L’endoscopia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali nell’adulto e nel paziente pediatrico Marco Daperno1-2, Salvatore Cucchiara3 con la collaborazione di Salvatore Oliva3
S.C. Gastroenterologia, A.O. Ordine Mauriziano di Torino 2 Italian Group for Inflammatory Bowel Disease, IG-IBD 3 U.O.C. di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica, Dip. di Pediatria, Sapienza - Università di Roma 1
Revisione a cura di Gianluca Rotondano
ASL NA3 sud, P.O. Maresca di Torre del Greco (NA)
Scopo della prima parte del presente contributo è rivedere le indicazioni e la rilevanza clinica dell’endoscopia nella gestione delle malattie infiammatorie croniche intestinali nell’adulto e in età pediatrica, focalizzando l’attenzione sull’endoscopia del tratto digerente inferiore (ileocolonscopia), e non affrontando volutamente possibili argomenti ulteriori come l’endoscopia del tratto prossimale, l’enteroscopia capsulare e l’enteroscopia assistita da device.
Qual è il ruolo dell’endoscopia nella diagnosi di IBD?
L’ileocolonscopia rappresenta una metodica diagnostica necessaria, ancorché non sufficiente e necessariamente da integrare con dati clinici, bioumorali, istologici e radiologici, per giungere alla diagnosi di malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD) e per procedere alla diagnosi differenziale tra malattia di Crohn e colite ulcerosa. Tale ruolo chiave è riconosciuto e sancito anche dalle attuali linee guida per la gestione della malattia di Crohn (1) e della colite ulcerosa (2) emanate dalla European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO).
In età pediatrica inoltre, il ruolo dell’endoscopia (e dell’istologia) diventa ancora più importante per le caratteristiche fenotopiche “sfumate” di queste malattie nei primi anni di vita, che spesso rimangono a lungo non classificate prima di ricevere una precisa definizione nosografica. Al contrario, in età adulta, attraverso l’identificazione di caratteristiche endoscopiche chiave (Tabella 1), l’esame orienta alla diagnosi di Crohn o di colite ulcerosa, l’utilizzo rigoroso di tali criteri classificativi consente nella maggior parte dei casi di ottenere un’indicazione diagnostica estremamente precisa, con quasi il 90% di casi correttamente classificati in un’ampia esperienza (oltre 600 pazienti) pubblicata da Pera e colleghi (3), e un maggior numero di errori diagnostici nel sottogruppo dei pazienti affetti da forme di malattia gravemente attive. Inoltre l’effettuazione di un esame di ileocolonscopia nella fase diagnostica è necessario anche per fornire al Patologo un corretto e completo campionamento bioptico che possa consentire una conferma diagnostica o l’esclusione della diagnosi di IBD (es. coliti infettive, o ad altra etiologia). In età pediatrica invece, anche le caratteristiche istologiche sono non raramente poco specifiche, non permettendo di discriminare con facilità tra colite ulcerosa e malattia di Crohn, soprattutto nelle presentazioni coloniche di questi disordini. Come segnalato nell’ultima revisione dei “criteri di Porto” per la diagnosi delle IBD in età pedia-
Tabella 1: caratteristiche endoscopiche suggestive per malattia di Crohn e colite ulcerosa, con peso relativo desunto dalla regressione lineare. Lo score diagnostico è stato sviluppato in uno studio (3) su 606 esami endoscopici, i valori positivi orientano verso malattia di Crohn, quelli negativi verso colite ulcerosa
Segni
Sensibilità (%)
Specificità (%)
Score
Lesioni segmentarie
55%
99%
+55
Acciottolato
34%
96%
+8
Lesioni anali
15%
100%
+15
Crohn
Colite ulcerosa Lesioni continue
99%
55%
-2
Mucosa granulosa
88%
72%
-3
Scomparsa reticolo
91%
51%
-2
Erosioni o microulcere
67%
87%
-7
Interessamento del retto
92%
43%
-2
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Ruolo dell’endoscopia nella gestione delle IBD (dall’età pediatrica a quella adulta)
