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Barrett’s esophagus (BE) is the main risk factor for esophageal adenocarcinoma (EAC), in a multiphasic advance from Intestinal Metaplasia (IM) to Low-Grade (LGD), High-Grade Dysplasia (HGD) and Intramucosal Cancer (IMC). Endoscopic treatment gained the primary role in complete eradication of lesions, either by resective (EMR, ESD) or ablative techniques.

Radiofrequency Ablation (RFA) has shown the best results in effective and long-lasting ablation of BE, LGD, HGD and IMC with acceptable complication rate.

Parole chiave: Esofago di Barrett, ablazione endoscopica, ablazione con Radiofrequenza, terapia endoscopica Key words: Barrett's esophagus, ablative therapies, radiofrequency ablation, endoscopic therapy

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Gianpaolo Cengia Vincenzo Villanacci Luigi Minelli Dario Moneghini Guido Missale Renzo Cestari -

U.O. Chirurgia Endoscopica Digestiva A.O. Spedali Civili di Brescia Dipartimento di Anatomia Patologica A.O. Spedali Civili di Brescia Corso Integrato di Malattie dell'Apparato Digerente Università degli Studi di Brescia

Introduzione L’Esofago di Barrett (BE) è il principale fattore di rischio per adenocarcinoma esofageo (ACE), con incremento di circa il 600% negli U.S.A. tra il 1975 e il 2001 e con incidenza di 4-23 casi /millione (1).

La storia naturale del BE, in caso di reflusso persistente, prevede la progressione dalla metaplasia intestinale (MI) alla Displasia a Basso Grado (LGD) e Alto Grado (HGD), al cancro intramucoso (IMC).

Il principale marcatore di progressione nel BE è rappresentato dalla displasia, come dimostrato dalle scarse probabilità di evoluzione del BE non displastico (NDBE) sia verso HGD (0.5% circa) che ad ACE (0.3-0.6%) (2); altri Autori, per contro, riportano progressione a LGD nel16.1%, ad HGD nel 3.2% ed a IMC nel 2% (3). Anche la propensione della LGD a progredire ad ACE risulta estremamente variabile, in relazione alla scarsa concordanza nella diagnosi istologica, con rischio dello 0,77% annuo, mentre in caso di conferma da parte di due patologi dedicati, tale evento può variare dal 3 al 15% (4).

Univocamente riconosciuta è, invece, l'incidenza di cancro in portatori di HGD, compresa tra il 15 e il 60% (3).

Al fine di stratificare i pazienti in relazione al rischio neoplastico, ad oggi, nessun parametro clinico né endoscopico (età, sesso, obesità, fumo, dieta, lunghezza dell’BE, presenza di ernia jatale) sembrerebbe predirne l’evoluzione, mentre il riscontro di “lesioni visibili” (ulcere,

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L’Esofago di Barrett (BE) è il precursore dell’adenocarcinoma esofageo (ACE), attraverso la progressione da metaplasia intestinale (MI) a displasia (a basso e ad alto grado).

Il BE displastico e la neoplasia intramucosa (IMC) possono benificiare del trattamento endoscopico mediante tecniche di resezione (EMR e ESD) e metodiche ablative. La Radiofrequenza (RFA) garantisce un'elevata efficacia clinica e scarsa incidenza di complicanze, rappresentando pertanto uno strumento fondamentale per l’eradicazione della malattia.

Iniziative Formative > Tecniche endoscopiche

Ablazione dell’esofago di Barrett con radiofrequenza

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figura 1: RFA Flex Barrx™

Iniziative Formative > Tecniche endoscopiche

nodulazioni, discromie depresse, rilievi polipoidi) rappresenta un reale fattore di rischio (5). La potenzialità neoplastica del BE giustifica pertanto sia l’applicazione di programmi di sorveglianza per selezionare i soggetti a maggior Generatore di energia: utilizzabile con tutti i cateteri in uso, sia per ablazione circonferenziale e rischio, sia un trattamento endofocale; dotato di pedaliera per l’erogazione di energia ablativa e di cavo connettore per catetere. scopico in fase precoce, mediante tecniche resettive e/o ablative, per l’asportazione del tessuto patologico, consentendo grado di erogare energia a 360°; il corpo catetere è di 7 mm di diametro, 85 cm di lunghezza, mentre il diametro così la riepitelizzazione squamosa esofagea (2).

