Meditsinsky sovet N 6 2014 Pediatrics by Remedium

В ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКЕ

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ ■ №6 (2014) ■ В ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКЕ

№ 2014

2014

16+

№6 2014

СОДЕРЖАНИЕ

В ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКЕ

№

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ .................................................................4

АКТУАЛЬНО О.В. ГОНЧАРОВА, Т.А. СОКОЛОВСКАЯ Заболеваемость детей 0–14 лет в Российской Федерации: лонгитудинальное и проспективное исследования ................................6

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ Н.И. УРСОВА Функциональные нарушения поджелудочной железы у детей: как повлиять на причину и следствие ..........................................40 ДЕРМАТОЛОГИЯ И.В. ХАМАГАНОВА, Д.Ф. КАШЕВАРОВ Топические средства в терапии аллергодерматозов у детей .........46

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ В.К. КОТЛУКОВ, Т.В. КАЗЮКОВА, Н.В. АНТИПОВА Практические аспекты применения витаминноминеральных комплексов у детей .......................................................................10 Н.А. КУРМАЧЕВА Профилактика йододефицитных заболеваний у детей разных возрастных групп: роль педиатра.....................................................14

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ С.В. ЗАЙЦЕВА, О.В. ЗАЙЦЕВА Острые респираторные инфекции у детей: этиопатогенетические возможности современной терапии .......................................................................................................................................22 С.И. ШАТАЛИНА, Н.Г. КОЛОСОВА Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении крупа у детей ..........................................................................................................................................31 Е.М. ОВСЯННИКОВА, Н.А. КОРОВИНА Вопросы оптимального выбора нестероидных противовоспалительных средств в педиатрической практике........................................................................................................................................................35

Н.А. ИВАНОВА Коморбидность аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей .........................................................................................................................54 ПРАКТИКА О.Б. ГОРДЕЕВА, В.В. БОТВИНЬЕВА Современные представления о железодефицитной анемии у детей и оптимизация лечения ........................................................59 Т.А. РУЖЕНЦОВА Кардиомиопатии у детей .............................................................................................66 ДИССЕРТАНТ Д.Ю. ОВСЯННИКОВ, Т.И. НАЗАРОВА, М.А. БЕЛЯШОВА, М.И. ЛИВШИЦ, А.В. ГОРБУНОВ Бронхиальная астма, рецидивирующий синдром крупа и бронхоэктазы у ребенка с синдромом Крузона: клиническое наблюдение ...........................................................................................70

2014

№

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ:

М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва И.А. Аполихина, д.м.н., профессор, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва О.В. Гончарова, д.м.н., Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва А.И. Крюков, д.м.н., профессор, Москва Ю.М. Лопатин, д.м.н., профессор, Волгоград О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва И.В.Маев, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва

А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва С.В. Недогода, д.м.н., профессор, Волгоград В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва Н.Б. Перепеч, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва Г.Т. Сухих, д.м.н., профессор, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Директор по развитию: Екатерина Кордубан Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Ирина Каширина Редакционная коллегия: Ирина Филиппова, Людмила Головина, Илья Дьяков. Ответственный секретарь: Мария Панарина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректоры: Сергей Палилов, Наиля Акчурина. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Галина Третьякова, Марина Ткачева, Андрей Качалин, podpiska@remedium.ru ООО «Р-Пресс»: Наталья Ливенская, Альбина Елеева, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Екатерина Морозова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 19 июня 2014 г. Тираж 40 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2014 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объ ем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес filippova@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

медицинский №6

2014

Уважаемые коллеги! Мы рады вновь приветствовать вас со страниц свежего номера журнала «Медицинский совет в детской поликлинике». Известно, что нередко причины многих заболеваний взрослых людей кроются в детстве. Состояние здоровья детей во многом зависит от различных условий и их совокупности. В дошкольном возрасте оно в значительной степени обусловлено факторами риска перинатального характера. По мере роста и развития детского организма на процессы становления здоровья начинают влиять социально-экономические причины: учебные нагрузки в школе и дополнительные занятия, характер, качество и режим питания, уровень физической активности, бытовые условия, отношения в семье, отражающие индивидуальные особенности и образ жизни ребенка. Данные официальной статистики и результаты научных исследований свидетельствуют об увеличении распространенности среди детей всех возрастов неблагоприятных факторов, влияющих на формирование нарушений здоровья и развития ребенка. В связи с этим на сегодняшний день сохранение, укрепление и восстановление здоровья детей продолжает оставаться одной из приоритетных государственных задач. За последние несколько лет в России была проведена серьезная работа по модернизации здравоохранения, в частности в сфере оказания медицинской помощи матерям и детям. Отечественными учеными-медиками уже созданы и продолжают разрабатываться и внедряться современные технологии профилактики, ранней диагностики и эффективного лечения различных заболеваний и комплексной медицинской и психолого-педагогической реабилитации детей, что позволит значительно повысить эффективность и качество оказания медицинской помощи как в учреждениях первичного звена здравоохранения, так и в центрах специализированной и высокотехнологичной педиатрической помощи. Выдающийся педагог и врач Януш Корчак писал: «Для ребенка сделано недостаточно, если не сделано все». Здоровье человека – важнейшая ценность жизни, здоровье ребенка – важнейшая ценность общества. Поэтому особенно радует открытие за последнее время в Москве центров специализированной и высокотехнологической помощи детям. На базе Научного центра здоровья детей РАМН создан новый высокотехнологичный центр педиатрии и детской хирургии. Символично, что открытие Центра состоялось 1 июня, в Международный день защиты детей. За год его мощности позволят принимать около 100 тыс. юных пациентов с различными заболеваниями. Ряд направлений Центра по уровню развития опережает подобные учреждения в мире. Особенно важно то, что родители здесь смогут находиться рядом со своими детьми, лежащими в реанимации, что непременно положительно повлияет на процесс их выздоровления и реабилитации. В Морозовской детской городской клинической больнице г. Москвы в целях совершенствования организации медицинской помощи детям и подросткам с цереброваскулярными заболеваниями впервые в истории российского здравоохранения создан Центр детского инсульта, который позволит улучшить качество оказания плановой и экстренной специализированной медицинской помощи детям любого возраста с обеспечением преемственности лечения, наблюдения и реабилитации. Отделения нового Центра оснащены компьютерными томографами, ультразвуковыми аппаратами, гематологическим оборудованием, современными реанимационными палатами. Сотрудники новых центров смогут не только оказывать современную качественную помощь детям, но и разрабатывать новые методики, стандарты, клинические протоколы лечения. Кроме того, там же будут обучаться и осваивать новейшие технологии врачи из других регионов. Номер журнала, который вы держите в руках, познакомит вас с новостями здравоохранения, информацией о наиболее значимых событиях, произошедших за последнее время в медицине. Также вы найдете здесь статьи, посвященные грамотному уходу за маленькими пациентами, современным методам и средствам лечения и профилактики заболеваний различных органов и систем у детей различных возрастных групп. Коллектив редакции надеется, что материалы, прочитанные на страницах нашего журнала, помогут читателям в их ежедневном нелегком и ответственном труде. Мы обещаем и в дальнейшем предоставлять вам полезную информацию, которая будет способствовать успешному лечению и сохранению здоровья ваших пациентов.

Ирина Валерьевна Каширина, медицинский редактор

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

cовет

медицинский

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

№6

2014

В МОРОЗОВСКОЙ БОЛЬНИЦЕ ОРГАНИЗОВАН ЦЕНТР ДЕТСКОГО ИНСУЛЬТА

МИНЗДРАВ ОПРЕДЕЛИЛ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗАЦИИ ДЕЖУРСТВ МЕДИКОВ НА ДОМУ

В Морозовской детской городской клинической больнице г. Москвы в целях совершенствования организации медицинской помощи детям и подросткам с цереброваскулярными заболеваниями создан Центр детского инсульта. По словам главного врача больницы Игоря Колтунова, подобный центр организован впервые в истории российского здравоохранения. Согласно последним данным, детей с различными вариантами нарушения мозгового кровообращения в Москве выявляют до 150–160 в год. Прежде дети с такой патологией наблюдались во всех больницах города, при этом часть диагнозов ставилась неправильно и, следовательно, не оказывалась квалифицированная специализированная помощь. Центр детского инсульта позволит улучшить качество оказания плановой и экстренной специализированной медицинской помощи детям любого возраста с обеспечением преемственности лечения, наблюдения и реабилитации. Центр оснащен компьютерными томографами, ультразвуковыми аппаратами, гематологическим оборудованием, современными реанимационными палатами.

Согласно приказу Минздрава России от 02.04.2014 № 148н «Об утверждении Положения об особенностях режима рабочего времени и учета рабочего времени при осуществлении медицинскими работниками медицинских организаций дежурств на дому», определены особенности режима и учета рабочего времени при осуществлении медицинскими работниками дежурств на дому. Медицинским работникам, осуществляющим дежурство на дому, правилами внутреннего трудового распорядка устанавливается суммированный учет рабочего времени, который должен проводиться следующим образом: ■ каждый час оказания медицинской помощи и следования работника от дома до места работы и обратно учитывается как час рабочего времени; ■ каждый час дежурства на дому учитывается как 1/2 часа рабочего времени; ■ время дежурства на дому в учетном периоде корректируется таким образом, чтобы общая продолжительность рабочего времени работника не превышала установленную норму рабочего времени.

ГЛАВНЫЙ ПЕДИАТР РОССИИ РАССКАЗАЛ О СИТУАЦИИ В ДЕТСКОМ ЗДРАВООХРАНЕНИИ Накануне Международного дня защиты детей в информационно-аналитическом агентстве «РИА Новости» прошла пресс-конференция главного педиатра Российской Федерации, директора Научного центра здоровья детей РАМН, академика РАН Александра Баранова. Александр Александрович рассказал журналистам о текущей ситуации в сфере охраны здоровья детского населения России. А.А. Баранов подчеркнул, что в этой области у нас есть как явные победы, так и серьезные проблемы. Так, немалых успехов отечественная медицина добилась в деле сохранения младенческих жизней: удалось достичь значительного снижения смертности новорожденных. По этому показателю наша страна теперь находится на уровне наиболее развитых западных держав. К сожалению, пока еще остается высокой подростковая смертность: этот показатель в нашей стране втрое превышает таковой в развитых странах. В России ежегодно умирают от 7 до 8 тыс. подростков (дети в возрасте 10–17 лет включительно), причем 70% из них погибают в результате травм, убийств, отравлений (в т. ч. наркотическими и психотропными веществами), суицидов. По словам А.А. Баранова, структура заболеваемости подростков на сегодняшний день выглядит следующим образом: на первом месте – болезни органов дыхания (33,7%); затем в порядке убывания следуют заболевания органов пищеварения (28,5%); болезни глаз (8,7%); патология опорно-двигательного аппарата (7,7%); травмы и отравле-

ния (7,2%); болезни нервной системы (5,4%). За время учебы в школе у детей происходит рост числа заболеваний органа зрения в 4 раза. Также академик А.А. Баранов отметил, что в последние годы наблюдается процесс физической деградации подростков, они становятся слабее. Одна из проблем детского здравоохранения, по мнению главного педиатра, – отставание материально-технического обеспечения детских медицинских учреждений. Ситуацию удалось поправить за счет того, что по программе модернизации здравоохранения 30% средств было выделено педиатрии, но проблемы до сих пор остаются. Так, у нас еще существуют регионы, в которых нет областных детских больниц. Серьезная проблема с оказанием высокотехнологической помощи детям, потребность в которой в 3–4 раза выше, чем возможность ее осуществить. Один из путей решения проблем детского здравоохранения, как считает Александр Баранов, – создание реабилитационных комплексов. Нужна программа, подобная строительству перинатальных центров. «У детей – уникальный реабилитационный потенциал, – сказал Александр Александрович. О целесообразности многопрофильных реабилитационных центров во всех субъектах Российской Федерации академик А.А. Баранов высказался на заседании Координационного совета при Президенте РФ по реализации национальной стратегии действий в интересах детей в мае текущего года. По словам главного педиатра, президент заинтересовался этой инициативой.

медицинский №6

2014

В МОСКВЕ ОТКРЫЛСЯ НОВЫЙ ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНЫЙ ЦЕНТР ПЕДИАТРИИ В Москве на базе Научного центра здоровья детей Российской академии медицинских наук открылся новый высокотехнологичный центр педиатрии и детской хирургии. Символично, что открытие центра состоялось 1 июня 2014 г., в Международный день защиты детей. Строительство медицинского учреждения обошлось бюджету в 5 млрд руб. За год мощности учреждения позволяют принимать около 100 тыс. маленьких пациентов с различными заболеваниями. Сотрудники центра смогут не только оказывать помощь детям со всей страны, но и разрабатывать современные методики лечения. Кроме того, там же будут проходить переподготовку и осваивать новейшие технологии врачи из других регионов. Следует подчеркнуть, что целый ряд направлений центра по уровню развития опережает аналогичные базы в мире. Новый комплекс осмотрели вице-премьер Ольга Голодец и министр здравоохранения России Вероника Скворцова. «Этот центр – учебная площадка для всех наших российских регионов. Фактически все педиатры страны, так или иначе, проходят обучение и аттестацию в этом центре. Это один из нескольких лучших центров в мире, не имеющий аналогов по совокупности высоких технологий, которые на этой базе развернуты», – отметила Вероника Скворцова. По словам вице-премьера России Ольги Голодец, теперь помощь российским детям выйдет на принципиально новый уровень: «Это абсолютно новый профессиональный уровень оказания медицинской помощи детям в России», – сказала она. Ольга Голодец подчеркнула, что Научный центр здоровья детей РАН является главным центром педиатрии в России и двигателем отечественной науки. «Теперь почти все виды лечения дети могут получить в России. Более того, сегодня есть несколько видов медицинской помощи, которые в России оказываются на более высоком уровне, чем в Европе и других мировых странах», – отметила она. Директор центра Александр Баранов рассказал представителям СМИ, что учреждение сможет оказывать передовую медицинскую помощь примерно 100 тыс. юных пациентов в год. В свою очередь министр здравоохранения Вероника Скворцова добавила, что с учетом существующей потребности в высокотехнологичном лечении центр будет работать круглый год 24 ч в сутки. Особенно важно то, что в новом центре родители смогут находиться рядом со своими детьми, лежащими в реанимации, и будут фактически участвовать в процессе выздоровления детей. Кроме того, вице-премьер обратила внимание на то, что нередко благотворительные фонды собирают деньги на лечение пациентов на виды медицинской помощи, которые, по ее словам, на очень высоком уровне оказываются в России, призвала Минздрав проводить мониторинг деятельности благотворительных фондов по сбору денег для лечения пациентов за рубежом и привела несколько примеров, когда российские специалисты оказывали медицинскую помощь детям, от лечения которых отказались врачи в других странах. За последние несколько лет в России была проведена серьезная работа по модернизации здравоохранения, в частности в сфере оказания медицинской помощи матерям и детям. В октябре 2012 г. Президент РФ Владимир Путин заявлял, что общий объем средств, выделенных на реализацию региональных программ модернизации здравоохранения в 2011–2012 гг., превысил 630 млрд руб. Впоследствии Ольга Голодец сообщала о продлении программы и направлении дополнительных средств на ее реализацию. Программа предусматривает текущий и капитальный ремонт учреждений, укрепление материально-технической базы, развитие информационных технологий, внедрение современных стандартов оказания медпомощи и другие направления.

РОССИЙСКИХ ШКОЛЬНИКОВ НАУЧАТ ОКАЗЫВАТЬ ПЕРВУЮ ПОМОЩЬ Российские школьники будут изучать на практике принципы оказания первой медицинской помощи. Для этого в учебных заведениях появится новый обязательный предмет. О планах правительства рассказала вице-премьер по социальным вопросам Ольга Голодец на Петербургском международном экономическом форуме. «У нас есть подробный курс анатомии человека, но при этом школьники не умеют измерить давление и не знают, зачем это вообще нужно», – констатирует вице-премьер. По ее словам, Минздрав уже разработал практический курс, который даст детям необходимые знания. На Петербургском форуме также говорилось о том, что уже этим летом могут появиться сертификаты для детей на поездки в оздоровительные лагеря Крыма со скидкой. Эксперты считают, что это позволит родителям не переплачивать за летний отдых ребенка. Пилотный проект по использованию таких сертификатов запущен в Ленинградской и Ульяновской областях, Пермском крае и некоторых других регионах страны. Также Ольга Голодец отметила, что современное здравоохранение стремительно меняется технически и технологически. В связи с этим сегодня очень важно улучшать профессиональное образование врачей, а также повышать культуру отношения пациентов к собственному здоровью и просвещать население. Это непросто с учетом больших размеров страны, поэтому особое внимание нужно уделять дистанционному образованию и консультированию.

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

медицинский

cовет

№6

2014

О.В. ГОНЧАРОВА, д.м.н., Т.А. СОКОЛОВСКАЯ, к.м.н. Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации Минздрава России, Москва

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ДЕТЕЙ 0–14 ЛЕТ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ: АКТУАЛЬНО

ЛОНГИТУДИНАЛЬНОЕ И ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе проведенного лонгитудинального и проспективного исследования заболеваемости детей 0–14 лет в Российской Федерации выявлены негативные тенденции в состоянии их здоровья. Отмечается прирост показателей по значительному числу классов заболеваний и прежде всего по новообразованиям, врожденным аномалиям, болезням нервной системы и костно-мышечной системы и соединительной ткани. Регистрируется неуклонный рост заболеваемости нарушениями свертываемости крови, сахарным диабетом, ожирением и контактным дерматитом. Ключевые слова: дети, заболеваемость, показатели

аномалиям системы кровообращения (+134,37%), которые с 2000 по 2012 г. возросли с 588,80 до 1 380,00 на 100 тыс. соответствующего населения. За последние два года (с 2011 по 2012 г.) в данном классе заболеваний значительно возросли показатели врожденных аномалий тела и шейки матки (+7,20%, т. е. с 326,30 до 349,80 на 100 тыс.), неопределенность пола (+39,29% – с 2,80 до 3,90), синдром Дауна (+7,41% – с 43,20 до 46,40 на 100 тыс. соответствующего населения), что в ближайшем будущем отрицательно скажется на репродуктивном потенциале населения. Такая высокая частота встречаемости врожденных аномалий скорее всего связана с двумя факторами: во-первых, значительное ухудшение

современных условиях научно-технического прогресса, способствующего ускорению психомоторных процессов, сопровождающегося стрессовыми ситуациями и истощением нервной системы, снижения качества жизни населения за счет экологического и климато-географического неблагополучия, ухудшения состава продуктов питания и социально-экономических проблем отмечается рост показателей заболеваемости среди всех возрастных групп населения [1–3, 5, 9]. Здоровье детей – многофакторная многомерная система, являющаяся базовым элементом нормального функционирования и жизнедеятельности популяции [7, 10]. В структуру наиболее значимых показателей здоровья входит заболеваемость, снижение которой является государственной целью с осуществлением комплексного межведомственного и междисциплинарного подхода и приоритетом профилактических мероприятий, направленных на выявление донозологических форм болезней [4, 6, 8, 10]. За последние 12 лет (с 2000 по 2012 г.) в РФ отмечается рост показателей общей и впервые выявленной заболеваемости у детей 0–14 лет – с 1 821,30 до 236 325,10 и с 132 970,20 до 191 602,70 на 100 тыс. населения данной возрастной группы, т. е. в 1,3 и 1,4 раза соответственно. Среди общей заболеваемости максимальные темпы прироста имеют показатели по новообразованиям (увеличившиеся с 430,50 в 2000 г. до 897,80 на 100 тыс. соответствующего населения в 2012 г.) и врожденным аномалиям (1 978,70 в 2000 г. и 3 419,80 в 2012 г.), что обусловлено антропоморфным влиянием и социально-биологическими проблемами, негативно влияющими на генофонд. На основе полученных данных, с помощью программы Excel, возможно построение прогноза заболеваемости у детей на период до 2020 г., имеющего графическое отображение в виде линии трендов, моделирующих исследуемый процесс в наибольшей степени, и позволяющего получить логарифмический, полиноминальный или экспоненциальный тип регрессии (рис. 1, 2). Следует отметить, что среди врожденных аномалий наибольшие темпы прироста имеют показатели по врожденным

Рисунок 1. Динамика общей заболеваемости детей 0–14 лет новообразованиями в Российской Федерации (на 100 тыс. соответствующего населения) 2000 1500 1000 500 0

430,5

492,0

2000

2002

673,20

708,70

2006

2007

832,8

2010

859,1

2011

897,8

y = 408,5e 0,1262x R2 = 0,9127

2012

2014

2016

2018

2020

Рисунок 2. Динамика общей заболеваемости детей 0–14 лет врожденными аномалиями в Российской Федерации в период с 2000 по 2012 г. и ее прогноз до 2020 г. (на 100 тыс. соответствующего населения) 6000 5000 4000 3000 2000

2952,60 1978,7

3377,0 3419,8 3106,1 3313,0

2316,8

y = 2006e 0,0897x R2 = 0,8366

1000 0 2000

2002

2006

2007

2010

2011

2012

2014

2016

2018

2020

медицинский

20000 15000 6128,8 7107,6

8631,0

8889,9 9380,0

9392,7

2006

2007

2011

9438,0

y = 6316,1e 0,0691x R2 = 0,7923

5000 0

2000

2002

2010

2012

2014

2016

2018

2020

Рисунок 4. Динамика общей заболеваемости детей 0–14 лет болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани в Российской Федерации в период с 2000 по 2012 г. и прогноз до 2020 г. (на 100 тыс. соответствующего населения) 10000 7662,0

8000 6000

8098,9

8191,3

7813,4

8110,2 8129,8

5383,1

4000

y = 1212,6Ln(x) + 6135,90 R2 = 0,6884

2000 0

2000

2002

2006

2007

2010

2011

2012

2014

2016

2018

2014

гоприятным прогностическим признаком, поскольку может послужить фоном для развития более тяжелых и инвалидизирующих болезней. Подтверждением этому служит тот факт, что с 2011 по 2012 г. имеет место значительный прирост показателей по инфаркту мозга (+27,27% – с 0,11 до 0,14 на 100 тыс. соответствующего населения), инсульту неуточненному (+22,22% – с 0,09 до 0,11) и ишемической болезни сердца (+128,57% – с 0,70 до 1,60 на 100 тыс. соответственно). Все это является возрастной патологией, и регистрация ее у детей 0–14 лет свидетельствует о значительном снижении качества здоровья данной возрастной группы, что требует разработки комплекса профилактических мероприятий, направленных на раннее выявление имеющихся отклонений. Наряду с этим имеется и нарастание числа детей с костномышечной патологией, также относящейся к мультифакториальным заболеваниям, и прогноз до 2020 г. (рис. 4). Максимальные темпы прироста в данном классе заболеваний за период 2000–2012 г. имеют показатели по реактивным артропатиям (+40,32% – с 2 328,00 до 2 497,60 на 100 тыс.), юношескому (ювенильному) артриту (+24,84% – с 43,50 до 54,30) и системным поражениям соединительной ткани (+29,44% – с 12,40 до 16,10 соответственно). Учитывая высокую инвалидизацию этих болезней (в особенности ювенильного артрита), можно прогнозировать увеличение числа детейинвалидов по данному классу заболеваний в дальнейшем. Накопление большого числа аллергических компонентов в окружающей среде приводит к увеличению заболеваемости детей дерматитами (рис. 5, 6).

Рисунок 3. Динамика общей заболеваемости детей 0–14 лет болезнями нервной системы в Российской Федерации в период с 2012 до 2020 г. и прогноз до 2020 г. (на 100 тыс. соответствующего населения)

10000

№6

2020

экологии, что способствует накоплению генных мутаций в популяции и, во-вторых, с увеличением возраста родителей, когда происходит накопление половых клеток с поврежденным генетическим аппаратом. С 2000 по 2012 г. регистрируется прирост показателей и по отдельным состояниям, возникающим в перинатальном периоде (+15,21% – с 2 532,80 до 2 917,90 на 100 тыс.) и травмам (+21,10% – с 9 116,00 до 11 039,40), которые могут опосредованно влиять и на увеличение числа детей с неврологическими проблемами вплоть до 2020 г. (согласно рассчитанному прогнозу) (рис. 3). Неадекватное лечение детей на ранних этапах функциональных и метаболических нарушений в перинатальном периоде, отсутствие динамического диспансерного наблюдения в критические периоды прогрессирования патогенетических признаков у таких детей, формальная реабилитация в посттравматическом периоде приводят к более тяжелому течению и более раннему дебюту неврологических заболеваний. Состояние здоровья детей зависит от многих факторов, но в последнее время на лидирующие позиции выходят социальные. Именно дисбаланс в образе жизни и питании являются фундаментом для развития мультифакториальных заболеваний. Примером тому служит увеличение числа детей с ожирением (+119,07% – с 484,00 в 2000 г. до 1 060,30 в 2012 г. соответственно), болезнями, характеризующимися повышенным кровяным давлением (+85,88% – с 35,00 до 65,10 на 100 тыс.). Рост показателей этих заболеваний является небла-

Рисунок 5. Динамика общей заболеваемости детей 0–14 лет атопическим дерматитом в Российской Федерации в период с 2000 по 2012 г. и прогноз до 2020 г. (на 100 тыс. соответствующего населения) 2500

y = -48,691х2 + 505,51х + 621,17 R2 = 0,8882

1868,5 1916,0 1848,1 1823,5 1837,4

2000 1500

1107,3

1284,7

1000 500 0

2000

2002

2006

2007

2010

2011

2012

2014

2016

2018

2020

Рисунок 6. Динамика общей заболеваемости детей 0–14 лет контактным дерматитом в Российской Федерации в период с 2000 по 2012 г. и прогноз до 2020 г. (на 100 тыс. соответствующего населения) 5000 4000 3000 2000

1105,6

1192,4

1993,3 1740,0 1842,9

1980,5

y = 955,56е 0,1425х R2 = 0,8436

1000 0 2000

2002

2006

2007

2010

2011

2012

2014

2016

2018

2020

АКТУАЛЬНО

cовет

медицинский

АКТУАЛЬНО

cовет Несмотря на то, что динамика показателей рассматриваемых классов заболеваний и нозологий имеет волнообразное течение, долгосрочный прогноз показывает, что их рост будет продолжаться. Среди впервые выявленной заболеваемости, которая наиболее точно отражает современное состояние здоровья детей, лидирующими классами заболеваний в РФ у детей 0–14 лет были: беременность, роды и послеродовой период (отнесенные к показателям заболеваемости у детей до 14 лет, согласно статистической номенклатуре), болезни нервной и мочеполовой систем, врожденные аномалии. Как среди общей заболеваемости, так и среди впервые выявленной заболеваемости отмечается увеличение пока-

225,39

356,8

384,0

460,2

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0

2006

2007

2011

485,8

2012

2014

2016

2018

2020

Рисунок 8. Динамика впервые выявленной заболеваемости детей 0–14 лет болезнями нервной системы в Российской Федерации в период с 2000 по 2012 г. и прогноз до 2020 г. (на 100 тыс. соответствующего населения) 6000 5000 4000 3000

3810,1

4039,2

4292,9 4291,2

2694,84

2000

y = 1003,3Ln(x) + 2865 R2 = 0,9242

1000 0 2000

2006

2007

2011

2012

2014

2016

2018

2020

Рисунок 9. Динамика впервые выявленной заболеваемости детей 0–14 лет врожденными аномалиями в Российской Федерации в период с 2000 по 2012 г. и прогноз до 2020 г. (на 100 тыс. соответствующего населения) 2000 1500 1000

1005,9

1103,0

3187,5 3073,5 3124,4

3204,8

2035,17

y = 703,11Ln(x) + 2251,9 R2 = 0,798 2000

2006

2007

2011

2012

2014

2016

2018

2020

зателей по новообразованиям, болезням нервной системы и врожденным аномалиям с прогнозированием роста до 2020 г. (рис. 7, 8, 9). В то же время регистрируется рост заболеваемости мочеполовой системы у детей (рис. 10). Обращает на себя внимание тот факт, что за исследуемый период времени расстройства менструаций у детей 0–14 лет увеличились в 11,6 раз, т. е. прирост показателя составил (+1 057,23% – с 107,33 до 1 242,00 на 100 тыс. соответствующего населения). И хотя в дальнейшем темпы его прироста значительно снизились, но с 2011 по 2012 г. он все же составил +20,03%. Любая проблема, затрагивающая половую сферу, в дальнейшем может негативно сказаться на репродуктивной функции. Поэтому необходимо более тщательное обследование девочек, начиная с раннего возраста, с целью коррекции и лечения возникающих нарушений в состоянии здоровья. Следует отметить, что за 12-летний период времени частота беременностей у детей 0–14 лет возросла в 4,6 раз (+359,70% – с 3,85 до 17,70 на 100 тыс.). И хотя в дальнейшем отмечается тенденция к снижению данного показателя, такие высокие в 2012 г. свидетельствуют о значительном падении морально-этических норм в современном обществе, снижении авторитета семьи и недостаточном участии школы в нравственном воспитании детей. Таким образом, проведенный лонгитудинальный и проспективный анализ показал, что заболеваемость детей 0–14 лет в Российской Федерации в период с 2000 по 2012 г. имеет негативные тенденции. Отмечается рост мультифакториальной и возрастной патологии, инвалидизирующих заболеваний. Сложившаяся ситуация с учетом прогноза дальнейшего роста заболеваемости требует создания комплексного профилактического мониторинга детей с нарушениями в состоянии их развития, начиная с перинатального периода; совершенствования методологических подходов к профилактике болезней, разработки научных пособий; организации межведомственного и междисциплинарного подхода в разработке клинических и реабилитационных мероприятий.

y = 159,77Ln(x) + 229,46 R2 = 0,9805 2000

2014

Рисунок 10. Динамика впервые выявленной заболеваемости детей 0–14 лет болезнями мочеполовой системы в Российской Федерации в период с 2000 по 2012 г. и прогноз до 2020 г. (на 100 тыс. соответствующего населения)

Рисунок 7. Динамика впервые выявленной заболеваемости детей 0–14 лет новообразованиями в Российской Федерации в период с 2000 по 2012 г. и прогноз до 2020 г. (на 100 тыс. соответствующего населения) 800 700 600 500 400 300 200 100 0

№6

1202,4 1198,9

650,89

y = 348,94Ln(x) + 698,11 R2 = 0,9463

500 0 2000

2006

2007

2011

2012

2014

2016

2018

2020

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

Журнал для практикующих врачей различных специальностей. Каждый номер посвящен одному из разделов медицины.

медицинский

cовет

№6

2014

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

В.К. КОТЛУКОВ, к.м.н., доцент, Т.В. КАЗЮКОВА, д.м.н., профессор, Н.В. АНТИПОВА, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ У ДЕТЕЙ

В статье представлены данные об основных жизненно важных витаминно-минеральных ингредиентах питания для поддержания адекватного физиологического и нервно-психического развития детей. Дана характеристика современного витаминно-минерального комплекса Супрадин® Кидс, рекомендуемого для детей с целью восполнения дефицитных состояний. Ключевые слова: дети, витамины, минералы, витаминноминеральные комплексы

дуктов питания. В реальной жизни, несмотря на то что большинство витаминов и минеральных комплексов содержится в пищевых продуктах, следует помнить, что ни один продукт не содержит их в объеме, достаточном для удовлетворения физиологических потребностей. Кроме того, содержание витаминов в натуральных продуктах растительного происхождения зимой и весной существенно снижается. Важно также обеспечение щадящей кулинарной обработки продуктов: следует избегать длительного вымачивания, термического воздействия и т. п. Поэтому в зимне-весенний период возрастает вероятность развития витамин-дефицитных состояний и сезонных гиповитаминозов. В большинстве стран мира практикуется прием поливитаминов (мультивитаминов) на протяжении примерно 6–9 мес. в году. Наиболее часто обсуждаются вопросы о том, какие именно витаминные препараты, как долго, в каких дозах, параллельно с микроэлементами или отдельно от них следует назначать детям и подросткам, а также не вызовет ли их применение состояния гипервитаминоза или развитие каких-либо нежелательных реакций у пациентов. Одним из факторов, повышающих риск развития гиповитаминозов при манифестации аллергических заболеваний у детей, является интенсивный рост организма и возникающий при этом дефицит витаминов. Кроме того, пациентам с аллергическими заболеваниями назначаются гипоаллергенные диеты, в свою очередь усугубляющие дефицит того или иного витамина. Одним из факторов, влияющих на усвоение витаминов и минералов в витаминно-минеральных комплексах, являются взаимодействия между активными компонентами препарата. Поэтому в процессе изготовления поливитаминно-минеральных композиций ингредиенты подготавливаются таким образом, чтобы ограничить контакты между ними, но полностью устранить это невозможно. Часто поливитаминные таблетки, как говорят, «текут», т. е. имеют место такие реакции между ингредиентами, как результат – реальное количество того или иного витамина и микроэлемента может быть меньше заявленного. Одними из наиболее ярких примеров таких реакций являются хорошо описанные в химии окислительно-восстановительные реакции между железом в его двухвалентной форме и витаминами А и Е, бета-каротином (про-

ля полноценной жизнедеятельности и гармоничного развития организма ребенка необходимы не только белки, жиры и углеводы, но и витамины, макро- и микроэлементы, соответствующие физиологическим потребностям детей. Витамины представляют собой низкомолекулярные органические соединения, не синтезируемые в организме человека, за исключением никотиновой кислоты. Дефицит какого-либо из вышеперечисленных веществ отрицательно сказывается на нормальном физическом и нервнопсихическом развитии, росте и здоровье ребенка [1]. Значение рационального питания как одного из основных компонентов здорового образа жизни трудно переоценить. Сбалансированная диета должна обеспечивать потребности во всех компонентах питания, в т. ч. минералах и витаминах, которые участвуют практически во всех метаболических процессах интенсивно растущего организма. Неудовлетворительное питание может нарушить генетическую программу роста и развития. Исследования, посвященные оценке клинической значимости приема витаминов, микроэлементов и минералов, свидетельствуют об их положительном влиянии на работу всех жизненно важных органов и систем, а также обмен веществ растущего ребенка. В последние десятилетия появились сообщения о распространенности дефицита витаминов и минералов у взрослых и детей всех возрастных групп, в т. ч. у детей раннего и дошкольного возраста [2–7]. Витамины А, В1, В2, В3, В5, В6, В12, С, D3, К1, биотин, фолиевая кислота являются важнейшими компонентами, обеспечивающими адекватное функционирование иммунной системы. Достаточное поступление витаминов в соответствии с меняющимися потребностями растущего детского организма является обязательным условием для нормального развития и функционирования иммунной системы, что позволяет сохранять резистентность к инфекционным агентам и эффективно элиминировать патогены из организма [8–11]. На первый взгляд наиболее привлекательной и доступной выглядит возможность обеспечения растущего организма необходимыми витаминами и микроэлементами за счет про-

медицинский №6

2014

зом, принимают участие в механизмах ферментативного катализа многообразных реакций обмена веществ, лежащих в основе всех процессов жизнедеятельности организма [16]. Витамины необходимы для нормального метаболизма углеводов, липидов, нуклеиновых кислот и белков, образования запасов энергии, а также для синтеза коллагена, нейромедиаторов и т. д. Помимо участия в основных метаболических реакциях, витамины принимают участие в их регуляции и координации. Они необходимы для роста костей, заживления ран, поддержания нормального состояния сосудов, микросомального метаболизма лекарств и детоксикации, иммунного статуса, для развития и дифференциации тканей и т. д. Растущий организм проявляет определенную потребность в витаминах, что позволяет предупреждать заболевания и поддерживать умственное и физическое состояние на высоком уровне, назначая препарат. Недостаток витаминов наблюдается в следующих случаях: ■ при увеличенной потребности в них (период роста, беременности, грудного вскармливания, в пожилом возрасте, при выздоровлении, лечении антибиотиками, вследствие химиотерапии); ■ при сниженном поступлении (снижение веса и другие несбалансированные диеты, в пожилом возрасте, заболевания желудочно-кишечного тракта).

