Meditsinsky sovet N 7 2014 Сlinic

В П О Л И КЛ И Н И К Е

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ ■ №7 (2014) ■ В ПОЛИКЛИНИКЕ

№ 2014

7

2014

7

16+

№7 2014

СОДЕРЖАНИЕ

В П О Л И КЛ И Н И К Е

№

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ ..................................................................4 КОНСУЛЬТАЦИЯ ЮРИСТА Юристы — врачам ................................................................................................................ 6 БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ, ЛОР Ю.А. ГОРНОСТАЕВА Профилактика ОРВИ у пациентов с неспецифическими заболеваниями легких ...................................................................................................... 8 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ А.Н. КАЗЮЛИН, Е.Б. ГРИЩЕНКО Роль современных антацидных средств в терапии кислотозависимых заболеваний ........................................................................... 12 О.Н. МИНУШКИН Хронический панкреатит (определение, классификация, патогенез, диагностика, лечение) ........................................................................ 20 КАРДИОЛОГИЯ А.О. КОНРАДИ Ингибитор АПФ фозиноприл в лечении артериальной гипертензии — потенциальные преимущества ..........................................26 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ О.С. ФЕДОРОВА Диабетическая макроангиопатия и самоконтроль гликемии ...... 30 НЕВРОЛОГИЯ С.В. МОРОЗОВА, В.А. ПАРФЕНОВ, М.В. ЗАМЕРГРАД Бетагистин при вестибулярном головокружении и постмаркетинговая наблюдательная программа VIRTUOSO ........ 34 М.А. ДОМАШЕНКО, М.Ю. МАКСИМОВА, М.М. ТАНАШЯН Алгоритм антитромботической терапии у пациентов с ишемическим инсультом после системного тромболизиса ..... 39

Э.А. КАТУШКИНА, О.Е. ЗИНОВЬЕВА Патогенез и лечение боли при диабетической невропатии тонких волокон ................................................................................................................... 43 АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ Н.А. ЯКУНИНА, Р.С.-Э. ДОКУЕВА, З.С. ЗАЙДИЕВА Дефицит железа у беременных, пути профилактики.......................... 48 И.В. РАФАЭЛЯН, В.Е. БАЛАН, Л.А. КОВАЛЕВА Эффективность и безопасность применения экстракта цимицифуги рацемозы в терапии климактерического синдрома в течение года (результаты собственного исследования) ....................................................................................................................... 54 Т.Э. КАРАПЕТЯН, А.С. АНКИРСКАЯ, В.В. МУРАВЬЁВА Эффективная терапия при кандидозном вагините .............................. 58 ДЕРМАТОЛОГИЯ В.И. АВЕРИНА, И.В. САЛАМОВА Современный подход к терапии возрастного акне у женщин .... 62 СТОМАТОЛОГИЯ С.Б. УЛИТОВСКИЙ Основы профилактики заболеваний пародонта..................................... 68 ТРАВМАТОЛОГИЯ А.В. КОРОЛЕВ, А.В. ФРОЛОВ, Д.О. ГЕРАСИМОВ, А.П. АФАНАСЬЕВ, С.Ю. АКСЕНОВ Лечение пациентов с переломами лодыжек. Применение препарата Ксарелто для профилактики тромбоэмболических осложнений .................................................................... 72 ДИССЕРТАНТ О.Н. ФЕДЯЕВА, Н.А. СИРОТА Факторы риска неприверженности антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией и способы их выявления....77

7

2014

№

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ:

М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва И.А. Аполихина, д.м.н., профессор, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва О.В. Гончарова, д.м.н., Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва А.И. Крюков, д.м.н., профессор, Москва Ю.М. Лопатин, д.м.н., профессор, Волгоград О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва И.В.Маев, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва

А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва С.В. Недогода, д.м.н., профессор, Волгоград В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва Н.Б. Перепеч, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва Г.Т. Сухих, д.м.н., профессор, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Директор по развитию: Екатерина Кордубан Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Илья Дьяков Редакционная коллегия: Ирина Филиппова, Екатерина Грищенко, Илья Дьяков. Ответственный секретарь: Мария Панарина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректоры: Сергей Палилов, Наиля Акчурина. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Галина Третьякова, Марина Ткачева, Андрей Качалин, podpiska@remedium.ru ООО «Р-Пресс»: Наталья Ливенская, Альбина Елеева, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Екатерина Морозова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 20 июня 2014 г. Тираж 40 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2014 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объ ем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес filippova@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

медицинский №7

2014

Уважаемые читатели! Мы рады вам представить новый номер журнала «Медицинский совет в поликлинике». Редакция приложила все усилия, чтобы он соответствовал современному уровню развития здравоохранения. В настоящее время медицинская периодика вносит существенный вклад в совершенствование системы оказания медицинской помощи, обеспечивая доступ к актуальной информации на медицинские темы и способствуя повышению квалификации медицинского персонала. Эта деятельность особенно актуальна в свете последних тенденций – из-за высокой смертности в молодом возрасте и небольшой продолжительности жизни россиян правительство вынужденно принимает меры для выхода из сложившейся ситуации. Назрела необходимость увеличения доли здравоохранения в ВВП России. В 2014– 2016 гг. расходы на здравоохранение в РФ должны составить 3,3–3,5%. При этом доля расходов на оказание медицинской помощи в амбулаторных условиях от всех расходов на программу государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи к 2018 г. должна возрасти до 31,7% (сейчас 29,8%). Доля врачей, имеющих квалификационную категорию, за то же время должна увеличиться до 67,5%, тогда как на настоящий момент она равна 59,6%. Именно в этом сегменте здравоохранения наиважнейшую роль играют периодические медицинские издания как один из инструментов постдипломного образования врачей. Одним из ведущих изданий в этой области является наш журнал. «Медицинский совет» уже восьмой год освещает медицинские проблемы, опираясь на мнение ведущих специалистов России в своей области. В 2007 г. тогда только что созданный «Медицинский совет» вышел в виде 4 политематических номеров. За прошедшее время он эволюционировал, претерпев существенные изменения: в 2014 г. мы выпускаем 18 номеров журнала. В настоящее время издание выходит в формате монотематических номеров, освещающих проблемы педиатрии, отоларингологии, психоневрологии, ревматологии, гинекологии, педиатрии, кардиологии, гастроэнтерологии, отоларингологии, пульмонологии, и политематических номеров, посвященных терапии, госпитальной терапии и поликлинической тематике. Это седьмой номер нашего журнала в этом году и второй номер, посвященный проблемам поликлинического звена. В это издание мы включили статьи по бронхопульмонологии и лор, гастроэнтерологии, кардиологии, неврологии, эндокринологии, акушерству и гинекологии, дерматологии. После перерыва мы снова представляем читателю материалы в рубрике «Стоматология». Редакция журнала приложила все усилия, чтобы собрать в один номер статьи по наиболее актуальным для врачей поликлиник вопросам в каждом из перечисленных выше разделов медицины. Мы надеемся, что в представленном номере найдут для себя интересную и полезную информацию врачи различной специализации и с различным опытом работы. Илья Дьяков, медицинский редактор

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

cовет

медицинский

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет ВИЧ ШАГАЕТ ПО СТРАНЕ

№7

2014

новых случаев заражения. Однако, по данным руководителя Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом Вадима Валентиновича Покровского, на данный момент антиретровирусную терапию получают только порядка 160 тыс. человек, тогда как лечение необходимо 600 тыс. человек. Таким образом, около 80% инфицированных ВИЧ в РФ не получают лечения, что относит их в особую группу риска распространения ВИЧ-инфекции среди здорового населения. Очевидно, что решение проблемы ВИЧ-инфекции возможно только при активном финансовом и социальном участии государства. В настоящее время на выявление, профилактику и лечение ВИЧ-инфекции в России в общей сложности выделяют порядка 17 млрд руб. При этом необходимо еще порядка 15 млрд а общая потребность в средствах превышает 30 млрд руб. Таким образом, выделяемые средства покрывают потребность здравоохранения менее чем на 50%. Резюмируя вышесказанное, можно отметить, что ситуация с ВИЧ-инфекцией в РФ остается весьма напряженной. Принимаемые меры, безусловно, позволяют замедлить рост эпидемических показателей, однако становится очевидно, что принимаемых мер пока недостаточно для стабилизации заболеваемости. Для решения сложившейся ситуации необходимо расширение охвата специфическим лечением ВИЧинфицированных. Для этого необходимо как выделение дополнительных средств, так и оптимизация бюджета лечебно-профилактических учреждений, в первую очередь за счет внедрения фармакоэкономически более эффективных технологий.

ВИЧ-инфекция – одна из важнейших проблем современного здравоохранения. В России проживает значительное число ВИЧ-инфицированных. Согласно справке Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, на 31 декабря 2013 г. в России было зарегистрировано 798 866 человек, инфицированных ВИЧ (тогда как на 31 декабря 2010 г. – только 589 581). Распространение ВИЧ-инфекции в нашей стране не прекращается: в 2013 г. выявлено 77 896 новых случаев, исключая выявленных анонимно и иностранных граждан. Это на 10,1% больше, чем в 2012 г. (70 748 случаев), и на 74% больше, чем в 2008 г.

(44 761 случай). Отчасти такой рост обусловлен повышением эффективности диагностических мероприятий. Большинство выявленных случаев (57%) связано с инъекционным употреблением наркотиков. В настоящее время показатель заболеваемости в РФ составляет 54,3 на 100 тыс. населения. По результатам мониторинга приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения Роспотребнадзора, в РФ к 31 декабря 2013 г. по разным причинам умерло 153 221 ВИЧ-инфицированный, в т. ч. 22 387 только за 2013 г. (в 2012 г. – 20 511 человек). К сожалению, заболеваемость ВИЧ-инфекцией в России далека от стабилизации. В настоящее время пациентам с ВИЧ доступна высокоэффективная антиретровирусная терапия, позволяющая замедлить прогрессирование заболевания и являющаяся одним из методов профилактики

ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ СЕМИНАР ПО ВОПРОСАМ ПРАВИЛЬНОГО ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРОШЕЛ В МОСКВЕ

вения, факторах риска и видах терапии при эректильной дисфункции (ЭД) – одного из самых распространенных мужских заболеваний, показав, как он использует фактор правильного дозирования в своей клинической практике. «Сегодня на фармрынке появляются инновационные препараты, которые помогают реализовать индивидуальный подход к каждому пациенту. Благодаря уникальным технологиям производства лекарственных средств становится возможным подбирать необходимое количество действующего вещества в каждом случае. Сейчас на рынке появился препарат для лечения эректильной дисфункции, в котором используется удобная система подбора дозы (от 25 до 100 мг). Одним нажатием пальца эта таблетка делится на четыре части, не крошится и не ломается. При этом равное количество действующего вещества во всех долях гарантировано», – комментирует Зилов. В ходе мероприятия среди участников состоялась оживленная дискуссия: в ответ на многочисленные вопросы эксперты делились мнениями и приводили примеры из клинической практики.

Залогом успешной терапии является своевременная диагностика заболевания. Однако основной трудностью, с которой сталкиваются специалисты, является комплаентность пациентов. Индивидуальный подход способствует достижению оптимальных результатов и может увеличить мотивацию пациента к соблюдению режима дозирования. Важно, чтобы врач учитывал различные факторы при подборе дозировки препарата, руководствовался первичными сведениями, полученными от пациента, и корректировал схему лечения при необходимости. Проблема подбора необходимого количества лекарственных средств актуальна для большинства терапевтических областей, она затрагивает как пациентов, так и врачей. А. В. Зилов, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, андролог с большим опытом, рассказал более подробно о причинах возникно-

4

медицинский №7

2014

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА: КАК ОСТАНОВИТЬ ГЛОБАЛЬНУЮ ЭПИДЕМИЮ? В настоящее время 8,3% взрослого населения планеты (382 млн человек) страдают СД, 85–90% из них – это пациенты с СД 2-го типа. Россия на протяжении нескольких лет занимает 5-е место по численности больных СД. В структуре смертности СД и его последствия занимают 3-е место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. В мире в 2013 г. СД стал причиной смерти 5,1 млн человек. Сегодня в арсенале врачей появились новые классы препаратов, направленные на борьбу с СД, в частности средства, которые не только регулируют уровень глюкозы в крови, но и способствуют снижению веса (агонисты рецепторов ГПП-1), или же препараты, значительно снижающие риск развития гипогликемии (ингибиторы ДПП-4). Вскоре ожидается появление в России препарата, который снижает концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой (ингибиторы SGLT2).

ЖИЗНЬ БЕЗ ГЕПАТИТА

век находятся на диспансерном наблюдении – это 18%. Мы выявляем, а потом этих пациентов теряем, – замечает эксперт. – До сих пор в России не существует единого регистра пациентов, очень многие больные после получения диагноза не получают адекватной помощи. Государство не знает точную цифру нуждающихся в помощи, а без этой информации выделение средств на решение проблемы невозможно. Между тем реальная картина заболеваемости может оказаться гораздо страшнее официальной статистики. Так, например, в случае с хроническим гепатитом С официальная статистика – это 40,2 больных на 100 тыс. населения, но реальная цифра, по нашим оценкам, в два раза больше – около 90 больных на 100 тыс.». Важной мерой, направленной на улучшение ситуации, является введение новых санитарных правил по гепатиту С, в которых указаны группы риска, прописаны методы профилактики заражения, диагностические критерии, принципы наблюдения за пациентами и т. д. По гепатиту А и В уже имеются работающие санитарные правила, а по гепатиту С такой документ принят впервые, что очень важно для российской системы здравоохранения, считает Владимир Чуланов. П. О. Богомолов рассказал участникам семинара о государственной программе, реализуемой в Московской области, которая позволяет обеспечить пациентов с диагнозом хронический гепатит С доступной медицинской помощью в рамках ОМС. Первый уровень оказания помощи включает первичное обследование, направление пациента для верификации диагноза в Московский областной гепатологический центр, затем – лечение в соответствии с полученными рекомендациями. На втором и третьем уровнях проводится верификация диагноза, селекция пациентов и назначение им специфической терапии, после чего они направляются на лечение в учреждения здравоохранения первого уровня. Как подчеркивают эксперты, при лечении больных гепатитом С на сегодняшний день эффективна только противовирусная терапия. Всего в учреждениях здравоохранения Московской области, которые проводят противовирусную терапию больным хроническим гепатитом С в рамках программы ОМС, пролечено около 1,5 тыс. человек.

Согласно данным статистики, около 160 млн человек в мире инфицированы вирусом гепатита С (HCV), при этом ежегодно регистрируется примерно 3–4 млн новых случаев заболевания. В России, по оценкам экспертов, число больных хроническим вирусным гепатитом С составляет от 3,5 до 4,7 млн человек. Ситуацию с распространением гепатита С в стране и новые санитарные правила, направленные на ее изменение, обсуждали участники круглого стола «День здоровья с AbbVie – хронический гепатит С», прошедшего в Москве 26 апреля 2014 г. Как отмечали эксперты, чаще всего заражение гепатитом С происходит при проведении медицинских и косметологических процедур. «Несмотря на то что за последние десять лет служба крови кардинально изменилась, случаи инфицирования HCV после оперативных вмешательств все еще имеют место», – сообщил заведующий гепатологическим отделением КДО МОНИКИ, руководитель Московского областного гепатологического центра, главный гепатолог Минздрава Московской области к.м.н. П. О. Богомолов. Высокий риск инфицирования существует и при посещении стоматолога. «Стоимость инструментов высока, однако они предназначены только для одноразового использования. Но даже в дорогих клиниках это правило не соблюдается», – пояснил заведующий научно-консультативным клинико-диагностическим центром «ЦНИИ эпидемиологии», руководитель Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора к.м.н. В. П. Чуланов. То же самое можно сказать и о косметических процедурах, таких как маникюр, педикюр, которые нередко выполняются без строгого соблюдения санитарных требований. Серьезной проблемой является отсутствие регистра пациентов, а также отлаженной системы информирования больных о положительном результате анализа на HCV. По словам Владимира Чуланова, у сотрудников районных поликлиник зачастую просто нет времени сообщить об этом больному, и пациент может узнать об инфицировании случайно, например при сдаче анализов в следующий раз. «В результате из всех выявленных с гепатитом С лишь 500 тыс. чело-

5

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

cовет

медицинский

cовет

№7

2014

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

Юристы — врачам

На вопросы читателей отвечает Алексей Валентинович Панов, управляющий ООО «Центр медицинского права», руководитель Омского регионального отделения Ассоциации медицинских юристов.

– Сегодня пациенты как в государственных, так и в частных клиниках должны давать письменное согласие на обработку персональных данных. В практике нашей поликлиники были случаи, когда необходимость подписания этого документа вызывала у больных настороженность, что приводило к конфликтам между ними и медперсоналом. Существуют ли случаи, когда при оказании медицинской помощи можно обойтись без подписания этого документа?

– Федеральный закон №152-ФЗ «О персональных данных» не содержит обязанности пациента давать согласие медицинской организации на обработку его персональных данных. Именно субъект персональных данных (пациент) принимает решение о предоставлении его персональных данных и дает согласие на их обработку свободно, своей волей и в своем интересе (ч. 1 ст. 9 федерального закона №152-ФЗ), т. е. он не является правообязанным лицом, призванным соблюдать императивную (обязательную) правовую норму по даче согласия. Правообязанным лицом является оператор (государственный или муниципальный орган, юридическое или физическое лицо), самостоятельно или совместно с другими лицами организующий и/или осуществляющий обработку персональных данных, а также определяющий цели обработки персональных данных, состав персональных данных, подлежащих обработке, действия (операции), совершаемые с ними, в данном случае – медицинская организация (ст. 3 федерального закона №152-ФЗ). Данная обязанность вытекает из обязанности именно оператора представлять доказательства получения согласия субъекта персональных данных на обработку его персональных данных (ч. 3 ст. 9 федерального закона №152-ФЗ), т. к. если доказательства со стороны медицинской организации отсутствуют, то к ней могут быть применены меры административной ответственности в виде административного штрафа от пяти тысяч до десяти тысяч рублей (ст. 13.11 Кодекса Российской Федерации об административных правонарушениях). Если при подписании письменного согласия на обработку персональных данных у пациента возникает настороженность, то медицинская организация должна предоставить пациенту информацию, касающуюся обработки его персональных данных:  правовые основания обработки персональных данных;  цели и применяемые оператором способы обработки персональных данных;  сроки обработки персональных данных, в т. ч. сроки их хранения;  порядок осуществления субъектом персональных данных прав, предусмотренных федеральным законом №152-ФЗ. Кроме того, медицинская организация обязана проинформировать пациента о том, что фактическая обработка персональных данных без его письменного согласия повлечет для медицинской организации меры юридической ответственности согласно нормам Гражданского кодекса РФ, Кодекса Российской Федерации

об административных правонарушениях, Уголовного кодекса РФ. Оформление письменного согласия пациента на обработку его персональных данных не требуется в случае, если обработка персональных данных необходима для защиты жизни, здоровья или иных жизненно важных интересов субъекта персональных данных и получение согласия субъекта персональных данных невозможно (п. 6 ч. 1 ст. 6 федерального закона №152-ФЗ). Такие случаи могут иметь место при оказании скорой медицинской помощи (при заболеваниях, несчастных случаях, травмах, отравлениях и других состояниях, требующих срочного медицинского вмешательства) или неотложной медицинской помощи (при внезапных острых заболеваниях, состояниях, обострении хронических заболеваний, не опасных для жизни и не требующих экстренной медицинской помощи).

– При обращении в частное медицинское учреждение пациент при заключении договора возмездного оказания услуг отказался предъявить документы, удостоверяющие личность. Может ли организация отказать ему в помощи? Существует ли нормативно-правовой акт, регламентирующий порядок оказания медицинской помощи на анонимной основе?

– Согласно ч. 1 ст. 422 Гражданского кодекса РФ1 договор должен соответствовать обязательным для сторон правилам, установленным законом и иными правовыми актами (императивным нормам), действующим в момент его заключения. В п. 17б Правил оказания платных медицинских услуг, установленных согласно постановлению Правительства РФ от 04.10.2012 №1006 «Об утверждении Правил предоставления медицинскими организациями платных медицинских услуг», указано, что договор должен содержать фамилию, имя и отчество (если имеется), адрес места жительства и телефон потребителя (законного представителя потребителя). Пункт 5в постановления Правительства РФ от 16.04.2012 №291 «О лицензировании медицинской деятельности (за исключением указанной деятельности, осуществляемой медицинскими организациями и другими организациями, входящими в частную систему здравоохранения, на территории инновационного центра «Сколково»)» требует от лицензиата соблюдать вышеназванный установленный порядок предоставления платных медицинских услуг. Договор возмездного оказания услуг опосредствует гражданские отношения в рамках товарообмена денег на услугу с определенными потребительскими свойствами, имеющими ценность для заказчика услуги (пациента). Статья 19 Гражданского кодекса РФ устанавливает, что гражданин приобретает и осуществляет права и обязанности под своим именем, включающим фамилию и собственно имя, а также отчество, если иное не вытекает из закона или национального обычая.

1 Подобное право есть у полиции (ч. 2 ст. 13 федерального закона от 07.02.2011 №3-ФЗ «О полиции»).

6

медицинский №7

2014

– Согласно производственному календарю, в предпраздничный день продолжительность рабочего времени сокращается на один час. В поликлинике, где я работаю, это не соблюдается. Распространяется ли данное положение на медицинские учреждения?

– Производственный календарь составляется на основании Трудового кодекса РФ и содержит в себе точную информацию о количестве рабочих, праздничных и предпраздничных дней на каждый новый год с учетом изменений переноса выходных дней на рабочие, которые устанавливаются Правительством РФ. Он не носит характера нормативного правового акта, т. к. не принимается (утверждается) компетентным органом. Производственный календарь на 2014 г. был опубликован в журналах «Бюллетень трудового и социального законодательства РФ», №8, 2013 г., «Охрана труда и социальное страхование», №1, 2014 г., и в других журналах, не относящихся к изданиям, где публикуются официальные нормативные правовые акты. Регулирование продолжительности рабочего дня или смены, непосредственно предшествующих нерабочему праздничному дню, содержится в ст. 95 Трудового кодекса РФ. В ней говорится о том, что продолжительность рабочего дня или смены, непосредственно предшествующих нерабочему праздничному дню, уменьшается на один час, однако ч. 2 данной статьи не распространяет данное уменьшение рабочего времени на непрерывно действующие организации и/или отдельные виды работ, где в силу производственного характера подобное уменьшение невозможно. Поликлиника относится к лечебно-профилактическим медицинским организациям, не предназначенным для круглосуточного (непрерывного) оказания медицинской помощи, за исключением подразделений неотложной помощи, если они при ней созданы. Круглосуточное (непрерывное) оказание медицинской помощи, например, обеспечивают подстанции скорой помощи, поэтому уменьшение рабочего времени в рабочие дни или смены, непосредственно предшествующие нерабочему праздничному дню, неприменимо к их работникам. Поэтому для работников поликлиник (за исключением работающих в подразделениях неотложной помощи) нет никаких препятствий для сокращения рабочего дня, предшествующего нерабочему праздничному дню. Такой подход реализован, например, в Красноярском крае . Если централизованно на уровне органа управления здравоохранения, выполняющего делегированные функции учредителя поликлиники, данный вопрос не регулируется и в поликлинике накануне праздничного рабочего продолжительность рабочего времени на один час не уменьшается, то подобные условия рабочего времени должны найти закрепление в коллективном или трудовом договоре, а также в ином локальном нормативном акте организации, предусматривающем в т. ч. порядок компенсации за сверхурочную работу. В случае отсутствия указанных регулирующих документов в поликлинике должно действовать общее правило по уменьшению продолжительности рабочего времени на один час в предшествующий нерабочий праздничный день, т. к. подобное является обязанностью работодателя согласно ст. 95 Трудового кодекса РФ.

Понятие «анонимность» употребляется в ст. 84 федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» и имеет отношение к деятельности медицинских организаций, участвующих в реализации Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и территориальной программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, т. е. именно данный федеральный закон имеет отношение к вышеназванной статье Гражданского кодекса РФ. Анонимность выступает правомерным условием продажи медицинской организации пациенту той медицинской услуги, которую он мог бы получить в рамках Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и территориальной программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Из ст. 84 федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» следует, что если медицинская организация не участвует в реализации Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и территориальной программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, то реализация права на анонимность пациента при вступлении в договорные отношения при оказании платных услуг действующим законодательством не предусмотрена, и для медицинской организации действует правовой принцип «что не разрешено, то запрещено». Медицинская организация не уполномочена действующим законодательством проверять документы, удостоверяющие личность граждан, соответственно, и пациент не обязан предъявлять подобные документы, но в силу ст. 19 Гражданского кодекса РФ и требований постановления Правительства РФ от 04.10.2012 №1006 «Об утверждении Правил предоставления медицинскими организациями платных медицинских услуг» он должен предоставить информацию, необходимую для заключения договора. За достоверность (соответствие действительности) данной информации несет ответственность гражданин. Если гражданин отказывается сообщить какие-либо данные, необходимые для заключения договора, то медицинская организация, не участвующая в реализации Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и территориальной программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, вправе отказать такому пациенту в заключении договора и возмездном оказании медицинских услуг, сославшись на вышеназванные правовые нормы и проинформировав его об этом. Если пациент после этого информирования все же по определенным внутренним мотивам сообщает недостоверные данные, назвавшись, например, Ивановым Иваном Ивановичем вместо Петрова Петра Петровича, то постановкой своей подписи в договоре он берет всю полноту ответственности на себя за невыполнение требований законодательства вступать в гражданские отношения под своим именем (ст. 19 Гражданского кодекса РФ), и медицинская организация может правомерно оказывать ему медицинские услуги, т. к. не обязана проверять соответствие действительности его паспортных данных.

7

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

cовет

медицинский

cовет

№7

2014

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ, ЛОР

Ю.А. ГОРНОСТАЕВА, д.м.н., Институт иммунологии ФМБА России, кафедра клинической иммунологии и аллергологии ФПДО Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова

ПРОФИЛАКТИКА ОРВИ

У ПАЦИЕНТОВ С НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ Респираторные инфекции являются самой распространенной патологией среди всех возрастных групп населения, и, к сожалению, в современном мире существуют объективные предпосылки, обуславливающие неуклонный рост распространенности этой патологии (ухудшение экологии, урбанизация населения, распространение вредных привычек, неполноценное питание, необоснованная антибактериальная терапия и др.). Поэтому проблема профилактики респираторных инфекций остается актуальной проблемой клинической медицины. Ключевые слова: респираторные инфекции, иммуномодулирующая терапия, иммунотропные препараты

(Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella cataralis и Streptococcus pyogenes), вирусы (респираторно-синцитиальный, аденовирус, вирусы гриппа и парагриппа), а также внутриклеточные возбудители – хламидии и микоплазмы. Среди пациентов, страдающих НЗЛ, можно выделить лиц, имеющих признаки вторичной иммунной недостаточности (ВИН). Синдром ВИН характеризуется склонностью к упорно текущим инфекционно-воспалительным процессам любой локализации. Особенностью основного заболевания в такой ситуации являются частые рецидивы, вялое течение, неэффективность стандартной терапии, преобладание в качестве возбудителей оппортунистических или условно-патогенных микроорганизмов, а также патогенной флоры с атипичными биологическими свойствами, наличие антибиотикорезистентности. В группе риска по формированию ВИН находятся пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением БА и ХОБЛ, особенно длительно получающие системные глюкокортикостероиды; больные с хроническим гнойно-обструктивным бронхитом и бронхоэктазами; пациенты, страдающие острыми пневмониями с частотой 1 раз в год и выше; пациенты старше 60 лет; лица, имеющие несанированные очаги хронической инфекции и выраженную сопутствующую патологию (онкологические заболевания, аутоиммунные заболевания, сахарный диабет). Для этой группы пациентов проблема профилактики обострения инфекционного процесса в бронхолегочной системе стоит особенно остро. Таким образом, прямая связь между перенесенной ОРВИ и обострением воспалительного процесса в легких, большое значение иммунологических механизмов в развитии инфекционно-воспалительного процесса в бронхолегочной системе, признаки вторичной иммуной недостаточности, имеющиеся у многих больных, снижение эффективности этиотропных лечебных препаратов обуславливают актуальность проблемы целенаправленного воздействия на иммунную систему с профилактической и лечебной целями. Иммуномодулирующая терапия у пациентов с клиническими признаками ВИН проводится на фоне иммунологического мониторинга. До назначения иммуномодуляторов в иммунном статусе у лиц, страдающих хроническими инфекционно-воспалительными процессами в легких, необходимо исследовать количество (абсолютное и относительное)

К

числу неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваний бронхолегочной системы (НЗЛ) относятся такие нозологические формы, как хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма (инфекционно-зависимый вариант), острая пневмония (заболевания, соответствующие шифрам МКБ-10 J 40, J 41, J 44, J 45, J 15.9, J 18, J 18.1). Социальную значимость респираторных инфекций трудно переоценить: например, только ХОБЛ в России страдают более 11 млн человек, бронхиальная астма (БА) встречается примерно у 6% взрослого населения. Распространенность ХОБЛ в мире среди мужчин и женщин во всех возрастных группах составляет 9,34 и 7,33 на 1 тыс. населения. Смертность в результате ХОБЛ занимает 4-е место в структуре причин смертности в мире, ее показатели в промышленно развитых странах за последние десятилетия выросли на 28% и продолжают нарастать. Ежегодно в России регистрируется около 50 млн случаев инфекционных заболеваний, среди них острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ) и грипп составляют до 90%. Особую опасность ОРВИ и грипп представляют для лиц, страдающих НЗЛ, поскольку обострения имеющейся хронической патологии верхних дыхательных путей и бронхолегочной системы очень часто развиваются на фоне ОРВИ и гриппа. Пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 и более обострений в год, при этом до 70% обострений имеют инфекционную природу. Причиной тяжелых обострений ХОБЛ в 50–70% случаев является бактериальная, примерно в 30% – вирусная инфекция, внутриклеточные микроорганизмы выступают в качестве возбудителя в 5–10% случаев. Лишь 20% обострений вызываются неинфекционными факторами. Инфекционный компонент относится к числу основных триггеров БА (особенно инфекционно-зависимой формы). Вирусные и бактериальные инфекции вызывают обострение воспалительного процесса в бронхах и утяжеляют течение БА. Таким образом, бронхолегочная инфекция является одним из ведущих этиопатогенетических факторов воспаления в респираторном тракте. Основными возбудителями инфекционно-воспалительного процесса в бронхолегочной системе считаются бактерии

8

медицинский №7

2014

адекватной терапии основного заболевания. При выборе иммуномодулятора необходимо учитывать этиологию, патогенез и особенности клинической картины основного заболевания, ассоциированного с иммунной недостаточностью, а также особенности иммунного статуса у конкретного пациента. Изменения в иммунном статусе должны быть соотнесены с состоянием больного на момент обследования: сопутствующей патологией, остротой инфекции (острая, обострение хронической, ремиссия хронической инфекции). Изменения в иммунном статусе, выявляемые у пациента на фоне клинического благополучия и при отсутствии инфекционно-воспалительного процесса, не являются показанием к проведению иммуномодулирующей терапии. Такие изменения требуют динамического наблюдения за пациентом. Иммунотропные препараты классифицируются по своему происхождению (полученные из природного животного или растительного сырья и искусственно созданные) и по механизму действия (стимулирующие клеточный, гуморальный, неспецифический иммунитет). По срокам включения в комплексную терапию их можно условно разделить на 3 подгруппы: часть препаратов предназначена для применения в остром периоде, часть – в период ремиссии и часть возможно применять как в профилактических целях, так и в период обострения заболевания. Ниже мы даем краткий обзор иммуномодуляторов, наиболее часто применяемых с целью профилактики респираторных инфекций.

иммунокомпетентных клеток, уровни основных классов иммуноглобулинов (Ig A, M, G, E), провести оценку показателей, характеризующих фагоцитоз (исследовать поглотительную и переваривающую способности фагоцитов). В последние годы в клиническую практику внедряется исследование уровня цитокинов, определение показателей интерферонового статуса. В процессе лечения желательно контролировать измененные параметры иммунитета. Выявляемые изменения в иммунном статусе зависят от характера инфекционного агента, вызывающего воспаление в бронхолегочной системе, от остроты воспаления и его продолжительности. При этом нужно подчеркнуть, что иммунный ответ на одинаковые инфекты у разных пациентов может отличаться, особенности функционирования иммунной системы строго индивидуальны. В работах многочисленных исследователей описываются наиболее частые изменения в иммунном статусе, характерные для вирусных, бактериальных инфекций, вне- и внутриклеточных возбудителей. Для процессов, обусловленных бактериальными возбудителями, характерны изменения в фагоцитарном и гуморальном звеньях иммунной системы. При этом адекватный ответ иммунной системы на острое бактериальное воспаление заключается в повышении показателей, характеризующих поглотительную и переваривающую способность фагоцитов, и повышении уровней иммуноглобулинов классов А, М и G. В противоположность этому при вторичной иммунной недостаточности в иммунном статусе отмечается снижение показателей фагоцитоза и гипогаммаглобулинемия. Количественные соотношения иммунокомпетентных клеток бывают очень вариабельными, клиническое значение для назначения иммуномодуляторов имеет только выраженное снижение количества зрелых Т-клеток. При хроническом течении инфекционно-воспалительного процесса в бронхолегочной системе изменения в иммунном статусе могут отсутствовать или определяется истощение функций макрофагально-моноцитарного звена и антителообразования, что так же, как и при остром бактериальном воспалении, сопровождается снижением показателей фагоцитоза и гипогаммаглобулинемией. Основными показаниями к проведению иммуномодулирующей терапии являются лечение и профилактика иммунной недостаточности. Цель применения иммуномодулирующих препаратов – повышение эффективности терапии инфекционно-воспалительного процесса в легких, который является клиническим проявлением иммунной недостаточности, нормализация исходно измененных показателей иммунитета, купирование клинических проявлений иммунной недостаточности. Изменения, выявляемые в иммунном статусе пациента, как правило, зависят от характера инфекционного агента, вызывающего воспаление в бронхолегочной системе, от остроты воспаления и его продолжительности. Особенности функционирования иммунной системы строго индивидуальны, поэтому иммунный ответ на одинаковые инфекты у разных пациентов может отличаться. Следует подчеркнуть, что изменения иммунологических показателей могут носить транзиторный характер и формироваться на поздних этапах существования иммунной недостаточности при отсутствии

Иммуномодулирующая терапия у пациентов с клиническими признаками ВИН проводится на фоне иммунологического мониторинга Лечебные препараты, созданные из растений, тысячелетиями применяются в медицинской практике и давно заслужили доверие пациентов. В состав большинства растительных иммуномодуляторов входит сок цветущей эхинацеи пурпурной. Действующим компонентом сока эхинацеи пурпурной являются производные кофеиновой кислоты (цикориевой кислоты и ее сложных эфиров) и полисахариды (4-0-метилглюкурониларабиноксилан и арабинорамно-галактан), которые повышают активность неспецифических факторов защиты организма. Эта группа препаратов показана к применению у пациентов с неосложненными острыми инфекционными заболеваниями, предрасположенностью к частым простудам, для профилактики ОРВИ и гриппа, а также в качестве вспомогательного средства может применяться при продолжительной антибиотикотерапии. Некоторые исследователи относят препараты на основе эхинацеи пурпурной к группе растительных адаптогенов. Производные эхинацеи пурпурной применяются как в качестве профилактического ЛС, так и в лечебных целях при острых и обострении хронических инфекционных заболеваний. Активные вещества полисахаридной природы стимулируют костно-мозговое кроветворение, увеличивая количество гранулоцитов, а также повышая активность фагоцитов и клеток РЭС печени. Препараты эхинацеи пурпур-

9

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ, ЛОР

cовет

медицинский

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ, ЛОР

cовет

№7

2014

ляторами в период ремиссии хронического бронхолегочного заболевания. Подобные курсы лечения обычно рекомендуется проводить в условиях средней полосы России летом, до наступления пика сезонных обострений инфекций респираторного тракта. С осторожностью бактериальные иммуномодуляторы назначают при аутоиммунных заболеваниях, ВИЧинфицированным пациентам. Высокомолекулярным иммуномодулятором комплексного действия, полученным с помощью направленного химического синтеза, является азоксимера бромид (Полиоксидоний). Он представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина. Помимо иммуномодулирующего действия, азоксимера бромид оказывает выраженное детоксицирующее, антиоксидантное и мембраностимулирующее действие. Основой механизма иммуномодулирующего действия препарата является прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также стимуляция антителообразования. Препарат хорошо переносится, не обладает митогенной, поликлональной активностью, антигенными свойствами, не оказывает аллергизирующего действия, его можно использовать лицам, страдающим, помимо респираторных инфекций, различными формами аллергопатологии, аутоиммунной и онкопатологией. В случаях выявления сочетанной вирусно-бактериальной или внутриклеточной микрофлоры рекомендуется проводить иммуномодулирующую терапию с помощью препаратов интерферона или индукторов интерфероногенеза, также применяются аналоги препаратов тимического происхождения. Препараты интерферонов делятся на содержащие -, -, -интерфероны, а по технологии получения – на природные и рекомбинантные. Для профилактики и лечения ОРВИ используются препараты -интерферонов. Наиболее доступным и удобным в применении препаратом, содержащим рекомбинантный интерферон альфа-2, является Виферон. Он обладает иммуномодулирующей активностью (усиливает активность естественных киллеров, цитотоксических лимфоцитов, экспрессию антигенов МНС I и II типа) и противовирусным действием. В отличие от аналогичных препаратов Виферон хорошо переносится (отсутствует гриппоподобный синдром), удобен в применении (выпускается в виде свечей, содержащих 150 000, 500 000, 1 000 000 и 3 000 000 МЕ рекомбинантного интерферона альфа-2). Индукторы синтеза интерферонов – это вещества природного или синтетического происхождения, способные индуцировать продукцию эндогенного интерферона (- и -типов) в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы. Эти препараты лишены побочных эффектов рекомбинантных интерферонов. Одним из наиболее популярных индукторов интерфероногенеза является Циклоферон. Это ЛС является индуктором цитокинов (интерферонов) смешанного типа иммунного ответа (Th1/Th2). Спектр его фармакологической активности включает противовирусное, интерферониндуцирующее, иммунокорригирующее и противовоспалительное действие. Препараты циклоферона включены в стандарты лечения больных с заболеваниями и нарушениями иммунной системы.

ной оказывают антибактериальное и противовирусное действие, стимулируют выработку собственного интерферона, повышая устойчивость к вирусным инфекциям (в т. ч. к вирусу гриппа, герпес-вирусной инфекции и др.), угнетая рост и размножение стрептококков, стафилококков, кишечной палочки. Растительные иммуномодуляторы противопоказаны при туберкулезе, лейкозе, коллагенозах, рассеянном склерозе, ВИЧ-инфекции, СПИДе и сенсибилизации к растениям семейства сложноцветных. К числу преимуществ растительных иммуномодуляторов можно отнести растительное происхождение, минимальное количество побочных эффектов и противопоказаний, возможность применения в педиатрии, а также у пожилых лиц со сниженной реактивностью иммунной системы, при хронических воспалительных заболеваниях. В том случае, когда в генезе ОРВИ решающее значение имеет бактериальная микрофлора, обосновано применение иммуномодуляторов бактериального происхождения. История применения лечебных препаратов, созданных на основе лизатов бактерий, насчитывает более века. В последние 2–3 десятилетия современные препараты этой группы широко и успешно применяются в общеклинической практике, в комплексной терапии больных с ВИН и такой формой первичной иммунной недостаточности (ПИН), как селективный дефицит иммуноглобулинов класса А. Иммуномодуляторы микробного происхождения делятся на следующие группы: препараты, содержащие лизаты микроорганизмов (Бронхомунал, Имудон, ИРС-19); препараты, содержащие отдельные компоненты микроорганизмов – липополисахариды, пептидогликаны, рибосомы, нуклеиновые кислоты (Рибомунил, продигиозан, пирогенал, нуклеинат натрия); препараты, содержащие биологически активные фрагменты клеточной стенки бактерий (Ликопид). Кроме вакцинального эффекта, эти препараты активно стимулируют неспецифические факторы защиты. Прием бактериальных иммуномодуляторов стимулирует местный и системный гуморальный и клеточный ответ путем воздействия на клетки моноцитарно-макрофагального ряда, повышая активность лизосомальных ферментов, секреторную активность макрофагов и выработку активных форм кислорода. На фоне приема бактериальных иммуномодуляторов отмечено появление коммитированных клонов В-лимфоцитов, продуцирующих специфические антитела, происходит стимуляция наработки специфических s-IgA, вызывающих стойкий местный иммунитет. Выраженная неспецифическая иммуностимулирующая активность этих препаратов сопровождается активацией фагоцитирующих и антигенпрезентирующих клеток, NK-клеток, а также стимуляцией синтеза ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИФН-, ФНО-. Иммуномодуляторы микробного происхождения нежелательно назначать в период выраженного обострения бронхолегочной инфекции, т. к. это может утяжелить состояние пациента, усилив воспалительные проявления, вызвать избыточную продукцию провоспалительных цитокинов, а также спровоцировать изменение иммунного ответа в сторону аутоагрессии. Оптимальным является проведение иммунопрофилактической терапии бактериальными иммуномоду-

10

медицинский №7

2014

особенностей иммунного статуса. Например: гипогаммаглобулинемия является показанием для назначения внутривенных иммуноглобулинов. У пациентов со сниженной аффинностью антител к общей антигенной детерминанте хорошо зарекомендовал себя такой препарат, как Галавит (5-амино1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль (в виде дигидрата). Он обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, обратимо (на 6–8 ч) ингибирует гиперактивность макрофагов, синтез фактора некроза опухолей, интерлейкина-1 и перекисных соединений. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению их антигенпредставляющей и регуляторной функции; снижается уровень аутоагрессии и восстанавливается функция T-лимфоцитов. Галавит повышает бактерицидную активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливает фагоцитоз и неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям. Галавит используется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, он рекомендован к применению при инфекционных заболеваниях различной этиологии. Таким образом, профилактика ОРВИ у пациентов, страдающих НЗЛ из группы риска по развитию иммунной недостаточности, проводится современными иммуномодулирующими препаратами в предэпидемический сезон. Целью подобной терапии является снижение частоты рецидивирования инфекционно-воспалительного процесса, уменьшение объема этиопатогенетической терапии (в т. ч. базисной терапии основного заболевания), уменьшение сроков продолжительности лечения, нормализация показателей иммунного статуса. Задачей врачей является грамотный выбор наиболее эффективного иммуномодулятора на основании тщательного анализа клинической картины заболевания и состояния системы иммунитета конкретного пациента.

