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Gian Eugenio Tontini*, Maria Laura Annunziata*, Flaminia Cavallaro*, Luca Pastorelli*° Luisa Spina* e Maurizio Vecchi*°

Introduzione

L’endoscopia digestiva è uno strumento fondamentale nella diagnosi, nel follow-up e nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (i.e. Inflammatory Bowel Diseases o IBD). La caratterizzazione delle lesioni mucose consente di monitorare l’andamento di malattia, formulare ipotesi prognostiche e valutare la risposta alle terapie mediche.

L’endoscopia rappresenta inoltre il cardine delle strategie di sorveglianza delle neoplasie del colon-retto associate a colite, fornisce informazioni spesso rilevanti per la definizione delle complicanze locali e, in casi selezionati, è l’approccio di riferimento per il trattamento delle stenosi intestinali. Ciononostante, le linee guida di riferimento internazionali definiscono solo raramente l’appropriatezza ed il corretto timing dell’indagine endoscopica nelle IBD, poiché poco corroborate da solide evidenze scientifiche.

Questo articolo ha come scopo quello di revisionare la letteratura recente per identificare i principali scenari clinici in cui un’indagine endoscopica mirata risulti al tempo stesso tempestiva (e.g. timing), efficace e indicata (i.e. appropriata) nella gestione delle IBD.

Diagnosi

Ileo-colonscopia L’ileo-colonscopia con biopsie multiple è l’indagine di scelta in soggetti con sintomi e segni clinici suggestivi per IBD (1,2). Per un’affidabile definizione diagnostica, le linee guida Europee raccomandano l’esecuzione di almeno due biopsie in cinque segmenti del tratto digestivo inferiore che includano il retto e l’ileo terminale, fissate immediatamente in formalina e raccolte separatamente (3). Indagini incomplete quali la retto-sigmoidoscopia sono caratterizzate da una minore sensibilità e non garantiscono un corretto inquadramento diagnostico in termini di estensione e severità di malattia e, pertanto, dovrebbero essere limitate a casi selezionati (e.g. colite fulminante, paziente compromesso, diatesi emorragica, gravidanza) dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (2). Data l’invasività ed un rap-

porto costo-efficacia fortemente condizionato dalla probabilità diagnostica pre-test, l’ileo-colonscopia è indicata in presenza di determinati aspetti clinici suggestivi per IBD (e.g. diarrea cronica con sangue o dolore addominale associato a calo ponderale o disturbi dell’alvo solo per citarne alcuni) e, generalmente, dopo l’esecuzione di accertamenti di laboratorio e strumentali di primo livello atti ad inquadrare meglio la genesi dei disturbi nella sfera delle patologie organiche (2,4).

Sorprendentemente, non vi è alcun consensus circa il timing dell’ileo-colonscopia nel sospetto di IBD; il livello di priorità varia notevolmente nella realtà attuale in funzione della disponibilità locale e di risorse e dinamiche organizzative spesso eterogenee.

In mancanza di studi che abbiano quantificato il rischio legato al ritardo diagnostico nell’attesa dell’approfondimento endoscopico o il rapporto costo-efficacia nell’assegnazione prioritaria dell’endoscopia nel sospetto di IBD, la scelta del timing endoscopico alla diagnosi deve essere ponderata in funzione della severità dei sintomi, generalmente non eccedere il limite di quattro settimane e ricadere idealmente entro due settimane dalla prescrizione.

Esofago-gastro-duodeno-scopia L’esofago-gastro-duodeno-scopia (EGDS) è parte integrante dell’iter diagnostico di soggetti IBD in presenza di sintomi tipici del tratto digestivo superiore, anemia o segni di malassorbimento (2,5).

L’EGDS ha anche un ruolo ben definito nella “stadiazione” della malattia di Crohn in ambito pediatrico per l’elevata presenza di riscontri positivi (22-53%) (4,6). Nei soggetti adulti asintomatici, le lesioni macroscopiche o microscopiche riferibili a malattia di Crohn sono più occasionali e l’EGDS è generalmente indicata in previsione di scelte cliniche cruciali o nel tentativo di formulare una diagnosi differenziale definitiva in soggetti con colite IBD non classificata (4).

