Meditsinsky sovet No 9 2014 Obstetrics and Gynecology

А КУ Ш Е Р СТ В О И Г И Н Е КОЛ О Г И Я

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ ■ №9 (2014) ■ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

№ 2014

9

16+

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ А.Л. ТИХОМИРОВ, С.И. САРСАНИЯ Внутриматочная гормональная контрацепция – локальная и логичная. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 И.В. КУЗНЕЦОВА, В.А. КОНОВАЛОВ Нарушения менструального цикла и их гормональная коррекция в контексте стрессозависимых психовегетативных расстройств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Е.Л. БОЙКО, Л.В. ПОСИСЕЕВА, А.И. МАЛЫШКИНА Реабилитация супружеских пар с невынашиванием беременности ранних сроков в анамнезе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Е.В. УВАРОВА Обоснование использования комбинированных оральных контрацептивов с метафолином у юных женщин. . 22 А.Л. УНАНЯН, С.Э. АРАКЕЛОВ, Л.С. ПОЛОНСКАЯ, Т.Д. ГУРИЕВ, В.А. АЛИМОВ, Д.В. БАБУРИН, А.Э. КАДЫРОВА, Ю.М. КОССОВИЧ Постабортная реабилитация: теоретические и практические аспекты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ В.Е. РАДЗИНСКИЙ, М.П. АРХИПОВА Миома матки: проблемы и перспективы начала века . . . . . . . . 30 С.В. ЮРЕНЕВА, Л.М. ИЛЬИНА Ведение женщин в постменопаузе: на что опираться врачу в клинической практике? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 А.Г. КЕДРОВА, С.А. ЛЕВАКОВ, О.Е. НЕЧАЕВА, Н.С. ВАНКЕ, Н.Н. ЧЕЛНОКОВА Возможности медикаментозного лечения пролиферативных заболеваний матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Н.М. ПОДЗОЛКОВА, В.А. ДАНЬШИНА Нарушения менструального цикла в репродуктивном периоде . 44 ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ В.Н. СЕРОВ, О.И. СУХОРУКОВА Преждевременные роды – диагностика и терапия . . . . . . . . . . 50 В.И. КРАСНОПОЛЬСКИЙ, Л.С. ЛОГУТОВА Современная концепция родоразрешения и перинатальная смертность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Н.К. ТЕТРУАШВИЛИ, А.А. АГАДЖАНОВА, Т.Б. ИОНАНИДЗЕ Кровотечения до 22 недель беременности: клиника, диагностика, гемостатическая терапия . . . . . . . . . . . . 60 Т.Н. СОКУР, Н.В. ДУБРОВИНА Железодефицитные состояния у беременных, их профилактика и лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Т.А. ФЕДОРОВА, Е.В. СТРЕЛЬНИКОВА Рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII в лечении массивных акушерских кровотечений (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

А.Л. УНАНЯН, И.С. СИДОРОВА, С.Э. АРАКЕЛОВ, Л.С. ПОЛОНСКАЯ, Т.Д. ГУРИЕВ, В.А. АЛИМОВ, Д.В. БАБУРИН, А.Э. КАДЫРОВА, Ю.М. КОССОВИЧ Роль магния в генезе и профилактике невынашивания беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 И.Ю. ФОФАНОВА, В.Н. ПРИЛЕПСКАЯ Еще раз о проблеме фолатной недостаточности . . . . . . . . . . . . 80 С.В. АКИНЬШИНА, А.Д. МАКАЦАРИЯ, В.О. БИЦАДЗЕ Патогенез и профилактика тромбоэмболических осложнений, связанных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ А.М. САВИЧЕВА, Е.В. ШИПИЦЫНА Микробиота влагалища при бактериальном вагинозе. Аспекты диагностики и терапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 Н.Е. КАН, А.А. БАЛУШКИНА, А.А. ВЕРЕСОВА, И.В. ЗАКРЕВСКАЯ, В.Л. ТЮТЮННИК Профилактика послеоперационных осложнений при абдоминальном родоразрешении. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 Л.А. СИНЯКОВА Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей – междисциплинарная проблема . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 А.В. МУРАШКО, А.А. МУРАШКО Современные подходы к терапии ВЗОМТ . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 А.А. ХРЯНИН Частота выявления хламидийной и гонококковой инфекций и особенности сексуального поведения у женщин репродуктивного возраста. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 И.А. АПОЛИХИНА, Е.А. ГОРБУНОВА Клинико-морфологические аспекты вульвовагинальной атрофии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 ПРАКТИКА Р.С. КОЗЛОВ, А.В. ГОЛУБ Место доксициклина в современной клинической практике . 118 К.Б. КОЛОНТАРЕВ, А.В. ЗАЙЦЕВ Принципы терапии бессимптомной бактериурии беременных. . 126 ПЕДИАТРИЯ В.И. АВЕРИНА Профилактика и лечение трещины сосков у женщин в период лактации. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Н.В. ХАРЛАМОВА, Н.А. ШИЛОВА, Т.В. ЧАША, С.Б. НАЗАРОВ, Г.Н. КУЗЬМЕНКО Антенатальное прогнозирование и профилактика постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 Т.В. САМСОНОВА, А.И. МАЛЫШКИНА, О.Н. ПЕСИКИН, Т.П. ВАСИЛЬЕВА Организация лечебно-абилитационной помощи глубоконедоношенным детям с перинатальными поражениями центральной нервной системы . . . . . . . . . . . . . . 141

СОДЕРЖАНИЕ

№9 2014

9

2014

№

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Главный редактор номера: Г.Т. СУХИХ, д.м.н., профессор, академик РАН, заслуженный деятель науки РФ РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ: М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.А. Аполихина, д.м.н., профессор, Москва Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва С.В. Недогода, д.м.н., профессор, Волгоград Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Н.Б. Перепеч, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва О.В. Гончарова, д.м.н., Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва Г.Т. Сухих, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, Москва А.И. Крюков, д.м.н., профессор, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Ю.М. Лопатин, д.м.н., профессор, Волгоград М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург И.В.Маев, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Директор по развитию: Екатерина Кордубан Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Ирина Филиппова Редакционная коллегия: Людмила Головина, Илья Дьяков. Ответственный секретарь: Мария Панарина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректоры: Сергей Палилов, Наиля Акчурина. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Галина Третьякова, Марина Ткачева, Андрей Качалин, podpiska@remedium.ru ООО «Р-Пресс»: Наталья Ливенская, Альбина Елеева, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Екатерина Морозова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru, med-sovet.pro Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 22 августа 2014 г. Тираж 40 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2014 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объ ем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес filippova@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

медицинский №9

2014

Уважаемые коллеги! В происходящем процессе реформирования отечественного здравоохранения, в т. ч. службы родовспоможения, многое зависит от фигуры врача, его авторитета, уровня профессиональных знаний. К сожалению, сегодня знания, умения и навыки российских специалистов не всегда соответствуют потребностям общества, отстают от требований, предъявляемых образовательными стандартами, существующими в странах Западной Европы и Северной Америки. Чтобы сократить разрыв, возможно, понадобятся годы. Но первые шаги на этом длинном пути мы должны сделать уже сейчас. Необходима смена парадигм, чтобы образование не прерывалось в течение всей профессиональной жизни специалиста. Каждый врач должен понимать, что полученная 5, 10 или 30 лет тому назад научная степень без продолжающегося образования может сегодня обесцениться. Решением может служить создание многофункциональных учебных центров по непрерывному профессиональному образованию с доступом к международным профессиональным медицинским и научным ресурсам. Так, на базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии создано подразделение, основной функцией которого является не только обучение, но и научно обоснованное повышение эффективности обучающих симуляционных технологий в медицине. Симуляционно-тренинговый центр оснащен современным оборудованием. Высококвалифицированные тренеры и компьютеризированные тренажеры позволяют обучать врачей наиболее сложным приемам родовспоможения, реанимации и анестезии, а также дают возможность специалистам отрабатывать технику инвазивных процедур как индивидуально, так и во взаимодействии с врачами разных специальностей и со средним медицинским персоналом. Закрепление полученных знаний и практических навыков продолжается в профильных подразделениях Центра. В рамках повышения квалификации используется комплексный подход, направленный на конечный результат. Достижению цели способствует и проведение таких мероприятий для врачей, как конференции, симпозиумы и конгрессы. Немалая роль в деле повышения профессионального уровня врачей принадлежит профессиональным изданиям. В настоящее время существует значительное количество специализированных изданий в области акушерства, гинекологии и смежных дисциплин, руководств и монографий при ограниченном количестве журналов, аттестованных ВАК. Поэтому большой интерес для специалистов нашей области представляет рецензируемый ВАК журнал «Медицинский совет», специальный номер которого подготовлен к XV Всероссийскому научному форуму «Мать и Дитя». Уверен, что научно-практические статьи ведущих акушеров-гинекологов и неонатологов, посвященные актуальнейшим проблемам репродуктивного здоровья, не останутся без внимания и сыграют важную роль в повышении профессионального уровня российских специалистов. Геннадий Тихонович Сухих, д.м.н., профессор, академик РАН, заслуженный деятель науки РФ

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

cовет

медицинский

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет УТВЕРЖДЕН ПЕРЕЧЕНЬ ЛС, ПОДЛЕЖАЩИХ ПРЕДМЕТНО-КОЛИЧЕСТВЕННОМУ УЧЕТУ

№9

2014

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА МОГУТ ПРЕДСТАВЛЯТЬ ОПАСНОСТЬ ДЛЯ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН И ИХ БУДУЩИХ ДЕТЕЙ

16 августа 2014 г. вступил в силу новый перечень ЛС для медицинского применения, подлежащих предметно-количественному учету. Ранее действовавший с 2005 г. список отменен. Новый вариант перечня включает в себя три группы. К первой группе относятся фармацевтические субстанции и лекарства, содержащие наркотические средства, психотропные вещества и их соли, включенные в списки II, III, IV перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров. Во вторую группу внесены субстанции и лекарства, содержащие сильнодействующие и ядовитые вещества во всех их вариациях, независимо от концентрации, которые входят в соответствующие списки, актуальные для целей ст. 234 и других статей Уголовного кодекса РФ. В третью группу вошли комбинированные лекарства, в состав которых входят не только малые количества наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, но и иные активные вещества, а также препараты, выписываемые на рецептурных бланках формы №148-1/у-88. Бланки данной формы и раньше применялись к препаратам из первой и третьей групп, а теперь они необходимы также для назначения препаратов и второй группы.

На ежегодной конференции Американского химического общества представлен доклад о негативном влиянии триклозана и триклокарбана на беременность и развитие плода. В ходе работы по оценке воздействия антибактериальных веществ на беременных женщин сотрудники Университета штата Аризона констатировали, что в анализах мочи всех участниц исследования присутствовал триклозан – популярный ингредиент антибактериальных моющих средств. Также триклозан был обнаружен в образцах пуповинной крови новорожденных. В свою очередь исследователи из Государственного университета Нью-Йорка проследили связь между высоким уровнем в крови беременной женщины бутилпарабена и недостаточной длиной тела младенца. Испытания на животных показали, что триклозан может негативно влиять на развитие и репродуктивные способности млекопитающих. Более того, широкое использование в быту антибактериальных средств способствует росту лекарственной устойчивости у микроорганизмов, о чем свидетельствуют лабораторные тесты.

НА БАЗЕ ФГБУ «НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ им. АКАДЕМИКА В.И. КУЛАКОВА» ОТКРЫТ ЦЕНТР «АНЕМИЯ – СТОП!» Целью данной инициативы является своевременная диагностика анемических состояний и грамотная терапия заболевания у женщин с использованием современных методов. По данным экспертов ВОЗ, в мире анемией страдают около 40% от общего населения, при этом у женщин анемия выявляется в три раза чаще, чем у мужчин. Во время беременности снижение гемоглобина в крови обнаруживается у 50% женщин, из них случаи анемии, обусловленные дефицитом железа, достигают 90%. Реже анемия связана с иными причинами, например с дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты. Анемия опасна тем, что чаще всего затрагивает наиболее уязвимые группы населения: ей страдают дети в возрасте до 5 лет, беременные женщины, лица с хроническими заболеваниями и пожилые. Резкое снижение уровня гемоглобина имеет тяжелые последствия, т. к. может способствовать усугублению различных патологических состояний, привнося новые симптомы к имеющимся заболеваниям и тем самым усложняя лечение. При анемии высок риск развития сердечной недостаточности и кардиомиопатии. Крайне опасна анемия у беременных женщин, т. к. она

может приводить к задержке развития плода, аномальной плацентации и другим осложнениям, в т. ч. в отдаленном периоде развития. С анемией можно эффективно бороться с помощью улучшения стандартов диагностики и лечения. Данная задача теперь успешно решается в центре «Анемия – стоп!», открывшемся на базе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова». Центр «Анемия – стоп!», работающий на базе отделения гравитационной хирургии крови, располагает лабораторией, современными мощными приборами и профессиональным врачебным составом. В случае постановки диагноза железодефицитная анемия у пациента есть возможность получить профессиональную консультацию гематологов-трансфузиологов, которые дадут необходимые рекомендации, а также назначат эффективную терапию современными внутривенными препаратами железа и в короткие сроки восстановят уровень гемоглобина в крови. Лечение возможно как в амбулаторных условиях, так и в стационаре дневного пребывания, что позволяет не только сократить сроки пребывания пациентов в стационаре, но и значительно уменьшить стоимость лечения.

4

медицинский №9

2014

ОБНАРУЖЕН БИОМАРКЕР ПОСЛЕРОДОВОЙ ДЕПРЕССИИ Моноаминоксидаза А в головном мозге специфично повышается у женщин с послеродовой депрессией или с небольшими проявлениями сходных симптомов. Группа немецких и канадских ученых оценила плотность моноаминоксидазы А в структурах головного мозга женщин с послеродовой депрессией, родивших женщин с небольшими симптомами, сходными с проявлениями заболевания, здоровых женщин, родивших ребенка, и женщин, которые в недавнее время не рожали. Всем женщинам провели ПЭТ с меченым препаратом и измерили объемную плотность моноаминоксидазы А. Оказалось, что у женщин с послеродовой депрессией уровень фермента выше на 21% по сравнению с женщинами, у которых нет заболевания или сниженного настроения после родов. У тех женщин, у которых депрессия не была диагностирована, но кто чаще плакал и у кого настроение после родов было снижено, плотность моноаминоксидазы повышена умеренно. Плотность фермента моноаминоксидазы А повышается после снижения эстрогена, которое происходит после родов. У фермента есть несколько функций, к которым относятся создание оксидативного стресса, регуляция апоптоза и метаболизма моноаминов. Послеродовая депрессия случается у 13% молодых матерей. У значительно большего их количества усиливается плаксивость и снижается настроение. Биологические механизмы этого явления изучены не полностью. Результаты данного исследования, во-первых, выделили биомаркер послеродовой депрессии, во-вторых, обозначили направление поиска специфичных лекарственных средств, в-третьих, подтвердили нефармакологические способы борьбы с этим состоянием. Традиционно молодые матери с депрессией получают препараты, повышающие концентрацию серотонина в головном мозге. Поскольку моноаминоксидаза А разрушает не только серотонин, но и другие моноамины (дофамин, норадреналин), то ожидается, что препараты, ингибирующие непосредственно фермент, будут работать лучше. Первые вещества из этой группы вызывали много тяжелых побочных эффектов, однако в настоящее время в разработке есть препараты, которые ингибируют фермент обратимо и действуют мягче. Факторы внешней среды и образ жизни: курение, употребление алкоголя и хронический стресс – также влияют на уровень моноаминоксидазы А в головном мозге.

5

ПРЕЗИДЕНТ ПОДПИСАЛ ЗАКОН ОБ УЖЕСТОЧЕНИИ НАКАЗАНИЯ ЗА НЕЗАКОННЫЙ АБОРТ Владимир Путин подписал закон об увеличении штрафов за незаконное прерывание беременности. Согласно новому закону, принятому Госдумой 1 июля и одобренному Советом Федерации 9 июля, максимальный штраф за аборт теперь составит 150 тыс. руб. Документ устанавливает ответственность за операции, проведенные медработниками в нарушение требований закона об охране здоровья граждан, если эти действия не содержат уголовно наказуемого деяния. В частности, за нарушение требований законодательства о получении информированного добровольного согласия на аборт штраф для граждан составит 1–3 тыс. руб., для должностных лиц – 5–10 тыс. руб., для юридических лиц – 40–100 тыс. руб. При этом нарушение сроков проведения операции по прерыванию беременности повлечет за собой штраф 4–5 тыс. руб. (для граждан), 10–30 тыс. руб. (для должностных лиц) или 100–150 тыс. руб. (для юридических лиц).

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

медицинский

cовет

№9

2014

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

Юристы — врачам На вопросы читателей отвечает Алексей Валентинович Панов, управляющий ООО «Центр медицинского права», руководитель Омского регионального отделения Ассоциации медицинских юристов.

– Каков порядок предоставления сведений, составляющих врачебную тайну, по адвокатскому запросу?

– Согласно п. 1 ч. 3 ст. 6 Федерального закона от 31.05.2002 №63-ФЗ «Об адвокатской деятельности и адвокатуре в Российской Федерации» адвокат вправе собирать сведения, необходимые для оказания юридической помощи. Адвокатский запрос опосредует действия, связанные с оказанием юридической помощи в рамках соглашения между адвокатом и доверителем. Адвокатский запрос может быть выполнен в интересах доверителя и в отношении сведений, составляющих врачебную тайну доверителя, а может быть выполнен хотя и в интересах доверителя, но в отношении сведений, составляющих врачебную тайну третьего лица (например, адвокат представляет интересы лица, в отношении которого ведется административное производство ввиду ДТП, и хотел бы получить сведения о состоянии здоровья потерпевшего от ДТП из поликлиники по месту жительства потерпевшего). Порядок допуска лиц к сведениям, составляющим врачебную тайну, регулируется Федеральным законом от 21.11.2011 №323ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». В ч. 3 ст. 13 этого закона указано следующее: с письменного согласия гражданина или его законного представителя допускается разглашение сведений, составляющих врачебную тайну, другим гражданам, в том числе должностным лицам, в целях медицинского обследования и лечения пациента, проведения научных исследований, их опубликования в научных изданиях, использования в учебном процессе и в иных целях. Предоставление сведений, составляющих врачебную тайну, без согласия гражданина или его законного представителя допускается (ч. 4 ст. 13 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ): 1) в целях проведения медицинского обследования и лечения гражданина, который в результате своего состояния не способен выразить свою волю, с учетом положений пункта 1 части 9 статьи 20 настоящего Федерального закона; 2) при угрозе распространения инфекционных заболеваний, массовых отравлений и поражений; 3) по запросу органов дознания и следствия, суда в связи с проведением расследования или судебным разбирательством, по запросу органов прокуратуры в связи с осуществлением ими прокурорского надзора, по запросу органа уголовно-исполнительной системы в связи с исполнением уголовного наказания и осуществлением контроля за поведением условно осужденного, осужденного, в отношении которого отбывание наказания отсрочено, и лица, освобожденного условно-досрочно; 4) в случае оказания медицинской помощи несовершеннолетнему в соответствии с пунктом 2 части 2 статьи 20 настоящего Федерального закона, а также несовершеннолетнему, не достигшему возраста, установленного частью 2 статьи 54 насто-

ящего Федерального закона, для информирования одного из его родителей или иного законного представителя; 5) в целях информирования органов внутренних дел о поступлении пациента, в отношении которого имеются достаточные основания полагать, что вред его здоровью причинен в результате противоправных действий; 6) в целях проведения военно-врачебной экспертизы по запросам военных комиссариатов, кадровых служб и военноврачебных (врачебно-летных) комиссий федеральных органов исполнительной власти, в которых федеральным законом предусмотрена военная и приравненная к ней служба; 7) в целях расследования несчастного случая на производстве и профессионального заболевания, а также несчастного случая с обучающимся во время пребывания в организации, осуществляющей образовательную деятельность; 8) при обмене информацией медицинскими организациями, в том числе размещенной в медицинских информационных системах, в целях оказания медицинской помощи с учетом требований законодательства Российской Федерации о персональных данных; 9) в целях осуществления учета и контроля в системе обязательного социального страхования; 10) в целях осуществления контроля качества и безопасности медицинской деятельности в соответствии с настоящим Федеральным законом. Данный перечень является закрытым, и среди субъектов, допущенных законодателем к сведениям, составляющим врачебную тайну, без согласия гражданина или его законного представителя, не назван адвокат. Следовательно, при получении адвокатского запроса о предоставлении сведений, составляющих врачебную тайну, медицинская организация должна удостовериться, что к данному документу приложено письменное согласие гражданина или его законного представителя, в котором он выражает свою волю о предоставлении сведений, содержащих его врачебную тайну, конкретному адвокату. Эквивалентом письменного согласия может быть и нотариально выданная доверенность, в которой гражданин доверяет адвокату получать сведения, составляющие врачебную тайну. В отсутствие данного письменного согласия (нотариальной доверенности) приложенные к адвокатскому запросу соглашение об оказании юридической помощи, адвокатский ордер, ссылки на п. 1 ч. 3 ст. 6 Федерального закона от 31.05.2002 №63ФЗ «Об адвокатской деятельности и адвокатуре в Российской Федерации» не являются правомерным основанием для предоставления сведений, составляющих врачебную тайну. При надлежаще оформленном адвокатском запросе медицинская организация обязана предоставить сведения, составляющие врачебную тайну, не позднее 1 месяца с момента его получения.

6

медицинский

– Сотрудник работает в должности врача-терапевта стационарного отделения. Работодатель намерен перевести его на должность врача-терапевта поликлиники. Обязанности и порядок оплаты труда по этим должностям отличается. Можно ли перевести работника без его согласия в данной ситуации?

– Существенными условиями трудового договора среди прочего являются (ст. 57 Трудового кодекса РФ): ■ место работы, а в случае, когда работник принимается для работы в филиале, представительстве или ином обособленном структурном подразделении организации, расположенном в другой местности, – место работы с указанием обособленного структурного подразделения и его местонахождения; ■ трудовая функция (работа по должности в соответствии со штатным расписанием, профессии, специальности с указанием квалификации; конкретный вид поручаемой работнику работы); ■ условия оплаты труда (в т. ч. размер тарифной ставки или оклада (должностного оклада) работника, доплаты, надбавки и поощрительные выплаты); Так как обязанности (трудовая функция), место работы и условия оплаты труда врача-терапевта стационарного отделения и врача-терапевта поликлиники отличаются, то будет иметь место изменение существенных условий договора, которое, во-первых, в одностороннем порядке со стороны работодателя в данном случае не допускается, во-вторых, Трудовым кодексом РФ предусмотрен перевод на другую работу только с письменного согласия работника, за исключением определенных случаев, носящих т. н. чрезвычайный характер (ч. 2 и ч. 3 ст. 72.2 ТК РФ). Таким образом, работодателю перевести работника с должности врача-терапевта стационарного отделения на должность врача-терапевта поликлиники без его согласия нельзя.

№9

2014

сфере здравоохранения» устанавливает следующие требования к квалификации врача-специалиста: высшее профессиональное образование по специальности «Лечебное дело», «Педиатрия», «Стоматология», «Медицинская биофизика», «Медицинская биохимия», «Медицинская кибернетика», послевузовское и/или дополнительное профессиональное образование и сертификат специалиста по специальности в соответствии с Квалификационными требованиями к специалистам с высшим и послевузовским медицинским и фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения, утверждаемой в установленном порядке, без предъявления требований к стажу работы. Этим же приказом установлены требования к квалификации медицинской сестры1: среднее профессиональное образование по специальности «Лечебное дело», «Акушерское дело», «Сестринское дело» и сертификат специалиста по специальности «Сестринское дело», «Общая практика», «Сестринское дело в педиатрии» без предъявления требований к стажу работы. Из сравнения требований к квалификации врача-специалиста и медицинской сестры вытекает, что профессиональный статус врача-специалиста автоматически не позволяет заниматься профессиональной деятельностью медицинской сестры, в данном случае действует правовой принцип: что не разрешено – запрещено. Однако п. 6 ст. 69 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ предусматривает, что лица с высшим медицинским образованием могут быть допущены к осуществлению медицинской деятельности на должностях среднего медицинского или среднего фармацевтического персонала в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Данный порядок изложен в приказе Минздравсоцразвития России от 19.03.2012 №239н «Об утверждении Положения о порядке допуска лиц, не завершивших освоение основных образовательных программ высшего медицинского или высшего фармацевтического образования, а также лиц с высшим медицинским или высшим фармацевтическим образованием к осуществлению медицинской деятельности или фармацевтической деятельности на должностях среднего медицинского или среднего фармацевтического персонала». Если врач-специалист получит допуск к осуществлению медицинской деятельности медбрата в установленном этим приказом порядке, а также пройдет подготовку согласно примерной программе подготовки медицинских работников по проведению предрейсовых медицинских осмотров водителей транспортных средств (приложение №1 к методическим рекомендациям «Медицинское обеспечение безопасности дорожного движения», изложенным в письме Минздрава России от 21.08.2003 №2510/9468-03-32 «О предрейсовых медицинских осмотрах водителей транспортных средств»), то на законном основании может заниматься профессиональной деятельностью среднего медицинского персонала по виду медицинской деятельности «медицинские осмотры (предрейсовые, послерейсовые)».

– Я – практикующий врач, стал подрабатывать медбратом на предрейсовых и послерейсовых медосмотрах водителей (внешнее совместительство). Недавно в организации, где я совмещаю, была проверка в связи с лицензированием. Мне сообщили, что я не имею права работать медбратом, т. к. я врач. Так ли это? На основании каких документов врач не имеет право работать в качестве среднего медперсонала?

– Постановлением Правительства РФ от 16.04.2012 №291 «О лицензировании медицинской деятельности (за исключением указанной деятельности, осуществляемой медицинскими организациями и другими организациями, входящими в частную систему здравоохранения, на территории инновационного центра «Сколково»)» одним из лицензионных требований является наличие у лицензиата трудового договора с работниками, имеющими среднее, высшее, послевузовское и/или дополнительное медицинское или иное необходимое для выполнения заявленных работ (услуг) профессиональное образование и сертификат специалиста (для специалистов с медицинским образованием). Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.07.2010 №541н «Об утверждении Единого квалификационного справочника должностей руководителей, специалистов и служащих», раздел «Квалификационные характеристики должностей работников в

1

Согласно приказу Минздравсоцразвития РФ от 23.07.2010 №541н «Об утверждении Единого квалификационного справочника должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел «Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения» в медицинских организациях наименование должности «медицинская сестра», замещаемые лицами мужского пола, именуются соответственно: «медицинский брат (медбрат)» (прим. А.В. Панова).

7

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

cовет

медицинский

cовет

№9

2014

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

А.Л. ТИХОМИРОВ, д. м.н., профессор, С.И. САРСАНИЯ, к. м.н., Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

ВНУТРИМАТОЧНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ – ЛОКАЛЬНАЯ И ЛОГИЧНАЯ

Частота наступления незапланированной беременности остается достаточно высокой во всем мире. Около 35–50% всех беременностей являются нежелательными, с более высокой долей среди подростков и молодых женщин, принадлежащих к определенным расовым и этническим меньшинствам или с низким уровнем образования и дохода. При этом приблизительно половина этих женщин не использовала никаких методов контрацепции [1]. В связи с этим задача акушеровгинекологов всех стран – вести просветительную работу среди женщин всех возрастных групп, а также адекватно подбирать метод контрацепции в каждом отдельном случае. Ключевые слова: незапланированная беременность, внутриматочная контрацепция, левоноргестрел, внутриматочная спираль, Мирена

Но и в данной группе были свои неудачи, связанные с короткой продолжительностью контрацептивного и терапевтического действия (12–18 мес.) из-за небольшого количества гормона в резервуаре, вследствие чего повышался риск развития внематочной беременности. Исследования продолжались, ими было доказано, что оптимальным гестагеном для ВГС является левоноргестрел (ЛНГ). В результате в Финляндии в 1975 г. Luukkainen T. была разработана внутриматочная гормональная (ЛНГ) рилизингсистема. Проведенные масштабные исследования показали, что ЛНГ-ВМС является наиболее эффективной и перспективной ВГС. В настоящее время данная система получила широкое распространение во многих странах мира, в России она зарегистрирована под торговым наименованием Мирена®. В общей сложности Мирена® исследовалась в течение почти 20 лет с участием 10 тыс. женщин. ЛНГ как компонент ВГС выбран потому, что является одним из наиболее сильнодействующих прогестинов, обладает выраженным сродством к рецепторам прогестерона, проявляет 100%-ную биологическую активность. Это синтетический гестаген из группы 19-норстероидов, самый активный из известных гестагенов, обладает сильными антиэстрогенным и антигонадотропным эффектами и слабыми андрогенными свойствами. ЛНГ метаболизируется в эндометрии не так быстро, как прогестерон, и оказывает выраженное влияние на эндометрий. Механизм контрацептивного действия основан: ■ на изменении вязкости и химических свойств цервикальной слизи (предотвращение пенетрации сперматозоидов, а также патогенных микроорганизмов); ■ нарушении функции сперматозоидов, в т. ч. их подвижности (значительное подавление функции эндометрия также может способствовать нарушению миграции сперматозоидов в маточные трубы); ■ изменении структуры эндометрия (торможение пролиферативных процессов; подавление митотической активности клеток эндометрия и миометрия; децидуоподобная реакция стромы; утолщение и фиброз стенок сосудов; тромбоз

В

то же время, по данным ВОЗ, почти 85 млн женщин во всем мире пользуются внутриматочной контрацепцией (ВМК), которая является вторым по распространению в мире методом предохранения от беременности [2]. ВМК (первое поколение) активно начали использовать в середине минувшего столетия. Популярность данному виду контрацепции обеспечили высокая эффективность, продолжительность использования, отсутствие системного воздействия на организм женщины. Противозачаточная эффективность метода важна в отношении минимизации риска незапланированной беременности, особенно среди тех женщин, для которых она будет создавать дополнительные риски для здоровья. Эффективность противозачаточных средств определяется как эффективностью самого метода, так и степенью последовательности и правильности его использования. В этом аспекте ВМК выгодно отличаются от любых других методов контрацепции. Тем не менее отказ от такого вида контрацепции был ранее достаточно велик и основывался на появлении сильных маточных кровотечений. В 1960–1970-х гг. были созданы ВМК второго поколения (медь-содержащие), эффективность которых была еще более высокой, однако проблема метроррагии решена не была. Главным этапом в разработке ВМК стало создание гормонвысвобождающих внутриматочных систем (третье поколение), которые совместили позитивные свойства ВМК и гормональных пероральных противозачаточных препаратов. Внутриматочные гормональные системы (ВГС) характеризуются еще большей эффективностью, чем ВМК первого и второго поколения. Кроме этого, они устранили основную причину отказа ряда женщин от ВМК – кровотечения. На фоне применения ВГС менструальные кровотечения становятся скудными или появляется обратимая аменорея.

8

медицинский

cовет

2014

Реклама

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

капилляров; снижение васкуляризации и количества сосудов; развитие атрофических процессов и аменореи); ■ подавлении антиперистальтической активности маточных труб; ■ супрессии гипоталамо-гипофизарной функции (слабовыраженное торможение секреции ЛГ, изменения процесса овуляции и функции желтого тела). Такой механизм действия, принципиально отличный от медь-содержащих ВМК, объясняет наличие у Мирены качественно новых свойств. Внутриматочная гормональная система Мирена® имеет Т-образный корпус, что обеспечивает устойчивое расположение в полости матки. На одном конце корпус имеет петлю, к которой прикреплены нити для удаления системы. На корпусе расположена гормонально-эластомерная сердцевина, представляющая собой вещество белого или почти белого цвета. Сердцевина покрыта полупрозрачной мембраной, регулирующей поступление левоноргестрела в полость матки. В целом система содержит 52 мг действующего вещества. Из полости матки через сеть капилляров в базальном слое эндометрия ЛНГ мигрирует в стенку матки, системный кровоток и органы-мишени. Выделяемая доза настолько мала, что системных побочных проявлений практически нет. Скорость высвобождения действующего вещества после введения составляет 20 мкг/сут, к концу пятого года она снижается до 10 мкг/сут. Через 15 мин после введения Мирены ЛНГ можно обнаружить в плазме крови, где он главным образом реагирует с белком, связывающим половые стероиды, сродство которого к ЛНГ выше, чем к эндогенным стероидам. Распределение левоноргестрела характеризует Мирену как препарат преимущественно местного действия. Наибольшая концентрация вещества сохраняется в эндометрии (слизистой оболочке матки). В миометрии (в мышечной оболочке) концентрация левоноргестрела едва достигает 1% от концентрации в эндометрии. Концентрация левоноргестрела в плазме крови в тысячу раз меньше, чем в эндометрии. Аменорея на фоне ВГС обусловлена локальным воздействием ЛНГ на эндометрий (у 20% женщин в течение первого года применения Мирены). У женщин с нормальной менструальной кровопотерей число дней кровотечения уменьшается и через 1 год оно может составить 1 день. При меноррагии уже через 3 мес. объем кровопотери уменьшается на 86%, через 1 год – на 97% [3]. На фоне высокой концентрации ЛНГ в эндометрии происходит торможение пролиферативных процессов, подавление митотической активности клеток эндометрия и миометрия, снижение его чувствительности к эстрадиолу, в чем и заключаются антиэстрогенный и антимитотический эффекты Мирены. ЛНГ-ВМС в значительно большей мере предохраняет от внематочной беременности по сравнению с другими внутриматочными средствами. По результатам европейского многоцентрового исследования частота внематочной беременности на 100 женщин-лет составила 0,2 для Мирены (5 615 женщин-лет) и 2,5 для Nova-T (2 776 женщин-лет) [4]. По данным ВОЗ и FDA, частота наступления беременности

№9

9

медицинский

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

№9

2014

только врач, обладающий достаточным опытом проведения такого рода манипуляций. ЛНГ-ВМС обязательно устанавливают в фундальной позиции, тогда обеспечивается максимальный эффект и уменьшается вероятность удаления средства из-за кровотечений. Крайне важно перед установкой ВГС определить расположение матки в малом тазу, а также размеры и конфигурацию полости матки. Правильная техника введения ВГС в полость матки имеет большое значение для минимального риска экспульсии и обеспечения эффективности. Поэтому в настоящее время разработан новый проводник EvoИнсертер™. Теперь требуется меньше подготовительных этапов, чем прежде, т. к. сейчас нити ВГС располагаются внутри рукоятки проводника и Мирена® расположена в упаковке сразу в правильном горизонтальном положении. То есть нет необходимости в манипуляциях с нитями и мануальной установки горизонтального положения ВГС. Мирена® помещается внутри проводника простым передвижением бегунка вперед в крайне верхнее положение по направлению стрелки. Рукоятка и бегунок стали более эргономичными, сантиметровая шкала нанесена с двух сторон проводника, что важно при ретрофлексированной матке. Диаметр трубки самого проводника стал меньше. При отсутствии беременности Мирену можно вводить в любое время цикла: сразу после аборта в I триместре и при отсутствии инфекции, после родов – не ранее чем через 4 нед. Мирена® не оказывает влияния на качество и количество грудного молока, рост и развитие ребенка и может использоваться через 4 нед. после родов как кормящими, так и некормящими [6]. Проводить замену ВГС можно в любой день менструального цикла. Решившись на установку ВГС, женщина должна пройти общеклиническое обследование, влагалищное исследование, УЗИ органов малого таза, расширенную кольпоскопию и бактериоскопическое исследование отделяемого из влагалища, осмотр молочных желез. Необходимо исключить онкологическую патологию органов женской половой сферы, беременность и инфекции, передающиеся половым путем. Все воспалительные гинекологические заболевания ко времени установки должны быть полностью излечены. Через 1 мес. после введения Мирены необходимо провести первый контрольный осмотр, для того чтобы проверить наличие нитей и убедиться, что ВГС установлено правильно. Повторные осмотры следует проводить через 3 мес., в дальнейшем достаточно не реже 1 раза в 6 мес., а затем ежегодно. Можно обучить пациентку осуществлять после каждой менструации самообследование: пальпаторно проверять положение нитей ВГС, чтобы не пропустить экспульсию Мирены. Если нити не обнаружены, необходимо провести трансвагинальное УЗИ. На сегодняшний день нет клинических данных, подтверждающих версию о возникновении склонности к тромбозу и варикозному расширению вен нижних конечностей при использовании Мирены. По данным крупномасштабных исследований с пятилетними контрольными периодами, Мирена® не оказывает отрицательного влияния на показатели свертывающей системы крови [4]. Однако при появлении

при правильном применении медикаментозных ВМС, в частности прогестасерта, Соррег-Т 380А и LNG 20, составляет 1,5, 0,6 и 0,1% соответственно, а при исправном и типичном потреблении немедикаментозных ВМС те же показатели достигают 2 и 3% соответственно [3, 5]. По данным многочисленных исследований, высокая контрацептивная эффективность ЛНГ-ВМС (индекс Перля 0–0,3) сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличие от нее контрацептивный метод полностью обратим [4]. Частота наступления беременности уменьшается при применении: ■ ВМС, содержащих медь, прогестерон или другой прогестин (преимущество у ЛНГ-ВМС); ■ ВМС с большой поверхностной площадью; ■ ВМС, характеризующихся наименьшей частотой экспульсии; ■ ВМС, вводимых полностью до дна матки; ■ ВМС, частичная или полная экспульсия которых обнаруживается своевременно. Преимущества метода: ■ надежный контрацептивный эффект, который сравним с хирургической стерилизацией; ■ низкие дозы гестагенов в кровотоке; ■ отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень; ■ высокая безопасность; ■ обратимость контрацептивного действия (фертильность восстанавливается через 6–24 мес. после окончания действия средства); ■ отсутствие связи с половым актом и необходимости ежедневного самоконтроля за использованием; ■ уменьшение объема и длительности менструальной кровопотери (у 82–96% пациенток); лечебный эффект применения при идиопатической меноррагии, ДМК, миоме матки небольших размеров, аденомиозе, гиперплазии эндометрия, дисменорее, ПМС; ■ возможность применения в качестве гестагенного компонента заместительной гормонотерапии; ■ низкая частота воспалительных процессов и внематочной беременности. По сравнению со всеми другими методами контрацепции внутриматочная спираль является самым доступным противозачаточным методом. Несмотря на то что стоимость одной ВГС в несколько раз превышает стоимость одной упаковки противозачаточных таблеток или одной обычной упаковки презервативов, пересчет ее стоимости на 5 лет использования показывает ее неоспоримое превосходство в экономическом плане. После удаления Мирены фертильность женщины восстанавливается достаточно быстро: в течение года частота запланированных беременностей достигает 79,1–96,4%. Состояние эндометрия восстанавливается через 1–3 мес. после удаления ЛНГ-ВМС, менструальный цикл нормализуется в течение 30 дней, фертильность – в среднем через 12 мес. [6]. Хочется отметить, что устанавливать внутриматочную систему Мирена, во избежание дискредитации метода, может

10

медицинский №9

2014

■ ВИЧ-инфекция в стадии СПИДа (кроме случаев успешной антиретровирусной терапии).

■ Активное заболевание печени (острый вирусный гепатит, тяжелый декомпенсированный цирроз, доброкачественные или злокачественные опухоли печени). Абсолютные противопоказания для применения ВГС с левоноргестрелом: ■ Беременность.

■ Послеродовой сепсис.

■ Непосредственно после септического аборта.

■ Вагинальное кровотечение неизвестной природы до обследования.

■ Хорионэпителиома.

■ Рак шейки матки (до лечения).

■ Активное заболевание печени (острый вирусный гепатит, тяжелый декомпенсированный цирроз, доброкачественные или злокачественные опухоли печени).

■ Активный или недавно перенесенный рак молочной железы (гормонально-чувствительная опухоль).

■ Рак эндометрия.

■ Деформация полости матки миомами или анатомические аномалии строения.

■ Текущее воспалительное заболевание органов малого таза.

■ Текущий гнойный цервицит, хламидийная инфекция или гонорея. Туберкулез женской половой системы. В заключение необходимо отметить, что при адекватном сборе анамнеза, достаточном обследовании пациентки перед установкой ВГС, достаточной квалификации врача практически нет шансов на негативные изменения организма женщины в ответ на данный контрацептив. Учитывая, что ВГС Мирена® не только является высокоэффективным и обратимым методом контрацепции для женщин всех возрастных групп, но и обладает лечебными свойствами при ряде гинекологических заболеваний, этот метод контрацепции должен занимать достойное место в повседневной практике современного акушера-гинеколога.

симптомов данных заболеваний на консультации со специалистом следует решить вопрос о целесообразности удаления ВГС, соотнеся возможные риски тромбоэмболических осложнений и пользу от использования препарата. Применение Мирены не приводит к гипер- или дислипидемии, не вызывает активности печеночных ферментов. Кроме этого, результаты клинических исследований, продолжавшихся в течение 5 лет, свидетельствовали о том, что Мирена® не оказывает отрицательного влияния на показатели артериального давления, массу тела [6]. Важно отметить, что ЛНГ в малых дозах может негативно влиять на толерантность к глюкозе, поэтому у больных сахарным диабетом необходим постоянный контроль уровня глюкозы в плазме крови. Но, по данным отечественных исследователей, применение Мирены не ухудшает метаболический контроль и не вызывает инсулинорезистентности [6, 7]. У женщин с врожденными и приобретенными клапанными пороками сердца установку и удаление ВГС рекомендуется проводить под прикрытием антибиотиков во избежание развития септического эндокардита. Как любой метод контрацепции, Мирена®, наряду с явными преимуществами, имеет ряд противопоказаний к применению. К ним относятся состояния, которые доказано или теоретически могут быть опасными при использовании ВГС с левоноргестрелом: ■ Послеродовой период: 48 ч – 4 нед. (высокий риск экспульсии ВГС).

■ Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии.

■ Доброкачественная трофобластическая болезнь (пузырный занос).

■ Рак молочной железы.

■ Рак яичников.

■ Очень высокая вероятность гонореи или других заболеваний, передающихся половым путем, например хламидиоза.

ЛИТЕРАТУРА 1. Birth Control Options: The Progestasert Intrauterine Device (IUD). Wyoming Health Council, 2004.

2. New Contraceptive Choices. Population Reports, INFO Project, Center for Communication Programs (The Johns Hopkins School of Public Health). 2005, 19.

3. FDA (2000). Medical review. FDA CDER (2000). Mirena Pharmacology Review.

4. Bayer (2007). Mirena U. S. Product Information. Retrieved on 2007-05-04.

5. WHO (2004). Intrauterine devices (IUDs). Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use (3rd ed.). Geneva: Reproductive Health and Research, WHO. 6. Прилепская В. Н. Руководство по контрацепции. М.: «МЕДпресс-информ», 2010.

7. Тагиева А. В., Прилепская В. Н. Гормональная внутриматочная рилизинг-система Мирена и гормональная терапия – звенья одной цепи. М.: Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова.

11

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

медицинский

cовет

№9

2014

И.В. КУЗНЕЦОВА 1, д. м.н., профессор, В.А. КОНОВАЛОВ 2, к. м.н., доцент 1

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России, 2 Рязанский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, кафедра акушерства и гинекологии с курсом акушерства и гинекологии

НАРУШЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА

И ИХ ГОРМОНАЛЬНАЯ КОРРЕКЦИЯ В КОНТЕКСТЕ СТРЕССОЗАВИСИМЫХ ПСИХОВЕГЕТАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ Немногие проблемы в области гинекологической эндокринологии привлекают к себе столько внимания со стороны больных и медицинского персонала, как нарушения менструального цикла. Это неудивительно. Четкий менструальный ритм и нормальные месячные отражают общее здоровье, здоровье репродуктивной системы, возможность зачатия и рождения ребенка [1], т. е. те характеристики, которые необходимы для женской самоидентификации и комфортного психологического статуса. Ключевые слова: менструальная дисфункция, стресс, комбинированные оральные контрацептивы, дроспиренонсодержащие контрацептивные препараты

за развитие того или иного типа психовегетативных расстройств. В регуляции репродуктивной системы, ее циклическом функционировании задействовано большое количество самых разных биологически активных веществ, в числе которых нейрогормоны гипоталамуса, регулирующие деятельность самого гипоталамуса и гипофиза (гонадолиберин, гонадостатин, кисспептин, кортиколиберин и др.), нейромедиаторы (серотонин, дофамин, гистамин, эндорфины, адреналин и норадреналин и др.), гормоны гипофиза и эпифиза (гонадотропины, пролактин, гормон роста, мелатонин и др.), включенные в стрессовую реакцию [4]. Такой прямой и опосредованный контроль репродуктивной системы вполне объясним: в условиях стресса организм старается избежать осуществления функции, предоставляющей еще одну серьезную нагрузку – функции воспроизводства. Поэтому любой стрессовый фактор потенциально способен нарушить менструальный цикл, в условиях той или иной предрасположенности или действия дополнительных факторов, соматизируясь в функциональное или структурное, острое или хроническое гинекологическое расстройство. Стресс – необходимый атрибут жизни, вызывающий нормальный (физиологический) ответ организма в виде каскада нейроэндокринных изменений, проявляющихся психовегетативными и поведенческими реакциями [5]. В ответ на стресс из гипоталамуса выделяется кортиколиберин, стимулирующий переднюю долю гипофиза и приводящий к усилению синтеза адренокортикотропного гормона (АКТГ), который, в свою очередь, стимулирует высвобождение глюкокортикоидов (кортизол) из коры надпочечников. Активация симпатической нервной системы в результате действия любой формы стресса сопровождается выделением из мозгового вещества надпочечников в кровь адреналина, активного стимулятора секреции АКТГ и других механизмов, вовлеченных в физиологический стрессовый ответ. В норме стрессовая реакция прекращается под регулирующим эффектом обратной связи, ключевую роль в функцио-

Н

арушения менструального цикла пугают неизвестностью причин и последствий и поэтому служат частым поводом для обращения к врачу. С другой стороны, для врача аномалии менструальной функции являются симптомом огромного количества различных заболеваний – от безобидных, на первый взгляд, стрессозависимых расстройств до тяжелых органических, в т. ч. онкологических процессов. Но отсутствие органического субстрата нарушений не должно успокаивать врача. Менструальная дисфункция, являясь следствием дезадаптивных стрессозависимых реакций, сама становится сильным стрессором для организма, нарушая психический и вегетативный статус женщины и замыкая порочный круг усугубляющейся дезадаптации с высоким риском соматизации стресса и формированием патологии внутри репродуктивной системы и далеко за ее пределами [2, 3]. Роль внегипоталамических структур головного мозга, в т. ч. коры большого мозга, в регуляции функций половой системы женщины несомненна. Исходя из этого несложно понять, что любой мощный стрессор может вызывать нарушения менструального цикла. В гинекологии явно недооценивается как участие стресса в происхождении дисфункциональных менструальных нарушений, так и зависимость структур центральной и вегетативной нервной системы от периферических колебаний женских половых гормонов, обеспечивающих менструальный цикл. Эта недооценка не только лишает фундаментальности любую концепцию гинекологической патологии, замкнутую в пределах малого таза, но и вступает в противоречие с запросами и реалиями практической медицины, не позволяя оказывать полноценную эффективную помощь. Центральная нервная система, регулирующая нормальный менструальный цикл, несет основную ответственность

12

медицинский

нировании которой играют глюкокортикоидные рецепторы передней доли гипофиза [6]. Этот нейроэндокринный ответ, одновременно модулирующий поведение и метаболические процессы в организме, очень важен для преодоления острой физической угрозы. Но в современном обществе стресс обычно имеет психосоциальную природу, и такой тип ответа часто оказывается чрезмерным, нанося скорее вред, чем пользу здоровью. Современное общество характеризуется быстрым течением жизни, обилием информации, требованием высокой продуктивности, эффективности, постоянной конкуренцией, снижением доли тяжелого физического труда, недостатком времени и возможности для отдыха и восстановления [7]. Недостаточный отдых и восстановление приобретают большую значимость в срыве адаптации, чем уровень стрессового воздействия. На фоне дефицита отдыха возрастают нагрузки на нервную систему, риск психического переутомления. Постоянная стимуляция надпочечников истощает их функцию, не дает возможности завершить стрессовую реакцию, переводя гомеостаз в состояние нового динамического равновесия с персистенцией свойственных стрессу нейроэндокринных цепочек. Формируется устойчивое патологическое состояние, выход из которого осуществить не менее трудно, чем излечить хроническое заболевание. Описано множество внешних негативных воздействий, проявляющих в условиях стресса особую тропность к репродуктивной системе: ожирение, голодание, неправильный состав питания, физическое переутомление, злоупотребление алкоголем, курение, дефициты витаминов и микроэлементов, профессиональные вредности и экологическое неблагополучие – список можно продолжать до бесконечности [8]. Стрессовые факторы обычно делят на три группы – психологические, физические и метаболические стрессоры, частота и сила которых у женщин с разными нарушениями менструального цикла значительно варьирует. Психологические стрессоры ассоциированы со всеми видами дисфункциональных нарушений от гипоталамической аменореи до предменструального синдрома. Такой метаболический стрессор, как ожирение, вовлекает в патологическую цепь зависимые от углеводного и жирового обмена цепочки синтеза стероидных гормонов с формированием овариальной или адреналовой дисфункции всех сортов. Потеря массы тела (метаболический стресс) или интенсивные занятия спортом (физический стресс) сопровождаются энергодефицитом, и в таких ситуациях организм направляет свои ресурсы только на обеспечение жизненно важных функций, к которым не относится деторождение и сам менструальный цикл. Поэтому стрессоры, связанные с дефицитом энергии, часто вызывают ответ в виде гипоталамической аменореи [9]. Действие стрессовых факторов способствует активации центральной нервной системы, запуская ряд нейроэндокринных адаптивных реакций. Но при мощном стрессовом воздействии или декомпенсации адаптивных механизмов предшествующими стрессами возможен срыв адаптации с формированием патологического стрессового (дистрессового) ответа, который может манифестировать себя нарушениями менструального цикла.

№9

2014

Варианты патологических стрессовых ответов репродуктивной системы и их клинической манифестации весьма разнообразны. Среди них гипоталамическая аменорея, гиперпролактинемия, гипоталамическая дисфункция с гиперкортизолемией, функциональная надпочечниковая гиперандрогения и функциональная яичниковая гиперандрогения [10–12]. Перечисленные стрессовые ответы чаще всего сопровождаются ановуляцией. Не менее часто имеют место изолированный ответ на стресс только одного из звеньев репродуктивной системы, как бы «ускользающего» в результате стресса из-под сбалансированных регулирующих нейроэндокринных воздействий. Такие стрессовые ответы обычно не сопровождаются нарушениями овуляции, и в их числе – предменструальный синдром (ПМС), гиполютеинизм, нарушения оогенеза, приводящие к необъяснимому бесплодию, дисменорея, тяжелые менструальные кровотечения. При изолированных формах стрессового ответа особенно очевидным становится участие периферической, тканевой реакции в патогенезе нарушений менструального цикла. Даже при ПМС одним из участников формирования множественных физических, психических, вегетативных и поведенческих симптомов выступает расстройство периферической циркуляции крови в лютеиновую фазу цикла [13]. Особенно очевидна роль тканевого стресса в развитии дисменореи и тяжелых менструальных кровотечений. Вне зависимости от характеристик стрессового воздействия вегетативные, психические и поведенческие реакции всегда сопровождают срыв адаптации. Ассоциация с конкретной фазой менструального цикла или особенности симптомов позволяют называть их разными именами: предменструальный синдром, дисменорея, менструальная головная боль (мигрень), овуляторные боли, тяжелые менструальные кровотечения. Но происхождение их связано не только с психонейроэндокринной дисфункцией в рамках патологической стрессовой реакции. Половые гормоны (эстрогены, прогестерон, тестостерон) влияют на поведение и модулируют нейрональную активность как в физиологических, так и патологических условиях [14, 15]. Причем это относится не только к понятным свойствам половых гормонов формировать половое поведение, но и способности их обеспечивать когнитивные функции, влиять на аффективный статус, участвовать в реагировании на наркотические вещества, определять болевую чувствительность [16, 17]. Половые стероиды, по сути, их вмешательства в стрессовые реакции можно условно разделить на стрессоры и адаптогены. Главный женский стероид эстрадиол, бесспорно, выполняет стрессовую функцию, физиологически направленную на рост и размножение, неосуществимую в условиях покоя. Прогестагены, в т. ч. и сам прогестерон, относятся к антистрессовым гормонам-адаптогенам, так же как и близкие к нему по характеру действия стероиды с антиминералокортикоидным эффектом (спиронолактон) [18, 19]. Поскольку прогестагены относятся к антистрессовым гормонам, то и гормональная контрацепция, в основе кото-

13

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

медицинский

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

№9

2014

к запуску повторных порочных циклов с дальнейшим ростом уровня альдостерона. Избыток минералокортикоидных влияний может возникнуть у молодых женщин при дополнительной стимуляции РААС этинилэстрадиолом в отсутствие или при недостаточной продукции прогестерона – естественного антипода альдостерона в женском организме, и это негативно отражается на функции сосудистой стенки артерий. Избыток альдостерона вызывает эндотелиальную дисфункцию, воспаление, гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных клеток сосудов, становится патофизиологической основой артериальной гипертензии и нарушения сердечного ритма [23]. Существует доказанная связь между уровнем альдостерона и жесткостью сосудистой стенки у пациентов с гипертензией и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Избыток альдостерона приводит к гипертрофии миокарда, увеличению содержания кальция в миокарде, гипокалиемии и желудочковой аритмии, нарушению функции почек, так же как и дисфункции вегетативной и центральной нервной системы [23]. Повышение соотношения альдостерон/ренин с высокой степенью достоверности связано с частотой сердечных сокращений – значимого маркера риска генерализованного атеросклероза у молодых здоровых людей [24]. Конкурентный ингибитор рецепторов минералокортикоидов прогестин дроспиренон крайне близок по свойствам как к прогестерону, так и к спиронолактону, и потому он априори обладает свойствами адаптогена. Антиминералокортикоидный (уменьшение задержки натрия и воды) и антиандрогенный эффекты дроспиренона очень важны и связаны со стабилизацией веса, уменьшением тяжести предменструальных симптомов, а также с улучшением состояния кожи, пораженной акне, себореей, гирсутизмом. Хорошо известно, что применение дроспиренонсодержащих контрацептивных препаратов (Мидиана, Димия) эффективно в тех ситуациях, когда имеется дезадаптация репродуктивной системы, и в частности при ПМС – стрессозависимом состоянии, связанном со срывами адаптационных механизмов, возникающими в предменструальные дни и проявляющимися нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями. Тяжелое предменструальное дисфорическое расстройство встречается нечасто, только у 3–8% женской популяции, но ПМС диагностируется почти у половины (47,8%) женщин фертильного возраста, и подавляющее большинство женщин (80–90%) хотели бы улучшить свое самочувствие накануне менструации [25]. Этим женщинам нужно и можно помочь, в т. ч. и назначением тем из них, кто нуждается в контрацепции, дроспиренонсодержащих препаратов. Симптомы ПМС на фоне применения дроспиренонсодержащих контрацептивов (Мидиана, Димия) редуцируются или полностью исчезают: устраняется напряженность молочных желез, другие соматические жалобы. Улучшается не только физическое, но и психическое состояние, снижается выраженность психовегетативных реакций, тревожных и депрессивных состояний, нормализуется пищевое поведение, повышается работоспособность, что, безусловно, положительно

рой лежат прогестагенные эффекты и стабилизация эстрогенных флуктуаций, может рассматриваться как антистрессовая терапия. Для сексуально активных женщин, не заинтересованных в наступлении беременности, применение гормональной контрацепции весьма полезно ввиду множественных дополнительных эффектов профилактического и лечебного характера. Уравновешивание психовегетативного статуса является одним из таких полезных эффектов. Лидерство среди гормональных противозачаточных средств прочно занимают комбинированные оральные контрацептивы (КОК), которыми сегодня пользуются не менее 200 млн женщин [20]. Именно благоприятные неконтрацептивные эффекты делают КОК наиболее популярным методом предохранения от беременности, часто становясь решающим аргументом в выборе пациентки. Так, более половины (58%) подростков и молодых женщин выбирают гормональные контрацептивы в надежде на улучшение состояния кожи, 53% желают избавиться от дисменореи и ПМС, 24% рассчитывают на регуляцию ритма менструаций, 18% – уменьшение менструальной кровопотери, 12% – предотвращение возникновения кист яичников и мастопатии [21]. С позиций антистрессового действия КОК особое внимание привлекает наличие в их составе дроспиренона, ближайшего «родственника» спиронолактона, упомянутого родоначальником теории стресса Гансом Селье в качестве адаптогенного стероида. По-видимому, адаптивные свойства характерны для всех средств, блокирующих органоповреждающую избыточную активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), и в их числе стероиды, конкурентно ингибирующие рецепторы минералокортикоидов, такие как прогестерон, спиронолактон и дроспиренон. Длительная активация РААС является одним из компонентов незавершенной стрессовой реакции и несет ответственность за развитие кардиоваскулярных нарушений [22]. Конечные продукты этой системы проявляют высокую биологическую активность, и их избыточная секреция сопровождается многочисленными патофизиологическими эффектами. Ангиотензин II повышает уровень артериального давления и стимулирует продукцию альдостерона, избыток которого по праву считается одним из наиболее «вредоносных» факторов, действующих на сердечно-сосудистую систему. Высокая частота артериальной гипертензии и кардиоваскулярных патологических изменений у пациентов с гиперальдостеронизмом известна с середины прошлого века. Альдостерон активизирует минералокортикоидные рецепторы в дистальных отделах почечных канальцев, что приводит к задержке натрия и потере калия. Но рецепторы минералокортикоидов присутствуют не только в дистальных отделах почечных канальцев, а и в сердце, головном мозге, слюнных железах и кишечнике. Поэтому избыток альдостерона способен оказывать множество неблагоприятных эффектов на сердечно-сосудистую систему в дополнение к его действию на водно-солевой обмен [23]. Под влиянием альдостерона плазмы увеличивается концентрация тканевого ангиотензинпревращающего фермента, эндотелина и норадреналина (норэпинефрина), что приводит

14

медицинский

cовет

2014

Реклама

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

сказывается на общем самочувствии и качестве жизни женщин [26, 27]. Оральные препараты, содержащие комбинацию дроспиренон/эстрадиол, продемонстрировали значимое снижение артериального давления у женщин с гипертензией в постменопаузе [28, 29]. Это действие, опосредованное через РААС, чрезвычайно важно у пациенток фертильного возраста с вегетативной дисфункцией, проявляющейся часто в нестабильности артериального давления с тенденцией к его повышению. У дроспиренона есть еще одна интересная особенность – местный эффект, связанный с контролем жировой ткани. Ожирение – самое распространенное нарушение питания в развитых странах, выросшее за последние десятилетия в серьезную медицинскую и социальную проблему [30]. Ожирение сопровождается разнообразными эндокринными изменениями, в т. ч. нарушениями метаболизма андрогенов, эстрогенов, глобулина, связывающего половые гормоны, инсулина, глюкозы, соматотропного гормона, факторов роста, и представляется мощным стрессовым фактором. Метаболический стресс, обусловленный ожирением, не только нарушает процессы регуляции менструального цикла, но и отягощает прогноз по осложненному течению беременности, повышая риск ее невынашивания, дисфункции фетоплацентарного комплекса с развитием гипоксии плода и фетоплацентарной недостаточности, гестационного диабета, преэклампсии [31]. Поэтому любые способы контроля веса, особенно у молодых женщин, потенциально готовящихся к материнству и использующих обратимую контрацепцию, могут только приветствоваться. Частично прогрессирование накопления висцерального жира, наиболее значимого в реализации негативных эффектов избыточного веса, можно предотвратить с помощью дроспиренона благодаря его влиянию на минералокортикоидные рецепторы жировой ткани [32]. Антиальдостероновый эффект дроспиренона превосходит аналогичный эффект прогестерона в связи с тем, что сродство дроспиренона к минералокортикоидным рецепторам жировой ткани в 2–4 раза выше. Двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности КОК, содержащих дроспиренон, в сравнении с другими КОК показали, что этот вид гормональной контрацепции способствует снижению массы тела: прием КОК с дроспиреноном в течение 6–12 мес. сопровождался снижением массы с последующей стабилизацией и отсутствием возвращения к исходным показателям. Механизмы развития ожирения и влияния дроспиренона на редукцию массы тела продолжают изучаться. Достаточно новым является представление о том, что у женщин с гиперандрогенией наблюдается повышенная частота нарушений пищевого поведения, носящих разнообразный характер (чаще включая варианты эмоциогенных и экстернальных расстройств) и сопровождающихся другими психопатологическими особенностями. Существует мнение, что аномальный эндокринный фон прямо влияет на развитие нарушений пищевого поведения, и гиперандрогения ассоциирована

№9

15

медицинский

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

№9

2014

ней воспалительных белков в плазме крови еще не означает наличие воспаления. Вполне вероятно, что эти биохимические находки связаны с прямым воздействием гормональных составляющих (прежде всего этинилэстрадиола) на гепатоциты и увеличением синтеза протеинов без участия опосредованных факторов воспаления (цитокинов) [36]. Данное предположение подкрепляется свидетельствами стимулирующего влияния КОК только на те реактанты воспаления, которые хотя бы частично синтезируются в гепатоцитах (например, альфа-1-антитрипсин) при отсутствии действия на протеины, синтезируемые другими клетками, такими как нейтрофилы (например, лактоферрин) [37–39]. Тем не менее тканевые эффекты КОК и их неоднозначные взаимоотношения с цитокинами, витаминами и микроэлементами, а также компонентами антиоксидантной системы еще требуют внимательного изучения. Назначение КОК сексуально активным женщинам со стрессозависимыми расстройствами менструального цикла ни в коем случае не должно подменять лечение, направленное на нормализацию функций нервной системы в том объеме, в котором ее может рекомендовать гинеколог, или в большем объеме, который может рекомендовать психиатр либо невролог. Также не заменяют КОК психотерапевтического воздействия, вольно или невольно оказываемого любым врачом [40]. Но в ряду медикаментозных и нелекарственных воздействий гормональная контрацепция при правильном ее использовании, несомненно, заслуживает особого внимания, как метод, позволяющий добиться не только устранения беспокоящих женщину симптомов, но и улучшить ее психовегетативный статус.

с нервной булимией [33]. Установлено, что у женщин с нарушенным пищевым поведением (повышение аппетита и изменение пищевых привычек), отмечаемым на фоне применения КОК, реакция на прием дроспиренонсодержащих препаратов принципиально иная. По-видимому, снижение массы тела на фоне применения КОК с дроспиреноном в случае ее исходного избытка объясняется не только периферическим, но и центральным действием прогестина, связанным с модификацией пищевого поведения и приводящим к уменьшению потребления пищи. Таким образом, наличие дезадаптивного болезненного расстройства репродуктивной системы – показание для назначения контрацептивных лекарственных препаратов женских половых гормонов, рассматриваемых как вариант антистрессовой терапии у сексуально активных женщин, нуждающихся в предохранении от беременности. Однозначно судить о безусловной пользе КОК было бы ошибкой – слишком множественны и не всегда легко интерпретируемы их эффекты. Это относится и к потенциальному антистрессовому действию. Хорошо известно, например, что стрессовая реакция на уровне тканей практически всегда сопровождается воспалительной реакцией. Предполагается, что прогестагены являются противовоспалительными гормонами, следовательно, применение КОК должно купировать воспаление. Но прием монофазного низкодозированного КОК с левоноргестрелом в 6-месячном исследовании повышал концентрацию С-реактивного белка, известного маркера воспаления [34], другими исследователями отмечено повышение в крови уровня фибриногена, который считается реактантом острой фазы воспаления [35]. Однако рост уров-

ЛИТЕРАТУРА 1. Popat VB, Prodanov T, Calis KA, Nelson LM. The menstrual cycle a biological marker of general health in adolescents. Ann N Y Acad Sci., 2008, 1135: 43-51.

2. Livshits A, Sediman DS. Fertility issues in women with diabetes. Womens Health (Lond. Engl.), 2009, 5: 701-707.

3. Bertuccio P, Tavani A, Gallus S, Negri E, La Vecchia C. Menstrual and reproductive factors and risk of non-fatal acute myocardial infarction in Italy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol., 2007, 134: 67-72.

4. Hrabovszky E, Liposits Z. Afferent Neuronal Control of Type-I Gonadotropin Releasing Hormone Neurons in the Human. Front Endocrinol (Lausanne), 2013, 4: 130-149.

5. Smith AS, Lieberwirth C, Wang Z. Behavioral and physiological responses of female prairie voles (Microtus ochrogaster) to various stressful conditions.

Stress, 2013, 16 (5): 531-539.

6. Naumova EA, Sandulescu T, Bochnig C, Khatib PA, Lee WK, Zimmer S, Arnold WH. Dynamic changes in saliva after acute mental stress. Sci Rep., 2014, 4: 4884.

7. Widanarko B, Legg S, Devereux J, Stevenson M. The combined effect of physical, psychosocial/organisational and/or environmental risk factors on the presence of work-related musculoskeletal symptoms and its consequences. Appl Ergon., 2014. pii: S0003–6870 (14) 00105-7.

8. Sharma R, Biedenharn KR, Fedor JM, Agarwal A. Lifestyle factors and reproductive health: taking control of your fertility. Reprod Biol Endocrinol., 2013, 11: 66-81.

9. De Souza MJ, Toombs RJ, Scheild JL, et al. High prevalence of subtle and severe menstrual disturbance in exercising women: confirmation using daily hormone measures. Hum Reprod, 2010, 25 (2): 491-503.

10. Micklesfield LK, Hugo J, Johnson C, Noakes TD, Lambert EV. Factors associated with menstrual dysfunction and self-reported bone stress injuries in female runners in the ultra- and half-marathons of the Two Oceans. Br J Sports Med., 2007, 41 (10): 679-83.

11. Bazarganipour F, Ziaei S, Montazeri A, Foroozanfard F, Kazemnejad A, Faghihzadeh S. Psychological investigation in patients with polycystic ovary syndrome. Health Qual Life Outcomes, 2013, 11 (1): 141-150.

12. Bethea CL, Phu K, Reddy AP, Cameron JL. The effect of short moderate stress on the midbrain corticotropin-releasing factor system in a macaque model of functional hypothalamic amenorrhea. Fertil Steril., 2013, 100 (4): 1111-1121.

13. Matsumoto T, Ushiroyama T, Tatsumi N. Lower peripheral circulation in eumenorrheic young women with premenstrual symptoms. BPS Med, 2007, 1: 8–17.

14. Pfaff D. Hormone-driven mechanisms in the central nervous system facilitate the analysis of mammalian behaviours. J Endocrinol, 2005, 184: 447-453. Полный список литературы можно запросить в редакции

16

медицинский

cовет

№9

2014

РЕАБИЛИТАЦИЯ СУПРУЖЕСКИХ ПАР С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ В АНАМНЕЗЕ

Одной из важнейших проблем современного акушерства и гинекологии является проблема невынашивания беременности. Несмотря на достигнутые успехи в совершенствовании способов диагностики, методов лечения и профилактических мероприятий у женщин во время и вне беременности, частота указанной патологии, по данным ВОЗ, колеблется в пределах от 5 до 30% от общего числа беременностей, а в некоторых группах доходит до 55% [1, 2]. За последние пять лет отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты спонтанного прерывания беременности [2]. В России ежегодно теряется каждая 5-я желанная беременность. Риск потери желанной беременности возрастает с увеличением числа неудач и составляет 36–38% после 2 предшествующих самопроизвольных выкидышей, а после 3 достигает 40–45% [1, 3]. Повышение рождаемости в Российской Федерации является одной из стратегических целей обеспечения национальной безопасности [4]. Ключевые слова: невынашивание беременности, предгравидарная подготовка, озонотерапия

дуктивного здоровья родителей будущего ребенка в современной литературе рассматривалась в единичных работах [10–12]. В нашем институте обязательным условием консультативных приемов является обследование и лечение обоих супругов [13, 14]. Полиэтиологический характер невынашивания беременности не вызывает сомнений, однако в настоящее время прослеживается выраженная тенденция эволюционной смены доминирующих факторов. Если ранее в генезе невынашивания беременности преобладали генетические, анатомические и гормональные нарушения, то в настоящее время акценты сместились в сторону инфекционных и иммунологических факторов [15–17]. В последние годы ведущее значение в реализации инфекционных механизмов привычного невынашивания беременности принадлежит вирусной инфекции. Персистирующие инфекции сопряжены с нарушением неспецифической резистентности организма, формированием аутоиммунного компонента воспалительного процесса, что приводит к персистенции аутоантител, развитию нарушений гемостаза, вторичной плацентарной недостаточности, внутриутробной инфекции [3, 18]. По нашим данным, частота вирусно-бактериального инфицирования у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в анамнезе, обследованных через 3 мес. после самопроизвольного выкидыша, несмотря на проведенную противовоспалительную терапию, достигала 100%. У 77,7% женщин отмечалось сочетание нескольких возбудителей, чаще всего вирусно-бактериальные ассоциации. У большинства пациенток (до 70%) выявлены лабораторные признаки активной герпетической инфекции (ВПГ II типа и цитомегаловирусной инфекции) [13]. В инфицированных клетках нарушается каскад передачи сигналов пролиферации и дифференцировки во всей системе специфического иммунного ответа [15]. Наши исследования показали высокую эффективность использования озонотерапии в комплексной противовоспа-

Р

ешающее значение в профилактике повторного невынашивания беременности в супружеской паре имеет проведение комплекса мероприятий, направленных на восстановление репродуктивного здоровья обоих супругов перед планированием последующей беременности, – предгравидарной подготовки. По данным В.М. Сидельниковой (2002) и В.И. Кулакова (2004), реабилитационное бездействие после самопроизвольного выкидыша в 50% случаев приводит к повторению неблагоприятного исхода беременности [1, 5]. В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнения необходимость подготовки супружеской пары при планировании беременности. В современной литературе отражены различные подходы к решению проблемы невынашивания беременности, в т. ч. и в ходе предгравидарной подготовки супружеской пары [1, 6, 12]. Однако в клинической практике женщины крайне редко приходят на прием к врачу с целью предгравидарной подготовки. В большинстве случаев решение проблемы имеет одностороннюю направленность, при которой «мужской» фактор учитывается недостаточно [7]. Все предложения направлены преимущественно на обследование и реабилитацию женщин, состояние репродуктивного здоровья мужчины в клинической практике практически не учитывается [8]. Прежде всего это связано с тем, что традиционно мужчина рассматривается как потенциальный «виновник» преимущественно бесплодного брака, поэтому при данном виде патологии репродукции в вопросах обследования и последующей реабилитации ему уделяется необходимое внимание. Зачатие – процесс, в котором участвуют оба супруга, обследование мужчины и женщины нельзя проводить изолированно друг от друга [3, 9]. С данных позиций, когда объектом исследования выступает супружеская пара, проблема комплексного восстановительного лечения репро-

17

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

Е.Л. БОЙКО, д.м.н., Л.В. ПОСИСЕЕВА, д.м.н., А.И. МАЛЫШКИНА, д.м.н. Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Минздрава России

медицинский

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

№9

2014

пациенток нормализация температуры тела после озонотерапии происходила в среднем на 1–2 сут. раньше. После медикаментозного лечения у 14,1% женщин в течение 7 дней сохранялась субфебрильная температура. По нашим данным, на фоне озонотерапии снижение количества лейкоцитов и СОЭ происходило интенсивнее, чем в группе сравнения. Одним из ранних клинических признаков патологического течения послеабортного периода является субинволюция матки. Данные ультразвукового исследования внутренних гениталий на 7-е сут. послеабортного периода показали, что на фоне озонотерапии все средние значения размеров матки были ниже, чем у пациенток на фоне медикаментозного лечения. Улучшение сократительной способности матки после применения озонотерапии объясняется, с одной стороны, антигипоксическим действием озона, которое реализуется через улучшение микроциркуляции, с другой – его бактерицидным и противовоспалительным действием [13, 19]. У женщин после самопроизвольного аборта имела место высокая инфицированность эндометрия. При морфологическом исследовании эндометрия и ворсинчатого дерева у женщин после самопроизвольного прерывания беременности ранних сроков выявлено, что у большинства пациенток в эндометрии и в просвете желез определялись очаговые скопления из полиморфно-ядерных лейкоцитов на фоне диффузной лимфоцитарной инфильтрации, что свидетельствует о воспалении смешанной этиологии, у половины женщин выявлены признаки вирусной (герпетической) инфекции, у трети пациенток в эндометрии наблюдались признаки хламидийной инфекции. В целом у 85% женщин после самопроизвольного аборта при морфологическом исследовании была выявлена картина хронического эндометрита, что совпадает с данными отечественных авторов [1], указывающих на вирусную этиологию невынашивания беременности и подтверждающих роль условно-патогенных микроорганизмов в развитии хронического эндометрита при привычном невынашивании беременности.

лительной и антибактериальной терапии у женщин в раннем послеабортном периоде, независимо от причины самопроизвольного прерывания беременности ранних сроков. Озонотерапия – высокоэффективный и экономически выгодный метод лечения, имеющий широкий спектр воздействия на человеческий организм, характеризующийся хорошей переносимостью и практически отсутствием побочных эффектов [10]. Эффективность реабилитационных мероприятий мы оценивали у пациенток по динамике общего состояния, данным клинического анализа крови, УЗИ, ИФА и цитологического исследования мазков, биохимических и иммунологических показателей. Все перечисленные параметры сравнивались с аналогичными у женщин, получавших в раннем послеабортном периоде традиционную антибактериальную и противовоспалительную терапию. Эффективность ранней реабилитации женщин с невынашиванием беременности показана нами на группе из 161 пациентки после самопроизвольного аборта до 12 нед. [19]. Сразу после установления диагноза, в условиях малой операционной под контролем гистероскопии и с использованием внутривенной анестезии, мы проводили бережное инструментальное опорожнение полости матки с целью удаления остатков плодного яйца. Озонотерапия проводилась начиная с 2–3 сут. послеабортного периода внутривенной капельной инфузией физиологического раствора по методике, описанной профессором Н.М. Побединским с соавт., 1998. Озонирование физиологического раствора осуществлялось с помощью установки УОТА-60-01 «Медозон» путем насыщения флакона 400 мл 0,9% хлорида натрия озоно-кислородной смесью мощностью 66 мкг/мл. Концентрация медицинского озона в растворе при парентеральном введении составляла 2,5–3,5 мкг/мл. Объем вливаний 200 мл. Введение производилось в течение 20 мин со скоростью 60 капель в минуту через день. Количество инфузий – 5–6 на курс. Установка сертифицирована на основании протокола испытаний от 27.05.98 №6270 испытательного центра изделий медицинского назначения ВНИИИМТ №РОСС RU 0001. 21ИМО4. Улучшение состояния после проведения 2–3 сеансов озонотерапии отмечали практически все пациентки – 92,8%. При этом наблюдалось исчезновение слабости, улучшение настроения и аппетита, что согласуется с данными В.М. Зуева (1995), который показал, что на фоне озонотерапии улучшается психоэмоциональное состояние женщин с острыми воспалительными заболеваниями матки и придатков. У пациенток группы сравнения положительная динамика этих симптомов прослеживалась значительно позднее – через 2 нед. от начала медикаментозного лечения [20]. Применение медицинского озона в комплексном лечении женщин в послеабортном периоде способствовало купированию болевого синдрома у 96,4% пациенток на третьи сутки лечения, в то время как применение традиционной терапии у женщин приводило к купированию болевого синдрома у 80,8% женщин только на 2-й неделе лечения. Озонотерапия оказывала выраженный благоприятный эффект и на показатели температурной реакции. У всех

Если ранее в генезе невынашивания беременности преобладали генетические, анатомические и гормональные нарушения, то в настоящее время акценты сместились в сторону инфекционных и иммунологических факторов Нами установлено достоверное снижение частоты выявления IgМ-антител против ВПГ I–II типа и грибов рода Candida у женщин через месяц после проведенного комплексного лечения с применением озонотерапии, чего мы не отмечали у пациенток, которым проводилось только медикаментозное лечение. Следует отметить, что в обеих группах как комплексная, так и традиционная терапия оказались одинаково эффективными в отношении хламидийной и уреаплазменной инфекций. Однако в содержимом цервикального канала у женщин после озонотерапии достоверно реже выявлялись антигены уреаплазменной инфекции по сравне-

18

медицинский №9

2014

обострение хронического аднексита, в то время как 22% пациенток группы сравнения за анализируемый период было проведено амбулаторное лечение по поводу обострения данного заболевания. Наше исследование показало, что после проведенного курса ранней реабилитации с включением медицинского озона последующая беременность протекала с наименьшим количеством осложнений. Угроза прерывания в I триместре беременности имела место у 45,5% женщин, получавших комплексное лечение, и у 73,7% – традиционное лечение, во II триместре – у 11,3 и 36,8% женщин соответственно. Осложнение родового акта в виде преждевременного излития околоплодных вод наблюдалось в 3 раза чаще у женщин, не получавших курса комплексной реабилитации. Рождением здорового ребенка последующая беременность заканчивалась чаще у женщин в группе после комплексной терапии: у 61,4 против 31,6% пациенток в группе традиционного лечения. Повторные самопроизвольные аборты у женщин после проведения курса комплексной реабилитации мы наблюдали в 7,8%, что в 4 раза реже, чем у женщин, получавших традиционную терапию (29,4%).

