Introduzione L’Esofago di Barrett (BE) è la condizione in cui un epitelio colonnare metaplasico rimpiazza l’epitelio squamoso pluristratificato dell’esofago distale predisponendo al cancro. La trasformazione dell’epitelio è una condizione acquisita ed è dovuta al reflusso gastroesofageo che agisce sulle cellule staminali multipotenziali determinando un cambiamento nel segnale genetico in modo tale da indurre la differenziazione in senso colonnare; ricerche recenti hanno mostrato il ruolo del reflusso gastroesofageo anche nella iniziazione e nella promozione del cancro (1). Il BE evolve verso l’adenocarcinoma con un processo graduale che inizia dalla metaplasia intestinale (IM) e arriva al carcinoma invasivo attraverso la displasia di basso grado (LGD) e poi quella di alto grado (HGD). L’evoluzione dell'HGD in carcinoma intramucoso (IMC o stadio T1a), limitato alla lamina propria è definito come “neoplasia precoce”. La successiva infiltrazione sottomucosa (T1b) comporta un rischio di coinvolgimento linfonodale che aumenta dal 10% al 30% fino al 70% quando la lesione è limitata rispettivamente al terzo superiore, medio e inferiore della sottomucosa. L'incidenza annuale di adenocarcinoma nel BE non di-
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Le terapie endoscopiche sono entrate nella pratica clinica come valide alternative alla chirurgia nel trattamento della displasia e neoplasia precoce su esofago di Barrett (BE) per la capacità che hanno mostrato nel ridurre la morbilità e il rischio di progressione a neoplasia invasiva. In questa revisione della letteratura sono riassunte gli ultimi dati di letteratura riguardanti le tecniche endoscopiche oggi utilizzate nel BE.
Claudia Cesaro Gianluca Rotondano Maria Antonia Bianco
U.O.C. di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva O.O. R.R. Area Vesuviana Presidio “A. Maresca”, ASLNA3 sud di Torre del Greco (NA)
splastico è < 0.5%, ma il rischio di progressione a carcinoma aumenta all’1.7% nella LGD e arriva al 6-10% nella HGD (2). La scelta di trattare o meno il BE e con quale modalità si basa sulla valutazione del rischio di progressione neoplastica e sulla corretta stadiazione dal momento che la prognosi dipende fondamentalmente dalla profondità di invasione e dal coinvolgimento linfonodale. L'esofagectomia a cielo aperto ha rappresentato per lungo tempo il trattamento "gold standard" per l'HGD e l'IMC su BE, sebbene gravata da significativa mortalità e morbilità (20-50% e 3-5% rispettivamente) (3). In anni recenti la gestione del BE displastico e della neoplasia precoce si è arricchita con l'introduzione di una o più terapie endoscopiche finalizzate a eradicare l’epitelio metaplastico/displastico, ripristinando il normale epitelio squamoso. Un sostanziale corpo di evidenza documenta il vantaggioso rapporto di costo-efficacia dei trattamenti endoscopici rispetto alla esofagectomia, nell’ambito di una valutazione multidisciplinare che coinvolga endoscopista, patologo, e chirurgo (3). Le terapie endoscopiche attualmente disponibili sono classificate in ablative e resettive in base alla possibilità o meno di acquisire un campione di tessuto, step fondamentale per l'ottimale stadiazione della malattia (tabella 1).
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ne di un segmento lungo di BE, è del 6.4%, meno frequente rispetto a quello Tecniche ablative (senza acquisizione di tessuto) Tecniche resettive (con acquisizione di tessuto) post-EMR (9). Laser Resezione mucosa (EMR) Questi dati sono molto simili a quelli riportati dall’US Coagulazione multipolare (MPEC) Dissezione sottomucosa (ESD) RFA Registry contenenArgon plasma coagulatore (APC) ti tutti i dati raccolti nella Terapia fotodinamica (PDT) pratica clinica quotidiana Ablazione con radiofrequenza (RFA) da istituzioni accademiche e non, riflettendo la stima Crioterapia dell’efficacia della RFA nel Modalità terapeutiche quali APC, MPEC e laser terapia sono di uso infrequente per l’alto tasso di “mondo reale” (10). relapse e per il significativo rischio di sviluppo di metaplasia subsquamosa Un recente studio sui fattori predittivi di scarsa risposta alla terapia ablativa ha identificato nell’esofagite da reflusso non responder ai PPI il principale predittore di fallimento; emerge pertanto la necessità di studiare le caratteristiche cliniche della malattia da reflusso nei paLa RFA negli ultimi anni è emersa come modalità di scel- zienti candidati a RFA, allo scopo di stratificare i pazienti ta per il trattamento del Barret displastico. La