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Gatta L Vakil N Vaira D Scarpignato C BMJ. 2013 Aug 7;347:f4587 Corrispondenza Dr. Luigi Gatta Unità di Farmacologia Clinica e Fisiopatologia Digestiva Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Parma - 43125 Parma gattalg@gmail.com
Disegno dello studio Revisione sistematica della letteratura e metanalisi di trials randomizzati e controllati pubblicati fino a maggio 2013.
Obiettivi dello studio Paragonare l’efficacia della terapia sequenziale con quella di altri trattamenti per l’eradicazione dell’infezione Helicobacter (H.) pylori. Obiettivi secondari erano paragonarne l’efficacia nei pazienti con ceppi di H. pylori resistenti agli antibiotici, e la tollerabilità.
Metodi Strategia di ricerca e selezione degli studi
Lo studio è stato condotto secondo le Linee Guida PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analysis) (1). La ricerca della letteratura è stata fatta online in Medline, Embase e Cochrane Library usando parole chiave come “Helicobacter pylori”, “treatment”, “therapy”, “sequential”, “triple”, “concomitant”, “quadruple”, “esome-
Revisione della Letteratura > secondo EBM
Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy
Rocco Maurizio Zagari
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche - DIMEC Università di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna
prazole”, “lansoprazole”, “pantoprazole”. Una ricerca è stata anche effettuata negli abstracts dei principali congressi di gastroenterologia in Europa (UEGW), America (AGA) ed Asia. Sono stati selezionati ed inclusi nella metanalisi tutti i trial randomizzati e controllati che avevano paragonato la percentuale di eradicazione della terapia sequenziale, valutata secondo l’intention to treat analysis, con quella di un’altra già esistente o nuova terapia in pazienti adulti che non avevano mai ricevuto una terapia di eradicazione per l’H. pylori. Gli studi sono stati valutati separatamente ed in doppio cieco da due autori. Per ogni studio sono stati valutati il rischio di bias nella randomizzazione dei pazienti ed altre possibili sorgenti di bias.
Descrizione dei trattamenti
La terapia sequenziale è stata definita dalla somministrazione di un inibitore di pompa protonica + amoxicillina 1 gr due volte al giorno per 5 giorni, seguita da un inibitore di pompa protonica + claritromicina 500 mg + metronidazolo o tinidazolo 500 mg, tutti due volte al giorno, per altri 5 giorni. La terapia sequenziale è stata paragonata con i seguenti trattamenti: triplice terapia con claritromicina della durata di 7, 10 e 14 giorni, quadruplice terapia senza bismuto (terapia concomitante), quadruplice terapia con bismuto.
Giorn Ital End Dig 2013;36:265-268
Percentuali di eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori: revisione sistematica e metanalisi della terapia sequenziale
265
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Revisione della Letteratura > secondo EBM
La triplice terapia con claritromicina includeva un inibitore di pompa protonica + claritromicina 500 mg + amoxicillina 1 gr o metronidazolo 500 mg, somministrati due volte al giorno. La quadruplice terapia senza bismuto, la cosiddetta terapia concomitante, consisteva in un inibitore di pompa protonica + claritromicina 500 mg + amoxicillina 1 gr + metronidazolo 500 mg, tutto due volte al giorno per 10 giorni. La quadruplice terapia con bismuto consisteva in un inibitore di pompa protonica due volte al giorno, un sale del bismuto (sub-citrato, sub-salicitato, ecc) quattro volte al giorno, tetraciclina 500 mg quattro volte al giorno e metronidazolo 500 mg tre volte al giorno per 10 giorni.
Analisi statistica
Rocco Maurizio Zagari > Eradicazione H. pylori: revisione e metanalisi della terapia sequenziale
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La metanalisi è stata effettuata usando il “random effect model” che è il metodo meno conservativo. Sono stati valutati il rischio relativo (RR) di successo della terapia sequenziale rispetto alle altre terapie di eradicazione e la differenza tra la percentuale di eradicazione della terapia sequenziale e quella delle altre terapie. La presenza di eterogeneità statistica tra gli studi è stata valutata mediante il test del Chi-Quadro e il calcolo della I2 statistica. Una p <0.1 e una I2 statistica > 25% indicavano la presenza di una eterogeneità statistica tra gli studi. Possibili cause di eterogeneità sono state investigate mediante subgroup analisi basate sulla nazione dello studio, tipo di pubblicazione (abstract vs articolo), inibitore di pompa protonica usato, qualità degli studi (studi ad alto rischio di bias vs studi a basso rischio di bias). La presenza di bias di pubblicazione è stata valutata mediante il test di Egger.
