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Parole chiave: GERD refrattaria; pH-impedenzometria Key words: refractory GERD; impedance-pH monitoring

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Some patients with typical GERD symptoms (heartburn with/without regurgitation) do not respond to proton pump inhibitor therapy, even at high dosages. Impedance-pH monitoring is the most useful diagnostic test to establish a cause-and-effect relationship between persistent symptoms and reflux. Currently, laparoscopic fundoplication is the treatment of choice for refractory GERD.

- Marzio Frazzoni - Rita Conigliaro

Fisiopatologia Digestiva Endoscopia Digestiva Nuovo Ospedale Civile S. Agostino-Estense di Baggiovara (MO)

GERD - Definizione e diagnosi Si definisce malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) una condizione che si sviluppa quando il reflusso del contenuto gastrico in esofago determina sintomi rilevanti per il paziente e/o complicanze (esofagite, stenosi peptiche, esofago di Barrett, adenocarcinoma esofageo) (1). La sindrome da reflusso tipica è definita da pirosi retrosternale, con o senza rigurgito. Poiché la GERD è la causa più frequente di pirosi retrosternale e rigurgito, questi sintomi sono considerati sufficientemente specifici per porre diagnosi clinica di GERD, da confermare a seguito di remissione indotta da PPI (1). La GERD è anche la causa più frequente di dolore toracico non cardiaco: in tali pazienti, a seguito di indagini cardiologiche negative (ECG da sforzo, ecocardiogramma), è suggerito trattamento con PPI a doppia dose giornaliera (PPI test) per 4 settimane per confermare la diagnosi di GERD (1). A motivo della elevata prevalenza della GERD (circa il 20% della popolazione adulta nei paesi ad alto tenore di vita) e della bassa frequenza di lesioni rilevabili alla indagine endoscopica (30% in pazienti che non hanno assunto PPI nei 6 mesi precedenti, oggi assolutamente rari, ma meno del 10% in pazienti trattati con PPI nei 6 mesi precedenti) (2), quest’ultima indagine è attualmente indicata solo in presenza di sintomi di allarme (disfagia, vomito, calo ponderale involontario, anemia) o in caso di man-

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Alcuni pazienti con GERD tipica (pirosi retrosternale con/senza rigurgito) non rispondono alla terapia con inibitori della pompa protonica, anche ad alte dosi. La metodica diagnostica più utile in tali casi risulta essere la pH-impedenzometria che permette di stabilire un rapporto causa-effetto tra sintomi persistenti e reflusso. Attualmente la fundoplicatio laparoscopica rappresenta il trattamento di scelta per la GERD refrattaria.

Iniziative Formative > Che fare se...?

Che fare se un paziente con GERD non risponde ai PPI

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cata risposta ai PPI (1). A motivo di quanto detto, nella maggior parte dei casi la diagnosi di GERD è perciò oggi molto più frequentemente clinica (la cosiddetta diagnosi centrata sul paziente) piuttosto che endoscopica. La conseguenza positiva della diagnosi clinica, auspicata dalle società scientifiche promotrici quali la AGA, sarà, se applicata, la drastica riduzione di indagini endoscopiche non informative. La conseguenza possibilmente negativa è che la distinzione fra GERD con esofagite erosiva (la cosiddetta ERD) e GERD senza esofagite erosiva (la cosiddetta NERD) non sarà più possibile. Vale però la pena sottolineare che il termine NERD fino ad oggi utilizzato per indicare la pirosi retrosternale endoscopicamente negativa è fuorviante: non essendo stabilito il nesso causale con il reflusso dalla definizione suddetta, sono stati compresi in essa anche i pazienti con pirosi funzionale, cioè pirosi retrosternale non correlabile al reflusso, che invece devono essere tenuti distinti dalla popolazione GERD perché, ovviamente, hanno una risposta ai PPI non dissimile dal placebo (3). L’importanza clinica di distinguere la ERD dalla NERD è comunque modesta mentre il risparmio di risorse sanitarie evitando gastroscopie potenzialmente poco utili in una popolazione così vasta come quella con sindrome da reflusso è teoricamente enorme. Il vero problema che si apre con la diagnosi clinica di GERD è che i PPI alle dosi standard non risultano efficaci nella sindrome da reflusso tipica in alcuni pazienti (fino al 20% dei casi) e la doppia dose giornaliera determina un controllo della sintomatologia solo in una minoranza di questi pazienti mentre per i restanti diviene necessario capire se la pirosi retrosternale è dovuta (GERD refrattaria) o meno (pirosi funzionale) al reflusso gastroesofageo (3).

