Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie 1/2020

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Novorozenecké záchvaty – současný pohled na problematiku

K. Španělová et al

PŮVODNÍ PRÁCE

Polysomnografické nálezy u osob nad 50 let bez subjektivních příznaků poruch spánku Neuropsychiatrické symptomy jako časná manifestace Alzheimerovy nemoci

S. Dostálová et al

V. Matušková et al

K R ÁT K É S D Ě L E N Í

Randomizovaná kontrolovaná studie efektu terapie poruch rovnováhy s využitím audiovizuální zpětné vazby u seniorů L. Šajtárová et al DOPIS REDAKCI

Primární non-Hodgkinův B-lymfom centrálního nervového systému

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

J. Búřil et al

ročník 83 | 116 | 2020 |

1

EDITORIAL

Editorial Vážené čtenářky, vážení čtenáři, v úvodu mi dovolte, abych Vám popřál vše nejlepší v novém roce 2020.

V právě uplynulém roce 2019 bylo v našem časopise otištěno celkem 111 článků, a to jmenovitě 5 minimonografií, kontroverze na 4 témata (po 2 z oblasti extrapyramidových a cerebrovaskulárních onemocnění), 22 přehledných referátů, 47 původních prací, 5 krátkých sdělení a 20 kazuistik (publikovaných ve formátu Dopisu redakci). Oproti roku 2018 jsme zaznamenali 20% nárůst v kategorii původních prací, v ostatních kategoriích článků se zastoupení významněji nezměnilo.

Celkem 26 článků bylo publikováno v angličtině, což představuje 30% nárůst oproti roku 2018 – konkrétně se jednalo o 2 přehledné referáty, 16 původních prací, 3 krátká sdělení a 5 dopisů redakci. Celkem 9 článků (8 původních prací a 1 krátké sdělení) bylo publikováno autory ze zemí mimo ČR a SR. Toto představovalo 31% pokles oproti roku 2018, a to v souvislosti s nižší kvalitou článků nabízených ze zahraničí, jak je zmíněno níže. Pokračovalo také Okénko statistika a Neuropatologické okénko.

Pokud se týká hodnoty impakt faktoru (IF) zveřejňovaného společností Clarivate Analytics, tato činila za rok 2018 0,355. Jednalo se sice o pokles oproti historicky nejvyšší úrovni dosažené v roce 2017 (0,508), přesto se jedná hodnotu nadprůměrnou ve srovnání s průměrnou hodnotou (mediánem) IF oproti obdobím 1998 až 2017 i 2013 až 2017, kdy tyto hodnoty činily 0,175 (0,115), resp.

0,281 (0,209). Hodnotu IF za rok 2019 pak

předběžně očekáváme na stabilní až lehce vyšší úrovni oproti hodnotě stávající.

Redakční práce probíhala v roce 2019 nadále na elektronické platformě Open Journal System (OJS), přičemž se nám podařilo uskutečnit přechod na její novou verzi, která je podle dosavadních zkušeností uživatelsky vstřícnější pro autory, recenzenty i redakci. Celkem bylo odmítnuto 47 článků, a to 41 z důvodu jejich nedostatečné kvality, 3 pro neaktivitu autorů a 3 byly autory staženy.

Podíl odmítnutých článků představuje 29,7 % z celkového počtu a byl prakticky stejný jako v roce 2018 (28,6% %). Z článků nabízených jako nevyžádané pak představují odmítnuté články podíl 33,3 %, a to 21,3 % v případě článků autorů z ČR a SR a 72,7 % v případě autorů z jiných zemí. V případě autorů ze zahraničí se tedy jedná o velmi vysokou hodnotu, která ještě narostla oproti hodnotě 60,6 % z roku 2018. Průměrně kolem 30 článků je v současné době stále v recenzním řízení, do kterého se v roce 2019 opět zapojilo i několik recenzentů ze zemí mimo ČR a SR. V případě webových stránek našeho časopisu pokračoval i v loňském roce nárůst jejich návštěvnosti – počet uživatelů se zvýšil oproti roku 2018 o 6 % (obr. 1). V pořadí návštěvnosti podle zemí jsou dlouhodobě na prvních pěti místech ČR, SR, USA, Německo a Velká Británie. Na ČR a SR přitom opět připadla drtivá většina návštěv (95,4 %). Z dalších zemí pak mírný posun o 2 pozice zaznamenalo Rakousko, které se vyhouplo v pořadí počtu uživatelů na 6. místo. K nejvýznamnějším meziročním posunům v pořadí

došlo u Turecka, které si polepšilo o 4 příčky na 10. pozici, a zejména u Číny, která se posunula o 8 míst a v pořadí zemí nyní figuruje na 13. místě.

V loňském roce jsme se však potýkali také s některými problémy. Jedním z nich byl např. nedostatek kvalitních a ochotných recenzentů v některých oblastech. Tento problém se nám podařilo vyřešit po jednání s příslušnou odbornou sekcí. Další problém představuje dlouhodobě nízká, resp. nulová aktivita některých členů redakční rady. V této souvislosti byli kontaktováni předsedové výborů příslušných odborných společností, které tyto členy nominovaly; v některých případech bylo přislíbeno zvýšení aktivity, v jiných je pak plánována částečná obměna redakční rady.

Na konci roku 2019 došlo k aktualizaci Pokynů pro autory v oblasti upřesnění deklarace naplnění etických principů, finanční podpory a konfliktu zájmů, jak je tomu v současné době již u drtivé většiny odborných časopisů. Začátkem letošního roku uskutečníme elektronickou anketu, ve které se budeme našich čtenářek a čtenářů ptát, jestli jim v našem časopise nechybí některé rubriky.

Celkově si tedy lze přát, aby nadcházející rok 2020 byl pro náš časopis alespoň tak úspěšný jako rok předchozí. Závěrem děkuji všem čtenářům, přispěvatelům i recenzentům za jejich podporu našeho časopisu.

Váš Roman Herzig jménem redakční rady

25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 2017

2018

2019

0 leden

únor

březen

duben

květen

červen

červenec

srpen

září

říjen

listopad prosinec

Obr. 1. Návštěvnost webových stránek www.csnn.eu v letech 2017 až 2019.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 3

3

Přetrvávající vysoká účinnost

Pouze 20 dní perorální léčby přípravkem MAVENCLAD® v prvních 2 letech umožňuje zvládnout onemocnění po dobu 4 let1–4*

Inovativní mechanizmus účinku

MAVENCLAD® je selektivní imunorekonstituční terapie (SIRT) s minimálním dopadem na vrozenou imunitu1,5–10

Dobře charakterizovaný profil bezpečnosti a snášenlivosti

Více než 12 let klinických zkušeností v léčbě roztroušené sklerózy2,8,11–15

Minimum kontrolních návštěv

MAVENCLAD® nevyžaduje náročné sledování pacienta1,16–19

Reference: 1. MAVENCLAD® SmPC, 2017. 2. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416–426. 3. Giovannoni G et al. EAN 2017; [P0542]. 4. Giovannoni G et al. Mult Scler J DOI: 10.1177/1352458517727603.

5. Muraro PA et al. J Clin Invest 2014; 124:1168–1172. 6. Williams T et al. BioDrugs 2013; 27:181–189. 7. Baker D et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4:e360. 8. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010; 362: 416–426 (supplementary information). 9. Soelberg-Sorensen P et al. ENS 2009; [P359]. 10. Soelberg-Sorensen P et al. ENS 2010; [P442]. 11. Cook S et al. Mult Scler 2011; 17:578–593. 12. Soelberg-Sorensen P et al. EAN 2017; [P0544]. 13. Leist TP et al. Lancet Neurol 2014; 13:257–267. 14. Freedman M et al. AAN 2016; [P3456].

15. Cook S et al. EAN 2017; [P0543]. 16. Tecfidera SmPC, 2017. 17. Gilenya SmPC, 2017. 18. Lemtrada SmPC, 2016. 19. Tysabri SmPC, 2017. *Zvládnutí onemocnění odkazuje na 75,6% pacientů bez relapsu při absenci následné léčby během roku 3 a 4.3 † Maximálně 20 dní perorální léčby v prvních dvou letech.

Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD® (cladribinum) Název přípravku a složení: MAVENCLAD® 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace:

Přípravek MAVENCLAD® je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou (RS), definovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD® je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeficience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení.

Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že

kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD® a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia (Al)/polyvinylchloridu (PVC) – aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemsko. Datum poslední revize textu: 07/2018. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.

MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 telefon: +420 272 084 211, www.merck.cz, www.medimerck.cz

CZ/CLA/0918/0024

CZ/CLA/0918/0024

Inovativní a snadnᆠléčba pro pacienty s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS Editorial PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE Š. Aulická3, K. Česká1, J. Šána2,4, T. Loja2, P. Jabandžiev2,5, J. Papež5, P. Danhofer1, H. Vinohradská6, I. Doležalová7, M. Brázdil7, P. Štourač, H. Ošlejšková, O. Slabý2

Role zánětu v etiopatogenezi farmakorezistentní epilepsie a refrakterního status epilepticus

8

The role of inflammation in etiopathogenesis of pharmacoresistant epilepsy and refractory status epilepticus V. Plzáková1,2, T. Nikolai1

Kognitivní rehabilitace pacientů s Parkinsonovou nemocí

14

Cognitive rehabilitation in patients with Parkinson’s disease P. Hemerková, M. Vališ

Homeostáza mědi jako terapeutický cíl u amyotrofické laterální sklerózy s mutací superoxiddismutázy 1 a sloučenina CuATSM

21

Copper homeostasis as a therapeutic goal in amyotrophic lateral sclerosis with a mutation in superoxide dismutase 1 and CuATSM molecule J. Janoutová1,2, M. Kovalová1, P. Ambroz1, O. Machaczka1, A. Zatloukalová1, K. Němček1, E. Mrázková1, O. Košta1, D. Školoudík2, V. Janout1,2

Možnosti prevence Alzheimerovy choroby

28

Possible prevention of Alzheimer’s disease S. Kelifová1, T. Honzík1, M. Tesařová, B. Kousal, P. Lišková, P. Havránková3, H. Kolářová1

Dominantní (Kjerova) atrofie optiku asociovaná s mutacemi v OPA1 genu

33

Dominant (Kjer’s) optic atrophy associated with mutations in OPA1 gene S. Fedorová, E. Bartečků, J. Hořínková

Metodologie měření kognitivního deficitu u depresivní poruchy

43

Methodology of cognitive impairment assessment in depressive disorder K. Španělová, K. Česká, H. Ošlejšková, Š. Aulická

Novorozenecké záchvaty – současný pohled na problematiku

48

Neonatal seizures – current view of the issue

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER S. Dostálová1, M. Šusta2, J. Nepožitek1, P. Peřinová1, I. Příhodová1, V. Ibarburu Lorenzo y Losada, I. Dall`Antonia, O. Bezdíček1, T. Nikolai1, K. Šonka1

Polysomnografické nálezy u osob nad 50 let bez subjektivních příznaků poruch spánku

57

Polysomnographic findings in individuals over 50 years of age lacking subjective signs of sleep disturbance V. Matušková, T. Nikolai, H. Marková, K. Čechová, J. Laczó, J. Hort, M. Vyhnálek

Neuropsychiatrické symptomy jako časná manifestace Alzheimerovy nemoci

64

Neuropsychiatric symptoms as early manifestation of Alzheimer’s disease Ç. Öktem1, E. Ö. Öktem2, A. Kurt3, R. Kilic3, B. E. Sahin4, A. Yetis4, Y. Dadali5

Choroidal thickness in asymptomatic patients with carotid artery stenosis

73

Choroidální tloušťka u asymptomatických pacientů se stenózou karotidy

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1)

5

OBSAH REDAKČNÍ SDĚLENÍ

EDITORIAL COMMUNICATOIN CONTENTS

Poděkování recenzentům Redakce časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie děkuje všem laskavým recenzentům kteří posuzovali práce doručené do redakce v průběhu roku 2019. Velmi si vážíme nezištné pomoci a času, který jste věnovali hodnocení příspěvků a snaze zvýšit odbornou kvalitu našeho časopisu. Pevně věříme že budeme moci využívat Vašich odborných vědomostí a zkušeností při přípravě publikací i v dalším období.

The Editorial Board of the journal Czech and Slovak Neurology and Neurosurgery would like to thank all the the reviewers who reviewed the articles throughout the year 2019. We greatly appreciate your help and time you spent on posting reviews, and also your effort in improving the quality of our journal. We firmly belive that we will be able to use your expertise and experience in preparing publications in the next time period.

Adamová Blanka Amlerová Jana Baláž Marek Bartoš Aleš Bartoš Robert Beneš Vladimír Betka Jan Bezdíček Ondřej Bludovský David Bočková Martina Bradáč Ondřej Brichtová Eva Brozman Miroslav Brožová Hana Calda Pavel Černík David Černý Rudolf Česká Burdová Marie Doležal Pavel Dorňák Tomáš Duba Miloš Ehler Edvard Fadrus Pavel Fialová Lenka Fiedler Jiří Formánek Martin Franková Vanda Gajdoš Miroslav Galuszka Jan Gdovinová Zuzana Guňka Igor Haninec Pavel Heczková Jana Hejčl Aleš Honzík Tomáš Horáková Dana Hosák Ladislav Hrdý Jiří Hrncic Dragan Humhej Ivan

6

Hummelová Zuzana Chovanec Martin Chovanec Vendelín Chrapek Oldřich Chrastina Jan Chrobok Viktor Jančálek Radim Juříček Ludvík Kalita Ondřej Kalous Karel Kalvach Pavel Kanta Martin Kantorová Ema Keřkovský Miloš Kisvetrová Helena Kiwic Grzegorz Kızıltan Erhan Kobeissy Firas Kobesová Alena Komínek Pavel Konečný Petr Košťálová Milena Kövári Martina Kovář Martin Krahulík David Krajíčková Dagmar Král Michal Kraus Josef Krobot Alois Kropáčová Sylvie Kršek Pavel Křupka Bohdan Kuchyňka Jiří Kuliha Martin Kulišťák Petr Kunc Pavel Lakomý Radek Lejčko Jan Líčeník Radim Lipina Radim

Macek Milan Jr. Mareš Jan Masopust Jiří Matušková Veronika Medřická Hana Meluzínová Eva Moják Pavol Mraček Jan Nakládalová Marie Němec Martin Netuka David Neumann Jiří Nikolai Tomáš Nosáľ Vladimír Novák Vilém Opavský Jaroslav Otáhal Jakub Paulasová Schwabová Jaroslava Pavelek Zbyšek Pellantová Věra Posová Helena Pretl Martin Přibáň Vladimír Ressner Pavel Ridzoň Petr Roháčová Hana Roubec Martin Rusina Robert Salavec Miloslav Sameš Martin Slonková Jana Smrčka Martin Sobek Ondřej Sova Marek Sova Milan Staffa Robert Stříteská Maja Suchomel Petr Szilasiová Jarmila Šaňák Daniel

Šilhán Petr Šimko Julius Škoda Ondřej Školoudík David Škorvánek Matej Šlachtová Martina Šonka Karel Šrámek Jiří Šrámek Martin Šroubek Jan Štětkářová Ivana Šutovský Stanislav Taláb Radomír Thon Vojtěch Tichý Michal Tůma Ivan Turčanová Koprušáková Monika Ulmanová Olga Vacek Jan Vachata Petr Valenta Jan Vališ Martin Valkovič Peter Vaňásková Eva Vaněčková Manuela Vařeka Ivan Vaverka Miroslav Vindiš David Vítková Eva Voháňka Stanislav Vokurka Martin Volný Ondřej Vrba Ivan Vyhnálek Martin Vyšata Oldřich Zapletalová Olga Zeleňák Kamil Zeman David Zvěřina Eduard

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1)

CONTENTS

OBSAH

M. Petržalka, E. Meluzínová, H. Mojžíšová, J. Jibertínová, P. Ročková, E. Němá, M. Elišák, P. Marusič

Efektivita prodlouženého dávkovacího intervalu natalizumabu u pacientů s roztroušenou sklerózou

79

Effectiveness of natalizumab extended interval dosing in multiple sclerosis patients F. Charvát1, J. Vrána1, D. Netuka2, F. Cihlář3, A. Krajina4, V. Chovanec4, R. Herzig5, V. Procházka6, M. Roubec7, P. Kešnerová8, D. Školoudík7; pro ANTIQUE Trial Group

Charakteristika aterosklerotického plátu a riziko mozkové ischemie při stentování vnitřní karotidy

84

Atherosclerotic plaque characteristics and the risk of brain ischemia during internal carotid artery stenting M. Minár1, J. Dragašek2, I. Mátéffy3, P. Valkovič1,4

Komorbidity Alzheimerovej choroby – výsledky multicentrickej prierezovej observačnej štúdie COSMOS v Slovenskej republike

95

Comorbidities of Alzheimer‘s disease – results of a multicentric observational COSMOS study in the Slovak Republic

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION L. Šajtárová1, M. Janatová2,3, T. Veselý2,3, M. Lopotová1,2, P. Smrčka2,3, K. Hána2,3

Randomizovaná kontrolovaná studie efektu terapie poruch rovnováhy s využitím audiovizuální zpětné vazby u seniorů

101

A randomized controlled study of the effect of balance disorder therapy using audiovisual feedback on senior citizens

DOPISY REDAKCI | LETTERS TO EDITOR J. Búřil1, P. Búřilová2, A. Pokorná2

Primární non-Hodgkinův B-lymfom centrálního nervového systému

105

The primary Non-Hodgkin’s central nervous system lymphoma

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

108

PERSONALIA | PERSONAL NEWS

114

RECENZE | REVIEWS

117

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1)

7

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn20208

Role zánětu v etiopatogenezi farmakorezistentní epilepsie a refrakterního status epilepticus The role of inflammation in etiopathogenesis of pharmacoresistant epilepsy and refractory status epilepticus Souhrn Zánět mozku představuje jeden z hlavních substrátů farmakorezistentní epilepsie různé etiologie a může přímo ovlivnit neuronální excitabilitu. Neuromodulační schopnosti některých prozánětlivých molekul (cytokinů, chemokinů) mohou být odpovědné za hyperexcitabilitu v neuronálních sítích. Vztah zánětu a epilepsie je reciproční. Zánětlivé procesy v mozku se mohou účastnit na spouštění záchvatové aktivity a zároveň mohou být následkem pokračujících záchvatů.

Farmakologické studie na zvířecích modelech cílené na systémy IL-1/IL-1R1, HMGB1/TLR4 a COX2/prostaglandiny prokazují, že tyto zánětlivé kaskády mají významný podíl na spouštění a opakování záchvatové aktivity. Status epilepticus (SE) vede k rozvoji zánětlivých procesů, které mohou být detekovány v mozkové tkáni, mozkomíšním moku i séru. Prolongované záchvaty a SE vedou k rychlé a dlouhotrvající aktivaci specifických zánětlivých kaskád v těch oblastech mozku, které odpovídají epileptogenní zóně. Pochopení komplexní role zánětu při vzniku a exacerbaci epilepsie a rozvoji farmakorezistence je zásadním předpokladem možnosti identifikace nových molekulárních cílů, které by se mohly uplatnit v léčbě těchto pacientů.

Abstract Brain inflammation represents a common substrate of pharmacoresistant epilepsy of different etiologies and it can directly affect neuronal excitability. Neuromodulatory properties of some proinflammatory molecules (cytokines, chemokines) may be responsible for hyperexcitability in neuronal networks. The relation between inflammation and epilepsy is reciprocal. The inflammatory processes in the brain may participate in initiating seizure activity and simultaneously they may be a consequence of the recurrence of the seizures. Pharmacological studies on experimental models focused on IL-1/IL-1R1, HMGB1/TLR4 and COX-2/prostaglandin systems demostrate that these inflammatory pathways significantly in triggering and recurring seizure activity. Status epilepticus (SE) leads to development of inflammatory processes which can be detected in brain tissue, cerebrospinal fluid and blood serum. Prolonged seizures and SE lead to fast and prolonged activation of specific inflammatory pathways in brain areas accordant with the epileptogenic zone. Understanding the complex role of inflammation in the generation and exacerbation of epilepsy and development of pharmacoresistance in epilepsy is crucial for the identification of new molecular targets for therapeutic intervention in these patients.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Š. Aulická1–3, K. Česká1, J. Šána2,4, T. Loja2, P. Jabandžiev2,5, J. Papež5, P. Danhofer1, H. Vinohradská6, I. Doležalová7, M. Brázdil7, P. Štourač8, H. Ošlejšková1, O. Slabý2 1

Centrum pro epilepsie Brno, Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno 2 Výzkumná skupina Ondřeje Slabého – Středoevropský technologický institut (CEITEC) 3 Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno 4 Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno 5 Pediatrická klinika LF MU a FN Brno 6 Oddělení klinické biochemie, FN Brno 7 Centrum pro epilepsie Brno, I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 8 Klinika dětské anesteziologie a resuscitace LF MU a FN Brno

 MUDr. Štefánia Aulická, Ph.D. Centrum pro epilepsie Brno Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno Černopolní 9 613 00 Brno e-mail: stefania.aulicka@gmail.com Přijato k recenzi: 20. 3. 2019 Přijato do tisku: 11. 12. 2019

Klíčová slova farmakorezistentní epilepsie – refrakterní status epilepticus – cytokiny – chemokiny – polymorfizmy

Key words pharmacoresistant epilepsy – refractory status epilepticus – cytokines – chemokines – polymorphisms

8

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 8– 13

ROLE ZÁNĚTU V ETIOPATOGENEZI FARMAKOREZISTENTNÍ EPILEPSIE A REFRAKTERNÍHO STATUS EPILEPTICUS

Úvod Zánět je stereotypní odpověď lidského organizmu na infekci nebo poškození tkání a reprezentuje klíčový homeostatický endogenní mechanizmus, který vede k uzdravení a reparaci. Pokud není tato zánětlivá odpověď dostatečně regulována endogenními protizánětlivými mechanizmy, může mít škodlivé účinky. Nedostatečná endogenní protizánětlivá odpověď byla prokázána také v mozku pacientů v průběhu rekurentních záchvatů a status epilepticus (SE) [1].

Zásadní otázkou v patofyziologických následcích zánětu indukovaného SE jsou možnosti promptní intervence, které jsou studovány na zvířecích modelech. Zjišťuje se, jakým způsobem daný zásah do zánětlivých kaskád ovlivní dlouhodobé následky SE (ztrátu neuronů, behaviorální změny, rozvoj epilepsie, mortalitu atd.). Hlavním smyslem těchto studií je skutečnost, že zánětlivé kaskády a molekuly jsou potenciálním cílem nového terapeutického postupu v léčbě SE. Zánětlivé procesy v mozku se mohou účastnit na spouštění SE a na druhé straně

mohou být následkem pokračujících záchvatů. Vztah zánětu a epilepsie je tedy reciproční. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že zánět, který se objeví v mozku v průběhu SE, hraje rozhodující úlohu v pokračování záchvatů a jejich dlouhodobých škodlivých následcích nezávislých na infekční či autoimunitní příčině. Zánět je následkem, ale i usnadněním pokračování záchvatu [1].

I přes pokroky v diagnostice a terapii epilepsie zůstává přibližně 30 % pacientů farmakorezistentních. Farmakorezistentní epilepsie je definována jako epilepsie, u níž se nepodaří dlouhodobě plně kompenzovat pacienta za použití dvou vhodně zvolených antiepileptik v adekvátních terapeutických dávkách – v monoterapii nebo kombinované terapii. Jenom části těchto pacientů lze nabídnout kurativní epileptochirurgické řešení či jiné možnosti nefarmakologické léčby (stimulace nervus vagus [SNV], ketogenní dieta [KD] atd.). Soudobá terapie se omezuje na potlačování symptomů onemocnění, tedy epileptických záchvatů,

Tab. 1. Souhrn mechanizmů ovlivnění neuronální excitability mediátory zánětu (cytokiny, chemokiny, porucha HEB) [4–14].

IL-1β

 uvolňování a vychytávání glutamátů v astrocytech,  GABAerní neurotransmise  neuronální hyperexcitabilita; uvolnění dalších prozánětlivých cytokinů: IL-6, IL-8 cestou indukce genové transkripce

TNFα

 uvolňování glutamátů v mikroglii; upregulace AMPA receptorů; organizace excitačních/inhibičních synapsí

IL-6

 expozice IL-6 v prenatálním období (možný transplancentární přenos) vede k neurodegeneraci hipokampu (narušuje strukturu i morfologii HIPP bilat.)  hyperexcitabilita HIPP a progrese epileptogeneze (spolupodíll  IL-6 a  IL-1β)

prostaglandiny (PGE2)

vazba PGE2 na receptor EP2 (astrocyty) zvyšuje uvolňování glutamátu z astrocytů (hyperexcitace) a vede k indukci apoptózy

TLR 1,2,3; transmembránové glykoproteiny

HMGB1 (jádrový protein)

stimulace TLR zánětlivých kaskád vede k indukci sekrece cytokinů (IL-1β, IL-6, TNF-α)  rozvoj neuro-zánětu a ovlivnění neuronální excitability; aktivace TLR3 vede k hyperexcitabilitě v oblasti HIPP prokonvulzivní efekt HMGB1 je zprostředkován jeho vazbou na NMDA receptor a interakcií s TLR4 aktivace zánětlivé kaskády HMGB1-TLR4 může vést ke generalizaci záchvatů

chemokiny

ovlivnění neuronální excitability přes modulaci napěťově řízených iontových kanálů

porucha HEB

porucha HEB vede k indukci epileptogenze a podporuje generalizaci záchvatů

HEB – hematoencefalická bariéra; HMGB1 – high mobility group box 1; TLR – Toll-like receptory

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 8– 13

a neumožňuje odstranění příčiny (s výjimkou epileptochirurgie) nebo prevenci jeho vzniku u pacientů, kteří jsou rizikoví z důvodu genetické predispozice či prodělaného neurologického inzultu. Nové terapeutické postupy by v budoucnosti měly nabídnout širokou škálu možností respektujících specifika jednotlivých forem epilepsií i individuální rozdíly mezi pacienty s ohledem na vývoj a prognózu onemocnění [2].

Z těchto důvodů je cílem výzkumu v epileptologii snaha vyvinout léky, které by nejenom potlačovaly záchvaty, ale v ideálním případě fungovaly jako medikace tlumící proces epileptogeneze (proces vedoucí ke vzniku epilepsie), léky modifikující průběh onemocnění (disease-modifying drugs; DMD) a léky zabraňující postupujícímu procesu neurodegenerace či rozvoji farmakorezistence.

Aktuálně probíhají studie zkoumající tyto procesy na různých molekulárních úrovních (DNA, RNA, mikro-RNA, zánětlivých molekul a jejich kaskád, proteomiky atd.). Cílem této práce je poskytnout přehled problematiky a nastínit její význam pro budoucí rozvoj léčebných možností u epilepsie.

Etiopatogenetické mechanizmy Studie na experimentální i klinické úrovní prokazují, že v procesu epileptogeneze, spouštění/opakování záchvatové aktivity a rozvoji farmakorezistence epilepsie sehrávají významnou roli zánětlivé kaskády: IL-1/IL-1R1, HMGB1/TLR4, COX-2/prostaglandiny, chemokiny a porucha hematoencefalické bariéry (HEB) (tab. 1).

Zánětlivá kaskáda systému IL-1β/IL-1RA IL-1 je hlavní cytokin, který se podílí na zprostředkování zánětlivé odpovědi (uvolněním dalších prozánětlivých cytokinů) a má prokonvulzivní efekt. Jeho přirozený antagonista IL-1RA (antagonista receptoru IL-1) má naopak antikonvulzivní efekt a podílí se na protizánětlivé autoregulaci [3].

IL-1 vede cestou indukce genové transkripce k uvolnění dalších prozánětlivých cytokinů (IL-6, IL-8), které dále cestou intracelulární transdukce vedou k ovlivnění genové transkripce. Takto se spouští kaskáda zánětlivých procesů v CNS, které vedou ke zvýšené excitabilitě a rozvoji záchvatové aktivity. Za normálních okolností je IL-1RA uvolňován v mnohem vyšších koncentracích v poměru k IL-1, a proto nedochází k masivnímu uvolnění prozánětlivých cytokinů, které pronikají přes HEB a vedou k hyperexcitabilitě mozku.

9

ROLE ZÁNĚTU V ETIOPATOGENEZI FARMAKOREZISTENTNÍ EPILEPSIE A REFRAKTERNÍHO STATUS EPILEPTICUS

V případě abnormalit systému IL-1 (často na genetickém podkladě, tzv. polymorfizmy interleukinového systému) dochází k nízkému poměru IL-1RA/IL-1, a to mechanizmem masivního uvolnění IL-1, inadekvátním uvolňováním IL-1RA a/anebo nedostatečnou vazbou IL-1RA k receptoru pro IL-1 [3].

K hyperexcitabilitě neuronů na podkladě nadměrné aktivace IL-1 dochází několika mechanizmy [3]: • aktivace NR2B podjednotky NMDA (N-methyl-D-aspartát) receptoru  výrazný influx Ca2+; • zvýšený influx Ca2+ do buňky přes aktivaci napěťově řízených Ca2+ kanálů; • inhibice efluxu K+ přes Ca2+-K+ kanály; • inhibice influxu Cl– přes kanály GABA.

Zánětlivá kaskáda systému HMGB1/TLR4 Marosso et al identifikovali v roce 2010 prozánětlivou kaskádu HMGB1/TLR4 (Toll-like receptor 4), která se podílí na generování a opakování záchvatové aktivity [4].

HMGB1 je jádrový protein uvolňovaný především buňkami glie, který je v průběhu záchvatu (nebo jiného neuronálního poškození) rychle uvolňován do cytoplazmy a následně do intersticiálního prostoru, čímž se spolupodílí na generování kaskády zánětu.

Prokonvulzivní efekt HMGB1 je zprostředkován jeho vazbou na NMDA receptor a interakcí s TLR4 receptorem [4].

Toll-like receptory jsou transmembránové glykoproteiny. Záchvatová aktivita vede přes stimulaci TLR k aktivaci zánětlivé kaskády HMGB1/TLR4 s následnou indukcí sekrece cytokinů (IL-1, IL-6, TNF-), rozvoji neurozánětu, a tím ovlivnění neuronální excitability. Tímto mechanizmem vede aktivace TLR-4 ke snížení záchvatového prahu a tím k chronické hyperexcitabilitě v hipokampálních neuronálních sítích. Na experimentální úrovni byl prokázán antikonvulzivní efekt blokace TLR-4 receptoru. Blokátory TLR-4 receptoru a inhibice prozánětlivé kaskády HMGB-1/TLR-4 jsou tedy slibným terapeutickým cílem v léčbě epilepsie [4].

Zánětlivá kaskáda COX-2/prostaglandiny Klíčovým enzymem syntézy prostaglandinů je enzym COX, který katalyzuje přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Podstatou působení nesteroidních antiflogistik je právě inhibice produkce mediátorů zánětu – prostaglandinů. Vazba PGE2 na receptor EP2 (na povrchu astrocytů) vede ke

10

zvýšenému uvolňování glutamátu (hyperexcitace v neuronálních sítích) a k indukci apoptózy [5].

Chemokiny Chemokiny jsou malé molekuly produkované krevnímu buňkami, které fungují jako chemický atraktant při migraci leukocytů.

Nedávné studie prokazují, že chemokiny a jejich receptory jsou produkovány také mozkovými buňkami a účastní se na vzniku ně kte rých neurologických onemocnění, vč. epilepsie. Pozornost se soustředí na roli prozánětlivých chemokinů (CCL2, CCR2, CCR5, CX3CL1) a jejich receptorů v kontrole záchvatů [6]. Chemokiny fungují jako „neuromodulátory“, ovlivňují neuronální excitabilitu přes modulaci napěťově řízených iontových kanálů, regulují průnik leukocytů přes HEB a uvolňování neurotransmiterů [6,7]. Podílejí se na neuronální migraci, proliferaci a modulaci synaptické aktivity v průběhu vývoje mozku. Probíhající studie zjišťují, zda chemokiny a jejich receptory sehrávají klíčovou úlohu v epileptogenezi a zda jsou možným terapeutickým cílem v léčbě epilepsie [6].

Porucha hematoencefalické bariéry Klíčovou úlohu v zachování integrity HEB sehrávají 2 systémy: IL-1/IL-1R1 a COX-2 (cyklooxygenáza 2)/EP2. Porucha HEB vede k indukci epileptogeneze a podporuje generalizaci záchvatů. Vyšetření poruchy HEB se považuje za pomocný biomarker epileptogeneze a prozánětlivé odpovědi mozku [8].

Klinická data Role zánětu v etiopatogenezi status epilepticus (shrnutí experimentálních a klinických poznatků) Epileptogenní efekt mediátorů zánětu (neuronální poškození, HEB) je zprostředkovaný aktivací receptorů pro vazbu IL-1 (IL-1R1), TLR4, receptoru pro pokročilou glykaci konečného produktu (RAGE pro HMGB1) a receptoru pro PGE2 (EP2). Toto jsou hlavní signalizační cesty zánětlivé kaskády v mozku po SE [9].

Chemicky nebo elektricky indukovaný SE vede k intenzivní zánětlivé kaskádě. Bylo prokázáno, že 30–60 min od začátku SE dochází k elevaci IL-1, IL-6, TNF-α v hipokampu a předním mozku a současně narůstá hladina neuronálního COX-2 proteinu. Tyto změny doprovázejí i morfologické změny (aktivace mikroglie, reaktivace gliózy a infiltrace monocyty) [5,9].

Vliv zánětu na vyvíjející se mozek v průběhu SE byl studován na experimentálním

modelu. Mediátory zánětu hrají roli v normálním vývoji mozku, regulaci neurogeneze a synaptogeneze. Přehnaná zánětlivá odpověď může ohrozit normální vývoj mozku [10].

Zánětlivé procesy mohou vést také k rozvoji febrilního SE (FSE) [11,12]. Autoři Gallentine et al [13] v rámci studie FEBSTAT 2017 zjistili, že nižší poměry IL-1RA/IL-1, IL-1RA/IL-6 a IL-1RA/IL8 byly asociovány s rozvojem FSE. Dále prokázali signifikantně vyšší hladiny IL-6 a IL-8 a signifikantně nižší poměry IL-1RA/IL-6, IL-1RA/IL8 u dětí s T2 hyperintenzními změnami hipokampu po proběhlém FSE. Nízký poměr IL-1RA/IL-6 měl silně prediktivní hodnotu (95 % dětí) s T2 hyperintenzními změnami hipokampu po FSE, což může představovat potenciální biomarker hipokampálního poškození po proběhlém FSE [13]. Ztráta neuronů v oblasti hipokampu podporuje teorii neurodegenerativního efektu SE na vyvíjející se mozek [11]. U pacientů s FSE byla dále zjištěna elevace hladiny HMGB1 v likvoru a jeho přesun z jádra do cytoplazmy [14].

Dále byly prováděny studie hladin cytokinů v likvoru u refrakterního SE typu FIRES (epileptický syndrom vázaný na febrilní infekt), kde byla nalezena signifikantní elevace hladiny IL-6, IL-8, CXCL10 a HMGB1 v porovnání s pacienty s jiným zánětlivým onemocněním [14,15]. Několik hodin po SE dochází také k extravazaci albuminu následkem poruchy HEB v hipokampech a kortexu [11,13].

Role zánětu v etiopatogenezi farmakorezistentní epilepsie a jeho význam v epileptogenezi (shrnutí experimentálních a klinických poznatků) Zánětlivé změny vedou často k rozvoji chronické epilepsie, a to mechanizmem snížení záchvatového prahu [1,16].

Role zánětu v generování záchvatů se předpokládá již dlouho, a to na základě klinických zkušeností, ve smyslu promptního efektu imunoterapie (kortikosteroidy, imunoglobuliny, adrenokortikotropní hormon a jiné) u některých epilepsií a epileptických syndromů refrakterních, ke konvenční antiepileptické terapii (jako je např. Westův syndrom, epilepsie s kontinuálními výboji hrot-vlna, epilepsie u Rasmusenovy encefalitidy, NORSE/FIRES [nově vzniklý refrakterní SE/epileptický syndrom vázaný na febrilní infekt] a jiné).

Tuto teorii podporují patologické a imunohistochemické analýzy resekátu pacientů po epileptochirurgii. V resekátech pacientů

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 8– 13

ROLE ZÁNĚTU V ETIOPATOGENEZI FARMAKOREZISTENTNÍ EPILEPSIE A REFRAKTERNÍHO STATUS EPILEPTICUS

po anteromediální temporální resekci byla prokázána masivní zánětlivá odpověď ve smyslu aktivace mikroglie a astroglie (intenzivní glióza), up-regulace neuronů produkujících IL-1, HMGB1 a COX-2, aktivace komplementového systému a dalších zánětlivých mediátorů (prozánětlivé chemokiny CCL2, CCL3, CCL4). Dále byla nalezena extravazace albuminu následkem porušené HEB [17]. V astrocytech, monocytech a mikroglii z hipokampů u pacientů s TLE byl nalezen pohyb HMGB1 z jádra do cytoplazmy [4].

Disulfidická izoforma HMGB1 je považována na základě studií na experimentálních modelech za potenciální biomarker epileptogeneze, resp. predikce rekurence epileptické aktivity) [18].

Obdobné nálezy byly zaznamenány i u pacientů s epilepsií na podkladě fokální kortikální dysplazie (FCD) či tuberózní sklerózy (TS) [19]. Imunohistochemické analýzy resekátů pacientů s FCD prokazují aktivaci vrozené i získané imunity a odpovídajících zánětlivých kaskád [18]. V kohortě pacientů s FCD II. typu stupeň aktivace mikroglie signifikantně koreluje s trváním epilepsie a frekvencí záchvatů před epileptiptochirurgickým výkonem. Při porovnání FCD I. a II. typu byly nalezeny signifikantně vyšší hladiny IL-1, chemokinů, HMGB-1 a aktivace mikroglie u FCD II. typu, což zdůrazňuje význam neurozánětu v etiopatogenezi FCD typu II. Aktivace obdobných zánětlivých kaskád jako u FCD II byla prokázána u epileptogenních kortikálních tuberů v rámci TS [19].

U pacientů s farmakorezistentní epilepsií byly v likvoru nalezeny vysoké koncentrace IL-1, IL-6, IL-8, TNF, IL-18, chemokinů (CCL2, CXCL10) a CCR2 (receptor pro CCL2) [1,7,8,18].

Na zvířecích modelech byla prokázána asociace mezi elevaci prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6), epileptogenezí a vznikem poškození hipokampu.

Buněčná složka imunitního systému a neurozánět u epilepsie Pokud porovnáváme etiopatogenezi neurozánětu u epilepsie např. s RS, můžeme detekovat hlavní rozdíl v zapojení imunitních mechanizmů. V případě RS dochází k aktivaci buněk získané imunity (aktivace především B a T lymfocytů). V případě epilepsie se v zánětlivých procesech uplatňují především buňky vrozené imunity (aktivace mikroglie, astrocytů, ale také monocytů a makrofágů).

Hlavní roli v biosyntéze a uvolňování zánětlivých molekul mají aktivované buňky glie.

Na zvířecích modelech byla prokázána po-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 8– 13

zitivní korelace mezi aktivací mikroglie a astrocytů a počtem spontánních epileptických záchvatů [18]. K uvolňování zánětlivých molekul přispívají také endotelové buňky HEB. Důležitým poznatkem je, že zánětlivé molekuly (cytokiny, chemokiny) fungují nejenom jako efektor imunitního systému, ale také jako neuromodulátory (vazbou na jejich specifické receptory na povrchu neuronů přímo ovlivňují jejích excitabilitu). Mechanizmem snížení záchvatového prahu vedou k navození hyperexcitability mozku. Získaná imunita sehrává úlohu především u autoimunitně podmíněných epilepsií [18,20].

Popis autoimunitně podmíněných epilepsií a uplatnění mechanizmů získané imunity v etiopatogenezi epilepsie překračuje rámec předkládaného textu.

Neuroradiologické možnosti detekce neurozánětu – neuroradiologické biomarkery zánětlivých procesů K objektivizaci zánětlivých změn v průběhu epileptogeneze lze použít MR a PET/SPECT. Aktuálně se preklinické a klinické studie koncentrují na zobrazení mikrovaskulární patologie v souvislosti s poruchou HEB, detekci časných změn v temporálních lalocích po FSE na MR/T2 zobrazení (a jejich korelace s intracelulární translokací HMGB1), neurozobrazování glie pomocí PET a astrocytů metodou PET/SPECT (biomarkery epileptogeneze) a jiné. Probíhá testování validity zobrazovacích biomarkerů v procesu epileptogeneze a vzniku farmakorezistence na preklinické a klinické úrovni [21]. Popis principu jednotlivých metod přesahuje rámec předkládaného textu.

Současné možnosti terapeutického ovlivnění zánětlivé odpovědi a experimentální možnosti imunomodulační terapie Imunoterapie je v současnosti rutinně používána v terapii epilepsií s předpokládanou imunitně zprostředkovanou patogenezí, jako jsou např. Rasmussenova encefalitida, anti-NMDA encefalitida, NORSE/FIRES a jiné.

Mezi standardně používané léky k ovlivnění zánětlivé odpovědi v epileptologii patří kortikoidy a adrenokortikotropní hormon (ACTH), které patří k lékům první linie v léčbě infantilních spazmů (Westův syndrom). Terapeutický efekt byl popsán také u epileptických encefalopatií jako jsou např. Lenox-Gastautův syndrom, Landau-Kleffnerův syndrom, epilepsie s kontinuální výboji hrot-

-vlna ve spánku, které jsou rezistentní k terapii konvenčními antiepileptiky. V akutních případech (jako je např. refrakterní SE typu NORSE/FIRES) používáme v imunoterapii první volby pulzní dávkování metylprednizolonu, intravenózní imunoglobuliny nebo plazmaferézu. V imunoterapii druhé linie pak takrolimus, rituximab a cyklofosfamid [22].

Na experimentální úrovni byl prokázán protizánětlivý efekt KD a VNS běžně používaných v rámci nefarmakologické léčby epilepsie, ale také např. kanabinoidů [22,23]. Bylo prokázáno, že KD vede ke snížení hladiny prozánětlivých cytokinů dosud nejasným mechanizmem. Předpokládá se vliv ketolátek (např. -hydroxy-butyrátu) na mitochondriální cílové struktury. KD také vede ke ketony indukovanému přerušení inflamazomů [23]. Inflamazomy jsou cytosolové multiproteinové oligomery imunitního systému odpovědné za aktivaci zánětlivých odpovědí.

Ovlivnění neurozánětu prostřednictvím VNS se vysvětluje regulací uvolňování cytokinů přes tzv. reflex zánětu, v kterém sehrává klíčovou úlohu právě nervus vagus [22]. VNS vede k redukci uvolňování prozánětlivých cytokinů na úrovni imunitních buněk vrozeného imunitního systému [22].

V klinické praxi se zkouší také efekt kanabinoidů (tetrahydrokanabinol a kanabidiol). Jejich protizánětlivý efekt je vysvětlován snížením hladiny protizánětlivých cytokinů (IL-1, IL-3, IL-6, IL-12, IL-17, TNF, IFN/), zvýšením hladiny prozánětlivých cytokinů (IL-10), snížením aktivity COX2, snížením aktivity mikroglie a redukcí oxidačního stresu [22].

Hlavním úskalím protizánětlivé léčby v terapii epilepsie je skutečnost, že zánětlivá komponenta v iktogenezi jednotlivých typů epilepsie se liší, je odlišná v různých fázích průběhu onemocnění a je obtížné identifikovat pacienty, u kterých je tato zánětlivá komponenta „aktivní“, a tudíž má být léčena.

Tato skutečnost poukazuje na nutnost identifikace tzv. biomarkerů neurozánětu (v krvi, likvoru, na neurozobrazovacích metodách).

Dalším problémem je pozdější nástup účinku protizánětlivé léčby a přetrvávání jejího efektu po ukončení léčby (cca 1–2 týdny), čímž je obtížné odečíst její efekt. Tato skutečnost opět poukazuje na nutnost identifikace biomarkerů neurozánětu, které by nám pomohly zhodnotit úspěšnost léčby [22].

Experimentální možnosti imunomodulační terapie Byly provedeny různé farmakologické studie na zvířecích modelech zacílené na sys-

11

ROLE ZÁNĚTU V ETIOPATOGENEZI FARMAKOREZISTENTNÍ EPILEPSIE A REFRAKTERNÍHO STATUS EPILEPTICUS

témy IL-1 /IL-1R1, HMGB1/TLR4, COX-2/prostaglandiny a komplementový systém, které se signifikantně podílejí na vzniku a opakování akutních záchvatů [1,9,24]. Protizánětlivé léčby, které vedly ke zlepšení prognózy v experimentálních modelech SE, jsou uvedeny v tab. 2 [1,9,25].

Terapeutické ovlivnění kaskády systému IL-1β/IL-1R1 Anakinra (neglykolizovaný lidský antagonista receptoru pro IL-1 [IL-1ra]) má protizánětlivé a imunomodulační schopnosti a v současné době je používán v biologické léčbě revmatoidní artritidy. Hlavním problémem jeho použití je riziko hepatotoxicity.

Na experimentální úrovni vede aplikace IL-1ra u pilokarpinem indukovaného SE k opožděnému nástupu a kratšímu trvání SE a redukci hrotové aktivity na EEG [1,24].

V klinické praxi byl úspěšně použit v léčbě NORSE/FIRES (nově vzniklý refrakterní SE) – v literatuře nacházíme jenom několik kazuistických sdělení, zkušenosti jsou tudíž velmi omezené [25].

Nejúčinnější léčbou akutní fáze SE na experimentální úrovni zůstává antagonista P2X7 receptoru, který významně zkracuje délku trvání SE, a to dokonce do 1 h od podání [26,27]. Purinergní P2X7 receptor je membránový iontový kanál aktivovaný extracelulárním ATP. Aktivace tohoto receptoru vede k aktivaci mikroglie a uvolnění IL-1, čímž vede k rozvoji zánětu a zvyšuje excitabilitu v mozku. P2X7 receptor může také přímo modulovat neurotransmisi a gliotransmisi a podpořit inkorporaci imunitních buněk do mozkové tkáně. Antagonista P2X7 receptoru na zvířecím modelu redukuje záchvatovou aktivitu, čímž vede k redukci neuronálního poškození. Kombinace antagonisty P2X7 receptoru s benzodiazepiny vedla k supresi SE u modelu refrakterního SE [26]. P2X7 receptor je považován za nový potenciální cíl léčby SE, který vede k ukončení SE mechanizmem redukce zánětu v CNS. Terapeutické ovlivnění kaskády systému HMGB1/TLR4 Efekt HMGB1 je zprostředkován přes vazbu na receptor TLR4. HMGB1 spolu s IL-1 snižuje záchvatový práh, a tím vede k hyperexcitabilitě mozku. Inaktivace HMGB1 s využitím antagonisty jeho receptoru TLR4 signifikantně redukuje záchvatovou aktivitu. Na experimentální úrovni se také zkouší aplikace inaktivované anti-HMGB1 monoklonální protilátky [24].

12

Tab. 2. Protizánětlivé léčby, které vedly ke zlepšení prognózy v experimentálních modelech status epilepticus [1,9,25].

Název léku

Mechanizmus působení

Efekt

inhibice COX-2

antiepileptogenní, DMD

inhibice COX-1,2

DMD

adheze leukocytů na endotel

prevence poruchy HEB

široké spektrum

široké spektrum

modulátor S1P receptoru

antikonvulzivní, antiepileptogenní, DMD

anakinra (Kineret)

antagonista IL-1R1

antikonvulzivní, antiepileptogenní, DMD

anakinra + COX-2 inhibice

antagonista IL-1R1 + inhibice COX-2

antikonvulzivní, antiepileptogenní, DMD

anakinra + TLR4 antagonista

IL-1R1 + HMGB1 inhibice

antikonvulzivní, antiepileptogenní, DMD

oxidativní stres,  produkce cytokinů

neuroprotektivní

IL-1β/TLR4

antikonvulzivní, DMD

celecoxib, parecoxib aspirin Α4-integrin-specifická protilátka erythropoetin fingolimod

Nrf2 genová terapie miRNA-146a EP2 antagonista

EP2 receptor

antiepileptogenní, DMD

dexametazon

široké spektrum

široké spektrum

statiny

inhibice syntézy prostaglandinů

antiepileptogenní, DMD

COX-2 – cykloxygenáza-2; DMD – disease modifying drugs; EP2 – receptor pro prostaglandin E2; HEB – hematoencefalická bariéra; HMGB1 – high mobility group box 1; IL – interleukin; IL-1R1 – IL-1β receptor; NrF2 – nukleární transkripční faktor 2; S1P – sfingosin-1-fosfatový receptor; TLR4 – Toll-like receptor 4

Terapeutické ovlivnění kaskády systému COX-2/prostaglandiny Podstatou působení nesteroidních antiflogistik je inhibice produkce mediátorů zánětu – prostaglandinů. Vazba PGE2 na receptor EP2 (na povrchu astrocytů) vede ke zvýšenému uvolňování glutamátu (hyperexcitace v neuronálních sítích) a k indukci apoptózy.

Antagonista receptoru EP2 navozuje redukci záchvatové aktivity a neuronálního poškození [19]. COX-2 je uvolňován u SE, hovoříme o COX-2 cestě indukce zánětu v průběhu SE [5]. Efekt terapie inhibitory COX-2 závisí na typu použitého inhibitoru a načasování terapie [25,28].

Na experimentální úrovni byl testován celocoxib (selektivní inhibitor COX-2). Aplikace 1 den před indukcí a 28 dní po indukci SE vedla ke snížení frekvence a zkrácení délky trvání spontánních záchvatů. Parecoxib aplikovaný po ukončení SE vedl k prevenci generalizace záchvatů a zabránil zvýšení hladiny PGE2 [20,24].

Na klinické úrovni byl prokázán efekt profylaktického podávání acetylsalicy-

lové kyseliny na záchvatovou aktivitu u pacientů se Sturge-Weberovým syndromem (u 91 % pacientů došlo k signifikantnímu snížení frekvence a trvání epileptických paroxysmů) [20,24]. Na druhou stranu profylaktické podávání ibuprofenu u dětských pacientů s febrilními křečemi nemělo vliv na výskyt febrilních paroxysmů. Dosud není k dispozici klinická studie, která by sledovala efekt terapie selektivními inhibitory COX-2 u pacientů s epilepsií [24].

Použití selektivních inhibitorů COX-2 je zvažováno jako nová terapeutická možnost s antiepileptogenním a potenciálně DMD (průběh onemocnění modifikujícím) efektem [1]. Tato léčba (vč. antagonisty EP2 receptoru) má na experimentální úrovni signifikantní neuroprotektivní efekt a snižuje mortalitu v průběhu SE [9,28,29].

Studie na zvířecích modelech poukazují na nutnost časné intervence (aplikace antiflogistik do 3–4 h od začátku SE), aby byla šance na dosažení terapeutického úspěchu. Tyto nálezy upozorňují na možnost aplikace v klinické medicíně ve smyslu blokace aktivace zánětli-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 8– 13

ROLE ZÁNĚTU V ETIOPATOGENEZI FARMAKOREZISTENTNÍ EPILEPSIE A REFRAKTERNÍHO STATUS EPILEPTICUS

vých kaskád v průběhu SE, a tím zlepšení prognózy pacientů u de novo vzniklého SE, ale také u SE v rámci chronické epilepsie [1].

Retrospektivní studie dále prokazují, že statiny podávané pacientům před rozvojem SE vedly ke zlepšení prognózy a snížení mortality [29]. Účinek statinu není založen výlučně jen na jejich hypolipidemickém účinku, ale i na cholesterolu nezávislém působení, na tzv. pleiotropních účincích. Mezi nejznámější pleiotropní účinky patří antiagregační a protizánětlivé působení založené na inhibici syntézy prostaglandinů a tromboxanů. Studie na experimentální úrovni prokázaly protizánětlivý a antiepileptogenní účinek statinů [30].

na vzniku epilepsie, jak vyplývá z nálezů aktivovaných prozánětlivých kaskád u epileptických ložisek [8].

Vyšetření mediátorů zánětu a posouzení rovnováhy pro-/protizánětlivých mechanizmů jsou považovány za potenciální biomarkery epileptogenicity.

Grantová podpora Tento projekt byl podpořen z fondu LF MU juniorský výzkumník Štefania Aulická a Pavlína Danhofer. Dále podpořeno projektem MZČR-RVO (FN Brno, 65269705).

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura Další možnosti imunomodulace Adalimumab (monoklonální protilátka anti-TNF) – se v klinické medicíně zkouší v léčbě Rasmussenovy encefalitidy. Na experimentální úrovni se testuje jeho použití v terapii epilepsie, kde vede k snížení frekvence a délky trvání záchvatů [24].

Fingolimod – imunomodulátor s potenciálně imunosupresivními vlastnostmi používaný v léčbě remitentní formy RS. Mechanizmus účinků spočívá v modulaci sfingosin-1fosfátového (S1P) receptoru na povrchu lymfocytů, astrocytů, oligodendrocytů a neuronů ve smyslu internalizace receptorů (t.j. působí jako funkční antagonista S1P receptoru). Na experimentálním modelu temporální epilepsie byl prokázán jeho antikonvulzivní, antiepileptogení a neuroprotektivní efekt [31].

Micro-RNA 146a funguje jako negativní regulátor kaskády IL1R/TLR4. Na molekulární úrovni byl prokázán její antiepileptogenní a efekt DMD [24].

Nukleární transkripční faktor 2 (Nrf2) genová terapie – Nrf2 je gen regulující produkci celé řady antioxidačních a protizánětlivých proteinů, které chrání buňku proti oxidačnímu poškozením. Studie na zvířecích modelech prokázaly, že indukce Nrf2 dráhy má neuroprotektivní efekt u epilepsie i dalších neurodegenerativních onemocnění [24,32].

Závěr Experimentální a klinická data prokazují, že zánětlivé změny v mozku v průběhu SE sehrávají důležitou roli v epileptogenezi tím, že se podílejí na zvýšení neuronální hyperexcitability, negativně ovlivňují plasticitu neuronálních sítí a přispívají tak k rozvoji a opakování epileptických záchvatů. Zvýšená syntéza specifických prozánětlivých mediátorů a up-regulace jejich receptorů se podílí

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 8– 13

1. Vezzani A, Dingledine R, Rossetti A. Immunity and inflammation in status epilepticus and its sequelae: possibilities for therapeutic application. Expert Rev Neurother 2015; 15(9): 1081–1092. doi: 10.1586/14737175.2015.1079130.

2. Kubová H. Vývoj kvalitativně nových látek pro léčbu epilepsie – naděje pro 21. století? Neurol praxi 2006; 5: 284–286.

3. Vezzani A, Balosso S, Ravizza T. The role of cytokines in the pathophysiology of epilepsy. Brain Behav Immun 2008; 22(6): 797–803. doi: 10.1016/j.bbi.2008.03.009.

4. Maroso M, Balosso S, Ravizza T. Toll-like receptor 4 and high-mobility group box-1 are involved in ictogenesis and be targeted to reduce seizures. Nat Med 2010; 16(4): 413–419. doi: 10.1038/nm.2127.

5. Jiang J, Yang MS, Quan Y. Therapeutic window of cyclooxygenase-2 related anti-inflammatory therapy after status epilepticus. Neurobiol Dis 2015; 76: 126–136. doi: 10.1016/j.nbd.2014.12.032.

6. Cerri CH, Caleo M, Bozzi Y. Chemokines as new inflammatory players in the pathogenesis of epilepsy.

Epilepsy Res 2017; 136: 77–83. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2017.07.016.

7. Banisadr G, Rosténe W, Kitabgi P et al. Chemokines and brain functions. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005; 4(3): 387–399. doi: 10.2174/1568010054022097.

8. Vezzani A, Friedman A. Brain inflammation as a biomarker in epilepsy. Biomark Med 2011; 5(5): 607–614. doi: 10.2217/bmm.11.61.

9. Rojas A, Ganesh T, Lelutiu N et al. Inhibition of the prostaglandin EP2 receptor is neuroprotective and accelerates functional recovery in a rat model of organophosphorus induces status epilepticus. Neuropharmacology 2015; 93: 15–27. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.01.

017.

10. Forgeaud L, Boulanger LM. Role of immune molecules in the establishment and plasticity of glutamatergic synapses. Eur J Neurosci 2010; 32(2): 207–217. doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07342.x.

11. Dubé CM, Ravizza T, Hamamura M. Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and bio markers. J Neurosci 2010; 30(22): 7484–7494. doi: 10.1523/ JNEUROSCI.0551-10.

2010.

12. Patterson KP, Brennan GP, Curran M. Rapid coordinate inflammatory responses after experimetal status epilepticus: implications for epileptogenesis. eNeuro 2015; 2(5): pii: ENEURO.0034-15.2015. doi: 10.1523/ENEURO.0034-15.2015.

13. Gallentine WB, Shinnar S, Hesdorffer DC et al.

Plasma cytokines associated with febrile status epilepticus in children: a potential biomarker for acute hip-

pocampal injury. Epilepsia 2017; 58(6): 1102–1111. doi: 10.1111/epi.13750.

14. Choi J, Min HJ, Shin JS. Increase levels og HMGB1 and pro-inflammatory cytokines in children with febrile seizures. Neuroinflammation 2011; 8: 135. doi: 10.1186/17422094-8-135.

15. Sakuma H, Tanuma N, Kuki I et al. Intrathecal overproduction of proinflammatory cytokines and chemokines in febrile infection-related refraktory status epilepticus.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86(7): 820–822. doi: 10.1136/jnnp-2014-309388.

16. Galic MA, Riazi K, Henderson AK et al. Postnatal inflammation increases seizure susceptibility in adult rats.

J Neurosci 2008; 28(27): 6904–6913. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1901-08.2008.

17. Zattoni M, Mura ML, Deprez F et al. Brain infiltration of leukocytes contributes to the pathophysiology of temporal lobe epilepsy. J Neurosci 2011; 31(11): 4037–4050. doi: 10.1523/JNEUROSCI.6210-10.2011.

18. Vezzani A, Lang B, Aronica E. Immunity and inflammation in epilepsy. Cold Spring Harb Perspect Med 2015; 6(2): a022699. doi: 10.1101/cshperspect.a022699.

19. Rana Amnam Musto EA. The role of proinflammation in the development of epilepsy. J Neuroinfamm 2018; 15: 144.

20. Aronica E, Bauer S, Bozzi Y et al. Neuroinflammatory targets and treatments for epilepsy validated in experimental models. Epilepsia 2017; 58 (Suppl 3): 27–38. doi: 10.1111/epi.13783.

21. Koepp MJ, Arstad E, Bankstahl JP et al. Neuroinflammation imaging markers for epileptogenesis. Epilepsia 2017; 58 (Suppl 3): 11–19. doi: 10.1111/epi.13778.

22. French JA, Koepp M, Naegelin Y et al. Clinical studies and anti-inflammatory mechanisms of treatments. Epilepsia 2017; 58 (Suppl 3): 69–82. doi: 10.1111/epi.13779.

23. Horák O. Ketogenní dieta – účinná nefarmakologická léčba dětské a adolescentní epilepsie. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(1): 8–14. doi: 10.14735/amcsnn20198.

24. Vliet EA, Aronica E, Vezzani A et al. Review: neuroinflammatory pathways as treatment targets and biomarker candidates in epilepsy: emerging evidence from preclinical and clinical studies. Neuropathol Appl Neurobiol 2018; 44(1): 91–111. doi: 10.1111/nan.12444.

25. Česká K, Horák O, Ošlejšková H et al. Nově vzniklý refrakterní status epilepticus a syndromy z blízkého spektra (NORSE/FIRES). Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(6): 658–662. doi: 10.14735/amcsnn2018658.

26. Henshall DC, Engel T. P2X purinoreceptor as a link between hyperexcitability and neuroinflammation in status epilepticus. Epilepsy Behav 2015; 49: 8–12. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.02.031.

27. Henshall DC, Diaz-Hernandez M, Miras-Portugal MT et al. P2X receptors as targets for the treatment of status epilepticus. Front Cell Neurscience 2013; 7: 237. doi: 10.3389/fncel.2013.00237.

28. Rojas A, Jiang J, Ganesh T et al. Cyclooxygenase-2 in epilepsy. Epilepsia 2014; 55(1): 17–25. doi: 10.1111/ epi.12461.

29. Rojas A, Jiang J, Ganesh T et al. Role of cyclooxygenase-2 in epileptogenesis with a focus on its involvement in neurodegeneration. Epilepsia 2014; 55(1): 17–25. doi: 10.1111/epi.12461.

30. Sierra-Marcos A, Alvarez V, Faouzi M. Statins are associated with decreased mortality risk after status epilepticus. Eur J Neurol 2015; 22(2): 402–405. doi: 10.1111/ene.12428.

31. Pitsch J, Kuehn JC, Gnatkovsky V et al. Anti-epileptogenic and anti-convulsive effects of fingolimod in experimental temporal lobe epilepsy. Mol Neurobiol 2019; 56(3): 1825–1840. doi: 10.1007/s12035-018-1181-y.

32. Carmona-Aparicio L, Pérez-Cruz C, Zavala-Tecuapetla C et al. Overview of Nrf2 as therapeutic target in epilepsy. Int J Mol Sci 2015; 16(8): 18348–18367. doi: 10.3390/ijms160818348.

13

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn202014

Kognitivní rehabilitace pacientů s Parkinsonovou nemocí Cognitive rehabilitation in patients with Parkinson’s disease

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

V. Plzáková1,2, T. Nikolai1

Souhrn Kognitivní deficit patří mezi signifikantní nemotorické symptomy Parkinsonovy nemoci (PN).

U pacientů s PN bývá přítomen deficit exekutivních funkcí, paměti, vizuospaciálních funkcí a pozornosti. Deficity se mohou projevit již v časných fázích PN a mohou nabývat různých stupňů závažnosti: od mírné kognitivní poruchy u PN až po syndrom demence u PN. Kognitivní rehabilitace (KR) představuje jeden z nefarmakologických přístupů k intervenci kognitivního deficitu u PN. V současné době se kromě individuální a skupinové nepočítačové KR stále více v klinické praxi uplatňuje počítačová KR. Vzhledem k limitovanému počtu studií KR u pacientů s PN nelze prozatím tento přístup považovat za evidence-based. Příspěvek komparuje současné výzkumy efektivity nepočítačové KR ve srovnání se studiemi počítačové KR a kombinované rehabilitace u PN. Za tímto účelem byly vyhledávány výzkumy publikované v rozmezí od roku 2004 do roku 2018. Příspěvek si dává za cíl analyzovat současné výzkumy KR u pacientů s PN, porovnat efektivitu a přínos počítačové, nepočítačové KR a kombinované rehabilitace pro pacienty s PN. Záměrem příspěvku je poukázat na možné postupy a inovace v oblasti KR pacientů s neurodegenerativními onemocněními.

1

Laboratoř neuropsychologie, Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 2 Rehabilitační ústav Kladruby

 PhDr. Vladimíra Plzáková Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Viničná 9 128 21 Praha e-mail: vladimira.plzakova@rehabilitace.cz Přijato k recenzi: 9. 5. 2019 Přijato do tisku: 29. 10. 2019

Abstract Cognitive impairment is recognized as an important non-motor symptom of Parkinson´s disease (PD) and it can be particularly characterized by disruption of executive functions, memory, visuospatial functions and attention. Cognitive decline may already occur in early stages of the PD and it can progress from mild cognitive impairment in PD up to dementia in PD. Cognitive rehabilitation (CR) represents one of non-pharmacological approaches to remediation of cognitive impairment in PD patients. At present, we have individual and group non-computerized and computerized approaches to CR. Currently, CR is not an evidence-based approach in PD patients, because of a limited number of studies. The report compares the research of efficiency of non-computerized CR in comparison with efficiency of computerized CR and combined approach. For this purpose, we searched for the research published between 2004 -2018. The aims of the report are to analyze current research of CR in PD patients and to compare the efficiency and benefits of computerized, non-computerized CR and combined approach for PD patients. The purpose of the report is to point out the new approaches and innovations in the field of CR in patients with neurodegenerative disorders.

Úvod Dříve byla Parkinsonova nemoc (PN) charakterizována především jako porucha motorických funkcí [1]. V posledních letech se zvyšuje povědomí o rozsahu klinického spektra symptomů PN, které kromě motorických symptomů zahrnuje i symptomy nemotorické. Mezi nemotorické symptomy PN patří porucha kognitivních funkcí. Kognitivní deficit u PN je heterogenní, ovlivňuje široké

14

spektrum kognitivních domén. Deteriorace kognitivních funkcí u PN byla prokázána především v doménách exekutivních funkcí, vizuospaciálních funkcí, pozornosti a krátkodobé paměti [2,3]. Deficit kognitivních funkcí se u PN může manifestovat také v percepci, paměti, ve schopnosti učení, při utváření a formování konceptů, v plánování a řešení problémů, ve zvládání běžných denních aktivit (activities of daily living; ADL), ve verbál-

Klíčová slova kognitivní rehabilitace – počítačová kognitivní rehabilitace – nepočítačová kognitivní rehabilitace – kombinovaná rehabilitace – kognitivní deficit – Parkinsonova nemoc

Key words cognitive rehabilitation – computerized cognitive rehabilitation – non-computerized cognitive rehabilitation – combined rehabilitation – cognitive dysfunction – Parkinson´s disease

ních schopnostech, v sebereflexi a abstraktním uvažování [4].

Neuropsychologická diagnostika pacientů s PN prokázala specifický kognitivní deficit dokonce již v časných fázích nemoci [4]. Kognitivní dysfunkce se může u pacientů manifestovat různým stupněm závažnosti, a to jako mírná kognitivní porucha (mild cognitive impairment; MCI), která může v průběhu nemoci progredovat až v syndrom demence

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 14– 20

KOGNITIVNÍ REHABILITACE PACIENTŮ S PARKINSONOVOU NEMOCÍ

u PN (PN-D) [5,6]. Mírná kognitivní porucha u Parkinsonovy nemoci (PN-MCI) je definována jako pokles aktuální úrovně některých kognitivních domén, který neodpovídá normě daného věku, kognitivní deficity neinterferují se zvládáním běžných denních aktivit [7]. Přesto může následkem PN-MCI dojít ke změnám v dynamice rodinných či ostatních sociálních vztahů. Pacienti s PN i pečující osoby mohou subjektivně prožívat zhoršenou kvalitu života [8].

Mírná kognitivní porucha u PN bývá často považována za rizikový faktor pro rozvoj PN-D [2]. Některé studie uvádí, že 25–50 % pacientů s PN-D v průběhu nemoci konvertuje do PN-MCI a PN-D nebo dojde ke konverzi ze stadia PN-MCI do PN-D do 5 let od diagnostiky PN [9]. PN-D se rozvíjí u většiny pacientů, kteří jsou diagnostikováni déle než 10 let [10]. PN-D se manifestuje symptomy závažné kognitivní deteriorace, která ve svém důsledku může negativně ovlivnit životní očekávání, významně snižuje kvalitu života pacienta i pečujících osob [11,12].

V klinické praxi může kognitivní deficit u PN prodloužit délku hospitalizace a zvýšit náklady na léčbu [11]. Efekt farmakoterapie v léčbě kognitivního deficitu u PN je limitován [13]. Vzhledem k tomu, že majorita pacientů s pokročilou PN trpí nadměrným užíváním medikace, dostávají se do popředí zájmu různé typy nefarmakologických intervencí [13]. Jedním z nefarmakologických přístupů k léčbě kognitivních poruch u PN je kognitivní rehabilitace. Jejím základem bývá některá z forem kognitivního tréninku. Kognitivní trénink poskytuje strukturované procvičování mentálních aktivit za účelem zlepšení kognitivního fungování [14,15]. Ve své praktické podobě bývá často specificky zaměřen na jednotlivé oblasti kognitivních funkcí nebo přímo na rozvíjení komplexních aktivit denního života [16]. Kognitivní rehabilitace představuje individuální přístup k pacientům s kognitivním deficitem a k jejich pečujícím osobám [17]. Cílem kognitivní rehabilitace je stimulovat funkční nezávislost jedince [18]. Důraz je především kladen na fungování v běžných denních aktivitách [19,20] a na využití maximálního potenciálu každého pacienta. Intervence se mohou zaměřovat na obnovení či posílení dřívějších vzorců chování, využívání externích a interních kompenzačních mechanizmů a strategií, adaptaci na změny související s deficitem kognitivních funkcí [21].

Jednotlivé intervence se odvíjí od specifických potřeb pacientů. Častými požadavky

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 14– 20

a cíli ze strany pacientů jsou např. správné používání různých typů technologií, self-management, strategie pro pravidelné užívání léků, vylepšení či zapojení se do sociálních interakcí a volnočasových aktivit nebo orientace v prostoru a čase [18]. Kognitivní rehabilitace u pacientů s PN přináší dle dostupné literatury pozitivní výsledky [22,23].

Cíle přehledové studie Cílem této přehledové studie je systematicky ověřit proveditelnost a efektivitu nefarmakologických intervencí u respondentů s PN. Cílem je komparace efektivity počítačové, nepočítačové kognitivní rehabilitace a multimodálního přístupu u respondentů s PN. V rámci studie je analyzován vliv jednotlivých intervenčních přístupů na kognitivní funkce u respondentů s PN-MCI, s PN-D a u respondentů s PN bez kognitivního deficitu.

Metody Pro vyhledávání článků byly použity databáze EBSCOhost Academic Search Ultimate, Taylor & Francis Online, Springer Standard Collection 2018, Elsevier Science Direct Journals Complete, Oxford University Press Journals, DOAJ Directory of Open Access Journals Free, Wiley Online Library Full Collection 2018, Journals@Ovid Complete. Pro přehledovou studii byly vyhledávány výzkumy publikované v rozmezí od roku 2004 do roku 2018. Do studie byly zahrnuty i výzkumy s nerandomizovaným designem, pokud byly explicitně zaměřeny na kognitivní intervence u PN-MCI, PN-D, u respondentů s PN bez kognitivního deficitu. Do přehledové studie nebyly zahrnuty kazuistiky. Laboratorní experimentální studie byly vyloučeny. Výzkumy byly publikovány výhradně v anglickém jazyce. Pojmy pro vyhledávání výzkumných intervenčních studií byly zvoleny na základě některých již publikovaných přehledových studií [13,24]. Pro vyhledávání byly zvoleny pojmy: cognitive rehabilitation, cognitive rehabilitation in Parkinson’s disease, cognitive training, cognitive training in Parkinson’s disease, cognitive stimulation, cognitive stimulation in Parkinson’s disease, nonpharmacological enhancement in Parkinson’s disease. Pojmy pro vyhledávání byly použity takto: “Parkinson’s disease” AND “cognitive rehabilitation” OR “cognitive training” OR “cognitive stimulation” OR “nonpharmacological enhancement”. Pro zefektivnění postupu byla posouzena vhodnost článku na základě abstraktu a potenciálně relevantní

abstrakty byly pročteny jedním autorem (V. P.) a následně supervidovány (T. N.).

Nepočítačová kognitivní rehabilitace Nepočítačová kognitivní rehabilitace představuje intervence bez využití počítačových softwarů. Převážně jsou v nepočítačové kognitivní rehabilitaci využívány úkoly typu tužka-papír (tab. 1). V současné klinické praxi je nejčastěji aplikován strukturovaný kognitivní trénink jednotlivých domén. Nepočítačová kognitivní rehabilitace může být také zacílena na nácvik a využití různých typů kompenzačních mechanizmů. V praxi se můžeme setkat s nácvikem používání externích kompenzačních mechanizmů, tzn. využívání diáře, kalendáře, upomínek v mobilním telefonu nebo s nácvikem interních kompenzačních mechanizmů, např. mnemotechnik, strategií pro exekutivní funkce a pozornost. Nepočítačová kognitivní rehabilitace může probíhat individuálně nebo skupinově. Frekvence kognitivní intervence se v jednotlivých studiích často liší. Jednotlivé nepočítačové kognitivní intervence se mohou také lišit svou komplexností, tzn. počtem trénovaných domén.

REHACOP je prezentován jako komplexní strukturovaný kognitivně rehabilitační program zacílený na zlepšení kognitivní výkonnosti a funkční disability u respondentů s PN [22]. REHACOP obsahuje 300 úkolů, které jsou hierarchicky organizovány do 3 úrovní. Každá úroveň je komponována z jednotlivých bloků intervenujících vždy jednu kognitivní doménu. Blok pozornost (trénink selektivní, rozdělené a zaměřené pozornosti), blok paměť (vizuální a verbální učení, oddálené vybavení, rekognice), blok verbální schopnosti (gramatika, syntax, slovník, verbální fluence, slovní porozumění, abstrakce), blok exekutivní funkce (plánování, přísloví, analogie, sociální kognice), blok sociální kompetence (teorie mysli, sociální usuzování, dilemata). Efektivita programu REHACOP byla komparována s výkony respondentů zařazených do kontrolní skupiny, kteří podstoupili pracovní terapii. Aktivity kontrolní skupiny byly zacíleny na rukodělné práce s různými typy materiálů a na četbu.

Změna v kognitivní výkonnosti respondentů obou skupin byla hodnocena pomocí neuropsychologického vyšetření zacíleného na analýzu rychlosti zpracování, paměti, exekutivních funkcí, Teorie mysli a také na hodnocení přítomnosti neuropsychiatrických symptomů a funkční disability. Respondenti s PN

15

KOGNITIVNÍ REHABILITACE PACIENTŮ S PARKINSONOVOU NEMOCÍ

Tab. 1. Výzkumy nepočítačové kognitivní rehabilitace.

Nepočítačová kognitivní rehabilitace

Výzkumný soubor

Frekvence intervence

Typ nepočítačové intervence

Prokázané zlepšení v kognitivních a jiných doménách

Pena et al [22]

20 respondentů s idiopatickou PN, 22 kontrol

3× týdně, 60 min, 13 týdnů

REHACOP – trénink pozornosti, paměti, verbálních schopností, exekutivních funkcí, sociální kognice, modul běžné denní aktivity

rychlost zpracování informací, vizuální paměť, sociální kognice, funkční disabilita

16 respondentů s PN, kontrolní skupina 12 respondentů s PN

3× týdně, 45 min, celkem 4 týdny

strukturovaný trénink pozornosti, pracovní paměti, psychomotorického tempa, exekutivních funkcí, vizuospaciálních funkcí, verbálních a matematických schopností

pozornost, rychlost zpracování informací, paměť, vizuospaciální a vizuokonstrukční funkce, sémantická verbální fluence, exekutivní funkce

respondenti s PN-D, kognitivní rehabilitace (n = 10), relaxační terapie (n = 10), standardní léčba (n = 9)

1× týdně 60 min, 8 týdnů

nácvik kompenzačních a restorativních strategií pro zlepšení orientace v prostoru, plánování, mnestických funkcí nácvik strategií v domácím prostředí

po 2 měsících – forie, self-efficacy, kvalita života na sociální rovině po 6 měsících – paměť (oddálené vybavení), zdravotní stav, kvalita života

16 respondentů s idiopatickou PN

4× 90 min

trénink pozornosti – pracovní listy i praktické úkoly, procvičování i v domácím prostředí

exekutivní funkce

París et al [25]

Hindle et al [24]

Mohlman et al [26]

Sammer et al [27]

Nombela et al [28]

pacienti s idiopatickou v rámci PN, trénink exekutivních hospitalizace, intervence zaměřené na trénink pracovní funkcí (n = 12), 3–4 týdny, paměti standardní léčba 10 lekcí po (n = 12) 30 min 10 respondentů s idiopatickou PN, 10 kontrol

každý den po dobu 6 měsíců

řešení sudoku

exekutivní funkce: plánování, řešení problémů, změna nastavení psychického procesu, multitasking exekutivní funkce (inhibice, změna nastavení), logické usuzování

n – počet; PN – Parkinsonova nemoc; PN-D – syndrom demence u Parkinsonovy nemoci

zařazení do komplexního programu REHACOP se signifikantně zlepšili v rychlosti zpracování informací, vizuální paměti, teorii mysli, funkční disabilitě [22]. Respondenti experimentální skupiny v rámci programu REHACOP trénovali strategie pro učení, cílem tréninku byl transfer do ADL [22].

Strukturovaný kognitivní trénink respondentů s PN-MCI zaměřený na nácvik pozornosti, paměti, psychomotorického tempa, exekutivních a vizuospaciálních funkcí, verbálních schopností, matematických a sociálních schopností měl oproti řečové terapii v kontrolní skupině prokazatelně pozitivní efekt v doménách pozornosti, rychlosti zpracování informací, mnestických funkcích, visuospaciálních a visuokonstrukčních schopnostech a v doménách exekutivních funkcí [25]. V experimentální skupině podstupující kognitivní trénink nebyla nalezena signifikantní zlepšení v celkové kognitivní výkonnosti administrovaným testem Mini

16

Mental State Examination (MMSE) a Addenbrooke’s Cognitive Examination. Nebyl prokázán vliv kognitivního tréninku na zlepšení subjektivně hodnocené kvality života a na lepší kompenzaci kognitivního deficitu ADL [25].

Pacienti s PN-D často bývají závislí při vykonávání ADL na dopomoci pečujících osob.

Pravidelná strukturovaná 8týdenní kognitivní rehabilitace respondentů s PN-D zacílená na nácvik kompenzačních a restorativních strategií měla vliv na zlepšení emotivity, self-efficacy a sociální participace respondentů experimentální skupiny [24]. Po 6 měsících od ukončení programu byl prokázán efekt kognitivní rehabilitace v oddáleném vybavení z paměti. U respondentů s PN-D se také signifikantně zlepšily kvalita života a celkový zdravotní stav [24]. V kontrolní skupině, která podstoupila relaxační terapii, ani v kontrolní skupině, která dostávala obvyklou léčbu, nebyly prokázány žádné významné

rozdíly v kognitivní výkonnosti a kvalitě oproti počáteční úrovni hodnocení skríningovými neuropsychologickými testy a dotazníky kvality života.

Nepočítačová kognitivní rehabilitace může být zacílena na trénink pouze jedné kognitivní domény. V klinické praxi obvykle bývá u respondentů s PN indikován trénink pozornosti, pracovní paměti nebo exekutivních funkcí. Strukturovaný kognitivní trénink respondentů s PN sestavený z praktických úkolů a pracovních listů zaměřených na jednotlivé oblasti pozornosti (tenacita, selektivita pozornosti, rozdělená pozornost) byl efektivní pro domény exekutivních funkcí vyžadující zaměření pozornosti [26]. Pravidelný ambulantní trénink probíhal paralelně s tréninkem v domácím prostředí. Studie hodnotila také proveditelnost kognitivního tréninku u PN. Ta byla posuzována ve čtyřech oblastech – unavitelnost, vytrvalost, progres, radost. Respondenti studie se velmi

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 14– 20

KOGNITIVNÍ REHABILITACE PACIENTŮ S PARKINSONOVOU NEMOCÍ

Tab. 2. Výzkumy počítačové kognitivní rehabilitace.

Počítačová kognitivní rehabilitace

Výzkumný soubor

Frekvence intervence

Typ počítačové intervence

Prokázané zlepšení v kognitivních a jiných doménách

Adamski et al [29]

6 respondentů s PN, 19 kontrol

16 lekcí, 4× týdně, 45 min, 4 týdny

BrainStim – pracovní paměť, kódování a vybavení z paměti, exekutivní funkce, vizuospaciální funkce 3 moduly: Mapa města, Hledání dvojic, Pamatování čísel

vizuální prostorová pracovní paměť, verbální pracovní paměť, dlouhodobá paměť

Zimmermann et al [30]

19 respondentů s PN, 20 kontrol

12 lekcí, 4 týdny, 3× týdně

CogniPlus – trénink pozornosti, pracovní paměti, exekutivních funkcí

pozornost

8 respondentů s idiopatickou PN, 7 kontrol

12 lekcí, 6 týdnů, 2× týdně, 60 min

RehaCom – úkoly zaměřené na pozornost

pozornost, rychlost zpracování, pracovní paměť

32 respondentů s PN, 42 kontrol

36 lekcí, 3 měsíce, 3× týdně, 60 min

SOPT – trénink rychlosti zpracování v realistických úkolech, trénink v domácím prostředí

rychlost zpracování

Cerasa et al [31]

Edwards et al [32]

PN – Parkinsonova nemoc; SOPT – Speech Processing Training

dobře na intervenci adaptovali, míra zapojení byla vysoká. Výkonnost respondentů korelovala s únavou. Muži během intervence vykazovali větší úsilí než ženy [26].

Respondenti s idiopatickou PN mohou profitovat ze specifického krátkodobého tréninku exekutivních funkcí se zaměřením především na trénink pracovní paměti [27].

Celkový rozsah kognitivní rehabilitace byl 3–4 týdny. Efektivita studie byla hodnocena porovnáním kognitivních výkonů respondentů v experimentální tréninkové skupině a skupině kontrolní (standardní léčba) pomocí neuropsychologické diagnostiky. Administrovaná testová baterie byla zacílena na vyšetření exekutivních funkcí, pracovní paměti, pozornosti, well-beingu, intelektu a posouzení míry deprese. Respondenti s PN v experimentální skupině se oproti kontrole zlepšili ve schopnosti organizace postupu v jednotlivých úkolech, dokázali lépe řešit paralelně více úloh, vylepšila se i doména změny nastavení psychického procesu. V rámci studie nebyl hodnocen efekt transferu do ADL [27].

Některé přístupy nepočítačové kognitivní rehabilitace u PN využívají pro trénink běžné mentální aktivity, jako je např. luštění sudoku. Vyšetřením pacientů s PN a zdravých kontrol funkční MR a modifikovanou verzí Stroopova testu bylo zjištěno, že respondenti s PN, kteří trénovali kognici luštěním sudoku, se signifikantně zlepšili v jednotlivých domé-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 14– 20

nách exekutivních funkcí (schopnost upravit naučenou či automatickou odpověď, změna nastavení psychického procesu) a v logickém usuzování. Kognitivní trénink v podobě luštění sudoku stimuluje kortikální plasticitu respondentů s PN. Po 6měsíční nepočítačové intervenci byly vzorce kortikální aktivace u pacientů s PN srovnatelné s intaktní populací. Kognitivní intervence založená na luštění sudoku má u pacientů s idiopatickou PN střednědobý efekt [28]. Kognitivní rehabilitace může zlepšit kognitivní strategie pacientů s PN v oblasti řešení problémů, flexibilitě myšlení a v rovině kognitivně behaviorální. Zlepšování kognitivních schopností může mít také pozitivní efekt na motorické symptomy. Respondenti, kteří podstoupili kognitivní rehabilitaci, byli i pro další intervence více motivováni, lépe snášeli měnící se úkolové situace. Při některých kognitivních cvičeních dochází k reaktivaci frontálních oblastí mozku, kde je lokalizováno i motorické plánování [28]. Vzhledem k těmto zjištěním lze konstatovat, že standardizovaná kognitivní rehabilitace by měla být součástí managementu péče o pacienty s PN.

