Act Med Polit 3,2,2 by ESM IPN

Act Méd Polit • Año 3 • Vol 2 • Num 2 • octubre - diciembre 2014

Editorial

Sobre la Corea de Huntington Querejeta-Villagómez Enrique

Artículo de Revisión

Enfermedad de Alzheimer: Tópicos actuales sobre su etiopatogenia y propuesta sobre la terapéutica farmacológica Ciprés-Flores FJ, Soberanes-Gutierrez E, Domínguez-Campos A, Trujillo-Ferrara JG, Soriano-Ursúa MA

Artículo Original

Diagnóstico Situacional sobre Riesgos Químicos en Laboratorios de Investigación Propuesta de Atención y Prevención Rojas-Alegría Anabel Maricruz, Torres-González Jorge, Araujo-Álvarez Juan Manuel

Artículo de Revisión

Brucelosis Humana. Conceptos Actuales Rodríguez-Cortés Octavio, Flores-Mejía Raul

Ensayo

Boticarios, Boticas y Vidrieros en la Nueva España Ciudad de México Siglo XVI Peralta-Rodríguez J Roberto

Recomendaciones

Obesidad. Un enforque multidisciplinario

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Editorial

Chorea and Huntingtons Disease

Review Article

Alzheimer´s Disease: Current Topics on its pathogenesis and proposals on drug therap

Dr. Martín Antonio Manrique Dr. Teodoro Bazan Sosa Dra. Rebeca Cruz Santacruz Dr. Ricardo Juan García Cavazos Dr. José Carlos Guerrero Ascencio Dr. Carlos Jesús Guzmán Cuervo Dr. Eduardo Meaney Mendiolea Dr. Juan Guillermo Ordorica Vargas Dr. Ofir Picazo Picazo Dr. Onofre Rojo Asenjo

Querejeta-Villagómez Enrique

Ciprés-Flores FJ, Soberanes-Gutierrez E, Domínguez-Campos A, Trujillo-Ferrara JG, Soriano-Ursúa MA

Original Article

Situational Diagnosis of Chemical Hazards at Research Laboratories Proposal for Prevention and Treatment Rojas-Alegría AM, Torres-González J, Araujo-Álvarez JM

Review Article

Human Brucellosis. Current Concepts

Rodríguez-Cortés O, Flores-Mejía R

Rehearsal

Apothecaries, Apothecary and Glassmakers in the New Sapin, Mexico City XVI Century Pralta-Rodríguez JR

Recommendation

Obesity. A Multidisciplinary Approach

ACTA MÉDICA POLITÉCNICA, Año 3, Volumen 2, Número 2, octubre-diciembre 2014, es una publicación trimestral editada por el Instituto Politécnico Nacional, a través de la Escuela Superior de Medicina. Plan de San Luis esq. Díaz Mirón, Col. Casco de Sto. Tomás, Del. Miguel Hidalgo, México, D. F. CP 11340, tel. 57296000, ext. 62831. http://www.virtual.esm.ipn.mx/ActaMedica/, Editor responsable Doctor Juan Manuel Araujo Álvarez. Reserva de Derecho al Uso Exclusivo No. 04 - 2013 - 012811441100 203, ISSN: 2007-9583, ambos otorgados por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Responsable de la última actualización de este número, Coordinadora Editorial de la Revista Acta Médica Politécnica, ESM, Lic. Iriabeth Guzmán Villanueva, Plan de San Luis esq. Díaz Mirón, Col. Casco de Sto. Tomás, Del. Miguel Hidalgo, México, D. F. CP 11340, tel. 57296000, ext. 62831. Fecha de la última modificación 19 de diciembre de 2014. Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la postura del Editor de la publicación.

Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos o imágenes de la publicación sin previa autorización de la Escuela Superior de Medicina, del Instituto Politécnico Nacional.

Sobre la Corea de Huntington Fiódor Dostoievsky ha sido el mejor psicólogo que ha producido nuestra especie. A lo largo de sus novelas se introdujo en cada uno de los rincones más escabrosos del corazón humano. Hay una novela en particular que se llama simple y llanamente “El idiota”. El príncipe Mishkin (el idiota) narra que durante su estancia en Suiza y Francia, en donde fue tratado de la epilepsia y el mal de San Vito, conoció a varios presos, algunos de los cuales aguardaban amargamente el día de su ejecución. Cuando el príncipe Mishkin les narra a sus allegados algunas de las pláticas que sostuvo con los condenados a la pena de muerte, les explica que la sensación más horrible que puede experimentar alguien es esperar el día de su ejecución pues el dolor y la angustia que acompañan al criminal desde que es dictada la sentencia hasta el cadalso, son inaguantables. Saber que al día siguiente de la ejecución el sol continuara alumbrando y las personas seguirán con sus actividades pero con la diferencia de que él ya no existirá, ocasiona mucho dolor. Tal situación se convierte en la tortura más cruel que la humanidad puede aplicarle a un sujeto. En 1849 Dostoievsky fue arrestado por conspirar contra el Zar de Rusia y condenado a muerte. La descripción de lo que sentían los presos en “El idiota” era lo que él había experimentado durante su cautiverio. Afortunadamente para todos nosotros y las futuras generaciones, Dostoievsky fue perdonado justo horas antes de ser fusilado y a cambio purgó cinco años de condena en Siberia. A partir de ahí resolvió ser escritor de tiempo completo. Dostoievsky decía que su estancia en la cárcel le enseño que aún los peores criminales no dejan de ser hombres. Dostoievsky escribía con enorme pasión. Por eso es universal y se seguirá leyendo en las siguientes centurias. Existen enfermedades que su diagnóstico equivale a una pena de muerte tal como la describía el escritor ruso. En este contexto hay unos padecimientos más catastróficos que otros pero la Corea de Huntington es un verdugo de lo más cruel. En la mayor parte de los afectados los primeros datos clínicos aparecen entre los 25 y los 40 años. Como tiene un origen genético, el gen alterado se transmite al 50% de la descendencia. Un sujeto entre los 25 y 40 años que ha procreado hijos, se encuentra ante un verdadero problema al momento de

ser diagnosticado; saber que va a morir en condiciones deplorables y que además la mitad de sus hijos desarrollaran la enfermedad de forma irremediable. Para el paciente con Huntington la pena de muerte aparece a raja tabla y se transmite a algunos de sus hijos; desconoce cuándo y en qué condiciones aparecerá; lo único claro es que su camino es más corto. Por otra parte, una angustiante batalla ocurre dentro de la cabeza de aquellos que son hijos de un padre afectado por la Corea de Huntington. No saben si tienen el gen alterado y lo único que queda es realizarse la prueba genética para eliminar las dudas. Sin embargo, muchos de ellos ya tienen hijos pequeños y el gran conflicto entre realizarse la prueba o no los consume. Algunos optan por no hacerse ningún examen pues saben que de salir positivos, los años que quedan por delante antes de que se manifiestan los primeros datos de la Corea se convertirán en una avalancha angustiante y en caso de salir positivos no sabrán si la enfermedad la desarrollarán dentro de cinco, diez o tal vez quince años y aun peor; cuáles de sus hijos estarán afectados. La Corea de Huntington fue la primera enfermedad en la que se demostró que la alteración de un gen desarrolla una enfermedad. Los humanos tenemos 23 pares de cromosomas; los primeros 22 cromosomas son llamados autosomas y el par 23 es el sexual. Por lo general, para el desarrollo de una enfermedad por alteraciones de alguno de los genes ubicado en los autosomas, es indispensable que se encuentren alterados tanto el gen materno como paterno. Cuando se afectan ambos genes hablamos de una enfermedad autosómica recesiva y son raras porque se necesita la mala suerte de heredar dos genes alterados. En el caso de la Corea de Huntington basta que sólo un gen se encuentra alterado a pesar de que el gen del otro padre sea normal para el desarrollo de la enfermedad. A este tipo de padecimientos se le conoce como enfermedades autosómicas dominantes. El gen alterado en la enfermedad de Huntington se ubica en el brazo corto del cromosoma 4 y codifica para una proteína llamada “huntingtina”. Curiosamente se sabe qué gen está afectado en la Corea de Huntington y qué modificaciones debe tener el gen para desarrollar la enfermedad pero no se sabe para qué sirve la huntingtina. En condiciones normales, la huntingtina tiene una secuencia de 7 a 36 glutaminas, es decir hay personas

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Querejeta-Villagómez E. Sobre la Corea de Hungtington

normales que tienen huntingtinas grandes y otras más pequeñas en función del número de glutaminas. El triplete de bases nitrogenadas que codifica para el aminoácido glutamina es CAG (citosina, adenina, guanina). En las personas que desarrollaran la Corea de Huntington el número de tripletes CAG del gen de la huntingtina sobrepasa el número límite de 36. Cuando el número de tripletes es de 40 o más, el desarrollo de la enfermedad es inminente pero algunas personas que tienen entre 37 y 39 tripletes pueden desarrollar o no la enfermedad, lo cual indica la presencia de factores ambientales que deben contribuir para el inicio de la enfermedad pero sólo en estos casos. Tales factores ambientales deben estar en relación con el estilo de vida de la persona. Lamentablemente, la mayor parte de las personas que desarrollan Corea de Huntington tiene más de 40 tripletes y un destino insalvable. El inicio de la Corea de Huntington es invisible. El sujeto empieza a hacer muecas de forma espontánea que se acompañan de cambios sutiles en su personalidad. Cambios de los que ni el mismo afectado se percata; la familia observa que el sujeto se hace irritable y la aparición de tics, gestos y posturas inusuales se convierten en el inicio de la tormenta. La alteración de la huntingtina provoca que ciertas poblaciones de neuronas dentro del sistema nervioso central mueran. Destaca la destrucción de la corteza frontal y el cuerpo estriado. Las lesiones de la corteza prefrontal ocasionan un síndrome demencial y las afecciones al cuerpo estriado generan las problemas de movimiento que son datos cardinales para el diagnóstico de la corea.

En la rampa que se encuentra en la entrada del auditorio de la Escuela Superior de Medicina del IPN, hay varios bustos; uno de ellos corresponde a la Doctora Rosa María Puente Prieto, la primera mujer egresada de nuestra escuela. Tuve la suerte de ser alumno de pregrado de la doctora Puente. Fué la encargada del Servicio de Neurología del Hospital Psiquiátrico Fray Bernardino Álvarez. Daba las clases viendo pacientes en su consultorio. En ese lugar presencie algo que me impacto para toda mi vida: Llego un joven de menos de 20 años diagnosticado con Corea de Huntington y acompañado por su mamá. El paciente estaba demenciado y prácticamente inmóvil (a medida que existan más tripletes CAG en el gen la enfermedad se desarrollara en etapas más tempranas. Existen reportes en los que se han encontrado hasta 270 tripletes en casos de enfermedad de Huntington en la niñez). El sufrimiento de la señora era notorio. Me produjo mucha tristeza ver como una persona tan joven pudiera estar tan mal, en lugar de estar con su novia, jugando futbol o haciendo cualquier otra cosa. Supe desde entonces que existen enfermedades a las que no les interesa el sufrimiento que generan y que, como lo narra Dostoievsky en “El Idiota”, la sensación más horrible que puede experimentar alguien es esperar el día de su ejecución pues el dolor y la angustia son inaguantables.

Dr. Enrique Querejeta Villagómez

Médico egresado de la ESM-IPN. Doctor en Ciencias por el Depto. de Fisiología, Biofísica y Neurociencias del CINVESTAV. Miembro del Sistema Nacional de Investigador Profesor titular de la Sección de Investigación y Posgrado de la ESM.

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Artículo de Revisión

Enfermedad de Alzheimer Etiopatogenia y terapéutica farmacológica Alzheimer’s Disease Pathogenesis and Drug therapy Ciprés-Flores, FJ*, Soberanes-Gutierrez E**, Domínguez-Campos A*, Trujillo-Ferrara JG*, Soriano-Ursúa MA*** Escuela Superior de Medicina, IPN Hospital Escandón

* Departamento de Bioquímica y Sección de Estudios de Posgrado e Investigación. Escuela Superior de Medicina, IPN Plan de San Luis y Díaz Mirón, Colonia Casco de Sto. Tomás. CP 11340, México, DF ** Hospital Escandón, Sección de Geriatría Gaviota 27, Colonia Tacubaya, CP 11870, México DF *** Departamento de Fisiología y Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, IPN Plan de San Luis y Díaz Mirón, Colonia Casco de Sto. Tomás. CP 11340, México, DF

Dirección para correspondencia: Dr. Marvin A. Soriano Ursúa Departamento de Fisiología, Escuela Superior de Medicina, IPN Plan de San Luis y Díaz Mirón, Colonia Casco de Sto. Tomás CP 11340, México, DF. Tel: 57296000 Ext. 62751 e-mail: msoriano@ipn.mx

Resumen

“Enfermedad “Alzheimer

Alzheimer”,

Disease”,

Palabras Clave: “Química Farmacéutica”, Geriatría, “Enfermedades Neurodegenerativas”

“Pharmaceutical

Key Words: Chemistry”, Geriatrics, “Neurodegenerative Disease”

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) se encuentra dentro de las principales enfermedades neurodegenerativas que afectan a la población, específicamente a los adultos mayores. Las estrategias para el tratamiento de esta enfermedad son múltiples e incluyen a la terapéutica farmacológica como herramienta esencial. Así, el diseño de fármacos es la principal fuente de innovación al tratamiento de la enfermedad. El tratamiento actual tiene como base el uso de anticolinesterásicos, agonistas de glutamato, melatonina, antiinflamatorios no esteroideos y vitaminas B9 y B12. En esta revisión, se presentan mecanismos que se han sugerido presentes en la etiopatogenia de la EA, fármacos y formulaciones farmacológicas innovadores o de reciente introducción para el tratamiento de la EA, así como el desarrollo de estos productos y los mecanismos de acción por los que pueden resultar ventajosos ante la terapéutica actualmente empleada.

Alzheimer’s Disease (AD) is among the main maladies for the elderly population. Strategies for the treatment of this disease are multiple, including pharmacological therapeutics as the main source. So, drug design is the main source for innovation in the AD-treatment. At the cornerstone of current treatment for AD are acetylcholinesterase inhibitors, glutamate receptor agonists, melatonin, Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and some vitamins. In this review, etiopathogenic advances; innovative drugs and pharmaceutical formulations are presented. But also, recent scope about the development of these products and the mechanisms for which these products can be advantageous comparatively to the current AD treatment.

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Soriano-Ursúa MA. Enfermedad de Alzheimer. Etiopatogenia y Terapéutica Famacológica

Introducción

Etiopatogenia

La demencia es un síndrome clínico caracterizado por un deterioro global de las funciones cognitivas respecto a un grado de funcionamiento previo, generalmente de evolución crónica y ligado a una causa orgánica. Dicho deterioro debe condicionar una merma funcional que interfiera con el desenvolvimiento cotidiano del sujeto para ser sugerido que padece la enfermedad de Alzheimer (EA). El desarrollo de múltiples déficits cognitivos, manifestado por un deterioro prominente y precoz en la memoria, aunado a la presencia de, al menos, uno de los siguientes datos: afasia, apraxia, agnosia o alteración en las funciones ejecutivas es sugerente de la patología. Estos déficits no deben presentarse en forma exclusiva durante un estado de delirium, y debe ser lo bastante graves como para provocar un deterioro significativo en sus actividades sociales y laborales. 1

Si bien la EA se caracteriza por un deterioro cognitivo, los datos anatomo-patológicos observados en estudios posmortem de individuos que la padecieron se dividen en tres grandes apartados: lesiones derivadas de la acumulación de sustancias (β-amiloide (βA), TAU), lesiones por pérdida (destrucción neuronal, sináptica) y procesos reactivos (inflamación, astrocitosis, neurogénesis).4 Morfológicamente se caracteriza por la presencia de placas neuríticas o seniles y ovillos neurofibrilares a nivel cerebral, en número y distribución preestablecidas y consensuadas.1, 5 Así, múltiples avances se han tenido en la etiopatogenia de la EA (Figura 1), estos serán comentados en los siguientes apartados.