Из иммунотропных ЛС, полученных из тимуса, в клинической практике нашел применение целый ряд препаратов нескольких поколений. Толчком к их созданию стало открытие нового класса биологически активных соединений – пептидных гормонов тимуса. К ним относится семейство тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор – тимулин. Эти тимические пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток. Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения. Но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их достаточно трудно стандартизовать. Прогресс в области ИТЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколения, представляющих собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса. На основе одного из активных фрагментов тимопоэтина создан препарат Иммунофан. Иммунофан – синтетический гексапептид, аналог участка 32–36-тимопоэтина (аргинил-аспарагил-лизил-валил-тирозил-аргинин). Он обладает иммуностимулирующим, детоксикационным, гепатопротективным действием, инактивирует свободнорадикальные и перекисные соединения. Помимо стимуляции иммунологической реактивности, Иммунофан обладает выраженной способностью активировать антиоксидантную систему организма. Это проявляется в усилении активности каталазы и синтеза антиоксидантных белков – церулоплазмина и лактоферрина. Иммунофан показан для профилактики и лечения иммунодефицитных состояний различной этиологии, в т. ч. у пациентов с бронхообструктивным синдромом. Результаты иммунологического обследования пациента, полученные до начала иммунотропной терапии, позволяют в сходных клинических ситуациях ее оптимизировать с учетом ЛИТЕРАТУРА

1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких: пересмотр 2003. Пер. с англ. Под ред. А.Г. Чучалина.

2. Горностаева Ю.А., Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Варфоломеева М.И., Романова Т.С. Место иммуномодуляторов в комплексной терапии неспецифических заболеваний легких. Российский аллергологический журнал, 2011, 4 (1): 86-89.

3. Джозеф А. Белланти, Дарио Оливьери, Эли Серрано. Рибосомальная иммуностимуляция. Пульмонология, 2005, 4: 112-124.

4. Ерофеев М.К., Максакова М.А., Шадрин А.С. с соавт. Оценка эффективности применения препарата иммунал с целью профилактики гриппа и других острых респираторных заболеваний. Terra medica, 2000, 4 (20): 379-381.

5. Латышева Т.В., Горностаева Ю.А., Варфоломеева М.И. Хронические инфекционно-воспалительные процессы в бронхолегочной системе. Иммунотерапия: руководство. Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011: 179-185.

6. Лебедев В.В., Шелепова Т.М., Степанов О.Г. и др. Иммунофан – регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней. М.: Праминко, 1998. С. 119.

7. Лусс Л.В., Тузлукова Е.Б., Царев С.В., Репина Т.Ю. Клиническая эффективность виферона в комплексной терапии атопической бронхиальной астмы, протекающей с частыми обострениями ОРВИ. Российский аллергологический журнал, 2006, 1: 59-65.

8. Пинегин Б.В., Варфоломеева М.И. Профилактика респираторных инфекций у часто и длительно болеющих пациентов. Справочник поликлинического врача, 2008, 12: 18-20.

9. Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В., Горностаева Ю.А., Варфоломеева М.И., Романова О.В. Опыт применения иммуномодулирующих препаратов у больных первичным иммунодефицитом и синдромом вторичной иммунной недостаточности. Физиология и патология иммунной системы, 2004, 2: 92-100.

10. Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В., Ильина Н.И. Иммуномодуляторы: перспективные направления исследования и практическое применение. Аллергология и иммунология, 2012, 1 (1): 14-19.

11. Царев С.В. Эффективность иммунала как неспецифического иммуностимулятора. Российский медицинский журнал, 2003, 11 (16): 950-953.

12. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение. Фарматека, 2004, 7: 10-15.

13. Boyle P, Bellanti JA, Robertson C. Meta-analysis of published clinical trials of a ribosomal vaccine (Ribomunyl) in prevention of respiratory infections.

Bio-Drugs, 2000, 14 (6): 389-408.

14. Goldstein AL, Thurman GB, Cohen GN, Hooper JA. Thymosin: chemistry, biology and clinical application. In: Biol. Activities of Thymic Hormones. Ed. DW van Bekkeim. Rotterdam, 1975, р. 173. Pharmacol., 1997, 49 (Suppl. 1): 47-51.

11

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ, ЛОР

cовет

медицинский

cовет

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

1

№7

2014

А.Н. КАЗЮЛИН 1, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Е.Б. ГРИЩЕНКО 2, к.м.н. Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии 2 Клинико-диагностический центр «МЕДСИ», Москва

РОЛЬ СОВРЕМЕННЫХ АНТАЦИДНЫХ СРЕДСТВ В ТЕРАПИИ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Серьезную медико-социальную проблему в настоящее время представляют кислотозависимые заболевания (КЗЗ). Оказывая выраженное негативное влияние на качество жизни больных и являясь потенциально опасными в отношении развития жизнеугрожающих состояний, они в той или иной степени имеют отношение к 30% россиян. Помимо изменения образа жизни, диетических рекомендаций, на первый план выходит рациональная терапия КЗЗ. Происходит переоценка некоторых подходов к терапии КЗЗ, накапливается как положительный, так и отрицательный опыт применения широко используемых лекарственных препаратов. Взвешенный подход с учетом всех патогенетических моментов сочетанной патологии позволит добиться стойкой ремиссии КЗЗ, предотвратить прогрессирование заболеваний и развитие тяжелых осложнений. Ключевые слова: кислотозависимые заболевания, рациональная терапия, антациды

гастро- и дуоденопатию на фоне гастриномы, первичного гиперпаратиреоза, функциональную диспепсию и хронический панкреатит. Длительное течение, затяжные обострения, достаточно часто возникающие осложнения основного заболевания обусловливают частую обращаемость больных с КЗЗ к врачам. Отмечается существенное снижение качества жизни этой категории пациентов. КЗЗ оказывают значимый социальноэкономический ущерб примерно в той же мере, что и сердечно-сосудистые заболевания и онкопатология.

ВВЕДЕНИЕ

Ведущее место в структуре заболеваемости ЖКТ занимают кислотозависимые заболевания. До 10% населения Западной Европы страдает язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, в США на долю этой патологии приходится 7–10%, в Японии – 11%. Именно с ними наиболее часто приходится сталкиваться врачу общей практики и гастроэнтерологу. В первую очередь это связано с широким возрастным пределом, в течение которого могут дебютировать и активно прогрессировать КЗЗ: начиная от подросткового возраста и до преклонных лет. Однако следует помнить, что в каждом из периодов жизни заболевшего они имеют свои особенности течения, диагностики и, соответственно, лечения [3, 4, 10]. Согласно современным представлениям, КЗЗ – это группа нозологических единиц, ассоциируемых с кислотной агрессией желудочного сока. Заболевание может считаться кислотозависимым, если имеется доказанная связь агрессивного влияния эндогенной соляной кислоты с возникновением или обострением данного заболевания и положительным эффектом от противокислотной терапии. Причинами КЗЗ может явиться дисбаланс между механизмами кислотопродукции и кислотонейтрализации, недостаточностью кардиального или пилорического сфинктеров, нерациональное питание и злоупотребление алкоголем [1, 4]. Спектр состояний, относящихся к КЗЗ, достаточно широк и включает следующие заболевания: гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), язвенную болезнь, эрозивноязвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит, гастродуоденит, НПВП-гастропатию,

Причинами КЗЗ может явиться дисбаланс между механизмами кислотопродукции и кислотонейтрализации, недостаточностью кардиального или пилорического сфинктеров, нерациональным питанием и злоупотреблением алкоголем ИЗ ИСТОРИИ ТЕРАПИИ КЗЗ

В прошлом предлагались различные способы купирования изжоги и болевого синдрома как основных проявлений КЗЗ. С давних времен для купирования эпигастральных болей, обычно сопровождающих КЗЗ, использовали антациды – щелочные соединения, применяющиеся для нейтрализации соляной кислоты желудочного сока. Ведь в возникновении болевого синдрома основная роль принадлежит стимуляции положительными ионами водорода протон-активируемых катионных каналов болевых рецепторов, которые в норме реагируют на чрезмерное растяжение желудка поступающей пищей или спазм гладкой мускулатуры. В античности для борьбы с изжогой применялась пудра из кораллов.

12

медицинский №7

2014

Во-вторых – отсутствие воздействия на желчные кислоты, известные своими агрессивными свойствами и отрицательным влиянием на слизистую оболочку желудка и пищевода при желчных и смешанных рефлюксах. Регистрируются и случаи непереносимости ИПП. В различных популяциях резистентность к ИПП достигает 10%. У ряда пациентов при длительном приеме ИПП развиваются различной степени выраженности нарушения процессов пищеварения (метеоризм, диарея). Некоторые исследователи выявили определенную связь между длительным приемом ИПП и увеличением риска перелома бедренной кости, дефицитом витамина В12, случаями развития антибиотикоассоциированной диареи, внутри- и внебольничной пневмонии.

Экстракт беладонны стал основным средством от изжоги в средние века. В дальнейшем вместе с гидрокарбонатом калия он еще долгое время оставался практически единственным средством в терапии КЗЗ ЖКТ. До середины XX в. антациды оставались основными для лечения абдоминальной боли и изжоги при КЗЗ. Применявшиеся в прошлом веке периферические М-холинолитики, как неселективные (атропина сульфат, метоциния йодид, платифиллина гидротартрат), так и селективные (пирензепин), длительное время использовавшиеся для лечения КЗЗ, теперь отошли на второй план. Их отличает невыраженный антисекреторный эффект, непродолжительность действия и побочные реакции (сухость во рту, тахикардия, запор, нарушение мочеиспускания, повышение внутриглазного давления и др.). Серьезный прорыв в лечении КЗЗ произошел после 1972 г., когда Джеймс Блэк синтезировал первый Н2-гистаминоблокатор – циметидин, снижающий секрецию соляной кислоты на 50–70% за счет блокады рецепторов к гистамину непосредственно на париетальных клетках. Широкое применение циметидина и более поздних представителей этой группы препаратов – ранитидина и фамотидина – позволило в большинстве случаев избежать хирургического лечения и качественно изменить жизнь многих пациентов. Однако и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов имеют ряд серьезных недостатков. При их применении сохраняются альтернативные пути стимуляции кислотообразования (гастриновый, ацетилхолиновый), и поэтому клинический эффект в большинстве случаев остается недостаточным. Около 15–20% больных резистентны к лечению этими средствами. К Н2-блокаторам быстро развивается толерантность, что ведет к потере антисекреторного эффекта. Для них характерны синдром отмены, частые рецидивы после лечения и на фоне поддерживающего приема. Такие побочные эффекты, как головная и мышечная боль, нарушение функций печени и почек, эндокринные расстройства, импотенция и другие, существенно ограничивают возможность длительного приема Н2-блокаторов. Кардинальное изменение ситуации в терапии КЗЗ произошло в 1982–1988 гг., когда был был синтезирован, испытан и внедрен в практику омепразол – первый ингибитор протонной помпы (ИПП), ознаменовавший новый качественный этап в лечении язвенной болезни и позволивший полностью отказаться от хирургических методов. По сравнению с Н2-блокаторами ИПП оказывают гораздо более сильное и продолжительное антисекреторное действие. Высокая эффективность ИПП в терапии КЗЗ, эрадикационных схемах доказана в многочисленных клинических исследованиях. Однако спустя десятилетия после начала активного применения ИПП обозначились некоторые серьезные недостатки, характерные для этой группы ЛС. Во-первых, существует определенный риск длительного применения ИПП, связанный в основном с возникновением гипергастринемии, гиперплазией ECL-клеток слизистой оболочки желудка, а также с развитием, при ассоциации патологического процесса с H. pylori, атрофии в теле желудка.

Серьезный прорыв в лечении КЗЗ произошел после 1972 г., когда Джеймс Блэк синтезировал первый Н2-гистаминоблокатор – циметидин, снижающий секрецию соляной кислоты на 50–70% за счет блокады рецепторов к гистамину непосредственно на париетальных клетках В сложившейся ситуации перед врачом возникает вопрос: как оптимально использовать имеющийся у него арсенал ЛС для борьбы с КЗЗ. Одного-единственного препарата недостаточно для решения многих проблем, связанных с клиническими проявлениями КЗЗ. Целесообразен комплексный подход и выбор средств, обладающих не одним, а несколькими полезными при данной патологии эффектами. Согласно современным представлениям, это должны быть препараты с доказанной эффективностью и высоким уровнем безопасности. Немаловажным аспектом является удобство применения и быстрота действия лекарства, что качественно повышает приверженность пациента к лечению и, соответственно, повышает эффективность терапии. АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

За многолетнюю историю применения, несмотря на появление принципиально новых ЛС антациды не утратили своего значения и продолжают быть востребованными. Первое неорганическое соединение, примененное в качестве антацида для нейтрализации соляной кислоты – пищевая сода. Она относится к группе всасывающихся антацидов. Гидрокарбонат натрия (пищевая сода), как и ряд других аналогичных соединений (карбонат натрия и магния, окись магния – «жженая магнезия», сернокислый и фосфорнокислый натрий), обеспечивает быстрое наступление нейтрализующего эффекта при короткой его продолжительности. Из-за способности абсорбироваться в желудке применение соды приводит к нарушениям электролитного баланса (в частности, баланса кальция) и обусловливает сдвиг щелочно-кислотного равновесия в сторону алкалоза.

13

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№7

2014

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Таблица 1. Преимущества и недостатки всасывающихся и невсасывающихся антацидов Группа антацидов Преимущества Невсасывающиеся • быстрый эффект • доступность препаратов • продолжительность эффекта • приятные вкусовые свойства • длительное купирование болевого синдрома, дислептических расстройств • способны поддерживать pH в пределах 3–4 • быстрое снижение кислотности после приема преВсасывающиеся парата

Недостатки Возможны: • понос, запор • отрыжка • тошнота, рвота

• • • • • • • • •

кратковременность действия тошнота, головная боль, слабость отрыжка, вздутие живота чувство тяжести в желудке, распирание в подложечной области рвота, боли в животе повышение артериального давления усиление отеков и нарастание признаков сердечной недостаточности влияние на обмен электролитов сонливость

■ нормализацию гастродуоденальной эвакуации. Для того чтобы быть востребованными, антациды должны обладать следующими качествами (табл. 2): ■ высокой способностью к связыванию HCl и поддержанию рН на уровне 3,5–5,0; ■ высокой адсорбирующей способностью желчных кислот, лизолецитина и пепсина; ■ отсутствием феномена обратного пика секреции HCl; ■ незначительным влиянием на минеральный обмен, моторную активность ЖКТ и рН мочи; ■ минимальной энтеральной абсорбцией ионов алюминия и магния; ■ оптимальным соотношением Al/Mg; ■ отсутствием метеоризма; ■ быстрым купированием болевого и диспепсического синдромов и значительной продолжительностью действия; ■ наличием нескольких лекарственных форм, включая суспензию или гелевую форму препарата; приятным вкусом.

Резкое повышение уровня рН при приеме соды приводит к развитию феномена «рикошета», при котором происходит стимуляция желудочной секреции во второй фазе действия вследствие растяжения углекислым газом стенок желудка, что недопустимо при глубоких язвах желудка и чревато развитием перфорации. Использование всасывающихся антацидов может приводить к возникновению отрыжки и метеоризма. Из-за негативных побочных эффектов всасывающихся антацидов возможно только эпизодическое использование. Появившиеся позднее невсасывающиеся антацидные препараты при взаимодействии с соляной кислотой образуют невсасывающиеся или слабо всасывающиеся соли. Нейтрализующая активность этих соединений проявляется только до тех пор, пока кислотность содержимого желудка не превысит рН 3,0–4,0, т. е. эти препараты работают в диапазоне физиологических значений кислотности, при которых осуществляется нормальное пищеварение и реализуется антимикробное действие соляной кислоты. Эффект этих антацидов развивается медленнее, но и продолжается более длительное время, чем у всасывающихся препаратов. В отличие от последних невсасывающиеся антациды не имеют таких побочных эффектов, как влияние на электролитный обмен и моторику желудочно-кишечного тракта. Быстрота наступления лечебного эффекта от их приема сопоставима с таковой от приема гидрокарбоната натрия (табл. 1). Антациды обычно принимают через 40–60 мин после еды, когда удлиняется срок их действия и снижается защитное действие пищи, а также перед сном – для уменьшения агрессивного влияния соляной кислоты в ночное время (кислотный прорыв). На сегодняшний день суммарный механизм действия современных антацидных препаратов включает: ■ нейтрализацию свободной соляной кислоты в желудке; ■ предотвращение обратной диффузии ионов водорода; ■ адсорбцию пепсина и желчных кислот; ■ цитопротекцию; ■ опосредованное спазмолитическое действие;

Таблица 2. Свойства компонентов, входящих в состав невсасывающихся антацидов Невсасывающиеся Свойства антациды • антипептический эффект Mg-содержащие • усиление слизеобразования • усиление моторики • усиление резистентности слизистой оболочки желудка • антипептический эффект Al-содержащие • усиление синтеза простагландинов • образование защитной пленки на поверхности поврежденных тканей • адсорбция желчных кислот, пепсина и лизолецитина • ослабление моторики • повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера

14

медицинский №7

2014

ствия. Эти свойства позволяют в максимально короткие сроки купировать болевой синдром и изжогу. Оптимальное соотношение алюминия гидроксида и магния гидроксида обеспечивает взаимодополняющее действие компонентов препарата, определяющее быстрый и продолжительный антацидный эффект и легкое слабительное действие. Активно нейтрализуя соляную кислоту, Маалокс может адсорбировать ее. Это способствует скорости наступления антацидного эффекта и увеличению его продолжительности. После однократного введения Маалокса действие может наступить уже через 9 мин, рН в желудке сохраняется на уровне 4,5 не менее 3 ч. Буферное действие препарата обеспечивает достижение внутрижелудочного рН 3,0–5,0, что позволяет не только предотвращать нежелательные последствия более высокого повышения рН (вторичной гиперсе-

РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ КЗЗ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТАЦИДОВ

Каково место антацидных средств в лечении КЗЗ? Согласно обширной доказательной базе, пальма первенства пренадлежит ИПП и препаратам, включенным в схемы эрадикационной терапии инфекции H. pylori. Однако рациональный подход к терапии КЗЗ, необходимость различной степени супрессии соляной кислоты, учета побочных эффектов обязует врача подходить к проблеме индивидуально, используя препараты из различных фармгрупп. В зависимости от клинической ситуации это может быть монотерапия, последовательная смена или комбинация ЛС. Например, при присоединении антацидов в начале терапии ИПП в качестве дополнительного средства основная симптоматика купируется быстрее, нейтрализуется «ночной кислотный прорыв». Антациды назначают на начальных стадиях КЗЗ – для терапии по требованию, для эпизодического приема, для устранения изжоги и загрудинной боли или боли в эпигастрии как при проведении основного курса терапии, так и в период ремиссии, в качестве симптоматического средства. Какому из антацидных препаратов отдать предпочтение? Выбор на фармацевтическом рынке широк. Но исходя из сформулированных требований, предъявляемых к антацидам, доказанной эффективности, хорошего уровня безопасности, спектра показаний к применению, мы акцентируем ваше внимание на комбинированном невсасывающемся антациде Маалокс (табл. 3, 4). Препарат является оптимальным средством в терапии КЗЗ. Этот препарат представляет собой сбалансированную комбинацию гидроокиси магния и гидроокиси алюминия, сочетая в себе высокую кислотонейтрализующую активность (40,5 мэкв/15 мл суспензии или 18,5 мэкв/табл.), адсорбирующие, обволакивающие и прочие гастропротективные свойства. Маалокс отличает быстрое начало антацидного эффекта и достаточная длительность дей-

15

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№7

2014

Таблица 3. Сравнение активно используемых врачами общей практики антацидных препаратов (суспензии)

страна производитель

Франция

срок годности

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Алмагель3 Гевискон2 форте (суспензия для приема (суспензия для приема {анисовая}) внутрь) Великобритания Болгария

Маалокс1 (суспензия/саше)

Параметры сравнения

3 года

Фосфалюгель4 (гель для приема внутрь) Франция

гидроксид магния и алюминия

2 года средство лечения рефлюкс-эзофагита натрий алгинат; калий гидрокарбонат

изжога

+

+

кислая отрыжка

+

+

-

+

боли в эпигастрии

+

-

+

-

группа препаратов

антацидное средство

состав (активные вещества) показания

2 года

3 года

антацидное средство

антацидное средство

алгелдрат + магния гидроксид

алюминия фосфата гель 20%

+

+

чувство тяжести

+

+

-

-

рефлюкс-эзофагит

+

+

+

+

гастрит язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки гастродуоденит грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

+

-

+

+

+

-

+

+

+

-

+

-

+

-

+

+

Таблица 4. Сравнение таблетированных форм препаратов, активно применяемых в лечении КЗЗ Параметры сравнения страна производитель срок годности группа препаратов

состав (активные вещества)

показания изжога кислая отрыжка боли в эпигастрии чувство тяжести рефлюкс-эзофагит гастрит язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки гастродуоденит грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

Ренни2 Де-Нол3 Маалокс1 Гастал4 Гевискон5 (таблетки (таблетки, покрытые (таблетки для (табл. жеват. (таблетки жевательные без пленочной рассасывания) мятные 250 мг) жевательные) сахара/мятные) оболочкой) Италия Франция Нидерланды Польша Великобритания 5 лет 5 лет 4 года 3 года 2 года средство антисептическое антацидное лечения антацидное антацидное кишечное средство рефлюкс средство средство и вяжущее средство эзофагита алюминия натрия альгинат; гидроксиданатрия гидроксид кальций + магний висмута трикалия магния гидрокарбонат; алюминия и карбонат дицитрат карбоната гель кальция магния + магния карбонат гидроксид

Ортанол6 (капсулы) Словения 2 года ингибитор протонной помпы

омепразол

+ + + + + +

+ + + + + -

+ + + + +

+ + + + + +

+ + + + -

+ + + -

+

-

+

+

-

+

+

-

+

-

-

-

+

-

-

+

-

-

1

Инструкция по применению лекарственного препарата Маалокс для медицинского применения П N014986/01-070410 Инструкция по применению лекарственного препарата Ренни для медицинского применения П N012507/01 - 241013 Инструкция по применению лекарственного препарата Де-Нол для медицинского применения П N012626/01 - 201112 4 Инструкция по применению лекарственного препарата Гастал для медицинского применения П N014448/01 - 120511; П №014448/01- 190713 5 Инструкция по применению лекарственного препарата Гевискон для медицинского применения ЛС - 002445 - 291211 6 Инструкция по применению лекарственного препарата Ортанол для медицинского применения ЛСР - 007825/08 - 290312 2 3

16

медицинский

cовет Рисунок 1. Динамика рН в антральном отделе желудка после перорального приема антацида маалокса

2014

Рисунок 2. Схема образования «постпрандиального кислотного кармана»

t щел.

t нач.

2 4

Маалокс 15 мл

ΔpH

6 8 10

pH макс.

10 мин

Время

1ч

репаративно-регенераторные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез. Благодаря этим свойствам Маалокс может предотвращать дальнейшее развитие КЗЗ.

креции), но и применять его при кислотозависимых заболеваниях в сочетании с антисекреторными средствами, значительно ускоряя купирование боли и диспепсических расстройств (рис. 1). Поскольку препарат обладает умеренной пепсинадсорбирующей активностью, это не только усиливает его терапевтический эффект, но и не блокирует процесс гидролиза компонентов химуса в желудке. Как препарат, содержащий в своем составе алюминий и магний, Маалокс обладает высокой (на уровне до 96%) адсорбирующей способностью по отношению к желчным кислотам и лизолецитину. Гидроксид алюминия преимущественно сорбирует пепсин и компоненты желчи, а гидроксид магния препятствует их высвобождению. Препарат адсорбирует желчные кислоты и лизолецитин, что позволяет предотвращать пептическое поражение слизистой оболочки желудка и пищевода у больных с желчным рефлюксом. В настоящее время выявлена положительная роль антацидов в постпрандиальный период. После приема пищи происходит неравномерное снижение рН во всех отделах желудка. Так, в кардиальной части и дне желудка образуется т. н. постпрандиальный кислотный карман (рис. 2) [20]. И в течение двух часов после еды в полости желудка существует два слоя с разным значением рН – более низким в верхнем слое («постпрандиальный кислотный карман») и более высоким в теле желудка. Данное явление может быть причиной персистенции кислых гастроэзофагеальных рефлюксов в постпрандиальный период. Препарат оказывает цитопротективное действие, обусловленное увеличением синтеза простагландина Е2. Он стимулирует секрецию бикарбонатов и защитной мукополисахаридной слизи, улучшает микроциркуляцию, что способствует повышению устойчивости слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к влиянию различных ульцерогенных факторов, включая нестероидные противовоспалительные препараты. Также Маалокс обладает способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в зоне язвенного дефекта, стимулируя тем самым локальные

Антациды назначают на начальных стадиях КЗЗ – для терапии по требованию, для эпизодического приема, для устранения изжоги и загрудинной боли или боли в эпигастрии как при проведении основного курса терапии, так и в период ремиссии, в качестве симптоматического средства Отличительным свойством Маалокса является практическое отсутствие нежелательных побочных эффектов, присущих некоторым антацидным препаратам. Так, в отличие от антацидов, содержащих карбонаты кальция, магния или натрия, Маалокс не вызывает газообразования, метеоризма и отрыжки, что очень важно для пациентов с ГЭРБ, СРК. Поскольку этот антацид не содержит в качестве активного вещества карбонат кальция, он не усугубляет стеаторею у больных хроническим панкреатитом. Отсутствие в составе препарата натрия лишает его недостатка в виде увеличения объема циркулирующей крови, в связи с чем его можно назначать пациентам с сопутствующей гипертонической болезнью, недостаточностью кровообращения, портальной гипертензией и беременным. В отличие от ряда других антацидов, Маалокс существенно не влияет на электролитный состав и рН мочи и не способствует возникновению уролитиаза. Он не вызывает гиперкальциемии и снижения выработки паратгормона, возникающих при приеме АП, содержащих кальция карбонат. Усложнение состава комбинированных АП зачастую не приводит к повышению эффективности, усиливая побочные эффекты. В отличие от препаратов, содержащих соли висмута, Маалокс не вызывает изменения окраски кала и не маскирует мелену. Накопление в организме алюминия и магния при применении Маалокса возможно только у больных с выраженной почечной недостаточностью.

17

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

pH

№7

медицинский

cовет

2014

щих язвах для усиления цитопротективного эффекта лечения [4, 11]. При язве ДПК Маалокс при монотерапии рекомендуется назначать через 1–2 ч после еды и перед сном в виде суспензии по 30 мл, в виде таблеток – по 2 в том же режиме, что и суспензию. Увеличение дозы, как правило, не сопровождается ускорением репаративных процессов. При комбинированной с ИПП терапией дозу антацидом рекомендуется сократить в 2 раза. После завершения эрадикационной терапии для купирования эпизодических болевых и диспептических синдромов также показан прием антацидов. При этом во время проведения эрадикационной терапии инфекции H. pylori на ее срок от приема антацидов необходимо воздерживаться из-за выраженных сорбирующих свойств последних и возможного снижения эффективности антибиотиков. В ряде случаев при применении в качестве антисекреторных препаратов Н2-блокаторов, при их отмене, для нивелирования «кислотного рикошета» пациентам необходимо назначение антацидных препаратов.

МААЛОКС В ТЕРАПИИ КЗЗ

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

№7

ГЭРБ Маалокс на начальных стадиях ГЭРБ (I и II ст.) и при неэрозивной форме заболевания – НЭРБ, может с успехом применяться в виде монотерапии. Отсутствие значимых побочных явлений дает возможность терапии впервые выявленной НЭРБ у широкого круга пациентов. При эрозивных проявлениях ГЭРБ Маалокс целесообразно применять в сочетании с ИПП [2, 5]. Продолжительность ощелачивающего действия препарата до 3,5 ч обеспечивает необходимую нейтрализацию соляной кислоты до начала действия ИПП. Эффективен прием препарата при сочетании гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов для связывания желчных кислот. А поскольку есть данные, свидетельствующие об участии желчных кислот в формировании пищевода Барретта, антациды становятся препаратами выбора у подобных пациентов.

Отличительным свойством Маалокса является практическое отсутствие нежелательных побочных эффектов, присущих некоторым антацидным препаратам

Функциональная диспепсия При функциональной диспепсии, особенно синдроме эпигастральной боли, Маалокс может быть успешно использован в качестве монотерапии или как дополнительное средство к антисекреторной терапии ИПП, что достоверно повышает эффективность лечения. Включение Маалокса в комбинированную схему лечения таких больных способствует исчезновению клинической симптоматики у 93,4% в течение 3 нед., а дальнейшая монотерапия антацидом полностью купирует клинические проявления у 100% пациентов с данным клиническим вариантом функциональной диспепсии. Данный эффект от включения Маалокса в схему лечения, вероятно, связан со снижением на фоне приема препарата повышенной чувствительности слизистой оболочки к раздражающим факторам, в первую очередь к соляной кислоте [18].

По данным проспективного многоцентрового несравнительного открытого исследования эффективности и безопасности антацида Маалокс для больных НЭРБ, проявлявшейся умеренной и выраженной изжогой, было показано, что основное курсовое лечение (8 нед. по 1 табл./саше 4–6 раз в сутки через 1–1,5 ч после еды и на ночь) и поддерживающая терапия (8 нед. по 1 табл./саше 2 раза в сутки) приводят к полному купированию клинической симптоматики и улучшению показателей качества жизни по шкале SF-36 у 96,7% пациентов. Следует подчеркнуть хорошую переносимость Маалокса, отмеченную во всех исследованиях, проведенных к настоящему времени [6, 8, 9]. Наличие «кислотного кармана» может быть причиной персистенции кислых гастроэзофагеальных рефлюксов при ГЭРБ в постпрандиальный период. Так, было показано, что у пациентов с ГЭРБ протяженность «кислотного кармана» больше, чем у здоровых добровольцев (4–6 и 2 см соответственно) [22]. Наличие «кислотного кармана», сопровождающегося клиникой ГЭРБ, создает показания к назначению антацидов как препаратов, быстро выравнивающих кислотность в полости желудка в постпрандиальный период.

Хронический панкреатит При обострении хронического панкреатита для эффективного купирования болевого синдрома, создания покоя поджелудочной железе возможен прием и антацидных препаратов. Это приводит к повышению рН в двенадцатиперстной кишке и обеспечивает своевременность активации ферментных препаратов, быстроту наступления обезболивающего и заместительного эффекта. Изжога у беременных Изжога при беременности часто носит постоянный и нередко мучительный характер. Ее продолжительность – от нескольких минут до часов, многократность возникновения – значительно ухудшает качество жизни беременных. С целью устранения изжоги до 30–50% беременных женщин применяют антацидные средства. Маалокс как препарат с доказанным высоким уровнем эффективности и безопасности является средством симптоматической терапии функциональной изжоги у беременных,

Язвенная болезнь При язвенной болезни Маалокс целесообразно назначать в комбинации с ИПП в качестве вспомогательных средств для быстрого купирования симптоматики (абдоминальная боль, изжога и пр.) в комбинации с ИПП. Подобная комбинированная терапия особенно показана при длительно незаживаю-

18

медицинский

cовет характеризуется отличной переносимостью и удобством применения. В качестве дополнительного средства к антисекреторной терапии антациды могут успешно применяться также при гастро- и дуоденопатиях на фоне приема НПВП [23]. Кроме того, именно антацидные препараты являются препаратами выбора при противопоказаниях к приему других антисекреторных средств, наличии побочных эффектов ИПП, Н2-рецепторов гистамина и непереносимости указанных средств.

№7

2014

Используя возможности современных антацидов у больных с кислотозависимой патологией желудочно-кишечного тракта, можно добиться хороших и длительных клинических результатов, повысив качество жизни пациентов. Маалокс как эффективный и наиболее безопасный антацид, оказывающий комплексное действие (кислотонейтрализующее, цитопротективное, адсорбирующее), с успехом продолжает применяться при различных КЗЗ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Роль и место антацидов в современных алгоритмах терапии кислотозависимых заболеваний. Фарматека, 2013, 2: 66-72.

2. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Возможности применения домперидона в комплексной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Медицинский совет, 2012, 2: 56-60.

3. Самсонов А.А. Место антацидных препаратов в терапии кислотозависимых заболеваний. Военно-медицинский журнал, 2007, 10: 39-45.

4. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. Антациды в современной терапии кислотозависимых заболеваний. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2010, 2-3: 9-12.

5. Трухманов А.С., Маев И.В., Самсонов А.А. Особенности назначения современных антацидных средств при кислотозависимых заболеваниях. РЖГГК, 2009, 19 (2): 85-89.

6. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Лощинина Ю.Н., и соавт. Оценка эффективности Маалокса в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2008, 4: 2-11.

7. Антацидные средства. В кн.: Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. М., 2003. С. 38-42.

8. Голубев Н.Н., Маев И.В., Мотузова Е.В. и др. Положительный опыт применения антацида Маалокс у больных с впервые выявленной неэрозивной рефлюксной болезнью. РМЖ, Болезни органов пищеварения, 2008, 10 (2): 50-5.

9. Бордин Д.С, Машарова А.А. Эффективность Маалокса при длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. РМЖ, 2008, 16 (5): 349-53.

10. Антоненко О.М., Грищенко Е.Б. Место антацидов в терапии кислотозависимых заболеваний. Гастроэнтерология: Приложение к журналу Consilium Medicum, 2010, 2: 73-77.

11. Гастроэнтерология: национальное руководство. Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.П. Лапиной. М., 2008.

12. Бабанов С.А., Грищенко Е.Б. позиция антацидных препаратов в современной терапии кислотозависимых заболеваний. Медицинский совет, 2014, 4: 34-37.

13. Васильев Ю.В., Грищенко Е.Б. Роль современных антацидов в повышении качества жизни у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями. Медицинский совет, 2013, 10: 16-21.

14. Гребенев А.Л., Шептулин А.А., Охлобыстин А.В. Сравнительная оценка антацидных свойств препаратов «Маалокс» и «Альмагель». Терапевт. арх, 1994, 8: 44-47.

15. Lee I, Сгуег В. Epidemiology and role of nonsteroidal antiinflammatory drugs in causing gastrointestinal bleeding.

Gastrointest Endosc Clin N Am, 2011, 21 (4): 597-612.

16. Губергриц Н.Б. Применение Маалокса в гастроэнтерологической практике. Сучасна гастроентерологiя, 2002, 4: 55-59.

17. Полунина Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: алгоритм лечебной тактики. Врач, 2012, 10: 7-13.

18. Бордин Д.С., Машарова А.А. Эффективность Маалокса при длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Русский медицинский журнал, 2008, 16 (5): 349-353.

19. Shin JM, Vagin О, Munson К, et al. Molecular mechanisms in therapy of acid-related diseases. Cell Mol Life Sci, 2008, 65 (2): 264-81.

20. Fletcher J, Wirz A, Young J, et al. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal.

Gastroenterology, 2001, 121: 775-83.

21. Mejia A, Kraft WK. Acid peptic diseases: pharmacological approach to treatment. Expert Rev Clin Pharmacol, 2009, 2(3): 295-314.

22. La A, Bouali H, Xue S, et al. Postprandial stomach contents have multiple acid layers. J Clin Gastroenterol, 2006, 40 (7): 612-17.

23. Шептулин А.А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: факторы риска, лечение, профилактика. Клин. Перспективы гастроэнтерол. гепатол., 2001, 1: 27-31.

19

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

медицинский

cовет

№7

2014

О.Н. МИНУШКИН, д.м.н., профессор, Учебно-научный медицинский центр Управления делами президента Российской Федерации, кафедра гастроэнтерологии

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

(ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ) Хронический панкреатит – группа заболеваний поджелудочной железы различной этиологии, преимущественно воспалительной природы. В статье рассматриваются вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения хронического панкреатита. Описывается классификация и особенности постановки диагноза. В статье автор приводит актуальные рекомендации по лечению с учетом личного врачебного опыта. Рассматриваются основные подходы к консервативной терапии хронического панкреатита. Особый упор сделан на наиболее эффективные схемы терапии и новые возможности в лечении этого заболевания. Ключевые слова: хронический панкреатит, поджелудочная железа, консервативная терапия, омепразол, Омез, Омез Инста

дить фазу гиперинсулинемии с гипогликемией приступообразного типа); 4) сочетанный механизм патогенеза с участием разных факторов прогрессирования процесса, – при этом нужно выбирать ведущий, который и должен определить лечебный подход. В этой связи при любой форме панкреатита участвует сосудистый фактор, который изменяет систему микроциркуляции с гипоксией (что приводит к повышению уровня цАМФ, активации транспорта Са+ в клетки, разобщению, окислению и фосфорилированию, за которым следует деэнергизация клетки и нарастание процессов дистрофии). Описывая клиническую картину хронического панкреатита, мы опираемся на собственный опыт, который основан на изучении 600 больных, наблюдаемых в течение 10–15 лет от перенесенного острого панкреатита или первой атаки до хронического течения болезни. В диагностике ХП нельзя не учитывать клиническую картину заболевания, при этом она будет разной в разные периоды болезни. Выделяют: 1) начальный период (условно до 10 лет), который характеризуется периодами обострения и ремиссии. Период обострения характеризуется болями разной интенсивности и локализации (при поражении головки ПЖ – боли в правой верхней половине живота, при поражении тела – боли в центре, при поражении хвоста – боли в левой половине. Опоясывающий характер боли связан с парезом поперечно-ободочной кишки и чаще встречается при поражении толстого кишечника. Диспепсический симптомокомплекс в этот период не является главным в определении клинической картины, а при адекватном лечении он купируется первым; 2) второй период (стадия) – период внешнесекреторной недостаточности ПЖ (как правило, после 10 лет течения). В этот период боли уступают свое место диспепсическому симптомокомплексу (желудочно-кишечному). Желудочная диспепсия развивается в связи с гастродуоденостазом, желудочно-пищеводным рефлюксом в связи с этим, а кишечная диспепсия – в связи с нарушением просветного пищеварения;

Т

ермином хронический панкреатит (ХП) обозначают группу хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, – характеризующуюся фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными или деструктивными изменениями паренхимы с исходом в атрофию железистых элементов (панкреацитов) с замещением их соединительной (фиброзной) тканью; изменениями в протоковой системе ПЖ с образованием кист и конкрементов. Исходом любого процесса является развитие экзокринной и эндокринной несостоятельности ПЖ. Это определение носит морфофункциональный характер, а в клиническом плане ХП представляет собой динамическую болезнь, интенсивность течения которой зависит от вызвавшей ее причины, от морфофункционального состояния окружающих органов, влияющих на интенсивность течения (поддержания) процесса, от стадии болезни и функционального состояния ПЖ. Ведущим патогенетическим фактором развития и прогрессирования панкреатита являются: 1) повышение давления в протоковой системе, приводящее к тканевому повреждению и запускающее каскад реакций активизирующих ферментов ПЖ. Этот же механизм и поддерживает течение ХП; 2) отложение белковых преципитатов в мелких протоках ПЖ, которые по мере «организации» ведут к мелкокистозному перерождению ПЖ (этот механизм является ведущим при алкогольном, «голодном», метаболическом, тропическом, старческом, наследственных формах в т. ч. и муковисцидозе); 3) третий механизм – вирусный, при котором ауторереваривания ткани ПЖ нет. А в качестве основного механизма прогрессирования выступает дистрофия клетки с апоптозом. Прогрессирование ХП связано с фиброзом ПЖ, приводящим и к структурной перестройке ПЖ и интенсивному развитию функциональной недостаточности ПЖ (внешнесекреторной и внутрисекреторной, которая может прохо-

20

медицинский №7

2014

Настоящая классификация предлагает выделять: 1. По течению: 1.1. Интенсивность прогрессирования: 1.1.1. Медленно прогрессирующий 2.1.1. Умеренно прогрессирующий 3.1.1. Быстро прогрессирующий По развитию осложнений: Неосложненное течение 2.1.1. Осложненное течение 1.2.1.1. Ранние осложнения 1.2.1.1.1. Шок и полиорганная недостаточность 1.2.1.1.2. Уклонение ферментов (выпот в плевральной и брюшной полостях, содержащий ферменты ПЖ) 1.2.1.1.3. Желтуха 1.2.1.1.4. Портальная гипертензия 1.2.1.1.5. Кисты и псевдокисты 1.2.1.1.6. Желудочные и кишечные кровотечения 1.2.1.1.7. Гипогликемические состояния 1.2.1.2. Поздние осложнения: 1.2.1.2.1. Синдром нарушенного пищеварения (внешнесекреторная недостаточность) 1.2.1.2.2. Синдром электролитных нарушений 1.2.1.2.3. Анемия 1.2.1.2.4. Энцефалопатия 1.2.1.2.5. Эндокринная недостаточность (панкреатогенный сахарный диабет) 1.2.1.2.6. Локальные инфекции (прогрессирование, нагноение ран, абсцедирование, парапанкреатит, рецидивирующий левосторонний плеврит, пневмония, паранефрит) 1.2.1.2.7. Артериопатия ног 1.2.1.2.8. Остеомаляция 2. По этиологии: 2.1. Первичный 2.1.1. Алкогольный ХП 2.1.2. При хроническом дефиците белка в рационе 2.1.3. Лекарственный 2.1.4. Ишемический (сосудистый) 2.1.5. Метаболический (гиперлипидемический) 2.1.6. Гиперкальциемический 2.1.7. Радиационный 2.2. Вторичный 2.2.1. Билиарнозависимый 2.2.2. При заболеваниях печени (острый гепатит, цирроз печени) 2.2.3. Панкреатит беременных 2.2.4. Панкреатит в раннем послеродовом периоде 2.2.5. Панкреатит при желудочной и дуоденальной патологии 2.2.6. Панкреатит при заболевании парафатеральной зоны 2.2.7. Панкреатит при паразитарной инвазии 2.2.8. При гиперпаратиреоидизме 2.2.9. При муковисцидозе 2.2.10. При вирусных заболеваниях 2.2.11. При воспалительных заболеваниях кишечника 2.2.12. При аллергических заболеваниях 2.2.13. «Послеоперационный» панкреатит 2.2.14. При тиреотоксикозе

3) выделяют также «осложненный» вариант течения ХП. Он характеризуется изменением «привычного» течения болезни. Могут усиливаться боли, изменяться их иррадиация. Диспепсия становится более упорной и менее податливой к лечению, кишечную диспепсию сопровождает вздутие, начинается потеря массы тела, развиваются гипогликемические состояния; в связи с развитием портальной гипертензии начинает определяться увеличение селезенки с симптомокомплексом гиперспленизма. При обострении болезни изменяется динамика ферментных тестов (дольше сохраняется гиперамилаземия). Выделяют следующие осложнения ХП: холестаз (желтушный и безжелтушный варианты); реактивный гепатит; инфекционные осложнения (воспалительные инфильтраты, гнойный холангит, септические состояния, реактивный плеврит, пневмония); редкие осложнения (портальная гипертензия (подпеченочная), хроническая частичная дуоденальная непроходимость, эрозивный эзофагит, гастродуоденальные изъязвления, в т. ч. с кровотечением, синдром Мелори – Вейса, гипогликемические кризы, абдоминальный ишемический синдром); кисты и псевдокисты ПЖ.

