A Gestão de Risco no Ciclo de Vida do Medicamento by Atlas da Saúde

A Gestão de Risco no Ciclo de Vida do Medicamento

José Cabrita da Silva

Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa

Editor: Manuel José Guedes da Silva, Lda. Rua Luiz Marques, Lote 8 - Alto dos Gaios 2765-448 Estoril Tel: 21 466 99 05 Fax: 21 467 57 99 E-mail: mguedes.silva@mjgs.pt Depósito legal: ISBN: Tiragem: 10.000 Impressão: G.C. - Gráfica de Coimbra, Lda.

A Gest達o de Risco no Ciclo de Vida do Medicamento

When making decisions on risk-benefit analysis, a fine line often has to be drawn between restricting availability and choice, and minimizing the risk that inevitably accompany the use of any pharmacological agent. Improving the quality of the evidence on which such judgments are based is a clear priority for all working in the field of drug safety. [Patrick Waller & Peter Arlett, Pharmacovigilance, 2002]

Indice

José Joaquim Costa Cabrita da Silva

1. Definição e enquadramento Regulamentar da Gestão de Risco no Medicamento

1.1 Definição de Gestão de Risco

1.2 Quadro Regulamentar da Gestão de Risco no Medicamento

2. Fases do Sistema de Gestão de Risco

2.1 Identificação do Risco

2.2 Avaliação do Sinal

2.3 Plano de Minimização do Risco

2.4 Comunicação do Risco

3. Plano de Gestão de Risco a nível Europeu (EU-R RMP)

4. Exemplos de actividades de Minimização de Riscos para alguns medicamentos disponíveis em Portugal

5. Avaliação da Efectividade dos Planos de Gestão do Risco

6. Estudos de Segurança Pós-A Autorização de Introdução no Mercado (PASS)

7. A Notificação Espontânea de Reacções Adversas na Gestão de Risco

8. Modelos de Estudos Epidemiológicos utilizáveis no contexto da Gestão de Risco

8.1 Estudos de Farmacoepidemiologia Descritiva

8.2 Estudos de Farmacoepidemiologia Causal

8.3 Novas abordagens na Farmacoepidemiologia Observacional

8.4 Vantagens e limitações dos ensaios clínicos versus estudos observacionais na avaliação da eficácia, efectividade e segurança dos medicamentos.

9. Bibliografia

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Curriculum Vitae José Joaquim Costa Cabrita da Silva

José Joaquim Costa Cabrita da Silva, 55 anos, casado, natural de Lagos - Algarve. Licenciado em Farmácia pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL), Mestre em Metodologia Epidemiológica, Estatística e Operacional pela Universidade Livre de Bruxelas, Doutorado em Farmácia (Microbiologia), com Agregação pela Universidade de Lisboa em Farmacoepidemiologia. Professor Catedrático da FFUL, coordenador do Sub-Grupo de Sócio-Farmácia, responsável por várias disciplinas na formação pré e pós-graduada no âmbito da Saúde Pública, Epidemiologia e Farmacoepidemiologia. Coordenador executivo dos Cursos de Mestrado / Doutoramento em Farmácia Comunitária, em Farmácia Hospitalar e em Cuidados Farmacêuticos Coordenador Científico da Linha de Investigação em Farmacoepidemiologia do iMEDUL (Institut for Medicines and Pharmaceutical Sciences - University of Lisbon) da Fundação da Ciência e Tecnologia. Orientador e co-orientador de diversos projectos de investigação no âmbito da Epidemiologia de Doenças Infecciosas, da Farmacoepidemiologia e da Farmácia Social. Autor ou co-autor de mais de 150 comunicações e apresentações sob a forma de painel em congressos e reuniões científicas nacionais e internacionais e de mais de 50 publicações em revistas nacionais e estrangeiras da especialidade.

1. Gestão de Risco e Enquadramento Regulamentar na área do Medicamento. 1.1 Definição de Gestão de Risco A Gestão de Risco é um processo interactivo e dinâmico. Consiste numa avaliação sistemática da probabilidade de ocorrência de um efeito negativo, através de um processo que é definido com base no perfil de risco do medicamento e tendo como suporte científico a sua avaliação benefício-risco na fase de aprovação da sua entrada no mercado terapêutico. Este processo tem como objectivo principal a determinação, a priori, dos riscos potenciais (identificação do risco), da sua frequência (estimativa do risco) e quais as consequências na população exposta ao medicamento. Importa ter presente que quando da obtenção de autorização de comercialização do medicamento ele foi alvo de uma avaliação benefício-risco que terá evidenciado a sua mais valia terapêutica, tendo em conta a sua eficácia e segurança. Um medicamento considera-se seguro quando os riscos são aceitáveis tendo em conta os benefícios esperados e as alternativas terapêuticas existentes. Assim, os resultados dos ensaios clínicos, nomeadamente os indicadores de resultados clínicos e biológicos, terão demonstrado o benefício que o medicamento apresenta versus um comparador, activo ou não activo, e terão estimado os riscos que lhe estão associados. É nesta perspectiva de avaliação da relação benefício-risco que o CHMP (Comitte for Human Medicinal Products) se fundamenta para dar um parecer (positivo ou negativo) sobre a autorização para comercialização de um medicamento inovador. No entanto, são conhecidas algumas limitações dos ensaios clínicos relativamente à avaliação da segurança dos medicamentos em análise, que são inerentes à metodologia experimental que utilizam. Na verdade, as condições em que são utilizados os medicamentos no decurso de um ensaio clínico diferem daquelas em que será usado em contexto real. Por outro lado, o tempo limitado em que decorre o ensaio clínico, geralmente não superior a alguns meses, e o reduzido número de participantes, que não ultrapassa poucos milhares de doentes em seguimento, não permitirá estimar com segurança a probabilidade de ocorrência de eventos adversos pouco frequentes ou de prolongado tempo de latência. Assim, torna-se indispensável promover e implementar um Sistema de Gestão do Risco que actua nas diversas fases do ciclo de vida do medicamento, antes e após a autorização de introdução do medicamento no mercado terapêutico, que permitam a actualização tão precoce quanto possível, do perfil de risco de um medicamento. A European Medicines Agency (EMEA) define um Sistema de Gestão de Risco como um conjunto de actividades de farmacovigilância e intervenções que visam identificar, caracterizar, prevenir ou minimizar riscos associados aos medicamentos o que incluiu também a avaliação da efectividade das intervenções delineadas para este fim. (1) A Figura seguinte sintetiza o modelo regulamentar referido.

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Como foi anteriormente referido os Sistema de Gestão de Risco têm como principal objectivo garantir que, em cada momento, o benefício associado ao uso do medicamento, excede claramente os riscos que lhe são, igualmente, inerentes. Este objectivo pode ser conseguido através da maximização da efectividade terapêutica ou da minimização da probabilidade de ocorrência de efeitos adversos associados à utilização do medicamento, em particular em grupos populacionais específicos de risco acrescido. O conceito de Benefício-Risco pode ser representado graficamente por um quadrado, dividido em quadrantes que representam zonas de Risco e de Benefício associados à exposição ao medicamento. Quer individualmente, ou seja sob o ponto de vista clínico, quer colectivamente, sob o ponto de vista do risco atribuível ao medicamento na população que o vai utilizar (numa perspectiva de saúde pública) existe uma zona na qual só parece ser aceitável disponibilizar o medicamento desde que exista um plano que minimize os seus riscos potenciais e que foram detectados durante a fase de desenvolvimento pré-clinico e clínico do medicamento. Este conceito é concretizado na Figura seguinte.

1.2 Quadro Regulamentar da Gestão de Risco no Medicamento O Sistema Europeu do Medicamento está fundamentado num conjunto de legislação que regula a introdução do medicamento no mercado europeu e as obrigações que o detentor da AIM (Autorização de Introdução no Mercado) tem relativamente à garantia da sua relação benefício-risco ao longo do ciclo de vida de utilização do medicamento. Na União Europeia existem Guidelines específicas neste domínio, inscritas no armamentário Legislativo denominadas "Guidelines on Risk management systems for medicinal products for human use" publicadas em Novembro de 2005. Trata-se de um documento exaustivo que tem o seu fundamento jurídico na Directiva 2001/83/CE que determina que "O pedido de AIM deve ser acompanhado de descrição pormenorizada do Sistema de Farmacovigilância e, quando for caso disso, do Sistema de Gestão do Risco que o requerente vai aplicar". Nos EUA, existem também documentos legislativos especificamente direccionados para a existência de Planos de Gestão de Risco (Risk Maps) que se denominam por Risk Evaluation and Mitigation Strategies. No quadro abaixo são apresentados alguns aspectos relativos à legislação na União Europeia e Estados Unidos da América.

As Guidelines Europeias explicitam no seu artigo 9 (4) (c) relativo ao artigo 127 a) da Directiva 2001/83/EC que: "quando um medicamento é autorizado de acordo com o Regulamento (EC)726/2004 e o Comité Científico emite recomendações de restrição ou condições de utilização relativamente ao uso seguro e efectivo do medicamento, a decisão que se impõe nos Estados Membros deve ser adoptada de acordo com este procedimento indicado pelo artigo 33 e 34 da Directiva para a implementação destas condições de restrição". O artigo 26 do regulamento do Conselho Nº 726/2004 prevê ainda que "por um período de 5 anos após a introdução do medicamento no espaço europeu, a Agência

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Regulamentar pode pedir que o detentor da AIM apresente dados de Farmacovigilância a serem recolhidos junto de grupos de doentes específicos. As Guidelines prevêem que os detentores da AIM apresentem um Risk Management Plan (EU-RMP), em qualquer fase do ciclo de vida do medicamento (antes ou após autorização de introdução no mercado) a todos os medicamentos que se incluam nas seguintes situações: 1. Quando do pedido de AIM para: - Medicamentos que contenham uma nova substância activa - Medicamentos biológicos ou similares - Medicamentos genéricos/híbridos que, devido a um potencial problema de segurança obriguem à existência de actividades adicionais de minimização de riscos. 2. Sempre que ocorram pedidos de AIM que incluam alterações significativas à AIM original, isto é, novas formas farmacêuticas, novas vias de administração, novo processo de produção para um produto derivado da biotecnologia ou ainda alterações significativas na indicação do medicamento. Em qualquer destes casos, só não será necessário apresentar um EU-RMP caso tenha sido previamente acordado com a Autoridade Competente; 3. Por requisito da Autoridade Competente (pré ou pós AIM); 4. Por iniciativa do Detentor da AIM quando é identificado por este um problema de Segurança em qualquer fase do ciclo de Vida do Medicamento. Em 2007 foi estabelecido um programa denominado European Risk Management Strategy (ERMS) cujos objectivos essenciais consistiam em melhorar a gestão do Sistema Europeu de Farmacovigilância e fortalecer as metodologias científicas que servem de suporte à monitorização da segurança dos medicamentos para uso humano. Neste contexto, merecem destaque algumas iniciativas visando melhorar o acesso e a utilização de recursos em Farmacoepidemiologia, tais como a optimização do funcionamento da EudraVigilance e a Implementação do Projecto Europeu de Centros de Farmacoepidemiologia e Farmacovigilância (ENCePP).

