Dor - Abordagem Geral

DOR Abordagem geral

Maria Augusta Soares Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa

Editor: Manuel José Guedes da Silva, Lda. Rua Luiz Marques, Lote 8 - Alto dos Gaios 2765-448 Estoril Tel: 21 466 99 05 Fax: 21 467 57 99 E-mail: mguedes.silva@mjgs.pt Depósito legal: 297706/09 ISBN: 978-989-95529-4-4 Tiragem: 10.000 Impressão: G.C. - Gráfica de Coimbra, Lda.

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Indice

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Maria Augusta Soares

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Introdução

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Patofisiologia da Dor Classificação e avaliação da dor

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Intervenção da OMS e Guidelines Terapêuticas Cuidados com o Doente Resposta dos Doentes à Dor Dor aguda Dor crónica Terapêutica da Dor Aguda Terapêutica da Dor Crónica

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AINEs Mecanismo de acção dos AINEs Reacções adversas gerais dos AINEs Características dos AINEs Salicilatos Paracetamol Outros AINEs RAMs Reacções adversas nível renal Inibição da agregação plaquetária Outras reacções Reacções adversas atribuídas aos coxibs Geriatria Pediatria Gravidez Aleitamento Insuficiência renal Doentes asmáticos, com pólipos nasais Anticoagulantes

21 23 24 24 24 25 27 30 32 33 33 33 33 34 34 34 35 35 35

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Anti-hipertensores Anticonvulsivantes AINEs Antiácidos Quinolonas Aminoglicosidos Rifampicina Antiretrovíricos Ciclosporina Sulfonilureias Digoxina Metotrexato Lítio Plantas medicinais Opióides Tramadol Via oral Via transdérmica Doentes de populações especiais Alternativas aos opióides Terapêutica adjuvante dos analgésicos Corticosteróides Antidepressivos Anti-histamínicos H1 Anticonvulsivantes Antiarrítmicos Clonidina Opióides Dor neuropática Outros Adjuvantes da Terapêutica da Dor Associação de opióides com AINEs Outras associações Bibliografia

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Curriculum Vitae Maria Augusta Soares

Maria Augusta Soares é licenciada pela Farmácia pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa em 1974, com a média geral de 16 valores.

Possui o título de Especialista em Farmácia Hospitalar pela Ordem dos Farmacêuticos.

Desde 2007, que é Presidente do Conselho Jurisdicional da Secção Regional de Lisboa da Ordem dos Farmacêuticos.

Desde 2007 que é Directora Executiva da Unidade de Farmacovigilância do Sul, sediada na Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL).

Integra o Grupo de Investigação do Sub-grupo de Sócio-Farmácia.

Desde 2008, que representa a Ordem dos Farmacêuticos nas seguintes Instituições: EuroPharm Fórum (Fórum Farmacêutico Europeu da OMS) e na Direcção Geral de Saúde para o Programa Nacional da Diabetes.

Desde 1981 que é docente da FFUL e desde 2002 é Professora Auxiliar Convidada da mesma Instituição.

A nível de pré-graduação, tem sido docente de disciplinas nos âmbitos de Farmacoterapia (Farmacoterapia 1 e 2 e Farmacoterapia de não Prescrição) e do âmbito de Sócio-Farmácia (Comunicação e Informação, Farmácia Hospitalar, Laboratório de Farmácia, Farmácia Prática, Cuidados Farmacêuticos). Outras disciplinas em que colabora: Nutracêuticos e Projecto.

Tem colaborado com os Estágios dos alunos finalistas da FFUL, através de Trabalhos de Investigação e de Revisões de Conjunto.

A nível da pré-graduação colabora há mais de 10 anos com a Associação de Estudantes da FFUL para promoção de Cursos de Farmácia Prática, de Medicamentos não Prescritos, de Cuidados Farmacêuticos na Diabetes, de Cuidados Farmacêuticos na Hipertensão e de Cuidados Farmacêuticos na Asma e outras Afecções Respiratórias. Tem também colaborado com esta Associação de Estudantes na promoção de diversos Ciclos de Simpósios e de Workshops.

A nível da pós-graduação na FFUL, tem colaborado como docente e como coordenadora de Cursos de Pós-graduação e de Mestrado no âmbito de

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Cuidados Farmacêuticos (coordenação das disciplinas: Fontes de Informação em Cuidados Farmacêuticos, Cuidados Farmacêuticos em Doentes Cardiovasculares, Cuidados Farmacêuticos em Doentes Idosos, Farmacovigilância e Automedicação e Aconselhamento Farmacêutico; docência nas disciplinas de: Introdução aos Cuidados Farmacêuticos, Seguimento Farmacoterapêutico, e-learning, Introdução à Investigação). Em outros Cursos de Mestrado e Pós-graduações em Farmácia Comunitária e Farmácia Hospitalar foi coordenadora e docente de disciplinas cujo âmbito era análogo às apontadas. É coordenadora de Cursos de Aperfeiçoamento Pós-graduado, promovidos pelo Sub-grupo de Sócio-Farmácia de: Medicamentos não Prescritos, Cuidados Farmacêuticos no Doente Geriátrico, Cuidados Farmacêuticos no Doente Cardiovascular, e integra a equipa de docência no Curso de Aperfeiçoamento Pós-graduado de Seguimento Farmacoterapêutico.

Integra a equipa de docência do Curso de pós-graduação em Nutracêuticos, promovido pela FFUL. A nível de pós-graduação foi docente responsável de Farmacoterapia em 2 Cursos de Avaliação Económica do Medicamento promovidos pela FFUL e pelo Instituto Superior de Economia e Gestão (ISEG).

Colaborou na docência em 2 Cursos de Pós-graduação em Medicina Farmacêutica promovidos pela Faculdade de Ciências Médicas.

Tem apresentado diversos "posters" em Congressos Nacionais e Internacionais relativos a trabalhos de investigação em que tem estado integrada.

Orienta várias dissertações de Mestrado subordinadas ao tema de Cuidados Farmacêuticos e problemas relacionados com os medicamentos, no âmbito da Sócio-Farmácia.

Desde 2003 tem trabalhado na área de Assuntos Regulamentares como Perita de Relatórios Clínicos e não Clínicos para Autorização de Introdução no Mercado de Medicamentos (AIM) em modelo CTD e em Pareceres diversos para a Indústria Farmacêutica.

Desde 1984 a 2003 foi Directora Técnica do Centro de Documentação e de Informação de Medicamentos da Associação Nacional das Farmácias, Lisboa (ANF), que criou em 1984.

De 2003 a 2006 foi Directora Científica da ANF. De 1984 a 2006 criou e promoveu Campanhas de Saúde para implementação nas Farmácias.

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Desde 1989 até 1999 criou e desenvolveu um Programa de Cuidados com o doente diabético em Portugal, aprovado e integrado no Programa Nacional de controlo do diabético do Ministério da Saúde.

Desde 1993 até 2003 teve responsabilidades Europeias através das quais criou e promoveu um Programa de Cuidados com o doente diabético nos países Europeus integrados na OMS Europa e no EuroPharm Forum, integrado no Programa Europeu Declaração de St. Vincent, promovido pela OMS Europa e pela Federação Internacional de Diabetes (IDF) Europa.

Promoveu dezenas de Cursos de formação para actualização na área da Diabetes destinados à integração dos farmacêuticos no Programa e, sua actualização científica.

Integrou o Grupo de Trabalho das Boas Práticas de Farmácia Comunitária, tendo sido responsável pela Norma de Informação ao Doente, o Grupo de Trabalho das Boas Práticas de Farmácia Hospitalar no grupo da Informação sobre Medicamentos e os Grupos de Trabalho no Infarmed de Consenso nas situações de Automedicação.

Desenvolveu vários trabalhos de investigação que apresentou em Congressos Nacionais e Internacionais.

Criou e desenvolveu a Delegação Portuguesa da Organização Ibero-LatinoAmericana (OFIL).

Publicou centenas de artigos de revisão terapêutica em publicações periódicas nacionais.

A nível de publicações, criou e foi Directora Técnica de um Boletim bimestral designado Boletim Cedime Informação, durante 13 anos, até 2003 (altura em que a edição terminou) e criou um serviço de publicação de folhetos de informação ao público sobre medicamentos, desde 1985 até 2006.

Apresentou centenas de palestras, comunicações a apresentou diversos cartazes em Congressos Nacionais e Internacionais.

Publicou diversos artigos em publicações Internacionais.

Criou, desenvolveu, manteve e validou os ficheiros técnico-científicos dos medicamentos nos ficheiros comerciais e técnicos dos Sistemas Informáticos das Farmácias, Sifarma e Sifarma 2000, para os quais criou um sistema de codificação e de aprovação dos produtos de parafarmácia e foi Perita para avaliação dos processos de produtos de parafarmácia para codificação e integração nos sistemas informáticos das Farmácias, Sifarma e Sifarma 2000.

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Integrou o Grupo Coordenador de Formação Contínua promovido pela Ordem dos Farmacêuticos, Faculdades de Farmácia e ANF no âmbito da Farmácia Clínica.

Foi Formadora nos Cursos de Formação Contínua promovidos pela Ordem dos Farmacêuticos, Faculdades de Farmácia e ANF e por outros cursos promovidos pela ANF, e foi formadora nos Cursos de Formação Contínua à distância, em suporte de papel, CD-ROM e e-learning, promovidos pela Ordem dos Farmacêuticos, Faculdades de Farmácia e ANF e por outros cursos promovidos pela ANF. Foi responsável pela qualidade técnico-científica de projectos, trabalhos de investigação, publicações, formação contínua e formação à distância desenvolvidos pela ANF. Foi autora ou co-autora e coordenadora científica de alguns livros, designadamente "Diabetes" (3 edições), Medicamentos Não Prescritos" (2 edições), "Glossário Farmacêutico" (2 edições), "Manual de Boas Práticas de Farmácia", "Boas Práticas de Farmácia Hospitalar", "Administração de Medicamentos.

Aspectos Práticos", "Manipulados em Pediatria", entre outros.

Desde 1975 até 1986 foi Técnica Superior de Saúde nos Serviços Farmacêuticos do Hospital de Santa Maria, Lisboa, com funções de Farmacêutica Clínica nos Serviços de Medicina 1 e UTIC. Após o estágio obteve a classificação de 19 valores no Concurso Público Nacional como Farmacêutica Hospitalar.

Nos serviços onde desempenhou as funções de Farmacêutica Clínica desempenhou, entre outras actividades, o apoio às equipas médicas e de enfermagem para melhoria do uso do medicamento, na sua formação pós-graduada, em trabalhos de investigação, na elaboração de Protocolos Terapêuticos e Normas de Prescrição.

Apresentou inúmeras palestras em Encontros Médicos e Farmacêuticos a nível Nacional e Internacional.

Realizou estágios na Bélgica, Holanda e Espanha em Centros de Informação de Medicamentos e participou no XV Curso de Iniciation a la Farmacia Clinica, em Barcelona, reconhecido pela Sociedade Europeia de Farmácia Clínica.

Participou na organização de Cursos, Congressos, Seminários e outros Encontros destinados a Farmacêuticos, isoladamente ou como membro de Comissões Organizadoras, a nível nacional e internacional.

Organizou dezenas de Cursos, Seminários e outros Encontros destinados a Estudantes de Ciências Farmacêuticas, como membro de Comissões Organizadoras, a nível nacional e internacional como FIP e Sociedade Europeia de Farmácia Clínica, entre outros.

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Foi Membro de Júri de Concursos da Direcção Geral dos Hospitais para Farmacêuticos Hospitalares e Estágio em Farmácia Hospitalar.

Fez a Coordenação técnico-científica da equipa de autores de publicações periódicas (Boletim Cedime Informação, durante 13 anos) e de diversos livros.

Coordenou técnico-cientificamente da equipa de farmacêuticos que elaboraram e validaram a informação científica incluída nos Sistemas Informáticos das Farmácias, Sifarma e Sifarma 2000.

Foi responsável pela criação e implementação do Programa de Cuidados com a Diabetes, FarmaDiaβ, a nível nacional e a nível Europeu.

Foi Membro do Grupo de Trabalho para o Programa Nacional de Prevenção e Controlo da Diabetes Mellitus, da Direcção Geral de Saúde, que criou o Programa Nacional da Diabetes Criou e dirigiu a Delegação Portuguesa da Organização Farmacêutica Ibero-Latino Americana (OFIL), em 1987 até 1992. É Membro do Conselho Geral a Fundação Portuguesa de Cardiologia, foi Membro do Conselho Científico da Genomed desde 2004 até Dezembro de 2006, é Membro Sociedade Portuguesa de Cardiologia, desde 1982, da Sociedade Portuguesa de Hemorreologia, desde 1983, da Sociedade Europeia de Farmácia Clínica (ESCP), desde 1984, da Federação Internacional de Farmácia (FIP), Secção de Informação, desde 1985, Organização Farmacêutica Ibero Latina Americana (OFIL), desde 1987, da Ordem dos Farmacêuticos, Colégio de Farmácia Hospitalar, da Sociedade Portuguesa de Diabetologia (SPD), desde 1996, da International Diabetes Federation (IDF) desde 1997, da Sociedade de Ciências Farmacêuticas, desde 1998, da American College on Clinical Pharmacy (ACCP), desde 1999, do Pharmaceutical Care Network Europe (PCNE) em representação da FFUL, desde 2005.