GERD refrattaria Marzio Frazzoni et al > GERD refrattaria

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Per quanto riguarda la definizione di GERD refrattaria, non vi è ancora accordo se definirla come persistenza di sintomi tipici (pirosi retrosternale/rigurgito) in corso di terapia con PPI a dosaggio standard o in corso di terapia con PPI a dosaggio elevato. Questa incertezza in realtà non dovrebbe sussistere dato che per tutti i PPI attualmente in commercio negli USA ed in Europa il foglietto illustrativo contempla il solo dosaggio standard (omeprazolo 20 mg/die, pantoprazolo 40 mg/ die, lansoprazolo 30 mg/die, rabeprazolo 20 mg/die, esomeprazolo 40 mg/die) nella terapia della GERD. Considerati però i costi delle indagini diagnostiche per i pazienti non responsivi, la maggior parte degli esperti suggerisce che il sospetto di GERD refrattaria andrebbe posto in un paziente con pirosi retrosternale e/o rigurgito e/o dolore toracico non cardiaco persistenti

dopo terapia con PPI a dosaggio standard per 8 settimane e a dosaggio elevato per almeno 4 settimane. Al momento attuale il rapporto causa-effetto tra reflusso gastroesofageo e manifestazioni extra-esofagee della GERD (asma non allergico, tosse cronica, laringite posteriore, erosioni dentarie, fibrosi polmonare idiopatica) non è ancora chiarito per cui non è corretto includere le manifestazioni extra-esofagee nel contesto della GERD refrattaria.

Un primo motivo di inefficacia dei PPI può essere una erronea modalità di assunzione: questi farmaci, per svolgere più efficacemente la loro azione, devono essere assunti 30 minuti circa prima di un pasto “vero” (non la tazzina di caffè). Verificata la congruità della terapia assunta, è indicata la esecuzione di una gastroscopia se il paziente non è ancora stato sottoposto a tale indagine: la possibilità di riscontrare esofagite da reflusso però, anche dopo wash-out di 4 settimane dai PPI, è molto scarsa, come già detto inferiore al 10% (2). È perciò nella grande maggioranza dei casi necessaria la esecuzione di un test diretto di reflusso e, data la bassa probabilità di un residuo reflusso acido patologico utilizzando i PPI ad alte dosi, la pH-metria esofagea è poco utile in questo contesto clinico e l'indagine di scelta è la pH-impedenzometria (3).

La pH-impedenzometria Lo scopo di tale indagine è di distinguere i pazienti con sintomi correlabili al reflusso (GERD refrattaria) dai pazienti con sintomi non correlabili al reflusso (pirosi funzionale, dolore toracico funzionale, sindrome da ruminazione). Acclarato l’obbiettivo, risulta ovvio che la pH-impedenzometria in tale contesto clinico andrà necessariamente eseguita durante la terapia con PPI (4): la pH-impedenzometria eseguita in wash-out dai PPI ci può soltanto indicare che il paziente abbia effettivamente parametri di reflusso compatibili con la GERD ma non ci può spiegare i motivi della inefficacia dei PPI, come recentemente confermato (5). È possibile evidenziare una associazione positiva o negativa dei reflussi sia acidi che debolmente acidi con i sintomi registrati dal paziente nel corso dell’esame utilizzando la Symptom Association Probability (SAP) e il Symptom Index (SI). La affidabilità di SAP e SI è però tuttora in discussione (6) e, inoltre, spesso i pazienti non registrano sintomi durante le 24 ore di durata dell’esame: risulta perciò utile la analisi quantitativa del tracciato, basata non solo sulla percentuale di tempo di esposizione acida esofagea ma anche sul numero totale di episodi di reflusso, un parametro non influenzato dalla terapia con PPI (7) che correla con la percentuale di tempo di esposizione acida esofagea quantificata in wash-out

