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Insufficienza pancreatica esocrina negli adulti: il punto di vista dell’Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas

Il pancreas Aspetti fisiologici

Fisiologia della secrezione pancreatica

La secrezione pancreatica è un liquido fluido, chiaro, costituito per il 97% da acqua ed elettroliti [1] e per il 3% da proteine

Le proteine sono rappresentate per l’80% da proteasi, 7% da amilasi, 4% da lipasi e 1% da nucleasi [2] L’attività dei principali enzimi digestivi diminuisce durante il transito duodeno ileale [3]

Fisiologia della secrezione pancreatica

L’amilasi pancreatica è molto stabile e la maggior parte della quantità secreta raggiunge l'ileo terminale in forma attiva [4,5,6] Circa il 60% delle proteasi secrete in duodeno sono inattivate a metà del digiuno e il 20-30% raggiunge l'ileo terminale La lipasi è più suscettibile di inattivazione durante il transito nel piccolo intestino

Percentuali di enzimi presenti nel succo pancreatico 100 90 80 70 60 50

40 30 20 10 0

PROTEASI

AMILASI

Modificata da: Scheele G et al. Gastroenterology 1981; 80: 461-473

LIPASI

NUCLEASI

Lipasi e assorbimento dei trigliceridi

In assenza di trigliceridi, la maggior parte della lipasi si inattiva anche tra duodeno e digiuno, e solo piccole quantità arrivano in forma attiva nell’ileo terminale [5,7] I lipidi alimentari, dopo l'ingestione con il cibo, sono inizialmente emulsionati nello stomaco e poi idrolizzati dall'azione della lipasi gastrica, della lipasi pancreatica e dalla co-lipasi I lipidi vengono idrolizzati, aggregati in micelle o liposomi con l'aggiunta di sali biliari nel duodeno e nel digiuno e le micelle sono assorbite attraverso i villi intestinali mediante processi sia attivi che passivi

I liposomi vengono per ultimo raccolti in chilomicroni all'interno delle cellule epiteliali intestinali e trasportati nella circolazione sanguigna attraverso il sistema linfatico [8]

Assorbimento dei lipidi

Mu H, Porsgaard T. The metabolism of structured triacylglycerols.

Prog Lipid Res 2005; 44: 430-448

L’insufficienza pancreatica: aspetti clinici, diagnostici e terapeutici

Insufficienza pancreatica esocrina:

L’insufficienza pancreatica esocrina (IPE) è l'incapacità di digerire correttamente il cibo per mancanza di enzimi digestivi prodotti e secreti dal pancreas La riduzione o la mancanza di enzimi digestivi determina una maldigestione delle sostanze nutritive L’IPE è causata da una perdita progressiva delle cellule acinose pancreatiche, ed il pancreas esocrino secerne in duodeno una quantità insufficiente di enzimi digestivi

Cause di insufficienza pancreatica esocrina Insufficienza pancreatica primitiva Pancreatite acuta Pancreatite cronica Agenesia del pancreas Ipoplasia pancreatica congenita Sindrome di Shwachman-Diamond Sindrome di Johanson-Blizzard Lipomatosi o atrofia pancreatica dell’adulto Deficit isolated di lipasi o co-lipasi Resezione pancreatica

Cancro del pancreas

Cause di insufficienza pancreatica esocrina Insufficienza pancreatica secondaria Diabete mellito: assenza trofismo sulle cellule pancreatiche dell’insulina Malattie dell’intestino tenue (celiachia): deficit di colecistochinina Somatostatina o assunzione di analoghi della somatostatina: blocco della secrezione pancreatica Gastrinoma: inattivazione intraluminale degli enzimi Chirurgia gastrica: deficit del mixing degli alimenti e deficit ormoni intestinali, alterazione dell’innervazione Tumori periampullari: ostacolo al deflusso delle secrezioni pancreatiche

Clinica del paziente con IPE

I pazienti con steatorrea in genere riferiscono la presenza di feci untuose, voluminose, poltacee e difficili da lavare via Queste evacuazioni si verificano soprattutto dopo pasti ad alto contenuto di grassi e a volte non sono un sintomo quotidiano In genere la frequenza delle evacuazioni è di 2-3 al giorno in individui con una dieta a normale contenuto lipidico La perdita di peso e l’anoressia si possono manifestare nel corso del tempo a causa della malnutrizione