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Introdução Desde que o filósofo Holandês Baruch Spinoza, no século XVII, considerou a dor como um demónio, muito se tem aprendido sobre a dor. Esta aprendizagem contou com a contribuição do conhecimento das estruturas do Sistema Nervoso Central (SNC) e a condução eléctrica, assim como o conhecimento dos "gates", desde a década de 60 do século XX. Relativamente ao tratamento da dor, já há 5.000 anos se utilizava o ópio e no século XVIII foi extraído da casca de árvore do salgueiro, o ácido acetilsalicílico, utilizado no alívio da dor 1. Apesar da evolução do conhecimento considera-se que ainda não são tomadas as medidas adequadas ao seu controlo, como prova um estudo realizado a nível da Europa, designado Pain in Europe que envolveu 46.000 indivíduos de 16 países. Este estudo, ao qual Portugal não aderiu, permitiu compreender a dor na Europa e abrir caminho para recomendações sobre a terapêutica da dor crónica, suportada por milhões de indivíduos 1. Segundo este estudo, a dor crónica afecta cerca de 19% dos Europeus, sendo a prevalência mais elevada na Noruega (1 em 4 adultos) e menor em Espanha (11%). Dois terços das pessoas que possuem dor crónica a sua intensidade é moderada e 1/3 dor grave e as situações mais frequentemente referidas são as dores de costas (24%), sendo a principal causa a artrite/osteoartrite (35%). Dos indivíduos com dor crónica possuem-na há mais de 7 anos e 21% possuem a dor há 20 ou mais anos. Um terço dos doentes sofrem durante todo o dia e todos os dias do ano enquanto o tempo necessário para conseguir o controlo adequado, em 50% das pessoas, foi de mais de 2 anos. Um terço dos inquiridos consideram que a dor é de tal forma que sentem que "não aguentam mais", sendo que a dor lhes afecta a vida, com impacto no trabalho e família, causando frequentemente depressão, 2/10 perdeu o emprego por causa da dor, outros referem que faltam anualmente 15 dias por ano ao trabalho por causa da dor. Um em cada 5 indivíduos com dor crónica têm o diagnóstico de depressão como sua consequência, sendo Espanha o país com uma prevalência mais elevada (29%) seguida da Noruega (28%) sendo na Dinamarca, a mais baixa. Até metade dos indivíduos com dor crónica referem falta de descanso, sensação de falta de apoio ou incapacidade em pensar ou de ter uma vida normal e, cerca de 40% refere que a dor lhes afecta as actividades diárias desde o levantar, transportar pesos, exercício e sono. Quase um em cada 6 indivíduos refere que a dor por vezes lhes dá vontade de morrer. O problema de isolamento social parece ser mais agudo em França, atingindo 39% de indivíduos que se sentem incapazes de discutir a sua dor 1. Apesar de doentes referirem na sua maioria satisfação com os seus médicos, só 23% foram consultados por especialistas em dor e só 1 em 10 foram avaliados através da escala da dor. Cerca de 1/3 acredita que o médico não sabe como controlar-lhes a dor e ¼ menciona que só raramente o médico lhes avalia os sintomas dolorosos 1.

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Os doentes com dor crónica referem que o alívio da sua dor poderia ser melhorada e quase 2/3 considera que a dor por vezes é controlada inadequadamente. De um modo geral os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) que não requerem receita médica são os medicamentos mais utilizados (55%), seguidos do paracetamol (43%) e dos opióides fracos (13%). Os opióides fortes não são praticamente usados em Itália e Espanha, enquanto no Reino Unido e Dinamarca são usados mais frequentemente. A Finlândia é o país que utiliza mais frequentemente as terapêuticas alternativas (91% dos doentes com dor crónica) enquanto Espanha é o país que menos os utiliza (56%). Quase 1/3 dos doentes referem que não lhes foram indicados novos métodos para controlar melhor a dor 1. Os resultados deste estudo abriram caminho para novas intervenções e recomendações na terapêutica da dor 1.

De acordo com a DGS (2001) a dor é um fenómeno complexo nas suas vertentes biofisiológicas, bioquímicas, psicossociais, comportamentais e morais, que importa ser entendida. A dor resulta de impulsos nóxicos exacerbados ou da sua ausência 2. A DGS refere ainda que a dor, pela sua frequência e potencial para ocasionar incapacidade, constitui um problema de saúde pública, que justifica uma actuação planeada, organizada e validada cientificamente pela Associação Portuguesa Para o Estudo da Dor, através da implementação de um Plano Nacional de Luta Contra a Dor, modelo organizacional dos serviços de saúde e de orientações técnicas para promover as boas práticas profissionais na abordagem da dor 2. O Grupo de Trabalho para o Estudo da Dor da DGS aplicou em 1999 um questionário aos hospitais da rede pública oficial do continente português (excepto nos hospitais psiquiátricos) para diagnóstico da situação em Portugal, quanto ao tratamento da dor crónica e da dor aguda pós-operatória. Dos resultados preliminares foi concluído que em 39,1% dos hospitais, há unidades funcionais com actividade em dor crónica distribuídas pelos vários tipos de Unidades 2.

Para a abordagem da dor é recomendada a formação dos profissionais conforme o Core Curriculum for Professional Education in Pain, editado pela International Association for the Study of Pain - IASP e o Report on the Working Party on Standards and Education, editado pela Federação Europeia dos Capítulos da IASP - EFIC 2. Em Portugal as Orientações Técnicas publicadas pela DGS em 2001 dirigem-se essencialmente a anestesistas, à dor peri-operatória e dor crónica considerando as suas elevadas prevalências 2.

A DGS define dor crónica como uma dor prolongada no tempo, normalmente com difícil identificação temporal e/ou causal, que causa sofrimento, podendo manifestar-se com várias características e gerar diversos estádios patológicos e a dor peri-operatória como a dor presente num doente cirúrgico, de qualquer idade, e em regime de internamento ou ambulatório, causada por doença pré-existente, a uma intervenção cirúrgica ou à conjugação de ambas. A dor

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peri-operatória insere-se assim, paradigmaticamente no conceito de dor aguda, tal como a IASP a definiu: dor de início recente e provavelmente limitada no tempo, havendo definição temporal e/ou causal 2. Em 2003, a DGS publicou uma Circular Informativa relativa à Dor considerando-a como o 5º Sinal Vital, sendo uma Norma de Boas Práticas, no âmbito dos serviços prestadores de cuidados de saúde, as seguintes medidas 3: 1. O registo sistemático da intensidade da dor; 2. A utilização, para mensuração da intensidade da Dor, de uma das escalas validadas internacionalmente: "Escala Visual Analógica" (convertida em escala numérica para efeitos de registo), "Escala Numérica", "Escala Qualitativa" ou "Escala de Faces"; 3. A inclusão na folha de registo dos sinais e sintomas vitais, em uso nos serviços prestadores de cuidados de saúde, de registo da intensidade da dor 3.

Patofisiologia da Dor A dor é uma sensação desagradável localizada numa parte do corpo. Qualquer dor moderada a grave se associa a ansiedade e à necessidade de a controlar rapidamente. A dor possui 2 componentes, a sensorial e a emocional e envolve mecanismos locais e centrais 4. Perifericamente, os corpos celulares dos neurónios sensoriais primários localizam-se na raiz do gânglio dorsal na vértebra, o axónio primário aferente ramifica-se para o cordão espinal e para o tecido enervado. A classificação dos neurónios aferentes primários depende do diâmetro, grau de mielinização e da velocidade de condução, sendo as fibras mais largas as A-beta, que estão presentes nos nervos da pele independentes da dor. As fibras aferentes de diâmetro inferior e mielinizadas, as A-delta e as não mielinizadas (fibras C), que se encontram na pele e estruturas somáticas profundas e viscerais, sendo que a maioria destas fibras aferentes A e C respondem com intensidade máxima só a estímulos dolorosos e produzem uma experiência subjectiva à dor, o que as define como nociceptores aferentes primários (receptores da dor), deixando de haver dor quando são bloqueados 4, 5. Quando é aplicado um estímulo intenso, repetido e prolongado nos tecidos inflamados ou lesionados, o limiar de activação dos nociceptores baixa, ocasionando o mesmo efeito com estímulos de menor intensidade. Este efeito de sensibilização relaciona-se com mediadores inflamatórios: bradiquininas, factor de crescimento do nervo, algumas prostaglandinas (PGs) e leucotrienos, e contribui para a rigidez, dor e hiperalgesia 4.

Os nociceptores aferentes primários possuem neurofunções e a maioria possui

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mediadores neuropeptidos libertados das suas terminações periféricas, como a substância P, que é um potente vasodilatador, desgranula os mastócitos têm propriedades quimioatractivas dos leucócitos e aumenta a produção e libertação de mediadores da inflamação. Estes nociceptores actuam também na protecção tecidular através das suas funções neuro-efectoras 4. A nível central, os axónios dos nociceptores primários aferentes entram no cordão espinal via raiz dorsal, transmitindo os sinais da dor ao cérebro. A estimulação dos neurónios aferentes liberta neurotransmissores, sendo o principal, o glutamato que excita rapidamente o corno dorsal dos neurónios. São também libertados péptidos, incluindo a substância P e o péptido relacionado com o gene da calcitonina, que ocasionam uma excitação lenta e de longa duração.

O axónio de cada neurónio aferente primário contacta com muitos axónios espinais e cada neurónio espinal recebe informação aferente de muitos aferentes primários. A convergência de informação num único neurónio de transmissão de dor tem subjacente o fenómeno de dor. Devido a esta convergência e ao facto dos neurónios espinais serem mais frequentemente activados pela informação da pele, a actividade evocada pelos neurónios espinais provenientes das estruturas mais profundas são mal localizadas pelo doente e dirigidas para um local que é aproximadamente coincidente com a região cutânea enervada pelo mesmo segmento espinal. A deslocação espacial da sensação da dor a partir do local lesionado é designada pela dor reflexa.

A maioria dos neurónios espinais contacta com os nociceptores aferentes primários e enviam os seus axónios para o tálamo contra-lateral, que formam o tracto espinotalâmico contra-lateral que contacta com o cérebro por diversas vias, indispensáveis para a sensação da dor, cujas interrupções ocasiona deficiência na dor e na distinção de temperatura 4, 5. Os sinais são depois enviados para o córtex e outras regiões cerebrais para processamento da informação e interpretação 4, 5. A dor produzida por lesões de magnitude análoga varia inter-individual e intra-individualmente. O cérebro humano possui receptores opióides e opióides endógenos como as encefalinas e a beta-endorfina. Este sistema opióide endógeno é activado por dor e/ou medo prolongado, sendo libertados os opióides endógenos após uma cirurgia ou em doentes submetidos a placebo 4.

As lesões nas vias nervosas centrais ou periféricas da dor alteram a sensação da dor e podem ocasionar dor sem que exista lesão. Por exemplo, a lesão nervosa periférica pela neuropatia diabética ou a lesão das vias aferentes primárias como no herpes zóster podem ocasionar uma dor reflexa para uma região corporal enervada pelos nervos lesionados e, embora mais raramente, a dor também pode ser produzida por lesão do SNC (espinotalâmico e tálamo).

Estas dores neuropáticas são graves e praticamente intratáveis pela terapêutica padrão 4. Estas dores neuropáticas podem traduzir-se em sensações raras de ardor, latejar ou choque eléctrico sendo característica a existência de uma

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deficiência sensorial na área dolorosa. Pode também ocorrer uma alteração da homeostase dos processos excitatórios e inibitórios que conduzem a hiperalgesia (dor aumentada como resposta a um dado estímulo nóxico) ou a alodinia (dor como resposta a um estímulo normal não nóxico) 4, 5. Em suma, a dor envolve mecanismos periféricos e centrais sendo modulada por neurotransmissores excitatórios e inibitórios, libertados por acção de estímulos físicos, químicos, psicológicos e outros 5.

A sensação dolorosa ou nocicepção envolve 4 fases: transdução, transmissão, modulação e percepção 5. Com a transdução, o estímulo nóxico é transformado em sinais eléctricos a nível do receptor periférico, sendo libertados a partir dos locais lesionados substâncias como: histamina, bradiquinina, serotonina, PGs e a Substância P, substâncias que activam ou sensibilizam os nociceptores.

A serotonina modula, por sua vez, a libertação periférica de neuropeptidos aferentes responsáveis pela inflamação neurogénica, como a substância P, péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRI) e a neuroquinina 5.

Na fase de transmissão, os sinais eléctricos são transmitidos através das membranas neuronais, sendo as PGs e os mediadores inflamatórios os responsáveis pela alteração da permeabilidade das membranas, ocasionando influxo de sódio e efluxo de potássio com despolarização das membranas.

A transmissão efectua-se através das fibras A-delta e C, em que as primeiras são responsáveis pela transmissão rápida e alertam o doente para a lesão, libertando o aminoácido (AA) excitatório glutamato, que activa os receptores do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil isoxazol-4-propiónico (AMPA) 5, contrariamente, as fibras C, de transmissão lenta, também libertam AA excitatórios como o glutamato e aspartato e péptidos como a substância P, neuroquinina A, somatostatina, galamina e o CGRI, cujas funções são mal conhecidas 5. Esta dor relacionada com a transmissão através das fibras C é conhecida pela Segunda por surgir após a de transmissão pelas fibras A-delta e apresenta-se como uma dor difusa, com sensação de queimadura, ardor e mal localizada 5. A fase de modulação ocorre rapidamente, com a libertação, pelos neurónios que partem do tálamo e cérebro, dos neurotransmissores inibitórios: noradrenalina, serotonina, GABA (ácido gama-aminobutírico), endorfinas e encefalinas 5.

