Giornalesigenp 03 2013

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ommario

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Commentary

Le Ipertransaminasemie di C. Romano

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INTRODUZIONE al numero monotematico sulle Ipertransaminasemie di V. Nobili

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Il lattante con ipertransaminasemia persistente

A clinical approach to a child with persistent elevated liver enzymes di S. Riva, M. Sciveres, F. Cirillo

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Il bambino con ipertransaminasemia cronica Approach to chronic transaminase elevation in children di G. Nebbia e M. Faralloi

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L’ipertransaminasemia come spia di malattia metabolica Hypertransaminasemia as a spy for metabolic disease di G. Ranucci, F. Di Dato, D. Liccardo, R. Iorio

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L’ipertransaminasemia da cause extraepatiche Extrahepatic causes of hypertransaminasemia

di C. Veropalumbo, G. Orso, R. D’Aniello, M. Sangermano, P. Vajro

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ommario

Ipertransaminasemia in corso di malattie autoimmuni Elevated aminotransferase activity in autoimmune disorders di S. Nastasio e G. Maggiore

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L’ipertransaminasemia nelle malattie endocrinologiche The hypertransaminasemia in endocrine disorders di A. Alterio, D. Comparcola, F. Ferretti, M.R. Sartorelli

CONSIGLIO DIRETTIVO SIGENP Presidente

Annamaria Staiano

Vice-Presidente

Valerio Nobili

Segretario

Sandra Brusa

Tesoriere

Flavia Indrio Giovanni Di Nardo, Daniela Knafelz, Tiziana Guadagnini, Silvia Salvatore

Consiglieri

Come si diventa Soci della

Con il contributo di

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I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che dimostri interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica.

In seguito ad accettazione della presente domanda da parte del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed indicazioni per regolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP. Soci ordinari e aderenti - dal 2013 i Soci possono scegliere tra le seguenti opzioni: - solo quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD (anno solare) € 35.

- quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLD on-line (anno solare) € 75.

Specializzandi: quota associativa annuale SIGENP senza DLD (anno solare) € 30 previa presentazione di certificato di iscrizione alla scuola di specialità.

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ommentary Le Ipertransaminasemie La linea editorale del Giornale di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica si arrichisce nel 2013 di due fascicoli monotematici. Essi possono essere considerati importanti mezzi di aggiornamento e di approfondimento scientifico da utilizzare sul territorio e nella pratica clinica. La struttura di un volume monotematico presuppone la trattazione di un argomento o topic di interesse generale in tutti gli aspetti possibili ed in maniera completa.

Il Comitato Editoriale, l'editore Area QualitĂ , grazie al supporto di Malesci, hanno ritenuto opportuno questo ulteriore sforzo organizzativo allo scopo di offrire un nuovo mezzo di aggiornamento continuo ai soci SIGENP. Questo primo monotematico riguarda l'approccio e la diagnostica differenziale delle ipertransaminasemie in etĂ pediatrica con un impegno e coinvolgimento diretto dell'area SIGENP "Malattie del fegato, Vie biliari e Pancreas" e con il coordinamento di Valerio Nobili Responsabile della Commissione editoria.

Appuntamento al prossimo monotematico dedicato al microbiota intestinale.

Buona lettura!

Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):5

a cura di Claudio Romano

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INTRODUZIONE al numero monotematico sulle Ipertransaminasemie

L’ipertransaminasemia rappresenta l’alterazione bioumorale epatica di più frequente riscontro nella pratica clinica ed è spesso un reperto occasionale rilevato durante indagini di routine. A fronte della molteplicità delle eziologie, il quadro clinico è di solito poco espressivo, per cui è notevole l'impegno diagnostico al fine di individuare anche tutte le possibili cause che, se non diagnosticate precocemente e opportunamente trattate, possono evolvere verso una prognosi sfavorevole. Nonostante quindi il rialzo delle transaminasi sia da attribuirsi spesso a cause primitivamente epatiche esistono condizioni in cui l’ipertransaminasemia è espressione del danno epatico secondario a condizioni morbose di altra natura (autoimmuni, endocrinologiche, farmacologiche, muscolari, etc). Inoltre in età pediatrica l’ipertransaminasemia può anche essere la spia di disordini di natura genetico-metabolica (circa 20-30% casi) che necessitano di essere tempestivamente diagnosticati e trattati; diversamente, nell’adulto, è da correlarsi più frequentemente a malattie primitive epatiche (epatiti virali, malattia di Wilson, epatite autoimmune, etc). Esiste inoltre una piccola percentuale di bambini in cui l’ipertransaminasemia viene definita come “criptogenica o idiopatica”, spesso asintomatica, che tende a risolversi durante il periodo di osservazione ma che può associarsi a quadri istologici di normalità sino a quadri di steatoepatite (bambini/adolescenti obesi) ed evolvere, in alcuni casi, verso quadri di cirrosi conclamata. Alla luce di tutte queste “insidie”, in questa sezione tratteremo del possibile e corretto approccio clinico, laboratoristico e strumentale di tutte le possibili cause di ipertransaminasemia dell’età pediatrica.

Valerio Nobili

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Il lattante con ipertransaminasemia persistente Silvia Riva, Marco Sciveres, Francesco Cirillo Istituto Mediterraneo per i trapianti e le terapie ad alta specialità ISMETT di Palermo

Introduzione

In this review the Authors provide a guide to a persistent alteration of liver enzyme activity based on two main clinical-biochemical syndromes. “Chronic pure cytolytic syndrome” can reflect either chronic muscle or liver damage of different etiology and is generally asymptomatic. Inborn error of metabolism may account for a large number of cases.

“Chronic mixed cytolytic syndrome” can be observed in case of persistent bile duct damage of various causes.

Key Words Laboratory liver test, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma glutamyl transpeptidase, hepatomegaly

Il fegato ha un ampio spettro di funzioni (metaboliche, escretorie e di detossificazione) e quindi numerosi sono gli esami di laboratorio abitualmente utilizzati per la diagnosi delle malattie epatobiliari. L’anomalia di laboratorio di più comune riscontro nella pratica clinica è certamente l’incremento, nel siero, dei cosiddetti “enzimi epatici”. Un aumento degli “enzimi epatici” può essere associato a diversi scenari clinici che variano da condizioni con evidenti segni e/o sintomi di malattia epatobiliare a quadri clinici asintomatici in cui l’anomalia di laboratorio è di riscontro fortuito. È necessario inoltre sottolineare come un incremento degli “enzimi epatici” non esprima obbligatoriamente né una condizione di malattia epatobiliare né comunque, tout court, una condizione di malattia. Per un approccio “ragionato” al lattante con elevazione persistente delle transaminasi si può fare riferimento a due principali sindromi bioumorali.

LA SINDROME CITOLITICA CRONICA PURA

Si caratterizza per la presenza di una moderata, ma persistente, elevazione di entrambe le aminotransferasi con valori tra 2 e 10 x N, associata a valori persistentemente normali delle γGT. Questa è la tipologia di alterazione degli enzimi epatici, di più frequente riscontro nella pratica ambulatoriale e riflette generalmente un danno isolato e persistente dell’epatocita. Questa sindrome bioumorale è per lo più pauci/asintomatica e può essere correlata ad un ampio spettro di quadri clinici a carico prevalentemente del fegato, ma anche di altri organi e apparati come nel caso di una miopatia strutturale o metabolica quale causa della persistente e isolata elevazione delle aminotransferasi. Le principali cause di questa sindrome bioumorale sono esposte in nella Tabella 1.

In presenza di ipertransaminasemia deve sempre ed in primo luogo essere esclusa una miopatia pauci/asintomatica mediante il contemporaneo dosaggio della CPK. Entrambe le aminotransferasi, infatti, possono risultare aumentate in caso di miopatia primitiva o secondaria (1). Per esempio, una malattia di Graves può essere responsabile di una miopatia ed eccezionalmente di una rabdomiolisi.

Un aumento delle transaminasi in un lattante può essere osservato anche in corso di epatite cronica virale. L’evento è di solito asintomatico e di riscontro occasionale. L’incidenza dell’epatite virale B (HBV) è fortemente ridotta in Italia, specialmente in età pediatrica, grazie anche alla profilassi vaccinale e all’identificazione, con conseguente profilassi, dei nati da madre HBsAg positiva. Il rischio

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Ipertransaminasemia

Tabella 1 Sindrome citolitica cronica pura: le cause principali • Malattie muscolari

Errori congeniti del metabolismo muscolare, malattie acquisite del muscolo, miopatia da ipo/ipertiroidismo

• Macrotransaminasemia Macro-AST

• Malattie epatobiliari

Epatiti croniche infettive

virali (HCV, HBV, HDV); da protozoi (Leishmania infantum)

Epatopatie autoimmuni e immunomediate

epatiti autoimmuni; colangiti autoimmuni, colangite sclerosante autoimmune, epatite celiaca, epatiti granulomatose (malattia di Crohn, sarcoidosi)

Epatopatie metaboliche e genetiche

glicogenosi tipo III, VI, IX; mucopolisaccaridosi tipo VII; difetti congeniti della glicosilazione delle proteine; sindrome di Swachmann-Diamond; sindrome di Smith-Lemli-Opitz; deficit di apolipoproteina B (anche eterozigote); malattia da accumulo di fibrinogeno; difetti della catena energetica mitocondriale

Epatopatie da farmaci

propiltiouracile, methotrexate

Malattia grassa del fegato

apnee ostruttive nel sonno

Malattie endocrine

malattia di Addison

di contaminazione da HBV è quindi limitato a sporadici casi di neonati da madre HBsAg positiva sfuggiti alla profilassi passivo-attiva in periodo neonatale. Solo eccezionalmente questi casi sono legati all’insorgenza di mutanti per l’antigene di superficie. Il problema dell’infezione da HBV è quindi oggi praticamente limitato ai bambini provenienti da adozioni internazionali o ai bambini extracomunitari sfuggiti alla profilassi vaccinale. La riduzione del pool dei portatori cronici di HBsAg ha rappresentato, insieme alla riduzione della numerosità delle famiglie e al miglioramento delle condizioni socioeconomiche, uno dei principali fattori responsabili del significativo decremento anche della circolazione del virus dell’epatite D (HDV). Di conseguenza, il problema dell’epatite da HDV in età pediatrica, già limitato a circa il 10% dei portatori cronici di HBsAg, si è ulteriormente ridimensionato fino a diventare praticamente irrilevante. Tuttavia, la presenza di focolai di endemia di HDV nell’Est europeo e in America Latina invita ad una particolare attenzione per quanto concerne i bambini provenienti da adozioni internazionali.

Le infezioni croniche dai virus epatotropi “obbligati” quali HBV, HDV e HCV sono condizioni facilmente identificabili con le opportune sierologie. Tuttavia nei primi mesi di vita, in considerazione delle possibili interferenze sierologiche di origine materna, in caso di sospetto la specifica eziologia virale dovrebbe essere ricercata attraverso l’identificazione diretta nel siero, tramite reazione a catena di polimerasi, del rispettivo acido nucleico (HBV-DNA, HCV-RNA). Sempre nell’ottica della diagnosi precoce di malattie suscettibili di un’efficace e appropriata terapia medica,

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Il lattante con ipertransaminasemia persistente

deve sempre essere valutata l’ipotesi di una malattia autoimmune del fegato (2). Una delle più caratteristiche modalità di esordio dell’epatite autoimmune è quella di un’epatite acuta sintomatica, clinicamente indistinguibile da un’epatite acuta infettiva che può evolvere, similmente, verso un quadro di epatite fulminante. In questi casi bisognerà indagare su eventuali precedenti di autoimmunità in famiglia e ricercare sia un’ipergammaglobulinemia policlonale di tipo IgG sia la presenza di autoanticorpi (ANA e SMA per il tipo 1 e LKM1 e LC1 per il tipo 2). Per avere rilevanza diagnostica questi autoanticorpi (specialmente ANA e SMA) dovranno essere presenti ad alto titolo (almeno 1:100), in quanto titoli più contenuti possono riscontrarsi anche in corso di patologia epatica di altra natura. Va inoltre ricordata la possibilità che anche questi autoanticorpi siano di origine materna.