Le tecniche resettive in uso (Mucosectomia - EMR, Dis- della sonda ablativa varia da 18 a 31 mm in relazione sezione Sottomucosa - ESD), applicabili in caso di “lesioni al diametro del viscere da trattare. La densità di energia visibili”, consentono una valutazione istopatologica ade- applicata è variabile (10-12 J/cm2), con effetto ablativo guata e garantiscono una corretta stadiazione della ma- limitato in profondità (700µm). Ogni trattamento (anche lattia, con variazioni diagnostiche dal 25 al 40% (6,7), evi- focale) prevede una doppia applicazione di RF su ogni denziando altresì lesioni ad interessamento sottomucoso area da trattare. In presenza di BE ad estensione non (SM), ad alto rischio di localizzazioni linfonodali (15-30%) circonferenziale (anche in esiti di pregresse resezioni endoscopiche), è consigliabile un trattamento ablativo che necessitano pertanto di trattamento chirurgico (8).

Il limite principale di tali metodiche riguarda l’estensione focale, mediante un sistema costituito da cappuccio dell’area da trattare, con tassi di recidiva fino al 30%, cilindrico trasparente, applicabile al terminale dell’endoanche in relazione alla persistenza di anomalie genetiche scopio, dotato di sonda di lunghezza variabile, utilizzabile cellulari nel tessuto rigenerato e/o alla persistenza di foci con strumenti standard (figura 3). Tale gamma di prodotcellulari metaplastici o neoplastici sottomucosi (buried ti comprende: cateteri Barrx™90, Barrx™ Ultra Lungo glands); va considerata inoltre l'incidenza di complicanze 90, Barrx™ 60 e, di recente introduzione, Barrx™ TTS stenotiche (per resezioni estese oltre 1/3 della circonfe- (Through The Scope), sonda rotante, miniaturizzata, in grado di eseguire ablazioni molto settoriali. Il principale renza, dal 48% al 49.7%) e perforative (4%) (9,10).

Tra le tecniche ablative utilizzate per il trattamento del BE ostacolo nell’impiego di tali accessori è rappresentato dal (Terapia Fotodinamica, Coagulazione con Argon Plasma, transito faringo-esofageo, che può risultare difficoltoso, in Laserterapia, Crioterapia), la Radiofrequenza (RFA) ha relazione alla presenza di anomalie anatomiche, disturbi dimostrato di possedere numerosi vantaggi, quali l’effica- della deglutizione o riduzioni del lume esofageo. cia clinica elevata, la relativa facilità d’impiego e la ridotta incidenza di complicanze stenotiche e perforative.

Ablazione con RFA: tecnica

Sistema per Radiofrequenza Gianpaolo Cengia et al > Ablazione BE con RFA

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La terapia con RFA prevede l’applicazione di corrente elettrica alternata, con frequenza variabile da 550 mHz a 1 MHz, che determina ipertermia (100 °C), danno cellulare ed effetto essicativo. In commercio dal 2005 (approvazione F.D.A.), il sistema BARRX™ (Covidien AG) per RFA endoscopica comprende un generatore di RF (RFA Flex™ quello di ultima generazione, in grado di accoppiare tutti gli accessori in uso) (figura 1), con potenza standard predeterminata (40 W/cm2), erogazione automatizzata con comando a pedale e due gruppi di cateteri, circolari e focali, impiegabili in relazione alla morfologia e all’estensione del tessuto patologico da trattare.

In caso di patologia a sviluppo circonferenziale, viene impiegato il catetetere RFA Barrx™ 360° (figura 2), una sonda a palloncino di 4 cm di lunghezza, dotata di 60 elettrodi bipolari raggruppati su una superficie di 3 cm, in

La fase preliminare alla procedura ablativa, sia per procedure cironferenziali che focali, consiste nella valutazione endoscopica accurata, previa detersione del lume (acetilcisteina 1%), integrata da cromoendoscopia ottica (indaco di carminio, acido acetico) o elettronica (NBI®-FICE®-i-scan®), al fine di evidenziare i reperi anatomici necessari per la classificazione del BE (CM - secondo Praga) ed eventuali “lesioni visibili”. Al termine della fase ispettiva, in caso di ablazione circolare, si procede a posizionamento endogastrico di filo guida 0.035-38 inches e rimozione dell’endoscopio.