procedura, in base al rischio e considerare in tale gruppo la sola della durata di 20-30 minuti, consiste nell’applicazione sorveglianza endoscopica, una resezione stepwise o di energia termica (10 o 12 j/cm2 a seconda del grado di un’ottimizzazione della soppressione acida per via andisplasia) al tessuto target con una profondità tra i 500 che chirurgica da far precedere alla RFA (11). Infine, e 1.000 µm attraverso due diversi devices: il sistema l’accumularsi dei dati di outcome a lungo termine dopo HALO360 per l’ablazione circonferenziale e quello HA- RFA sottolinea l’importanza di una continua sorveglianLO90 per l’ablazione focale (4). Recentemente, regimi za endoscopica anche dopo una terapia ablativa efficasemplificati con riduzione dei tempi procedurali hanno ce per la possibilità, anche se remota, della persistenza dimostrato pari efficacia e maggiore sicurezza, miglio- della IM subsquamosa o “buried Barrett” che mantiene rando il discomfort per il paziente (5). il potenziale di progressione neoplastica (9). In pazienti con BE non displastico, i risultati dello studio multicentrico statunitense AIM trial documentano che la RFA circonferenziale assicura il 70% di completa remissione della metaplasia intestinale (CR-IM) a 1 anno, l’aggiunta di RFA focale nei soggetti con recidiva della IM garantisce una CR-IM del 98% a 2.5 anni e tale re- La PDT sfrutta il processo fotochimico con il quale l’inmissione completa viene mantenuta nel 92% dei casi a terazione tra un agente foto sensibilizzante e una fonte 5 anni di follow-up senza stenosi né “buried Barrett” (6). luminosa a lunghezza d’onda e potenza specifiche deNei pazienti con BE displastico l’efficacia della RFA è termina la distruzione di un tessuto. confermata dal trial randomizzato controllato verso Tale tecnica è stata una delle prime opzioni come teplacebo (AIM dysplasia trial) in cui la completa eradi- rapia ablativa nel BE; tuttavia sebbene gli studi iniziali cazione della displasia (CR-D) è riportata nell’81% dei avessero dimostrato buoni risultati in termini di erapazienti con HGD, in associazione a una riduzione del dicazione della neoplasia, il suo utilizzo attualmente è tasso di sviluppo di cancro del 16% (7). Anche per que- molto limitato a causa degli effetti collaterali (fotosensisto sottogruppo di pazienti con BE displastico vi sono bilità, formazione di stenosi fino al 30%, dolore toracico dati di durabilità a 2 anni con il 98% di CR-D e il 91% e disfagia) e il rischio significativo (> 30%) di metaplasia subsquamosa (4). di CR-IM (8). Una recente revisione sistematica di 18 studi, seppure limitata dalla significativa eterogeneità, ha documentato in oltre 3.800 pazienti trattati con RFA una CR-D del 91%, una CR-IM del 78% ed una recidiva della IM del 13% (9). La sicurezza della metodica è testimoniata da La crioterapia con spray di azoto liquido o con CO2 è una bassa percentuale di complicanze tra cui il dolore una modalità di recente utilizzo nel trattamento del BE; toracico (8.9%), la nausea (7.5%), e il sanguinamento oltre al danno cellulare diretto e all’apoptosi una carat(1.6%). Anche il tasso di stenosi, associato all’ablazio- teristica distintiva di questa tecnica ablativa è rappre-
tabella 1: terapie endoscopiche per esofago di Barrett
Ablazione con Radiofrequenza (RFA)
Terapia fotodinamica
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Crioterapia
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I maggiori vantaggi, oltre al basso costo, sono rappresentati dalla rapidità dell’induzione del danno, anche di aree ampie, e la non necessità di contatto diretto, rendendo la crioterapia preferibile in condizioni di tortuosità anatomica dell’esofago. Le principali complicanze sono il dolore toracico e la disfagia, peraltro di grado moderato e autolimitantesi; la perforazione e la formazione di stenosi esofagee si verificano in meno del 5% dei casi. I dati presenti in letteratura, seppure incoraggianti, sono a tutt’oggi limitati a piccoli studi clinici costituiti in gran parte da case series che mancano di follow-up a lungo termine e spesso condotti nell’ambito di terapia di salvataggio per displasia persistente. In uno studio retrospettivo su 60 pazienti, il 97% aveva ottenuto una CR-D e il 57% una CR-IM con un riscontro di metaplasia subsquamosa in soli 2 soggetti. Con tale profilo di sicurezza ed efficacia la crioterapia appare una modalità terapeutica promettente, ma sono necessari trials clinici randomizzati prima di considerarla una valida alternativa nel trattamento del BE (12).
