ESD colorettale: tecnica e risultati Francesco Azzolini1, Federico Iacopini2, Lucio Petruzziello3
Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Arcispedale Santa Maria Nuova IRCCS di Reggio Emilia 2 UOC Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale Civile “San Giuseppe” Albano L., Roma 3 UOC Endoscopia Digestiva Chirurgica, Policlinico Universitario “A. Gemelli” di Roma
La Dissezione Endoscopica Sottomucosa o ESD permette la asportazione “en bloc” di ampie lesioni neoplastiche del colon-retto, con notevolissima riduzione delle recidive e miglior valutazione istopatologica rispetto alla classica Resezione Endoscopica della Mucosa (EMR). Vengono qui presentati indicazioni, tecnica e risultati della ESD colorettale e sono discusse le problematiche inerenti il “training”, proponendo un percorso specifico di apprendimento per gli endoscopisti occidentali. Endoscopic Submucosal Dissection (ESD) allows “en bloc” removal of large neoplastic lesions of the colon and rectum, with significant reduction of recurrences and better histopathological evaluation than Endoscopic Mucosal Resection (EMR). Indications, technique and results of colorectal ESD are here presented and problems with “training” are discussed, proposing a specific path of learning for Western endoscopists. Parole chiave: resezione mucosa endoscopica (EMR), dissezione endoscopica sottomucosa,(ESD), neoplasie del colon-retto, tumori a diffusione laterale (LST), training Key words: endoscopic mucosal resection (EMR), endoscopic submucosal dissection (ESD), colorectal neoplasms, laterally spreading tumor (LST), training
INTRODUZIONE
La Dissezione Endoscopica Sottomucosa (Endoscopic Submucosal Dissection, ESD) è nata e si è sviluppata in Giappone all’inizio degli anni 2000 come tecnica endoscopica mininvasiva per la resezione dei carcinomi superficiali dello stomaco particolarmente frequenti in quel Paese (1). Tale tecnica prevede una incisione circonferenziale della mucosa peri-lesionale e la successiva dissezione della sottomucosa sottostante la lesione utilizzando accessori di taglio/coagulazione sviluppati “ad hoc”. Gli eccellenti risultati e la progressiva familiarità con la tecnica hanno spinto gli Autori Giapponesi ad espanderne l’applicazione anche ai carcinomi superficiali dell’esofago e del colonretto. Infatti, la possibilità di resecare in un frammento unico (en bloc) aree più ampie di 2 cm garantisce, rispetto alla classica Resezione Endoscopica della Mucosa (Endoscopic Mucosal Resection o EMR) eseguita in più frammenti (piecemeal EMR o EPMR), una più accurata valutazione istologica delle lesioni ed un minor tasso di recidiva. Se i vantaggi dell’ESD rispetto alla EPMR sono incontrovertibili per le neoplasie precoci dello stomaco e dell’esofago, essi sono ancora controversi al di fuori del giappone dato che nel colon-retto la maggioranza delle lesioni è costituita da adenomi benigni (2) e quindi la EMR è considerata ancora una tecnica valida.
Indicazioni
Semplificando, le neoplasie colo-rettali suscettibili di resezione endoscopica sono gli adenomi benigni, adenomi con carcinoma intramucoso, neoplasie a basso rischio di metastasi linfonodali con superficiale invasione della sottomucosa superficiale (<1000 micron, SM1), senza caratteri sfavorevoli (scarso grado di differenziazione - G3, infiltrazione linfo-vascolare, budding >1). tutte le altre neoplasie sono appannaggio della chirurgia. La valutazione della suscettibilità alla resezione endoscopica delle lesioni neoplastiche colorettali (caratterizazione) non si basa sul dato istologico proveniente dalle biopsie che possono causare fibrosi ed interferire con il sollevamento della sottomucosa durante la resezione endoscopica. In Giappone, la caratterizzazione dell’invasività delle neoplasie è eseguita regolarmente con la cro-
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ESD colorettale: tecnica e risultati
Tabella 1: indicazioni alla ESD per lesioni colorettali (7)