Quando è la diagnosi di malattia di Crohn a motivare l’EGDS, l’esecuzione di biopsie multiple in ogni segmento è utile anche in assenza di lesioni endoscopiche. Il riscontro di granulomi tipici per malattia di Crohn risulta

*UO di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, IRCCS Policlinico San Donato di San Donato Milanese (MI) °Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute dell'Università degli Studi di Milano

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Ruolo dell’endoscopia nelle IBD: timing ed appropriatezza

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infatti decisivo per una corretta definizione diagnostica in una quota considerevole di malattie ad esordio pediatrico (2-22%), mentre nella popolazione adulta sembra assai meno frequente ed incisivo (4).

Sono stati segnalati anche altri segni anatomo-patologici suggestivi per IBD a carico del tratto digestivo superiore in assenza di lesioni macroscopicamente visibili, quali la “focally enhanced gastritis”, la criptite focale del duodeno o l’esofagite linfocitica; tuttavia, il peso diagnostico ed il significato clinico di tali riscontri sono ancora oggetto di studi (4).

Enteroscopia In soggetti con sospetta malattia di Crohn del piccolo intestino privi di aspetti clinico-anamnestici riferibili ad una malattia ostruttiva, l’enteroscopia con video-capsula costituisce un valido approccio caratterizzato da scarsa invasività, elevata probabilità di completezza diagnostica nella valutazione dell’intero intestino tenue (80-95% dei casi), buon valore prognostico negativo e massima sensibilità nell’identificazione di lesioni mucose anche lievi (2,4,7). La resa diagnostica dell’enteroscopia con video-capsula emerge dal confronto con le metodiche radiologiche più accurate soprattutto nel caso di lesioni mucose superficiali, malattie poco estese e localizzazioni digiunali (2).

Il profilo di sicurezza, caratterizzato da tassi di ritenzione paragonabili a quelli osservati nella popolazione generale (1.5-2%), e l’impatto clinico di questa metodica sono stati confermati da diversi studi (2,7-9).

Ciononostante, in presenza di sintomi ostruttivi, pregresse resezioni intestinali o malattia di Crohn nota (soprattutto se complicata da stenosi o fistole) la video-capsula si può associare a tassi di ritenzione anche decuplicati (2,9); in questi casi, è certamente preferibile optare per uno studio radiologico del tenue o eseguire una valutazione preventiva con la capsula “patency” (2,7). L’enteroscopia con strumenti flessibili, in particolare quelli assistiti da “device”, rappresenta invece l’indagine di scelta per la caratterizzazione istologica di lesioni enteriche di incerta eziologia o per la dilatazione pneumatica di stenosi intestinali raggiungibili ed approcciabili per tale via (i.e. < 4 cm, non infiammatorie e non angolate) (2).

Valutazione dell’attività mucosa

In soggetti IBD, la ripetizione di indagini endoscopiche a scopo diagnostico è spesso indicata per accertare una diagnosi differenziale altrimenti dubbia, rivalutare l’estensione ed il grado di attività di malattia a livello mucosale o come strumento di profilassi secondaria contro le neoplasie colo-rettali associate a colite.

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Di contro, la ripetizione di routine di accertamenti endoscopici è una pratica del tutto inefficace e controproducente quando non è destinata a cambiare la gestione clinica del paziente (2).

La rivalutazione endoscopica dell’estensione e della severità di malattia è spesso impiegata in caso di recidiva clinica, refrattarietà alla terapia, insorgenza di nuovi sintomi verosimilmente riferibili a un’estensione di malattia, o in previsione di terapie mediche sperimentali o di approcci chirurgici (2).

Recentemente, numerosi studi hanno suggerito il potenziale significato clinico della guarigione mucosale (“mucosal healing”) come fattore prognostico di remissione clinica a lungo termine, risposta a terapie immuno-modulanti, basso rischio di ospedalizzazione, di chirurgia e di utilizzo di steroidi sistemici in soggetti affetti da colite ulcerosa e malattia di Crohn non fistolizzante/stenosante (2,10,11).

In studi clinici controllati, si guarda alla risposta e/o alla guarigione mucosale per predire l’efficacia a lungo termine di una specifica terapia medica con tempistiche che variano notevolmente in funzione delle diverse categorie farmacologiche in esame (6-8 settimane in studi con mesalazina, 4-12 con terapie biologiche, 7-12 con steroidi sistemici, 26 con azatioprina) (2,10,11). In ambito clinico, la rivalutazione endoscopica è spesso impiegata per confermare l’assenza di lesioni significative ed il rischio di recidiva a breve termine prima dell’eventuale disimpegno farmacologico nei pazienti che hanno raggiunto una prolungata remissione clinica grazie a terapie immuno-modulanti di mantenimento (2,10).

