SoP
L’uso delle colle e similari in endoscopia digestiva
Standard of Practice
Alberto Bullano, Laura Esposito, Alberto Arezzo
Sempre di più l’endoscopia digestiva sta acquisendo una sua dimensione operativa ed è chiamata a risolvere nuove problematiche, magari a supporto di altre specialità (chirurgia in primis). Per perseguire questo ruolo nuove “armi” si sono aggiunte a supporto dell’endoscopista. Le colle, rappresentano una delle tecnologie ad oggi disponibili per effettuare trattamenti fino a pochi anni fa impensabili e molto spesso appannaggio unicamente della sala operatoria. Per colle intendiamo composti che con le loro proprietà adesive possono essere usate in campo medico per l’emostasi, la sintesi di deiscenze o l’obliterazione di tramiti fistolosi. Quando si parla di colle in endoscopia digestiva ci si riferisce, in realtà, a due capitoli distinti: cianoacrilati e colle di fibrina (tabella 1).
Tabella 1 Confronto tra cianoacrilati e colle di fibrina
Composizione
Colle di fibrina
Cianoacrilati
Fibrinogeno + trombina
Esteri dell’acido cianoacrilico
Sì
No
-18°C
0-4 °C
14 giorni
Fino a 6 mesi
Discusso, rischioso
Sì
Possibilità di causare reazioni allergiche Temperatura di conservazione Tempo di degradazione Uso intravascolare
CIANOACRILATI
I cianoacrilati sono una famiglia di adesivi di sintesi con la proprietà di solidificarsi rapidamente a contatto con basi deboli come acqua o sangue. In Italia, a differenza degli USA, è approvato il loro uso endoscopico. Esistono numerosi tipi e formulazioni commerciali di adesivi cianoacrilici ma è possibile concettualmente suddividerli in formulazioni a rapida polimerizzazione (Indermil®, Hystoacril®, Ifabond®)
ed a lenta polimerizzazione (Dermabond®, Glubran 2®). Tale suddivisione non risulta puramente didattica ma incide all’atto pratico in quanto i cianoacrilati a rapida polimerizzazione necessitano di essere miscelati con Lipiodol® od altro mezzo di contrasto oleoso al fine di evitare la precoce ostruzione del sistema di distribuzione (1).
Emostasi di varici gastriche
L’utilizzo di cianoacrilato si è dimostrato superiore rispetto alle legature elastiche e scleroterapia e capace di ottenere un’emostasi iniziale compresa fra 80% e 90% dei casi, con bassi tassi di risanguinamento e sopravvivenza a 3 mesi sovrapponibile a tecniche più invasive come la TIPS. Quando usato in prevenzione secondaria contro il risanguinamento è inoltre risultato essere superiore alla terapia con Beta-Bloccanti (Propanololo) o alle legature elastiche (3,4,6) senza però apparenti differenze di mortalità rispetto all’uso di altre tecniche endoscopiche tradizionali. Allo scopo di evitare eventi avversi sono state descritte alcune limitate casistiche dove la procedura è stata eseguita sotto controllo EUS e preceduta da “apposizione” nella varice di spirali metalliche per limitare il rischio di embolizzazione sistemica (5).
Emostasi di varici esofagee
In questa applicazione è possibile sostenere, con un buon livello di evidenza, che le colle cianoacriliche hanno un utilizzo molto limitato, sia nei sanguinamenti attivi sia nella profilassi, rispetto alla legatura elastica (7,8). L’utilizzo di colla in questo caso è da riservare come ultima chance terapeutica in caso di fallimento delle altre alternative endoscopiche o in caso di controindicazione assoluta a radiologia interventistica.
Emostasi di varici duodenali e del sigma
Recente è la pubblicazione di un caso di trattamento di varici duodenali con cianoacrilato + Endocoil (9). Anche in questo caso si tratta di una scelta terapeutica obbligata dalla non candidabilità del malato alla procedura di riferimento. Anche in questo caso è risultato fondamentale
Dipartimento di Scienze Chirurgiche dell'Università di Torino
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Introduzione
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Tabella 2 Le principali colle di fibrina presenti in commercio Nome commerciale
il supporto dell’ eco-endoscopia. I risultati sono stati buoni ma i numeri sono ancora troppo esigui per ricavare conclusioni. Stesse conclusioni possono essere tratte per il trattamento di varici del sigma (10).