moendoscopia (indaco di carminio e cristal violetto) e con endoscopi a 1. Lesioni più grandi di 20 mm di diametro, in cui una EMR “en bloc” magnificazione ottica, individuando il è difficile, anche se il trattamento endoscopico è indicato “pit pattern” di superficie secondo la classificazione di Kudo con una elevaa. LST Non Granulari, in particolare pseudodepressi ta accuratezza diagnostica (3). In Ocb. Lesioni con pit pattern di tipo Vi cidente, la ridottissima diffusione della c. Carcinomi con infiltrazione sottomucosa (pit pattern Vi senza magnificazione ha limitato la valutaziodemarcazione) ne del rischio di invisività delle lesioni al d. Grandi lesioni di tipo depresso “lifting sign”. e. Grandi lesioni rilevate sospette per cancro (compresa la forma Recentemente, l’introduzione e la LST Granulare Misto con noduli di grandi dimensioni) diffusione di endoscopi ad alta de2. Lesioni mucose con fibrosi causata da biopsie o peristalsi finizione (HD) e dotati di tecnologia NBI, FICE, i-Scan, sta favorendo la 3. Lesioni presenti nell’ambito di malattie infiammatorie croniche caratterizzazione del pattern vascolare intestinali (classificazioni di Sano in Giappone e 4. Carcinoma superficiale residuo/recidivo dopo resezione endoscopica NICE in Occidente), però con una accuratezza diagnostica inferiore ai “pit pattern”di Kudo (4-5). Un altro criterio utile per predire il rischio di invasione Tecnica nella sottomucosa delle lesioni è quello di identifica- La ESD del colon è più difficile di quella gastrica e più re la corretta morfologia secondo la Classificazione di complessa della EMR per le seguenti ragioni (8-11): Parigi. parete più sottile con maggiore rischio di insulto Studi giapponesi hanno stabilito che lesioni a diffusione termico e perforazione laterale (Lateral Spreading Tumors o LST) di tipo gra-
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nulare omogeneo (LST-GH) hanno generalmente un rischio basso di invasione sottomucosa, mentre questo è più alto per i LST granulari ad aspetto disomogeneo con noduli di grandi dimensioni (LST Granular Mixed o LST-GM), a livello dei quali è solitamente localizzata l’infiltrazione neoplastica. per questo motivo, LST-GM > 20 millimetri possono essere rimossi con ESD o EPMR, in quest’ultimo caso pianificando l’asportazione “en bloc” della porzione nodulare. Gli LST non-granulari (LST-NG) hanno invece un più elevato tasso di invasione sottomucosa (circa 30%), spesso multifocale, e rappresentano una indicazione specifica per la ESD (6). In generale la ESD è indicata per la resezione en bloc delle lesioni ad elevato potenziale maligno per le quali è necessaria una accurata valutazione istologica del rischio di metastasi linfonodali. Altre indicazioni specifiche alla ESD sono le lesioni con fibrosi della sottomucosa (secondaria a biopsie, peristalsi, precedenti trattamenti), e lesioni in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali. Nella Tabella 1 sono elencate le indicazioni alla ESD colorettale, secondo il “Colorectal ESD standardization implementation working group” (7). Infine, nella scelta della tecnica di resezione va valutata l’età, le comorbidità del paziente, l’esperienza dell’operatore e la disponibilità di risorse del Centro.
lume ridotto ed angolato vs. ampio e non angolato pliche presenti vs. assenti organo estremamente mobile vs. relativamente immobile distanza della lesione dall’orifizio di accesso ampia vs. breve, quindi con difficile controllo dei movimenti dello strumento. La identificazione dei margini della lesione neoplastica è di solitamente semplice e la marcatura periferica non è indispensabile. L’utilizzo di un cappuccio trasparente sulla punta dell’endoscopio aiuta nella controtrazione e nella esposizione della sottomucosa. Allo stesso modo, la forza di gravità, sfruttata scegliendo il corretto decubito del paziente a sollevare il lembo già parzialmente distaccato dalla parete intestinale, in modo da facilitare l’identificazione del piano di dissezione nella sottomucosa. Endoscopi sottili con possibilità di angolazioni acute possono facilitare la procedura. Nonostante in Giappone siano stati ideati endoscopi dedicati alla ESD principalmente per le precedure nello stomaco (a doppia angolazione), nel colon vengono impiegati gastroscopi per la resezione delle lesioni del retto sigma e coloscopi pediatrici per quelle nel colon destro. è auspicabile che sia disponibile un canale di lavaggio ausiliario per l’identificazione precisa della sede di sanguinamento intraprocedurale, che si verifica frequentemente.
