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PROGNOSI E TERAPIA DELLE NEOPLASIE DELL’INTESTINO TENUE Claudio Coco, Gianluca Rizzo

Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma U.O.C. di Chirurgia Generale 2, Complesso Integrato Columbus di Roma

Le neoplasie del piccolo intestino rappresentano una patologia rara. Se benigne, necessitano di trattamento solo se a rischio di malignità (leiomiomi, adenomi) o se causa di complicanze.

Tra le neoplasie maligne, i carcinoidi sono i più frequenti. Tranne i linfomi, tutte le neoplasie maligne necessitano di trattamento chirurgico e, spesso, necessitano di chemioterapie postoperatorie. Nonostante il ruolo fondamentale del trattamento chirurgico radicale, la sopravvivenza a 5 anni è bassa. Le neoplasie metastatiche sono di interesse chirurgico solo se complicate.

INTRODUZIONE

Small intestinal neoplasms are un common tumors. Benign small intestinal tumors need surgery only if exists a risk of malignant changes (as adenomas and leyomiomas) or cause complications. Carcinoid tumors represents the most frequent small bowel malignant neoplasm. Except for lymphomas, all small bowel cancers need surgical treatment and, often, adjuvant post-operative chemotherapy is necessary.

Even though radical resection plays an important role, the 5-year overall survival is low. Metastatic cancers need surgery only if complicated.

Tumori tenuali benigni Le neoplasie benigne del piccolo intestino sono per lo più asintomatiche e costituiscono reperti occasionali durante il trattamento delle complicanze che possono determinare quali l’occlusione intestinale o l’emorragia.

Nel caso dei lipomi, degli emangiomi, degli amartomi ghiandolari di Bunner e dell’iperplasie nodulari linfoidi intestinali il rischio di trasformazione maligna è nullo.

Pertanto, l’indicazione al trattamento è limitata alle sole lesioni che determinano complicanze come intussuscezione, occlusione intestinale e sanguinamento.

Al contrario, gli adenomi ed i leiomiomi presentano un rischio di trasformazione maligna che negli adenomi è direttamente proporzionale alle dimensioni della neoplasia, alla morfologia villosa ed alla presenza di atipie cellulari mentre, nel caso dei leiomiomi, è direttamente correlato alle dimensioni ed al numero di mitosi presenti (2). In considerazione di tale rischio, gli adenomi ed i leiomiomi necessitano di essere asportate. Le modalità di trattamento includono la rimozione endoscopica (polipectomia o mucosectomia endoscopica, prevalentemente per le lesioni duodenali o del digiuno prossimale), l’escissione mediante enterotomia (da preferire in caso di lesioni di piccole dimensioni) o la resezione tenuale segmentaria (2,3).

Giorn Ital End Dig 2013;36:129-133

Parole chiave: carcinoide tenuale, adenocarcinoma tenuale, GIST tenuale, linfoma tenuale, metastasi tenuali Key words: small bowel carcinoid, small bowel adenocarcinoma, small bowel GIST, small bowel lymphoma, small bowel metastasis

Le neoplasie del piccolo intestino costituiscono una patologia rara: rappresentano infatti lo 0.3% di tutti i tumori e poco più del 2% dei tumori del tratto gastro-enterico, con una incidenza di 1 su 100.000 ed una prevalenza dello 0.6%. Se ne conoscono circa 40 istotipi diversi, tra neoplasie benigne e maligne (1). Le neoplasie benigne includono i leiomiomi, gli adenomi, i lipomi e gli amartomi.

I tumori maligni includono invece gli adenocarcinomi, i carcinoidi, i linfomi, i tumori stromali, che rappresentano un sottogruppo con potere di malignità variabile, e i tumori metastatici. Il trattamento chirurgico rappresenta l’approccio terapeutico principale sia per le neoplasie maligne che per le neoplasie benigne complicate (2).

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PROGNOSI E TERAPIA DELLE NEOPLASIE DELL’INTESTINO TENUE

Tumori tenuali maligni

Come riportato da un recente studio epidemiologico americano, negli ultimi 30 anni si è registrato un significativo incremento di incidenza di tumori maligni del piccolo intestino, da 11.8 casi per milione di abitanti a 22.7 casi per milione di abitanti (4), da attribuire prevalentemente all’aumento di incidenza dei carcinoidi (9.3 casi per milione) che, allo stato attuale, rappresentano i tumori più frequenti del piccolo intestino, con il 44.3%. A seguire, ritroviamo gli adenocarcinomi (7.3 casi per milione, 32.6% dei tumori tenuali), i linfomi (4.4 casi per milione) ed i tumori stromali (1.9 casi per milione) (4). Le neoplasie maligne del piccolo intestino sono piuttosto rare al di sotto dei 40 anni (sia negli uomini che nelle donne), l’incidenza aumenta tra i 40 ed i 55 anni (sia negli uomini che nelle donne) per aumentare in maniera esponenziale dopo i 55 anni soprattutto nei pazienti di sesso maschile (5).