Produttore
Forme disponibili
Tisseel
Baxter
2- 4- 10- ml /sir
Tissucol
Baxter
0,5- 1- 2- 5-10- ml/sir
Artiss
Baxter
1- 2- 4- 10- ml/sir
Quixil
Omrix Biopharmaceutical S.A.
1- 2- 5-ml/sir
Csl Behring Gmbh
0,5- 1- 3- ml/sir
Omrix Biopharmaceuticals
1- 2- 5-ml /sir
Beriplast P Evicel
Altre diatesi emorragiche non varicose
Limitato risulta l’utilizzo dei cianoacrilati in assenza di varici sanguinanti. In base ai dati attualmente disponibili 16 pazienti in diversi lavori sono stati trattati con questo metodo. Le patologie più frequenti risultano essere ulcere duodenali, patologie tumorali avanzate o pregressa mucosectomia (11). I dati riguardo al follow-up risultano spesso incompleti ed è difficile dare un messaggio univoco anche visto l’affacciarsi di nuovi prodotti (Hemospray®) che sembrano promettere maggiore facilità d’uso e migliori risultati.
Trattamento di fistole
viene riassorbita da macrofagi e fibroblasti in circa 2 settimane dall’applicazione. In relazione alla sua attività anche sul sistema coagulativo nativo del paziente le colle di fibrina non possono essere somministrate per via endovascolare (ad es. trattamento varici del tratto gastro-intestinale). Per evitare danni all’endoscopio questi adesivi a base di fibrina sono spesso forniti unitamente a sistemi di distribuzione ed iniezione dedicati dove fibrinogeno e trombina sono separati e reagiscono solo nel sito di applicazione; tali apparati, a volte, completamente automatizzati permettono una distribuzione del farmaco più precisa ed efficiente (es Vivostat System®). Particolare menzione merita il recente utilizzo della sola trombina a promuovere localmente la conversione del fibrinogeno in fibrina; il principio attivo è stato inoltre recentemente unito ad una matrice di gel a derivazione bovina (FloSeal®) in modo da poter permettere una somministrazione più controllata e precisa, potenzialmente superiore ad esempio in ulcere sanguinanti escavate, tuttavia la letteratura del suo utilizzo è ad oggi molto scarsa (2).
Riguardo al trattamento di fistole mediante cianoacrilati la letteratura comprende una sola recente revisione sistematica di case series pubblicate a partire dalla fine degli anni ’90 (12). In ragione della sua natura chimica di sintesi la colla cianoacrilica è stata riservata infatti a casi refrattari di fistole pancreatiche, biliari e tracheo-esofagee dove verosimilmente la colla di fibrina non avrebbe potuto garantire un supporto adeguato all’ obliterazione del tramite. I lavori complessivamente riportano tassi di successo variabili dal 38% al 100%, risulta quindi difficile trarre Figura 1 Cascata della coagulazione conclusioni univoche.
COLLE DI FIBRINA
Le colle di fibrina non sono altro che la combinazione di fibrinogeno e trombina (tabella 2), come avviene fisiologicamente quando questi due componenti entrano in contatto si innescano una serie di processi della cascata coagulativa che portano alla formazione di un aggregato di fibrina dapprima monomerica ed in seguito polimerica, più stabile e resistente grazie a legami cross-link (figura 1). In seguito la colla di fibrina
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Via intrinseca
Via estrinseca
(contatto con superficie non endoteliale)
(trauma a livello tissutale)
superficie danneggiata
trauma
TPF1
fattore tissutale
trauma antitrombina
protrombina (II)
trombina (IIa) fibrinogeno (I)
proteina C attiva proteina S proteina C + trombomodulina
fibrina (Ia)
Via comune depositi di molecole di fibrina legate tra loro
Per i problemi legati al suo uso intravascolare la colla di fibrina è utilizzata in casi di sanguinamento o varici solamente in poche serie descritte in letteratura con risultati soddisfacenti ma poco standardizzabili. Nei 6 casi in cui l’iniezione di colla di fibrina è stata utilizzata a seguito di sanguinamenti post sfinterotomia durante ERCP. è interessante notare come l’effetto emostatico sia stato raggiunto con l’iniezione della colla in sede sottomucosa con effetto di compressione “meccanica” e durevole (14 giorni) (13). Tale approccio non sembra comunque privo di rischi in quanto sono stati registrati 2 casi di aggregato di fibrina intra-coledocico, seppur poi rimosso senza complicanze.