L’impiego di soluzioni a lunga permanenza nella sottomucosa come l’acido ialuronico, il glicerolo (11) o la idrossipropil-metilcellulosa riducono il rischio perforativo e sono raccomandate per la resezione delle lesioni che presentano uno scarso sollevamento per fibrosi della sottomucosa. In questi casi un ulteriore aiuto può venire dall’utilizzo di aghi diatermici con capacità di sollevamento incorporata con i quali è più facile rinnovare il lifting della sottomucosa (HybridKnife ERBE, Tubingen, Germany; Flushknife, Fujifilm medical, Japan). Recentemente sono disponibili in Italia accessori specifici per la ESD nel colon come l’IT-knife nano (Olympus, Tokio, Japan), e l’SB knife (Sumitomo Bakelite, SUMIUS), probabilmente vantaggiosi nella dissezione sottomucosa di lesioni cicatriziali. In Italia non sono ancora disponibili aghi diatermici bipolari (Jet-B-knife, Zeon Medical, Japan) che riducono il rischio di danno termico della parete e che rappresentano l’accessorio di scelta degli esperti del National Cancer Center di Tokyo in Giappone (11). L’utilizzo della CO2 è raccomandabile, perché riduce il discomfort al paziente essendo eliminata più rapidamente dell’aria ambiente, e riduce l’entità dello pneumoperitoneo in caso di perforazione. Le modalità di emostasi non differiscono da quelle usate per la ESD gastrica, anche se il rischio di danno termico è maggiore per cui, oltre a pinze monopolari (Coagrasper,Olympus), sono disponibili pinze bipolari (Hemostat-YForceps; Pentax, Tokyo, Japan) (11).
Risultati Il più importante studio sulla ESD nel colonretto è quello Giapponese, multicentrico, condotto su 1.111 lesioni neoplastiche (12). Questo studio dimostra che la ESD ottiene risultati brillanti, significativamente superiori a tutte le serie di EMR, con una elevata percentuale di resezione en bloc e curativa rispettivamente del 88% e 89%. La percentuale di eventi avversi è accettabile: 4.9% di perforazioni, 1.5% di sanguinamento tardivo. Fattori di rischio per eventi avversi all’analisi univariata sono risultati le dimensioni superiori a 5 cm e un numero di procedure inferiore a 50/anno. Numerosi studi Giapponesi ed orientali hanno confermato questi risultati. I lavori europei sono esigui rispetto a quelli orientali (13). Nonostante una prevalente inclusione di lesioni neoplastiche localizzate nel retto, più semplici e meno rischiose delle lesioni coliche, sono stati ottenuti risultati inferiori in termini di resezione curativa con una percentuale di eventi avversi significativamente maggiore (Tabella 2). La performance e gli eventi avversi della ESD nel colon sono chiaramente correlate al volume di attività e alla learning curve e questo può spiegare le differenze di risultati tra il mondo occidentale e l’oriente (14).
Protocollo di training la ESD è una tecnica complessa e rischiosa, inizialmente utilizzata per la resezione delle lesioni neoplastiche precoci dello stomaco e solo successivamente per quelle del colon
Tabella 2: ESD colorettali: risultati paesi occidentali Retto /tot. (n.)
Dimensione diametro (mm)
En bloc + R0 (%)
Recidiva o Resezione non curativa
Eventi avversi (perforazioni/emorragie) (%)
Hurlstone 2007 (20)
42 /0
14 /42
>20
74
19
14.3 (2.4/11.9)
Hurlstone 2008 (21)
0 /30
20 /32
Type 0-II: 12 LST: 30 Is: 26
83
9
16 (0/16)
Coda 2010 (22)
13 /1
3 /14
27
42
7
35 (28/7)
Farhat 2011 (23)
86 /0
72 /86
32
62
?
29.2 (18/11.2)
Azzolini 2011 (24)
0 /11
11 /11
40
54
9
9 (9/0)
Probst 2012 (26)
76 /0
66 /76
46
70
8
9.2 (1.3/7.9)
Iacopini 2012 (25)
60 /0
30 /60
29
68
3
2.4 (1.8/0.6)
Repici 2013 (27)
40 /0
40 /40
47
80
3
7.5 (2.5/5)
Rahmi 2014 (28)
40 /6
46 /46
35
64
12
31 (18/13)
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Lesioni naive /cicatriziali (n.)