Finalmente a percepção, consiste na toma de consciência da dor sendo a fase final da cascata da dor, que envolve o processo nociceptivo, fisiológico e a resposta emocional, que contribuem para a sensação experimentada pelo doente 5.

Classificação e avaliação da dor A classificação da dor pode basear-se na sua duração, causa, localização e evolução clínica. A dor de curta duração ou aguda resulta de uma agressão

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e constitui um mecanismo de alerta e de defesa, enquanto a de longa duração ou crónica pode ocasionar alterações prolongadas no SNC e é considerada como doença 5.

Tendo em conta que a intervenção terapêutica deve basear-se nas características da dor, principalmente quanto à sua intensidade, existem várias escalas de avaliação da dor, que estabelecem graus de 0 a 10, sendo 10, o valor correspondente à maior intensidade e 0 à ausência de dor. Nas figuras abaixo representam-se algumas das escalas utilizadas. A escala visual analógica usa valores de 1 a 100 5,6.

Figura 1 - Escala visual analógica numérica da dor 6.

A escala de sorrisos abaixo, permite que o doente escolha a expressão facial de acordo com a intensidade da sua dor. O choro corresponde à máxima intensidade e o sorriso à ausência de dor. Esta escala permite a sua utilização em crianças e pessoas com dificuldades de compreensão 6.

Figura 2 - Escala de sorrisos de avaliação da dor 6

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A localização da dor pode ser referida mais objectivamente pelo recurso ao diagrama corporal, em que o doente assinala o local onde lhe dói (fig. nº3), conforme exemplificado na figura nos 3 e 4 5, 6.

Figura 3 - Diagrama corporal para o doente assinalar o local da dor

Figura 4 - Sinalização sobre a localização da dor 6

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Intervenção da OMS e guidelines terapêuticas Tendo sido verificado que a maioria dos casos de dor estão mal controlados qualquer que seja o país e conhecendo-se as implicações da dor, a OMS em 2007 publicou os resultados de um estudo no sentido de se avaliar da necessidade da criação de Guidelines que orientem os profissionais nas suas intervenções efectivas para o controlo da dor 7. As conclusões deste estudo que aplicou o método de Delphi resumem-se seguidamente com as opiniões da maioria dos peritos em dor 7: 1. Todos os respondentes concordaram que a OMS deve ter um papel activo na criação e revisão de Guidelines para o controlo da dor 7; 2. As Guidelines da OMS para a dor do cancro em adultos e crianças são largamente utilizadas. Estas Guidelines chamam à atenção para o uso de opióides e têm promovido mudanças de abordagem terapêutica.

Considera-se importante a sua actualização para a inclusão dos novos opióides e outros analgésicos, adjuvantes da terapêutica da dor, diferentes abordagens e novas modalidades terapêuticas não farmacológicas 7; 3. Tal como na dor oncológica também os outros tipos de dor devem ser tratados efectivamente sendo necessário mudar a opinião da sociedade, dos profissionais, dos políticos e a regulamentação da abordagem da dor. As novas Guidelines devem dirigir-se a outros tipos de dor e a todos os profissionais (clínicos gerais, enfermeiros, farmacêuticos), políticos, agências reguladoras e administrativas, para legitimar o uso de opióides e melhorar a prática clínica. Salienta ainda, a necessidade de chamar à atenção entre o uso adequado de opióides e a prevenção do seu abuso garantindo o acesso adequado 7; 4. As Guidelines da OMS são essenciais para ajudar os governos e o desenvolvimento do uso de opióides e não opióides assim como da terapêutica adjuvante. São necessários mais esforços da OMS e do International Narcotics Control Board (INCB) para garantir a disponibilidade legal de analgésicos opióides em todo o Mundo 7; 5. As Guidelines da OMS devem ser baseadas nos seguintes princípios: a. Todos os tipos de dor: nociceptiva, neuropática, psicogénica, considerando todas as dimensões (física, psicológica, emocional e espiritual);

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b. Grupos etários: orientando a abordagem para recém-nascidos/ crianças, adultos e idosos, dadas as suas diferenças quanto ao tipo de dor, avaliação, efectividade e escolha do fármaco ou abordagem não farmacológica; c. Categorias da dor: as Guidelines devem abranger a dor Aguda, Crónica Maligna e Crónica não Maligna, incluindo ainda situações clínicas específicas e de recursos limitados; d. Número de Guidelines: pelo menos em número de 3 para o adulto considerando aspectos específicos para as crianças; e. Guidelines para doentes com cancro e HIV: devem ser específicas para estes doentes e também abranger outras situações de risco de vida, integradas numa abordagem holística e em articulação com os especialistas; f. Processo operacional: deve ter em atenção a disponibilidade e os custos; g. Uso de Guidelines existentes: havendo Guidelines criadas por organizações de referência em cada país, elas podem ser utilizadas; h. Documento único: os respondentes ao questionário que deu origem a estas orientações consideram que as Guidelines da OMS devem estar num único documento que envolva todos os tipos de dor, grupos etários, abordagens e tipos de doentes; 6. As Guidelines da OMS devem ser actualizadas regularmente, devem ser flexíveis e expansíveis para a inclusão de novas abordagens terapêuticas e de acordo com os diferentes níveis de cuidados de saúde, encorajando o uso de terapêutica de custo reduzido; 7. Devem envolver todos os profissionais de saúde para que sejam consideradas propriedade de todos. O papel do farmacêutico e do enfermeiro é crucial e devem ser considerados nas Guidelines da OMS. Todos os profissionais devem ser educados quanto às boas práticas de controlo da dor; 8. Devem abordar as barreiras para a aplicação das Guidelines e a forma de as ultrapassar; 9. Abordar ainda os cuidados a seguir no armazenamento dos medicamentos para garantir a sua estabilidade e a distribuição legal e segura de substâncias sujeitas a controlo;

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10. Devem ainda incluir estratégias de aplicação das Guidelines e para a aderência dos profissionais 7.

A OMS orienta a terapêutica da dor e salienta que deve ser considerada a situação clínica para a selecção do tratamento a utilizar com ajuste em função das necessidades do doente 5. A terapêutica da dor crónica deve ser efectuada "pelo relógio", isto é, com intervalos de tempo regulares, administrando-se uma dose adicional quando surge a dor eruptiva, isto é, quando surge um agravamento ocasional da dor, porque a OMS considera que a terapêutica analgésica só em SOS pode conduzir à toma de doses demasiadamente elevadas nas 24h com o aparecimento de toxicidade 5. A dor aguda pós-operatória pode ser tratada com opióides sendo a redução da dose efectuada posteriormente 5.

Cuidados com o doente Frente a um doente com dor, é necessário avaliá-lo em várias dimensões, designadamente a localização, qualidade e intensidade da dor. É também útil saber o que a agrava e melhora, bem como os sintomas que a acompanham.

Para obter esta informação, devem ser colocadas várias perguntas ao doente, tais como: Onde é a dor? Como descreve a dor? Que outros sintomas tem?

Qual é a intensidade da dor? Está a tomar analgésicos? Tem alergias a algum medicamento? 8 No caso de dor crónica ou recorrente deve ainda ser perguntado: Quando é que a dor começou? Há quanto tempo tem a dor? A dor é contínua? Se a dor não for contínua, durante quanto tempo permanece? O que ocasiona a dor e o que a agrava? O que ajuda a dor a aliviar? Tem outros sintomas durante a dor ou após o seu alívio (náuseas, vómitos, perturbação da visão, tonturas, taquipneia)? A dor afecta o sono, a alimentação, o trabalho e outras actividades? O que faz habitualmente para aliviar a dor? 8 Frente a um doente com dor, o profissional deve manifestar-lhe apoio para que ele perceba que compreendeu o seu problema, que o ouviu com atenção e interesse e que actua para o alívio da dor antes que ela se torne mais intensa.

A dor mantida requer uma terapêutica mantida administrada com intervalos regulares de tempo para que os níveis séricos dos medicamentos se mantenham juntamente com a sua efectividade 8.

Resposta dos doentes à dor As pessoas respondem de forma diferente à dor. Por exemplo, uma mulher em trabalho de parto consegue suportar melhor a dor, enquanto uma pessoa com

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lombalgias pode desesperar se a dor não aliviar e há doentes que aprender a gerir e a suportar melhor a dor. Há a considerar ainda que há doentes muito queixosos e outros pouco, uns pretendem alívio rápido e outros são mais tolerantes 8.

Dor aguda É uma dor que surge após uma lesão, é autolimitada e desaparece com a lesão.

Uma dor aguda pode ser considerada como benéfica por constituir um alerta.

Associa-se a uma resposta ao stresse, com elevação da pressão arterial, aumento da frequência cardíaca, midríase e frequentemente a uma contracção muscular local 4. Quando uma dor aguda não é tratada conduz a uma resposta hormonal com alterações metabólicas e circulatórias, manifestando-se taquipneia, taquicardia, alargamento da pressão de pulso e aumento da actividade do sistema nervoso simpático (SNS), conduzindo ainda à libertação de corticosteróides e à alteração da resposta imunológica 5. Esta dor é frequentemente agravada pela ansiedade que gera e por espasmos musculares reflexos secundários 5. Há recomendações para que as dores agudas sejam tratadas energicamente 5.

Dor crónica Pode ser contínua ou episódica e não é benéfica 5. A DGS define dor crónica como uma dor prolongada no tempo, normalmente com difícil identificação temporal e/ou causal, que causa sofrimento, podendo manifestar-se com várias características e gerar diversos estádios patológicos 2. Esta dor pode ser neurogénica, nociceptiva, psicológica e idiopática. É uma dor destrutiva, degrada a qualidade de vida do doente, altera as suas capacidades funcionais, afecta o bem-estar psicológico e espiritual, as relações interpessoais, promove o afastamento social, perturba o sono, altera o apetite, ocasiona depressão e perturbações psicomotoras 5.

A dor crónica pode ser maligna ou não maligna e pode ser contínua ou intermitente 5. Quando grave, a American Pain Society recomenda a administração de opióides 7.

Terapêutica da dor aguda Idealmente, o alívio da dor aguda consiste na remoção o agente causal, no entanto são muitas as situações em que a abordagem analgésica deve ser instituída imediatamente antes do diagnóstico etiológico e de ser possível a remoção do agente causal 4. Quando a dor é grave está indicada a administração de opióides enquanto os AINEs estão indicados na dor ligeira a moderada 5.

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Embora seja considerado como princípio básico o uso de AINEs no controlo da dor ligeira a moderada e o dos opióides para a dor moderada a grave, existem diferenças entre estes 2 principais grupos de analgésicos, que são resumidas na tabela nº 1 onde se destaca fundamentalmente o facto de os AINEs não serem efectivos na dor visceral e o facto de possuírem efeito anti-inflamatório, antipirético e antiagregante plaquetário.

Acção Farmacológica Não opióides Opióides Local de acção Preferencialmente periférica Preferencialmente central Eficácia Moderada Marcada Indicações Cefaleias, artralgias, mialgias Dores viscerais Dores intensas Outras acções Antipirético, anti-inflamatório, Narcose, sono, dependênantiagregante (excepto para cia, tolerância o paracetamol que só possui efeito antipirético) Tabela 1 - Principais características que distinguem os analgésicos opióides dos não opióides Terapêutica da dor crónica O controlo da dor crónica constitui um desafio dadas as dificuldades que se colocam e a necessidade de actuar a nível dos aspectos emocionais e intelectuais presentes. De um modo geral o diagnóstico da dor é difícil e a procura de uma causa orgânica nem sempre tem êxito, havendo diversos factores que a podem causar, exacerbar e perpetuar 4.

Considera-se que a dor crónica é frequentemente sub-tratada e como sendo diversas as causas deste sub-tratamento, designadamente 5: 1. Diagnóstico inadequado ou etiologia desconhecida; 2. Incompreensão da farmacologia e/ou da farmacocinética dos medicamentos; 3. Tratamento inadequado das reacções adversas; 4. Receio da adição pelos opióides; 5. Estabelecimento de objectivos terapêuticos não realísticos;

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6. Polimedicação irracional; 7. Barreiras por parte do doente; 8. Incompreensão da fisiopatologia da dor 5.

A dor pode ser primária, quando causada por uma doença como artrite, enxaqueca, cancro, fibromialgia, neuropatia diabética, entre outras, pode ser secundária a factores que a prolongam após ter sido iniciada por uma doença, como a dor por lesão de nervos, actividade simpática e contracção reflexa dolorosa de músculos e ainda, pode estar relacionada com factores psicológicos que exacerbam uma dor ou que a causam 4. Na terapêutica da dor crónica, para além da terapêutica medicamentosa recomenda-se que sejam consideradas intervenções cognitivas (relaxação, auto-hipnose, terapêutica psiquiátrica), manipulação física (calor, frio, massagem, estimulação eléctrica, acupunctura, terapêutica física), cirurgia (descompressão espinal e libertação do nervo) e, quando necessário o uso de adjuvantes da terapêutica pode ser conveniente.

A avaliação de um doente com dor crónica deve ser dirigida ainda a aspectos emocionais, dado que esta se acompanha frequentemente de depressão.

Nestas circunstâncias, os doentes devem ser interrogados quanto a alterações do humor, apetite, perfil do sono e actividades diárias utilizando questionários simples resumindo, a avaliação de doentes com dor crónica requer avaliação emocional e orgânica 4.

