Melanoma 2013 by Atlas da Saúde

MELANOMA 2013

Autora e Coordenadora Maria JosĂŠ Passos

Autora e Coordenadora: Maria José Passos Assistente Hospitalar Graduada de Oncologia Médica do Instituto Português de Oncologia de Lisboa desde 1997, com mais de 20 anos de experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com melanoma. Membro activo do Grupo de Melanoma da EORTC desde 1992, sendo Coordenadora Nacional e Investigadora Principal em vários ensaios clínicos. Desenvolveu ao longo dos anos competências pedagógicas para exercer a profissão de formadora, conforme as que são definidas no respectivo perfil profissional definido pelo IEFP. Possui certificado de Aptidão Profissional - CAP, desde 18.11.2005. Membro activo da American Society of Clinical Oncology (ASCO) desde 1996. Fundadora e actual presidente do Intergrupo Português de Melanoma (IPM), sociedade criada em Dezembro de 2012.

Capa: Factor Chave Design Gráfico: Factor Chave Execução Gráfica: Filipe Leonardo Revisão: Célia Figueiredo Revisão Ciientífica: Maria José Passos Textos das Entrevistas: Célia Figueiredo Editor: Manuel José Guedes da Silva, Lda. Rua Luiz Marques, Lote 8 - Alto dos Gaios 2765-448 Estoril Tel: 21 466 99 05 Fax: 21 467 57 99 Email: mguedes.silva@mjgs.pt Depósito legal: 368983/13 ISBN: 978-989-8602-08-4 Tiragem: 1000 Impressão: Gráfica de Coimbra Março o de 2014 Todos os trabalhos/artigos são originais e destinam-se a ser incluídos em capítulo do livro Melanoma 2013 com registo de direitos de autor, de acordo com a legislação aplicável. Proibida a reprodução mesmo parcial de artigos e ilustrações sem prévia autorização da Manuel José Guedes da Silva, Lda. Exceptua-se a citação ou transcrição de pequenos excertos desde que se faça menção da fonte.

Índice 2

Co-autores

Siglas

Agradecimentos

Prefácio

Editorial

Melanoma

Ficha Técnica

Melanoma História do Melanoma Melanoma Maligno da Pele - Epidemiologia

19 26

Prevenção do Melanoma Melanoma Maligno - A Perspectiva do Médico de Família Prevenção dos Cancros de Pele e do Melanoma Sinais Clínicos e Diagnóstico Diferencial

31 39 48

Classificação, diagnóstico e estadiamento Melanoma - Classificação Clínica Estadiamento do Melanoma Risco Familiar do Melanoma Dermatoscopia do Melanoma Maligno Imagem no Melanoma Anatomia Patológica Técnicas de Biopsia para o Diagnóstico de Melanoma

53 60 68 79 88 94 101

Angiogénese Tumoral Angiogénese no Melanoma

107

Medicina Nuclear Medicina Nuclear e Melanoma Maligno

114

Neurologia Metástases Cerebrais de Melanoma

121

Tratamento - Cirurgia Biopsia do Gânglio Sentinela em Doentes com Melanoma e Abordagem Cirúrgica das Metástases Ganglionares Melanoma Maligno Perfusão Isolada de Membro no Tratamento dos Melanomas das Extremidades Cirurgia Reconstrutiva no Melanoma Tratamento Cirúrgico de Melanoma Metastizado Electroquimioterapia

131 142 151 161 168 176

Tratamento - Radio oterapia Radioterapia no Melanoma

197

Melanoma

Tratamento - Imunoterapia Adjuvante Melanoma - Terapêutica Adjuvante

210

Tratamento - Imunoterapia na Doença Avançada Imunoterapia do Melanoma Metastático Imunoterapia e Melanoma Avançado

227 245

Tratamento - Qu uimioterapia Quimioterapia em Melanoma Maligno Metastático

263

Tratamento - Terapêuticas Alvo Terapêuticas Dirigidas a Alvos (Targeted Therapy) no Tratamento do Melanoma Avançado Vias de Sinalização e Novas Perspetivas Terapêuticas em Melanoma Cutâneo

282 292

Tratamento - Algoritmo Melanoma Maligno - Avaliação Comparativa de Guidelines Internacionais

310

Cuidados Paliativos Cuidados Paliativos ao Doente com Melanoma

326

Psicologia Clínica Viver com Melanoma

332

Melanoma Ocular Melanoma Ocular: Doença Loco-Regional Melanoma Ocular: Doença Metastática Vias de Sinalização e Novas Perspetivas Terapêuticas em Melanoma Ocular

338 347 358

Melanoma das Mucosas Melanoma Primário das Mucosas

368

Situações Clínica as Especiais Melanoma na Gravidez e Pediátrico

376

ENTREVISTAS Sociedades Científicas Intergrupo Português de Melanoma Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia Sociedade Portuguesa de Oncologia e os Desafios Actuais da Oncologia Associação Portuguesa de Cancro Cutâneo Sociedade Portuguesa de Radiologia

384 386 390 393 397

Centros de Tratamento Instituto Português de Oncologia de Lisboa Clínica de Patologia da Pele do Instituto Português de Oncologia do Porto Instituto Português de Oncologia de Coimbra Grupo Multidisciplinar de Tumores Cutâneos - Melanoma - CHLN-HSM Serviço de Oncologia do Hospital do Espírito Santo - Évora Serviço de Dermatologia e Venereologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra Serviço de Dermatologia do Hospital de Santarém

400 404 408 413 416 420 424

Registos Oncológicos Registo Oncológico Regional do Norte - RORENO Melanoma Maligno da Pele Registo Oncológico Regional do Sul

427 431 432

Programa Nacional para as Doenças Oncológicas Programa Nacional para as Doenças Oncológicas

436

Colégio da Especialidade de Oncologia Médica da Ordem dos Médicos A Oncologia em Portugal

440

Melanoma

DOCUMENTOS PARA CONSULTA

Guidelines

445

Co-autores

Melanoma

Abreu de Sousa Cirurgião Oncológico Instituto Português de Oncologia - Porto Alberto Joaquim Vieira Mota Professor e Regente da Unidade Curricular de Dermatologia da Faculdade de Medicina do Porto e Dermatologista do Centro Hospitalar S. João, EPE Alexandra Chaveiro Assistente Hospitalar de Dermatologia Hospital Beatriz Ângelo, Loures Ana Filipa Duarte Dermatologista Centro Dermatologia Epidermis, Porto Ana Lúciia Gomes Costa Interna de Medicina Geral e Familiar USF AlphaMouro, ACES Sintra - Administração Regional de Saúde de Lisboa e Vale do Tejo Ana Luís Assistente Hospitalar de Oncologia Médica Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. Ana Raimundo Assistente Hospitalar de Oncologia Médica Instituto Português de Oncologia - Porto Artur Nixon Martins Investigador da Unidade de Imunologia Tumoral no Instituto de Medicina Molecular e estudante de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Bruno Silva-Santos Director da Unidade de Imunologia Tumoral Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa Carlos Pin nho Cirurgião Plástico Instituto Português de Oncologia - Porto Catarina Pazes Enfermeira Equipa Comunitária de Suporte em Cuidados Paliativos Beja + (ACES Baixo Alentejo, ULSBA) Cecília Moura Assistente Hospitalar com grau de Chefe de Serviço de DermatoVenereologia Serviço de Dermatologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. César L Martins Assistente Hospitalar Graduado de Dermatologia Hospital de Santarém, EPE Cristina Galvão Médica, Assistente Graduada de Clínica Geral Equipa Comunitária de Suporte em Cuidados Paliativos Beja + (ACES Baixo Alentejo, ULSBA)

Eduardo M. C. Netto Médico Especialista em Radioncologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. e Professor Voluntário da FCM, Universidade NOVA de Lisboa Emanuel David Jesus Assistente Graduado de Oncologia Médica Serviço de Oncologia do Instituto Português de Oncologia CFG E.P.E. Emanuel Gouveia Interno da Formação Específica de Oncologia Médica Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E.

Melanoma

Francisco Senra Cirurgião Oncológico Instituto Português de Oncologia - Porto s Germana Domingues Aluna de Doutoramento Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Helena Gervásio Oncologista Médica e Presidente do Colégio da Especialidade de Oncologia Médica da Ordem dos Médicos Helena Pópulo PhD Bolseira de Pós-Doutoramento IPATIMUP Hugo Vasques Assistente Hospitalar de Cirurgia Unidade de Tumores Sólidos no Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. e Assistente Convidado da Faculdade de Medicina de Lisboa J. Machado Lopes Oncologista Médico Joana Augusto Interna de Oncologia Médica Hospital do Espírito Santo, Évora osta Rosa Joaninha Co Assistente Graduada de Anatomia Patológica Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. João Abel Amaro Chefe de Serviço e Ex-Director do Serviço de Dermatologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. e Coordenador da Unidade de Dermatologia do Hospital dos Lusíadas João Cabral Assistente Graduado de Oftalmologia Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E João Paulo Conceição e Silva Assistente Graduado de Radiodiagnóstico Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E José António Carruço Laranjeira Assistente Graduado de Oftalmologia Mestrado em Reabilitação na Área de Deficiência Visual Faculdade de Motricidade Humana Universidade Técnica de Lisboa (UTL) e Faculdade de Ciências Médicas (UNL) e Responsável pela Unidade de Oftalmologia do Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil de Lisboa E.P.E.

José M. Bravo Marques Assistente Graduado Sénior e Director do Serviço de Neurologia Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. José Manuel Lopes MD, PhD, IFCAP Investigador Sénior IPATIMUP e Professor Associado e Chefe de Serviço, FMUP&CHSJ

Melanoma

José Venâncio Chefe de Serviço de Radiologia Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. Lucília Salgado Chefe de Serviço de Medicina Nuclear e Directora do Serviço de Medicina Nuclear Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. Márcia Ferreira Dermatologista Instituto Português de Oncologia - Porto Margarida M. de A. Roldão Directora do Serviço de Radioncologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. e Professora da Disciplina de Radioncologia da FCM, Universidade NOVA de Lisboa Maria Jesus de Moura Psicóloga Clínica, Psiconcologista, Psicoterapeuta e Directora da Unidade de Psicologia no Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. Maria José Passos Assistente Graduada de Oncologia Médica Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. Miguel Choupinha Cirurgião Plástico Instituto Português de Oncologia - Porto Miguel Vilares Assistente Hospitalar de Cirurgia Maxilo Facial Serviço Cabeça e Pescoço no Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. Osvaldo Correia (MD PhD) Dermatologista, Director Clínico do Centro Dermatologia Epidermis, Porto e Professor Afiliado da Faculdade de Medicina do Porto Centro Dermatologia Epidermis, Porto Paula Fidalgo Interna de Oncologia Médica Serviço de Oncologia do IPOCFG E.P.E. Paula Soares MSc, PhD Coordenadora do Grupo de Biologia do Cancro IPATIMUP e Professora Auxiliar, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Paulo Cortes Consultor em Oncologia Médica Centro Hospitalar Lisboa Norte - Hospital de Santa Maria Ricardo Vieira Assistente de Dermatologia Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

Rita Sousa Interna de Oncologia Médica Centro Hospitalar Lisboa Norte - Hospital de Santa Maria Rui Barbosa Cirurgião Plástico Instituto Português de Oncologia - Porto Rute I. f. Pocinho Médica Especialista em Radioncologia Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E.

