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Endoscopic radiofrequency ablation (RFA) has been recently introduced for treatment of Barrett’s esophagus. In spite of the increasing number of scientific papers reporting results of this new technology, evidence provided by literature has poor impact on health economical strategy.

Being the only effective tool for governance of innovation in health technology, Health Technology Assessment (HTA) can be used for RFA evaluation as well in order to summarize informations available and to produce final reports for decision makers.

Parole chiave: HTA, RFA, esofago di Barrett Key words: HTA, RFA, Barrett’s esophagus

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- Emanuele Meroni - Carmen Furno -

FMH gastroenterologia Lugano (CH) Unità di Valutazione delle Tecnologie Policlinico Gemelli di Roma

Introduzione L’Health Technology Assessment (HTA) è un processo multidisciplinare di valutazione delle tecnologie e degli interventi in sanità. Esso rappresenta un campo teorico-pratico di ricerca, che esamina gli effetti clinici, le implicazioni economiche, etiche, giuridiche e sociali della diffusione e dell’uso di procedure specifiche, servizi e tecniche del Sistema Sanitario.

Mentre negli ultimi venti anni i Paesi più industrializzati hanno attuato politiche atte a sostenere e promuovere lo sviluppo dell’Health Technology Assessment & Management, in Italia il processo di istituzionalizzazione dell’HTA sta procedendo lentamente. In alcune Regioni italiane (Lombardia, Veneto, Piemonte, Emilia Romagna, Toscana) l’HTA viene utilizzato come strumento di governo dei processi di innovazione tecnologica in sanità allo scopo di razionalizzare l’impiego di risorse economiche sempre più limitate.

I reports HTA sono strumenti di lavoro utili per analizzare e sintetizzare tutte le informazioni di cui il decisore ha bisogno per pianificare strategie di gestione. L’opinione del clinico, basata sulle evidenze scientifiche disponibili, deve essere necessariamente integrata con quella di tutti gli altri stakeholders coinvolti dall’introduzione di una nuova tecnologia, allo scopo di facilitare il compito di chi deve decidere strategie di politica sanitaria.

Anche in campo endoscopico, la continua innovazione

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L’ablazione endoscopica con radiofrequenza (RFA) è stata recentemente introdotta per il trattamento dell’esofago di Barrett.

Nonostante il crescente numero di pubblicazioni scientifiche sui risultati di questa nuova tecnologia, le evidenze fornite dalla letteratura hanno scarso impatto sulle strategie di governo sanitario. L’HTA (Health Technology Assessment), unico strumento efficace di governo dei processi di innovazione tecnologica in sanità, può essere applicata anche alla RFA per sintetizzare le informazioni disponibili e produrre reports utilizzabili dai decisori.

Iniziative Formative > Tecniche endoscopiche

Ablazione endoscopica con radiofrequenza (RFA) dell'esofago di Barrett: approccio HTA

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Iniziative Formative > Tecniche endoscopiche

tecnologica deve trovare nell’HTA lo strumento più efficace di comunicazione tra i Clinici e le Direzioni Generali (aziendali, regionali) a cui spetta il compito di valutare le priorità negli investimenti. Il caso dell’ablazione con radiofrequenza (RFA) per il trattamento dell’esofago di Barrett (EB) può essere esemplificativo dell’approccio HTA, che rappresenta l’unica metodologia di lavoro in grado di conciliare l’esigenza di introdurre nuove tecnologie con quella di contenere la spesa sanitaria.

Problematica clinica

Emanuele Meroni et al > Approccio HTA alla RFA per l’esofago di Barrett

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La prevalenza di EB può raggiungere il 25% nelle persone di età superiore a 50 anni senza evidenza clinica di MRGE (1). La presenza di metaplasia intestinale nel tratto distale dell’esofago è associata ad instabilità genomica che determina un rischio aumentato di sviluppare adenocarcinoma (AC) esofageo. L’insorgenza di AC è preceduta da tappe di trasformazione epiteliale caratterizzate dalla comparsa di displasia ghiandolare a basso grado (LGD) e alto grado (HGD). Il rischio annuo di trasformazione a displasia di alto grado e di adenocarcinoma viene stimato, rispettivamente, pari allo 0.9% e 0.2-0.5%.