Procedura con sonda circolare (Barrx 360°)

• Calibrazione esofagea mediante impiego di palloncino calibratore filo-guidato (figura 2) con misurazione media del lume esofageo, parametro indispensabile per la scelta del diametro della sonda da utilizzare; l’adesione completa del catetere ablativo al lume esofa-

figura 2: accessori per RFA circonferenziale

Palloncino per calibrazione esofagea Barrx™ 360; compatibile con generatore RFA Flex

geo durante l’erogazione di RF è infatti il prerequisito per il successo tecnico della metodica.

Il tratto da misurare inizia 5 cm prossimalmente all’apice craniale del BE e termina in sede cardiale, con valutazioni centimetriche.

La misurazione viene effettuata automaticamente mediante insufflazione generata da una pedaliera e visualizzazione sul display del generatore (figura 1).

Specifiche Lunghezza del palloncino: 4cm Diametro nominale del palloncino non vincolato: 47.5mm (3psi) Diametro corpo catetere: 7mm LUnghezza utile corpo catetere: 85cm

Catetere a palloncino RFA Barrx™ 360

• Scelta del catetere di calibro adeguato (figura 2) in relazione al valore minimo ottenuto nella calibrazione.

• Ablazione (doppia applicazione): si esegue solitamente sotto visione endoscopica, ed inizia dal margine prossimale del BE per estendersi distalmente ogni 3 cm, mantendo una sovrapposizione tra le aree trattate di circa 5-10 mm fino al completo trattamento dell'area patologica, con densità di energia variabile (10-12 J/cm2) (figura 4 e 5). Recentemente è stata abbandonata la detersione mucosa interablativa con strumenti a 360°, con risparmio di tempi.

Procedura ablativa con sonda focale

La procedura viene condotta previa scelta della sonda più adeguata e assemblaggio sul terminale dell’endoscopio; l’erogazione presettata di RFA (10-12-15 J/cm2), mediante pedaliera, viene eseguita previa aspirazione del lume,

Misure di diametri disponibili 28mm: 32041-28 18mm: 32041-18 31mm: 32041-31 22mm: 32041-22 25mm: 32041-25 Specifiche Lunghezza del palloncino: 4cm Lunghezza dell'elettrodo: 3cm Diametro corpo catetere: 7mm Lunghezza utile corpo catetere: 85cm

per ottimizzare l’adesione del viscere agli elettrodi ablativi; l'ablazione dell'area viene quindi ripetuta, dopo detersione mucosa con cappuccio distanziatore (figura 6).

Post trattamento Il paziente viene mantenuto in terapia con IPP ad alte dosi al fine di minimizzare la sintomatologia dolorosa post-ablativa (generalmente controllabile con Paracetamolo) e consentire la completa e rapida riepitelizzazione squamosa dell'esofago trattato.

figura 3: accessori per RFA focale

Endoscopi consigliati 8.6-12.8 mm Catetere focale RFA BarrxTM 90: 90-9100

Catetere focale RFA extra lungo BarrxTM : 90-9200 Specifiche Misure di endoscopi consigliate: da 8.6mm a 9.8mm Elettrodo: 40mm lungh. - 13mm largh.

Lunghezza corpo catetere: 160cm Diametro corpo catetere: 4mm Catetere focale RFA extra lungo BarrxTM : 90-9200 Specifiche Misure di endoscopi consigliate: da 8.6mm a 9.8mm Elettrodo: 15mm lungh. - 10mm largh.

Lunghezza corpo catetere: 160cm Diametro corpo catetere: 4mm

Cappuccio per detersione mucosa

Catetere focale RFA TTS Barrx Elettrodo 15.7mm x 7.15mm ROTANTE

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Specifiche Misure di endoscopi consigliate: da 8.6mm a 12.8mm Elettrodo: 20mm lungh. - 13mm largh.

Lunghezza corpo catetere: 160cm Diametro corpo catetere: 4mm

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figura 4: ablazione circonferenziale

Iniziative Formative > Tecniche endoscopiche

Calibrazione esofagea

Posizionamento sotto visione

Ablazione

figura 5: ablazione circonferenziale

Ispezione

Posizionamento sonda 360°

Effetto post ablativo

Effetto finale

figura 6: ablazione focale

Ispezione e scelta della sonda

I Ablazione

Cappuccio per detersione

II Ablazione

Gianpaolo Cengia et al > Ablazione BE con RFA

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La dieta soffice va mantenuta per almeno 1 settimana.