Sergio Dias Professor Associado Convidado e Investigador Principal Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Sofia Cid Torres s Assistente Hospitalar de Oncologia Médica Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. Sofia Fragoso Técnica Superior em Patobiologia Molecular Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. Teresa Amaral Interna de Oncologia Médica Centro Hospitalar Lisboa Norte - Hospital de Santa Maria Tiago Villanueva Medico Especialista em Medicina Geral e Familiar e actual Editoral Registrar, BMJ, Reino Unido Tomás Laia McGuire Investigador da Unidade de Imunologia Tumoral no Instituto de Medicina Molecular e estudante de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Victor Farricha Assistente Hospitalar de Cirurgia - Unidade de Tumores Sólidos Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil E.P.E. - Hospital da Luz - Hospital de Santiago

Melanoma

Sérgio Barroso Assistente Hospitalar e Director do Serviço de Oncologia Médica do Hospital do Espírito Santo de Évora e Hospital José Joaquim Fernandes, Beja

Melanoma

Siglas 18F-FDG - 18F difosfoglicerato 20KDa - 20 Kilodaltons AAD - Academia Americana de Dermatologia ADN - Ácido DesoxirriboNucleico AJCC - American Joint Committee on Cancer AKT - PROTEINA KINASE AKT/PKB - Protein kinase B Ang - Angiopoietin Ang-1 - Angiopoietina-1 Ang-2 - Angiopoietina-2 Anti PD-1 - Anticorpo anti- morte programada PD1 ou (Programmed death 1 protein(PD-1)); PD1-Recepor co-inibidor das células T Anti PDL-1 - Um dos ligandos de PD1 Anti-CTLA4 - Anticorpo anti Cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 APCC - Associação Portuguesa de Cancro Cutâneo APIO - Associação Portuguesa de Investigação Oncológica ARAF - Proto-oncogene da sub-Família RAF (família da proteina Kinase Ser/Thr) ARF - ADP Ribosylation factors ARN - Ácido ribonuleico ASCO - American Society of Clinical Oncology ASIP - Agouti Signalling Protein ASTRO - American Society for Therapeutic Radiation Oncology ATP - Adenosina trifosfato BAP1 - BRCA1 associated protein-1 BCG - Bacilo Calmette Guerin Bcl-2 - B-cell lymphoma 2 BCNU - Carmustina BGS - Biopsia do Gânglio Sentinela BOLD - Bleomicina, Vincristina, Lomustina, Dacarbazina BRAF - v-RAF murine sarcoma viral oncogene homolog B Serine/ threonine-protein kinase B-raf (BRAF) membro da família RAF F - v-RAF murine sarcoma viral oncogene homolog B BRAF BRAF V600 - Mutação do gene BRAF BRAF V600E - Mutação somática que resulta da substituição de um aminoácido na posição 600, com substituição da valina pelo glutamato (V600E). BRAF V600K - Outro tipo de mutação menos frequente no gene BRAF BRCA1 - Gene humano supressor tumoral ou Breast cancer type 1, responsável pela reparação do DNA BRCA2 - Gene humano supressor tumoral ou Breast cancer type 2, responsável pela reparação do DNA BRIM3 - BRAF Inhibitor in Melanoma-3 trial CAP - College of American Pathologist CBA - Citologia Biopsia Aspirativa CBC - Carcinoma Baso-Celular CCNM - Cancros Cutâneos Não Melanoma CCNU - lomustina CD36 - Cluster of Differentiation 36 CDK - Cyclin-dependent kinase CDK4 - Ciclina-Dependente Kinase 4 CDKN2A - Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A CDKN2B - Cyclin-dependent kinase inhibitor 2B (p15, inhibits CDK4) CEA - Antigénio carcino embrionário CGH - Técnicas de Hibridação Genómica Comparada CHLN - Centro Hospitalar Lisboa Norte CHLN-HSM - Centro Hospitalar Lisboa Norte - Hospital de Santa Maria CHRPE - Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epitélium CK5 - Cytokeratin 5 , Clone XM26 - 58kD protein c-KIT - Proto-oncogene e receptor type 3 transmembranar do MGF (mast cell growth factor) COMMON complex - Associa melanoma cutâneo, ocular, proliferações, melanocíticas atípicas e outras neoplasias internas CP-675 - Tremilimumab CPC - Carcinoma Pavimento-Celular CPS - CPS 1 é o primeiro enzima do ciclo da ureia , que confere a amónia em ureia

CRAF - Isoforma do complexo Ras-RAF CTL4 - Cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 CVD - Cisplatina, Vinblastina e Dacarbazina DCT - Dopachrome Tautomerase DE - Doença Estável DGS - Direcção-Geral da Saúde Dll4 - Delta Like 4 DMI - Degenerescência Macular da Idade DNA - DeoxyriboNucleic Acid DNM - Melanoma Desmoplásico Neurotrópico DP - Doença Progressiva DS-GPA - Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment DTIC - Dacarbazina DUDH - Declaração Universal dos Direitos Humanos EADV - European Academy of Dermatology and Venereology ECG - Electrocardiograma EFGR - Epidermal growth factor receptor EMA - European Medicines Agency ORTC - European Organization for Research and Tretament of EO Cancer EPR - Epitélio Pigmentar da Retina ERK - Extracelular signal-Regulated Kinase ERK1/2 - Extracellular regulated MAP kinase ESMO - European Society of Medical Oncology ESMO/MASCC - European Society for Medical Oncology / Multinational Association of Supportive Care in Cancer ESOPE - European Standart Operating Procedures of Electrochemotherapy EUA - Estados Unidos da América FDA - Food and Drug Administration FGF - Fibroblast Growth Factor FGF-2 - Fibroblast growth factor-2 FGFR - Fibroblast growth factor receptor FISH - Fluorescence in situ hybridization FNT-a - Factor de Necrose Tumoral-a FPS - Factor de Protecção Solar ST - Gastrointestinal stromal tumours GIS GM-CSF - Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor GMM - Grupo de Melanoma Maligno GNAQ - Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha GNAQ/11 - Guanine nucleotide binding protein (G protein), alpha 11 (Gq class) GS - Gânglio Sentinela HDM2 - Human Double Minute-2 HMB-45 - Human Melanoma Black 45 (Anticorpo monoclonal que reage com um antigénio existente nos melanócitos dos melanomas) HPFS - Sobrevivência Livre de Progressão Hepática HR - Hazard ratio HRAS - Protooncogene da família ras IAPs - Inhibitors of apoptosis IARC - Agência Internacional de Pesquisa de Cancro IL-2 - Interleucina-2 ILP - Perfusão com Isolamento de Membro IMRT - Radioterapia por Intensidade Modulada do Feixe INF - Interferão INK4 - Inhibitor of CDK4 IPMA - Instituto Português do Mar e da Amosfera IPO LX - Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil de Lisboa IR - Índices de Resistência IRC - Immunerelated Response Criteria IRS-1 - Insulin receptor substrate 1 IVA - Doença localmente avançada, ressecável IVB - Doença localmente avançada IVC - Doença à distância K642E - Mutação C-KIT KIT - v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog KPS - Karnofsky Performance Status KRAS - V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene L576P - Mutação c-kit LDH - Nível sérico de desidrogenase lática LMN - Lentigo Maligno Melanoma MAP - Melanoma mulecular MAP PK - Mitogen-activated protein kinase, também conhecida como MAP via RAS/RAF/MEK/ERK MART 1 - Melanoma antigen recognized by T-cells 1;

SIRT - Radioterapia intra-arterial Selectiva SLP - Sobrevida livre de progressão SNC - Sistema Nervoso Central SNS - Serviço Nacional de Saúde SOP - Standard Operating Procedures SPVD - Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia SR - Sem Resposta SSMM - Melanoma Maligno de Crescimento Superficial T CD8 - Cluster of differentiation 8,co-receptor para o receptor T (TCR) TAC - Tumografia Axial Computorizada TACE - Quimioembolização Transarterial Hepática TC - Thyroid cancer TCGA - NIH Cancer Genome Atlas Project TCR - T cell receptor TFSOM - To Find Small Ocular Melanoma: Thickness, subretinal fluid, symptoms, orange pigment e margin touching optic disc TGF-B - Transforming Growth Factor-B 2 - Transforming growth factor type 2 b TGFb2 Tie - Tyrosine Kinase Receptors TILs - Tumor-infiltrating Lymphocytes TIMPs - Tissue Inhibitors of Metalloproteinases TKI - Vemurafenib TMZ - Temozolomida TMZ+IFN - Temozolomida+ interferão TNM - Classification of Malignant Tumours TROG - Trans Tasman Radiation Oncology Group TSP-1 - Trombospondina-1 TYR - Tirosinase TYRP1 - Proteina do polimorfismo no gene da tirosinase UBM - Ultrasound biomicroscopy UICC - Union for International Cancer Control UIPM - UNIDADE DE PATOBIOLOGIA MOLECULAR UV - Ultravioleta UVA - Radiação Ultravioleta A UVB - Radiação Ultravioleta B VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor VEGFR - Vascular endothelial growth factor receptor VEGFR 1, 2 E 3 - Vascular Endothelial Growth Factor Receptors VIH - Vírus da Imunodeficiência Humana vSMC - Vascular Smooth Muscle Cells WHO - World Health Organization

Melanoma

MC1R - Melanocortin 1 receptor MEK - Mitogen-activated ERK MEK/ERK - Extracellular signal-regulated kinase (ERK) mitogenactivated protein kinase pathway, MEK-ERK kinase Melan-A - Marcador de diferenciação melanocitica A MELPREDICT - Modelo de regressão logística para estimar probabilidade de transportar CDKN2A MG-EORTC - Melanoma Group da European Organization for Research and Tretament of Cancer MIFT - Microphtalmia transcription factor MITF - Microphthalmia-associated transcription factor MM - Melanoma Maligno MMAL - Melanoma Maligno Acrolentiginoso MMES - Melanoma Maligno de Extensão Superficial MMHA - Melanoma Maligno Hipomelanótico ou Amelanótico MMLU - Melanoma Maligno da Unidade Ungueal MMN - Melanoma Maligno Nodular MMPs - Inibidores de Metaloproteínases MMSE - Mini Mental State Examination MR - Ressonância magnética MSH - Melanocyte stimulating hormone MSLT-1 - Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial MTIC - Monometil triazeno imidazol carboxamida mTOR - Mammalian target of rapamycin MYC - Myelocytomatosis viral oncogene nab-P - Albumin-bound paclitaxel NCCN - National Comprehensive Cancer Network NHMRC - National Health and Medical Research Council NK - Natural Killer NRAS - Neuroblastoma RAS viral (v-ras) oncogene homolog OCT - Tomografia Coerência Óptica OMS - Organização Mundial de Saúde ORL - Otorrinolaringologia ORR - Taxa de Resposta Objectiva OS - Sobrevivência Global P13K-AKT-mTOR - Via de sinalização intracelular importante na apoptose P450 - Citocromo P450, grupo de enzimas importantes para o metabolismo oxidativo PAM - Melanose Primária Adquirida PCR - Polymerase chain reaction PD1 - Programmed cell death protein 1 PDGFR - Platelet-derived growth factor receptor PDL1 - PD1 ligand 1 PERP - p53 apoptosis effector related to PMP22 PET - FDG Positron emission tomography/Fludeoxyglucose (18F) PET - Tomografia por Emissão de Positrões PET/CT - Positron emission tomography/TAC PFS - Mediana Sobrevivência Livre de Progressão PI3K - Phosphatidylinositol 3-kinase K/AKT - VIA phosphatidylinositol 3' -kinase(PI3K)-AkT PI3K PIM - Perfusão Isolada de Membro PKC - Protein kinase C PO - Via Oral POC - Procarbazina, Vincristina e Lomustina PTEN - Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten QLQ-C30 - Questionário de Qualidade de Vida da EORTC QT - Quimioterapia RAS - Rat sarcoma virus oncogene RAS-RAF - Activa vias de sinalização, incluindo a via Raf/MEK/ERK (Extracellular Signal-Regulated Kinases) RB - Retinoblastoma protein RC - Resposta Completa RM - Ressonância Magnética RNM - Ressonância Nuclear Magnética RP - Resposta Parcial RT - Radioterapia RTK - Receptor tyrosine kinase RTOG - Radiation Therapy Oncology Group RTOG 0933 - Radiation Therapy Oncology Group 0933 S100 - proteina S100 SCRENN - Pesquisa de Cancro da Pele para apresentar provas da eficácia do rastreio no Norte da Alemanha SEER - Surveillance Epidemiology and End Results SF3B1 - Gene (protein-coding), splicing factor 3b, subunit 1

Agradecimentos

Melanoma

Agradeço a todos os que contribuíram para a minha formação e que me incutiram, desde o início da minha carreira de oncologista médica, no IPO de Lisboa, o gosto e o entusiasmo pelo estudo do Melanoma e me transmitiram a importante noção de trabalho interdisciplinar, essencial à prática da Oncologia. Saliento a importância do trabalho desenvolvido por João Abel Amaro, José Manuel Bivar Weinholtz, José Tavares de Castro, Machado Lopes, Laranja Pontes, Matilde Caeiro, Manuela Pecegueiro, alguns dos pioneiros do tratamento do Melanoma em Portugal.