Rispetto alla popolazione generale, l’incidenza di AC aumenta di 200 volte nei pazienti con BE senza displasia ghiandolare, di 560 volte in presenza di LGD e di 2.200 volte quando compare HGD (2). Una recente meta-analisi (3) dimostra che il rischio di progressione verso il cancro partendo da MI, LGD e HGD è rispettivamente dello 0.6%, 1.7% e 6.6% per paziente-anno di follow-up.

Le attuali linee guida prevedono una stretta sorveglianza clinica ed endoscopica per EB non displastico e con LGD, che può comunque essere sottostimato a causa dell’esecuzione “random” delle biopsie in assenza di lesioni bersaglio.

In presenza di HGD la strategia deve essere più aggressiva e prevede abitualmente la resezione chirurgica dell’esofago distale. In alternativa alla chirurgia resettiva, sono state recentemente introdotte procedure endoscopiche meno invasive tra cui la resezione mucosa endoscopica (EMR) e la ablazione con radiofrequenza (RFA).

Tecnologia Il sistema BARRX per la RFA dell’EB, commercializzato da Covidien, è una nuova metodica che utilizza la radiofrequenza per rimuovere lo strato superficiale della mucosa esofagea dove sia dimostrata la presenza di EB. L’energia erogata dal generatore viene trasmessa attraverso un catetere monouso ad un elettrodo cir-

conferenziale, montato su un palloncino (HALO 360) che viene posizionato in esofago su filo guida, oppure un catetere con elettrodo a spatola montato direttamente sull’endoscopio (HALO 90 , HALO 60 , HALO90 ULTRA).

L’alta densità di potenza (40 W/cm2), concentrata nel tempo (~250 msec) usando un settaggio standard iniziale (10-12 J/cm2), assicura uniforme profondità di trattamento (500-1000 μm) e garantisce l’ablazione a radiofrequenza completa della mucosa senza danno per la sottomucosa sottostante.

La RFA circonferenziale deve essere preceduta dalla misurazione del calibro esofageo tramite l’uso di un catetere misuratore monouso a forma di palloncino, al fine di scegliere il catetere di ablazione con diametro appropriato. Il generatore fornisce automaticamente la corretta pressione di insufflazione del palloncino per la misurazione e per l’ablazione.

La coagulazione prodotta dalla sonda a contatto con la superficie mucosa dell’esofago si traduce in ablazione dell’epitelio di Barrett, che viene meccanicamente rimosso endoscopicamente dopo aver ottenuto lo “sbiancamento” della superficie mucosa (visivamente corrispondente alla coagulazione tessutale).

La rimozione del tessuto coagulato viene effettuata mediante un cappuccio in silicone monouso montato all’estremità dell’endoscopio, al termine dell’ablazione con sonda HALO360.

Nel caso, invece, di utilizzo delle sonde settoriali, il tessuto viene rimosso meccanicamente utilizzando il margine libero della sonda stessa, che ha forma di spatola.

L’ablazione di uno spessore di mucosa che comprende l’epitelio giungendo fino alla sottostante lamina propria differenzia questa tecnologia dalle altre possibili opzioni terapeutiche endoscopiche, le quali si sono rivelate meno radicali (in caso di ablazione più superficiale) oppure più rischiose (per eccessiva profondità di danno tessutale o per effetti collaterali sistemici).

Alternative

Le alternative al sistema BARRX dipendono dal contesto clinico di base.

Infatti, l’assenza di displasia nell’EB non giustifica approcci terapeutici aggressivi ma orienta piuttosto verso alternative di sorveglianza endoscopica con mappatura bioptica periodica e copertura farmacologica per la MRGE. In presenza di displasia di alto grado o già progredita verso neoplasia “early” (cioè limitata alla superficie della mucosa) è indicato un intervento di asportazione dell’EB.

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In tale circostanza le alternative alla RFA sono attualmente considerate: • la terapia fotodinamica (PDT) • la resezione mucosa endoscopica (EMR) • la crioterapia (ancora sperimentale) • l’esofagectomia chirurgica (proponibile in caso di displasia ad alto grado o carcinoma “early”)

Tali tecniche alternative sono state identificate attraverso la letteratura selezionata.

Normativa di sicurezza

Il dispositivo è dotato di marchio CE e di FDA Approval (K0062225 del 2006).

Ulteriori informazioni sono ricavate dal report HTA dell’UVT del Policlinico Gemelli (4), che ha interrogato (per il periodo 01/02/2006-01/03/2011) i seguenti database dove vengono riportati alert sulla sicurezza:

Disegno

Revisione sistematica di letteratura e delle evidenze disponibili dal 1/1/2007 al 31/10/2012.

