TUMORI INFREQUENTI DEL TENUE: neuroendocrino, GIST e linfoma Renato Cannizzaro, Maria Tabuso, Stefania Maiero, Mara Fornasarig
S.O.C. Gastroenterologia Oncologica, Centro di Riferimento Oncologico, Istituto Nazionale Tumori, IRCCS di Aviano (PN)
Small bowel tumors are infrequent and enigmatic, accounting for 1-3% of all gastrointestinal tumors. The most frequent primary small intestinal tumors are neuroendocrine tumors, adenocarcinomas, lymphomas and GIST, but metastatic small bowel tumors are more frequent. The small intestine has been traditionally explored with radiologic studies, but the recent introduction of videocapsule endoscopy and device-assisted enteroscopy have improved detection of small bowel neoplastic lesions. Parole chiave: tumori del tenue, tumori neuroendocrini, GIST, linfomi Key words: small bowel tumors, neuroendocrine tumors, GIST, lymphomas
INTRODUZIONE
I tumori del tenue sono relativamente rari, rappresentando l’1-3% di tutti i tumori gastrointestinali. Secondo i dati dell’Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) pubblicati su “Epidemiologia e Prevenzione. I Tumori in Italia, Rapporto 2010” la prevalenza dei tumori del tenue in Italia all’1 Gennaio 2006 era di 4.634 casi, di cui il 54% uomini e 46% donne (1). L’incidenza dei tumori del tenue è aumentata negli ultimi trent’anni, con l’incremento maggiore riscontrato nei tumori neuroendocrini (2). I tumori del tenue primitivi sono rappresentati prevalentemente dai tumori neuroendocrini (44%), seguiti dagli adenocarcinomi (33%), dai linfomi (15%) e dai GIST (7%) (3). I tumori metastatici del tenue da melanoma cutaneo, colonretto, prostata, polmone e mammella sono più frequenti dei tumori primitivi. La relativa difficoltà di accesso a questo tratto intestinale ha comportato un ritardo diagnostico delle lesioni neoplastiche del tenue. L’imaging radiologico ha finora rappresentato una metodica di rilevo per la valutazione del piccolo intestino, ma l’introduzione dell’enteroscopia con video capsula, dell’enteroscopia con singolo e doppio pallone e dell’ecoendoscopia hanno rivoluzionato il work-up diagnostico delle lesioni del tenue permettendone la localizzazione e la definizione istologica (4,5).
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE DEL TENUE
Le neoplasie neuroendocrine originano dal sistema endocrino diffuso (DES), la sede più frequentemente interessata (60%) è il tratto gastro-entero-pancreatico (GEP). Le neoplasie neuroendocrine sono i tumori maligni più frequenti del tenue, rappresentando il 35% di tutti i tumori del tenue (2). Nel 60% dei casi i tumori neuroendocrini del tratto digerente si presentano già in fase metastatica alla prima diagnosi e nel 25% dei casi sono presenti neoplasie multiple sincrone di differenti istotipi (6). L’età media alla diagnosi è 60 anni, la sopravvivenza a 5 anni è del 65% per malattia localizzata, e 36% per malattia metastatica e la sopravvivenza complessiva è del 55% (7). Negli ultimi decenni la sopravvivenza a 5 anni è rimasta invariata (2).
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I tumori del tenue sono tumori rari ed enigmatici, che rappresentano l’1-3% di tutti i tumori gastrointestinali. I tumori primitivi del tenue più comuni sono i tumori neuroendocrini, gli adenocarcinomi, i linfomi e i GIST, mentre i più frequenti sono i tumori metastatici. Il piccolo intestino è stato tradizionalmente esplorato radiologicamente, la recente introduzione dell’enteroscopia con videocapsula e l’enteroscopia con singolo/doppio pallone hanno permesso una migliore caratterizzazione delle lesioni neoplastiche del tenue.
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La maggior parte dei tumori neuroendocrini viene considerata sporadica. Nel 5-10% dei casi i tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici NET-GEP possono associarsi a sindromi eredo-familiari quali: la Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 1 (MEN1) la malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) la Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) la Sclerosi Tuberosa (TSC) (8).
