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Computed tomographic colonography versus colonscopy for investigation of patients with symptoms suggestive of colorectal cancer (SIGGAR): a multicentre randomised trial W. Atkin E. Dadswell K. Wooldrag I. Kralj-Hans von Wagner C et al for the SIGGAR investigators Lancet 2013;381:1194-202

- Gianluca Bersani - Antonella Maimone - Angelo Rossi -

Revisione della Letteratura > secondo EBM

ColonTC vs Colonscopia nello studio di pazienti con sintomi suggestivi per cancro colorettale (SIGGAR)

Servizio di Endoscopia Digestiva Casa di Cura Malatesta Novello di Cesena (FC) Scuola di Specializzazione in Gastroenterologia Università degli Studi di Ferrara

Corrispondenza

Disegno dello studio Studio Prospettico Randomizzato Multicentrico.

Endpoint primario Confrontare il numero di esami strumentali addizionali e successivi alla ColonTC rispetto alla Colonscopia in pazienti con sintomi suggestivi per Cancro del Colon Retto (CCR).

Endpoint secondari Valutare nei due gruppi: • diagnosis detection rate, ovvero qualunque patologia colica diagnosticata (neoplasia, polipi e/o altre patologie dell'intestino) • miss rates per CCR ovvero una neoplasia colica diagnosticata entro 36 mesi dalla randomizzazione e non riscontrata durante le fasi dello studio • diagnosi di lesione extracolica, sia neoplastica che non, ad esclusione di cancro della pelle non melanocitico

Giorn Ital End Dig 2014;37:113-116

Wendy Atkin Cancer Screening and Prevention Research Group Imperial College London, St Mary’s Hospital, Norfolk Place, London W2 1PG, UK w.atkin@imperial.ac.uk

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Revisione della Letteratura > secondo EBM

• le cause di mortalità e/o di severe complicanze, precoci (>24 h) e tardive (entro 30 gg), intese come qualsiasi evento causa di ospedalizzazione, pericolo di vita e/o di danni irreversibili, attribuibile ad una delle due procedure.

Popolazione di studio I pazienti reclutati in 21 Ospedali del Regno Unito, presentavano un'età ≥ 55 aa, sintomi suggestivi per cancro colon-rettale, non erano in follow-up attivo per una pregressa neoplasia intestinale e/o non erano stati sottoposti, nei 6 mesi precedenti all'arruolamento, ad una qualsiasi indagine colica.

Ulteriori criteri di esclusione comprendevano un'anamnesi negativa per IBD e/o alterazioni geniche predisponenti il CCR, oltre che l'ovvia toilette intestinale incompleta.

Descrizione dello studio

Gianluca Bersani et al > ColonTC vs Colonscopia in pz SIGGAR

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La popolazione di studio era randomizzata nel gruppo Colonscopia vs ColonTC, rispettivamente con un rapporto 2:1. Le indagini sono state eseguite nel corso di 3 anni (Marzo 2004- Dicembre 2007) da 217 endoscopisti (sia gastroenterologi che chirurghi) e da 41 radiologi dedicati allo studio dell'intestino. Un corso supplementare della durata di 2 giorni è stato seguito da tutti quei radiologi poco esperti o con una quantità di casi esaminati inferiore a 100.

L'età media dei pazienti inclusi era 68 anni con il 55% di sesso femminile. L'alterazione dell'alvo in senso diarroico è stata l'indicazione più frequente tra i pazienti arruolati, seguita dalla rettorragia e dal dolore addominale.

Tutti i pazienti erano sottoposti a preparazione intestinale completa prima di eseguire qualsiasi indagine colica.

Caratteristche tecniche TC e MDC usato Per la TAC sono stati utilizzati strumenti ad almeno 4 strati, con una ricostruzione dell’immagine sia 2D che 3D a seconda del giudizio del Radiologo. Il tagging fecale è stato utilizzato in una minoranza degli esami.