Database La ricerca bibliografica ha utilizzato PubMed ed il motore di ricerca della Società Italiana di HTA (www.sihta.it).

Domande di ricerca (PICO) La strategia di ricerca è stata sviluppata attraverso la suddivisione dei concetti chiave della ricerca nelle categorie previste dal PICO (Patient, Intervention, Comparison, Oucome) come modello di Evidence Based Medicine utilizzato nell’HTA per la formulazione del quesito clinico.

Categorie del PICO

Obiettivo Obiettivo della valutazione è rispondere ai seguenti quesiti di ricerca: 1. sicurezza della tecnologia di RFA 2. efficacia della tecnologia di RFA 3. v alutazione di costo-efficacia relativa all’introduzione della tecnologia in esame nella pratica clinica.

In considerazione della rilevanza clinica dell’EB come pre-cancerosi, il punto 2 assume la duplice valenza di: a. efficacia tecnica (efficacy), cioè radicalità della ablazione dell’EB, displastico o non displastico b.efficacia clinica (effectiveness), come possibile riduzione di incidenza dell’AC esofageo derivante dalla rimozione della condizione di maggiore rischio oncologico.

P: popolazione oggetto di studio sono i Pazienti affetti da EB, displastico (displasia di basso grado e di alto grado, incluse le neoplasie early o intraepiteliali) e non displastico I : ablazione endoscopica mediante radiofrequenza (RFA) con sistema BARRX c: alternative alla tecnologia valutata, che comprendono la semplice sorveglianza endoscopica (con copertura farmacologica della MRGE mediante Inibitori della Pompa Protonica), altre opzioni di endoterapia per l’ablazione dell’EB e infine la chirurgia. Le alternative sono strettamente legate alla condizione clinica di partenza; in particolare, nelle situazioni più avanzate (displasia ad alto grado, neoplasia intraepiteliale) la alternative alla RFA sono rappresentate unicamente dalla ablazione mediante resezione endoscopica e dall’intervento chirurgico di esofagectomia 0: sicurezza, efficacia e costo-efficacia della RFA mediante BARRX.

Metodi: evidenza scientifica PubMed, interrogato con parole chiave “Barrett’s esophagus AND radiofrequency ablation”, ha fornito 149 titoli di lavori scientifici. Attivando limiti per tipologia di evidenza ricercata (revisioni sistematiche, reviews, clinical trials, studi multicentrici, meta-analisi, linee guida), genere (uomo), lingua (inglese e italiano) e date di pubblicazione (ultimi 5 anni), sono state scartate 116 citazioni e ottenuti i titoli di 34 studi. È stato inoltre consultato il motore di ricerca della SIHTA (Società Italiana di HTA), che utilizza la piatta-

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• Manufacturer and User Facility Device Experience (MAUDE) dell’FDA (dichiarati come eventi avversi il sanguinamento in sede di trattamento e gli esiti cicatriziali della RFA) • Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) (nessuna segnalazione) • la sezione sugli avvisi di sicurezza del sito del Ministero della Salute (nessuna segnalazione)

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forma di Google, trovando la citazione di un abstract dell’Unità di Valutazione delle Tecnologie (UVT) del Policlinico Gemelli di Roma, prodotto nel Gennaio 2011 interrogando i motori di ricerca PubMed, Clinicaltrial. gov e il DB Scopus.

Dei 35 studi così ottenuti (34 tramite PubMed e 1 report HTA dell’UVT) sono stati ulteriormente esclusi 19 (10 già sintetizzati nel report HTA, 5 non rispondenti al quesito di ricerca, 4 revisioni narrative di cui era disponibile solamente l’abstract) raggiungendo il numero finale di 15 lavori utilizzabili per la valutazione della tecnologia in esame.

La valutazione di costo-efficacia è tratta dalla linea guida del NICE e dalla letteratura statunitense.

Le considerazioni di sostenibilità economica relative al nostro Paese si basano sui dati contenuti nel report HTA dell’UVT del Policlinico Gemelli di Roma (gennaio 2011), integrati con la DGR Lombardia n. IX/2633 del 6/12/2011.