183
L’endoscopia nelle MICI nell’adulto e nel paziente pediatrico Tabella 2: criteri endoscopici per la diagnosi e la classificazione delle IBD pediatriche (da: The ESPGHAN Revised Porto Criteria for the Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014, in press modificato)
Segni endoscopici atipici o aspecifici
Segni endoscopici tipici
MALATTIA DI CROHN
Marco Daperno et al > L’endoscopia nelle MICI nell’adulto e nel paziente pediatrico
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• ulcere aftoidi mucosali • ulcere lineari o serpiginose • aspetto ad acciottolato romano • stenosi dell’intestino con dilatazione pre-stenotica • ispessimento della parete intestinale con stenosi luminale all’imaging o chirurgia • lesioni perianali, fistole, ascessi, stenosi anali, ulcere del canale anale, “skin tags” voluminosi ed infiammati • lesioni a salto • ulcere digiunali o ileali
• edema • eritema • friabilità della mucosa • granularità della mucosa • scomparsa del pattern vascolare • ulcere aftoidi isolate • lesioni perianali - ragadi anali della linea mediana, piccole “skin tags”
• Distribuzione continua della malattia a partire dal retto (vedi criteri della colite ulcerosa dell’adulto)
• Risparmio del retto Assenza di malattia macroscopicamente evidente a livello del retto o del retto-sigma • Durata breve di malattia Distribuzione continua della malattia a partire dal retto con possibile risparmio rettale • “Cecal patch” Malattia localizzata a sinistra con aree di infiammazione ciecale e normale aspetto del segmento colico interposto • Localizzazione alta Erosioni o piccole ulcere aftoidi gastriche, non serpi ginose né lineari • Colite acuta severa Distribuzione continua della malattia a partire dal retto
RETTOCOLITE ULCEROSA
trica (4), diventa quindi necessaria e indispensabile l’esecuzione di un campionamento bioptico il più esteso possibile, che includa anche i segmenti intestinali apparentemente non colpiti da infiammazione macroscopicamente rilevabile. Unico elemento istologico che sicuramente permette di orientare verso una forma di malattia di Crohn rimane la presenza di uno o più granulomi in almeno uno dei campioni bioptici (Tabella 2). Sempre nell’ultima revisione dei criteri di Porto (4) è stato evidenziato come spesso la colite ulcerosa in età pediatrica possa essere dicotomizzata in 2 sotto-classificazioni a seconda del quadro endoscopico di presentazione: colite ulcerosa “tipica” e “atipica”. La forma “atipica” include quadri come: la presenza di infiammazione aspecifica dell’ileo terminale detta “backwash ileitis”; la presenza nelle coliti sinistre di un “cecal patch”, ovvero di un coinvolgimento infiammatorio di una piccola parte del cieco (solitamente la zona peri-appendicolare); ed infine il “rectal sparing” ovvero un apparente mancato coinvolgimento infiammatorio del retto, che si presenta macroscopicamente normale durante la colonscopia, ma che invece presenta un’infiammazione microscopica all’esame istologico. La presenza di una o più di questi quadri endoscopici classifica la colite come “atipica”. Inoltre, diversamente da quanto ritenuto in passato, nelle coliti severe acute è possibile anche riscontrare un’infiammazione trasmurale della parete colica, con la presenza di alcune ulcere profonde, facilmente confondibili con le ulcere da malattia di Crohn. Tuttavia la presenza di ulcere con forma a “V” e fissurizzanti orienta maggiormente verso una diagnosi di colite ulcerosa. Nei casi in cui ovviamente non sia possibile identificare chiaramente la malattia anche dopo l’esame istologico, la diagnosi definitiva viene rinviata, definendo la malattia infiammatoria come “non classificata” (IBD-U).
Qual è il ruolo prognostico delle lesioni endoscopiche nelle IBD?
