющие добиться обезболивания и улучшения качества жизни пациента. При этом данный класс ЛС безопасен только при продуманном, правильном применении с учетом оценки развития возможных рисков и осложнений. Данный аспект имеет принципиальное значение у пациентов с коморбидной патологией. Известные риски класс-специфических побочных эффектов НПВП должны быть учтены при проведении фармакокоррекции у таких пациентов. Это касается в первую очередь развития гастроинтестинальных, сердечно-сосудистых осложнений и дисфункции со стороны мочевыводящей системы с возможным возникновением как острой, так и хронической

почечной недостаточности [1]. Так, пациенты, принимающие НПВП, погибают от подобных осложнений в 2–3 раза чаще по сравнению с больными, не принимающими НПВП [2]. Опасность развития острых кардио- и цереброваскулярных осложнений (гипертонический криз, инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, транзиторные ишемические атаки, ишемический инсульт) имеет место при назначении НПВП не только длительно, но и при кратковременном применении. Кардиоваскулярные осложнения связаны с прокоагулянтным действием этих препаратов, которое возникает вследствие нарушения равновесия между синтезом тромбоксана А2 (циклооксигеназа-ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) [2, 4, 5]. В клинической практике возникает проблема развития не только острых церебро- и кардиоваскулярных событий. Существенное значение имеет повышение артериального давления, которое является одним из побочных эффектов НПВП [3]. Однако следует обратить внимание на ряд крупных исследований, в которых проводился анализ нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, в т. ч. при использовании эторикоксиба (Аркоксиа). Результаты анализа объединенных данных десяти плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 6–12 нед. (рис. 1) свидетельствуют о том, что частота случаев досрочного прекращения терапии в связи с развитием нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, составила: ■ 0% в группе с применением плацебо, ■ 0,2–0,5% в группе с применением препарата Аркоксиа в дозе 60–120 мг один раз в день, ■ 0,3% в группе с применением напроксена в дозе 500 мг два раза в день [6]. Результаты этих исследований являются базовыми для выявления тенденции развития возможных церебро- и кар-

108

медицинский

cовет

2014

Рисунок 1. Частота случаев досрочного прекращения терапии в связи с развитием нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией 0,5

0,5 0,4 0,3

0,3 0,2 0,1 0,0

0,3

0,2 0,0 Плацебо (n = 1 674)

0,0 Аркоксиа 60 мг (n = 896)

Аркоксиа 90 мг (n = 1 135)

Аркоксиа 120 мг (n = 592)

Напроксен Ибупрофен 1 000 мг 2 400 мг (n = 1 034) (n = 226)

Досрочное прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией (12 нед.)

лид и мелоксикам, отмечалось существенное (p < 0,05) уменьшение боли на 4-й день терапии. В дальнейшем (на 7-й и 14-й дни) интенсивность боли прогрессивно уменьшалась, существенных различий по степени регресса болевого синдрома выявлено не было. В таблице 2 представлена динамика болевого синдрома у исследованных больных. Таким образом, эффективность представленных НПВП в долгосрочном периоде одинаковая. При этом необходимо отметить, что достижение обезболивающего клинического эффекта достоверно быстрее отмечалось у пациентов, принимавших диклофенак и эторикоксиб. У 3 больных, принимавших диклофенак, и 5 пациентов, принимавших эторикоксиб, длительность терапии составила 7 дней в связи с наступлением клинически значимого обезболивающего эффекта. Выявлены существенные различия в переносимости указанных ЛС и возникших побочных эффектов. Наиболее часто (28% случаев) наблюдалось повышение артериального давления (АД) с необходимостью коррекции доз гипотензивных препаратов (табл. 3). Проведенный анализ показал, что во всех группах отмечалось повышение АД, зафиксированное на 3-й день приема ЛС. При этом достоверное повышение показателей САД и ДАД имело место у пациентов, принимавших мелоксикам, нимесулид и диклофенак, особое внимание следует обратить

Таблица 1. Распределение больных по группам терапии Демографические характеристики больных Женщины Мужчины Женщины Мужчины

Мелоксикам 15 мг (n = 16) 14 (87,5%) 2 (12,5%) 59,3 ± 9,2 57,1 ± 11,9

Использованные препараты Нимесулид 100 мг Диклофенак 100 мг с замедленным (n = 17) высвобождением (n = 20) 14 (82,4%) 17 (85%) 3 (17,6%) 3 (15%) Средний возраст в годах (m ± s ) 60,2 ± 9,8 58,7 ± 9,1 58,4 ± 12,2 57,2 ± 11,3