Клинически хронический панкреатит представляет динамическое заболевание, интенсивность течения которого зависит от вызвавшей его причины, морфофункционального состояния окружающих органов, стадии болезни и функционального состояния поджелудочной железы Говоря об осложненном течении ХП, следует помнить, что необходимо искать перечисленные осложнения, а мотивацией к поиску является изменение клинической картины. Выделяют также редкие варианты течения ХП: псевдоопухолевый (клинически это постоянная болевая форма болезни); вирусные (реактивные при вирусных заболеваниях). При этом отсутствует деструкция ПЖ, довольно быстро прогрессирует фиброз. Часто диагностируют впервые на стадии внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Клинически выделяют: бессимптомный, постоянно болевой (на стадии фиброза ПЖ), гипогликемический, диабетический, желтушный, метаболический (с потерей массы тела) вариант течения. КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ПАНКРЕАТИТОВ

Мы приводим собственную классификацию, которая была доложена и обсуждена на II Съезде терапевтов, XIII съезде гастроэнтерологов, который рекомендовал ее к обсуждению и применению. Возвращение к классификации важно еще потому, что опубликован проект «рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации» по диагностике и лечению хронического панкреатита.

21

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

■ ПАБК-тест (бентираминовый) – оценивается нагрузка 0,5 г тринетида парааминобензойной кислоты (бентирамин). Мочу собирают не позже 6 ч. Положительным считается результат в том случае, если выделяется с мочой менее 50% бентрамина. Определение эластазы 1 в кале. В норме показатели эластазы 1–200 и более мкг на 1 г кала; умеренная и легкая степень экзокринной недостаточности 100–200 мкг/г; тяжелая степень недостаточности ПЖ – менее 100 мкг/г. На сегодняшний день «эластазный» тест наиболее употребим, и связано это с простотой исследования, тест не зависит от приема ферментных препаратов и легко воспроизводим, что очень важно. Диагностика эндокринной недостаточности ПЖ устанавливается определением: гликозилированного гемоглобина, глюкозы натощак и нагрузочной пробы с глюкозой.

Выделение 3 форм ХП по прогрессированию (вплоть до развития функциональной недостаточности ПЖ) определяет темп прогрессирования процесса, и если в среднем на это требуется 10 лет и более, то этому соответствует медленно прогрессирующий тип течения, умеренно прогрессирующий тип – от 5 до 10 лет и быстро прогрессирующий тип – до 5 лет. В отличие от классификации Ивашкина и соавт., 1990, и Цимермана, 1995, в представленной нами классификации отсутствуют морфологические формы ХП, что не является большой потерей, т. к. морфологический субстрат трудно добывается, не может быть достаточно часто повторен и не влияет существенно на выбор терапии, ее продолжительность и интенсивность. Она опирается на небольшое количество классификационных признаков, достаточных для того, чтобы избрать лучший набор диагностических методов и определить характер и интенсивность лечебных пособий.

Клиническая картина болезни является основой диагностики и дифференциальной диагностики хронического панкреатита

ДИАГНОСТИКА

Клиническая картина болезни является основой диагностики и дифференциальной диагностики ХП. Следует помнить, что она зависит от периода болезни (начальный и период внешнесекреторной недостаточности) и круг нозологических форм, между которыми следует проводить дифференциальную диагностику, будет разным. В первую группу будут входить болезни, которые формируют боль; во вторую группу будут входить болезни, которые формируют симптомокомплекс диспепсии (желудочной и кишечной). Определение активности воспалительного процесса в ПЖ: ■ Амилазный тест – повышение уровня амилазы зависит от времени исследования по отношению к началу обострения. Амилаза повышается в первые часы обострения ХП, достигает максимума к концу 1 суток, оставаясь на повышенных значениях 2-е и 3-и сутки, и нормализуется на 4-е сутки; осложненный вариант болезни может изменить эту модель амилазного теста.

■ Липазный тест – уровень липазы повышается с 4-х суток, достигает максимума на 5–6-е сутки, сохраняется повышенным в цифрах до 12 суток.

■ Этастазный тест имеет явное преимущество по продолжительности определения.

■ Определение воспалительных цитокинов (интерлейкин 1.6,8, TNF, PAF и др. короткоживущие и в диагностике используются редко; выявление их длительной циркуляции ассоциируется с неблагоприятным прогнозом).

Инструментальные методы диагностики ХП ■ Обзорная рентгенография определяет кальцинаты, дуоденография в условиях искусственной гипотонии дает возможность изучить зажелудочное пространство. При этом следует помнить, что отрицательные результаты не отрицают патологию ■ Ультразвуковое исследование на сегодняшний день остается основным методом диагностики ХП. Те формы ХП, которые в период обострения дают отек – набухание и воспалительную инфильтрацию – не могут не изменять размеров ПЖ диффузно или локально. Метаболические, вирусные формы протекают без изменения размеров, но изменяют структуру. Большая группа ХП (алкогольные, голодные, лекарственные – при использовании натриуретиков – дают кальцинаты и мелкокистозное перерождение паренхимы. Для того чтобы УЗИ было более эффективным, необходимо иметь исходные данные (с размерами, структурой, денситометрическими показателями). Эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ) дополняет интраабдоминальное исследование (локальное и очаговое расширение протока, наличие в нем «мягких» и плотных структур). На сегодняшний день оно не является исследованием, позволяющим поставить диагноз, а дополняет диагностику состояния протоковой системы и при высокой разрещающей способности прибора может распознать мелкокистозную трансформацию ПЖ ■ Компьютерная томография дает представление о размерах ПЖ, определяет локализацию, топографию конкрементов и денситометрические показатели, свидетельствующие о фиброзе и его выраженности, контрастирование в острую фазу процесса способно определить очаги некроза и их размеры ■ Магнитно-резонансная томография дает представление о состоянии главного панкреатического протока, представле-

Диагностика внешнесекреторной недостаточности ПЖ Полифекалия (более 400 г/сут), стеаторея (более 9%, при содержании в рационе 100 г жиров). Для уточнения природы стеатореи проводится бентираминовый тест, положительный при ХП, и д-клилозный тест, при ХП отрицательный. Лабораторные тесты: ■ Секретин – панкреазииновый (церулеиновый) тест;

22

медицинский

КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА

Цель консервативного лечения ХП зависит от фазы и стадии процесса. Фаза (обострение, стихающее обострение, ремиссия) определяет интенсивность лечения. Стадия обострения ХП мало чем отличается от острого панкреатита как по патогенезу, так и по течению и исходам. Сам исход в значительной мере зависит от интенсивности тех лечебных воздействий, которые проводятся. Цель лечения может быть сформулирована следующим образом: 1. Купирование боли, уменьшение и снятие интоксикации.

2. Купирование прогрессирования отечно-интерстициальной стадии панкреатита с целью предотвращения развития «хирургических» осложнений при неосложненном и ограниченном неинфицированном панкреонекрозе.

3. Стабилизация клинической ситуации, которая достигается созданием функционального покоя ПЖ с постепенным выходом ПЖ к функциональным нагрузкам.

4. Лечение осложнений «острого» периода – несостоятельности внешне- и внутрисекреторной функции ПЖ.

5. Лечение хирургических осложнений и предотвращение рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе.

6. Реабилитация больных ХП.

На сегодняшний день диагностика и динамическое слежение за больными, страдающими ХП, осуществляется комплексом исследований, включающих: сбор анамнеза, анализ клинической картины, которые являются основополагающими для построения диагностической концепции, и т. н. объективные методы исследования уточняют и объективизируют клиническую ситуацию, определяют вид и тяжесть обострения, оценивают эффективность проводимых лечебных мероприятий. ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА (МКБ-10, ПРИНЯТАЯ В РФ С 1999 г.)

■ ■

2014

2. Хронический панкреатит, билиарнозависимый. Редко рецидивирующего течения, фаза обострения (интерстициально-отечный), осложненный механической желтухой (К 86.1). Острый панкреатит введен в настоящую статью потому, что нередко больные с острым панкреатитом попадают в терапевтическое (гастроэнтерологическое) отделение, и врачи отделения должны оформлять диагноз для консультанта хирурга или для перевода в хирургическое отделение.

ние о плотностных характеристиках ПЖ (поздний признак) и позволяет провести дифференциальную диагностику истинных и псевдокист ■ Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография дает представление о «протоковых» формах ХП ■ Эндоскопическое исследование определяет состояние Фатерова сосочка, взять биопсию для проведения гистологического исследования, определить состояние парафатеральной зоны ■ Выявление опухолевых форм поражения ПЖ (в т. ч. и трансформации ХП в карциному ПЖ): • исследование маркеров опухоли (СА-19-9. КЭА). При повышении их уровня выше допустимого для воспаления мы получаем косвенные признаки в пользу предполагаемой трансформации; • прицельная биопсия (тонкоигольчатая, лапароскопическая, лапаротомическая). Лапароскопическая биопсия имеет технические трудности, т. к. нужно пройти сальниковую сумку, а сама биопсия возможна только из тела ПЖ).

■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

№7

Согласно МКБ-10 выделяют: Острый панкреатит (К 85): абсцесс ПЖ некроз ПЖ острый инфекционный острый рецидивирующий геморрагический подострый гнойный Хронический панкреатит (К 86) Хронический панкреатит алкогольной этиологии (К 86.0) Другие хронические панкреатиты (К 86.1): • хронический панкреатит неуточненной этиологии; • хронический панкреатит инфекционной этиологии; • хронический панкреатит вирусной этиологии; • хронический панкреатит рецидивирующий.

Основным лечебным мероприятием раннего периода лечения является создание функционального покоя поджелудочной железы, что реально достигается блокадой желудочной секреции Перечисление основных лечебных мероприятий и их последовательность вовсе не означают порядок действия. Некоторые пункты нередко не реализуются использованием конкретных препаратов, а реализуются другими мероприятиями. Так, симптом боли в основном формируется двумя механизмами: 1) повышением внутрипротокового давления («белковые пробки» мелких протоков при алкогольном панкреатите или некоторых «метаболических» формах или повышение давления в общем протоке при «билиарном» панкреатите);

Примеры формулировки диагноза: 1. Хронический панкреатит, алкогольный, часто (редко, с постоянно присутствующей симптоматикой), фаза обострения (с преимущественным поражением хвоста, кистозный, осложненный портальной гипертензией) (К 86.0).

23

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет 2) воспалительным повреждением оболочки нерва ПЖ с разрывом ее ткани или без него. При этом боль может быть купирована мероприятиями, направленными как на снижение давления в протоках, так и на уменьшение отека и воспалительной инфильтрации, не прибегая к анальгетикам. Основные лечебные мероприятия в стадии обострения ХП сводятся к следующему: ■ первые 3 дня – голод и по показаниям парентеральное питание; ■ при гастро- и дуоденостазе – непрерывная аспирация желудочного содержимого с помощью тонкого зонда; ■ октреотид 100 мкг – 3 раза в сутки, подкожно первые 5 дней (на сегодняшний день это является основным лечебным воздействием, направленным на уменьшение давления в протоках ПЖ, т. к. он непосредственно влияет на функциональную активность ПЖ и опосредованно – через уменьшение желудочной секреции (подавляя секрецию гастрина)); ■ при отсутствии октреотида внутривенно вводят ранитидин по 150 мг каждые 8 ч, или фамотидин 40–80 мг каждые 8 ч, или омепразол (Омез для инфузий) по 40 мг в сутки. При выраженной интоксикации вводится адекватное количество жидкостей (изотонический раствор натрия хлорида, 5–10% раствор глюкозы и др.) – весь период пока фиксируется интоксикация. Существует дискуссия (в основном среди терапевтов и гастроэнтерологов) о целесообразности использования октреотида. На сегодняшний день октреотид остается наиболее эффективным блокатором функциональной активности ПЖ и до наступления эффективности ИПП целесообразно его применение в течение 5–6 дней. Если предыдущие мероприятия не привели к купированию болей, парентерально вводят 2 мл 50% метамизола натрия с 2 мл 2% раствора папаверина или же 5 мл метамизола натрия. Основным лечебным мероприятием раннего периода лечения, периода стабилизации «клинической ситуации», обратного развития морфологического субстрата воспаления и реабилитации является создание функционального покоя ПЖ, что реально достигается блокадой желудочной секреции, причем блокада должна быть максимально полной, т. к. ацидификация двенадцатиперстной кишки ведет к повышению синтеза холецистокинина и секретина, являющихся естественными стимуляторами функциональной активности ПЖ. Мы сравнивали эффект различных ИПП в лечении обострений ХП (омепразол (Омез), лансопразол, рабепразол, эзомиепразол, пантопразол), при этом заметной разницы в блокаде желудочной секреции и сроках ее наступления не отметили. В среднем это 5–6 дней; оценили также динамику уменьшения (нормализации) размеров ПЖ – это в среднем 3 нед. Разница существует, но она в основном связана с природой ХП: так, при алкогольном панкреатите эта динамика более медленная. Определенную надежду на более ранние сроки купирования желудочной секреции вселяет появление нового пре-

№7

2014

парата Омез Инста (омепразол). Этот препарат выпускается в форме порошка, из которого приготавливается суспензия для приема внутрь, при этом действующее вещество (омепразол) всасывается в 5 раз быстрее. Скорость наступления эффекта Омеза Инста сравнима с таковой при внутривенном введении омепразола. В отличие от других ИПП Омез Инста сохраняет эффективность и во время голодовой паузы в полном объеме. Это обеспечивается вспомогательным компонентом препарата – натрием гидрокарбонатом. Эффект блокады желудочной секреции наступает в 1-й день. Схема назначения препарата при обострении ХП: первые 3 дня терапии – Омез Инста по 1 пакетику 20 мг 2 раза в день, далее Омез 20 мг по 1 капсуле 2 раза в день. Мы оценили эффект Омез Инста у 10 больных с обострением ХП и получили хороший эффект, что вселяет надежду на то, что клиника получила новый, более эффективный ИПП для лечения обострений ХП.

Надежду на более ранние сроки купирования желудочной секреции вселяет появление нового препарата Омез Инста (омепразол)

В отношении использования ферментных препаратов в лечении ХП мы изучили внешнесекреторную функцию ПЖ у 290 больных по эластазному тесту. Внешнесекреторная недостаточность в период обострения зафиксирована у 76% больных. Этот показатель оказался динамичным по мере купирования обострения. Группа со стойкой недостаточностью ВФПЖ составила 46%. Эти больные в последующем нуждаются в постоянной ферментной терапии с отработкой достаточной дозы, которая зависит от степени функциональной недостаточности. Сами по себе эти показатели носят ориентировочный характер и позволяют определить исходную дозу ферментного препарата, доза которого в последующем подлежит коррекции. По нашему мнению, полученные нами данные (76% больных с ВСНПЖ) дают основание расценить использование ферментов не как препаратов, создающих функциональный покой ПЖ и этим самым участвующих в купировании болей, а их назначение в остром периоде ХП ведет к восстановлению кишечного пищеварения, за которым следует уменьшение вздутия, выравнивание градиента давления и восстановление пассажа секрета ПЖ по протокам. Мы изучили влияние 3 ферментных препаратов панкреатина: Мезим форте 20 000 ЕД, Креон и Панзинорм (в 3 группах по 60 больных). Препарат больные ХП получали с первых дней обострения в суточной дозе 60 000–120 000 ЕД в зависимости от степени функциональной недостаточности в 2–3 приема. До 4 дня обострения эффективность терапии определяется степенью вздутия живота, по мере расширения диеты эффективностью пищеварения. По нашим данным, все три препарата отвечают требованиям,

24

медицинский №7

2014

(у больных с билиарнозависимым панкреатитом), у больных с обострением ХП при сопутствующем симптомокомплексе «острого живота»; при панкреонекрозе, осложненном кистами, псевдокистами, свищами ПЖ; стенозе общего желчного протока; панкреатогенном асците, плеврите, гнойных осложнениях. Потенциальными направлениями лечения ХП являются: ■ подавление активности макрофагов (имеющих отношение к фиброгенезу); ■ блокада цитокиновых рецепторов; ■ использование антител к цитокинам; ■ использование антител к цитокиновым рецепторам; ■ использование противовоспалительных цитокинов.

предъявляемым к ферментным препаратам, хорошо переносятся, могут использоваться как в острой фазе заболевания, так и для восполнения внешнесекреторной недостаточности ПЖ. В последние 2 года на отечественном фармакологическом рынке появился новый ферментный препарат панкреатина Пангрол. Первые отечественные сообщения представлены в работах [1–3]. В суточной дозе 75 000 ЕД у больных с тяжелой формой внешнесекреторной недостаточности ПЖ препарат хорошо переносился, стеатореи на фоне его приема не появилось. Больные продолжали прибавлять (удерживать) массу тела. Хирургическое лечение должно проводиться у больных ХП для предупреждения прогрессирования заболевания ЛИТЕРАТУРА 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Шифрин О.С. Гастроэнтерология 2. Приложение к журналу Consilium Med, 2013, 2: 6, 7. Успенский Ю.П. Приложение к журналу Consilium Med, 2013, 2: 7-8. Охлобыстин А.В. Приложение к журналу Consilium Med, 2013, 2: 8-9. Минушкин О.Н. Consilium Med, 2002, 1: 23-26. Коротько Г.Ф. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1999: 6-15. Буеверов А.О. Там же: 15-18. Савельев В.С. [и др.] Consilium Med, 2001, 6: 273-279. Маев И.В. [и др.] Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2001, 6: 54-57. Маев И.В. [и др.] Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2012, 4: 12-17.

25

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№7

2014

А.О. КОНРАДИ, д.м.н., профессор Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург

ИНГИБИТОР АПФ ФОЗИНОПРИЛ КАРДИОЛОГИЯ

В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ — ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА

Фозиноприл, имея двойное выведение, может быть использован при почечной недостаточности без коррекции дозировки, что может быть необходимо для пациентов с сахарным диабетом или пожилого возраста даже при нормальном уровне креатинина в плазме крови. Это может служить показанием для применения фозиноприла в качестве препарата выбора у пациентов с почечной недостаточностью и высоким риском заболеваний почек. Фозиноприл может использоваться в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом, включая фиксированные комбинации. Ключевые слова: артериальная гипертензия, ингибиторы АПФ, фозиноприл

использованием эналаприла и периндоприла, можно выделить ряд преимуществ и специальных показаний, которые характерны именно для фозиноприла, определяя его место в ряду ИАПФ при лечении АГ.

ВВЕДЕНИЕ

Блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) остается одной из основных стратегий в лечении артериальной гипертензии (АГ), а препараты, блокирующие эту систему, в первую очередь ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II, являются не только одним из основных классов антигипертензивных препаратов, которые могут назначаться всем пациентам с АГ, но также имеют преимущественные показания к назначению, такие как сахарный диабет, метаболический синдром и др.

Ингибиторы АПФ, по современным представлениям, занимают лидирующие позиции в плане нефропротекции у больных АГ и СД, а также при паренхиматозных заболеваниях почек В мире накоплен огромный опыт как клинических исследований, так и реальной практики применения ИАПФ в лечении АГ. Большая часть крупных исследований в данной области последних лет выполнялась именно с включением блокады РАС, начиная с исследования HOT и заканчивая ASCOT и ACCOPLISH. В России было реализовано несколько собственных локальных проектов по оценке эффективности ИАПФ, в частности программа Три «Ф» с применением фозиноприла в лечении АГ и сердечной недостаточности, которая представила результаты лечения 8 720 амбулаторных больных с АГ и ХСН в более чем 30 городах, что делает препарат фозиноприл одним из самых изученных в России и доказавшим свою безусловную эффективность, безопасность и экономическую обоснованность. И хотя многие международные исследования в большей мере выполнены с

ИАПФ И НЕФРОПРОТЕКЦИЯ. МЕСТО ФОЗИНОПРИЛА

В последние годы внимание исследователей, занимающихся разработкой клинических исследований по оптимизации лечения артериальной гипертензии, сосредоточено на фатальных осложнениях, таких как сердечно-сосудистая смертность, количество инфарктов и инсультов. В этом аспекте результаты метаанализа имеющихся клинических исследований свидетельствуют о том, что все современные классы антигипертензивных препаратов обладают сопоставимыми возможностями в плане профилактики конечных точек с теми или иными преимуществами отдельных классов препаратов в особых группах пациентов [1]. У ряда категорий пациентов, а именно у больных сахарным диабетом и паренхиматозными заболеваниями почек, проблема нефропротекции является крайне актуальной как с позиций прогноза пациентов, так и в социально-экономическом плане в связи с высокой стоимостью и трудностями в обеспечении пациентов гемодиализом, а также высокой смертностью среди больных, получающих гемодиализ. Поскольку артериальная гипертензия является основным фактором прогрессирования ХПН любой этиологии, то проведение адекватной антигипертензивной терапии у пациентов с протеинурией и нарушенной функцией почек выступает важнейшей задачей в лечении. При этом нефропротективные свойства препаратов являются основным требованием к такого рода терапии. Ингибиторы АПФ по современным представлениям занимают лидирующие позиции в плане нефропротекции у больных АГ и СД, а также при паренхиматозных заболеваниях почек [10]. К основным механизмам нефропротективного эффекта относят снижение внутриклубочковой гипертензии, что существенно для всех ренопаренхиматозных заболеваний, в т. ч. для диабетической нефропатии. Следствием этого

26

медицинский

является уменьшение протеинурии, которая сама является фактором прогрессирования поражения почек, и увеличение скорости клубочковой фильтрации. Кроме этого, ИАПФ способствуют увеличению диуреза, увеличению натрийуреза и уменьшению экскреции калия. Механизмы влияния ингибиторов АПФ на функцию почек ■ Вазодилатация эфферентной артериолы ■ Снижение внутриклубочкового капиллярного давления ■ Снижение проницаемости капилляров клубочка ■ Увеличение площади поверхности фильтрации ■ Уменьшение: • продукции мезангием макромолекул • продукции факторов роста • продукции аммония • повреждения проксимальных канальцев • реабсорбции натрия ■ Снижение образования эндотелина, трансформирующего фактора роста бета ■ Вазодилатация vasa recta

Фозиноприл имеет двойной путь выведения. В норме почечная и печеночная экскреции осуществляются в равных соотношениях, однако при почечной дисфункции доля печеночного пути может возрастать Почечная дисфункция при артериальной гипертензии является постоянно прогрессирующим осложнением, хотя клинически проявляется не сразу. Присутствие почечной недостаточности, даже незначительно выраженной, может существенно изменять фармакокинетику лекарственных препаратов и приводит к их аккумуляции. Это делает актуальным использование у таких пациентов препаратов, имеющих двойной путь выведения, что характерно для такого ингибитора АПФ, как фозиноприл. Это прежде всего справедливо для больных с СД, больных пожилого возраста и пациентов черной расы, у которых риск почечной недостаточности максимален [3, 20]. Фозиноприл, в отличие от большинства ИАПФ, которые имеют почечный или преимущественно почечный путь выведения, имеет двойной путь выведения (табл. 1). В норме почечная и печеночная экскреции осуществляются в равных соотношениях, однако при появлении почечной дисфункции доля печеночного пути может возрастать, что препятствует кумуляции препарата. У больных с почечной дисфункцией индекс аккумуляции препарата почти в 3 раза меньше, чем у эналаприла и в 6 раз меньше, чем у лизиноприла [21]. Безопасность применения фозиноприла у пожилых, в т. ч. высоких доз и сочетанной терапии с гидрохлортиазидом, была показана в исследовании FOPS. Среди 757 больных, участвовавших в исследовании, более чем 75% имели нарушение функции почек по данным лабораторного обследования. При этом число побочных эффектов лечения не нарастало в груп-

27

№7

2014

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

2014

прил, достигли конечной точки. При этом уровень протеинурии на фоне лечения фозиноприлом уменьшился на 57% от исходного, в группе терапии нифедипином возрос на 7%. Эти эффекты были отмечены на фоне несколько лучшего контроля АД в группе фозиноприла. Показания к применению ингибиторов АПФ при патологии почек все больше расширяются. Так, установлено, что лечение фозиноприлом может оказывать положительный эффект на нефропатию, ассоциированную с ВИЧ-инфекцией как при краткосрочном наблюдении, так и при длительном лечении [28]. С учетом уникальных фармакодинамических свойств фозиноприла его эффекты оценивались у больных со значимой ХПН и находящихся на гемодиализе. Наиболее крупным исследованием, продемонстрировавшим не только

пе больных, имеющих более низкие показатели СКФ, в т. ч. у больных старше 70 лет [22]. Одним из наиболее весомых доказательств собственного нефропротективного эффекта фозиноприла, не связанного со снижением АД, стало исследование PREVEND IT (Prevention of Renal Vascular End-Stage Disease Intervention Trial) – исследование по профилактике почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений [23]. Основной его целью была оценка влияния фозиноприла и правастатина на сердечно-сосудистые осложнения и почечную недостаточность у больных с микроальбуминурией, с нормальным уровнем АД и общего холестерина. Исследование включило 854 пациента с микроальбуминурией, которым назначались два исследуемых препарата: правастатин в дозе 40 мг и фозиноприл в дозе 20 мг, каждый из которых имел плацебо-контроль (22 факториальный дизайн). За период наблюдения, который в среднем составил 46 мес., отмечено снижение АД в группах больных, получавших Моноприл (на 5,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно) и снижение общего холестерина в группах, получавших правастатин (43,2 мг/дл и 45,6 мг/дл соответственно), чего не было отмечено у больных, получавших плацебо. За первые 3 мес. уровень альбуминурии у больных, получавших фозиноприл, существенно снизился и сохранялся на протяжении 4 лет наблюдения. В сравнении с плацебо фозиноприл уменьшил риск инсульта. Напротив, правастатин не влиял на риск инсульта. Это исследование является уникальным, т. к. оно впервые показало нефропротективные свойства фозиноприла у лиц с нормальным АД и продемонстрировало связь уменьшения альбуминурии с сердечно-сосудистыми осложнениями. Что касается первичной патологии почек, одним из наиболее крупных исследований стало сравнение фозиноприла и нифедипина ГИТС у больных с паренхиматозными заболеваниями почек и ХПН [27]. В этом исследовании, включившем 241 пациента, у которых за предшествующий год наблюдалось удвоение уровня креатинина плазмы, проводилось лечение Моноприлом по 10–20 мг в сутки в сравнении с нифедипином продленного действия по 30–60 мг в сутки. Конечными точками в исследовании выступали удвоение уровня креатинина и необходимость в гемодиализе. Через 3 года наблюдения 36% больных в группе, получавшей нифедипин, и 21% больных (p < 0,05) в группе, получавшей фозино-

Лечение фозиноприлом может оказывать положительный эффект на нефропатию, ассоциированную с ВИЧ-инфекцией как при краткосрочном наблюдении, так и при длительном лечении нефропротективные, но и кардиопротективные свойства фозиноприла у больных, получающих гемодиализ, станет исследование FOSIDIAL (рандомизированое плацебо-контролируемое исследование эффектов фозиноприла на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных на гемодиализе), планируемое к публикации. В этот проект было включено 397 больных из различных стран, получавших гемодиализ 4,8 года. Большинство ингибиторов АПФ не удаляются из плазмы при гемодиализе, в т. ч. фозиноприл, что еще раз указывает на важность его свойства двойного выведения. Особенности фармакокинетики фозиноприла дают ему преимущества и в лечении больных с ХСН, имеющих почечную недостаточность. Так, при сравнении с эналаприлом и лизиноприлом, при лечении фозиноприлом отмечена значительно меньшая кумуляция препарата (различия в индексе аккумуляции были достоверны) [30]. Поскольку достижение целевого АД у больных с патологией почек более принципиально и в то же время затруднено, то для большинства пациентов требуется использование комбинированной терапии. Основу такого лечения должны составлять ингибиторы АПФ. Среди наиболее рациональных комбинаций следует упомянуть о комбинации с диуретиками и антагонистами кальция. Ранее предполагалось, что оптимальной является комбинация с недигидропиридиновыми антагонистами кальция, в первую очередь с верапамилом [10]. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного исследования по оценке комбинированного назначения фозиноприла и амлодипина у больных сахарным диабетом и микроальбуминурией, в котором было показано, что в монотерапии антиальбуминурический эффект закономерно быстрее и лучше наступал на фоне лечения фозиноприлом, но комбинированная терапия была более эффективна в отношении

Таблица 1. Сравнительная характеристика путей выведения основных ингибиторов АПФ Почечный/ преимущественно почечный Бензеприл Каптоприл Цилазаприл Эналаприл Периндоприл Квинаприл Рамиприл Лизиноприл

№7

Двойной и сбалансированный Фозиноприл

28

медицинский

уменьшения альбуминурии в сравнении с обеими группами монотерапии [34]. Таким образом, фозиноприл (Моноприл) сегодня является одним из ведущих ИАПФ на фармацевтическом рынке России и активно используется в лечении артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Препарат имеет хороший профиль переносимости, в т. ч. низкий процент развития кашля, хорошую биодоступность и продолжительность действия, обеспечивая равномерный антигипертензивный эффект в течение суток, а также обладает уникальным метаболизмом среди ингибиторов АПФ, что делает его препаратом выбора у

№7

2014

больных почечной патологией и в группах риска нарушения функции почек. Это прежде всего справедливо для пациентов с признаками почечного повреждения и высоким риском их развития – сахарный диабет, паренхиматозные заболевания почек, пожилой возраст, ожирение. Препарат может с успехом применяться как в монотерапии, так и в комбинации с гидрохлортиазидом. Кроме этого, рациональными могут считаться комбинации с антагонистами кальция. Имеющийся сегодня опыт российских программ позволяет говорить о наличии хорошей доказательной базы для активного применения препарата имено в российской популяции.

ЛИТЕРАТУРА 1. Mac Mahon NB, Cauman S. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blob pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. BPLTCT. Lancet, 2004, 345: 1076-1078.

2. Koch M, Thomas B, Tschope E et al. Survival and predictors of death in dialyzed diabetic patients. Diabetologia, 1993, 10: 1515-1516.

3. Walker WG, Cutler J, Neuwirth R et al. Blood pressure and renal function in the Multiple Factor Intervention Trial (MRFIT). J. Hypertens, 1990, 8 (Suppl. 3) VA. 3 4. Kafettz K. Renal impairment in the elderly: a review. J R Soc Med, 1983, 76: 398-401.

5. Hasslacher C, Ritz E, Wahl P et al. Similar risks of nephropathy in patients with type I and type I diabetes mellitus. Nephrol Dialysis Transpl, 1994, 9: 1097-1102.

6. Biesenbach G, Janco O, Zazgornic J. Similar rate of progression in the predialysis phase in type I and type II diabetes mellitus Nephrol Dialysis Transpl, 1993, 36: 1071-1078.

7. Deedwania PC. Hypertension and diabetes; new therapeutic options. Arch Intern Med, 200, 160: 1985.

8. Freidman JR, Norman DC, Yoshikawa TT et al. Correlation of estimates renal function parameters versus 24-hour creatinine clearance in ambulatory elderly. J Am Geriatr Soc, 1989, 37: 145-149.

9. Rostand SG, Brown G, Kirk KA et al. Renal insufficiency in treated hypertensive patients. N Eng J med, 1989, 320: 684-688.

10. Hall A.S. Ace inhibition and target organ protection 1998; Hoechst Marion Roussel. Chapter 7.

11. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP et al. The effect of ACE inhibition on diabetic nephropathy. N Eng J Med, 1993, 329: 1456-1462.

12. Viberti GC, Mogenson CE, Groop LC et al. Effects of captopril on progression of clinical proteinuria in patients with insulindependent diabetes mellitus. JAMA, 1994, 271: 275-279.

13. Laffel LMB, McGill B, Gans DG et al. The beneficial effect of ACE with captopril on diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes mellitus. Am J med, 1995, 99: 497-504.

14. Ravid M, Lang R, Rachmani R et al. Long-term renoprotective effect of ACE inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med, 1996, 156: 286-289.

15. Trevisan R, Tiergo A., Effect of low-dose ramipril on microalbuminuria in normotensive or mils hypertensive non-insulin diabetic patients. Am J Hypertension, 1995, 8: 876-883.

16. Lebovitz HE, Weigrmann TB, Cnaan A et al. Renal protective effects of enalapril in hypertensive NISSM: role of baseline albuminuria. Kidney Int, 45: S150-S155.

17. Penegrer TV, Klag MJ, Feldman HI et al, Projections of hypertension-related renal disease in middle-aged residents of the United States. JAMA, 1993, 269: 1272-1277.

18. Ruilope LM, Alcazar JM, Hernandez E et al. Long-term influence of antihypertensive therapy on microalbuminuria in essential hypertension Kydney Int, 1994, 45: 171-173.

19. Martinez M, Moreno A, Aguirre A et al. Frequency and determinants of microalbuminuria in mild hypertension: a primary-carebased study. J Hypertension, 2001, 19: 319-326.

20. Debusmann ER, Pujadas JO, Lahn W et al. Influence of renal function on the pharmacokinetics of ramipril. Am J Cardiol, 1987, 59: 70D-78D. 21. White CM. Pharmacologic, pharmakinetic and therapeutic differences among ACE inhibitors. Pharmacotherapy, 1998, 18: 588-598.

22. Veller W. Treatment of Senile hypertension. The fosinopril in old patients study. AJH, 1997, 10: 255S-261S. 23. Diercks GF; Janssen WM; van Boven AJ; Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal disease with fosinopril and pravastatin in nonhypertensive, nonhypercholesterolemic subjects with microalbuminuria (the Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial [PREVEND IT]). Am J Cardiol, 2000, Sep. 15, 86 (6): 635-8.

24. Costanzi S, Fulignati P, Passalacqua S et al. Nephritic syndrome and ACE inhibitors. Nephrol Dial Transplant, 1992, 7: 706-707.

25. Rodicio JL, Praga M, Alcazar JM. Effetcs of ACE inhibitors on the progression of renal failure and proteinuia in humans. J Hypertens, 1989, 7: 543-549.

26. Cansevoort RT, Sluiter WL, Hemmelder MG et al. Antiproteiuretic effect of blood pressure lowering agents: a metaanalysis of clinical trials. Nephrol Dial Transplant, 1995, 10: 1963-1974.

27. Ruiple MR, Aranda AP, Diez SJ et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease. J Hypertens, 2001, 10: 1871-1876. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

29

КАРДИОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№7

2014

О.С. ФЕДОРОВА, Федеральное бюро медико-социальной экспертизы Минтруда России

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ МАКРОАНГИОПАТИЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

И САМОКОНТРОЛЬ ГЛИКЕМИИ

Диабетическая макроангиопатия – генерализованное атеросклеротическое поражение артерий крупного и среднего калибра при сахарном диабете (СД). Макрососудистые осложнения при сахарном диабете, приводящие к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), являются главной причиной смерти больных СД. ССЗ в меньшей степени, чем микрососудистые осложнения, зависят от гипергликемии или интенсивности снижения гликемии. В то же время существуют крупные работы, подтверждающие данную взаимосвязь. К диабетическим макроангиопатиям относятся: ишемическая болезнь сердца (ИБС), – цереброваскулярная болезнь (ЦВБ), хронические облитерирующие заболевания периферических артерий [1]. Ключевые слова: диабетическая макроангиопатия, сердечно-сосудистые заболевания, инсулинотерапия, самоконтроль, Контур ТС

Пациенты, включенные в исследование ACCORD, были случайным образом распределены в группу интенсивного лечения (с целевым уровнем гликированного гемоглобина HbA1c < 6%) и группу стандартной терапии (с целевым уровнем HbA1c 7–8%). Однако исследование досрочно завершили по причине увеличения общей и сердечно-сосудистой смертности в группе интенсивного контроля (ОР 1,22 (95% доверительный интервал 1,01–1,46)). Первичный анализ полученных данных не смог полностью объяснить причину произошедшего [6], но в дальнейшем было выявлено, что наибольший риск смертности наблюдался у тех пациентов из группы интенсивного контроля, которые изначально имели более высокий уровень HbA1c [7]. Первичной конечной точкой исследования ADVANCE являлась комбинация микрососудистых осложнений (нефропатия или ретинопатия) и основных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, смерть в результате ССЗ). Было отмечено снижение частоты микрососудистых осложнений в группе интенсивного лечения, но без изменения риска макроваскулярных исходов. Первичной конечной точкой исследования VADT являлась комбинация сердечно-сосудистых событий. Пациенты с диабетом 2-го типа, которые не достигли компенсации на инсулинотерапии или максимальных дозах пероральных сахароснижающих препаратов, были случайным образом разделены на 2 группы: первая стремилась к целевому гликированному гемоглобину < 6,0%, во второй проводилась стандартная терапия. Было показано, что суммарная частота сердечно-сосудистых событий была ниже в группе интенсивного лечения, однако разница не являлась статистически значимой [8]. Дополнительный анализ продемонстрировал снижение вероятности сердечно-сосудистых событий на фоне интенсивного лечения только у пациентов с меньшей распространенностью атеросклероза. Влияние вида терапии на смертность зависело от длительности заболевания до включения в исследование. У пациентов со стажем диабета менее 15 лет наблюдалось снижение риска смертности, в то время как у больных с длительностью заболевания более 20 лет смертность была выше при интенсивном лечении [9].

В

исследовании DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) была продемонстрирована тенденция снижения риска сердечно-сосудистых событий на фоне интенсивной инсулинотерапии. В течение 9-летнего наблюдения после DCCT в исследовании EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) было показано, что у пациентов, изначально рандомизированных в группу интенсивного контроля, наблюдается снижение на 57% риска нефатального инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, по сравнению с группой, получающей стандартную терапию [2]. Положительные эффекты от интенсивного контроля гликемии у данной группы больных СД 1-го типа, как недавно было показано, сохранились в течение нескольких десятилетий [3]. Доказано, что интенсивная сахароснижающая терапия в случае впервые диагностированного СД 2-го типа может снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) наблюдалось снижение риска сердечно-сосудистых событий (фатального или нефатального инфаркта миокарда и внезапной смерти) на 16% в группе интенсивного лечения, но снижение не достигло статистически значимого уровня (p = 0,052) [4]. В то же время в течение последующего 10-летнего периода наблюдения у пациентов, изначально рандомизированных в группу интенсивного лечения, наблюдалось статистически значимое снижение частоты инфаркта миокарда и смерти от всех причин (на 13 и 27% соответственно) [5]. Однако исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN Controlled Evaluation) и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), в которые вошли пациенты с большей длительностью СД 2-го типа, не выявили статистически значимого снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Все три работы включали пациентов со средней длительностью диабета 8–11 лет, а также с известными сердечно-сосудистыми факторами риска или ССЗ.

30

медицинский

Таблица 1. Алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по уровню гликированного гемоглобина HbA1c при СД 1-го и 2-го типов [1] Возраст Пожилой и/или Молодой Средний ОПЖ < 5 лет < 6,5%

< 7,0%

< 7,5%

< 7,0%

< 7,5%

< 8,0%

ОПЖ – ожидаемая продолжительность жизни

Повышение глюкозы плазмы через 2 ч в ходе проведения перорального глюкозотолерантного теста у лиц без диабета ассоциировано с увеличением сердечно-сосудистого риска независимо от уровня глюкозы плазмы натощак, по данным некоторых эпидемиологических исследований. У пациентов с диабетом постпрандиальная гипергликемия оказывает отрицательное влияние на суррогатные маркеры сосудистой патологии, такие как эндотелиальная дисфункция [12]. Вполне понятно, что как постпрандиальная, так и препрандиальная гипергликемия вносит вклад в повышение уровня гликированного гемоглобина HbA1c (табл. 2). Поэтому достижение терапевтических целей подразумевает нормализацию гликемии натощак, через 2 ч после приема пищи (постпрандиальная гликемия) и гликированного гемоглобина HbA1c – основного критерия долгосрочной компенсации СД. По многочисленным наблюдениям, уровень HbA1c начинает снижаться, как только сам пациент увеличивает частоту контроля глюкозы независимо от типа СД или вида сахароснижающей терапии [13, 14].

2014

Особенно важно проводить контроль постпрандиальной гликемии у пациентов, которые достигли целевого значения гликемии натощак, но не имеют целевого гликированного гемоглобина HbA1c [4]. В настоящее время Американская диабетическая ассоциация предлагает следующие рекомендации по самоконтролю гликемии: ■ пациенты, получающие инсулинотерапию в режиме многократных инъекций или использующие инсулиновую помпу, должны проводить самоконтроль гликемии перед основными приемами пищи, перекусами и на ночь, периодически – контролировать постпрандиальную гликемию, перед занятиями спортом, при подозрении на гипогликемию, после купирования гипогликемии до достижения нормогликемии, перед выполнением занятий, требующих высокой концентрации внимания (например, вождение); ■ результаты самоконтроля могут быть полезны для коррекции терапии у лиц, получающих меньшее число инъекций инсулина или терапию без инсулина; ■ при назначении самоконтроля гликемии необходимо удостовериться, что пациенты могут использовать полученные результаты для коррекции терапии; ■ при правильном использовании непрерывное мониторирование гликемии (CGM) в сочетании с интенсифицированной инсулинотерапией – полезный инструмент для снижения гликированного гемоглобина HbA1c у определенной категории (в возрасте 25 лет и старше) лиц с диабетом 1-го типа; ■ CGM может применяться и у детей, подростков, молодых взрослых, несмотря на слабую доказательную базу в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина; ■ CGM можно использовать как дополнительный к самоконтролю гликемии инструмент при нераспознаваемых гипогликемиях и/или частых эпизодах гипогликемии. Основные клинические исследования, в которых принимали участие пациенты на инсулинотерапии, показали преимущества интенсивного контроля гликемии и включали самоконтроль гликемии как часть многофакторного управления диабетом, предполагая, что самоконтроль является компонентом эффективной терапии. Самоконтроль позволяет пациентам оценивать собственные результаты терапии и понимать, достигнуты ли целевые значения гликемии. Результаты самоконтроля помогают предотвращать гипогликемии, используются для коррекции терапии

Метаанализ данных исследований показал, что снижение гликемии приводит к умеренному (на 9%), но статистически значимому снижению риска главных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь нефатального инфаркта миокарда, но не оказывает влияния на смертность. С помощью специально выделенной подгруппы было выявлено, что данное снижение риска наблюдается у пациентов без ССЗ в анамнезе (ОР 0,84 (95% доверительный интервал 0,74–0,94)) [10]. Кроме того, данные о смертности из исследований ACCORD и VADT свидетельствуют о том, что потенциальный риск интенсивного контроля гликемии может перевешивать пользу у некоторых пациентов. Больные с большим стажем СД, эпизодами тяжелых гипогликемий в анамнезе, распространенным атеросклерозом или низкой ожидаемой продолжительностью жизни получат больше преимуществ от менее агрессивной тактики лечения. Необходимо избегать тяжелых гипогликемий у пациентов с осложненным СД. Тяжелые или частые гипогликемии являются абсолютным показанием к изменению терапии, в т. ч. увеличению целевых значений гликемии и гликированного гемоглобина HbA1c [4]. Различные факторы, а также мотивацию пациента и его приверженность терапии следует учитывать при выборе индивидуальных целей лечения [11] (табл. 1).

Нет тяжелых осложнений и/или риска тяжелой гипогликемии Есть тяжелые осложнения и/или риск тяжелой гипогликемии

№7

Таблица 2. Соответствие целевых значений пре- и постпрандиального уровня глюкозы плазмы целевым уровням HbA1c при СД 1-го и 2-го типов [1] HbA1c, % <6,5 <7,0 <7,5 <8,0

Глюкоза плазмы натощак, перед едой, ммоль/л <6,5 <7,0 <7,5 <8,0

Глюкоза плазмы через 2 часа после еды, ммоль/л <8,0 <9,0 <10,0 <11,0

Примечание. Данные целевые значения не относятся к детям, подросткам и беременным женщинам.