нию с пациентками после традиционной терапии: 12,3 и 35% соответственно. Для адекватной оценки степени тяжести патологического процесса и эффективности проводимых мероприятий мы исследовали состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты организма. Полученные данные свидетельствуют о том, что у женщин после самопроизвольного аборта системы ПОЛ и АОА исходно находятся в состоянии дисбаланса. По нашим данным, среднее значение МДА было выше средненормативных показателей у пациенток обеих групп, что говорит об интенсификации ПОЛ у женщин в послеабортном периоде, при этом средние значения АОА в обеих группах находились в пределах нормы. Включение медицинского озона в комплексное лечение женщин после самопроизвольного аборта способствовало нормализации индивидуальных показателей МДА в 65,9%, а АОА в 61% случаев, что позволяет говорить о повышении и адекватности антиоксидантной защиты организма на фоне озонотерапии. В группе женщин, которым в послеабортном периоде проводилась традиционная терапия, нормализация МДА наблюдалась лишь в 20,8%, а АОА – в 35,4%, что свидетельствует о несостоятельности антиоксидантной системы организма. Очевидно, что в этих условиях даже умеренный рост интенсивности ПОЛ может стать критическим для баланса в системе прооксиданты – оксиданты и иметь серьезные клинические последствия. Проведенные нами исследования показали, что применение озонотерапии у женщин в раннем послеабортном периоде оказывало выраженное иммуномодулирующее воздействие, которое особенно наблюдалось при исходно низких показателях клеточного иммунитета. Медицинский озон, не оказывая влияния на неизмененные показатели Т- и В-лимфоцитов, нормализует индивидуальные низкие значения, снижает уровень пролиферирующих лимфоцитов и активированных моноцитов и нейтрофилов. У женщин в раннем послеабортном периоде медикаментозная терапия не оказывала выраженного влияния на исходно сниженные индивидуальные показатели Т- и В-лимфоцитов, активированные нейтрофилы. Более того, на фоне медикаментозной терапии уменьшалось количество Т- и В-лимфоцитов и лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности молекулу СD25, что усугубляло дисбаланс иммунной системы. Элиминация инфекционного агента, нормализация иммунного ответа и системы ПОЛ у пациенток при использовании озонотерапии обусловили снижение частоты развития воспалительных осложнений послеабортного периода. Подострый эндомиометрит имел место лишь у 3,6% женщин, получавших озонотерапию, что в 5 раз ниже, чем у пациенток с традиционной терапией (15,4%); обострение хронического аднексита отмечено у 1,2 и 3,8% женщин соответственно. Включение озонотерапии в комплексное ведение раннего послеабортного периода у женщин с невынашиванием беременности оказало позитивное влияние и на состояние их репродуктивного здоровья в дальнейшем. Спустя 3 мес. от самопроизвольного прерывания беременности лишь у 4,8% женщин после озонотерапии в отдаленном периоде отмечено

Озонотерапия – высокоэффективный и экономически выгодный метод лечения, имеющий широкий спектр воздействия на человеческий организм, характеризующийся хорошей переносимостью и практически отсутствием побочных эффектов Таким образом, включение медицинского озона в схемы антибактериальной и противовоспалительной терапии, проводимой в раннем послеабортном периоде у женщин с самопроизвольным выкидышем ранних сроков, является надежным методом профилактики привычного невынашивания беременности, осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов при последующей беременности. Антибактериальная и противовоспалительная терапия с использованием медицинского озона является первым этапом восстановления репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного прерывания беременности. С целью нормализации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, восстановления рецепторного аппарата эндометрия мы считаем целесообразным проведение корригирующей терапии КОК, применяемыми после прерывания беременности в течение не менее 3–6 мес. Наш опыт реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного прерывания беременности и данные литературы свидетельствуют о высокой надежности, эффективности и безопасности использования низкодозированных контрацептивов и может быть рекомендован всем женщинам, перенесшим самопроизвольное прерывание беременности при отсутствии противопоказаний [3]. Второй этап реабилитационных мероприятий, или, собственно, предгравидарную подготовку супружеской пары, мы рекомендуем начинать не ранее чем через три месяца после

19

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

медицинский

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

№9

2014

Исследование основных параметров клеточного и гуморального иммунитета на фоне комплексной предгравидарной подготовки и медикаментозного лечения показало, что после комплексного лечения с использованием озонотерапии у женщин и мужчин отмечена нормализация процессов активации и дифференцировки лимфоцитов; кроме того, у женщин – через нормализацию готовности к пролиферации лимфоцитов и миграционной активности лейкоцитов; а у мужчин – повышение экспрессии CD38+-клеток на поверхности лимфоцитов. Традиционная медикаментозная терапия у женщин и мужчин не приводила к восстановлению измененного функционального дисбаланса иммунокомпетентных клеток. По нашим данным, использование озонотерапии в комплексном лечении оказывало выраженный положительный эффект в отношении антиоксидантной системы защиты (АОСЗ) и процессов перекисного окисления липидов у женщин и мужчин из супружеских пар с невынашиванием беременности ранних сроков. На фоне комплексного восстановительного лечения у обоих супругов в большинстве случаев отмечалась нормализация индивидуальных показателей МДА (85,9 и 81,3%) и АОА (66,2 и 81,2%). При проведении традиционной терапии нормализация МДА наблюдалась у 18,9% женщин и 7,7% мужчин, а АОА – у 21,6% женщин и 30,8% мужчин, что свидетельствует о несостоятельности у них антиоксидантной активности организма. Наши наблюдения продемонстрировали положительное влияние комплексного лечения с применением медицинского озона на процессы ПОЛ и АОА в спермальной жидкости. После комплексного лечения мужчин из супружеских пар с невынашиванием беременности на фоне отсутствия выраженной динамики показателей МДА после лечения наблюдалось усиление антиоксидантной системы защиты в эякуляте. В 4,2 раза после озонотерапии увеличивалось количество повышенных до нормы индивидуальных значений АОА, тогда как после медикаментозного лечения количество пониженных уровней АОА было в 2,1 раза больше. Анализируя собственный клинический материал, мы установили, что применение медицинского озона в составе комплексной терапии позволило снизить медикаментозную нагрузку на организм, избежать целого ряда осложнений антибактериальной терапии, снизить рецидивы инфекции, что было подтверждено при обследовании на наличие маркеров генитальной инфекции в динамике. При первом контрольном обследовании женщин и мужчин обнаружено достоверное снижение диагностически значимых маркеров активной хламидийной, герпетической и трихомонадной инфекций. Уменьшилось количество пациентов – носителей уреаплазменной и стрептококковой инфекций. При втором контрольном обследовании, проведенном через три месяца после комплексного лечения, у женщин имела место практически полная элиминация возбудителей и восстановление нормобиоценоза с преобладанием молочнокислых бактерий (107–108). Существенным изменениям под действием комплексной озонотерапии подвергалась функция яичников, причем эти позитивные изменения имели место и непосредственно в цикле лечения, и в следующем за ним менструальном цикле.

выкидыша, когда происходит в определенной степени нормализация менструального цикла, состояния иммунной системы, эмоционального фона пациентки. На весь период обследования и лечения супружеской пары рекомендуется применение барьерных методов контрацепции (мужской презерватив). При наличии инфекционно-воспалительного процесса органов репродуктивной системы у супругов мы рекомендуем курс этиотропного антибактериального и противовирусного лечения с последующим использованием озонотерапии. Эффективность данного метода показана нами на группе из 247 супружеских пар [19]. Взятые под наблюдение супружеские пары рандомизированным (метод случайных чисел) методом были разделены на сопоставимые по своей клинической характеристике группы, которым в предгравидарном периоде проводились реабилитационные мероприятия с применением патогенетической традиционной медикаментозной терапии и комплексного восстановительного лечения с использованием медицинского озона. Учитывая, что смешанная этиология инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов, в т. ч. вирусная инфекция, представляет определенные трудности в лечении в связи с тем, что они протекают в латентной, малосимптомной или клинически невыраженной форме, особую значимость в коррекции нарушений репродуктивного здоровья супругов приобретают препараты, действующие на весь комплекс имеющихся возбудителей. В нашем исследовании в состав комплексной терапии были включены: джозамицин внутрь по 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней, метронидазол внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки, 5 дней, антимикотические средства, озонотерапия. Использование джозамицина в нашем исследовании считаем предпочтительным, поскольку препарат высокоактивен в отношении внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumonuae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Метронидазол – противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола, обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая амниотическую жидкость, вагинальный секрет, семенную жидкость. В присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, поэтому прием данного препарата в лечении женщин с невынашиванием беременности считаем оправданным. Озонотерапия проводилась внутривенной капельной инфузией физиологического раствора по описанной выше методике. У женщин лечение проводили в I фазу менструального цикла через день, 5–6 инфузий на курс. Парентеральное введение сопровождалось местным применением озона, при котором вагинальные инстилляции сочетались с обработкой промежности у женщин и уретры у мужчин озонированным физиологическим раствором с концентрацией озона 8–10 мкг/мл. Курс локальной терапии состоял из 8–10 ежедневных сеансов. Местное лечение женщин и мужчин затем продолжали с использованием озонированного масла «Озонид» в течение 10 ежедневных процедур. Осложнений при лечении не было.

20

медицинский №9

2014

половины беременности – в 2 раза, анемии – в 1,4 раза. Женщины, получавшие озонотерапию, во все сроки гестации реже болели респираторно-вирусными инфекциями; лишь у 7,8% из них развилось многоводие и у 10,9% – обострение хронического пиелонефрита, что было достоверно реже, чем у женщин группы сравнения. Осложнения родового акта у женщин после комплексной терапии с использованием медицинского озона также отмечены значительно реже, чем у женщин после традиционной терапии. У этих рожениц в 2,3 раза реже развивались аномалии сократительной деятельности матки и в 5,3 раза – патологический прелиминарий, в сравнении с женщинами, которым назначался курс традиционных профилактических мероприятий. Своевременными родами беременность чаще заканчивалась после комплексного восстановительного лечения с использованием медицинского озона, тогда как после медикаментозной терапии в 3,1 раза чаще – преждевременными родами. Применение озонотерапии в предгравидарной подготовке способствует снижению частоты привычного невынашивания беременности ранних сроков у женщин с самопроизвольным выкидышем в анамнезе до среднепопуляционных цифр (6,3%). У женщин, в реабилитации которых были использованы традиционные медикаментозные методы, чаще рождались больные дети (69,3%). При рождении у детей чаще отмечалась легкая асфиксия легкой (38,1%), средней и тяжелой (16,1%) степени. При использовании медицинского озона в ходе предгравидарной подготовки обоих супругов частота рождения здоровых детей в семье составляла 76,2%, детей с перинатальной патологией – 23,8%. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что разработанная и внедренная программа комплексной предгравидарной подготовки к новой беременности супружеских пар с первичными спонтанными абортами обеспечивает восстановление репродуктивного здоровья, приводит к снижению частоты осложнений и потерь беременности, позволяет улучшить перинатальные исходы и увеличить частоту рождения здоровых детей.

У большинства женщин полностью восстанавливалась функция желтого тела, о чем свидетельствовало повышение концентрации прогестерона до показателей средней фазы секреции (82,0%). После медикаментозной терапии полноценная овуляторная двухфазная кривая базальной температуры имела место менее чем у половины больных, а у 16% пациенток базальная температура продолжала свидетельствовать о чередовании НЛФ с ановуляторными циклами.

Элиминация инфекционного агента, нормализация иммунного ответа и системы ПОЛ у пациенток при использовании озонотерапии обусловили снижение частоты развития воспалительных осложнений послеабортного периода Комплексное лечение с применением медицинского озона оказало положительное влияние на показатели репродуктивного здоровья у мужчин из супружеских пар с невынашиванием беременности ранних сроков. Так, улучшение показателей спермограммы по сравнению с традиционным лечением чаще наблюдалось после комплексной озонотерапии в виде снижения вязкости эякулята, количества лейкоцитов и морфологически измененных форм, исчезновения феномена агглютинации сперматозоидов и повышения количества лецитиновых зерен в поле зрения. Однако, по нашим данным, подвижность сперматозоидов увеличилась только у половины пациентов, оставаясь ниже таковой у здоровых мужчин с ненарушенной фертильностью. На фоне улучшения состояния репродуктивного здоровья обоих супругов беременность, запланированная после предгравидарной подготовки с включением озонотерапии, протекала с меньшим количеством осложнений по сравнению с таковой у женщин из супружеских пар, получавших лишь медикаментозную терапию. Частота угрозы прерывания в I триместре беременности была меньше в 2,1 раза, во II триместре – в 1,9 раза, в III триместре – в 1,5 раза; гестоза первой

ЛИТЕРАТУРА 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х., 2002. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. М.: Мед.информ.агенство, 2010. Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. Указ Президента Российской Федерации от 12 мая 2009 г. №537 «Об утверждении Стратегии национальной безопасности Российской Федерации до 2020 года». http://www.scrf.gov.ru/news/436.html. Кулаков В.И. Инфекции, передаваемые половым путем – проблема настоящего и будущего. Генитальные инфекции и патология шейки матки. Клинические лекции. Под ред В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. Омск: ИПЦ ОмГМА, 2004. С. 5-11. Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А. Программа обследования и предгестационной подготовки пациенток с привычным выкидышем (клиническая лекция). Акушерство и гинекология, 2012, 6: 87-91. Посисеева Л.В., Бойко Е.Л., Малышкина А.И., Шевелева А.А., Суриков И.В. Репродуктивное здоровье мужчин и пути его улучшения. Курортные ведомости, 2009, 6 (57): 13-17. Бойко Е.Л., Малышкина А.И., Попова И.Г. Влияние «мужского» фактора на состояние здоровья родившихся детей в супружеских парах с невынашиванием беременности ранних сроков. Тезисы IV Регионального научного форума «Мать и дитя». Екатеринбург, 2010. С. 41-42. Кулаков В.И., Тер-Аванесов Г.В. Состояние репродуктивной функции мужчин в конце ХХ века. Материалы всероссийской конференции «Мужское здоровье». М., 2003. С. 23. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

21

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

медицинский

cовет

№9

2014

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

Е.В. УВАРОВА, д.м.н., профессор, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ С МЕТАФОЛИНОМ У ЮНЫХ ЖЕНЩИН

Сегодня в России сложилась тяжелая ситуация со здоровьем и благополучием подростков и молодежи, обусловленная несостоятельностью взрослых членов семьи и ближайшего окружения передать опыт предыдущих поколений и ответить на специфические вопросы, а также дефицитом здоровьесберегающих социально-педагогических, психологических и медицинских услуг [1]. Ключевые слова: анемия, комбинированные оральные контрацептивы, метафолин, фолаты

системы – 26,5%; болезни системы кровообращения – 24%; болезни органов пищеварения – 24% [2]. Одной из причин анемии у подростков являются нарушения всасывания железа в кишечнике на фоне хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта и повсеместного пристрастия к продуктам быстрого питания, сладостям и газированным напиткам. Обусловленные образом жизни современных детей и подростков дефекты всасывания жизненно важных витаминов и минералов приводят к недостаточной секреции белков, ответственных за формирование гемоглобина в эритроцитах [6, 7]. Патология системы пищеварения и отсутствие сбалансированного питания лежат в основе не менее актуальной для подростков угревой болезни и гипертрихоза на фоне нарушенного соотношения половых стероидов или измененной чувствительности кожных рецепторов к андрогенам [8]. Внешние проявления избытка андрогенов воспринимаются подростками существенным косметическим дефектом, приводящим к раздражительности, депрессивным состояниям, снижающим качество социальной и личной жизни [9]. На этом фоне отмечается неуклонное возрастание численности девушек с расстройствами менструаций, предменструальным синдромом (ПМС), дисменореей, мастопатией. Нередко для коррекции неправильного становления менструального цикла и мастопатии у подростков и молодых женщин применяются КОК в расчете на доказанное благотворное их влияние на эндометрий, проявления ПМС и дисменореи, развитие молочных желез. В то же время применение КОК в целях предотвращения зачатия при устойчивом и осознанном нежелании отказываться от сексуальных отношений в юном возрасте в нашем обществе до сих пор воспринимается отрицательно. Естественно, на выбор контрацептивных средств влияют социальные и поведенческие факторы. Недостаточная информированность, мифы об отрицательном влиянии на здоровье, ненадежности и сложности применения противо-

Н

аши дети и молодые люди в большинстве своем остаются малограмотными в вопросах межличностных отношений, семейных ценностей, гендерной физиологии и гигиены, охраны репродуктивного здоровья и ответственного родительства. К сожалению, приходится признать, что рост сексуальной активности молодежи и ориентация на отсроченное оформление семейных отношений и деторождение — это реальность, на которую закрывать глаза категорически неверно [2, 3]. Выборочное обследование репродуктивного здоровья населения России (ВОРЗ-2011) показало, что к 17 годам четверть российских молодых женщин уже имели сексуальный опыт (этот параметр был определен как наличие хотя бы одного полового контакта). Данная доля увеличилась до 42% к 18 годам и до 61% к 19 годам. Добрачные сексуальные отношения оказались явлением весьма распространенным не только в мегаполисах, но и в сельских регионах страны [4]. С другой стороны, подростков, имеющих сексуальные отношения, сегодня нельзя назвать физически и функционально готовыми к полноценному воспроизводству. Из года в год растет общая заболеваемость детей по всем классам болезней, особенно это заметно, по данным статистики, в подростковом возрасте. Показатель общей заболеваемости детей подросткового возраста за период с 2008 по 2011 г. вырос на 6,2%, тогда как распространенность функциональных отклонений среди учащихся старших классов повысилась на 70% [1, 5]. Наиболее высокий уровень впервые выявленной патологии был отмечен по следующим классам болезней: болезни крови и кроветворных органов – 32%, прежде всего за счет анемий (33%); болезни эндокринной системы – 31%, в основном за счет болезней щитовидной железы (34%) и ожирения (25%); болезни костно-мышечной

22

медицинский №9

2014

выбирают женщины, желающие повысить удовлетворенность жизнью, получить или продолжить работу и образование, иметь достаточный уровень дохода, в т. ч. для приобретения КОК. Более ⅔ женщин выбирают КОК, отметив их контрацептивную надежность, каждый третий респондент обосновал свой выбор хорошей переносимостью и улучшением физического и эмоционального самочувствия, отсутствием нежелательного влияния на массу тела и характер менструаций [12, 14]. Этика создания КОК за более полувековую историю гормональной контрацепции обусловила последовательное появление препаратов с минимальной дозой эстрогенов, с молекулами, имеющими высокую селективность к стероидным рецепторам, с режимом 24 + 4 или 63 + 7, с эстрогенами, биоэквивалентными нативному эстрадиолу, прогестинами с улучшенной переносимостью. Использование новых режимов приема делает КОК более надежными с контрацептивной точки зрения, а также снижает риск многих побочных эффектов, в т. ч. прорывных кровотечений, наиболее часто приводящих к прекращению приема этих средств [15, 16].

зачаточных средств, собственная психологическая неподготовленность, отсутствие дополнительной мотивации, желание сохранить тайну интимных отношений, заблуждение о наличии достаточных знаний о контрацепции, нетерпимость к любым побочным эффектам являются иногда непреодолимым препятствием к использованию любой контрацепции. В результате имеет место редкое (8,7%) и нерегулярное (61,3%) использование гормональной контрацепции в молодежной среде [4]. Интересно отметить, что в России более половины молодых женщин, перенесших аборт, в дальнейшем продолжают сексуальные контакты без использования надежной контрацепции, что свидетельствует об отсутствии желания самообразования и о слабой просветительной работе медицинского персонала [3]. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – это одна из самых эффективных обратимых форм контрацепции из существующих в настоящий момент [10, 11]. Эти препараты были созданы и оптимизируются для сохранения здоровья у здоровых женщин, не желающих иметь беременность в определенный промежуток времени. Однако многие женщины, которым необходима контрацепция, прекращают прием оральных контрацептивов по причине субъективно плохой переносимости (например, нерегулярные межменструальные кровотечения, тошнота, головные боли, болезненность молочных желез, вздутие и отечность), расцениваемой как побочный эффект КОК [12]. Создается впечатление, что это происходит в результате неумения или нежелания внимательно ознакомиться с аннотацией к препарату. Функциональное состояние репродуктивной системы у женщины, принимающей КОК, можно сравнить с ранними сроками беременности, являющейся, как известно, физиологическим, а не патологическим процессом. В соответствии с этими свойствами КОК некоторое повышение аппетита, изменение настроения, тошноту, болезненность молочных желез и даже сонливость нужно относить к приспособительным, а не побочным реакциям. Описанные ощущения, как и признаки раннего токсикоза беременных, как правило, полностью исчезают в течение I квартала применения КОК. В то же время не вызывает сомнения высокая эффективность КОК в условиях реальной жизни. С фармакологической точки зрения КОК обладают высочайшей эффективностью, которая стабилизируется при длительном их применении [14]. Ряд заболеваний и состояний, которые могут ограничить использование некоторых методов у взрослых, особенно в позднем репродуктивном периоде жизни женщин, как правило, крайне редко возникают у молодых людей, поэтому не имеют решающего значения [13]. Сегодня мы вправе говорить не только о высокой эффективности, особенно у подростков и молодежи, но и о множестве неконтрацептивных преимуществ КОК. Использование КОК привносит в организм многообразные лечебные действия и является действенной мерой профилактики многих хронических заболеваний и состояний. Данные анкетирования 450 тыс. женщин в 12 странах Европы с 1975 по 1998 г. свидетельствовали о том, что КОК

В России более половины молодых женщин, перенесших аборт, в дальнейшем продолжают сексуальные контакты без использования надежной контрацепции, что свидетельствует об отсутствии желания самообразования и о слабой просветительной работе медицинского персонала Исследования последних лет показывают, что в течение безгормонального периода у женщин, принимающих современные микродозированные препараты в режиме 21 + 7, может возникнуть реактивация роста и развития фолликулов, «случайная» овуляция или образоваться функциональная киста яичника. Режим приема 24 + 4, который предлагается для микронизированного монофазного КОК с дроспиреноном (20 мг ЭЭ/3 мг ДРСП), сглаживает гормональные колебания и позволяет снизить проявления т. н. гормональной абстиненции в течение безгормонального интервала, а также продлевает на три дня уникальные благоприятные эффекты ДРСП в отношении предменструальных симптомов, дисменореи и андрогенной дермопатии [17, 18]. Новаторским направлением развития гормональных контрацептивов явилась разработка КОК, в состав которых добавлены витаминные комплексы. Одними из таких современных КОК являются препараты Ярина® Плюс и Джес® Плюс. В состав каждой гормонально активной таблетки обоих перечисленных монофазных КОК включен этинилэстрадиол, дроспиренон и метафолин. Именно содержанием метафолина эти КОК отличаются от их предшественников с аналогичным торговым названием. Метафолин в форме левомефолата кальция в настоящее время заменил фолиевую кислоту в некоторых витаминных добавках и лекарственных препаратах, с тем чтобы стало

23

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

медицинский

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

№9

2014

мышцы. Известно, что фолаты принимают активное участие в обмене серотонина – естественного антидепрессанта. Фолаты входят в состав a-кератина, основного белка ногтей, кожи и волос, способствуют формированию коллагена и улучшают эластичность и текстуру кожи. Особую роль фолаты играют в обеспечении правильного формирования нервной трубки эмбриона на этапе нейруляции и стволовых нервных клеток (глии и нейронов) центральной нервной системы. Фолаты участвуют в синтезе серина – аминокислоты, входящей в состав сфинголипидов, которые являются строительным материалом для нейронов [26]. Дефекты нервной трубки (ДНТ) – группа врожденных пороков развития, формирующихся в течение первых недель эмбрионального развития. ДНТ плода ассоциируется со сниженным уровнем фолатов в материнской плазме и эритроцитах. ДНТ формируется, когда нервная трубка не закрывается полностью в течение первых 28 дней после зачатия, зачастую когда женщина еще не осознает, что беременна. Ежегодно порядка 300 тыс. новорожденных или более страдают от расщелины позвоночника и анэнцефалии во всем мире. ДНТ является причиной существенной заболеваемости и смертности младенцев. Риск беременности, ассоциированной с ДНТ, заметно снижается при повышении сниженного уровня фолатов независимо от источника его поступления в плазму и эритроциты матери. Притом польза достигается только в том случае, если фолаты принимаются до зачатия [25–27]. Повышенное потребление пищи, обычно богатой фолатами, является относительно неэффективным способом повысить уровень фолатов в сравнении с потреблением фолиевой кислоты или обогащенной ею пищи. Это обусловлено тем, что естественные фолаты пищевых продуктов имеют низкую биодоступность, низкую стабильность в стандартных условиях приготовления пищи и поэтому слабо повышают уровень фолатов, циркулирующих в крови [20, 23, 24, 31]. Метафолин® – стабильная форма натуральных фолатов, присутствующих в продуктах питания (например, фруктах и овощах), и доминирующих фолатов, обнаруживаемых в норме в циркулирующей крови. После приема Метафолин® быстро всасывается и, диссоциируясь на L-5-метил-ТГФ и кальций, включается в фолатный пул организма. В отличие от фолиевой кислоты Метафолин® не нуждается в метаболизации, для того чтобы стать биологически активным. Метафолин® непосредственно используется организмом в неизмененном виде, независимо от генетических вариантов фолат-превращающих ферментов, которые контролируют активацию фолиевой кислоты [19]. На совещании консультативного комитета продуктов питания и лекарственных средств FDA в 2003 г. было выдвинуто предположение, что КОК могут служить обоснованным способом доставки фолатных добавок у женщин детородного возраста [32]. Степень соблюдения режима при использовании КОК можно рассматривать как высокую, поскольку последствия

возможным непосредственное использование природной формы фолата [19]. Добавление метафолина было продиктовано желанием компании-разработчика улучшить переносимость имеющихся препаратов с дроспиреноном и устранить риск тромбофилических состояний у женщин, имеющих врожденные дефекты синтеза гомоцистеина. Однако роль фолатов для обеспечения жизнедеятельности организма на этом не исчерпывается, поэтому у КОК с фолатами имеются уникальные возможности компенсировать скрытые и явные проявления фолиевого дефицита.

Сегодня мы вправе говорить не только о высокой эффективности, особенно у подростков и молодежи, но и о множестве неконтрацептивных преимуществ КОК. Использование КОК привносит в организм многообразные лечебные действия и является действенной мерой профилактики многих хронических заболеваний и состояний Фолаты – родовое название множества различных форм водорастворимого витамина, не синтезируемого в организме человека. Они поступают в организм с пищей (субпродукты, бобовые, зеленые растения, яйца, грибы, дрожжи) и под воздействием метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) превращаются в свой активный метаболит тетрагидрофолат. У современных людей имеется выраженный разброс активности МТГФР вследствие широкого полиморфизма экспрессии ее генов-активаторов, что отражается на уровне циркулирующих в крови фолатов и обуславливает возникновение последствий фолиевого дефицита [23, 24]. Фолиевая кислота – синтетическая форма фолатов, которая присутствует лишь в обогащенных продуктах питания, пищевых добавках и лекарственных препаратах. Фолиевая кислота становится биологически активной только после превращения с помощью ферментов в L-5-метилтетрагидрофолат (L-5-метил-ТГФ) во время и после всасывания в кишечнике [19, 22]. Фолаты прямо или косвенно вовлечены в реализацию множества жизненно важных функций организма, включая ускорение здорового роста организма и внутриутробное развитие плода [28, 29]. Являясь активным производным фолиевой кислоты, L-5-метил-ТГФ как кофактор многочисленных ферментов принимает непосредственное участие в синтезе пуриновых оснований, аминокислот и белков, метаболизме ДНК, гомоцистеина, в образовании эритроцитов и в управлении деления клеток [20, 30, 31]. В процессе эритропоэза фолаты включаются в эритроциты. Дефицит фолатов приводит к мегалобластной анемии [21]. С участием фолатов осуществляется синтез глицина, который является предшественником креатина. Креатин участвует в энергетическом обмене в мышечных и нервных клетках и является регулятором силы сокращения сердечной

24

медицинский

пропуска одной таблетки могут иметь важное значение. Объединение КОК с рекомендованной суточной дозой фолатов в одной таблетке открывает новые возможности для улучшения фолатного статуса у женщин, использующих КОК, без каких-либо изменений в режиме применения препарата. Важно отметить, что одновременное применение ЭЭ/ дроспиренона/левомефолата кальция (Метафолин®) в виде одной таблетки не влияет на фармакокинетику отдельных компонентов, тогда как уровень фолатов в эритроцитах свидетельствует о стабильной компенсации фолатного статуса и снижении уровня гомоцистеина, сохраняемого как минимум в течение 20 нед. после отмены препаратов у половины пользовательниц [33].

№9

2014

Добавление фолатов к КОК гарантирует, что женщины будут получать рекомендованную суточную дозу фолиевой кислоты задолго до возникновения беременности. Женщины могут получить пользу от повышения уровня фолатов, если беременность возникнет во время приема препарата Джес® Плюс или вскоре после его прекращения. Однако, поскольку уровни фолатов будут снижаться непрерывно в течение долгого времени после прекращения приема Джес® Плюс, употребление фолатных добавок необходимо продолжить как можно скорее после прекращения приема препарата Джес® Плюс [52]. Объединение КОК с рекомендованной суточной дозой фолата в одной таблетке открывает возможности для улучшения фолатного статуса у сексуально-активных девушек, принимающих КОК, без изменения требований к режиму приема.

ЛИТЕРАТУРА 1. Государственный доклад Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 17 ноября 2011 г. «О положении детей в Российской Федерации». 2010.

2. Информационное письмо Минздравсоцразвития России №15-2/10/2-6334 от 30 июня 2011 г.

3. Молодежь России. Росстат РФ, 2010.

4. Итоговый Отчет Выборочного обследования репродуктивного здоровья населения Российской Федерации (ВОРЗ). М., 2012. 58.

5. Баранов А.А. Социальная педиатрия. 2012.

6. Куликов А.М. Анемия у подростков. Терра медика нова, 2009, 3: 20-23.

7. Тарасова И.С. Железодефицитные состояния у подростков: частотные характеристики, клинические проявления и возможные причины. И.С. Тарасова, В.М. Чернов, М.В. Красильникова. Гематология и трансфузиология, 2006, 3: 32-37.

8. Доброхотова Ю.Э., Корсунская И.М., Джобава Э.М., Рагимова З.Э. Андрогензависимая дермопатия как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции. Гинекология, 2006, 5–6(8): 11-13.

9. Кузнецова И.В. Комплексная терапия андрогензависимых дермопатий у девушек-подростков. МРЖ. 30 января. Мать и дитя, Акушерство и гинекология, 2008, 1: 28-31.

10. Trussell J. Contraceptive efficacy. In: Hatcher RA, Trussell J, Stewart F et al, editors. Contraceptive technology. 17th rev. ed. New York: Irvington Publishers, 1998: 779-844.

11. Shvarts S, Besinque K, Atkinson R et al. New advances in contraception. Insights, 2002: 11-22.

12. Rosenberg MJ, Waugh MS. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gynecol, 1998, 179: 577-582.

13. Contraceptive Choices for Young People Clinical Effectiveness Unit.- Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare. Clinical Guidance.

March 2010.

14. Dinger J, Minh TD, Buttmann N, Bardenheuer K. Effectiveness of Oral Contraceptive Pills in a Large U.S. Cohort Comparing Progestogen and Regimen. Obstet Gynecol, 2011, 117: 3-40.

15. Willis SA, Kuehl TJ, Spiekerman AM, Sulak PJ. Greater inhibition of the pituitary-ovarian axis in oral contraceptive regimens with a shortened hormone-free interval. Contraception, 2006, 74, 2: 100-103.

16. Klipping C, Duljkers I, Trummer D et al. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen. Contraception, 2008, 78: 16-25.

17. Guilbert E, Boroditsky R, Black A et al. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Canadian Consensus Guideline on Continuous and Extended Hormonal Contraception, 2007. J Obstet Gynaecol Can, 2007, 29, 2: 1-32.

18. Sulak P, Scow RD, Preece C et al. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users. Obstet Gynecol, 2000, 95: 261-266.

19. Pietrzik K, Bailey L and Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet, 2010, 49(8): 535-548.

20. Simpson JL et al. Micronutrients and women of reproductive potential: required dietary intake and consequences of dietary deficiency or excess. J. Matern Fetal Neonatal Med, 2010, 23(12): 1323-1343.

21. Lamers Y et al. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr, 2006, 84(1): 156-161.

22. Prinz-Langenohl R et al. [6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wildtype 677CT polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br. J. Pharmacol., 2009, 158: 2014-2021.

23. Биохимия: Учеб. для вузов. Под ред. Е.С. Северина. 2003: 494-496.

24. Brown J. Nutrition through the life cycle (Third edition) 2008 Thomson Wadsworth: 109-1102.

25. Busby A et al. Preventing neural tube defects in Europe: population based study. BMJ, 2005, 330: 574-575.

26. Bhutta ZA and Hasan B. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects: RHL commentary (last revised: 7 January 2002). The WHO Reproductive Health Library, Geneva: World Health Organization.

27. De-Regil LM et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD007950. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

25

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

медицинский

cовет

№9

2014

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

А.Л. УНАНЯН 1, д.м.н., профессор, С.Э. АРАКЕЛОВ 2, к.м.н., Л.С. ПОЛОНСКАЯ 1, к.м.н., Т.Д. ГУРИЕВ 1, д.м.н., профессор, В.А. АЛИМОВ 3, Д.В. БАБУРИН 1, А.Э. КАДЫРОВА 1, Ю.М. КОССОВИЧ 1 1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 2 Российский университет дружбы народов, 3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

ПОСТАБОРТНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ: ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Частота и значимость отсроченных и отдаленных осложнений после искусственных абортов обуславливают проведение постабортной реабилитации. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о целесообразности применения оральных контрацептивов для профилактики отрицательных последствий аборта, что обусловлено не только их надежным контрацептивным эффектом, но и способностью к адекватной реабилитации функционирования оси гипоталамус – гипофиз путем коррекции гормонального профиля и нивелирования гормональных колебаний, а также наличием лечебных эффектов, особенно трехфазных комбинированных оральных контрацептивов. Ключевые слова: аборт, искусственный аборт, постабортная реабилитация, контрацепция, Три-Мерси, дезогестрел

ности ввиду того, что увеличивается количество криминальных внебольничных абортов. Аборт в молодом возрасте при первой беременности чреват наибольшим неблагоприятным воздействием на женское здоровье вследствие поломки репродуктивной системы на этапе ее становления. Ранние осложнения аборта – кровотечение и перфорация матки во время операции. Отсроченные осложнения отмечаются в течение 1 мес. после операции – острый воспалительный процесс и обострение хронического, неполное удаление остатков плодного яйца, гематометра. Отдаленные осложнения, как правило, возникают через 3–5 лет после проведенного аборта, к ним относятся повреждения и рубцовые изменения шейки матки, затрудненная проходимость маточных труб, нарушение рецептивности эндометрия и регуляции менструального цикла, что в итоге обуславливает репродуктивные нарушения, проявляющиеся чаще всего в виде бесплодия и невынашивания беременности. Однако важно отметить, что при отсутствии осложнений после проведенного аборта однозначных статистически значимых данных о взаимосвязи аборта и бесплодия не выявлено [1, 5]. Одним из серьезных отдаленных осложнений проведенного аборта является синдром Ашермана, представляющий собой комплекс симптомов нарушений менструальной и детородной функций, обусловленных внутриматочными синехиями. Внутриматочные синехии образуются вследствие травматизации слизистой оболочки матки при кюретаже, особенно на фоне хронического эндометрита. Выраженный спаечный процесс приводит не только к деформации, но и иногда к облитерации всей полости матки, при этом эндометрий подвергается атрофическим изменениям и, как следствие, развиваются вторичные аменорея и бесплодие. Эффективным диагностическим методом исследования является гистероскопия, позволяющая четко визуализировать внутриматочные синехии, деформацию или облитерацию полости матки. Лечение больных с синдромом Ашермана оперативное, проводят рассечение синехий под контролем гистероскопа с последующим введением в полость матки

И

скусственный аборт у женщин является одним из важных факторов, влияющих на репродуктивное здоровье. Безопасность проведения абортов прежде всего оценивается с учетом показателя материнской смертности, т. к. до сих пор аборты относятся к одному из основных ее причин. Значительное влияние на состояние женского здоровья оказывают последствия и отдаленные осложнения проведенного искусственного аборта. В настоящее время роль реабилитации в практической медицине становится все более значимой. К основным принципам реабилитации относятся: раннее начало проведения, комплексность, этапность, непрерывность и последовательность, индивидуальная программа, акцент на социальную направленность мероприятий, контроль за эффективностью. Согласно общепризнанному определению, реабилитация – это комплекс медицинских, психологических, социальных и профессиональных мероприятий, направленных на наиболее полное восстановление здоровья, нарушенных функций, психологического статуса и работоспособности людей, утративших эти способности в результате травмы, заболевания и др.

[2]. Искусственный аборт – это, несомненно, травма, травма эндо-, а нередко и миометрия, фертильной рецептивности, оси гипоталамус – гипофиз, психоэмоциональной сферы и др. Постабортная реабилитация подразумевает проведение комплекса мероприятий, направленных в первую очередь на восстановление репродуктивного здоровья. Основным фактором нарушения репродуктивной системы после искусственного аборта являются его осложнения. Различают ранние, отсроченные и отдаленные осложнения при проведении искусственных абортов. Частота постабортных осложнений многократно возрастает у женщин при трех и более абортах в анамнезе [5]. Известно, что запрещение абортов не только не приводит к увеличению рождаемости, но и способствует повышению процента постабортных осложнений и материнской леталь-

26

медицинский

cовет

2014

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

внутриматочного контрацептива, далее назначается антифиброзирующая и циклическая гормональная терапия с тем, чтобы подавить патологический рост соединительной ткани и провести стимуляцию функциональной активности эндометрия. После 3–6 мес. консервативной терапии внутриматочный контрацептив удаляется. Широко дискутируется вопрос о влиянии абортов на психическое здоровье. Существуют различные точки зрения на данную проблему. Впервые термин постабортный синдром был предложен в 1981 г. американским психологом Rue Vincent. Однако в настоящее время ряд профессиональных психиатрических ассоциаций не признают существование данного синдрома, считая, что аборт может инициировать уже имеющиеся психические нарушения и заболевания, не являясь их непосредственной причиной возникновения [1, 8, 15, 19]. Вместе с тем существует множество других убедительных результатов исследований, свидетельствующих о тесной взаимосвязи аборта и нарушений психоэмоциональной сферы [11, 14, 17].

W. Pedersen при обследовании 768 женщин, сделавших аборт, выявил, что у данной категории пациенток имеет место значительно более высокий риск развития депрессивного расстройства, чем у женщин, чья беременность закончилась родами [14].

D.C. Reardon и соавт. при анализе историй 56 тыс. беременных женщин обнаружили статистически достоверную корреляцию между наличием аборта и развитием в дальнейшем психиатрических заболеваний, в частности депрессивных расстройств и маниакально-депрессивного психоза [17]. Согласно данным M. Gissler и соавт., уровень суицидов у женщин, совершивших аборт, примерно в 6 раз превышает аналогичный показатель у женщин, чья беременность закончилась родами [11]. Вероятно, наиболее правдоподобной является точка зрения Я.А. Кочеткова, который на основании аналитического обзора литературы сделал вывод, что аборт не является главной причиной психических нарушений, но может быть мощным фактором, провоцирующим их развитие [3]. К числу таких нарушений автор относит в первую очередь депрессивные расстройства, расстройства адаптации и различные виды тревожных расстройств. Многочисленные исследования свидетельствуют о важном влиянии половых гормонов на функции центральной нервной системы (ЦНС). В частности, эстрадиол оказывает значительное влияние на серотонинергическую и норадренергическую системы, которые вовлечены в патогенез целого ряда психических расстройств (депрессия, тревожные расстройства, посттравматическое расстройство и др.). Эстрадиол оказывает активирующее влияние на серотонинергическую систему за счет увеличения количества серотонина путем повышения активности фермента триптофангидроксилазы, т. е. эстрогены обладают антидепрессивным эффектом. Влияние прогестинов на ЦНС частично противоположно влиянию эстрогенов и характеризуется подавлением возбудимости нервной системы и снижением судорожной активности [9, 10, 12, 13, 18, 20].

№9

27

медицинский

ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ

cовет

№9

2014

Трехфазный оральный контрацептив Три-Мерси содержит три вида таблеток в зависимости от дозы гормонов: желтые таблетки (7 шт.) – дезогестрел 50 мкг, этинилэстрадиол 35 мкг; красные (7 шт.) – дезогестрел 100 мкг, этинилэстрадиол 30 мкг; белые (7 шт.) – дезогестрел 150 мкг, этинилэстрадиол 30 мкг. Прием орального контрацептива с 35 мкг этинилэстрадиола в первые 7 дней и 30 мкг в остальные 14 обеспечивает полноценный регенеративный эффект эндометрия с первых дней после аборта и предотвращает межменструальные кровотечения при минимальном количестве побочных эффектов. Одним из наиболее эффективных гестагенных компонентов для постабортной реабилитации является дезогестрел – прогестаген третьего поколения. Низкое цикловое содержание дезогестрела также выгодно отличает Три-Мерси от других современных оральных контрацептивов. Препарат Три-Мерси значительно уменьшает концентрацию следующих андрогенов – 3--андростендиола глюкуронида, андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата и свободного тестостерона, что в сочетании с высокой контрацептивной эффективностью и хорошей его переносимостью позволяет считать его контрацептивом первого выбора, особенно для молодых женщин с андрогензависимой дермопатией. Постабортная реабилитация с применением орального контрацептива предполагает увеличение интенсивности физической активности и сбалансированное питание. В комплексе постабортной реабилитации эффективно применение различного рода физиотерапевтических процедур, психологического тренинга, использование средств, способных повышать неспецифическую сопротивляемость организма к широкому спектру вредных воздействий физико-химической и биологической природы. Стоит отметить, что физиотерапевтические методы являются одним из ключевых моментов в любой реабилитации и направлены на восстановление утраченных функций, ускорение репаративных процессов в тканях и органах, особенно в нервной системе и в системе кровообращения. Постабортная реабилитация должна проводиться с максимально ранним началом лечебно-восстановительных мероприятий. Фармакоэкономический анализ результатов проведенных постабортных реабилитаций с применением оральных контрацептивов свидетельствует о значительном снижении затрат вследствие уменьшения частоты постабортных осложнений и, соответственно, продолжительности госпитализации пациенток, а также сокращения времени нетрудоспособности [6]. Профилактика повторной нежелательной беременности и повторного искусственного аборта также является неотъемлемой частью постабортной реабилитации и успешно решается за счет использования комбинированной гормональной контрацепции. Таким образом, постабортная реабилитация приобретает прикладное значение прежде всего как процесс реализации комплекса медицинских мероприятий, направленных на достижение полноценного женского, и в частности репродуктивного, здоровья.

Можно предположить, что гормональный сдвиг в результате проведенного аборта влечет за собой сбои в работе моноаминергических систем и ЦНС в целом, являясь мощным фактором развития психического расстройства на фоне негативных психологических факторов, например на фоне предменструального синдрома (ПМС). Не случайно ПМС многими исследователями относится к психическим расстройствам, а впервые заявивший в 1931 г. о проблеме ПМС исследователь Robert Frank был психиатром. В настоящее время наиболее распространенной теорией развития ПМС является концепция, характеризующая ПМС как результат неадекватной реакции ЦНС, и прежде всего гипоталамуса, на колебание уровня половых стероидных гормонов в течение менструального цикла. Закономерно, что наиболее эффективным подходом в лечении больных с ПМС является применение оральных контрацептивов, которые путем блокирования овуляции оказывают нивелирующее воздействие на гормональные колебания, что и обуславливает их лечебный эффект, существенно улучшая нервно-психическое состояние при ПМС. Логично предположить, что прием оральных контрацептивов положительно влияет на стабилизацию психоэмоционального фона также и у женщин после проведенного аборта.

Одним из наиболее эффективных гестагенных компонентов для постабортной реабилитации является дезогестрел – прогестаген третьего поколения. Низкое цикловое содержание дезогестрела также выгодно отличает Три-Мерси от других современных оральных контрацептивов Гормональная «поломка» и дисбаланс, возникшие после аборта, могут инициировать не только нарушение регуляции менструальной функции и/или возникновение психических расстройств, но и развитие таких заболеваний, как аденомиоз, наружный эндометриоз, миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, синдром поликистозных яичников и др. С вышеуказанных позиций наличия комплекса возможных отдаленных осложнений искусственных абортов, безусловно, представляется обоснованным проведение постабортной реабилитации. Аборт – это стресс, сопровождающийся дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о целесообразности применения оральных контрацептивов для профилактики отдаленных последствий аборта, что обусловлено не только их надежным контрацептивным эффектом, но и прежде всего их способностью к адекватной реабилитации функционирования оси гипоталамус – гипофиз, к коррекции гормонального профиля и нивелированию гормональных колебаний, а также с учетом лечебных эффектов применения комбинированных оральных контрацептивов [3, 4, 6]. В последнее время накоплен определенный опыт применения препарата Три-Мерси в проведении постабортной реабилитации.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

28

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№9

2014

В.Е. РАДЗИНСКИЙ, д.м.н., профессор, М.П. АРХИПОВА, кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Российский университет дружбы народов

МИОМА МАТКИ:

ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ НАЧАЛА ВЕКА Миома матки была, есть и остается самым распространенным гинекологическим заболеванием. По частоте постановки диагноза миома уступает лишь воспалительным болезням гениталий. Однако, учитывая, что последние оказываются корректно верифицированными только у одной трети пациенток, мы настаиваем на абсолютном первенстве миомы. Статистика это подтверждает: лейомиома диагностируется у 20–40% женщин репродуктивного возраста [1].

Ключевые слова: миома матки, консервативная терапия, модуляторы прогеcтероновых рецепторов, улипристала ацетат

протектором считаются роды в анамнезе (вспомним графиню Толстую). Очевидно, что развитие и рост миомы зависимы от гормонов яичника. Это подтверждается и высокой частотой этого заболевания в репродуктивном периоде и снижением ее в постменопаузе. Долгое время эстрогены считались основным митогенным фактором, однако многочисленные клинические, биохимические, гистологические и фармакологические исследования подтверждают ключевую роль прогестерона и его рецепторов в развитии миомы матки [9–11]. Например, опубликованы данные о более высокой митотической активности клеток миомы в секреторную фазу, сопоставимую с пролиферативной фазой менструального цикла. Было показано, что объем миомы увеличивается в первые 10 нед. гестации, однако остается неизменным во втором и третьем триместрах беременности [12].

Х

отя часто миома матки имеет бессимптомное течение, спектр ее побочных влияний на здоровье и качество жизни женщины велик и не всегда выявляется. А ведь, как правило, речь идет о репродуктивном и пременопаузальном возрасте, в котором социальная и экономическая активность женщины может и должна достигать максимума. Меноррагии, железодефицитные анемии, бесплодие, хроническая тазовая боль – вот лишь неполный список этих атрибутов миомы [2–4]. Добавив к нему психологический дискомфорт большинства пациенток, в т. ч. от необходимости прибегать к хирургическому лечению, становится очевидным, что до настоящего времени проблема так же далека от решения, как и 100 лет назад. Когда в начале XX в. великий гинеколог В. Ф. Соловьев произвел гистерэктомию графине С. А. Толстой, жене гения, родившей 13 (!) детей, стала понятна наивность утверждений о связи деторождения и миомы. Актуальным остается постулат об отсутствии консервативных методов излечения от миомы матки. История и современность отличаются набором предлагаемых средств: картофельный сок в XX в., лекарственные растения (все они влияли на симптоматику) до шарлатанских объявлений типа «Безоперационное лечение миомы матки» в XXI. Известно, что лейомиома до сих пор наиболее частая причина гистерэктомии [1, 5], а выбор тактики зачастую определяется размером и расположением узлов. При этом до 30% всех радикальных операций влекут за собой развитие постгистерэктомического синдрома, что существенно влияет на качество жизни пациентки. Бесспорно, эффективная консервативная тактика была бы предпочтительна для этого большого контингента женщин. Несмотря на распространенность миомы, причины ее остаются неясными. Риск-факторы многообразны и не очень достоверны. К ним относят, например, принадлежность к афро-американской расе, раннее менархе, ожирение, повышенное артериальное давление, употребление красного мяса и алкоголя [6–8]. Употребление комбинированных оральных контрацептивов обладает протективным действием в отношении развития миомы. Таким же

Прогестерон играет ключевую роль в инициировании молекулярногенетических нарушений, возникающих в процессе развития опухоли, и вместе с эстрадиолом является физиологическим регулятором роста миомы. Прогестерон оказывает двойное действие: блокирует влияние эстрогенов посредством угнетения экспрессии их рецепторов и непосредственно через ядерные рецепторы прогестерона В течение последних лет активно изучается роль прогестерона в патогенезе миомы матки. Именно прогестерон играет ключевую роль в инициировании молекулярно-генетических нарушений, возникающих в процессе развития опухоли, и вместе с эстрадиолом является физиологическим регулятором роста миомы. Прогестерон оказывает двойное действие: блокирует влияние эстрогенов посредством угнетения экспрессии их рецепторов и непосредственно через рецепторы прогестерона, принадлежащие к семейству ядерных [13]. Известно два типа рецепторов прогестерона А и Б [14]. Две изоформы прогестероновых рецепторов обладают аналогичным действием относительно связывания стероидных гормонов и ДНК, но имеют разные функции в зависимо-

30

№9

2014

национальной группой ученых под руководством профессора Donnez было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, получившее название PEARL I [25]. В исследование были включены женщины, имевшие миому матки, отягощенную маточными кровотечениями и анемией на предоперационном этапе. Пациентки первой группы (96 человек) и второй (98 человек) получали по 5 и 10 мг улипристала соответственно в течение 13 нед. Группу контроля составили 48 женщин, принимавших плацебо. Участницы основных групп получали препараты железа. Итог: менструальная кровопотеря сократилась у 91 и 92% женщин основных групп и лишь у 19% в группе контроля (р < 0,001). Аменорея наступила в течение первых 10 дней терапии в группе женщин, принимавших 5 мг УПА в 50%, и у 70% в группе пациенток, получавших 10 мг препарата. В группе контроля аменорея наступила лишь у 3 пациенток за все время исследования. Уменьшение размеров миоматозных узлов более чем на 25% отмечено у 41% женщин в обеих основных группах и у 18% в контрольной группе (р = 0,01). Большинству пациенток по окончании 13 нед. было произведено хирургическое лечение, однако у отказавшихся от такового положительные эффекты от терапии сохранялись в течение 6 мес. Частота неблагоприятных симптомов (головная боль, болезненность молочных желез, приливы) статистически не отличалась в основных и контрольной группах. Несмотря на то что в результате описанного выше клинического исследования была подтверждена эффективность УПА в сокращении менструальной кровопотери, снижении объема миоматозных узлов, боли и дискомфорта, той же группой ученых было проведено другое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование PEARL II, в котором приняли участие 307 пациенток с теми же симптомами [26]. Основные группы составили 93 женщины (средний возраст 40,1 ± 6,2 года), принимавшие по 5 мг УПА, и 103 пациентки (средний возраст 40,7 ± 6,3 года), принимавшие по 10 мг улипристала. Третья группа (101 пациентка, средний возраст 40,3 ± 6,2 года) получала 3 внутримышечные инъекции 3,75 лейпролида ацетата 1 раз в месяц. Через 13 нед. исследования менструальные кровотечения стали умеренными у 90 и 98% женщин из групп, получавших по 5 и 10 мг УПА соответственно, и у 89% в группе лейпролида ацетата. Сокращение наиболее крупных миоматозных узлов отмечено в группах, получавших УПА по 5 и 10 мг, – на 36 и 42% и на 53% в группе, получавшей лейпролида ацетат. Лейпролида ацетат вызвал статистически достоверно уменьшение объема матки (47%) по сравнению с группами УПА (20 и 22%). Однако аменорея была достигнула быстрее в группах УПА по сравнению с группой лейпролида ацетата (р < 0,001). Облегчение болевого симптома, улучшение качества жизни и повышение уровня гемоглобина сопоставимы во всех группах. По окончании клинического исследования около половины пациенток были прооперированы, однако у отказавшихся от хирургического лечения эффект уменьшения размера миоматозных узлов был более стойким в группах УПА по сравнению с группой лейпролида ацетата в течение 6 мес. Средний уровень маркеров костной резобции был досто-

сти от типа клеток и наличия активатора экспрессии генамишени. Б-тип – более сильный активатор транскрипции, чем А-тип. При определенных условиях А-тип может действовать как лигандозависимый трансабдоминальный репрессор других стероидных рецепторов, включая рецепторы прогестерона типа Б, рецепторы эстрогена, андрогенов, минералкортикоидов и глюкокортикоидов. А-тип может действовать как данный репрессор в ответ на связывание с агонистами или антагонистами прогестерона [15, 16]. Накопленные знания о влиянии прогестерона на развитие миомы матки подтолкнули медицинское сообщество к использованию антигестагенов для подавления роста узлов. В 1980 г. был синтезирован первый антигестаген RU-486, известный во всем мире мифепристон. Однако, найдя широкое применение в качестве препарата для медикаментозного аборта, мифепристон тем самым ограничил свои терапевтические возможности в отношении миомы матки, скорее, из-за этических и психологических соображений [17]. Но сама идеология влияния на рецепторы сохранилась и побуждает к поиску новых средств воздействия на них. Улипристала ацетат (УПА) входит в группу селективных модуляторов прогеcтероновых рецепторов (СМПР). СМПР обладают смешанными агонистическими – антагонистическими свойствами, оказывают прямое антипролиферативное, антифиброзное действие и индуцируют апоптоз в миоматозных узлах [18]. УПА – синтетический СМПР, обладающий частичным тканеспецифическим антипрогестероновым эффектом [19]. Обратимо блокирует рецепторы прогестерона в тканях-мишенях, в эндометрии и клетках миомы, но не здорового миометрия [20]. В исследованиях in vitro было показано, что УПА меняет соотношение изоформ ПР (А-тип и Б-тип) в клетках миомы, снижает жизнеспособность клеток, ингибирует экспрессию факторов роста, ангиогенных факторов и их рецепторов в этих клетках. Проапоптотический эффект улипристала обусловлен активацией митохондриального лиганда и лиганда, связанного с фактором некроза опухоли, вызывающего апоптоз и деструкцию эндоплазматического ретикулума, [20, 21]. Более того, УПА оказывает влияние на гипоталамогипофизарно-яичниковую ось, тем самым ингибируя овуляцию и вызывая аменорею. Так как улипристал не изменяет базального уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, концентрация эстрадиола соответствует физиологическому состоянию середины фолликулярной фазы (60–150 пг/мл). Симптомы гипоэстрогении отсутствуют (!) [22]. Особенности влияния УПА на эндометрий получили название PAEC: Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes – специфические для СМПР изменения эндометрия – могут быть ошибочно приняты за гиперплазию эндометрия. При PAEC на фоне слабой пролиферации в эндометрии отмечается кистозное расширение желез, которое обратимо и не требует прекращения лечения [23, 24]. В настоящее время УПА рекомендован пациенткам со среднетяжелым и тяжелым течением миомы матки в качестве предоперационной терапии. Многочисленные клинические исследования подтверждают эффективность применения улипристала. В 2012 г. много-

31

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет верно выше в группе лейпролида ацетата (р < 0,001). Частота побочных эффектов была также более выражена в этой группе. Приливы наблюдались у 64% женщин против 26 и 24% из групп УПА. Таким образом, было подтверждено, что терапия улипристала ацетатом сопоставимо эффективна в отношении снижения кровотечений и уменьшения размеров миоматозных узлов по сравнению с препаратом аГнРГ и влечет за собой менее выраженные побочные эффекты.

Воздействуя на звенья патогенеза и корректируя соотношение изоформ прогестероновых рецепторов, улипристала ацетат обладает антипролиферативным, проапоптическим и антифиброзным действием на миоматозные узлы. Последнее масштабное исследование PEARL III подтвердило эффективность и безопасность длительного применения препарата Третий уровень клинических исследований PEARL III, результаты которого опубликованы в 2014 г., принципиально отличался от двух предыдущих [27]. Целью его было оценить эффективность и приемлемость длительного применения препарата в режиме пульс-терапии. 209 женщин с «симптомной» миомой матки получали вплоть до четырех 3-месячных курсов УПА по 10 мг ежедневно. После первого курса УПА аменорея наблюдалась у 79% женщин с медианой до ее развития 4 дня. Медиана изменения объема миоматозного узла составила 45%. Частота аменореи составила 89, 88 и 90% у 131, 119 и 107 женщин, получивших два, три и четыре курса УПА соответственно. Во всех результатах биопсии эндометрия обнаруживались доброкачественные изменения без гиперплазии. Важно отметить, что у женщин, участвовавших в исследовании, была возможность провести хирургическое лечение после первого курса терапии. Однако целью для большинства пациенток было избежать хирургического вме-

№9

2014

шательства, и они решали продолжить терапию и получать дополнительные курсы УПА. Можно было бы ожидать, что симптомы, вызванные миомой матки, могли возобновиться в промежутках между курсами. Однако выраженность менструальных кровотечений после окончания каждого курса прогрессивно снижалась. Более того, через 3 мес. после последнего курса уменьшение размера миоматозных узлов и снижение болевого синдрома преимущественно сохранялось. Эти результаты вместе с данными предыдущих исследований позволяют предположить, что длительные прерывистые курсы СМПР могут вызвать регресс заболевания. Несмотря на явно недостаточный собственный 3-летний опыт использования улипристала, мы получили несколько случаев отказа женщин от запланированного оперативного лечения вследствие изменившейся симптоматики, прежде всего уменьшения геморрагического компонента, а затем и сокращения объема миоматозной матки (в одном случае – с субмукозным расположением узла). Поэтому не исключено, что после нескольких лет и корректных доказательных исследований препарат сможет быть зарегистрирован как средство консервативного лечения миомы матки. Но в настоящее время улипристала ацетат рекомендован для предоперационной подготовки женщин с миомой матки. Сокращая размер миоматозных узлов и значительно уменьшая объем менструальной кровопотери, препарат дает хирургу возможность выбора срока и вида операционного вмешательства. Воздействуя на звенья патогенеза и корректируя соотношение изоформ прогестероновых рецепторов, улипристала ацетат обладает антипролиферативным, проапоптическим и антифиброзным действием на миоматозные узлы. Последнее масштабное исследование PEARL III подтвердило эффективность и безопасность длительного применения препарата. Возможно, результаты продолжающегося по сей день исследования PEARL IV и других выведут улипристала ацетат за рамки лишь предоперационной подготовки и наделят его более широкими полномочиями?

ЛИТЕРАТУРА 1. Prevalence, symptoms and management of uterine fibroids: an international internet-based survey of 21,746 women. Zimmermann A, Bernuit D, Gerlinger C, Schaefers M, Geppert K. BMC Women’s Health, 2012, 12: 6. doi:10.1186/1472-6874-12-6.

2. Marret H, Fauconnier A, Chabbert-Buffet N, et al. Clinical practice guidelines on menorrhagia: management of abnormal uterine bleeding before menopause. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2010, 152: 133-137.

3. Van Voorhis B. A 41-year-old woman with menorrhagia, anemia, and fibroids: review of treatment of uterine fibroids. JAMA, 2009, 301: 82-93.

4. Puri K, Famuyide AO, Erwin PJ, Stewart EA, Laughlin-Tommaso SK Submucosal fibroids and the relation to heavy menstrual bleeding and anemia. Am J Obstet Gynecol., 2014, Jan., 210 (1): 38.

5. Stewart EA. Uterine fibroids and evidence-based medicine – not an oxymoron. N Engl J Med, 2012, 366: 471–3.

6. Qin J1, Yang T, Kong F, Zhou Q. Oral contraceptive use and uterine leiomyoma risk: a meta-analysis based on cohort and case-control studies. Arch Gynecol Obstet., 2013, Jul., 288 (1): 139-48. doi: 10.1007/s00404-013-2797-9. Epub 2013 Apr 4.

7. He Y, Zeng Q, Dong S, Qin L, Li G, Wang P. Associations between uterine fibroids and lifestyles including diet, physical activity and stress: a case-control study in China. Asia Pac J Clin Nutr., 2013, 22 (1): 109-17. doi: 10.6133/apjcn.2013.22.1.07.

8. Nagata C, Nakamura K, Oba S, Hayashi M, Takeda N, Yasuda K. Association of intakes of fat, dietary fibre, soya isoflavones and alcohol with uterine fibroids in Japanese women. Br J Nutr., 2009, 101: 1427-31 [PubMed: 19459228].

9. Ciavattini A, Giuseppe JD, Stornoni P, Montik N. Uterine Fibroids: Pathogenesis and Interactions with Endometrium and Endomyometrial Junction. Obstet Gynecol Int., 2013, 2013: 173-184. Epub 2013 Sep 12. Review PMCID: PMC3791844.

10. Kim J. J., Sefton E. C. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Mol. Cell. Endocrinol., 2012, 358 (2): 223-31. Полный список литературы можно запросить в редакции.

32

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет 1 Научный

№9

2014

С.В. ЮРЕНЕВА 1, д.м.н., Л.М. ИЛЬИНА 2, к.м.н. центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва 2 Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

ВЕДЕНИЕ ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ: НА ЧТО ОПИРАТЬСЯ ВРАЧУ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ?

В обзоре обсуждаются причины низкого использования менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у женщин в постменопаузе, результаты последних доказательных исследований, подтверждающих благоприятный профиль пользы/риска при применении МГТ у женщин в возрасте 50–59 лет и/или при продолжительности постменопаузы менее 10 лет, а также возможности минимизации рисков этой терапии. Ключевые слова: постменопауза, менопаузальная гормональная терапия, рандомизированные клинические исследования

«бонусов», повышающих качество жизни, в т. ч. связанное со здоровьем, а также общее благополучие. В последних рекомендациях многие профессиональные медицинские сообщества, такие как IMS, Североамериканское общество по менопаузе (North American Menopause Society (NAMS) и Эндокринологическое общество (Endocrine Society), высказали свое отношение, в целом благоприятное, к МГТ [1, 7, 8]. В совместном заявлении, подготовленном IMS, Американским обществом по репродуктивной медицине (American Society for Reproductive Medicine (ASRM)), Эндокринным обществом, которое поддержали 12 других ведущих организаций в области женского здоровья, подчеркивается, что гормональной терапии принадлежит важная роль в лечении менопаузальных симптомов у женщин в переходном периоде и в ранней постменопаузе [9]. Несмотря на все возрастающую популяцию женщин («седое цунами»), перешагнувших порог менопаузы, использование МГТ для лечения климактерических симптомов в большинстве стран мира остается неоправданно низким, как и долговременная приверженность этой терапии. По мнению главных редакторов органа NAMS журнала Menopause N. Panay и A. Fenton, это объясняется многими причинами, которые можно объединить в следующие группы [10]: (1) Официальная позиция регуляторных органов США и Европы по этому вопросу фактически осталась неизменной: использование минимальной эффективной дозы МГТ в течение максимально короткого периода времени для лечения менопаузальных симптомов и для профилактики остеопороза у женщин, которые по каким-то причинам не могут получать альтернативную терапию.

(2) Недостаточная компетентность врачей. Образование по вопросам менопаузы остается низким, несмотря на четкие и в целом благоприятные рекомендации менопаузальных сообществ [1, 7, 8] и других авторитетных медицинских организаций [9]. В результате пациентки часто слышат от своих врачей: «менопауза – естественное событие, а применение МГТ – небезопасно».

(3) Несбалансированное освещение в СМИ безопасности и рисков МГТ. Например, в публикациях о раке молочной железы СМИ продолжают уделять основное внимание гормональной терапии, полностью игнорируя другие важные моди-

ВВЕДЕНИЕ

Ведение женщин в постменопаузе нередко подразумевает решение главной дилеммы: назначать гормональную терапию конкретной пациентке или нет? Начнем с того, что в последних рекомендациях Международного общества по менопаузе (International Menopause Society (IMS) используется термин «менопаузальная гормональная терапия» (МГТ), а не привычная нашему слуху «заместительная гормональная терапия» (ЗГТ) [1]. Действительно, мы назначаем эту терапию с целью лечения менопаузальных симптомов, а не «замещения» гормонов, поэтому первый термин представляется более правомочным. Вазомоторные симптомы являются самыми распространенными менопаузальными проявлениями и встречаются у 50–82% женщин [2]. По разным данным, от 10 до 40% женщин предъявляют жалобы, связанные с вагинальной атрофией [3]. Полагают, что выраженные приливы, особенно рано проявляющиеся, служат показателем повышения «чувствительности» женщины к эстрогенной недостаточности, повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3] и серьезных метаболических расстройств [4]. При своевременном назначении МГТ эффективно снижает менопаузальные симптомы, риск остеопороза и связанных с ним переломов, а также атеросклероза/ишемической болезни сердца (ИБС) и повышает качество жизни женщин в целом. Хотя мы имеем право назначать МГТ только по показаниям (лечение менопаузальных симптомов и профилактика и лечение постменопаузального остеопороза и вульвовагинальной атрофии), постепенно накапливаются данные, свидетельствующие о том, что эта терапия может снижать риск остеоартрита, рака кишечника, ухудшения когнитивных способностей, перераспределения жира, преждевременной потери зубов, болезни Паркинсона и уменьшения содержания коллагена в коже/ранних морщин [5]. Таким образом, женщины, которым МГТ назначена в перии ранней постменопаузе по поводу различных менопаузальных симптомов, могут получить множество дополнительных

34

№9

2014

ной железы при использовании МГТ, а в итоге – к драматическому снижению ее использования во всем мире [14]. Все эти годы обсуждение результатов WHI велось в основном в следующей плоскости: можно ли результаты баланса пользы/риска МГТ, полученные у женщин в постменопаузе старшего возраста, применить к большинству пациенток более молодого возраста, принимающих гормональные препараты для лечения менопаузальных симптомов и имеющих относительно низкий базовый риск ССЗ? По сути, происходила интерпретация одних и тех же данных с учетом ключевых факторов для определения баланса пользы/риска МГT – возраста, длительности постменопаузы, продолжительности терапии и типа используемого гормона.

фицируемые факторы риска, которые могут оказывать значительное воздействие на частоту развития этого заболевания.

(4) Все типы МГТ продолжают рассматриваться как сходные по профилю пользы/риска («эффект класса препаратов»), хотя с момента опубликования первоначальных результатов WHI в 2002 г. была четко показана значимость состава, дозы и пути введения гормонов. В результате всех этих воздействий как со стороны недостаточно информированных врачей, так и СМИ, у женщин складывается искаженное видение рисков рака молочной железы по отношению к сердечно-сосудистым рискам [11]. В ходе только что состоявшегося 14-го Всемирного конгресса по менопаузе (1–4 мая 2014 г., Канкун, Мексика) Robert Reid (Канада) на пленарном заседании «Гормональная терапия и риск рака молочной железы» («Hormonal therapy and breast cancer risk», 2 мая 2014 г.) был затронут этот важный и пока не решенный вопрос. Беспокойство о повышении риска рака молочной железы является фактором номер один, удерживающим многих женщин от получения МГТ для лечения вазомоторных симптомов. По мнению R. Reid, по мере приближения женщин к менопаузе, они чаще акцентируют внимание на угрозе рака молочной железы, чем риске ССЗ. В то же время, несмотря на то что клинически ССЗ проявляются позднее, именно они являются главной причиной смертности женщин. Кроме того, в западных странах огромную активность развили общественные организации, занимающиеся благородной деятельностью – информированием женщин по вопросам рака молочной железы, что вкупе с вышеописанным повышенным вниманием СМИ провоцирует не всегда адекватный рост обеспокоенности многих женщин по поводу этого серьезного и, безусловно, заслуживающего внимания заболевания [11].

Женщины, которым МГТ назначена в пери- и ранней постменопаузе по поводу различных менопаузальных симптомов, могут получить множество дополнительных «бонусов», повышающих качество жизни, в т. ч. связанное со здоровьем, а также общее благополучие Последующий углубленный анализ результатов WHI показал, что МГТ характеризуется благоприятным профилем пользы/риска у более молодых женщин, которые начинают терапию в близкие к менопаузе сроки [15]. Эти результаты характеризовались сходным защитным воздействием терапии в отношении ИБС и снижения общей смертности, которые были продемонстрированы ранее в крупномасштабных наблюдательных исследованиях с участием относительно молодых женщин [16]. После WHI широкое распространение получила т. н. временная гипотеза, или гипотеза «окна терапевтических возможностей», согласно которой существует различное влияние МГТ на атеросклероз и связанные с ним клинические события в зависимости от возраста женщины и времени начала использования МГТ по отношению к моменту наступления менопаузы. Многие исследования, включая WHI и метаанализы РКИ, подтверждают наличие такого «терапевтического окна» для МГТ в отношении снижения ИБС и общей смертности у женщин в возрасте 50–59 лет и/ или с продолжительностью постменопаузы менее 10 лет [17–19]. В этой популяции женщин увеличение числа случаев венозных тромбозов или ишемического инсульта было низким [20–22] и соответствовало критериям «редкого» события согласно терминологии целевой группы Совета международных организаций по медицинским наукам (CIOMS) при ВОЗ [23]. В WHI у женщин, ранее не получавших МГТ, при назначении комбинированного режима терапии (КЭЭ/МПА) в течение 5–6 лет число случаев рака молочной железы не увеличивалось и даже снижалось при применении монотерапии КЭЭ [24]. Вообще в последние годы степень взаимосвязи между раком молочной железы и использованием MГT у женщин в постменопаузе представляется спорной вследствие невозможности четко доказать причинную взаимосвязь с этой терапией

ИСТОКИ ГОРМОНОФОБИИ: НЕГАТИВНАЯ РОЛЬ WHI

Безусловно, «пусковым механизмом» продолжающегося сопротивления медицинской общественности и самих женщин широкому использованию МГТ является опубликование первых результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) в 2002 г., продемонстрировавших неблагоприятный профиль пользы/риска в основном комбинированного режима терапии (конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА) у женщин в постменопаузе достаточно широкого возрастного диапазона [13]. Средний возраст участниц в WHI составлял 63 года, в то время как средний возраст наступления менопаузы в США и в Европе близок к 51 году. В цели исследования WHI не входила оценка пользы/ риска МГТ, назначенной для лечения вазомоторных симптомов и повышения качества жизни у женщин в постменопаузе, а только возможность ее профилактического влияния в отношении возрастных хронических заболеваний [13]. Повышенное внимание СМИ к этим результатам WHI и последовавшее бурное обсуждение медицинской общественностью привели к росту обеспокоенности женщин по поводу возможного повышения рисков ССЗ и особенно рака молоч-

35

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет и исключить т. н. вмешивающиеся, т. е. оказывающие возможное модулирующее воздействие, другие факторы риска [25, 26]. Возможное повышение риска рака молочной железы, связанное с MГT, является небольшим (менее чем 0,1% в год, что соответствует частоте < 1,0 на 1 тыс. женщин в течение одного года использования) и более низким, чем на фоне таких распространенных негативных факторов образа жизни, как низкая физическая активность, ожирение и потребление алкоголя [1]. Многие эксперты полагают, что пора, наконец, завершить «эпопею» WHI и осознать, что больше нечего ждать «открытий» от изучения базы данных этого исследования. Недавно некоторые исследователи WHI опубликовали краткий обзор его результатов, в котором определили их значимость для клинической практики [27]. Так как оценка потенциального воздействия МГТ на ИБС была главной целью исследования WHI, наиболее интересны высказывания авторов статьи по этому вопросу, как и о напугавшем многих женщин росте рака молочной железы: «Риски ИБС при использовании комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами могут быть снижены при назначении ее женщинам в сроки, близкие к менопаузе, по сравнению с женщинами в поздней постменопаузе… В той части исследования, где женщины получали монотерапию эстрогенами, риск ИБС, общая смертность и показатель глобального индекса [суммированный баланс пользы/риска] имели тенденцию быть более благоприятными у женщин в возрасте 50–59 лет. У женщин в ранней постменопаузе терапия эстрогенами была связана с незначительным повышением риска инсульта и обладала нейтральным влиянием в отношении рака молочной железы. Там, где риски повышались, абсолютные добавочные показатели связанных с МГT рисков были незначительными, особенно у женщин в ранней постменопаузе, вследствие низкого исходного риска». Таким образом, у женщин в ранней постменопаузе существенные риски, приписываемые МГT, или отсутствуют вовсе, или являются минимальными, что свидетельствует в пользу использования ГТ для лечения крайне неприятных менопаузальных симптомов. К сожалению, за прошедшие после опубликования результатов WHI 12 лет многие женщины, имевшие тяжелые менопаузальные симптомы, не получили лечение, которое было им показано, что поставило значительную популяцию женщин в крайне невыгодное положение и нанесло большой ущерб их здоровью и благополучию [28, 29]. Резкое снижение приема МГТ привело к росту остеопоретических переломов в США [28]. Кроме того, среди участниц WHI в возрасте 50–59 лет, не получавших МГТ, при последующем наблюдении отмечено повышение показателя смертности (13 случаев на 10 тыс. женщин-лет) по сравнению с женщинами, принимавшими монотерапию КЭЭ в течение 7 лет, при этом 12 случаев смерти из 13-ти было связано с ССЗ [29].

