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Introduzione L’Esofago di Barrett (EB) rappresenta il cambiamento metaplastico della mucosa dell’esofago, in un contesto di flogosi cronica, secondaria all’esposizione prolungata di reflusso gastroesofageo (RGE), acido e biliare, in cui il regolare epitelio squamoso viene sostituito da un epitelio colonnare di tipo intestinale (1).

L’incidenza dell’EB è maggiore nei Paesi Occidentali, dove si ritrova in circa il 2% della popolazione generale (2) e l’impatto clinico ed economico di questa patologia è strettamente legato alla possibile evoluzione neoplastica.

Infatti, l’EB è ampiamente riconosciuto come la principale condizione premaligna per lo sviluppo dell’adenocarcinoma (AC) dell’esofago e della giunzione esofagogastrica (1): molti Autori hanno riportato un rischio di AC fino a 20 volte maggiore nei soggetti con EB (3).

L’AC dell’esofago rappresenta ancora oggi una neoplasia dalla prognosi infausta, con una sopravvivenza a 5 anni di circa 10%, strettamente associata allo stadio di malattia alla diagnosi (4), con un’incidenza cresciuta

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- Emanuele Dabizzi - Antonella De Ceglie - Massimo Conio -

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L’esofago di Barrett è ampiamente riconosciuto come la principale condizione premaligna dell’adenocarcinoma esofageo, compreso l’adenocarcinoma della giunzione esofago-gastrica.

Recenti studi sulla segregazione familiare dell’esofago di Barrett e su gemelli omozigoti e dizigoti, hanno consentito di ipotizzare una componente genetica alla base della predisposizione di questa patologia e dell’adenocarcinoma esofageo.

L’identificazione di alterazioni genetiche che predispongano ad una evoluzione neoplastica, insieme al riconoscimento dei fattori di rischio ambientali, è essenziale per poter rendere più efficaci i programmi di screening e di sorveglianza.

Unità di Gastroenterologia Ospedale San Raffaele di Milano Unità di Endoscopia Digestiva IRCCS Istituto Tumori Giovanni Paolo II di Bari Struttura Complessa di Gastroenterologia Ospedale di Sanremo (IM)

drammaticamente negli ultimi venti anni, prevalentemente nei Paesi Occidentali (3).

La revisione della letteratura degli ultimi due anni ha analizzato il possibile ruolo delle alterazioni genetiche nell’insorgenza dell’EB e nella sua evoluzione verso l’AC, con particolare riferimento alla condizione denominata “Esofago di Barrett Familiare”.

Mediante la ricerca in pubmed abbiamo selezionato 10 lavori, escludendo le revisioni e gli editoriali, 5 inerenti l’EB Familiare e 5 focalizzati sulle alterazioni genetiche.

Esofago di Barrett familiare Un ruolo chiave, nel processo graduale di trasformazione da metaplasia intestinale a displasia, fino all’adenocarcinoma, è sostenuto dall’infiammazione cronica legata al RGE, che attraverso uno stress ossidativo, aumenta il rischio di alterazioni genetiche ed epigenetiche, e quindi una possibile evoluzione cancerosa.

Sebbene il RGE cronico sia l’unico fattore di rischio iden-

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Esofago di Barrett familiare: il ruolo genetico nell’insorgenza dell’adenocarcinoma

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Emanuele Dabizzi et al > Ruolo genetico EB familiare nell’AC

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tificato per lo sviluppo e la progressione della sequenza EB-AC, nei Paesi Occidentali fattori dietetici e abitudini di vita (es. obesità, fumo) hanno portato ad un incremento della prevalenza del RGE negli adulti, esponendoli ad un rischio maggiore di sviluppo di EB e AC (5).