Segni clinici del paziente con IPE Il malassorbimento cronico si traduce in perdita di peso (affossamento temporale, deficit del grasso sottocutaneo) La leuconichia ungueale da ipoalbuminemia può essere presente nelle fasi avanzate

Segni di deficit delle vitamine liposolubili: • ecchimosi dovute ad alterazioni della coagulazione da carenza di vitamina K • atassia e neuropatia periferica simile da carenza di vitamina E • cecità notturna e xeroftalmia da carenza di vitamina A

Contrazioni o spasmi muscolari, osteomalacia ed osteoporosi possono verificarsi per l’ipocalcemia (deficit di calcio e vitamina D)

Le manifestazioni cliniche della IPE MALDIGESTIONE

Malnutrizione (ridotto apporto di lipidi, vitamine liposolubili e micronutrienti)

Manifestazioni gastrointestinali

Gonfiore

Steatorrea Flatulenza

Crampi addominali Nausea

- QUALITÀ DI VITA

Manifestazioni sistemiche

Calo ponderale

Osteoporosi e fratture Glossite Cheilite

Eventi cardiovascolari

Tetania Neuropatia periferica

+ MORTALITÀ E MORBILITÀ

Patogenesi della maldigestione Meccanismo Carenza di tessuto pancreatico funzionante o alterazione della stimolazione endogena neuro-ormonale Ostruzione duttale pancreatica Basso pH duodenale Tempo di contatto diminuito a causa dell’aumento della motilità, alterato mixing con acidi biliari, contaminazione batterica intestinale

Effetto Diminuzione della secrezione pancreatica Diminuzione dell’arrivo degli enzimi in duodeno Diminuzione dell’attivazione intraluminale degli enzimi Degradazione enzimatica precoce

Test per la valutazione della IPE

Test diretti basati sulla raccolta del secreto pancreatico mediante intubazione e stimolazione della secrezione pancreatica esocrina con secretina e ceruleina Test indiretti detti “tubeless� test

Test indiretti per la valutazione della IPE

Terapia: le indicazioni cliniche e gestionali

Terapia sostitutiva con enzimi pancreatici

La terapia di scelta della IPE è quella con enzimi pancreatici (PERT: Pancreatic Enzyme Replacement Therapy), al fine di evitare la maldigestione e migliorare lo stato nutrizionale[9] Le preparazioni di estratti pancreatici devono contenere una sufficiente attività enzimatica da rilasciare nel lume duodenale in pazienti con normale anatomia intestinale o nel lume digiunale nei pazienti trattati chirurgicamente[10] La pancreatina ideale è quella contenuta in mini-microsfere con rivestimento pH-sensibile[11]

Effetti clinici della terapia sostitutiva con enzimi pancreatici Riduzione della frequenza delle scariche12

Miglioramento della sintomatologia clinica12 Basale

*p<0,001 vs. basale; t-test dati appaiati

Daily stool frequency, mean Âą s.d.

5

Fine studio (6 mesi)

80

68,1

66

4

60

3

*

44,7 40

37,3

2 1 0

21,6

20

Basale (n=51)

Settimana 10 Settimana 19 (n=48) (n=47)

Modificato da: Gubergrits N. Aliment Pharmacol Ther 2011 * * Studio clinico open label della durata di 6 mesi.

Fine studio (n=47)

0

Assenza di dolore addominale

Feci normali/ formate

15,7

Assenza di flatulenza

Effetti clinici della terapia sostitutiva con enzimi pancreatici Significativo incremento ponderale Variazione assoluta

Peso corporeo p<0,05

30

+4,1% 2,6

60

p<0,05

20

40

+8,7% 1,5

kg/m2

4,4

kg

+4,1% 0,9

+8,6%

Variazione assoluta

Retinol-binding protein

BMI

mg/dl

80

Basale

5 4 3 2 1 0

Pre-albumina

+75,0% +19,0% 1,5

3,1

30

0,9

mg/dl

Basale

Miglioramento dei parametri nutrizionali12

3,6

20 10

+75,8% +14,1% 7,3

1,6

19,2

21,2

0 Pazienti con Pazienti con BMI <18,5 BMI > o = 18,5

Pazienti con Pazienti con BMI <18,5 BMI > o = 18,5

(kg/m2; n=11)

(kg/m2; n=11)