Após avaliação do doente, são estabelecidos os objectivos para o tratamento, que podem incluir, para além do alívio da dor, a melhoria do padrão do sono, a capacidade de regressar ao trabalho, etc. Note-se que, mesmo as dores consideradas intratáveis possuem a possibilidade de abordagens não farmacológicas adjuvantes reservadas para doentes que não respondem aos medicamentos instituídos 4.

AINES Os AINEs possuem eficácia análoga existindo ligeiras diferenças quanto à potência 9, sendo que as principais diferenças se relacionam com o perfil de segurança e com a relação custo-eficácia. Por exemplo, o uso do cetorolac está limitado pelos seus efeitos a nível renal e gastrointestinal 9. Alguns estudos, que não incluíram os inibidores das COX-2, consideram que a indometacina, a tolmetina e o meclofenamato são os que possuem maior toxicidade enquanto o ácido acetilsalicílico e o ibuprofeno são os mais seguros 9. Os AINEs e o paracetamol são utilizados para situações análogas e possuem mecanismo de

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acção análogos inibindo a cicloxigenase (COX), embora o paracetamol requeira doses mais elevadas para obter este efeito. A sua efectividade observa-se na dor ligeira a moderada sendo por isso dos fármacos mais utilizados na analgesia 4. As formas injectáveis de cetorolac e de paracetamol permitem a utilização na dor aguda grave, obtendo-se um efeito análogo ao dos opióides com início de acção rápido 4. Há 2 tipos de COX, a 1 e a 2, em que a COX-1 é constitutiva, existindo nos tecidos (estômago, rim, plaqueta, intestinos, etc.) independentemente da existência de um processo inflamatório enquanto a COX-2 é indutiva, formando-se nos locais inflamados, pelo que os AINEs selectivos da COX-2 são menos agressivos para a mucosa gástrica do que os inespecíficos de COX e não afectam a coagulação, o que lhes confere utilidade no controlo da dor pós-operatória, desconhecendo-se contudo se os inibidores da COX-2 possuem menos efeitos secundários sobre os rins 4. Foi demonstrado que alguns dos inibidores da COX-2 possuem aumento de risco cardiovascular, como o celecoxib e valdecoxib o que os contra-indica no período após um bypass coronário, devendo ser utilizados com precaução quando há risco cardiovascular 4.

Na figura nº 5 representa-se esquematicamente a sequência de reacções que conduzem à formação das COX e a sua inibição.

Quimicamente, a maioria dos AINEs são derivados de ácidos e pertencem a grupos diferentes, resumindo-se os mais utilizados na tabela nº 2 9.

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Salicílico Enólico Pirazolonas Pirazolinedionas Oxicans Acético Indolacético Pirrolacético Fenilacético Piranoilindolacético Propiónico Antranílico Nicotínico Sulfanilamidas Alcanonas Paraminofenóis

Ácidos

ácido acetilsalicílico dipirona (metamizol) fenilbutazona piroxicam, lornoxicam

Não ácidos

indometacina cetorolac diclofenac etodolac naproxeno ácido mefenâmico clonixina nimesulida nabumetona paracetamol

Tabela 2 - AINEs e respectivos grupos químicos

Mecanismo de acção dos AINES Os AINEs ocasionam analgesia através de um conjunto de acções, designadamente por actuarem no conjunto das células e mediadores da inflamação, reduzirem a capacidade de adesão dos leucócitos ao endotélio, inibirem o aumento da expressão de algumas moléculas de adesão celular às células endoteliais activadas, parece contudo que a actividade dos AINEs não se relaciona exactamente com a sua capacidade de inibição periférica da síntese das PGs 5. Embora o seu mecanismo analgésico não esteja completamente esclarecido, há autores que admitem que a nível central a analgesia envolve os receptores da Substância P e do glutamato juntamente com a inibição central da síntese de PGs, parecendo que o efeito é independente da inflamação 5,9. A duração do efeito analgésico dos AINEs não está relacionada com a respectiva semi-vida, provavelmente porque a analgesia depende do efeito do AINE a nível do SNC 5.

O seu efeito antiagregante plaquetário resulta do efeito inibidor da COX-1 e é variável com o AINE, podendo constituir uma limitação ao seu uso em determinadas circunstâncias, como no caso do pós-operatório e em doentes submetidos a anticoagulação. Este efeito resulta da inibição da síntese de TxA2, indutor da agregação plaquetária, sendo aproveitado na prática clínica como é o caso do ácido acetilsalicílico que é utilizado na prevenção do tromboembolismo cerebral e coronário, sendo o único AINE com efeito antiagregante irreversível como consequência da acetilação por ligação covalente à cicloxigenase.

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Reacções adversas gerais dos AINES De um modo geral, com a terapêutica ocasional, os AINEs não são muito agressivos para a mucosa gástrica, contudo o uso crónico causa irritação gástrica que pode ocasionar erosão, ulceração, hemorragia ou perfuração, sendo o ácido acetilsalicílico é o mais agressivo 4.

Podem ocasionar redução da função renal, em doentes de risco, ao diminuírem o fluxo sanguíneo renal em terapêutica prolongada. Este efeito está descrito para a indometacina, ibuprofeno, naproxeno, fenilbutazona, fenoprofeno, sulindac e tolmetina, sendo que o sulindac e a nabumetona são os que parecem causar menos problemas renais. Desconhece-se se a disfunção renal prévia aumenta a predisposição para este efeito dos AINEs, embora seja referido por alguns autores, como contra-indicação para o seu uso.

Está também descrito um aumento da pressão arterial pelo que a terapêutica prolongada, principalmente em doente hipertensos requer monitorização.

Na presença de lesão renal pelos AINEs, a administração de corticosteróides permite a recuperação renal. A toxicidade hepática está descrita com doses elevadas para alguns 4.

Características dos AINES Salicilatos Os salicilatos constituem um grupo cujo protótipo é o ácido acetilsalicílico (AAS).

O AAS inibe irreversivelmente a cicloxigenase por acetilação e com ela a síntese de endoperóxidos cíclicos e do tromboxano A2. O AAS é ainda capaz de sequestrar os radicais livres de oxigénio e a sua acção analgésica parece resultar da inibição periférica e a nível sub-cortical do estímulo doloroso.

A absorção oral do AAS processa-se no estômago e duodeno, rápida e completamente, sofrendo metabolismo a nível sanguíneo e tecidular pelas esterases que o hidrolisam e desdobram em ácido acético e ácido salicílico, que sofre conjugação. Transporta-se ligado à albumina por um processo saturável que aumenta a fracção livre quando em concentrações sanguíneas elevadas.

A eliminação renal do ácido livre é também saturável, podendo também eliminar-se sob a forma de derivados conjugados e a alcalinização urinária acelera a eliminação do ácido. A sua cinética é linear de 1ª ordem até 600 mg com uma semi-vida de 3-5 h. Doses superiores têm uma cinética mista com predomínio de 1ª ordem embora quando as doses são de 4 g ou mais, a semi-vida prolonga-se para cerca de 12 horas.

A analgesia consegue-se com doses de 500-600mg, sendo mais prolongada com doses superiores e, para manutenção do efeito analgésico, as tomas

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podem ser administradas com intervalos de 3-4 horas. Pode aproveitar-se o efeito analgésico em dores de etiologia variada como as dores musculares, vasculares, articulares, dentárias, pós-parto, etc. Pode ainda usar-se como anti-inflamatório em doses mais elevadas (4 g/d) e como antiagregante plaquetário em doses reduzidas, da ordem dos 100 mg/d.

A toxicidade gastrointestinal é a mais importante para o ácido acetilsalicílico.

As manifestações podem limitar-se a um simples mal-estar gástrico, reduzido pela ingestão do medicamento com bastante água, alimentos ou antiácidos, sacrificando estes 2 últimos, a velocidade de absorção do ácido acetilsalicílico sem alterar o teor absorvido. A gastrite que pode ocorrer pode ser induzida por 2 mecanismos: acção local do comprimido não desagregado sobre a mucosa gástrica ou efeito sistémico resultante da inibição da síntese das prostaglandinas protectoras da mucosa gástrica. Ocasionalmente, a agressão pode provocar úlcera gástrica ou duodenal, podendo ocorrer hemorragia gástrica, que pode manifestar-se apenas pela presença de sangue oculto nas fezes ou ser mais grave, ocasionando anemia. A toxicidade a nível do SNC pode surgir com doses elevadas, com manifestações que podem limitar-se a vómitos (por mecanismo central) ou pelo salicilismo, que surge com doses muito elevadas, manifestando-se com zumbidos, vertigens, perda auditiva e hiperpneia por acção estimulante medular directa, que é mais provável em pessoas sensíveis.

Doses tóxicas podem conduzir a alcalose respiratória como consequência do excesso de libertação de ácido carbónico de resposta à hiperpneia. Pode seguir-se a acidose metabólica, por acumulação do ácido salicílico e depressão do centro respiratório, que acumula também o ácido carbónico. Destaca-se ainda a redução da eliminação renal do ácido úrico em doses inferiores a 2 g/dia, hepatite na presença de lupus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, redução do índice de filtração glomerular na presença de doença renal e, depressão da função cardíaca, vasodilatação periférica, por efeito directo no músculo com doses tóxicas. Em doentes com asma e polipos nasais, o ácido acetilsalicílico predispõe para espasmo brônquico com crise asmática, reacção que pode ser cruzada com os outros AINEs, admitindo-se que este efeito resulte do aumento da síntese de leucotrienos, por inibição da acção da cicloxigenase sobre o ácido araquidónico (efeito dos AINEs) com aumento da sua disponibilidade para a actividade da lipoxigenase e síntese de leucotrienos, substâncias broncoconstritoras.

Paracetamol Também conhecido por acetaminofeno nos EUA é um derivado do p-aminofenol, metabolito da fenacetina. O seu efeito analgésico resulta da acção dupla, central com inibição da síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central e periférica, por bloqueio da geração do impulso doloroso por inibição da síntese de prostaglandinas e/ou por inibição das acções de outras

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substâncias sensibilizadoras dos receptores da dor, aos estímulos mecânicos ou químicos. O paracetamol exibe fundamentalmente efeitos analgésicos e antipiréticos embora esteja incluído no grupo dos AINEs, requerendo doses muito elevadas para manifestar efeito anti-inflamatório. Por administração oral a absorção do paracetamol é rápida e completa, reduzindo-se na presença de alimentos ricos em hidratos de carbono. Por via rectal, os excipientes do supositório condicionam a velocidade de absorção, sendo esta variável em função do fabricante. O pico do efeito do paracetamol surge entre a 1 e 3 horas após a toma oral e a sua semi-vida situa-se entre 1-4 h, sendo em média de 2 horas; está aumentada em doentes com insuficiência hepática e reduzida em pediatria, sendo a duração do seu efeito cerca de 3-4 horas. Contrariamente à maioria dos anti-inflamatórios não esteróides, o paracetamol liga-se fracamente às proteínas plasmáticas o que constitui uma vantagem pelo potencial de interacções inferior. O metabolismo do paracetamol é hepático e da ordem de 90-95%, por conjugação com ácido glucurónico, ácido sulfúrico ou cisteína, sendo os metabolitos intermediários hepatotóxicos e provavelmente nefrotóxicos. As crianças têm menor capacidade de glucuronação que os adultos. Elimina-se pelo rim, na sua maioria sob a forma metabolizada e, apenas 3% do paracetamol intacto é eliminado pelos rins. As principais interacções do paracetamol resultam no aumento da sua hepato- ou nefrotoxicidade.

A administração do paracetamol a indivíduos que ingerem cronicamente teores elevados de álcool pode aumentar o risco de lesão hepática, o mesmo se verificando quando da associação a outros agentes hepatotóxicos. O seu efeito analgésico e antipirético pode ser diminuído quando da terapêutica conjunta com indutores das enzimas hepáticas. A terapêutica prolongada e conjunta com outros AINEs não é recomendada pela probabilidade de aumento da sua nefrotoxicidade. Sabe-se também que a administração em doentes submetidos a varfarina aumenta o risco hemorrágico, provavelmente pela redução da síntese dos factores de coagulação, o que foi demonstrado pelo aumento do INR, observado em alguns doentes, ao fim de alguns (7-14) dias de terapêutica conjunta. Esta probabilidade de interacção obriga a uma monitorização do doente quanto aos parâmetros de hemorragia (tempos de coagulação ou INR) no início, durante e após suspensão da terapêutica conjunta, para que se proceda aos ajustes posológicos necessários para prevenir o risco hemorrágico.

Passa para o leite materno, surgindo o pico de concentração ao fim de 1 h da toma e, embora se elimine através do leite materno não há evidência de risco para o lactente nem para o feto, apesar de atravessar a barreira placentária.

Em cerca de 5% dos doentes pode ocorrer sensibilidade cruzada com o ácido acetilsalicílico, pelo que se impõe a vigilância dos doentes que apresentem sensibilidade ao ácido acetilsalicílico quando submetidos ao paracetamol.