31

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

Контур ТС использует флавинадениндинуклеотид/глюкозодегидрогеназу, который не взаимодействует с мальтозой и галактозой, что позволяет применять глюкометр у пациентов на перитонеальном диализе, получающих икодекстрин, а также мальтозосодержащие иммуноглобулины. При использовании Контур ТС происходит подавление интерференции с такими агентами, как кислород, мочевая кислота, витамин С, парацетамол, без искажения точности получаемых результатов. Контур ТС требует всего 0,6 мкл крови. Кроме того, тест-полоски имеют отдельный электрод, измеряющий гематокрит. Это позволяет корректировать значение показателя глюкозы в крови в соответствии с гематокритом. Глюкометр Контур ТС не требует ввода цифрового кода или установки кодированного чипа, он автоматически программируется с помощью тест-полосок, что делает его эксплуатацию проще и надежнее. Контур ТС показывает точные и воспроизводимые результаты, что подтверждено Международной организацией стандартизации (ISO 15197:2003) [19]. Регулярный самоконтроль содержания глюкозы в крови у больных сахарным диабетом является неотъемлемой составляющей эффективного и адекватного управления диабетом, позволяя пациентам предупреждать развитие макрососудистых осложнений, сохранять высокое качество жизни и снижать риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Использование точных, удобных и надежных глюкометров, отвечающих критериям Международной организации стандартизации, позволяет успешно контролировать СД, своевременно корректируя терапию, изменяя рацион питания и интенсивность физических нагрузок, что увеличивает приверженность к лечению и способствует компенсации диабета.

(в частности, прандиальных доз инсулина) и физической нагрузки. Частота и время самоконтроля диктуются индивидуальными нуждами и целями пациента. Особенно необходим самоконтроль гликемии пациентам, получающим инсулинотерапию, для профилактики асимптомных гипогликемий и гипергликемии [4]. Недавно проведенный метаанализ показал, что самоконтроль гликемии снижает HbA1c на 0,25% за 6 мес. [15], однако кохрановский обзор продемонстрировал постепенное снижение эффекта самоконтроля после 12 мес. [16]. Таким образом, самоконтроль не снижает гликемию сам по себе, но его результаты должны использоваться пациентом и врачом, чтобы корректировать терапию. В одном исследовании Polonsky WH, Fisher L et al. на пациентах без инсулинотерапии с субоптимальной компенсацией диабета было показано, что применение структурированного самоконтроля гликемии (по 7 измерений в течение 3 дней) привело к снижению HbA1c на 0,3% [17]. Пациенты должны задумываться о том, как использовать результаты самоконтроля для изменения рациона питания, физических нагрузок или медикаментозной терапии для достижения индивидуальных целевых значений гликемии. Целесообразность и частоту самоконтроля гликемии необходимо обсуждать и при необходимости изменять на каждом визите к врачу [4]. Результаты самоконтроля зависят от точности прибора и точности действий лица, осуществляющего измерение [18]. Современные глюкометры должны быть точными, удобными и надежными. Система контроля уровня глюкозы в крови Контур ТС (Contour TC) компании Bayer отвечает всем перечисленным требованиям.

ЛИТЕРАТУРА 1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Вып. 6. Минздравсоцразвития РФ. М., 2013.

2. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med, 2005, 353: 2643-2653.

3. Nathan DM, Zinman B, Cleary PA, et al.; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Research Group. Modern-day clinical course of type 1 diabetes mellitus after 30 years’duration: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications and Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications experience (1983–2005). Arch Intern Med, 2009, 169: 1307-1316.

4. Standards of Medical Care in Diabetes – 2014. American Diabetes Association. Diabetes Care, 2014, Jan., 37: S14-S80; doi:10.2337/dc14-S014.

5. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes.

N Engl J Med, 2008, 359: 1577-1589.

6. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358: 2545-2559.

7. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care, 2010, 33: 983-990.

8. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2009, 360: 129-139.

9. DuckworthWC, Abraira C, Moritz TE, et al. Investigators of the VADT. The duration of diabetes affects the response to intensive glucose control in type 2 subjects: the VA Diabetes Trial. J Diabetes Complications, 2011, 25: 355-361.

10. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Control Group. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes [published correction appears in Diabetologia, 2009, 52: 2470]. Diabetologia, 2009, 52: 2288-2298.

11. Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M, Hirsch IB, Inzucchi SE, Genuth S. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials. Ann Intern Med, 2011, 154: 554-559. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

32

медицинский

cовет 1

№7

2014

С.В. МОРОЗОВА2, В.А. ПАРФЕНОВ1, М.В. ЗАМЕРГРАД1 Клиника и кафедра нервных болезней и нейрохирургии, 2 Клиника и кафедра болезней уха, горла и носа Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

НЕВРОЛОГИЯ

БЕТАГИСТИН ПРИ ВЕСТИБУЛЯРНОМ ГОЛОВОКРУЖЕНИИ И ПОСТМАРКЕТИНГОВАЯ НАБЛЮДАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА VIRTUOSO

Обсуждаются особенности вестибулярного головокружения, клинические проявления распространенных заболеваний, проявляющихся головокружением. Отмечается эффективность, безопасность и хорошая переносимость применения бетагистина гидрохлорида (Бетасерк) при различных заболеваниях, проявляющихся вестибулярным головокружением. Представлен дизайн наблюдательной программы по оценке эффектов препарата Бетасерк у пациентов с головокружением в рутинной клинической практике (исследование VIRTUOSO). Отмечается, что результаты исследования помогут дополнительно оценить эффективность и безопасность Бетасерка и определить, при каких заболеваниях препарат чаще всего используется в России и Украине. Ключевые слова: вестибулярное головокружение, бетагистина гидрохлорид, Бетасерк, исследование VIRTUOSO

сизмальное позиционное головокружение (ДППГ), болезнь Меньера и вестибулярный нейронит [1–3]. Центральные отделы вестибулярного анализатора повреждаются при инсульте или транзиторной ишемической атаке (ТИА) в вертебральнобазилярном бассейне, мигрени, рассеянном склерозе, опухолях задней черепной ямки. Более редкими причинами повреждения периферического отдела вестибулярного анализатора могут быть акустические и барометрические травмы внутреннего уха, инфаркт лабиринта, нейроваскулярная компрессия вестибулярного нерва, перилимфатическая фистула. Головокружение при повреждении центральных отделов вестибулярного анализатора, как правило, сопровождается другими очаговыми неврологическими симптомами, такими как двоение в глазах, расстройства глотания, нарушение чувствительности и парезы [1–3]. Исключение составляет мигрень (при которой головокружение обычно сопровождается характерной головной болью, но иногда может возникать изолированно) и редкие формы инсульта с поражением ограниченной зоны мозжечка (в области флоккулюса). Головокружение при заболеваниях периферической вестибулярной системы обычно возникает изолированно или, что реже, сопровождается расстройствами слуха. Очаговые неврологические симптомы не характерны. Периферическим вестибулярным расстройствам свойственны более или менее выраженные вегетативные проявления: тошнота, многократная рвота, повышение или падение артериального давления, гипергидроз, бледность. Многие заболевания периферического отдела вестибулярного анализатора протекают хронически и, следовательно, сопровождаются рецидивирующим головокружением.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ВЕСТИБУЛЯРНОГО ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ – АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА МЕДИЦИНЫ

Головокружение – одна из самых распространенных причин обращения пациентов к врачам общей практики, неврологам и оториноларингологам [1–3]. Вестибулярное головокружение представляет собой ощущение мнимого вращения или движения (вращения, кружения, падения или раскачивания) окружающих предметов или самого пациента в пространстве; оно часто сопровождается тошнотой, рвотой, нарушением равновесия и нистагмом. Выбор оптимального лечения при головокружении – непростая задача, которую решают врачи самых разных специальностей в повседневной клинической практике. В нашей стране пациенту с головокружением врачи назначают большое число самых различных ЛС [3, 4]. Однако нередко эффективность препаратов для лечения головокружения остается недостаточно доказанной, препараты назначаются по шаблону или формальному принципу, не достигается положительный результат от лечения. Бетагистина гидрохлорид (Бетасерк) – одно из немногих ЛС, эффективность которого показана при многих заболеваниях, проявляющихся вестибулярным головокружением, по данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [1–3]. Головокружение возникает при повреждении вестибулярной системы на периферическом или центральном уровне. Периферический отдел вестибулярной системы представлен лабиринтом внутреннего уха и вестибулярной частью преддверно-улиткового нерва, а центральный – вестибулярными ядрами ствола мозга и их многочисленными связями с другими отделами центральной нервной системы. Среди наиболее распространенных заболеваний, сопровождающихся повреждением периферического отдела вестибулярного анализатора, встречаются доброкачественное парок-

БЕТАГИСТИНА ГИДРОХЛОРИД (БЕТАСЕРК) ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ

Бетагистина гидрохлорид (Бетасерк) применяется при лечении многих заболеваний вестибулярной системы.

34

медицинский

cовет Бетагистина гидрохлорид впервые был зарегистрирован в 1968 г. в Канаде и к настоящему времени одобрен более чем в 115 странах для лечения болезни Меньера и многих других вестибулярных расстройств, сопровождающихся головокружением. Эффективность бетагистина гидрохлорида при головокружении связывают с улучшением кровотока во внутреннем ухе, что обусловлено его взаимодействием с H1-рецепторами, благодаря которому происходит расширение сосудов внутреннего уха. Кроме того, улучшение микроциркуляции, а также стабилизацию проницаемости капилляров, нормализацию давления эндолимфы в лабиринте и улитке связывают с опосредованным влиянием бетагистина гидрохлорида на НЗ-рецепторы [5]. Важный эффект бетагистина гидрохлорида – способность ускорять вестибулярную компенсацию. Эта способность была продемонстрирована не только в экспериментальных исследованиях на животных, но и в клинических плацебо-контролируемых исследованиях [5, 6]. Стимуляция вестибулярной компенсации, по-видимому, обусловлена блокадой под влиянием бетагистина гидрохлорида гистаминовых H3-рецепторов, расположенных в центральной нервной системе. В результате модулируется активность вестибулярных ядер ствола мозга, что и способствует вестибулярной компенсации. Влияние бетагистина гидрохлорида на микроциркуляцию внутреннего уха, давление эндолимфы в перепончатом лабиринте и вестибулярная компенсация делают целесообразным назначение этого препарата для профилактики болезни Меньера и ускорения восстановления при любом повреждении вестибулярного анализатора как на периферическом, так и на центральном уровне [5, 6]. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Италии и включавшем 144 пациента с вестибулярным головокружением вследствие болезни Меньера или ДППГ, было показано достоверное преимущество бетагистина гидрохлорида над плацебо в отношении снижения частоты, интенсивности и длительности повторных приступов головокружения [7]. Метаанализ 14 плацебо-контролируемых клинических исследований, посвященных изучению эффективности бетагистина гидрохлорида при вестибулярном головокружении различного генеза, показывает достоверный положительный клинический эффект его применения [8]. В рутинной клинической практике бетагистина гидрохлорид назначается перорально в дозе до 48 мг/сут в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Например, возможна комбинация бетагистина гидрохлорида с экстрактом Гинкго Билоба или с пирацетамом, которые также стимулируют вестибулярную компенсацию [9, 10]. Сравнение бетагистина гидрохлорида с другими ЛС, например с флунаризином, у пациентов, страдающих повторяющимся вестибулярным головокружением, показывает достоверное преимущество бетагистина гидрохлорида в отношении снижения функциональных нарушений, связанных с головокружением [11].

№7

2014

Доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение (ДППГ) – самое распространенное заболевание периферического отдела вестибулярного анализатора [1–3, 12–14]. Оно проявляется приступами вестибулярного головокружения, возникающими при изменении положения головы, например при перевороте в постели или наклоне. ДППГ обусловлено проникновением кристаллов карбоната кальция – отолитов – в один или несколько полукружных каналов лабиринта внутреннего уха. Отолиты свободно перемещаются внутри полукружного канала, вызывая патологическое раздражение ампулярного рецептора и, следовательно, головокружение. В покое, при неподвижной голове, отолиты не двигаются, а головокружение отсутствует. Основу лечения ДППГ составляют специальные упражнения и лечебные маневры [1–3]. Цель лечения – удалить отолиты из полукружного канала, переместив их в преддверие лабиринта, где они уже не смогут вызвать головокружение. Эффективность лечебных позиционных маневров высока и, по разным данным, приближается к 90–100% [15]. Перед проведением лечебного позиционного маневра при ДППГ в качестве лекарственной терапии иногда назначаются вестибулярные супрессанты, что помогает пациенту легче перенести процедуру. Эффективность лечебных позиционных маневров повышается, если пациенту одновременно назначается курс лечения бетагистина гидрохлоридом [16].

Эффективность бетагистина гидрохлорида при головокружении связывают с улучшением кровотока во внутреннем ухе, что обусловлено его взаимодействием с H1-рецепторами, благодаря которому происходит расширение сосудов внутреннего уха Болезнь Меньера – идиопатическое заболевание внутреннего уха, характеризующееся периодическими приступами системного головокружения, шумом в ушах и развитием нейросенсорной тугоухости [1–3, 17–19]. Этиология заболевания не ясна, а патогенез объясняют формированием т. н. эндолимфатического гидропса – состояния, обусловленного повышением давления эндолимфы, заполняющей перепончатый лабиринт внутреннего уха. Приступы головокружения предположительно вызываются появлением дефекта в стенке перепончатого лабиринта и смешением разных по электролитному составу эндо- и перилимфы. Клиническая картина болезни Меньера характеризуется следующими четырьмя проявлениями: приступами системного головокружения, прогрессирующим снижением слуха, флюктуирующим шумом в ухе и ощущением распирания или давления в ухе. Приступ головокружения продолжается до нескольких часов, сопровождается тошнотой и рвотой, возникает в любое

35

НЕВРОЛОГИЯ

ОСНОВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ ВЕСТИБУЛЯРНЫМ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕМ, И ИХ ЛЕЧЕНИЕ

медицинский

cовет

2014

Лечение приступа мигрень-ассоциированного головокружения состоит в использовании вестибулярных супрессантов и противорвотных средств, а для профилактики назначают те же ЛС, что и при лечении обычной мигрени: бета-адреноблокаторы (пропранолол или метопролол), трициклические антидепрессанты (нортриптилин или амитриптилин), антагонисты кальция (верапамил), антиконвульсанты (вальпроаты, топирамат и ламотриджин), ацетазоламид [1–3, 24]. При инсульте или ТИА в вертебрально-базилярной системе головокружение редко бывает изолированным [1–3, 26]. Значительно чаще оно сопровождается другими очаговыми неврологическими симптомами, обусловленными поражением ствола мозга (например, диплопией, дисфагией или гемипарезом). Типичным примером такого заболевания может служить синдром Валленберга – Захарченко, при котором головокружение сопровождается альтернирующей болевой и температурной гипестезией лица, мозжечковой атаксией, синдромом Горнера, дисфагией, дисфонией и дизартрией [26]. Ведение пациентов с инсультом, одним из симптомов которого стало головокружение, проводится в соответствии с общепринятыми принципами ведения пациентов с инфарктом мозга или кровоизлиянием в мозг. Применяют антигипертензивные средства, при ишемическом инсульте – антитромботические средства и статины, в качестве симптоматического средства для уменьшения головокружения можно использовать бетагистина гидрохлорид по 48 мг/сут [26].

время суток. Предвестниками приступа в некоторых случаях бывает усиление шума и ощущения распирания в ухе. Заболевание имеет хроническое течение. Со временем снижение слуха нарастает, а приступы становятся реже и могут совсем прекратиться.

НЕВРОЛОГИЯ

№7

Влияние бетагистина гидрохлорида на микроциркуляцию внутреннего уха, давление эндолимфы в перепончатом лабиринте и вестибулярная компенсация делают целесообразным назначение этого препарата для профилактики болезни Меньера и ускорения восстановления при любом повреждении вестибулярного анализатора как на периферическом, так и на центральном уровне Лечение болезни Меньера обычно сводится к назначению бессолевой диеты, применению диуретиков (например, ацетазоламида или гидрохлортиазида) и бетагистина гидрохлорида [1–3, 17–19]. Стандартная доза бетагистина гидрохлорида составляет 48 мг/сут, однако есть данные об успешном применении больших доз этого препарата – до 480 мг/сут [20, 21]. Сопоставление разных доз Бетасерка показывает, что у пациентов с частыми приступами головокружения использование больших доз (144 мг/сут) приводит к более существенному снижению частоты приступов головокружения, чем применение обычных доз (48 или 72 мг/сут), при этом использование больших доз хорошо переносится [21]. Вестибулярный нейронит – третья по частоте причина периферического головокружения после ДППГ и болезни Меньера [1–3]. Заболевание проявляется приступом, как правило, очень сильного головокружения, тошнотой, рвотой, выраженными расстройствами равновесия. Острый период продолжается от нескольких часов до нескольких суток. Затем головокружение прекращается, но остается неустойчивость при ходьбе, которая сохраняется несколько недель, а в некоторых случаях – до нескольких месяцев. Лечение вестибулярного нейронита в основном подразумевает использование симптоматических вестибулолитических и противорвотных средств в остром периоде заболевания. Важная роль в лечении вестибулярного нейронита принадлежит вестибулярной гимнастике, которую надо начинать как можно раньше, уже через 3–4 дня после начала заболевания. Бетагистина гидрохлорид в дозе 48 мг/сут способствует ускорению восстановления при вестибулярном нейроните. Мигрень-ассоциированное головокружение протекает в виде приступов, которые характеризуются внезапным умеренным или тяжелым головокружением с тошнотой, иногда рвотой, светобоязнью, звукобоязнью и головной болью [1–3, 22–25]. Приступ продолжается от нескольких минут до нескольких часов, реже – более суток. Приступы рецидивируют, причем головная боль в некоторых случаях может отсутствовать. Шум или звон в ушах, снижение слуха не характерны.

ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ПРЕПАРАТА БЕТАСЕРК У ПАЦИЕНТОВ С ВЕСТИБУЛЯРНЫМ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕМ В РУТИННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ПОСТМАРКЕТИНГОВАЯ НАБЛЮДАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА VIRTUOSO

В России и за рубежом накоплен достаточный клинический опыт, свидетельствующий о том, что двух- или трехмесячный курс лечения бетагистина гидрохлоридом по 48 мг/сут способствует ускорению вестибулярной компенсации у пациентов, имеющих вестибулярные нарушения различного генеза [1–3]. 30 лет назад эффективность бетагистина гидрохлорида при периферическом вестибулярном головокружении была доказана результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [27]. Однако остается неясным, насколько стойкими оказываются эффекты бетагистина гидрохлорида, поскольку исследований, оценивающих динамику состояния больных после окончания лечения бетагистина гидрохлоридом, не проводилось. В настоящее время в нашей стране многим больным, страдающим повторяющимся периферическим вестибулярным головокружением, ошибочно ставится диагноз хронической сосудистой патологии головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатии, вертебрально-базилярной недостаточности или хронической ишемии головного мозга) [3, 4]. В большинстве случаев у этих пациентов имеются ДППГ, вестибулярный нейронит или болезнь Меньера. Обследование таких больных в специализированной клинике позволяет установить эти диагнозы, при этом часто удается существенно помочь пациенту, например с ДППГ, который длительно и безуспеш-

36

медицинский №7

2014

ка сопутствующих симптомов, таких как звон в ушах, расстройства слуха, тошнота, рвота, слабость и головная боль. Кроме того, регистрируются диагнозы заболеваний, при которых пациентам был назначен Бетасерк. Предполагается, что результаты исследования VIRTUOSO, публикация которых планируется в 2015 г., помогут еще раз оценить эффективность и безопасность бетагистина гидрохлорида при лечении вестибулярных заболеваний, сопровождающихся головокружением, а также установить, насколько стойким окажется эффект лечения. Кроме того, исследование покажет, при каких заболеваниях чаще всего используется Бетасерк в рутинной клинической практике. Все это в конечном итоге может способствовать составлению клинических рекомендаций по ведению пациентов с головокружением. Близкое по дизайну исследование было проведено в Польше [29]. Оно показало эффективность, безопасность и хорошую переносимость применения бетагистина гидрохлорида (Бетасерка) у 980 пациентов; отмечено положительное влияние Бетасерка, по мнению как врачей, так и пациентов, в виде уменьшения выраженности головокружения, улучшения равновесия и снижения ощущения тошноты и позывов на рвоту. Эффективность лечения наблюдалась уже через 14 дней от начала применения Бетасерка. Наиболее крупным исследованием в этом направлении стало OSVaLD (Observational Study in patients suffering from recurrent peripheral vestibular Vertigo to Assess the effect of betahistine 48 mg/day on quality of Life and Dizziness symptoms), в которое было включено более 2 000 пациентов,

Реклама.

но лечится по поводу сосудистой патологии головного мозга [28]. Поэтому значительный интерес представляет анализ тех заболеваний, при которых чаще всего назначается бетагистина гидрохлорид (Бетасерк) в России и Украине в рутинной клинической практике. Эти вопросы послужили поводом для организации постмаркетинговой наблюдательной программы по оценке эффектов препарата Бетасерк (бетагистина гидрохлорид) у пациентов с головокружением в рутинной клинической практике (исследование VIRTUOSO). Исследование было инициировано в 2012 г. Дизайн исследования VIRTUOSO подразумевает проспективное многоцентровое наблюдательное неинтервенционное постмаркетинговое исследование с участием субъектов одной группы без рандомизации и группы контроля. В наборе пациентов принимают участие неврологи и оториноларингологи более 20 медицинских центров на территории России и Украины. В программу предполагается включить 310 взрослых пациентов, уже получающих лечение Бетасерком в соответствии с утвержденной инструкцией по применению препарата. Доза препарата назначается лечащим врачом индивидуально и может быть по необходимости скорректирована в ходе исследования. Продолжительность наблюдательной программы для каждого пациента составляет два месяца на протяжении периода терапии препаратом Бетасерк и два месяца последующего наблюдения после завершения курса приема препарата. В ходе исследования оцениваются изменение частоты приступов вестибулярного головокружения, а также динами-

37

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

НЕВРОЛОГИЯ

cовет В настоящее время в нашей стране многим больным, страдающим повторяющимся периферическим вестибулярным головокружением, ошибочно ставится диагноз хронической сосудистой патологии головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатии, вертебрально-базилярной недостаточности или хронической ишемии головного мозга). В большинстве случаев у этих пациентов имеются ДППГ, вестибулярный нейронит или болезнь Меньера

№7

2014

(Бетасерк) по 48 мг/сут в течение 3 мес. Отмечено уменьшение выраженности различных показателей головокружения и улучшения качества жизни пациентов на фоне приема Бетасерка. Значительная часть исследования была проведена в нашей стране, при этом полученные результаты не отличались от данных исследования в целом. Таким образом, бетагистина гидрохлорид (Бетасерк) – одно из основных ЛС, которое применяется при вестибулярном головокружении, вызванном различными заболеваниями. В настоящее время накоплен большой клинический опыт использования Бетасерка, который показывает высокую эффективность, безопасность и хорошую переносимость. Результаты проводимого в настоящее время компанией «Эбботт Лэбораториз» исследования VIRTUOSO помогут дополнительно оценить эффективность и безопасность Бетасерка и определить, при каких заболеваниях препарат чаще всего используется в России и Украине.

страдающих повторным периферическим вестибулярным головокружением [30]. Результаты этого многоцентрового исследования также показали эффективность и относительную безопасность применения бетагистина гидрохлорида

Авторы благодарят компанию «Эбботт Лэбораториз» за оказанную помощь при разработке публикации. Авторы статьи привлекаются компанией «Эбботт Лэбораториз» в качестве спикеров на образовательных мероприятиях. Также авторы принимали участие в стартовом совещании, посвященном постмаркетинговой наблюдательной программе VIRTUOSO по изучению клинических эффектов препарата Бетасерк у пациентов с вестибулярным головокружением в рутинной клинической практике, в качестве докладчиков.

ЛИТЕРАТУРА 1.

2.

3.

4.

Brandt T. Vertigo. Its Multicensory Syndromes. London: Springer, 2000. Борнштейн А., Лемперт Т. Головокружение: практический подход к диагностике и лечению М.: ГЭОТАР, 2010. Парфенов В.А., Замерград М.В., Мельников О.А. Головокружение: диагностика и лечение, распространенные диагностические ошибки. М.: МИА, 2011. Парфенов В.А., Абдулина О.В., Замерград М.В. Дифференциальная диагностика и лечение вестибулярного головокружения. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2010, 2: 49-54.

5. Lacour M, Sterkers O. Histamine and betahistine in the treatment of vertigo. Elucidation of mechanisms of action. CNS Drugs, 2001, 15: 853-870.

6. Redon C, Lopez C, Bernard-Demanze L. Betahistine treatment improves the recovery of static symptoms in patients with unilateral vestibular loss. J Clin Pharmacol., 2011, 51: 538-548.

7. Mira E, Guidetti G, Ghilardi L et al. Betahistine dihydrochloride in the treatment of peripheral vestibular vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2003, 260: 73-77.

8. Nauta JJ. Meta-analysis of clinical studies with betahistine in Ménière’s disease and vestibular vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2014, May, 271 (5): 887-97.

9. Fernandes CM, Samuel J. The use of piracetam in vertigo. S. Afr. Med. J., 1985, 68: 806-808.

10. Orendors-Fraczkowska K, Pospiech L, Gawron W. Results of combined treatment for vestibular receptor impairment with physical therapy and Ginkgo biloba extract (Egb 761). Otolaryngol. Pol., 2002, 56: 83-88.

11. Albera R, Ciuffolotti R, Di Cicco M et al. Double-blind, randomized, multicenter study comparing the effect of betahistine and flunarizine on the dizziness handicap in patients with recurrent vestibular vertigo. Acta Otolaryngol., 2003, 123: 588-593.

12. Мельников О.А., Замерград М.В. Доброкачественное позиционное головокружение. Лечащий врач, 2000, 1: 15-19.

13. Пальчун В.Т., Кунельская Н.Л., Ротермел Е.В. Диагноз и лечение доброкачественного пароксизмального головокружения. Вест Оториноларингол., 2007, 1: 4-7.

14. Korres SG, Balatsouras DG, Papouliakos S, Ferekidis E. Benign paroxysmal positional vertigo and its management. Med Sci Monit., 2007, 13: 275-282.

15. Bhattacharyya N, Baugh RF, Orvidas L et al. Clinical practice guideline: benign paroxysmal positional vertigo. Otolaryngol Head Neck Surg., 2008, 139: 47-81.

16. Guneri EA, Kustutan O. The effects of betahistine in addition to epley maneuver in posterior canal benign paroxysmal positional vertigo. Otolaryngol Head Neck Surg., 2012, 146: 104-108.

17. Сагалович Б.М., Пальчун В.Т. Болезнь Меньера. М.: МИА, 1999.

18. Крюков А.И., Федорова О.К., Антонян Р.Г., Шеремет А.С. Клинические аспекты болезни Меньера. М.: Медицина, 2006.

19. Gates GA. Ménière’s disease review 2005. J Am Acad Audiol., 2006, 17: 16-26.

20. Lezius F, Adrion C, Mansmann U, Jahn K, Strupp M. High-dosage betahistine dihydrochloride between 288 and 480 mg/day in patients with severe Ménière’s disease: a case series. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2011, 268: 1237-1240.

21. Strupp M, Hupert D, Frenzel C et al. Long-term prophylactic treatment of attacks of vertigo in Menie`re’s disease comparison of a high with a low dosage of betahistine in an open trial. Acta Oto-Laryngologica, 2008, 128: 520-524.

22. Dieterich M, Brandt T. Episodic vertigo related to migraine (90 cases): vestibular migraine? J Neurol., 1999, 246: 883-892.

23. Crevits L, Bosman T. Migraine-related vertigo: towards a distinctive entity. Clin Neurol Neurosurg., 2005, 107: 82-87.

24. Eggers SD. Migraine-related vertigo: diagnosis and treatment. Curr Pain Headache Rep., 2007, 11: 217-226.

25. Celebisoy N, Gökçay F, Sirin H, Biçak N. Migrainous vertigo: clinical, oculographic and posturographic findings. Cephalalgia, 2008, 28: 72-77.

26. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012.

27. Oosterveld WJ. Betahistine dihydrochloride in the treatment of vertigo of peripheral vestibular origin. A double-blind placebo-controlled study. J Laryngol Otol., 1984, 98: 37-41.

28. Парфенов В.А., Бестужева Н.В. Диагностика и лечение головокружения в амбулаторной практике. Врач, 2012, 12: 18-21.

29. Jurkiewicz D, Kantor I, Usowski J. Assessment of betahistine dihydrochloride effectiveness in the treatment of disturbance of balance system, based on analysis of doctors and patients questionnaires results. Pol Merkur Lekarski., 2006, 21 (Suppl. 1): 3-12.

30. Benecke H, Pérez-Garrigues H, Bin Sidek D, et al. Effects of betahistine on patient-reported outcomes in routine practice in patients with vestibular vertigo and appraisal of tolerability: experience in the OSVaLD study. Int Tinnitus J., 2010, 16: 14-24.

38

медицинский

cовет

№7

2014

М.А. ДОМАШЕНКО, к. м.н., М.Ю. МАКСИМОВА, д. м.н., профессор, М.М. ТАНАШЯН, д. м.н., профессор Научный центр неврологии Российской академии медицинских наук

У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ ПОСЛЕ СИСТЕМНОГО ТРОМБОЛИЗИСА

Работа поддержана Грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ РФ НШ-6088.2014.7 Системная тромболитическая терапия пациентов с ишемическим инсультом является эффективным методом лечения у определенной категории больных в течение первых 4,5 ч после появления первых симптомов заболевания. Вместе с тем, согласно протоколу ее проведения, назначение любых антитромботических препаратов в течение первых суток после тромболизиса противопоказано. С другой стороны, по истечении 24 ч после проведения тромболизиса остается необходимость назначения антитромботических препаратов с целью вторичной профилактики инсульта. Нами продемонстрирован собственный опыт применения тромбоцитарных антиагрегантов у больных с ишемическим инсультом после тромболитической терапии.

Ключевые слова: ишемический инсульт, системный тромболизис, антиагреганты, ацетилсалициловая кислота

функционального исхода: так, по данным анализа лечения 23 942 пациентов из регистра SITS-MOST, уровень функциональной независимости составил соответственно 57% и 60% для пациентов, которым была проведена терапия rt-PA соответственно в первые 3 ч и в интервале 3–4,5 ч от развития первых симптомов заболевания [3]. Ацетилсалициловая кислота (АСК) является единственным антиагрегантным препаратом, эффективность которого при назначении в остром периоде ИИ подкреплена данными доказательной медицины. Следует отметить, что первый в мировой клинической практике опыт использования малых доз АСК (1 мг на 1 кг веса в сутки) у больных с острой цереброваскулярной патологией, осуществленный в НИИ неврологии РАМН, показал быстрое и стойкое устранение гиперагрегабельности тромбоцитов вследствие почти 3-кратного снижения концентрации тромбоксана А2 в крови вне зависимости от пола больных и вида ишемического НМК [4]. Оценке эффективности терапии АСК при ее назначении в первые 48 ч ИИ посвящено два крупных исследования: IST [5] и CAST [6]. Сопоставление результатов этих двух исследований позволило рекомендовать как можно более раннее назначение АСК при ИИ [1, 2]. Широко применяемые с целью вторичной профилактики атеротромботического инсульта тромбоцитарные антиагреганты клопидогрел и Агренокс (комбинация АСК и дипиридамола замедленного высвобождения) не нашли доказательств своей эффективности в лечении пациентов в острейшем периоде ИИ. Также распространенные в кардиологии подходы лечения острого коронарного синдрома с применением «нагрузочных» доз антиагрегантов, комбинации клопидогрела и АСК в остром периоде ИИ сопряжены с большим риском геморрагических осложнений и не рекомендованы к повседневному применению.

С

тратегическими направлениями лечения ишемического инсульта (ИИ) являются нейропротекция и реперфузия. Под нейропротекцией подразумевают назначение ЛС, способствующих сохранению жизнеспособности нейронов. Несмотря на большое количество экспериментальных работ по поиску и изучению препаратов с нейропротекторной активностью, в настоящее время убедительной доказательной базы в отношении этого подхода к лечению пациентов с ИИ не существует [1]. Вместе с тем второе стратегическое направление терапии острых ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК) – реперфузия, т. е. назначение препаратов, вызывающих растворение тромба, вызвавшего закупорку сосудов головного мозга, или направленных на профилактику повторного тромбообразования, – является не только патогенетически обоснованным, но и подкрепленным доказательной базой рандомизированных контролируемых исследований. Из всего многообразия препаратов, обладающих антитромботическими свойствами, два класса – фибринолитики (альтеплаза) и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) имеют самый высокий уровень доказательности при их назначении в острейшем периоде ишемических НМК. Внутривенное введение альтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, rt-PA) в дозе 0,9 мг/кг в первые 4,5 ч от начала ИИ получило самый высокий уровень доказательности (класс I, уровень А) и рекомендовано к применению как в европейских (ESO, 2008/2009) [1], так и североамериканских (AHA-ASA, 2013) [2] руководствах по ведению пациентов с острым ИИ. Наиболее важным преимуществом данного вида лечения ИИ является улучшение

39

НЕВРОЛОГИЯ

АЛГОРИТМ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

медицинский

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

(mRS) спустя 3 мес. после возникновения неврологических нарушений. Благоприятным исходом инсульта считали достижение пациентом оценки 2 и менее баллов по mRS. Подобного результата удалось добиться у 53,3% пациентов (рис. 2). В целом исходы после проведенной тромболитической терапии в группе наблюдавшихся пациентов соответствуют данным международных плацебо-контролируемых исследований, а также данным международного регистра SITS [3, 10, 11]. Реканализация оценивалась нами у всех пациентов с помощью проведения КТ- или МР-ангиографии до и сразу после проведения тромболизиса. Полное восстановление кровотока, по данным ангионейровизуализации, отмечалось у 31 пациента (51,7%). В течение первых суток после ТЛТ антитромботическая терапия не назначалась, как того требуют отечественные и международные рекомендации по проведению тромболизиса. Учитывая необходимость назначения антитромботической терапии спустя 24 ч после тромболизиса, нами производилась оценка состояния системы гемостаза, включавшая исследование агрегации тромбоцитов и коагулограммы. Исследование агрегации тромбоцитов (под воздействием индукторов – адреналина и АДФ) проводилось по методу G. Born, 1962 [12], усовершенствованному J. O’Brien, 1964 [13], при воздействии АДФ в конечной концентрации 1,2 х 10–6 мМ [АТ-АДФ] и адреналина в концентрации 6,2 х 10–6 мМ

Следует иметь в виду, что при прочих равных условиях применение антиагрегантов (АСК) в остром периоде ИИ не является альтернативой тромболитической терапии. Также не рекомендовано применение АСК в первые 24 ч после проведения тромболизиса [1, 2]. Вместе с тем следует подчеркнуть, что несмотря на доказанную эффективность, тромболизис по своей сути является симптоматической терапией, поскольку субстратом для его назначения является лишь тромб/эмбол, вызвавший окклюзию экстра- или интрацеребральной артерии, в то время как причина тромбообразования (атеросклероз брахиоцефальных артерий с наличием стенозирующей просвет бляшки, кардиальная патология с развитием внутрикамерного или клапанного тромбообразования, протромботическое состояние крови и др.) не устраняется [7]. С этим связана довольно высокая частота развития реокклюзии/ретромбоза экстраили интрацеребральных артерий в первые сутки после успешно проведенной тромболитической терапии, регистрируемая в среднем у трети пациентов, достигших полного восстановления кровотока (реканализации) на фоне применения rt-PA [8], поскольку, как было сказано выше, назначение как АСК, так и иных антитромботических препаратов в течение первых 24 ч противопоказано. Следует отметить, что спустя сутки после проведения системного тромболизиса пациентам с ИИ абсолютно показана антитромботическая терапия, прежде всего с позиций вторичной профилактики инсульта. По данным исследования EXPRESS, риск повторного ИИ составляет до 10% в течение первой недели после перенесенного острого ишемического церебрального эпизода. При этом раннее назначение препаратов, направленных на профилактику ИИ, позволяет уменьшить риск повторного инсульта на 80% [9]. Нами обобщен собственный опыт антитромботической терапии у пациентов с ИИ после внутривенной тромболитической терапии rt-PA. В клинике ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН наблюдалось 60 пациентов (18 женщин, 42 мужчины) с острым ИИ, которым, согласно международным рекомендациям [1, 2], была произведена внутривенная тромболитическая терапия препаратом альтеплаза (rt-PA, Актилизе®). Средний возраст обследованных пациентов составил 61 (55, 67) год. Среднее время от момента развития симптоматики до поступления пациентов в стационар (timeto-door) составило 150 (118, 170,5) минут. Среднее время от поступления до начала тромболитической терапии (doorto-needle time) составило 40,5 (30, 60) минут. Средняя оценка выраженности неврологической симптоматики при поступлении составила 14 (10, 17) баллов по шкале NIHSS. Распределение пациентов в соответствии с подтипами ИИ представлено на рисунке 1. Как видно из рисунка 1, в 41,7% случаев тромболизис был проведен пациентам с кардиоэмболическим ИИ, в 28,3% – с атеротромботическим ИИ, а у 21,7% больных атеротромбоз и кардиогенная тромбоэмболия были двумя установленными этиопатогенетическими факторами развития инсульта. Исходы инсульта на фоне тромболитической терапии нами оценивались по модифицированной шкале Рэнкина

Рисунок 1. Распределение обследованных пациентов по подтипам инсульта (в соответствии с критериями TOAST) (число больных) 4

17

13

■ Инсульт неустановленной этиологии ■ Инсульт, обусловленный 2 и более потенциальными причинами ■ Лакунарный инсульт ■ Кардиоэмболический инсульт ■ Атеротромботический инсульт

1

25

Рисунок 2. Функциональные исходы пациентов с инсультом (число больных,%) 10,0%

36,7%

53%

40

■ летальный исход ■ mRS 3–5 баллов ■ mRS 0–2 балла

медицинский №7

2014

татам клинико-инструментального обследования, тактика антитромботической терапии менялась в зависимости от подтипа ИИ (рис. 3). Всем пациентам с некардиоэмболическим инсультом (включая атеротромботический ИИ, лакунарный ИИ, неуточненный ИИ и инсульт неясной этиологии) назначались антиагреганты: 27 пациентам была назначена монотерапия препаратами АСК, пяти больным – монотерапия клопидогрелом, двум – комбинация дипиридамола медленного высвобождения (дипиридамола МВ) и АСК. 19 пациентам с кардиоэмболическим ИИ на фоне хронической фибрилляции предсердий были назначены оральные антикоагулянты (16 из них – варфарин), в одном случае – комбинация варфарина и АСК. Выбор антитромботического препарата для вторичной профилактики ИИ носил индивидуализированный и персонифицированный характер. В первую очередь определялись показатели агрегации тромбоцитов под воздействием индукторов агрегации (адреналина и АДФ). Указанная методика [12, 13] позволяет не только оценивать показания к назначению тромбоцитарных антиагрегантов, но и производить мониторинг их эффективности. Не менее важным в выборе средств рациональной антитромботической терапии и вторичной профилактики ИИ является спектр побочных эффектов используемых ЛС. Так, для антиагрегантных препаратов учитывалась относительно высокая частота развития гастроинтестинальных кровотечений на фоне их приема, что обу-

[АТ-Адр] на агрегометре Алат 2 (Biola Ltd., Россия). Основные гемостатические показатели исследовались с помощью автоматического коагулометра ACL 9000 (Instrumentation Laboratory, США). Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов спустя сутки после тромболизиса составили соответственно 41 (27, 52)% и 42 (23, 63)%, что статистически достоверно превышало соответствующие показатели группы сравнения (60 пациентов с ИИ спустя 24 ч после развития симптоматики, которым не была проведена тромболитическая терапия, сопоставимые по основным демографическим и клиническим характеристикам: средний возраст 64 (57, 73) года, 21 женщина (35%), 39 мужчин (65%), оценка по NIHSS 10,5 (6,5, 14,25) баллов), где агрегация тромбоцитов под влиянием АДФ составила 29 (22, 41)%, под влиянием адреналина – 28,5 (21, 43)% (p < 0,05). Показатели коагулограммы (фибриноген, гематокрит, протромбиновое время, международное нормализованное отношение, протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время) статистически не отличались у пациентов, которым производился тромболизис, и пациентов группы сравнения. Учитывая полученные данные агрегации тромбоцитов, по истечении 24 ч ИИ всем пациентам, которым был произведен системный тромболизис, назначался прием препаратов АСК в дозе 1 мг/кг массы тела, а в дальнейшем, по резуль-

Вторые сутки ИИ

Первые 4,5 часа ИИ

Рисунок 3. Алгоритм антитромботической терапии у пациентов после системного тромболизиса (в представленном алгоритме не указано место прямых антикоагулянтов, назначаемых пациентам с выраженными двигательными нарушениями для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений) Поступление пациента Оценка амнестических, клинических и лабораторных показаний и противопоказаний Нейровизуализация Проведение системной тромболитической терапии (альтеплаза в дозе 0,9 мг/кг)

Препараты АСК (1 мг/кг)

* Определение патогенетического подтипа ИИ

Некардиоэмболический инсульт

Клопидогрел Дипиридамол МВ + АСК Препараты АСК

Кардиоэмболический инсульт

**

Варфарин Новые оральные антикоагулянты Препараты АСК

* Препараты АСК назначаются всем пациентам спустя 24 ч после тромболитической терапии вне зависимости от патогенетического подтипа ИИ. – ** Выбор антиагрегантного препарата осуществляется индивидуально, в соответствии с характером сопутствующей патологии, социально-экономическими аспектами. – *** Выбор препаратов вторичной профилактики при кардиоэмболическом инсульте осуществляется индивидуально, в зависимости от характера кардиальной патологии (клапанная/неклапанная фибрилляция предсердий, постинфарктный кардиосклероз и т. д.), социально-экономических аспектов.

41

***

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

ратов (включая возможность регулярного контроля международного нормализованного отношения при назначении варфарина и др.). Следует отметить, что подобный персонифицированный подход позволил добиться отсутствия повторных сердечнососудистых катастроф (ИИ, инфаркт миокарда, сосудистая смерть) в течение года наблюдения за пациентами, пережившими острейший период ИИ. Таким образом, алгоритм антитромботической терапии у пациентов с ИИ после проведенной системной тромболитической терапии заключается в назначении препаратов АСК, начиная со вторых суток инсульта, с последующей индивидуализацией терапии в зависимости от патогенетического подтипа инсульта, лабораторных данных (прежде всего агрегации тромбоцитов), спектра побочных эффектов препаратов и сопутствующей патологии.