Risultati Sicurezza

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Nel 2010 Menon et al (5) hanno condotto una revisione sistematica di 101 studi, con qualità delle evidenze bassa, per un totale di 2831 pazienti. Gli studi prendono in considerazione la sicurezza e l’efficacia di 8 metodiche endoscopiche, confrontate con l’esofagectomia, per l’eradicazione dell’EB con displasia ad alto grado. Di questi studi, 16 (714 pazienti) riguardano la RFA e 6 (38 pazienti) la EMR. Queste due metodiche risultano simili per efficacia di eradicazione (RFA 81%, EMR 83.3%) della displasia ad alto grado, valutata a 12 mesi, ma si differenziano per le complicanze. In assenza di perforazioni esofagee, la complicanza più rappresentata dopo RFA sembra la stenosi esofagea da esiti cicatriziali (RFA 1.9 %, EMR 0%) mentre quella più frequente dopo EMR è il sanguinamento in sede di trattamento (RFA 0.5%, EMR 9.4%).

Nella revisione sistematica del 2011 di Bulsiewicz e Shaheen (6) sono stati esaminati 15 studi che riportano dati di sicurezza relativi a 1072 pazienti, sottoposti ciascuno a una media di 2.1 ablazioni. Negli oltre 2000 trattamenti di ablazione endoscopica viene segnalato un solo caso di perforazione esofagea; merita di essere sottolineato, tuttavia, che la perforazione si è verificata in un paziente sottoposto a EMR prima della RFA e che non sono state riscontrate perforazioni dopo la semplice RFA. Escludendo i 2 studi che non citano i dati relativi al numero di trattamenti effettuati per paziente, il rischio di perforazione esofagea può essere stimato per difetto intorno a 1:1.950 trattamenti ricevuti.

La RFA risulta sicura anche con riferimento allo sviluppo

di stenosi da esiti cicatriziali, poiché il tasso di incidenza per tale complicanza è pari al 2.2% nei 15 studi. Gli Autori sottolineano che la RFA è più sicura della PDT, per la quale l’incidenza di stenosi può raggiungere il 36% dei casi, e della crioterapia (3-10% dei pazienti).

Per quanto riguarda la complicanza emorragica, il sanguinamento si è manifestato dopo RFA in 12 dei 930 pazienti (1.3%) riportati in 14 studi. Di questi 12 casi, 2 hanno richiesto l’emostasi endoscopica e 1 l’ospedalizzazione per monitoraggio di 24 ore mentre nei restanti casi il sanguinamento si è autolimitato senza richiedere trasfusioni.

La revisione sistematica fornisce anche informazioni relative alla tollerabilità della procedura endoscopica per il paziente. Dolore toracico o disfagia (difficoltà di transito esofageo) vengono riportati nell’8.9% e nausea nel 7.5% dei casi. L’interpretazione di questi dati è difficile perché la soglia di segnalazione di questi eventi avversi può essere differente nei singoli studi clinici.

Van Vilsteren et al (7) riportano i risultati di un trial clinico randomizzato condotto presso 3 Centri di riferimento ad altissima specializzazione (due in Olanda, uno in Germania), dove la sicurezza e l’efficacia della RFA + EMR sono confrontate con quelle della resezione endoscopica radicale progressiva (stepwise radical endoscopic resection, SRER) in un contesto clinico di EB con displasia ad alto grado o neoplasia “early”, la cui estensione longitudinale non superi 5 cm. La randomizzazione ha assegnato 22 dei 47 pazienti inclusi nello studio al braccio della RFA e 25 al braccio della SRER. La complicanza più rilevante, legata agli esiti cicatriziali delle procedure ablative endoscopiche, è rappresentata dalla stenosi esofagea che si è manifestata nel 14% dei casi sottoposti a RFA + EMR e nell’88% di quelli trattati con SRER. Tale differenza, statisticamente significativa (p < 0.001), produce un ulteriore impatto clinico per la gestione della complicanza; infatti la dilatazione endoscopica per ripristinare il transito esofageo si è resa necessaria nel doppio dei pazienti sottoposti a SRER rispetto ai casi di RFA (6 vs 3; p<0.001), con conseguente aggravio dei costi (e dei rischi) legati al numero delle procedure endoscopiche necessarie.