Resezione Endoscopica (EMR) L’EMR nel BE ha lo scopo di rimuovere una lesione visibile o un tratto di mucosa piatta con riscontro istologico di displasia o neoplasia precoce. Tra le molteplici tecniche quelle più largamente utilizzate sono la “cap-snare” e la “band-snare”. La prima utilizza un cappuccio di plastica sul terminale dell’endoscopio, all’interno del quale la mucosa target viene aspirata, intrappolata e successivamente resecata con ansa, previo lifting sottomucoso con 5-15 mL di adrenalina diluita. Con la tecnica band-snare la mucosa displastica viene aspirata nella camera del legatore e il rilascio di un laccio crea uno pseudopolipo che viene poi resecato per mezzo di un’ansa (4). Sia eseguita “en bloc” che “piecemeal”, l’EMR mostra un’efficacia nella rimozione della displasia/neoplasia paragonabile a quella dell’esofagectomia, (90% di CRD) (13) ed un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 96% (4). Il grado di differenziazione del tumore, la profondità d’invasione, l’assenza di tumore ai margini di resezione e l’invasione linfovascolare sono i fattori che consentono di considerare curativa o meno l’EMR (4).
Per quanto concerne la sicurezza della metodica, un recentissimo report della Mayo Clinic analizza gli esiti di oltre 2500 procedure eseguite su 681 pazienti tra il 1995 e il 2008. Nessuna perforazione, 1.2% di sanguinamento postresezione e 1% di stenosi sintomatica (tutte risolte endoscopicamente) sono risultati che si commentano da soli, sebbene raggiunti da operatori super-esperti in un centro super-specialistico dedicato (14). Nonostante i buoni tassi di eradicazione, l’EMR focale di una lesione visibile è associata a un rischio di neoplasia sincrona e metacrona che varia tra il 14% e il 47% (4). In alcuni centri è stata sperimentata pertanto la resezione endoscopica radicale (complete Barrett’s eradication EMR o CBE-EMR) con lo scopo di rimuovere tutto l'epitelio metaplasico con tassi di completa risposta del 76-100% (15). La recente proposizione di un trattamento combinato sequenziale resettivo e ablativo in modo tale da rimuovere la lesione neoplastica visibile con EMR ed eradicare il rimanente epitelio metaplastico o displastico con RFA appare l’opzione terapeutica dotata di maggiore efficacia, con CR-D e CR-IM superiori al 90% dei casi (4). Un trial clinico randomizzato di confronto tra EMR vs. EMR + RFA ha dimostrato tassi di eradicazione della displasia/neoplasia comparabili ma una significativa minore morbidità nel gruppo trattato con terapia combinata (stenosi 88% vs. 15%) (16). Infine, recenti dati sull’endoterapia combinata in pazienti con neoplasia infiltrante la sottomucosa superficiale (T1b sm1) ha documentato un tasso di cura dell’87% e una sopravvivenza attuariale a 5 anni dell’84% (17).
Dissezione Sottomucosa (ESD) L’ESD consente di resecare ampie lesioni “en bloc”, con il vantaggio di acquisire un campione più ampio per la tipizzazione istologica, ma tale tecnica è gravata da una più alta percentuale di complicanze e richiede un lungo training e un’ampia esperienza dell’operatore. Recenti segnalazioni sull’impiego del protocollo combinato ESD più RFA documentano la fattibilità della procedura e l’efficacia con tassi di completa remissione della neoplasia precoce su BE del 96.4% (18). A tutt’oggi non esistono evidenze a sostegno della superiorità dell’ESD rispetto all’EMR per raggiungere la completa remissione e migliorare la sopravvivenza, pertanto il suo ruolo rimane ancora da valutare.
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sentata dall’induzione di una risposta immunitaria antitumorale tale da determinare danno anche alle cellule al di fuori dell’area di ablazione (12).
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Raccomandazioni sulla gestione endoscopica dell’esofago di Barrett
Di seguito sono riportate le principali raccomandazioni sulla gestione del BE (1,19). Trattamento della HGD/IMC Raccomandato rispetto alla sola sorveglianza endoscopica e da preferire rispetto alla terapia chirurgica nella maggior parte dei pazienti. Nella displasia associata a una lesione visibile è raccomandata la EMR per determinare lo stadio T e l’eradicazione del BE residuo indipendentemente dall’assenza o meno di displasia. La RFA è considerata la migliore modalità ablativa per il trattamento dell’HGD su mucosa piatta oppure per l’eradicazione del BE residuo dopo EMR. Nel cancro sottomucoso (T1b) con profondità d’invasione < 500 µm (sm1) e senza invasione linfovascolare, il trattamento endoscopico è considerato una valida alternativa all’esofagectomia.
Trattamento della LGD La diagnosi di LGD tende a essere sovrastimata (fino al 42%) soprattutto durante una prima valutazione istologica; secondo la maggior parte degli esperti la lesione visibile o localizzabile con LGD confermata da parte di un secondo patologo esperto, deve essere trattata con EMR; nel caso in cui essa non sia nuovamente localizzabile per la conferma istologica, la scelta è tra la sola sorveglianza endoscopica o una terapia ablativa.