Solo recentemente studi su cluster familiari e su gemelli omozigoti e dizigoti, osservando una segregazione familiare, hanno consentito di ipotizzare una componente genetica alla base della predisposizione al RGE, all’EB ed all’AC (6-10). Si parla pertanto di Esofago di Barrett Familiare quando EB, AC esofageo, e/o AC della giunzione esofago-gastrica compaiono in più membri della stessa famiglia, una condizione osservata in meno del 10% dei pazienti affetti da tali patologie (8-11). Questa condizione potrebbe essere causata dall’esposizione agli stessi fattori ambientali dei membri appartenenti una determinata famiglia oppure ad una predisposizione genetica, o ad entrambe le condizioni (8).

Un’analisi di segregazione condotta in 881 famiglie allo scopo di determinare se l’EB Familiare fosse causato da fattori ambientali o genetici ed in tal caso identificarne il modello di ereditarietà, ha supportato una trasmissione ereditaria dominante a penetranza marcatamente ridotta con una componente poligenetica (12).

La prevalenza del RGE nei parenti dei pazienti con EB Familiare è circa del 40% rispetto al 20% dell’EB sporadico (13); mentre il rischio di EB nell’EB familiare è del 20% vs il 10% dell’EB sporadico, con un rischio di AC del 31% e del 5%, rispettivamente (11). Considerando i familiari di I e II grado dei pazienti con EB e AC dell’esofago o della giunzione esofago-gastrica, Chak et al hanno riscontrato l’EB Familiare nel 7.3 % dei probandi (6.2% con EB, 9.5% con AC dell’esofago e 9.5% nell’AC della giunzione esofago-gastrica). Nessuna differenza significativa veniva segnalata nei principali fattori di rischio tra i probandi con EB Familiare e i probandi EB/AC sporadico (11).

Uno studio recente in cui 47 familiari di I grado di 23 probandi con AC o displasia di alto grado dell’esofago, sono stati sottoposti ad esofagogastroduodenoscopia (EGDS) ha riscontrato la presenza di EB in 13 soggetti (27%), dei quali uno asintomatico (5). Precedenti studi avevano riportato un’incidenza significativamente elevata di sintomi da reflusso ed esofagiti nei familiari di I grado dei pazienti affetti da EB ed una prevalenza di EB pari all’8% (6). La possibile suscettibilità genetica tra i membri di una famiglia è suggerita anche dall’osservazione dell’insorgenza in età giovanile di una determinata patologia. Mentre l’età d’insorgenza dell’EB non può essere stabilita poiché questa condizione, per quanto associata al RGE, è spesso asintomatica, l’AC nell’EB familiare insorge ad una età inferiore rispetto all’AC non familiare.

Ash S et al nel loro recente studio di confronto tra le caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti con

EB Familiare e sporadico non hanno riscontrato alcuna differenza tra i fattori di rischio per l’evoluzione neoplastica dell’EB: le caratteristiche di sesso, razza, abitudine del fumo, presenza dell’infezione da Helicobacter pylori, ernia jatale e lunghezza dell’EB erano infatti paragonabili, mentre l’età alla prima diagnosi di EB era minore nei soggetti con EB Familiare e con una neoplasia meno avanzata. Tuttavia questo riscontro potrebbe essere correlato ad una maggiore aggressività dello screening. (14).

Chak et al nel loro studio prospettico multicentrico, hanno confermato che l’AC è diagnosticato ad un’età significativamente più precoce nei soggetti con EB familiare, in particolare nelle famiglie con 3 o più membri affetti da EB o AC (EB Familiare multiplo), rispetto agli EB familiare con due parenti affetti (duplice) o ai non-EB familiare (57 vs 62 vs 63 anni rispettivamente (P = 0.0448)).

Gli individui appartenenti a famiglie di EB familiare con multipli membri affetti dovrebbero quindi essere sottoposti a EGDS di screening ad una età inferiore rispetto alla popolazione generale (8).

Questi Autori hanno inoltre riscontrato una differenza tra i fattori di rischio presenti nelle famiglie in cui era presente un solo soggetto con EB e quelle con più soggetti affetti e quelle con EB sporadico, ipotizzando che l’aggregazione familiare di EB e AC non sia strettamente correlata alla comune esposizione ai fattori ambientali nei membri della famiglia (8).