славливало выбор современных препаратов АСК с минимизированными ульцерогенными свойствами (например, комбинация АСК и окиси магния, кишечно-растворимые формы препаратов АСК), клопидогрела. Не менее важным аспектом выбора антиагреганта является спектр сопутствующей соматической патологии, поражение одного или нескольких сосудистых бассейнов. К сожалению, также немаловажным фактором выбора препарата, обусловливающим комплаентность его длительного приема, являлась и социально-экономическая сторона (стоимость препаратов). При выборе препаратов для вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта также принимался во внимание характер кардиальной патологии (например, при фибрилляции предсердий назначались оральные антикоагулянты, при постинфарктном кардиосклерозе – тромбоцитарные антиагреганты), спектр сопутствующей патологии, а также социально-экономические аспекты длительного приема тех или иных препа-

ЛИТЕРАТУРА 1. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke of the European Stroke Organisation, 2008-2009. URL: http://www.eso-stroke. org/recommendations.

2. Jauch E et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 2013, 44: published online January 31, 2013.

3. Ahmed N et al. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3–4,5 h after an acute stroke: an updated analysis from SITS-ISTR. Lancet Neurology, 2010, 9: 866-74.

4. Суслина З. А., Высоцкая В. Г. Антиагрегационное действие и клинический эффект малых доз аспирина при лечении больных с цереброваскулярной патологией на фоне артериальной гипертензии. Клиническая медицина, 1983, 9: 51-59.

5. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet, 1997, 349: 1569-1581.

6. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet, 1997, 349: 1641-1649.

7. Пирадов М. А. Интенсивная терапия инсульта: взгляд на проблему. Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2007, 1: 17-22.

8. Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator.

Neurology, 2002, 59: 862-67.

9. Rothwell P. M. et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet, 2007, 370: 1432-42.

10. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995, 333: 1581–7.

11. Lees K et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet, 2010, 375: 1695-703.

12. Born G. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature, 1962, 194: 927–9.

13. O’Brien J. A comparison of platelet aggregation produced by seven compounds and a comparison of their inhibitors. J Clin Pathol., 1964, 17: 275-81.

42

медицинский

cовет

№7

2014

Э.А. КАТУШКИНА, к. м.н., О.Е. ЗИНОВЬЕВА, д. м.н., профессор Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова

ПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ БОЛИ В статье рассматриваются вопросы патогенеза болевого синдрома при диабетической полиневропатии с преимущественным поражением тонких слабомиелинизированных и немиелинизированных волокон периферических нервов. Обсуждается алгоритм диагностики этой клинической формы ДН, а также возможности лекарственной и нелекарственной терапии болевого синдрома. Приводится анализ результатов контролируемых клинических исследований, посвященных оценке эффективности различных групп препаратов в отношении невропатической боли при диабетической невропатии.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая невропатия, невропатическая боль

шо миелинизированных чувствительных волокон обычно сопровождается возникновением парестезий и дизестезий в дистальных отделах конечностей; в этих случаях отмечается также повышение порога вибрационной чувствительности [8]. В целом поражение тонких волокон, входящих в состав периферических нервов конечностей, играет ведущую роль в возникновении НБ у пациентов с дистальной симметричной ДП. Как правило, болевые ощущения возникают вслед за нарушениями температурной чувствительности. Не было выявлено корреляции между интенсивностью боли и степенью сенсорного дефицита [8]. Предполагается, что психологическое состояние пациента и другие сопутствующие СД состояния, сопровождающиеся болью (например, остеоартроз), также играют роль в развитии болевого синдрома [8]. В настоящее время установлено, что для дистальной симметричной ДП характерно прогредиентное течение. В случаях, когда первично страдают слабомиелинизированные волокна, проводящие поверхностную чувствительность, прогрессирование заболевания сопровождается вовлечением в патологический процесс миелинизированных двигательных и проприоцептивных волокон. Кроме того, прогрессирование ДП приводит к повреждению более проксимальных сегментов аксонов нервов конечностей, что клинически проявляется восходящим распространением чувствительных и двигательных нарушений. Механизмы возникновения боли на разных стадиях ДП до конца не изучены [8]. Непосредственное влияние выраженности гипергликемии на развитие НБ также не доказано. В некоторых исследованиях установлено, что болевая невропатия развивалась у пациентов со снижением толерантности к глюкозе [10]. Есть данные о генетической предрасположенности к развитию болевой формы ДП: в частности, было показано, что у 56% пациентов с болевой ДП родственники первой или второй степени родства также страдали этим заболеванием [10]. Важно отметить, что рутинная методика стимуляционной электромиографии (ЭМГ) с определением скорости распространения возбуждения по миелинизированным двигательным и чувствительным волокнам нервов конечностей

Б

олевой формой диабетической невропатии страдает от 10 до 15% пациентов с сахарным диабетом (СД) [3, 8, 10]. По некоторым данным, развитие невропатической боли (НБ) с большей частотой встречается при СД 2-го типа (32%), чем при СД 1-го типа (12%) [3]. При опросе пациентов было установлено, что болевой синдром при диабетической полиневропатии (ДП) значительно снижает качество жизни, в т. ч. за счет нарушения сна, что может быть связано с усилением боли по ночам [10]. В то же время 12,5% пациентов никогда не сообщали о данной проблеме лечащему врачу, 39% не получали специализированной помощи, направленной на уменьшение болевого синдрома [3]. ПАТОГЕНЕЗ БОЛИ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ

При разработке эффективных методов лечения необходимо опираться на современные представления о патогенетических механизмах НБ при ДП. В норме болевые импульсы проводятся по тонким немиелинизированным волокнам типа С и слабомиелинизированным волокнам типа А-дельта. Вегетативные волокна также относятся к группе тонких волокон типа С. Одной из форм ДП является невропатия тонких волокон [15]. В этих случаях тонкие волокна, проводящие болевую и температурную чувствительность, поражаются раньше крупных миелинизированных волокон А-альфа и А-бета, отвечающих за проприоцепцию [10]. Особенностью клинической картины ДП тонких волокон является снижение болевой и температурной чувствительности при относительной сохранности дистальных сухожильных рефлексов, силы мышц и глубокой чувствительности [15]. Прогрессирующая дегенерация тонких немиелинизированных эпидермальных нервных волокон, наряду со снижением температурной и болевой чувствительности, может приводить к постоянному болезненному ощущению поверхностного жжения. Дегенерация эпидермальных волокон типа С и хоро-

43

НЕВРОЛОГИЯ

ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕВРОПАТИИ ТОНКИХ ВОЛОКОН

медицинский

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

мами являются ощущение онемения и покалывания, также возможно появление аллодинии и гиперестезии [2, 10]. Следует отметить, что тип СД не влияет на характеристики болевого синдрома при ДП [8]. Необходимо помнить о возможности развития при СД полиневропатии другой этиологии. Американская ассоциация по борьбе с СД рекомендует всем пациентам с симптомами полиневропатии исключить следующие нередко сопутствующие СД заболевания: хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (ХВДП), дефицит витамина В12, гипотиреоз и уремию [2]. В клинической практике диагностика НБ проводится при помощи широко используемого опросника DN4, позволяющего выявить НБ с высокой степенью чувствительности и специфичности. Для исследования сопутствующих нарушений болевой и температурной чувствительности также применяют метод количественного сенсорного тестирования, который позволяет объективизировать сенсорный дефицит и провести оценку динамики выявленных изменений. Однако в рутинной практике данный метод используется нечасто. ЭМГ позволяет оценить состояние крупных миелинизированных волокон, его чувствительность в выявлении ДП ограниченна. Международной ассоциацией по изучению боли предложено следующее ранжирование достоверности НБ: боль в нижних конечностях пациента с СД, локализованная в области сенсорного дефицита в сочетании с инструментальным подтверждением поражения нервных волокон, является, несомненно, невропатической. При отсутствии изменений при ЭМГ НБ считается вероятной в том случае, когда предъявляется характерный клинический паттерн боли и очевиден сенсорный дефицит. В случае если имеется лишь субъективное описание боли, соответствующее характеристикам невропатической, в отсутствие клинического или инструментального обследования, такая боль определяется как возможная НБ [8].

не позволяет судить о структуре и функции слабомиелинизированных волокон. Таким образом, в случаях демиелинизирующей полинейропатии (ДПНП) тонких волокон клинический диагноз не может быть установлен или подтвержден с помощью стимуляционной ЭМГ, т. к. данный метод не выявляет отклонений от нормы. Для исследования состояния тонких волокон применяют метод количественного сенсорного тестирования. При этом дисфункция тонких волокон, определяемая при исследовании холодовых и болевых порогов, не является предиктором наличия или интенсивности болевого синдрома [8]. В настоящее время все более широкое применение в клинической практике находит изучение плотности интраэпидермальных нервных волокон в биоптате кожи. Выявлено, что плотность интраэпидермальных волокон типа С снижена у пациентов с СД по сравнению с нормой и значительно снижена у пациентов, страдающих НБ, по сравнению с теми, у кого болевой синдром отсутствует. Кроме того, более выраженное уменьшение плотности интраэпидермальных волокон в сочетании с НБ выявлялось у пациентов с клиническими проявлениями ДП тонких волокон [8]. Выраженная дегенерация и одновременно текущая регенерация слабомиелинизированных волокон наблюдалась с большей частотой у пациентов СД, которые испытывали боль, в то время как у пациентов с отсутствием боли показатели плотности эпидермальных волокон типа С были крайне низкими [8]. На основании полученных данных можно предположить, что структурные повреждения волокон С-типа могут быть ключевым механизмом генерации боли, которая сохраняется до полного их исчезновения. Таким образом, не только потеря волокон С-типа, но и функционально неполноценная регенерация немиелинизированных и слабомиелинизированных волокон, вероятно, является основой патогенеза невропатической боли при ДП [8]. Непосредственными источниками возникновения болевого возбуждения могут быть эктопическая и спонтанная активность волокон С-типа, обусловленная увеличением натриевых каналов на мембране аксонов, проведение болевых импульсов по крупным миелинизированным волокнам, которые в норме не несут такой функции, а также длительно существующие нейрохимические изменения в ганглиях заднего корешка и в заднем роге спинного мозга после частичной утраты афферентных сенсорных волокон [8, 12]. Как правило, болевые ощущения появляются более или менее симметрично в дистальных отделах нижних конечностей, начиная с большого пальца стопы. Постепенно боль распространяется вверх, вовлекаются верхние конечности. Боль описывается как легкая и умеренная, оценивается в диапазоне от 3 до 7 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); у 10–15% пациентов отмечается высокая интенсивность боли [8]. Характеристики НБ при ДП полиморфны [8]. Наиболее часто боль бывает спонтанной, постоянной, сопровождается ощущением жжения в ногах, прохождения электрического тока, стягивания, глубокой ломящей боли, усиливается в покое в вечернее или ночное время и несколько уменьшается при движениях. Сопутствующими неболевыми симпто-

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ

Переходя к вопросу о лечении, необходимо отметить, что уменьшению симптомов невропатии в целом способствует не только стремление к нормализации цифр гликемии, но и предотвращение выраженных ее колебаний [2]. Неудовлетворительный контроль уровня гликемии является фактором прогрессирования ДПНП, однако не выявлено связи между нормализацией концентрации глюкозы в крови, уровнем гликированного гемоглобина и снижением интенсивности болевого синдрома. Как правило, уменьшение боли связано с деструкцией интраэпидермальных нервных волокон [8]. Профилактика НБ при ДП не разработана, наличие болевого синдрома при ДП требует назначения дополнительных лекарственных препаратов в качестве симптоматической терапии [8]. Современный подход к оценке эффективности препаратов требует проведения крупных открытых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (ККИ). ККИ высокого качества с учетом всех требований были проведены лишь в отношении трех препаратов: габа-

44

медицинский №7

2014

рата приводит к снижению уровня тревоги и нарушений сна [8, 11]. К преимуществам прегабалина относится отсутствие необходимости титрования дозы в зависимости от функции печени и почек, отсутствие значимого взаимодействия с другими препаратами, двукратный суточный прием и не слишком широкий терапевтический диапазон. Эффективные дозировки для купирования болевого синдрома составляют от 75–150 до 600 мг/сут [6, 17]. В клиническом исследовании показано, что снижение интенсивности боли происходит уже на второй день приема прегабалина. Улучшение сна наблюдается на первой неделе приема препарата [16]. Терапевтический эффект был стабильным на фоне неизменных дозировок на протяжении всего периода исследования, продолжавшегося 780 дней. Побочные эффекты аналогичны таковым для габапентина и носят дозозависимый характер [16]. Прегабалин показан к применению как при периферической, так и при центральной невропатической боли [8]. Проводилось изучение возможности замены габапентина на прегабалин в случаях, когда эффективность габапентина была недостаточной или препарат плохо переносился пациентом [4]. Было показано снижение интенсивности болевого синдрома как в группе пациентов, резистентных к габапентину, так и в группе, в которой пациенты до перехода на прегабалин принимали габапентин с положительным эффектом. В последнем случае эффект прегабалина был выше, чем габапентина [14]. Побочные эффекты, которые возникали на фоне приема габапентина, сохранялись также и при применении прегабалина. Эффективность прегабалина изучалась также в случаях фармакорезистентной НБ при ДП [17]. Критериями включения было отсутствие значимого уменьшения болевого синдрома после 6 мес. лечения габапентином, амитриптилином и каким-либо другим третьим препаратом: антиконвульсантом, анальгетиком, опиоидом или селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). В результате у 49% пациентов интенсивность боли снизилась на 30%, а у 39% пациентов – на 50%. Значительное уменьшение НБ в данной категории пациентов происходило к концу трехмесячного курса лечения прегабалином. После прекращения приема препарата только у 4,9% боль не нарастала вновь, что требовало продолжения лечения [17]. Эффективности карбамазепина соответствует уровень доказательности С, полученные данные об эффективности препарата были неоднозначны [13]. Во Франции одним из показаний к применению карбамазепина является невропатическая боль у взрослых пациентов. Средняя дозировка варьирует от 600 до 1 600 мг/сут. Применение карбамазепина ограничивают дозозависимые побочные эффекты со стороны печени, кожные аллергические реакции, нарушение функции кроветворения (агранулоцитоз), гипонатриемия и когнитивные расстройства. Также препарат обладает рядом лекарственных взаимодействий [13]. Вальпроат натрия также показал свою эффективность в отношении НБ в ККИ с уровнем доказательности В. Однако применение препарата нежелательно у женщин детородного возраста из-за возможного тератогенного эффекта. Кроме

пентина, прегабалина и дулоксетина [8]. Кроме того, несмотря на подтвержденную в крупных клинических исследованиях эффективность ряда препаратов в лечении НБ при ДП, лишь дулоксетин и прегабалин лицензированы для лечения болевой формы ДП в США [2]. В целом на сегодняшний день арсенал средств для лечения НБ при ДП достаточно велик. В странах Западной Европы и Северной Америки рекомендованы к применению и доступны препараты следующих групп: антиконвульсанты, антидепрессанты, опиоидные препараты, антиаритмики, каннабиноиды, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С, антиоксиданты, активаторы транскетолазы, местные средства (пластыри с анальгетиками, с анестетиками, крем с капсаицином, клонидин) [3, 10, 13]. В отличие от ноцицептивной боли выбор препарата при НБ не зависит от интенсивности болевого синдрома [11]. Нелекарственная коррекция НБ проводится при помощи физиотерапевтических методик, акупунктуры, чрескожной нейростимуляции, стимуляции спинного мозга. Также применяются методики биологической обратной связи и поведенческой психотерапии [3, 11]. Ведущие неврологические учреждения США, Канады, Европы разработали рекомендации по лечению НБ при ДПНП с ранжированием степеней доказательности на основании анализа мировой литературы [3]. Приводим информацию о наиболее широко применяемых препаратах для лечения НБ. АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ

Наиболее изученными, эффективными и широко используемыми для лечения НБ препаратами являются габапентин и прегабалин. Несмотря на название, они не воздействуют непосредственно на ГАМК-эргическую систему. Анальгетический эффект препаратов связан преимущественно с их взаимодействием с альфа-2-дельта субъединицей вольтаж-зависимых кальциевых каналов центральной нервной системы, что вызывает снижение высвобождения глутамата – болевого нейромедиатора. Габапентин показал свою эффективность в ряде исследований с уровнем доказательности А [10]. Средняя эффективная суточная доза варьирует от 1 200 до 3 600 мг [2, 8]. В связи с тем, что концентрация препарата в плазме не зависит напрямую от принимаемой дозы, необходимо увеличивать дозировку и кратность приема препарата до трех-четырех раз в сутки. Одной из причин недостаточной эффективности препарата в широкой клинической практике является недостижение оптимальных терапевтических дозировок в силу тех или иных немедицинских причин. Отменять препарат следует постепенно. Габапентин показан для лечения периферической невропатической боли. К наиболее частым побочным эффектам относятся сонливость, астения, головокружение, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, сухость во рту, головная боль. Прегабалин является более современным препаратом со сходным механизмом действия, его эффективность также была показана в нескольких исследованиях с уровнем доказательности А [10]. Помимо уменьшения боли, прием препа-

45

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

Согласно руководству, составленному Канадским обществом по лечению боли, к препаратам первого ряда относят ТЦА, габапентин, прегабалин [13]. В качестве препаратов второго ряда при лечении болевых форм полиневропатий предложены дулоксетин и венлафаксин, опиоиды, трамадол, ламотриджин. Рекомендации французских неврологов включают применение ТЦА в низких дозах, дулоксетина, габапентина и прегабалина в качестве терапии первой линии [11]. Европейская федерация неврологических сообществ (EFNS) рекомендует в качестве препаратов первой линии ТЦА (в дозировке 25–150 мг/сут), габапентин (1 200–3 600) и прегабалин (150–600) [1]. Каннабиноиды рекомендованы в случаях НБ, резистентной к вышеуказанным препаратам [1].

того, побочные эффекты в виде увеличения веса и потенциального ухудшения контроля гликемии ограничивает применение данного лекарственного средства [13]. Ламотриджин и окскарбазепин продемонстрировали вероятную неэффективность в ККИ с уровнем доказательности А [3, 10]. Получены противоречивые результаты исследования эффективности топирамата при НБ у пациентов с ДП [2, 3]. Одним из наиболее часто назначаемых лекарственных средств для лечения НБ во Франции является клоназепам [8]. Контролируемых исследований применения препарата при болевой форме ДП не проводилось. Эффективность препарата, вероятно, связана с его положительным влиянием на качество сна и тревожность. Препарат не рекомендован для регулярного применения в связи с возможным развитием зависимости и привыкания.

ОПИОИДЫ

Несколько препаратов (в т. ч. оксикодон, трамадол) показали умеренную эффективность в отношении НБ при СД в исследованиях с уровнем доказательности А и В [3, 8]. В силу недоступности препаратов данной группы в нашей стране отдельный анализ по препаратам не представлен. Французские рекомендации по лечению НБ при СД включают оксикодон (опиоидный анальгетик) и венлафаксин – препараты второго ряда, которые применяются при отсутствии эффекта от препаратов первого ряда или их непереносимости; они могут применяться в качестве монотерапии и в комбинациях [8]. Комбинировать следует препараты разных фармакологических групп [11].

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Считается, что трициклические антидепрессанты (ТЦА) являются наиболее эффективными средствами для лечения НБ, однако спектр побочных эффектов значительно ограничивает возможности их применения [3]. Анальгетический эффект данной группы препаратов не зависит от развития антидепрессивного эффекта; основная мишень ТЦА – нисходящие норадренергические ингибиторные системы. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях проводилось изучение амитриптилина, имипрамина и кломипрамина; эффективность перечисленных препаратов значимо не различалась [10]. Следует отметить, что сами исследования были непродолжительными и включали относительно небольшое количество пациентов. В группе СИОЗС клинические контролируемые исследования высокого качества проведены в отношении дулоксетина (уровень доказательности А). Выявлено умеренное снижение болевого синдрома, значительное улучшение ночного сна и качества жизни в целом. Максимум эффективности достигается при дозировке 60 мг/сут. Частыми были побочные эффекты – сонливость, тошнота, головокружение, сухость во рту и снижение аппетита, в связи с чем 20% пациентов, принимавших участие в исследовании, прерывали лечение [10]. Венлафаксин также показал свою эффективность в отношении НБ, однако в показаниях к применению препарата нет болевой формы полиневропатии [10]. Средние терапевтические дозировки составили 150–225 мг/сут. Побочные эффекты аналогичны таковым при применении дулоксетина, при этом с большей частотой возникают побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Антидепрессанты из группы СИОЗС – пароксетин, циталопрам и флуоксетин – также изучались в ККИ, уровень доказательности В [10]. Эффективность их была клинически незначимой в отношении НБ; флуоксетин показал свою неэффективность [3]. Амитриптилин, венлафаксин и дулоксетин рекомендованы американскими экспертами к применению в случаях развития НБ при ДП (уровень В). Также возможно совместное использование венлафаксина и габапентина (уровень С) [3].

ПРЕПАРАТЫ ДРУГИХ КЛАССОВ

В нескольких РКИ хорошего качества выявлена возможная эффективность крема с капсаицином в отношении снижения интенсивности боли при ДП [10]. Также была показана возможная эффективность применения пластыря с лидокаином для уменьшения боли при ДП [10]. Неожиданным результатом оказалась эффективность спрея изосорбида динитрата в лечении ДП [8]. Несколько небольших исследований не подтвердили эффективности каннабиноидов в случаях НБ при ДП [10]. В одном исследовании показана некоторая эффективность внутрикожного введения ботулинического токсина в отношении снижения интенсивности боли и улучшения качества сна [10]. Следует отметить, что данных об эффективности витаминов и альфа-липоевой кислоты оказалось недостаточно, чтобы сделать однозначные выводы [3, 10]. Американскими экспертами рекомендовано местное применение капсаицина и спрея изосорбида динитрата (уровень В), пластыря с лидокаином (уровень С) [9]. В Канаде капсаицин, декстрометорфан, мемантин и антиаритмический препарат мексилетин относят к препаратам третьего ряда для лечения НБ при ДП [5, 13]. НЕЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ

Проводились исследования эффективности пересадки поджелудочной железы в отношении симптомов ДП. В пер-

46

медицинский №7

2014

лась на 1/3 без статистических различий между группами, при этом было отмечено дополнительное улучшение качества сна в группе пациентов, получавших прегабалин [6]. Важно помнить, что при назначении того или иного препарата следует сопоставлять его возможную эффективность с ожидаемыми побочными эффектами. Эффективность лечения НБ при ДП принято оценивать по изменению интенсивности боли по ВАШ, которую пациент испытывал на протяжении 24 ч. Подобный способ оценки лечения принят как в практической лечебной работе, так и в клинических исследованиях [8]. Также эффективность оценивают по уменьшению боли в процентном отношении; так, снижение боли более чем на 50% считается клинически значимым, а снижение на 30% оценивается как удовлетворительный результат большинством пациентов [8, 10]. В целом терапевтические рекомендации в отношении НБ при ДП представлены следующим образом. На каждом этапе лечения следует проводить оценку болевого синдрома по ВАШ. При недостаточной эффективности препарата (<30% уменьшения боли при максимальной дозировке) следует изменить класс препарата. При боли низкой интенсивности (менее 3 из 10 баллов по ВАШ) следует начать лечение препаратами анальгетиков, поскольку они переносятся лучше и более доступны по цене. Если интенсивность боли выше 3 баллов по ВАШ, следует проводить специфическое лечение прегабалином, габапентином, дулоксетином или ТЦА (кломипрамином). Если препарат эффективен (снижение боли более чем на 30%), но интенсивность болевого синдрома превышает 3 балла, следует добавить препарат другого класса [10]. На сегодняшний день нет единого мнения, какой должна быть длительность лечения НБ при ДП. Французские эксперты предлагают проводить лекарственную терапию на протяжении как минимум 2–3 мес., после чего следует постепенно отменять препарат и возобновлять его прием по необходимости. По мнению других ученых, продолжительность курса лечения НБ должна составлять около 6 мес. [8]. Следует помнить, что ни одно из доступных на сегодняшний день лекарственных средств не способно полностью купировать боль, о чем необходимо предупреждать пациента для формирования реалистических ожиданий и улучшения результатов лечения. В целом терапия НБ при ДП представляет сложную задачу, в связи с чем постоянно проводится поиск новых лекарственных препаратов и методик, направленных на купирование болевого синдрома.

вые годы значимого улучшения не получено, в то время как через 4 года и более выявлено улучшение электрофизиологических показателей и уменьшение болевого синдрома [10]. Следует учитывать, что трансплантация поджелудочной железы проводилась одновременно с трансплантацией почек. В ККИ I и II классов подтверждена возможная эффективность чрескожной электрической стимуляции для снижения интенсивности боли при ДП, в то время как лечение электромагнитными полями, лазеротерапия и Рейки-терапия оказались неэффективны [3, 10]. Американские эксперты рекомендуют применение чрескожной электрической стимуляции (уровень доказательности В) в случаях НБ при ДП [10]. По мнению французских ученых, применение местных средств в виде пластырей с лидокаином и капсаицином, а также чрескожная стимуляция не показаны из-за значительной распространенности зон локализации боли при ДПНП. Принимая во внимание отсутствие достаточной доказательной базы в отношении эффективности стимуляции спинного мозга при НБ при ДП при одновременном повышении риска инфекционных осложнений, данный метод также не рекомендован [8]. КОМБИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В связи с недостаточно высокой эффективностью монотерапии перечисленными выше препаратами проводились ККИ по изучению различных комбинаций лекарственных средств. Так, комбинацию ТЦА + габапентин и габапентин + опиоиды (уровень А) рекомендовано применять в случаях частичного ответа на монотерапию указанными препаратами; однако следует помнить, что с учетом суммации побочных эффектов какого-либо преимущества комбинация габапентин + морфин не имела [1, 7, 8]. В литературе приводится описание нескольких сравнительных исследований, где сравнивались по эффективности в отношении НБ следующие пары лекарственных препаратов: габапентин и амитриптилин, амитриптилин и прегабалин, амитриптилин и дулоксетин, амитриптилин и ламотриджин, венлафаксин и карбамазепин, нортриптилин + флуфеназин и карбамазепин, капсаицин и амитриптилин, бенфотиамин + цианокобаламин и водорастворимые витамины группы В. Преимуществ одного препарата перед другим в указанных парах не выявлено [3, 8]. В одном исследовании проводилось сравнение эффективности габапентина, прегабалина и дулоксетина: во всех группах боль уменьшиЛИТЕРАТУРА

1. Attal N, Cruccu G., Baron R et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision.

European Journal of Neurology. 2010. 17: 1113-1188.

2. Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC et al. Diabetic Neuropathies. A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005. 28: 956-962.

3. Bril V, England J, Franklin GM et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy. Neurology. 2011.

76: 1758-1765.

4. Cory T. Substitution of Gabapentin Therapy with Pregabalin Therapy in Neuropathic Pain due to Peripheral Neuropathy.

Pain Medicine. 2010. 11: 456-465. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

47

НЕВРОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

Н.А. ЯКУНИНА, к.м.н., завотделением Взрослого клинико-диагностического центра, Перинатальный центр, Москва, Р.С.-Э. ДОКУЕВА, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, Москва, З.С. ЗАЙДИЕВА, к.м.н., Перинатальный центр Городской клинической больницы №29, Москва

ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА У БЕРЕМЕННЫХ, ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ

Железодефицитное состояние – актуальная проблема периода гестации. Своевременно начатое лечение позволяет снизить частоту акушерских и перинатальных осложнений. Эффективность лечения беременных с дефицитом железа определяется адекватностью индивидуально подобранной терапии с учетом клинического варианта, стадии течения, степени тяжести. Ключевые слова: предлатентный дефицит железа, латентный дефицит железа, манифестный дефицит железа, Фенюльс

МДЖ и тем самым снижает частоту акушерских и перинатальных осложнений. Эффективность лечения беременных с МДЖ определяется адекватностью индивидуально подобранной терапии с учетом клинического варианта, стадии течения, степени тяжести. Е.Н. Коноводовой [7] установлено существование двух клинических вариантов МДЖ (типичного и атипичного). Атипичный клинический вариант МДЖ развивается у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением, и имеет характерные особенности, касающиеся диагностики и лечения. В современных условиях ЛДЖ у беременных рассматривается как стадия ЖДС, развивающаяся из предлатентного (ПДЖ) и предшествующая МДЖ. ЛДЖ у беременных соответствует субкомпенсированному патогенетическому варианту ЖДС и характеризуется отсутствием клинической симптоматики на фоне снижения запасов железа и эритропоэтина (ЭПО) до уровня, поддерживающего показатели функционального фонда метаболизма железа в пределах нижней границы нормативных значений. Отсутствие лечения беременных с ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% из них и увеличению частоты осложненного течения беременности [2, 11, 12, 21]. ЛДЖ предшествует развитию МДЖ, или по-другому, железодефицитной анемии (ЖДА), от которой страдает одна четверть мирового населения [20]. В индустриально развитых странах частота МДЖ у беременных составляет 18–20%, а в развивающихся – от 35 до 75% [9, 10, 25]. Частота ПДЖ и ЛДЖ у беременных значительно выше [10, 14, 16]. Недавними исследованиями было показано, что прогрессирование физиологической беременности (не осложненной ДЖ в I триместре) приводит к формированию ПДЖ к концу III триместра [3, 7, 12, 23]. Частота осложнений, связанных с ДЖ, находится в прямопропорциональной зависимости от стадии ДЖ в организме беременной [11, 19, 25]. Несвоевременное излитие околоплодных вод у беременных с ЛДЖ составляет 20,8%, что в 2 раза выше по сравнению с данными контроля (10,8%), а при ЖДА – в 2 раза выше, чем при ЛДЖ – у 40,3%. Слабость родовой деятельности при ЛДЖ выявлена у 13,9%, что в 1,5 раза выше, чем в группе сравнения (9,7%), а в группе с ЖДА аномалии родовой деятельности встречаются чаще, чем в группе с ЛДЖ.

Ж

елезодефицитные состояния (ЖДС) у беременных – это состояния дефицита железа, развивающиеся в период гестации, вследствие повышенного потребления данного микроэлемента матерью и плодом на фоне недостаточного экзогенного поступления и/или усвоения.

■ ПДЖ (предлатентный дефицит железа) характеризуется снижением запасов железа без уменьшения расходования его на эритропоэз; ■ ЛДЖ (латентный дефицит железа) – наблюдается полное истощение железа в депо, однако признаков развития анемии еще нет; ■ МДЖ (манифестный дефицит железа), или ЖДА (железодефицитная анемия) возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза. В повседневной практике врача главный клинический удар направлен на коррекцию ЖДА, в то время как скрытые стадии (ПДЖ и ЛДЖ) незаслуженно остаются без внимания. Между тем устранить МДЖ, возникший у беременных, как правило, во 2-й половине беременности нелегко, т. к. временной промежуток между выявлением данного состояния и завершением беременности ограничен. Кроме того, по мнению ряда авторов, применение препаратов железа у беременных на данном этапе способно улучшить лишь клиниколабораторные показатели, не предупреждая различных неблагоприятных последствий воздействия ЖДА на течение беременности, родов и послеродовой период [11, 14, 20, 23]. В то же время известно, что к последствиям дефицита железа (ДЖ) относятся: увеличение частоты угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточности и отставания роста и развития плода; слабости родовой деятельности и патологической кровопотери в родах; инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц. В антенатальном периоде недостаточное депонирование железа может явиться одной из причин развития ДЖ и анемии у новорожденных детей [5, 9, 16, 20, 24]. Своевременно начинать лечение беременных – это значит начать его на этапе ЛДЖ, что предупреждает развитие

48

медицинский

Частота патологической кровопотери в последовом и раннем послеродовом периодах у женщин с ЛДЖ при беременности составляет 23,6%, что в 3 раза больше, чем в группе сравнения (7,5%) [7, 10, 11, 21]. Наиболее частыми осложнениями беременности, связанными с ДЖ, являются угроза ее прерывания, преждевременные роды и плацентарная недостаточность. При ЖДС их частота возрастает от 28 до 40%. При беременности, осложненной МДЖ легкой степени, по сравнению с беременностью, не осложненной ДЖ, в 4 раза чаще наблюдаются плацентарная недостаточность и преждевременные роды; в 1,5 раза чаще – угроза прерывания беременности. При ДЖ у беременных в 1,5–2 раза чаще по сравнению с популяцией развивается преэклампсия [7, 10, 12]. В послеродовом периоде ДЖ при беременности отрицательно сказывается на: инволюции матки; лактации (гипогалактия); эмоциональной сфере (раздражительность, депрессия); частоте инфекционных осложнений и анемии в послеродовом периоде (у каждой третьей родильницы развивается МДЖ) [7, 18]. У плода и новорожденного (при МДЖ у матери) снижены запасы железа, высокая частота ЛДЖ и МДЖ в грудном периоде; нередко бывает гипотрофия (19,7%), низкая масса тела, оценка по шкале Апгар, более высокий уровень неонатальной смертности; достоверно выше частота недоношенности и осложнений в раннем неонатальном периоде [5, 12, 20, 24]. Железо необходимо для нормального роста, неврологического и психического развития и здоровья детей. ДЖ у матери при беременности может приводить к нарушениям метаболизма в головном мозге, геномным изменениям у потомства [8, 18, 20, 25]. Происходит задержка развития ЦНС в результате: морфологических (миелинизации белого вещества), нейрохимических (метаболизма моноамина), биоэнергетических (функционирование гиппокампа) нарушений [15, 18–20]. ДЖ у матери во время беременности и при лактации приводит к метаболическим повреждениям у детей не только в неонатальном периоде, но и в отдаленном будущем [15, 17, 20, 21]. Страдает психомоторное развитие и поведение, что проявляется нарушением познавательных функций и способности к обучению, снижением уровня умственного, моторного и речевого развития; ухудшением памяти. На фоне ДЖ у детей происходит изменение метаболизма клеточных структур, нарушение гемоглобинообразования, иммунного статуса [13, 19]. Среди отдаленных последствий влияния ДЖ при беременности на потомство в зрелом возрасте имеются данные о: повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний; развитии диабета; увеличении частоты развития артериальной гипертензии; повышении риска развития шизофрении; негативном влиянии на менструальный цикл у девочек [15, 17, 19, 20]. Развитие ЛДЖ при беременности обусловлено: ■ перерасходом железа из-за его повышенного потребления или ограниченного поступления; ■ нарушением усвоения данного микроэлемента в желудочно-кишечном тракте; ■ неадекватной продукцией ЭПО.

№7

2014

К перерасходу железа предрасполагают: истощенные запасы микроэлемента у 40–60% женщин до беременности; интенсификация эритропоэза, увеличение эритроцитарной массы; потребление плодом железа из материнского депо; недостаток железа в пище [1, 4, 6, 7, 23, 21]. Основной известной причиной нарушения усвоения железа в желудочнокишечном тракте являются заболевания пищеварительной системы [16]. К факторам, предрасполагающим к неадекватной продукции ЭПО, относятся: непосредственно сам гестационный период, а также беременность, осложненная преэклампсией, острыми и хроническими заболеваниями, сопровождающимися воспалением; вирусные инфекции (ВПГ, ЦМВ, ВИЧ, гепатит А, В, С); аутоиммунные заболевания; злокачественные новообразования и т. п. [11, 17, 20]. Железо не является единственным микроэлементом, участвующим в кроветворении. Велика роль и других незаменимых микроэлементов: меди, марганца, цинка, цианкобаламина, фолиевой и аскорбиновой кислоты, ретинола, пиридоксина, рибофлавина и других, недостаточность которых в организме играет определенную роль в развитии ЖДС, включая ЛДЖ у беременных и родильниц [4, 12].

В повседневной практике врача главный клинический удар направлен на коррекцию ЖДА, в то время как скрытые стадии (ПДЖ и ЛДЖ) незаслуженно остаются без внимания. Между тем устранить МДЖ, возникший у беременных, как правило, во 2-й половине беременности нелегко, т. к. временной промежуток между выявлением данного состояния и завершением беременности ограничен Значительная роль в развитии ЖДС у беременных отводится ЭПО, участнику системы железорегуляторного отдела метаболизма железа. ЭПО вырабатывается в почках и оказывает стимулирующий эффект на костный мозг, способствует пролиферации и препятствует апоптозу ранних эритроидных предшественников, оказывает стимулирующий эффект на синтез Hb и включение железа клетками костного мозга. Определяющими факторами механизма обратной связи, регулирующими скорость продукции RBC, являются гипоксия, уровень ЭПО и концентрация Hb. Стимулом к увеличению синтеза ЭПО служит тканевая гипоксия. В норме в ответ на уменьшение величины Нb экспоненциально повышается функциональная активность ЭПО-образующего аппарата в почках, что приводит к увеличению уровня ЭПО в сыворотке [6, 12]. У беременных при развитии ЖДС отмечается снижение уровня коэффициента адекватности продукции ЭПО, пропорционально стадии ДЖ. Адекватное функционирование железорегуляторного отдела метаболизма железа характеризуется уровнем КАэпо в пределах от 1,1 до 1,3, что наблюдается во II и III триместрах при беременности, не осложненной ДЖ, при ПДЖ и у 35% беременных с ЛДЖ. У 65% беременных с ЛДЖ наблюдается снижение функции

49

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

ной только при определении СФ, уровень которого, по данным одних авторов, составляет менее 12 мкг/л, по данным других – менее 15 мкг/л, а по данным третьих – менее 30 мкг/л [6, 12, 17]. Как показали последние работы, для диагностики ЛДЖ допустимо ориентироваться на уровни Hb (110–120 г/л), RBC (3,7–3,85) и Ht (35–37%). Определение уровня Hb, Ht и количества RBC при отсутствии условий для определения концентрации СФ является достаточным для решения вопроса о необходимости назначения селективной профилактики. Характерным для ЛДЖ у беременных является СФ от 20 до 30 мкг/л [2, 3, 7]. Если в развивающихся странах распространена рутинная (всем беременным) профилактика, то в индустриально развитых странах предпочтение отдается селективной профилактике (назначение ПЖ беременным с установленным ЛДЖ по уровню СФ) в режиме малых доз [15, 17]. Рутинная профилактика препаратами железа у беременных существует с 1968 г. Данные об ее эффективности противоречивы, однако в развивающихся странах, в отличие от индустриально развитых, традиционная диета не обеспечивает женщин достаточным количеством железа, поэтому применять ее необходимо [14, 21, 24, 25]. К рутинному методу профилактики можно отнести прием витаминно-минеральных комплексов. На фоне их приема сохраняются запасы железа при беременности. Другие исследователи считают, что предпочтительнее назначать 27 мг элементарного железа, содержащего гем, т. к. эквивалентная доза неорганического железа менее эффективна. В настоящее время в разных регионах нет единого подхода к рутинной профилактике, и она продолжает претерпевать изменения по рекомендуемым дозам. С учетом данных, полученных в последние годы, обоснованной является рекомендация отечественных исследователей о дополнительном применении 25–30 мг элементарного железа в сутки (помимо поливитаминов с железом) в конце III триместра с целью лечения ПДЖ, что является профилактикой ЛДЖ при беременности [12]. Рекомендации Норвежского совета по здравоохранению базируются на разработанной схеме селективной профилактики (назначение ПЖ беременным с подтвержденными низкими запасами железа), основанной на раннем (до 12 нед. гестации) определении СФ. При уровне СФ >60 мкг/л ПЖ не показаны; при СФ 20–60 мкг/л назначение ПЖ необходимо с 20 нед.; при СФ < 20 мкг/л ПЖ необходимы с 12–14 нед.; при СФ <15 мкг/л показано незамедлительное начало лечения [21]. Селективное назначение ПЖ, в отличие от рутинного, позволяет избежать дополнительного накопления железа в тканях беременных с гомо- или гетерозиготным гемохроматозом, частота которых в общей популяции составляет 0,5 и 12–13% соответственно. По мнению В.Н. Серова и соавт. (2009), при отсутствии условий для определения концентрации СФ, для диагностики ЛДЖ допустимо ориентироваться на уровень Hb, Ht и количество RBC, что в определенной мере достаточно для решения вопроса о необходимости назначения селективной про-

железорегуляторного отдела и уровень КАэпо у них находится в пределах 0,91–1,0. Нарушение функционирования железорегуляторного отдела метаболизма железа (неадекватная продукция ЭПО, несоответствие уровня ЭПО степени снижения Hb) наблюдается при МДЖ у беременных и характеризуется уровнем КАэпо < 0,9. Неадекватная продукция ЭПО в среднем выявляется у 47% беременных с МДЖ легкой степени; у 50% беременных с МДЖ – на фоне гестоза (умеренной преэклампсии); у 60% беременных – с МДЖ и заболеваниями почек [7, 10].

Своевременно начинать лечение беременных – это значит начать его на этапе ЛДЖ, что предупреждает развитие МДЖ и тем самым снижает частоту акушерских и перинатальных осложнений. Эффективность лечения беременных с МДЖ определяется адекватностью индивидуально подобранной терапии с учетом клинического варианта, стадии течения, степени тяжести Клинические признаки ДЖ у беременных преимущественно имеют место при крайней стадии – МДЖ. Клинические проявления МДЖ обусловлены, с одной стороны, наличием анемического синдрома, а с другой, – дефицитом железа (гипосидерозом), некоторые признаки которого могут быть и при ранних стадиях ДЖ (ПДЖ и ЛДЖ). Для диагностики ЛДЖ в организме так же, как и для диагностики других стадий ДЖ, проводится определение показателей, характеризующих различные фонды метаболизма железа: транспортного, функционального, запасного и железорегуляторного. Из показателей транспортного фонда в настоящее время наиболее приемлемым является определение СЖ, ТФ и КНТ. Помимо Hb, как параметра функционального фонда, определяются другие гематологические показатели (RBC и Ht). Запасный фонд оценивается по уровню СФ, а железорегуляторный – по эритрокинетическим показателям (ЭПО и КАэпо) [1, 5, 8]. Срок беременности, при котором развивается ЛДЖ у беременных, составляет 21,60 ± 1,15 нед. [10]. С точки зрения характеристики различных фондов метаболизма железа у беременных с ЛДЖ, по сравнению с состоянием ПДЖ, уровень Hb, СФ и КАэпо достоверно ниже. Согласно данным исследований последних лет, при ЛДЖ у беременных уровень показателей транспортного фонда метаболизма железа находится в пределах нормативных значений (СЖ  13мкмоль/л; КНТ  16%) [12], а не снижен (СЖ < 12,5 мкмоль/л; КНТ < 17%), как сообщалось ранее [12]. По мнению отечественных исследователей, это обеспечивается достаточным уровнем показателей регуляторного отдела метаболизма железа (ЭПО, КАэпо) при данной стадии ДЖ [4, 7, 11, 12]. Согласно данным литературы, при ЛДЖ у беременных уровни Hb, RBC, Ht соответствуют нормативным значениям, поэтому диагностика данной стадии ДЖ считается возмож-

50

медицинский №7

2014

Витамины восстанавливают нарушенный метаболизм углеводов, белков и жиров при развитии дистрофических нарушений в организме, вызванных скрытым дефицитом железа и авитаминозом.