Em alguns doentes, antes do início da terapêutica, deve ser avaliada a relação benefício/risco e, durante a terapêutica a função hepática deve ser monitorizada, nomeadamente quando se administram doses elevadas ou quando existe

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disfunção hepática prévia. A relação benefício/risco deve avaliar-se antes da terapêutica de doentes com alcoolismo, disfunção renal, doença hepática, hepatite vírica e ainda no caso de hipersensibilidade, pelo risco de agravamento destas situações pelo paracetamol. O paracetamol é bem tolerado nas doses terapêuticas, sendo raras as reacções adversas que se encontram descritas: trombocitopenia, dermatite alérgica, hepatite, insuficiência renal com uremia, cólica renal, piúria, anemia e agranulocitose. A suspeita de uma agranulocitose pode basear-se na presença de sintomas/sinais sem justificação evidente: febre, arrepios, feridas e úlceras orais. Doses da ordem dos 10g são capazes de induzir toxicidade hepática por deplecção do glutatião hepático com necrose e, doses de 20g são letais. A sintomatologia evidente da toxicidade pode só surgir às 48 h após a toma.

Outros AINEs Para além do ácido acetilsalicílico e paracetamol, pertencem ao grupo de AINEs uma gama de fármacos de grande heterogeneidade química mas que partilham indicações terapêuticas, reacções adversas e interacções. As principais características comuns residem no facto da maioria ser de natureza acídica, da absorção oral ser rápida e completa, atingindo o pico dos níveis séricos pelas 2h após a toma e níveis terapêuticos ao fim de 0,5h. De um modo geral a sua ligação às proteínas plasmáticas é elevada e superior a 90%. São úteis em diversos tipos de dor: mialgias, atralgias, cefaleias, neuralgias, dismenorreia, dores que acompanham os processos inflamatórios e infecciosos, artrite e artroses. Também aliviam dores pós-operatórias e pós-parto. Não têm utilidade em dores de origem visceral, dado a natureza específica destas.

Existe uma grande variabilidade na resposta individual a cada um dos fármacos pelo que uma dor de um doente pode resistir a um fármaco e ser sensível a outro do mesmo subgrupo, sendo a componente psicológica de importância marcada no alívio doloroso. A sua efectividade analgésica é maior se o fármaco for administrado no início do processo doloroso. Este grupo de fármacos não possui os efeitos que tornam os opióides problemáticos, isto é, a tolerância, a dependência física e depressão do sistema nervoso central. Também, contrariamente aos opióides, este grupo não altera a percepção à dor.

Relativamente à sua capacidade inibidora da cicloxigenase, a maioria destes fármacos pode considerar-se inespecífica, por actuar em ambas as isoenzimas, isto é inibem as 2 cicloxigenases. Há alguns anti-inflamatórios específicos da COX-2, de desenvolvimento mais recente, com o objectivo de se tornaram menos agressivos sobre a mucosa gástrica, rins e vasos, dado que a COX-2 é induzida e liberta-se fundamentalmente nos locais inflamados, embora esta especificidade e selectividade não seja absoluta. Pertencem a este grupo dos inibidores da COX-2 a nabumetona, o celecoxib, etoricoxib e o parecoxib.

O celecoxib possui uma estrutura química sulfamídica o que o torna responsável

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pela ocorrência de reacções de hipersensibilidade, algumas de elevada gravidade e típicas das sulfamidas, pelo que o celecoxib está contra-indicado em doentes alérgicos às sulfamidas.

Relativamente à duração da acção relacionada com a inibição da cicloxigenase, o ácido acetilsalicílico tem o seu efeito dependente da síntese de novas moléculas da enzima dado que a inibição que ocasiona é irreversível e permanece enquanto existir a cicloxigenase, enquanto os restantes têm a sua duração condicionada pela depuração plasmática, isto é, pela sua semi-vida e eliminação.

Em média os analgésicos de curta duração têm um efeito até 6 horas, sendo o dobro para os de longa duração de acção.

Os AINEs possuem geralmente uma biodisponibilidade elevada, podendo considerar-se a existência de 3 grupos, conforme os seus valores. No grupo da biodisponibilidade superior a 90% encontra-se a maioria dos fármacos distribuídos por todos os subgrupos. Possui uma biodisponibilidade inferior a 50% a nabumetona. Os restantes fármacos dos diferentes sub-grupos apresentam uma biodisponibilidade entre 50-90%, embora sejam muitos os que possuem biodisponibilidade da ordem de 80% como o ibuprofeno e o ácido acetilsalicílico. Abaixo resumem-se alguns dados sobre a biodisponibilidade de vários AINEs. Inferior a 50% Outros: nabumetona (pró-fármaco).

Entre 50 e 90% Salicilatos: ácido acetilsalicílico (> 80%); Derivados de: p-aminofenóis: paracetamol; ác propiónico: ibuprofeno (>80%); ác acético: diclofenac e etodolac; ác antranílico: ácido meclofenâmico; Oxicans: meloxicam As semi-vidas dos AINEs podem subdividir-se em 5 grupos. O ácido acetilsalicílico é considerado como tendo uma semi-vida muito curta, inferior a 1 hora, mas a grande maioria apresenta um valor de 1-4 h, considerando-se ainda o grupo com semi-vida de 4-10 h, o de semi-vida entre 10-12 h e finalmente, o grupo de fármacos com semi-vidas muito longas, mais de 20 h, no qual se incluem a oxaprozina, o piroxicam, o tenoxicam e a nabumetona.

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Muito curtas - até 1 h AAS. Curtas - entre 1 h e 4 h Salicilato de Na, paracetamol, propifenazona, fenoprofeno, ibuprofeno, ácido tiaprofénico, cetoprofeno, indometacina (1-6 h), cetorolac (4 6 h), diclofenac, aceclofenac (4 - 5 h), ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido tiaprofénico, nimesulida, lornoxicam (4 h).

Médias - entre 4 h e 10 h Diflunisal (4 - 13 h), dipirona, flurbiprofeno, sulindac, tolmetina, etodolac, Longas - entre 10 h e 20 h.

Naproxeno, meloxicam.

Muito longas - mais de 20 h Fenilbutazona, oxaprozina, piroxicam, tenoxicam, nabumetona.

Para se efectuar uma selecção adequada às necessidades do doente, o farmacêutico tem toda a vantagem em conhecer o perfil dos diferentes analgésicos quanto ao início e duração de acção. Também as associações analgésicas beneficiam deste conhecimento, podendo associar-se 2 fármacos para atingir os objectivos pretendidos quanto ao início do efeito e sua duração.

O fenoprofeno é o que tem um início de acção mais rápido, seguido do ácido acetilsalicílico, diclofenac, ibuprofeno e outros. O diflunisal é um dos de maior duração de acção.

Como foi referido, o paracetamol liga-se numa fraca percentagem às proteínas plasmáticas (<20%) sendo que a grande maioria apresenta uma fracção ligada superior a 99% e um grupo relativamente reduzido do qual faz parte a indometacina e o sulindac que se ligam entre 90 a 98,9%. O ácido acetilsalicílico situa-se com o metamizol (dipirona), no grupo que circula ligado de 20-89% às proteínas plasmáticas. A importância desta ligação reside fundamentalmente na menor capacidade de deslocação da ligação das proteínas plasmáticas de outras moléculas, aumentando significativamente a fracção livre disponível para actuar e consequentemente a intensidade do seu efeito, no caso dos fármacos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas, isto é, na ordem dos 95% ou mais, assim, quanto maior for a fracção ligada, maior a importância da interacção, é o que se passa quando se administra um destes fármacos com a varfarina que também apresenta uma ligação da ordem de 99%, bastando por isso, uma deslocação da fracção ligada, em 1% da varfarina, para que a sua concentração livre duplique (passa de 1% para 2%) e com ela o efeito terapêutico ou o risco hemorrágico. Nestas circunstâncias, o analgésico de escolha num doente

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a tomar varfarina deve ser um que se ligue fracamente às proteínas plasmáticas, como o paracetamol. Abaixo, apresenta-se a ligação às proteínas plasmáticas de alguns dos AINEs: Superior ou igual a 99% - maioria.

De 90 a 98,9% Salicilato de sódio, ácido tiaprofénico, indometacina, sulindac.

De 20 a 89% AAS, dipirona.

Inferior a 20% Paracetamol

RAMS Este grupo de fármacos partilha a actividade agressiva sobre a mucosa gástrica de intensidade variável, sendo inferior para os derivados do p-aminofenol e salicilatos não acetilados, acção que está aumentada nos utilizadores crónicos em relação aos ocasionais. O mecanismo subjacente a este efeito é duplo como o referido para o AAS. Em suma, a agressão gástrica é o resultado da redução dos fosfolípidos da superfície da mucosa, da inibição da secreção de bicarbonato e da secreção do muco citoprotector (mucina), havendo ainda redução da proliferação da mucosa. Abaixo apresentam-se as características agressivas gástricas descritas para os diferentes AINEs: Ulceração de intensidade variável: Inferior nos salicilatos não acetilados e derivados do p-aminofenol; Risco triplo para os utilizadores crónicos.

Mecanismos: locais e sistémicos Locais (p.o.) - difusão do ácido para o interior da mucosa, com lesão tecidular e efeito directo erosivo sobre a mucosa gástrica; Sistémico (parentérico) - inibição da síntese de PGs gástricas (PGI2 e PGE2) citoprotectoras e lesão ácida.

Efeito agressivo por: Redução da actividade dos fosfolípidos de superfície membranária; Inibição da secreção de bicarbonato; Inibição da secreção de muco citoprotector (mucina); Redução da proliferação da mucosa gástrica.

Os AINEs são considerados como o grupo de fármacos mais utilizado, particularmente por indivíduos com mais de 60 anos. Nos EUA admite-se que 1-2% da população os toma diariamente, pelo menos um comprimido de ácido

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acetilsalicílico. Este grande consumo predispõe para uma maior incidência de reacções adversas gastrointestinais. O efeito agressivo gástrico varia com o fármaco mas também com o doente, sendo considerados como factores de risco, a idade superior a 60 anos, doses elevadas, existência prévia de lesão gástrica, infecção por Helicobacter pilori que estimula a síntese de lipoxigenase.

A terapêutica conjunta com outros fármacos agressivos, como os corticosteróides ou com fármacos que predispõem para reacções hemorrágicas como os anticoagulantes aumenta a predisposição para lesão gástrica e para hemorragia gástrica, respectivamente, sendo os primeiros 30 dias de terapêutica, os de maior risco.

Dada a elevada incidência da lesão gastrointestinal destes fármacos, devem ser tomadas medidas no sentido de a minimizar. Nestas circunstâncias, os doentes devem ser submetidos a uma avaliação individual da relação do risco/benefício antes do início da terapêutica. Estudos observacionais mostraram que se consegue reduzir o risco através da erradicação do H. pilori, com a administração de prostaglandinas e com a inibição da secreção ácida gástrica através da administração de inibidores da bomba de protões (IBP) (lansoprazol, omeprazol) ou anti-histamínicos H2 (ranitidina, famotidina). A lesão gastrointestinal ocorre minutos após a toma por lesão epitelial, sendo a erosão visível por endoscopia ao fim de algumas horas da toma. A perfuração ou hemorragia podem ocorrer sem aviso prévio. Dos estudos realizados no sentido de identificar fármacos com capacidades protectoras da agressão gástrica, verificou-se que o efeito dos antiH2 (ranitidina e cimetidina) e do sucralfato é muito reduzido no entanto a famotidina (antiH2) mostrou uma redução cumulativa da úlcera gástrica com doses elevadas. Os protectores gástricos que se mostraram com maior efectividade foram os inibidores da bomba de protões (lansoprazol e omeprazol) e as prostaglandinas como o misoprostol, embora estas não sejam muito bem toleradas pelas náuseas, vómitos e dor abdominal que ocasionam, justificando-se a sua administração particularmente em doentes em risco. A simples dispepsia ocorre com os anti-inflamatórios selectivos e não selectivos embora com estes, a taxa de abandono da terapêutica seja superior e a lesão observada pelos primeiros parece ser análoga à que ocorre com placebo, isto é, consideram-se menos agressivos.

Embora não seja unânime, há autores que admitem que os inibidores selectivos da COX-2 apresentam um risco inferior de gastropatia, o que reduz os custos com a terapêutica. A toxicidade gastrointestinal apresenta algumas diferenças entre os AINEs, sendo o grau da agressividade superior para a indometacina e cetoprofeno. A agressividade gástrica e lesão hepática são superiores para o ácido acetilsalicílico e os problemas neurológicos para o fenoprofeno.

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Inferior - ibuprofeno; Superior - indometacina e cetoprofeno; AAS - toxicidade relevante mesmo com doses baixas (75mg/d) Aumento da toxicidade com a dose; Preparações tamponadas ou de protecção entérica não parecem ser muito menos agressivas.

Dispepsia: Taxas semelhantes com os AINEs selectivos e não selectivos; Taxa de suspensão da terapêutica por causa da sintomatologia é superior nos não selectivos; Lesão observada por endoscopia para os selectivos é análoga ao placebo; Os AINEs selectivos têm menor risco de gastropatia e custos inferiores de terapêutica.