2. Fases do Sistema de Gestão de Risco A Gestão do Risco é um processo sequencial que resulta do equilíbrio entre vários elementos que interagem entre si. Cada risco específico deve ser abordado considerando os efeitos nos outros riscos e nos benefícios, para que o processo de gestão do risco seja eficaz. Um Sistema de Gestão de Risco inclui 4 fases ou etapas respectivamente, a identificação ou detecção do risco, a avaliação do risco, a minimização do risco e a comunicação do risco, que são sumarizadas na Figura abaixo e que serão seguidamente descritas.

2.1. Identificação do Risco A identificação do risco consiste essencialmente em mapear os tipos de risco e suas possíveis causas visando a sua detecção. São considerados como riscos associados ao uso do medicamento a ocorrência de Efeitos Adversos (Esperados e Não Esperados), mas alguns autores incluem igualmente os erros de medicação e os problemas de qualidade. Importa considerar as possíveis Fontes de Risco, tal como é descrito na Figura seguinte.

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Na fase de pós comercialização os riscos já identificados deverão ser abordados em detalhe no Plano de Farmacovigilância no que se refere ao tipo de evento, gravidade, frequência em condições normais de uso e grupos de risco. No entanto, os riscos ainda não identificados, denominados riscos potenciais devem ser também inventariados e seleccionados métodos para a sua identificação e quantificação. Para a identificação do risco é fundamental dispor de mecanismos geradores de hipóteses ou de Sinais. Geralmente a informação necessária para geração de hipóteses ou de Sinais provém dos Sistemas de Notificação Espontânea, mas também de Sistemas de Farmacovigilância Activa, de Ensaios Clínicos e de Estudos Epidemiológicos. As várias fontes de informação fornecem diferentes tipos de evidência e têm diferentes utilidades na geração de sinais. Enquanto que a utilidade de metodologias de notificação voluntária na geração de sinais está consolidada, a utilização de bases de dados está subaproveitada. Designa-se por Sinais as informações que apontam para suspeitas de novas relações de associação causal entre a ocorrência de reacções adversas e a administração de um medicamento. A Geração de Sinais visa sobretudo a rápida identificação de acontecimentos adversos/reacções adversas não esperadas. O processo de identificação de sinais é, essencialmente, um processo que se baseia na magnitude da evidência e na importância da suspeita. Na generalidade há várias situações que favorecem a geração de sinais: 1. A ocorrência de um conjunto de eventos clínicos ou sindromas com uma ou mais das seguintes características: a. Uma frequência natural (muito) baixa; b. Combinações características ou raras de sinais e sintomas; c. Ocorrência em grupos de doentes similares (p.ex.: cutâneos da mesma região); d. Ocorrências se sabem ser tipicamente causados por medicamentos (p.ex: Anafilaxia, Agranulocitose, Sindroma de Stevens-Johnson). 2. Elevada frequência de exposição ao medicamento; 3. Reacções adversas com uma ou mais das seguintes características: a. Elevada frequência b. Relação temporal consistente c. Mecanismo farmacológico plausível A Geração de Sinais pode resultar de Métodos Qualitativos e Quantitativos. Os sinais gerados a partir da notificação (casos de suspeitas clínicas) referem-se normalmente a um pequeno número de casos, sendo de natureza predominantemente qualitativa. Em situações excepcionais um único relato de caso pode provar ser suficiente para gerar um sinal. A quantidade de casos para gerar o sinal depende da natureza da reacção, da qualidade de informação nos relatórios de notificação e da evidência adicional.

Os Sinais gerados por métodos quantitativos provêm da análise estatística das estimativas de Risco. É possível quantificar a intensidade ou força de associação entre a exposição ao medicamento e a ocorrência de eventos adversos, através de medidas de risco, tais como o Risco Relativo ou o Odds Ratio Risco Relativo - RR (Razão de Riscos) - Razão entre a taxa de incidência do evento adverso no grupo exposto ao medicamento e a taxa de incidência do evento num grupo não exposto ao medicamento em estudo

Odds Ratio de Exposição - Razão entre os expostos ao medicamento e os não expostos no grupo afectado pelo evento adverso e entre os expostos ao medicamento e os não expostos no grupo não afectado Quando as observações provêm de Bases de Dados de Sistemas de Notificação Espontânea não é possível quantificar a associação entre a exposição ao medicamento e a ocorrência do evento adverso através do Risco Relativo ou do Odds Ratio, pois aqueles sistemas apenas dispõem de informação sobre os afectados por eventos adversos, mas não identificam a população exposta, isto é quantos consomem o medicamento em estudo. Nestas circunstâncias a intensidade de associação é estimada pelo cálculo da Proportional Reporting Ratio (PRR) que compara a frequência do evento entre os utilizadores do medicamento em estudo e a frequência de outros eventos e o uso de outros medicamentos registados na Base de Dados do Sistema de Notificação Espontânea. Por outro lado, muitas vezes a ocorrência de reacções adversas são calculadas tendo como numerador o número de casos relatados através do sistema de notificação espontânea e como denominador o número de vendas do medicamento. Este indicador subestima a incidência de reacções adversas e consequentemente o risco. Assim, a estimativa rigorosa do risco de ocorrência de reacções adversas deverá basear-se em revisões sistemáticas de ensaios clínicos e de estudos epidemiológicos observacionais prospectivos, pois neste tipo de estudos as taxas de incidência dos efeitos são obtidas com base no número de doentes expostos ao medicamento e com o número total de casos que experimentaram os efeitos adversos. Nestes casos o denominador da taxa de incidência das reacções adversas deve ser expresso usando medidas adequadas para o efeito, respectivamente o número de doentes ou doentes por tempo de tratamento ou unidades equivalentes (ciclos de tratamento e prescrições). Utilizando em denominador doentes por tratamento, assume-se que a função de risco é constante ao longo do tempo. Se assim não for, o risco apresentado deve ser estratificado/distribuído, por categorias relevantes sendo o período de maior risco (time window para o efeito) identificada. As taxas de incidência devem ser apresentadas para a população em geral e igualmente para as categorias /grupos relevantes da população onde o medicamento vai ser mais utilizado. O tempo para o evento (time to event) deve ser sumarizado utilizando técnicas de analíticas de análise de sobrevivência.

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2.2. Avaliação do Sinal Existem fundamentalmente dois processos de decisão na gestão do risco. Numa primeira instância há que decidir se um sinal gerado carece de investigação adicional ou se é um falso alarme. Por último, há que decidir quanto às medidas a tomar no caso de se confirmar o sinal de segurança. Para determinar se o sinal gerado carece de investigação, quatro aspectos devem ser considerados, identificados pelo acrónimo inglês "SNIP". - Strength (força do sinal) Uma questão crucial na avaliação do sinal é determinar se existe informação adicional que possa reforçar a hipótese do sinal de segurança ser genuíno. - New (valor informativo) Alguns métodos de geração de sinal são métodos automáticos que perscrutam a base de dados de segurança emitindo alertas sempre que sejam encontradas condições predeterminadas pelo operador. Estes alertas podem ser: 1. Informação de segurança já conhecida; 2. Resultado de associações espúrias; 3. Sinais genuínos, desconhecidos até à altura. Se a informação identificada corresponder a informação de segurança já conhecida o sinal não é investigado. Se a informação que gera o sinal for nova, há que proceder a uma investigação preliminar de forma a determinar se é resultado de uma associação espúria. Os casos são revistos e são analisadas causas alternativas que possam ter causado a condição clínica. - Importance (importância do sinal), A importância clínica é relevante na apreciação do sinal. A gravidade do quadro clínico da doença e a intensidade inferem nesta apreciação. - Potencial (potencial de prevenção), Averiguação da possibilidade de prevenção ou minimização da reacção adversa verificada. Da avaliação inicial de um sinal resulta uma decisão quanto à investigação do risco: 1. Falso alarme (risco conhecido ou associação espúria) 2. Vigilância passiva (observação do desenvolvimento da ocorrência, se há ou não um reforço do sinal) 3. Investigação do risco Face aos resultados da investigação do risco serão adoptadas as acções consideradas adequadas, nomeadamente serão implementadas medidas visando eliminar / mitigar o risco, seleccionados os modelos de comunicação de risco e os processos de vigilância das tendências de risco

2.3. Plano de Minimização do Risco O plano de minimização do risco detalha as actividades de minimização do risco que foram equacionadas como abordagem de redução de um determinado problema de segurança durante a concessão da AIM. Um plano de minimização para um risco pode ter diversas actividades, e devem estar descritos as actividades de rotina e as actividades adicionais de minimização dos riscos que poderão ser implementadas. Deve incluir, para cada risco identificado, a lista de actividades que vão ser desenvolvidas para o minimizar, bem como o tipo de estudo ou estratégia para a avaliação da efectividade das medidas que vão ser adoptadas. Existem diversos factores que influenciam o tipo de medidas de minimização de riscos a adoptar sendo as mais importantes a gravidade e frequência da reacção adversa e a praticabilidade das medidas preventivas a adoptar. É igualmente importante analisar se o medicamento preenche lacunas terapêuticas importantes, uma vez que os programas de Gestão de Risco têm custos de natureza diversa e as medidas preventivas têm que ser custo-efectivas. Os factores que influenciam a selecção das actividades de minimização de risco a implementar estão sistematizados na Figura seguinte.

No âmbito de avaliação de possíveis actividades de minimização de riscos, devem ser contemplados os erros de medicação, nomeadamente os erros de medicação potenciais identificados durante o desenvolvimento do medicamento ou quando do delineamento de um estudo. Aspectos como o nome, a apresentação (tamanho, forma e coloração bem como o tipo de embalagem), instruções de utilização (reconstituição de soluções, vias de administração parental, cálculo das doses) e o labelling (rotulagem) devem ser considerados. Neste domínio, também a ingestão acidental por parte das crianças deve ser considerada, com o objectivo de poder ser evitada ou minimizada.

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Na figura na página seguinte estão sistematizadas as possíveis medidas de minimização de riscos, de rotina e adicionais, que poderão ser adoptadas.