Maria José Passos Autora e coordenadora do Melanoma 2013

Prefácio Considero que nunca é demais sublinhar o salto civilizacional que constituiu a aprovação, em 1948, da Declaração Universal dos Direitos Humanos (DUDH). Ela é produto próximo da consternação profunda que a II Guerra Mundial provocou, na sequência da ultrapassagem de todos os limites imagináveis de sofrimento humano, mas foi também o produto de uma sedimentação, ocorrida ao longo de milénios, das construções filosóficas, religiosas e culturais que foram sendo realizadas na busca do ideal da justiça. A DUDH condensa, pois, um conjunto de princípios e valores, que estão embebidos em cada uma e em cada um de nós, mesmo que disso não tenhamos consciência. Ela vai buscar os já conquistados direitos civis e políticos, proclamados na sequência da Magna Carta, da Independência dos Estados Unidos da América e da Revolução Francesa, acrescenta universalidade ao conceito de igualdade e enriquece os direitos civis e políticos com os direitos económicos, sociais e culturais. Ora, é através do reconhecimento da igualdade de direitos e de dignidade de todos os seres humanos, aos quais se acrescenta o dever de se agir, uns para com os outros, numa relação de fraternidade, que se dá o tal salto civilizacional, pois deixa definitivamente de haver seres superiores e seres inferiores, seja pela raça, pelo género, pela condição, pela religião, ou qualquer outra condição e constrói-se a solidariedade organizada através da criação de sistemas de protecção social de natureza universal, ou seja: para todas e todos, qualquer que seja o lugar e qualquer que seja a condição. Consagrados os seus princípios e valores na Carta dos Direitos Humanos Fundamentais do Conselho da Europa, com eficácia vinculativa para os países subscritores - apenas os democráticos - a Europa fica com um instrumento que constitui a base jurídica para a construção dos sistemas de protecção social de base universal, que caracterizam o seu modelo de Estado Social. Este modelo encontrou as condições apropriadas para o seu nascimento, crescimento e aperfeiçoamento no pós-guerra, através do cruzamento entre o crescimento económico, proporcionado pelo Plano Marschall, e as preocupações com a dignidade humana e a igualdade de oportunidades. Nos países que o adoptaram, conseguiu promover os indicadores de desenvolvimento humano mais elevados do Mundo. A isso se somou o mais longo período de paz da História da Europa. Portugal partiu tarde para este caminho - cerca de três décadas. Só depois de 1974, com a reconquista da democracia, pode integrar o Conselho da Europa - em 1976 - e encetar o caminho de acrescentar universalidade aos seus incipientes modelos de protecção social - na saúde, na educação, na segurança social. E teve que o fazer em contra ciclo, na sequência do primeiro choque petrolífero de 1973. Fizemo-lo, com atraso, com defeitos, com dificuldades, com insuficiências é certo, mas com resultados muito positivos. Entre o Portugal pré-democrático e o Portugal democrático existe uma diferença abissal. E, em todas as áreas em que se exprime a construção da igual dignidade, realizada ou proporcionada, a saúde foi a melhor de todas. Uma autêntica revolução que muito fica

a dever-se à relativa estabilidade das políticas no desenho do sistema assente no Serviço Nacional de Saúde, financiado através de impostos e no enorme investimento que se fez na formação dos seus profissionais, bem como na modernização das estruturas físicas proporcionada pelos fundos comunitários na sequência da nossa adesão à, então, Comunidade Económica Europeia, em 1986. O salto qualitativo dos principais indicadores de saúde foi enorme e exemplar, permitindo-nos até estar melhor que a média europeia ou até que países bastante mais avançados e abastados que nós, no que respeita, designadamente, à mortalidade infantil. E isto apesar do enorme lastro que constituem algumas das determinantes sociais da saúde, tais como os níveis de educação e de rendimento. Ora, cada vez são mais frequentes manifestações diversas que pretendem pôr em causa este "acquis". Entram em jogo forças muito poderosas. A maior de todas, a luta pela descontrução do papel do Estado e teve como principais motores as eras de Reagan, nos Estados Unidos e de Tatcher, no Reino Unido. Sustentada por um poder económico supranacional sem rosto identificado, está interessado em diminuir o peso dos factores de produção na estrutura dos custos, dos quais o trabalho e a protecção social constituem parcelas importantes. Uma outra, também de relevo, invoca a alteração da demografia, traduzida na relação entre jovens e mais velhos, que o sucesso dos sistemas de saúde no combate à doença e no controle da natalidade produziram e que é sistematicamente apresentado como determinando insustentabilidade financeira aos sistemas de protecção social. Uma outra, induzida pela globalização económica e pela disseminação das tecnologias de informação, que provocaram rupturas importantes ao nível do mercado de trabalho e dos processos produtivos. Algumas destas alterações são positivas, outras negativas, porque destrutivas dos equilíbrios sociais que sustentam a coesão social, a paz e o desenvolvimento. Em Portugal, a todos estes problemas acresce o facto de estarmos em fase de cumprimento de um programa de ajuda financeira externa, altamente restritivo em termos da despesa pública, e que alguns estão a tentar aproveitar para alterar o paradigma filosófico e organizativo sobre que assenta o modelo. Por isso é que é tão importante dar a conhecer o que preside ao seu desenho, para que possamos aperfeiçoá-lo, torna-lo mais justo, mais equitativo e mais eficiente e nunca destruí-lo, pois isso seria desastroso num país como o nosso, com fragilidades sociais e económicas profundas e persistentes. Com efeito, um estudo recente, publicado na revista Lancet, dava conta de que - embora ainda não houvesse dados nem tempo para tirar conclusões seguras - os países que melhor resistiam aos efeitos nefastos da crise social, económica e financeira, que vivemos, eram aqueles que melhores sistemas de protecção social tinham. É, pois, nossa obrigação, se agentes do sector da saúde, identificar que novas metodologias e procedimentos adoptar no sentido de conjugar os valores da igual dignidade, da universalidade e da generalidade que caracterizam o nosso "direito à protecção" da saúde, com a indispensabilidade da sustentabilidade financeira. Ora, é neste sentido que surge esta obra, produto do trabalho de muitos e sonho tornado realidade da sua impulsionadora Dra. Maria José Passos.

Pois só através da interacção dos profissionais de saúde, do estabelecimento rigoroso e sempre em actualização das normas de orientação clínica e da conjugação das boas práticas, que nós conseguiremos construir soluções no combate a uma doença que tende a ter uma incidência cada vez maior, respeitando os princípios que presidem ao Serviço Nacional de Saúde, ou seja: - Universalidade, que se traduz no acesso de todos à prevenção, tratamento e reabilitação; - Gratuitidade tendencial, o sistema é financiado por impostos o que significa que se paga quando se tem saúde para se ter acesso, sem barreiras económicas, quando se está doente; - Generalidade, que significa que todas as pessoas, em idêntica situação, devem ter acesso a tratamento equivalente e de igual qualidade, independentemente do local onde residam e/ou do estabelecimento onde são seguidas. É, pois, no desenvolvimento deste último princípio que se enquadra esta obra que reveste carácter de quase pioneirismo, contrastante com uma forte marca de atomicismo, individualismo e falta de articulação que, frequentemente, nos caracteriza. É certo que o melanoma é uma doença relativamente rara, mas também é certo que é suficientemente frequente e grave para justificar uma intervenção concertada e ao melhor nível do estado da arte. Este livro dá sobre a doença e a sua abordagem uma perspectiva transversal: - Numa primeira parte, da sua história aos dados epidemiológicos; da prevenção à classificação, diagnóstico e estadiamento; das abordagens especializadas ao tratamento articulado e conjugado, sem esquecer os cuidados paliativos, quando for essa a resposta adequada. - Uma segunda parte, com entrevistas a profissionais em diversas organizações, das sociedades cientificas, aos centros de tratamento, aos registos oncológicos, ao programa nacional do qual a doença faz parte e, finalmente, ao colégio de oncologia da Ordem dos Médicos. - Uma terceira parte, com os links para consulta das guidelines internacionais. A incidência do melanoma tem vindo a aumentar em todo o mundo e não poupa nem as crianças nem os adultos jovens. É, pois, um problema relevante do ponto de vista da saúde pública e as perspectivas negras, traçadas pelo mais recente relatório sobre as alterações climáticas, aumentam-nos a preocupação. Consequentemente, tudo aquilo que proporciona a melhor formação dos profissionais no sentido de os habilitar à detecção precoce - e à informação às pessoas em geral - e que fomenta o trabalho coordenado e articulado, de acordo com as melhores normas para diagnóstico e tratamento do melanoma deve ser apoiado, incentivado e elogiado. Não só porque permite uma melhor rentabilização dos recursos humanos, técnicos e financeiros mas, sobretudo, porque produz muito melhores resultados. E melhores resultados, em saúde, é o mesmo que dizer mais anos de vida, com melhor qualidade e menos sofrimento. Estão, pois, todos de parabéns. A Dra. Maria José Passos, militante apaixonada da luta contra esta doença - que sonha, há muitos anos, com a criação de uma Unidade de Melanoma - e todos os que colaboraram, e são muitos, na sua concretização. Trabalhei, em tempos, com alguns deles mais directamente e conheço bem a sua dedicação à causa e aos doentes. Valorizo-a e aprecio-a enormemente. Assim ela possa ser dada a conhecer de forma alargada para que os portugueses se reconciliem com as suas instituições.

Faço votos para que todos os objectivos pretendidos com a elaboração e a organização deste livro sejam alcançados e, como cidadã, interveniente, activa e participativa, deixo aqui o registo da minha gratidão pelo vosso trabalho. Tanto mais que tenho claramente a noção de quão frequentes são os impedimentos colocados no caminho daqueles que querem fazer sempre mais e melhor e como são bem acolhidos aqueles que se limitam a assegurar a rotina, sem ambição. Estes últimos não contribuem para o progresso, ao contrário dos primeiros. Uma última nota para desejar que a energia posta nesta publicação se mantenha no sentido da sua actualização periódica. O direito à protecção da saúde, reclama-o. Pois em que outra qualquer área das nossas vivências, senão nesta, se cruzam tão profundamente a liberdade e a dignidade humana?

Maria de Belém Roseira Outubro 2013

Editorial "Tudo acontece na hora certa. Tudo acontece, exactamente quando deve acontecer". Einstein

"O futuro das organizações dependerá cada vez mais da capacidade de aprender colectivamente". Peter Senge

O Melanoma é o tumor maligno dos melanócitos, células que derivam da crista neural e que são responsáveis pela pigmentação cutânea. Este tumor maligno é relativamente raro, mas é responsável por cerca de 80% das mortes por cancro cutâneo. Apesar de alguns avanços no diagnóstico e tratamento, a incidência e mortalidade por Melanoma continuam a aumentar em todo o mundo, estimando-se 160 mil novos casos e 48 mil mortes por ano. Na Europa, nas últimas décadas, a incidência global de melanoma tem aumentado cerca de 5% em cada ano. Em Portugal, actualmente diagnosticam-se cerca de 1000 casos por ano e a incidência situa-se entre os 6-8 casos/100.000 habitantes. Segundo os dados mais recentes do Instituto Nacional de Estatística (2010), em Portugal, morrem todos os meses cerca de 22 doentes com Melanoma avançado. Trata-se de um grave problema de saúde pública que exige uma estratégia de intervenção mais eficaz a vários níveis, o que só será possível, se desenvolvermos um plano exigente, transversal a todas as áreas envolvidas no estudo, diagnóstico e tratamento do Melanoma. Nesse sentido, em Dezembro de 2012, criámos uma nova sociedade - o Intergrupo Português de Melanoma (IPM), constituído por investigadores e médicos de diferentes especialidades, interessados em desenvolver trabalho interdisciplinar nesta área. O livro Melanoma 2013 foi um dos objectivos que estabelecemos e vem preencher uma lacuna importante sentida por todos. Na verdade, trata-se do primeiro livro técnico, escrito em português, sobre Melanoma. Na primeira parte deste livro abordam-se em vários capítulos de forma sucinta e actualizada os assuntos mais importantes a saber sobre Melanoma. A segunda parte contém uma série de entrevistas realizadas pela jornalista Célia Figueiredo, a diferentes especialistas de dermatologia, cirurgia e oncologia médica com vasta experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com Melanoma, em várias Instituições nacionais. Por fim, na terceira parte colocámos os links para consulta das guidelines recentes, de instituições internacionais reputadas para o diagnóstico, estadiamento e tratamento do Melanoma, que poderão ser úteis para vossa consulta.