Esta definición ha sido ampliamente criticada, pues se basa en los signos y síntomas de la EA, dándole un peso mayor al déficit de memoria respecto a otros dominios cognitivos, situación que no siempre se observa en una demencia debida a otras causas. El término demencia tipo Alzheimer tiene connotaciones clínicas y etiológicas. Hace referencia a un síndrome demencial caracterizado por la afectación primaria de las funciones cognitivas corticales, y a un establecimiento característicamente lento y progresivo. 1 Así, la EA es un proceso degenerativo cerebral crónico, progresivo y continuo, de características clínicas y morfológicas más o menos definidas. Clínicamente condiciona la aparición de un síndrome demencial, con afectación predominante de la memoria y otras funciones corticales, curso progresivo, alto impacto funcional y presencia prácticamente constante de síntomas neuropsiquiátricos diversos. Es controversial el hecho de que la EA es la causa más frecuente de demencia en el mundo, no obstante, está claro que afecta a millones a nivel mundial (con demencia por cualquier causa, el estimado es de 24 millones de afectados). 2 En nuestro país, se estima que afecta al menos a 600 mil personas. En términos generales, se considera que cerca del 60% de los síndromes demenciales están asociados a la EA. En México, se presenta un aumento de las enfermedades neurodegenerativas que tiene su origen en la transición epidemiológica y demográfica que vivimos. Mientras más se alarga el tiempo de vida, mayor es el riesgo de padecerlas. Sobre los datos exactos aún hay dudas, apenas se recopilan datos para conocer la prevalencia de la EA en nuestro país, pero se conoce que el 19.2% de individuos mayores de 80 años presentan demencia. 3 46

PLACAS DE β-AMILOIDE Una de las características de la EA es la presencia de la proteína precursora del amiloide (PPA) y su producto de degradación, el βA. Estas secuencias de aminoácidos tienen un papel central en la fisiopatogenia de la EA. Al menos esta es la idea central detrás de la teoría de la cascada amiloidea, que sugiere que la producción y acumulación anormal del βA es la lesión inicial y desencadenante de la EA. Así, el péptido βA proviene de una proteína transmembranal llamada PPA, ésta es sintetizada en el citoplasma de la neurona y se mueve a lo largo del axón, pudiendo intervenir en el transporte axonal, si bien su función es aún mal conocida. Hay tres tipos de enzimas que metabolizan a la PPA, las secretasas α, β y γ. En el metabolismo normal de la PPA, la α-secretasa hidroliza a esta proteína a la mitad de su región transmembranal en un punto que evita se forme el βA; por ello, en el cerebro suele haber muy poco βA y no se deposita.6 A diferencia de lo que sucede normalmente, en la EA se forma βA cuando la PPA es escindida por la β-secretasa, creando fragmentos peptídicos de 40 o 42 aminoácidos llamados βA (βA40, βA42).7, 8, 9 Estos polipéptidos adquieren una conformación tridimensional β-plegada, volviéndose insolubles y depositándose fuera de las neuronas a nivel cortical por lo que se encuentra potencialmente relacionada con la neurodegeneración presente en EA.10 La acumulación del βA forma depósitos (placas neuríticas) que pueden afectar la función y sobrevida neuronal, ya sea por incrementar la formación de radicales libres o por el estrés oxidativo a nivel local; o por citotoxicidad directa por activación microglial o alternando la homeostasis del calcio intraneuronal al activar enzimas líticas.11 También se ha reportado que la PPA origina degeneración de neuronas mediante toxicidad directa sobre diferentes núcleos por un mecanismo no conocido, y que modifica la homeostasis de calcio neuronal a través del metabolismo del ácido glutámico, por lo que puede producir toxicidad indirecta.12

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Soriano-Ursúa MA. Enfermedad de Alzheimer. Etiopatogenia y Terapéutica Famacológica

Figura 1. Esquema simplificado sobre la etiopatogenia y fisiopatología de la Enfermedad de Alzheimer

PROTEINA TAU Otro componente característico de la EA es la proteína TAU. Se ha propuesto que la proteína TAU tiene como misión fundamental estabilizar la estructura microtubular de la neurona, en conjunto con otras proteínas como la tubulina, ya que se encuentra en axones, además de que participa en el transporte de vesículas.13 En contraparte, el aumento de los niveles de TAU fosforilada en el líquido cefalorraquídeo se correlacionan con las reducciones en las funciones cognitivas.13 Por ello se ha postulado que en la EA, la proteína TAU se hiperfosforila y se agrega en forma de microfilamentos helicoidales pareados que conduce a la pérdida de la arquitectura microtubular, formación de depósitos y muerte neuronal. El proceso de fosforilación está regulado entre la acción de cinasas y fosfatasas, lo que es explorado recientemente como posible diana terapéutica; ya que, hiperfosforilada, la proteína TAU se encuentra disociada de la β-tubulina con la consecuente desestabilización de los microtúbulos del axón. Adicionalmente, la proteína TAU hiperfosforilada se torna insoluble e inerte, características que aparentemente le confieren inducir proteólisis endógena no selectiva y conducir a polimerización estable de la proteína TAU en filamentos helicoidales apareados (PHF).14 En el proceso de maduración funcional de TAU se dan varias fragmentaciones, el corte en Asp421 del carboxilo terminal de la proteína TAU es un evento molecular

temprano asociado a la agregación de la proteína TAU antes de la formación de PHF en la EA.15 Durante el proceso de fragmentación, TAU adquiere conformaciones oligoméricas complejas que pueden ser tóxicas16 y que se asocian a muerte celular. Otros productos en este proceso son los filamentos helicoidales de TAU que se han considerado tóxicos, pero que también se ha postulado pueden presentarse como un proceso protector de inicio o avance de la EA, a este último rol se ha asociado un mecanismo por medio de la acumulación de un fragmento truncado en el Glu391 de TAU.14,.17 Los depósitos de TAU son intracelulares y se pueden encontrar en el cuerpo neuronal, constituyendo los típicos ovillos neurofibrilares de la EA (consecuencia de la acumulación de βA según muchos, aunque varios autores comentan que la taupatía podría ser el hecho inicial), así como en las dendritas en forma de neurofilamentos y, finalmente, conformando los productos axonales neuríticos que forman parte de la corona de la placa neurítica. También se ha observado que la proteína TAU hiperfosforilada participa en la formación de una maraña neurofibrilar, proceso que transcurre en aproximadamente 20 años y para el cual la interrelación entre los depósitos de βA y TAU permanecen sin ser elucidadas.17 Recientemente se discute si la hiperfosforilación de la proteína TAU, más que tener un efecto tóxico celular, sería el producto final consecuencia de la fisiopatología de EA. Por último, otra hipótesis considera que la aparición

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de ovillos neurofibrilares obedece a un mecanismo adaptativo y protector frente al estrés oxidativo celular.17 Otros depósitos, menos frecuentes y específicos de la EA, son los granos argirófilos, gránulos persomáticos y cuerpos de Hirano.18 PROTEÍNA NEURONAL COLINÉRGICA Una de las características de la EA que ha sido constantemente asociada a pérdida de memoria es la lesión de neuronas colinérgicas del cerebro anterior y, con ello, una disminución progresiva de la acetilcolina (ACh) liberada hacia otros núcleos, varios de los cuales participan en procesos cognitivos. La actividad de ACh en el cerebro es regulada por la acción hidrolítica de las colinesterasas (acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BChE)). La acción clásica de la AChE es catalizar la hidrólisis de ACh en las sinapsis colinérgicas del cerebro y sistema nervioso autónomo.19 El papel de la BChE en el cerebro sigue siendo poco claro. Lo que se conoce, es que en el cerebro humano sano la AChE predomina sobre la actividad de BchE,20 que la BChE se expresa principalmente en las células gliales (donde permite la hidrólisis de ACh para ayudar en la regulación de la función colinérgica normal), pero también en células endoteliales y en las neuronas.21 También se conoce que la BChE humana tiene menos afinidad por la ACh, pero en altas concentraciones es altamente eficiente, y en presencia de inhibidores selectivos de AChE, ACh se convierte en sustrato de la BChE. En algunos casos y modelos de EA, se ha reportado que la relación de BChE/AChE cambia dramáticamente en las regiones corticales afectadas, desde 0.2 hasta 11,21 esta alteración podría modificar el papel de BChE como apoyo para hidrolizar el exceso de ACh, y generar disrupción de la neurotransmisión colinérgica.

Factores de Riesgo El origen de la EA es desconocido. Sin embargo, la enfermedad puede ser genética o idiopática; de acuerdo a esta división, la EA genética se presenta en un 5-10% de los casos, mientras que la forma idiopática rinde cuenta del 90-95% de los casos.4 Por ello, se ha considerado que la EA es multifactorial, una patología en la que la epigenética (el efecto del ambiente sobre la expresión de genes, sin afectar su secuencia) es determinante, como se ha propuesto para otras patologías de etiología desconocida en donde el factor desencadenante no ha sido determinado, y se han vinculado como factores de riesgo, la presencia/ ausencia, sobreexpresión y las mutaciones de algunos genes, como es el caso de una mutación del gen de la Presenilina 1 (PS1), hallado en el cromosoma 14, o en 48

gen de la Presenilina 2 (PS2) que se encuentra en el cromosoma 1 y/o el gen de la PPA en el cromosoma 21q, y alelos del gen de la apoproteína E4 (APOE4), el cual confiere un riesgo genético hasta del 25%,4, 22 el gen de la α-2 macroglobulina (α2M), el gen del componente de la α-cetoglutarato deshidrogenasa, la variante K de la butirilcolinesterasa, y varios genes mitocondriales.23 No obstante, la presencia de alguno de estos genes garantiza el desarrollo del fenotipo afectado. Otros factores mencionados como de riesgo para desarrollar la EA son la exposición a metales pesados, la hipercolesterolemía, hipertensión arterial, eventos inflamatorios, obesidad, disminución de estrógenos en mujeres postmenopáusicas, historial de trauma cráneo encefálico, bajo nivel educativo y tabaquismo. 24-26 CAMBIOS EN RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORES

• Receptores metabotrópicos

Algunos receptores transmembranales acoplados a proteínas G (GPCR, de G-protein coupled receptor) o metabotópicos, los cuales modulan la acción de segundos mensajeros intracelulares, como es el caso de AMPc e IP3; han sido vinculados a mayor riesgo de EA.27, 28 Por ejemplo, el receptor muscarínico M1, que se expresa ampliamente en la membrana postsináptica de sinapsis de la corteza y el hipocampo, zonas consideradas importantes para el aprendizaje y la memoria.29 La densidad de los receptores M1 están reducidos en la corteza de los pacientes con la EA en comparación con personas sanas de la misma edad, lo que se liga a disminución de la actividad colinérgica cortical.30, 31 Otro GPCR, el receptor adrenérgico beta2 (β2AR) se expresa en el hipocampo y corteza,32 regiones implicadas en la EA.10 La activación del β2AR aumenta la actividad de γ-secretasa, por lo que aumenta la producción de βA. La activación de receptores a dopamina induce efectos similares sobre la producción de βA.33 Recientemente el receptor a glutamato mGluR5 también ha sido considerado una posibilidad de disrupción (y blanco terapéutico) al sugerirse que es requerido para que el mecanismo de acumulación de proteínas ocurra.34 Por último en este rubro, debe mencionarse que se ha vinculado la activación de algunos GPCR huérfanos, como el GPR3, con sobreproducción de γ-secretasa.35, 36 Pese a que clásicamente los GPCR generan su mayor efecto a través de modular la concentración de segundos mensajeros, vías alternas de señalización han tomado importancia recientemente. En este sentido, las β-arrestinas (arr-B) han mostrado ser una vía alterna de señalización de los GPCR, estas proteínas pertenecen a una familia de proteínas citosólicas que se han relacionado a la regulación de la producción

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Soriano-Ursúa MA. Enfermedad de Alzheimer. Etiopatogenia y Terapéutica Famacológica

de βA. La unión de un ligando a un GPCR aumenta la afinidad de los receptores para la familia de arrestinas 2, 3 y 4 que se encuentran expresadas en el cerebro.37 Se ha observado que las arr-B presentan su propia señalización independiente a las proteínas G, esto se observa claramente con los receptores β2AR.37-41 Además las arr-B también activan a otras enzimas, tales como fosfodiesterasas y cinasas diacilglicerol, que degradan a segundos mensajeros generados por el acoplamiento de las proteínas G, agregando otros mecanismos para una eficiente señalización.38 En un modelo de ratones transgénicos de la EA, se realizó una supresión genética de arr-B2 lo que condujo a una reducción en la producción de βA40 y βA42. La arr-B2 asocia físicamente con la subunidad Aph-1a del complejo de γ-secretasa y la redistribución del complejo hacia las membranas resistentes, en el aumento de la actividad catalítica del complejo. Colectivamente, estos estudios identifican arr-B2 como una nueva diana terapéutica para la reducción de la patología amiloide y regular la disfunción de GPCRs en la EA.42

• Receptores NMDA

El principal neurotransmisor excitador en el cerebro es el Glutamato,43 el cual es agonista endógeno de los receptores activados por N-metil-D-aspartato (NMDA); estos receptores participan en las alteraciones de memoria, demencia y en la patología de la EA44. Este es el receptor ionotrópico que tiene mayor información vinculante a EA. La neurodegeneración en EA está mediada, en parte, por la muerte neuronal debida a la sobre actividad de los receptores de glutamato NMDA tras sobreexcitación de algunos circuitos neurales, lo que es seguido por un exceso de Calcio en los canales asociados a este receptor.45, 46 ENFERMEDADES VINCULADAS

• Diabetes mellitus

blanca, esta se caracteriza por lesiones de la pérdida parcial de la mielina, axones, y oligodendrocitos.49 Se ha demostrado que los pacientes con DM2 tienen un mayor riesgo de desarrollar la EA en comparación con los individuos sanos. También los pacientes con EA tienen un mayor riesgo de desarrollar DM2, por lo que se han construido varias hipótesis al respecto de la vinculación entre estas 2 enfermedades, entre ellas que: 1) el control central del metabolismo de la glucosa periférica puede verse comprometida en la EA,50, 51 2) El βA en plasma puede ser mediador en la resistencia periférica a la insulina52 y 3) la acumulación de βA es sistémica, y la acumulación que se produce en el páncreas y el músculo esquelético es sólo un evento anexo al que ocurre en el cerebro.53 Por otra parte, se ha sugerido que la insulina modula los niveles de βA, se sugiere que induce aumento de su secreción o mediante la inhibición de enzimas degradadoras. Esto es apoyado por diferencias en los niveles plasmáticos de βA, de pacientes con y sin EA, después de una carga de glucosa por vía oral. Incluso, se ha sugerido esta prueba como una herramienta para riesgo o diagnóstico de EA.54 También se ha informado que la administración de insulina induce un mayor aumento en el nivel de βA de plasma en pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con los sujetos de control sin demencia.55 La relación entre EA y DM se ha apoyado por diversos estudios en animales. Por ejemplo, se ha reportado que ratones transgénicos de APP/PS1, modelo de la EA con niveles plasmáticos elevados βA40/42, han presentado alteraciones en la concentración de glucosa/insulina y tolerancia a la señalización de insulina hepática, así como la activación de vías de cinasas de Janus, como la vía JAK2/STAT3/SOCS1. También, la administración de βA causa resistencia a la insulina in vivo en algunos roedores, y se apoya el hecho de que eventos de señalización por βA pueden ser mecanismo común para la patogénesis tanto de DM2 y la enfermedad de Alzheimer.56

La obesidad y la edad avanzada están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2. La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2) se encuentra asociada con atrofia cerebral y deterioro cognitivo que puede progresar a demencia, independiente de las enfermedades vasculares que se asocian al proceso crónico de la alteración en el metabolismo de glúcidos.47

Otros datos sobre la relación de trastornos del metabolismo y la EA muestran que la elevación de βA de plasma podría ser un resultado parcial de la obesidad, en relación a esto, se ha observado que la expresión de APP es procesada en adipocitos subcutáneos abdominales de los sujetos obesos en edades avanzadas.57

No obstante, el control de la glucemia no se correlaciona con el grado de alteración de la cognición en los pacientes diabéticos; por ende, se sugiere que la hiperglucemia no afecta directamente las funciones cognitivas.48 La atrofia cerebral que se presenta en pacientes con DM2 es asociada a respuesta inmunológica lesiva de la sustancia

En algunos estudios se han asociado trastornos del sueño a una mayor incidencia de EA.58 La relación clínica más frecuente radica en que en pacientes con EA en estadios tempranos, existe una agitación nocturna que se caracteriza por una desorganización circadiana, lo que da origen a alteraciones del sueño y eventos de agitación

• Trastornos del sueño

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vespertina y nocturna, lo que se va acentuando con el progreso de la enfermedad. Aunque el mecanismo es pobremente entendido, algunos neurotransmisores han sido involucrados, en este sentido, la disminución de la secreción de melatonina en el líquido cerebroespinal es asociada a estas manifestaciones de la EA.59

B. Los déficits cognitivos de los criterios definidos en el apartado A causan un deterioro significativo laboral y/o social y suponen una merma con respecto al nivel funcional previo del paciente.

D. Los déficits de los criterios A1 y A2 no se deben a ninguno de los siguientes factores:

• Procesos inflamatorios

El estrés y el traumatismo craneoencefálico se han asociado como factores riesgo para el desarrollo de la EA idiopática. Aunque el mecanismo es incierto, se sugiere que ocurre mediante la activación de la expresión neuronal de PPA, lo que resulta en la liberación en el medio extracelular de los fragmentos solubles de PPA. El origen de esta activación también se desconoce, pero se asocian procesos inflamatorios inespecíficos, la actividad de los receptores β-adrenérgicos (βAR) y de los receptores a opiáceos.60 El proceso inflamatorio se expande; la activación de PPA induce la síntesis y liberación de Interlucina-1β, factor de necrosis tumoral alfa (THF-α) e Interlucina-6 (Il-6);61 esto induce a la liberación de interleucina-12 (Il-12) e interlucina-23 (Il-23), y a la vez pueden generar daño neuronal directo, por medio de activación de la respuesta inflamatoria local. Debido a ello, se ha propuesto que la supresión de la señalización de Il-12 e Il-23 u otras citocinas inflamatorias pueden prevenir o retrasar la aparición de la EA.62, 63

Diagnóstico Actualmente, el diagnóstico de la EA se basa principalmente en la evaluación de la capacidad del individuo para realizar actividades diarias, detección de cambios de comportamiento y de personalidad. Los criterios del DSMIV64 nos orientan al diagnóstico: A. La presencia de los múltiples déficits cognoscitivos se manifiestan por: 1) Alteración de memoria (aprender nueva información o recordar información aprendida previamente). 2) Al menos una de las siguientes alteraciones cognitivas: 50

I. Afasia (trastorno del lenguaje). II. Apraxia (deterioro de la capacidad para llevar a cabo actividades motoras a pesar que la función motora intacta). III. Agnosia (fallo en el reconocimiento o identificación de objetos a pesar de que la función sensorial este intacta). IV. Alteración en la función ejecutiva (por ejemplo: planificación, organización, secuenciación o abstracción).

C. El comienzo es gradual y el curso continuo.

1) Otra enfermedad del sistema nervioso central (SNC) que provocan déficit de la memoria o cognoscitivos (por ejemplo enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Hematoma subdural, Hidrocefalia normotensa o Tumor cerebral). 2) Enfermedades sistémicas que pueden provocar demencia (p. ej., hipotiroidismo, deficiencia de ácido fólico, vitamina B12 y niacina, hipercalcemia, neurosífilis, infección por VIH). 3) Enfermedades inducidas por substancias. E. Los déficits no aparecen exclusivamente en el trascurso de un delirium. F. La alteración no se explica mejor por la presencia de otro trastorno del Eje I (por ej. Trastorno de depresión mayor o Esquizofrenia). El estado cognitivo del paciente se mide por medio del test de Mini Mental del Folstein, el cual usa una escala que valora el estado cognitivo de los pacientes. Es útil en la EA ya que el puntaje normal de esta escala es de 30; el déficit leve (24-29 puntos) puede ser provocado por estado depresivo o bajo nivel cultural, el deterioro cognitivo leve (19-23 puntos) o moderado (14-18 puntos) requieren evaluaciones alternas; mientras el deterioro cognitivo grave (<14 puntos) sugiere demencia.65 El estudio de gabinete que hasta ahora parece complementar el diagnóstico de la EA es la Tomografía por Emisión de Positrones (PET), éste muestra las diferencias de actividad en una persona normal y un paciente con la enfermedad. Otros estudios que tienen potencial diagnóstico son la Tomografía por morfometría basada en voxel,66 algunas modalidades del electroencefalograma y la punción lumbar.67 No obstante, el diagnóstico definitivo de la EA se realiza por un estudio histopatológico, el cual consiste en hacer una biopsia (poco común) o un estudio post-mortem, en donde se identifican las planas seniles características.

