Ms. Tatiane M M Fujii
Conteúdo Programático 1
Dieta como fator de maior exposição
2
Padrão Alimentar
3
Nutrientes e CBA
4
Tipos de Interações: Direta e Indireta
5
Mecanismos Epigenéticos
(Pharmacogenomics, v.8, p. 1-22, 2007)
Proteﾃｭnas e AA
AGPI
Carboidratos
Vitamina D
Ferro
Nutrientes
ﾃ…ido fﾃｳlico
Cobre
Vitamina E Vitamina B12
Selﾃｪnio Vitamina C
Vitamina A
(British Journal of Nutrition, v. 88, p. S165-S176, 200
Nutrientes Componente físico, químico e fisiológico da dieta, servindo como substrato energético ou precursor na síntese de macromoléculas ou de outros componentes necessários para a manutenção da função celular, auxiliando na integridade dos tecidos.
(Yang, 2002)
Compostos Bioativos
(Biochemical Pharmacology, v.71, p. I397-I421, 2006)
(J. Nutr. 132: 621–629, 2002)
TLR-4
AGS
CBA
MD-2
IRAK
TRAF-6
TAB2 TAK 1 TAB1
Proteassoma 26 S
UB
P
P
P P50
P65
CBA Núcleo
TNF-α TNF-αee IL-6 IL-6
NF-kB
(The Journal of Clinical Investigation, 116: 3015-3025, 2006; Blood, 113: 1399- 1409, 2009).
Transcrição de genes alvo
Nutrição Personalizada
Semelhança: 99,9% SNP: > 1% população (www.nugo.org)
Projeto Internacional que visa identificar e catalogar diferenças e semelhanças no genoma humano.
Países envolvidos: União Européia, Canadá, China, Nigéria, USA, Japão. (FONTE: snp.cshl.org/)
Comparação do sequenciamento do cromossomo 7 de dois indivíduos
Polimorfismo da MTHFR
Doação de C para síntese de metionina a partir da homocisteína (J. Brazilian Soc. Food Nutr, v. 35, n. 1, p. 149-166, 2010)
MTHFR C677T • Gene localizado no cromossomo 1; • Substituição de C por T nucleotídeo 677; Substituição de Alanina por Valina
...CCGAT GCA ACGGTT...
...CCGAT GTA ACGGTT...
...GGCTA CGT TGCCAA...
...GGCTA CAT TGCCAA...
Alanina (ROCHE, H.M;MENSINK. Aspectos moleculares da nutrição, 2006)
Valina
Entre Entreas ascausas: causas: --SNP SNPna naMTHFR MTHFR(677 (677ee1298); 1298); --Deficiência Deficiênciade deB6, B6,B9 B9eeB12. B12. Genótipos: Genótipos:
677CC 677CCee1298AA: 1298AA:atividade atividade normal normal 677CC 677CCee1298AC: 1298AC:atividade atividadenormal normal 677CC 677CCee1298CC: 1298CC:30-40% 30-40%redução reduçãoda daatividade atividadeda daMTHFR MTHFR 677CT 677CTee1298AA: 1298AA:30-40% 30-40%redução reduçãoda daatividade atividadeda daMTHFR MTHFR 677CT 677CTee1298AC: 1298AC:50-60% 50-60% redução reduçãoda daatividade atividadeda daMTHFR MTHFR 677TT 677TTee1298AA: 1298AA:60-70% 60-70%redução reduçãoda daatividade atividadeda daMTHFR MTHFR 677TT 677TTee1298AC: 1298AC:60-70% 60-70%de deredução reduçãoda daatividade atividadeda daMTHFR MTHFR (Circulation-2005; 111: e289-93)
(Huang et al., The scientific world journal. 2013)
(The American Journal of Human Genetics 84, 477–482, April 10, 2009)
Não enzimático
Enzimático
GSH (glutationa) Nutrientes e CBA
Catalase GPx (glutationa peroxidase) SOD (superóxido dismutase) Prdx (peroxirredoxinas)
(Rev. Nutr., Campinas, 12(2): 123-130, maio/ago.,
Detoxificação de carcinógenos
GSTM1 e GSTP1 SNP correspondem à deleção GSTP1 troca de A G que reduz atividade enzimática
Consumo de crucíferas
Suplementação com NAC? Contra-indicação?!