витамином А). Реакции более активны с неорганическими солями железа (например, сульфатом), чем с органическими солями (фумаратом). Из реакций между витаминами можно привести в качестве примера взаимодействие аскорбиновой кислоты с витаминами группы В: В1, В2, В6, В12. При всей целесообразности широкого профилактического использования витаминов для восполнения их недостаточного поступления с обычным рационом приходится, к сожалению, признать, что до настоящего времени в отечественной медицине отсутствует четкая научная система рационального, патогенетически оправданного применения витаминов. Их использование носит необязательный, а зачастую и произвольный характер. Случаен набор назначаемых витаминов. Не всегда обоснованны дозы и способы их введения. Отсутствуют ясные представления о целях, способах и реальных возможностях витаминопрофилактики и витаминотерапии. Существующая практика превентивного и лечебного применения витаминов в значительной степени деформирована: вместо их широкого использования в физиологических дозах для специфической профилактики и коррекции первичных и вторичных гиповитаминозов акцент оказывается смещенным в сторону их применения в дозах, существенно превышающих физиологическую потребность, для достижения лечебных эффектов, не имеющих отношения к истинным физиологическим функциям того или иного витамина. Вспомним предложения лечить рак огромными дозами аскорбиновой кислоты или удалять бляшки из склерозированной аорты с помощью той же аскорбиновой кислоты и лизина. Между тем прогресс фундаментальных, преимущественно биохимических, исследований, завершившийся выявлением первичных метаболических функций и расшифровкой молекулярных механизмов действия практически всех известных витаминов, создает реальную научную основу для рационализации их профилактического и клинического применения [12–14]. Среди огромного числа БАД, уже присутствующих на российском рынке и впервые предъявляемых на регистрацию, одно из первых мест по численности и значимости для здоровья человека занимают добавки, действующим началом которых являются витамины как сами по себе, так и в сочетании с другими биологически активными веществами [15]. Не вызывает сомнения, что профилактическое и лечебное применение витаминов должно базироваться на четких представлениях об их физиологических функциях и механизме действия. Необходимо подчеркнуть, что витамины не являются лекарственными средствами, а квалифицируются как незаменимые пищевые ингредиенты, необходимые организму для поддержания жизненных функций, но которые организм не в состоянии синтезировать или синтезирует в недостаточных количествах. Поэтому человек должен получать их в готовом виде с пищей, но если в обычной пище таких веществ не хватает – в виде специальных добавок. Как известно, специфическая функция большинства витаминов состоит в том, что они в виде образующихся из них в организме коферментов или простетических групп входят в состав активных центров белков-ферментов и, таким обра-

Витамины не являются лекарственными средствами, а квалифицируются как незаменимые пищевые ингредиенты, необходимые организму для поддержания жизненных функций, но которые организм не в состоянии синтезировать или синтезирует в недостаточных количествах. Поэтому человек должен получать их в готовом виде с пищей, но если в обычной пище таких веществ не хватает – в виде специальных добавок При указанных состояниях редко наблюдается недостаток только одного из витаминов. Кроме того, нарушается поступление наиболее распространенных минералов и редких элементов. Известно, что дефицит минеральных веществ у детей приводит к выраженным нарушениям со стороны соматического и психоневрологического статуса. Так, недостаток натрия сопровождается гипонатриемией и дисфункцией ЦНС; калия – гипокалиемией, нарушениями проведения нервных импульсов, снабжения головного мозга кислородом, мышечной сократимости, специфическими изменениями на ЭКГ, нефропатией с нарушением концентрационной функции почек и полиурией, вторичной полидипсией и т. д. Дефицит кальция приводит к кальциопеническим состояниям, магния – к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы и гипомагниемическим судорогам, а также предрасполагает к повышенной подверженности стрессам, синдрому хронической усталости и головным болям. Йодная недостаточность у детей

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

cовет

медицинский

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

cовет

№6

2014

эпителия, уменьшению способности нейтрофилов к фагоцитозу инфекционных агентов, резкому снижению синтеза специфических антител, особенно иммуноглобулинов классов А и G, к причинно значимому инфекционному агенту, ингибированию процессов пролиферации Т-лимфоцитов, подавлению кооперации CD4- и B-клеток, лимитируется генная экспрессия Th2-ассоциированных цитокинов. Холекальциферол (витамин D3) играет важную роль не только в метаболизме кальция и фосфора, но и в дифференцировке и росте различных клеток организма. Витамин D3 активно влияет на состояние иммунной системы, повышая резистентность к инфекционным агентам, предупреждая развитие аутоиммунных заболеваний и неопластических процессов.

способна приводить к задержке нервно-психического развития и снижению работоспособности, а длительный период дефицита йода в детском возрасте вызывает развитие специфического кретинизма. Дефицит фтора приводит к поражению зубов (кариес, гипоплазия эмали и т. д.). Недостаточное поступление в организм меди сопровождается не только признаками анемии, лейкопении и костной деминерализации, но и снижением показателей иммунного статуса, а также нарушениями формирования коллагена. Дефицит хрома нередко приводит к повышенной возбудимости и раздражительности, нарушениям памяти, а также полидипсии. Недостаточное содержание железа приводит к снижению иммунной резистентности, гипохромной анемии, мышечной слабости, нарушению вкуса и обоняния, патологическим изменениям структуры волос и ногтей, ухудшению сна. У детей грудного и раннего возраста могут возникнуть нарушения психомоторного и интеллектуального развития. При дефиците марганца у детей отмечается недомогание, снижение веса, тошнота и/ или рвота, замедление роста волос с изменением их структуры и окраски, иногда возникает транзиторный дерматит. Недостаточность никеля приводит к нарушениям процессов нормального кроветворения и обеспечения клеток кислородом. Дефицит бора клинически проявляется нарушением формирования костной ткани и метаболизма в соединительной ткани, признаками снижения иммунитета. Недостаточность кремния в детском возрасте сопровождается нарушениями процессов роста и формирования костей, а также хрящевой и соединительной тканей. Цинк и селен — микроэлемeнты, которым в настоящее время уделяется особое внимание. Проявления дефицита цинка многочисленны и многообразны, но на первый план выступают признаки снижения иммунитета, нарушения заживления ран, иногда развивается специфическая дефицитарная энцефалопатия; недостаточность цинка может сопровождаться дефицитом селена. Недостаточность селена приводит к снижению антиоксидантной и иммунной защиты, а в регионах, где наблюдается недостаточное потребление этого микроэлемента, отмечается повышенная встречаемость онкологических заболеваний. В настоящее время также не исключается, что дефицит селена является причиной болезни Кашина – Бека [17–19]. Другие элементы также обладают важными доказанными физиологическими функциями, вследствие чего недостаточность этих минеральных веществ приводит к появлению соответствующих симптомов различной степени специфичности [20]. Витамины принято делить на жирорастворимые и водорастворимые. Жирорастворимыми являются витамины А, Е, D и К, водорастворимыми – витамин С и витамины группы В. Недостаточность витамина А может привести к нарушению процессов фоторецепции в сетчатке глаза, генерализованному поражению эпителия. Дефицит витамина А может лежать в основе дисфункций иммунной системы, непосредственно изменяя метаболизм иммуноцитов или снижая барьерный уровень эпителиальной защиты организма. Недостаток витамина А приводит к замедлению процессов репарации эпителия слизистых оболочек, снижению активности реснитчатого

Витамины принято делить на жирорастворимые и водорастворимые. Жирорастворимыми являются витамины А, Е, D и К, водорастворимыми – витамин С и витамины группы В Витамин Е (токоферол) является одним из основных антиоксидантов организма человека – оксидантным скавенджером («чистильщиком»), защищающим мембраны клеток от деструктивного действия кислородосодержащих метаболитов, и важнейшим компонентом, участвующим в развитии иммунного ответа. Витамин Е способствует матурации (дозреванию) лимфоцитов, увеличивает активность адгезии антигенпрезентирующих клеток к незрелым Т-клеткам, повышая экспрессию межклеточной адгезивной молекулы-1 (ICAM-1, CD54). Дефицит витамина Е сопровождается увеличением скорости перекисного окисления липидов клеточных мембран, в т. ч. иммуноцитов, снижением скорости пролиферации Т-лимфоцитов, продукции интерлейкина-2, синтеза специфических антител и повышением синтеза эйкозаноида (простагландина PGE2). Аскорбиновая кислота (витамин С) является активным участником патофизиологических и физиологических реакций организма, в т. ч. адекватного иммунного ответа, стресса, антиоксидантной защиты, регенерации тканей. Субклинический дефицит витамина C является одним из наиболее широко распространенных патологических состояний и выявляется у большей части (до 80%) населения [6]. Витамин C повышает системную резистентность организма человека к инфекционным, особенно вирусным, агентам. Одним из механизмов противовирусной активности витамина C является его способность активировать деятельность серин/треониновых протеинкиназ C, что приводит к активации натуральных киллеров, обеспечивающих элиминацию вирусных агентов. Показано, что витамин C непосредственно или через регенерацию витамина Е предотвращает деструктивное действие кислородосодержащих активных метаболитов на лейкоциты. Витамин C способствует подавлению процессов воспаления, ингибируя фактор транскрипции NF-каппа B, увеличивая внутриклеточную концентрацию АТФ.

медицинский №6

2014

■ Супрадин® Кидс гель – содержит лецитин соевый, витамины С (аскорбиновая кислота), ниацин (никотинамид), Е (D,L-альфа-токоферола ацетат), пантотеновую кислоту (пантотенат кальция), В6 (пиридоксина гидрохлорид), В1 (тиамина гидрохлорид), В2 (рибофлавина фосфата натриевая соль), А (бета-каротин), D3, вспомогательные компоненты; ■ Супрадин® Кидс мишки – в одной жевательной конфете содержится холин, докозагексаеновая кислота (омега-3), витамин С, ниацинамид, витамины В6, В12. Применение Супрадина Кидс противопоказано при сахарном диабете, индивидуальной непереносимости, а также детям до 3 лет. В результате приема Супрадина Кидс ускоряются окислительные процессы и обмен веществ в организме, улучшается работа мозга и сердечно-сосудистой системы, печень и почки ребенка получают дополнительную защиту от патологических воздействий, существенно повышается общая иммунологическая толерантность организма к вредным воздействиям внешней среды, снижается риск развития респираторных заболеваний, улучшается качество зрения. Особо следует отметить, что компоненты витаминно-минерального комплекса Супрадин® Кидс улучшают когнитивные функции детей, внимание и память, благодаря чему они способны усваивать и запоминать большее количество материала.

Витамины группы В принимают участие практически во всех обменных процессах: ниацин (витамин РР), тиамин (витамин B1), рибофлавин (витамин B2) – в энергетическом обмене; пиридоксин (витамин B6) и цианокобаламин (В12) – в белковом обмене; фолат – в обмене нуклеиновых кислот; пантотеновая кислота – в жировом обмене, в образовании коферментов и простетических групп [1]. Витамины В1, В2, В6 принимают непосредственное участие в процессах метаболизма и стимулируют регенерацию тканей. Витамины В12, B6, В9 (фолиевая кислота) являются необходимыми компонентами синтеза ДНК, участвуют в обмене фосфолипидов, миелина, гомоцистеина, в связи с чем предопределяют уровень активности иммунной системы. На фармацевтическом рынке представлен широкий ассортимент мультивитаминных препаратов, одним из которых является препарат Супрадин® Кидс, отличающийся высокой степенью сбалансированности витаминных и микроэлементных составляющих его компонентов. Препарат представлен в различных формах. ■ Супрадин® Кидс Юниор – в состав входят витамины А (пальмитат), D3, Е, В1 (мононитрат), В2, В6 (гидрохлорид), В12, С (аскорбиновая кислота), никотинамид, пантотеновая кислота, фолиевая кислота, биотин, кальций (карбонат), магний (оксид), железо (фумарат), медь (цитрат), йод (иодид калия), цинк (цитрат), марганец (сульфат), селен (селенат натрия), хром (хлорид), холин (битартрат), а также вспомогательные компоненты;

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

cовет

медицинский

cовет

№6

2014

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

Н.А. КУРМАЧЕВА, д.м.н., отделение профилактики заболеваний репродуктивной системы человека с учебно-методическим центром репродуктивной медицины, Саратовский областной центр охраны здоровья семьи и репродукции

ПРОФИЛАКТИКА ЙОДОДЕФИЦИТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП: РОЛЬ ПЕДИАТРА

В статье представлены данные о современном состоянии проблемы йодного дефицита в России, отрицательном влиянии йододефицитных заболеваний на здоровье детей и подростков, эффективных и безопасных способах йодной профилактики.

Ключевые слова: йодный дефицит, йододефицитные заболевания у детей, массовая и групповая йодная профилактика, фармакологические препараты йода

циальной статистики в 10 раз, а в некоторых регионах – более чем в 50 раз [2]. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЙДЗ У ДЕТЕЙ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ ЙОДНОГО ДЕФИЦИТА ДЛЯ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ РОССИИ

Нормальное потребление йода необходимо для гармоничного развития детей всех возрастных групп. По данным многочисленных исследований, ЙД неблагоприятно отражается на процессах роста и развития детей, начиная с внутриутробного и включая подростковый период. По определению ВОЗ, к ЙДЗ относятся все патологические состояния, развивающиеся в организме человека в результате ЙД, которые могут быть предотвращены при адекватном потреблении йода [3]. Эндемический зоб является наиболее распространенным и очевидным клиническим проявлением ЙДЗ, а его формирование представляет собой компенсаторно-приспособительную реакцию организма, направленную на сохранение нормальной продукции тиреоидных гормонов в условиях ЙД [1]. Среди различных патологических состояний, объединенных ВОЗ в ЙДЗ, особое место занимают невынашивание беременности, врожденные пороки развития плода, высокая младенческая и детская смертность, неонатальный гипотиреоз, нарушения нервно-психического, физического и полового развития у детей и подростков [3]. В условиях ЙД существенно нарушаются когнитивные функции у детей, а интеллектуальный коэффициент (IQ) населения йододефицитных регионов на 10–15% ниже, чем у жителей территорий с адекватным потреблением йода [4]. По данным исследований, проведенных сотрудниками ЭНЦ в 2003–2005 гг., показатели IQ у школьников из йододефицитных регионов России в среднем на 11–18% ниже значений, характерных для нормального интеллектуального развития [1]. Кроме того, в йододефицитных регионах РФ отклонения разных показателей интеллектуально-мнестической сферы от нормы имеют место у 85,5% школьников, в т. ч. у 30,5% детей выявлялись грубые нарушения большинства когнитивных функций [5]. У детей дошкольного и школьного возраста, проживающих в условиях ЙД, регистрируется высокая хроническая

Проблема йодного дефицита (ЙД) и его неблагоприятных последствий для населения России, особенно для детей, подростков, беременных и кормящих женщин, не теряет своей актуальности. До настоящего времени в РФ отсутствует законодательная база по организации массовой йодной профилактики путем всеобщего йодирования пищевой поваренной соли, что не позволяет добиться существенного снижения йододефицитных заболеваний (ЙДЗ) у детского и взрослого населения страны. Доля семей, использующих йодированную соль в питании, составляет в России лишь около 30%, распространенность эндемического зоба у школьников остается высокой и составляет в среднем 41%, достигая в некоторых регионах 70%. В структуре тиреоидной патологии у населения нашей страны ЙДЗ занимают лидирующее положение: 65% у взрослых и 95% у детей [1].

В условиях ЙД существенно нарушаются когнитивные функции у детей, а интеллектуальный коэффициент (IQ) населения йододефицитных регионов на 10–15% ниже, чем у жителей территорий с адекватным потреблением йода Самая высокая частота эндемического зоба регистрируется у подростков, причем фактическая распространенность ДЭЗ в большинстве регионов по результатам выборочных эпидемиологических исследований, проведенных сотрудниками ФГБУ «Эндокринологический научный центр» (ЭНЦ) Минздрава России, превышает данные офи-

медицинский

соматическая заболеваемость, причем к началу пубертатного периода у многих подростков имеются два и более заболевания [6]. Среди детей, не получавших йодную профилактику, доля часто болеющих острыми респираторными заболеваниями достигает 70,5% [7].

№6

2014

пубертатного периода, приводя к нарушениям когнитивных функций, физического и полового созревания подростков. Приоритетные цели йодной профилактики у детей и подростков, безусловно, находятся в педиатрической сфере. Однако качество йодной профилактики в группах повышенного риска ЙДЗ в России остается неудовлетворительным, что во многом обусловлено недостаточным участием в профилактических мероприятиях врачей первичного звена здравоохранения. К сожалению, в настоящее время большинство педиатров не назначают своим пациентам профилактический прием фармакологических препаратов йода [12]. Пассивность врачей первичного звена здравоохранения по отношению к пропаганде знаний о пользе йода для здоровья обусловливает низкую информированность населения по проблеме ЙД и его последствий для здоровья. Так, при анкетировании 14-летних подростков Саратовской области в период диспансеризации 2011 г. 58,7% респондентов признали свои знания о значении йода для здоровья отрывочными или никакими. Только 40,2% детей знают, что живут в йододефицитном регионе. Используют в пищу йодированную соль 41% семей, но нерегулярно. Остальные 59% семей предпочитают обычную нейодированную пищевую поваренную соль. Никогда не получали никакой йодной профилактики большинство (63%) от общего числа анкетированных детей. Поэтому не вызывает удивления тот факт, что эндемический зоб был нами выявлен у 11–18,3% обследованных подростков. В качестве основной цели йодной профилактики в детском и подростковом возрасте большинство (70,2%) подростков выбрали предупреждение заболеваний щитовидной железы. Только 12,0% детей правильно указали приоритетную задачу адекватного потребления йода – профилактику снижения интеллекта (табл. 1).

Дети и подростки с эндемическим зобом существенно отстают от здоровых сверстников по росту, массе тела, индексу массы тела и по интегративному показателю биологической зрелости, отличаются астенизацией телосложения Дети и подростки с эндемическим зобом существенно отстают от здоровых сверстников по росту, массе тела, индексу массы тела и по интегративному показателю биологической зрелости, отличаются астенизацией телосложения [8]. ЙДЗ создают серьезную угрозу репродуктивному здоровью детей и подростков, поскольку в подростковом периоде потребность в тиреоидных гормонах существенно возрастает, что обусловлено укорочением периода полураспада тироксина (Т4) за счет высокого уровня метаболизма в тканях и снижения тироксинсвязывающей способности сыворотки крови, а также интенсивным поглощением йода щитовидной железой. Эти особенности метаболизма у подростков приводят к снижению концентрации Т4 в крови и относительной недостаточности йода даже при адекватном его потреблении с пищей, а тем более в йододефицитных районах [9]. Относительный дефицит тиреоидных гормонов может стать причиной формирования зоба у подростков, причем у девочек пубертатного периода ДЭЗ встречается в несколько раз чаще, чем у мальчиков [10]. У части детей с зобом развивается субклинический гипотиреоз, который может быть причиной отклонений в физическом и половом развитии. По нашим данным, у 61,4% девочек-подростков с зобом выявляется дисгармоничное физическое развитие, в 30,3% случаев имеются манифестные нарушения полового созревания, в т. ч. у 18,7% – задержка полового развития, у 11,6% – нарушения менструальной функции [11]. По данным Л.А. Щеплягиной и соавт., в условиях некорректируемого ЙД увеличивается доля девочек-подростков с дисгармоничным физическим развитием до 39%, нарушениями процессов полового созревания – до 47%, регистрируется высокая хроническая соматическая заболеваемость (2320‰). Отсутствие йодной профилактики в регионе проживания сопровождается увеличением до 38% числа девочек с задержкой полового развития, смещением возраста менархе на более поздний срок, нарастанием до 34% тяжелых нарушений менструальной функции [10]. Таким образом, ЙДЗ и ассоциированная с ними тиреоидная дисфункция могут негативно повлиять на течение

Таблица 1. Результаты анкетирования 14-летних подростков по поводу их информированности об основных целях йодной профилактики Основная цель йодной профилактики в детском возрасте по мнению подростков Профилактика заболеваний щитовидной железы Профилактика снижения интеллекта

Количество респондентов, % (n = 309) 70,2 12,0

Профилактика нарушений иммунитета

13,9

Затруднялись ответить

3,9

Все анкетированные подростки отметили, что в их школах медработники никогда не проводили беседы, посвященные проблеме ЙД. Таким образом, недостаточное потребление йода большинством подростков России напрямую взаимосвязано с низкой мотивацией и плохой информированностью о приоритетной роли йодной профилактики для здоровья детей – предотвращении нарушений умственного развития.

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

cовет

медицинский

cовет

2014

йодида в дозировках, соответствующих официальным рекомендациям ВОЗ [1, 14]. Однако лишь в единичных исследованиях последних лет прослеживается снижение распространенности ЙДЗ у детей и подростков РФ на фоне осуществления региональных профилактических программ. По данным скрининговых исследований, проведенных сотрудниками ЭНЦ, групповая профилактика ЙДЗ у детей подросткового периода эффективна на территориях хронического ЙД любой выраженности. Так, медианная концентрация йода в моче у школьников Казани, 60% которых получали групповую йодную

МЕТОДЫ ЙОДНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

№6

Массовая йодная профилактика Для борьбы с дефицитом йода на популяционном уровне ВОЗ и Международный совет по контролю за ЙДЗ (International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders, ICCIDD) рекомендуют использовать йодированную пищевую поваренную соль [3]. В последние десятилетия эксперты ВОЗ за счет реализации национальных программ по организации массовой йодной профилактики добились значительных успехов в ликвидации ЙД. Количество домохозяйств в мире, использующих в питании йодированную соль, составило в 2007 г. 70% [2]. Число стран, в которых имелся дефицит йода в питании населения, сократилось почти в 4 раза – со 126 в 1993 г. до 32 к 2011 г. Потребление йода стало нормальным в 105 странах. Однако 30% детей в мире (241 млн) до сих пор не получают достаточное количество йода (цитата из доклада регионального координатора ICCIDD по странам Восточной Европы и Центральной Азии Г.А. Герасимова на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов от 28.05.12). В настоящее время из всех стран, являвшихся ранее республиками в составе СССР, только в России и Украине не предпринимается на государственном уровне эффективных мер по устранению дефицита йода в питании населения [2, 13]. Начиная с 2003 г. в нашей стране было подготовлено три законопроекта об обязательном йодировании соли. Наконец, 17 декабря 2013 г. на заседании Государственной думы обсуждался очередной законопроект «О йодировании пищевой поваренной соли в Российской Федерации» [источник: http://www.interfax.ru/347282], что, безусловно, является важным событием на тернистом пути организации массовой профилактики ЙД на всей территории России.

В последние десятилетия эксперты ВОЗ за счет реализации национальных программ по организации массовой йодной профилактики добились значительных успехов в ликвидации ЙД. Количество домохозяйств в мире, использующих в питании йодированную соль, составило в 2007 г. 70% профилактику препаратами, содержащими физиологические дозы йода, соответствовала нормальному уровню йодной обеспеченности [15]. В Санкт-Петербурге в 2010 г. по сравнению с 1999 г. показатель медианной концентрации йода в моче у школьников достоверно увеличился, а доля детей с зобом уменьшилась в 2 раза, что авторы связывают с организацией групповой йодной профилактики фармакопрепаратами йодида калия [16]. У детей, длительно получавших комбинированную йодную профилактику путем употребления в пищу йодированной соли и приема фармакопрепарата калия йодида Йодомарина в возрастной дозировке, регистрировался самый низкий уровень респираторной заболеваемости [7]. Важной является правильная идеология организации мероприятий по профилактике и устранению ЙДЗ в группах повышенного риска. Формальные рекомендации медработников по йодной профилактике беременным и кормящим женщинам, детям, подросткам, как правило, не обеспечивают должную мотивацию пациентов на длительный непрерывный прием лекарственных йодосодержащих препаратов. Поэтому необходима постоянная просветительская работа с использованием средств массовой информации, направленная на разъяснение основных целей и оптимальных способов йодной профилактики. Следует особо подчеркнуть, что потребление морепродуктов, йодосодержащих биологически активных добавок к пище (БАД), а также использование других небезопасных для здоровья или бесполезных «народных методов» восполнения дефицита йода (спиртовых настоек йода, раствора Люголя и пр.) не может быть рекомендовано в качестве средств групповой и индивидуальной йодной профилактики. Организация профилактических мероприятий у детей требует огромной ответственности и четкого учета дозы йода, вводимого в составе различных продуктов. В частно-

В качестве основной цели йодной профилактики в детском и подростковом возрасте большинство (70,2%) подростков выбрали предупреждение заболеваний щитовидной железы. Только 12,0% детей правильно указали приоритетную задачу адекватного потребления йода – профилактику снижения интеллекта

Групповая или индивидуальная йодная профилактика Ведущие зарубежные и российские эксперты выделяют среди населения особые группы критического риска развития ЙДЗ: дети старше трех лет, подростки, женщины репродуктивного возраста. Этим категориям населения, в отсутствие законодательного регулирования массовой йодной профилактики в регионе проживания, требуется проведение групповых профилактических мероприятий, предусматривающих постоянный прием препаратов калия

медицинский

сти, в большинстве БАД невозможно контролировать количество поступившего в организм йода, а их эффективность как профилактических, а тем более лечебных средств не оценивается [9]. Не слишком надежными в качестве средств долгосрочной йодной профилактики являются и витаминно-минеральные комплексы, поскольку зачастую не только потребители, но и медицинские работники не уделяют должного внимания содержанию в них отдельных витаминов и микроэлементов. А ведь в составе многих из этих препаратов либо йода нет совсем, либо содержится недостаточная дозировка. Наконец, большинство населения не употребляет поливитамины круглогодично, а в лучшем случае принимает курсами не более 1–3 мес. В качестве примера приводим данные по анкетированию подростков Саратовской области, касающиеся индивидуального пищевого потребления богатых йодом продуктов. Подавляющее большинство подростков указали, что употребляют в пищу морепродукты, включая морскую рыбу, лишь 1–3 раза в месяц (54,6%) либо никогда (21,7%). Довольно часто, 1–3 раза в неделю, едят морепродукты только 23,7% детей. При этом периодически (курсами от 1 до 3 мес. 1–2 раза в год) принимают препараты калия йодида или витаминно-минеральные комплексы только 26,2% подростков, причем большинство из них получают фармакологические препараты йода с лечебной целью по назначению детского эндокринолога в связи с наличием зоба. Таким образом, потребление йода детьми и подростками в нашей стране остается неудовлетворительным, что во многом обусловлено недостаточным участием в профилактических мероприятиях врачей первичного звена здравоохранения. Безусловно, любые профилактические рекомендации обязан давать детям педиатр, а не узкий специалист. Задача эндокринолога – лечить уже сформировавшуюся эндокринную патологию, в частности эндемический зоб, а профилактировать ЙДЗ – задача педиатра. Если педиатр имеет право назначать детям поливитамины, препараты кальция, то и такие препараты, как Йодомарин®, содержащие физиологические дозы йода, должны широко использоваться детскими врачами. Кстати, в отличие от многих витаминных комплексов, на препараты калия йодида практически не отмечается аллергических реакций. В последние годы выделены группы суперкритического риска ЙДЗ (беременные, кормящие женщины, дети первых двух лет жизни), для которых недостаточное потребление йода особенно опасно в связи с возможностью формирования у ребенка необратимых нарушений головного мозга. Для этих категорий населения дополнительный прием лекарственных препаратов йода обязателен [2]. Поскольку мозг ребенка и когнитивные функции наиболее интенсивно развиваются в первые годы после рождения, педиатрам необходимо грамотно планировать тактику постнатальной йодной профилактики всем без исключения детям раннего возраста. Способы йодной профилактики на первом году жизни напрямую зависят от характера вскармливания младенца. В

№6

2014

первом полугодии после рождения единственным продуктом питания и источником йода для ребенка, находящегося на естественном вскармливании, является материнское грудное молоко. Кормящая мать, проживающая в йододефицитном регионе, должна после родов продолжить регулярный прием препарата Йодомарин® в дозе 250 мкг/сут на весь период грудного вскармливания для адекватного обеспечения йодом как себя, так и своего ребенка. Детям, находящимся на искусственном вскармливании, необходимо использовать адаптированные молочные смеси, содержащие более 90 мкг йода на 1 литр готовой смеси. Если кормящая мать в силу каких-либо обстоятельств не принимает йодосодержащие препараты, а также в случае искусственного вскармливания ребенка молочными смесями, не содержащими йода, ему необходимо назначить постоянный прием препаратов калия йодида в дозе 100 мкг/сут (по 1 таблетке Йодомарина 100 после любого кормления, заранее растворив его в теплой воде или в молоке/молочной смеси). Со второго полугодия жизни (после введения 3-го прикорма) и далее до 3 лет каждому ребенку необходимо назначить постоянный прием препарата Йодомарин® 100 по 1 таблетке в день, если в качестве прикорма используются нейодированные продукты. При наличии в рационе ребенка обогащенных йодом продуктов (специализированные молочные смеси для детей старше 1 года, каши, йогурты, творожки и пр.) фармакологическая профилактика дефицита йода начинается в индивидуальные сроки, когда в питании будет преобладать нейодированная пища [2, 9].

В настоящее время из всех стран, являвшихся ранее республиками в составе СССР, только в России и Украине не предпринимается на государственном уровне эффективных мер по устранению дефицита йода в питании населения Употребление в пищу соли, в т. ч. йодированной, детям до 3 лет не рекомендовано экспертами ВОЗ. Это объясняется тем, что потребность ребенка в натрии на первом году жизни составляет 120–200 мг/сут, а в возрасте 1–3 лет 200–225 мг/сут, что соответствует около 0,6 г поваренной соли. Содержание натрия в материнском молоке и натуральных продуктах полностью удовлетворяет потребность грудного ребенка в этом элементе, поэтому детям до 3 лет дополнительного введения пищевой поваренной соли не требуется. Избыточное поступление натрия может обусловить нарушения обмена веществ и чрезмерную нагрузку на незрелую мочевыделительную систему детей грудного возраста, а также способствовать возникновению гастроэнтерита. Потребность в натрии увеличивается только после 3 лет жизни. Именно с этого возраста ребенку можно досаливать пищу и использовать йодированную соль в качестве средства йодной профилактики [9, 18, 19].

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

cовет

медицинский

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

cовет

№6

2014

потребление калия йодида планирующими беременность (200 мкг/сут) и беременными женщинами (250 мкг/сут) позволяет в 1,5–2,8 раза снизить у новорожденных частоту нарушений адаптации, дисгармоничного физического развития, перинатальной энцефалопатии, острых инфекционных заболеваний [23]. Итак, результаты последних исследований, проведенных в нашей стране, ярко демонстрируют недостаточную йодную обеспеченность в группах критического риска, необходимость групповой йодной профилактики у детей разных возрастных групп и дополнительного назначения фармакопрепаратов йода младенцам в индивидуальные сроки в зависимости от характера вскармливания, но не позднее 12 мес. жизни. Для адекватного удовлетворения потребности организма в йоде рекомендуются следующие физиологические нормы ежедневного потребления этого эссенциального микроэлемента, предложенные ВОЗ/ICCIDD[3, 14]: 90 мкг детям в возрасте от 0 до 5 лет, 120 мкг школьникам 6–12 лет, 150 мкг подросткам и взрослым, 250 мкг беременным и кормящим женщинам (табл. 2).

Обоснование предложенных схем йодной профилактики для детей раннего возраста подтверждается результатами исследований последних лет, проведенных в России. Так, в Смоленске была выявлена недостаточная йодная обеспеченность кормящих женщин (медиана йодурии – 48,2 мкг/л) и низкая концентрации йода в их грудном молоке. Показатели медианной концентрации йода в моче были снижены у новорожденных и младенцев в возрасте 6 мес., получавших грудное вскармливание, до 73,1–74,1 мкг/л при целевых значениях для первого года жизни, равных 180–225 мкг/л [20]. У детей, получавших искусственное вскармливание неадаптированными или содержащими менее 100 мкг йода на 1 литр молочными смесями, тоже были получены низкие показатели медианной концентрации йода в моче (66,5–72,9 мкг/л). Даже у детей, получавших адаптированную молочную смесь с содержанием 100 мкг йода на 1 литр, после 6 мес. жизни медиана йодурии не достигала целевого уровня и была равна 95,8 мкг/л [21]. В Тюмени, где в течение последних лет хорошо организована система массовой и групповой йодной профилактики у населения, была проведена оценка йодной обеспеченности кормящих женщин и детей от 0 до 24 мес. Медиана йодурии оказалась нормальной (>100 мкг/л) у кормящих матерей, принимавших препараты калия йодида; у детей первого полугодия жизни, находящихся на грудном вскармливании, и у получавших искусственное вскармливание адаптированными молочными смесями; у детей в возрасте 6–12 мес., получавших в качестве прикорма обогащенные йодом молочные каши промышленного производства, а также у детей в возрасте 12–24 мес., получавших продукты прикорма промышленного приготовления. Однако у детей старше года, преимущественно получавших пищу домашнего приготовления, йодное потребление оказалось недостаточным (медиана йодурии – 93,9 мкг/л). Авторами этой работы был сделан вывод о необходимости дополнительных дотаций лекарственных препаратов йода всем детям старше 12 мес. [22].

Таблица 2. Физиологические уровни потребления йода у детей (ВОЗ, 2001; 2007) Возраст детей

Потребление йода, мкг/сут

0–5 лет

6–12 лет

120

Подростки (старше 12 лет)

150

В литературе последних лет неоднократно публиковались физиологические уровни потребления йода для различных категорий населения, основанные на рекомендациях ведущих зарубежных и отечественных экспертов [1, 2, 9, 13]. Эти уровни несколько отличаются у разных авторов, но не превышают установленный ВОЗ верхний предел безопасного потребления йода, равный 1 000 мкг/сут. Кроме того, в настоящее время официально принято понятие «более чем адекватный уровень потребления йода». Оно определяет также безопасный порог потребления йода, превышение которого, однако, не оказывает дополнительного положительного эффекта на здоровье [13]. С практической точки зрения расширенный до 180 мкг диапазон безопасного уровня потребления йода для детей раннего возраста позволяет педиатрам выбрать точную профилактическую дозировку лекарственных препаратов йода конкретному ребенку, поскольку в аптечной сети нет монопрепаратов калия йодида, содержащих 90 или 120 мкг йода. Экспертами Союза педиатров России детям допубертатного возраста рекомендован длительный ежедневный прием 100 мкг йода. Следовательно, препаратами выбора для детей в возрасте от 1 до 12 лет являются содержащие именно эту дозировку фармакологические препараты калия йодида с доказанной клинической эффективностью и безопасностью (например, Йодомарин® 100). Подросткам 12–18 лет рекомендован постоянный непрерывный прием 200 мкг йодида

По данным скрининговых исследований, проведенных сотрудниками ЭНЦ, групповая профилактика ЙДЗ у детей подросткового периода эффективна на территориях хронического ЙД любой выраженности В нашем исследовании, посвященном оценке эффективности современных методов пренатальной йодной профилактики, наблюдалась группа из 90 женщин, которые получали Йодомарин® 200 с прегравидарного этапа и увеличили дозировку препарата до 250 мкг/сут на весь гестационный период. Состояние здоровья их новорожденных сравнивали с детьми, рожденными от матерей, не получавших йодную профилактику либо нерегулярно принимавших недостаточные дозы йодосодержащих препаратов (100–200 мкг/сут) во время беременности. Было доказано, что только адекватное

медицинский

cовет

Схема йодной профилактики

1–3 года

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

2014

калия (по 1 таблетке Йодомарина 200) до тех пор, пока в РФ не будет принят закон о всеобщем йодировании пищевой поваренной соли [9]. Рекомендуемые схемы групповой йодной профилактики у детей разных возрастных групп приведены в таблице 3. Таким образом, врачи первичного звена здравоохранения должны акцентировать внимание родителей на основных целях йодной профилактики (предотвращение нарушений интеллекта у ребенка), необходимости регулярного приема лекарственных йодосодержащих препаратов, а также назначать их в адекватных физиологическим потребностям дозировках.