Claudia Cesaro et al > Endoterapie per Barrett
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Trattamento del BE non displastico Ad oggi non vi è indicazione a trattare endoscopicamente questa tipologia di pazienti, se non nell’ambito di trials clinici. Infatti, essendo il rischio di cancro in assenza di displasia molto basso, non è giustificato alcun tipo di trattamento che, come provato, non determina mai un’ablazione del 100% dell’epitelio metaplasico, continuando a richiedere in ogni caso una periodica sorveglianza endoscopica.
Corrispondenza
Gianluca Rotondano Unità Operativa di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva O.O. R.R. Area Vesuviana Presidio “A. Maresca”, ASLNA3 sud Via Montedoro, 80059 - Torre del Greco (NA) Tel. + 39 0818490103 Fax + 39 0818490109 e-mail: gianluca.rotondano@virgilio.it
Bibliografia 1. Spechler SJ, Sharma P, Souza RF et al. American Gastroenterologic Association medical position paper on the management of Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2011;140:1084-91. 2. Wani S, Puli SR, Shaheen NJ et al. Esophageal adenocarcinoma in Barrett's esophagus after endoscopic ablative therapy: a meta-analysis and systematic review. Am J Gastroenterol 2009;104:502-13. 3. Zehetner J, DeMeester SR, Hagen JA et al. Endoscopic resection and ablation versus esophagectomy for high grade dysplasia and intramucosal adenocarcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:39-47. 4. Enestvedt BK, Ginsberg GG. Advances in endoluminal therapy for esophageal cancer. Gastrointest Endosc Clin N Am 2013;23:17-39. 5. Van Vilsteren FG, Phoa KN, Alvarez Herrero L et al. Circumferential balloon-based radiofrequency ablation of Barrett's esophagus with dysplasia can be simplified, yet efficacy maintained, by omitting the cleaning phase. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:491-8. 6. Fleischer DE, Overholt BF, Sharma VK et al. Endoscopic radiofrequency ablation for Barrett's esophagus: 5-year outcomes from a prospective multicenter trial. Endoscopy 2010;42:781-9. 7. Shaheen NJ, Sharma P, Overholt BF et al. Radiofrequency ablation in Barrett's esophagus with dysplasia. N Engl J Med 2009;360:2277-88. 8. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE et al. Durability of radiofrequency ablation in Barrett's esophagus with dysplasia. Gastroenterology 2011;141:460-8. 9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Efficacy and durability of radiofrequency ablation for Barrett’s Esophagus: systmatic review and metanalysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:124555. 10. Lyday WD, Corbett FS, Kuperman DA et al. Radiofrequency ablation of Barrett's esophagus: outcomes of 429 patients from a multicenter community practice registry. Endoscopy 2010;42:272-8. 11. van Vilsteren FG, Alvarez Herrero L, Pouw RE et al. Predictive factors for initial treatment response after circumferential radiofrequency ablation for Barrett’s esophagus with early neoplasia: a prospective multicenter study. Endoscopy 2010;42:272-78. 12. Chen AM, Pasricha P. Cryotherapy for Barrett's esophagus: Who, how, and why? Gastrointestinal endoscopy clinics of North America 2011;21:111-8. 13. Pech O, Bollschweiler E, Manner H et al. Comparison between endoscopic and surgical resection of mucosal esophageal adenocarcinoma in Barrett's esophagus at two high-volume centers. Ann Surg 2011;254:67-72. 14. Tomizawa Y, Iyer PG, Wong Kee Song LM et al. Safety of Endoscopic Mucosal Resection for Barrett's Esophagus. Am J Gastroenterol 2013;108:1440-7. 15. Chennat J, Konda VJ, Waxman I. Endotherapy for Barrett's esophagus: Which, how, when, and who? Gastrointest Endosc Clin N Am 2011;21:119-33. 16. van Vilsteren FG, Pouw RE, Seewald S et al. Stepwise radical endoscopic resection versus radiofrequency ablation for Barrett's oesophagus with high-grade dysplasia or early cancer: a multicentre randomised trial. Gut 2011;60:765-73. 17. Manner H, Pech O, Heldmann Y et al. Efficacy, safety, and long-term results of endoscopic treatment for early stage adenocarcinoma of the esophagus with low-risk sm1 invasion. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:630-5. 18. Neuhaus H, Terheggen G, Rutz EM et al. Endoscopic submucosal dissection plus radiofrequency ablation of neoplastic Barrett's esophagus. Endoscopy 2012;44:1105-1. 19. Bennett C, Vakil N, Bergman J et al. Consensus statements for Management of Barrett’s Dysplasia and Early-Stage Esophageal Adenocarcinoma, based on a Delphi Process. Gastroenterology 2012;143:336-46.