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La classificazione WHO del 2010 dei tumori neuroendocrini del duodeno, del digiuno prossimale, digiuno distale e ileo distingue tumori neuroendocrini a basso grado e tumori neuroendocrini a grado intermedio e carcinomi neuroendocrini alto grado a piccole e grandi cellule. Al fine di disporre di parametri prognostici più precisi, l’European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) ha recentemente proposto schemi di stadiazione per ciascuna sede di NET-GEP da affiancare alla classificazione WHO, che si basa sulle caratteristiche del tumore primitivo quali il diametro e l’invasività locale (T), sulla presenza di metastasi linfonodali loco-regionali (N) e sulla presenza di metastasi a distanza (M). La combinazione di questi parametri consente di formulare lo stadio della neoplasia. I tumori neuroendocrini vengono distinti in “funzionanti” o “non funzionanti”, a seconda che siano associate o meno a sindrome endocrina funzionale dovuta al rilascio in circolo di ormoni e sostanze biologicamente attive (catecolamine, serotonina, gastrina, glucagone). I tumori neuroendocrini del duodeno comprendono il 2-3% di tutti i tumori neuroendocrini gastrointestinali. Fra questi i più comuni sono il gastrinoma e il somatostatinoma e i tumori neuroendocrini non funzionanti. Il gastrinoma è causa della sindrome di Zollinger-Ellison in circa il 60-65% dei casi. Di solito, si presenta come una lesione di piccole dimensioni (< 1 cm) a carico più frequentemente della prima porzione duodenale e può anche essere caratterizzato da lesioni multiple nell’ambito di una MEN1. I tumori neuroendocrini del digiuno e dell’ileo producenti serotonina possono essere associati a sindrome da carcinoide (diarrea profusa e flushing) nel 10% dei casi. Al momento della diagnosi, il carcinoide è nella maggior parte dei casi già in fase avanzata con metastasi generalmente limitate ai linfonodi regionali (37.4%) e al fegato (73.4%). Nel 40% dei casi, la sede del tumore primitivo è a circa 60 cm dalla valvola ileociecale ed il diametro raramente supera il centimetro. Nel 16.6% dei casi, il carcinoide dell’ileo è associato ad altre neoplasie, la più comune è l’adenocarcinoma. Nella maggior parte dei casi le neoplasie neuroendocrine sono asintomatiche e la neoplasia darà segno di
sé in una fase più avanzata a causa dell’effetto massa sugli organi adiacenti. In questo caso la manifestazione clinica dei tumori neuroendocrini del tenue è generalmente costituita da sintomi aspecifici come dolore addominale e calo ponderale. Il sanguinamento gastrointestinale di origine oscura è la più frequente modalità di presentazione. Il calo ponderale viene riportato nel 50% dei casi, circa il 25% dei casi può esordire con sintomi occlusivi. Nel 10% dei casi può manifestarsi con una perforazione intestinale.
Diagnosi
La diagnosi dei tumori neuroendocrini del tenue è solita-
mente tardiva per la sintomatologia non specifica e la relativa difficoltà di accesso a questo tratto intestinale con un ritardo diagnostico fino a 9 mesi (9). I biomarcatori “specifici” per singoli tumori neuroendocrini funzionanti del tenue sono l’acido 5 idrossi-indolacetico (5-HIAA), la gastrina e la somatostatina mentre la Cromogranina A rappresenta il marcatore più accurato. L’Entero TC e L’Entero RM sono le tecniche radiologiche di prima scelta nella valutazione di pazienti con sospetto tumore neuroendocrino del tenue. L’ecografia addome con mezzo di contrasto è accurata nella valutazione delle metastasi epatiche. La TC è utile per la stadiazione della malattia mediante l’individuazione di metastasi regionali o a distanza. La TC è lievemente più sensibile per la localizzazione del tumore primitivo, invasione mesenterica e lesioni toraciche, mentre la RM ha una maggiore sensibilità per lesioni epatiche. Nel sospetto di un tumore neuroendocrino del tenue l’introduzione dell’enteroscopia con video capsula e dell’enteroscopia a singolo o doppio pallone e dell’ecoendoscopia hanno rivoluzionato il tradizionale workup diagnostico (10). L’enteroscopia con videocapsula permette la localizzazione del tumore del tenue (11), mentre l’enteroscopia device-assisted permette sia la localizzazione che la definizione istologica della lesione mediante biopsie mirate. Endoscopicamente i tumori neuroendocrini del tenue appaiono prevalentemente come masse della sottomucosa o noduli con una superficie traslucida e giallognola e possono apparire ulcerate se superiori a 2 cm (Figura 1). L’ecoendoscopia del duodeno consente la stadiazione loco-regionale mediante l’utilizzo di strumenti radiali o minisonde che possono essere utilizzate anche durante l’enteroscopia device-assisted cosiddetta EUS-Enteroscopy e permettono la misurazione e la definizione dello strato di appartenenza della parete digiuno-ileale della neoplasia. I tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale appaiono come lesioni ipoecogene localizzate nel 2°/3° strato parietale. La scintigrafia per i recettori per la somatostatina (SRS) permette di stadiare la neoplasia e di identificare la po-
endocrino ben differenziato e carcinoma endocrino scarsamente differenziato il trattamento è chemioterapico con l’utilizzo di nuovi farmaci quali sorafenib,bevacizumab, imatinib, everolimus, efficace per tumori con indice di proliferazione superiore al 10-15%.