филактики [9]. Характерным для ЛДЖ у беременных является уровень СФ от 20 до 30 мкг/л [39]. До настоящего времени исследователи не пришли к единому мнению как о дозировке железа для селективной профилактики, так и уровне СФ, при котором ее следует назначать. Разброс текущих рекомендаций в работах зарубежных исследователей лежит в пределах между 60 и 120 мг элементарного железа в день. Доза менее 60 мг оказалась малоэффективной, а при превышающей 120 мг увеличивается частота побочных эффектов. Согласно публикациям иностранных коллег, остается неясным, при каком уровне СФ следует назначать селективную профилактику: при СФ 20–60 мкг/л или при СФ <70 мкг/л [17, 20]. Существующие в мире противоречия по вопросу селективной профилактики связаны во многом с ограниченным числом научных исследований в этой области. В нашем исследовании в качестве селективной профилактики мы использовали препарат Фенюльс, включающий в себя: Рyridoxine (пиридоксина гидрохлорид), nicotinamide (никотинамид), riboflavin (рибофлавин), ascorbic acid (аскорбиновая кислота), ferrous sulfate (железа сульфат), thiamine (тиамина мононитрат), pantothenic acid (пантотеновая кислота). Таким образом, данный препарат является антианемическим препаратом с комплексом витаминов и микроэлементов. Наличие в микродиализных гранулах в комплексе с железом аскорбиновой кислоты и витаминов группы B улучшает всасывание железа, предупреждает прооксидантное действие железа. Тиамин участвует в качестве кофактора ферментов в углеводном обмене, функционировании нервной системы. Никотинамид участвует в клеточном дыхании. Рибофлавин – важнейший катализатор процессов клеточного дыхания и зрительного восприятия. Пиридоксин в качестве коэнзима участвует в метаболизме аминокислот, белков, синтезе нейромедиаторов. Кальция пантотенат – составная часть коэнзима А, участвует в процессах ацетилирования и окисления жиров и углеводов.

У плода и новорожденного (при МДЖ у матери) снижены запасы железа, высокая частота ЛДЖ и МДЖ в грудном периоде; нередко бывает гипотрофия (19,7%), низкая масса тела, оценка по шкале Апгар, более высокий уровень неонатальной смертности; достоверно выше частота недоношенности и осложнений в раннем неонатальном периоде Из 67 беременных, включенных в группу исследования, селективную профилактику (лечение ПЖ) получала 31 пациентка (1А). Для лечения ЛДЖ использовали препарат Фенюльс по 1 капсуле 2 раза в день в течение 1,5 мес. 36 беременных группы сравнения (1Б) не получали лечение ЛДЖ. Из 31 беременной с ЛДЖ, получавшей лечение (селективную профилактику), только у 2 беременных через 1,5 мес. развился МДЖ легкой степени тяжести. У остальных 29 МДЖ не развился. Следовательно, эффективность лечения ЛДЖ (профилактики МДЖ) у беременных составила 93,55%. Из 36 беременных с ЛДЖ, не получавших лечение ЛДЖ (селективную профилактику), у 25 (69,4%) через 0,5–2,5 мес. развился МДЖ, а у 11 (30,6%) в течение такого же срока наблюдения МДЖ не развился. В таблице 1 отражены изменения показателей различных фондов метаболизма железа у беременных группы сравнения, на фоне лечения ЛДЖ (селективной профилактики) (1А) и у 25 из 36 беременных группы сравнения 1Б, не получавших лечение ЛДЖ (селективную профилактику), у которых уровень Hb, Ht, RBC через 0,5–2,5 мес. от начала наблюдения снизился до значений, соответствующих МДЖ. Как

Фенюльс – здоровье для двоих! Поэтому по данным ВОЗ беременным женщинам во II половине беременности рекомендуют железосодержащие препараты в суточной дозе 30–60 мг.*

* Iron deficiency anemia: assessment, prevention, and control. A guide for program managers.

Author: World Health Organization. Publication Date: January 01, 2001 РУ П № 016072/01 от 06.10.2009

Фенюльс – лекарственный препарат, содержащий железо и витамины в капсулах с микродиализными гранулами: Эффективно восполняет дефицит железа и витаминов в организме беременной женщины Принимается по 1 капсуле в сутки для профилактики дефицита железа Отпускается без рецепта врача

Московское представительство компании «Ранбакси Лабораториз Лимитед»: 129223, Москва, пр-т Мира, ВВЦ, Деловой центр «Технопарк», офис 45-48. Тел.: (495) 234-56-11/12.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕЕСЬ С ИНСТТ РУКЦИЕЙЙ ИЛИ ПРОО КОНСУЛЬЬТИРУЙТЕСС Ь СО СПЕЦЦ ИАЛИСТОО М 51

Реклама

Когда в теле будущей мамы зарождается и начинает развиваться новая жизнь, необходимость в железе возрастает в 2–5 раз.

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет следует из таблицы 1, в группе сравнения 1А и 1Б исходно все показатели, характеризующие различные фонды метаболизма железа, достоверно не отличались (р > 0,05) и соответствовали критериям ЛДЖ у беременных [9]. У беременных группы 1А через 1,5 мес. проведения лечения ЛДЖ значения гематологических показателей достоверно увеличились (р < 0,05) по сравнению с исходными: Hb (127,5 ± 6,34 г/л), RBC (4,00 ± 0,28 × 1012/л), Ht (37,6 ± 1,78%), а параметры обмена железа, за исключением уровня ТФ-Р, не изменились (р > 0,05), что указывало на сохранение запасов железа в организме беременных с ЛДЖ за счет включения экзогенно поступающего железа в процессы эритропоэза и гемоглобинообразования. Уровень ТФ-Р на фоне лечения ЛДЖ (селективной профилактики) достоверно снизился, что указывает на уменьшение ДЖ в организме беременных, получавших ПЖ. По данным литературы, у беременных с ЛДЖ при отсутствии лечения ПЖ постепенно развивается МДЖ [6, 8, 24].

№7

2014

Это получило подтверждение в настоящем исследовании, когда у беременных группы 1Б через 0,5–2,5 мес. от момента выявления ЛДЖ произошло снижение Hb, RBC, Ht, СФ, СЖ, КНТ и повышение ТФ, ТФ-Р до значений, характерных для МДЖ. Hb 104,8 ± 4,6 г/л; RBC 3,51 ± 0,37 × 1012/л; Ht 31,8 ± 1,65%; СФ 14,8 ± 6,58 мкг/л; СЖ 11,13 ± 6,61 ммоль/л; КНТ 15,1 ± 9,2%; ТФ-Р 4,53 ± 2,4 мг/л. Исходно, уровень ЭПО и КАэпо у беременных группы 1А и 1Б достоверно не различался, соответствовал значениям для беременных с ЛДЖ и был адекватным [9]. В результате коррекции ЛДЖ препаратом Фенюльс у беременных группы сравнения (1А) уровень показателей железорегуляторного отдела метаболизма железа достоверно не изменился. В то время как у беременных группы 1Б, не получавших лечение, уровень ЭПО и КАэпо достоверно вырос и стал соответствовать такому, который характерен для пациентов с МДЖ легкой степени и адекватной продукцией ЭПО.

Таблица 1. Динамика гематологических, феррокинетических и эритрокинетических показателей у беременных с ЛДЖ группы сравнения на фоне селективной профилактики (1А) и при отсутствии таковой (1Б) (M ± SD) Группы

Группа сравнения 1А (n = 31)

Показатель

Исходно Срок бер. (недели) 19,1 ± 10,0 Hb, г/л 117,77 ± 4,69 12 RBC (х10 /л) 3,86 ± 0,30 Ht, % 34,92 ± 1,66 МCV, фл 87,28 ± 5,51 MCH, пг 29,35 ± 2,05 MCHC, г/дл 33,62 ± 1,87 RDW, % 13,82 ± 0,84 СЖ, мкмоль/л 21,91 ± 9,02 ТФ, г/л 2,96 ± 0,45 ТФ-Р, мг/л 3,56 ± 0,61 КНТ, % 32,66 ± 14,52 СФ, мкг/л 29,74 ± 10,64 ЭПО, мМЕ/мл 19,8 ± 10,0 КАэпо 0,89 ± 0,13

через 1,5 мес. лечения 25,1 ± 10,0 127,56 ± 6,34 4,00 ± 0,28 37,62 ± 1,78 86,4 ± 4,93 29,12 ± 2,52 33,63 ± 1,66 12,91 ± 0,87 18,67 ± 5,34 2,84 ± 0,34 2,23 ± 1,4 27,65 ± 12,52 30,74 ± 6,42 27 ± 11,6 0,93 ± 0,17

Группа сравнения 1Б (n = 25) исходно через 1,5 мес. без лечения 18,1 ± 9,0 24,1 ± 9,0 116,27 ± 4,29 104,81 ± 4,63 3,75 ± 0,26 3,51 ± 0,37 34,59 ± 1,97 31,82 ± 1,65 87,75 ± 5,29 81,13 ± 3,96 29,89 ± 1,90 27,11 ± 1,02 33,79 ± 1,68 29,98 ± 1,45 13,77 ± 0,29 15,17 ± 0,30 23,60 ± 7,57 11,13 ± 6,61 3,01 ± 0,53 3,96 ± 0,54 3,36 ± 0,45 4,53 ± 2,4 27,56 ± 11,02 15,11 ± 9,23 27,18 ± 8,43 14,82 ± 6,58 27 ± 14,6 86 ± 15 0,81 ± 0,17 1,05 ± 0,14

Р

1–2; 2–4;3–4 < 0,05 1–2; 2–4; 3–4 < 0,05 1–2; 2–4; 3–4 < 0,05 3–4 < 0,05 3–4 < 0,05 3–4 < 0,05 3–4 < 0,05 3–4 < 0,05 3–4 < 0,05 1–2; 2–4; 3–4 < 0,05 3–4 < 0,05 3–4 < 0,05 1–4, 2–4, 3–4 < 0,05 1–4, 2–4, 3–4 < 0,05

Таблица 2. Сравнительная динамика гематологических, феррокинетических и эритрокинетических показателей у 25 и 11 беременных с ЛДЖ группы сравнения 1Б (M ± SD) Группа сравнения 1Б n = 36 Показатель Hb, г/л RBC (х1012/л) Ht, % СЖ, мкмоль/л ТФ, г/л ТФ-Р, мг/л КНТ, % СФ, мкг/л ЭПО, мМЕ/мл КАэпо

Беременные группы сравнения 1Б, Беременные группы сравнения 1Б, у у которых развился МДЖ (n = 25) которых МДЖ не развился (n = 11) Исходно

через 0,5–2,5 мес. без лечения ЛДЖ

исходно

через 0,5–2,5 мес. без лечения ЛДЖ

116,27 ± 4,29 3,75 ± 0,26 34,59 ± 1,97 23,60 ± 7,57 3,01 ± 0,53 3,36 ± 0,45 27,56 ± 11,02 27,18 ± 8,43 27 ± 4,6 0,81 ± 0,17

104,81 ± 4,63 3,51 ± 0,37 31,82 ± 1,65 11,13 ± 6,61 3,96 ± 0,54 4,53 ± 2,4 15,11 ± 9,23 14,82 ± 6,58 86 ± 15 1,05 ± 0,14

118,2 ± 3,6 3,9 ± 0,27 37,8 ± 1,9 20,3 ± 4,8 3,2 ± 0,52 н. д.

26,8 ± 9,3 24,2 ± 6,7 48 ± 11,8 1,09 ± 0,12

123,1 ± 3,3 4,06 ± 0,36 38,4 ± 1,7 н. д. н. д. н. д. н. д.

14,82 ± 6,58 48 ± 15,8 1,09 ± 0,15

Примечание. н. д. – нет данных.

52

Р

1–2; 2–4 <0,01; 3–4 > 0,05 1–2; 1–3; 2–4 <0,05; 3–4 > 0,05 1–2; 2–4; 1–3 <0,01; 3–4 > 0,05 1–2 > 0,05; 1–3 < 0,01 >0,05 1–3 < 0,05 1–2 < 0,05; 1–2; 1–3 < 0,01 1–2; 1–3 < 0,01

медицинский

В таблице 2 показана сравнительная динамика гематологических, феррокинетических и эритрокинетических показателей у 25 и 11 беременных группы сравнения 1Б. У всех 36 беременных (25 + 11 = 36) лечение ЛДЖ (селективная профилактика) не проводилось, однако женщины ежедневно получали поливитаминные препараты для беременных и кормящих, содержащие 20–25 мг элементарного железа в одной капсуле. Через 0,5–2,5 мес. МДЖ развилcя у 25 беременных из группы сравнения 1Б, а у 11 беременных с исходным ЛДЖ МДЖ не развился. В начале наблюдения между беременными группы сравнения 1Б (n = 25) и 1Б (n = 11) различия отсутствовали (р > 0,05) по уровню Hb, CФ и ТФ (табл. 2). Беременные различались (p < 0,05) по количеству RBC и Ht (выше в группе сравнения 1Б (n = 11)). Основное отличие между группами – повышенный уровень эритрокинетических показателей (ЭПО и КАэпо) в группе 1Б (n = 11) по сравнению с группой 1Б (n = 25) (р < 0,01). Так, концентрация с-ЭПО была: 27 ± 4,6 и 48 ± 5,8 мМЕ/

№7

2014

мл, а КАэпо: 0,81 ± 0,07 и 1,09 ± 0,02 соответственно в группе 1Б (n = 25) и 1Б (n = 11) (р < 0,01). При опросе пациенток, получавших лечение, было отмечено, что препарат Фенюльс имел незначительное количество побочных эффектов. Наиболее распространенными нежелательными эффектами, возникающими, как правило, при приеме препаратов железа, были нарушения функции желудочно-кишечного тракта (диспепсия, метеоризм, констипация и т. д.). Они имели незначительную клиническую выраженность и не потребовали отмены препарата. Основными свойствами ЖДС, позволяющими оптимизировать перинатальные исходы, являются их обратимость и возможность предупреждения. Отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% [1, 4, 5, 8]. По данным Е.Н. Коноводовой, проведение лечения ЛДЖ (селективной профилактики МДЖ) в 94% предупреждает возникновение МДЖ у беременных и тем самым существенно снижает частоту развития акушерских и перинатальных осложнений [7].

ЛИТЕРАТУРА 1. Бурлев В.А. Воспалительный стресс: системный ангиогенез, белки острой фазы и продукты деструкции тканей у больных хроническим рецидивирующим сальпингоофоритом. Проблемы репродукции, 2011, 5: 25-32.

2. Бурлев В.А. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2-е изд., испр. и доп. Под ред. В.Н. Серова и Г.Т. Сухих. Т. 1 «Акушерство и неонатология». М., 2010. С. 393-405.

3. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у беременных с гестозом. Вопр. гин. акуш. и перинатол.

2007; 6: 16-21.

4. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2-е изд., испр и доп. Под ред. В.Н. Серова и Г.Т. Сухих. Т. 1 «Акушерство и неонатология». М., 2010. С. 393-405.

5. Горячев В.В. Метаболизм железа при беременности. Астрахань, 1994.

6. Демихов В.Г. Этиология и патогенез анемии беременных. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2004, 3 (1): 36-42.

7. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц (патогенез, диагностика, профилактика, лечение). Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 2008.

8. Румянцев А.Г. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы). А.Г. Румянцев, Ю.Н. Токарев. М., 2004.

9. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. [и др.]. Лечение манифестного дефицита железа у беременных и родильниц (медицинская технология). Разрешение (серия АА №0000151) федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/003 от 18.01.2010 г. М.: МедЭкспертПресс, 2010.

10. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. [и др.]. Профилактика манифестного дефицита железа у беременных и родильниц (медицинская технология). Разрешение (серия АА №0000150) федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/004 от 18.01.2010 г. М.: МедЭкспертПресс, 2010.

11. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и соавт. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц. Учеб. пособие. Под ред. Г.Т. Сухих и Т.А. Протопоповой, М., 2009, -80 с.

12. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц. Алгоритмы диагностики и лечения гинекологических заболеваний. Под ред. В.Н. Серова. М.: Литтерра, 2008. Гл. 5.

13. Хух Р,. Брейман К. Анемия во время беременности и в послеродовом периоде. М.: Триада-Х, 2007.

14. Baker WF Jr. Iron deficiency in pregnancy, obstetrics, and gynecology. Hematol. Oncol. Clin. North. Am., 2000, 14 (5): 1061-1077.

15. Barton DP. Maternal erythropoietin in singleton pregnancies: a randomized trial on the effect of oral hematinic supplementation. D.P. Barton, M.T. Joy, T.R. Lappin et al. Am. J. Obstet. Gynecol., 1994, 170 (3): 896-901.

16. Beard JL. Why iron deficiency is important in infant development. J Nutr, 2008, Dec, 138 (12): 2534-6.

17. Breymann C. Iron supplementation during pregnancy. Fetal and Maternal Medicine Review, 2002, 13: 1-29.

18. Georgieff MK. The role of iron in neurodevelopment: fetal iron deficiency and the developing hippocampus. Biochem Soc Trans., 2008, Dec, 36 (Pt6): 1267-71.

19. Gordon N. Iron deficiency and the intellect. Brain & Development, 2003, 25: 3-8.

20. Insel BJ, Schaefer CA, McKeague IW et al. Maternal iron deficiency and risk of schizophrenia in offspring. Arch Gen Psychiatry, 2008, Oct, 65 (10): 1136-44.

21. UNICEF/UNU/WHO. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention, and Control. A Guide for Programme Managers. Geneva: WHO/NHD, 2001.

22. Singh MB, Fotedar R, Lakshminarayana J. Micronutrient deficiency status among women of desert areas of western Rajasthan, India. Public Health Nutr., 2009, 12 (5): 624-629.

23. Spivak JL. Iron and the anemia of chronic disease. Oncology, 2002, 16 (9) (Suppl. 10): 25-33.

24. Thomas DG, Grant SL, Aubuchon-Endsley NL. The role of iron in neurocognitive development. Dev. Neuropsychol., 2009, 34 (2): 196-222.

25. Weiss G, Goodnough LT. Anemia as one of Chronic Disease. N. Eng. J. Med., 2005, 352: 1011-1023.

53

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

И.В. РАФАЭЛЯН, В.Е. БАЛАН, д.м.н., профессор, Л.А. КОВАЛЕВА, к.м.н. ГБУЗ МО «Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии»

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКСТРАКТА ЦИМИЦИФУГИ РАЦЕМОЗЫ В ТЕРАПИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА В ТЕЧЕНИЕ ГОДА (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ)

Менопаузальный возраст, как правило, является возрастом наибольшей социальной активности женщины, накопившей определенный жизненный и творческий опыт, который она с пользой может отдавать обществу. Но именно в этом периоде в женском организме происходят изменения, отрицательно влияющие на качество жизни. Главным фактором является дефицит половых гормонов, приводящий к возникновению различных патологических процессов. Наиболее известным ранним проявлением климактерических расстройств является климактерический синдром – симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушений, резко снижающих качество жизни и являющихся предикторами множества более поздних нарушений, в т. ч. сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Частота климактерического синдрома (КС) варьирует от 40 до 80% [13, 19]. Самым частым симптомом КС являются приливы жара, отмечающиеся, по данным разных авторов, у 50–85% женщин [6, 11, 16] и сохраняющиеся от 3 мес. до 15 и более лет [14]. Ключевые слова: климактерический синдром, эстрадиол, серотонин, цимицифуга, Климадинон

на синтез гонадотропин-рилизинггормона, синтез и обмен основных нейротрансмиттеров мозга (допамина, серотонина, адреналина, эндорфинов), снижение выброса ТТГ и ЛГ, являющихся установленными триггерными механизмами возникновения приливов [1, 20]. Имеются данные, что механизм действия CR осуществляется через допаминовые (D2) и серотониновые рецепторы в ЦНС, что может способствовать снижению частоты и интенсивности приливов, оказывать антидепрессивное действие и выраженное положительное влияние на сон [10, 12] .

К

С является классическим показанием к проведению традиционной гормональной терапии (ГТ) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению ГТ из-за риска развития у части больных патологии эндометрия, молочных желез, неблагоприятного влияния на тромбогенный потенциал крови. Большое значение в этих случаях приобретают альтернативные методы коррекции КС, к которым относят применение фитогормонов (рапонтицин, мальброзия) и Сimicifuga racemosa (CR), обладающей эстрогеноподобными эффектами. CR является наиболее изученной и получившей широкую известность при лечении климактерических расстройств в качестве альтернативы заместительной гормональной терапии (ЗГТ). CR занимает 8-е место в Европе среди экстрактов, назначаемых для лечения климактерического синдрома. Химическими компонентами корней и корневищ CR являются ряд трипертеноидов, производные коричной кислоты (циннамовой) и эфиры инозидиновой и фукниновой кислот [18]. Механизм действия CR до настоящего времени до конца не изучен. Некоторые исследователи полагают, что наиболее вероятным механизмом действия цимицифуги на ЦНС и симптомы КС является влияние

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить эффективность и безопасность приема препарата на основе экстракта цимицифуги рацемозы в течение 12 мес. для лечения КС в сравнении с плацебо. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 70 пациенток, страдающих симптомами КС средней степени тяжести, возраст которых составил 52,0 ± 5,8 года, длительность постменопаузы 3,0 ± 1,3 года. Все пациентки методом случайной выборки разделены на две группы.

54

медицинский 2014

исследования (4 визит). Толщину эндометрия оценивали с применением УЗИ на первом, втором, четвертом визитах. Толщина эндометрия более 5 мм на фоне лечения рассматривалась как неблагоприятный эффект препарата. Измерение роста, веса тела проводили на первом, втором, третьем, четвертом визитах. Всем пациенткам выполняли маммографию с изучением плотности молочной железы до включения в исследование (если подобное исследование проводили в течение 12 мес. до включения в работу, его не повторяли) и через 12 мес. после терапии исследуемым препаратом. Все маммограммы были оценены в соответствии с классификацией J.N. Wolfe (1976) [52].

I группу составили 35 женщин с КС средней степени тяжести, получающие экстракт СR сухой в дозе 20 мг 2 раза в сутки (Климадинон®, таблетки 20 мг) в течение 12 мес. Во II группу вошли 35 пациенток с КС средней степени тяжести, получающие плацебо. КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ В ИССЛЕДОВАНИЕ

В исследование включали пациенток в пери- и ранней постменопаузе в возрасте от 45 до 60 лет с симптомами климактерического синдрома средней степени тяжести, подписавших информированное согласие, отсутствием самостоятельной менструации не менее одного года, наличием противопоказаний к классической ГТ либо при отказе женщины от приема ГТ. Критерии исключения из исследования: ■ наличие эстрогенозависимых опухолей на период включения; ■ прием препаратов заместительной гормонотерапии менее 3 мес. до включения в исследование; ■ наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарного комплекса тяжелой степени; ■ наличие заболеваний центральной нервной системы, психических заболеваний, ограничивающих комплаентность приема препаратов; ■ непереносимость препарата; ■ патология щитовидной железы.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установлено достоверное уменьшение частоты и выраженности симптомов КС у пациенток, принимавших экстракт СR в дозе 40 мг в сутки (Климадинон®) в сравнении с плацебо. О положительной динамике симптомов при приеме активного препарата свидетельствует достоверное снижение значений ММИ через 3 и 6 мес. приема экстракта СR (p < 0,05). В группе плацебо через 3 мес. терапии наблюдалось повышение значений ММИ (p > 0,05) что нами расценено как отрицательная динамика симптомов КС. Этим пациенткам в последующем назначался активный препарат. К 12-му месяцу лечения экстрактом CR значения ММИ возвращались к исходному уровню у 74% (n = 21) пациенток, только у 26% (n = 8) пациенток эффективность терапии сохранялась в течение 12 мес. Статистически достоверные различия значений ММИ между группой плацебо и группой пациенток, получающих активный препарат, установлена через 3 мес. терапии (табл. 1).

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

Оценка тяжести симптомов КС производилась с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ), рассчитанного на основе балльной оценки симптомов КС. На первом, втором, четвертом визитах проводили забор крови для исследования уровней эстрадиола (Е2), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулстимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (Prl) хемиолюминисцентным методом. Уровни общего холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, коэффициента атерогенности (КА) оценивали на первом и четвертом визитах с помощью спекторофотометрического метода. Исследование уровней креатинина, общего белка, глюкозы, общего билирубина, прямого билирубина, мочевины, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутамилтранспептидазы (GGT) проводили на первом и четвертом визитах с помощью спекторофотометрического метода. Уровни основных нейротрансмиттеров в плазме и моче (серотонина, норадреналина, дофамина) оценивали с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии на первом, втором и четвертом визитах на базе лаборатории Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского. Биопсию эндометрия выполняли по стандартной методике с применением вакуумного забора (аспирационная биопсия эндометрия с помощью кюретки Pipelle) при первом визите и в конце

№7

Таблица 1. Сравнение динамики ММИ в группах плацебо и активного препарата (n = 63) Mean Mean Valid N Valid N P Климадинон Плацебо Климадинон Плацебо ММИ1 41,82 ± 5,8 39,82 ± 4,2 35 35 0,10 ММИ2 34,68 ± 5,3 40,10 ± 6,7 35 28 0,0007

При построении таблиц сопряженности установлено, что наибольший эффект экстракт CR оказывал на нейровегетативные симптомы, проявления которых в процессе 3-месячной терапии достоверно уменьшались в сравнение с плацебо. Наибольший эффект был достигнут в отношении «классических» эстрогендефицитных проявлений – приливов у 59% (42,9% – плацебо) и потливости 54% (3,6% – плацебо). Дополнительно эффективность экстракта CR отмечена при купировании головной боли 51,4% (10,7% – плацебо), сердцебиений 60% (21,4% – плацебо), сонливости 83% (14,3% – плацебо), сухости кожи 94% (10,7% – плацебо), нарушения сна 68% (7,1% – плацебо), отечности 40% (3,6% – плацебо), снижение АД у 28,5% (7,1% – плацебо), непереносимости высокой температуры 48% (3,6% – плацебо). В меньшей степени он влиял на повышенную утомляемость, снижение

55

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет памяти и либидо, которые традиционно относят к андрогензависимым расстройствам. Практически не менялась степень выраженности метаболических симптомов. При анализе полученных результатов гормонального исследования крови достоверных различий уровней основных гонадотропинов на фоне приема экстракта CR в сравнении с плацебо не выявлено. Через 3 мес. терапии уровень пролактина достоверно снизился p < 0,001 в группе приема экстракта CR, что соответствует возрастной норме. В группе приема активного препарата уровень эстрадиола через 3–12 мес. терапии не изменялся, однако при сравнении его уровня с таковым в группе плацебо выявлены достоверные различия (р = 0,01). Возможно, данные результаты свидетельствуют о прогрессировании возрастных изменений в группе приема плацебо. Учитывая отсутствие влияния СR на уровни половых и гонадотропных гормонов, особый интерес представило изучение изменения уровней основных моноаминов. Нами установлено достоверное повышение уровня серотонина в первые 3 мес. приема экстракта CR (р = 0,01). Однако к 12-му месяцу терапии уровень серотонина снизился, что совпало со снижением эффективности лечения. Возможно, именно увеличение уровня серотонина при приеме экстракта цимицифуги рацимозы является основой его эффективности при лечении КС (табл. 2).

SB1 SB3

Mean 133,0 ± 73,6 178,8 ± 120,1 142,7 ± 75,5 140,1 ± 55,7

N

P

35

0,04

29

0,87

2014

Таблица 4. Сравнение групп по показателю норадреналина(NAU нг/мл) в моче NAU Mean Mean Valid N Valid N P Климадинон Плацебо Климадинон Плацебо 35 35 0,18 NAU1 27,07 ± 12,59 31,04 ± 12,14 35 28 0,01 NAU2 20,48 ± 8,93 29,96 ± 20,04

Таблица 5. Сравнение групп по показателю норадреналина в крови (NAB нг/мл) Mean Mean Valid N Valid N P Климадинон Плацебо Климадинон Плацебо NAB1 0,71 ± 0,21 0,72 ± 0,28 35 35 0,90 NAB2 0,82 ± 0,19 0,70 ± 0,24 35 28 0,03

Данные современной литературы о влиянии СR на соотношение липидов весьма разноречивы. При изучении динамики ЛПВП достоверных изменений не выявлено. Однако на фоне терапии экстрактом СR к 12-му месяцу достоверно снизился уровень холестерина (р < 0,05), ЛПНП (p < 0,05), КА(p < 0,05) что было расценено как дополнительный положительный эффект терапии КС экстрактом CR. При анализе колебаний показателей биохимических параметров в крови – уровней триглицеридов, мочевины, креатинина, прямого билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтрансферазы – отмечалась тенденция к их увеличению (р = 0,05), не превышавшая референсных значений. Содержание общего белка, глюкозы, общего билирубина, АЛТ (аланинаминотрансферазы) крови у пациенток, принимавших препарат, не менялось на протяжении всего времени наблюдения. Полученные данные свидетельствуют о безопасности экстракта CR для печеночного метаболизма и отсутствии токсичности препарата при приеме в течение года. Анализируя данные УЗИ в течение 1 года приема экстракта CR, выявлено достоверное увеличение толщины эндометрия через 3 мес. терапии (р < 0,05), однако эти значения не выходили за пределы референсных. К 12-му месяцу терапии экстрактом CR толщина эндометрия по УЗИ возвращалась к первоначальным значениям (р > 0,05). При анализе данных УЗИ на фоне приема плацебо значимого изменения толщины эндометрия выявлено не было. Данные патоморфологического исследования свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния приема экстракта CR на эндометрий (табл. 6).

Таблица 2. Динамика изменений уровня серотонина (SB нг/мл) в плазме основной группы SB1 SB2

№7

Аналогичным образом меняются показатели серотонина в моче. При сравнении динамики изменений уровня серотонина в плазме в обеих группах выявлена достоверная разница через 3 мес. терапии (табл. 3).

Таблица 3. Изменение уровня серотонина (SB) в двух группах (n = 63) Mean Mean Valid N Valid N P Климадинон Плацебо Климадинон Плацебо SB1 133,0 ± 73,66 131,35 ± 81,29 35 35 0,92 35 28 0,01 SB2 178,87 ± 120,13 120,60 ± 30,32

Таблица 6. Результаты патоморфологического исследования эндометрия при помощи вакуум-аспирации у пациенток основной группы (N = 29) Первый визит 72% – стадия пролиферации, 28% – атрофия эндометрия

Достоверных изменений уровней серотонина в крови и моче на фоне приема плацебо не выявлено (p > 0,05). В группе терапии экстрактом CR через 3 мес. выявлено достоверное снижение уровня DАВ (р = 0,0001). Динамика изменений уровня DAU в двух группах достоверно не отличалась. При сравнении динамики изменений уровня NAB и NAU в двух группах через 3 мес. терапии мы получили достоверные отличия (табл. 4, 5).

Четвертый визит – 39% – стадия пролиферации, 61% – атрофия эндометрия

Всем больным проводилось маммографическое исследование с определением плотности молочной железы по J.N. Wolfe (1976). В результате одного года наблюдения маммографическая плотность у пациенток основной группы в большинстве случаев не изменялась либо отмечалось ее снижение, что совпадает с данными современной литературы.

56

медицинский №7

2014

дившихся долгое время в условиях высокого содержания половых гормонов, и нарушения их адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов. Гипоталамус обеспечивает функционирование сложнейшего интерфейса между нервной и эндокринной системами. Эта область мозга реагирует на нейрональные сигналы от других систем организма (длительность светового дня, обонятельные рецепторы, стресс, температура), а также на многочисленные гормональные и другие стимулы, переносимые с кровью (стероидные гормоны, кортикостероиды, ангиотензин, инсулин, концентрация глюкозы). В медиальной преоптической области гипоталамуса содержится терморегуляторное ядро, активирующее механизмы для поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом «терморегуляторной зоной» [5]. У женщин с приливами может иметь место сужение границ терморегуляторной зоны по сравнению с женщинами без приливов [7]. Сужение терморегуляторной зоны может быть обусловлено избытком синтеза норадреналина и недостатком серотонина в мозге. Норадреналин считается основным нейротрансмиттером, ответственным за сужение терморегуляторной зоны гипоталамуса [3, 15]. Во время приливов отмечается корреляция резкого подъема уровней метаболитов норадреналина с повышением температуры тела и теплоотдачи [8]. Полагают, что синтез и секреция норадреналина в терморегуляторном ядре гипоталамуса полностью ингибируется эндорфинами и катехол-эстрогенами [17]. Очевидно, при недостатке последних развивается нарушение терморегуляции. Серотонин – еще один вероятный нейротрансмиттер, участвующий в механизме приливов. Снижение уровней серотонина происходит параллельно со снижением уровней эстрогенов в менопаузе, у пациенток с аменореей и после перенесенной овариэктомии [9]. Высказано предположение, что определенные типы рецепторов серотонина имеют отношение к нарушениям терморегуляции при приливах [4]. Таким образом, полученные нами данные подтверждают нейротрансмиттерную теорию возникновения приливов и, по-видимому, объясняют механизм действия экстракта ЦР на симптомы КС.

ОБСУЖДЕНИЕ

Бесспорным является положительное влияние современной ГТ на различные аспекты климактерических расстройств, в т. ч. и симптомы КС. Вместе с тем не менее трети женщин имеют противопоказания или ограничения к назначению классической ГТ. После WHI весьма велик страх женщин перед возможностью развития рака молочной железы и тромбоэмболических осложнений. В последнее десятилетие широкое распространение, особенно для лечения симптомов КС, получили растительные препараты. Однако между сторонниками ЗГТ и сторонниками альтернативной терапии продолжаются яростные споры. Сторонники ЗГТ явно преуменьшают эффективность растительных препаратов и сравнивают ее эффективность с плацебо, а сторонники альтернативной терапии преувеличивают возможные риски ЗГТ, что вносит сумятицу в умы как врачей, так и их пациентов. В представленном плацебо-контролируемом исследовании у пациенток с КС средней степени тяжести показано, что эффективность экстракта цимицифуги рацемозы достоверно превышает плацебо. При этом уровни эстрадиола и основных гонадотропинов не менялись, а достоверное снижение уровня эстрадиола в группе приема плацебо мы можем объяснить возрастными изменениями. По нашему мнению, эффективность терапии КС экстрактом цимицифуги связана в основном с достоверным повышением уровней серотонина, дофамина и снижением содержания норадреналина как в крови, так и в моче. Указанные параметры у пациенток в группе плацебо не менялись. Существует патогенетическое обоснование, возможности влияния уровней нейротрансмиттеров на проявление КС. В настоящее время рассматривают три теории патогенеза возникновения приливов при климактерическом синдроме: теория вегетативных нарушений, абстинентная и гормонально-нейротрансмиттерная. Эти подходы отображают многообразие социальных, психологических и эндокринных факторов, вносящих свой вклад в появление приливов. Приливы рассматриваются как проявление своеобразной «абстиненции» эстрогенчувствительных нейрональных систем, нахо-

ЛИТЕРАТУРА 1. Балан В.Е. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при физиологическом и патологическом климактерии. Дис. … канд. мед. наук. М., 1985. С. 14.

2. Сметник В.П. Медицина климактерия. 2006. С. 50-67.

3. Andrikoula M, Prelevic G. Menopausal hot flushes revisited. Climacteric, 2009, 12 (1): 3-15.

4. Berendsen HH. The role of serotonin in hot flushes. Maturitas, 2000, 36 (3): 155-64.

5. Casper RF, Yen SS. Neuroendocrinology of menopausal flushes: an hypothesis offlush mechanism. Clin Endocrinol (Oxf), 1985, 22 (3): 293-312.

6. Freedman RR. Menopausal hot flashes. In: Menopause: biology and pathobiology. Ed. Lobo R., KelseyJ., Marcus R.: 1 ed.

San Diego: Academic Press, 2000. P. 215-227.

7. Freedman RR, Krell W. Reduced Thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes. Am J Obstet Gyn, 1999, 181 (1): 66-70.

8. Freedman RR, Norton D, Woodward S, Cornelissen G. Core body temperature and circadian rhythm or hot flashes in menopausal women. Clin Endocrinol Metab, 1995, 80 (8): 2354-8.

9. Gonzales GF, Carrillo C. Blood serotonin levels in postmenopausal women: effects of age and serum oestradiol levels.

Maturitas, 1993, 17(1): 23-9.

10. Geller SE, Studee L. Contemprorary alternatives to plant estrogens for menopause. Maturitas, 2006, 55 (Suppl. 1): S3-13. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

57

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

Т.Э. КАРАПЕТЯН, к.м.н., А.С. АНКИРСКАЯ, д.м.н., профессор, В.В. МУРАВЬЁВА, к.б.н. ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

ЭФФЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ КАНДИДОЗНОМ ВАГИНИТЕ Анализ медицинской литературы последних лет показывает возросший интерес к проблеме микозов вообще и кандидоза слизистых оболочек в частности. Микозы – широко распространенная группа инфекции, вызванных большим числом (более 200) видов различных патогенных и условно-патогенных грибов [1, 2] Ключевые слова: микоз, кандидозный вагинит, оппортунистические инфекции, Пимафуцин

В зависимости от состояния вагинального микроценоза выделяют 3 формы Candidа-инфекции влагалища [6, 11]: ■ бессимптомное кандидоносительство, при котором отсутствуют клинические проявления заболевания, дрожжеподобные грибы выявляются в низком титре (<104 КОЕ/ мл), а в составе микробных ассоциантов вагинального микроценоза абсолютно доминируют лактобациллы; ■ истинный кандидоз, при котором грибы выступают в роли моновозбудителя, вызывая клинически выраженную картину заболевания. При этом в вагинальном микроценозе в высоких титрах присутствуют грибы Candida (>104 КОЕ/ мл), лактобациллы (>106 КОЕ/мл) при отсутствии диагностически значимых титров каких-либо других условно-патогенных микроорганизмов; ■ сочетание кандидозного вагинита и бактериального вагиноза, при котором дрожжеподобные грибы участвуют в полимикробных ассоциациях как возбудители заболевания. В этих случаях дрожжеподобные грибы (чаще в высоком титре) обнаруживают на фоне массивного количества (>109 КОЕ/мл) облигатно анаэробных бактерий и гарднерелл при резком снижении концентрации или отсутствии лактобацилл.

К

раткий анализ современного состояния сложной проблемы микозов показывает большой удельный вес микозов в проблеме т. н. оппортунистических инфекций; резкое увеличение за последнее время частоты и тяжести грибковых инфекций, в т. ч. с хроническим течением; влияние достижений в других областях медицины (успехи антибиотико- и гормонотерапии, ряд хирургических вмешательств) на увеличение частоты и длительности течения микозов; значение иммунодефицитных состояний в возникновении, патогенезе, течении и исходе заболевания, в особенности в связи с исходными иммунодефицитами; трудности лечения микозов в связи с многообразием различных по свойствам видов дрожжеподобных грибов. В настоящее время отмечен рост вагинальных инфекций, которые занимают ведущее место в структуре акушерскогинекологической заболеваемости. Поэтому чрезвычайно важным является своевременное проведение дифференциальной диагностики с помощью клинико-лабораторных методов исследования с последующей адекватной этиотропной терапией [1, 3, 5, 7, 9, 12]. Одной из наиболее частых вагинальных инфекций являются генитальные поражения, обусловленные дрожжеподобными грибами рода Candida – кандидозный вагинит (КВ). Согласно сводным данным, бессимптомное носительство Candida обнаруживается в кишечнике у 65–80% здоровых людей, во влагалище – у 15–20% небеременных женщин. У беременных данное заболевание встречается в 30–40% случаев, перед родами этот показатель может достигать 45–50%. При этом дрожжеподобные грибы обнаруживаются в небольшом количестве (<103 КОЕ/мл). Вместе с тем дрожжеподобные грибы рода Candida входят в состав нормальной микрофлоры влагалища и 10–20% женщин являются кандидоносителями. У данного контингента женщин отсутствуют клинические проявления заболевания при выявлении в низком титре дрожжеподобных грибов, по данным микробиологических методов исследования. Под воздействием определенных экзо- и эндогенных факторов кандидоносительство может переходить в клинически выраженную форму и вызывать заболевание [8, 10, 13].

Согласно сводным данным, бессимптомное носительство Candida обнаруживается в кишечнике у 65–80% здоровых людей, во влагалище – у 15–20% небеременных женщин Принципиально важно различать 2 варианта поражения слизистых оболочек: с инвазией Candida spp. и без последней. Инвазивный кандидоз слизистых оболочек характеризуется развитием их фибринозного воспаления, а при морфологических исследованиях мазков и биоптатов обнаруживают псевдомицелий и почкующиеся дрожжевые клетки. По особенностям клинической картины выделяют псевдомембранозную и эритематозную/атрофическую формы заболевания. К осложненному кандидозу относят как хронические формы, так и нетипичную этиологию, выраженные клинические проявления, течение на фоне тяжелых предрасполагающих состояний (сахарный диабет, иммунодефицит и

58

медицинский

cовет

2014

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

др.), т. е. случаи, плохо поддающиеся терапии. К вторичному кандидозному вагиниту обычно относят случаи возникновения инфекции на фоне существующего неинфекционного поражения половых органов. При неинвазивном кандидозе клиническая картина существенно варьирует. Переходу кандидоносительства в заболевание способствует наличие в макроорганизме нарушений в специфическом и неспецифическом звеньях иммунитета на местном и системном уровнях.

№7

Инвазивный кандидоз слизистых оболочек характеризуется развитием их фибринозного воспаления, а при морфологических исследованиях мазков и биоптатов обнаруживают псевдомицелий и почкующиеся дрожжевые клетки В настоящее время существует большой выбор различных антимикотических средств как локального, так и системного действия. Согласно рекомендациям CDC, Европейским стандартам диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем, терапия кандидозного вагинита предполагает назначение системных или местнодействующих противогрибковых средств. Интравагинальное применение антимикотиков следует признать предпочтительным из-за резкого снижения системной абсорбции препаратов, что сводит к минимуму потенциальную возможность нежелательных эффектов [2, 4]. В связи с этим представляется целесообразным проведение данного исследования. Цель настоящего исследования: оценить клинико-микробиологическую эффективность и безопасность применения препарата Пимафуцин (натамицин) в терапии острого кандидозного вагинита. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 70 женщин, средний возраст которых составил 27,4 ± 1,3 года, с острым кандидозным вагинитом (с клиническими проявлениями и микробиологической верификацией диагноза). Критерии включения: клинические проявления КВ, а также лабораторное подтверждение эпизода данного заболевания (почкующиеся клетки, или гифы, определяемые при микроскопическом исследовании; положительный результат культурального исследования отделяемого влагалища для выявления грибов рода Candida с определением вида и количественной оценкой). Для постановки диагноза острый кандидозный вагинит применяли клиническое и гинекологическое обследование. Микробиологическая диагностика основывалась на оценке состояния микроценоза влагалища по результатам комплексного исследования: микроскопии вагинальных мазков, окрашенных по Граму, и культурального исследования влагалищного содержимого.