(kg/m2; n=40)

(kg/m2; n=40)

10 Albumina 49,4

17,3

24,3

0 Pazienti con Pazienti con BMI <18,5 BMI > o = 18,5

Pazienti con Pazienti con BMI <18,5 BMI > o = 18,5

(kg/m2; n=11)

(kg/m2; n=11)

(kg/m2; n=40)

(kg/m2; n=40)

Incremento ponderale medio complessivo in 6 mesi: 2,7 Âą 3,4 kg (p<0,0001) Modificato da: Gubergrits N. Aliment Pharmacol Ther 2011 * * Studio clinico open label della durata di 6 mesi.

g/l

0

72,1

50 40 30 20 10 0

Colesterolo

+17,4% +3,6% 5,3

1,2

38,7

43

Pazienti con Pazienti con BMI <18,5 BMI > o = 18,5 (kg/m2; n=11)

(kg/m2; n=40)

mmoli/l

20

5 4 3 2 1 0

+26,8% +7,0% 1,5

0,9

3,1

3,6

Pazienti con Pazienti con BMI <18,5 BMI > o = 18,5 (kg/m2; n=11)

(kg/m2; n=40)

Effetti clinici della terapia sostitutiva con enzimi pancreatici â&#x20AC;&#x201C; Risultati a un anno ***p<0,001 vs basale

B

***

2,8 1,9

1,7

1,7

1,6

1,6

(n=61)

(n=59)

(n=56)

(n=54)

(n=51)

(n=48)

Basale

5

13

26

39

Finale

1 0

40

50,4

50,7

52,4

53,3

54,2

55,7

(n=61)

(n=59)

(n=56)

(n=54)

(n=51)

(n=48)

Basale

5

26

39

Finale

30 20

13

Settimane

3 2

50

0

***p<0,001 vs basale

4

***

60

10

5

Settimane

C

30

***p<0,001 vs basale

*** BMI, kg/m2

Frequenza scariche giornaliere

A

70 Peso corporeo, kg

Riduzione della frequenza delle scariche (a), aumento del peso corporeo (b) e dellâ&#x20AC;&#x2122;indice di massa corporea - BMI (c)13

20 18,9

19,1

19,8

20,1

20,5

21,1

(n=61)

(n=53)

(n=55)

(n=54)

(n=51)

(n=48)

Basale

5

13

26

39

Finale

10

0

Settimane Modificato da: Ramesh H et al. Pancreatology 2013.

Effetti clinici della terapia sostitutiva con enzimi pancreatici – Risultati a un anno Miglioramento dei parametri nutrizionali a un anno13

8

Basale

Δ a 52 settimane

80

Basale

Δ a 52 settimane

Basale Δ a 52 settimane

6

60

4

40

300 200 2

20

0 Trigliceridi Colest. Tot. Colest. LDL Colest. HDL Prealbumina (mM/l) (mM/l) (mM/l) (mM/l) (g/l)

Modificato da: Ramesh H et al. Pancreatology 2013.

Vit. E (mg/l)

0

100

Retinol Bind. Prot. (mg/l)*

0 Proteine Totali (g/l)*

Albumina (g/l)*

Transferrina (mg/dl)**

Terapia sostitutiva con enzimi pancreatici

I preparati disponibili contengono enzimi pancreatici incapsulati in microgranuli o mini-microsfere con rivestimento gastroresistente, per evitare l’inattivazione enzimatica da parte dell’acido gastrico, e pH-sensibile, in grado di rilasciare gli enzimi nell'intestino dove il pH è maggiore ed appropriato per la digestione e l'assorbimento di cibo La dose iniziale raccomandata di enzimi pancreatici è di 40.000-50.000 unità di lipasi per pasto e 25.000 per ogni spuntino; il dosaggio deve essere aumentato progressivamente per ridurre o abolire la steatorrea [9,14]

Raccomandazioni dietetiche e modalità di somministrazione degli enzimi pancreatici La collaborazione con un dietista è raccomandata al fine di valutare l'adeguatezza nutrizionale della dieta [10] Sono consigliati tre pasti principali al giorno e due o tre spuntini Gli estratti pancreatici devono essere ingeriti durante il pasto in modo da avere una buona miscelazione con il cibo nello stomaco