Trattamento di fistole
Da recenti revisioni della letteratura è emerso che il trattamento delle fistole perianali risulta un’ottima indicazione per l’uso della colla di fibrina, anche per tipi complessi di fistola; tale dato è confermato anche in pazienti con tramiti fistolosi perianali affetti da morbo di Crohn. Ampliando le indicazioni la colla di fibrina ha avuto un impiego diffuso anche a tutto il tratto gastrointestinale, dalle fistole gastriche dopo chirurgia bariatrica (14) fino ad arrivare a complesse fistole fra pseudocisti pancreatica e colon (15). Tuttavia, come descritto in un recente lavoro, si tratta molto spesso di casi clinici complessi, esiti di interventi chirurgici e in condizioni generali non ottimali in cui la terapia endoscopica rappresenta un’ alternativa “di minima”; molte volte è stato necessario combinare più tecniche endoscopiche insieme (es. colla di fibrina + clips) per raggiungere una chiusura del tramite fistoloso in circa il 55% dei pazienti in esame, il successo scende al 36% se si considera solamente la colla di fibrina. Interessante scoprire poi come vi è una buona parte dei pazienti in studio (circa 34% dei pazienti in esame) in cui è stato necessario comunque un intervento chirurgico, come ad indicare che è presente un rilevante gruppo di malati in cui la chirurgia non può essere evitata (16).
consente loro di assorbire completamente la componente fluida del sangue: questo processo di disidratazione causa un’aumentata concentrazione di piastrine, globuli rossi e proteine della coagulazione, che accelera la normale cascata coagulativa fisiologica. In letteratura esiste un solo studio che valuta l’uso di Endoclot sia come prevenzione sia come trattamento delle emorragie correlate a EMR nel colon-retto, con percentuali di successo dell’80% (19).
Hemospray
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Emostasi
L’Haemospray è un composto altamente assorbente che non contiene proteine di origine animale o vegetale. Quando entra a contatto con il sangue, la polvere diventa adesiva e coesiva formando una barriera meccanica che aderisce e ricopre la sede del sanguinamento. Le sue proprietà emostatiche sono da attribuire oltre che all’azione meccanica di tamponamento anche alla capacità di assorbimento dei fluidi e quindi di concentrazione di piastrine, fattori della coagulazione e altri elementi cellulari. L’uso di Haemospray è stato valutato su lesioni a diversa eziologia (ulcere duodenali, neoplasie) e come agente di seconda scelta dopo il fallimento di altre terapie endoscopiche riportando percentuali di successo fino al 95%. Si tratta tuttavia per lo più di piccole casistiche; lo studio con la casistica più ampia è lo studio multicentrico europeo SEAL che valuta l’uso di Haemospray su 63 pazienti con emorragie del tratto gastroenterico superiore (17,18).
Ankaferd Blood Stopper (ABS)
ABS è composto da una miscela standardizzata di piante officinali. Il meccanismo d’azione comporta l’interazione dell’endotelio e cellule coinvolte nella cascata della coagulazione, oltre alla sua influenza sull’angiogenesi, la proliferazione cellulare, le dinamiche vascolari e l’attivazione dei mediatori intercellulari. Al momento il prodotto non è disponibile in Italia.
POLVERI
Negli ultimi anni sono state introdotte in endoscopia polveri emostatiche per la gestione delle lesioni emorragiche del tratto gastroenterico, come l’Endoclot, l’Haemospray (TC-235) e l’Ankaferd Blood Stopper (ABS).
Endoclot
Endoclot è un presidio composto da particelle di polimero modificato riassorbibile (AMP), derivate da amido vegetale. Tali particelle presentano una struttura molecolare che
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PROSPETTIVE FUTURE
In ambito di sostanze iniettabili di tipo colloso esistono diversi dispositivi che sono in fase di studio o già disponibili per utilizzo chirurgico ed endoscopico. Uno dei più promettenti è la colla di collagene (Permacol™). Questa è costituita da collagene dermico porcino, progettato in forma di placca, per l’impianto permanente in esseri umani, ed è indicato nel caso di interventi di riparazione/ricostruzione dei tessuti molli dove sia necessario un aumento della massa ai fini di un miglioramento di determinate funzioni o della forma. Numerosi sono gli studi in letteratura in cui Permacol™ è utilizzato per le
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ricostruzioni di parete anche con tecnica laparoscopica con risultati promettenti. La formulazione utilizzata per la fattura di queste placche di derma esiste anche in forma iniettabile a diverse densità, che consentono l’iniezione attraverso cateteri di diverso calibro, utili per l’iniezione in fistole ano-rettali, e attraverso cateteri di lunghezza assai maggiore ma più piccoli di calibro, per iniezione mediante endoscopia flessibile. Grazie alla sua caratteristica di resistere alla distruzione da parte di collagenasi nell'organismo e di incorporarsi nel tessuto ricevente, promuovendo la crescita cellulare e micro vascolare, Permacol™ è stato infatti applicato anche al trattamento di fistole complesse. Ad oggi sono disponibili unicamente case-report di trattamento di fistola bronco-pleurica e di fistola retto-vaginale. Non ne sono quindi valutabili i risultati nelle diverse applicazioni.