Počítačová kognitivní rehabilitace V současné době dochází k prudkému vývoji softwarů počítačové kognitivní rehabilitace (tab. 2). Různé typy programů, ať už

komplexních nebo zaměřených na jednotlivé kognitivní domény, rychle pronikají do klinické praxe i do distanční terapie v domácím prostředí. Počítačový software BrainStim (COGITO Center, Düsseldorf, Německo) je zacílen na kompenzaci deficitu pracovní paměti [29]. Software je sestaven ze tří tréninkových modulů. Modul „Mapa města“ stimuluje paměť pro verbální materiál a vizuospaciální funkce. Modul „Hledání párů“ je zacílen na posílení vizuální prostorové pracovní paměti. Modul „Paměť na čísla“ je zaměřen na procvičování mnestických funkcí.

Počítačový software BrainStim je efektivní v tréninku paměti pro verbální materiál a vizuální prostorové pracovní paměti u respondentů s idiopatickou PN [29].

Software Cogniplus (Schuhfried, Mödling, Rakousko) je pokládán za evidence-based tréninkový program kognitivních funkcí [30]. V tomto programu lze konfigurovat různé úkoly dle neuropsychologického profilu pacienta. Některé moduly jsou zacíleny na nácvik mnemotechnik nebo vedení diáře. Respondenti s PN, kteří podstoupili pravidelnou kognitivní rehabilitaci s využitím programu Cogniplus, se signifikantně zlepšili v kvalitách pozornosti. Efektivita programu Cogniplus byla posuzována rozdílem v kognitivní výkonnosti v neuropsychologickém vyšetření před začátkem kognitivní intervence, po jejím skončení a následně po 3 měsících od skončení intervence. Respon-

17

KOGNITIVNÍ REHABILITACE PACIENTŮ S PARKINSONOVOU NEMOCÍ

Tab. 3. Výzkumy kombinované rehabilitace.

Kombinovaná rehabilitace

Reuter et al [33]

Sinforiani et al [23]

Výzkumný soubor

Frekvence intervence

Typ intervence

Prokázané zlepšení v kognitivních a jiných doménách

celkem 240 respondentů s PN, skupina A (n = 71) respondentů, skupina B (n= 75), skupina C (n = 76), studii nedokončilo 18 respondentů

4 týdny po dobu hospitalizace, 6 týdnů v domácím prostředí

skupina A – individualizovaný kognitivní trénink typu tužka-papír; skupina B – kognitivní trénink + nácvik aktivit denního života; skupina C – kognitivní trénink + nácvik aktivit denního života + psychomotorický trénink

bylo prokázáno zlepšení všech skupin ve škále ADAS-COG, skupina C se významně zlepšila ve škále SCOPA-COG

12 lekcí, 6 týdnů

Training NeuroPsicologico software pro neuropsychologický trénink pozornosti, abstraktního usuzování, vizuospaciálních funkcí, motorický trénink

verbální fluence, logická paměť, abstraktní usuzování

20 respondentů s PN-MCI

ADAS-COG – Alzheimer Assessment Scale Cognition; n – počet; PN – Parkinsonova nemoc; PN-MCI – mírná kognitivní porucha u Parkinosovy nemoci; SCOPA-COG – Scales for Outcome of Parkinsons Disease Cognition

dentům byly v rámci vstupního psychologického vyšetření i retestu administrovány sebeposuzovací škály zacílené na hodnocení únavy a depresivních symptomů. Kognitivní výkonnost respondentů byla zároveň komparována s kognitivními výkony zdravých kontrol. Efekt tréninku s využitím programu Cogniplus byl u respondentů s PN přítomen i po 3 měsících od skončení intervence. Výsledky studie ukazují, že kognitivní trénink není efektivní pouze pro stimulaci jednotlivých kognitivních domén, ale také zlepšuje self-efficacy a well-being respondentů [30].

Počítačový software Rehacom (Hasomed, Magdeburg, Německo) představuje komplexní program pro rehabilitaci kognitivních funkcí [31]. Trénink je možné nakonfigurovat každému pacientovi individuálně.

Bylo prokázáno, že respondenti s PN, kteří pravidelně trénovali v programu Rehacom moduly zaměřené na pozornost a rychlost zpracování informací, se signifikantně v těchto doménách zlepšili. Efekt využitého softwaru byl u respondentů s PN zařazených do experimentální skupiny prokázán vyšetřením funkční MR a změnami v kognitivní výkonnosti v neuropsychologickém vyšetření respondentů před započetím pravidelné intervence a po jejím skončení. Změny v kognitivní výkonnosti respondentů experimentální skupiny byly porovnávány s kognitivními výkony a MR respondentů kontrolní skupiny. Respondentům kontrolní skupiny byla indikována placebo počítačová intervence v domácím prostředí, v níž měli respondenti za úkol plnit jednoduché úkoly zacílené na vizuomotorickou koordinaci. Ko-

18

gnitivní rehabilitace specificky zacílená na jednu kognitivní doménu může mít benefity pro zmírnění poruch pozornosti u pacientů s PN. Doména pozornosti má kontrolní a integrační funkci implikující od ostatních kognitivních domén. Zlepšení této domény může mít vliv na celé spektrum kognitivních domén [31].

Počítačový program SOPT (Speech Processing Training) (Visual Awareness Research Group, Sarasota, Finsko) lze využít pro individuální trénink kognitivních funkcí v domácím prostředí [32]. Respondenti s PN-MCI trénovali úkoly zaměřené na rychlost zpracování informací. Software SOPT má za cíl simulovat trénink jednotlivých kognitivních domén v realistických podmínkách. Trénink rychlosti zpracování byl u respondentů s PN-MCI prokazatelně efektivní. Efektivita tréninku byla prokázána v rozdílných výsledcích vstupního vyšetření a retestu respondentů s PN-MCI zařazených do experimentální a kontrolní skupiny. Hodnoceny byly celková kognitivní výkonnost respondentů, rychlost zpracování informací ve fázi vstupu a výstupu, motorická rychlost, hodnocení závažnosti symptomů PN dle The Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), hodnocení míry depresivních symptomů. Respondentům byly ve fázi vstupu i výstupu administrovány sebeposuzovací zdravotní škály a škály na hodnocení zvládání ADL. Počítačový software SOPT může potenciálně snížit zátěž pečujících osob, zdravotnických institucí, časovou a finanční náročnost péče. Současná studie nebyla cílena na analýzu transferu do běžných den-

ních aktivit, budoucí studie budou zaměřeny na hodnocení longitudinálního efektu pro zachování řidičských schopností a bezpečnou jízdu autem u pacientů s PN [32].

Kombinovaný trénink Dle prezentovaných studií je pravděpodobné, že kognitivní rehabilitace zlepšuje u pacientů s PN kognitivní výkonnost. Nicméně současné studie kognitivní rehabilitace již dále nestudují transfer těchto pokroků do běžných denních aktivit. Někteří autoři předpokládají, že kombinované rehabilitační programy komponované z mentálních a fyzických aktivit jsou efektivnější než samotná kognitivní rehabilitace. Studie, do níž bylo zařazeno celkem 240 respondentů s PN (tab. 3), mapovala efektivitu kombinované rehabilitace [33]. Respondenti byli náhodně rozděleni do tří skupin, každé skupině byly indikovány rozdílné intervence. Skupina A podstoupila kognitivní trénink, skupina B měla pravidelný kognitivní trénink v kombinaci s tréninkem transferu naučených dovedností do běžných denních aktivit, skupina C podstoupila oba typy kognitivních intervencí a fyzický trénink zaměřený na psychomotoriku a fyzickou kondici. Intervence probíhaly po dobu 4 týdnů v rámci hospitalizace, a poté pokračovaly v domácím prostředí.

Respondenti s PN zařazení do kombinovaného motorického a mentálního tréninku (skupina C) se oproti respondentům zařazeným do kontrolních skupin zlepšili ve škálách kognitivní výkonnosti Alzheimer Assessment Scale Cognition (ADAS-COG) a Scales

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 14– 20

KOGNITIVNÍ REHABILITACE PACIENTŮ S PARKINSONOVOU NEMOCÍ

for Outcome of Parkinsons Disease Cognition (SCOPA-COG). Respondenti zařazení do kombinovaného tréninku subjektivně lépe hodnotili svůj vlastní zdravotní stav. Kombinovaná kognitivní rehabilitace má vliv na větší zapojení pacientů s PN do vykonávání ADL, čímž může dojít k celkovému zlepšení kvality života. Pečující osoby respondentů zařazených do kombinované kognitivní rehabilitace reflektovaly větší zapojení respondentů do ADL. Bylo prokázáno, že fyzické cvičení může mít benefit pro zmírnění deficitu exekutivních funkcí. Kombinovaný trénink má vliv na exekutivní domény změny nastavení psychického procesu na rozhodování. Tento přístup je efektivní zejména u PN-MCI, velmi omezený efekt tohoto přístupu je patrný u PN-D [33].

U respondentů s PN-MCI, kteří absolvovali komplexní kognitivně rehabilitační program složený jak z mentálních, tak fyzických aktivit, bylo prokázáno signifikantní zlepšení v neuropsychologických testech [23]. Šestitýdenní intervenční program byl sestaven z počítačového tréninku zacíleného na domény pozornosti, vizuospaciálních funkcí, na logické myšlení a abstraktní usuzování a z motorického tréninku. Respondenti s PN-MCI se signifikantně zlepšili v doméně verbální fluence, logické paměti a usuzování. Efekt kognitivní rehabilitace byl prokázán neuropsychologickým vyšetřením i po 6 měsících od skončení intervence. Kombinovaná kognitivní rehabilitace má pozitivní vliv na posilování a upevňování kognitivních strategií, které jsou funkcí frontálního laloku [23].

Diskuze Současné studie nepočítačové kognitivní rehabilitace u pacientů s PN prokazují, že tento typ intervence je efektivní pro trénink rychlosti zpracování informací [22,25], kvality pozornosti [25] a paměti [22,24,25], některých domén exekutivních funkcí [27,28], vizuospaciálních funkcí a vizuokonstrukčních schopností [25], logického usuzování [28].

Nepočítačová kognitivní rehabilitace v praxi probíhá formou individuální nebo skupinové intervence. Současné výzkumy prokazují, že sociální interakce, které představují nedílnou součást nepočítačových intervencí, jsou efektivní pro zlepšení sociální kognice [22,24], kvality života [24], nálady [24], self-efficacy [24] a funkční disability pacientů s PN [22]. Nepočítačová kognitivní rehabilitace umožňuje pacientům stanovovat si individuální cíle intervence. Rehabilitace by měla být zacílena na běžné denní aktivity

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 14– 20

pacientů a nácvik kompenzačních mechanizmů pro jejich zvládání. Nevýhodou nepočítačové kognitivní rehabilitace může být její časová, organizační náročnost a nejednotné postupy intervence u jednotlivých klinických populací.

Výzkumy počítačové kognitivní rehabilitace prokázaly pozitivní efekt pravidelného tréninku na pozornost [30,31], pracovní paměť [29,31], rychlost zpracování informací [31,32] a na dlouhodobou paměť [29].

Nespornou výhodou počítačových kognitivních intervencí je časová a organizační nenáročnost. Mnohé tréninkové softwary jsou autoadaptivní. Úrovně obtížnosti v jednotlivých úkolech jsou postupně stanovovány dle výkonnosti pacienta. Software dynamicky reaguje na aktuální výkonnost pacienta, není tedy nutné, aby byl po celou dobu terapeut přítomen u intervence jednoho pacienta.

To umožňuje individualizovaný trénink současně několika pacientů. Některé komerční softwary nabízejí možnost jejich využití v distanční terapii. Pacient může samostatně trénovat v domácím prostředí, zároveň však terapeut dostává zpětnou vazbu o dosažených výsledcích či frekvenci tréninku. Terapeut může na základě zpětné vazby upravovat či měnit trénované úkoly. Nevýhodou může být chybějící sociální interakce mezi pacientem a terapeutem nebo ve skupině pacientů. Počítačové programy neumožňují nácvik a aplikaci kompenzačních mechanizmů jako např. mnemotechnik. Počítačové programy systematicky stimulují jednotlivé kognitivní domény, ale nekorelují s běžnými denními činnostmi pacientů.

Efektivní přístup ke stimulaci kognitivního deficitu u PN představuje kombinovaná kognitivní rehabilitace, která je sestavena z fyzických aktivit, kognitivního tréninku [23] a případně nácviku běžných denních aktivit [33]. Kombinovaná kognitivní rehabilitace kompenzuje možné projevy kognitivního deficitu v běžných denních aktivitách. V klinické praxi se např. často setkáváme s poruchami stability u pacientů s PN. Ty jsou zčásti ovlivněny oslabenými exekutivními funkcemi a pozorností. Pacienti mají problémy s multitaskingem, tzn. že každý rušivý stimul může při chůzi narušit pozornost a způsobit pád. Kombinovaná rehabilitace umožňuje komplexně přistupovat ke kompenzaci symptomů PN. V rámci strukturovaného tréninku mohou být stimulovány oslabené domény, současně mohou probíhat transfer do běžných denních aktivit a aplikace do pohybových vzorců pacienta. Kombinovaná

rehabilitace by mohla představovat efektivní přístup ke kompenzaci neurodegenerativních procesů u PN. V ambulantní péči je tento koncept pravděpodobně neproveditelný a může se spíše uplatnit během hospitalizace v rehabilitačních ústavech.

V současné době se stále více ukazuje, že PN představuje komplexní problematiku zahrnující kromě motorických symptomů i symptomy nemotorické. I přesto, že mnoho výzkumů prokazuje u PN kognitivní deficit, změny v emotivitě, prožívání a změny na behaviorální rovině, tak v léčbě PN stále dominuje farmakoterapie. Medikace je podstatnou součástí léčby PN, zároveň by však neměla být jedinou. Přístup k léčbě PN by měl být komplexní. Na intervencích by se měli podílet lékaři, fyzioterapeuti, psychologové, logopedi, nutriční terapeuti a další specialisté. Cílem spolupráce jednotlivých specialistů by měl být ucelený intervenční program, ze kterého by pacient mohl profitovat a který by mu pomohl žít kvalitněji vlastní život. Komplexní přístup by měl být aplikován i v kognitivní rehabilitaci.

Je třeba kognitivní intervence pro pacienty utvářet tak, aby efektivita transferu do běžných denních činností byla co největší. Počítačová kognitivní rehabilitace je limitována svou strukturou. Pacient trénuje pomocí úkolů na počítači jednotlivé kognitivní domény, ale nemáme důkazy o tom, zda trénink koreluje s efektivnějším vykonáváním běžných denních aktivit. V nepočítačové kognitivní rehabilitaci si osvojuje kompenzační mechanizmy pro paměť a jiné kognitivní domény, ale v klinické praxi není proveditelný každodenní trénink tak, aby si pacient vštípil kompenzační strategie natolik, že je začne spontánně využívat v běžných činnostech.

Vzhledem k aktuálním možnostem současné klinické praxe by byla vhodným řešením kombinace počítačové distanční terapie, kterou pacient provádí samostatně v domácím prostředí, a podpůrné skupiny zaměřené na nácvik kompenzačních strategií.

Limity Limitem současné přehledové studie je absence publikovaného výzkumu kognitivní rehabilitace u pacientů s PN v ČR a jeho možná komparace se zahraničními studiemi.

Aktuální přehledová studie uvádí minimální počet výzkumů zaměřených na kombinovanou kognitivní rehabilitaci, která je vnímána jako potenciálně efektivní. V budoucí přehledové studii by bylo třeba explorovat další publikované studie kombinované kognitivní

19

KOGNITIVNÍ REHABILITACE PACIENTŮ S PARKINSONOVOU NEMOCÍ

rehabilitace se shodným výzkumným designem a následně porovnat efektivitu použitých intervencí.

Závěr Kognitivní rehabilitace představuje dynamicky se rozvíjející koncept neinvazivní stimulace mozku u pacientů s kognitivním deficitem. Současné výzkumy neurodegenerativních nemocí se kromě diagnostiky stále více zaměřují na rozvíjení metod kognitivních intervencí, které by doplnily standardní farmakologickou léčbu o nový rozměr péče. Klinická aplikace metod kognitivní rehabilitace u pacientů s PN se zaměřuje na zlepšení soběstačnosti pacientů s různou hloubkou kognitivního deficitu, na zvládání běžných denních aktivit. Předpokládaným druhotným efektem kognitivní rehabilitace je snížení subjektivní zátěže pečujících osob. Současná klinická praxe v ČR se potýká se značnou nejednotností ve standardních postupech kognitivní intervence.

Jednotlivé intervence se liší frekvencí, počtem pacientů a zejména použitými metodami. Aktuálně jsou v klinické praxi nejčastěji využívány strukturované úkoly typu tužka-papír nebo komerční tréninkové softwary.

Současná přehledová studie mapuje zahraniční trendy v oblasti výzkumu kognitivní rehabilitace u pacientů s PN, porovnává výhody a nevýhody nepočítačové, počítačové a kombinované kognitivní rehabilitace. Výsledky publikovaných studií ukazují, že kognitivní rehabilitace představuje dobře proveditelný a efektivní koncept intervence kognitivního deficitu u pacientů s neurodegenerativním onemocněním. Budoucí intervenční výzkumy by se mohly zaměřovat na efekt transferu do běžných denních aktivit a na udržitelnost efektu kognitivní rehabilitace v čase.

Grantová podpora Podpořeno granty: GAUK č. 848617, Progres Q27/ LF1.

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura 1. Chen L, Yu C, Zhang N et al. Cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease: a 30-month follow-

20

up study. Clin Neurol Neurosurg 2016; 151: 65–69. doi: 10.1016/ j.clineuro.2016.09.021.

2. Hurtado Gonzalez CA, Ladera V, Perea MV et al. Mild cognitive impairment in idiopathic Parkinson‘s disease without dementia. Biomed Res 2017; 28(8): 3635–3640.

3. Das D, Biswas A, Roy A et al. Cognitive impairment in idiopathic Parkinson‘s disease. Neurol India 2016; 64(3): 419–427. doi: 10.4103/ 0028-3886.181533.

4. Dubois B, Pillon B. Cognitive deficits in Parkinson’s disease. J Neurol 1996; 244(1): 2–8. doi: 10.1007/ PL00007725.

5. Litvan I, Goldman JG, Tröster AI et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson‘s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines.

Mov Disor 2012; 27(3): 349–356. doi: 10.1002/ mds.24893.

6. Svenningsson P, Westman E, Ballard C et al. Cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease: diagnosis, biomarkers, and treatment. Lancet Neurol 2012; 11(8): 697–707. doi: 10.1016/ S1474-4422(12)70152-7.

7. Nikolai T, Bezdíček O, Vyhnálek M et al. Mírná kognitivní porucha: dia gnostická jednotka nebo stadium předcházející demenci. Cesk Psychol 2012; 56(4): 374–390.

8. Kim KS, Kim BJ, Kim KH et al. Subjective and objective caregiver burden in Parkinson’s disease. Taehan Kanho Hakhoe Chi 2007; 37(2): 242–248. doi: 10.4040/ jkan.2007.37.2.242.

9. Pedersen KF, Larsen JP, Tysnes OB et al. Prognosis of mild cognitive impairment in early Parkinson disease.

JAMA Neurol 2013; 70(5): 580–586. doi: 10.1001/ jamaneurol.2013.2110.

10. Aarsland D. Cognitive impairment in Parkinson‘s disease and dementia with Lewy bodies. Parkinsonism Relat Disord 2016; 22 (Suppl 1): S144–S148. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2015.09.034.

11. Yang Y, Tang BS, Guo JF. Parkinson’s disease and cognitive impairment. Parkinsons Dis 2016; 2016: 6734678. doi: 10.1155/ 2016/ 6734678.

12. Hindle JV, Watermeyer TJ, Roberts J et al. Cognitive rehabiliation for Parkinson‘s disease dementia: a study protocol for a pilot randomised controlled trial. Trials 2016; 17(1): 152. doi: 10.1186/ s13063-016-1253-0.

13. Leung IH, Walton CC, Hallock H et al. Cognitive training in Parkinson disease: a systematic review and meta-analysis. Neurology 2015; 85(21): 1843–1851. doi: 10.1212/ WNL.0000000000002145.

14. Clare L, Woods R. Cognitive training and cognitive rehabilitation for people with early-stage Alzheimer‘s disease: a review. Neuropsychol Rehab 2004; 14(4): 385– 401. doi: 10.1080/ 09602010443000074.

15. Gates NJ, Sachdev PS, Fiatarone Singh MA et al. Cognitive and memory training in adults at risk of dementia: a systematic review. BMC Geriatr 2011; 11: 55. doi: 10.1186/ 1471-2318-11-55.

16. Kennedy MR, Coelho C, Turkstra L et al. Intervention for executive functions after traumatic brain injury: a systematic review, meta-analysis and clinical recommendations. Neuropsychol Rehabil 2008; 18(3): 257–299. doi: 10.1080/ 09602010701748644.

17. Clare L, Linden DE, Woods RT et al. Goal-oriented cognitive rehabilitation for people with early-stage Alzheimer disease: a single blind randomized controlled trial of clinical effi cacy. Am J Geriatr Psychiatry 2010; 18(10): 928–939. doi: 10.1097/ JGP.0b013e3181d57 92a.

18. Watermeyer TJ, Hindle JV, Roberts J et al. Goal setting for cognitive rehabilitation in mild to moderate Parkin-

son’s disease dementia and dementia with Lewy bodies.

Parkinsons Disease 2016; 2016: 8285041. doi: 10.1155/ 2016/ 8285041.

19. Simon SS, Yokomizo JE, Bottino CM. Cognitive intervention in amnestic mild cognitive impairment: a systematic review. Neuroscience 2012; 36(4): 1163–1178. doi: 10.1016/ j.neubiorev.2012.01.007.

20. Levine B, Robertson IH, Clare L et al. Rehabilitation of executive functioning: an experimental – clinical validation of goal management training. J Int Neuropsychol Soc 2000; 6(3): 299–312. doi: 10.1017/ S1355617700633052.

21. Cicerone KD, Dahlberg C, Kalmar K et al. Evidencebased cognitive rehabilitation: recommendations for clinical practice. Arch Phys Med Rehabil 2000; 81(12): 1596–1615. doi: 10.1053/ apmr.2000.19240.

22. Pena J, Ibarretxe-Bilbao N, Gacía-Gorostiaga I et al.

Improving functional disability and cognition in Parkinson disease: randomized controlled trial. Neurology 2014; 83(23): 2167–2174. doi: 10.1212/ WNL.000000000000 1043.

23. Sinforiani E, Banchieri L, Zucchella C et al. Cognitive rehabilitation in Parkinson‘s disease. Arch Gerontol Geriatr Suppl 2004; 9: 387–391. doi: 10.1016/ j.archger.2004.04.049.

24. Hindle JV, Watermayer TJ, Roberts J et al. Goal-orientated cognitive rehabilitation for dementias associated with Parkinson‘s disease pilot randomised controlled trial. Int J Geriatr Psychiatry 2018; 33(5): 718–728. doi: 10.1002/ gps.4845.

25. París AP, Saleta HG, de la Cruz Crespo Maraver M et al.

Blind randomized controlled study of the efficacy of cognitive training in Parkinson‘s disease. Mov Disord 2011; 26(7): 1251–1258. doi: 10.1002/ mds.23688.

26. Mohlman J, Chazin D, Georgescu B. Feasibility and acceptance of a nonpharmacological cognitive remediation intervention for patients with Parkinson disease. J Geriatr Psychiatry Neurol 2011; 24(2): 91–97. doi: 10.1177/ 0891988711402350.

27. Sammer G, Reuter I, Hullmann K et al. Training of executive functions in Parkinson‘s disease. J Neurol Sci 2006; 248(1–2): 115–119. doi: 10.1016/ j.jns.2006.05.

028.

28. Nombela C, Bustillo PJ, Castell PF et al. Cognitive rehabilitation in Parkinson’s disease: evidence from neuroimaging. Front Neurol 2011; 2: 82. doi: 10.3389/ fneur.2011.00082.

29. Adamski N, Adler M, Opwis K et al. A pilot study on the benefit of cognitive rehabilitation in Parkinson’s disease. Ther Adv Neurol Disord 2016; 9(3): 153–164. doi: 10.1177/ 1756285616628765.

30. Zimmermann R, Gschwandtner U, Benz N et al.

Cognitive training in Parkinson disease: cognition-specific vs nonspecific computer training. Neurology 2014; 82(14): 1219–1226. doi: 10.1212/ WNL.0000000000000 287.

31. Cerasa A, Gioia MC, Salsone M et al. Neurofunctional correlates of attention rehabilitation in Parkinson’s disease: an explorative study. Neurol Sci 2014; 35(8): 1173–1180. doi: 10.1007/ s10072-014-1666-z.

32. Edwards JD, Hauser RA, O’Connor ML et al. Randomized trial of cognitive speed of processing training in Parkinson disease. Neurology 2013; 81(15): 1284–1290. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3182a823ba.

33. Reuter I, Mehnert S, Sammer G et al. Efficacy of a multimodal cognitive rehabilitation including psychomotor and endurance training in Parkinson‘s disease.

J Aging Res 2012; 2012: 235765. doi: 10.1155/ 2012/ 235765.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 14– 20

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn202021

Homeostáza mědi jako terapeutický cíl u amyotrofické laterální sklerózy s mutací superoxiddismutázy 1 a sloučenina CuATSM Copper homeostasis as a therapeutic goal in amyotrophic lateral sclerosis with a mutation in superoxide dismutase 1 and CuATSM molecule Souhrn Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je progresivní neurodegenerativní onemocnění (ND) motoneuronů v mozkové kůře, mozkovém kmeni a míše vedoucí ke ztrátě svalové kontroly a úmrtí vlivem respiračního selhání většinou do 3–5 let od stanovení diagnózy. Většina případů ALS je sporadická (sALS), avšak 5–10 % tvoří případy familiární (fALS). Asi 20 % případů fALS a 2–7 % případů sALS je spojeno s mutací SOD1 genu, který kóduje enzym měď-zinek superoxiddismutázu 1 (SOD1). Nejběžnější volný radikál vznikající v lidském těle je málo reaktivní a tedy nikoliv příliš škodlivý superoxid mající však schopnost spontánní přeměny dismutací na peroxid vodíku.

SOD1 tuto dismutaci urychluje a vzniklý peroxid vodíku je odstraňován navazujícími reakcemi.

Mutace postihující SOD1 vedou k poruše homeostázy mědi v míše zvířecích (myších) modelů ALS. V současnosti je v Austrálii testována sloučenina Cu2+ diacetyl-di, N4-methylthiosemicarbazon v I/II fázi klinické studie u ALS pacientů. Předpokládá se, že tato molekula by mohla fungovat nejen u případů ALS s mutací SOD1 (SOD1-ALS) jako nosič mědi nebo zinku umožňující jejich interakci se SOD1, a tím správnou funkci enzymu, ale i jako sloučenina vychytávající peroxynitrit. Léčebný potenciál tedy není limitován pouze na SOD1-ALS či ALS obecně, ale jako sloučenina snižující poškození buněk oxidativním a nitrosativním stresem by mohla najít využití i při terapii dalších ND.

Abstract Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease of motor neurons in the cerebral cortex, brain stem, and spinal cord leading to loss of muscle control and death from respiratory failure occurring mostly within 3–5 years of the disease diagnosis. The majority of ALS cases are sporadic (sALS); however, 5–10% are familial cases (fALS). Approximately 20% of fALS cases and 2–7% of sALS cases are associated with a mutation in the SOD1 gene that encodes the copper-zinc superoxide dismutase 1 enzyme (SOD1). The most common free radical arising in the human body is a not very reactive, and thus, not a very harmful superoxide which, however, is capable of spontaneous conversion by dismutation to hydrogen peroxide. SOD1 accelerates this dismutation and the produced hydrogen peroxide is eliminated by successive reactions.

The mutations affecting SOD1 lead to copper dyshomeostasis in the spinal cord of animal (mice) models of ALS. Currently, the Cu2+ diacetyl-di, N4-methylthiosemicarbazone molecule is being tested in Australia in a phase I/II clinical trial in patients with ALS. It is assumed that this molecule could work not only in cases of ALS with SOD1 mutation (SOD1-ALS) as a copper or zinc carrier allowing their interaction with SOD1, and thus, it’s the proper function of the enzyme, but also as a compound for peroxynitrite uptake. As a result, its therapeutic use appears not to be limited only to cases of SOD1-ALS or ALS in general, but it might also have an effect as a compound to reduce cell damage by oxidative and nitrosative stress in other neurodegenerative diseases.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

P. Hemerková, M. Vališ Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

 MUDr. Pavlína Hemerková Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: pavlinahemerkova@seznam.cz  doc. MUDr. Martin Vališ, Ph.D., FEAN Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: martin.valis@fnhk.cz Přijato k recenzi: 7. 8. 2019 Přijato do tisku: 10. 12. 2019

Klíčová slova amyotrofická laterální skleróza – měď-zinek superoxiddismutáza – Cu2+ diacetyl-di, N4-methylthiosemicarbazon

Key words amyotrophic lateral sclerosis – copper-zinc superoxide dismutase – Cu2+ diacetyl-di, N4-methylthiosemicarbazone

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 21– 27

21

HOMEOSTÁZA MĚDI JAKO TERAPEUTICKÝ CÍL U AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY

Úvod Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je progresivní neurodegenerativní onemocnění (ND) motorických neuronů v mozkové kůře, mozkovém kmeni a míše vedoucí ke ztrátě svalové kontroly a úmrtí vlivem respiračního selhání ve většině případů do 3–5 let od stanovení diagnózy [1,2]. Většina případů ALS je sporadická (sALS), avšak přibližně 10 % tvoří případy familiární (fALS) [3]. Dosud bylo identifikováno více než 25 genů, jejichž mutace je spojena se vznikem fALS [4]. Nejčastější genetická příčina fALS je hexanukleotidová expanze genu C9ORF72, kterou nalézáme u 40 % pacientů s fALS, u 7 % pacientů se sALS, ale také u 25 % pacientů s familiární formou frontotemporální demence (fFTD) [5]. Obě tyto nemoci jsou nyní nově brány jako součást jednoho klinickopatologického spektra, TDP-43 proteinopatie, a jejich symptomy se mohou často do jisté míry prolínat. U přibližně 15 % pacientů s FTD se rozvine i ALS, naopak 5–22 % pacientů s ALS onemocní i FTD. Kognitivní dysfunkci typu FTD ale můžeme pozorovat téměř u 50 % pacientů s ALS [6,7]. Jako první gen, jehož mutace je spojena se vznikem fALS, byl detektován SOD1 gen, který kóduje enzym měď-zinek superoxiddismutázu (Cu2+/Zn2+SOD1, dále jen SOD1). Bylo popsáno více než 170 různých mutací SOD1, které mohou být kauzálními pro přibližně 20 % fALS a 2–7 % sALS [8–10].

Fyziologická role superoxiddismutázy 1 Nejběžnější volný radikál vznikající v lidském těle je málo reaktivní a relativně neškodný

Cu2+

Cu+

Zn

SOD

superoxid schopný spontánní přeměny tzv. dismutací na peroxid vodíku, který je ihned odstraňován navazujícími reakcemi katalyzovanými katalázou a peroxidázou. Ze superoxidu ale mohou vznikat i další velmi škodlivé reaktivní formy kyslíku, jako jsou hydroxylový radikál, peroxynitrit či kyselina chlorná. Jelikož má hydroxylový radikál velmi krátký biologický poločas, neexistuje mechanizmus jeho odstranění, a organizmy proto odstraňují již samotný superoxid. A právě k tomu slouží enzym SOD1 urychlující dismutaci superoxidu.

SOD1, přítomná ve všech aerobních organizmech, se vyskytuje ve třech formách lišících se svým kofaktorem, tedy atomem kovu. Fylogeneticky mladší Mn2+SOD1 a Fe2+SOD1 se nachází v prokaryontech, prokaryotických řasách a protozoích. Cu2+/Zn2+SOD1 se nachází v buňkách eukaryotických organizmů – rostlin i živočichů. Je to enzym dimerické struktury obsahující na každé z podjednotek jeden kovový atom zinku a mědi [11,12].

Navázáním zinku dochází ke stabilizaci struktury bílkoviny. Katalytická funkce enzymu, a tedy vychytávání volných radikálů, závisí na přítomnosti mědi, která je k proteinu doručována pomocí chaperonu mědi pro SOD1 (copper chaperone for SOD1; CCS) [13–15]. Struktura a základní funkce SOD1 jsou shrnuty na obr. 1 [16]. V motoneuronu je enzym přítomen nejenom v cytoplazmě, ale také v intermembránovém prostoru mitochondrií. Kromě již zmíněné role při ochraně buňky před oxidativním stresem je SOD1 schopna i regulace genové exprese dalších proteinů a účastní se během axonového transportu mitochondrií z buněčného těla k synapsi (obr. 2) [17].

Zn

SOD

+ O2•−

+ O2

+ O2•− + 2 H+ Cu2+

Zn

SOD

+ H2O2

Obr. 1. Schéma struktury a funkce superoxiddismutázy 1 [16].

H2O2 – peroxid vodíku; O2•− – superoxid Fig. 1. Diagram of structure and function of superoxide dismutase 1 [16].

H2O2 – hydrogen peroxide; O2•− – superoxide

22

Porucha homeostázy mědi u neurodegenerativních onemocnění a role superoxiddismutázy 1 Měď se vstřebává v tenkém střevě, odkud se dostává do jater a do ledvin. V játrech je 65–90 % vstřebané mědi navázáno na ceruloplazmin a takto uvolněno do krevního oběhu [18]. Hematoencefalickou bariéru (HEB) je ale schopen překonat jen zbytek volné, nenavázané mědi [19]. Kapiláry HEB jsou v těsném kontaktu s astrocyty exprimujícími metalotioneiny (MT), které plní úlohu měď-sekvestrujících proteinů. Z astrocytů jsou následně ionty mědi uvolňovány do neuronů [20,21]. Inkorporace mědi do buňky je zajištována influxními proteiny – transportními proteiny mědi (CTR 1-3) a divalentním transportérem kovů (DMT 1). Při přebytku mědi v buňce je za její vyloučení zodpovědná adenozin trifosfatáza katalyzující hydrolýzu adenozin trifosfátu na adenozin difosfát a fosfát, ATPáza 7 A, která vzniklou energii využívá k aktivnímu pumpování nadbytečných molekul mědi ven z buňky [22,23]. Uvnitř buňky je měď prostřednictvím tří přenašečů, tzv. chaperonů mědi, doručována do Golgiho aparátu, cytochrom C oxidázy v mitochondriích a konečně SOD1 v cytoplazmě [24,25]. Doručení mědi do SOD1 závisí pouze na CCS a u myší s genetickou delecí CCS dochází k signifikantnímu poklesu enzymatické aktivity SOD1 [25,26]. Dříve se předpokládalo, že právě mutace způsobující ztrátu enzymatické aktivity SOD1 vedou ke vzniku ALS, nicméně enzymatická aktivita SOD1 zůstává u mnoha případů SOD1-ALS přibližně stejná jako u nemutovaného proteinu [27]. Obecně tedy mutace postihující SOD1 můžeme rozdělit do dvou typů. První skupinu tvoří tzv. wild-type like (WTL) mutace, u kterých je aktivita enzymu podobná nemutovanému. Druhá skupina je popisována jako tzv. metal-binding region (MBR) mutace, které vedou ke snížení katalytické aktivity enzymu [12]. Oba typy mutací ve svém důsledku vedou k narušení homeostázy mědi v míše zvířecích modelů ALS a k její intracelulární akumulaci [28,29].

Tato akumulovaná měď je ale nedostupná jednak pro SOD1, což vede k chybné agregaci proteinu, a navíc dochází i k ovlivnění dalších enzymů vázajících měď, jako je mitochondriální cytochrom c oxidáza [28,30]. Nadbytečná měď hraje roli spouštěče oxidativního stresu, lipidové peroxidace, apoptózy a formace SOD1 agregátů. Studie zabývající se poruchou homeostázy mědi u ALS většinou používají transgenní G93A-SOD1 myši. Jedná

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 21– 27

HOMEOSTÁZA MĚDI JAKO TERAPEUTICKÝ CÍL U AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY

genová exprese, regulace bunĢēného cyklu

mitochondriální transport

neuroprotekce

oxidace superoxidu

správnĢ složená SOD1

Obr. 2. Funkce SOD1 v motorických neuronech [17].

SOD1 se nachází v cytoplazmě, na synapsi a v mezimembránovém prostoru mitochondrií. Rolí SOD1 je přeměna volných radikálů, zejména superoxidu O2−, čímž zmírňuje oxidativní stres. Je rovněž secernována extracelulárně a předpokládá se, že i zde má neuroprotektivní účinky.

SOD1 je schopna změnit stav aktivace jiných proteinů, a tím i regulace genové exprese, proliferace a diferenciace dalších proteinů. Studie zkoumající následky ztráty funkce enzymu prokázaly, že se SOD1 rovněž podílí na axonovém transportu mitochondrií k synapsi.

SOD1 – superoxiddismutáza 1 Fig. 2. Functions of SOD1 in motoneurons [17].

SOD1 is located in the cytoplasm, synapse and intermembrane space of mitochondria. The role of SOD1 role is to oxidize free radicals, notably superoxide O2−, thereby mitigating oxidative stress. It is also secreted and thought to have neuroprotective effects extracellularly. SOD1 can change the activation states of other proteins, thereby regulating gene expression, proliferation, and differentiation of other proteins.

Loss of function studies have shown that SOD1 also participates in axonal trafficking of mitochondria to the synapse.

SOD1 – superoxide dismutase 1 se o model fALS s mutací SOD1, kde dochází k záměně glycinu za alanin v pozici 93. Terapeutické přístupy uvedené níže by ale mohly mít efekt i u sALS a dokonce i u dalších ND. I u pacientů se sALS totiž bývá hladina mědi zvýšena v séru, v motorickém kortexu i v likvoru, kde byly navíc naměřeny i zvýšené hladiny železa a hořčíku [31,32]. U některých pacientů se sALS byla zjištěna extrémně vysoká hladina zinku a mědi v likvoru dokonce před zhoršením motorických funkcí [33].

U nemocných s Parkinsonovu nemocí se mění množství mědi v substantia nigra [34].

Pro Alzheimerovu demenci je typické zvýšení množství mědi a zinku v placích amyloidu, ale naopak v některých částech neokortexu dochází k jejich depleci [35,36]. Není tedy s podivem, že mnohé výzkumné strategie léčby ND cílí právě na obnovení homeostázy mědi a ostatních těžkých kovů.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 21– 27

Chelatační terapie a homeostáza mědi Chelatace je fyzikálně-chemický proces, při kterém dochází k navázání vícevazebných kationtů, např. kovů, na některé organické sloučeniny a k jejich vyloučení z organizmu. S použitím myších modelů SOD1-ALS byla zkoušena chelatační terapie D-penicilaminem, trientinem a tetratiomolybdátem (TTM) [28,37–39]. Léčba všemi třemi chelátory měla za následek pozdější nástup onemocnění a prodloužení celkového přežití transgenních myší. TTM navíc zpomaloval progresi onemocnění, dokonce i pokud bylo podávání započato až v průběhu onemocnění a při léčbě došlo k redukci intracelulární mědi v míše G93A-SOD1 myší k normálním hladinám [28,39]. Podávání TTM vedlo i k prodloužení délky trvání onemocnění.

Tento rozdíl v terapeutickém účinku jednot-

livých chelátorů bude pravděpodobně způsoben velmi dobrou schopností TTM procházet HEB i při periferním podání [39,40].

Tyto závěry jsou velmi slibné, nicméně žádné výsledky klinických zkoušek s TTM dosud publikovány nebyly.

Metalotioneiny a jejich vliv na homeostázu mědi Dále se nabízí možnost ovlivnění intracelulární hladiny mědi prostřednictvím indukce exprese MT. MT jsou nízkomolekulární, intracelulární, na cystein velmi bohaté proteiny mající velkou afinitu k těžkým kovům [41].

Existují čtyři izoformy MT. MT-1 a MT-2 se vyskytují ve všech tkáních a právě tyto formy hrají důležitou roli ve zprostředkování homeostázy kovových iontů a při ochraně buněk CNS před oxidativním stresem, potlačování zánětu a apoptózy [42–45]. MT

23

HOMEOSTÁZA MĚDI JAKO TERAPEUTICKÝ CÍL U AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY

metalotioneiny

zvýšené uvolňování zinečnatých a měďnatých iontů

produkce reaktivních forem kyslíku

stabilizace alfa podjednotky hypoxií indukovaného transkripčního faktoru 1

oxidativní stres

vaskulární endotelový růstový faktor

neurodegenerace x x x x x x

neovaskularizace

glaukom ischemická CMP schizofrenie deprese spinální svalová atrofie amyotrofická laterální skleróza

x exsudativní forma věkem podmíněné makulární degenerace x diabetická retinopatie

MBR mutace

bez efektu

snížené pƎežití bunĢk

Cu2+ATSM SOD1

HN N Cu N NH S S N N

WTL mutace

navázání mĢdi a zvýšené skládání enzymu

záchrana bunĢk

Obr. 4. CuATSM chrání před in vitro cytotoxicitou mutant WTL superoxiddismutázy mědi a zinku, ale nikoli mutantů, které narušují vazbu kovů [54].

MBR – metal-binding region; SOD1 – superoxiddismutáza 1; WTL – wild-type like Fig. 4. CuATSM protects against the in vitro cytotoxicity of WTL copper-zinc superoxide dismutase mutants but not mutants that disrupt metal binding [54].

MBR – metal-binding region; SOD1 – superoxide dismutase 1; WTL – wild-type like

24

Obr. 3. Předpokládaný schematický mechanizmus zapojení metalotioneinů do procesu neurodegenerace a neovaskularizace [46].

Metalotioneiny vážou kovové ionty, snižují produkci volných kyslíkových radikálů a působí tedy proti neurodegenerativním onemocněním. Zároveň podporují neovaskulární poruchy prostřednictvím stabilizace faktoru-1α indukovatelného hypoxií.

Fig. 3. Putative schematic mechanism of the involvement of metallothioneins in neurodegeneration and neovascularization [46].

Metallothioneins bind metal ions and inhibit reactive oxygen species production to protect against neurodegenerative diseases, and support neovascular disorders via stabilizing hypoxia inducible factor-1α.

jsou schopny i stabilizace transkripčního faktoru indukovaného hypoxií a podporují neovaskularizaci. Mohou hrát významnou roli i v rozvoji některých onemocnění (obr. 3) [46]. Tokuda et al prokázali, že k indukci MT-1 a MT-2 lze použít syntetický glukokortikoid dexametazon. K indukované expresi MT dochází v předních rozích míšních v astrocytech a mikroglii, nikoli však v motorických neuronech. U SOD1-ALS myší se při podávání dexametazonu signifikantně prodloužily délka života i trvání onemocnění. Došlo i k významné redukci G93A-SOD1 agregátů v astrocytech a mikroglii. Tyto výsledky korelují s předpokladem, že mutace SOD1 v neuronech ovlivňuje začátek/nástup onemocnění, zatímco přítomnost mutované SOD1 v astrocytech ovlivňuje rychlost progrese onemocnění [47,48]. Hashimoto et al zjistili, že expresi MT-1/-2 a dokonce i MT-3 v astrocytech u myších G93A-SOD1 modelů lze indukovat i fyzickou aktivitou [49]. Kromě ALS se zkoumá možný terapeutický potenciál indukce MT i u spinální muskulární atrofie, onemocnění postihujícího pouze periferní motoneuron [46]. Předpokládá se i možný neuroprotektivní účinek MT při terapii ischemické CMP. MT, především izoforma MT-3, by svým antioxidačním účinkem mohly napomáhat záchraně buněk v ischemickém polostínu.

Zde buňky nezanikají nekrózou jako v centru ischemie, ale porucha krevního průtoku nastartuje apoptickou kaskádu s fragmentací genomické deoxyribonukleové kyseliny a s ischemicko-reperfuzním poškozením spojeným se vznikem reaktivních forem kyslíku [50,51].

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 21– 27

HOMEOSTÁZA MĚDI JAKO TERAPEUTICKÝ CÍL U AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY

meziprodukt Zn meziprodukt vázající zinek

syntéza SOD1

chaperon mĢdi pro SOD1 (CCS)

toxické agregáty dimer Cu2+ATSM zralý monomer

HN N N

S

Cu

N NH S

N

Obr. 5. Model zásahu CuATSM do patologie mutantní SOD1 [54]. Červené šipky znázorňují chybné skládání SOD1 a jejich následnou agregaci během syntézy enzymu, zatímco modré šipky ukazují, jak CuATSM dokáže tento proces ovlivnit. Tloušťka šipky koreluje s pravděpodobností znázorněného děje. Během syntézy se nejprve vytvoří meziprodukt (červená hvězda), který je připravený k navázání zinku. Poté dochází k asociaci s mědí pomocí CCS. Spojením s mědí dochází k vytvoření zralých monomerů, které se potom spojují v dimery tvořící funkční plnohodnotný enzym. Výsledkem CuATSM je větší množství mědi doručené k CCS, což vede k většímu přenosu mědi na SOD1, a tedy ke snížení množství SOD1, která by se v této fázi syntézy počala chybně skládat a agregovat.

CCS – chaperon mědi pro SOD1; SOD1 – superoxiddismutáza 1 Fig. 5. Model of CuATSM rescue of mutant SOD1 pathology [54].

Red arrows show the folding and off-folding pathways for SOD1, whereas blue arrows show the contribution of CuATSM to these pathways.

The arrow thickness suggests the probability of the pathways occurring. Following synthesis, mutant SOD1 (red star) folds into an intermediate state that is primed for Zn binding. Zn-bound SOD1 associates with Cu-loaded CCS for transfer of Cu leading to the formation of a mature SOD1 monomer that can form dimers forming a functional full-fledged enzyme. CuATSM results in a larger pool of Cu-bound CCS, which in turn results in greater transfer of Cu to SOD1, reducing the amount of SOD1 that enters an off-folding pathway at this point.

CCS – copper chaperone for SOD1; SOD1 – superoxide dismutase 1

Superoxiddismutáza a CuATSM V 60. letech 20. století byly u malé sloučeniny známé jako Cu2+ diacetyl-di, N4-metylthiosemicarbazon (CuATSM) popsány protinádorové účinky. Byla také popsána selektivní distribuce či retence této látky v hypoxických tkáních a v tkáních s oxidativním stresem a sloučenina našla svoje využití jako marker hypoxie při zobrazování tkání PET [52,53]. V současné době je tento komplex mědi v Austrálii testován v I/II fázi klinické studie u pacientů s ALS [54]. Předpokládá se, že sloučenina CuATSM by mohla mít terapeutický efekt nejen u SOD1-ALS jako nosič mědi nebo i zinku umožňující interakci těchto kovů se SOD1, a tím i její správnou funkci, ale i jako látka vychytávající pe-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 21– 27

roxynitrit. Léčebný účinek by se tedy mohl dostavit jak u případů SOD1-ALS či ALS obecně, tak i u dalších ND. Australští autoři Farrawell et al v roce 2019 publikovali studii, ve které zkoumali efekt CuATSM na buněčných kulturách s buňkami exprimujícími deset různých SOD1-ALS mutací. Zjistili, že u WTL mutací, tedy u mutací, kde je zachována schopnost enzymu navázat měď či zinek, vede podávání CuATSM k doručení a navázání mědi k SOD1, což je doprovázeno správným skládáním enzymu, zvýšením aktivity SOD1, naopak snížením SOD1 agregace a v konečném důsledku záchranou buněk.

U MBR mutací, tedy u mutací postihujících oblast kódující schopnost proteinu navazovat měď či zinek, tento efekt pozorován

nebyl (obr. 4) [54]. I ve studii Robertse et al bylo u G37R-SOD1 myší detekováno velké množství měď-deficientní SOD1, které bylo následně sníženo podáváním CuATSM, přičemž množství Cu2+/Zn2+SOD1 se následně zvýšilo a došlo k prodloužení přežití myších modelů i zlepšení jejich motorického výkonu [55]. Zdá se tedy, že nadměrná exprese patogenních WTL SOD1 mutantních forem vede ke vzniku měď-pozbývajících forem SOD1, které se potom chybně skládají a agregují (obr. 5) [54]. Stejný mechanizmus působení CuATSM předpokládají i Mc Allum et al, kteří navíc efekt CuATSM srovnávali s riluzolem, prozatím jediným léčivem běžně užívaným v ČR při léčbě ALS, inhibujícím glutamátergní transmisi a prodlu-

25

HOMEOSTÁZA MĚDI JAKO TERAPEUTICKÝ CÍL U AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY

žujícím přežití nemocných přibližně o pouhé 3 měsíce. Podávání CuATSM v jejich studii také prodlužovalo přežití a zlepšovalo motorické funkce transgenních G37R-SOD1 myší, přičemž efekt byl závislý na dávce. Zatímco nejvyšší testovaná dávka CuATSM prodloužila přežití o celých 26 %, při terapii riluzolem se jednalo pouze o 3,3 % a zlepšení motorických funkcí nebylo pozorováno vůbec [56].

Mc Allum et al se zaobírali i otázkou, zda také doručení zinku k SOD1 pomocí Zn2+ATSM bude mít obdobný terapeutický efekt.

I transgenní G37R-SOD1 myši při podávání Zn2+ATSM vykazovaly zlepšení motorických funkcí i delší přežití. Biochemická analýza jejich míšní tkáně ale ukázala, že množství celkového zinku i množství zinku navázaného na SOD1 zůstalo stejné, avšak došlo k elevaci celkového množství mědi i mědi navázané na SOD1. Další experimenty prokázaly, že při podávání Zn2+ATSM v přítomnosti mědi dochází k tzv. transmetalaci, tedy k výměně kovu za kov [57]. Zinkem a jeho rolí v patogenezi SOD1-ALS se zabývali Ermilova et al. Vycházeli z předpokladu, že dieta prostá zinku povede ke zvýšení frakce zinek-deficientní SOD1, což bude vést k chybnému skládání, agregaci a akumulaci enzymu, a tudíž k akceleraci progrese onemocnění, a naopak suplementace zinkem v potravě bude působit protektivně. Prokázali, že podávání malých dávek zinku opravdu vede k prodloužení přežití G93A-SOD1 myší, avšak výsledky nebyly statisticky významné. Podávání vysokých dávek zinku ale vedlo naopak k výrazné akceleraci průběhu onemocnění, pravděpodobně vlivem zhoršeného vstřebávání mědi.

Nicméně dá se předpokládat, že mírná perorální suplementace zinkem by mohla vést k redukci rizika vzniku ALS v rodinách s potenciálními mutacemi SOD1 genu [58]. Vieira et al se zabývali otázkou, zdali efekt CuATSM a ZnATSM opravdu závisí právě na přítomnosti kovových iontů a ATSM hraje roli přenašeče zvyšujícího interakci těchto kovů se SOD1 nebo jde o efekt samotné molekuly ATSM. V jejich studii byly znovu použity G93A-SOD1 myši. Při léčbě CuATSM opět docházelo k opožděnému nástupu příznaků nemoci i k prodloužení délky jejího trvání, ale při terapii samotnou molekulou ATSM žádný efekt pozorován nebyl [52]. Poněkud odlišný efekt působení CuATSM předpokládají autoři Soon et al. Ti ve své studii CuATSM opět podávali G93A-SOD1 myším, přičemž léčba měla zase za následek signifikantní prodloužení přežití, a to i při započetí podávání až po objevení se prvních příznaků onemocnění.

26

Autoři předpokládají, že CuATSM funguje jako efektivní vychytávač peroxynitritu, který spouští oxidativní stres [59]. Peroxynitrit, schopný indukce apoptózy motoneuronů, vzniká reakcí superoxidu s oxidem dusnatým a je odpovědný za hydroxylaci a nitraci aminokyseliny tyrozinu, ale i mnohých dalších proteinů. Nesporná je i jeho role v aktivaci mikroglie a astrocytů vedoucí k rozvoji neuroinflamace účastnící se v patogenezi nejen ALS, ale i neurodegenerace obecně. Jako scavenger volných radikálů funguje i další léčivo pro ALS pacienty již uvedené na trh, a to po více než 20 letech od zavedení léčby riluzolem. Jedná se o edaravon, který byl v roce 2015 registrován pro léčbu ALS v Japonsku a v Jižní Koreji a o 2 roky později i v USA [60].

Závěr Přesná patogeneze vzniku ALS i mnoha dalších ND zůstává stále nejasná. Většina případů těchto onemocnění je sporadická a mají multifaktoriální ráz. Nezbývá tedy než hledat dílčí patogenetické mechanizmy a terapeutické přístupy na ně se zaměřující. Při terapii ALS, ale i ostatních ND je pravděpodobně takovým jednotlivým patogenetickým dějem porucha homeostázy mědi a zcela jistě i působení oxidativního a nitrosativního stresu.

Molekula CuATSM by mohla příznivě ovlivnit oba tyto etiopatogenetické činitele. Kauzální terapie ALS pravděpodobně nebude ještě dlouho dostupná, avšak je reálné, že brzy budeme moci našim pacientům nabídnout i další léčebné postupy než pouhou terapii riluzolem prodlužujícím přežití o několik měsíců a že budeme umět pomoci i tam, kde to zatím není možné.

Grantová podpora Podpořeno MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906) a UK PROGRES Q40. Financováno z projektu IT4Neuro(degeneration), reg. č. CZ.02.1.01/0.0/0.0/18_069/0010054.

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura 1. Wijesekera LC, Leigh PN. Amyotrophic lateral sclerosis.

Orphanet J Rare Dis 2009; 4: 3. doi: 10.1186/1750-1172-4-3.

2. Niedermeyer S, Murn M, Choi PJ. Respiratory failure in amyotrophic lateral sclerosis. Chest 2019; 155(2): 401–408. doi: 10.1016/j.chest.2018.06.035.

3. Alsultan AA, Waller R, Heath PR et al. The genetics of amyotrophic lateral sclerosis: cur rent insights. Degener Neurol Neuromuscul Dis 2016; 6: 49–64. doi: 10.2147/DNND.S84956.

4. Nguyen HP, Van Broeckhoven C, van der Zee J. ALS genes in the genomic era and their implications for FTD. Trends Genet 2018; 34(6): 404–423. doi: 10.1016/j.tig.2018.03.001.

5. Lafer riere F, Polymenidou M. Advances and challenges in understanding the multifaceted pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Swiss Med Wkly 2015; 145: w14054. doi: 10.4414/smw.2015.14054.

6. Lomen-Hoerth C, Murphy J, Langmore S et al. Are amyotrophic lateral sclerosis patients cognitively normal? Neurology 2003; 60(7): 1094–1097. doi: 10.1212/01. wnl.0000055861.95202.8d.

7. Strong MJ. The syndromes of frontotemporal dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis.

Amyotroph Lateral Scler 2008; 9(6): 323– 338. doi: 10.1080/17482960802372371.

8. Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362(6415): 59–62. doi: 10.1038/362059a0.

9. Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: from genes to mechanism. Nature 2016; 539(7628): 197–206. doi: 10.1038/nature20413.

10. Jackson M, Al-Chalabi A, Enayat ZE. Copper/zinc superoxide dismutase 1 and sporadic amyotrophic lateral sclerosis: analysis of 155 cases and identification of a novel insertion mutation. Ann Neurol 1997; 42(5): 803–807. doi: 10.1002/ana.410420518.

11. Racek J. Superoxiddismutáza. [online]. Dostupné z URL: https:/ / www.krevnicentrum.cz/ laboratorniprirucka/BOJRAAI.htm.

12. Valentine JS, Doucette PA, Zittin Potter S. Copper-zinc superoxide dismutase and amyotrophic lateral sclerosis. Annu Rev Biochem 2005; 74: 563–593. doi: 10.1146/annurev.biochem.72.121801.161647.

13. Leinartaite L, Saraboji K, Nordlund A et al. Folding catalysis by transient coordination of Zn2+ to the Cu ligands of the ALS-associated enzyme Cu/Zn superoxide dismutase 1. J Am Chem Soc 2010; 132(38): 13495–13504. doi: 10.1021/ja1057136.

14. Banci L, Bertini I, Cantini F et al. Human superoxide dismutase 1 (hSOD1) maturation through interaction with human copper chaperone for SOD1 (hCCS).

Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109(34): 13555–13560. doi: 10.1073/pnas.1207493109.

15. McCord JM, Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein).

J Biol Chem 1969; 244(22): 6049–6055.

16. Franco MC, Dennys CN, Rossi FH et al. Superoxide dismutase and oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis. [online]. Available from URL: https:// w w w.intechopen.com/ book s/ cur rent-advancesin-amyotrophic-lateral-sclerosis/ superoxide - dismutase-and-oxidative-stres s-in-amyotrophic-lateralsclerosis.

17. Al lison WT, DuVal MG, Nguyen-Phuoc K. Reduced Abundance and subverted functions of proteins in prion-like diseases: gained functions fascinate but lost functions affect aetiology. Int J Mol Sci 2017; 18(10): E2223. doi: 10.3390/ijms18102223.

18. Zheng W, Monnot AD. Regulation of brain iron and copper homeostasis by brain barrier systems: implication in neurodegenerative diseases. Pharmacol Ther 2012; 133(2): 177–188. doi: 10.1016/j.pharmthera.2011.10.006.

19. Choi BS, Zheng W. Copper transport to the brain by the blood-brain barrier and blood-CSF barrier. Brain Res 2009; 1248: 14–21. doi: 10.1016/j.brainres.2008.10.056.

20. Scheiber IF, Dringen R. Astrocyte functions in the copper homeostasis of the brain. Neurochem Int 2013; 62(5): 556–565. doi: 10.1016/j.neuint.2012.08.017.

21. West AK, Hidalgo J, Eddins D et al. Metallothionein in the central nervous system: roles in protection, regeneration and cognition. Neurotoxicology 2008; 29(3): 489–503. doi: 10.1016/j.neuro.2007.12.006.

22. Kuo YM, Zhou B, Cosco D et al. The copper transporter CTR1 provides an essential function in mammalian embryonic development. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98(12): 6836–6841. doi: 10.1073/pnas.111057298.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 21– 27

HOMEOSTÁZA MĚDI JAKO TERAPEUTICKÝ CÍL U AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY

23. Ar redondo M, Muñoz P, Mura CV et al. DMT1, a physiologically relevant apical Cu1+ transporter of intestinal cells. Am J Physiol Cell Physiol 2003; 284(6): C1525–C1530. doi: 10.1152/ajpcell.00480.2002.

24. Hamza I, Prohaska J, Gitlin JD. Es sential role for Atox1 in the copper-mediated intracellular trafficking of the Menkes ATPase. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100(3): 1215–1220. doi: 10.1073/pnas.0336230100.

25. Wong PC, Waggoner D, Subramaniam JR et al. Copper chaperone for superoxide dismutase is essential to activate mammalian Cu/Zn superoxide dismutase.

Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(6): 2886–2891. doi: 10.1073/pnas.040461197.

26. Furukawa Y, Tor res AS, O’Halloran TV. Oxygen-induced maturation of SOD1: a key role for disulfide formation by the copper chaperone CCS. EMBO J 2004; 23(14): 2872–2881. doi: 10.1038/sj.emboj.7600276.

27. Gurney ME, Pu H, Chiu AY et al. Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu, Zn superoxide dismutase mutation. Science 1994; 264(5166): 1772–1775. doi: 10.1126/science.8209258.

28. Tokuda E, Okawa E, Watanabe S et al. Dysregulation of intracellular copper homeostasis is common to transgenic mice expressing human mutant superoxide dismutase-1s regardless of their copper-binding abilities. Neurobiol Dis 2013; 54: 308–319. doi: 10.1016/j. nbd.2013.01.001.

29. Tokuda E, Okawa E, Ono SI et al. Dysregulation of intracellular copper traf fick ing pathway in a mouse model of mutant copper/zinc superoxide dismutaselinked familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 2009; 111(1): 181–191. doi: 10.1111/j.1471-4159.2009.0 6310.x.

30. Williams JR, Trias E, Beilby PR et al. Copper delivery to the CNS by CuATSM effectively treats motor neuron disease in SOD(G93A) mice co-expressing the CopperChaperone-for-SOD. Neurobio l Dis 2016; 89: 1–9. doi: 10.1016/j.nbd.2016.01.020.

31. Domzał T, Radzikowska B. Ceruloplasmin and copper in the serum of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Neurol Neurochir Pol 1983; 17(3): 343–346.

32. Gellein K, Gar ruto RM, Syversen T et al. Concentrations of Cd, Co, Cu, Fe, Mn, Rb, V, and Zn in formalin-fixed brain tissue in amyotrophic lateral sclerosis and Parkinsonism-dementia complex of Guam determined by High-resolution ICP-MS. Biol Trace Elem Res 2003; 96(1–3): 39–60. doi: 10.1385/BTER:96:1-3:39.

33. Hozumi I, Hasegawa T, Honda A et al. Patterns of levels of biological metals in CSF differ among neurodegenerative diseases. J Neurol Sci 2011; 303(1–2): 95–99. doi: 10.1016/j.jns.2011.01.003.

34. Genoud S, Roberts BR, Gunn AP et al. Subcellular compartmentalisation of copper, iron, manganese, and zinc in the Parkinson’s disease brain. Metallomics 2017; 9(10): 1447–1455. doi: 10.1039/c7mt00244k.

35. Miller LM, Wang Q, Telivala TP et al. Synchrotronbased infrared and X-ray imaging shows focalized accumulation of Cu and Zn co-localized with beta-amyloid

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 21– 27

deposits in Alzheimer’s disease. J Struct Biol 2006; 155(1): 30–37. doi: 10.1016/j.jsb.2005.09.004.

36. Schrag M, Mueller C, Oyoyo U et al. Iron, zinc and copper in the Alzheimer’s dis ease brain: a quantitative meta-analysis. Some insight on the influence of citation bias on scientific opinion. Prog Neurobio l 2011; 94(3): 296–306. doi: 10.1016/j.pneurobio.2011.05.

001.

37. Hottinger AF, Fine EG, Gurney ME et al. The copper chelator D-penicillamine delays onset of dis ease and extends survival in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurosci 1997; 9(7): 1548–1551. doi: 10.1111/j.1460-9568.1997.tb0 1511.x.

38. Andreassen OA, Dedeoglu A, Friedlich A et al. Effects of an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase, desmethylselegiline, trientine, and lipoic acid in transgenic ALS mice. Exp Neurol 2001; 168(2): 419–424. doi: 10.1006/exnr.2001.7633.

39. Tokuda E, Ono S, Ishige K et al. Ammonium tetrathiomolybdate delays onset, prolongs survival, and slows progression of dis ease in a mouse model for amyotrophic lateral sclerosis. Exp Neurol 2008; 213(1): 122–128. doi: 10.1016/j.expneurol.2008.05.011.

40. Ogra Y, Suzuki KT. Targeting of tetrathiomolybdate on the copper accumulating in the liver of LEC rats.

J Inorg Biochem 1998; 70(1): 49–55. doi: 10.1016/S01620134(98)00012-9.

41. Hozumi I, Asanuma M, Yamada M et al. Metallothioneins and neurodegenerative diseases. J Health Sci 2004; 50(4): 323–331. doi: 10.1248/jhs.50.323.

42. Piotrowski JK, Trojanowska B, Sapota A. Bind ing of cadmium and mercury by metallothionein in the kidneys and liver of rats follow ing repeated administration. Arch Toxicol 1974; 32(4): 351–360. doi: 10.1007/BF00330118.

43. Richards MP. Recent developments in trace element metabolism and function: role of metallothionein in copper and zinc metabolism. J Nutr 1989; 119(7): 1062–1070. doi: 10.1093/jn/119.7.1062.

44. Murakami S, Miyazaki I, Sogawa N et al. Neuroprotective ef fects of metallothionein against rotenone-induced myenteric neurodegeneration in parkinsonian mice. Neurotox Res 2014; 26(3): 285–298. doi: 10.1007/s12640-014-9480-1.

45. Scheiber IF, Dringen R. Astrocyte functions in the copper homeostasis of the brain. Neurochem Int 2013; 62(5): 556–565. doi: 10.1016/j.neuint.2012.08.017.

46. Nakamura S, Shimazawa M, Hara H. Physiological roles of metallothioneins in central nervous system dis eases. Biol Pharm Bull 2018; 41(7): 1006–1013. doi: 10.1248/bpb.b17-00856.

47. Tokuda E, Watanabe S, Okawa E et al. Regulation of intracellular copper by induction of endogenous metallothioneins improves the dis ease course in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Neurotherapeutics 2015; 12(2): 461–476. doi: 10.1007/s13311-0150346-x.

48. Ono SI. Metallothionein is a potential therapeutic strategy for amyotrophic lateral sclerosis. Curr Pharm Des 2017; 23(33): 5001–5009. doi: 10.2174/13816128236661706 22105513.

49. Hashimoto K, Hayashi Y, Inuzuka T et al. Exercise induces metallothioneins in mouse spinal cord. Neuroscience 2009; 163(1): 244–251. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.05.067.

50. Eidizadeh A, Trendelenburg G. Focusing on the protective effects of metallothionein-I/II in cerebral ischemia. Neural Regen Res 2016; 11(5): 721–722. doi: 10.4103/1673-5374.182689.

51. Otevřel F, Smrčka M, Kuchtíčková Š et al. Korelace ptiO2 a apoptózy u fokální mozkové ischemie a vliv systémové hypertenze. Cesk Slov Neurol N 2007; 70/103(2): 168–173.

52. Vieira FG, Hatzipetros T, Thompson K et al. CuATSM efficacy is independently replicated in a SOD1 mouse model of ALS while unmetallated ATSM therapy fails to reveal benefits. IBRO Rep 2017; 2: 47–53. doi: 10.1016/j. ibror.2017.03.001.

53. Vāvere AL, Lewis JS. Cu-ATSM: a radiopharmaceutical for the PET imaging of hypoxia. Dalton Trans 2007; (43): 4893–4902. doi: 10.1039/b705989b.

54. Farrawell NE, Yerbury MR, Plotkin SS et al. CuATSM Protects against the in vitro cytotoxicity of wild-type-like copper-zinc superoxide dismutase mutants but not mutants that disrupt metal binding. ACS Chem Neurosci 2019; 10(3): 1555–1564. doi: 10.1021/acschemneuro.8b00527.

55. Roberts BR, Lim NK, McAllum EJ et al. Oral treatment with Cu(II)(atsm) increases mutant SOD1 in vivo but protects motor neurons and improves the phenotype of a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci 2014; 34(23): 8021–8031. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4196-13.2014.

56. McAllum EJ, Lim NK, Hickey JL et al. Therapeutic ef fects of CuII(atsm) in the SOD1-G37R mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2013; 14(7–8): 586–590. doi: 10.3109/21678421.2013.824000.

57. McAllum EJ, Roberts BR, Hickey JL et al. Zn II(atsm) is protective in amyotrophic lateral sclerosis model mice via a copper delivery mechanism. Neurobiol Dis 2015; 81: 20–24. doi: 10.1016/j.nbd.2015.02.023.

58. Ermilova IP, Ermilov VB, Levy M et al. Protection by dietary zinc in ALS mutant G93A SOD transgenic mice.

Neurosci Lett 2005; 379(1): 42–46. doi: 10.1016/j.neulet.2004.12.045.

59. Soon CP, Donnelly PS, Turner BJ et al. Diacetylbis (N(4)methylthiosemicarbazonato) copper(II) (CuII(atsm)) protects against peroxynitrite-induced nitrosative damage and prolongs survival in amyotrophic lateral sclerosis mouse model. J Biol Chem 2011; 286(51): 44035–44044. doi: 10.1074/jbc.M111.274407.

60. Štětkářová I, Matěj R, Ehler E. Nové poznatky v diagnostice a léčbě amyotrofické laterální sklerózy.

Cesk Slov Neurol N 2018; 81(5): 546–554. doi: 10.14735/ amcsnn2018546.

27

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn202028

Možnosti prevence Alzheimerovy choroby Possible prevention of Alzheimer’s disease

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Souhrn Dvacáté první století je označováno jako století degenerativních onemocnění, zejména neurodegenerace. Alzheimerova choroba (ACH) jako nejčastější forma demence, s podílem až 75 %, představuje závažný problém veřejného zdravotnictví. Vzhledem k tomu, že ACH je multifaktoriální onemocnění, jehož etiologie je stále neznámá, je potřeba zaměřit se na možné rizikové faktory a jejich prevenci. Práce předkládá v uceleném přehledu možnosti prevence ACH dle jednotlivých druhů prevence. Znalost preventivních opatření může pomoci nástup a průběh ACH ovlivnit.

Abstract The 21st century is referred to as a century of degenerative diseases, particularly neurodegeneration.

Alzheimer’s disease (AD), as the most common form of dementia, accounts for as many as 75% of cases, and represents a serious public health issue. Since AD is a multifactorial disease of unknown etiology, it is essential to focus on possible risk factors and their prevention. This paper provides a comprehensive overview of different ways of preventing AD. Knowing the preventive measures may aid in controlling the development and progression of AD.

J. Janoutová1,2, M. Kovalová1, P. Ambroz1, O. Machaczka1, A. Zatloukalová1, K. Němček1, E. Mrázková1, O. Košta1, D. Školoudík2, V. Janout1,2 1

Ústav epidemiologie a ochrany veřejného zdraví, LF OU, Ostrava 2 Centrum vědy a výzkumu, Fakulta zdravotnických věd, UP v Olomouci

 doc. MUDr. Jana Janoutová, Ph.D. Ústav zdravotnického managementu Fakulta zdravotnických věd UP Olomouc Hněvotínská 976/3, Nová Ulice 775 15 Olomouc e-mail: jana.janoutova@upol.cz Přijato k recenzi: 9. 1. 2019 Přijato do tisku: 10. 12. 2019

Klíčová slova demence – Alzheimerova choroba – rizikové faktory – epidemiologie – prevence

Key words dementia – Alzheimer´s disease – risk factors – epidemiology – prevention

Úvod Současný demografický vývoj světové populace charakterizovaný prodlužováním věku dožití a stárnutím populace je doprovázen problémy v oblasti veřejného zdravotnictví. Dvacáté první století je označováno jako století degenerativních onemocnění, zejména neurodegenerace, vč. výskytu demence. Nejčastější formu demence, uvádí se až 75 %, představuje Alzheimerova choroba (ACH). Toto onemocnění má již dnes značný veřejně zdravotnický dopad. Očekává se, že se tato situace bude zhoršo-

28

vat s dalším stárnutím populace na celém světě. World Alzheimer Association ve své zprávě z roku 2015 na základě systematických přehledových studií uvádí, že v roce 2015 žilo na světě 46,8 milionů lidí s demencí. Je předpoklad, že se tento počet každých příštích 20 let téměř zdvojnásobí. Očekává se, že v roce 2050 to bude 131,5 milionu osob [1].

I přes intenzivní výzkum stále není zcela objasněn primární impulz, který tuto patologii způsobuje, což výrazně snižuje šanci na vývoj účinné terapie. Navíc první klinické pří-

znaky se objevují u pacientů až po mnoha letech neurodegenerace. Proto je celosvětově stále více patrná významná snaha vyvinout efektivní preventivní opatření, která by snížila riziko vzniku ACH [2–4].

Základními neuropatologickými nálezy u ACH jsou atrofie mozku (nejvýraznější mediální temporální struktury), zánik především hipokampálních a cerebrokortikálních neuronů, ztráta synapsí, tvorba beta amyloidu, formace amyloidových plaků, amyloidová angiopatie, degenerace tau-proteinu, tvorba tzv. tangles (neurofibrilární klubka), neuro-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 28– 32

MOŽNOSTI PREVENCE ALZHEIMEROVY CHOROBY

Tab. 1. Rizikové faktory Alzheimerovy choroby – orientační hodnocení jejich závažnosti a možnosti ovlivnění.

Rizikové faktory

Závažnost

Možnost ovlivnění

vyšší věk

+++

–

ženské pohlaví

+++

–

++

–

++

+++

neovlivnitelné

genetická predispozice ovlivnitelné vaskulární obezita hypercholesterolemie

+

++

hyperhomocysteinemie

+

++

diabetes mellitus

+

++

kardiovaskulární nemoci

++

+

cerebrovaskulární nemoci

++

+

arteriální hypertenze

++

++

životního stylu kouření

+

+++

nadměrná konzumace alkoholu

+

+++

nízká pohybová aktivita

++

+++

nezdravá výživa

++

+++

nižší vzdělání

+++

+

méně mentálně stimulující zaměstnání

+++

+

nižší socioekonomická úroveň

++

+

slabá sociální síť

+++

+

nižší sociální angažovanost

+++

++

nižší duševní aktivita

+++

+++

nedostatek spánku

++

++

psychické strádání, stres

++

+

++

–

+

–

psychosociální

ostatní poranění mozku infekce

nální zánětlivé změny v mozku a nadměrná neuronální apoptóza [5,6].

Protože vztah mezi patogenezí ACH a kognicí není stále úplně jasný, je klíčovou otázkou, zda zaměřit primárně preventivní úsilí na prevenci změn v mozku nebo na prevenci kognitivní poruchy. Mnoho starších osob totiž zemře s intaktní kognicí, ale s patologickými známkami ACH v jejich mozku, nebo naopak [7,8].

Existují však důkazy o vztahu mezi numerickou atrofií neuronů, specifickými inkluzemi, postižením různých oblastí mozkové kůry a podkorových struktur a klinickými manifestacemi [9].

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 28– 32

Nejčastější kognitivní poruchy ve starším věku mají pravděpodobně smíšenou etiologii. Způsobují je různé patologické procesy a jsou ovlivňovány různými rizikovými faktory, např. vaskulární demence (multiinfarktová a mikroangiopatická), demence při nádorech mozku, demence prionové etiologie (Creutzfeldt-Jakobova nemoc), traumatická demence, demence vznikající při infekcích, metabolické demence, toxické demence, demence při kolagenózách [10].

Smíšená etiologie demencí je na podkladě aterosklerózy. Neurodegenerativní a vaskulární léze mají synergní úlohu v rozvoji ko-

gnitivní poruchy a demence. Ateroskleróza signifikantně ovlivňuje pokles kognitivních funkcí a výrazně zvyšuje riziko rozvoje demence [11,12]. Z těchto důvodů se zdá, že kombinovaná multidoménová preventivní intervence cílená na více rizikových faktorů by mohla mít největší efekt [7].

Zaměření prevence se u ACH řídí předpokládanými rizikovými faktory, které je možno rozdělit do několika skupin. První skupinu tvoří neovlivnitelné rizikové faktory, kterými jsou především vyšší věk, ženské pohlaví a genetická predispozice jedince. Druhou skupinu tvoří vaskulární rizikové faktory [13–15], a to především obezita, hypercholesterolemie, hyperhomocysteinemie, diabetes mellitus (DM), kardiovaskulární (KVN) a cerebrovaskulární onemocnění, arteriální hypertenze (AH) a faktory životního stylu, jako jsou kouření, nadměrná konzumace alkoholu, nízká pohybová aktivita nebo výživa. Psychosociální rizikové faktory tvoří další skupinu [16,17]. Zde se jedná např. o nižší vzdělání a socioekonomickou úroveň, slabou sociální síť a sociální angažovanost nebo nízkou tělesnou a duševní aktivitu. Čtvrtou skupinu tvoří genetické faktory [18], kde se prokázalo spojení zvýšeného rizika vzniku ACH s přítomností genů pro amyloidní proteinový prekurzor, PSEN1, PSEN2 u časné formy ACH nebo genu ApoE4 a dalších kandidátních genů u pozdní formy ACH. Poslední skupinu pak tvoří vývojové faktory, stresové zážitky v časné fázi života, deprese, psychické strádání, poranění mozku, nedostatek spánku a infekce – herpetické viry, chlamydie, spirochety [19–24].

Prevence ACH zahrnuje všechny přístupy prevence. Úkolem primární prevence je zabránit vzniku onemocnění, a proto bude primární prevence ACH cílit především na vaskulární, psychosociální a genetické faktory, které jsou nebo budou známy. Úkolem sekundární prevence je včasná diagnostika nemoci a zabránění jejího dalšího rozvoje.

Proto je důležitá včasná diagnostika demence a rozlišení jejích druhů. Úkolem terciární prevence je zabránit komplikacím nemoci, imobilitě pacienta a jeho invalidizaci.

To souvisí s rodinnou i institucionální péčí o nemocného s ACH.

Primární prevence Alzheimerova choroba je multifaktoriální onemocnění, jehož etiopatogeneze není stále zcela vyjasněna. Většina vaskulárních a psychosociálních faktorů, vč. faktorů životního stylu, je velmi dobře známá. Tyto

29

MOŽNOSTI PREVENCE ALZHEIMEROVY CHOROBY

faktory jsou modifikovatelné a velmi často dobře preventabilní. V tab. 1 je uveden orientační přehled rizikových faktorů u ACH. V rámci primární prevence lze uplatnit širokou škálu opatření, která mohou nástup a průběh nemoci ovlivnit. V oblasti vaskulárních rizikových faktorů by měla být prevence zaměřena především na hlavní rizika, jako jsou AH, DM, a to zejména ve středním věku, KVN a cerebrovaskulární onemocnění.

Hlavním nástrojem je úprava životosprávy.

V úpravě stravovacích návyků se doporučuje tzv. středozemní dieta, která zahrnuje vysoký příjem cereálií, ovoce, ryb, luštěnin a zeleniny a je spojena se snížením rizika výše uvedených chorob a celkové mortality [14,25,26]. Diskutabilní je vliv mírné konzumace alkoholu, který je obecně považován za rizikový faktor a toxický pro mozek.

Na druhé straně u mírných konzumentů zejména vína (přítomnost resveratrolu) může mít alkohol spíše protektivní efekt na rozdíl od abstinentů nebo výrazných konzumentů [27]. Se správnou životosprávou úzce souvisí také dostatečná a vhodná pohybová aktivita. V řadě studií byl prokázán úbytek kognice v souvislosti s nízkou pohybovou aktivitou [28]. Některé studie však nebyly tak průkazné [29]. Dále by měla být součástí preventivních opatření snaha o nekuřáctví a omezení užívání jiných návykových látek.

Primární prevence v oblasti psychosociálních faktorů je zaměřena na individuální vzdělávání, udržování kondice paměti četbou, hrami, luštěním křížovek, kulturními aktivitami apod. Důležité jsou také aktivní pobyt mezi lidmi, udržování kontaktů a sociálních vazeb s přáteli, rodinou [16,17]. Prevence zaměřená na extenzivní sociální síť by měla zahrnovat kvalitní služby, kvalitní a dostupnou zdravotní a sociální péči, kvalitní a dostupné pečovatelské služby.

K nezbytným předpokladům účinné prevence ACH patří vzdělávání a informovanost veřejnosti o této problematice a podpora kvalitního výzkum v této oblasti. Také včasná diagnóza demence ve stadiu mírného kognitivního deficitu či počínající demence je základním předpokladem pro včasné zahájení léčby a uplatňování některých preventivních opatření s cílem udržení co nejlepší kvality života nemocného a jeho rodiny [2,26,30].

Vakcinace Nedílnou součástí primární prevence u řady především infekčních chorob je očkování. Už

30

více než 10 let se v odborném světě diskutuje o možnosti vakcinace i u ACH, i když se v tomto případě jedná spíše o imunoterapii [31], protože při klasické vakcinaci je aplikován antigen a v odpovědi na něj organizmus tvoří protilátky. Imunoterapie nebo biologická léčba využívá imunitu organizmu a její oslabení nebo posílení k léčbě nemocí. Např. při genové terapii jsou do mozku pacientů vpraveny geneticky upravené buňky vlastních tkání, které produkují tzv. nervový růstový faktor. Díky tomu rychlost rozvoje demence u pacientů klesá o polovinu, zatímco současné léky dovedou zpomalit postup demence jen o 5 %. Do pojmu imunoterapie spadají i klasické humánní imunologické léčivé přípravky, jako jsou vakcíny, toxiny nebo séra.

Cílem vakcinace u ACH je ovlivnění patologických depozit vznikajících z přirozených proteinů. Informace o očkování proti beta amyloidu je k dispozici řadu let. Již ve studii z roku 2001 autoři prokázali, že imunizace myší vakcínou Abeta42 omezila hromadění senilních plak v CNS [32]. Stejný účinek měla i protilátka proti Abeta42 aplikovaná intravenózně. Nicméně řada dalších pokusů s očkováním proti beta amyloidu sice odstranila patologické plaky této bílkoviny, ale neměla léčebný účinek [33]. Navíc Cribbs et al informovali o zastavení prvního klinického pokusu s vakcínou AN1792 u pacientů s ACH pro rozvoj aseptické meningoencefalitidy u části pacientů (6 %) [34].

Proto se zájem výzkumu přesunul na tau protein. První pokusy na myších proběhly v roce 2007 a v letech 2013–2015 bylo v Rakousku na čtyřech klinických pracovištích vakcínou firmy AXON Neuroscience (Bratislava, Slovensko) AADvac1 ve studii 1. fáze očkováno 30 osob s ACH. Vakcína se ukázala jako bezpečná a u 29 osob vyvolala mohutnou imunitní odpověď s geometrickým průměrem titrů imunoglobulinů 1 : 31 415 [35]. Geometrické titry protilátek jsou počítány jako „n“tá odmocnina součinu „n“ hodnot vyšetření a udávají typickou hodnotu souboru čísel (vyšetření). Tato vakcína indukuje imunitní odpověď proti tau proteinu, který aglomerací tvoří neurofibrilární klubka v mozkových buňkách a narušuje tak normální funkci neuronů [35]. Tento fakt je považován za jeden z hlavních mechanizmů poruchy kognice u ACH. Na tento první klinický pokus navázala studie, ve které pacienti dostali dvě další booster dávky vakcíny AADvac1 a která ukázala schopnost vakcinace udržet imunitní odpověď po delší

dobu. Současně bylo prokázáno, že tato vakcína je schopna cílit na společného jmenovatele, kterým je tau protein, i u jiných onemocnění než je ACH. Použití této vakcíny je v pilotní studii testováno také u primární progresivní afázie. Výsledky studie jsou očekávány v polovině roku 2020 [36].

Klinický pokus s vakcínou AADvac1 je ve 2. fázi realizován na 208 pacientech s počáteční fází ACH v 8 evropských zemích a na 44 klinických pracovištích od března 2016 do června 2019 pod názvem „ADAMANT“.

Pacienti ve věku 50–85 let dostávají celkem 11 dávek vakcíny, 6 dávek ve 4týdenních intervalech a dále 5 jednotlivých booster dávek v 3měsíčních intervalech [37]. Primárním cílem studie je potvrzení bezpečnosti a tolerance dlouhodobého podávání vakcíny. Sekundárním výstupem je posouzení schopnosti vakcíny zastavit nebo zpomalit progresi kognitivního poklesu [36].

Perspektivou vakcinace u ACH v prevenci nebo inhibici progrese nemoci a kognitivního poklesu je zacílení jak na beta amyloid, tak i na tau protein. Tedy vytvořit dvě vakcíny, jednu proti beta amyloidu a druhou proti tau proteinu, nebo vyvinout duální vakcínu, která by cílila na oba patologické proteiny simultánně [38].