Risultati Quarantasei trial randomizzati controllati, con un totale di 5.666 pazienti trattati con la terapia sequenziale e 7.866 pazienti trattati con un’altra terapia di eradicazione - triplice terapia di 7, 10 o 14 giorni, quadruplice terapia senza (terapia concomitante) o con bismuto, sono stati inclusi nella metanalisi. Quattro studi avevano un basso rischio di bias, mentre tutti gli altri erano ad alto rischio di bias, con problemi riguardanti i metodi di randomizzazione e la cecità (blinding) al trattamento assegnato. La percentuale di eradicazione della terapia sequenziale è risultata essere complessivamente dell’84.3% (95%IC, 82.1% - 86.4%). La tabella 1 mostra le percentuali di eradicazione ottenute con la terapia sequenziale e le altre terapie, la differenza nelle percentuali di eradicazione ed il rischio relativo di successo della terapia sequenziale rispetto alle altre terapie. In 22 studi, in cui 2.449 pazienti erano stati trattati con la terapia sequenziale e 2.566 pazienti con una triplice
terapia di 7 giorni, la percentuale di eradicazione era dell’86.5% con la terapia sequenziale e, significativamente più bassa, del 71.5% con la triplice terapia di 7 giorni (RR, 1.21, 95% IC, 1.17 - 1.25). La differenza di eradicazione era del 15% a favore della terapia sequenziale (tabella 1). La terapia sequenziale si è dimostrata lievemente più efficace della triplice terapia di 10 giorni con una percentuale di eradicazione dell’84.3% per la terapia sequenziale e del 75.3% per la triplice terapia di 10 giorni, ma non più efficace della triplice terapia di 14 giorni. In 7 studi, in cui 1.224 pazienti erano stati trattati con la terapia sequenziale e 1.227 con la triplice terapia di 14 giorni, la percentuale di eradicazione era dell’80.8% per la terapia sequenziale e dell’81.3% per la triplice terapia di 14 giorni (RR, 1.00, 95% IC, 0.94 - 1.06). La triplice terapia di 14 giorni permetteva di ottenere un aumento della percentuale di eradicazione del 9.8% (95%CI, 6.3%-11.9%) rispetto alla triplice terapia di 7 giorni e del 6% (95%CI, 2.9%-9.3%) rispetto alla triplice terapia di 10 giorni (Chi-quadro per trend, p <0.001). Una significativa eterogeneità tra gli studi è stata riportata tra quelli che hanno paragonato la terapia sequenziale con la triplice terapia di 7 (I2 29.3%, p=0.098), 10 (I2 67.2%, p <0.001) e 14 giorni (I2 54.3%, p=0.01). Le subgroup analisi non sono stati in grado di identificare le possibili cause di eterogeneità. Non sono stati osservati bias di pubblicazione. Una pool analisi delle percentuali di eradicazione ha riportato un’efficacia della terapia sequenziale superiore a quella della triplice terapia di 7 giorni (87.7% vs 38.2%) ma simile a quella della triplice terapia di 14 giorni (58.8% vs 55%) anche nei pazienti con ceppi di H. pylori resistenti alla claritromicina. Nei pazienti con ceppi resistenti al metronidazolo le percentuali di eradicazione della terapia sequenziale non erano significativamente diverse da quelle della triplice terapia di 7 (94.4% vs 70.2%), 10 (92% vs 75%) e 14 (72.7% vs 89.1) (tabella 2). La terapia sequenziale è risultata avere la stessa efficacia sia della quadruplice terapia senza bismuto (terapia concomitante), con percentuali di eradicazione dell’81.7% per la terapia sequenziale vs 81.3% per la quadruplice terapia senza bismuto, sia della quadruplice terapia con bismuto, con percentuali di eradicazione dell’86.2% per la terapia sequenziale vs 84.9% per la quadruplice terapia con bismuto (tabella 1). Tuttavia in 2 dei 6 studi la terapia concomitante aveva una durata di 5 anziché 10 giorni, mentre negli studi con la quadruplice terapia con bismuto venivano utilizzati diversi composti del bismuto, ed in più soltanto 545 pazienti trattati con la quadruplice terapia erano inclusi nella metanalisi. Nessuna differenza significativa in termini di eventi avversi è stata riportata tra la terapia sequenziale e le altre terapie di eradicazione.