Figura 1: tumori neuroendocrini del tenue
GIST
sitività dei recettori per la somatostatina con importanti implicazioni terapeutiche. Inoltre, è più sensibile di TC e RM per l’identificazione di metastasi epatiche. La PET con analoghi radio marcati della somatostatina (Ga- DOTA-TOC) ha dimostrato una maggiore sensibilità nella localizzazione del primitivo e delle lesioni metastatiche della TC e dell’SRS (12).
Trattamento
Il trattamento chirurgico radicale va considerato come
scelta prioritaria nei tumori neuroendorini primitivi non metastatici del tenue anche se di piccole dimensioni per la tendenza alla precoce metastatizzazione ai linfonodi regionali. I trattamenti delle lesioni epatiche comprendono il trattamento chirurgico (resettivo, trapianto d’organo) e terapie mini-invasive loco-regionali (radiofrequenza, chemioembolizzazione e radioembolizzazione). Nel caso di una malattia con disseminazione extra-epatica la terapia di elezione è medica per i tumori neuroendocrini ben differenziati consiste nella bioterapia (analoghi della somatostatina), per il carcinoma
dalle cellule interstiziali di Cajal. Nel 30% dei casi insorgono nel tenue (13). Rappresentano le neoplasie primitive mesenchimali più frequenti del tratto gastroenterico. L’incidenza dei GIST in Europa varia da 6.5 a 14.5/milione di abitanti ogni anno (14) e l’età media alla diagnosi è 58 anni. Solitamente sono forme sporadiche, mentre nel 5% dei casi costituiscono forme sindromiche (Neurofibromatosi tipo 1, Triade di Carney). I GIST presentano un caratteristico profilo immunoistochimico. Nel 95% dei casi esprimono la proteina c-kit (CD117), recettore transmembrana dotato di attività tirosinchinasica la cui attivazione innesca la proliferazione cellulare. Nel 70% dei casi esprimono il CD34. Il 75% dei GIST contiene una mutazione del gene KIT e circa l’8% contiene una mutazione del gene PDGFRA. La presentazione clinica è costituita generalmente da sintomi non specifici, quali sazietà precoce, meteorismo, astenia secondaria ad anemia, emorragia gastrointestinale. Raramente può manifestarsi con addome acuto da rottura della lesione o ostruzione. I GIST del duodeno possono essere causa di ostruzione biliare. GIST dell’ileo possono causare intussuscezione. Nel 30% dei casi sono asintomatici.
Diagnosi
Gli esami strumentali più importanti per la diagnosi sono: l’ecoendoscopia, la TC, la RMN, l’enteroscopia con video capsula e l’enteroscopia device-assissted anche con l’utilizzo delle mi-
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I tumori stromali gastrointestinali (GIST) originano
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Figura 2: GIST duodenale
Figura 3: GIST del digiuno
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nisonde eco endoscopiche (Figure 2 e 3). Caratteristiche classiche all’ecoendoscopia sono: aspetto ipoecogeno, forma ovale, localizzazione nel terzo-quarto strato della parete, bordo del tumore liscio e ben definito anche se di grandi dimensioni. Segni di malignità sono rappresentati da contorno irregolare, lacune cistiche e linfonodi con pattern maligno (Figura 4). La presenza anche di solo due di questi segni ha sensibilità del 23% e specificità e valore predittivo positivo del 100% per neoplasia maligna. GIST con un diametro < 3 cm con margine regolare ed eco pattern omogeneo sono solitamente benigni (15). I principali fattori di prognosi sono il numero di mitosi e le dimensioni della neoplasia. Una conta mitotica > 5/50 HPF e un alto indice Ki-67 influenzano negativamente la sopravvivenza libera da malattia.