Terapéutica actual Debido a la ausencia de terapéutica curativa en la EA, una de las estrategias de tratamiento paliativo está dado por los inhibidores de la colinesterasa (AChE-I), y en mayor o menor grado, de butirilcolinesterasa.68

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El uso de anticolinesterásicos ha dado mejores resultados que el uso de otros fármacos, aún sí es con una eficacia moderada. Estos fármacos son desarrollados sobre la base de la hipótesis colinérgica de déficits cognitivos. Los AChE-I actualmente se han utilizado como tratamiento estándar para el deterioro cognitivo leve en la EA y algunas otras formas de deterioro cognitivo leve y moderado.69 El empleo de los AChE-I es soportado en estudios recientes en que observan que el sistema colinérgico se ve claramente afectado hasta etapas tardías de la enfermedad, pero aún en las primeras etapas se puede producir una regulación a la baja de la actividad colinérgica en el cerebro, seguida de deterioro y un aumento de la actividad de AchE.69 Cuatro AchE-I han sido autorizados para el tratamiento de la EA: Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina y Galantina, de los cuales la Tacrina presenta una alta hepatotoxicidad, por lo que los fármacos de mayor utilidad son los tres restantes. Entre ellos, existen algunos estudios que reportan que donepezilo induce menos efectos adversos en comparación con rivastigmina.70 La memantina, fármaco cuyo principal mecanismo de acción es el de actuar como antagonista de los receptores NMDA de Glutamato, se encuentra indicada en las fases de moderada y grave de la EA, ya que disminuye el deterioro cognitivo,

hecho que es ligado a disminución de los niveles de calcio en varias regiones del encéfalo.44 La dosis administrada es de 5-10mg, dosis máxima de 20 mg por día. La memantina se ha ofrecido en combinación con un AChE-I, frecuentemente donepezilo, argumentando sinergismo.71 Ambos fármacos han sido aprobados para el tratamiento de la EA y presentan un espectro de indicación terapéutica que es compartido en la fase moderada. También se ha sugerido el uso de algunos fármacos como agentes preventivos de la EA. Así, el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) ha generado una lenta progresión de la EA en algunos estudios prospectivos.72, 73 Es el caso del Ibuprofeno, ya que en un estudio epidemiológico mostró que la tasa de incidencia de la enfermedad de Alzheimer se redujo en casi un 50% entre las personas que lo tomaron a dosis de 200 mg por día durante 5 años62; en estudios con roedores se observó un aumento en los niveles de βA soluble y algunos trastornos de comportamiento ante la administración de este AINE.74 También, con este fin, se ha probado el uso de indometacina en roedores, tras su administración, se observó una reducción en los niveles de βA en la corteza y el hipocampo.75

Figura 1. Mecanismos de acción de agentes terapéuticos usados en la Enfermedad de Alzheimer. Los puntos de incidencia sobre la fisiopatología son señaladas en óvalos: en vino los empleados en la terapéutica actual, en azul aquellos considerados coadyuvantes y en verde los considerados en nuevas estrategias terapéuticas que se hallan en fase de investigación.

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En otros estudios, no se observaron efectos favorables para el tratamiento de la EA mediante la administración de naproxeno o inhbidores selectivos de ciclooxigenasa.24, 76 Adicionalmente, en estudios post-mortem de cerebros obtenidos de pacientes con EA, se mostró una disminución en la presencia de placas neurales en sujetos sometidos a tratamientos crónicos con corticoesteroides,77 pero en otros estudios con esteroides como es el caso de prednisona y dexametasona no se encontraron efectos benéficos, pese a que se observaron alteraciones en el comportamiento de los pacientes con la EA.78 La administración de melatonina mejora la calidad del sueño y suprime la agitación en pacientes con EA. Incluso se ha encontrado que a dosis de 3mg/día administrados por vía oral mejoran el humor y la memoria de 7 de 10 de los pacientes con EA.79 Basado en ello, se ha sugerido que esta hormona pudiera “enlentecer” la disminución cognitiva en estos pacientes, aunque existe controversia en la validez de aplicación de estos resultados.80 También el ácido fólico (Vitamina B9) se ha sugerido como agente preventivo de la EA, ya que reduce los niveles de homocisteína ligada al riesgo de presentar la enfermedad, pero no ayuda en la mejoría cognitiva, funcional, ni comportamiento de los pacientes con EA.81 Por último, debe mencionarse que dentro de los compuestos que se han propuesto como agentes reductores de la carga de βA se encuentran las estatinas (inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa), algunos péptidos que previenen la formación de fibrillas de βA (NC-531 y PBT-1) y moduladores de la actividad de las secretasas como el macrólido bryostatin. El uso de diversos antioxidantes ha mostrado eficacia para contrarrestar los efectos del estrés oxidativo producido en modelos experimentales de la EA,82 pero su eficacia al aplicarlos en clínica es cuestionable.83

Propuestas Terapéuticas Nuevas estrategias terapéuticas para la EA son promisorias (Figura 2). Así, arilamidas y arilimidas (derivados de ácido benzonico) han sido propuestas como agentes AChE-I. En estudios previos, se observó que son más potentes que la tacrina y galantamina. Además, los estudios de toxicidad en roedores mostraron que al menos las arilamidas son relativamente de baja toxicidad (LD50 >1000 mg/kg).84 Como ejemplo, se puede mencionar que la succinamida mostró capacidad para inhibir la AChE cortical, y menos toxicidad que la tacrina.85 Los agonistas del receptor colinérgico M1 han demostrado ser altamente eficaces en modelos

preclínicos de cognición85 aunque estos agonistas muestran relativamente poca selectividad del subtipo de receptor M1. En su evaluación como tratamiento para la EA, se ha obtenido reducción en los niveles de βA en líquido cefalorraquídeo. Los efectos secundarios que se presentan son colinérgicos, como náuseas, diarrea, hiperhidrosis y sialorrea.86 No obstante, el efecto en los niveles de βA no son una constante en los estudios; la controversia en los resultados ha permitido generar hipótesis, se cree posible que la reducción de la proteína G funcional de acoplamiento de los receptores M1 en la enfermedad de Alzheimer puede ser en parte responsable de la falta de eficacia; por ello, en algunos casos la administración de agonistas M1 no resulta benéfica.86, 87 Otra estrategia terapéutica radica en el uso de inhibidores selectivos de la butirilcolinesterasa, cuya selectivilidad es moderada. En este rubro, los análogos de cimserina se han probado en modelos animales de EA en donde han mostrado aumento en los niveles de ACh, reducción de los niveles de PPA y βA, con relativamente baja aparición de efectos adversos (en comparación con inhibidores no selectivos de colinesterasas).19 Los antagonistas o agonistas inversos del β2AR como propanolol o ICI118551 se han propuesto para el tratamiento de la EA.88 Pero también el uso de agonistas de este receptor, que inducen regulación a la baja de los receptores o de sus vías de señalización tienen potencial aplicación,89 ya que todos estos compuestos pueden mejorar la patología de la placa amiloidea,33 el efecto benéfico se ha demostrado en estudios in vivo con ratones APPswe/PS1DE9, presentando una mejora cognitiva en dicho modelo animal.32 Los antagonistas del mGluR5 previenen la inducción de βA en el hipocampo, se conoce poco sobre el mecanismo por el que alteran la participación de multiples vías de señalización del complejo de Abo-PrP-mGluR5, pero se involucra a este complejo en vías que participan en el aprendizaje y la memoria, por ello tiene importancia en la enfermedad de Alzheimer. Recientemente, se ha sugerido que este receptor puede actuar como complemento del complejo inicial, modulando la unión de Fyn con PrP, como también se ha sugerido que la activación del receptor mGluR5 module la interacción de Fyn con TAU.90 Los agentes capaces de contrarrestar los cambios de TAU oxidativo y la agregación de la TAU con βA como el azul de metileno están en prueba.91 Los extractos polifenólicos de semillas de uva, que estimulan los genes supresores de envejecimiento, también se muestran prometedores como agente terapéutico.92, 93 También han sido ampliamente sugeridos los análogos de hormonas esteroideas como agentes antioxidantes y de efectos no bien elucidados en el hipocampo que sugieren efecto neuroprotector útil para prevención y tratamiento de EA.94

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Soriano-Ursúa MA. Enfermedad de Alzheimer: Tópicos actuales sobre su etiopatogenia y propuestas sobre la terapéutica famacológica

La inhibición de vías específicas de señalización también se ha sugerido. Así, se contempla la inhibición de la β-arrestina 2 como objetivo terapéutico, ya que induce reducción de la placa βA y la disminución de GPCR en la enfermedad de Alzheimer.42 Sin embargo, se ha observado que la β-arrestina juega un papel importante en la homeostasis del tejido; por tanto, los efectos adversos estimados son limitantes en su empleo terapéutico para EA.95 Los anticuerpos contra el βA (Ab’s βA) (como el Bapineuzumab) se sugirieron como terapéuticos, no obstante, pocos efectos benéficos en el SNC de pacientes con EA han sido reportados.96 Es de mencionarse que estos anticuerpos inhiben a nivel hepático a la señalización de JAK2/STAT3/SOCS1 en ratones APP/PS1.97 Estos resultados muestran que la inhibición de la señalización βA genera mejoría de la glucemia en ayunas y la sensibilidad a la insulina, lo que podría ser una nueva estrategia para abordar la resistencia a la insulina inducida por βA.98 La inhibición de la γ-secretasa es una estrategia de tratamiento, ya que puede interferir con la señalización nuclear relacionada con el receptor Notch y con la función de los receptores de la superficie celular y las proteínas que están involucrados en el desarrollo embrionario, hematopoyesis, la adhesión celular, y otros contactos célula-célula, por lo que ocasionó los efectos secundarios.99 Los inhibidores de las secretasas, como el semagecestat se han utilizado, pero no se observó mejoría clínica en los pacientes que los han usado, presentándose diversos efectos adversos tales como el cáncer de piel, pérdida de peso e infecciones100 estos efectos se han ligado a una disminución en los niveles de IgG e IgA, además de reducción en los niveles linfocitos CD19, monocitos y eosinófilos.

Conclusiones Los avances recientes acerca de la etiopatogenia de la EA permiten generar y ofrecer nuevas estrategias terapéuticas. Debido a que se ha identificado disrupción de la neurotransmisión colinérgica y glutamatérgica, actualmente, la terapéutica se centra en el uso de anticolinesterásicos y algunos agonistas de receptores a glutamato; y debido a que otros nuerotrasmisores y procesos de estrés oxidativo e inflamatorios han sido relacionados a la evolución de la enfermedad, se usan como complementos melatonina, antiinflamatorios no esteroideos, estatinas y las vitaminas B9 y B12, aún si su mecanismo de acción y efecto benéfico no está claramente descrito. Gracias a la reciente implicación de otros sistemas de receptores, enzimas y complejos proteicos en la EA, se han conseguido identificar otros blancos. Por ello, a estos agentes, se han agregado agonistas del receptor colinérgico m1, agonistas, agonistas inversos

y antagonistas del receptor β2AR, antagonistas del receptor glutamatérgico mGluR5, anticuerpos contra diversos blancos e inhibidores de secretasas. Todos ellos se hallan sujetos a estudios en animales o individuos sanos y con la EA que avalen o descarten su uso. La elucidación de mecanismos que estén claramente implicados en la etiología permitirán el uso racional o diseño de agentes preventivos, mientras que conocimientos sobre la patogenia nos permitirán la generación de terapias limitantes del avance de la EA, lo que se requiere para coartar el problema de salud mundial que constituye esta enfermedad.

Agradecimientos Los autores agradecen a la SIP-IPN (SIP1650), a la COFAA-IPN y al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT, CB-168116) por los apoyos otorgados a los proyectos en que participan.

Referencias 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th edition. Washington DC, 2002. 2. Reitz C, Mayeux R,Alzheimer disease: Epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers. Biochem Pharmacol. 2014 Jan 4. pii: S0006-2952(13)00808-3. 3. Ensanut. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición. Resultados nacionales. Primera edición. Gutiérrez JP, Rivera-Dommarco J, et al. Cuernavaca, México: Instituto Nacional de Salud Pública (MX), 2012. 4. Perl D, Neuropathology of Alzheimer´s Disease. J Med 2010; 77 (1): 32-42. 5. Duara R, Barker W, Loewenstein D, Bain L, The basic for disease-modifying treatment for Alzheimer’s disease: the Sixth anual Mild Cognitice impairment, Alzheimer’s Dement. 2009; (1):66-74. 6. Kanekiyo T, Xu H, Bu G, ApoE and Aβ in Alzheimer’s Disease: Accidental Encounters or Partners? Neuron. 2014; 81(4):740-54. 7. Zlokovic BV, Deane R, Sallstrom J, et al. Neurovascular pathways and Alzheimer amyloid beta-peptide. Brain Pathol 2005; 5: 78-83. 8. Takasugi N, et al. The role of presenilin cofactors in the γ-secretasa complex. Nature 2003; 422, 438-41. 9. Sinsodia SS, St. George-Hyslop PH, γ-secretase, Notch, AB and Alzheimer’s disease: where do the presenilis fit in? Nat. Rev. Neurosci. 2002; 3, 281-90. 10. Cleary JP, et al. Natural oligomers of the amyloid-β protein specifically disrupt cognitive function. Nat Neurosci. 2005; 8, 79-84. 11. Meraz M, Toral D, Franco D, Villeda J, Campos V, Inflammatory process in Alzheimer’s Disease; frontiersin, 2013; 7(59): 1-15.

Act Méd Polit • Año 3 • Vol. 2 • Núm 2 • octubre - diciembre 2014

Soriano-Ursúa MA. Enfermedad de Alzheimer. Etiopatogenia y Terapéutica Famacológica

12. Tanzi, RE, Bertram L, Twenty years of the Alzheimer’s disease amyloid hypothensis: genetic perspective. Cell. 2005; 120, 545-55. 13. Lee HG, Perry G, Moreina PI, et al. TAU phosphorylation in Alzheimer’s disease: pathoge or protector? Trends Mol Med, 2005; 11:164-9. 14. Luna J, Zamudio S, De la Cruz F, Minjarez B, Mena R, Acción protectora de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer; Rev Mex Neuroci 2012; 13 (3): 160-87. 15. Luna J, Chávez L, Gracía F, Mena R., Earliest stage of TAU conformational Changes are related to the appearance of a sequence of specific phosphodependent TAU epitopes in Alzheimer’s desease. 16. Berger Z, Roder H, Hanna A et al.; Accumulation of patho-logicaltauspeciesandmemorylossinaconditional model of tauophaty. J. Neurosci. 2007; 27, 3650–62. 17. Castellani RJ, Lee H, Zhu X, Perry G, Smith M, Alzheimer’s disease pathology as a host response; J Neuropathol Exp Neurol. 2008; 67(6): 523-31. 18. Duyckaerts C, Delatour B, Potier MC, Classification and basic Pathology of Alzheimer disease, Acta Neuropathol. 2009; 118(1):5-36. 19. Greig N, Utsuli T, Ingram D, Wang Y, Pepeu G, Scali C, Yu Q, Brossi A, Lahiri D, Selective butyrylcholinesterase inhibition elevates brain acetylcholine, augments learning and lowers Alzheimer beta-amyloid peptide in rodent; 2005, PNAS 102 (47), 17231-17218. 20. Giacobini, E; Cholinergic Function andAlzheimer’s disease; Int. J Geriatr. Psychiatry 2003; 18, S1-S5. 21. Darvesh S, Hopkins D, Geula C, Neurobiology of butyrylcholinesterase; Nat Rev Neurosci. 2003; 4 (2): 131-138. 22. Potter P, Rauschkolb P, Pandya Y, Sue L, Pre-and post-sinaptic cortical density of preclinical stages of Alzheimer´s disease. Acta Neuropathol 2011; 122 (1): 49-60. 23. Glenner GG, Wong CW Alzheimer’s disease and Down’s syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun, 1984; 122:1131–5. 24. Querfurth, H, LaFerla F, Alzheimer’s Disease; N Engl J Med, 2010, 362; 4, 329-44. 25. Yaffe K, Tocco M, Petersen R, Sigler C, Burns L, Cornelius Ch., Khachaturian Irizarry M, Carrillo M, The epidemiology of Alzheimer’s disease: Laying the foundation for drug desing, conduct, and analysis of clinical trials; Alzheimer’s & Demential, 2012, 8: 237-42. 26. J. Campdelacreu, Enfermedad de Parkinson y enfermedad de riesgo ambientales; Neurologìa 2012. 27. Hall RA, Lefkowitz RJ, Regulation of G protein-coupled receptor signaling by   scaffold proteins. Circ. Res. 2002; 91, 672–80. 28. Yin D, Tuthill D, Mufson RA, Shi Y, Chronic restraint stress promotes lymphocyte apoptosis by modulating CD95 expression. J. Exp. Med. 2000 191, 1423–8. 29. LeveyA, Edmunds S, Koliatsos V, Wiley R, Heilman C, Expression of M1–M4 muscarinic acetylcholine 54

receptor proteins in rat hippocampus and regulation by cholinergic innervation. J Neurosci, 1995; 15, 4077−92 30. Tsang S, Lai M, Kirvell S, Francis P, Esiri M, Hope T, et al. Impaired coupling of muscarinic M1 receptors to G-proteins in the neocortex is associated with severity of dementia in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2006; 27, 1216−23. 31. Lai M, Lai O, Keene J, Esiri M, Francis P, Hope T, et al. Psychosis of Alzheimer’s disease is associated with elevated muscarinic M2 binding in the cortex. Neurol 2001; 57, 805−11. 32. Wang YP, Wang ZF, Zhang YC, Tian Q, Wang JZ, Effect of amyloid peptides on serum withdrawal-induced cell differentiation and cell viability. Cell Res. 2004; 14, 467–72. 33. Yanxiang Ni, Xiaohui Zhao, Guobin Bao, Lin Zou, Lin Teng, Zhu Wang, Min Song, Jiaxiang Xiong, You Bai, Gang Pei. Activation of β2-adrenergic receptor stimulates gammasecretasa activity and acceterates amyloid plaque formation. Nature Medicine, 2006; 12, 1390-6. 34. Um JW, Kaufman AC, Kostylev M, Heiss JK, Stagi M, Takahashi H, Kerrisk ME, Vortmeyer A, Wisniewski T, Koleske AJ, Gunther EC, Nygaard HB, Strittmatter SM. Metabotropic glutamate receptor 5 is a coreceptor for Alzheimer aβ oligomer bound to cellular prion protein. Neuron. 2013 Sep: 4;79(5):887-902. 35. Thathiah A, Spittaels K, Hoffmann M, Staes M, Cohen A, Horré K, Vanbrabant M, Coun F, Baekelandt V, Delacourte A, Fischer DF, Pollet D, De Strooper B, The orphan G protein-coupled receptor 3 modulates amyloid-beta peptide generation in neurons. Merchiers P. Science. 2009; 323 (5916):946-51. 36. Thathiah A, De Strooper B, The role of G proteincoupled receptors in the pathology of Alzheimer’s disease. Nat Rev Neurosci. 2011; 12(2):73-87. 37. DeWire SM, Ahn S, Lefkowitz RJ, Shenoy SK, Beta-arrestins and cell signaling. Annu Rev Physiol. 2007; 69:483-510. 38. Shenoy SK, Lefkowitz R, Beta-Arrestinmediated receptor trafficking and signal transduction. Trends Pharmacol Sci, 2011; 32(9):521-33. 39. Shukla AK, Xiao K, Lefkowitz RJ. Emerging paradigms of beta-arrestin-dependent seven transmembrane receptor signaling. Trends Biochem Sci, 2011; 36(9):457–69. 40. Reiter E, Ahn S, Shukla AK, Lefkowitz RJ. Molecular mechanism of beta-arrestin-biased agonism at seven- transmembrane receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012; 52:179–97. 41. Ferry B, Roozendaal B, McGaugh JL, Role of norepinephrine in mediating stress −hormone regulation of long-term memory storage: a critical involvement of the amygdala. Biol. Psychiatry. 1999; 46, 1140–52. 42. Thathiah A, Horre K, Snellinx A, Vandewyer E, Huang Y, Ciesielska M, De Kloe G, Munck S, De Strooper B. beta-arrestin 2 regulates Abeta generation and gamma-secretase activity in