№9

2014

куссии экспертов в ходе 14-го Всемирного конгресса по менопаузе. «Временная» гипотеза подтвердила свою правомочность в трех ключевых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) – KEEPS, ELITE и DOPS, в которых терапию женщинам назначали в ранней постменопаузе и применяли более низкие дозы гормонов по сравнению с WHI, различные эстрогены/прогестины и пути их введения. В KEEPS и ELITE авторы использовали наиболее информативные методы диагностики сердечно-сосудистых факторов риска, а именно изменение толщины интимы-медии (ТИМ) сонных артерий по данным УЗИ и показателя кальцификации коронарных артерий (сoronary artery calcium (CAC)) с помощью КТ. Целью 4-летнего рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) (n = 727 здоровых женщин в возрасте 42–58 (средний возраст 52,7 года (2,6)), сроки постменопаузы  3 лет (в среднем 1,43 (0,7)) явилось изучение влияния КЭЭ, как и в WHI, но в дозе 0,45 мг/ день, а не 0,625 мг/день, и трансдермального эстрадиола в дозе 50 мкг/день с добавлением микронизированного прогестерона в течение 12 дней [30]. В течение 48 мес. лечения с применением любого из вышеуказанных режимов гормональной терапии не было выявлено значимых воздействий на атерогенез по данным ТИМ сонной артерии по сравнению с плацебо и обнаружена статистически незначимая тенденция к снижению накопления кальция в коронарных артериях. Ведущий исследователь ELITE (Early Versus Late Intervention Trial with Estradiol) Howard N. Hodis (США) впервые представил вниманию делегатов 14-го Всемирного конгресса по менопаузе предварительные результаты этого исследования. Участницы ELITE (n = 643, продолжительность постменопаузы от 3,5 до 14,5 лет) были разделены на две группы (продолжительность постменопаузы < 6 лет или  10 лет), которые рандомизированно получали пероральный микронизированный 17-эстрадиол в дозе 1 мг/день (после гистерэктомии) или 17-эстрадиол в той же дозе + вагинальный гель с микронизированным прогестероном в течение каждых 12 дней ежемесячно (интактная матка) или плацебо. Среди женщин, начавших терапию в течение первых 6 лет постменопаузы, получено статистически значимое снижение субклинического атеросклероза коронарных артерий, в то время как при продолжительности постменопаузы  10 лет не было выявлено отличий по сравнению с влиянием плацебо. Целью открытого РКИ DOPS (Danish Osteoporosis Prevention Study) [31] явилось изучение сердечно-сосудистых исходов у здоровых женщин (n = 1 006) в возрасте 45–58 лет (средний возраст 50 лет) в ранней постменопаузе (в среднем 7 мес.) с менопаузальными симптомами, которые в течение 10 лет получали стандартные дозы эстрадиола в комбинации с норэтистерона ацетатом или монотерапию эстрадиолом в случае гистерэктомии в анамнезе и наблюдались в целом в течение 16 лет. У женщин, получавших гормональную терапию, выявлено значимое снижение смертности и случаев госпитализации по поводу инфаркта миокарда и сердечной недостаточности.

ПОСТ- WHI ЭРА: РЕЗУЛЬТАТЫ КЛЮЧЕВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПОЛЬЗЫ/РИСКА МГТ

Вопросам эффективности и безопасности МГТ были посвящены многие пленарные заседания, симпозиумы и дис-

36

№9

2014

терапию КЭЭ [13], а также установленные отличия фармакологических и клинических характеристик различных прогестинов [35] и повысили интерес исследователей к их роли в составе МГТ. В настоящее время разработаны препараты, эффекты которых выходят за рамки традиционной МГТ, хотя они должны, как и другие средства, назначаться строго по показаниям. Многие современные прогестины, в т. ч. производные прогестерона, не противодействуют благоприятному влиянию эстрогенов на кардиометаболические параметры, но только дроспиренон (ДРСП) благодаря своему комплексному антиминералокортикоидному и антиандрогенному влиянию потенцирует и дополняет их, что приобретает особую значимость у женщин в постменопаузе. Крупномасштабное контролируемое проспективное исследование с активным наблюдением EURAS-HRT (European Active Surveillance Study of Women) было проведено в 7 европейских странах (> 30 тыс. участниц и > 100 тыс. женщин-лет наблюдения) с целью сравнения безопасности комбинации 1 мг Е2/2 мг ДРСП с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима МГТ [36]. На фоне этой комбинации была обнаружена статистически значимо более низкая частота неблагоприятных артериальных событий (артериальной тромбоэмболии, острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта) по сравнению с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима МГТ, при этом не было выявлено никаких различий в показателях венозной тромбоэмболии [36]. Кроме того, количество женщин с предгипертензией/гипертензией, которым не потребовалась антигипертензивная терапия, было значимо выше на фоне комбинации Е2/ДРСП по сравнению с другими изучаемыми препаратами [36]. Следует помнить, что предгипертензия в течение долгого времени может оставаться недиагностированной и представлять существенную опасность для здоровья женщин [37]. Показано, что лечение артериальной гипертензии у женщин в возрасте старше 55 лет связано со снижением фатальных и нефатальных цереброваскулярных событий на 38% [38]. В ходе 2-летнего наблюдения за здоровыми женщинами в постменопаузе на фоне комбинации E2 1 мг/ ДРСП 2 мг отмечено не только статистически значимое снижение веса, но и соотношения центральной жировой массы/ периферической жировой массы по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) по сравнению с исходными данными [39]. Получение такой информации в ходе консультирования может повысить приверженность гормональной терапии женщин, опасающихся повышения АД или прибавки веса на ее фоне.

Таким образом, результаты этих важных исследований подтверждают правомочность «временной» гипотезы эффективности и безопасности МГТ (монотерапии эстрогенами и комбинированного режима) в отношении ССЗ и согласуются с данными опубликованных ранее метаанализов, свидетельствующих о снижении риска ИБС и общей смертности у молодых женщин, своевременно начавших МГТ в пери- и ранней постменопаузе, в отличие от женщин более старшего возраста в поздней постменопаузе [17–19].

Результаты исследований подтверждают правомочность «временной» гипотезы эффективности и безопасности МГТ (монотерапии эстрогенами и комбинированного режима) в отношении ССЗ и согласуются с данными опубликованных ранее метаанализов, свидетельствующих о снижении риска ИБС и общей смертности у молодых женщин, своевременно начавших МГТ в пери- и ранней постменопаузе, в отличие от женщин более старшего возраста в поздней постменопаузе Как и при оценке профиля риска, возраст начала терапии и/или продолжительность постменопаузы играют главную роль в получении максимальной пользы при назначении МГТ. После многих лет эстрогенного дефицита в органах и тканях происходят значительные возрастные изменения, в результате которых польза от МГТ существенно снижается, более того, можно нанести вред пациентке при наличии выраженного атеросклероза. Таким образом, основное благоприятное воздействие этой терапии заключается в профилактическом защитном влиянии на здоровую ткань, в т. ч. эндотелий сосудов. Таким образом, после исключения общеизвестных противопоказаний при решении вопроса о возможном использовании МГТ у конкретной пациентки врач в первую очередь должен учитывать наличие «окна терапевтических возможностей» для этой терапии. Однако даже при своевременном назначении МГТ имеются возможности для минимизации ее рисков, что также следует взять на вооружение. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДЛЯ МИНИМИЗАЦИИ РИСКОВ МГТ

Результаты многих исследований с хорошим дизайном показали, что другие режимы терапии, помимо тех, что применялись в WHI (КЭЭ/МПА), включающие новейшие прогестагены, более низкие дозы гормонов, а также парентеральные формы эстрогенов, могут быть столь же эффективными для лечения менопаузальных симптомов и при этом более безопасными [32–34].

Преимущества минимальной эффективной дозы/ парентеральных форм Низкодозированные и ультранизкодозированные системные эстрогены имеют наиболее благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению со стандартными дозами гормонов [40]. Даже авторы вышеупомянутого краткого отчета о результатах WHI признают, что назначение стандартной пероральной дозы КЭЭ и МПА не было оптимальным вариан-

Правильный выбор прогестина в составе МГТ Отличие профиля рисков в WHI в группе женщин, получавших комбинированный препарат (КЭЭ/МПА) или моно-

37

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№9

2014

Препарат, включающий комбинацию 0,5 мг Е2 / 0,25 мг ДРСП, появится на нашем рынке в 2015 г., что, безусловно, расширит возможности врача при выборе эффективного и безопасного режима МГТ. Такой препарат можно назначить спустя 1 год после наступления менопаузы, однако следует предупредить пациентку, что эффект развивается медленнее, примерно через три месяца от начала лечения, и может быть не столь выраженным, что важно в случае тяжелых приливов. Наличие профилактического эффекта в отношении атеросклероза и остеопоротических переломов для ультранизкодозированной терапии пока не доказано. Нельзя также забывать, что доза ДРСП 2 мг, в отличие от 0,25 мг, обладает гипотензивным влиянием. Поэтому наиболее обоснованным представляется назначение низкодозированной МГТ (1 мг Е2) в ранней постменопаузе и затем переход на ультранизкодозированный режим (0,5 мг) при сохранении показаний для лечения. Если ультранизкодозированный режим терапии у женщины в ранней постменопаузе окажется неэффективным в течение 3–4 мес., следует назначить комбинацию 1 мг Е2/2 мг ДРСП. В последних рекомендациях IMS отмечается, что данные о безопасности низко- и ультранизкодозированных режимов эстроген-прогестагенных препаратов обнадеживают, т. к. при их применении отмечается меньшее число неблагоприятных событий, но необходимо дождаться результатов более крупных проспективных исследований [1]. Путь введения гормонов может иметь важное значение для снижения тромботических рисков МГТ [1, 42]. Эстрогены могут быть назначены в виде пластыря, геля, вагинального крема, свечей или колец, что минимизирует их протромботическое влияние на белки печени. Парентеральные формы МГТ рекомендуются женщинам с ССЗ (или подозрением на ССЗ), нарушением гемостаза или неблагоприятным акушерским анамнезом (преэклампсия, гестационный диабет или рождение ребенка с малым для своего гестационного возраста весом), ожирением, неконтролируемой артериальной гипертензией или сахарным диабетом [32, 33, 43].

том лечения женщин старшего возраста в постменопаузе. Авторы пишут в своей статье: «Более низкие дозы гормонов, трансдермальный эстрадиол и влагалищные формы эстрогенов или внутриматочный прогестин могут помочь избежать некоторых отрицательных воздействий пероральной менопаузальной МГT, назначаемой в стандартных дозах» [27]. В течение предыдущего десятилетия наблюдалось не только снижение назначения МГТ в целом, но и стандартных доз в пользу низкодозированных (1 мг эстрадиола) и ультранизкодозированных (0,5 мг эстрадиола) системных эстрогенов, а также повышение использования парентеральных, в т. ч. влагалищных, форм гормонов [14]. С целью определения минимальной эффективной дозы комбинации Е2/ДРСП для лечения умеренных/тяжелых менопаузальных симптомов у женщин в постменопаузе проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах пациенток (n = 735, возраст  40 лет) с применением в течение 12 мес. двух доз активных компонентов (E2 0,5 мг/ ДРСП 0,25 мг и E2 0,5 мг/ДРСП 0,5 мг) по сравнению с активным препаратом сравнения (E2 в дозе 0,3 мг) и плацебо [34]. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании в течение 12 мес. изучалась долговременная безопасность в отношении эндометрия комбинации 0,5 мг Е2/0,25 мг ДРСП по сравнению с комбинацией 1,0 мг E2/0,5 мг норэтистерона ацетата (НЭТА) у женщин в постменопаузе (n = 662 в возрасте от 40 до 65 лет), имевших показания для назначения МГТ [41].

Исследование EURAS-HRT с целью сравнения безопасности комбинации 1 мг Е2/2 мг ДРСП с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима МГТ показало, что на фоне этой комбинации была обнаружена статистически значимо более низкая частота неблагоприятных артериальных событий, при этом не было выявлено никаких различий в показателях венозной тромбоэмболии

Современные рекомендации по поводу продолжительности МГТ В отличие от необходимости использования самой низкой эффективной дозы гормонов, жесткие ограничения продолжительности МГТ в последнее время не находят поддержки у большинства экспертов. В исследовании Penn Ovarian Aging Study cohort, продолжавшемся в течение 16 лет, примерно у трети женщин приливы наблюдались в течение  10 лет постменопаузы [44]. В другом исследовании авторы изучали группу женщин старшего возраста (средний возраст 67 лет, средняя продолжительность постменопаузы 19 лет), у 11,8% из них имели место клинически значимые приливы, которые не исчезли в течение 3 лет наблюдения [45]. Эти данные говорят о том, что у многих женщин кратковременное (3–5 лет) использование МГТ может быть недостаточным для адекватного контроля за менопаузальными симптомами.

Хотя лечение урогенитальных нарушений, в т. ч. вульвовагинальной атрофии, не входит в число показаний для назначения комбинации 0,5 мг Е2 / 0,25 мг ДРСП, препарат продемонстрировал значимое снижение этих крайне неприятных и достаточно распространенных проявлений у женщин в постменопаузе по данным шкалы Clinical Global Impressions scale, показавшим высокое удовлетворение пациенток результатами лечения, что сопровождалось значимым улучшением показателей вагинального pH и индекса созревания вагинального эпителия при цитологическом исследовании мазков [34]. Результаты вышеприведенных исследований позволили авторам сделать заключение о надежном купировании менопаузальных симптомов (приливы, урогенитальные симптомы и симптомы вульварной/вагинальной атрофии) и благоприятном профиле пользы/риска, в т. ч. о надежной защите эндометрия у женщин в постменопаузе [34, 41].

38

В последних рекомендациях IMS говорится: «Нет никаких причин накладывать произвольные ограничения на продолжительность ЗГТ. Данные исследования WHI и других работ поддерживают безопасное использование гормональной терапии в течение, по крайней мере, 5 лет у здоровых женщин, начавших лечение до возраста 60 лет. Продолжение терапии дольше 5-летнего «безопасного окна» может быть приемлемым и должно быть отдано на усмотрение хорошо осведомленной женщины и ее лечащего врача в зависимости от специфических целей терапии после объективной оценки в процессе лечения индивидуального профиля пользы и риска» [1]. В документе для практических врачей ACOG не рекомендует рутинное прекращение лечения у всех женщин, «поскольку некоторые женщины в возрасте  65 лет продолжают нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторных симптомов» [46]. С этим утверждением согласны эксперты Британского общества по менопаузе: «Не следует накладывать произвольные ограничения на продолжительность использования ЗГТ; если симптомы сохраняются, преимущества гормональной терапии обычно перевешивают риски» [47]. Даже авторы WHI в своей недавней статье по вопросу продолжительности терапии написали следующее: «Самые убедительные данные WHI касаются терапии продолжительностью менее 5 лет, что может использоваться для фиксирования внимания врачей к этой цифре. Для женщин с неприятными постоянными менопаузальными симптомами или при повышении риска остеопороза, некоторые руководящие органы поддерживают более длительное использование терапии эстрогенами из-за ее благоприятного профиля риска» [27]. Нет необходимости напоминать, что в случае более продолжительной МГТ особую важность приобретает индивидуализированная, тщательная ежегодная оценка пользы/риска МГТ.

№9

2014

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Через десять лет после первой публикации результатов исследования WHI атмосфера вокруг MГT проясняется. По образному выражению некоторых экспертов, «маятник начал обратное движение» от максимально отрицательного отношения к МГТ, прежде всего в результате подтверждения важности возраста женщины на момент ее начала и хорошего профиля безопасности терапии у женщин моложе 60 лет [48]. Согласно последним рекомендациям IMS «MГT – это не стандартный режим лечения, назначенный стандартной женщине. Польза и риски терапии значительно отличаются в зависимости от конкретных обстоятельств и проведенные за прошлое десятилетие исследования помогли понять, что риски могут быть минимизированы, а преимущества могут быть существенно увеличены с помощью выбора оптимального режима терапии, назначенного в оптимальное время» [1]. «Обязанностью клинициста является информирование женщин не только относительно рисков, но также и пользы МГT, что поможет им принять правильное индивидуальное решение относительно дозы и пути использования гормонов, а также продолжительности использования терапии» [1]. В ходе пленарного заседания Alfred Mueck (Германия) в своем выступлении «Hormonal therapy and breast cancer risk» 2 мая 2014 г. в рамках 14-го Всемирного конгресса по менопаузе отметил, что за последние 3 года число членов Немецкого общества по менопаузе возросло в 7 раз (интерес к проблемам постменопаузы и МГТ возрождается!). Будем надеяться, что в ближайшие годы отношение российских гинекологов к МГТ также будет меняться в лучшую сторону на благо сохранения здоровья и качества жизни все расширяющейся популяции женщин в постменопаузе.

ЛИТЕРАТУРА 1. de Villiers TJ, Pines A, Panay N, et al. on behalf of the International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric, 2013, 16: 316-337.

2. Freeman EW, Sherif K. Prevalence of hot flushes and night sweats around the world: a systematic review. Climacteric, 2007, 10: 197-214.

3. Gass MLS, Bachman GA, Goldstein SR, et al. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause, 2013, 20 (9): 888-902.

4. Gast GC, Grobbee DE, Pop VJ, et al. Menopausal complaints are associated with cardiovascular risk factors. Hypertension, 2008, 51: 14921498.

5. Herber-Gast G-C M, Mishra GD. Early severe vasomotor menopausal symptoms are associated with diabetes. Menopause, 2014, 21 (8): pp.000/000. DOI: 10.1097/gme.0000000000000171 6. Shoupe D. Individualizing Hormone Therapy to Minimize Risk. Accurate Assessment of Risks and Benefits. Women’s Health, 2011, 7 (4): 475-485.

7. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab., 2010, 95 (Suppl. 1): 1-66.

8. The 2012 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause, 2012, 19 (3): 257-271.

9. Stuenkel SA, Gass M LS, Manson JE, et al. A decade after the Women’s Health Initiative—the experts do agree. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97 (8): 2617-2618.

10. Paney N, Fenton A. The «window of opportunity» - should we be taking it? Climacteric, 2014, 17: 211-212.

11. Hart PL. Women’s perceptions about coronary heart disease: an integrative approach. J Cardiovasc Nurs, 2005, 20 (3): 170-6.

12. Reid RL. Hormone Therapy: Rigour and Responsibility in Knowledge Translation. J Obstet Gynaecol Can, 2009, 31 (1): 13-15.

13. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288: 321-333.

14. Steinkellner AR, Denison SE, Eldridge SL, et al. A decade of postmenopausal hormone therapy prescribing in the United States: long-term effects of the Women’s Health Initiative. Menopause, 2012, 19 (6): 616-621. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

39

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№9

2014

А.Г. КЕДРОВА 1, д.м.н., профессор, С.А. ЛЕВАКОВ 1, д.м.н., профессор, О.Е. НЕЧАЕВА 2, Н.С. ВАНКЕ 2, Н.Н. ЧЕЛНОКОВА 3 1 Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России, Москва 2 Федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства России, Москва 3 Медико-санитарная часть №170 Федерального медико-биологического агентства России, Московская обл.

ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МАТКИ

Рост заболеваемости гормонозависимых заболеваний органов женской репродуктивной системы (ОЖРС) обуславливает поиск новых эффективных алгоритмов ранней диагностики начальных форм эндометриоза, гиперплазии эндометрия и миомы матки, т. к. именно сочетанная патология требует ранней терапии и индивидуального подхода к больной. Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, миома матки, внутренний эндометриоз, диеногест, ультразвуковые критерии заболеваний матки

При этом каждый врач знает, что ответы на терапию при двухтрех заболеваниях матки будут значительно ниже, что подразумевает подбор индивидуальных схем лечения, часто в зависимости от преобладания клинических симптомов. Таким образом, несмотря на то, что для женщин с сочетанной пролиферативной патологией матки имеются общие характеристики: поздний репродуктивный или пременопаузальный возраст; генетические предпосылки эндокринопатий; внутриматочные хирургические вмешательства; повышенный или ацикличный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или пролактина (ПРЛ); изменения в рецепторной активности тканей-мишеней, преобладание -рецепторов эстрогена и В-типа рецепторов прогестерона в эндометрии и миометрии; неблагоприятное воздействие внешних факторов среды (курение, стресс, депрессия) и нейромедиаторная нестабильность, влияющая на регуляторную функцию ЦНС [6], единой тактики лечения не выработано. В этой связи цель нашего анализа – оценить эффективность лечения препаратами, содержащими диеногест в моноили комбинированных режимах у больных, имеющих клинические, гистологические и ультразвуковые критерии сочетанной пролиферативной патологии матки: миомы, внутреннего эндометриоза, гиперплазии.

П

озднее лечение и бессистемный выбор гормональных препаратов, выбранных без учета особенностей таких больных, часто приводит к гормонорезистентности в процессе терапии и в конечном счете к радикальной операции. Отсутствие точных данных по эпидемиологической значимости проблемы, единых клинико-диагностических критериев диагноза и тактики лечения усложняет действие врача и часто приводит к пассивной тактике – «наблюдение в динамике». Другая тактическая крайность для этих больных – поспешная операция, исключающая попытку медикаментозного лечения. Это связано с обычными симптомами такой болезни: обильные кровотечения, по типу гиперполименореи, и интенсивный болевой дискомфорт (боли в спине или в низу живота). Однако такая тактика также не является оптимальной, т. к. проведение пролонгированной гормональной терапии имеет высокую эффективность [1]. Режимы лечения подбираются индивидуально, но наилучшие результаты симптоматического эффекта, при минимальных побочных проявлениях, получены при длительном применении препаратов, содержащих диеногест, а при гистологическом подтверждении гиперплазии эндометрия, их комбинации с внутриматочным средством, содержащих левоноргестрел [2, 3]. Это альтернативный подход применяющейся схеме с агонистами гонадотропин-релизинг гормонов, вызывающих гипогонадотропное/гипогонадное состояние [4]. Сложности в выборе терапии всегда связаны с отсутствием единого диагноза, включающего всю сочетанную пролиферативную патологию матки, т. к. согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), принятой в России, есть три отдельных диагноза: аденомиоз – эндометриоз матки (N80.0); миома матки (D25.01) и гиперплазия эндометрия (N84.0; N85.0; N85.1) [5]. В этой связи выбор лечения должен основываться на клинических протоколах и медико-экономических стандартах, выработанных для каждой отдельной нозологии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С 2011 по 2014 г. мы выделили 135 женщин в возрасте от 29 до 50 лет с сочетанной пролиферативной патологией матки, установленной по данным ультразвукового исследования, офисной гистероскопии и аспирационной биопсии эндометрия. При этом мы применяли общепринятые ультразвуковые критерии (табл. 2), рекомендуемые для скрининга заболеваний матки [7, 8]. По данным гистологического исследования, у всех пациенток были признаки простой гиперплазии эндометрия, без признаков атипии клеток. Ультразвуковые исследования были выполнены с использованием вагинального датчика для цветного допплеровского изображения и спектрального анализа (Асuson Seguoia 512,

40

№9

2014

(Визанна®) не менее 6 мес.; из 2-й группы (n = 35) получали КОК (30 мкг этинилэстрадиол + диеногест 2 мг, препараты Силуэт® или Жанин®) с установкой ВМС с левоноргестрелом – Мирена®, 3-я группа – контроля (n = 42) – находилась под динамическим наблюдением, без гормонального лечения, но с симптоматической поддержкой, при необходимости: Транексам® в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Все диагностические процедуры выполнялись на первичном этапе постановки диагноза, а также в процессе лечения, с интервалом каждые 10–14 нед. (характеристика больных представлена в таблицах 1, 2). Однако первые итоговые результаты были подведены по результатам 6-месячного контроля, т. к. этот период был оптимален для всех представленных групп больных. Во время

Voluson 730 pro, Toshiba) оборудования. Все обследования были сделаны одним и тем же врачом по единому протоколу, куда вносились данные при первичном и повторных осмотрах. При осмотре в режиме «серой шкалы» оценивались: размеры и контуры матки; толщина, структура, границы миометрия и эндометрия; положение срединного М-эха; отдельно описывали все узловые образования – их размеры, локализацию, границы, структуру. Дополнительно производилось цветовое допплеровское картирование всех описанных структур и области сосудистых пучков матки с обеих сторон, с последующей допплерометрией в зонах аномальной васкуляризации. Для оценки эффективности оптимальных схем терапии мы разделили пациенток на 3 группы: больные из 1-й группы (n = 58) получали диеногест в режиме от 2 до 4 мг в сутки

Таблица 1. Анамнестические данные и основные жалобы больных с сочетанной патологией матки Характеристика Средний возраст: Бесплодие Аборты или другие внутриматочные вмешательства Есть роды в анамнезе (число пациенток) Нарушение менструального цикла по типу гиперполименореи Слабость, быстрая утомляемость (анемия I–II степени тяжести) Наличие сопутствующих эндокринопатий (число пациенток) Болевой синдром

Группа 1, диеногест Группа 2, КОК с диеногестом 2–4 мг/сут – 6 мес. и ВМС с левоноргестрелом n = 58 (43%) n = 35 (26%) 37,2 ± 3,1 29,2 ± 3,7 Анамнестические данные и основные жалобы 4 (6,9%) 6 (17,1%)

Группа 3, наблюдение, симптоматическое лечение n = 42 (31%) 32,1 ± 2,6 3 (7,1%)

42 (72,4%)

27 (77,1%)

23 (54,8%)

37 (63,8%)

24 (68,6%)

26 (61,9%)

46 (79,3%)

35 (100%)

19 (45,2%)

31 (53,4%)

28 (80%)

16 (38,1%)

9 (15,5%)

12 (34,3%)

17 (40,5%)

26 (44,8%)

21 (60%)

8 (19,0%)

Таблица 2. Ультразвуковые диагностические критерии у больных с сочетанной патологией матки Характеристика Матка не увеличена Увеличена 6–7 нед. Увеличена 10–12 нед. Бугристый контур матки Ровный контур матки Несколько узловых образований в миометрии Единичный узел: Максимальный размер от 1,5 до 2,5 см Максимальный размер до 1,5 Миометрий неравномерно утолщен и диффузно неоднороден Полость матки расширена Толщина эндометрия не соответствует фазе цикла, эхоструктура неоднородная Есть признаки наружного эндометриоза

Группа 1, диеногест 2–4 мг/сут – 6 мес. n = 58 (43%) 13 (22,4%) 36 (62,1%) 9 (15,5%) 23 (39,6%) 35 (60,4%)

Группа 2, КОК с диеногестом и ВМС с левоноргестрелом n = 35 (26%) 9 (25,7%) 21 (60%) 5 (14,3%) 7 (20,0%) 28 (80,0%)

Группа 3, наблюдение, симптоматическое лечение n = 42 (31%) 15 (35,7%) 25 (59,5%) 2 (4,8%) 12 (28,5%) 30 (71,4%)

14 (24,1%)

4 (11,4%)

6 (14,3%)

44 (75,9%)

31 (88,6%)

36 (85,7%)

7

3

0

37

28

36

52 (89,6%)

29 (82,8%)

27 (64,3%)

22 (37,9%)

21 (60,0%)

4 (9,5%)

36 (62,1%)

14 (40%)

38 (90,5%)

5 (86%)

7 (20%)

2 (4,8%)

41

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№9

2014

синдрома – у 121 (89,6%) пациентки; субъективное улучшение самочувствия – у127 (94,1%) женщин. Результаты по группам представлены в таблице 3. С учетом сравнительной характеристики групп лучшие объективные данные получены при применении 6-месячного монорежима диеногеста (Визанна®). В этой группе, по данным ультразвукового исследования, матка уменьшилась в размерах, определялось линейное М-эхо и уменьшились размеры узловых образований у 84,5% пациенток. Переносимость лечения была удовлетворительной и отказа от терапии не зафиксировано. Субъективно улучшение самочувствия отметили 89,6% женщин. При непрерывном режиме (126 дней) приема КОК с диеногестом (препараты Силуэт® или Жанин®) и ВМС с левоноргестрелом (Мирена®) положительные результаты по УЗИ зафиксированы у 80% больных, при этом в этой группе субъективное улучшение отметили все пациентки. Хотя существенных различий в показателях и распределении кровотока по крупным сосудам до и после лечения мы не зарегистрировали, контроль за кровопотерей удалось достигнуть у 100% больных в группе пациенток, принимавших в непрерывном режиме КОК с диеногестом в сочетании с Миреной®, и у 87% пациенток, лечившихся Визанной®. В третьей группе, где проводилось лишь симптоматическое лечение из-за противопоказаний или отказа женщин от гормонотерапии, был достигнут хороший контроль за болевыми симптомами у 92,8% больных, что связано с применением НПВП. К сожалению, объективных улучшений состояния матки в этой группе лишь 21%, при наличии всех признаков прогрессирования болезни у 38% пациенток.

контрольных визитов мы акцентировали внимание на динамических изменениях клинических симптомов, таких как: интенсивность маточного кровотечения, выраженность болевого синдрома, общее самочувствие, которые соотносились с данными гинекологического осмотра и ультразвуковыми характеристиками. Для сравнительного анализа полученные данные вносились в таблицы – кодификатор, в котором отмечались и переносимость лечения, и субъективное отношение пациентки к терапии. Статистическая обработка данных проводилась с учетом коэффициента t-критерия Стъюдента. РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст больных составил 34,3 ± 5,6 года, в первой группе пациентки имели более старший возраст, чем во второй и третьей. По данным гинекологического осмотра и ультразвукового исследования (УЗИ), более 70% больных имели увеличенные размеры матки, неоднородность, утолщение миометрия с узловыми включениями (табл. 2). Результаты терапии оценивались по контролю за основными симптомами болезни и данным УЗИ. В случаях положительного эффекта лекарственной терапии матка уменьшалась в размерах в среднем на 1–1,5 см (максимально на 4 см) и ее форма становилась удлиненно-вытянутой. В миометрии интенсивность гетерогенных включений снижалась, уходила «ячеистость» и «сетчатость» при внутреннем эндометриозе I–II степени, но симптом «частокола» оставался при аденомиозе, возможно, за счет фиброзно-склеротических изменений, которые малочувствительны к гормонотерапии. Измеряемый и вычисленный объем доминирующего узла, по сравнению с исходным, в большинстве наблюдений не изменялся, лишь у 19 (14,1%) женщин были отмечены значимые уменьшения объема узлов. В целом положительная ультразвуковая динамика зафиксирована у 86 (63,7%) больных. Также в результате лечения были достигнуты следующие положительные характеристики: контроль за кровопотерей и изменение менструального цикла – у 98 (72,6%) больных; уменьшение или исчезновение болевого

ОБСУЖДЕНИЕ

На сегодня применение нескольких диагностических характеристик и классификаций аденомиоза, миомы матки и гиперплазии эндометрия привело к большой статистической разнице при оценке сочетанной заболеваемости матки. Так, ультразвуковые признаки внутреннего эндометриоза наблю-

Таблица 3. Динамика симптомов и ультразвуковых характеристик через 6 мес. лечения Характеристика Достигнут стойкий контроль кровопотери Уменьшение или исчезновение болевого синдрома Субъективное улучшение самочувствия Положительная динамика по данным УЗИ Отсутствие динамики по данным УЗИ Отрицательная динамика по данным УЗИ

Группа 1, диеногест 2–4 мг/сут – 6 мес. n = 58 (43%)

Группа 2, КОК с диеногестом и ВМС с левоноргестрелом n = 35 (26%)

Группа 3, наблюдение, симптоматическое лечение n = 42 (31%)

51 (87,9%)

35 (100%)

12 (28,6%)

49 (84,5%)

33 (94,3%)

39 (92,8%)

52 (89,6%)

35 (100%)

40 (95,2%)

49 (84,5%)

28 (80%)

9 (21,4%)

4 (6,8%)

2 (5,7%)

17 (40,5%)

5 (8,7%) *

5 (14,3%) *

16 (38,1%) **

* Отмечался ** Отмечен

рост миоматозных узлов. рост миоматозных узлов, усиление гетерогенности структуры миометрия и утолщение эндометрия.

42

даются от 10 до 60% женщин репродуктивного возраста, из них одна треть имеет дополнительно узловые образования в миометрии, что требует дифференциальной диагностики между леомиомой и узловой формой аденомиоза [9]. По данным работ И.С. Сидоровой и Т.Д. Гуриева, использующих морфологические характеристики диагноза, сочетание миомы матки с аденомиозом в клинике оперативной гинекологии встречается в 49% наблюдений [10]. При этом дооперационные методы диагностики демонстрировали двойную патологию у 60% больных [11], а гипердиагностика сочетанных

№9

2014

признаки лечебного эффекта, такие как: гомогенность миометрия; четкие контуры миоматозного узла с усилением его эхогенности; уменьшение М-эха, его равномерность, средняя эхогенность с четкостью границы мио- и эндометрия. Эти признаки всегда коррелировали с данными снижения локального кровотока в измененных участках и, самое главное, с клиническим эффектом. В случаях отсутствия эффекта от лечения картина гетерогенного миометрия оставалась без динамики, границы оставались размытыми, размеры и эхогенность узлов или не изменялись, или узлы увеличивались. Таким образом, ультразвуковые характеристики позволяют контролировать динамические изменения, происходящие на фоне эмпирически подобранной терапии, с учетом гормональной зависимости нескольких пролиферативных заболеваний матки [15]. Для нас явился неожиданностью высокий уровень субъективной оценки больных, удовлетворенность лечением в группе симптоматической терапии при отсутствии ультразвуковых критериев улучшения состояния матки. Возможно, это связано с тем, что для больных с сочетанной патологией матки основными симптомами, ухудшающими качество жизни, являются: обильные, длительные менструации с большой кровопотерей и цикличный болевой синдром. Как показывает практика, хороший, но кратковременный контроль за маточным кровотечением [14] можно обеспечить препаратом транексамовой кислоты, хорошо подавляющей фибринолиз. Однако в этом случае причина кровотечений не устраняется, а временный эффект откладывает патогенетическую терапию и приводит к прогрессированию болезни. Такую же опасность скрывает хороший эффект контроля за болевыми симптомами, достигнутый с помощью НПВП (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.) при присоединении еще и их опасных побочных эффектов на кровь и слизистую желудка. Поэтому симптоматическую терапию можно применять крайне редко и кратковременно [16].

С учетом сравнительной характеристики групп лучшие объективные данные получены при применении 6-месячного монорежима диеногеста (Визанна®). В этой группе, по данным ультразвукового исследования, матка уменьшилась в размерах, определялось линейное М-эхо и уменьшились размеры узловых образований у 84,5% пациенток заболеваний матки была связана с параллельно развивающейся патологией эндометрия. Общие патогенетические механизмы развития гормонозависимых пролиферативных заболеваний связаны с ответом органов-мишеней на нарушения регуляции стероидных гормонов; дискоординацию действий эстрогенов, прогестерона и андрогенов [12]. Доказанными факторами риска общего патогенеза являются: относительная гиперэстрогения, связанная с изменением метаболизма стероидов с изменением углеводного и жирового обмена, которые являются или генетически обусловленными, или возникшими под длительным неблагоприятным воздействием факторов внешней среды [13]. Особую роль отводят факторам воспаления, нарушениям в иммунной системе и травматизации базального слоя эндометрия. При этом ни одна из существующих гипотез не дает полного понимания биологических основ развития сочетанной пролиферативной патологии матки. Выполненные работы носят дискуссионный характер, без концептуальной основательности, что приводит к авторским трактовкам как диагностических терминов, так и вариантов лечения, часто принципиально различных [14]. Возможно, поэтому на сегодня ни одна из предложенных стратегий лечения эндометриоза не привела к полному излечению и не позволила избежать рецидивов заболевания. Вследствие множественных полисистемных нарушений, лежащих в основе патогенеза болезни, лечение сочетанной патологии матки составляет колоссально деликатную задачу, часто требуя индивидуального подбора терапии под многократным динамическим контролем, хотя четких ультразвуковых критериев медикаментозного эффекта до сих пор нет. Наиболее частыми и объективными изменениями при сочетанной патологии матки можно считать контурные аномалии границ разных тканей. В нашей работе мы показали хорошую переносимость и высокую эффективность диеногеста как в монорежиме у женщин более старшей возрастной группы, так и в составе КОК в сочетании с Миреной®. Мы выбрали основные ультразвуковые

ВЫВОДЫ

У женщин с сочетанной пролиферативной патологией матки возможно применять длительные схемы гормональной терапии с подобранной индивидуально. Приоритет лечения таких больных нужно отдать селективному прогестину 4-го поколения, диеногесту. Препараты, содержащие диеногест, назначенный в «продленных режимах», а при гиперплазии эндометрия в сочетании с внутриматочной левоноргестрел, выделяющей системой, показали свою высокую эффективность и хорошую переносимость [17]. Лечебные цели достигаются при проведении терапии не менее 6 мес., при этом у женщин молодого и среднего репродуктивного возраста лучше отдать предпочтение сочетанию ЭЭ и диеногеста (СИЛУЭТ®, ЖАНИН®), а для более старшего поколения больных использовать один диеногест (ВИЗАННА®). Ультразвуковое исследование может являться хорошим методом объективизации оценки эффекта такого лечения. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

43

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№9

2014

Н.М. ПОДЗОЛКОВА, д.м.н., профессор, В.А. ДАНЬШИНА Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, Москва

НАРУШЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА В РЕПРОДУКТИВНОМ ПЕРИОДЕ

Аномальные маточные кровотечения оказывают существенное негативное влияние на качество жизни пациенток, имеют значительные экономические последствия как для самих пациенток, так и для системы здравоохранения в целом. Обследование и ведение женщин репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями затруднительно вследствие отсутствия стандартизированных методов выявления и классификации потенциальных причин. В настоящее время отсутствуют единые подходы к обследованию и лечению таких пациенток, неадекватная терапия может приводить к развитию осложнений, а необоснованное хирургическое лечение – к появлению комплекса соматических проблем и увеличению экономических затрат. Ключевые слова: аномальные маточные кровотечения, регуляция менструального цикла

частой причиной железодефицитной анемии в развитых странах [7]. Для того чтобы понять патогенез АМК, необходимо вкратце остановиться на процессах регуляции менструального цикла и фолликулогенеза у здоровых женщин репродуктивного возраста. Выделяют пять уровней регуляции менструального цикла: 1-й – органы-мишени, 2-й – яичники, 3-й – гипофиз, 4-й – гипоталамус и 5-й – наивысший – области головного мозга, имеющие связи с гипоталамусом и влияющие на его функцию, включающие неокортекс. Закономерности функционирования репродуктивной системы представлены на рисунке 1. Роль внегипоталамических структур головного мозга, в т. ч. коры большого мозга, заключается в синтезе нейронами нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, таких как ацетилхолин, катехоламины, серотонин, дофамин и гистамин, которые оказывают регулирующее воздействие на гипофизотропные функции гипоталамуса. Гипоталамус за счет синтеза в аркуатном и паравентрикулярном ядрах гонадолиберинов (ГЛ) и пролактинингибирующего фактора оказывает прямое действие на гипофиз. На синтез гонадотропин-рилизинг-факторов оказывают влияние: ■ нейротрансмиттеры и нейромедиаторы внегипоталамических структур ЦНС – прямые стимуляция и подавление; ■ ауторегуляция секреции ГЛ – ультракороткая обратная связь; ■ тропные гормоны гипофиза – короткая обратная связь; ■ половые стероидные гормоны – длинная обратная связь. В аденогипофизе осуществляется синтез различных веществ, в т. ч. гормонов, которые непосредственно участвуют в регуляции репродуктивной системы: ЛГ, ФСГ и пролактина. На уровень тонической секреции тропных гормонов оказывает влияние в основном цирхоральный выброс ГЛ, т. е. гипоталамус, а циклическая секреция регулируется главным образом по механизму отрицательной и положительной обратной связи, следовательно, зависит от воздействия стероидов на гипофиз. В яичниках происходит синтез стероидных гормонов, а также созревание и высвобождение гамет и формирование

А

номальные маточные кровотечения (АМК) – собирательное понятие различных видов нарушения менструального цикла, характерных для пубертатного, репродуктивного и перименопаузального периодов жизни женщины. На эту группу состояний приходится до 20% всех посещений кабинета гинеколога [1, 2]. АМК являются причиной значительного количества пропущенных рабочих дней и школьных занятий, имеют значительные экономические последствия для самих пациенток. У женщины с обильными менструациями снижение трудоспособности приводит к потере приблизительно 1 692 долл. в год [3–5]. Международные исследования показывают, что лишь каждая пятая больная с АМК обращается за помощью к врачу. Исходя из этого, оценить общие расходы, связанные с диагностикой и лечением АМК, сложно. Полагают, что большинство женщин самостоятельно принимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и гемостатические препараты, отпускаемые без рецепта [6]. Прямые затраты страховых компаний, связанные с АМК, составляют приблизительно 1 млрд долл. в год [7]. Ряд авторов отмечают существенное негативное влияние АМК на качество жизни женщины, утверждая, что хронические нарушения менструального цикла ассоциированы со злостью, страхом, немотивированными тревогой и агрессией [8, 9]. В исследовании Chapa (2009) у 40% из 100 женщин с симптомами меноррагии отмечено ограничение повседневной и социальной деятельности, половое воздержание, снижение интереса к участию в развлекательных мероприятиях [10]. Данные других исследований показывают, что АМК коррелируют с низким социально-экономическим статусом, отсутствием занятости, болью в животе и психологическим стрессом [11]. Помимо непосредственного негативного влияния на качество жизни, АМК могут приводить к развитию различных осложнений, в частности, меноррагия является самой

44

№9

2014

к ФСГ. В этот период происходит значительное изменение морфологии и функционирования ооцита: появляется блестящая оболочка, а из окружающей стромы быстро формируется тека, чувствительная к ЛГ.

желтого тела. К основным синтезирующим гормоны тканям яичника относят теку и гранулезу, в которых присутствует полный набор ферментов, позволяющих синтезировать все 3 класса половых стероидов: андрогены, эстрогены и прогестерон. В результате сложных эмбриональных процессов дифференцировки, миграции и деления клеток к моменту рождения девочки в ее яичниках присутствует, по данным разных авторов, от 300 тыс. до 2 млн примордиальных фолликулов. К менархе численность фолликулов уменьшается до 200–400 тыс., из которых в дальнейшем становятся источником образования яйцеклетки около 400. Механизм выхода фолликула из стадии примордиального до настоящего времени не расшифрован, он происходит в течение всего препубертатного, пубертатного, репродуктивного и пременопаузального периодов, этот процесс зависит от гормонального статуса организма. Он не прерывается во время беременности и лактации, в период ановуляции, при приеме гормональных контрацептивов и т. д. Однажды начав рост и пройдя гормононезависимую, гормоночувствительную и гормонозависимую стадии роста, фолликул либо достигает овуляции, либо подвергается атрезии. Гормононезависимая фаза длится около 3 мес. до момента развития в примордиальном фолликуле приблизительно 8 слоев клеток гранулезы и происходит в отсутствие питания со стороны сосудов. Процессы, происходящие в фолликулах, не зависят от циркулирующих гормонов, регуляция осуществляется за счет местных факторов. В гормоночувствительной фазе роста, которая длится около 70 дней, по мере утолщения слоя гранулезы преантральный фолликул становится умеренно чувствительным

Помимо непосредственного негативного влияния на качество жизни, АМК могут приводить к развитию различных осложнений, в частности, меноррагия является самой частой причиной железодефицитной анемии в развитых странах После достижения антральным фолликулом 2 мм в диаметре он способен расти только под действием высокой концентрации ФСГ – начинается гормонозависимая фаза. В каждом менструальном цикле в гормонозависимую фазу вступает не один фолликул, а т. н. когорта, из которой выбирается доминантный фолликул, остальные подвергаются атрезии. В гранулезе доминантного фолликула появляются рецепторы к ФСГ, под действием которого постоянно увеличивается продукция эстрадиола с формированием предовуляторного пика. В конце фолликулярной фазы менструального цикла происходит лютеинизация гранулезных клеток, синтезируются рецепторы к ЛГ. Основными событиями фолликулярной фазы менструального цикла являются рост когорты фолликулов, в т. ч. одного доминантного фолликула (редко двух), и атрезия всех фолликулов когорты, кроме доминантного. Последовательная смена пиков концентрации эстрадиола и ЛГ с ФСГ приводит к овуляции – разрыву фолликула и высвобождению яйцеклетки из яйценосного холмика. Во второй фазе менструального цикла происходит увеличение массы желтого тела с нарастанием васкуляризации под влиянием тонической секреции ЛГ, синтезируется большее количество прогестерона и эстрадиола. При отсутствии оплодотворения яйцеклетки происходит неизбежный лютеолиз, приводящий к ликвидации блока ФСГ и ЛГ и наступлению нового менструального цикла. В эндометрии в течение нормального менструального цикла различают 3 фазы: ■ фазу десквамации, когда под влиянием снижения концентрации стероидных гормонов при отсутствии оплодотворения происходят ишемические изменения и отторжение функционального слоя эндометрия на 2/3 из-за уменьшения просвета и скручивания спиральных артерий; ■ пролиферативную фазу, которая начинается в первые дни менструального цикла, наслаиваясь на фазу десквамации. Происходит восстановление утраченного функционального слоя эндометрия благодаря увеличению клеток, формируются маточные железы; ■ секреторную фазу, которая начинается после овуляции под действием прогестерона, митотическая активность эндометрия снижается, маточные железы разветвляются, начинают продуцировать секрет.

Рисунок 1. Центральные и периферические звенья регуляции репродуктивной системы Внегипоталамические отделы ЦНС, неокортекс Нейротрансмиттеры и нейромодуляторы

Гипоталамус Гонадолиберин, пролактинингибирующий фактор

Гипофиз Лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин

Яичники Половые стероидные гормоны

Органы-мишени

45

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

Р А L M

C O E I N

2014

запутанности применяемой номенклатуры. Поэтому в 2009 г. была введена новая классификация патологических маточных кровотечений в репродуктивном периоде [13]. Причины маточных кровотечений были разделены на органические (PALM), определяемые при объективном визуальном исследовании и характеризующиеся структурными изменениями, и функциональные (COEIN), не связанные со структурными изменениями, в отдельную категорию выделены неклассифицированные патологии (N) (табл. 1). АМК были разделены на острые и хронические (кровотечения из полости матки, отличающиеся по объему, длительности и периодичности от менструаций и присутствующие в течение 6 мес., как правило, не требующие немедленного медицинского вмешательства). Острое АМК – эпизод выраженного кровотечения, требующий немедленного медицинского вмешательства для предотвращения дальнейшей кровопотери, который может развиться на фоне существующего хронического АМК или без такового в анамнезе [13]. Согласно рекомендациям экспертной группы FIGO, пациенткам с острым АМК необходимо проводить общее лабораторное обследование (общий анализ крови, группа крови и резус-фактор, тест на беременность), оценку системы гемостаза (общее тромбопластиновое время, протромбиновое время, АЧТВ, фибриноген), а также определение фактора Виллебранда. Можно полагать, что у 13% женщин с АМК выявляются системные нарушения гемостаза, чаще всего именно болезнь Виллебранда [14]. Пока не ясно, как часто эти нарушения вызывают или способствуют возникновению АМК и как часто они протекают бессимптомно или с минимальными биохимическими отклонениями, однако очевидно, что они часто пропускаются врачами в плане обследования для выявления причин АМК [15]. Тщательный сбор анамнеза с 90%-ной чувствительностью позволяет выявить системные нарушения гемостаза (табл. 2) [16] . Удаление эндометрия при выскабливании стенок полости матки требуется далеко не всем пациентам репродуктивного периода с АМК. Оно целесообразно у пациенток, имеющих несколько факторов, предрасполагающих к развитию атипической гиперплазии эндометрия и карциномы (ожирение или избыточная масса тела, гипертензия, метаболический синдром и др.). При определении показаний для раздельного диагностического выскабливания следует принять во внима-

Таблица 1. Классификация причин аномальных маточных кровотечений у небеременных женщин репродуктивного возраста (FIGO, ВОЗ, 2009) PALM (англ. – ладонь) Polyps (полипы) Adenomyosis (аденомиоз) Leiomyomas (лейомиомы) Malignancy/Hyperplasia (злокачественные процессы/гиперплазия)

№9

COEIN (по созвучию с англ. сoin – монета) Coagulopathy (коагулопатии) Ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция) Endometrial dysfunction (связанные с эндометрием) Iatrogenic (ятрогенные) Not otherwise classified (неклассифицированные)

Гармоничность процессов, происходящих в менструальном цикле, осуществляется за счет полноценности гонадотропной стимуляции, адекватного функционирования яичников, синхронного взаимодействия периферического и центрального звеньев регуляции – обратной афферентации. Основными причинами нарушения регуляции репродуктивной системы являются: стресс, резкое и/или значительное уменьшение массы тела, повышенные физические нагрузки, прием лекарственных препаратов, оказывающих влияние на синтез, метаболизм, рецепцию и обратный захват нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, функциональная гиперпролактинемия, повышенный синтез ингибина тканью яичников, а также нарушение метаболизма факторов роста и простагландинов овариальной тканью. Обусловленные стрессом изменения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы сохраняются длительно после окончания воздействия стресс-фактора. У приматов, которых подвергли короткому стрессу, менструальные циклы оставались овуляторными, однако было отмечено снижение пикового подъема ЛГ и уровня прогестерона на 51,6% в случае, если стрессовое воздействие начиналось в фолликулиновую фазу, и на 30,9% – с началом лютеиновой фазы. Нарушения менструального цикла сохранялись на протяжении 3–4 циклов после окончания стрессового воздействия, что совпадает с персистенцией повышенного уровня кортизола. Очевидно, существование и адекватное функционирование желтого тела является наиболее уязвимой фазой менструального цикла. Доказано, что одно и то же нарушение менструального цикла может быть вызвано различными причинами, и одна и та же причина может привести к формированию различных синдромов нарушения менструального цикла. При длительном существовании патологического процесса в него поэтапно вовлекаются все звенья регуляции, вплоть до изменения доминирующего фактора патогенеза, а клиническая картина может видоизмениться [12]. Обследование и ведение женщин репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями затруднительно вследствие отсутствия стандартизированных методов выявления и классификации потенциальных причин АМК и

Таблица 2. Первичный скрининг для выявления системных нарушений гемостаза у пациенток с АМК Анамнестические данные (на основании опроса) Обильные менструации, начиная с менархе Одно из перечисленного: Послеродовое кровотечение Кровотечение после хирургического вмешательства Кровотечение после стоматологического вмешательства Два или более из следующих симптомов: Появление синяков 1–2 раза в месяц Носовое кровотечение 1–2 раза в месяц Частая кровоточивость десен Семейный анамнез кровотечений

46

№9

2014

ческими АМК заключается в профилактике возможных ние сочетание личных и генетических факторов риска, оценосложнений [26, 27]. Исходя из этого, очевидна необходику М-эхо при ТВ УЗИ. Считается, что выскабливание стенок мость противорецидивного лечения АМК, основной задачей полости матки показано всем пациенткам позднего репрокоторого является регуляция менструального цикла для сведуктивного периода (старше 45 лет). дения к минимуму объема кровопотери и предотвращения У женщины с семейной историей колоректального рака чрезмерной стимуляции эстрогенами эндометрия [29]. В пожизненный риск рака эндометрия составляет до 60%, со репродуктивном периоде возможно применение трех основсредним возрастом на момент постановки диагноза 48–50 ных методов лечения острого АМК [21–24]: лет [17, 18]. Скрининг на рак эндометрия в настоящее время является частью подхода к ведению больных с АМК [19, 20]. В ■ негормонального с использованием антифибринолитипервую очередь это относится к женщинам позднего репроков (транексамовая кислота) или НПВС; дуктивного и перименопаузального периодов. Для удаления ■ гормональный гемостаз – используют комбинированные эндометрия могут применяться разные техники, главное, гормональные контрацептивы (пероральные и парентеральчтобы был получен адекватный образец тканей, который ные, преимущественно содержащие аналоги натуральных позволит сделать заключение об отсутствии признаков злоэстрогенов), прогестагены, в т. ч. в составе внутриматочной качественного роста. рилизинговой системы Мирена, агонисты гонадотропин риУчитывая высокую вероятность возникновения АМК при лизинг-гормона; хламидийной инфекции, целесообразно исключить хлами■ хирургический гемостаз – удаление измененной ткани с дийный эндометрит (ПЦР биоптата эндометрия). визуальным контролем или без него с последующим морфоУ пациенток с АМК частота гиперплазии эндометрия логическим исследованием фрагментов эндометрия. К хисоставляет 2–10% и может доходить до 15% у женщин с рецирургическим методам остановки острого АМК прибегают в дивирующими меноррагиями в периоде менопаузального случаях нестабильности пациента, наличия противопоказаперехода [28]. Прогрессирование гиперплазии до рака эндония или неэффективности консервативных методов. метрия происходит в 3–23% случаев в течение 13 лет, с частоАлгоритм профилактики и медикаментозного лечения той 5% для гиперплазии и карциномы эндометрия [27]. АМК в репродуктивном возрасте представлен на рисунке 2. Отдельными факторам риска являются: вес  90 кг, возраст Одним из комбинированных оральных контрацептивов,  45 лет, бесплодие в анамнезе, отсутствие родов в анамнезе, применяемых для лечения аномальных маточных кровотечеа также рак толстой кишки в семейном анамнезе. ний, является Клайра. Это первый препарат с естественным Перечисленные диагностические мероприятия позволят эстрадиолом, идентичным натуральному, включающий компредположить причину АМК, оценить тяжесть состояния больной, определить Рисунок 2. Алгоритм выбора тактики ведения больных с АМК в последовательность и направленность репродуктивном периоде лечебных воздействий. Общие расходы на лечение АМК у женщин, нуждающихся в хирургическом вмеПланирование беременности шательстве, составляют около 40 тыс. долл. Дополнительные расходы на лечение приДА НЕТ равниваются к 2 291 долл. на одного пациента в год (95% ДИ, 1 847–2 752 долл.) [8]. Интересуется или кандидат для ВМС База данных (NHS Hospital Episode Statistics) Великобритании (2010–2011) ДА НЕТ включает 36 129 эпизодов АМК, по поводу которых были проведены консультации Интересуется КОК или ПОК специалистов. Госпитализированные пациенты провели в больницах 21 148 ДА НЕТ койко-дней, что составляет годовую стои1 1 1 1 мость для NHS в 5,3–7,4 млн ф. ст., исходя Транексамовая Транексамовая E2V/диеногест, ЛНГ-ВМС из диапазона стоимости койко-дня от 250 кислота кислота НОМАК до 350 ф. ст. соответственно. Большинство специалистов полагают, в странах с 2 2 2 эффективным национальным руководНПВС НПВС Другие КГК ством экономия в лечении больных с АМК может быть достигнута прежде всего за 3 3 счет сокращения проведения гистерэктоАналоги ГнРГ ПОК или мий [25]. или даназол инъекционные прогестагены Глобальный подход к лечению женщин репродуктивного возраста с хрони-

47

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

медицинский

cовет

№9

2014

Клайры сопровождается значительным уменьшением менструальной кровопотери и укорочением продолжительности кровотечения отмены [30, 32]. Препарат в 15,5 раза превосходит плацебо по количеству женщин, полностью излечившихся от АМК (42,0 против 2,7%, p < 0,0001), и в 4,9 раза – по динамике уменьшения кровопотери (76,2 против 15,5%, p < 0,0001) [30]. Его эффективность составляет 76,2%, при этом терапевтический эффект у женщин с обильными и/или длительными менструальными кровотечениями достигается на первых месяцах лечения и продолжается в течение всего применения независимо от исходного объема кровопотери [30, 32, 33]. Таким образом, актуальность изучения этиологии и патогенеза АМК у женщин репродуктивного возраста очевидна. В настоящее время отсутствуют единые подходы к обследованию и лечению таких пациенток, неадекватная терапия может приводить к развитию осложнений, а необоснованное хирургическое лечение – к появлению комплекса соматических проблем и увеличению экономических затрат.

Клайра – первый препарат с естественным эстрадиолом, идентичным натуральному, включающий комбинацию эстрадиола валерата с диеногестом. Входящий в состав препарата диеногест обладает выраженными антипролиферативными фармакологическими свойствами бинацию эстрадиола валерата с диеногестом. Входящий в состав препарата диеногест обладает выраженными антипролиферативными фармакологическими свойствами. Высокая терапевтическая эффективность Клайры в отношении АМК получила подтверждение в международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [30–33]. Анализ данных трех многоцентровых клинических исследований, проведенных в Европе и Северной Америке, в которых приняли участие 2 266 женщин, показал, что использование

ЛИТЕРАТУРА 1. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee on Practice Bulletins — Gynecology. ACOG Practice Bulletin No. 128. Diagnosis of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women. Obstetrics and Gynecology, 2012, 120: 197.

2. AskMayoExpert. What are the most common causes of abnormal uterine bleeding? Rochester, Minn.: Mayo Foundation for Medical Education and Research, 2012.

3. Chongpensuklert Y, Kaewrudee S, Soontrapa S, Sakondhavut Ch. Dysmenorrhea in Thai Secondary School Students in Khon Kaen, Thailand. Thai Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2008, Jan., 16: 47-53-167.

4. Cote I, Jacobs P, Cumming D. Work loss associated with increased menstrual loss in the United States. Obstet Gynecol, 2002, 100: 683-7.

5. El-Gilany AH, Badawi K & El-Fedawy S. Epidemiology of dysmenorrhoea among adolescent students in Mansoura, Egypt. Eastern Mediterranean Health Journal, 11 (1/2): 155-163.

6. Grimes DA, Hubacher D, Lopez LM, Schulz KF Non-steroidal anti-in ammatory drugs for heavy bleeding or pain associated with intrauterine-device use (Review). 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. 7. Liu Z, Doan QV, Blumenthal P, Dubois RW. A systematic review evaluating health-related quality of life, work impairment, and health-care costs and utilization in abnormal uterine bleeding. Value Health, 2007, May-Jun, 10 (3): 183-94.

8. Frick KD, Clark MA, Steinwachs DM, Langenberg P, Stovall D, Munro MG, Dickersin K; STOP-DUB Research Group.

Financial and quality-of-life burden of dysfunctional uterine bleeding among women agreeing to obtain surgical treatment. Womens Health Issues, 2009, Jan-Feb, 19 (1): 70-8.

9. Bushnell DM, Martin ML, Moore KA, Richter HE, Rubin A, Patrick DL. Menorrhagia Impact Questionnaire: assessing the influence of heavy menstrual bleeding on quality of life. Curr Med Res Opin., 2010, Dec., 26 (12): 2745-55.

10. Chapa HO, Venegas G, Antonetti AG, Van Duyne CP, Sandate J, Bakker K. In-office endometrial ablation and clinical correlation of reduced menstrual blood loss and effects on dysmenorrhea and premenstrual symptomatology. J Reprod Med., 2009, Apr., 54(4): 232-8.

11. Heli vaara-Peippo S, Hurskainen R, Teperi J, et al. Quality of life and costs of levonorgestrel-releasing intrauterine system or hysterectomy in the treatment of menorrhagia: a 10-year randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 2013, 209, 535: e1-14.

12. Подзолкова Н.М. Симптом, синдром, диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.

13. Malcolm G Munro, Hilary OD Critchley, Michael S Broder, Ian S Fraser. FIGO classi cation system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. International Journal of Gynecology and Obstetrics, 2011, 113: 3-13.

14. Shankar M, Lee CA, Sabin CA, Economides DL, Kadir RA. von Willebrand disease in women with menorrhagia: a systematic review. BJOG, 2004, 111 (7): 734-40.

15. Dilley A, Drews C, Lally C, Austin H, Barnhart E, Evatt B. A survey of gynecologists concerning menorrhagia: perceptions of bleeding disorders as a possible cause. J Womens Health Gend Based Med, 2002, 11(1): 39-44.

16. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA. Frequency of inherited тbleeding disorders in women with menorrhagia. Lancet, 1998, 351 (9101): 485-9.

17. Lu KH, Broaddus RR. Gynecological tumors in hereditary nonpolyposis colorectal cancer: We know they are common– now what? Gynecol Oncol, 2001, 82 (2): 221-2. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

48

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

В.Н. СЕРОВ, академик РАН, профессор, О.И. СУХОРУКОВА, к.м.н. Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ

На долю недоношенных детей приходится 60–70% ранней неонатальной и 65–75% детской смертности [2, 3, 5, 9]. Мертворождаемость при преждевременных родах в 8–13 раз выше, чем при своевременных родах [6, 8]. Дети, рожденные с массой тела менее 1 500 г, в 200 раз чаще умирают новорожденными и, если выживают, в 10 раз чаще имеют неврологические и соматические осложнения, чем дети, рожденные с массой тела более 2 500 г [7]. Ключевые слова: преждевременные роды, диагностика, факторы риска, терапия, дидрогестерон

Исходы родов для плода, течение раннего неонатального периода проанализированы у 280 новорожденных. В ходе работы были использованы общеклинические (клиникоанамнестические, лабораторные), специальные (УЗИ, допплерометрия, КТГ), генетические, патолого-анатомические, иммунологические и статистические методы исследования. Анализ факторов риска преждевременных родов в проспективной группе показал сходное распределение частоты рисков, что и в ретроспективной группе. В обеих группах в трети случаев имело место сочетание факторов риска. Анализируя состояние соматического статуса, стоит отметить, что при хронических заболеваниях почек, а также при состояниях бессимптомной бактериурии роды до 28 нед. происходили в три раза чаще – 58%, чем в сроке 33–37 нед. – 17% (p < 0,01). Влагалищная инфекция играет ключевую роль, т. к. в 18 случаях роды наступили до 28 нед., что почти в шесть раз превышает таковые показатели при родах в сроке 33–37 нед. (p < 0,01). Половина родов в сроке 28–33 нед. происходила на фоне влагалищной инфекции – 51% (p < 0,01). При родах в 28–37 нед. предлежание плаценты отмечено в 17,86% случаев.

В

едущими причинами преждевременных родов являются влагалищная и урогенитальная инфекция, вызывающая последующие изменения иммунного состояния организма матери в сторону преобладания провоспалительного компонента иммунологических реакций, на фоне чего нарушаются процессы плацентации, кровообращение с последующим прекращением роста плода или преждевременными родами. Также важным этиологическим фактором преждевременных родов является врожденная или приобретенная тромбофилия. Диагностика начала преждевременных родов сопряжена с определенными трудностями в связи с отсутствием специфической симптоматики. Прогнозирование наступления преждевременных родов – это чрезвычайно важная в практическом отношении проблема, поскольку примерно в 50% сократительная деятельность матки спонтанно прекращается [1, 3]. В качестве предиктора преждевременных родов в настоящее время довольно успешно применяется экспресстест на определение фосфорилированной формы протеина-1, диагностическая чувствительность которого равняется 88,9%, а диагностическая специфичность – 100% [10]. На первом этапе исследования нами проведен ретроспективный клинико-статистический анализ 137 историй преждевременных родов. Эти исследования проводились по специально разработанной методике обследования, при которой учитывались паспортные, анамнестические, клинические данные, сведения об образовании, о наличии профессиональных вредностей, паритета, особенности течения последней и предыдущих беременности и родов, а также о состоянии и исходе родов для плода и новорожденного. Произведено выделение факторов риска и формирование групп высокого риска по преждевременным родам. На втором этапе, который составил основную часть исследования, было проведено динамическое проспективное наблюдение за 143 беременными от момента их постановки на учет до выписки из стационара после родоразрешения. Эта группа была сформирована на основании данных анкетирования, в процессе которого выяснялись факторы риска преждевременных родов, выделенные в первом этапе.

Ведущими причинами преждевременных родов являются влагалищная и урогенитальная инфекция, вызывающая последующие изменения иммунного состояния организма матери в сторону преобладания провоспалительного компонента иммунологических реакций Аномалии предлежания плаценты наблюдались в пять раз чаще при преждевременных родах до 28 нед., чем при родах в сроке 33–37 нед. (p < 0,01). Преждевременная отслойка плаценты произошла в 23 (16,8%) случаях, в сроке до 28 нед. – 31,6%, в сроке 28–32 нед. 6 дней – 13,1% и при сроке 33–37 нед. – 17,7% (p < 0,01). Нами отмечено, что все женщины ретроспективной группы имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Так, 56,93% женщин имели преждевременные роды в анамнезе, у 33,58% отмечено искусственное прерывание беременности или диагностическое выскабливание, а оперативные вмешательства на шейке матки в анамнезе – у 24,82%.

50

медицинский №9

2014

Таблица 1. Эффективность лечения влагалищных инфекций I триместр n = 62 (43,36%) До лечения После лечения

II триместр n = 41 (28,67%) До лечения После лечения

III триместр n = 11 (7,69%) До лечения После лечения

Бактериальный вагиноз

37 (59,68%)

1 (1,61%)

26 (63,41%)

1 (2,44%)

6 (54,55%)

1 (9,09%)

Вагинальный кандидоз

11 (17,74%)

1 (1,61%)

8 (19,51%)

2 (4,88%)

3 (27,27%)

-

Неспецифический вагинит

14 (22,58%)

2 (3,22%)

7 (17,07%)

1 (2,44%)

2 (18,18%)

-

Сроки

Примечание. P < 0,05.

У 54% пациенток ретроспективной группы беременность протекала с угрозой прерывания в различных сроках, из них стационарную помощь получили 89%. Токолитическая терапия в стационаре проводилась преимущественно препаратами сульфата магния – 54%, -адреномиметиками – 27%, нестероидными противовоспалительными препаратами – 11%, их сочетание имело место в 7,5% случаях. Терапия -адреномиметиками и нестероидными противовоспалительными препаратами в сроке до 28 нед. не назначалась. В 24 случаях у ближайших родственников в анамнезе отмечались инсульты, тромбозы глубоких вен, если у беременных диагностировалась тромбофилия. При изучении анамнеза женщин ретроспективной группы отмечена преждевременная отслойка плаценты в 17% случаев, плацентарная недостаточность с внутриутробной задержкой развития плода в 53% случаях. У таких пациенток в 63,33% случаев произошли очень ранние преждевременные роды, что в три раза чаще, чем роды в сроке 33–37 нед. Все это свидетельствует о необходимости обследования на тромбофилию. В 63% случаях преждевременные роды до 28 нед. начинались с преждевременного излития околоплодных вод, в сроке 28–32 нед. 6 дней – в 74%, при родах в 33–37 нед. – в 30% случаев (p < 0,02). Все беременные проспективной группы были поставлены на учет до 6-недельного срока гестации, после ультразвукового исследования, конкретизирующего срок беременности и место имплантации плодного яйца. При самостоятельном скрининге на влагалищную инфекцию отклонение в значении рН влагалищного содержимого в проспективной группе выявлено у 43% беременных. Бактериоскопическое исследование установило, что бактериальный вагиноз имеет место в 37 (59,68%) случаях, вагинальный кандидоз – в 11 (17,74%), неспецифический вагинит – в 14 (22,58%) (p < 0,05). Эффективность лечения показана в таблице 1. В проспективной группе обследование на мутации в системе гемостаза проводилось всем беременным с преждевременными родами в анамнезе – в 59% случаев, преждевременной отслойкой плаценты – в 19%, предлежанием плаценты – в 17%. У трети беременных из 102 обследованных были выявлены мутации в генах системы гемостаза (табл. 2). Все беременные с подтвержденными генетическими мутациями тромбофилии были госпитализированы для дообследования и подбора терапии низкомолекулярными гепаринами. Пациентки с мутацией в гене MTFHR (С667ТТ) дополнительно в течение беременности получали препараты фолие-

вой кислоты. Оценивался уровень гомоцистеина. Динамический контроль за лечением проводился по показателям гемостазиограммы один раз в 2 нед. При обращении с жалобами на дискомфорт или боли внизу живота начиная с 22 нед. гестации у 85 беременных для диагностики и прогнозирования наступления преждевременных родов использовался высокочувствительный тест на полосках, определяющий фосфорилированную форму протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста. В 53% случаев угрозы прерывания беременности при первом обращении получен положительный результат, подтвержденный ультразвуковым и мануальным исследованием, данные беременные госпитализированы, 47% пациенток продолжили амбулаторное наблюдение. Оценку качества терапии, угрозы прерывания беременности в стационаре проводили с помощью повторного проведения теста на определение фПСИФР-1. Нами отмечено, что при применении -адреномиметиков частота повторных положительных результатов при тестировании в два раза ниже, чем при применении блокаторов кальциевых каналов и НПВС (p < 0,02). По результатам нашего исследования наиболее предпочтительным для уменьшения угрозы прерывания беременности в сроке до 28 нед. является блокатор кальциевых каналов нифедипин, а в сроке 28–33 нед. – сульфат магния и гексопреналина сульфат (p < 0,02). Все беременные проспективной группы получали прогестагены: 90 женщин – дидрогестерон (ТН Дюфастон) по 10 мг два раза в день, 53 женщины – Утрожестан по 400 мг в день. На XVI Всемирном конгрессе по проблемам акушерства и гинекологии, состоявшемся 24–27 октября 2013 г. в Вене (Австрия), было показано, что применение дидрогестерона в группах высокого риска преждевременных родов по 10 мг два-четыре раза в день существенно снижало риск недонашивания беременности.

Таблица 2. Частота выявления наследственных тромбофилий Показатели n = 29 Ген V фактора-FV (Arg506Gln) гетерозиготный 3 MTFHR (C667T) гомозиготный 5 MTFHR (C667T) гетерозиготный 16 Ген протромбина PRT(G20210A) гетерозиготный 1 MTFHR (С667ТТ) гомозиготный + FV (Arg506Gln) 2 гетерозиготный MTFHR (С667Т) гетерозиготный + FV (Arg506Gln) 2 гетерозиготный

51

% 10,34 17,24 55,17 3,44 6,89 6,89

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет Группа беременных с высоким риском преждевременных родов, получавших дидрогестерон, по исходам не отличалась от группы пациенток без риска преждевременных родов (практически здоровых пациенток). Следует добавить, что спор относительно эффективности микронизированного прогестерона и дидрогестерона не имеет научного обоснования. Эти препараты – синтетические, ни один из них не может называться естественным, и оба могут применяться для профилактики преждевременных родов. Дидрогестерон снижает провоспалительный иммунный ответ у беременных, предупреждает отклонения в процессе формирования плаценты и снижает частоту осложнений беременности, в т. ч. преждевременных родов. Отрицательного влияния на плод при многолетнем применении у дидрогестерона не зарегистрировано. Преимущества дидрогестерона в его высокой эффективности при воспалительных заболеваниях органов малого таза, в том числе хроническом эндометрите, а также при носительстве вирусной инфекции. В результате в ретроспективной группе очень ранние преждевременные роды до 28 нед. гестации имели место в 13,9% случаев, ранние – в 28–32 нед. 6 дней – 61,3% и роды в сроке 33–37 нед. – 25,8%. В проспективной группе благодаря проведенной комплексной профилактике преждевременные роды в сроке до 28 нед. не произошли. Роды в сроке 28–32 нед.

6 дней беременности были в двух случаях. Анализ данных по группам показал, что преждевременные роды в сроке 33–37 нед. в ретроспективной группе (4,4%) заканчивались кесаревым сечением в два раза реже, чем в проспективной группе (11,9%) (r = 0,17; p = 0,01) (табл. 3). У пациенток с наследственной тромбофилией роды через естественные родовые пути в сроке 33–37 нед. произошли в 6,9% случаев (p < 0,01). В сроке 37–40 нед. гестации путем кесарева сечения – 10,3%, через естественные родовые пути – 79,3% (p < 0,01). В проспективной группе родилось 143 ребенка. Из них в сроке 28–32 нед. 6 дней – 2,1%, в сроке 33–37 нед. – 16,1% и в доношенном сроке – 81,8% детей. Оперативным способом родилось 42 ребенка, естественным путем – 101. В ретроспективной группе в сроке 28–32 нед. 6 дней ведущими заболеваниями были пневмония – 66,1%, конъюгационная желтуха – 37,3%, респираторный дистресс-синдром мембран –

№9

2014

Таблица 3. Структура способов родоразрешения в проспективной группе Сроки беременности, нед.

Проспективная группа, n = 143 Кесарево сечение

Естественные роды

Абс.

%

Абс.

%

До 27 нед. 6 дней

-

-

-

-

28–32 нед. 6 дней

2

1,39

1

0,69

33–36 нед. 6 дней

17

11,89

6

4,19

37–40 нед.

23

16,08

94

65,73

Всего

42

30,07

101

70,63

59,3% (p < 0,02). Сравнивая результаты в группах, стоит отметить, что заболеваемость пневмонией и респираторным дистресс-синдромом у недоношенных детей в проспективной группе снизилась в четыре раза по сравнению с ретроспективной группой (r = 0,17; p = 0,02). В проспективной группе на первом месте в структуре заболеваемости находился отечный синдром – 21,7%, конъюгационная желтуха – 17,4%, гемолитическая болезнь – 17,4%, пневмония и респираторный дистресс-синдром – 13,1%. В проспективной группе в три раза снизилось количество детей (21,7%), нуждающихся в искусственной вентиляции легких по сравнению с ретроспективной. Формирование групп высокого риска по преждевременным родам позволяет оптимизировать диагностическую и лечебную тактику. Выявление урогенитальной инфекции с помощью простого теста самодиагностики определения рН влагалищной среды с последующим бактериоскопическим исследованием и санацией позволяет снизить частоту преждевременных родов. Необходимым является определение тромбофилии, и в частности наследственных мутаций генов тромбофилии, с профилактическим применением низкомолекулярных гепаринов. Правильный подбор токолитической терапии с использованием современной высокочувствительной тест-системы, определяющей фосфорилированную форму протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста во влагалищном отделяемом для оценки ее эффективности, способствует снижению частоты преждевременных родов. Существенно снижается число преждевременных родов при использовании дидрогестерона и микронизированного прогестерона.

ЛИТЕРАТУРА 1. Власова Т.А., Вальдман С.Ф., Иванова Н.В. и др. Факторы риска и особенности ведения преждевременных родов. Репродуктивное здоровье женщины, 2000, 2: 153-160.

2. Кулаков В.И., Серов В.Н., Сидельникова В.М. Преждевременные роды – тактика ведения с учетом срока гестации. Журнал акушерства и женских болезней, 2002, 2: 13-17.

3. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. и соавт. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: Руссо, 2003: 344.

4. Михайлов М.К. Биомеханизм родовых повреждений позвоночника, спинного мозга и позвоночных артерий: методические материалы. Казань, 1994: 6-8.

5. Сидельникова В.М. Акушерская тактика ведения преждевременных родов. Акушерство и гинекология, 2000, 5: 8-12.

6. Сидельникова В.М., Тетруашвили Н.К. Преждевременные роды и иммунологические аспекты. Акушерство и гинекология, 2002, 7: 44-49.

7. Федорова М.В. Плацентарная недостаточность. Акушерство и гинекология, 1997, 6: 40-43.

8. Шаповаленко С.А. Комплексная диагностика и лечение плацентарной недостаточности у беременных на разных стадиях гестации. Вестник Росс. ассоциации акушеров-гинекологов, 2001, 2: 43–47.

9. Gyetvai K, Hannah M, Hodnett E et al. Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet. Gynecol. 1999. 94: 869–877.

10. Mattison D, Damus K, Fiore E et al. Preterm delivery: a public health perspective. Paediatr. Perinatal. Epidemiol., 2001, 15: 7-16.