Sekundární prevence Alzheimerova choroba je charakterizována dlouhou preklinickou fází, která probíhá řadu let. Uvádí se, že doba dožití od prvních příznaků choroby je až 20 let, doba dožití po stanovení diagnózy 4–6 let [39]. Prostor na prevenci je tedy dostatečně dlouhý, nicméně předpokladem je včasná identifikace rizikových faktorů a časná diagnostika odhalující preklinickou fázi onemocnění. Rozlišení prostého stárnutí, mírné kognitivní poruchy, která je často považována za prodromální stadium ACH, a ACH však není snadné.

Neurodegenerativní změny v mozku se obvykle postupně objevují ještě před počátkem typických klinických příznaků. Zde by bylo možné využít zobrazovací metody, např. MR nebo amyloidovou PET. Je možno také detekovat přítomnost biochemických markerů (např. beta amyloidu a tau proteinu v séru a mozkomíšním moku) a sledovat jejich dynamiku [40–43]. Biomarkery jsou součástí nových diagnostických kritérií National Institute on Aging – Alzheimer‘s Association (NIA-AA) pro ACH a likvorové biomarkery i amyloidová PET jsou dostupné v ČR ve vybraných centrech pro klinické užití a je stanovena jejich úhrada z veřejného zdravot-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 28– 32

MOŽNOSTI PREVENCE ALZHEIMEROVY CHOROBY

ního pojištění. Tyto metody jsou však pro svou náročnost a nákladnost využívány především pro výzkumné účely.

První informace o porušení kognitivních funkcí lze obvykle získat z pohovoru s pacientem, případně pohovorem s jeho blízkými. Při rozhovoru či odebírání anamnézy je možno si všimnout nepřesných či nelogických odpovědí, horší výbavnosti údajů, složitého popisování, chybění správných výrazů a dalších změn. Zde by měli svou roli plnit praktičtí lékaři. Další z možností diagnostiky časných příznaků ACH je skríningové použití neuropsychologických testů [44–49].

Genetické vyšetření, které by prokázalo přítomnost některého genu, který je významně asociován s ACH, je v současné době k dispozici na vybraných pracovištích a je věcí klinika nebo genetika, zda bude toto vyšetření indikovat [50]. V literatuře existuje řada dokladů z výzkumných studií o takové asociaci [51–54].

Terciární prevence Terciární prevence u pacientů s ACH by se měla zabývat především zlepšením kvality života nemocného a jeho okolí. Jedná se o podporu soběstačnosti seniorů, poskytování služeb zajišťujících chod domácnosti, zprostředkování kontaktu se společenským životem, prosazování zájmů a práv seniorů [55].

Součástí terciární prevence může být i trénink kognitivních funkcí, jako jsou luštění křížovek, hraní společenských her, četba novin, časopisů a knížek, popřípadě využití speciálních počítačových programů. Celkově je důležité udržení aktivního životního stylu a sociálních aktivit jak v domácnosti, tak v zařízeních pro seniory [16,17,56].

Závěr Na základě epidemiologických studií, genetických studií, zobrazovacích metod a neuropatologického výzkumu byly definovány tři skupiny rizikových faktorů pro vznik ACH: • vaskulární – rizikové faktory, jako jsou kouření, obezita a vysoké hodnoty celkového cholesterolu, spolu s nemocemi na vaskulárním podkladu, jako jsou AH, DM a asymptomatické mozkové infarkty, jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku demence vč. ACH; • psychosociální – psychosociální faktory a pasivní životní styl, nižší úroveň vzdělání, horší socioekonomické podmínky, nízká pohybová a duševní aktivita mohou zvýšit riziko vzniku ACH; • genetické – genetické rizikové faktory jsou v poslední době intenzivně studovány

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 28– 32

a jejich přítomnost by v budoucnu mohla být využita k vyhledávání rizikových osob před rozvojem nebo v časné fázi rozvoje ACH. Přestože etiologické faktory vzniku ACH nejsou ještě známy, je již dnes možná primární prevence tohoto onemocnění, jelikož většina výše uvedených vaskulárních a psychosociálních rizikových faktorů, vč. faktorů životního stylu, je modifikovatelná. Proto jsou tyto metody prevence, vč. pokroku u vakcinace, jedním z nástrojů, kterými lze nastávající celosvětovou pandemii neurodegenerativních onemocnění, vč. ACH, výrazně zpomalit.

Grantová podpora Podpořeno z programového projektu MZ ČR s reg. č. 16 – 31207A. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura 1. Alzheimer’s disease International. World Alzheimer Report 2015. [online]. Available from URL: http://www.alz. co.uk/sites/default/files/pdfs/World-Report-2015.

2. Koncepce Alzheimer. Ministerstvo zdravotnictví. [online].

Dostupné z URL: https://www.mzcr.cz/dokumenty/definitivni-navrh-koncepce-alzheimer_12998_3216_1.html.

3. Höschl C et al. Alzheimerova choroba. Praha: Galén 1999: 96.

4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MM et al. Alzheimer‘s dis ease. Lancet 2016; 388(10043): 505–517. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01124-1.

5. Smith GE, Bondi MW. Mild cognitive impairment and dementia. Definition, diagnosis and treatment. American Academy of Clinical Neuropsychology. Oxford University Press 2013.

6. Kalvach P, Kupka K, Vogner M, Je amyloid podstatný pro senilní demenci? Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(2): 164–170. doi: 10.14735/amcsnn2018csnn.eu1.

7. Solomon A, Mangialasche F, Richard E et al. Advances in the prevention of Alzheimer‘s disease and dementia. J Intern Med 2014; 275(3): 229–250. doi: 10.1111/joim.12178.

8. Šilhán D, Ibrahim I, Tintěra J et al. Parietální atrofie na magnetické rezonanci mozku u Alzheimerovy nemoci s pozdním začátkem. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(1): 91–95. doi: 10.14735/amcsnn201991.

9. Elahi FM, Miller BL. A clinicopathological approach to the diagnosis of dementia. Nat Rev Neurol 2017; 13(8): 457–476. doi: 10.1038/nrneurol.2017.96.

10. Jirák R, Holmerová I, Borzová C et al. Demence a jiné poruchy paměti: komunikace a každodenní péče. Praha: Grada Publishing 2009.

11. Wendell CR, Waldstein SR, Ferrucci L et al. Carotid atherosclerosis and prospective risk of dementia. Stroke 2012; 43(12): 3319–3324. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.672527.

12. Iadecola C. The overlap between neurodegenerative and vascular factors in the pathogenesis of dementia. Acta Neuropathol 2010; 120(3): 287–296. doi: 10.1007/s00401-010-0718-6.

13. Kloppenborg RP, van den Berg E, Kappelle LJ et al.

Diabetes and other vascular risk factors for demen-

tia: which factor matters most? A systematic review.

Eur J Pharmacol 2008; 585(1): 97–108. doi: 10.1016/j. ejphar.2008.02.049.

14. Sheardová K, Hudeček D. Prevence demence a životní styl. Neurol praxi 2011; 12(6): 418–421.

15. Janoutová J, Ambroz P, Kovalová M et al. Epidemiologie mírné kognitivní poruchy. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(3): 284–289. doi: 10.14735/amcsnn2018284.

16. Fratiglioni L, Paillard-Borg S, Winblad B. An active and socially inte-grated lifestyle in late life might protect against dementia. Lancet Neurol 2004; 3(6): 343–353. doi: 10.1016/S1474-4422(04)00767-7.

17. Lužný J. Gerontopsychiatrie. Praha: Triton 2012: 139–144.

18. Alonso Vilatela ME, López-López M, Yescas-Gómez P. et al. Genetics of Alzheimer‘s disease. Arch Med Res 2012; 43(8): 622–631. doi: 10.1016/j.arcmed.2012.10.017.

19. Prince M, Acosta D, Dangour AD et al. Leg length, skull circumference, and the prevalence of dementia in low and middle income countries: a 10/66 population-based cross sectional survey. Int Psychogeriatr 2011; 23(2): 202–213. doi: 10.1017/S1041610210001274.

20. Norton MC, Østbye T, Smith KR et al. Early parental death and late-life dementia risk: findings from the Cache County Study. Age Age ing 2009; 38(3): 340–343. doi: 10.1093/ageing/afp023.

21. Meng X, D’Arcy C. Education and dementia in the context of the cognitive reserve hypothesis: a systematic review with metaanalyses and qualitative analyses. PLoS One 2012; 7(6): e38268. doi: 10.1371/journal. pone.0038268.

22. Alam MZ, Alam Q, Kamal MA et al. Infectious agents and neurodegenerative diseases: exploring the links.

Curr Top Med Chem 2017; 17(12): 1390–1399. doi: 10.2174 /1568026617666170103164040.

23. Piacentini R, Li Puma DD, Ripoli C et al. Herpes Simplex Virus type-1 infection induces synaptic dysfunction in cultured cortical neurons via GSK-3 activation and intraneuronal amyloid-β protein accumulation. Sci Rep 2015; 5: 15444. doi: 10.1038/srep15444.

24. Cor roboration of a major role for Herpes Simplex Virus type 1 in Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci 2018; 10: 324. doi: 10.3389/fnagi.2018.00324.

25. Sofi F, Cesari F, Abbate R et al. Adherence to Mediterranean diet and health status: meta-analysis. BMJ 2008; 337: a1344. doi: 10.1136/bmj.a1344.

26. Prevention and risk of Alzheimer’s disease and dementia. [online]. Available from URL: http://www.alz. org/research/science/alzheimers_prevention_and_risk. asp#exercise.

27. Brust JC. Ethanol and cognition: indirect effects, neurotoxicity and neuroprotection: a review.

Int J Environ Res Public Health 2010; 7(4): 1540–1557. doi: 10.3390/ijerph7041540.

28. Yang M, Guo Y, Gong J et al. Relationships between functional fitness and cognitive impairment in Chinese com munity-dwelling older adults: a cros s-sectional study. BMJ Open 2018; 8(5): e020695. doi: 10.1136/bmjopen-2017-020695.

29. Kivimäki M, Singh-Manoux A, Pentti J et al. Physical inactivity, cardiometabolic disease, and risk of dementia: an individual-participant meta-analysis. BMJ 2019; 365: l1495. doi: 10.1136/bmj.l1495.

30. Cornutiu G. The epidemiological scale of Alzheimer‘s disease. J Clin Med Res 2015; 7(9): 657–666. doi: 10.14740/jocmr2106w.

31. Pohanka M. Vaccination to Alzheimer disease. Is it a promising tool or a blind way? Curr Med Chem 2016; 23(14): 1432–1441. doi: 10.2174/092986732366616041811 4733.

32. Arendash GW, Gordon MN, Diamond DM et al. Behavioral assessment of Alzheimer‘s transgenic mice following long-term Abeta vaccination: task specificity and cor relations between Abeta deposition and

31

MOŽNOSTI PREVENCE ALZHEIMEROVY CHOROBY

spatial memory. Nature 2000; 408(6815): 982–985. doi: 10.1038/35050116.

33. Schenk D, Seubert P, Ciccarelli RB. Immunotherapy with beta-amyloid for Alzheimer‘s disease: a new frontier. DNA Cell Biol 2001; 20(11): 679– 681. doi: 10.1089/10445490152717532.

34. Cribbs DH. Abeta DNA vaccination for Alzheimer‘s disease: focus on disease prevention. CNS Neurol Disord Drug Targets 2010; 9(2): 207–216. doi: 10.2174/ 18715 2710791012080.

35. Novak P, Schmidt R, Kontsekova E et al. Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer‘s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Neurol 2017; 16(2): 123–134. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30331-3.

36. Axon Neuroscience. [online]. Available from URL: http://www.axon-neuroscience.eu/.

37. ClinicalTrials.gov. [online]. Available from URL: https://www.clinicaltrials.gov/.

38. Agadjanyan MG, Petrovsky N, Ghochikyan A. A fresh perspective from immunologists and vaccine researchers: Active vaccination strategies to prevent and reverse Alzheimer ’s dis ease. Alzheimers Dement 2015; 11(10): 1246–1259. doi: 10.1016/j.jalz.2015.06.1884.

39. Mur ray F. Can Alzheimer‘s disease be prevented?

Intractable Rare Dis Res 2013; 2(4): 136– 138. doi: 10.5582/irdr.2013.v2.4.136.

40. Bäckman L, Small BJ, Fratiglioni L. Stability of the preclinical episodic memory deficit in Alzheimer’s disease.

Brain 2001; 124(Pt 1): 96–102. doi: 10.1093/brain/124.

1.96.

41. DeKosky ST, Marek K. Look ing backward to move forward: early detection of neurodegenerative disorders. Science 2003; 302(5646): 830–834. doi: 10.1126/ science.1090349.

42. Korcyzn AD. Is dementia preventable? Dialogues Clin Neurosci 2009; 11(2): 213–216.

43. Bartoš A. Kdy vlastně začíná Alzheimerova nemoc – nová kritéria mírné kognitivní poruchy a Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(1): 108–109.

44. Bartoš A, Raisová M. Testy a dotazníky pro vyšetřování kognitivních funkcí, nálady a soběstačnosti. Praha: Mladá fronta a.s. 2015.

45. Věchetová G, Bolceková E, Jarošová Z et al. Měření kognitivních funkcí pomocí krátkých opakovatelných neuropsychologických baterií. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(1): 29–36. doi: 10.14735/amcsnn201829.

46. Bartoš A. Test gest (TEGEST) k rychlému vyšetření epizodické paměti u mírné kognitivní poruchy.

Cesk Slov Neurol N 2018; 81/ 114(1): 37– 44. doi: 10.14735/ amcsnn201837.

47. Bartoš A, Raisová M. Test mince v ruce k detekci předstírání oslabeného paměťového výkonu ve srovnání s mírnou kognitivní poruchou a s mírnou demencí u Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2019; 85/115(3): 316–321. doi: 10.14735/amcsnn2019316.

48. Bezdíček O, Georgi H, Panenková E et al. Ekvivalence alternativních verzí Montrealského kognitivního testu. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(3): 332–340. doi: 10.14735/amcsnn2019332.

49. Bartoš A. Dvě původní české zkoušky k vyšetření paměti za tři minuty – Amnesia Light and Brief Asses-

sment (ALBA). Cesk Slov Neurol N 2019; 82/ 115(4): 420–429. doi: 10.14735/amcsnn2019420.

50. Parobková E, Rusina R, Matějčková M et al. Genetika neurodegenerativních demencí v deseti bodech – co může neurolog očekávat od molekulárního genetika? Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(1): 100–105. doi: 10.14735/amcsnn2019100.

51. Maowen Ba, Min Kong, Xiaofeng Li et al.

Is ApoE a good biomarker for amyloid pathology in late onset Alzheimer’s disease? Transl Neurodegener 2016; 5: 20. doi: 10.1186/s40035-016-0067-z.

52. Šerý O, Hlinecká L, Povová J et al. Arachidonate 5 – lipoxygenase (ALOX5) gene polymorphism is associated with Alzheimer‘s disease and body mass index. J Neurol Sci 2016; 362: 27–32. doi: 10.1016/j.jns.2016.01.022.

53. Hálová A, Janoutová J, Ewerlingová L et al. CHAT gene polymorphism rs3810950 is associated with the risk of Alzheimer‘s dis ease in the Czech population.

J Biomed Sci 2018; 25(1): 41. doi: 10.1186/s12929-0180444-2.

54. Šerý O, Janoutová J, Ewerlingová L et al. CD36 gene polymorphism is associated with Alzheimer‘s disease.

Biochimie 2017; 135: 46–53. doi: 10.1016/j.bio chi.2017.

01.009.

55. Národní akční plán podporující pozitivní stárnutí pro období let 2013 až 2017. [online]. Dostupné z URL: ht tp:/ / w w w.mpsv.c z / files/ clank y/ 21726/ NAP_CZ_ web.pdf.

56. Povová J. Epidemiologie a genetika Alz heime rovy choroby [disertační práce]. Olomouc: Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta 2013.

Impakt faktor časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie pro rok 2018 činí 0,355.

32

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 28– 32

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn202033

Dominantní (Kjerova) atrofie optiku asociovaná s mutacemi v OPA1 genu Dominant (Kjer’s) optic atrophy associated with mutations in OPA1 gene Souhrn Dominantní atrofie optiku (dominant optic atrophy; DOA) je autozomálně dominantně děděné onemocnění manifestující se pomalou a nebolestivou bilaterální ztrátou zrakové ostrosti s různým stupněm závažnosti. DOA je podmíněna mutacemi v genech jaderné DNA kódující proteiny asociované s vnitřní membránou mitochondrií. Ve většině popsaných případů DOA se jedná o mutaci v OPA1 genu, jsou ale známy i další geny a lokusy podmiňující DOA. K manifestaci onemocnění obvykle dochází v prvních dvou dekádách života. Onemocnění se rozvíjí na podkladě neurodegenerativního postižení gangliových buněk sítnice vedoucího k atrofii zrakového nervu.

Snížení zrakové ostrosti je doprovázeno poruchou barvocitu a centrálními nebo paracentrálními defekty v zorném poli. Při vyšetření očního pozadí lze pozorovat bledý terč zrakového nervu, případně i jeho exkavaci. U části pacientů jsou popisovány extraokulární příznaky, tzv. DOA plus syndrom. Nejčastěji se jedná o bilaterální senzorineurální poruchu sluchu; vzácněji je přítomna i chronická progresivní zevní oftalmoplegie, myopatie, periferní neuropatie, onemocnění podobné RS nebo spastická paraplegie dolních končetin. V současnosti není známa účinná terapie, která by zabránila rozvoji zrakového postižení. V Centru pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku při VFN v Praze probíhá genetická diagnostika a dispenzarizace jedinců s DOA. Cílem přehledného článku je zvýšit povědomí o této nejčastější geneticky podmíněné neuropatii optiku.

Dominant optic atrophy (DOA) is an autosomal dominant disorder manifesting by slowly progressive painless bilateral visual acuity loss with variable degree of severity. DOA is caused by mutations in nuclear DNA encoding proteins associated with the inner mitochondrial membrane. Most individuals with DOA harbour a disease-causing mutation in the OPA1 gene; however, other genes and loci associated with DOA have also been identified. First symptoms usually manifest in the first two decades of life. The disease mechanism lies in neurodegenerative damage of retinal ganglion cells leading to optic nerve atrophy. Decrease of visual acuity is associated with colour vision alterations and central or paracentral visual field defects. On fundoscopic examination, optic head nerve pallor can be noticed, occasionally with excavation. Extraocular symptoms are present in some patients, causing so-called DOA plus syndrome. Bilateral sensorineural hearing loss, is the most common one; chronic progressive external ophthalmoplegia, myopathy, peripheral neuropathy, multiple sclerosis-like disorder, and spastic paraplegia of lower limbs are rare. Currently, there is no effective treatment available that would prevent the development of visual impairment.

Genetic diagnostics and follow-up of patients with DOA are held in the Centre for Patients with Mitochondrial Optic Neuropathies, General University Hospital in Prague. The aim of this review is to increase awareness of the most common genetically determined optic neuropathy.

Dominantní atrofie optiku (dominant optic atrophy; DOA; OMIM #165500) je autozomálně dominantně děděné neurodegenerativní onemocnění vedoucí k pomalu progredující ztrátě zrakové ostrosti s cha-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 33– 42

S. Kelifová1, T. Honzík1, M. Tesařová1, B. Kousal2, P. Lišková1,2, P. Havránková3, H. Kolářová1 1

Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze 2 Oční klinika 1. LF UK a VFN v Praze 3 Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

 MUDr. Hana Kolářová, Ph.D. Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze Ke Karlovu 2 128 08 Praha e-mail: hana.kolarova@vfn.cz Přijato k recenzi: 4. 11. 2019 Přijato do tisku: 26. 11. 2019

Abstract

Úvod

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

rakteristickým začátkem v první dekádě života [1]. Klinické příznaky tohoto onemocnění byly poprvé popsány již na konci 19. století [2,3]. Až v roce 1959, kdy dánský oftalmolog Poul Kjer publikoval fenotyp 19 rodin s DOA a odlišil toto onemocnění od Leberovy

Klíčová slova dominantní optická atrofie – Leberova hereditární neuropatie optiku – neuropatie/atrofie optiku – mitochondriální onemocnění

Key words dominant optic atrophy – Leber‘s hereditary optic neuropathy – optic neuropathy/atrophy – mitochondrial diseases

hereditární neuropatie optiku (Leber´s Hereditary Optic Neuropathy; LHON), bylo onemocnění uznáno jako samostatná klinická jednotka a alternativně je dodnes označováno jako Kjerova atrofie optiku [4]. V roce 1972 Damien P. Smith formuloval hlavní kli-

33

DOMINANTNÍ KJEROVA ATROFIE OPTIKU ASOCIOVANÁ S MUTACEMI V OPA1 GENU

nické znaky onemocnění: autozomálně dominantní dědičnost, nástup příznaků mezi 4. a 8. rokem života, mírný až střední pokles zrakové ostrosti (0,4–0,1). Mezi další příznaky zařadil i temporální nablednutí papil zrakového nervu, centrální či centrocekální skotomy a poruchu barvocitu – konkrétně tritanopii [5]. Postupně, díky objasnění molekulárně genetické příčiny onemocnění a novým kohortovým studiím, se pohled na klinické projevy tohoto onemocnění změnil.

Nové poznatky odlišující se od Smithovy původní definice budou uvedeny dále.

Kromě poruchy zraku je DOA v části případů sdružována se senzorineurální poruchou sluchu a dalšími neurologickými symptomy (ataxie, polyneuropatie, myopatie, chronická progresivní zevní oftalmoplegie [chronic progressive external ophthalmoplegia; CPEO]). Pro tuto komplikovanou formu je používán termín „DOA plus“ syndrom [6].

Dominantní atrofie optiku je geneticky heterogenní onemocnění způsobené mutacemi v genech jaderné DNA kódující proteiny asociované s vnitřní membránou mitochondrií. Nejčastěji se jedná o mutace v OPA1 genu (OMIM 605290) nacházející se na chromozomu 3 [7–9]. Protein OPA1 je mitochondriální dynaminu podobná GTPáza, jež se podílí na biogenezi a na udržování membránové integrity mitochondrií. Jsou ale známy i další geny a lokusy, jež podmiňují nejen DOA, ale i klinickým průběhem velmi podobné autozomálně recesivně či gonozomálně děděné jednotky, které byly historicky pod tento termín zahrnuty. Podrobný výčet těchto vzácněji se vyskytujících onemocnění není předmětem této publikace a bude krátce shrnut v závěru.

Dominantní atrofie optiku představuje nejčastější formu hereditární neuropatie zrakového nervu. Obecně je její prevalence udávána 1 : 12 000 až 1 : 25 000; údaje se liší dle studované populace [10,11]. V roce 2013 byla publikována data epidemiologické studie ze severní Anglie, v níž byla prevalence DOA stanovena na 1 : 25 000 a prevalence nosičství OPA1 mutace na 1 : 34 000 [11]. Pro srovnání – nejnižší stanovená prevalence manifestní LHON, druhé nejčastěji se vyskytující hereditární neuropatie optiku, je dle studie ze stejné oblasti 1 : 31 000 [12]. Vyšší prevalence DOA na podkladě efektu zakladatele je popisována v Dánsku (1 : 12 000) [10,13].

Přesné epidemiologické údaje o DOA v ČR nejsou známy. Vzhledem k výše uvedeným poznatkům z jiných evropských zemí se však jistě

34

jedná o onemocnění poddiagnostikované. Při předpokládané prevalenci 1 : 25 000 by se v ČR jednalo o minimálně 400 pacientů, v našem sledování je však nyní jen několik desítek jedinců s diagnostikovaným či předpokládaným onemocněním.

Cílem práce je přehledně shrnout známé poznatky o DOA, jejím klinickém průběhu a doprovodných symptomech, které mohou být nápomocny v diferenciálně diagnostickém postupu u pacientů s atrofií optiku. Závěrem se zmiňujeme o nových terapeutických i experimentálních možnostech.

Klinický obraz Pro onemocnění je charakteristická postupná, pomalu progredující bilaterální ztráta zrakové ostrosti, ke které dochází na podkladě degenerace retinálních gangliových buněk (retinal ganglion cells; RGC) [1]. Penetrance onemocnění se liší dle dostupných prací. V menší studii publikované v roce 2001 byla u dvou diagnostikovaných rodin penetrance rozvoje atrofie optiku stanovena na 43 a 62 % [14]. Ve větší australské studii zahrnující 11 rodin s DOA byla potvrzena mutace u 157 jedinců a známky onemocnění byly přítomny u 82,5 % z nich [15].

Tíže onemocnění je velmi variabilní; zraková ostrost se může pohybovat od normální (≥ 0,8 v decimálních hodnotách) u jedinců diagnostikovaných pouze na podkladě pozitivní rodinné anamnézy až k praktické slepotě v plně rozvinutých případech. Průměrná zraková ostrost symptomatických pacientů s OPA1 mutací byla v souboru 45 pacientů 0,097 [16]. Rozdíly zrakové ostrosti jsou patrné jak inter-, tak intrafamiliárně [17–19]. Tyto fenotypové rozdíly lze demonstrovat na výsledcích Alminda et al z roku 2012, kteří publikovali široké rozmezí výsledné zrakové ostrosti u dvou mutací – c.983A>G (NM 130837.2) přítomné u 35 jedinců (10 rodin) s klinickou manifestací ve věku od 3 do 62 let s rozsahem zrakové ostrosti 0,03–1,0 a c.2708_2711del identifikované u 21 členů (11 rodin), kde se vznik obtíží pohyboval v rozmezí od 3 do 48 let (průměr 13 let, medián 8 let) a zraková ostrost rovněž mezi 0,03–1,0 [20].

Vzhledem k velmi pozvolnému zhoršování zraku si ne všichni pacienti zpětně uvědomují vznik prvních příznaků. Dříve byla DOA považována za onemocnění, jež postihuje jedince výlučně již v časném dětském věku (4–8 let), a tato skutečnost byla zahrnuta i do diagnostických kritérií [5]. Z novějších studií nicméně vyplývá, že se onemocnění může manifestovat jak v dřívějším, tak

i v pozdějším věku [21]. Většina souhrnných prací se shoduje, že první příznaky vznikají obvykle před 20. rokem života. Studie ze severní Anglie uvádí u 40 pacientů průměrný věk vzniku obtíží 7 let s věkovým rozpětím 1–16 let. V této práci bylo 80 % jedinců symptomatických před dosažením 10. roku života, horší prognózu měli pacienti s missense mutacemi [16]. Jsou ale publikovány i výsledky dalších studií, ve kterých byla pouze necelá polovina jedinců diagnostikována před 20. rokem života. V italské kohortě nositelů OPA1 mutací byl průměrný věk v době vzniku obtíží 12,5 roku. Dle závěru byla téměř polovina z 52 pacientů diagnostikována před 20. rokem života [22], obdobně tak ve finském souboru 14 rodin se 31 jedinci s manifestním onemocněním byla diagnóza stanovena u poloviny pacientů před 20. rokem [23].

Dlouhodobá prognóza onemocnění je variabilní, progrese je popisována u 50–67 % pacientů [16,19,23], průměrný pokles zrakové ostrosti byl v anglické studii o 1,6 písmene na ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) optotypech [16], zraková ostrost horší než 0,05–0,1 byla přítomna u 13–36 % jedinců [15,19,23].

Při vyšetření fundu je patrný bilaterálně symetrický přesně konturovaný bledý terč, event. i mělce miskovitě vyhloubený (tzv. atrofická exkavace) (obr. 1A, B). Predominatně dochází k postižení v temporálním kvadrantu, u části pacientů lze ale pozorovat atrofii ve všech kvadrantech [22,24]. Při vyšetření optickou koherenční tomografií (OCT) Barboni et al popisují jako první patologické změny u pacientů s DOA sníženou vrstvu gangliových buněk v makule jevící se jako perifoveální snížení tlouštky komplexu vrstvy gangliových buněk a vnitřní plexiformní vrstvy, což následně vede i k zeslabení tloušťky vrstvy retinálních nervových vláken (retinal nerve fibre layer; RNFL) s predominantním poškozením papilomakulárního svazku (obr. 1C–F). U mírných případů dochází pouze k významné ztrátě makulárních RGC a RNFL se může pohybovat v pásmu normálních hodnot [25,26]. Postižení zrakového nervu se klinicky a při vyšetření zrakového pole projevuje typicky caekocentrálními, méně často centrálními a paracentrálními skotomy při zachovaném periferním vidění (obr. 1G, H).

Přibližně polovina pa cientů s manifestní DOA má klinicky vyjádřeno poruchu barvocitu [22,23]. Tritanopie (spektrum modrá/žlutá), která byla dříve považována za

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 33– 42

DOMINANTNÍ KJEROVA ATROFIE OPTIKU ASOCIOVANÁ S MUTACEMI V OPA1 GENU

Obr. 1. Oční nálezy u pacienta s dominantní atrofií optiku asociovanou s mutací v OPA1 genu.

Barevná fotografie papily zrakového nervu pravého (A) a levého (B) oka s bledým temporálním kvadrantem u 29letého muže s manifestací onemocnění v 18 letech. Měření tloušťky vrstvy nervových vláken peripapilárně dokládá redukci tloušťky vrstvy nervových vláken v temporální polovině (žluté a červené pásmo) pravého (C) a levého (D) oka. Vymizení vrstvy gangliových buněk sítnice (označeno hvězdičkou) v perifoveální oblasti pravého (E) a levého (F) oka na horizontálním skenu z optické koherenční tomografie se spektrální doménou. Zorné pole s caekocentrálním skotomem pravého (G) a levého (H) oka. Pravé oko zdravého kontrolního jedince pro srovnání (I–L).

Fig. 1. Ocular findings in a patient with dominant optic atrophy caused by mutation in the OPA1 gene.

Colour fundus photographs showing the right (A) and (B) left optic disc of a 29-year-old male with disease onset at the age of 18 years; note the pale appearance in the temporal quadrant. Retinal nerve fibre layer measurements showing reduction in thickness (yellow and red band) in the right (C) and left (D) eye and retinal ganglion cell layer loss (marked with an asterisk) in the perifoveal area of the right (E) and left (F) eye on a horizontal scan obtained by spectral domain optical coherence tomography. Corresponding centrocaekal scotomas in the right (G) and left (H) eye. Right eye of a healthy control individual for comparison (I–L). typický projev DOA [5], se dle recentních studií vyskytuje v souborech méně často v porovnání se smíšenou poruchou barvocitu

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 33– 42

(spektrum červená/zelená/modrá), vyskytující se u 55–72 % pacientů, zatímco tritanopie je přítomna pouze u 16–28 % [23,24].

Zornicové reakce nejsou narušeny ani u nejtěžších případů DOA. Je to podmíněno zachováním melanopsin-exprimujících RGC

35

DOMINANTNÍ KJEROVA ATROFIE OPTIKU ASOCIOVANÁ S MUTACEMI V OPA1 GENU

věk nástupu obtíží (v letech) 0

10

20

30

40

50

60

70

80

porucha zraku porucha sluchu ataxie / myopatie / neuropatie chronická progresivní zevní oftalmoplegie

Obr. 2. Vývoj hlavních symptomů dominantní atrofie optiku plus syndromu [32].

Fig. 2. Evolution of the main symptoms of dominant optic atrophy plus syndrome [32].

tvořících asi 1 % všech RGC. Tyto buňky nejen reprezentují první neuron dráhy pupilárního reflexu, ale nejspíše komunikují i s hlavním cirkadiánním pacemakerem v suprachiazmatickém jádru hypotalamu, jež prostřednictvím sekrece melatoninu ovlivňuje sekundární regulační centra, která jsou cirkadiánními rytmy ovlivněna [27]. Vyšetření 4 pacientů s DOA potvrdilo zachované uvolňování melatoninu v závislosti na změně osvětlení [28,29].

Zrakové evokované potenciály (visual evoked potentials; VEP) jsou dle tíže postižení prodloužené či nevýbavné. Elektroretinografie na strukturované podněty (pattern ERG; PERG) vykazuje abnormální poměr vln N95:P50 se sníženou amplitudou vlny N95, jež naznačuje narušení vrstvy RGC. Tyto nálezy jsou nespecifické, ale mohou být pomocným ukazatelem při nejednoznačných výsledcích ostatních diagnostických metod [30].

Magnetická rezonance mozku obvykle bývá normální. Při pokročilejším onemocnění mohou být patrny známky bilaterální atrofie optiku. Její provedení je důležité zejména k vyloučení komplikací či jiné etiologie klinických obtíží (viz níže). Příklady typického nálezu ve srovnání s normou jsou uvedeny na obr 1. Jedná se o oční nálezy pacienta s potvrzenou již publikovanou c. 869G>A mutací p.(Agr290Gln) (NM 15560) [8,31].

Extraokulární projevy DOA U části pacientů s DOA se kromě neuropatie optického nervu vyskytují i další přidružené příznaky, jež podmiňují tzv. DOA plus syndrom. Ve velké multicentrické studii zahrnující 104 pacienty ze 45 rodin s DOA na podkladě OPA1 mutace byla extraokulární neurologická manifestace popsána až

36

ve 20 %. Obdobně jako u zrakové ostrosti i tyto příznaky podléhaly významné intrafamiliární variabilitě [32]. Ve třetině studovaných rodin byli jak jedinci mající pouze oční postižení, tak jedinci s extraokulárními příznaky, i přes nosičství stejné mutace v genu pro OPA1 a předpokládaného sdíleného prostředí, a tím i možných okolních vlivů.

Nejčastěji se vyskytujícím extraokulárním projevem je senzorineurální porucha sluchu, jež postihuje přes 60 % pacientů s DOA plus syndromem [32]. Vzhledem k tomu, že při vyšetření dochází k narušení pouze kmenových sluchových evokovaných potenciálů (brain stem auditory evoked potentials; BAEP), ale otoakustické emise bývají zachovány, předpokládá se, že sluchový nerv je buď poškozen pouze ve své terminální nemyelinizované části, nebo je alterováno spirální ganglion. V souladu s touto teorií dochází k významnému zlepšení sluchových funkcí při použití kochleárních implantátů [33,34]. K manifestaci poruchy sluchu nejčastěji dochází ve 2.–3. dekádě života (medián 14 let) [35]. Sluchové postižení je obvykle oboustranné s variabilní tíží ztráty sluchu od mírné až střední nedoslýchavosti (ztráta 60 dB) u 67 % pacientů (14/21) až po velmi těžkou ztrátu sluchu (> 90 dB) u 19 % jedinců (4/21) [35]. Oční postižení obvykle předchází poruchu sluchu, nicméně byly zaznamenány i izolované případy s diagnózou sluchového postižení stanovenou ve stejnou dobu jako porucha zraku, případně před ní. Nejčastěji je postižení sluchu spjato s OPA1 c.1334G>A (p.Arg445His; NM 15560) mutací, jež se vyskytuje u třetiny až poloviny případů [32,35].

Dalšími extraokulárními příznaky, které se mohou rozvinout u DOA, jsou CPEO, která

byla přítomna ve studovaném souboru Yu-Wai-Mana et al u 46 % pacientů, myopatie (36 %), ataxie (30 %), či periferní neuropatie (30 %). Tyto příznaky se zpravidla přidávají od 3. dekády věku, CPEO se manifestuje obvykle později, ve 4. dekádě věku (obr. 2) [32]. Mezi méně časté neurologické projevy patří spastická paraplegie dolních končetin [32,36].

V souboru 40 pacientů s DOA plus syndromem byl u 12 (30 %) popsán abnormální nález na MR mozku, u dvou z nich byly přítomny léze prakticky neodlišitelné od obrazu RS s pozitivitou oligoklonálních pásů v mozkomíšním moku [32,37]. V roce 2015 byla publikována jiná studie zabývající se zobrazením mozku pacientů s OPA1 mutacemi, kdy u 12 z 22 (55 %) byl přítomen abnormální nález na MR, 23 % pacientů mělo cerebelární atrofii především postihující vermis, dále byly přítomny i nespecifické léze v bílé hmotě a kortikální atrofie.

Změny na MR mozku byly častější u starších pacientů, s horším a progredujícím zrakovým postižením a u pacientů s postižením sluchu [38].

Pacienti s manifestujícími se extraokulárními příznaky měli v souboru statisticky horší prognózu stran míry postižení zraku (zraková ostrost 0,086) v porovnání s pacienty pouze s izolovaným postižením zraku (zraková ostrost 0,14). Naopak velmi vzácně se u jedinců s DOA plus symptomy porucha zraku nevyskytuje (dle metaanalýzy Yu-Wai-Mana et al byla prevalence očního postižení 95,6 % [87 /91 pacientů]) [32].

Diagnostika V rámci diferencicální dia gnostiky DOA mohou být obzvláště významné některé anamnestické údaje. Nejdůležitějšími jsou

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 33– 42

DOMINANTNÍ KJEROVA ATROFIE OPTIKU ASOCIOVANÁ S MUTACEMI V OPA1 GENU

Tab. 1. Mitochondriální onemocnění s neuropatií optiku jako dominantním projevem onemocnění.

Lokus

Gen

1p36.2 3q29 3q26.33

OMIM

Dědičnost

Fenotyp

Literární citace

MFN2

601152

OPA1

165500

AD

HMSN-6A

[52]

AD

DOA a DOAplus syndrom

[19]

DNAJC19

610198

AR

DCMA syndrom ± OA

[96]

4p16.1

WFS1

222300

AR

Wolframův syndrom 1 (DIDMOAD)

[49]

4p16.1

WFS1

614296

AD

Wolfram-like syndrom

[50]

CISD2

604928

AR

Wolframův syndrom 2

[97]

SLC25A46

616505

AR

HMSN-6BNO ± periferní neuropatie, mozečkové symptomy

[98]

RTN4IP1

616732

AR

NO ± ataxie, mentální retardace, epilepsie

[99]

FXN

229300

AR

Friedreichova ataxie

[100]

TMEM126A

612989

AR

NO ± porucha sluchu

[101]

4q24 5q22.1 6q21 9q21.11 11q14.1-q21 12q24.31

C12orf65

615035

AR

NO ± spastická paraplegie dolních končetin, periferní neuropatie

[102]

16q24.3

SPG7

607259

AR, AD

hereditární spastická paraplegie typ 7

[103]

19q13.2-q13.3

OPA3

258501

AR

Costeffův syndrom

[44]

22q13.2

ACO2

616289

AR

NO ± cerebelární syndrom, encefalopatie

[104]

Xq22.1

TIMM8A

304700

XL

syndrom Mohr-Tranebjaergové

[53,54]

AD – autozomálně dominantní dědičnost; AR – autozomálně recesivní dědičnost; DCMA – dilatační kardiomyopatie a ataxie; DIDMOAD – diabetes insipidus, diabetes mellitus, atrofie optiku, hluchota; DOA – dominantní atrofie optiku; HMSN – hereditární motoricko-senzorická neuropatie; OA – atrofie optiku; NO – neuropatie optiku; XL – X-vázaná dědičnost

počátek v dětství, pomalá progrese a vícegenerační postižení svědčící pro dominantní dědičnost.

Oční vyšetření by mělo zahrnovat stanovení zrakové ostrosti a kontrastní citlivosti, vyšetření barvocitu a zorného pole, biomikroskopii fundu a OCT se spektrální doménou. Vhodné je doplnění VEP. Při podezření na DOA plus syndrom je nutné provést i BAEP, audiometrii, neurologické vyšetření a MR mozku.

Dále je indikováno genetické vyšetření, a to sekvenace OPA1 genu, ev. OPA3 genu.

V případě nejednoznačného klinického nálezu při negativní rodinné anamnéze se v rámci diferenciální diagnostiky doplňuje vyšetření tří nejčastějších mutací asociovaných s LHON, ev. dostupná molekulárně genetická vyšetření možných jiných syndromů v rámci panelů genů, jejichž mutace způsobují dědičné poruchy zraku. Při diagnostických rozpacích přistupujeme v rámci výzkumných účelů k celoexomovému či celogenomovému sekvenování.

Studiem svalové tkáně získané jak od DOA plus pacientů, tak od jedinců pouze se zrakovým postižením byla u obou skupin histochemicky prokázána COX-deficitní svalová vlákna, u DOA plus syndromu byl ale nález významnější. U většiny pacientů

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 33– 42

z obou klinických skupin byla ve svalové tkáni prokázána delece mitochondriální DNA (mtDNA) [32]. U pacientů se suspektním DOA plus syndromem je možné doplnit svalovou biopsii.

Diferenciální diagnostika Diferenciální diagnostika neuropatií optiku je široká. Patří sem geneticky podmíněné i získané příčiny vedoucí k poškození zrakového nervu.

Byly identifikovány další geny, o nichž je známo, že vzácněji podmiňují jak autozomálně dominantní, tak autozomálně recesivní a X-vázanou dědičnost atrofie optiku a mohou být doprovázeny extraokulární symptomatikou. Příčinou DOA může být např. mutace v genu pro OPA3, kde bývají klinicky kromě neuropatie optiku přítomny také presenilně vzniklá katarakta nebo extraokulární příznaky, jako např. senzorineurální porucha sluchu a neurologické příznaky [39,40]. Časnou manifestací atrofie optiku asociovanou se spinocerebelární degenerací vedoucí k cerebelární ataxii, pyramidovým jevům, periferní neuropatii, spasticitě a opožděnému psychomotorickému vývoji je charakterizován Behrův syndrom [41]. Jedná se o geneticky heterogenní soubor příznaků,

u kterého je popsána jak autozomálně recesivní, tak dominantní dědičnost [42,43]. Původně byl tento syndrom spojován především s autozomálně recesivní mutací v genu pro OPA3 podmiňující 3-metylglutakonovou acidurii typ 3 (Costeffův syndrom) [44,45].

Nově však byly u tohoto syndromu potvrzeny i mutace v genu pro OPA1, dominantně i recesivně děděné [46–48]. U Behrova syndromu byl u dvou nepříbuzných dětí v roce 2017 poprvé popsán i tzv. Leigh-like syndrom, na MR mozku byly nalezeny progresivní cerebelární atrofie, hyperintenzity v bazálních gangliích a patologické akumulace laktátu, geneticky byl přítomen nález složené heterozygotní a homozygotní mutace v genu pro OPA1 [43].

Významnou jednotkou v rámci diferenciální diagnostiky je pro svou incidenci a klinický obraz především LHON, podmíněná mutacemi v mtDNA, pro kterou je charakteristická bilaterální nebolestivá rychlá ztráta zraku typicky postihující častěji muže ve 2. a 3. dekádě života. DOA společně s LHON představují nejčastější mitochondriální onemocnění vedoucí k atrofii optického nervu.

Vzácněji může být atrofie optiku symptomem i v rámci jiných mitochondriálních onemocnění s komplexním fenotypem, které tímto lze zařadit i do diferenciální diagnostiky

37

DOMINANTNÍ KJEROVA ATROFIE OPTIKU ASOCIOVANÁ S MUTACEMI V OPA1 GENU

Tab. 2. Fyziologická funkce OPA1 proteinu.

noΔ OPA1 (762 bp)

1-2

3

4

4b 5 5b 6

7-29

Δexon 4b (708 bp)

1-2

3

4

5 5b 6

7-29

vliv na stabilizaci mitochondriální DNA

Δexon 4 (654 bp)

1-2

3

4b 5 5b 6

7-29

podíl na bioenergetice (organizace superkomplexů, komplexu V, udržování Ca2+ homeostázy)

Δexon 5b (651 bp)

1-2

3

4b 5

6

7-29

Δexon 4/4b (600 bp)

1-2

3

5 5b 6

7-29

Δexon 4b/5b (597 bp)

1-2

3

5

6

7-29

Δexon 4/5b (543 bp)

1-2

3

4b 5

6

7-29

Δexon 4/4b/5b (489 bp)

1-2

3

5 5b 6

7-29

Význam OPA1 proteinu ve fyziologii mitochondrií fúze vnitřní mitochondriální membrány udržování struktury mitochondriálních krist

4

udržování buněčné redoxní homeostázy antiapoptotický efekt systém kontroly mitochondriální kvality

DOA plus syndromu. Jedná se např. o Wolframův syndrom, autozomálně recesivní onemocnění manifestující se diabetem insipidem, diabetem mellitem, atrofií optiku a hluchotou [49]. Další klinickou jednotkou, která může být v diferenciální diagnostice zvažována, je autozomálně dominantní Wolframův syndrom, mezi jehož symptomy patří kongenitální progredující porucha sluchu, atrofie optiku a porucha glukózové tolerance [50,51], dále hereditární motoricko-senzorická neuropatie typu 6 způsobená mutacemi v mitofusinu 2 (MFN2), jež vede k periferní neuropatii a atrofii optiku [52]. Pomalu progredující ztráta zrakové ostrosti je přítomna společně s poruchou sluchu a pomalu progredující dystonií a demencí u syndromu Mohr-Tranebjaergové, X-vázaného onemocnění patřícího svým klinickým obrazem také do diferenciálně dia gnostické rozvahy [53,54].

Neuropatie optiku je někdy popisována i u geneticky heterogenního Leighova syndromu [55], syndromu myoklonické epilepsie s červenými vlákny (myoclonic epilepsy with ragged red fibres; MERRF) [56] či Friedreichovy ataxie [57]. V tab. 1 jsou uvedena mitochondriální onemocnění, u nichž je neuropatie optiku jedním z dominantních klinických příznaků, a která proto představují hlavní diferenciálně diagnostické jednotky DOA. Mezi získané příčiny patří neuropatie optiku vznikající např. na podkladě zánětlivé etiologie (neuritida optiku u roztroušené sklerózy, neuromyelitida optického nervu, neurosarkoidóza), vaskulárního onemocnění, komprese zrakového nervu či toxické a nutriční příčiny [58,59].

38

4

Obr. 3. Schématické znázornění 8 možných OPA1 transkriptů vznikajících alternativním sestřihem [9].

Fig. 3. Schematic representation of 8 possible transcripts arising from alternative OPA1 gene splicing [9].

Patofyziologie DOA Nejčastější příčinou DOA jsou mutace v OPA1 genu [8,9], jež dle literatury podmiňují okolo 65 % případů [15,16,60]. OPA1 je nukleární gen, kánonický transkript 1 kodující izoformu 1 (NM 015560.2) je složen z 29 exonů (dle databáze Lovd). OPA1 protein, který je tímto genem kódován, je dynaminu podobná GTPáza, jež se nachází v mitochondriálním intermembranózním prostoru, kde je ukotvena k vnitřní mitochondriální membráně (VMM) [61]. Ve tkáních se vyskytuje ubikvitně, ale největší zastoupení má v retině, mozku, testes, srdci a kosterním svalstvu [8].

OPA1 proteinu byla zprvu připisována pouze schopnost fúze (splynutí) VMM [62].

V dnešní době je však známo, že jeho funkce jsou komplexnějšího rázu (tab. 2). Úzce spolupracuje s dalšími dynaminu podobnými GTPázami umožňujícími jak fúzi vnější membrány mitochondrií (mitofuziny MFN1, MFN2) [63], tak její štěpení

(DRP1 a DNM2) [64]. Dynamická rovnováha mitochondriální sítě je zásadní z hlediska adaptace buňky na aktuální energetickou potřebu. Další funkcí OPA1 proteinu je udržování struktury mitochondriálních krist [65] a stability mtDNA, pravděpodobně prostřednictvím jejího kotvení k VMM [66]. Tím umožňuje kompartmentalizaci cytochromu c a dalších proapoptotických faktorů a podílí se tak na řízení apoptózy [65]. Mezi další popsané funkce proteinu OPA1 v mitochondriích patří sestavování superkomplexů respiračního řetězce, udržování Ca2+ a redoxní homeostázy a je i důležitou součástí kontrolního systému mitochondriální kvality [67].

OPA1 se vyskytuje v osmi izoformách značených čísly 1–8, které vznikají alternativním štěpením exonů 4, 4b a 5 (obr. 3). Vzniklé proteiny jsou tvořeny z 924–1014 aminokyselin. Sestávají se z N-terminální oblasti, kde je lokalizována sekvence, jež cílí protein do mitochondrie (mitochondria-targeting sequence; MTS), dále následuje transmem-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 33– 42

DOMINANTNÍ KJEROVA ATROFIE OPTIKU ASOCIOVANÁ S MUTACEMI V OPA1 GENU

MTS

&RLOHG FRLO domény

GTPázová doména

prostĜední doména

GED

Obr. 4. Struktura OPA1 genu. Exony očíslované [9].

GED – GTPázová efektorová doména; MTS – sekvence, jež cílí protein do mitochondrie Fig. 4. Structure of the OPA1 gene. Exons are numbered [9].

GED – GTPase effector domain; MTS – mitochondria-targeting sequence bránová doména kotvící protein k VMM, a coiled-coil domény. Následující část je tvořena dynaminovou oblastí – GTPázová doména, prostřední doménou a C-terminální oblastí obsahující GTPázovou efektorovovou doménu (GED) (obr. 4) [68].

Exprese jednotlivých izoforem je velmi variabilní v různých tkáních. Předpokládá se, že fyziologicky dochází v jednotlivých buňkách k expresi osmi izoforem v různém poměru, které určují specifickou funkci konkrétní buňky [61]. Studie buněčných modelů, v nichž byly variabilně exprimovány jednotlivé izoformy, ukazují, že všechny mají schopnost zachovat integritu mtDNA i strukturu mitochondriálních krist [69]. Navíc se některé izoformy specificky uplatňují ve fúzi mitochondrií a udržení membránového potenciálu [61].

Zatím bylo popsáno více než 400 patogenních mutací v OPA1 genu (dle databáze Lovd). Přibližně polovina má za následek tzv. haploinsuficienci, tzn. snížené množství proteinu v buňce, které je způsobeno stavem, kdy přepsaný alternativní transkript je v průběhu kontrolních procesů v buňce rozpoznán jako nefunkční a je následně v buňce degradován prostřednictvím tzv. nonsense zprostředkované degradace [16,22,31]. U missense mutací se předpokládá dominantně negativní mechanizmus vedoucí k těžšímu fenotypovému projevu a extraokulárním příznakům u DOA plus syndromů [32,70].

Dle studie Yu-Wai-Mana et al je 2–3× vyšší riziko rozvoje DOA plus u jedinců s missense mutací a mutací lokalizovaných v GTPázové oblasti a 4× nižší riziko u OPA1 mutací ve střední dynaminové doméně [32].

Mutace v genu vedou k narušení fyziologických funkcí OPA1 proteinu. Dochází

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 33– 42

k fragmentaci mitochondriální sítě, která má za následek nestabilitu dýchacího řetězce a nadprodukci reaktivních forem kyslíku (reactive oxygen species; ROS). Oba tyto procesy vedou ke snížené tvorbě adenozintrifosfátu (ATP) a neregulovanému uvolňovaní proapoptototického cytochromu c do cytosolu buňky [62]. Ve fibroblastech nesoucích OPA1 mutaci byla popsána dysfunkce komplexu I a IV mající za následek narušenou tvorbu ATP [71,72]. Dále dochází k nestabilitě mtDNA a nahromadění mtDNA delecí [73], vzácněji k depleci mtDNA [74].

Není jasné, proč preferenčně dochází k porušení RGC, když je OPA1 gen exprimován ve všech lidských buňkách. Jedná se nejspíše o kombinaci anatomických, fyziologických a genetických faktorů, jež zvyšují jejich vulnerabilitu. Přesto v tuto chvíli nejsou známy konkrétní rizikové či naopak protektivní faktory prostředí, jež by měly vliv na penetranci onemocnění [75].

Post mortem histologické vyšetření jedinců s manifestní DOA prokázalo degeneraci RGC a následující atrofii vláken optického nervu [76]. Obdobně jako u LHON jsou u DOA preferenčně postiženy parvocelulární RGC malého kalibru v papilomakulárním svazku, u kterých se předpokládá, že mohou mít menší rezervy mitochondriální energie v porovnání s magnocelulárními RGC, jež se nachází v jiných oblastech retiny [77,78]. Dále se předpokládá, že v menších RGC dochází v poměru k větší produkci ROS než k jejich detoxifikaci v porovnání s většími RGC [79].

Axony retinálních buněk ve svém průběhu procházejí lamina cribrosa, distálněji jsou axonální vlákna myelinizovaná, proximálně jsou však nemyelinizovaná s vysokým obsahem mitochondrií a sodíkových kanálů. Na

patogenezi se může podílet i fototoxicita světla dopadajícího na sítnici [80].

Jiné geny, jejichž mutace jsou vzácněji spjaty s neuropatií optiku, vedou také k narušení správné mitochondriální funkce v buňce. OPA3 gen podmiňuje OPA3 protein, jehož funkce není stále příliš jasná. Zdá se, že hraje roli ve stabilitě mitochondriální sítě [81,82]. Byla popsána missense mutace v genu pro MFN2, která vedla k DOA plus syndromu, přičemž ve fibroblastech pacientů byly zjištěny snížená exprese MFN2, deficit dýchacího řetězce, fragmentace mitochondriální sítě a opožděná reparace mtDNA po oxidativním stresu. Tito pacienti také měli ve svalové biopsii přítomny mtDNA delece [83].

Terapie Terapeutické možnosti DOA jsou v současné době velmi omezené, ale vzhledem k pomalé progresi zrakového postižení vedoucího ke ztrátě zraku jen u části pacientů, má onemocnění lepší prognózu než např. LHON. Péče o pacienty se zrakovým postižením zůstává stále symptomatická. Dlouhodobá multidisciplinární péče je však nezbytná především z důvodu eventuální terapie poruchy sluchu pomocí kochleárních implantátů nebo operačního řešení u pacientů s doprovodnou ptózou víček. Časná diagnostika extraokulárních symptomů zabrání zbytečnému dalšímu pátrání po etiologii příznaků.

Vzhledem k narušené aktivitě komplexu I a zvýšené tvorbě ROS se stejně jako u LHON zkoušejí látky, které umožňují přesun elektronů dýchacího řetězce, čímž se obchází nefunkční komplex I. V současnosti se nabízí využití nové generace analogů koenzymu Q10, resp. ubiquinonu – idebenon a EPI-743. Malé studie s idebenonem a EPI-743 u pacientů

39

DOMINANTNÍ KJEROVA ATROFIE OPTIKU ASOCIOVANÁ S MUTACEMI V OPA1 GENU

s LHON přinesly první výsledky a zdůraznily nutnost časné diagnostiky [84,85]. Podávání idebenonu sedmi pacientům s OPA1 mutací vedlo v pilotní klinické studii pouze k mírnému zlepšení zrakových funkcí u pěti z nich; studie navíc nebyla zaslepená podáváním placeba [86]. Obdobně i kontrolovaná studie na DOA myších z roku 2016 prokázala pouze minimální pozitivní efekt idebenonu. Zajímavostí je jeho škodlivý efekt na RGC kontrolní skupiny divokého typu (wild-type) [87]. Komplexní úloha OPA1 proteinu v mitochondriálních funkcích může vysvětlovat, proč podávání idebenonu pacientům s DOA má variabilní výsledky na rozdíl od LHON [88]. K odpovídajícímu vyhodnocení efektivity idebenonu u DOA je nutné provedení dlouhodobé a zaslepené studie na velké skupině pacientů.

Protože je DOA monogenní onemocnění, je vhodným kandidátem pro genovou terapii, která by cíleně vedla k expresi wild-type alely [67,89]. Povzbudivé jsou výsledky probíhajících klinických studií u pacientů s LHON, kterým je intravitreálně jednorázově aplikována injekce adeno-asociovaného viru 2 (AAV2) nesoucího gen pro MT-ND4 podjednotku komplexu 1 [90,91]. Vzhledem k nukleární lokalizaci genu navíc odpadá nutnost složité úpravy genu k jeho nasměrování do místa působení v mitochondrii. Výše uvedená existence několika různých izoforem však může naopak představovat komplikaci této terapie. Proto je podstatné zaměřit se v dalších studiích na stanovení profilu exprimovaných izoforem ve wild-type a mutantních lidských RGC tak, aby se našla optimální izoforma, která by zajistila správnou hladinu OPA1 proteinu s perspektivou individualizované terapie [67]. Jako slibná možnost genové terapie se u DOA zdá být především izoforma 1. Mírná nadprodukce této izoformy chránila a vedla u myšího modelu k úpravě dynamiky mitochondriální sítě, ultrastruktury krist a organizaci komplexů a superkomplexů mitochondriálního respiračního řetězce [92]. Autoři Sarzi et al v roce 2018 publikovali výsledky první studie genové terapie na myším modelu s c.2708_2711del (NM 015560) Opa1 mutací. Intravitreální aplikace AAV2 vektoru nesoucího komplementární DNA kódující izoformu 1 zabránila degeneraci RGC. Skotopická prahová odpověď byla stejná jako u zdravých kontrol, nicméně byl přítomen patologický nález na VEP, což by mohlo naznačovat, že terapie nemusí být dostatečná k udržení převodu signálu dále po zrakové dráze [93].

40

Nedílnou součástí péče je genetická konzultace ostatních rodinných příslušníků. Prenatální a preimplantační diagnostika v rodině je možná [94].

Česká kohorta pacientů Vzhledem k nutnosti centralizované péče vzniklo při VFN v Praze a 1. LF UK v Praze Centrum pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku. Jedná se o specializované pracoviště při klinice dětského a dorostového lékařství, jež díky spolupráci s Oční klinikou umožňuje diagnostiku, komplexní péči a dispenzarizaci nejen pacientů, ale i zdravých rodinných příslušníků a přenašečů onemocnění. V centru jsou vedeni kromě pacientů s LHON právě i jedinci s DOA. V době vydání této práce byla diagnóza DOA molekulárně geneticky potvrzena u 35 jedinců z 19 rodin, bez preference pohlaví. Klinické údaje byly dostupné u 25 pacientů z 14 rodin. Počátek příznaků byl u 18 z 25 pacientů (72 %) před 20. rokem, přičemž před 6. rokem to bylo u 7/25 (28 %).

Zraková ostrost horší než 0,1 na lepším oku byla přítomna u 7 pacientů z 25 (28 %). Průměrná zraková ostrost všech očí v souboru byla 0,22 (rozsah 1,0–0,02). U 7 pacientů ze 4 rodin se onemocnění manifestuje i plus symptomatologií (porucha sluchu, ptóza víček, CPEO, periferní neuropatie a myopatie). V roce 2013 naše skupina popsala a publikovala novou mis sense mutaci v OPA1 genu, jež se projevovala závažným DOA plus syndromem s neuropatií optiku, ztrátou sluchu, ptózou víček, CPEO, polyneuropatií a ataxií [95].

Závěr Dominantní atrofie optiku je geneticky podmíněné onemocnění, na které by se mělo pomýšlet v rámci diferenciální diagnostiky u jedinců s neuropatií optiku, variabilně s přidruženými dalšími symptomy, jako jsou porucha sluchu, ptóza víček, CPEO, ataxie či periferní neuropatie. Zvláštní pozornost pak budí anamnesticky plíživý nástup obtíží, obvykle od dětství, a pozitivní rodinná anamnéza. Diagnostický proces a další sledování pacientů by mělo být multidisciplinární, zahrnující nejenom podrobné zhodnocení očního nálezu a stanovení molekulárně genetické příčiny, ale nutné je i vyšetření neurologické a foniatrické. Nedílnou součástí by také mělo být aktivní vyhledávání přenašečů v rodině a jejich důsledná dispenzarizace, neboť v posledních letech probíhají studie zabývající se možnostmi terapeutic-

kého ovlivnění, které se zdá být nejefektivnější v časných fázích onemocnění před rozvojem ireverzibilní atrofie optického nervu.

Grantová podpora Práce byla podpořena grantem AZV 16-32341A.

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura 1. Lenaers G, Hamel C, Delettre C et al. Dominant optic atrophy. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 46. doi: 10.1186/17501172-7-46.

2. Batten B. A family suffering from hereditary optic atrophy. Trans Ophthalmol Soc UK 1896; 16: 125.

3. Snell S. Diseases of the optic nerve. I. Hereditary or congenital optic atrophy and allied cases. Trans Ophthal Soc UK 1897; 17: 66–81.

4. Kjer P. Infantile optic atrophy with dominant mode of inheritance: a clinical and genetic study of 19 Danish families. Acta Ophthalmol Suppl 1959; 164 (Suppl 54): 1–147.

5. Smith DP. Diagnostic criteria in dominantly inherited juvenile optic atrophy. A a report of three new families.

Am J Optom Arch Am Acad Optom 1972; 49(3): 183–200. doi: 10.1097/00006324-197203000-00001.

6. Amati-Bon neau P, Valentino ML, Reynier P et al.

OPA1 mutations induce mitochondrial DNA instability and optic atrophy ‘plus’ phenotypes. Brain 2008; 131(Pt 2): 338–351. doi: 10.1093/brain/awm298.

7. Eiberg H, Kjer B, Kjer P et al. Dominant optic atrophy (OPA1) mapped to chromosome 3q region. I. Linkage analysis. Hum Mol Genet 1994; 3(6): 977–980. doi: 10.1093/hmg/3.6.977.

8. Alexander C, Votruba M, Pesch UE et al. OPA1, encoding a dynamin-related GTPase, is mutated in autosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28.

Nat Genet 2000; 26(2): 211–215. doi: 10.1038/79944.

9. Delettre C, Griffoin JM, Kaplan J et al. Mutation spectrum and splicing variants in the OPA1 gene. Hum Genet 2001; 109(6): 584–591. doi: 10.1007/s00439-001-0633-y.

10. Kjer B, Eiberg H, Kjer P et al. Dominant optic atrophy mapped to chromosome 3q region. II. Clinical and epidemiological aspects. Acta Ophthalmol Scand 1996; 74(1): 3–7. doi: 10.1111/j.1600-0420.1996.tb00672.x.

11. Yu-Wai-Man P, Chinnery PF. Dominant optic atrophy: novel OPA1 mutations and revised prevalence estimates.

Ophthalmology 2013; 120(8): 1712. doi: 10.1016/j.ophtha.2013.04.022.

12. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Brown DT et al. The epidemiology of Leber hereditary optic neuropathy in the North East of England. Am J Hum Genet 2003; 72(2): 333–339. doi: 10.1086/346066.

13. Thiselton DL, Alexander C, Morris A et al. A frameshift mutation in exon 28 of the OPA1 gene explains the high prevalence of dominant optic atrophy in the Danish population: evidence for a founder effect.

Hum Genet 2001; 109(5): 498–502. doi: 10.1007/s004390 100600.

14. Toomes C, Marchbank NJ, Mackey DA et al. Spectrum, frequency and penetrance of OPA1 mutations in dominant optic atrophy. Hum Mol Genet 2001; 10(13): 1369–1378. doi: 10.1093/hmg/10.13.1369.

15. Cohn AC, Toomes C, Potter C et al. Autosomal dominant optic atrophy: penetrance and expressivity in patients with OPA1 mutations. Am J Ophthalmol 2007; 143(4): 656–662. doi: 10.1016/j.ajo.2006.12.038.

16. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Burke A et al. The prevalence and natural history of dominant optic atrophy

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 33– 42

DOMINANTNÍ KJEROVA ATROFIE OPTIKU ASOCIOVANÁ S MUTACEMI V OPA1 GENU

due to OPA1 mutations. Ophthalmology 2010; 117(8): 1538–1546. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.12.038.

17. Hoyt CS. Autosomal dominant optic atrophy. A spectrum of disability. Ophthalmology 1980; 87(3): 245–251. doi: 10.1016/s0161-6420(80)35247-0.

18. Votruba M, Fitzke FW, Holder GE et al. Clinical features in affected individuals from 21 pedigrees with dominant optic atrophy. Arch Ophthalmol 1998; 116(3): 351–358. doi: 10.1001/archopht.116.3.351.

19. Johnston RL, Seller MJ, Behnam JT et al. Dominant optic atrophy. Refining the clinical diagnostic criteria in light of genetic linkage studies. Ophthalmology 1999; 106(1): 123–128. doi: 10.1016/S0161-6420(99)90013-1.

20. Almind GJ, Ek J, Rosenberg T et al. Dominant optic atrophy in Denmark – report of 15 novel mutations in OPA1, using a strategy with a detection rate of 90%.

BMC Med Genet 2012; 13: 65. doi: 10.1186/1471-2350-1365.

21. Nochez Y, Arsene S, Gueguen N et al. Acute and lateonset optic atrophy due to a novel OPA1 mutation leading to a mitochondrial coupling defect. Mol Vis 2009; 15: 598–608.

22. Pretegiani E, Rosini F, Rufa A et al. Genotype-phenotype and OCT correlations in autosomal dominant optic atrophy related to OPA1 gene mutations: report of 13 Italian families. J Neurol Sci 2017; 382: 29–35. doi: 10.1016/j.jns.2017.09.018.

23. Puomila A, Huoponen K, Mantyjarvi M et al. Dominant optic atrophy: correlation between clinical and molecular genetic studies. Acta Ophthalmol Scand 2005; 83(3): 337–346. doi: 10.1111/j.1600-0420.2005.00448.x.

24. Votruba M, Thiselton D, Bhattacharya SS. Optic disc morphology of patients with OPA1 autosomal dominant optic atrophy. Br J Ophthalmol 2003; 87(1): 48–53. doi: 10.1136/bjo.87.1.48.

25. Barboni P, Savini G, Cascavilla ML et al. Early macular retinal ganglion cell loss in dominant optic atrophy: genotype-phenotype correlation. Am J Ophthalmol 2014; 158(3): 628. doi: 10.1016/j.ajo.2014.05.034.

26. Park SW, Hwang JM. Optical coherence tomography shows early loss of the inferior temporal quadrant retinal nerve fiber layer in autosomal dominant optic atrophy.

Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2015; 253(1): 135–141. doi: 10.1007/s00417-014-2852-7.

27. Paul KN, Saafir TB, Tosini G. The role of retinal photoreceptors in the regulation of circadian rhythms.

Rev Endocr Metab Disord. 2009; 10(4): 271–278. doi: 10.1007/s11154-009-9120-x.

28. Gonzalez-Menendez I, Reinhard K, Tolivia J et al. Influence of opa1 mutation on survival and function of retinal ganglion cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015; 56(8): 4835–4845. doi: 10.1167/iovs.15-16743.

29. La Morgia C, Ross-Cisneros FN, Sadun AA et al. Melanopsin retinal ganglion cells are resistant to neurodegeneration in mitochondrial optic neuropathies. Brain 2010; 133(8): 2426–2438. doi: 10.1093/brain/awq155.

30. Holder GE, Votruba M, Carter AC et al. Electrophysiological findings in dominant optic atrophy (DOA) linking to the OPA1 locus on chromosome 3q 28-qter. Doc Ophthalmol 1998; 95(3–4): 217–228.

31. Liskova P, Tesarova M, Dudakova L et al. OPA1 analysis in an international series of probands with bilateral optic atrophy. Acta Ophthalmol 2017; 95(4): 363–369. doi: 10.1111/aos.13285.

32. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Gorman GS et al. Multisystem neurological dis ease is common in patients with OPA1 mutations. Brain 2010; 133(3): 771–786. doi: 10.1093/brain/awq007.

33. Amati-Bon neau P, Guichet A, Olichon A et al.

OPA1 R445H mutation in optic atrophy associated with sensorineural deafness. Ann Neurol 2005; 58(6): 958–963. doi: 10.1002/ana.20681.

34. Huang T, Santarelli R, Starr A. Mutation of OPA1 gene causes deafness by affecting function of auditory nerve

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 33– 42

terminals. Brain Res 2009; 1300: 97–104. doi: 10.1016/j. brainres.2009.08.083.

35. Leruez S, Milea D, Defoort-Dhellemmes S et al. Sensorineural hearing loss in OPA1-linked disorders. Brain 2013; 136(7): 236. doi: 10.1093/brain/aws340.

36. Pretegiani E, Rufa A, Gallus GN et al. Spastic paraplegia in “dominant optic atrophy plus” phenotype due to OPA1 mutation. Brain 2011; 134(11): 195. doi: 10.1093/brain/awr101.

37. Verny C, Loiseau D, Scherer C et al. Multiple sclerosis-like disorder in OPA1-related autosomal dominant optic atrophy. Neurology 2008; 70(13 Pt 2): 1152–1153. doi: 10.1212/01.wnl.0000289194.89359.a1.

38. Roubertie A, Leboucq N, Picot MC et al. Neuroradiological findings expand the phenotype of OPA1-related mitochondrial dysfunction. J Neurol Sci 2015; 349(1–2): 154–160. doi: 10.1016/j.jns.2015.01.008.

39. Sergouniotis PI, Perveen R, Thiselton DL et al.

Clinical and molecular genetic findings in autosomal dominant OPA3-related optic neuropathy. Neurogenetics 2015; 16(1): 69–75. doi: 10.1007/s10048-0140416-y.

40. Reynier P, Amati-Bonneau P, Verny C et al. OPA3 gene mutations responsible for autosomal dominant optic atrophy and cataract. J Med Genet 2004; 41(9): 110. doi: 10.1136/jmg.2003.016576.

41. Behr C. Die komplizierte, hereditar-familiare Optikusatrophie des Kindesalters–ein bisher nicht beschriebener Symptomkomplex. Klin Mbl Augenheilkd 1909; 47: 138–160.

42. Kleffner I, Wessling C, Gess B et al. Behr syndrome with homozygous C19ORF12 mutation. J Neurol Sci 2015; 357(1–2): 115–158. doi: 10.1016/j.jns.2015.07.009.

43. Rubegni A, Pisano T, Bacci G et al. Leigh-like neuroimaging features associated with new biallelic mutations in OPA1. Eur J Paediatr Neurol 2017; 21(4): 671–677. doi: 10.1016/j.ejpn.2017.04.004.

44. Anikster Y, Kleta R, Shaag A et al. Type III 3-methylglutaconic aciduria (optic atrophy plus syndrome, or Costeff optic atrophy syndrome): identification of the OPA3 gene and its founder mutation in Iraqi Jews. Am J Hum Genet 2001; 69(6): 1218–1224. doi: 10.1086/324651.

45. Yu-Wai-Man P, Chin nery PF. Reply: Early-onset Behr syndrome due to compound heterozygous mutations in OPA1. Brain 2014; 137(10): 302. doi: 10.1093/brain/awu187.

46. Lee J, Jung SC, Hong YB et al. Recessive optic atrophy, sensorimotor neuropathy and cataract associated with novel compound heterozygous mutations in OPA1. Mol Med Rep 2016; 14(1): 33–40. doi: 10.3892/mmr.2016.5209.

47. Bon neau D, Colin E, Oca F et al. Early-onset Behr syndrome due to compound heterozygous mutations in OPA1. Brain 2014; 137(10): 301. doi: 10.1093/brain/awu184.

48. Pyle A, Ramesh V, Bartsakoulia M et al. Behr’s syndrome is typically associated with disturbed mitochondrial translation and mutations in the C12orf65 gene.

J Neuromuscul Dis 2014; 1(1): 55–63. doi: 10.3233/JND140003.

49. Barrett TG, Bundey SE, Fielder AR et al. Optic atrophy in Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Eye (Lond) 1997; 11(6): 882–888. doi: 10.1038/eye.1997.226.

50. Eiberg H, Hansen L, Kjer B et al. Autosomal dominant optic atrophy associated with hearing impairment and impaired glucose regulation caused by a missense mutation in the WFS1 gene. J Med Genet 2006; 43(5): 435–440. doi: 10.1136/jmg.2005.034892.

51. Soares A, Mota A, Fonseca S et al. Ophthalmologic manifestations of Wolfram syndrome: report of 14 cases. Ophthalmologica 2019; 241(2): 116–119. doi: 10.1159/000490535.

52. Voo I, Al lf BE, Udar N et al. Hereditary motor and sensory neuropathy type VI with optic atro-

phy. Am J Ophthalmol 2003; 136(4): 670– 677. doi: 10.1016/s0002-9394(03)00390-8.

53. Tranebjaerg L, Schwartz C, Eriksen H et al.

A new X linked reces sive deafness syndrome with blindness, dystonia, fractures, and mental deficiency is linked to Xq22. J Med Genet 1995; 32(4): 257–263. doi: 10.1136/jmg.32.4.257.

54. Mohr J, Mageroy K. Sex-linked deafness of a possibly new type. Acta Genet Stat Med 1960; 10: 54–62. doi: 10.1159/000151118.

55. Leigh D. Subacute necrotizing encephalomyelopathy in an infant. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1951; 14(3): 216–221. doi: 10.1136/jnnp.14.3.216.

56. DiMauro S, Hirano M. MERRF. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al (eds.). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington 1993–2017. [online]. Available from URL: https: //www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK1119.

57. Fortuna F, Barboni P, Liguori R et al. Visual system involvement in patients with Friedreich’s ataxia. Brain 2009; 132(1): 116–123. doi: 10.1093/brain/awn269.

58. Finsterer J, Mancuso M, Pareyson D et al. Mitochondrial disorders of the retinal ganglion cells and the optic nerve. Mitochondrion 2018; 42: 1–10. doi: 10.1016/j. mito.2017.10.003.

59. Otradovec J. Toxické a nutriční neuropatie optiku. In: Otradovec J (ed). Klinická neurooftalmologie 1. Praha: Grada 2003: 191–192.

60. Ferre M, Caignard A, Milea D et al. Improved locus-specific database for OPA1 mutations allows inclusion of advanced clinical data. Hum Mutat 2015; 36(1): 20–25. doi: 10.1002/humu.22703.

61. Del Dotto V, Fogazza M, Carelli V et al. Eight human OPA1 isoforms, long and short: What are they for?

Biochim Biophys Acta Bioenerg 2018; 1859(4): 263–269. doi: 10.1016/j.bbabio.2018.01.005.

62. Olichon A, Baricault L, Gas N et al. Loss of OPA1 perturbates the mitochondrial in ner membrane structure and integrity, leading to cytochrome c release and apoptosis. J Biol Chem 2003; 278(10): 7743–7746. doi: 10.1074/jbc.C200677200.

63. Guillery O, Malka F, Landes T et al. Metalloproteasemediated OPA1 processing is modulated by the mitochondrial membrane potential. Biol Cell 2008; 100(5): 315–325. doi: 10.1042/bc20070110.

64. Lee JE, Westrate LM, Wu H et al. Multiple dynamin family members collaborate to drive mitochondrial division. Nature 2016; 540(7631): 139–143. doi: 10.1038/nature20555.

65. Frezza C, Cipolat S, Martins de Brito O et al. OPA1 controls apoptotic cristae remodeling independently from mitochondrial fusion. Cell 2006; 126(1): 177–189. doi: 10.1016/j.cell.2006.06.025.

66. Elachouri G, Vidoni S, Zanna C et al. OPA1 links human mitochondrial genome maintenance to mtDNA replication and distribution. Genome Res 2011; 21(1): 12–20. doi: 10.1101/gr.108696.110.

67. Del Dotto V, Fogazza M, Lenaers G et al. OPA1: How much do we know to approach therapy? Pharmacol Res 2018; 131: 199–210. doi: 10.1016/j.phrs.2018.02.018.

68. Belenguer P, Pellegrini L. The dynamin GTPase OPA1: more than mitochondria? Biochim Biophys Acta 2013; 1833(1): 176–183. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.08.004.

69. Del Dotto V, Mishra P, Vidoni S et al. OPA1 Isoforms in the hierarchical organization of mitochondrial functions. Cell Rep 2017; 19(12): 2557–2571. doi: 10.1016/j.celrep.2017.05.073.

70. Olichon A, Landes T, Arnaune-Pelloquin L et al. Effects of OPA1 mutations on mitochondrial morphology and apoptosis: relevance to ADOA pathogenesis. J Cell Physiol 2007; 211(2): 423–430. doi: 10.1002/jcp.

20950.

71. Zanna C, Ghelli A, Porcelli AM et al. OPA1 mutations associated with dominant optic atrophy impair oxidative

41

DOMINANTNÍ KJEROVA ATROFIE OPTIKU ASOCIOVANÁ S MUTACEMI V OPA1 GENU

phosphorylation and mitochondrial fusion. Brain 2008; 131(2): 352–367. doi: 10.1093/brain/awm335.

72. Agier V, Oliviero P, Laine J et al. Defective mitochondrial fusion, altered respiratory function, and distorted cristae structure in skin fibroblasts with heterozygous OPA1 mutations. Biochim Biophys Acta 2012; 1822(10): 1570–1580. doi: 10.1016/j.bbadis.2012.07.002.

73. Hudson G, Amati-Bonneau P, Blakely EL et al. Mutation of OPA1 causes dominant optic atrophy with external ophthalmoplegia, ataxia, deafness and multiple mitochondrial DNA deletions: a novel disorder of mtDNA maintenance. Brain 2008; 131(2): 329–337. doi: 10.1093/brain/awm272.

74. Spiegel R, Saada A, Flannery PJ et al. Fatal infantile mitochondrial encephalomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy and optic atrophy associated with a homozygous OPA1 mutation. J Med Genet 2016; 53(2): 127–131. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103361.

75. Caporali L, Maresca A, Capristo M et al. Incomplete penetrance in mitochondrial optic neuropathies. Mitochondrion 2017; 36: 130–137. doi: 10.1016/j. mito.2017.07.004.

76. Kjer P, Jensen OA, Klinken L. Histopathology of eye, optic nerve and brain in a case of dominant optic atrophy. Acta Ophthalmol (Copenh) 1983; 61(2): 300–312. doi: 10.1111/j.1755-3768.1983.tb01424.x.

77. Sadun AA, Win PH, Ross-Cisneros FN et al. Leber’s hereditary optic neuropathy differentially affects smaller axons in the optic nerve. Trans Am Ophthalmol Soc 2000; 98: 223–232, discussion 32–35.

78. Pan BX, Ros s-Cisneros FN, Carel li V et al.

Mathematically modeling the involvement of axons in Leber’s hereditary optic neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012; 53(12): 7608–7617. doi: 10.1167/iovs.1210452.

79. Levin LA. Superoxide generation explains common features of optic neuropathies associated with cecocentral scotomas. J Neuroophthalmol 2015; 35(2): 152–160. doi: 10.1097/WNO.0000000000000250.

80. Yu-Wai-Man P. Therapeutic approaches to inherited optic neuropathies. Semin Neurol 2015; 35(5): 578–586. doi: 10.1055/s-0035-1563574.

81. Grau T, Burbulla LF, Engl G et al. A novel heterozygous OPA3 mutation located in the mitochondrial target sequence results in altered steady-state levels and fragmented mitochondrial network. J Med Genet 2013; 50(12): 848–858. doi: 10.1136/jmedgenet-2013-101774.

42

82. Ryu SW, Jeong HJ, Choi M et al. Optic atrophy 3 as a protein of the mitochondrial outer membrane induces mitochondrial fragmentation. Cell Mol Life Sci 2010; 67(16): 2839–2850. doi: 10.1007/s00018-010-0365-z.

83. Rouzier C, Ban nwarth S, Chaus senot A et al.

The MFN2 gene is responsible for mitochondrial DNA instability and optic atrophy “plus” phenotype. Brain 2012; 135(1): 23–34. doi: 10.1093/brain/awr323.

84. Sadun AA, Chicani CF, Ross-Cisneros FN et al. Effect of EPI-743 on the clinical course of the mitochondrial disease Leber hereditary optic neuropathy. Arch Neurol 2012; 69(3): 331–338. doi: 10.1001/archneurol.2011.2972.

85. Carelli V, La Morgia C, Valentino ML et al. Idebenone treatment in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain 2011; 134(9): 188. doi: 10.1093/brain/awr180.

86. Barboni P, Valentino ML, La Morgia C et al. Idebenone treatment in patients with OPA1-mutant dominant optic atrophy. Brain 2013; 136(2): 231. doi: 10.1093/brain/aws280.

87. Smith TG, Seto S, Ganne P et al. A randomized, placebo-controlled trial of the benzoquinone idebenone in a mouse model of OPA1-related dominant optic atrophy reveals a limited therapeutic effect on retinal ganglion cell dendropathy and visual function.

Neuroscience 2016; 319: 92–106. doi: 10.1016/j.neuroscience.2016.01.042.

88. Quiros PM, Ramsay AJ, Sala D et al. Loss of mitochondrial protease OMA1 alters proces s ing of the GTPase OPA1 and causes obesity and defective thermogenesis in mice. EMBO J 2012; 31(9): 2117–2133. doi: 10.1038/emboj.2012.70.

89. Naso MF, Tomkowicz B, Perry WL et al. Adeno-associated virus (AAV) as a vector for gene therapy. BioDrugs 2017; 31(4): 317–334. doi: 10.1007/s40259-017-0234-5.

90. Wan X, Pei H, Zhao MJ et al. Efficacy and safety of rAAV2-ND4 treatment for leber’s hereditary optic neuropathy. Sci Rep 2016; 6: 21587. doi: 10.1038/srep21587.

91. Guy J, Feuer WJ, Davis JL et al. Gene therapy for leber hereditary optic neuropathy: low- and medium-dose visual results. Ophthalmology 2017; 124(11): 1621–1634. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.05.016.

92. Civiletto G, Varanita T, Cerutti R et al. Opa1 overexpression ameliorates the phenotype of two mitochondrial disease mouse models. Cell Metab 2015; 21(6): 845–854. doi: 10.1016/j.cmet.2015.04.016.

93. Sarzi E, Seveno M, Piro-Megy C et al. OPA1 gene therapy prevents retinal ganglion cell loss in a dominant

optic atrophy mouse model. Sci Rep 2018; 8(1): 2468. doi: 10.1038/s41598-018-20838-8.

94. Hlavatá L, Ďuďáková Ľ, Trková M et al. Preimplantační genetická dia gnostika a dědičná onemocnění oka.

Cesk Slov Oftalmol 2016; 72(5): 167–171.

95. Liskova P, Ulmanova O, Tesina P et al. Novel OPA1 missense mutation in a family with optic atrophy and severe widespread neurological disorder. Acta Ophthalmol 2013; 91(3): 225–231. doi: 10.1111/aos.12038.

96. Davey KM, Parboosingh JS, McLeod DR et al. Mutation of DNAJC19, a human homologue of yeast inner mitochondrial membrane co-chaperones, causes DCMA syndrome, a novel autosomal recessive Barth syndromelike condition. J Med Genet 2006; 43(5): 385–393. doi: 10.1136/jmg.2005.036657.

97. El-Shanti H, Lidral AC, Jarrah N et al. Homozygosity mapping identifies an additional locus for Wolfram syndrome on chromosome 4q. Am J Hum Genet 2000; 66(4): 1229–1236. doi: 10.1086/302858.

98. Abrams AJ, Hufnagel RB, Rebelo A et al. Mutations in SLC25A46, encoding a UGO1-like protein, cause an optic atrophy spectrum disorder. Nat Genet 2015; 47(8): 926–932. doi: 10.1038/ng.3354.

99. Angebault C, Guichet PO, Talmat-Amar Y et al. Recessive mutations in RTN4IP1 cause isolated and syndromic optic neuropathies. Am J Hum Genet 2015; 97(5): 754–760. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.09.012.

100. Harding AE. Friedreich’s ataxia: a clinical and genetic study of 90 families with an analysis of early diagnostic criteria and intrafamilial clustering of clinical features.

Brain 1981; 104(3): 589–620. doi: 10.1093/brain/104.3.589.

101. Hanein S, Perrault I, Roche O et al. TMEM126A, encoding a mitochondrial protein, is mutated in autosomalrecessive nonsyndromic optic atrophy. Am J Hum Genet 2009; 84(4): 493–498. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.03.003.