Reacções adversas nível renal De um modo geral uma função renal normal não é afectada pelos anti-inflamatórios. Atribui-se contudo a ocorrência da nefropatia analgésica à administração conjunta de vários anti-inflamatórios durante uma terapêutica prolongada. Embora rara, a lesão renal por necrose papilar ou nefrite intersticial tem início insidioso manifestando-se pela redução da capacidade de concentração urinária. Esta lesão renal pode progredir irreversivelmente daí que importa prevenir, identificar precocemente e bloquear o agravamento. A redução do índice de filtração glomerular e do fluxo sanguíneo renal é de importância marcada em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose com ascite e insuficiência renal crónica, dado que estes doentes são mais sensíveis considerando que a sua função renal está muito dependente das prostaglandinas vasodilatadoras, que os AINEs antagonizam, dos níveis elevados de noradrenalina e de angiotensina II que eles possuem. O bloqueio da síntese das PGs exacerba a acção renal dos vasoconstritores potentes, a hipovolemia que pode ocorrer nestes doentes também pode precipitar uma insuficiência renal aguda por causa da ausência das PGs vasodilatadoras que antagonizariam o efeito vasoconstritor da noradrenalina e angiotensina II. Nestes grupos de doentes, a retenção aumentada de sódio e água reduz a resposta aos anti-hipertensores e aumenta a reabsorção de cloretos notando-se ainda o efeito da hormona anti-diurética. Pode ainda ocorrer hipercaliemia por reabsorção do potássio nos tubos renais distais, como consequência da redução da oferta do sódio e da supressão da produção de renina estimulada pelas PGs. A nível renal os menos agressivos são o cetorolac, paracetamol e diflunisal, para além do salicilato de colina, que parece ser desprovido de efeitos renais.

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Inibição da agregação plaquetária São de considerar outras reacções deste grupo de fármacos, designadamente o risco hemorrágico por inibição da agregação plaquetária, efeito que é aproveitado na clínica com o ácido acetilsalicílico na prevenção primária e secundária do tromboembolismo. As perdas de sangue oculto ou não, pela agressão gastrointestinal são comuns e podem ocasionar anemia em alguns doentes, particularmente por terapêutica prolongada. Relativamente à selectividade da inibição da cicloxigenase estão descritas algumas diferenças entre os grupos de fármacos, sendo que para os inibidores específicos da COX-2 a agressão gástrica é semelhante à do placebo e não possuem efeito inibidor da agregação plaquetária.

Outras reacções Estão descritas embora raramente, alterações da visão, fotossensibilidade e meningite asséptica, com os inibidores não selectivos da COX, que não ocorreram com os selectivos.

Reacções adversas atribuídas aos coxibs De um modo geral, salvo reacções idiossincráticas, os coxibs apresentam reacções adversas ligeiras e pouco frequentes. Os AINEs selectivos têm sido responsáveis, particularmente o celecoxib, por reacções alérgicas do tipo sulfamídico, que não estão descritas para os não selectivos. A elevação da pressão arterial sistólica e diastólica na ordem de 10 mm de Hg, edema e ligeiras hemorragias, surgiram em alguns doentes. Com os dados que se possui na actualidade pode considerar-se que são menos agressivos para a mucosa gástrica pelo que são de preferir em doentes de risco, designadamente nos idosos e, eventualmente em terapêuticas prolongadas. São no entanto mais caros, o que obriga a uma avaliação da relação benefício/risco.

Administrações em situações especiais Pelas suas características, há grupos de doentes em que a analgesia obriga a considerações e cuidados especiais de acordo com as suas condições.

Geriatria No idoso há que considerar a sua maior susceptibilidade às reacções adversas, recomendando-se que seja monitorizado quanto a estes efeitos e à resposta terapêutica, devendo esta iniciar-se com a dose mais baixa possível, aumentando-se conforme a necessidade e mantendo-a posteriormente na dose mais baixa que determine resposta conveniente.

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Pediatria Em crianças, só ser administrados os fármacos testados neste grupo etário e que provaram ser seguros, como o ibuprofeno, naproxeno, tolmetina e paracetamol. O ácido acetilsalicílico, pelo risco do Síndroma de Reye só se recomenda acima dos 12 anos de idade.

Gravidez Na gravidez, de um modo geral a terapêutica farmacológica é de evitar sempre que possível.

Na grávida, a administração de anti-inflamatórios no último trimestre pode prolongar o tempo da gestação e a duração do trabalho de parto, como consequência da inibição da síntese de PGs uterotrópicas, PGE e PGF, porque o abaixamento dos níveis de PGs reduz as contracções uterinas. Aumenta ainda o risco hemorrágico pós-parto.

Face a este grupo de fármacos, o cetorolac é mesmo contra-indicado. Todos os outros obrigam a avaliar a relação risco/benefício e a terapêutica a efectuar, deve proceder-se com a dose mais baixa possível, durante o mais curto período de tempo possível e suspensa algum tempo antes do parto, atendendo aos efeitos que induzem.

A nível fetal promovem o encerramento precoce intra-uterino do ductus arteriosus e pode ocorrer hipertensão pulmonar no recém-nascido.

Aleitamento A terapêutica deve ser cuidadosa porque os fármacos se eliminam pelo leite embora a concentração atingida seja fraca e geralmente insuficiente para que seja prejudicial ao lactente. Está no entanto descrita a ocorrência de convulsões num lactente com a indometacina pelo que se recomenda que se evite.

O fabricante do ibuprofeno e do naproxeno recomendam que se evitem durante a amamentação.

Não existem ainda dados relativos ao celecoxib, meloxicam, tenoxicam e sulindac, pelo que não devem ser administrados na mulher que amamenta.

Também são de evitar o lornoxicam.

O ácido acetilsalicílico, pelo risco do Síndroma de Reye, inibição irreversível da agregação plaquetária e hipoprotrombinemia quando há reservas fracas em vitamina K, deve também ser evitado.

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Insuficiência renal Nos indivíduos com insuficiência renal, as doses dos AINEs a administrar devem ser as mais baixas possível e o doente deve ser monitorizado quanto á sua função renal e retenção de sódio e água. Quando a insuficiência renal é moderada a grave devem evitar-se sempre que possível, particularmente a azapropazona, quando o índice de filtração glomerular é inferior a 60 mL/min.

Doentes asmáticos, com pólipos nasais Há doentes que apresentam intolerância a estes fármacos por mecanismos que não parecem ser de carácter imunológico. As manifestações que podem ocorrer são: rinite vasomotora, secreção aquosa profusa nasal, edema angioneurótico, urticária, edema da laringe, broncoconstrição, asma, hipotensão e choque. A hipersensibilidade é mais comum com os derivados acetilados, por mecanismo não clarificado, provavelmente por aumento da actividade da lipoxigenase e produção de leucotrienos e de outros agentes responsáveis pela inflamação e broncospasmo. Estas reacções, designadamente o broncospasmo, são mais frequentes em indivíduos asmáticos, o que contra-indica ou obriga a uma precaução especial na utilização destes fármacos. Esta reacção pode ser cruzada, particularmente em asmáticos e doentes com polipos nasais.

Interacções medicamentosas São múltiplas as interacções que ocorrem com os AINEs assim como o mecanismo subjacente e as suas consequências, contudo o significado clínico pode apresentar importância e frequência variadas. Assim, há interacções que contra-indicam a terapêutica concomitante, outras que podem obrigar a ajustes posológicos, a vigilância de parâmetros laboratoriais ou clínicos e, outras ainda que não apresentam implicações clínicas. Para além das interacções descritas abaixo, melhor conhecidas e mais prováveis, os anti-inflamatórios em geral podem interagir com outros fármacos o que leva a que se recomende vigilância do doente, particularmente com a terapêutica prolongada com outras substâncias.

Anticoagulantes Um dos problemas que a terapêutica com AINEs coloca é o das interacções que a maioria deles têm com a varfarina, o que dificulta a escolha num doente anticoagulado. Considerando o efeito antiagregante plaquetário dos anti-inflamatórios, a terapêutica conjunta com a heparina aumenta o risco hemorrágico, o que obriga à monitorização do APTT (tempo de tromboplastina

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parcial activada) e clínica do doente para identificação das primeiras manifestações hemorrágicas.

A interacção com os anticoagulantes orais tem mecanismo análogo ao referido anteriormente, sendo de monitorizar o INR e os sinais clínicos hemorrágicos.

A associação com a azapropazona é a mais importante em termos de risco.

De qualquer forma, não se recomenda a associação dos anti-inflamatórios com os anticoagulantes orais.

Pela selectividade dos inibidores das COX-2 para os locais de inflamação, supunha-se que seriam desprovidos deste efeito, contudo com o celecoxib verificou-se, ao fim de 1 semana de terapêutica conjunta com a varfarina, um aumento do INR, o que obrigou a reduzir a dose do anticoagulante para que se evitasse um processo hemorrágico. Admite-se que este efeito se possa atribuir à deslocação da varfarina das proteínas plasmáticas, por acção do coxib, dado a sua fracção ligada ser muito elevadas, propõe-se ainda um mecanismo adicional, de inibição metabólica do isómero S da varfarina, por sofrer metabolismo pelo mesmo isoenzima do P450 2C9.

Anti-hipertensores As interacções com os anti-hipertensores, particularmente com diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina I em II e bloqueadores beta adrenérgicos resulta na possível diminuição do efeito anti-hipertensor por vasoconstrição ocasional, retenção de sódio e água, antagonismo do efeito vascular e hipercaliemia quando se trata de diuréticos poupadores de potássio com o cetorolac, fundamentalmente. Nestas circunstâncias, o doente com terapêutica concomitante deve ter a sua pressão arterial monitorizada aumentando-se a dose dos anti-hipertensores se necessário. Em alternativa pode preferir-se como anti-hipertensores os antagonistas alfa adrenérgicos ou bloqueadores dos canais de cálcio vasodilatadores. Obviamente que as considerações e os ajustes terapêuticos apontados, se colocam fundamentalmente quando da terapêutica prolongada com os anti-inflamatórios.

Anticonvulsivantes As interacções com anticonvulsivantes colocam-se particularmente com a fenitoína e o valproato. No primeiro caso observa-se com a azapropazona (pouco usada na clínica) por competição metabólica a nível hepático e deslocação da ligação às proteínas plasmáticas resultando aumento dos níveis livres e da consequente toxicidade. Esta associação se não puder ser evitada, obriga a uma monitorização sérica e clínica do anticonvulsivante e do

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doente, com ajustes posológicos em conformidade, durante e após suspensão da terapêutica conjunta. Com o valproato, o seu metabolismo hepático pode ser diminuído por doses elevadas do anti-inflamatório, o que obriga à monitorização sérica se a associação não puder ser evitada.

AINES O risco de nefrotoxicidade por associação de 2 ou mais anti-inflamatórios leva a que se evite a associação.

Antiácidos Os antiácidos tomados com os anti-inflamatórios e usados frequentemente para reduzir a agressão gástrica podem reduzir a absorção do diflunisal, podendo tomar-se afastados se por acaso não for pretendida a prevenção da agressão gástrica. De um modo geral com os outros fármacos pode ocorrer uma absorção mais lenta do anti-inflamatório.

Quinolonas Está descrito aumento de risco do seu efeito indutor de convulsões, o que recomenda vigilância do doente durante a terapêutica conjunta.

Aminoglicosidos Nos recém-nascidos, a associação com amicacina e gentamicina com indometacina pode elevar os níveis séricos dos aminoglicosidos e a sua toxicidade, recomendando-se a monitorização sérica e ajuste posológico.

Rifampicina A rifampicina, indutora enzimática, pode reduzir os níveis séricos do rofecoxib e do etoricoxib obrigando a ajuste posológico se necessário, para que a efectividade terapêutica não seja afectada.

Antiretrovíricos Recomenda-se que se evite a associação à zidovudina pelo risco aumentado de toxicidade hematológica. O ritonavir não deve associar-se ao piroxicam e possivelmente aos outros anti-inflamatórios pelo aumento possível dos níveis séricos destes.

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Ciclosporina A toxicidade renal da ciclosporina pode aumentar a nefrotoxicidade do diclofenac o que obriga a reduzir a dose deste para metade quando da terapêutica conjunta.

Sulfonilureias Os anti-inflamatórios podem deslocar as sufonilureias hipoglicemiantes da sua ligação às proteínas plasmáticas ou inibir o seu metabolismo hepático com aumento da sua fracção livre ou global, com risco de aumento do efeito hipoglicemiante, o que obriga à monitorização da glicemia pelo risco de aumento do efeito. Com a azapropazona recomenda-se mesmo que se evite a associação.

Digoxina A redução do fluxo sanguíneo renal que pode ocorrer com os anti-inflamatórios pode inibir a depuração renal da digoxina com aumento dos seus níveis séricos e toxicidade, pelo que o doente deve ser submetido a avaliação clínica, da função renal e da digoxinemia, com ajuste posológico se necessário.

Metotrexato O metotrexato pode ser deslocado das proteínas plasmáticas pelos anti-inflamatórios e apresentar maior toxicidade, quando da terapêutica associada pelo que o doente deve ser monitorizado quanto a sinais de toxicidade pelo metotrexato (hepática e hematológica) se não for possível evitar a associação.

Lítio O lítio pode ter o seu efeito reduzido pelo paracetamol, o que obriga a monitorizar o doente e a proceder a ajustes da terapêutica.

Plantas medicinais Cada vez mais a população recorre à terapêutica com plantas medicinais, no entanto os riscos de interacções com os anti-inflamatórios é de considerar.