52

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

В.И. КРАСНОПОЛЬСКИЙ, д.м.н., академик РАН, профессор, Л.С. ЛОГУТОВА, д.м.н., профессор, Московский областной НИИ акушерства и гинекологии Минздрава Московской области

СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ РОДОРАЗРЕШЕНИЯ И ПЕРИНАТАЛЬНАЯ СМЕРТНОСТЬ

В статье на большом клиническом материале (19 311 беременных) проведен анализ течения беременности и показаний к родоразрешению путем кесарева сечения. Сопоставлена частота оперативных родов при экстрагенитальных заболеваниях и осложнениях беременности с перинатальной смертностью. Показано, при каких акушерских ситуациях возможно снижение частоты кесарева сечения без увеличения при этом перинатальной смертности. Ключевые слова: кесарево сечение, перинатальная смертность, экстрагенитальные заболевания, акушерские осложнения

ственный путь деторождения, забывая при этом, что мы лишаем этого ребенка тех преимуществ, которые дают самопроизвольные роды. А это и соматическое здоровье, и большая состоятельность психоэмоциональных реакций, и возможности социальной адаптации. И как это ни печально, но и в XXI в. мы вынуждены констатировать, что большинство акушерских проблем сегодня решается с помощью КС. Сторонники широкого использования КС в современном акушерстве аргументируют свои позиции снижением перинатальной смертности (ПС), забывая о проблемах, ассоциированных с абдоминальным родоразрешением: более высокая материнская смертность по сравнению с самопроизвольными родами, более высокая частота послеоперационных инфекционно-воспалительных заболеваний, удорожание акушерской помощи, трудности при ведении беременности и, особенно, при родоразрешении беременных с рубцом на матке. Сегодня около 80% КС производится по относительным показаниям. При этом такие из них, как возраст первородящей, т. н. длительное бесплодие, относительно крупные размеры плода (а не крупный плод как таковой) и, особенно, «настойчивое желание женщины иметь живого здорового ребенка», являются для акушера определяющими, а нередко единственными аргументами в пользу КС. Несмотря на техническую простоту КС, эта операция не может быть отнесена к легким хирургическим вмешательствам в связи с возникающими интраоперационными (кровотечения, ранение соседних органов) и послеоперационными (гематолохиометра, эндометрит, раневая инфекция, перитонит, сепсис) осложнениями. За последние 30 лет частота КС в России увеличилась более чем в 3 раза и сегодня составляет в среднем 22–23%. Рост числа этой операции произошел в основном за счет перинатальных центров и ведущих клиник страны, где концентрируются беременные высокого материнского и перинатального риска. Средняя частота кесарева сечения в них составляет 25–30%. Но в то же время в некоторых родовспомогательных учреждениях частота абдоминального родоразрешения достигает 40–50 и

О

тличительной особенностью современного акушерства является его оперативная направленность. Сегодня оперативное родоразрешение – неотъемлемая часть акушерской практики, и во всем мире регистрируется увеличение частоты оперативных родов. Но если в странах Западной Европы и США параллельно с увеличением частоты кесарева сечения (КС) увеличивается и число вагинальных оперативных родов (вакуум-экстракция плода, акушерские щипцы), то в России у большинства акушеров оперативное родоразрешение ассоциируется только с КС. Так, если в США при частоте КС 32,8% использование вакуум-экстрактора зарегистрировано в 6,3%, акушерских щипцов – в 3,4%; в Англии – 25, 6,6, 5,5% соответственно; в Португалии – 31,2, 16,7, 5,8%, то в России при частоте КС в 2011 г. 23,1% вакуум-экстрактор использован в 0,6% родов, а акушерские щипцы – в 0,1% [1–4].

За последние 30 лет частота КС в России увеличилась более чем в 3 раза и сегодня составляет в среднем 22–23%. Рост числа этой операции произошел в основном за счет перинатальных центров и ведущих клиник страны, где концентрируются беременные высокого материнского и перинатального риска Еще в конце ХХ в. у большинства акушеров как у нас в стране, так и за рубежом вызывала беспокойство высокая частота КС. И вот наступил XXI век – век технологического прогресса, когда современная медицина обладает возможностями для управления почти всеми естественными функциями организма, в т. ч. и женского. Сегодня мы легко можем индуцировать роды, при необходимости замедлить или ускорить их, за несколько минут родить ребенка, минуя есте-

54

медицинский

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ретроспективный анализ течения беременности проведен у 19 311 пациенток, родоразрешенных в ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» ГБУЗ МО МОНИИАГ за последние 10 лет. Практически все беременные (95%) были жительницами Московской области. При поступлении всем пациенткам проведено комплексное обследование в зависимости от характера экстрагенитального заболевания или осложнений беременности, включая УЗИ с допплерометрией и 3D-реконструкцией, многократное КТГ-исследование. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГБУЗ МО МОНИИАГ является коллектором беременных с тяжелыми экстрагенитальными заболеваниями и гестационными осложнениями, проживающих в Московской области. Достаточно сказать, что частота нормальных родов в институте не превышает 17–18%. Частота КС за последние 10 лет в среднем составила 22,9%, а ПС за последние 5 лет не превышает 3,0‰ (табл. 1).

Таблица 1. Частота кесарева сечения и перинатальная смертность в ГБУЗ МО МОНИИАГ 2013

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

Годы 2005

2014

Частота планового КС у этой группы беременных должна быть сведена к минимуму. Предпочтение следует отдавать самопроизвольным родам при их спонтанном развитии. И только при отклонении от нормального течения родов при тщательном мониторировании они могут быть завершены экстренным КС. Ни у одной беременной в институте анатомически узкий таз 1-й степени, крупный плод не были показанием к плановому КС, клинически узкий таз, обусловленный этими причинами, явился абсолютным показанием к экстренному КС только в 3,9% наблюдений. Большинство акушеров относят самопроизвольные роды в тазовом предлежании к патологическим и считают, что в интересах плода беременность при этой акушерской ситуации должна завершаться КС. Ключевым фактором остается опыт акушерского персонала, принимающего роды. Частота абдоминальных родов при тазовом предлежании плода составляет в институте от 32 до 42%. Причем крайне редко показанием к плановому КС является само неправильное положение плода, чаще операция производится по сочетанным показаниям. Перинатальная смертность при тазовом предлежании плода не превышает 9‰. Ее анализ показал, что она не зависит от способа родоразрешения. У беременных группы риска на перенашивание беременности (календарное пролонгирование беременности, неготовность организма беременной к родам в 38–39 нед. гестации) в институте широко используются различные методы подготовки шейки матки к родам, включая препидил-гель, антигестагены (миропристон), катетер Фалея, ламинарии. И лишь при отсутствии эффекта от подготовки расширяются показания к КС. Состоятельный рубец на матке после КС или миомэктомии в институте вообще не является показанием к плановому КС, и при наличии такового роды в 85% заканчиваются через естественные родовые пути. Однако следует отметить, что в последние годы все чаще и чаще регистрируется наличие несостоятельного рубца на матке, который является абсолютным показанием к КС. Так, если еще 5 лет назад частота несостоятельных рубцов на матке после КС составляла в институте 33,9%, то в 2013 г. эта цифра увеличилась более чем в 2 раза (73,3%). Причин формирования несостоятельного рубца на матке достаточно много: это и наличие инфекции в организме беременной, и экстрагенитальные заболевания, приводящие к нарушению репаративных процессов, и генетически обусловленная нДСТ, и др. [5, 6]. Однако не последнюю роль в формировании рубца на матке играет техника оперативного вмешательства: метод рассечения матки и методика зашивания разреза на ней. Приведенные данные свидетельствуют о том, что используемые при КС технологии не способствуют адекватному репаративному процессу в области раны на матке, особенно в тех случаях, когда применяется шов по Ревердену. Особый контингент беременных, у которых реально снижение частоты КС, – это пациентки из бесплодных супруже-

более процентов. Объяснить такую высокую оперативную активность акушеров только тяжестью контингента беременных женщин этого стационара трудно. Цель исследования – изучить возможности снижения частоты КС, не увеличив при этом ПС.

2004

№9

КС, % 17,6 21,2 21,2 23,1 23,7 24,9 24,3 23,7 24,0 23,8 ПС, ‰ 7,0 6,9 3,0 5,3 6,4 2,1 1,8 2,7 2,9 2,0

Для сравнения: в РФ при практически такой же частоте КС, как в МОНИИАГ, ПС в 2,5 раза выше (2011 г. КС – 23,1%, ПС – 7,16‰). Проведенный анализ показал также, что нет прямой корреляционной зависимости между частотой КС и ПС, которая при практически одинаковой частоте абдоминальных родов колеблется в широких пределах. Для минимизации частоты КС мы все относительные показания к операции разделили на 4 группы.

I. Анатомо-биологические особенности у соматически здоровой беременной. В этих случаях показанием к КС могут быть: анатомически узкий таз 1-й степени сужения; возраст первородящей; мужской фактор или трубное бесплодие; крупный плод, не связанный с фетопатией, тазовое предлежание плода, календарное пролонгирование беременности, неготовность организма беременной к родам в 38–39 нед. гестации, состоятельный рубец на матке после КС или миомэктомии.

55

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

лями роженицы. Частота КС по поводу тяжелой преэклампсии составляет в институте в среднем 6,9%: планового – 4,3%, экстренного – 2,6%. Ведущая роль принадлежит женской консультации в проблеме недонашивания беременности, а значит, и в снижении частоты оперативных родов в интересах недоношенного плода. ПС недоношенных новорожденных колеблется в широких пределах (от 250 до 780‰) и находится в прямой зависимости от срока гестации, степени зрелости плода, состояния беременной перед родоразрешением, особенностей адаптации ребенка, объема и длительности реанимационных мероприятий, условий для выхаживания недоношенных детей. Высказать безапелляционное мнение о преимущественном способе родоразрешения при недоношенной беременности чрезвычайно сложно. В интересах плода КС акушеры нередко предпринимают лишь с той целью, независимо от его исхода, чтобы сказать себе и женщине, что для этого ребенка было сделано все, что возможно. С нашей точки зрения, ни один из способов родоразрешения при недоношенной беременности не имеет преимуществ. В структуре ПС недоношенных детей после КС преобладают болезнь гиалиновых мембран, прогрессирующая гипоксия, надпочечниковая недостаточность, внутриутробное инфицирование. После самопроизвольных родов, которые нередко имеют затяжное течение либо принимают стремительный характер, перинатальная смертность в основном обусловлена прогрессирующей гипоксией, внутриутробным инфицированием, аспирационной пневмонией, энцефалопатией гипоксически-травматического генеза. Если необходимость досрочного родоразрешения продиктована тяжестью состояния беременной, то и способ родоразрешения должен быть наиболее бережным и щадящим для матери. В тех же ситуациях, когда преждевременные роды начинаются спонтанно, после выяснения причины этого осложнения беременности, оценки состояния плода метод родоразрешения определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Частота интра- и послеоперационных осложнений КС при недоношенной беременности значительно выше, чем при срочных оперативных родах. Во-первых, высок процент гипотонических кровотечений, что обусловлено отсутствием родовой доминанты и недостаточной концентрацией эндогенного окситоцина в организме женщины при недоношенной беременности, а также выраженной инвазией ворсин хориона в миометрий и нарушением спонтанных процессов отделения плаценты. Ручное же отделение последа всегда сопровождается патологической кровопотерей. Кроме этого, при недоношенной беременности в интересах плода акушеры отдают предпочтение истмико-корпоральному КС, которое также не способствует нормальному сокращению матки ни во время операции, ни после нее. Проблем же, связанных с наличием такового рубца на матке

ских пар. Беременность у этих женщин наступает после использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), часто бывает многоплодной, осложняется ИЦН. Но как показывает наш опыт, а институт занимается проблемой родоразрешения этих пациенток уже более 15 лет, это самый дисциплинированный контингент беременных женщин, прошедших прегравидарную подготовку, регулярно посещающих женские консультации, безукоризненно выполняющих все предписания и назначения лечащего врача, в связи с этим именно у них возможны прогнозирование, профилактика и адекватная и своевременная коррекция гестационных осложнений, в т. ч. и превентивная хирургическая коррекция ИЦН. И тем не менее КС у этих беременных в большинстве случаев производится по сумме таких относительных показаний, как длительное бесплодие в анамнезе, возраст первородящей, многоплодие. В МОНИИАГ частота КС у беременных после ЭКО колеблется от 20 до 25%, и основным показанием к оперативным родам является тазовое предлежание первого плода из двойни.

Высказать безапелляционное мнение о преимущественном способе родоразрешения при недоношенной беременности чрезвычайно сложно. В интересах плода КС акушеры нередко предпринимают лишь с той целью, независимо от его исхода, чтобы сказать себе и женщине, что для этого ребенка было сделано все, что возможно II. Гестационные осложнения у соматически здоровой беременной. Показанием к КС могут быть такие осложнения, как: гестационная артериальная гипертензия, отеки, вызванные беременностью, умеренная преэклампсия, ФПН и СЗРП, обусловленные влиянием каких-либо вредных факторов (никотин, алкоголь, наркотики), перенашивание и недонашивание беременности, гестационный сахарный диабет. Определяющими в показаниях к КС при этих ситуациях являются давность развившегося осложнения и степень его тяжести. В снижении частоты КС по этим показаниям велика роль врачей женских консультаций. У каждой женщины в начале беременности определяется риск развития перечисленных осложнений. И основной задачей врача женской консультации является не просто формальная констатация этого риска, а проведение тех профилактических мероприятий, которые позволят свести к минимуму его реализацию. В МОНИИАГ за последние 5 лет не было ни одного оперативного родоразрешения по поводу перенашивания беременности, в 6% – по поводу отсутствия эффекта от подготовки шейки матки к родам в 39–40 нед. беременности. У беременных с гестационной артериальной гипертензией, умеренной преэклампсией мы отдаем предпочтение программированным родам на фоне ДПА с перманентным контролем за состоянием плода и гемодинамическими показате-

56

медицинский №9

2014

позволили значительно снизить тяжесть диабетических фетопатий, в т. ч. макросомий, частоту и тяжесть преэклампсии и ФПН, предотвратить прогрессирование поздних осложнений основного заболевания. Именно эти осложнения у беременных с СД чаще всего являются показаниями к КС. В наших наблюдениях частота макросомий в среднем составила только 4,7%, а частота КС из года в год снижается (2004 г. – 66,7%... 2013 г. – 28,2%). При этом ПС не превышает 1,7% (по литературным данным, она составляет при СД 1-го и 2-го типа 23–48‰, при гестационном СД – 8,8–10,8‰) [7]. Таким образом, многие показания к КС при экстрагенитальных заболеваниях, считавшиеся бесспорными еще 10–15 лет назад, в настоящее время таковыми являться не могут.

при последующей беременности, и особенно при родоразрешении, возникает значительно больше, чем после поперечного разреза нижнего маточного сегмента. Наш опыт показывает, что до 33–34 нед. беременности КС не имеет преимуществ перед бережным родоразрешением через естественные родовые пути и для новорожденного. Частота преждевременных родов в институте колеблется от 2,9 до 4,5%, что в 2 раза ниже, чем в популяции (6–10%), т. к. уделяется большое внимание профилактике недонашивания у беременных группы риска [7]. Частота преждевременных оперативных родов не превышает 32%, а ПС в разные годы составила 15,0–89,1‰.

III. Беременные с различными экстрагенитальными заболеваниями: патология мочевыделительной, легочной, сердечно-сосудистой систем, патология щитовидной железы, сахарный диабет, эпилепсия и др. Лишь стадия обострения соматического заболевания при его неадекватном лечении может быть показанием к КС и то далеко не всегда. При компенсированном его течении во время беременности и на момент ее завершения приоритетным должны быть роды через естественные родовые пути. Увлекаясь КС, мы на протяжении многих лет не уделяли должного внимания интеграции в акушерство смежных специальностей, таких как офтальмология, неврология, эндокринология и др. По заключению специалистов, далеких от научных и практических достижений в акушерстве, мы расширяли показания к КС при миопии средней и высокой степени. А выяснилось, что только у 1–2% беременных с заболеваниями глаз эта патология является абсолютным показанием к абдоминальным родам. Инсульт, перенесенный даже во время данной беременности, трансплантированная, даже трупная почка, также не являются абсолютными показаниями к оперативным родам. Успехи родовспоможения при сахарном диабете (СД) зависят от ряда факторов: компенсация диабета до наступления беременности и во время гестации; профилактика, своевременная диагностика и лечение осложнений беременности, сроки родоразрешения и успехи неонатальной медицины. Начинать заботу о здоровье будущего поколения у женщин с СД нужно не только во время беременности и даже не непосредственно перед ее наступлением, а значительно раньше. Педиатры и эндокринологи, осуществляющие диспансерное наблюдение за девочкой, страдающей СД, должны помнить о том, что это потенциальная мать, и готовить ее к материнству, добиваясь стойкой компенсации заболевания, заблаговременно. В институте вот уже много лет работает амбулаторный диабетический центр «Сахарный диабет и беременность», в состав которого входят акушер-гинеколог и эндокринолог. Прегравидарная подготовка, ранняя диагностика гестационного диабета, интенсифицированная терапия человеческим инсулином, своевременная коррекция нарушений микроциркуляции, фетоплацентарной недостаточности

IV. И, наконец, контингент беременных, у которых частота КС может быть довольно высокой. Это беременные с гестационными осложнениями, фоном для развития которых явились соматические заболевания. У этого контингента беременных женщин осложнения гестационного процесса развиваются, как правило, рано, имеют тяжелое течение, плохо поддаются медикаментозной терапии. Крайне редко у таких беременных удается пролонгировать беременность до доношенного срока, а показаниями к досрочному родоразрешению являются либо декомпенсация соматического заболевания, либо тяжесть осложнения беременности. В связи с неготовностью организма беременной к родам при недоношенной беременности вопрос о методе родоразрешения решается в пользу КС. Но и у этого контингента беременных женщин резерв для снижения частоты КС есть при планировании беременности, о чем уже было сказано выше.

Начинать заботу о здоровье будущего поколения у женщин с СД нужно не только во время беременности и даже не непосредственно перед ее наступлением, а значительно раньше Наиболее частыми осложнениями беременности у женщин с экстрагенитальными заболеваниями являются ФПН, СЗРП, гипоксия плода, преэклампсия, причем ее тяжелые формы. Если беременность осложняется патологией развития и функционирования плаценты, то гипоксию плода, существующую на протяжении практически всего периода гестации, и ее повреждающее влияние на все органы и системы плода, в т. ч. и на клетки головного мозга, не может вылечить даже КС. Абдоминальное родоразрешение не должно подменять целую систему антенатальной охраны плода, которая является прерогативой такой акушерской специальности, как перинатология. Антенатальная диагностика ФПН основывается на комплексном обследовании. В соответствии со степенью тяжести выявленных нарушений проводится коррегирующая

57

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет терапия, включающая инъекции и ингаляции гепарина, метаболиты и адаптогены, актовегин и др. Декомпенсированная плацентарная недостаточность, т. е. не поддающаяся медикаментозной коррекции, является показанием к КС. При компенсации недостаточности предпочтение отдаем самопроизвольным родам под тщательным мониторным контролем за состоянием плода. Для оценки резервных возможностей плода в процессе родов сотрудниками института разработан способ диагностики состояния плода, основанный на использовании пирацетама при динамическом кардиомониторном контроле. Пирацетам воздействует на обменные процессы и кровообращение мозга плода, стимулирует окислительно-восстановительные реакции, усиливает утилизацию глюкозы, улучшает кровоток в ишемизированных участках мозга. За счет ускорения оборота АТФ препарат повышает энергетический потенциал организма, устойчивость к гипоксии. Если при проведении КТГ на фоне регулярной родовой деятельности изменяется уровень ЧСС, вариабельность сердечного ритма снижается до 5 мс и менее, исчезают высокие эпизоды, это расценивается как нарастание признаков внутриутробной гипоксии плода. Проводится тест с пирацетамом: внутривенно вводится 2 г препарата, растворенных в 200 мл 5%-ного раствора глюкозы в течение 20–30 мин. Если на фоне инфузии вариабельность сердечного ритма повышается, появляются высокие эпизоды, восстанавливается нормальный уровень ЧСС – это прогностически благоприятный фактор в отношении исхода самопроизвольных родов для плода (положительный тест). Если на введение препарата показатели КТГ не изменяются (отрицательный тест), это свидетельствует об истощении компенсаторных механизмов плода и расценивается как показание к завершению родов абдоминальным путем [8]. Альтернативой КС в современном акушерстве могут быть оперативные вагинальные роды в тех случаях, когда состоя-

№9

2014

ние беременной по тяжести экстрагенитального заболевания требует ограничения потуг (миопия высокой степени, заболевания ЦНС, артериальная гипертензия, пороки сердца и др.). В течение последних 10 лет в институте широко используется вакуум-экстракция плода. С помощью вакуум-экстрактора закончены роды у 485 рожениц, из них у 120 как альтернатива КС (табл. 2).

Таблица 2. Вакуум-экстракция плода как альтернатива кесареву сечению Показания Миопия высокой степени Пороки сердца с легочной гипертензией Артериальная гипертензия Инсульты, опухоли, кисты, сосудистые мальформации ЦНС Бронхиальная астма, осложненная пневмотораксом в анамнезе

Вакуум-экстракция плода (n = 120) 78 4 12 17 9

Все дети извлечены живыми с высокой оценкой состояния по шкале Апгар. Таким образом, не умаляя роли КС в современном акушерстве, следует помнить о том, что этот метод родоразрешения остается агрессивным методом для матери, и настало время изменить наш менталитет в отношении этой родоразрешающей операции и более разумно, заботясь об акушерском будущем женщин репродуктивного возраста, подходить к ней, заменяя (там, где это возможно) более щадящими методами родоразрешения. И усилия акушеров должны быть направлены на антенатальную охрану плода и рациональное ведение родов, т. к. не способ родоразрешения, а исходное состояние плода перед родами определяет постнатальную заболеваемость и смертность.

ЛИТЕРАТУРА 1. Hospitals in Europe Health Care. Data 1998—2008. Hope European Hospital and Healthcare Federation, 2009; 29.

2. Patah L, Malik AM. Models of childbirth care and cesarean rates in different countries. Rev Saude Publica, 2011, 45 (1): 9.

3. World Health statistics, 2010; 177.

4. Prapas N, Kalogiannidis I, Masoura S et al. Operative vaginal delivery in singleton term pregnancies: Shor-term maternal and neonatal outcomes. Hippokratia, 2009, 13 (1): 41-45.

5. Сухих Г.Т., Коган Е.А., Кесова М.И., Демура Т.А., Донников А.Е., Мартынов А.И. и др. Морфологические и молекулярно-генетические особенности неоангиогенеза в рубцовой ткани у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Акушерство и гинекология, 2010, 6: 23-28.

6. Сухих Г.Т., Донников А.Е., Кесова М.И., Кан Н.Е., Амирасланов Э.Ю., Климанцев И.В. и др. Оценка состояния рубца матки с помощью математического моделирования на основании клинических и молекулярногенетических предикторов. Акушерство и гинекология, 2013, 1: 33-40.

7. Акушерство. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011: 376-388; 748-761.

8. Компенсаторные механизмы развития плода в условиях плацентарной недостаточности. Под ред. В.И. Краснопольского. М.: Медицина, 2008, 131-134.

58

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

Н.К. ТЕТРУАШВИЛИ, д.м.н., А.А. АГАДЖАНОВА, Т.Б. ИОНАНИДЗЕ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России

КРОВОТЕЧЕНИЯ ДО 22 НЕДЕЛЬ БЕРЕМЕННОСТИ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Согласно действующему в нашей стране с 2012 г. определению ранние потери беременности классифицируются до 21 нед. и 6 дней беременности, с 22 до 37 нед. регистрируются преждевременные роды. Подобный международный подход к регистрации перинатальной смертности требует предотвращения осложнений, начиная с ранних сроков беременности во избежание рождения глубоконедоношенного ребенка. Ключевые слова: кровотечение, беременность, угрожающий аборт, выкидыш, транексамовая кислота

имплантационное кровотечение, внематочная беременность, угрожающий аборт, начавшийся аборт, свершившийся аборт, неразвивающаяся беременность, пузырный занос. Очень важная роль в диагностике принадлежит ультразвуковому исследованию, которое позволяет вовремя диагностировать состояния, требующие хирургического вмешательства (внематочная беременность, пузырный занос), а также определиться с тактикой ведения женщин с начавшимся абортом, провести дифференциальный диагноз с неразвивающейся беременностью. В зависимости от причины, приводящей к начавшемуся выкидышу, проводится подбор этиопатогенетической терапии. Однако при кровотечениях до 22 нед. беременности на первый план выходит необходимость остановки кровотечения без ущерба для организма матери и развивающегося плода.

В

настоящее время зарубежными авторами получены данные, свидетельствующие о возрастающем риске осложнений беременности при наличии ретрохориальных и заооболочечных гематом, начиная с первого триместра беременности. Так, в метаанализе, обобщившем данные течения и исходов беременностей за 28 лет, получены следующие ключевые выводы: 1. Пациентки, потерявшие две и более беременностей, – группа риска по развитию преждевременных родов, в т. ч. очень ранних преждевременных родов, задержки роста плода, преждевременному излитию вод, отслойкам плаценты, предлежанию плаценты, кровотечениям во втором и третьем триместрах беременности.

2. У женщин с кровотечениями на ранних сроках беременности, образованием ретроплацентарных гематом повышен риск преждевременных родов (в т. ч. очень ранних преждевременных родов), задержки роста плода, преждевременного излития вод при недоношенной беременности, отслоек плаценты во втором и третьем триместрах беременности [9]. В этой связи становится ясным, что остановка кровотечения важна начиная с ранних сроков беременности не только во избежание выкидыша и повышенной потери крови, но и для предотвращения образования больших ретроплацентарных гематом и поздних гестационных осложнений. Кровотечение во время беременности является одним из самых опасных осложнений, требующих неотложной терапии. Акушерская тактика при кровотечениях различна в зависимости от величины кровопотери, причинных факторов, срока гестации, состояния женщины и плода. Кровотечения до 22 недель беременности часто сопровождаются образованием внутриматочных гематом, которые могут быть как ретрохориальной/ретроплацентарной, так и заоболочечной локализации [8]. До 12 нед. беременности при появлении кровянистых выделений из половых путей необходимо проводить дифференциальную диагностику между следующими состояниями:

Остановка кровотечения важна начиная с ранних сроков беременности не только во избежание выкидыша и повышенной потери крови, но и для предотвращения образования больших ретроплацентарных гематом и поздних гестационных осложнений Кровянистые выделения из цервикального канала до 22 нед. беременности могут быть следствием различных состояний, среди которых наиболее частыми являются: ■ отслойка плаценты без образования гематом ■ отслойка плаценты с образованием ретроплацентарной гематомы ■ формирование заоболочечной гематомы ■ кровотечение при низком прикреплении плаценты или ее предлежании ■ децидуальная реакция пустующей полости матки при пороках развития матки (двурогая матка, удвоение матки) ■ антенатальная гибель плода из двойни или тройни. Правильная оценка клинической ситуации помогает определить интенсивность и необходимую длительность проведения гемостатической терапии.

60

медицинский №9

2014

■ отсутствие эмбриотоксического и тератогенного эффектов ■ быстрое и эффективное действие, т. к. фактор времени при угрожающем и начавшемся аборте выходит на первый план ■ отсутствие кумулятивного эффекта ■ незначительное системное влияние на гемостаз. Последний фактор является особенно важным, т. к. активация внутрисосудистого свертывания, с одной стороны, может вести к микротромбозу, что нарушает плацентацию, особенно в условиях физиологической гиперкоагуляции при беременности, а, с другой стороны, небезопасно для организма матери в связи с опасностью развития тромбоза. Препарат транексамовой кислоты (транексам), являясь антифибринолитическим средством, ингибирует действие активатора плазмина и плазминогена, что обуславливает гемостатический эффект без выраженного влияния на систему гемостаза в целом на системном уровне [3, 6]. Так, исследования, проведенные в Скандинавии, показали, что за период свыше 19 лет на примере 238 тыс. женщин не отмечено повышения частоты тромботических осложнений по сравнению с обычным уровнем тромбозов среди пациенток того же возраста. В исследованиях, проведенных у беременных женщин, доказано, что при применении транексамовой кислоты не происходит повышения коагуляционного потенциала крови и, следовательно, риск тромбоза не повышается по сравнению с пациентками, не принимавшими препарат [4]. Вторым, безусловно важным фармакологическим свойством транексамовой кислоты является ее противовоспалительное действие за счет подавления образования кининов, провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина 1, интерлейкина 2) и других активных пептидов, участвующих в воспалительных и аллергических реакциях. Исследователи-гематологи отмечают большую эффективность транексамовой кислоты по сравнению с другими антифибринолитиками.

Кроме того, исключительно важным моментом является проведение дифференциальной диагностики между кровотечением из половых путей и кровотечением, сопровождающимся подтеканием околоплодных вод при высоком боковом разрыве плодного пузыря. Диагностика данного состояния иногда представляет значительные трудности, т. к. тесты на подтекание околоплодных вод часто оказываются ложнонегативными в условиях кровотечения. В некоторых клинических ситуациях только нарастающее маловодие, по данным динамического ультразвукового исследования, позволяет правильно поставить диагноз. При подтекании околоплодных вод в сроках до 22-й нед. беременности прогноз, как правило, неблагоприятный. При редукциях одного плода при многоплодной беременности (двойни или тройни) исключительно важным представляется своевременное назначение антибактериальной терапии (длительность курса не менее 7 дней), контроль лейкоцитоза и палочко-ядерного сдвига в динамике, а также гемостазиологический контроль для своевременной диагностики и коррекции проявлений ДВС-синдрома. Тот же подход необходим при наличии в полости матки больших (более 3 см) ретроплацентарных и заоболочечных гематом, возникающих в результате отслойки нормальноили низкорасположенной плаценты. При наличии воспалительных изменений по данным клинического анализа крови (лейкоцитоза, повышенного уровня С реактивного белка) решается вопрос о целесообразности проведения антибактериальной терапии. Своевременная остановка кровотечения представляется исключительно важной, т. к. длительные кровянистые выделения нарушают функционирование фетоплацентарного комплекса, создают предпосылки для формирования плацентарной недостаточности и способствуют активации воспалительных процессов в полости матки. Препарат для гемостатической терапии, используемый в I и II триместрах беременности, должен отвечать ряду требований:

61

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

■ угрожающий выкидыш на момент включения в исследование, проявляющийся болями внизу живота и в пояснице и кровотечением из половых путей; Критерии исключения: ■ аномалии развития эмбриона/плода ■ тяжелые экстрагенитальные заболевания матери, являющиеся противопоказаниями для пролонгирования беременности; ■ нарушение целостности плодного пузыря (подтекание околоплодных вод). На основании данных критериев было отобрано 220 женщин, которые были поделены на 2 группы, в зависимости от вида проводимой гемостатической терапии. Основную группу составили 110 женщин, получавших с гемостатической целью препарат транексам в суточной дозе 1 000–1 500 мг до остановки кровотечения. Группу сравнения составили 110 женщин с угрожающим выкидышем в тех же гестационных сроках, которым проводилась стандартная гемостатическая терапия препаратом этамзилат натрия. Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 8.0, StatSoft Inc (США). Вычислялись средняя арифметическая (M), ошибка средней (m), достоверность различий (p). Различия между выборочными совокупностями считались достоверными при уровне вероятности p < 0,05 (95% уровень значимости) и при p < 0,01 (99%-ный уровень значимости).

В последние годы появляются данные, свидетельствующие о снижении объема кровопотери после родов и во время операций кесарева сечения, в связи с чем некоторыми авторами высказывается мнение, что возможно использование препарата в целях профилактики повышенной кровопотери рутинно в родах и при кесаревом сечении [1, 5, 6]. Особую значимость такой профилактический подход приобретает в группах риска по развитию кровотечений (у женщин с тромбоцитопенией, при миоме матки, низком прикреплении плаценты и др.) [5, 6]. И хотя профилактическое использование транексамовой кислоты подлежит дальнейшему изучению, в качестве лечебного препарата для остановки послеродовых кровотечений транексамовая кислота активно используется и входит в алгоритм действий при кровотечении, по данным отечественных и зарубежных руководств [2, 3, 5, 7]. Использование препарата при кровотечении во время беременности позволяет быстро и эффективно остановить кровотечение. Внутривенное введение препарата проводится из расчета 10–15 мг на кг массы тела беременной в зависимости от объема теряемой крови. В среднем в первом триместре беременности суточная доза транексамовой кислоты при кровотечении составляет до 1 000 мг, во втором и третьем триместрах беременности от 1 000 до 2 000 мг в сутки. После внутривенного введения целесообразен переход на таблетированный прием препарата.

Препарат транексамовой кислоты (транексам), являясь антифибринолитическим средством, ингибирует действие активатора плазмина и плазминогена, что обуславливает гемостатический эффект без выраженного влияния на систему гемостаза в целом

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациентки были сопоставимы по возрасту (33,2 ± 2,3 и 32,1 ± 2,4 года соответственно), гинекологическому и репродуктивному анамнезу. В структуре причинных факторов угрожающего выкидыша эндокринопатии составили 14,5% в основной группе, 13,6% в группе сравнения, иммунологические причины – 10,0 и 10,9%, инфекционно-воспалительный фактор – 26,4 и 25,5%, пороки развития матки 12,7 и 11,8% соответственно. Таким образом, пациентки были отобраны в исследование на основании принципа сопоставимости возрастных и причинных факторов угрозы выкидыша. При ультразвуковом исследовании ретрохориальные/ ретроплацентарные гематомы отмечены у 48 женщин основной группы (43,6%) и 47 пациенток из группы сравнения (42,7%), заоболочечные гематомы диагностированы у 15 (13,6%) и 18 (16,4%) женщин соответственно. Предлежание плаценты отмечено у 14 (12,7%) и 12 (10,9%) женщин обеих групп соответственно. У остальных беременных имели место кровянистые выделения из половых путей вследствие отслойки хориона/плаценты или оболочек без образования гематом. Оценивалась длительность кровотечения из половых путей, регресс ретрохориальных/ретроплацентарных и заоболочечных гематом, длительность пребывания в стационаре, пролонгирование и исход беременности.

Транексамовая кислота до 22 нед. беременности используется в суточной дозе от 750 до 1 500 мг (250 мг в таблетке). Препарат применяют по 250–500 мг 3 раза в день в течение 5–7 дней, далее по показаниям. После уточнения причин угрозы прерывания беременности используются препараты, коррегирующие выявленные нарушения. Проведенное исследование касалось изучения эффективности транексамовой кислоты для остановки кровотечений во время беременности. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение эффективности гемостатической терапии препаратом транексамовой кислоты Транексам у женщин с начавшимся выкидышем. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Критерии включения в группу исследования: ■ срок беременности от 5 до 22 нед.;

62

медицинский №9

2014

При анализе показателей гемостаза у женщин, получавших терапию транексамом, не отмечено достоверных изменений в показателях гемостаза (на системном уровне) до и после лечения. Успешное пролонгирование беременности наблюдалось в основной группе в 95,5% случаев, в группе сравнения в 91,8% (p > 0,05). У 5 пациенток в основной группе была диагностирована неразвивающаяся беременность в сроках от 5 до 8 нед., в 9 случаях в группе сравнения – потери беременности в сроках от 5 до 12 нед. Таким образом, установлено, что препарат транексам в дозах от 750 до 1 500 мг в сутки при длительности курса лечения 5–7 дней оказывает выраженный гемостатический эффект при кровотечениях до 22 нед. беременности.

Установлено, что остановка кровотечения при использовании транексамовой кислоты в среднем наступала на 2-е сутки от начала терапии, длительность кровотечения в среднем составила 2,1 ± 0,2 дней, тогда как в группе, принимавшей этамзилат натрия, длительность кровотечения была достоверно больше 5,7 ± 0,3 (p < 0,01). Необходимость стационарного лечения составила в основной группе 9,7 ± 0,8 койко-дней и 15,6 ± 2,7 койко-дней соответственно (p < 0,05).

В последние годы появляются данные, свидетельствующие о снижении объема кровопотери после родов и во время операций кесарева сечения, в связи с чем некоторыми авторами высказывается мнение, что возможно использование транексамовой кислоты в целях профилактики повышенной кровопотери рутинно в родах и при кесаревом сечении

ВЫВОДЫ

Включение препарата транексам в комплексную терапию больных с угрожающим выкидышем и невынашиванием беременности позволяет быстро остановить кровотечение, не влияя на показатели системы гемостаза. Остановка кровотечения в группе пациенток, получавших транексам, наступала в более короткие сроки по сравнению с женщинами, использовавшими этамзилат натрия, что требовало меньшей продолжительности стационарного лечения. Таким образом, включение препарата транексам в программу лечения женщин с начавшимся выкидышем позволяет быстро остановить кровотечение, способствовать быстрому регрессу гематом в полости матки и пролонгировать беременность.

Эти данные коррелировали и с ультразвуковой картиной, свидетельствующей о регрессе гематом в полости матки. При использовании препарата транексам происходила быстрая остановка кровотечения и, как следствие, организация и рассасывание гематом в полости матки в более короткие сроки – у 33 из 63 (52,4%) женщин основной группы и у 22 из 65 (33,8%) женщин в группе сравнения на этапе стационарного лечения. Полное отсутствие гематом отмечено в основной группе за 1,2 ± 0,4 нед., в группе сравнения за 4,8 ± 0,5 нед. (p < 0,05).

ЛИТЕРАТУРА 1. Баев О.Р. Профилактика кровотечений в послеродовом и раннем послеродовом периоде. Активная или выжидательная тактика? 2011, 6: 27-30.

2. Куликов А.В., Мартиросян С.В., Обоскалова Т.А. Протокол неотложной помощи при кровотечении в акушерстве. Методические рекомендации. Екатеринбург, 2010.

3. de Lange NM, Lancé MD, de Groot R, Beckers EA, Henskens YM, Scheepers HC. Obstetric hemorrhage and coagulation: an update. Thromboelastography, thromboelastometry, and conventional coagulation tests in the diagnosis and prediction of postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol Surv., 2012, Jul., 67 (7): 426-435.

4. Lindoff C, Rybo G, Astedt B. Treatment with tranexamic acid during pregnancy, and the risk of thromboembolic complications. Thromb. Haemost., 1993, 2, 70 (2): 238-240.

5. Onwuemene O, Green D, Keith L. Postpartum hemorrhage management in 2012: predicting the future. Int J Gynaecol Obstet., 2012, Oct., 119 (1): 3-5.

6. Peitsidis P, Kadir RA. Antifibrinolytic therapy with tranexamic acid in pregnancy and postpartum. Expert Opin Pharmacother., 2011, 12 (4): 503-516.

7. Su LL, Chong YS Massive obstetric haemorrhage with disseminated intravascular coagulopathy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol., 2012, Feb., 26 (1): 77-90.

8. Tower CL, Regan L. Intrauterine haematomas in a recurrent miscarriage population. Human Reproduction, 2001, 16 (9): 2005-2007.

9. van Oppenraaij RHF, Jauniaux E, Christiansen OB, Horcajadas JA, Farquharson RG and Exalto N, ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP) Predicting adverse obstetric outcome after early pregnancy events and complications: a review. Human Reproduction Update, 2009, 15 (4): 409–421.

63

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

Т.Н. СОКУР, д.м.н., Н.В. ДУБРОВИНА Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ У БЕРЕМЕННЫХ, ИХ ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Железодефицитные состояния (ЖДС) обусловлены нарушениями метаболизма железа в организме вследствие его недостатка и проявляющиеся клиническими и лабораторными признаками дефицита железа, выраженность которых зависит от стадии заболевания. Ключевые слова: дефицит железа, анемия, беременность, Ферро-Фольгамма

фонда железа [9]. При МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа (функциональном, транспортном, запасном и железорегуляторном). При МДЖ также имеются и клинические признаки ДЖ. При отсутствии лечения ПДЖ и ЛДЖ у 65% беременных развивается МДЖ. Частота ЖДА в развивающихся странах составляет от 35 до 75%, а в развитых – 18–20%. Существует зависимость между частотой выявления ЖДА у беременных женщин и уровнем социально-экономического развития региона. Так, в России этот показатель составляет около 35–40% , в Москве он встречается в среднем у 38–40% беременных и в настоящее время не имеет тенденции к снижению. Более того, в последние пять лет в России отмечен рост числа беременных с ЖДА [8]. Следует заметить, что при скрытом ДЖ у 59% беременных женщин отмечено неблагоприятное течение беременности в виде угрозы прерывания и преэклампсии [10, 13]. А у беременных с ЖДА увеличивается частота преэклампсии (40%), пиелонефрита, невынашивания беременности (20– 42%) и преждевременных родов (11–42%), плацентарной недостаточности и задержки внутриутробного развития плода (25%), артериальной гипотонии (40%), преждевременной отслойки плаценты (25%), слабости родовой деятельности, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц (12%). Кроме того, увеличивается частота и объем патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде [10, 11, 15]. Недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде является одной из причин развития дефицита железа и анемии у грудных детей [1, 2, 4, 5, 7, 13, 18], а также отставания в психомоторном и умственном развитии первых лет жизни. Известно, что в организме человека содержится около 4 г железа, основная часть которого (75%) входит в состав гемоглобина, 3,5% – миоглобина, 0,5% – тканевых ферментов, остальная часть депонирована в печени и селезенке в виде ферритина и гемосидерина. Поскольку часть ферритина присутствует в плазме крови, то его концентрация служит индикатором запасов железа в организме [12]. В организме железо распределяется следующим образом: железо гемоглобина (Hb) 1 500—3 000 мг, резервное железо

Б

иологическая значимость железа велика и определяется его участием в тканевом дыхании, в росте нервных клеток, синтезе коллагена, метаболизме порфирина, терминальном окислении и окислительном фосфорилировании в клетках, работе иммунной системы и т. д. [11]. Поэтому проблема железодефицитных состояний у беременных является актуальной, т. к. они влияют на течение беременности и родов, послеродового периода, состояния плода и новорожденного. Согласно последним данным, дефицит железа (ДЖ) в конце гестационного процесса развивается у всех без исключения беременных женщин [8, 16, 22]. Это связано со снижением содержания железа в сыворотке крови, костном мозге и депо в связи с большими его затратами на создание фетоплацентарного комплекса (ФПК) и перераспределением в пользу плода. Формирование и функционирование ФПК во многом определяется состоянием ангиогенеза. Гипоксия, которая развивается при манифестном дефиците железа (МДЖ), оказывает стимулирующее влияние на ангиогенез в плаценте, что является компенсаторной реакцией. При срыве компенсаторной реакции и развитии хронической плацентарной недостаточности с гипотрофией плода в сложную цепь метаболических расстройств, независимо от этиологического фактора, неизбежно вовлечен и обмен железа [13]. Различают три стадии ДЖ: предлатентный (ПДЖ), латентный (ЛДЖ) и манифестный (МДЖ, или ЖДА) [14]. ПДЖ характеризуется отсутствием клинических и биохимических признаков дефицита железа. Обычно развивается к концу 3-го триместра и характеризуется достоверным снижением (в пределах нормативных значений) показателей всех фондов метаболизма железа. При ЛДЖ отсутствуют клинические признаки дефицита этого микроэлемента. Характерным является снижение запасов железа в депо. Гематологические показатели находятся в пределах нормативных значений. Железодефицитная анемия является заключительным этапом ЖДС и возникает при снижении гемоглобинового

64

медицинский №9

2014

Для восстановления запасов железа, израсходованного в период беременности, родов и лактации, требуется не менее 2–3 лет. Диагностика ЖДС у беременных проводится на основании клинико-лабораторных показателей, характеризующих различные фонды метаболизма железа: функциональный, транспортный, запасный и железорегуляторный. К показателям функционального фонда относят концентрацию гемоглобина, % гипохромных эритроцитов в периферической крови; транспортного фонда – сывороточное железо (СЖ), свободный трансферрин (ТФ), коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ), концентрацию растворимых рецепторов трансферрина (ТФ-Р); запасного фонда – сывороточный ферритин (СФ); железорегуляторного фонда – эритропоэтин сыворотки (ЭПО), коэффициент адекватности продукции эритропоэтина (ЭПО – Каэпо). Клиническими проявлениями ДЖ являются: анемический и сидеропенический синдромы.

(депо) – 500—1 500 мг, железо миоглобина и ферментов 500 мг и транспортное железо (сывороточное) – 3–4 мг. Резервное железо необходимо для поддержания на постоянном уровне концентрации сывороточного железа. При необходимости оно в виде ферритина быстро высвобождается из депо и связывается с трансферрином и поступает в костный мозг. Сывороточное железо (транспортное, циркулирующее, железо плазмы) – это пластический субстрат, непрерывно поступающий в костный мозг для синтеза Hb, в ткани для клеточного дыхания, в органы депо для пополнения запасов. Так как каждая беременность приводит к истинному дефициту железа, то его проявления зависят от возможности организма осуществить относительную компенсацию. Вначале организм беременной удовлетворяет свои повышенные потребности с помощью железа, сэкономленного за счет отсутствия менструаций, затем мобилизует депо и, наконец, повышает резорбцию до 3 мг. ЖДА может быть подразделена на 3 стадии: 1. Истощение запасов железа – явные признаки ЖДА отсутствуют. Обычно это происходит в 1-м триместре, что можно установить путем определения плазменного ферритина, содержание которого находится в равновесии с запасом железа в костном мозге. Эти изменения предшествуют появлению значительных морфологических изменений в эритроцитах и происходят до того, как станет очевидным снижение гемоглобина и гематокрита.

2. Несовершенный эритропоэз – изменяются показатели, характеризующие состояние эритроцитов: уменьшение среднего эритроцитарного объема (СЭО), среднего содержания гемоглобина в эритроците (СЭГ), средней концентрации клеточного гемоглобина (СККГ). Характерны гипохромия и микроцитоз. Наблюдаются также изменения железосвязывающей способности сыворотки и концентрации сывороточного железа.

3. Истинная железодефицитная анемия (ЖДА): Hb – ниже 110 г/л; количество эритроцитов – менее 3,5 млн; цветовой показатель – менее 0,8–0,85; гематокрит – менее 0,3–0,33; сывороточное железо – менее 13 мкмоль/л (13 мкг/л); возрастание ЖССС; СКГ <24—28 пг; СККГ < 300 г/л; СЭО < 70–80 мкм3 (норма 90 мкм3). Во время беременности потребность в железе постоянно увеличивается. Так, в 1-м триместре – на 1 мг/сут, во 2-м – на 2 мг/сут, в 3-м – 3–5 мг/сут. Таким образом, к концу беременности дополнительно необходимо 300–540 мг железа, из них 250–300 мг расходуется на нужды плода, 50–100 мг – на построение плаценты. 50 мг откладывается в миометрии. Суммарная потеря железа к окончанию беременности составляет 1 000—1 200 мг, наиболее выражена она в 16–20 нед. беременности, что совпадает с началом процесса кроветворения у плода и с увеличением массы крови у беременной. Процесс всасывания железа на протяжении беременности усиливается и составляет в 1-м триместре 0,6–0,8 мг/ сут, во 2-м – 2,8–3 мг/сут, в 3-м – 3,5–4,0 мг/сут. Уровень депонированного железа у всех беременных женщин к концу гестационного периода снижается.

Недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде является одной из причин развития дефицита железа и анемии у грудных детей, а также отставания в психомоторном и умственном развитии первых лет жизни Анемический синдром обусловлен тканевой гипоксией и проявляется неспецифическими жалобами: общая слабость, повышенная утомляемость, бледность кожи и слизистых, пульсация в висках, головокружение, обмороки, шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами, сердцебиение, одышка при физической нагрузке и др. Сидеропенический синдром обусловлен тканевым дефицитом железа, свойствен только ЖДА, проявляется в изменениях в слизистых оболочках, коже и ее придатках. Отмечается сухость кожных покровов, трещины на поверхности кожи рук и ног, в углах рта (ангулярный стоматит), ломкость и слоистость ногтей, ногти ложкообразной формы (койлонихия), извращение вкуса, затрудненное глотание сухой и твердой пищи (дисфагия), мышечная слабость, выпадение волос и раннее поседение. Одним из основных критериев ЖДА является уровень Hb, на основании которого экспертами ВОЗ принята следующая классификация анемии у беременных: анемия легкой степени – концентрация в крови Hb от 90 до 110 г/л; умеренно выраженная анемия – концентрация в крови Hb от 89 до 70 г/л; тяжелая анемия – концентрация в крови Hb менее 70 г/л. Также диагностическими маркерами ЖДА являются: цветовой показатель – менее 0,85; микро- и анизоцитоз; средний диаметр эритроцитов менее 6,5 мкм, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖССС) – более 64,4 мкмоль/л; сывороточное железо – менее 12,5 мкмоль/л; уровень сывороточного ферритина (N-32–35 мкг/л) менее 20 мкг/л (индикатор дефицита железа в организме).

65

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

своевременной диагностике и коррекции стадий ЖДС, предшествующих развитию МДЖ (предлатентного и латентного дефицита железа), которое позволяет предупреждать развитие МДЖ и ассоциированных с ним акушерских осложнений. Другое – совершенствование методов терапии МДЖ, подразумевающее комплексное воздействие не только на организм беременной, улучшающее ее самочувствие и лабораторные показатели, но также направленное на коррекцию нарушений функционирования ФПК. Наиболее предпочтительным является назначение перорального приема ПЖ, а не в виде инъекций, т. к. они реже вызывают побочные эффекты: запор, вздутие живота, изжогу, понос, тошноту, темный стул, боли в желудке. Также рекомендуется назначение препаратов, содержащих двухвалентное железо или сульфат железа из-за лучшей их адсорбции. Прием ПЖ необходимо проводить за 1 ч до еды или через 2 ч после нее, т. к. на адсорбцию влияют и другие ингредиенты пищи. В настоящее время имеется обширный выбор ПЖ, различающихся составными компонентами. Одним из таких препаратов является Ферро-Фольгамма. Одна капсула препарата содержит: железа (II) сульфат безводный – 100 мг, аскорбиновой кислоты – 100 мг, фолиевой кислоты – 5 мг, цианокобаламина – 10 мкг. Активные компоненты препарата находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом в верхнем отделе тонкой кишки, а отсутствие местного раздражающего действия на слизистую желудка способствует хорошей переносимости препарата со стороны желудочно-кишечного тракта. Ферро-Фольгамма – мультифакторный гемопоэтик, включающий все необходимые компоненты, обеспечивающие стимуляцию структурного синтеза гемоглобина и повышающие репродукцию эритроцитов красным ростком костного мозга. Универсальность препарата связана с его избирательно-стимулирующим действием на синтез железосодержащей и белковой частей гемоглобина. Так, сульфат железа обладает высоким коэффициентом всасывания в желудочно-кишечном тракте и практически не образует в последнем малодоступных сложных соединений. Адсорбционный коэффициент в значительной степени усилен присутствием в препарате аскорбиновой кислоты [16]. У беременных с анемией на фоне лечения ФерроФольгаммой происходит достоверное увеличение содержания гемоглобина, количества эритроцитов, показателя гематокрита, уровня сывороточного железа, сывороточного ферритина, фолиевой кислоты, цианокобаламина. Вследствие чего улучшается оксигенация тканей, уменьшается тканевая гипоксия, что приводит к благоприятным изменениям в организме беременных и клиническому эффекту. Результаты исследования показали, что Ферро-Фольгамма оказывает положительное влияние на общее состояние беременной с ЖДА, исчезают жалобы на слабость, утомляемость, нарушение сна. Кроме того, также купировались признаки угрозы прерывания беременности [11] и преэклампсии [17].

Основными свойствами ЖДС являются их обратимость и возможность предупреждения, чем и объясняется их меньшая частота в развитых странах. Даже в самых ранних латентных стадиях ДЖ имеет биохимические признаки, позволяющие его выявлять, а следовательно, и своевременно лечить. Для лечения ЖДС необходимы сбалансированная диета и назначение железосодержащих препаратов (ПЖ). В физиологических условиях рациональное питание, сбалансированное не только по жирам, белкам и углеводам, но и по макро- и микроэлементам, витаминам, может обеспечить потребности организма в железе и предупреждать развитие железодефицита. Следует заметить, что устранить МДЖ только с помощью диеты невозможно, поскольку из пищи всасывается только 2,5 мг железа в сутки, а из лекарственных препаратов в 15–20 раз больше. Следовательно, лекарственные ПЖ являются средством выбора для коррекции ДЖ [20]. Лечение ЖДС в основном сводится к различным комбинациям препаратов железа (ПЖ) с другими препаратами, чаще с витаминами, микроэлементами и антиоксидантами. Среди немедикаментозных средств есть сообщения о сочетанном применении ПЖ с медицинским озоном [14]. При лечении ЖДА средней и тяжелой степени в сочетании с ПЖ все чаще используются препараты рекомбинантного эритропоэтина [17]. Необходимо отметить, что эффективность лечения ПЖ беременных зависит от суточной дозы элементарного железа и от уровня эндогенного эритропоэтина (ЭПО). При адекватном его уровне эффективность лечения в 2,5 раза выше по сравнению с таковой у беременных с неадекватным уровнем. Кроме того, применение препаратов ЭПО в сочетании с ПЖ приводит к более выраженному клиническому эффекту по сравнению с таковым у женщин, получавших только ПЖ.

Лечение ЖДС в основном сводится к различным комбинациям препаратов железа с другими препаратами, чаще с витаминами, микроэлементами и антиоксидантами. Среди немедикаментозных средств есть сообщения о сочетанном применении препаратов железа с медицинским озоном Однако есть данные, доказывающие, что применение ПЖ у беременных улучшает гематологические и феррокинетические показатели, но не предупреждает известных неблагоприятных последствий дефицита железа на течение беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного [3, 6]. Поэтому обоснован интерес к проблеме поиска новых методов лечения ЖДА у беременных, способных оказывать эффект не только на состояние матери, но и предупреждать неблагоприятные осложнения со стороны плода, обусловленные нарушением функционирования ФПК. Следовательно, можно выделить следующие направления в решении проблемы. Первое заключается в

66

медицинский №9

2014

запасов железа происходит позже восстановления уровня гемоглобина. В связи с чем необходимо продолжение лечения еще в течение 2 мес. в меньших дозах для пополнения запасов железа в организме. Критерием для отмены ПЖ при ЛДЖ и ЖДА является нормализация не только гематологических (Hb, RBC, Ht), но и феррокинетических показателей (СЖ, НТЖ, СФ).

Достоинствами препарата Ферро-Фольгамма (фармацевтическая компания «Верваг Фарма», Германия) являются: быстрое купирование объективных и субъективных клинических признаков ЖДА, высокая средняя скорость нарастания гемоглобина (2,5 г/сут), хорошая переносимость препарата и низкая частота побочных эффектов [11, 21]. Профилактика ЖДА должна проводиться при наличии скрытых признаков дефицита железа либо факторов риска для ее развития. Для профилактики ДЖ при беременности и в период лактации – по 1 капсуле в сутки во 2-м и 3-м триместрах и в послеродовом периоде во время кормления грудью. Следует помнить, что избыток железа не всасывается и вызывает побочные реакции со стороны ЖКТ. Основные схемы лечения препаратом Ферро-Фольгамма: ■ при анемии легкой степени – по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 3–4 нед., ■ при средней степени – по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 8–12 нед., ■ при тяжелой – по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 16 нед. и более. Оценка первых результатов лечения (уровень гемоглобина) проводится уже через 2 нед. от начала терапии [21]. В картине крови наблюдается увеличение числа ретикулоцитов (ретикулоцитарный криз) в 3–5 раз. Восстановление

У беременных с анемией на фоне лечения Ферро-Фольгаммой происходит достоверное увеличение содержания гемоглобина, количества эритроцитов, показателя гематокрита, уровня сывороточного железа, сывороточного ферритина, фолиевой кислоты, цианокобаламина Таким образом, оптимальное соотношение содержания элементарного двухвалентного железа, цианокобаламина, аскорбиновой и фолиевой кислоты позволяeт получить хорошие результаты в лечении ЖДА беременных, а результаты проведенных исследований считать Ферро-Фольгамму препаратом выбора при лечении и профилактике железодефицитной анемии у беременных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Allen I.Л. Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy outcome. Am. Clin. Nutr., 2000, 71: 1280-1284.

2. Anaemia during pregnancy as a risk factor for iron-deficiency anaemia in infancy: a case-control study in Jordan. Kilhride J, Baker TG, Parapia IA et al. Int. J. Epidemiol., 1999, 28 (3): 461-468.

3. Breymann С. Iron deficiency and anaemia in pregnancy: modem aspect of diagnosis and therapy. Blood Cells Mol. Dis., 2002, 29 (3): 506-516.

4. De Andraca I, Castillo M, Walker T. Psychomotor development and behaviour in iron deficient anemic infants. Nutr. Rev., 1997, 55: 125-132.

5. Gordon N. Iron deficiency and the intellect. Brain Dev., 2003, 25 (1): 3-8.

6. Milman T.V., Agger А.О., Nielsen O.J. Iron status markers and serum erythropoietin in 120 mothers and newborn infants. Acta. Obstet.

Gynekol. Scandinavica, 1994, 73 (3): 200-243.

7. Scholl TO, Reilly T. Anemia, iron and pregnancy outcome. J. Nutr., 2000, 130 (2S Suppl.): 443-447.

8. Аристова И.В., Левицкий Е.Ф., Юрьев С.Ю. Оценка эффективности комплексной терапии анемии беременных. Физиотерапевт, 2010, 10: 31-36.

9. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных анемий (учебно-методическое пособие). М., 1999.

10. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Мурашко Л.Е., Сопоева Ж.А. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом. Проблемы репродукции, 2002: 30-34.

11. Бурлев В.А., Сулеманова И.Г., Соколова М.Ю. и др. Возмещение дефицита железа у беременных с бактериально-вирусной инфекцией. Журнал российского общества акушеров-гинекологов, 2006, 3.

12. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М., 2001. С. 36-94.

13. Горячев В.В. Метаболизм железа при беременности. Астрахань, 1994.

14. Изменение гематологических и феррокинетических показателей с железодефицитной анемией на фоне применения медицинского озона. Дубровина Н.В., Сокур Т.Л., Федорова Т.А. и др. АГ-инфо., 2006, 3: 16-19.

15. Касабулатов Н.М. Железодефицитная анемия беременных. Российский медицинский журнал, 2003, 1: 18-21.

16. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц. Акушерство и гинекология, 2012, 1: 137142.

17. Объемный транспорт кислорода на фоне лечения эритропоэтином и препаратами железа у беременных с анемией. Бурлев В.А., Коноводова Е.Л., Мурашко Л.Е. и др. Пробл. репрод., 1999, 2: 10-14.

18. Омаров С.-М.А., Омаров Н.С.-М., Абу Ласер М.А., Давыдова И.С. Оптимизация дородовой подготовки и ведения родов при сочетании гестоза с железодефицитной анемией. Акушерство и гинекология, 2000, 5: 31-34.

19. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и др. Клинический протокол «Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц». Акушерство и гинекология, 2014, 3: 11-17.

20. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Железодефицитная анемия: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики. Гинекология, 2013, 15 (5): 95-99.

21. Хук Р., Брейманн К. Анемия во время беременности и послеродовом периоде. 2007.

22. Шехтман М.М. Железодефицитная анемия и беременность. Клиническая лекция. Cons.Med. Гинекология (Прил.), 2004, 4(6). URL: http//old.con-med.ru/gynaecology/article/7631/

67

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

Т.А. ФЕДОРОВА, д.м.н., профессор, Е.В. СТРЕЛЬНИКОВА Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

РЕКОМБИНАНТНЫЙ АКТИВИРОВАННЫЙ ФАКТОР КОАГУЛЯЦИИ VII В ЛЕЧЕНИИ МАССИВНЫХ АКУШЕРСКИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Еще в 1630 г. Джахан-шах построил знаменитый дворец «Тадж-Махал» в память своей жены Мумтаз, которая умерла вследствие послеродового массивного кровотечения при рождении ее четырнадцатого ребенка [1]. И до сегодняшнего дня кровотечения продолжают занимать одно из ведущих мест среди различных акушерских осложнений. Особое значение имеют массивные коагулопатические жизнеугрожающие кровотечения, сопровождающиеся кровопотерей более 1,5% от массы тела или более 30% объема циркулирующей крови. Ключевые слова: акушерское кровотечение, профилактика кровотечений, лечение кровотечений, гемофилия, рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII Коагил-VII

Россия), полученный методом генной инженерии и идентичный человеческому активированному VII фактору свертывания крови [12, 13]. В 2010 г. в Гематологическом научном центре Минздрава России было выполнено исследование, в рамках которого проведен сравнительный анализ фармакокинетики препаратов Коагил-VII и НовоСэвен [14]. Показано, что оба препарата идентичны по своей фармакокинетике, не выявлено статистически значимых различий в показателях диагностических коагулометрических тестов при введении этих препаратов. Также накоплен клинический опыт по применению отечественного препарата rFVIIa для профилактики и остановки кровотечения во время и после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения у больных кардиохирургического профиля, в т. ч. у новорожденных и детей первого года жизни. Была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность отечественного препарата rFVIIa в лечении кровотечений у данной категории больных [15, 16]. Рекомбинантная форма активированного FVII, которая по своей функции сравнима с эндогенным фактором VIIa, действует на локальном уровне – в месте повреждения сосуда, где выделяется тканевой фактор (ТФ) и обнаруживаются активированные тромбоциты, что инициирует процесс свертывания, вызывая образование небольших количеств тромбина. В фармакологических дозах rFVIIa непосредственно активирует FX на поверхностях активированных тромбоцитов. FXa в комплексе с FVa способствует образованию больших количеств тромбина. Этот «выброс тромбина» приводит к образованию стабильной гемостатической пробки в месте повреждения сосуда. В экспериментальных исследованиях не наблюдалось неконтролируемого образования тромбина и фибрина и связанных с этим осложнений после системного назначения препарата rFVIIa. Результаты исследований, в

А

нализ современной литературы показал, что тактика при акушерских кровотечениях определяется алгоритмом консервативных мероприятий (массаж матки, утеротоники) на фоне адекватной и своевременной инфузионно-трансфузионной терапии, при неуспехе которых переходят к хирургическим методам остановки кровотечения. Массивное маточное кровотечение в родовом или послеродовом периоде служит наиболее частым поводом для гистерэктомии у женщин детородного возраста [2–6]. Массивные акушерские кровотечения всегда сопровождаются нарушениями в системе гемостаза, развитием коагулопатии, что требует применения компонентов крови и препаратов направленного действия. Одним из таких препаратов является рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII (rFVIIa). Известно, что rFVIIa (НовоСэвен®, Novo Nordisk, Дания) был создан в 1980 г. с помощью современной ДНК-технологии для профилактики и лечения кровотечений у больных ингибиторной формой гемофилии, у пациентов с приобретенной гемофилией, с дефицитом фактора VII. Но в последнее десятилетие стремительно растет off-label использование rFVIIa в клинической практике для профилактики и лечения кровотечений в кардиохирургии, в акушерстве и гинекологии, нейрохирургии, травматологии и других областях медицины [7–9]. Так, было показано, что в США объем потребления rFVIIa off-label превосходит потребление в гематологической практике в 140 раз [10, 11]. С 2010 г. в клинической практике начал применяться рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII отечественного производства Коагил-VII («Генериум»,

68

медицинский №9

2014

препарат был эффективен и позволил избежать гистерэктомии. У всех женщин, кроме одной, сравнительно низкие однократные дозы rFVIIa (в пределах 16,7–48 мкг/кг) эффективно останавливали кровотечение. Mayo et al. [23] сообщили о серии из 11 пациентов, которых лечили согласно протоколу по шкалам тяжести коагулопатий, включая три случая ПРК. Одна пациентка с атонией матки не ответила на лечение, несмотря на то что у двух пациентов после применения rFVIIa кровопотеря уменьшилась. Ahonen и Jokela [24] представили 12 случаев тяжелых ПРК, где в дополнение к стандартным хирургическим и медикаментозным вмешательствам проводилась терапия rFVIIa, и в 11 случаях были получены хорошие результаты. Гистерэктомия до применения rFVIIa была выполнена в 5 случаях из 12. Авторы заключили, что в случаях труднокупируемых ПРК без очевидных показаний к гистерэктомии решение о применении rFVIIa должно быть принято до хирургического вмешательства. Sobieszczyk и et al. [25] проанализировали 25 клинических наблюдений лечения массивных послеродовых кровотечений с применением препарата rFVIIa и сделали вывод, что во всех случаях, кроме одного, после введения rFVIIa происходила остановка или уменьшение кровотечения.

ходе которых rFVIIa добавлялся к FVIII- или FIX-дефицитной плазме, свидетельствуют об отсутствии усиления образования свободного тромбина, что подтверждает тот факт, что rFVIIa не вызывает гиперкоагуляцию [17–19]. К концу 1990-х гг., когда рекомбинантный фактор свертывания VII получил широкое признание у гематологов Европы и Северной Америки, были получены данные, свидетельствующие об эффективности препарата при купировании профузных посттравматических кровотечений. Так, в 1998 г. в одну из клиник Израиля в крайне тяжелом состоянии был доставлен 19-летний военнослужащий с пулевым ранением в живот, вызвавшим разрыв нижней полой вены, массивное внутреннее кровотечение, гиповолемический шок III–IV степени, кетоацидоз, гипотермию с признаками ДВС-синдрома. Перевязка нижней полой вены и трансфузия 5 л эритроцитарной массы, 3 л свежезамороженной плазмы, 20 доз тромбоцитарной массы и 10 доз криопреципитата не привели к остановке кровотечения, которое продолжалось со скоростью 300 мл/мин. В качестве терапии спасения больному болюсно ввели рекомбинантный активированный фактор свертывания VII (НовоСэвен) в дозе 60 мкг/кг. Через 10 мин после инъекции скорость кровотечения уменьшилась до 10–15 мл/мин, хотя сохранялось медленное просачивание по всей раневой поверхности. Через 1 ч после повторного введения препарата в той же дозе основные показатели свертывания крови приблизились к норме, просачивание прекратилось, что позволило хирургам найти и перевязать несколько мелких поврежденных сосудов. Пострадавший выжил, состояние в послеоперационный период было стабильным, геморрагических рецидивов не наблюдалось [20]. После опубликования в приложении к журналу Lancet описанного случая рекомбинантный фактор VIIa стали применять для купирования кровотечений различного генеза, в частности в акушерской практике. Проведение рандомизированных и плацебо-контролируемых исследований при массивных акушерских кровотечениях крайне затруднено в первую очередь по этическим соображениям. Однако отсутствие рандомизированных испытаний не препятствует развитию структурированных руководств по использованию rFVIIa. Для оценки эффективности использовался ретроспективный метод. Были проанализированы результаты опубликованных исследований, проведенных в России и за рубежом. Первый случай об успешном лечении некупирующегося акушерского кровотечения у женщины без гемофилии с применением rFVIIa был опубликован Moscardo et al. [21], которые сообщили, что rFVIIa успешно купировал жизнеугрожающее послеродовое кровотечение (ПРК) после кесарева сечения у женщины с тяжелым синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), нарушениями функции печени и почечной недостаточностью. Breborowicz et al.

[22] сообщили о восьми случаях лечения послеродовых кровотечений с применением rFVIIa. У семи женщин выполнялось кесарево сечение по различным показаниям, и у одной женщины роды велись через естественные родовые пути. У пяти женщин rFVIIa был применен только после экстренной гистерэктомии, в то время как у оставшихся двух женщин

Массивные акушерские кровотечения всегда сопровождаются нарушениями в системе гемостаза, развитием коагулопатии, что требует применения компонентов крови и препаратов направленного действия. Одним из таких препаратов является рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII (rFVIIa) В 2007 г. была опубликована статья М. Франчини, где представлен обзор мировой литературы по использованию rFVIIa в акушерстве и гинекологии за период с 1998 по 2006 г. [26]. Авторами ретроспективно оценено 65 случаев применения рекомбинантного активированного фактора VII в акушерской практике из 27 первоисточников. Анализ сообщенных данных подтверждает, что с увеличением возраста возрастает риск развития ПРК; фактически средний возраст описанных женщин составлял 30,5 года. Кесарево сечение повышало риск начала ПРК, т. к. из 55 женщин, у которых был известен способ родоразрешения, у 20 (36,4%) роды велись через естественные родовые пути, а у 35 (63,6%) было выполнено кесарево сечение. Как и ожидалось, атония матки была ведущей причиной развития ПРК (21 женщина, 32,3%), в результате разрыва влагалища или матки (14 женщин, 21,5%), аномалии плаценты (11 женщин, 16,9%) и синдрома HELLP (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов) (6 женщин, 9,2%). У семи женщин (10,8%) ПРК были связаны с врожденными заболеваниями свертывающей системы, в то время как у 6 женщин (9,2%) клиническая картина осложнялась наличием ДВС-синдрома. У 30 из 65 женщин была выполнена гистерэктомия, однако авторы отмечают, что сложно определить влияние rFVIIa на возмож-

69

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

при введении препарата возникло подозрение на аллергическую реакцию. Одним из крупных является ретроспективное исследование применения rFVIIa у акушерских больных по данным Австралийского и Новозеландского гемостатического регистра [29]. Целью исследования было обобщить данные из сотрудничающих медицинских учреждений обо всех больных с акушерскими кровотечениями, для лечения которых rFVIIa применялся с января 2002 г. по июль 2008 г. Основными показателями эффективности было уменьшение или остановка кровотечения (положительный терапевтический ответ), смертность и частота гистерэктомии. В течение исследовательского периода в регистре были собраны данные о 2 128 больных. Они включали 110 случаев назначения rFVIIa акушерским больным из 38 больниц, составляющих 5% всех собранных в регистре, 105 из которых лечили по поводу острого кровотечения. Женщины получали индивидуально подобранные дозы rFVIIa, в среднем 92 мкг/кг (от 73 до 100 мкг/кг), общая доза составила в среднем 92 мкг/кг (от 58 до 108 мкг/кг), но 78% пациенток получили единственную дозу. Частота положительного ответа на введение препарата равнялась 76%, в т. ч. у 64% положительный ответ был на введение первой дозы. Отметим, что 91% женщин выжили в течение 28 дней наблюдения; 43 женщины (41%) перенесли гистерэктомию до назначения rFVIIa и, из оставшихся, 13 женщин (21%) перенесли гистерэктомию после лечения rFVIIa. Сообщалось о двух случаях тромбоэмболии, а именно тромбоэмболии легочной артерии и тромбозе глубоких вен, и одном случае гипоксическо-ишемической энцефалопатии в результате тяжелой аноксии. В заключение указывается, что в большинстве случаев эффект rFVIIa был положительным. Летальных исходов в результате тромбоэмболических осложнений не было. Для подтверждения эффективности и безопасности препарата и оценки возможности его применения на ранней стадии лечения тяжелого послеродового кровотечения во избежание гистерэктомии для его остановки и сохранения фертильности требуются рандомизированные контролируемые исследования. В обзоре N. Magon, K.M. Babu [30] сообщается о трех клинических случаях успешной остановки атонических и посттравматического ПК после применения rFVIIa в дозе 60 мкг/кг. Только в одном случае из трех понадобилось повторное введение активированного эптакога альфа. По данным T. Kobayashi et al. [31], в ходе ретроспективного исследования в 18 центрах Японии с 2005 по 2010 г. было установлено 25 случаев применения rFVIIa у женщин для купирования массивного послеродового кровотечения. У 16 пациенток (64%) отмечалась остановка кровотечения, у 8 пациенток (32%) наблюдалось уменьшение интенсивности кровотечения и у 1 пациентки (4%) интенсивность кровотечения не изменилась. Гистерэктомия после введения rFVIIa была проведена только двум пациенткам (15,4%). На основании полученных данных авторы делают вывод о пользе rFVIIa в уменьшении кровопотери и предотвращении гистерэктомии у пациенток с массивными акушерскими кровотечениями в Японии.

ность избежать экстренной гистерэктомии и сохранить репродуктивную функцию, т. к. во многих случаях хирургическое вмешательство было выполнено до применения препарата. Среднее значение применяемой дозы rFVIIa составляло 65,9 мкг/кг. В большинстве случаев (73%) потребовалась однократная доза rFVIIa. В двух случаях была необходима продолжительная инфузия rFVIIa. Общая эффективность применения rFVIIa составила 95,4%. К сожалению, авторы не приводят данных об упоминании в первоисточниках о возможных, возникших в результате применения препарата осложнениях. В 2007 г. вышедший очередной обзор мировой литературы по 32 первоисточникам включает 97 эпизодов послеродовых кровотечений, при лечении которых применялся препарат rFVIIa. Эффективность препарата составила 94,8% (92 случая) [27]. Интересные данные представлены в статье, в основу которой положены данные североевропейского регистра за 2000–2004 гг. [28], суммирующие случаи акушерских кровотечений, в которых использовался rFVIIa. Участниками описанного мультицентрового исследования явились 9 европейских стран: Дания, Финляндия, Франция, Исландия, Ирландия, Нидерланды, Норвегия, Швеция, Великобритания. Согласно проведенному анализу с 2001 по 2004 г. применение рекомбинантного активированного фактора VII в акушерской практике прогрессивно росло. Анализ базировался на основе полученных из стран-участниц стандартных протоколов, описывающих 113 случаев применения препарата. Из них в 86% (97) его назначение было классифицировано как лечение, когда rFVIIa назначался в случае неэффективности стандартной терапии и продолжающегося кровотечения как с целью предотвратить гистерэктомию, так и в ходе нее. Применение препарата было расценено как вторичная профилактика кровотечения (14%), если он использовался, чтобы дополнительно поддержать другие вмешательства, входящие в курс стандартной терапии. Согласно представленным данным, кровопотеря у пациенток в группе лечения в среднем была около 5,8 л, в профилактической группе кровопотеря составила в среднем 2,5 л до назначения rFVIIa. Клинические признаки ДВС-синдрома наблюдались у 70 и 25% пациенток в группах соответственно. Большинство пациенток получили одну дозу rFVIIa обычно 7,2 мг (около 90 мкг/кг или немного меньше, если масса женщины превышала 80 кг). Четыре пациентки получили несколько введений препарата. Лечение было эффективным после однократного введения препарата в 80% случаев в группе лечения и в 75% случаев в группе, где препарат вводился в качестве вторичной профилактики. Лечение препаратом рекомбинантного фактора VII было неэффективным только в 13,5% случаев. В ходе исследования зарегистрировано только 4 тромботических побочных эффекта: у 2 женщин тромбоэмболии легких в течение 1 нед. после родов, у 1 пациентки – билатеральный тромбоз вен яичников через 4 нед. после родов, у 1 женщины развился тромбоз подключичной и яремной вены (предположительно, не связан с применением rFVIIa), у 1 женщины инфаркт миокарда (перед введением rFVIIa перенесла остановку сердца). У 1 пациентки

70

медицинский №9

2014

эффективности использовался первичный результат – потребность в использовании любых методов 2-й линии терапии ПРК (наложение компрессионных швов, артериальная эмболизация, лигирование артерий, гистерэктомия). Для оценки безопасности первичным результатом были любые серьезные нежелательные явления и тромбозы, развившиеся в период до 5 дней после остановки ПРК. Согласно полученным результатам переход ко 2-й линии терапии в исследуемой группе был необходим в 52%, тогда как в группе сравнения – в 93%, данные различия были статистически значимы (p < 0,0001). Также в исследуемой группе было меньше количество артериальной эмболизации, лигирования артерий и гистерэктомии. При оценке безопасности было зафиксировано 2 случая венозного тромбоза в исследуемой группе. На основании полученных данных авторами были сделаны выводы о возможности предотвратить применение методов 2-й линии терапии после введения rFVIIa у женщин с тяжелым рефрактерным ПРК не менее чем в 1 из 3 случаев. Также целесообразно проведение дальнейших рандомизированных контролируемых исследований rFVIIa для оценки его значимости в предупреждении необходимости проведения гистерэктомий по жизненным показаниям [34]. В России об успешном опыте применения рекомбинантного активированного VII фактора в лечении массивных послеродовых кровотечений у 12 родильниц сообщили З.С. Баркаган и соавт. [35], а также Т.А. Федорова и соавт. [36, 37] отметили положительные моменты в лечении массивной кровопотери у женщины с гигантской миомой матки и у родильницы с тромбоцитопенией. В 2008 г. проведен анализ применения препарата rFVIIa у 55 родильниц при лечении массивного послеродового/послеабортного кровотечения в сроки беременности от 16 до 39 нед. беременности [38]. При анализе протоколов лечения кровотечения выявлено, что средний объем общей кровопотери в группах женщин был от 30 до 50% ОЦК. Дозы препарата колебались от 25 до 90 мкг/кг массы. В большинстве случаев (75%) кровотечение уменьшалось после однократного введения rFVIIa, в 25% потребовалось введение повторной дозы для достижения гемостатического эффекта. В ходе и после кесарева сечения матка стала основным источником кровотечения у 85,2% пациенток. У 14,8% женщин на фоне развившегося ДВСсиндрома, помимо маточного, возникло носовое (n = 1; 3,7%), желудочно-кишечное (n = 1; 3,7%) кровотечение, у одной пациентки (3,7%) образовалась обширная гематома бедра. В большинстве полученных (90,9%, n = 50) протоколов эффективность rFVIIa оценивалась как положительная, когда применение препарата приводило к прекращению или значительному уменьшению кровопотери. Гистерэктомия произведена у 30 женщин (54,5%), при этом доля пациенток без гистерэктомии составила 25 человек (45,5%). Необходимо отметить, что применение препарата rFVIIa в комплексной терапии акушерских кровотечений ни в одном случае не вызывало ранних и отсроченных побочных эффектов. Авторами показано, что из наиболее типичных ошибок при терапии акушерских кровотечений чаще всего были: 1) недооценка объема кровопотери, когда диагностированный ее

По данным A.W. Huber et al. [32] в ходе проведения проспективного когортного моноцентрового исследования была показана эффективность rFVIIa для остановки послеродового кровотечения и предотвращения гистерэктомии у 20 из 22 пациенток (91%). Отсутствие эффекта у 2 пациенток, по мнению авторов, могло быть связано с наличием вросшей плаценты. В ходе исследования тромбоэмболические осложнения не отмечались. По мнению авторов, в связи с отсутствием результатов рандомизированных исследований rFVIIa следует считать препаратом второй линии в лечении жизнеугрожающих ПК, особенно при необходимости сохранения фертильной функции и предотвращения гистерэктомии. Поскольку сохранение матки имеет первостепенное значение для фертильных женщин, при проведении ретроспективного наблюдательного исследования были направлены обращения во все отделения акушерства и гинекологии Нидерландов, чтобы выяснить, применялся ли в них rFVIIa при послеродовом кровотечении как последнее средство перед гистерэктомией [33]. Было сообщено о 27 случаях. Для каждого случая использовалась стандартизированная регистрационная форма. Основной причиной послеродового кровотечения была атония матки. В этих случаях rFVIIa применялся во избежание гистерэктомии в дозе от 16 до 128 мг. Это было успешным у 16 пациенток (76%). Значительное ослабление или полная остановка кровотечения после введения rFVIIa были достигнуты в 24 из 27 случаев (89%). После введения rFVIIa отмечалось снижение потребности в компонентах крови. Таким образом, имеются основания для применения rFVIIa при послеродовом кровотечении, не отвечающем на общепринятую терапию. Отметим, что rFVIIa способствует сокращению частоты экстренной гистерэктомии.