Act Méd Polit • Año 3 • Vol. 2 • Núm 2 • octubre - diciembre 2014

Soriano-Ursúa MA. Enfermedad de Alzheimer. Etiopatogenia y Terapéutica Famacológica

Alzheimer’s disease. Nat Med. 2013; 19(1):43–9. 43. Fonnum F, Glutamte: a neurotrasmiter in mammalian brain. J Neurochem. 1984; 42:1-11. 44. Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Jörg-Möbius H, Memantine in Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease; N Engl J Med. 2003; 248;14, 1333-41. 45. Lipton SA, The molecular basis of memantine action in Alzheimer’s disease and other neurologic disorders: low affinity, uncompetitive antagonism. Curr. Alzheimer Res. 2005; 2 155-65. 46. K, Becerril-Ortega J, Buisson A. Synapses, NMDA receptor activity and neuronal Aβ production in Alzheimer’s disease. Bordji Rev Neurosci. 2011;22(3):285-94. 47. Reagan LP, Insulin signaling effects on memory and mood. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7(6):633-7. 48. Prescott JH, Richardson JT, Gillespie CR. Cognitive function in diabetes mellitus: The effects of duration of illness and glycaemic control. Br J Clin Psychol. 1990; 29:167–75. 49. Manschot SM, Brands AM, van der Grond J, Kessels RP, Algra A, Kappelle LJ, et al. Brain magnetic resonance imaging correlates of impaired cognition in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2006; 55:1106–13. 50. Ferguson SC, Blane A, Perros P, McCrimmon RJ, Best JJ, Wardlaw J, et al. Cognitive ability and brain structure in type 1 diabetes: Relation to microangiopathy and preceding severe hypoglycemia. Diabetes. 2003; 52:149–56. 51. Van de Nes JA, Kamphorst W, Ravid R, Swaab DF. Comparison of beta- protein/A4 deposits and Alz50-stained cytoskeletal changes in the hypo- thalamus and adjoining areas of Alzheimer’s disease patients: amorphic plaques and cytoskeletal changes occur independently. Acta Neuropathol. 1998; 96:129-38. 52. De Felice FG, Lourenco MV, Ferreira ST, How does brain insulin resistance develop in Alzheimer’s disease? Alzheimers Dement. 2014; 10(1S):S26-S32. 53. Qiu WQ, Walsh DM, Ye Z, et al. Insulindegrading enzyme regulates extracellular levels of amyloid beta-protein by degradation. J Bio Chem 1998; 273:32730-738. 54. Takeda S, Sato N, Uchio-Yamada K., et al. Oral glucose loading modulates plasma β-amyloid level in Alzheimer’s Disease patients: potential diagnostic method for Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2012; 34: 25-30. 55. Kulstad JJ, Green PS, Cook DG, et al. Differential modulation of plasma β-amyloid by insulin in patients with Alzheimer disease. Neurology 2006; 66: 1506-10. 56. Zhang Y, Zhou B, Zhang F, et al. Amyloid-β induce hepatic insulin resistance by activating Jak2/STAT3/ SOCS-1 signaling pathway. Diabetes 2012; 61:1434-43. 57. Lee YH, Tharp WG, Maple RL, Nair S, Permana PA, Pratley RE. Amyloid precursor protein expression is upregulated in adipocytes in

obesity. Obesity (Silver Spring) 2008;16:1493–500. 58. Palma JA, Urrestarazu E, Sleep loss as risk factor for neurologic disorders: a review. Iriarte J.Sleep Med. 2013 Mar;14(3):229-36. 59. Cardinali DP, Brusco Ll, Liberczyk C et al. The use of melatonin in Alzheimer’s disease. Neuro Endocrinol Lett. 2002; 23: 20-3. 60. Bierhaus, A. Et al. A mechanism converting psychosocial stress into mononuclear cell activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100, 1920-5. 61. Stover, J. F., Schoning, B., Beyer, T. F., Woiciechowsky, C., and Unterberg A. W. Temporal profile of cerebrospinal fluid glutamate, interlukin-6, and tumor necrosis factor-alfa inrelation to brain edema and contusión following controlled cortical impact injury in rats. Neurosci. Lett. 2000; 288, 25-8. 62. Griffin W, Sue T, Neuroinflammatory Cystokine Signaling and Alzheimer’s Disease; N Engl J Med, 2013; 368; 8, 770-1. 63. Breunig J, Guillot-Sestier M, Town T, Brain injury, neuroinflamation and Alzheimer’s disease, Frontiers in Aging Neuroscience, 2013; 5 (26): 1-10. 64. Lopez OL, McDade E, Riverol M, Becker JT. Evolution of the diagnostic criteria for degenerative and cognitive disorders. Curr Opin Neurol. 2011; 24(6): 532-41. 65. Folstein M, Folstein SE, McHung PR, “MiniMental State” a Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinicia. Journal of Psychitric Research,1975; 12 (3); 189-8. 66. Imabayashi E, Matsuda H, Tabira T, Arima K, Araki M, Ishii K, et al. Comparison between brain CT and MRI for voxel based morphmetry of Alzheimer’s disease; Brain and Behavior, 2013: 487-93. 67. Schindler SE, McConathy J, Ances BM, Diamond MI, Advances in diagnostic testing for Alzheimer disease. Mo Med. 2013; 110 (5):401-5. 68. Schneider LS.Continuum Alzheimer disease pharmacologic treatment and treatment research. Minneap Minn. 2013; 19(2):339-57. 69. Frolich, L, The Colinergic pathology in Alzheimer’s disease-discrepancies Between clinical experince and pathophysiological findings. J. Neural Transm. 2002; 109, 1003-13. 70. Birks J, Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Datebase Syst Rev. 2006, CD005593. 71. SchneiderLS,DagermanKS,HigginsJP,McShane R, Lack of evidence for the afficacy of memantine in mild Alzheimer disease. Arch Neurol. 2011; 68, 991-8. 72. McGeer PL, McGeer EG, NSAIDs and Alzheimer disease: epidemiological, animal model and clinical studies. Neurobiol Aging. 2007; 28: 639-47. 73. Vlad SC, Miller DR, Kowall NW, Felson DT, Protective effects of NSAIDs on the development of Alzheimer disease. Neurology. 2008; 70:1672-7. 74. Van Dam D, Coen K, De Deyn PP. Ibuprofen modifies cognitive disease progression in anAlzheimer’s

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Soriano-Ursúa MA. Enfermedad de Alzheimer. Etiopatogenia y Terapéutica Famacológica

mouse model. J. Psychopharmacol. 2010; 24, 383–8. 75. Sung S, Yang H, Uryu K, Lee EB, Zhao L, Shineman D, et al. Modulation of nuclear factor-κb activity by indomethacin influences aβ levels but not aβ precursor protein metabolism in a model of alzheimer’s disease. Am. J. Pathol. 2004; 165, 2197–206. 76. Martin B, Szekely C, Brandt J, Piantadosi S, Breitner J, Craft S, et al. Cognitive function over time in the Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT): results of a randomized, controlled trial of naproxen and celecoxib. Arch. Neurol. 2008; 65, 896. 77. Beeri MS, Schmeidler J, Lesser GT, Maroukian M, West R, Leung S, et al. Corticosteroids, but not NSAIDs, are associated with less Alzheimer neuropathology. Neurobiol. Aging. 2012; 33, 1258–64. 78. Aisen PS, Davis KL, Berg JD, Schafer K, Campbell K, Thomas RG, et al. A randomized controlled trial of prednisone inAlzheimer’s disease.Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Neurology. 2000; 54, 588–93. 79. Brusco Ll, Fainstein I, Márquez M, et al. Effect of Melatonin in selected populations of sleep-disturbed patients. Biol Signals Recept 1999; 8:126-31. 80. Savaskan E, Jockers R, Ayoub M, et al. The MT2 melatonin receptor subtype is present in human retina and decreases in Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res 2007; 4:47-51. 81. Aisen PS, Schneider LS, Sano M, Sano M, Diaz R, Van Dyck Ch, Weiner F, Bottigglieri T, Jin Sh, Stokes K, Thomas R, Thal L, High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300:1774-83 82. Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H, Alzheimer’s disease. Lancet 2006; 368 (9533): 387-403. 83. Padurariu M, Ciobica A, Lefter R, Serban IL, Stefanescu C, Chirita R, The oxidative stress hypothesis in Alzheimer’s disease. Psychiatr Danub. 2013; 25(4):401-9. 84. Trujillo J, Montoya L, Espinoza M; Synthesis, Anticholinesterase Activity and StructureActivity Relationship of m-aminobenzoic acid derivatives; Bioorganic & Midicinal Chemistry Letter. 2003; 13: 1825-27. 85. Espinoza J, Correa J, Vázquez J, Trujillo J; Effects of succunic acid derivatives on ex vivo acetylcholinesterase activity; ChemicoBiological Internations; 2005; 379-80. 86. Harries M, Samson N, Cilia J, Hunter A, The profile of sabcomeline (SB-202026), a functionally selective M1 receptor partial agonist, in the marmoset. Br J Pharmacol 1998; 124, 409−15. 87. Nitsh R, Deng M, Tennis M, Schoenfeld D, Growdon J, The selective muscarinic M1 agonist AF102B decreases levels of total Aβ in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer’s disease. Neurol. 2000; 48, 913−18.

88. Yu NN, Wang XX, Yu JT, Wang ND, Lu RC, Miao D, Tian Y, Tan L, Blocking beta2-adrenergic receptor attenuates acute stress-induced amyloid beta peptides production. Brain Res. 2010; 1317:305-10. 89. Li S, Jin M, Zhang D, Yang T, Koeglsperger T, Fu H, Selkoe DJ. Environmental novelty activates β2-adrenergic signaling to prevent the impairment of hippocampal LTP by Aβ oligomers. Neuron. 2013; 77(5):929-41. 90. Un J, Kaufman A, Kostylev M, Heiss J, Stagi M, Takahashi H, Kerrisk M, Vortmayer A, Wisniewski T, Koleske A, Gunther E, Nygaard H, Strittmatter S, MEtabotropic Glutamate Receptor 5 Is a correceptor for Alzheimer’s Aβ oligomer bound to celular prion protein; Neuron, 2013; 79, 887-902. 91. McLaurin J. Kierstead ME, Brown ME, et al. Cyclohexanexol inhibitors of beta agegation prevent and reverse Alzheimer phenotype in mouse model. Mat Med 2006; 12: 801-8. 92. Ono K, Condron MM, Ho L, Et al. Effets of grape seed-assembly and cytotoxicity. J Biol Chem 2008; 283: 32176-87. 93. Kim HG, Oh MS. Herbal medicines for the prevention and treatment of Alzheimer’s disease. Curr Pharm Des. 2012;18(1):57-75. 94. Picazo O, Espinosa-Raya J, Jiménez-Trejo F, Suarez J. Role of estrogens on some cognition-related aspects. Curr Top Med Chem. 2011;11(13):1742-9. 95. Jiang T, Yu JT, Tan MS, Zhu XC, Tan L. β-Arrestins as Potential Therapeutic targets for Alzheimer’s Disease; Mol Neurobiol 2013. 96. Karran E, Hardy J. Antiamyloid therapy for Alzheimer’s disease--are we on the right road? N Engl J Med. 2014; 370(4):377-8. 97. Zhang Y, Zhou B, Deng B, et al. Amyloid-β induces hepatic insulin resistance in vivo via JAK2. Diabetes 2013;62:1159-66. 98. Takeda S, Sato N, Uchio-Yamada K, et al. Diabetes-accelerated memory dysfuntion via cerebrovascular inflammation and βA deposition in an Alzheimer mouse model with diabetes. Proc Natl Acad Sci 2010; 107:7036-41. 99. Doody R., Raman R., Farlow M, Iwastsubo T., Vella B., Joffe St., Kieburtz K., He F., Sun X., Thomas R., Aisen P.; A phase 3 trial of Semagacestat for treatment of Alzheimer’s Disease; N Engl Med, 2013; 369: 4: 341-50. 100. Mikulca JA, Nguyen V, Gajdosik DA, Teklu SG, Giunta EA, Lessa EA, Tran CH, Terak EC, Raffa RB. Potential novel targets for Alzheimer pharmacotherapy: I0I. Update on secretase inhibitors and related approaches. J Clin Pharm Ther. 2014; 39(1):25-37.

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Artículo Original

Diagnóstico Situacional sobre Riesgos Químicos en Laboratorios de Investigación Propuesta de Atención y Prevención Situational Diagnosis of Chemical Hazards at Research Laboratories Proposal for Prevention and Treatment Rojas-Alegría Anabel Maricruz*, Torres-González Jorge*, Araujo-Álvaez Juan Manueal*, ** Escuela Nacional de Medicina Homeopática Escuela Superior de Medicina IPN * Maestro en Ciencias Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Maestría en Salud Ocupacional, Seguridad e Higiene. ESMH, IPN ** Doctor en Ciencias Sección de Estudios de Posgrado e Investigación. ESM, IPN Dirección para correspondencia: D. en C. Juan Manuel Araujo Álvarez. SEPI, ESM, IPN Salvador Díaz mirón y Plan de San Luis , s/n Col. Casco de Santo Tomás, México, D. F. CP 11340 Tel. 57296300, ext. 62752. E-mail: jmaraujoa@yahoo.com.mx.

Resumen

Palabras Clave: “Contaminación Química”, “Exposición Profesional”, “Salud Laboral”, “Riesgos Laborales” Key Words: “Chemical Contamination”, “Occupational Exposure”, “Occupational Health”, “Occupational Risks”

Abstract

Las actividades dentro de los laboratorios de investigación cada día se vuelven más complejas y peligrosas, pues por sus propias características representan una serie de riesgos de origen y consecuencias muy variadas, todas relacionadas básicamente con las instalaciones donde se realizan, el desarrollo de nuevas tecnologías y la incorporación de nuevos productos químicos.

Scientific activities in research laboratories every day, become more complex and dangerous as they are conditioned by their own characteristics, which represent numbers of risks and consequences of varied origin, related primarily to facilities where are made, the development of new technologies and the incorporation of new chemicals.

Debe tenerse en cuenta que algunos productos químicos suelen ser muy peligrosos, aunque normalmente se emplean en pequeñas cantidades y de manera no tan frecuente.

We must be taken into account which can be quite dangerous, but is normally used in small amounts and intermittently.

El objetivo de este estudio es determinar los riesgos químicos a los cuales están expuestos los investigadores, alumnos y trabajadores de los laboratorios de Investigación de una Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, en una Escuela de nivel superior. Se realizó un diagnóstico situacional, basado en la metodología de evaluación del riesgo “Risk Assessment”. Se encontraron sustancias como acrilamida, bromuro de Etidio, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, que representan un riesgo especial para la salud de los que trabajan en laboratorios, las instalaciones del centro de trabajo, y el medio ambiente, pues están clasificadas como sustancias Irritantes, carcinogénicas, mutagénicas, y tóxicas. Se propuso un programa de vigilancia y prevención de riesgos

The aim of this study was to identify chemical hazards to which researches, students and workers in the laboratories of the Section of Postgraduate Studies and Research of one School of High Level. It was realizing a Situational Diagnostic under method of “Risk Assessment”. Substances were found acrilamide, Etidio’s bromide, acetic acid, chlorhidric acid, sulphuric acid that represents a special risk to the persons that works in this laboratories, the workplace facilities and environment, because this substances are classified such as irritants, carcinogenic, mutagenic, toxic. It proposed a survey program to risk prevention.

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Introducción En la actualidad, el avance tecnológico, científico y la incorporación de productos químicos en los procesos productivos tanto en las empresas así como en instituciones, ha dado lugar a que la seguridad e higiene laboral adquiera mayor importancia fundamentalmente, en la preservación de la salud de los trabajadores, pero también en la búsqueda de la productividad en las organizaciones. El trabajo dentro de los laboratorios de investigación, no se ve exento de estos peligros, pues las actividades de investigación cada día se vuelven más complejas derivado de sus propias características y representan una serie de riesgos de origen y consecuencias muy variadas. Riesgos relacionados básicamente con las instalaciones, el desarrollo de nuevas tecnologías, la incorporación de los productos que se manipulan, las energías y organismos vivos, y las operaciones que se realizan con ellos. Con respecto a los productos debe tenerse en cuenta que en muchas ocasiones suelen ser muy peligrosos, aunque normalmente se emplean en pequeñas cantidades y de manera no tan frecuente. De acuerdo con los registros de la Sociedad Americana de Química (American Chemical Society ACS) 1, existen más de 53 millones de agentes químicos en el mundo de los cuales, en el mercado se comercializan el 77% de ellos, además existen cifras que señalan que tan sólo el 0.5 % de las sustancias registradas en el sistema son reguladas por instituciones especializadas para su manejo y aun así, el 10% de ellas no han sido objeto de pruebas toxicológicas completas y sistemáticas. Estos registros, aunados a los estudios realizados por parte de la Administración para la Salud y Seguridad Ocupacional (Occupational Safety and Health Administration OSHA, 2006) 2, nos indica que 300 de las sustancias registradas son carcinógenas y 2000 son alérgenos declarados (Chemical Abstract Service, 2009 3; OSHA, 2006 2). Existe una preocupación internacional acerca del peligro de los productos químicos para la humanidad y el ambienta natural, esto se expresó en la Conferencia de las Naciones Unidas para el Ambiente Humano realizada en Estocolmo, Suecia en 1972; en 1977 la Organización Mundial de la Salud (OMS) 4, reconoció la necesidad de una acción internacional. Dicha acción, se llevó a cabo en 1987 con el establecimiento del Programa Internacional de Seguridad de las Sustancias Químicas (PISSSQ) 5, bajo la responsabilidad de la OMS; el Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA) 6; y la Organización Internacional del 58

trabajo (OIT) 7, cuyo objetivo fue el entregar una base científica Internacional sobre la cual los países pueden desarrollar sus propias medidas de seguridad química; reforzar las capacidades de cada país para la prevención y tratamiento de los efectos dañinos de los productos químicos; y el manejo de los aspectos de la salud en las emergencias químicas. 8 Lo anterior, muestra un panorama en el que los compuestos químicos representan una probabilidad de riesgo para los trabajadores que interactúan con ellos, hecho que se refuerza con las estadísticas de la OIT en la cual se estiman que, de las 2 millones de muertes de origen laboral que tienen lugar cada año en el mundo, 440,000 se producen como resultado de la exposición de los trabajadores a agentes químicos. 9 Por todo esto, se realizó un diagnóstico situacional en laboratorios de investigación de la Sección de Estudios de Posgrado e Investigación de una Escuela de Nivel Superior, con el objetivo de determinar los riesgos químicos a los que se encuentran expuestos los investigadores, estudiantes y trabajadores que realizan sus actividades en este laboratorio, y proponer un programa de prevención y control de estos riesgos químicos.