Está descrito fundamentalmente o risco do efeito anticoagulante aumentado quando os anti-inflamatórios são administrados a doentes que tomam plantas com efeito anticoagulante análogo aos dos cumarínicos. O efeito antiagregante plaquetário também pode ser aumentado por algumas plantas:

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Efeito anticoagulante aumentado (possuem cumarínicos) Leonurus cardiaca Camomila Aesculus hipposcastanum Trifolium pratense Trigonell faenum-graecum Efeito antiagregante aumentado: Ginkgo biloba Allium sativum Gingiber officinale Vaccinium myrtillus Angelica sinensis Fever few Ginseng Curcuma longa Filipendula ulmaria Salix Escolha do AINE A escolha do anti-inflamatório é frequentemente empírica quando se utiliza no alívio de dores ligeiras a moderadas. Existe no entanto uma grande variabilidade na resposta individual entre os grupos e dentro do mesmo grupo, isto é, um doente pode não conseguir bons resultados com um fármaco e obter uma boa resposta com outro fármaco do mesmo grupo. Acresce ainda factores de ordem psicológica que determinam avaliação da resposta pelo doente, baseada apenas de critérios de "simpatia" pelo medicamento. O problema de escolha entre os vários grupos coloca-se fundamentalmente no foro da reumatologia, em que a terapêutica é prolongada. De um modo geral considera-se a 1ª semana de terapêutica como teste, quando a resposta é boa deve manter-se e, alterar-se o fármaco caso a resposta não seja satisfatória.

Na reumatologia, quando a dor e rigidez matinal é uma manifestação dominante recomenda-se uma dose aumentada ao deitar. Apesar de empírica, a selecção do fármaco deve assentar em estudos fisiopatológicos, idade, preferências do doente e terapêutica associada.

A frequência das tomas pode constituir um dos factores de escolha do fármaco, dado que a adesão aumenta com a redução do número de tomas e de um modo geral a frequência das tomas é condicionada pela semi-vida do fármaco. Requerem 3-4 tomas por dia (de 8/8 ou 6/6 horas) o diclofenac, etodolac, fenoprofeno, ibuprofeno, cetorolac, meclofenamato e tolmetina, contrariamente, pode efectuar-se uma única toma diária com a nabumetona, oxaprozim e o piroxicam, conferindo uma terapêutica mais cómoda e com maior probabilidade de aderência.

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Opióides Constituem o grupo de analgésicos mais potentes com um largo espectro de acção ocasionando alívio rápido da dor. As suas reacções adversas não são importantes excepto a depressão respiratória que ocorre com doses elevadas e que pode ser antagonizada com a naloxona (antagonista opióide), sendo o grupo de fármacos recomendado no controlo da dor grave aguda ou crónica 4.

Os efeitos analgésicos dos opióides apresentam potências variadas 5.

O objectivo da terapêutica na dor crónica maligna consiste em dar conforto ao doente mantendo-o activo e alerta com alívio da dor 5.

A terapêutica da dor crónica, a administração pelo relógio é a mais efectiva para a analgesia e ocasiona poucas reacções adversas, contudo, geralmente estes fármacos possuem uma curta semi-vida obrigando a tomas frequentes, o que pode ser ultrapassado com a administração de formas farmacêuticas de libertação mantida que apresentam a vantagem de manter os níveis analgésicos, permitindo que o doente durma sem dor e que realize as suas tarefas diárias, facilitando ainda a aderência ao tratamento 10.

Os opióides naturais mais activos são a morfina e a codeína. A oxicodona, hidromorfona e hidrocodona são semi-sintéticos, seus derivados. A petidina, o fentanil, a metadona e o propoxifeno são agonistas sintéticos. Todos eles modificamos aspectos sensoriais e afectivos à dor, quando se ligam aos receptores μ dos opióides no SNC e o seu efeito farmacológico é análogo ao das endorfinas endógenas 10.

Farmacocinética São metabolizados no fígado por desalquilação, conjugação, hidrólise e oxidação, sendo os metabolitos eliminados pelos rins. A codeína, petidina e o propoxifeno possuem metabolitos activos, pelo que a alteração das funções hepática e renal pode alterar os efeitos de muitos opióides. As características cinéticas dos opióides variam com o fármaco.

As concentrações séricas dos opióides não se relacionam directamente com o efeito analgésico no entanto o aumento da dose aumenta a resposta analgésica, não possuindo uma dose máxima, sendo o "teto" determinado pelas RAMs. As concentrações séricas efectivas dependem da idade do doente, patologia e uso prévio de opióides. Também a dose mínima efectiva varia sendo por isso recomendado que o ajuste posológico seja feito em função da resposta do doente, resposta analgésica e RAMs 10.

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Interacções A codeína, oxicodona e hidrocodona são substractos principais do CYP2D6, pelo que as concentrações dos opióides podem ser afectadas por substâncias que inibam ou induzam este sistema enzimático.

Mecanismo de acção Há 5 tipos de receptores opióides: μ, δ, ε, κ e σ cada um deles possuindo diversos subtipos. Os receptores μ1 podem ser responsáveis pela analgesia supra-espinal enquanto que a estimulação dos receptores μ2 é responsável pelas reacções adversas (RAMs) de depressão respiratória, euforia, obstipação e dependência física 5. Os receptores opióides δ, ε e κ também medeiam a analgesia e os σ podem ocasionar estimulação autonómica, disforia e alucinações 5. O efeito dos opióides depende da concentração em receptores nos nervos periféricos. São representados alguns dos receptores, os ligandos endógenos e os efeitos que determinam, na tabela nº 3.

Tipo de Receptor Mu (μ) Ligando endógeno β-endorfina (com maior afinidade ) Efeitos Analgésico Depressão respiratória Euforia Obstipação

Kappa ( k) dinorfina

Delta (δ) encefalina

Analgésico Depressão respiratória Disforia Sedação

Analgésico Depressão respiratória

Tabela nº 3 - Receptores opióides Um corte efectuado nos nervos periféricos ocasiona degeneração e perda destes receptores, o que reduz a resposta à morfina em doentes com amputação 5. A sua acção atribui-se ao efeito a nível do SNC por activação dos neurónios inibitórios e inibição da transmissão da dor, sendo que a maioria dos opióides indicados no controlo da dor activam os receptores μ 4. São propostos como mecanismos da analgesia pelos opióides a sua capacidade de, a nível pré-sináptico, reduzirem a libertação de mediadores: taquiquinina, aminoácidos e péptidos excitatórios a partir das fibras C aferentes, efeito resultante da abertura dos canais do potássio e encerramento dos de cálcio, o que reduz a entrada do cálcio para a célula 5. Os opióides também parecem reduzir a actividade de saída dos neurónios pela hiperpolarização pós-sináptica por mecanismo análogo ao anterior sobre os canais de potássio e de cálcio. Admite-se ainda que os opióides inibem a activação via GABA 5.

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Os opióides diferem essencialmente quanto à sua potência, velocidade de início de acção, duração de acção e a via de administração ideal 4. Na tabela abaixo agrupam-se os opióides em função da sua potência.

Classificação dos Agonista Opióides Quanto à Potência Opióides fracos Tramadol Dihidrocodeína Opióides fortes

Morfina Fentanil Petidina Oxicodona Hidromorfona Metadona

Agonista Parcial/ Antagonista

Agonista/ Antagonista

Pentazocina (retira- Naloxona da do mercado nacional) Buprenorfina (agonista puro por administração transdérmica)

Tabela nº 4 - Classificação dos opióides quanto ao efeito agonista sobre os receptores Relativamente às suas reacções adversas, que na maioria são análogas: sedação, depressão respiratória, prurido, obstipação, há reacções adversas típicas de alguns dos opióides por estarem relacionadas com a acumulação de metabolitos não opióides. É o caso da norpetidina, metabolito da petidina, que ocasiona hiperexcitabilidade e convulsões, efeitos que não são reversíveis pela naloxona. A acumulação da norpetidina está aumentada na presença de insuficiência renal 4.

O início de efeito mais rápido obtém-se com a via endovenosa, sendo a administração oral de início de efeito lento. São comuns, como reacções adversas as náuseas, vómitos, obstipação e sedação 4. Os doentes com compromisso respiratório devem ser sujeitos a vigilância pelo risco de depressão respiratória. Os efeitos terapêuticos e secundários estão relacionados com a dose, pelo que é recomendado que a terapêutica seja iniciada com doses baixas com aumentado progressivo em função da resposta do doente para controlo adequado da dor. Recomenda-se que na ausência de resposta seja administrada nova dose se não existir depressão respiratória 4.

Um dos erros que são mais frequentemente cometidos pelos médicos consiste o uso de doses insuficientes para controlo da dor 4.

Sempre que possível e adequado utiliza-se a analgesia controlada pelo doente (PCA) que consiste na administração contínua do opióide associada a uma

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dose adicional, por decisão do doente, quando precisa, através de um sistema de auto-administração. Esta abordagem é utilizada no doente após uma cirurgia e em doentes com dores intratáveis como a resultante de metástases 4. Usase um bólus inicial de 1mg de morfina ou 40 μg de fentanil, sendo repetida quando necessário, embora o sistema possua um mecanismo de bloqueio para evitar a administração de doses demasiadamente elevadas 4. Podem ainda ser administrados por via intratecal ou epidural, obtendo-se assim uma analgesia regional com uma dose reduzida assom como as reacções adversas de sedação, náuseas e depressão respiratória. Esta técnica é muito usada nos procedimentos obstétricos e no pós-operatório 4.

O butorfanol tem sido administrado por via intranasal, utiliza-se a via transdérmica para o fentanil e, são ainda usadas outras vias como a rectal e oral, o que permite reduzir o desconforto da administração parentérica dos opióides 4. O receio do efeito de adição pelos opióides não se coloca quando se utilizam como analgésicos, embora tenha constituído um dos argumentos para o uso reduzido deste grupo de fármacos e pelo controlo deficiente da dor 4.

A metadona, quando utilizada na analgesia é retida nos receptores e, pela sua longa semi-vida acumula-se podendo ocorrer toxicidade com prolongamento do QT no ECG 9. A morfina por administração intratecal tem uma duração de acção mais prolongada do que quando administrada por via parentérica porque é pouco lipofílica o que reduz a sua saída do espaço epidural 9.

A equivalência das doses dos diferentes opióides é difícil de estabelecer tendo em consideração que a potência de cada um depende não só da molécula mas da via de administração (9). Pode haver tolerância cruzada 5.

Opióide Morfina Fentanil Oxicodona Metadona Petidina Codeína Propoxifeno

Via Oral (mg) 30 20 20 (aguda) 2-4 (crónica) 300 (não recomendada) 200

Via Parentérica (mg) 10 0,1 10 (aguda) 2-4 (crónica) 75 120 130-200

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Tabela nº 5 - Vias de administração dos opióides

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Tipo de opióides Há 3 tipos diferentes conforme a estrutura química 5: 1. Derivados do fenantreno: morfina, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, butorfanol, dihidrocodeína; 2. Derivados das fenilpiperidinas: petidina, fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil; 3. Derivados de fenilheptanonas ou difenilheptanos: metadona, levometadil, propoxifeno.

Características dos diferentes opióides 1. Tolerância: resulta da neuro-adaptação à dor crónica, surge ao fim de alguns dias da sua utilização, traduzindo-se por redução da duração e da intensidade do efeito analgésico obrigando a um aumento posológico. Esta situação ocorre lentamente na presença de dor crónica 5; 2. Dependência física: é um processo fisiológico que surge após administração crónica e suspensão brusca ou descida brusca da dose. Pode também ser desencadeado com a toma de antagonistas dos opióides ou agonistas-antagonistas, após o uso crónico de opióides. Tem início ao fim de 6 horas da última toma dos opióides com curta duração de acção (morfina) e apresenta o pico às 36h-48h e desaparece ao fim 3-7dias. A dependência pela metadona leva mais tempo a desencadear-se. A sintomatologia associada é a rinorreia, lacrimejo, hipertermia, arrepios, emese, diarreia, caimbras abdominais, mialgias, falta de sono, agitação, ansiedade e hostilidade. A clonidina pode utilizar-se na prevenção desta síndroma de abstinência, sendo a terapêutica individualizada para prevenir a hipotensão, secura de boca e sonolência, que esta provoca. Pode ser administrada por via sublingual ou transdérmica, embora esta última via necessite de 24 horas para manifestar o seu efeito 5; 3. Adição: surge quando os opióides não são usados para analgesia.

Manifesta-se pelas reacções adversas, perda de controlo do seu uso e receio de não os conseguir obter. Pode surgir uma pseudo-adição nos doentes com dor crónica intensa e que receiam deixar de ter o medicamento, pelo sofrimento que antecipam 5.

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Reacções adversas dos opióides Náuseas, vómitos e obstipação são comuns. A obstipação deve ser prevenida, porque todos os doentes a vão desenvolver pelo efeito de supressão da motilidade intestinal do cólon, aumentando o seu tónus e o do esfíncter anal, o que consequentemente reduz o reflexo de relaxação à distensão rectal. Como prevenção recomenda-se a administração de amolecedores das fezes associados a laxantes estimulantes e pró-cinéticos, como sene à noite e docusato de manhã. Nas situações mais resistentes pode administrar-se lactulose várias vezes ao dia. A obstipação ocasiona pelos opióides pode ser mais grave quando administrados no pós-operatório. A naloxona por via oral tem sido usada na prevenção da obstipação pela morfina. Na tabela seguinte apresentam-se os efeitos sobre de obstipação que resulta directamente do efeito do opióide nos numerosos receptores presentes no tracto gastrointestinal; os opiódes induzem obstipação espástica por aumento da tonicidade (formação de segmentos com constricções) e concomitante redução do peristaltismo. Concomitantemente o esvaziamento gástrico está retardado devido à constricção do piloro. A obstipação ocorre sempre com a administração de opióides. Na obstipação não se desenvolve tolerância ou seja não diminui com o decurso do tratamento.

A ausência de profilaxia e/ou tratamento da obstipação é uma causa frequente do abandono da terapêutica.