L’esame endoscopico, dopo il momento diagnostico, rappresenta un elemento di supporto per le scelte cliniche per la sua rilevanza clinica: identificazione di lesioni indicative di peggiore prognosi identificazione di marcatori prognostici favorevoli.
Identificazione di lesioni indicative di peggiore prognosi
Quando l’esame endoscopico, effettuato in pazienti affetti da malattia di Crohn nota, rileva presenza di ulcere profonde che interessano oltre il 10% di almeno un segmento ileocolico, è stato dimostrato che i pazienti presentano un aumento del rischio di sviluppare gravi complicanze di malattia nel decorso successivo, ed in particolare presentano un significativo incremento del rischio di colectomia e di sviluppo di malattia fistolizzante, soprattutto se le ulcerazioni profonde sono presenti a livello del retto e del canale anale (5). Nel campo della colite ulcerosa è stato dimostrato (6) che la presenza di ulcere profonde o a pozzo, o la presenza di ampie abrasioni mucose, o ancora il denudamento della sottomucosa con o senza isole mucose residue, rappresenta un importante fattore di rischio di non-risposta alla terapia steroidea in caso di colite acuta grave, ed ha determinato l’uso, supportato anche dalle linee guida, di utilizzare tale parametro endoscopico come fattore di rischio da ricercare in ogni attacco acuto grave di colite ulcerosa, per
Identificazione di marcatori prognostici favorevoli (scomparsa di lesioni)
La regressione dell’infiammazione presente all’osservazione basale, si traduce in un decorso di malattia più mite, misurato per esempio in termini di minor necessità di interventi chirurgici sia nella malattia di Crohn, sia nella colite ulcerosa. I dati più organici derivano dallo studio di popolazione della coorte scandinava dello studio IBSEN (8,9), in cui la guarigione mucosale rilevata al primo anno dopo la diagnosi, ancorché indagata come parametro accessorio e registrata con uno score non riprodotto in altri studi in Letteratura, è risultata correlare con una riduzione del tasso di resezioni intestinali per i pazienti affetti da malattia di Crohn all’incirca a metà e di colectomia per i pazienti affetti da colite ulcerosa di circa un terzo. Questi dati riguardavano l’effetto a lungo termine del marcatore costituito dai dati endoscopici e non risultavano afflitti da quale trattamento medico fosse stato praticato. La rilevanza prognostica della regressione a seguito delle terapie mediche praticate, è supportata anche dai dati derivanti dallo studio di coorte che ha seguito i pazienti coinvolti nello studio randomizzato ‘Step-up Top-down’ condotto in Belgio ed Olanda. Dopo il termine dello studio principale (10) allo scadere dei due anni dopo la randomizzazione dei pazienti a uno dei due programmi di gestione con la strategia step-up (steroidi, seguiti se non sufficiente da immunosoppressori ed infine da infliximab) o top-down (induzione con infliximab e mantenimento con azatioprina), quale che fosse il braccio di provenienza, erano stati identificati un gruppo di pazienti che presentava una completa remissione endoscopica, con livelli di score SES-CD pari a 0 ed un gruppo con residua attività di malattia sostanziata da un SES-CD>0. Il follow-up di questi pazienti sino allo scadere dei 4 anni (11) ha rilevato che i primi (coloro che avevano ottenuto a 2 anni uno score endoscopico di 0) presentavano un significativo minor rischio di richiedere trattamenti per riaccensioni di malattia e di presentare insorgenza di nuova patologia fistolizzante.
L’attività endoscopica può essere misurata in maniera attendibile?
La misurazione dell’attività endoscopica rappresenta il prerequisito per poter misurare le sue variazioni nel tempo e per poter apprezzare la magnitudine delle variazioni stesse.
Quali score possono essere utilizzati per registrare l’attività della colite ulcerosa?