Analisi statistica È stato calcolato una dimensione del campione di 1430 casi utile per rilevare, con una potenza del 80%, una differenza significativa del 6% tra le due metodiche

nell’end-point primario. L’analisi del detection rate è stata eseguita per paziente, considerando la lesione colica più avanzata diagnosticata con la metodica in studio.

Gli outcomes sia primario che secondari sono stati analizzati secondo l’intention to treat.

Sono stati presi in considerazione tutti i casi di cancro extracolico diagnosticati entro 36 mesi dalla randomizzazione nel presente studio, confrontandone i tassi rilevati con quelli attesi per cancro per le classi di sesso ed età della coorte in studio.

Il confronto tra i due gruppi di pazienti è stato effettuato calcolando il rischio relativo (RR) dell’outcome primario con l’intervallo di confidenza al 95% (95%CI), stratificato per sesso e per gruppi di età (<65 anni o ≥ 65anni), usando il test di Mantel-Haenszel per identificare eventuali differenze significative al 5%.

L’influenza del clustering dei centri partecipanti al trial è stato valutato con un modello di effetti logisitici randomizzati; l’eventuale associazione è stata quantificata mediante l’Odds Ratio (ORs). L’analisi statistica è stata eseguita con software Stata 10.1.

Risultati Su 8.484 pazienti elegibili, solo 1.580 hanno accettato di partecipare allo studio (1.047 pz sono stati randomizzati nel gruppo della colonscopia contro 538 assegnati alla ColonTC) (vedi tabella 1). La relativa scarsa adesione è dipesa dall'esistenza di un trial parallelo di confronto tra ColonTC vs Clisma a Doppio Contrasto, metodica di riferimento in alcuni ospedali partecipanti allo studio; circa 3.838 casi provenivano dallo stesso bacino sintomatologico di pazienti. Da questo studio randomizzato emerge una parità delle due metodiche nella resa diagnostica (riportata come detection rate o yield) per il cancro del colon-retto e/o polipi > 1 cm (10,7% con ColonTC vs 11,4% con Colonscopia, rischio relativo [RR] 0,94, 95% CI 0,70-1,27).

Il numero di indagini successive alla ColonTC è però 3 volte maggiore rispetto alla colonscopia (rispettivamente 30% vs 8,2% - vedi tabella 2). Come avviene nella comune pratica clinica, il sospetto tomografico di lesioni polipoidi o neoplastiche ha imposto l'esecuzione dell'esame endoscopico per conferma istologica (motivando il 15,6% delle colonscopie successive a ColonTC). Allo stesso tempo, un corteo sintomatologico dubbio e/o il riscontro di polipi subcentimetrici ha giustificato la restante metà delle indagini addizionali. Tuttavia, il riscontro di lesioni maggiori, sospettato all'indagine tomografica, è stato poi confermato tramite colonscopia solo in 1/3 dei casi, dimostrando un basso valore predittivo positivo della ColonTC. Invece, l'esplorazione colica incompleta (11% delle colonscopie

tabella 1: caratteristiche dei pazienti considerati nello studio

Pazienti inclusi nel trial Colonografia CT vs colonscopia

totali), più frequente nel sesso femminile, è il l'indicazione preponderante per l'esecuzione di ulteriori indagini dopo colonscopia (6,7%).

La ColonTC si è ovviamente dimostrata più accurata della Colonscopia nella diverticolosi colica (rispettivamente 54% vs 35%), così come nella prima diagnosi di lesione extracolica, riscontrando almeno una patologia in 287 su 475 pazienti senza lesioni maggiori sottoposti a ColonTC (60,4%). È intuitivo come le coliti e le patologie proprie della regione anale sono state diagnostiche più fequentemente nei pz sottoposti a colonscopia.

In 3 anni di follow-up, un solo caso di neoplasia colica non è stato diagnosticato nel gruppo della ColonTC, contro nessun caso tramite colonscopia. L'incidenza totale di neoplasia extracolica non differisce invece nei due gruppi (17,6 per 10.000 persone/aa nel gruppo colonTC vs 18,7 per 10.000 persone/aa), anche se nel primo anno la ColonTC era da sola responsabile del 56% delle diagnosi. Nessun decesso o complicanza severa si sono verificati precocemente o tardivamente. Tuttavia la ColonTC riscuote un più alto indice di gradimento, poichè risulta meno invasiva sia fisicamente che psicologicamente.