Foi com grande satisfação, que coordenei este projecto e vejo surgir este livro, sonho antigo, finalmente tornado realidade. Não sendo um tratado sobre Melanoma, será com certeza, uma vitória do trabalho de equipa, por vezes ainda tão difícil entre nós e um regozijo para todos os intervenientes. Estou consciente do esforço adicional que foi pedido aos autores, pois a nossa vida profissional é já, por si só, extremamente exigente. Quero por isso agradecer a todos, sem excepção, porque sem a participação de cada um dos autores este objectivo nunca teria sido cumprido. No entanto, alerto para a necessidade de continuarmos este trabalho com a mesma persistência e determinação. Melanoma 2013 é apenas o início do muito que falta fazer em prol desta causa e dos doentes com Melanoma em Portugal. Queremos continuar a atrair para o IPM todos os profissionais de saúde que se interessem ou trabalhem em Melanoma, incluindo os investigadores em ciência básica. É fundamental conhecer e rentabilizar os recursos humanos e técnicos existentes e uniformizar os métodos de diagnóstico/tratamento do Melanoma no nosso país, tornando-os acessíveis a todos os doentes. Pretendemos desenvolver actividades de formação/educação para a saúde, destinadas a diferentes grupos profissionais e sociedade civil. É também nossa intenção promover a interligação com outras sociedades nacionais e internacionais com trabalho na área do Melanoma. Desafios para o futuro não faltam e a união faz a força! A exigência técnica e científica, em consonância com o saber, são requisitos fundamentais para uma boa prática clínica ao serviço dos doentes com Melanoma. Aqui fica também um agradecimento muito especial à Dra. Maria de Belém Roseira que aceitou o convite para escrever o prefácio deste livro e desde o início apoiou o nosso projecto.

Maria José Passos Autora e coordenadora do Melanoma 2013

HISTÓRIA DO MELANOMA J. Machado Lopes

Melanoma Fac Simile da primeira descrição de melanoma

Melanoma

Introdução Provas da existência de tumores na Antiguidade são muito escassas, apenas tendo sido identificadas algumas lesões ósseas, observáveis em esqueletos, sugestivas de tumores ósseos, primitivos ou metastáticos. Contudo, uma prova concludente e espetacular de que o melanoma não é uma doença recente foi obtida na década de 60 do século passado, com a descoberta de 9 múmias peruanas, datadas pelo radiocarbono com cerca de 2400 anos de idade, com nódulos pigmentados cutâneos e lesões osteolíticas, cujo estudo afirmou tratar-se de melanoma metastizado.(Fig. 1, 2, 3, 4 e 5)(1) É habitualmente aceite que a referência mais antiga a melanoma maligno seja devida a Hipócrates de Cós, no século V Antes de Cristo. Rufus de Éfeso, um eminente médico grego da segunda metade do século I AC, também o descreve, juntamente com outros tumores da pele. Na literatura médica europeia dos séculos XVII e XVIII, encontram-se numerosas referências a "tumores negros fatais, com metástases e fluido negro no corpo" (Highmore, Bonet, Henrici e Nothnagel) (2)

Fig. 1 - Múmia peruana com cerca de 2400 anos

René Laennec (Fig. 6), médico francês, conhecido por ter inventado o estetoscópio, foi o primeiro a considerar que os nódulos escuros encontrados em autópsias de alguns doentes constituíam uma entidade diferente dos depósitos negros observados nos pulmões dos mineiros de carvão, tendo apelidado a nova doença como melanose. As suas conclusões foram apresentadas numa palestra em Paris, em 1804, e publicadas, em 2006, no Bulletins de la Faculté de Médecine de Paris. Esta publicação gerou na altura uma acesa polémica com o seu antigo mestre, Dupuytren, que se considerava como o primeiro a descrever a doença e a quem não tinha sido dado o devido crédito às suas observações.

Fig. 2 Fig. 3 Fig. 4 Fig. 5 Fig. 2, 3, 4 e 5 - Lesões osteolíticas múltiplas, no esqueleto de uma das múmias

O termo melanoma foi criado pelo anatomista Robert Carswell, em 1838, construído a partir da palavra grega μελασ (melas) que significa negro com o sufixo oma, -"crescimento"

Descrições originais de melanoma da mão, do pé, vulva e metastização para o coração e intestino foram feitas por Jean Cruveilhier, outro discípulo de Dupuytren, entre 1829 e 1842. Em 1826, Thomas Fawdington publicou "A Case of Melanosis with General Observations on the Pathology of the Interesting Disease", descrevendo o primeiro caso de melanoma ocular, na sequência de traumatismo ocular.(3) Isaac Parish documentou, em 1837, o primeiro caso de melanoma (fungous tumor), nos Estados Unidos, localizado num pé, e tendo origem num "purple mark or mole about the size of a mulberry, which was supposed to have been congenital". Despite the application of

a poultice of ground elm, purgatives and leeches to the groin, the patient soon succumbed to her disease *.(4)

Notável, foi a perspicácia de Norris, ao extrapolar deste caso clínico, o desenvolvimento da doença a partir de um nevo pré-existente e a sua possível incidência familiar "It is remarkable that this gentleman's father died of a similar disease…This tumor, I have remarked, originated in a mole….my patient and Fig. 6 - René Laennec his children had many moles on various parts of their bodies…. (1781-1826). These facts, together with another case that has come under my notice…would incline me to believe that this disease is hereditary" … Isto, cinquenta anos antes de Mendel lançar as bases da hereditariedade. Trinta e sete anos depois destas observações, em 1857, William Norris publica "Eight Cases of Melanosis with Pathological and Therapeutical Remarks on That Disease",(5) onde aprofunda as observações anteriores, sobre o aparecimento do tumor em nevos pré-existentes. e a possibilidade de existência de uma "tendência" familiar". Salienta ainda o facto de a maioria dos doentes serem indivíduos de cabelo e pele clara, observa que o tumor pode ser pigmentado ou amelanótico, que tem tendência para metastizar para múltiplas vísceras e que nesta fase, a cirurgia não altera a evolução da doença. Levanta ainda a suspeita do papel da poluição industrial no aparecimento do tumor.

Cirurgia O primeiro caso de tratamento cirúrgico é atribuído a John Hunter, cirurgião escocês que, em 1787, efectuou no hospital de S. Jorge, em Londres, a excisão de uma recorrência de um tumor da região mandibular, que descreveu como uma "cancerous fungous excrescence". A peça cirúrgica foi preservada no Hunterian Museum do Royal College of Surgeons of England; em 1968, foi estudada com técnicas modernas, que demonstraram tratar-se de uma metástase de melanoma.(Fig. 7) Com a descoberta da anestesia, em meados do século XIX, a excisão cirúrgica dos tumores torna-se prática cada vez mais generalizada. Em 1840, o cirurgião britânico Samuel Cooper publica The First Lines of the Theory and Practice of Surgery, onde escreve, judiciosamente, que "… the only chance for benefit depends upon the early removal of the disease…"(6) *(4) "num sinal ou nevo purpúreo do tamanho aproximado de uma amora, que se supunha ser congénito. Apesar da aplicação de uma cataplasma de terra de ulmeiro, purgantes e sanguessugas na virilha, o doente rapidamente sucumbiu à doença" (trad. Autor)

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Uma das primeiras descrições sobre a evolução da doença deve-se a William Norris, um clínico geral inglês que durante três anos seguiu um doente com "doença fungoide", registando a sua evolução e, de forma minuciosa, os achados da autópsia. "On opening the abdomen I found numerous tubera of various sizes. To the eye of the morbid anatomist it was interesting to behold the tumors scattered in the utmost profusion in every direction"

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Em 1892, Herbert Snow, um cirurgião de Londres, advoga a excisão do tumor e em simultâneo a exérese dos gânglios linfáticos, o que pode ser considerado, em termos atuais, como dissecção ganglionar profilática "it is essential to remove, whenever possible, those lymph glands which first receive the infective protoplasm" (7) Se a primeira descrição de tratamento cirúrgico é atribuída a John Hunter, mesmo que se possa pôr em dúvida se teve percepção de Fig. 7 - Peça do séc XVIII de metástase de melanoma que tumor efetivamente se conservada no Hunterian Museum tratava, cabe a Samson Handley a primeira abordagem lógica de tratamento. Este cirurgião, Research Fellow no Middlesex Hospital de Londres, depois de se dedicar, durante dois anos, à pesquisa da disseminação metastática do cancro da mama, aplicou esses estudos num caso de melanoma, tendo sugerido a necessidade de excisar 5cm de tecido sub-cutâneo, até ao nível da fáscia muscular, juntamente com a remoção radical dos gânglios linfáticos. Este trabalho, publicado no The Lancet, em 1907, manteve-se como regra nos 50 anos seguintes.(8) No ano seguinte, Pringle, propõe o princípio de "excisão e disseção em continuidade", ou "em bloco", compreendendo o tumor primário, os gânglios regionais e uma larga faixa de pele, gordura sub-cutânea e fáscia, entre a lesão primária e os gânglios secundariamente envolvidos.(9) Estes princípios de tratamento mantiveram-se praticamente inalterados durante toda a primeira metade do século XX, apesar dos progressos na técnica cirúrgica e na caracterização anátomo-patológica das diversas formas de apresentação do tumor. A questão da adenectomia profilática foi motivo de debate continuado entre os defensores do esvaziamento inguinal e os apologistas da dissecção ganglionar eletiva, excisando apenas os gânglios palpáveis e propondo vigilância mais apertada. Em alternativa ao esvaziamento ganglionar profilático, Donald Morton desenvolveu a técnica minimamente invasiva de biópsia do gânglio sentinela, efectuando-se o esvaziamento ganglionar apenas nos casos de biópsia positiva.(10,11) Com esta técnica muitos doentes são poupados a um sobre-tratamento, com a consequente morbilidade associada. Com o reconhecimento da existência de factores de prognóstico, - níveis de Clark em 1966 e espessura de Breslow, em 1970 - estes dois critérios, aplicados conjuntamente, permitiram estratificar o risco e definir novas recomendações sobre as dimensões das margens livres. Mais recentemente, a avaliação da atividade mitótica do tumor primário surgiu como um fator prognóstico chave, especialmente nos tumores finos, permitindo identificar sub-grupos de tumores pouco espessos, mas com risco elevado de metastização ganglionar e como tal, candidatos a tratamento mais agressivo.

O aparecimento de lesões satélite ou de metástases em trânsito, frequente no melanoma dos membros, constituía uma situação complexa, já que o elevado número de lesões impossibilitava a sua excisão completa e a cirurgia de amputação não alterava a evolução da doença, em termos de sobrevivência global. No final da década de 50, Creech desenvolveu a técnica de perfusão com isolamento de membro (ILP), que permitia administrar fármacos em concentrações 15 a 25 vezes maiores do que a possível por via sistémica.(12)

Muito significativo foi também o reconhecimento da relação entre a espessura do tumor e a probabilidade de metástases ganglionares ocultas, que veio reformular os princípios estabelecidos no início do século por Handley, de esvaziamento ganglionar regional profilático.