Corrispondenza Alberto Arezzo Dipartimento di Scienze Chirurgiche Università di Torino Corso Dogliotti, 14 - 10126 Torino Tel. e Fax + 39 011 6336641 E-mail: alberto.arezzo@unito.it
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Take home message • Le colle tissutali sono utilizzate per emostasi e chiusura di deiscenze o fistole. • I cianoacrilati sono utili principalmente per il controllo endoscopico di sanguinamento da varici gastriche, e più recentemente per il trattamento di fistole refrattarie. • Le colle di fibrina sembrano efficaci nel trattamento di difetti di parete incluse fistole semplici • Le polveri emostatiche hanno dato risultati promettenti nel tratto digestivo alto e basso, che però devono essere confermati da casistiche più ampie.
of esophageal varices in advanced liver disease patients: band ligation versus cyanoacrylate injection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23:60-5. 9. Kinzel J, Pichetshote N, Dredar S et al. Bleeding from a duodenal varix: a unique case of varicealhemostasis achieved using EUS-guided placement of an embolization coil and cyanoacrylate.J Clin Gastroenterol 2014;48(4):3624.doi:10.1097/MCG.0000000000000004. 10. Jha AK, Goenka U, Goenka MK. Endoscopic glue injection for acute colonic variceal bleed. Dig Endosc 2012;24(6):478. doi:10.1111/j.1443-1661.2012.01328.x. 11. Topanta-Yanchapaxi L, Chavez- Tapia N, Téllez-Àvila F. Cyanoacrylate spray as treatment in difficult-to-manage gastrointestinal bleeding. World J Gastrointest Endosc 2014;6(9):448-52. doi:10.4253/wjge. v6.i9.448. 12. López J, Rodriguez K, Targarona EMet al. Systematic review of cyanoacrylate embolization for refractory gastrointestinal fistulae: a promising therapy. Surg Innov 2014 Jun 5. pii: 1553350614535860. [Epub ahead of print] 13. Mutignani M, Seerden T, Tringali A et al. Endoscopic hemostasis with fibrin glue for refractory postsphincterotomy and postpapillectomy bleeding. Gastrointest Endosc 2010;71(4):856-60. doi:10.1016/j.gie 2009.12.024. 14. Casella G, Soricelli E, Rizzello M et al. Nonsurgical treatment of staple line leaks after laparoscopic sleeve gastrectomy. Obes Surg 2009;19(7):821-6. doi:10.1007/s11695-009-9840-8. Epub 2009 Apr 21. 15. Karvonen J, Gullichsen R, Salminen P et al. Endoscopic treatment of pseudocystocolonic fistula with fibrin glue.Gasrointest Endosc 2010;72(3):664-5. doi:10.1016/j.gie.2009.12.030. Epub 2010 Apr 24. 16. Lippert E, Klebl FH, Schweller F et al. Fibrin glue in the endoscopic treatment of fistulae and anastomotic leakages of the gastrointestinal tract. Int J Colorectal Dis 2011;26(3):303-11. doi: 10.1007/s00384010-1104-5. Epub 2010 Dec 29. 17. Sung JJ, Luo D, Wu JC et al. Early clinical experience of the safety and effectiveness of haemospray in achieving hemostasis in patients with acute peptic ulcer bleeding. Endoscopy 2011;43:291-5. 18. Smith LA, Stanley AJ, Bergman JJ et al.Haemospray Application in Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding: Results of the Survey to Evaluate the Applicationof haemospray in the Luminal Tract. Clin Gastroenterol 2013. 19. Huang R, Pan Y, Hui N et al. Polysaccharide hemostatic system for hemostasis management in colorectal endoscopic mucosal resection. Dig Endosc 2014;26(1):63-8.