Таблица 3. Рекомендуемые схемы йодной профилактики у детей и подростков [13, 16] Возраст

№6

Калия йодид 100 мг – 1 таблетка в день постоянно; дополнительное употребление соли в пищу не рекомендовано 3–12 лет Калия йодид 100 мг – 1 таблетка в день постоянно * + йодированная соль в пищу 12–18 лет Калия йодид 100 мг – 1 таблетка в день постоянно * + йодированная соль в пищу * До принятия федерального закона о всеобщем йодировании пищевой поваренной соли + еще 1–2 года.

ЛИТЕРАТУРА 1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А. и др. Дефицит йода – угроза здоровью и развитию детей России. Пути решения проблемы: Национальный доклад. М.: Детский фонд ООН (ЮНИСЕФ) в РФ, 2006. 2. Трошина Е.А., Платонова Н.М., Абдулхабирова Ф.М., Герасимов Г.А. Йододефицитные заболевания в Российской Федерации: время принятия решений. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ОАО «Конти Принт», 2012. 3. WHO, UNICEF and ICCIDD. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. 2rd ed. Geneva, 2001. 4. Delange F. Iodine deficiency as a cause of brain damage. Postgrad.Med.J. 2001, 77: 217-220. 5. Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М., Скрынник Е.Н. Профилактика заболеваний, связанных с дефицитом йода, в группах высокого риска их развития. Consilium Medicum [женское здоровье]. 2010, 12 (6): 17-20. 6. Щеплягина Л.А., Римарчук Г.В., Васечкина Л.И. Препараты йода в коррекции когнитивных нарушений у детей. М.: МедЭкспертПресс, 2008. 7. Щеплягина Л.А. Особенности состояния здоровья детей из районов экологического неблагополучия. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1995. 8. Краснов В.М. Здоровье и развитие детей, проживающих в йоддефицитном регионе с разной антропогенной нагрузкой. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2001. 9. Свинарев М.Ю. Клинико-эпидемиологические особенности йодного дефицита у детей (диагностика, лечение, профилактика). Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2002. 10. Таранушенко Т.Е. Йододефицитные заболевания у детей. Автореф. дис. ...докт. мед. наук. М., 1999. 11. Шилин Д.Е. Роль йодной профилактики в комплексной реабилитации часто болеющих детей. Врач, 2007, 10: 8-13. 12. Година Е.З., Задорожная Л.В., Хомякова И.А. и др. Особенности соматического развития детей и подростков в условиях йодного дефицита (по материалам обследования населения Саратовской области). Физиология роста и развития детей и подростков. 1. Под ред. А.А. Баранова, Л.А. Щеплягиной. М.: ГЭОТАР–Медиа., 2006: 181-231. 13. Йоддефицитные заболевания у детей и подростков: диагностика, лечение, профилактика. Научнопрактическая программа. Под ред. А.А. Баранова, И.И. Дедова. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2005. 14. Щеплягина Л.А., Васечкина Л.И., Римарчук Г.В. и др. Особенности физического и полового развития девочек-подростков в районах йодного дефицита. Проблемы подросткового возраста (избранные главы). Под ред. А.А. Баранова, Л.А. Щеплягиной. М.: РАМН, Союз педиатров России, 2003: 222-246. 15. Курмачева Н.А. Особенности полового развития девочек при различных заболеваниях щитовидной железы. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Саратов, 1990. 16. Курмачева Н.А. Роль и задачи педиатров в профилактике йододефицитных заболеваний у детей. Consilium Medicum [педиатрия, прил. 2]. 2012: 5-10. 17. Дора С.В., Красильникова Е.И., Волкова А.Р. и др. Результаты эпидемиологического исследования по оценке йодного обеспечения Санкт-Петербурга. Клин. и экспер. тиреоидол., 2011, 7 (3): 37-41. 18. Трошина Е.А., Платонова Н.М., Абдулхабирова Ф.М. и др. Профилактика йододефицитных состояний у подростков. Клин. и экспер. тиреоидол. 2009, 5 (2): 34-40. 19. Герасимов Г.А. Прогресс в устранении йододефицитных заболеваний и нерешенные проблемы массовой и индивидуальной йодной профилактики. Гинекология. 2006, 8(4): 9-13. 20. WHO, UNICEF and ICCIDD. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. 3rd ed. Geneva, 2007.

медицинский

cовет

№6

2014

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

С.В. ЗАЙЦЕВА, О.В. ЗАЙЦЕВА Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ:

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ СОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПИИ В статье представлены современные данные об эпидемиологии острых респираторных инфекций, механизмах противовирусной защиты с учетом анатомо-физиологических особенностей иммунной системы детей и возможностях этиопатогенетической терапии. Основной акцент сделан на противовирусном и иммуномодулирующем препарате инозин пранобекс (Изопринозин), приведены литературные данные по применению инозина пранобекса у детей с респираторными инфекциями. Показаны эффективность и безопасность применения инозина пранобекса (Изопринозина) в педиатрической практике. Ключевые слова: дети, острые респираторные заболевания, противовирусные препараты, инозин пранобекс (Изопринозин)

тельствуют, что наиболее частыми возбудителями поражения нижних отделов респираторного тракта являются вирусы гриппа, парагриппа и респираторно-синцитиальный вирус. Верхние отделы чаще поражаются коронавирусами, аденовирусами и энтеро- и риновирусами, вирусами простого герпеса 1-го типа, вирусом Эпштейна – Барр, хотя нельзя исключить их роль в поражении нижних отделов дыхательных путей. В условиях изменения социально-политической обстановки в стране, возрастающей миграции и частого отказа населения от вакцинации в последнее десятилетие в России отмечено ухудшение эпидемиологической ситуации по некоторым инфекциям, управляемым средствами специфической иммунопрофилактики. Согласно данным официальной статистики, заболеваемость корью в 2012 г. выросла в 3,3 раза и составила 1,47 на 100 тыс. населения (в 2011 г. – 0,44). В 2012 г. зарегистрировано 2 106 случаев кори в 58 субъектах Российской Федерации [1, 8].

есмотря на современные достижения медицины в ХХI в., уровень инфекционной заболеваемости не снижается. Первое место в структуре инфекционных болезней у взрослых и детей занимают острые респираторные заболевания (ОРЗ). Под термином ОРЗ объединяют этиологически разнородные инфекции респираторного тракта, имеющие сходную клиническую картину, которая обусловлена тропностью инфекционного фактора к эпителию дыхательных путей. Причинами ОРЗ могут быть вирусы, бактерии и атипичная микрофлора (микоплазма, хламидофилла, легионелла). Согласно данным государственного отчета Роспотребнадзора, в России заболеваемость ОРЗ у детей за 2012 г. составила более 28 млн (28 423 135), или 19 896,3 случая на 100 тыс. детей. Грипп за этот же период зарегистрирован у 24 638 тыс. детей, или 17,25 тыс. случаев на 100 тыс. детей [8]. Как известно, более 90% всех ОРЗ вызывают респираторные вирусы и грипп, что оправдывает использование термина острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ). Наиболее значимыми в качестве этиологических факторов ОРВИ являются 7 семейств вирусов. Это ДНК-содержащие вирусы: adenoviridae (более 50 типов аденовирусов), parvoviridae – бокавирус (2-го типа); РНК-содержащие вирусы: ortomyxoviridae – вирус гриппа, тип А, В, С; paramixoviridae – вирус парагриппа (4-го типа), респираторно-синцитиальный вирус (2-го типа), метапневмовирус (тип А, В); coronaviridae – коронавирус (5 типов); picornoviridae – риновирус (более 100 типов), энтеровирус (более 90 типов); reoviridae – реовирус. Все они весьма контагиозны, т. к. передаются воздушно-капельным путем [4]. Биологические свойства вирусов определяют поражение того или иного отдела респираторного тракта и клинические проявления заболевания. Результаты исследований свиде-

Под термином ОРЗ объединяют этиологически разнородные инфекции респираторного тракта, имеющие сходную клиническую картину, которая обусловлена тропностью инфекционного фактора к эпителию дыхательных путей Сохраняется неблагополучная эпидобстановка в стране и по распространенности ветряной оспы. По данным Федерального медико-биологического агентства России от 21 сентября 2012 г. (№32-024/612), за 7 мес. 2012 г. заболеваемость ветряной оспой увеличилась на 44,5% [26]. В Российской Федерации в 2012 г. в 2,7 раза увеличилась заболеваемость краснухой. Зарегистрировано 958 случаев, в т. ч. 141 случай у детей до 17 лет (в 2011 г. 358 и 52 случая соответственно). Показатель заболеваемости составил 0,67 на 100 тыс. населения против 0,25 в 2011 г. [8].

медицинский №6

2014

теризуется высокой летальностью. Так, из 63 человек, заболевших в марте-апреле 2013 г. в Китае, 14 имели летальный исход как следствие тяжелой пневмонии и дыхательной недостаточности [33]. Таким образом, необходимо отметить, что ОРВИ в современном мире нередко имеют тяжелое течение с развитием осложнений. Это обусловлено как появлением ранее «исчезнувших» инфекционных заболеваний, так и появлением новых вирусов. Данные вирусы имеют тенденцию к постоянному изменению. Это способствует формированию высокотоксигенных, резистентных к этиотропным препаратам штаммов вирусов. Отсутствие иммунологической памяти к ним в популяции, а также формирование резистентности к существующим этиотропным препаратам способствует быстрому распространению и тяжелому течению ОРВИ. Именно этим обусловлена необходимость постоянного изучения механизмов развития инфекционного процесса и выработки способов повышения иммунной защиты организма.

Помимо ранее «забытых инфекций», в мире все больше внимания уделяется проблеме возникновения новых штаммов вирусов, обладающих большой токсигенностью. В работах последних лет появились данные о новых респираторных вирусах, способствующих развитию тяжелых ОРВИ. Получены доказательства участия метапневмовируса и бокавируса в развитии тяжелого бронхообструктивного синдрома у детей первых лет жизни. Длительное проспективное исследование, выполненное в Vanderbilt University (Нашвилл, США) с 1976 по 2001 г., выявило особую роль метапневмовируса в структуре ОРЗ у детей первых лет жизни. В ходе исследования было показано, что метапневмовирус часто способствует развитию бронхиолита (59%), крупа (18%) и пневмонии (8%), а в 15% случаев вызывает обострение бронхиальной астмы. В последующем исследовании, проходившем в 2003–2009 гг. в 3 штатах США, было установлено, что метапневмовирус вызывает 12% инфекций нижних отделов дыхательных путей у детей. Данный вирус особенно тяжело протекает у детей первых лет жизни. Именно им часто требовалась кислородная поддержка, а также длительное лечение в отделениях интенсивной терапии [30]. В 2005 г. в Швеции был идентифицирован бокавирус человека (HBoV), член семейства Parvoviridae. HBoV является частой причиной обструкции бронхов у юных пациентов и третьим по частоте обнаружения при ОРЗ вирусным агентом человека после респираторно-синцитиального и риновируса [28, 37]. В 2012 г. появились сведения о появлении новых штаммов коронавируса. Согласно ранее известным данным, коронавирусы вызывают преимущественно легкие поражения верхних дыхательных путей. Лишь у части детей отмечены случаи поражения бронхов и легких. Однако с сентября 2012 г. по май 2013 г. ВОЗ информировала о 34 случаях лабораторно подтвержденных случаях инфицирования людей новым штаммом коронавируса NCoV, который явился причиной 18 летальных исходов. Новый коронавирус был впервые идентифицирован и имел сходство с коронавирусом – возбудителем тяжелого острого респираторного синдрома («атипичная пневмония»), вызвавшим гибель более 800 человек в 2003 г. [39]. Еще одна проблема – это изменение антигенной структуры вирусов гриппа. В последние годы появились новые токсигенные штаммы гриппа, которые могут быть причиной эпидемий и пандемий в человеческой популяции. Так, 31 марта 2013 г. комиссия Китая по здравоохранению и планированию семьи известила ВОЗ о трех случаях инфицирования людей ранее не известным штаммом гриппа A(H7N9). Данный вирус ранее был выделен от птиц. Вспышки заболеваний среди птиц были описаны ранее в Нидерландах, Японии, США. Как сообщает европейский центр по контролю за заболеваемостью, новый вирус гриппа A(H7N9) отличается большей трансмиссивностью от животного к человеку. Имеется и клинические особенности данного возбудителя. Он вызывает тяжелый респираторный синдром, развитие дыхательной недостаточности и харак-

Необходимо отметить, что ОРВИ в современном мире нередко имеют тяжелое течение с развитием осложнений. Это обусловлено как появлением ранее «исчезнувших» инфекционных заболеваний, так и появлением новых вирусов Итак, для развития острого вирусного заболевания необходимо взаимодействие макроорганизма и вируса. Попадание в организм вирусных частиц неравнозначно инфицированию. Для возникновения и развития инфекционного процесса необходимо внедрение и репродукция вируса в клетках хозяина. Однако для этого вирус должен преодолеть барьеры, которые стоят на его пути в организме ребенка. В то же время любое внедрение инфекционного агента активирует весь арсенал неспецифических факторов и адаптивного иммунитета человека. Первоначально проникновению вирусов в организм противостоят кожа (эпидермис, жирные и молочная кислоты, рН) и слизистые (эпителий, ингибиторные компоненты слизи, рН). Именно полноценность данного барьера нередко препятствует внедрению вирусов. Однако в детском возрасте существующие анатомо-функциональные особенности создают предпосылки к проникновению инфекции. Среди них можно отметить повышенную ранимость слизистых, высокую васкуляризацию, гипертрофию лимфоидной ткани, узость проводящих отделов респираторного тракта и особенности его аэрации. Частые рецидивы ОРЗ являются еще одним фактором, который способствует внедрению возбудителей. Если прикрепление и проникновение вируса в клетку все же состоялось, то в ответ на его внедрение в организме происходят многоэтапные изменения с участием молекул, клеток и органов, регуляторных и эффекторных систем.

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

системы. Сбалансированность в образовании вирусспецифических антител и эффекторных Т-лимфоцитов разной специфичности поддерживается количественным содержанием и активностью двух регуляторных субпопуляций CD4+ Т-клеток хелперов (Th) – Th1- и Th2-типа. Как известно, каждый из популяций Th продуцирует соответствующий спектр цитокинов: ИЛ-2 и ИФН-гамма, характерных для Тh1ответа, или ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10, характерных для Тh2-типа. Именно цитокиновый профиль определяет направленность иммуного ответа – клеточный (Th1) или гуморальный (Th2) [12, 13, 15, 23]. Первые этапы гуморального иммунного ответа на ин фек цию соответствуют инкубационному периоду. Именно в конце инкубационного периода и в продромальном периоде у инфицированных лиц синтезируются вирусспецифические антитела IgM-класса, составляя основу первичного иммунного ответа. Продукция антител начинается довольно быстро, и за 1–2 нед. их уровень достигает высоких значений и в 2–8 раз превосходит таковой антител IgG изотипа. К концу 2–3-й нед. содержание IgM- и IgG-антител в сыворотке крови практически одинаково. Содержание антител IgM-изотипа некоторое время еще остается на том же уровне, а затем в течение 20–30 дней резко снижается и через 1–3 мес. после завершения инфекции может полностью исчезать. Для благоприятного исхода вирусной инфекции иммунной системе ребенка необходимо интенсивно продуцировать молекулы антител в количествах, многократно превышающих содержание вирионов и вирусных антигенов. В таких случаях содержание вирусных частиц быстро снижается, угасают клинические симптомы инфекции. В последующем вирусспецифические видо- и серотипспецифические IgG-антитела остаются основным изотипом антител, осуществляющим контроль инфекции во внутренней среде организма. Однако надо учитывать, что протективная активность противовирусных антител обусловлена преимущественно их нейтрализующей активностью в отношении вирионов, находящихся внеклеточно. Они агглютинируют вирусные частицы, вызывают конформационные изменения поверхностных белков вириона, препятствуют их взаимодействию с рецепторами клеток. Это, в свою очередь, сопровождается значительным уменьшением количества вновь инфицированных клеток в организме и количества вирусных частиц как в органах, так и в крови. Некоторые фрагменты антител способны проникать внутрь клеток и воздействовать на вирус и его компоненты, блокируя важные этапы репликации, препятствуя сборке и выходу из клетки [2, 4, 12, 23]. Роль клеточного иммунного ответа заключается в защите от внутриклеточных вирусов. Он обусловлен образованием вирусспецифических цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, которые появляются на 7–10-й день после инфицирования организма, и их количество достигает пика на 3–6-й нед. После завершения инфекции в течение 3–6 нед. их содержание довольно быстро снижается. Установлено, что раннее и интенсивное накопление вирусспецифических цитотоксических лимфоцитов является благоприятным признаком, ассо-

Основной их целью является эффективное отражение возникшей угрозы. На ранних этапах инфекции они носят неспецифический характер. К факторам иммунологической неспецифической противовирусной защиты относятся гуморальные (интерфероны, интерлейкины, хемокины, система комплемента, естественные антитела) и клеточные (toll-like рецепторы, рецепторы цитокинов, естественные киллеры – NK-клетки, моноциты и макрофаги, дендритные клетки-ДК) факторы.

Эффективность противовирусной защиты организма ребенка зависит от сбалансированного функционирования врожденного и адаптивного иммунитета Противовирусный ответ иммунной системы начинается с распознавания вирусных агентов toll-like рецепторами. Общим свойством всех toll-like рецепторов является их способность взаимодействовать со структурами инфекционного агента. Результатом этого взаимодействия является формирование и проведение активационного сигнала, ведущего к повышению защитных неспецифических механизмов организма. Так, установлено, что toll-like рецепторы участвуют в индукции биосинтеза трех основных классов интерферонов (ИФН), являющихся важнейшим звеном защиты врожденного иммунитета [29, 40]. Интерфероны не обладают прямым противовирусным эффектом, а проявляют активность, воздействуя на клетки. Этим и объясняются множественные биологические эффекты, которые вызывают ИФН. Антивирусные свойства более всего присущи ИФН-альфа и ИФН-бета. ИФН-гамма является модулятором активности клеток иммунной системы. Отличительной особенностью ИФН является возможность ингибировать внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивать невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Попадая из ворот инфекции в кровь, ИФН распределяются по организму, предотвращая последующую диссеминацию вирусов [12, 13]. Еще одной важной составляющей защиты врожденного противовирусного иммунитета являются лимфоциты – натуральные киллеры (NK-клетки). Противовирусный эффект этих клеток неспецифичен. В цитоплазме этих лимфоцитов содержатся гранулы с белком перфорином, вызывающим образование в мембранах клеток-мишеней пор, и гранзимами (белками, инициирующими апоптоз). Эти гранулы высвобождаются из цитоплазмы клеток в процессе взаимодействия с клетками, инфицированными вирусом. В результате происходит гибель клеток-мишеней. Установлено, что именно на ранних стадиях вирусной инфекции наблюдается процесс интенсивного увеличения содержания NK-клеток в периферической крови больных [35]. Следующим этапом противовирусной защиты является активация клеточного и гуморального ответов иммунной

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

лирующей активностью. Именно назначение данной группы препаратов способствует быстрой элиминации вируса, снижению тяжести заболевания и уменьшает риск развития осложнений. Для полноценной эффективной элиминации вирусанеобходимы препараты, обладающие направленным противовирусным действием и иммуностимулирующей активностью. Однако современная медицина располагает небольшим спектром избирательно действующих противовирусных средств с подтвержденной клинической эффективностью и безопасностью у детей. Основным недостатком этиотропных противовирусных препаратов является узкий спектр их противовирусного действия, которое направлено на конкретный, узкий этап (стадию) репликационного цикла вируса. Так, например, рекомендованные ВОЗ для лечения и профилактики гриппа препараты этиотропного действия работают как блокаторы ионных каналов (римантадин, амантадин) или ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир и занамивир). Препараты адамантанового ряда активны только относительно вируса гриппа А, т. к. блокируют ионные каналы, образуемые М2-белком гриппа А. Их применение ограниченно в связи с отсутствием эффективности на вирус гриппа В. В педиатрической практике разрешены препараты, ингибирующие репродукцию респираторно-синцитиального вируса (Синагис), герпетической группы вирусов, ретровирусов. Однако спектр их противовирусной активности ограничен преимущественно одним семейством вирусов. Вместе с этим у постели больного врач не всегда может клинически идентифицировать этиологию ОРВИ, особенно при наличии микст-инфекции. Лабораторная же диагностика до настоящего времени затруднительна в практической медицине. Соответственно, препараты назначаются эмпирически без учета этиологии вирусов, что не улучшает прогноз заболевания.

циирующимся с низкой вирусной нагрузкой и способностью иммунной системы контролировать инфекционный процесс, замедленное – неблагоприятный признак, ассоциирующийся с высоким уровнем вирусной нагрузки, хронизацией, прогрессированием болезни [23, 36]. Таким образом, эффективность противовирусной защиты организма ребенка зависит от сбалансированного функционирования врожденного и адаптивного иммунитета. Именно интенсивность и скорость нарастания активности отдельных звеньев иммунного ответа во многом определяют эффективность и скорость элиминации вируса. Задержка или блокада на любом уровне защиты приводит к развитию тяжелых форм заболевания, персистенции вируса в организме больного и нередко – к летальному исходу. Эффективность противовирусной защиты детского организма во многом определяется зрелостью иммунной системы детей. Установлено, что иммунная система ребенка имеет несколько критических периодов, когда он особенно восприимчив к инфекционным агентам. Так, известно, что в первые годы жизни у ребенка имеет место Th2-направленность иммунного ответа, несостоятельность макрофагально-фагоцитарного звена, интерфероногенеза, снижение концентрации компонентов комплемента при альтернативном пути воспаления и снижение продукции иммуноглобулинов (Ig) классов A и G, а также незрелость Т- и В-лимфоцитов [2, 15, 16, 19, 22]. Согласно литературным данным, способность к полноценному синтезу антител класса IgG, соответствующего уровню взрослых, появляется только к 4–6 годам жизни ребенка. Особенно длительно происходит формирование продукции антител субклассов IgG 2 и IgG 4. Местный иммунитет слизистых дыхательных путей и пищеварительного тракта, который обеспечивается сочетанным действием секреторных антител класса IgA и неспецифических гуморальных факторов (лактоферрина, лизоцима, ионов тиоцианата, лактопероксидазы), окончательно формируется только к 7–8 годам жизни. Сложные изменения происходят в пубертатный период и обусловлены эндокринным влиянием. У девочек этот этап начинается с 12–13 лет, у мальчиков – с 14–15 лет. В иммунной системе уменьшается масса лимфоидных органов, что связано с пубертатным скачком роста и веса детей, подавляется функция Т-системы (клеточный иммунитет), стимулируется функция В-системы (гуморальный иммунитет). Все это способствует частым ОРВИ, микст-инфицированию и персистенции вирусов. Так, вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирусы, риновирусы, аденовирусы удается идентифицировать в течение продолжительного времени после острого периода болезни – от 2 нед. до нескольких месяцев [2, 15, 16, 19, 22]. Таким образом, в детской практике, особенно в критические периоды развития иммунной системы ребенка, имеет место возрастная несостоятельность противовирусной защиты, что способствует развитию микст-вирусных инфекций и длительной персистенции возбудителя в организме ребенка. Это обстоятельство нередко требует применения этиотропных лекарственных препаратов, обладающих иммуномоду-

Для полноценной эффективной элиминации вируса необходимы препараты, обладающие направленным противовирусным действием и иммуностимулирующей активностью Еще один недостаток современных этиотропных препаратов заключается в том, что при многократном их применении формируются резистентные вирусные штаммы. Эта резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия для препарата. Лекарственная устойчивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов. Так, в работе Е.И. Бурцевой и соавт. изучалась чувствительность штаммов вирусов гриппа А и В к ремантадину, арбидолу, осельтамивиру. Было установлено, что в сезон 2007–2008 гг. подавляющее число (77%) штаммов вируса гриппа А (Н3N2) были резистентны к этим препаратам. В 2011 г. Центром эколо-

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

Эпштейна – Барр). Он синтезирован P. Gordon (Chicago Medical School, USA) на основе гипотезы о том, что пуриновый метаболит инозин и его аналоги оказывают влияние на м-РНК и биосинтез белков и за счет этого могут вызывать повышение адаптивной способности клеток к вирусной инфекции и их иммунной защиты. Препарат с двойной активностью – противовирусной и иммуномодулирующей – под названием Инозиплекс (Inosiplex) запатентован в США в 1972 г. В 1990 г. был уже зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 70 странах мира под различными торговыми наименованиями: Изопринозин (Isoprinosine), Имуновир (Imunovir®), Вируксан (Viruxan®), Виримун (Virimun®), Делиммун (Delimmun®), Инозиплекс (Inosiplex), Инозин пранобекс (Inosine pranobex), Метизопринол (Methisoprinol), Принозин (Prinosine), Модимунал (Modimunal) и т. д. в двух лекарственных формах (таблетки, сироп), которые используются в качестве иммуномодуляторов с противовирусной активностью [5, 11, 25].

гии и эпидемиологии гриппа представлены итоги эпидемиологического сезона гриппа 2009–2010 гг. Проведенный анализ выявил резистентность пандемичного штамма вируса гриппа А (H1N1) к ремантадину. Выявлены также штаммы гриппа А (H1N1), несущие ответственность за резистентность к ингибитору нейраминидазы – осельтамивиру [6, 9, 14, 18, 21]. Таким образом, на современном этапе возникают определенные сложности при выборе противовирусных препаратов у детей. Они обусловлены ограниченным спектром противовирусных препаратов с узкой направленностью их механизма действия, возрастающей резистентностью вирусов к наиболее часто и необоснованно используемым медикаментам. Именно поэтому подбор этиотропной и иммуномодулирующей терапии при ОРВИ у детей является непростой задачей для педиатра, решение которой предупреждает тяжелое осложненное течение заболевания и персистенцию вирусов. При выборе терапии необходимо учитывать как незрелость иммунной системы детей, так и иммуносупрессию, возникающую под действием вирусов. Так, установлено, что тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИ протекают с развитием транзиторной Т-клеточной иммуносупрессии, снижением функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, повышением содержания сывороточных иммунных комплексов, наличием ИФНдефицита [2, 3, 24]. Именно поэтому актуален поиск и применение таких препаратов, которые оказывают не только широкий противовирусный эффект, но и обладают стимулирующим действием на клеточный и гуморальный иммунитет. Одним из современных средств с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием является препарат Изопринозин (инозин пранобекс). Данный препарат представляет собой комплекс, содержащий инозин и М-диметиламино-2-пропанол в молярном соотношении 1 : 3. Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй его компонент повышает его доступность для лимфоцитов. Инозин пранобекс является синтетическим аналогом инозина. В свою очередь, инозин – это природное пуриновое соединение, которое присутствует в пище и входит в состав таких веществ, как пуриновые коэнзимы, высокоэнергитические фосфатные соединения (АТФ, ГТФ). Инозин, обладая противовоспалительным, антигипоксическим, анаболическим и антиаритмическим действием, участвует в регуляции многих физиологических процессов. Соответственно, дефицит его в клетке приводит к снижению жизнедеятельности клетки. Изопринозин, относящийся по анатомо-терапевтической классификации к «прочим противовирусным средствам» (код АТХ – J05AX05), применяется в медицинской практике с 1971 г. для лечения клеточно-опосредованных иммунодефицитных состояний, связанных с различными вирусными инфекциями (простой герпес, опоясывающий герпес, цитомегаловирусная инфекция, инфекция

Проведенные исследования показали, что высокая клиническая эффективность препарата, широкий спектр противовирусной и иммуномодулирующей активности, безопасность применения позволяют рекомендовать Изопринозин в комплекс лечения ОРВИ у детей старше трех лет жизни независимо от формы заболевания и характера нарушений иммунного статуса Инозин пранобекс тормозит репликацию широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Противовирусная активность препарата обусловлена ингибированием присоединения адениловой кислоты к вирусной РНК и изменением стереохимической структуры рибосом, в результате чего нарушается синтез вирусных белков [11, 24, 31, 32, 38]. В настоящее время накоплен достаточно убедительный положительный опыт применения инозина пранобекса. Одними из первых были проведены работы по изучению действия препарата на часто встречающиеся респираторные вирусы (грипп, парагрипп, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, корь), а также герпетическую группу вирусов и вирус папилломы человека [2, 25]. До настоящего времени терапия герпесвирусных инфекций является непростой задачей и нередко завершается многолетней персистенцией вируса в организме. Данные последних исследований свидетельствуют об эффективности Изопринозина у больных герпесвирусными инфекциями – герпесом 1-го, 2-го типов, Эпштейна – Барр вирусной инфекцией и цитомегаловирусной инфекцией [17, 25]. Существует опыт применения инозина пранобекса при ветряной оспе. Лечение этим препаратом детей старше 1 года с ветряной оспой позволило избежать осложнений у

медицинский №6

2014

В сравнительном исследовании профессора Э.Н. Симованьян установлена эффективность включения Изопринозина в схемы терапии детей с ОРВИ (2013). Это исследование проведено с участием 72 детей в возрасте 3–6 лет с ОРВИ (острые бронхит, ринофарингит) [27]. Дети были рандомизированы на 2 группы по 36 человек. Одна группа получала стандартные схемы терапии ОРВИ. В терапию второй группы был включен Изопринозин. Сопоставление продолжительности симптомов ОРВИ показало, что у пациентов, получавших инозин пранобекс, более быстро исчезали лихорадка, интоксикация, ринорея, кашель, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, жесткое дыхание в легких, у детей с бронхитом – хрипы в легких по сравнению с детьми, получавшими стандартную терапию. Препарат продемонстрировал эффективность у 94,4% пациентов. Побочные эффекты при приеме инозина пранобекса отсутствовали. В ходе лабораторного исследования было установлено, что препарат обладает достаточно широким спектром иммуномодулирующей активности. Выявлено, что иммунокорригирующее действие инозина пранобекса заключалось в модуляции иммунного ответа по клеточному типу – нормализации CD3-, CD4-, увеличении CD8-лимфоцитов. На фоне терапии отмечалась стимуляция антителогенеза (увеличение IgA, переключение синтеза с IgM на IgG) на фоне улучшения элиминации ЦИК. Со стороны факторов врожденной резистентности имело место повышение количества естественных киллерных клеток, восстановление метаболической активности нейтрофилов. Препарат влиял также на ИФН-статус – восстанавливал продукцию ИФН- и ИФН-, улучшал их рецепцию. В ходе исследования не отмечено неблагоприятных реакций, связанных с приемом препарата. Он хорошо переносился больными [27]. Проведенные исследования показали, что высокая клиническая эффективность препарата, широкий спектр противовирусной и иммуномодулирующей активности, безопасность применения позволяют рекомендовать Изопринозин в комплекс лечения ОРВИ у детей старше трех лет жизни независимо от формы заболевания и характера нарушений иммунного статуса. Таким образом, проблема вирусных инфекций у детей сохраняет свою актуальность в связи с появлением случаев давно забытых инфекций и новых вирусов. Механизмы защиты от вирусных инфекций у детей во многом зависят от анатомо-физиологических особенностей, что часто определяет неэффективность иммунной защиты. Вместе с этим появление вирусов с выраженными иммуносупрессивными свойствами, резистентных к лекарственным препаратам, требует применения современных медикаментов, обладающих широким противовирусным и иммуномодулирующим действием. Одним из таких препаратов является препарат инозин пранобекс – Изопринозин. Особенностью данного препарата является наличие прямого неспецифического противовирусного действия наряду с терапевтической эффективностью при ОРВИ и безопасность в педиатрической практике.

детей групп риска. Использование инозина пранобекса в комплексной терапии опоясывающего герпеса способствовало быстрому купированию местных и системных реакций и сокращению сроков госпитализации [8, 25]. Еще в 1974 г. в исследованиях Pachuta и соавт. была установлена эффективность инозина относительно риновирусной инфекции [34]. Большое число исследований подтверждают эффективность препарата относительно вирусов гриппа [2, 3, 5, 9, 10, 11]. Иммунокорригирующее действие инозина пранобекса заключается в модуляции врожденного и адаптивного иммунитета. Со стороны факторов врожденной резистентности имеет место повышение количества естественных киллерных клеток, восстановление метаболической активности нейтрофилов, повышение хемотаксической и фагоцитарной активности макрофагов. Препарат влияет также на интерфероновый статус – восстанавливает продукцию ИФН- и ИФН-, улучшает их рецепцию [27]. Изопринозин увеличивает функциональную активность Т-хелперов 1-го типа (Th1), ускоряет дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов в Т-хелперы и цитотоксические CD8-лимфоциты. Важно, что инозин пранобекс оказывает влияние на иммунный ответ по гуморальному типу. Препарат способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки и стимулирует продукцию иммуноглобулинов (Ig) классов A, M и G. Установлено также, что инозин пранобекс улучшает обменные процессы в пораженных клетках [5, 12, 17, 24, 25, 26]. Таким образом, сочетание противовирусной активности Изопринозина относительно многих патогенных респираторных вирусов с активацией врожденного и адаптивного иммунитета является определяющим показанием для рекомендации использования данного препарата в комплексной терапии и профилактике тяжелого течения ОРВИ. Подтверждением тому служат клинические исследования эффективности и безопасности препарата Изопринозин у детей с ОРВИ. Наиболее крупное клиническое исследование было проведено с участием 2 503 детей с ОРВИ в сезон февраль – май 2007 г. в 13 городах России с участием 121 врача. Оно доказало, что препарат обладает статистически значимой лечебно-профилактической эффективностью. Так, при профилактическом режиме назначения инозина пранобекса снижалась частота новых эпизодов, степень тяжести и укорачивалась длительность симптомов ОРВИ [24]. Назначение Изопринозина в лечебном режиме у относящихся к группе ЧБД, так и не относящихся к группе ЧБД детей с ОРВИ, согласно данным Осидак и соавт. (2008), способствовало сокращению продолжительности практически всех симптомов заболевания, в т. ч. температурной реакции, интоксикации и катаральных явлений в носоглотке. При этом продолжительность эпизодов ОРВИ не превышала 6–8 дней у 64–70% детей, принимавших Изопринозин, что существенно превосходит аналогичный показатель у детей контрольной группы (4–25%) [18].