Importa salientar a importância das Alterações ao Estatuto Legal do medicamento como medida de minimização de risco. De facto, no momento em que o detentor da AIM pede a autorização para colocar o medicamento no mercado, fá-lo sob um determinado estatuto legal, i.e. pré-define o seu acesso quer sob o ponto de vista da prescrição, quer sob o ponto de vista da dispensa. Referimo-nos, por exemplo, ao facto do estatuto sob o qual o medicamento é colocado no mercado ser para prescrição por um especialista médico e ser dispensado apenas a nível hospitalar. Poderemos ainda destacar outras medidas adicionais que podem ser utilizadas no âmbito da minimização do risco, tais como: - Medicamentos reservados para tratamentos que apenas podem ser monitorizados a nível hospitalar; - Medicamentos para utilização no ambulatório, mas cujo diagnóstico tem, obrigatoriamente que ser feito em meio hospitalar; - Monitorização dos efeitos adversos graves, descritos por um especialista ou sob sua supervisão. - Monitorização de riscos considerados comuns à classe farmacológica do medicamento - Controlo na dispensa do medicamento na farmácia relativamente ao número de embalagens e validade das embalagens; - Consentimento Informado pelo doente - Programas de restrição de acesso ao medicamento - Registos de doentes a usarem o medicamento Entre outros requisitos que podem ser considerados importantes incluir nos Planos de Gestão de Risco destacam-se respectivamente: - Potencial para overdose - Potencial para transmissão de agentes infecciosos

- Potencial para uso ilegal - Potencial para uso off the label - Potencial para uso off the label em Pediatria Como referimos anteriormente, um plano de minimização de riscos contém, no seu mapa de risco, para cada um dos problemas de segurança identificados ou potenciais, uma ou mais actividades. Por exemplo, numa situação de risco teratogénico o RCM do medicamento poderá indicar que a mulher em idade fértil deverá comprovar a ausência de gravidez antes da utilização do medicamento e utilizar durante o período de exposição ao medicamento um método contraceptivo de eficácia reconhecida. Para dar suporte a estas recomendações contidas no RCM poderá ser disponibilizado um suporte educacional para o doente e para os profissionais de saúde. Neste exemplo foram equacionadas várias actividades de minimização de risco: o ênfase da necessidade de utilização de um método contraceptivo expresso no RCM, a disponibilização do medicamento mediante a comprovação de ausência de gravidez, a existência de programas educacionais para profissionais de saúde e utilizadores do medicamento. 2.4.Comunicação do Risco A comunicação de risco é uma das áreas mais importantes do Sistema de Gestão de Risco. Tem o objectivo de informar e educar os profissionais de Saúde e os doentes sobre os riscos identificados e potenciais associados a uma terapêutica de forma a minimizar os seus riscos e maximizar os benefícios, bem como os riscos associados às alternativas terapêuticas existentes, de forma a garantir que são feitas as escolhas correctas e informadas na utilização do medicamento numa determinada condição. O processo seleccionado neste domínio é determinante para a efectividade do programa. Assim, nos factores a considerar para uma eficaz comunicação de risco estão uma boa definição do grupo alvo, uma informação equilibrada em função do nível de conhecimentos do grupo ou grupos a que se destina e a objectividade da mensagem que é veiculada. Na Figura seguinte são descritos factores condicionantes da eficácia da Comunicação do Risco.

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Existem diversos meios para assegurar a comunicação do risco, sendo os mais importantes o sumário das características do produto (SCP), os folhetos informativos (FI), as cartas aos profissionais de saúde (médicos e farmacêuticos), os guias de prescrição e de dispensa, as checklists sobre conhecimentos e atitudes relativos à segurança, com verificação de critérios antes da decisão de prescrever e antes da dispensa. As brochuras de informação aos doentes e os programas de treino/ educação para profissionais são igualmente ferramentas importantes na comunicação de risco. Os media são também um instrumento de comunicação sobre risco, que tem que ser cautelosamente utilizado. A utilização de meios áudio e visuais deve ter sempre em linha de conta as possíveis incapacidades dos doentes (visuais ou auditivas). As possíveis vias de comunicação do risco já descritas estão sistematizadas na Figura seguinte.

Existe uma grande diversidade de materiais que podem ser adicionalmente utilizados em populações-alvo específicas para cada um dos materiais. Porque se trata de uma área muito específica existe recomendação a nível regulamentar para que se consultem peritos em comunicação com os media quando se pretende expandir informação sobre riscos associados a medicamentos. Finalmente, é importante salientar que os titulares de autorização da AIM podem produzir materiais informativos no âmbito dos requisitos regulamentares definidos no momento da autorização do medicamento no espaço europeu.

3. Plano de Gestão de Risco a nível Europeu (EU-R RMP) O Plano de Gestão de Risco a nível Europeu (EU-RMP) 1 é composto por duas partes essenciais: especificação de segurança de um plano de Farmacovigilância e a avaliação da necessidade de actividades de minimização de risco e respectivo planeamento dessas actividades se assim se justificar. A primeira parte do EU-RMP está em linha com o ICH-E2E 2 que estabelece o perfil de segurança do medicamento e o Plano de Farmacovigilância do medicamento fundamentado na evidência existente quanto aos seus potenciais riscos, em determinado momento do ciclo de vida do medicamento. De acordo com a ICHE2E o Plano de Farmacovigilância deve propor acções que abordem as questões de segurança identificadas. Os titulares de AIM, devem acordar com as autoridades, que tipo de actividades adicionais de Farmacovigilância deverão ser implementadas. São assim, planificadas, actividades de Farmacovigilância de Rotina e actividades adicionais de Farmacovigilância Activa com os respectivos Planos de Acção. Na segunda parte do Plano de Gestão de Risco o detentor da AIM avalia a necessidade de introduzir actividades que possam minimizar os riscos já evidenciados e, assim, permitir que a relação benefício-risco se mantenha favorável durante o uso do medicamento pela população que o vai utilizar. Para cada problema de segurança identificado ou potencial, devem ser propostas actividades de minimização de riscos. Algumas dessas actividades são específicas nos Planos de Farmacovigilância, outras são decorrentes da avaliação de existência de riscos potenciais graves que podem ser minimizados Como anteriormente referimos, as actividades de minimização de riscos podem ser de rotina ou adicionais. Se as actividades indicadas como necessárias forem actividades de rotina não se torna necessário submeter um plano de gestão de risco. No entanto, existem medicamentos para os quais é obrigatório a apresentação de um plano de gestão de risco, conforme já foi referido anteriormente. As Guidelines europeias no âmbito da gestão de risco para o medicamento, prevêem a existência de actualizações aos planos de gestão de risco no que se refere às suas actividades de minimização. No caso de se concluir que o potencial risco está ultrapassado, caso as actividades de minimização de risco não sejam necessárias, podem e devem ser interrompidos. Na parte relativa às especificações de segurança, devem ser incluídas informações não clínicas, o que se refere a resultados de segurança que não foram descritos na fase clínica, respectivamente: 1. Toxicidade - carcinogenicidade, genotoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, toxicidade reprodutiva, toxicidade relacionada com a administração de doses repetidas; - Guideline on Risk Management Systems for Medicinal Products for Human Use-EMEA/CHMP/ 96268/2005 - International Conference on Harmonization of Technical requirements for registration of Pharmaceuticals for Human Use-ICH Harmonized Trepartite Guideline-Pharmacovigilance Planning E2E 4 Version 18 November 2004

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2. Farmacologia geral - cardiovascular, incluindo o prolongamento do intervalo QT, sistema nervoso, etc; 3. Interacções medicamentosas; 4. Outro tipo de informação toxicológica relevante no domínio da segurança. Esta informação é particularmente relevante, sobretudo quando o medicamento se destina a ser utilizado por grupos populacionais específicos para os quais a informação de carácter toxicológico possa ser insuficiente. No domínio da informação clínica relevante para efeitos de segurança importa realçar a necessidade de clarificar a população ou as sub-populações que vão utilizar o medicamento, e as limitações dos dados clínicos existentes no que se refere à sua representatividade. De facto, neste aspecto, a dimensão da amostra estudada bem como os critérios de inclusão e exclusão, podem assumir particular impacto na impossibilidade de prever os efeitos adversos do fármaco na sua utilização regular na prática clínica. Assim, neste capítulo do Plano de Gestão do Risco, é fundamental a descrição exaustiva das bases de dados existentes para posterior investigação, quanto ao número de doentes em observação expresso em tempo de exposição ao medicamento, por exemplo pessoas-ano ou pessoas-mês. Esta informação deverá ser disponibilizada por estratos, nomeadamente por idade, género e tipo de estudo (ensaio clínico aleatorizado, ensaio clínico aberto, e estudo observacional). Na descrição das bases de dados outras variáveis relacionadas com a exposição ao tratamento são igualmente importantes, respectivamente a dose, a duração do tratamento e a indicação para a qual o medicamento em avaliação foi prescrito. Uma outra dimensão importante é a frequência de efeitos adversos registada e as limitações do estudo, nomeadamente as decorrentes do número reduzido de indivíduos em observação para a detecção de eventos adversos, ou o reduzido tempo de seguimento. Na verdade, uma das limitações frequentes nos estudos em bases de dados é a não identificação de riscos de longo termo (por exemplo doenças malignas) devido naturalmente ao tempo de exposição e ao tempo de latência necessário á indução do efeito. Na Figura seguinte estão sintetizadas as limitações das bases de dados no âmbito da definição de Planos de Gestão do Risco.

Depois da autorização de introdução no mercado do medicamento, o detentor da AIM deverá fornecer dados de utilização do medicamento. Estes dados, inscritos nos relatórios periódicos de segurança são apresentados através de indicadores específicos de exposição ao medicamento e não através de medidas como o número de embalagens dispensadas. Os dados de exposição ao tratamento com o fármaco que são efectivamente úteis, traduzem-se em quantidade de DDDs (Doses Diárias Defenidas) ou DDPs (Doses Diárias Prescritas) por ano/por doente sobretudo quando se tratam de terapêuticas crónicas. Também neste tipo de dados os indicadores de exposição ao medicamento devem ser estratificados por idade, dose, duração do tratamento e indicação. As interacções identificadas e potenciais devem ser devidamente descritas tendo em conta os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos do fármaco nas indicações a que se destina. Os mecanismos subjacentes ás interacções do fármaco com outros fármacos ou com alimentos deve ser cuidadosamente descrita no Plano de Gestão do Risco e as interacções que requeiram investigação futura devem constituir uma área de investimento por parte dos titulares de AIM. Também as populações de doentes que não são habitualmente estudadas devem ser identificadas e deve ser exaustivamente discutida a questão da segurança associada uso do medicamento nestas populações com base na evidência existente relativamente ao perfil benefício-risco do medicamento. Este aspecto torna-se relevante quando a exclusão do ensaio destas sub-populações não estiverem relacionadas com contra-indicações do fármaco. As populações para as quais um particular enfoque deve ser considerado são: crianças, idosos, mulheres grávidas ou lactantes, doentes com patologias graves diferentes das integradas no ensaio clínico, com co-morbilidades relevantes, nomeadamente a patologias renais e hepáticas, populações com polimorfismos genéticos particulares e doentes com diferentes origens. Os aspectos epidemiológicos associados à indicação e utilização do medicamento devem ser amplamente discutidos no Plano de Gestão de Risco de forma a caracterizar de forma exaustiva, o padrão epidemiológico da patologia/patologias inscritas na indicação do medicamento. As medidas de frequência mais utilizadas incluem naturalmente a incidência, prevalência, mortalidade e co-morbilidades associadas a estes doentes, estratificados por idade, género e origem étnica ou racial. As diferenças no padrão epidemiológico nas diversas regiões podem ser discutidas, sendo contudo, a Região Europeia a que mais relevância assume nas autorizações europeias. Efeitos adversos importantes, pela sua gravidade e frequência podem requerer investigação adicional, sendo para tal muito importante proceder a uma revisão da taxa de incidência destes eventos nos doentes para os quais este medicamento está indicado. A finalidade desta medição é o conhecimento de um risco basal do efeito nestes doentes para, assim, ser possível proceder a uma medição de risco adicional.