Per la misura dell’attività della colite ulcerosa sono stati proposti molti sistemi a punteggio, di cui il subscore endoscopico dello score Mayo (12) è quello più diffusamente utilizzato negli studi clinici. Esso è una classificazione in 4 livelli dell’attività endoscopica: normalità (Mayo 0) attività lieve (Mayo 1) moderata (Mayo 2) grave (Mayo 3).
Del tutto recentemente sono stati proposti due nuovi sistemi a punteggio, l’UCEIS (13) e l’UCCIS (14), che includono una serie di parametri endoscopici maggiormente esplicitati, dei quali è stata formalmente valutata la riproducibilità, e li integra in uno score rispettivamente basato sul tratto colico distale o sui diversi segmenti colici durante una colonscopia completa; il loro ruolo nella pratica clinica e nei trial è ancora materia di discussione. In età pediatrica invece non esistono score dedicati e standardizzati per questo range di età, per cui nella pratica clinica di routine, sono utilizzati gli score già validati nell’adulto.
Quali score possono essere utilizzati per registrare l’attività recidiva della malattia di Crohn post-chirurgica? Si è già detto della rilevanza prognostica delle lesioni rilevate endoscopicamente nella sede dell’anastomosi ileocolica o dell’ileo neoterminale entro o all’anno dopo un intervento resettivo che abbia rimosso la malattia macroscopicamente presente. Lo score di Rutgeerts (7) prevede 5 gradi: i0 (assenza di lesioni) i1 (mucosa normale con non più di 5 lesioni aftoidi) i2 (mucosa normale con >5 lesioni aftoidi o una singola ulcera <1 cm relegata alla rima anastomotica) i3 (ileite aftoide) i4 (ulcerazioni diffuse, stenosi, noduli).
I gradi i0-i1 presentano un rischio di recidiva clinica a 5 anni <5%, il grado i2 un valore intermedio di oltre il 25%, mentre per i due gradi di recidiva endoscopica più avanzati, i tassi di recidiva clinica a 5 anni salgono rispettivamente a 63% e 100% per i gradi i3 ed i4, rispettivamente.
Quali score possono essere utilizzati per registrare l’attività endoscopica della malattia di Crohn luminale?
Per la misura dell’attività endoscopica della malattia di Crohn luminale, sono stati sviluppati e validati due sistemi a punteggio complessi, che richiedono la valutazione di tutti i segmenti ileocolici esplorabili, e l’attribuzione in ognuno di essi di punteggi riguardanti alcune lesioni endoscopiche essenziali che si sono rivelate essere più riproducibili, come la presenza e il tipo di ulcere, la percentuale della superfi-
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supportare il clinico in eventuali accelerazioni della terapia ‘rescue’ o della decisione per l’opzione chirurgica, stante una sostanziale minor probabilità di risposta alle terapie standard. In età pediatrica, la presenza di lesioni maggiormente gravi all’esordio di malattia, soprattutto nei primi anni di vita, sembrerebbe suggerire un decorso più severo (sia per la malattia di Crohn che per la colite ulcerosa). Invece, un esordio con lesioni meno severe e nel periodo dell’adolescenza potrebbe prospettare una prognosi migliore. Tuttavia l’imprevedibilità di queste malattie che cambiano “fenotipo” (infiammatorio, stenosante, penetrante) con il trascorrere degli anni non permette una valutazione prognostica attendibile solo sulla base dei quadri endoscopici nei primi anni di malattia. Infatti, spesso si riscontra una remissione endoscopica accompagnata, tuttavia, dalla comparsa di stenosi che complicano il quadro e la gestione di questi pazienti, anche in assenza di apparente infiammazione. Negli adulti, nel caso peculiare della ripresa della malattia di Crohn dopo intervento di resezione ileociecale, è stato dimostrato inizialmente (7), e riprodotto in numerose casistiche successive, che i soggetti che presentano entro l’anno dopo l’intervento chirurgico evidenza di lesioni recidive nella sede anastomotica o nell’ileo neoterminale di tipo avanzato (a partire dalla presenza di oltre 5 lesioni aftoidi su mucosa regolare, per proseguire con la presenza di ileite aftoide, sino a giungere alla presenza di ulcere o stenosi nei gradi più avanzati) sono gravati da una prognosi sostanzialmente peggiore in termini di rischio di recidiva clinica ed anche chirurgica rispetto a coloro che non presentano segni di recidiva o al più dimostrano minime lesioni recidive (sino a un massimo di 5 afte in ambito di mucosa altrimenti indenne).