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№6

2014

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ЛИТЕРАТУРА 1. Аликеева Г.К., Ющук Н.Д., Сундуков А.В. и др. Корь. Леч. врач. 2011, 6: 82–85. 2. Афанасьева О.И. Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа у детей. Автореф. дис. … докт. мед. наук. СПб., 2012. 43 8. 3. Беляева Т.В., Исаков В.А., Рахманова А.Г. и др. Клиника и терапия современного гриппа. Методические рекомендации для врачей. СПб., 2009. 106. 4. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. Учебник. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2001. 5. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Ханова Н.И. и др. Применение изопринозина (инозин пранобекс) для профилактики и лечения респираторных инфекций у детей. М., 2010. 19. 6. Бурцева Е.И., Шевченко Е.С., Белякова Н.В. и др. Мониторинг чувствительности выделенных в России эпидемических штаммов вирусов гриппа к этиотропным препаратам. Вопр. вирусологии. 2009, 5: 24–28. 7. Германенко И.Г., Булдык Е.А. Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины. Рос. науч.-практ. конф., посвященная 110-летию кафедры инфекционных болезней ВМА им. С.М. Кирова. СПб., 2006: 74–75. 8. Государственный отчет Роспотребнадзора «Инфекционная заболеваемость в Российской федерации за 2012 год». Режим доступа: http://75. rospotrebnadzor.ru/content/infektsionnaya-zabolevaemost-v-rossiiskoi-federatsii-za-2012-god. 9. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: Руководство для врачей. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008: 198. 10. Дриневский В.П., Цыбалова Л.М. и др. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практ. рук-во для врачей. 2-е изд., доп. Под ред. Л.В. Осидак. СПб.: ИнформМед, 2010: 6–8. 11. Еропкин М.Ю. Изучение противовирусной активности препарата «Изопринозин» in vitro в отношении вируса «свиного гриппа» [штамм A/ California/07/09 (H1N1)swn] (отчет). СПб., 2009. 6. 12. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: Справочник. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. 311. 13. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2005: 356. 14. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Острые респираторно-вирусные инфекции. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб., 2007: 45-80. 5, 14. 15. Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром у детей. Педиатрия, 2005, 4. 94-104. 16. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста. Под ред. Г.А. Самсыгиной. М., 2006, 280. 17. Исаков В.А., Архипова Е.И. Герпес-вирусные инфекции человека. Пособие для врачей. СПб.: Спецлит, 2006. 300. 18. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т., Покровский В.И. Пандемия гриппа 2009/10: противовирусная терапия и тактика лечения. СПб.: НИИ гриппа СЗО РАМН, 2010: 98. 19. Котлуков В.К., Блохин Б.М., Румянцев А.Г., Делягин В.М., Мельникова М.А. Синдром бронхиальной обструкции у детей раннего возраста с респираторными инфекциями различной этиологии: особенности клинических проявлений и иммунного ответа. Педиатрия, 3, 2006. 14-21. 20. Краснов В.В., Малышева Е.Б. Цитомегаловирусная инфекция. Пособие для врачей. Н. Новгород: НГМА, 2004. 75. 21. Львов Д.К., Бурцева Е.И., Лаврищева В.В. Информация Центра экологии и эпидемиологии гриппа Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН об итогах эпидемиологического сезона 2009–2010 гг. по гриппу и ОРВИ (с 40-й недели 2009 г. по 22-ю неделю 2010 г.) в мире и России. Вопр. вирусологии. 2011, 1: 44. 22. Макарова С.А. Клинико-функциональные особенности бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста и способы его коррекции. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2004. 21. 23. Новиков, Д.К. Противовирусный иммунитет. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002. 1. 5-15. 24. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В., Дриневский В.П. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции. 2008. 4. 35–41. 25. Савенкова М.С. Лечение вирусных инфекций: проблема выбора эффективных противовирусных препаратов. Педиатрия. 2012. 91. 6: 70-77. 26. Савенкова М.С., Афанасьева А.Л., Минасян В.С., Тюрки на С.И. Лечение часто болеющих детей со смешанной инфекцией. Вопросы современной педиатрии. 2011, 4, 83–88. 27. Симованьян Э.Н., Бадальянц Э.Е., Сизякина Л.П. и др. Совершенствование программы лечения острых респираторных инфекций у детей. Педиатрическая фармакология. 2013. 10. 1. 28. Allander T, MT Tammi, M. Eriksson et al. Cloning of a Human Parvovirus by Molecular Screening of Respiratory Tract Samples. Proc Natl Acad Sci USA 102.36 Sept. 6 2005: 12891-12896. 29. Boehme KW, Compton T.-2004. Innate sensing of viruses by toll-like receptors. J.Virol. 78. 7867-7873. 30. Edwards KM, Zhu Y, Griffin MR, Weinberg GA, Hall CB, Szilagyi PG, Staat MA, Iwane M, Prill MM, Williams JV; New Vaccine Surveillance Network. Burden of human metapneumovirus infection in young children. N Engl J Med. 2013; 368(7): 633-43. 31. Golebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex. Pol. Merkur Lekarski. 2005. 19 (111). 379–382. 32. Gordon P, Brown ER. The antiviral activity of Isoprinosine Can.J. Microbiol. 1972. 18. 1463–1470. 33. Nicoll А, Danielsson N, A novel reassortant avian influenza A(H7N9) virus in China – what are the implications for Europe. Eurosurveillance, 18, I 15, 11 April 2013. Available from: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20452. 34. Pachuta DM, Togo Y, Hornick RB et al. Evaluation of Isoprinosine in Experimental Human Rhinovirus Infection. Antimicrob. Agents Chemother. 1974, 5(4): 403–408. 35. Pulendran B, Palucka K, Banmchereau. Sensing patogens and tuning immune responses. 2001. Science. 293. 5528. 253-256. 36. Sallie R. Replicative homeostasis: a fundamental mechanism mediating selective viral replication and escape mutation. Virology Journal. 2005. 2. 10. 1186-1200. 37. Song J, Y. Jin, Z. Xie et al. Novel Human Bocavirus in Children With Acute Respiratory Tract Infection. Emerg Infect Dis 16.2 (2010): 324-327. 38. Speirs CJ. Isoprinosine tablets: Pharmacotoxicological Expert Report.Newport, 2001. Dublin. 39. 39. WHO - Global Alert and Response «Coronavirus infections» 08 May 2013, 12 May 2013 Available from: http://www.who.int/csr/don/archive/disease/ coronavirus_infections/en/index.html. 40. Yang K, Puel A, Zhang S et al. Human TLR-7-,-8-, and-9-Mediated Induction of IFN-a/b and – l Is IRAK-4 Dependent and Redundant for Protective Immunity to Viruses. 2005. Immunity. 23, 465-478. Статья подготовлена при поддержке ООО «Тева». – Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, корп. 2. – Тел. +7.495.6442234. – Факс +7.495.6442235/36. – www.teva.ru. – FIRE-ISO-AD-151113-MEDIA-14-141114

медицинский

cовет

№6

2014

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ В ЛЕЧЕНИИ КРУПА У ДЕТЕЙ

Болезни органов дыхания у детей являются социально значимыми. Это обусловлено высокой распространенностью, заболеваемостью, инвалидизацией, значительными затратами государства на обеспечение больных лекарственными препаратами и оказание квалифицированной медицинской помощи этой группе населения [1, 2]. Ключевые слова: острый стенозирующий ларинготрахеит, круп, дети, будесонид, небулайзер

может присоединиться обструкция нижних дыхательных путей у предрасположенных детей. Клинические проявления крупа быстро прогрессируют во времени и без своевременно начатого лечения могут закончиться асфиксией. При крупе патогенетически обосновано использование глюкокортикостероидов, основным эффектом которых является противовоспалительный, а также они уменьшают отек гортани, экссудацию и снижают проницаемость капилляров. Препаратом выбора при стенозирующем ларинготрахеите является суспензия будесонида. Будесонид – это негалогенизированный глюкокортикостероид, оказывающий выраженное местное действие и обладающий хорошей переносимостью. Он представляет собой смесь эпимеров 22S и 22R со сходными фармакологическими свойствами. Данный глюкокортикоид имеет несколько меньшую липофильность в сравнении с другими современными ИГКС, такими как флутиказон и мометазон, что позволяет ему быстрее и эффективнее проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку [4, 5]. Это во многом определяет его клиническую эффективность. Также установлено, что будесонид обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с глюкокортикостероидным рецептором. Конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью будесонида, благодаря которой создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 ч). Это свойство позволяет использовать будесонид один раз в сутки без снижения эффективности [4, 6]. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы и высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с глюкокортикостероидным рецептором. Механизм действия ГКС разносторонний, его основным звеном является влияние на функциональную активность генетического аппарата человеческой клетки. Пассивно проникнув в клетку, гормон связывается с глюкокортикостероидным рецептором, находящимся в цитоплазме. Активированный гормонорецепторный комплекс перемещается в ядро клетки и связывает-

дним из наиболее часто встречающихся заболеваний органов дыхания у детей раннего возраста является острый стенозирующий ларинготрахеит, или круп. Круп, или острый стенозирующий ларинготрахеит – это угрожающее жизни заболевание верхних дыхательных путей различной этиологии, характеризующееся стенозом гортани различной степени выраженности, с лающим кашлем, дисфонией, инспираторной или смешанной одышкой у детей, с обструкцией нижних дыхательных путей [3]. Круп имеет преимущественно вирусную этиологию и крайне редко бактериальную. Чаще всего болеют дети второго и третьего годов жизни, несколько реже грудные (до 1 года) и четвертого года жизни. Источником инфекции является больной человек, особенно имеющий выраженные катаральные проявления. Причиной быстрого развития стеноза и отека гортани являются анатомо-физиологические особенности строения гортани и трахеи у маленьких детей: изначально малый диаметр, короткие голосовые связки, обильная лимфоидная ткань и богато васкуляризированная слизистая оболочка.

Foresi et al. показали, что увеличение дозы будесонида в периоды обострения астмы имеет клинические преимущества, так как при этом снижается продолжительность обострений и потребность в пероральных глюкокортикостероидах Клиническая картина развивается довольно быстро. Заболевание может начаться с повышения температуры до субфебрильных или фебрильных значений и катаральных явлений – насморка, боли в горле. Проявления крупа чаще возникают внезапно, в основном ночью или в ранние утренние часы. У ребенка появляется шумное дыхание или он просыпается от грубого «лающего» кашля, появляется инспираторная одышка. Голос становится осиплым. В дальнейшем

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

С.И. ШАТАЛИНА, к.м.н., Н.Г. КОЛОСОВА, к.м.н. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра детских болезней

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

было так же эффективно, как и прием будесонида в дозе 800 мкг/сут в течение всего исследования и гораздо эффективнее, чем добавление в этот период плацебо. Это исследование показывает возможность гибко дозировать этот препарат, используя его преимущество – быстроту в достижении контроля над астмой при увеличении дозы и поддержание этого контроля при снижении доз до минимально эффективных. Многочисленными исследованиями была доказана безопасность будесонида. В исследовании Agertoft L. наблюдали 142 детей, получавших будесонид в течение более 9 лет, средняя доза составляла 412 мкг (мин. 110 мкг, макс. 877 мкг) [15]. Было показано, что дети, получавшие длительную терапию будесонидом, достигли нормального для взрослых роста и не отличались от детей, никогда не получавших ИГКС. Теми же исследователями было изучено влияние длительного лечения будесонидом на минеральную плотность костей у детей. Было обследовано 157 детей, страдающих астмой, получавших будесонид в средней дозе 504 мкг/сут в течение 3–6 лет. Не было выявлено значительной разницы в минеральной плотности, уровне кальция в костях у этих детей по сравнению с контрольной группой [16].

ся в нем со специальным участком ДНК. «Передвигаясь» по ДНК, он индуцирует и угнетает работу различных генов. Таким образом, осуществляется т. н. геномный эффект ГКС – способность индуцировать синтез одних и угнетать синтез других белков в клетке. ГКС чаше всего индуцируют синтез липомодулина, который блокирует активность фосфолипазы А2, влияющей на высвобождение арахидоновой кислоты из клеточных мембран. Тем самым уменьшается образование метаболитов арахидоновой кислоты – лейкотриенов и провоспалительных простагландинов. Существует также негеномный эффект ГКС, который реализуется путем связывания в цитоплазме активированного гормонорецепторного комплекса с нуклеарным фактором капа-В и другими подобными транскрипционными факторами. Следствием указанного эффекта является угнетение различных аспектов воспаления – образования цитокинов и хемотаксических факторов, выброс воспалительных ферментов. Также негеномный эффект будесонида включает в себя сосудосуживающее действие, уменьшение экссудации плазмы, уменьшение продукции мокроты в дыхательных путях [7, 8]. Еще одним важным преимуществом будесонида является его быстрое начало действия. В исследованиях P. Gibson и J. Barnes было показано, что через 5–6 ч после ингаляции значительно улучшались функциональные показатели легких и уменьшалось количество маркеров воспаления в мокроте, особенно эозинофилов (25%), по сравнению с плацебо (37%, p < 0,05) [6, 9]. В другом исследовании при использовании 800 мкг будесонида отмечались повышение ОФВ1 и чувствительности к метахолину, уменьшение NO в выдыхаемом воздухе и также снижение числа эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже [10]. Исследование, проведенное в УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, показало бронхорасширяющий эффект будесонида через 20–30 мин после ингаляции у детей первых пяти лет жизни [11]. Также было показано, что улучшение по шкале дыхательных расстройств было выше у тех детей с острыми проявлениями бронхиальной астмы, которые получали ингаляционный будесонид, по сравнению с детьми, получавшими преднизолон per os (1,7 по сравнению с 2,5 ч соответственно; р < 0,01) [12]. В исследовании Busse W. было показано, что функциональные показатели легких зависят от дозы ингаляционного будесонида, т. е. чем выше доза, тем выше ОФВ1 и др., но даже низкие дозы (200 мкг/сут) будесонида Турбухалера вызывают значительное улучшение функции легких, что отражает его высокую противовоспалительную активность. Также в этом исследовании было показано, что при использовании будесонида значительно снижалось количество тяжелых обострений БА, а при увеличении дозы с 200 до 800 мкг количество их снижалось на 26% [13]. Foresi et al. показали, что увеличение дозы будесонида в периоды обострения астмы имеет клинические преимущества, т. к. при этом снижается продолжительность обострений и потребность в пероральных глюкокортикостероидах [14]. В этом шестимесячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах повышение дозы будесонида во время ухудшения состояния (на 7 дней) с поддерживающей дозы 200 мкг/сут до 800 мкг/сут

Многочисленными исследованиями и на практике доказано, что для купирования бронхобструкции, особенно у детей младшего возраста, наиболее эффективным является применение ГКС для небулайзерной терапии Таким образом, будесонид обладает следующими важными свойствами: ■ высокая эффективность (даже в низких дозах); ■ безопасность – в рекомендованных терапевтических дозах не оказывает побочных системных эффектов. Не оказывает клинически значимого действия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, не снижает минеральную плотность костей у детей, не влияет на конечный рост детей при длительном использовании [16–18]; ■ быстрое начало действия – при ежедневном использовании значительно снижает количество обострений астмы, требующих приема системных кортикостероидов; ■ возможность гибкого дозирования – увеличение дозы будесонида при ухудшении состояния значительно снижает риск развития тяжелого обострения; ■ возможность однократного использования – при достижении контроля над заболеванием может использоваться 1 раз в день, т. к. в организме создается депо препарата (принципиальное отличие от других ИГКС); ■ хорошая переносимость – необходима для достижения комплаенса. Многочисленными исследованиями и на практике доказано, что для купирования бронхобструкции, особенно у детей младшего возраста, наиболее эффективным является применение ГКС для небулайзерной терапии. Небулайзер – это прибор для ингаляции лекарств у детей, начиная с рождения, т. к. при его использовании не требуется выполнения никаких специальных дыхательных маневров. Ингаляции через небулайзер

Преимущество полноценного курса лечения:

Бронхиальной астмы ХОБЛ Ларинготрахеита

Буденит Стери-Неб® new! new!

Будесонид. Суспензия для ингаляций. 0,25 мг/мл №20, №60; 0,5 мг/мл №20, №60

• Высокий профиль стерильности с 3-ступенчатой системой «горячего запечатывания» • Возможность использования с 6-месячного возраста* • Возможность использования при ларинготрахеите (крупе)* • До 40% доступнее оригинального препарата – гарантия завершенного курса терапии**

*Инструкция по медприменению препарата Буденит Стери-Неб (изменение №4 от 14.01.2013г., ЛСР-004200/10) **Зарегистрированные цены на сайте www.grls.rosminzdrav.ru

Мы делаем здоровье доступным во всем мире

OXYGEN-BUD-SERVlft-rollup-070214-265-060215

медицинский

cовет

№6

2014

Рисунок 1. Результаты исследования эффективности препарата Буденит Стери-Неб в сравнении с препаратом Пульмикорт

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Ответ на терапию через 2 ч от начала лечения, % 74,8 80 71,4 68,1 74,8 70 60 50 40 30 20 10 0 Буденит Стери-Неб® Респулы для небулайзера Пульмикорт® (n = 112) (n = 119) Первичная эффективность

Среднее время разрешения симптомов обострения бронхиальной астмы, часы 2,0

61,7

56,7

1,5 1,0

0,5 0,0

Плацебо (n = 60)

Буденит Стери-Неб® Респулы для небулайзера Пульмикорт® (n = 112) (n = 119)

Плацебо (n = 60)

Исследовательские центры: 23 исследовательских центра набирали пациентов в 6 странах: Эстонии, Израиле, Латвии, Польши, Колумбии и Мексике

Вторичная эффективность

международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, целью которого было оценить эффективность препарата Буденит Стери-Неб в ходе короткой острой фазы у детей с острым приступом астмы, а также безопасность его использования в течение 12 нед. в качестве поддерживающей терапии в сравнении с препаратом Пульмикорт. В исследовании принимали участие дети в возрасте от 5 лет до 11 лет и 8 мес., госпитализированные с острым приступом бронхиальной астмы. Исследование проводилось в две фазы. В I (острой) фазе принимало участие 302 пациента, из них Буденит СтериНеб получало 123 пациента, Пульмикорт – 119 пациентов, плацебо – 60 пациентов. Продолжительность острой фазы составляла до 24 ч. Первичная эффективность оценивалась через 2 ч. Во II (поддерживающей) фазе участвовало 299 пациентов (Буденит Стери-Неб – 181 пациент, Пульмикорт – 118 пациентов) в течение 12 нед. Оценивались ответ на терапию через 2 ч от начала лечения (%) и среднее время разрешения симптомов обострения бронхиальной астмы (ч). Исследование подтвердило терапевтическую эквивалентность Буденита Стери-Неб и Пульмикорта в лечении обострений астмы у детей (рис. 1).

обеспечивают быструю доставку лекарства в дыхательные пути, а значит, и получение быстрого эффекта. Детям до 3–4 лет следует проводить ингаляции через маску соответствующего размера. Маска должна плотно прилегать к лицу ребенка. На фармацевтическом рынке представлено несколько суспензий будесонида разных фирм, предназначенных для небулайзерной терапии, одним из которых является Буденит Стери-Неб. Препарат выпускается в пластиковых небулах объемом 2 мл и в двух дозировках: 0,25 мг/мл и 0,5 мг/мл. Буденит Стери-Неб имеет ряд преимуществ. Упаковка СтериНеб устраняет возможные ошибки дозирования, присущие индивидуальному смешиванию. В Стери-Небах лекарственное вещество находится в виде суспензии для ингаляций, содержащей активные молекулы, готовые к использованию, без запаха и консервантов. Лекарственные растворы в стеклянных флаконах, содержащие несколько доз, могут быть источником внутрибольничной инфекции. Препарат в небулах не может быть обсеменен бактериями в условиях стационара, даже в случае падения флакончика на пол. В одной пластиковой ампуле Стери-Неба содержится 1 доза лекарственного вещества в объеме, достаточном для ингаляции, т. е. добавления физиологического раствора не требуется. Пластиковая ампула Стери-Неб мало весит и не может разбиться. Буденит Стери-Неб с 2008 г. входит в «Оранжевую книгу» FDA (Food & Drug Administration) США под кодом А (терапевтически эквивалентный). Купирование симптомов крупа является новым зарегистрированным показанием Буденита Стери-Неб. Ингаляции Буденита обеспечивают быстрое исчезновение симптомов заболевания, что позволяет сократить сроки госпитализации, а в нетяжелых случаях и вовсе избежать необходимости нахождения ребенка в стационаре [19, 20]. Национальными и международными руководствами рекомендованы ингаляции будесонида в дозе 2 мг однократно или 1 мг дважды с промежутком в 30 мин. В дальнейшем после купирования острого периода продолжать ингаляции будесонида в дозе 1 мг каждые 12 ч до улучшения состояния пациента. Для оценки и сравнения эффективности Буденита СтериНеб и оригинального препарата Пульмикорт было проведено

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, Буденит Стери-Неб является эффективным и безопасным препаратом для экстренной терапии стенозирующего ларинготрахеита. Небулизированный будесонид быстро поступает в дыхательные пути, имеет высокую местную противовоспалительную активность, обладает выраженным сосудосуживающим эффектом и с учетом уникальных особенностей самой молекулы является единственным ингаляционным кортикостероидом, действующим в течение 24 ч, следовательно, при необходимости он может быть назначен 1 раз в сутки. Полный список литературы вы можете запросить в редакции. Статья подготовлена при поддержке ООО «Тева», Россия, Москва, 119049, ул.Шаболовка, 10, корп. 2, Бизнес-центр «Конкорд», сектор А, 3-й этаж. OXYGEN-BUD-ART-170614-MEDIA-456-160615

медицинский

cовет

№6

2014

ВОПРОСЫ ОПТИМАЛЬНОГО ВЫБОРА

НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ В статье изложены основные механизмы развития воспаления, определена рациональная тактика наблюдения и симптоматического лечения детей с симптомами боли, жара и лихорадки, представлены механизмы жаропонижающего действия анальгетиков-антипиретиков. Рассмотрены вопросы оптимального выбора и рационального применения комбинации анальгетиков-антипиретиков в педиатрической практике. Ключевые слова: дети, воспаление, боль, лихорадка, нестероидные противовоспалительные средства, ибупрофен, парацетамол, комбинированные препараты, Ибуклин

всего инфекционными: бактерии, риккетсии, вирусы, грибы, паразиты), физическими (механическая, термическая, лучевая энергия), химическими (кислоты, щелочи, боевые отравляющие вещества, скипидар, кротоновое и горчичное масла и др.). Внутренними причинами воспаления чаще всего являются очаги некроза тканей, гематомы, конкременты, отложения солей, иммунные комплексы и др. Поскольку наиболее частой причиной воспаления являются инфекционные агенты, по этиологическому признаку выделяют инфекционное (септическое) и неинфекционное (асептическое) воспаление [2, 3]. Любое воспаление включает три основных компонента: ■ альтерацию – повреждение клеток и тканей; ■ расстройство микроциркуляции с экссудацией и эмиграцией клеток крови; ■ пролиферацию – размножение клеток и восстановление целостности поврежденной ткани. Патогенез воспаления представляет собой сложное сочетание нервных, гуморальных и эффекторных механизмов, лежащих в основе большого числа воспалительных феноменов, составляющих вышеперечисленные явления (рис. 1) [3]. Общие проявления воспаления включают лихорадку, реакции кроветворной ткани с развитием лейкоцитоза, повышение СОЭ, ускорение тканевого метаболизма, измененную иммунологическую реактивность, явления интоксикации организма. Рассматривая воспаление, целесообразно коснуться симптома боли, т. к. практически всегда оба эти фактора сочетаются. В данном случае боль выступает как главный компонент защитной системы организма, в этом заключается ее физиологическая роль в процессе воспаления [4]. У детей чаще наблюдается острая боль, возникающая как при острой, так и хронической патологии. Симптом боли традиционно контролируется назначением анальгетиков – лекарственных веществ природного, полусинтетического и синтетического происхождения, предназначенных для купирования болевых ощущений. Нередко препарат для снятия боли обладает одновременно и жаропонижающим действием, и в данном случае для обозначения таких ЛС принято использовать термин «анальгетики-антипиретики». В основе жаропонижающего эффекта анальгетиков-антипиретиков лежит угнетение синтеза простагландинов – медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции – за

оспаление относится к числу наиболее распространенных типовых патологических процессов, протекающих в организме, и одновременно представляет собой важную защитно-приспособительную реакцию. Оно является центральной проблемой общей патологии на протяжении всей истории учения о болезни как процесс, лежащий в основе большинства заболеваний человека. Формирование представлений о сущности воспаления издавна было тесно связано с развитием взглядов на природу болезни. На ранних этапах изучения воспаления доминировали теории Р. Вирхова (1858) и Ю. Конгейма (1885), впоследствии большой вклад в его изучение внес российский ученый И.И. Мечников (1892). В первой половине ХХ в. учение о воспалении стало развиваться еще более активно в связи с появлением биофизических и биохимических методов исследования. Так, результаты разносторонних физико-химических исследований воспалительного очага позволили Г. Шаде (1923) определить место нервной системы в патогенезе воспаления. Возникли гипотезы, отдающие первостепенную роль нервному фактору – рефлекторным механизмам, нарушению трофической функции нервной системы. Согласно вазомоторной теории Г. Риккера (1924), первичным в возникновении воспаления является расстройство функции сосудодвигательных нервов. В зависимости от степени их раздражения и, следовательно, развивающейся сосудистой реакции складывается такое соотношение между тканью и кровью, которое ведет к возникновению воспалительной гиперемии и стаза и, соответственно, обусловливает интенсивность и характер нарушений обмена веществ и развитие болевых ощущений [1, 2]. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛЕНИЯ

Причиной воспаления может явиться любой фактор, способный вызвать повреждение тканей. Различают внешние и внутренние причины повреждения. Внешние причины воспаления по своей природе могут быть биологическими (чаще

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Е.М. ОВСЯННИКОВА, д.м.н., Н.А. КОРОВИНА, д.м.н., профессор Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра педиатрии

медицинский

cовет

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Первичная альтерация

Раздражение нейроэндокринной системы

Вторичная альтерация

Активация гемопоэза в костном мозге

Высвобождение вторичных медиаторов

Повышение проницаемости сосудов

Гиперемия

2014

новой кислоты. Под действием цитокинов в зонах воспаления синтезируется ЦОГ-2, что приводит к последующему локализованному синтезу и накоплению в местах повреждения простагландинов и лейкотриенов. Одновременно в воспаленных тканях отмечается повышение чувствительности болевых рецепторов. В результате блокирования ЦОГ-2 НПВС уменьшается образование простагландинов. Нормализация концентрации простагландинов в месте повреждения приводит к снижению активности воспалительного процесса и устранению болевой рецепции (периферический эффект). Блокада ЦОГ противовоспалительными препаратами в центральной нервной системе (ЦНС) сопровождается уменьшением концентрации простагландинов в цереброспинальной жидкости, что приводит к нормализации температуры тела и анальгезирующему эффекту (центральное действие) (рис. 2) [6]. Таким образом, воздействуя на ЦОГ и угнетая синтез простагландинов, НПВС оказывают противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действия.

Рисунок 1. Общая схема патогенеза воспаления

Высвобождение первичных медиаторов воспаления

№6

Лейкоцитоз

ПРИНЦИПЫ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВОСПАЛЕНИЯ

Экссудация

В педиатрической практике в качестве жаропонижающих препаратов долгие годы традиционно использовались различные НПВС: салицилаты, производные пиразолона и парааминофенола. Однако к 1970-м гг. накопилось большое количество убедительных данных о высоком риске развития побочных и нежелательных эффектов при использовании многих из них. Так, было доказано, что применение производных салициловой кислоты при вирусных инфекциях у

Эмиграция лейкоцитов Хемотаксис

Пролиферация

Рисунок 2. Механизм действия НПВС

счет снижения активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Источником простагландинов является арахидоновая кислота, образующаяся из фосфолипидов клеточной мембраны. Под действием ЦОГ арахидоновая кислота превращается в циклические эндоперекиси с образованием простагландинов, тромбоксана и простациклина. Кроме того, арахидоновая кислота подвергается ферментативному воздействию с образованием лейкотриенов. В нормальных условиях активность процессов метаболизма арахидоновой кислоты строго регламентируется физиологическими потребностями организма в простагландинах, простациклине, тромбоксане и лейкотриенах. Отмечено, что направленность вектора ферментативных превращений циклических эндоперекисей зависит от типа клеток, в которых происходит метаболизм арахидоновой кислоты. Так, в тромбоцитах из большей части циклических эндоперекисей образуются тромбоксаны, в то время как в клетках сосудистого эндотелия преимущественно простациклин. Также установлено, что существует 2 изофермента ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первый изофермент функционирует в обычных условиях, направляя процессы метаболизма арахидоновой кислоты на образование простагландинов, необходимых для осуществления физиологических функций организма, второй образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении происходит резкое повышение интенсивности процессов метаболизма арахидо-

Фосфолипаза А2 Микробы и их токсины

Фосфолипиды клеточной мембраны

Ферменты, медиаторы, гормоны и др.

Арахидоновая кислота НПВС

НПВС Блокада ЦОГ

Снижение синтеза простагландинов в месте воспаления

Снижение синтеза простагландинов в ЦНС

Уменьшение воспаления и снижение болевой рецепции

Снижение лихорадки, анальгезирующий эффект

медицинский №6

2014

ющих на все эти три звена одного патологического процесса и обладающих выраженным анальгезирующим, антипиретическим и противовоспалительным действием. Хотя одновременный прием двух средств одной группы традиционно считается нерациональным, разнонаправленность терапевтических эффектов ибупрофена и парацетамола делает подобную комбинацию не только возможной, но и желательной. В данном случае одномоментный прием дополняющих друг друга активных веществ при оптимальном соотношении доз, взаимной совместимости и синергичности действия обеспечивает политопность фармакологического эффекта. Ong С.К. и соавт. (2010) проанализировали данные 21 исследования с участием 1 909 пациентов, проведенного в период с 1998 по 2009 г. и посвященного изучению эффективности комбинации парацетамола с НПВС (в т. ч. в 6 исследованиях – с ибупрофеном). Результаты этой работы позволили сделать вывод, что такая комбинация лекарственных препаратов демонстрирует достоверно большую эффективность по сравнению с монотерапией [10]. Клиническому обоснованию сочетанного применения ибупрофена и парацетамола, изучению эффективности и безопасности их комбинации посвящен ряд работ, в т. ч. рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, результаты которых показали эффективность применения комбинации среднетерапевтических доз ибупрофена и парацетамола, которая достоверно превосходит таковую монопрепаратов при лихорадке у детей и взрослых, при суставных болях, невралгиях, травмах, при альгодисменорее, в стоматологической практике, для купирования послеоперационного болевого синдрома [11–19]. Так, парацетамол благодаря центральному механизму действия быстро снижает температуру, а ибупрофен за счет периферического действия дает медленный жаропонижающий эффект, но при этом обладает выраженным анальгезирующим действием. Поэтому комбинация парацетамола и ибупрофена купирует жар при лихорадке быстрее и продолжительнее, чем монопрепараты. Проведенное исследование эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации ибупрофен/парацетамол при купировании лихорадочного и болевого синдромов различного происхождения в поликлинических условиях по сравнению с терапией указанных патологических состояний монопрепаратами ибупрофен и парацетамол показало, что комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема оказывает выраженное жаропонижающее действие, нарастающее после второго и третьего приемов препарата в течение первых суток наблюдения, а со второго дня лечения достоверно превышает аналогичные эффекты монопрепаратов [15, 18, 20]. У пациентов с болевым синдромом комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема демонстрирует выраженный обезболивающий эффект, который сохраняется несколько дольше, чем таковой монопрепаратов, нарастает после второго и третьего приемов в течение первых суток, а с третьего дня лечения становится устойчивым и достоверно

детей может сопровождаться развитием синдрома Рейе [9]. Были получены также достоверные данные о высокой токсичности анальгина и амидопирина. Все это привело к значительному сокращению числа разрешенных жаропонижающих ЛС для применения в педиатрической практике. Во многих странах мира были исключены из национальных фармакопей амидопирин, анальгин и не рекомендовано применение ацетилсалициловой кислоты у детей без специальных на то показаний. Такой подход поддержали и специалисты ВОЗ, согласно рекомендациям которых ацетилсалициловая кислота не должна использоваться как анальгетик-антипиретик у детей в возрасте до 12 лет [9].

Доказано, что среди всех жаропонижающих ЛС только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой терапевтической эффективности и безопасности и могут быть рекомендованы для использования в педиатрической практике На сегодняшний день среди анальгетиков-антипиретиков, применяемых в педиатрической практике, выделяют две группы препаратов [5]: ■ нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др.; ■ парацетамол. Доказано, что среди всех жаропонижающих ЛС только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой терапевтической эффективности и безопасности и могут быть рекомендованы для использования в педиатрической практике [6–8]. Ибупрофен оказывает анальгетическое, противовоспалительное, жаропонижающее действие. За счет неизбирательной блокады ЦОГ он нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспалительного процесса. Именно при болях воспалительного характера анальгезирующее действие ибупрофена наиболее выражено. Парацетамол неизбирательно блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС, слабо влияет на водно-солевой обмен и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), оказывает обезболивающее и жаропонижающее действие. Однако в отличие от других НПВС этот эффект не является генерализованным, а проявляется преимущественно на уровне ЦНС, чем объясняется выраженное антипиретическое действие парацетамола. Его анальгезирующее действие обусловлено влиянием как на центральные, так и на периферические пути проведения болевой чувствительности, в т. ч. и на уровне спинного мозга. В воспаленных тканях пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что объясняет его низкий противовоспалительный эффект. Тесная взаимосвязь воспаления, лихорадки и боли диктует необходимость назначения препаратов, совокупно влия-

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

сит от возраста и массы тела ребенка: 3–6 лет (13–20 кг) – 3 таблетки в сутки; 6–12 лет (20–40 кг) – до 6 таблеток в сутки. Минимальный интервал времени между приемом препарата – 4 ч. Детям с 12 лет и старше назначают препарат Ибуклин®, содержащий 400 мг ибупрофена и 325 мг парацетамола в 1 таблетке. Ибуклин® принимают внутрь (до или через 2–3 ч после еды), не разжевывая, запивая достаточным количеством воды по 1 таблетке 2–3 раза в сутки. Минимальный интервал между приемами – 4 ч. Анализ выявленных побочных эффектов комбинации ибупрофен/парацетамол показал, что все они были связаны в основном с раздражающим действием активных веществ сравниваемых лекарственных препаратов на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ и проявлялись эпизодами снижения аппетита, тошноты, изжоги и дискомфорта в эпигастральной области [11–19]. В связи с этим для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом: препарат не следует принимать более 5 дней как обезболивающее и более 3 дней как жаропонижающее средство без наблюдения врача. Следует особо отметить, что при суммировании обезболивающего и жаропонижающего эффектов нежелательные явления, связанные с приемом НПВС, не усиливаются. Кроме того, чтобы уменьшить негативное действие НПВС на слизистую желудка, рекомендуется запивать таблетки максимально большим количеством жидкости – лучше всего целым стаканом негазированной воды, прочие жидкости могут влиять на всасывание лекарства [6].

превышает их аналогичные показатели [11–14, 19, 20]. Поэтому использование комбинации парацетамола с ибупрофеном позволяет добиться скорейшего, более длительного и выраженного лечебного эффекта, чем применение отдельных НПВС. КОМБИНАЦИЯ ИБУПРОФЕНА И ПАРАЦЕТАМОЛА ИБУКЛИН® – ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИИ

НПВС Ибуклин® представляет собой комбинацию ибупрофена и парацетамола. Препарат оказывает жаропонижающее, противовоспалительное, анальгезирующее действие, обусловленное неселективным ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и подавлением синтеза простагландинов.