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4. Exemplos de actividades de Minimização de Riscos para alguns medicamentos disponíveis em Portugal Neste capítulo serão dados, de forma sucinta, alguns exemplos de actividades de minimização de risco que fazem parte dos planos de gestão de risco acordados com a Agência Europeia do Medicamento (EMA) e com o INFARMED para alguns medicamentos disponíveis no mercado em Portugal. Com excepção da isotretinoína, cujo plano de gestão de risco é mais amplamente descrito, todos os outros exemplos se resumem especificamente aos materiais que forma disponibilizados no âmbito das actividades de minimização de risco e que podem ser consultados no site do INFARMED (endereço em nota de rodapé). a) Isotretinoína A isotretinoína está indicada no tratamento de formas graves de acne tais como acne nódulo-quística, acne conglobata ou acne em riscos de risco de originar cicatrizes definitivas resistentes a ciclos adequados de terapêutica convencional com antibioterapia sistémica e terapêutica tópica. Tratando-se de uma terapêutica teratogénica a gravidez constitui uma contra-indicação absoluta para o tratamento com isotretinoína. Se ocorrer gravidez durante o tratamento ou no mês seguinte ao final do tratamento com isotretinoína, existe um risco elevado de ocorrência de malformações muito severas e graves no feto. Para que a relação benefício-risco se mantenha favorável durante a utilização do da isotretinoína é fundamental que em mulheres com potencial para engravidar se cumpram todas as condições do Plano de Prevenção da Gravidez. O Plano de Prevenção da gravidez é uma parte importante das actividades de minimização do risco de teratogenicidade. Existem diversos aspectos a ter em conta neste plano de prevenção respectivamente: 1- Guia de prescrição dirigido à classe médica 2- Ficha de prescrição dirigido à classe médica 3- Formulário de consentimento informado dirigido à classe médica e com vista a ser entregue à doente do sexo feminino aquando do inicio de tratamento 4- Guia de dispensa dirigido à classe farmacêutica 5- Guia de tratamento dirigidos à classes médica e farmacêutica, com vista a ser entregue aos doentes de ambos os sexos, aquando do início de tratamento. A informação ao doente é uma dimensão muito importante deste plano. É absolutamente fundamental informar o doente sobre a necessidade de fazer uma contracepção eficaz, sem interrupções, um mês antes do início do tratamento, durante o tratamento e no mês que se segue ao tratamento. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MEDICAMENTOS_USO_HUMANO/FARMACOVIGILANCIA/INFORMACAO_SEGURANCA/MATERIAIS_EDUCACIONAIS

As potenciais consequências de uma gravidade estão claramente identificadas no Guia de Tratamento que é disponibilizado ao doente orientando a mulher para a consulta ao médico se houver risco de gravidez. Em mulheres em idade fértil a prescrição de isotretinoína deve ser limitada a 30 dias de tratamento e a sua continuação exige nova prescrição. A realização do teste de gravidez, a prescrição e a dispensa deverão ocorrer no mesmo dia idealmente. Caso não seja possível a dispensa deve ser feita no máximo 7 dias após a prescrição. No guia de dispensa, o farmacêutico é orientado no sentido de aconselhar o doente a utilizar pelo menos um, mas preferencialmente dois métodos contraceptivos, sendo um deles um método de barreira durante pelo menos um mês antes do início do tratamento continuando o uso de contracepção eficaz ao longo do tratamento e durante, pelo menos, um mês após a sua conclusão. É igualmente referida a necessidade de realizar um teste de gravidez antes de se iniciar a contracepção e o tratamento com isotretinoína. Em caso de gravidez a mulher deve imediatamente ser encaminhada para um médico e deve proceder-se à notificação imediata das autoridades competentes (INFARMED) e ao titular de AIM. b) Quietapina O tratamento com quietapina (Alzen e Alzen SR) foram aprovados em Portugal para o tratamento de episódios depressivos major na perturbação bipolar. O esquema de início de terapêutica e as advertências associadas a esta nova indicação são diferentes dos verificados em episódios de mania ou esquizofrenia, pelo que o titular de AIM concretizou a produção de um folheto informativo destinado aos prescritores e que pode ser consultado no site do INFARMED (referência em rodapé). c) Etanercept O etanercept (Enbrel) está aprovado no adulto nas indicações de artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática, psoríase em placas e na criança na psoriase em placas em pediatria e na artrite idiopática juvenil poliarticular. No âmbito do programa de gestão de risco acordado com a EMA e o INFARMED e para além do treino que o titular de AIM efectuou aos profissionais de saúde. Foi ainda disponibilizado ao doente (ver site INFARMED) um Guia sobre a técnica adequada para a utilização de Enbrel 50 mg solução injectável em caneta pré-cheia-MYCLIC. Trata-se de um documento que pode ser utilizado por um profissional de saúde para ajudar os doentes e que deve ser entregue ao doente após o treino. Foi igualmente disponibilizado um dispositivo de demonstração MYCLIC que permite aos doentes praticarem várias vezes antes de administrarem a sua injecção. Mais detalhes sobre estes materiais educacionais podem ser encontrados no site do INFARMED (endereço em rodapé). c) Vernacalant O vernacalant (Brinavess) é um concentrado para solução para perfusão destinado a ser utilizado em meio hospitalar na rápida conversão da fibrilhação auricular de instalação recente em ritmo sinusal, no adulto. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MEDICAMENTOS_USO_HUMANO/FARMACOVIGILANCIA/INFORMACAO_SEGURANCA/MATERIAIS_EDUCACIONAIS

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Em doentes não submetidos a cirurgia:fibrilhação auricular com duração igual ou inferior a 7 dias de duração. Em doentes pós-cirurgia cardíaca está indicado em situações de fibrilhação auricular com duração menor ou igual a 3 dias. No âmbito do plano de gestão de risco acordado com a EMA e com o INFARMED está já disponível um material educacional dirigido aos profissionais de saúde com a informação importante sobre a utilização segura e efectiva de Brinavess. Este material que pode ser consultado no site do INFARMED (ver endereço em nota de rodapé) destaca as situações de contra-indicação, as advertências e precauções especiais na utilização a verificação das condições a que o doente deve estar submetido antes da administração do fármaco (ex: os doentes devem ser submetidos a anti-coagulação adequada se necessário, devem ser alvo de hidratação adequada e optimização hemodinâmica e deve-se proceder á correcção de qualquer hipocaliémia-potássio sérico inferior a 3,5 mmol/l). Neste material disponível é ainda realçada a importância da monitorização e notificação de acontecimentos adversos com particular destaque para a hipotensão, bradicardia, flutter auricular ou arritmia ventricular. A preparação, posologia e administração de vernacalant são também alvo de informação detalhada aos profissionais de saúde neste material disponibilizado pelo titular de AIM (enfoque particular na dose a administrar em função do peso corporal e das necessidades do doente).

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5. Avaliação da Efectividade das Actividades de Minimização de Risco As actividades de minimização de riscos têm que ser avaliadas e confirmadas quanto aos seus resultados. São diversas as formas de medir a efectividade de um programa incluído num plano de gestão de risco, sendo para tal determinante que se identifiquem indicadores diversos (finais ou surrogantes) que possam dar informação em tempo útil sobre a efectiva minimização de riscos associado ao uso do medicamento. A utilização de questionários (surveys) aos profissionais sobre o cumprimento dos procedimentos estabelecidos e a utilização de registos de doentes em que são incluídos os resultados bioquímicos e fisiológicos dos parâmetros definidos como relevantes para monitorização do risco são importantes métodos de avaliação da efectividade das medidas de minimização e risco. São igualmente muito úteis, neste âmbito, os estudos epidemiológicos observacionais, descritivos e comparativos (coorte, caso controlo, e com delianeamentos mistos). Existem e existiram diversos planos de gestão de risco para medicamentos com importante valor terapêutico que permitiram que as autoridades os mantivessem no mercado terapêutico e, assim estivessem disponíveis para os doentes que, efectivamente, deles podiam beneficiar. Existem também casos, em que se o medicamento tivesse tido um plano de gestão de risco poderia manter a sua utilização ao invés de ser retirado do mercado, sobretudo quando as alternativas terapêuticas não são abundantes.

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6. Estudos de Segurança pós-A Autorização de Introdução no Mercado (Estudos PASS) A recentemente publicada Directiva de Farmacovigilância, que altera a Directiva neste âmbito anterior (2001/83/EC), veio introduzir, entre outros aspectos importantes, a necessidade de, sob o ponto de vista de saúde pública, as autoridades do medicamento poderem requerer estudos adicionais de segurança do medicamento na prática clínica, estudos esses que podem conduzir a uma autorização condicional do medicamento. Estes estudos, denominados Post Authorization Safety Studies (estudos PASS), podem também ter como objectivo (em casos específicos) clarificar a eficácia do medicamento numa ou outra dimensão de onde resulte menor evidência no ensaio clínico e que tenha um impacto relevante na interpretação da relação benefício-risco do medicamento. Estes estudos vão ter uma importância determinante no melhor e maior conhecimento da relação benefício-risco e comprometem a Indústria Farmacêutica e as Autoridades a fazer uma investigação continuada essencialmente, sobre o perfil de risco do medicamento na prática clínica. Cada Estado Membro, na transposição desta nova Directiva, terá de construir um suporte jurídico para regulamentar estes estudos que são de natureza observacionais e que, por isso, não são abrangidos pelo enquadramento jurídico dos Estudos Experimentais Clínicos.