La segnalazione di forme di leishmaniosi viscerale, che simulano una malattia autoimmune del fegato con esordio acuto o cronico, deve mantenere elevato il sospetto diagnostico specialmente in Italia, dove esistono ampie regioni geografiche a rischio di infezione (3).

Esistono malattie del metabolismo dei carboidrati e delle proteine che possono presentarsi con una sindrome citolitica “pura”, anche se con gradi diversi di severità clinica.

Un difetto del ciclo dell’urea, e in particolare di ornitina transcarbamilasi (OCT), può presentarsi nel lattante (in genere di sesso femminile) con epatomegalia, ipertransaminasemia, prolungamento del tempo di protrombina e turbe della coscienza. Anche un’intolleranza ereditaria al fruttosio può esordire con epatomegalia, vomito, ascite, marcata epatocitolisi, eventualmente associata a una sindrome emorragica da severa ipoprotrombinemia.

Alcuni errori congeniti del metabolismo possono presentarsi con un aumento persistente delle transaminasi: ad esempio le glicogenosi di tipo III, VI o IX, la mucopolisaccaridosi di tipo VII (condizione in cui le dismorfie tipiche sono assai modeste nei primi anni di vita) e i difetti congeniti di glicosilazione delle proteine, che si esprimono clinicamente come malattie di più organi e apparati con lieve dismorfia, turbe dell’emostasi e ritardo mentale. Il test di screening di quest’ultima condizione è lo studio dello stato di glicosilazione della transferrina tramite isoelettrofocusing, mentre la sua caratterizzazione diagnostica richiede una spettrometria di massa e laddove possibile l'analisi molecolare (4).

Più recentemente è stato riconosciuto che altre rare malattie genetiche di differente natura, quali difetti della catena energetica mitocondriale o la sindrome di Shwachmann-Diamond, possono egualmente presentarsi con un’elevazione isolata e persistente delle aminotransferasi (5).

In particolare, in caso di citopatia mitocondriale con interessamento epatico, è frequente la presenza di crisi convulsive “atipiche” e di difficile trattamento nell’ambito di una condizione clinica nota come sindrome

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Ipertransaminasemia

di Alpers. In questi casi il trattamento con acido valproico può scatenare un’insufficienza epatocellulare irreversibile e quindi deve essere utilizzato con prudenza. Deve inoltre essere considerata l’ipotesi della cronicizzazione di un danno epatico da farmaci di tipo idiosincrasico, che può svilupparsi con meccanismo immunomediato simil-autoimmune (come ad esempio nel caso del propiltiouracile) o con danno di tipo colestatico (6). Infine, se l’aumento delle aminotransferasi è isolato, asintomatico, non si associa a evidenza clinica di malattia epatobiliare, riguarda entrambe le aminotransferasi, non supera le 5 x N e “resiste” a qualsiasi tentativo di approccio diagnostico, questa condizione rientra nel quadro della ipertransaminasemia cronica idiopatica. Questa condizione plurieziologica, e in larga misura di causa sconosciuta, può anche risolversi spontaneamente durante il periodo di osservazione, specialmente nel lattante e nel bambino piccolo (7).

In questi pazienti, quando sottoposti a un esame bioptico, lo spettro delle lesioni è molto variabile: una percentuale non trascurabile, da un quinto a un terzo dei casi a seconda delle casistiche, presenta un quadro istologico sostanzialmente normale, oppure alterazioni di grado lieve; altri presentano una steatosi “semplice” o una steatoepatite spesso associata a obesità (nel bambino di età più avanzata), altri infine una malattia infiammatoria di moderata entità. Solo una minoranza dei soggetti ha un quadro di inattesa severità quale una cirrosi conclamata.

LA SINDROME CITOLITICA CRONICA MISTA

Si caratterizza per la moderata elevazione di entrambe le aminotrasferasi (valori tra 2 e 10 x • Colangite sclerosante indipendentemente dalla sua eziologia N) con associata elevazione • Dilatazione cistica del coledoco delle γGT tra 2 e 10 x N. Si • Colestasi progressiva familiare di tipo 3 tratta di condizioni rare, fre• Sindrome di Alagille quentemente paucisintomatiche (prurito isolato), anche se • Deficit di α-1-antitripsina ad un attento esame clinico • Epatite granulomatosa (sarcoidosi) possono associarsi a evidenza • Fibrosi cistica di malattia epatobiliare (ad • Malattia da trapianto contro l’ospite (GVH) cronica (nel paziente trapiantato di midollo osseo) esempio epatomegalia di consistenza aumentata). Possono • Rigetto cronico duttopenico (nel paziente trapiantato di fegato) presentare questo quadro bioumorale anche condizioni come le malgiunzioni pancratico-biliari e in particolare la dilatazione fusiforme del coledoco in fase non ostruttiva, la colangite sclerosante, indipendentemente dalla sua eziologia oppure condizioni di danno cronico delle vie biliari intraepatiche (sindrome di Alagille, deficit di alfa-1-antitripsina, fibrosi

Tabella 2 Sindrome citolitica cronica mista: le cause principali

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Il lattante con ipertransaminasemia persistente

cistica, etc). Esistono poi patologie “nuove”, tipiche del paziente trapiantato, in cui l’interazione tra sistema immune (proprio o dell’ospite) e fegato (nativo o trapiantato) si combina variamente (rigetto cronico sindrome citolitica persistente duttopenico o GVH epatica nel trapianto di midollo osseo) [TaEsame obiettivo Anamnesi bella 2].

• Malattie autoimmuni nei familiari • Facies • Soffi cardiaci • Farmaci Infine, tra le colestasi progressive • Epato/splenomegalia • Patologia associata familiari, quella denominata di tipo 3, e legata a un difetto della Indagini di 1° livello secrezione biliare di aminofosfolipidi da difetto del trasportatore  CPK  AST ABCB4, tipicamente presenta una sindrome citolitica cronica Miopatia (aldolasi ed  γGT mista, talora silente o anche asecografia muscolare) sociata a colelitiasi (secondaria) Deficit da a-1-AT (8). In tutte queste condizioni coIpo/ipertiroidismo (elettroforesi proteine) Ecografia epatica lestatiche gli acidi biliari nel siero Fibrosi cistica Dilatazione biliare (test del sudore) (colangite sclerosante) sono comunque elevati con amSindrome di Alagille pia variabilità di grado.

MacroAST

Ipofibrinogemia

Malattia da accumulo di fibrinogeno

Se indagini non contributive

CONCLUSIONI L’attitudine pratica di fronte ad un lattante con un’alterazione degli enzimi epatici presenta numerose peculiarità rispetto all’atteggiamento abitualmente consigliato nei confronti del paziente adulto (9) in relazione alla rilevante varietà delle eziologie in gioco nell’età pediatrica.

La distinzione tra le due sindromi bioumorali descritte, permette un migliore inquadramento del problema ed una più razionale selezione degli esami diagnostici di “secondo” livello: deve dunque essere sempre dosata l’attività delle γGT. Infine, la priorità diagnostica va sempre finalizzata all’identificazione di malattie potenzialmente severe e curabili (es malattie autoim-

Markers di autoimmunità ANA, SMA, LKM, ICI, pANCA

Sierologia virus epatotropi

Malattia di Addison ACTH cortisolo Test di Synacthen

• • • •

Epatite celiaca EMA, anti-tTG

Malattie metaboliche Glicogenosi tipo III, VI, IX Mucopolisaccaridosi Difetti della glicosilazione delle proteine Catena energetica mitocondriale

Se ancora criptogenica

In presenza di: • epato e/o splenomegalia clinicamente rilevante • segni ecografici di disomogeneità parenchimale • segni ecografici indiretti di ipertensione portale • fegato iperecogeno

Discutere biopsia epatica

Assenza di segni clinici di epatopatia cronica

Sorveglianza clinica e bioumorale

Figura 1 Il percorso diagnostico di una ipertransaminasemia inizia con esami di primo livello che possono già, in talune situazioni, orientare la diagnosi. Le indagini di secondo livello sono necessarie nella maggiore parte dei casi mentre una biopsia epatica può essere proposta nei casi che hanno resistito alla definizione diagnostica con mezzi non invasivi qualora siano evidenziabili segni e sintomi di epatopatia cronica

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Ipertransaminasemia

muni del fegato o errori congeniti del metabolismo dei carboidrati e delle proteine). In caso di citolisi persistente la decisione di un eventuale esame bioptico deve essere discussa con la famiglia ed individualizzata, anche in considerazione dello scarso ruolo dell’esame bioptico nell’operare significative modifiche dell’atteggiamento terapeutico (9).

Key Points • Un aumento persistente degli “enzimi epatici” può essere associato a diversi scenari clinici che variano da condizioni con evidenti segni e/o sintomi di malattia epatobiliare a quadri clinici asintomatici in cui l’anomalia di laboratorio è di riscontro fortuito.

• L’ipertransaminasemia può anche risolversi spontaneamente durante il periodo di osservazione, specialmente nel lattante e nel bambino piccolo.

• In caso di aumento asintomatico e persistente delle aminotransferasi andrà sempre esclusa una miopatia pauci/ asintomatica mediante il contemporaneo dosaggio della CPK. Un’elevazione isolata dell’a• spart ato-a mino trans feras i può suggerire la presenza di macro-AST, condizione persistentema benigna.

In caso di ipertransaminase• mia cronica la decisione di un eventuale esame bioptico deve essere discussa con la famiglia e individualizzata anche in considerazione dello scarso ruolo dell’esame bioptico nell’operare significative modifiche dell’atteggiamento terapeutico.

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Corresponding author Silvia Riva Epatologia Pediatrica e Trapianto di Fegato ISMETT - University of Pittsburgh Medical Center di Palermo Via Tricomi, 1 - 90127 Palermo Tel. + 39 091 2192111 Fax + 39 091 2192201 E-mail: sriva@ismett.edu

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Il bambino con ipertransaminasemia cronica Gabriella Nebbia, Marcello Farallo Servizio di Epatologia e Nutrizione Pediatrica, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano

Introduzione: LE TRANSAMINASI

Serum aspartate aminotransferase and serum alanine aminotransferase are released from necrotic liver cells into the circulation, causing elevated serum concentrations. Hepatitis that lasts more than 6 months is considered chronic and has many causes, including infectious, autoimmune, metabolic, genetic, drug-related ones.

Liver biopsy is the gold standard for the diagnosis of almost all liver diseases.

Le transaminasi, o aminotransferasi, sono enzimi del metabolismo intermedio che catalizzano il trasferimento di un gruppo aminico da un α- amino-acido ad un α-cheto-acido.

A scopo clinico vengono utilizzate le ALT (alanin-aminotransferasi) o SGPT, e le AST (aspartato-amino-transferasi) o SGOT [Figura 1].

Aspartate

Ketoglutarate

COOH

COOH

CH2

CH2

CHNH2

CH2

C=0

COOH

C=0

COOH

CHNH2

Pyruvate

Glutamate

CH3

COOH

C=0

CH2

Aspartate Aminotransferase

Oxaloacetate

Glutamate

COOH

COOH

CH2

CH2 +

CH2

COOH

Alanine

Ketoglutarate

CH3

COOH

CHNH2

CH2

COOH

CH2

Alanine Aminotransferase

COOH

+

CH2

C=0

CHNH2

COOH

COOH

Figura 1 Reazioni catalizzate dalle aminotransferasi AST e ALT

Key Words Chronic hepatitis, ALT, AST, transaminase, children

Le ALT sono contenute soprattutto nel fegato, ed in minor quantità nel muscolo; le AST sono presenti nel fegato, muscolo striato, cuore, reni, cervello, pancreas, polmone, leucociti. Per quanto riguarda la localizzazione intracellulare, le ALT sono contenute nel citoplasma, le AST per l’80% nel mitocondrio e per il 20% nel citosol.