Raccomandazioni dietetiche e modalità di somministrazione degli enzimi pancreatici Una dieta a basso contenuto di grassi riduce la steatorrea e migliora la maldigestione, ma limita l'apporto calorico e riduce la secrezione pancreatica residua L’assunzione di grassi dovrebbe essere ridotta solo se la steatorrea ha un impatto sulla qualità della vita e non può essere controllata da un’adeguata sostituzione enzimatica Nei pazienti gastrectomizzati, gli estratti dovrebbero essere assunti senza l’involucro gelatinoso, così che gli enzimi possano lavorare al meglio

Raccomandazioni dietetiche e modalità di somministrazione degli enzimi pancreatici I trigliceridi a catena media (MCT) non hanno dimostrato di essere efficaci nei pazienti affetti da pancreatite cronica e IPE La loro scarsa palatabilità e il costo elevato riducono l’aderenza alla terapia del paziente Vi è evidenza che anche gli MCT richiedono una sostituzione enzimatica per la digestione e l'assorbimento [15]

Raccomandazioni dietetiche e modalità di somministrazione degli enzimi pancreatici Possono essere utilizzati nei pazienti in cui i sintomi persistono nonostante la terapia enzimatica sostitutiva o quando l’incremento ponderale non è soddisfacente [16] Una dieta ricca in fibre è controindicata, perché il materiale fibroso interferisce con l'attività enzimatica proteolitica e amilolitica [16] Gli anti-acidi dovrebbero essere utilizzati solo nei casi di persistenza della maldigestione, nonostante alte dosi di estratti pancreatici [17]

Obiettivi del trattamento con estratti pancreatici

La steatorrea nell’IPE grave è difficile da abolire completamente, quindi è accettabile una riduzione dell’escrezione lipidica fecale del 60-70% [18] Vi sono strette relazioni tra maldigestione pancreatica, ecologia intestinale e infiammazione intestinale [19] Vitamine liposolubili e micronutrienti, quali zinco e selenio, devono essere regolarmente somministrate ai pazienti con IPE [10]

Avvertenze per la PERT

Nei pazienti con pancreatite cronica e IPE è importante valutare la risposta clinica (scomparsa dei sintomi dispeptici, ripresa del peso, scomparsa del gonfiore e riduzione delle scariche alvine) Schiacciare, masticare o tenere in bocca per lungo tempo le capsule di estratti pancreatici può causare irritazioni buccali

Gli estratti pancreatici in polvere possono determinare irritazioni della mucosa nasale e delle prime vie respiratorie e possono determinare asma Dosi estremamente elevate di estratti pancreatici possono causare iperuricemia e iperuricosuria [20]

IPE: dallâ&#x20AC;&#x2122;individuazione del paziente alla decisione terapeutica

La terapia sostitutiva nella pancreatite acuta e nella pancreatite cronica

Pancreatite acuta

Pancreatite acuta

In Italia ci sono circa 20.000 ospedalizzazioni per pancreatite acuta (PA) per anno [21]

La rialimentazione è fondamentale per i pazienti che sono guariti da un episodio acuto di PA La raccomandazione è di iniziare la rialimentazione quando il dolore è scomparso La dieta deve essere costituita da cibi solidi a basso contenuto di grassi [22]

Pancreatite acuta

Solo il 4% dei pazienti con PA può sviluppare un’IPE grave (concentrazioni di elastasi-1 fecale inferiori a 100 μg/g) In casi selezionati (circa 800 pazienti con PA per anno), vi è la necessità di PERT durante la rialimentazione [23] Questi pazienti devono essere monitorati per l’IPE per un periodo di almeno 6-18 mesi e trattati con PERT

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento dellâ&#x20AC;&#x2122;IPE nei pazienti ospedalizzati per pancreatite acuta

?

?

?