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Terapia I PPI, inibendo la secrezione acida gastrica, riducono la acidità dei reflussi ma non il loro numero o volume (7). Abbiamo recentemente dimostrato che i reflussi debolmente acidi (pH compreso tra 4.0 e 7.0) giocano un ruolo fisiopatologico fondamentale nei pazienti con esofagite refrattaria (12): il meccanismo risiede nella persistente attività proteolitica delle pepsine fino a pH 6.0 e nel conseguente danno tissutale da esse indotto

una volta attivate in ambiente acido gastrico, che persiste in almeno il 10% del tempo anche durante terapia con PPI ad alte dosi (12). I farmaci GABA-B agonisti quali il baclofen riducono il numero di rilasciamenti transitori dello sfintere esofageo inferiore e potrebbero essere utili quale terapia aggiuntiva ai PPI: purtroppo l’uso del baclofen è ostacolato dagli effetti collaterali (13) ed impedito dalla mancata registrazione per la terapia della GERD, mentre la sperimentazione di altri GABA-B agonisti è stata sospesa per scarsa efficacia. La fundoplicatio laparoscopica è risultata significativamente più efficace dell’intervento endoscopico anti-reflusso più recentemente proposto (EsophyX) nei pazienti con GERD refrattaria (14) e rimane perciò al momento il trattameno consigliato in questo contesto clinico, come già suggerito dalle linee guida della AGA (1) e come confermato dai nostri dati di follow-up a 3 anni (normali parametri pH-impedenzometrici e persistente remissione dei sintomi in 34/38 pazienti) (10). In attesa di nuovi trattamenti endoscopici o farmacologici, l’unica terapia attualmente proponibile nel difficile contesto clinico della GERD refrattaria è la fundoplicatio laparoscopica, a patto che la diagnosi sia basata su accurate valutazioni fisiopatologiche e l'intervento chirurgico sia affidato ad operatori esperti.

Corrispondenza Marzio Frazzoni Fisiopatologia Digestiva Nuovo Ospedale Civile S. Agostino-Estense Viale Giardini, 1355 - 41100 Baggiovara (MO) Tel./Fax + 39 059 3961201 e-mail m.frazzoni@ausl.mo.it

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2. Poh CH, Gasiorowska A, Navarro-Rodriguez T et al. Upper GI tract findings in patients with heartburn in whom proton pump inhibitor treatment failed versus those not receiving antireflux treatment.

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3. Scarpignato C. Poor effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease: the truth in the end. Neurogastroenterol Motil 2012;24:697-704.

4. Blondeau K, Tack J. Usefulness of impedance testing in the management of GERD. Am J Gastroenterol 2009;104:2664-2666.

5. Zerbib F, Belhocine K, Simon M et al. Clinical, but not oesophageal pH-impedance, profiles predict response to proton pump inhibitors in gastroesophageal reflux disease. Gut 2012;61:501-506.

6. Slaughter JC, Goutte M, Rymer JA et al. Caution about overinterpretation of symptom indexes in reflux monitoring for refractory gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:868-874.

7. Frazzoni M, Savarino E, Manno M et al. Reflux patterns in patients with short segment Barrett’s oesophagus: a study using impedancepH monitoring off and on proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 508-15.