Tratamento médico O tratamento médico do melanoma acompanhou o desenvolvimento da terapêutica citotóxica em Oncologia, sendo, contudo, os resultados dececionantes, comparativamente aos obtidos noutras patologias, quer em contexto adjuvante, quer em contexto paliativo. Em 1975, a FDA aprovou a dacarbazina (DTIC) para tratamento do melanoma metastizado, com taxas de resposta de cerca de 20%, quase todas respostas parciais e sem real impacto na sobrevivência. Múltiplos estudos com vários citostáticos, quer em monoterapia quer em associações, não mostraram vantagens significativas em relação ao DTIC. Sendo desde há décadas conhecido o potencial imunogénico do melanoma, sempre que surgiram imunomoduladores ou modificadores de resposta biológica, o melanoma foi considerado como um potencial candidato; O entusiasmo inicial com BCG, Interleucina-2, Interferões, vacinas múltiplas, isolados ou em combinações com quimioterapia, rapidamente deram lugar à desilusão, já que os resultados, em grandes séries, ficaram sempre muito aquém dos encontrados nos ensaios precoces. Apesar das críticas que logo na altura surgiram, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou em 1995 o Interferon em altas doses em contexto adjuvante e em 1996, a IL-2 em terapêutica paliativa, que, contudo, nunca tiveram aceitação na Europa.

História do melanoma em Portugal Deve-se a Carmo-Pereira e colaboradores o primeiro estudo prospectivo português de tratamento de melanoma metastático com um esquema de quimioterapia da sua autoria. Entre 1975 e 1980 trataram 44 doentes consecutivos com melanoma maligno (MM) em estádios III/IV com uma combinação de Procarbazina, Vincristina e Lomustina (POC), cujos resultados aos 3 e 8 anos de follow up, foram publicados em conceituadas revistas internacionais.(13, 14) Em 1986 publicaram os resultados de um outro ensaio prospetivo e randomizado, comparando Procarbazina, Vindesina e Lomustina com Procarbazina, DTIC e Lomustina.(15)

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Esta técnica manteve-se, contudo, de aplicação restrita até aos anos 80; os bons resultados obtidos por F.Lejeune e D. Lienard no controlo loco-regional da doença, primeiro com Melphalan e posteriormente associado ao TNF e confirmados por muitos outros autores, tornaram a ILP referência no tratamento regional do melanoma dos membros.

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Em 1990 Laranja Pontes e Matilde Ribeiro iniciaram, no IPO-Porto, a técnica de perfusão hipertérmica com isolamento do membro (ILP), para tratamento de satelitoses e metástases em trânsito. Esta modalidade terapêutica é atualmente prática corrente nos IPOs de Lisboa e Porto. Dois anos mais tarde, os mesmos médicos introduziram em Portugal a pesquisa de gânglio sentinela, tendo, com o apoio do serviço de informática, desenvolvido um programa inovador que permitiu a monitorização de "fugas" em tempo real. No início da década de 90 do século passado é criado, no âmbito da Associação Portuguesa de Investigação Oncológica (APIO), o Grupo de Melanoma Maligno (GMM), com capítulos de histopatologia, epidemiologia, tratamento médico e tratamento cirúrgico. Poiares Baptista e João Duarte Freitas (Coimbra), Tavares de Castro, Maria José Passos, José Bívar, António Picoto e João Abel Amaro (Lisboa), Almeida Gonçalves e César Martins (Santarém), Fernando Ribas dos Santos, Osvaldo Correia, Laranja Pontes e Machado Lopes (Porto), foram os principais animadores dos vários grupos. O GMM constituiu uma tentativa séria de aglutinar todos os médicos portugueses, de várias especialidades, interessados nos diversos aspetos do melanoma, propondo estudos retrospetivos e prospetivos e linhas de atuação comuns. Infelizmente o grupo acompanhou o definhamento progressivo da atividade da APIO, tendo-se perdido grande parte do trabalho entretanto realizado. Provavelmente o impulso mais importante para o estudo do melanoma foi a admissão, em 1992, dos médicos Laranja Pontes e Machado Lopes do IPO-Porto, Tavares de Castro e Maria José Passos do IPO-Lisboa, e posteriormente, César Martins do Hospital de Santarém como membros ativos do Melanoma Group da European Organization for Research and Treatment of Cancer (MG-EORTC). A participação de Portugal nesta organização, que congrega os principais centros oncológicos europeus, tem permitido a inclusão de doentes portugueses em vários ensaios clínicos, determinantes para a avaliação de novos fármacos, assim como para a revisão das guias de orientação médicas, cirúrgicas e radioterápicas, Esta participação dos IPOs tem sido relevante, situando-se, em grande número dos estudos, entre os principais recrutadores de doentes e tendo o IPO-Porto sido incumbido, por duas vezes, da organização de reuniões plenárias. Laranja Pontes, Machado Lopes e Matilde Ribeiro publicaram em 1997, na revista Cancer Research, um estudo piloto de perfusão hipertérmica do membro precedida de bloqueio de enzima reparadora de ADN.(16) Este ensaio serviu de base para um estudo de fase I-II, internacional, promovido pela EORTC.(17)

"As to the remote and exciting causes of melanosis, we are quite in the dark, nor can more be said of the methodus medendi. We are hence forced to confess the incompetency of se under consideration, and to our knowledge of the diseas leave to future investigators the merit of revealing the laws overn its origin and progress….and pointing out the which go epressed" means by which its ravages may be prevented or re Thomas Fawdington, The Manchester Royal Infirmary, 1826.

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortogrรกfico.

Melanoma

5. Norris, W. Eight cases of Melanosis with pathological and therapeutical remarks on that disease.London: Longman; 1857.

MELANOMA MALIGNO DA PELE EPIDEMIOLOGIA Melanoma

João Abel Amaro O melanoma maligno é uma neoplasia com origem nos melanocitos, células dendríticas com origem na crista neural, responsáveis pela síntese da melanina, o pigmento natural da pele. O melanoma manifesta-se sobretudo ao nível da pele, podendo surgir também noutros tecidos derivados da ectoderme, nomeadamente nas mucosas da cavidade oral, conjuntival e genital. A incidência do melanoma maligno cutâneo tem vindo a aumentar a nível global de forma rápida e consistente ao longo das últimas quatro décadas.(1) Atinge sobretudo as populações de pele clara, de origem caucasoide, ao contrário das populações de pele escura, de origem africana e asiática, onde a incidência continua a ser muito baixa.(2) Estima-se que as taxas de incidência do melanoma estejam a aumentar cerca de 4 a 7 % ao ano nos indivíduos de pele clara, consoante as regiões do globo e os grupos populacionais.(3) Estas estimativas apontam para uma duplicação da incidência global do melanoma cada 15 a 20 anos.(4) A principal causa para este aumento da incidência parece ser a exposição excessiva à radiação ultravioleta da luz solar, nomeadamente a exposição intermitente aguda, associada a queimaduras solares, sobretudo na infância (5) A Austrália é a região do mundo onde se registam as maiores taxas de incidência do melanoma maligno da pele, com cerca de 35 novos casos por 100.000 habitantes. A taxa ajustada para a idade (número de novos casos por 100.000 habitantes/ano) é de 40 nos homens 32 nas mulheres. A região de Queensland tinha até há pouco tempo o valor mais elevado a nível global, com cerca de 50 novos casos por 100.000 habitantes. Foi ultrapassada pela região de Auckland, na Nova Zelândia, onde em 1999 foram registadas taxas de incidência de 56.2 /100.000 habitantes. Nestas regiões do globo, a incidência do melanoma nos homens com mais de 50 anos praticamente duplicou entre 1980 e 1989, atingindo proporções verdadeiramente epidémicas. Na Austrália o risco de vir a ter um melanoma ao longo da vida é 1/25 nos homens e 1/34 nas mulheres.(4, 6) Nos EUA, os dados do registo de vigilância epidemiológica (Surveillance Epidemiology and End Results - SEER database) relativos ao período de 1973 a 1997, revelaram que o melanoma era a neoplasia maligna com maior ritmo de crescimento em ambos os sexos. Nesse período, as taxas de incidência padronizadas para a idade, quase triplicaram nos homens (de 6.7 em 1973 para 19.3 em 1997) e mais do que duplicaram nas mulheres (de 5.9 para 13.8). As taxas de incidência dos melanomas diagnosticados no período de 1996 a 2000 foram de 21.8 nos homens e 14.5 nas mulheres. Estes dados revelam um aumento acentuado da incidência do melanoma nos EUA ao longo dos últimos 40 anos.(7) O risco de um americano sofrer de

melanoma era de apenas 1/1.500 em 1935, em 1960 era de 1/600 e em 2002 já era de 1/68 estimando-se que em 2012 seja de 1/50. Em 2008 foi diagnosticado um melanoma maligno cutâneo em cerca de 62.480 americanos, dos quais cerca de 8.420 irão provavelmente falecer da doença nesse mesmo ano.(8)

Na Suécia, as taxas de incidência ajustadas à idade em 1981 eram de 11.6 nos homens e 10.9 nas mulheres. Passados dez anos, em 1991, já eram de 18.0 nos homens e 15.6 nas mulheres. Todavia verificou-se uma relativa desaceleração do aumento da incidência entre 1991 e 2000, com valores de 19.6 nos homens e 17.4 nas mulheres.(10) No Reino Unido, entre 1971 e 1997, as taxas de incidência quadruplicaram nos homens (aumentaram de 1.7 para 8.0/100.000 habitantes) e triplicaram nas mulheres (de 3.1 para 9.7/100.000 habitantes). Nas pessoas com menos de 35 anos, o melanoma é o terceiro tipo de cancro mais comum nas mulheres e o quinto mais comum nos homens.(4) Em França, entre 1980 e 2000, a taxa de incidência padronizada do melanoma aumentou de 2.4 para 7.4/100.000 habitantes nos homens e de 3.9 para 9.5 nas mulheres.(11) Em Portugal, nos anos 60, o melanoma era considerado um tumor raro. Um interno conseguia ver no máximo 2 ou 3 melanomas durante toda a sua formação. Estima-se que a incidência do melanoma, no início dos anos 70, não fosse além de 1.5 novos casos por 100.000 habitantes. Em meados dos anos 80 a incidência estimada era de 2.5/100.000 habitantes e no final dos anos 90 já era de 4.7/100.000 habitantes. Os dados mais recentes do Registo Oncológico Nacional (RON) relativos a 2006, publicados em 2013, revelam que a taxa de incidência do melanoma, padronizada para a idade, é de 5.3/100.000 habitantes nos homens e de 5.9 nas mulheres, com maior prevalência a partir da sexta década de vida.(12) As taxas de mortalidade também têm vindo a aumentar, mas a um ritmo inferior ao da taxa de incidência. Esta dissociação entre a curva da taxa de incidência e a curva da taxa de mortalidade, que se observou nos EUA e na Europa a partir do início dos anos 90, parece ser devida ao facto de uma percentagem significativa de melanomas ser diagnosticada em fases mais precoces, tal como demonstram os valores do índice de Breslow (espessura vertical do tumor), o indicador prognóstico mais fiável no melanoma cutâneo primário. De facto, nalguns países europeus e nos EUA, começou a verificar-se a partir dos anos 80 uma redução gradual da espessura média dos tumores. Na Alemanha, por exemplo, o índice de Breslow passou de um valor médio de 1.8mm, no início dos anos 80, para 0.53mm em finais dos anos 90. Na Austrália registam-se valores ainda mais baixos do índice de Breslow e uma percentagem cada vez maior de melanomas in situ.(13) Esta tendência parece indicar uma melhoria no diagnóstico precoce do melanoma, o que contribui significativamente para um prognóstico mais favorável.(14) Para este facto muito parecem ter contribuído as campanhas de prevenção levadas a cabo, um pouco por todo o mundo,(15) a partir dos anos 80, e em que o nosso país foi pioneiro a nível europeu.(16)

Melanoma

Na Europa, as maiores taxas de incidência têm sido registadas nos países escandinavos (cerca de 16 novos casos/ 100.000 habitantes/ano) enquanto as incidências mais baixas são observadas nos países mediterrânicos (cerca de 6 a 8 novos casos/100.000 habitantes/ano). Este gradiente norte - sul parece ser devido, por um lado, à diferença de fototipos (predomínio dos fototipos I e II na Escandinávia e dos fototipos III e IV na bacia mediterrânica) e por outro à facilidade com que, desde há cerca de quatro décadas, as populações nórdicas se deslocam para as zonas balneares dos países mediterrânicos e tropicais.(9)