102. Shimazaki H, Takiyama Y, Ishiura H et al. A homozygous mutation of C12orf65 causes spastic paraplegia with optic atrophy and neuropathy (SPG55). J Med Genet 2012; 49(12): 777–784. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101212.

103. De Michele G, De Fusco M, Cavalcanti F et al. A new locus for autosomal recessive hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 16q24.3. Am J Hum Genet 1998; 63(1): 135–139. doi: 10.1086/301930.

104. Spiegel R, Pines O, Ta-Shma A et al. Infantile cerebellar-retinal degeneration associated with a mutation in mitochondrial aconitase, ACO2. Am J Hum Genet 2012; 90(3): 518–523. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.01.009.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 33– 42

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn202043

Metodologie měření kognitivního deficitu u depresivní poruchy Methodology of cognitive impairment assessment in depressive disorder Souhrn Přehledový článek se zaměřuje na shrnutí dosavadních zjištění ke kognitivnímu narušení, které je přítomno u většiny pacientů s depresivní poruchou. Kognitivní dysfunkci lze považovat za jednu ze základních skupin příznaků depresivní poruchy a je jedním z hlavních určujících faktorů funkčního selhávání pacientů. Kognitivní dysfunkce jako jádrová oblast depresivní poruchy postihuje více kognitivních domén, je heterogenní a je jak objektivní, tak i subjektivní, což ztěžuje rutinní skríning.

Dosud neexistuje všeobecný konsenzus ve volbě testových metod a v doporučeném postupu testování kognitivních funkcí u depresivní poruchy. Testy, které jsou často využívány pro měření kognitivních funkcí u depresivní poruchy, nebyly vyvinuty pro tuto populaci pacientů. Nejčastěji obecně používané skríningové nástroje jako Mini Mental State Examination (MMSE), Addenbrookský kognitivní test (Addenbrooke‘s Cognitive Examination; ACE-R) či Montrealský kognitivní test (Montreal Cognitive Assessment; MoCA) se ukazují jako málo citlivé a nespecifické. Vhodnější se jeví testové metody měřící kognitivní domény nejčastěji postižené u depresivní poruchy, zejména epizodickou paměť, exekutivní funkce a rychlost zpracování. Testové metody vyvinuté primárně pro pacienty s depresivní poruchou jsou University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA), THINC-Integrated Tool (THINC-it) a Screen for Cognitive Impairment in Psychiatry-Depression (SCI-P). V dalším výzkumu je nutné zaměřit se na skríning i samotné měření kognitivního deficitu a jeho změn.

Abstract This review article summarizes current information about cognitive impairment present in most of the patients with major depression. Cognitive impairment could be considered as one of the primary group of symptoms of depressive disorder and is one of the main factors in functional impairment in this patient population. Cognitive dysfunction affects more cognitive domains, is heterogeneous and is both subjective and objective. These facts complicate basic screening.

There is no widely accepted consensus in the choice of test methods and in guidelines on cognitive assessment in depressive disorder. Tests which are mostly used for cognitive assessment in depressive disorder, were not created for this patient population. Moreover, basic screening methods such as Mini Mental State Examination (MMSE), Addenbrooke Cognitive Examination (ACER), or Montreal Cognitive Assessment (MoCA) are not sufficient in their sensitivity and specificity.

Tests which appear more suitable in this disorder are those measuring cognitive domains most affected in depressive disorder – especially episodic memory, executive functions and processing speed. Test methods developed primarily for patients with a depressive disorder are University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA), THINC-Integrated Tool (THINC-it) and Screen for Cognitive Impairment in Psychiatry-Depression (SCI-P). Further research should address mostly systematic screening and assessment of cognitive impairment specific for depressive disorder and its changes.

Úvod Depresivní porucha je komplexní psychické onemocnění s vícečetnými skupinami příznaků, vč. emocionálních, kognitivních a fyzických symptomů. Od roku 2005 výrazně vzrostla incidence depresivního onemoc-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 43– 47

nění téměř o 20 % [1] a průměrná celoživotní prevalence se odhaduje na 14,6 % [2]. Onemocnění je také spojeno s vysokou mírou rekurence, mnohdy rezistencí na léčbu a významnou morbiditou. Depresivní porucha je celosvětově považována za hlavní

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

S. Fedorová, E. Bartečků, J. Hořínková Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

 MUDr. Elis Bartečků, Ph.D. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: ebartecku@gmail.com Přijato k recenzi: 11. 9. 2019 Přijato do tisku: 7. 1. 2020

Klíčová slova depresivní porucha – kognitivní deficit – psychologické testy

Key words depressive disorder – cognitive dysfunction – psychological tests

příčinu pracovní neschopnosti u dospělé populace [3].

Depresivní onemocnění je spojeno s výrazným funkčním narušením. Jednou ze zásadních příčin funkčního narušení je ovlivnění kognitivních funkcí, resp. přítomnost

43

METODOLOGIE MĚŘENÍ KOGNITIVNÍHO DEFICITU U DEPRESIVNÍ PORUCHY

kognitivní poruchy. Z dosavadních výsledků studií vyplývá, že afektivní poruchy mohou být stejně jako psychotické poruchy či primárně kognitivní poruchy spojovány s charakteristickým obrazem kognitivního narušení [4–6]. Přítomnost kognitivního deficitu tedy není specifická pro depresivní poruchu, charakteristický ale může být jeho profil, rozvoj v čase, závislost na věku a na jiných depresivních příznacích [5].

Stav kognitivních funkcí se zdá být také zásadním faktorem ovlivňujícím návrat pacienta zpět do funkční normy, a tedy např. i návrat do zaměstnání. Narušení kognice lze zaznamenat u pacientů nejen v akutní fázi onemocnění, ale i po zaléčení afektivních příznaků, což vede k prodlužování pracovní neschopnosti i po dosažení remise [7,8]. Výše zmíněné skutečnosti naznačují, že samotný ústup depresivních příznaků nemusí být dostačující k návratu do plně produktivního života. Z tohoto pohledu se naskýtá otázka, zda by kognitivní příznaky neměly být v budoucnu rovněž zahrnuty do konceptu funkční remise. Také to zdůrazňuje skutečnost, že vedle primárních příznaků poruchy nálady by důležitým cílem terapie měl být také kognitivní deficit. Studie hodnotící časový průběh nástupu onemocnění poukazují na to, že u některých jedinců mohou kognitivní dysfunkce v klinickém obrazu předcházet rozvoji depresivní symptomatologie [9].

Je pravděpodobné, že kognitivní narušení nevychází pouze z aktuálního stavu depresivního onemocnění („state marker“), jak na něj bylo doposud nahlíženo, ale že se jedná o rys samotné depresivní poruchy („trait marker“). Jinými slovy, že kognitivní narušení není závislé na aktuální tíži depresivní epizody a že po dosažení remise se kognitivní funkce nemusí navrátit do stavu před propuknutím poruchy.

Kognitivní poruchy často tvoří reziduální příznaky, významně negativně zasahují do každodenního fungování pacientů, jsou odpovědné za snížené psychosociální fungování a přispívají k funkčnímu oslabení a následnému selhávání pacienta [10,11]. Přetrvávající kognitivní narušení i ve fázi remise může dle závěrů studie autorů Richard-Devantoy et al podněcovat k suicidálním myšlenkám [12]. Z dalších dosavadních zjištění se ukazuje, že přítomnost kognitivní dysfunkce v remisi může dále ovlivňovat emocionální a sociální vulnerabilitu pacienta, což může vést ke zvýšení rizika opakování depresivní epizody [13].

44

Výzkum kognitivních symptomů u deprese byl dlouhodobě pouze sekundárním zájmem, a to i přesto, že se kognitivní narušení může týkat základních neurokognitivních funkcí a může být součástí depresivní symptomatologie v užším slova smyslu. Za takové projevy kognitivního deficitu můžeme považovat narušení pozornosti, narušení paměti, ambivalenci (neschopnost rozhodnout se) a do jisté míry také automatické negativní myšlenky (např. autoakuzace) a dysfunkční postoje (např. snížené sebevědomí nebo beznaděj). Ačkoliv je deprese považována za primárně afektivní poruchu, závěry dostupných studií naznačují, že je také provázena velmi výraznou a klinicky významnou poruchou kognitivních funkcí.

Povědomí o kognitivním deficitu u deprese a metodice jeho měření je významné nejen z důvodu častého výskytu této poruchy a jejího dopadu na pacienty. Z multidisciplinárního hlediska je také důležité zmínit se o častých komorbiditách s někte rými neurologickými onemocněními (např. RS [14]) a o problematice diferenciální diagnostiky. Zejména u starších pacientů s mírnějším kognitivním narušením a depresivními příznaky může být diferenciální diagnostika obtížná – kognitivní narušení může být důsledkem přítomné deprese, afektivní příznaky ale také mohou být prvním příznakem pozdější demence [15]. U pacientů s unipolární depresí bylo navíc zjištěno zvýšené riziko rozvoje demence [16].

Sledování profilu kognitivního deficitu, jeho změn v čase a jeho závislosti na depresivních příznacích může napomoci v obdobných diagnosticky komplikovaných situacích. Na jedné straně může správná diagnóza depresivní poruchy pomoci zahájit adekvátní léčbu, na druhé straně může časná diagnóza demence vést k časnější intervenci, např. nasazení kognitiva.

Hlavním cílem tohoto článku je uvést přehled dosavadních zjištění týkajících se přítomnosti kognitivní dysfunkce u unipolární depresivní poruchy s důrazem na metodologii měření kognice.

Metoda Dostupné online databáze Medline a Google Scholar byly hlavním zdrojem informací pro tuto práci. Zaměřili jsme se na klinické studie, přehledové práce a metaanalýzy v rozsahu let od 2007 do 2018 zacílené na problematiku měření kognitivních funkcí u depresivní poruchy. Při vyhledávání byla použita následující klíčová slova: „depresivní

porucha“, „deprese“ v souvislosti s „kognitivní funkce“, „kognitivní deficit“, „kognitivní dysfunkce“, „měření“, „testové baterie“, „metodologie měření“.

Deprese a stav kognice Za základní kognitivní domény považujeme pozornost, paměť, rychlost zpracování informací, exekutivní funkce, řečové a zrakově-prostorové schopnosti. Kognitivní dysfunkce je definována jako narušení v jednom nebo více aspektech vzájemně propojených kognitivních funkcí. Kognitivní dysfunkce jako jádrová oblast depresivní poruchy postihuje více kognitivních domén a je dle některých autorů progresivní [17].

Narušení kognitivních funkcí lze rozdělit do dvou funkčně příbuzných kategorií, a sice na „horkou“ (hot) a „chladnou“ (cold) kognici. „Horká kognice“ je spojována s emocionálně laděnými kognitivními procesy; tyto funkce jsou ovlivněny emočním stavem jedince a obecně souvisí se sociální dezinterpretací, negativním bias a ruminacemi. Způsobuje tedy zkreslení zpracování informací. Zatímco „chladná kognice“ není závislá na emocích a jedná se o narušení v jedné nebo více kognitivních doménách [18]. V rámci „chladné kognice“ pozorujeme nejčastěji narušení týkající se snížené schopnosti exekutivních funkcí, pozornosti, paměti, učení a psychomotorického tempa [8,19,20].

Na základě metaanalýzy, která shrnuje data ze 13 studií a porovnává výsledky dospělých pacientů s první epizodou depresivní poruchy se zdravou kontrolní skupinou, se ukazuje, že pacienti mají signifikantně horší výkon ve více kognitivních doménách.

Jedná se zejména o narušené psychomotorické tempo, pozornost, vizuální paměť, exekutivní funkce, verbální fluenci a kognitivní flexibilitu [21]. Ze závěru metaanalýzy, která je naopak zaměřena na pacienty s chronickým průběhem depresivní poruchy, vyplývá, že u této skupiny pacientů dominuje narušení v inhibici odpovědi, kognitivní flexibilitě a sémantické verbální fluenci [22].

Další studie ukazují, že u pacientů, kteří reagovali na terapii antidepresivy, mohou přetrvávat reziduální příznaky, jako jsou nedostatek energie a poruchy spánku [23].

Jako dominantní reziduální příznak se pak ukazuje přetrvávající narušení kognice, což je patrné u 39–44 % pacientů [24]. Snížená koncentrace pozornosti, kapacita paměti a problematické rozhodování (narušené exekutivní funkce) jsou často sledovány u jedinců i ve fázi remise. Výše zmíněné kogni-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 43– 47

METODOLOGIE MĚŘENÍ KOGNITIVNÍHO DEFICITU U DEPRESIVNÍ PORUCHY

tivní symptomy, které byly po několik let v léčbě poruch nálad opomíjeny, pravděpodobně hrají významnou roli v dosažení symptomatické remise a funkčním zotavení [25].

Mezi přítomností reziduálních kognitivních symptomů ve fázi remise a léčbou antidepresivy, antipsychotiky, stabilizátory nálady nebo počtem elektrokonvulzí nebyly ovšem nalezeny souvislosti [26].

Kognitivní dysfunkce se jeví jako dominantní příčina celkového funkčního narušení u pacientů s depresivní poruchou, a je tedy možné, že kognitivní narušení by mohlo být lepším prediktorem běžného fungování pacienta než závažnost afektivních symptomů [27].

Doposud mezi studiemi není jednotný názor na to, zda kognitivní narušení souvisí se závažností depresivní symptomatologie. Jsou studie, které zastávají názor, že není zcela jasné, které kognitivní domény jsou ovlivněny depresivní symptomatologií [28].

Na druhou stranu na základě metaanalýzy 69 studií McIntyre et al [29] dochází k závěru, že závažnost depresivní symptomatologie je spojována s narušením zejména v epizodické paměti, exekutivních funkcích a rychlosti zpracování.

Ukazuje se, že opakující se narušení v kognitivních doménách, jako jsou exekutivní funkce, učení, paměť, rychlost zpracování informací a pozornost, souvisí se sníženým psychosociálním fungováním a oslabenými profesními výsledky. Vzhledem k tomu, že stav kognice zahrnuje důležitou fenomenologickou oblast depresivní poruchy, mohou proto narušení v kognitivních funkcích sloužit jako prognostický faktor pro identifikaci rizikových pacientů nebo pro hodnocení nástupu a progrese onemocnění [30]. Na základě výše uvedeného je patrné, že kognice by měla být jednou z důležitých terapeutických priorit u pacientů s depresivní poruchou.

Měření kognitivního deficitu v souvislosti s depresivní symptomatologií Přítomné kognitivní narušení u deprese je heterogenní, kognitivní dysfunkce je objektivním, ale i subjektivním příznakem onemocnění, což ztěžuje rutinní skríning. Proces hodnocení kognice lze rozdělit na následující oblasti: skríning a měření či diagnostiku.

Skríningové testy slouží k identifikaci přítomnosti kognitivní dysfunkce u jedinců s deficitem a zároveň k vyvrácení této skutečnosti u osob bez kognitivního poško-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 43– 47

Tab. 1. Souhrn neuropsychologických testů [34].

Testy

Kognitivní domény bezprostřední oddálené paměť vybavení

pozornost

rychlost zpracování

exekutivní funkce

DSST

×

×

×

SCWT

×

×

×

TMT A

×

×

TMT B

×

RAVLT

×

SRT

×

×

CRT

×

×

LNST

×

TDCT

×

× ×

× ×

× ×

× ×

CRT – Výběrový reakční čas; DSST – Test záměny číslic a symbolů; LNST – Test pořadí písmen a čísel; RAVLT – Reyův paměťový test učení; SCWT – Stroopův test; SRT – Prostý reakční čas; TDCT – Test rušení dvou číslic; TMT-A/TMT-B – Test cesty

zení. Nejčastěji používané skríningové nástroje jako Mini Mental State Examination (MMSE), Addenbrookský kognitivní test (Addenbrook Cognitive Examination; ACE-R), či Montrealský kognitivní test (Montreal Cognitive Assessment; MoCA) se ukazují jako málo citlivé a nespecifické pro zachycení kognitivní poruchy u deprese [31–33]. Tyto nástroje lze hodnotit jako užitečné ve skríningu středního až těžkého kognitivního narušení, nicméně nemusí adekvátně zachytit a odlišit mírnější kognitivní deficit často přítomný u depresivní poruchy. Z tohoto důvodu nejsou ani vhodné ke sledování změn dynamiky kognice u depresivní poruchy v čase.

Pro identifikaci a případnou následnou léčbu kognitivního deficitu musí být skríning či měřicí nástroj dostatečně senzitivní, specifický, reliabilní, imunní vůči kultuře, efektu stropu či podlahy. Doposud ovšem neexistuje všeobecně uznávaný konsenzus ve volbě testových metod či přímo v doporučeném postupu testování kognitivních funkcí u depresivní poruchy.

Cílem měřicích (nebo diagnostických) nástrojů je kvantifikovat rozsah zjištěného deficitu. Měřicí nástroje mohou být použity jednorázově anebo k opakovanému měření pro vyhodnocení případné změny deficitu (sledování případného zlepšení nebo naopak zhoršení) v průběhu času s léčbou či bez ní.

Na základě dosavadních zjištění, které kognitivní domény jsou u depresivního onemocnění nejčastěji narušeny, se v současnosti v klinické či výzkumné praxi využívají

buď obecné metody nebo metody vyvinuté pro jiné poruchy, ale měřící ty kognitivní domény, které jsou narušeny u deprese. Souhrn nejčastěji používaných nástrojů, vč. domény, kterou měří, se nachází v tab. 1.

V průběhu posledních let vznikají nové metody pro zhodnocení kognitivních funkcí primárně u depresivní poruchy. Jedná se např. o nástroj University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA) z roku 2017, který by měl vypovídat o každodenním fungování pacientů na základě pěti funkčních domén: porozumění/plánování, finance, doprava, domácnost, komunikace. Další novější metoda THINC-Integrated Tool (THINC-it), validizovaná v roce 2016, poskytuje kromě měření klasických domén (exekutivní funkce, rychlost zpracování, paměť, pozornost) také hodnocení psychosociálního narušení, které je u pacientů také patrné. A v neposlední řadě byla loni publikována metoda Screen for Cognitive Impairment in Psychiatry-Depression (SCI-P), která se skládá z pěti subtestů: verbální učení, pracovní paměť, verbální fluence, oddálené vybavení a rychlost zpracování [35].

Metodologické limity v měření kognice Měření kognitivních změn v této populaci pacientů je náročné z více důvodů. Kognitivní symptomy u deprese, přestože mohou narušovat fungování pacienta, jsou typicky méně závažné než u pacientů se schizofrenií a bipolární poruchou, vyžadují proto

45

METODOLOGIE MĚŘENÍ KOGNITIVNÍHO DEFICITU U DEPRESIVNÍ PORUCHY

vyšší citlivost, než jaká je u stávajících nástrojů měření [26]. Jak již bylo uvedeno výše, z tohoto důvodu není vhodné použití skríningových metod, jako jsou např. MMSE, ACE-R nebo MoCA. Hodnocení subjektivního stavu kognice je zkresleno emocionálním stavem [36], může být proto ovlivněno příznaky poruchy nálady více než objektivní měření narušení kognice. Subjektivní stížnosti na konkrétní kognitivní obtíže by vždy měly vést k detailnějšímu posouzení jejich závažnosti, a to z několika důvodů. Subjektivní potíže jsou informací o klinicky významné dysfunkci, nicméně vztah mezi subjektivně vnímaným a objektivně měřeným kognitivním narušením se může u různých pacientů lišit [37]. Nejdůležitější důvod ale je, že úprava případného kognitivního narušení zlepšuje celkovou funkční kapacitu pacienta [38].

Bohužel v českých podmínkách stále není k dispozici standardizovaný nástroj pro skríning, měření a diagnostiku kognitivní dysfunkce u depresivní poruchy, který by byl všeobecně přijat ve výzkumné či klinické komunitě. V důsledku toho vznikají četná omezení v souvislosti s heterogenitou a reliabilitou mezi testy. Mnoho dostupných studií zahrnuje ve svých měřeních testy, které hodnotí kognitivní výkon napříč více hlavními kognitivními doménami.

Další limitaci může představovat vzájemná závislost jednotlivých kognitivních domén.

Kognitivní testy jsou sice často popisovány jako nástroje pro měření specifických kognitivních domén či funkcí. Nicméně mnohdy daná kognitivní doména, která je považována za primární, je ve většině testů do určité míry závislá na nenarušeném výkonu řady „pomocných domén”. Jako příklad lze uvést paměťovou úlohu, kde je úkolem zapamatovat si seznam slov. V tomto bodě sehrává v měření hlavní roli paměť, nicméně neméně důležitá je schopnost jedince kódovat materiál, uchovat ho a poté znovu vybavit nové informace. Kapacita kódování ovšem mimo jiné závisí na pozornosti, nové informace prochází pracovní pamětí před samotným uložením do epizodické paměti. A ve výsledku celý výkon v testu závisí na schopnosti porozumět a zapamatovat si instrukce, což je také aspektem paměti a jazykových dovedností [33]. Ve výběru, popřípadě vývoji vhodné testové metody je třeba tuto provázanost kognitivních domén vzít v potaz.

Z tohoto pohledu může být nápomocný výzkum biologického substrátu specifického pro kognitivní deficit právě u depresivní po-

46

ruchy, a to jak na úrovni neuronální, tak na úrovni neuronálních sítí a úrovni funkční [39].

Jak již bylo uvedeno, dostupné testy, které jsou často využívány pro měření kognitivních funkcí u depresivní poruchy, nebyly vyvinuty pro populaci pacientů s tímto onemocněním.

Naopak byly určeny k použití u jiných diagnóz, jako jsou demence a schizofrenie. Nicméně např. kognitivní test původně určený pro osoby se schizofrenií nemůže být dostatečně senzitivní i specifický pro charakteristické oblasti kognitivního narušení, které je přítomno u osob s depresivní poruchou [26].

Dalším důležitým limitem jsou metodologické faktory, které mohou ovlivňovat interpretaci získaných dat. Dostupné studie mnohdy zahrnují heterogenní vzorky populace, které se skládají z rozdílných věkových skupin, mají odlišnou definici depresivní epizody a rozdílné charakteristiky onemocnění (např. věk první epizody deprese, doba trvání, počet epizod, subtyp deprese, přítomnost psychotické symptomatologie) a v neposlední řadě se liší v postupu léčby. Další somatické či psychiatrické komorbidity nebývají vždy ve všech studiích kontrolovány [40]. Další limitací je skutečnost, že většina výzkumu se zaměřuje na hodnocení kognitivní dysfunkce po nástupu depresivní epizody a existuje jen málo studií, které by se věnovaly kognitivnímu výkonu před počátkem onemocnění u této populace pacientů.

Významnou limitaci pro pravidelné hodnocení kognitivních funkcí pak může představovat také časová náročnost jednotlivých metod. Zkracování procesu neuropsychologického testování za využití testů, které nabízejí dobré psychometrické vlastnosti, a možnost opakování testu je trendem posledních let [41]. Jak je demonstrováno v tab. 1, při použití obecnějších testových metod nebo metod vytvořených pro jiné poruchy může být nutné využití více testových metod, aby byly pokryty všechny domény charakteristicky narušené právě u depresivní poruchy. Tato limitace může být do jisté míry zmírněna jednak vývojem specifických metod pro depresivní poruchu, jednak jejich administrací v podobě počítačových aplikací.

Závěr Kognitivní dysfunkce lze považovat za jednu ze základních skupin příznaků depresivní poruchy. Toto narušení zahrnuje nejen poruchy pozornosti, myšlení a rozhodování, ale mimo to také jiné aspekty kognitivně-emočních procesů. Z dosavadních zjištění dále plyne,

že kognitivní dysfunkce je jedním z hlavních určujících faktorů funkčního selhávání pacientů.

Rostoucí zájem o kognitivní dysfunkci u depresivní poruchy může napomoci pochopit podstatu depresivní poruchy a zkvalitnit komplexní léčbu tohoto významného onemocnění. Ze širšího pohledu pak může výzkum kognitivního deficitu u depresivní poruchy a jeho specifik napomoci také v diferenciální diagnostice oproti jiným poruchám, u kterých se kognitivní narušení vyskytuje, jako je např. demence.

V dalším výzkumu je vhodné zaměřit se na oba kroky diagnostického procesu – systematický skríning i samotné měření kognitivního deficitu a jeho změn. Budoucí studie a vodítka by tedy měly směřovat ke standardizovanému měření a hodnocení stavu objektivní i subjektivně vnímané kognice u pacientů s depresí.

Pro další posun v této oblasti se jako důležitý jeví zejména vývoj nových metod přímo v rámci populace pacientů s depresivní poruchou. Další možností je samozřejmě adaptování nově vycházejících testů v zahraničí na českou populaci. Problém časové náročnosti vyšetření lze pak řešit nejen vývojem specifických testů, ale také jejich zjednodušováním a využitím trendu elektronizace testových metod.

Finanční podpora Práce byla podpořena Ministerstvem zdravotnictví České republiky, Institucionální podpora v rámci koncepčního rozvoje výzkumné organizace, MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura 1. World Health Organization. Depression and other common mental disorders: global health estimates 2017. [online]. Available from URL: http://apps.who. int/ iris/ bitstream/ 10665/ 254610/ 1/ WHO-MSD-MER2017.2-eng.pdf.

2. Kessler RC, Bromet EJ. The epidemiology of depression across cultures. Annu Rev Public Health 2013; 34: 119– 138. doi: 10.1146/annurev-publhealth-031912-114409.

3. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries 1990– 2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015; 386(9995): 743–800. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60692-4.

4. Hammar A, Ardal G. Cognitive functioning in major depression – a summary. Front Hum Neurosci 2009; 3(26): 1–7. doi: 10.3389/neuro.09.026.2009.

5. Marazziti D, Consoli G, Picchetti M et al. Cognitive impairment in major depression. Eur J Pharmacol 2010; 626(1): 83–86. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.08.046.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 43– 47

METODOLOGIE MĚŘENÍ KOGNITIVNÍHO DEFICITU U DEPRESIVNÍ PORUCHY

6. Roiser JP, Elliott R, Sahakian BJ. Cognitive mechanisms of treatment in depression. Neuropsychopharmacology 2012; 37(1): 117–136. doi: 10.1038/npp.2011.183.

7. Gonda X, Pompili M, Serafini G et al. The role of cognitive dysfunction in the symptoms and remission from depression. Ann Gen Psychiatry 2015; 14: 27. doi: 10.1186/s12991-015-0068-9.

8. Baune BT, Air T. Clinical, functional, and bio logical correlates of cognitive dimensions in major depressive disorder – rationale, design, and characteristics of the cognitive function and mood study (CoFaM-Study). Front Psychiatry 2016; 7: 150. doi: 10.3389/fpsyt.2016.00150.

9. Airaksinen E, Wahlin A, Forsell Y et al. Low episodic memory performance as a premorbid marker of depression: evidence from a 3-year follow-up. Acta Psychiatr Scand 2007; 115(6): 458–465. doi: 10.1111/j.16000447.2006.00932.x.

10. Clark M, DiBenedetti D, Perez V. Cognitive dysfunction and work productivity in major depressive disorder.

Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2016; 16(4): 455–463. doi: 10.1080/14737167.2016.1195688.

11. Fried EI, Nesse RM. The impact of individual depressive symptoms on impairment of psychosocial functioning. PLoS One 2014; 9(2): e90311. doi: 10.1371/journal. pone.0090311.

12. Richard-Devantoy S, Ding Y, Lepage M et al. Cognitive inhibition in depression and suicidal behavior: a neuroimaging study. Psychol Med 2016; 46(5): 933– 944. doi: 10.1017/S0033291715002421.

13. Weightman MJ, Air TM, Baune BT. A review of the role of social cognition in major depressive disorder. Front Psychiatry 2014; 5: 179. doi: 10.3389/fpsyt.2014.00179.

14. Skokou M, Soubasi E, Gourzis P. Depression in multiple sclerosis: a review of assessment and treatment approaches in adult and pediatric populations. ISRN Neurol 2012; 2012: 427102. doi: 10.5402/2012/427102.

15. Leyhe T, Reynolds CF 3rd et al. A common challenge in older adults: Classification, overlap, and therapy of depression and dementia. Alzheimers Dement 2017; 13(1): 59–71. doi: 10.1016/j.jalz.2016.08.007.

16. Kessing LV, Andersen PK. Evidence for clinical progression of unipolar and bipolar disorders. Acta Psychiatr Scand 2017; 135(1): 51–64. doi: 10.1111/acps.12667.

17. Ragguett RM, Cha DS, Kakar R et al. Assessing and measuring cognitive function in major depressive disorder. Evid Based Ment Health 2016; 19(4): 106–109. doi: 10.1136/eb-2016-102456.

18. Roiser JP, Sahakian BJ. Hot and cold cognition in depression. CNS Spectr 2013; 18(3): 139–149. doi: 10.1017/S1092852913000072.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 43– 47

19. Ott CV, Bjertrup AJ, Jensen JH et al. Screening for cognitive dysfunction in unipolar depression: validation and evaluation of objective and subjective tools. J Affect Disord 2016; 190: 607–615. doi: 10.1016/j.jad.2015.10.059.

20. Motter JN, Pimontel MA, Rindskopf D et al. Computerized cognitive training and functional recovery in major depressive disorder: a meta-analysis. J Affect Disord 2016; 189: 184–191. doi: 10.1016/j.jad.2015.09.022.

21. Lee RSC, Hermens DF, Porter MA et al. A meta-analysis of cognitive deficits in first-episode major depressive disorder. J Affect Disord 2012; 140(2): 113–124. doi: 10.1016/j.jad.2011.10.023.

22. Wagner KD, Asarnow JR, Vitiello B et al. Out of the black box: treatment of resistant depression in adolescents and the antidepressant controversy.

J Child Adolesc Psychopharmacol 2012; 22(1): 5–10. doi: 10.1089/cap.2011.0045.

23. Habert J, Katzman MA, Oluboka OJ et al. Functional recovery in major depressive disorder: focus on early optimized treatment. Prim Care Companion CNS Disord 2016; 18(5). doi: 10.4088/PCC.15r01926.

24. Conradi HJ, Ormel J, de Jonge P. Presence of individual (residual) symptoms during depressive episodes and periods of remission: a 3-year prospective study. Psychol Med 2011; 41(6): 1165–1174. doi: 10.1017/S0033291710001911.

25. McIntyre RS, Lee Y, Mansur RB. Treating to target in major depressive disorder: response to remission to functional recovery. CNS Spectr 2015; 20 (Suppl 1): 20– 30. doi: 10.1017/S1092852915000826.

26. Russo M, Mahon K, Burdick KE. Measuring cognitive functions in MDD: emerging assessment tools. Depress Anxiety 2015; 32(4): 262–269. doi: 10.1002/da.22 297.

27. McIntyre RS, Soczynska JZ, Woldeyohannes HO et al. The impact of cognitive im-pairment on per ceived workforce performance: results from the International Mood Disorders Collaborative Project. Compr Psychiatry 2015; 56: 279–282. doi: 10.1016/j. comppsych.2014.08.051.

28. Davis MT, DellaGioia N, Matuskey D et al. Preliminary evidence concerning the pattern and magnitude of cognitive dysfunction in major depressive disorder using cogstate measures. J Affect Disord 2017; 218: 82–85. doi: 10.1016/j.jad.2017.04.064.

29. McIntyre RS, Lee Y, Carmona NE et al. Characterizing, assessing, and treating cognitive dysfunction in major depressive disorder. Harv Rev Psychiatry 2018; 26(5): 241– 249. doi: 10.1097/HRP.0000000000000171.

30. Zuckerman H, Pan Z, Park C et al. Recognition and treatment of cognitive dysfunc-tion in major de-

pressive disorder. Front Psychiatry 2018; 9: 655. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00655.

31. Rajji TK, Miranda D, Mulsant BH et al. The MMSE is not ad adequate screening cognitive instrument in studies of late-life depression. J Psychiatr Res 2009; 43(4): 464– 470. doi: 10.1016/j.jpsychires.2008.06.002.

32. McClintock SM, Cullum M, Husain MM et al. Evaluation of the effects of severe depression on global cognitive function and memory. CNS Spectr 2010; 15(5): 304– 313. doi: 10.1017/s109285290002753x.

33. Harrison, JE. Detecting and measuring cognitive change. In: McIntyre RS, Cha DS (eds). Cognitive impairment in major depressive disorder. Clinical relevance, biological substrates, and treatment opportunities. 1st ed. Cambridge: Cambridge University Press 2016: 233–237.

34. Papakostas GI, Culpepper L. Understanding and managing cognition in the depressed patients.

J Clin Psychiatry 2015; 76(4): 418–425. doi: 10.4088/JCP. 13086ah1c.

35. Fiorillo A, Carpiniello B, De Giorgi S et al. Assessment and management of cognitive and psychosocial dysfunctions in patients with major depressive disorder: A clinical review. Front Psychiatry 2018; 9: 493. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00493.

36. Strober LB, Binder A, Nikelshpur OM et al. The perceived deficits questionnaire: perception, deficit, or distress? Int J MS Care 2016; 18(4), 183–190. doi: 10.7224/1537-2073.2015-028.

37. Naismith SL, Longley WA, Scott EM et al. Disability in major depression related to self-rated and objectively-measured cognitive deficits: a preliminary study.

BMC Psychiatry 2007; 7: 32. doi: 10.1186/1471-244X7-32.

38. Keefe RS, McClintock SM, Roth RM et al. Cognitive effects of pharmacotherapy for major depressive disorder: a systematic review. J Clin Psychiatry 2014; 75(8): 864–876. doi: 10.4088/JCP.13r08609.

39. Sommerfeldt SL, Cullen KR, Han G et al. Executive attention impairment in adolescents with major depressive disorder. J Clin Child Adolesc Psychol 2016; 45(1): 69–83. doi: 10.1080/15374416.2015.1072823.

40. McIntyre RS, Cha DS, Soczynska JK et al. Cognitive deficits and functional outcomes in major depressive disorder: determinants, substrates, and treatment interventions. Depress Anxiety 2013; 30(6): 515–527. doi: 10.1002/da.22063.

41. Věchetová G, Bolceková E et al. Měření kognitivních funkcí pomocí krátkých opakovatelných neuropsychologických baterií. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(1): 29–36. doi: 10.14735/amcsnn201829.

47

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn202048

Novorozenecké záchvaty – současný pohled na problematiku Neonatal seizures – current view of the issue Souhrn Novorozenecké období představuje nejvulnerabilnější periodu pro rozvoj epileptických paroxysmů. Zásadním predisponujícím faktorem je zvýšená neuronální excitabilita plynoucí z nedokončené maturace nezralého mozku. Z tohoto pohledu jsou nejrizikovější skupinou pro vznik novorozeneckých záchvatů nedonošení novorozenci. Včasné zahájení racionálních diagnosticko-terapeutických intervencí mnohdy komplikuje vágní až absentní klinická manifestace novorozeneckých záchvatů. Variabilitu jejich klinického obrazu reflektuje nová klasifikace novorozeneckých záchvatů dle Mezinárodní ligy proti epilepsii (International League Against Epilepsy; ILAE) z roku 2018. Včasné stanovení diagnózy a zahájení adekvátní terapie s ohledem na etiologii je z prognostického hlediska stěžejní. Nejsilnějším prognostickým prediktorem je etiologie, dále pak gestační stáří, vstupní nález při neurologickém vyšetření a EEG iktální a interiktální charakteristiky.

Abstract The newborn period poses the most vulnerable time in the development of epileptic seizures.

The main predisposing factor is an increased neuronal excitability resulting from the incomplete maturation of a premature brain. From this point of view, premature newborns are at the highest risk of developing neonatal seizures. Early initiation of rational diagnostic and therapeutic intervention is often complicated by the vague or absent clinical manifestation of neonatal seizures. The variability of their clinical picture is reflected in the new draft of Neonatal Seizure Classification by International League Against Epilepsy (ILAE) from 2018. Timely diagnosis and initiation of adequate therapy with regard to etiology is, from the prognosis viewpoint, crucial. The strongest predictor of prognosis is etiology, as well as gestational age, initial findings during the neurological examination and ictal and interictal electroencephalographic features.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

K. Španělová, K. Česká, H. Ošlejšková, Š. Aulická Centrum pro epilepsie, Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno

 MUDr. Štefánia Aulická, Ph.D. Centrum pro epilepsie Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno Černopolní 9 613 00 Brno e-mail: stefania.aulicka@gmail.com Přijato k recenzi: 15. 10. 2019 Přijato do tisku: 13. 1. 2020

Klíčová slova novorozenecké záchvaty – EEG – klasifikace – terapie

Key words neonatal seizures – EEG – classification – therapy

Úvod Novorozenecké záchvaty (NZ) patří mezi nejčastější akutní neurologické stavy novorozeneckého období a jsou stále asociovány s vysokou mortalitou a morbiditou. Patofyziologickým podkladem hyperexcitačního stavu nezralého mozku je nedokončená maturace CNS. V tomto ohledu jsou nejvíce ohroženou skupinou nezralí novorozenci.

Ačkoli většina záchvatů v novorozeneckém

48

období jsou akutní symptomatické záchvaty (ASZ), malé procento NZ je projevem epilepsie. Dominující etiologií ASZ u donošených novorozenců je hypoxicko-ischemická encefalopatie (HIE). U nezralých novorozenců jsou za většinu epileptických paroxysmů zodpovědné cerebrovaskulární inzulty, tedy zejména intrakraniální hemoragie a mozkové infarkty. Idiopatické NZ (např. benigní familiární novorozenecké křeče) a novo-

rozenecké epileptické syndromy (Ohtaharův syndrom, časná myoklonická epilepsie) tvoří jenom 2 % z celkového počtu. Spektrum etiologických faktorů vč. jejich poměrného zastoupení a obvyklého počátku manifestace NZ prezentuje obr. 1.

Incidence NZ se u donošených novorozenců pohybuje v rozmezí 1–4/1 000 živě narozených. U předčasně narozených je incidence vyšší a stoupá v závislosti na sni-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 48– 56

NOVOROZENECKÉ ZÁCHVATY  SOUČASNÝ POHLED NA PROBLEMATIKU

ǀrozené vady metabolinjmu 5ʹ15 % ,/ ϯϱʹϰϱ й

ŝnfekce 5ʹ20 %

Đerebrovaskulární inzulty 20ʹ30 %

Ăkutní metabolické příčiny 5ʹ10 %

ŵalformace mozku 5ʹ10 %

ǀrozené vady metabolinjmu 5ʹ15 %

Őenetické/epileptické syndromy 6ʹ10 %

..

HIE

Őenetické/epileptické syndromy 6ʹ10 % ŝntraventrikulární/ƐƵďĂƌĂĐŚŶŽŝĚĄůŶş krvácení

..

ŵozkové infarkty ŵalformace mozku

.. ŝntrauterinní infekce

ǀirové infekce

..

Ăkutní bakteriální infekce Ăkutní metabolické příčiny ƉLJridoxin dependentní záchvaty Őlycinová encefalopatie Ɖoruchy cyklu močoviny Ěalší vrozené poruchy metabolinjmu ēasná myoklonická encefalopatie

..

ēĂsná infantilní epileptická encefalopatie

BFNS

BINC

1

2ʹ3

3ʹ7

8ʹ14

15ʹ21

22ʹ28

ēasová osa, dny

Obr. 1. Etiologické faktory rozvoje novorozeneckých záchvatů.

BFNS – benigní familiární neonatální záchvaty; BINC – benigní idiopatické neonatální křeče; HIE – hypoxicko-ischemická encefalopatie Fig. 1. Etiological factors of neonatal seizure development.

BFNS – benign familial neonatal seizure; BINC – benign idiopathic neonatal convulsions; HIE – hypoxic-ischemic encefalopathy žujícím se gestačním stáří a porodní hmotnosti. V kategorii novorozenců nízké porodní hmotnosti, tedy pod 2 500 g, je incidence 13,5/ 1 000 živě narozených. V kategorii velmi nízké porodní hmotnosti, tedy pod 1 500 g, je rozmezí velmi široké a pohybuje se mezi 55–130/1 000 živě narozených dětí.

Incidence epilepsie se v prvním roce života u dětí, které prodělaly NZ, pohybuje v rozmezí 1–1,5/1 000 [1–5].

Patofyziologické aspekty Mozek novorozence má unikátní fyziologické vlastnosti, které se v mnoha ohledech výrazně liší od neurofyziologie dospělých. Neuronální excitabilitu modulují věkově specifické mechanizmy na moleku-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 48– 56

lární i buněčné úrovni, které v novorozeneckém období vedou k narušení stability klidového membránového potenciálu. Z toho vyplývá tendence nezralých neuronů v důsledku abnormální synchronní neuronální aktivity generovat epileptické paroxysmy.

Tato vývojová regulace funkce buněčné membrány je patofyziologickým podkladem hyperexcitability [6–8].

Faktory determinující hyperexcitabilitu nezralého mozku: • nezralost neurotransmisních systémů • relativní nadbytek excitačních neurotransmiterů, • nezralost inhibičních mechanizmů; • věkově specifický energetický metabolizmus buňky;

• věkově vázaná exprese iontových kanálů; • věkově vázaná modulace neuropeptidů; • věkově vázaná časná aktivace mikroglie [5].

Díky intenzivní synaptogenezi a dendrifikaci probíhá velmi dynamický rozvoj neuronálních sítí a hustota synaptických spojů dosahuje v novorozeneckém období svého vrcholu. V časných stadiích postnatálního vývoje je zcela fyziologickým jevem přechodné zvýšení exprese excitačních receptorů pro glutamát, zejména NMDA (N-methyl-D-aspartát) a AMPA (-amino-3-hydroxy-5-metyl 4-izoxazoleproprionát), méně pak kainátových receptorů. Vývojové regulaci podléhá také jejich podjednotkové složení, což ovlivňuje nejen funkční, ale také

49

NOVOROZENECKÉ ZÁCHVATY  SOUČASNÝ POHLED NA PROBLEMATIKU

farmakologické vlastnosti receptoru. V nezralém mozku jsou hojně zastoupeny NMDA receptory obsahující převážně NR2B podjednotku. Tato vývojová modifikace podjednotkového složení receptorů prodlužuje trvání synaptické odpovědi v porovnání s NMDA receptory zralých neuronů, které jsou asociovány s NR2A podjednotkami [8,9]. Funkční vývojová modifikace AMPA receptorů spočívá ve snížené expresi GLUA2 podjednotky a vede ke zvýšení permeability pro vápenaté (Ca2+) ionty. Excitabilita je potencována také možnou paradoxně excitační odpovědí GABA (γ-amino-butyrát) receptorů způsobenou zpožděnou expresí KCC2 chloridového kotransportéru, který je spolu s NKCC1 kotransportérem zodpovědný za udržování homeostázy chloridových iontů. Převaha kotransportéru NKCC1 vede k vysoké koncentraci intracelulárního chloridu a následné depolarizaci. Svoji roli hraje také snížená exprese alfa1 podjednotky GABA receptorů.

Vývojové regulaci podléhá také HCN iontový kanál, jehož izoforma HCN1 je v nezralém mozku sníženě exprimována, a tím je potencována dendritická excitabilita. Kompozice GABA receptorů nezralých neuronů částečně vysvětluje rezistenci na konvenční antiepileptika (anti-epileptic drugs; AED), která fungují jako agonisté GABA [8,10].

Kompozice receptorů nezralých neuronů v porovnání se zralými neurony: • NR2B > NR2A podjednotka NMDA receptorů; • GLUA1 > GLUA2 podjednotka AMPA receptorů; • NKCC1 > KCC2 kotransportér GABA receptorů; • non-alfa1 > alfa1 podjednotka GABA receptorů.

Neuromodulačním peptidem, který potencuje neuronální excitabilitu, je kortikoliberin (corticotropin-releasing hormone; CRH), který je spolu se svými receptory v neonatálním období zvýšeně exprimován [8,11]. V patogenezi epileptických paroxysmů nelze opomenout úlohu mikroglie, která se v průběhu epileptogeneze podílí na modulaci stability membránového potenciálu. Jedná se o velmi heterogenní buněčnou populaci, která vykazuje velkou regionální a věkově determinovanou funkční variabilitu [12–14]. V závislosti na konkrétních podnětech mikroprostředí, lokalizaci a věku jsou mikroglie fenotypicky odlišné a mohou mít role neuroprotektivní nebo naopak neurotoxické [15].

50

Ovlivnění neuronální funkce Recentní studie podporují fakt, že epileptické paroxysmy samy o sobě mají negativní dopad na vývoj mozku a mohou vést k neurologickému poškození dítěte. Míra poškození a s ním asociovaných následků se odvíjí primárně od etiologie NZ, která je nejdůležitějším prognostickým indikátorem. Do určité míry koreluje s délkou trvání záchvatu, recidivami a vývojovým stupněm CNS. Je tedy zřejmé, že záchvaty, zejména refrakterní, prolongované až status epilepticus (SE), které se manifestují velmi časně postnatálně, ovlivňují buněčnou morfologii i fyziologii a narušují neuronální funkce. Klinické konsekvence vyplývají z vlivu NZ především na epileptogenezi, kognitivní a behaviorální funkce [16–18]. Vyvíjející se mozek je ve srovnání s mozkem dospělého jedince odolnější vůči poškození indukovanému záchvatem.

Odolnějším jej činí nezralost biochemických kaskád zodpovědných za indukci apoptózy, vysoké koncentrace neuroprotektivně působícího faktoru BDNF82, nižší hladiny cytokinů v rámci zánětlivé odpovědi indukované záchvatem a nižší míra oxidativního stresu. V prvních postnatálních týdnech je také stabilnější zachování syntézy GABA v průběhu prolongovaných záchvatů a SE. Stabilita syntézy GABA v hipokampu spolu s nezralou myelinizací a nižší hustotou aktivních synapsí znesnadňuje šíření epileptiformní aktivity a lze tak vysvětlit převážně fokální nebo multifokální povahu záchvatů u novorozenců [19].

Klinická manifestace a EEG rysy Většina paroxysmálních projevů novorozeneckého období je neepileptické geneze. Řada z nich jsou zcela benigní příhody (např. benigní spánkové myoklonie), zatímco některé, i přes svou neepileptickou patogenezi, souvisí s neurologickým onemocněním dítěte (např. hyperekplexie, apnoické pauzy, dystonické ataky). Známky asociované převážně s neepileptickou patogenezí paroxysmálního projevu jsou generalizované klinické projevy, absence EEG korelátu (absence však epileptický původ zcela nevylučuje – elektroklinická disociace) a přerušení záchvatu manipulačními manévry [6,20].

Více než dvě třetiny NZ se manifestují obvykle již v prvním týdnu života. Díky nezralosti CNS se epileptické paroxysmy v neonatálním období a v populaci starších dětí a dospělých liší řadou klinických a elektrografických rysů. Variabilní a v řadě případů diskrétní až absentní klinický obraz NZ zne-

snadňuje diagnostiku a oddaluje včasné zahájení racionální terapie. Situace, kdy dochází ke kombinaci epileptických a neepileptických paroxysmů, nejsou výjimečné a semiologie některých iktálních a postiktálních symptomů může být velmi snadno zaměněna za normální behaviorální, motorické a autonomní projevy novorozence [4,5,19].

Stávající definice záchvatů je založena na detekci příznaků nebo abnormálního chování pacienta v průběhu epileptického paroxysmu. Záchvat je definován jako přechodný výskyt symptomů vznikajících v důsledku abnormální synchronní (epileptické) neuronální aktivity v mozku [7,20,21]. Tato definice ovšem nezohledňuje celé spektrum NZ. Na základě elektro-klinické korelace rozlišujeme v neonatálním období následující kategorie: • klinický záchvat – klinický projev nekoreluje se simultánním EEG nálezem; • elektroklinický záchvat – klinický projev koreluje se simultánním EEG nálezem; • elektrografický záchvat – EEG nález nemá klinický korelát (subklinický, nonkonvulzivní, okultní).

V EEG obraze se NZ vyznačují délkou trvání ≥10 s, náhlým a zřetelným počátkem a koncem, mají fokální původ s šířením a typický je vývoj amplitudy a opakovací frekvence.

Je třeba zdůraznit, že jakákoliv rytmická aktivita v EEG u novorozenců je velmi suspektní.

Jestliže máme k dispozici minimálně 30min EEG záznam, ve kterém je > 50 % záznamu tvořeno záchvatovou aktivitou, pak se jedná o SE. Elektrografický záchvat lze definovat jako kontinuální nebo periodicky nastupující rytmický paroxysmální vzorec s minimální voltáží 2 μV v délce trvání nejméně 10 s. Paroxysmální interiktální rytmické změny EEG s nebo bez vývoje trvající méně než 10 s, tzv.

BIRDs (brief interictal rythmic discharges), jsou asociovány se zvýšeným rizikem abnormálního neurologického vývoje a mohou predikovat záchvaty v aktuálním nebo následném EEG. Dle některých autorů lze BIRDs s vývojem považovat za velmi krátké elektrografické záchvaty, zatímco BIRDs bez vývoje mohou sloužit jako prognostický indikátor a prediktor záchvatů [21–23]. Elektrografické záchvaty se vyskytují zejména u encefalopatických a kriticky nemocných novorozenců. V populaci novorozenců postižených HIE tvoří elektrografické záchvaty 50–80 %. Mohou se objevit po podání myorelaxancií a některých antiepileptik, zejména fenobarbitalu, kdy dochází pouze k potlačení klinické manifestace, ale přetrvává elek-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 48– 56

NOVOROZENECKÉ ZÁCHVATY  SOUČASNÝ POHLED NA PROBLEMATIKU

Tab. 1. Klasifikace novorozeneckých záchvatů dle klinických projevů [4].

Rozdělení

Iktální semiologie oční fenomény – zahledění, pomrkávání, tonická horizontální deviace oroalimentární automatizmy

subtilní

komplexní pohyby končetin – šlapací, boxovací, plavací, stepping, postury končetin autonomní projevy – změny krevního tlaku, tepové frekvence, vazomotorické změny apnoické pauzy

klonické

obvykle bez alterace vědomí

• fokální

lokalizované unilaterální žáškuby

• multifokální

postihují současně několik částí těla, často migrují non-jacksonským způsobem (z jedné poloviny těla na druhou)

tonické • fokální

asymetrické postury končetin, trupu nebo krku, často spojeny s autonomními projevy

• generalizované

v podobě decerebračních či dekortikačních tonických postur

myoklonické • fokální, multifokální lokalizované uni- nebo víceložiskové záškuby obvykle končetin • generalizované

bilaterální izolované nebo repetitivní záškuby končetin a/nebo trupu nebo krku

trografická záchvatová aktivita – elektroklinická disociace [21,23,24].

Epileptické paroxysmy v populaci nedonošených novorozenců v porovnání s donošenými vykazují některé společné elektrografické vlastnosti, které odráží úroveň maturace CNS. Jedná se o kratší dobu trvání, pomalejší frekvence, menší zónu počátku záchvatů a vzácněji dochází k propagaci iktální EEG aktivity. Epileptogenní zóna je častěji lokalizována v oblasti zadních kvadrantů [25].

Nová klasifikace Doposud užívané klasifikace NZ byly složité, nejednotné a zahrnovaly i záchvatové projevy neepileptické geneze. Jejich interpretace tedy naráží na řadu úskalí. Např. klasifikační schéma NZ dle Volpe vychází pouze z klinické manifestace záchvatů (klonické, tonické, myoklonické a subtilní záchvaty) [6].

Klasifikace NZ dle Mizrahi a Kellaway (fokální tonické, fokální klonické, myoklonické, spazmy, elektrografické, generalizované tonické záchvaty a motorické automatizmy) [26] zohledňuje také patofyziologii záchvatu.

Nová klasifikace záchvatů částečně reflektuje recentně revidovanou novou klasifikaci záchvatů International League Against Epi-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 48– 56

lepsy (ILAE; 2017) a rozdělení NZ podstatně zjednodušuje (tab. 1). Cílem je přinést systém, který bude snadno implikovatelný do klinické praxe a srozumitelný širokému oborovému spektru. Změny jsou založeny na EEG verifikaci záchvatů, zjednodušení terminologie skutečně epileptických záchvatů a zavedení nových pojmů, které popisují záchvaty typické, resp. nejčastěji se vyskytující právě v novorozeneckém věku. Čistě klinickou evaluací jsme schopni zachytit přibližně polovinu záchvatů, pouze však za předpokladu prakticky kontinuální monitorace pacienta. S ohledem na stoupající incidenci elektrografických záchvatů u novorozenců je EEG monitorace stěžejní diagnostickou metodou. Zlatým standardem je video EEG monitorace, nicméně nelze opomenout význam amplitudové elektroencefalografie (aEEG). Benefity aEEG lze spatřovat v možnosti kontinuální bed-side monitorace, relativně snadné přístrojové aplikaci a interpretaci záznamu. Metoda umožňuje detekci SE, suppression burst vzorce a jsme schopni sledovat dlouhodobé změny mozkové aktivity, což přispívá k predikci neurologického vývoje. Naproti tomu relativní jednoduchost aEEG vede k jisté redukci informace a není možné zachytit záchvaty trvající < 30 s, jakými jsou např. epileptické spazmy nebo

myoklonické záchvaty. Problematická je detekce fokálních abnormit a záchvatů probíhajících distálně od elektrod [27,28].

Po verifikaci epileptické patogeneze je nutné určit, zda se jedná o záchvat s klinickými projevy nebo bez nich. Přesná lokalizace zóny počátku záchvatu nemá u většiny dětí s NZ praktický význam pro volbu léčebného postupu, ojediněle se však i v této věkové kategorii můžeme setkat s kandidáty časné epileptochirurgie. Stejně tak nelze bez EEG monitorace validně zhodnotit stav vědomí u novorozenců [20,22]. Nová klasifikace NZ dle ILAE 2018 zahrnuje typy záchvatů relevantní pro tuto věkovou kategorii. Konkrétní typ záchvatu je určen podle dominujícího klinického příznaku, nikoliv podle prvního klinického příznaku. V některých případech je obtížné určit dominující klinický příznak, proto byl zaveden nový typ záchvatu – sekvenční, pro který je charakteristický sled příznaků nebo projevů často s měnlivou lateralizací. Elektrograficky lze detekovat překrývání iktálních vzorců, jejich vývoj a změny v čase. Sekvenční záchvaty se vyskytují často v asociaci s genetickou nebo metabolickou etiologií a také u benigní familiární neonatální epilepsie (BFNE). Naopak záchvaty emoční, senzorické, kognitivní a atonické, které popisuje klasifikace dle ILAE 2017, nelze v neonatálním období diagnostikovat, proto je nová klasifikace neuvádí. Samostatnou skupinu reprezentuje kategorie záchvatů elektrografických [29]. Diagnostický algoritmus vč. klasifikace NZ je graficky zpracován na obr. 2.

Správné určení typu záchvatu podporuje stanovení etiologické diagnózy a ovlivňuje tak diagnosticko-terapeutický algoritmus.

Skupina autorů klasifikace NZ ILAE 2018 si všimla určité asociace mezi iktální semiologií a etiologií epileptických paroxysmů. Konkrétně genetická etiologie je ve většině případů spojena se záchvaty tonickými a/nebo sekvenčními, elektrografické záchvaty vídáme u nezralých novorozenců bez ohledu na etiologii a dále ve spojení s HIE a infekčními příčinami záchvatů. Následkem CMP vznikají nejčastěji fokální klonické záchvaty a dědičné poruchy metabolizmu jsou mnohdy spojeny se záchvaty myoklonickými. Časné odlišení ASZ od neonatálních epilepsií má významné terapeutické a prognostické konsekvence [29] (obr. 3).

Díky významnému technologickému pokroku v oblasti genetické analýzy roste podíl geneticky determinovaných epilepsií. Stanovení genetické diagnózy umožňuje identifikovat potenciálně léčitelné epilepsie, např.

51

NOVOROZENECKÉ ZÁCHVATY  SOUČASNÝ POHLED NA PROBLEMATIKU

syndrom GLUT1 deficience (SCL2A1), kde je metodou volby ketogenní dieta, a také může poskytnout velmi přesné prognostické informace. Dosud bylo definováno více než 100 genů asociovaných s epileptickými encefalopatiemi s časným počátkem.

Protože klinické projevy infantilních epileptických syndromů se často překrývají a mají heterogenní genetické příčiny, představují metody masivně paralelního sekvenování (next generation sequencing; NGS) silnější diagnostický nástroj než testování jednoho genu. V klinické praxi patří k běžně užívaným metodám NGS vyšetření panelů epileptických genů celoexomové sekvenování nebo celogenomové sekvenování. Sangerovo sekvenování je přednostně indikováno u pacientů s dobře definovanými fenotypy asociovanými s jedinou genovou mutací a je zlatým standardem pro detekci malých sekvenčních variant. Genetické příčiny neonatálních epilepsií spadají do kategorií, jejichž přehled je spolu s konkrétními příklady uveden v tabulce v tab. 2 [5,30].

Epileptické syndromy novorozeneckého období Fenotypové spektrum novorozeneckých epilepsií se pohybuje od benigních neonatálních záchvatů až po devastující epileptické encefalopatie [30].

Benigní/„self-limiting“ („se spontánní remisí“) neonatální záchvaty se řadí mezi prognosticky příznivé epileptické syndromy nejasné etiologie. Manifestace je velmi časná, typicky mezi 4.–6. postnatálním dnem se u fyziologického novorozence objeví multifokální klonické záchvaty s apnoickou pauzou nebo bez apnoické pauzy.

Nekonstantně je možný přechod až do unilaterálního SE [7].

Benigní/„self-limiting“ („se spontánní remisí“) familiární neonatální epilepsie představuje vzácné autozomálně dominantně dědičné onemocnění způsobené mutací genů kódujících draslíkové kanály – KCNQ2 (většina případů v lokalizaci 20q13.3, méně případů KCNQ3 v lokalizaci 8q24) [30].

Vyskytují se obvykle 2.–3. den a klinicky se manifestují jako multifokální klonické, vzácně tonické záchvaty, nekonstantně s apnoickými pauzami nebo event. s vokalizací.

Prognóza je velmi příznivá a v průběhu několika měsíců lze očekávat spontánní remisi, proto je otázka terapie kontroverzní [31]. Asi 15 % pacientů s BFNNC je ohroženo pozdějším rozvojem epilepsie. Samostatným geneticky odlišným syndromem jsou benigní fa-

52

Ɛuspektní paroxyƐmální projev

Ŷeepileptické patogeneze (bez EEG korelátu)

V-EEG/aEEG

ǀerifikace epileptické patogeneze

Ɛ klinickými projevy

ďez klinických projevů (elektrografické)

MOTORICKÉ x Ăutomatinjmy x Ŭlonické x Ğpileptické spazmy x ŵyoklonické x Ɛekvenční x ƚonické BEZ MOTORICKÝCH PROJEVŮ x Ăutonomní x njáraz v chování NEKLASIFIKOVATELNÉ Obr. 2. Diagnostický algoritmus a klasifikace novorozeneckých záchvatů dle International League Against Epilepsy 2018 [43]. aEEG – amplitudová EEG; V-EEG – video-EEG Fig. 2. Diagnostic algorithm and neonatal seizure classification by the International League Against Epilepsy 2018 [43]. aEEG – amplitude-integrated EEG; V-EEG – video-EEG miliární neonatální a infantilní záchvaty, které se typicky manifestují na přelomu novorozeneckého a kojeneckého období s remisí do 1 roku a jsou asociovány s mutací v genu SCN2A [32].

Iktální EEG nálezy u těchto dvou neonatálních epileptických syndromů vykazují interindividuální variabilitu. Interiktální EEG záznam může být normální, abnormální fokální nebo s projevy multifokality.

U více než poloviny pacientů detekujeme

v interiktálním EEG záznamu „theta point alternant“ [7]. Časná myoklonická encefalopatie (early myoclonic encephalopathy; EME) a časná infantilní epileptická encefalopatie (early-infantile epileptic encephalopathy; EIEE) – Ohtahara syndrom, jsou prognosticky nepříznivé epileptické encefalopatie, které dle mnohých autorů reprezentují kontinuum a jejichž patofyziologický podklad se překrývá. Nejčastější patogenní mutace zahr-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 48– 56

NOVOROZENECKÉ ZÁCHVATY  SOUČASNÝ POHLED NA PROBLEMATIKU

ƚyp záchvatu ŵotorické

ďez motorických projevů

Ğtiologie Ğlektrografické

Śypoxická

Ŭomorbidity

Ɛtrukturální ŝnfekční Ğpileptický syndrom

ŵetabolická Őenetická Ŷeznámé etiologie

Obr. 3. Klasifikace epilepsií dle International League Against Epilepsy 2018 [43].

Fig. 3. Epilepsy classification by the International League Against Epilepsy 2018 [43].

nují STXBP1, PNKP, KCNQ2, SCN2A, méně často identifikované kauzální geny jsou PNPO, PIGA, ARX (muži), CASK (muži) a SIK1. Existují popsané jednotlivé kazuistiky časných epileptických encefalopatií různého fenotypového spektra, kde byly popsány patogenní varianty CDKL5, SLC25A22, ALG1, GABRA1, SEPSECS a SLC1A2 [30,33]. Časná myoklonická encefalopatie bývá obvykle asociována s dědičnými metabolickými poruchami (non-ketotická hyperglycinemie, vitamin-dependentní epilepsie, mitochondriální a peroxisomální poruchy apod.) nebo s malformacemi kortikálního vývoje. Klinicky se manifestuje v průběhu prvního měsíce života (někdy již několik hodin po narození) fokálními eratickými myokloniemi, méně často vídáme myoklonie generalizované. Tonické záchvaty jsou vzácné. EEG obraz vykazuje rysy suppression burst vzorce s akcentací ve spánku a u poloviny pacientů se EEG záznam vyvíjí v průběhu několika měsíců směrem k diskontinuální hypsarytmii. Všichni pacienti jsou postiženi těžkou psychomotorickou retardací a téměř polovina umírá před dosažením 2. roku věku [7,33]. EIEE je většinou podmíněna malformacemi CNS. K manifestaci dochází obvykle během prvních 2 týdnů ži-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 48– 56

vota. Pro EIEE jsou charakteristické záchvaty tonické, konkrétně symetrické i asymetrické tonické flekční spazmy izolované nebo v sériích nezávisle na spánku. Zpravidla se neobjevují myoklonie, mohou se vyskytnout fokální motorické záchvaty, hemikonvulze nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pro EEG záznam je typický suppression burst vzorec, přičemž v průběhu záchvatu může dojít k desynchronizaci.

S věkem obvykle dochází k přechodu do Westova a následně do Lennox-Gastautova syndromu [7,31,33].

zatelně neuroprotektivní efekt a snižuje riziko následného rozvoje epilepsie [35].

Metabolické příčiny vyžadují korekci poruch vnitřního prostředí ve smyslu iontové rovnováhy, acidobazické rovnováhy, udržování normoglykemie a normovolemie. Pyridoxin dependentní epilepsie vyžadují intravenózní podání pyridoxinu v dávce 100 mg a následné podávání 15–30 mg/kg/den ve třech dílčích dávkách. Pyridoxal-fosfát dependentní epilepsie jsou na terapii pyridoxinem refrakterní, ale reagují na léčbu pyridoxal-fosfátem (30 mg/kg/den pyridoxal-fosfátu a 3–5 mg/kg/den leucovorinu) [36–38].

Terapie Terapeutická strategie se za ideálních okolností odvíjí od etiologie NZ. Jejím cílem je zabránit rozvoji ireverzibilních neurologických změn, minimalizovat riziko rekurence záchvatů a zajistit tak pacientovi co nejlepší prognózu. Kauzální terapie, je-li to vzhledem k základnímu onemocnění možné, je neodmyslitelnou součástí terapeutického postupu a probíhá paralelně se symptomatickou terapií [34].

Zavádění nových léčebných strategií v posledních letech vedlo ke zlepšení prognózy pacientů s HIE. Časně indikovaná a správně vedená terapeutická hypotermie má proka-

Antiepileptická terapie Nezralost neurotransmisních systémů novorozenců často komplikuje léčbu konvenčními antiepileptiky. Ve srovnání s populací starších dětí se terapie liší. Výběr konkrétního antiepileptika se odvíjí od výchozího stavu pacienta, jeho kardiopulmonální stability a hepatálních a renálních funkcí. Racionálním krokem je zvolit k akutní léčbě takové antiepileptikum případně kombinace antiepileptik, které lze následně podávat i v rámci udržovací terapie.

Lékem 1. volby u NZ je fenobarbital.

Mimo antikonvulzivního efektu má proká-

53

NOVOROZENECKÉ ZÁCHVATY  SOUČASNÝ POHLED NA PROBLEMATIKU

Tab. 2. Genetické příčiny neonatálních epilepsií [30].

Malformace kortikálního vývoje poruchy neuronální migrace: • polymikrogyrie (např. TUBA1A) • pachygyrie-lissencefalie (např. LIS1, ARX) porucha neuronální a gliální proliferace: • hemimegalencefalie (např. PIK3CA) • fokální kortikální dysplazie (např. DEPDC5) • mikrocefalie (např. PNKP, CASK) • komplex tuberózní sklerózy (TSC1, TSC2)

Vaskulární

Metabolické

Defekty na úrovni buňky

Syndromy

• COL4A1 vázané porencefalie, schizencefalie nebo prenatální hemoragie • geneticky determinované vaskulární malformace • genetické rizikové faktory pro ischemické ikty

• aminoacidopatie • organické acidurie • poruchy beta oxidace mastných kyselin • poruchy cyklu močoviny • syndrom GLUT 1 deficience (SLC2A1) • pyridoxin dependentní epilepsie (ALDH7A1, ALDH4A1, PNPO) • lyzosomální a peroxisomální onemocnění • mitochondriální onemocnění • vrozené poruchy glykosylace (např. SLC35A2, PIGA) • cerebrální folátová deficience • homocysteinemie • poruchy metabolizmu purinu a pyrimidinu

kanalopatie: • sodíkový kanál (SCN2A, SCN1A) • draslíkový kanál (KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCNA2, KCNH1) • vápníkový kanál (CACNA1A) • GABA receptory (GABRA1, GABRB2, GABRB3, GABARG2)

chromozomální aberace: • DiGeorge syndrom • trisomie 13, 18, 21

mutace proteinů intracelulární signalizace (TBC1D24) mutace proteinů regulujících životní cyklus synaptických vesikul (STX1B, SPTAN1, SIK1)

neurokutánní syndromy: • komplex tuberózní sklerózy (TSC1, TSC2) • Sturge-Weber syndrom • incontinentia pigmenti • syndromy asociované s heimegalencefalií (např. Hypomelanosis Ito) pseudo-TORCH (např. Aicardi-Goutieres syndrom)

intracelulární signalizace (CDKL5, BRAT1, GNAO1)

ALDH4A1 – aldehyde dehydrogenase 4 family, member 1; ALDH7A1 – aldehyde dehydrogenase 7 family, member A1; ARX – aristaless-related homeobox, X related; BRAT1 – BRCA1-associated ATM activator 1; CACNA1A – napěťově řízený vápníkový kanál, typ P/Q, podjednotka α 1A; CASK – kalcium/kalmodulin-dependentní serin/proteinkináza; CDKL5 – cyclin-dependent kinase-like 5; COL4A1 – kolagen α-1, řetězec IV; DEPDC5 – DEP domain containing 5; GABA – γ-amino-butyrát; GABARG2 – GABA A receptor, podjednotka γ2; GABRA1 – GABA A receptor, podjednotka α1; GABRB2 – GABA A receptor, podjednotka β2; GABRB3 – GABA A receptor, podjednotka ß3; GLUT 1 – glukózový transportér 1; GNAO1 – G protein, α O1 podjednotka; KCNA2 – napěťově řízený draslíkový kanál A2; KCNH1 – napěťově řízený draslíkový kanál H1; KCNQ2 – napěťově řízený draslíkový kanál, KQT2; KCNQ3 – napěťově řízený draslíkový kanál KQT3; KCNT1 – sodno-draselný kanál T1; LIS1 – lissencephaly-1; PIGA – fosfatidylinositol N-acetylglukosaminyl trasferáza, podjednotka A; PIK3CA – fosfatidylinositol-4,5-bifosfát 3-kináza, podjednotka α; PNKP – polynukleotid kináza 3 fosfatáza; PNPO – pyridoxamin 5‘-fosfát oxidáza; SCN1A – napěťově řízený sodíkový kanál, typ 1, podjednotka α; SCN2A – napěťově řízený sodíkový kanál, typ 2, podjednotka α; SIK1 – serin/threonin proteinkináza 1; SLC2A1 – solute carrier family 2, member 1; SLC35A2 – solute carrier family 35, member 2; SPTAN1 – spectrin α, non-erythrocytic 1; STX1B – syntaxin 1B; TBC1D24 – TBC1 domain family 24; TORCH – toxoplazmóza, rubeola, cytomegalovirus, herper virus; TSC1 – tuberous sclerosis complex 1; TSC2 – tuberous sclerosis complex 2; TUBA1A – tubulin α 1A

zané neuroprotektivní vlastnosti. Podává se v úvodním bolusu 20–30 mg/kg i.v. rychlostí < 5 mg/kg/min. Jestliže je terapie efektivní, pokračujeme dávkou 4–6 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách. Fenobarbital je metabolizován hepatorenální cestou, proto je nutná obezřetnost v případě poruchy funkce jater nebo ledvin, kdy mohou být standardní dávky pro pacienta toxické.

V případě neúspěchu fenobarbitalu volíme z řady antiepileptik 2. volby, mezi které patří fenytoin, midazolam, klonazepam, levetiracetam event. lidokain. Pro úplnost je třeba zmínit také topiramát. Fenytoin představuje svým mechanizmem účinku alternativu fenobarbitalu. Jeho hlavní nevýhodou je kolísání hladiny v krvi. Jeho nežádoucími účinky mohou být arytmie a hypotenzní efekt. Po-

54

dává se v úvodní nasycovací dávce 20 mg/kg i.v. rychlostí max. 3 mg/kg/min, následně 4–6 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách.

Midazolam je krátce působící benzodiazepin, který se používá zejména u refrakterního SE. Podává se v úvodním bolusu 0,15 mg/kg a pokračujeme v kontinuální infuzi v dávce 1 μg/kg/min s možnou titrací dle efektu a tolerance. Alternativu midazolamu představuje klonazepam, který se používá v úvodním bolusu 0,01–0,02 mg/kg i.v., následně pokračujeme kontinuální infuzí 0,1 mg/kg/den. Lidokain lze uplatnit u refrakterních NZ. K jeho nežádoucím účinkům patří poruchy srdečního rytmu. Úvodní bolusová dávka je 2 mg/kg/10 min následovaná kontinuální infuzí 7 mg/kg/h (po 4 h snižovat dávku o 50 %). Poslední desetiletí

je spjato se zavedením nových antiepileptik do běžné praxe, přičemž některé z nich byly v „off label“ indikaci použity k léčbě NZ – levetiracetam a topiramát. Levetiracetam má velmi příznivý farmakokinetický profil a je velmi dobře tolerován. Nasycovací dávka je 40 mg/kg i.v., následně lze pokračovat dávkou 40–60 mg/kg/den ve 2–3 dílčích dávkách. Topiramát má významné neuroprotektivní vlastnosti zejména u NZ asociovaných s HIE. V současné době ovšem není k dispozici ve formě pro parenterální podání. Epilepsie na podkladě tuberózní sklerózy je v novorozeneckém věku vzácná, nicméně zejména u pacientů s prenatálně dia gnostikovaným nálezem rhabdomyomů srdce je nutné dlouhodobé sledování a časné podchycení rozvoje epilepsie. Tera-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 48– 56

NOVOROZENECKÉ ZÁCHVATY  SOUČASNÝ POHLED NA PROBLEMATIKU

peuticky v tomto případě upřednostňujeme vigabatrin [37].

Prognóza Nejsilnějším prognostickým prediktorem je etiologie, jejíž charakter determinuje závažnost následného postižení pacienta. V porovnání s jinými příčinami bývá nepříznivá prognóza obvykle asociována s HIE, krvácením do mozku, infekcemi a malformacemi CNS [39]. Dalšími faktory, které ovlivňují prognózu pacienta, jsou gestační stáří, vstupní nález při neurologickém vyšetření a elektrografické iktální a interiktální charakteristiky [40]. Vyšší riziko horších následků mají novorozenci s trvale abnormním pozadím základní aktivity dle EEG, novorozenci se záchvaty rezistentními k antikonvulzivní terapii a novorozenci s nízkým Apgar skóre [34].

Mortalita zejména v rizikových populacích novorozenců a v asociaci s HIE se pohybuje kolem 15–20 % [2].

Recentní poznatky ukazují, že 8–43 % NZ se může vyvinout do SE. Díky studii francouzských autorů zabývajících se hodnocením prediktorů rozvoje SE u novorozenců se podařilo identifikovat dva nezávislé rizikové faktory. Jedná se o závažný nález při vstupním neurologickém vyšetření a hypoglykemii při narození. Normální postiktální klinické vyšetření bylo hodnoceno jako prognosticky příznivý faktor, ale pouze u novorozenců s izolovanými NZ. S délkou trvání SE se zvyšuje riziko závažných následků, proto bylo navrženo zkrácení arbitrární časové hranice pro neonatální SE z 30 na 15 min [41].

K závažným následkům NZ patří dětská mozková obrna, psychomotorická retardace, mentální deficit a následný rozvoj epilepsie. Epilepsií je postiženo 18–25 % dětí s NZ, přičemž u více než poloviny pacientů dochází k její manifestaci již v prvním roce života. Její následný rozvoj negativně potencuje řada faktorů – nízká porodní hmotnost, abnormální neuroradiologický nález, refrakterní záchvaty nebo SE, trvale abnormní EEG pozadí, multifokální EEG nález nebo kontralaterální propagace epileptické aktivity [40,42].

Grantová podpora Tento projekt byl podpořen z fondu LF MU juniorský výzkumník Štefania Aulická. Dále podpořeno projektem MZČR-RVO (FN Brno, 65269705).

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 48– 56

Literatura 1. Vasudevan C, Levene M. Epidemiology and aetiology of neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18(4): 185–191. doi: 10.1016/j.siny.2013.05.

008 2. Glass HC, Shellhaas RA, Wusthoff CJ et al. Contemporary profile of seizures in neonates: a prospective cohort study. J Pediatr 2016; 174: 98–103. doi: 10.1016/j. jpeds.2016.03.035 3. Uria-Avellanal C, Marlow N, Rennie JM. Outcome following neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18(4): 224–232. doi: 10.1016/j.siny.2013.01.

002 4. Boylan GB, Pressler RM, Rennie JM et al. Outcome of electroclinical, electrographic, and clinical seizures in the newborn infant. Devl Med Child Neurol 2007; 41(12): 819–825. doi: 10.1017/s0012162299001632.

5. Shellhaas RA, Wusthoff CJ, Tsuchida TN et al. Profile of neonatal epilepsies: characteristics of a prospective US cohort. Neurology 2017; 89(9): 893–899. doi: 10.1212/WNL.0000000000004284 6. Abend NS, Jensen FE, Inder TE et al. Neonatal Seizures.

In: Volpe’s neurology of the newborn. Amsterdam: Elsevier 2018: 275–321.

7. Pressler RM. Neonatal seizures. [online]. Available from URL: https:/ / www.epilepsysociety.org. uk/sites/default/files/attachments/Chapter06Pressler 2015.pdf.

8. Jensen FE. Neonatal seizures: an update on mechanisms and management. Clin Perinatol 2009; 36(4): 881– 900. doi: 10.1016/j.clp.2009.08.001 9. Jiang Q, Wang J, Wu X et al. Alterations of NR2B and PSD-95 expression after early-life epileptiform discharges in developing neurons. Int J Dev Neurosci 2007; 25(3): 165–70. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2007.02.001 10. Glass HC. Neonatal seizures: advances in mechanisms and management. Clin Perinatol 2014; 41(1): 177–190. doi: 10.1016/j.clp.2013.10.004 11. Hooper A, Fuller PM, Maguire J. Hippocampal corticotropin-releasing hormone neurons support recognition memory and modulate hippocampal excitability. PLOS ONE 2018; 13(1): e0191363. doi: 10.1371/journal. pone.0191363 12. Eyo UB, Murugan M, Wu LJ. Microglia-neuron communication in epilepsy. Glia 2017; 65(1), 5–18. doi: 10.1002/glia.23006.

13. Koh S. Role of neuroinflammation in evolution of childhood epilepsy. J Child Neurol 2018; 33(1): 64–72. doi: 10.1177/0883073817739528 14. Ritzel RM, Patel AR, Pan S et al. Age- and location-related changes in microglial function.

Neurobiol Aging 2015; 36(6): 2153–2163. doi: 10.1016/j. neurobiolaging.2015.02.016.

15. Hiragi T, Ikegaya Y, Koyama R. Microglia after seizures and in epilepsy. Cells 2018; 7(4). pii: E26. doi: 10.3390/ cells7040026.

16. Ben-Ari Y, Holmes GL. Effects of seizures on developmental processes in the immature brain. Lancet Neurol 2006; 5(1): 1055–1063. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70 626-3.

17. Nardou R, Ferrari DC, Ben-Ari Y. Mechanisms and effects of seizures in the immature brain.

Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18(4): 175–184. doi: 10.1016/j.siny.2013.02.003.

18. Holmes GL. Effect of seizures on the developing brain and cognition. Semin Pediatr Neurol 2016; 23(2): 120–126. doi: 10.1016/j.spen.2016.05.001.

19. Sankar R, Shin DH, Wasterlain CG. GABA metabolism during status epilepticus in the developing rat brain. Brain Res Dev Brain Res 1997; 98(1): 60–64. doi: 10.1016/S0165-3806(96)00165-4.

20. Panayiotopoulos CP. The epilepsies: seizures, syndromes and management. 2nd edition. In: Panayioto-

poulos CP. Chapter 5: Neonatal seizures and neonatal syndromes. Chipping Norton, England: Bladon Medical Publishing 2005.

21. Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G et al. ILAE classification of the epilepsies: position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 58(4): 512–521. doi: 10.1111/epi.13709.

22. Nagarajan L, Palumbo L, Ghosh S. Brief electroencephalography rhythmic discharges (BERDs) in the neonate with seizures: their significance and prognostic implications. J Child Neurol 2011; 26(12): 1529–1533. doi: 10.1177/0883073811409750.

23. Oliveira AJ, Nunes ML, Haertel LM et al. Duration of rhythmic EEG patterns in neonates: new evidence for clinical and prognostic significance of brief rhythmic discharges. Clin Neurophysiol 2000; 111(9): 1646–1653. doi: 10.1016/s1388-2457(00)00380-1.

24. Boylan GB, Rennie JM, Pressler RM et al. Phenobarbitone, neonatal seizures, and video-EEG. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 86(3): F165–F170. doi: 10.1136/fn.86.3.F165 25. Janáčková S, Boyd S, Yozawitz E et al. Electroencephalographic characteristics of epileptic seizures in preterm neonates. Clin Neurophysiol 2016; 127(6): 2721–2727. doi: 10.1016/j.clinph.2016.05.006 26. Mizrahi EM, Kellaway P. Characterization and classification of neonatal seizures. Neurology 1987; 37(12): 1837–1844. doi: 10.1212/WNL.37.12.1837 27. Fernández IS, Loddenkemper T. aEEG and cEEG: Two complementary techniques to assess seizures and encephalopathy in neonates: editorial on “Amplitude-integrated EEG for detection of neonatal seizures: a systematic review” by Rakshasbhuvankar et al. Seizure 2015; 33: 88–89. doi: 10.1016/j.seizure.2015.10.010 28. Pisani F, Pavlidis E. The role of electroencephalogram in neonatal seizure detection. Expert Rev Neurother 2018; 18(2): 95–100. doi: 10.1080/14737175.2018.1413 352 29. International League Against Epilepsy. Neonatal seizure classification. [online]. Available from URL: https://www.ilae.org/files/dmfile/NeonatalSeizureClassification-ProofForWeb.pdf.

30. Axeen EJT, Olson HE. Neonatal epilepsy genetics. Sem Fetal Neonatal Med 2018; 23(3): 197–203. doi: 10.1016/j.siny.2018.01.003 31. Komárek V. Léčba epileptických syndromů u dětí.

Cesk Slov Neurol N 2007; 70/103(5): 473–485.

32. Poduri A, Lowenstein D. Epilepsy genetics – past, present, and future. Curr Opin Genet Dev 2011; 21(3): 325–332. doi: 10.1016/j.gde.2011.01.005.

33. Beal JC, Cherian K, Moshe SL. Early-onset epileptic encephalopathies: Ohtahara syndrome and early myoclonic encephalopathy. Pediatr Neurol 2012; 47(5): 317– 323. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2012.06.002.

34. Tadic BV, Kravljanac R, Sretenovic V et al. Long-term outcome in children with neonatal seizures: a tertiary center experience in cohort of 168 patients. Epilepsy Behav 2018; 84: 107–113. doi: 10.1016/j. yebeh.2018.05.002.

35. Inoue T, Shimizu M, Hamano S et al. Epilepsy and West syndrome in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Int 2014; 56(3): 369–372. doi: 10.1111/ped.12257.

36. Shellhaas R. Treatment of neonatal seizures. [online].

Available from URL: https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-neonatal-seizures.

37. Aulická Š, Aulický P, Česká K et al. Generalizovaný konvulzivní status epilepticus v dětském věku. Anest intenziv Med 2018; 29(3): 139–147.

38. Yozawitz E, Stacey A, Pressler RM. Pharmacotherapy for seizures in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy. Paediatr Drugs 2017; 19(6): 553–567. doi: 10.1007/s40272-017-0250-4.

55

NOVOROZENECKÉ ZÁCHVATY  SOUČASNÝ POHLED NA PROBLEMATIKU

39. Kang SK, Kadam SD. Neonatal seizures: impact on neurodevelopmental outcomes. Front Pediatr 2015; 3: 101. doi: 10.3389/fped.2015.00101.

40. Pisani F, Spagnoli C. Neonatal seizures: a review of outcomes and outcome predictors. Neuropediatrics 2016; 47(1): 12–19. doi: 10.1055/s-0035-1567 873.

41. Gokce-Samar Z, Ostrowsky-Coste K, Gauthier-Morel D et al. Predictive factors and prognostic value for status epilepticus in newborns. Eur J Paediatr Neurol 2019; 23(2): 270–279. doi: 10.1016/j.ejpn.2019.01.

006.

42. Buraniqi E, Sansevere AJ, Kapur K et al. Electrographic seizures in preterm neonates in the neonatal inten-

sive care unit. J Child Neurol 2017; 32(10): 880–885. doi: 10.1177/0883073817713918.

43. The ILAE Classification of Seizures & the Epilepsies: Modification for Seizures in the Neonate. Proposal from the ILAE Task Force on Neonatal Seizures. [online]. Available from URL: https://www.ilae.org/files/dmfile/NeonatalSeizureClassification-ProofForWeb.pdf

Děkujeme za podporu a spolupráci v roce 2019

Platinoví partneři

Zlatí partneři

Stříbrní partneři

Bronzový partner

56

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 48– 56

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn202057

Polysomnografické nálezy u osob nad 50 let bez subjektivních příznaků poruch spánku Polysomnographic findings in individuals over 50 years of age lacking subjective signs of sleep disturbance Souhrn Cíl: Cílem práce bylo zjistit, jak spí lidé ve věku nad 50 let bez subjektivních potíží se spánkem při polysomnografii. Soubor a metodika: Soubor sestával ze 42 osob (35 mužů, průměrný věk 64,6 ± 7,5 let) bez anamnézy poruch spánku. Byla provedena polysomnografické, laboratorní, neuropsychologické, zobrazovací a neurologické vyšetření a dotazníkové hodnocení spánku.