59

медицинский

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

Интравагинальное применение антимикотиков следует признать предпочтительным из-за резкого снижения системной абсорбции препаратов, что сводит к минимуму потенциальную возможность нежелательных эффектов Всего идентифицировано 72 штамма грибов: 69 штаммов (95,8%) Candida albicans и 3 штамма (4,2%) – nonalbicans (Candida glabrata – 2 и Candida parapsilosis –1). Оценку эффективности лечения КВ проводили при контрольном микробиологическом исследовании через 7 дней после лечения. Установлено, что при контрольном исследовании элиминация дрожжевых грибов из вагинального отделяемого достигнута у 69 женщин (98,6%). У 1 пациентки (1,4%) микроскопическая картина вагинального микроценоза соответствовала норме, но при культуральном исследовании выделена Candida glabrata в низком титре (3 lg КОЕ/ мл). Клинических проявлений и жалоб со стороны пациентки не было. У всех пациенток с классической формой КВ, когда дрожжеподобные грибы вегетируют на фоне нормальной микрофлоры, после лечения достигнута элиминация грибов. Микроценоз у 57 из 59 пациенток соответствовал критериям нормы, а в 2 случаях диагностирован неспецифический вагинит, обусловленный кишечной палочкой. Из 10 пациенток с сочетанной формой кандидозного вагинита и бактериального вагиноза (БВ) в 6 случаях достигнута элиминация не только дрожжевого гриба, но и микрофлоры, ассоциированной с БВ с последующим восстановлением лактофлоры. В 4 случаях грибы после лечения не обнаружены, а титр облигатных анаэробов практически не изменился. В случае сочетания КВ, обусловленного Candida glabrata, и неспецифического вагинита, ассоциированного

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всем 70 пациенткам, включенным в исследование, диагноз КВ был поставлен на основании жалоб, гинекологического осмотра, клинических проявлений заболевания и подтвержден данными микроскопии вагинальных мазков и культурального исследования влагалищного содержимого. Клинические симптомы, отмеченные у пациенток до начала проводимой терапии, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Клинические симптомы КВ, выявленные до начала лечения

Выделения Зуд во влагалище Зуд в области вульвы Жжение Дизурические расстройства Диспареуния Гиперемия слизистой влагалища Отек слизистой влагалища

2014

ки влагалища, шейки матки и вульвы, которые носили выраженный характер. Микробиологическое исследование пациенток показало, что у 59 женщин (84,3%) диагностирован классический вариант КВ, у 10 (14,3%) – сочетанная форма бактериального вагиноза и КВ, в 1 случае (1,4%) грибы выделялись в ассоциации с кишечной палочкой и эпидермальным стафилококком в высоком титре при отсутствии лактобацилл. При идентификации дрожжеподобных грибов (табл. 2) было установлено, что они были представлены родом Candida. У 68 женщин (97,1%) дрожжевые грибы выделены в монокультуре и у 2 (2,9%) – в ассоциации.

Пациенткам с кандидозным вагинитом назначали Пимафуцин (натамицин) по 1 вагинальной свече (100 мг) в сутки в течение 6 дней. Контроль эффективности терапии оценивали через 7–10 дней и через 1 мес. от начала лечения на основании динамики жалоб пациентки, клинических признаков заболевания. При микробиологическом исследовании лечение считали эффективным при отсутствии выраженной лейкоцитарной реакции по данным микроскопии и элиминации гриба при микроскопии и культуральном исследовании в процессе динамического наблюдения. Оценка клинической эффективности используемых препаратов проводилась по следующим критериям: ■ хороший эффект – излечение: отсутствие субъективной симптоматики и лабораторных признаков основного заболевания, отсутствие рецидивов КВ в течение 12 мес. от начала терапии; ■ удовлетворительный эффект – улучшение: отсутствие лабораторных признаков основного заболевания, положительная динамика субъективной и объективной симптоматики; ■ неудовлетворительный эффект – отсутствие эффекта от проводимой терапии или ухудшение субъективной и объективной симптоматики, неоднократные рецидивы КВ.

Симптомы

№7

Число больных (n = 70) абс. % 67 95,7 68 97,1 63 90,0 27 38,6 20 28,6 39 55,7 70 100 70 100

Большинство пациенток предъявляли жалобы на обильные выделения из половых путей – 67 (95,7%) женщин, сопровождающиеся зудом в области влагалища – 68 (97,1%) и вульвы – 63 (90%). Диспареуния отмечена у 39 (55,7%) женщин; жжение в области наружных половых органов – у 27 (38,6%), дизурические расстройства – у 20 (28,6%) пациенток. Стоит отметить, что при гинекологическом осмотре у всех пациенток отмечались гиперемия и отек слизистой оболоч-

Таблица 2. Результаты идентификации дрожжеподобных грибов Вид гриба Candida albicans Candida glabrata Candida parapsilosis

60

Число больных (n = 70) абс. % 69 95,8 2 2,8 1 1

медицинский

с Е. coli, после лечения отмечали значительное снижение титра Candida glabrata и Е. coli (до 3 lg КОЕ/мл). При последующем отдаленном (через 28–31 день) обследовании ни у одной женщины не было выявлено рецидива КВ. Ни одна из пациенток не отмечала возникновения побочных реакций, связанных с местным применением Пимафуцина. При опросе, проведенном после окончания лечения, большинство беременных считали терапию удобной и эффективной. Обобщая результаты проведенной нами оценки терапии вагинальным препаратом Пимафуцин (натамицин), можно констатировать, что данная терапия является удобной и эффективной для лечения кандидозного вагинита. При этом у большинства пациенток, получавших Пимафуцин, было отмечено быстрое исчезновение симптомов заболевания, что, очевидно, связано с особенностями фармакокинетики данного препарата. Как и другие исследователи, мы отметили, что неудачи терапии КВ Пимафуцином могут быть связаны с массивной колонизацией влагалища С. albicans. Безусловным преимуществом препарата Пимафуцин является наличие нескольких лекарственных форм, что позволяет индивидуализировать терапевтическую тактику. Так, при хроническом рецидивирующем течении КВ показано применение Пимафуцина в форме таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой для санации резервуара Candida spp. в кишечнике с целью потенциального снижения показателя рецидивирования КВ. Другая лекарственная

№7

2014

форма – Пимафуцин в форме крема – применяется для лечения кандидоза перигенитальной и перианальной области, нередко осложняющего КВ, а также для лечения кандидного баланопостита у мужчин и кандидоза кожных покровов иных локализаций.

Безусловным преимуществом препарата Пимафуцин является наличие нескольких лекарственных форм, что позволяет индивидуализировать терапевтическую тактику Таким образом, клиническая оценка эффективности и переносимости терапии вагинальными свечами Пимафуцин в терапии острого кандидозного вагинита показала хорошую переносимость и высокую эффективность терапии данным препаратом. Практически у всех женщин были отмечены клиническое выздоровление и микробиологическое излечение. Повторные курсы терапии потребовались пациенткам с оставшимися слабовыраженными клиническими симптомами КВ. Побочных эффектов терапии не было отмечено ни в одном случае. Напротив, к достоинствам необходимо отнести высокую эффективность, переносимость и безопасность терапии вагинальным препаратом Пимафуцин, который отличается своей доступной ценой.

ЛИТЕРАТУРА 1. Байрамова Г.Р. Современный взгляд на проблему хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. Акушерство и гинекология, 2008, 4: 52-56.

2. Качалина Т.С., Качалина О.В., Январева И.А. Применение препарата ливарол для различных форм урогенитального кандидоза. Акушерство и гинекология, 2006, 4: 64.

3. Мирзабалаева А.К. Инфекционные вульвовагиниты: клиническая проблема и пути ее решения. Акушерство и гинекология, 2005, 6: 51-55.

4. Тихомиров А.Л. Варианты терапии острого и хронического рецидивирующего кандидозного вульвовагинита. Гинекология, 2005, 7 (3): 166-169.

5. Bohbot J.M. The etiologic diversity of vaginitis. Gynecology Obstetrics Fertility, 2012, 40 (10): 578-581.

6. Chatwani AJ, Mehta R, Hassan S et al. Rapid testing for vaginal yeast detection: a prospective study. Am. J. Obstet.

Gynecol., 2007, 196 (4): 309-314.

7. Falagas ME, Betsi GI, Athanasiou S. Probi otics for prevention of recurrent vulvovaginal candidiasis: a review. J. Antimicrob. Chemother., 2006, 58 (2): 266-272.

8. Fidel PL. Jr History and update on host defense against vaginal candidiasis. Am. J Reproduction Immunology, 2007, 57 (1): 2-12.

9. Ilkit M, Guzel AB. The epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of vulvovaginal candidosis: a mycological perspective. Crit Rev Microbiology, 2011, 37 (3): 250-261.

10. Paulitsch A, WegerW, Ginter-Hanselmayer G et al. A 5-year (2000-2004) epidemiological survey of Candida and nonCandida yeast species causing vulvovaginal candidiasis in Graz, Austria. Mycoses, 2006, 49 (6): 471-475.

11. Shi WM, Mei XY, Gao F et al. Analysis of genital Candida albicans infection by rapid microsatellite markers genotyping. Chin. Med. J., 2007, 120 (11): 975-80.

12. Watson С, Calabretto Н. Comprehensive review of conventional and non-conventional methods of management of recurrent vulvovaginal candidiasis. The Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2007, 47 (4): 262-272.

13. Us E, Cengiz SA. Prevalence and phenotypic evaluation of Candida dubliniensis in pregnant women with vulvovaginal candidosis in a university hospital in Ankara. Mycoses, 2007, 50 (1): 13-20.

61

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№7

2014

В.И. АВЕРИНА, к.м.н., И.В. САЛАМОВА, д.м.н. Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России

СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД ДЕРМАТОЛОГИЯ

К ТЕРАПИИ ВОЗРАСТНОГО АКНЕ У ЖЕНЩИН

В статье рассмотрены этиология, патогенетические механизмы, принципы диагностики и лечения позднего акне у женщин, а также применение в терапии этого заболевания препарата азелаиновой кислоты. Ключевые слова: волосяной фоликул, воспаление, гормональный дисбаланс, акне, поздние акне, азелаиновая кислота

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Проведенные исследования показали, что развитие и течение акне во многом зависит от семейной (генетической) предрасположенности, а также от типа, цвета кожи и национальных особенностей. Акне – это заболевание с высоким семейным накоплением (50%). Прослеживается общая закономерность: чем чаще встречается и тяжелее протекает акне у предшествующих родственников, тем более тяжелое и торпидное течение заболевания будет у последующего поколения. Различная экспрессивность и аллельные вариации генов, детерминирующих развитие сальных желез, их функциональная способность и активность ферментов могут играть большую роль в развитии заболевания и в значительной степени определять тяжесть кожных проявлений. Ряд исследователей указывают на наличие ядерного R-фактора, определяющего генетическую предрасположенность. Этими фактами с определенной долей вероятности можно объяснить развитие у одних индивидуумов легких, а у других – тяжелых форм заболевания. В ходе исследований Pang Y. с участием 238 пациентов с акне и 207 здоровых лиц было обнаружено, что короткая длина повторения гена CAG и специфические галотипы андрогенного рецептора связаны с риском развития акне и, следовательно, могут рассматриваться как достоверный маркер предрасположенности к данному поражению кожи [9–12]. Кожа является эндокринным органом, «зеркалом» метаболизма половых стероидных гормонов, действие которых осуществляется через специфические андрогенные рецепторы. Андрогены усиливают дифференцировку и митотическую активность клеток эпидермиса, свободный тестостерон овариального происхождения, дегидроэпиандростерон и андростендинон надпочечникового происхождения стимулируют секрецию кожного сала и величину сальных желез. Аналогичным эффектом обладает прогестерон, являющийся предшественником тестостерона, эстрогенов и адренокортикостероидов. Он также усиливает секрецию сальных желез за счет андрогенной и антиэстрогенной активности. Дисбаланс гормонального равновесия у пациенток с акне можно выразить в виде соотношения андрогены/эстрогены, где увеличение продукции первых и уменьшение выработки вторых соответствует клинике акне. В связи с этим накануне менструации у здоровых женщин под влиянием прогестерона усиливается секреция кожного сала и появляются воспалительные элементы акне.

Н

есмотря на многообразие подходов к лечению акне терапевтическими и косметическими средствами, проблема эта полностью не решена. Напротив, в современных социально-экономических условиях она требует избирательного и в то же время максимально эффективного решения. Успех лечения акне во многом зависит от опыта врача, понимания им механизмов возникновения и развития заболевания, его профессионального мышления. ТЕРМИНОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Акне – это полиморфное мультифакторное заболевание волосяных фолликулов и сальных желез, возникающее в результате гиперпродукции сала, фолликулярного гиперкератоза, воспаления, дисбаланса липидов, некоторых половых гормонов и генетической предрасположенности, проявляющееся как появлением воспалительных элементов (папул), так и нарушением рельефа кожи, повышенной жирностью, гиперпегментацией и т. д. Наиболее распространенной формой акне являются вульгарные (юношеские) угри (аcne vulgaris). Они развиваются у 80–90% подростков в пубертатном периоде, когда надпочечники начинают активно синтезировать большое количество андрогенов, стимулирующих образование кожного сала. У девочек заболевание обычно дебютирует в 12–14 лет, у мальчиков в 14–15 лет по причине их более позднего полового созревания [1–7]. Проявление акне в старших возрастных группах классифицируется как поздние угри (acne tarda). В последние годы растет число женщин с поздними формами акне. Согласно данным Colleir Ch. и соавт. [5], в подростковом возрасте заболеваемость акне практически одинакова у представителей обоих полов, в то время как acne tarda гораздо чаще наблюдаются у женщин. Так, по данным различных исследований, доля пациенток в возрасте 25–40 лет с угревыми высыпаниями составляет 40–54%. В исследованиях, проведенных Dummont-Wallon G. и соавт., Rosso J., Williams C. и соавт., средний возраст женщин с акне составил 31,8, 32,4 и 26,5 года соответственно. В многоцентровом исследовании, проведенном в США в период 1990–1999 гг., было выявлено, что средний возраст больных акне увеличился с 26,5 до 40,5 года [1–7].

62

медицинский №7

2014

что только 12% из 71% женщин, у которых стресс являлся причиной акне, называют его провоцирующим фактором заболевания [17]. В то же время Poli F., Dumont-Wallon G. и соавт. отметили, что стресс является одним из существенных факторов, провоцирующих возникновение угревых высыпаний у женщин, он выявлялся как триггерный фактор в 34–50% наблюдений [1, 7]. Связь между стрессом и обострением акне в настоящее время объясняется выработкой нейромедиаторов (субстанция Р), которые влияют на дифференцировку и деление себоцитов и стимулируют выработку кожного сала. В свою очередь, кожа людей со склонностью к акне характеризуется обилием нервных окончаний, увеличенным числом нервных волокон, способных секретировать субстанцию Р, а также большим числом тучных клеток.

Гиперсекреция кожного сала является следствием не только высокого уровня андрогенов, но и повышенной чувствительности к ним сальных желез. Увеличение продукции кожного сала приводит к уменьшению концентрации линолевой кислоты, что является пусковым механизмом патологического фолликулярного гиперкератоза; последний, в свою очередь, создает благоприятные условия для развития факультативных анаэробов Propionibacterium acnes и Propionibacterium granulosum, а также других представителей сапрофитной и условно-патогенной микрофлоры (Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Pityrosporum ovale) и формирования комедонов. Кроме того, сам секрет сальных желез является субстратом для размножения P. acnes. При этом происходит гидролиз кожного сала бактериальными липазами до свободных жирных кислот, способствующих воспалению и образованию комедонов. Усиливают воспаление также P. acnes, продуцирующие факторы нейтрофильного хемотаксиса. Таким образом, угревая болезнь – андрогензависимое состояние кожи. Изменение состояния гонад, гипофиза, надпочечников определяет патологическую секрецию уровня андрогенов. Кроме того, отмечено, что инсулин усиливает андрогенизацию за счет стимуляции синтеза лютеинизирующего гормона гипофиза у пациенток с синдромом поликистоза яичников. У больных с угревой болезнью было замечено незначительное, но стабильное повышение уровня инсулина. С учетом того, что в основе патогенеза угревой болезни лежат повышенное выделение кожного сала и определенные иммунные процессы, именно состояние иммунитета привлекает внимание и является недостаточно изученным. Установлено, что общее количество лейкоцитов, лимфоцитов, СД20+, СД8+-клеток не отличается от показателей контрольной группы, содержание СД3+ и СД4+-лимфоцитов ниже контрольного уровня. Уровень клеток с маркером апоптоза (СД95+-лимфоцитов) значительно увеличен у больных преимущественно с тяжелым течением заболевания. При незначительно повышенном количестве сегментоядерных клеток отмечается резкое снижение их фагоцитарной активности и интенсивности фагоцитоза, при этом показатели гуморального иммунитета не изменены. Необходимо помнить, что в тонком, а также на всем протяжении толстого кишечника находятся лимфатические фолликулы. Обилие лимфатических узлов первого порядка, прилегающих к брыжейке, второго порядка, сопровождающих аорту и полую вену, восходят вдоль пищевода и трахеи в грудной лимфатический проток, далее образуют общий коллектор, который выполняет функцию регулятора-очистителя. Т-клеточный иммунитет организма находится в прямой связи с эвакуаторной функцией кишечника. Состояние микрофлоры кишечника при этом играет определенную роль. Наиболее резкие изменения микрофлоры кишечника присущи всем стадиям угревой болезни. Полученные данные свидетельствуют о существенном изменении иммунного статуса у больных с акне. Данные, свидетельствующие о наличии взаимосвязи между стрессогенными факторами и возникновением акне, довольно противоречивы. Так, Goulden V. и соавт. выявили,

ДИАГНОСТИКА АКНЕ У ЖЕНЩИН

Диагностика позднего акне должна включать как объективные, так и дополнительные методы обследования (табл. 1) [11].

Угревая болезнь – андрогензависимое состояние кожи. Изменение состояния гонад, гипофиза, надпочечников определяет патологическую секрецию уровня андрогенов. Кроме того, отмечено, что инсулин усиливает андрогенизацию за счет стимуляции синтеза лютеинизирующего гормона гипофиза у пациенток с синдромом поликистоза яичников КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Различают невоспалительные и воспалительные клинические формы акне. При невоспалительной форме определяются закрытые или открытые комедоны, предшественниками которых являются микрокомедоны. Воспалительные элементы разделяют на поверхностные (папулы и пустулы) и глубокие (узлы, кисты, глубокие пустулы). Степень выраженности акне различна: от поверхностных папуло-пустулезных элементов, разрешающихся бесследно, до распространенных глубоких узловых поражений, оставляющих после себя обезображивающие рубцы. Степень выраженности процесса, симметричность распространения высыпаний позволяют оценить тяжесть заболевания. В отличие от подростковых угрей, характеризующихся, как правило, распространенностью патологического процесса, преобладанием среднетяжелых и тяжелых форм заболевания, при поздних акне у большинства (70–80%) пациенток диагностируется комедональная и папуло-пустулезная форма заболевания. Самое тяжелое проявление акне – конглобатные угри – встречаются у 15–20% больных. Процесс локализуется в основном в области лица, реже – в верхней трети туловища. Следует отметить, что у больных с поздними фор-

63

ДЕРМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ДЕРМАТОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

тельными факторами, оказывающими негативное влияние на качество жизни больных, существенно снижая его [16]. Пациентки с акне являются наиболее психологически уязвимыми, среди них отмечается большое число (64%) неработающих женщин, с неустроенной личной жизнью. В другом исследовании было показано, что у 40% пациентов кожное заболевание, сопровождающееся косметическим дефектом, приводит к снижению их социального статуса и негативным образом отражается на профессиональной деятельности.

мами акне помимо угревых высыпаний отмечаются признаки обезвоживания кожи вследствие предшествующего медикаментозного лечения, нерационального базисного ухода, а также фоновых возрастных изменений кожных покровов. Нередко у пациенток с поздними акне местное или системное применение антибиотиков, как правило, оказывается малоэффективным: по данным Rivera R. и Guerra A., 82% женщин нечувствительны к антибиотикотерапии [15]. Длительное торпидное течение и нерациональная терапия заболевания часто приводят к рубцовым изменениям и поствоспалительной гиперпигментации. Нельзя забывать о том, что акне относится к особой группе кожных заболеваний – психосоматическим дерматозам, в течении которых велика роль психоэмоциональных нарушений, связанных с проблемой «дефекта внешности», что особенно выражено у девушек и женщин. Локализация патологических элементов на открытых, видимых участках кожи приносит пациенткам глубокие психологические страдания, снижая самооценку, негативно влияя на качество жизни, социальный статус, профессиональную деятельность, личные отношения. Согласно некоторым данным, в структуре общей заболеваемости тревожно-депрессивными расстройствами больные акне занимают второе место, опережая по этому показателю многие соматические и кожные заболевания, включая онкологическую патологию. Пациенты с акне демонстрируют более высокий уровень тревоги и депрессии по сравнению с другими дерматологическими больными: 30% подростков и 5% взрослых с угревой болезнью нуждаются в активной психолого-психиатрической помощи [8]. По данным Tan J.K. и соавт., женский пол, зрелый возраст, длительность заболевания (более 5 лет) являются дополни-

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОЗДНИХ AКНЕ

Возникающие при длительном торпидном течении заболевания нарушения кожного рельефа, уже имеющаяся у пациенток гиперфункция сальных желез требуют взвешенного системного подхода с использованием препаратов, безопасных для длительного приема, которые не только ликвидируют воспалительные элементы, но и постепенно устраняют прочие проявления акне. Согласно современным взглядам, терапия угревой болезни должна проводиться с учетом распространенности и тяжести процесса, а также наличия изменений в гормонально-эндокринном статусе женщины. Кроме того, необходимо учитывать возраст пациентки, сопутствующую патологию, длительность течения заболевания, эффективность предыдущей терапии. Основными задачами лечения акне являются: ■ предотвращение образования комедонов (профилактические мероприятия и советы по уходу за «проблемной» кожей); ■ удаление комедонов (акне-туалет, комедоэкстракция, третиноин, ретиноевая кислота, адапален, салициловая кислота, резорцин);

Таблица 1. Обследование пациенток с акне Объективное обследование

Анамнез: дебют, течение акне, реакция на предшествующее лечение; гинекологический и семейный анамнез; отношение к косметическому недостатку; анализ по критериям здорового пубертата (стадии и последовательность полового развития); прием оральных контрацептивов, акнегенных медикаментов Общий осмотр: оценка вторичных половых признаков, морфотипа, степени физического и полового развития; характер оволосения (гирсутизм, гипертрихоз, андрогенетическая алопеция), наличие кожных признаков пубертатного диспитуитаризма (атрофические стрии, фолликулярный гиперкератоз и проч.); выявление симптомокомплекса гиперандрогенной дермопатии Исследование локального дерматологического статуса: тип акне-элементов, локализация, степень тяжести, осложнения, постакне, гиперсеборея, себорейный дерматит Определение типа кожи лица Дифференциальная диагностика с демодекозом, розацеа, периоральным дерматитом Дополнительные Лабораторные исследования гормонального профиля (общий уровень тестостерона, свободный тестостерон, исследования дигидроэпиандростерона сульфат, 17-альфа-гидроксипрогестерон, эстрадиолпролактин, кортизол, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, ЛГ/ФСГ; глобулин, связывающий половые гормоны; активность 5--редуктазы; метаболиты стероидных гормонов в моче). Проба с АКТГ, дексаметазоновый тест, глюкозотолерантный тест, инсулин, ТТГ, Т3, Т4 Исследование функции печени, почек (биохимические анализы крови) Микробиологические исследования кожного соскоба для исключения демодекоза и грамотрицательного фолликулита Специальные методы инструментального исследования (ультрасонография органов малого таза, маммография; рентгенография черепа для исключения микроаденом гипофиза, вдавлений при внутричерепной гипертензии; ЭхоЭГ, РЭГ, ЭЭГ Гинекологическое обследование Консультации эндокринолога, гинеколога-эндокринолога

64

медицинский

cовет ■ уменьшение продукции кожного сала (ретиноиды системно и наружно, гормональные препараты – антиандрогены, эстрогены и др.); ■ предотвращение вскрытия комедонов, пустул и развития воспаления (антибактериальные препараты для системного и местного применения); ■ комбинированная терапия (антибиотики системного и ретиноиды наружного применения или последовательное использование глюкокортикоидов, ретиноидов системно при тяжелых формах акне); ■ предотвращение появления рубцов (раннее начало лечения, ретиноиды, исключение возможности механического травмирования акне-элементов); ■ улучшение внешнего вида рубцов – только после достижения стойкой клинической ремиссии (пилинг, шлифовка, введение имплантатов, кортикостероидов; лазеротерапия и др.).

№7

2014

ся в течение нескольких сроков обновления эпидермиса, что обусловлено генетическим характером заболевания. Обзор рекомендаций по лечению акне у взрослых женщин представлен в таблице 2.

В процессе поиска эффективных и безопасных ЛС для лечения акне исследователи обратили внимание на дикарбоновую азелаиновую кислоту, которая первоначально использовалась для лечения гиперпигментации кожи. Основанием для данного применения препарата послужило то, что при гипопигментации, вызванной Pityrosporum, происходит повышение продукции C6–C12 дикарбоновых кислот. В 1970-х гг. исследования азелаиновой кислоты показали, что она эффективна для терапии гиперпигментации и злокачественной меланомы без развития депигментации нормальной кожи. В дальнейшем выяснилось, что азелаиновая кислота вызывает терапевтический эффект не только при гиперпигментации, но и при лечении акне. Основные свойства азелаиновой кислоты: ■ оказывает антибактериальное действие на ряд аэробных и анаэробных микроорганизмов; ■ влияет на заключительные стадии эпидермальной кератинизации; ■ в низких (около 100 мМ) концентрациях почти полностью ингибирует синтез белка в клетках P. acnes, оказывая бактериостатическое действие; ■ при повышении концентрации до 500 мМ дополнительно происходит угнетение синтеза ДНК и РНК и развитие бактерицидного эффекта [13]. В условиях in vitro азелаиновая кислота нейтрализует активность реакционно-способных радикалов кислорода (гидроксильный радикал, супероксидный анионный радикал), ингибирует их выработку нейтрофилами и может рассматриваться в качестве антиоксиданта. В клеточной культуре азелаиновая кислота дает слабый эффект или совсем не влияет на нормальные клетки, но избирательно проникает в атипичные клетки меланомы, карциномы, лимфомы, оказывая антипролиферативное и цитотоксическое действие. Несмотря на различные фармакотерапевтические свойства азелаиновой кислоты, в основном ее применяют для лечения акне. Это обусловлено ее выраженным антибактериальным, противовоспалительным и антипролиферативным действием, направленным на основные звенья патогенеза заболевания при отсутствии значительных побочных реакций, характерных для других противоугревых препаратов. Оригинальный препарат Скинорен® содержит 150 мг азелаиновой кислоты, микронизированной в 1 г средства, что является преимуществом и отличает его от других средств, содержащих азелаиновую кислоту. Он представляет собой 1,7-гептан-дикарбоновую кислоту HOOC-(CH2) 7-COOH, которая является промежуточным продуктом обмена липидов и не превращается в какие-либо метаболиты с явной токсичностью. Поэтому Скинорен® из всех противоугревых препаратов следует считать самым безопасным.

Акне относится к особой группе кожных заболеваний – психосоматическим дерматозам, в течении которых велика роль психоэмоциональных нарушений, связанных с проблемой «дефекта внешности», что особенно выражено у девушек и женщин При акне легкой и средней тяжести, для которых характерно наличие невоспалительных комедональных форм и поверхностных воспалительных папуло-пустулезных форм, требуется в основном наружная терапия. У пациентов с тяжелой степенью акне (при выраженном дермальном воспалении, гнойном расплавлении дермы) показано назначение комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным эффектом в сочетании с топическими противоугревыми препаратами, системными антибиотиками (при особо тяжелых формах). К системным препаратам, уменьшающим секрецию кожного сала, относят эстрогены, андрогены, которые назначают женщинам при неэффективности антибиотикотерапии. Системные кортикостероиды применяют при надпочечниковой гиперандрогении. Лечение длится 6–8 мес. (до достижения стойкой ремиссии). Возможно применение воздействия высокоинтенсивного голубого света на акне-элементы и прием препаратов цинка, однако уровень доказательности для данных видов терапии невысок. Антибактериальная терапия по-прежнему актуальна при выраженном воспалительном процессе. Р. acne высокочувствительны к антибиотикам, однако не все антибиотики способны проникать в фолликулы сальных желез. Наиболее эффективны в данном случае доксициклин, амоксициллин, джозамицин. При выраженных нагноительных процессах с кистозными формами принято назначать сочетанную терапию, включающую антибиотики, кортикостероиды, а также наружное применение антибактериальных мазей, содержащих пероксид бензоила, клиндамицин, продолжительностью до 2–4 мес. Наружная терапия акне должна быть длительной и проводить-

65

ДЕРМАТОЛОГИЯ

РОЛЬ АЗЕЛАИНОВОЙ КИСЛОТЫ В ТЕРАПИИ АКНЕ

медицинский

cовет

№7

2014

Таблица 2. Рекомендации по терапии акне у взрослых женщин Клинические характеристики

Рекомендации по стандартному лечению

Рекомендации по вспомогательной терапии

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Гиперсеборея

Косметические рекомендации Мягкие, не содержащие мыла очищающие средства с pH, близким к рН кожи Увлажняющие средства*

Ретенционные поражения/комедоны в нижней части лица и/ или комедоны на лбу

Комедолитические препараты в качестве монотерапии: • первая линия: ретиноиды местно • вторая линия: местно азелаиновая кислота§ (15 или 20%) или бензоила пероксид (2,5–5%)

Нет макрокомедонов: • поверхностный химический пилинг При макрокомедонах: • механические косметические процедуры • физическая экстракция или легкая каутеризация макрокомедонов

Воспалительный подтип: легкое воспаление с папулами

Монотерапия: • местно азелаиновая кислота (15 или 20%) • бензоила пероксид • ретиноиды местно

Поверхностный химический пилинг Мягкие, не содержащие мыла очищающие средства с pH, близким к рН кожи Увлажняющие средства*

Воспалительный подтип: легкая/умеренная степень, папулопустулы

Легкая: • местная комбинированная терапия • ретиноиды местно и бензоила пероксид (2,5–5%) • местно антибиотики и бензоила пероксид (2,5–5%) или ретиноиды • ретиноиды местно и азелаиновая кислота (15 или 20%) • Вторая линия: антиандрогены орально или к местным препаратам можно добавить оральные контрацептивы Умеренная: • системные антибиотики, оральные контрацептивы или спиронолактон (50–100 мг/день) могут комбинироваться с любой местной терапией

Поверхностный химический пилинг Мягкие, не содержащие мыла очиФотодинамическая терапия щающие средства с pH, близким к рН кожи Увлажняющие средства*

Воспалительный подтип: папуло-пустулезные поражения тяжелой степени

Тяжелая: Инъекция стероидов в очаги пора• первая линия: изотретиноин орально с кос- жения метическими средствами • вторая линия: комбинированная терапия (гормональная терапия с антибиотиками и бензоила пероксид 2,5–5%)

Узлы

Системная терапия: • изотретиноин орально • спиронолактон (50–100 мг/день) или в комбинации с оральными контрацептивами или системными антибиотиками • оральные контрацептивы или в комбинации с антиандрогенами орально или ретиноидами орально • системные антибиотики Местное лечение: • те же комбинированные местные средства, что и при акне средней степени; фиксированная комбинация дапсона местно (5%) и бензоила пероксид (2,5–5%)

Последствия акне Поствоспалительная гиперпигментация

Первая линия: азелаиновая кислота местно (15–20%) или ретиноиды, или ретиноиды/ бензоила пероксид Вторая линия: гидрохинон или фиксированная тройная комбинация (гидрохинон, ретиноевая кислота и кортикостероиды)

Поверхностный химический пилинг Лазерная терапия или импульсный свет при пигментации Неаблативный фракционный фототермолиз

Солнцезащитные кремы UVA/UVB ежедневно* Использование косметических средств*

Рубцы

Ретиноиды местно

Дермабразия, химический пилинг Лазерная терапия Пункционная эксцизия/трансплантация глубоких рубцов Субцизия и филлеры Криохирургия

Увлажняющие средства* Использование косметических средств*

Мягкие, не содержащие мыла очищающие средства с pH, близким к рН кожи Увлажняющие средства*

Мягкие, не содержащие мыла очищающие средства с pH, близким к рН кожи Увлажняющие средства*

* Все средства по уходу за кожей должны быть некомедогенными и не содержать масла. Необходимость использования некомедогенных солнцезащитных кремов UVA/UVB зависит от географического положения. БПО – бензоила пероксид; ОК – оральные контрацептивы; ФДТ – фотодинамическая терапия; ПВГ – поствоспалительная гиперпигментация. § В РФ оригинальный препарат азелаиновой кислоты зарегистрирован под торговым названием Скинорен®.

66

медицинский

Скинорен® нормализует нарушенные при акне процессы функционирования сальных желез, волосяных фолликулов и размножения бактерий P. аcnes, постоянно присутствующих на коже. Все эти благоприятные эффекты достигаются вследствие местного увеличения концентрации природного продукта обмена липидов – действующего начала препарата азелаиновой кислоты. Применение Скинорена® значительно снижает количество воспаленных и невоспаленных угрей, причем он действует не только на поверхностные папулы, но и способствует исчезновению глубоких поражений – келоидов и кист. Основными показаниями к использованию Скинорена® являются акне легкой и средней степени тяжести. При более тяжелых формах Скинорен® можно комбинировать с антибиотиками и изотретиноином, а также с антиандрогеновыми препаратами. Однако следует иметь в виду, что поскольку акне – не просто скопление воспалительных элементов, а заболевание, имеющее сложную природу, оно медленно реагирует на любую терапию. Так, отчетливое клиническое улучшение наблюдается через 1 мес. после начала использования Скинорена®, основные эффекты проявляются через 4 мес., а исчезновение глубоких поражений наступает через 5–6 мес. Поэтому в зависимости от степени тяжести акне лечение Скинореном® следует продолжать длительно, в течение нескольких месяцев, до достижения максимального терапевтического эффекта [14]. В качестве дополнительной терапии акне необходимо использовать средства лечебной косметики, которые являются важным компонентом лечебной программы ведения пациенток. При выборе косметических средств необходимо учитывать тип кожи больной, данные аппаратных методик, позволяющих оценить степень выраженности жирности, увлажненности кожи и ее рН. В реальной практике после купирования воспалительных проявлений акне лечащему врачу нередко приходится сталкиваться с трудностями в коррекции постакне, наиболее частыми проявлениями которых являются дисхромии и

№7

2014

рубцы. Для разрешения дисхромий успешно применяются поверхностные пилинги с -гидроксикислотами, срединные пилинги трихлоруксусной кислотой (ТСА.) Хороший синергический эффект дает совместное использование азелаиновой кислоты вместе с пилингами, в качестве препилинговой подготовки и постпилингового ухода, особенно у пациенток со смуглой кожей, в качестве профилактики гиперпигментации и обострений акне. Видимый результат дают курсы криомассажа (5–6 мин 2–3 раза в неделю, на курс 10–15 процедур), мезотерапия, курсы лечебного массажа (15 процедур) в сочетании с электрофорезом витамина С. Для коррекции атрофических рубцов применяются химические пилинги, чаще срединные, микродермабразия, лазерная шлифовка, инъекции филлеров, криотерапия, мезотерапия. Наиболее эффективными являются комбинированные методы коррекции. Для лечения гипертрофических рубцов используют очаговое введение кортикостероидов, электрофорез с кортикостероидами, лидазой, коллагеназой, буки-терапию, фонофорез с контрактубексом, мадекассолом, криодеструкцию, мазевую терапию, а также хирургическое иссечение рубцов при большой площади поражения. ВЫВОДЫ

Таким образом, только взвешенный, комплексный терапевтический подход с учетом всех возможных факторов заболевания дает реальную возможность для излечения или облегчения состояния пациенток с акне. Залог успеха терапии, особенно длительно существующих, рефрактерных акне, – воздействие на дерматологический, гормонально-эндокринный и психоэмоциональный статус пациентов, что приводит не только к стойкому результату, но и значительно улучшает социальную адаптацию и качество жизни больных. Использование препарата азелаиновой кислоты открывает новые возможности в лечении акне, а также способствует повышению эффективности и безопасности местной фармакотерапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Dumont-Wallon G, Dreno B. Specificity of acne in women older than 25 years. Presse Med., 2008, 37: 585-591.

2. Williams C, Layton AM. Persistent acne in women: implications for the patient and for therapy. Am. J. Clin. Dermatol., 2006, 7: 281-290.

3. Del Rosso JQ, Bikowski J, Baum E. Prevalence of truncal acne vulgaris: a population study based on private practice experience. J. Am. Acad. Dermatol., 2007, 56: AB3.

4. Эллинг. Д. Секреты дерматологии. СПб., 1999. С. 513.

5. Colleir Ch, Haper J, Cantell W. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J. Am. Acad. Dermatol., 2008, 58: 56.

6. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы. М.: ООО «Ютком», 2009.

7. Poli F, Dreno B, Verschoore M. An epidemiological study of acne in female adults: results of a survey conducted in France. J. Eur. Acad. Dermatol.

Venereol., 2001, 15: 541-545.

8. Майорова А.В., Шаповалов В.С., Ахтямов С.Н. Угревая болезнь в практике врача-дерматокосметолога. М.: «Фирма Клавель», 2005.

9. Масюкова С.А., Ахтямов С.Н. Акне: Проблема и решение. Консилиум медикум, 2002, 4(5): 217-223.

10. Адаскевич В.Л. Акне вульгарные и розовые. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003.

11. Суворова К.Н., Котова Н.В. Тяжелые формы акне. Международный медицинский журнал, 2000: 732-726.

12. Pang Y. et al. Combination of short CAG and GGN repeats in the androgen receptor gene is associated with acne rick in North East China, 2008.

13. Волкова Е.Н., Осипова Н.К. Прогрессивные технологии ведения больных с акне и постакне. Рос. журн. кож. и вен. бол., 2009, 5: 53-58.

14. Волкова Е.Н., Осипова Н.К. Наружная патогенетическая терапия больных акне и постакне. Клин. дерматол. и венерол., 2010, 2: 72-77.

15. Rivera R, Guerra A. Management of acne in women over 25 years of age. Actas Dermosifiliogr., 2009, 100: 33-37.

16. Tan JK. et al. Divergence of demographic factors associated with clinical severity compared with quality of life impact in acne. J. Cutan. Med. Surg., 2008, 12 (5): 235-242.

17. Goulden V, Clark SM, Cunliffe WJ. Post-adolescent acne: a review of clinical features. Br J Dermatol., 1997, 136: 66-70.

67

ДЕРМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№7

2014

СТОМАТОЛОГИЯ

С.Б. УЛИТОВСКИЙ, д.м.н., профессор, засл. врач РФ, засл. стоматолог СтАР, академик Петровской академии наук и искусств и Международной академии наук экологии, безопасности человека и природы, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова

ОСНОВЫ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА В статье приведены основные сведения о заболеваниях пародонта, этиопатогенетических факторах, определяющих их возникновение и развитие, связь с соматическими заболеваниями, а также указаны основные пути, методы и средства профилактики. Ключевые слова: пародонт, заболевания пародонта, соматические заболевания, зубной налет, зубная бляшка, биопленка, профилактика, гигиена полости рта

Безусловно, заболевания пародонта носят полиэтиологический характер. По результатам микробиологических исследований микрофлоры пародонтальных карманов выделено более 350 типов бактерий. Деструктивные формы заболеваний пародонта напрямую связывают с анаэробной грамотрицательной микрофлорой – Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Bacteroides forsythus [5]. Исследования последних лет показали, что P. gingivalis является критическим патогеном в развитии выраженных форм деструктивных заболеваний пародонта. На протяжении многих лет стоматологи совместно со специалистами общей практики изучают взаимосвязь и взаимозависимость общей соматической патологии со стоматологической. Это вполне закономерный процесс, т. к. организм человека – это единое целое, и как бы мы его ни «разбивали» на отдельные области для простоты изучения, тем не менее он остается таковым, и процессы, происходящие в одной области, неизбежно влияют на состояние всех остальных его частей. Это влияние может проявляться в различной степени и обусловливается в первую очередь выраженностью связей, существующих между различными областями организма. Еще в 1891 г. W.D. Miller высказал предположение, что ротовая инфекция может влиять на системное здоровье человека. В своей статье он утверждал, что инфекция полости рта способна приводить к развитию инфекционных процессов в любой части тела человека [4]. Впоследствии было опубликовано множество работ как в поддержку данной теории, так и против нее. Весьма активно проводилось изучение этих взаимосвязей еще в 1960-х гг. в Советском Союзе. Несмотря на то что технические возможности того времени значительно отличались от современных, за этот период произошел концептуальный пересмотр теоретических и практических воззрений на многие процессы, происходящие в организме человека. В основу радикальных изменений взглядов на процессы развития организма легли многочисленные открытия, произошедшие за последние полвека. Именно данное обстоятельство послужило толчком, который привел к усилению интереса к этиопатогенетическим основам взаимосвязи и взаимозависимости системных заболеваний с патологией пародонта. Полость рта стали вновь рассматривать как неотъемлемую часть всего организма, а не существующую саму по себе область, не имеющую ничего общего со всеми

П

ародонт представляет собой сложный многофункциональный комплекс тканей, окружающих и удерживающих зуб, связанных между собой морфологически, функционально и генетически, и включает десну, периодонт, цемент корня зуба и зубную лунку (альвеолу). Заболевания пародонта – одна из актуальных проблем стоматологии. В эту группу включены все патологические процессы, возникающие в пародонте. Они могут быть различной степени тяжести и развиваться самостоятельно или на фоне общих соматических заболеваний. Патологические процессы в пародонте могут носить воспалительный или дистрофический характер (нередко наблюдается их сочетание). Заболевания пародонта приводят к значительным нарушениям зубочелюстной системы, развитию гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области и в большинстве случаев – к инфекционной сенсибилизации, хронической интоксикации и изменению иммунного статуса организма. По данным ВОЗ, каждый взрослый человек старше 30 лет страдает заболеваниями пародонта в той или иной степени. В общей структуре оказания медицинской помощи больным в лечебно-профилактических учреждениях стоматологического профиля заболевания пародонта составляют до 90% от общего числа обращений и встречаются у лиц разного возраста [8]. Резкое увеличение распространенности заболеваний пародонта, потеря большого количества зубов в результате их прогрессирования, что, в свою очередь, обусловливает возникновение вторичных деформаций зубных рядов и патологии височно-нижнечелюстного сустава, нарушение акта жевания и речи, влияние на общее состояние организма и снижение качества жизни человека требуют пристального внимания специалистов к данной патологии не только как к общемедицинской, но и социальной проблеме. Важную роль в эффективности профилактики заболеваний пародонта играет состояние всего организма, т. к. данный вид стоматологической патологии напрямую связан с общим состоянием организма человека, с его соматическим статусом и зависит от него, что может облегчать или усложнять проведение профилактических мероприятий.