Melanoma

Factores de risco de melanoma Embora as causas exactas para o aparecimento do melanoma ainda não sejam totalmente conhecidas, têm havido nos últimos anos progressos notáveis na compreensão da etiopatogenese desta neoplasia maligna. O reconhecimento da existência de factores de risco para o desenvolvimento do melanoma tem enorme importância em termos de saúde pública. A identificação de indivíduos portadores de factores de risco é importante para a prevenção, quer através da sua vigilância clínica regular, quer através do aconselhamento, nomeadamente em relação à fotoproteção e aos sinais de alarme de uma lesão cutânea suspeita. Os factores de risco podem ser classificados em três categorias: 1- genéticos, 2- ambientais e 3- fenotípicos . 1 - Factores genéticos Há vários tipos de mutações genéticas e polimorfismos que podem predispor para o desenvolvimento do melanoma. Alguns dos genes envolvidos podem ser de alta penetrância, como sucede em certos tipos de melanoma familiar, ou ser os genes mais comuns que regulam a pigmentação cutânea, responsáveis pela maior susceptibilidade dos indivíduos de pele clara.(17) O melanoma familiar, que representa cerca de 10% do total de melanomas, está associado em cerca de 25 % dos casos a uma mutação no locus do gene de alta penetrância CDKN2A, que codifica as proteínas p16 e p14 que intervêm na regulação da progressão do ciclo celular.(18) Recentemente foi demonstrada uma associação significativa entre algumas variantes do gene que codifica o receptor da melanocortina 1 (MC1R) e o risco de aparecimento de melanoma esporádico. Nos casos de polimorfismo de MC1R o risco de desenvolvimento de melanomas com mutações BRAF é 17 vezes maior do que quando essas variantes não estão presentes. Além disso, a existência de polimorfismo no gene da tirosinase (TYR) e respectiva proteína (TYRP1), está associada a um aumento significativo do risco de melanoma.(19) Os doentes com xeroderma pigmentosum, para além do elevadíssimo risco de cancro cutâneo não melanoma, têm um risco aumentado de melanoma, neste caso devido à deficiência de reparação dos danos na cadeia do ADN induzidos pela radiação ultravioleta. Curiosamente, os doentes albinos não têm um risco acrescido de melanoma, embora tenham um alto risco de desenvolver carcinomas espino-celulares. Isto sugere que o polimorfismo de alguns genes da pigmentação, em conjunto com algumas substâncias intermediárias que intervêm na via de síntese da melanina, ausentes nos albinos, podem ter um efeito carcinogénico. 2 - Factores ambientais É hoje consensual que a causa mais importante para o aparecimento do melanoma maligno da pele é a exposição excessiva à radiação ultravioleta da luz solar.(20) Embora cerca de 80% dos melanomas surjam em áreas expostas, a relação entre a exposição solar e o aparecimento do melanoma não é tão linear, como no caso dos cancros da pele mais comuns, os carcinomas baso-celular e espino-celular. O melanoma é uma neoplasia multifactorial, existindo uma comprovada interação entre factores genéticos predisponentes e a exposição à radiação ultra-violeta.(21)

Nos cancros de pele não melanoma, há uma nítida relação entre a dose cumulativa de radiação solar recebida ao longo da vida (exposição crónica) e o risco de cancro. No caso do melanoma parece ser mais determinante a exposição intensa durante curtos períodos (exposição aguda intermitente) associada a episódios de queimaduras solares, sobretudo na infância e adolescência. Vários estudos sobre a relação entre a emigração e a incidência do melanoma, na Austrália e Israel, indicam que quanto mais jovem um indivíduo chega a um país com elevada intensidade solar, maior é o risco de melanoma.(22, 23)

A exposição à radiação ultravioleta B (UVB) é considerada o maior factor de risco para o desenvolvimento do melanoma, embora se atribua cada vez maior importância à radiação ultravioleta A (UVA), sobretudo a partir de fontes de luz artificial, como é o caso dos solários. A exposição regular à luz dos solários, que emitem maioritariamente UVA, de pessoas com idade inferior a 35 anos, está associada a um risco aumentado de melanoma. Em 2009 a Organização Mundial de Saúde (OMS), através da Agência Internacional de Pesquisa do Cancro (IARC) classificou os solários como agentes carcinogénicos para o ser humano. 3 - Factores fenotípicos Os factores fenotípicos são um indicador da interação genético-ambiental, representando a face visível da exposição ambiental à radiação ultra-violeta, em indivíduos geneticamente susceptíveis. Os sinais fenotípicos de maior risco em relação ao melanoma esporádico são: - os nevos melanocíticos vulgares, os nevos melanocíticos atípicos, efélides (sardas) e lentigos solares.(25) Vários estudos têm referido de forma consistente a associação entre um elevado número de nevos melanocíticos adquiridos e o risco de melanoma, sobretudo quando esse número é superior a 50. Os nevos melanocíticos adquiridos são um indicador da exposição aos UV e podem eventualmente ser precursores do melanoma.(26) Todavia, o risco de um nevo vulgar se transformar em melanoma é extremamente reduzido, não se justificando a excisão profilática de nevos melanocíticos sem alterações clinicamente suspeitas.(27) Os nevos melanocíticos atípicos foram inicialmente descritos no contexto de sindromas associadas ao melanoma familiar, onde o risco relativo de desenvolvimento de melanoma é cerca de 500 vezes superior ao da população geral.(28) No entanto os nevos melanocíticos clinicamente atípicos são muitas vezes encontrados de forma esporádica em indivíduos aparentemente normais. Nestes casos, o risco de melanoma é relativamente elevado, podendo ser cerca de 32 vezes superior ao normal quando coexistem mais de 10 nevos atípicos.(29) Os nevos melanocíticos atípicos são um importante marcador de risco em relação ao melanoma esporádico, justificando-se a sua vigilância regular, nomeadamente através da dermatoscopia digital computorizada.

Melanoma

Alguns autores consideram que as diferenças na epidemiologia do melanoma podem ser devidas ao fenómeno da apoptose. Após uma exposição solar intensa, os queratinocitos com maiores danos no ADN (sunburn cells) sofrem apoptose, ou morte celular programada, enquanto nos restantes se verifica uma reparação quase integral do ADN. Pelo contrário os melanocitos, que têm o genoma protegido pela melanina, são mais resistentes à apoptose, podendo sobreviver com algumas mutações no ADN e originar mais tarde um clone celular atípico.(24)

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Melanoma

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Tiago Villanueva, Ana Lúcia Costa Caso clínico típico: P. K., 67 anos, é natural da Noruega e vive em Portugal há mais de 40 anos. A mulher portuguesa pede ao Médico de Família para observar uma lesão cutânea macular que o marido tem no dorso e que tem vindo a aumentar de dimensões e a mudar de cor nos últimos meses. O paciente tem fototipo I e antecedentes de exposição solar intermitente, sobretudo durante o verão. À observação, apresenta uma lesão melanocítica de bordos irregulares e coloração variegada.

1. Importância do problema Os utentes consultam com frequência o seu Médico de Família por estarem preocupados com um "sinal" ou lesão cutânea, que apareceu recentemente ou que sofreu alterações, a nível das dimensões ou da cor. Em muitos casos, é o Médico de Família que, ao realizar o exame objetivo, por qualquer outro motivo, detecta uma lesão cutânea suspeita e coloca a hipótese de melanoma maligno. É de esperar que um Médico de Família, em horário completo, observe na sua consulta, pelo menos um caso de melanoma maligno por ano (experiência do autor). Apesar do melanoma maligno representar apenas 3 a 5% das neoplasias malignas da pele, é responsável por cerca de 75-80% da mortalidade por cancro cutâneo.(1, 2) A sua incidência está a aumentar globalmente, mais do que qualquer outro cancro, e tem duplicado, a cada 10-20 anos, nos países com populações de raça branca.(3) Em Portugal e no resto da Europa, a incidência de melanoma maligno tem vindo a aumentar, e anda à volta de 6,0-10/100.000.(4) O aumento de incidência deve-se ao aumento real do número de casos e também a um maior esclarecimento da população, relativamente a este problema. Um paciente com um melanoma maligno, diagnosticado precocemente (estádio I), tem uma taxa de sobrevida aos cinco anos superior a 95%, enquanto que um melanoma diagnosticado tardiamente (estádio IV), tem apenas uma taxa de sobrevivência de 10-20%.(5)

Prevenção do Melanoma

MELANOMA MALIGNO: A PERSPECTIVA DO MÉDICO DE FAMÍLIA

O Médico de Família desempenha um papel primordial no diagnóstico precoce e referenciação dos casos suspeitos de melanoma para consulta de Dermatologia, contribuindo de forma decisiva para a prevenção da doença metastática e consequente aumento da taxa de

Prevenção do Melanoma

sobrevida.(6) Para tal, é fundamental que o clínico saiba distinguir, ao exame objectivo, as lesões melanocíticas benignas das potencialmente malignas, o que se pode tornar um desafio.(7) No entanto, um estudo recente no Reino Unido mostrou que os Médicos de Família reconheceram apenas 66,7% das neoplasias malignas da pele.(8) Por outro lado, os Médicos de Família parecem conseguir atingir uma sensibilidade semelhante, mas uma especificidade inferior aos Dermatologistas, relativamente ao diagnóstico de melanoma maligno.(9) É fundamental que os Médicos de Família desenvolvam estratégias de diagnóstico de alta sensibilidade que não possuam uma especificidade muito baixa.(10) Apesar da maioria dos melanomas serem cutâneos, também podem ocorrer nas mucosas (nasofaringe, vulva, canal anal), e nas células pigmentadas da retina (melanoma ocular ou da coroideia).

2. História clínica e exame objectivo É muito importante saber se existem factores de risco para melanoma maligno (Quadro 1), que possam aumentar a probabilidade do paciente ter um melanoma. Deve-se ter em conta que a probabilidade de detectar um melanoma, aumenta com a superfície cutânea observada, sendo 6,4 vezes superior quando se observa toda a pele, do que quando se examina o paciente vestido.(11) O melanoma pode aparecer em qualquer localização da pele, incluindo as áreas não expostas ao sol. É importante não esquecer a observação dos pés e das mãos, como acontece nos diabéticos, por causa do melanoma acrolentiginoso. A presença de hiperpigmentação cutânea, em redor da unha, é muito sugestiva de melanoma (sinal de Hutchinson). O melanoma maligno pode surgir de novo ou num nevo pré-existente, sendo por isso importante examinar cuidadosamente todos os nevos. A mnemónica ABCDE para lesões cutâneas pigmentadas foi criada em 1985, mas continua a ter muita utilidade para o Médico de Família que trabalhe em Portugal, sobretudo porque a dermatoscopia não está habitualmente disponível, a nível dos Cuidados de Saúde Primários, sendo a história clínica e o exame objectivo as únicas ferramentas de que dispõe para fazer o diagnóstico (Quadro 2).(12) A mnemónica inclui aspectos como a assimetria, as irregularidades dos bordos, as variações de coloração, o diâmetro e a evolução da lesão. A classificação foi modificada em 2004, de forma a ter em conta a evolução (E) da lesão, que segundo alguns estudos, parece ser o critério com maior especificidade para melanoma maligno (Likelihood ratio = 8,4). A sensibilidade

e a especificidade dos critérios ABCDE Factores de risco para melanoma maligno Factor de risco

Odds ratio / risco relativo

Nevo congénito gigante

239-1224

presentes, entre 43% e 99,6%, com todos os cinco critérios presentes, e 97,3% e 36%, respectivamente, quando

Fototerapia (PUVA)

5,0-9,0

apenas um critério está presente.(12)

Melanoma em familiar de primeiro grau

8,0

Antecedentes pessoais de melanoma

3,1

Mais de 100 nevos entre 2 e 5mm

3,4

É importante ainda, lembrar o sinal do "patinho feio", que se baseia no facto do melanoma poder ter um aspecto diferente das lesões cutâneas circundantes.(13)

Mais de 100 nevos (qualquer dimensão)

7,6

Número de nevos displásicos

4,9 (se menos de 5) a 21 (se mais de 9)