185 15
L’endoscopia nelle MICI nell’adulto e nel paziente pediatrico cie occupata da ulcere o da altre lesioni di malattia sulla totalità della superficie di un dato segmento ileocolico, la presenza di stenosi e restringimenti del lume. I due score sono lo CDEIS (Crohn’s disease endoscopic index of severity) (15) ed il SES-CD (Simple endoscopic score for Crohn’s disease) (16), e sono stati sviluppati e validati per la misura della gravità endoscopica, non per la valutazione delle variazioni significative di gravità endoscopica, e mancano ancora ad oggi di punti di cut-off che possano contribuire a distinguere fasce progressivamente più gravi di attività endoscopica ed eventualmente un sottogruppo che possa essere indicativo di “remissione endoscopica” o di “guarigione mucosale” (17). Anche per la malattia di Crohn non esistono score pediatrici per la valutazione dell’attività di malattia, per cui si utilizzano gli score dell’età adulta validati in Letteratura.
Quale grado di affidamento possiamo fare sulle misurazioni dell’attività endoscopica?
Marco Daperno et al > L’endoscopia nelle MICI nell’adulto e nel paziente pediatrico
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La riproducibilità dei diversi sistemi a punteggio è materia di valutazione degli ultimi anni. Gli studi che hanno condotto allo sviluppo dei nuovi sistemi di score per la colite ulcerosa (UCEIS (13) e UCCIS (14)) hanno evidenziato come i livelli di concordanza tra diversi osservatori (inter-observer agreement) e di un singolo osservatore con se stesso in momenti diversi (intra-observer agreement) non siano ottimali con il Mayo score, ed anche con i sistemi complessi rimangano migliorabili. Nel caso dell’UCEIS (13) è interessante osservare come i livelli i concordanza crescano sensibilmente se l’endoscopista non effettua una pura valutazione morfologica, ma è messo a conoscenza dei dati clinici più salienti riguardanti il soggetto sottoposto a esame endoscopico. Un diverso aspetto della riproducibilità dei sistemi a punteggio, sempre nell’ambito della valutazione della colite ulcerosa, è stato evidenziato da un recente studio di Feagan e colleghi (18), che ha rilevato come la rivalutazione dei filmati riguardanti i 281 pazienti coinvolti in uno studio di efficacia di un preparato a base di mesalazina da parte di un comitato di revisori centralizzati, ha portato a conside-
rare ‘errati’ ben 98 giudizi, che avrebbero condizionato una teorica esclusione dell’85% di quei pazienti dallo studio. È interessante notare come anche nella popolazione ridotta di circa il 30% fossero rispettati i risultati significativi dello studio originale, anzi alcune differenze del braccio trattato rispetto al braccio placebo fossero più evidenti nella popolazione emendata in accordo con il giudizio dei revisori centrali rispetto alla popolazione complessiva inclusa nello studio originario. Questi riscontri porterebbero a suggerire la metodologia della revisione centralizzata dei dati per ottenere un’adeguata omogeneità di giudizio. Una posizione diversa è stata promossa da IG-IBD, che ha proceduto ad analizzare la concordanza per i principali sistemi a punteggio per la malattia di Crohn e per la colite ulcerosa sia nell’ambito di un gruppo di clinici con maggiore esperienza nell’uso degli score endoscopici, sia di clinici