tabella 1: efficacia della terapia sequenziale paragonata alla triplice terapia di 7, 10 e 14 giorni, alla quadruplice terapia senza bismuto (terapia concomitante) e alla quadruplice terapia con bismuto Differenza nella percentuale di eradicazione
Rischio relativo (RR)
71.5%
15%
1.21
68.4 - 74.5
13-18
1.17-1.25
Terapia sequenziale§
Triplice terapia* per 7 giorni
Pazienti n.
2.449
2.556
Pazienti eradicati
86.5% 82.9 - 89.7
Studi n. 22
95% IC°
Terapia sequenziale
Triplice terapia* per 10 giorni
Pazienti n.
1.368
1.378
Pazienti eradicati
84.3%
75.3%
9%
1.11
79.8 - 88.4
69.6 - 77.9
4-14
1.04 - 1.19
Terapia sequenziale
Triplice terapia* per 14 giorni
Pazienti n.
1.224
1.227
-
Pazienti eradicati
80.8%
81.3%
-0.5%
1.00
76.0 - 85.1
79.5 - 84.7
da -5 a 5
0.94 - 1.06
Studi n. 14
95% IC°
Studi n. 7
95% IC°
Terapia sequenziale
Quadruplice terapia senza bismuto** Terapia concomitante
Studi n. 6 Pazienti n.
1.039
1.031
Pazienti eradicati
81.7%
81.3%
0.4%
0.99
76.1 - 86.7
74.9 - 87.0
da -4 a 4
0.94 - 1.05
95% IC°
Terapia sequenziale
Quadruplice Terapia con bismuto #
546
545
86.2%
84.9%
1.3%
1.01
82.1 - 89.8
78.8 - 90.1
da -4 a 5
0.95 - 1.06
Studi n. 5 Pazienti n. Pazienti eradicati 95% IC°
Conclusioni Gli autori concludono che l’efficacia della terapia sequenziale è superiore a quella della triplice terapia di 7 giorni ma è simile a quella delle triplici terapie di più lunga durata, in particolare a quella di 14 giorni, ed a quella delle quadruplici terapie, come la terapia concomitante. Questa è la prima metanalisi ad aver incluso diverse migliaia di pazienti trattati con la terapia sequenziale ed un elevato numero di trial randomizzati controllati effettuati in molte parti del mondo. Fino a pochi anni fa molti degli
studi erano stati condotti soltanto in Italia, e molti erano limitati dalle piccole dimensioni del campione. Tuttavia bisogna tener presente che la maggior parte degli studi inclusi nella metanalisi erano ad alto rischio di bias. Molti studi avevano problemi nei metodi di randomizzazione e questo può aver causato un bias nella selezione dei pazienti. È noto che la semplice etichetta “trial randomizzato” non garantisce l’utilizzo di adeguate metodologie per l’assegnazione causale dei pazienti. Un altro limite è rappresentato dall’ampia eterogeneità tra gli studi, per la quale peraltro non è stata identificata alcuna
Giorn Ital End Dig 2013;36:265-268
§ Terapia sequenziale: Inibitore di pompa protonica (IPP) + amoxicillina per 5 giorni seguita da IPP + claritromicina + metronidazolo/ tinidazolo per 5 giorni *Triplice terapia: IPP + claritromicina + amoxicillina o metronidazolo/tinidazolo **Terapia concomitante: IPP + claritromicina + amoxicillina + metronidazolo per 10 giorni # Quadruplice terapia contenente bismuto: IPP + bismuto + tetraciclina + metronidazolo/tinidazolo per 10-14 giorni ° Intervallo di confidenza
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tabella 2: percentuali di eradicazione in ceppi con resistenza primaria alla claritromicina Pazienti n. Pazienti eradicati 95% IC°
Terapia sequenziale§
Triplice terapia* per 7 giorni
33
34
Differenza nella percentuale di eradicazione
87.8%
38.2%
49.6%
71.9 - 96.5
22.1 - 56.4
27.7 - 66.9
Terapia sequenziale§ Triplice terapia* per 10 giorni Pazienti n. Pazienti eradicati 95% IC°
17
30
76.4%
26.5%
49.8%
50.1 - 93.1
12.2 - 45.8
20.3 - 70.5
Terapia sequenziale§ Triplice terapia* per 14 giorni Pazienti n. Pazienti eradicati 95% IC°