68

медицинский №7

2014

значный вопрос: является ли аспирация патогенной микрофлоры полости рта причиной аспирационной пневмонии? В этой связи следует отметить, что на сегодняшний день мы рассматриваем неудовлетворительное состояние гигиены полости рта в качестве одной из основных причин развития аспирационной пневмонии среди престарелых пациентов и лиц, находящихся на стационарном лечении [9]. Не вызывает сомнения у многих ученых связь заболеваний пародонта и сахарного диабета. Сахарный диабет – это гетерогенная группа нарушений, обусловленных различными причинами, характеризующихся гипергликемией и включающих диабет 1-го типа, ранее известный как инсулинзависимый, связанный с разрушением инсулинпродуцируемых клеток поджелудочной железы, и диабет 2-го типа – инсулиннезависимый. По данным L. Bensch et al., диабет является распространенным заболеванием, поражающим 3–4% населения [6]. В последнее время наблюдается рост числа больных диабетом 2-го типа, что, очевидно, связано с изменением образа жизни и характера питания. Сведения о связи между СД и воспалительными заболеваниями пародонта подтверждаются множественными исследованиями. В результате этих исследований установлено, что под влиянием бактерий на фоне сахарного диабета происходит выработка медиаторов воспаления (интерлейкинов, ФНО-), способствующих активации остеокластов, приводящих к резорбции костной ткани, и снижению активности остеобластов, отвечающих за формирование кости. Эти реакции перестают уравновешивать друг друга, при этом превалируют деструктивные процессы в пародонте, выражающиеся в ускорении разрушения костной ткани челюстей. Все эти процессы проходят на фоне снижения местного иммунитета [7]. Болезни пародонта по распространенности занимают второе место после кариеса зубов. Этот факт придает особую значимость профилактике данной группы заболеваний, тем более что в последнее время наблюдается утяжеление их течения, увеличение числа лиц с хроническим генерализованным пародонтитом средней и тяжелой степени, с обильными над- и поддесневыми твердыми зубными отложениями (зубной камень).

остальными органами и системами. Такие ошибочные взгляды существовали в течение нескольких десятков лет, и данный подход обусловливал соответствующее неверное понимание этиологии и патогенеза заболеваний полости рта, что определяло их узкую направленность и, следовательно, ограниченность в подходах к вопросам предупреждения и лечения стоматологических заболеваний. Мы постарались взглянуть на данную проблему через призму современных научных публикаций и исследований.

Болезни пародонта по распространенности занимают второе место после кариеса зубов. Этот факт придает особую значимость профилактике данной группы заболеваний, тем более что в последнее время наблюдается утяжеление их течения, увеличение числа лиц с хроническим генерализованным пародонтитом Человек представляет собой единую сложную саморегулирующуюся систему клеток и неклеточных структур, объединенных клеточными, гуморальными, нервными механизмами регуляции. Этим объясняется взаимосвязь стоматологических заболеваний с состоянием других органов и систем и организма в целом. На сегодняшний день в современных условиях отмечается рост числа хронических заболеваний общесоматического профиля, что связано с ухудшением условий окружающей среды, особенно за последние десятилетия. Далеко не последнюю роль в этом негативном процессе играет жизнедеятельность самого человека. Неблагоприятная экологическая обстановка, глобальное изменение климата, появление устойчивых к антибактериальной терапии форм микроорганизмов, нерациональное питание, вредные привычки, малоподвижный образ жизни, постоянный стресс и многие другие причины нередко приводят к возникновению и развитию различных хронических заболеваний и к сокращению продолжительности жизни. Следует помнить, что характер течения и степень тяжести любых соматических заболеваний будут усугубляться на фоне хронических воспалительных заболеваний челюстнолицевой области. В свою очередь, такие местные патологические факторы, как воспалительные заболевания пародонта, неизбежно влияют на особенности течения системных заболеваний. В то же время чем тяжелее общее состояние пациента, тем хуже будет состояние тканей пародонта [7]. В настоящее время появились работы, связанные с увеличением частоты возникновения сердечно-сосудистой патологии на фоне пародонтологических заболеваний, но их количество пока невелико. Требуются расширенные исследования по изучению возможностей снижения риска развития коронарной патологии на фоне лечения воспалительных заболеваний пародонта. До сих пор нет единого мнения по поводу существования или отсутствия взаимосвязи заболеваний пародонта и процессов остеопороза. Еще один неодно-

Первичная профилактика заболеваний пародонта подразумевает следующие мероприятия: ■ рациональное и правильное вскармливание ребенка и его последующее питание; ■ тренировку жевательного аппарата с целью нормального формирования пародонта (компенсация недостаточной жевательной нагрузки); ■ своевременное ортодонтическое лечение с применением многофункциональной терапии (по показаниям); ■ обучение основам правил и методов индивидуальной гигиены полости рта; ■ устранение аномалий прикрепления тяжей и уздечек губ, языка, коррекцию мелкого преддверия полости рта; ■ поддержание полости рта в санированном состоянии; ■ избирательное пришлифовывание зубов с целью ликвидации травматической окклюзии; ■ своевременное полноценное ортопедическое лечение.

69

СТОМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

СТОМАТОЛОГИЯ

cовет

№7

2014

■ восполнение недостатков витаминов, микро- и макроэлементов за счет дополнительного введения их в организм; ■ правильное сочетание продуктов питания, приводящее к их правильному усвоению и восполнению недостатка питательных компонентов; ■ полное исключение сахаров из промежуточных перекусываний и снижение их количества во время основных приемов пищи. Не упустить время для максимально эффективного воздействия на патологический процесс – наиважнейшее условие любых профилактических и лечебных мероприятий. Огромное значение в профилактике болезней пародонта, равно как и других стоматологических заболеваний, имеет приверженность пациента к превентивным и лечебным мероприятиям. Боязнь лечения, нерегулярность посещений врача, неявка на контрольные посещения, лечение только при острой боли, отсутствие постоянного лечащего стоматолога, игнорирование здоровья зубов – вот те причины, которые приводят к потере времени, усложнению лечения и утяжелению течения заболевания. Не стоит недооценивать негативную роль стрессовых факторов в развитии как соматических, так и стоматологических заболеваний. Каждому из нас необходимо стремиться минимизировать количество стрессовых ситуаций, сократить воздействие стресса на организм, соблюдать режим труда и отдыха, чередовать периоды напряженного труда с периодами расслабления, давая организму возможность отдохнуть и перестроиться. Индивидуальной гигиене полости рта как методу профилактики заболеваний пародонта следует уделить особое внимание. Известно, что основным этиопатогенетическим фактором воспалительных заболеваний пародонта являются патогенные и условно-патогенные микроорганизмы зубного налета, способные к образованию биопленок. Они же могут поддерживать и провоцировать дальнейшее развитие многих хронических общесоматических заболеваний, причем риск возникновения, развития и дальнейшего прогрессирования и воспалительных процессов в полости рта, и общесоматических заболеваний напрямую коррелирует со степенью микробной обсемененности полости рта. Именно поэтому врачи-стоматологи придают большое значение качеству гигиенических процедур, осуществляемых пациентом, и индивидуальному подбору средств личной гигиены полости рта, их эффективности и безопасности. Современные лечебно-профилактические средства гигиены полости рта (зубные пасты, ополаскиватели, бальзамы, гели для десен) при правильном подборе и комплексном применении способны оказывать выраженное противоналетное, антисептическое, противовоспалительное действие, снижать кровоточивость десен за счет активных компонентов, входящих в их состав. При тяжелых заболеваниях пародонта одних гигиенических мероприятий уже недостаточно – они должны сочетаться с комплексным лечением: консервативным, хирургическим и ортопедическим. Тем не менее без качественной гигиены полости рта любые лечебные мероприятия и манипуляции окажутся неэффективными.

Вторичная профилактика заболеваний пародонта заключается в лечении ранних признаков формирующейся патологии тканей пародонта с целью предупреждения их прогрессирования и развития более тяжелых состояний, а именно: ■ в устранении местных травмирующих факторов (зубной камень, нависающие края пломб, некачественные протезы, аномалии прикуса и т. п.); ■ совершенствовании методов проведения индивидуальной гигиены полости рта, осуществлении контроля качества ее осуществления при повторных посещениях врача путем определения цифровых показателей индексов гигиены; ■ устранении предвестников заболеваний и лечении их начальных форм.

Профилактика заболеваний пародонта – комплексная задача, для решения которой необходимы условия как местного, так и общего характера, включая социальные вопросы и проблемы современного человека Третичная профилактика заболеваний пародонта заключается в комплексном лечении (консервативном, хирургическом и ортопедическом), направленном на купирование патологических состояний в тканях пародонта, предупреждение осложнений и восстановление физиологической функции пародонта и периодонта в возможных пределах, что способствует предотвращению дальнейшего их разрушения, образования пародонтальных карманов, резорбции альвеолярного отростка и переводит острое состояние в хронический стабилизировавшийся процесс [2, 3]. К основным мерам профилактики заболеваний пародонта следует отнести: ■ устранение патогенной и условно-патогенной микрофлоры; ■ борьбу с процессами бляшкообразования; ■ устранение дисбактериоза полости рта; ■ тщательную и регулярную индивидуальную гигиену полости рта; ■ санацию полости рта; ■ санацию желудочно-кишечного тракта; ■ устранение факторов, препятствующих нормальной работе слюнных желез и выполнению слюной ее функций, при необходимости – использование заменителей слюны; ■ борьбу с вредными привычками: курением, чрезмерным употреблением алкоголя и т. д.; ■ восстановление минерального баланса и солевого обмена в целом; ■ устранение местных травматических факторов; ■ ликвидацию аномалий прикрепления тяжей и уздечек путем хирургического вмешательства; ■ укрепление и поддержание общего иммунитета путем закаливания организма, здорового образа жизни; ■ восстановление местного иммунитета полости рта за счет устранения причин, вызывающих нарушение его функции;

70

медицинский №7

2014

сти пародонтологии, мы ошибочно полагаем, что ее значимость ему теперь известна и тему можно закрыть. Но это грубейшее заблуждение: на актуальную тему профилактики необходимо говорить до тех пор, пока она не зафиксируется в памяти пациента на подсознательном уровне. Этот мотивационный подход самый надежный, и в его эффективности убедились еще в прошлом веке, когда сумели добиться существенных профилактических сдвигов только после того, как каждый человек почувствовал индивидуальную направленность профилактической программы. В связи с этим целью любой программы профилактики должен стать индивидуум, т. е. человек с его болезнями, бытовыми и профессиональными проблемами, характером и особенностями питания и прочими факторами, влияющими на особенности разработки персонализированной программы [1]. Но все эти мероприятия окажутся эффективными только в том случае, если каждый из нас будет осознавать, что его жизнь, здоровье и долголетие зависят от того, как он относится к себе и окружающему его миру. Для этого человек должен полюбить себя, ценить свой организм и заботиться о нем.

Перечисленные выше основные методы, способы и факторы профилактического воздействия на организм в целом, а также органы и ткани пародонта наглядно демонстрируют, что профилактика заболеваний пародонта – комплексная задача, для решения которой необходимы условия как местного, так и общего характера, включая социальные вопросы и проблемы современного человека. В заключение обратим внимание на немаловажный аспект: для того чтобы добиться успеха в профилактике заболеваний пародонта, стоматологи должны научиться беседовать со своими пациентами, иначе все медицинские мероприятия, манипуляции будут бесполезны до тех пор, пока мы будем только лечить, пломбировать, оперировать. Процесс профилактики любых заболеваний в первую очередь заключается в осознании человеком ее необходимости, и пока врачи не научатся работать на ментальном уровне, все превентивные мероприятия будут сводиться к столбикам цифр в отчетах медицинских и социальных учреждений и ведомств, страховых компаний. Озвучив однажды пациенту какуюлибо проблему, в т. ч. стоматологическую, особенно в облаЛИТЕРАТУРА

1. Улитовский С.Б. Индивидуальная гигиеническая программа профилактики стоматологических заболеваний. М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА, 2003. 292.

2. Улитовский С.Б. Гигиена полости рта в пародонтологии. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 267.

3. Улитовский С.Б. Гигиенический уход при воспаленном пародонте. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 288.

4. Miller WD. The human mouth as a focus of infection. Dental Cosmos, 1891. 33: 689-713.

5. Slots J, Ting M. Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis in human periodontal disease occurrence and treatment.

Periodontol 2000, 1999. 20: 82-121.

6. Bensch L, Braem M, Van Acker K, Willems G. Orthodontic treatment considerations in patients with diabetes mellitus. Am. J. Orthod. Dentofacial Orthop., 2003. 123: 74-78.

7. Улитовский С.Б. Связь воспалительных заболеваний пародонта с сахарным диабетом. Лечащий врач, 2011. 12.

8. Кузьмина Э.М., Кузьмина И.Н., Петрина Е.С. и др. Стоматологическая заболеваемость населения России. Состояние тканей пародонта и слизистой оболочки полости рта. М.: МГМСУ, 2009. 228.

9. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Пневмонии в домах престарелых: современный взгляд на проблему. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер., 2007, 9(1): 4-18.

Основные показания к применению средств АСЕПТА®: лечение и профилактика воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта (гингивит, пародонтит, стоматит, хейлит, глоссит), а также повышенная чувствительность зубов. В состав серии входят адгезивный бальзам, гель для десен, ополаскиватели и зубные пасты.

71

СТОМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№7

2014

ТРАВМАТОЛОГИЯ

А.В. КОРОЛЕВ, А.В. ФРОЛОВ, Д.О. ГЕРАСИМОВ, А.П. АФАНАСЬЕВ, С.Ю. АКСЕНОВ Европейская клиника спортивной травматологии и ортопедии, Российский университет дружбы народов, Москва

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРЕЛОМАМИ ЛОДЫЖЕК.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА КСАРЕЛТО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В статье представлены результаты анализа лечения пациентов с переломами костей дистального отдела голени (чрессиндесмозные переломы лодыжек, 44-В по классификации АО, сопряженные с разрывом дистального межберцового синдесмоза) и профилактики тромбоэмболических осложнений. Проведены исследования, посвященные сравнению консервативного и оперативного лечения пациентов с переломами лодыжек, определена тактика лечения и произведено сравнение различных препаратов, используемых с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений. Полученные данные указывают на отличные результаты применения хирургической тактики при отсутствии противопоказаний и высокую эффективность пероральных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений. Ключевые слова: перелом лодыжек, профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, остеосинтез, межберцовый синдесмоз

Согласно мировым литературным данным, при сравнении консервативного и оперативного методов лечения можно сделать следующие выводы: ■ средний срок госпитализации при оперативном лечении превышает таковой при консервативном [6–8], ■ пациенты, перенесшие оперативное лечение, быстрее восстанавливали полный объем движений в голеностопном суставе, чем те, кто лечился консервативно (9 и 12 нед. после травмы соответственно) [7]. В то же время венозная тромбоэмболия является наиболее частой причиной заболеваемости и смертности во всем мире, особенно при применении длительной иммобилизации нижних конечностей у травматологических пациентов или при выполнении хирургического пособия [9]. В настоящее время на российском рынке представлены несколько пероральных антикоагулянтов, в т. ч. и ривароксабан (Ксарелто) – первый пероральный ингибитор Ха-фактора свертывания крови. Эффективность данного препарата была доказана в различных исследованиях и сопоставима с эффективностью парентеральных антикоагулянтов [11–14]. Исходя из литературного обзора проблемы, представленного выше, можно прийти к заключению, что до сих пор не существует единого мнения и золотого стандарта касательно тактики лечения подобных переломов, равно как и тактики тромбопрофилактики [15] во время лечения пациентов с данными переломами лодыжек.

ВВЕДЕНИЕ

Повреждения лодыжек являются одной из наиболее часто встречаемых патологий в ежедневной практике врача травматолога-ортопеда, частота их повреждений составляет до 20% всех травм опорно-двигательного аппарата. По данным статистики, встречаемость переломов лодыжек достигает 107–187 случаев на 100 тыс. населения в год [1, 2]. Следует отметить, что 70% переломов лодыжек – это изолированные переломы одной из лодыжек [1, 3]. Чаще всего переломы лодыжек происходят у мужчин в возрасте от 15 до 24 лет [1, 2]. Наиболее частый механизм травмы, приводящий к перелому лодыжек, это супинационный механизм, второй по частоте – пронационный [1, 2]. При этом до 30% переломов лодыжек сопровождаются разрывом дистального межберцового синдесмоза [4]. Согласно исследованию, проведенному в Дании, до 64% переломов лодыжек составляют супинационно-эверсионные переломы, еще 12% – это супинационно-аддукционные переломы, в то время как на долю пронационных пришлось лишь 24% всех переломов лодыжек в исследовании [2]. Выбор метода лечения переломов лодыжек в первую очередь зависит от его стабильности. Стабильные переломы лодыжек, при которых низок риск вторичного смещения отломков, успешно лечатся консервативно, в то время как нестабильные переломы лучше лечить с применением оперативной тактики [5]. Тем не менее до сих пор ведутся дискуссии о том, какой из методов лечения лучше, особенно для пациентов из старшей возрастной группы [6].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Настоящая работа выполнена по результатам лечения 90 пациентов в период с 2009 по 2013 г. по поводу переломов лодыжек. Все пациенты перенесли травмы, приведшие к переломам лодыжек (группа 44-В по классификации АО, из

72

медицинский №7

2014

подхваченной лонгете от головок плюсневых костей до верхней трети голени, что было обусловлено необходимостью дождаться спадания локального отека в области перелома. Средний срок иммобилизации колебался в пределах от 7 до 10 сут. после травмы. На время первичной иммобилизации все пациенты получали препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений. Одновременно с этим до выполнения первичной иммобилизации всем пациентам выполнялась УЗДГ сосудов нижних конечностей с целью исключения тромбозов. После спадания местного отека начинался второй этап лечения – оперативный или консервативный.

них 43 пациента – переломы типа 44-В1, 47 пациентов – переломы типа 44-В2). В соответствии с целью исследования пациенты были разделены на группы: пациенты, получавшие консервативное лечение (I группа – 20 пациентов), и пациенты, получавшие оперативное лечение (II группа – 70 пациентов). Всем пациентам как после оперативного, так и консервативного лечения проводилась тромбопрофилактика пероральным препаратом ривароксабан (Ксарелто) и надропарином (Фраксипарин). В обязательном порядке исходно до начала оперативного или консервативного лечения, а также после проведенного лечения (через 3 и 6 нед.) пациентам выполнялось УЗДГ вен нижних конечностей. В качестве тромбопрофилактики после оперативного лечения мы применяли ривароксабан (Ксарелто) 10 мг 1 раз в день и Фраксипарин 0,3 мл подкожно 1 раз в день (две группы пациентов по 30 и 40 человек соответственно) в течение 14 дней; в период консервативного лечения (иммобилизация циркулярной комбинированной полимерной повязкой) ривароксабан (Ксарелто) 10 мг и Фраксипарин 0,3 мл (две группы пациентов по 10 человек в каждой) на все время иммобилизации – 8 нед. При использовании препарата ривароксабан у данных пациентов нами не было получено ни одного серьезного кровотечения, также не было выявлено признаков венозной тромбоэмболии как за время пребывания в стационаре, так и на контрольных осмотрах. Учитывая пероральный прием ривароксабана, данный препарат воспринимался пациентами значительно лучше, чем подкожное введение препарата Фраксипарин, что подтверждают данные ретроспективного анкетирования пациентов.

Венозная тромбоэмболия является наиболее частой причиной заболеваемости и смертности во всем мире, особенно при применении длительной иммобилизации нижних конечностей у травматологических пациентов или при выполнении хирургического пособия КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Консервативная тактика лечения заключалась в произведении ручной репозиции костных отломков с последующей иммобилизацией в комбинированной полимерной циркулярной повязке от головок плюсневых костей до верхней трети голени. После произведения репозиции и иммобилизации всем 20 пациентам из I группы выполнялась контрольная рентгенография с целью оценки стояния костных отломков и достигнутой репозиции. После иммобилизации в циркулярной повязке пациентам разрешалась ходьба без опоры на травмированную нижнюю конечность (при помощи костылей). Через 4 нед. после травмы пациентам производилась контрольная рентгенография, и при удовлетворительных ее результатах разрешалась нагрузка на травмированную нижнюю конечность (дозированная нагрузка до 20 кг в период с 4-й по 6-ю нед. после травмы; полная нагрузка весом тела в период с 6-й по 8-ю нед. после травмы). После выполнения контрольной рентгенографии через 8 нед. после травмы иммобилизация в циркулярной повязке прекращалась, разрешалась полная нагрузка на травмированную нижнюю конечность. Общий срок иммобилизации достигал 8 нед. В дальнейшем все пациенты получали реабилитационную терапию с целью восстановления объема движений в голеностопном суставе.

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ОПЕРАТИВНОМУ ЛЕЧЕНИЮ

Показаниями к оперативному лечению являлись нестабильные переломы лодыжек, сопровождавшиеся подвывихом стопы, т. е. все переломы лодыжек, кроме подгруппы 44-В1.1, которые не включали в себя разрыв дистального межберцового синдесмоза (5 случаев). Тем не менее из оставшихся 85 пациентов еще 15 получали консервативное лечение из-за наличия противопоказаний к оперативному лечению. К противопоказаниям относились сопутствующие заболевания, ввиду наличия которых было невозможно проведение анестезиологического пособия из-за высокого риска для жизни пациента (преимущественно кардиологическая патология) – 5 пациентов. Высокий риск послеоперационных осложнений, в первую очередь связанных с риском плохого заживления послеоперационных ран и/или формированием очагов трофических осложнений, – 7 пациентов. Еще 3 пациента категорически отказались от оперативного вмешательства по соображениям личного характера.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургический метод лечения заключался в открытой репозиции перелома и его внутренней фиксации (ORIF) пластиной. Хирургическое лечение также производилось спустя 7–10 сут. с момента травмы, после спадения локального отека. За

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ

Независимо от выбора окончательного метода лечения все 90 пациентов в качестве первого этапа получали лечение в виде временной первичной иммобилизации в U-образной

73

ТРАВМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

ТРАВМАТОЛОГИЯ

cовет 24 ч до запланированного хирургического вмешательства пациент прекращал прием антикоагулянтов. Преимущественным методом анестезиологического пособия была спинальная анестезия. Реже пациенты предпочитали общую анестезию (эндотрахеальный наркоз или анестезия с использованием ларингеальной маски). Антибиотикопрофилактику в виде внутривенного введения цефалоспоринов 1-го поколения (Цефазолин) использовали всегда за 30 мин до начала хирургического вмешательства, за исключением случаев положительной кожной аллергической пробы, говорящей о повышенной чувствительности пациента к данному препарату. В таком случае антибиотикотерапию в послеоперационном периоде проводили только по показаниям и теми препаратами, к которым не было отмечено аллергической реакции. Пациента укладывали на операционном столе в положении на спине, с выпрямленной ногой, находящейся на специальной подставке. Это делалось с целью обеспечения максимального обзора и возможности делать стандартные рентгенологические проекции при использовании электроннооптического преобразователя (ЭОП). Для доступа к зоне перелома использовались стандартные хирургические доступы. Для доступа к латеральной лодыжке использовался доступ Кохера, для доступа к медиальной лодыжке применяли классический медиальный доступ. Первым этапом оперативного лечения во всех случаях являлась открытая репозиция перелома латеральной лодыжки и устранение подвывиха стопы, после чего перелом латеральной лодыжки фиксировался стягивающим винтом, проводимым перпендикулярно плоскости перелома. В дальнейшем латеральная лодыжка фиксировалась при помощи пластины (1/3-трубчатая пластина или метафизарная, в зависимости от тяжести перелома). Второй этап – остеосинтез медиальной лодыжки, для чего использовалась техника двух стягивающих винтов, в т. ч. с целью предотвращения ротационного смещения. Третьим этапом оперативного лечения после фиксации переломов был контроль целостности дистального межберцового синдесмоза, для чего применялся ЭОП. В случае подтверждения разрыва дистального межберцового синдесмоза выполнялась его фиксация позиционным винтом, проведенным через отверстие в пластине, уложенной на малоберцовой кости, через малоберцовую и большеберцовую кости. Четвертым этапом выполнялось ушивание послеоперационных ран с оставлением активного дренажа Редона в проекции доступа к латеральной лодыжке. У всех пациентов дренаж удалялся через 24 ч после произведенного оперативного вмешательства. Профилактика послеоперационных тромбоэмболических осложнений у всех пациентов начиналась через 12 ч после оперативного вмешательства. Профилактика продолжалась в течение 14 сут. после оперативного вмешательства, 30 пациентов из группы оперированных получали пероральный антикоагулянт ривароксабан (Ксарелто, 10 мг), у 40 пациентов использовалось подкожное введение препарата надропарин (Фраксипарин, 0,3 мл).

№7

2014

РЕЗУЛЬТАТЫ

Оценка результатов лечения, как консервативного, так и оперативного, проводилась у всех пациентов через 3 мес. с момента травмы, после выполнения контрольных рентгенограмм. По результатам консервативного лечения 20 пациентов I группы разделились следующим образом: ■ у 9 пациентов результаты были расценены как отличные (отсутствие нестабильности в голеностопном суставе, восстановлен полный объем движений в голеностопном суставе); ■ у 3 пациентов результаты были расценены как хорошие (отсутствие нестабильности в голеностопном суставе, снижение объема движений в голеностопном суставе по сравнению с контрлатеральной стороной не более чем на 20%); ■ у 8 пациентов результаты были расценены как удовлетворительные (сохранялась нестабильность в голеностопном суставе и/или снижение объема движений в голеностопном суставе по сравнению с контрлатеральной стороной превышало 20%). По результатам оперативного лечения 70 пациентов II группы разделились следующим образом: ■ у 60 пациентов результаты были расценены как отличные (отсутствие нестабильности в голеностопном суставе, восстановлен полный объем движений в голеностопном суставе); ■ у 10 пациентов результаты были расценены как хорошие (отсутствие нестабильности в голеностопном суставе, снижение объема движений в голеностопном суставе по сравнению с контрлатеральной стороной не более чем на 20%). ВЫВОДЫ

1. Консервативное лечение пациентов с переломами лодыжек позволяет получить отличные и хорошие результаты только у 60% пострадавших и влечет за собой развитие снижения объема движений в голеностопном суставе в том или ином объеме в 55% случаев, при этом нестабильность в суставе сохранялась у 40% пациентов.

2. Наиболее обоснованным способом лечения пациентов с переломами лодыжек является хирургическое лечение (открытая репозиция и внутренняя фиксация пластиной), что позволяет достигнуть отличных результатов в 85,7% случаев.

3. Пероральный препарат Ксарелто (ривароксабан) является эффективным, удобным в приеме и безопасным средством профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с переломами лодыжек, получающих как оперативное, так и консервативное лечение.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

74

медицинский

cовет

№7

2014

О.Н. ФЕДЯЕВА, Н.А. СИРОТА, д.м.н., профессор, МГМСУ им. А.И. Евдокимова

У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ И СПОСОБЫ ИХ ВЫЯВЛЕНИЯ

Целью данного исследования было разработать удобный для медицинской практики способ прогнозирования приверженности больного ВИЧ-инфекцией антиретровирусной терапии на основе исследования личностных качеств и психологических характеристик пациента, его взаимоотношений с окружающими, положения в обществе. В процессе проведения исследований у больных ВИЧинфекцией статистически были установлены кластеры приверженности АРВТ и выявлены признаки, потенциально способствующие определению у пациентов того или иного кластера приверженности. Задачей данного раздела является разработка анкет, совместное заполнение которых больным и лечащим врачом позволяло бы выявлять у пациента факторы риска формирования неприверженности АРВТ с целью ее прогнозирования. Заключение: на основе отбираемых факторов риска удалось разработать анкету для совместного заполнения больным и лечащим врачом, что позволяет с диагностической точностью около 70% определять степень риска неприверженности АРВТ и дать рекомендации больному ВИЧ-инфекцией к выполнению врачебных предписаний. Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, кластерный анализ, факторы приверженности, антиретровирусная терапия, приверженность антиретровирусной терапии

верженности АРВТ и выявлены признаки, потенциально способствующие определению у пациентов того или иного кластера приверженности. Задачей данного раздела является разработка анкет, совместное заполнение которых больным и лечащим врачом позволяло бы выявлять у пациента факторы риска формирования неприверженности АРВТ с целью ее прогнозирования.

П

редпосылками для выполнения данной работы стала проблема низкой приверженности к лечению АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией. Стремительный рост ВИЧинфекции ставит данную патологию на одно из первых мест в актуальности на современном этапе развития человечества. В настоящее время данных о приверженности пациентов АРВТ в РФ, полученных в научных исследованиях, крайне мало. Немногочисленные существующие исследования свидетельствуют о недостаточной приверженности пациентов лечению [1–3]. Аналогичные выводы можно сделать на основании косвенных данных, свидетельствующих о низкой эффективности существующих методов предоставления АРВТ в РФ. Так, например, о неэффективности программ предоставления АРВТ свидетельствует сохраняющийся рост числа пациентов, умерших от СПИДа [4]. Антиретровирусная терапия на сегодняшний день представляет собой эффективный способ подавления активности ВИЧ, АРВТ позволяет на неопределенно долгий срок продлить жизнь инфицированному ВИЧ человеку (Wood Е, 2003, Porter К, CASCADE Collaboration, 2003, Hogg RS, 1998). Целью данного исследования было разработать удобный для медицинской практики способ прогнозирования приверженности больного ВИЧ-инфекцией антиретровирусной терапии на основе исследования личностных качеств и психологических характеристик пациента, его взаимоотношений с окружающими, положения в обществе. В процессе проведения исследований у больных ВИЧинфекцией статистически были установлены кластеры при-

Антиретровирусная терапия на сегодняшний день представляет собой эффективный способ подавления активности ВИЧ, АРВТ позволяет на неопределенно долгий срок продлить жизнь инфицированному ВИЧ человеку Для достижения поставленной цели вначале проведена оценка факторов риска субъективно отмеченных больными в процессе анкетирования и ассоциированных, с высоким риском развития неприверженности АРВТ. Каждый из этих вариантов ответов являлся частью того или иного теста. Формулировка и способ оценки всех информативных сведений, что заполняется лично пациентом, представлены в таблице 1. Как следует из таблицы, общая сумма баллов может колебаться от 5 до 14 баллов, при этом, чем выше сумма баллов, тем выше приверженность больного ВИЧ-инфекцией АРВТ. Это дает возможность попытаться определить ту критическую величину суммы баллов анкеты, ниже которой угроза неприверженности АРВТ становится реальной.

77

ДИССЕРТАНТ

ФАКТОРЫ РИСКА НЕПРИВЕРЖЕННОСТИ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

медицинский

cовет

ДИССЕРТАНТ

Способ оценки

3 балла 1 балл 2 балла

3 балла 2 балла 1 балл

3 балла 2 балла 1 балл

2 балла 1 балл

3 балла 2 балла 1 балл 14 5

При высокой приверженности АРВТ сумма баллов, как правило, составляет 11–12. Этому правилу отвечают данные 129 больных (72%), отнесенных нами ранее к кластеру 1. Различия между кластерами 2 и 3, характеризующими умеренную приверженность и неприверженность АРВТ, не столь отчетливы. Во всяком случае сумма  10 баллов уже может расцениваться как фактор риска неприверженности АРВТ. Этому критерию возможной неприверженности удовлетворяют 70% больных из кластера 2 и 91% пациентов кластера 3. Таким образом, заполняемая самим пациентом часть анкеты по определению приверженности АРВТ позволяет прогнозировать у больных приверженность при сумме баллов субъективной оценки  11, а неприверженность к лечению, если сумма баллов анкеты окажется  10, при этом чем ниже балл, тем выше риск неприверженности. Оценка отмечаемых лечащим врачом факторов риска неприверженности АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией Из многочисленных патологических состояний, которые регистрируются клинически у больных ВИЧ-инфекцией, взаимосвязь с приверженностью АРВТ проявляли периферическая полинейропатия и лихорадка неясного генеза. Что касается значения лабораторных признаков ВИЧ-инфекции, взаимосвязанных с неприверженностью АРВТ, то к ним были отнесены анемия и уровень вирусной нагрузки в крови боль-

2014

ных. Была сделана попытка количественной оценки этих признаков. Если у больного все три признака отсутствуют, то его состояние оценивается в 4 балла, при наличии 1 признака из 3-х – в 3 балла, наличие 2-х из указанных признаков позволяет поставить 2 балла, наконец, при наличии всех трех признаков ставится оценка 1 балл. К этим баллам прибавляется балл оценки вирусной нагрузки ВИЧ (табл. 2). Роль вирусной нагрузки во влиянии на приверженность АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией была не столь однозначной, поскольку негативное влияние этого фактора было связано с определенным диапазоном вирусной нагрузки – от 100 тыс. до 500 тыс. копий/мл. У больных, у которых вирусная нагрузка не определялась, этот фактор оценивался в 3 балла, при наличии вирусной нагрузки вне указанного диапазона – 2 балла, а в интервале вирусной нагрузки 100–500 тыс. копий/мл – 1 балл. Указанный подход позволял определять общую сумму баллов от 2 до 7. Доверительные интервалы в 95% для кластеров 1 (высокая приверженность АРВТ) и 2 (умеренная приверженность АРВТ) довольно близки друг к другу и превышают 5,5 баллов. В этот интервал попадают данные 133 больных ВИЧ-инфекцией 1-го кластера (74%) и 43 пациента из 2-го кластера (62%). В 3-м кластере 95% доверительные интервалы  6 баллов регистрируют практически у всех больных. Существенный вклад в оценку степени приверженности АРВТ принадлежит психологическому тестированию. При этом прогностическое значение могло иметь определение копинг-стратегии пациента и результаты его тестирования по шкале Шихана. Методика «Индикатор стратегии преодоления эмоционального стресса» (Amirchan, 1990) адаптирована Н.А. Сирота, В.М. Ялтонским в 1999, представляет собой краткий, состоящий и 33 пунктов-утверждений самооценочный опросник, определяющий структуру ассоциированного

Таблица 1. Способ оценки субъективно отмечаемых факторов риска формирования у больных ВИЧинфекцией неприверженности АРВТ № Формулировка вопроса анкеты п/п 1. Оцените Ваше семейное положение, отметив одно из следующих утверждений: 1) Я холост/не замужем и проживаю отдельно 2) Я холост/не замужем и проживаю c родителями 3) Я нахожусь в браке (зарегистрированном или гражданском) 2. Укажите полученное Вами образование: 1) Окончил высшее учебное заведение 2) Получил среднее профессиональное образование 3) Окончил только среднюю школу 3. Опишите, как часто Вы употребляете алкогольные напитки: 1) Не употребляю совсем или употребляю, но реже 1 раза в месяц 2) Употребляю от 1 раза в месяц до 1 раза в неделю 3) Употребляю чаще 1 раза в неделю 4. Проводилась ли замена препаратов для лечения ВИЧ-инфекции с момента назначения антиретровирусной терапии: 1) Нет 2) Да 5. Сколько таблеток Вы принимаете в день после назначения антиретровирусной терапии: 1) от 1 до 3 таблеток 2) от 4 до 7 таблеток 3) свыше 7 таблеток Максимальная сумма баллов Минимальная сумма баллов

№7

Таблица 2. Способ оценки объективно выявляемых факторов риска формирования у больных ВИЧинфекцией неприверженности АРВТ Информативный № клинико-лабора- Критерии оценки п/п торный признак 1. Полинейропатия (баллы СевероАмериканской Отсутствуют все 3 признака шкалы) Отсутствуют 2 признака из 3 2. Лихорадка неясной Отсутствует 1 признак из 3 этиологии (проИмеются все 3 признака должительность) 3. Анемия (степень выраженности) 4. Вирусная нагрузка Нет вирусной нагрузки Вирусная нагрузка за предела(критериальный диапазон ми критериального диапазона от 100 тыс. до Вирусная нагрузка в пределах 500 тыс. копий/мл) критериального диапазона Максимальная сумма баллов Минимальная сумма баллов

78

Способ оценки

4 балла 3 балла 2 балла 1 балл

3 балла 2 балла 1 балл 7 2

медицинский

95% ДИ суммы баллов оценки

26 24 22 20 18 Кластер 2

2014

Оценка шкалы Шихана предполагает, что число баллов выше 30 ассоциировано с аномальной тревожностью. Дальше – чем меньше приверженность АРВТ, тем выше тревожность, которая достигает довольно высоких величин в кластере 3 с отсутствием приверженности. Таким образом, в принципе шкала Шихана действительно вполне может входить в предлагаемую нами схему определения приверженности АРВТ в части психологических исследований. Однако предлагаемая схема построена по принципу – чем выше балл, тем выше приверженность, в связи с чем включение в нее шкалы Шихана при той оценке, которая для нее существует, не может быть суммирована с результатами остальных тестов. В связи с этой особенностью было решено принять следующий способ оценки шкалы Шихана для использования ее при оценке приверженности АРВТ. При нормальном уровне тревожности  30 баллов результат оценивается в 9 баллов по нашей шкале (шкале Шихана для оценки приверженности АРВТ у ВИЧ-инфицированных), уровень тревожности на уровне 31–40 баллов оценивается в 6 баллов, а выше 40 – в 3 балла. При предложенном способе оценки шкалы Шихана различия между кластерами (95% доверительный интервал) достоверны (р<0,05), особенно между высокой приверженностью (кластер 1) и ее отсутствием (кластер 3). Более того, поменялись критерии оценки (чем выше приверженность, тем выше балл) и стали сопоставимы с другими данными – на основе субъективной анкеты пациента и оценки лечащего врача. Следующей оценивалась общая оценка приверженности АРВТ 95% доверительные интервалы по сумме баллов приверженности АРВТ и их соответствию кластерам представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. 95% доверительные интервалы сумм баллов оценки приверженности АРВТ в разных кластерах

Кластер 1

№7

Кластер 3

со стрессом поведения. На бланке, выдаваемом больному, предоставлено несколько возможных путей преодоления проблем, неприятностей. Человеку предлагается вспомнить об одной из серьезных проблем, с которыми он(а) столкнулся за последний год и которая заставила пациента изрядно беспокоиться.

Из многочисленных патологических состояний, которые регистрируются клинически у больных ВИЧ-инфекцией, взаимосвязь с приверженностью АРВТ проявляли периферическая полинейропатия и лихорадка неясного генеза

Трехстадийный факторный анализ разнообразных ситуационно-специфических копинг-ответов на стресс позволил выделить следующие базисные копингстратегии: (1) разрешение проблем, (2) Рисунок 2. Алгоритм трехкомпонентной оценки приверженности АРВТ поиск социальной поддержки, (3) избена основе 3 разработанных опросников у больных ВИЧ-инфекцией гание (уклонение). Определение индикатора для расшифровки базовой стратегии того или Оценка приверженности АРВТ иного человека с точки зрения его поведенческих реакций в ответ на эмоциональный стресс проводилось раздельно Заполнение Заполнение Заполнение по 3 шкалам: шкале 1, касающейся устаопросника 1 опросника 2 опросника Шихана (3) новки человека на принятие решений; больным ВИЧ-инфекцией лечащим врачом больным ВИЧ-инфекцией шкале 2, оценивающей поиск социальной поддержки; шкале 3, характеризующей избегание принятия решений. Проставление баллов по каждому опроснику, их оценка в баллах врачом или психологом, Определенные различия при оценке подсчет общей суммы баллов по 3 опросникам по каждой шкале приверженности АРВТ в разных кластерах по 3 шкалам имеются, но их информативность не была высокой. Иная ситуация складывается при Общая сумма баллов Общая сумма баллов Общая сумма баллов попытке определить межкластерные раз>24 от 22 до 24 <22 личия для характеристики приверженности АРВТ по результатам оценки КЛАСТЕР 1 КЛАСТЕР 2 КЛАСТЕР 3 шкалы Шихана, отражающей уровень тревоги больных.

79

ДИССЕРТАНТ

cовет

медицинский

ДИССЕРТАНТ

cовет Как следует из рисунка 1, полученная сумма баллов, являющаяся результатом опроса больных ВИЧ-инфекцией, данных их врачебной оценки по некоторым клинико-лабораторным данным, психологической характеристики степени тревожности с помощью шкалы Шихана, позволяет довольно четко распределять больных по степени приверженности АРВТ на модели их кластерной принадлежности. Судя по диапазонам значений 95% доверительных интервалов сумм баллов, оценка выше 24 баллов характерна для кластера 1, т. е. высокой приверженности АРВТ. При оценке 22–24 балла более вероятна умеренная приверженность АРВТ, т. е. принадлежность к кластеру 2. Оценка менее 22 баллов является маркером отсутствия приверженности АРВТ (кластер 3).

№7

2014

Таким образом, в результате проведенных исследований удалось разработать способ оценки приверженности АРВТ, основанный на совместной работе пациента и лечащего врача с использованием рекомендованных для этой цели опросников. ВЫВОДЫ

1. На основе выявленных факторов риска формирования неприверженности антиретровирусной терапии удалось разработать анкеты и новый способ оценки шкалы Шихана, совместное заполнение которых больным и лечащим врачом позволяет прогнозировать у пациента степень приверженности АРВТ.

2. Заполняемая самим пациентом часть анкеты по определению приверженности АРВТ позволяет прогнозировать у больных приверженность при сумме баллов субъективной оценки  11, а неприверженность к лечению, если сумма баллов анкеты окажется  10, при этом чем ниже балл, тем выше риск неприверженности.

3. Заполняемая лечащим врачом часть анкеты по определению приверженности АРВТ позволяет прогнозировать у больных высокую или умеренную приверженность АРВТ при оценке выше 5,5 баллов и неприверженность лечению – ниже этой величины.

4. Шкала Шихана при рекомендуемой оценке в баллах по степени отсутствия тревожности позволяет при величинах выше 6 баллов предполагать у больных ВИЧ-инфекцией высокую или умеренную приверженность АРВТ, а при значениях 3 и 6 баллов прогнозировать неприверженность лечению.

5. Наиболее эффективным способом прогнозирования степени приверженности АРВТ является определение суммы баллов по результатам всех трех опросников. Оценка выше 24 баллов характерна для высокой приверженности АРВТ, при оценке 22–24 балла более вероятна умеренная приверженность АРВТ, оценка менее 22 баллов является маркером неприверженности АРВТ.

Оценка шкалы Шихана предполагает, что число баллов выше 30 ассоциировано с аномальной тревожностью. Дальше – чем меньше приверженность АРВТ , тем выше тревожность, которая достигает довольно высоких величин в кластере 3 с отсутствием приверженности Наличие такой градации, определяющей маркеры степени приверженности, проверялось далее с позиций чувствительности, специфичности и диагностической точности. Диагностическая точность предлагаемого способа определения приверженности АРВТ для всех трех кластеров находится на достаточном уровне, поскольку составляет более 70%. Наиболее эффективный результат установлен для определения принадлежности к кластеру 1, в то время как для кластеров 2 и 3 чувствительность теста была невысока при достаточной диагностической точности. Полученные данные были положены в основу разработанного нами алгоритма определения приверженности антиретровирусной терапии, представленного на рисунке 2.

ЛИТЕРАТУРА 1. Wolfe D. Paradoxes in antiretroviral treatment for injecting drug users: access, adherence and structural barriers in Asia and the former Soviet Union [Text]. Int J Drug Policy, 2007, Aug, 18 (4): 246-54.

2. Vlahov D. Access to highly active antiretroviral therapy for injection drug users: adherence, resistance, and death [Text]. Celentano DD. Cad Saude Publica, 2006, Apr, 22 (4):705-18.

3. Бикмухаметов Д.А. Антиретровирусная терапия: вопросы приверженности лечению [Текст]. В.А. Анохин, Г.Р. Хасанова, О.А. Назарова. Инфекционные болезни, 2007, 5 (2): 48-54.

4. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом «ВИЧИНФЕКЦИЯ». Информационный бюллетень №33.

80