PERT: terapia sostitutiva con enzimi pancreatici

Pancreatite cronica

Pancreatite cronica

La PERT nei pazienti con pancreatite cronica e IPE è raccomandata dalle recenti linee guida terapeutiche italiane (livello di evidenza 1A, raccomandazione di grado A) [24]

Il maggiore vantaggio della PERT è nei pazienti che perdono piÚ di 15 g di grassi al giorno con le feci o con la perdita di peso Le linee guida tedesche e spagnole raccomandano di trattare anche i pazienti con escrezione lipidica fecale <15 g anche se in presenza di sintomi di malassorbimento (perdita di peso, osteopenia, perdita di massa muscolare) La PERT migliora i parametri nutrizionali anche in pazienti con malnutrizione subclinica

Pancreatite cronica: epidemiologia e clinica • Colpisce lo 0,4-5% della popolazione • Colpisce più gli uomini delle donne: 73-91% • Causa PEI nel 30-40% dei casi • Aumenta la mortalità di 4-5 volte rispetto alla popolazione generale di uguale età e sesso • Il sintomo più frequente è il dolore addominale: 89% dei pazienti • Nei pazienti italiani è associata a numerose cause Malattia paraduodenale

6% Autoimmune

4%

Genetica/ereditaria

4%

Nessuna/idiopatica

17%

Alcool + ostruzione

9% Alcool Ostruzione

27%

Rappresentazione grafica dati da ref. 11

34%

La pancreatite cronica influenza negativamente la vita del paziente Influenzato

80

74

70

60

60 Pazienti (%)

Fortemente influenzato

50

46

40 30

33 26

20

28 22

22

13

11

10 0 LAVORO

VITA SOCIALE

MATRIMONIO O ALTRE RELAZIONI IMPORTANTI

ATTIVITÀ QUOTIDIANE

RAPPORTI SOCIALI

Pancreatite cronica

I parametri da utilizzare per lâ&#x20AC;&#x2122;efficacia della PERT sono clinici: normalizzazione dei parametri nutrizionali e sintomi clinici [24] Nei pazienti non-responder, possono essere utilizzati esami di laboratorio per valutare l'assorbimento dei grassi (coefficiente di assorbimento lipidico [CFA], breath test con trigliceridi marcati con C13)

La carenza di vitamine liposolubili dovrebbe essere corretta per via parenterale [24]

Pancreatite cronica

I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire gli enzimi con alimenti che hanno un pH superiore a 5,5 (es. latte, gelato, yogurt), in quanto potrebbero attivare precocemente gli enzimi pancreatici Prima di iniziare la PERT è bene valutare la glicemia a digiuno e quantificare il malassorbimento

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento dell’IPE nei pazienti con pancreatite cronica

L’algoritmo è la sintesi delle linee guida italiane [24], tedesche [25] e spagnole [26] e di altre linee guida [27].

CFA: coefficiente di assorbimento dei grassi; FE1: elastasi fecale -1; PERT: pancreatic enzymes replacement therapy; PPI: inibitori di pompa protonica.

Continuare PERT

Steatorrea e calo ponderale o CFA < 85% o elastasi-1 fecale < 15g/g o calcolo stato nutrizionale (Magnesio < 2,05mg/dL,  Prealbumina,  Albumina,  Proteina legante retinolo,  Ferritina,  Emoglobina)

Situazioni particolari Adenocarcinoma duttale non resecabile

Adenocarcinoma duttale pancreatico non resecabile Non vi sono dati epidemiologici ed è difficile distinguere tra l’IPE e le sue conseguenze dirette, quali maldigestione, perdita di peso, malnutrizione e cachessia L’IPE è comune nei pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico non resecabile, nella maggior parte dei casi è moderata, ed è legata ad un’ostruzione del dotto pancreatico e alla perdita di parenchima pancreatico funzionante Sono stati valutati nuovi fattori prognostici per la maldigestione nei pazienti con carcinoma pancreatico avanzato, quali l'angolo di fase in impedenza bioelettrica e l'elastasi-1 fecale

Adenocarcinoma duttale pancreatico non resecabile La PERT può in parte prevenire la perdita di peso nei pazienti con tumori inoperabili della testa del pancreas, almeno nel periodo prima del posizionamento di endoprotesi biliare [28] La nutrizione parenterale ha migliorato tutti i parametri nutrizionali valutati con lâ&#x20AC;&#x2122;impedenza bioelettrica, pur senza raggiungere la loro normalizzazione [29,30] in pazienti con carcinoma pancreatico avanzato, perdita di peso di oltre il 5% nelle ultime 4 settimane ed indice di massa corporea (BMI) inferiore a 19

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento dellâ&#x20AC;&#x2122;IPE e della malnutrizione nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico non resecabile

Bioimpedenziometria Body mass index IPE severa

Angolo di fase

IPE molto severa Severa malnutrizione

Situazioni particolari Diabete mellito

Diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito (DM) è presente un'alterazione macroscopica e microscopica della morfologia delle cellule acinose, oltre ad alterazioni duttali pancreatiche simili alla pancreatite cronica Nei pazienti diabetici, è presente un’IPE in una percentuale considerevole di soggetti Il danno dell’1% della parte endocrina pancreatica può influire sulla funzione del restante 90% della parte esocrina

Concentrazioni di elastasi-1 fecale (FE-1) nel diabete mellito di tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2) DIABETE MELLITO TIPO 1 (DM1) Autore

Anno

Ref.