7. A Notificação Espontânea de Reacções Adversas na Gestão de Risco A fonte de informação mais comum na identificação de sinais de segurança em medicamentos comercializados é a Notificação Espontânea de Reacções Adversas a Medicamentos. As metodologias de notificação espontânea de reacções adversas são particularmente úteis na geração de sinais de segurança. A informação de segurança obtida a partir desta metodologia pode ser tratada com diversas ferramentas na prática de geração de sinais:

a) Utilizando um caso indexante ("striking case method") Um caso indexante, bem documentado, de um problema de segurança suspeito é identificado gerando uma suspeita. A base de dados é escrutinada de forma a identificar casos parecidos ou relacionados.

b)Utilizando patologias suspeitas ("a priori suspect method") Sabe-se que algumas condições, habitualmente graves, são muitas vezes causadas por medicamentos, p.ex.: síndrome Stevens-Johnson, agranulocitose, anafilaxia. A base de dados de segurança é programada para gerar um sinal quando um número predeterminado de reacções adversas é recebido para qualquer medicamento. Este método pode ser aperfeiçoado, introduzindo, por exemplo um filtro que exclua casos com uma relação causal abaixo de determinado grau.

c) Utilizando listas de suspeitos ("newly arisen suspicion method") É um método semelhante ao anterior contudo, em vez de ser criada uma lista de reacções adversas suspeitas a aplicar a todos os medicamentos, é criada uma lista de reacções adversas específicas para cada medicamento.

d) Comparando perfis de segurança Este método assume que todas as reacções adversas são ocorrências ocasionais de igual probabilidade e que todos os medicamentos devem ter perfis de reacções adversas a medicamentos semelhantes, excepto no caso de existir uma notificação diferencial. Portanto, um determinado medicamento deve contribuir para um número de reacções adversas específicas que seja proporcional à sua contribuição para o número total de reacções na base de dados.

e) Rastreando interacções medicamentosas Neste método procura-se, numa primeira fase, uma reacção adversa específica de um dado medicamento X. Após identificação dos casos, são procurados pares de medicamentos de forma iterativa até que sejam identificados todos os pares, i.e. nos

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casos seleccionados são identificados os pares de medicamentos X + Y, X + Z e subsequentemente. Quando uma determinada combinação de medicamentos atinge uma frequência predeterminada, é calculado a proporção de doentes com a combinação e é comparada com a proporção esperada. Este tipo de análise é feito numa base de dados que contêm os elementos relativos à notificação espontânea de RAMs.

f) Sintomas de doenças específicas de medicamentos Alguns medicamentos dão origem a doenças específicas, como por exemplo a focomélia (talidomida). Algumas destas doenças têm manifestações clínicas iniciais, que mesmo não sendo graves, são sugestivas de doenças. Segundo este método, as manifestações clínicas concomitantes são identificadas e é comparada a frequência em que ocorrem com a frequência basal.

8. Modelos de Estudos Epidemiológicos utilizáveis no contexto da Gestão de Risco Os estudos epidemiológicos podem ser classificados em função de diversos aspectos, nomeadamente quanto à orientação cronológica, metodologia utilizada e objectivo do estudo Quanto à orientação cronológica os estudos epidemiológicos poderão ser diferenciados em estudos transversais e longitudinais, em função do período de tempo no qual os indivíduos que integram o estudo estão sob observação. Nos estudos transversais, a observação e recolha de dados é efectuada num único momento, no qual simultaneamente se regista a exposição presente ou passada ao factor de risco e a presença ou ausência do efeito em investigação. Nestes estudos os participantes não são submetidos a qualquer seguimento ao longo do tempo (follow up). Nos estudos longitudinais as observações são efectuadas ao longo do tempo recolhendo em diversos momentos a informação relativa à exposição e ao efeito, o que permite investigar eventuais alterações durante o período em análise. O seguimento temporal pode ser retrospectivo ou prospectivo. No seguimento retrospectivo parte-se do presente e investiga-se a exposição e o efeito em períodos do passado, recorrendo a registos clínicos e terapêuticos, a bases de dados ou a questionários, nos quais se apela à capacidade recordatória dos inquiridos. No seguimento prospectivo parte-se do presente e investiga-se a exposição e o efeito em períodos futuros. A qualidade da informação obtida é superior, pois os elementos pertinentes para o estudo são definidos antes do seu início e não são afectados pela diferente capacidade recordatória dos participantes (Viés de Memória). Relativamente à metodologia utilizada os estudos epidemiológicos poderão ser classificados em estudos experimentais e observacionais. Na Metodologia Experimental o investigador controla as condições de exposição (duração, intensidade, ritmo, etc), e as variáveis susceptíveis de influenciar a resposta, como se tratasse de uma experiência laboratorial. Os estudos experimentais são estudos prospectivos através dos quais é comparada a incidência do efeito no grupo exposto com a observado num grupo testemunho. Alguns autores estabelecem uma distinção entre o que designam por estudos experimentais verdadeiros e os estudos quasi-experimentais. Nos estudos experimentais verdadeiros os participantes são alocados de forma aleatória nos diferentes grupos que constituem a amostra, assegurando assim um maior controlo sobre potenciais variáveis de confundimento. Nos estudos quasi-experimentais o investigador controla as condições de exposição, mas não tem a possibilidade de estabelecer de forma aleatória a alocação dos participantes no grupo exposto e no grupo testemunho.

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Na metodologia observacional investigador não interfere com o curso "natural" dos acontecimentos, não controla as condições de exposição nem distribui aleatoriamente os participantes, limitando-se a observar a exposição e o efeito ocorrido sem influenciar deliberadamente os acontecimentos. Os estudos observacionais podem ter uma orientação cronológica transversal ou longitudinal, com seguimento prospectivo ou retrospectivo. Quanto ao objectivo do estudo poderão diferenciar-se em estudos descritivos ou causais. Os estudos descritivos visam caracterizar a distribuição da exposição ao medicamento e do seu efeito (positivo ou negativo) em função de características sócio-demográficas, geográficas, clínicas ou outras da amostra populacional em estudo, bem como a sua dinâmica de evolução temporal. Estes estudos são transversais ou longitudinais prospectivos e utilizam metodologia observacional. São mais fáceis de implementar e mais baratos, mas não permitem comprovar a existência de associação entre a exposição e o efeito. No entanto, são bastante úteis para formular hipóteses que serão posteriormente comprovadas ou infirmadas através dos estudos causais. São considerados como que uma primeira etapa na investigação epidemiológica. Os estudos causais têm como objectivo confirmar ou infirmar a existência de um nexo causal entre o uso do medicamento (exposição) e a ocorrência de um dado efeito (positivo ou negativo). Estes estudos utilizam sempre um grupo comparador, são obrigatoriamente longitudinais, com orientação cronológica retrospectiva ou prospectiva, e recorrem a metodologia observacional ou experimental. Os estudos observacionais de orientação prospectiva designam-se por Estudos de Coorte e os de orientação retrospectiva por Estudos de Caso-Controlo. Os estudos experimentais são designados por Ensaios Clínicos e têm sempre orientação prospectiva. Os Estudos de Caso-Controlo são os estudos de epidemiologia causal mais baratos e fáceis de implementar, mas são os que têm menor poder de inferência causal. Os Ensaios Clínicos devido às características da metodologia experimental, nomeadamente a aleatorização da alocação dos participantes por grupos, o controlo rigoroso da exposição e da medição do efeito, bem como o recurso a diferentes níveis de ocultação, asseguram o maior nível de inferência causal. 8.1) Estudos de Farmacoepidemiologia Descritiva no contexto da Gestão de Risco Os vários modelos de estudos de epidemiologia descritiva poderão ser diferenciados em estudos casuísticos, quando integram um grupo muito restrito de participantes como os e Estudos de Caso (Case Study) e os Estudos de Série de Casos (Serial Case Study), e os estudos populacionais, quando incidem em grandes amostras populacionais, como os Estudos de Coorte-Exposição e os Estudos de Prevalência (Cross Sectional Study). Os Estudos de Caso são relatórios detalhados de casos que descrevem a resposta de um doente a um dada terapêutica. Estes estudos são os mais simples e espontâneos constituindo muitas vezes o ponto de partida da descrição de um sindroma novo, ou

de sinais ou sintomas pouco habituais ou ainda de RAMs importantes ou desconhecidas. Estes estudos permitem não só gerar sinais e formular hipóteses sobre a etiologia dos efeitos, mas também inferir sobre o grau de imputabilidade do medicamento na reacção observada, recorrendo para tal a algoritmos, como os sugeridos por Jones ou por Naranjo. Os Estudos de Séries de Casos consistem em descrições de consequências clínicas verificadas em séries de doentes com características comuns, nomeadamente a exposição a um mesmo medicamento. Estes estudos são uma extensão dos Estudos de Caso que para além das aplicações referidas para estes permitem analisar as características gerais do conjunto de pessoas atingidas pelo mesmo tipo de problema de saúde (idade, sexo, profissão, etc), assim como sobre os factores associados à doença, prognóstico, tratamento e a prevenção. Os Estudos de Caso e de Série de Casos apresentam algumas limitações do ponto de vista metodológico que condicionam a generalização e a validade das suas conclusões, que resultam fundamentalmente do pequeno número de seleccionados em função da disponibilidade de dados e da sua representatividade, e ainda da ausência de grupos controlo ou testemunho com quem comparar os dados observados. No entanto têm-se revelado muito úteis para a formulação de hipóteses. Os Estudos de Coorte-Tratamento, são estudos nos quais grupos seleccionados de doentes com uma terapêutica específica são seguidos ao longo de um período de tempo para detectar e caracterizar os efeitos ocorridos. Estes estudos são longitudinais o que permite estimar a incidência dos efeitos em análise, nomeadamente reacções adversas a medicamentos. São adequados não só para formular hipóteses, mas também para gerar sinais de reacções adversas, pelo que constituem instrumentos importantes de farmacovigilância sendo também designados por Estudos de Farmacovigilância Activa. No âmbito dos estudos de coorte-tratamento merecem particular destaque o Prescription Event Monitoring, realizado em Inglaterra desde a década de 80 e o Prescription Sequence Analysis implementado na Holanda. No Prescription Event Monitoring são seleccionadas coortes de utilizadores de medicamentos recentemente introduzidos no mercado terapêutico, os quais são investigados através do seu médico prescritor sobre a ocorrência de efeitos adversos durante o período de seguimento que geralmente é superior a um ano. No Prescription Sequence Analysis são investigados retrospectivamente os utilizadores de terapêuticas usadas no tratamento de potenciais reacções adversas já ocorridas, tentando relaciona-las com uma exposição prévia a medicamentos. Os Estudos de Prevalência são estudos transversais que analisam a frequência da exposição e da ocorrência do efeito em investigação em diversos subgrupos populacionais, particularmente em função das características das pessoas, do lugar e do tempo. Estes estudos têm como objecto de investigação a caracterização da exposição ao medicamento e do seu impacto na saúde das populações. Alguns Estudos de Utilização de Medicamentos integram-se no âmbito deste tipo de estudos. Os Estudos de Utilização de Medicamentos podem ser definidos como estudos que investigam aspectos quantitativos e qualitativos dos determinantes do uso de