meno avvezzi al loro utilizzo. È emerso (19) che la concordanza osservata è risultata essere non ottimale per entrambi i gruppi (Tabella 3A) di osservatori, anche se superiore per gli score più complessi rispetto a quelli più semplici. Si è quindi identificata una necessità formativa per la quale è stato sviluppato uno specifico percorso formativo a distanza e residenziale denominato IGIBDEndo, che ha coinvolto oltre 170 Gastroenterologi italiani con interesse alla gestione dei pazienti affetti da IBD. I dati preliminari raccolti durante gli incontri residenziali (20) (Tabella 3B) hanno permesso di misurare un significativo incremento della concordanza misurata con l’indice kappa prima e dopo la discussione dei filmati visti: per il Mayo subscore endoscopico i valori di kappa sono passati da 0.445 a 0.713, per il Rutgeerts’ score da 0.656 a 0.853. I valori di concordanza per gli score per l’attività luminale della malattia di Crohn sono risultati essere validi (in questo caso misurati con l’intraclass correlation coefficient -ICC-): per il SES-CD 0.725 e per lo CDEIS 0.740. Il programma formativo, realizzato nel 2013, proseguirà con una nuova edizione nel 2014 e mira a consolidare questo intervento formativo, nella convinzione che una via futura alla migliore riproducibilità dei sistemi diagnostici possa passare attraverso la condivisione delle modalità di valutazione degli aspetti endoscopici anziché solo attraverso il demandare la lettura dei filmati ad enti certificatori.
Tabella 3: riproducibilità dei diversi sistemi di score endoscopico tra osservatori “esperti” e “discenti” prima e dopo l’implementazione del progetto formativo IGIBDEndo
FASE PRE-INTERVENTO Esperti
Partecipanti
Mayo score endoscopico (kappa; mediana e IC95%)
0.53 (0.47-0.54)
0.71 (0.67-0.72)
Score di Rutgeerts (kappa; mediana e IC95%)
0.57 (0.51-0.65)
0.67 (0.60-0.67)
CDEIS (ICC; IC95%)
0.83 (0.54-1.00)
0.67 (0.36-0.97)
SES-CD (ICC; IC 95%)
0.93 (0.76-1.00)
0.68 (0.64-1.00)
Kappa: statistica kappa
IC95%: intervalli di confidenza al 95%
ICC: intraclass correlation coefficient
FASE POST-INTERVENTO Esperti
Partecipanti
Mayo score endoscopico (kappa)
0.445
0.713
Score di Rutgeerts (kappa)
0.656
0.853
CDEIS (ICC)
0.740
NA
SES-CD (ICC)
0.725
NA
Kappa: statistica kappa di Fleiss
ICC: intraclass correlation coefficient
NA: non applicabile
Flow chart finale
ENDOSCOPIA Ileocolonscopia +/- esofagagastroduodenoscopia (in età pediatrica) • Valutazione della lesioni • Biopsie (esame istologico) GRADAZIONE DELLE LESIONI SECONDO APPROPRIATO SCORE (MAYO, UCEIS, CDEIS, SES-CD) RETTOCOLITE ULCEROSA
IBD NON CLASSIFICATA
MALATTIA DI CROHN
STUDIO DEL PICCOLO INTESTINO (soprattutto in età pediatrica) - ECOGRAFIA CON CONTRASTO - ENTERO-MR
- VIDEOCAPSULA - ENTEROSCOPIA
INTEGRAZIONE CON DATI CLINICI, LABORATORISTICI, STRUMENTALI E ISTOLOGICI
Corrispondenza
Marco Daperno S.C. Gastroenterologia A.O. Ordine Mauriziano di Torino Largo Turati, 62 - 10128 Torino Tel. + 39 011 5082534 Fax + 39 011 5082536 e-mail: mdaperno@teletu.it Salvatore Cucchiara U.O.C. di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica Dipartimento di Pediatria Sapienza, Università di Roma Viale Regina Elena, 324 - 00161 Roma Tel. + 39 06 49979326 Fax + 39 06 9979325 e-mail: salvatore.cucchiara@uniroma1.it
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