Gli stessi Autori del RCT sopra menzionato, affiliati al Centro accademico più importante dell’Olanda per il trattamento della MRGE, hanno pubblicato nel 2011 i risultati di un trial clinico prospettico (8) riferito ad altra sottopopolazione di pazienti, con neoplasia “early” in EB più lungo di 10 cm. Nei 26 casi inclusi, l’analisi delle complicanze (definite come outcome secondario del trattamento endoscopico mediante RFA + EMR) ha dimostrato l’assenza di eventi fatali o gravi. Complicanze moderate (sanguinamento, lacerazione superficiale, dolore e nausea, substenosi esofagea) sono state registrate nel 15% dei pazienti, ma la stenosi cicatriziale si

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Efficacia

La revisione sistematica del 2010 di Semlitsch et al (9) è focalizzata sulla valutazione della RFA con sistema HALO (ora denominato BARRX) in pazienti con follow-up minimo di 12 mesi, comprendendo 9 studi clinici per un totale di 429 casi. Il limite intrinseco a questa revisione è rappresentato dal tipo osservazionale degli studi analizzati, senza gruppi di controllo, perché nessun risultato pubblicato di RCT era disponibile all’epoca.

La popolazione dei pazienti è eterogenea per estensione dell’EB (da 2.3 a 7 cm) e per tipizzazione istologica, comprendente la metaplasia non displastica, la displasia di basso grado, la displasia di alto grado e la neoplasia “early”. Ciò giustifica la variabilità estrema della efficacia della RFA, che è potenzialmente tanto minore quanto più avanzata è la situazione di partenza.

Ciò premesso, l’eradicazione completa dell’EB non displastico oscilla tra il 46% e il 100% dei casi, mentre l’efficacia di eradicazione della displasia è compresa tra 71% e 100%.

Un’evidenza più robusta viene dalla revisione sistematica di Menon et al (5), già citata per i risultati relativi alla sicurezza della RFA. Dei 101 studi valutati, 16 riportano dati di efficacia della RFA riferiti a 714 pazienti, con eradicazione completa (a 12 mesi) della displasia ad alto grado nell’81% dei casi. Tale dato è direttamente confrontabile con il valore di 83.3% per la EMR, probabilmente imputabile alla selezione ottimale di una popolazione di trattamento omogenea.

Pertanto la revisione evidenzia come, in assenza di lesioni nodulari che favorirebbero la maggior radicalità della EMR rispetto alla RFA, quest’ultima consenta di ottenere outcome di efficacia ugualmente soddisfacenti con minor rischio di complicanze.

Nel 2011 Gray et al (10) hanno condotto una revisione sistematica in cui l’efficacia della RFA, paragonata con la terapia fotodinamica (PDT) endoscopica, si evince dalla percentuale di “buried metaplasia” post-trattamento. Il problema della “metaplasia sommersa” è di cruciale importanza per i risultati a lungo termine. Infatti la normalizzazione del rivestimento mucoso superficiale, caratterizzata dalla comparsa di epitelio squamoso rigenerato (neo-epitelio) sulle aree sottoposte ad ablazione dell’EB, può essere insidiosa perché nasconde la permanenza di metaplasia intestinale nella porzione più profonda della mucosa. Ciò avviene quando l’ablazione rimane troppo superficiale rispetto alla estensione in profondità della metaplasia

e pregiudica non soltanto l’efficacia a lungo termine del trattamento (efficacy) ma anche l’efficacia di rimozione della pre-cancerosi (effectiveness). Poiché le biopsie endoscopiche effettuate durante il periodo di sorveglianza post-trattamento consentono di campionare solo il neo-epitelio squamoso, la permanenza della metaplasia intestinale che sfugge all’osservazione del patologo è potenzialmente responsabile della progressione incontrollabile verso l’AC. La prevalenza di “buried metaplasia”, pari al 14.2% dopo PDT e allo 0.9% dopo RFA, dimostra chiaramente la maggior efficacia di quest’ultima.

Questa revisione sistematica consente di trarre conclusioni favorevoli alla RFA, sebbene esistano alcuni punti deboli: • gli intervalli di sorveglianza (follow-up endoscopico) post-trattamento sono eterogenei • l’istologia di partenza è eterogenea (EB non displastico in 2 studi, displasia di basso grado in 2 studi, displasia di alto grado in 2 studi, displasia di alto grado + AC superficiale in 2 studi, AC “early” in 1 studio) • i protocolli di campionamento bioptico durante follow-up non vengono descritti esplicitamente • n o n è p o s s i b i l e e s c l u d e r e u n a sovrapposizione di popolazioni studiate nei lavori pubblicati dai medesimi Autori.