17
20
58.8%
55%
3.8%
32.9 - 81.5
31.5 - 76.9
da -27.5 a 34.1
Terapia sequenziale
Quadruplice terapia senza bismuto** Terapia concomitante
Studi n. 6 Pazienti n. Pazienti eradicati 95% IC°
12
7
58.3%
85.7%
-27.4%
27.6 - 84.8
42.1 - 99.6
da -59.9 a 18.4
§ Terapia sequenziale: Inibitore di pompa protonica (IPP) + amoxicillina per 5 giorni seguita da IPP + claritromicina + metronidazolo/ tinidazolo per 5 giorni *Triplice terapia: IPP + claritromicina + amoxicillina o metronidazolo/tinidazolo **Terapia concomitante: IPP + claritromicina + amoxicillina + metronidazolo per 10 giorni
Rocco Maurizio Zagari > Eradicazione H. pylori: revisione e metanalisi della terapia sequenziale
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spiegazione plausibile. Inoltre, i dati di eradicazione nei pazienti con ceppi di H. pylori resistenti agli antibiotici erano disponibili soltanto in un piccolo gruppo di pazienti. Questa metanalisi ha riportato percentuali di eradicazione della terapia sequenziale di poco superiori all’80%, come per la triplice terapia di 14 giorni, ridimensionando così l’iniziale grande entusiasmo destato da percentuali di eradicazione > 90% (2). Si confermano inoltre i dati di una nostra precedente metanalisi che dimostrava un aumento di efficacia della triplice terapia quando prolungata da 7 a 14 giorni (3). L’efficacia della terapia sequenziale sembra essere simile a quella della triplice terapia di 14 giorni anche in presenza di ceppi resistenti alla claritromicina. In linea con questo dato, un trial randomizzato controllato ha peraltro recentemente confermato che anche la terapia sequenziale è influenzata dalla resistenza alla claritromicina (4). I dati di questo studio supportano le indicazioni delle più recenti Linee Guida che raccomandano sia la terapia sequenziale sia la triplice terapia di 14 giorni come terapie di linea per l’eradicazione dell’H. pylori (5). La triplice terapia di 14 giorni è certamente meno complessa e potrebbe garantire nella pratica clinica una maggiore compliance del paziente. Tuttavia, un ulteriore aumento nella popolazione generale della prevalenza di ceppi di H. pylori resistenti alla claritromicina potrebbe presto rendere entrambi queste terapie sub-ottimali, ed un nuovo approccio terapeutico necessario (5).
Corrispondenza
Rocco Maurizio Zagari Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche - DIMEC Università di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi Via Massarenti, 9 - 40138 Bologna Tel. e fax + 39 051 6364117 e-mail: roccomaurizio.zagari@unibo.it
Bibliografia essenziale 1. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. J Clin Epidemiol 2009;62:1-34. 2. Gisbert JP, Calvet X,O’Connor A et al. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: a critical review. J Clin Gastroenterol 2010;44:313-25. 3. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM et al. Meta-analysis: duration of first-line proton pump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Ann Intern Med. 2007;147(8):553-62. 4. Liou JM, Chen CC, Chen MJ et al. Sequential versus triple therapy for the first-line treatment of helicobacter pylori: a multicentre, openlabel, randomized trial. Lancet 2013;381:205-13. 5. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA et al. Management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut 2012;61:646-64.