DIABETE MELLITO TIPO 2 (DM2)

Tutti

FE-1 100-200 µg/g

FE-1 <100 µg/g

Tutti

FE-1 100-200 µg/g

FE-1 <100 µg/g

N.

N. (%)

N. (%)

N.

N. (%)

N. (%)

Hardt et al.

2003

31

322

73 (23)

92 (28)

697

108 (15)

138 (20)

Vesterhus et al.

2008

32

140

10 (7)

16 (11)

63

2 (3)

6 (9)

Larger et al.

2012

33

195

28 (14)

38 (19)

472

35 (7)

50 (10)

Icks et al.

2001

34

112

22 (20)

29 (26)

Cavalot et al.

2004

35

37

17 (46)

4 (11)

Rathmann et al.

2001

36

544

100 (18)

65 (12)

Nunes

2003

37

42

6 (14)

9 (21)

Yilmaztepe et al.

2005

38

32

9 (28)

1 (3)

1933

275 (14,2)

283 (14,6)

Tutti (%)

837

158 (18,9)

188 (22,5)

Diabete mellito

Quasi un terzo dei pazienti con DM ha mostrato segni di compromissione della funzione esocrina classificata come grave nel 50% dei casi e lieve nel restante 50% La stragrande maggioranza dei casi di DM rientra in due categorie eziopatogenetiche generali: Tipo 1, la cui causa è la distruzione delle cellule B che di solito porta a deficit assoluto di insulina, e Tipo 2, in cui sono stati implicati lâ&#x20AC;&#x2122;insulino-resistenza e la carenza insulinica relativa

Diabete mellito

I test di funzione pancreatica dovrebbero essere parte del work-up diagnostico nei pazienti con sintomi che non rispondono a semplici misure terapeutiche Ai pazienti con elastasi-1 fecale <100 Âľg/g devono essere somministrati gli enzimi pancreatici in dosi giornaliere adeguate durante i pasti principali

Diabete mellito

Il trattamento migliora i sintomi in modo significativo, le concentrazioni di vitamine liposolubili si normalizzano e si riduce il rischio di osteoporosi La terapia con enzimi pancreatici può avere un impatto sul metabolismo del glucosio, in quanto può ridurre il fabbisogno insulinico e contribuire a un miglior controllo del metabolismo glucidico

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento dellâ&#x20AC;&#x2122;IPE nei pazienti con diabete mellito

SĂ&#x152;

?

Continuare PERT

Considerare la diagnosi di pancreatite cronica o di altre malattie pancreatiche associate che determinano malassorbimento

Situazioni particolari Malattia celiaca

Malattia celiaca

La prevalenza della malattia celiaca (CD) nella popolazione generale adulta è dell’1-2%

La diarrea è un sintomo comune ed è di solito attribuita alla continua ingestione di glutine Esistono altre cause di diarrea cronica in pazienti che sono aderenti alla dieta aglutinata, e una di queste è l’IPE

Malattia celiaca

Nei pazienti celiaci non trattati, utilizzando il test secretina-colecistochinina, è stata riscontrata un’IPE lieve nel 42% dei casi e un’IPE grave nel 10% [39] Nei pazienti celiaci non trattati è presente un’IPE, valutata mediante il dosaggio della chimotripsina fecale con il breath test con trigliceridi marcati, in una percentuale variabile dall’11,4% al 56,2%

Malattia celiaca

Una compromissione della funzione pancreatica esocrina può essere correlata al grado di atrofia dei villi, e le concentrazioni di elastasi-1 fecale possono migliorare una volta che la mucosa ha recuperato la sua integritĂ dopo unâ&#x20AC;&#x2122;adeguata dieta aglutinata L'insufficienza pancreatica esocrina non sembra dipendere dallo stato nutrizionale dei pazienti celiaci