Výsledky: Věk nepřímo koreloval se spánkovou efektivitou (r = –0,356; p = 0,021). Při rozdělení souboru do tří věkových kategorií (50–59, 60–69, ≥ 70 let) s věkem klesaly celková doba spánku (355,6 ± 60 vs. 315,9 ± 88,6 vs. 290,2 ± 53,6 min; p = 0,014) a podíl REM (rapid eye movement) spánku (18,3 ± 7,4 vs. 14,1 ± 6,3 % vs. 12,9 ± 4,7 %; p = 0,020) a naopak stoupaly podíl bdělosti (18,7 ± 12,2 vs.

27,9 ± 17,1 vs. 31,3 ± 10 %; p = 0,019), počet probouzecích reakcí (16,9 ± 7,3 vs. 18,4 ± 11,9 vs. 24,5 ± 7,3; p = 0,050) a periodických pohybů končetinami (6,4 ± 12,2 vs. 11,6 ± 21,1 vs. 37,6 ± 30,5; p = 0,002) za hodinu spánku. Byla zjištěna vysoká (50%) prevalence středně těžké a těžké obstrukční spánkové apnoe. Objektivně zjištěné zhoršení spánku se neprojevilo ve zhoršení subjektivního hodnocení.

Závěr: U osob nad 50 let bez subjektivních obtíží se spánkem byly prokázány vysoká prevalence obstrukční spánkové apnoe a snížená kvantita a kvalita spánku.

Abstract Aim: The aim of this study was to investigate sleep in subjects over 50 years of age without subjective sleep complaints using polysomnography. Patients and methods: This investigation included 42 patients (35 men, median age 64.6 ± 7.5 years) lacking sleep pathologies according to their patient history. The study subjects underwent polysomnography, laboratory tests, neurophysiological tests, brain imaging, neurological examination and sleep questionnaires.

Results: Patient age was shown to be negatively correlated with sleep efficiency (r = –0.356; P = 0.021). Comparing 3 age categories within this cohort (50–59, 60–69, ≥ 70 years), total sleep time (355.6 ± 60 vs. 315.9 ± 88.6 vs. 290.2 ± 53.6 min; P = 0.014) and the percentage of REM (rapid eye movement) sleep (18.3 ± 7.4 vs. 14.1 ± 6.3 vs. 12.9 ± 4.7%; P = 0.020) decreased with age, while percentage of wakefulness (18.7 ± 12.2 vs. 27.9 ± 17.1 vs. 31.3 ± 10%; P = 0.019), the total arousal index (16.9 ± 7.3 vs. 18.4 ± 11.9 vs. 24.5 ± 7.3; P = 0.050) and the periodic limb movement index (6.4 ± 12.2 vs.

11.6 ± 21.1 vs. 37.6 ± 30.5; P = 0.002) increased with age. Furthermore, we diagnosed a high (50%) prevalence of moderate and severe obstructive sleep apnea. The objectively suboptimal sleep parameters did not correspond to the subjective evaluation of patients. Conclusion: In the over 50-age category, despite a lack of subjective sleep complaints, we found a high prevalence of obstructive sleep apnea and reduced quantity and quality of sleep.

Úvod Většina učebnic uvádí jako charakteristiky normálního spánku data získaná od mladých lidí. V denní rutině spánkového pracoviště se však hojně setkáváme se starší populací.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 57– 63

V ČR dosud nebyla provedena objektivní studie kvality spánku u starších lidí. Ojedinělé zahraniční normativní práce zahrnující starší populaci lze převzít jen s omezením, protože některé poruchy spánku mají geo-

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

S. Dostálová1, M. Šusta2, J. Nepožitek1, P. Peřinová1, I. Příhodová1, V. Ibarburu Lorenzo y Losada1, I. Dall`Antonia1, O. Bezdíček1, T. Nikolai1, K. Šonka1 1

Neurologická klinika a centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze 2 Vysoká škola zdravotnictví a sociální práce sv. Alžběty v Bratislavě, Slovensko

 MUDr. Simona Dostálová, Ph.D. Neurologická klinika a centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 468/30 120 00 Praha – Nové Město e-mail: simona.dostalova@lf1.cuni.cz Přijato k recenzi: 28. 7. 2019 Přijato do tisku: 7. 1. 2020

Klíčová slova polysomnografie – starší dospělí – spánková architektura – efektivita spánku – spánkové poruchy – obstrukční spánková apnoe

Key words polysomnography – older adults – sleep architecture – sleep efficiency – sleep disorders – obstructive sleep apnea

etnickou variabilitu (např. obstrukční spánková apnoe [OSA] a syndrom neklidných nohou [restless legs syndrome; RLS]) a také zvyky týkající se spánku mohou být mezi národy odlišné.

57

POLYSOMNOGRAFICKÉ NÁLEZY U OSOB NAD 50 LET BEZ SUBJEKTIVNÍCH PŘÍZNAKŮ PORUCH SPÁNKU

Cílem práce bylo s užitím polysomnografie (PSG) objektivně zhodnotit spánek u lidí bez subjektivních spánkových obtíží ve věku nad 50 let.

Vzhledem k tomu, že u starší populace je z literatury [1–3] známa diskrepance mezi subjektivním vnímáním potíží se spánkem a objektivně zjištěnými parametry spánku, zaměřili jsme se také na příznaky poruch spánku hodnocených pomocí standardních dotazníků.

Efektivita a struktura spánku se během života mění [4], proto jsme sledovali závislost PSG parametrů na věku subjektů našeho výzkumu.

Mezi nejčastější poruchy spánku patří OSA, která má významné kardiovaskulární (KV) a metabolické souvislosti [5,6]. Proto jsme zařadili mezi sledované parametry výskyt obezity, arteriální hypertenze, diabetu mellitu 2. typu (DM2), dyslipidemie a hypeurikemie, ischemické choroby srdeční (ICHS) a arytmií u této skupiny.

Metodika Soubor Soubor byl tvořen dobrovolníky získanými osobním kontaktem, kteří byli za účast ve studii finančně kompenzováni. Pro začlenění do souboru byla použita následující kritéria:

věk 50 a více let a žádné významné spánkové, duševní nebo neurologické onemocnění v anamnéze. Vylučovacími kritérii byly: abnormální neurologický nález, strukturální léze mozku na MR, demence, klinicky významná úroveň deprese či úzkosti, aktuální anamnéza RLS, nespavosti, poruchy dýchání či jiné obtíže se spánkem.

Vyšetření Účastníci studie absolvovali neurologické vyšetření vč. odběru podrobné anamnézy a výpočtu body mass indexu (BMI). Všichni absolvovali noční PSG a vyšetření MR mozku. Ráno, nalačno, po PSG byla odebrána krev k vyšetření biochemických parametrů, krevního obrazu a hormonů štítné žlázy. Při hladině cholesterolu nad 5,2 mmol/l či triacylglycerolu nad 1,7 mmol/l byla stanovena diagnóza dyslipidemie, hyperurikemie při hodnotách kyseliny močové nad 340 μmol/l, DM2 při překročení hranice glykemie 7 mmol/l a hraniční hyperglykemie při glykemii 5,6–6,99 mmol/l.

Za účelem vyloučení osob s demencí, významnou depresí či úzkostí bylo provedeno neuropsychologické vyšetření vč. Montrealského kognitivního testu (Montreal Cognitive Assessment; MoCA) [7].

Byly administrovány dotazníky – index závažnosti nespavosti (insomnia severity index;

Tab. 1. Základní demografické a klinické ukazatele odděleně pro muže a ženy.

Všichni

Muži

Ženy

p

věk, průměr (SD)

64,6 (7,5)

64,7 (7,8)

64,3 (6,5)

0,8802

pohlaví; n (%)

42 (100)

35 (83,3)

7 (16,7)

–

kouření; n (%)

7 (16,7)

6 (17,1)

1 (14,3)

0,6701

BMI; průměr (SD)

27,4 (4,2)

27,4 (4,3)

27,3 (4,1)

0,4512

BMI ≥ 30; n (%)

12 (28,6)

9 (25,7)

3 (42,8)

0,5911

ESS; průměr (SD)

6,4 (3,4)

5,8 (3,6)

7,3 (5,4)

0,3852

ESS ≥ 10; n (%)

5 (11,9)

3 (8,6)

2 (28,6)

0,1881

ISI; průměr (SD)

2,7 (3,3)

2,7 (3,4)

2,9 (2,5)

0,3102

ISI ≥ 8; n (%)

4 (9,5)

4 (11,4)

0

0,4681

ICHS; n (%)

2 (4,8)

2 (5,7)

0

0,6912

arteriální hypertenze; n (%)

21 (50)

17 (48,6)

4 (57,1)

0,5001

32 (76,2)

26 (74,3)

6 (85,7)

0,4611

DM2; n (%)

5 (11,9)

4 (11,4)

1 (14,3)

0,6181

hyperurikemie; n (%)

9 (21,4)

7 (20)

2 (28,6)

0,4721

dyslipidemie; n (%)

Pearsonův chí-kvadrát; 2 Mann-Whitneyho U test BMI – body mass index; DM2 – diabetes mellitus 2. typu; ESS – Epworthská škála spavosti; ICHS – ischemická choroba srdeční; ISI – index tíže nespavosti; n – počet; SD – směrodatná odchylka

1

58

ISI) kvantifikující závažnost insomnie v posledních 2 týdnech [8] a Epworthská škála spavosti (Epworth Sleepiness Scale; ESS) hodnotící tendenci spát v denní době [9].

Polysomnografie byla provedena pomocí digitálního PSG systému RemLogic, verze 3.4.1 (Embla Systems, Thornton, CO, USA) a NicoletOne EEG (Natus Medical Incorporat, Pleasanton, CA, USA) a sestávala z registrace elektrookulogramu (EOG), elektroencefalogramu (F3-M2, C3-M2, O1-M2, F4-M1, C4-M1, O2-M1), povrchového EMG musculi (mm.) mentales a mm. flexores digitorum superficiales a mm. tibiales anteriores, dále elektrokardiogramu, nazálního tlaku, proudu vzduchu před nosem, dechového úsilí hrudníku a břicha, saturace hemoglobinu kyslíkem, zvukových projevů pacienta a digitálně synchronizovaného videa. Monitorace probíhala podle doporučení Americké akademie spánkové medicíny (American Academy of Sleep Medicine; AASM) z roku 2015 [10]. Subjektům bylo umožněno spát ad libitum.

Všechny funkce zaznamenané v PSG byly vizuálně analyzovány. Tři stadia non-REM spánku – N1, N2 a N3 a REM spánek, probouzecí reakce, respirační události a periodické pohyby končetin (periodic limb movements; PLM) byly hodnoceny podle doporučení AASM z roku 2015 [10] s výjimkou pravidel umožňujících určovat REM spánek i přes zvýšenou EMG aktivitu mm. mentales, pokud jinak epocha splňovala kritéria REM spánku [11]. Míra poruchy svalové atonie v REM spánku byla určována indexem SINBAR (podle doporučení definovaného skupinou Sleep Innsbruck Barcelona) [12].

Byl určován apnoe/hypopnoe index (AHI), tedy počet apnoí a hypopnoí za hodinu spánku. Použili jsme dělení OSA podle AHI na lehkou (AHI ≥ 5 až < 15), středně těžkou (AHI ≥ 15 až < 30) a těžkou (AHI ≥ 30). Byl určován počet PLM za hodinu spánku (periodic limb movement index; PLMI), který je při hodnotě > 15 považován za abnormální [13].

Statistická analýza Statistické zpracování dat bylo provedeno pomocí software SPSS verze 20 (IBM, Armonk, NY, USA). Zdrojový datový soubor obsahoval nominální, ordinální i škálové proměnné s různými statistickými vlastnostmi, od kterých se odvíjela volba metod použitých pro testování hypotéz. U nominálních proměnných v tab. 1 byl použit Pearsonův chí-kvadrát, u spojitých Mann-Whitneyho U test. Vzhledem k potřebě srovnání více než dvou skupin a absenci předpokladů pro pa-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 57– 63

POLYSOMNOGRAFICKÉ NÁLEZY U OSOB NAD 50 LET BEZ SUBJEKTIVNÍCH PŘÍZNAKŮ PORUCH SPÁNKU

Tab. 2. Polysomnografické parametry u tří věkových kategorií.

Všichni n = 42 průměr SD

50–59 let n = 13 průměr SD

60–69 let n = 18 průměr SD

≥ 70 let n = 11 průměr SD

p

TIB

449,4

48,2

449,5

56,8

453,4

45,5

439,4

42,6

0,585

TST

324,2

76,6

355,6

60,0

315,9

88,6

290,2

53,6

0,014

SL

14,1

11,5

10,5

7,3

15,2

13,6

17,4

11,5

0,152

SE

72,1

15,6

79,4

12,2

69,5

17,9

66,0

10,1

0,017

latence REM

99,5

59,7

94,9

37,9

102,6

80,3

99,8

24,8

0,864

W (%)

25,5

15,0

18,7

12,2

27,9

17,1

31,3

10,0

0,019

N1 (%)

9,2

4,6

9,1

3,3

9,0

5,8

9,6

3,6

0,753

N2 (%)

33,2

9,6

37,8

9,1

31,3

10,4

30,0

4,2

0,175

N3 (%)

16,9

7,6

16,1

8,7

17,8

7,5

16,3

6,1

0,781

REM (%)

15,3

6,7

18,3

7,4

14,1

6,3

12,9

4,7

0,020

AHI

18,2

14,1

17,0

11,8

17,7

16,2

21,6

13,2

0,471

ODI

15,8

12,4

15,3

12,3

16,2

13,7

15,4

10,5

0,898

t90

2,3

4,9

1,4

2,0

2,3

5,5

3,8

7,1

0,443

PLMI

14,8

23,3

6,4

12,2

11,6

21,1

37,6

30,5

0,002

PLM AI

1,5

3,8

0,5

0,8

1,1

1,9

4,4

7,8

0,016

SINBAR index (%)

6,5

4,4

7,1

5,2

6,1

4,6

6,2

2,6

0,989

ARI

8,9

6,5

9,7

7,5

7,4

5,8

11,2

5,8

0,511

ATI

19

9,9

16,9

7,3

18,4

11,9

24,5

7,3

0,050

AHI – počet apnoí a hypopnoí za hodinu spánku; ARI – počet probouzecích reakcí za hodinu ve vazbě na respirační události; ATI – celkový počet probouzecích reakcí za hodinu; n – počet; N1 – spánek NREM 1; N2 – spánek NREM 2; N3 – spánek NREM 3; ODI – počet desaturací za hodinu spánku; PLM AI – počet probouzecích reakcí za hodinu ve vazbě na periodické pohyby končetinami; PLMI – počet periodických pohybů končetinami za hodinu spánku; REM – rapid eye movement; SD – směrodatná odchylka; SE – efektivita spánku; SINBAR index – index určující míru poruchy atonie v REM spánku; SL – latence usnutí; t90 – procento doby spánku strávené se saturací méně než 90 %; TIB – doba na lůžku; TST – celkové trvání spánku; W – bdělost

rametrické testy jsou srovnávány shody výběrových distribučních funkcí pomocí Kruskal-Wallisova testu (tab. 2 a 4). Vlastnosti proměnných v tab. 3 umožnily výpočet Pearsonova korelačního koeficientu (r). Za kritickou hodnotu pravděpodobnosti chyby prvního druhu jsme považovali hladinu významnosti p < 0,05.

Výsledky Soubor sestával ze 7 postmenopauzálních žen a 35 mužů s průměrným věkem subjektů 64,6 ± 7,5 let. Základní demografické a klinicky významné ukazatele odděleně pro muže a ženy jsou uvedeny v tab. 1.

V osobní anamnéze či na základě našeho vyšetření byla zjištěna ICHS u dvou subjektů, arteriální hypertenze u 21 subjektů, dyslipidemie u 32 subjektů, DM2 u 5 a hyperurikemie u 9 osob. Čtyři osoby měly hraniční hyperglykemii. Jeden pacient byl léčen pro

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 57– 63

Tab. 3. Pearsonova korelace věku a spánkové efektivity

věk a SE

n

Pearsonův korelační koeficient

p

42

–0,356

0,021

n – počet; SE – spánková efektivita

arytmii. Dva subjekty měly kompenzovanou tyreopatii. Nikdo netrpěl demencí (průměr MoCA 25,3 ± 2,3), ale u pěti pacientů byla zjištěna mírná kognitivní porucha. Subjekty vesměs neužívaly léky s významným vlivem na CNS, pouze jedna pacientka byla pro polyneuropatii léčena gabapentinem v dávce 300 mg na den.

Dvacet osob udávalo požívání alkoholu 0–1× týdně, 11 subjektů 2–6× týdně a 11 osob denně. Počet standardních drinků (5 dcl piva, 2 dcl vína, 4 cl tvrdého alkoholu) za měsíc

v posledním roce se pohyboval v rozmezí 0–108 (průměr 31,5 ± 28,4). V souboru bylo 7 kuřáků kouřících 3–20 cigaret/den (průměr 11,6 ± 8,1), 19 exkuřáků a 16 nekuřáků. Nikdo neužíval žádné jiné návykové látky.

U 11 osob byl BMI v normě (< 25), u 19 osob v pásmu nadváhy (25–30) a u 12 osob v pásmu obezity (≥ 30). ESS ≥ 10/24 (známka nadměrné spavosti) byla přítomna u 5 osob a ISI ≥ 8/28 (známka insomnie) u 4 osob.

Polysomnografické parametry pro celý soubor a pro tři věkové kategorie (50–59,

59

POLYSOMNOGRAFICKÉ NÁLEZY U OSOB NAD 50 LET BEZ SUBJEKTIVNÍCH PŘÍZNAKŮ PORUCH SPÁNKU

Tab. 4. Polysomnografické parametry u pacientů s AHI ≥ 15 a < 15.

AHI < 15 n = 21 průměr SD

AHI ≥ 15 n = 21 průměr SD

p

TIB

458,7

45,8

440,1

49,7

0,406

TST

353,4

62,9

295,0

79,2

0,008

SL

15,8

8,7

12,3

13,7

0,051

SE

77,4

13,5

66,9

16,0

0,026

latence REM

84,5

39,5

114,5

72,6

0,191

W (%)

19,9

13,2

31,0

15,0

0,010

N1 (%)

8,2

3,2

10,2

5,6

0,314

N2 (%)

35,8

7,6

30,6

10,8

0,131

N3 (%)

18,5

8,4

15,3

6,5

0,110

REM (%)

17,6

6,7

13,0

6,0

0,036

AHI

8,0

4,9

28,4

12,8

< 0,001

ODI

7,3

5,9

24,2

11,4

< 0,001

t90

1,4

4,5

3,2

5,3

0,002

PLMI

17,8

25,6

11,8

21,0

0,688

PLM AI

1,9

5,0

1,1

2,0

0,682

SINBAR index (%)

5,9

4,8

7,0

4,0

0,222

ARI

4,7

3,6

13,0

6,0

< 0,001

ATI

15,5

7,5

22,6

10,9

0,007

AHI – počet apnoí a hypopnoí za hodinu spánku; ARI – počet probouzecích reakcí za hodinu ve vazbě na respirační události; ATI – celkový počet probouzecích reakcí za hodinu; n – počet; N1 – spánek NREM 1; N2 – spánek NREM 2; N3 – spánek NREM 3; ODI – počet desaturací za hodinu spánku; PLM AI – počet probouzecích reakcí za hodinu ve vazbě na periodické pohyby končetinami; PLMI – počet periodických pohybů končetinami za hodinu spánku; REM – rapid eye movement; SD – směrodatná odchylka; SE – efektivita spánku; SINBAR index – index určující míru poruchy atonie v REM spánku; SL – latence usnutí; t90 – procento doby spánku strávené se saturací méně než 90 %; TIB – doba na lůžku; TST – celkové trvání spánku; W – bdělost

60–69, ≥ 70 let) a jejich vzájemné porovnání ukazuje tab. 2. Jelikož vyšetřovaní měli možnost spát ad libitum, velmi se lišila u subjektů doba strávená na lůžku (339–550 min). Průměrná celková doba spánku (total sleep time; TST) byla v souboru zkrácena na necelých 5,5 h, TST 7–9 h dosáhli jen 3 jedinci, TST > 6 h 15 subjektů, latence usnutí (sleep latency; SL) byla u všech v arbitrární normě (< 30 min) s výjimkou jediného subjektu, u něhož byla prodloužena na 57,5 min. Spánková efektivita (sleep efficiency; SE) určená jako podíl celkové doby spánku a doby na lůžku byla celkově v souboru nízká, u některých jedinců i méně než 50 %. Jen osm subjektů dosáhlo SE více než 85 % a z toho čtyři více než 90 %.

Latence REM spánku se pohybovala v širokém rozmezí 13–301 min. U žádné z vyšetřených osob nedosahoval SINBAR index cut-off hodnoty 32 %, která jednoznačně potvrzuje

60

diagnózu poruchy chování v REM spánku (REM sleep behavior disorder; RBD) [12]. Maximální zjištěná hodnota byla 18,7 %, ovšem u jednoho pacienta byla určena diagnóza RBD na základě záchytu jasných behaviorálních motorických projevů a vokalizace v REM spánku při hodnotě SINBAR 16,3 % [14]. Skupiny v jednotlivých dekádách věku se lišily v následujících PSG parametrech. S věkem se snižovala TST, SE a množství REM spánku.

Naopak ve vyšším věku bylo větší zastoupení bdělosti, vyšší PLMI, více probouzecích reakcí ve vazbě na PLM. Věkové kategorie se nelišily v subjektivním hodnocení spavosti (ESS 6,6 ± 4,8 vs. 5,5 ± 3,4 vs. 6,8 ± 2,5) a nespavosti (ISI 2,8 ± 3,2 vs. 2,5 ± 3,4 vs. 3,3 ± 3,5).

Byla zjištěna negativní korelace věku a spánkové efektivity tab. 3.

Polysomnografické vyšetření prokázalo vysoký výskyt OSA. Středně těžká či těžká

OSA (AHI ≥ 15) byla přítomna u 21 osob, zatímco AHI byl v normě (< 5) jen u 8 osob.

AHI ≥ 5 až AHI < 15 byl zjištěn u 13 osob.

Podíl času se saturací hemoglobinu kyslíkem v periferní krvi pod 90 % (t90) byl v rozmezí 0–24,5 %. Nikdo nesplňoval diagnostická kritéria pro centrální spánkovou apnoi [13]. Obr. 1 znázorňuje prevalenci poruchy dýchání u žen a mužů rozděleně podle tíže OSA. U žádné ženy nebyla zjištěna spánková apnoe střední či těžké intenzity. Ve skupině 21 mužů se středně těžkou až těžkou OSA s výjimkou 3 osob měli všichni některou z významných komorbidit OSA (arteriální hypertenze, DM2, dyslipidemie, ICHS).

Při porovnávání PSG parametrů pro obě pohlaví byl zjištěn u mužů vyšší AHI (20,2 ± 14,3 vs. 8,0 ± 5,4; p = 0,013) a vyšší počet desaturací za hodinu – ODI (17,7 ± 12,4 vs.

6,1 ± 4,3; p = 0,013). V jiných parametrech se skupiny nelišily.

V případě rozdělení subjektů dle hodnoty AHI na skupinu s AHI < 15 a s AHI ≥ 15 nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v základních demografických a klinických ukazatelích uváděných v tab. 1 s výjimkou vyššího zastoupení mužů ve skupině s AHI ≥ 15 (p = 0,004). Nicméně byla zjištěna pozitivní korelace mezi AHI a BMI (r = 0,419; p = 0,006). Při porovnání PSG parametrů u těchto dvou skupin se ukazuje významný vliv tíže OSA na kvalitu spánku (tab. 4). U skupiny se středně těžkou až těžkou OSA je kratší TST, nižší SE a kratší trvání REM spánku.

Naopak je zvýšeno procentuální zastoupení bdělosti a množství probouzecích reakcí.

Dále se skupiny očekávaně lišily v ODI a t90, nikoli však v subjektivním hodnocení spavosti (ESS 6,2 ± 3,4 vs. 6,0 ± 4,0) a nespavosti (ISI 2,8 ± 2,9 vs. 2,7 ± 3,6).

V našem souboru byly zjištěny vysoké průměrné hodnoty PLMI (tab. 2), PLMI > 15 bylo u 13 osob. PLM ovšem nebyly u vyšetřovaných osob provázeny probouzecími reakcemi s výjimkou jediného pacienta s počtem probouzecích reakcí v důsledku PLM 23 za hodinu spánku. U nikoho nebyla stanovena diagnóza poruchy spánku s periodickými pohyby končetin (PLMD) dle International Classification of Sleep Disorders (ICSD) [13].

Byla zjištěna pozitivní korelace anamnestického údaje počtu požitých standardních drinků za měsíc v posledním roce s celkovým počtem probouzecích reakcí za hodinu spánku (r = 0,337; p = 0,029) a počtem probouzecích reakcí po respiračních událostech za hodinu (r = 0,353; p = 0,022).

Celkový počet probouzecích reakcí za ho-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 57– 63

POLYSOMNOGRAFICKÉ NÁLEZY U OSOB NAD 50 LET BEZ SUBJEKTIVNÍCH PŘÍZNAKŮ PORUCH SPÁNKU

dinu u kuřáků (průměr 21,1 ± 7,6) a u exkuřáků (průměr 22,1 ± 11,5) byl významně (p = 0,018, resp. 0,017) vyšší při srovnání s nekuřáky (průměr 14,5 ± 6,1).

60 %

57 %

ženy muži

Diskuze Podle našich znalostí je předkládaná práce jediná, která hodnotí objektivně spánek u české populace starší 50 let.

První důležité zjištění spočívá v diskrepanci mezi negací potíží se spánkem při vstupním pohovoru a skórováním v abnormálních hodnotách v ESS a ISI u více než 20 % osob. To lze vysvětlit jednak možnou nevhodností standardních cut-off hodnot těchto škál ve věku nad 50 let, jednak tím, že osoby přikládaly eventuálním obtížím malý význam či je nevnímaly jako problém, ale také cílenou bagatelizací potíží u subjektů, které se chtěly studie zúčastnit.

Další důležité zjištění spočívá v krátkém trvání spánku a špatné kvalitě spánku v prostředí spánkové laboratoře. Přestože trvání spánku nebylo omezeno, celková doba spánku byla kratší než doporučených 7–9 h [15,16] téměř u všech jedinců, přiměřené doby spánku dosáhlo jen 7,1 % jedinců.

Spánková efektivita byla nízká, arbitrární hranice dobré efektivity spánku, která se liší podle pramenů a věku 85 a 90 % [17,18], dosáhlo jen 19, resp. 9,5 % subjektů a spánek byl fragmentovaný u více než poloviny osob. Na špatné kvalitě spánku se asi podílí nedostatečná adaptace na laboratorní prostředí. Na druhou stranu SL byla u téměř všech vyšetřovaných v normě a nebyla tedy zjevně prostředím ovlivněna. Latence REM spánku byla průměrně v souboru nad 90 min, ale u jednoho jedince byl zachycen REM spánek s latencí 13 min (tedy SOREM). SOREM v nočním spánku je typický příznak pro narkolepsii 1. typu [13]. Jelikož tento subjekt neměl jiné projevy, nebyla u něho tato diagnóza stanovena. Dalšími stavy, které mohou zkracovat latenci REM spánku, jsou deprese, kterou dotyčný dle neuropsychologického vyšetření netrpěl, a spánková deprivace, kterou subjekt vylučoval.

Kvantita a kvalita spánku se v našem souboru progresivně snižovaly s věkem. Metaanalýza PSG parametrů ukázala, že u dospělých v závislosti na věku klesá TST, SE, latence a procentuální zastoupení REM a N3 spánku a naopak se prodlužuje latence usnutí, stoupá zastoupení stadia N1 a N2 a bdělosti po usnutí [19], což je jen v některých parametrech v souhlase s naším výsledkem. No-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 57– 63

50 % 43 % 40 %

40 %

30 % 26 % 20 % 20 % 14 %

10 %

0% AHI < 5

AHI ≥ 5 až < 15

AHI ≥ 15 až < 30

AHI ≥ 30

Obr. 1. Prevalence poruchy dýchání u žen a mužů v našem souboru.

Bez poruchy dýchání (AHI < 5), lehká OSA (AHI ≥ 5 až < 15), středně těžká OSA (AHI ≥ 15 až < 30) a těžká OSA (AHI ≥ 30).

AHI – počet apnoí a hypopnoí za hodinu spánku; OSA – obstrukční spánková apnoe Fig. 1. Prevalence of breathing disturbances in females and males in our group.

Without breathing disturbance (AHI < 5), mild OSA (AHI ≥ 5 to < 15), moderate OSA (AHI ≥ 15 to < 30) and severe OSA (AHI ≥ 30).

AHI – apnea and hypopnoea counts per hour of sleep; OSA – obstructive sleep apnea vější práce s přísnými vylučovacími kritérii (BMI > 30, ESS > 10, drinky ≥ 3/den, podezření na jakákoli spánková a relevantní interní, neurologická a psychiatrická onemocnění) hodnotící 100 subjektů ve věku 19–77 let při srovnání věkové kategorie pod 30 let a nad 60 let ukazuje, že ve vyšším věku klesají TST, SE, procentuální zastoupení N3 a REM a naopak stoupá množství bdělosti [4]. V naší práci jsme ukázali, že se tyto změny spánku projeví i při srovnání pacientů v 5., 6. a 7. dekádě s výjimkou poklesu zastoupení N3 spánku. Za významné považujeme, že v našem souboru byla zjištěna negativní korelace věku a spánkové efektivity. Ve výše zmíněné práci Mitterlinga et al [4] nebyla obdobně jako v naší práci nalezena změna v latenci usnutí a REM spánku a v zastoupení N1 a N2.

Důležitým zjištěním je nález OSA střední a těžké intenzity u 50 % osob nad 50 let, které si subjektivně nebyly vědomy poruchy spánku. Takto závažná OSA je dle platných kritérií indikována k léčbě přetlakem v dýchacích cestách (PAP) [20]. Dýchání ve spánku bylo v normě (AHI < 5) jen u 19 % osob. Recentní studie HypnoLaus na neselektované skupině více než 2 000 osob ve věkovém rozmezí 40–85 let při použití standardních vyšetřovacích metod a diagnostických kritérií pro určování apnoí a hypopnoí identických s naší prací určila prevalenci poruchy dýchání (AHI ≥ 5 u 60,8 % žen a u 83,8 % mužů; AHI ≥ 15 u 23,4 % žen a u 49,7 % mužů) [21].

Pokud srovnáme výsledky této studie s našimi výsledky u souboru osob nad 50 let bez subjektivních obtíží se spánkem, ukazuje se

61

POLYSOMNOGRAFICKÉ NÁLEZY U OSOB NAD 50 LET BEZ SUBJEKTIVNÍCH PŘÍZNAKŮ PORUCH SPÁNKU

prevalence poruchy dýchání (AHI ≥ 5) přibližně na stejné úrovni (AHI ≥ 5 u 57,1 % žen a u 85,7 % mužů). Ovšem v naší práci je zřejmá vyšší prevalence středně těžké a těžké OSA u mužů (AHI ≥ 15 u 60 % mužů), což může být mimo jiné způsobeno vyšším BMI v naší skupině.

Jelikož je důležitá nejen hodnota AHI, ale také komorbidity OSA, upozorňujeme, že v naší skupině 21 mužů se středně těžkou až těžkou OSA s výjimkou 3 osob měli všichni některou z významných komorbidit (arteriální hypertenze, DM 2, dyslipidemie, ICHS).

Pozitivní korelace AHI a BMI dokládá známý fakt, že obezita je významným predisponujícím faktorem OSA. Negativní dopad OSA na kvalitu spánku je z našich PSG výsledků zřejmý, což se ovšem překvapivě neodrazilo v autoevaluačních škálách ESS a ISI. Toto může být vysvětlitelné sníženým vnímáním příznaků poruchy dýchání ve spánku u starších pacientů, podobně jako je ve stáří snížena intenzita vnímání příznaků jiných onemocnění např. hypoglykemie, bronchokonstrikce či infarktu myokardu [22–24]. To je v souhlasu se studiemi ukazujícími zvyšující se prevalenci poruchy dýchání s věkem a pokles výskytu ospalosti, únavy a nespavosti [25–27]. Jelikož KV dopady poruchy dýchání ve spánku jsou závažné [26,27], nabízí se otázka, zda by starší jedinci s KV riziky neměli být rutinně vyšetřováni stran poruchy dýchání i v případě, že jsou asymptomatičtí.

Dále byla zjištěna vysoká prevalence (31 %) PLM ve spánku. PLM často doprovázejí jiné choroby, nejčastěji RLS, či užívání antidepresiv, ale někdy se vyskytují samostatně jako PLMD [13]. Žádná z výše uvedených souvislostí PLM neplatila pro jedince z našeho souboru, u všech 13 osob se tedy PLM vyskytovaly samostatně bez dalších příznaků jako fenomén, jehož biologický význam není znám. Vysoká prevalence (23,4 %) PLM u osob nad 60 let byla prokázána také v práci autorů Vaz Fragoso et al [25] a v mnoha dalších.

Nález RBD u jednoho pacienta (2,4 %) přibližně odpovídá prevalenci RBD v populaci (1,06 %) [28].

Za zajímavý, i když ne překvapivý výsledek považujeme průkaz negativního vlivu požívání alkoholu a kouření na kvalitu spánku.

Limitací naší studie je relativně malý soubor, zejména nízký počet žen. Dále možnost zařazení osob se subjektivními potížemi se spánkem, které zkoumané osoby popřely.

62

Neproběhla adaptační noc, která by mohla částečně eliminovat negativní vliv laboratorního prostředí na spánek, to ale odpovídá rutinní medicíně.

Závěr Věkem se zhoršují kvantita a kvalita spánku při PSG v nemocničním prostředí, zejména spánková efektivita, která negativně koreluje s věkem, a to u osob, které subjektivně netrpí nespavostí nebo nadměrnou spavostí.

Ve vyšším věku klesají celková doba spánku a podíl REM spánku a naopak stoupá podíl bdělosti, množství PLM a probouzecích reakcí ve vazbě na tyto pohyby.

Byla zjištěna vysoká prevalence spánkové apnoe u populace osob ve věku nad 50 let bez subjektivních potíží se spánkem. Tíže spánkové apnoe korelovala s BMI. Středně těžká a těžká OSA je provázena snížením celkové doby spánku, spánkové efektivity a podílu REM spánku a naopak zvýšením probouzecích reakcí a bdělosti.

Zhoršení spánku není patrné ve škálách ESS a ISI, které se vztahují k domácímu prostředí.

Etické principy Studie byla schválena etickou komisí VFN 27/15 Grant VES 2016 AZV VFN. Účastníci před vstupem do studie podepsali informovaný souhlas.

Grantová podpora Práce byla podpořena grantem Ministerstva zdravotnictví ČR AZV16-28914A a Progres Q27/ LF21.

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura 1. Johansson P, Alehagen U, Svanborg E et al. Sleep disordered breathing in an elderly community-living population: relationship to cardiac function, insomnia symptoms and daytime sleepiness. Sleep Med 2009; 10(9): 1005–1011. doi: 10.1016/ j.sleep.2009.01.011.

2. Morrell MJ, Finn L, McMillan A et al. The impact of ageing and sex on the association between sleepiness and sleep disordered breathing. Eur Respir J 2012; 40(2): 386– 393. doi: 10.1183/ 09031936.00177411.

3. Bixler EO, Vgontzas AN, Ten HT et al. Effects of age on sleep apnea in men: I. prevalence and severity.

Am J Respir Crit Care Med 1998; 157(1): 144–148. doi: 10.1164/ ajrccm.157.1.9706079.

4. Mitterling T, Högl B, Schönwald SV et al. Sleep and respiration in 100 healthy caucasian sleepers – a polysomnographic study according to American Academy of Sleep Medicine standards. Sleep 2015; 38(6): 867–875. doi: 10.5665/ sleep.4730.

5. Peppard PE, Young T, Palta M et al. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000; 342(19): 1378– 1384. doi: 10.1056/ NEJM200005113421901.

6. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E et al. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep ap-

noea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study.

Lancet 2005; 365(9464): 1046–1053. doi: 10.1016/ S01406736(05)71141-7.

7. Kopecek M, Stepankova H, Lukavsky J et al. Montreal cognitive assessment (MoCA): Normative data for old and very old Czech adults. Appl Neuropsychol Adul 2017; 24(1): 23–29. doi: 10.1080/ 23279095.2015.1065261.

8. Bastien CH, Vallieres A, Morin CM. Validation of the insomnia severity index as an outcome measure for insomnia research. Sleep Med 2001; 2(4): 297–307. doi: 10.1016/ s1389-9457(00)00065-4.

9. Johns M. Sleepiness in different situations measured by the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991; 14(6): 540– 545. doi: 10.1093/ sleep/ 14.6.540.

10. American Academy of Sleep Medicine. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications, Version 2.2. Darien, IL, USA: AASM 2015.

11. Schenck CH, Mahowald MW. Rapid eye movement sleep parasomnias. Neurol Clin 2005; 23(4): 1107–1126. doi: 10.1016/ j.ncl.2005.06.002.

12. Frauscher B, Iranzo A, Gaig C et al. Normative EMG values during REM sleep for the diagnosis of REM sleep behavior disorder. Sleep 2012; 35(6): 835–847. doi: 10.5665/ sleep.1886.

13. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. 3rd ed. Darien, IL, USA: AASM 2014.

14. Nepožitek J, Ünalp C, Dostálová S et al. Profil behaviorálních projevů u idiopatické poruchy chování v REM spánku. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/ 115(4): 437– 441. doi: 10.14735/ amcsnn2019437.

15. Hirshkowitz M, Whiton K, Albert SM et al. National Sleep Foundation‘s updated sleep duration recommendations: final report. Sleep Health 2015; 1(4): 233– 243. doi: 10.1016/ j.sleh.2015.10.004.

16. Watson NF, Badr MS, Belenky G et al. Recommended amount of sleep for a healthy adult: a joint consensus statement of the American Academy of Sleep Medicine and Sleep Research Society. Sleep 2015; 38(6): 843–844. doi: 10.5665/ sleep.4716.

17. Kryger M, Roth T (eds). Principles and practice of sleep medicine. 6th ed. Philadelphia: Elsevier 2017: 1730.

18. Příhodová I, Dostálová S (eds.) et al. Spánková medicína v kazuistikách. Praha: Mladá Fronta 2016.

19. Ohayon MM, Carskadon MA, Guilleminault C et al.

Meta-analysis of quantitative sleep parameters from childhood to old age in healthy individuals: developing normative sleep values across the human lifespan. Sleep 2004; 27(7): 1255–1273. doi: 10.1093/ sleep/ 27.7.1255.

20. Pretl M, Hobzová M, Honnerová M et al. Indikační kritéria pro léčbu porucha dýchání ve spánku pomocí přetlaku v dýchacích cestách u dospělých. Dokument České společnosti pro výzkum spánku a spánkovou medicínu. Neurol praxi 2013; 14(1): 38–41.

21. Heinzer R, Vat S, Marques-Vidal P et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in the general population: the HypnoLaus study. Lancet Respir Med 2015; 3(4): 310– 318. doi: 10.1016/ S2213-2600(15)00043-0.

22. Connolly MJ, Crowley JJ, Charan NB et al. Reduced subjective awareness of bronchoconstriction provoked by methacholine in elderly asthmatic and normal subjects as measured on a simple awareness scale. Thorax 1992; 47(6): 410–413. doi: 10.1136/ thx.47.6.410.

23. Zammitt NN, Frier BM. Hypoglycemia in type 2 diabetes: pathophysiology, frequency, and effects of different treatment modalities. Diabetes Care 2005; 28(12): 2948–2961. doi: 10.2337/ diacare.28.12.2948.

24. Alexander KP, Newby LK, Canno CP et al. Acute coronary care in the elderly, part I: non–ST-segment–elevation acute coronary syndromes. Circulation 2007; 115(19): 2549–2569. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.107.

182615.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 57– 63

POLYSOMNOGRAFICKÉ NÁLEZY U OSOB NAD 50 LET BEZ SUBJEKTIVNÍCH PŘÍZNAKŮ PORUCH SPÁNKU

25. Vaz Fragoso CA, Van Ness PH, Araujo KL et al. Age-related differences in sleep-wake symptoms of adults undergoing polysomnography. J Am Geriatr Soc 2015; 63(9): 1845–1851. doi: 10.1111/ jgs.13632.

26. Martinez-Garcıa MA, Campos-Rodrıguez F, CatalanSerra P et al. Cardiovascular mortality in obstructive sleep

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 57– 63

apnea in the elderly: role of long-term continuous positive airway pressure treatment. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(9): 909–916. doi: 10.1164/ rccm.201203-0448OC. 27. Gottlieb DJ, Yenokyan G, Newman AB et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart

health study. Circulation 2010; 122(4): 352–360. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.901801.

28. Haba-Rubio J, Frauscher B, Marques-Vidal P et al.

Prevalence and determinants of rapid eye movement sleep behavior disorder in the general population. Sleep 2018; 41(2): pii: zsx197. doi: 10.1093/ sleep/ zsx197.

63

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn202064

Neuropsychiatrické symptomy jako časná manifestace Alzheimerovy nemoci Neuropsychiatric symptoms as early manifestation of Alzheimer’s disease Souhrn Cíl: Neuropsychiatrické symptomy (NPS) jsou heterogenní skupina změn v osobnosti a chování, které lze pozorovat již v časných stadiích Alzheimerovy nemoci (AN). Mírná behaviorální porucha (mild behavioral impairment; MBI) je nová diagnostická kategorie popisující trvalé změny v osobnosti a chování s počátkem v pozdější fázi života. Na podkladě těchto kritérií byl vytvořen nový Dotazník mírné poruchy chování (Mild Behavioral Impairment Checklist; MBI-C) zaměřený na detekci NPS v časných stadiích AN. Cílem studie je představit námi adaptovanou českou verzi dotazníku MBI-C a studovat přítomnost a závažnost NPS na pilotním souboru pacientů. Soubor a metodika: Originální verze MBI-C byla adaptována do češtiny a administrována blízkým osobám 188 pacientů. Pacienti podstoupili komplexní neuropsychologické, neurologické vyšetření a zobrazení mozku a dle výsledků byli rozděleni do tří skupin: kognitivně zdraví (n = 69), amnestická mírná kognitivní porucha (amnestic mild cognitive impairment; aMCI) (n = 87) a demence při AN (n = 32). Výsledky: Pacienti s aMCI vykazovali v dotazníku MBI-C signifikantně vyšší skóre ve srovnání s kognitivně zdravými a zároveň nižší skóre než pacienti s demencí. Rozdíly byly patrné zejména v doménách nálady, motivace a kontroly impulzů. Závěr: Česká verze dotazníku MBI-C detekuje přítomnost NPS ještě před rozvojem syndromu demence a je dobře využitelná v klinické praxi.

Abstract Aim: Neuropsychiatric symptoms (NPS) are a heterogeneous group of changes in personality and behavior that can be observed already in early stages of Alzheimer’s disease (AD). Mild behavioral impairment (MBI) is a newly developed diagnostic category describing persistent changes in personality and behavior starting later in life. Based on these criteria, a new measure, the Mild Behavioral Impairment Checklist (MBI-C) has been developed, aimed at detecting NPS in early stages of AD. The aim of this study is to present the newly adapted Czech version of the MBI-C and to explore the presence of NPS in a pilot group of patients. Patients and methods: The original MBI-C has been adapted to Czech and administered to close informants of 188 patients. The patients were divided according to the results of a complex neuropsychological, neurological examination and brain imaging into 3 groups: cognitively normal (N = 69), amnestic mild cognitive impairment (aMCI; N = 87) and dementia due to AD (N = 32). Results: Patients with aMCI expressed in the MBI-C significantly more severe score compared to cognitively normal subjects and less severe compared to dementia patients. The differences were observed mainly in affective, motivation and impulse control domains. Conclusion: The Czech version of the MBI-C detects the presence of NPS even before the onset of dementia syndrome and is useful in clinical practice.

Úvod V souvislosti se stárnutím populace stoupá incidence Alzheimerovy nemoci (AN). V minulosti bylo pravidlem diagnostikovat toto onemocnění ve stadiu demence. S vývojem nové medikace přímo zasahující do patofyziologie AN, u níž se předpokládá účinek zejména v časných stadiích tohoto onemoc-

64

nění, se současná diagnostika zaměřuje na časná stadia. Demenci předchází prodromální stadium zvané mírná kognitivní porucha (mild cognitive impairment; MCI), která je definována existencí objektivizovatelného kognitivního deficitu u ještě soběstačného pacienta [1]. MCI je heterogenní koncept zahrnující postižení nervového systému různé

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

V. Matušková, T. Nikolai, H. Marková, K. Čechová, J. Laczó, J. Hort, M. Vyhnálek Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně

 MUDr. Martin Vyhnálek, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha e-mail: martin.vyhnalek@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 31. 7. 2019 Přijato do tisku: 4. 12. 2019

Klíčová slova neuropsychiatrické symptomy – Alzheimerova nemoc – mírná behaviorální porucha – mírná kognitivní porucha

Key words neuropsychiatric symptoms – Alzheimer´s disease – mild behavioral impairment – mild cognitive impairment

etiologie. Ve stáří je MCI u většiny pacientů v příčinné souvislosti s časnými alzheimerovskými změnami – tzv. MCI při AN [2]. Stadiu MCI předchází stadium preklinické. V preklinickém stadiu jsou u pacienta již přítomny patologické změny v mozku detekovatelné pomocí biomarkerů, ale výkony při standardním neuropsychologickém vyšetření

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 64– 72

NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY JAKO ČASNÁ MANIFESTACE ALZHEIMEROVY NEMOCI

Tab. 1. Kompletní diagnostická kritéria mírné behaviorální poruchy.

1. Změny v chování nebo osobnosti pozorované pacientem, pečovatelem nebo klinikem, s počátkem v pozdější fázi života (věk ≥ 50 let) a trvající nepřetržitě nebo nárazově alespoň po dobu 6 měsíců. Tyto příznaky reprezentují jasně pozorovatelnou změnu ve srovnání s obvyklým chováním nebo osobností pacienta alespoň v jedné z následujících domén: a) poruchy motivace (např. apatie, nedostatek spontaneity, lhostejnost); b) poruchy nálady (např. anxieta, dysforie, náladovost, euforie, iritabilita); c) poruchy kontroly impulzů (např. agitovanost, desinhibice, patologické hráčství, obsedantnost, perseverace, utilizační chování); d) nevhodné sociální chování (např. nedostatek empatie, ztráta náhledu, nedostatek sociálního taktu, psychická rigidita, zvýraznění předchozích osobnostních rysů); e) poruchy percepce a obsahu myšlení (např. bludy, halucinace).

2. Chování je dostatečně závažné na to, aby způsobilo alespoň minimální postižení alespoň v jedné z následujících oblastí: a) interpersonální vztahy; b) další aspekty sociálního fungování; c) schopnost podávat výkon na pracovišti; d) u pacienta obecně není narušena soběstačnost nebo fungování v běžném životě, je schopen fungovat s minimální pomocí nebo asistencí.

3. Ačkoliv komorbidity můžou být přítomny, změny v chování nebo osobnosti nelze připsat jiné současné psychiatrické poruše (např. generalizovaná úzkostná porucha, těžká deprese, manická nebo psychotické poruchy), traumatickému postižení nebo jiným onemocněním či fyziologickým účinkům látek nebo medikace.

4. Pacient nesplňuje kritéria syndromu demence (např. demence při Alzheimerově nemoci, frontotemporální demence, demence s Lewyho tělísky, vaskulární demence, jiná demence). Mírná kognitivní porucha může být diagnostikována současně s mírnou behaviorální poruchou.

jsou ještě v normě [3]. U části osob jsou však již přítomny subjektivní stížnosti na pokles v kognici, přičemž specifické stížnosti byly asociovány s vyšším rizikem rozvoje kognitivního deficitu [4]. Tato část osob v preklinickém stadiu AN je definována jako subjektivní kognitivní pokles (subjective cognitive decline; SCD) [5].

Kromě kognitivního deficitu lze však u AN pozorovat i změny v osobnosti a chování.

Tato heterogenní skupina změn byla nazvána neuropsychiatrické symptomy (NPS) neboli behaviorální a psychologické symptomy. Zahrnuje např. poruchy nálady, motivace, vnímání a obsahu myšlení, změny chování, příjmu potravy a poruchy spánku. Ve stadiu demence jsou NPS častým příznakem a s postupnou progresí nemoci se obvykle zvýrazňují. Uvádí se, že u 70–90 % pacientů s demencí se vyskytuje alespoň jeden NPS, přičemž časté jsou jejich kombinace. Proto byly zařazeny i do nových konsenzuálních diagnostických kritérií demencí různé etiologie [6–8] a jsou také součástí českých doporučených postupů pro diagnostiku demence u AN a jiných demencí [9]. Tyto symptomy mohou způsobit nejen zhor-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 64– 72

šení soběstačnosti a kvality života pacientů, ale i zátěž pečovatelů, komplikace a nákladnost léčby a jsou nejčastějším důvodem institucionalizace [10].

V prodromálních a preklinických stadiích se NPS začaly zkoumat teprve nedávno a přítomnost alespoň jednoho příznaku byla pozorována u 35–75 % pacientů s MCI a u 18–30 % kognitivně zdravých starších osob v populaci [11–13]. Mezi nejčastější NPS v časných stadiích AN patří deprese, úzkost, apatie, iritabilita, agitace a poruchy spánku. Naopak bludy a halucinace jsou poměrně vzácné a vyskytují se až ve stadiu demence [14–19]. Nově vzniklé NPS prokazatelně zvyšují riziko rozvoje a progrese kognitivního deficitu u pacientů s MCI i u kognitivně zdravých starších osob [20–22]. Na rozsáhlé kohortě dobrovolníků studie Národního koordinačního centra pro Alzheimerovu nemoc (NACC) bylo recentně publikováno několik zajímavých zjištění: 1. Celkem 55 % kognitivně zdravých jedinců nad 60 let, kteří progredovali do MCI, vykazovalo NPS ještě před rozvojem kognitivního deficitu a dalších 24 % MCI rozvinulo NPS před rozvojem demence [23];

2. roční konverze pacientů s MCI a přítomností NPS do demence je 25 %, ve srovnání s 15 % pacientů s MCI dle populačních studií [24]; 3. nižší přítomnost poruch nálady a jejich zlepšování v čase zvýšilo pravděpodobnost zpětného návratu z MCI do skupiny bez kognitivního deficitu [25].

Dlouho se uvažovalo, že změny v chování a osobnosti jsou u neurodegenerativních onemocnění důsledkem kognitivního postižení. Výzkumy se ale v poslední době spíše přiklánějí k hypotéze, že nově vzniklé a přetrvávající NPS jsou, podobně jako kognitivní postižení, přímým důsledkem neuropatologických změn v mozku. Zatímco nově vzniklé NPS jsou asociovány s vyšším rizikem progrese kognitivního deficitu, přítomnost izolovaných depresivních příznaků [26,27] či jiné psychiatrické poruchy [28] v mládí nebyla asociována s vyšším rizikem rozvoje demence. Poruchy nálady se také s vyšší pravděpodobností vyskytují u osob s rizikovým genotypem ApoE4 [29]. U MCI navíc současná přítomnost ApoE4 a deprese či apatie zvyšuje riziko progrese do demence výrazněji, než by odpovídalo prostému aditivnímu efektu [22].

I když se výzkum v této oblasti rychle rozvíjí, v praxi jsou NPS identifikovány často nepřesně nebo pozdě. MCI jako prodromální stadium se zaměřuje pouze na poruchy kognice a existenci NPS opomíjí. V praxi tak bývají nově vzniklé NPS ve stáří často považovány za počátek psychiatrického onemocnění, zejména depresivní poruchy [30].

To může vést k nesprávně stanovené diagnóze a oddalování správně cílené intervence. Analogický koncept, který by popisoval NPS ve stadiích předcházejících demenci, donedávna chyběl a v revidované formě byl publikován až v roce 2016 jako tzv. mírná behaviorální porucha (mild behavioral impairment; MBI) [31].

Mírná behaviorální porucha Mírná behaviorální porucha je syndrom označující nově vzniklé změny v chování nebo osobnosti u starší populace s předpokladem neurodegenerativní etiologie. Iniciální pojetí mělo za cíl identifikovat časná stadia frontotemporální demence [32]. Avšak každá z demencí neurodegenerativní etiologie se může v časném stadiu manifestovat NPS. Proto byla kritéria rozšířena a v současnosti je MBI definována jako změny v chování nebo osobnosti udávané pacientem

65

NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY JAKO ČASNÁ MANIFESTACE ALZHEIMEROVY NEMOCI

nebo jeho okolím s počátkem v pozdější fázi života (věk ≥ 50 let) trvající po dobu alespoň 6 měsíců a nezpůsobené jinou současnou psychiatrickou poruchou, traumatickým poškozením mozku ani užíváním psychotropních látek nebo medikace (viz diagnostická kritéria v tab. 1). Změny by měly způsobovat alespoň minimální postižení v oblasti interpersonálních vztahů nebo podávání výkonu na pracovišti. Pacient je ale plně soběstačný, nesplňuje tedy kritéria demence.

MBI může být diagnostikována současně s MCI, avšak může kognitivní deficit i předcházet (obr. 1) [31].

Diagnostické nástroje měření neuropsychiatrických symptomů Diagnostická kategorie MBI se snaží postihnout změny v chování a osobnosti ve stáří co nejčasněji a má potenciál přispět k zpřesnění diagnostického procesu neurodegenerativních onemocnění. Pro sledování NPS však existuje množství různých škál, což přispívá k výrazným rozdílům v udávaných prevalencích napříč studiemi.

Neuropsychiatrické symptomy lze v klinické praxi hodnotit několika způsoby – pozorováním a strukturovaným rozhovorem s pečovatelem a pacientem či za použití standardizovaných dotazníků a škál. Za zlatý standard mezi škálami NPS je obecně považován Neuropsychiatrický inventář (Neuropsychiatric Inventory; NPI), který má formu strukturovaného rozhovoru s pečovatelem [33]. Jeho zkrácená verze NPI-Q (Neuropsychiatric Inventory – Questionnaire) ve formě dotazníku pro pečovatele patří v zahraničí k výzkumně i klinicky nejužívanějším nástrojům [34]. Naopak rozšířením původního NPI vznikla verze pro expertního klinika – NPI-C [35]. V praxi se také setkáme s doménově specifickými nástroji určenými k hodnocení vlastního prožívání samotným pacientem, přičemž nejčastěji se hodnotí depresivní (Beckova škála deprese [BDI-II] [36], Geriatrická škála deprese [GDS-15] [37]) nebo úzkostná symp tomatika (Beckova škála úzkosti [BAI] [38], Dotazník úzkosti a úzkostlivosti [STAI] [39]).

I když jsou výše zmíněné dotazníky validní a v praxi dobře etablované, většinou byly konstruovány a validovány na kohortě pacientů ve stadiu demence nebo u pacientů s psychiatrickým onemocněním. Nemusí tak být dostatečně senzitivní pro spektrum NPS obvyklé v časném stadiu neurodegenerace.

Navíc posuzovaná doba trvání 1–4 týdny, která je u stávajících dotazníků obvyklá,

66

bez kognitivního deficitu

mírná kognitivní porucha

demence

mírná behaviorální porucha

Obr. 1. Diagnostická kategorie mírné behaviorální poruchy.

Fig. 1. Diagnostic category of mild behavioral impairment. může být příliš krátká na odlišení neurodegenerativní etiologie od přechodných narušení (např. poruchy přizpůsobení, vliv medikace či nedostatku spánku). Pro praxi je také důležitá časová úspornost administrace. Autoři konceptu MBI reflektovali tyto potřeby a na podkladě kritérií MBI vytvořili nástroj zaměřený přímo na detekci NPS ve stadiích předcházejících demenci – Dotazník mírné poruchy chování (Mild Behavioral Impairment – Checklist; MBI-C) [40].

Dotazník mírné poruchy chování Dotazník mírné poruchy chování MBI-C byl publikován v roce 2017 pod záštitou neuropsychiatrické sekce mezinárodní Alzheimerovské společnosti. Jeho cílem je zachytit širší spektrum NPS v časovém horizontu 6 měsíců u pacientů v predementních stadiích (podrobný popis viz Metody).

Pouze dvě publikované studie se zabývaly prevalencí neuropsychiatrických příznaků a MBI u preklinických a prodromálních stadií za použití dotazníku MBI-C. U obou skupin zaznamenaly vysokou prevalenci NPS, alespoň 1 bod v dotazníku skórovalo 76 % pacientů s MCI a 55 % osob s SCD. Kompletní kritéria MBI však splňovalo pouze 14,2 % MCI [41] a 5,8 % SCD [42], protože NPS musí být dostatečně závažné, aby ovlivňovaly fungování v každodenních aktivitách. Design studií však neumožňuje zjistit, zda existují rozdíly ve skóre MBI-C mezi těmito diagnostickými skupinami.

Cíle této studie jsou: 1. představit námi nově přeloženou a adaptovanou oficiální českou verzi dotazníku MBI-C; 2. za pomoci dotazníku MBI-C sledovat přítomnost a závažnost NPS u klinicky a neuropsychologicky podrobně definovaného souboru osob bez kognitivního deficitu, s amnestickou formou MCI (aMCI) a demencí; 3. zjistit, zda je MBI-C schopen zachytit rozdíly v NPS v predementních stadiích; a 4. zjistit souvislost domény poruchy nálady v dotazníku MBI-C se sebeposuzujícími standardními dotazníky deprese a úzkosti.

Na základě znalostí o stoupající prevalenci a závažnosti NPS v závislosti na míře

kognitivního deficitu předpokládáme, že dotazník MBI-C, který byl vyvinut k záchytu časných změn, zachytí rozdíly již v predementních stadiích (mezi kognitivně zdravými osobami a aMCI). Na základě předchozích výzkumů NPS očekáváme nejvýraznější rozdíly v doméně motivace a poruchy nálady.

Metody Účastníci Do studie bylo zahrnuto 188 osob starších 50 let (průměrný věk 71,33 let; směrodatná odchylka [standard deviation; SD] = 8,04) vyšetřených v rámci Czech Brain Aging Study (CBAS). CBAS je longitudinálně probíhající studie Kognitivního centra Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol a programu Demence FNUSA – ICRC, jejímž hlavním cílem je identifikovat časné markery patologického stárnutí. Do studie CBAS jsou zahrnuty osoby odeslané praktickým lékařem nebo jiným specialistou pro stížnosti na kognici referované buďto samotným pacientem, jeho blízkou osobou nebo klinikem. Účastníci byli podrobně vyšetřeni (viz dále) a na základě neuropsychologického vyšetření klasifikováni do 3 skupin: • Skupina s pravděpodobnou či možnou demencí při AN (smíšená prezentace s podílem vaskulárních změn) (AD; 32 osob) byla definována dle publikovaných kritérií [6].

• Skupina s MCI byla definována dle publikovaných kritérií [1] a zahrnovala osoby se subjektivními stížnostmi na kognici referovanými pacientem, blízkou osobou nebo klinikem, které měly objektivní postižení kognice ve standardním neuropsychologickém vyšetření, avšak v aktivitách denního života byly soběstačné. Postižení kognitivní domény znamenalo výkon v daném testu více než 1,5 SD pod věkově a vzdělanostně vázanou normou, zahrnuti byli pouze pacienti s postižením paměti, a to výlučně nebo v kombinaci s postižením jiné kognitivní domény (aMCI; 87 osob).

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 64– 72

NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY JAKO ČASNÁ MANIFESTACE ALZHEIMEROVY NEMOCI

Tab. 2. Demografická a neuropsychologická charakteristika souboru.

věk; rozsah pohlaví Ž/M (% žen)

KZ n = 69 průměr (SD)

aMCI n = 87 průměr (SD)

AD n = 32 průměr (SD)

Rozdíly mezi skupinami

67,7 (0,77); 52–84

72,5 (0,84); 55–89

77,0 (1,16); 58–87

KZ < aMCI** < AD*

46/23 (66,7)

36/51 (41,4)

22/10 (68,8)

KZ > aMCI**; AD > aMCI**

29,1 (0,12); 26–30

26,5 (0,28); 19–30

19,4 (0,63); 14–25

KZ > aMCI** > AD**

vzdělání

16,3 (0,35)

15,3 (0,35)

13,9 (0,51)

KZ > AD**

GDS-15

2,0 (0,25)

3,1 (0,3)

3,6 (0,57)

KZ < aMCI*; KZ < AD*

BAI

8,6 (0,91)

8,6 (0,89)

7,8 (1,21)

–

LP (jednotky)

16,0 (0,46)

7,2 (0,58)

1,3 (0,43)

KZ > aMCI** > AD**

AVLT I–V

54,7 (0,95)

32,6 (0,87)

N/A

KZ > aMCI**

AVLT po 30 min

11,7 (0,25)

3,4 (0,32)

N/A

KZ > aMCI**

opakování čísel popředu (skóre)

9,4 (0,24)

8,8 (0,27)

7,6 (0,3)

KZ > AD**

MMSE; rozsah

opakování čísel pozadu (skóre)

6,8 (0,23)

5,6 (0,22)

4,3 (0,26)

KZ > aMCI** > AD**

TMT A (čas)

38,5 (1,26)

55,7 (3,12)

108,5 (11,6)

KZ < aMCI* < AD**

TMT B (čas)

82,4 (3,0)

136,7 (7,57)

239,9 (24,44)

KZ < aMCI** < AD**

BNT 30 (počet chyb)

1,7 (0,26)

5,4 (0,44)

10,4 (0,87)

KZ < aMCI ** < AD **

SVF – zvířata

25,9 (0,64)

17,9 (0,59)

10,1 (0,81)

KZ > aMCI ** > AD **

FVF (písmena N, K, P)

49,1 (1,40)

37,1 (1,34)

25,7 (2,65)

KZ > aMCI ** > AD **

ROCF kopie

31,0 (0,37)

26,5 (0,68)

21,5 (2,00)

KZ > aMCI ** > AD **

ROCF reprodukce po 3 min

18,4 (0,73)

8,5 (0,67)

2,5 (0,64)

KZ > aMCI **> AD **

*p < 0,05; **p < 0,01 AD – demence při Alzheimerově nemoci s možným podílem vaskulárních změn; aMCI – amnestická mírná kognitivní porucha; AVLT – Paměťový test učení; BAI – Beckova škála úzkosti; BNT – Bostonský test pojmenování; FVF – fonemická verbální fluence; GDS – Geriatrická škála deprese; KZ – kognitivně zdravé osoby; LP – logická paměť; M – muži; MMSE – Mini Mental State Examination; N/A – neměřeno; ROCF – Rey-Osterriethova komplexní figura; SD – standardní odchylka; SVF – sémantická verbální fluence; TMT – Test cesty; Ž – ženy

• Skupina s SCD (45 osob) na základě publikovaných kritérií [5] zahrnovala osoby se subjektivními stížnostmi na kognici, které v neuropsychologickém vyšetření skórovaly v rámci normy.

Dále bylo do studie zahrnuto 24 kognitivně zdravých dobrovolníků z Univerzity třetího věku nebo blízkých osob sledovaných pacientů neudávajících významnější subjektivní stížnosti na kognici, pro které by někdy vyhledali lékařskou pomoc, a jejichž výkon v neuropsychologickém vyšetření byl v rámci normy. Pro účely statistického vyhodnocení byly skupiny kognitivně zdravých dobrovolníků a SCD sloučeny do jedné skupiny „kognitivně zdraví“ (KZ; 69 osob).

Do studie nebyly zahrnuty osoby s přítomností jiného psychiatrického či neurologického onemocnění (Parkinsonova nemoc, traumatické poškození mozku, CMP, dlouho-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 64– 72

dobé psychiatrické onemocnění [≥ 5 let], abúzus alkoholu), které by mohlo způsobit poruchy kognice či NPS.

Protokol vyšetření Každý účastník absolvoval komplexní neurologické, neuropsychologické vyšetření a zobrazení mozku MR. Neuropsychologická baterie obsahovala skríningový test Mini Mental State Examination (MMSE) [43] a českou verzi testové baterie Uniform Data Set (UDS) [44] sestávající z následujících testů: Logická paměť WMS-R – oddálené vybavení příběhu A (LP), Opakování čísel WAIS-III (Wechslerova inteligenční škála pro dospělé), Test cesty A (Trail Making Test; TMT A) a Test cesty B (TMT B), Bostonský test pojmenování (zkrácená 30položková verze), sémantická verbální fluence (SVF; zvířata). Baterie UDS byla doplněna testy: fonemická verbální fluence (FVF s využitím písmen N, K,

P) [45], Paměťový test učení (Auditory Verbal Learning Test; AVLT) [46] a Rey-Osterriethova komplexní figura (kopie a reprodukce po 3 min) [47]. Všichni účastníci dále vyplnili 2 sebeposuzovací škály ke zhodnocení depresivní a úzkostné symptomatologie: Geriatric Depression Scale (GDS-15) [37] a Beck Anxiety Inventory (BAI) [38]. Všechny diagnózy byly stanoveny na konsenzuálním dia gnostickém sezení týmu neurologů a neuropsychologů.

Dotazník mírné poruchy chování MBI-C byl administrován blízkým osobám všech účastníků výzkumu. Dotazník obsahuje celkem 34 otázek, u kterých se hodnotí přítomnost symptomů jednoduchou formou ano/ne a jejich závažnost na třístupňové škále (1 – mírná změna, 2 – střední změna a 3 – výrazná změna). V souladu s kritérii MBI sleduje projevy pěti domén NPS – poruchy motivace (6 otázek zjišťujících zájem

67

NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY JAKO ČASNÁ MANIFESTACE ALZHEIMEROVY NEMOCI

a motivaci), poruchy nálady (6 otázek zaměřených na úzkostné a depresivní příznaky), poruchy kontroly impulzů (12 otázek zjišťujících kontrolu chování či impulzů, schopnost odložit uspokojení), nevhodné sociální chování (5 otázek zaměřených na dodržování sociálních norem, takt a empatii) a poruchy percepce a obsahu myšlení (5 otázek zaměřených na bludy a halucinace). Hodnotící osobou je primárně blízká osoba pacienta, přičemž přítomnost klinika není nutná.

Výstupem dotazníku je celkové skóre v rozsahu 0–102 bodů, které získáme prostým součtem všech odpovědí. Dále dotazník poskytuje 5 samostatných skórů dle jednotlivých hodnocených domén: poruchy motivace (0–18 bodů), poruchy nálady (0–18 bodů), poruchy kontroly impulzů (0–36 bodů), nevhodné sociální chování (0–15 bodů) a poruchy percepce a obsahu myšlení (0–15 bodů). Česká verze MBI-C byla přeložena z anglického originálu zkušeným klinikem a revidována kognitivními neurology a neuropsychology (MV, TN, HM, KČ).

Zpětný překlad byl proveden nezávislým překladatelem, konzultován a schválen původním autorem dotazníku.

Do studie nebyly zahrnuty osoby, u nichž chyběly 4 a více z 34 položek v dotazníku (celkem 6 osob). Maximální odstup mezi jednotlivými vyšetřeními vč. vyplnění dotazníku byl 4 měsíce. NPS jsme považovali za přítomné, pokud osoba dosáhla alespoň 1 bod v jakékoliv doméně dotazníku.

Statistické zpracování dat Meziskupinové rozdíly v demografických údajích jsme porovnali pomocí analýzy kovariance (analysis of covariance; ANCOVA), zastoupení pohlaví pomocí χ2. Pro analýzu rozdílů v celkovém skóre MBI-C napříč jednotlivými skupinami jsme pro nesplnění předpokladu normálního rozložení použili logaritmované celkové skóre MBI-C a dále postupovali parametricky pomocí analýzy variance (analysis of variance; ANOVA) kontrolované pro věk a pohlaví účastníků. Pro analýzu rozdílů v jednotlivých doménových skórech MBI-C jsme použili neparametrický Kruskal-Wallisův test, post-hoc analýzy byly provedeny za použití Mann-Whitneyho U testu. Hladiny signifikance byly upraveny Holm-Bonferroniho korekcí pro vícenásobná porovnání. Spearmanovy korelace byly použity pro zjištění asociace mezi MBI-C doménou poruchy nálady a sebeposuzovacími škálami GDS-15 a BAI (rovněž s úpravou

68

hladin signifikance Holm-Bonferroniho korekcí pro vícenásobná porovnání). Velikosti efektu jsou uvedeny jako η2 (eta-squared) nebo korelační koeficient r, přičemž za malý efekt považujeme η2 = 0,02–0,13 nebo r = 0,1–0,3; za středně velký efekt považujeme η2 = 0,13–0,26 nebo r = 0,3–0,5 a za velký efekt považujeme η2 > 0,26 nebo r > 0,5. Všechny analýzy byly provedeny v programu SPSS (verze 20) (IBM, Armonk, NY, USA).

Výsledky Demografická a neuropsychologická charakteristika souboru Celkem bylo do studie zařazeno 188 osob, z toho 87 osob s aMCI, 32 osob s AD a 69 osob KZ. Jednotlivé diagnostické skupiny se významně lišily v zastoupení pohlaví (nižší zastoupení žen ve skupině aMCI oproti KZ a AD; p < 0,01), ve věku (skupina AD byla nejstarší; p < 0,05) a vzdělání (skupina AD měla oproti KZ průměrně nižší vzdělání; p < 0,05). Dle očekávání se skupiny dále vzájemně lišily ve skóre MMSE a ve výkonech napříč všemi neuropsychologickými testy. Osoby ve skupině KZ vykazovaly dle sebeposouzení nižší úroveň depresivní symptomatiky (GDS-15) než aMCI a AD. Naopak v sebeposouzení úzkostné symptomatiky (BAI) jsme nezjistili žádné rozdíly mezi diagnostickými skupinami. Blízkou osobou vyplňující dotazník MBI-C byli nejčastěji partneři/partnerky (69 %) nebo děti účastníků (23 %) a v 79% uváděli každodenní kontakt s účastníkem. Vztah ani intenzita kontaktu se napříč skupinami nelišily.

Detailní charakteristika souboru je uvedena v tab. 2.

Výskyt neuropsychiatrických příznaků dle MBI-C Administrace dotazníku trvala méně než 5 min, více než 95 % dotazníků bylo vyplněno správně bez přítomnosti administrátora. Alespoň 1 NPS (tj. alespoň 1 bod v dotazníku MBI-C) jsme pozorovali u 50,7 % KZ osob, u 78,2 % osob s aMCI a u 97 % osob s AD. Nejčastějšími doménami MBI u skupiny KZ byly poruchy nálady (37,7 %) a kontroly impulzů (37,7 %). U skupiny aMCI byly nejčastější poruchy kontroly impulzů (61,4 %), nálady (60,7 %) a motivace (51,2 %).

U skupiny AD byly rovněž nejčastěji uváděny poruchy kontroly impulzů (89,3 %), nálady (71,9 %) a motivace (71,9 %). Poruchy sociálního chování a percepce a obsahu myšlení byly u KZ vzácné (13 a 6 %)

a objevovaly se častěji u aMCI (24 a 16 %) a AD (29 a 30 %).

Rozdíly v MBI-C mezi diagnostickými skupinami V analýze ANCOVA kontrolované pro věk a pohlaví se skupiny výrazně lišily v celkovém skóre MBI-C (F [2,181] = 23,85; p < 0,001; partial η2 = 0,21), bez významného ovlivnění této variability věkem (F [1,181] = 1,69; p = 0,20) nebo pohlavím účastníků (F [1,181] = 1,02; p = 0,31). V souladu s naším očekáváním dosahovala skupina KZ průměrného nejnižšího skóre MBI-C, skupina AD nejvyššího skóre a skupina aMCI skórovala mezi těmito dvěma skupinami. V jednotlivých doménách jsme napříč diagnostickými skupinami našli statisticky významné rozdíly v poruchách motivace (χ2 [2] = 33,59; p < 0,001) nálady (χ2 [2] = 19,98; p < 0,001), kontroly impulzů (χ2 [2] = 32,14; p < 0,001) a percepce a obsahu myšlení (χ2 [2] = 11,39; p < 0,01). KZ a aMCI se lišily v poruchách motivace (U = 1912,5; p < 0,001), nálady (U = 2076; p = 0,001) a kontroly impulzů (U = 1946,5; p = 0,001). U skupiny aMCI bylo oproti KZ naznačeno vyšší skóre i v poruchách percepce a obsahu myšlení (p = 0,046), po úpravě Holm-Bonferroniho korekcí ale tento rozdíl zanikl. Skupiny aMCI a AD se rovněž signifikantně lišily v poruchách motivace (U = 1004,5; p = 0,019), nálady (U = 1030,5; p = 0,046) a kontroly impulzů (U = 677,5; p = 0,001). Skupiny KZ a AD se signifikantně lišily v poruchách motivace (U = 453; p < 0,001), nálady (U = 579; p < 0,001), kontroly impulzů (U = 308,5; p < 0,001) a také percepce a obsahu myšlení (U = 774,5; p = 0,001). V doméně nevhodného sociálního chování jsme nenašli žádné významné rozdíly, což je důsledkem nízkého skóre ve všech skupinách. Celkové i doménové skóre v dotazníku MBI-C napříč diagnostickými skupinami jsou shrnuty v tab. 3.

Jednotlivé rozdíly celkového skóre ilustruje obr. 2, rozdíly doménových skórů obr. 3.

Korelace s dotazníky depresivní a úzkostné symptomatiky Skóre v doméně poruch nálady pozitivně korelovalo se sebeposuzujícím dotazníkem depresivní symptomatologie GDS-15 ve skupině KZ (Rho = 0,41; p = 0,001), aMCI (Rho = 0,41; p < 0,001) i ve skupině AD (Rho = 0,36; p = 0,047). Pozitivní korelace MBI-C s dotazníkem úzkosti BAI jsme rovněž pozorovali ve skupině KZ (Rho = 0,32; p = 0,007) a aMCI (Rho = 0,44; p < 0,001), ale ne ve skupině AD (Rho = 0,27; p = 0,17).

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 64– 72

NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY JAKO ČASNÁ MANIFESTACE ALZHEIMEROVY NEMOCI

Tab. 3. Rozdíly ve skórech MBI-C mezi diagnostickými skupinami.

KZ n = 69 M (SD) rozsah

aMCI n = 87 M (SD) rozsah

celkové skóre (0–102)

2,44 (0,49) 0–19

6,80 (0,87) 0–38

poruchy motivace (0–18)

0,43 (0,15) 0–8

1,90 (0,29) 0–13

poruchy nálady (0–18)

0,80 (0,17) 0–7

poruchy kontroly impulzů (0–36)

MBI-C

AD n = 32 M (SD) rozsah 15,41 (2,67) 0–59

ANCOVA / K-W

Velikost efektu

F (188) = 23,85; p < 0,001

partial η2 = 0,21

4,16 (0,92) 0–18

χ2 (2) = 33,59; p < 0,001

r1 = –0,35* r2 = –0,22* r3 = –0,55*

2,04 (0,31) 0–16

3,91 (0,83) 0–16

χ2 (2) = 19,98; p < 0,001

r1 = –0,26* r2 = –0,19* r3 = –0,41*

0,97 (0,27) 0–9

2,25 (0,33) 0–13

5,11 (1,05) 0–20

χ2 (2) = 32,14; p < 0,001

r1 = –0,27* r2 = –0,32* r3 = –0,56*

nevhodné sociální chování (0–15)

0,19 (0,07) 0–3

0,43 (0,12) 0–8

0,94 (0,35) 0–9

χ2 (2) = 5,03; p = 0,08

poruchy percepce a obsahu myšlení (0–15)

0,07 (0,04) 0–2

0,21 (0,05) 0–2

1,17 (0,43) 0–9

χ2 (2) = 11,39; p < 0,01

r1 = –0, 01 r2 = –0,01 r3 = –0,02 r1 = –0,15 r2 = –0,18 r3 = –0,34*

*velikost efektu při výsledku signifikantním na úrovni p upravené Holm-Bonferroniho korekcí η2 – velikost efektu pouze příslušnosti ke skupině na variabilitu celkového skóre MBI-C, vyjádřena jako eta squared; AD – demence při Alzheimerově nemoci s možným podílem vaskulárních změn; aMCI – amnestická mírná kognitivní porucha; ANCOVA – analýza kovariance; K-W – Kruskal-Wallisův test; KZ – kognitivně zdraví; M – průměr; MBI-C – dotazník mírné behaviorální poruchy; n – počet; r1 – velikost efektu pro data KZ vs. aMCI; r2 – velikost efektu pro data aMCI vs. AD; r3 – velikost efektu pro data KZ vs. AD; SD – standardní odchylka

Diskuze

50

MBI-C celkové skóre

40

30

20

10

0

KZ

aMCI

AD

Obr. 2. Celkové skóre MBI-C. AD – pravděpodobná či možná demence při Alzheimerově nemoci; aMCI – amnestická mírná kognitivní porucha; KZ – kognitivně zdravé osoby; MBI-C – Dotazník mírné behaviorální poruchy Fig. 2. MBI-C total score.

AD – probable or possible dementia due to Alzheimer‘s disease; aMCI – amnestic mild cognitive impairment; KZ – cognitively healthy persons; MBI-C – Mild Behavioral Impairment Checklist

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 64– 72

Představili jsme diagnostická kritéria MBI a námi adaptovanou českou verzi dotazníku MBI-C jako nový nástroj pro zachycení NPS v predementních stadiích. Dotazník vyplnily blízké osoby našich účastníků, především jejich partneři. Zjistili jsme, že MBI-C je schopen dobře detekovat přítomnost NPS v predementích stadiích. Rozdíly byly patrné nejenom v doméně poruch motivace a nálady, ale i v doméně kontroly impulzů.

Dle našeho očekávání se celkové skóre v dotazníku zvyšovalo napříč skupinami se vzrůstajícím kognitivním deficitem. Tyto výsledky jsou konzistentní se zjištěním klinických [48] i populačních studií [12,49], i když ty používaly ke zkoumání prevalence zejména Neuropsychiatrický inventář (NPI) jako zlatý standard měření NPS. Námi zjištěná přítomnost a závažnost NPS hodnocena MBI-C u aMCI je ve shodě s nedávným zjištěním [41]. Ve skupině KZ jsme však pozorovali značně velký rozsah celkových skórů MBI-C, který může být způsoben sloučením zdravých dobrovolníků a osob s SCD. I když u SCD není přítomen

objektivní kognitivní deficit, příznaky úzkosti a deprese jsou u nich častější než u kognitivně zdravých osob bez stížností [50].

Je ale důležité poznamenat, že NPS se vyskytují i u zdravého stárnutí a jejich prevalence a závažnost nejsou doposud dobře prozkoumány.

Rozdíly mezi KZ a aMCI byly nejvíce patrné v doménách poruch motivace, nálady a kontroly impulzů. Obdobné výsledky byly publikovány v běžné populaci při použití NPI [49]. U klinické populace se nálezy různí, dle NPI se objevily rozdíly mezi SCD a MCI pouze v poruchách motivace a nálady [48]. V poslední době se ukazuje, že nově vzniklé poruchy nálady jako deprese či úzkost a poruchy motivace zvyšují riziko rozvoje kognitivního deficitu a progrese do demence [17,19,26,27]. Naproti tomu doména kontroly impulzů je poměrně heterogenní doménou a napříč studiemi je zkoumána nejednotně. Symptomy agitovanosti či impulzivity, které jsou její součástí, jsou však také častou nekognitivní prezentací v časných stadiích AN [14,48], přítomnost agitovanosti zvyšuje riziko progrese z MCI do demence [22]. V naší studii se u aMCI nej-

69

NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY JAKO ČASNÁ MANIFESTACE ALZHEIMEROVY NEMOCI

**

100

% z maximálního počtu bodů v MBI-C

90 80

**

**

*

**

*

**

** **

**

70 60 50 40 30 20 10 0 KZ

aMCI

AD

poruchy motivace

KZ

aMCI

AD

poruchy nálady

KZ

aMCI

AD

KZ

poruchy kontroly impulzů

aMCI

AD

nevhodné sociální chování

KZ

aMCI

AD

poruchy percepce/ obsahu myšlení

Obr. 3. Relativní doménová skóre MBI-C (v procentech z maximálního počtu bodů).

AD – pravděpodobná či možná demence při Alzheimerově nemoci; aMCI – amnestická mírná kognitivní porucha; KZ – kognitivně zdravé osoby; MBI-C – Dotazník mírné behaviorální poruchy Fig. 3. MBI-C relative domain scores (percentage of the maximum domain score).

AD – probable or possible dementia due to Alzheimer´s disease; aMCI – amnestic mild cognitive impairment; KZ – cognitively healthy persons; MBI-C – Mild Behavioral Impairment Checklist častěji vyskytovaly podrážděnost (33 %), netrpělivost (31 %), tvrdohlavost/rigidita myšlení (32 %) a hádavost (26 %). Naproti tomu u KZ jsme pozorovali hlavně symptomy podrážděnosti a netrpělivosti, oproti aMCI však v mnohem menším zastoupení (13 a 17 %).

V doménách nevhodného sociálního chování a poruchách percepce a obsahu myšlení se skóre KZ a aMCI nelišilo. Nejedná se o překvapivý výsledek, protože poruchy sociálního chování jsou časným příznakem zejména frontotemporální demence [7,15], která byla vylučujícím kritériem v naší studii. U časných stadií AN je toto chování vzácné [11,15]. Rovněž bludy a halucinace bývají častěji spojovány s prodromálními stadii onemocnění s Lewyho tělísky [16]. U AN se obvykle vyskytují zejména v pozdějších stadiích demence, přičemž bludy často předchází halucinace [10,14]. Poruchy percepce a obsahu myšlení byly u naší skupiny AD častější než u KZ, a to zejména v položkách popisujících bludy; mezi skupinami aMCI a AD jsme naopak rozdíly nezaznamenali. Nutno

70

však zmínit, že naše studie zahrnovala pouze pacienty ve stadiu lehké demence. Pacienti ve stadiu středně těžké a těžké demence nebyli do této studie zařazeni.

Doména poruch nálady v MBI-C středně silně korelovala se sebeposuzujícími škálami depresivní (GDS-15) a úzkostné symptomatiky (BAI) u KZ a aMCI, což podporuje její validitu u těchto skupin.

Výsledky této studie je nutné interpretovat v kontextu jejích silných stránek i limitací. Silnou stránkou studie je podrobně vyšetřený soubor pacientů i kognitivně zdravých osob. Vyšetření zahrnovalo komplexní neuropsychologické, neurologické vyšetření i neurozobrazovací metody. Jedná se o jednu z prvních studií srovnávající pomocí MBI-C úroveň NPS mezi osobami s demencí, aMCI a normální kognicí. Za limit studie považujeme nerovnoměrný počet osob napříč skupinami. I navzdory nižšímu počtu jsme však byli schopni najít statisticky významné rozdíly srovnatelné s podobnými studiemi.