Рекомбинантная форма активированного FVII, которая по своей функции сравнима с эндогенным фактором VIIa, действует на локальном уровне – в месте повреждения сосуда, где выделяется тканевой фактор (ТФ) и обнаруживаются активированные тромбоциты, что инициирует процесс свертывания, вызывая образование небольших количеств тромбина В июле 2013 г. было завершено первое мультицентровое рандомизированное открытое контролируемое исследование rFVIIa, назначенное по жизненным показаниям при тяжелом послеродовом кровотечении. Результаты данного исследования были представлены на XXIV Конгрессе международного общества по тромбозу и гемостазу. В исследовании было предусмотрено две группы: группа сравнения, получавшая стандартную терапию ПК, а также экспериментальная группа, в которой использовалась стандартная терапия совместно с медленным внутривенным введением (2 мл/ мин) rFVIIa в дозе 60 мкг/кг. В каждую группу по результатам рандомизации после неэффективности препаратов первой линии было распределено по 42 пациента. Для оценки

71

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

(старше 65 лет) и по мере увеличения дозы препарата. Другие исследователи при использовании rFVIIa в сердечно-сосудистой хирургии также высказали определенную озабоченность в отношении тромботических осложнений, указав на то, что тромбозы различной степени выраженности развивались в 13–27% случаев [45]. В то же время не было показано статистически значимого увеличения частоты тромбозов в результате применения rFVIIa при угрожающих жизни кровотечениях у больных с травмой [46], при лечении массивных акушерских кровотечений [47]. Результаты независимой экспертизы безопасности применения препарата rFVIIa при травме показали, что использование rFVIIa в исследовании не повысило частоту возникновения побочных эффектов; нет данных, подтверждающих связь применения rFVIIa с органной недостаточностью; нет признаков, подтверждающих причинную связь rFVIIa и развитие ДВС/коагулопатии; нет связи между применением rFVIIa и возникновением тромбоэмболических побочных эффектов. При анализе 378 случаев массивных, рефрактерных к терапии послеродовых кровотечений и случаев применения препарата rFVIIa в однократной дозе 86 мкг/кг выявлено, что тромботические осложнения, возможно, возникают с частотой 5% (19 из 378; данные зарубежной и российской литературы). Эти побочные явления часто сопровождают массивные послеродовые кровотечения и не являются обязательным атрибутом применения rFVIIa. Многие из этих пациентов уже расценивались как пациенты с высоким риском тромботических осложнений по иным причинам. Из 17 пациентов с известным исходом полное выздоровление зарегистрировано у 12, о 2 сообщалось как о выздоравливающих, 3 восстановились с последствиями.

объем не соответствует степени снижения уровня гемоглобина, при этом некорректно и несвоевременно планируются терапевтические мероприятия; 2) неадекватно малое возмещение массивной кровопотери свежезамороженной плазмой, хотя известно, что раннее и быстрое введение свежезамороженной донорской плазмы в дозе 20 мл/кг способствует восстановлению гемостатического потенциала крови путем уравновешивания большинства компонентов плазменных ферментных систем, необходимых для нормализации гемостаза; 3) недостаточная терапевтическая доза препарата rFVIIa, 4) запоздалое применение rFVIIa и его использование в качестве «последней надежды», только после неэффективности всех других мер. Авторы заключили, что при условии введения адекватных доз rFVIIa, его своевременного введения, очевидно значительное снижение частоты и тяжести акушерских кровотечений, при этом возможна реализация органосохраняющей тактики и сохранение репродуктивной функции женщины, rFVIIa является важным дополнением к гемостатической терапии массивных акушерских кровотечений. При введении rFVIIa не отмечалось каких-либо клинических признаков возникновения венозных или артериальных тромбозов. В 2012 г. в работе А.П. Момот и соавт. [39] проведена оценка эффективности использования рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) при массивных ПРК у 75 женщин во время беременности, в родах и раннем послеродовом периоде в зависимости от причины кровотечений и объема кровопотери. Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что rFVIIа является высокоэффективным гемостатическим средством для лечения МАК у женщин, у которых не получен ответ на классические методы гемостатической терапии, используемые в акушерской практике. В соответствии с использованными в работе критериями эффективности оптимальный гемостатический эффект rFVIIа был получен у женщин с массивным локальным (маточным) кровотечением, у которых применение данного препарата позволило избежать гистерэктомии в 80,8% случаев. В группе пациенток с МАК и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания применение rFVIIа было сравнительно менее эффективным. Авторы утверждают, что у пациенток с акушерским ДВС-синдромом и МАК применение rFVIIа может быть оправданным по жизненным показаниям, хотя и сравнительно менее эффективным. Тромботических осложнений не было ни в одном случае. Вопрос возможного развития тромботических осложнений после введения rFVIIa постоянно обсуждается. В ряде публикаций авторы указывают на то, что использование rFVIIа вне зарегистрированных показаний (off-label) увеличивает частоту тромбоэмболических осложнений [40–43]. Особенно это касается кардиохирургических больных. Было зафиксировано статистически значимое (p = 0,003) увеличение частоты возникновения артериальных тромбозов при использовании rFVIIа по сравнению с плацебо, при которых чаще всего поражались коронарные сосуды, в то время как препарат практически не оказывал влияния на частоту венозных тромбозов [44]. Было отмечено, что вероятность тромбогенных осложнений увеличивается с возрастом пациента

При условии введения адекватных доз rFVIIa, его своевременного введения, очевидно значительное снижение частоты и тяжести акушерских кровотечений, при этом возможна реализация органосохраняющей тактики и сохранение репродуктивной функции женщины, rFVIIa является важным дополнением к гемостатической терапии массивных акушерских кровотечений В руководствах ВОЗ по лечению послеродовых кровотечений эптаког альфа приводится как препарат, применение которого вызывает интерес, а эффективность пока не подтверждается из-за ограниченного количества доказательных исследований [48, 49]. В руководстве ВОЗ приводятся данные ретроспективного когортного исследования, в ходе которого у 18 пациенток из 34 использовался rFVIIa. В результате отмечалось снижение риска материнской смертности и снижение потребности в последующей коррекции уровня гемоглобина и АЧТВ. При этом значимость препарата возрастала при решении вопроса о необходимости гистерэктомии. В заключительной части эксперты ВОЗ не делают конкретных рекомендаций по применению эптакога альфа при

72

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

проведения артериальной перевязки или радиологической эмболизации, введение rFVIIa может предшествовать хирургическим методам лечения. При отсутствии эффекта от двух введений rFVIIa выполняется гистерэктомия. Все пациентки, прошедшие лечение rFVIIa, должны быть включены в гемостазиологический регистр. Таким образом, в группе женщин с жизнеугрожающими послеродовыми кровотечениями врачам следует придерживаться рекомендаций экспертов касательно подбора дозы и времени введения rFVIIa и тщательно контролировать таких пациенток с использованием клинических и гемостазиологических тестов с целью оценки клинического состояния больной и раннего выявления начала тромботических осложнений. Абсолютных противопоказаний для использования rFVIIa не существует. В литературе описан единичный случай выработки специфических антител к препарату rFVIIa. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что rFVIIa мог быть важным дополнением к гемостатической стратегии, доступной для контроля кровотечения у больных с жизнеугрожающими ПРК. Результаты анализа частоты развития жизнеугрожающих осложнений и критических факторов риска при массивных послеродовых кровотечениях демонстрируют, что назначение rFVIIa значимо повышает шансы на выживание, снижает заболеваемость и сохраняет фертильность. Данный низкий уровень связанных с ним побочных эффектов ясно показывает некоторый вынужденный риск по сравнению с преимуществами этого неинвазивного дополнительного метода в лечение пациенток с массивными послеродовыми кровотечениями. Тем не менее дальнейшие исследования необходимы для того, чтобы обосновать эффективность rFVIIa в лечении труднокупируемых акушерских кровотечений, разработать оптимальные тесты для оценки его оптимальной дозы, расчета времени введения и безопасности.

послеродовых кровотечениях из-за недостатка результатов исследований. Однако считают целесообразным его применение при ПРК у женщин при специфических гематологических показаниях, а также при жизнеугрожающих состояниях. Также указано, что применение rFVIIa может быть сопряжено с опасными для жизни побочными эффектами. Согласно руководству британского Королевского колледжа акушеров и гинекологов (2009 г.; 2011 г., с поправками) применение rFVIIa возможно при жизнеугрожающих ПРК после консультации с гематологом в дополнение к стандартной фармакологической и хирургической терапии [50]. Предлагаемая доза составляет 90 мг/кг, которая при отсутствии гемостатического эффекта может быть повторно введена через 15–30 мин. Перед повторным введением необходимо проверить и при необходимости скорректировать уровень фибриногена (не менее 1 г/л) и уровень тромбоцитов (не менее 20 х 109/л), влияющих на гемостатический эффект rFVIIa. Несмотря на то что отсутствуют четкие доказательства тромботических осложнений при использовании rFVIIa при ПК, имеется ряд сообщений о развитии тромбозов, связанных с его применением в кардиохирургической практике. Руководство по применению rFVIIa при ПРК в Австралии и Новой Зеландии регламентирует использование эптакога альфа активированного в лечении продолжающегося ПРК при неэффективности других медикаментозных и хирургических методов лечения до проведения гистерэктомии [51]. Возможно двукратное введение rFVIIa в дозе 90 мкг/кг. Повторное введение проводится через 20 мин при отсутствии или недостаточном эффекте от первого введения. Перед повторным введением необходимо убедиться в оптимальном уровне фибриногена, тромбоцитов, кальция сыворотки крови, а также проверить pH крови и температуру тела пациентки. В центрах, не имеющих возможности

ЛИТЕРАТУРА 1. Magon N. Editorial. Post partum hemorrhage: Can recombinant activated factor VII become the Brahma-Astra in Quiver? Int J Clin Cases Investig, 2011, 3: 1-4.

2. Курцер М.А., Панин А.В. Сущевич Л.В. Перевязка внутренних подвздошных артерий как альтернатива гистерэктомии при массивных акушерских кровотечениях. Акуш. и гинек., 2005, 5: 12-15.

3. B-Lynch CB, Coker A, Laval AH et. al. The B-Lynch surgical technique for control of massive postpartum hemorrhage. аn Alternative to hysterectomy?

Five cases reported. Br. J. Obstet. Gynecol., 1997, 104: 372.

4. Серов В.Н., Соколова Ю.Ю., Федорова Т.А., Фомин М.Д., Соколов В.А., Рогачевский О.В. Инфузионно-трансфузионная терапия кровопотери в акушерской практике. Акуш.и гин., 2005, 6: 14-17.

5. Say L et al. WHO systematic review of maternal morbidity and mortality: the prevalence of severe acute maternal morbidity (near miss). Reproductive Health, 2004, 1: 3.

6. Habek D, Be arevi R. Emergency Peripartum Hysterectomy in a Tertiary Obstetric Center: 8-Year Evaluation. Fetal Diagn Ther, 2007, 22: 139-142.

7. Segal S, Shemesh IY, Blumenthal R, Yoffe B, Laufer N, Ezra Y, Levy I, Mazor M, Martinowitz U. Treatment of obstetric hemorrhage with recombinant activated factor VII (rFVIIa). Arch Gynecol Obstet., 2003, 268: 266-267.

8. Scarpelini S, Nascimento B, Tien H, Netto FACS, Tremblay L, Rizoli S. Overview on the use of recombinant factor VIIa in obstetrics and gynecology.

Expert Rev. Obstet. Gynecol., 2007, 2(2): 217-226.

9. Ghorashian S, Hunt BJ. Off-license use of recombinant activated factor VII. Elsevier Blood Reviews, 2004, 18: 245-259.

10. Logan AC, Yank V, Stafford RS Off-label use of recombinant factor VIIa in U.S. hospitals: analysis of hospital records. Ann Intern Med., 2011, 154(8): 516522.

11. Johansson PI. Off-label use of recombinant factor VIIa for treatment of haemorrhage: results from randomized clinical trials. Vox Sang, 2008, 95(1): 1-7.

12. Зоренко В.Ю., Полянская Т.Ю., Галстян Г.М., Сампиев М.С., Северова Т.В., Коняшина Н.И., Орел Е.Б., Грибкова И.В., Алексанян М.Ж. Опыт применения препарата Коагил-VII при ортопедических операциях у больных с ингибиторной гемофилией А. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2011, 10(3): 35–40. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

74

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

А.Л. УНАНЯН 1, д.м.н., профессор, И.С. СИДОРОВА 1, член-корр. РАН, д.м.н., профессор, С.Э. АРАКЕЛОВ 2, 3, к.м.н., доцент, Л.С. ПОЛОНСКАЯ 2, к.м.н., Т.Д. ГУРИЕВ 1, д.м.н., профессор, В.А. АЛИМОВ 4, Д.В. БАБУРИН 1, А.Э. КАДЫРОВА 1, Ю.М. КОССОВИЧ 1 1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова 2 Городская клиническая больница №53 г. Москвы 3 Российский университет дружбы народов, Москва 4 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

РОЛЬ МАГНИЯ В ГЕНЕЗЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Невынашивание беременности характеризуется множеством различных факторов, обусловливающих его развитие, среди которых особое место занимает дефицит магния, вследствие полипатогенетического влияния и механизма. Согласно результатам многочисленных исследований препараты магния являются эффективным средством в комплексной терапии невынашивания беременности, оказывая влияние на ключевые патогенетические звенья. Профилактику невынашивания беременности следует проводить с тщательным выявлением и устранением причин невынашивания, обследованием и проведением реабилитации женщин вне беременности.

Ключевые слова: невынашивание беременности, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, магний, магния оротат, магнерот

сматривать беременность как состояние физиологического дефицита магния [5, 6]. Дефицит магния при беременности обусловлен увеличением его потребности вследствие необходимости обеспечения адекватного роста и развития плода, а также относительным уменьшением концентрации магния за счет увеличения циркулирующего объема крови матери [17]. Дефицит магния является одним из важных патогенетических звеньев в развитии целого ряда акушерских осложнений: невынашивание беременности, преждевременные роды, преэклампсия, эклампсия, гестационный диабет и т. д. Данный факт обусловлен значимой ролью дефицита магния в процессах эндотелиальной дисфункции, воспаления, дисбаланса апоптоза и пролиферации, оксидативного стресса, повышения проницаемости сосудистой стенки, вазоспазма, склонности к тромбообразованию и активации свертывающей системы крови, иммунных нарушений, которые нередко являются непосредственной причиной развития акушерских осложнений, в частности невынашивания беременности [4, 22, 27]. Данные ВОЗ подтверждают, что дефицит магния приводит к нарушению имплантации эмбриона и большому риску самопроизвольного аборта у женщин [26]. Кроме того, дефицит магния вызывает гипертрофию гломерулярной зоны коры надпочечников, способствует увеличению секреции альдостерона, задержке жидкости в организме и развитию отеков, тем самым способствуя повышению артериального давления. Артериальная гипертония может способствовать нарушению кровоснабжения плаценты и фетоплацентарного комплекса, повышению содержания в крови вазоконстрикторов, тем самым приводя к созданию «порочного круга», значительно усугубляя риск развития невынашивания беременности [13].

Н

евынашивание беременности является одной из важнейших проблем современного акушерства и гинекологии [1–15]. Согласно общепризнанному определению, невынашивание беременности – самопроизвольное прерывание беременности от момента зачатия до 37 полных недель беременности (259 дней от последней менструации). В зависимости от гестационного срока различают следующие варианты невынашивания беременности: до 12 нед. беременности – ранние выкидыши; с 12 до 22 нед. – поздние выкидыши; с 22 до 27 нед. – очень ранние преждевременные роды; с 28–33 – ранние преждевременные роды, с 34–37 нед. – преждевременные роды. С сожалением приходится констатировать тот факт, что за последние годы не прослеживается тенденция к снижению частоты невынашивания беременности. Этот факт, по-видимому, связан с существованием множества различных факторов, обусловливающих развитие данного осложнения беременности: иммунологические; генетические; эндокринные; инфекционные; тромбофилические; пороки развития матки; миома матки; аденомиоз, дефицит магния и др. [16—27]. В период беременности, начиная с самых ранних ее сроков, в организме женщины возрастает значение магния. Биологическая роль магния в течение нормальной беременности многогранна. Магний – универсальный регулятор большинства биохимических процессов в организме. Следует отметить, что по мере увеличения срока беременности концентрация магния уменьшается, что отчасти позволяет рас-

76

медицинский №9

2014

ного приема препарата магния, являющегося «мягким спазмолитиком и антиагрегантом», в уменьшении риска самопроизвольного прерывания беременности, в т. ч. у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом [8]. Истмико-цервикальная недостаточность, признанная наиболее частым этиологическим фактором прерывания беременности во II триместре, относится к анатомическим причинам невынашивания беременности и нередко возникает вследствие дисплазии соединительной ткани [13]. Структура соединительной ткани зависит от баланса и состояния глюкозаминогликанов (гиалуронансинтетаз, гиалуронидаз, b-галактозидаз), коллагеназ и эластаз, активность которых обусловлена непосредственным воздействием адекватных доз ионов магния. Дефицит магния приводит к замедлению синтеза белков в соединительной ткани и увеличению активности матриксных металлопротеиназ, что способствует прогрессированию деградации внеклеточного матрикса и всего соединительнотканного комплекса, и, как следствие, развитию истмико-цервикальной недостаточности [18]. Патогенетически обоснованное действие магния на звенья механизма развития невынашивания беременности обусловлено также его антиоксидантными свойствами и способностью корригировать процессы перекисного окисления липидов [1, 14,16].

Дефицит магния также способствует повышению тонуса миометрия и его способности к сокращению, что обусловлено конкурентным антагонизмом с кальцием и способностью блокировать медленные кальциевые каналы [24]. В связи с чем одним из эффективных подходов к терапии привычного невынашивания беременности является лечение, направленное на снижение тонуса миометрия. Согласно данным А.Л. Тихомирова [17], применение препаратов магния при привычном невынашивании беременности вполне оправдано и обусловлено как двух–трехкратным возрастанием потребности в магнии во время беременности, так и тем, что магний поддерживает в клетке потенциал покоя, необходимый для спазмолитического действия и расслабления повышенного тонуса матки. Роль магния при невынашивании беременности обусловлена также его влиянием на систему гемостаза [6, 7, 13, 14]. К одним из значимых причин невынашивания беременности относятся генетически детерминированные тромбофилии: лейденовская мутация, дефицит антитромбина III, мутация гена протромбина G20210A, дефицит протеина S, дефицит протеина С, гипергомоцистеинемия. Препаратами выбора при указанных состояниях являются низкомолекулярные гепарины, дозы которых подбираются индивидуально под контролем гемостазиограммы [6, 7]. Антифосфолипидный синдром при беременности – одна из тяжелых причин привычного невынашивания, при которой могут нарушаться процессы имплантации, развития эмбриона и плода, а также нормальное течение беременности и исход родов [13]. Частота антифосфолипидного синдрома у женщин с привычным невынашиванием беременности составляет 20–45%. При отсутствии лечения гибель эмбриона или плода отмечается в 80–90% случаев. Особенностью антифосфолипидного синдрома являются тромбозы, в связи с чем главным направлением медикаментозной терапии является назначение кортикостероидов совместно с аспирином, коррекция системы гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами. Поэтому заслуживает внимания антитромботический эффект магния за счет подавления многих активаторов агрегации тромбоцитов, в результате чего происходит улучшение микроциркуляции в тканях и формирование полноценной системы мать – плацента – плод [14]. По результатам проведенного ретроспективного анализа М.С. Зайнулина, Д.Р. Еремеева, Е.А. Корнюшина [8] отмечают, что у всех пациенток с клиническими и ультразвуковыми признаками угрозы прерывания беременности был выявлен дефицит магния, а после терапии препаратом магния отмечалось уменьшение клинических признаков угрозы прерывания беременности (уменьшение или исчезновение тянущих болей внизу живота). Кроме того, на фоне терапии препаратом магния авторы отмечают нормализацию параметров тромбоцитарного звена гемостаза, в частности статистически значимое снижение уровня фактора Виллебранда, скорости агрегации тромбоцитов, тенденцию к снижению уровня Д-димера в пределах нормальных показателей. В итоге авторы делают заключение о высокой эффективности перораль-

Магний – универсальный регулятор большинства биохимических процессов в организме. Следует отметить, что по мере увеличения срока беременности концентрация магния уменьшается, что отчасти позволяет рассматривать беременность как состояние физиологического дефицита магния Важную роль в патогенезе невынашивания беременности играет тканевая гипоксия, которая во многом связана с процессами свободно-радикального перекисного окисления липидов и механизмом антиоксидантной защиты. Согласно результатам исследования, полученного А.О. Атыкановым [1], показатели антиоксидантной защиты у пациенток с невынашиванием беременности по сравнению со здоровыми женщинами характеризуются более низкими уровнями общих антиоксидантов, активности супероксиддисмутазы и каталазы. Содержание антиоксидантов у женщин при невынашивании беременности недостаточно для поддержания гомеостаза и приводит к истощению системы антиоксидантной защиты крови, что, в свою очередь, способствует обвальному росту процессов радикалообразования. Невынашивание беременности характеризуется явлениями оксидативного стресса, обусловленного значительной активацией липопереокисления и угнетения системы антиоксидантной защиты, что может явиться дополнительным

77

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

симптомах, характерных в т. ч. и при предменструальном синдроме, отличающихся положительной реакцией на магнезиальную терапию [3, 7, 19]. Согласно данным литературы в акушерстве за более чем вековой опыт применения препаратов магния наиболее частой причиной назначения являются невынашивание беременности и эклампсия, что в первую очередь обусловлено значительной ролью магния в генезе акушерских осложнений [5, 6, 13, 14.] Следует отличать применение сульфата магния в качестве токолитика или хлорида магния в растворах для внутривенных инфузий при ургентных ситуациях и пероральное применение магния для профилактики акушерских осложнений. Для долгосрочной профилактики, лечения и восполнения дефицита магния предпочтительной является лекарственная форма для приема внутрь. Среди лекарственных форм магния, отличающихся хорошим всасыванием в кишечнике, зарекомендовал себя магния оротат. С вышеуказанных позиций заслуживает внимания препарат Магнерот («Верваг Фарма», Германия), в состав которого входит оротовая кислота (магний – 32,8 мг, магния оротат – 500 мг). Магниевая соль оротовой кислоты повышает биодоступность чистого магния, хорошо усваивается в желудочнокишечном тракте. Оротовая кислота способствует фиксации магния на АТФ в клетке, что обуславливает терапевтическую активность магния. Рекомендуемая схема терапии и профилактики невынашивания беременности по 1 таблетке 2–3 раза в сутки ежедневно. При необходимости Магнерот можно применять длительное время, препарат хорошо переносится, характеризуется высокой эффективностью и безопасностью применения у женщин [3, 5]. Согласно данным метаанализа 7 исследований с участием 2 689 беременных женщин применение препаратов магния (перорально, с 25 нед.) способствует статистически значимому снижению частоты преждевременных родов и случаев рождения детей с низким весом, в сравнении с плацебо [23]. По данным В.М. Сидельниковой, назначение беременным препарата магния начиная с 4–5 нед. беременности приводит к достоверному снижению уровня спонтанных выкидышей [13]. Согласно результатам других многочисленных исследований [5, 7, 8, 12, 14] препараты магния являются эффективным средством в комплексной терапии невынашивания беременности, оказывая влияние на ключевые патогенетические звенья. В заключение следует отметить, что профилактику невынашивания беременности следует проводить с учетом современных представлений об этиопатогенезе, с тщательным выявлением и устранением причин невынашивания, обследованием и проведением реабилитации женщин вне беременности.

критерием степени тяжести метаболических нарушений и исходов беременности. При этом происходит разобщение окислительного фосфорилирования митохондрий, дисбаланс клетки и повышение функциональной активности лизосомальных ферментов, увеличение концентрации натрия и кальция в цитоплазме, гидролиз фосфолипидов фосфолипазой с возникновением апоптоза. Данные процессы способствуют структурной альтерации биологических жидкостей и изменению их жидкокристаллического состояния. В конечном итоге описанные механизмы нарушения протекания беременности приводят к конфликту в системе мать – плод и отторжению плода в результате самопроизвольного выкидыша или неразвивающейся беременности [1, 9].

Дефицит магния обуславливает повышенную нервно-психическую возбудимость ЦНС и центральных механизмов спастической реакции матки, увеличивая сократительную активность миометрия, что в итоге способствует повышению угрозы преждевременного прерывания беременности В экспериментальных работах Y. Rayssiguier [25] было показано, что дефицит магния увеличивает чувствительность к оксидативному стрессу, сопровождающуюся увеличением продуктов перекисного окисления липидов. С указанных позиций представляется перспективной способность магния проявлять качества эффективного антиоксиданта. Установлена связь участия нервно-психических и эмоциональных факторов в развитии невынашивания беременности. Дефицит магния обуславливает повышенную нервно-психическую возбудимость ЦНС и центральных механизмов спастической реакции матки, увеличивая сократительную активность миометрия, что в итоге способствует повышению угрозы преждевременного прерывания беременности [2]. М.Е. Блох [2] выявил, что пациентки с невынашиванием беременности характеризуются эмоциональной неустойчивостью, раздражительностью, отличаются высоким уровнем личностной тревожности, депрессивными реакциями, мнительностью и др. Согласно мнению автора, несформированность адаптационных механизмов ведет к невротическим или психосоматическим формам реагирования, что может проявиться в нарушении репродуктивной функции [2]. Доказано, что ряд нервно-психических и эмоциональных нарушений определяется дефицитом магния. Эмоциональная неуравновешенность, раздражительность, склонность к депрессиям или к агрессии, тревожность, мнительность, судороги мышц нижних конечностей, отеки, головные боли, слабость, утомляемость – указанные симптомы могут быть ассоциированы именно с дефицитом магния. Ряд исследований свидетельствуют о высокой эффективности препаратов магния при вышеописанных

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

78

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

И.Ю. ФОФАНОВА, к.м.н., В.Н. ПРИЛЕПСКАЯ, д.м.н., профессор Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Минздрава России

ЕЩЕ РАЗ О ПРОБЛЕМЕ ФОЛАТНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Демографическая ситуация в стране во многом зависит от состояния здоровья женщин, качества медицинской помощи им при подготовке к беременности, в течение беременности и при родоразрешении с последующим контролем за развитием и здоровьем ребенка. Улучшение репродуктивного здоровья нации – одна из важнейших задач государства в области социальной политики. Ключевые слова: предгравидарная подготовка, микронутриентная недостаточность, фолатсодержащие мультивитаминные препараты, Элевит Пронаталь

Исходя из этого, общепризнанной во всех развитых странах является необходимость проведения у женщин предгравидарной подготовки, стандартизированной в рекомендациях и включающей прекращение курения, употребления алкоголя, применение препаратов фолиевой кислоты, лечение ожирения, гипертонической болезни, диабета [2–4].

В

числе прочего репродуктивное здоровье в большой степени зависит от уровня общего здоровья, образа жизни, характера питания и т. п. Всемирной организацией здравоохранения определены 7 ведущих факторов риска, вносящих основной вклад в преждевременную заболеваемость и смертность населения России, среди которых: повышенное артериальное давление (35,5%), гиперхолестеринемия (23%), курение (17,1%), нездоровое питание, недостаточное употребление фруктов и овощей (12,9%), ожирение (12,5%), злоупотребление алкоголем (11,9%), низкая физическая активность (9%). На опыте многих стран (Финляндия, США, Великобритания, Новая Зеландия и др.) доказано, что модификация образа жизни и снижение уровня факторов риска, изменение характера питания могут замедлить развитие болезней, в частности системы кровообращения как до, так и после появления клинических симптомов. Систематический анализ показал, что прекращение курения снижает риск смерти и заболеваемости ишемической болезнью на 35 и 50% соответственно, снижение потребления алкоголя – на 25 и 15%, изменение хотя бы 2 факторов в питании – на 45 и 15–40%. Комплекс мероприятий по обеспечению здорового питания и его профилактической роли сформулирован в Основах государственной политики Российской Федерации в области здорового питания населения на период до 2020 г. «Сегодня мы точно знаем: все, что мы делаем, все, что мы едим, пьем или курим, оказывает воздействие на экспрессию наших генов и генов будущих генераций». Это один из основных тезисов относительно нового научного направления – эпигеномики, стремительно развивающегося в настоящее время. Изменения условий окружающей среды, характера и образа питания, воздействия различных факторов – все это оказывает влияние на уровень здоровья и заболеваемости человека и в конечном итоге на изменение эпигенетических (или надгеномных) функциональных характеристик экспрессии генов у следующих поколений [1].

Общепризнанной во всех развитых странах является необходимость проведения у женщин предгравидарной подготовки, стандартизированной в рекомендациях и включающей прекращение курения, употребления алкоголя, применение препаратов фолиевой кислоты, лечение ожирения, гипертонической болезни, диабета Значимость выполнения этих рекомендаций подтверждается данными статистики: в течение 3 мес. до наступления беременности 25% женщин сообщили о курении, 46% – об употреблении алкоголя, у каждой четвертой выявлено ожирение, 10% женщин сообщили, что когда-либо им был поставлен диагноз гипертонии, у 43–47% женщин беременность была незапланированной [5, 6]. Известно, что недостаточное и несбалансированное питание женщины до и во время беременности обладает не меньшим повреждающим действием на развивающийся плод, чем инфекционные и токсические агенты. Микронутриентная недостаточность у беременных женщин формирует «двойной риск» для плода и новорожденного. Дефицитные состояния, с одной стороны, способствуют патологическому течению беременности и родов и нарушению формирования плода, с другой стороны, являются непосредственной причиной низкой обеспеченности микроэлементами и витаминами плода и новорожденного, что одинаково отрицательно влияет на его здоровье. Рациональное и сбалансированное питание матери не теряет своей актуальности и в постнатальный период, обеспечивая полноценное грудное вскармливание младенца и нормальное развитие ребенка на первом году жизни [7, 8].

80

медицинский №9

2014

ется дефицит эссенциальных микроэлементов (цинка, железа, меди). Сочетание дефицита трех (цинк, медь, железо) или двух (цинк и медь; цинк и железо; железо и медь) микроэлементов отмечается у 48–50% обследованных. Уровень йодурии ниже нормы отмечен у 96% обследованных, эндемический зоб – у трети со значениями йодурии менее медианы (<58,1 мкг/л). Установлено, что с дефицитом МЭ связаны клинические симптомы основного заболевания, сочетанной и сопутствующей патологии. При этом наиболее существенные различия в уровне МЭ отмечаются при реактивном панкреатите, хроническом гастродуодените, дисфункциональных расстройствах билиарного тракта, лактазной недостаточности, энтеробиозе, пищевой аллергии, увеличении объема щитовидной железы, патологии нервной системы (минимальной мозговой дисфункции), наличии астеновегетативного синдрома [14–15]; 5) установлено, что неполноценное питание и хронический стресс являются одними из ведущих факторов перинатального риска у женщин, ранней неонатальной адаптации и заболеваемости новорожденных, а целенаправленная предгравидарная подготовка и обоснованная терапия во время беременности снижают перинатальный риск заболеваемости детей в 3,6 раза. Доказано, что микронутриентный дефицит у матери влияет на антропометрические показатели и уровень психомоторного развития ребенка в первом полугодии жизни. В настоящее время с определенностью показана приоритетная роль дефицита йода, железа и цинка в развитии поражений нервной системы, формировании интеллектуальной недостаточности и хронических заболеваний у детей [17, 18]. Проведенный систематический анализ имеющихся данных доказательной и фундаментальной медицины [19, 20], данных отечественных исследователей по изучению взаимосвязи пороков развития плода и обеспеченности витаминами показал, что дефицит витаминов А, Е, D, С, В, фолиевой кислоты является опасным и способствует возникновению патологии беременности и пороков развития плода, что доказывает фундаментальную необходимость использования фолатсодержащих мультивитаминных препаратов для микронутриентной поддержки беременности.

На территории России существуют нормы потребления пищевых продуктов, отвечающие современным требованиям здорового питания [9]. При этом результаты социально-гигиенического мониторинга 2012 г. в части сбалансированности и полноценности питания показали, что: ■ в 24 субъектах РФ отклонение от рекомендуемых норм превышает 25%. Около 99% населения в той или иной степени испытывают дефицит белка, в рационе большинства людей отмечается избыток жиров; ■ свыше 21% населения критически мало использует для питания рыбу и рыбопродукты. Норма потребления овощей и фруктов в целом по стране не достигается на 25%; ■ вне детских дошкольных учреждений режим питания детей не соблюдается в каждой третьей семье; ■ более 50% россиян в трудоспособном возрасте не соблюдают вообще (28%) или в неполной мере (28%) режим питания (из постановления главного государственного санитарного врача РФ 2013 г. №31). Многочисленные отечественные диссертационные работы, посвященные изучению влияния характера и образа питания на течение и исходы беременности, показали, что: 1) структура потребления пищевых продуктов у женщин РФ характеризуется дефицитом (30–50%) молока и молокопродуктов, яиц, мяса и мясопродуктов, рыбы и морепродуктов, овощей, фруктов, свежей зелени в рационе более чем у половины беременных (55–81%). Фактическое питание беременных отличается нерациональностью, избытком легкоусвояемых углеводов, животных жиров и общей калорийности рациона у 75–90% обследованных. Тревожной является тенденция к исключению из рациона молочных продуктов, отмечавшаяся у 19,4% женщин; 2) анализ микронутриентной обеспеченности рационов питания выявил значительную поливитаминную и минеральную недостаточность. Полигиповитаминоз наблюдается у 86,7% беременных женщин. Дефицит витаминов (А, В, С, РР, Е) составляет от 30 до 69% рекомендуемой нормы. Недостаток минеральных веществ (кальция, фосфора, йода, магния, железа) составляет 20–55% от нормы. Низкое содержание в сыворотке крови фолиевой кислоты у беременных выявляется более чем в 60% [10–13]; 3) дефицит микронутриентов у детей формируется анте- и постнатально. Установлено, что низкое содержание в рационе беременных железа, магния, кальция, витамина С, селена, йода, рибофлавина, тиамина статистически значимо чаще сопровождается развитием анемий, гестоза, синдрома задержки внутриутробного развития и хронической внутриутробной гипоксии плода, дефицит железа, магния, калия, клетчатки, витаминов Bj, В2, РР – патологией в родах. После рождения развитие дефицита микронутриентов связано с ранним искусственным вскармливанием, употреблением частично адаптированных детских молочных смесей, употреблением в 3–7 лет пищи, не соответствующей физиологическим возможностям пищеварительной системы; 4) у 90% детей дошкольного возраста с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей отмеча-

По данным ГУ НИИ питания РАМН, в настоящее время в РФ практически нет беременных женщин, адекватно обеспеченных всеми витаминами, при этом полигиповитаминозы определяются у 70–80% женщин вне зависимости от сезона года Несомненное влияние на состояние здоровья беременных и процесс гестации оказывает и то, в каком возрасте наступает беременность. По данным статистики, более 30% женщин вступают в первый брак старше 25 лет. К этому возрасту, несомненно, накапливаются хронические заболевания, возрастает объем медикаментозной терапии, оказыва-

81

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

Рисунок 1. Повышенная потребность (в %) в микронутриентах у беременных по сравнению с небеременными женщинами [32] 200 150 100

Zn

I

Fe

Mg

Р

Вит. С

Фолаты

Вит. В6

Вит. В2

Вит. В1

Вит. А

Белки

Калории

50 0

№9

2014

Research Institute for Child Nutrition, Institute of Medicine (IOM; USA), National Institute for Health and Clinical Excellence (UK) and National Commission for Breast-Feeding at the Federal Institute for Risk Assessment, World Health Organization. Согласно последним европейским исследованиям и рекомендациям ежедневное употребление взрослым населением 400 мкг фолиевой кислоты приводит к значительному снижению уровня гомоцистеина и риска развития сердечнососудистых заболеваний. Согласно этим же рекомендациям в преконцепционный период и в течение I триместра беременности всем женщинам рекомендован прием 400 мг фолиевой кислоты с целью профилактики развития пороков нервной трубки с последующим приемом во время всей беременности не менее 550 мкг/сут фолиевой кислоты. Для кормящих рекомендованная ежедневная доза фолиевой кислоты составляет 450 мг/сут [31]. Кроме того, многочисленными современными международными исследованиями было показано, что во время беременности возникает повышенная потребность и в других эссенциальных микронутриентах (рис. 1), что определяет необходимость применения именно поливитаминоминеральных фолатсодержащих препаратов. В различных странах приняты различные адекватные уровни потребления витаминов и минералов. С 2004 г. Росздравнадзором введены в действие Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ, уточненные в 2008 г. [33]. По данным ГУ НИИ питания РАМН, в настоящее время в РФ практически нет беременных женщин, адекватно обеспеченных всеми витаминами, при этом полигиповитаминозы определяются у 70–80% женщин вне зависимости от сезона года. Помимо недостатка витаминов, особое значение в настоящее время уделяется дефициту магния, кальция, иода, железа, цинка, селена [11]. Именно витамины, минералы и микроэлементы, являясь кофакторами всех энзимных процессов, способствуют изменению размеров и функциональной активности органов и систем матери во время беременности, нормальному формированию плаценты и развитию плода [34–37]. Снижение содержания фолатов в организме матери ассоциировано с осложнениями беременности, такими как преэклампсия, пороки развития плода, антенатальная гибель плода, спонтанные аборты, задержка развития плода, преждевременные роды [38, 39]. Общеизвестной является связь низкого уровня фолиевой кислоты с высоким уровнем гомоцистеина вне и, особенно, при беременности, что определяет высокую частоту сосудистых и гемокоагуляционных осложнений, что, в свою очередь, приводит к нарушению плацентации, гипоплазии плаценты, синдрому задержки роста плода, недоношенности, преэклампсии [40]. Важным с практической точки зрения является то, что последними исследованиями показано, что фолиевая кислота в терапевтических дозах значительно ослабляет LPS-индуцированную экспрессию фактора некроза опухоли (ФНО)-, интерлейкина (IL)-1 и IL-6 в плацентах, в сыворотке крови матери и околоплодных водах, что

ют свое воздействие вредные привычки. «За последние четыре года потребление алкоголя на душу населения в России снизилось с 18 до 13,5 литров, причем в целом россияне пьют не больше, чем европейцы или американцы», – считает главный нарколог Российской Федерации Евгений Брюн. Но: в России употребляют алкогольные напитки 33% юношей, 20% девушек, около 70% мужчин и 47% женщин. Около 20% женщин продолжают прием алкоголя при беременности. Относительно курения: цифры также достаточно тревожны – в настоящее время курят 83% мужчин и 30% женщин [21]. Как известно, с 1950-х гг. началось изучение и применение фолиевой кислоты с целью предотвращения мегалобластной анемии во время беременности. В 1990-х гг. крупные рандомизированные исследования показали, что применение фолиевой кислоты перед и во время зачатия может предотвратить дефекты развития нервной трубки у плода и новорожденного. Впоследствии было показано, что дотация фолиевой кислотой может значительно снизить риск развития и других врожденных пороков (врожденные пороки сердца, челюстно-лицевые аномалии, врожденные пороки развития мочевыделительной системы, редукционные пороки конечностей) [22–30]. С 2000-х гг. ежедневный прием 400 мг фолиевой кислоты взрослым населением был одобрен ВОЗ и ФАО (Food and Agriculture Organization) и рекомендован в большинстве развитых стран (Германия, Австрия, Швейцария, США, Канада, Австралия, Новая Зеландия. В некоторых странах (Нидерланды, Ирландия, Франция) рекомендованной дозой являлись 300 мг/сут, в Англии – 200 мг/сут [31]. Только в Европе и США вопросами адекватной микронутриентной поддержки пристально занимаются такие организации, как Association of German Gynecologists, German Federal Institute for Risk Assessment, German Federal Center for Health Education, Cochrane Library, German Nutrition Society, German Society for Obstetrics and Gynecology, German Society for Pediatrics and Adolescent Health, German Midwife Organization, European Commission, European Bureau for Food Safety,

Потребность (%)

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

82

медицинский №9

2014

синергидных эффектах разных витаминов известно уже более 60 лет. Данные сотен тысяч фундаментальных исследований по витаминам (более 310 тыс. публикаций в базе данных MEDLINE) полностью подтверждаются данными эпидемиологии и доказательной медицины. Например, норвежское исследование 280 127 одноплодных беременностей (1999–2004 гг.) показало, что мультивитаминная поддержка, включающая фолиевую кислоту, намного более эффективно предупреждает отслойку плаценты, чем применение только фолиевой кислоты. Прием только фолиевой кислоты снижал риск отслойки плаценты на 19%, в то время как снижение риска при приеме мультивитаминных препаратов с фолиевой кислотой составило 28% [54]. Проведенные лабораторией Cochrane в течение 2011– 2013 гг. систематические метаанализы показали, что периконцепциональный прием фолатсодержащих мультивитаминов имеет выраженный защитный эффект и значительно снижает частоту пороков нервной трубки [55], число плодов с синдромом задержки развития и/или гипотрофии [56, 57]. Более того, большое количество других систематических обзоров указывают на то, что дети матерей, получавших во время беременности фолатсодержащие поливитаминоминеральные комплексы, значительно лучше развиваются, имеют нормальную массу тела, окружность головы, психоэмоциональное и ментальное развитие [58–62]. Среди витаминно-минеральных препаратов, представленных на российском рынке, препарат Элевит Пронаталь имеет наибольшую доказательную базу по профилактике патологии беременности. Этот мультивитаминный препарат содержит витамины в оптимальном для беременных количестве, соответствующем физиологическим потребностям российских женщин. Безопасность и эффективность препарата подтверждается 30-летним опытом применения в странах Европы [30]. Опыт применения препарата Элевит Пронаталь в России также подтверждает эти данные [63–65]. Таким образом, доказанная возможность, необходимость и эффективность профилактического применения поливитаминоминералофолатсодержащих препаратов определяют тактику акушеров-гинекологов. Необходима большая просветительская работа медицинского персонала среди подростков и женщин с целью заблаговременной коррекции микронутриентного дефицита. Особенно это актуально в связи с особенностями сексуального поведения и возможностью незапланированной беременности, длительным приемом контрацептивов, распространенностью воспалительных заболеваний урогенитального тракта и т. п. Рекомендации по приему поливитаминоминералофолатсодержащих препаратов (не менее 2 мес. до планируемой беременности) должны включаться в алгоритм стандартного консультирования с целью предотвращения значительного числа акушерских и перинатальных осложнений и формирования основы для развития здоровых поколений.

приводит к уменьшению выраженности системного воспалительного ответа, лежащего в основе большинства акушерских осложнений [41, 42].

Среди витаминно-минеральных препаратов, представленных на российском рынке, препарат Элевит Пронаталь имеет наибольшую доказательную базу по профилактике патологии беременности. Этот мультивитаминный препарат содержит витамины в оптимальном для беременных количестве, соответствующем физиологическим потребностям российских женщин В настоящее время известно, что фолиевая кислота имеет прямое воздействие на стадии нейруляции эмбриона и входит в карбоновый метаболизм, который имеет два основных направления: производство пиримидинов и пуринов для репликации ДНК при делении клеток и донация метильных групп для макромолекул при синтезе ДНК, белков, липидов, т. е. пролиферации клеток. Правильная клеточная мультипликация играет ключевую роль в закрытии и формировании нервной трубки, которая закрывается на 17–18-й день после оплодотворения [43]. Понимание этого особенно важно в связи с тем, что, по данным отечественных и международных исследований, только половина беременностей являются запланированными [44]. Фолиевая кислота играет важную роль на всех этапах развития плода и плаценты, поскольку участвует в метилировании ДНК, процесса, способствующего синтезу ДНК, белков, липидов. Исключительно важная функция метилирования ДНК в прокариотах – это контроль точности репликации в контроле распознавания, уничтожении чужого генетического материала. Так как метилирование ДНК является обратимой модификацией и не находится в прямой зависимости от последовательности ДНК, этот процесс принято считать эпигенетическим механизмом регуляции транскрипции и экспрессии генов. В настоящее время нарушениям метилирования ДНК придают важное значение при канцерогенезе, болезнях импритинга (болезнь Гиршпрунга, псориаз, синдром Ангельмана, синдром Вильямса, синдром «кошачьего крика», синдром Прадера – Вилли, синдром Корнелии де Ланге, синдром Турета, поликистоз почек, spina bifida, врожденная эпилепсия) [45–48]. Доказана также четкая связь нарушений метилирования в генезе аутизма, частота выявления которого у детей неуклонно растет. Однако необходимо помнить, что к нарушениям процессов метилирования приводят также и дефицит других микронутриентов: метионина, магния, кальция, цинка, витаминов В6, В12, холина, инозитола и др. [49–53]. Очевидность необходимости поступления в организм всех витаминов в физиологических дозах следует из фундаментальных основ биохимии и физиологии человека. О

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

83

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

С.В. АКИНЬШИНА, к.м.н., А.Д. МАКАЦАРИЯ, д.м.н., профессор, В.О. БИЦАДЗЕ, д.м.н., профессор Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова, кафедра акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета

ПАТОГЕНЕЗ И ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

Тромботические осложнения являются наиболее серьезными, потенциально смертельными осложнениями вспомогательных репродуктивных технологий, которые в большинстве случаев связаны с синдромом гиперстимуляции яичников. В статье описаны современные аспекты патогенеза синдрома гиперстимуляции яичников, патогенез тромбоэмболических осложнений и значение генетических и приобретенных тромбофилий для их развития, методики оценки факторов риска тромботических осложнений перед использованием вспомогательных репродуктивных технологий и рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений у женщин, включенных в программы ЭКО. Ключевые слова: репродуктивные технологии, тромбоэмболические осложнения, профилактика, низкомолекулярный гепарин, бемипарин

Стимуляция овуляции также ассоциируется с увеличением уровней некоторых факторов свертывания крови: фактора V, фибриногена, фактора Фон Виллебранда. Одновременно развивается нарушение функций эндогенной антикоагулянтной системы, что проявляется снижением уровней антитромбина и протеина S. Резистентность к АРС увеличивается при стимуляции овуляции и сохраняется на повышенном уровне при проведении поддержки лютеиновой фазы. Важно отметить, что нарушение функции естественных антикоагулянтов и развитие резистентности к АРС представляет особый риск у пациенток с мутацией FV Leiden и антифосфолипидным синдромом, когда уже исходно имеющаяся резистентность к АРС определяет фоновое повышение риска тромбоэмболических осложнений. В еще большей степени описанные изменения гемостаза проявляются при синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ сопровождается повышением уровней фибриногена, D-димера, комплексов тромбин–антитромбин и F1 + 2, снижением уровня прекалликреина и тканевого фактора [4], причем эти изменения сохраняются в течение нескольких недель. Интересно, что повышенные уровни D-димера и комплексов тромбин–антитромбин ассоциируются с неудачами ЭКО [3]. Подобная взаимосвязь между избыточной активацией коагуляции и неудачными результатами ЭКО еще раз подтверждает важность механизмов гемостаза в процессе имплантации. Следует обратить внимание на то, что клиническая картина ВТЭ при стимуляции овуляции редко развивается до введения хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Это наблюдение поставило перед учеными вопрос о роли ХГЧ для активации системы гемостаза. Было показано, что после назначения ХГЧ происходит повышение уровней фибрино-

Т

ромботические осложнения являются наиболее серьезными, потенциально смертельными осложнениями вспомогательных репродуктивных технологий. Частота использования искусственных репродуктивных технологий продолжает активно увеличиваться: так, в 2004 г. в Европе эти методики были применены более чем у 250 тыс. женщин [1]. У женщин, включаемых в программы ЭКО, имеет место объективно более высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ). Это связано с их более старшим возрастом, высокой распространенностью метаболического синдрома и сопутствующей патологией. Нельзя также не учитывать четкую взаимосвязь между бесплодием и тромбофилическими состояниями, как генетически обусловленными, так и приобретенными, включая антифосфолипидный синдром (АФС). Несмотря на то что частота ВТЭ у пациенток, включенных в программы ЭКО, согласно мировым данным невысока (0,1–0,3%) [2], учитывая тяжелые осложнения ВТЭ, в т. ч. и фатальные, а также повышенный риск ВТЭ у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ), этот вопрос требует особого внимания. ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОСТАЗА, СВЯЗАННЫЕ СО СТИМУЛЯЦИЕЙ ОВУЛЯЦИИ

Стимуляция овуляции приводит к возникновению состояния гиперэстрогении. Уровни эстрадиола коррелируют с концентрацией фибриногена, уровнями D-димера и резистентностью к активированному протеину С (АРС) [3].

84

медицинский 2014

Было показано, что время до развития тромбоза оказалось больше, чем было принято считать ранее. В среднем тромбоэмболические осложнения развиваются через 40 дней после переноса эмбриона и через 27 дней после индукции овуляции [2]. Описаны случаи тромбозов на фоне стимуляции овуляции в лютеиновую фазу, а также отсроченные тромботические осложнения через 6–7 нед. после овуляции. У женщин с СГЯ тромбоэмболические осложнения развивались от нескольких дней до нескольких недель после разрешения симптомов. Описан случай тромбоза после ЭКО на 20-й неделе беременности. Все это свидетельствует о длительной персистенции генерализованных изменений в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции на фоне стимуляции овуляции, о чем нужно всегда помнить при выработке тактики профилактики тромбозов у женщин, вступающих в программу ЭКО. По данным H. Kodama и соавт. (1996), маркеры активации коагуляции и фибринолиза (ТАТ, РАР) остаются повышенными после индукции овуляции на протяжении 3–4 нед. у женщин с наступившей беременностью [4]. Поэтому развитие тромбоэмболических осложнений возможно и после купирования симптомов СГЯ. В течение первых двух дней после стимуляции овуляции активируется коагуляционный каскад и лишь потом – фибринолитическая система. Ранняя активация коагуляции, возможно, является причиной развития субклинических тромбозов. Вероятно, меньший диаметр церебральных сосудов объясняет более раннее развитие клинических проявлений при тромбозах данной локализации (в среднем через 10 дней после стимуляции овуляции). Множественные тромбозы мелких сосудов мозга могут протекать практически бессимптомно или проявляться в виде стертой неврологической симптоматики [8], кроме того, при аутопсии выявляются множественные тромбозы с вовлечением сосудов мозга различного диаметра [9]. Риск кровотечений при пункции небольшой и составляет 2–3% клинически значимых вагинальных кровотечения и менее 0,5% внутрибрюшных [10]. В связи с этим риск тромбозов в программах ЭКО может значительно превышать риски возможных геморрагических осложнений и диктовать необходимость в назначении антикоагулянтной профилактики. Суммарная характеристика тромбозов, ассоциированных с ЭКО, представлена в таблице 1.

гена, факторов II, V, VII, VIII и IX. Вслед за такой активацией прокоагулянтных механизмов с задержкой на 2 дня запускаются фибринолитические механизмы, пик активности которых достигает через 8 дней [4]. Кроме того, при использовании очищенного ФСГ мочевого происхождения, которые также содержат ХГЧ, наблюдается снижение уровней протеина С и антитромбина, в то время как для рекомбинантного ФСГ эти изменения не были статистически достоверными по сравнению с женщинами с нормальным менструальным циклом [5]. Таким образом, гиперкоагуляция, связанная с гиперэстрогенией, имеющая место во время стимуляции овуляции, может усиливаться под действием ХГЧ, что имеет место и во время физиологической беременности. Более того, в настоящее время ключевую роль в развитии состояния гиперкоагуляции отводят именно эффектам ХГЧ. РИСК ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

Несмотря на описанные выше выраженные изменения гемостаза, которые возникают при использовании вспомогательных репродуктивных технологий, общая частота ВТЭ в абсолютных значениях остается невысокой. В целом риск ВТЭ у женщин, включенных в программы ЭКО, в 10 раз превышает риск ВТЭ у женщин репродуктивного возраста, который составляет 2–3 на 10 тыс. человек в год. В то же время при наличии СГЯ тромбоэмболические осложнения развиваются у 4% женщин, таким образом, риск ВТЭ по сравнению с общей популяцией возрастает в 20–40 раз [6]. Согласно недавнему обзору S.M. Nelson и соавт. (2008) при литературном поиске авторам удалось идентифицировать 109 описанных случаев тромбоэмболических осложнений, связанных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий [1]. В 70% имели место венозные тромбоэмболические осложнения. Интересно, что в отличие от наиболее часто развивающихся во время беременности илиофеморальных тромбозов (70% случаев), у этих пациентов преобладали тромбозы глубоких вен верхних конечностей (60%), включая тромбозы подключичной и внутренней яремной вены, а также в венах головного мозга. В качестве одного из возможных патофизиологических механизмов этого явления считают особенности дренирования перитонеальной жидкости, содержащей высокие уровни эстрогенов, в грудной лимфатический проток. В этом случае, вероятно, играет роль сочетание нескольких факторов: анатомические особенности, состояние гиперкоагуляции, обусловленное экзогенными факторами, и наличие тромбофилий. В большинстве случаев у пациенток, включенных в программы ЭКО, развиваются венозные тромбозы, однако у 25% пациентов могут иметь место и артериальные тромбозы (в основном инсульты – в 65% случаев). В 85% при ВТЭ и в 35% случаев с артериальными тромбозами тромбозы возникают у пациенток с наступившей беременностью, более чем в 75% случаев выявляется СГЯ [7].

№9

Таблица 1. Характеристика тромбоэмболических осложнений у пациенток, включенных в программы ЭКО Характеристика Локализация

Наличие СГЯ Тромбофилия Связь с беременностью Сроки развития

85

Венозные тромбозы Подключичная, подмышечная, яремная вена в 75% случаев 77% 34% 85%

Артериальные тромбозы Инсульт в 65% случаев

От 2 дней до 22 недель гестации

Через 2 недели после введения ХГЧ

78% Нет данных 35%

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

спонтанно [14]. Таким образом, пациенты из этой группы могут быть подвержены значительно более высокому риску развития тромбоэмболических осложнений. Таким женщинам мы настоятельно рекомендуем проводить обследование на наличие наследственных и приобретенных форм гемостаза. Это позволяет нам уже на этапе фертильных циклов начать патогенетически обоснованную профилактику с применением низкомолекулярного гепарина, обеспечивающую создание оптимальных условий для имплантации и профилактику тромботических осложнений. Особое внимание следует обратить на высокую частоту антифосфолипидного синдрома у пациенток, включенных в программы вспомогательных репродуктивных технологий, которая составляет 10–48% по сравнению с 1–5% в общей популяции [1]. У таких пациенток повышен риск неудач ЭКО, нарушений имплантации и тромбоэмболических осложнений. Наличие генетических форм тромбофилий, особенно их сочетание с антифосфолипидным синдромом, однонаправленность действия различных форм тромбофилии могут быть причиной клинически не диагностированных ранних преэмбрионических потерь. Антифосфолипидные антитела повышают экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) и тканевого фактора, что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, приводя к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта.

РОЛЬ ТРОМБОФИЛИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

Важно помнить о том, что тромбоэмболические осложнения могут развиваться и при отсутствии тяжелого СГЯ, сопровождающегося гемоконцентрацией. По данным А. Delvigne и соавт. (2004), у пациенток с тромбозами в 12% имел место СГЯ средней тяжести и примерно у такого же процента пациенток – СГЯ легкой степени [11]. Кроме того, тяжелые формы СГЯ выявляются у 0,56–6,5% женщин с СГЯ, тогда как тромботические осложнения развиваются у 1 из 128 женщин с СГЯ. Таким образом, для развития тромбозов значение могут иметь и другие фоновые факторы риска тромботических осложнений, в частности наследственная и приобретенная тромбофилия. Наследственная тромбофилия была выявлена у 23% женщин с СГЯ, причем в 18% обнаружена мутация FV Leiden [12]. Dulitzky и соавт. (2002) провели проспективную оценку маркеров тромбофилии, включая плазменные уровни антитромбина III, протеина S, протеина С, антифосфолипидных антител, мутацию FV Leiden и MTHFR C677T, у пациенток, госпитализированных в связи с тяжелым СГЯ. При этом один или более маркеров тромбофилии были положительными у 85% женщин. В контрольной группе ни в одном случае не было обнаружено более одного маркера тромбофилии, а частота выявления одного маркера составила 27% [13]. Кроме того, описаны случаи тромботических осложнений на фоне стимуляции овуляции у пациенток с отягощенным семейным анамнезом по тромбозам, при этом известные тромбофилии выявлены не были. Это может свидетельствовать о роли еще не изученных наследственных нарушений в системе гемостаза в патогенезе тромбозов, связанных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. В связи с этим при планировании стимуляции овуляции и стратегий профилактики тромботических осложнений особое внимание необходимо уделять оценке личного и семейного тромботического анамнеза.

Гиперкоагуляция, связанная с гиперэстрогенией, имеющая место во время стимуляции овуляции, может усиливаться под действием ХГЧ, что имеет место и во время физиологической беременности. Более того, в настоящее время ключевую роль в развитии состояния гиперкоагуляции отводят именно эффектам ХГЧ С нашей точки зрения, новая эра в понимании этиологии и патогенеза бесплодия и неудач ЭКО (в т. ч. преэмбрионических потерь беременности – после ЭКО) началась с с установления роли тромбофилии в патологии процессов имплантации плодного яйца, плацентации и более поздних нарушений маточно-плацентарной перфузии. Согласно нашим данным, тромбофилия как сложный интегральный (с нашей точки зрения, и инициальный) фактор неудачи ЭКО была обнаружена у 90% пациенток с неудачами ЭКО в анамнезе [15]. Таким образом, проведение подготовки к ЭКО женщин с бесплодием и тромбофилией требует особого подхода.

ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПЕРЕД ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

Перед включением пациенток в программы вспомогательных репродуктивных технологий необходима индивидуальная оценка факторов риска, включая наличие тромбофилических состояний, отягощенного семейного и личного тромботического анамнеза, индекса массы тела, сопутствующих заболеваний, возраста. Важно отметить, что многократные неудачи ЭКО ассоциируются с высокой частотой тромбофилий, таким образом, эти пациентки относятся к группе повышенного риска по развитию тромбоэмболических осложнений. Так, высокая частота мутаций FV Leiden, протромбина G20210А, MTHFR C677T была с более высокой частотой выявлена у женщин с 3 и более неудачами ЭКО по сравнению с женщинами, забеременевшими с первой попытки, или женщинами, у которых беременность наступила

СИНДРОМ ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ

В большинстве случаев возникновение тромбозов связано с синдромом гиперстимуляции яичников. СГЯ является жизнеугрожающим состоянием, симптомы которого колеблются от легкого недомогания до развития ОРДС, почечной недо-

86

медицинский №9

2014

ние уровня эстрадиола в плазме крови (>2 500 пг/мл), появление множества фолликулов среднего размера по данным ультразвукового исследования. Кроме того, если в результате ЭКО наступает беременность, начинается дополнительная выработка эндогенного ХГЧ, что увеличивает риск развития СГЯ. Факторы риска развития СГЯ суммированы в таблице 2.

статочности и тромбозов. При ЭКО СГЯ развивается у 1–10% женщин. Тромбоэмболические осложнения при СГЯ развиваются в 4% случаев [7]. СГЯ является тяжелым осложнением стимуляции овуляции, которое может привести в т. ч. и к фатальному исходу. С момента внедрения гонадотропинов в клиническую практику для индукции овуляции был зарегистрирован целый ряд смертельных случаев, косвенно или напрямую связанных с СГЯ. Впервые летальный случай был описан в 1951 г. Gotzsche, который сообщил о фатальном артериальном тромбозе – тотальной окклюзии левой внутренней сонной артерии у 37-летней пациентки с бесплодием, получавшей терапию гонадотропином. В последующем были описаны и другие летальные случаи, связанные с СГЯ, когда причиной смерти была массивная тромбоэмболия и ишемический инсульт (Mozws, 1965, Cluroe, 1995). Таким образом, тромбозы и эмболии можно рассматривать как наиболее тяжелые осложнения СГЯ, которые могут привести к летальному исходу, инвалидизации вследствие инсульта и ампутации конечностей. СГЯ обычно развивается примерно через 20 дней (в период от 5 до 45 дней) после индукции овуляции [16]. Выделяют раннее начало синдрома – через 3–5 дней назначения овуляторных доз ХГЧ, и позднее начало СГЯ. Последнее бывает обусловлено нарастанием ХГЧ в условиях наступившей беременности и клинически является более тяжелой формой. Факторами риска развития СГЯ являются молодой возраст пациентки, низкий вес, наличие синдрома поликистозных яичников. Считается, что у женщин молодого возраста плотность рецепторов гонадотропинов больше, следовательно, больше и чувствительность к ним. У пациентов с СГЯ с достоверно большей частотой выявляются атопии по сравнению с контрольной группой [17]. Возможно, нарушение иммунологических механизмов приводит к развитию гиперчувствительности и воспалительного ответа даже в ответ на неспецифические стимуляторы. Риск развития СГЯ во многом определяется видом программы ЭКО. Риск СГЯ больше при применении агонистов гонадолиберин-рилизинг гормона, чем при применении его антагонистов [18]. Еще меньше риск развития СГЯ при применении кломифена цитрата или менопаузального хорионического гонадотропина. Факторами риска СГЯ также является стремительное увеличе-

Наличие генетических форм тромбофилий, особенно их сочетание с антифосфолипидным синдромом, однонаправленность действия различных форм тромбофилии могут быть причиной клинически не диагностированных ранних преэмбрионических потерь Описаны семейные случаи СГЯ, в т. ч. и рецидивов этого синдрома, и его развитие во время беременности у родственников. Это может свидетельствовать о наличии наследственных признаков, определяющих повышенный риск развития этого синдрома. Так, сообщается об обнаружении у пациенток с СГЯ полиморфизма рецепторов ФСГ, которые определяют повышенную чувствительность рецепторов к этому гормону [7]. Повышение сосудистой проницаемости с последующим развитием асцита при СГЯ связано с субстанциями, накапливающимися в фолликулярной жидкости. Одним из таких важнейших факторов, принимающих участие в патогенезе СГЯ, предположительно является VEGF. Введение ХГЧ стимулирует экспрессию мРНК VEGF лютеинизирующимися клетками гранулезы яичников [19], что объясняет, почему введение ХГЧ часто является критическим фактором для развития СГЯ. Повышенные уровни VEGF в плазме крови и перитонеальной жидкости были выявлены у пациенток с СГЯ по сравнению с контрольной группой [20]. Усиленная экспрессия мРНК VEGF была описана у пациенток с синдромом поликистозных яичников, для которых характерен повышенный риск развития СГЯ. Тем не менее конкретные патогенетические механизмы, посредством которых VEGF обуславливает развитие СГЯ, остаются не до конца известными. Использование антагониста ГнРГ в лютеиновую фазу с целью подавления выброса ЛГ приводит к торможению экспрессии мРНК VEGF. Отсюда ясно, почему использование прогестерона для поддержки лютеиновой фазы снижает вероятность развития СГЯ по сравнению с ХГЧ.

Таблица 2. Факторы риска развития СГЯ Характеристика пациентки: Молодой возраст (<30 лет) Низкая масса тела СГЯ в анамнезе Синдром поликистозных яичников Использование высоких доз гонадотропинов для стимуляции овуляции Применение ХГЧ, а не прогестерона для поддержки лютеиновой фазы Большое количество антральных фолликулов в яичнике по данным УЗИ до начала стимуляции овуляции Быстрый рост концентрации эстрадиола (>2 500 пг/мл) Большое число полученных ооцитов (>20) Наступление беременности

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОЗОВ У ПАЦИЕНТОК, ВКЛЮЧЕННЫХ В ПРОГРАММЫ ЭКО

При планировании ЭКО к выбору профилактики венозных тромбоэмболических осложнений следует подходить индивидуально, взвешивая все факторы риска. Особое внимание необходимо уделить оценке состояния системы гемостаза, включая наследственные и приобретенные формы тромбофилии (табл. 3). Препаратами выбора для лечения и профилактики тромботических осложнений у пациенток, включенных в про-

87

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

медицинский

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет

№9

2014

ентки с учетом ее личного и семейного тромботического анамнеза, наличия тромбофилии, приобретенных факторов риска венозных и артериальных тромбозов (табл. 2). Введение НМГ следует начинать с утра в день стимуляции овуляции гонадотропинами. Для сведения: к минимуму геморрагических осложнений во время забора яйцеклетки в день процедуры НМГ вводить не следует; инъекции НМГ возобновляют на следующий день. В день переноса эмбриона с утра НМГ не вводится.

граммы ЭКО, являются НМГ. НМГ должны назначаться всем пациенткам, находящимся на стационарном лечении по поводу СГЯ. Согласно последним рекомендациям, в условиях СГЯ терапия НМГ должна проводиться всем пациенткам в течение минимум 3 мес. после разрешения симптомов и в течение 3 нед., если беременность не наступила [10]. Показания к профилактическому назначению НМГ при планировании программы ЭКО определяются индивидуально в зависимости от результатов оценки факторов риска у паци-

Таблица 3. Оценка риска тромботических осложнений перед началом программы ЭКО Выявление женщин, относящихся к Молодой возраст группе высокого риска по развитию Синдром поликистозных яичников СГЯ Предыдущий ответ на стимуляцию Уровень антимюллерова гормона Выявление женщин из группы высо- Отягощенный личный и семейный анамнез по артериальным тромбозам кого риcка по развитию артериаль- Факторы риска: курение, дислипидемия, мигрени, возраст, сахарный диабет ных тромбозов в программе ЭКО Антифосфолипидный синдром Выявление женщин из группы высо- Личный анамнез ВТЭ кого риcка по развитию венозных Семейный анамнез ВТЭ у родственников первой степени родства моложе 50 лет тромбозов в программе ЭКО Тромбофилия (мутации FV Leiden, протромбина G20210A, дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S, антифосфолипидный синдром) Другие факторы риска: возраст >35 лет, ожирение, иммобилизация Оценка риска Артериальный тромбоз в анамнезе: ЭКО противопоказано ВТЭ в анамнезе и/или тромбофилия: необходима профилактика с применением НМГ В процессе стимуляции овуляции Индивидуальный подход, направленный на снижение риска СГЯ При развитии СГЯ НМГ в течение 3 мес. В процессе программы ЭКО: Оценка необходимости применения эстрогенсодержащих препаратов, особенно у женщин старше 35 профилактика артериальных тром- лет и при наличии факторов риска бозов Отказ от курения Применение низких доз аспирина? (по данному вопросу продолжаются исследования) В процессе программы ЭКО: Оценка необходимости применения эстрогенсодержащих препаратов профилактика венозных тромбозов Компрессионные чулки у пациенток с ВТЭ в анамнезе НМГ в течение 3 нед., если беременность не наступила, и 3 мес. или в течение всего срока гестации в зависимости от факторов риска при наступлении беременности

Таблица 4. Рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений у женщин, включенных в программы ЭКО Риск Очень высокий

Клинические факторы риска Редицивирующие ВТЭ, постоянная антикоагулянтная терапия (варфарин или новые пероральные антикоагулянты: ксарелто, прадакса) Высокий Идиопатический тромбоз, ВТЭ, связанный с беременностью или приемом оральных контрацептивов в анамнезе ВТЭ, связанная с транзиторными факторами риска Семейный анамнез ВТЭ Средний ВТЭ, связанная с транзиторными факторами риска Семейный анамнез ВТЭ Тяжелый СГЯ без ВТЭ в анамнезе Неклассифицируемый Семейный анамнез по ВТЭ не отягощен Семейный анамнез ВТЭ 2 и более факторов риска

Лабораторные данные Профилактика Дефицит антитромбина III, антифос- НМГ в терапевтических дозах в профолипидный синдром цессе стимуляции овуляции, в течение всей беременности и в послеродовом периоде С или без тромбофилии НМГ в профилактических дозах в процессе стимуляции овуляции, в течение всей беременности и в послеродовом периоде (6 нед.) Тяжелая тромбофилия Тяжелая тромбофилия Отсутствие тяжелой тромбофилии Отсутствие тяжелой тромбофилии

НМГ в течение 3 нед., если беременность не наступила, и минимум 3 мес. в случае наступления беременности

Есть тромбофилия

Индивидуальный подход

Нет тромбофилии/пациентка не обследована Нет тромбофилии/не обследована

88

медицинский №9

2014

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

cовет Создание второй генерации НМГ связано с повышением безопасности и эффективности и выражается в уменьшении их молекулярной массы и обеспечением однородности полисахаридных цепей. Классическим представителем этой группы препаратов является бемипарин натрия (Цибор®), получаемый путем щелочной деполимеризации (р-элиминация) НФГ. Бемипарин обладает самой низкой среди НМГ средней молекулярной массой 3 600 Да и однородностью молекулярных цепей, 85% которых весят менее 6 000 Да. Анти-Ха-активность бемипарина составляет 80–110 МЕ/мг, а анти-Па-активность – 5–10 МЕ/мг, т. е. соотношение анти-Ха/анти-Па-активности составляет 8:1. Эффективность бемипарина натрия была доказана у 273 женщин, перенесших ранее неудачные имплантации [21]. Пациенткам с тромбофилией выполнялась тромбопрофилактика бемипарином натрия в дозе 3 500 МЕ/сут. В итоге уровень удачных повторных имплантаций в этой группе составил 55%, что позволило предположить положительную роль терапии бемипарином натрия. Российский опыт использования бемипарина натрия при плановой гиперстимуляции яичников привел не только к эффективному снижению эндогенного тромбинового потенциала у пациенток в цикле ЭКО, но и значительному (в 6,4 раза) увеличению числа случаев наступления беременности [22]. Нами разработана тактика подготовки к ЭКО и ведения беременности у пациенток с бесплодием и тромбофилией. При подготовке пациенток с бесплодием, с повторными неудачами ЭКО и тромбофилиями к программе ЭКО мы проводим дифференцированную противотромботическую профилактику в зависимости от причины тромбофилии и степени ее выраженности, а также гирудотерапию в течение 2–3 мес. до программы ЭКО. В качестве антитромботической терапии мы используем низкомолекулярный гепарин, начиная с фертильного цикла, а именно в процессе стимуляции овуляции. Терапия отменяется за сутки до планируемой пункции и через 12 ч после подсадки эмбрионов возобновляется. У пациенток с АФС параллельно мы назначаем минидозы аспирина 50–100 мг 1 раз в сутки, начиная с фертильного цикла в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов. В случае обнаружения гипергомоцистеинемии, мутации, MTHFR C667T, других полиморфизмов генов фолатного цикла, обязательно дополнительно назначение фолиевой кислоты (4 мг/сут), а также витамины группы В. У пациенток с тяжелой тромбофилией, отягощенным личным и семейным анамнезом по тромбозам, отягощенным акушерским анамнезом мы считаем необходимым применение НМГ на протяжении всей беременности, а не только в течение первого триместра. Начало программы ЭКО у пациенток с тромбофилией, как наследственной, так и приобретенной в условиях выраженной активации системы гемостаза и/или повышенных уровней антифосфолипидных антител мы считаем противопоказанным до проведения адекватной подготовки к беременности с применением антикоагулянтной терапии и нормализации или улучшения показателей системы гемостаза. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

89

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

№9

2014

А.М. САВИЧЕВА, д.м.н., профессор, Е.В. ШИПИЦЫНА, д.б.н., НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург

МИКРОБИОТА ВЛАГАЛИЩА ПРИ БАКТЕРИАЛЬНОМ ВАГИНОЗЕ. АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ

Бактериальный вагиноз – это полимикробный клинический синдром, для которого характерно замещение физиологической лактобациллярной микрофлоры влагалища спектром других микроорганизмов, главным образом анаэробных. Многочисленные исследования показали, что ключевыми компонентами микробиоты влагалища при БВ являются Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae. A. vaginae – труднокультивируемые бактерии, и их ассоциация с БВ была описана относительно недавно с использованием молекулярных методов. Показано, что эти бактерии наряду с G. vaginalis вовлечены в формирование биопленок на эпителии влагалища. Для БВ характерна высокая частота рецидивирования, основными причинами которой, как полагают, являются резистентность ассоциированных с БВ бактерий к антимикробным препаратам, а также низкая восприимчивость биопленок к воздействию антибиотиков. Ключевые слова: микробиота влагалища, бактериальный вагиноз, Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, биопленки, диагностика, терапия

ше данных о роли биопленок – сообществ бактерий, плотно прикрепленных к поверхности эпителия, – в патогенезе БВ. В данной статье представлены результаты исследований, освещающих аспекты диагностики и терапии, которые обусловлены свойствами ключевых компонентов микробиоты влагалища при БВ.