A distanza di 8-10 settimane si procede alla rivalutazione endoscopica per verificare l'efficacia del trattamento eseguito e a biopsie standard per la conferma di riepitelizzazione squamosa ed esclusione di cripte ghiandolari “sepolte” nella tonaca sottomucosa (buried glands) (figura 7); in caso di tessuto patologico residuo ≥ 2cm, la II ablazione verrà eseguita con strumento a 360° o con sonda focale.

Il paziente viene quindi inserito in un programma di sorveglianza, con cadenza diversa in relazione al grado di displasia pretrattamento, secondo Linee Guida Internazionali (3-6-12 mesi).

Risultato dopo detersione mucosa

figura 7: risultato a 10 settimane dopo ablazione focale

Tessuto di granulazione e assenza di displasia a 10 settimane (H&E x 20)

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Risultati

con BE displastico, dimostra tassi di eradicazione di displasia nell'86% e della MI nel 77% ad un anno e dell'85% ed 83% a 2 anni (14). La durabilità dell'effetto Dai primi studi sperimentali (2003) ad oggi, anche in reablativo è confermata dagli stessi Autori, a 3 anni di lazione alla diffusione della metodica, numerose sono follow-up, sia nell'eradicazione del BE nel 75%, delle le pubblicazioni scientifiche che riportano risultati molto lesioni neoplastiche (85%), nella riduzione della profavorevoli, avvalorati dalla creazione di Registri Nazionali gressione della displasia (4.2% in pazienti con LGD), (U.S.A., Europa e Italia) e da Studi di collaborazione mulcon persistenza di metaplasia intestinale sottomucosa ticentrica. (buried glands) soltanto nel 3,4% e con incidenza di L'analisi dei dati, in ogni caso, non può prescindere complicanze stenotiche nel 7.6% (15). dalla stratificazione dei pazienti con NDBE, LGD, HGD Tali effetti sono stati ulteriormente confermati dallo studio o IMC. L'efficacia clinica di RFA va inoltre valutata in SURF, multicentrico e randomizzato, che conferma la siintegrazione con metodiche resettive (EMR), in quella gnificativa superiorità del trattamento con RFA, rispetto che viene definita “Multimodality Therapy” e che sem- alla sola sorveglianza, nella riduzione del tasso di progresbra rappresentare la strategia più efficace nel conse- sione della LGD ad HGD e IMC (1.5% vs 25%) e nella riguimento dell'endpoint primario del trattamento, cioè duzione del rischio relativo (94%) a 2 anni di follow-up (16). l'eradicazione completa del BE (figura 8) (2).

Nei portatori di HGD o IMC con “lesioni visibili”, l'indicazione La principale controversia riguardo l’impiego di RFA è l’ap- primaria è la resezione endoscopica della lesione, per conplicazione nel NDBE, in relazione alla ridotta probabilità di sentire un'adeguata stadiazione e stratificazione del rischio progressione della malattia, come riportato da diversi Au- di localizzazioni linfonodali; un successivo trattamento con tori, nell’1.5 e 3%, rispettivamente a 5 e 10 anni (11). Con RFA su mucosa “piatta” consente un'ablazione uniforme, tali presupposti, sembrerebbe pertanto non giustificabile estesa in profondità alla muscolaris mucosae. l’applicazione di un trattamento ablativo in soggetti a bas- Tale strategia offre risultati ottimali fino al 97% dei casi, so rischio evolutivo, mantenendo costante la sorveglianza come dimostrato dallo Studio prospettico, multicenper diagnosticare lesioni precoci. In tale contesto, l’unica trico, EURO II,con ablazione completa e persistente eccezione potrebbe essere rappresentata dai soggetti ad a 2 anni. In tale protocollo infatti, il 90% dei pazienti alto rischio (familiarità, sesso maschile, età ≥ 50 anni, re- (119/132) risulta eradicato, con percentuali di ablazioflusso scarsamente controllabile, elevato BMI), come sug- ne completa della IM e della neoplasia del 93 e 98% gerito anche da Statements Internazionali (2,12). rispettivamente; le recidive si sono osservate nel 4% a L’efficacia del trattamento ablativo in soggetti con NDBE 20 mesi di follow-up e nessun campione bioptico post è stata peraltro dimostrata nel Trial AIM II, con ablazione ablazione dimostrava “buried glands” (17). di MI del 94% e costante assenza di “buried glands” Gondrie et al confermano che l’approccio integrato nei numerosi campioni istologici (> 1000) a 2,5 anni di (RFA dopo EMR su lesioni visibili), garantisce i migliori follow up (13). risultati nel trattamento del BE residuo “piatto”; su 44 Lo Studio AIM I Dysplasia Trial, condotto in soggetti pazienti con IMC trattati con tale metodica, il tasso di eradicazione della displasia e della MI è stato del 98%, a 12 mesi (18). figura 8: Multimodality Therapy - trattamento sequenziale Il raggiungimento dell'eradicazione Ablazione di BE residuo post EMR mediante sonda TTS richiede peraltro, nel 50% circa dei pazienti, uno o più retrattamenti con RFA durante il follow-up (23 sedute) per la persistenza di MI e/o displasia; si rendono quindi necessari programmi di sorveglianza adeguati, al fine anche di diagnosticare precocemente le lesioni recidive e/o metacrone.