Nutno také uvést, že pouhé hodnocení přítomnosti počtu a závažnosti NPS pomocí

MBI-C neumožňuje stanovit, kolik lidí ze souboru osob bez demence splnilo kritéria MBI. Co se týče samotného dotazníku, jeho výhodou oproti nejpoužívanějšímu NPI je delší posuzovaný časový úsek trvání symptomů (6 vs. 1 měsíc), což umožňuje vyloučit přechodná narušení, a tedy s větší pravděpodobností detekovat prodromální stadium demence [31].

Závěr Námi adaptovaná česká verze dotazníku MBI-C detekuje přítomnost změn v chování a osobnosti ještě před rozvojem syndromu demence. Dotazník je zároveň krátký a jednoduše administrovatelný i bez přítomnosti klinika. Z těchto důvodů se ukazuje jako slibný nástroj pro použití při podezření na přítomnost NPS u pacientů v preklinických a prodromálních stadiích AN. Jeho validace vůči zlatému standardu je cílem budoucích studií.

Pro klinickou praxi je dotazník MBI-C aktuálně volně dostupný ke stažení na oficiální stránce www.mbitest.org [51].

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 64– 72

NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY JAKO ČASNÁ MANIFESTACE ALZHEIMEROVY NEMOCI

Etické principy Studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací z roku 1975 (a jejími revizemi z let 2004 a 2008) a etickými standardy Etické komise 2. LF UK a FN Motol.

Všichni účastníci podepsali informovaný souhlas schválený Etickou komisí 2. LF UK a FN Motol č. rozhodnutí: EK-701/16.

Grantová podpora Výzkum byl podpořen projektem č. LQ1605 z Národního programu udržitelnosti II (MŠMT), MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203, IPE 2. LF UK No. 699012, projektem GA UK No. 692818 a projektem AZV – 16-27611A.

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura 1. Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 2004; 256(3): 183–194. doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01388.x.

2. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011; 7(3): 270–279. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.008.

3. Dubois B, Hampel H, Feldman HH et al. Preclinical Alzheimer’s disease: definition, natural history, and dia gnostic criteria. Alzheimers Dement 2016; 12(3): 292–323. doi: 10.1016/j.jalz.2016.02.002.

4. Markova H, Andel R, Stepankova H et al. Subjective Cognitive complaints in cognitively healthy older adults and their relationship to cognitive performance and depressive symptoms. J Alzheimers Dis 2017; 59(3): 871–881. doi: 10.3233/JAD-160970.

5. Jessen F, Amariglio RE, van Boxtel M et al. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2014; 10(6): 844–852. doi: 10.1016/j.jalz.

2014.01.001.

6. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H et al. The dia gnosis of dementia due to Alzheimer’s dis ease: recom mendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s dis ease. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc 2011; 7(3): 263–269. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.

7. Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain J Neurol 2011; 134(Pt 9): 2456–2477. doi: 10.1093/brain/awr179.

8. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology 2017; 89(1): 88–100. doi: 10.1212/WNL.0000000000004058.

9. Ressner P, Hort J, Rektorová I et al. Doporučené postupy pro diagnostiku Alzheimerovy nemoci a dalších onemocnění spojených s demencí. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(4): 494–501.

10. Cerejeira J, Lagarto L, Mukaetova-Ladinska EB. Behavioral and psychological symptoms of dementia.

Front Neurol 2012; 3: 73. doi: 10.3389/fneur.2012.00073.

11. Apostolova LG, Cum mings JL. Neuropsychiatric manifestations in mild cognitive impairment: a systematic review of the literature. Dement Geriatr Cogn Disord 2008; 25(2): 115–126. doi: 10.1159/000112509.

12. Geda YE, Roberts RO, Knopman DS et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in mild cognitive impairment and normal cognitive aging: population-based

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 64– 72

study. Arch Gen Psychiatry 2008; 65(10): 1193–1198. doi: 10.1001/archpsyc.65.10.1193.

13. Okura T, Plassman BL, Stef fens DC et al. Prevalence of neuropsychiatric symp toms and their association with functional limitations in older adults in the United States: the aging, demographics, and memory study. J Am Geriatr Soc 2010; 58(2): 330–337. doi: 10.1111/j.1532-5415.2009.02680.x.

14. Gal lagher D, Fischer CE, Iaboni A. Neuropsychiatric symp toms in mild cognitive impairment.

Can J Psychiatry Rev Can Psychiatr 2017; 62(3): 161–169. doi: 10.1177/0706743716648296.

15. Desmarais P, Lanctôt KL, Masellis M et al. Social inappropriateness in neurodegenerative disorders. Int Psychogeriatr 2018; 30(2): 197–207. doi: 10.1017/S10416102 17001260.

16. Fischer CE, Agüera-Ortiz L. Psychosis and dementia: risk factor, prodrome, or cause? Int Psychogeriatr 2018; 30(2): 209–219. doi: 10.1017/S1041610217000874.

17. Ismail Z, Gatchel J, Bateman DR et al. Affective and emotional dysregulation as pre-dementia risk markers: exploring the mild behavioral impairment symptoms of depres sion, anxiety, ir ritability, and euphoria. Int Psychogeriatr 2018; 30(2): 185–196. doi: 10.1017/S1041610217001880 18. Krell-Roesch J, Lowe VJ, Neureiter J et al. Depressive and anxiety symptoms and cortical amyloid deposition among cognitively normal elderly persons: the Mayo Clinic Study of Aging. Int Psychogeriatr 2018; 30(2): 245–251. doi: 10.1017/S1041610217002368.

19. Sherman C, Liu CS, Herrmann N et al. Prevalence, neurobiology, and treatments for apathy in prodromal dementia. Int Psychogeriatr 2018; 30(2): 177–184. doi: 10.1017/S1041610217000527.

20. Geda YE, Roberts RO, Mielke MM et al. Baseline neuropsychiatric symptoms and the risk of incident mild cognitive impairment: a population-based study.

Am J Psychiatry 2014; 171(5): 572–581. doi: 10.1176/appi. ajp.2014.13060821.

21. Donovan NJ, Amariglio RE, Zoller AS et al. Subjective cognitive concerns and neuropsychiatric predictors of progression to the early clinical stages of Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2014; 22(12): 1642–1651. doi: 10.1016/j.jagp.2014.02.007.

22. Pink A, Stokin GB, Bartley MM et al. Neuropsychiatric symptoms, APOE ε4, and the risk of incident dementia: a population-based study. Neurology 2015; 84(9): 935–943. doi: 10.1212/WNL.0000000000001307.

23. Wise EA, Rosenberg PB, Lyketsos CG et al. Time course of neuropsychiatric symp toms and cognitive dia g nosis in National Alzheimer’s Coordinating Centers volunteers. Alzheimers Dement (Amst) 2019; 11: 333–339. doi: 10.1016/j.dadm.2019.02.006.

24. Rosenberg PB, Mielke MM, Appleby BS et al. The association of neuropsychiatric symptoms in MCI with incident dementia and Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry Off J Am Assoc Geriatr Psychiatry 2013; 21(7): 685–695. doi: 10.1016/j.jagp.2013.01.006.

25. Sugarman MA, Alosco ML, Tripodis Y et al. Neuropsychiatric symptoms and the diagnostic stability of mild cognitive impairment. J Alzheimers Dis 2018; 62(4): 1841–1855. doi: 10.3233/JAD-170527.

26. Singh-Manoux A, Dugravot A, Fournier A et al. Trajectories of depressive symptoms before diagnosis of dementia. JAMA Psychiatry 2017; 74(7): 712–718. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0660.

27. Steenland K, Karnes C, Seals R et al. Late-life depression as a risk factor for mild cognitive impairment or Alzheimer’s disease in 30 US Alzheimer’s disease centers.

J Alzheimers Dis 2012; 31(2): 265–275. doi: 10.3233/JAD2012-111922.

28. Tapiainen V, Hartikainen S, Taipale H et al. Hospital-treated mental and behavioral disorders and risk of Alzheimer’s disease: a nationwide nested case-con-

trol study. Eur Psychiatry 2017; 43: 92–98. doi: 10.1016/ j.eurpsy.2017.02.486.

29. Andrews SJ, Ismail Z, Anstey KJ et al. Association of Alzheimer’s genetic loci with mild behavioral impairment. Am J Med Genet Part B Neuropsychiatr Genet 2018; 177(8): 727–735. doi: 10.1002/ajmg.b.32684.

30. Woolley JD, Khan BK, Murthy NK et al. The diagnostic challenge of psychiatric symptoms in neurodegenerative disease: rates of and risk factors for prior psychiatric dia gnosis in patients with early neurodegenerative disease. J Clin Psychiatry 2011; 72(2): 126–133. doi: 10.4088/JCP.10m06382oli.

31. Ismail Z, Smith EE, Geda Y et al. Neuropsychiatric symptoms as early manifestations of emergent dementia: Provisional diagnostic criteria for mild behavioral impairment. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc 2016; 12(2): 195–202. doi: 10.1016/j.jalz.2015.05.017.

32. Taragano F, Allegri R, Krupitzki H et al. Mild behavioral impairment and risk of dementia. J Clin Psychiatry 2009; 70(4): 584–592. doi: 10.4088/jcp.08m04181.

33. Cummings JL. The Neuropsychiatric Inventory: assessing psychopathology in dementia patients. Neurology 1997; 48 (5 Suppl 6): S10–S16. doi: 10.1212/wnl.48.5_ suppl_6.10s.

34. Kaufer DI, Cummings JL, Ketchel P et al. Validation of the NPI-Q, a brief clinical form of the Neuropsychiatric Inventory. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12(2): 233–239. doi: 10.1176/jnp.12.2.233.

35. de Medeiros K, Robert P, Gauthier S et al. The Neuropsychiatric Inventory-Clinician rating scale (NPI-C): reliability and validity of a revised assessment of neuropsychiatric symptoms in dementia. Int Psychogeriatr 2010; 22(6): 984– 994. doi: 10.1017/ S1041610210000 876.

36. Beck AT, Steer RA, Ball R et al. Comparison of Beck Depression Inventories -IA and -II in psychiatric outpatients. J Pers Assess 1996; 67(3): 588–597. doi: 10.1207/s15327752jpa6703_13.

37. Sheikh JI, Yesavage JA. Geriatric Depression Scale (GDS): recent evidence and development of a shorter version. Clin Gerontol J Aging Ment Health 1986; 5(1–2): 165–173. doi: 10.1300/J018v05n01_09.

38. Beck AT, Epstein N, Brown G et al. An inventory for measur ing clinical anxiety: psychometric properties. J Consult Clin Psychol 1988; 56(6): 893–897. doi: 10.1037//0022-006x.56.6.893.

39. The State-Trait Anxiety Inventory (STAI). [online]. Available from URL: https://www.apa.org/pi/about/publications/caregivers/practice-settings/assessment/tools/ trait-state.

40. Ismail Z, Agüera-Ortiz L, Brodaty H et al.

The Mild Behavioral Impairment Checklist (MBI-C): a rating scale for neuropsychiatric symptoms in pre-dementia populations. J Alzheimers Dis 2017; 56(3): 929–938. doi: 10.3233/JAD-160979.

41. Mallo SC, Ismail Z, Pereiro AX et al. Assessing mild behavioral impairment with the mild behavioral impairment-checklist in people with mild cognitive impairment. J Alzheimers Dis 2018; 66(1): 83–95. doi: 10.3233/JAD-180131.

42. Mallo SC, Ismail Z, Pereiro AX et al. Assessing mild behavioral impairment with the mild behavioral impairment checklist in people with subjective cognitive decline. Int Psychogeriatr 2019; 31(2): 231–239. doi: 10.1017/S1041610218000698.

43. Štěpánková H, Nikolai T, Lukavský J et al. Mini-Mental State Examination – česká normativní studie.

Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(1): 57–63.

44. Nikolai T, Stepankova H, Kopecek M et al. The uniform data set, Czech version: normative data in older adults from an international perspective. J Alzheimers Dis 2018; 61(3): 1233–1240. doi: 10.3233/JAD-170595.

45. Nikolai T, Štěpánková H, Michalec J et al. Testy verbální fluence, česká normativní studie pro osoby vyššího

71

NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY JAKO ČASNÁ MANIFESTACE ALZHEIMEROVY NEMOCI

věku. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(3): 292–299. doi: 10.14735/amcsnn2015292.

46. Bezdicek O, Stepankova H, Moták L et al. Czech version of Rey Auditory Verbal Learning test: normative data.

Neuropsychol Dev Cogn B Aging Neuropsychol Cogn 2014; 21(6): 693–721. doi: 10.1080/13825585.2013.865 699.

47. Drozdová K, Štěpánková H, Lukavský J et al. Normativní studie testu Reyovy-Osterriethovy komplexní

figu ry v populaci českých seniorů. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(5): 542–549.

48. Sheikh F, Ismail Z, Mortby ME et al. Prevalence of mild behavioral impairment in mild cognitive impairment and subjective cognitive decline, and its association with caregiver burden. Int Psychogeriatr 2018; 30(2): 233–244. doi: 10.1017/S104161021700151X. 49. Mortby ME, Ismail Z, Anstey KJ. Prevalence estimates of mild behavioral impairment in a population-based

sample of pre-dementia states and cognitively healthy older adults. Int Psychogeriatr 2018; 30(2): 221–232. doi: 10.1017/S1041610217001909.

50. Hill NL, Mogle J, Wion R et al. Subjective cognitive impairment and affective symptoms: a systematic review.

Gerontologist 2016; 56(6): e109–e127. doi: 10.1093/geront/gnw091 51. MBItest. [online]. Available from URL: https://mbitest.org/.

MEDICÍNA NA VLASTNÍ OČI IO ST U D N A Í MEDIC

ázkách ad o ot ř o p í n Diskus péče v ČR tní zdravo

Ž I V OT Ó Z O U N S DIAG

čba a její lé ta Nemoc očima pacien ě n r á prim

FO R U

MZ

i mi hráč klíčový s w ie Interv ystému tního s zdravo

LNÍ AKTUÁ VKY Ě PŘÍSP í odajstv

rav sové zp t Kongre nou veřejnos r o b d o pro

KÁ E ČES OVÁ!

S Á D HLE VĚT ZN.: S . , A D Ě V rojektů

jných p ní nadě eští vědci e v a t s Před cují č ých pra na kter

www.terapie.tv

72

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 64– 72

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER doi: 10.14735/amcsnn202073

Choroidal thickness in asymptomatic patients with carotid artery stenosis Choroidální tloušťka u asymptomatických pacientů se stenózou karotidy Abstract Aim: To measure the choroidal thickness (CT) with enhanced-depth imaging optic coherence tomography (EDI-OCT) in patients with internal carotid artery (ICA) stenosis and to investigate the relationship between the CT and ICA stenosis. Material and methods: We included 36 eyes of 25 asymptomatic patients with 50% or higher ICA stenosis and 36 eyes of 21 healthy controls in the study. The CT was measured with EDI-OCT from a total of 6 points in both groups. The results were compared statistically between the groups. Results: There were no significant differences between patients with asymptomatic ICA stenosis and non-stenotic healthy individuals at subfoveal CT (P = 0.085), at 500 μm nasal to the fovea (P = 0.076), at 1,000 μm nasal to the fovea (P = 0.052), at 500 μm temporal to the fovea (P = 0.182), at 1,000 μm temporal to the fovea (P = 0.115) and at 1,500 μm temporal to the fovea (P = 0.174). Additionally, no significant difference was observed in CT values measured from 6 points between the stenotic side and the non-stenotic side in 14 patients with unilateral ICA stenosis (P > 0.05 for all points). Conclusion: The CT may not alter in asymptomatic ICA stenosis compared with healthy non-stenotic individuals. However, more studies are needed to corroborate our findings.

Souhrn Cíl: Měřit choroidální tloušťku (ChT) metodou optické koherentní tomografie se zlepšeným hloubkovým zobrazováním (enhanced-depth imaging optic coherence tomography; EDI-OCT) u pacientů se stenózou a. carotis interna (ACI) a zkoumat vztah mezi ChT a stenózou ACI. Materiál a metody: Do studie jsme zařadili 36 očí 25 asymptomatických pacientů s 50% nebo vyšší stenózou ACI a 36 očí 21 zdravých kontrol. ChT byla měřena metodou EDI-OCT z celkem 6 bodů u obou skupin. Výsledky byly statisticky porovnávány mezi skupinami. Výsledky: Mezi pacienty s asymptomatickou stenózou ACI a zdravými jedinci bez stenózy nebyly signifikantní rozdíly v subfoveální ChT (p = 0,085), v 500 μm nasálně k fovee (p = 0,076), v 1 000 μm nasálně k fovee (p = 0,052), v 500 μm temporálně k fovee (p = 0,182), v 1 000 μm temporálně k fovee (p = 0,115), v 1 500 μm temporálně k fovee (p = 0,174). Navíc nebyl pozorován signifikantní rozdíl v hodnotách ChT naměřených z 6 bodů mezi stenotickou stranou a nestenotickou stranou u 14 pacientů s jednostrannou stenózou ACI (p > 0,05 pro všechny body). Závěr: Choroidální tloušťka se nemusí měnit u asympromatické stenózy ACI v porovnání se zdravými jedinci bez stenózy. Jsou však zapotřebí další studie pro potvrzení našich výsledků.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Ç. Öktem1, E. Ö. Öktem2, A. Kurt3, R. Kilic3, B. E. Sahin4, A. Yetis4, Y. Dadali5 1

Department of Ophthalmology, Alaaddin Keykubat University Alanya Education and Research Hospital, Antalya, Turkey 2 Department of Neurology, Alaaddin Keykubat University Alanya Education and Research Hospital, Antalya, Turkey 3 Department of Ophthalmology, Ahi Evran University Education and Research Hospital, Kirsehir, Turkey 4 Department of Neurology, Ahi Evran University Education and Research Hospital, Kirsehir, Turkey 5 Department of Radiology, Ahi Evran University Education and Research Hospital, Kirsehir, Turkey

 Çağlar Öktem, MD Department of Ophthalmology Alaaddin Keykubat University Alanya Education and Research Hospital 074 00 Antalya Turkey e-mail: cglroktm@gmail.com Accepted for review: 22. 5. 2019 Accepted for print: 18. 11. 2019

Key words internal carotid artery – choroid – optic coherence tomography – stenosis – thickness

Klíčová slova vnitřní karotida – cévnatka – optická koherentní tomografie – stenóza – tloušťka

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 73– 78

73

CHOROIDAL THICKNESS IN ASYMPTOMATIC PATIENTS WITH CAROTID ARTERY STENOSIS

Introduction

the orbital branch of the middle meningeal artery and the infraorbital artery originating from the external carotid artery [5,6].

The choroid, located between the retina and the sclera, has one of the highest blood flow rates in the human body, receiving 70% of all the blood flow of the eye [7,8].

This vascular structure consists mainly of the posterior ciliary branches of the OA and the plexus of these branches [7]. Short PCAs supply the posterior choroid and peripapillary region while the anterior parts of the choroid are supplied by the long PCAs and anterior ciliary arteries, which are the terminal branches of the muscular artery that also derives from the OA [9]. Therefore, the choroid receives approximately 85% of the OA blood [5,8]. According to these anatomical vascular relations, ICA stenosis may affect the choroidal perfusion due to hypoperfusion in branches of the OA, which originates from the ICA. Until recently, the information available on choroidal thickness (CT) was based on histopathological studies conducted on cadavers. However, now it is possible to obtain in vivo sections of the choroid using the enhanced depth imaging optic coherence tomography (EDI-OCT), which was developed recently [10–12]. The aim of our study was to evaluate the CT in patients with asymptomatic ICA stenosis and to investigate the relationship between the degree of stenosis and the CT.

Carotid artery disease (CAD) is a major cause of morbidity and mortality that usually develops due to atherosclerosis. It is characterized by internal carotid artery (ICA) stenosis or occlusion that can lead to cerebral or retinal ischaemia. CAD-related eye findings include amaurosis fugax, ischaemic optic neuropathy, ocular ischaemic syndrome (OIS), retinal embolism, retinal and iris neovascularization, venous stasis retinopathy and fundus cholesterol (Hollenhorst) plaques [1–3]. These ocular findings are thought to occur due to thromboembolic or haemodynamic mechanisms. The ICA becomes progressively narrower due to thromboembolic mechanism in atherosclerosis.

The arterial thrombi on the atheromatous plaque break off and cause occlusion and ischaemia in the distal vessels. On the other hand, inadequate perfusion due to chronic ICA stenosis or occlusion may lead to retinal ischaemia due to the haemodynamic mechanism [1,2,4].

Orbital vascularization is mainly from the ophthalmic artery (OA), which is the first major branch of the ICA. The OA is the origin of the central retinal artery, posterior ciliary artery (PCA), lacrimal artery and muscular artery branches within the orbit. These branches make anastomoses, especially with the branches of the maxillary artery and other external system arteries. A small part of the orbital blood flow is provided by

We hypothesized that developing ischaemia due to ICA stenosis might affect the perfusion of the choroid and alter the CT even in the asymptomatic stage of stenosis.

Material and Methods In total of 36 eyes of 25 patients with ICA stenosis and 36 eyes of 21 healthy individuals with a similar mean age were included in the study.

Subjects who refer red to Kirsehir Ahi Evran University Research and Training Hospital Ophthalmology Department with no previous history of stroke or transient ischaemic attack (TIA) underwent carotid duplex US. A detailed ophthalmological examination including visual acuity, intraocular pressure (IOP) measurement, anterior segment and fundus examination was performed in all subjects.

Inclusion Criteria Subjects with a corrected distance visual acuity of 20/25 or above, –1.5 to +1.5 dioptries of spherical refractive error and with an IOP of 21 mm Hg or less were included in the study. The study group consisted of asymptomatic patients with out history of stroke or TIA who had > 50% ICA stenosis at carotid US imaging. Age-matched subjects without history of stroke or TIA and with normal carotid Doppler imaging and ophthalmological examination were included in the control group.

Exclusion Criteria

a

b

c

d

Fig 1. Internal carotid artery imaging. Gray-scale US images of severe (80%) internal carotid artery stenosis (a, b). Colour Doppler US images of severe (80%) internal carotid artery stenosis (c, d).

Obr. 1. Zobrazování vnitřní karotidy. UZ zobrazení stupnice šedi těžké (80%) stenózy vnitřní karotidy (a, b). Barevné dopplerovské UZ zobrazení těžké (80%) stenózy vnitřní karotidy (c, d).

74

The presence of refractive error > ±1.5 dioptres, choroidal neovascularization or any other macular/retinal diseases that might affect the vision, intraocular inflammation and/or infection, or a history of any type of intraocular surgery, trauma, serious eye dis ease (corneal dis ease, glaucoma, serious cataract), TIA or stroke and any systemic disease that might affect the eye (such as diabetes mellitus, arterial hypertension, vasculitis), smok ing and alcohol use, coffee addiction or the use of vasoactive drugs were excluded

Internal Carotid Artery Imaging Colour Doppler sonographic scanning was performed by an Aplio 500 apparatus and a 4–11-MHz linear array transducer (Toshiba, Tokyo, Japan). Plaque images were documented in the B-mode, colour mode and colour mode with a pulsed wave spectrum, reporting peak systolic velocity and end-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 73– 78

CHOROIDAL THICKNESS IN ASYMPTOMATIC PATIENTS WITH CAROTID ARTERY STENOSIS

Fig 2. Choroidal thickness measurement at 6 points with 500-μ intervals on the optic coherence tomography section.

Obr. 2. Měření choroidální tloušťky v 6 bodech s intervaly 500 μ na řezech z optické koherentní tomografie.

-diastolic velocity and plaque areas on longitudinal and transverse scans at the point of maximum stenosis for offline analysis and quantification (Fig. 1).

Optic Coherence Tomography Protocol and Choroidal Thickness Measurement The EDI-OCT method has been described previously [13] and integrated as software into spectral domain OCT (SD-OCT) devices. We used a Heidelberg SD-OCT (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany) and software version 6.3.3.0. The instrument contained an 870-nm wavelength superluminescent diode. It could acquire 40,000 A-scans per second at an axial resolution of 7 μm and a transverse resolution of 14 μm.

We obtained two high-quality horizontal single line scans through the fovea within a 1 × 30 degree foveal area and averaged 100 scans for each section. The automatic real-time averaging mode was used to maximize the signal-to-noise ratio and to ensure high-quality images. The CT was accepted as the distance between the outer reflective retinal pigment epithelium layer and the inner choroid-sclera border and measured manually using the caliper tool. Measurements were made horizontally across the fovea at 500 μm intervals. The measurements were performed from a total of 6 points: subfoveal (SF), 500 μ (N1) and 1,000 μ (N2) nasal to the fovea, and 500 μ (T1), 1,000 μ (T2) and 1,500 μ (T3) temporal to the fovea (Fig. 2).

Choroidal thickness measurements were performed at the same time (10:00–12:00)

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 73– 78

every day by two ophthalmologists (CO, AK). The mean value of the measurements was calculated and recorded. In the event of a discrepancy, another measurement was performed by both ophthalmologists.

thickness. We calculated a total of 54 subjects, 27 subjects in each group, to be able to statistically detect 17.70 units of difference between the groups in terms of SF CT under the conditions of 80% power and 5% type I error.

Statistical Analysis The SPSS 20.0.0 (IBM, Armonk, NY, USA) software program was used in the analysis of the data. The measured data were described as the arithmetic mean ± standard deviation whereas the categorical data were described as percentages (%). Normal distribution of the measured data was evaluated with the Kolmogorov-Smirnov test.

Student’s t-test was used to compare the groups if the data were normally distributed. The Mann-Whitney U test was used if the data were not normally distributed.

The relationship between the OCT values and the severity of the carotid stenosis was evaluated using the Spearman correlation analysis.

A post-hoc power analysis was performed using G Power 3.1.9.2 software for Windows (Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Germany). According to this test, our study had 99.9% power within 0.05 alpha [13].

Sample Size Calculation Since similar studies were published, to be able to determine the adequate sample size, according to the groups in the previous study by Wang et al [13] we tried to predict the effect size using the descriptive statistics in the “central choroidal thickness” variable, which was the same term with subfoveal

Results The study group (group 1) included 36 eyes (16 right, 20 left) of 25 patients and the control group (group 2), 36 eyes (19 right, 17 left) of 21 subjects. The mean age was 69.32 ± 9.27 (49–80) years in group 1 and 70.52 ± 9.03 (51–83) years in group 2; there was no significant difference between the mean ages of both groups (P = 0.691). The study group included 5 women and 20 men and the control group 5 women and 16 men (P = 0.755). Eleven patients had bilateral and 14 patients had unilateral ICA stenosis. The degree of ICA stenosis was 50–70% in 23 patients and ≥ 70% in 13 patients. Two patients had total occlusion. The total mean degree of ICA stenosis was 64.4% (50–100) (Tab. 1).

The SF CT was 219 μm in group 1 and 242.9 μm in group 2 (P = 0.085). Also, measurements of the CT from extrafoveal points were not significantly dif ferent between both groups (Tab. 2).

The relationship between the degree of stenosis and the CT was also investigated and no statistically significant correlation was found (SF [P = 0.589], N1 [P = 0.424], N2 [P = 0.288], T1 [P = 0.345], T2 [P = 0.611], T3 [P = 0.916]).

In 14 patients with unilateral ICA stenosis, no significant difference was observed in the

75

CHOROIDAL THICKNESS IN ASYMPTOMATIC PATIENTS WITH CAROTID ARTERY STENOSIS

Tab. 1. Demographic and clinical characteristics of study participants.

Characteristics

Study Group

Control Group

eyes/patients

36/25

36/21

gender (F/M)

5/20

5/16

0.755

69.32 ± 9.27 (49–80)

70.52 ± 9.03 (51–83)

0.691

14/11

N/A

64.4% (50–100)

N/A

age (years,mean ± SD) range ICA stenosis (unilateral/bilateral) degree of ICA stenosis, % (mean ± SD, range)

P value

F – female; ICA – internal carotid artery; M – male; N/A – not applicable; SD – standard deviation

Tab. 2. Choroidal thickness comparison between the groups. Group 1 – patients with internal carotid artery stenosis; Group 2 – healthy control group.

Group 1 (N = 36)

Group 2 (N = 36)

P

SF ± SD (min–max)

219.03 ± 68.40 (81–391)

242.97 ± 45.51 (157–334)

0.085

N1 ± SD (min–max)

210.83 ± 65.11 (90–332)

234.50 ± 44.10 (155–315)

0.076

N2 ± SD (min–max)

200.11 ± 62.78 (86–327)

225.58 ± 45.14 (136–315)

0.052

T1 ± SD (min–max)

221.39 ± 61.67 (93–349)

238.14 ± 41.58 (158–311)

0.182

T2 ± SD (min–max)

215.75 ± 63.06 (96–333)

235.53 ± 39.15 (158–318)

0.115

T3 ± SD (min–max)

208.75 ± 60.85 (114–337)

225.69 ± 41.98 (150–321)

0.174

N – number of eyes; N1 – choroidal thickness 500 μ nasal to the fovea; N2 – choroidal thickness 1,000 μ nasal to the fovea; SD – standard deviation; SF – subfoveal; T1 – choroidal thickness 500 μ temporal to the fovea; T2 – choroidal thickness 1,000 μ temporal to the fovea; T3 – choroidal thickness 1,500 μ temporal to the fovea

CT values measured from 6 points between the stenotic side and the non-stenotic side (P > 0.05, for all points) (Tab. 3).

Discussion In the present study, we evaluated the CT in asymptomatic ICA stenosis using EDI-OCT. This study showed that there was no significant difference in CT between patients with asymptomatic ICA stenosis and healthy individuals without ICA stenosis who were ageand gender-matched. Additionally, in patients with unilateral stenosis, no significant difference was observed in the CT at the side with ICA stenosis compared to the non-stenotic side.

The choroid is one of the most vascularized tissues in the body and receives the highest blood volume among the ocular tissues [8].

76

With the advances in OCT technology and updated software in recent years, evaluation of the choroid has become possible [10–14].

The relationship between the CT and gender, age and circadian rhythm has been investigated in certain studies on factors affecting CT and haemodynamics. CT has been reported to be higher in males and in young people. It has also been suggested to be higher at night and to be related to systolic blood pressure changes [15–17].

In our study, we hypothesized that ICA stenosis might affect the choroidal perfusion and CT due to vascular mechanism. Several studies showed that the choroid was sensitive to blood pressure changes and was affected by blood flow and perfusion pressure [6]. Congestion-related SF CT increase has been reported in a case with carotid cav-

ernous fistula (CCF) with the value decreasing after treatment with embolization [18]. The SF CT of a 47-year-old female diagnosed with CCF was found to be significantly higher on the fistula side in a similar case report. Once the fistula was embolized through the OA, the asymmetry disappeared and the subfoveal CT became equal on both sides. The authors reported that OCT could be used as an auxiliary test in the diagnosis of CCF [19]. Lareyre et al retrospectively evaluated SF CT changes following carotid endarterectomy (CEA) in patients with severe chronic carotid stenosis. They found that SF CT increased bilaterally and more prominently on the ipsilateral side following CEA [20]. The correlation between ocular pulse amplitude (OPA), subfoveal CT and ICA Doppler US findings was investigated in another study. OPA was found to provide useful information on intraocular blood flow and to be an indirect indication of choroidal perfusion. The results were reported to indicate a moderately positive correlation between OPA and SF CT [21]. Despite these reports [17–21] that have investigated changes in ocular blood flow and perfusion, there is still limited information in the literature regarding the CT of patients with ICA stenosis. Kang et al reported that the CT as measured with OCT was lower in the eye on the stenotic side than on the healthy side in 3 cases with severe ICA stenosis [22]. Unlike this previous report, in our study, no statistically significant difference was observed between the CT values on the stenotic and the non-stenotic side in unilateral ICA stenosis. In a cross-sectional study performed by Sayin et al, a decrease in the CT central and paracentral to the fovea was shown in patients with ICA stenosis, but no significant correlation could be shown between the degree of stenosis and the CT value [23]. Similarly to the literature, in our study there was no statistically significant correlation between the degree of ICA stenosis and the CT. Recent studies have investigated the relationship between ICA stenosis and OIS. The CT and choroidal volume values were compared with the affected and healthy eyes of 19 OIS patients in one study and the SF CT and choroidal volume were shown to have decreased in these eyes. The interpretation was that ICA stenosis decreases choroidal circulation [24].

In a retrospectively designed study performed by Wang et al, the CT values were lower in patients with severe ICA steno-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 73– 78

CHOROIDAL THICKNESS IN ASYMPTOMATIC PATIENTS WITH CAROTID ARTERY STENOSIS

sis and they suggested that choroidal thinning might occur before retinal changes in OIS patients and evaluation of the CT may therefore be useful in choosing the optimal therapeutic timing for patients with ICA stenosis [13]. About 30% of patients with symptomatic ICA occlusion were reported to have asymptomatic retinal vascular changes and 1.5% of these were to become symptomatic within 1 year in another study [25]. The degree of stenosis, presence of collateral vessels, duration of CAD, presence of bilateral or unilateral stenosis and, presence of systemic vascular disease determines the severity of OIS [26]. A comparison of patients with a mean stenosis of 74 and 47.5% showed SF CT values of 231.9 μm and 216.2 μm, resp., in a study evaluating the relationship between ICA stenosis and SF CT in the elderly population. The authors stated that a compensatory increase in SF CT could be seen with an ICA stenosis of 70% and higher [27].

Our study has several limitations. First, the degree of ICA stenosis was less than 70% (mean 64.4%) in the majority of our patients.

Second, the sample size of the study was relatively small. The lack of a statistical significance could be explained by the low degree of ICA stenosis and a small sample size. Third, the axial length was not measured in our patients. However, we excluded patients with myopia and hypermetropia with a spherical equivalent of ±1.5 dioptries or higher to minimize the effect of the axial length. Finally, despite the advances in OCT technology, the choroidal borders are still defined by manual measurement, which is also encountered as a limitation in all studies in this field.

Conclusion The present study showed that there was no difference in the CT of asymptomatic ICA stenosis patients compared with non-stenotic individuals. However, more studies with a larger sample size are needed to evaluate the effects of ICA stenosis and corroborate these findings.

Ethical Principles The study was approved by the Local Ethics Committee and followed the principles of Helsinki Declaration of 1975 (as revised in 2004 and 2008). The participants were informed about the study and written consent was obtained from all subjects.

Disclosures The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 73– 78

Tab. 3. The comparison of choroidal thickness values of the eyes in subjects with unilateral carotid artery disease.

Contralateral eye (N = 14)

Ipsilateral eye (N = 14)

P

SF ± SD (min–max)

239 ± 59.31 (107–320)

234.69 ± 59.31 (115–320)

0.848

N1 ± SD (min–max)

234.54 ± 64.89 (115–312)

228.69 ± 51.31 (110–292)

0.801

N2 ± SD (min–max)

225.08 ± 73.38 (94–320)

214.15 ± 47.67 (112–276)

0.657

T1 ± SD (min–max)

240.46 ± 56.73 (116–318)

238.69 ± 47.41 (117–313)

0.932

T2 ± SD (min–max)

243.31 ± 46.11 (141–313)

233.69 ± 52.32 (132–333)

0.624

T3 ± SD (min–max)

237.15 ± 44.33 (137–294)

216.61 ± 54.14 (134–312)

0.300

N – number of eyes; N1 – choroidal thickness 500 μ nasal to the fovea; N2 – choroidal thickness 1,000 μ nasal to the fovea; SD – standard deviation; SF – subfoveal; T1 – choroidal thickness 500 μ temporal to the fovea; T2 – choroidal thickness 1,000 μ temporal to the fovea; T3 – choroidal thickness 1,500 μ temporal to the fovea

References 1. Fisher CM. Transient monocular blindness associated with hemiplegia. AMA Arch Ophthalmol 1952; 47(2): 167– 203. doi: 10.1001/ archopht.1952.01700030174 005.

2. Hollenhorst RW. Vascular status of patients who have cholesterol emboli in the retina. Am J Ophthalmol 1966; 61 (5 Pt 2): 1159– 1165. doi: 10.1016/ 0002-9394(66)90238-8.

3. Carter JE. Chronic ocular ischemia and carotid vascular disease. Stroke 1985; 16(4): 721– 728. doi: 10.1161/ 01. str.16.4.721.

4. Kerty E, Eide N, Horven I. Ocular hemodynamic changes in patients with high-grade carotid occlusive disease and development of chronic ocular ischaemia.

II. Clinical findings. Acta Ophthalmol Scand 1995; 73(1): 72– 76. doi: 10.1111/ j.1600-0420.1995.tb00017.x.

5. Hayreh SS. Orbital vascular anatomy. Eye (Lond) 2006; 20(10): 1130– 1144. doi: 10.1038/ sj.eye.6702377.

6. Cioffi GA, Granstam E, Alm A. Ocular circulation. In: Kaufman PL, Alm A (eds). Adler‘s physiology of the eye: clinical application. 10th ed. St Louis, USA: Mosby 2003: 747– 784.

7. Roh S, Weiter JJ. Retinal and choroidal circulation. In: Bavbek T (ed). Yanoff and Duker ophthalmology. 2nd ed.

Istanbul, Turkey: Hayat Tıp 2007: 779– 782.

8. Nickla DL, Wallman J. The multifunctional choroid.

Prog Retin Eye Res 2010; 29(2): 144– 168. doi: 10.1016/ j. preteyeres.2009.12.002.

9. Ehrlich R, Harris A, Wentz SM et al. Anatomy and regulation of the optic nerve blood flow. In: Stein JP (ed). Reference module in neuroscience and biobehavioral psychology. Amsterdam: Elsevier 2016.

10. Spaide RF, Koizumi H, Pozzoni MC. Enhanced depth imaging spectral-domain optical coherence tomography. Am J Ophthalmol 2008; 146(4): 496– 500. doi: 10.1016/ j.ajo.2008.05.032.

11. Margolis R, Spaide RF. A pilot study of enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in normal eyes. Am J Ophthalmol 2009; 147(5): 811– 815. doi: 10.1016/ j.ajo.2008.12.008.

12. Manjunath V, Taha M, Fujimoto JG et al. Choroidal thickness in normal eyes measured using Cirrus-HD optical coherence tomography. Am J Ophthalmol 2010; 150(3): 325– 329. doi: 10.1016/ j.ajo.2010.04.

018.

13. Wang H, Wang YL, Li HY. Subfoveal choroidal thickness and volume in severe internal carotid artery stenosis patients. Int J Ophthalmol 2017; 10(12): 1870– 1876. doi: 10.18240/ ijo.2017.12.13.

14. Laviers H, Zambarakji H. Enhanced depth imaging-OCT of the choroid: a review of the current literature. Graefes Arch Clin Exp Ophtalmol 2014; 252(12): 1871– 1883. doi: 10.1007/ s00417-014-2840-y.

15. Li XQ, Larsen M, Munch IC. Subfoveal choroidal thickness in relation to sex and axial length in 93 Danish university students. Invest Ophtalmol Vis Sci 2011; 52(11): 8438– 8441. doi: 10.1167/ iovs.11-8108.

16. Usui S, Ikuno Y, Akiba M et al. Circadian changes in subfoveal choroidal thickness and the relationship with circulatory factors in healthy subjects. Invest Ophtalmol Vis Sci 2012; 53(4): 2300– 2307. doi: 10.1167/ iovs.11-8383.

17. Chakraborty R, Read SA, Read SA. Diurnal variations in axial length, choroidal thickness, intraocular pressure, and ocular biometrics. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52(8): 5121– 5129. doi: 10.1167/ iovs.11-7364.

18. Shinohara Y, Kashima T, Akiyama H et al. Alteration of choroidal thickness in a case of carotid cavernous fistula: a case report and a review of the literature. BMC Ophthalmol 2013; 13: 75. doi: 10.1186/ 1471-2415-13-75.

19. González Martín-Moro J, Sales-Sanz M, Oblanca-Llamazares N et al. Choroidal thickening in a case of carotid cavernous fistula. Orbit 2018; 37(4): 306– 308.

20. Lareyre F, Nguyen E, Raffort J et al. Changes in ocular subfoveal choroidal thickness after carotid endarterectomy using enhanced depth imaging optical coherence tomography: a pilot study. Angiology 2018; 69(7): 574– 581. doi: 10.1177/ 0003319717737223.

21. Demirok G, Topalak Y, Başaran MM et al. Correlation of ocular pulse amplitude, choroidal thickness, and internal carotid artery doppler ultrasound findings in normal

77

CHOROIDAL THICKNESS IN ASYMPTOMATIC PATIENTS WITH CAROTID ARTERY STENOSIS

eyes. Semin Ophthalmol 2017; 32(5): 620– 624. doi: 10.310 9/ 08820538.2016.1141223.

22. Kang HM, Lee CS, Lee SC. Thinner subfoveal choroidal thickness in eyes with ocular ischemic syndrome than in unaffected contralateral eyes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2014; 252(5): 851– 852. doi: 10.1007/ s00417-0142609-3.

23. Sayin N, Kara N, Uzun F et al. A quantitative evaluation of the posterior segment of the eye using spectral

domain OCT in carotid artery disease: a pilot study. Ophtalmic Surg Lasers Imaging Retina 2015; 46(2): 180– 185. doi: 10.3928/ 23258160-20150213-20.

24. Kim DY, Joe SG, Lee JY et al. Choroidal thickness in eyes with unilateral ocular ischemic syndrome. J Opthalmol 2015; 2015: 620372. doi: 10.1155/ 2015/ 620372.

25. Mizener JB, Podhajsky P, Hayreh SS. Ocular ischemic syndrome. Ophthalmology 1997; 104(5): 859– 864. doi: 10.1016/ s0161-6420(97)30221-8.

26. Klijn CJ, Kappelle LJ, van Schooneveld MJ et al. Venous stasis retinopathy in symp tomatic carotid artery occlusion: prevalence, cause, and outcome. Stroke 2002; 33(3): 695– 701. doi: 10.1161/ hs0302.104 619.

27. Akçay Bİ, Kardeş E, Maçin S et al. Evaluation of subfoveal choroidal thickness in internal carotid artery stenosis. J Ophthalmol 2016; 2016:5296048. doi: 10.1155/ 2016/ 5296048.

Cestovní granty ČNS ČLS JEP – EAN 2020 České neurologická společnost ČLS JEP vypisuje každoroční možnost získání cestovního grantu na podporu účasti mladých lékařů na 6th Congress of the European Academy of Neurology, který se koná 23.–26. 5. 2020 v Paříži https://www.ean.org/paris2020/.

Výše cestovní grantu 25 000,- Kč. Termín pro podání žádostí: 30. 4. 2020.

Tento cestovní grant bude poskytnut mladým lékařům do 35 let, kteří se zaregistrovali a zaslali svůj abstrakt na EAN 2020.

Podmínkou pro žádost o tento cestovní grant je: Řádné členství v ČNS ČLS JEP minimálně od 1. 1. 2020 Věk do 35 let včetně Akceptace abstraktu ze strany EAN

A dále zaslání těchto podkladů: Žádost o poskytnutí cestovního grantu ČNS v českém jazyce adresovaná na výbor ČNS do 30. 4. 2020 na adresu sekretariátu: sekretariat@czech-neuro.cz v kopii na predseda@czech-neuro.cz s potvrzením, že jsou splněna výše uvedená kritéria.

Kopie abstraktu a potvrzení o jeho akceptaci ze strany EAN. Čestné prohlášení žadatele, že náklady, které jsou hrazeny z grantu ČNS, nejsou duplicitně hrazeny z jiných zdrojů. Žadatel dostane potvrzení přijetí přihlášky od sekretariátu výboru.

Nestane-li se tak, je třeba potvrzení urgovat. Bez obdržení tohoto potvrzení je žádost neplatná.

78

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 73– 78

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn202079

Efektivita prodlouženého dávkovacího intervalu natalizumabu u pacientů s roztroušenou sklerózou Effectiveness of natalizumab extended interval dosing in multiple sclerosis patients Souhrn Cíl: Natalizumab je vysoce efektivní lék používán v terapii RS. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem natalizumabu je riziko rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie. Za účelem minimalizace tohoto rizika bylo navrženo prodloužení dávkovacího intervalu. Cílem této studie bylo posoudit možné důsledky prodloužení intervalu na účinnost léčby. Soubor a metodika: Retrospektivní analýza všech pacientů léčených natalizumabem v Centru pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění FN Motol, kteří byli vzhledem ke zcela stabilizovanému stavu a/nebo zvýšenému riziku rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie převedeni na 6týdenní dávkovací interval. Zahrnuti byli pouze pacienti léčení alespoň 1 rok v 4týdenním intervalu a zároveň alespoň 1 rok v 6týdenním dávkovacím intervalu. Výsledky: Do studie bylo zařazeno 25 pacientů. Data byla sbírána před převedením na 6týdenní interval a po něm.

Průměrná délka sledovaného období byla celkem 3,8 ± 1,9 roku (v součtu pro oba intervaly).

Průměrná roční četnost atak (annualized relapse rate) byla při 4týdenním intervalu 0,073 ± 0,209, při 6týdenním 0,074 ± 0,178 (p = 1,0000). Průměrná nová roční aktivita na MR byla při 4týdenním intervalu 0,29 ± 0,40, při 6týdenním 0,16 ± 0,33 (p = 0,1250). Průměrné skóre Expanded Disability Status Scale činilo při 4týdenním intervalu 2,29 ± 0,90, při 6týdenním 2,16 ± 0,88 (p = 0,0127). Při 6týdenním intervalu jsme zaznamenali jeden případ progresivní multifokální leukoencefalopatie, při standardním intervalu nebyl zaznamenán žádný. Závěr: V našem souboru jsme neprokázali nižší efektivitu 6týdenního dávkovacího intervalu natalizumabu oproti 4týdennímu.

Abstract Aim: Natalizumab is a highly effective drug used in the treatment of multiple sclerosis, but it is also often associated with a risk of inducing progressive multifocal leukoencephalopathy. In order to minimalize this risk, extended interval dosing has been proposed. The aim of this study was to assess possible consequences of extended interval dosing on the effectivity of the treatment. Patients and methods: We conducted a retrospective analysis of all patients treated with natalizumab using a 6-week interval dosing schedule at the Centre for Diagnostics and Treatment of Demyelinating Disorders at Motol University Hospital. Only patients pre-treated for at least 1 year with a standard 4-week interval schedule, and then treated for at least 1 year with 6-week interval schedule were enrolled. The reasons to switch to an extended interval dosing were either a high risk of progressive multifocal leukoencephalopathy or long-term clinical stabilization on natalizumab. Results: Overall, 25 patients were enrolled in this study. Data were collected for the periods before and after switching to 6-week interval dosing. The average analyzed period was 3.8 ± 1.9 years (for both dosing regimens altogether). The average annualized relapse rate in 4-week and 6-week interval periods was 0.073 ± 0.209 and 0.074 ± 0.178, resp. (P = 1.0000). The average new yearly MRI activity in 4-week and 6-week interval periods was 0.29 ± 0.40 and 0.16 ± 0.33, resp. (P = 0.1250). The average Expanded Disability Status Scale score in 4-week and 6-week interval periods was 2.29 ± 0.90 and 2.16 ± 0.88, resp. (P = 0.0127). There was one case of progressive multifocal leukoencephalopathy recorded in the 6-week interval group; none occurred in the 4-week interval group. Conclusions: In the population of patients treated with natalizumab at our centre, we did not prove that 6-week interval dosing was less effective compared to the standard 4-week interval dosing.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 79– 83

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Petržalka, E. Meluzínová, H. Mojžíšová, J. Jibertínová, P. Ročková, E. Němá, M. Elišák, P. Marusič Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

 MUDr. Marko Petržalka Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha e-mail: markopetrzalka@gmail.com Přijato k recenzi: 8. 9. 2019 Přijato do tisku: 12. 11. 2019

Klíčová slova natalizumab – roztroušená skleróza – prodloužený dávkovací interval

Key words natalizumab – multiple sclerosis – extended dosing interval

79

EFEKTIVITA PRODLOUŽENÉHO DÁVKOVACÍHO INTERVALU NATALIZUMABU U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

Úvod Natalizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti 4-integrinu [1,2]. Integrinové podjednotky 4 tvoří s podjednotkami 1 a 7 komplexy, které se nacházejí zejména v membránách leukocytů a v menší míře i v membránách buněk jiných tkání [3]. V patogenezi RS se uplatňuje vazba těchto komplexů na adhezivní molekuly (VCAM1, MAdCAM-1, osteopontin, fibronectin) exprimované endoteliálními buňkami cév v zánětlivě změněné tkáni CNS, čímž je umožněn přestup aktivovaných buněk imunitního systému přes hematoencefalickou bariéru (HEB), kde potencují zánětlivou reakci [4–8]. Natalizumab této interakci brání, čímž redukuje vznik a udržování autoimunitního zánětu [9].

Natalizumab je vysoce účinný lék ze skupiny „disease modifying drugs“ (DMD) pro léčbu RS, s efektem jak na stabilizaci rozvoje funkčního postižení (měřeného dle Expanded Disability Status Scale; EDSS), tak na roční počet atak (annualized relapse rate; ARR) i aktivitu na MR [8]. Jeho vysoká účinnost je doplněna obecně příznivým bezpečnostním profilem [10]. Terapie natalizumabem však může u cca jednoho pacienta z 1 000 indukovat velmi závažnou komplikaci – progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Jedná se o lytický proces mozkové tkáně s letalitou překračující 20 %, který je způsoben nekontrolovaným šířením viru Johna Cunninghama (JCV) v mozkové tkáni. Infekce JCV je u zdravého jedince inaparentní a je poměrně častá (prevalence 50–90 %); virus může přetrvávat v latentní formě v kostní dřeni a v ledvinách a nepředstavuje zvýšené riziko. Současné teorie vzniku PML předpokládají působení několika mechanizmů, které indukuje právě terapie natalizumabem. Stejná inhibice interakce integrinů a adhezivních molekul jako na HEB způsobuje v kostní dřeni sníženou afinitu lymfoidních buněk k této tkáni, čímž dochází ke zvýšenému vyplavování potenciálně JCV infikovaných buněk do periferní krve. Dále dochází ke změnám na genetické úrovni, které mají za následek upregulaci JCV v buňkách, a konečně také ke snížení imunitního dohledu [11–13]. Z literatury je známo, že tyto děje představují zvýšené riziko vzniku PML u pacientů, jež setrvávají na terapii natalizumabem déle než 2 roky, JCV séropozitivních a s anamnézou předchozí imunosupresivní léčby [14].

Minimalizace rizika PML je velmi živým tématem klinického výzkumu RS. Stále častěji

80

je studována možnost prodloužení dávkovacího intervalu natalizumabu, který se standardně podává i.v. infuzí v dávce 300 mg pravidelně každé 4 týdny [15,16]. Teorie prodloužení dávkovacího intervalu vychází z farmakokinetických studií, dle kterých je saturace receptorů pro natalizumab (adhezivní molekuly, viz výše) i po 6 týdnech 60 %, a tedy dostatečně účinná [17]. Předpokládá se, že nižší úroveň saturace zároveň umožní dostatečný imunitní dohled nad oportunními infekcemi, jako je právě JCV [18]. Prodloužení intervalu na 6 týdnů by v takovém případě vedlo ke snížení rizika PML za současného udržení dostatečné účinnosti přípravku.

Cílem této studie bylo srovnat účinnost natalizumabu v léčbě RS při použití dávkovacího intervalu prodlouženého na 6 týdnů (6WI) proti standardnímu 4týdennímu intervalu (4WI) za pomoci ukazatelů klinické aktivity (ARR), aktivity na MR a dlouhodobého hodnocení funkčního postižení (EDSS).

Soubor a metodika V této retrospektivní kohortové studii byli hodnoceni pacienti léčení natalizumabem v Centru pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění FN Motol. Zařazeni byli všichni pacienti, kteří byli léčeni alespoň 1 rok v 4WI a zároveň alespoň 1 rok v 6WI. Léčba byla vždy zahájena ve standardním dávkování 4WI. Do studie nebyli zařazeni pacienti, u kterých délka intervalu mezi dávkami výrazněji kolísala, a to zejména pro časté prolongované infekce či non-compliance. Významné odchýlení od dávkovacího intervalu bylo definováno jako prodloužení stanoveného intervalu o 6 a více dnů v alespoň dvou po sobě jdoucích intervalech; zkrácení intervalu nebylo zaznamenáno. Všichni pacienti byli ve sledovaném období v relaps remitentní fázi onemocnění RS. U pacientů jsme sledovali tři hlavní parametry – ARR, aktivitu na MR a funkční postižení dle EDSS. Sledovací období bylo kontinuální a časově symetrické – každý jednotlivý pacient byl hodnocen po stejnou dobu na 4WI a na 6WI. Rozhodnutí o změně dávkovacího intervalu bylo ponecháno na ošetřujícím neurologovi (lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s RS). Vzhledem k retrospektivnímu charakteru studie nebyla provedena žádná forma randomizace a délka sledování byla pro jednotlivé pacienty rozdílná. Údaje pro statistické zpracování byly získány z nemocničního informačního systému a zdrojové dokumentace, která jeho zavedení předcházela. Zpracování probíhalo

anonymizovaně za užití nepřímých identifikátorů a vzhledem k retrospektivnímu charakteru studie nebyl od zařazených pacientů získáván informovaný souhlas. Všichni pacienti byli informováni o důvodech a rizicích prodloužení dávkovacího intervalu, s tímto postupem souhlasili a ošetřující neurolog provedl o této změně zápis do zdrojové dokumentace. Každá ataka onemocnění byla potvrzena ošetřujícím neurologem. Míra funkčního postižení, kterou představuje škála EDSS, byla hodnocena při každé ambulantní kontrole – standardně každé 3 měsíce.

Pro účely studie jsme pracovali s údaji o EDSS v ročních intervalech, zaznamenávanými mimo ataku. V rámci monitorace pacientů se v našem centru provádí kontrolní MR mozku a krční míchy standardně 1× ročně. U JCV pozitivních pacientů, kteří byli na terapii natalizumabem déle než 2 roky, byla navíc prováděna „bezpečnostní“ vyšetření MR každé 3 měsíce. V rámci této studie byla aktivita onemocnění na MR stanovena jako nová či zvětšující se ložiska v sekvencích T2 (nebo FLAIR), gadolinium u kontrolních vyšetření není rutinně podáváno. Aktivita byla hodnocena dichotomicky – jako přítomna/nepřítomna za období posledního roku. Před převedením na 6WI bylo vždy provedeno kontrolní vyšetření MR, proto údaje o MR aktivitě korespondují s obdobím na příslušném dávkovacím intervalu. Údaj o četnosti nové roční aktivity za sledovací období poskytuje obdobnou informaci o MR aktivitě jako ARR o aktivitě klinické.

V rámci komplexního sběru dat byly hodnoceny také údaje o eventuálním vzniku PML a JCV status. Testování JCV je prováděno v rámci rutinního sledování pacientů každých 6 měsíců a samotné vyšetření je prováděno v laboratoři Unilabs a.s. v Kodani metodou STRATIFY JCV™ (Biogen International GmbH, Baar, Switzerland) (test ELISA o dvou krocích).

Statistická analýza byla provedena pomocí software SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Pro měřené parametry v celém souboru a v jednotlivých skupinách a podskupinách byly počítány základní statistické údaje jako průměr, směrodatná odchylka, rozptyl, medián, rozpětí, minimum, maximum. Změna zkoumaných hodnot v čase byla testována pomocí párových testů polohy (znaménkový párový test nebo Wilcoxonův párový test). Vztahy mezi proměnnými byly zkoumány pomocí Spearmanova korelačního koeficientu. Statistická významnost byla stanovena na hranici alpha = 5 %.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 79– 83

EFEKTIVITA PRODLOUŽENÉHO DÁVKOVACÍHO INTERVALU NATALIZUMABU U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

Výsledky Ze všech pacientů sledovaných v Centru pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění FN Motol splnilo zařazovací kritéria studie celkem 25 subjektů. Základní demografické údaje a charakteristika souboru v době přechodu z 4WI na 6WI jsou uvedeny v tab. 1. Průměrná délka sledování byla 3,8 ± 1,9 roku (souhrnně pro oba intervaly, rozptyl 2–8 let). Nejčastějším důvodem pro prodloužení dávkovacího intervalu (76 %) byla přetrvávající séropozitivita JCV, a tedy vyšší riziko rozvoje PML. Z JCV pozitivních pacientů byli na 6WI nejčastěji převáděni pacienti dlouhodobě léčení (32 %), dále při dovršení 2 let léčby (24 %) a v několika případech i při kratší době terapie natalizumabem (20 %). U JCV negativních pacientů byla jako důvod uváděna dlouhodobá stabilizace na terapii, a tedy nízké riziko reaktivace nemoci (16 %). Nejméně častým důvodem byla obava z PML i při JCV negativitě, a to při terapii natalizumabem déle než 2 roky a zároveň anamnéze předchozí imunosuprese či jiného DMD (8 %).

Ve studované populaci pacientů se aktivita onemocnění hodnocená pomocí průměrného ARR mezi 4WI a 6WI výrazně nelišila (0,073 ± 0,209, resp. 0,074 ± 0,178; p = 1,0000) (tab. 2). Bez ataky bylo 88 % pacientů při 4WI a 84 % pacientů při 6WI. Průměrná nová aktivita na MR, hodnocená dichotomicky v ročních intervalech, se mezi 4WI a 6WI nelišila (0,29 ± 0,40, resp. 0,16 ± 0,33; p = 0,1250).

Bez aktivity na MR bylo 56 % pacientů při 4WI a 76 % pacientů při 6WI. Míra funkčního postižení hodnocená jako průměrné EDSS během sledovaného období byla vyšší během léčby v dávkovacím schématu 4WI než 6WI (2,29 ± 0,90, resp. 2,16 ± 0,88; p = 0,0127). Tato diskrepance již nebyla patrna při srovnání průměrného EDSS při 4WI a posledního zaznamenaného EDSS při 6WI (p = 0,0703). Nebyla prokázána korelace ARR, aktivity na MR ani EDSS s věkem, pohlavím, trváním nemoci, celkovou délkou terapie při

Tab. 1. Charakteristika souboru v době přechodu z 4WI na 6WI. pacientů celkem (n)

25

věk (roky, průměr ± SD)

35,0 ± 8,3 muži 9 (36) ženy 16 (64)

pohlaví; n (%) trvání nemoci (roky, průměr ± SD)

12,1 ± 7,0

předchozí léčba na 4WI (roky, průměr ± SD)

4,9 ± 4,1 ano 18 (72) ne 7 (28)

přechozí DMD/imunosuprese (%)

pozitivní 20 (80) negativní 5 (20)

JCV status (%) JCV index; n (%) < 0,9 ≥ 0,9

15 (75) 5 (25)

4WI – 4týdenní dávkovací interval; 6WI – 6týdenní dávkovací interval; DMD – chorobu modifikující léky; JCV – John Cunningham virus; n – počet; SD – směrodatná odchylka

4WI ani s předchozím užíváním DMD/imunosuprese. V rámci sledovaného období byl zaznamenán jeden případ PML u pacienta při 6WI, při 4WI se PML nevyskytla.

Diskuze Výsledky naší retrospektivní kohortové studie podporují hypotézu, že účinnost natalizumabu dávkovaného v 6WI není nižší než při dávkování v 4WI (úroveň důkazu 3B dle medicíny založené na důkazech [19]). Východiskem pro všechny podobné studie je poznatek, že saturace receptorů pro natalizumab zůstává 4 týdny po jedné 300mg i.v. infuzi více než 80 % [20]. Takto vysoká saturace však nemusí být nutná pro udržení dostatečné efektivity léčiva. Desaturace receptorů definovaná jako pokles saturace pod 50 % byla prokázána jenom u pacientů se sérovou koncentrací natalizumabu pod 1 μg/ml [18,21]. Sérová koncentrace po podání infuze postupně klesá, při opakovaném podávání však ani po 6 týdnech neklesne pod 1 μg/ml. Naopak se ukazuje, že opa-

kované podávání natalizumabu významně prodlužuje poločas vazby na jeho receptor, což umožní detekci natalizumabu (nad 0,01 μg/ml) v séru některých pacientů až po dobu 200 dnů [22,23]. Recentní farmakokinetická analýza uvádí, že při prodlouženém intervalu (extended interval dosing; EID) (zde 35–49 dnů) je v čase před následující infuzí průměrná sérová koncentrace natalizumabu 18,2 μg/ml a saturace receptorů 78,2 % vs.

35,7 μg/ml a 87,4 % na 4WI. Udržení saturace receptorů je na EID kompenzováno mírně vyšší expresí receptorů, a je také ovlivněno tělesnou hmotností [24].

Natalizumab prostřednictvím redukce subpopulací lymfocytů v mozkomíšním moku a jejich schopnosti migrovat přes HEB snižuje míru imunitního dohledu v CNS. Efekt na imunitní systém však není kompletní ani ireverzibilní, určitá míra imunitního dohledu je tak zachována. V rámci bezpečnosti je patrně nezbytné, aby byla umožněna obnova funkce 4-integrinů mezi jednotlivými infuzemi natalizumabu, jinak jsou pacienti ve

Tab. 2. Výsledky srovnání dávkovacích intervalů 4WI a 6WI.

ARR (průměr ± SD)

4WI

6WI

p

0,073 ± 0,209

0,074 ± 0,178

1,0000

průměrná nová roční MR aktivita (průměr ± SD)

0,29 ± 0,40

0,16 ± 0,33

0,1250

průměrné EDSS (průměr ± SD)

2,29 ± 0,90

2,16 ± 0,88

0,0127

4WI – 4týdenní dávkovací interval; 6WI – 6týdenní dávkovací interval; ARR – roční počet atak; EDSS – Expanded Disability Status Scale; SD – směrodatná odchylka

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 79– 83

81

EFEKTIVITA PRODLOUŽENÉHO DÁVKOVACÍHO INTERVALU NATALIZUMABU U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

vyšším riziku oportunních infekcí [23,25].

Jako efektivní se v tomto směru jeví prodloužení dávkovacího intervalu, což podporují i data z amerického registru TOUCH, ve kterém byla srovnávána četnost výskytu PML na různých dávkovacích schématech.

V tomto souboru o 16 571 až 25 801 pacientech (dle definice EID) bylo na EID prokázáno o 80–90 % nižší riziko PML než na intervalu standardním [26].

V našem souboru jsme neprokázali statisticky významný rozdíl v ARR ani v aktivitě na MR mezi dávkovacími intervaly 4WI a 6WI. Při srovnání průměrného EDSS v obou skupinách jsme prokázali statisticky významný rozdíl ve prospěch 6WI (2,29 vs. 2,16). Vzhledem k charakteru skórovací škály EDSS (rozsah 0–10 bodů, výsledek je celé číslo nebo půlbod) s významnou inter-rater variabilitou, je rozdíl v setinách bodu (i když statisticky významný) klinicky zanedbatelný. Při srovnání průměrného EDSS na 4WI a posledního zaznamenaného EDSS na 6WI již rozdíl mezi intervaly patrný nebyl. Během sledovacího období se celkem vyskytl jenom jeden případ PML, proto nebylo možné provést statistickou analýzu bezpečnostních dat. Jednalo se o pacienta již na 6WI, s velmi vysokým rizikem rozvoje PML – na terapii natalizumabem déle než 2 roky, s anamnézou předchozí imunosupresivní terapie a zejména s vysokým JCV indexem (3,91).

Naše výsledky jsou v souladu s dříve publikovanými studiemi o efektivitě EID u natalizumabu. Bomprezzi et al hodnotili efektivitu EID (6–8 týdnů) na souboru 361 pacientů na 4WI, z kterých 96 přešlo po 12–24 měsících na EID. Jejich výsledky byly podobné výsledkům americké multicentrické studie, která srovnávala soubor 1 080 pacientů na 4WI se souborem 894 pacientů převedených po minimálně 6 měsících na různě dlouhé dávkovací intervaly (4,5–8,5 týdnů). Ani jedna z těchto studií neprokázala vyšší ARR či MR aktivitu na EID [15,18]. Nevýhodou obou studií však bylo srovnávání dvou různých skupin pacientů, což umožnilo selekční bias; na EID byli velmi pravděpodobně převedeni pacienti s nižší aktivitou nemoci. Tomuto se podobně jako v naší studii snažili zamezit Yamout et al, kteří sledovali stejný soubor 85 pacientů před převedením na EID a po něm. Ani tato studie neprokázala horší výsledky EID ve smyslu ARR, MR aktivity či EDSS [16]. Očekávají se výsledky evropské multicentrické randomizované studie, která poskytne důležité informace o bezpečnosti

82

a efektivitě užívání EID (osobní sdělení, Kubala Havrdová v roce 2019 [27]).

Limitacemi naší studie jsou její retrospektivní charakter a relativně malý soubor pacientů. Vzhledem k malému souboru pacientů nebylo možné hodnocení rizika rozvoje PML. Prodloužení dávkovacího intervalu při léčbě natalizumabem se do budoucna zdá být realistickým scénářem vybudovaným na solidních farmakokinetických datech. Naše retrospektivní kohortová studie (úroveň důkazu 3B) je další z řady prací, které poukazují na zachování jeho efektivity při nižší frekvenci aplikace. Výsledky několika studií svědčí pro snížení rizika PML, které představuje největší bariéru ve využití tohoto jinak velmi efektivního léku. Z pohledu pacienta by prodloužení intervalu mezi jednotlivými dávkami snížilo nutný počet návštěv v RS centru, a tím zvýšilo komfort léčby. Nelze pominout ani význam snížení počtu infuzí této velmi nákladné léčby z hlediska ekonomického. Před oficiálním zavedením nového dávkovacího schématu do klinické praxe je zapotřebí velká kontrolovaná randomizovaná studie, která by potvrdila nejenom efektivitu a bezpečnost, ale stanovila i přesnou délku či rozmezí dávkovacího intervalu, jasný profil vhodných pacientů a také podmínky, za kterých je toto dávkovací schéma možné uplatnit. K prodlužování dávkovacího intervalu se bude muset přistupovat individuálně a u všech pacientů pravděpodobně až po určité době terapie ve standardním dávkovacím schématu [28]. V lokálních podmínkách ČR bude z hlediska úhrady před zavedením změn v dávkování natalizumabu jistě nutné ošetření této problematiky s plátci (než dojde ke změně v SPC), zde však neočekáváme odpor vzhledem k nižším nákladům v případě nižší frekvence aplikace. Z hlediska etického je zapotřebí pacienta plně seznámit s navrhovaným postupem a jeho souhlas zdokumentovat.

Etické principy Studie byla provedena ve shodě s Helsinskou deklarací z roku 1975 (a jejími revizemi z let 2004 a 2008). Vzhledem k retrospektivnímu sběru dat a neintervenčnímu přístupu nebylo vyžadováno schválení studie etickou komisí. Rovněž z tohoto důvodu nebyl od pacientů vyžadován informovaný souhlas, o změně terapie v rámci rutinně poskytované lékařské péče a o souhlasu pacienta byl vždy proveden zápis do zdrojové dokumentace.

Grantová podpora Tato práce byla podpořena Grantovou agenturou Univerzity Karlovy (projekty č. 470119 a č. 546317).

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura 1. Rice GP, Hartung HP, Calabresi PA. Anti-4 integrin therapy for multiple sclerosis – mechanisms and rationale. Neurology 2005; 64(8): 1336–1342. doi: 10.1212/01. wnl.0000158329.30470.d0.

2. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006; 354(9): 924–933. doi: 10.1056/NEJMoa054693.

3. Engelhardt B. 4-integrins: structure, function and secrets. In: Ley K (ed). Adhesion molecules: function and inhibition. Basel: Birkhäuser 2007: 117–139.

4. Carlos T, Schwartz B, Kovach N et al. Vascular cell adhesion molecule-1 mediates lymphocyte adherence to cytokine-activated cultured human endothelial cells.

Blood 1990; 76(5): 965–970.

5. Erle DJ, Briskin MJ, Butcher EC et al. Expression and function of the MAdCAM-1 receptor, integrin alpha 4 beta 7, on human leukocytes. J Immunol 1994; 153(2): 517–528.

6. Bayless KJ, Meininger GA, Scholtz JM et al. Osteopontin is a ligand for the alpha4beta1 integrin. J Cell Sci 1998; 111(9): 1165–1174.

7. Guan JL, Hynes RO. Lymphoid cells recognize an alternatively spliced segment of fibronectin via the integrin receptor alpha 4 beta 1. Cell 1990; 60(1): 53–61. doi: 10.1016/0092-8674(90)90715-Q. 8. Polman CH, O‘Connor PW, Havrdova E et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354(9): 899–910. doi: 10.1056/NEJMoa044397.

9. Yednock TA, Cannon C, Fritz LC et al. Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against 4l integrin. Nature 1992; 356(6364): 63–66. doi: 10.1038/356063a0.

10. van Pesch V, Sindic CJ, Fernández O. Effectiveness and safety of natalizumab in real-world clinical practice: review of observational studies. Clin Neurol Neurosurg 2016; 149: 55–63. doi: 10.1016/j.clineuro.2016.07.001.

11. Major EO, Yousry TA, Clifford DB. Pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy and risks associated with treatments for multiple sclerosis: a decade of lessons learned. Lancet Neurol 2018; 17(5): 467–480. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30040-1.

12. Frohman EM, Monaco MC, Remington G et al. JC Virus in CD34+ and CD19+ cells in patients with multiple sclerosis treated with natalizumab. JAMA Neurol 2014; 71(5): 596–602. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.63.

13. Bellizzi A, Anzivino E, Rodio DM et al. New insights on human polyomavirus JC and pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy. Clin Dev Immunol 2013; 2013: 839719-19. doi: 10.1155/2013/839719.

14. Bloomgren G, Richman S, Hotermans C et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012; 366(20): 1870–1880. doi: 10.1056/NEJMoa1107829.

15. Bomprezzi R, Pawate S. Extended interval dosing of natalizumab: a two-center, 7-year experience.

Ther Adv Neurol Disord 2014; 7(5): 227–231. doi: 10.1177/1756285614540224.

16. Yamout BI, Sahraian MA, Ayoubi NE et al. Efficacy and safety of natalizumab extended interval dosing.

Mult Scler Relat Disord 2018; 24: 113–116. doi: 10.1016/j. msard.2018.06.015.

17. Puñet-Ortiz J, Hervás-García JV, Teniente-Serra A et al. Monitoring CD49d receptor occupancy: a method to optimize and personalize natalizumab therapy in multiple sclerosis patients. Cytometry B Clin Cytom 2018; 94(2): 327–333. doi: 10.1002/cyto.b.21527.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 79– 83

EFEKTIVITA PRODLOUŽENÉHO DÁVKOVACÍHO INTERVALU NATALIZUMABU U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

storing leukocyte function. Neurology 2009; 72(5): 402– 409. doi: 10.1212/01.wnl.0000341766.59028.9d.

22. Rispens T, Vennegoor A, Wolbink GJ et al. Natalizumab remains detectable in patients with multiple sclerosis long after treatment is stopped. Mult Scler 2011; 18(6): 899–901. doi: 10.1177/1352458511431073.

23. Stüve O, Marra CM, Jerome KR et al. Immune surveillance in multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Ann Neurol 2006; 59(5): 743–747. doi: 10.1002/ana.20858.

24. Foley JF, Goelz S, Hoyt T et al. Evaluation of natalizumab pharmacokinetics and pharmacodynamics with standard and extended interval dosing.

Mult Scler Relat Disord 2019; 31: 65–71. doi: 10.1016/j. msard.2019.03.017.

18. Zhovtis Ryerson L, Frohman TC, Foley J et al. Extended interval dosing of natalizumab in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87(8): 885–889. doi: 10.1136/jnnp-2015-312940.

19. Brainin M, Barnes M, Baron JC et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004; 11(9): 577–581. doi: 10.1111/j.1468-1331.2004.00867.x.

20. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003(348): 15–23. doi: 10.1056/NEJMoa020696.

21. Khatri BO, Man S, Giovannoni G et al. Effect of plasma exchange in accelerating natalizumab clearance and re-

25. Niino M, Bodner C, Simard ML et al. Natalizumab effects on immune cell responses in multiple sclerosis.

Ann Neurol 2006; 59(5): 748–754. doi: 10.1002/ana.20859.

26. Zhovtis Ryerson L, Foley J, Chang I et al. Reduced risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) associated with natalizumab extended interval dosing (EID): updated analysis of the TOUCH Prescribing Program database (S26.006) [abstract]. Neurology 2019; 92 (15 Suppl): S26.006.

27. Kubala Havrdová E. Osobní sdělění: 19. Jedličkovy neuroimunologické a likvorologické dny. Praha 24. 5.

2019.

28. Wipfler P, Harrer A, Pilz G et al. Natalizumab saturation: biomarker for individual treatment holiday after natalizumab withdrawal? Acta Neurol Scand 2014; 129(3): e12–e15. doi: 10.1111/ane.12182.

Soutěž ČNS ČLS JEP o nejlepší publikaci z roku 2019 Česká neurologická společnost ČLS JEP pořádá každoroční soutěž o nejlepší publikace předcházejícího roku uveřejněné členy společnosti.

Soutěží se v následujících kategoriích: 1. Cena ČNS za vynikající originální práci 2. Cena ČNS za vynikající krátké sdělení či kasuistiku 3. Cena ČNS za vynikající monografii či učební text 4. Hennerova cena ČNS pro mladé autory do 35 let za vynikající originální práci roku

Uzávěrka přihlášek 31. 3. 2020.

Pravidla soutěže naleznete na webových stránkách ČNS http://www.czech-neuro.cz/clenstvi/ceny-o-nejlepsi-publikace/ Přihlášky, které splňují pravidla soutěže, se podávají na adresu sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz v kopii na predseda@czech-neuro.cz.

Své monografie zasílejte na adresu Česká neurologická společnost, z. s., Českomoravská 19, Praha 9, 190 00. Přihlašující autor dostane potvrzení přijetí přihlášky od sekretariátu výboru. Nestane-li se tak, je třeba potvrzení urgovat. Bez obdržení tohoto potvrzení je přihláška neplatná.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 79– 83

83

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn202084

Charakteristika aterosklerotického plátu a riziko mozkové ischemie při stentování vnitřní karotidy Atherosclerotic plaque characteristics and the risk of brain ischemia during internal carotid artery stenting F. Charvát1, J. Vrána1, D. Netuka2, F. Cihlář3, A. Krajina4, V. Chovanec4, R. Herzig5, V. Procházka6, M. Roubec7, P. Kešnerová8, D. Školoudík7; pro ANTIQUE Trial Group 1

Radiologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum, ÚVN – VFN Praha Neurochirurgická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum, ÚVN – VFN Praha 3 Radiologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum, Masarykova nemocnice o.z., Krajská zdravotní a.s., FZS Univerzity J.E. Purkyně, Ústí nad Labem 4 Radiologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum, LF UK a FN Hradec Králové 5 Neurologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum, LF UK a FN Hradec Králové 6 Ústav radiodiagnostický, Komplexní cerebrovaskulární centrum, FN Ostrava 7 Neurologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum, FN Ostrava 8 Neurologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum, 2. LF UK a FN Motol, Praha 2

ANTIQUE Trial Group: T. Belšan, L. Coufalová, J. Meluzín, K. Broulíková, O. Krahula (ÚVN - VFN Praha); M. Lojík, J. Raupach, Z. Bělobrádek, J. Jandura, D. Krajíčková, M. Rek, Z. Horčičiková (FN Hradec Králové); M. Bar, J. Havelka, T. Jonszta, T. Fadrná (FN Ostrava); D. Hořínek, M. Sameš, J. Neumann, M. Orlický, D. Součková, D. Ospalík, S. Vachtlová, T. Moravec, Z. Šustrová, A. Malucelli (Krajská zdravotní a.s., Ústí nad Labem)

Souhrn Cíl: Cílem prospektivní multicentrické studie bylo zjistit, zda riziko vzniku nové ischemické léze mozku na kontrolní MR je závislé na některé z charakteristik aterosklerotického plátu detekované pomocí duplexní sonografie, MR a CTA. Materiál a metodika: Do prospektivní, observační studie byli konsekutivně zařazeni pacienti se stenózou vnitřní karotidy 70–95 % indikovaní ke karotické angioplastice se zavedením stentu (carotid angioplasty and stenting; CAS). U všech zařazených pacientů byla provedena neurologická a fyzikální vyšetření, duplexní sonografické vyšetření krčních tepen se zaměřením na vyhodnocení struktury aterosklerotického plátu v UZ B-obraze, CTA krčních a mozkových tepen a MR krku a mozku. Byla provedena univariantní a multivariantní logistická regresní analýza pro nalezení faktorů ovlivňujících riziko vzniku ischemie mozku po CAS. Výsledky: Do studie bylo zařazeno celkem 121 pacientů (93 mužů, věk 70,5 ± 7,6 let). Během 30 dní od CAS prodělali 4 pacienti CMP, 1 pacient tranzitorní ischemickou ataku, 1 pacient zemřel. Nová ischemická léze na kontrolní MR mozku byla detekována u 34 (28,1 %) pacientů.

Pomocí univariantní a multivariantní logistické regresní analýzy nebyl nalezen žádný prediktor (charakteristika aterosklerotického plátu, anamnestické údaje, data z CAS) signifikantně ovlivňující riziko vzniku nové ischemie mozku. Závěr: Charakteristika aterosklerotického plátu v oblasti stenózy vnitřní karotidy neovlivňuje riziko rozvoje ischemie mozku detekované pomocí MR mozku po CAS.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

 prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO, FEAN Neurologická klinika Komplexní cerebrovaskulární centrum FN Ostrava 17. listopadu 1790/5 708 52 Ostrava e-mail: skoloudik@email.cz Přijato k recenzi: 18. 12. 2019 Přijato do tisku: 9. 1. 2020

Klíčová slova vnitřní karotida – stenóza – ultrazvuk – magnetická rezonance – stent – ateroskleróza

Key words internal carotid artery – stenosis – ultrasound – magnetic resonance imaging – stent – atherosclerosis

84

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

CHARAKTERISTIKA ATEROSKLEROTICKÉHO PLÁTU A RIZIKO MOZKOVÉ ISCHEMIE PŘI STENTOVÁNÍ VNITŘNÍ KAROTIDY

Abstract Aim: The aim of a prospective multicenter study was to determine whether the risk of developing a new ischemic brain lesion on control MRI is dependent on some of the characteristics of atherosclerotic plaque detected by duplex sonography, MRI and CTA. Materials and methods: Patients with internal carotid artery stenosis (70–95%) indicated for carotid angioplasty and stenting (CAS) were consecutively included in the prospective observational study. All enrolled patients underwent neurological and physical examinations, duplex sonographic examination of the carotid arteries with evaluation of the structure of atherosclerotic plaque in the ultrasound B-mode, CTA of the cervical and cerebral arteries and MRI of the neck and brain. The univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to identify factors affecting the risk of the onset of brain ischemia following CAS. Results: A total of 121 patients (93 males, age 70.5 ± 7.6 years) were enrolled in the study. Within 30 days of the CAS, 4 patients suffered from stroke, 1 patient suffered from a transient ischemic attack and 1 patient died. A new ischemic lesion on control brain MRI was detected in 34 (28.1%) patients. Using univariate and multivariate logistic regression analysis, no predictor (atherosclerotic plaque characteristics, history data, CAS data) was found to influence the risk of the onset of new brain ischemia. Conclusion: Characteristics of atherosclerotic plaque in the area of the internal carotid artery stenosis does not affect the risk of developing brain ischemia detected by brain MRI following CAS.

Úvod V posledním desetiletí se karotická angioplastika se zavedením stentu (carotid angioplasty and stenting; CAS) stala alternativní metodou léčby ke karotické endarterektomii u pacientů se stenózou vnitřní karotidy (arteria carotis interna; ACI) díky menší invazivitě – není zde problém s řeznou ránou, jejím hojením a následnou jizvou, není zde nebezpečí poškození hlavových nervů a není potřeba celkové anestezie [1–7]. Ačkoli recentní studie ukázaly, že je možno při CAS dosáhnout obdobné postoperační mortality a rizika iktu jako u karotické endarterektomie, riziko vzniku klinicky asymptomatických (němých) mozkových infarktů detekovaných pomocí MR je u CAS výrazně vyšší [8–12].

Optimální selekcí pacientů a optimalizací intervenčního výkonu by mohlo být dosaženo snížení rizika nejen CMP a tranzitorní ischemické ataky (TIA), ale také němých mozkových infarktů a následného poklesu kognitivních funkcí u pacientů podstupujících CAS. Výsledky několika prospektivních studií potvrdily zvýšené riziko CMP se zvyšujícím se procentem karotické stenózy až k 95% stenóze. Riziko iktu je také vyšší u symptomatické než u asymptomatické stenózy, ale toto riziko se snižuje s časem od proběhlého iktu. Po 6 měsících od iktu již neexistuje žádný významný rozdíl v riziku CMP mezi symptomatickými a asymptomatickými stenózami karotid [13,14]. Kromě těchto dvou faktorů bylo studováno mnoho dalších faktorů ovlivňujících pooperační riziko CMP, TIA a němých mozkových infarktů [11,15–19]. Jedním z potenciálních faktorů, které mohou ovlivnit riziko perioperačních a pooperačních komplikací, je charakter aterosklerotického plátu v oblasti karotické stenózy, tzv. nestabilní nebo vulnerabilní plát [16–19].

Cílem prospektivní multicentrické studie bylo zjistit, zda je riziko vzniku nové ische-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

mické léze mozku na kontrolní MR závislé na některé z charakteristik aterosklerotického plátu detekované pomocí duplexní sonografie, MR a CTA.

Materiál a metodika Pacienti V průběhu 3 let (květen 2016 až duben 2019) byli do prospektivní observační studie konsekutivně zařazeni ve 4 komplexních cerebrovaskulárních centrech (ÚVN – VFN Praha, FN Hradec Králové, FN Ostrava a Masarykova nemocnice Ústí nad Labem) pacienti se stenózou ACI 70–95 % indikovaní k CAS v rámci studie Atherosclerotic Plaque Characteristics Associated with a Progression Rate of the Plaque in Carotids and a Risk of Stroke (ANTIQUE).

Vstupními kritérii pro zařazení pacienta do studie byly: 1. věk 25–80 let; 2. detekovaná stenóza ACI 70–99 % dle CTA; 3. indikace CAS dle kritérií European Stroke Organisation/European Society of Cardiology [20] a American Heart Association/ American Stroke Association [21]; 4. podpis informovaného souhlasu.

Vylučujícími kritérii byly: 1. okluze kontralaterální vnitřní karotidy; 2. implantovaný kardiostimulátor nebo klaustrofobie jako kontraindikace provedení MR krku a mozku; 3. nekontrolovatelné pohyby hlavy a krku nebo nespolupráce pacienta.

U všech zařazených pacientů byla provedena neurologické a fyzikální vyšetření, duplexní sonografické vyšetření krčních tepen se zaměřením na vyhodnocení struktury aterosklerotického plátu v UZ B-obraze, CTA krčních a mozkových tepen a MR krku

a mozku (s maximálním odstupem 14 dní mezi vyšetřeními).