Material y Métodos Se realizó una investigación de tipo Documental, de Campo, de Conductas no participativa y transversal, en una Escuela de Nivel Superior, en los Laboratorios de Biomedicina Molecular I, II y III, y el Laboratorio de Biomedicina Interdisciplinaria, de la Sección de Estudios de Posgrado e Investigación. La población de estudio estuvo integrada por Profesores titulares, Auxiliares de laboratorio, Investigadores, Técnicos auxiliares, y personal de intendencia que realizan sus actividades en estos laboratorios. Se consideraron las variables Edad, sexo, número de trabajadores por área, número de trabajadores por puesto de trabajo y antigüedad en el mismo. Estos datos se obtuvieron a través de entrevistas no estructuradas realizadas durante los recorridos de inspección y verificación de las instalaciones del centro de trabajo. En el estudio se incluyó a la población que aceptó y firmó su consentimiento informado, de ambos sexos, que desempeñó cualquier puesto de trabajo de los señalados arriba y que trabajó en cualquiera de los laboratorios señalados. El material utilizado para la investigación fue: equipo de cómputo, papelería, equipo fotográfico; para el

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monitoreo se utilizaron: Bombas SKC modelo AIR LITE para flujos de 3000 cc operado con pilas alcalinas; Portafiltros y almohadillas de soporte; Filtros de PVC de 37 mm y 5 micras; Membrana filtrante de mezcla de éster de celulosa, tamaño de poro de 0.8 μm y de 37 mm de diámetro; Regulador de flujo; Tubos de Carbón activado; Calibrador digital Mini Buck modelo M5; Cámara de Calibración de 1lt; y Lámpara portátil con tubo de luz ultravioleta de 6 watts. Se realizó un diagnóstico situacional, para la identificación y evaluación de los riesgos de tipo químico presentes en los laboratorios de estudio, con base en el método “Risk Assessment” de la Universidad de Ciencias de Estados Unidos, cuyo enfoque es la evaluación de los riesgos para la salud humana derivados de la exposición a agentes químicos. 10 La estrategia de muestreo estuvo basada en los resultados del diagnóstico situacional, en el que se identificó el flujograma de actividades. Las etapas del proceso de preparación de gel de Poliacrilamida, el cual presenta riesgo de inhalación de Acrilamida, son: el pesado del producto y la disolución y agitación durante dos horas, ambas se realiza fuera de la campana de extracción de gases, por ello la toma de muestra se centra en estas dos etapas. Para el caso de la etapa de disolución y agitación, se realizó un muestreo ambiental, puesto que la operación es estática y sin presencia permanente de la persona. Mientras que para la etapa de pesado se optó por un muestreo personal. Para realizar la determinación del Bromuro de Etidio en aire, no existe una metodología determinada dentro de la legislación internacional, ni nacional, lo que abre paso a que, como se estipula dentro de la normatividad Mexicana, 11 se pueda hacer uso de una metodología alterna para su determinación. Con base en los recursos y materiales al alcance de esta investigación, se decidió realizar una evaluación cualitativa de la presencia o no del agente en superficies de las áreas de trabajo. Se aprovechó la propiedad de fluorecer de dicho material, por lo que se realizó una estrategia de muestreo particular. Se realizó un recorrido por cada uno de los laboratorios en un ambiente tal que favoreciera la ausencia de luz. Se realizó un primer barrido sobre las superficies, con ayuda de Lámpara de Luz Ultravioleta, con la finalidad de identificar producto, que emitiera la luz representativa del BrEt - luz roja-anaranjada. Posteriormente, se realizó un segundo barrido, sobre las superficies, sobre la que antes se había realizando una aspersión con alcohol isopropílico al

90% de pureza, sobre ellas, ya que éste intensifica la luz roja-anaranjada, del agente químico.

Resultados a) A partir de la Primera fase de la aplicación del Diagnóstico Situacional se encontró que; derivado de la naturaleza del proceso realizado en estos laboratorios, el riesgo por exposición a agentes químicos es el que se encuentra presente en cada una de las etapas del proceso. (Figura 1. Mapa de riesgos general) En éste se encuentran plasmadas cada una de las etapas del proceso, número de trabajadores expuestos y peligros existentes en ellas. b) La población expuesta al riesgo de tipo químico está conformada por 47 individuos. La distribución por Laboratorio es el siguiente: Laboratorio interdisciplinario - 6 Laboratorio de Biomedicina molecular I -14 Laboratorio de Biomedicina molecular II - 13 Laboratorio de Biomedicina molecular III - 16 c) En los laboratorios existen 5 puestos de trabajo en común que están expuestos a los riesgos de tipo químicos, estos son: los profesores titulares, el auxiliar de laboratorio, los investigadores y el técnico auxiliar. d) Se encontró que estos trabajadores se encuentran expuestos en promedio a 23 diferentes agentes químicos durante la realización de sus actividades. e) Se catalogó como ALTO, el riesgo que representa la exposición a agentes químicos como la Bis-Acrilamida, Acrilamida, Ácido sulfúrico, Ácido Clorhídrico, Bromuro de Etidio y ácido acético, 11 primordialmente por los peligros derivados de sus propiedades intrínsecas, la manera en que se presentan, el grado de exposición a ellos, y los efectos para la salud que representan. f) Asimismo, se pudo terminar que, por puesto de trabajo, estos trabajadores se encuentran expuestos a los siguientes riesgos de tipo químico: 1. Investigadores, a agentes químicos que representan un riesgo a su salud porque son tóxicos, sensibilizantes, irritantes (Alcohol etílico, alcohol isopropílico, ácido acético, dodecil sulfato de sodio) o mutagénicos (Bromuro de Etidio, Acrilamida, Bis Acrilamida). 2. Auxiliares de Laboratorio, a agentes químicos sensibilizantes, mutagénicos y cancerígenos. Puestos en los que se prepara solución de Acrilamida. Se

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Figura 1. Mapa de riesgos general. En éste se encuentran plasmadas cada una de las etapas del

proceso, número de trabajadores expuestos y peligros existentes en ellas.

catalogan de acuerdo a las características de la exposición como de las más críticas. 3. Técnico auxiliar, a peligros químicos derivados de las propiedades fisicoquímicas de las sustancias, principalmente a ácidos como el clorhídrico y sulfúrico; pues estas sustancias, a su vez, representan un riesgo a la salud, dado que son sustancias, sensibilizantes e irritantes. Los trabajadores a su vez tienen un riesgo acumulativo pues son los encargados de manipular los residuos peligrosos. 4. Profesor titular, su exposición a los agentes contaminantes no es significativa pero, de acuerdo al análisis de la dosis respuesta se pudo verificar que, es el puesto de trabajo que manifestó presentar padecimientos en la piel como hipersensibilidad, derivadas de las actividades que pudieron haber realizado mientras ocuparon el puesto de investigadores. 60

Evaluación de la exposición a agentes químicos. La evaluación de los factores de la exposición, tanto del trabajador, como del ambiente, y los factores del propio riesgo arrojaron los siguientes resultados: a) La evaluación de la exposición que considera los factores del trabajador indicó que el 72 % de la población total se encuentra expuesta a los peligros químicos y está representada por el 91% de trabajadores de sexo femenino; y que el 41% del total de la población se encuentra en el intervalo de edad de entre 25 y 30 años b) La evaluación de la exposición, de acuerdo a los factores ambientales, indicó que: 1. La medición de temperatura en las diversas áreas de trabajo, puso en evidencia que este factor se encuentra dentro de los intervalos de confort establecidos por la Organización Mundial de Salud (OMS), que van entre 20º y 26 °C, mientras que los valores de porcentaje de humedad están por debajo de los de confort 30 y 60%, lo que nos indica que existe un ambiente

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secos, ideales ambas situaciones para que los agentes contaminantes como la acrilamida y bromuro de Etidio, conserven su tamaño de partícula y puedan ingresar al organismo. 11 2. Al evaluar si las instalaciones de trabajo, cumplen con las características para que el trabajador esté en un ambiente que le brinde confort y seguridad, se obtuvo que el Laboratorio de Biomedicina Molecular III, es una de las áreas de riesgo, prioritaria para atender, pues es el laboratorio que mayor deficiencia de espacio e infraestructura presenta, aunado al análisis de los grupos homogéneos de exposición, pues aquí se encuentra el mayor número de trabajadores expuestos que puede llegará a tener en una hora pico de trabajo. c) La evaluación de la exposición (Tabla 1) de los factores del propio riesgo como frecuencia, duración e intensidad, indicaron que, estos trabajadores se encuentran expuesto, con mayor frecuencia y duración de la siguiente manera: 1. Investigadores y auxiliares de laboratorio a Bromuro de Etidio y acrilamida y ácido acético. 2. Técnico Auxiliar se encuentra a ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.

de desteñido de gel en el laboratorio de Biomedicina molecular I, y el realizado en el Laboratorio de Biomedicina Molecular II, después de detectar en dicha área frecuentemente el olor característico de dicho agente, indicó resultados menores al límite de detección del método, lo que señala que las concentraciones medidas en el ambiente no superan el nivel de acción, en el que los agentes comienza a ejercer algún efecto sobre el organismo y por ende tampoco rebasa el límite máximo permisible de exposición. 4. La evaluación cuantitativa realizada para medir la concentración de ácido acético en el ambiente, resultó de < 0.610 mg./m3, lo que significa que éste se encuentra en concentraciones por debajo del máximo permisible en el ambiente. 5. La evaluación cuantitativa de la acrilamida como polvo total, indicó una concentración de 0.72 mg/m3, valor que se encuentra por debajo del límite máximo permisible de exposición (LMPE),11 que es 5 mg/m3, sin embargo, este resultado muestra que, efectivamente, existe dicho agente en el ambiente. 6. La evaluación de Bromuro de Etidio, nos revela que existen superficies contaminadas por dicho agente.

3. La evaluación ambiental personal realizada, para el ácido acético, en la etapa

Tabla1. Resultado de evaluación de la exposición

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Conslusión Los investigadores en formación se encuentran mayormente expuestos, ya sea por contacto directo e indirecto a: Bromuro de Etidio, Acrilamida, Bis acrilamida, Ácido Clorhídrico, Ácido Sulfúrico y Ácido acético Los riesgos son originados principalmente por los siguientes factores: • Manejo empírico de Agentes químicos. • Infraestructura insuficiente para realización de actividades. • Almacenamiento inadecuado de Agentes químicos. • Manejo inadecuado de Residuos peligrosos. Los profesores titulares presentan algunas afectaciones primordialmente relacionadas con hipersensibilidad, muy probablemente a consecuencia de la exposición a los agentes químicos durante su estancia como investigadores en formación. La evaluación cuantitativa destacó que, los valores de acrilamida en polvo no rebasan los valores establecidos de LMPE, establecido para polvos. La valoración ambiental de la exposición a los agente químicos, mostró que la concentración máxima ambiental (CMA) 11 de dichos agentes se encuentran por debajo del LMPE, sin embargo se considerará como no tolerable, debido a que la exposición no sólo se ve determinada por los factores de intensidad, sino de duración y frecuencia a dicha exposición. El manejo del Bromuro de Etidio no es el adecuado, ya que en el presente estudio se identificó, en algunas áreas, este compuesto aún activo, y en otras, inactivado; lo que refuerza el argumento de que, dentro de las instalaciones no existen áreas asignadas y restringidas a personal como investigadores, profesores titulares y auxiliares de laboratorio.

del compuesto en solución ya preparada, y formular sólo las diluciones respectivas, con las medidas de seguridad apropiadas. Debe haber una delegación de responsabilidades. Propuesta de Atención y Prevención • Servicios Preventivos de Seguridad y Salud en el Trabajo • Comisión de Seguridad e Higiene (CSH) • Revisión de Instalaciones • Prevención y Combate de Incendios • Seguridad Eléctrica • Equipo de Protección Personal • Seguridad Química

Referencias 1. American Chemical Society (2009). The Latest CAS Registry Number and Substances Count. http://www.cas.org/cgi-bin/regreport.pl. 21-07-09 2. Occupational Safety and Health Administration (2006). 3. Chemical Abstract Service (2009). 4. OMS. 2009 5. Programa Internacional de Seguridad de las Sustancias Químicas (PISSSQ) 2009 6. Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA) 2009 7. Organización Internacional del trabajo (OIT) (2001) 8. (MARQUEZ, 2000). 9. (OIT, 2003). 10. (NAS 1983). 11. Procedimiento 058. Determinación de Polvos Totales en el Ambiente. 2009 12. PV 4001 NIOSH. 2009 13. PV3008 NIOSH. 2009

El Laboratorio de Biomedicina Molecular III, es el área con un mayor grupo de exposición homogénea, con un área reducida de trabajo, y sin elementos de ingeniería, capaces de eliminar el riesgo. Se deben realizar evaluaciones específicas de Bromuro de Etidio y Acrilamida durante la etapa de revelado y preparación del gel, respectivamente, bajo los procedimientos PV 4001 NIOSH 12 y PV3008 NIOSH.13 Se debe realizar la medición de la concentración en el ambiente de ácido clorhídrico. Se debe eliminar la etapa de pesada de acrilamida, mediante la adquisición 62

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Rojas-Alegría AM. Diagnóstico Situacional sobre Riesgos Químicos en Laboratorios de Investigación. Propuesta de Atención y Prevención.

DORSEY J. ANGÉL L “Efectos de los agentes quimicos sobre la salud de los trabajadores” ”, México, Instituto Mexicano del Seguro Social,(Tesis en especialidad). 2003 “Estudio de Universidad de Chile demuestra que solventes dañan el oído”. http://www.universia.cl. Agosto 2009 H. RIOS Vidal, Condiciones de Trabajo qen laboratorios de investigación de microbiología, México ENEP Zaragoza,(Tesis de maestría) 2000 JAIME, Novas Arelis, Estrés oxidativo asociado a la exposición ocupacional a sustancias químicas, Instituto Nacional de Salud de los Trabajadores, La Habana (Tesis de Maestría) 2009 LOPEZ MEZA, Sergio Humberto, Cálculo de Exposición a agentes contaminates en el área de trituración de la Plante de Cal, Calera de México S.A. de C.V, División Ingeniería, 2005 Universidad de Sonora. (Tesis de Licenciatura). MARTINEZ, Cabañas Isabel, La gestión de residuos químicos tóxicos y peligrosos en laboratorios de docencia e investigación, Universidad Autónoma de Madrid (Tesis de Maestria) 2006 MERA, Benavides Adriana, Alternativa para la

segregación de residuos químicos generados en el Laboratorio de Ingeniería Ambiental y Sanitaria de la Universidad del Cauca, Universidad de Cauca (Tesis Licenciatura) 2007 PAVÓN GARCIA Ignacio, Ambientes Laborales con exposición a agente quimicos en el Sector Industrial: Clasificación , predicción y soluciones, Madrid ,Escuela Técnica Superior de Ingenieros Industriales (Tesis de Doctorado). 2007 Programa de vigilancia de contaminantes químicos y microbiológicos en alimentos Red de Laboratorios Oficiales de Análisis de Alimentos (RELOAA), “Boletín Informativo de la Red de Laboratorios Oficiales de Análisis de Alimentos”, http://www.ops. org.bo/textocompleto/rnrloaa3087.pdf, 04-07-09 VALDÉS, Fernández Miriam, Evaluación de Riesgo en el Laboratorio Central de una Institución de Atención Primaria, Centro Internacional de Restauración Neurológica, Cuba.2004 Organización Internacional del Trabajo, 2001 Chemical Abstract Service, 2009. Instituto Sindical del Trabajo Ambiente y Salud, 2009

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Artículo de Revisión

Brucelosis Humana. Conceptos Actuales Human Brucellosis. Current Concepts Rodríguez-Cortés Octavio*, Flores-Mejía Raul* Escuela Superior de Medicina, IPN * D. en C. Profesor de Inmunología Médica e Investigador Sección de Estudios de Posgrado e Inestigación, Escuela Superior de Medicina, IPN Plan de San Luis y Díaz Mirón, Colonia Casco de Sto. Tomás. CP 11340, México, DF

Dirección para correspondencia: D. en C. Raul Flores Mejía Departamento de Inmunología Médica, Escuela Superior de Medicina, IPN Plan de San Luis y Díaz Mirón, Colonia Casco de Sto. Tomás CP 11340, México, DF. Tel: 57296000 Ext. 62732 e-mail: biodino@hotmail.com

Resumen

Palabras Clave: Brucelosis, Brucella Key Words: Brucellosis, Brucella

Abstract

La brucelosis humana continúa generando retos en el área médica y científica, tales como el entendimiento de los mecanismos patogénicos que presentan las especies del género Brucella, el diagnóstico oportuno de la enfermedad, así como el desarrollo de vacunas, marcadores de severidad de la infección y mejorar los tratamientos existentes. Es aquí donde la Biología molecular proporciona herramientas para estudiar esta enfermedad y su agente causal (Brucella spp.) desde nuevas perspectivas que permiten plantear conocimiento que se están aplicando en diferentes áreas, principalmente en nuevos métodos de diagnóstico. En nuestro país el SINAVE (Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica) perteneciente a la Dirección General de Epidemiología de la Secretaria de Salud reporta un promedio de 2,900 casos confirmados de brucelosis en los últimos 5 años, siendo Guanajuato, Michoacán, Tlaxcala y Zacatecas los estados con mayor incidencia. Estas cifras colocan a la Brucelosis y su agente causal Brucella spp. como la principal zoonosis en nuestro país. El presente escrito resume aspectos de la Epidemiología, la Inmunología, el diagnóstico y tratamiento de la infección causada por bacterias del género Brucella con la finalidad de exponer las oportunidades de mejora en el diagnóstico de la enfermedad que repercutiría directamente en el manejo y tratamiento del paciente.