La sede maggiormente interessata da questi tumori è il duodeno, per quel che concerne l’adenocarcinoma, e l’ileo, per i carcinoidi ed i linfomi (1). Le modalità di trattamento e la prognosi variano con l’istotipo.

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Carcinoidi

Il piccolo intestino, ed in particolare l’ileo terminale,

con margini liberi da neoplasia (R0) deve comprendere la linfoadenectomia loco-regionale estesa, qualora necessario, alle stazioni mesenteriche superiori (6); quest’ultima, può risultare particolarmente complessa a causa del processo fibrotico (ingombro linfonodale mesenterico) che le metastasi da carcinoide possono determinare, con conseguente substenosi dei vasi mesenterici superiori. Per quel che concerne il trattamento delle metastasi epatiche da carcinoide, le indicazioni sono analoghe a quelle delle metastasi epatiche da cancro colo-rettale ovvero assenza di malattia extraepatica non resecabile e residuo parenchimale epatico post-resezione funzionalmente sufficiente (6). Inoltre, in caso di malattia secondaria epatica non resecabile, ma con basso indice proliferativo, determinante complicanze carcinoide-relate non responsive al trattamento medico, può essere considerata l’ipotesi di un trapianto di fegato; anche la resezione epatica palliativa si è dimostrata efficace nel controllo della sintomatologia da carcinoide e nel prolungare la sopravvivenza globale cancro-relata (8).

In Tabella 1 è riportata la sopravvivenza globale a 5 anni dei carcinoidi tenuali in relazione allo stadio clinico iniziale (6). Il sesso maschile, l’età superiore ai 55 anni, le dimensioni della neoplasia superiore ad 1 cm, la presenza di metastasi a distanza ed il coinvolgimento neoplastico dei margini di sezione rappresentano fattori prognostici correlati ad una prognosi oncologica infausta (4).

rappresenta la sede più frequente dei tumori neuroendocrini gastrointestinali (30%) che raggiungono il picco massimo d’incidenza intorno ai 60-70 anni. Il più delle volte sono asintomatici o paucisintomatici mentre, nel 20% dei casi, si manifestano con un quadro clinico tipico denominato “sindrome da carcinoide” (diarrea, Adenocarcinoma crampi addominali ricorrenti, tachicardia, vampate di L’adenocarcinoma (Figura 1) è maggiormente frecalore, broncospasmo e cianosi) causato dalla secre- quente negli individui di sesso maschile, raggiunge zione di mediatori attivi da parte della neoplasia (6). Nei il picco d’incidenza dopo i 70 anni e coinvolge più carcinoidi il rischio di metastasi linfonodali e a distan- frequentemente il duodeno prossimale e il digiuno za (prevalentemente Tabella 1: sopravvivenza globale a 5 anni dei carcinoidi tenuali in relazione allo stadio clinico epatiche) è direttapre-trattamento ed alla tipologia di trattamento delle metastasi epatiche mente proporzionale alle dimensioni della neoplasia ed è rispetSopravvivenza globale a 5 anni Stadio clinico pre-trattamento tivamente del 40% e 70-80% del 10% per neoplaNeoplasia localizzata sie di dimensioni sino a 1 cm, del 60% e del 25% per neoplasie tra 1 e 2 cm e dell’85% e Metastasi linfonodali 60-75% del 60% per neoplasie superiori ai 2 cm (7). In relazione a tale 30-50% Metastasi epatiche rischio, il trattamento • Se sottoposti a resezione epatica 70-80% chirurgico, oltre alla • Se sottoposti a trapianto di fegato 60-70% resezione radicale del tumore primitivo

(9). I sintomi con cui generalmente si manifesta, seppur tardivamente, sono l’occlusione intestinale, il sanguinamento, la perdita di peso e l’ittero (nel caso di adenocarcinomi duodenali). L’adenocarcinoma metastatizza precocemente sia per via linfatica che per via ematogena (prevalentemente al fegato) (2). In caso di localizzazione digiunale ed ileale, è indicata la resezione radicale del tumore con escissione enbloc dei linfonodi loco-regionali e degli altri organi eventualmente infiltrati dalla neoplasia; in caso di neoplasie dell’ultima ansa ileale, è necessario allargare l’exeresi al colon destro ai fini di ottenere un’adeguata clearance linfonodale (2). Nel caso di tumori della II e III porzione duodenale è necessaria la resezione duodenale e pancreatica (sempre R0), mentre, per i tumori della IV porzione duodenale, è sufficiente la resezione duodenale segmentaria con risparmio, se possibile, del pancreas (2). In caso di malattia non resecabile localmente avanzata o metastatica, si dovrebbero considerare trattamenti palliativi (resezione palliativa, by-pass o stent) al fine di ridurre il rischio di complicanze occlusive o emorragiche. In caso di lesione metastatica singola, non è tuttora ben definito il ruolo della resezione epatica segmentaria. Generalmente, è indicato il trattamento chemioterapico adiuvante nel periodo post-operatorio. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni, anche dopo resezione chirurgica radicale, è pessimo ed oscilla tra il 15 ed il 30%, con una sopravvivenza media di 19.7 mesi (10). Il sesso maschile, l’età superiore ai 55 anni, la malattia diffusa, l’infiltrazione di altri organi, la presenza di metastasi epatiche e linfonodali, lo scarso grado di differenziazione ed il coinvolgimento dei margini rappresentano fattori prognostici correlati ad una prognosi oncologica peggiore (4).