La correlazione tra efficacia, espressa come radicalità del trattamento, e quadro istologico di partenza è confermata dai risultati del RCT di van Vilsteren et al (7).

I risultati di questo studio, che randomizza 47 pazienti con EB avanzato (displasia ad alto grado o neoplasia “early”), sembrano suggerire la maggior efficacia della resezione endoscopica radicale (SRER) rispetto alla RFA + EMR in caso di neoplasia “early” (eradicazione pari a 100% e 96%, rispettivamente). Verosimilmente ciò accade perché neoplasie “early” rappresentano un terreno di confronto svantaggioso per la RFA, che trova una limitazione tecnica nella presenza di irregolarità/nodularità superficiali (tipiche dei quadri più avanzati) con conseguente aumento di spessore tessutale e disomogeneità di contatto tra l’elettrodo e la superficie mucosa.

A conferma di questa interpretazione dei dati, si può notare come la RFA recuperi il vantaggio sulla SRER nella eradicazione della MI (RFA + EMR 96% vs SRER 92%) poiché la superficie di trattamento, più piatta e uniforme in assenza di nodularità, consente una distribuzione ottimale dell’energia erogata dalla RFA. Infine, due ulteriori lavori pubblicati nel 2011 forniscono evidenza di efficacia della RFA espressa come durata della eradicazione completa di malattia.

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riferisce a un caso in cui la RFA è stata preceduta dalla EMR di un’area nodulare. È possibile pertanto ipotizzare che la fibrosi sia stata conseguenza diretta della EMR, la cui profondità di ablazione espone al rischio di esiti cicatriziali maggiori rispetto alla RFA.

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Il primo di essi è il RCT pubblicato da Shaheen et al (11) con i risultati dello “AIM Dysplasia Trial” statunitense, che coinvolge 19 Centri in cui 127 pazienti complessivi sono stati randomizzati in rapporto 2:1 verso l’ablazione con RFA (84 pazienti) o un trattamento “sham”, cioè fittizio (43 pazienti). Il trial comprende unicamente casi di EB con displasia di basso e alto grado, privi di lesioni nodulari e con estensione inferiore a 8 cm. A distanza di 3 anni dal reclutamento iniziale, si stanno accumulando dati relativi alla persistenza dell’eradicazione di EB pari al 93% e 91% dell’intera coorte di pazienti, rispettivamente dopo 2 e 3 anni di follow-up post-trattamento.

Stratificando la coorte per “rischio oncologico”, cioè gravità del tipo di displasia inizialmente presente, si riscontra che il tasso di eradicazione completa è lievemente superiore per la displasia di basso grado (98% a 2 anni, 100% a 3 anni) rispetto alla displasia di alto grado (95% a 2 anni, 96% a 3 anni). Ciò sembra suggerire un criterio predittivo di efficacia della RFA in base al quadro istologico di partenza.

Il trial ha fornito anche informazioni relative al significato di pre-cancerosi dell’EB. Infatti il tasso annuale di progressione neoplastica è stato pari all’1.37% / pazienteanno e il tasso di cancerizzazione è stato pari a 0.55% / paziente-anno.

Il secondo studio, pubblicato nel 2011 da Alvarez Herrero et al (8), valuta la durata della eradicazione completa dell’EB e si riferisce ad un trial clinico prospettico.

Nei due Centri di riferimento olandesi, che hanno reclutato 26 pazienti consecutivi con EB avanzato (displastico o neoplasie “early”) ed esteso (lunghezza > 10 cm), il follow-up medio è di 29 + 9 mesi. Al termine del periodo di valutazione, l’eradicazione completa della metaplasia intestinale e della neoplasia “early” persiste, rispettivamente, nel 79% e nell’83% dei casi trattati.

L’apparente contraddizione dei risultati nei pazienti con EB meno avanzato, che sembrano trarre meno giovamento dalla RFA rispetto a quelli con EB più avanzato, può essere spiegata con il protocollo di trattamento.

Infatti, a motivo della presenza di lesioni visibili, la RFA è stata preceduta nei casi più avanzati (18/26 pazienti) dalla resezione endoscopica (EMR). Ciò introduce un potenziale bias di giudizio sulla efficacia reale della RFA, perché i casi più avanzati hanno – di fatto – ricevuto un trattamento potenzialmente più radicale rispetto alla semplice RFA.

Costo-efficacia

La prima valutazione è tratta dalla linea guida clinica del NICE (agosto 2010) sulla terapia ablativa dell’EB (12).