Human brucellosis is still a challenges in medical and scientific fields, such as the understanding of pathogenic mechanisms of these species of the genus Brucella, early diagnosis of the disease, and vaccine development, markers of infection and improve existing treatments. Molecular Biology provides tools to study this disease and its causative agent (Brucella spp.) from new perspectives that allow raise awareness that are being applied in different areas, mainly in new diagnostic methods. In our country the NSES (National Epidemiological Surveillance System) from the Department of Epidemiology of the Ministry of Health reported an average of 2,900 confirmed cases of brucellosis the last 5 years, Guanajuato, Michoacan, Tlaxcala and Zacatecas are states whith higher incidence. These dates place the brucellosis and causal agent Brucella spp. as a major zoonosis in our country. This paper summarizes basic aspects of epidemiology, immunology, diagnosis and treatment of infection caused by bacteria of the genus Brucella mainly in order to expose opportunities for improved diagnosis of the disease that would impact directly on the management and patient treatment.

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Introducción La brucelosis también conocida como fiebre de Malta, ondulante o del Mediterráneo es una zoonosis para el humano, provocada por bacterias del género Brucella. Fue descrita en 1887 por el médico militar Inglés David Bruce en la isla de Malta.1 La infección se adquiere principalmente por el consumo de productos lácteos no pasteurizados, por el contacto de fluidos y secreciones de animales infectados con la conjuntiva ocular o lesiones cutáneas del humano y de forma muy poco frecuente por la manipulación directa de la bacteria en el laboratorio.2, 3 La brucelosis en humanos rara vez es fatal sin embargo es una enfermedad febril que es severamente debilitante y discapacitante y puede confundirse con otras entidades como fiebre tifoidea y salmonelosis. Esta enfermedad presenta una fase aguda pero tiende a la cronicidad y persiste como una enfermedad granulomatosa que puede afectar diferentes órganos y tejidos como el hígado, corazón, hueso e incluso sistema nerviosos central.4 El diagnóstico oportuno de la brucelosis continúa siendo un reto a nivel clínico, debido a que no presenta síntomas y signos específicos, además de tener un lento crecimiento en hemocultivo y el serodiagnóstico es complejo por el tiempo y la reactividad cruzada.4

Brucella spp El género Brucella incluye hasta el momento diez especies descritas de las cuales tres son de importancia zoonótica para el humano (Brucella melitensis, Brucella abortus y Brucella suis), el cuadro clínico originado por la infección de Brucella spp. es muy variado e incluye un espectro de 34 signos diferentes que van desde los más comunes como fiebre, debilidad y dolor de cabeza, pasando por esplenomegalia, artralgias, hasta los menos frecuentes como fotofobia y orquitis. (Figura 1a)5-7 Brucella spp son cocobacilos intracelulares facultativas Gram negativos, que no forman esporas, no son móviles y no presentan cápsula. Este género no presenta factores de virulencia clásicos de las enterobacterias como son la presencia de cápsula antifagocítica, plásmidos, pili o exotoxinas. Una de las características más importantes desde el punto de vista médico es el hecho de que el LPS de Brucella spp es no tradicional debido a una modificación estructural en la cadena del lípido A, lo hace poco endotóxico, lo que está relacionado con la persistencia de la bacteria en el hospedero (cronicidad) y su propagación y multiplicación en las células y órganos del sistema fagocítico mononucler.1, 5, 8 66

Figura 1a. Frecuencia de signos y síntomas de brucelosis y número de casos en México. La gráfica muestra la frecuencia de los 34 signos y síntomas más comunes que presentan los pacientes con brucelosis con diagnóstico confirmado. (Adaptado de 7)

Epidemiología La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que anualmente ocurren 500,000 nuevos casos de brucelosis a nivel mundial. En países como Estados Unidos e Inglaterra la brucelosis en humanos se ha controlado vacunando al ganado, sacrificando a los animales infectados y con la industrialización de los productos lácteos. Sin embargo, en el mundo hay áreas con alta prevalencia de la enfermedad como América Latina, países del Mediterráneo, norte de África, Medio Oriente y Asia Central.3, 9, 10 En México, la brucelosis es la zoonosis bacteriana más importante del país, por el número de casos y debido a que resulta en una enfermedad invalidante para los seres humanos lo que implica fuertes pérdidas económicas. En México, se registró un aumento en la incidencia de brucelosis humana de 1 700 a 3 100 casos por cada 100 000 habitantes del año 2007 al 2011. Hasta la semana epidemiológica 24 del año 2014, se han reportado 1194

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casos confirmados Y en los últimos cinco años esta enfermedad ha mostrado un aumento en el número de casos confirmados. (Figura 1b).11, 12 Las entidades federativas con mayor número de casos en los últimos años son Guanajuato, Michoacán, Jalisco, Nuevo León y Sonora, acumulando alrededor del 60% de los casos a nivel nacional. Por incidencia los estados con mayores tasas son Guanajuato con 11.6, Michoacán con 6.3, Tlaxcala con 5.2, Zacatecas con 4.6 y Sonora con 4.6 casos por 100,000 habitantes, siendo la Secretaria de Salud quien reporta el 61% de los casos a nivel nacional. En general e reportaron más casos en mujeres que en hombres (59.7% contra 40.3% respectivamente). Los grupos de edad más afectados estuvieron entre la población adulta de 20 a 64 años. Los grupos de mayor riesgo de infección son personas que viajaron y no tienen el cuidado de consumir productos lácteos pasteurizados y personas que trabajan directamente con el procesamiento de carnes y cuidado de animales en granjas.13 Las medidas preventivas más importantes son hacer conciencia en la población en general a de consumir productos lácteos únicamente si éstos han sido pasteurizados y continuar en lo que respecta al ganado con las campañas de detección y vacunación.13

Mecanísmos de Virulencia y Respuesta Inmunológica Una de las principales razones por las cuales esta infección presenta un curso crónico, es debido a que las especies del género Brucella cuentan con mecanismos

de virulencia que le permiten establecer la infección y evadir en parte al sistema inmunológico.(Figura 2) En el humano, la vía de entrada natural de la bacteria es oral, las especies B. melitensis, B. abortus y B. suis secretan una ureasa que cataliza el paso de urea a amonio él cual al ser alcalino, generará un microambiente neutro en el estómago y de esta forma la bacteria no es eliminada por el pH ácido y así pasa al intestino.14 Una vez que se atraviesa esta barrera, Brucella spp. induce una respuesta inflamatoria de baja intensidad, en comparación a la inducida por las bacterias Gram negativo convencionales (Figura 2). En la brucelosis humana, los pacientes no presentan signos de endotoxicidad, es poco frecuente encontrar leucocitosis con neutrofilia y no se reportan presencia de coagulopatías.15 Esto nos llevan a pensar que los mecanismos celulares y moleculares que inducen una respuesta inflamatoria son poco eficientes. Como un ejemplo de esta situación, nuestro grupo de trabajo ha demostrado que los linfocitos NKT humanos, una subpoblación de linfocitos T innatos que pueden influenciar el curso de la respuesta adaptativa a través de la producción de citocinas, frente al reto con B. abortus producen tres veces menos de TNF-α que frente al reto con E. coli.16 Esta baja actividad inflamatoria de Brucella spp. depende en parte de su LPS, el cual posee una composición diferente al de las enterobacterias, ya que inhibe la fijación del complemento y es un agonista débil del TLR4 de esta forma, al interaccionar con los macrófagos,

Figura 1b. Frecuencia de signos y síntomas de brucelosis y número de casos en México. Número de casos de brucelosis en México, donde se muestra una tendencia en el aumento de casos totales confirmados en los últimos años. (Adaptado de 11 y 13) Act Méd Polit • Año 3 • Vol 2 • Num 1 • enero - marzo 2014

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éstos no producen las citocinas proinflamatorias TNF-α, IL-6 e IL-1β, responsables de los signos y síntomas de la sepsis, ni la quimiocina IL-8 responsable del reclutamiento de neutrófilos. (Figura 2)17 Los trabajos realizados con muestras de pacientes o líneas celulares humanas, han confirmado que los procesos fagocíticos y proinflamatorios se encuentran disminuidos. Entre los hallazgos más relevantes al respecto, se encuentran: disminución en la quimiotáxis de neutrófilos y/o monocitos, inhibición de la formación del fagolisosoma, inhibición de la maduración de las células dendríticas (DCs), disminución de la presentación antigénica, inhibición de apoptosis de células infectadas, bloqueo en la producción de las citocinas inflamatorias (TNF-α e IL-12).18 Esta débil respuesta inflamatoria inicial permite que Brucella spp. invada la mucosa y alcance la vía sanguínea, los individuos infectados pasan por una bacteremia y posteriormente la bacteria por si sola puede

ingresar a los macrófagos en una primoinfección o al ser opsonizada por anticuerpos en una re-infección y así poder establecerse en el sistema fagocítico mononuclear. Una vez en el interior del macrófago, la gran mayoría de las bacterias son eliminadas y sólo del 15 al 30% de las bacterias sobreviven en fagolisosomas que al ser acidificados promueven la activación de factores de virulencia como virB, para posteriormente replicarse en el retículo endoplásmico sin afectar la integridad de la célula hospedera. 11 A pesar de los mecanismos de virulencia de Brucella para no inducir un proceso inflamatorio, el sistema inmunológico adaptativo si polariza una respuesta efectora de tipo Th1, esto queda demostrado con los estudios realizados con muestras de pacientes con brucelosis aguda y crónica, que al ser retados con proteínas o extractos celulares de Brucella se observa producción de IFN-γ por parte de los linfocitos Th CD4+ así como la proliferación de los linfocitos T CD8+.19, 20 La respuesta efectora Th1 con producción de IFN-γ es necesaria para el control de la infección, dado que esta

Figura 2. Mecanismos de evasión de las barreras y respuesta inmune innta por Brucella sp. Uno de los principales mecanismos de evasión de esta bacteria, es la producción de la enzima ureasa, la cual genera amonio que neutraliza el pH ácido del estómago (1) y con esto se permite su paso hacia el intestino. Otros mecanismos de evasión dependen su LPS no convencional, el cual inhibe la fijación de complemento, y con esto la liberación de mediadores inflamatorios y la lisis celular (2). A su vez, su LPS es un agonista débil del TLR-4 (3) y de esta forma se induce una respuesta inflamatoria de baja intensidad y retardada (4), este hecho repercute clínicamente en que en estos pacientes no se observan algunos signos característicos de sepsis. LPS: lipopolisacárido, TLR-4: toll like receptor-4.

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citocina activa a las APC para aumentar el procesamiento y presentación de antígeno, actúa sobre los macrófagos induciendo la producción de moléculas oxidantes con elevada actividad microbicida, tales como las especies reactivas de oxígeno (ROS) y en particular induce la expresión de la enzima óxido nítrico sintasa-inducible (iNOS) la cual participa en generar los intermediarios reactivos de nitrógeno (RNI) en particular el peroxinitrito. Esta citocina también activa a otras poblaciones celulares como los linfocitos T CD8+ y células NK las cuales ejercerán su efecto citotóxico, apoptosis, sobre macrófagos infectados, también el IFN-γ actúa sobre los linfocitos B y colabora en su diferenciación hacia células plasmáticas productoras de anticuerpos de clase IgG los cuales participan en opsonizar la bacteria, con lo cual es fagocitada de forma más eficiente. (Figura 3)21 En los últimos años, se ha dado énfasis a células no convencionales de la respuesta inmunológica innata

como fuente de citocinas para inducir la respuesta adaptativa y su participación en la eliminación de la bacteria, hasta el momento se ha explorado el papel de linfocitos Tγδ y NK. Figura 3. Sin embargo, aún falta explorar el papel de otras células de la respuesta innata que a través de la producción de citocinas pudieran influir en el curso de la infección por Brucella spp.22

Diagnóstico En México para el diagnóstico de la brucelosis humana se consideran antecedentes de ingesta de leche bronca (no pasteurizada) o alimentos derivados de éstas, contacto directo con animales infectados o sus desechos; aunado a estos antecedentes se evalúa si la persona presente uno o dos signos y síntomas de los 24 reportados en la NOM de los cuales destaca por su frecuencia la fiebre continua o irregular de

Figura 3. Respuesta inmunológica contra Brucella sp. Una vez fagocitada la bacteria, la mayoría de ellas son eliminadas en el fagolisosoma (1). Un mecanismo de evasión de algunas especies es salirse del fagolisosoma y replicarse en el retículo endoplásmico (2). Las células de la inmunidad innata como NK y linfocitos Tγδ contribuyen en la respuesta contra Brucella con la liberación de péptidos microbicidas y/o con la producción de IFN-γ (3). Esta respuesta temprana, logra polarizar la respuesta adaptativa hacia el perfil Th1 (4) con la producción de IFN-γ, esta citocina es imprescindible en la respuesta contra Brucella y actúa sobre los macrófagos incrementando su capacidad de presentación de antígeno y actividad microbicida (5), sobre los linfocitos T CD8 aumentando su actividad citotóxica (apoptosis) sobre células infectadas (6) y con los linfocitos B participa en el cambio de isotipo hacia IgG, esta Ig opsoniza la bacteria. F: fagosoma, F-L: fagolisosoma, Pf/Gnz-B: perforina/Granzima B, NKT: natural killers-T cells, ICLs: células linfoides innatas. Act Méd Polit • Año 3 • Vol 2 • Num 1 • enero - marzo 2014

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duración variable, con picos elevados de predominio vespertino, la cefalea, el dolor abdominal, de espalda o muscular, la anorexia, la sudoración profusa de predominio nocturno, la artralgia y la esplenomegalia. A estos datos clínicos se suma la aglutinación positiva del suero de la persona sospechosa en la prueba de rosa de Bengala. Para el diagnóstico diferencial del enfermo con brucelosis se deben considerar como diagnósticos diferenciales padecimientos febriles como: fiebre tifoidea, paludismo, tuberculosis, linfoma y dengue. La confirmación del caso se realiza mediante la titulación de anticuerpos específicos y el aislamiento y tipificación de la bacteria a partir de sangre, médula ósea, líquido cefalorraquídeo o biopsia de ganglios linfáticos. 4, 23, 24 Debido a que el periodo de incubación de las bacterias del género Brucella tiene una ventana que va de 2 hasta 24 semanas y que el aislamiento del agente causal y la detección de anticuerpos específicos son de 9 a 14 días a partir de la aparición de los signos y síntomas, los métodos clásicos de diagnóstico (aglutinación y cultivo) generan una desventaja para el inicio del tratamiento oportuno del paciente que en el peor de los casos lleva transcurridos alrededor de 6 meses desde la primoinfección. 7, 23 Actualmente existen métodos de Biología molecular que permiten el aislamiento y detección del DNA de Brucella a partir de una muestra de sangre de pacientes sospechosos o con antecedentes de riesgo. El método de diagnóstico e identificación de Brucella por aislamiento en cultivo requiere días e implica el manejo directo del agente lo que es de alto riesgo para el personal del hospital. A través de pruebas de PCR multiplex (mPCR) se ha desarrollado un método de detección rápida que permite confirmar la infección y la especie del género Brucella, sin la necesidad de manipular directamente al patógeno. Este ensayo ocupa entre otros blancos secuencias de ácidos nucleicos para rRNA 16S, regiones espaciadoras 16-23S, omp2 y bcsp31 lo que permite la detección y diferenciación rápida (aproximadamente dos horas) de los agentes causales más comunes de brucelosis en humanos (Brucella melitensis, Brucella abortus y Brucella suis), lo que permitiría mejorar las medidas de prevención, inicio oportuno del tratamiento farmacológico e incluso el seguimiento del mismo. 4, 25, 26 Esto proporciona la oportunidad de establecer la infraestructura e implementar las técnicas de biología molecular como parte integral de la norma para la confirmación diagnostica de la brucelosis. Una propuesta razonable sería fumigar las viviendas una o dos veces por año de acuerdo a los mayores picos de incidencia y aplicarlo en un mayor número de comunidades así como documentar todo esto en un estudio de mayor alcance. 70

Tratamiento El tratamiento de la brucelosis humana debe involucrar el uso de antibióticos que puedan penetrar a los macrófagos y que tengan actividad en un ambiente intracelular ácido. El uso de monoterapias ha resultado en una alta tasa de recaídas. En 1986 la OMS emitió las guías para el tratamiento de esta enfermedad y plantea el uso de dos combinaciones: a) doxiciclina durante seis semanas en combinación con estreptomicina durante tres semanas. b) doxiciclina en combinación con rifampicina ambas durante seis semanas. Los estudios clínicos han demostrado que la combinación con rifampicina tiene mayor eficacia en la prevención de recaídas.21 Las guías mexicanas para el tratamiento de la brucelosis consideran los siguientes esquemas: ESQUEMA A: De primera elección en adultos con función renal normal, Mujeres no embarazadas, ni en lactancia, Tetraciclina tabletas o comprimidos 500 mg cada 6 horas por 21 días + Estreptomicina solución inyectable de 1 g cada 24 horas por 21 días. ESQUEMA B: Indicado en niños menores de 8 años, mujeres embarazadas (después del primer trimestre), y ancianos. Adultos: Rifampicina 300 mg cada 8 horas + Trimetoprim con Sulfametoxazol 160/800 mg cada 12 horas por 21 días. Niños: Rifampicina 20 mg/kg/día dividido en tres dosis + Trimetoprim con Sulfametoxazol 8/40 mg/kg/día dividido en dos dosis, por 21 días ESQUEMA C: En los casos en los que exista fracaso con la ministración de los esquemas A y B, o en los que la enfermedad presenta curso prolongado. Adultos: Doxiciclina 200 mg, cada 24 horas por seis semanas + Rifampicina 600900 mg, cada 24 horas por seis semanas. Niños: Doxiciclina 4-5 mg/kg/día, por seis semanas dividido en tres dosis + Rifampicina 20 mg/kg/día, dividido en tres dosis por seis semanas.27 Por último, es importante considerar que en nuestro país la mayoría de los estados sólo han logrado el control, de esta enfermedad, pero la brucelosis sigue siendo una de las zoonosis más importantes a nivel nacional, hasta el momento no se cuenta con una vacuna para humanos y la principal razón para esto es que aún no se ha alcanzado un conocimiento completo acerca de los mecanismos celulares y moleculares de la patogénesis y respuesta inmunológica en brucelosis.