Linfoma

I linfomi primitivi costituiscono il 15-20% di tutti i tumori maligni del piccolo intestino, possono essere primitivi o secondari e la sede più frequentemente coinvolta è l’ileo (11). Quasi tutti sono linfomi nonHodgkin a cellule B. I sintomi più comuni includono il dolore addominale intermittente, l’affaticamento, la diarrea, la perdita di peso e, occasionalmente, la febbre. Meno frequenti sono le complicanze quali il sanguinamento, l’occlusione intestinale o la perforazione (2). La chemio- e la radioterapia rappresentano la prima linea terapeutica dei linfomi gastrointestinali. La prognosi complessiva non è ottimale, con una sopravvivenza a 5 anni variabile tra il 25% ed il 50% (12). Il trattamento chirurgico non migliora la prognosi oncologica dei linfomi tenuali ed ha un ruolo prevalentemente diagnostico, per la conferma istologica in caso di assenza di linfoadenopatie, epatosplenomegalie o segni TC di malattia mediastinica, o nel trattamento delle complicanze quali l’occlusione intestinale, il sanguinamento o la perforazione (4).

Tumori stromali

I tumori stromali (Figura 2) costituiscono meno dell’1% di tutti i tumori gastrointestinali e la categoria dei GIST (termine introdotto nel 2000 ad indicare tumori mesenchimali immunoistochimicamente definiti dall’espressione del marker CD117) ne rappresenta il sottogruppo più diffuso (>90%). Se sintomatici, si manifestano il più delle volte con un quadro sub occlusivo o emorragico.

Il grado di malignità dei GIST è variabile ed è direttamente correlato alle dimensioni ed all’indice mitotico. Il trattamento è chirurgico e consiste nella resezione R0 del GIST, mantenendo integra la pseudo-capsula; in caso di infiltrazione di altri organi la resezione va estesa

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Figura 1: adenocarcinoma del piccolo intestino

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Figura 2: GIST del piccolo intestino

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en bloc agli organi infiltrati (13).

I GIST raramente metastatizzano ai linfonodi pertanto la linfoadenectomia di routine non è necessaria a meno che non vi sia un macroscopico coinvolgimento linfonodale (14). Le metastasi da GIST, anch’esse rare, interessano generalmente il fegato, ma il più delle volte sono diffuse e tecnicamente complesse da resecare radicalmente (15). I GISTs rappresentano l’unica categoria di tumori tenuali per cui esiste un’evidenza scientifica a favore dell’approccio laparoscopico; infatti, le linee guida dell’NCCN definiscono adeguato l’approccio laparoscopico per i GISTs di dimensioni inferiori ai 5 cm di diametro (16). Negli ultimi anni si è sempre più affermato il ruolo della terapia adiuvante con Imatinib nel trattamento dei GIST. In un recente studio randomizzato il trattamento post-operatorio con Imatinib ha migliorato in maniera significativa la sopravvivenza cancro relata a 1 anno dall’intervento (17). In era pre-imatinib, la sopravvivenza a 5 anni dei GISTs resecati radicalmente varia tra il 43% ed il 95% con le percentuali migliori riscontrate nei GIST a basso grado di malignità. Allo stato attuale deve ancora essere valutato il ruolo del trattamento con Imatinib e Sunitinib sull’outcome oncologico a lungo termine.

Tumori metastatici

I tumori tenuali secondari sono più frequenti di quelli primitivi. Un tumore extra-intestinale può intaccare il tenue per via ematogena (come nel caso del cancro della mammella, del polmone e del melanoma), per invasione diretta o per diffusione intraperitoneale (da cancro del colon, dell’ovaio, dell’utero o dello stomaco). Il melanoma è quello che metastatizza con maggior frequenza al piccolo intestino. Il trattamento chirurgico è richiesto nel trattamento delle complicanze (occlusione, sanguinamento, perforazione) e non migliora la prognosi (2).

Corrispondenza

Claudio Coco Dipartimento di Scienze Chirurgiche Università Cattolica del Sacro Cuore UOC Chirurgia Generale 2 Complesso Integrato Columbus Via Moscati 31/33 – 00168 Roma Tel. + 39 06 3503344 e-mail: coco_claudio@rm.unicatt.it

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