ВВЕДЕНИЕ

Бактериальный вагиноз (БВ) является самым распространенным нарушением экосистемы влагалища у женщин репродуктивного возраста. Основным клиническим проявлением БВ являются специфические выделения, образующиеся в результате разложения нормального муцинового геля влагалища. БВ значительно ассоциирован с нарушениями в репродуктивном здоровье женщины, такими как цервицит [1], повышенный риск инфекций, вызываемых Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Candida, HSV-2 и HIV [2–5], воспалительные заболевания органов малого таза [6]. БВ также ассоциирован с целым рядом осложнений беременности, включая ранние [7] и поздние [8] выкидыши, преждевременные роды [9], преждевременный разрыв плодных оболочек, низкая масса плода, амнионит [10], хориоамнионит [11], послеродовый эндометрит [12]. Для БВ характерны высокие показатели рецидивирования (около 30% в течение 3 мес. после лечения) [13, 14]. Таким образом, тяжесть осложнений БВ диктует необходимость своевременной и точной диагностики и эффективного лечения. Трудности диагностики и лечения БВ в значительной степени определяются тем, что это полимикробное состояние, ассоциированное с огромным спектром микроорганизмов, которые различаются как по биохимическим, морфологическим, тинкториальным характеристикам, так и по чувствительности к антибактериальным препаратам. Использование молекулярных методов позволило выявить целый ряд некультивируемых или труднокультивируемых микроорганизмов, вовлеченных в развитие БВ. Кроме того, появляется все боль-

МИКРОБИОТА ВЛАГАЛИЩА ПРИ БАКТЕРИАЛЬНОМ ВАГИНОЗЕ

Микробиология БВ очень сложна. БВ ассоциирован с существенными изменениями микробиоты влагалища, а именно значительным снижением количества лактобацилл и массивной колонизацией разными бактериями, в основном облигатными анаэробами [15]. С использованием культуральных методов было показано, что в развитие БВ может быть вовлечено множество микроорганизмов, таких как Gardnerella vaginalis, Prevotella spp, Porphyromonas spp, Bacteroides spp, Peptostreptococcus spp, Mobiluncus spp, Mycoplasma hominis [16]. Однако истинное разнообразие микрофлоры при БВ открылось только с внедрением молекулярно-биологических подходов, с помощью которых было описано много новых (часто некультивируемых) микроорганизмов, таких как Atopobium vaginae, Megasphaera spp, Eggerthella, Leptotrichia spp, Dialister spp, бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом (bacterial vaginosis associated bacteria) BVAB1, BVAB2, BVAB3 [17]. В таблице 1 представлены бактериальные таксоны, доминирующие во влагалище женщин с БВ. Несмотря на то что с БВ ассоциирован целый спектр бактерий, результаты многих работ показали, что важнейшими маркерами БВ являются такие бактерии, как Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae [18, 19]. Роль G. vaginalis в развитии БВ изучается много лет, в то время как ассоциация A. vaginae с БВ была описана относительно недавно [20]. При окраске по Граму A. vaginae выглядят как мелкие кокки, круглые или

90

Трудности диагностики и лечения БВ в значительной степени определяются тем, что это полимикробное состояние, ассоциированное с огромным спектром микроорганизмов, которые различаются как по биохимическим, морфологическим, тинкториальным характеристикам, так и по чувствительности к антибактериальным препаратам Swidsinski A. с соавт. [24] обнаружили биопленки у 90% пациенток с БВ и только у 10% пациенток без БВ. При анализе биопленок, полученных у пациенток с БВ, методом флюоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH) с использованием зондов к бактериальным рРНК было показано, что в большинстве образцов G. vaginalis отвечает за 60–90% массы биопленки, A. vaginae – за 1–40% массы биопленки. Лактобациллы обнаруживали только в 20% образцов, и их концентрация была ниже 106 КОЕ/ мл, что составляло 1–5% массы биопленки. Пациенты без БВ либо не имели биопленок, либо имели рыхлые биопленки, состоящие в основном из видов рода Lactobacillus.

Таблица 1. Бактерии, доминирующие во влагалище у женщин с бактериальным вагинозом Порядок

Род Megasphaera Veillonella Peptoniphilus Dialister

Firmicutes

Clostridiales

Lachnobacterium BVAB1 (Bacterial vaginosis associated bacterium 1) BVAB2 (Bacterial vaginosis associated bacterium 2) BVAB3 (Bacterial vaginosis associated bacterium 3)

Actinomycetales

Mobiluncus

Bifidobacteriales

Gardnerella

ДИАГНОСТИКА БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА

Диагностику БВ осуществляют с использованием ряда клинических и лабораторных методов. Основным методом клинической диагностики является метод Amsel [28], который предполагает использование 4 критериев: 1) наличие специфических вагинальных выделений (однородных, серовато-белых, жидких, c неприятным запахом); 2) pH отделяемого влагалища выше 4,5; 3) положительный аминный тест; 4) выявление «ключевых» клеток (отслоившихся клеток эпителия влагалища, поверхность которых усеяна бактериями, за счет чего они имеют «зернистый» вид) при микроскопическом исследовании нативного препарата. Если выполняются как минимум 3 критерия, устанавливается диагноз БВ. К преимуществам метода Amsel относится возможность диагностировать БВ во время приема врача и сразу назначить терапию. Недостатками являются субъек-

Actinobacteria Atopobium Coriobacteriales Eggerthella Porphyromonas Bacteroidetes

Bacteroidales Prevotella Fusobacterium

Fusobacteria

Fusobacteriales

2014

риды, аналогичные веществу клеточной стенки, гликокаликса и капсул бактерий [25]. Результаты недавних исследований показывают, что БВ существует как полимикробная биопленочная инфекция [24, 26]. Полагают, что G. vaginalis первыми прикрепляются к вагинальному эпителию и затем служат «каркасом» для прикрепления других бактерий. Alves P. и соавт. [27] выделили 30 видов бактерий, ассоциированных с БВ, и в модельных экспериментах охарактеризовали их вирулентность, определяемую как высокая адгезия, цитотоксичность, а также предрасположенность формировать биопленки. Было показано, что большинство ассоциированных с БВ бактерий имели тенденцию расти как биопленки, однако самую высокую вирулентность имели G. vaginalis.

овальные, или палочки, локализующиеся как единичные клетки, в парах или коротких цепочках [21]. A. vaginae – это факультативно-аэробные грамположительные бактерии, которые достаточно трудно выделить традиционными микробиологическими методами [22]. Хотя точная роль A. vaginae в развитии БВ до сих пор не установлена, ассоциация микроорганизма с данным заболеванием достаточно хорошо определена [18–20, 23], так же как его участие вместе с G. vaginalis в формировании биопленок на вагинальном эпителии, которые, как полагают, играют ключевую роль в патогенезе БВ [24]. Биопленка – это микробное сообщество, в котором клетки прикреплены к какой-либо поверхности и/или друг к другу и заключены в межбактериальный матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ; бактерии в биопленках имеют измененные физиологические свойства [25]. Микрофлора биопленки более устойчива к воздействию неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы по сравнению со свободно плавающими (планктонными) бактериями. В таких условиях бактерии устойчивы к воздействию ультрафиолетового излучения, дегидратации и вирусам, антибиотикам и факторам иммунной защиты. Фактором устойчивости биопленок является слизисто-полимерный слой, вырабатываемый сразу после адгезии и включающий липополисахариды, протеогликаны, гликопротеиды, эндополисаха-

Тип

№9

Sneathia Leptotrichia

91

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

№9

2014

развитие БВ вовлечен широкий спектр бактерий, только ограниченный ряд микроорганизмов, а именно G. vaginalis, A. vaginae, Eggerthella, Prevotella, BVAB2, Megasphaera type 1, Leptotrichia/Sneathia, имеют потенциал для использования в качестве мишеней для диагностики БВ [32–35]. Связано это с тем, что эти виды присутствуют у большинства пациенток с БВ, что обеспечивает адекватную диагностическую чувствительность. В этой связи интересно отметить, что виды рода Mobiluncus (M. curtisii и M. mulieris), определение которых включено в тест Nugent, хотя и ассоциированы с БВ, представляются плохим диагностическим индикатором по причине низкой чувствительности [32, 35, 36]. В то же время результаты многих работ свидетельствуют о том, что G. vaginalis и A. vaginae являются практически универсальными маркерами БВ, при этом использование количественных порогов существенно повышает специфичность тестов по выявлению этих микроорганизмов без значительного снижения чувствительности. Так, в работе Menard J. и соавт. [34] было показано, что определение количественного порога A. vaginae (108 копий/мл) и G. vaginalis (109 копий/мл) является точным методом диагностики БВ с чувствительностью 96% и специфичностью 99%. При определении содержания бактерий во влагалище женщин с БВ и без БВ методом пиросеквенирования было показано, что снижение содержания лактобацилл при одновременном увеличении содержания G. vaginalis и/или A. vaginae предсказывало БВ с чувствительностью 100% и специфичностью 95% [35]. Высокие чувствительность и специфичность (98,5% и 97% соответственно) были также показаны для методики, разработанной в ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, в основе которой лежит определение соотношения концентраций лактобацилл, G. vaginalis и A. vaginae (тест Амплиcенс ФлороценозБактериальный вагиноз) [37].

тивность и отсутствие возможности для микроскопического исследования нативного препарата у большинства врачей. К клиническим методам диагностики БВ можно отнести и быстрые тесты (экспресс-тесты), такие как FemExam (исследование на триметиламин и измерение рН), перчатки для измерения рН самой пациенткой, «электронный нос» (исследование на триметиламин), BVBlue (измерение сиалидазной активности), Pip Activity TestCard (измерение пролин-аминопептидазной активности). Широкого применения на практике экспресс-тесты не имеют, главным образом, из-за недостаточно высокой чувствительности и/или специфичности.

Результаты многих работ свидетельствуют о том, что G. vaginalis и A. vaginae являются практически универсальными маркерами БВ, при этом использование количественных порогов существенно повышает специфичность тестов по выявлению этих микроорганизмов без значительного снижения чувствительности Основным методом лабораторной диагностики БВ является метод Nugent [29], который основан на определении трех бактериальных морфотипов: крупные грамположительные палочки (морфотип лактобациллы), небольшие грамотрицательные или грамвариабельные кокки и коккобациллы (морфотип Gardnerella) и грамотрицательные или грамвариабельные изогнутые палочки (морфотип Mobiluncus). В зависимости от суммы баллов образцы расценивают как нормоценоз (число баллов от 0 до 3), промежуточный вариант микробиоценоза (число баллов от 4 до 6) и БВ (число баллов от 7 до 10). Преимуществами метода Nugent являются относительно высокая чувствительность и специфичность, высокая степень стандартизации, что обеспечивает высокую воспроизводимость. К недостаткам относятся трудоемкость и существование «промежуточного» варианта микробиоценоза влагалища. Микроскопическое исследование окрашенных по Граму препаратов лежит также в основе методов Ison-Hay [30] и метода ВОЗ [31], которые применяются значительно реже метода Nugent. Культуральный метод для диагностики БВ практически не используется. Связано это как с трудностями культивирования анаэробных микроорганизмов, так и с тем, что ассоциированные с БВ бактерии, как правило, являются компонентами нормальной микрофлоры влагалища. Последнее обстоятельство является также основным препятствием для широкого использования тестов, основанных на анализе нуклеиновых кислот. Тем не менее, т. к. ассоциированные с БВ бактерии присутствуют у женщин с БВ в гораздо более высоких концентрациях, чем у здоровых женщин, это является предпосылкой для разработки молекулярных тестов, основанных на выявлении клинически значимых количеств бактериальных маркеров БВ. Несмотря на то что в

ЛЕЧЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА

В настоящее время антибиотиками выбора для лечения БВ являются метронидазол и клиндамицин, принимаемые перорально или интравагинально [38]. Метронидазол и клиндамицин имеют различные спектры антимикробной активности, и каждый из них обладает определенными преимуществами и недостатками. Метронидазол является эффективным препаратом для эрадикации большинства анаэробных микроорганизмов. Тем не менее исследования in vitro показали, что метронидазол и другие нитроимидазолы в значительной степени не эффективны в отношении некоторых ассоциированных с БВ бактерий, таких как G. vaginalis, A. vaginae, Mobiluncus spp. [20, 40–42]. Клиндамицин имеет более широкий по сравнению с метронидазолом спектр антибактериальной активности [43]. В экспериментах in vitro было показано, что клиндамицин более реактивен в отношении ключевых ассоциированных с БВ бактерий – G. vaginalis и A. vaginae. Так, в исследовании De Backer E. и соавт. [40] при определении антибиотикочувствительности G. vaginalis диапазон минимальных ингибирующих концентраций (МИК) метро-

92

№9

2014

привлекательной опцией для лечения БВ при беременности. Более 95% штаммов основных патогенных грамотрицательных анаэробных бактерий чувствительны к клиндамицину [47]. Относительно побочных эффектов, клиндамицин выигрывает по сравнению с другими антибиотиками широкого спектра действия. Кроме того, в литературе не описано случаев токсического действия клиндамицина на эмбрионы человека. Потенциальным недостатком клиндамицина является относительная устойчивость к нему клостридий [47]. Наибольшую вариабельность чувствительности проявляют различные штаммы Clostridium difficile, этиологического агента антибиотик-ассоциированного колита (псевдомембранного колита). В то же время все антибиотики широкого спектра могут вызвать антибиотик-ассоциированный колит, и клиндамицин в этом отношении мало чем отличается от амоксициллина или цефалоспоринов [48]. Несмотря на то что вопрос об эффективности лечения БВ при беременности для предотвращения преждевременных родов остается открытым, недавний систематический обзор и метаанализ зарубежных рандомизированных клинических испытаний показал, что, когда клиндамицин назначался беременным женщинам с БВ до 22 нед. гестации, то: 1) показатель преждевременных родов был значительно ниже, чем в контрольной группе (однако снижение риска преждевременных родов до 37 нед. гестации было статистически значимо только для перорального, но не для вагинального клиндамицина); 2) средний срок гестации к началу родов был значительно выше среди женщин, которых лечили клиндамицином, чем среди пациенток контрольной группы; 3) показатель поздних выкидышей был ниже в группе женщин, принимавших клиндамицин, по сравнению с контрольной группой [49]. Серьезной проблемой терапии БВ является высокая частота рецидивирования – до 30% в течение 3 мес. после лечения [13, 14]. Такой высокий показатель отчасти может быть связан с резистентностью ассоциированных с БВ бактерий, в первую очередь G. vaginalis и A. vaginae, к метронидазолу или клиндамицину. Так, при тестировании in vitro чувствительности клинических изолятов G. vaginalis к метронидазолу и клиндамицину [50] было показано, что 68% изолятов были резистентны к метронидазолу и только 24% к клиндамицину. Все штаммы, выделенные от женщин с рецидивирующим БВ, были резистентны к метронидазолу. Авторы заключили, что терапия клиндамицином имеет более высокую клиническую эффективность, чем терапия метронидазолом в случаях рецидивирующего БВ. Еще одной причиной высокой частоты рецидивирования БВ, возможно, является персистенция биопленок, которые преимущественно состоят из G. vaginalis и A. vaginae [51]. Swidsinski A. и соавт. [51] оценивали эффект перорально принимаемого метронидазола на биопленки при БВ. Хотя в конце терапии у всех пациенток клинически регистрировали отсутствие БВ, в вагинальных биопсиях с помощью метода FISH обнаруживались персистирующие биопленки, состоящие главным образом из G. vaginalis и A. vaginae. Это позволило авторам заключить, что после лече-

нидазола составил 0,75–16 мкг/мл, клиндамицина – 0,016– 0,047 мкг/мл. МИК метронидазола для A. vaginae существенно варьировали (от 2 до 256 мкг/мл). Все протестированные штаммы A. vaginae ингибировались низкими концентрациями клиндамицина (МИК < 0,016 мкг/мл). Авторы заключили, что клиндамицин более активен в отношении G. vaginalis и A. vaginae, чем метронидазол, однако не все штаммы A. vaginae резистентны к метронидазолу, как это предполагали ранее [20]. Данные De Backer Е. и соавт. [40] об активности метронидазола и клиндамицина в отношении A. vaginae позднее были подтверждены результатами Togni G. и соавт. [44]. В их исследовании чувствительность A. vaginae к метронидазолу также существенно варьировала (МИК 8–256 мкг/мкл), тогда как клиндамицин ингибировал рост всех протестированных штаммов в низких концентрациях (МИК < 0,125 мкг/мкл). Несмотря на то что метронидазол недостаточно эффективен в отношении некоторых ассоциированных с БВ бактерий, лечение метронидазолом пациенток с манифестным БВ имеет те же показатели эффективности, как и при лечении клиндамицином [45]. Это может быть объяснено активностью гидроксильных метаболитов препарата in vivo, которые могут быть эффективны в отношении БВ ассоциированных микроорганизмов. Другое возможное объяснение заключается в том, что метронидазол изменяет микрофлору влагалища путем эрадикации чувствительных к нему бактерий (анаэробных и некоторых других микроорганизмов), что способствует излечению от БВ. Преимуществом метронидазола является то, что он неактивен в отношении лактобацилл. Клиндамицин, в отличие от метронидазола, действует на лактобациллы. Так, в исследовании De Backer E. и соавт. [40] все протестированные штаммы лактобацилл были резистентны к метронидазолу (МИК > 256 мкг/мл), но чувствительны к клиндамицину (МИК 0,023–0,125 мкг/мл). Тем не менее в исследовании Nyirjesy P. с соавт. [46] было показано, что восстановление лактобациллярной микрофлоры происходило в течение 21–30 дней, как после лечения вагинальным метронидазолом, так и после лечения вагинальным клиндамицином.

Наиболее широким спектром антимикробной активности обладает клиндамицин, это делает его привлекательной опцией для лечения БВ при беременности. Более 95% штаммов основных патогенных грамотрицательных анаэробных бактерий чувствительны к клиндамицину Отдельного внимания заслуживает вопрос относительно выбора антибактериального препарата для терапии БВ при беременности, а также вопрос об эффективности лечения БВ при беременности для предотвращения преждевременных родов. Так как наиболее широким спектром антимикробной активности обладает клиндамицин, это делает его

93

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет ния метронидазолом биопленки представляют собой источник ключевых бактерий БВ. Известно, что бактерии в биопленках отвечают на антибиотикотерапию иначе, чем планктонные бактерии, т. к. межклеточный матрикс биопленки может связывать или не пропускать, и/или инактивировать антибиотики [52, 53]. В связи с этим формирование биопленок при БВ рассматривается в качестве одной из основных причин персистирующего и рецидивирующего БВ [53, 54]. Поиск препаратов, способных проникать в биопленки и разрушать их, представляется актуальной задачей. Данные in vitro свидетельствуют о способности лактобацилл эффективно разрушать биопленки [55], что позволяет рассматривать сочетание антибактериальных препаратов с пробиотиками как перспективный подход к лечению БВ.

№9

2014

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БВ – это полимикробный клинический синдром, характеризуемый изменением микробной экосистемы влагалища. Выявление и количественный анализ ключевых компонентов измененной микробиоты влагалища молекулярными методами представляются перспективным подходом к точной и объективной диагностике БВ. Резистентность к антимикробным препаратам и персистенция биопленок после лечения, по-видимому, являются основными причинами неудач терапии БВ. Изучение микроэкологии БВ будет способствовать как пониманию его этиологии и патогенеза, так и разработке эффективных подходов к диагностике, лечению и профилактике данного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Schwebke JR, Weiss HL. Interrelationships of bacterial vaginosis and cervical inflammation. Sex Transm Dis, 2002, 29: 59-64.

2. Wiesenfeld HC, Hillier SL, Krohn MA, et al. Bacterial vaginosis is a strong predictor of Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis infection. Clin Infect Dis, 2003, 36: 663-8.

3. Allsworth JE, Peipert JF. Severity of bacterial vaginosis and the risk of sexually transmitted infection. Am J Obstet Gynecol, 2011, 205 (2): 113.e1-6.

4. Cherpes TL, Meyn LA, Krohn MA et al. Association between acquisition of herpes simplex virus type 2 in women and bacterial vaginosis. Clin Infect Dis, 2003, 37: 319-25.

5. Myer L, Kuhn L, Stein ZA et al. Intravaginal practices, bacterial vaginosis, and women’s susceptibility to HIV infection: epidemiological evidence and biological mechanisms. Lancet Infect Dis, 2005, 5: 786-94.

6. Sweet RL. Role of bacterial vaginosis in pelvic inflammatory disease. Clin Infect Dis, 1995, 20 (Suppl. 2): S271-275.

7. Ralph SG, Rutherford AJ, Wilson JD. Influence of bacterial vaginosis on conception and miscarriage in the first trimester: cohort study. BMJ, 1999, 319: 220-3.

8. Hay PE, Lamont RF, Taylor-Robinson D et al. Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage. BMJ, 1994, 308: 295-8.

9. Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA et al. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. N Engl J Med, 1995. 333: 1737-42.

10. Silver HM, Sperling RS, St Clair PJ et al. Evidence relating bacterial vaginosis to intraamniotic infection. Am J Obstet Gynecol, 1989. 161: 808-12.

11. Martius J, Eschenbach DA. The role of bacterial vaginosis as a cause of amniotic fluid infection, chorioamnionitis and prematurity – a review. Arch Gynecol Obstet, 1990, 247: 1-13.

12. Watts DH, Krohn MA, Hillier SL et al. Bacterial vaginosis as a risk factor for post-cesarean endometritis. Obstet Gynecol, 1990, 75: 52-8.

13. Hay P. Recurrent bacterial vaginosis. Curr Infect Dis Rep, 2000. 2: 506-512.

14. Larsson PG, Forsum U. Bacterial vaginosis, a disturbed bacterial flora and treatment enigma. APMIS, 2005, 113: 305-316.

15. Lamont RF, Sobel JD, Akins RA et al. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques. BJOG, 2011, 118: 533-549.

16. Spiegel CA. Bacterial vaginosis. Rev Med Microbiol, 2002. 13: 43-51.

17. Fredricks DN, Fiedler TL, Marrazzo JM. Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis. N Engl J Med, 2005, 353: 1899-911.

18. Verhelst R, Verstraelen H, Claeys G et al. Cloning of 16S rRNA genes amplified from normal and disturbed vaginal microflora suggests a strong association between Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis and bacterial vaginosis. BMC Microbiol, 2004, 4: 16.

19. Menard JP et al. High vaginal concentrations of Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis in women undergoing preterm labor. Obstet Gynecol, 2010, 115: 134-40.

20. Ferris MJ, Masztal A, Aldridge KE et al. Association of Atopobium vaginae, a recently described metronidazole resistant anaerobe, with bacterial vaginosis. BMC Infect Dis, 2004, 4: 5.

21. Rodriguez Jovita M, Collins MD, Sjödén B et al. Characterization of a novel Atopobium isolate from the human vagina: description of Atopobium vaginae sp. nov. Int J Syst Bacteriol, 1999, 49 Pt 4: 1573-6.

22. Donati L, Di Vico A, Nucci M et al. Vaginal microbial flora and outcome of pregnancy. Arch Gynecol Obstet, 2010, 281: 589-600.

23. Vestraelen H, Verhelst R, Claeys G et al. Culture-independent analysis of vaginal microflora: the unrecognized association of Atopobium vaginae with bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol, 2004, 191: 1130-2.

24. Swidsinki A, Mendling W, Loening-Baucke V et al. Adherent biofilms in bacterial vaginosis. Obstet Gynecol, 2005, 106: 1013-23.

25. Watnick P, Kolter R. Biofilm, city of microbes. J Bacteriol, 2000, 182: 2675-9.

26. Verstraelen H, Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment. Curr Opin Infect Dis, 2013, 26(1): 86-9.

27. Alves P, Castro J, Sousa C et al. Gardnerella vaginalis outcompetes 29 other bacterial species isolated from BV patients in an in vitro biofilm formation model. J Infect Dis, 2014 [Epub ahead of print]. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

94

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

№9

2014

Н.Е. КАН, д.м.н., А.А. БАЛУШКИНА, А.А. ВЕРЕСОВА, И.В. ЗАКРЕВСКАЯ, В.Л. ТЮТЮННИК, д.м.н. Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

ПРОФИЛАКТИКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ РОДОРАЗРЕШЕНИИ

Главный метод специфической профилактики послеоперационных осложнений – назначение антибактериальных препаратов. Ингибиторозащищенные аминопенициллины являются основной группой антибиотиков, используемых в акушерской практике для профилактики послеродовых инфекционно-воспалительных заболеваний. Однократное предоперационное введение амоксициллин/клавуланата имеет высокую клиническую эффективность, способствует снижению назначений антибактериальной терапии в послеродовом периоде. Ключевые слова: антибиотикопрофилактика, кесарево сечение, послеродовые инфекционно-воспалительные заболевания, антибактериальные средства

направленная на снижение необоснованных с медицинской точки зрения абдоминальных родоразрешений и включающая прежде всего информационно-образовательную работу с женщинами и медицинскими работниками [1, 4, 14]. Непосредственно во время хирургического вмешательства частоту послеродовых инфекций позволяет снизить периоперационная антибиотикопрофилактика. В большинстве экономически развитых стран существуют Национальные рекомендации по ее проведению при операции кесарева сечения [6, 8, 19]. В настоящее время под антибиотикопрофилактикой подразумевают не профилактический курс антибиотиков после операции, а предоперационное назначение антибиотика, т. е. однократное назначение препарата только до операции. К сожалению, достаточно распространенной является ошибочная точка зрения, что продление антибактериальной профилактики на несколько дней после операции уменьшит риск инфекционных осложнений. Наоборот, необоснованно длительное применение антибиотиков в послеоперационном периоде приводит к повышению риска инфекций резистентными микроорганизмами, неэффективным материальным затратам, а также нежелательным лекарственным явлениям [3, 7, 9]. Экспериментальные и клинические данные, полученные в результате многоцентровых рандомизированных исследований, убедительно доказывают, что рациональное проведение антибиотикопрофилактики в хирургической практике снижает число послеоперационных осложнений с 20–40 до 1,5–5% [5]. В целом вопрос о проведении антибиотикопрофилактики был положительно решен давно, и в настоящее время никто не ставит под сомнение ее преимуществ. Сегодня в литературе ведутся дискуссии о том, какие именно препараты необходимо применять с учетом клинической и фармакоэкономической эффективности. Применение антибактериальных препаратов с профилактической целью должно быть обоснованным, а показания к профилактическому назначению антибиотиков дифференцированы и взвешены [4].

К

есарево сечение является самой распространенной родоразрешающей операцией в современном акушерстве, при этом в настоящее время не отмечается отчетливых тенденций к снижению ее частоты во всем мире [1, 4, 10]. Среди инфекционно-воспалительных осложнений после операции кесарева сечения лидирующее место занимают раневая инфекция и послеродовый эндометрит, которые значительно реже встречаются после самопроизвольных родов [4, 6]. При отсутствии антибиотикопрофилактики раневая инфекция развивается примерно в 10% [5], при этом, по данным Американского колледжа акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists – ACOG), послеродовый эндометрит развивается примерно у 60% женщин, перенесших кесарево сечение в экстренном порядке, и у 24% – в плановом [6]. Учитывая вышесказанное, в акушерско-гинекологической практике большое значение имеет профилактика послеоперационных инфекционных осложнений [2, 3]. В настоящее время доказана необходимость введения с целью профилактики перед операцией антибактериальных препаратов [8, 11, 16, 19]. Однако во многих акушерских и гинекологических отделениях сформировались неверные представления об эффективности антибиотикопрофилактики, которые не соответствуют современному взгляду на решение этой проблемы. Большинство оперирующих врачей уверены в том, что послеоперационные осложнения – это следствие неудовлетворительной техники операции и нарушения правил асептики и антисептики. При этом значительная часть акушеров-гинекологов все же назначают антибактериальную терапию (в течение 3–7 сут.) после операции, что является неоправданным с позиций доказательной медицины. Основной мерой профилактики инфекционной заболеваемости в послеродовом периоде является деятельность,

96

№9

2014

триваться как идеальное профилактическое средство для всех операций. Выбор антибактериального препарата должен проводиться с учетом как его эффективности в отношении потенциальных экзогенных и эндогенных возбудителей бактериальных осложнений, так и его переносимости и цены [9]. Антибактериальный препарат, используемый для профилактики, должен быть эффективен в отношении основных возбудителей послеоперационных инфекций. Проводимая антибиотикопрофилактика должна предупреждать развитие двух типов инфекционных осложнений: во-первых, раневую инфекцию, в основном обусловленную возбудителями грамположительной флоры кожных покровов (преимущественно золотистый и эпидермальный стафилококки, которые являются причиной воспаления подкожной клетчатки у 70–90% больных); во-вторых, инфекцию с локализацией бактериального воспаления в других органах и тканях, непосредственно связанных с местом оперативного вмешательства. Относительно кесарева сечения антибактериальный препарат должен быть эффективен в отношении грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. В настоящее время послеоперационные осложнения обусловлены полимикробным спектром возбудителей с преобладанием условно-патогенной флоры, определяемой у здоровых женщин [9, 18].

Современная концепция антибиотикопрофилактики базируется на следующих принципах [5]: ■ микробная контаминация операционной раны является неизбежной, даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики; ■ к концу операции в 80–90% случаев раны обсеменены различной микрофлорой, чаще всего стафилококками; ■ при проведении антибиотикопрофилактики не следует стремиться к полной эрадикации бактерий, значительное уменьшение их числа уже предотвращает развитие гнойной инфекции; ■ эффективная концентрация антибактериального препарата в операционной ране должна быть достигнута к началу операции и сохраняться до ее окончания; ■ введение антибиотика с профилактической целью осуществляется внутривенно за 30–40 мин до начала операции; ■ продолжение его введения более чем через 24 ч после операции не приводит к повышению эффективности антибиотикопрофилактики. Известно, что раневые инфекции являются наиболее часто встречающимися внутрибольничными инфекциями. В то же время акушерские пациенты восприимчивы и к другим инфекциям, требующим назначения курсов антибактериальной терапии. Следует отметить, что целью антибиотикопрофилактики является достижение необходимой концентрации антибиотика в тканях до момента их возможной микробной контаминации и поддержание этого уровня в течение всей операции и нескольких часов после вмешательства. Необходимо сказать, что решающими для развития послеоперационной инфекции являются первые 3 ч от момента попадания бактерий в рану. Применение антибиотиков по истечении этого времени является запоздалым, а продолжение их введения после окончания операции неоправданно и не ведет к дальнейшему снижению риска инфицирования [3]. Не показано введение антибиотиков задолго до операции, т. к. в данном случае они не смогут обеспечить предоперационную деконтаминацию раны, а риск появления антибиотикорезистентных микроорганизмов существенно возрастет. Доказано, что назначение антибиотика более чем за 2 ч до операции или спустя 3 ч после нее сопряжено с большим риском развития инфекции, чем его периоперационное введение [8]. Основной вопрос, вызывающий большое количество споров, связан непосредственно с длительностью проведения антибиотикопрофилактики. Оперирующие акушеры-гинекологи не всегда могут ограничить профилактику 1–3-кратным назначением антибиотика в течение первых суток, что может быть связано со сложившимися стереотипами о длительной антибактериальной терапии в послеоперационном периоде [5]. В то же время существует значительное количество данных по самым разным видам оперативного вмешательства, свидетельствующих об отсутствии какихлибо преимуществ при продлении профилактического использования антибиотиков на 2-е и 3-и сутки после операции по сравнению с однократным их применением [18, 20]. В настоящее время ни один антибиотик или комбинация различных антибактериальных препаратов не может рассма-

В настоящее время под антибиотикопрофилактикой подразумевают не профилактический курс антибиотиков после операции, а предоперационное назначение антибиотика, т. е. однократное назначение препарата только до операции Возбудителями послеродового эндометрита являются ассоциации аэробных и анаэробных микроорганизмов (Streptococcus agactiae, Staphylococcus spp., E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Bacteroides spp., Prevotella spp., Peptostreptococcus spp., G. vaginalis, C. trachomatis). Кроме приведенных бактерий, в посевах часто определяют G. vaginalis, M. genitalium, U. urealyticum, C. albicans. Однако эта флора, как правило, имеет эндогенное происхождение и проявляет, в отличие от нозокомиальной, хорошую чувствительность к антибиотикам [1, 4]. Стоит помнить о том, что выбор антибактериального препарата для профилактики более важен, чем выбор препарата для антибактериальной терапии, т. к. в данном случае препарат назначается всем пациентам, направляемым на абдоминальное родоразрешение. Более рациональные схемы эмпирической антибиотикопрофилактики могут быть рекомендованы в соответствии с результатами микробиологического мониторинга циркулирующих в отделениях микроорганизмов, включающего их идентификацию и определение чувствительности к антибиотикам и антисептикам [1, 3, 20]. Большинство возбудителей раневой инфекции и послеродового эндометрита входят в спектр антибактериального действия ингибиторозащищенных аминопенициллинов и

97

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

№9

2014

согласуется с основными принципами профилактического применения антибиотиков в хирургии. В систематическом обзоре A.T. Tita и соавт. [18] была проведена оценка влияния антибиотикопрофилактики на исходы в зависимости от времени введения препарата, а также использование в качестве антибиотикопрофилактики препаратов с расширенным спектром активности. Авторами показана высокая эффективность антибиотикопрофилактики в отношении материнской инфекционной заболеваемости как в случае предоперационного введения антибиотика с узким спектром действия, так и введения антибиотика с расширенным спектром действия после пережатия пуповины. В проведенном F.A. Nokiani и соавт. [13] рандомизированном двойном слепом исследовании было установлено, что предоперационное введение антибиотика достоверно снижало частоту послеродового эндометрита и общей инфекционной заболеваемости у матери. Различий между группами в исходах у новорожденных (подозреваемый или подтвержденный сепсис, поступление в отделение интенсивной терапии) не выявлено. С учетом опубликованных доказательных данных международные эксперты пришли к выводу, что польза предоперационного введения антибиотика при операции кесарева сечения превышает связанные с ним риски, и рекомендовали внутривенное предоперационное введение препарата для антибиотикопрофилактики за 40–60 мин до начала хирургического вмешательства [6, 8, 19]. Большинство исследователей по вопросу о кратности введения антибиотиков для профилактики считают, что повторную дозу необходимо вводить при продолжительности хирургического вмешательства, превышающего период полувыведения используемого антибиотика в 2 раза и при общей кровопотере во время операции более 1 500 мл [19]. Учитывая вышесказанное, согласно рекомендациям международных и российских экспертов, одним из препаратов выбора для проведения антибиотикопрофилактики при операции кесарева сечения является амоксиклав, который представляет собой комбинацию амоксициллина – полусинтетического пенициллина с широким спектром антибактериальной активности и клавулановой кислоты – необратимого ингибитора -лактамаз. Клавулановая кислота образует стойкий инактивированный комплекс с -лактамазами и обеспечивает устойчивость амоксициллина к воздействию -лактамаз, продуцируемых микроорганизмами. Клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была изучена на большом количестве больных с различной патологией. Микроорганизмы, продуцирующие -лактамазы, встречаются все чаще и не только в стационарах, но и в поликлинических медицинских учреждениях, в связи с чем необходимо использовать антибактериальные препараты, обладающие высокой эффективностью к определяемой флоре. В нашей практике с 2011 г. используется протокол «Антибиотикопрофилактика при проведении абдоминального родоразрешения (кесарево сечение)» [2], согласно которому всем женщинам перед операцией кесарева сече-

цефалоспоринов 1-го поколения, которые рассматриваются в качестве препаратов выбора практически во всех национальных руководствах по антибиотикопрофилактике при кесаревом сечении [6, 8, 9, 13, 19]. Основу данных рекомендаций составили результаты метаанализа L. Hopkins и F. Smaill [11], включавшего 51 рандомизированное клиническое исследование, в котором было показано, что антибиотики с более широким спектром активности не имеют преимуществ перед ампициллином и цефалоспоринами 1-го поколения в качестве средств для антибиотикопрофилактики при операции кесарева сечения. Российские эксперты в качестве препаратов выбора для антибиотикопрофилактики при оперативном родоразрешении рассматривают цефазолин, цефуроксим и ингибиторозащищенные аминопенициллины [2–5].

Решающими для развития послеоперационной инфекции являются первые 3 ч от момента попадания бактерий в рану. Применение антибиотиков по истечении этого времени является запоздалым, а продолжение их введения после окончания операции неоправданно и не ведет к дальнейшему снижению риска инфицирования Широко обсуждаемым в настоящее время остается вопрос о времени введения препарата для антибиотикопрофилактики при абдоминальном родоразрешении. В связи с вероятностью негативного влияния антибиотиков на ребенка и риском развития инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, препарат для антибиотикопрофилактики при кесаревом сечении ранее рекомендовали вводить после пережатия пуповины. В настоящее время после получения результатов многочисленных исследований данная практика подвергается сомнению [7, 12, 13, 17]. В исследовании S.M. Owens и соавт. [15] была проведена оценка влияния изменения времени проведения антибиотикопрофилактики при операции кесарева сечения на частоту возникновения инфекции у матерей и новорожденных. Множественный регрессионный анализ показал, что проведение антибиотикопрофилактики перед разрезом кожи приводит к сокращению частоты развития эндометрита на 39% (OR 0,61; 95% CI 0,47–0,79) и на 30% раневой послеоперационной инфекции (OR 0,7; 95% CI 0,99–0,9); раннее назначение антибиотиков не оказывало нежелательного действия на частоту возникновения инфекций у новорожденных, а культурально подтвержденные случаи инфекции у новорожденных в течение первых трех дней жизни возникали с одинаковой частотой. Таким образом, авторы исследования рекомендуют проводить антибиотикопрофилактику при операции кесарева сечения перед разрезом кожи, это приводит к снижению частоты возникновения материнской послеродовой инфекции и не оказывает отрицательного влияния на новорожденного, данная тактика

98

ния проводится антибиотикопрофилактика ингибиторозащищенными аминопенициллинами или цефалоспоринами 1–2-го поколений, при этом препаратом выбора является амоксициллин/клавуланат. Амоксиклав вводится внутривенно однократно за 30 мин до разреза кожи, дополнительные дозы антибактериального препарата оправданы только при расширении объема операции, кровопотери более 1 500 мл. При анализе частоты и структуры послеоперационных инфекционных осложнений было выявлено, что в период с 2008 по 2011 г. при проведении после кесарева сечения антибиотикотерапии в течение 5–7 дней послеродовый эндометрит диагностировался в 0,6–0,8% случаев, а раневая инфекция – в пределах 0,1–0,2%. После введения протокола антибиотикопрофилактики в клиническую практику отмечено значительное сокращение использования антибактериальных препаратов в акушерских отделениях без увеличения частоты послеродовых инфекционно-воспалительных заболеваний: послеродовый эндометрит диагностирован в 0,3–0,5%, а раневая инфекция осталась на прежнем уровне.

№9

2014

Большинство возбудителей раневой инфекции и послеродового эндометрита входят в спектр антибактериального действия ингибиторозащищенных аминопенициллинов и цефалоспоринов 1-го поколения, которые рассматриваются в качестве препаратов выбора практически во всех национальных руководствах по антибиотикопрофилактике при кесаревом сечении Таким образом, применение антибиотикопрофилактики при абдоминальном родоразрешении в виде однократного предоперационного введения амоксициллин/клавуланата подтвердило его высокую клиническую эффективность в целях предупреждения послеродовых инфекционных осложнений и позволило уменьшить необходимость антибиотикотерапии, что представляет существенную экономическую значимость.

ЛИТЕРАТУРА 1. Акушерство: национальное руководство. Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

2. Баев О.Р., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. и соавт. Клинический протокол «Антибиотикопрофилактика при проведении абдоминального родоразрешения (кесарево сечение)». Акушерство и гинекология, 2011, 4: 15-16.

3. Негматуллаева М.Н., Ихтиярова Г.А., Каримова Н.Н. Клиническая эффективность профилактики септических осложнений после кесарева сечения. Российский вестник акушера-гинеколога, 2007, 2: 38-39.

4. Серов В.Н., Сухих Г.Т., Баранов И.И. и др. Неотложные состояния в акушерстве: руководство для врачей (библиотека врачаспециалиста). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

5. Чилова Р.А., Ищенко А.И., Рафальский В.В. и др. Практика периоперационной антибиотикопрофилактики при операции кесарево сечение в стационарах Российской Федерации. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2006, 8 (1): 48-53.

6. American Academy of Pediatrics and American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstetric and medical complications. In: American Academy of Pediatrics and American College of Obstetricians and Gynecologists. Guidelines for perinatal care. 6th ed. Elk Grove Village, IL. American Academy of Pediatrics, 2008: 175-204.

7. Boselli E, Bouvet L, Rimmelé T et al. Antimicrobial prophylaxis for caesarean delivery: before or after cord clamping? A meta-analysis. Ann. Fr. Anesth. Reanim., 2009, 28 (10): 855-867.

8. Committee opinion no. 465: antimicrobial prophylaxis for cesarean delivery: timing of administration. Obstet. Gynecol., 2010, 116 (3): 791-792.

9. Dinsmoor MJ, Gilbert S, Landon MB et al. Perioperative antibiotic prophylaxis for nonlaboring cesarean delivery. Obstet. Gynecol., 2009, 114 (4): 752-756.

10. Dosa L. Caesarean section delivery, an increasingly popular option. Bulletin of the World Health Organization, 2001, 79: 1173-81.

11. Hopkins L, Smaill F. Antibiotic prophylaxis regimens and drugs for cesarean section. Cochrane Database Syst. Rev., 2000, 2: CD001136.

12. Ledger WJ. Antimicrobial prophylaxis for cesarean delivery before skin incision. Obstet. Gynecol., 2010, 115 (1): 187-188.

13. Nokiani FA, Akbari H, Rezaei M. Timing of prophylactic antibiotic administration in term cesarean section: A randomized clinical trial. Iranian Journal of Clinical Infectious Diseases, 2009, 4 (2): 71-76.

14. Olsen MA, Butler AM, Willers DM et al. Risk factors for surgical site infection after low transverse cesarean section. Infect. Control.

Hosp. Epidemiol., 2008, 29 (6): 477-484.

15. Owens SM, Brozanski BS, Meyn LA, Wiesenfeld HC. Antimicrobial prophylaxis for cesarean delivery before skin incision. Obstet.

Gynecol., 2009, 114 (3): 573-579.

16. Smaill FM, Gyte GM. Antibiotic prophylaxis versus no prophylaxis for preventing infection after cesarean section. Cochrane Database Syst. Rev., 2010, 1: CD007482.

17. Sullivan SA, Smith T, Chang E et al. Administration of cefazolin prior to skin incision is superior to cefazolin at cord clamping in preventing postcesarean infectious morbidity: a randomized, controlled trial. Am. J. Obstet. Gynecol., 2007, 197 (3): 333-344.

18. Tita AT, Rouse DJ, Blackwel S et al. Evolving concepts in antibiotic prophylaxis for cesarean delivery: A systematic review. Obstet.

Gynecol., 2009, 113 (3): 675-682.

19. Van Schalkwyk J, Van Eyk N,Yudin MH et al. Antibiotic prophylaxis in obstetric procedures. J. Obstet. Gynecol. Can., 2010, 32 (1): 879-885.

20. Lamont RF, Sobel JD, Kusanovic JP et al. Current debate on the use of antibiotic prophylaxis for caesarean section. BJOG, 2011, 118 (2): 193-201.

99

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

№9

2014

Л.А. СИНЯКОВА, д. м.н., профессор Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра урологии и хирургической андрологии, Москва

РЕЦИДИВИРУЮЩИЕ ИНФЕКЦИИ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ – МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА

Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей – проблема, с которой пациентки обращаются к врачам различных специальностей. По данным исследования SONAR, проведенного в 2005–2006 гг., к гинекологам обращаются 17% больных с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей, к урологам – 15%, к терапевтам – 11,4%, к провизорам – 4,3%, к врачам других специальностей – 12,3% пациенток. Не обращаются за помощью 40% больных, занимающихся самолечением. Отсутствие единых подходов к диагностике и лечению рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей приводит к возникновению рецидивов у 48% больных.

Ключевые слова: РИНМП, алгоритмы диагностики и лечения, антибиотикорезистентность

Н

арушения мочеиспускания у женщин – одна из основных проблем, с которыми пациентки обращаются к урологу, при этом острый и хронический цистит только в 40% случаев является причиной этих нарушений. После первого эпизода острого цистита в 50% случаев рецидивы развиваются у женщин, имеющих различные факторы риска: гипоэстрогенемию или пролапс тазовых органов у пациенток старшей возрастной группы, начало половой жизни, смену полового партнера, вирусные инфекции или инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), влагалищную эктопию наружного отверстия уретры у молодых женщин. Тот или иной фактор риска присутствует обязательно, поэтому проблема рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей (РИНМП) заключается не только и не столько в выборе антибактериального препарата для лечения, но и в адекватной диагностике, подтверждении того, что нарушение мочеиспускания действительно связано с воспалением мочевого пузыря, а также в тщательном обследовании, направленном на выявление причин заболевания и факторов риска конкретной пациентки, способствующих возникновению рецидивов [1]. В связи с этим нам хотелось бы обратить внимание коллег на то, что больные с диагнозом рецидивирующего цистита – сложные больные, требующие пристального внимания врачей сразу нескольких специальностей: гинеколога, уролога, терапевта и, возможно, даже невролога. Многочисленные данные о возникновении рецидивов заболевания свидетельствуют об острой необходимости междисциплинарного подхода к решению данной проблемы, расширенной диагностики и тщательно подобранной терапии. Основными факторами риска повышения чувствительности к инфекциям мочевых путей (ИМП) являются:

■ биологические (анамнез ИМП, сахарный диабет, гипоэстрогенемия); ■ поведенческие (частота половых актов, использование диафрагм и спермицидов, последствия недавнего использования антибиотиков); ■ урогенитальные (недержание мочи, обструкция мочевых путей, детрузорно-сфинктерная диссинергия). Все основные факторы риска для пациента должны быть изучены и изменены своевременно [2–5]. Недостаточная изученность этиологии и патогенеза РИНМП, отсутствие четких и узаконенных алгоритмов диагностики и лечения и единых подходов к этой серьезной проблеме в практике различных специалистов (урологов, гинекологов, терапевтов) приводят к неэффективности проводимой терапии и высокой частоте рецидивирования. К сожалению, лечение указанных больных чаще сводится к назначению различных антибактериальных препаратов. Может не уделяться должное внимание роли эндометриоза, сальпингоофорита, полового герпеса, тазового венозного полнокровия, дисбиоза влагалища на фоне длительной и неэффективной антибактериальной терапии в генезе жалоб больной. При обращении пациенток с жалобами на нарушение мочеиспускания при вовлечении в патологический процесс уретры на фоне вагинита, цервицита, ИППП врачу-урологу следует обратить внимание на имеющиеся в анамнезе гинекологические заболевания (хронический сальпингоофорит, эрозии шейки матки, папилломатоз и т. д.) и иметь об их лечении полную информацию. Большинству пациенток с результатами обследования на ИППП взятие материала для исследования следует производить не только из влагалища, что не позволяет исключить наличие возбудителей указанных заболеваний, но также из уретры и цервикального канала. РИНМП, развивающиеся на фоне урогенитальных инфекций, имеют свои особенности: ■ наличие учащенного мочеиспускания и вне обострения; ■ выраженную диспареунию;

100

■ отсутствие эффекта после применения традиционной антибактериальной терапии. В результате недостаточного количества проведенных гинекологических исследований и/или несвоевременного лечения нарушение мочеиспускания становится более выраженным, к нему присоединяется диспареуния, из-за наличия которой молодые женщины вынуждены отказываться от половой жизни. Более того, планирование беременности становится невозможным.

№9

2014

Недообследование больных РИНМП приводит к развитию дисбиозов влагалища. Кроме того, длительное существование хронического цистита с частыми рецидивами может приводить к развитию восходящего пиелонефрита, нарушению замыкательного аппарата устьев мочеточника с возникновением пузырно-мочеточниковых рефлюксов, что представляет собой уже гораздо более серьезную проблему. В случае лечения больной с симптомами учащенного болезненного мочеиспускания (если это пациентка без факторов риска, с симптомами впервые возникшего острого цистита) задача терапевта заключается в том, чтобы назначить адекватную эмпиричеРисунок скую антибактериальную терапию с учетом современных международных и российских рекомендаций, а также данных локальной резистентности возбудителей цистита. Препаратами выбора при остром неосложненном цистите (рекомендации EAU, IDSA, Российские национальные рекомендации) являются фосфомицина трометамол 3 г однократно или нитрофурантоин макрокристаллический по 100 мг 3 раза в течение 7 дней (для России – фуразидина калиевая соль). Отсутствие эффекта при длительной антибиотикотерапии является весомой причиной для немедленного повторного, более углубленного и расширенного обследования для установления истинной причины заболевания. К сожалению, в своей клинической практике нам приходилось сталкиваться с ситуацией, когда врачи, не получая эффекта от антибактериальной терапии, вместо того, чтобы попытаться выяснить причину развития рецидивов заболевания, назначают длительные непрерывные курсы лечения препаратами различных групп. В качестве примера можно привести перечень препаратов, предоставленный пациенткой. Женщина с нарушением мочеиспускания на фоне уреаплазменной инфекции по назначению гинеколога коммерческого медицинского центра в течение 6 мес. приниАлгоритм обследования пациенток со стойкой дизурией мала все эти средства. Итогом терапии Лабораторные исследования 1. Анализ жалоб больной. стала острая почечная недостаточность, Мазок: уретра, влагалище, цервикальный 2. Тщательно собранный анамнез потребовавшая применения гемодиализа канал. с выявлением таких факторов риска, (рис.). Обследование на наличие ИППП (ПЦР – как раннее начало половой жизни; При наличии у пациентки ИППП обяуретра, цервикальный канал). частая смена половых партнеров; зательно обследование и лечение ее ИФА с определением иммуноглобулинов G наличие инвазивных манипуляций; полового партнера. и M к герпесу 1-го и 2-го типа и цитомегасопутствующие хронические гинеколовирусу. логические заболевания; вирусные В 2005 г. нами был предложен алгоПосев отделяемого из влагалища на инфекции (герпес, цитомегаловирус); ритм диагностики и лечения рецидивифлору и чувствительность к антибиотикам дисбиозы влагалища. рующих инфекций мочевых путей [6], 3. Заполнение дневника мочеиспуска- с количественным определением лактов 2011 г. алгоритм был усовершенствобактерий. ния. ван. В настоящее время мы предлагаем Уродинамическое исследование (урофлоу4. Влагалищный осмотр. данный алгоритм для обследования метрия).

5. Общий анализ мочи. больных, страдающих стойкой дизурией.

6. Посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам. Лечение РИНМП должно быть патоге7. Ультразвуковое исследование нетически обоснованным и включать почек, мочевого пузыря с определенив себя: ем остаточной мочи, матки, придатков, ■ устранение факторов риска или допплерография сосудов малого таза. причины развития (коррекция гормо8. Цистоскопия с биопсией. нальных нарушений, транспозиция на9. Осмотр гинекологом. ружного отверстия уретры, коррекция

101

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет пролапса; лечение ИППП у обоих половых партнеров; лечение воспалительных и дисбиотических гинекологических заболеваний); ■ адекватную антибактериальную терапию с учетом результатов бактериологического исследования и предшествующей терапии; ■ восстановление гликозаминогликанового слоя (ГАГ) – внутрипузырную терапию. Субъективными причинами увеличения дисбиотических и инфекционно-воспалительных заболеваний гениталий следует признать две: ■ Нерациональное, зачастую необоснованное противомикробное лечение несуществующих заболеваний – из-за неправильной трактовки результатов лабораторных исследований врачами, в частности качественной ПЦР.

■ Самолечение различными безрецептурными и нередко рецептурными препаратами с антимикробным действием. Соблюдение принципов патогенетической терапии имеет доказанную эффективность, однако следует помнить и предупреждать больных о том, что транспозиция наружного отверстия уретры у пациенток с влагалищной эктопией уретры не избавляет от уретрита, а создает анатомические условия, способствующие более эффективному лечению. Адекватная антибактериальная терапия РИНМП подразумевает лечение обострений полными курсовыми дозами антимикробных препаратов: ■ фосфомицина трометамолом 3 г – одна доза каждые 10 дней в течение 3 мес., или ■ фуразидина калиевой солью в сочетании с магнием карбоната основным по 100 мг × 2 раза (7 дней), или ■ норфлоксацином по 400 мг × 2 раза (5 дней), или ■ левофлоксацином по 500 мг × 1 раз (5 дней), или ■ ципрофлоксацином по 500 мг × 2 раза (5 дней), или ■ цефиксимом 400 мг × 1 раз в сутки (7 дней) [7]. Выбор препарата должен осуществляться на основании результатов бактериологического исследования, анализа антибиотикограммы с учетом предшествующей антибактериальной терапии. Предпочтение следует отдавать препаратам, которые используются только для лечения инфекций мочевых путей, необходимо избегать назначения хинолонов, применение которых способствует росту резистентности к фторхинолонам [8].

№9

2014

Наиболее эффективным препаратом для лечения больных РИНМП является препарат, отвечающий следующим требованиям: ■ выведение почками в неизмененном виде, ■ высокие концентрации в моче и тканях, ■ бактерицидное действие, ■ низкая резистентность Е. coli, ■ комплаенс (прием 1–2 раза в день), ■ безопасность, в т. ч. возможность применения у беременных, ■ надежный производитель. Учитывая, что в подавляющем большинстве случаев у пациенток молодого возраста, страдающих длительное время РИНМП, особенно на фоне урогенитальных инфекций, выявляется плоскоклеточная метаплазия эпителия без ороговения при биопсии, в алгоритм патогенетической терапии необходимо включать методы лечения, направленные на восстановление ГАГ слизистой мочевого пузыря: инстилляции гепарина в мочевой пузырь длительными курсами (три месяца), внутрипузырное введение Уро-гиала. Инстилляции целесообразно выполнять на фоне приема больными Канефрона Н, который, обладая разнонаправленным действием (антибактериальное, противовоспалительное, спазмолитическое, диуретическое), доказал свою эффективность, хорошую переносимость в качестве как лечебного, так и противорецидивного средства. Препарат повышает эффективность антибактериальной терапии, уменьшает количество рецидивов при длительном профилактическом приеме. Продолжительность применения Канефрона Н при РИНМП должна составлять три месяца. Одним из важных достоинств препарата является его высокая безопасность, подтвержденная экспериментальными и клиническими данными, в т. ч. и во время беременности (Sterner W, Korn WD, Volkmann P, 1988). После адекватно проведенного лечения РИНМП требуется длительная, индивидуально подобранная профилактика с учетом рекомендаций, разработанных EAU. Таким образом, рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей представляют собой медицинскую и социальную междисциплинарную проблему и требуют усилий врачей разных специальностей: урологов, гинекологов, а также терапевтов. Применение разработанных алгоритмов позволяет с успехом применять их в клинической практике, уменьшает количество диагностических ошибок и достоверно улучшает результаты лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Косова И. В. Роль урогенитальных инфекций в этиологии циститов и необструктивных пиелонефритов у женщин. Дисс. … канд. мед. наук. М., 2005.

2. Fihn SD et al. Am J Epidemiol., 1996, 144 (5): 512-520.

3. Brown PD et al. Clin Infect Dis., 2002, 34 (8): 1061-1066.

4. Hooton TM et al. New Engl J Med., 1996, 335: 468-474.

5. Stamm WE. Harrison’s Infectious Diseases, 2010: 272-282.

6. Лоран О. Б., Синякова Л. А., Косова И. В. Рецидивирующие инфекции мочевых путей. Алгоритм диагностики и лечения. М.: МИА, 2008: 29.

7. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Российские национальные рекомендации. М., 2012: 64.

8. Naber KG, Bergman B, Bishop MC et al. Guidelines on Urinary and Genital Tract infections European Association of Urology.

2011.

102

№9

2014

А.В. МУРАШКО, д.м.н., профессор, А.А. МУРАШКО, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ВЗОМТ

Воспалительные заболевания органов малого таза – это инфекционные заболевания различной этиологии, которой подвержены в первую очередь молодые сексуально активные женщины. Диагноз обычно ставится клинически, поскольку нет единого теста, по которому было бы возможно провести дифференциальный диагноз. Однако независимо от характера клинического течения наличие подтвержденного диагноза воспалительных заболеваний малого таза требует адекватного лечения, включая иммуномодулирующие средства. Ключевые слова: воспалительные заболевания органов малого таза, фармакотерапия, антибактериальные средства, иммуномодуляторы, Галавит

В

оспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) – ряд инфекций верхней части полового тракта, включая эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, тазовый перитонит [1]. ВЗОМТ предполагают у пациенток с болями в тазовой и подвздошной областях неизвестной этиологии, болезненных тракциях за шейку матки, при болезненной пальпации матки и напряженных, чувствительных сводах влагалища. Клинические проявления болезни варьируют от бессимптомного течения до угрожающего жизни тубоовариального абсцесса и пельвиоперитонита. Острый сальпингит – одно из наиболее опасных заболеваний, т. к. высок риск бесплодия [2]. По данным Национального центра контроля заболеваемости, в США ежегодно регистрируют около 1 млн случаев ВЗОМТ, т. е. каждая 10-я женщина репродуктивного возраста имеет хроническое воспаление органов малого таза, причем у каждой 4-й из них возникают осложнения [1]. В России воспалительные заболевания составляют в структуре гинекологической заболеваемости от 28 до 34% и не имеют тенденции к снижению. Воспалительные заболевания чрезвычайно неблагоприятно влияют на репродуктивную функцию женщин, обуславливая синдром хронической тазовой боли (24%), бесплодие (40%), невынашивание беременности (45%), эктопическую беременность (3%) [3]. Позднее начало лечения может привести к таким последствиям, как хронические тазовые боли, эктопическая беременность, бесплодие. Госпитализация и парентеральное лечение показаны в случае беременности, инфицированности ВИЧ, неэффективности перорального приема антибиотиков или частой подверженности инфекционно-воспалительным заболеваниям (изменениям иммунитета). Профилактика ВЗОМТ включает в себя скрининг и образование населения. Предотвращение поздних осложнений, связанных с ВЗОМТ, требует развития эффективных стратегий лечения [4]. Такие схемы лечения эффективны при точном выявлении микробиологической этиологии ВЗОМТ. Chlamidia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae – основные возбудители ВЗОМТ. Однако существуют некоторые факторы, затрудняю-

щие уточнение микробиологического диагноза. Во-первых, обычно для исследования забирают материал, собранный из нижней части полового тракта (преимущественно шейки), но не эндометриальных полостей или фаллопиевых труб, которые являются реальным очагом инфекции. Во-вторых, мало внимания уделяется другим микроорганизмам (в частности, анаэробным бактериям), кроме передающихся половым путем N. gonorrhoeae и C. trachomatis. В-третьих, еще меньше исследований было направлено на возможную роль Mycoplasma genitalium (и грибковых инфекций) в развитии ВЗОМТ. Многие негонококковые, нехламидийные микроорганизмы, собранные при ВЗОМТ из верхней части генитального тракта, схожи с таковыми при бактериальном вагините. Изменение влагалищной флоры в этом случае связано с утратой продукции перекиси водорода лактобактериями и чрезмерным ростом G. vaginalis, Prevotella sp., Mobiluncus sp., анаэробных грамотрицательных палочек, a-гемолитического стрептококка и микоплазм [5]. Множественные исследования показали корреляцию между бактериальным вагинитом и ВЗОМТ [6, 7]. Более того, использование полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявило некультивируемые анаэробные микроорганизмы, участвующие в развитии бактериального вагинита, в фаллопиевых трубах женщин с ВЗОМТ.

По данным Национального центра контроля заболеваемости, в США ежегодно регистрируют около 1 млн случаев ВЗОМТ , т. е. каждая 10-я женщина репродуктивного возраста имеет хроническое воспаление органов малого таза, причем у каждой 4-й из них возникают осложнения В 1980-х гг. M. genitalium была выявлена как причина негонококкового уретрита у мужчин, однако ее роль в развитии половых инфекций у женщин оставалась неясна в силу сложностей ее культивирования. С появлением ПЦР M. genitalium связали с развитием цервицита, а также показали ее этиологическое значение в развитии ВЗОМТ [8–9]. Согласно исследованию PEACH (PID Evaluation and Clinical Health study) M. genitalium была обнаружена у 15% женщин, что схоже с данными о британских (13%) и восточно-африканских (16%)

103

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет женщинах [10–12]. Несмотря на то что присутствие M. genitalium не увеличивало рисков развития осложнений, согласно PEACH, клинические симптомы проявлялись слабее, что затрудняло диагностику [13]. Диагноз ВЗОМТ, как уже указывалось, ставится преимущественно по клиническим проявлениям. Задерживать лечение в ожидании лабораторного подтверждения диагноза нельзя из-за возможных осложнений. Более того, следует подозревать ВЗОМТ даже у женщин с незначительными проявлениями. Несмотря на отсутствие определенного симптома или симптомокомплекса, лабораторного исследования, клинический диагноз на 87% чувствителен и на 50% специфичен. Клинический диагноз ВЗОМТ имеет положительный прогноз в 65–90% случаев в зависимости от факторов риска в каждом конкретном случае [14]. Целью лечения является не только избавление от клинических проявлений и нормализация микрофлоры, но и предотвращение поздних осложнений: бесплодия, эктопической беременности, повторного инфицирования, хронической тазовой боли. И хотя к настоящему времени уровень заболеваемости ВЗОМТ снизился, процент осложнений остался прежним [15].

Галавит – это отечественный препарат, который в зависимости от дозы и способа применения способен как супрессировать избыточные проявления иммунного воспаления, так и повышать иммунную реакцию при недостаточной ее эффективности Применение схем лечения антибиотиками положительно влияет на исчезновение симптомов и первичную нормализацию микрофлоры, хотя их эффективность в элиминации инфекции из эндометрия и фаллопиевых труб остается под сомнением, т. к. лишь немногие исследования оценивали изменение частоты возникновения поздних осложнений при использовании данных схем [1, 16]. Как говорилось ранее, ВЗОМТ – полимикробное заболевание. Согласно современным представлениям, регламенты лечения ВЗОМТ должны обеспечивать защиту от широкого спектра микроорганизмов. В первую очередь это N. gonorrhoeae, C. trachomatis, анаэробные и факультативные бактерии. Использование антибиотиков, не обладающих достаточной эффективностью в отношении широкого спектра бактерий, передающихся половым путем, может быть клинически эффективно, но, к сожалению, не сопровождается аналогичной микробиологической эффективностью [17, 18]. Спорной является предполагаемая роль анаэробных бактерий и M. genitalium, так же как и необходимость применения антибиотиков, эффективных в их отношении. Обычно они применяются в тяжелых случаях, особенно при тубоовариальных абсцессах [19]. Однако анаэробные бактерии обнаруживаются в 13–78% ВЗОМТ и, согласно последним исследованиям, поражают маточные трубы. Таким образом, есть основания к более широкому их применению [20].

№9

2014

Бактериальный вагинит (БВ) часто встречается у женщин с ВЗОМТ [1, 7]. В PEACH две трети женщин имели сопутствующий БВ [21]. Более того, биопсийные исследования женщин с эндометритом выявили множество БВ-ассоциированных бактерий в верхней части полового тракта (G. vaginalis – 30,5%, анаэробные грамотрицательные палочки – 31,7% и грампозитивные кокки – 22%) [21]. Также GIFT-исследование (Gynecological Infectious Follow-through) показало увеличение риска возникновения ВЗОМТ в присутствии БВ-ассоциированных микроорганизмов [22]. Авторы PEACH, так же как и Национальный центр контроля заболеваемости в США, отмечают, что схемы антибактериального лечения с анаэробной активностью снижают риск поздних осложнений. В 1970-х гг., когда монотерапия была стандартом лечения ВЗОМТ, было обнаружено частое развитие тубоовариальных абсцессов при лечении тетрациклином [23]. Анаэробная флора персистировала в эндометриальных полостях при лечении ципрофлоксацином [24]. Использование препаратов, не эффективных в отношении C. trachomatis, также приводило к персистенции хламидийной инфекции в эндометрии [25]. В то же время антибактериальные средства с анаэробным спектром улучшали состояние женщин с высоким риском возникновения ВЗОМТ, что подтверждают гистологические данные [26]. Другой причиной использования антибиотиков с анаэробным спектром служит частое возникновение БВ (до 70%) у женщин с ВЗОМТ [27]. Анаэробные микроорганизмы – важный патогенный фактор при развитии ВЗОМТ тяжелого течения, которые в свою очередь являются детерминантой к развитию бесплодия. Соответственно, заболевания маточных труб должны быть исключены при лапароскопии, а не только клинически, т. к. могут иметь значительное влияние на репродуктивное здоровье женщины. Согласно последним данным, большинство схем лечения ВЗОМТ (исключая доксициклин с метронидазолом) дают отличные результаты, подтвержденные микробиологически (в первую очередь относительно N. gonorrhoeae и C. trachomatis в шейке матки) [17, 28]. Продолжаются поиски новых схем лечения для снижения частоты осложнений. Установлены три прогностически значимых фактора сохранения фертильности после ВЗОМТ: длительность симптомов до начала лечения (<72 ч), повторные эпизоды ВЗОМТ, этиология [29, 30]. Длительность симптомов – основная детерминанта будущего бесплодия. Ранняя диагностика и лечение критичны для сохранения фертильности и эффективности антибактериального лечения. Шведские исследования показали, что женщины с продолжительностью симптомов более 3 дней имели гораздо больший уровень развития бесплодия, чем те, чье лечение было начато в пределах 3 дней (19,7 к 8,3%) [32]. Также отмечено, что реинфекция предрасполагает к развитию бесплодия. Каждый эпизод увеличивает риск примерно вдвое. Так, при одном, двух, трех или более эпизодах ВЗОМТ приводит к бесплодию у 8,0, 19,5 и 40% соответственно. Среди женщин с одним случаем ВЗОМТ будущая фертиль-

104

ность зависит от тяжести течения: от 0,6 до 6,2% при легком течении до 21,4% при тяжелом течении заболевания [33]. Прогноз после лечения хуже для женщин с хламидийным и негонококковым нехламидийным ВЗОМТ, чем у женщины с гонококковой инфекцией, что связано, в частности для хламидийной инфекции, с более «смазанной» картиной заболевания и, соответственно, поздним началом лечения. Негонококковая нехламидийная инфекция часто сопровождается более тяжелым течением заболевания и, соответственно, представляет большую опасность для будущей фертильности [30, 31]. В большинстве случаев переход к хроническому течению связан с изменениями иммунитета. Поэтому в случае хронического процесса терапию дополняют иммуномодулирующими средствами, повышающими специфическую и неспецифическую защиту организма. Иммуномодуляторы – это лекарственные препараты, восстанавливающие в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного: эти лекарственные средства понижают повышенные и повышают пониженные показатели иммунитета. При хронических воспалениях органов малого таза наиболее целесообразно применение иммунотропных препаратов, влияющих на макрофагальное звено иммунитета, т. к. фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условнопатогенных микроорганизмов, которые являются постоянным компонентом воспаления; кроме того, активация фагоцитарных клеток вызывает естественную, легкообратимую активацию всех компонентов иммунной системы [35]. В связи с этим оптимальным иммуномодулирующим препаратом для лечения больных с хроническими ВЗОМТ является Галавит. Галавит (5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль, также известный в Европе и США как натриевая соль a-люминола) – это отечественный препарат, который в зависимости от дозы и способа применения способен

№9

2014

как супрессировать избыточные проявления иммунного воспаления, так и повышать иммунную реакцию при недостаточной ее эффективности. Так, например, у мышей с генетически детерминированным высоким и низким гуморальным ответом на эритроциты барана Галавит подавляет и стимулирует образование антител [36]. Низкомолекулярный иммуномодулятор Галавит обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Его главные фармакологические эффекты связаны с воздействием на функциональную активность макрофагов. При гиперактивации этих клеток Галавит обратимо (на 6–8 ч) ингибирует макрофагами продукцию противовоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ1) и активных форм кислорода. Происходит нормализация функционального состояния макрофагов, восстанавливается нормальная продукция цитокинов и антигенпрезентирующая функция. Галавит стимулирует функциональную активность нейтрофилов, повышая поглощение и внутриклеточный киллинг бактерий. Галавит не влияет на нормальный уровень цитотоксичности естественных киллеров, но при исходно низких значениях он восстанавливает цитотоксичность до нормальных значений. Показана способность Галавита индуцировать продукцию ИЛ2-подобного фактора, причем более интенсивно, чем конканавалином А [34, 36]. Характерно, что Галавит практически не воздействует на нормально функционирующие клетки, что выгодно отличает его от большинства иммуномодулирующих препаратов. Таким образом, Галавит повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, оказывает протективное действие на проявления токсемии, способствует противомикробной защите. Это нормализует проницаемость сосудов, улучшает микроциркуляцию и нервную трофику, ускоряет эпителизацию и регенерацию эндометрия без структурных дефектов, что особенно важно для пациенток, планирующих беременность.

105

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

№9

2014

А.А. ХРЯНИН, д.м.н., профессор, Новосибирский государственный медицинский университет

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ ХЛАМИДИЙНОЙ И ГОНОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИЙ И ОСОБЕННОСТИ СЕКСУАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

Гонококковая и хламидийная инфекции относятся к наиболее распространенным во всем мире инфекциям, передаваемым половым путем. Ежегодно в мире регистрируется 250 млн новых случаев гонореи и 90 миллионов новых случаев урогенитального хламидиоза [21]. Ключевые слова: урогенитальный хламидиоз, гонорея, женщины, сексуальное поведение

С

раста, а также изучение особенностей их сексуального поведения.

оциальная значимость гонококковой и хламидийной инфекций связана с неблагоприятным влиянием на репродуктивные показатели здоровья человека и имеет ряд серьезных осложнений, среди них – вторичное бесплодие, внематочная беременность и невынашивание у женщин [2, 4, 5, 7]. Более того, недавно было установлено, что длительно текущая хламидийная инфекция в 17 раз повышает риск развития рака шейки матки [20]. Исследований по изучению распространенности гонококковой инфекции среди населения в России ранее не проводилось. При изучении заболеваемости гонореей населения Москвы оказалось, что уровень распространенности гонококковой инфекции среди женщин в 2,5–3 раза выше, чем у мужчин. В 1992–1999 гг. показатель частоты заболеваемости гонореей среди женщин составил 14,3 на 100 тыс. населения (5,8 на 100 тыс. населения у мужчин) [3]. Исследования по распространенности хламидийной инфекции в России немногочисленны и проводились в основном на лицах, обратившихся за медицинской помощью в различные специализированные учреждения: кабинеты анонимного обследования и лечения, центры планирования семьи, гинекологические клиники. Так, среди женщин, обратившихся с нарушениями репродуктивной функции к гинекологу, C. trachomatis выявлена у 5,5% [6]. В Москве при обследовании 1 810 беременных женщин C. trachomatis обнаружена в 6% [7]. В Санкт-Петербурге при обследовании 5 200 беременных женщин средняя частота обнаружения C. trachomatis составила 6,7–8% [2]. Сложность оценки распространенности инфекций, передающихся половым путем (ИППП), в популяции связана с тем, что отсутствуют скрининговые исследования среди населения в России [4]. Целью настоящего исследования было выявление распространенности урогенитального хламидиоза и гонореи среди различных групп женщин репродуктивного воз-

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследованный контингент Исследование проводилось с ноября 2001 г. по декабрь 2002 г. В исследование были включены 3 группы женщин. Группа 1. Данную группу составили 96 практически (условно) здоровых женщин, проходивших обследование у гинеколога в смотровом кабинете поликлиники №3 ГУ ДКБ для получения допуска к работе (плановый медицинский осмотр). Средний возраст обследованных составил 27 лет (от 16 до 45 лет). Бóльшую часть из них составили работники предприятий торговли и общественного питания (36%), органов здравоохранения (26%), пищевой промышленности (24%). Группа 2. В эту группу вошли 99 беременных женщин, обратившиеся впервые за время текущей беременности: в центр по планированию семьи «Семья и брак», женскую консультацию при родильном доме №4 и в один из лицензированных медицинских центров Новосибирска. Средний возраст составил 25,9 года (от 18 до 37 лет). Группа 3. Женщины (n = 98), обратившиеся к гинекологу по поводу обострения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза (57%), нарушения овариальноменструального цикла (24%), бесплодия (23%), невынашивания беременности (18%), обследования перед планируемой беременностью (17%). Средний возраст в этой группе составил 25,7 года (от 16 до 40 лет). Протокол исследования Протокол исследования во всех группах был стандартным. После объяснения цели анкетирования, а также его добровольного анонимного и конфиденциального характера поясняли правила заполнения опросника. Женщине вручали опросник с индивидуальным номером. Использовали анкету, совместно разработанную сотрудниками кафедры

106

дерматовенерологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова и Центра социологии девиантности и социального контроля Института социологии РАН [1], с некоторыми изменениями. Анкета включала ряд социально-демографических параметров, вопросы о личном опыте сексуальных отношений и применении методов профилактики ИППП. Все вопросы имели несколько вариантов ответов, из которых нужно было выбрать наиболее подходящие. Забор материала для исследования Забор проводили по инструкции, предлагаемой фирмойизготовителем. Удалялась лишняя слизь из входа в цервикальный канал и c окружающей слизистой, используя один из прилагаемых тампонов. Второй тампон вводили на 1–1,5 см в цервикальный канал и вращали его в цервикальном канале в течение 10–30 с для получения достаточного количества материала. Осторожно вынимали тампон, избегая его прикосновения к вагинальной слизистой. Тампон с образцом помещали в транспортировочную пробирку с номером, соответствующим номеру анкеты. Пробирку плотно закрывали и транспортировали в лабораторию при температуре от +2 до +25 0С. Хранили при температуре +2—8 0С не более 7 дней после забора. При невозможности проведения анализа в течение 7 дней образец замораживали и хранили пробирку при температуре -20 0С. Тест-система В образцах определяли наличие инфекций C. trachomatis и N. gonorrhoeae. Использованы тест-системы Gen-Probe PACE 2С (Gen-Probe Incorporated, США). В данной системе в качестве мишени используется рибосомальная РНК (рРНК) и очень чувствительная система детекции НРА (Hybridization Protection Assay). Использование рРНК в качестве мишени более выгодно, чем ДНК, поскольку в бактериальной клетке присутствуют тысячи копий рРНК. После присоединения праймеров к рРНК-мишени происходит наработка специфических участков в геометрической прогрессии, и в течение 1 ч можно получить миллиарды копий. Кроме того, точность анализа повышается за счет системы детекции НРА, в которой применен высокочувствительный хемилюминесцентный сигнал, который регистрируется люминометром. На первом этапе в исследуемом материале определяется наличие какой-либо из двух инфекций, при получении положительного результата повторно определяется, какая именно из них имеется в образце. Ранее точность выявления C. trachomatis при помощи Gen-Probe PACE 2C сравнивали с лигазной цепной реакцией в эндоцервикальных образцах у 493 женщин: 16 образцов (3,1%) были позитивными обоими методами с совпадением 100% [13]. При сопоставлении 646 эндоцервикальных образцов для выявления N. gonorrhoeae чувствительность, специфичность, позитивное предсказательное значение и негативное предсказательное значение составили соответственно 94,6, 99,7, 97,8 и 99,3% для PACE 2 по сравнению с культуральным исследованием [10].