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Conclusiones Es necesario continuar estudiando los diferentes aspectos biológicos de la brucelosis para proponer alternativas en el área de control, diagnóstico y tratamiento de la misma. Esto toma especial importancia en nuestro país debido a su estatus de área endémica con un escaso control principalmente el ganado (bovino y caprino) y los productos derivados de éstos, principalmente los lacteos. Es necesario que a través de la actualización y la educación continua, el personal del área de la salud conozca e implemente las medidas de prevención básicas (consumo de productos lácteos pasteurizados), así como promover campañas de vacunación del hato y en llevar a cabo el diagnostico temprano de la brucelosis en humanos, haciendo énfasis de estos aspectos en las zonas de mayor incidencia de la enfermedad. El desarrollo e implementación de métodos de diagnostico basados en técnicas de biología molecular permitirían dar una confirmación a los datos clínicos en corto tiempo, incluso en personas con sospecha de la enfermedad, lo que permitiría iniciar un correcto manejo y tratamiento que llevaría a dar una mejora directa a la salud de estas personas y que se vería reflejada en la productividad de la misma.

Agradecimientos Los autores agradecen a la SIP-IPN los apoyos otorgados a los proyectos SIP 20140940 y 20140991.

Referencias 1. Corbel MJ. Brucellosis: an overview. Emerg Infect Dis. 1997; 3(2):213-21. 2. Schurig GG, Sriranganathan N, Corbel MJ. Brucellosis vaccines: past, present and future. Vet Microbiol. 2002; 90(1-4):479-96. 3. Avila-Calderón ED, Lopez-Merino A, Sriranganathan N, Boyle SM, ContrerasRodríguez A. A history of the development of Brucella vaccines. Biomed Res Int. 2013; 743509. 4. FrancoMP,MulderM,GilmanRH,SmitsHL.Human brucellosis. Lancet Infect Dis. 2007; 7(12):775-86. 5. Seleem MN, Boyle SM, Sriranganathan N. Brucellosis: a re-emerging zoonosis. Vet Microbiol. 2010; 140(3-4):392-8. 6. Galińska EM, Zagórski J. Brucellosis in humans-etiology, diagnostics, clinical forms. Ann Agric Environ Med. 2013; 20(2):233-8. 7. Moreno E. Retrospective and prospective perspectives on zoonotic brucellosis. Front Microbiol. 2014; 5:213. eCollection 2014.

8. de Jong MF, Rolán HG, Tsolis RM. Innate immune encounters of the (Type) 4th kind: Brucella. Cell Microbiol. 2010; 12(9) 1195.1202. 9. Pappas G, Papadimitriou P, Akritidis N, Christou L, Tsianos EV. The new global map of human brucellosis. Lancet Infect Dis. 2006; 6(2):91-9. 10. Atluri VL, Xavier MN, De Jong MF, Den Hartigh AB, Tsolis RM. Interactions of the Human Pathogenic Brucella Species with Their Hosts. Annu Rev Microbiol. 2011; 65:523-41. 11. h t t p : / / w w w. e p i d e m i o l o g i a . s a l u d . g o b . mx/doctos/boletin/2014/completo/sem24. pdf SINAVE/DGE/SALUD; 12-06-2014 12. http://www.epidemiologia.salud.gob.mx/ doctos/infoepid/vig_epid_manuales/03_2012_ Manual_Brucelosis_vFinal_13nov12.pdf (Manual de procedimientos estandarizados para la vigilancia epidemiológica de la Brucelosis. Secretaría de Salud. Subsecretaría de Prevención y Promoción de la Salud. DGE). 10-09-2012 13. Descripción y comportamiento de las enfermedades de notificación semanal, Síntesis epidemiológica 2009. Secretaría de Salud. Subsecretaría de Prevención y Promoción de la salud. Dirección General de Epidemiología 14. Sangari FJ, Seoane A, Rodríguez MC, Agüero J, García Lobo JM. Characterization of the urease operon of Brucella abortus and assessment of its role in virulence of the bacterium. Infect Immun. 2007; 75(2):774-80. 15. Barquero-Calvo E, Chaves-Olarte E, Weiss DS, Guzmán-Verri C, Chacón-Díaz C, Rucavado A, Moriyón I, Moreno E. Brucella abortus uses a stealthy strategy to avoid activation of the innate immune system during the onset of infection. PLoS One. 2007;2(7):e631. 16. Hernández-Colin AK. Tesis de Licenciatura. ENCB-IPN. 2014. México, 17. Lapaque N, Takeuchi O, Corrales F, Akira S, Moriyon I, Howard JC, Gorvel JP. Differential inductions of TNF-alpha and IGTP, IIGP by structurally diverse classic and non-classic lipopolysaccharides. Cell Microbiol. 2006 Mar; 8(3):401-13. 18. Skendros P, Pappas G, Boura P. Cellmediated immunity in human brucellosis. Microbes Infect. 2011; 13(2):134-42. 19. Giambartolomei GH, Delpino MV, Cahanovich ME, Wallach JC, Baldi PC, Velikovsky, CA, Fossati CA. Diminished prodution of T helper 1 cytokines correlates with T cells unresponsive to Bruecella cytoplasmic proteins in chronic human brucellosis. J Infect Dis. 2002; 186: 252. 20. Moreno-Lafon MC, López-Santigo R, Zumarán-Cuéllar E, Paredes-Cervantes V, LópezMerino A, Estrada-Aguilera A, Santos-Argumedo L. Antigen specific activation and proliferation of CD4+ and CD8+ lymphocytes from brucellosis patients. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2002; 96:340. 21. Pappas G, Akritidis N, Bosilkovski M, Tsianos E. Brucellosis. N Engl J Med. 2005; 352(22):2325-36.

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Flores-Mejía, R. Brucelosis Humana. Conceptos Actuales

22. Dornand J, Lafont V, Oliaro J, Terraza A, Castaneda-Roldan E, Liautard JP. Impairment of intramacrophagic Brucella suis multiplication by human natural killer cells through a contact-dependent mechanism. Infect. Immun. 2004; 72:2303–11 23. Norma Oficial Mexicana NOM-022SSA2-2012. Para la prevención y el control de la brucelosis en el ser humano. 2012 24. Tiwari S, Kumar A, Thavaselvam D, Mangalgi S, Rathod V, Prakash A, Barua A, Arora S, Sathyaseelan K. Development and comparative evaluation of a plate enzyme-linked immunosorbent assay based on recombinant outer membrane antigens Omp28 and Omp31 for diagnosis of human brucellosis. Clin Vaccine Immunol. 2013; 20(8):1217-22.

25. Kumar S, Tuteja U, Sarika K, Singh D, Kumar A, Kumar O. Rapid multiplex PCR assay for the simultaneous detection of the Brucella Genus, B. abortus, B. melitensis, and B. suis. J Microbiol Biotechnol. 2011; 21(1):89-92. 26. Mirnejad R, Mohamadi M, Piranfar V, Mortazavi SM, Kachuei R. A duplex PCR for rapid and simultaneous detection of Brucella spp. in human blood samples. Asian Pac J Trop Med. 2013; 6(6):453-6. 27. Guía para el Diagnóstico y Tratamiento del Paciente con Brucelosis, 2006. Fuente: Cuadro básico y catálogo de medicamentos. Consejo de Salubridad General.2006.

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Ensayo

Boticarios, Boticas y Vidrieros en la Nueva España, Ciudad de México Siglo XVI Apothecaries, Apothecary and Glassmakers in the New Spain, Mexico City XVI Century Peralta-Rodríguez J. Roberto Escuela Superior de Medicina, IPN *Profesor e investigador Sección de Estudios de Posgrado e Invetigación Escuela Superior de Medicina, IPN

Dirección para correspondencia: Dr. José Roberto Peralta Rodríguez Sección de Estudios de Posgrado e Investigación Escuela Superior de Medicina, IPN Plan de San Luis y Díaz Mirón, Colonia Casco de Sto. Tomás CP 11340, México, DF. Tel: 57296000 Ext. 62803, 63804 e-mail: correo@ipn.mx , jperaltaro@ipn.mx , rperaltar@gmail.com

La instauración del gobierno peninsular en el territorio conquistado trajo consigo la incorporación de personal dedicado a la atención de problemas de salud, entre ellos los boticarios. Una vez establecidos formaron novohispanos interesados en esta labor de manera empírica y sustentada en aspectos de tendencia ibérica siempre requisitada. La botica se desempeñó en un ambiente físico específico y particular, con empleo de recursos naturales y procedimientos peculiares de la época. Proporcionó remedios medicinales en diferente presentación, en particular, utensilios y envases de metal que fueron remplazados por los de vidrio ante los efectos nocivos detectados por médicos y boticarios. La demanda de este tipo de material vinculó al boticario con el vidriero, artesano, ya presente en el siglo XVI, lo que contribuyó al desarrollo de esta actividad productiva. Para cumplir con su función conjuntamente con médicos y flebotomianos fue necesario instaurar y mantener su espacio físico, lo que implicó inversiones económicas de consideración y la participación de otros artesanos.

El tratamiento de problemas de salud en la Nueva España tuvo dos enfoques, el europeo y el indígena, cada uno con el fundamento particular de la época respecto a causas de la enfermedad y formas de tratarlas. En términos generales la población novohispana consideraba que para recuperar su salud debía acudir con el especialista acorde a su apego cultural, estrato social, capacidad económica y convencimiento de la efectividad del tratamiento otorgado. Los regímenes para la cura eran de dos tipos; mediante administración o aplicación de pócimas y el

quirúrgico, prescritos por el médico y el flebotomiano respectivamente. La primera variante, preparada y suministrada por el boticario y en el caso de la población indígena, atendida por el curandero o el herbolario. Sí la vida del sujeto estaba seriamente comprometida era probable que acudieran a cualquier instancia para restablecerla. Los enfermos asistían directamente con el médico, flebotomiano y boticario estuvieran incorporados o no a los hospitales existentes. De los nueve hospitales fundados en la Nueva España en el siglo XVI, dos

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fueron apoyados por instancia del conquistador, cuatro por ordenes religiosas, dos por el Dr. Pedro López y una por vecinos de las lomas de Tacubaya y todos atendidos por cofradías.1 Mucho se ha escrito sobre los médicos y cirujanos participantes en la ciudad de México en la época colonial, ordenanzas generadas por el gobierno español, la función del Protomedicato, hospitales construidos y enfocados hacia la atención de problemas de salud en particular, pero poco respecto a la instancia que surtía las recetas indicadas por los especialistas referidos, únicamente los boticarios estaban facultados para ello en el recinto específico, la botica. Ante lo anterior, el propósito del presente documentos es presentar la panorámica del ámbito laboral de los boticarios novohispano referente a la infraestructura necesaria para producir remedios para recuperar la salud y asimismo describir su particular vinculación con el artesano vidriero, este último aspecto poco abordado. La normatividad de actividades de todo sujeto que prestaba algún servicio a la población novohispana fue trasladada de la península ibérica, aunque adaptada a situaciones que privaban en el momento. Específicamente los boticarios ejercían su labor una vez de cubrir ciertos requisitos y demostraban su capacidad mediante un examen supervisado por el Cabildo y el Protomedicato. Durante su formación de cuatro años se les calificaba como “Oficial de boticario”, una vez aprobado el examen se les reconocía como “Maestro de Boticario”.2 Los boticarios desarrollaban su actividad asociada al médico y al cirujano; el primero dedicado a diagnosticar enfermedades por signos de la sangre y orina, y el segundo encargado de extraer fluidos y tumoraciones, reparar fracturas y lesiones que requirieran disección de órganos o estructuras corporales, todo ello bajo la supervisión del médico; adicionalmente ambos recomendaban pócimas o remedios en diferentes modalidades para el restablecimiento del paciente, los que sólo el boticario podía preparar;2 la participación aislada entre ellos para proporcionarlos era penado por el Cabildo. Por otra parte los boticarios no podían ejercer su actividad en el mismo sitio en que alguno de sus familiares; hermano, padre, hijo o yerno, ejercían la medicina o la cirugía. Frailes de órdenes religiosas realizaban las actividades mencionadas en sus hospitales y monasterios, específicamente entre 1687 y 1692 fueron excluidos de la actividad de boticario a pesar que desde 1637 el Papa Urbano VIII les permitió confeccionar medicamentos para la propia comunidad pero no comercializarlos,4 a pesar de esta prohibición, ejercían el oficio5 o bien solicitaban la participación de boticarios seglares en 74

sus hospitales6 como lo hacían para las cárceles, en este caso contratados por el Cabildo.7 Hasta el momento en la ciudad de México, se han identificado a veintinueve boticarios en el siglo XVI, entre 1527 y 1597,8 los registros indican en su mayoría ser de origen español, de algunos se tiene información de habérseles otorgado un solar dentro de la traza de la ciudad, para establecer su morada. Los espacios laborales por costumbre se establecieron en los adjuntos de la vivienda9 del sujeto que prestaba algún servicio a la población, esto ocurrió con los boticarios. Prueba de ello es la solicitud del gobierno para mantener incomunicada las puertas de la botica con las de su vivienda. Parte de ellos participaron con el Protomedicato para examinar a los interesados en ser boticarios y en la visitación bianual de boticas con el fin de constatar su cabal desempeño desde 1530.10 Otros al arribar al territorio colonial se instalaron en diversas poblaciones; para el último tercio del siglo XVI existían boticarios en los puertos de Veracruz y Acapulco.11 Los primeros boticarios fueron de origen español y certificados como tales por normativas de su origen, establecieron su sitio de trabajo y procedimientos de obtención de brebajes o remedios de acuerdo a costumbres, condiciones y destrezas laborales apegadas a su procedencia. Esta forma de desarrollar la actividad fue adquirida por los mestizos durante su capacitación como boticarios, por lo que la practica ibérica se perpetuó a su semejanza en la Nueva España, aunque el reconocimiento de nuevos recursos naturales empleados por herbolarios indígenas enriqueció su conocimiento y asimismo en sentido inverso para los curanderos indígenas. Los preparados generados por boticarios peninsulares se clasificaban en “Simples” y “Compuestos”, los primeros no se mezclaban con ningún otro aunque requerían pulverizarse, desecarse o dársele otro procesamiento; podían ser de origen vegetal, animal, mineral y químicos. Los “Compuestos” también llamados “Galénicos” eran aquella mezcla de los simples y asimismo requerían de procesamiento particular; ambas variantes se administraban vía oral, inhalatoria, ocular y tópica cutánea.12 Los recursos vegetales utilizados eran hojas, flores semillas, frutos, raíces, resinas y cortezas, seleccionados a partir de sus propiedades y para la mejor efectividad se consideraba; la época del año en que debían de recolectarse, variedad y asimismo la separación de la parte en donde residía la eficacia del vegetal (monda), podría requerirse o no el desecarla en forma natural o mediante estufa, algunos se preparaban antes de pesarlos, para mejorar su efecto o eliminarlo cuando fuera nocivo. Estos recursos se obtenían del jardín o huerta que tuviera el boticario o mediante el hierbero local o el comercial europeo.

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Los recursos de origen animal empleados eran terrestres, marinos o alados, de ellos se seleccionaba algún órgano o estructura; era importante considerar la edad, carencia de algún padecimiento y que al momento de sacrificarse estuviera fuera del periodo de celo; en algunos casos se desecaba el órgano necesario para posteriormente procesarse. El uso de minerales no estaba sujeto a requerimiento o condición en particular, excepto la necesidad de pulverizarlos; la adquisición de algunos de ellos era en los mercados y se tenía cuidado de que su falsificación mezcla, mermaba su calidad. La variedad de remedios producidos eran aceites, aguas, arropes o jarabes, bálsamos o ungüentos, “confecciones o electuarios” que por lo general eran polvos, elixires, emplastos, “espíritus” (disoluciones alcohólicas volátiles), extractos, infusiones, jugos o extractos, píldoras, pomadas, tinturas, trociscos (numerosas tabletas o pastillas), vinagres y vinos.13

“orzas” y “albarelos” de porcelana también decorados, por lo general eran blancos con trazos azul o de otra tonalidad,16 también con su cartela de papel adherido o bien pintada (Figura 1) y envases de vidrio en donde se guardaban infusiones, aguas aromáticas y otros compuestos. Un mueble importante era el “cordialero”, de dimensiones reducidas, destinado a contener frascos pequeños de vidrio decorados con un corazón, donde se almacenaban “simples” como vegetales, frutas aromáticas, perlas, coral o de la variante animal y metales como la plata o resinas fósiles como el ámbar: recibían el nombre de “cordiales” por la supuesta capacidad de fortalecer a este órgano.17

Las boticas se instalaron en hospitales, conventos y en diversas calles de la ciudad, bajo la responsabilidad del boticario examinado. Una vez establecidas estaban sujetas a supervisión por parte del Protomedicato para constatar la calidad y condiciones de las pócimas producidas, verificar el desecho de aquellas que hubieran perdido su efectividad y el mantenimiento del espacio para otorgar buen servicio. La botica estaba en un sitio carente de corrientes de viento, humedad, humo y malos olores, con buena iluminación, de lo contrario la calidad de los medicamentos no tendría la efectividad deseada.14 Específicamente se tienen ubicadas, en la ciudad de México en el siglo XVI tres boticas; una en la calle de Atarazanas perteneciente al boticario Juan de Santacruz, hoy República de Guatemala entre las calles de Correo Mayor y Jesús María; otra ubicada atrás de la Casa del Marqués (Hernán Cortes) o Ex-palacio de Moctezuma, hoy calle de Correo Mayor, que pertenecía a Diego Velázquez; y la tercera de Pedro Rodríguez, pudo estar localizada en los Portales de las Flores ya que los registros expresan que se encontraba “en la Plaza de México”.15 El espacio destinado a la botica estuvo conformado por tres habitaciones con diferentes funciones; una dedicada a la atención del público, sitio comercial integrado por el mostrador, básculas, cajas de diferentes tipos de madera con su cartela que precisaba su contenido además del ornamento policromático relacionado, fueran flores, fruta y su semilla, árboles, plantas o cornamenta de algún animal entre otras, anaqueles con gavetas finamente decoradas con hueso y otros materiales, asimismo con soportes horizontales en los que se colocaban envases de loza denominados

Figura 1. Albarelos, botes clásicos de las farmacias del siglo XVI, empleados para contener compuestos sólidos o viscosos. Su abertura se cubría con pergamino, lienzo o cuero que se sujetaba con cordel alrededor del cuello. Fuente: Espinosa, Mirada, 2004

Otra habitación era la denominada “rebotica”,18 sitio en que el boticario dedicaba mayor tiempo y atención para estructurar y determinar las proporciones de cada componente de la fórmula a elaborar así como la planeación del proceso de obtención. En este espacio se encontraba diverso mobiliario, entre ellos estantes, alguno con cerradura, en donde se almacenaba materia prima preciada como metales o minerales, otros para libros de consulta. Aunque a la fecha no se tiene pleno conocimiento de las obras de consulta que integraban la biblioteca técnica de la botica novohispana, es de suponerse que estaría conformada por farmacopedias, libros de medicina y química, traídos por los primeros boticarios peninsulares o bien solicitados20 como pudieron ser las de Avicena, Galeno, Andrés de Laguna, Discórides, la Pharmacopoeia Maritensis, la Palestra farmacéutica de Félix Palacios,20 libros de química de