Colonografia CT (n=533)

Colonscopia (n=1047)

Maschio

240 (45%)

476 (45%)

Femmina

293 (55%)

571 (55%)

55-64

217 (41%)

384 (37%)

65-74

186 (35%)

377 (36%)

75-84

113 (21%)

253 (24%)

17 (3%)

33 (3%)

Variazioni dell’alvo - feci più dure minor frequenza - feci più morbide maggior frequenza - variabile - non specificato

383 (72%) 66 (12%) 214 (40%) 54 (10%) 49 (9%)

772 (74%) 126 (12%) 410 (39%) 124 (12%) 112 (11%)

Rettorragia

240 (45%)

432 (41%)

Dolore Addominale

124 (23%)

227 (22%)

Anemia

60 (11%)

140 (13%)

Calo ponderale

82 (15%)

155 (15%)

Altri sintomi

102 (19%)

172 (16%)

Sesso

Età (anni)

≥85 Sintomatologia†

I dati sono riportati come numeri (%) se non altrimenti specificato †Alcuni pazienti riferivano più di un sintomo

tabella 2: confronto dei casi in cui è stato effettuato una indagine supplementare

dopo Colonografia TC e Colonscopia, suddiviso per motivazione

Colonografia CT (n=533)

Colonscopia (n=1047)

Rischio Relativo (95% CI)

p

Totale dei casi sottoposti ad esame supplementare del colon

160* (30.0%)

86† (8.2%)

3.65 (2.87-4.65)

<0.0001

Cancro colorettale o polipo ≥10 mm

83 (15・6%)

12‡ (1.1%)

13.59 (7.48-24.6)

<0.0001

Cancro colorettale

47

10

Polipo ≥10 mm

36

2

Sospetto di piccolo polipo

49 (9.2%)

1§ (0.1%)

8-9 mm

240 (45%)

432 (41%)

6-7 mm

124 (23%)

227 (22%)

≤5 mm

13

0

28 (5・3%)

73 (7.0%)

Esame completo

18

72

Esame incompleto

10

1

Sospetto

0.75 (0.49-1.15)

0.19

I dati sono riportati come numeri (%) se non altrimenti specificato *150 pazienti sono stati inviati all’endoscopia e 10 direttamente alla chirurgia †16 pazienti sono stati inviati all’endoscopia, 63 alla radiologia e 7 direttamente alla chirurgia ‡ Sono compresi 10 pazienti in cui i prelievi bioptici non sono stati effettuati oppure erano inconcludenti e 2 pazienti inviati dopo altri esami diagnostici §Pazienti inviati dopo altre diverse indagini diagnostiche

Giorn Ital End Dig 2014;37:113-116

Incertezza clinica (nessuna lesione rilevata)

<0.0001

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Discussione

Gianluca Bersani et al > ColonTC vs Colonscopia in pz SIGGAR

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La scelta di commentare questo articolo nasce dalla necessità di rispondere a esigenze comuni nelle varie realtà clinico-assistenziali. Qual è la metodica migliore per indagare tutti quei pazienti adulti sintomatici, ma al di fuori di un programma di follow-up per CCR? Ovvero, quale indagine tra colonscopia e colonTC, conduce prima alla diagnosi comportando un ridotto numero di esami addizionali? In questo primo studio randomizzato troviamo le risposte a tali domande. È uno studio pragmatico dai risultati “rassicuranti e preoccupanti, allo stesso tempo”.

La similare accuratezza (yield o detection rate) tra ColonTC e Colonscopia (circa 11% per lesioni maggiori, ovvero CCR e polipi ≥1cm) è assolutamente in linea con quanto riportato fin'ora in letteratura. Le due metodiche sono oramai ancorate praticamente ad un intento comune, visto anche il basso miss rates per CCR di entrambe. La percentuale di indagini eseguite dopo ColonTC appare però relativamente alta (30%).