Considerando la storia oncologica relativa ai familiari di I grado di pazienti con EB, con esofagite e un gruppo asintomatico di controllo è stato notato un potenziale aumento del rischio di EB ed esofagite quando almeno uno dei familiari di I grado aveva avuto un cancro dell’esofago e dello stomaco soprattutto se insorto prima dei 50 anni (15).

Dalla genetica all’adenocarcinoma È ampiamente riconosciuto che molti geni coinvolti nella carcinogenesi di alcune neoplasie sono polimorfici, con diverso grado di penetranza e quindi di rischio di sviluppare il tumore. Un riconoscimento di questi meccanismi genetici e dei loci associati alle diverse neoplasie potrebbe individuare i pazienti a maggior rischio di neoplasia. Nell’EB tuttavia, l’esistenza di multipli cambiamenti fenotipici, complica notevolmente lo studio genetico.

Orloff et al nel loro studio prospettico di famiglie con EB e AC dell’esofago, hanno identificato, nell’11% della loro serie di pazienti, mutazioni germinali in 3 geni, rappresentati maggiormente dal gene MSR1 (mutato in circa il 7%), ASCC1 e CTHRC1 (16).

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Gupta et al hanno infatti riportato l’associazione tra FAP attenuata e adenocarcinoma insorto su EB, EB e RGE in più membri di una stessa famiglia, indicando come possibile correlazione un incremento della β-catenina, con l’attivazione di pro-oncogeni, dovuto all’attivazione della via di segnale transcellulare Wnt (18), come conseguenza delle mutazioni del gene APC. Infatti, un’ipermetilazione del promotore APC si può osservare in alta percentuale anche nei pazienti con adenocarcinoma esofageo (19).

L’accumulo di β-catenina e l’attivazione di geni bersaglio nell’EB promuoverebbero la progressione ad adenocarcinoma (19). Recenti studi sul genoma umano hanno evidenziato che polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs), localizzati a livello della regione MHC ed in prossimità del gene FOXF1, possono avere un ruolo rilevante nella patogenesi dell’EB. L’associazione tra la regione HLA e EB ha un ruolo marginale nella stima del rischio genetico, con un OR di 1.21. Tuttavia questi dati possono contribuire a spiegare in parte la maggiore incidenza dell’EB nei maschi (M:F=4:1), poiché l’OR per questa regione dell’HLA per i maschi è di 1.38 (95% CI, 1.25-1.53), contro il 1.11 per le donne (95% CI, 0.95-1.30), indicando una selezione nel sesso per la predisposizione alla malattia (20).

Il locus genico in prossimità del fattore di trascrizione FOXF1, una glicoproteina, parte di una famiglia di fattori di trascrizione (Forkhead-box) che controllano lo sviluppo del mesoderma del tratto gastrointestinale genico, oltre a processi regolatori cellulari, sembra significativamente correlato ad una maggior suscettibilità all’EB.

Una delezione delle intere funzioni del FOXF1, si associa ad atresia esofagea, fistole tracheo-esofagee e alterazioni di parete. È stato pertanto riconosciuto un ruolo di questo gene all’origine dell’EB, in particolare attraverso cambiamenti strutturali, come per esempio l’ernia jatale, di cui è stata riconosciuta una predisposizione genetica. In particolare, le vie FOXF1 e Wnt, potrebbero rappresentare il bersaglio di alterazioni epigenetiche nel tratto gastrointestinale superiore. Proprio il fumo e fattori dietetici sono maggiormente implicati quali fattori epigenetici nella regolazione cellulare dell’espressione genica.

Dura P. et al hanno recentemente valutato il possibile ruolo di queste alterazioni anche nell’evoluzione verso l’AC dell’esofago (21), provando che varianti alleliche dell’MHC e FOXF1, associate con l’EB, aumentano il rischio anche di AC e carcinoma squamocellulare esofageo nei pazienti di razza Caucasica.