Эторикоксиб 90 мг (n = 19) 16 (84,2%) 3 (15,8%) 59,1 ± 9,3 56,1 ± 11,7

Таблица 2. Динамика боли в поясничном отделе позвоночника (по шкале ВАШ 100 мм) Данные шкалы ВАШ Исходный уровень 3-й день 14-й день

Мелоксикам 15 мг (n = 16) 68 ± 14 50 ± 18 25 ± 16

Использованные препараты Нимесулид 100 мг Диклофенак 100 мг с замедленным (n = 17) высвобождением (n = 20) 69 ± 12 69 ± 10 50 ± 22 46 ± 23 20 ± 22 20 ± 13

109

Эторикоксиб 90 мг (n = 19) 68 ± 18 45 ± 20 18 ± 19

РЕВМАТОЛОГИЯ

Частота (количество пациентов, %)

диоваскулярных осложнений у больных с коморбидной патологией. По данным анализа результатов исследования MEDAL, проведенного Krum H. с соавт., было обнаружено, что именно исходный уровень АД, а не случаи повышения АД при приеме эторикоксиба и диклофенака оказывал значительное влияние на риск развития тромботических побочных СС нежелательных явлений в течение 18 мес. приема препаратов [7]. Цель настоящего исследования – проведение клинико-фармакологического анализа рисков применения НПВП при лечении болей в спине у пациентов с цереброваскулярной патологией на фоне ревматоидного артрита (РА) в дизайне ретроспективного наблюдения. Задачи исследования: изучить влияние терапии НПВП (диклофенак, мелоксикам, эторикоксиб, нимесулид) у пациентов с цереброваскулярной патологией на фоне РА в терапии болей в спине на возможность развития цереброваскулярных и кардиоваскулярных осложнений: динамику АД, риск развития острых цереброваскулярных транзиторных ишемических атак (ТИА), ишемического инсульта (ИИ), геморрагического инсульта (ГИ) и острых кардиоваскулярных событий (ОКС). Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ рисков, прогнозирования и особенностей цереброваскулярных заболеваний у больных ревматоидным артритом. Была выделена группа пациентов, обращавшихся к неврологу за прошедшие 12 мес. по поводу болей в нижней части спины и принимавших НПВП. Всего в наблюдение вошло 72 больных, которые принимали НПВП по поводу возникших болей в нижней части спины. В таблице 1 представлена демографическая характеристика больных. Средняя продолжительность терапии составила 14,9 ± 8,2 дня. Результаты и их обсуждение. Все пациенты отметили уменьшение боли при движении в поясничном отделе позвоночника (p < 0,05), в т. ч. те, у кого наблюдалась иррадиация в нижнюю конечность. У пациентов, получавших диклофенак и эторикоксиб, на 3-й день лечения отмечалось существенное (p < 0,05) уменьшение боли. У пациентов, получавших нимесу-

№5

медицинский

cовет

№5

2014

Таблица 3. Изменения показателей АД у пациентов (M + m) на фоне терапии НПВП

РЕВМАТОЛОГИЯ

Показатели АД

Мелоксикам 15 мг (n = 16)

САД ** (мм рт. ст.) ДАД *** (мм рт. ст.)

132,3 ± 3,5 83,0 ± 5,1

САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.)

140,3 ± 2,0* 86,0 ± 5,7*

Использованные препараты Нимесулид 100 мг Диклофенак 100 мг с замедленным (n = 17) высвобождением (n = 20) Исходный уровень 136,3 ± 7,8 128 ± 4,7 85 ± 5,4 82 ± 6,7 На 3-й день 145,3 ± 5,9* 148 ± 8,9* 90 ± 4,4* 88 ± 4,9*

Эторикоксиб 90 мг (n = 19) 135 ± 7,7 84,2 ± 3,0 138 ± 3,3 86,2 ± 5,4

* Достоверность различий по сравнению с исходными показателями внутри группы. ** САД – систолическое артериальное давление. *** Диастолическое артериальное давление.