Duplexní sonografie karotických tepen Všichni pacienti podstoupili duplexní sonografické vyšetření krčních a intrakraniálních tepen. Byly použity následující ultrazvukové přístroje – ESAOTE MyLab Twice (Esaote, Janov, Itálie), Toshiba Aplio (Toshiba, Kjóto, Japonsko), Samsung HS70A (Samsung, Seongnam-si, Jižní Korea). U všech pacientů byly změřeny úhlově korigovaná maximální systolická rychlost (peak systolic velocity; PSV), konečná diastolická rychlost (end-diastolic velocity; EDV) a průměrná průtoková rychlost (mean flow velocity; Vmean) v oblasti stenózy, velikost (šířka) aterosklerotického plátu, reziduální průměr tepny v místě stenózy, průměry tepny jak v oblasti stenózy, tak distálně za stenózou.

Vyhodnocení složení aterosklerotického plátu v karotické tepně bylo provedeno v B-obraze. Byly hodnoceny echogenita (nízce echogenní – echogenita blízká echogenitě lumina tepny; středně echogenní – echogenita jasně vyšší než echogenita lumina tepny, ale nedosahující echogenity adventicie; hyperechogenní – echogenita blízká echogenitě adventicie; kalcifikovaný plát – plát s vyšší echogenitou následovaný anechogenním stínem), homogenita (homogenní – ≥ 50 % obsahu plátu je shodné echogenity; heterogenní – < 50 % obsahu plátu je shodné echogenity) a povrch plátu (hladký – bez zobrazitelných nerovností na povrchu; nepravidelný – nepravidelnosti povrchu hloubky ≤ 1 mm; ulcerovaný – nepravidelnosti povrchu hloubky > 1 mm). Echolucentní (anechogenní) část aterosklerotického plátu > 8 mm2 byla posuzována jako krvácení do plátu (intralaque hemorrhage; IPH).

Pomocí digitální analýzy obrazu byly pro-

85

CHARAKTERISTIKA ATEROSKLEROTICKÉHO PLÁTU A RIZIKO MOZKOVÉ ISCHEMIE PŘI STENTOVÁNÍ VNITŘNÍ KAROTIDY

gramem CEREB B-Mode Assist (TESCOSW, Olomouc, ČR) zhodnoceny echogenní složení plátu (echogenní index) a homogenita (MaxDif). Procenta stenózy byla stanovena dle publikovaných kritérií odpovídajících hodnocení dle studie North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET – stenóza nad 70 %: PSV > 230 cm/s, EDV > 100 cm/s, poměr PSV v ACI a a. carotis communis > 4, PSV za stenózou ≥ 50 cm/s, odpovídající nález v B-obraze) [22].

Výpočetně tomografická angiografie U všech pacientů byla před CAS provedena standardní helikální multidetektorová CTA na přístrojích Philips Briliance iCT128 a Philips Ingenuity 64 (Philips, Eindhoven, Nizozemí), Siemens Definition AS+ (Siemens, Erlangen, Německo) a Siemens Somatom AS+ (Siemens Healthineers, Forchheim, Německo) s aplikací jodované kontrastní látky intravenózně: 50–100 ml Iomeron 400 (Bracco Imaging, Milán, Itálie), (dávka podle hmotnosti pacienta, rychlost podání 3–4 ml/min) automatickým injektorem přes alespoň 20G kanylu zavedenou v periferní žíle. Skenování bylo spuštěno sledováním bolusu ve vzestupné aortě. CT skeny pokrývaly oblast od aortálního oblouku až nad Willisův okruh.

Nezpracovaná data byla uložena a 1mm multiplanární rekonstrukce a rekonstrukce projekce maximální intenzity projekce (MIP) byly následně posouzeny zkušeným radiologem.

Na CTA bylo hodnoceno procento stenózy krčních a intrakraniálních tepen vč. ACI indikované k CAS podle metodiky studie NASCET pomocí dedikovaného software CT přístroje [23]. Následně byly evaluovány charakteristiky aterosklerotického plátu a pláty byly zhodnoceny dle denzity jako tukové (< 50 HU), smíšení a kalcifikované (> 120 HU).

Dále byla stanovena také přítomnost aterosklerotického plátu v aortálním oblouku.

Magnetická rezonance Vyšetření MR bylo provedeno na přístrojích Siemens 1.5 T Avanto a 3T Skyra (Siemens, Erlangen, Německo), GE 3T Discovery 750w (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, USA) a Philips Ingenia 3T (Philips, Eindhoven, Nizozemí). U všech pacientů byly provedeny MR karotických tepen a MR mozku 24 ± 5 h před CAS. Kontrolní vyšetření mozku bylo realizováno 24 ± 5 h po provedení CAS. Protokol MR vyšetření karotických tepen se skládal ze 4 sekvencí: 1. T1-vážené_TSE_FatSat sekvence, axiální řezy (čas echa [echo time, TE] 19 ms, re-

86

petiční čas [repetition time, TR] 600 ms; šířka vrstvy [slice thickness, ST] 3 mm; velikost matrix [matrix size] 230 × 256; distanční faktor [gap] 0,3 mm; zobrazovaná oblast [field of view; FOV] 256 mm; fáze FOV [FOV phase] 100 %; Turbo factor [TF] 2; počet excitací [number of excitations, NEX] 2; délka sekvence 3:50 min).

2. 3D_T1_MPRAGE sekvence, axiální řezy, IPH senzitivní (TE 4 ms; TR 670 ms; inverzní čas [inversion time, TI] 370 ms, ST 1 mm; matrix size 192 × 256; gap 0 mm; FOV 180 mm; FOV phase 75; Q3 NEX 3; délka sekvence 5:49 min).

3. T2-vážené TSE sekvence, axiální řezy (TE 72 ms; TR 4 580 ms; ST 4 mm; matrix size 294 × 384; gap 0,4 mm; FOV 230 mm; FOV phase 100, TF 14; Q3 NEX 2; délka sekvence 3:18 min).

4. 3D_TOF sekvence, axiální řezy (TE 7 ms; TR 24 ms; ST 1 mm; matrix size, 198 × 384; gap 0 mm; FOV 200 mm; FOV phase 75%; Q3 NEX 1; délka sekvence 2:43 min).

Protokol MR vyšetření mozku se skládal také ze 4 sekvencí: 1. T2-vážené spin echo sekvence (TE 100 ms; TR 4310 ms; ST 5,0 mm; matrix size 192 × 256; gap 0,5 mm; FOV 250 mm; FOV phase 75 %; echo train length [ETL] 9; Q3 NEX 1).

2. difuzí vážené (diffusion weighted imaging; DWI) sekvence (TE 130 ms; TR 4 500 ms; b faktor DWI sekvencí 0 a 1 000 s/mm2; ST 5,0 mm; gap 1 mm, koeficient 0,2, následně bylo počítáno s efektivní tloušťkou vrstvy; matrix size 192 × 192; FOV 255 mm; FOV phase 100 %; NEX 4; šířka pole [bandwidth] 1 240 Hz/pixel) s mapou zdánlivých difúznich koeficientů (apparent diffusion coefficient, ADC) 9.

3. T2*-vážené gradient-recalled echo sekvence (TE 20 ms; TR 820 ms; ST 4 mm; gap 0,5 mm; matrix size 192 × 256; FOV 250 mm; FOV phase 75 %; NEX 1) na detekci krvácení, vč. mikrokrvácení.

4. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) sekvence (TE 109 ms; TR 8 000 ms; TI 2 500 ms; ST 5,0 m m; matrix size, 256 × 151; gap 0.5 mm; FOV 250 mm; FOV phase 77,0 %; NEX 1; ETL 5).

Hyperintenzity na 3D_T1_MPRAGE krčních MR obrazech byly hodnoceny jako IPH. Dále byly posuzovány enhancement v oblasti karotického plátu, lipidové jádro, fibrózní čepička, ruptura plátu a procento stenózy.

Na MR mozku byla hodnocena přítomnost mozkové ischemie nebo jiných pato-

logií před provedením CAS. Na kontrolní MR mozku byla zjišťována přítomnost nových ischemických změn a známek krvácení. Hyperintenzní ložiska na MR-DWI obrazech mozku (hypointenzní na vypočtené mapě ADC) byla hodnocena jako čerstvá ischemie.

Digitální subtrakční angiografie a karotická angioplastika se zavedením stentu Pacienti indikovaní k CAS podstoupili diagnostický a intervenční výkon s využitím DSA. Výkon byl proveden zkušeným intervenčním radiologem s minimálně 5letou praxí a minimálně 25 CAS ročně z femorálního přístupu. Nejprve byla provedena standardní diagnostická angiografie na přístrojích GE Innova Biplane (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, USA), GE Innova IGS 630 (GE Healthcare, Chicago, IL, USA), Philips Allura Xper FD 20 a Allura Clarity Xper 20/20 (Philips Medical System, Best, Nizozemsko) se stanovením procenta stenózy v intervenované ACI dle metodiky studie NASCET [23]. Pokud to bylo možné, byla použita distální protekce v průběhu výkonu.

Po zavedení filtru/vodiče přes oblast intervenované stenózy byla dle potřeby provedena předdilatace stenózy pomocí balónku a zavedení stentu Carotid Wallstent (Boston Scientific Corp, Natick, MA, USA). Poté dle nálezu uskutečněna ještě dodilatace reziduální stenózy ve stentu pomocí balónku a bylo vytaženo protekční zařízení. Po zákroku byla realizována kontrolní angiografie se zhodnocením výsledného nálezu.

Klinická vyšetření a demografická data Všichni pa cienti byli vyšetřeni neurologem se zhodnocením neurologického deficitu pomocí škály National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) před CAS, 24 h a 30 dní po CAS. Soběstačnost byla posuzována pomocí modifikované Rankinovy škály (mRS). Test rezistence na protidestičkovou léčbu nebyl standardně prováděn. Byla byla zaznamenána následující anamnestická data: věk, pohlaví, strana stenózy ACI, procento stenózy ACI dle všech 4 vyšetřovacích metod (duplexní sonografie, CTA, MR a DSA), proběhlá a přítomná onemocnění – arteriální hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidemie, ischemická choroba srdeční, fibrilace síní, infarkt myokardu, ischemická CMP, TIA, amaurosis fugax a retinální infarkt v anamnéze. Dále byly zaznamenány údaje

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

CHARAKTERISTIKA ATEROSKLEROTICKÉHO PLÁTU A RIZIKO MOZKOVÉ ISCHEMIE PŘI STENTOVÁNÍ VNITŘNÍ KAROTIDY

Tab. 1. Demografická data pacientů zařazených do studie.

Všichni pacienti n

121

Pacienti se symptomatickou Pacienti s asymptomatickou stenózou stenózou 54

67

mužské pohlaví; n (%)

93 (76,9)

43 (79,6)

50 (74,6)

věk; průměr ± SD (let)

70,5 ± 7,6

71,0 ± 8,3

70,1 ± 7,3

strana stenózy; n (%) pravá levá

60 (49,6) 61 (50,4)

23 (42,6) 31 (57,4)

37 (55,2) 30 (44,8)

ischemická CMP; n (%)

52 (43,0)

33 (61,1)

19 (28,4)

tranzitorní ischemická ataka; n (%)

20 (16,5)

20 (37,0)

0 (0)

3 (2,5)

2 (3,7)

1 (14,9)

1 (0,8)

1 (1,9)

0 (0)

48 (39,7)

0 (0)

48 (71,6)

amaurosis fugax; n (%) retinální infarkt; n (%) žádná ischemická příhoda; n (%) ischemie mozku na vstupní MR; n (%)

32 (26,4)

24 (44,4)

8 (11,9)

arteriální hypertenze; n (%)

113 (93,3)

48 (88,9)

65 (97,0)

diabetes mellitus; n (%)

53 (43,8)

20 (37,0)

33 (49,3)

hyperlipidemie; n (%)

91 (75,2)

41 (75,9)

50 (74,6)

ischemická choroba srdeční; n (%)

33 (27,3)

8 (14,8)

25 (37,3)

infarkt myokardu; n (%)

22 (18,2)

5 (9,3)

17 (25,4)

fibrilace síní; n (%)

14 (11,6)

8 (15,1)

6 (9,0)

kouření; n (%)

43 (35,5)

18 (33,3)

25 (37,3)

denní dávka alkoholu; n (%) 0 J denně 1–2 J denně 3 a více J denně

75 (62,0) 41 (33,9) 5 (4,1)

27 (50,0) 25 (46,3) 2 (3,7)

48 (71,6) 16 (23,9) 3 (4,5)

protidestičková léčba; n (%)

107 (88,4)

45 (83,3)

62 (92,5)

antikoagulační léčba; n (%)

17 (14,0)

11 (20,3)

6 (8,9)

statin; n (%) dávka statinu; průměr ± SD (mg) antihypertenziva; n (%)

96 (79,3)

44 (81,5)

52 (77,6)

28,0 ± 23,8

33,6 ± 30,6

23,4 ± 14,7

110 (90,1)

46 (85,2)

64 (95,5)

počet antihypertenziv; průměr ± SD (počet)

2,1 ± 0,9

2,1 ± 1,0

2,2 ± 0,9

perorální antidiabetika; n (%)

39 (32,2)

14 (25,9)

25 (37,3)

inzulin; n (%)

13 (10,7)

5 (9,3)

8 (11,9)

J – jednotka; n – počet; SD – směrodatná odchylka

o užívání protidestičkové terapie, antikoagulancií, perorálních antidiabetik, inzulínu a statinu vč. dávky statinu, anamnéza kouření a množství denní konzumace alkoholu (1 jednotka = 0,5 l 12° piva nebo 1,5 dl vína nebo 0,5 dl destilátu) [24].

Statistika Výpočet velikosti vzorku vycházel z předpokládaného relativního rozdílu 50 % a absolutního rozdílu 20 % v riziku nové mozkové ischemie detekované na kontrolní MR mozku 24 h po CAS mezi přítom-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

nými a nepřítomnými jednotlivými testovanými charakteristikami aterosklerotického plátu. Výpočty ukázaly, že k dosažení významného rozdílu s hladinou významnosti alfa (pravděpodobnosti výskytu chyby typu I) = 0,05 a síle testu beta = 0,8 je potřeba do studie zařadit minimálně 120 pacientů.

Normalita rozložení dat byla testována Shapir-Wilkovým testem. Data s normálním rozložením jsou prezentována formou průměru a směrodatné odchylky, ostatní data formou mediánu, průměru a směro-

datné odchylky. Kategorické proměn né byly porovnávány pomocí Fisherova přesného testu, kontinuální proměnné pomocí Mann-Whitneyho U testu. Následující proměnné byly použity v univariantní a multivariantní logistické regresní analýze pro nalezení faktorů ovlivňujících riziko vzniku ischemie mozku po CAS (metoda Enter): věk, pohlaví, strana stenózy, procento stenózy, arteriální hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidemie, ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu, fibrilace síní, ischemická CMP, TIA, amaurosis fugax, retinální infarkt

87

CHARAKTERISTIKA ATEROSKLEROTICKÉHO PLÁTU A RIZIKO MOZKOVÉ ISCHEMIE PŘI STENTOVÁNÍ VNITŘNÍ KAROTIDY

Tab. 2. Nález na DS, CTA, MR a DSA u zařazených pacientů.

Všichni (n = 121)

Pacienti Pacienti se symptomatickou s asymptomatickou stenózou (n = 54) stenózou (n = 67)

tíže stenózy ACI dle DS; průměr ± SD (procento stenózy dle NASCET)

79,0 ± 18,2

76,5 ± 25,4

80,9 ± 8,5

tíže stenózy ACI dle CTA; průměr ± SD (procento stenózy dle NASCET)

78,2 ± 11,7

76,4 ± 17,0

79,6 ± 9,2

tíže stenózy ACI dle MRA; průměr ± SD (procento stenózy dle NASCET)

79,6 ± 12,5

76,8 ± 14,8

81,9 ± 9,7

tíže stenózy ACI dle DSA; průměr ± SD (procento stenózy dle NASCET)

79,3 ± 10,5

79,4 ± 13,2

79,2 ± 7,8

typ plátu dle duplexní sonografie; n (%) nízce echogenní středně echogenní hyperechogenní kalcifikovaný

12 (9,9) 77 (63,6) 14 (11,6) 18 (14,9)

6 (11,1) 30 (55,5) 11 (20,4) 7 (13,0)

6 (9,0) 47 (70,1) 3 (4,5) 11 (16,4)

homogenita plátu; n (%) homogenní heterogenní

24 (19,8) 97 (80,2)

11 (20,4) 43 (79,6)

13 (19,4) 54 (80,6)

36,70 ± 11,51

36,53 ± 11,58

36,89 ± 11,42

1407 ± 785

1374 ± 684

1445 ± 821

typ plátu dle CTA; n (%) tukový smíšený kalcifikovaný

51 (42,1) 41 (33,9) 29 (24,0)

22 (40,7) 19 (35,2) 13 (24,1)

29 (43,3) 22 (32,8) 16 (23,9)

krvácení do plátu dle MR; n (%)

26 (21,5)

11 (21,2)

15 (22,7)

echogenní index; průměr ± SD homogenita plátu dle MaxDif; průměr ± SD

enhancement v plátu dle MR; n (%)

35 (28,9)

17 (40,5)

18 (31,6)

lipidové jádro dle MR; n (%)

48 (39,7)

19 (48,7)

29 (54,7)

fibrózní čepička dle MR; n (%)

62 (51,2)

26 (66,7)

36 (67,9)

ruptura plátu dle MR; n (%)

10 (8,2)

10 (24,4)

10 (18,9)

ulcerace detekovaná alespoň jednou diagnostickou metodou; n (%)

51 (42,1)

21 (38,9)

30 (44,8)

trombus detekovaný alespoň jednou diagnostickou metodou; n (%) tíže stenózy na kontralaterální ACI; průměr ± SD (procento stenózy dle NASCET) stenóza pravé vertebrální tepny; n (%)

4 (3,3)

3 (6,1)

1 (1,6)

44,4 ± 37,3

39,2 ± 36,9

48,5 ± 37,1

22 (18,2)

11 (21,2)

11 (16,4)

okluze pravé vertebrální tepny; n (%)

5 (4,1)

2 (3,7)

3 (4,5)

stenóza levé vertebrální tepny; n (%)

19 (15,7)

11 (21,2)

8 (11,9)

okluze levé vertebrální tepny; n (%)

2 (1,7)

1 (1,9)

1 (1,5)

stenóza intrakraniální tepny; n (%)

8 (6,6)

3 (5,6)

5 (7,5)

aterosklerotický plát v aortě; n (%)

67 (55,4)

29 (53,7)

38 (56,7)

ACI – arteria carotis interna; DS – duplexní sonografie; DSA – digitální subtrakční angiografie; n – počet; NASCET – North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial; SD – směrodatná odchylka

v anamnéze, kouření, denní dávka alkoholu, užívání protidestičkových léků, antikoagulancií, antihypertenziv vč. jejich počtu, perorálních antidiabetik, inzulínu a statinu vč. dávky statinu.

Statistická signifikance byla definována hodnotou p < 0,05 s následnou korekcí dle Bonferroniho. Data byla analyzována pomocí software SPSS v.22.0 software (IBM, Armonk, NY, USA).

88

Výsledky Do studie bylo zařazeno celkem 121 pacientů (93 mužů, průměrný věk 70,5 ± 7,6 let) se stenózou ACI, u kterých byla následně provedena CAS. U 54 pa cientů se jednalo o symptomatickou stenózu, v jejímž povodí proběhla ischemická CMP, TIA, amaurosis fugax nebo retinální infarkt v posledních 6 měsících, u zbývajících 67 pacientů se jednalo o asymptomatickou stenózu. De-

mografické údaje zařazených pacientů jsou uvedeny v tab. 1.

Charakteristika aterosklerotických plátů je uvedena v tab. 2. Typ a složení aterosklerotického plátu u pacientů se symptomatickou a asymptomatickou stenózou se signifikantně nelišily (p > 0,05 ve všech případech). Průměrný čas provedení CAS byl 35,3 ± 12,1 min, u 4 pacientů byl výkon proveden v celkové anestezii (na vlastní žádost

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

CHARAKTERISTIKA ATEROSKLEROTICKÉHO PLÁTU A RIZIKO MOZKOVÉ ISCHEMIE PŘI STENTOVÁNÍ VNITŘNÍ KAROTIDY

kých údajích ani v charakteristikách provedeného výkonu mezi oběma skupinami pacientů. Pomocí multivariantní logistické regresní analýzy nebyl mezi sledovanými faktory nalezen žádný prediktor, který by signifikantně ovlivňoval riziko vzniku nové ischemie mozku na kontrolní MR.

Tab. 3. Data z karotické angioplastiky a stentingu u zařazených pacientů.

Všichni (n = 121)

Pacienti Pacienti se symptomatickou s asymptomatickou stenózou (n = 54) stenózou (n = 67)

předdilatace; n (%)

59 (48,8)

21 (38,9)

38 (56,7)

dodilatace; n (%)

104 (86,0)

44 (81,5)

60 (89,6)

distální protekce; n (%)

114 (94,2)

48 (88,9)

66 (98,5)

celková anestezie; n (%)

4 (3,3)

3 (5,6)

1 (1,5)

35,3 ± 12,1

33,0 ± 12,0

37,5 ± 11,8

trvání procedury; průměr ± SD (min)

Diskuze

n – počet; SD – směrodatná odchylka

pro anxietu), u zbývajících 117 pacientů byl výkon proveden v lokální anestezii (tab. 3).

Během 30 dní od CAS prodělali CMP 4 (3,3 %) pacienti, z toho 3 měli výkon na symptomatické a 1 na asymptomatické stenóze. Tři z těchto 4 pacientů měli již asymptomatickou novou ischemickou lézi na kontrolní MR mozku 24 h po CAS. Jeden pacient (0,8 %) během 30 dní od výkonu prodělal TIA a 1 (0,8 %) pacient zemřel (plicní embolie) (tab. 4).

Nová ischemická léze na kontrolní MR mozku byla detekována u 34 (28,1 %)

pacientů (tab. 4). U 24 pacientů (19,8 %) byly ischemie jen v povodí intervenované tepny, u ostatních 97 pacientů (80,2 %) byly ischemie zjištěny i v povodí dalších krčních tepen.

U 1 pacienta bylo detekováno drobné asymptomatické intracerebrální krvácení (zdroj nenalezen). Porovnání charakteristik aterosklerotického plátu mezi pacienty s novou ischemií mozku na kontrolní MR ve srovnání s pacienty bez nové ischemie je uvedeno v tab 5. Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v typu a složení aterosklerotického plátu, procentu stenózy, nálezu na ostatních tepnách, anamnestic-

V prezentované studii byla u pacientů podstupujících CAS pro stenózu ACI 30denní morbidita (CMP nebo infarkt myokardu) a mortalita 3,3 %, přičemž u pacientů se symp tomatickou stenózou byla 5,6 % u pacientů s asymptomatickou stenózou 1,5 %, což je ve shodě s dosud publikovanými studiemi [2–5,7,12,15]. V posledních dekádách proběhlo několik studií srovnávajících bezpečnost a účinnost CAS s karotickou endarterektomií (např. SAPPHIRE [Stenting and Angioplasty With Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy], SPACE [Stent-Protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy], TECAS-C [Trial of Endarterectomy versus Stenting for the Treatment of Carotid Atherosclerotic Stenosis in China], BACASS [Basel Carotid Artery Stenting Study], EVA-3S [Endarterectomy Versus Angioplasty in Patients with Symptomatic Se-

Tab. 4. Komplikace během 30 dní od karotické angioplastiky a stentingu u pacientů se symptomatickou a asymptomatickou stenózou vnitřní karotidy.

Všichni pacienti (n = 121)

Pacienti se symptomatickou stenózou (n = 54)

Pacienti s asymptomatickou stenózou (n = 67)

p

ischemická CMP při výkonu; n (%)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1,000

TIA při výkonu; n (%)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1,000

nová ischemie mozku na kontrolní MR; n (%)

34 (28,1)

15 (27,8)

19 (28,4)

1,000

známky intrakraniálního krvácení na kontrolní MR; n (%)

1 (0,8)

1 (1,9)

0 (0)

0,865

ischemická CMP 24 h po výkonu; n (%)

1 (0,8)

1 (1,9)

0 (0)

0,865

TIA 24 h po výkonu; n (%)

1 (0,8)

1 (1,9)

0 (0)

0,865

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1,000

amaurosis fugax 24 h po výkonu; n (%) retinální infarkt 24 h po výkonu; n (%) ischemická CMP do 30 dní po výkonu; n (%)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1,000

3 (2,5)

2 (3,7)

1 (1,5)

0,834

TIA do 30 dní po výkonu; n (%)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1,000

amaurosis fugax do 30 dní po výkonu; n (%)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1,000

retinální infarkt do 30 dní po výkonu; n (%)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1,000

hemoragická CMP do 30 dní po výkonu; n (%)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1,000

infarkt myokardu do 30 dní po výkonu; n (%)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1,000

1 (0,8)

1 (1,9)

0 (0)

0,865

úmrtí do 30 dní od výkonu; n (%) n – počet; TIA – tranzitorní ischemická ataka

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

89

CHARAKTERISTIKA ATEROSKLEROTICKÉHO PLÁTU A RIZIKO MOZKOVÉ ISCHEMIE PŘI STENTOVÁNÍ VNITŘNÍ KAROTIDY

Tab. 5. Srovnání charakteristik aterosklerotického plátu v oblasti intervenované stenózy, nálezu na ostatních tepnách, anamnestických a intervenčních dat u pacientů s novou ischemií na kontrolní MR mozku a pacientů bez nové ischemie.

Pacienti s novou ischemií na kontrolní MR mozku

Pacienti bez nové ischemie na kontrolní MR mozku

p

34

87

NA

mužské pohlaví; n (%)

28 (82,4)

65 (74,7)

0,35

věk; průměr ± SD (let)

72,0 ± 7,4

70,0 ± 7,9

0,189

strana stenózy; n (%) pravá levá

22 (64,7) 12 (35,3)

38 (43,7) 49 (56,3)

0,146

tíže stenózy ACI dle DS; průměr ± SD (procento stenózy dle NASCET)

78,7 ± 7,4

79,1 ± 21,0

0,884

tíže stenózy ACI dle CTA; průměr ± SD (procento stenózy dle NASCET)

77,7 ± 8,8

78,4 ± 12,6

0,736

tíže stenózy ACI dle MR; průměr ± SD (procento stenózy dle NASCET)

77,8 ± 9,2

80,3 ± 13,5

0,338

tíže stenózy ACI dle DSA; průměr ± SD (procento stenózy dle NASCET)

78,3 ± 9,9

79,6 ± 10,7

0,611

typ plátu dle duplexní sonografie; n (%) nízce echogenní středně echogenní hyperechogenní kalcifikovaný

2 (5,9) 23 (67,7) 3 (8,8) 6 (17,6)

10 (11,5) 54 (62,1) 11 (12,6) 12 (13,8)

0,303

homogenita plátu; n (%) homogenní heterogenní

6 (17,6) 28 (82,4)

18 (20,7) 69 (79,3)

0,988

echogenní index; průměr ± SD

36,44 ± 11,60

36,97 ± 11,41

0,701

homogenita plátu dle MaxDif; průměr ± SD

1458 ± 1010

1359 ± 480

0,312

typ plátu dle CTA; n (%) tukový smíšený kalcifikovaný

12 (35,3) 10 (29,4) 12 (35,3)

39 (44,8) 31 (35,6) 17 (19,6)

0,277

krvácení do plátu dle MR; n (%)

10 (29,4)

16 (18,4)

0,434

enhancement dle MR; n (%)

8 (23,5)

27 (31,0)

0,687

lipidové jádro dle MR; n (%)

14 (41,2)

34 (39,1)

0,442

fibrózní čepička dle MR; n (%)

13 (38,2)

49 (56,3)

0,744

ruptura plátu dle MR ; n (%)

7 (20,6)

13 (14,9)

0,544

ulcerace detekovaná alespoň jednou diagnostickou metodou; n (%)

12 (35,3)

39 (44,8)

0,806

trombus detekovaný alespoň jednou diagnostickou metodou; n (%)

0 (0)

4 (4,6)

0,704

n

nález na DS, CTA, MR a DSA

tíže stenózy na kontralaterální ACI; průměr ± SD (procento stenózy dle NASCET)

48,9 ± 40,8

42,7 ± 35,7

0,459

stenóza pravé vertebrální tepny; n (%)

4 (11,8)

18 (20,7)

0,484

okluze pravé vertebrální tepny; n (%)

2 (5,9)

3 (3,4)

0,818

stenóza levé vertebrální tepny; n (%)

3 (8,8)

16 (18,4)

0,418

okluze levé vertebrální tepny; n (%)

0 (0)

2 (2,3)

0,857

stenóza intrakraniální tepny; n (%)

6 (17,6)

2 (2,3)

0,184

aterosklerotický plát v aortě; n (%)

19 (55,9)

48 (55,2)

1

ischemie na vstupní MR mozku

10 (29,4)

22 (25,3)

0,88

ACI – arteria carotis interna; DS – duplexní sonografie; DSA – digitální subtrakční angiografie; J – jednotka; n – počet; NASCET – North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial; SD – směrodatná odchylka

90

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

CHARAKTERISTIKA ATEROSKLEROTICKÉHO PLÁTU A RIZIKO MOZKOVÉ ISCHEMIE PŘI STENTOVÁNÍ VNITŘNÍ KAROTIDY

Tab. 5 – pokračování. Srovnání charakteristik aterosklerotického plátu v oblasti intervenované stenózy, nálezu na ostatních tepnách, anamnestických a intervenčních dat u pacientů s novou ischemií na kontrolní MR mozku a pacientů bez nové ischemie.

Pacienti s novou ischemií na kontrolní MR mozku

Pacienti bez nové ischemie na kontrolní MR mozku

p

ischemická CMP; n (%)

15 (44,1)

37 (42,5)

1

tranzitorní ischemická ataka; n (%)

5 (14,7)

15 (17,2)

0,904

0 (0)

3 (3,4)

0,787

anamnestická data

amaurosis fugax; n (%) retinální infarkt; n (%)

0 (0)

1 (1,1)

0,928

žádná ischemická příhoda; n (%)

14 (41,2)

33 (37,9)

0,948

symptomatická stenóza; n (%)

11 (32,3)

23 (26,4)

0,756

arteriální hypertenze; n (%)

34 (100)

79 (90,8)

0,435

diabetes mellitus; n (%)

15 (44,1)

38 (43,7)

1

hyperlipidemie; n (%)

25 (73,5)

66 (75,9)

0,998

ischemická choroba srdeční; n (%)

9 (26,4)

24 (27,6)

1

infarkt myokardu; n (%)

5 (14,7)

17 (19,5)

0,822

fibrilace síní; n (%)

4 (11,8)

10 (11,5)

1

kouření ; n (%)

12 (35,3)

31 (35,6)

1

denní dávka alkoholu; n (%) 0 J denně 1–2 J denně 3 a více J denně

23 (67,7) 10 (29,4) 1 (2,9)

52 (59,8) 31 (35,6) 4 (4,6)

0,38

protidestičková léčba; n (%)

32 (94,1)

75 (86,2)

0,312

antikoagulační léčba; n (%) statin; n (%) dávka statinu; průměr ± SD (mg)

3 (8,8)

14 (16,1)

0,508

27 (79,4)

69 (79,3)

1

21,2 ± 26,9

29,0 ± 26,7

0,213

antihypertenziva; n (%)

31 (91,1)

79 (90,8)

1

počet antihypertenziv; průměr ± SD (počet)

2,2 ± 1,0

2,1 ± 0,9

0,653

perorální antidiabetika; n (%)

11 (32,3)

28 (32,2)

1

3 (8,8)

10 (11,5)

0,857

předdilatace; n (%)

15 (44,1)

44 (50,6)

0,778

dodilatace; n (%)

32 (94,1)

72 (82,8)

0,376

distální protekce; n (%)

33 (97,1)

81 (93,1)

0,976

2 (5,9)

2 (2,3)

0,837

35,9 ± 13,7

35,1 ± 11,3

0,78

inzulin; n (%) intervenční výkon

celková anestezie; n (%) trvání procedury; průměr ± SD (min)

ACI – arteria carotis interna; AV – arteria vertebralis; DS – duplexní sonografie; DSA – digitální subtrakční angiografie; J – jednotka; n – počet; NASCET – North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial; SD – směrodatná odchylka

vere Carotid Stenosis], CAVATAS [Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study], ICSS [The International Carotid Stenting Study], CREST [The Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial]), které prokázaly vyšší nebo shodnou

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

morbiditu a mortalitu CAS ve srovnání s karotickou endarterektomií [2–5,7]. Identifikace a následná eliminace faktorů zvyšujících periprocedurální a postprocedurální riziko distální embolizace a následného vzniku němých nebo symptomatických mozkových

infarktů by mohla vést ke snížení tohoto rizika na úroveň karotické endarterektomie nebo dokonce pod tuto úroveň.

Jelikož počet vaskulárních příhod v průběhu intervenčních výkonů na karotidách a v následných 30 dnech je relativně nízký

91

CHARAKTERISTIKA ATEROSKLEROTICKÉHO PLÁTU A RIZIKO MOZKOVÉ ISCHEMIE PŘI STENTOVÁNÍ VNITŘNÍ KAROTIDY

a pohybuje se okolo 6 %, je do studií srovnávajících klinické vaskulární příhody potřeba zařadit velmi vysoký počet pacientů. Oproti tomu pomocí MR mozku je možno detekovat němé mozkové ischemie u výrazně vyššího počtu pacientů (okolo 40 %) časně po CAS, díky čemuž se MR mozku stává stále častějším zástupným markerem klinické CMP [25,26]. Navíc recentní studie ukazují, že u pacientů s němými mozkovými ischemiemi dochází následně k výraznějšímu poklesu kognitivních funkcí s vyšším rizikem vzniku demence [12,27,28].

Prevalence nové mozkové ischemie na kontrolní MR 24 h po výkonu byla v prezentované studii 28,1 %, přičemž se nelišila mezi pacienty se stenózou symptomatickou (27,8 %) a asymptomatickou (28,4 %). U všech pa cientů se jednalo o klinicky asymptomatickou lézi, kdy v průběhu CAS ani v prvních 24 h od výkonu nedošlo k vaskulární příhodě (CMP, TIA, infarktu myokardu či vaskulárnímu úmrtí) u žádného ze sledovaných pacientů. Riziko vzniku nové němé ischemie po CAS bylo nižší ve srovnání s proběhlými studiemi, kde dle recentní metaanalýzy dosahovalo průměrně 37,4 % (95% CI: 32,6–42,1 %), nicméně i přesto je toto riziko stále vyšší než u karotické endarterektomie, kde dosahovalo dle této metaanalýzy průměrně 13,0 % (95% CI: 9,1–16,8 %) [29]. Podobné výsledky byly zjištěny i v metaanalýze 6 velkých studií srovnávající CAS s karotickou endarterektomií. Ta prokázala shodnou prevalenci nových ischemických lézí detekovaných na MR-DWI u pacientů po CAS 37 vs.

10 % u karotické endarterektomie s odds ratio 6,1 [11].

V předchozí studii jsme neprokázali vliv laboratorních markerů hemokoagulace ani klasických rizikových faktorů na riziko vzniku mozkové ischemie po CAS na kontrolní MR mozku [15]. V prezentované studii jsme neprokázali vliv nejen klasických rizikových faktorů (arteriální hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidemie, kouření, alkohol, prodělaná vaskulární příhoda, fibrilace síní), ale ani charakteristiky (složení) aterosklerotického plátu v oblasti stenózy, tíže a lokalizace stenózy či periprocedurálních dat. Především tzv. nestabilní (vulnerabilní) aterosklerotický plát je považován za faktor potenciálně zvyšující riziko distální embolizace v průběhu CAS. Asi nejvíce prostudovaným markerem je zde IPH. Ačkoli recentní studie i metaanalýza prokázaly zvýšení rizika detekce mozkového infarktu na kontrolní MR po CAS u stenóz s IPH asi o 50 % oproti stenózám bez

92

detekovatelného krvácení, v našem souboru byl zaznamenám pouze statisticky nevýznamný trend zvýšení tohoto rizika (také cca o 50 %) [30,31]. Ani přítomnost dalších markerů nestability plátu, jako jsou ulcerace, trombóza na plátu, či anechogenní plát na duplexní sonografii se nelišila mezi pacienty s novou ischemií mozku a pacienty bez nově detekované mozkové ischemie.

Nižší riziko nové klinicky němé ischemie mozku v naší studii oproti dříve publikovaným studiím může souviset s vývojem a zlepšením instrumentárií používaných při CAS či zvyšující se zkušeností intervenčních radiologů [11,32–34]. Ačkoli dle jednotlivých publikovaných studií zůstávala dlouhou dobu prevalence němých mozkových ischemií po CAS na stejné úrovni [10,11], recentní studie prokazují pokles této prevalence, který je pravděpodobně spojen s používáním cerebrální protekce, především proximální, používáním zavřených stentů (closed-cell stents) a optimalizací antitrombotické léčby [11,29,32–35].

Na rozdíl od karotické endarterektomie lze po CAS detekovat ischemická ložiska nejen v povodí intervenované tepny, ale také v povodí kontralaterální karotidy nebo ve vertebrobazilárním řečišti. Ta se v našem souboru vyskytovala téměř u 20 % pacientů, což je v souladu s dříve publikovanými studiemi [8–12,36]. Příčin zvýšeného rizika embolizace do mozku při CAS oproti karotické endarterektomii se zvýšením rizika vzniku klinicky němých i symptomatických mozkových infarktů, a to i v oblastech mimo řečiště intervenované tepny je více. Za nejčastější příčinu je považována embolizace částí ateromové masy z oblasti stenózy či proximálněji lokalizovaných aterosklerotických plátů vč. oblasti aortálního oblouku a lokální trombóza s distální embolizací způsobená mechanickým poškozením endotelu a odhalení prokoagulačních složek aterosklerotického plátu [37].

Tvorba drobných trombů na katétrech a vodicích drátech používaných při CAS by mohla být další příčinou lokální trombózy s distální embolizací [38]. Endogenní hypofibrinolytické stavy způsobené vysokými hladinami inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 (PAI1) se také mohou podílet na vzniku němých mozkových infarktů po CAS [39]. K dalším potenciálním příčinám vzniku němých mozkových infarktů může patřit také embolizace vzduchových bublin, především v průběhu aplikace kontrastní látky [40].

Základní antitrombotickou léčbou snižující prevalenci klinicky němých i symp-

tomatických mozkových infarktů je duální protidestičková terapie (klopidogrel + acetylsalicylová kyselina) [41]. Otázkou však zůstává optimální antitrombotická léčba u pacientů na dlouhodobé antikoagulační léčbě. Také optimalizace antitrombotické léčby u pacientů s rezistencí na acetylsalicylovou kyselinu anebo klopidogrel není objasněna, přičemž prevalence rezistence se odhaduje 6–27 % na acetylsalicylovou kyselinu a 15–30 % na klopidogrel [15,42–44].

Výsledky studie ARMYDA-9 CAROTID (Clopidogrel and Atorvastatin Treatment During Carotid Artery Stenting) prokázaly, že vysoká úvodní dávka klopidogrelu (600 mg) s vysokou dávkou atorvastatinu (80 mg 12 h před výkonem + 40 mg 2 h před výkonem) je spojena se sníženým rizikem ischemických cerebrálních lézí po CAS a se sníženým rizikem CMP nebo TIA během dalších 30 dní [34].

Další studie však tento benefit vysoké dávky klopidogrelu (600 mg) ve srovnání se standardní dávkou (300 mg) neprokázala [45].

Ani v naší prezentované studii jsme neprokázali vliv antitrombotické léčby ani užívání statinu (vč. jeho dávky) na vznik klinicky němého mozkového infarktu.

Závěrem je třeba uvést také limitace studie. Vzhledem k multicentrickému charakteru studie bylo použito více diagnostických přístrojů různých firem, což mohlo vést k drobným rozdílům při hodnocení jednotlivých patologií. Pro omezení této chyby byla provedena kalibrace přístrojů na 5 aterosklerotických plátech in vitro. Počet zařazených pacientů byl vypočten k detekci vlivu jednotlivých charakteristik aterosklerotického plátu na vznik nové mozkové ischemie po CAS, nicméně tento počet nemusí být dostatečný pro identifikaci ostatních faktorů a také faktorů, které nezvýšily nebo nesnížily riziko nové ischemie alespoň o 50 %. Je také potřeba uvést, že do studie nebyli zařazováni všichni pacienti, kteří byli indikováni k CAS na daných pracovištích, ale jen pacienti zařazení do studie ANTIQUE, kteří splnili vstupní a vylučující kritéria. Další limitací je fakt, že test rezistence na protidestičkovou léčbu nebyl standardně prováděn u všech pacientů. Nicméně v naší předcházející studii nebylo u pacientů s rezistencí na acetylsalicylovou kyselinu nebo klopidogrel zvýšené riziko vzniku nových ischemických ložisek v mozku [15]. Další obecnou limitací detekce nových ischemických ložisek pomocí MR mozku je použitá šířka vrstvy řezu, která v naší studii byla 1 mm, takže ischemická ložiska o průměru menším než

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

CHARAKTERISTIKA ATEROSKLEROTICKÉHO PLÁTU A RIZIKO MOZKOVÉ ISCHEMIE PŘI STENTOVÁNÍ VNITŘNÍ KAROTIDY

1 mm nemusela být zobrazena. Jako silnou stránku lze naopak uvést prospektivní charakter studie a použití pouze jednoho typu stentu. Analýza objemu a lokalizace nových ischemických ložisek nebyla cílem této studie a tato analýza bude publikována v následující práci.

Závěr Studie neprokázala vliv sledovaných charakteristik aterosklerotického plátu na riziko vzniku mozkového infarktu detekovaného pomocí MR po provedené CAS, stejně jako jednotlivých rizikových faktorů CMP, prodělaných onemocnění, typu dlouhodobé léčby vč. antitrombotické léčby či délky intervenční procedury a typu anestezie. Třicetidenní morbidita a mortalita v prezentovaném souboru dosáhla 3,3 % (5,6 % u pa cientů se symptomatickou a 1,5 % s asymptomatickou stenózou). Prevalence nové mozkové ischemie na kontrolní MR 24 h po výkonu činila 28,1 %, přičemž se nelišila mezi pacienty se symptomatickou a asymptomatickou stenózou.

Etické aspekty Studie byla provedena ve shodě s Helsinskou deklarací z roku 1975 (a jejími revizemi z let 2004 a 2008) a byla schválena lokálními etickými komisemi všech 4 zúčastněných nemocnic – ÚVN – VFN Praha (108/8-53/2015, 15.6.2015), FN Hradec Králové (201507S14P, 30.6.2015), FN Ostrava (474/2015, 4.6.2015) a Masarykovy nemocnice Ústí nad Labem (227/98, 24.6.2015). Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas s účastí ve studii. Studie byla registrována před zařazením prvního pacienta na www.clinicaltrials.gov (Identifier: NCT02360137).

Grantová podpora Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. 16-30965A. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura 1. Ferguson GG, Eliasziw M, Barr HW et al. The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial: surgical results in 1 415 patients. Stroke 1999; 30(9): 1751– 1758. doi: 10.1161/ 01.str.30.9.1751.

2. Yavin D, Roberts DJ, Tso M et al. Carotid endarterectomy versus stenting: a meta-analysis of randomized trials. Can J Neurol Sci 2011; 38(2): 230– 235. doi: 10.1017/ s0317167100011380.

3. Economopoulos KP, Sergentanis TN, Tsivgoulis G et al.

Carotid artery stenting versus carotid endarterectomy: a comprehensive meta-analysis of short-term and long-term outcomes. Stroke 2011; 42(3): 687– 692. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.606079.

4. Murad MH, Shahrour A, Shah ND et al. A systematic review and meta-analysis of randomized trials of ca-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

rotid endarterectomy vs stenting. J Vasc Surg 2011; 53(3): 792– 797. doi: 10.1016/ j.jvs.2010.10.101.

5. Eckstein HH, Ringleb P, Allenberg JR et al. Results of the Stent-Protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy (SPACE) study to treat symptomatic stenoses at 2 years: a multinational, prospective, randomised trial.

Lancet Neurol 2008; 7(10): 893– 902. doi: 10.1016/ S14744422(08)70196-0.

6. Škoda O, Herzig R, Mikulík R et al. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363. doi: 10.14735/ amcsnn2016351.

7. Brott TG, Hobson RW 2nd, Howard G et al. Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis. N Engl J Med 2010; 363(1): 11– 23. doi: 10.1056/ NEJMoa0912321.

8. Flach HZ, Ouhlous M, Hendriks JM et al. Cerebral ischemia after carotid intervention. J Endovasc Ther 2004; 11(3): 251– 257. doi: 10.1583/ 03-1128.1.

9. Lacroix V, Hammer F, Astarci P et al. Ischemic cerebral lesions after carotid surgery and carotid stenting. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007; 33(4): 430– 435. doi: 10.1016/ j.ejvs.2006.11.012.

10. Bonati LH, Jongen LM, Haller S et al. New ischaemic brain lesions on MRI after stenting or endarterectomy for symptomatic carotid stenosis: a substudy of the International Carotid Stenting Study (ICSS). Lancet Neurol 2010; 9(4): 353– 362. doi: 10.1016/ S1474-4422(10)70057-0.

11. Schnaudigel S, Gröschel K, Pilgram SM et al. New brain lesions after carotid stenting versus carotid endarterectomy: a systematic review of the literature. Stroke 2008; 39(6): 1911– 1919. doi: 10.1161/ STROKEAHA.107.500603.

12. Kuliha M, Roubec M, Procházka V et al. Randomized clinical trial comparing neurological outcomes after carotid endarterectomy or stenting. Br J Surg 2015; 102(3): 194– 201. doi: 10.1002/ bjs.9677.

13. Školoudík D, Škoda O, Bar M et al (eds). Neurosonologie. Praha: Galén 2003: 1– 389.

14. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA et al. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet 2004; 363(9413): 915– 924. doi: 10.1016/ S0140-6736(04)15 785-1.

15. Kuliha M, Roubec M, Goldírová A et al. Laboratorybased markers as predictors of brain infarction during carotid stenting: a prospective study. J Atheroscler Thromb 2016; 23(7): 839– 847. doi: 10.5551/ jat.31799.

16. Naghavi M, Falk E, Hecht HS et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient – part III: executive summary of the Screen ing for Heart Attack Prevention and Education (SHAPE) task force report. Am J Cardiol 2006; 98(2A): 2H– 15H. doi: 10.1016/ j.amjcard.2006.03.002.

17. Naim C, Douziech M, Therasse E et al. Vulnerable atherosclerotic carotid plaque evaluation by ultrasound, computed tomography angiography, and magnetic resonance imaging. Can Assoc Radiol J 2014; 65(3): 275– 286. doi: 10.1016/ j.carj.2013.05.003.

18. ten Kate GL, Sijbrands EJ, Staub D et al. Noninvasive imaging of the vulnerable atherosclerotic plaque.

Curr Probl Cardiol 2010; 35(11): 556– 591. doi: 10.1016/ j.cpcardiol.2010.09.002.

19. Fleg JL, Stone GW, Fayad ZA et al. Detection of highrisk atherosclerotic plaque: report of the NHLBI Working Group on current status and future directions. JACC Cardiovasc Imaging 2012; 5(9): 941– 955. doi: 10.1016/ j. jcmg.2012.07.007.

20. Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery dis eases: document cover ing atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: the task force on the dia gnosis and treatment of peripheral artery diseases of the European Society of Cardiology (ESC).

Eur Heart J 2011; 32(22): 2851– 2906. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehr211.

21. Brott TG, Halperin JL, Abbara S et al. 2011 ASA / ACCF/ AHA / AANN/ AANS/ ACR / ASNR / CNS/ SAIP/ SCAI/ SIR/ SNIS/ SVM/ SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery dis ease: executive summary. Stroke 2011; 42(8): e420– e463. doi: 10.1161/ STR.0b013e3182112 d08.

22. von Reutern GM, Goertler MW, Bornstein NM et al.

Grading carotid stenosis using ultrasonic methods. Stroke 2012; 43(3): 916– 921. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.636084.

23. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial. Methods, patient characteristics, and progress. Stroke 1991; 22(6): 711– 720. doi: 10.1161/ 01. str.22.6.711.

24. Herzig R, Urbánek K, Vlachová I et al. The role of chronic alcohol intake in patients with spontaneous intracranial hemor rhage: a carbohydrate-deficient transferrin study. Cerebrovasc Dis 2003; 15(1– 2): 22– 28. doi: 10.1159/ 000067118.

25. Bendszus M, Stoll G. Silent cerebral ischaemia: hidden fingerprints of invasive medical procedures. Lancet Neurol 2006; 5(4): 364– 372. doi: 10.1016/ S14744422(06)70412-4.

26. Ringleb PA, Allenberg J, Brückmann H et al. 30 day results from the SPACE trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2006; 368(9543): 1239– 1247. doi: 10.1016/ S0140-6736(06)69 122-8.

27. Gossetti B, Gattuso R, Irace L et al. Embolism to the brain during carotid stenting and surgery. Acta Chir Belg 2007; 107(2): 151– 154.

28. Crawley F, Stygall J, Lunn S et al. Comparison of microembolism detected by transcranial Doppler and neuropsychological sequelae of carotid surgery and percutaneous transluminal angioplasty. Stroke 2000; 31(6): 1329– 1334. doi: 10.1161/ 01.str.31.6.1329.

29. Cho SM, Deshpande A, Pasupuleti V et al. Radiographic and symptomatic brain ischemia in CEA and CAS: a systematic review and meta-analysis. Neurology 2017; 89(19): 1977– 1984. doi: 10.1212/ WNL.0000000000004 626.

30. Ji A, Lv P, Dai Y et al. Associations between carotid intraplaque hemorrhage and new ipsilateral ischemic lesions after carotid artery stenting: a quantitative study with conventional multi-contrast MRI. Int J Cardiovasc Imaging 2019; 35(6): 1047– 1054. doi: 10.1007/ s10554018-01521-5.

31. Brinjikji W, Lehman VT, Huston J 3rd et al. The association between carotid intraplaque hemorrhage and outcomes of carotid stenting: a systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg 2017; 9(9): 837– 842. doi: 10.1136/ neurintsurg-2016-012593.

32. Bijuklic K, Wandler A, Hazizi F et al. The PROFI study (Prevention of Cerebral Embolization by Proximal Balloon Occlusion Compared to Filter Protection During Carotid Artery Stenting): a prospective randomized trial.

J Am Coll Cardiol 2012; 59(15): 1383– 1389. doi: 10.1016/ j. jacc.2011.11.035.

33. Montorsi P, Caputi L, Galli S et al. Microembolization during carotid artery stenting in patients with high-risk, lipid-rich plaque. A randomized trial of proximal versus distal cerebral protection. J Am Coll Cardiol 2011; 58(16): 1656– 1663. doi: 10.1016/ j.jacc.2011.07.015.

34. Patti G, Tomai F, Melfi R et al. Strategies of clopidogrel load and atorvastatin reload to prevent ischemic cerebral events in patients undergoing protected carotid stenting. Results of the randomized ARMYDA-9 CAROTID (Clopidogrel and Atorvastatin Treatment During Carotid Artery Stenting) study. J Am Coll Cardiol 2013; 61(13): 1379– 1387. doi: 10.1016/ j.jacc.2013.01.

015.

93

CHARAKTERISTIKA ATEROSKLEROTICKÉHO PLÁTU A RIZIKO MOZKOVÉ ISCHEMIE PŘI STENTOVÁNÍ VNITŘNÍ KAROTIDY

35. Pavlík O, Václavík D, Kučera D et al. Bezpečnost karotického stentingu – srovnání protekčních systémů.

Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(5): 560– 565.

36. Zeleňák K, Kurča E, Zeleňáková J et al. MR vyšetrenie mozgu pred a po CAS – výskyt embolických komplikácií a ich klinické prejavy. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/ 104 (Suppl 1): S57– S58.

37. Pasternak RC, Baughman KL, Fallon JT et al. Scanning electron microscopy after coronary transluminal angioplasty of normal canine coronary arteries. Am J Cardiol 1980; 45(3): 591– 598. doi: 10.1016/ s0002-9149(80)80 009-9.

38. Grunwald IQ, Reith W, Kühn AL et al. Proximal protection with the Gore PAES can reduce DWI lesion size in high-grade stenosis during carotid stenting. EuroIn-

tervention 2014; 10(2): 271– 276. doi: 10.4244/ EIJV10I2 A45.

39. Vucković BA, Djerić MJ, Ilić TA et al. Fibrinolytic parameters, lipid status and lipoprotein(a) in ischemic stroke patients. Srp Arh Celok Lek 2010; 138 (Suppl 1): 12– 17. doi: 10.2298/ sarh10s1012v.

40. Gupta R, Vora N, Thomas A et al. Symptomatic cerebral air embolism during neuro-angiographic procedures: incidence and problem avoidance. Neurocrit Care 2007; 7(3): 241– 246. doi: 10.1007/ s12028-007-0041-9.

41. Enomoto Y, Yoshimura S. Antiplatelet therapy for carotid artery stenting. Interv Neurol 2013; 1(3– 4): 151– 163. doi: 10.1159/ 000351686.

42. Hovens MM, Snoep JD, Eikenboom JC et al. Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspi-

rin: a systematic review. Am Heart J 2007; 153(2): 175– 181. doi: 10.1016/ j.ahj.2006.10.040.

43. Mansour K, Taher AT, Musallam KM et al. Aspirin resistance. Adv Hematol 2009; 2009: 937352. doi: 10.1155/ 2009/ 937352.

44. Feher G, Feher A, Pusch G et al. Clinical importance of aspirin and clopidogrel resistance. World J Cardiol 2010; 2(7): 171– 186. doi: 10.4330/ wjc.v2.i7.171.

45. Van Der Heyden J, Van Werkum J, Hackeng CM et al. High versus standard clopidogrel loading in patients undergoing carotid artery stenting prior to cardiac surgery to assess the number of microemboli detected with transcranial Doppler: results of the randomized IMPACT trial. J Cardiovasc Surg (Torino) 2013; 54(3): 337– 347.

Redakční rada časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie odhlasovala nejlepší práci za rok 2019. Na 1. místě se umístila práce: J. Šroubek, J. Hanuška, O. Šoula, R. Tomáš, R. Bruna, J. Klener Moderní mikrochirurgie jako trvalé, bezpečné a šetrné řešení nekrvácejících mozkových výdutí Cesk Slov Neurol N 2019; 82(2): 176–182

Autorům srdečně blahopřejeme.

94

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 84– 94

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn202095

Komorbidity Alzheimerovej choroby – výsledky multicentrickej prierezovej observačnej štúdie COSMOS v Slovenskej republike Comorbidities of Alzheimer‘s disease – results of a multicentric observational COSMOS study in the Slovak Republic Súhrn Cieľ: Alzheimerova demencia (AD) patrí medzi najviac invalidizujúce ochorenia prevažne staršej populácie. Dáta nasvedčujú, že pridružené komorbidity komplikujú diagnostiku aj liečbu a urýchľujú progresiu AD. Epidemiologické dáta zo strednej Európy chýbajú, preto cieľom projektu COSMOS bolo odhaliť prevalenciu psychiatrických a somatických komorbidít pacientov s AD v slovenskej populácii. Metódy: V tejto multicentrickej prierezovej observačnej štúdii boli údaje o pacientoch s AD z celého Slovenska získané z 89 pracovísk pomocou on-line dotazníka, ktorý obsahoval demografické a klinické údaje, informácie o všetkých komorbiditách a ich vplyve na adherenciu a účinnosť terapie. Výsledky: Zo všetkých 494 pacientov malo 94,53 % aspoň jednu somatickú komorbiditu, 80,16 % malo aspoň jednu psychiatrickú komorbiditu. So závažnosťou AD korelovali počet somatických (rs = 0,120; p = 0,008) aj psychiatrických (rs = 0,267; p < 0,001) komorbidít. Počet psychiatrických komorbidít (b = –0,021; p = 0,025) a závažnosť AD (b = –0,071; p < 0,001) predikovali horší efekt terapie. Adherentní pacienti mali väčšiu pravdepodobnosť účinnej terapie demencie (OR 5,270; 95% CI 3,061–9,073; p < 0,001). Záver: Komorbidity pri AD dokázane akcelerujú progresiu základného ochorenia a komplikujú diagnostiku a terapiu. Sú to ale najviac ovplyvniteľné faktory kognitívnej deteriorácie, preto ich aktívne vyhľadávanie, včasná diagnostika a adekvátna terapia môžu zlepšiť adherenciu pacientov a tak zefektívniť manažment AD.

Abstract Aim: Alzheimer‘s disease (AD) is one of the most disabling conditions predominantly affecting an elderly population. Data suggest that comorbidities complicate both diagnosis and treatment and accelerate AD progression. Epidemiological data from the Central Europe are missing, therefore, the aim of the COSMOS project was to reveal the prevalence of psychiatric and somatic comorbidities among AD patients in the Slovak population. Methods: In this multicenter, cross-sectional, observational study, data of AD patients from all Slovak regions (89 sites) were obtained using an online questionnaire. It contained demographic and clinical data, information about all comorbidities, and their impact on adherence and tratment efficacy. Results: Out of all 494 patients, 94.53% had at least one somatic comorbidity, 80.16% had at least one psychiatric comorbidity. The number of both somatic (rs = 0.120; P = 0.008) and psychiatric (rs = 0.267; P < 0.001) comorbidities correlated with the severity of AD. The number of psychiatric comorbidities (b = –0.021; P = 0.025) and the severity of AD (b = –0.071; P < 0.001) predicted a worse therapy effect. Adherent patients were more likely to have effective therapy of dementia (OR 5.270; 95% CI 3.061–9.073; P < 0.001).

Conclusion: Comorbidities in AD have been shown to accelerate progression of underlying disease and complicate diagnosis and therapy. However, they represent the most modifiable factors of cognitive deterioration. Their active screening, early diagnosis and adequate therapy can improve patient’s adherence and, thus, make AD management more effective.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Minár1, J. Dragašek2, I. Mátéff y3, P. Valkovič1,4 1

II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava, Slovensko 2 I. psychiatrická klinika LF UPJŠ Košice, Slovensko 3 Psychiatrická klinika SZU UN Bratislava, Slovensko 4 Ústav normálnej a patologickej fyziológie, Slovenská akadémia vied, Bratislava, Slovensko

 doc. MUDr. Michal Minár, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Limbová 5 833 05 Bratislava Slovensko e-mail: mmminar@gmail.com Přijato k recenzi: 1. 5. 2019 Přijato do tisku: 13. 1. 2020

Kľúčové slová Alzheimerova choroba – komorbidity – psychiatrické – somatické – terapia – adherencia

Key words Alzheimer‘s disease – comorbidities – psychiatric – somatic – therapy – adherence

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 95– 99

95

KOMORBIDITY ALZHEIMEROVEJ CHOROBY  VÝSLEDKY MULTICENTRICKEJ PRIEREZOVEJ OBSERVAČNEJ ŠTÚDIE COSMOS

Úvod

AD sú ich následky v tomto prípade oveľa výraznejšie.

Epidemiologické údaje o prevalencii a vplyve komorbidít na neurologické a psychiatrické ochorenia v našej populácii v literatúre chýbajú. Navyše údaje z randomizovaných kontrolných štúdií nie celkom odrážajú skutočnosť v reálnej praxi (striktné inklúzne aj exklúzne kritéria aj protokol). Projekt COSMOS (COmorbiditieS in MOst severe neurology and psychiatric disorders in Slovakia) si dal za primárny cieľ odhaliť prevalenciu psychiatrických a somatických komorbidít u najč astejších neurologických a psychiatrických ochorení v slovenskej populácii pacientov. Okrem AD sa sledovala Parkinsonova choroba, depresia, bipolárna afektívna porucha a schizofrénia. Sekundárnym cieľom bolo zistiť vplyv komorbidít na manažment pacientov s AD.

Alzheimerova demencia (AD) je stále považovaná za najčastejšie neurodegeneratívne ochorenie s maximálnym výskytom po 65. roku života. So stúpajúcim vekom však narastá aj počet somatických komorbidít – mortalitu pacientov s AD najviac zvyšujú imobilizácia, malnutrícia, dekubity, diabetes mellitus a kardiovaskulárne ochorenia [1].

Väčšina pacientov má navyše minimálne tri súbežné komorbidity, a ich počet sa zvyšuje s progresiou AD [2]. Pribúdajú predovšetkým neuropsychiatrické komplikácie samotnej demencie – apatia, depresia, anxieta, poruchy spánku a príjmu potravy, halucinácie či delírium [3]. Komorbidity pri AD sú dokázane spojené s rýchlejším kognitívnym úpadkom [4], predlžujú čas hospitalizácie [5] a navyšujú náklady spojené s manažmentom pacientov [6,7]. U pacientov s demenciou s Lewyho telieskami sa udáva vyššia prevalencia depresie (OR = 2,12) či migrény (OR = 3,65) [8]. Vaskulárna demencia je na druhej strane spojená s vyšším výskytom kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych komplikácií [9]. Hoci majú tieto vyššiu prevalenciu komorbidít, pri výrazne častejšej

Metódy Do tejto multicentrickej prierezovej neintervenčnej observačnej štúdie sme zaradili pacientov s klinicky pravdepodobnou AD sledovaných v ordinácii neurológa alebo psychiatra (celkovo bolo za-

depresívne epizódy (F32)

31,58

insomnia (F51.0)

25,91

úzkostná porucha (F40–F48)

25,10

nie sú prítomné

3,04

závislosť od alkoholu (F10.2)

2,02

recidivujúca depresívna porucha (F33)

1,42

14,37

iné 1,21 psychóza schizofreniformná (F20.8)

0,40

0,00

10,00

20,00 %

Obr. 1. Jednotlivé psychiatrické komorbidity a ich prevalencia.

Fig. 1. Particular psychiatric comorbidities and their prevalence.

96

Dáta boli spracované v štatistickom programe IBM® SPSS Statistics® 23 (IBM, Armonk, NY, USA). Na hodnotenie demografických a klinických údajov boli použité metódy deskriptívnej štatistiky. Parametrické premenné sme porovnali pomocou Studentovho T-testu, neparametrické pomocou Mann-Whitneyho U testu. Vzťah parametrických premenných sme posudzovali pomocou Pearsonovho korelačného koeficientu, pre neparametrické premenné sme použili Spearmanov korelačný koeficient. Na potvrdenie závislosti sme použili lineárnu regresiu v prípade lineárnych vzťahov medzi premennými, v prípade binárnych premenných bola využitá binárna logistická regresia. Hladina významnosti bola p < 0,05.

Výsledky

19,84

poruchy spánkového rytmu (F51.2) organická porucha s bludmi (F06.2)

pojených 89 pracovísk – 38 neurologických a 51 psychiatrických).

Pomocou elektronického dotazníka sme zozbierali relevantné demografické a klinické údaje: • vek, • pohlavie, • trvanie AD, • forma AD, • závažnosť AD, • všetky psychiatrické a somatické komorbidity; a otázky, týkajúce sa: 1. adekvátnej liečby komorbidity, 2. adherencie pacientov ku farmakoterapii a 3. celkovej účinnosti terapie podľa názoru ošetrujúceho lekára.

30,00

40,00

Celkovo bolo zaradených 494 pacientov.

Priemerný vek bol 75,51 ± 8,41 (40–96) rokov, trvanie 3,75 ± 2,58 (1–20) rokov. Ženy tvorili 61,34 %.

Zo všetkých pacientov malo 12,5 % AD so skorým začiatkom, 47,4 % s neskorým začiatkom, 35,4 % malo zmiešanú (atrofickú a vaskulárnu) alebo atypickú formu a 4,7 % nešpecifikovanú formu. Podľa závažnosti bola začínajúca AD u 2,8 %, mierna AD u 18,8 %, stredne ťažká AD u 48,4 %, ťažká AD u 23,7 % a veľmi ťažká u 6,3 %.

Priemerné skóre Mini Mental State Examination (MMSE) bolo 18,52 ± 3,56 (8– 26) bodov. CT mozgu absolvovalo 92 % pacientov, 34 % malo aj vyšetrenie MR. U 90 % pacientov bola prítomná atrofia mozgu, u 66 % boli potvrdené aj vaskulárne zmeny.

Zo všetkých 494 pacientov malo aspoň jednu psychiatrickú komorbiditu 80,16 %

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 95– 99

KOMORBIDITY ALZHEIMEROVEJ CHOROBY  VÝSLEDKY MULTICENTRICKEJ PRIEREZOVEJ OBSERVAČNEJ ŠTÚDIE COSMOS

arteriálna hypertenzia

67,61

ischemická choroba srdca

50,00

urologické ochorenie

23,68

hyperlipidémia

31,46

iné poruchy muskuloskeletálneho aparátu

20,65

osteoporóza

18,02

diabetes mellitus

16,40

cievna mozgová príhoda

13,36

iné neurologické ochorenie

11,94

periférne vaskulárne ochorenie

9,92

bolesť hlavy

9,51

ochorenie gastrointestinálneho traktu

7,69

obezita

7,49

arytmia

7,49

respiračné ochorenie

6,28

poruchy činnosti štítnej žľazy

5,47

iné

4,86

malignita

3,85

iné kardiovaskulárne ochorenie

3,04

epilepsia

2,02

hematologické poruchy

1,82

hepatálne zlyhanie

0,40

0,00

20,00

40,00

60,00

%

Obr. 2. Jednotlivé somatické komorbidity a ich prevalencia.

Fig. 2. Particular somatic comorbidities and their prevalence.

(obr. 1) a 94,53 % aspoň jednu somatickú komorbiditu (obr. 2).

S trvaním AD koreloval počet psychiatrických (r = 0,113; p = 0,012) a nie somatických komorbidít. So závažnosťou AD korelovali počet somatických (rs = 0,120; p = 0,008) aj psychiatrických (r s = 0,267; p < 0,001) komorbidít.

Iba závažnosť AD bola prediktorom vyššieho počtu psychiatrických komorbidít (b = 0,428; p < 0,001) (obr. 3).

Počet somatických komorbidít predikoval vyšší počet psychiatrických komorbidít (b = 0,407; p < 0,001).

Skóre MMSE korelovalo negatívne s vekom (r = –0,089; p = 0,047), počtom psychiatrických komorbidít (rs = –0,130; p = 0,004) a prí-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 95– 99

tomnosťou vaskulárnych zmien na CT/MR (rs = –0,139; p = 0,002). Iba prítomnosť vaskulárnych zmien predikovala horšie skóre MMSE (b = –0,856; p=0,006).

Pacienti s vaskulárnymi zmenami mali štatisticky signifikantne horšie skóre MMSE (18,167 ± 3,605, 19,21 ± 3,398; p = 0,002) (obr. 4).

Zo všetkých pacientov malo 97,05 % adekvátne liečené komorbidity (všeobecným lekárom, psychiatrom alebo príslušným špecialistom). Adekvátna liečba komorbidity korelovala s počtom somatických komorbidít (rs = 0,122; p = 0,008), počet somatických komorbidít bol prediktorom adekvátnej liečby (b = 0,009; p = 0,034).

Adherencia korelovala negatívne s trvaním AD (rs = –0,172; p < 0,001), so závažnosťou AD

(rs = –0,293; p < 0,001), počtom psychiatrických aj somatických komorbidít (rs = –0,184; p < 0,001, resp. rs = –0,121; p = 0,007).

Počet psychiatrick ých komorbidít (b = –0,043; p = 0,017) a závažnosť AD (b = –0,173; p < 0,001) predikovali horšiu adherenciu. Účinnosť terapie korelovala pozitívne s adherenciou (rs = 0,253; p <0,001), negatívne so závažnosťou AD (rs = –0,227; p < 0,001), počtom psychiatrických aj somatických komorbidít (rs = –0,175; p < 0,001, resp. rs = –0,090; p = 0,046).

Len počet psychiatrických komorbidít (b = –0,021; p = 0,025) a závažnosť AD (b = –0,071; p < 0,001) predikovali horší efekt terapie.

97

KOMORBIDITY ALZHEIMEROVEJ CHOROBY  VÝSLEDKY MULTICENTRICKEJ PRIEREZOVEJ OBSERVAČNEJ ŠTÚDIE COSMOS

30

10

** _____________…

8 25 7 6 20

5 MMSE

počet psychiatrických komorbidít

9

4 3

15 2 1 0

10 1

2

3 4 závažnosť Alzheimerovej demencie

5

Obr. 3. Vzťah medzi závažnosťou Alzheimerovej demencie a počtom psychiatrických komorbidít (1 – ľahký; 2 – mierny; 3 – stredný; 4 – ťažký; 5 – veľmi ťažký stupeň).

Fig. 3. Relationship between the severity of Alzheimer‘s dementia and the number of psychiatric comorbidities (1 – very mild; 2 – mild; 3 – moderate; 4 – severe; 5 – very severe).

Adherentní pacienti mali väčšiu pravdepodobnosť účinnej terapie demencie (OR 5,270; 95% CI 3,061–9,073; p < 0,001).

Diskusia Získali sme údaje od takmer 500 pacientov s klinicky pravdepodobnou AD so širokým vekovým rozmedzím (40–96 rokov) aj trvaním ochorenia (1–20 rokov) zo všetkých regiónov Slovenska. Zaradení boli pacienti vo všetkých štádiách choroby, s rôznym skóre MMSE (v rozmedzí 8–26 bodov). Hoci stále viac rezonuje význam volumetrie v diagnostike AD [10], len tretina vyšetrených pacientov absolvovala MR mozgu.

kom štádiu AD, kedy negatívne vplýva na celkový kognitívny výkon [13].

Viac ako 25 % pacientov trpelo nespavosťou a takmer 15 % inverziou spánkové rytmu. Oba symptómy sú typické pre AD a často môžu časovo predchádzať rozvoju kognitívneho deficitu. Posledný výskum navyše potvrdzuje, že poruchy spánku pravdepodobne urýchľujú samotnú patológiu AD [14].

Viac ako 25 % pacientov malo anxióznu poruchu, a hoci je úzkosť častým sprievodným symptómom demencií, dáta nasvedčujú, že výraznejšie neovplyvňujú kognitívny úpadok u pacientov [15], no môžu ďalej zhoršovať kvalitu života.

Psychiatrické komorbidity Viac ako 80 % pacientov malo aspoň jednu psychiatrickú komorbiditu. Najčastejšie boli depresívne epizódy prítomné u viac ako 31 % pacientov s AD. Niektoré regionálne epidemiologické štúdie uvádzajú dokonca vyšší výskyt príznakov depresie – 32,3 % na Taiwane, dokonca 78,4 % v USA [11]. V porovnaní s bežnou populáciou je ale vyššia miera depresivity prítomná už pri miernom kognitívnom deficite [12], dokonca aj v predklinic-

98

Somatické komorbidity Takmer 95 % pacientov bolo sledovaných aspoň pre jednu somatickú komorbiditu.

Viac ako dve tretiny pacientov s AD malo arteriálnu hypertenziu a polovica pacientov trpela ischemickou chorobou srdca. Rovnako ako pri depresii aj prevalencia arteriálnej hypertenzie sa líši podľa skúmanej populácie. Wang et al potvrdili 55,1% výskyt u taiwanských pacientov s AD [16], Eldholm

5 nie

áno

prítomnosť vaskulárnych zmien

Obr. 4. Signifikantný rozdiel v skóre MMSE u pacientov s Alzheimerovou demenciou bez vaskulárnych zmien na CT/MR a u pacientov s Alzheimerovou demenciou s vaskulárnymi zmenami na CT/MR. MMSE – Mini Mental State Examination Fig. 4. Significant difference in MMSE score in patients with Alzheimeir´s dementia without vascular changes on CT/MRI scans and in patients with Alzheimeir´s dementia with vascular changes on CT/MRI scans.

MMSE – Mini Mental State Examination et al na nórskej populácii odhalili, že dokonca až 83 % dementných pacientov trpí arteriálnou hypertenziou [17]. Obe štúdie potvrdili vyšší výskyt cerebrovaskulárnych ochorení v porovnaní s populáciou bez AD. Druhá spomenutá štúdia sa navyše snažila nájsť súvislosť medzi progresiou AD a cerebrovaskulárnou morbiditou, no výsledky tento predpoklad nepotvrdili. Naopak, v našej štúdii mali pacienti s vaskulárnymi zmenami na CT alebo MR horšie skóre MMSE (hoci klinicky sa líšili len o 1 bod, rozdiel bol štatisticky signifikantný). Je pravdepodobné, že súbežná vaskulárna patológia zhoršuje kompenzačné

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 95– 99

KOMORBIDITY ALZHEIMEROVEJ CHOROBY  VÝSLEDKY MULTICENTRICKEJ PRIEREZOVEJ OBSERVAČNEJ ŠTÚDIE COSMOS

mechanizmy a narúša aj kognitívne domény inak bežne pri AD intaktné. Vzhľadom na relatívne efektívnejší manažment vaskulárnych rizikových faktorov je nutné ich ovplyvniť ešte pred rozvojom klinicky relevantného kognitívneho deficitu [18].

Takmer štvrtina pacientov bola sledovaná pre urologické komorbidity, prevalencia inkontinencie akejkoľvek intenzity a frekvencie je dokázane vyššia v porovnaní s populáciou bez AD [19].

Bolestivé ochorenia muskuloskeletálneho aparátu sú časté a dokázane zhoršujú intenzitu depresivity a anxiety u postihnutých pacientov [20]. V našej populácii sa vyskytovala u viac ako 20 %.

Vplyv komorbidít a ich liečba Somatické ochorenie môže zhoršovať priebeh behaviorálnych a psychiatrických symptómov demencie [21] – v našej populácii väčší počet somatických komorbidít predikoval vyšší výskyt psychiatrických komplikácií. Stúpajúci počet komorbidít tiež pravdepodobne zvyšuje rýchlosť progresie kognitívneho úpadku, a to už v predklinickom štádiu AD [22].

Zo všetkých pacientov malo viac ako 97 % adekvátne liečené komorbidity všeobecným lekárom, psychiatrom alebo príslušným špecialistom. Počet psychiatrických komorbidít a závažnosť AD predikovali tak horšiu adherenciu k liečbe, ako aj nepriaznivejší celkový efekt terapie. Ak však boli pacienti adherentní, mali päťkrát nižšie riziko nedostatočného efektu liečby. Je známe, že adherencia sa zhoršuje vekom aj závažnosťou kognitívneho deficitu [23]. Aktívnym prístupom by sme sa ju však mali snažiť optimalizovať. Navyše sa pacienti s AD signifikantne menej často sťažujú na príznaky, ktoré nesúvisia s poruchou pamäti (gastrointestinálne ťažkosti, bolesti, poruchy zraku apod.) [24]. To komplikuje skorý záchyt a adekvátnu liečbu komorbidít, a tým bráni možnosti spomaliť celkovú deterioráciu pacientov.

Záver Komorbidity pri AD dokázane akcelerujú progresiu základného ochorenia a kompli-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 95– 99

kujú diagnostiku a terapiu. V súčasnosti nie je možné u pacienta s AD predpovedať, aká rýchla bude jej progresia či efekt liečby.

Medzi ovplyvniteľné faktory, ktoré znižujú efekt liečby a pravdepodobne aj urýchľujú kognitívny úpadok, však iste patria psychiatrické aj somatické komorbidity. Ich aktívne vyhľadávanie, včasná diagnostika a adekvátna terapia zlepšia adherenciu pacientov a zefektívnia manažment AD.

Etické princípy Projekt COSMOS bol 22. 9. 2015 schválený etickou komisiou Košického samosprávneho kraja. Od účastníkov bol získaný informovaný súhlas.

Grantová podpora Tento projekt bol podporený spoločnosťou Krka Slovensko s.r.o.

Konflikt záujmov Autori deklarujú, že v súvislosti s predmetom štúdie nemajú žiadny konflikt záujmov.

Literatúra 1. Gambassi G, Landi F, Lapane KL et al. Predictors of mortality in patients with Alzheimer’s disease living in nursing homes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67(1): 59–65. doi: 10.1136/ jnnp.67.1.59.

2. Doraiswamy PM, Leon J, Cummings JL et al. Prevalence and impact of medical comorbidity in Alzheimer’s disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002; 57(3): M173– M177. doi: 10.1093/ gerona/ 57.3.m173 3. García-Alberca JM, Pablo Lara J, González-Barón S et al. Prevalence and comorbidity of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Actas Esp Psiquiatr 2008; 36(5): 265–270.

4. Aubert L, Pichierri S, Hommet C et al. Association between comorbidity burden and rapid cognitive decline in individuals with mild to moderate Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc 2015; 63(3): 543–547. doi: 10.1111/ jgs.13314.

5. Vogelgsang J, Wolff-Menzler C, Kis B et al. Cardiovascular and metabolic comorbidities in patients with Alzheimer’s disease and vascular dementia compared to a psychiatric control cohort. Psychogeriatrics 2018; 18(5): 393–401. doi: 10.1111/ psyg.12338.

6. Taylor DH, Schenkman M, Zhou J et al. The relative effect of Alzheimer’s disease and related dementias, disability, and comorbidities on cost of care for elderly persons. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2001; 56(5): S285–S293. doi: 10.1093/ geronb/ 56.5.s285.

7. Hill JW, Futterman R, Duttagupta S et al. Alzheimer’s disease and related dementias increase costs of comorbidities in managed Medicare. Neurology 2002; 58(1): 62–70. doi: 10.1212/ wnl.58.1.62.

8. Fereshtehnejad SM, Damangir S, Cermakova P et al.

Comorbidity profile in dementia with Lewy bodies versus Alzheimer’s disease: a linkage study between the Swedish Dementia Registry and the Swedish Na-

tional Patient Registry. Alzheimers Res Ther 2014; 6(5–8): 65. doi: 10.1186/ s13195-014-0065-2.

9. Koopmans RT, Ekkerink JL, Sirre LG et al. Multi-infarct dementia in nursing home patients; more comorbidity and shorter life expectancy than in Alzheimer’s disease.

Ned Tijdsch Geneeskd 1992; 136(45): 2223–2227.

10. Šilhán D, Ibrahim I, Tintěra J et al. Magnetic resonance imaging showing parietal atrophy of the brain in late-onset Alzheimer’s disease. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/ 115(1): 91–95. doi: 10.14735/ amcsnn201991.

11. Tractenberg RE, Weiner MF, Patterson MB et al. Comorbidity of psychopathological domains in community-dwelling persons with Alzheimer’s disease. J Geriatr Psychiatry Neurol 2003; 16(2): 94–99. doi: 10.1177/ 089198 8703016002006.

12. Kadlecová A, Laczó J, Vyhnálek M et al. Vztah deprese a rozeznávání emocí z výrazu tváře u pacientů s mírnou kognitivní poruchou. Cesk Slov Neurol N 2013; 76/ 109(1): 52–55.

13. Berger AK, Fratiglioni L, Winblad B et al. Alzheimer’s disease and depression: preclinical comorbidity effects on cognitive functioning. Cortex 2005; 41(4): 603–612.

14. Brzecka A, Leszek J, Ashraf et al. Sleep disorders associated with Alzheimer’s disease: a perspective. Front Neurosci 2018; 12: 330. doi: 10.3389/ fnins.2018.00330.

15. Breitve MH, Hynninen MJ, Brønnick K et al. A longitudinal study of anxiety and cognitive decline in dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease.

Alzheimers Res Ther 2016; 8(1): 3. doi: 10.1186/ s13195016-0171-4.

16. Wang JH, Wu YJ, Tee BL et al. Medical comorbidity in Alzheimer’s disease: a nested case-control study. J Alzheimers Dis 2018; 63(2): 773–781. doi: 10.3233/ JAD-170786.

17. Eldholm RS, Persson K, Barca ML et al. Association between vascular comorbidity and progression of Alzheimer’s disease: a two-year observational study in Norwegian memory clinics. BMC Geriatr 2018; 18(1): 120. doi: 10.1186/ s12877-018-0813-4.

18. Urbanová B, Tomek A, Mikulík R et al. Vztah vaskulárních rizikových faktorů a Alzheimerovy choroby.

Cesk Slov Neurol N 2012; 75/ 108(6): 694–699.

19. Lee HY, Li CC, Juan YS et al. Urinary incontinence in Alzheimer’s disease. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2017; 32(1): 51–55. doi: 10.1177/ 1533317516680900.

20. Tsatali M, Papaliagkas V, Damigos D et al. Depression and anxiety levels increase chronic musculoskeletal pain in patients with Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res 2014; 11(6): 574–579. doi: 10.2174/1567205011666140618103406.

21. Ressner P, Hort J, Rektorová I et al. Doporučené postupy pro di agnostiku Alzheimerovy nemoci a dalších onemocnění spojených s demencí. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/ 104(4): 494–501.

22. Bäckman L, Jones S, Small BJ et al. Rate of cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease: the role of comorbidity. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2003; 58(4): P228–P236. doi: 10.1093/ geronb/ 58.4.p228.

23. Sinforiani E, Bernini S, Picascia M. Correlations among age, cognitive impairment, and comorbidities in Alzheimer’s disease: report from a center for cognitive disorders. Aging Clin Exp Res 2017; 29(6): 1299–1300. doi: 10.1007/ s40520-017-0807-7.

24. McCormick WC, Kukull WA, van Belle G et al. Symptom patterns and comorbidity in the early stages of Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc 1994; 42(5): 517–521. doi: 10.1111/ j.1532-5415.1994.tb04974.x.

99

www.terapie.digital

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ doi: 10.14735/amcsnn2020101

Randomizovaná kontrolovaná studie efektu terapie poruch rovnováhy s využitím audiovizuální zpětné vazby u seniorů A randomized controlled study of the effect of balance disorder therapy using audiovisual feedback on senior citizens Souhrn Cíl: Cílem studie bylo ověřit efekt terapie s využitím tenzometrické plošiny a audiovizuální zpětné vazby na rovnováhu u seniorů a porovnat ho s efektem konvenční terapie u kontrolní skupiny.

Pacienti a metody: Výzkumná skupina 15 seniorů (12 žen) podstoupila 9 terapeutických jednotek s audiovizuální zpětnou vazbou. Celkem 15 seniorů (14 žen) tvořilo kontrolní skupinu, která absolvovala 9 terapeutických jednotek konvenční fyzioterapie. Obě skupiny podstoupily vstupní vyšetření, stejný počet terapeutických jednotek a výstupní vyšetření. K hodnocení účinku terapie byly zvoleny testy Mini-BESTest, Timed Up and Go test a testování času potřebného ke splnění referenční scény v systému Homebalance. Výsledky: U výzkumné skupiny došlo ke statisticky významnému zlepšení v Mini-BESTestu (p = 0,05), v Timed Up and Go testu (p = 0,01) a v čase referenční scény (medián 68 s). U kontrolní skupiny došlo pouze ke statisticky významnému zlepšení času referenční scény (medián 11 s). Zlepšení v čase referenční scény bylo statisticky významně vyšší u výzkumné skupiny než u kontrolní skupiny (p = 0,01). Závěr: Audiovizuální zpětná vazba je využitelná a bezpečná v terapii poruch rovnováhy u seniorů. Terapie s využitím tenzometrické plošiny a audiovizuální zpětné vazby byla efektivnější než konvenční fyzioterapie bez technických prostředků.