L’emivita è, rispettivamente, di 47±10 ore per le ALT, 17±5 ore per le AST; tale caratteristica rende tali esami assai utili nel seguire puntualmente e tempestivamente l’evoluzione di una determinata patologia.

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Ipertransaminasemia

Sensibilità

Si è soliti pensare alle transaminasi come ad un indice molto sensibile e specifico di danno epatico. Per quanto riguarda la sensibilità delle aminotransferasi nell’evidenziare la presenza di danno epatico, esse sono effettivamente un indice molto sensibile, in quanto praticamente tutte le malattie epatiche si manifestano, nel corso della loro evoluzione, con un aumento di tali esami [Tabella 1]. Esse sono indice non solo di citolisi, ma anche di un minimo screzio a livello della membrana cellulare, che quindi ne permette la fuoriuscita.

Esistono importanti eccezioni a quanto detto, poiché alcune malattie epatiche possono anche presentare transaminasi nella norma [Tabella 2]; è questo il caso di. epatiti croniche o cirrosi con fasi di transitoria inattività, di fasi iniziali di neoplasie epatiche oppure di malattie a prevalente od esclusiva impronta colestatica. Infine, malattie epatiche anche gravi (come la fibrosi epatica congenita) possono presentare un sovvertimento strutturale importante del fegato senza alterazioni biochimiche. Proprio per l’estrema sensibilità nell’evidenziare anche la minima necrosi o danno di membrana della cellula epatica, le transaminasi possono elevarsi in corso di danno epatico associato ad una patologia che coinvolge primitivamente altri organi; tale argomento verrà trattato in altri capitoli.

Tabella 1 Malattie epatiche con transaminasi elevate

Tabella 2 Malattie epatiche con transaminasi normali

• Epatiti (virali, autoimmuni, tossiche, ischemiche, da farmaci)

• Fibrosi epatica congenita

• Malattie metaboliche

• Cirrosi inattiva • Epatite cronica

• Malattie vie biliari

• Malattie a prevalente componente colestatica

• Colestasi croniche

• Insufficienza epatica terminale

• Cirrosi

• Fibrosi epatica da metotrexate

• Neoplasie

• Neoplasie

Specificità

Considerata la loro ubiquitarietà, le transaminasi sono considerate un esame moderatamente specifico di danno epatico (ALT>AST); infatti, varie condizioni extraepatiche a carico di altri organi (cuore, sistema nervoso, apparato neuromuscolare) e la macrotransaminasemia (condizione benigna caratterizzata da aumento isolato di AST, legato alla presenza in circolo di complessi IgG-AST) possono essere causa della loro elevazione.

Di significato particolarmente importante in età pediatrica sono le alterazioni nelle malattie muscolari e neuro-muscolari.

La specificità come segno di danno epatico è direttamente proporzionale al grado di aumento; essa è più elevata in caso di elevazioni notevoli, mentre per elevazioni moderate esiste sovrapposizione di valori tra cause epatiche ed extraepatiche (1).

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Il bambino con ipertransaminasemia cronica

IL RIALZO DELLE TRANSAMINASI Convenzionalmente, si usa definire come elevazione cronica quella di durata superiore ai 6 mesi.

Di fronte a ciò è essenziale valutare: 1. entità dell’aumento Si usa distinguere tra: • elevazione lieve (fino a 2 volte il valore massimo di normalità) • elevazione moderata (tra 2 e 10 volte il valore massimo di normalità) • elevazione marcata (più di 10 volte il valore massimo di normalità).

Il grado di aumento delle transaminasi non ha usualmente un valore predittivo diagnostico o prognostico. Con l’eccezione di valori molto elevati, in genere indicativi di danno ischemico o tossico, l’entità dell’elevazione non permette una sicura inferenza etiologica, poiché esiste un’importante sovrapposizione di valori tra le varie cause di patologia epatica cronica (1).

2. evoluzione nel tempo, con possibile risoluzione spontanea, stazionarietà od evolutività. Proprio per l’estrema sensibilità dell’esame, transitori aumenti, con successiva stabile normalizzazione, non devono allarmare; al contrario, aumenti anche lievi, perduranti nel tempo, possono essere l’unica spia di un disturbo cronico. In caso di dubbio, è quindi consigliata la ripetizione nel tempo degli esami.

COMPORTAMENTO PRATICO Le cause di epatite cronica in età pediatrica sono molteplici (2) [Tabella 3].

Non essendo scopo di questo lavoro la descrizione di tutte le patologie che si possono accompagnare ad un’elevazione cronica delle transaminasi, forniremo alcuni criteri di valutazione generali, che permettano un primo orientamento diagnostico nel bambino esente da patologie croniche note o da trapianti d’organo.

Valutazione clinica 1. Anamnesi familiare e personale: è il primo passo da intraprendere e vanno attentamente ricercati: patologie epatiche od extraepatiche con possibile rialzo degli indici in altri familiari, storia di aborti ripetuti o germani con caratteristiche analoghe al propositus, data di inizio della sintomatologia riferita e/o dell’alterazione ematologica riportata, eventuale assunzione di farmaci anche di tipo omeopatico od erboristico.

2. Esame clinico: permette di evidenziare la presenza di segni e sintomi di malattia epatica: ittero, epatomegalia, splenomegalia, prurito persistente, ippocratismo digi-

Tabella 3 Cause di epatite cronica Infettive: virus B, C, D Metaboliche/genetiche • M. di Wilson • Deficit di α1-antitripsina • Tirosinemia • Glicogenosi I, III, VI, IX • Disturbi beta-ossidazione acidi grassi • Fibrosi cistica • Malattie mitocondriali • Malattie ciclo dell’urea • Emocromatosi genetica • Difetti congeniti della glicosilazione proteica • Mucopolisaccaridosi Autoimmunità Celiachia Da farmaci/sostanze tossiche Vascolari/ischemiche NASH

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Ipertransaminasemia

tale, teleangectasie, ascite e/o circoli venosi collaterali. Le malattie epatiche possono procedere in maniera subdola e il bambino può essere del tutto asintomatico, con malattia epatica anche avanzata. L’esame clinico può inoltre dimostrare eventuali deficit di accrescimento o dimorfismi caratteristici per alcune specifiche malattie e/o fornire indicazioni per patologie che coinvolgono altri sistemi (ad esempio, sistema muscolo-scheletrico, SNC, apparato renale, apparato cardiovascolare) indirizzando verso una malattia neuromuscolare o metabolica.

Valutazione biochimica Per un’accurata definizione di una patologia epatica cronica, è essenziale, in un primo tempo, un accurato accertamento della funzionalità epatica, che permetta di stadiare il danno epatico e di meglio definirlo.

Davanti ad un’elevazione cronica delle transaminasi, è consigliabile associare sempre anche test che valutino la funzione sintetica epatica e l’eventuale presenza di colestasi.

Funzione sintetica: poiché il fegato sintetizza gran parte dei fattori della coagulazione, si utilizza il dosaggio di albumina e PT. Ricordiamo la necessità di eseguire quest'ultimo esame dopo somministrazione di vitamina K, in caso di carenza di tale vitamina.

Indici di colestasi: bilirubina coniugata, fosfatasi alcalina, acidi biliari e γ-GT. Tali esami permetteranno di distinguere tra danno epatico di tipo puramente citolitico (tipico, per esempio, delle epatiti virali), da un danno epatico “misto” citolitico-colestatico (per esempio presente nella colangite sclerosante).

Non bisogna dimenticare il ruolo degli esami ematochimici di routine,che possono evidenziare elementi utili per indirizzare esclusivamente verso il fegato o verso una forma che coinvolge più organi ed apparati. In particolare, la presenza di ipoglicemia, acidosi lattica, iperammoniemia, eventuale danno tubulare renale inducono al sospetto di una forma metabolica, soprattutto se accompagnati da una sintomatologia extra-epatica.

Davanti ad un’elevazione cronica delle transaminasi, è consigliabile quindi un protocollo di esami, da eseguire con una certa gradualità, tenendo conto delle frequenze relative delle varie patologie, della difficoltà di esecuzione e/o del costo elevato di alcuni test che, proprio per tale motivo, vanno eseguiti in casi ben selezionati. Distingueremo alcuni esami di primo livello, che possono essere eseguiti in qualunque struttura, da esami più approfonditi, da riservare in un secondo tempo, in assenza di una chiara diagnosi e/o con un ben preciso sospetto diagnostico [Tabella 4].

Valutazione ecografica Un ruolo essenziale ha l’ecografia dell’addome nell’evidenziare: • morfologia e dimensioni di fegato e milza • caratteristiche di ecogenicità epatica (normale, steatosi, disomogeneità) • noduli di rigenerazione cirrotici o vere e proprie masse.

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Il bambino con ipertransaminasemia cronica

Tabella 4 Valutazione biochimica Esami di primo livello • Bilirubina totale e frazionata • γGT • Fosfatasi alcalina • LDH • Acidi biliari • Coagulazione completa • Proteine totali ed elettroforesi • Immunoglobuline • VES,PCR • Glicemia • Alfafetoproteina • Alfa1-antitripsina • Ceruloplasmina e cupremia • C3,C4 • Ammoniemia • HBsAg • Anticorpi anti-HCV (eventuale HCV-RNA) • Anticorpi anti-transglutaminasi e anticorpi anti-endomisio • TSH, fT4 • Lipidogramma • Emogasanalisi venosa • Sideremia, ferritina, percentuale di saturazione transferrina

Esami di secondo livello • Aminoacidi plasmatici • Glicogeno • Lattato • Fenotipo Pi α1-antitripsina • Autoanticorpi ANA, ASMA, Anti-LKM, anti-LC1 • Anticorpi anti-HIV • Lipoproteine • Lipasi acida • Carnitina e profilo acilcarnitine • Transferrina desialata • Rame su urine delle 24 ore • Su urine: aminoacidi, acido delta-aminolevulinico, zuccheri riducenti, succinil-acetone, acido orotico, acidi organici, mucopolisaccaridi • Test del sudore • Test genetici

Valutazione istologica La biopsia epatica è considerata il “gold standard” nella diagnostica di un’epatopatia cronica (3) e, come regola generale, viene eseguita dopo almeno 6 mesi di elevazione enzimatica. Tale limite di tempo può essere superato qualora gli esami tendano nel tempo a migliorare spontaneamente, rendendo probabile un insulto autolimitantesi (verosimilmente infettivo o tossico). Al contrario, nel caso di sospetta epatite autoimmune, è consigliata l’esecuzione precoce dell’esame, per permettere una rapida definizione diagnostica ed un tempestivo avvio della terapia. Il frustolo bioptico deve avere adeguate dimensioni, in modo da includere almeno qualche spazio portale e permettere opportuni dosaggi enzimatici o di altre sostanze (per esempio rame o ferro).

La biopsia deve essere valutata da esperti istologi che, congiuntamente al clinico, possano valutare la necessità di opportune colorazioni e indagini immunoistochimiche.

TERAPIA Considerato quanto esposto finora, non è possibile definire una terapia univoca per le epatopatie croniche, che si avvarranno di differenti approcci terapeutici a seconda dell’etiologia in atto (dietetica per epatite celiaca, antivirale per epatite cronica B e C, immunosoppressiva per epatite autoimmune, ecc).

Un discorso a parte merita la terapia costituita dal trapianto di fegato, a cui si

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Ipertransaminasemia

fa ricorso quando la malattia epatica, di qualunque etiologia, sia ormai arrivata ad uno stadio di insufficienza d’organo. Esistono appositi punteggi per oggettivare il danno epatico e per porre in lista tempestivamente il bambino.

Key Points • L’aumento cronico di transaminasi va sempre indagato mediante esami ematochimici e strumentali.

• La biopsia epatica è considerata il “gold standard” per la valutazione diagnostica.

• Principali cause di epatite cronica: infettiva, genetica/metabolica, autoimmune, tossica, vascolare, celiachia, NASH.