Malattia celiaca

L’utilità della PERT nei celiaci è dimostrata da uno studio in doppio cieco randomizzato in età infantile che dimostra l’efficacia della terapia enzimatica pancreatica sostitutiva

Nei pazienti celiaci adulti vi è un rischio di 3,3 rispetto alla popolazione generale di sviluppare una pancreatite cronica, e in questi pazienti la necessità di PERT è pari a 5,34 rispetto alla popolazione di controllo [40]

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento dellâ&#x20AC;&#x2122;IPE nei pazienti con malattia celiaca Dieta senza glutine

SĂ&#x152;

Continuare PERT

Considerare la diagnosi di pancreatite cronica o di altre malattie pancreatiche che determinano maldigestione o malassorbimento

Situazioni particolari Malattie infiammatorie intestinali

Malattie Infiammatorie Intestinali Pazienti con IPE Controlli

Malattia di Crohn

Colite ulcerosa

45 40

Pazienti (%)

35 30 25 20 15

10 5 0 <101

101-200

201-300

301-400

401-500

>500

Concentrazioni di elastasi-1 fecale (mg/g)

Rispetto ai soggetti controllo il rischio di IPE è: • 8,34 (IC 95%: 1,34-37,89) nella malattia di Crohn • 12,95 (IC 95%: 2,91-57,58) nella colite ulcerosa Screening per IPE condotto su 100 pazienti con malattia di Crohn, 100 pazienti con colite ulcerosa e 100 controlli, effettuato mediante dosaggio dell’elastasi-1 fecale (FE-1). I limiti decisionali di elastasi -1 fecale erano ≤200 g/g per IPE e ≤100 g/g per IPE severa.

Situazioni particolari Chirurgia gastrica

Chirurgia gastrica

Gli effetti collaterali delle resezioni gastriche, in particolare della gastrectomia totale, sono notevoli e includono diarrea, anoressia, perdita di peso e IPE

Questi sintomi sono responsabili della malnutrizione, del malassorbimento e della maldigestione La malnutrizione è inoltre considerata una delle maggiori complicanze dopo chirurgia gastrica per cancro gastrico

Chirurgia gastrica

Diversi eventi possono essere considerati responsabili dell’IPE dopo gastrectomia: • Alterazioni del rilasciamento gastrico per l'assenza di riflessi nervosi gastrici • Assenza di stimolazione nervosa gastrica sulla secrezione pancreatica esocrina • Riduzione della secrezione pancreatica esocrina per l’assenza di • colecistochinina dopo resezione intestinale • Rapido svuotamento gastrico e asincronia tra svuotamento gastrico • e secrezione biliopancreatica per sopraggiunte alterazioni anatomiche • Contaminazione batterica dopo gastrectomia • Ampia denervazione del pancreas a causa della dissezione linfonodale • e vagotomia tronculare

Chirurgia gastrica

Obiettivo della terapia è quello di correggere gli eventi causati dalla carenza enzimatica L’effetto terapeutico è strettamente connesso al tempo e alla quantità degli enzimi pancreatici somministrati e alle modifiche della dieta È consigliabile una dieta ricca di carboidrati, normo-lipidica e con trigliceridi a catena

Tutti i chirurghi addominali dovrebbero prendere in considerazione l’IPE pre-operatoria, in collaborazione con specialisti gastroenterologi, al fine di identificare l’IPE tempestivamente e trattarla di conseguenza

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento dellâ&#x20AC;&#x2122;IPE nei pazienti sottoposti a resezione gastrica

PERT La dose deve essere adattata al tipo di pasto assunto e deve essere somministrata durante i pasti

Estratti Pancreatici non gastroprotetti piĂš inibitori della pompa protonica

Situazioni particolari Chirurgia pancreatica

Resezioni pancreatiche

Il rischio di IPE post-operatoria dopo resezioni pancreatiche è legata al tipo di pancreasectomia e ad altre condizioni extrapancreatiche che possono essere correlate con l’IPE, quali: • malattie gastrointestinali (celiachia) • malattie infiammatorie croniche intestinali • sindrome del colon irritabile • età avanzata • pregressi interventi chirurgici (resezioni intestinali e gastriche)

Resezioni pancreatiche

La pancreasectomia parziale o totale è frequentemente associata a IPE

La PERT è quindi essenziale per mantenere una digestione e un assorbimento adeguati