Un’altra importante osservazione derivante da questi studi è stata l’associazione tra EB e obesità: tra i 40 geni riconosciuti nella patogenesi dell’EB, ben 29 sono implicati anche nell’obesità. Questa associazione, che è condivisa anche con le patologie cardiovascolari, potrebbe spiegare l’aumentata mortalità per patologie cardiache ischemiche nei pazienti con EB (22).

Un recente studio multicentrico italiano ha analizzato il ruolo del fumo e di 6 polimorfismi in 4 geni [XPC, XPD nucleotide excision repair (NER) genes, XRCC1 (BER gene), and glutathione S-transferase P1] in un totale di 74 pazienti affetti da EB e 67 controlli (23).

Lo scopo di questo studio preliminare era stabilire l’associazione tra i polimorfismi genetici nei geni DNA repair e nei geni con enzimi detossificanti e sviluppo dell’EB, nonchè del conseguente aumento del rischio di AC. Mentre l’analisi statistica tradizionale non ha evidenziato alcuna associazione tra i polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) e il fenotipo EB, l’analisi mediante l’uso delle Reti Neurali Artificiali, ha identificato 9 variabili nell’ambito dei geni considerati, che predisporrebbero alla patologia. Tuttavia la sensibilità e la specificità medie non sono state superiori rispettivamente al 78.71% e 53.05%.

Questo ha fatto pertanto supporre che le variabili genetiche analizzate non fossero quelle responsabili della suscettibilità genetica individuale allo sviluppo dell’EB, ma anche che non esistesse una forte correlazione positiva tra il background genetico e l’EB. Questa osservazione è in accordo con quando riportato dallo studio su topi di Wang et al in cui gli Autori hanno ipotizzato come elemento precursore dell’epitelio metaplastico dell’EB le cellule embrionali residue, piuttosto che alterazioni genetiche (24).

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Il gene MSR1 sembra essere correlato strettamente con i processi infiammatori: una sua frazione codifica, infatti, per il recettore dei macrofagi di classe A, una glicoproteina trimerica di membrana, macrofago-specifica, implicata in numerosi processi patologici, tra cui l’infiammazione, la risposta immunitaria innata e adattativa, processi ossidativi e l’apoptosi (17). Orloff et al hanno osservato che mutazioni del gene MSR1, associate ad una riduzione variabile della proteina codificata, si correlava ad una sovra-espressione nucleare dell’oncogene CCND1 nel tessuto metaplastico dei pazienti con EB, ma non nell’epitelio normale.

Queste osservazioni supportano quindi il possibile ruolo del gene MSR1 nell’eziopatogenesi dell’EB, agendo nel cambiamento metaplastico della mucosa esofagea, in un contesto di flogosi cronica (16).

Il suddetto studio conferma inoltre il possibile collegamento tra la sovra-espressione del CCND1 nei pazienti con EB sia sporadico che familiare e le alterazioni geniche alla base della poliposi adenomatosa familiare (FAP).

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Conclusioni

L’EB è una patologia complessa, in cui fattori ambientali interagiscono con una predisposizione genetica.

Il riconoscimento dei meccanismi patogenetici alla base dell’EB e dei fattori di rischio, è essenziale per poter individuare la popolazione a maggior rischio di evoluzione neoplastica in modo da poter eseguire in maniera appropriata programmi di screening e di sorveglianza.

Ulteriori studi sull’EB Familiare potranno chiarire l’eziologia dell’EB e dell’AC esofageo e se la loro associazione con alterazioni genetiche possa tradursi in medicina genomica al fine di attuare strategie che riducano l’incidenza di tali patologie.

Corrispondenza

Massimo Conio Struttura Complessa di Gastroenterologia Ospedale Civile di Sanremo (IM) ASL 1 Imperiese Via G. Borea, 56 -18038 Sanremo (IM) Tel. + 39 0184 536870 Fax + 39 0184 536875 e-mail: mxconio@tin.it

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Emanuele Dabizzi et al > Ruolo genetico EB familiare nell’AC

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