CONCLUSIONI In considerazione di quanto qui riportato, di fronte ad un’elevazione cronica delle transaminasi, prima di procedere ad accertamenti più sofisticati sono consigliabili: • accurato esame obiettivo e raccolta anamnestica • esclusione di cause extraepatiche e di patologie sistemiche con interessamento epatico • studio completo della funzionalità epatica, indagando sintesi epatica e presenza di colestasi • esecuzione mirata di esami ematochimici e strumentali • biopsia epatica

Corresponding author Gabriella Nebbia Servizio di Epatologia e Nutrizione Pediatrica Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano Via Commenda, 9 - 20122 Milano Tel. + 39 02 55032476 Fax + 39 02 55032476 E-mail: gabriella.nebbia@policlinico.mi.it

BIBLIOGRAFIA Essenziale 1. Johnson PJ, McFarlane IG. The laboratory investigation of liver disease. London, Baillière Tindall 1989.

2. Clemente MG, Schwarz K. Hepatitis: general principles. Pediatr Rev 2011 Aug;32(8):333-40.

3. Saleh HA, Abu-Rashed AH. Liver biopsy remains the gold standard for evaluation of chronic hepatitis and fibrosis. J Gastrointestin Liver Dis 2007;16(4):425-6.

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L’ipertransaminasemia come spia di malattia metabolica Giusy Ranucci, Fabiola Di Dato, Daniela Liccardo*, Raffaele Iorio Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli Federico II *Malattie Epatometaboliche, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma

Introduzione In recent years, the widespread use of routine biochemical assays has led to increased incidental findings of hypertransaminasemia.

In a variable percentage of the pediatric cases, the increased serum levels of aminotansferases are due to metabolic and genetic disorders which, in a first phase, may be clinically silent. A high level of suspicion is desirable for an early diagnosis of these disorders that, in the absence of a specific treatment, generally have a poor prognosis.

Key Words Steatosis, Wilson disease, fructose intolerance, glycogen storage disorders, alpha 1-antitrypsin deficiency, congenital disorder of glycosylation, hypobetalipoproteinemia

In numerose malattie genetico-metaboliche vi è un coinvolgimento del fegato e/o di altri organi, con possibile ipertransaminasemia (1). La maggior parte di tali malattie ha un corteo di segni e sintomi molto ampio in cui l’interessamento epatico e/o l’ipertransaminasemia costituiscono solo parte di quadri clinico-laboratoristici complessi.

Qui desideriamo richiamare l’attenzione su quei disordini in cui l’ipertransaminasemia rappresenta la manifestazione di esordio o comunque il motivo per cui il paziente viene all’osservazione.

In Italia, dove le transaminasi vengono testate nel contesto di check-up, l’ipertransaminasemia può costituire un motivo per l’identificazione di bambini con epatopatie genetico-metaboliche (1). Considerato che in assenza dello specifico trattamento, alcune malattie metaboliche hanno una prognosi sfavorevole, è cruciale diagnosticarle precocemente.

Se un’ipertransaminasemia dura più di 6 mesi è con molta probabilità espressione di una patologia cronica, non sempre però si possono attendere i canonici 6 mesi per diagnosticare alcune epatopatie metaboliche, che hanno un decorso sfavorevole in tempi brevi, se non opportunamente trattate. Ogni qualvolta si sospetti un’epatopatia metabolica conviene valutare la funzionalità del fegato attraverso la determinazione di parametri emocoagulativi, albuminemia, ammoniemia e glicemia.

Nell’approccio al bambino con ipertransaminasemia, al fine di individuare i disordini genetico-metabolici, è opportuno valorizzare l’anamnesi e l’esame obiettivo [Tabella 1]. Anche l’ecografia può dare un orientamento: difatti, il riscontro ecografico di steatosi epatica suggerisce fortemente una epatopatia metabolica, in particolare nel lattante e nel bambino normopeso.

Nei casi in cui la steatosi è riscontrata ecograficamente in un bambino obeso l’eziologia più probabile, considerata la sua elevata prevalenza, è la steatoepatite non alcolica. Bisogna comunque tener presente che in una piccola percentuale di casi l’obesità può essere concausa della steatosi insieme ad una malattia metabolica (2).

Pertanto in un caso di steatosi epatica, soprattutto se manca il sovrappeso o qualora l’ipertransaminasemia persista nonostante il calo ponderale, è ragionevole considerare la presenza di epatopatie genetico-metaboliche.

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Ipertransaminasemia

Tabella 1 D ati anamnestici e clinici utili per l’orientamento diagnostico di malattia genetico-metabolica nel bambino con ipertransaminasemia • • • • Dati anamnestici

Casi analoghi in famiglia, decessi di consanguinei in età pediatrica non spiegati Consanguineità dei genitori e/o provenienza di entrambi da un piccolo centro Ricorrenza di vomito o di crisi di torpore o di altri segni di squilibrio metabolico Correlazione della sintomatologia con l’assunzione di particolari sostanze: lattosio per la galattosemia; fruttosio per l’intolleranza ereditaria al fruttosio; cibi proteici per i disordini del ciclo dell'urea • Rifiuto di particolari sostanze: fruttosio per l’intolleranza ereditaria al fruttosio; proteine per i difetti del ciclo dell’urea • Elevata frequenza dei pasti, scarsa tolleranza al digiuno: glicogenosi • Storia di infezioni respiratorie e/o steatorrea: fibrosi cistica

Dati clinici

• Epatomegalia severa • Facies da bambola: glicogenosi (in particolare, le forme VI e IX possono manifestarsi con ipertransaminasemia ed epatomegalia, in assenza di ipoglicemia) • Tremori, distonia, disartria, ipersalivazione, ridotto rendimento scolastico, disturbi comportamentali, anello di Kayser-Fleischer: M. di Wilson • Facies triangolare, fronte bombata, occhi infossati, ipertelorismo, mento appuntito, soffio cardiaco: sindrome di Alagille • Ippocratismo digitale: fibrosi cistica, epatopatie colestatiche croniche

la malattia di Wilson (MW) La MW, potendo esordire con ipertransaminasemia, è una delle condizioni che bisogna tener presente al cospetto di un bambino con transaminasi elevate (3). L’esordio con epatopatia è tipico dell’età pediatrica e può manifestarsi con molteplici quadri clinici. I livelli delle transaminasi sono caratteristicamente solo moderatamente elevati, con l’alanina-aminotrasferasi più alta dell’aspartato-aminotrasferasi. La diagnosi precoce della MW è di fondamentale importanza ai fini della prognosi. Infatti, l’inizio precoce del trattamento impedisce l’insorgenza di lesioni gravi e irreversibili legate all’accumulo di rame. Per porre diagnosi di MW è richiesto un alto indice di sospetto, dal momento che non esistono singoli test non invasivi con elevato grado di sensibilità e specificità. Le due procedure con più elevata affidabilità diagnostica (dosaggio del rame epatico e analisi molecolare) hanno evidenti svantaggi, legati rispettivamente alla invasività della biopsia epatica ed ai costi e ai tempi di esecuzione dell’analisi genetica. Prima di candidare dunque un paziente all’agobiopsia epatica e/o all’analisi molecolare è cruciale sfruttare al massimo gli altri test. Nel 2003 è stato proposto lo Score di Ferenci che si basa sulla valutazione integrata di molteplici parametri (clinici, biochimici, istologici e molecolari). Questo score è stato validato nella popolazione

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L’ipertransaminasemia come spia di malattia metabolica

pediatrica, anche nei bambini con epatopatia di grado lieve (3). Un test diagnostico di primo livello è la ceruloplasmina. Sono considerati orientativi di MW valori sierici inferiori a 20 mg/dL. Circa il 10% dei pazienti con MW però presenta valori di ceruloplasmina borderline o normali e il 20% dei portatori di un solo gene patologico può avere ipoceruloplasminemia. Altro test utile per la diagnosi è la cupruria delle 24 ore. Recentemente il nostro gruppo ha riportato che valori superiori a 40 mcg/24 h devono suggerire la diagnosi di MW e che i livelli di cupruria delle 24 ore sono direttamente correlati all’età alla diagnosi. Il test della cupruria delle 24h dopo carico di penicillamina (2 dosi di 500 mg a distanza di 12 ore), secondo lo studio originario, è orientativo di m. di Wilson in presenza di valori superiori a 1600 mcg/24h. L’utilità diagnostica di tale test è stata ridimensionata nei bambini con MW senza epatopatia sintomatica (3). Difatti i pazienti con una malattia di fegato di lieve entità raramente superano la suddetta soglia. La sopravvivenza dei pazienti con MW, in trattamento farmacologico, è sovrapponibile a quella della popolazione generale (4).

l'intolleranza ereditaria al fruttosio L’intolleranza ereditaria al fruttosio si manifesta clinicamente con vomito e segni di ipoglicemia al momento dell’introduzione di fruttosio e saccarosio nella dieta. È anche possibile però che, in conseguenza alla naturale avversione al fruttosio, i pazienti possano seguire spontaneamente una dieta povera di fruttosio ed avere un decorso clinico silente. In tali casi il motivo dell’osservazione può essere dettato dal riscontro di ipertransaminasemia e/o di epatomegalia, con aspetto brillante del fegato all’ecografia. L’anamnesi alimentare, in questi casi, è di fondamentale importanza. La conferma diagnostica attualmente si basa sull’analisi molecolare (5). Anche alcune forme di glicogenosi (in particolare quelle che decorrono senza ipoglicemia severa) possono giungere all’osservazione per ipertransaminasemia; in tali casi sono comuni il riscontro di epatomegalia con segni di steatosi all’ecografia e il dato anamnestico di richiesta di pasti frequenti con scarsa tolleranza al digiuno.

deficit di Ornitina carbamiltrasferasi (OTC) Un quadro clinico di epatopatia può essere la manifestazione di esordio di una bambina con deficit di OCT. Si tratta di un difetto del ciclo dell’urea, X-linked, che si manifesta più aggressivamente nei maschi (esordio neonatale), mentre nelle femmine eterozigoti può presentare quadri clinici variabili da un’apparente normalità, a un’epatopatia aspecifica, a una profonda compromissione neurologica. Il sospetto di questa malattia si deve porre nei casi in cui l’ipertransaminasemia si associ a iperammoniemia e soprattutto se concomitano bassi livelli sierici di urea, ipoargininemia, ipocitrullinemia, iperglutaminemia. Per la conferma diagnostica è utile l’oroticoaciduria dopo

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carico con allopurinolo, tenendo presente però che tale test può risultare negativo nel 5% delle femmine portatrici. L’indagine molecolare con la ricerca di mutazioni note a livello del gene OCT fornisce un importante supporto diagnostico. L’importanza della diagnosi precoce è enfatizzata dall’osservazione che nelle femmine portatrici di deficit di OCT l’attuazione della terapia specifica con fenilbutirrato di sodio e citrullina può stabilizzare le funzioni cognitive e migliorare la sopravvivenza.

disordini della glicosilazione delle glicoproteine (CDG) Anche i disordini della glicosilazione delle glicoproteine (CDG) possono sostenere una ipertransaminasemia (6). Si tratta di condizioni rare dovute ad alterazioni dell’assemblaggio dei glicani e delle proteine, che possono presentarsi con molteplici quadri clinici, di solito multisistemici e con interessamento del sistema nervoso centrale; raramente si manifestano con ipertransaminasemia isolata. Ne esistono diverse forme: la più comune è il deficit di fosfomannomutasi. L’orientamento diagnostico si basa sull’analisi del pattern di glicosilazione mediante isoelettro-focusing delle sialotransferrine.