на повышение АД в группе больных, принимавших диклофенак и нимесулид. В группе лиц, принимавших нимесулид, наблюдалось наиболее выраженное повышение ДАД, у пациентов, принимавших диклофенак, – САД и ДАД. И в той и в другой группе были зафиксированы случаи развития гипертонического криза: в 11,7% – при приеме нимесулида и в 15,0% – при приеме диклофенака. Именно такие случаи с развитием побочных эффектов являются тяжелым бременем для системы здравоохранения и ведут к существенным расходам (повторные визиты, подбор других ЛС, в т. ч. дополнительной фармакокоррекции возникших осложнений). На фоне коррекции болевого синдрома эторикоксибом повышение САД и ДАД было достоверно незначимым. В ходе наблюдения были отслежены все случаи обращения пациентов с болью в спине к неврологу в течение года, а также число лиц, которые испытывали боль в спине, но в течение года не обращались за медицинской помощью по данному поводу. Так, из 72 больных у 68% (49 человек) имели место повторные обращения за медицинской помощью по поводу болей в нижней части спины в течение 6 мес., и всем были назначены повторные курсы приема НПВП. Среди всех пациентов, принимавших НПВП, у 2 больных (2,7%) было отмечено развитие инфаркта миокарда (принимали диклофенак), у 3 (4,2%) – транзиторных ишемических атак (2 больных принимали диклофенак, 1 – нимесулид), у 2 (2,7%) – ишемических инсультов (принимали диклофенак). Таким образом, острые кардио- и цереброваскулярные события были зафиксированы у 9,7% лиц, получавших терапию НПВП. Неблагоприятные эффекты в период лечения были связаны с приемом диклофенака и нимесулида. В своем

Таблица 4. Кардиоваскулярный риск при использовании различных НПВП Лекарство Рофекоксиб < 25 мг Рофекоксиб > 25мг Эторикоксиб Целекоксиб Диклофенак Напроксен Пироксикам Ибупрофен Мелоксикам Индометацин

Относительный риск (95% CI) 1,33 (1,00–1,79) 2,19 (1,64–2,91) 1,06 (0,91–1,23) 1,06 (0,91–1,23) 1,40 (1,16–1,70) 0,97 (0,87–1,07) 1,06 (0,70–1,59) 1,07 (0,97–1,18) 1,25 (1,00–1,55) 1,30 (1,07–1,60)

исследовании McGetingan P. et al. еще в 2006 г. показали в сравнительном анализе значительно более высокие кардиоваскулярные риски при назначении диклофенака, мелоксикама, индометацина (данные представлены в таблице 4) [6]. Заключение. Проведенный анализ продемонстрировал необходимость дальнейших исследований для выявления частоты побочных церебро- и кардиоваскулярных эффектов у коморбидных пациентов с точной оценкой рисков и определением тактики рациональной фармакокоррекции НПВП. Особенно с учетом того факта, что лица с РА, как было показано в нашем исследовании, часто в течение года обращаются с жалобами на боли в нижней части спины, терапия НПВП по данному поводу назначается более двух раз в год в 68% случаев. В связи с этим оценка суммарного риска при использовании НПВП и информирование пациента о возможных осложнениях фармакокоррекции должны стать обязательным компонентом программ лечения больных с РА и цереброваскулярной патологией. Однако, как свидетельствуют данные исследования, в условиях повседневной клинической практики эторикоксиб позволял добиться значимого обезболивающего эффекта и не вызывал кардио- и цереброваскулярных осложнений. В группе лиц, принимавших эторикоксиб, суммарные риски были низкими, что позволило провести у всех пациентов запланированные курсы терапии НПВП, в т. ч. и при повторных обращениях. ЛИТЕРАТУРА 1. Зырянов С.К., Нельга О.Н. Белоусов Ю.В. Терапия боли: как снизить риск развития неблагоприятных побочных реакций. Consilium Medicum, 2007, 9 (2): 65–67.

2. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009: 167.

3. Насонов Е.Л., Тов Н.В., Насонова В.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и артериальная гипертензия. Клин. медицина, 1999.

4. Hermann M. Cardiovascular risk associated with nons-teroidal antiinflammatory drugs. Curr Rheumatol Rep., 2009, 11 (1): 31–5.

5. Hochman J, Shah N. What Price Pain Relief? Circulation, 2006, 113: 2868–2870.

6. McGettingan P. David Henry. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. A Systematic Review of the Observational Studies of Selective and Nonselective Inhibitors of Cyclooxygenase 2. JAMA, 2006, 296: 1633–1644.

7. Krum H, Swergold G, Gammaitoni A et al. Blood pressure and cardiovascular outcomes in patients taking nonsteroidal antiinflammatory drugs. Cardiovasc Ther., 2012, 30: 342–350.

110