Gli Autori non nascondono che circa la metà delle indagini successive a ColonTC è motivata da un corteo sintomatologico dubbio e/o dal riscontro di polipi subcentimetrici. Inoltre sottolineano che solo in 1/3 dei pazienti, sottoposti a colonscopia per sospetto radiologico, è stata confermata la diagnosi di lesioni maggiori.

La percentuale di Falsi Positivi con ColonTC assume proporzioni ben più ampie in questo studio rispetto a quanto riportato precedentemente in letteratura.

Pertanto, sono gli stessi Autori a raccomandare una diminuzione degli esami non necessari, suggerendo l'uso sistematico del “faecal tagging” per aumentare la specificità della colonTC (probabile bias dello studio).

Inoltre, auspicano specifici programmi di training per radiologi insieme all'elaborazione di linee guida aggiornate per la gestione di polipi subcentimetrici riscontrati radiologicamente. Vista la bassa percentuale di malignità riscontrata nei polipi < 1cm (riportata in letteratuta come < 1%), gli Autori propongono di susseguire una colonscopia con polipectomia alla ColonTC solo in caso di rilievo di lesioni ≥8 mm. Questo accorgimento diminuirebbe dal 30% al 23% il numero di esami successivi a ColonTC, lasciando quasi invariata la sensibilità della metodica in questo studio. Nell'era endoscopica della strategia “predict, resect and discard” per i polipi diminutivi, questo concetto può essere facilmente capito da chi legge, ma i dubbi sull'applicazione sistematica di questo programma nelle singole realtà rimangono. È necessario che i risultati ottenuti in un ambito dedicato siano fedelmente riportati nella pratica comune.

È anche vero che la ColonTC è una metodica più accettata rispetto che la colonscopica nella popolazione generale e femminile. Questo alto tasso di gradimento dovrebbe essere sfruttato, selezionando i casi che per comorbidità e/o sospetto diagnostico possano beneficiare dell'esame radiologico come prima ed eventuale unica indagine da eseguire.

Sintesi delle conclusioni Questo studio dimostra che: - l’accuratezza diagnostica della Colonscopia e della ColonTC per lesioni maggiori (ovvero CCR e polipi > 1cm) è simile - tuttavia la Colon TAC è caratterizzata da un basso valore predittivo positivo per lesioni maggiori del colon; questo comporta il fatto che la ColonTc genera un numero sostanzialmente maggiore di esami successivi rispetto alla colonscopia - gli autori raccomandano la necessità di definire protocolli per migliorare la specificità della ColonTC e di implementare a tal fine percorsi formativi specifici per Radiologi.

Corrispondenza

Gianluca Bersani Servizio di Endoscopia Digestiva Casa di Cura Malatesta Novello Via R. Serra, 2 - 47521 Cesena (FC) Tel. + 39 0547 370752 Fax + 39 0547 2236 e-mail: gilube@tin.it

Bibliografia essenziale 1. Pickhardt PJ, Hassan C, Halligan S, Marmo R,. Colorectal Cancer: CT Colonography and Colonoscopy for detection-systematic review and meta-analysis. Radiology 2011;259(2):393-405.

2. Plumb AA, Halligan S, Nickerson C, Bassett P et al. Use of CT colonography in the English Bowel Cancer Screening Programme. GUT Published Online First 2013;doi:10.1136/ gutjnl-2013-304697.

3. Simons PCG, Van Steenbergen LN, De Witte MT, JanssenHeijnen MLG. Miss rate of colorectal cancer at CT colonography in average-risk symptomatic patients. European Radiology 2013;23(4):908-913.

4. Bressler B, Paszat LF, Chen Z, Rothwell DM et al. Rates of new or missed colorectal cancers after colonoscopy and their risk factors: a population-based analysis. Gastroenterology 2007;132(1):96-102.