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e retto. I motivi di tale posticipo sono intrinseci alle diverse, ed in alcuni casi opposte, caratteristiche anatomiche dello stomaco e del colon. Queste caratteristiche anatomiche sono direttamente correlate a diversi gradi di difficoltà della ESD, misurabili indirettamente dal tempo di procedura e dal rischio di eventi avversi, il più rilevante dei quali è la perforazione. Per queste motivazioni, il programma standard di training per la ESD in Giappone è basato sull’acquisizione progressiva di livelli sempre maggiori di competenza a partire da sedi a difficoltà bassa (stomaco: terzo medio e distale) ed intermedia (stomaco: angulus, terzo prossimale, cardias). Solo dopo un numero variabile di 30-50 ESDs gastriche, è autorizzata la procedura nelle sedi ad elevata difficoltà: colon, esofago, duodeno (1), altrimenti gravate da un elevatissimo rischio di perforazione (7). Due ulteriori considerazioni sono importanti: ogni sede ha proprie peculiarità e richiede specifiche competenze: una esperienza elevata in ESD gastrica non è sufficiente per eseguire la ESD colorettale con successo e senza eventi avversi (12) il programma di training Giapponese è basato su una rigida progressione nei ruoli e negli incarichi (osservatore, assistente), prima che l’endoscopista in training abbia la possibilità di eseguire la procedura come operatore principale.
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questo programma di training non è realizzabile in Occidente per la bassa incidenza di cancro gastrico e per la mancanza di Esperti supervisori. Per sopperire a questi problemi sono raccomandati i seguenti passaggi: esperienza elevata in endoscopia operativa (EMR, emostasi emorragie digestive, chiusura perforazioni); osservazione di numerose procedure e confronto con Esperti (in Giappone, a corsi live); acquisizione della competenza nella ESD del retto (7). Il retto si pone in una posizione di difficoltà intermedia fra stomaco e colon e, per la sua posizione extraperitoneale, ha un trascurabile rischio di peritonite in caso di perforazione (7). Inoltre, esperti giapponesi e la Società Europea di Endoscopia (ESGE) ritengono che il percorso di training per la ESD in occidente debba includere una iniziale competenza su modelli animali prima di eseguire la procedura sull’uomo, e che tale competenza abbia importante rilevanza medico-legale (8). Il numero di procedure da eseguire su modello animale non è ancora definito: due studi hanno dimostrato che 15 o 30 procedure sono necessarie per una riduzione significativa dei tempi operativi, misura surrogata di competenza (15-16). non ci sono dati condivisi che indichino il percorso di training per la ESD per gli endoscopisti occidentali (Tabella 3). Studi Giapponesi sulla curva di apprendimento per la ESD colorettale indicano che la competenza viene
acquisita dopo 30-40 procedure (17-18). Questi studi non sono riproducibili da endoscopisti europei: - punto di partenza è stato considerato la competenza in ESD gastrica; - lesioni del colon e del retto sono state considerate insieme senza prendere in considerazione le diverse difficoltà tecniche, come anche in uno studio europeo. Un unico lavoro, italiano, ha indagato l’efficacia del protocollo di training proposto dagli esperti ed adatto per gli endoscopisti occidentali (19). Questo studio ha dimostrato che un endoscopista, senza supervisione, raggiunge un livello di competenza minimo nella ESD colo-rettale seguendo il seguente schema: livello di esperto in endoscopia terapeutica (prerequisito per iniziare il training) training pre-operativo: 5 ESDs su organo isolato e breve periodo (15 giorni) da osservatore presso un centro Esperto in Giappone 20 ESD nel retto 20 ESD nel colon. Limite di questo studio è l’inclusione di un unico endoscopista ed è quindi indispensabile che il training per la ESD progredisca sotto un controllo costante dei risultati personali.
Corrispondenza
Francesco Azzolini e-mail: francesco.azzolini@asmn.re.it Federico Iacopini e-mail: federico.iacopini@gmail.com Lucio Petruzziello e-mail: luciopetruzziello@hotmail.com
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Hotta 2010 (29) Sakamoto 2011 (18) (Giappone) (Giappone)
Iacopini 2012 (19) (Italia)
Probst 2012 (26) (Germania)
Retrospettivo
Retrospettivo
Retrospettivo
Prospettico
Retrospettivo
g-ESD: 100
g-ESD: 20
g-ESD: > 20
Nessuna
n.d.
Supervisione
No
Si
Si
No
No
Numero totale di Lesioni
69
120
50
60
75
49%
27%
28%
inclusione sequenziale: dal retto al colon
87%
2
1
2
1
2
Tempi operativi
Tempi operativi
Autosufficienza
Eb bloc > 80% + tempi operativi
Successo
34
40
20
20 nel colon 20 nel retto
50
Disegno dello studio Precedente esperienza ESD (n.)
Percentuale di Lesioni del Retto Numero Trainee coinvolti definizione di competenza Numero procedure necessarie per acquisto della competenza
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n.a. = non applicabile; n.d. = non disponibile
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