Il National Institute for Health and Clinical Excellence del Regno Unito ha condotto sia un’analisi deterministica che un’analisi probabilistica. Il primo tipo di analisi costo-efficacia utilizza solamente stime puntuali, mentre la seconda si basa su un range di valori ed

una simulazione per tenere conto dell’incertezza.

Il modello dell’analisi costo-efficacia probabilistica è stato costruito per una popolazione di 60enni, affetti da EB displastico (displasia ad alto grado), con orizzonte temporale di 50 anni.

In questo modello la RFA, associata alla EMR e al programma di sorveglianza, ottiene il QALY più elevato (9,44) rispetto a tutte le strategie possibili che comprendono l’assenza di follow-up, il solo follow-up, la chirurgia e le opzioni di terapia ablativa più efficace variamente combinate.

Per quanto riguarda l’ICER, il rapporto incrementale di RFA + EMR + sorveglianza è inferiore (15.916 sterline/QALY) a ogni altro scenario, tranne che in caso di chirurgia perchè i tassi estremamente bassi di cancerizzazione dopo esofagectomia - indipendentemente dalle considerazioni sull’appropriatezza clinica di tale soluzione - producono una migliore costo-efficacia (ICER 10.612 sterline/QALY).

La valutazione di costo-efficacia statunitense, pubblicata nel 2009 da Das et al (13) e citata anche dal report HTA dell’UVT del Policlinico Gemelli (4), si riferisce ad una ipotetica coorte di 50enni con EB non displastico. Le strategie prospettate sono semplificate rispetto al modello del NICE, poiché prevedono solo l’assenza di ogni trattamento (strategia I), la sorveglianza endoscopica (strategia II) e la RFA (strategia III). Sono stati considerati unicamente i costi diretti, espressi in dollari (USD) e attualizzati al 2006, nella prospettiva del terzo pagante.

La strategia III corrisponde alla alternativa terapeutica più costosa, ma sembra quella più costo-efficace, caratterizzata dal QALY più alto (18,259).

L’ICER più basso corrisponde alla strategia III vs II (48.626 USD/QALY), seguito dalla strategia III vs I (63.416 USD/QALY) e infine dalla strategia II vs I (86.434 USD/QALY).

Ciò dimostra che la RFA è più costo-efficace rispetto alla sola sorveglianza endoscopica.

Sostenibilità economica

Le considerazioni di sostenibilità economica si riferiscono al contesto politico italiano, valutato nella prospettiva meso-macro e caratterizzato da evidenti disomogeneità geografiche che conducono a conclusioni non generalizzabili per l’intero Paese.

Rispetto alla valutazione dell’UVT del Policlinico Gemelli (4), la novità introdotta dalla Deliberazione della Giunta Regionale Lombarda n. IX/2633 del 06/12/2011 prevede rimborsi più congrui per la RFA a partire dal 1 gennaio 2012. Ciò rappresenta l’importante risultato della interazione tra la Direzione Generale Sanità lombarda ed una pluralità di stakeholders che comprendono gli esponenti regionali delle tre Società Scientifiche (SIED, Società Italiana di Endosco-

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Iniziative Formative > Tecniche endoscopiche

• costi diretti di acquisizione del generatore di radiofrequenza (circa 145.000 euro) e del materiale monouso. Per ogni trattamento il costo ammonta a 1.300 euro (HALO90, HALO 60) o 3.000 euro (palloncino per misurazione circa 650 euro + cappuccio per rimozione del tessuto coagulato circa 400 euro + HALO360 2.000 euro), a seconda che l’ablazione sia – rispettivamente – settoriale o circonferenziale • costi indiretti del trattamento. I costi in questione dipendono dalle variabili introdotte nelle singole realtà ospedaliere (locale di esecuzione della procedura, eventuale assistenza anestesiologica, farmaci utilizzati durante la procedura e la degenza, risorse umane mediche e paramediche dedicate, durata del ricovero, tempi di esecuzione della procedura, impatto organizzativo della procedura sui carichi di lavoro abituali) • costi indiretti legati all’addestramento e all’aggiornamento continuo delle risorse umane dedicate alla tecnologia • coerenza della tecnologia con la mission aziendale, che deve mettere a disposizione tutte le competenze cliniche necessarie per la gestione dell’EB e delle possibili complicanze di ogni singola opzione terapeutica (RFA, EMR, chirurgia) • minore visibilità clinico-scientifica dell’Azienda Ospedaliera che non introduce innovazione tecnologica.