№9

2014

Статистическая обработка Статистическая обработка проведена с применением программ Epi-Info 6.0 и SPSS 8.0. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента и ANOVA (для нормального распределения признаков). В случае неоднородности дисперсии выборок использовали также непараметрические методы: критерий Краскела – Уоллиса, Манна – Уитни. Для оценки различий в долях использовали кси-квадрат Мантел – Хэнсзел, точный тест Фишера. Отношение шансов (OR) c доверительными интервалами (95% CI) рассчитывали по таблице сопряженности. Для исключения влияния кофакторов проводили множественный логистический регрессионный анализ. Критерием статистической достоверности был уровень p = 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Частота выявления C. trachomatis и N. gonorrhoeae в нашем исследовании представлена в таблице 1. Как видно, распространенность C. trachomatis была одинакова в группах здоровых и беременных и несколько выше в группе гинекологических пациенток, составив для всех обследованных 6,1%. Из 4 лиц с гонореей у 2 (50%) отмечалось ее сочетание с хламидиозом, а общая распространенность гонореи составила 1,4%. Таким образом, соотношение гонорея – хламидиоз составило 1 : 4,5. Для выявления факторов риска ИППП далее нами были проанализированы особенности полового поведения у женщин с выявленными ИППП и без них. Средний возраст был существенно меньше у инфицированных (22,8 ± 1,0 года) по сравнению с неинфицированными (26,6 ± 0,4, р = 0,001). Риск заражения был выше у женщин в возрасте моложе 25 лет (11,5%), чем у женщин в возрасте 25 лет и более (3,7%, р = 0,02, OR = 3,4, 95% CI = 1,1–11,3). Средний возраст начала половой жизни также был значительно меньше у инфицированных (16,9 ± 0,4 года) против неинфицированных (18,2 ± 0,2, р = 0,018). Риск заражения был выше у женщин, начавших половую жизнь до 18 лет (11,7%), чем у девушек, вступивших в интимные отношения в возрасте 18 лет и старше (4,5%, р = 0,04, OR = 2,8, 95% CI = 0,9–8,9). Из причин, по которым впервые вступили в половую связь, у женщин с ИППП чаще отмечались алкогольное или наркотическое опьянение (р = 0,003, OR = 10,6, 95% CI = 2,2–50,7). По частоте имеющих постоянного полового партнера группы инфицированных и неинфицированных не различа-

Таблица 1. Частота выявления ИППП в различных группах женщин Здоровые Беременные (n = 96) (n = 99) C. trachomatis N. gonorrhoeae Обе инфекции Любая из них

5 (5,2%) 1 (1,0%) 0 (0%) 6 (6,3%)

Примечание. n – число тестированных.

107

5 (5,1%) 0 (0%) 0 (0%) 5 (5,1%)

Гинекологические пациентки (n = 98) 8 (8,2%) 3 (3,1%) 2 (2,0%) 9 (9,2%)

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет Таблица 2. Факторы риска ИППП (параметры финальной логистической регрессионной модели) Фактор Ранее проживание в сельской местности Первая половая связь в состоянии алкогольного или наркотического опьянения Половые контакты ежедневно Возраст < 25 лет

OR

95,0% CI

р

6,9

1,96–24,2

0,003

6,6

1,20–36,5

0,030

4,6 3,1

1,5–14,2 1,0–9,8

0,009 0,050

№9

2014

Учитывая полученную в однофакторном анализе связь ИППП с несколькими переменными, был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ (табл. 2). Факторами, независимо ассоциированными с выявленными ИППП, были молодой возраст, интенсивная половая жизнь, проживание ранее в сельской местности, первая интимная связь в состоянии алкогольного или наркотического опьянения. ОБСУЖДЕНИЕ

лись. Женщины, имеющие половые контакты ежедневно, чаще болели ИППП (14,8%) по сравнению с женщинами, занимающимися сексом 1–2 раза в неделю и реже (5,2%, р = 0,02, OR = 3,2, 95% CI = 1,1–9,5). Не было выявлено различий в использовании средств контрацепции. Так, среди женщин, всегда или в большинстве случаев использующих презервативы при половом акте, ИППП выявлена в 5,9%, кто использует их редко или иногда – в 7,9%, кто не пользуется ими вообще – в 5,9%. У женщин, ранее переносивших ИППП, инфекция в настоящее время отмечалась с той же частотой, как и у здоровых женщин (6,6 и 7,8%, р = 0,72, OR = 0,8, 95% CI = 0,3–2,5). Также не было разницы в распространенности ИППП у тех, у кого ранее были выделения из половых органов, и у тех, у кого их не было (6,6 и 8,4% соответственно, р = 0,60, OR = 0,8, 95% CI = 0,3–2,3). При изучении демографических характеристик наименьшие показатели выявляемости ИППП были у женщин с высшим образованием (4,2%), наибольшие у лиц со средним образованием (17,9%, р = 0,037, OR = 5,0, 95% CI = 0,9–29,1), у лиц со средним специальным и незаконченным высшим образованием показатели распространенности ИППП занимали промежуточное положение. Среди женщин, ранее живших в сельской местности, ИППП выявлялись гораздо чаще, чем у горожанок (26,9 и 5,0% соответственно, р = 0,001, OR = 7,0, 95% CI = 2,1–22,7). Материальное благосостояние не влияло на выявляемость ИППП. В зависимости от семейного положения ИППП выявлялись чаще у незамужних и разведенных женщин (10,0%) по сравнению с замужними (5,7%), однако эти различия были недостоверными (р = 0,21, OR = 1,8, 95% CI = 0,6–5,3).

В последние годы значительно ускорилось развитие и разработка молекулярно-биологических методов диагностики хламидиоза, основанных на выявлении нуклеиновых кислот (полимеразная цепная реакция, лигазная цепная реакция, ДНК-гибридизация и др.), обладающих высокой чувствительностью и специфичностью и позволяющих выявлять не только острую, но и латентную инфекцию [4]. Опубликованные данные позволяют сопоставить распространенность C. trachomatis среди населения в некоторых странах. Как видно из таблицы 3, инфицированность женщин Новосибирска примерно такая же, как в европейских странах. Частота выявления хламидий при помощи ПИФ у беременных была 6% в Москве [7], 6,7–8% – в СанктПетербурге [2], при помощи ПЦР у женщин с нарушениями репродуктивной функции – 5,5% в Новосибирске [6]. Таким образом, распространенность инфекции у женщин в России, по крайней мере в крупных городах, примерно одинакова и колеблется около 6%. Безусловно, официальные данные регистрации заболеваемости значительно недооценивают истинную зараженность населения. Так, в Швейцарии сопоставили распространенность C. trachomatis (которая составила 2,8%) у 772 женщин 20–34 лет, пришедших на рутинный осмотр к гинекологу, с официальными общенациональными данными выявляемости инфекции. Оказалось, что в учреждениях здравоохранения реально обнаружено менее 5% случаев инфекции, предположительно распространенной среди населения [17]. Распространенность гонореи среди обследованных нами женщин составила в целом 1,4%. При этом большая часть случаев инфекции выявлена в группе гинекологических пациенток. Если объединить данные для здоровых и бере-

Таблица 3. Распространенность хламидийной инфекции (C. trachomatis) у женщин в различных странах мира Страна (ссылка) Метод Венгрия [17] ДНК-г Швейцария [18] ЛЦР Германия [19] ЛЦР Германия [12] ЛЦР Бельгия [20] ЛЦР + ПЦР Великобритания [16] ЛЦР США [13] ЛЦР Россия [3] Культура, ПИФ Россия [9] ПИФ Россия [8] ПЦР

Возраст Не указан 20–34 23 30 17 Не указан Не указан Не указан Не указан Не указан

N 6 156 772 103 1 690 2 784 1 001 2 497 5 200 1 810 343

Распространенность (%) Группа обследованных 5,9 Беременные 2,8 Профосмотр гинеколога 5,8 Студенты 2,5 Беременные 1,4 Школьники 7,5 Беременные 11,5 Школьники 6,7–8,0 Беременные 6,0 Беременные 5,5 Нарушения репродуктивной функции

Примечание. ЛЦР – лигазная цепная реакция; ПИФ – прямая иммунофлюоресценция; ПЦР – полимеразная цепная реакция; ДНК-г – ДНК-гибридизация.

108

менных, более соответствующих женской популяции в целом, частота выявления гонореи составит 0,5%. Сходные показатели отмечены в других исследованиях, проведенных в развитых странах. Так, в США выявляемость гонореи в разных регионах и на различных контингентах обследованных составила 1,3% у родильниц [14], 1,4% у беременных [8], 2,5% у старших школьниц [12]. Считается, что факторами риска хламидиоза и других ИППП являются молодой возраст женщины, раннее начало половой жизни, пренебрежение профилактическими средствами (в частности, презервативами), половые связи со многими партнерами, перенесенные ранее ИППП, незамужнее состояние, высокий уровень безработицы [4, 11, 15, 16, 18, 19]. В нашем исследовании факторами, ассоциированными с выявленными ИППП, были возраст менее 25 лет, начало половой жизни ранее 18 лет, первая сексуальная связь в состоянии алкогольного или наркотического опьянения, интенсивная половая жизнь, миграция из сельской местности и низкий образовательный уровень. Обращает на себя внимание, что у женщин, ранее переносивших ИППП, инфекция в настоящее время отмечалась с такой же частотой, как и у здоровых женщин. Причины этого могут быть следующими: хламидийная инфекция (и другие ИППП) у женщин часто протекает бессимптомно, женщины считают себя здоровыми и не обращаются к специалисту. С другой стороны, даже при обследовании на генитальную хламидийную инфекцию с использованием таких методов диагностики, как иммуноферментный анализ (ИФА) и прямая иммунофлюоресценция (ПИФ), не всегда удается объективно диагностировать хронический урогенитальный хламидиоз при наличии этой инфекции, что объясняется осо-

№9

2014

бенностями самого возбудителя, а также несовершенством лабораторной диагностики и качеством производимых и используемых тест-систем в России. Что касается методов барьерной контрацепции, то, вероятно, полученные нами данные об одинаковой частоте выявления ИППП у женщин, использующих презервативы всегда или в большинстве случаев и вообще их не использующих, подтверждают рекомендации Центра контроля за болезнями (США) о «постоянном и правильном» применении презервативов. По определению, «постоянно означает использование презервативов каждый раз при половом контакте – в 100% случаев, без исключений. Используемые непостоянно презервативы не оказывают существенного протективного эффекта, как если бы они не использовались вовсе» [9]. Правильное использование презервативов означает применение их при всех формах сексуальных отношений (вагинальный, оральный и анальный секс) без исключения, не забывая при этом о технике использования и качестве самих презервативов (с учетом их целостности, контролируемого срока годности, фирмы-изготовителя и места приобретения). ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, распространенность урогенитального хламидиоза среди женщин репродуктивного возраста в Новосибирске составила 6,1%, а гонореи – 1,4%. Эти результаты находятся в соответствии с данными, полученными в странах Западной Европы и США. Факторами риска ИППП оказались молодой возраст женщин, раннее начало половой жизни, рискованное половое поведение.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аравийская Е.Р. Анализ информированности подростков о сексуальных отношениях и инфекциях, передаваемых половым путем. Росс. журн. кож. и вен. бол., 2001, 6: 46-50.

2. Башмакова М.А., Кошелева Н.Г., Калашникова Е.П. Инфекции и бактериальная колонизация урогениталий у беременных, влияние на течение беременности, плод и новорожденного ребенка. Акуш. и гин., 1995, 1: 15-18.

3. Гришина А.Л., Брико Н.И., Бражников А.Ю., и др. Эпидемиология болезней, передаваемых половым путем, среди населения Москвы. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1999, 3: 6-11.

4. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Устюжанина Л.А. Хламидийная инфекция в гинекологии. Акуш. и гин., 1998, 4: 11-14.

5. Ремезов А.П., Неверов В.А., Семенов Н.В. Хламидийные инфекции (клиника, диагностика, лечение). СПб.: Интерпресс, 1995, 43.

6. Ремпель Е.Г., Шаманин В.А. Сравнение разных ПЦP-тестов для выявления Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis у женщин с нарушениями репродуктивной функции. Журн. микробиол., 2000, 6: 76-78.

7. Фомичева Е.Н., Зарубина Е.Н., Минаев В.И. и др. Роль уреаплазменной и хламидийной инфекций в акушерской практике. Акуш. и гин., 1997, 2: 55-57.

8. Asbill KK, Higgins RV, Bahrani-Mostafavi Z et al. Detection of Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis colonization of the gravid cervix. Am. J. Obstet. Gynecol., 2000, 183: 340-344.

9. Centers for Disease Control. CDC recommendations for preventing sexual transmission of HIV and other STIs. CDC update 1997. 2.

10. Ciemins EL, Borenstein LA, Dyer IE et al. Comparisons of cost and accuracy of DNA probe test and culture for the detection of Neisseria gonorrhoeae in patients attending public sexually transmitted disease clinics in Los Angeles County. Sex. Transm. Dis., 1997, 24: 422-428.

11. Clad A, Prillwitz J, Hintz KC et al. Discordant prevalence of Chlamydia trachomatis in asymptomatic couples screened using urine ligase chain reaction. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2001, 20: 324-328.

12. Cohen DA, Nsuami M, Martin DH, Farley TA. Repeated school-based screening for sexually transmitted diseases: a feasible strategy for reaching adolescents. Pediatrics, 1999. 104: 1281-1285. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

109

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

№9

2014

И.А. АПОЛИХИНА1, 2, д.м.н., профессор, Е.А. ГОРБУНОВА 1 Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России 2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии 1

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОЙ АТРОФИИ

Вульвовагинальная атрофия – одно из наиболее драматичных и нежелательных проявлений дефицита эстрогенов. 77% женщин считают неудобным обсуждать ее симптомы с врачом. Повышение качества диагностики этого состояния является первым шагом для своевременного назначения лечения с доказанной эффективностью и улучшения качества жизни женщины на фоне гипоэстрогении, в т. ч. в постменопаузе. Ключевые слова: вульвовагинальная атрофия, гипоэстрогения, эстрадиол, аскорбиновая кислота, гликоген, рН влагалища, индекс вагинального здоровья, индекс созревания

А

трофические процессы влагалища и вульвы, как правило, являются результатом недостаточной продукции эстрогенов у женщин. Снижение уровня эстрогенов характерно для разных этапов жизни женского организма: после родов, на фоне лактации (физиологическая гиперпролактинемия и, соответственно, ановуляция) и, безусловно, в постменопаузе. Кроме того, гипоэстрогения сопутствует хирургической менопаузе, терапии агонистами ГнРГ, функциональной гипоталамической ановуляции, яичниковой недостаточности, индуцированной химиотерапией, радиацией, инфекцией, обусловленной генетическими причинами или имеющей аутоиммунную природу. Напомним, что у курящих женщин симптомы дефицита эстрогенов проявляются гораздо раньше и ярче, чем у некурящих. Иногда развитие атрофии может иметь и травматическую природу: например, при применении урогинекологических пессариев из-за механического повреждения и сдавливания тканей [1]. Уровень эстрадиола начинает снижаться уже за год до менопаузы – прекращения менструаций в результате необратимой потери таких функций яичников, как овуляция и продукция эстрогенов. Средний уровень циркулирующего эстрадиола в постменопаузе составляет менее 20 пг/мл. При этом средний уровень циркулирующего эстрона в это же время выше, чем эстрадиола, и достигает 37 пг/мл. Таким образом, в постменопаузе преобладающим эстрогеном становится эстрон, а не эстрадиол. Уровень эстрадиола и эстрона у женщин в постменопаузе обычно даже немного ниже, чем у взрослого мужчины. Ведь почти все эстрогены в постменопаузе образуются путем периферической ароматизации андростендиона. Соответственно, наблюдается существенное изменение в соотношении андрогены – эстрогены из-за острого снижения уровня эстрадиола и небольшого снижения тестостерона. По мере старения концентрация в крови эстрадиола, эстрона, андростендиона и тестостерона уже существенно не изменяется, в то время как ДГЭАС и ДГЭА продолжают снижаться [2]. Симптомы, часто наблюдаемые при снижении синтеза эстрогенов, включают в себя нерегулярные менструации, после чего может наступить аменорея; вазомоторную неста-

бильность, проявляющуюся приливами, потливостью, нарушениями сна; вульвовагинальную атрофию (ВВА), которая сопровождается болезненными половыми контактами и провоцирует такие симптомы, как недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, атрофический цистоуретрит; сердечнососудистые заболевания и остеопороз. ВВА и остеопороз – наиболее драматичные и нежелательные проявления дефицита эстрадиола. Степень тяжести урогенитальных расстройств соответствует длительности постменопаузы, и нарастающая недостаточность эстрогенов в конце концов приводит к необратимым изменениям в структурах урогенитального тракта. Влагалище и шейка матки являются чувствительными индикаторами влияния эстрогенов, доступными для объективного осмотра. Чтобы понимать, что происходит с эпителием влагалища на фоне дефицита эстрадиола, необходимо знать структуру влагалища на морфологическом уровне. Стенка влагалища состоит из слизистой, мышечной и адвентициальной оболочек [3]. Слизистая оболочка представлена неороговевающим многослойным плоским эпителием (МПЭ), его толщина достигает 25–40 рядов клеток в репродуктивном возрасте. В МПЭ выделяют 4 последовательных слоя клеток, начиная от основания: базальный, парабазальный, промежуточный и поверхностный. Базальный слой МПЭ расположен на базальной мембране и состоит из одного ряда маленьких округлых и низкоцилиндрических клеток с крупным овальным ядром, богатым хроматином. Эти клетки пополняют остальные слои МПЭ клеточными элементами и являются недифференцированными.

Защитные функции регенерации и кератинизации соответствуют высокому уровню обмена в эпителии, а источником энергии для синтеза кератина является гликоген Следующие 3 слоя клеток МПЭ различаются своей дифференцировкой. Парабазальный слой состоит из 2–3 рядов округлых или овальных клеток, которые крупнее базальных и содержат большое, занимающее почти половину клетки ядро, базофильную цитоплазму и немного гликогена [4]. При микроскопии гликоген определяется в виде светлой цито-

110

плазмы. Клетки парабазального слоя обеспечивают рост МПЭ, т. к. способны к митозу. Клетки следующего, промежуточного и наиболее многорядного слоя самые крупные, если сравнивать их с клетками других слоев, с небольшим ядром, но более выраженной светлой цитоплазмой с гликогеном. Они не способны к пролиферации и дифференцируются по мере их приближения к клеткам поверхностного слоя, при этом содержание гликогена в их цитоплазме возрастает, а сами клетки уплощаются. Отдельно необходимо остановиться на важности гликогена, синтезирование и накопление которого в большом количестве характерно именно для клеток МПЭ. Защитные функции регенерации и кератинизации соответствуют высокому уровню обмена в эпителии, а источником энергии для синтеза кератина является гликоген. Количество гликогена в МПЭ влагалища регулируется эстрадиолом. При его нормальном уровне происходит пролиферация МПЭ влагалища и повышение содержания гликогена в промежуточных клетках, с достижением максимума в фолликулярную фазу. Гликоген участвует в поддержании кислотности влагалища, т. к. имеется прямая связь между количеством гликогена и продукцией молочной кислоты. В результате десквамации и цитолиза поверхностных клеток МПЭ гликоген становится доступным для «питания» лактобактерий, которые, расщепляя его, выделяют молочную кислоту и спирты. Некоторые виды стрептококков, стафилококков, грамотрицательных бактерий и дрожжевых грибов, представляющих нормальную микрофлору здоровой женщины, тоже расщепляют гликоген, выделяя метаболиты, используемые лактобактериями для продукции кислоты [1]. Концентрация молочной кислоты во влагалищном содержимом смещает рН среды в кислую сторону до 3,7–4,5. Такой уровень рН оптимален для жизнедеятельности нормальной микрофлоры влагалища, он тормозит рост и размножение микроорганизмов, чувствительных к кислой среде, проникающих из внешней среды или собственных условно-патогенных. На фоне гипоэстрогении клетки МПЭ уменьшаются в размере, и у промежуточного слоя снижается способность к синтезу гликогена. Дефицит гликогена приводит к анатомо-физиологической недостаточности МПЭ влагалища, сокращению количества лактобактерий и подъему уровня рН. Потеря этого защитного механизма делает эпителий влагалища уязвимым к инфекции и изъязвлениям, что, в свою очередь, снижает сексуальную уверенность женщины и вносит вклад в развитие диспареунии. И наконец, поверхностный (функциональный) слой МПЭ содержит крупные полигональные клетки с маленьким пикнотическим ядром и обильной эозинофильной цитоплазмой, где преобладают микрофиламенты кератина, гликогена же в этих клетках почти нет [5]. Несмотря на наличие зерен кератогиалина в этих клетках МПЭ, полного их ороговения в норме не происходит [3]. Таким образом, МПЭ влагалища и влагалищной части шейки матки очень чувствителен к влиянию эстрогенов, под воздействием которых наблюдается: 1) усиление процессов пролиферации – в базальном и парабазальном слое МПЭ;

№9

2014

2) созревание клеток промежуточного слоя с накоплением в них гликогена; 3) созревание клеток поверхностного слоя с накоплением в них кератина. Для фолликулярной фазы менструального цикла характерно выявление клеток поверхностного слоя, для лютеиновой – преимущественно промежуточных клеток, на фоне гипоэстрогении – базальных и парабазальных [4]. Из-за низкого уровня эстрадиола морфология МПЭ меняется и клетки больше не созревают, соответственно, могут отличаться высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, что может ошибочно интерпретироваться как цервикальная интраэпителиальная неоплазия [5].

Из-за низкого уровня эстрадиола морфология МПЭ меняется и клетки больше не созревают, соответственно, могут отличаться высоким ядерноцитоплазматическим соотношением, что может ошибочно интерпретироваться как цервикальная интраэпителиальная неоплазия ЖАЛОБЫ

На фоне дефицита эстрогенов происходят не только атрофические изменения слизистой влагалища, вульвы и уретры, но также меняется метаболизм и качество коллагена I и III типов, эластина, происходит их деструктуризация, вследствие чего влагалище утрачивает свою складчатость, уменьшается глубина и просвет вагинального канала, развивается опущение стенок влагалища. Уменьшение объема подслизистой сосудистой сети, ишемия стенки влагалища и, как следствие, уменьшение транссудации провоцируют жалобы на сухость и жжение во влагалище. Снижение пролиферативной активности базального и парабазального слоев МПЭ, истончение и малоэластичность атрофического эпителия делают его легкоранимым, вызывая жалобы на дискомфорт при коитусе и кровянистые выделения после, диспареунию, водянистые выделения из влагалища. Недостаточное созревание эпителия приводит к дефициту гликогена, снижению количества и элиминации лактобацил, смещению рН влагалища в щелочную сторону. Угнетение сопротивляемости тканей делает их уязвимыми для вторичной инфекции, что формирует почву для вторичной инфекции влагалища и мочевых путей. ВВА часто сопровождается урологическими симптомами, которые оказывают значительное влияние на качество жизни женщин. Они возникают из-за истончения слизистой уретры и пузыря, изменения качества коллагена и эластина, нарушения биоценоза влагалища. К сожалению, диагностика ВВА часто затруднена, т. к. женщины воспринимают все вышеперечисленные симптомы как естественные проявления старения и нечто неизбежное и не обращаются за помощью, перенося страдания молча – 77% женщин c симптомами ВВА считают неудобным обсуждать эти симптомы с врачом [6]. Улучшение диа-

111

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

№9

2014

Таблица 1. Оценка индекса вагинального здоровья Индекс вагинального здоровья: сумма баллов = ___________из 25 баллов Выделения рН Увлажненность Эластичность Характеристика эпителия Выраженная сухость, Петехии, Отсутствуют >6,1 Отсутствует воспаление кровоточивость без контакта Выраженная сухость, Скудные, желтоватые 5,6–6,0 Слабая Кровоточивость при контакте отсутствие воспаления Кровоточивость Скудные, белые 5,1–5,5 Минимальная Средняя при взятии мазка Умеренные, белые

4,7–5,0

Умеренная

Хорошая

Тонкий эпителий

Обильные, белые и слизистые

<4,6

Нормальная

Отличная

Нормальный эпителий

Баллы ИВЗ 1 балл – высшая атрофия 2 балла – выраженная атрофия 3 балла – умеренная атрофия 4 балла – незначительная атрофия 5 баллов – норма

соответствовало более низкому рН влагалищного отделяемого, при рН = 4,5 определялся пременопаузальный уровень эстрогенов в плазме, а при рН 5,0–6,5 выявлялась выраженная гипоэстрогения [8]. Зная уровень рН влагалища, степень ВВА можно уточнить с помощью индекса вагинального здоОСМОТР И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ТЕСТЫ ровья (табл. 1). При этом рассматривают 5 показателей: объем, качество и рН влагалищных выделений и состояние Эпителий влагалища и шейки матки на фоне гипоэстрогеэпителия влагалища – его увлажненность, эластичность, нии имеет бледно-розовый или белесоватый цвет в связи с истонченность. Каждый из параметров оценивается по сокращением васкуляризации и уменьшением толщины МПЭ 5-балльной шкале, затем баллы суммируются. 25 баллов соотдо 3–4 рядов клеток (вместо 30–40). Ткани вульвы и влагаливетствуют нормальному состоянию эпителия влагалища, ща теряют эластичность, снижается любрикация, появляется 20 – незначительной атрофии, 15 баллов и ниже – значительсухость. Из-за незрелости клеток МПЭ влагалища истончаетным атрофическим изменениям слизистой влагалища [9]. ся и легко травмируется при гинекологическом осмотре, Проведение расширенной кольпоскопии (РКС) на фоне из-за хрупкости субэпителиальных сосудов возможны субгипоэстрогении, как правило, малоинформативно, т. к. для эпителиальные кровоизлияния и диффузные кровотечения. атрофических процессов характерно наличие зоны трансНа фоне перечисленных изменений небольшое трение формации 3-го типа, т. е. стык МПЭ и цилиндрического эпиможет вызвать боль и дискомфорт. При выраженной атротелия не визуализируется и уходит глубоко в цервикальный фии болевые ощущения возможны даже от соприкосновения канал (рис. 1). На фоне атрофии МПЭ из-за истончения станос нижним бельем. Риск получить повреждение повышается во вится более прозрачным, под ним просвечиваются кровеносвремя коитуса. Поэтому при гинекологическом осмотре ные сосуды. При РКС сосуды определяются как множествениспользуются только зеркала, соответствующие размеру вланые тонкие красноватые точки или ветвящиеcя петли разного галища, и обязательно с любрикантом, иначе осмотр будет калибра и даже как пунктация, но в атипичном эпителии болезненным и сопровождаться травмой слизистой с непрапунктация обычно локализована на ограниченных участках, а вильной интерпретацией увиденного. при атрофии – на всех (табл. 2). После обработки 3%-ной рН-метрия отделяемого влагалища – один из самых проуксусной кислотой атрофический МПЭ в норме практически стых экспресс-методов для срочной объективной оценки не изменяется, а вот при окраске раствором Люголя из-за ВВА. Результаты клинических исследований продемонстринизкого содержания гликогена происходит неравномерное ровали обратную корреляцию между уровнем эстрогенов и его прокрашивание в виде отдельных пятен с размытыми значением рН влагалища: увеличение уровня эстрогенов нечеткими контурами, при выраженной распространенной атрофии почти весь Таблица 2. Кольпоскопические признаки в постменопаузе [10] эпителий не прокрашивается. Ткань Действие на ткань Кольпоскопические признаки Исходя из особенностей строения Строма Снижение васкуляризации Маленькая атрофичная ШМ (соединительная Уменьшение интерстициальной Блестящий оттенок эпителия МПЭ влагалища и его чувствительности к ткань) жидкости эстрадиолу, биологическую активность Перемещение стыка в канал Стык ЦЭ и МПЭ не виден эстрогенов можно оценить с помощью Эндоцервикальный Уплощение сосочков Бледный атрофичный эпителий гормональной кольпоцитологии эпителий (английские синонимы Endocrine СolpoЭкзоцервикальный Уменьшение толщины слоев, Бледный атрофичный эпителий cytology, Vaginal Cytology), основанной на эпителий истончение МПЭ Видны субэпителиальные сосуды изучении морфологии, состава и соотПетехиальные кровоизлияния ношения отторгающихся клеток эпитеКонтактные кровотечения лия влагалища. В ней используют

гностики ВВА является первым шагом для своевременного подбора методов лечения ВВА с доказанной эффективностью и улучшения качества жизни женщины в постменопаузе [7].

112

несколько индексов. Для оценки степени атрофии информативен индекс созревания (ИС) – процентное соотношение поверхностных, промежуточных и базальных (или парабазальных) клеток в мазке, которое отражает степень пролиферации эпителия. Его определяют при подсчете 100–200 клеток не менее чем в 5–8 полях зрения, обозначая результат в виде формулы, где слева указан процент парабазальных (или базальных) клеток, посередине – промежуточных, справа – поверхностных. При отсутствии какого-то вида клеток ставится цифра 0. На фоне пика эстрогенов за счет увеличения поверхностных клеток ИС составляет 0/15/85 или 0/10/100,

№9

2014

что соответствует выраженной пролиферации МПЭ. Недостаточность эстрогенов определяется соотношением 65/35/0 (умеренная атрофия) или даже 90/0/0 (выраженная атрофия), прогрессирование гипоэстрогении обозначается стрелкой, направленной влево. Таким образом диагностируется степень недостаточности эстрогенов, на фоне которой поверхностных клеток нет совсем, и по мере снижения уровня гормонов сокращается количество клеток промежуточного слоя, но возрастает парабазального и базального. Активно применяемый в гинекологии кариопикнотический индекс (КПИ) не может быть использован для оценки атрофии, т. к.

Рисунок 1. Расширенная кольпоскопия при атрофическом вульвовагините

Нативная шейка матки

Обработка 3%-ным раствором уксусной кислоты,  10

С применением зеленого фильтра

Обработка водным раствором Люголя

Обработка 3%-ным раствором уксусной кислоты

Пациентка К., 55 лет, ВВА, стрессовое недержание мочи, опущение стенок влагалища 2 ст., постменопауза 3 года. Зона трансформации типа III. Нежный ацетобелый эпителий. Аномальная кольпоскопическая картина I ст. (Аполихина И.А., Горбунова Е.А., 2013)

Рисунок 2. Морфологическое исследование фрагмента слизистой влагалища

 100

 200

Пациентка К., 55 лет, ВВА, стрессовое недержание мочи, опущение стенок влагалища 2 ст., постменопауза 3 года, окраска по Романовскому – Гимзе (Аполихина И.А., Щеголев А.И., Горбунова Е.А., Дубова Е.А., 2013)

113

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

№9

2014

Рисунок 3. Данные высокочастотного ультразвука – уменьшение толщины слизистой влагалища на фоне атрофии (Аполихина И.А., Горбунова Е.А., Белков П.А., 2013)

Оценка слизистой влагалища кнутри от малой половой губы с помощью аппарата Skinscanner DUB 22-75 MHz при частоте 75 МГц, с глубиной проникновения 2,5–3 мм и разрешением не ниже 21 мкн. Наблюдается нормальная толщина слизистой 1 471 мкм (среднее значение, вычисленное из нескольких измерений) при нормальной эстрогеновой насыщенности слизистой влагалища у женщины репродуктивного возраста и уменьшение толщины слизистой влагалища на фоне возрастной гипоэстрогении в перименопаузе и постменопаузе в 1,5–2 раза от нормы – до 858–926 мкм (средние значения)

Рисунок 4. Данные высокочастотного ультразвука – уменьшение толщины эпителия и субэпителиальной соединительной ткани слизистой влагалища на фоне атрофии (Аполихина И.А., Горбунова Е.А., Белков П.А., 2013)

Оценка слизистой влагалища кнутри от малой половой губы с помощью аппарата Skinscanner DUB 22-75 MHz (частота 75 МГц, глубина проникновения 2,5–3 мм, разрешение не ниже 21 мкн). Наблюдается нормальная толщина эпителия слизистой 380 мкм (среднее значение, вычисленное из нескольких измерений) при нормальной эстрогеновой насыщенности слизистой влагалища у женщины репродуктивного возраста и уменьшение толщины слизистой влагалища на фоне возрастной гипоэстрогении в постменопаузе в 3 раза от нормы – до 130 мкм (средние значения). Слизистая на фоне атрофии имеет более плотную подлежащую соединительную ткань – при сканировании определяется выраженный гиперэхогенный сигнал, что говорит об уменьшении микроциркуляции сканируемой ткани, в то время как широкая подслизистая гипоэхогенная зона у молодой женщины свидетельствует об интенсивной микроциркуляции и росте эпителия. Кроме того, отмечается также уменьшение толщины соединительной ткани почти в 2 раза: 790 мкм в 24 года и 468 мкм в 56 лет

114

он представляет собой процентное отношение всех отслоившихся зрелых поверхностных клеток с пикнотичными ядрами к клеткам, содержащим везикулярные ядра с диаметром более 6 мкм [4]. А на фоне атрофии поверхностные клетки, как было указано ранее, отсутствуют. Поэтому подсчет КПИ возможен только при сохраненном менструальном цикле и информативен при начальных проявлениях гипоэстрогении, т. к. эстрогены приводят к кариопикнозу (конденсации хроматиновой структуры) ядра клеток поверхностного слоя МПЭ. Для цитологической оценки гормонального фона мазок забирается с переднебоковой стенки влагалища, т. к. в заднем своде содержится большое количество секрета шеечных желез. Не проводят исследование на фоне воспаления, маточного кровотечения, т. к. оценка влагалищных эпителиальных клеток затрудняется из-за большого количества лейкоцитов, эритроцитов и фрагментов эндометрия. Гистологическое исследование – самый достоверный метод установления морфологического состояния патологического участка, определяющий степень изменения в клеточных и волокнистых структурах слизистой оболочки. Так как на фоне дефицита эстрогенов происходит атрофия органов-мишеней, при морфологическом исследовании мы наблюдаем истончение слизистой оболочки влагалища и сокращение рядов клеток МПЭ (рис. 2). При этом из-за изменений в метаболизме коллагена и эластина подлежащая строма становится более уплотненной, клеточной, появляются очаги диффузного, умеренно выраженного склероза, гиалиноза, коллагеновые волокна утолщаются, располагаются неупорядоченно, из-за ишемии вагинальной стенки появляются запустевшие кровеносные сосуды. Одним из инновационных и перспективных методов неинвазивной оценки структуры слизистой влагалища в настоящее время является применение высокочастотного ультразвука. При частоте 50–75 Гц возможно проведение сканирования тканей на глубину всего 2–4 мм, что соответствует

толщине слизистой оболочки и собственной пластинки слизистой влагалища, которая затем переходит в соединительную прослойку мышечной оболочки влагалища. Подслизистая основа во влагалище не выражена [3]. Данный метод эффективно используется в дерматологии и косметологии для оценки структуры кожи. Применение высокочастотного ультразвукового сканирования Skinscanner DUB 22–75 MHz («АНТА-Мед») на слизистых впервые было осуществлено на базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии. С его помощью объективно оценивается толщина слизистой, подлежащей соединительной ткани и состояние микроциркуляции в тканях (рис. 3, 4). ЛЕЧЕНИЕ

В отличие от вазомоторных симптомов дефицита эстрогенов, которые со временем исчезают, выраженность симптомов урогенитальных расстройств на фоне ВВА прогрессирует, оказывая значительное влияние на сексуальную функцию женщины и качество ее жизни. Без лечения проявления данного состояния невозможно уменьшить и купировать. Терапия первой линии включает негормональные вагинальные смазки (любриканты) и увлажнители [7]. Их регулярное использование уменьшает проявление таких симптомов, как вагинальный зуд, раздражение и диспареуния.

Локальное применение аскорбиновой кислоты способствует восстановлению физиологической кислотности путем снижения рН при растворении аскорбиновой кислоты во влагалищном отделяемом Этиопатогенетически при ВВА обоснована заместительная гормональная терапия – системная и/или местная. Локальное применение эстрогенов в форме вагинальных колец, кремов, свечей, таблеток с очень низкой системной абсорбцией остается резервом для лечения диспареунии и фактически сексуальной дисфункции, связанной с ВВА, а также периодически повторяющихся инфекций мочевыводящих путей на фоне ВВА [11]. Кроме того, показали свою эффективность доступные селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (оспемифен), которые не являются агонистами эстрогена во влагалище [12], и синтетический стероид с тканеспецифичным действием тиболон. Несмотря на большое количество научных исследований, проведенных за последние годы, в настоящее время еще нет окончательного решения о виде ЗГТ – местной или системной – при развитии симптомов ВВА, а также о ее безопасности, длительности и возможностях альтернативных методов. Учитывая элиминацию лактобактерий на фоне гипоэстрогении, рекомендуется длительное применение местных или пероральных средств для профилактики вторичных рецидивирующих инфекций мочеполовых путей в постменопаузе, что имеет доказанную эффективность. Для местной терапии назначают вагинальные суппозитории с

115

№9

2014

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет лактобактериями 1–2 раза в неделю; пероральная терапия подразумевает ежедневный прием пробиотика с лактобактериями [13]. Изучение механизма окисления эстрогенов во влагалище изменило традиционный взгляд, согласно которому он объяснялся присутствием перекиси водорода и протонов, секретируемых лактобактериями. В настоящее время появились данные о том, что вагинальные клетки и клетки эктоцервикса, выделяя протоны через апикальную плазматическую мембрану, смещают рН влагалища в кислую сторону.

рН-метрия отделяемого влагалища – один из самых простых экспресс-методов для срочной объективной оценки ВВА. Результаты клинических исследований продемонстрировали обратную корреляцию между уровнем эстрогенов и значением рН влагалища Существует предположение, что эта активная секреция протонов осуществляется на протяжении всей жизни женщины, но ее интенсивность определяется эстрогенами [14]. Гипоэстрогения приводит к редукции вульвовагинальной перфузии, уменьшению количества клеток в слоях МПЭ влагалища, сокращению в них гликогена, снижению секреторной активности слизистой оболочки, что способствует изменению влагалищного биотопа с вытеснением лактобактерий и уменьшением количества молочной кислоты. Становится возможной колонизация влагалища и нижних мочевых путей условно-патогенной флорой (в основном кишечной палочкой и типичными представителями микрофлоры кожных покровов), и, как следствие, развиваются вторичные воспалительные процессы, бактериальный вагиноз, рецидивирующие вагиниты. Но применение антибиотиков на фоне ВВА, как правило, малоэффективно и приводит к частым рецидивам, формируются биопленки и развивается антибиотикорезистентность микрофлоры. Как и в подростковом периоде, в постменопаузе происходит увеличение рН влагалищной среды до 5,5–7,5 [1]. Патогенная флора имеет оптимум рН, смещенный в сторону ощелачивания (рН = 6–7), и гибнет при рН = 4–5 [15]. В то же время оптимальный уровень рН для бактерий рода Lactobacillus составляет рН = 4–5 [16]. Выраженность ВВА тесно коррелирует с выраженностью смещения рН влагалища в щелочную сторону. Главный отличительный признак ВВА – отсутствие (в 66,4% случаев) или резкое снижение (у 33,6% женщин) титра лактобактерий [1]. И можно сколько угодно вводить во влагалище лактофлору на фоне высокого рН – это будет малоэффективно. Локальное применение аскорбиновой кислоты способствует восстановлению физиологической кислотности путем снижения рН при растворении аскорбиновой кислоты во влагалищном отделяемом. На этом фоне улучшается барьерная функция МПЭ, происходит колонизация лактобактериями [17] и активация местного иммунитета за счет аскорбиновой кислоты, которая сти-

№9

2014

мулирует образование антител и улучшает фагоцитарную функцию лейкоцитов [18]. Кроме того, она участвует в обменных процессах соединительной ткани. Измененный метаболизм коллагена и ухудшение его качества при ВВА способствуют клиническим проявлениям дисплазии соединительной ткани на уровне тазового дна – опущению стенок влагалища, недержанию мочи. Щелочная среда влагалища при гипоэстрогении ускоряет прогрессирование этих процессов. Аскорбиновая кислота, стимулируя систему фибробластов и содействуя в образовании коллагена [18], способствует поддержанию структуры соединительной ткани, корригируя еще один, наряду с повышением уровня рН, патогенетический механизм развития ВВА. В России применяют аскорбиновую кислоту в виде вагинальных таблеток по 250 мг – Вагинорм-С. Используют 1 вагинальную таблетку 1 раз в день, лучше вечером, вводя во влагалище. Восстановление нормального уровня рН влагалища начинается уже через 2 ч после введения препарата, к концу первых суток достигая уровня рН = 4,27 [19]. Для восстановления физиологического уровня рН и нормальной микросреды влагалища лечение продолжают как минимум 6 дней. На фоне ВВА, учитывая выраженную сухость и легкую травматизацию эпителия, на начальном этапе можно смазывать вагинальные таблетки вазелином. Эффект от лечения сохраняется длительно, поэтому для поддержания низкого уровня рН на фоне ВВА Вагинорм-С используют 1 раз в 3–4 дня. Уникальность этого препарата еще и в том, что на фоне его применения происходит восстановление эндогенных, индивидуальных для каждой женщины, собственных лактобактерий, в результате чего наблюдается стойкая нормализация микрофлоры влагалища. Вагинорм-С – натуральное средство, созданное на основе инновационного подхода к восстановлению и поддержанию физиологического уровня рН во влагалище. С позиций доказательной медицины это эффективная альтернатива гормональной терапии у пациенток, которые ее не приемлют или имеют противопоказания к ее применению, например, при грудном вскармливании, после химиотерапии. Появление зуда и жжения при применении Вагинорма-С может быть вызвано имеющейся кандидозной инфекцией, в связи с чем требуется проведение лабораторного анализа для диагностики кандидозного вагинита и назначения соответствующего лечения.

Этиопатогенетически при ВВА обоснована заместительная гормональная терапия – системная и/или местная

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблемы, связанные с ВВА, очень широко распространены среди женского населения, особенно в постменопаузе, но зачастую игнорируются как пациентами, так и врачами, т. к. воспринимаются как естественный процесс старения и угасания организма. Кроме того, учитывая, что

116

основным методом лечения при возрастном дефиците эстрогенов становится восполнение этого дефицита с помощью гормональных препаратов, пациентки часто отказываются от гормональной терапии и предпочитают смириться с жалобами, не предпринимая попыток получить лечение какими-то другими методами и средствами. Также существует группа пациенток, которым в силу противопоказаний назначение гормонального лечения, даже локального, категорически противопоказано. Напомним, что дефицит эстрогенов также значительно проявляется в виде ВВА после родов и на фоне лактации. В этом случае необходимо напомнить о патогенезе ВВА и о том, что еще происходит при этом состоянии: сокращение объема любриканта, гликогена, полезной лактофлоры и, соответственно, смещение рН влагалища в щелочную сторону, на фоне чего

№9

2014

активизируется условно-патогенная микрофлора и провоцируется воспалительная реакция. В таких случаях чрезвычайно актуально рекомендовать простой способ восстановить рН-баланс во влагалище, используя местные средства, содержащие аскорбиновую кислоту. Здоровье и качество жизни женщины в постменопаузе должно вызывать озабоченность как у пациентки, так и у врача, ведь поколение 50-летних женщин знает, что у них впереди еще много лет жизни, на которые у них есть большие планы. Осознавая это и тот факт, что продолжительность жизни женщины после менопаузы составляет в развитых странах от 30 до 40 лет, необходимо уделять серьезное внимание их нуждам и использовать максимально эффективные и вместе с тем безопасные средства для лечения ВВА.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гинекология. Национальное руководство. Под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009.

2. Jiroutek MR et al. Changes in reproductive hormones and sex hormone-binding globulin in a group of postmenopausal women measured over 10 years. Menopause, 1998, 5 (2): 90-94.

3. Гистология, цитология и эмбриология, под ред. Ю.И. Афанасьевой, Н.А. Юриной, Е.Ф. Котовского. М.: Медицина, 2002. С. 744.

4. Арсеньева М.Г. Кольпоцитологические исследования в диагностике и терапии эндокринных гинекологических заболеваний. М.: Медицина, 1977.

5. Кондриков Н.И. Патология матки. М.: Практическая медицина, 2008.

6. Nappi RE, Kokot-Kierepa M. Women’s voices in the menopause: results from an international survey on vaginal atrophy. Maturitas, 2010, Nov, 67 (3): 233-8.

7. Johnston SL, Farrel SA, Bouchard C et al. The detection and management of vaginal atrophy. J. Obstet.

Gynaecol. Can., 2004, May, 26 (5): 503-515.

8. Caillouette JC, Sharp CF Jr, Zimmerman GJ, Roy S. Vaginal pH as a marker for bacterial pathogens and menopausal status. Am J Obstet Gynecol, 1997, 176 (6): 1270-5.

9. Bachmann GA, Notelovitz M, Kelly SJ, et al. Long-term non-hormonal treatment of vaginal dryness.

Clin Pract Sexuality, 1992, 8: 3-8.

10. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия. Монография. 3-е изд., испр., доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.

11. Raz R. Et al. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with reccurent urinary tract infections. N. Engl. J. Med., 1993, 329 (11): 753-756.

12. Goldstein SR, Bachmann GA, Koninckx PR, Lin VH, Portman DJ, Ylikorkala O and the Ospemifene Study Group. Ospemifene 12-month safety and efficacy in postmenopausal women with vulvar and vaginal atrophy. CLIMACTERIC, 2014, 17: 173-182.

13. Guidelines on Urological Infections. M. Grabe (chair), R. Bartoletti, T.E. Bjerklund-Johanse еt al. EAU, 2014.

14. Gorodeski GI, Hopfer U, Liu CC, Margles E. Esrogen acidifies vaginal pH by up-regulation of proton secretion via apical membrane of vaginal-ectocervical epithelial cells. Endocrinology, 2005, 146: 816824.

15. Lam MH, Birch DF. Survical of Gardnerella vaginalis in human urine. Am J Clin Pathol, 1991, 95 (2): 234-9.

16. Tanaka Y, Naganawa M, Sakai M, Saito S. Fundamental study of a newly developed medium on detection of Lactobacillus. Rinsho Biseibutshu Jinsoki Shindan Kenkyukai Shi, 2006, 17 (1): 23-32.

17. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гарасько Е.А. Молекулярные механизмы топического назначения витамина С в лечении бактериального вагиноза. Акушерство и гинекология, 2010, 11: 37-42.

18. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: Геотар-Медиа, 2008. С. 968.

19. Polatti F. Vaginal pH-lowering effect of locally applied vitamin C in subjects with hogh vaginal pH. 2006, 22 (4): 230-234.

117

ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

медицинский

cовет

медицинский

cовет

№9

2014

Р.С. КОЗЛОВ, д.м.н., профессор, А.В. ГОЛУБ, к.м.н. Смоленская государственная медицинская академия Минздрава России

МЕСТО ДОКСИЦИКЛИНА ПРАКТИКА

В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Данный обзор продолжает серию публикаций о хорошо известных «классических» антимикробных препаратах, использование которых в клинической практике приобретает новый смысл в свете стремления ограничить глобальный рост резистентности возбудителей инфекционных заболеваний к антибиотикам. Так, например, доксициклин показан при не теряющих значимости инфекциях, передаваемых половым путем, воспалительных заболеваниях органов малого таза, инфекциях нижних дыхательных путей, некоторых инфекциях кожи, периодонтите. Препарат остается по-прежнему актуальным и для решения сложных вопросов профилактики и терапии ряда зоонозов (в т. ч. особо опасных инфекций) и трансмиссивных заболеваний, что делает его стратегически важным продуктом для здравоохранения. Ключевые слова: доксициклин, воспалительные заболевания органов малого таза, хламидиоз, акне, угревая сыпь, розацеа, периодонтит, зооноз, клещевой боррелиоз, риккетсиоз, чума, сибирская язва, малярия

Д

оксициклин, полученный в 1960-х гг., является полусинтетическим представителем тетрациклинов – одного из самых известных и изученных классов антимикробных препаратов (АМП). Бактериостатическая активность тетрациклинов обусловлена их связыванием с 30S субъединицей рибосом, что приводит к нарушению синтеза белка микробной клеткой. После накопления богатого клинического опыта зачастую бесконтрольного применения доксициклина по самым широким показаниям препарат потерял былую популярность на фоне роста резистентности возбудителей к нему и появления более молодых представителей АМП других классов, обладающих фармакодинамическими преимуществами на фоне лучшего профиля безопасности [1]. Не последнюю роль сыграла и неоправданная экстраполяция частоты и выраженности возможных нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ) прародителя тетрациклина на доксициклин, который де-факто обладает лучшими характеристиками безопасности и комплаентности благодаря фармакокинетическим особенностям, позволяющим принимать препарат однократно в сутки [2, 3]. Однако в настоящее время глобальный рост резистентности возбудителей к широко используемым антибиотикам диктует необходимость возврата к практике использования некоторых классических препаратов с сохраненной активностью по соответствующим показаниям. При бесспорно актуальных сегодня инфекциях, передаваемых половым путем (ИППП), хламидийной и смешанной этиологии, воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ) и инфекциях нижних дыхательных путей, доксициклин, в т. ч. и в составе комбинированной терапии, способен вполне успешно решить проблему атипичных возбудителей. Для угревой сыпи, розацеа и периодонтита монотерапия докси-

циклином является весьма эффективной, что показано в ряде качественных клинических исследований. Все возрастающая, в т. ч. и для средней полосы России, частота клещевых инфекций, главным образом боррелиоза, заставляет вспомнить о высокой активности препарата по отношению к возбудителю данного заболевания, что позволяет использовать доксициклин для профилактики и терапии болезни Лайма. Значительно возросшие в последнее десятилетие миграционные и туристические потоки, а также возможная угроза биотерроризма обуславливают интерес к доксициклину как препарату выбора для терапии и/или профилактики трансмиссивных заболеваний и зоонозов (в т. ч. особо опасных). Далее рассмотрим частные случаи применения доксициклина в клинической практике. ИНФЕКЦИИ, ПЕРЕДАВАЕМЫЕ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА

Урогенитальный хламидиоз (с его различными клиническими проявлениями, включающими уретрит, цервицит, проктит, венерическую гранулему) является самой распространенной ИППП. Клинические проявления в виде слизисто-гнойного отделяемого из уретры, цервикального канала или прямой кишки служат основным объективным клиническим признаком данного заболевания. Ввиду наличия частой гонококковой коинфекции эмпирическая терапия должна быть обязательно направлена на оба возбудителя. Ведущие мировые и национальные руководства по антимикробной химиотерапии предлагают доксициклин в качестве препарата первого ряда в комбинации с цефалоспоринами (ЦС) III поколения для терапии подобных состояний. В случае диагностированной хламидийной моноинфекции (например, венерической гранулемы) необходимость в комбинации отпадает, и рекомендуемый режим терапии может включать только доксициклин [4–6]. Примечательно, что отдельные исследования, проведенные в последнее время, и их систематические обзоры не выявили различий в одинаково высокой (>95%) эффектив-

118

медицинский

cовет

2014

ИНФЕКЦИИ КОЖИ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Причины развития акне (угревой болезни) до сих пор четко не определены. В патогенезе заболевания важная роль отводится как неинфекционным причинам – себорее, так и инфекционному агенту – бактерии Propionibacterium acnes. Именно поэтому в комплексном лечении данного патологического состояния местной и системной АБТ отводится не последняя роль. Для системной терапии при среднетяжелых и тяжелых формах угревой сыпи препаратом выбора является доксициклин. Из-за высокого риска рецидива длительность применения антибиотиков может значительно варьировать, достигая порой нескольких месяцев. Высокая клиническая эффективность доксициклина была подтверждена и в недавних сравнительных исследованиях. Так, была продемонстрирована сравнимая эффективность и безопасность режимов системной терапии акне, включавших 3-месячное ежедневное применение доксициклина или азитромицина (прерывистый курс). В одном из исследований авторы пришли к интересному заключению, что доксициклин значительно эффективнее азитромицина у пациентов старше 18 лет [21, 22]. Свежие обзоры эффективности и безопасности тетрациклинов при системной терапии угрей подтверждают также низкую частоту НЛЯ доксициклина по сравнению с тетрациклином и миноциклином (препарат тетрациклинового ряда, незарегистрированный в России) [23].

При бесспорно актуальных сегодня инфекциях, передаваемых половым путем, хламидийной и смешанной этиологии, воспалительных заболеваниях органов малого таза и инфекциях нижних дыхательных путей, доксициклин, в т. ч. и в составе комбинированной терапии, способен вполне успешно решить проблему атипичных возбудителей Розацеа (розовые угри) является следующей актуальной проблемой дерматологии. По аналогии с вульгарными угрями этиопатогенез данного заболевания представляет еще большую загадку. Неинфекционным причинам воспаления кожи отводится главная роль, тем не менее среди фармакотерапевтических средств отчетливый положительный и стойкий терапевтический эффект отмечается только при системном использовании некоторых антибиотиков (тетрациклинов, макролидов), что может вполне быть связано и с неантибактериальными эффектами данных классов АМП [24, 25]. Тетрациклины используются для системной терапии розацеа уже более 40 лет. Немаловажным является факт одобрения доксициклина FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США) для лечения этого заболевания [26]. Эффективность препарата подтверждена и экспертами Кохрановского сотрудничества [27]. Длительность терапии доксициклином в дозе от 40 до 100 мг/день может составлять 3 мес. Доступные результаты

119

ПРАКТИКА

ности и безопасности терапии урогенитального хламидиоза доксициклином, макролидами и фторхинолонами при схожих показателях резистентности возбудителя к препаратам [7–10]. ВЗОМТ с клиническими формами в виде эндометрита, сальпингита, тубоовариального абсцесса и пельвиоперитонита как классический пример инфекций смешанной этиологии являются зачастую следствием прогрессивного развития гонореи и урогенитального хламидиоза. Этиологическим отличием является лишь возможная роль влагалищной или кишечной микрофлоры, что диктует необходимость включения в схему терапии АМП, активных в отношении таких аэробно-анаэробных ассоциаций. Ряд авторов также особо подчеркивают возможную этиологическую роль и Mycoplasma genitalium [11, 12]. В этой связи выбор режимов подходящей антибактериальной терапии (АБТ) представляет определенные сложности и определяет необходимость четкого представления широты спектра АМП [13]. Большинство режимов для терапии ВЗОМТ включают доксициклин в комбинации с ингибиторозащищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/ сульбактам, цефоперазон/сульбактам, пиперациллин/тазобактам) или с ЦС II–IV (цефуроксим, цефокситин, цефотаксим, цефепим) и метронидазолом. Возможные альтернативные режимы включают совместное применение доксициклина с карбапенемами (имипенем, меропенем) или фторхинолонами (ципрофлоксацин) и метронидазолом [4, 6, 14, 15]. И вновь, по аналогии с хламидиозом, различные режимы терапии ВЗОМТ, включающие доксициклин или современный макролид, не имеют достоверных различий эффективности [16]. Инфекционные осложнения самопроизвольных и искусственных абортов этиологически идентичны ВЗОМТ. Тем не менее главенствующую роль здесь играют аэробно-анаэробные ассоциации влагалищной и кишечной микрофлоры с высокой вероятностью присутствия гонококков и/или хламидий. Именно поэтому режимы их АБТ абсолютно схожи и включают доксициклин [6, 15]. Альтернативные режимы (при непереносимости пенициллина) АБТ первичного и вторичного сифилиса также включают доксициклин. Доксициклин в качестве препарата выбора может быть рекомендован для терапии паховой гранулемы (донованоза), возбудителем которого является Klebsiella granulomatis (ранее известная как Calymmatobacterium granulomatis) [4, 15]. Особой темой является профилактика инфекций при искусственном прерывании беременности. Несмотря на то что в настоящее время частота инфекционных осложнений после хирургических абортов невелика, последствия их развития могут быть крайне тяжелыми. Известно, что сопутствующая урогенитальная инфекция повышает риск таких осложнений в два раза [17]. Пероральный прием доксициклина в дозе 200 мг в двенадцатичасовом интервале до аборта существенно снижает риск развития ВЗОМТ как в случае первоначального наличия, так и отсутствия инфекции [18–20].

№9

медицинский

ПРАКТИКА

cовет исследований использования доксициклина в сравнении с кларитромицином и азитромицином демонстрируют отсутствие достоверной разницы эффективности и безопасности по окончании 2- и 3-месячных курсов терапии соответственно [28, 29]. Болезнь кошачьей царапины и инфекции мягких тканей после укуса кошки вызываются редкими для человека патогенами рода Bartonella (B. henselae, B. quintana) и Pasteurella multocida соответственно. Данные возбудители характеризуются чувствительностью к немногим классам АМП, среди которых находятся и тетрациклины, вследствие чего доксициклин является альтернативным препаратом для терапии [14, 15]. ТРАНСМИССИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЗООНОЗЫ И ОСОБО ОПАСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Практически на всей территории России обитают иксодовые клещи, являющиеся переносчиками возбудителей тяжелых заболеваний человека. По сообщениям Роспотребнадзора, в последнее время наблюдается повышенная активность клещей, из-за чего участились случаи обращения укушенных за медицинской помощью. Если в Сибири и на Дальнем Востоке совершенно необходимо прежде всего сохранять настороженность по причине возможного переноса этими членистоногими вируса клещевого энцефалита вследствие эндемичности района, то в средней полосе нельзя забывать, что клещи являются также переносчиками не столь опасных, но достаточно сложных для диагностики и лечения инфекций [30, 31]. Речь об иксодовом клещевом боррелиозе (болезни Лайма), моноцитарном эрлихиозе человека и иксодовом гранулоцитарном анаплазмозе человека. Для обозначения актуальности проблемы следует упомянуть, что возбудители этих инфекций, являющиеся облигатными внутриклеточными патогенами, были открыты и описаны немногим более двух десятилетий назад. Эпидемиологическая ситуация инфицированности клещей возбудителями вышеуказанных заболеваний, безусловно, может отличаться в различных регионах. На территории Московской области, например, патогенными боррелиями заражены около 20% клещей (в некоторых районах – до 45%), эрлихии могут быть обнаружены у 10% особей Ixodes persulcatus и анаплазмы у 6% особей Ixodes ricinus. Нередки случаи смешанного инфицирования одной особи различными возбудителями. Ежегодно в Москве и области регистрируется около 500 случаев клещевого боррелиоза [32]. Возбудителем болезни Лайма является Borrelia burgdorferi (ее различные геновиды). В остром периоде патогномоничным симптомом является кольцевидная мигрирующая эритема, которая может отсутствовать в трети случаев. При развитии заболевания и переходе его в хроническую форму возникают поражения суставов, нервной системы (менингит, паралич лицевого нерва), глаз, сердца. Моноцитарный эрлихиоз человека вызывают бактерии Ehrlichia chaffensis и Ehrlichia muris. Как и в случае с боррелиозом, инкубационный период составляет в среднем 2 нед.

№9

2014

Заболевание характеризуется острым началом с лихорадкой, миалгией и другими неспецифическими симптомами. Нередки безжелтушный гепатит и поражения почек. Иксодовый гранулоцитарный анаплазмоз человека вызывает бактерия Anaplasma phagocytophillum (ранее известная как Ehrlichia phagocytophilla). Острое начало (в среднем через 2 нед. после укуса) и неспецифические симптомы могут также сопровождаться развитием поражения печени и почек. Лучшим методом профилактики указанных заболеваний, несомненно, служат меры, направленные на предупреждение укусов клещами. Прежде всего это правила поведения в зоне их возможного обитания, вид одежды, использование репеллентов [33]. В случае обнаружения присосавшегося к телу клеща последнего следует аккуратно извлечь по специальной методике, стараясь не оставить в коже части ротового аппарата клеща и избегая давления на его брюшко. Наилучшим сценарием развития событий является передача извлеченного клеща в лабораторию Роспотребнадзора (или другую, имеющую необходимые возможности) для определения инфицированности возбудителями заболеваний человека. При получении положительного ответа проводят профилактику различными АМП, включая доксициклин [32]. Патогенные боррелии, эрлихии и анаплазмы чувствительны к доксициклину, который является препаратом первого ряда для профилактики и терапии вызываемых ими инфекций. В течение 72 ч после укуса для эффективного предупреждения болезни Лайма взрослым необходимо однократно принять препарат в дозе 200 мг, детям старше 8 лет доза составляет 4 мг/кг веса (но не больше 200 мг). Несмотря на факт проведения профилактики, период наблюдения за пациентами на предмет возможного развития заболевания составляет 30 дней [34, 35].

Доксициклин в качестве препарата выбора может быть рекомендован для терапии паховой гранулемы (донованоза), возбудителем которого является Klebsiella granulomatis (ранее известная как Calymmatobacterium granulomatis) Для лечения ранней локализованной (кольцевидная эритема) или ранней диссеминированной форм (без нейроборрелиоза или поражения сердца) болезни Лайма период приема доксициклина (200 мг/сут на два приема) может составлять от 10 до 21 дня. Дети старше 8 лет могут получать препарат в дозе 4 мг/кг в сутки (но не более 200 мг), поделенной на два приема. При развитии симптомов поражения нервной системы доксициклин, имеющий хорошую биодоступность, может приниматься в суточной дозе 200–400 мг на два приема в течение 10–28 дней. Для детей старше 8 лет доза рассчитывается исходя из 4–8 мг/кг в сутки, поделенной на два приема (не более 200 мг на один прием). Пациенты с поражением сердца подлежат госпитализации. Для терапии рекомендуют использовать парентеральный цефтриаксон, однако при разрешении симптомов атриовентрикулярного блока терапия вполне может продолжаться доксициклином в дозе 200 мг/сут.

120

медицинский

При некоторых проявлениях (артрит, хронический атрофический акродерматит) поздней формы болезни Лайма доксициклин пациентам назначается в обычной дозе (по аналогии с терапией ранней формы) в течение 3–4 нед. [34]. Пациентам с подозрением на гранулоцитарный анаплазмоз терапия должна быть начата незамедлительно, не дожидаясь положительных результатов серологической диагностики во избежание развития тяжелых осложнений. Острое начало с необъяснимой лихорадкой, ознобом, тромбоцитои лейкопенией, повышением показателей печеночных ферментов у пациентов с укусом клеща в предшествующие 3 нед. являются показаниями для назначения доксициклина. Обычная доза для взрослых составляет 100 мг два раза в день в течение 1 мес. Продолжающаяся более 48 ч лихорадка на фоне приема доксициклина является признаком, исключающим анаплазмоз с необходимостью дальнейшего диагностического поиска. Легко заметить, что предложенный режим является также адекватным и для терапии боррелиоза в случае наличия коинфекции [36]. Доза доксициклина для детей старше 8 лет составляет 4 мг/кг в сутки на два приема (но не более 100 мг за один прием), однако длительность терапии может составлять только 10 дней [34]. Как и в предыдущем случае, АБТ моноцитарного эрлихиоза должна быть начата при подозрении на заболевание у пациентов с укусом клеща в анамнезе еще до получения результатов серологической диагностики во избежание тяжелых осложнений. Доксициклин является препаратом выбора в дозе 100 мг дважды в день на протяжении 5–14 дней для взрослых. Для детей старше 8 лет рекомендованная доза составляет 4,4 мг/кг в сутки, поделенная на два приема. Отсутствие положительной динамики на фоне приема доксициклина определяет необходимость дальнейшего диагностического поиска [37, 38]. Интересно, что из-за потенциальной опасности эрлихиоза и анаплазмоза для жизни Комитет по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии считает возможным назначение доксициклина детям любого возраста, подчеркивая минимальный риск развития окраски зубов вследствие приема коротких курсов препарата [39, 40]. Бруцеллез, вызываемый несколькими видами бруцелл (Brucella spp.), является одним из самых распространенных зоонозов и представляет собой проблему для здравоохранения не только развивающихся стран. Ежегодно в мире регистрируется около полумиллиона случаев заболеваний бруцеллезом, достигая частоты 1 на 1 000 в эндемичных районах. АБТ острой и хронической форм заболевания имеет целью не только излечение от инфекции, но и предупреждение рецидивов, а также возможных тяжелых осложнений со стороны опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой, центральной нервной и репродуктивной систем [41]. Исторически было установлено, что монотерапия бруцеллеза сопровождается недопустимо большим количеством рецидивов, поэтому в настоящее время для успешного лечения предлагают использовать комбинации из 2–3 препаратов. Более того, в недавних мета- и систематическом анализе исследований эффективности различных режимов АБТ бру-

121

№9

2014

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

ПРАКТИКА

cовет целлеза была показана ее существенная разница. В целом режимы терапии, включающие доксициклин и аминогликозид, характеризуются высокой эффективностью. Тройная терапия – доксициклин + рифампицин + аминогликозид (гентамицин или стрептомицин) имеет преимущества по сравнению с режимом доксициклин + стрептомицин в плане риска рецидива (ОР = 2,5; ДИ 95% 1,26–5,0). Терапия в течение 6 и более недель также имеет преимущества по отношению к коротким курсам назначения антибиотиков [42, 43]. Лептоспироз, вызываемый спирохетами рода Leptospira, является широко распространенным зоонозом, особенно в странах с развитым животноводством. Однако вспышки данного заболевания, как и спорадические случаи, не всегда являются следствием обязательного прямого контакта с животными в природно-очаговых зонах. Водный путь передачи подразумевает употребление зараженной воды и купание в водоемах, а также форс-мажорные обстоятельства, например наводнения. В России циркулируют 13 серологических групп L.interrogans, которые вызывают желтушные и безжелтушные формы заболевания. Доксициклин является препаратом выбора для терапии лептоспироза в дозе 100 мг два раза в день на протяжении 7 дней [15, 44]. Вопрос антибактериальной профилактики лептоспироза остается открытым. Несмотря на то что в одном качественном исследовании была показана эффективность профилактического приема доксицилина в дозе 200 мг один раз в неделю, эксперты Кохрановского сотрудничества при проведении систематического анализа лишь подчеркивают возможную эффективность данного режима для лиц, находящихся в эндемичной области непродолжительное время, нежели для постоянного населения [44, 45]. Риккетсиями вызывается широкий круг потенциально летальных лихорадок и тифов с трансмиссивным (блохи, вши, клещи) механизмом передачи. Общими клиническими проявлениями пятнистой лихорадки Скалистых гор, лихорадки Цуцугамуши, сыпного тифа и других риккетсиозов являются острое начало, лихорадка и разнохарактерная сыпь. Все виды риккетсий высокочувствительны к тетрациклинам, именно поэтому доксициклин является препаратом выбора для терапии в суточной дозе 200 мг на два приема (2,2 мг/кг для детей старше 8 лет) в течение 3–14 дней (или в течение еще 2 дней после нормализации температуры тела) [15, 46]. С конца 1970-х гг. на территории РФ не было зарегистрировано ни одного случая заболевания чумой. В то же время в сопредельных государствах Азиатского региона и в странах Африки случаи инфицирования происходят ежегодно. Кроме того, в природных очагах на территории юга России, кавказских республик циркулирует большое количество штаммов Yersinia pestis. Высокая контагиозность и смертность при заболевании чумой обуславливают отношение к чуме как к особо опасной инфекции, нуждающейся, помимо АБТ, в тщательных и масштабных противоэпидемических мероприятиях [47]. Помимо естественных путей заражения чумой в эндемичных районах не следует забывать и о потенциальной возможности использования более вирулентных штаммов

№9

2014

возбудителя в качестве биологического оружия и при террористических атаках. Проведение качественных сравнительных исследований эффективности АМП при особо опасных инфекциях крайне затруднительно по понятным причинам. Тем не менее хорошей клинической эффективностью наряду с аминогликозидами, хлорамфениколом, триметопримом/сульфометоксазолом и ципрофлоксацином обладают и тетрациклины. Парентеральный или перооральный доксициклин назначают в дозе 200 мг/сут на два приема, длительность терапии составляет 10 дней. Для экстренной профилактики контактировавшим перооральные формы доксициклина назначают в аналогичном режиме. Для детей старше 8 лет суточная доза для профилактики и лечения составляет 5 мг/кг в 2 приема [15].

Патогенные боррелии, эрлихии и анаплазмы чувствительны к доксициклину, который является препаратом первого ряда для профилактики и терапии вызываемых ими инфекций Возбудителем сибирской язвы, протекающей при естественном пути заражения (чаще от больного, падшего скота или через инфицированные продукты их переработки) главным образом в виде кожной формы, является Bacillus anthracis. Входными воротами для чрезвычайно устойчивых во внешней среде спор в данном случае служат дефекты кожного покрова. Высоколетальные генерализованные формы заболевания – легочная, орофарингеальная, желудочнокишечная или менингеальная – возникают при использовании возбудителя в качестве биологического оружия или при террористических атаках. К счастью, вегетативные формы возбудителя чувствительны к таким препаратам, как пенициллин, доксициклин и ципрофлоксацин, именно поэтому они используются для профилактики и лечения заболевания. В тяжелых случаях можно использовать комбинации указанных препаратов с рифампицином или ванкомицином. Использование АМП ведет к быстрой эрадикации возбудителя, однако необходимо помнить, что характерные некротические кожные проявления инфекции, являющиеся следствием действия токсина, могут сохраняться в течение нескольких недель, что не должно служить поводом для пролонгации АБТ. Обычная длительность терапии неосложненной кожной формы сибирской язвы составляет 3–7 дней, а генерализованных форм – 10–14 дней [48, 49]. Всемирная организация здравоохранения рекомендует длительную антибактериальную профилактику сибирской язвы только в единственном случае – у лиц, установлено (или с высокой степенью вероятности) преднамеренно подвергшихся ингаляционному воздействию высокой концентрации спор возбудителя (т. е. фактически только в случае применения бактериологического оружия или террористической атаки). В таких случаях доксициклин в дозе 100 мг дважды в

122

медицинский

cовет

2014

ИНФЕКЦИИ ПАРОДОНТА

При периодонтите у взрослых преобладают грамотрицательные анаэробы и спирохеты, среди которых наиболее часто выделяют Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus, Actinobacillus actinomycetemcomitans и Treponema denticola. В юношеском возрасте обычными возбудителями являются A. actinomycetemcomitans и Capnocytophaga spp. [15]. Указанные микроорганизмы отличаются высокой агрессивностью и способностью проникать в ткани периодонта с разрушением его коллагеновых волокон, что является основным звеном этиопатогенеза быстропрогрессирующих форм периодонтита. Именно поэтому адекватное лечение быстропрогрессирующих форм периодонтита должно быть комплексным, включающим стандартные стоматологические процедуры механической обработки (скейлинг и полирование корней) и системную АБТ. Использование тетрациклинов с целью терапии периодонтита имеет фармакодинамические и уникальные фармакокинетические предпосылки [54]. Помимо чувствительности периодонтальных патогенов к тетрациклинам, установлено, что концентрации данного класса АМП в кревикулярной (десневой) жидкости в разы превосходят сывороточные концентрации, что является предиктором высокой их эффективности. Так, концентрация доксициклина в десневой жидкости после приема 200 мг в первые сутки и по 100 мг в последующие достигает в среднем 6 мкг/мл [55]. Систематический анализ исследований эффективности системного назначения антибиотиков при периодонтите показывает, что такая АБТ в дополнение к стоматологическим процедурам или без них способна положительно повлиять на течение быстропрогрессирующих, хронических и рецидивирующих форм заболевания [56]. В одном из сравнительных исследований эффективности доксициклина и комбинации амоксициллина с метронидазолом при локализованном быстропрогрессирующем периодонтите выявило одинаковое улучшение клинических параметров в обеих группах пациентов и стойкую эрадикацию A. actinomycetemcomitans на протяжении 90 дней наблюдения [57]. ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

С момента открытия и на протяжении десятилетий доксициклин активно использовался для терапии инфекций дыхательных путей (ИДП) [58]. Однако в конце прошлого столетия в связи с глобальной проблемой роста устойчивости пневмококков (основного возбудителя ИДП) к различным классам АМП (в т. ч. и к тетрациклинам) место последних подверглось критической переоценке. В настоящее время резистентность пневмококков в России к тетрациклину составляет более чем 25%, что не позволяет использовать его в качестве препарата выбора и для терапии инфекций этой этиологии [59]. В то же время известно, что в случае с внебольничной пневмонией (ВП), на фоне около половины случаев неустановленной этиологии, S. pneumoniae является этиологически значимым агентом лишь в ~14%, тогда как до трети всех случаев вызыва-

123

ПРАКТИКА

день (для детей старше 8 лет – 2,5 мг/кг дважды в день) следует принимать на протяжении 2 мес. Длительность профилактического применения АМП в течение столь длительного времени определена возможностью сохранения спор возбудителя в тканях легкого. Одновременный старт профилактического приема антибиотиков с вакцинацией предполагает сокращение профилактического курса до 6 нед. [48]. Интересны обоснованные выводы некоторых авторов о том, что при равной эффективности доксициклина и ципрофлоксацина для профилактики и лечения сибирской язвы при массовом заражении предпочтительный выбор доксициклина оправдан его значительно меньшей (в сравнении с ципрофлоксацином) стоимостью [50]. Привозные случаи малярии отмечаются в России ежегодно с относительно высокой частотой. Так, в 2007 г. было зарегистрировано 128 случаев этой инфекции, в структуре которой 36% составила тропическая малярия (в двух случаях окончившаяся летальным исходом). Такое положение, несомненно, связано с возросшими туристическими потоками в страны Юго-Восточной Азии (преимущественно Индия и непосредственно штат Гоа). В этой связи Роспотребнадзор регулярно ведет профилактическую и разъяснительную работу как с представителями туристической индустрии, так и с лицами, непосредственно выезжающими в страны с тропическим климатом [47]. Отдельные виды плазмодиев (P. vivax, P. falciparum, P. malariae, P. ovale) вызывают различные нозологические формы малярии, характеризующиеся циклическим рецидивирующим течением со сменой острых лихорадочных и межприступных состояний, гепатоспленомегалией и анемией. Примечательно, что инфицирование может произойти всего при одном укусе комаром рода Anopheles. При определенных обстоятельствах (отсутствие, непереносимость противомалярийных препаратов или устойчивость к ним паразитов) доксициклин может являться препаратом для профилактики и терапии малярии. Для терапии неосложненной малярии доксициклин используют в суточной дозе 1,5 мг/кг в течение недели и только в комбинации с хинином. Индивидуальная профилактика заражения плазмодием проводится доксициклином по схеме 100 мг/сут однократно (1,5 мг/кг для детей старше 8 лет), причем прием препарата необходимо начать всего за один день до прибытия в эндемичный район, что выгодно отличает схему от аналогичных для противомалярийных препаратов. Необходимость приема доксициклина сохраняется на протяжении всего пребывания в неблагополучной местности, а также в течение 4 нед. после возвращения [15]. Систематический анализ профилактического применения доксициклина показал его высокую эффективность наравне с противомалярийными препаратами при меньшей или равной частоте НЛЯ [51]. Установлено, что частота инфицирования лиц, длительно (до 20 нед.) пребывающих на эндемичных территориях, при приеме доксициклина составила 2–3%, в то время как при приеме плацебо возникновение заболевания отмечено в 35–77% случаев [52, 53].

№9

медицинский

cовет

ПРАКТИКА

ются т. н. атипичными возбудителями, что делает именно их объектом этиотропной терапии [60]. Таким образом, доксициклин в качестве монотерапии может быть назначен пациентам с ВП, если имеются строгие подозрения, что хламидии или микоплазмы вызвали данное заболевание. Неэффективность стартового режима терапии ВП бета-лактамами или ингибиторозащищенными пенициллинами является поводом к пересмотру выбора АМП или добавления в схему лечения активного по отношению к атипичным возбудителям препарата, например доксициклина [60].