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medicamentos e dos seus efeitos em doentes específicos, ou na população em geral. Têm como principal objectivo a caracterização do padrão de utilização dos medicamentos e constituem uma ferramenta importante para a promoção da sua efectividade e segurança, e consequente para a sua avaliação de risco. A caracterização do padrão de utilização de medicamentos numa comunidade consiste na descrição do seu consumo nos diversos subgrupos populacionais visando conhecer quem usa, quando usa, quanto usa, para que usa e finalmente qual o efeito obtido. A idade, o sexo, o grupo étnico e a condição socioeconómica, o perfil clínico dos doentes, bem como o desenvolvimento sócio-sanitário da comunidade são factores que influenciam significativamente os padrões de consumo de medicamentos, quer em geral, quer no que se refere a grupos farmacoterapêuticos específicos. A análise do padrão de utilização de medicamentos em patologias específicas permite avaliar a forma como é gerido o respectivo arsenal farmacológico e a sua adequação às orientações terapêuticas. Os Estudos de Utilização de Medicamentos permitem ainda conhecer a evolução das doenças na comunidade e estimar a sua prevalência, desde que a terapêutica seja específica como é o caso da diabetes. Além disso, fornecem estimativas sobre o número de expostos a um medicamento na comunidade, o que é imprescindível para a avaliação da incidência de reacções adversas notificadas pelos Sistemas de Farmacovigilância. Estes estudos fornecem ainda informação pertinente para avaliar e monitorizar o efeito de alterações regulamentares ou de programas de informação / educação sobre o uso adequado do medicamento. Existem diversos tipos de classificação dos Estudos de Utilização de Medicamentos, mas estes podem ser agrupados de acordo com a sua finalidade, tal como é apresentado no quadro seguinte.

Os Estudos de Oferta fornecem uma descrição quantitativa e qualitativa do arsenal terapêutico disponível num país, numa comunidade ou numa instituição e permitem o enquadramento necessário para interpretar os resultados dos estudos de consumo. Os elementos descritos neste tipo de estudos são o nº de princípios activos, o nº de especialidades e de formas farmacêuticas, o nº de associações, o número de fármacos "me too", o nº de medicamentos genéricos ou o nº de medicamentos comparticipados. A análise destes elementos fornece informação importante sobre

a política do medicamento e sobre as tendências do mercado farmacêutico. Na verdade, a oferta de medicamentos numa comunidade é um condicionante do seu consumo. Os Estudos de Consumo descrevem de forma qualitativa e quantitativa o uso de medicamentos numa comunidade ou numa população específica e fornecem indicadores que permitem uma análise comparativa da exposição ao medicamento ao longo do tempo em diferentes subgrupos populacionais, em diferentes comunidades ou instituições. Os Estudos de Prescrição-Indicação são desenhados para permitir o conhecimento sobre as patologias para as quais é prescrito um fármaco ou conjunto de fármacos. Os Estudos de Indicação-Prescrição têm uma orientação inversa, isto é são desenhados em função da patologia investigando quais as terapêuticas que nela são utilizadas. Estes estudos são muito úteis para verificar em que medida a abordagem terapêutica de uma dada patologia está de acordo com as orientações terapêuticas ou guidelines existentes. Os Estudos sobre Esquema Terapêutico visam descrever as características da utilização prática dos medicamentos numa dada instituição ou serviço, nomeadamente no que se refere à selecção do fármaco, à dose e duração do tratamento, ao cumprimento da terapêutica, etc. Os Estudos de Dispensa visam caracterizar a qualidade da dispensa dos medicamentos (interpretação das prescrições médicas, da indicação farmacêutica em medicamentos que não exijam prescrição médica, da qualidade da informação prestada, etc). Os Estudos de Uso-Administração visam caracterizar a qualidade da utilização do medicamento pelos profissionais de saúde ou pelo doente (correcta administração e cumprimento da prescrição médica). Incluem os estudos sobre auto-medicação e sobre as atitudes e conhecimentos dos utilizadores relativamente a sua medicação. 8.2) Estudos de Farmacoepidemiologia Causal no contexto da Gestão de Risco A Farmacoepidemiologia recorre a metodologia experimental e à metodologia observacional para estudar a existência de nexos causais entre o uso do medicamento e a ocorrência do efeito, como anteriormente referimos. Os Ensaios Clínicos constituem o paradigma dos estudos experimentais no contexto do medicamento. São utilizados desde meados do século XX para avaliar a eficácia e a segurança de uma terapêutica medicamentosa. O primeiro Ensaio Clínico reconhecido com relevante para a Medicina pelo Medical Research Concil foi efectuado em 1946 por Bradford Hill e investigava a eficácia da estreptomicina na terapêutica antituberculosa Os Ensaios Clínicos podem ser definidos como qualquer estudo experimental realizado em seres humanos com o objectivo de avaliar os resultados de uma intervenção preventiva, terapêutica ou de diagnóstico. Investigam a incidência do efeito num grupo submetido à terapêutica em investigação comparativamente à observada num grupo testemunho exposto a um placebo ou a um comparador activo.

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Importa considerar que a resposta observada no grupo submetido a terapêutica em investigação pode não depender apenas desta, mas também de outros factores, nomeadamente à evolução da história natural da doença, ao efeito placebo ou ainda ao efeito da atenção da atenção acrescida. Para minimizar o viés associado aos efeitos acima referidos os Ensaios Clínicos recorrem a diversas estratégias, nomeadamente a alocação aleatória dos participantes em 2 grupos, o grupo intervenção, submetido à terapêutica em investigação, e um grupo testemunho exposto a um comparador activo ou a um placebo, bem como a utilização de diferentes níveis de ocultação quanto ao grupo que o doente integra. A ocultação destina-se a evitar interpretações erróneas quanto ao resultado do estudo devido a ideias pré-concebidas do investigador ou do próprio doente.

Os Ensaios Clínicos seguem um protocolo previamente estabelecido onde estão definidas objectivamente as questões a serem respondidas pelo estudo e especificados todos os detalhes, nomeadamente a selecção dos intervenientes, a caracterização da exposição e do efeito a investigar, a duração do estudo e a frequência de observações. Numa primeira etapa deve ser definida a população de referência, isto é o grupo para o qual se pretende extrapolar os resultados obtidos nos indivíduos incluídos no estudo. Seguidamente, de acordo com critérios de inclusão e exclusão, é seleccionada a amostra a estudar que é constituída pelos indivíduos que concordam em participar e que cumprem os critérios de elegibilidade para o estudo.

Após consentimento informado esta amostra é estratificada por alguns parâmetros que se considera poderem condicionar a resposta à terapêutica (idade, sexo, história clínica, etc) e distribuída aleatoriamente pelo grupo intervenção e pelo grupo testemunho. Os 2 grupos devem ser tão semelhantes quanto possível e devem ser alvo de procedimentos idênticos de forma que a única diferença entre eles seja, se possível, a substância a que cada grupo é exposto. Os Ensaios Clínicos podem utilizar diferentes tipos de controlos, nomeadamente controlos independentes, controlos cruzados, controlos históricos e auto-controlos. Nos controlos independentes os doentes que foram alocados em cada um dos grupos (investigação e comparador) seguem sempre o mesmo protocolo durante todo o período de seguimento findo o qual os resultados terapêuticos são avaliados comparativamente. Nos controlos cruzados após um determinado tempo de seguimento os doentes do grupo investigação passam a seguir o protocolo dos que constituíam o grupo controlo e vice-versa. Nos controlos históricos os resultados obtidos no grupo submetido à terapêutica em investigação após o período de seguimento são comparados a dados pré-existentes de outros estudos ou da prática clínica. No auto-controlo os resultados obtidos no grupo submetido à terapêutica em investigação após o período de seguimento são comparados com os que o próprio grupo apresentava antes da exposição àquela terapêutica.

Os ensaios clínicos podem ser diferenciados em explicativos e pragmáticos em função das condições de aplicação da terapêutica em que se pretende estudar a sua eficácia. Os ensaios explicativos visam avaliar a eficácia da terapêutica em condições ideais enquanto os pragmáticos estudam-na nas condições usuais da sua administração. Esta diferença de objectivos determina diferentes delineamentos do protocolo do estudo. Assim, os estudos explicativos recorrem a grupo tão homogéneo quanto possível (por exemplo do mesmo sexo e grupo etário) e testam a terapêutica em condições muito controladas de forma a garantir que a toma do medicamento decorreu de acordo com o previsto. Nos estudos pragmáticos os grupos são mais heterogéneos e a toma do medicamento é menos controlada, tal como ocorre no dia a dia. Este estudo dá uma estimativa mais conservadora do benefício da terapêutica.

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Na análise dos resultados poderá ainda considerar-se o total de expostos em cada grupo, procedimento habitual nos ensaios explicativos ou pelo contrário considerar-se apenas os que cumpriram efectivamente o protocolo, respeitando o princípio da intenção de tratamento (analysis by intention to treat) característico dos ensaios pragmáticos. A eficácia terapêutica é estimada através de medidas de risco calculadas em função da incidência dos efeitos (outcomes) observada ao longo do período no grupo exposto à terapêutica em investigação e no grupo controlo. As medidas de risco mais usuais nos Ensaios Clínicos são o Risco Relativo (RR), o Risco Evitável (RE), a Redução de Risco (Red R) e o Nº de Pessoas a Tratar para evitar a ocorrência de um caso do evento em estudo (NTT). Estas medidas de risco são calculadas de acordo com as fórmulas apresentadas no quadro abaixo.

Na gestão de risco os ensaios pragmáticos mais utilizados para confirmação do perfil de risco na fase pós-aprovação de AIM são os denominados Large Simple Trials (LST). Estes ensaios envolvem muitos participantes, tornando-se mais simples que os ensaios tradicionais no que se refere ao tipo de informação a recolher. De facto, para efeitos de operacionalidade, estes estudos apenas testam uma hipótese (raramente mais do que uma), necessitando assim de menor número de outcomes. A aleatorização é, com efeito, o aspecto mais robusto desta opção metodológica, em que o controlo para os efeitos (factores) conhecidos e desconhecidos é assegurada e a elevada dimensão amostral providencia o poder necessário para avaliar riscos comuns de pequena magnitude ou riscos raros mas cuja associação é muito forte. Estes modelos são particularmente indicados quando: - A aleatorização constitui a estratégia mais adequada para controlar o confundimento por indicação.