Nell’esecuzione di un’indagine endoscopica finalizzata a caratterizzare l’attività di malattia, particolare attenzione deve essere rivolta alla raccolta di informazioni oggettive, obiettivabili e quantificabili, riportando misurazioni accurate, indici endoscopici validati e documentazione iconografica.

Questo consentirà una valutazione uniforme dell’esito endoscopico ed il confronto nel tempo o con indagini eseguite in centri endoscopici differenti (2,10).

Pietra miliare dei sistemi di punteggio impiegati nell’endoscopia delle IBD è il punteggio di Rutgeerts (12).

Tale strumento quantifica il grado di recidiva mucosa a livello anastomotico e del neo-ileo terminale 6-12 mesi dopo resezione ileo-ciecale per malattia di Crohn. La diagnosi di ileite diffusa con lesioni aftoidi (i.e. Rutgeerts’ score i3) o con ampie ulcerazioni, noduli e/o restringimenti (i.e. Rutgeerts’ score i4) si associa ad un elevato rischio di recidiva clinica o di re-intervento e rappresenta pertanto un riscontro prognostico meritevole di congrue terapie preventive (2,12).

Sebbene l’endoscopia rappresenti l’unico gold stan-

Sorveglianza endoscopica delle neoplasie colorettali associate a colite

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dard per la valutazione dell’attività a livello della mucosa del tratto digestivo, svariate indagini non invasive hanno comunque dimostrato adeguati livelli di accuratezza nell’identificare la presenza di infiammazione mucosale.

Il dosaggio della calprotecina o della lattoferrina fecale è efficace nel distinguere pazienti con IBD del colonretto o dell’ileo distale in fase attiva rispetto a pazienti in quiescenza e, secondo alcuni studi, nel predire il rischio di recidiva endoscopica a breve termine o la risposta alla terapia (13); questi test fecali rappresentano quindi un surrogato della rivalutazione endoscopica mirata alla guarigione mucosale e, impiegati come test di screening di primo livello, possono ridurre significativamente il numero delle indagini endoscopiche mirate alla valutazione del mucosal healing (2,13).

Analogamente, studi basati su tecniche radiologiche, quali la risonanza magnetica (e.g. entero-RM o colongrafia-RM) e l’ecografia delle anse (e.g. del piccolo intestino o del colon), hanno spesso documentato risultati paragonabili a quelli endoscopici nel valutare l’estensione e la severità dell’infiammazione mucosale (14-17).

I protocolli di sorveglianza endoscopica per pazienti con colite associata a IBD sono raccomandati da tutte le linee guida internazionali al fine di: prolungare la sopravvivenza identificando lesioni pre-cancerose del colon-retto; migliorare la prognosi diagnosticando carcinomi colo-rettali in fase precoce; evitare procto-colectomie profilattiche troppo precoci (2). Il primo passo del protocollo di sorveglianza è rappresentato dalla colonscopia di screening, indagine da eseguire 8 anni dopo l’insorgenza dei sintomi riferibili all’esordio clinico di colite associata a IBD (2). Le linee guida Europee raccomandano di sottoporre a colonscopia di screening tutti i pazienti con colite IBD, indipendentemente dal tipo (i.e. colite ulcerosa e di Crohn) o dall’estensione di malattia (proctiti o coliti segmentarie comprese), perché finalizzata a quantificare il rischio di sviluppare una neoplasia colo-rettale nel singolo individuo, valutando l’estensione di malattia, la severità dell’infiammazione sia a livello macroscopico che microscopico, come la presenza di stenosi coliche o di polipi post-infiammatori (figura 1) (2).

Figura 1 Protocollo di sorveglianza endoscopica secondo le linee guida della European Crohn's and Colitis Organisation 2013

Colonscopia di Screening

preferibilmente in remissione, con pan-cromoendoscopia

Medio rischio Colite estesa associata a flogosi (macro-/micro-scopica) lieve o moderata, polipi post-infiammatori, carcinoma colo-rettale in parente di I° in età ≥ 50 anni, in assenza di colangite sclerosante primitiva.

Colonscopia 5 anni

di

Alto rischio Stenosi o displasia negli ultimi 5 anni, colangite sclerosante primitiva, colite estesa associata a flogosi (macro-/micro-scopica) severa, carcinoma colo-rettale in parente di I° in età < 50 anni.

Sorveglianza

2-3 anni

• Possibilmente durante la remissione clinica per ottimizzare l’accuratezza (macro-/ micro-scopica) nella diagnosi di displasia, purché ciò non comporti il procrastinarsi della colonscopia in modo significativo (2).