Pele branca ou ruiva

1,4-3,5

Presença de queratoses actínicas

1,9-3,5

Exposição solar intensa intermitente

2,6

Pele que não se bronzeia facilmente

2,0

Antecedentes de queimaduras 0,94-2,7

Quadro 1 - Factores de risco para melanoma maligno(11)

Os Médicos de Família podem também recorrer à regra dos sete pontos de Glasgow, para decidir se o paciente que apresenta uma determinada lesão melanocítica deve ou não ser referenciado. A regra dos sete pontos de Glasgow inclui três critérios major (alteração das dimensões, forma e cor) e quatro critérios minor (inflamação, hemorragia, alterações sensoriais, como dor e dimensões superiores a 7mm). É recomendável referenciar o paciente, caso este cumpra qualquer critério major ou três minor.(14)

3. Dermatoscopia em Cuidados de Saúde Primários A literatura internacional tem demonstrado que a dermatoscopia, realizada por Médicos de Família, tem maior sensibilidade para o diagnóstico de melanoma, quando comparada com a inspeção visual, sem que se verifique diminuição da especificidade.(15) A dermatoscopia pode conduzir à melhoria da qualidade das referenciações e diminuir o número de biopsias desnecessárias, podendo os Médicos de Família recorrer a algoritmos dermatoscópicos (regra dos "três Mnemónica ABCDE pontos").(11) Pode ter especial A - Assimetria Uma metade da lesão é diferente da outra metade interesse na observação de B - Bordos Irregulares ou mal definidos doentes, de alto risco para Variável de uma área para outra da lesão; vários melanoma maligno, tendo em C - Coloração tons de castanho ou preto conta que, algumas sociedades D - Diâmetro Superior a 6mm internacionais recomendam o rasA lesão tem um aspecto diferente das lesões treio anual do cancro da pele E - Evolução circundantes (sinal do "patinho feio") ou alteração das dimensões, forma ou cor da lesão em indivíduos de alto risco. No entanto, a dermatoscopia não Quadro 2 - Mnemónica ABCDE(16)

Prevenção do Melanoma

Alterações significativas num 10-400 nevo prévio

variam consoante o número de critérios

Prevenção do Melanoma

está habitualmente disponível ao nível dos Cuidados de Saúde Primários em Portugal, e seria necessário haver formação específica obrigatória durante o internato de Medicina Geral e Familiar.

4. Tipos de melanoma Os melanomas podem ser classificados em vários tipos: melanoma in situ, de extensão superficial, nodular, lentigo maligno, acrolentiginoso e subungueal.(16) O melanoma in situ está confinado à epiderme e constitui cerca de 40% dos casos de melanoma maligno cutâneo.(16) O melanoma de extensão superficial é o tipo de melanoma maligno encontrado com mais frequência, muitas vezes durante a realização do exame objectivo por outro motivo. É responsável por cerca de 70% dos casos de melanoma cutâneo. Ocorre habitualmente em indivíduos entre os 30 e os 50 anos, e pode surgir em qualquer local do corpo. Habitualmente é mais frequente no tronco, no sexo masculino, e nos membros inferiores, no sexo feminino.(16) Pode surgir de novo ou a partir dum nevo pré-existente. Este tipo de melanoma surge inicialmente como uma mácula assintomática, de coloração escura (tons de castanho e negro) que poderá apresentar assimetria, bordos irregulares e coloração variegada. No melanoma in situ, os melanócitos malignos estão confinados à epiderme. O melanoma nodular é responsável por cerca de 10 a 15% dos casos de melanoma cutâneo, e ocorre habitualmente na cabeça, pescoço e tronco.(16) Apresenta-se geralmente como um nódulo de crescimento rápido, de coloração negra, azulada, ou mesmo cor de rosa ou vermelha. Estas lesões podem também apresentar ulceração e hemorragia. O melanoma de tipo Lentigo Maligno, que representa entre 4 a 15% dos casos de melanoma cutâneo, surge habitualmente na face de indivíduos com idade avançada, entre 60 e 80 anos, com antecedentes de acentuada exposição à radiação solar.(16) O Lentigo Maligno é uma forma in situ, de crescimento lento, precursora do melanoma de tipo Lentigo Maligno. Começa habitualmente como uma mácula, com bordos irregulares, que cresce lentamente, convertendo-se numa placa. O melanoma acrolentiginoso é raro, sendo responsável por cerca de 2 a 8% dos casos de melanoma cutâneo, em indivíduos de raça branca, mas é o tipo mais frequente nos individuos asiáticos e de raça negra, representando cerca de 75% dos casos.(16) Ocorre nas plantas dos pés, palmas das mãos e região subungueal. Além disso, sempre que haja aparecimento de uma banda hiperpigmentada e irregular na unha, deve ser levantada a hipótese de melanoma subungueal. O melanoma amelanótico é uma variante não pigmentada do melanoma maligno. Muitas vezes o diagnóstico é difícil e como tal, pode ser efectuado tardiamente, em estádio avançado, comparativamente com as formas pigmentadas de melanoma. Trata-se de um tipo de melanoma raro e que pode simular dermatoses benignas como: eczema, infecções fúngicas ou outros tumores como o basalioma e o carcinoma pavimento celular.

5. Critérios de referenciação Os pacientes que apresentem lesões melanocíticas, compatíveis com nevos benignos não necessitam de referenciação. Os que apresentem nevos clinicamente atípicos devem ser referenciados, sem urgência para uma consulta de Dermatologia.(11)

Devem ser enviados com urgência para consulta de Dermatologia todos os doentes com lesões suspeitas de melanoma, com vista à realização de biopsia e tratamento subsequente.(11)

6. Tratamento

De acordo com as normas de orientação clínica mais recentes do AJCC Melanoma Staging Committee,(6) a biopsia deve ter margens estreitas de 1-2mm de forma a colher-se uma amostra apropriada; as biopsias por "shaving" devem ser evitadas e as biopsias incisionais poderão apenas ser aceitáveis, no caso de se estar perante lesões suspeitas de maiores dimensões.(6, 17) Esta biopsia irá determinar as características histológicas do melanoma primário - espessura do tumor, índice mitótico e ulceração - importantes para o estadiamento e prognóstico. O índice mitótico é uma medida quantitativa de proliferação celular, predictivo da agressividade do melanoma e é um factor independente de mau prognóstico.(18, 19) A espessura, conhecida como espessura de Breslow, - o crescimento microscópico vertical do tumor - é o que determina posteriormente a largura das margens cirúrgicas, necessárias para a excisão alargada do tumor. Esta permite a remoção total da lesão e de quaisquer células remanescentes na pele adjacente, o que reduz significativamente a hipótese de recidiva local.(16) No caso dos melanomas in situ, com baixo risco de disseminação e melanomas de estádio T1 com espessura de Breslow inferior a 1,0mm, com risco mínimo de disseminação ganglionar (<5%), a excisão alargada com margens alargadas de 5mm constitui o tratamento definitivo.(16, 17) As margens cirúrgicas recomendadas, tendo em conta a espessura do melanoma estão descritas no Quadro 3. A espessura do tumor também faz parte do sistema de estadiamento TNM e permite In situ 5 mm avaliar se há indicação para pesquisa <2mm 1cm do gânglio sentinela.(17) À medida que >2mm 2cm a espessura do tumor aumenta, a possibiliQuadro 3 - Margens cirúrgicas alargadas dade de disseminação linfática também para a excisão alargada do melanoma aumenta; a pesquisa do gânglio sentinela (16) maligno, após biopsia excisional inicial é a forma de identificar a doença ganglionar micro-metastática, antes de surgirem nódulos palpáveis.(19) O gânglio sentinela é o primeiro gânglio linfático de drenagem, a receber células provenientes do tumor primário. A biopsia deste gânglio ou gânglios mais proximais à lesão, permite detectar a disseminação ganglionar e realizar o estadiamento Breslow

Margens cirúrgicas

Prevenção do Melanoma

O tratamento primário do melanoma maligno cutâneo é a excisão cirúrgica com margem adequada que depende da espessura da lesão. Assim que for feito o diagnóstico clínico de melanoma maligno, está recomendado primeiro a realização de biopsia excisional, que permite chegar ao diagnóstico final e realizar o estadiamento.(6, 17) Avançar imediatamente para a excisão alargada da lesão, sem conhecimento prévio da espessura do tumor, poderá comprometer a possibilidade de se erradicar o tumor e de se proceder a um mapeamento adequado do padrão de drenagem linfática regional, que é necessário para identificar o gânglio sentinela e os gânglios linfáticos regionais.(17)

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correcto. O AJCC Melanoma Staging Committee recomenda a pesquisa e biopsia de gânglio sentinela, em pacientes com lesões, com elevado risco de disseminação linfática, nomeadamente os melanomas de espessura intermédia (Breslow 1,01 a 4,0mm - T2 e T3), em que o risco de metástases linfáticas é de 15-25% e o risco de metastização sistémica é mais baixo. Está também recomendada a sua realização nos pacientes que apresentem melanomas espessos (espessura superior a 4mm - T4), em que a probabilidade da pesquisa de gânglio sentinela ser positiva, é de 25-40% e o risco de metastização sistémica é elevado.(16, 17) Está também preconizada a sua realização em doentes com melanomas T1b (<1.0mm) com caracteristicas histológicas agressivas (índice mitótica >1/mm2 e ulceração) que, aumentam a probabilidade de micrometastização linfática precoce(19) para cerca de 10%.(5) Para além de ser o marcador prognóstico mais preciso, um grande ensaio aleatorizado multicêntrico (MSLT-1) demonstrou claramente que, em termos de sobrevivência, os doentes com pesquisa de gânglio sentinela positiva submetidos a linfadenectomia radical apresentavam aumento da sobrevida (72,2% aos cinco anos), quando comparados com os que são sujeitos a excisão, quando a doença ganglionar metastática apresentava manifestações clínicas (52,4% aos cinco anos).(17, 20) Assim, o tratamento recomendado para o melanoma de espessura intermédia com metástases ganglionares é a excisão alargada com margens de 2cm(16, 17) e a linfadenectomia radical imediata, com excisão de todos os gânglios linfáticos.(17) Os melanomas, com espessura superior a 4mm, têm um risco aumentado de metastização sistémica. O tratamento, para além da cirurgia do tumor cutâneo, compreende a excisão das metástases, quando localizadas (taxa de sobrevida aos cinco anos superior a 40%), bem como quimioterapia sistémica, esta com taxas de resposta muito baixas.(17) Embora se verifiquem grandes progressos na imunoterapia e oncologia molecular, estes tratamentos acarretam toxicidades e custos elevados.(21) 6.1 Seguimento O seguimento regular do doente é importante, para detectar recidivas locais e também novas lesões primárias. Os pacientes com risco elevado de desenvolver novos tumores primários e que requerem vigilância apertada são geralmente os que têm antecedentes familiares marcados, melanomas primários prévios ou síndrome dos nevos atípicos. Em termos de detecção de recidivas, os pacientes com melanoma de baixo risco, com espessura inferior a 1mm, apenas necessitam ser reavaliados anualmente,(17) enquanto os que apresentam características histológicas de mau prognóstico ou estádios mais avançados, necessitam ser reavaliados com intervalos de 4-6 meses, nos primeiros anos após tratamento e depois menos frequentemente.(17)

7. Educação do paciente e medidas preventivas Apesar de algumas organizações internacionais recomendarem a realização de exames periódicos de rastreio da pele, a United States Preventive Services Task Force, considera que não existe evidência suficiente para se recomendar (ou não) a realização, pelo Médico de Família, de rastreios anuais de toda a pele, em adultos, para detectar precocemente cancro da pele.(22)

Apesar disso, o Médico de Família tem um papel importante na sensibilização do paciente para a importância de seguir determinadas orientações, nomeadamente evitar a exposição solar aguda intermitente, entre as 11 e as 16 horas e recorrer ao seu médico assistente, caso suspeite de alguma lesão cutânea.(23)

Assim, o melhor conselho que o Médico de Família pode dar aos seus doentes é referir que o uso apropriado do protetor solar (que confira proteção contra radiações UVA e UVB) é uma forma de prevenir o aparecimento de queimaduras solares, e que a prevenção destas queimaduras é a melhor forma de reduzir o risco de aparecimento de melanoma cutâneo maligno. Os doentes de alto risco para melanoma poderão beneficiar de utilização regular de protetor solar >30.(24) É fundamental que todos sejam informados e alertados para a importância de detectar precocemente o aparecimento de alterações morfológicas, a nível dos nevos, bem como de novas lesões cutâneas, recorrendo periodicamente ao seu Médico de Família.(25) O Médico de Família tem um papel fundamental no seguimento e apoio aos pacientes, que estejam a realizar terapêuticas sistémicas.(26) E se tiver a formação adequada, compete-lhe também, a prestação de cuidados paliativos no domicílio, ao doente com melanoma metastizado.(26)

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Por outro lado, não está demonstrado que o uso de protector solar diminua a incidência de melanoma maligno, havendo inclusive estudos que referem aumento da incidência de melanoma maligno, em utilizadores de protector solar, provavelmente relacionado com o seu uso inapropriado (por exemplo, para prolongar o tempo de exposição solar).(24)

13. Skin Cancer Foundation. Melanoma. http://www.skin cancer.org/melanoma/Warning-Signs.html. Acedido a 19 de Julho de 2013. 14. Healtsmith MF, Bourke JF, Osborne JE, Graham-Brown RA. An evaluation of the revised seven-point checklist for the early diagnosis of cutaneous melanoma. Br J Dermatol. 1994;130(1):48-50.