- Existe uma incerteza genuína sobre os resultados a obter, i.e. estes ensaios só devem ser realizados se não houver a certeza de que a aleatorização dos tratamentos no ensaio não implica um aumento significativo do risco que o doente corre, o que implicaria a aleatorização fosse considerada não ética. - O risco em investigação (segurança do medicamento) é efectivamente relevante - O risco absoluto é pequeno e existe uma elevada probabilidade de confundimento por indicação; - Quando a probabilidade da presença de um modificador de efeito é baixa (presença de uma interacção). Estes estudos são realizados num ambiente simples sobre o ponto de vista da recolha de informação. O seguimento pode ser feito através de entrevistas telefónicas, questionários enviados por correio, uma vez que as variáveis principais são recolhidas essencialmente através de registos médicos. Como a aleatorização garante o controlo para potenciais variáveis de confundimento, a informação sobre estas variáveis não precisa de ser recolhida. Nestes estudos são recolhidas variáveis demográficas básicas para garantir após a aleatorização a comparabilidade entre grupos. Os denominados endpoints finais devem ser simples de obter (exemplo: hipertensão arterial, hemoglobina glicosilada, níveis de colesterol, enfarte do miocárdio). Os LST têm sido utilizados para testar a eficácia terapêutica, particularmente em cardiologia e oncologia e para a identificação de riscos (efeitos adversos) quando os delineamentos observacionais mais comuns se consideraram inadequados. Os estudos observacionais de epidemiologia causal utilizam a metodologia observacional, anteriormente referida, com o objectivo de confirmar ou infirmar a existência de um nexo causal entre a variável exposição (variável independente ou explicativa) e a variável efeito (variável dependente). A confirmação observacional da existência de associação causal pode ser efectuada através de 2 tipos de estudos, que se diferenciam fundamentalmente em função da variável (exposição ou efeito) a partir da qual é delineado o protocolo de investigação. Os Estudos de Caso-Controlo partem da variável dependente (efeito), isto é seleccionam um grupo de indivíduos que apresenta o evento em estudo e um grupo que não o apresenta (grupo controlo). Inversamente os estudos de coorte partem da variável independente (exposição) seleccionando um grupo de indivíduos expostos ao factor de risco suspeito e um grupo de não expostos. Como referimos nos Estudos de Caso-Controlo a investigação é delineada a partir da variável dependente, sendo estudada a história clínica e o passado dos indivíduos afectados (casos) e de um grupo de indivíduos não afectados (controlo) com o objectivo de detectar eventuais diferenças no que refere à intensidade ou duração de exposição ao atributo suspeito. A medida de risco utilizada para quantificar a intensidade de associação entre exposição e efeito nos Estudos de Caso-Controlo designa-se por Odds Ratio de Exposição e exprime a razão entre a proporção de expostos no grupo dos casos e a proporção de expostos no grupo dos controlos.

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Como a orientação cronológica do estudo é retrospectiva, pois a investigação parte do presente para o passado, não é possível calcular incidências e consequentemente não é possível calcular o Risco Relativo, que é a medida mais fiável para estimar a intensidade de associação nos estudos epidemiológicos. No entanto, quando o evento em estudo é pouco frequente e os controlos são representativos da exposição na comunidade considera-se que o Odds Ratio de Exposição tem um potencial semelhante ao Risco Relativo como medida de intensidade de associação.

Ao delinear o estudo os investigadores deverão assegurar que o Grupo dos Casos e o Grupo dos Controlos são tão semelhantes quanto possível relativamente a factores que possam influenciar a probabilidade de estar exposto ao factor de risco (idade, sexo, etc), o que poderá ser alcançado através do emparelhamento. O grupo controlo tem como função avaliar a frequência de exposição na população não afectada pelo problema de saúde em estudo. A selecção dos casos e dos controlos constitui um dos aspectos mais importantes no delineamento deste tipo de estudos. A selecção dos casos realiza-se habitualmente a partir de registos médicos e de admissões hospitalares, sendo desejável a inclusão de apenas casos incidentes para evitar um importante viés de selecção anteriormente referido, o Viés de Nyman. A selecção de casos hospitalares poderá ser vantajoso relativamente à qualidade da informação disponível e à logística necessária para implementar o estudo, mas pode originar um viés importante relacionado com a severidade da doença, ou ainda factores geográficos ou socioeconómicos que poderão condicionar a hospitalização, pelo que os casos hospitalizados poderão não ser representativos dos casos na população em geral.

Na selecção dos controlos haverá que assegurar a sua representatividade face à população em geral quanto à probabilidade de exposição ao factor de risco e por outro lado que a recolha de informação deverá seguir um protocolo idêntico ao dos casos. Os controlos podem ter a mesma origem dos casos, nomeadamente o hospital, recorrendo nesta circunstância a doentes internados noutros serviços que aparentemente não se relacionem com o problema em estudo. Por outro lado, os controlos poderão ser originários da comunidade, por exemplo serem provenientes de uma amostra representativa da população da mesma cidade. A exposição ao medicamento é geralmente avaliada através de registos clínicos ou terapêuticos e por informações prestadas pelos próprios indivíduos integrados no estudo ou por proxis, através de inquéritos, o que torna estes estudos muito vulneráveis ao Viés da Memória. Nos estudos de Farmacoepidemiologia recorre-se frequentemente a fotografias das embalagens comerciais do medicamento para minimizar aquele viés A dificuldade de eliminar alguns viés de selecção e de informação anteriormente referidos constitui uma importante limitação dos Estudos de Caso-Controlo, o determina um menor poder de inferência causal. No entanto têm algumas vantagens relativamente a outros estudos causais, nomeadamente o facto de poderem investigar simultaneamente diferentes factores de risco, serem rápidos e muito adequados para investigar eventos pouco frequentes, pois a investigação parte da variável efeito, e não necessitarem de grandes números de participantes o que os torna mais baratos e fáceis de implementar. Os estudos de Caso-Controlo são utilizados no contexto do medicamento desde meados da década 60 e persistem como os estudos de epidemiologia causal mais utilizados em Farmacoepidemiologia porque são particularmente úteis na investigação de ocorrências raras e com intervalos de latência prolongados, como é o caso dos efeitos adversos de medicamentos já previamente submetidos a ensaios clínicos pré-marketing. Além disso, são rápidos o que é de grande importância quando se estuda efeitos adversos de um medicamento já comercializado, e podem efectuar-se com um número reduzido de participantes, pelo que são menos dispendiosos. A importância dos estudos de Caso-Controlo na investigação farmacoepidemiológica foi bem ilustrada pelo estudo de Herbst que recorrendo apenas a 8 casos e 32 controlos comprovou a associação causal entre a exposição in útero ao dietilestilbestrol e o adenocarcinoma vaginal em mulheres jovens. Este estudo constitui um marco histórico na farmacoepidemiologia. Como já referimos anteriormente, nos Estudos de Coorte a investigação é delineada a partir da exposição (variável independente ou explicativa), pelo que é constituído um grupo de indivíduos expostos ao factor de risco em investigação (grupo exposição) e um grupo de indivíduos não expostos (grupo controlo) que serão seguidos ao longo de um período de tempo determinado para analisar comparativamente a incidência do evento em investigação

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No estudo de coorte anteriormente descrito, que poderemos considerar o modelo clássico de estudo de coorte causal, a orientação cronológica é prospectiva pois a investigação parte do presente para o futuro. No entanto, podem ser considerados modelos de estudos de coorte com orientação retrospectiva, designados por Estudos de Coorte Retrospectivos, e ainda com uma orientação mista que apresenta uma componente retrospectiva seguida de orientação prospectiva, designados por Estudos de Coorte Histórico. Nos Estudos de Coorte Retrospectivos os investigadores seleccionam no presente uma coorte de indivíduos que se sabe terem estado expostos ao factor de risco em estudo desde um determinado momento no passado (grupo exposição), bem como uma outra coorte de indivíduos que se sabe não terem estado expostos durante o mesmo período de tempo (grupo controlo). Essas coortes são seguidas desde esse momento no passado até ao presente para avaliar comparativamente a incidência do evento em investigação. Nos Estudos de Coorte Históricos os grupos exposição e controlo são seleccionados tal como nos Estudos de Coorte Retrospectivos, mas o período de seguimento iniciado num momento do passado projecta-se até um momento no futuro. É no total desse período de seguimento que são calculadas as incidências do efeito em cada grupo para quantificar a intensidade de associação entre exposição e efeito. A medida de risco utilizada para quantificar a intensidade de associação nos Estudos de Coorte é o Risco Relativo (RR), que exprime a razão entre a incidência do efeito no Grupo dos Expostos e a incidência do efeito no Grupo dos Não Expostos. Os Estudos de Coorte permitem ainda calcular outras medidas de risco como o Risco Atribuível (RA) e a Fracção Etiológica de Risco (FER).

Os estudos de Coorte apresentam como principal vantagem o facto de serem menos vulneráveis a viés e variáveis de confundimento, estimando com maior rigor a intensidade de associação e garantindo um maior poder de inferência causal entre os estudos observacionais. Permitem estudar em simultâneo a ocorrência de diferentes efeitos associados à mesma exposição e são particularmente indicados na investigação de exposições raras ou únicas, visto que são delineados a partir da variável exposição. Mas, precisamente por essa razão têm a desvantagem de não permitir gerar novas hipóteses etiológicas. Não são indicados para investigar ocorrências raras e como os períodos de seguimento são geralmente longos estes estudos são demorados, caros e potencialmente afectados pelo viés de erosão, que consiste no abandono durante o período de seguimento de indivíduos que integram os Grupos em estudo. Os Estudos de Coorte são utilizados no contexto do medicamento desde o início da década 70 sendo então orientados sobretudo para investigação do efeito teratogénico de alguns medicamentos. No entanto, o facto da incidência de reacções adversas em medicamentos já comercializados não ser habitualmente muito elevada limita a eficiência dos Estudos de Coorte em investigação farmacoepidemiológica pois implica a integração de um número elevado de participantes para obter resultados conclusivos. 8.3) Novas abordagens na Farmacoepidemiologia Observacional Nas últimas décadas foram propostas novas abordagens de epidemiologia observacional propondo novos modelos de estudo causal de forma a superar as limitações dos Estudos de Caso-Controlo e dos Estudos de Coorte, que anteriormente foram referidas. De entre estes novos modelos destacam-se, no âmbito da Farmacoepidemiologia, os Estudos de Caso-Controlo Intra Coorte (Nested Case Control), os Estudos de Caso-Coorte e os Estudos de Case-Crossover. Os Estudos de Caso-Controlo Intra Coorte são estudos que partem de uma Coorte de indivíduos expostos a um factor em investigação, nomadamente um medicamento, e na qual após o período de seguimento são detectados casos incidentes do efeito em estudo, por exemplo reacções adversas, que serão analisados comparativamente com os não-casos, isto é elementos da Coorte sem o referido efeito, quanto ao seu estatuto de exposição a um outro factor de risco, ou seja, a um atributo diferente do que originou o delineamento da coorte. Os casos e os respectivos controlos são emparelhados relativamente a parâmetros que possam constituir variáveis de confundimento de forma que os grupos sejam comparáveis. Os Estudos de Caso-Controlo Intra Coorte partem de um seguimento prospectivo que é complementado com um seguimento retrospectivo. A associação entre a exposição a este atributo e a ocorrência do evento em estudo é testada comparando a proporção de expostos ao factor entre os casos e entre o grupo testemunho.