FORME "MILD" DI DIFETTI DI SINTESI DEGLI ACIDI BILIARI Un quadro di ipertransaminasemia isolata può caratterizzare alcune forme “mild” di difetti di sintesi degli acidi biliari, in cui l’enzima coinvolto è responsabile di una tappa a valle della cascata metabolica, come accade nel deficit di BAAT e BAL (enzimi di coniugazione degli acidi biliari) (6). In questi casi il fenotipo clinico della malattia può dipendere esclusivamente dall’azione tossica degli acidi biliari prodotti in eccesso (citolisi) piuttosto che dalla carenza di acidi biliari non sintetizzati (colestasi, malassorbimento). La diagnosi di questi difetti si basa sulla valutazione spettrometrica del profilo sierico ed urinario quali/quantitativo degli acidi biliari e sull’analisi molecolare (qualora disponibile). I soggetti con tale condizione presentano normalità delle GGT.

ipobetalipoproteinemia Nell’ambito delle ipertransaminasemie associate a steatosi epatica va segnalata la possibilità di una ipobetalipoproteinemia, che si caratterizza per il deficit parziale dell’apolipoproteina B (7,8). Si tratta di condizioni che nelle forme conclamate si associano a malassorbimento, sintomatologia neurologica e alterazioni retiniche, ma che nelle fasi iniziali, e più in generale in età pediatrica, possono decorrere in modo subdolo. Per sospettare questa condizione è opportuno non lasciarsi sfuggire il dato dell’ipocolesterolemia che questi pazienti presentano (7). Possono supportare la diagnosi il riscontro di acantociti allo striscio periferico e i ridotti livelli di apolipoproteina B sierici (8). La gestione mira essenzialmente alla supplementazione delle vitamine

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L’ipertransaminasemia come spia di malattia metabolica

liposolubili; in particolare la somministrazione precoce di vitamina E può prevenire la progressione della malattia neurologica e retinica.

alfa-1-antitripsina (A1AT) Il deficit di alfa-1-antitripsina è una causa ben nota di colestasi neonatale potendo presentare un quadro clinico ed istologico difficilmente distinguibile da una atresia delle vie biliari. Tuttavia i pazienti con deficit di A1AT possono presentare nel corso della vita diverse manifestazioni di danno epatico, da forme lievi a quadri di cirrosi con ipertensione portale. È difficile stimare la percentuale dei bambini con ipertransaminasemia isolata di cui è realmente responsabile tale deficit. Probabilmente l’area geografica svolge un ruolo importante, essendo questo un disordine con maggiore prevalenza nelle regioni nord-europee rispetto ai paesi mediterranei. La malattia è dovuta a mutazioni del gene SERPINA1 (14q32.1), che codifica per l'A1AT. Il fenotipo dei pazienti con epatopatia è quello PiZZ (fenotipo normale PiMM). La diagnosi può essere stabilita in base ai bassi livelli di A1AT nel siero e alla isoelettrofocalizzazione.

conclusioni Va infine ricordato che una ipertransaminasemia può anche essere il primo segno di allarme di pazienti con colestasi genetiche che possono avere fasi più o meno protratte di normalità della bilirubinemia. Nelle forme fruste di sindrome di Alagille e di PFIC-3, può orientare verso il sospetto di colestasi la presenza di iper-GGT. Quest’ultima andrebbe sempre testata in tutti i casi di ipertransaminasemia di origine sconosciuta proprio per individuare i casi colestatici, così come andrebbe sempre testato il CK per identificare i pazienti con ipertransaminasemia da miopatia.

Corresponding author Raffaele Iorio Dipartimento di Scienze mediche traslazionali Sezione di Pediatria Università degli Studi di Napoli Federico II Via Pansini 5, 80131 Napoli Tel. e Fax + 39 081 7464337 E-mail: riorio@unina.it

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Ipertransaminasemia

BIBLIOGRAFIA

Key Points • L’ipertransaminasemia è espressione di danno tessutale sia da epatopatia che da patologie extraepatiche (miopatie, cardiomiopatie, pancreatopatie, nefropatie, malattie intestinali, etc).

• Le epatopatie dovute a malattie genetico-metaboliche possono essere clinicamente silenti nelle prime fasi e l’ipertransaminasemia ne può essere la prima manifestazione.

• In assenza dello specifico trattamento molte malattie metaboliche hanno una prognosi sfavorevole per cui è cruciale diagnosticarle precocemente.

• In bambini con steatosi epatica, normopeso o con ipertransaminasemia persistente nonostante il calo ponderale, va sempre ricercata una malattia metabolica.

• Sia l’anamnesi (anche quella alimentare) che l’esame obiettivo possono offrire utili elementi per sospettare una malattia metabolica alla base dell’ipertransaminasemia.

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L’ipertransaminasemia da cause extraepatiche Claudio Veropalumbo1, Giuseppe Orso2, Roberta D’Aniello3, Maria Sangermano3, Pietro Vajro3 1Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli Federico II 2AORN “Santobono-Pausilipon” di Napoli 3Cattedra di Pediatria, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Salerno

Introduzione

Hypertransaminasemia is commonly considered a marker of liver disease.

However, aminotransferases are present also in tissues different from liver. Dosing serum creatinkinase and accurate physical examination are necessary to obtain a possible diagnosis of muscular disease.

In case of prolonged increase of aspartate aminotransferase (AST) only, possible diagnosis of “macro-AST” should be taken into account.

Key Words hypertransaminasemia, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, myopathy, macro-AST

L’alanina aminotransferasi (ALT) e l’aspartato aminotransferasi (AST) sono enzimi presenti in circolo a bassi livelli [(25.8 U/L (maschi) e 22.1 U/L (femmine) secondo il SAFETY study pubblicato nel 2010 su Gastroenterology] (1).

Poiché il fegato è il principale tessuto dove risultano presenti, i loro aumentati livelli sierici sono comunemente considerati spia di patologia epatica. Tuttavia, l’AST si trova anche nel muscolo cardiaco e scheletrico, rene, cervello, pancreas, polmoni ed eritrociti, in ordine decrescente di concentrazione. Anche l’ALT è presente nel muscolo scheletrico e nei reni, ma a concentrazioni inferiori, per cui il suo aumento in circolo è più specifico per danno epatico di quello dell’AST. Un’origine extraepatica può essere sospettata in presenza di uno scenario clinico coerente (come ad esempio la crash sindrome, lo stato settico, segni di polmonite o di coinvolgimento neurologico, gravi sintomi gastrointestinali, ecc), ma non in altre circostanze di apparente benessere.

In questa revisione focalizzeremo soprattutto due categorie: le malattie muscolari paucisintomatiche e la macro-aspartato aminotransferasemia per le quali una corretta diagnosi evita inutili esami diagnostici indirizzati alla ricerca di un’epatopatia che non c’è.

IPERTRANSAMINASEMIA DI ORIGINE MUSCOLARE Le patologie muscolari costituiscono un ampio spettro di condizioni spesso pauci-sintomatiche o addirittura asintomatiche durante i primi stadi. È pertanto possibile imbattersi in una ipertransaminasemia di riscontro occasionale, ad esempio in corso di indagini pre-operatorie o di un bilancio di salute.

Nonostante si possa essere portati a ritenere che nelle malattie muscolari i livelli sierici di AST debbano essere superiori a quelli delle ALT, ciò non è, a causa della diversa emivita dei 2 enzimi.

Oltre alle più comuni cause di miopatie ereditarie (distrofie muscolari, distrofinopatie quali la distrofia muscolare di Duchenne/Becker, DBMD) possono rappresentare possibili cause di elevata creatin-kinasi (CK) e ipertransaminasemia, anche le sofferenze dei miociti da farmaci o tossine, esercizio fisico intenso, oltre che in corso di un certo numero di mitocondriopatie, disturbi endocrinologici e difetti metabolici, escludibili in relazione all'età del paziente e allo scenario clinico (2) [Tabella 1].

La creatin-kinasi (CK) è un indicatore specifico ed economico di malattia muscolare (come l’aldolasi o, anche se meno specifica, la lattico deidrogenasi) che va

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Ipertransaminasemia

dosato all'inizio dell'algoritmo diagnostico per tutti i pazienti con ipertransaminasemia, specie prima di prevedere esami invasivi e costosi quali la biopsia epatica (3).

Un’anamnesi accurata ed un esaTabella 1 Classificazione dei principali disturbi miopatici me obiettivo comMIOPATIE CONGENITE MIOSITI pleto costituiscono elementi impre• Central core • Polimiosite scindibili per una • Miopatia nemalinica • Dermatomiosite • Miopatia da disproporzione congenita • Miosite da corpi inclusi corretta diagnosi.

• tipo fibra • Infezioni (es.: virali, trichinellosi) Nell'esaminare un • Miopatie miotubulari • Celiachia bambino con ipertransaminasemia MIOPATIE METABOLICHE DISTROFIE MUSCOLARI CLASSICHE occorre osservare • Glicogenosi Musculare o Epatica /muscolare con attenzione gli • Malattia da accumulo lipidico con miopatia arti inferiori (pseu• Distrofia Muscolare congenita da Distroglicanopatia • X-linked • Distrofia muscolare congenita di Fukuyama • Cingoli (ar/ad) doipertrofia dei ga• Disordini congeniti della glicosilazione (CDG) • Facioscapolomerale (ad) scapoloperoneale(ad) strocnemi) e ricer• Miopatia ereditaria da corpi inclusi (HIBM) • Distale (Welander) (ad/ar) • Paralisi periodica care un’eventuale • Malattia mitocondriale positività della manovra di Gower, TOSSICHE/FARMACO-INDOTTE SINDROMI MIOTONICHE indice di debolezza • Anestetici locali • Distrofia miotonica tipo 1 e 2 (ad) della muscolatura • Zidovudina • Farmaco-indotta • IFN e analoghi nucleos(t)idici anti HBV prossimale.

• Steroidi MIOPATIE ENDOCRINE Nel corso degli • Inibitori TNFα • Antimalarici • Tiroide ultimi 30 anni è • Alcool • Paratiroidi stato riportato in • Ipocolesterolemizzanti orali: statine, olio di pesce • Ipofisi letteratura un eleAbbreviazioni: ad: autosomica dominante; ar: autosomica recessiva; IFN: interferone; HBV: virus epatite B; vato numero di TNFα: Tumor necrosis factor alfa bambini ritenuti epatopatici per la presenza dell’ipertransaminasemia ma con diagnosi finale di DBMD (4-6).

In circa il 20% dei casi era stata eseguita anche un’inutile biopsia epatica (4).

Oltre all’inutilità e invasività delle procedure, un’altra problematica è costituita dal ritardo di possibili interventi terapeutici.

Un recente studio statunitense indica che i segni e sintomi di DBMD appaiono mediamente all'età di 2,5 anni (7). Tuttavia, poiché i segni ed i sintomi iniziali sono lievi, vi è un ritardo medio di 1 anno prima che i bambini ricevano attenzione clinica.

Un ulteriore anno di ritardo si verifica in genere prima che vengano dosati i livelli sierici di CK o che i bambini siano inviati a un neurologo per una valutazione formale e il trattamento. In passato nei pazienti con diagnosi di DBMD l'aspettativa di vita era breve. Con il miglioramento della tempestività e della qualità delle terapie respiratorie, fisiche e di sostegno con far-

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maci quali glucocorticoidi, creatina e losartan, l'aspettativa di vita è molto migliorata.

Commentiamo alcune delle forme elencate in Tabella 1.

SINDROMI MIOTONICHE La distrofia miotonica è una malattia multisistemica con possibile interessamento cardiaco, digestivo, oculare, endocrino ed epatico. Il tipo 1 si riferisce alla distrofia miotonica classica (malattia di Steinert), mentre il tipo 2, precedentemente chiamato miopatia miotonica prossimale, ha il suo esordio in genere nel terzo decennio. Sono previste forme congenite. Soprattutto nelle prime fasi, la malattia di Steinert può presentare non solo ipertransaminasemia ma anche ipergamma-glutamiltranspeptidasemia, ed i livelli sierici di CK possono essere ancora entro i limiti normali o solo leggermente elevati.

Di conseguenza, sono segnalati casi di pazienti sottoposti ad indagini per malattia epatica, con diagnosi finale di malattia di Steinert. In alcuni casi, i segni miotonici possono essere scatenati in seguito ad assunzione di farmaci.