Pode surgir prurido e rubor por libertação de histamina, efeitos que são antagonizados com hidroxizina ou difenidramina ou anti-histamínicos não sedativos. As reacções alérgicas podem ser cruzadas dentro do mesmo grupo químico ou entre grupos 10.

Como reacções adversas destacam-se ainda as que se manifestam a nível do SNC com agitação, ansiedade, irritabilidade, falta de repouso, tremor e convulsões. Estes efeitos podem ser atenuados pela administração de benzodiazepinas e as convulsões são controladas com fenitoína ou diazepam porque não respondem à naloxona. Estes efeitos não se manifestam com a administração na dor aguda 5.

Tramadol Este tem efeitos opióides fracos inibindo a dor através de activação monoaminérgica e inibe a dor moderada a grave. Possui um metabolito activo com maior afinidade para os receptores opióides, o O-desmetilado do tramadol.

Possui, após administração de 6 meses, um fraco potencial para tolerância e dependência e menor potencial para ocasionar depressão respiratória

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e redução da motilidade gastrointestinal, sendo um fármaco bem tolerado a curto prazo. Como RAMs pode ocasionar sedação, tonturas, náuseas, vómitos, boca seca, obstipação e transpiração. Doses superiores a 500mg/dia pode aumentar a tendência para convulsões em doentes a tomar inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRIs), antidepressivos tricíclicos ou outros grupos de opióides. Pode ainda baixar o limiar convulsivo em doentes a tomar IMAOs e antipsicóticos, pelo que é necessário cuidado com a terapêutica nestes doentes. O risco de convulsões está aumentado em doentes com epilepsia, traumatismo craniano, doenças metabólicas, síndroma de supressão alcoólica e infecção do SNC. Pode ocasionar excitação 5.

Vias de administração

Via oral Em 1926 no Brompton Chest Hospital em Londres, foi criada uma preparação galénica constituída por uma mistura de opióides para administração oral, tendo sido incluída no British Pharmacopeia Codex em 1973, e muito utilizada.

Esta mistura possui heroína, cocaína, álcool, clorofórmio e xarope, podendo substituir-se a heroína por morfina. Por vezes associa-se uma fenotiazina 5.

Via transdérmica A administração transdérmica permite um efeito prolongado sem relação com a semi-vida do opióide, tornando o doente mais liberto em que a dosagem do sistema é individualizada em função da resposta do doente. Esta via de administração possui alguma limitações facilmente ultrapassáveis, como o facto de, no início do tratamento, o efeito analgésico poder demorara 6-12h após a colocação do 1º sistema, período de tempo que corresponde ao necessário para que sejam atingidos níveis séricos efectivos. Esta limitação é ultrapassada com a administração de outro analgésico por via oral ou parentérica, que alivie a dor durante este período de tempo. Outra limitação consiste no facto de não controlar uma dor eruptiva que surja, nestas condições recomenda-se a administração de uma dose adicional por via oral ou parentérica 5.

Doentes de populações especiais Crianças A segurança dos medicamentos com opióides orais de libertação modificada não está estudada em crianças até aos 18 anos de idade.

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Grávida e mulher a amamentar Foram encontradas concentrações analgésicas no leite materno contudo a relação benefício deve ser avaliada antes da administração de opióides à mulher que amamenta, podendo ser necessária a suspensão da amamentação durante a terapêutica para reduzir o risco neonatal e do lactente.

Doente geriátrico Dadas as características deste tipo de doentes a terapêutica deve ser iniciada com as doses mais baixas possíveis tendo em consideração as suas diferenças metabólicas, a sua sensibilidade a fármacos activos no SNC e da potencial redução da eliminação renal. Estes doentes devem ser monitorizados e as doses aumentadas lentamente 10.

Alternativas aos opióides Na dor moderada a grave pode ser tratada com anti-inflamatórios por via injectável, em terapêutica de curta duração, como é o caso do cetorolac, embora se administrados no pós-operatório pode aumentar o risco hemorrágico.

De um modo geral a via injectável dos AINEs quando em doses equivalentes possuem actividade semelhante á administração oral 5.

Terapêutica adjuvante dos analgésicos Há diversas situações clínicas cuja dor associada não consegue ser controlada apenas com o recurso aos analgésicos obrigando à associação de adjuvantes para aumentar a sua efectividade, reduzir as doses de analgésicos necessárias e tratar exacerbações ou dor eruptiva 5. Conforme a situação clínica, são utilizados: corticosteróides, anticonvulsivantes, antiarrítmicos, anestésicos locais, anti-histamínicos, neurolépticos, antidepressivos, tranquilizantes major, anestesia regional, etc. 5.

Corticosteróides O mais utilizado é a dexametasona nas dores associadas a edema cerebral e do cordão espinal, na dor neuropática refractária e dor óssea por metástases.

Pode ainda ser útil na melhoria do humor, pelas suas propriedades anti-eméticas e estimulante do apetite5.

Antidepressivos Actuam directamente através da modulação das vias descendentes nervosas inibitórias noradrenérgicas e serotoninégicas. Parece também possuírem um

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efeito analgésico local através do bloqueio dos canais do sódio. Este grupo de fármacos revelou-se muito útil nos doentes com dor crónica, particularmente os antidepressivos tricíclicos, cuja acção analgésica é independente da antidepressiva, obtendo-se uma resposta rápida com o uso de doses baixas.

Acresce ainda o facto de possuírem efeito aditivo ao dos opióides, o que é útil em determinadas circunstâncias de dor persistente como a do cancro 4,5.

Possuem interesse particular na dor neuropática na diabetes e na pós-herpética e ainda quando a dor é acompanhada de insónia e de depressão. Usam-se ainda na dor do membro fantasma, na neuropatia dos doentes com HIV, na fibromialgia, lombalgia, no síndroma de dor articular e muscular difusa 5.

As características principais dos antidepressivos utilizados no controlo da dor resumem-se na tabela nº 2 4.

Antidepressivo Bloqueio Bloqueio Sedação Acção Hipotensão Arritmia Dose 5HT NA Anticolinérgica Ortostática Cardíaca Média (mg) Doxepina ++ + Elevada Moderada Moderada Menos 200 Amitriptilina ++++ ++ Elevada Elevada Moderada Sim 150 Imipramina ++++ ++ Moderada Moderada Elevada Sim 200 Nortriptilina +++ ++ Moderada Moderada Reduzida Sim 100 Desipramina +++ ++++ Reduzida Reduzida Reduzida Sim 150 Venlafacina +++ ++ Reduzida Inexistente Inexistente Não 150 Duloxetina +++ +++ Reduzida Inexistente Inexistente Não 40

5HT - serotonina; NA - noradrenalina Tabela nº 6 - Características principais dos antidepressivos utilizados no controlo da dor.

Os antidepressivos impedem a recapturação da noradrenalina, antagonizam os receptores H1 da histamina, os receptores muscarínicos, bloqueiam os receptores alfa adrenérgicos ou suprimem a actividade das fibras C no cordão espinal 5.

A terapêutica com os antidepressivos tricíclicos coloca problemas nos doentes idosos pelas reacções adversas que ocasionam, principalmente relacionadas com os seus efeitos anticolinérgicos: sonolência, hipotensão ortostática, atraso na condução cardíaca, alteração da memória, obstipação, retenção urinária, e ainda por possuírem alguns efeitos aditivos com os dos opióides 4. Os inibidores selectivos da recapturação da serotonina possuem menos reacções adversas mas são menos efectivos 4. A duloxetina e a venlafacina são antidepressivos não tricíclicos e apresentam um perfil de segurança superior ao dos tricíclicos, pelos que podem ser utilizados em doentes que não toleram estes 4.

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O interesse e efectividade dos antidepressivos tricíclicos manifestam-se essencialmente na dor neuropática como na da diabetes e na neuralgia pós-herpética 4.

A tabela nº 7 apresenta as situações para as quais os antidepressivos são utilizados com vantagens no controlo da dor 4.

Situações que Respondem aos Antidepressivos Tricíclicos Nevralgia pós-herpética Neuropatia diabética Cefaleias de tensão Enxaqueca Artrite reumatóide Lombalgia baixa Cancro Dor central após o AVC Tabela nº 7 - Situações clínicas que respondem aos antidepressivos tricíclicos Anti-histamínicos H1 A hidroxizina e a prometazina são usadas no pós-operatório para melhorar a resposta analgésica. Juntamente com os anti-histamínicos, as fenotiazinas também podem ser úteis na prevenção das náuseas e vómitos ocasionados pelos opióides, no entanto podem potenciar o efeito de hipotensão ortostática, depressão respiratória, sedação e efeitos extrapiramidais 5.

Anticonvulsivantes São agentes utilizados fundamentalmente na dor neuropática. Utilizam-se a fenitoína e a carbamazepina, que foram usados inicialmente na neuralgia do trigémio. Actualmente utiliza-se a gabapentina, pregabina e gabalina que actuam em diversos tipos de dor neuropáticas 4.

Antiarrítmicos A lidocaína e a mexiletina também são efectivas no controlo de dor neuropática ao bloquear a actividade das vias aferentes primárias dos nociceptores 4.

Clonidina É um agonista alfa 2 central que antagoniza a activação simpática excessiva a nível dos receptores centrais e periféricos antagonizando a vasoconstrição local com melhoria do fluxo sanguíneo e efeito analgésico 5.

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Opióides Na dor crónica, estes fármacos são usados essencialmente na dor maligna, embora possam ser usados na não maligna 4. Embora raramente os opióides usados como analgésicos ocasionem adição, pode surgir dependência física e tolerância, quando usados a longo prazo 4. Nos doentes em ambulatório os opióides orais podem ser utilizados a longo prazo, como a morfina oral, o levorfanol e a metadona. O fentanil transdérmico é uma opção excelente 4.

O perfil cinético destes fármacos permitem alívio prolongado da dor, reduz a sedação associada ao pico sérico e diminui a possibilidade de exacerbação da dor com a redução marcada do nível sérico. A obstipação é considerada como o único efeito secundário que não está sujeito a tolerância e requer terapêutica profilática desde o início da terapêutica, com o uso de laxantes 4.

Dor neuropática A abordagem da dor neuropática requer individualização obrigando ao seguimento de 2 normas gerais: agir o mais rapidamente possível e minimizar os efeitos secundários. Por exemplo, na dor pós-herpética, como a sensibilidade cutânea é muito elevada deve ser aplicado lidocaína tópica para alívio imediato.

Os anticonvulsivantes ou os antidepressivos podem ser usados como primeira linha na neuropatia, também os antiarrítmicos podem ser efectivos. A sedação constitui um dos principais problemas resultantes do uso destes medicamentos, sendo preferível a utilização de antidepressivos não tricíclicos como a duloxetina ou venlafacina, nos doentes idosos, para que a sua actividade mental não seja diminuída. Os opióides podem ser considerados como de 2ª linha nestas situações, podendo ainda utilizar-se associações 4.

Outros adjuvantes da terapêutica da dor Existem outros grupos de fármacos que são utilizados no alívio de situações dolorosas, embora não sejam considerados como analgésicos, no entanto actuam no mecanismo subjacente à dor.

Num estudo realizado na mulher após a menopausa que apresentam dores por osteoartrite, os autores demonstraram que o sulfato de glucosamina constitui uma vantagem farmacológica na modificação da doença nos doentes afectados por osteoartrite do joelho para além de reduzir a sintomatologia. A gucosamina parece possuir efeitos inibitórios nas alterações do osso subcondral nas fases iniciais e protecção parcial da degeneração da cartilagem 11 12.

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Fármacos Utilizados na Analgesia em Situações Situações Clínicas Específicas Nitratos: nitroglicerina, dinitrato de isossorbido, Precordialgia mononitrato de isossorbido Triptanos: zolmitriptano, sumatriptano Enxaqueca Bloqueadores beta adrenérgicos Prevenção da enxaqueca Corticosteróides: dexametasona Cefaleias Sulfato de condroitina e glucosamina Osteoartrite Calcitonina Osteoporose Alopurinol Prevenção da gota Colquicina Alívio da gota Metotrexato e outros imunossupressores Artrite reumatóide Tabela nº 8 - alguns fármacos utilizados no alívio de diversos tipos de dor embora não tenham efeito analgésico.

Associação de opióides com AINES Esta associação tem efeitos aditivos, podendo conseguir-se a mesma resposta com doses inferiores e consequentemente com menos reacções adversas, sendo considerados por alguns autores que as associações fixas podem constituir um risco quando as doses requerem aumento 4.

A associação do dextropropoxifeno com o paracetamol é controversa embora tenham efeito aditivo 5.

Outras associações As associações de 2 ou mais fármacos deste grupo dos AINEs com o mesmo mecanismo de acção estão hoje em dia desaconselhadas pelo aumento do risco de nefropatia e por não se ter demonstrado a sua verdadeira vantagem.

Contrariamente, a associação de um AINE a um opióide demonstrou sinergismo, permite redução posológica, a diminuição da prevalência de reacções adversas individuais e permite uma maior adesão pela simplicidade da terapêutica.

Há casos em que a necessidade de associações é conveniente, no entanto há obrigatoriedade de avaliar o benefício/risco individual antes da decisão.

Situações, para as quais as associações analgésicas estão aceites são, o controlo da dor aguda dentária, a postoperatória e a de osteoartrite 8.

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A OMS recomenda a associação de um AINE ou do paracetamol a opióides na dor crónica moderada a grave.

As associações analgésicas podem ser úteis para prolongamento do efeito analgésico, associando-se um com rápido início de acção com outro com uma duração de acção prolongada.

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