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Estes estudos permitem optimizar os resultados do seguimento de uma Coorte e são particularmente indicados quando a hipótese a testar é gerada após o início do seguimento prospectivo da Coorte ou ainda quando se pretende estimar a influência de potenciais variáveis de confundimento. O estudo delineado por Jick para avaliar a intensidade de associação entre os hábitos tabágicos e o Índice de Massa Corporal na ocorrência de tromboembolismo venoso recorrendo a uma Coorte de utilizadoras de contraceptivos orais é um exemplo da aplicação deste tipo de estudo em Farmacoepidemiologia. Os Estudos de Caso-Coorte têm um delineamento semelhante aos Estudos de Caso-controlo intra coorte. A investigação inicia-se pelo seguimento de uma coorte cujos casos incidentes do efeito em estudo, serão comparados quanto à exposição a novos determinantes com um grupo controlo que é seleccionado aleatoriamente a partir de uma população de referência. É a constituição do grupo controlo que diferencia os Estudos de Caso-Coorte dos Estudos de Caso-controlo Intra Coorte, pois nestes, como referimos anteriormente, os controlos são seleccionados entre os não-casos. Este facto tem a vantagem de facilitar a selecção de testemunhos e de permitir utilizar o mesmo grupo de indivíduos como testemunhos de outras comparações no interior da coorte. Os testemunhos podem ser seleccionados do conjunto de todos os habitantes de uma região desde que seja possível identificar todos os novos casos da doença em estudo e selecciona-los aleatoriamente e finalmente conhecer com precisão a exposição dos testemunhos. A associação entre a exposição ao atributo em investigação e a ocorrência do evento em estudo é testada, tal como Estudos de Caso-Controlo Intra Coorte, comparando a proporção de expostos ao factor entre os casos e entre o grupo testemunho, como é apresentado na página seguinte. Os Estudos de Caso-Coorte são muito úteis na vigilância pós-marketing e particularmente indicados quando, quer a exposição, quer a ocorrência de efeitos adversos são raras como por exemplo após o início da comercialização de um novo medicamento.

Como exemplo deste tipo estudo podemos referir o delineado por Van der Klauw et al., na Holanda, para avaliar o risco de ocorrência de anafilaxia associada ao uso de glafenina. Foram identificadas todas as hospitalizações por anafilaxia e a exposição foi avaliada com base na informação de dispensa de medicamentos de uma rede de farmácias comunitárias em toda a Holanda, abrangendo um total de cerca de 150.000 utentes e representando mais de 800.000 prescrições. Este estudo comprovou que o risco de anafilaxia associada ao uso de glafenina era muito superior ao risco de ocorrência da mesma síndroma associada ao consumo de outros medicamentos, o que determinou a retirada daquele analgésico do mercado terapêutico na Holanda e noutros países europeus em 1992. Os Estudos de Case-Crossover são particularmente indicados para investigar a associação entre exposições breves e intermitentes e efeitos súbitos. Têm sido muito utilizados na investigação epidemiológica de acidentes de viação, de enfarte de miocárdio e de reacções adversas a medicamentos. Nestes estudos a investigação incide exclusivamente em indivíduos que experimentaram o efeito em estudo, sendo comparada a probabilidade da sua ocorrência enquanto expostos ao medicamento num período de tempo considerado de risco (Time Case Period) comparativamente à da sua ocorrência fora do período de risco ou na ausência da exposição (Time Control Period). Na ausência de associação entre a exposição e o efeito a proporção de casos ocorridos dentro e fora do período de risco será semelhante. A intensidade de associação é estimada através do cálculo do Odds Ratio em amostras emparelhadas em que são considerados apenas os pares discordantes da tabela de contingência. O delineamento do estudo é o cálculo da Odds Ratio é apresentado na figura seguinte.

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O delineamento deste tipo de estudo assemelha-se ao dos ensaios clínicos cruzados, embora nos Estudos de Case-Crossover não seja possível qualquer aleatorização nem controlo da exposição. Importa ainda considerar que para realização deste tipo de estudos é indispensável garantir a detecção de todos os casos que ocorram no período do estudo, conhecer o estatuto dos casos quanto à exposição e assegurar que este se alterou durante o período de seguimento. Além disso, o risco de ocorrência do efeito deve ser constante dentro de cada time window, que por sua vez deve ser curta relativamente à duração do seguimento. Estes estudos têm como principais vantagens garantir um maior controlo sobre o viés de selecção e variáveis de confundimento, pois os casos são controlos de si mesmo, e são mais fáceis de implementar por não requererem a selecção de participantes como controlos. Têm como principal desvantagem a estimativa de risco poder ser afectada pelo Viés de Memória e peloViés de Tendência Temporal (Time Trend Bias), particularmente se o período de risco for longo, e não são adequados para investigar exposições com efeito cumulativo nem efeitos adversos com período de latência longo. Um exemplo interessante da aplicação desta metodologia na investigação farmacoepidemiológica é apresentado por Barbonne num estudo sobre a associação entre o consumo de benzodiazepinas e acidentes rodoviários, no qual a intensidade de associação é estimada comparando a probabilidade do acidente ocorrer no período considerada de risco, isto é no dia em que foi tomada a benzodiazepina, com a probabilidade da ocorrência do acidente se verificar em período considerado não exposto, ou seja fora daquela time-window.

8.4) Vantagens e limitações dos ensaios clínicos versus estudos observacionais na avaliação da eficácia, efectividade e segurança dos medicamentos. Os ensaios clínicos são reconhecidos como os estudos mais poderosos para avaliar a eficácia de um medicamento pois, como anteriormente referimos, os modelos de investigação experimental asseguram uma maior robustez na inferência causal, devido à aleatorização dos seus participantes, ao controlo mais rigoroso da exposição e da detecção do efeito, assim como ao recurso a níveis de ocultação, o que contribui para minimizar o efeito de viés e de variáveis de condundimento. No entanto, estes estudo apresentam importantes limitações na avaliação da efectividade e da segurança dos medicamentos que decorrem da própria essência da investigação experimental, em particular do seu artificialismo, ou seja do facto de nos ensaios clínicos, os doentes serem expostos aos medicamentos em condições que em nada se assemelham ao cenários em que os vão consumir na prática quotidiana. Além disso, a sua curta duração, o número reduzido de participantes e as restrições impostas na sua selecção limita a probabilidade de detecção de reacções adversas menos frequentes, de longo período de latência ou em populações de risco acrescido. Quanto ao número de participantes importa recordar a grande maioria dos ensaios clínicos na fase III integra menos de 5.000 elementos, o que será insuficiente para detectar reacções adversas inesperadas ou raras. A incidência deste tipo de RAMs situa-se entre 1 caso para 500 expostos e 1 caso para 50.000 expostos. Se considerarmos uma incidência intermédia, ou seja de 1 caso de RAM em cada 5.000 expostos ao medicamento, seria necessário que o estudo seguisse cerca de 10.000 indivíduos para, com um nível de confiança de 99 %, detectar um caso da reacção adversa. Nestas circunstâncias, a metodologia experimental usada nos ensaios clínicos fase III seria inviável, tendo a conta a grande dimensão exigida para a amostra, o que tornaria o estudo muito oneroso. Na tabela seguinte é apresentada a probabilidade de detecção de reacções adversas em função da incidência esperada e do número de participantes em seguimento.

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Por outro lado, os ensaios clínicos estão condicionados pela urgência da sua conclusão de forma a permitir a sua introdução rápida e oportuna no mercado terapêutico, pelo que o tempo de seguimento é geralmente curto. No entanto, a história da iatrogenia medicamentosa já demonstrou que alguns efeitos adversos têm um longo tempo de latência. Assim, a curta duração da maioria dos ensaios clínicas inviabiliza a detecção de reacções adversas com um longo tempo de latência ou induzidas por medicamentos que são utilizados pelos seus consumidores durante longos períodos da sua vida. O reduzido tempo seguimento dos participantes foi bem evidenciada numa revisão de Stolley e Laporte sobre ensaios clínicos revelando que a duração habitual dos ensaios com medicamentos anti-hipertensivos não ultrapassa os 6 meses embora estes medicamentos sejam usados durante longos períodos pelos seus consumidores. Também as restrições impostas na selecção dos participantes, condicionando a integração de doentes com patologias concomitantes ou poli medicamentados, de mulheres, crianças e idosos podem limitar as conclusões dos ensaios clínicos sobre o risco de ocorrência de reacções adversas em populações mais vulneráveis e que por vezes constituem os principais destinatários dos medicamentos em estudo. Este facto é bem demonstrado numa outra revisão de Laporte sobre 214 ensaios clínicos efectuados com medicamentos utilizados no enfarte agudo do miocárdio onde verificou que apenas 40 % dos doentes incluídos tinham mais de 75 anos, quando é neste grupo etário que ocorrem 80 % das mortes por aquela causa. Com o objectivo de solucionar estas limitações dos ensaios clínicos recorre-se cada vez mais frequentemente à metodologia epidemiológica observacional, que tem vindo a aperfeiçoar os seus métodos de investigação, tornando-os mais adequados às especificidades da exposição e do efeito do medicamento. Os Estudos Observacionais apresentam a vantagem da investigação decorrer durante mais tempo, com um maior número de elementos, num cenário menos artificial onde as inclusões são menos restritivas e os participantes serão mais representativas do universo de consumidores para o qual se pretende extrapolar as conclusões do estudo. A grande limitação dos estudos observacionais é a sua vulnerabilidade aos viés e variáveis de confundimento, o que afectará o seu poder de inferência causal. No entanto, a própria natureza da metodologia observacional impõe, por vezes, estes estudos como a única alternativa para estimar o risco de ocorrência de reacções adversas, pois o recurso à metodologia experimental não é eticamente aceitável, nomeadamente no que se refere à exposição voluntaria e consciente de um grupo populacional a um factor de risco, nomeadamente um medicamento, para comprovar que essa exposição originaria um efeito nocivo para a saúde. A análise dos diferentes contributos da metodologia epidemiológica para o estudo do impacto positivo e negativo na saúde das populações associado ao uso do medicamento permite concluir que os estudos experimentais estão particularmente indicados para avaliação da eficácia terapêutica, portanto do benefício, enquanto os observacionais estarão preferencialmente orientados para a avaliação da segurança dos medicamento ou seja do risco.

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