• Possibilmente con endoscopia in alta definizione (2,18).

• La pan-cromoendoscopia con blu di metilene o indaco di carminio più ev. biopsie mirate è il gold standard per la sorveglianza (2,19); qualora non disponibile, raccogliere 4 biopsie random ogni 10 cm (5 cm nel retto-sigma) più ev. biopsie mirate (2); le tecniche di cromoendoscopia virtuale non sembrano rappresentare una valida alternativa (19).

1 anno

› Colite estesa, colite ulcerosa che supera la flessura splenica o malattia di Crohn con coinvolgimento ≥ 50% del colon. › Proctiti e coliti di Crohn mono-segmentarie entrano in screening, non in sorveglianza.

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Basso rischio Colite estesa priva di flogosi attiva (macro-/micro-scopica), colite sinistra, procto-sigmoidite, colite di Crohn con più di un segmento coinvolto, in assenza di colangite sclerosante primitiva o familiarità di I° per carcinoma colo-rettale.

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Tabella 1 Ottimizzazione del protocollo di sorveglianza endoscopica

• Predisporre spazi endoscopici, risorse umane e strumentali dedicate (alta definizione o almeno alta risoluzione)

• Pulizia intestinale ottimale (e.g. Boston bowel preparation scale = 9) o almeno sufficiente in ogni macro-segmento (i.e. Boston bowel preparation scale ≥ 2)

• Ispezione meticolosa di ogni area mucosa, lenta retrazione dello strumento

• Prelievi bioptici raccolti ed inviati ad analisi anatomo-patologica in provette separate, distinguendo le sedi dei diversi prelievi bioptici random sia tra loro che rispetto quelle oggetto di biopsie mirate.

• Analisi anatomopatologiche eseguite da un operatore specializzato nel tratto digestivo e, in caso di displasia, revisionate da un secondo operatore specializzato.

• Refertazione e richiesta di analisi anatomopatologica dettagliata, descrivendo sedi e lesioni, riportando misurazioni, punteggi clinici di attività endoscopica e documentazione iconografica.

Il timing della colonscopia di sorveglianza viene quindi individualizzato caso per caso, integrando fattori di rischio familiari e clinici propri di ciascun paziente con i riscontri endoscopici ed anatomo-patologici emersi durante la precedente colonscopia (figura 1) (2,1820).

Nelle colonscopie di screening e di sorveglianza, particolare attenzione deve essere rivolta alla qualità ed alla riproducibilità della tecnica endoscopica e della sua refertazione, al fine di fornire riscontri diagnostici accurati ed evitare la necessità di ulteriori indagini endoscopiche (tabella 1) (2,20).

Take home message • L’endoscopia è l’indagine di riferimento per la diagnosi, il monitoraggio e la sorveglianza delle IBD, ma è del tutto inappropriata quando non è destinata a cambiare la gestione clinica della malattia • L’EGDS e l’enteroscopia con video-capsula o con strumenti flessibili rappresentano un valido strumento per il corretto inquadramento diagnostico di lesioni prossimali, la stadiazione di malattie estese in caso di malattia di Crohn e la diagnosi differenziale in presenza di anemia, sintomi digestivi prossimali o coliti non classificate • Nonostante i progressi delle tecniche radiologiche nella caratterizzazione di lesioni limitate allo strato mucoso e la disponibilità di marcatori fecali molto sensibili nell’identificare la flogosi mucosa del tratto digestivo inferiore, l’imaging endoscopico rimane il gold standard per la definizione e la stadiazione dell’attività infiammatoria del tubo digerente • Ogni forma di colite IBD deve essere sottoposta ad una colonscopia di screening per la sorveglianza delle neoplasie colo-rettali 8 anni dopo l’esordio dei sintomi, indipendentemente dal tipo di malattia e di estensione • Il corretto timing della colonscopia di sorveglianza varia da 1 a 5 anni in funzione di fattori di rischio familiari, personali, clinici, endoscopici ed anatomo-patologici propri di ciascun paziente • Le colonscopie di screening e di sorveglianza per le neoplasie colo-rettali associate a colite devono essere eseguite nelle migliori condizioni possibili e garantire i più alti standard di qualità disponibili

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Gian Eugenio Tontini IRCCS Policlinico San Donato UO di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Via Morandi, 30 - 20097 San Donato Milanese (MI) Tel. + 39 02 52774652 Fax + 39 02 52774655 E-mail: gianeugeniotontini@gmail.com

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