Pancreaticoduodenectomia (PD)

Ogni paziente candidato alla PD deve essere considerato a rischio di IPE, indipendentemente dalla malattia di base Quasi un terzo dei pazienti che hanno subìto una PD ha un’insufficienza esocrina post-operatoria, e i pazienti con cancro del pancreas sviluppano un’IPE nel 68% dei casi Lo sviluppo di un’IPE dopo PD potrebbe essere legata anche alle diverse tecniche di ricostruzione dell'anastomosi pancreatica [41]

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento dellâ&#x20AC;&#x2122;IPE nei pazienti sottoposti a pancreaticoduodenectomia Pancreaticoduodenectomia Malattia Maligna Pre chirurgia

Post chirurgia

Pre chirurgia

Post chirurgia

Rischio preoperatorio intermedio di IPE

Elevato rischio preoperatorio di IPE

PERT preoperatoria raccomandata

Malattia Benigna

PERT altamente raccomandata

Pezzilli R et al. World J Gastroenterol 2013 Nov 28; 19(44): 7930-7946

Determinazione Elastasi-1 Fecale Normale

IPE

No PERT

PERT

Pancreasectomia distale (DP)

La pancreasectomia distale (DP) è la procedura di scelta per il trattamento di lesioni del corpo-coda della ghiandola pancreatica La DP può influenzare la funzione esocrina pancreatica a seconda della quantità di tessuto pancreatico normale rimosso

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento dellâ&#x20AC;&#x2122;IPE nei pazienti sottoposti a pancreasectomia distale Pancreasectomia distale Malattia Maligna Pre chirurgia

Resezione tipica

Basso rischio di IPE

Determinazione Elastasi-1 Fecale

PERT

Pre chirurgia

Post chirurgia

Rischio preoperatorio intermedio di IPE

IPE

Malattia Benigna

Normale No PERT

Estesa lato destro vena porta

Basso rischio preoperatorio di IPE

Pezzilli R et al. World J Gastroenterol 2013 Nov 28; 19(44): 7930-7946

Resezione tipica

Basso rischio di IPE

Alto rischio di IPE fino ad un anno post chirurgia PERT

Post chirurgia

No PERT

Estesa lato destro vena porta

Alto rischio di IPE fino ad un anno post chirurgia PERT

Resezioni atipiche (ARs): pancreasectomia centrale (MP) ed enucleazione (E) Le ARs sono di solito eseguite per tumori pancreatici benigni o borderline o per piccoli (<2 cm) tumori neuroendocrini pancreatici (PNETs), tumori cistici papillari, IPMN a basso grado e adenomi cistici sierosi L’enucleazione viene solitamente eseguita per tumori inferiori a 2 cm situati in qualsiasi parte del pancreas, ma sufficientemente lontani dal dotto pancreatico principale La MP è indicata per neoplasie dell’istmo del pancreas che non possono essere enucleate

Resezioni atipiche (ARs): pancreasectomia centrale (MP) ed enucleazione (E) Un’IPE valutata con il breath test con trigliceridi marcati con C13 è stata riscontrata nel 5% di 19 pazienti con MP dopo un follow-up mediano di 71 mesi In una coorte di questo studio, la funzione esocrina pancreatica non è stata valutata pre-operatoriamente e la ricostruzione del moncone pancreatico distale dopo MP è stata effettuata con pancreatico-gastrostomia Nel 2007, Crippa, et al. [42], dopo un follow-up mediano di 54 mesi, ha osservato un tasso di IPE valutata clinicamente nel 5% in una coorte di 100 pazienti sottoposti a MP per i tumori benigni o borderline

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento dellâ&#x20AC;&#x2122;IPE nei pazienti sottoposti a resezioni atipiche del pancreas Resezione atipica

Pre chirurgia

Post chirurgia

Basso rischio preoperatorio di IPE

Rischio di IPE molto basso

No PERT

Pezzilli R et al. World J Gastroenterol 2013 Nov 28; 19(44): 7930-7946

Valutazioni conclusive

Ă&#x2C6; stato calcolato che il trattamento dellâ&#x20AC;&#x2122;IPE nella pancreatite cronica trattata con pancreatina in mini-microsfere è conveniente dal punto di vista economico [43] Questi risultati dovrebbero essere valutati anche per il Sistema Sanitario Nazionale italiano

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