MIOPATIE METABOLICHE

Malattie da accumulo • La malattia di Pompe, o glicogenosi di tipo II è una patologia ad esclusivo interessamento muscolare. Un incremento isolato delle transaminasi sieriche è stato segnalato, talvolta, come reperto confondente (8). La corretta diagnosi è cruciale per la possibilità di diagnosi prenatale e per la tempestività di inizio del trattamento specifico, soprattutto oggi, in tempi di terapia enzimatica sostitutiva.

• Glicogenosi di tipo III è caratterizzata da variabile coinvolgimento di fegato e muscolo cardiaco durante l'infanzia, con una miopatia scheletrica che si manifesta con debolezza lentamente progressiva .

• Altre malattie da accumulo di glicogeno, come il tipo IV, V e VII, si presentano con sintomi muscolari come l'atrofia e l’astenia. Insieme a ipertransaminasemia e aumento sierico di CK, può osservarsi mioglobinuria.

Malattie mitocondriali Disturbi della fosforilazione ossidativa e della funzione mitocondriale possono essere dovuti a mutazioni che coinvolgono il DNA mitocondriale (mtDNA) o geni mitocondriali presenti nel DNA nucleare.

Le mutazioni di geni che codificano per la subunità catalitica della DNA polimerasi mitocondriale (DNA polimerasi gamma, POLG) possono causare una serie di patologie correlate, che variano sia per età di esordio che per gravità, con uno spettro continuo di sintomi e segni che possono sovrapporsi.

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Ipertransaminasemia

Disordini congeniti della glicosilazione (CDG) sono causati dalla difettosa glicosilazione di glicoproteine e glicolipidi. Circa 70 CDGs sono già stati riconosciuti. Le manifestazioni cliniche variano da una grave malattia multi-sistemica al coinvolgimento di organi specifici, incluso il fegato ed il muscolo. L’indagine standard di screening per le CDG è l’elettroforesi della transferrina plasmatica che mostra le anomalie di glicosilazione secondo il pattern di CDG tipo I (difetto di sintesi incorporazione della catena laterale oligosaccaridi), e di CDG tipo II (difetti nel processing della catena oligosaccaridica laterale). In alcune forme con pattern intermedio è stato segnalato un quadro clinico sfumato con un aumento asintomatico degli enzimi muscolari ed epatici (9).

ALTRE CAUSE DI IPERTRANSAMINASEMIA MUSCOLARE L’ipertransaminasemia in corso di malattia celiaca è notoriamente dovuta al coinvolgimento epatico tossico e/o autoimmune (10). Tuttavia è possibile osservare un'associazione anche con l’aumento di transaminasi e CK da miosite, raramente in corso di una vera e propria rabdomiolisi.

I pazienti con ipotiroidismo possono presentare ipertransaminasemia con aumento dei livelli di CK anche isolate con conseguente ritardo della diagnosi. Lo stato ipo-metabolico di ipotiroidismo può causare una riduzione delle concentrazioni di ATP che è responsabile di aumentata permeabilità membrane sarcolemmali e perdite di CK dalle cellule. In alcuni casi, la pseudoipertrofia muscolare da deposizione mixedematosa può essere ulteriore causa di iperCKemia.

Il rotavirus può determinare aumento di transaminasi sieriche senza aumento della CK. Anche se l’ipertransaminasemia durante la gastroenterite è considerata espressione di danno epatico, alcuni autori hanno messo in dubbio l'origine epatica esclusiva di tali enzimi.

L'aumento di transaminasi e CK dovuto ad attività fisica necessita conferma dopo almeno una settimana senza esercizio, con esclusione di un eventuale difetto di fondo. A tal riguardo sono stati sviluppati algoritmi specifici per i pazienti con intolleranza all'esercizio in cui si sospetta una miopatia metabolica (11). In particolare, in base alla intolleranza all'esercizio di bassa o elevata intensità, debbono rispettivamente essere esclusi difetti di beta-ossidazione vs. glicogenosi. La debolezza prossimale può essere un indicatore di malattia mitocondriale (11).

MIOTOSSICITÀ DA FARMACI Analogamente all’ipertransaminasemia da epatotossicità da farmaco occorre tenere in considerazione anche il rischio di miotossicità.

Il riconoscimento precoce delle miopatie tossiche è utile per decidere di interrompere la terapia in corso e prevenire danni muscolari potenzial-

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L’ipertransaminasemia da cause extraepatiche

mente irreversibili. La Tabella 1 elenca i principali farmaci miotossici.

La miotossicità da statine è di solito autolimitante, ma in alcuni casi può anche svilupparsi una miopatia autoimmune con debolezza progressiva, aumento degli enzimi muscolari, miopatia necrotizzante alla biopsia muscolare, e autoanticorpi contro il 3-idrossi-3-metil-coenzima A reduttasi, il target farmacologico delle statine.

La Zidovudina (farmaco anti HIV) può causare debolezza muscolare reversibile, mialgia, con frequente aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH), creatina fosfokinasi (CK) e transaminasi Altri farmaci miotossici sono alcuni antinfiammatori biologici, farmaci anti-epatite B, anti malarici ed anestetici locali.

IPERTERMIA MALIGNA (MH) I pazienti con DBMD non sono ad aumentato rischio di suscettibilità all’ipertermia maligna rispetto alla popolazione generale. Il test standard per la diagnosi di MH è il test di contrattura muscolare, e di recente, è stato introdotto test genetico molecolare per il gene recettore della rianodina (RYR1).

Il test di contrattura muscolare può essere eseguito secondo protocolli diversi. È considerato positivo se uno qualsiasi di tre fasci esposti ad alotano o a caffeina mostra una significativa contrattura.

I pazienti con miopatie mitocondriali sono invece a più alto rischio di un quadro clinico rapido di "sindrome da infusione di propofol".

La condizione potenzialmente fatale della rabdomiolisi acuta indotta da anestesia (AIR) è stata descritta in seguito alla somministrazione di succinilcolina.

MACRO ASPARTATO AMINOTRANSFERASI (MACRO-AST) Diversi enzimi formano complessi ad alto peso molecolare (macroenzimi) in seguito ad associazione con altri componenti del plasma (immunoglobuline, o più raramente lipidi) o ad auto-polimerizzazione (aggregazione tra forme citosoliche e mitocondriali dello stesso enzima). A causa delle loro dimensioni, non possono essere filtrati dai glomeruli renali persistendo così più a lungo nel plasma [Figura 1]. Il fenomeno può riguardare sia enzimi quali amilasi, lattico deidrogenasi, fosfatasi alcalina, creatina kinasi, gammaglutamiltransferasi, lipasi, e AST (12), che ormoni quali prolattina e tireotropina.

La Macro-aspartato aminotransferasi (Macro-AST) è caratterizzata dalla presenza nel siero di un complesso macromolecolare contenente l’AST. Tale condizione può associarsi ad una vasta gamma di epatopatie e malattie non epatiche e può anche riscontrarsi in persone sane. In ambito pediatrico non è frequente, anche se, quando ricercata, è riportata in più di un terzo dei bambini con un aumento isolato dei livelli di AST (13). Eseguendo una me-

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Ipertransaminasemia

tanalisi della letteratura recente abbiamo evidenziato, negli ultimi 5 anni, 22 casi pediatrici e 4 casi di adulti di Macro-AST. Può esordire già dal 1° anno di vita (14). Il follow-up a lungo termine dei casi pediatrici si è dimostrato privo di complicazioni cliniche, mentre negli adulti può associarsi a neoplasie epatiche e malattie epatiche croniche (13) .

La patogenesi è sconosciuta, ma potrebbe essere implicata una predisposizione genetica individuale a formare macrocomplessi o una risposta anomala del sistema immunitario, PEG come nel caso delle malatTEST tie infiammatorie intestinali.

La Macro-AST deve essere esclusa prima di avviare altre indagini diagnostiche potenzialmente dannose e costose (15). È chiaro tuttavia che un paziente con elettroforesi sierica macro-AST può essere affetto anche da un’altra patologia. La diagnosi si basa sul test di precipitazione mediante polietilene glicole (PEG), con eventuale Figura 1 L’aggiunta di PEG al siero di un soggetto con macro-AST (A1) provoca la conferma mediante eletprecipitazione dei complessi macro-AST, mentre gli enzimi liberi rimangono nel troforesi o altre tecniche supernatante (A2).

L’elettroforesi sierica (B) mostra una migrazione dei complessi macro-AST (linea 2) (gel filtrazione e immunoprecipitazione) . intermedia rispetto alla AST citosolica (cAST) (linea 1) e a quella mitocondriale (mAST) (linea 3).

Come illustrato in Figura 1, Abbreviazioni: PEG polietilenglicole; AST aspartato aminotransferasi il PEG test verifica l’esistenza di macrocomplessi che precipitano in presenza di PEG. La precipitazione si esprime come rapporto tra l'attività dell’AST nel sovranatante e nel precipitato (percentuale di attività, % PPA). Il test è considerato diagnostico di macro-AST quando il PPA è maggiore del 73%.

Poiché i risultati dei PEG test confrontati con quelli dell’elettroforesi hanno valori predittivi positivi e negativi sovrapponibili, il PEG test può essere soddisfacentemente utilizzato come screening diagnostico in quelle strutture dove non sono disponibili strumentazioni più specializzate.

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L’ipertransaminasemia da cause extraepatiche

Anamnesi o esame obiettivo indicativi di specifica eziologia: test specifici

Ipertransaminasemia asintomatica

Retesting panel: AST; ALT; GGT; CPK

1. Possibile origine extraepatica 2. Possibile Macro-AST a) PEG test b) elettroforesi

Aumento esclusivo dell'AST

Ripeti dopo almeno una settimana di riposo

Aumento CPK

Abuso di alcool o farmaci: sospendi e rivaluta Normalizzazione

Persistenza

Osserva

Escludi miopatie

Intolleranza sforzo lieve

Sospetto deficit b ossidazione

Intolleranza sforzo intenso

Sospetta glicogenosi

Figura 2 Flow-chart con i possibili elementi a favore di un'origine extraepatica dell'ipertransaminasemia

Corresponding author Pietro VAJRO Cattedra di Pediatria Dipartimento di Medicina e Chirurgia UniversitĂ degli Studi di Salerno Via S. Allende - 84081 Baronissi (Salerno) Tel. + 39 089 672409 E-mail: pvajro@unisa.it

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Ipertransaminasemia

Key Points • Sebbene il fegato sia la principale causa di aumento dei livelli sierici di transaminasi, questi enzimi possono trovarsi anche in diversi altri tessuti. L’ipertransaminasemia può quindi essere un marker di malattie diverse dalle epatopatie.

• Le malattie muscolari sono la seconda più comune causa di ipertransaminasemia dopo le malattie del fegato. Per questo motivo, il controllo della CK dovrebbe essere eseguito all'inizio di qualsiasi algoritmo diagnostico, specialmente se un accurato esame fisico rivela anche lievi segni di coinvolgimento muscolare.

L’aumento isolato di AST, • soprattutto in assenza di segni o sintomi palesi di malattia, è suggestivo di Macro-AST. Entrambe queste condizioni, • se non sospettate, possono indurre ad eseguire una serie di costosi ed invasivi esami diagnostici per una inesistente malattia epatobiliare.

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Ipertransaminasemia in corso di malattie autoimmuni Silvia Nastasio, Giuseppe Maggiore Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità interdipartimentale di Gastroenterologia Pediatrica, Università di Pisa

Introduzione

Elevated liver enzymes in the context of an autoimmune disorder may suggest the presence of an isolated autoimmune liver disease, of a liver disease related to an autoimmune gut disorder or to a systemic autoimmune disease. Autoimmune hepatitis and cholangitis are the most common autoimmune liver disease associated with the presence of serum autoantibodies and hypergammaglobulinemia.

The finding of elevated liver enzymes is also a common feature of celiac disease at diagnosis.

In corso di malattia autoimmune, un danno epatico, testimoniato da una elevazione delle aminotransferasi, può osservarsi nel contesto di scenari clinici distinti quali: una malattia autoimmune del fegato, isolata o associata a un coinvolgimento intestinale o una malattia autoimmune sistemica.