В амбулаторной практике предпочтительным является применение ЛС, обладающих достаточной широтой терапевтического действия, купирующих основные симптомы заболевания, перекрывающих патогенетически значимые пути его развития и позволяющих свести к разумному минимуму количество и кратность приема лекарственных препаратов Показания к применению препарата: ■ симптоматическая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний (ОРВИ, грипп), сопровождающихся высокой температурой, ознобом, головной болью, болью в мышцах и суставах, болью в горле; ■ болевой синдром слабой или умеренной интенсивности различной этиологии: • миалгия; • невралгия; • боли в спине; • суставные боли, болевой синдром при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата; • боли при ушибах, растяжениях, вывихах, переломах; • посттравматический и послеоперационный болевой синдром; • зубная боль; • альгодисменорея (болезненная менструация). Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет. В педиатрической практике детям 3–12 лет назначают Ибуклин Юниор®, содержащий 100 мг ибупрофена и 125 мг парацетамола, в форме диспергируемых таблеток со вкусом, что может способствовать увеличению комплаентности маленьких пациентов. Перед употреблением внутрь таблетку следует растворить в 5 мл (1 чайная ложка) воды. Суточная доза препарата принимается в 2–3 приема и зави-

ВЫВОДЫ

Таким образом, в амбулаторной практике предпочтительным является применение ЛС, обладающих достаточной широтой терапевтического действия, купирующих основные симптомы заболевания, перекрывающих патогенетически значимые пути его развития и позволяющих свести к разумному минимуму количество и кратность приема лекарственных препаратов. В связи с этим Ибуклин® и Ибуклин Юниор® как комплексный препарат, обеспечивающий политопность фармакологического эффекта, связанного с одномоментным приемом отличающихся по механизму действия, но взаимодополняющих друг друга активных веществ в оптимальном соотношении доз, может рассматриваться как препарат первой линии для симптоматической и патогенетической терапии лихорадки и болевого синдрома различного генеза в детской амбулаторно-поликлинической практике. Парацетамол и ибупрофен, входящие в состав комбинированного препарата, отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются ВОЗ и национальными программами в качестве жаропонижающих средств [21]. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский

cовет

№6

2014

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Н.И. УРСОВА, д.м.н., профессор, Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ: КАК ПОВЛИЯТЬ НА ПРИЧИНУ И СЛЕДСТВИЕ

В статье отражены современные взгляды на проблему функциональных нарушений поджелудочной железы у детей. Обсуждается сложность постановки диагноза на нозологическом уровне, приводятся наиболее значимые, с точки зрения интерниста, клинические проявления панкреатопатий, особое внимание отводится современным диагностическим технологиям. Рассматриваются основные группы препаратов, применяемых для коррекции функциональных нарушений поджелудочной железы. Ключевые слова: дети, поджелудочная железа, функциональные расстройства, клинические признаки, диагностика, ферментные препараты

гормон служит регулятором продукции амилазы, увеличивает синтез белка, потенцирует секрецию, индуцированную холецистокинином, регулирует холецистокинин-рецепторы и уменьшает плотность инсулиновых рецепторов на ацинарных клетках [4–6]. Для лучшего понимания островково-ацинарного взаимодействия в физиологии поджелудочной железы имеет большое значение информация о морфологических особенностях периинсулярных ацинусов. Подчеркивается, что ближайшие к островкам периинсулярные ацинусы имеют клетки увеличенного размера с большим числом зимогенных гранул [7, 8]. Данные морфологические находки объясняют воздействием на периинсулярные ацинусы инсулина, являющегося основным трофогенным фактором в жизнедеятельности клеток ацинарной системы. При изучении инсулоацинарной портальной системы установлено, что концентрация инсулина, достигающего экзокринной части поджелудочной железы, существеннее выше, чем в системной сосудистой циркуляции [4].

огласно современным представлениям, поджелудочная железа – крупный, сложно организованный орган пищеварительной системы, в состав которого входят три структурно и функционально связанные части: эндокринная, экзокринная ацинарная и экзокринная протоковая. Для лучшего понимания широкого спектра физиологических эффектов железы имеет большое значение информация о том, что ее эндокринная часть, как и все эндокринные железы, не имеет выводных протоков, поэтому на сегодняшний день изучаются и обсуждаются три вышеперечисленных взаимодействующих анатомических отделов органа и связанные с ними функциональные расстройства. С помощью трансмиссионной электронной микроскопии и специальных методов окрашивания при использовании световой микроскопии получены новые гистологические подтверждения наличия десмосомных и плотных контактов между ацинарными клетками и клетками эндокринной островковой зоны. Установлены тонкие механизмы взаимодействий в физиологии поджелудочной железы, в частности, оказалось, что они могут осуществляться по типу клетка – клетка, клетка – экстраклеточный матрикс, сосудистой магистрали (островково-ацинарно-протоковая магистраль) и ферментно-гормональной оси (островково-ацинарно-протоковая-панкреатические ферменты-инкретины-гормоны тонкой кишки) [1]. Наиболее определенное свидетельство того, что экзокринная функция поджелудочной железы находится под гормональным контролем эндокринного аппарата, получено в морфоиммуноцитохимических и биохимических исследованиях, а также с открытием портального капиллярного круга кровообращения поджелудочной железы. По результатам последнего, артериальное снабжение осуществляется сначала через А- и Д-клетки, и только затем кровь попадает к В-клеткам. Это значит, что гормоны А- и Д-клеток достигают В-клеток и далее с инсулином попадают к ацинарной ткани [2, 3]. В экспериментах показано многообразие биологических эффектов инсулина. Главным образом этот

Функциональные нарушения поджелудочной железы – один из наименее изученных вопросов современной панкреатологии Учение о фазах секреции поджелудочной железы было сформировано более 100 лет назад академиком И.П. Павловым и составило основу методологии современной физиологии [9]. Нет сомнений в том, что достижения теоретической и клинической панкреатологии внесли свою лепту в подтверждение регуляторной организации желудочнокишечного тракта. На сегодняшний день доподлинно известно, что находящаяся в пищеварительном тракте смесь основных компонентов пищи и секретов пищеварительных желез является объектом, в котором происходит процесс пищеварения, а параметры этой смеси служат средством его регуляции путем изменения секреции, моторики, всасывания и трофики самого желудочно-кишечного тракта. Для осуществления указанных связей требуется многосторонняя оценка находящегося в желудочно-кишечном тракте содержимого, обработка этой информации и формирование управляющих

медицинский

сигналов, их передача к исполнительным органам, которые реализуют пищеварительные функции [10]. Мозговая фаза секреции осуществляется посредством эфферентов блуждающего нерва и рефлекторно стимулируется видом, запахом пищи, ее приемом, жеванием и глотанием. Она составляет около 10–15% суммарного объема постпрандиальной секреции, зависит от аппетита и в большей мере проявляется в усилении секреции панкреатических ферментов. Желудочная фаза панкреатической секреции не превышает 10% ее суммарного объема, характеризуется высокой концентрацией протеолитических ферментов в секрете, имеет рефлекторный вагусный механизм и в зависимости от раздражения механорецепторов соответствующих отделов желудка делится на фундопанкреатическую и антропанкреатическую подфазу. Основное количество панкреатического секрета (до 75%), богатого гидрокарбонатами, выделяется в кишечную фазу. Она имеет сложнейший рефлекторный, паракринный и гормональный механизмы. При снижении интрадуоденального рН менее 4,5 под воздействием желудочного сока стимулируется выделение секретина S-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Данный гормон инициирует секрецию большого объема панкреатического сока с высокой концентрацией в нем бикарбонатов и низкой – ферментов. Там же под воздействием значительной ацидификации дуоденального химуса и продуктов неполного гидролиза высвобождается холецистокинин. Секреция поджелудочной железы, стимулированная холецистокинином, характеризуется выделением сока с высоким уровнем панкреатических ферментов [9, 10]. Для всех пищеварительных желез доказана саморегуляция секреции по принципу отрицательной обратной связи [9]. Например, интенсивность саливации зависит от увлажненности полости рта, секреция желудочных желез имеет совершенную саморегуляцию в зависимости от рН антрального содержимого. Проявлением саморегуляции поджелудочной железы выступает интрадуоденальное введение панкреатических ферментов, с одной стороны, тормозящих секрецию того из них, который оказался в избыточном количестве относительно гидролизуемого им субстрата, с другой – снижающих реактивность клеток, высвобождающих секретин и холецистокинин [3, 10]. Становится очевидным, почему в качестве препаратов выбора лечения функциональных нарушений поджелудочной железы, хронического панкреатита, болевой формы заболевания, сахарного диабета 1-го, 2-го, 3-го типа используются современные ферментные препараты [11–14]. Хорошо известно, что при хроническом панкреатите возникает целый ряд взаимосвязанных механизмов, нарушающих функции поджелудочной железы и способствующих развитию атрофии ее паренхимы, расширению протока, формированию кальцификатов. Для интерниста хронический панкреатит представляет существенные трудности, однако оценка длительности анамнеза заболевания и вышеперечисленных нарушений, подтвержденных результатами обследования пациента, делают эту диагностическую задачу успешно разрешимой. Безусловно, важным с практической точки зрения является вопрос об оптимальной диагностике

№6

2014

манифестации хронического панкреатита. Зарубежные панкреатологи широко используют диагноз начальный хронический панкреатит, или хронический панкреатит с минимальными изменениями, который подразумевает то, что в поджелудочной железе нет выраженных функциональных или структурных изменений, но процесс уже начал развиваться, и его можно замедлить или предотвратить [15, 16]. С другой стороны, существует точка зрения, что в качестве альтернативы возможно применять термин панкреатопатии, или функциональные нарушения поджелудочной железы. Предполагается, что это смешанное, промежуточное состояние, которое, возникнув однажды, может оставаться стабильным и никогда не перейти в хронический панкреатит либо прогрессировать, сопровождаясь соответствующей клинической симптоматикой [17]. При этом отмечается относительная ферментная недостаточность, суждения о механизмах развития которой многочисленны и различны, а исследование ферментной активности поджелудочной железы имеет определяющее диагностическое значение. Многочисленные специальные публикации доказывают, что заболевания поджелудочной железы – это серьезная медико-социальная проблема, заключающаяся, во-первых, в неспецифичности симптомов поражения поджелудочной железы; во-вторых, в отсутствии простых достоверных диагностических методов (функциональные пробы не стандартизированы, многие специализированные отделения используют собственные модификации проб и критерии оценки их результатов); в-третьих, в сложности комплексной терапии; в-четвертых, в тенденции к росту воспалительных заболеваний поджелудочной железы, ее новообразований, увеличении количества их осложнений [18, 19]. Правомерно также утверждать, что функциональные нарушения поджелудочной железы – один из наименее изученных вопросов современной панкреатологии. С точки зрения клинициста, при различных патологических состояниях может формироваться первичная или вторичная форма экзокринной недостаточности (табл. 1).

Таблица 1. Причины экзокринной недостаточности Первичная форма Вторичная форма Хронический панкреатит Заболевания ДПК (уменьшение секреторной и холецистокининовой стимуляции ПЖ) Муковисцидоз Гастринома, СИБР (инактивация ферментов ПЖ) Липоматоз ПЖ Дуоденостаз, гастростаз, СРК (нарушение перемешивания пищи с ферментами ПЖ) Резекция, травма ПЖ Недостаточность энтерокиназы Изолированная Недостаточное поступление белков недостаточность липазы с пищей Синдром Швахмана ЖКБ, цирроз печени, билиарная Синдром Йохансона – обструкция, дискинезия билиарного Близзарда тракта (дефицит желчных кислот, Агенезия, гипоплазия ПЖ несинхронное поступление желчи и панкреатического сока в ДПК) Примечание. ПЖ – поджелудочная железа. – ДПК – двенадцатиперстная кишка. – СИБР – синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. – СРК – синдром раздраженного кишечника. – ЖКБ – желчнокаменная болезнь.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

нием желудка и гепатопанкреатодуоденальной системой [10]. Новые факты, полученные в ходе обследования больных с хроническим гастритом и язвенной болезнью, свидетельствуют о том, что за счет повышения секреторной активности и кислотообразующей функции желудка резко возрастает уровень пищеварительного гормона секретина, который оказывает трофическое воздействие на поджелудочную железу. У больных диагностируется гипермоторная дискинезия желчного пузыря, гипотония сфинктера Одди и синдром дуоденостаза. При этом увеличивается давление в просвете двенадцатиперстной кишки, ухудшаются условия оттока панкреатического секрета и увеличивается риск дуоденопанкреатического рефлюкса, запускающего воспаление поджелудочной железы [25, 26]. Существуют исследования, указывающие на то, что инфекция, вызванная Helicobacter pylori, может повышать риск относительной ферментной панкреатической недостаточности. Доказано ингибирующее влияние вакуолизирующего токсина H. pylori на внешнюю секрецию поджелудочной железы. Аммиак, всасываясь в кровь, обладает непосредственным цитотоксическим воздействием на ацинарные клетки, нарушая их функционирование. Кроме того, раздражая рецепторные поля эпителиоцитов, он подает «ложный сигнал» на G-клетки гастроинтестинальной APUD-системы, результатом чего является почти непрерывная секреция хлороводородистой кислоты. На фоне желудочной гиперсекреции возможно чрезмерное закисление внутрипросветного рН кишечника, что, безусловно, способствует снижению активации пищеварительных ферментов. Гипотеза с H. рylori может отчасти объяснить и другие клинические связи, в частности повышение риска возникновения рака поджелудочной железы у взрослых пациентов, перенесших резекцию желудка по поводу язвенной болезни [27]. Следующими, не менее важными факторами риска развития экзокринной панкреатической недостаточности являются патологические изменения венозного и артериального кровообращения. Поджелудочная железа имеет тесную анатомо-физиологическую связь с крупными сосудами, поэтому любое повышение внутриорганного давления приводит в первую очередь к отеку органа, который способствует сдавлению интрапанкреатических сосудов и возникновению элементов ишемии в паренхиме железы, а в дальнейшем – прогрессированию атрофии железистых структур. Ишемические панкреатопатии характерны для таких грозных заболеваний, как сахарный диабет 2-го типа, атеросклероз, системная красная волчанка, гипертоническая болезнь, склеродермия, бактериальный эндокардит, тромбоваскулиты, почечная недостаточность и др. [25]. Каскад патогенетических механизмов, инициирующих дестабилизацию функционального состояния поджелудочной железы, могут запускать инвазии аскарид, токсокаров, описторхозов и других гельминтов. При изучении распространенности описторхоза у детей получены доказательства того, что данный вид гельминтов паразитирует в желчном пузыре, внутрипеченочных желчных и панкреатических протоках. На этом фоне происходит дальнейшая

В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что вторичная панкреатическая недостаточность отличается многообразием этиологического профиля и встречается в реальной врачебной практике чаще. На основании детального обзора клинических исследований установлено, что у более 70% пациентов функциональные нарушения и хронические заболевания желчного пузыря и билиарного тракта сопровождаются синдромом вторичной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы [20–22]. Нарушение функций желчеобразования и желчеотделения приводит к дискинезии желчного пузыря и изменению структуры желчной мицеллы. В условиях дефицита желчных кислот резко снижается действие панкреатической липазы и достаточно быстро присоединяется синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке за счет банального отсутствия желчного антибактериального барьера. Достоверно определено, что избыточный рост фекальной микрофлоры в тонкой кишке через механизм транслокации эндотоксина в открытый кровоток выступает в роли триггеров стеатогепатита и стеатопанкреатита [22, 23].

Алгоритм правильной и эффективной коррекции панкреатопатий складывается из своевременного выявления и адекватного лечения основного заболевания, нутритивной поддержки базовой регуляторной системы, оптимального способа терапии относительной панкреатической недостаточности, дисбиотических нарушений тонкой и толстой кишок Наряду с регулирующими аспектами движения желчи и панкреатического секрета по протокам, большое значение придают градиенту давления, в создании которого участвует не только протоковая, но и сфинктерная система. Известно, что в состоянии физиологической нормы давление в протоках поджелудочной железы выше, чем в общем желчном, и именно по этой причине желчь не попадает в проток железы. При снижении сократительной функции желчного пузыря, желчнокаменной болезни, холециститах градиент давления в желчных протоках увеличивается, нарушается нормальный ток желчи и секрета поджелудочной железы по билиарным и панкреатическим протокам, возникает дефектное функционирование поджелудочной железы. Имеются доказательства того, что при желчнокаменной болезни микролиты желчи могут раздражать слизистую оболочку сфинктера Одди, вызывая его дисфункцию, ведущую к нарушению оттока панкреатического секрета, к повышению уровня внутрипротоковой гипертензии, что в значительной степени компенсируется функциональным напряжением поджелудочной железы с постепенным возникновением панкреатической недостаточности [24]. Существуют убедительные данные, подтверждающие причинно-следственные связи между функциональным состоя-

медицинский №6

2014

недостаточности связана с тем, что эти изменения являются удобной иллюстрацией тяжести нарушений пищеварения, длительности заболевания и особенностей используемой диеты. На сегодняшний день зарубежными панкреатологами предложены параметры клинической оценки нутритивного статуса пациентов с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы (табл. 2) [32]. Практически вся детская популяция нуждается в прицельном скрининге на наличие простейших, гельминтов и их яиц в кале. С учетом новых данных копроскопический метод диагностики гельминтно-протозойной инвазии у детей характеризуется чрезвычайно низкими показателями, что ставит под сомнение целесообразность его использования. Значительно более информативными методами признаны исследования кала с консервантом Барроуза, окраской раствором Люголя, полимеразная цепная реакция идентификации паразитов и лямблий в копрофильтратах, метод вегетативно-резонансного тестирования [33]. Последующий диагностический поиск должен проводиться с использованием специализированных программ, включающих трансабдоминальное УЗИ с постпрандиальной оценкой поджелудочной железы, КТ и МРТ, а также газожидкостный хроматографический анализ и водородный дыхательный тест с лактулозой, глюкозой, лактозой и другими сахарами. В последние годы в литературе широко обсуждается проблема коррекции структурно-функциональных изменений поджелудочной железы. Алгоритм правильной и эффективной коррекции панкреатопатий складывается из нескольких составляющих: своевременного выявления и адекватного

закономерная дестабилизация, которая характеризуется механическим повреждением слизистой оболочки протоков, токсическим действием паразитов, нарушением оттока панкреатического сока и рефлюксом желчи в протоки железы. Последние широкомасштабные эпидемиологические исследования, проведенные в Томске, четко свидетельствуют в пользу того, что распространенность гельминтной инвазии у детей, которая составляет около 30%, является неблагоприятным прогностическим фактором развития хронических панкреатитов и рака поджелудочной железы у взрослых [28].

Уменьшение содержания жиров в пищевом рационе не следует считать за правило в лечении пациентов с панкреатопатиями Существенными факторами, влияющими на функциональное состояние поджелудочной железы, являются также вирусы гепатитов А, В, С, Е, эпидемического паротита, Коксаки, Эпштейна – Барр, аденовирусы, энтеровирусы, цитомегаловирус, вирусы герпеса. Большое значение в возникновении относительной панкреатической недостаточности имеет острая кишечная инфекция. Повышение давления в просвете кишечника вызывает ухудшение оттока секрета поджелудочной железы и нарушение продукции секретина, холецистокинина, панкреозимина [25]. Начальное обследование при панкреатопатиях рекомендуют начинать с детализации жалоб больного, анализа полученных анамнестических сведений и физикального осмотра пациента с дальнейшим выполнением первичного минимального объема элементарного диагностического тестирования. Первый скрининговый этап лабораторной диагностики сводится к серии копрологических исследований. Традиционная копрология до настоящего времени не потеряла своей актуальности и является стандартным методом, способным определить дальнейшее направление диагностического поиска. К сожалению, на практике копрология часто игнорируется или ее результаты неверно трактуются. Врач-клиницист должен обязательно обращать внимание на следующие патологические признаки: стеаторею – определение в копрофильтратах нейтрального жира (стеаторея 1-го типа), жирных кислот, мыл (стеаторея 2-го типа), сочетание вышеперечисленного (стеаторея 3-го типа); креаторею – большое количество мышечных волокон; амилорею – множество крахмальных зерен. После копрологии, позволяющей подтвердить жировую диарею и ее степень, логично использовать определение концентрации жира в кале за 24 ч с хроматографией копрофильтратов. Одновременно можно посчитать уровень панкреатической эластазы в кале [29–31]. Клинические симптомы стеатореи у детей достаточно плохо изучены. Обычно считается, что это диарея и/или признаки трофологической недостаточности. Важность выделения проблемы трофологической или нутритивной

Таблица 2. Клиническая оценка нутритивного статуса больных с панкреатической недостаточностью Анамнез

Масса тела и похудение (за предшествующие 1 и 6 мес.) Злоупотребление алкоголем, наркотиками Предыдущие хирургические вмешательства на ЖКТ или ПЖ Непереносимость питательных веществ Пищевой рацион и ограничения Симптомы специфического нутритивного дефицита (выпадение волос, глоссит, дерматит, парестезии) Антропометрия Масса тела в настоящее время ИМТ Окружность плеча Биохимические Белки плазмы (альбумин, преальбумин, тесты трансферрин, ретинол-связывающий белок) Жирорастворимые витамины Холестерин Иммунный статус Уровень лимфоцитов Функция мышц Сила в мышцах кисти (сжатие в кулак) Нутритивные показатели

Показатели риска нутритивной недостаточности Субъективная общая оценка

Примечание. ЖКТ – желудочно-кишечный тракт. – ПЖ – поджелудочная железа. – ИМТ – индекс массы тела.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

спечивает достаточные возможности для их выбора. Однако в основе ферментотерапии должны лежать доказанные в ходе проведенных контролируемых клинических исследований эффективность и безопасность того или иного препарата. Во всех последних авторитетных публикациях анализируются галенические формы панкреатина IV поколения, содержащие мини-микросферы или микротаблетки [34, 35]. Очередным патогенетически обоснованным подходом в терапии панкреатопатий является использование препаратов, восстанавливающих микробный состав кишечника. Прежде всего возникает необходимость в селективной бактериальной деконтаминации, что подразумевает проведение курсовых санаций кишечника препаратами, избирательно подавляющими рост чужеродной флоры и минимально влияющими на нормофлору (Энтерофурил, Энтерол, Макмирор, Метронидазол, Интетрикс, Альфа нормикс, Сангвиритрин), а также пробиотикотерапии (Бифиформ, Линекс, Хилак форте, Пробифор, Риофлора Баланс Нео) [20, 22, 23]. Поскольку Сангвиритрин недостаточно знаком педиатрам, хотелось бы подчеркнуть, что это перспективный растительный антибиотик, представляющий собой фиксированную комбинацию двух близких по структуре и свойствам алкалоидов. По данным завершившихся исследований, Сангвиритрин действует бактериостатически на микроорганизмы рода Staphylococcus, Streptococcus, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Pyocioneus, Shigella, Escherichia, Enterobacter, Acinetobacter, Serratia, патогенные простейшие рода Trichomonas и Entamoeba, патогенные грибы рода Candida, Trichophyton, Microsporum. Один из главных аргументов, которым можно руководствоваться при назначении препарата, – наличие позитивных результатов клинических исследований Сангвиритрина в качестве антимикробного средства у детей в возрасте от 3 лет и старше [36]. С патофизиологической точки зрения для усиления биологической активности пробиотических микроорганизмов в кишечнике целесообразно использовать вещества, называемые пребиотиками. Пребиотики – это разновидность углеводов (очень сложных по строению молекул), не расщепляющихся в верхних отделах ЖКТ, способных благотворно и многогранно действовать на организм ребенка. По мере продолжительности их применения возникают и продолжаются различные физиологические процессы, такие как селективная модуляция роста или усиление метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника; стимуляция секреции муцина; нормализация иммунологической дисфункции и нарушений кишечной моторики. Таким образом, приведенные выше доводы позволяют сделать заключение о том, что в реальной клинической практике необходимо стремление к этиологической диагностике вторичной экзокринной недостаточности поджелудочной железы, которой присуща многофакторная зависимость. Данное обстоятельство особенно актуально у детей и имеет существенное терапевтическое значение.

лечения основного заболевания, нутритивной поддержки базовой регуляторной системы, оптимального способа терапии относительной панкреатической недостаточности, а также дисбиотических нарушений тонкой и толстой кишок [20, 21]. С точки зрения педиатра, к настоящему времени назрела необходимость пересмотра существующих групповых диетических рекомендаций и расширения возможности использования продуманной индивидуальной диетической коррекции, имеющей важное терапевтическое значение, особенно у гастроэнтерологических больных. Известно, что с помощью специальных наборов продуктов и характера лечебной диеты можно влиять на функциональное состояние желудочно-кишечного тракта и его микрофлору. Классическое лечение недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы начинают с ограничения потребления жиров. По сути, такая лимитирующая диета может способствовать развитию нутритивных нарушений, проявляющихся специфическими видами алиментарного дефицита. Как известно, ограничение потребления жиров

У детей патологические признаки относительной пищеварительной недостаточности не являются кратковременными и не регрессируют без заместительной терапии связано с недостаточным поступлением жирорастворимых витаминов. При этом установлено, что для сохранения активности липазы в процессе транзита через тонкую кишку требуется присутствие триглицеридов в пище. Эта идея поддерживается экспериментальными исследованиями на животных, которые показали, что расщепление и всасывание жиров увеличиваются на 4–20%, если ферментные препараты применяют вместе с пищей, богатой жирами. Следовательно, уменьшение содержания жиров в пищевом рационе не следует считать за правило в лечении пациентов с панкреатопатиями, необходимо достаточное введение растительных жиров с равным соотношением между насыщенными, моно- и полиненасыщенными жирными кислотами. Важно обогащать рацион липотропными факторами с достаточным количеством фосфолипидов и серосодержащих аминокислот. Если на фоне такой диеты у пациента усугубляются клинические симптомы стеатореи (диарея, потеря массы тела, жирный стул), для обеспечения нормального нутритивного статуса требуется использование ферментных препаратов в форме капсул с минимикросферами, покрытых кишечнорастворимой оболочкой [25]. Функциональные расстройства поджелудочной железы всегда сопровождаются многокомпонентным синдромом нарушенного пищеварения (мальдигестии/мальабсорбции), при этом у детей патологические признаки относительной пищеварительной недостаточности не являются кратковременными и не регрессируют без заместительной терапии. Богатый арсенал имеющихся ферментных препаратов обе-

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский

cовет

№6

2014

И.В. ХАМАГАНОВА, д.м.н., профессор, Д.Ф. КАШЕВАРОВ, к.м.н. Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра кожных болезней и косметологии

ТОПИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ДЕРМАТОЛОГИЯ

В ТЕРАПИИ АЛЛЕРГОДЕРМАТОЗОВ У ДЕТЕЙ

В статье описаны основные принципы местного лечения аллергодерматозов у детей и средства, используемые для терапии в стадии обострения и ремиссии, приведены данные об их эффективности и безопасности.

Ключевые слова: дети, аллергодерматозы, атопический дерматит, экзема, зуд, местные глюкокортикоиды, метилпреднизолона ацепонат, декспантенол

38% всех случаев АД регистрируется у детей в возрасте от 3 мес., 45% – в течение первых 6 мес. жизни, 60% – в течение первого года жизни и 85–95% – в возрасте до 5 лет [7].

ллергодерматозы – неоднородная по составу группа заболеваний кожи, ведущее значение в патогенезе которых придается аллергической реакции немедленного или замедленного типа.

ЭТИОЛОГИЯ АД

АД – одно из наиболее распространенных кожных заболеваний; характеризуется наличием зуда, экзематозных поражений кожи, патологической сухости кожи (ксероза), лихенификации, а также тесной связью с IgE-опосредованной сенсибилизацией к воздушным и пищевым аллергенам [21]. Является одним из самых частых дерматозов, развивающихся с раннего детства и сохраняющихся в той или иной степени выраженности в пубертатном периоде и взрослом возрасте. Причина возникновения АД не установлена. Чаще он встречается в семьях больных с атопическими заболеваниями (АД, бронхиальная астма и/или аллергический риноконъюнктивит). Заболевание наследуется по полигенному типу, вследствие чего наличие атопии у родителей повышает риск развития и тяжелого течения заболевания у детей. Роль пускового механизма играют проникающие через кожу и слизистые оболочки повсеместно распространенные аллергены [1]. Проявлению заболевания у детей способствуют интоксикации, токсикозы и погрешности питания матери во время беременности и лактации, а также искусственное вскармливание ребенка. Неблагоприятными факторами, усиливающими проявления заболевания, провоцирующими его обострения, являются бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, различные аллергены, психоэмоциональные нагрузки, в т. ч. связанные с социально-экономическими факторами (урбанизация, неполноценное питание, неблагоприятные жилищные условия и др.). Кроме того, имеют значение метеорологические (резкие перепады температуры, недостаточная инсоляция, повышенная или низкая влажность воздуха) и экологические факторы (химический состав воды, почвы, воздуха и др.).

ТЕРМИНОЛОГИЯ

Одним из распространенных заболеваний, входящих в состав данного вида патологии, является атопический дерматит (АД). В его названии отражается современное представление о сущности заболевания и его тесная связь с атопией – аллергической реакцией, в развитии которой основная роль принадлежит необычной наследственной предрасположенности к сенсибилизации при вдыхании или пероральном поглощении широко распространенных аллергенов [1]. За рубежом популярен термин «атопическая экзема». Следует отметить, что в отечественной медицинской литературе долгое время в качестве синонима АД использовался термин «диффузный (распространенный) нейродермит». Термин «нейродермит» ввел в 1891 г. французский дерматолог Луи Брок (L. А. Т. Brocq) для обозначения заболеваний, при которых изменения кожи развиваются в результате расчесов, обусловленных первично возникающим зудом. Однако на сегодняшний день ряд авторов не признают полной синонимичности этих терминов. Согласно современным представлениям, АД – генетически обусловленное хроническое рецидивирующее заболевание кожи, клинически проявляющееся первично возникающим зудом, воспалением, лихеноидными папулами (в младенчестве – папуловезикулами) и лихенификацией [1]. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ АД

Общая распространенность АД среди детей значительно варьирует в зависимости от региона и составляет от 8 до 20% [22]. По данным Международного исследования астмы и аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergy in Childhood, ISAAC), распространенность АД в мире увеличивается. Главным образом АД встречается у младенцев, при этом

ПАТОГЕНЕЗ АД

В патогенезе АД ведущая роль отводится функциональному иммунодефициту, проявляющемуся снижением супрессорной и киллерной активности Т-системы иммунитета, дисбалансом продукции сывороточных иммуноглобулинов,

медицинский

cовет

№6

2014

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиника АД проявляется обычно в раннем детском возрасте (на 2–3-м месяце жизни или несколько позже). Заболевание может продолжаться долгие годы, характеризуясь ремиссиями в основном в летний и рецидивами в осенний периоды года. Выделяют несколько фаз развития процесса: младенческая (до 2 лет), детская (от 2 до 7 лет), пубертатная и взрослая (8 лет и старше). В младенческую фазу наблюдаются везикуло-папулезные высыпания, мокнутие, образование обильных и толстых серозных корок, значительная отечность очагов и образование эрозий, трещин, выделяющих серозный экссудат и серозно-геморрагическую жидкость. На щеках характерно появление эритематозных, слегка отечных и шелушащихся очагов, иногда с явлениями мокнутия и появлением серозных корок («молочных корочек» Моро) [2, 3] (рис. 1). В детскую фазу АД островоспалительные явления постепенно уменьшаются, распространяются явления лихенификации на фоне хронического воспалительного процесса. В клинической картине преобладают лихеноидные папу-

Рисунок 1. Проявления младенческой фазы АД

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Длительная экспозиция антигена, стимуляция Th2-клеток, продукция аллерген-специфических IgE-антител, дегрануляция тучных клеток, эозинофильная инфильтрация и воспаление, усиливаемые повреждением кератиноцитов вследствие расчесов – все это приводит к хроническому воспалению кожи, которое играет важнейшую роль в патогенезе гиперреактивности [1].

приводящим к стимуляции В-лимфоцитов с гиперпродукцией IgЕ и снижению IgА и IgG. У больных также выражено снижение активности лимфоцитов (способности к клеточной адгезии, бласттрансформации), угнетение хемотаксиса полиморфно-ядерных лейкоцитов и моноцитов, повышен уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), снижена активность комплемента, нарушена выработка цитокинов, усугубляющая общий иммунодефицит. Функциональные расстройства центральной и вегетативной нервной системы проявляются нарушением психоэмоционального состояния (тревожно-депрессивные тенденции), корковой нейродинамики с превалированием симпатоадреналовой направленности исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактивности кардиоваскулярной системы, изменением функционального состояния -адренорецепторов лимфоцитов. Характерны дисфункции желудочно-кишечного тракта – ферментная недостаточность, дисбиоз, дискинезия, синдром мальабсорбции и нарушения калликреин-кининовой системы с активацией кининогенеза, приводящего к увеличению проницаемости сосудов кожи, воздействию кининов на процессы свертывания крови и фибринолиза на нервно-рецепторный аппарат [1]. Природа атопии комплексна и ее развитие связано как с генетическими факторами, так и с влиянием внешней среды. В основе атопии лежат нарушения иммунитета, при которых наблюдается дисбаланс между Th1- и Th2-клетками в сторону повышения активности последних. Th2-клетки при этом синтезируют интерлейкины ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, которые стимулируют В-клеточную продукцию IgE, индуцируют активность и пролиферацию эозинофилов, увеличивают экспрессию антигенов гистосовместимости II класса, служат фактором роста тучных клеток. Особенностью IgE является избирательная способность фиксироваться с помощью высокоаффинного рецептора (FcR1) с тучными клетками. При взаимодействии аллергена с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, возникает их активация с последующим высвобождением медиаторов аллергии (гистамина, триптазы, лейкотриенов, простагландинов и фактора активации тромбоцитов), которые вызывают отек, повышение сосудистой проницаемости, гиперсекрецию слизистых желез, сокращение гладкой мускулатуры, раздражение периферических нервных окончаний, а также стимулируют миграцию эозинофилов и Th2-клеток в слизистые оболочки и кожу, что приводит к развитию в них аллергического воспаления, составляющего основу клинических проявлений атопических заболеваний. На сегодняшний день хорошо известно, что тучные клетки опосредуют раннюю фазу аллергического ответа путем выброса ряда биологически активных веществ и триптазы, которая активирует специфические рецепторы PAR-2 на эндотелиальных и эпителиальных клетках. Активация этих рецепторов запускает каскад реакций, которые повышают экспрессию молекул адгезии, вызывающих хемотаксис эозинофилов. Последние, в свою очередь, запускают позднюю фазу аллергического ответа и участвуют в поддержании воспалительной реакции в тканях [19].

медицинский

ДЕРМАТОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

поверхности. Мокнутие отмечается редко, представляя собой реакцию кожи на сильные расчесы. В ряде случаев сохраняется преимущественная локализация очагов поражения в складках. После психоэмоциональных стрессов, при нерациональной терапии возможно развитие эритродермии (рис. 3). Во взрослую фазу АД так же, как и в пубертатную, доминируют эритематозно-лихеноидные высыпания с тенденцией к расположению на сгибательных поверхностях конечностей и на шее, образованием зон лихенификации и папулезной инфильтрации кожи по типу диффузного поражения. Характерны сухость, бледность кожных покровов с землистым оттенком (гипокортицизм), белый стойкий дермографизм. Поражение кожи может быть локализованным, распространенным и универсальным (эритродермия). В типичном случае оно выражено на лице, преимущественно в периорбитальной области, в зоне носогубного треугольника, вокруг

лы сероватого цвета, фолликулярные папулы, экскориации. Патологический процесс наиболее выражен в локтевых сгибах и подколенных складках, на шее, за ушными раковинами. При выраженном воспалительном процессе появляется отечность век с углублением естественных складок. На коже боковых поверхностей туловища, спины распространяются полушаровидные фолликулярные папулы. Типично обнаружение атопического хейлита, сухости кожных покровов, инфильтрированных очагов на кистях (рис. 2). В пубертатную фазу заболевания процесс преимущественно локализуется в верхней части тела. Характерно распространение лихенификации. Лихеноидные плоские полигональные и округлые полушаровидные папулы становятся значительно крупнее, плотнее. При тяжелом течении отчетливы признаки «атопического лица». На руках очаги выявляются не только на сгибательной, но и на разгибательной

Рисунок 2. Проявления детской фазы АД

Рисунок 3. Проявления пубертатной фазы АД

медицинский

cовет

№6

2014

Рисунок 4. Проявления взрослой фазы АД

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АД

Использование топических препаратов, позволяющих эффективно облегчать симптомы АД и купировать зуд, – важная часть комплексного лечения проявлений АД. Выбор препаратов, уменьшающих выраженность зуда, должен основываться на доказательствах быстрого начала действия, удовлетворительном профиле безопасности у детей и младенцев, а также на доступности лекарственных форм. Быстрое уменьшение выраженности зуда должно представлять собой приоритетную задачу, т. к. улучшение качества жизни является неотложной потребностью как маленьких пациентов, так и членов их семей. Рабочая группа Программы углубленного изучения лечения зуда (the Course of Advanced Learning forthe Management of Itch, CALM-IT, Task Force) – мультидисциплинарная группа экспертов, изучающих ключевые аспекты лечения зуда, включающая педиатров, дерматологов, психотерапевтов, а также специалистов, занимающихся нарушениями сна, недавно обновила рекомендации по лечению хронического зуда при дерматологических заболеваниях у детей. Особое внимание при этом было уделено терапии АД. Так, CALM-IT поддерживает рутинное применение базисной терапии и необходимость постепенного ее усиления топическими средствами в соответствии с тяжестью заболевания. Кроме того, эксперты обращают особое внимание на необходимость как можно более раннего облегчения выраженности зуда. При назначении противовоспалительных средств младенцам и детям необходимо учитывать оптимизированный терапевтический индекс; препарат должен обладать подтвержденным эффектом облегчения зуда.