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autores franceses como Cours de Chymie de Nicolás Lémery y libros escritos por boticarios hispanos que iniciaron su publicación en 1527 como Tyrocinio Pharmacopeo del boticario madrileño Jerónimo de la Fuente Piérola, la Farmacopea Schrodero Hoffmanniana illustrata et aucta entre otros.21 El espacio restante era el destinado al área de trabajo con el todo los elementos necesarios para la síntesis de medicamentos. Contaba con mesas, bancos de madera, básculas, pequeños hornos de hierro portátiles y fijos, serpentines de estaño, peroles, planchas de cobre, crisoles, tenazas, vasos de hierro, espátulas, pinzas, cucharas, espumaderas, destiladores, morteros de diversos metales, además de tamices, cedazos para filtrar compuestos, prensas para obtener extractos, embudos, redomas, matraces y vasos de tamaño distinto y materiales como barro vidriado, cerámica, madera, cobre, estaño, plomo, plata y vidrio, cizallas, tijeras martillos , sierras ralladoras (para cortar diferentes tipos de simples), “escudillas” (vasijas semiesféricas), todo ello y más en lo que sería el laboratorio de producción químico galénica para obtener medicamentos por medio de procesos de disolución, precipitación, efervescencia, sublimación, destilación, gasificación, fermentación.22 El análisis de inventarios de algunas boticas españolas han reflejado la existencia de envases de cerámica, vidrio y madera, en la que la proporción es de 40% para cada una de las dos primeras variantes y de 20% para la última, lo que hace pensar que los recursos utilizados debían de cuidarse de la humedad, calor y algunos de la luz ambiental. Adicionalmente y en función de las posibilidades del boticario, se contaba con un jardín o huerto para cultivar vegetales o bien resguardar animales que emplearía. Las boticas de hospitales y monasterios tenían también su distribución, sus antecedentes datan del siglo IX a partir de planos de un monasterio suizo del año 820, en el que se muestra la asignación de construcciones en donde existía una sala hospital, enfermería y la botica, contigua a ésta se encontraba el huerto o jardín botánico para el cultivo de plantas aromáticas y medicinales.23 Se ubicaba en la entrada principal del monasterio y contaba con una ventana que daba a la plaza del pueblo, con el fin de atender solicitudes;24 es muy probable que las dimensiones de la botica variaran en función de los recursos del monasterio. Las áreas de la botica que quizás tuvieron mayor dimensión fueron la huerta y la destinada a la obtención de preparados que sería el laboratorio de producción. En las tres áreas se encontraban diversos artículos manufacturados de vidrio que podrían clasificarse en utensilios de producción y contenedores. Con respecto a los de este material, desde el siglo XII, lo árabes consideraban importante su uso para la obtención de 76

preparados;25 en 1589 Felipe II emitió una ordenanza que prohibía a los boticarios obtener aguas destiladas de alambiques o “alquitaras” de cobre, plomo o estaño y sólo se permitía emplear los de vidrio, lo anterior fue resultado de la observaciones realizadas por Francisco Vallés de Covarrubias, médico de Cámara que atendía a Felipe II. Los efectos adversos de estos metales durante la extracción de “virtudes” de las substancias se mencionan en su libro “Tratado de las aguas destiladas, pesos y medidas que los boticarios deben usar por una nueva Ordenanza y Mandato de su Majestad y Real Consejo” publicado en 1592, sin embargo diversos documentos de 1590 referentes a la destilación ya expresaban la necesidad de remplazarlos por los de vidrio.26 La sustitución de utensilios metálicos tardó en aceptarse, ya que se empleaban para producir las denominadas “quintaescencia”, sustancias de total pureza que servían para preservar y restablecer la salud o bien prolongar la juventud y con ello retardar la vejez. Se argumentaba que estos utensilios no eran frágiles como los de vidrio, por lo que la ardua labor para obtenerlas era inútil al fragmentarse los de vidrio o bien el envase al poseerlo el usuario. También se argumentaba el costo del material lo que influiría en el valor de la receta surtida, a pesar de ello, el convencimiento se logró ante recomendaciones y evidencias expresadas en obras publicadas por boticarios españoles.27 En particular los utensilios de vidrio para la producción de medicamentos eran: vasos, cucúrbitas (variante de alambique), cabeza de turco o de moro, embudos, retortas, recipientes redondos con cañones anchos, matraces, vaso circulatorio o “gemelos”, “pelícanos”, campanas, ollas, redomas, “barreños”, “almireces”, alambiques o destiladores de diversas formas, y decantadores (Figura 2). Algunos requerían de interconectarse con otros para realizar procesos de destilación, para ello se empleaban diversos materiales para sellar la unión y evitar salida vapores durante el proceso.28 Los envases del área de producción y del dispensario, diferían en forma y tamaño debido al volumen de substancias a procesar, recolectar, almacenar o proporcionar al solicitante, las que podían ser “aguas”, jarabes, aceites, esencias y otras contenidas en xaroperas o en botellas pequeñas denominadas “castañas de vidrio”; substancias cordiales almacenadas en frascos de pequeñas dimensiones; algunos de ello eran incoloros, otros de color verde o azul. Podían ser de base cuadrangular por lo que se denominaban “daditos”, bilobulados, de base circular y cuello cilíndrico corto, botellas de cuerpo ovoideo y cuello largo denominada “de gargantilla”, botellas de cuerpo tronco-cónico y cuello cilíndrico, bote cilíndrico con estrangulación central a manera de albarelo, periforme,

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Figura 2. Representación gráfica de algunos utensilios de vidrio empleados por los boticarios. A. “Gemelos” (vaso circulatorio), B.”Pelícano” (variante de vaso circulatorio), C. Variante de recipiente, D Matraz que en su extremo superior contiene una parte adicional denominada “cabeza de turco”, E.,. Albarelo, F. Frasco pequeño. Fuente: De A a C de Palacios, Palestra 1792; De D a G de Oliva, Catálogo 1950. ; G y H de Cunha “Cuidados” 2007. Reproducción esquemática de Adrián R. Peralta Chacón.

de base circular o cuadrangular y de cuello largo empleados como decantadores, almireces o morteros de vidrio para pulverizar material corrosivo.29 El boticario ante la necesidad de envases y utensilios de diversas características, no producidos en gran volumen, se vinculó con el artesano vidriero para indicar los requerimientos de transparencia, grosor, resistencia, forma y color, estas demandas se expresaron en el primer capítulo de la obra del boticario Diego de Santiago, titulada “Obra de Arte separatoria y modo de apartar todos los Licores que se sacan por vía de Destilación para que las Medicinas obren con mayor virtud y presteza”, 1598; al editar su obra ya contaba con veinte años de experiencia. En ella justifica la necesidad del grosor uniforme de los recipientes independientemente de su forma, la carencia de burbujas y fragmentos de material extraño y asimismo la resistencia requerida , cualidad proporcionada por la materia prima empleada en su fabricación, además del cuidado necesario al momento del enfriamiento de las piezas para evitar su fragilidad prematura.30 Un aspecto interesante es que los boticarios requerían someter las soluciones contenidas en recipientes de vidrio a temperaturas de consideración, por lo que era necesario que estos fueran resistentes a ello, sin embargo aún no se fabricaba vidrio con dicha propiedad. La forma de lograrlo era mediante la aplicación de una mezcla denominada “lodo”, elaborada a partir de la combinación de escoria de hierro, molida y cernida, con barro y yeso, a partes iguales. Esta se colocaba en el fondo y periferia del recipiente, a ella se adhería tela delgada que a su vez se cubría al enredarle hilo de latón, una vez lo anterior se aplicaba nuevamente la mezcla descrita hasta que tuviera grosor de dos monedas de “ocho reales”, de esta manera se aseguraba la resistencia del utensilio;31 según la

experiencia del boticario, se empleaban variantes de mezclas para lograr lo anterior una de ellas era con la que se construían los pequeños hornos existentes en los sitios de producción. La participación cercana entre boticario y vidriero novohispano durante el proceso de producción fue posible, puesto que este último arribó a la ciudad de México entre 1530 y 1534 y aunque el número de ellos era reducido para el siglo XVI, iniciaron más tarde la producción de envases de vidrio mediante la técnica de “soplado”, estos se denominaban “cornamusas” útiles en la separación del oro de la plata, actividad a cargo de la Casa del Apartado y asociada con la producción de moneda, quien más adelante surtiría utensilios a boticarios de la Habana.32 El boticario interactuó con diversos artesanos como carpinteros, alarifes, herreros, loceros y vidrieros, con algunos de ellos serían en forma esporádica con el fin de mantener o reponer el material empleado, sin embargo con quien probablemente mantuvo relación constante fue con loceros y vidrieros, en forma particular con el vidriero ya que al surtir el remedio solicitado, sobre todo si era líquido tendría que entregarlo en un envase de vidrio o de cerámica. Asimismo al prosperar la actividad del boticario se requirió incrementar la existencia de utensilios y envases para la producción de remedios, esta actividad muy probablemente influyó positivamente para que la manufactura vidriera fuera mayor en la Ciudad de México, ya que inicialmente se enfocaba exclusivamente a la industria metalúrgica y con la producción de artículos suntuarios para la aristocracia. De lo anterior se deduce que el ejercicio de la actividad de boticario requería inversión económica desde la realización de su examen para acreditarse como tal, y en caso de no ser contratado por otro boticario, la ejecución

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de su actividad en forma independiente implicaba inversión económica inicial de carácter considerable para establecer el sitio de atención, producción y pago de impuestos establecidos por el Cabildo. No obstante con el tiempo la actividad resultaba muy rentable, ante la buena administración y recomendación de amigos o médicos para el suministro de pócimas o remedios tendientes a buscar la recuperación de la salud de la población novohispana.

Referencias 1. Abdurazakov A, HaidavTs. “Alchemy, Chemistry, Pharmacology and Pharmaceutics”, en Bosworth CB, Asimov MS (cords.) History of Civilizations of Central Asia. UNESCO. Nueva Deli, 2000, pp. 233-255. 2. Álvarez Amezquita José, Bustamante Miguel E., López Picazos Antonio, Fernández del Castillo Francisco. Historia de la Salubridad y de la Asistencia en México. Edit. Secretaría de Salubridad y Asistencia. México. 1960, pp. 86, 100 3. Cunha Leal, Almeida Ferreira Manuela. “Cuidados de higiene de saúdeemumacomunida de monástica do século XVII: o caso do Monasteiro de Santa Clara-a-Velha de Coimbra” Portugalia. Nova Série, Vol. XXVII-XVIII, 2006-2007, pp.89-118. 4. De Lizárraga Lecue Rafael. “Boticas monásticas benedictinas”. Boletín de la Institución Fernán González. España, Núm. 160, 1963,pp. 436-443. 5. De Santiago Diego. Arte separatoria y modo de apartar todos los licores, que se sacan por vía de destilación: para que las medicinas obren con mayor virtud y presteza. Impreso por F. Pérez, España, 1598, pp. 1-6 6. De Valles Francisco. Tratado de las aguas destiladas, pesos y medidas de que los boticarios deben usarporunanuevaOrdenanzayMandatodesu Majestad y Real Consejo. Luis Sánchez, Madrid. 1562, pp. 4-5 7. De Vicente González José. Antiguas Boticas Españolas y sus Recipientes. Edit. Santa Comba, A Coruña TresCTres, España 2009, pp. 29-31 8. Espinosa Macías Marcela. Una Mirada al Pasado. Edit. Santander Serfin, México, 2004, p.74. 9. FarmacopeaMaritense. Edit. Imprenta Cosme Martínez. Madrid España 1823, pp. 3-6 10. Gardeta Sabater Pilar. “El nuevo modelo del Real Tribunal del Protomedicato en la América española:Transformaciones sufridas ante las Leyes de Indias y el cuerpo legislativo posterior”.DYNAMIS. Acta Hisp. Med. Sci. Hist. lllus. 1996, 16, 237-259. 11. Gónzalez Lozano Ma. del Carmen, Almeida López Ma. Guadalupe. “El Protomedicato”, en José Luis Soberanes Fernández (coord.), Memoria del III Congreso de Historia del Derecho Mexicano. UNAM, México 1983, pp. 309-317.

12. Huerta Jaramillo Ana Ma. Dolores. Los boticarios poblanos 1535-1825. Edit. Benemérita Universidad Autónoma de Puebla y Gobierno Estatal de Puebla. México. 1994, pp. 127-131 13. Jiménez Caballero Ma. Esperanza. La Farmacia Hospitalaria. Academia de Farmacia de Galicia. España 2010, p.10. 14. Mercant Ramírez Jaume. Historia de la farmacoterapia:siglosXVIII_XIX.Lafarmaciamonástica de la Real Cartuja de Valdemosa. Tesis doctoral Universidad Autónoma de Barcelona. Departamento de Medicina España. 2008, pp. 37, 177-178 15. Mier y Terán Rocha Lucía. La primera traza de loa ciudad de México 1524-1535. Edit, Fondo de Cultura Económica y Universidad Autónoma Metropolitana. México. 2005. Tomo I p. 304, Tomo II pp. 589,696. 16. Oliva Prat Miguel. Catálogo de los vidrios del Museo Arqueológico de Gerona. Edit. MuseoArqueológico de Gerona. España, 1950, pp. 17. Palacios Félix. Palestra Farmacéutica ChimicoGalenica. Imprenta de la Vda. de Joaquín Ibarra. Madrid.1792, pp. 15, 18, 164- 168, 171-175. 18. Peralta Rodríguez José Roberto. El vidrio en la ciudad de México. Productores y productos novohispanos. Siglos XVI-XVIII. Editorial Académica Española. Alemania. 2012, pp. 32-72, 109-122 19. Puerto Sarmiento F. Javier. “La panacea áurea. Alquimia y destilación en la corte de Felipe II (1527-1598)”. DYNAMIS. Acta Hisp. Med. Sci. Hist. Rlus.17, 1997, 107-140. 20. Rey Bueno Mar, Alegre Pérez M.ª Esther . “Renovación en la terapéutica real: Los destiladores de su majestad, maestros simplicistas y médicos herbolarios de Felipe II”. Asclepio, Vol. LIII, Núm. 1, 2001, pp. 22-55. 21. Rivera Sandoval Javier. De todo como en botica. Balance de los productos ofrecidos en las boticas de los hospitales de la Orden San Juan de Dios en los puertos neogranadinos del siglo XVIII. Informe Instituto Colombiano de Antropología E Historia, Área de Historia Colonial, Bogotá, 2011, pp. 1-43. 22. SomolinosD´ardois Germán. Relación alfabética de los profesionales médicos, o en conexión con la medicina que practicaron en territorio mexicano (151-1618) (III). Edit. Sociedad Mexicana de Historia y Filosofía de la Ciencia. México 1978, pp. 199, 235, 240, 243, 244, 254, 267, 276, 284, 285,286, 287, 288, 291, 293, 303, 309 23. Sotomayor Arturo. La ciudad antigua de México. Siglos XVI-XX. Edit. Bancomer. México, 1990, p. 16. 24. Tate Lanning John. El Real Protomedicato. Edit. Facultad de Medicina Instituto de Investigaciones Jurídicas UNAM, México, 1997, pp. 336-338 25. Vera de Flachs. María Cristina, Page Carlos, “Textos clásicos de medicina en la botica jesuítica del Paraguay”, Cuadernos del Instituto Antonio de Nebrija, 2010, 13 117-135.

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Recomendaciones

OBESIDAD

Un enfoque multidisciplinario José A. Morales González El tratamiento de la obesidad es a través de un equipo multidisciplinario que incluye al médico de primer contacto, así como al internista, nutriólogo, enfermera, farmacéutico, cirujano dentista, psicólogo, gerontólogo, terapeuta, etc. Por una parte, es necesario recordar que el incremento del peso del paciente obeso no fue de la noche a la mañana, por tanto la disminución en el peso también debe ser de manera gradual, situación que ocasiona, en la mayoría de las veces, que el paciente abandone su tratamiento, cualquiera que este sea. Por otra parte, el tratamiento del paciente con obesidad es muy importante debido a que el sobrepeso es un factor de riesgo para varias patologías, como: hipertensión arterial, diabetes, cáncer, enfermedades osteomioarticulares, enfermedades cardiovasculares, entre otras. Lo anterior sin olvidar que el prototipo de un fenotipo delgado en la sociedad actual hace que las personas obesas vean afectado su estado emocional e interpersonal, que daña su autoestima.

En la actualidad la obesidad representa un problema de salud pública de primera magnitud, que ubica a México en los primeros lugares a nivel mundial con pacientes que presentan sobrepeso y obesidad. Al ser la obesidad una patología crónica degenerativa, multifactorial con efectos en la integridad de la persona que la padece, “desde un nivel molecular hasta la esfera psicosocial” se debe plantear en primer lugar una etapa preventiva para disminuir su prevalencia y en segundo lugar un tratamiento multidisciplinario de los profesionales de la salud. La etapa preventiva es la más importante, porque es cuando se debe incidir para disminuir su frecuencia y prevalencia, siempre será mejor prevenir que curar. Un primer paso es modificar el consumo de alimentos, incremento en la actividad física, modificar el estilo de vida, cambio de los malos hábitos (como el consumo de alcohol), manejo adecuado del estrés, y todo lo relacionado con la prevención de esta enfermedad.

Obesidad. Un enfoque multidisciplinario, es una obra que reúne a través de 26 capítulos divididos en 4 secciones, tanto la prevención como el tratamiento por el equipo de salud. Se expone con detalle la morfofisiología del tejido adiposo, así como la regulación metabólicas y neuroendócrina del apetito. La epidemiología se aborda con profundidad. Por otra parte, no se deja sin abordar ninguno de los tratamientos que se han establecido para el manejo de la obesidad, como son: el efecto del ejercicio en el paciente obeso, el tratamiento nutricio, farmacéutico, el tratamiento quirúrgico y los cuidados de enfermería, la participación del psicólogo, el manejo a través de la fitoterapia. Por otra parte, Obesidad. Un enfoque multidisciplinario, aborda varios tópicos selectos en torno a esta patología. Por último se puede observar que es una obra incluyente, ya que en la elaboración de este libro participaron médicos, odontólogos, médicos veterinarios, psicólogos, nutriólogos, famacéuticos, químicos biólogos parasitólogos, químicos farmacéuticas biólogos, químicos y enfermeras. La calidad académica de este libro está dada por sus participantes “12 doctores, 14 maestros y 12 licenciados” sietes de ellos están en el Sistema Nacional de Investigadores (un candidato, cinco nivel I y un nivel III) y por las instituciones que apoyaron semejante proeza: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, Universidad Nacional Autónoma de México, así como el ISSSTE y el IMSS.

Act Méd Polit • Año 3 • Vol 2 • Num 2 • octubre - diciembre 2014