Figura 4: EUS e GIST Aspetto ipoecogeno Caratteristiche classiche EUS di GIST
Forma ovale posizione nel quarto strato della parete che corrisponde alla muscolare propria Bordo del tumore liscio e ben definito anche se di grandi dimensioni contorno irregolare
GIST maligni
Aspetto disomogeneo Masse con focolai ipoecogeni, spazi cistici o ulcerazione
La resezione chirurgica rappresenta il trattamento per tu-
mori resecabili. Esistono dati emergenti in letteratura sulla resezione endoscopica di GIST a localizzazione gastrica (16,17), ma il suo ruolo rimane da definire mentre mancano dati per i GIST del tenue. AGA raccomanda la resezione chirurgica per GIST > 3 cm, la “National Comprehensive Cancer Network” raccomanda la resezione di GIST > 2 cm. Il trattamento di GIST più piccoli è controverso. La sopravvivenza a 5 anni varia dal 48% all’80%. Nei tumori metastatici l’imatinib, inibitore delle tirosinchinasi, si è rivelato efficace nell’80% dei casi. Nei GIST non responsivi a imatinib trova indicazione il sutinib, inbitore tirosinchinasico e con attività antiangiogenetica. Di recente è stato approvato il regorafenib (inibitore multi-chinasi) per il trattamento dei GIST metastatici non responsivi a imatinib e sutinib.
LINFOMI
alla mucosa (MALT, lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue) con la variante che si associa alla presenza di malattia immuno-proliferativa dell’intestino tenue (IPSID, immunoproliferative small intestinal disease) che coinvolge prevalentemente il tenue prossimale con maggiore frequenza in giovani adulti (19), linfoma mantellare, linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma di Burkitt. Tra i linfomi a cellule T si distinguono il linfoma a cellule T associato a enteropatia (EATL) e il linfoma a cellule T non altrimenti specificabile. Il linfoma mantellare interessa il digiuno e l’ileo terminale assumendo l’aspetto di una poliposi multipla. Il linfoma di Burkitt interessa prevalentemente i bambini e si associa al virus di Epstein-Barr e HIV. I linfomi del tenue possono manifestarsi con dolore addominale, nausea, vomito, calo ponderale, raramente sintomi ostruttivi, perforazione o diarrea.
Diagnosi La diagnosi dei linfomi primitivi del tenue viene posta in base ai criteri di Dawson (20) (Figura 5): assenza di adenopatie periferiche e mediastiniche, conta dei globuli bianchi normale, malattia confinata all’intestino ed ai linfonodi ad esso immediatamente prossimali senza interessamento di fegato e milza.
I linfomi primitivi del tenue rappresentano meno del 2% di tutte le neoplasie gastrointestinali ed il 15%-20% delle neoplasie del tenue. Originano dalla proliferazione clonale di linfociti e si riscontrano prevalentemente nell’ileo (60-65%), seguito da digiuno (20%-25%) e duodeno (6%-8%) (18). I Figura 5: linfomi primitivi del tenue: definizione fattori di rischio sono rappresentati da immunodeficienza congenita o acquisiNon adenopatie superficiali alla diagnosi ta, malattia celiaca, infezioni (Campylobacter jejuni, virus di Epstein-Barr, virus Non adenopatie mediastiniche all’RX torace epatite B) e immunodepressione farmaGB nella norma Criteri di Dawson co indotta (terapia immunosoppressiva nelle malattie infiammatorie intestinali). Non interessamento di fegato-milza Tra i linfomi a cellule B mature del tenue si distinguono il linfoma marginale extranodale del tessuto linfoide associato
Interessamento dei soli linfonodi loco regionali alla laparatomia
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Trattamento
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Figura 6: linfoma del digiuno
Figura 7: linfoma del tenue
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Trattamento
Il trattamento del linfoma primitivo intestinale del tenue è chirurgico in presenza di occlusione intestinale, mentre
il trattamento chemioterapico con l’aggiunta del rituximab ha portato ad un aumento della sopravvivenza.
Corrispondenza
Renato Cannizzaro S.O.C. Gastroenterologia Oncologica Centro di Riferimento Oncologico Istituto Nazionale Tumori, IRCCS Via Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (PN) Tel. +39 0434 659281 Fax +39 0434 659515 e mail: rcannizzaro@cro.it
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La TC permette di identificare lesioni aspecifiche, quali masse, formazioni polipoidi, lesioni infiltrative. Le metodiche diagnostiche più accurate per la diagnosi di linfoma del tenue sono l’enteroscopia con videocapsula, l’enteroscopia a singolo o doppio pallone (Figura 6-7) e l’EnteroTC o EnteroRM. Alla videocapsula il linfoma può apparire come masse, nodulazioni, lesioni rilevate o ulcere.
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