рта. Нередко могут наблюдаться заеды (атопический хейлит). В тяжелых случаях процесс отличается упорным течением, очаги лихенификации захватывают большие площади, возникая также на тыле кистей, стоп, голенях и др., развивается генерализованное поражение в виде эритродермии с увеличением периферических лимфатических узлов, субфебрильной температурой и другими общими симптомами (рис. 4) [1–3]. ХРОНИЧЕСКИЙ ЗУД КАК СИМПТОМ АД

Первичный зуд является характерным симптомом АД, и этот признак нередко позволяет отличить разные формы данного заболевания от экземы, которая представляет собой воспаление поверхностных слоев кожи нервноаллергического характера, возникающее в результате воздействия внешних или/и внутренних раздражителей и клинически характеризующееся в основном краснотой и пузырьками, сопровождающимися зудом, гистологически – спонгиозом с образованием везикул в шиповидном слое эпидермиса (рис. 5) [4]. Зуд – это плохо локализуемое, субъективно неприятное ощущение, к которому невозможно привыкнуть, обусловливающее интенсивное желание расчесывать беспокоящий участок кожи. Различают острую и хроническую (продолжительностью более 6 нед.) формы зуда [20]. У детей хронический зуд, часто сопровождающийся тяжелыми расчесами, является отличительным симптомом АД и может оказывать значительное негативное влияние на качество жизни пациента. Зуд при АД характеризуется как ежедневный, охватывающий от 30 до 90% поверхности тела с максимальной интен-

Рисунок 5. Проявления экземы

ДЕРМАТОЛОГИЯ

сивностью в вечернее и ночное время, что вызывает значительный эмоциональный дискомфорт. Пациенты и/или их родители описывают его как «резкий, жгучий, жалящий». Обострение наблюдается после расчесывания, щекотки, уколов; характерен феномен аллокинеза: зуд возникает после раздражений, в норме его не вызывающих.

медицинский

ДЕРМАТОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

Корректный выбор оптимальной лекарственной формы Адвантана позволяет достичь оптимально быстрого эффекта при различных клинических проявлениях аллергодерматозов (табл. 1).

Препаратами первой линии терапии при аллергодерматозах являются топические кортикостероиды. Их эффективность для местного применения при АД доказана многолетней практикой и многочисленными контролируемыми исследованиями. Глюкокортикостероиды угнетают высвобождение медиаторов воспаления, уменьшают экссудацию, препятствуют миграции клеток в зону воспаления и их пролиферации. Факторы, влияющие на эффективность топических кортикостероидов: ■ активность молекулы; ■ состав индифферентной основы: • скорость высвобождения из препарата; • скорость проникновения препарата в кожу; ■ состояние эпидермиса: • толщина рогового слоя; • острота воспалительной реакции. Следует учитывать, что особенности применения топических средств для лечения детей и младенцев включают более высокое, чем у взрослых, отношение поверхность/объем кожных покровов, что приводит к увеличению всасывания любого активного вещества, нанесенного на кожу. Кроме того, следствием замедленного метаболизма лекарств у детей может являться значительное повышение уровня кортизола сыворотки при лечении традиционными препаратами гидрокортизона по сравнению с взрослыми [7]. Результатом разработки новейших лекарственных форм МК, представляющих золотой стандарт терапии АД [20], стало появление препаратов четвертого поколения с улучшенным терапевтическим индексом, параметром, отражающим баланс между мощностью и побочными эффектами. Таким критериям удовлетворяет, например, метилпреднизолона ацепонат [7]. Метилпреднизолона ацепонат (Адвантан) – негалогенизированный кортикостероидный препарат четвертого поколения для местного применения с высоким терапевтическим индексом 2-го класса активности (в 100–150 раз эффективнее гидрокортизона). Это высоколипофильный препарат, который быстро всасывается в кожу. В отличие от других местных кортикостероидов четвертого поколения метилпреднизолона ацепонат подвергается первичному гидролизу в эпидермисе и дерме под воздействием эстераз с высвобождением активного метаболита – метилпреднизолона пропионата. Неактивный метаболит выводится с мочой, поэтому системная концентрация глюкокортикоида остается низкой [6]. На фоне применения метилпреднизолона ацепоната продемонстрировано быстрое и эффективное уменьшение выраженности симптомов у детей и младенцев с АД (в течение 2–3 дней) при незначительной частоте развития местных и системных побочных эффектов [7]. Применение Адвантана способствует оптимально быстрому разрешению экзацербации АД и экземы. Назначение препарата приводит к быстрому и долгосрочному облегчению зуда [6, 7]. Показана его высокая эффективность и безопасность применения в детском возрасте [8–16]. Препарат показан к применению у детей с 4-месячного возраста (представлены данные об эффективности и безопасности применения с 2-месячного возраста [6]).

Таблица 1. Применение различных лекарственных форм Адвантана Эмульсия Крем Мазь (67,5% воды) (60% воды) (70% жиров) Острое яркое Подострое/ болезненное острое воспаление; воспаление у детей от 4 мес. до 3 лет

Хроническое воспаление

Жирная мазь (безводная основа) Упорное хроническое воспаление на гиперкератотических участках (локти, колени, ладони, подошвы)

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ УВЛАЖНЯЮЩИХ СРЕДСТВ ПРИ АД

Детская кожа крайне уязвима и требует особого и тщательного ухода. Ее поверхность суше, чем у взрослых и имеет склонность к шелушению. Это приводит к возникновению таких нарушений, как пеленочный дерматит и опрелости. Показано, что применение увлажняющих средств в комплексной терапии АД позволяет повысить эффективность лечения [16]. Декспантенол – провитамин пантотеновой кислоты (В5). Он легко проникает в кожу, превращаясь в пантотеновую кислоту, активизирует синтез АТФ и размножение фибробластов – клеток, ответственных за процессы заживления [17]. По данным исследования «заживления раны» in vitro, при обработке пантотеновой кислотой в концентрации 20 мкг/мл пролиферация/миграция фибробластов ускоряется. Это говорит о том, что декспантенол достоверно увеличивает количество фибробластов (Wiederholt и соавт., 2009). Доказаны регенерирующие, ранозаживляющие, защитные свойства декспантенола. Высокая безопасность (GRAS status: может быть добавлен в пищу) и эффективность подтверждены в ходе более чем 100 клинических исследований. Опыт применения достоверно показывает его эффективность при АД [18]. Результаты исследования in vitro свидетельствуют о том, что декспантенол активирует гены, участвующие в регуляции воспаления (табл. 2).

Таблица 2. Влияние декспантенола на функцию генов, регулирующих воспаление Ген Id1 HMOX1 IL-6 IL-8

Функция

Действие в присутствии декспантенола Повышается активность

Стимулирует пролиферацию клеток Подавление активных Повышается активность форм кислорода Регуляция воспаления Повышается активность Регуляция воспаления Повышается активность

медицинский

cовет Декспантенол в концентрации 5% входит в состав средств для ежедневного ухода и лечения кожи ребенка: Бепантен мазь и Бепантен крем (табл. 3).

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Таблица 3. Различия между мазью и кремом Бепантен Бепантен мазь Бепантен крем • Формирует защитный барьер • Обеспечивает глубокое пропротив внешних раздражиникновение декспантенола в телей (моча, фекалии) кожу и продление его действия • Пленка мази усиливает возможность кожи сохранять • Для сухой кожи предпочтисвою воду тельнее использовать крем, он насыщает кожу водой • Ланолиновая основа мази сохраняет процессы кожного дыхания у младенцев

Следует помнить, что дети с АД страдают пеленочным дерматитом гораздо чаще, чем здоровые. Состав Бепантен мази основан на натуральных компонентах, не содержит ароматизаторов, красителей и консервантов, быстро и полностью впитывается, не оставляя следов. Основой Бепантен мази служит специально очищенный ланолин, применяемый в качестве мазевой основы с давних времен. Именно от него зависит, насколько глубоко будут проникать в кожу ребенка действующие вещества. Бепантен мазь содержит 250 мг ланолина в 1 г препарата и за счет этого формирует защитный барьер на поверхности кожи, предотвращает развитие ее сухости и защищает при контакте с содержимым подгузника. Другой важный компонент Бепантен мази – масло миндаля, благодаря которому мазь быстро облегчает состояние воспаленной кожи ребенка при пеленочном дерматите. Бепантен крем благодаря своей структуре подходит для ежедневного ухода, благотворно влияя на сухую, склонную к раздражению кожу ребенка, а также оказывая профилактическое действие на здоровую кожу. За счет содержания декспантенола Бепантен крем ускоряет процесс восстановления клеток, способствуя быстрому заживлению повреждений. Он быстро всасывается в кожу, вступая в обменные процессы и восстанавливая целостность тканей. Состав Бепантен крема не образует гидрофобного слоя, т. е. не препятствует удалению тканевых жидкостей с поверхности кожи, поддерживает ее тургор. Это особенно важно при дерматозах. Исходя из

№6

2014

этого, Бепантен крем следует использовать регулярно, обеспечивая надежную ежедневную профилактику сухости кожи вне обострения аллергодерматозов, особенно в области рук, локтевых сгибов, там, где кожные покровы особенно подвержены воздействию раздражающих факторов. Крем для наружного применения Бепантен плюс содержит 5% декспантенола и антисептик хлоргексидин, к которому чувствительны ряд бактерий и других микроорганизмов. Это эффективное и безопасное средство для дезинфекции и лечения мелких ран, порезов, царапин, ссадин, расчесов, укусов насекомых, которые неизбежны при активном образе жизни, свойственном ребенку. Крем позволяет предотвратить или подавить инфекцию и устранить болевые ощущения благодаря охлаждающему эффекту. Также Бепантен плюс стимулирует регенерацию клеток и обеспечивает увлажнение кожи за счет декспантенола, что помогает избежать образования грубых рубцов. Алгоритм топической терапии в лечении аллергодерматозов у детей ■ В острую стадию применяется негалогенизированный, эффективный и безопасный топический глюкокортикоид ■ В острую стадию в чередовании с топическим глюкокортикоидом и затем для устранения ксероза и стабилизации достигнутого улучшения используются препараты, восстанавливающие целостность кожного барьера, восполняющие трансэпидермальную потерю воды ■ Вне обострения применяется увлажняющий ранозаживляющий крем [5]. ВЫВОДЫ

Таким образом, в терапии аллергодерматозов у детей целесообразно местное применение метилпреднизолона ацепоната (Адвантан) в соответствующей лекарственной форме: ■ в виде эмульсии при остром воспалении; ■ в виде крема при подостром воспалении; ■ в виде мази при хроническом воспалении; ■ в виде жирной мази на гиперкератотические очаги хронического воспаления. По достижении ремиссии показано применение декспантенола (Бепантен крем).

ЛИТЕРАТУРА 1. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., Караулов А.В. Атопический дерматит. Дерматовенерология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. Ю.С. Бутова, Ю.К. Скрипкина, О.Л. Иванова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 436-452. 2. Кунгуров Н.В., Смолкин Ю.С., Кохан М.М., Кеникфест Ю.В. Атопический дерматит: типы течения и катамнез. Педиатрия, Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2001, 2: 9-12. 3. Гурбанова М.Г., Гулордава М.Д., Чилина Г.А., Котрехова Л.П., Разнатовский К.И. Клинические особенности атопического дерматита, осложненного микозами кожи. Проблемы медицинской микологии, 2012, 14 (4): 43-45. 4. Машкиллейсон Л.Н. Частная дерматология. М., 1965. С. 44. 5. Хамаганова И.В., Ломакина Е.А., Кашеваров Д.Ф., Федорова Ю.С. Алгоритм наружной терапии детей, страдающих атопическим дерматитом. Клиническая дерматология и венерология, 2013, 6: 95-99. 6. Garcia Ponte L, Ebert U. Frontiers of rapid itch relief: a review of literature. JEADV, 2012, 26 (suppl. 6): 9-13. 7. Metz M, Wahn U, Gieler U, Stock P, Schmitt J, Blume-Peytavi U. Chronic pruritus associated with dermatologic disease in infancy and childhood: update from interdisciplinary group of dermatologists and pediatricians. Pediatric Allergy and Immubology, 2013, 24: 527-539. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

Н.А. ИВАНОВА, к.м.н., доцент кафедры детских болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

КОМОРБИДНОСТЬ

АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ Аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА), безусловно, являются взаимосвязанными заболеваниями. Понимание механизмов взаимосвязи может способствовать своевременной диагностике и повышению эффективности терапии как АР, так и БА при их сочетании. Ключевые слова: аллергический ринит, бронхиальная астма, детский возраст

или заболеваний у одного пациента используется термин коморбидность (от лат. co – приставка, morbus – болезнь). В соответствии с согласительным документом Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии EААСI «ARIA» (Allergic rhinitis and its impact on asthma – Аллергический ринит и его влияние на астму) принята концепция «единая дыхательная система, единое заболевание» [7].

ПОНЯТИЕ КОМОРБИДНОСТИ

В 1921 г. немецкие педиатры М. Пфаундлер (Pfaundler M.) и Л. фон Зехт (von Seht L.), анализируя проблему полипатии (проявления у одного больного нескольких заболеваний одновременно), на основании информации о 30 тыс. историй болезней выдвинули концепцию синтропных и дистропных болезней, обозначив синтропией взаимную склонность двух болезненных состояний к совместному проявлению, а дистропией – «взаимное отталкивание» болезней [1]. Общими свойствами аллергических заболеваний являются, как правило, семейное накопление, что предполагает важность генетических факторов в их этиологии и патогенезе. Так, исследованием 2 270 детей в США установлено, что при наличии БА относительный риск любого второго АЗ варьирует от 1,8 до 4,8, при наличии АР – от 2,0 до 12,9 [2]. Сходные результаты получены в исследовании 3 916 пациентов во Франции. В этом исследовании было показано, что имеет место тенденция к более высокому риску проявления однотипных аллергических заболеваний: например, чаще сочетаются друг с другом заболевания с преимущественно кожной симптоматикой (атопический дерматит, контактный дерматит, крапивница) или заболевания, затрагивающие респираторный тракт (БА, АР, синусит, носовые полипы) [3]. Эти данные позволяют отнести аллергические заболевания к синтропиям, предполагая наличие как общих (синтропных) генов, видимо отвечающих за общие звенья патогенеза (предрасположенность к аллергиям вообще), так и генов, специфических для разных групп заболеваний, обеспечивающих «привязку» тенденции к аллергии к конкретному «шоковому органу» [4]. Аллергические заболевания могут последовательно сменять друг друга в онтогенезе. В типичных случаях у пациента с атопией с возрастом развивается спектр атопических заболеваний, определяемый как «атопический марш»: в первые годы жизни преобладают желудочно-кишечные и кожные симптомы, преимущественно вызываемые пищевыми аллергенами, позже развивается астма и ринит с сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам [5, 6]. В настоящее время в англоязычной литературе для обозначения патогенетически и этиологически детерминированной возможности сочетания двух или более синдромов

У пациента с атопией с возрастом развивается спектр атопических заболеваний, определяемый как «атопический марш»: в первые годы жизни преобладают желудочно-кишечные и кожные симптомы, преимущественно вызываемые пищевыми аллергенами, позже развивается астма и ринит с сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам Доказательствами взаимосвязи АР и БА служат прежде всего результаты многочисленных эпидемиологических исследований: 30–40% больных АР имеют БА [8], а клинические проявления АР встречаются более чем у 80% больных атопической БА [9]. Пациенты с АР в три раза чаще заболевают БА по сравнению с пациентами, не имеющими АР [10]. В более поздних исследованиях, которые включали в себя анкетирование, исследование функции легких, проведение провокационных тестов и кожных проб, подтверждено, что АР является фактором высокого риска развития БА у детей до 7 лет [11], подростков и взрослых пациентов [12, 13]. Более чем у 70% взрослых пациентов клинические проявления АР предшествуют манифестации БА [14]. У детей дошкольного возраста АР часто диагностируют после постановки диагноза БА, что, безусловно, указывает на позднюю диагностику АР. МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОСВЯЗИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

АР и БА являются коморбидными заболеваниями, в основе которых лежит как морфофункциональная общность верхних и нижних дыхательных путей, так и системные механизмы развития хронического аллергического воспаления (табл. 1) [15].

медицинский

Таблица 1. Возможные механизмы, связывающие верхние и нижние дыхательные пути [16]

2014

мозг [20]. Доказательством системности аллергического воспаления служат многочисленные исследования последних лет. Локальная аллерген-специфическая провокация как слизистой носа, так и бронхов приводит к генерализации аллергического воспаления. Через 24 ч после интраназальной провокации причинно-значимым пыльцевым аллергеном у пациентов с АР без БА отмечено статистически значимое привлечение эозинофилов не только в слизистую оболочку носа, но и в слизистую оболочку бронхов. Количество эозинофилов в слизистой оболочке носа коррелирует с локальной экспрессией ICAM-1, E-selectin и VCAM-1 [21]. Проведение сегментарной бронхиальной провокации у пациентов с АР без БА приводит к увеличению количества эозинофилов и усилению экспрессии IL5 в назальном эпителии через 24 ч после провокации [22]. Даже при отсутствии клинических проявлений острой фазы аллергической реакции (ринорея, зуд, чихание) интраназальный провокационный тест у детей и взрослых с АР усиливает признаки аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов. Данные исследования указывают на то, что текущее аллергическое воспаление в полости носа, продолжающаяся антигенная стимуляция респираторного тракта приводят к распространению и усилению аллергического воспаления и могут способствовать манифестации БА [13]. Костный мозг выполняет интегрирующую функцию в системном воспалении при АР и БА [23]. После попадания аллергенов в системный кровоток увеличивается концентрация IL5, что приводит к увеличению количества клеток – предшественников эозинофилов в костном мозге, усиливается миграция эозинофилов в ткани [24]. Таким образом, увеличение концентрации IL5 и стимуляция эозинопоэза после контакта с аллергеном являются важнейшими факторами системного вовлечения в воспалительный процесс всех отделов респираторной системы. В ряде исследований показано, что пациенты с персистирующим АР имеют сниженные показатели ФВД, что является ранним признаком вовлечения в воспалительный процесс нижних дыхательных путей [25].

Локальные Снижение защитной функции носа факторы Нервно-сосудистая взаимосвязь между (респираторные) верхними и нижними дыхательными путями Аспирация назального секрета Аспирация медиаторов воспаления Изменение назальной продукции окиси азота Изменение паттерна дыхания Структурные изменения, связанные со строением (анатомией) или воспалением Системные Активация продукции воспалительных клефакторы ток в костном мозге Активация эозинофилов, базофилов, тучных клеток, лимфоцитов воздействием аллергенов Локальный синтез медиаторов, индуцирующих системный эффект Активация врожденных (природных) стромальных и гематопоэтических (кроветворных) эффекторных клеток (innate stromal and hemotopoetic effector cell)

Снижение барьерной функции носа приводит к повышению проницаемости слизистой оболочки для ингаляционных аллергенов, вирусов. Затруднение носового дыхания и преимущественное дыхание через рот при АР облегчает поступление аэроаллергенов в нижние отделы респираторной системы. Холодный воздух при дыхании через рот может провоцировать приступы обструкции у больных БА. Гиперсекреция слизи вызывает постназальный затек, приводящий к возникновению кашля путем стимуляции фаринголарингиальных рецепторов. Кашель, вызванный постназальным затеком, приводит к гипервентиляции, гипокапнии и рефлекторному бронхоспазму у пациентов с БА [17]. Следует отметить, что при всей схожести верхних и нижних дыхательных путей имеются значимые различия в морфологическом строении слизистой и подслизистой оболочек носа и бронхов – местах реализации аллергического воспаления (табл. 2). Слущивание эпителия более характерно для слизистой оболочки бронхов, в то время как метаплазия эпителия преобладает при АР. Утолщение базальной мембраны и отложение коллагена при участии миофибробластов (прогностически значимый признак ремоделирования) выражены у больных БА и существенно менее значимы при АР, хотя может иметь место небольшое утолщение ретикулярной базальной мембраны [19]. Поскольку слизистая оболочка полости носа богата сосудами, а нижние дыхательные пути имеют хорошо развитую перибронхиальную гладкую мускулатуру, острая обструкция полости носа в основном является результатом дилатации сосудов, в то время как бронхиальная обструкция преимущественно обусловлена спазмом гладкой мускулатуры бронхов. Системный путь взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей включает в себя кровяное русло и костный

№6

Таблица 2. Сходство и различия строения слизистой и подслизистой оболочки полости носа и бронхов [18] Слизистая Слизистая оболочка оболочка носа бронхов Эпителий Слущивание от 0 до + +++ Метаплазия от 0 до + 0 Базальная Псевдоутолщение от 0 до + от ++ до +++ мембрана Отложение коллагена от 0 до + от ++ до +++ Подслизистая Эозинофилы +++ +++ оболочка Лимфоциты (CD4+) От + до ++ От + до ++ Сосудистая сеть +++ + Гладкая мускулатура 0 ++ (Мио)фибробласты от 0 до + от ++ до +++ Тучные клетки МС(ТС)** МС(Т)* Локализация

Характер изменений

*МС(Т) – триптаза позитивные тучные клетки; **МС(ТС) – триптаза/химаза позитивные тучные клетки.

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

ния пиперазиновых АГП. Для цетиризина гидрохлорида характерны высокая специфичность к H1-гистаминовым рецепторам, низкий уровень метаболизма и существование независимого от блокады Н1-гистаминовых рецепторов действия на клетки, вовлеченные в процесс иммунного ответа. Цетиризина гидрохлорид обладает способностью тормозить высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, ингибировать активацию эозинофилов и эпителиальных клеток дыхательных путей, подавляя экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), замедлять агрегацию тромбоцитов и высвобождение лейкотриенов различными типами клеток под действием аллергенных и неаллергенных стимулов. Эффект снижения уровня лейкотриенов при применении цетиризина обусловлен уменьшением перемещения лейкотриен-продуцирующих клеток (эозинофилы, базофилы и макрофаги) к месту аллергического ответа. Цетиризина гидрохлорид проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительной степени, не обладает выраженным седативным эффектом. Препарат не ингибирует систему цитохрома Р-450 CYR3A4-оксигеназ смешанной функции, что уменьшает его метаболическое превращение в печени. Характерны низкий объем распределения (0,56 л/кг) и высокая способность проникновения в кожу. Цетиризина гидрохлорид обладает некоторыми свойствами, уникальными по отношению к другим антигистаминным препаратам. Для него характерен стероид-спаринговый эффект: при одновременном назначении цетиризина гидрохлорида и ингаляционных кортикостероидов у больных бронхиальной астмой доза кортикостероидов может быть снижена или не повышаться, несмотря на контакт с аллергеном.

ТЕРАПИЯ СОЧЕТАНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

При наличии сочетания АР и БА для достижения оптимальной эффективности необходима комбинированная терапия обоих заболеваний в соответствии с тяжестью каждого из них. Даже если предположить, что терапия АР не уменьшает воспаление в бронхах, то нормализация дыхания через рот, снижение постназального затека могут облегчать течение БА. Как и при любом аллергическом заболевании, основой терапии АР являются мероприятия, направленные на снижение или устранение контакта с причинным аллергеном. Однако при ингаляционной аллергии, играющей ведущую роль в этиологии аллергических респираторных заболеваний, эти мероприятия не могут полностью исключить провоцирующую роль аэроаллергенов. Фармакотерапия АР у детей зависит от характера течения заболевания (интермиттирующий или персистирующий) и степени тяжести (легкий, среднетяжелый/тяжелый). В базисной терапии легкого интермиттирующего АР у детей используют антигистаминные препараты системного и местного действия, препараты кромоглициевой кислоты, антилейкотриеновые препараты, блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, или антигистаминные препараты (АГП), являются одной из самых старых групп лекарственных препаратов, используемых для лечения АР уже более 80 лет. Для достижения основного фармакологического действия АГП первого поколения (дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, прометазин, мебгидролин, диметинден, ципрогептадин и др.) требуются высокие дозы, что приводит к увеличению частоты проявлений побочных свойств. Высокая частота развития нежелательных реакций (сонливость, головокружение, головная боль, нарушение координации движений и концентрации внимания, снижение артериального давления, учащение пульса, боли в желудке, запоры, тошнота, рвота, нарушение мочеиспускания, снижение остроты зрения, увеличение массы тела), формирование тахифилаксии, необходимость приема несколько раз в сутки существенно ограничивают использование антигистаминных препаратов 1-го поколения в педиатрической практике. АГП 2-го поколения (акривастин, астемизол, азеластин, цетиризин, эбастин, лоратадин и др.) селективно ингибируют гистаминовые рецепторы, тормозят раннюю и позднюю фазы аллергической реакции, сочетают в себе антигистаминную, противоаллергическую и противовоспалительную активность. Препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер, не оказывают седативного действия и имеют более высокий профиль безопасности. Они не вызывают развития тахифилаксии, при длительном применении их терапевтическая активность не снижается, и потому не требуется смены лекарственного средства. Особое место среди АГП 2-го поколения занимает цетиризина гидрохлорид, синтезированный в 1987 г. Он является метаболитом гидроксизина – представителя первого поколе-

При наличии сочетания АР и БА для достижения оптимальной эффективности необходима комбинированная терапия обоих заболеваний в соответствии с тяжестью каждого из них Исследования последних лет, направленные на создание еще более эффективных и безопасных ЛС, показали, что практически все белковые молекулы человеческого организма состоят из левовращающих аминокислот. То есть эволюционно сложилось, что рецепторы и система метаболизма приспособлены к приему левовращающих молекул. В настоящее время только 15% синтезированных ЛС производится на основе определенного лекарственного изомера, остальные же являются смесью двух и более форм, где терапевтическую функцию выполняет только одна. Подобные смеси (рацематы) часто оказываются недостаточно эффективными либо могут быть причиной значительного количества нежелательных побочных явлений. В начале XXI в. за открытие и изучение синтеза стереоизомеров (хиральных молекул) группе ученых из США и Японии была вручена Нобелевская премия в области химии. Возможность разделения рацемической смеси и синтеза определенных изомеров является революционным шагом в фармацевтике, т. к. позволяет сни-

медицинский №6

2014

результаты плацебо-контролируемых фармакологических и клинических исследований, в которых дезлоратадин не вызывал антихолинергических симптомов, таких как сухость во рту и нарушение зрения. Эффективность дезлоратадина в дозе 5 мг 1 раз в сутки у больных сезонным аллергическим ринитом подтверждена в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.

зить дозу, а следовательно, и риск побочных эффектов любого фармацевтического препарата минимум в два раза. Первым примером выделения левовращающего изомера как самостоятельного противоаллергического средства является левоцетиризин. Левоцетиризин – левовращающий оптический изомер цетиризина (активного метаболита гидроксизина). Действуя в дозировке 5 мг, он равноэффективен по меньшей мере 10 мг цетиризина, но при этом обладает более высоким профилем безопасности и уникальными фармакологическими свойствами: ■ обеспечивает селективную и мощную блокаду H1-гистаминовых рецепторов; ■ медленная диссоциация с H1-рецептором обеспечивает пролонгированное действие (до 32 ч) без риска передозировки (период полувыведения из плазмы 7 ч); ■ самое короткое время (0,9 ч) достижения максимальной концентрации в плазме среди всех АГП последнего поколения: после приема однократной дозы у 50% больных выраженный эффект развивается спустя 12 мин, через 1 ч – у 95% больных; ■ блокирует позднюю фазу аллергической реакции, понижает уровень лейкотриенов, ингибирует инфильтрацию эозинофилами, что дает эффект при купировании симптомов, возникающих на любой стадии аллергического процесса; ■ являясь производным от активного метаболита, не взаимодействует с системой цитохрома Р-450. Это дает возможность сочетать его с антибиотиками, противогрибковыми и другими препаратами и применять у пациентов с заболеваниями печени; ■ облегчает течение БА; ■ не вызывает толерантности при длительном (до 18 мес.) приеме. По данным С. Bachert, левоцетиризин в дозе 5 мг при лечении пациентов с персистирующим (круглогодичным) аллергическим ринитом продемонстрировал высокую эффективность в отношении всех симптомов данного заболевания, включая заложенность носа и глазные симптомы, при хорошей переносимости лечения. Бесспорным преимуществом другого представителя АГП 2-го поколения лоратадина, метаболизирующегося двумя изоферментами системы цитохрома Р-450, является отсутствие отрицательного влияния на деятельность сердца, свойственное некоторым представителям этой группы ЛС. Дезлоратадин как активный метаболит лоратадина, хорошо известного селективного блокатора Н1-гистаминовых рецепторов 2-го поколения, обладает сходными фармакодинамическими свойствами, однако по активности превосходит лоратадин (в 2,54 раза) и другие препараты этой группы. В экспериментальных исследованиях антигистаминные средства располагались в следующем порядке по сродству к Н1-гистаминовым рецепторам (по убыванию): дезлоратадин > хлорфенирамин > гидроксизин > мизоластин > терфенадин > цетиризин > эбастин > лоратадин > фексофенадин. In vitro дезлоратадин обладает значительно менее выраженным сродством к Н2- и мускариновым рецепторам, чем к Н1-рецепторам. Селективность препарата подтверждают и

Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, или антигистаминные препараты (АГП), являются одной из самых старых групп лекарственных препаратов, используемых для лечения АР уже более 80 лет При среднетяжелом/тяжелом персистирующем рините с преобладанием заложенности носа препаратами выбора являются интраназальные глюкокортикостероиды (ГКС). При интраназальном применении ГКС в слизистой оболочке носа создается высокая концентрация лекарственного вещества, а риск развития системных нежелательных эффектов минимальный. Препараты этой группы эффективны в отношении всех симптомов АР: чихание, ринорея, зуд в носу, заложенность носа, глазные симптомы. Интраназальные ГКС хорошо переносятся, а их побочные эффекты по выраженности и частоте сопоставимы с плацебо. Лучше всего переносятся препараты, обладающие низкой биодоступностью. Мометазона фуроат обладает низкой системной биодоступностью (<0,1%), не влияет на уровень кортизола плазмы у детей при длительном лечении, не вызывает атрофии слизистой оболочки носа [27]. Центральное место среди средств симптоматического контроля БА занимают b2-агонисты, характеризующиеся выраженной бронхолитической активностью (и бронхопротективным действием) и минимальным числом нежелательных побочных явлений при их правильном использовании. Первым селективным b2-агонистом стал появившийся в 1970 г. сальбутамол, характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении a- и b1-рецепторов. Он по праву приобрел статус золотого стандарта в ряду b2-агонистов. Лечение сочетания АР и БА интраназальными и ингаляционными ГКС улучшает течение БА у детей, приводит к снижению числа обращений за неотложной помощью и госпитализацией [28]. Отмечено снижение количества эозинофилов в мокроте при комбинированном лечении ГКС по сравнению с терапией только ингаляционными ГКС [29]. Лечение АР интраназальными ГКС уменьшало прирост ОФВ1 на сальбутамол у больных с сочетанием АР и БА [30]. Безусловно, лечение только интраназальными стероидами при сочетании заболеваний не оказывает должного влияния на течение БА и не должно быть использовано. Поскольку АР является фактором риска развития БА у детей, внимание исследователей привлечено к возможности профилактики БА у детей с ринитом. Данные по эффективности фармакологических методов лечения АР (антигиста-

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

cовет

№6

2014

практической деятельности педиатров, аллергологов и оториноларингологов. Своевременная диагностика АР и адекватная его терапия может способствовать профилактике манифестации БА. У больных с персистирующим АР следует исключить астму на основании анамнеза, клинических проявлений и исследования ФВД с проведением ингаляционной фармакологической пробы с 2-агонистом короткого действия. У больных БА необходимо исключить наличие ринита на основании анамнеза, объективного обследования и лабораторных методов исследования. При наличии сочетания АР и БА необходимо проводить адекватную терапию в соответствии со степенью тяжести каждого заболевания, что улучшает прогноз аллергических заболеваний респираторного тракта.