IPERTRANSAMINASEMIA E MALATTIA AUTOIMMUNE DEL FEGATO Le malattie autoimmuni del fegato comprendono un ampio spettro di disordini epatobiliari a patogenesi autoimmune. L’epatite autoimmune è una malattia infiammatoria e criptogenica caratterizzata da elevazione delle aminotransferasi, ipergammaglobulinemia, autoanticorpi organo e non-organo specifici nel siero e da una infiammazione attiva nello spazio portale con attività di interfaccia. La malattia evolve spontaneamente verso la cirrosi e l'insufficienza epatocellulare, ma è abitualmente sensibile al trattamento immunosoppressivo, soprattutto se iniziato precocemente, anche in caso di severa compromissione del fegato. Ne esistono due distinti sottotipi identificati dalla presenza, mutuamente esclusiva, di autoanticorpi anti-muscolo liscio (SMA) e/o antinucleo (ANA) per il tipo 1 ed anti-microsoma di fegato/rene (anti LKM) e/o anti-citosol epatico (anti LC1) per il tipo 2 (1). La modalità più tipica di esordio è una sindrome citolitica acuta “pura” sintomatica con il quadro clinico di epatite acuta, con marcato aumento (≥10 volte il limite superiore della norma) di entrambe le aminotransferasi e valori di γGT normali o poco elevati.

Questa condizione può associarsi ad una insufficienza funzionale d’organo, in particolare nei pazienti con AIH 2 (2).

L’epatite autoimmune può però esordire anche con quadri clinici diversi quali: • astenia, anoressia e progressiva alterazione dello stato generale con ittero ingravescente • riscontro occasionale di un’epato e/o splenomegalia associata ad un aumento delle aminotransferasi • sintomi correlati ad una complicanza della malattia epatica come un’emorragia digestiva da cirrosi misconosciuta oppure con una sintomatologia extraepatica legata ad un’altra malattia autoimmune associata [Tabella 1].

Key Words Elevated liver enzymes, autoimmune liver disease, autoimmune hepatitis, celiac disease, celiac hepatitis, autoimmune disorders

È pertanto fondamentale, di fronte a una marcata citolisi da causa non determinata, ricercare un’eziologia autoimmune, indagando su eventuali precedenti di autoimmunità in famiglia e ricercando un’iper-gammaglobulinemia di tipo IgG, e la presenza di autoanticorpi caratterizzanti. Tuttavia, in assenza ipergammaglobulinemia e/o dei suddetti autoanticorpi, la diagnosi non può essere esclusa (epatite autoimmune sieronegativa) e in questi casi la biopsia epatica rivestirà un ruolo determinante.

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Ipertransaminasemia

La colangite autoimmune (sclerosante) è una malattia colestatica cronica, immunomediata, caratterizzata da infiammazione e fibrosi cicatriziale delle vie biliari intra ed extraepatiche, che evolve verso la cirrosi biliare e l’insufficienza epatica. La malattia è a Tabella 1 Malattie autoimmuni associate lungo asintomatica e viene diagnosticata di solito a para epatite autoimmune tire dal risconto fortuito di una epato e/o splenomega• Vitiligo lia o da un aumento delle aminotransferasi. Il quadro • Tireopatie autoimmuni biumorale è infatti quello di una sindrome citolitica • Diabete mellito tipo 1 “mista” caratterizzata dalla presenza di una elevazio• Artrite cronica giovanile ne sia delle aminotransferasi che delle γGT. Sono fre• Anemia emolitica autoimmune quentemente presenti gli autoanticorpi che caratteriz• Trombocitopenia autoimmune zano l’AIH 1 con cui la colangite autoimmune ha • Connettiviti relazioni strette, mentre sono praticamente assenti gli • Vasculiti autoanticorpi che caratterizzano l’AIH 2.

L’epatite gigantocellulare associata ad anemia • APECED* * associata ad AIH tipo 2 emolitica autoimmune è una grave forma di epatite immunomediata dei primi anni di vita che si associa, per definizione, ad una anemia emolitica autoimmune (3). È caratterizzata istologicamente da una diffusa trasformazione gigantocellulare degli epatociti responsabile del quadro bioumorale di sindrome citolitica acuta mista con un marcato incremento delle aminotransferasi (in media 60 volte la norma) associato ad aumento delle γGT. L’anemia, sintomatica in più della metà dei pazienti, è caratterizzata dalla presenza di Coombs positività di tipo IgG e complemento, mentre, a differenza delle forme classiche di epatite autoimmune, é rara la presenza di autoanticorpi organo o non organo-specifici. La prognosi è severa e la mortalità non trascurabile se la diagnosi é effettuata tardivamente o se la terapia immunosoppressiva é sospesa intempestivamente.

Ipertransaminasemia in corso di malattia autoimmune gastrointestinale Le strette relazione anatomiche ed embriologiche tra fegato e intestino giustificano il frequente interessamento epatico in corso di patologia autoimmune gastrointestinale. Esistono in particolare condizioni ben caratterizzate quali la malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) in corso di colangite autoimmune e il danno epatico che caratterizza la malattia celiaca.

Nella quasi totalità dei casi di colangite autoimmune è presente una MICI che per lo più riproduce il quadro della rettocolite ulcerosa (4). Le alterazioni dell’imaging biliare sono variabili a seconda della precocità della diagnosi e vanno dalla assenza di lesioni visibili fino ad aspetti conclamati di colangite sclerosante. La malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) presenta peculiarità tali da potersi configurare un quadro distinto di MICI definibile come MICI “biliare”. Queste sono in particolare, un esordio precoce con quadro pancolitico e con risparmio del retto associato ad evidenza di labora-

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Ipertransaminasemia in corso di malattie autoimmuni

torio di autoimmunità e con un decorso clinico generalmente meno severo rispetto ai pazienti con MICI senza colangite.

Lo spettro di lesioni epatobiliari associate alla celiachia (MC) comprende in particolare la cosidetta “epatite celiaca” e le malattie autoimmuni del fegato.

L’epatite celiaca è caratterizzata da un danno epatico glutine-sensibile e glutine-dipendente che si manifesta come moderato incremento delle aminotransferasi in assenza di segni clinici e/o sintomi suggestivi di epatopatia cronica e si caratterizza istologicamente con una moderata infiammazione portale e lobulare e con iperplasia delle cellule di Kupffer. La conferma di questa condizione è data dalla normalizzazione degli enzimi epatici una volta iniziata la dieta priva di glutine che avviene generalmente entro 6 mesi dall’inizio della dieta senza glutine anche se è tollerato che possa avvenire entro 12 mesi (5).

La MC può, poi essere associata a malattie autoimmuni del fegato quali la cirrosi biliare primitiva (3-7% dei pazienti), la colangite sclerosante primitiva (4 volte più frequente rispetto alla popolazione normale) e l’epatite autoimmune (1% circa dei celiaci, una incidenza da 3 a Tabella 2 C onfronto tra “epatite celiaca” e malattie autoimmuni 6 volte superiore ai soggetti del fegato associate a celiachia normali). A differenza della Malattie autoimmuni del fegato Epatite celiaca “epatite celiaca”, l’eliminaassociate a celiachia • Danno infiammatorio, di grado lieve/ • Danno sempre su base infiammatoria zione del glutine dalla dieta moderato più severo non modifica in alcun modo • Generalmente asintomatica • spesso sintomatica l’evoluzione della malattia biliare [Tabella 2]. È importante • Reversibile con l’astensione • generalmente insensibile alla sola dal glutine nella dieta sospensione del glutine nella dieta sottolineare, tuttavia, come la dieta priva di glutine possa avere un effetto adiuvante il mantenimento della remissione in caso di sospensione della terapia immunosoppressivo (6).

Ipertransaminasemia e malattie autoimmuni sistemiche Numerose endocrinopatie autoimmuni possono associarsi ad una malattia autoimmune del fegato. Inoltre una elevazione persistente delle transaminasi può caratterizzare l’esordio di un morbo di Addison (7) e la sindrome polighiandolare autoimmune di tipo 1 (APECED) si associa nel 10-20 % dei casi ad una epatite autoimmune con una reattività anti-LKM atipica diretta verso il citocromo CYP1A2 (8). La APECED è una malattia autosomica recessiva a penetranza completa, dovuta ad una mutazione del locus AIRE-1 che gioca un ruolo chiave nella regolazione della risposta immune ed è caratterizzata da candidiasi muco-cutanea, ipoparatiroidismo autoimmune, adrenalite autoimmune con insufficienza surrenalica, vitiligo, alopecia e distrofia ungueale.

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Ipertransaminasemia

In corso di artrite idiopatica giovanile (AIG), un incremento delle aminotransferasi eventualmente con sintomi di danno epatico acuto può essere correlato a: 1. epatossicità da metotrexato 2. epatossicità da antagonisti del recettore dell’interleukina 1 3. esordio di epatite autoimmune spontaneo o correlato all’uso di inibitori del TNF-alfa 4. sindrome da attivazione macrofagica (MAS).

La MAS è una sindrome emafagocitica secondaria associata non solo alla AIG, ma anche al Lupus eritematoso sistemico (LES), caratterizzata da febbre, linfoadenomegalia, epatosplenomegalia, ittero, rash cutaneo, ed eventualmente interessamento neurologico. Le principali anomalie di laboratorio includono, una emocitopenia trilineare, elevazione delle transaminasi, ipofibrinogenemia ed ipertrigliceridemia. La malattia sembra scatenata da una infezione virale, generalmente risponde alla associazione di corticosteroidi ed immunoglobuline endovena ed è gravata da una mortalità di circa il 10% In corso di LES la presenza di alterazione degli enzimi epatici è frequente e più particolarmente correlata alla terapia corticosteroidea. Tuttavia in rari casi la presenza di un danno epatico di tipo infiammatorio pone la diagnosi differenziale tra una epatite autoimmune associata a LES ed una epatite lupica, anche se la differenza tra queste due entità nosologiche non è chiara in quanto entrambe presentano numerose somiglianze (9).

In conclusione in presenza di una malattia autoimmune d’organo è utile indagare la presenza di una patologia autoimmune del fegato eventualmente associata ricercando un aumento delle aminotransferasi. Va tuttavia segnalato che l'ipertransaminasemia non necessariamente conferma l’origine autoimmune del danno in quanto altre cause di danno epatico quali tossicità da farmaci, o reazioni immunomediate transitorie quali quelle che caratterizzano l’epatite celiaca possono esserne alla base.

Corresponding author GIUSEPPE MAGGIORE Unità Interdipartimentale di Gastroenterologia Pediatrica Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa Via Roma, 67 - 56100 Pisa Tel. + 39 050 992 639 Fax + 39 050 992 741 E-mail: giuseppe.maggiore@med.unipi.it

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Ipertransaminasemia in corso di malattie autoimmuni

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Key Points • In corso di malattia autoimmune, una elevazione delle aminotransferasi, può far parte di scenari clinici distinti quali: una malattia autoimmune del fegato, isolata o associata a un coinvolgimento intestinale o una malattia autoimmune sistemica.

• In caso di marcata citolisi da causa non determinata,è necessario ricercare un’epatite autoimmune, ricercando un’iper-gammaglobulinemia di tipo IgG, e la presenza di autoanticorpi caratterizzanti.

In assenza ipergammaglobu• linemia e/o dei suddetti autoanticorpi, la diagnosi non può essere esclusa ( epatite autoimmune sieronegativa) e in questi casi la biopsia epatica rivestirà un ruolo determinante.

• L’ipertransaminasemia è la più frequente anomalia di laboratorio riscontrabile alla diagnosi in soggetti celiaci e lo spettro di lesioni epatobiliari associato alla celiaca comprende l’epatite celiaca e le malattie autoimmuni del fegato.

• In corso di malattia autoimmune sistemica, una ipertransaminasemia non necessariamente ne indica l’origine autoimmune in quanto altre cause di danno epatico quali tossicità da farmaci possono esserne alla base.