Dalla recente analisi di Van Vilsteren et al, emerge la probabilità che l'RFA sia inefficace nel 13% a 3 mesi dal primo trattamento, con persistenza della condizione patologica. La percentuale di regressione dopo il primo trattamento rappresenta così il principale indicatore di Posizionamento sonda

I Ablazione

Post Ablazione

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Iniziative Formative > Tecniche endoscopiche

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Iniziative Formative > Tecniche endoscopiche

successo della metodica, e un tasso di regressione del 50% è da considerarsi indicativo di scarsa risposta al trattamento.

I fattori predittivi di insuccesso, all'analisi multivariata, risultano la presenza di esofagite erosiva in corso di IPP (14% vs 4%), la rigenerazione post ablativa con tessuto cicatriziale metaplastico (24% vs 8%), la riduzione preablativa del calibro esofageo (31% vs 12%) e la durata della malattia (media 2 anni range 2-6). L'assenza di tali fattori espone alla probabilità di insuccesso nel 9%; la presenza di un singolo fattore nel 13%, di due nel 38% e di tutti nel 100%.

A tal riguardo gli Autori propongono di considerare, in pazienti selezionati, la correzione chirurgica mediante fundoplicatio, al fine di massimizzare il controllo del reflusso (19).

RFA si dimostra pertanto una procedura efficace e sicura, con tassi di morbidità accettabili, le cui principali complicanze includono il dolore toracico, solitamente controllabile con i comuni antidolorifici non-oppioidi, i sanguinamenti e le stenosi.

Tale complicanza, variabile dall'1 al 8.2%, è generalmente più frequente nei pazienti trattati preliminarmente con EMR e nelle aree patologiche in cui i trattamenti (resettivo e ablativo) si siano sovrapposti.

Tale evenienza risulta frequentemente risolvibile mediante dilatazione endoscopica e/o, solo raramente, con il posizionamento temporaneo di stent esofageo.

Conclusioni

Gianpaolo Cengia et al > Ablazione BE con RFA

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Il trattamento ablativo con RFA rappresenta, ad oggi, un elemento fondamentale per il raggiungimento del principale end-point nei portatori di BE con displasia o neoplasia intarmucosa, cioè l'eradicazione completa e duratura della patologia, anche in integrazione a metodiche resettive.

Ciò nonostante, la possibilità di ripresa di malattia, seppur limitata, giustifica il mantenimento dei pazienti in programmi di sorveglianza al fine di garantire la diagnosi precoce di una recidiva suscettibile di trattamento conservativo.

L'RFA mantiene così un ruolo primario nel trattamento endoscopico del BE anche in relazione all'elevato profilo di sicurezza, alla scarsa incidenza di complicanze e alla relativa facilità d'impiego.

Corrispondenza

Gianpaolo Cengia U.O. Chirurgia Endoscopica Digestiva Azienda Ospedaliera Spedali Civili Piazza Spedali Civili, 1 - 25100 Brescia Tel. + 39 030 3995539 Fax + 39 030 398276 e-mail: gpcengia@libero.it

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