минные препараты, интраназальные ГКС, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, анти-IL5) с целью профилактики БА у детей с АР пока недостаточно убедительные, и проводятся исследования для их подтверждения. Проведение АСИТ имеют положительные результаты по вторичной профилактике БА у детей с АР. После проведения трех курсов АСИТ у детей с пыльцевым АР БА диагностирована у 25% детей; в группе детей с АР, которые не получали данный метод лечения – в 45% случаев [31]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АР является фактором риска развития БА. Понимание коморбидности АР и БА у детей имеет большое значение в

ЛИТЕРАТУРА 1. Pfaundler M, von Seht L. Weiteres uber Syntropie kindlicher Krankheitzustande. Zeitschr. f. Kinderheilk., 1921, 30: 298-313. 2. Kapoor R, Chandrakala M, Hoffstad O et al. The prevalence of atopic triad in children with physician_confirmed atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol., 2008, 58: 68-73. 3. Annes-Maesano I, Beyer A, Marmouz F et al. Concurrent allergic diseases, a cross_sectional study in a French population. Allergy, 2006, 61: 390-391. 4. Фрейдин М. Б., Пузырев В. П. Синтропические гены аллергических заболеваний. Генетика, 2010, 46 (2): 255-261. 5. Johansson SGO, Hourinehane JOB, Bousquet et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy, 2001, 56: 813-824. 6. Gustaffson G, Sjoberg O, Foucard T. Development of allergies and asthma in infants and young children withatopic dermatitis – a prospective follow_ up to 7 years of age. Allergy, 2000, 55: 240-245. 7. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol., 2001, 108: 147-334. 8. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet, 1998, 351: 1225-1232. 9. Casale TB, Dykewicz MS. Clinical implications of the allergic rhinitis-asthma link. Am J Med Sci, 2004, 327: 127-138. 10. Settipane RJ, Hagy GW, Settipane GA. Long-term risk factors for developing asthma and allergy rhinitis: a 23-year follow-up study of college students. Allergy Proc., 1994, 15: 21-5. 11. Leynaert B, Neukirch C, Kony S, et al. Association between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a population-based study. J Allergy Clin Immunol., 2004, 113: 86-93. 12. Burgess JA, Walters EH, Byrnes GB, Matheson MC, Jenkins MA, Wharton CL, et al. Childhood allergic rhinitis predicts asthma incidence and persistence to middle age: a longitudinal study. J Allergy Clin Immunol, 2007, 120: 863-9. 13. Mascha K. Rochat, MD, Sabina Illi, PhD, Markus J. Ege, MD, Susanne Lau, MD, Thomas Keil, MD, MSc, Ulrich Wahn, MD,b Erika von Mutius, MD,a and the Multicentre Allergy Study (MAS) group* Munich and Berlin, Germany Allergic rhinitis as a predictor for wheezing onset in school-aged children. J ALLERGY CLIN IMMUNOL, 2010, Dec.: 1170-1175. 14. Leynaert B, Neukirch C, Kony S, Guenegou A, Bousquet J, Aubier M, Neukirch F. Association between asthma and rhinitis according toatopic sensitization in a population-based study. J Allergy Clin Immunol, 2004, 113: 86-93. 15. Bachert C, Vignola AM, Gevaert P, Leynaert B, Van Cauwenberge P, Bousquet J. Allergic rhinitis, rhinosinusitis, and asthma: one airway disease. Immunol Allergy Clin North Am, 2004, 24: 19-43. 16. Togias A. Systemic effects of local allergic disease. J Allergy Clin Immunol, 2004, 113: S8-S14. 17. Undem BJ, McAlexander M, Hunter DD. Neurobiology of the upper and lower airways. Allergy, 1999, 54: 81-93. 18. Gert-Jan Braunstahl United Airways Concept. What Does it Teach Us about Systemic Inflammation in airways Disease? Proc Am Thorac Soc, 2009, 6: 652-654. 19. Jeffery PK, Haahtela T. Allergic rhinitis and asthma: inflammation in a one-airway condition. BMC, Pulm Med., 2006, Nov. 30, 6 (Suppl. 1): S5. 20. Rimmer J, Ruhno JW. 6: Rhinitis and asthma: united airway disease. Med J Aust, 2006, 185: 565-71. 21. Braunstahl GJ, Overbeek SE, Kleinjan A, Prins JB, Hoogsteden HC, Fokkens WJ. Nasal allergen provocation induces adhesion molecule expression and tissue eosinophilia in upper and lower airways. J Allergy Clin Immunol, 2001, 107: 469-476. 22. Braunstahl GJ, Kleinjan A, Overbeek SE, Prins JB, Hoogsteden HC, Fokkens WJ. Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161: 2051-2057. 23. Inman MD. Bone marrow events in animal models of allergic inflammation and hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol, 2000, 106: S235-S241. 24. Beeh KM, Beier J, Kornmann O, Meier C, Taeumer T, Buhl R. A single nasal allergen challenge increases induced sputum inflammatory markers in nonasthmatic subjects with seasonal allergic rhinitis: correlation with plasma interleukin-5. Clin Exp Allergy, 2003, 33: 475-82. 25. Ciprandi G, Cirillo I, Pistorio A, et al. Impact of allergic rhinitis on asthma: effects on bronchodilation testing. Ann Allergy Asthma Immunol, 2008, 101: 42-46. 26. Berkowitz et al. Allergy Asthma Proc., 1999, 20: 167. 27. Minshall et al. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1998, 118: 648. 28. Agondi RC, Machado ML, Kalil J, Giavina-Bianchi P. Intranasal corticosteroid administration reduces nonspecific bronchial hyperresponsiveness and improves asthma symptoms. J Asthma, 2008, 45: 754-7. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский

cовет

№6

2014

О.Б. ГОРДЕЕВА, к.м.н., В.В. БОТВИНЬЕВА, д.м.н., профессор, Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ В настоящее время актуальность проблемы ранней диагностики и адекватного лечения ЖДА у детей не вызывает сомнения, т. к. железо участвует во многих жизненно важных процессах: в окислительно-восстановительных и ферментных реакциях, кроветворении, снабжении органов и тканей кислородом. Дефицит железа может вызывать задержку роста и развития детей, снижать работоспособность, способствовать увеличению частоты острых респираторных заболеваний. Ранняя диагностика, адекватная терапия и профилактика ЖДА – главные составляющие современного комплексного подхода к лечению анемии для обеспечения здоровья детей. Ключевые слова: железодефицитная анемия, биодоступность железа, железосодержащие препараты

на мембране энтероцитов под действием витамина С восстанавливается до двухвалентного железа и через марганецзависимые белки-транспортеры двухвалентных металлов (ДМТ-белки) поступает в энтероцит, откуда через белок ферропортин на базальной мембране проходит в кровь, где с помощью медь-зависимых феррооксидаз окисляется до трехвалентного состояния, чтобы связаться с транспортным белком — трансферрином [5, 6]. Этот комплекс (трансферрин – железо) взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране эритроидных клеток костного мозга, затем проникает в клетки, где железо переносится в митохондрии и включается в протопорфирин, участвуя в образовании гема. В норме трансферрин насыщен железом приблизительно на 30%. Освободившийся от железа трансферрин может участвовать в переносе железа несколько раз. Хранение железа осуществляется в депо в составе белков ферритина и гемосидерина. Железо также может поступать в депо при естественном разрушении эритроцитов. При нормальном балансе железа в организме устанавливается равновесие между содержанием ферритина в плазме и депо. Уровень ферритина в крови отражает количество депонированного железа. В системе эритрона развивается дефицит железа, который приводит к снижению продукции эритроцитов и ретикулоцитов и к снижению в них гемоглобина. Таким образом, может развиваться неэффективный эритропоэз. Далее происходит истощение запасов железа в депо – уменьшается содержание ферритина и гемосидерина. Гормональные факторы играют важную роль в развитии ЖДА, особенно в подростковом возрасте, т. к. андрогены стимулируют эритропоэз, абсорбцию и утилизацию железа, синтез гемоглобина, а эстрогены тормозят эти процессы. Клинические проявления ЖДА. Обычно выделяют две формы железодефицитных состояний (ЖДС): 1. Латентный дефицит железа (ЛДЖ), при котором наблюдается снижение уровня депонированного и транспортного железа в крови при нормальном уровне гемоглобина и эритроцитов. 2. ЖДА – гипохромная микроцитарная анемия на фоне дефицита железа в сыворотке крови, костном мозге и депо при одновременном снижении уровня гемоглобина и (или) эритроцитов.

немия — клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением уровня гемоглобина в единице объема крови, иногда при одновременном уменьшении количества эритроцитов. Железодефицитная анемия – часто встречающееся в настоящее время заболевание в детском возрасте, в основе которого лежит дефицит железа в депо. В практической работе педиатры могут использовать критерии ВОЗ для диагностики ЖДА: а) снижение уровня гемоглобина ниже 110 г/л в возрасте до 5 лет; ниже 115 г/л – от 5–11 лет; ниже 120 г/л – от 12–14 лет и старше; менее 130 г/л – старше 15 лет при одновременном снижении уровня сывороточного железа менее 10 мкмоль/л, б) индекс насыщения трансферрина железом менее 15%, в) снижение содержания ферритина в сыворотке менее 12 нг/мл [1]. Среди частых причин развития дефицита железа выделяют повышенную потребность организма в железе и фолиевой кислоте; недостаточное поступление железа в организм с пищей; нарушение всасывания железа в кишечнике; хронические кровопотери [2]. У новорожденных основной причиной ЖДА является анемия или скрытый дефицит железа у матери во время беременности. У детей раннего возраста – нерациональное вскармливание (исключительно молоком) [3]. У девушек-подростков анемия может развиваться вследствие дефицита железа у матери во время беременности, а также в период интенсивного роста и с появлением менструальных кровопотерь [4]. К группам риска развития ЖДА относят детей, родившихся недоношенными или доношенными, но маловесными, а также подростков, т. к. повышенная потребность в железе на фоне быстрого роста, физического развития, полового созревания может приводить к развитию дефицита железа. Патофизиологические особенности ЖДА. Известно, что железо является не только компонентом различных гемовых протеинов, которые необходимы для нормального осуществления окислительно-восстановительных реакций, но и кофактором некоторых ферментов. Трехвалентное железо из пищи с помощью медь-зависимой ферроредуктазы

ПРАКТИКА

О ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№6

2014

гемоглобина и числа эритроцитов, появляются признаки морфофункциональных нарушений эритроцитов – анизоцитоз и гипохромия. Использование в диагностике ЖДА уровня сывороточного железа весьма ограничено, т. к. он подвержен значительным колебаниям в течение суток, зависит от пола и возраста, а также наличия воспаления в организме. Другие сывороточные параметры обмена железа: железосвязывающая способность сыворотки, уровень трансферрина – являются менее чувствительными, лабильными и поэтому недостаточно информативными для врача. Лечение железодефицитной анемии. Лечение ЖДА основано, во-первых, на ликвидации причины, лежащей в основе развития анемии, а во-вторых, на восполнении дефицита железа в организме. Восстановить запасы железа без назначения лекарственных препаратов железа (ЛПЖ) невозможно. Основные принципы лечения ЖДА: 1. Использование преимущественно препаратов железа для перорального приема. 2. Назначение адекватных доз ЛПЖ, которые рассчитываются для каждого конкретного больного индивидуально с учетом массы его тела, степени тяжести анемии и результатов лабораторной диагностики. 3. Длительность курса лечения препаратами железа должна быть достаточной: в зависимости от степени тяжести анемии она составляет от 3 до 6 мес. 4. Терапия железодефицитной анемии не должна прекращаться после нормализации уровня гемоглобина. 5. При неэффективности пероральных препаратов или невозможности их использования применяют препараты для парентерального введения. 6. Гемотрансфузии при железодефицитной анемии должны проводиться только по жизненным показаниям.

В практике врачам удобно пользоваться классификацией ЖДА по стадиям развития анемии и степени тяжести [7]. Классификация ЖДА по стадиям: I стадия – потеря железа превышает его поступление; происходит постепенное истощение его запасов и компенсаторно увеличивается всасывание железа в кишечнике. II стадия – истощение запасов железа. Снижение эритропоэза. III стадия – развитие анемии легкой степени при незначительном снижении насыщения эритроцитов гемоглобином. IV стадия – выраженная анемия с явным снижением насыщения эритроцитов гемоглобином. V стадия – тяжелая анемия с циркуляторными нарушениями и тканевой гипоксией. Классификация ЖДА по степени тяжести: легкая (содержание Нb 120–90 г/л); средняя (90–70 г/л); тяжелая (менее 70 г/л). Среди клинических синдромов выделяют несколько наиболее значимых для диагностики: 1. Сидеропенический синдром, включающий в себя все метаболические, адаптационные и функциональные нарушения в виде изменений кожи, волос, ногтей; нарушения функции желудочно-кишечного тракта; мышечную гипотонию; пристрастие к необычным запахам; извращение вкуса (стремлении съесть что-либо малосъедобное); тахикардию, гипотонию; изменения со стороны нервной системы. 2. Анемический (циркуляторно-гипоксический) синдром, проявляющийся дефицитом гемоглобина в эритроцитах и уменьшением количества эритроцитов в периферической крови, нарушением дыхательной функции крови, транспорта кислорода с развитием тканевой гипоксии. Диагностика ЖДА обычно не представляет затруднения. Однако необходимо, с нашей точки зрения, проводить дифференциальную диагностику ЖДА с другими видами анемии, особенно при железодефицитном синдроме [8]. Для диагностики ЖДА существует набор лабораторных тестов, отражающих метаболизм железа: эритроцитарные индексы, ферритин, свободный эритроцитарный протопорфирин, сывороточное железо, трансферриновый рецептор в сыворотке, расчетный индекс насыщения трансферрина. О снижении запасов депонированного железа можно судить по уровню сывороточного ферритина. При уровне ферритина менее 20 нг/мл диагностируют латентный дефицит железа, а снижение ферритина менее 12 нг/мл говорит о дефиците железа. При снижении индекса насыщения трансферрина ниже 15% поступление железа в костный мозг становится недостаточным для синтеза. В настоящее время одним из высокоспецифичных показателей обмена железа является уровень растворимого трансферринового рецептора (р-ТФР) в сыворотке крови. Он определяется на клетках с интенсивным делением и отражает пролиферативную способность эритроцитов [8, 9]. Для оценки статуса железа можно использовать расчетный показатель – р-ТФР-индекс (отношение уровня р-ТФР к log ферритина), повышение которого отражает истощение запасов железа. В анализах периферической крови довольно рано, еще на фоне нормальных показателей

С целью повышения биодоступности железа производители в препараты добавляют стимуляторы всасывания железа: аскорбиновую кислоту, которая препятствует окислению железа и поддерживает его в двухвалентной форме, а также стимуляторы синтеза гемоглобина и эритропоэза – фолиевую кислоту и витамины группы В Выбор препаратов железа для лечения ЖДА необходимо проводить с учетом индивидуальных особенностей пациента и биодоступности железа, содержащегося в пероральных препаратах [10, 11]. С целью повышения биодоступности железа производители в препараты добавляют стимуляторы всасывания железа: аскорбиновую кислоту, которая препятствует окислению железа и поддерживает его в двухвалентной форме, а также стимуляторы синтеза гемоглобина и эритропоэза – фолиевую кислоту и витамины группы В. Следует отметить, что аскорбиновая кислота способствует всасыванию железа в ЖКТ только в том случае, если ее содержание в препарате в 2–3 раза больше, чем содержание эле-

медицинский №6

2014

основных препаратов железа, применяемых для лечения ЖДА, представлена в таблице 1, из которой видно, что все пероральные препараты железа можно разделить на препараты двухвалентного и трехвалентного железа, т. к. именно этот факт обеспечивает эффективность и безопасность терапии. Соли двухвалентного железа имеют незначительные различия между собой по эффективности всасывания железа. Двухвалентное железо свободно диффундирует через каналы ДМТ1-белков и ферропортин. Поэтому препараты, содержащие двухвалентное железо, оказывают быстрый эффект и нормализуют уровень гемоглобина в среднем через 2 нед. – 2 мес., а депонированного железа – через 3–4 мес. от начала лечения в зависимости от тяжести анемии и дозировки препарата. Всасывание железа из препаратов трехвалентного железа происходит медленнее, т. к. для этого необходим активный (энергозависимый) транспорт с участием ферро-

ментарного железа. Для улучшения переносимости пациентом препаратов железа используют модифицированные формы таблеток (градумет, дурулес), способствующие замедленному высвобождению из них железа и защищающие слизистые желудочно-кишечного тракта от действия солей железа. Пероральные препараты железа должны содержать оптимальное количество элементарного железа в единице лекарственной формы (таблетке, драже, капсуле), которое, с одной стороны, может обеспечить хорошую эффективность лечения, а с другой – удовлетворительную переносимость препарата пациентом. Лечебная доза элементарного железа должна составлять в среднем 100–200–300 мг/сут. Витамины группы В (В1, В2, В6) и микроэлементы (марганец, кобальт, никель, медь, цинк) стимулируют синтез гемоглобина и эритропоэз, способствуя усилению лечебного и профилактического эффекта препаратов железа [10, 11]. Характеристика

Таблица 1. Препараты железа для перорального применения в терапии ЖДА Препарат железа/производитель

Форма железа

Актиферрин (Merckle GmbH, Германия) Актиферрин композитум (Merckle GmbH, Германия) Гемофер пролонгатум (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Польша) Гино-Тардиферон (Pierre Fabre Medicament, Франция) Сорбифер Дурулес (Egis Pharmaceuticals Ltd., Венгрия) Тардиферон (Pierre Fabre Medicament, Франция) Ферроград С (Abbott Laboratories, Великобритания) Ферроградумет (Abbott Laboratories, Великобритания) Ферроград фолик (Abbott Laboratories, Великобритания) Фенюльс (Ranbaxy Laboratories Limited, Индия) Ферро-Фольгамма (Worwag Pharma GmbH & Co. KG, Германия) Ферретаб комп. (Lannacher Heilmittel GmbH, Австрия) Тотема (Innotech International, Франция) Гемофер (Terpol Pharmaceutical Works SA, Польша) Мальтофер (Vifor International Inc., Швейцария)

Сульфат железа

Дополнительные вещества в составе D, L-серин

Количество элементарного железа, мг 34,5 в 1 капсуле, 34,5 в 5 мл сиропа, 9,8 в 1 мл капель Фолиевая кислота, В12 34,5 в 1 капсуле

Сульфат железа Сульфат железа

105 в 1 драже

Сульфат железа

Фолиевая кислота

Сульфат железа

Витамин С

Сульфат железа

Витамин С

Сульфат железа

Витамин С

Сульфат железа

105 в 1 таблетке

Сульфат железа

Фолиевая кислота

105 в 1 таблетке

Сульфат железа

Витамин С, витамин В

45 в 1 капсуле

Сульфат железа Фумарат железа

Фолиевая кислота, 37 в 1 капсуле витамин В12, витамин С Фолиевая кислота 50 в 1 капсуле

Глюконат железа

Медь, марганец

50 в 1 ампуле (10 мл)

Хлорид железа

1,5 в 1 капле

Железа (III) гидроксид полимальтозат

10 в 1 мл сиропа 50 в 1 мл капель 20 в 1 мл раствора 100 в 1 таблетке 100 в 1 таблетке

Мальтофер Фол (Vifor International Inc., Швейцария)

Железа (III) гидроксид Фолиевая кислота полимальтозат

Феррум Лек (Lek dd, Словения)

Железа (III) гидроксид полимальтозат

50 в 5 мл сиропа, 100 в 1 таблетке

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

2014

полимальтозного комплекса трехвалентного железа: Мальтофер, Феррум Лек. Структура комплекса состоит из многоядерных центров гидроксида – Fe (III), окруженных молекулами полимальтозы. Этот комплекс близок по строению к структуре сывороточного ферритина. Абсорбция железа в виде гидроксид-полимальтозного комплекса обеспечивается поступлением Fe (III) из кишечника в кровь путем активного всасывания. При этом железо переносится через мембрану на белке-переносчике и высвобождается для связывания с трансферрином и ферритином. Этот комплекс стабилен и в физиологических условиях не высвобождает ионов железа. Отмечена низкая токсичность этих препаратов (примерно в 10 раз меньше, чем у сульфата железа) [14, 15, 19, 20]. Отсутствие взаимодействия с компонентами пищи позволяет использовать их во время еды [21]. Принимая во внимание хорошую переносимость, низкую токсичность и высокую степень утилизации неионизированного, водорастворимого железа из гидроксид-полимальтозного комплекса, эти препараты можно считать оптимальными для лечения

оксидаз. Эти препараты требуют более длительного применения, а в случае дефицита меди в организме могут оказаться неэффективными. Нормализация гемоглобина при лечении препаратами трехвалентного железа наступит спустя 2–4 мес., а нормализация показателей депо железа – через 5–7 мес. от начала терапии. ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА

ПРАКТИКА

№6

1. Препараты, содержащие сульфат железа, обладают наибольшей биодоступностью, однако часто плохо переносятся пациентами и вызывают диспепсические расстройства. Назначать их длительно с профилактической целью не рекомендуется. Ферроградумет – это сульфат железа, заключенный в пластическую матрицу (градумет). В кишечнике сульфат железа медленно высвобождается из матрикса, что обеспечивает пролонгированное действие препарата и защиту слизистых ЖКТ от раздражающего действия сульфата железа [12]. Недостаток препарата в том, что он не содержит ни аскорбиновой, ни фолиевой кислоты, ни витаминов группы В. Сорбифер Дурулес, Тардиферон, Ферроград – комбинированные препараты сульфата железа с аскорбиновой кислотой. Ферроград фолик – комбинированный препарат, содержит сульфат железа и малую дозу фолиевой кислоты. Фенюльс – комплексный препарат, содержит малую дозу сульфата железа, аскорбиновую кислоту и витамины группы В и рекомендуется для профилактики ЖДС и ЖДА [13]. Актиферрин (капли, сироп) рекомендуется для лечения ЖДА у детей раннего возраста, в капсулах – детям старшего возраста. Актиферрин композитум и Ферро-Фольгамма – комплексные препараты, содержат малую дозу сульфата железа, фолиевую кислоту и витамин В12 (Ферро-Фольгамма содержит также аскорбиновую кислоту). Эти препараты рекомендуются для профилактики и лечения не только ЖДА, но и анемий с признаками дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты. 2. Препарат фумарата железа Ферретаб комп. содержит фолиевую кислоту и является препаратом выбора для профилактики ЖДС и ЖДА. Хорошо переносится, можно принимать длительными курсами. 3. Препарат хлорида железа Гемофер плохо переносится, провоцирует диспепсические расстройства, не содержит фолиевую кислоту и витамины группы В. 4. Препарат глюконата железа. Наиболее часто используемый препарат Тотема, в который входит двухвалентное железо, а также медь и марганец. Наличие меди и марганца в препарате Тотема увеличивает биодоступность железа, что позволяет снизить эффективную профилактическую дозу до 50 мг, а лечебную дозу до 100–200 мг [12, 14]. Солевые препараты железа следует принимать за 30–60 мин до еды и запивать раствором аскорбиновой кислоты или фруктовыми соками. 5. Несолевые препараты. К новым эффективным и безопасным лекарственным средствам для коррекции железодефицитных состояний относятся препараты, представляющие собой несолевые соединения железа на основе гидроксид-

Терапию ЛДЖ у детей требуется проводить препаратами железа в половинной терапевтической дозе до нормализации параметров сывороточного ферритина. Длительность приема препаратов у детей с ЛДЖ в дозе 1,0–2,0 мг/кг/сут составляет от 4 до 8 нед. железодефицитной анемии у детей разных возрастных групп. Была также показана эффективность и безопасность применения комбинированного препарата Мальтофер Фол при лечении ЖДС и ЖДА у подростков [22]. 6. Препараты железа для парентерального введения. Показаниями для парентерального введения железа являются плохая переносимость или неэффективность пероральных препаратов железа, необходимость быстрого восполнения запасов железа, например, постгеморрагическая анемия. Феррум Лек (Lek dd, Словения), Венофер (Vifor International Inc.) представляют собой железа (III) гидроксид сахарозный комплекс. Новый препарат железа для внутривенного введения Феринжект (Vifor International Inc., Швейцария) представляет собой карбоксимальтозный комплекс многоядерного железа (III) гидроксида. После парентерального введения макромолекулярный комплекс захватывается ретикулоэндотелиальной системой и распадается на железо и карбоксимальтозу. Железо попадает в кровоток, где оно связывается с транспортным белком трансферрином. Железо в комплексе с трансферрином переносится к клеткам организма, где используется для синтеза гемоглобина, миоглобина и большого количества ферментов или накапливается в виде ферритина [16, 23]. Препарат не содержит декстран, а следовательно, при его применении значительно реже развиваются реакции гиперчувствительности, не требуется предварительного введения тест-дозы [23, 24]. Благодаря структуре желе-

медицинский №6

2014

органах-депо и полное устранение ЖДС. Препараты железа принимают в профилактической дозе (50–100 мг железа в сутки). Полная нормализация обмена железа в организме происходит через 3–4 мес. непрерывного лечения. После выбора лекарственного средства и способа его применения необходимо определить ежедневную суточную дозу и кратность приема: для детей до 3 лет – 3 мг/кг/сут элементарного железа для солевых препаратов железа, 5 мг/кг/сут элементарного железа для несолевых препаратов железа; для детей старше 3 лет – 45–60 мг/сут элементарного железа; для подростков – до 80–120 мг/сут (до 200 мг/сут в тяжелых случаях) элементарного железа. В зависимости от степени тяжести ЖДА детям в возрасте одного года можно применять следующие дозы элементарного железа в день: легкая степень – 25 мг, средней тяжести – 25–50 мг, тяжелая степень – 50 мг. В случае выбора солевого препарата железа начинать лечение следует с 1/2 или 1/4 лечебной дозы, увеличивая ее в течение 7–10 дней до полной, это т. н. трапециевидная методика [13, 14]. Необходимо следить за симптомами индивидуальной непереносимости: тошнотой, рвотой, болью в животе, диспепсическими расстройствами. Несолевые препараты железа не требуют использования методики постепенного наращивания дозы. Препараты этой группы начинают принимать сразу в терапевтической дозе. Длительность основного курса лечения препаратами железа составляет 6–10 нед. в зависимости от степени тяжести выявленной ЖДА. После стойкой нормализации уровня гемоглобина с целью создания депо

зо-углеводного комплекса, который обеспечивает медленное высвобождение железа, вероятность развития интоксикации железом очень мала [23]. Детям раннего и дошкольного возраста предпочтительно назначение железосодержащих препаратов, выпускаемых в форме капель или сиропа, а в школьном возрасте лучше всего назначать препараты железа в виде таблеток, драже или капсул. Они медленно всасываются, обеспечивая пролонгированную и равномерную абсорбцию железа в кишечнике. Лечение ЖДА обычно проводят в несколько этапов: 1-й этап лечения ЖДА направлен на устранение анемического синдрома. Длительность его составляет не менее 2 мес. Препараты железа назначают в лечебной дозе (100–200–300 мг железа в сутки). На 8, 10, 12-й день лечения проводят контрольное исследование периферической крови, где должно увеличиться число ретикулоцитов (прогностически благоприятный лабораторный признак, свидетельствующий об эффективности терапии железом). Нормализация уровня гемоглобина в крови происходит через 2–3–4 нед. непрерывного лечения препаратами железа. Еще медленнее происходит восстановление морфологии эритроцитов. Картина периферической крови нормализуется через 1–2 мес. непрерывной терапии. После достижения целевого уровня гемоглобина, исчезновения лабораторных признаков ЖДА и нормализации картины периферической крови лечение необходимо продолжить в течение еще 1–2 мес. 2-й этап лечения ЖДА – восполнение запасов железа в

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№6

2014

лечение по поводу легкой и среднетяжелой анемии к концу 2–3-й нед. приема препарата уменьшилась выраженность клинических симптомов, а к началу 5–8-й нед. проявления ЖДА практически исчезли. У детей с тяжелой анемией положительная клиническая динамика наблюдалась на 1–2 нед.

железа в организме назначают профилактический курс препарата железа в дозе, равной 1/2 терапевтической дозы. Продолжительность профилактического курса препаратами железа зависит от степени тяжести анемии: при анемии легкой степени – 6–8 нед., при анемии средней степени – 8–10 нед., при анемии тяжелой степени – 10–12 нед. Таким образом, длительность терапии ЖДА зависит от степени тяжести анемии и составляет в среднем 3–6 мес. Недостаточная длительность лечения препаратами железа или прекращение лечения после достижения нормального уровня гемоглобина может привести к развитию рецидивов анемии из-за отсутствия запасов железа в организме. Критерии эффективности терапии препаратами железа: субъективное улучшение самочувствия на 4–5-е сут. терапии, появление ретикулоцитарного криза в крови на 7–10-й день терапии, достоверное повышение уровня гемоглобина (на 10 г/л) к концу первого месяца терапии, полная нормализация клинико-лабораторных показателей к концу курса лечения. Терапию ЛДЖ у детей требуется проводить препаратами железа в половинной терапевтической дозе до нормализации параметров сывороточного ферритина. Длительность приема препаратов у детей с ЛДЖ в дозе 1,0–2,0 мг/кг/сут составляет от 4 до 8 нед. Однако может наблюдаться рефрактерность к проводимой терапии препаратами железа, обусловленная неадекватной дозой, недостаточной длительностью терапии, продолжающейся потерей железа из организма. В случае неэффективности терапии и прогрессирования анемии необходимо провести дополнительное углубленное обследование дифференциально-диагностического поиска другой причины анемического синдрома. Следует отметить, что препараты железа могут оказаться неэффективными, а порой и небезопасными в остром периоде воспалительного заболевания у ребенка (ОРВИ, пневмония, гнойный отит, гнойная ангина и др.), т. к. железо способно накапливаться в очаге воспаления, вызывать токсические реакции, за исключением несолевых препаратов железа из-за их механизма всасывания. Детям грудного возраста, наряду с соответствующей коррекцией питания (витамины, минеральные соли, животный белок), предпочтительнее назначение ЛПЖ в каплях или в виде сиропа (Актиферрин, Мальтофер). У детей раннего возраста удобно применение ЛПЖ в виде жевательных таблеток (Мальтофер). После восстановления показателей гемоглобина до нормальных значений следует рекомендовать повторные курсы лечения. В литературе нам встретились данные анализа сравнительной эффективности применения препаратов солей двухвалентного (Актиферрин, Гемофер, Сорбифер) и трехвалентного железа (гидроксид-полимальтозный комплекс – Мальтофер, Феррум Лек) [17, 18]. Пациенты одной группы получали солевой препарат в дозе 5–8 мг/кг/сут в течение 1–3 мес., а затем в поддерживающей дозе 3 мг/кг/сут в течение 1–3 мес. в зависимости от степени тяжести анемии. В другой группе применяли несолевой препарат в дозе 5 мг/кг/сут на весь курс лечения. В обеих группах детей длительность терапии железом составила 3 мес. для легкой, 4 мес. для средней и 6 мес. для тяжелой ЖДА. У всех детей, получавших

Основа профилактики ЖДС и ЖДА – здоровый образ жизни и рациональное питание с употреблением продуктов, богатых гемовым железом, витаминами и микроэлементами позже. При исследовании периферической крови и обмена железа количество ретикулоцитов на 7–10-й день лечения возрастало. Таким образом, уже после второго месяца заместительной терапии у всех больных, имевших легкую форму анемии и получавших препарат в суточной дозе 5 мг/кг, значение гемоглобина было выше 110 г/л. В 1-й группе восстановление гемоглобина до нормальных цифр наблюдалось у 87% пациентов. При контроле через 3 мес. целевой уровень гемоглобина был достигнут в обеих группах пациентов. Следует отметить, что при использовании солевых препаратов железа чаще регистрировались побочные действия (нарушение стула, боли в животе, аллергические реакции, рвота, дефекты зубной эмали). По результатам исследований сделаны выводы о сравнимой терапевтической эффективности при лечении солевыми и несолевыми препаратами железа. Незначительное отставание в скорости прироста уровня гемоглобина при использовании трехвалентного железа компенсируется незначительным числом побочных действий (нарушение стула, аллергические реакции) [17, 18]. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, НАБЛЮДАЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПЕРОРАЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ЖЕЛЕЗА

Многие препараты железа для перорального приема провоцируют неприятные диспепсические расстройства и плохо переносятся пациентами. Переносимость пероральных препаратов железа зависит от химической формулы соединения железа. Препараты, содержащие фумарат железа, глюконат железа, полимальтозный комплекс железа, хорошо переносятся [19]. Их можно принимать длительно, поэтому они могут применяться для профилактики ЖДС и ЖДА. Препараты, содержащие сульфат железа и хлорид железа, плохо переносятся, их прием часто сопровождается диспепсическими расстройствами. Для избежания побочных эффектов со стороны ЖКТ рекомендуется использовать гидроксид-полимальтозный комплекс железа. Профилактика ЖДА является одним из важных условий комплексного подхода к терапии анемических состояний. Основа профилактики ЖДС и ЖДА – здоровый образ жизни и рациональное питание с употреблением продуктов, богатых гемовым железом, витаминами и микроэлементами. Профилактикой ЖДА у всех детей первых месяцев жизни явля-

медицинский №6

2014

Заключение. Для профилактики и лечения железодефицитных состояний можно успешно применять современные железосодержащие препараты. Выбор оптимального препарата железа для лечения ЖДА необходимо проводить индивидуально для каждого ребенка с учетом его веса, степени тяжести анемии, биодоступности железа, развития возможных побочных реакций и сопутствующих заболеваний. Современные методы диагностики, позволяющие использовать дифференциально-диагностический алгоритм для оценки анемического синдрома, в сочетании с рациональным использованием препаратов железа могут значительно улучшить самочувствие и качество жизни детей с железодефицитными состояниями, а также способствовать проведению своевременной профилактики развития дефицита железа в группах риска для устранения негативных последствий дефицита железа для здоровья ребенка.

ется сохранение и поддержка грудного вскармливания (до 4–5 мес. жизни), т. к. в это время идет интенсивное потребление депонированного в антенатальном периоде железа. При искусственном вскармливании детей из групп следует использовать смеси, обогащенные железом (у доношенных детей начиная с 3 мес., у недоношенных с 2 мес.). Кроме того, этим детям с профилактической целью начиная с 2-месячного возраста следует назначать препараты железа до достижения 12–18 мес. Детям старше 3 лет из групп риска по развитию ЖДА необходимо проведение профилактического приема пероральных препаратов железа в дозе 25–50–100 мг железа в сутки, особенно девушкамподросткам с гиперменструальным синдромом в дозе 50–100 мг/сут на фоне и после менструации в течение10 дней каждого менструального цикла. Препаратами выбора для профилактики ЖДС и ЖДА у подростков являются комбинированные препараты фумарата железа с фолиевой кислотой, а также с витаминами группы В.

ЛИТЕРАТУРА 1. WHO/NHD. Iron Deficiency Anaemia. Assessment, Prevention and Control: A guide for programme managers, 2001. 2. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Железодефицитные анемии у детей. М., 1999. 3. Малова Н.Е. Клинико-патогенетические основы дифференцированной терапии и профилактики железодефицитной анемии у детей раннего возраста: автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2003, 25. 4. Тарасова И.С., Чернов В.М. Распространенность и причины развития дефицита железа у подростков. Сборник материалов II Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение анемий в XXI веке». Рязань, 17–18 октября 2013: 16-21. 5. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. М.: Издательство НИИ биомедицинской химии РАМН, 2000: 311–321. 6. Семенова Е.Н., Стуклов Н.И. Современные представления о механизмах всасывания и утилизации железа в организме. Роль купроэнзимов и марганец- зависимых белков. Сборник материалов II Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение анемий в XXI веке». Рязань, 17–18 октября 2013: 26-30. 7. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение. Под ред. А.Г. Румянцева и Ю.Н. Токарева. 2-е изд. доп. и перераб. М.: МАКС Пресс, 2004, 216. 8. Ботвиньева В.В., Гордеева О.Б., Намазова-Баранова Л.С. Перспективы диагностики и лечения различных видов анемии у детей. Педиатрическая фармакология, 2012, 9(5): 35-40. 9. Румянцев А.Г., Коровина Н.А., Захарова И.Н., Чернов В.М. Диагностика и лечение железодефицитной анемии у детей. М., 2004. 48. 10. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (II), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии. Клиническая фармакология и фармаэкономика, 2010, 1: 1-9. 11. Казюкова Т.В., Калашникова Г.В., Фаллух А. Новые возможности ферротерапии железодефицитных анемий. Клиническая фармакология и терапия, 2000, 2(9): 88-92. 12. Стуклов Н.И., Семенова Е.Н. Лечение железодефицитной анемии. Что важнее, эффективность или переносимость? Существует ли оптимальное решение? Журнал международной медицины, 2013, 2(1): 47-55. 13. Захарова И.Н., Горяйнова А.Н., Мачнева Е.Б., Дмитриева Ю.А., Мозжухина М.В. Дефицит железа у детей раннего возраста и способы его коррекции. Вопросы современной педиатрии, 2013, 12(2): 52–58. 14. Захарова М.Н., Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Коррекция дефицита железа у детей. Лечащий врач, 2008, 7: 34–38. 15. Erichsen K, Ulvik RJ, Grimstad T et al. Effects of ferrous sulphate and non-ionic iron-polymaltose complex on markers of oxidative tissue damage in patients with inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. 22: 831–838. 16. Kulnigg S, Stoinov S, simanenkov V. A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: The ferric carboxymaltose(Ferinject) randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2007, 102: 1-11. 17. Ожегов Е.А., Тарасова И.С., Ожегов А.М., Чернов В.М., Румянцев А.Г. Сравнительная эффективность двух терапевтических планов лечения железодефицитной анемии у детей и подростков. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005, 4(1): 21–3. 18. Журина О.Н., Демихова Е.В., Самохина Т.А., Александрова Ю.А., Кравцова Н.Б., Морщакова Е.Ф. Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных препаратов железа для лечения ЖДА у детей. Сборник материалов II Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение анемий в XXI веке». Рязань, 17–18 октября, 2013: 36-40. 19. Tobili JE, Brignoli R. Iron(III)-hydroxide Polymaltose Complex in Iron Deficiency Anemia. Drug Research, 2007, 57(6a): 431–438. 20. Geisser P. Safety and Efficacy of Iron(III) hydroxide Polymaltose Complex. A review of over 25 years experience. Drug Research, 2007, 57(6a): 439–452. 21. Andrade JVD, Rodrigues PPB, Fontoura IB et al. Tratment of iron-deficiency anemia with iron-hydroxide polymaltose complex. Arq bras Med (Suppl). 1992, 66: 253–258. 22. Соболева М.К. Опыт применения препаратов «Мальтофер» и «Мальтофер Фол» при лечении железодефицитной анемии у детей и подростков. Сибирский консилиум, 2003,1: 79-82. 23. Geisser P. Burckhardt S. The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Iron Preparations. Pharmaceutics, 2011, 3: 12-33. 24. Инструкция по медицинскому применению препарата «Феринжект».