Aspetti etici

La disomogeneità di accesso alla RFA su scala nazionale si presta a considerazioni etiche che riguardano l’utilizzo della tecnologia.

Laddove, infatti, il trattamento dell’EB con RFA + EMR non prevede la possibilità di erogare questa prestazione sanitaria in regime SSN, viene di fatto negato l’accesso alla cura più efficace e più sicura alle fasce sociali di popolazione (basso reddito, immigrati) che non possono sostenere l’onere di un regime di solvenza.

Conclusioni Come sottolineato dal Gruppo per lo sviluppo di linee guida del NICE (12), esiste attualmente sufficiente evidenza (sia in termini di sicurezza che di efficacia) per raccomandare l’impiego della ablazione endoscopica mediante RFA, associata alla EMR di lesioni visibili, come valida alternativa alla chirurgia nella terapia dell’EB con displasia di alto grado e/o neoplasia intramucosa.

Attualmente, il consenso internazionale di esperti clinici (14) favorisce la soluzione endoscopica rispetto all’esofagectomia per l’eradicazione della displasia di alto grado.

Per i pazienti con displasia di basso grado ed EB non displastico, la RFA può essere prospettata come opzione terapeutica sicura ed efficace. Questa affermazione corrisponde anche alla posizione dell’American Gastroenterology Association (AGA), che ha pubblicato (15) nel 2011 i risultati di una consensus conference tra diversi portatori di interesse.

Il rationale che sottende alla proposta di RFA per l’EB con displasia di basso grado risiede nella possibilità che il campionamento bioptico endoscopico “random”, specialmente su vaste aree di EB, nonostante gli attuali protocolli di mappatura istologica, sottostimi la displasia presente. È tuttavia opportuno, prima di proporre l’ablazione con RFA, che la diagnosi di displasia venga confermata da due patologi, uno dei quali esperto in patologia esofagea, e che la scelta di questa strategia terapeutica (di competenza specialistica) venga condivisa dal paziente e dal medico curante (15).

Per l’EB non displastico, allo stato attuale non esistono evidenze sufficienti a dimostrare la superiorità della RFA rispetto alla sorveglianza endoscopica in termini di efficacia (riduzione del rischio di cancro) o di costo-efficacia.

Pertanto, l’impiego della RFA per il trattamento dell’EB senza displasia deve restare confinato ad ambiti di trials clinici, che potranno fornire informazioni sull’eventuale variazione di incidenza di AC esofageo solamente al termine di un adeguato periodo di follow-up clinico ed endoscopico dei pazienti trattati.

La sostenibilità economica della RFA varia in funzione del contesto politico sanitario. L’assenza di codifiche speci-

Giorn Ital End Dig 2013;36:207-214

pia Digestiva; SIGE, Società Italiana di Gastroenterologia; AIGO, Associazione Italiana Gastroenterologi ed Endoscopisti Digestivi Ospedalieri) più rappresentative della disciplina endoscopica.

Attribuendo alla procedura il DRG 173 con rimborso unico (a prescindere dal regime di ricovero e dalla durata della degenza) di 3.854 euro, la Regione Lombardia dimostra di aver recepito le istanze cliniche e le evidenze scientifiche delle linee guida sul trattamento dell’EB, controllando al tempo stesso l’appropriatezza delle prestazioni attraverso criteri rigorosi ed espliciti di inclusione dei pazienti candidati alla RFA. Tali decisioni, che appartengono alla dimensione macro-, vengono poi declinate nella dimensione meso- tenendo conto di una molteplicità di variabili, tra cui il potenziale bacino di utenza della popolazione e le competenze cliniche presenti nelle singole realtà ospedaliere.

Infatti all’interno di ogni Azienda Ospedaliera il decisore deve valutare l’opportunità di un investimento tenendo conto di:

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IF

Iniziative Formative > Tecniche endoscopiche

fiche del SSN per la RFA confina la metodica a percorsi sperimentali di innovazione tecnologica che devono essere valutati ed autorizzati dalle Direzioni Generali Sanità delle singole Regioni ai fini di rimborsi negoziati extrabudget.

Corrispondenza

Emanuele Meroni via Nassa, 21 - 6900 Lugano (CH) Tel. + 41 91 923 7733 e-mail: emeroni@bluewin.ch

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