Abstract Aim: The purpose of the study was to investigate the effect of therapy based on the use of a force platform and audiovisual feedback on the balance of senior citizens and to compare it to the effect of conventional therapy in control group. Patients and methods: A research group of 15 senior citizens (12 women) underwent 9 therapeutic units with an audiovisual feedback.

A control group of 15 senior citizens (14 women) completed 9 therapeutic units of conventional physiotherapy. Both groups underwent an initial examination, the same number of therapeutic units and a final examination. The Mini-BESTest, Timed Up and Go test and the time limit needed to complete the reference scene in the Homebalance system were chosen to evaluate the effect of the therapy. Results: There was a statistically significant improvement in the Mini-BESTest (P = 0.05), Timed Up and Go test (P = 0.01) and in the reference scene completion time (median 68 s) in the research group. The control group had only a statistically significant improvement in the reference scene completion time (median 11 s). The improvement in reference scene completion time was statistically significantly higher in the research group than in the control group (P = 0.01).

Conclusion: Audiovisual feedback is a safe and useful tool in the treatment of balance disorders in senior citizens. The therapy with force platform and audiovisual feedback was more effective than conventional physiotherapy which does not employ technical aids.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 101– 104

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

L. Šajtárová1, M. Janatová2,3, T. Veselý2,3, M. Lopotová1,2, P. Smrčka2,3, K. Hána2,3 1

Therap – Tilia s.r.o.

Fakulta biomedicínského inženýrství, ČVUT v Praze 3 Centrum podpory aplikačních výstupů a spin-off firem, 1. LF UK, Praha 2

 MUDr. Markéta Janatová Společné pracoviště biomedicínského inženýrství FBMI ČVUT a 1. LF UK Studničkova 7 128 00 Praha e-mail: marketa.janatova@fbmi.cvut.cz Přijato k recenzi: 11. 7. 2019 Přijato do tisku: 12. 12. 2019

Klíčová slova posturální stabilita – senior – tenzometrická plošina – audiovizuální zpětná vazba

Key words posture stability – senior – force platform – audiovisual feedback

101

RANDOMIZOVANÁ KONTROLOVANÁ STUDIE EFEKTU TERAPIE PORUCH ROVNOVÁHY

Úvod S narůstajícím věkem dochází ke zhoršení posturální stability, což má za následek zvýšené riziko pádů a souvisejících komplikací.

Pro terapii poruch rovnováhy je možné využít kromě konvenčních přístupů také technické prostředky na principu audiovizuální zpětné vazby. Výhodou terapie s využitím virtuálního prostředí je možnost modifikovat podmínky s ohledem na momentální kondici pacienta a motorický trénink je potencován interaktivní multisenzorickou stimulací [1].

Při terapii poruch rovnováhy s audiovizuální zpětnou vazbou je často využívána tenzometrická plošina. Plošina má v sobě zabudované obvykle tři nebo čtyři tenzometry. Z hodnot naměřených těmito senzory lze vypočítat působiště vektoru reakční síly podložky, což umožňuje hodnocení reaktivity CNS pro udržení postury. Zpětná vazba je pacientovi prezentována nejčastěji ve formě virtuální terapeutické scény zobrazené na obrazovce počítače nebo na plátně.

V klinické praxi jsou využívány robustní rehabilitační přístroje i běžně dostupné senzory, původně určené pro herní průmysl. Při využití herních konzolí byly zaznamenány ojedinělé nežádoucí účinky, intervence je však pacienty obvykle dobře snášena [2]. Příkladem využívaného herního senzoru je tenzometrická plošina Wii Balance Board (Nintendo, Kjóto, Japonsko), která má vyhovující parametry pro využití v terapii a diagnostice poruch rovnováhy [3]. Při plnění zadání zapojuje pacient kyčelní i hlezenní mechanizmus pro zajištění posturální stability a dostává okamžitou zpětnou vazbu o správnosti pohybových strategií [4].

V zahraničních studiích byl potvrzen pozitivní efekt využití virtuálních herních scén u pacientů vyššího věku na motorické a kognitivní funkce [5]. Dále byl pozorován pozi-

tivní vliv tohoto typu terapie na zlepšení kvality života, motivace k pravidelnému cvičení a snížení deprese a úzkostí [6].

V metaanalýze efektu využití technických prostředků na principu virtuální reality bylo u seniorů pozorováno zlepšení stability a chůze, vč. zlepšení výsledků standardizovaných testů Berg Balance Scale a Timed Up and Go test (TUG) [7]. Autoři Donath et al vyhodnotili na základě přehledu literatury terapii s využitím virtuální reality u pacientů v domově seniorů jako mírně méně efektivní než konvenční terapii, využití virtuální reality i přes tento fakt na základě výsledků studií doporučují jako vhodný doplněk konvenční terapie u seniorů [8].

Cílem experimentu v této publikaci bylo ověřit, zda je terapie s využitím tenzometrické plošiny a audiovizuální zpětné vazby efektivní metodou pro kognitivně posturální trénink u seniorů a porovnat ho s efektem konvenční terapie u kontrolní skupiny.

Materiál a metodika Prospektivní randomizované kontrolované studie se zúčastnilo 30 pacientů (26 žen).

Průměrný věk pacientů byl 84,1 let se směrodatnou odchylkou (standard deviation; SD) 6,9 let (tab. 1).

Indikací k zařazení do studie byla diagnostikovaná porucha rovnováhy standardizovaným testem Mini-BESTest, která není způsobena žádným závažným neurologickým onemocněním. Kontraindikacemi byly těžká porucha zraku, nespolupráce pacienta, počet bodů v testu Mini Mental State Examination (MMSE) nižší než 25 a počet bodů v testu Index Barthelové (BI) nižší než 65. Účastníci studie byli náhodně rozděleni do dvou skupin. Výzkumná skupina podstoupila terapii poruch rovnováhy s tenzometrickou plošinou a audiovizuální zpětnou vazbou.

Pro tento účel byl použit zdravotnický pro-

Tab. 1. Charakteristika souboru probandů. Údaje o pacientech (SD) počet pacientů ženy/muži

Výzkumná skupina

Kontrolní skupina

12/3

14/1

průměrný věk (roky)

86,7 (6,7)

81,5 (6)

MMSE (průměrný počet bodů)

28,3 (1,6)

27,4 (1,6)

Index Barthelové (průměrný počet bodů)

91,3 (5,8)

86,3 (6,7)

Mini-BESTest (průměrný počet bodů)

14,8 (5)

13,3 (5,5)

Time Up and Go Text (průměrný čas)

22 (7,5)

22,7 (6,8)

MMSE – Mini Mental State Examination; SD – směrodatná odchylka

102

středek Homebalance (HomeBalance s.r.o., Praha, ČR), složený z tenzometrické plošiny Wii Balance Board a tabletu s terapeutickým softwarem s herními scénami (obr. 1). Kontrolní skupina podstoupila konvenční fyzioterapii zaměřenou na poruchy rovnováhy.

Obě skupiny absolvovaly devět terapeutických jednotek v délce 25 min s frekvencí 3× týdně. Terapie probíhala v rehabilitační cvičebně Domova pro seniory Háje.

V rámci vstupního vyšetření byla u všech pacientů odebrána anamnéza, provedeny kineziologický rozbor a standardizované testy MMSE a BI. Pro hodnocení efektu terapie byly u všech pacientů před terapiemi a po sérii terapií provedeny standardizované testy Mini-BESTest a TUG a změřen čas referenční dynamické scény v systému Homebalance (tab. 1). V dynamické referenční scéně pacient ve stoji na tenzometrické plošině plnil v herní terapeutické scéně vždy stejné zadání, při kterém měnil polohu zobrazeného objektu na předem určené pozice.

Pacienti z výzkumné skupiny při terapii stáli na plošině bez obuvi ve stoji na šíři kyčelních kloubů s chodidly umístěnými ve stejné vzdálenosti od středu plošiny (obr. 2).

Tablet byl u každého pacienta umístěn ve výši očí. Obtížnost terapie byla vždy individuálně nastavena dle stavu pacienta. Během jedné cvičební jednotky byly většinou použity dva různé typy grafického znázornění terapeutické scény. Do systému se ukládaly informace o délce cvičení a získaném počtu bodů v terapeutických hrách. Během terapie byly s ohledem na aktuální kondici individuálních pacientů prováděny pauzy na odpočinek, přičemž celkový čas odcvičených minut na přístroji byl u všech pacientů stejný.

Pacienti v kontrolní skupině absolvovali ve stejném časovém rozsahu fyzioterapeutickou intervenci zaměřenou na terapii poruch rovnováhy metodami, které jsou běžně využívány v Domově pro seniory Háje. Standardizovaná vždy stejná terapeutická jednotka obsahovala cviky zaměřené na stabilizaci trupu v sedě na balanční čočce, stimulaci plosky nohy, cviky zaměřené na posílení svalů dolních končetin, nácvik modifikací stoje a chůzi po čáře.

Ke statistickému zpracování dat byl využit software SPSS 13.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Nejprve byl použit test normality Shapir-Wilkův test. K testování byly dále použity neparametrické testy, Wilcoxonův neparametrický test pro 2 závislé výběry a Mann-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 101– 104

RANDOMIZOVANÁ KONTROLOVANÁ STUDIE EFEKTU TERAPIE PORUCH ROVNOVÁHY

Obr. 1. Terapeutická scéna.

Fig. 1. Therapeutic scene.

Studie se zúčastnilo celkem 30 seniorů v zastoupení 26 žen a 4 mužů. Důvodem nízkého počtu mužů byl fakt, že v Domově pro seniory Háje je poměrově zastoupeno více žen než mužů a pro účely studie nebylo možné zapojit více mužských pacientů, kteří by splňovali indikační kritéria. Toto nerovnoměrné zastoupení zároveň lépe odpovídá nestejnoměrnému poměru mužů a žen v zařízení, kde studie probíhala.

Autoři Chao et al na základě přehledu literatury konstatovali, že při využití herní konzole Nintendo Wii u osob vyššího věku dochází ke zlepšení sociálních interakcí a zvýšení motivace k pravidelnému cvičení [6]. U pacientů z výzkumné skupiny

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 101– 104

Diskuze

U výzkumné skupiny došlo ke statisticky významnému zlepšení v testu Mini-BESTest na hladině významnosti p = 0,05 a v testu TUG na hladině významnosti p = 0,01. U kontrolní skupiny ke statisticky významnému zlepšení ve standardizovaných testech nedošlo.

U obou skupin došlo ke zlepšení času potřebného ke splnění referenční scény v systému Homebalance. Medián zkrácení času potřebného pro splnění dynamické referenční scény u výzkumné skupiny byl 68 vteřin. Medián zkrácení času u kontrolní skupiny byl 11 vteřin (obr. 3). U výzkumné skupiny nastalo statisticky významnější zkrácení času potřebného ke splnění referenční scény než u kontrolní skupiny (p = 0,01).

U žádného účastníka studie nebyly zaznamenány žádné úrazy, komplikace ani nežádoucí účinky.

nosné pro udržení plné koncentrace a motivace k optimálnímu výkonu. Pro rozvoj psychosociální interakce verbálním kontaktem bylo možné při terapii se systémem Homebalance využít krátké pauzy mezi plněním jednotlivých terapeutických scén.

V zahraničních studiích bylo pozorováno statisticky významné zlepšení ve standardizovaných testech zaměřených na rovnováhu a chůzi při využití virtuální reality v terapii poruch rovnováhy u seniorů [7]. Po devíti

Výsledky

jsme pozorovali, že při terapii byli herní terapeutickou scénou motivováni plně se soustředit na vykonávaný úkol. Senioři v kontrolní skupině měli tendence často navazovat verbální kontakt a bylo nutné je opakovaně korigovat k lepšímu soustředění na průběh terapeutické jednotky. Pacienti ve výzkumné skupině se aktivně dotazovali, jaký počet bodů měli při předchozí terapii, a byli motivovaní svůj předchozí výsledek zlepšit.

Využití systému Homebalance bylo tedy pří-

þDV >V@

-Whitneyho U neparametrický test pro 2 nezávislé výběry.

Obr. 2. Tenzometrická plošina.

Fig. 2. Force platform.

Yê]NXPQi VNXSLQD

NRQWUROQt VNXSLQD

Obr. 3. Zkrácení času potřebného ke splnění referenční scény.

Fig. 3. Shortening of reference scene completion time.

103

RANDOMIZOVANÁ KONTROLOVANÁ STUDIE EFEKTU TERAPIE PORUCH ROVNOVÁHY

terapeutických jednotkách se systémem Homebalance bylo u výzkumné skupiny pozorováno statisticky významné zlepšení rovnováhy a chůze ve standardizovaných testech MiniBESTest a TUG. V kontrolní skupině ke statisticky významnému zlepšení ve standardizovaných testech nedošlo. Autoři Donath et al uvádějí na základě analýzy dostupné literatury celkově mírně vyšší účinek konvenční terapie než terapie s využitím virtuální reality [8]. V analyzovaných zahraničních studiích byly často využity běžné herní konzole, které mají v terapii řadu limitujících faktorů. Oproti tomu ve studii se systémem Homebalance byl využit zdravotnický prostředek, který umožňuje optimálního nastavení terapeutických scén pro individuálního pacienta.

Autoři Janatová et al pozorovali v pilotní studii zkrácení času potřebného ke splnění referenční dynamické scény u zdravých probandů vyššího věku po každodenním domácím tréninku rovnováhy se systémem Homebalance po dobu 3 týdnů [4]. Také u výzkumné skupiny pacientů v Domově pro seniory Háje bylo pozorováno zkrácení času, a to i přesto, že terapie neprobíhala každý den. Zlepšení bylo statisticky významně větší než u kontrolní skupiny. Pravidelná terapie s využitím audiovizuální zpětné vazby zvýšila efekt motorického učení při nácviku reakce na podněty v dynamických virtuálních scénách.

U kontrolní skupiny seniorů v Domově pro seniory Háje, která podstoupila konvenční fyzioterapii, došlo ke statisticky významnému zkrácení času potřebného k dokončení referenční scény v systému Homebalance, a tedy ke zlepšení dynamických posturálních reakcí při audiovizuálních podnětech. Tento výsledek se shoduje se závěry metaanalýzy studií zaměřených na hodno-

104

cení efektu různých terapeutických přístupů u seniorů [8]. Oproti metaanalýze však bylo zlepšení menší než u výzkumné skupiny podstupující intervenci s audiovizuální zpětnou vazbou. V této věkové skupině neočekáváme spontánní zlepšení rovnováhy. Dle výsledků studií lze konstatovat, že pravidelná fyzioterapeutická intervence, fyzická aktivita i terapie s využitím audiovizuální zpětné vazby jsou vhodnými prostředky ke zlepšení rovnováhy a snížení rizika pádů u seniorů.

Autoři Clark et al na základě rešerše literatury zjistili, že plošina Nintendo Wii Balance Board má vhodné parametry pro diagnostiku a terapii poruch rovnováhy [3]. Při využití herní konzole Nintendo Wii se však mohou objevit nežádoucí účinky, jako jsou bolesti zad nebo zánět šlach [2]. U žádného z pacientů v této studii se při opakovaném použití zdravotnického prostředku Homebalance nevyskytly žádné nežádoucí účinky a terapie byla dobře snášena. Proto hodnotíme tento zdravotnický prostředek jako bezpečný a využitelný v klinické praxi.

Závěr Cílem studie bylo zhodnotit využitelnost a efekt audiovizuální zpětné vazby a tenzometrické plošiny v terapii poruch rovnováhy u seniorů. Ke statisticky významnému zlepšení ve standardizovaných testech došlo pouze u výzkumné skupiny. V čase potřebném k dokončení referenční dynamické scény došlo ke statisticky významně většímu zlepšení u výzkumné skupiny než u kontrolní skupiny. U žádného ze seniorů nedošlo během devíti terapeutických jednotek k rozvoji žádných nežádoucích účinků a terapie byla všemi pacienty dobře snášena. Bylo ověřeno, že tento typ terapie je vhodný pro využití v terapii poruch rovnováhy u seniorů.

Etické principy Studie byla provedena v souladu se standardy etické komise a Helsinskou deklarací z roku 1975, revidovanou v roce 2000. Souhlas s prováděním výzkumu byl udělen etickou komisí VFN v Praze dne 16. 10. 2014, číslo jednací 161/14. Pacienti podepsali informovaný souhlas a byli seznámeni s průběhem studie a s možností, že mohou ze studie kdykoliv odstoupit.

Grantová podpora Studie byla podpořena grantem SGS17/206/OHK4/3T/17 – Komplexní monitoring pacienta v průběhu terapie s využitím virtuální reality.

Konflikt zájmů Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Literatura 1. Krobot A, Kolářová B, Kolář P et al. Neurorehabilitace chůze po cévní mozkové příhodě. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(5): 521–526. doi: 10.14735/amcsnn2017521.

2. Tripette J, Murakami H, Ryan KR et al. The contribution of Nintendo Wii Fit series in the field of health: a systematic review and meta-analysis. PeerJ 2017; 5: e3600. doi: 10.7717/peerj.3600.

3. Clark RA, Mentiplay BF, Pua YH et al. Reliability and validity of the Wii Balance Board for assessment of standing balance: a systematic review. Gait Posture 2018; 61: 40–54. doi: 10.1016/j.gaitpost.2017.12.022.

4. Janatová M, Tichá M, Melecký R et al. Pilotní studie využití tenzometrické plošiny v domácí terapii poruch rovnováhy. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(5): 591–594.

5. Choi SD, Guo L, Kang D et al. Exergame technology and interactive interventions for elderly fall prevention: a systematic literature review. Appl Ergon 2017; 65: 570– 581. doi: 10.1016/j.apergo.2016.10.013.

6. Chao Y, Scherer YK, Montgomery CA. Effects of using Nintendo Wii™ exergames in older adults: a review of the literature. J Aging Health 2015; 27(3): 379–402. doi: 10.1177/0898264314551171.

7. Amorim JS, Leite RC, Brizola R. et al. Virtual reality therapy for rehabilitation of balance in the elderly: a systematic review and META-analysis. Adv Rheumatol 2018; 58(1): 18. doi: 10.1186/s42358-018-0013-0.

8. Donath L, Rössler R, Faude O. Effects of virtual reality training (exergaming) compared to alternative exercise training and passive control on standing balance and functional mobility in healthy community-dwelling seniors: a meta-analytical review. Sports Med 2016; 46(9): 1293–1309. doi: 10.1007/s40279-016-0485-1.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 101– 104

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2019105

Primární non-Hodgkinův B-lymfom centrálního nervového systému The primary Non-Hodgkin’s central nervous system lymphoma Vážená redakce, jedním z nejčastějších prokázaných primárních lymfomů CNS je non-Hodgkinův lymfom (NHL), který se typicky projevuje fokálními neurologickými a neuropsychiatrickými příznaky. Jeho incidence v populaci, zejména v rozvinutých zemích, mírně stoupá.

V roce 2010 se udávala kolem 1–2 % ze všech primárních nádorů CNS. Aktuálně se odhaduje, že mezi primárními nádory CNS se nyní vyskytuje asi ve 4–5 %, přičemž nejčastějším podtypem u dospělých je difuzní velkobuněčný B-lymfom (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) s výskytem asi 25–40 % [1,2].

Nezastupitelné místo v diagnostickém procesu hraje MR mozku. Při MR vyšetření bývají typicky difuzní ložisko nebo vícečetná hypointenzivní ložiska v T2 váženém obraze v mozkových hemisférách dominantně v oblasti bazálních ganglií často s perifokálním edémem [3,4]. Popisovány jsou také ependymální postižení a léze v corpus callosum.

NHL jsou častější u mužů a jejich prevalence stoupá s věkem prakticky u všech podtypů.

Obr. 1. Výrazná progrese rozsahu infiltrátu v oblasti kavernózního sinu a s vícečetnými hematomy vpravo temporálně.

Fig. 1. Significant progress in the infiltrating range in the region of cavernous sinus and with the multiple hematomas in right temporal lobe.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 105– 107

Hlavním rizikovým faktorem rozvoje NHL je imunodeficience, přesto je možný výskyt i u imunokompetentní populace. Diferenciální diagnostika je široká, např. metastázy CNS, gliomy, demyelinizační onemocnění CNS, event. zánětlivá onemocnění typu sarkoidózy, tuberkulózy či toxoplazmózy [5–7].

Klasifikace lymfomů dle aktuální revidované klasifikace World Health Organization z roku 2016 zahrnuje parametry morfologické, imunofenotypické, genetické a klinické. Tato klasifikace seskupuje veškeré malignity vycházející z buněk hematopoetických a lymfoidních tkání [6].

Počátek onemocnění: v lednu 2018 náhlý vznik křečí pravé poloviny obličeje, poruchy řeči charakteru dysartrie a manželem byla popisována kvantitativní porucha vědomí v trvání několika minut s pomočením a spontánním nabytím plného vědomí. V klinickém nálezu byly při přijetí nalezeny expresivní fatická porucha, centrální léze n. VII. vpravo, lehká centrální pravostranná hemiparéza a taktilní hypestezie pravostranných končetin.

Vstupně byla provedena CT mozku s nálezem již rozvinuté ischemie v povodí arteria cerebri anterior a arteria cerebri media vlevo, bez hemodynamicky významné okluze či stenózy na vyšetření CTA. Doplněné elektroencefalografické vyšetření bylo bez epileptiformní abnormit. Za hospitalizace provedena MR mozku, obraz však neodpovídal ischemickým změnám.

V diferenciální diagnostice byly zvažovány spíše zánětlivé změny, event. obraz vaskulitidy. Opakovaná MR mozku byla bez dynamických změn nálezu. Dle ošetřujícího lékaře nebyl vyloučen i lymfom CNS. Likvorologické vyšetření neprokázalo kauzální patologii.

Vzhledem k nejasné etiologii obtíží byla provedena biopsie mozku. V únoru 2018 již byly k dispozici výsledky histologického vyšetření se záchytem reaktivní gliózy v okolí iktu či hemoragie, neoplastické struktury z bioptického preparátu nebyly zachyceny. Na začátku května 2018 došlo znovu k recidivě

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

J. Búřil1, P. Búřilová2, A. Pokorná2 1

I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 2 Katedra ošetřovatelství a porodní asistence, LF MU, Brno

 prof. PhDr. Andrea Pokorná, Ph.D. Katedra ošetřovatelství a porodní asistence LF MU Kamenice 753/5, 625 00 Brno e-mail: apokorna@med.muni.cz Přijato k recenzi: 20. 1. 2019 Přijato do tisku: 18. 11. 2019

se subjektivním zhoršením sluchu a diplopie. Při přijetí byly v neurologickém nálezu přítomny opět expresivní fatická porucha, centrální léze n. VII. vpravo, nově také léze n. VI. vpravo, anizokorie a hypakuza. Kontrolní MR mozku prokázala regresi patologických ložisek, byla však přítomna progrese hemoragií. Vzhledem k rozvoji nových ložisek na MR mozku byla provedena CTA. Při vyšetření mozkových tepen nebyly zjištěny známky vaskulitidy. Po posouzení dostupných výsledků vyšetření byla diagnosticky zvažována vaskulitida. Lymfom se vzhledem k negativní histologii bioptického vzorku, likvorologickému vyšetření a spontánní parciální regresi původních ložisek (dle MR 1/2018) jevil jako méně pravděpodobný, avšak v širší diferenciální diagnostice nebyl vyloučen. V rámci vaskulitidy

105

PRIMÁRNÍ NONHODGKINŮV BLYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

Tab. 1. Vývoj onemocnění v čase.

Diagnostické metody Vývoj onemocnění v čase 1/2018

CTA

×

1. polovina 5/2018

2. polovina 5/2018

6/2018

×

×

×

×

2/2018 3–5/2018

interní elektrofyz. HRCT onkoFLT/ biopsie krevní MR EEG vyšetlikvor ORL vyš. BAEP vyš. logický PET mozku testy ření i VEP plic skríning

období remise ×

Diferenciální diagnostika

zvažovány zánětlivé změny – vaskulitida

× ×

×

×

×

×

zvažován lymfom CNS ×

× zvažována stále vaskulitida, lymfom vzhledem k negativní histologii bioptického vzorku nepředpokládán

××

dimise

zvažována v.s. primární angiitida

×

aspergilóza sfenoid, následně zánětlivý proces charakteru pseudotumoru – Tolosa-Huntův syndrom, nadále však v širší dif. dg. zvažována vaskulitida nebo primární lymfom CNS

×

×

×

××

×

×

dle histologického a patologickoanatomického vyš. dg. high-grade non-Hodgkinův B-lymfom

úmrtí

BAEP – sluchové evokované potenciály; FLT – fluorothymidin; HRCT – CT s vysokým rozlišením; ORL – otorhinolaryngologie; VEP – zrakové evokované potenciály

byla zavedena kortikoterapie s uspokojivým efektem.

Bylo indikováno vyšetření mozku pozitronovou emisní tomografií (FLT-PET), nicméně toto vyšetření neprokázalo místa s patologicky zvýšenou proliferací. Vzhledem k rychlé progresi velikosti ložiska jsme též zvažovali etiologicky spíše zánětlivý proces charakteru pseudotumoru – Tolosa-Huntův syndrom.

U pacientky jsme realizovali cytoflowmetrické vyšetření likvoru bez záchytu patologické klonality přispívající k diagnóze lymfoproliferativního onemocnění. V popisu histologie byla udávána mozková tkáň s možnými vaskulitickými změnami, ale nebylo možno vyloučit jen sekundární vaskulární změny. Veškerá obrazová dokumentace byla opakovaně konzultována. Radiolog popisoval výraznější sycení ztluštělých meningeálních obalů a původní enhancement na MR mozku z ledna hodnotil také jako sycení leptomening. S odstupem 4 měsíců byla provedena další MR mozku (obr. 1) s nálezem výrazné progrese rozsahu infiltrátu v oblasti kavernózního sinu a s vícečetnými hematomy vpravo temporálně.

Za hospitalizace na začátku června došlo k rozvoji infekčních komplikací s následnou

106

nutností zavedení antibiotické terapie, dále postižení krvetvorby (anémie). Následně stav progredoval s nutností umělé plicní ventilace, nicméně aktuální prognóza pacientky byla již infaustní a pacientka zemřela. Konečná diagnóza histologicko-patologického vyšetření byla high-grade non–Hodgkinův B-lymfom.

Celková délka rozvoje potíží u pacientky činila 6 měsíců. Během opakovaných hospitalizací byla zvažována velmi široká diferenciální diagnóza od ischemického iktu, vaskulitidy CNS, a to jak primární angiitidy CNS, tak i Wegenerovy granulomatózy, lymfoproliferativního onemocnění CNS, ať už primárního či metastatického charakteru. Uvažovalo se také o granulomatózních zánětech charakteru mykobakteriálního tuberkulomu nebo granulomatózního zánětu u aspergilózy. Nezastupitelnou roli v diagnostice tohoto onemocnění hrají zobrazovací metody, dominantě MR mozku a dále histopatologický a dnes již molekulárně-biologický rozbor bioptovaného materiálu [8]. Přes intenzivní snahu o stanovení diagnóz a opakované biopsie se nepodařilo diagnózu NHL stanovit a zavést cílenou terapii.

V tab. 1 je popsán vývoj onemocnění v čase, vč. hospitalizací a použitých diagnostických metod.

Postupně však přibývá dat z retrospektivních analýz či prospektivních studií, které se zaměřují na tuto stále rostoucí skupinu populace [9,10]. V obecné rovině lze říci, že u agresivních lymfomů (typu DLBCL) je lépe použít maximálně intenzivní léčbu, neboť právě z její intenzity starší nemocní profitují. Nezastupitelnou roli v diagnostice tohoto onemocnění hrají zobrazovací metody, dominantě MR mozku a dále histopatologický a dnes již molekulárně-bio logický rozbor bio ptovaného materiálu.

Literatura 1. Szumera-Cieckiewicz A, Galazka K, Szpor J et al. Distribution of lymphomas in Poland ccord ing to World Health Organization classification: analysis of 11718 cases from National Histopathological Lymphoma Register project – the Polish Lymphoma Research Group study.

Int J Clin Exp Pathol 2014; 7(6): 3280–3286.

2. Issa DE, Van den Schans SA, Chamuleau ME et al.

Trends in incidence, treatment and survival of aggressive B-cell lymphoma in the Netherlands. Hematologica 2015; 100(4): 525–533. doi: 10.3324/haematol.2014.107 300.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 105– 107

PRIMÁRNÍ NONHODGKINŮV BLYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

3. Ichikawa Y, Maeda M, Ishida M et al. Unusual MRI fi ndings in primary central nervous system lymphoma presenting diffuse linear enhancements located in the perivascular space. J Neurol 2006; 256: 1094–1096.

4. Ambler Z. Lymfomatózní neuropatie (neurolymfomatóza) – kazuistika. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/106(6): 725–727.

5. Nabhan C, Byrtek M, Rai A et al. Disease characteristics, treatment patterns, prognosis, outcomes and lymphoma-related mortality in elderly follicular lymphoma in the United States. Br J Hematol 2015; 170(1): 85–95. doi: 10.1111/bjh.13399.

6. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127(20): 2375–2390. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.

7. Report NZIS 09/2016. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR. [online]. Dostupné z URL: http://www. uzis.cz/katalog/zdravotnicka-statistika.

8. Lenz G, Wright GW, Emre NC et al. Molecular subtypes od diff use large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105 (36): 13520– 13525. doi: 10.1073/ pnas.0804295 105.

9. Ghielmini M, Vitolo U, Kimby E et al. ESMO Guidelines consensus conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL). Ann Oncol 2013; 24: 561–576. doi: 10.1093/annonc/mds517.

10. Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C et al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2011; 12(5): 460–468. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70 069-9.

Na webu csnn.eu naleznete rozšířenou verzi tohoto článku.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 105– 107

107

OKÉNKO STATISTIKA

STATISTICIAN‘S WINDOW

Analýza dat v neurologii LXXIX. Koeficient vnitrotřídní korelace Tímto dílem seriálu otevíráme poslední část rozboru korelačních analýz, a to výkladem významu tzv. koeficientu vnitrotřídní korelace (intraclass correlation coefficient; ICC).

Ačkoli tato statistika nese přímo v názvu slovo korelace, její význam je poněkud odlišný od klasických korelačních koeficientů.

Korelací obecně myslíme míru síly a významnosti vztahu dvou nebo více kvantitativních (spojitých) proměnných. Analýza ICC je naopak základním nástrojem pro měření spolehlivosti (konzistence, stability) opakovaných měření či experimentů. ICC tedy nejčastěji vyjadřuje shodu několika opakovaných měření, jinými slovy jejich homogenitu či „reliabilitu“.

Ačkoli zde jde o jiný cíl než u klasické korelační analýzy, od tématu korelace nijak neodbočíme. Základní princip posuzování spolehlivosti měření je velmi jednoduchý a skutečně směřuje ke korelační analýze. Pokud totiž v určitém experimentálním plánu opakujeme stejná měření, měli bychom logicky mezi po sobě jdoucími pokusy dosáhnout vysoké korelace. Tato však nemusí být absolutní z důvodu náhodné variability výsledků opakovaných měření. Odhad hodnoty ICC umožní posoudit míru vzájemné podobnosti takových měření a případně rozhodnout o výběru těch nejspolehlivějších.

Význam odhadu ICC je však ještě širší a nemusí se omezovat pouze na série opa-

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, K. Pokorová, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno

 prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz kovaných měření prováděných za stejných podmínek. ICC může obecně posoudit vzájemnou podobnost či homogenitu jakýchkoli kvantitativních hodnot spojité ná-

ý 1a.

Modelová data pro klasickou korelační analýzu proměnných X a Y v párově uspořádaném experimentu.

X délka (mm)

Y šířka (mm)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

13 29 33 42 12 26 34 38 25 28

18 24 41 45 8 33 28 46 36 41

50

V experimentu sledujeme korelaci mezi šířkou a délkou nádorových lézí při diagnostickém vyšetření. Jde o klasickou korelační analýzu, která pracuje se dvěma rozdílnými proměnnými (X a Y) a vychází přitom z párově uspořádaného experimentu; dvojice hodnot X a Y jsou tak vždy měřeny na témže subjektu.

40

šířka

Číslo hodnocené léze

30 20 10 0 0

10

20

30

40

50

délka

1b.

Modelová data pro hodnocení vnitrotřídní korelace v datovém souboru rozděleném do skupin.

Datový soubor o n = 30 měřeních proměnné X (objem léze v mm3).

Hodnoty X jsou rozdělené do tří skupin: jde o měření třemi různými metodami – hodnocena je jedna léze vždy 10× každou metodou.

skupina 1

skupina 2

skupina 3

14 9 15 17 18 20 10 22 17 13

17 15 19 18 29 36 14 50 22 15

22 19 21 18 35 34 18 48 24 18

Experiment posuzuje konzistenci odhadů objemu nádorových lézí prováděných třemi různými zobrazovacími metodami. Na rozdíl od klasické korelační analýzy zde pracujeme pouze s jednou spojitou proměnnou X. Hodnoty ve skupinách jsou datové série z 10× nezávisle opakovaných měření jedné léze. Vnitrotřídní korelace zde umožní posoudit homogenitu (vzájemnou podobnost) hodnot uvnitř skupin. Podobné uspořádání by mohlo být i párové, v takovém případě by řádky představovaly např. 10 hodnocených různých lézí a skupiny by byly tvořeny opět třemi různými metodami nebo třemi různými hodnotiteli.

Příklad 1. Schematické znázornění primárních dat pro hodnocení vnitrotřídní korelace – srovnání rozdílů oproti klasické korelační analýze.

108

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 108– 113

LXXIX. KOEFICIENT VNITROTŘÍDNÍ KORELACE

Příklad zobrazuje dva datové soubory o n pacientech, u kterých sledujeme v klinické studii změnu tělesné teploty po určité terapii. Jak vyplývá z grafů, změna byla pozorována v rozsahu od 0 do 3 °C. Do klinické studie bylo zapojeno více nemocnic a každá zařadila 4 pacienty. Smyslem analýzy vnitrotřídní korelace je posoudit, zda jsou hodnoty v rámci nemocnic konzistentní, a tedy vzájemně si podobné. Vnitřní homogenita hodnot v rámci nemocnic by totiž mohla představovat riziko zkreslení anebo naopak by mohla odhalit postupy, které v určité nemocnici vedou ke konzistentní reakci pacientů na danou léčbu. Příklad 2a ukazuje výsledky vedoucí na velmi vysokou hodnotu ICC – je zde patrný silný vliv nemocnice jako třídícího faktoru a reakce pacientů v rámci nemocnic mají tendenci se vzájemně podobat. Naopak příklad 2b zobrazuje data s velmi vysokou vnitroskupinovou variabilitou, která překrývá rozdíly mezi nemocnicemi.

2a.

Datový soubor s vysokou hodnotou ICC.

2b.

Datový soubor s nízkou hodnotou ICC.

Příklad 2. Schematické znázornění primárních dat vedoucích k vysoké a naopak nízké hodnotě koeficientu vnitrotřídní korelace (ICC).

hodné veličiny seskupených do určitých skupin.

Typický experiment vedoucí k výpočtu vnitrotřídní korelace sleduje kvantitativní znak měřený u jedinců (subjektů) uspořádaných do skupin. Výpočet ICC hodnotí, jak hodně se hodnoty náležející do stejné skupiny vzájemně podobají. Tuto situaci ukazuje příklad 1, ze kterého je také patrný principiální rozdíl mezi ICC a klasickou korelací. Běžné korelační koeficienty vycházejí z dat, kdy jsou korelované proměnné měřeny u stejných subjektů a jsou znázornitelné v jednoduchém korelačním bodovém grafu. Klasická korelace primárně vychází z párově uspořádaných souborů, kde jsou hodnoty korelovaných proměnných vždy přiřazeny stejnému jedinci. Korelace typicky vyjadřuje vztah dvou rozdílných spojitých náhodných veličin, např. výšky (X) a hmotnosti lidské postavy (Y). Naopak ICC pracuje s hodnotami jediné proměnné (X) uspořádanými do skupin v rámci jednoho datového souboru.

Proto ICC bývá někdy v literatuře označován za koeficient skupinové korelace.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 108– 113

Pro výpočet ICC lze v učebnicích nalézt různé vztahy, avšak pro základní pochopení se nám jeví jako nejlepší výpočet pracující s variabilitou opakovaných měření proměnné X. Koeficient vnitrotřídní korelace charakterizuje podobnost hodnot měřené veličiny ve skupinách (třídách, sériích) dat v porovnání s variabilitou celého souboru, ve kterém jsou tyto skupiny spojeny do celku.

Lze jej tedy jednoduše definovat jako poměr variability mezi těmito skupinami a variability v celém souboru: var(B) ICC = ———————, kde var(B) + var(W) var(B) znamená variabilitu mezi skupinami či datovými sériemi (between groups; B) a var(W) značí variabilitu uvnitř skupin (within groups; W).

Obě složky variability lze sečíst a jmenovatel tak vyjadřuje hodnotu celkové variability spojeného datového souboru. Výše uvedený vztah můžeme též přepsat pro po-

pulační hodnotu ICC (hodnotu v cílové populaci) takto: σ2 ICC = ————, kde 2 σ + σ2E σ2 je rozptyl hodnot způsobený vlivem roztřídění do skupin (meziskupinová variabilita) a σ2E je rozptyl hodnot uvnitř těchto skupin (vnitroskupinová variabilita).

Pouze pro úplnost tohoto výkladu zde přiblížíme další výpočet ICC pomocí nástrojů analýzy rozptylu (viz též příklad 5). Pro výpočet var(B) a var(W) z primárních dat ve formátu tabulky naměřených hodnot proměnné X o r řádcích (r vyjadřuje hodnocené skupiny) a s sloupcích (měření v rámci skupiny) využijeme vztahu: var(B) = MSR – MSE a var(W) = s × MSE, kde SE SR MSR = ——, MS = ————— a r – 1 E (r – 1)(s – 1) _ _ _ _ SR = Σri=1 Σ sj=1(x i – x )2, SC = Σri=1 Σ sj=1(x j – x )2, _ ST = Σri=1 Σ sj=1(xij– x )2 a SE = ST – SR – SC.

109

LXXIX. KOEFICIENT VNITROTŘÍDNÍ KORELACE

Nejběžnějším případem výpočtu ICC je zjištění reliability (vzájemné spolehlivosti) hodnocení stejných subjektů (pacientů) dvěma či více hodnotiteli. Příklady níže popisují situaci s vysokým a nízkým ICC. 3a. Data vedoucí k vysoké hodnotě ICC.

V příkladu 3a pozorujeme vysokou míru shody obou hodnotitelů, ICC pro jednotlivá měření (vyjadřuje, zda hodnocení jednoho hodnotitele odpovídá druhému) je 0,957 se statistickou významností p < 0,001.

Hodnotitel 2

30

20

10

0 0

3b. Data vedoucí k nízké hodnotě ICC.

10

20

30

V příkladu 3b pozorujeme nízkou míru shody obou hodnotitelů, ICC pro jednotlivé měření (vyjadřuje, zda hodnocení jednoho hodnotitele odpovídá druhému) je 0,046 se statistickou významností p = 0,447.

30

Hodnotitel 2

Hodnotitel 1

20

10

0 0

10

20

30

Hodnotitel 1

Příklad 3. Koeficient vnitrotřídní korelace (ICC) srovnávající dva hodnotitele.

Těmito výpočty ovšem nechceme čtenáře odradit od dalšího čtení. Pouze tak dokumentujeme, že ICC je možné kalkulovat jednoduchým dosazením primárních dat.

To ovšem dnes již není nutné, výpočet ICC provede téměř každý statistický software.

Při použití těchto nástrojů je však nutné znát podstatu výpočtu a volit kalkulaci odpovídající nastavení experimentu.

Výpočet ICC tedy provádíme přes odhady rozptylu měřené veličiny X, přičemž se rozlišuje rozptyl uvnitř jednotlivých tříd (sérií měření) a rozptyl celkový, kalkulovaný na spojeném souboru dat. ICC vyjadřuje homogenitu či nehomogenitu rozptylu X v jednotlivých třídách. Z výše uvedených vztahů vyplývají některé podstatné vlastnosti ICC, které shrnujeme v následujících bodech a dokumentujeme na příkladu 2: • ICC nabývá hodnot od 0 do 1. Na rozdíl od klasické korelace tedy ICC nemůže nabývat záporných hodnot. Maximální teoreticky dosažitelná hodnota ICC je +1, které koeficient dosáhne při nulové variabilitě (rozptylu) hod-

110

not X uvnitř skupin (všechna měření v rámci skupin jsou identická, mají stejnou hodnotu X). Datová sada vykazuje úplnou homogenitu hodnot uvnitř skupin a veškerá variabilita souboru je asociována s rozdíly mezi skupinami. Taková situace je samozřejmě extrémní a v praxi krajně nepravděpodobná, nicméně ilustruje fakt, že rostoucí hodnota ICC značí rostoucí podíl variability mezi hodnocenými skupinami na celkové variabilitě hodnot X v datovém souboru. Neboli s rostoucí hodnotou ICC roste konzistence (podobnost) měření v rámci skupin.

• Výpočet ICC vychází z analýzy rozptylu, nikoli ze středních hodnot rozdělení proměnných. Výpočet probíhá na základě rozkladu celkového rozptylu datového souboru na složku vnitroskupinovou (hodnotí rozdíly, variabilitu, mezi jedinci či subjekty měření) a meziskupinovou (variabilita mezi skupinami, které představují třídění souboru do kategorií vyšší úrovně).

• Hodnotu ICC lze vynásobit 100 a vyjádřit ji tak v %. Jde o % celkové variability da-

tového souboru, které připadá na rozdíly mezi skupinami.

• Příklad 2a ilustruje experiment s vysokou hodnotou ICC, kde se hodnoty X v rámci skupin vzájemně podobají a podíl variability mezi skupinami na celkovém rozptylu hodnot v datovém souboru je vysoký. Příklad 2b naopak zobrazuje situaci s vysokou variabilitou hodnot X uvnitř skupin, které se od sebe v důsledku toho vzájemně nijak neodlišují. Hodnoty nejsou v rámci skupin homogenní a hodnota ICC je nízká.

Interpretaci hodnot ICC samozřejmě určují zejména design a cíl experimentu, tedy za jakým účelem jsou hodnoty roztříděny do skupin a proč rozdíly mezi skupinami sledujeme: • Jedním z modelů je rozdělení datového souboru do experimentálních skupin, u kterých očekáváme vliv na variabilitu hodnot X. Při studiu charakteristik nemocí to mohou být např. geografická území, sociální kategorie obyvatel nebo typ domác-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 108– 113

LXXIX. KOEFICIENT VNITROTŘÍDNÍ KORELACE

4a. Data vedoucí k vysoké hodnotě ICC. ഥ ࢞࢏Ǥ Hodnotitel 1 Hodnotitel 2 Pacient 1 10 8 9 Pacient 2 12 10 11 Pacient 3 14 12 13 Pacient 4 15 16 15,5 Pacient 5 17 17 17 Pacient 6 21 19 20 Pacient 7 23 22 22,5 Pacient 8 15 14 14,5 Pacient 9 18 16 17 Pacient 10 11 12 11,5 ഥ ࢞Ǥ࢐ ࢞ഥ ൌ ૚૞ǡ ૚ 15,6 14,6 Tabulka má r = 10 řádků (počet hodnocených pacientů) a s = 2 sloupce (počet hodnotitelů).

4b. Data vedoucí k nízké hodnotě ICC. Hodnotitel 1 Hodnotitel 2 Pacient 1 10 9 Pacient 2 12 21 Pacient 3 24 16 Pacient 4 15 6 Pacient 5 17 24 Pacient 6 21 24 Pacient 7 7 28 Pacient 8 15 20 Pacient 9 18 14 Pacient 10 11 7 ഥ ࢞Ǥ࢐ ࢞ഥ 15 16,9

ഥ ࢞࢏Ǥ 9,5 16,5 20 10,5 20,5 22,5 17,5 17,5 16 9 ൌ ૚૞ǡ ૢ૞

Tabulka má r = 10 řádků (počet hodnocených pacientů) a s = 2 sloupce (počet hodnotitelů).

Výpočet součtů čtverců odchylek: ܵோ ൌ σ௥௜ୀଵ σ௦௝ୀଵ ‫ݔ‬ҧ௜Ǥ െ ‫ݔ‬ҧ ଶ ൌ ͵ͳͷǡͺ; ܵ஼ ൌ σ௥௜ୀଵ σ௦௝ୀଵ ‫ݔ‬ҧǤ௝ െ ‫ݔ‬ҧ

ଶ

ൌ ͷ;

ଶ

்ܵ ൌ σ௥௜ୀଵ σ௦௝ୀଵ ‫ݔ‬௜௝ െ ‫ݔ‬ҧ ൌ ͵ʹ͹ǡͺ; ܵா ൌ ்ܵ െ ܵோ െ ܵ஼ ൌ ͹Ǥ Vztah pro řádkové průměrné čtverce: ܵோ ͵ͳͷǡͺ ൌ ൌ ͵ͷǡͲͺͺͻǤ ‫ܵܯ‬ோ ൌ ‫ݎ‬െͳ ͻ Vztah pro průměrné čtverce uvnitř skupin: ܵா ͹ ൌ ൌ Ͳǡ͹͹͹ͺǤ ‫ܵܯ‬ா ൌ ሺ‫ ݎ‬െ ͳሻሺ‫ ݏ‬െ ͳሻ ͻ ‫ͳכ‬ Hodnota vnitrotřídního korelačního koeficientu: ‫ܵܯ‬ோ െ ‫ܵܯ‬ா ͵ͷǡͲͺͺͻ െ Ͳǡ͹͹͹ͺ ൌ ‫ ܥܥܫ‬ൌ ൌ Ͳǡͻͷ͸͸Ǥ ‫ܵܯ‬ோ ൅ ‫ ݏ‬െ ͳ ‫ܵܯ‬ா ͵ͷǡͲͺͺͻ ൅ ͳ ‫Ͳ כ‬ǡ͹͹͹ͺ 95% IS pro ICC: Ͳǡͺ͵͸ǡ Ͳǡͻͺͻ ǡ p-hodnota < 0,001 (tzn. na hladině významnosti 0,05 zamítáme nulovou hypotézu ICC = 0 ve prospěch alternativy ICC > 0).

Výpočet součtů čtverců odchylek: ܵோ ൌ σ௥௜ୀଵ σ௦௝ୀଵ ‫ݔ‬ҧ௜Ǥ െ ‫ݔ‬ҧ ଶ ൌ ͶͲͻǡͶͷ; ܵ஼ ൌ σ௥௜ୀଵ σ௦௝ୀଵ ‫ݔ‬ҧǤ௝ െ ‫ݔ‬ҧ ்ܵ ൌ

σ௥௜ୀଵ σ௦௝ୀଵ

‫ݔ‬௜௝ െ ‫ݔ‬ҧ

ଶ

ଶ

ൌ ͳͺǡͲͷ;

ൌ ͺͲͲǡͻͷ; ܵா ൌ ்ܵ െ ܵோ െ ܵ஼ ൌ ͵͹͵ǡͶͷǤ

Vztah pro řádkové průměrné čtverce: ܵோ ͶͲͻǡͶͷ ‫ܵܯ‬ோ ൌ ൌ ൌ ͶͷǡͶͻͶͶǤ ‫ݎ‬െͳ ͻ Vztah pro průměrné čtverce uvnitř skupin: ܵா ͵͹͵ǡͶͷ ൌ ൌ ͶͳǡͶͻͶͶǤ ‫ܵܯ‬ா ൌ ሺ‫ ݎ‬െ ͳሻሺ‫ ݏ‬െ ͳሻ ͻ ‫ͳכ‬ Hodnota vnitrotřídního korelačního koeficientu: ‫ܵܯ‬ோ െ ‫ܵܯ‬ா ͶͷǡͶͻͶͶ െ ͶͳǡͶͻͶͶ ൌ ͲǡͲͶ͸Ǥ ൌ ‫ ܥܥܫ‬ൌ ‫ܵܯ‬ோ ൅ ‫ ݏ‬െ ͳ ‫ܵܯ‬ா ͶͷǡͶͻͶͶ ൅ ͳ ‫ כ‬ͶͳǡͶͻͶͶ 95% IS pro ICC: െͲǡͷ͹ʹǡ Ͳǡ͸͵ͳ ǡ p-hodnota = 0,447 (tzn. na hladině významnosti 0,05 nezamítáme nulovou hypotézu ICC = 0).

Příklad 4. Modelová ukázka výpočtu hodnoty koeficientu vnitrotřídní korelace (ICC) doplněná odhadem 95% intervalu spolehlivosti a statistickými testy (data z příkladu 3). ností. Jde o objektivně dané kategorie, v rámci kterých má smysl zkoumat stupeň homogenizace hodnot X. • Jiný modelový příklad představuje experiment sledující vnitro- či meziskupinovou opakovatelnost měření. V takovém modelu generují skupiny hodnot X jednotliví pozorovatelé či experimentátoři, kteří hodnoty X opakovaně měří. ICC vyjadřuje vnitřní konzistenci jejich výsledků. ICC je využitelný jako míra opakovatelnosti současně pro více než dvě série měření (neomezeně ve výpočtu můžeme zahrnout 1, …, s pozorovatelů).

Vysoká hodnota ICC blízká 1 zde znamená vysokou podobnost opakovaných měření jednotlivých pozorovatelů. Naopak hodnota ICC blízká nule ukazuje na situaci, kdy opakovaná měření získaná od téhož pozorovatele si nejsou podobná.

Vzorová data a hodnocení vnitrotřídní korelace dokumentují příklady 3–5. Z uvedených postupů vyplývá, že bodový odhad hodnoty ICC lze standardně doplnit odhadem in-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 108– 113

tervalu spolehlivosti a též testem statistické významnosti. Nulovou hypotézou v těchto testech je předpoklad nulové hodnoty ICC, přičemž statistická významnost znamená hodnotu ICC prokazatelně rozdílnou od nuly.

Avšak kromě těchto standardních statistických postupů se v literatuře velmi často hodnotí přímo absolutní hodnota ICC, zejména u testů konzistence v opakovaných měřeních. Hodnoty ICC menší než 0,5 značí nízkou konzistenci, ICC v intervalu 0,5–0,75 jsou označovány za mírnou až střední konzistenci, ICC nad 0,75 indikuje vysokou konzistenci a hodnoty koeficientu nad 0,9 značí excelentní, vysoce průkaznou konzistenci měření.

Příklady 2–5 záměrně ukazují různé modelové situace, pro které má smysl hodnotit vnitrotřídní korelaci. Snad se nám podařilo doložit, že možnosti aplikace ICC jsou velmi různorodé a v podstatě nelze uvést nějaké univerzální pravidlo pro interpretaci hodnot ICC. Vždy jde o ukazatel homogenity hodnot měřených v rámci určitých skupin. A průkaz

této homogenity může mít jak pozitivní, tak negativní interpretaci dle smyslu a cíle experimentu. Např. prokážeme-li vysokou homogenitu a konzistenci měření různých pozorovatelů, je to jistě pozitivní zpráva pro danou testovanou metodu, neboť ta vede k opakovatelným, a tedy spolehlivým výsledkům. Avšak příklad 2 tohoto dílu seriálu ukazuje klinickou studii, kde lze průkaz homogenity považovat za indikaci možného rizika zkreslení. Pokud pacienty zařazené do multicentrické studie rozdělíme do skupin dle nemocnice, kde byli léčeni, pak nemocnice představují skupiny, tedy vyšší úroveň třídění souboru. Pokud se v měřeném znaku (léčebná odpověď, výskyt komplikací, doba hojení po operaci apod.) prokáže vysoká vzájemná podobnost pacientů v rámci nemocnic, může to znamenat, že vliv konkrétních center na výsledky studie není náhodný a může být zdrojem zkreslení. Příklad 2a ukazuje, že se hodnocená změna tělesné teploty pacientů v rámci konkrétních nemocnic vzájemně podobá a některé nemocnice čelí

111

LXXIX. KOEFICIENT VNITROTŘÍDNÍ KORELACE

Na rozdíl od běžného Pearsonova korelačního koeficientu (spadajícího mezi tzv. mezitřídní korelační koeficienty, „interclass correlation coefficient“) není odhad ICC omezen pouze na dvojice čísel, ale je možné jej analyzovat pro větší počet hodnotitelů.

V příkladu je zahrnuto 10 pacientů hodnocených prostřednictvím 10 hodnotitelů. Uspořádání je tedy párové, každý pacient je hodnocen všemi hodnotiteli. Výsledek hodnocení je znázorněn na obrázku, kde datová řada pro každého pacienta představuje skupinu sdružující hodnocení daného pacienta hodnotiteli; výsledek jednotlivých hodnocení znázorňují body v grafu.

Škála hodnocení (spojitá proměnná X)

5a. Grafické znázornění vstupních dat.

25

Výpočtem můžeme získat dvě varianty ICC: i) pro reliabilitu hodnotitele samostatně (ICC = 0,896) ii) průměrnou reliabilitu hodnotitelů (ICC = 0,989).

20

Druhá varianta je využitelná pouze v případě, kdy uvažujeme, že všichni hodnotitelé budou průměrováni do výsledné hodnoty (tedy s = 1); tato hodnota je vždy větší než ICC pro hodnotitele samostatně. Za běžných okolností nás však zejména zajímá, zda hodnocení jednoho hodnotitele odpovídá hodnocení ostatních, tedy varianta první.

15

10

Za tohoto předpokladu je výsledné ICC = 0,896 s p < 0.001 znamenající silnou korelaci mezi hodnotiteli.

5

0

Příklad 5b. Rozbor vstupních dat.

Hodnotitel 1 Hodnotitel 2 Hodnotitel 3 Hodnotitel 4 Hodnotitel 5 Hodnotitel 6 Hodnotitel 7 Hodnotitel 8 Hodnotitel 9 Hodnotitel 10 Pacient 1

10

11

10

9

9

10

10

10

11

Pacient 2

12

11

11

11

10

8

8

8

8

12 7

Pacient 3

14

13

13

13

13

12

12

10

10

11

Pacient 4

15

15

15

15

14

14

12

12

11

10

Pacient 5

17

17

16

17

17

17

16

16

15

14

Pacient 6

21

20

19

19

19

19

19

19

17

17

Pacient 7

23

22

22

21

20

20

19

17

16

16

Pacient 8

15

14

14

13

12

11

9

8

7

5

Pacient 9

18

17

17

17

18

17

16

17

17

17

Pacient 10

11

12

10

10

10

10

9

9

9

8

i) Reliabilita hodnotitele samostatně

‫ ܥܥܫ‬ൌ

‫ܵܯ‬ோ െ ‫ܵܯ‬ா ͳͷ͵ǡ͹ʹͺͻ െ ͳǡ͹ͷͺͷ ൌ Ͳǡͺͻ͸͵ ൌ ͳͷ͵ǡ͹ʹͺͻ ൅ ͻ ‫ͳ כ‬ǡ͹ͷͺͷ ‫ܵܯ‬ோ ൅ ‫ ݏ‬െ ͳ ‫ܵܯ‬ா

95% IS pro ICC: Ͳǡ͹ͺͻǢ Ͳǡͻ͸ͺ p-hodnota* < 0,001

Vztah výpočtu k obecnému vztahu ‫ ܥܥܫ‬ൌ

‫ݎܽݒ‬ሺ‫ܤ‬ሻ ‫ ܹ ݎܽݒ‬൅ ‫ݎܽݒ‬ሺ‫ܤ‬ሻ

1) Pro var(B) a var(W) platí: var(B) = MSR – MSE a var(W) = s × MSE 2) Po dosazení:

ii) Průměrná reliabilita hodnotitelů

‫ ܥܥܫ‬ൌ

‫ܵܯ‬ோ െ ‫ܵܯ‬ா ͳͷ͵ǡ͹ʹͺͻ െ ͳǡ͹ͷͺͷ ൌ Ͳǡͻͺͺ͸ ൌ ‫ܵܯ‬ோ ͳͷ͵ǡ͹ʹͺͻ

95% IS pro ICC: Ͳǡͻ͹ͶǢ Ͳǡͻͻ͹ p-hodnota* < 0,001

‫ݎܽݒ‬ሺ‫ܤ‬ሻ ‫ ܹ ݎܽݒ‬൅ ‫ݎܽݒ‬ሺ‫ܤ‬ሻ ‫ܵܯ‬ோ െ ‫ܵܯ‬ா ൌ ൌ ‫ ݏ‬ൈ ‫ܵܯ‬ா ൅ ‫ܵܯ‬ோ െ ‫ܵܯ‬ா ‫ܵܯ‬ோ െ ‫ܵܯ‬ா ൌ ‫ܵܯ‬ோ ൅ ‫ ݏ‬െ ͳ ‫ܵܯ‬ா

‫ ܥܥܫ‬ൌ

* F test

Příklad 5. Koeficient vnitrotřídní korelace (ICC) srovnávající více hodnotitelů.

112

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 108– 113

LXXIX. KOEFICIENT VNITROTŘÍDNÍ KORELACE

konzistentně vyššímu nárůstu jejích hodnot.

Naopak výsledky studie zobrazené v příkladu 2b nejsou zatíženy rozdíly mezi nemocnicemi a variabilita jedinců v rámci nemocnic odpovídá žádoucímu náhodnému chování, nezávislému na konkrétním centru.

Na závěr tohoto dílu si dovolíme čtenářům doporučit velmi přínosné pojednání rozebírající význam různých analýz opakovatelnosti a spolehlivosti experimentálních měření, které v roce 2016 vydali autoři Koo a Li. Jistě zde zaujme i velmi recentní datum této práce, které svědčí o tom, že problematika měření spolehlivosti je v klinickém výzkumu stále aktuální a živá. Je to až s podivem, když uvážíme, že koncept analýzy rozptylu do skupin tříděných dat, a tedy i koncept výpočtu ICC, vznikl z pera R. A. Fishera v 50. letech

minulého století (Fisher 1954) a nejvýznamnější primární práce k hodnocení spolehlivosti opakovaných měření byly publikovány v druhé polovině minulého století (Bartko 1966; Shrout a Fleiss 1979; Bland a Altman 1986). Přesto se k této problematice více či méně kriticky vrací řada současných odborníků na metodiku klinického výzkumu (např.

Bruton et al 2000; Field 2005; Lee et al 2012).

Jejich práce potvrzují, že spolehlivost a opakovatelnost sledování mají zejména v klinické praxi zásadní význam. K této problematice se tedy vrátíme ještě v dalších dílech seriálu.

Literatura Bartko JJ. The intraclass correlation coefficient as a measure of reliability. Psychol Rep 1966; 19(1): 3–11. doi: 10.2466/pr0.1966.19.1.3.

Bland JM, Altman DG. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986; 1(8476): 307–310.

Bruton A, Conway JH, Holgate ST. Reliability: what is it, and how is it measured? Physiotherapy 2000; 86(2): 94– 99. doi: 10.1016/S0031-9406(05)61211-4.

Field AP. Intraclass correlation. In: Everitt BS, Howell DC. Encyclopedia of statistics in behavioral sciences. Chichester: Wiley 2005.

Fisher RA. Statistical methods for research workers. Edinburgh: Oliver and Boyd 1954.

Koo TK, Li MY. A Guideline of selecting and reporting intraclass correlation coefficients for reliability research.

J Ciropr Med 2016; 15(2): 155–163.

Lee KM, Lee J, Chung CY et al. Pitfalls and important issues in testing reliability using intraclass correlation coefficients in orthopaedic research. Clin Orthop Surg 2012; 4(2): 149–155. doi: 10.4055/cios.2012.4.2.

149.

Shrout PE, Fleiss JL. Intraclass correlations: uses in assessing rater reliability. Psychol Bull 1979; 86(2): 420–428. doi: 10.1037//0033-2909.86.2.420.

Na webu csnn.eu naleznete aktualizované pokyny pro autory.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 108– 113

113

PERSONALIA

PERSONAL NEWS

Vzpomínka na prof. Pavla Petrovického Letos v létě 1. LF UK, Česká anatomická společnost a všichni, kteří se zabývají stavbou i funkcí CNS, navždy ztratili vynikající osobnost, prof. MUDr. Pavla Petrovického, DrSc. Pavel Petrovický se narodil 30. 8.

1937 v Praze. Dětství a rané mládí prožil v Praze 5 Košířích na Cibulkách. Nedaleký lesík byl cílem jeho dětských dobrodružných výprav a probudil v něm zájem o ornitologii a přírodu vůbec. Po absolvování gymnázia v roce 1954 nastoupil na Fakultu všeobecného lékařství v Praze a tam také v roce 1961 promoval. Již během studia se zabýval výukou anatomie mladších studentů a zapojoval se i do výzkumu. Po promoci nastoupil do anatomického ústavu, s kterým byl spjat jeho celý profesní život.

Osobní život spojil 1. 12. 1963 se spolužačkou MUDr. Věrou Sásovou, praktickou lékařkou, která mu byla celoživotní oporou a přežila ho jen o několik měsíců. V roce 1963 vyšly jeho první práce o retikulární formaci, na kterých spolupracoval s MUDr. Irenou Grofovou (např. Cytoarchitectonic structure of the reticular formation of the pons in dogs). U dalších publikací zabývajících se cytoarchitektonikou a spoji retikulární formace je už jako jediný autor. Kromě srovnávacích studií retikulární formace u různých obratlovců prováděl i studie spojů retikulární formace u pot-

114

kanů. V oblasti retikulární formace se stal mezinárodně uznávanou autoritou.

V letech 1968–1969 byl na studijním pobytu v anatomickém ústavu Lékařské fakulty v Hamburku, kde nejen obohatil své zkušenosti, ale také předával své anatomické znalosti. Vybudoval spolu s prof. Drugou neurolaboratoř, ve které s nimi neúnavně pracovaly laborantky paní Patková a paní Kobiánová, později paní Fulínová. Do laboratoře občas zavítal některý ze spolužáků a přátel ze studií, např. chirurgové prof. Pafko, prof. Zeman, neurolog prof. Faber nebo endokrinolog MUDr. Jiří Němeček. Profesor v roce 1967 obhájil práci Descendentní aferentní spoje retikulární formace u krysy a získal titul CSc. Doktorskou disertační práci Retikulární formace a její rapheální systém sepsal v roce 1978 a v roce 1986 získal titul DrSc. na 1. LF UK. V letech 1961–1990 zde působil jako odborný asistent, v roce 1990 získal na základě obhajoby svých prací docenturu a v roce 1991 byl jmenován profesorem. Do roku 1989 publikoval 78 vědeckých prací, z toho 56 samostatně. Podílel se na čtyřech monografiích a vydal pět skript. Po roce 1989 pokračoval stejným tempem, ale většina prací už měla více autorů.

S prof. Hansem ten Donkelaarem z Nijmegenu popisovali imunohistochemicky zná-

zorněné neurony tzv. chemických systémů mozku.

Od cytoarchitektoniky a práce s laboratorními zvířaty nutné pro studium spojů CNS se v jeho laboratoři postupně přecházelo ke studiu neuronů, obsahujících oxid dusnatý pomocí histochemického průkazu NADPH-diaphorázy, a jejich reakcí na lézi cílové struktury a k volumometrickým studiím bazálních ganglií, hippocampu a amygdaly.

Takže éter, stereotaktický operační stůl na potkany a elektrody byly nahrazeny počítači a snímky z MR dodávané z radiologické kliniky díky prof. Šonkovi a RNDr. Krásenskému.

Prof. Petrovický a prof. Mašek se stali průkopníky neuroimunologie. Odhalovali vliv různých mozkových struktur na aktivitu imunitního systému.

Profesor byl vždy precizní v základním výzkumu, ale také úzce spolupracoval s kliniky a hledal praktické využití neuroanatomických poznatků. Jeho postgraduální studenti jsou dnes uznávanými odborníky a výbornými neurochirurgy (např. doc. MUDr. Petr Vachata, doc. MUDr. Daniel Hořínek, MUDr. Robert Bartoš). V jeho laboratoři získal titul CSc. v oboru normální anatomie, histologie a embryologie v roce 2000 také MUDr. Petr Zach, nynější přednosta ústavu anatomie na 3. LF UK. Laboratoří prošla za studií i neuro-

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 114– 115

VZPOMÍNKA NA PROF. PAVLA PETROVICKÉHO

ložka MUDr. Daniela Bláhová, roz. Kolesárová, která svého muže MUDr. Drahomíra Bláhu potkala na anatomickém ústavu a nyní se spolu věnují převážně rehabilitaci ve vlastním soukromém centru CityMed. Prof. Petrovický byl členem psychiatrické společnosti a rád pro ni přednášel o limbickém systému. Vedl také postgraduální přípravu MUDr. RNDr. Jiřího Brabce, který se zabýval volumometrií bazálních ganglií a změnami jejich objemu během stárnutí.

Ten nyní působí jako neurolog v USA. Pan

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 114– 115

profesor nás při ruční volumometrii vždy vedl k tomu, abychom hranice struktury na MR hodnotili na základě znalostí jejího histologického obrazu.

Profesor Petrovický byl nadšeným učitelem, vždy měl vše dobře zorganizováno a uměl věci názorně vysvětlit. S prof. Drugou sepsali objemnou dvoudílnou Neuroanatomii a později stručnější „Malou neuroanatomii“. Spolu s kolegy z anatomického ústavu vytvořili učebnici anatomie nejprve v podobě skript, potom ve třech knihách.

Jeho publikace Klinická neuroanatomie, na které spolupracoval s význačnými neurology a neurochirurgy, získala prestižní Cenu Josefa Hlávky za rok 2008 v oblasti lékařských věd. Jeho stále vylepšovaná skripta Řezy mozkem doprovázejí už mnoho generací studentů. Ve spolupráci s mladšími kolegy MUDr. Brabcem a doc. Naňkou vytvořil Interaktivní dráhy CNS dostupné na webové stránce anatomického ústavu. S šarmem a důrazem organizoval překlady anatomických atlasů Rohen Yokochi a Sobotta.

V letech 1992–1997 prof. Petrovický vedl anatomický ústav 1. LF. Vždy dbal na vysokou úroveň výuky, protože ji považoval za nejdůležitější část činnosti anatomického ústavu. Rád přednášel i učil praktika. Výborně kreslil a dokázal i složité vztahy vyjádřit jednoduchými schematy. Tradiční anato-

mii, např. precizní znalost kostí karpu a řezů mozkem, doplňoval výukou orientace na snímcích RTG, CT a MR. Byl také přísným, ale spravedlivým examinátorem, na což často a rád vzpomíná např. prof. Vladimír Beneš mladší. Zavedl oblíbené nepovinné odpolední přednášky a později volitelný předmět Dráhy CNS. Tam vždy bylo plno, i v dobách, kdy se za něj ještě neudělovaly kredity. Nalákal ke studiu mozku mnoho pozdějších vynikajících lékařů.

Prof. Petrovický byl v práci vždy velmi aktivní, ale uměl i aktivně odpočívat. Mezi jeho velké koníčky patřili chov ozdobné drůbeže, zahrádkaření, lyžování, fotografování a horské túry. Měl mnoho přátel mezi sousedy v Řepích, kde s manželkou bydleli.

Dlouhodobé nemoci, která ho na konci života postihla, vzdoroval ze všech sil a velice nerad se loučil s posluchárnou, pracovnou i laboratoří. Po odchodu do důchodu už na ústav nepřišel, jen jsme si občas telefonovali. Pan profesor zemřel 12. 7. 2019 ve věku nedožitých 82 let. V prof. Petrovickém ztrácí česká i mezinárodní anatomická i klinická komunita a 1. LF UK významného představitele. Čest jeho památce.

MUDr. Veronika Němcová, CSc. Anatomický ústav 1. LF UK Praha

115

PERSONALIA

PERSONAL NEWS

Prof. MUDr. Rudolf Malec, CSc. (1924–2019) V letošním předvánočním období nás zastihla velmi smutná zpráva, že dne 5. 11. 2019 ve věku 95 let naše řady navždy opustil emeritní přednosta hradecké neurochirurgické kliniky prof. MUDr. Rudolf Malec, CSc. Narodil se (a kromě několika válečných let) i zůstal v období studií i své profesionální kariéry v Hradci Králové. Středoškolská studia absolvoval na hradeckém gymnáziu a jistě byl v tomto období ovlivněn prostředím tehdejšího „salonu republiky“.

Druhá světová válka zasáhla do jeho plánů na vysokoškolská studia, a přesto rád vzpomínal na 2 roky strávené v lékárně v Novém Bydžově, kde pracoval, vnímal život na malém městě a z tohoto pobytu vytěžil nejen aktivní vztah k farmakoterapii, ale i možnost publikovat své ilustrace v tištěné podobě a zabývat se ve svých kresbách i psychologií rázovitých postav městečka.

Okamžitě po skončení války patřil k prvním, kteří nastoupili na studia na tehdy nově vzniklé hradecké lékařské fakultě, a v květnu 1950 zde promoval. Během studií aktivně působil na anatomickém ústavu fakulty, kde je stále možné použít jím kreslené výukové tabule. Ke konci studií už projevil zájem o neurologii a neurochirurgii, kterou tehdy začal v Hradci Králové rozvíjet asistent Petr. Rudolf Malec zde vypomáhal nejdříve jako medik a v červnu 1950 nastoupil na chirurgickou kliniku, jejíž součástí bylo neurochirurgické oddělení. Po základní vojenské službě, kterou zčásti absolvoval v blízkých Opatovicích nad Labem a během níž se mu podařilo udržet kontakt s neurochirurgií, se vrátil na tehdy nově konstituovanou neurochirurgickou kliniku. V této době již začal publikovat pravidelně práce týkající se širokého spektra neurochirurgických problémů, ale věnoval se i (tehdy ojedinělé práci) sestavování scénáře na natočení filmu o ošetřování mozkových cévních výdutí operovaných prof. Petrem.

Tento film později v roce 1956 získal první

116

cenu na festivalu odborných filmů v Benátkách a ve své době, kdy se mozkové výdutě ošetřovaly radikálně jen na několika pracovištích v Evropě, byl velmi přínosný. Kromě běžné klinické práce se pak věnoval cévní problematice a z ní vytěžil v roce 1965 svoji kandidátskou a poté, v roce 1966, i habilitační práci, která se týkala vyšetřování bočního mozkového oběhu pomocí orbitopletysmografie. Nikdy se nestal členem žádné politické strany – funkční místo docenta mu bylo přiznáno až za 15 let. V tomto období se však o to usilovněji věnoval neurochirurgické a zvlášť traumatologické problematice, z níž vytěžil četné publikace a obhájil několik výzkumných úkolů. V řadě prací využil přínosu CT, která byla v Hradci Králové časně instalována. V roce 1986 se stal přednostou neurochirurgické kliniky po prof. Petrovi a dál rozvíjel problematiku cévní i řešení složitých nitrolebních tumorů. Zvlášť se věnoval otázkám použití laseru v chirurgických indikacích, k čemuž měl dobrý předpoklad ve své technické zdatnosti.

V roce 1993 byl jmenován profesorem. Léta 1986–1994, kdy působil jako přednosta kliniky, znamenala její další rozvoj nejen v inovacích operačních postupů, ale i v zavádění nových metod v neurotraumatologii na jednotce intenzivní péče. S úspěchem kráčel po úzké cestě lemované na jedné straně nebezpečím konzervativizmu, na druhé straně hazardérstvím nebo nekritickým podléháním neseriózním módním trendům. Publikoval 135 vědeckých prací a přednesl více než 250 vědeckých sdělení – řadu z nich na neurochirurgických kongresech po celé Evropě.

Prof. Malec významně působil po celé toto období jako pedagog, který učil mnoho generací mediků. Ti rádi vzpomínají na jeho vtipné, graficky nadstandardně vybavené přednášky. Své zkušenosti předával také četným postgraduálním studentům a mladším

kolegům. Za tuto svoji činnost byl oceněn stříbrnou a zlatou medailí Lékařské fakulty v Hradci Králové a stříbrnou medailí UK. Byl čestným členem České neurochirurgické společnosti, dlouhá léta byl aktivním členem Training Committee Evropské asociace neurochirurgických společností. Působil také jako tajemník České neurochirurgické společnosti a po dvě období byl zvolen jejím předsedou.

Profesor Malec měl nevšední malířské nadání a tato schopnost výtvarného vidění okolního světa mu později ulehčila vnímání anatomických situací a pomohla mu v jeho schopnosti perfektně se orientovat v operačním poli. Pod vlivem svého profesora výtvarné výchovy Karla Štěrby se začal od mládí věnovat kresbě. Později se vypracoval na skvělého portrétistu, který byl schopen několika tahy charakterizovat obličej či postavu.

V roce 2016 završil svoje kreslířské úsilí vydáním knihy „Lidé hradečtí“, v níž poutavým způsobem zvěčnil mnoho významných postav nejenom lékařského, ale i společenského a kulturního života města Hradce Králové.

V roce 2014 prof. Malec obdržel „Primus inter pares“ – cenu dr. Františka Ulricha za celoživotní významný přínos ve vědecké a pedagogické činnosti – a současně za jeho výtvarné aktivity, kterými obohacoval společenský život nejen v Hradci Králové, ale i v celé ČR. Skromnost, pracovitost, otevřenost a nevšední lidský rozměr patřily k jednoznačným charakterovým vlastnostem prof. Malce, které se trvale zapsaly do srdcí a vzpomínek jeho kolegů a přátel. prof. MUDr. Svatopluk Řehák, CSc. emeritní přednosta Neurochirurgické kliniky LF UK a FN Hradec Králové

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 116

REVIEWS

RECENZE

Recenze monografie V. Matejčík, Z. Haviarová, R. Kuruc et al. Intraspinal variations of nerve roots. Cham: Springer Nature Switzerland AG 2019, ISBN 978-3-030-01685-2, eISBN 978-3-030-01686-9.

Monografia „Intraspinal variations of nerve roots“ publikovaná vydavateľstvom Springer Nature Switzerland AG v roku 2019 v anglickom jazyku je odbornej verejnosti k dispozícii v klasickej knižnej aj v elektronickej podobe. Spis tvorí 17 kapitol s podkapitolami, doplnených predhovorom („Preface“), obsahom („Contents“), zoznamom použitých skratiek („Abbreviations“) a závermi („Conclusion“). Každú z podkapitol autori končia bibliografickými údajmi vhodne využitých literárnych prameňov („References“), pričom najstaršia zo spomínaných publikácií pochádza z roku 1901 a najno-

všia z roku 2017. Celý text je doplnený 3 tabuľkami, 37 farebnými a 63 čierno-bielymi schémami, 3 farebnými mikrofotografiami informujúcimi čitateľa o histologickom obraze stavby periférneho nervu, 3 farebnými zábermi operačných situácií typických pre nervovú rekonštrukciu, 28 farebnými fotografiami anatomických preparátov miechy, miechových koreňov a spinálnych nervov, názorne demonštrujúcimi popisované anomálie. Ide o pozoruhodnú vedeckú prácu opierajúcu sa o viac ako desaťročné osobné skúsenosti získané disekciami 43 čerstvých kadáverov a konfrontované so zásadnými

poznatkami významných domácich aj zahraničných autorov. Dielo je prehľadné, napísané moderným, pútavým spôsobom, text je usporiadaný logicky, doplnený kvalitnou obrazovou dokumentáciou. Tlač na kriedovom papieri a pevná väzba zabezpečili u knižného vydania ďalšiu pridanú hodnotu.

Predložená monografia je určená hlavne neurológom, neurochirurgom a traumatológom, prináša však cenné informácie a inšpiráciu aj pre ďalší rozvoj neuroanatómie a neurovied. prof. MUDr. Igor Šulla, DrSc.

Soutěž o nejlepší práci publikovanou v časopise Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie V roce 2020, stejně jako v předchozích letech, probíhá soutěž o nejlepší článek časopisu ČSNN. Zařazeny budou práce otištěné v číslech 2020/1–6. Vítěze vyberou členové redakční rady a bude vyhlášen u příležitosti 34. Českého a slovenského neurologického sjezdu v Olomouci.

Předem děkujeme všem autorům za zaslané příspěvky.

Cesk Slov Ne urol N 2020; 83/ 116(1): 117

117

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

SEKRETÁŘ REDAKCE

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO, FEAN

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

Fakultní nemocnice Ostrava a 1. LF UK Praha skoloudik@email.cz

REDAKCE

REDAKČNÍ RADA

prof. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D.

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO

prof. MUDr. M. Smrčka, Ph.D., MBA

Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha ales.bartos@nudz.cz

Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava michal.bar@fno.cz

Neurochirurgická klinika LF MU a FN Brno msmrcka@med.muni.cz

prof. MUDr. J. Benetin, PhD.

prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D.

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA, FEAN

II. neurologická klinika LF SZU a UN Bratislava benetinj@mail.telekom.sk

Neurocentrum, Krajská nemocnice Liberec petr.suchomel@nemlib.cz

prof. MUDr. M. Galanda, CSc.

prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc.

Neurochirurgická klinika SZU FN F. D. Roosevelta, Banská Bystrica mgalanda@nspbb.sk

Neurochirurgická klinika LF UK a UN Bratislava juraj.steno@fmed.uniba.sk

prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D.

Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha ivana.stetkarova@lf3.cuni.cz

Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO, FEAN Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice neurolkl.snp@unlp.sk Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

Oddělení dětské neurologie, Thomayerova nemocnice, Praha jan.hadac@ftn.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D.

doc. MUDr. D. Horáková, Ph.D.

Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno hoslej@fnbrno.cz

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN Praha dana.horakova@lf1.cuni.cz

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D.

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN

prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

Neurologická klinika, Jesseniova LF UK v Martine egon.kurca@uniba.sk

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD.

Neurologická klinika LF SZU v Bratislave l.lisy@hotmail.cz

II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno vohanka.stanislav@fnbrno.cz

prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc.

prof. MUDr. M. Sameš, CSc. Neurochirurgická klinika Masarykovy nemocnice, Ústí nad Labem martin.sames@mnul.cu

prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc., MHA, FEAN

prof. MUDr. P. Turčáni, PhD., FAAN I. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava – Staré Město peter.turcani@sm.unb.sk Čestní členové

Prof. Dr. med. R. Fahlbush Zentrums für Endokrine Neurochirurgie am International Neuroscience Institute (INI), Hannover, Německo

Prof. Dr. B. George Paříž, Francie

Prof. J. Jankovic, MD Baylor College of Medicine Medical Center, Houston, TX, USA

Prof. O. Kolar, MD Indiana Center for Multiple Sclerosis and Neuroimmunopathologic Disorders, Indianapolis, IN, USA

© Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2020

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653.

ISSN 1210-7859.

ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno.

Odpovědný redaktor: Mgr. Lucie Simonidesová.

Grafická úprava: Karel Zlevor.

Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6× ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné).

118

Objednávka předplatného na adrese: www.predplatne-ambit.cz.

Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Josef Seher, e-mail: josef.seher@mhw.cz, GSM: +420 733 675 008 Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu.

Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že

za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu.

Toto číslo vychází: 31. 1. 2020

http://www.csnn.eu

Relabující forma roztroušené sklerózy (RRS) Kdy je potĖeba zahájit léÏbu

C

vysoce účinnou terapií?

** Seznam cen a úhrad LP/PZLÚ k 1. 10. 2019

od 1. 10. 201 9 z prostředků veřejného zdravotního p ojištění také v indika ci PPRS.**

NEJDŘÍVE

1-4

T Zkrácená informace o přípravku Ocrevus 300 mg – koncentrát pro infuzní roztok Účinná látka: ocrelizumabum. Indikace: Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod. Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PPRS), s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zobrazovacími metodami prokázanou zánětlivou aktivitu. Dávkování: Úvodní dávka 600 mg přípravku Ocrevus se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí. Následné dávky přípravku Ocrevus se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců. Doporučení pro úpravy dávkování u konkrétních nežádoucích účinků naleznete v SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, současná aktivní infekce, pacienti v závážném imunokompromitovaném stavu, známé aktivní maligní onemocnění. Upozornění: Reakce související s infuzí (IRR): u ocrelizumabu se vyskytly IRR. Příznaky mohu nastat v průběhu jakékoli infuze, ale byly častěji hlášeny během první infuze a v průběhu 24 hodin od podání infuze (pruritus, vyrážka, urtika, erytém, iritace hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, horečka, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea a tachykardie). Hypersenzitivní reakce: se mohou projevit v průběhu jakékoli infuze, ale typicky se neprojevují v průběhu první infuze. U následných infuzí mají závažnější příznaky, než které nastaly dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na ocrelizumab nesmějí být tímto přípravkem léčeni. Infekce: Podání přípravku Ocrevus musí být u pacientů s aktivní infekcí odloženo, dokud infekce neodezní. Těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) by neměli být tímto přípravkem léčeni. *Reaktivace hepatitidy B: U pacientů léčených anti-CD20 protilátkami byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a úmrtí. Před zahájením léčby přípravkem Ocrevus musí být u všech pacientů proveden screening HBV podle místní praxe.

Pacienti s aktivní HBV nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Malignity: Pacienti se známou aktivní malignitou nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů: Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu nesmí být léčeni tímto přípravkem, dokud se stav nevyřeší. Očkování živými nebo atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby a dokud nedojde k doplnění B-buněk nedoporučuje. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby ocrelizumabem. Doporučuje se očkovat pacienty sezónními usmrcenými chřipkovými vakcínami. Lékové interakce: se nepředpokládají, protože ocrelizumab se z oběhu odstraňuje katabolismem. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musejí v průběhu doby, kdy dostávají přípravek Ocrevus a po dobu 12 měsíců po poslední infuzi přípravku Ocrevus používat antikoncepci. Přípravek Ocrevus je humanizovaná monoklonální protilátka G1 podtypu imunoglobulinů a o imunoglobulinech je známo, že prostupují placentární bariérou. Je třeba se vyvarovat podávání přípravku Ocrevus v těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevažuje nad potenciálními riziky pro plod. Nežádoucí účinky: Nejdůležitější a nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly IRR a infekce. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení přípravku: 10 ml koncentrátu ve skleněné injekční lahvičce. Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration GmbH, Grenzach-Wyhlen, Německo. Registrační číslo: EU/1/17/1231/001, EU/1/17/1231/002. Datum první registrace: 8. 1.

2018. Poslední revize textu: 16. 12. 2019. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku Ocrevus. Podrobné informace k dispozici na www.ema.europa.eu. * Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku.

T Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Reference: 1. Hauser SL et al. N Engl J Med. 2017;376(3):221-234. 2. Hauser SL et al. (Supplementary appendix). N Engl J Med. 2016. http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1601277/suppl_file/nejmoa1601277_appendix.pdf. 3. Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al. Brain. 2010;133(Pt 7):1900-13. 4. KKNEU0031 – Klinický standard pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica, verze 1.0.

ROCHE s.r.o.

Futurama Business Park Bld F Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8 tel.: +420 220 382 111 e-mail: prague.info@roche.com www.roche.cz

CZ/OCR/0619/0037a(2)

PPRS = primárně progresivní roztroušená skleróza

HRAZEN