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L’ipertransaminasemia nelle malattie endocrinologiche Arianna Alterio, Donatella Comparcola, Francesca Ferretti, Maria Rita Sartorelli UOC Malattie Epato-Metaboliche, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS di Roma

Introduzione

Liver involvement is frequent in patients with endocrinopathy and often asymptomatic; the underlying pathogenesis of liver disfunction remains uncertain. The hepatic histological pattern is variable from steatosis to non alcholic fatty liver disease; these changes are caused by metabolic disorders which are commonly related to overweight described in these patients.

Key Words Hypertransaminasemia, nonalcoholic fatty liver disease, obesity, metabolic syndrome, turner syndrome, tyroid hormones

Nonostante il rialzo delle transaminasi sia da attribuirsi spesso a cause primitivamente epatiche esistono condizioni in cui l’ipertransaminasemia è espressione del danno epatico secondario a condizioni morbose di altra natura; numerose malattie endocrinologiche primitive o secondarie possono avere un coinvolgimento epatico con presentazione clinica ampiamente variabile dal semplice dato laboratoristico della ipertransaminasemia fino a quadri di insufficienza epatica; allo stesso modo le alterazioni istologiche a carico del parenchima epatico hanno uno spettro che varia dalla semplice steatosi sino a quadri morfologici di estesa fibrosi potendo evolvere infine sino alla cirrosi.

Ipertransaminasemia e sindrome di Turner Il coinvolgimento epatico è frequente nelle pazienti adolescenti e adulte con sindrome di Turner (ST) con una prevalenza variabile dal 20% all’80% (1,2). Esso si manifesta con ipertransaminasemia isolata o associata ad incremento degli indici di colestasi (gammaglutamiltranspeptidasi-GGT, fosfatasi alcalina-ALP) (1). L’eziopatogenesi dell’epatopatia non è nota; potenzialmente tutte le cause note di ipertransaminasemia (infezioni, farmaci, autoimmuni, metabolico-genetiche, etc) dovrebbero essere escluse ma per nessuna di esse è stata osservata una aumentata incidenza nei pazienti con ST (1). L’epatotossicità indotta dalla terapia sostitutiva con estrogeni è stata a lungo considerata quale causa eziologica principale dell’epatopatia in queste pazienti; tuttavia, una chiara correlazione non è mai stata stabilita e/o dimostrata (1); dalle poche evidenze disponibili, anche dopo sospensione della terapia estrogenica, non si assiste a normalizzazione degli indici di citolisi e pertanto ciò non giustificherebbe la sospensione della terapia sostitutiva nelle pazienti con alterazioni degli enzimi epatici (1). Secondo le più recenti evidenze disponibili (1,3) l’eccesso ponderale è oggi considerato la causa più frequente di ipertransaminasemia in queste pazienti (1); il quadro istologico epatico più frequente, in questi casi, è quello della nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) e rappresenterebbe l’espressione epatica della sindrome metabolica da cui spesso le pazienti risultano affette. Le alterazioni istologiche epatiche descritte variano dalla steatosi epatica, alla steatoepatite fino ad un quadro di vera e propria cirrosi. È inoltre ben documentato che alterazioni anatomiche del circolo epatico (ipoplasia della vena porta, aplasia etc.) espressione spesso di un disordine vascolare generalizzato siano correlate a quadri istologici ed ecografici di iperplasia nodulare rigenerativa e a quadri di fibrosi concentrica dei dotti, pure descritti in queste pazienti (1,3). Non sono disponibili, ad oggi, studi di follow-up a lungo termine su pazienti con epatopatia e ST; in uno studio di coorte con follow-up mediano di 9 anni (3) non si osservava una progressione dell’epatopatia nell’80% dei

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Ipertransaminasemia

casi e complicanze maggiori (ascite, ipertensione portale con emorragia digestiva) erano descritte solo nelle pazienti con importante coinvolgimento istologico.

Circa il trattamento con acido ursodesossicolico (UDCA) non sono disponibili evidenze in letteratura (3); tuttavia tale farmaco si è dimostrato efficace nel normalizzare le transaminasi nelle sole pazienti senza importanti alterazioni istologiche (3). L’approccio clinico alle pazienti con sindrome di Turner dovrebbe pertanto prevedere: determinazione degli indici di citolisi e colestasi ed un’ecografia epato-splenica con studio color doppler annuale; se l’ipertransaminasemia è cronica (>6 mesi) e vi sono associati incremento degli indici di colestasi o alterazioni ecografiche significative, è mandatoria l’esecuzione di agobiopsia epatica al fine di definire la natura eziologica dell’epatopatia (1,3).

Ipertransaminasemia e craniofaringioma (disfunzione ipotalamica) L’obesità, e la conseguente ipertransaminasemia, sono descritte nel 50-80% dei pazienti sottoposti a neurochirurgia per ablazione di craniofaringioma e rappresentano la manifestazione della sindrome metabolica di cui essi diventano affetti (4). Tale condizione rappresenta infatti uno dei problemi di più difficile gestione del post-intervento (4); il danno a carico dell’ipotalamo ventromediale determinerebbe un’iperattività del sistema nervoso parasimpatico, con effetto finale di iperinsulinismo; inoltre l’alterazione dei meccanismi di controllo della sazietà e della fame è responsabile dell’iperfagia che si osserva comunemente in questi pazienti (4). Le comuni strategie terapeutiche per i pazienti con ipertransaminasemia obesità-correlata, rappresentate dalla dietoterapia e dall’aumento dell’attività fisica, sono scarsamente efficaci; anche la terapia con octreotide si è rivelata inefficace nel ridurre il quadro di iperinsulinismo; pertanto, la chirurgia bariatrica ed il bendaggio gastrico, sono opzioni terapeutiche da considerare nei pazienti che evolvono verso una sindrome metabolica grave (4).

Ipertransaminasemia e panipopituitarismo I pazienti con ipopituitarismo possono sviluppare un fenotipo simile a quello della sindrome metabolica con obesità e diabete (5). La disfunzione ormonale si accompagna ad un incremento ponderale con iperglicemia, dislipidemia e quadro istologico della NAFLD; tale evenienza si instaura rapidamente e si manifesta come malattia epatica severa: più della metà dei pazienti presenta cirrosi ed una minoranza va incontro a trapianto o a morte per complicanze metaboliche obesità correlate (5). I cambiamenti metabolici che si accompagnano all’ipopituitarismo sono rappresentati da obesità centrale, iperlipidemia ed insulino-resistenza; essi sono riconducibili essenzialmente al deficit di GH e alla alterata secrezione di insulina, cortisolo e gonadotropine. Pazienti adulti con deficit ipotalamico e deficit di GH presentano infatti un incremento della adiposità

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L’ipertransaminasemia nelle malattie endocrinologiche

centrale, dislipidemia, peggioramento della qualità di vita e aumento della mortalità (6); diversi studi suggeriscono che il deficit di GH negli adulti sia associato ad una elevata prevalenza di NAFLD, progressione verso la NASH (Non Alcholic Steato-Hepatitis) sino ad evoluzione in quadri di cirrosi (5,6).

Ipertransaminasemia ed Iposurrenalismo Anormalità degli enzimi epatici non sono comunemente descritte nei pazienti con Malattia di Addison; sino ad oggi sono descritti in letteratura solo 12 casi (7). Il coinvolgimento epatico si manifesta con ipertransaminasemia di entità da lieve a moderata associata o meno ad incremento degli indici di colestasi; tale quadro laboratoristico tende alla regressione tipicamente dopo poche settimane di trattamento steroideo (7). Il meccanismo patogenetico sottostante la disfunzione epatica non è noto; alcuni autori (7) suggeriscono che l’ipoperfusione cronica o le eccessive e continue variazioni ponderali di tali pazienti potrebbero essere responsabili delle alterazioni degli enzimi epatici.

Nello stesso lavoro di Özaslan, Rizvi et al (7) invece ipotizzano che tali alterazioni potrebbero essere secondarie ad una reazione immuno-mediata simile a quella che si osserva nei pazienti con adrenalite autoimmune; in tale scenario Milioni et al (7) suggeriscono che la causa del rialzo degli enzimi epatici sia legata al fenomeno di apoptosi e di necrosi epatocitaria indotti dalle citokine rilasciate localmente dai linfociti. I quadri istopatologici epatici dei pazienti con malattia di Addison confermano infatti la presenza di infiltrati infiammatori portali e periportali (7). D’altro canto, considerato che il cortisolo inibisce la secrezione di citochine proinfiammatorie, è verosimile che in questi pazienti il deficit di cortisolo potrebbe determinare il rilascio di citochine pro infiammatorie con successiva risposta epatica immunomediata. Sebbene tutte queste ipotesi eziologiche non siano state ancora completamente accertate, è verosimile che condizioni di iposurrenalismo dovrebbero entrare a far parte della diagnostica differenziale delle ipertransaminasemie persistenti di entità lieve-moderata (7).

Ipertransaminasemia e Tireopatie Non poco comune è l’interessamento epatico nel contesto di malattie della tiroide primitive e/o acquisite (8,9,10). Una delle più comuni manifestazioni laboratoristiche dell’ipotiroidismo congenito è infatti quello della colestasi neonatale quando associato naturalmente ad altri segni e/o sintomi (8).

L’ipertransaminasemia, in assenza di alterazione degli indici di colestasi è invece di più frequente osservazione nella pratica clinica nel contesto di tiroiditi acute e/o croniche (infettive, autoimmuni, etc.) (9). Elevati livelli di ormone tireotropo (TSH) in associazione a normali o lievemente aumentati livelli di tetraiodotironina (FT4) e/o triiodotironina libera (FT3) sono osservati inoltre in soggetti obesi con sindrome metabolica ed ipertransaminasemia sebbene l’esatto meccanismo sottostante tale associazione non è stato ancora

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Ipertransaminasemia

Ipopituitarismo e deficit di GH Tireopatie

Iposurrenalismo

Figura 1 Il fegato ed il suo cross-talk metabolico con la tiroide, l'ipofisi e le ghiandole surrenali.

chiaramente stabilito (9). È verosimile che l’incremento dei livelli di TSH e FT4 siano da correlarsi ad una ridotta sensibilità periferica all’insulina; viceversa il progressivo accumulo di adiposità centrale è probabilmente correlato al parallelo incremento dei livelli di triiodotironina (FT3) indipendentemente dalla quantità di grasso corporeo totale (9). Ben documentata è invece l’associazione fra tiroidite ed epatopatia autoimmune (10); tali condizioni possono manifestarsi in maniera isolata sebbene rappresentino più spesso la manifestazione di disordini autoimmuni a carattere sistemico. Anche se frequentemente geneticamente determinati, spesso sono secondari ad eziologie di altra natura (10). Il coinvolgimento epatico con la sola ipertransaminasemia, può rappresentare la prima manifestazione di un quadro autoimmunitario come accade in alcune forme di Poliendocrinopatia Autoimmune Tipo 1 (APECED) (10); è riportato che circa il 78% dei pazienti con APECED non abbiano manifestazioni endocrine (5% epatiti) all’esordio, prima dello sviluppo della prima endocrinopatia (10).

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L’ipertransaminasemia nelle malattie endocrinologiche

Corresponding author Alterio Arianna UOC Malattie Epato-Metaboliche Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS Piazza Sant’Onofrio, 4 - 00165 Roma Tel. + 39 06 6859 2243 Fax + 39 06 6859 3889 E-mail: arianna.alterio@obg.net

Key Points

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L’ipertransaminasemia non è • solo sinonimo di malattia epatica primitiva ma espressione di coinvolgimento epatico in numerose malattie endocrinologiche.

• La stato di obesità è la causa più frequente di ipertransaminasemia nelle pazienti con Sindrome di Turner.

Pazienti con ipopituitarismo • e disfunzioni ipotalamiche (secondarie a craniofaringioma) sviluppano un fenotipo simile a quello della sindrome metabolica con obesità e diabete.

• La malattia di Addison dovrebbe rientrare nella diagnostica differenziale delle ipertransaminasemie persistenti di entità lieve-moderata.

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