Полувековая история доксициклина определяет совокупность его положительных характеристик в плане всесторонней изученности и предсказуемости развития относительно нетяжелых НЛЯ ИНФЕКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Одной из причин водянистой диареи может являться Vibrio colerae. Единичные случаи привозной из стран ЮгоВосточной Азии, Африки и Латинской Америки холеры периодически регистрируются и в России. Основной метод профилактики этого потенциально летального заболевания заключается в соблюдении в эндемичных районах мер гигиены и правил питания, направленных на прерывание фекально-орального механизма передачи возбудителя [61]. Холерный вибрион остается чувствительным ко многим АМП, в т. ч. и к доксициклину, однократный прием которого в дозе 300 мг ведет к быстрому клиническому и бактериологическому выздоровлению. Следует отметить, что по заключению ВОЗ в 80% случаев холеры необходимым и достаточным для лечения является только адекватная регидратация [62]. Относительно нечасто симптомы инфекционной диареи также может вызвать инфицирование Yersinia enterocolitica. Вариант заболевания с возможным поражением лимфатиче-

№9

2014

ских узлов брыжейки (мезаденит) может привести к развитию клинической картины, весьма сходной с острыми хирургическими инфекциями [63]. Легкие и средней степени тяжести случаи абдоминальной формы заболевания имеют склонность к саморазрешению, тем не менее в случае тяжелого состояния пациента и/или развития бактериемии назначение АМП является обязательным. Доксициклин может являться препаратом выбора для терапии в стандартной суточной дозе 200 мг в течение 5 дней [14, 46]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на то что практика использования доксициклина для терапии инфекций насчитывает многие десятилетия, препарат продолжает быть востребованным для терапии широкого круга актуальных, социально-значимых и особо опасных заболеваний человека. На фоне отсутствия значимого прогресса в появлении новых АМП активность препарата в отношении атипичных возбудителей может быть с успехом реализована для моно- и/или комплексной терапии ИППП, ВЗОМТ, ИДП. На фоне всевозрастающей частоты возникновения трансмиссивных инфекций и увеличения потоков миграции доксициклин становится востребованным в т. ч. для лечения и профилактики редких, недостаточно изученных, а также особо опасных инфекций. Последнее особенно важно в настоящее время в свете осязаемо возникшей угрозы использования биологического оружия и террористических атак. Полувековая история доксициклина определяет совокупность его положительных характеристик в плане всесторонней изученности и предсказуемости развития относительно нетяжелых НЛЯ. Лучший среди тетрациклинов профиль безопасности, наличие растворимых лекарственных форм доксициклина моногидрата с улучшенной фармакокинетикой и переносимостью являются дополнительными преимуществами препарата. Невысокая стоимость доксициклина и доступность его качественных генериков на рынке также является благом для стран с постоянным дефицитом бюджета здравоохранения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Zhanel GG, Homenuik K, Nichol K et al. The glycylcyclines: a comparative review with the tetracyclines. Drugs, 2004, 64: 63-88.

2. Shapiro LE, Knowles SR, Shear NH. Comparative safety of tetracycline, minocycline and doxycycline. Arch Dermatol, 1997, 133: 1224-30.

3. Smith K, Leyden JJ. Safety of doxycycline and minocycline: a systematic review. Clin Ther, 2005, 27: 1329-42.

4. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR, 2010, 59: 110 p.

5. Naber KG, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE et al. Рекомендации европейской урологической ассоциации по ведению больных с инфекциями почек, мочевыводящих путей и инфекциями мужских половых органов. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Вып. 2. Смоленск: МАКМАХ; 2007. С. 352-565.

6. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Инфекции в акушерстве и гинекологии. Практическое руководство по диагностике и антимикробной химиотерапии. М.: Объединенная редакция «Боргес»; 2003.

7. Horner P. Chlamydia (uncomplicated, genital). Clin Evid, 2010, 2010: 1607.

8. Horner P. The case for further treatment studies of uncomplicated genital Chlamydia trachomatis infection. Sex Transm Infect, 2006, 82: 340-3.

9. Tobin JM, Harindra V, Mani R. Which treatment for genital tract Chlamydia trachomatis infection? Int J STD AIDS, 2004, 15: 737-9. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

124

медицинский

cовет

№9

2014

К.Б. КОЛОНТАРЕВ, к.м.н., А.В. ЗАЙЦЕВ, д.м.н., профессор, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ПРАКТИКА

БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ БЕРЕМЕННЫХ

Бессимптомная бактериурия является распространенным состоянием и встречается у 5–10% беременных женщин. При отсутствии терапии в 20–40% случаев развивается острый пиелонефрит, что является грозным осложнением и может выраженно осложнить течение беременности. Стандартным методом диагностики бессимптомной бактериурии является бактериологическое исследование мочи. Посев мочи, выполненный в первом триместре беременности, позволяет выявить около 80% случаев наличия бессимптомной бактериурии. Наиболее часто причиной бессимптомной бактериурии являются грамотрицательные штаммы. В статье рассмотрены современные подходы к антибактериальной и альтернативной терапии бессимптомной терапии беременных. На сегодняшний день бессимптомная бактериурия беременных остается распространенной проблемой. Терапия данного состояния требует осторожного и правильного выбора препарата, что обусловлено прежде всего возможным риском для плода. Применение принципов терапии, основанных на рекомендациях ведущих профессиональных ассоциаций мира, позволит безопасно и эффективно элиминировать бактерии и предотвращать развитие грозных осложнений. Требуется проведение дополнительных широкомасштабных исследований для изучения эффективности применения альтернативных видов лечения бессимптомной бактериурии беременных. Ключевые слова: бессимптомная бактериурия, беременные, фармакотерапия, препараты клюквы ВВЕДЕНИЕ

Бессимптомная бактериурия – распространенное состояние, которое встречается у 5–10% беременных женщин [1]. Определяется данное состояние наличием двух последовательных (с промежутком в 7 дней) положительных результатов бактериологического исследования мочи (>100 000 КОЕ/мл), при которых был выявлен один и тот же штамм возбудителя инфекции мочевых путей (ИМП). Диагноз может быть также установлен при наличии лишь одного положительного теста при заборе мочи катетером [2]. Клинические проявления при этом отсутствуют. При отсутствии терапии в 20–40% случаев развивается острый пиелонефрит, что является грозным осложнением и может выраженно осложнить течение беременности [3]. Физиологические изменения организма женщины в течение всей беременности (гормональные изменения, значимое увеличение матки в размерах) резко увеличивают риск развития персистирующей клинически значимой ИМП. Более того, почки также претерпевают различные изменения как в анатомическом, так и в функциональном аспекте. Увеличивается фильтрационная способность на 30–50%, что приводит к изменению фармакокинетики используемых препаратов и, возможно, снижает время нахождения активного вещества в моче. Более того, такие факторы, как снижение перистальтики собирательной системы почек и мочеточников, гипоактивность мочевого пузыря, равно как и механическая обструкция увеличенной маткой, приводят к стазу мочи и возможному развитию ИМП [4]. Большинство профессио-

нальных ассоциаций всего мира рекомендуют проводить скрининг бессимптомной бактериурии в первом триместре беременности [5], что обусловлено частотой развития таких осложнений, как острый пиелонефрит, преждевременные роды и рождение недоношенного плода. В одном исследовании было показано, что нелеченая бессимптомная бактериурия, вызванная стрептококковой инфекцией, приводит к развитию амнионита и/или плацентарной инфекции [6]. Стандартным методом диагностики бессимптомной бактериурии является бактериологическое исследование мочи [7]. Посев мочи, выполненный в первом триместре беременности, позволяет выявить около 80% случаев наличия бессимптомной бактериурии. Несмотря на достаточное количество всевозможных способов определения бактерий в моче, бактериологическое исследование является золотым стандартом и должно быть, безусловно, применено во всех случаях скрининга бессимптомной бактериурии у беременных. ВОЗБУДИТЕЛИ

Наиболее часто причиной бессимптомной бактериурии являются грамотрицательные штаммы, однако в ряде случаев встречаются грамположительные возбудители. Грамположительные штаммы также могут приводить к серьезным осложнениям [8]. Микробиологическая картина мочи беременных женщин сходна с таковыми у небеременных и состоит из энтеробактерий (E. coli, Klebsiella и Enterobacter), других грамотрицательных (P.mirabilis, Pseudomonas, Citrobacter) и грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Staphylococcus группы В) и других микроорганизмов (Gardnerella vaginalis, Ureaplasma Urealiticum) [4].

126

медицинский

ТЕРАПИЯ БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ

Известно довольно большое количество препаратов, обладающих значимой эффективностью при лечении бессимптомной бактериурии. Некоторые из них имеют значимое теоретическое и практическое побочное воздействие на плод, однако продолжают использоваться от случая к случаю при необходимости и в ситуации, когда польза от приема препарата превышает риск от его применения. Например, сульфаниламиды могут привести к развитию желтухи у новорожденных при наличии значимой концентрации препарата в крови на момент родов. Присоединение к терапии триметоприма значимо усиливает эффект, однако также значимо увеличивает возможное угнетение продукции фолата у плода, что может привести к развитию внутриутробных пороков развития. Сульфаметоксазол/триметоприм (Ко-тримоксазол, Бактрим, Септра) впервые был представлен в качестве комбинированного препарата в 1970-х гг. Препарат ингибирует бактериальное продуцирование фолата в два этапа, обеспечивая бактериостатический эффект. Сульфаметоксазол/триметоприм абсорбируется в ЖКТ, обладает периодом полураспада в течение 10 ч и выделяется почками на 25–60% в первые 24 ч [9]. Побочные эффекты препарата разнообразны, но наиболее частыми являются эффекты со стороны ЖКТ и сыпь различной степени выраженности вплоть до синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Сульфаметоксазол/триметоприм может быть причиной разнообразных анемий, тромбоцитопении и редко – метгемоглобинемии [9]. При назначении данного препарата может развиться гиперкалиемия. Данный эффект обусловлен снижением уровня элиминации калия из дистального отдела нефрона и потенцируется сниженным уровнем клубочковой фильтрации, сопутствующим применением ингибиторов ангиотензинконвертируемых энзимов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов или блокаторов альдостерона [10]. Пожилой возраст – фактор риска развития гиперкалиемии при приеме сульфаметоксазола/триметоприма. Тяжелая форма гиперкалиемии (более 5,5 ммоль/л) была отмечена у 21% пациентов в стационаре [11]. У амбулаторных пациентов данное состояние было отмечено гораздо реже и составило лишь 6% спустя 5-дневный курс приема препарата [12]. Сульфаметоксазол/триметоприм заслуживает отдельного упоминания в отношении взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Оба компонента независимо ингибируют действие энзимов р450, приводя тем самым к многочисленным взаимодействиям. Данный препарат ингибирует метаболизм варфарина и ассоциирован с риском развития кровотечения из ЖКТ при сочетании с варфарином. Причем риск в данном случае в три раза выше по сравнению с комбинацией варфарина с любым другим антимикробным агентом [13]. К другим эффектам относятся развитие гипогликемии [9, 10], панцитопении (метотрексат) и выраженная токсичность (антиконвульсанты) [9]. При применении сульфаметоксазола/триметоприма в первом триместре беременности вероятно негативное воздей-

№9

2014

ствие на плод, выражающееся в повреждении различных органов и систем. Начиная с 32-й нед. беременности препарат также оказывает резко негативное воздействие на плод, что не позволяет рекомендовать его прием в указанные периоды [10]. Сульфаметоксазол/триметоприм может применяться во время периода лактации [10, 14]. Ципрофлоксацин и левофлоксацин – оба фторированные хинолоны, наиболее часто (и неправильно) используются для эмпирической терапии ИМТ [15]. Бактерицидный эффект препарата обусловлен таргетным воздействием на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV [9]. Фторхинолоны очень хорошо всасываются орально, обладают периодом полужизни около 4 ч и являются зависимыми от времени и концентрации препаратами [9]. По своему фармакокинетическому профилю форма препарата замедленного действия для однократного применения является идентичной при приеме препарата дважды в день [16]. Ципрофлоксацин выводится в основном почками, что может привести к повышенной концентрации данного препарата в моче [9]. Наиболее часто побочные эффекты отмечаются со стороны ЖКТ (до 17% случаев) с преобладанием тошноты или иной формы дискомфорта. Среди фторхинолонов ципрофлоксацин, наиболее вероятно, является причиной развития Clostridium difficile колита. Наблюдаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (умеренная головная боль обычно при совместном применении с теофиллином или

Бессимптомная бактериурия – распространенное состояние, которое встречается у 5–10% беременных женщин. Клинические проявления при этом отсутствуют. При отсутствии терапии в 20–40% случаев развивается острый пиелонефрит, что является грозным осложнением и может выраженно осложнить течение беременности НПВС), а также сыпь. Известен редко встречающийся эффект, оказываемый фторхинолонами на сухожилия, приводящий к их разрыву. В одном исследовании было отмечено повреждение сухожилий в 3,2 случаях на 1 000 пациентов в возрасте старше 60 лет [17]. Прием кортикостероидов является фактором риска для повреждения сухожилий. Ципрофлоксацин противопоказан во время беременности из-за высокого риска развития артропатий у плода [9, 18]. Не было отмечено каких-либо побочных эффектов при приеме препарата во время периода лактации [12]. Наиболее важным эффектом при взаимодействии с другими лекарственными препаратами является способность ципрофлоксацина потенцировать действие теофиллина и усиливать токсический эффект [9]. Несмотря на крайне высокую резистентность к ампициллину, показанную in vitro, прием данного препарата до сих пор демонстрирует значимую эффективность благодаря высокой концентрации активного вещества в моче.

127

ПРАКТИКА

cовет

медицинский

cовет

ПРАКТИКА

Полусинтетические пенициллины остаются препаратом выбора для лечения бессимптомной бактериурии, вызванной грамположительными микроорганизмами. При наличии резистентности к ампициллину E. coli, продуцирующей -лактамазу, к терапии добавляется клавуланат, ингибирующий данное соединение. Цефалоспорины являются значимой по эффективности альтернативой. Препараты первого поколения (цефазолин и цефалексин) демонстрировали эффективность in vitro.

В России согласно национальным рекомендациям по терапии ИМП выбор антибактериального препарата основывается на данных исследования чувствительности микрофлоры. При этом препаратом выбора является фосфомицин Нитрофурантоин является инактивным антисептиком, активирующимся в основном в моче микроорганизмами. Производится в трех вариантах в зависимости от величины кристаллов. Микрокристаллическая форма нитрофурантоина (Фурадонин) быстро всасывается в ЖКТ и поэтому используется редко [19]. Макрокристаллический нитрофурантоин (Макродантин) всасывается значительно медленнее за счет величины молекул. Третья форма препарата – моногидрат макрокристаллов, также известная как нитрофурантоин с модифицированным высвобождением (Макробид), состоит из нитрофурантоина моногидрата (75%) и макрокристаллов (25%), что обеспечивает формирование в желудке гелевой основы, отвечающей за медленное высвобождение препарата [20]. Биодоступность резко увеличивается при приеме препарата во время еды [20]. В результате быстрого выведения препарата почками терапевтический уровень концентрации препарата в крови достигается редко, приводя тем самым к невозможности применения данного антисептика для лечения пиелонефрита, паранефрита, а также простатита. Уровень клиренса препарата пропорционален клиренсу креатинина, что обуславливает необходимость подбора дозы при нарушенной функции почек [21]. Выделение с мочой нитрофурантоина с модифицированным высвобождением аналогично таковому у макрокристаллической формы [20]. Наиболее часто побочные эффекты применения нитрофурантоина наблюдаются со стороны ЖКТ: тошнота, рвота и диарея [21]; макрокристаллическая форма препарата переносится лучше [19, 21]. Препарат окрашивает мочу в коричневый цвет. Менее часто встречаются такие побочные эффекты, как судороги мышц нижних конечностей, лихорадка, изменение в составе крови, гепатиты. Все эти состояния самостоятельно излечиваются при отмене приема препарата. Были отмечены несколько случаев наличия разносторонних нейропатий, в основном у пациентов с хроническими заболеваниями почек. Также было отмечено развитие острой пневмонии, излеченной изолированной отменой препарата [21]. Оценить уровень хронического токсического легочного

№9

2014

эффекта нитрофурантоина очень трудно. По всей видимости, уровень весьма низок. Например, частота хронических легочных реакций, связанных с приемом нитрофурантоина, составила 2,0, 5,3 и 3,4% от всех побочных эффектов, отмеченных в Великобритании, Швеции и Голландии в течение 30 лет [22]. Выполненный ретроспективный анализ наличия побочных эффектов при приеме нитрофурантоина, выполненный в клинике Мейо, указал на преобладающее количество женщин (94%) пожилого возраста (средний возраст 72 года) и пациентов с наличием в анамнезе профилактической терапии низкими дозами препарата (средняя длительность терапии 23 мес.) [23]. Нитрофурантоин связан с наличием большого числа разнообразных фетальных мальформаций при приеме препарата в первом триместре беременности. Именно поэтому Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует отказаться от приема данного препарата в течение первого триместра беременности при наличии альтернативы [24]. Также рекомендован отказ от приема нитрофурантоина в сроки между 38 нед. гестации и родами по причине развития гемолитической анемии [20]. Несмотря на ограниченное количество данных, прием препарата возможен в период лактации начиная с месячного возраста при отсутствии дефицита глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы [25]. При применении нитрофурантоина следует отказаться от приема флуконазола, поскольку есть данные об усиленной печеночной и легочной токсичности [26]. Прием антацидов, содержащих магний, также может привести к снижению всасывания и выделения с мочой нитрофурантоина [20]. Микроорганизмы редко обладают резистентностью к данному препарату. Тем не менее некоторые штаммы Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и Klebsiella обычно обладают существенной резистентностью [21]. Фосфомицин является ингибитором синтеза клеточной стенки, структурно не принадлежащим ни к одному из известных классов антибиотиков [27]. Препарат эффективен в отношении большинства уропатогенов [28]. Обладает приблизительно 40% биодоступности совместно с 4-часовым периодом полужизни. Активный препарат выделяется почками с превосходным уровнем концентрации в моче, превышающим МИК большинства патогенов [27]. Фосфомицин одобрен для лечения неосложненной мочевой инфекции в качестве однократного приема 3 г препарата [27, 29]. При таком режиме дозирования нет необходимости в подборе дозировки у больных с почечной или печеночной недостаточностью [30]. Побочные эффекты при приеме 3 г препарата обычно умеренные и разрешаются самостоятельно спустя 1–2 дня (диарея, тошнота, боль в животе, головная боль и головокружение) [29]. При изучении историй болезней более чем 800 пациентов побочные эффекты были отмечены лишь у 6,1% больных [31]. Ни один случай не был признан тяжелым [32]. Взаимодействие с другими препаратами не вызывает какой-либо настороженности, за исключением совместного применения с метоклопрамидом, что может привести к снижению концентрации фосфомицина в крови и моче [30]. Применение фосфомицина безопасно во время беременности [29]. Ограниченное количество публикаций говорит о

128

медицинский

ПРАКТИКА

cовет безопасности применения препарата в период лактации, несмотря на незначительное содержание препарата в грудном молоке [19]. Резистентность к фосфомицину развивается крайне редко [32] и обусловлена сниженной доставкой препарата в бактерию [29], а также энзиматической модификацией препарата [30]. Более того, многие штаммы, резистентные к другим антибиотикам, включая ESBL-продуцирующие штаммы E. coli, чувствительны к фосфомицину [33]. Фосфомицин в настоящее время широко применяется для терапии бессимптомной бактериурии у беременных. Отсутствие воздействия на плод даже в первом триместре беременности, наряду с выраженным эффектом и длительным действием, а также удобной кратностью приема, ставит это лекарственное средство в ряд препаратов выбора для терапии данного состояния. Другими рекомендованными препаратами могут являться ампициллин/амоксициллин, нитрофурантоин и пероральные цефалоспорины, обладающие сходной эффективностью, однако уступающие фосфомицину по безопасности и комплаенсу. Препараты, обладающие высокой способностью связывания белка, такие как цефтриаксон, нежелательны для применения в связи с высокой вероятностью развития желтухи новорожденных. Прием триметоприма не рекомендован в первом триместре беременности в связи с высокой вероятностью развития внутриутробных пороков развития плода [2]. Список рекомендованных препаратов может значимо варьировать в зависимости от профиля резистентности микроорганизмов, индивидуального для каждой страны. Учитывая профиль резистентности, Европейская ассоциация урологов предложила свои рекомендации по терапии бес-

Таблица. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по терапии бессимптомной бактериурии беременных Кратность приема/ длительность Комментарии терапии Нитрофурантоин 2 раза в день, Запрещен при макрокристал3–5 дней дефиците глюкозалический 100 мг 6-фосфат дегидрогеназы. Недоступен в России Амоксициллин 4 раза в день, Не рекомендован в 500 мг 3–5 дней России в связи с высоким уровнем резистентности Ко-амоксициллин/ 2 раза в день, Альтернативный клавуланат 500 мг 3–5 дней препарат в России Цефалексин 500 мг 4 раза в день, Рост резистентности 3–5 дней Фосфомицин 3 г Однократно Препарат выбора в России Триметоприм 2 раза в день, Запрещен в первом 3–5 дней триместре. Отсутствует в российских рекомендациях

№9

2014

симптомной бактериурии у беременных (табл.). В России согласно национальным рекомендациям по терапии ИМП выбор антибактериального препарата основывается на данных исследования чувствительности микрофлоры. При этом препаратом выбора является фосфомицин по 3 г каждые 10 дней в течение 3 мес. Для иных препаратов рекомендуют 7-дневный курс терапии. Альтернативой антибактериальной терапии бессимптомной бактериурии является применение препаратов клюквы. Они очень часто используются для лечения и профилактики ИМП. Экстракт клюквы показал свою антиадгезивную активность ex vivo и in vivo в отношении E. coli [34]. В многочисленных исследованиях изучали влияние различных форм и концентраций клюквы. При этом результаты были абсолютно разнообразными. В 2012 г. выполнен обзор литературы Cochrane, указавший на наличия снижения риска на 0,62 у женщин и детей, пьющих клюквенный сок [35]. Еще одно выполненное рандомизированное исследование по сравнению применения клюквенного сока и плацебо не выявило каких-либо различий в показателе отсрочки развития эпизодов ИМП [36]. В настоящее время в рекомендациях профессиональных ассоциаций отсутствуют указания на целесообразность применения препаратов клюквы для терапии бессимптомной бактериурии, что прежде всего обусловлено малым количеством достоверных научных работ, подтверждающих эффективность данных препаратов. На сегодняшний день, однако, доказана безопасность применения экстракта клюквы у беременных женщин, что диктует необходимость инициации большего количества достоверных рандомизированных исследований, где были бы разработаны рекомендации по применению подобных препаратов в терапии бессимптомной бактериурии беременных. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Препарат

В наступившую эру возрастающей антибиотикорезистентности необходимо назначать антибактериальные препараты с особой тщательностью, учитывая многочисленные факторы. Все современные руководства настаивают на применении препаратов лишь в условиях наличия к ним чувствительности. На сегодняшний день бессимптомная бактериурия беременных остается распространенной проблемой. Терапия данного состояния требует осторожного и правильного выбора препарата, что обусловлено прежде всего возможным риском для плода. Применение принципов терапии, основанных на рекомендациях ведущих профессиональных ассоциаций мира, позволит безопасно и эффективно элиминировать бактерии и предотвращать развитие грозных осложнений. Требуется проведение дополнительных широкомасштабных исследований для изучения эффективности применения альтернативных видов лечения бессимптомной бактериурии беременных.

Примечание. Модифицировано из Guidelines EAU 2014 (http://www.uroweb.org/gls/pdf/19%20Urological%20infections_LR.pdf).

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

130

медицинский

cовет

№9

2014

В.И. АВЕРИНА, к.м.н., Международный медицинский центр УРО-ПРО, Москва

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТРЕЩИНЫ СОСКОВ ПЕДИАТРИЯ

У ЖЕНЩИН В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ

Грудное вскармливание – единственный способ получать младенцу с молоком матери все необходимые питательные вещества и иммунную защиту в течение первого года жизни. Однако из роддома каждая вторая мама выписывается с трещиной сосков или с угрозой образования трещин сосков. Ключевые слова: грудное вскармливание, трещины сосков, декспантенол, Д-Пантенол

Т

рещины сосков по-прежнему остаются одной из частых проблем у кормящих матерей от первых дней жизни младенца до 3-х месяцев. Своевременные санитарнопросветительные работы с молодыми матерями, незамедлительные профилактические и лечебные мероприятия помогут избежать как угрозу лактации из-за вторичных осложнений у мам, так и цепочки проблем у незащищенных грудничков [1]. Преимущества раннего прикладывания новорожденного к груди: ■ стимуляция ранней лактации: молозиво, переходное молоко на 3–5-е сутки, грудное молоко; ■ ранняя иммунная защита новорожденного; ■ восстановление контакта на генетическом уровне между матерью и младенцем, прерванного родами. Как правило, уже на втором триместре беременности у женщины начинает вырабатываться молозиво. Грудь готовится к предстоящему вскармливанию младенца. Молозиво – это липкая, густая жидкость желтого цвета, которая с приближением родов становится все более прозрачной. Во время беременности женщина может ощущать легкое жжение или зуд в молочной железе как сигнал, что мышцы груди начинают толкать выработанное молозиво по направлению к соску. Бывает появление молозива только после родов – также нормальное явление, никак не связанное с количеством прибываемого молока. Не надо пытаться сцеживать молозиво во время беременности. Стимуляция грудных мышц приводит к увеличению уровня окситоцина, гормона, способного вызвать сокращение матки и спровоцировать выкидыш (рис 1). После родов молозиво выделяется всего несколько дней и служит идеальной пищей для новорожденного ребенка. Такая польза объясняется уникальными свойствами и особенным составом предвестника грудного молока. Прежде всего клейкая жидкость желтоватого оттенка обладает щелочной или нейтральной реакцией и отличается повышенным количеством каротиноидов и жира. Имея сложный химический состав, существенно отличающийся по индивидуальным показателям у каждой женщи-

ны, общим является большое содержание в любом молозиве минералов, белков, жира, антител и гормонов при очень высокой калорийности. Самая высокая калорийность наблюдается в начальной фазе лактации и быстро снижается к концу периода выработки молозива. В молозиве в большем количестве, чем в грудном молоке, содержатся витамины A, С, D, E, группы B, такие ферменты, как карбогидраза, диастаза, каталаза, пептидаза, эстераза, сахараза и пр. Очень важным является присутствие иммуноглобулина типа А (IgA), который предохраняет слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта новорожденного младенца от проникновения разнообразных бактерий [3]. В первые часы после родов молозиво должно свободно проходить через ореолы, однако у неподготовленных матерей нередко возникает череда трудностей. Жирность молока приводит к его застою в молочных железах, т. е. к лактостазу. Ребенок с большим усилием сосет, наминая сосок, что приводит к воспалительной инфильтрации соска и предлежащей

Рисунок 1. Физиология грудного вскармливания

132

Раздражение соска и ареолы при кормлении Блуждающий нерв Гипоталамус Гипофиз Передняя доля

Задняя доля

Пролактин

Окситоцин

Секреция молока

Выделение молока

Сокращение матки

медицинский

ареолы. Кормящая мать начинает испытывать болезненные ощущения при кормлении, а младенец продолжает травмировать сосок, пытаясь с трудом получить молоко матери. Возникает проблема – трещины сосков [4]. Трещины кожи и слизистых – линейные надрывы кожи или слизистой оболочки, возникающие вследствие избыточного их натяжения при чрезмерной сухости и потере эластичности или при воспалительной инфильтрации. Различают поверхностные и глубокие трещины [4]. Поверхностные трещины локализуются в пределах эпидермиса (или эпителия); с их поверхности выделяется серозная жидкость. Они заживают без образования рубца. Глубокие трещины захватывают всю толщу кожи и слизистой оболочки. Они кровоточат, резко болезненны, заживают рубцом. Такие трещины сосков молочной железы могут принять хроническое течение, что обычно обусловлено инфицированием их бактериями (стафилококками, стрептококками) или мицелием патогенных грибов. Появление ссадин и трещин сосков характерно для первых недель послеродового периода, когда происходит становление лактации и адаптации матери и ребенка к кормлению грудью. Возникает оно, как правило, в течение первых 3–4 дней после рождения ребенка и может сохраняться на протяжении первого месяца. Сначала на поверхности кожи ареолы (околососковой пигментации) появляются потертости, которые при неблагоприятных обстоятельствах становятся ссадинами. В дальнейшем на месте ссадин возникают трещины – более глубокое повреждение кожи соска. Трещины сосков вызывают выраженную болезненность даже в состоянии покоя, а в процессе кормления болевые ощущения усиливаются многократно, что делает кормление крайне затруднительным. Причины трещин сосков у кормящих матерей: ■ недостаточная предродовая подготовка груди к кормлению; ■ неправильное прикладывание ребенка к груди (сосок упирается в мягкое нёбо ребенка); ■ неправильное отнятие ребенка от груди (когда ребенок, удерживая сосок, зажимает его и травмирует кожу матери); ■ неправильная форма соска (втянутый или плоский сосок); ■ раннее искусственное вскармливание; ■ использование накладок (ребенок путает соску и травмирует сосок); ■ короткая уздечка языка у ребенка; ■ нарушение попеременного кормления (длительное кормление одной грудью); ■ частое мытье груди: до и после кормления (изменяется рН кожи); ■ микробная экзема, в т. ч. экзема сосков, атопический дерматит и другие кожные приобретенные и наследственные заболевания матери [1, 4]. ОСЛОЖНЕНИЯ

Если при возникновении трещин не предпринять мер по их лечению, следующая стадия процесса – повреждение вер-

№9

2014

хушки соска, которое приводит к эрозии и язве поверхности соска, что неизбежно приводит к маститу, т. к. незаживающая трещина является входными воротами инфекции. Неблагоприятным фоном является пребывание мамы в состоянии послеродового стресса, что обусловливает большую, чем обычно, ее предрасположенность к всевозможным заболеваниям и инфекциям. Грозным осложнением является мастит. Мастит – это воспалительный процесс молочных желез, который развивается в пуэрперальном периоде и характеризуется сильной болью в молочных железах, высокой температурой, набуханием желез, дискомфортными ощущениями во время кормления. Как показывают статистические данные, мастит может начать развиваться примерно через две недели после родов [2].

Появление ссадин и трещин сосков характерно для первых недель послеродового периода, когда происходит становление лактации и адаптации матери и ребенка к кормлению грудью Медицинская классификация подразумевает два вида мастита: ■ лактационный, ■ нелактационный. Лактационный связан напрямую с процессом вскармливания. Нелактационный мастит возникает редко, он развивается после травм грудных желез либо вследствие гормональных нарушений. Выделяют 3 стадии протекания «молочного» мастита: ■ Ранняя стадия – серозная, которая характеризуется увеличением температуры, набуханием и болью в молочных железах.

■ Вторая стадия – инфильтративная, следует в том случае, если лечение серозной стадии не проводилось. В грудных железах образуются уплотненные болезненные участки.

■ Третья стадия – гнойная, при которой образуются наполненные гноем участки в молочных железах. Развитие мастита происходит очень быстро, в течение суток или двух [2]. Чтобы предотвратить присоединение вторичной инфекции, лактостаза, мастита, кормящей матери рекомендуется: ■ избегать спать на животе; ■ регулярно опорожнять грудь; ■ использовать теплый компресс и массаж душем от периферии молочной железы к центру соска; ■ аккуратно и бережно расцеживать руками пережатую железу; ■ вдвое чаще прикладывать ребенка к больной груди; ■ соблюдать режим кормления (в среднем 8–10 раз в сутки); ■ давать ребенку только грудное молоко; ■ правильное рациональное питание матери.

133

ПЕДИАТРИЯ

cовет

медицинский

cовет

ПЕДИАТРИЯ

ЗНАЧИМОСТЬ ЕСТЕСТВЕННОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Женское молоко – во все времена являлось идеальной пищей для младенцев. По своей структуре оно максимально соответствует составу тканей ребенка и легко усваивается. Мы постоянно открываем новые свойства грудного молока. Сейчас известно, что в нем содержится целый ряд полиненасыщенных жирных кислот, необходимых для развития головного мозга, мультипликации нейронов, арборизации дендритов, миелинизации нервных волокон; от них зависит развитие мембранных структур и рецепторов в надпочечниках, сетчатке, мышечной ткани, проводящей системе сердца, эти вещества полностью отсутствуют в искусственных смесях. Жировой состав грудного молока является основным источником энергии у детей. В женском молоке имеется интестинальный фактор роста кишечника, оказывающий трофическое действие на развитие желудочно-кишечного тракта ребенка. Благодаря наличию мелкодисперсных белков увеличивается поверхность, доступная для воздействия желудочного сока. Уникальный аминокислотный состав более соответствует потребности ребенка.

Грудное молоко может обеспечить правильное развитие ребенка в течение 4,5–6 мес. жизни. Дети, находившиеся на естественном вскармливании, опережают своих сверстников по показателям психического и умственного развития Молочный сахар женского молока (лактоза) стимулирует грамположительную бактериальную флору, синтез витаминов группы В. В женском молоке содержится до 70 ферментов, которые функционируют в самом молоке и в желудочнокишечном тракте ребенка, начиная с ротовой полости, и оказывают влияние на диффузионный барьер слизистой кишечника. Ребенок на грудном вскармливании получает минеральные соли, что положительно влияет на процессы минерализации костной ткани [3]. В женском молоке определяются лейкоциты – макрофаги и нейтрофилы с фагоцитарной активностью, а также лимфоциты, являющиеся клеточными факторами защиты. В составе неклеточных защитных факторов – иммуноглобулины, особенно секторный IgA, лизоцин, лактоферрин, лактопероксидаза; интерферон, фракции комплемента, бифидус-фактор, антистафиллококковый фактор. Между молочной железой и кровотоком осуществляется постоянный обмен лимфоцитами. Лактоферрин конкурирует с кишечными бактериями, оказывая бактериостатическое действие, вследствие связывания ионов железа, необходимых для жизнедеятельности бактерий [3]. В женском молоке обнаруживается в 40 раз больше бифидогенного фактора – азот-содержащего олигоаминосахара, способствующего более быстрому заселению кишечника

№9

2014

новорожденных бифидобактериями, что позволяет сдерживать рост грамотрицательных бактерий и грибов. Сравнительно недавно в составе женского молока обнаружен ряд специфических стимуляторов роста и дифференцировки отдельных тканей и органов. К настоящему моменту наиболее изучены два фактора – нейроростовый и эпидермальный. Необходимо подчеркнуть, что они содержатся в нативном женском молоке. Нейроростовый фактор необходим для стимуляции дифференцировки нейронов периферической нервной системы. Эпидермальный ростовый фактор уже в первые часы жизни ускоряет рост стенок желудка, тонкой и начальной части толстой кишок, также он стимулирует методы и синтез ДНК в клетках. За счет присутствия микроэлементов (железо, цинк, кобальт) в легкоусвояемой форме женское молоко обладает противоанемическим эффектом. Противорахитический эффект грудного молока обусловлен большим содержанием витамина DЗ, лимонной кислоты, оптимальным для всасывания соотношением кальция и фосфора – 1:1. Содержание витаминов (РР, С, Е, D) в женском молоке зависит от сезона года и витаминной ценности пищи кормящей матери. Женское молоко полностью лишено антигенных свойств. Вскормленные грудью дети показали улучшенное развитие белого вещества в лобных и связанных с ними долях мозга. Положительные взаимосвязи между микроструктурой белого вещества и длительностью грудного вскармливания также были зафиксированы в некоторых участках мозга, которые анатомически согласуются с наблюдаемыми улучшениями в когнитивных и поведенческих параметрах, что позволяет по-новому взглянуть на ранние преимущества в развитии ребенка, ассоциированные с грудным вскармливанием. Грудное молоко может обеспечить правильное развитие ребенка в течение 4,5–6 мес. жизни. Дети, находившиеся на естественном вскармливании, опережают своих сверстников по показателям психического и умственного развития. Роль грудного вскармливания в формировании нормальной микрофлоры кишечника нельзя недооценить. Общее количество бактерий кишечника у ребенка через 48 ч после рождения составляет 109 КОЕ в 1 г испражнений и характеризуется заселением кишечника бактериями семейства энтеробактерий, лактобактерий, стафилококков, энтерококков. Данный этап еще не характеризуется постоянством микрофлоры кишечника новорожденного, а ее формирование микробного пейзажа определяется: ■ временем первого прикладывания ребенка к груди матери; ■ характером вскармливания; ■ совместным или раздельным пребыванием матери и ребенка; ■ состоянием здоровья матери и новорожденного; ■ условиями среды (вид микробного состава и степень обсемененности окружающих предметов). Микрофлора кишечника влияет на формирование и поддержание иммунитета. Антигены микроорганизмов стимулируют иммунную систему, участвуют в выработке антител. Неспецифический стимулятор иммуногенеза мурамилпеп-

134

медицинский

тид образуется из микрофлоры под влиянием лизоцима и других лирических ферментов кишечника. В клеточной стенке бифидобактерий содержится большое количество мурамилдипептида. Данный пептид активирует образование В- и Т-лимфоцитов и макрофагов, которые обеспечивают устойчивость иммунной системы микроорганизма к инфекционным заболеваниям. Научно доказано, что у стерильных (безмикробных) животных гнотобионтов масса лимфатических узлов снижена. Нормальная микрофлора кишечника человека на 95% состоит из анаэробных видов бактерий, главными из которых являются бифидобактерии и лактобактерии [3]. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Таким образом, нельзя недооценить причинно-следственную связь трещин сосков у кормящих матерей и цепочку малых и системных осложнений как у матери, так и у ребенка. В клинической практике для достижения высокорезультативных подходов к вопросам профилактики и лечения трещин сосков должны учитываться мнения специалистов смежных специальностей: педиатров, неонатологов, акушеровгинекологов, дерматологов. При лечении трещин сосков оптимальным подходом является применение наружной терапии, учитывая, что воспалительный процесс в коже приводит к нарушению ее барьерной функции, которая в основном обеспечивается эпидермисом. Барьерно-защитная функция кожи в эпидермисе осуществляется благодаря упорядоченной дифференцировке кератиноцитов, которые формируют специфичный белково-липидный слой, который уменьшает или минимизирует трансэпидермальную потерю воды и сохраняет целостность кожи. Проникновению микроорганизмов препятствует кислая рН кожи, антагонистические свойства нормальной микрофлоры кожи, активность иммуноцитов эпидермиса и дермы. Для поддержания нормальной увлажненности верхних слоев эпидермиса существуют высокоспециализированные межклеточные липиды (керамиды, холестерол, гликосилкерамиды, свободные сфингоидные образования, сульфат холестерола), которые препятствуют трансэпидермальной потере и играют роль цементирующих веществ. В состав водно-липидной мантии, обеспечивающей барьерные и защитные свойства кожи, входят: кожное сало, секрет кожных желез, керамиды рогового слоя [5, 6]. Водно-липидная мантия имеет большое значение для внешнего вида кожи, поскольку придает целостность и эластичность, препятствует пересушиванию, поддерживает постоянный слабо-кислый рН и регулирует размножение микроорганизмов. Одним из важных моментов при лечении пациентов с ТС является ежедневный, тщательный и бережный уход, который включает использование эффективных очищающих средств – синтетических детергентов, содержащих менее 10% мыла. Обычно они имеют более нейтральный или кислый рН (5,5–7), аналогичный рН нормальной кожи, что обе-

135

№9

2014

ПЕДИАТРИЯ

cовет

медицинский

ПЕДИАТРИЯ

cовет спечивает эффективное очищение кожи с минимальным повреждением основных липидов и белков рогового слоя. Местная терапия играет большую роль в комплексном лечении эрозивно-язвенного поражения кожи сосков. Препараты для местной терапии в таких случаях должны оказывать противовоспалительное и регенерирующее действие, не вызывая мацерации окружающей здоровой кожи [6]. Одним из таких средств, которое широко используется при лечении кожи с трещинами сосков эрозивно-язвенной формы, является декспантенол (Dexpanthenol) [6, 8, 9]. Декспантенол в клетках кожи быстро превращается в пантотеновую кислоту, которая способна оказывать противовоспалительное действие, восстанавливать нормальную структуру кожи. Оптимальная лекарственная основа должна быть индифферентной, химически стабильной, не раздражающей, не аллергенной, легко наносимой на поверхность кожи. Именно этим требованиям соответствует основа мази Д-Пантенол, содержащая безводный ланолин, белый вазелин, жидкий парафин, очищенную воду [5, 6]. Мазь Д-Пантенол является прекрасным источником нейтральных жиров и способствует уменьшению шелушения кожных покровов благодаря низкой молекулярной массе, низкой полярности и гидрофильности. Д-Пантенол рекомендуется наносить после мытья на влажную кожу, т. к. ланолин, содержащийся в мази, хорошо впитывает воду и легко наносится на кожу. Мазь Д-Пантенол применяется при разрешении острого воспалительного процесса. При нанесении на участки лихенификации и сухой кожи при трещинах сосков

№9

2014

отмечается уменьшение сухости кожи, снижение кожного зуда. Благодаря низкой молекулярной полярности и гидрофильности декспантенол хорошо проникает в кожу, усиливая процессы метаболизма в клетке, рост клеток базального слоя эпидермиса [9, 11, 12]. В виде крема Д-Пантенол назначают при повреждении кожи и слизистых сроком до 2 мес.; в случае хронического процесса длительностью свыше 2 мес. рекомендована форма в виде мази [10, 11]. Крем наносят тонким слоем на пораженный участок кожи, слегка втирая. Кормящим мамам рекомендовано смазывать поверхность соска кремом после каждого кормления грудью.

Местная терапия играет большую роль в комплексном лечении эрозивно-язвенного поражения кожи сосков. Препараты для местной терапии в таких случаях должны оказывать противовоспалительное и регенерирующее действие, не вызывая мацерации окружающей здоровой кожи Роль применения Д-Пантенола при лечении трещин сосков у кормящих матерей и обработки слизистых полости рта у новорожденных значима. Его использование очевидно улучшает качество жизни кормящей матери и младенца, позволяя им насладиться этим коротким, но столь важным периодом их жизни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Тютюнник В.Л. Трещины сосков у кормящих мам, методы их лечения и профилактики. URL: http:// www.nedug.ru/news/популярно_о_здоровье/2002/3/26/Трещины-сосков-кормящих-мам-методы#.

U6RkLB-tDHM 2. Николашина О.П. Лактационный мастит. Бюллетень практических Интернет конференций, 2011, 1:1. http://cyberleninka.ru/article/n/laktatsionnyy-mastit 3. Ильченко Л.И., Холодова И.Н. Дисбактериоз кишечника у детей. Лечебное дело, 2008, 2.

4. Краткая медицинская энциклопедия. 2-е изд. М., 1990. Т. 3. Трещины сосков: 242.

5. Кацитадзе А., Пагава Г., Хазарадзе Д. Использование Д-пантенола в дерматологической практике. Тезисы научных работ, 2003, 1: 46.

6. Гарланов И.Ф., Леина Л.М. Опыт применения мази Д-пантенол при лечении дерматозов у детей. Тезисы научных работ, 2003, 1: 187.

7. [Dexpanthenol for dry skin. Regeneration of damaged permeability barrier of the skin]. Der Hautarzt; Zeitschrift fur Dermatologie, Venerologie, und verwandte Gebiete, 2000, 51 (Suppl Regenerati): 1-4.

8. Biro K, Thaci D, Ochsendorf FR, Kaufmann R, Boehncke WH: Efficacy of dexpanthenol in skin protection against irritation: a double-blind, placebo-controlled study. Contact dermatitis, 2003, 49 (2): 80-84.

9. Censabella S, Claes S, Orlandini M, Braekers R, Thijs H, Bulens P: Retrospective study of radiotherapy-induced skin reactions in breast cancer patients: Reduced incidence of moist desquamation with a hydroactive colloid gel versus dexpanthenol. European journal of oncology nursing: the official journal of European Oncology Nursing Society, 2014.

10. Ebner F, Heller A, Rippke F, Tausch I: Topical use of dexpanthenol in skin disorders. American journal of clinical dermatology, 2002, 3 (6): 427-433.

11. Proksch E, Nissen HP: Dexpanthenol enhances skin barrier repair and reduces inflammation after sodium lauryl sulphate-induced irritation. The Journal of dermatological treatment, 2002, 4: 173-178.

12. Radtke MA, Lee-Seifert C, Rustenbach SJ, Schafer I, Augustin M: [Efficacy and patient benefi of treatment of irritated skin with ointments containing dexpanthenol: health services research (observational study) on selfmedication in a pharmaceutical network]. Der Hautarzt; Zeitschrift fur Dermatologie, Venerologie, und verwandte Gebiete, 2009, 60 (5): 414-419.

136

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2015 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» – профессиональный журнал для практикующих врачей различных специальностей. Периодичность выхода – 18 номеров в год. Стоимость годовой подписки на 2015 год – 6 534 руб. Стоимость подписки на I полугодие 2015 года – 3 630 руб. Вы можете оформить подписку на журнал в любом почтовом отделении России по каталогам: «Газеты, Журналы» Агентства «Роспечать» индексы 48562, 70223 «Пресса России» индекс 27871 «Каталог российской прессы Почта России» индекс 35610 ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (8312) 30-22-63

ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89

у наших партнеров – альтернативных подписных агентств:

ООО «ИнформСервис», тел. (495) 729-47-00 тел. (495) 651-82-19

ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com

ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru

ООО «Деловые издания», тел. (495) 685-59-78 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03

По всем интересующим вопросам обращайтесь в отдел подписки ■ по телефону (495) 780-34-25; ■ по факсу: (495) 780-34-26; ■ по email: podpiska@remedium.ru ЛЬГОТНАЯ ПОДПИСКА СО СКИДКОЙ через Интернет: www.remedium.ru, www.med-sovet.pro, на выставках и семинарах e-mail: podpiska@remedium.ru СЧЕТ № МС/900-15 №

Наименование товара

1

Подписка на журнал «Медицинский совет» №10–18 (январь – декабрь) 2015 год

Ед. измерения

Кол-во

комплект

1

Цена, руб.

6 534,00

Итого

6 534,00

Без налога (НДС)

–

Сумма к оплате

6 534,00

К оплате: шесть тысяч пятьсот тридцать четыре рубля 00 коп.

Р ко Ру Руководитель предприятия_____________________(Косарева Т.В.)

ОБРАЗЕЦ ЗАПОЛНЕН ЗАПОЛНЕНИЯ ПЛАТЕЖНОГО ПОРУЧЕНИЯ Получатель: ИНН7718825272\771801001 ООО «Ремедиум» Банк получателя: ОАО «Сбербанк России» г. Москва

р/счет

40702810938290019569

БИК

044525225

К/Сч. №

30101810400000000225

Архив журнала доступен на сайте www.med-sovet.pro

медицинский

cовет

№9

2014

Н.В. ХАРЛАМОВА, д.м.н., Н.А. ШИЛОВА, к.м.н., Т.В. ЧАША, д.м.н., профессор, С.Б. НАЗАРОВ, д.м.н., профессор, Г.Н. КУЗЬМЕНКО, д.м.н. Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Минздрава России

ПЕДИАТРИЯ

АНТЕНАТАЛЬНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПОСТГИПОКСИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

Предлагается методика антенатального прогнозирования постгипоксических нарушений сердечнососудистой системы у новорожденных детей по содержанию в крови их матерей в 3-м триместре беременности показателей конечных метаболитов оксида азота (нитритов) и молекул средней массы. Женщинам группы риска формирования патологии сердечно-сосудистой системы у новорожденных, имеющим уровень нитрит-ионов ниже 5,92 мкмоль/л или выше 10,30 мкмоль/л, назначается препарат янтарной кислоты (Лимонтар®), применение которого способствует нормализации вышеуказанных показателей, что приводит к снижению частоты кардиальных нарушений у новорожденных в 2,5 раза.

Ключевые слова: новорожденные, сердечно-сосудистая система, антенатальное прогнозирование, профилактика, Лимонтар®

П

роблема внутриутробной гипоксии до настоящего времени остается актуальной в неонатологии [5, 6]. Сердечно-сосудистая система – основная система, обеспечивающая реализацию компенсаторных механизмов при развитии гипоксии в организме. Она реагирует централизацией кровообращения в критических ситуациях, а адаптация ее деятельности к условиям нехватки кислорода обуславливает полноценную работу практически всех остальных органов и систем [8, 12]. Частота встречаемости постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы в неонатальном периоде, по различным данным, составляет 40–90% в зависимости от тяжести перенесенной перинатальной гипоксии [6, 12]. Эти нарушения являются истоком многих, нередко тяжелых заболеваний детей и взрослых [4, 16].

Препарат Лимонтар® содержит лимонную и янтарную кислоту в такой комбинации, которая позволяет устранять явления гипоксии за счет повышения образования эндогенной янтарной кислоты, нормализации окисления субстратов (в т. ч. лимонной кислоты), усиления транспорта электронов в дыхательной цепи и процессов образования АТФ В связи с этим проблема антенатального прогнозирования и профилактики постгипоксических кардиальных нарушений у новорожденных является актуальной задачей.

Для антенатального прогнозирования нарушений сердечно-сосудистой системы мы предлагаем технологию определения показателей конечных продуктов цикла оксида азота (нитритов – NO) и молекул средней массы в плазме крови беременных женщин [1, 2, 7, 9]. Прогнозирование нарушений сердечно-сосудистой системы внутриутробного ребенка проводят в 3-м триместре беременности у женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода. При обнаружении в крови женщины показателей нитритов от 5,92 до 10,3 мкМ/л, а концентрации молекул средней массы – 0,268 ± 0,02 е.о.п. прогноз развития у ребенка постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы низкий [11]. При этих показателях в крови матери дети рождаются кардиологически здоровыми. При отклонении показателей NO и МСМ от указанных значений в большинстве случаев рождаются дети с нарушениями сердечно-сосудистой системы (ПН ССС). Наибольшие изменения сердечно-сосудистой системы у новорожденного ребенка выявляются, если у его матери в 3-м триместре беременности определяются низкие уровни нитритов (менее 5,92 мкМ/л) и одновременно высокие уровни МСМ (более 0,300 е.о.п.). Обследование детей в раннем неонатальном периоде показывает, что у детей от матерей с низкими нитритами симптоматика сердечно-сосудистых нарушений более выраженная: чаще регистрируются нарушения ритма и проводимости, чаще выявляются нарушения реполяризации миокарда, чаще определяются признаки нарушения сократимости миокарда левого желудочка и открытые фетальные коммуникации. При этом обследование детей на протяжении первого года жизни показывает замедление процессов нормализации функционирования сердечно-сосудистой системы: у трети детей от матерей с низкими нитритами к году выявляются клинические и функциональные кардиологические нарушения. Часть женщин при обследовании имела высокий уровень нитритов (более 10,3 мкМ/л) в плазме крови и одновременно

138

медицинский

низкие показатели МСМ (менее 0,250 е.о.п.). При обследовании детей, родившихся у таких матерей, установлено, что проявления кардиоваскулярных нарушений менее выраженные и купируются раньше. По нашему мнению, повышение уровня NO в условиях внутриутробной гипоксии способствует развитию компенсаторно-приспособительных процессов в организме беременной, в то время как снижение уровня оксида азота указывает на недостаточную компенсацию, следствием чего являются выраженные нарушения сердечно-сосудистой системы у их новорожденных детей [3, 10, 15]. Учитывая тот факт, что установленные биохимические нарушения, приводящие к формированию нарушений сердечно-сосудистой системы, возникают на антенатальном этапе развития ребенка, то профилактику данной патологии необходимо проводить еще до его рождения. Мы разработали метод антенатальной профилактики кардиоваскулярных нарушений у новорожденных детей. С целью антенатальной профилактики постгипоксических нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей в комплексную терапию беременных с хронической внутриутробной гипоксией плода был включен препарат Лимонтар®. 1 таблетка препарата Лимонтар® для приготовления раствора для приема внутрь содержит янтарной кислоты 0,2 г и лимонной кислоты моногидрата 0,05 г. Янтарная кислота и ее соли являются мощным естественным регулятором энергетического обмена [13]. Препарат Лимонтар® содержит лимонную и янтарную кислоту в такой комбинации, которая позволяет устранять явления гипоксии за счет повышения образования эндогенной янтарной кислоты, нормализации окисления субстратов (в т. ч. лимонной кислоты), усиления транспорта электронов в дыхательной цепи и процессов образования АТФ. В практике препарат Лимонтар® применяется с целью лечения плацентарной недостаточности [14]. Лечение с использованием препарата Лимонтар® мы проводили беремен-

№9

2014

ным с высокой степенью риска перинатальной патологии при сроке гестации 35–36 нед. Лимонтар® назначался ежедневно по 1 таблетке 1 раз в день в комплексе с общепринятой медикаментозной терапией осложнений беременности и экстрагенитальной патологии. Курс лечения составил 14 дней. Группу сравнения составили женщины, получающие комплексную терапию патологии беременности без включения Лимонтара. Эффективность профилактики оценивали по ее влиянию на состояние сердечно-сосудистой системы новорожденных, а также динамику содержания нитритов и молекул средней массы в плазме крови беременных до и после лечения. Для изучения эффективности антенатальной профилактики отбирались женщины с хронической гипоксией плода с уровнем нитритов в плазме крови ниже 5,92 мкмоль/л или выше 10,3 мкмоль/л, т. к. именно у новорожденных детей от матерей с таким уровнем нитритов чаще имеются клинико-функциональные симптомы ПН ССС. После проведенного лечения у беременных как основной подгруппы, так и подгруппы сравнения в большинстве случаев стабилизировались показатели гемодинамики, уменьшилась вплоть до исчезновения клиника отечного синдрома, улучшились функции почек (о чем свидетельствовало снижение уровня протеинурии, нормализация диуреза). Биохимические исследования показали, что в подгруппе с применением Лимонтара после проведенного лечения уровень нитритов в 79,2% случаев нормализовался, и именно эти женщины родили детей без нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. При исследовании МСМ установлено, что у большинства женщин на фоне лечения с использованием препарата Лимонтар® происходило снижение уровня молекул средней массы до нормальных показателей, что обусловлено прежде всего его детоксикационными свойствами. В группе без Лимонтара уровень нитритов нормализовался лишь у 35,4% женщин, что достоверно реже (p < 0,05), чем в основной группе, и эти женщины

139

ПЕДИАТРИЯ

cовет

медицинский

cовет Рисунок 1. Частота постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных в зависимости от курса антенатальной профилактики 100

без ПН ССС

64,6*

60

79,2

40

ПЕДИАТРИЯ

с ПН ССС

20,8

80

20

35,4*

0

Лимонтар

Без Лимонтара *Достоверность различий с основной группой; р < 0,05.

также родили детей без ПН ССС. У остальных детей (31 ребенок, 64,6%) этой группы были выявлены признаки постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы (рис. 1). Необходимо отметить, что при индивидуальном анализе содержания нитритов и молекул средней массы в группе женщин без Лимонтара после проведенного лечения у 3 женщин с изначально низким уровнем нитритов произошло еще большее его снижение; у 8 женщин с изначально высоким уровнем нитритов также произошло его снижение, что свидетельствовало о нарастании метаболических нарушений. У этих же женщин выявлено усиление эндотоксикоза, на что указывает увеличение у них уровня МСМ. Таким образом, формирование и тяжесть постгипоксических кардиальных нарушений у новорожденных связаны с

№9

2014

изменением уровня нитритов и молекул средней массы в крови матери в 3-м триместре беременности, что может быть использовано для антенатального прогнозирования кардиальной патологии постгипоксического генеза у новорожденных детей. При уровне нитритов менее 5,92 мкМ/л или более 10,3 мкМ/л высока вероятность развития данной патологии в раннем неонатальном периоде. При хронической внутриутробной гипоксии снижение содержания нитритов ниже 5,92 мкМ/л приводит к возникновению более тяжелых и стойких кардиальных нарушений у ребенка. При уровне нитритов более 10,3 мкМ/л симптомы кардиальных нарушений менее выражены и быстро купируются, что указывает на развитие компенсаторноприспособительных реакций в организме беременной при гипоксии. Изменение показателей нитритов в процессе антенатальной профилактики позволяет предложить использование его как объективного критерия для оценки эффективности лечения беременных, а также антенатальной профилактики кардиальных нарушений у новорожденных детей. Использование препарата Лимонтар® в комплексном лечении беременных с хронической внутриутробной гипоксией плода снижает частоту постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных. Указанное положительное действие реализуется за счет нормализации метаболизма в организме матери во время беременности и улучшения микроэкологии плода, на что указывает нормализация показателей оксида азота и молекул средней массы у беременных после лечения с использованием препарата Лимонтар®.

ЛИТЕРАТУРА 1. Габелова К.А., Арутюнян А.В., Зубжицкая Л.Б., Опарина Т.И., Парусов В.Н. Фиксированные иммунные комплексы и NO-синтазная активность плаценты при гестозе. Вестник рос. ассоц. акуш. и гинек., 2000, 1: 22-24.

2. Габриэлян Н.И. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях. Методические рекомендации. М., 1985.

3. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. М.: ИД Медпрактика-М, 2004.

4. Евстифеева Г.Ю., Лебедькова С.Е. Факторы риска кардиопатий новорожденных. Вестник аритмологии, 2000, 18: 181.

5. Кельмансон И.А. Низковесный новорожденный и отсроченный риск кардиореспираторной патологии. СПб.: СпецЛит, 1999.

6. Котлукова Н.П., Кравцова Л.А, Школьникова М.А. Синдром дизадаптации ССС у детей первого года жизни. Физиология и патология ССС у детей первого года жизни. М.: Медпрактика-М, 2002: 58-69.

7. Лабораторные исследования в ветеринарии: Химико-токсикологические методы. Спр. Под ред. Б.И. Антонова. М.: Агропромиздат, 1989.

8. Ломако Л.Т. Особенности центральной, легочной и периферической гемодинамики у новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию. Акуш. и гинек., 1986, 3: 41-43.

9. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации. Пособие для врачей. СПбМАПО, 1995.

10. Марков Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста. Рос. вестник перинат. и пед., 2000, 4: 43-50.

11. Пат. 2228532 Российская Федерация. МПК А 61 В 10/00 Способ прогнозирования постгипоксической кардиопатии у новорожденных. Н.В. Харламова, Т.В. Чаша, Н.А. Шилова, Г.Н. Кузьменко. Изобретения. Полезные модели, 2004, 13 (3): 534.

12. Прахов А.В., Мурашко Е.В. Клинико-эхокардиографические особенности транзиторной ишемии миокарда у новорожденных, перенесших гипоксию. Педиатрия, 1996, 1: 38-41.

13. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС-2003. Вып. 10. С. 457-458.

14. Сидельникова В.М., Водолазская Т.И., Комиссарова И.А., Чиркова Е.М. Использование препарата Лимонтар для лечения плацентарной недостаточности. Информационное письмо. М., 2000.

15. Уразаев А.Х., Зефиров А.Л. Физиологическая роль оксида азота. Успехи физиологических наук, 1999, 30 (1): 54-72.

16. Школьникова М.А. Детская кардиология в России на рубеже столетий. Вестник аритмологии, 2000, 18: 15-20.

17. Харламова Н.В., Чаша Т.В., Шилова Н.А., Кузьменко Г.Н. Исследование содержания нитритов и молекул средней массы у женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода в III триместре беременности для прогнозирования постгипоксической кардиопатии у новорожденных детей. Клин. лаб. Диагностика, 2005, 7: 11-14.

140

медицинский

cовет

№9

2014

ОРГАНИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНОАБИЛИТАЦИОННОЙ ПОМОЩИ ГЛУБОКОНЕДОНОШЕННЫМ ДЕТЯМ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины является состояние здоровья детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении. В ФГБУ «Ивановский научноисследовательский институт материнства и детства им. В. Н. Городкова» действует система оказания медицинской помощи глубоконедоношенным детям с перинатальными поражениями центральной нервной системы. Модель абилитации глубоконедоношенных детей с перинатальными поражениями центральной нервной системы должна включать организационные структуры территориального и межтерриториального уровня, алгоритм их взаимодействия, комплекс способов прогнозирования, ранней диагностики нарушений здоровья, поэтапных мероприятий по максимальному восстановлению нарушенных функций и предупреждению инвалидности и разработку новых методов терапии, в частности применения нейропептида Семакс у детей с гипоксически-ишемическими расстройствами. Ключевые слова: глубоконедоношенные дети, перинатальные поражения ЦНС, лечебно-абилитационная помощь, Семакс

С

остояние здоровья детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела (ЭНМТ и ОНМТ) при рождении является важной медико-социальной проблемой [1, 2]. В последние годы в результате совершенствования перинатальной службы повысилась выживаемость глубоконедоношенных детей, что повлекло за собой проблему увеличения заболеваемости и инвалидности с детства. По данным отечественных авторов, удельный вес тяжелых психоневрологических нарушений у детей с ЭНМТ и ОНМТ составляет от 12 до 19%. В настоящее время, наряду с улучшением выживаемости, крайне важно добиться снижения инвалидизации и улучшения качества жизни глубоконедоношенных детей [3, 4]. Необходимость совершенствования медицинской помощи глубоконедоношенным детям с перинатальными поражениями центральной нервной системы (ЦНС) определена принятием в стране ряда нормативных актов, что обусловлено повышением числа детей, нуждающихся в проведении абилитации. Комплекс документов включает приказ Минздрава России от 04.12.1992 «О переходе на рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения критерии живорождения и мертворождения»; новые статистические формы (форма №32, 2010 г.); приказ Минздрава России №1687 от 27.12.2011 «О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке ее выдачи» (переход на международные критерии ВОЗ по регистрации новорожденных). В Ивановском научно-исследовательском институте материнства и детства им. В. Н. Городкова действует система

оказания медицинской помощи глубоконедоношенным детям с перинатальными поражениями ЦНС. В условиях регионализации медицинской помощи в выполнении лечебно-абилитационных мероприятий на первом уровне участвуют учреждения родовспоможения и детства (женские консультации, детские поликлиники) территории, на втором уровне абилитация осуществляется в центрах восстановительного лечения, детских неврологических отделениях городских и областных больниц и на третьем уровне – в медицинских учреждениях межтерриториального уровня (рис. 1). На третьем уровне в условиях профильных федеральных клиник (федеральных перинатальных центрах) создается психоневрологическое отделение восстановительного лечения детей с перинатальными поражениями нервной системы. Его основная задача – максимальное восстановление нарушенных психоневрологических функций с применением дифференцированных программ восстановительной терапии на самых ранних этапах лечения с использованием современных медицинских технологий. Основными принципами, позволяющими добиться наилучшего эффекта в восстановлении функций поврежденного мозга, являются ранняя диагностика психоневрологических нарушений, комплексный индивидуальный подход в реабилитации больных детей с использованием современных медицинских технологий, этапность и преемственность восстановительного лечения, обучение реабилитационным приемам и активное вовлечение в лечебный процесс родственников пациента, проведение психокоррекционной работы. Отделение должно быть оснащено современным высокоинформативным диагностическим и реабилитационным оборудованием.

141

ПЕДИАТРИЯ

Т.В. САМСОНОВА, д. м.н., А.И. МАЛЫШКИНА, д. м.н., О.Н. ПЕСИКИН, к. м.н., Т.П. ВАСИЛЬЕВА, д. м.н., профессор Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В. Н. Городкова Минздрава России

медицинский №9

2014

начало, этапность, комплексность, преемственность, индивидуальность. Технология лечебно-абилитационной помощи осуществляется поэтапно. Начало абилитационных мероприятий приходится на антенатальный период. В это время проводится мониторинг беременных и женщин, завершивших беременность, на базе женской консультации и родильных отделений; выделение групп риска на перинатальную патологию; выбор места родоразрешения в стационаре соответствующего уровня; ведение беременных согласно плану; антенатальный трансфер. В постнатальном периоде выделяют три этапа абилитации. Лечебно-абилитационная помощь на первом этапе осуществляется в отделениях родильного дома, которые включают отделение детской реанимации, физиологическое

Лечебно-абилитационную помощь детям в нем оказывают неврологи, педиатры, ортопед, офтальмолог, физиотерапевт, детский психиатр, психолог, сурдолог, логопед-дефектолог, врач-кинезотерапевт, массажисты, инструкторы ЛФК. Кроме того, в комплекс организационных структур для оказания медицинской помощи детям с ЭНМТ и ОНМТ в условиях третьего уровня абилитации включены другие организационные структуры федерального перинатального центра, что отражает рисунок 2. Для сопровождения этого контингента детей необходима организация кабинета катамнеза, являющегося центральным звеном в обеспечении взаимодействия всех этих структур. Основные принципы оказания лечебно-абилитационной помощи глубоконедоношенным детям включают раннее

Рисунок 1. Организационная модель медицинской помощи глубоконедоношенным детям

Федеральный уровень

Федеральный НИИ материнства и детства

Акушерская клиника

▼ ▼

Отделение выхаживания недоношенных детей второго этапа

Психоневрологическое отделение восстановительного лечения детей с перинатальными поражениями ЦНС

▼ Консультативно-диагностическая поликлиника

▼

▼ Территориальный уровень

Органы управления здравоохранением территорий

▼

▼

Региональные системы помощи детям

Рисунок 2. Организация медицинской помощи детям с ОНМТ и ЭНМТ при рождении в Ивановском научноисследовательском институте материнства и детства им. В. Н. Городкова Реанимационное отделение

КДП Специализированный прием маловесных детей (невролог, педиатр)

▼ Кабинет катамнеза - обеспечение взаимодействия с ЛПУ города и области - интеграция отделений и лабораторий института - планирование сроков и объема наблюдения - контроль за выполнением рекомендаций и динамическим наблюдением - оценка качества медицинской помощи - оценка эффективности

▼

Научные подразделения

142

▼

▼

Лаборатории института

▼

КДП Консультативнолечебнодиагностическое отделение

Отделение выхаживания недоношенных детей

▼

▼

▼

▼

▼

Психоневрологическое отделение восстановительного лечения детей с перинатальной патологией КДП

▼

ПЕДИАТРИЯ

cовет

Психоневрологическое отделение восстановительного лечения

медицинский

и обсервационное детские отделения; на втором этапе – в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей, где продолжается интенсивная терапия и выхаживание глубоконедоношенных детей до возраста 2–3 мес. На этих этапах реализуются следующие цели: обеспечение оптимальных условий выхаживания (температурный режим, влажность, максимальная защита от всех внешних раздражителей), минимальная агрессивность лечения; проведение адекватной легочной вентиляции; поддержание стабильного уровня системной и церебральной гемодинамики; постоянный мониторинг и коррекция биохимических отклонений; профилактика и лечение судорог. Выполнение этих задач улучшает прогноз исходов перинатальной патологии у детей. На третьем этапе абилитация глубоконедоношенных детей с последствиями перинатальных поражений ЦНС проводится на территориальном уровне оказания помощи в центрах восстановительного лечения, детских неврологических отделениях городских и областных больниц; на межтерриториальном уровне при наличии показаний и отсутствии возможности осуществления полного объема необходимой абилитационной помощи на территориальном уровне – в условиях психоневрологического отделения восстановительного лечения детей с перинатальными поражениями нервной системы федеральной клиники. Совокупность диагностических, прогностических, профилактических, лечебных мер и критериев оценки их эффективности составляет технологическое обеспечение абилитации глубоконедоношенных детей. Диагностические методы исследования включают функциональные: электроэнцефалографию (ЭЭГ), в т. ч. мониторирование церебральных функций новорожденных с помощью амплитудно-интегрированной ЭЭГ, электронейромиографию, вызванные слуховые и зрительные потенциалы, отоакустическую эмиссию, исследование вариабельности ритма сердца; ультразвуковые: эхоэнцефалоскопию, нейросонографию, ультразвуковую допплерографию, эхокардиографию, исследование внутренних органов. Кроме того, для выявления структурных повреждений мозга применяется магнитно-резонансная и компьютерная томография. К прогностическим методам относится прогнозирование неврологических расстройств у глубоконедоношенных детей. В их число входит способ прогнозирования формирования детского церебрального паралича у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении [5], способы прогнозирования нарушения моторного развития и его течения у детей с перинатальными поражениями ЦНС [6, 7]. К методам антенатальной и интранатальной профилактики относятся широкое использование новых немедикаментозных методов в комплексном лечении беременных (термопульсация, озонотерапия, транскраниальная электростимуляция); использование эфферентных методов лечения (плазмаферез, УФО крови, внутривенное лазерное облучение крови); методика «тепловой» цепочки в родовом зале; внедрение протокола ведения женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при недоношенной беременности; извлечение плода в целом плодном пузыре при недоношенной беременности в ходе оперативного родоразрешения.

№9

2014

В состав лечебного комплекса новорожденных входят современные технологии респираторной терапии, технология закрытия гемодинамически значимого артериального протока и другие лечебные мероприятия, выполняемые в соответствии с методическими письмами Минздрава России, протоколами Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ), с соблюдением принципов развивающего ухода. В отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных Ивановского научно-исследовательского института материнства и детства им. В. Н. Городкова используются современные технологии респираторной терапии: неинвазивная вентиляция легких по методике nasal CPAP и Bi Phasik, традиционная пресс-контролируемая вентиляция с использованием высокочувствительных потоковых триггерных систем (режимы Asist Control, SIMV, SIMV + PSV, PSV) и мониторированием дыхательных объемов, высокочастотная осцилляторная вентиляция. С целью купирования синдрома персистирующей легочной гипертензии применяется ингаляция оксида азота. С заместительной целью у детей с тяжелым дефицитом сурфактанта широко применяется препарат Куросурф (с профилактической и лечебной целью). Внедрено применение ибупрофена для медикаментозного закрытия гемодинамически значимого артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных. Широко применяются системы постоянного мониторинга респираторной (Pet CO2, Sat O2) и сердечно-сосудистой (частота сердечных сокращений, электрокардиограмма, неинвазивное артериальное давление) функций. Внедрены все протоколы РАСПМ, реализуется подход developmental care – развивающего ухода для выхаживания новорожденных с ЭНМТ. Используется метод мягкого массажа и моделирования невесомости у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС. В лечебно-абилитационный комплекс в постнеонатальном периоде входят методы медикаментозной и немедикаментозной коррекции. В психоневрологическом отделении восстановительного лечения детей с перинатальными поражениями ЦНС Ивановского научно-исследовательского института материнства и детства им. В.Н. Городкова внедрены абилитационные технологии: амплипульс-терапия при нарушениях мышечного тонуса артикуляционного аппарата; кинезотерапевтическая методика проприоцептивной стимуляции (Войтатерапия); массаж и лечебная гимнастика при дисфагиях, нарушениях развития речи, гиперсаливации; метод динамической проприоцептивной коррекции с помощью комбинезона «Адели»; метод стимуляции и коррекции психомоторного развития детей с использованием сенсорной комнаты; метод коррекции познавательной деятельности, эмоционального и речевого развития с помощью тренажерного комплекса «ОптиМузыка»; CI-терапия двигательных нарушений у детей с гемипаретической формой детского церебрального паралича. Успешно используются немедикаментозные методы восстановительного лечения: массаж; кинезотерапия; ортопедическая коррекция (ортопедические пособия, гипсование); логопедическая коррекция; психологическая коррекция; рефлексотерапия; физиотерапевтические воздействия (элек-

143

ПЕДИАТРИЯ

cовет

медицинский

ПЕДИАТРИЯ

cовет трофорез, синусоидальные модулированные токи, лазеротерапия, магнитотерапия, метод моделирования невесомости, теплолечение, водолечение, термопульсация). В ряде случаев успешно используются методы медикаментозного лечения. Методика медикаментозного лечения нарушения моторного развития у детей первого года жизни включает использование в комплексной терапии нейропептидных препаратов. Нейропептиды (регуляторные пептиды) являются нейромодуляторами ЦНС и обладают высокой физиологической активностью и полифункциональностью [8, 9]. Лекарственные препараты, применяемые у детей раннего возраста, обязаны соответствовать строгим требованиям высокой эффективности при отсутствии токсических и побочных влияний и иметь удобный путь введения. Крайне важным аспектом терапии является выбор пути введения лекарств, и одно из основных требований – введение препаратов не должно вызывать неприятных ощущений на фоне максимальной биодоступности. Единственный путь введения лекарств, который соответствует этим требованиям, – это интраназальное применение препаратов. В нашей стране единственным нейротропным препаратом, предназначенным для введения через нос, является Семакс, первый российский ноотропный препарат неистощающего типа из группы нейропептидов. Теоретическим обоснованием включения препарата в комплекс восстановительного лечения у детей, перенесших перинатальное гипоксическое поражение головного мозга, явилось то, что его лечебный эффект связан с выраженным нейропротективным, нейрометаболическим, нейротрофическим действием [10]. В частности, Семакс способствует нормализации в мозговой ткани уровня наиболее важных нейротрофических факторов: роста нервов (NGF), роста и дифференцировки нервной ткани (фактора BDNF) и трофического фактора роста нейрона (TFTN). Это повышает функциональную пластичность мозговой ткани (увеличивается рост дендритов и плотность межнейрональных связей) и способствует более полноценному восстановлению нарушенных функций. Нейрометаболический эффект Семакса связан с активизацией транспорта и усвоения глюкозы, повышением выработки АТФ нейронами и глиальными клетками, что улучшает переносимость гипоксии нервной тканью [11]. Возможность применения препарата в детской практике обусловлена его безопасностью, полным отсутствием токсических и побочных влияний, гормональной активности, хорошей переносимостью и высокой продолжительностью действия [12]. Применение Семакса у детей в возрасте до 3 лет было одобрено локальным этическим комитетом. Семакс 0,1%-ный применялся интраназально в суточной дозе 10 мкг/кг

№9

2014

ежедневно в течение 10 дней. Нами было показано, что включение препарата в комплексную терапию у детей с нарушением моторного развития в восстановительном периоде перинатального гипоксического поражения головного мозга способствует значимой положительной динамике неврологической картины, а именно ускорению восстановления нарушенных параметров психомоторного развития на фоне нормализации церебрального артериального кровотока и интракраниального венозного оттока, а также оптимизации активности высших центров вегетативной нервной системы [13]. Оценка эффективности лечебно-абилитационных мероприятий проводится на основе анализа динамики клинических и параклинических показателей, а также специально разработанных методик. К ним относится способ оценки эффективности лечения детей с перинатальными поражениями головного мозга в раннем восстановительном периоде [14]. Огромное значение в достижении хороших результатов имеет целенаправленная переподготовка врачебных и медицинских кадров, проводимая в симуляционно-тренинговом центре института. За 2011–2013 гг. прошли обучение 349 акушеров-гинекологов и 302 неонатолога и анестезиологареаниматолога из 54 регионов страны. Среди них врачи из Центрального федерального округа; Приморского, Красноярского, Хабаровского, Камчатского краев; республик Башкортостан, Дагестан, Мордовия; Ханты-Мансийского автономного округа – Югры, Ямало-Ненецкого автономного округа; Тюменской, Магаданской областей. С каждым годом в перинатальном центре повышается доля иногородних пациентов: в 2013 г. она достигла 24% в акушерской клинике и 53% в отделении восстановительного лечения детей с перинатальными поражениями ЦНС. Эффективность созданной в институте системы оказания лечебно-абилитационной помощи глубоконедоношенным детям с перинатальными поражениями ЦНС выражается в значительном улучшении выживаемости, снижении инвалидизации и повышении качества жизни маленьких пациентов. Неуклонно снижается доля детей с реализованным условно неблагоприятным исходом. Таким образом, прогнозирование и профилактика неврологических расстройств на антенатальном этапе развития ребенка, их ранняя диагностика и коррекция, начиная с неонатального периода, этапность и комплексный индивидуальный подход в абилитации с использованием современных медицинских технологий, длительный мониторинг здоровья детей, родившихся с ЭНМТ и ОНМТ, позволяют существенно повысить эффективность лечебно-абилитационных мероприятий, а в ряде случаев предотвратить формирование детской неврологической инвалидности.

ЛИТЕРАТУРА 1. Байбарина Е.Н., Рюмина И.И., Антонов А.Г., Мур Дж., Ленюшкина А.А. Современный взгляд на условия выхаживания новорожденных. Профилактика гипотермии, оптимизация воздействия звуков, света, тактильных ощущений. Пособие для врачей. М.: ООО «Эники», 2010, 56.

2. Атласов В. О., Иванов Д. О., Года И. Б. Преждевременные роды и недоношенный ребенок в 22-27 недель гестации. Практическое руководство для врачей. СПб.: ФОЛИАНТ, 2012, 256.

3. Пальчик А. Б., Федорова Л. А., Понятишин А. Е. Неврология недоношенных детей. М.: МЕДпресс-информ, 2010, 352. Полный список литературы можно запросить в редакции.

144