(Rev bras Coloproct Julho/Setembro, 2010)
Risco cardiovascular
Lovegrove and Gitau, Proceedings of the Nutrition Society (2008), 67, 206–21
Outras possíveis interações?! Portadores do Alelo ε4 = aumento de 40-50% do risco de DCV quando comparados à carreadores do alelo ε3, considerado selvagem (Lovegrove and Gitau, Proceedings of the Nutrition Society (2008), 67, 206–213)
[ ]LDL-c
[ ]LDL-c
ABCG5 = ATP-binding cassette sub-family G member 5
Intervenção: 1 mês
3
Intervenção: 1 mês
3
Homens e Mulheres ABCG5 C1950G
1950CC
1950C/G ou G/G
selvagem
SNP (Herron KL et al. J Nutr, 136(5): 1161-1165, 2006)
INCLUSÃO 45-60 anos IMC ≥ 25 kg/m2 CC ≥ 80cm M e ≥ 94cm H
N= 10
N= 20
EXCLUSÃO Colesterol total ≥ 8mmol/L Diabetes não tratado
Dieta rica em gordura saturada (19% SFA; 11% MUFA)
Dieta rica em gordura monoinsaturada
Dieta rica em gordura saturada (19% SFA; 11% MUFA)
2 semanas (Am J Clin Nutr, 90:1656–64, 2009).
N= 10
(11% SFA; 20% MUFA)
8 semanas
CBA
(Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5)
(Clinical and Experimental Gastroenterology 2012:5)
LCT-13910 CC hipolactasia
LCT-13910 CT/TT persistĂŞncia
(Clinical and Experimental Gastroenterology 2012:5)
FT descoberto em 1994 Leucine zipper
Expresso mais abundantemente: Cérebro, fígado, rins, TGI e pele
Alguns AlgunsCBA CBApodem podemestimular estimular sua suaativação: ativação: Isocianatos, Isocianatos,resveratrol, resveratrol,curcumina, curcumina,ácido ácido cafeico, cafeico,epigalocatequina epigalocatequina33galato, galato,sulforafano sulforafano
(MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, Nov. 2003, p. 8137–
Estresse Oxidativo
Condições normais
CBA
Ub
Keap1
NFR2
Cullin 3 RBX1
NFR2
Proteassoma 26S
Detoxificação e citoproteção
Citoplasma Maf NFR2
Núcleo
ARE/EpRE
(TRENDS in Molecular Medicine Vol.10 No.11 November 2004; Integrative and Comparative Biology, 2010, volume 50, number 5, pp. 829–843)
Expressão de genes citoprotetores: GST, NQO1
Metilação do DNA; Modificações nas histonas; Ação dos RNAs não codificantes.
(Waddington CH. The Epigenotpye. Endeavour 1942;18–20 ; Ann. N.Y. Acad. Sci. 981: 82–96, 2002)
Metilação do DNA • Em geral, atividade relacionada ao silenciamento dos genes; • Ocorre em 70 a 80% nos sítios chamados ilhas CpG Regiões Promotoras (RP); • Impede a ligação dos FT na RP Transcrição; • Principais nutrientes doadores do grupo metil ácido fólico, metionina, colina, betaína. (J Am Diet Assoc. 2006;106:403-413)
(J Am Diet Assoc. 2006;106:403-413)
+ de 100 tipos
Modificações Modificaçõesnas nasHistonas: Histonas: --Acetilação; Acetilação; --Desacetilação; Desacetilação; --Metilação; Metilação; --Ubiquitinação; Ubiquitinação; --Fosforilação; Fosforilação; --Ribosilação. Ribosilação.
(Curr Opin Gene Dev. 2002;12:198-209)
“Afrouxamento” das Histonas Transcrição favorecida (Curr Opin Gene Dev. 2002;12:198-209)
Cromatinas compactas Transcrição impedida
Silenciamento!
Ácido butírico • Ácido butírico Tributirina: Capaz de as histonas desacetilases (HDAC) ativa gene -p21 proliferação de células cancerosas; • Fermentação das fibras dietéticas AGCC; • Alimentos: Leite, mel.
(Dashwood, R et al. Carginogenesis, 2006)
O EPIGENOMA pode ser transmitido
Epigenoma
• Hipótese da herança de DCNT Genomic Imprinting (J Am Diet Assoc. 2008;108:1480-1487)
Padrão de dieta atual
Excesso de açúcares simples, AGS, colesterol, sódio (POF 2008-2009, IBGE, 2010)
Aporte inadequado de fibras e micronutrientes
Programação Metabólica Mãe: Aporte nutricional adequado (macro e micronutrientes) Gametas: 2ª geração. Sensibilidade à fatores externos Feto: 1ª geração. Exposição direta - desenvolvimento
(Cell. Mol. Life Sci. DOI 10.1007/s00018-013-1427-9, 2013)
Genótipo
Histórico familiar
Parâmetros bioquímicos
Fatores de risco
Fenótipo