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

№6

2014

Т.А. РУЖЕНЦОВА, к.м.н., Центральный научно-исследовательский институт Роспотребнадзора, Москва

КАРДИОМИОПАТИИ У ДЕТЕЙ ПРАКТИКА

В статье обобщены данные о современной классификации, причинах и методах диагностики кардиомиопатий у детей. Рассмотрены различные варианты клинической симптоматики, электрокардиографических, эхокардиографических и биохимических изменений. Дана оценка значимости результатов дополнительных методов обследования при кардиомиопатии. Ключевые слова: кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, воспалительная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, ЭКГ, эхокардиография

выделять острое, подострое и хроническое течение. В 1980 г. комитетом экспертов ВОЗ была утверждена классификация, подразделяющая кардиомиопатии на дилатационную, гипертрофическую и рестриктивную. Для обозначения вторичных изменений миокарда, не связанных с поражением коронарных артерий, в отечественной литературе широкое распространение получил термин «миокардиодистрофия». Однако с накоплением результатов высокотехнологичных методов диагностики заболеваний миокарда за последние десятилетия представления об этих нозологиях претерпели существенные изменения. Во многих случаях, ранее считавшихся идиопатическими, по данным эндомиокардиальной биопсии, была установлена инфекционная, аутоиммунная или дисметаболическая природа изменений [7]. Вирусные агенты и воспалительную инфильтрацию обнаруживают у большинства больных дилатационной кардиомиопатией и у части пациентов с другими формами. Дистрофические изменения миокарда, определяемые по снижению активности сукцинатдегидрогеназы, уменьшению гликогена, деструкции миофибрилл и митохондрий, нередко сопровождают типичную лейкоцитарную инфильтрацию в соседних участках. Иногда типичные признаки дистрофии спустя несколько дней или недель сменяются на воспалительные [8–10]. Эти данные позволили выделить в отдельную группу инфекционные кардиомиопатии. Обнаруженные другие изменения кардиомиоцитов при соответствующих нозологиях продиктовали необходимость добавить в классификацию аритмогенную, перипартальную (послеродовую), метаболическую, аутоиммунную, токсическую кардиомиопатии. Таким образом, на сегодняшний день, согласно действующей МКБ Х, выделяют следующие виды кардиомиопатии [7, 11]: I. Идиопатические (дилатационная – I42.0, обструктивная гипертрофическая – I42.1, необструктивная гипертрофическая – I42.2, рестриктивная – I42.5). II. Специфические (инфекционные – I43.0, метаболические – I43.1, при нарушениях питания – I43.2, алкогольная – I42.6, при воздействии лекарственных средств и других внешних факторов – I42.7, при других болезнях – I43.8). К кардиомиопатиям относят эндомиокардиальную (эозинофильную, эндокардит Леффлера, эндомиокардиальный, или тропический, фиброз) болезнь (I42.3) и фиброэластоз эндомиокарда (I42.4). В отдельную категорию вынесены послеродовая – O90.3 и кардиомиопатия при беременности – О99.4.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время некоронарогенная патология сердца остается одной из наиболее сложных проблем в педиатрии и кардиологии. С развитием высокотехнологичных методов диагностики и лечения на протяжении прошлого столетия были отмечены существенные улучшения прогнозов и увеличение продолжительности жизни у больных ишемической болезнью сердца и головного мозга. Однако заболеваемость и смертность от миокардитов и кардиомиопатий остались на прежнем уровне [1]. По данным патолого-анатомических исследований, при жизни диагностируется лишь около четверти случаев [2]. Среди умерших от синдрома внезапной смерти в возрасте от рождения до 18 лет некоронарогенные изменения в миокарде находят с частотой 20–40% [2–6]. Существенным препятствием к своевременной постановке правильного диагноза является широкое распространение как в практике, так и в литературе терминов, отсутствующих в международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ Х), таких как «кардиопатия» и «миокардиодистрофия». Отсутствие однозначных общепринятых диагностических алгоритмов и схем ведения этой категории больных приводит к прогрессированию заболевания без адекватного лечения и у части пациентов – к летальным исходам.

Комитетом экспертов ВОЗ в 1997 г. было предложено в практике использовать термин inflammatory cardiomyopathy – «воспалительная кардиомиопатия» ВОПРОСЫ ТЕРМИНОЛОГИИ

Термин «кардиомиопатия» впервые был применен в 1957 г. для обозначения заболеваний миокарда неясной этиологии, сопровождающихся сердечной недостаточностью, кардиомегалией, прогрессирующим течением и фатальным исходом [7]. Позднее к этой патологии были отнесены и сочетанные поражения сердца с вовлечением в процесс перикарда и/или эндокарда. В 1961 г. Гудвин предложил

медицинский №6

2014

Пациенты могут жаловаться на одышку при физических нагрузках, а иногда и в покое, сердцебиение. Присоединяющиеся нарушения ритма, которые могут давать ощущения перебоев и пауз в работе сердца, эпизоды тахикардии или тахиаритмии ведут к нарастанию симптомов сердечной недостаточности [13, 21]. Боли имеют различный характер: колющие, ноющие, а при присоединении недостаточности кровоснабжения миокарда – давящие. У некоторых пациентов болевой синдром может быть слабо выражен, ощущаться как дискомфорт. Поражение заднедиафрагмальных отделов левого желудочка может вызывать боли в верхних отделах живота, тошноту, рвоту, что нередко представляет собой достаточно сложную дифферен циальнодиагностическую задачу, особенно при сочетании абдоминальной и кардиологической патологии. Снижение кровоснабжения органов брюшной полости вследствие уменьшения фракции выброса левого желудочка приводит к учащению стула до 5 раз, а у детей в возрасте до 1 года до 10 раз в сутки [13, 19]. Стул, как правило, становится неоформленным, при тяжелом течении миокардита или кардиомиопатии возможно появление прожилок крови. Болевой синдром может распространяться на все отделы живота. При продолжительном течении могут возникнуть запоры в результате развития ишемического колита. Повышение давления в сосудистом русле малого круга кровообращения на фоне снижения насосной функции левых отделов сердца приводит к появлению у этих детей кашля, который может быть как сухим, так и влажным с отхождением небольшого количества мокроты беловатого цвета [13]. Выраженность проявлений сердечной недостаточности, как правило, определяет прогноз у подобных детей.

Идиопатические процессы в миокарде чаще всего обусловлены передающимися по наследству генетическими аномалиями или спонтанными мутациями, приводящими к нарушению структуры и функции миофибрилл. На сегодняшний день многими специалистами, занимающимися проблемами некоронарогенных заболеваний сердца, признан факт стадийности инфекционно-воспалительных изменений с трансформацией миокардиодистрофии в острый миокардит, а затем при неблагоприятном течении в дилатационную кардиомиопатию [12–16]. Между различными видами кардиомиопатий далеко не всегда можно определить четкую границу, поскольку имеются признаки двух или более влияющих факторов. При специфических процессах часто ультразвуковая картина соответствует дилатационной, гипертрофической или рестриктивной кардиомиопатии. Один вид с течением времени может переходить в другой. Во многих случаях практически невозможно провести четкую грань между миокардитом и кардиомиопатией. В связи со сложностью диагностики некоронарогенных заболеваний миокарда не только в России, но и в других развитых странах Европы и Америки, неспецифичностью симптомов и отсутствием на сегодняшний день общепринятых критериев диагноза комитетом экспертов ВОЗ в 1997 г. было предложено в практике использовать термин inflammatory cardiomyopathy – «воспалительная кардиомиопатия» [11, 17]. Им рекомендовано обозначать все случаи инфекционных поражений миокарда, их последствия, все острые и хронические миокардиты, в т. ч. аутоиммунные, все случаи дилатационной кардиомиопатии [11, 14, 17, 18]. Воспалительную кардиомиопатию в зависимости от преобладающего звена патогенеза было предложено подразделять на три формы: инфекционную, аутоиммунную и идиопатическую. При хронических процессах, которые в соответствии с рекомендациями ВОЗ следует относить к вторичным кардиомиопатиям, выявляют заместительный и интерстициальный фиброз, гипертрофию мышечных волокон с участками деструкции и очаговыми мононуклеарными инфильтратами.

Снижение кровоснабжения органов брюшной полости вследствие уменьшения фракции выброса левого желудочка приводит к учащению стула до 5 раз, а у детей в возрасте до 1 года до 10 раз в сутки

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЗАБОЛЕВАНИЯ У ДЕТЕЙ

При осмотре больного выявляют изменения кожных покровов, характерные для сердечной недостаточности: бледность, акроцианоз, мраморность. В тяжелых случаях могут быть отеки ног. Если ребенок преобладающую часть времени находится в горизонтальном положении, то отечность распространяется на область поясницы, переднюю брюшную стенку, руки и лицо [22, 23]. При пальпации области сердечного толчка отмечается его смещение влево и ослабление, что указывает на расширение полостей сердца. Перкуторно определяется увеличение абсолютной тупости, преимущественно вправо, за счет правого желудочка, который чаще бывает вовлечен в инфекционный процесс у детей, и/или расширение границ относительной тупости влево на 1–2 см вследствие гипертрофии или дилатации левого желудочка. Увеличение границ вверх свидетельствует о вовлечении в процесс левого предсердия. В некоторых случаях пра-

Манифестация кардиомиопатии может быть в любом возрасте. Все проявления могут быть выражены в разной степени. Некоторые дети чувствуют себя вполне удовлетворительно, не предъявляя никаких жалоб и не вызывая тревогу у родителей [7]. Из общих симптомов может быть вялость, слабость, утомляемость, нарушения сна, отсутствие аппетита, потливость, головокружения, головные и мышечные боли. Нередко родители отмечают излишнюю капризность ребенка, а иногда и существенные нарушения поведения и восприятия [19, 20]. Недостаточность кровоснабжения головного мозга, развивающаяся вследствие низкой фракции выброса, может сопровождаться судорожным синдромом и обморочными состояниями. Есть единичные сведения о том, что при длительном течении миокардита или кардиомиопатии у детей отмечают задержку психомоторного развития [13].

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

ПРАКТИКА

cовет

№6

2014

ветствующей температуре тела и эмоциональному состоянию ребенка; брадикардией. Более тяжелые формы сопровождаются выраженными тахиаритмиями или брадиаритмиями, характер которых необходимо уточнять по результатам электрокардиографического исследования. Иногда небольшие очаги в области водителей ритма или проводящих путей способны вызывать тяжелые жизнеугрожающие нарушения ритма. Возможна пароксизмальная тахикардия, трепетание и фибрилляция предсердий, групповая и политопная экстрасистолия, полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляции желудочков. Независимо от этиологии эти состояния всегда сопровождаются в той или иной степени выраженности сердечной недостаточностью и в ряде случаев кардиогенным шоком. К симптомам поражения миокарда относится недостаточность кровообращения, проявляющаяся гипотонией и застоем в легких при снижении сократимости левого желудочка, а также гепатомегалией при вовлечении в процесс правого желудочка. Аускультативная картина застойной левожелудочковой недостаточности характеризуется ослаблением дыхания в нижних отделах легких с появлением там же влажных хрипов, что нередко диктует необходимость дифференциальной диагностики миокардита, кардиомиопатии и пневмонии. При преимущественно горизонтальном положении больного в течение суток хрипы могут выслушиваться в небольшом или умеренном количестве во всех участках аускультации.

вая граница относительной тупости сердца определяется в виде крутой дуги со смещением вправо, что указывает на изменения правого предсердия. Дистрофические и гипоксические повреждения миокарда могут так же, как и воспалительные, приводить к снижению сократимости желудочков и расширению камер сердца. На фоне адекватной терапии у этих больных происходит быстрая нормализация размеров. Однако отсутствие своевременной коррекции нарушений может вести к разрушению кардиомиоцитов и формированию необратимых очагов кардиосклероза. Аускультативные симптомы могут быть различными. В начальном периоде инфекционно-воспалительного процесса в миокарде характерна выраженная громкость и четкость тонов, что нередко трактуется как признак хорошего состояния сердечной мышцы. Однако при анализе фонокардиограмм было установлено, что в основе этих изменений лежит ослабление вибрации миокарда и выход на первый план звука, образующегося в результате движений створок клапанов. Прогрессирование изменений вызывает ослабление первого тона на верхушке и в проекции трехстворчатого клапана на фоне акцентуирования второго тона над легочной артерией за счет снижения работоспособности сердечной мышцы и понижения артериального давления. Возможно появление трехчленного ритма галопа. Дальнейшее развитие заболевания вызывает приглушение или глухость всех тонов. Исключение составляет гипертрофическая кардиомиопатия, для которой ослабление I тона не характерно.

ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ

Дистрофические и гипоксические повреждения миокарда могут так же, как и воспалительные, приводить к снижению сократимости желудочков и расширению камер сердца

Для уточнения диагноза и определения тактики лечения необходимо использование дополнительных методов обследования. На электрокардиограммах (ЭКГ) регистрируются различные нарушения возбудимости, проводимости, де- и реполяризации, признаки перегрузки или гипертрофии одной или более камер сердца. Суточное мониторирование позволяет выявить преходящие нарушения ритма, косвенно оценить степень недостаточности кровоснабжения миокарда при физических нагрузках. По результатам эхокардиографии диагноз кардиомиопатии может быть подтвержден при наличии гипертрофии, снижении показателя сократимости левого желудочка – фракции выброса и расширении камер сердца с увеличением конечно-систолического и/или конечно-диастолического размеров и/или объемов левого желудочка [11, 18]. Наиболее ранним проявлением нарушений функции миокарда является диастолическая дисфункция одного или обоих желудочков [11, 23, 24]. Однако ряд авторов отмечает тот факт, что нормальная эхокардиографическая картина на сегодняшний день не исключает диагноз кардиомиопатии [19, 25]. При биохимическом анализе крови у некоторых больных может отмечаться повышение МВ-фракции креатинфосфокиназы, -гидроксибутиратдегидрогеназы, аспарагиновой трансаминазы, тропонина I или Т. При аутоиммунных процессах могут быть обнаружены антитела к миокарду.

Различные формы поражений сердца часто сопровождаются появлением или изменением ранее существовавшего систолического и/или диастолического шума [13, 19, 24]. Шум, возникающий в результате относительной недостаточности митрального клапана при расширении левого желудочка и растяжении левого атриовентрикулярного кольца, лучше всего выслушивается в четвертом межреберье слева от грудины. Систолический шум во втором – третьем межреберье справа от грудины, как правило, менее интенсивный, связан с регургитацией на трикуспидальном клапане в результате расширения правого желудочка. Он отличается скребущим характером, малой областью распространения и четкой зависимостью от фаз дыхания: ослаблен при вдохе и усилен при выдохе. Диастолические шумы выслушиваются реже, характеризуются малой интенсивностью. При дилатации они возникают за счет растяжения фиброзных колец аортального и легочного отверстий и, как следствие этого, вторичной недостаточности одного или обоих полулунных клапанов. Кардиомиопатии часто сопровождаются различными нарушениями ритма: экстрасистолией; тахикардией, не соот-

медицинский

cовет

№6

2014

Результаты современных высокотехнологичных методов: магнитно-резонансной томографии с контрастированием парамагнитными препаратами, томосцинтиграфии миокарда, позитронно-эмиссионной томографии – могут быть полезны в сомнительных ситуациях. Таким образом, кардиомиопатия у большинства пациентов имеет вторичный характер, различные формы имеют сходную симптоматику. Диагноз может быть поставлен на основании клинической картины, результатов ЭКГ, эхокардиографии и лабораторных данных.

ПРАКТИКА

Золотым стандартом для диагностики кардиомиопатии считается эндомиокардиальная биопсия [11–13, 23]. Но полной гарантии точного диагноза, по мнению большинства зарубежных и российских исследователей, она не дает, поскольку высока вероятность попадания для гистологического исследования неизмененных участков, неправильного выбора времени исследования или затруднений при интерпретации полученной картины. По рекомендациям ведущих кардиологов, этот метод нельзя считать безусловно необходимым для диагностики кардиомиопатий, особенно в детской практике.

ЛИТЕРАТУРА 1. Gaziano JM. Global burden of cardiovascular disease. Braunwald E, Zipes P, Libby P, eds. Heart Disease: A Textbook of cardiovascular Medicine. Philadelphia, 2005: 1–19. 2. Basso C, Calabrese F, Corrado D, Thiene G. Postmortem diagnosis in sudden cardiac death victims: macroscopic, microscopic and molecular findings. Cardivasc. Res. 2001. 50: 290–300. 3. Dancea А, Cote D, Rohlicek C et al. Патология сердца при неожиданной внезапной смерти у детей раннего возраста. Вопросы современной педиатрии. 2002. 1. 6: 15–20. 4. Doolan A, Langlois N, Semsarian C. Causes of sudden cardiac death in young Australians. Med. J. Aust. 2004. 180: 110–112. 5. Larsson E, Wesslen L, Lindquist O et al. Sudden unexpected cardiac death among young Swedish orienteers-morphological changes in heart and other organs. APMIS. 1999. 107 (3): 325–336. 6. Matturi L, Ottaviani G, Kamos SG, Rossi L. Sudden infant death syndrome (SIDS); a study of cardiac conduction system. Cardiovascular Pathology. 2000. 9 (3): 137–145. 7. Мутафьян О.А. Кардиомиопатии у детей и подростков. О.А. Мутафьян. СПб.: Диалект, 2003. 8. Максимов В.А., Финогеев Ю.П., Балябин А.А. Инфекционные поражения миокарда. Тезисы докладов научной конференции III съезда итало-российского общества по инфекционным болезням «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии». СПб., 1998. 60. 9. Gravanis M.B., Sternby N.H. Incideence of myocarditis. A 10-year autopsy study from Maimo, Sweden. Arch. Pathol. Lab. Med. 1991. 115: 805–812. 10. Hauck AJ, Kearney DL, Edwards WD. Evaluation of postmortem endomyocardial biopsy specimens from 28 patients with lymphocytic myocarditis: implications for role of sampling error. Mayo Clinic Proc. 1989. 63: 1235–1245. 11. Дерюгин М.В., Бойцов С.А. Хронические миокардиты. Санкт-Петербург: [ЭЛБИ-СПб], 2005. 288 . 12. D’Ambrosio A, Patti G, Manzoli A et al. The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy: a review. Heart. 2001. 85: 499–504. 13. Calabrese F, Rigo E, Milanesi O et al. Molecular diagnosis of myocarditis and dilated cardiomyopathy in children: clinicopathologic features and prognostic implications. Diagn. Mol. Pathol. 2002. 11. 212–221. 14. Mason JW et al. Myocarditis. Willerson JT, Wellens HJJ, Cohn JN, Holmes DR. Cardiovascular Medicine, 3rd edition Springer. 2007. 1: 1313–1347. 15. Burian J, Buser P, Eriksson U. Myocarditis: the immunologist’s view on pathogenesis and treatment. Swiss Med. Wkly., 2005, 135 (25–26): 359–364. 16. Коваленко В.М., Ілляш М.Г., Базика О.Є. Міокардит: сучасні аспекти патогенезу та діагностики. Укр. ревматол. журн., 2001, 1: 56–61. 17. Karatolios K, Pankuweit S, Kisselbach C, Maisch B. Inflammatory cardiomyopathy. Hellenic. J. Cardiol. 2006. 47 (2): 54–65. 18. Бойцов С.А., Дерюгин М.В. Неревматические миокардиты. Руководство по кардиологии: уч. пособие в 3 томах под ред. Г.И. Сторожакова, А.А. Горбаченкова. М., 2008. 2: 116–145. 19. Park MK, Troxler RG. Pediatric cardiology for practitioners. 4th ed. St. Louis, Mosby: 2002: 289–290. 20. Wang ZX, Xu L, Wang YL et al. Mentality and behavior of children suffering from viral myocarditis. Zhonghua Er Ke Za Zhi (Chinese journal of pediatrics). 2006. 44: 122–125. 21. Басаргина Е.Н. Кардиомиопатии. Избранные лекции по педиатрии. Под ред. Баранова А.А., Шиляева Р.Р., Касанова Б.С. М., 2005: 201–208. 22. Белозеров Ю.М. Детская кардиология. М., 2004. 597. 23. Tobias JD, Deshpande JK, Johns JA, Nichols DG. Inflammotary heart disease. Nichols DG, Ungerleider RM et al, Critical Heart Disease in Infant and Children. 2nd ed., Philadelphia, PA: Mosby. 2006: 899–925. 24. Руженцова Т.А., Горелов А.В. Значение острых респираторных вирусных инфекций в развитии хронической патологии сердца у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012, 3: 42-46. 25. Рыбакова М.К., Алехин М.Н., Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография. М., 2008. 544.

медицинский

cовет

№6

2014

ДИССЕРТАНТ

Д.Ю. ОВСЯННИКОВ 1, 2, Т.И. НАЗАРОВА 1, 2, М.А. БЕЛЯШОВА 1, М.И. ЛИВШИЦ 2, А.В. ГОРБУНОВ 2, 3 1 Российский университет дружбы народов 2 Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы, 3 РНИМУ им. Н.И. Пирогова

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ СИНДРОМ КРУПА И БРОНХОЭКТАЗЫ У РЕБЕНКА С СИНДРОМОМ КРУЗОНА: КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Синдром Крузона (черепно-лицевой дизостоз) – аутосомно-доминантное заболевание, относящееся к синдромальным формам краниосиностозов; характеризуется преждевременным закрытием черепных швов, гипоплазией верхней челюсти и прогнатизмом нижней, выраженным проптозом и страбизмом [1]. Эпонимное название синдрома происходит от фамилии французского невролога Октава Крузона, впервые описавшего нарушение развития черепа и лица у матери с дочерью в 1912 г. [2]. Ключевые слова: синдром Крузона, бронхиальная астма, рецидивирующий синдром крупа, бронхоэктаза

го дисморфизма, результирующих развитием краниостеноза, к редким проявлениям у пациентов с синдром Крузона относят поражение системы органов дыхания. Оно включает в себя расщелину нёба, расщепление нёбного язычка, стеноз клапана легочной артерии, трахеобронхомаляцию, патологию хрящей трахеи [2, 5–7]. Обструкция верхних дыхательных путей часто вынуждает детей дышать через рот, но редко достигает такой степени, чтобы вызвать дыхательную недостаточность [2]. Вместе с тем хроническая обструкция верхних дыхательных путей в результате микрогнатии или подглоточного стеноза у пациентов с синдромом Крузона может привести к развитию тяжелой альвеолярной гиповентиляции вследствие обструктивного апноэ во сне и, как следствие, к вторичной легочной гипертензии и правожелудочковой гипертрофии (хроническому легочному сердцу) [8, 9]. Представляем наблюдение пациента с синдромом Крузона и поражениями органов дыхания. Мальчик А., 6 лет, наблюдается с 4-месячного возраста. Из анамнеза известно, что ребенок от 2-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания в 1 триместре. Во второй половине беременности отмечались анемия, многоводие, раннее старение плаценты. Роды 2-е, физиологические, на 40-й неделе гестации, масса тела при рождении 4 300 г. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. До года рос и развивался по возрасту. Ходит с 1 года 2 мес. Состоял на диспансерном учете у невролога с диагнозом: гипертензионно-гидроцефальный синдром. У матери и старшей сестры также синдром Крузона. С возраста 4 мес. у ребенка отмечаются повторные эпизоды вирусного крупа (острого стенозирующего ларинготрахеита). В течение 2007 г. – 3 эпизода, 2 из которых потребовали стационарного лечения, госпитализировался в МДГКБ, в ОРИТ. Кроме того, ребенок перенес двустороннюю нижнедолевую пневмонию в возрасте 9 мес., повторно в 1 год 10 мес., потребовавшую госпитализации.

индром Крузона относится к многочисленной группе заболеваний, связанных с рецепторами факторов роста фибробластов (fibroblast growth factor receptor, FGFR). В основе более 90% случаев болезни лежат мутации гена FGFR2, картированного на 10-й хромосоме в сегменте q25–q26. Данный ген состоит из 20 экзонов. Мутации, вызывающие развитие синдрома Крузона, в основном располагаются в экзонах 7 и 9. Всего в гене FGFR2 выявлено 35 различных мутаций, приводящих к заболеванию. Около четверти случаев возникают в семье впервые, т. е. предположительно вызваны новыми мутациями. Синдром Крузона составляет примерно 4,8% случаев с черепным синостозом, выявляемых при рождении; частота заболевания – 16,5:1 000 000 новорожденных [2, 3]. Клиническая картина включает следующие аномалии: искажения в строении черепа (краниосиностоз) и строении лица; короткую верхнюю губу; гипопластичную верхнюю челюсть и выступающую нижнюю челюсть. Нос напоминает клюв попугая (вдавленная переносица, приводящая иногда к закупорке во внутреннем строении носа). Характерны экзофтальм и низкое расположение ушей [4]. Кисти и стопы не изменены, в отличие от пациентов с синдромами Апера, Пфейффера, Мюнке – других синдромальных форм краниосиностозов, связанных с патологией FGFR1-3 [2]. Интеллект не затронут. У 30% больных развивается прогрессирующая гидроцефалия, у 55% – кондуктивная тугоухость, у 13% – атрезия наружного слухового прохода. Аномалии шейного отдела позвоночника (слияние СII–III) встречаются у 30% пациентов. Отек диска зрительного нерва является следствием повышения внутричерепного давления (ВЧД), частота атрофии зрительного нерва составляет 20% [1]. Помимо преждевременного закрытия черепных швов, нарушения соотношения частей черепа и признаков лицево-

медицинский №6

2014

Исследование функции внешнего дыхания 19.10.2011. Отмечается снижение форсированной жизненной емкости легких за 10 (FEV 1,0), индекса Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ), ПСВ и МОС 50%. Показатель ЖЕЛ в пределах нормы. С 2008 г. по настоящее время ребенок находится на контролирующей (базисной) терапии бронхиальной астмы ингаляционным стероидом будесонидом (Пульмикортом), произведено снижение дозы препарата с 750 до 250 мкг/сут за счет подключения к терапии с 2011 г. антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста (Сингуляра). Попытка перевода ребенка на ингаляции Буденита неб, Фликсотида оказалась неэффективной, отмечались обострения заболевания. За этот период отмечались нетяжелые приступы бронхиальной астмы в мае 2009 г., июле и августе 2011 г., августе 2012 г., августе 2013 г., не потребовавшие госпитализации. Периодически отмечаются обострения аллергического ринита, купируемые назначением Назонекса. Последняя госпитализация в МДГКБ в возрасте 6 лет с направляющим диагнозом: синдром Крузона, наследственная форма. Синдромальный краниостеноз. Синдром внутричерепной гипертензии. Застойный диск зрительного нерва, частичная атрофия зрительного нерва, миопия высокой степени. Рецидивирующий синдром крупа. Бронхиальная астма, тяжелое течение, ремиссия. Бронхоэктатическая болезнь. Аллергический ринит, ремиссия. Ларингомаляция. Задержка психомоторного развития.

В возрасте 1 года 10 мес. у ребенка установлена темповая задержка речевого развития, диагностирована офтальмопатия (экзофтальм 4-й степени, миопия высокой степени, застойный диск зрительного нерва, частичная атрофия зрительного нерва). Ребенок консультирован генетиком, установлен диагноз: Синдром Крузона, наследственная форма. В возрасте 1 года 11 мес. ребенок впервые перенес острый обструктивный бронхит. В анамнезе аллергия на лекарственные средства (супрастин, биопарокс, ципрофлоксацин), аллергический ринит. С учетом сопутствующего аллергического ринита, рецидивирующего синдрома крупа ребенок был обследован. Иммунологическое и аллергологическое обследования от 20.11.2008: IgЕ общий – 58,9 МЕ (норма 0–60,0), IgА – 0,97 г/л (норма 0,3–1,5), IgM – 0,89 г/л (норма 0,8–1,6), IgG – 7,85 г/л (норма 8,8–15,4), IgЕ-специфические антитела к аллергенам выше порогового уровня (низкий/ средний уровень): к пыльцевым (пыльца ранних и поздних трав, деревьев) и бытовым (клещи домашней пыли Dermat. pteronyssinus, домашняя плесень, шерсть собаки) аллергенам. Был поставлен диагноз бронхиальная астма, назначена базисная терапия будесонидом (Пульмикортом). В возрасте 2 лет 10 мес. в связи с наличием жалоб на заложенность носа, затруднение носового дыхания у ребенка проведена компьютерная томография (КТ) носоглотки, которая выявила синусит, гипертрофию слизистой оболочки ноcовых раковин, двустороннее искривление носовой перегородки, гипертрофию аденоидов 3-й степени. В возрасте 2 лет 11 мес. (26.10.2010) проведена КТ органов грудной клетки: между S1/S2 правого легкого определяется утолщение межсегментарной плевры. Легочный рисунок усилен, преимущественно за счет сосудистого компонента. Трахея – без особенностей. Бронхи 1–3 порядка проходимы. Сегментарные бронхи расширены, деформированы с образованием единичных бронхоэктазов. По данным сцинтиграфии легких от 26.10.2010, отмечается незначительное повышение перфузии в верхней и средней зоне левого легкого, а также в верхней зоне правого легкого. Кроме того, отмечается снижение перфузии в нижней зоне правого легкого. Для исключения первичного иммунодефицита в связи с выявленными бронхоэктазами проведено иммунологическое обследование (26.10.2010): лейкоциты – 13 600, лимфоциты – 7 208 кл., 53% (норма 3 000–6 400 кл., 40–60%), Т-клетки (CD3+) – 62% (норма 62–73%), T-хелперы (CD3+CD4+) – 43% (40–50%), цитолитические Т-клетки и Т-супрессоры (CD3+CD8+) – 18% (норма 16–30%), В-клетки (CD19+) – 24% (норма 16–28%), NK-клетки (CD3-CD16+56+) – 11% (норма 8–18%). Фиброларингобронхоскопия 20.01.2011. Выражена дисфункция гортани по типу ларингомаляции, патологически подвижные верхушки черпаловидных хрящей и надгортанник при вдохе перекрывают вход в гортань на 50%. Трахея: на границе средней и верхней трети имеется кольцевидный рубец, не суживающий просвет трахеи (после интубации). Кольца трахеи в этой области не дифференцируются. Ниже трахея не деформирована, сужена, мембранозная часть сужена до 2 мм.

Большим достижением в разработке диагностических критериев бронхиальной астмы у детей явились Международные рекомендации по астме у детей рабочей группы из 44 экспертов из 20 стран PRACTALL (Practical Allergology) Pediatric Asthma Group Настоящая госпитализация – плановая. Ребенок находился на стационарном лечении в МДГКБ с 11.09.13 по 25.13.13. При поступлении состояние расценивалось как тяжелое по основному заболеванию. При осмотре рвоты, судорог нет. Катаральных явлений нет. Кашель редкий, непродуктивный. Грудная клетка деформирована, не вздута. Одышки нет. Перкуторно звук с коробочным оттенком. Аускультативно дыхание жесткое, хрипов нет, ЧД 24 в минуту. За время нахождения в стационаре ребенок обследован. Общий анализ крови и биохимический анализ крови – без патологии. По данным КТ черепа, обнаруживаются КТ-признаки краниостеноза по типу брахиоцефалии (рис. 1). Двусторонний экзофтальм. По данным рентгенографии органов грудной клетки – легочные поля без очаговых и инфильтративных изменений. Легочный рисунок не изменен. Корни легких структурны, не расширены. Тень средостения не смещена, не расширена. Диафрагма расположена обычно. Контуры диафрагмы четкие, ровные. Видимые плевральные синусы свободны. Выписан с рекомендациями продолжения базисной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита.

ДИССЕРТАНТ

cовет

медицинский

cовет

№6

2014

ДИССЕРТАНТ

Рисунок 1. Компьютерная томограмма пациента А. Реконструкция в режиме 3D. Объяснения в тексте

Международные рекомендации по астме у детей рабочей группы из 44 экспертов из 20 стран PRACTALL (Practical Allergology) Pediatric Asthma Group. Согласно этому документу, персистирующая бронхиальная астма диагностируется при сочетании бронхиальной обструкции со следующими факторами: клиническими проявлениями атопии (экзема, аллергический ринит, конъюнктивит, пищевая аллергия), эозинофилией и/или повышенным уровнем общего IgЕ в крови; специфической IgE-опосредованной сенсибилизацией к пищевым аллергенам в грудном и раннем детском возрасте и к ингаляционным аллергенам в последующем; сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам в возрасте до 3 лет, прежде всего при сенсибилизации и высоком уровне экспозиции бытовых аллергенов в домашних условиях; наличием бронхиальной астмы у родителей [15]. Именно с учетом этих критериев у пациента была диагностирована бронхиальная астма. Бронхоэктазы. Бронхоэктазы достаточно редко диагностируются у пациентов с бронхиальной астмой. По данным И.В. Макарова (1964), С.Ю. Каганова (1966), при бронхографическом исследовании детей, больных бронхиальной астмой, бронхоэктазы были выявлены всего у 4–5% больных [16, 17]. Более поздние исследования демонстрируют еще более низкую частоту бронхоэктазов у пациентов с астмой. Так, в исследовании О. Säynäjäkangas и соавт. (1997) частота бронхоэктазов у пациентов с астмой составила 1,8% [18]. В исследовании I.K. Oguzulgen и соавт. (2007), включавшем 1 620 пациентов с астмой, бронхоэктазы были выявлены у 51 (3%) больного. У 50% из этих пациентов отмечалась тяжелая астма, у 2/3 пациентов астма была диагностирована раньше, чем бронхоэктазы [19]. Данных о диагностике бронхоэктазов у детей с синдромом Крузона мы не обнаружили. Вместе с тем с учетом этиологии данного синдрома (мутации гена FGFR2) формирование бронхоэктазов представляется патогенетически закономерным. Известно, что факторы роста фибробластов (FGF) вовлечены во многие процессы формирования легких на протяжении всего периода их морфогенеза. FGFR2b является рецептором, который во время легочного морфогенеза передает сигналы от FGF10, для того чтобы управлять начальным процессом ветвления зачатков бронхов [20].

Данное наблюдение иллюстрирует развитие и сочетание рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания у ребенка с редкой синдромальной патологией, каждое из которых заслуживает отдельного рассмотрения. Рецидивирующий синдром крупа. Рецидивы синдрома крупа – не редкость. По данным ретроспективного исследования, проведенного в Бельгии и включавшего детей в возрасте 5–8 лет, 16% из них перенесли круп, а у 5% отмечались 3 эпизодов крупа [10]. В развитие рецидивирующего (спастического) крупа важнейший вклад вносит атопия. Хроническое аллергическое воспаление при рецидивирующем крупе документируется высоким уровнем общего IgE, интерлейкинов 3, 4, 6, 8, фактора некроза опухолей , низким содержанием интерферона ; снижением содержания CD4+ Т-клеток и повышением CD8+ Т-клеток, снижением фракции NK-клеток (CD16+), ослаблением функции клеток системы мононуклеарных фагоцитов [11]. Частота развития бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим синдромом крупа в анамнезе составляет от 17 [12] до 37,3% [13]. Рецидивирующая и хроническая обструкция верхних дыхательных путей у нашего пациента была связана с трахеомаляцией. Однако, как показало динамическое наблюдение (развитие повторных эпизодов бронхиальной обструкции) и проведенное аллергологическое обследование (сенсибилизация к непищевым и неинфекционным аллергенам), помимо этого анатомического фактора, рецидивирующий синдром крупа имел атопический генез, транформировавшись в бронхиальную астму. Бронхиальная астма. Диагностика бронхиальной астмы у детей первых пяти лет жизни является трудной задачей. К причинам этого относят широкую распространенность эпизодов свистящих хрипов в грудной клетке и кашля у детей даже в отсутствие астмы, особенно в возрасте младше 3 лет; ограниченную возможность/невозможность тестирования функции легких. Поэтому диагноз бронхиальной астмы в данной возрастной группе основывается на жалобах, данных анамнеза и осмотра. Оценка проявлений и степени тяжести заболевания основывается обычно на впечатлениях третьего лица (родственников/ не родственников ребенка) [14]. В то же время большая часть случаев манифестации заболевания происходит в возрасте 2–3 лет, как это имело место и у нашего пациента. Большим достижением в разработке диагностических критериев бронхиальной астмы у детей явились

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.