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dai PPI (8). Tramite la analisi quantitativa dei tracciati pH-impedenzometrici in corso di terapia è risultato possibile distinguere più efficacemente la GERD refrattaria dalla pirosi funzionale rispetto alla sola valutazione tramite SAP/SI (9), maggiore efficacia traducibile in un significativo incremento della diagnosi di GERD in accordo non solo con riscontri fisiopatologici coerenti con tale diagnosi ma anche e soprattutto validata dai dati riscontrati dopo trattamento chirurgico che confermano la accuratezza delle diagnosi così ottenute (10).

La analisi quantitativa contribuisce a rendere costoefficace la pH-impedenzometria eseguita in corso di terapia nei pazienti non responsivi ai PPI, consentendo di porre diagnosi di GERD refrattaria in 2/3 dei casi anziché in meno della metà dei casi come avverrebbe basandosi solo sulla positività SAP/SI: una eventuale ripetizione dell’esame in wash-out dai PPI per escludere definitivamente la diagnosi di GERD (ammesso e non concesso che una diagnosi di GERD basata sulla sola esposizione esofagea acida cumulativa sia clinicamente rilevante in un paziente che non risponde ai PPI) potrebbe essere eventualmente ipotizzata solo in un terzo dei casi mentre l’approccio basato sulla pHimpedenzometria prima OFF-PPI (per fare diagnosi di GERD) e successivamente ON-PPI (per fare diagnosi di GERD refrattaria) comporterebbe di necessità due pH-impedenzometrie per quasi tutti i pazienti, con cospicuo incremento dei costi (+ 300 € per paziente).

Un ulteriore progresso nella analisi quantitativa dei tracciati pH-impedenzometrici potrebbe derivare dalla valutazione della clearance chimica esofagea: a seguito di un episodio di reflusso la maggior parte del materiale refluito viene sospinta nello stomaco da una contrazione peristaltica secondaria (clearance di volume) ma la acidità indotta dal succo gastrico viene eliminata solo da una onda peristaltica indotta dalla deglutizione, conseguente ad un riflesso vagale esofago-salivare (clearance chimica): in un recentissimo studio, l'indice di deglutizione peristaltica post-reflusso ha dimostrato alti valori predittivi postivi e negativi nel distinguere i pazienti con GERD tipica, con e senza esofagite, dai pazienti con pirosi funzionale e dai controlli (11).

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8. Pritchett JM, Aslam M, Slaughter JC, Ness RM, Garrett CG, Vaezi MF. Efficacy of esophageal impedance/pH monitoring in patients with refractory gastroesophageal reflux disease, on and off therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:743-8.

9. Frazzoni M, Conigliaro R, Mirante VG, Melotti G. The added value of quantitative analysis of on-therapy impedance-pH parameters in distinguishing refractory non-erosive reflux disease from functional heartburn. Neurogastroenterol Motil 2012;24:141e87.

10. Frazzoni M, Piccoli M, Conigliaro R, Manta R, Frazzoni L, Melotti G. Refractory gastroesophageal reflux disease as diagnosed by impedance-pH monitoring can be cured by laparoscopic fundoplication. Surg Endosc 2013;27:2940-2946.

11. Frazzoni M, Manta R, Mirante VG, Conigliaro R, Frazzoni

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L, Melotti G. Esophageal chemical clearance is impaired in gastro-esophageal reflux disease - a 24-h impedance-pH monitoring assessment. Neurogastroenterol Motil 2013;25:399-e295.

12. Frazzoni M, Conigliaro R, Melotti G. Weakly acidic refluxes have a major role in the pathogenesis of proton pump inhibitor-resistant reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:601-606.

13. Sifrim D, Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors. Gut 2012; 61:1340-1354.

14. Frazzoni M, Conigliaro R, Manta R, Melotti G. Reflux parameters as modified by EsophyX or laparoscopic fundoplication in refractory GERD. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:67-75.