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Osvaldo Correia, Ana Filipa Duarte Introdução Prevenção significa evitar as doenças. Nela se inclui a deteção precoce e as medidas a tomar para evitar o agravamento de uma doença existente. A prevenção pode ser primária, secundária e terciária. A complementaridade das três optimiza os resultados que se pretendem, visando diminuir a incidência, a prevalência, a morbilidade, a mortalidade e os custos socioeconómicos.(1) A prevenção do cancro de pele é particularmente importante, devido ao aumento da sua incidência, em todo o mundo, nos últimos anos, seja em países desenvolvidos como nos EUA, Alemanha, entre outros, seja em países menos desenvolvidos, como alguns países de Leste. Os cancros de pele, no seu conjunto, constituem os cancros do homem mais frequentes. A prevenção primária inclui a redução de comportamentos de risco reconhecidamente associados aos cancros da pele, que inclui a informação e educação sobre o perigo de exposição aos raios ultravioleta (UV) e da maneira adequada de lidar com a radiação UV natural e artificial. A prevenção secundária inclui medidas de deteção e rastreio da população, em particular de grupos de risco reconhecidos, a formação pós graduada dos médicos em geral, em particular dos médicos de medicina geral e familiar e a promoção do auto-exame, apoiada em textos e imagens fornecidos em folhetos, livros, apoiados pelas tecnologias audiovisuais e informáticas, que hoje dispomos e amplificados pela comunicação social. Estas ações têm permitido diminuir a incidência, prevalência, morbilidade e mortalidade por cancro de pele, incluindo melanoma.(1, 2) A prevenção terciária do cancro de pele inclui o follow up adequado dos doentes com cancros de pele, tendo em consideração o tipo de pele, os fatores genéticos e comportamentais, bem como eventuais fatores de risco adicionais, como a imunossupressão. A incidência de cancro cutâneo está a aumentar em todo o mundo. É o cancro mais comum, com uma incidência superior à de todos outros cancros combinados, nos Estados Unidos.(3) O cancro cutâneo mais temido, o melanoma, representa cerca de 5% do total, sendo 95% constituídos pelos restantes cancros cutâneos não melanoma (CCNM), nomeadamente carcinomas basocelular (cerca de 75%) e espinocelular (cerca de 25%). O melanoma é uma das neoplasias malignas mais frequentes em adultos jovens. Estima-se uma morte por hora por melanoma nos EUA. Entre 1950 e 2007, nos EUA, a incidência aumentou mais de 17 vezes no homem (1.9-33.5 por 100.000 habitantes) e mais do que 9 vezes

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PREVENÇÃO DOS CANCROS DA PELE E DO MELANOMA

nas mulheres (2.6 a 25.3 por 100.000). Durante estas seis décadas a taxa de mortalidade aumentou mais do que três vezes nos homens (1.6 a 4.9 por 100.000) e duplicou nas mulheres (1.3 a 2.6 por 100.000).(4)

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Os fatores de risco de melanoma são variados, incluindo o genotipo, fenotipo, comportamentos e exposição ambiental. Indivíduos com fototipos mais baixos, sobretudo 1 e 2, com múltiplas efélides e cabelo ruivo, olhos claros, com múltiplos nevos, com nevos atípicos ou nevos congénitos gigantes, com picos de exposição ultravioleta (UV) intensos e esporádicos ao longo do ano (como férias tropicais), imunossuprimidos e os com antecedentes pessoais ou familiares de cancro cutâneos, melanoma ou não melanoma.(5) Atualmente, a exposição à radiação UV excessiva é reconhecida como a principal causa evitável de cancro da pele.(6) O prognóstico do melanoma é pior nos individuos transplantados(7) e naqueles em que se desconhece a espessura microscópica (índice de Breslow).(8) A indústria de moda e mitos de saúde ainda apregoam a pele bronzeada, como ideal de beleza e saúde. Crianças e adolescentes são mais vulneráveis e propensos a ser "vítimas da moda", e acreditam que nenhum mal os poderá atingir. É preciso lembrar às pessoas que não há bronzeados saudáveis. O bronzeado corresponde a uma resposta da pele a uma agressão. O bronzeamento ocorre quando os raios ultravioleta penetram nas camadas mais inferiores da epiderme e até da derme o que oacasiona maior produção de melanina como uma resposta à agressão. A exposição prolongada ou crónica origina um fotoenvelhecimento precoce. As exposições súbitas e intensas originam agressão dos queratinócitos e melanócitos que são memorizadas e em indivíduos geneticamente predispostos favorecem várias formas de cancro da pele, incluindo melanoma. Há evidência crescente de que a exposição intensa ao sol na infância, traduzida por queimaduras solares, com diferente gravidade, são nevogénicas e um importante fator de risco para o cancro de pele.(9) Apesar do conhecimento atual de que evitar a exposição à radiação UV é a única causa evitável de cancro de pele, o comportamento da população em relação à exposição solar ainda é muito imprudente. Acresce ainda que, embora menos utilizados em Portugal, câmaras artificiais para bronzear - os solários, são permitidos na União Europeia. O melanoma maligno é muitas vezes letal, e a sua incidência tem aumentado rapidamente em todo o mundo. Os dados nacionais não são inteiramente conhecidos, e estão seguramente subvalorizados, estimando-se que surjam, pelo menos, cerca de 6 a 8 novos casos de melanoma por 100.000 habitantes por ano (5,7 novos casos segundo dados do Registo Oncológico Nacional de 2006). Estima-se que o número de cancros da pele não melanoma ascendam a cerca de 10 vezes o número de casos de melanoma. O diagnóstico precoce do cancro de pele associado a tratamento atempado, leva à cura na maioria dos casos.(10) Uma vez que a pele é visível aos nossos olhos, a responsabilidade de prestar atenção às mudanças parece ser maior e o autoexame pode ser facilmente realizado e deve mesmo tornar-se uma rotina como guia auxiliar útil para a população portuguesa em geral, poderá ser a consulta em www.euromelamoma.org/portugal e www.apcancrocutaneo.pt.

Perspetiva histórica

Ironicamente, as recomendações de saúde pública da época eram muitas vezes diametralmente opostas às atuais, uma vez que a exposição solar é atualmente reconhecida como a principal causa evitável de cancro de pele.(6) É mais do que tempo para os ideais de beleza e saúde serem desmistificados. Os protetores solares de largo espetro parecem ter maior eficácia na redução da imunosupressão, induzida não só pelos UVB, mas também dos UVA, fator reconhecidamente importante na oncogénese cutânea.(12) No entanto a proteção fisica, em particular com o vestuário (com caracteristicas de design e tecido adequado, ou seja, pouco poroso)(13) parece ser mais eficaz que protetores solares, mesmo de índice elevado.(14)

Perspetiva internacional As recomendações atuais de sociedades profissionais sobre a triagem/rastreio de cancro de pele variam.(2, 10, 15) Têm sido realizadas campanhas de saúde pública para divulgar esta informação e incentivar as boas práticas de convivío com o sol, bem como políticas com o objetivo de reduzir a incidência de cancro de pele e sua morbi-mortalidade. A campanha mais abrangente e sustentada foi realizada em Victoria, na Austrália, durante o último quarto de século.(16) Nas últimas décadas também surgiram, por todo o mundo, vários projetos de triagem/rastreio. O Euromelanoma é um programa de prevenção de cancro de pele coordenado por dermatologistas de toda a Europa, em estreita colaboração com a Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia, que consiste na realização de um "rastreio" anual e campanha de educação pública em mais de 20 países europeus.(2) Combina métodos modernos de comunicação pública com a colaboração de dermatologistas de diferentes países, a fim de sensibilizar o público, em geral, da necessidade de prevenção de cancro de pele. A vantagem principal é difundir o conhecimento sobre os fatores de risco de cancro de pele e a promoção do autoexame, sendo importante reorientar os referidos "rastreios" para pessoas com fatores de risco reconhecidos, a fim de otimizar os resultados na perspetiva da prevenção secundária. No norte da Alemanha, o projeto SCRENN (Pesquisa do Cancro da Pele para apresentar provas da eficácia do rastreio no Norte da Alemanha) foi realizado em 2003. Consistiu numa abordagem em duas etapas: primeira a seleção por não-dermatologista e a segunda foi a triagem/rastreio por um dermatologista. Foi um estudo de base populacional, que mostrou

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Os fatores de risco para o cancro de pele são bem reconhecidos pela comunidade científica, mas têm uma história relativamente recente.(11) Apenas em 1979, a Food and Drug Administration (FDA), divulgou pela primeira vez que os protetores solares podem diminuir o risco de cancro de pele. Em 1985, a Academia Americana de Dermatologia (AAD) realizou a primeira campanha de promoção da saúde pública de proteção solar. Em 1988 a AAD promoveu a primeira Conferência de Consenso sobre o fotoenvelhecimento e danos causados pelo sol, concluindo que não há bronzeado seguro.

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em grande escala que o rastreio do cancro da pele sistemático é viável e tem o potencial para reduzir a incidência do cancro da pele, seja melanoma, seja não melanoma, bem como morbilidade e mortalidade a ele associadas.(15)

A prevenção em Portugal A prevenção primária, que consiste no desenvolvimento de estratégias para evitar comportamentos de risco, ou modificar as condições de exposição ambiental ou artificial, só é bem sucedido se os programas para grupos-alvo forem realizados de forma continuada,(17) envolvendo esforços multidisciplinares (educadores, professores, enfermeiros, médico de família, farmacêutico, dermatologista, oncologista, médicos de medicina desportiva e do trabalho). Os programas educativos desde tenra idade, alertam para o risco de cancro de pele e a necessidade de ter uma relação saudável com a exposição UV, procurando horas de exposição adequada ao sol (evitar a exposição UV entre 11 e as 17 horas), procurar sombras, usar vestuário apropriado (chapéu e roupa com design adequado e tecidos que permitam uma proteção UV (UPF) elevada), não esquecer os óculos escuros (com proteção UVB/UVA de 100), aplicar protetor solar nas áreas fotoexpostas (com fator de proteção solar >30, em quantidade e renovação adequada) e a forte recomendação em evitar o uso solários, que são comprovadamente carcinogénicos para a pele, seja o melanoma(18) sejam os carcinomas basocelular e espinocelular.(19) Este risco é ainda maior quando as exposições ocorrem em idades jovens, mesmo que pouco frequentes. A Associação Portuguesa de Cancro Cutâneo (APCC: www.apcancrocutaneo.pt) em colaboração com a Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia tem, desde há mais de 25 anos, promovido campanhas de sensibilização contra o cancro da pele. Mais recentemente, desde há 12 anos, essas campanhas têm-se intensificado, com o apoio da Direcção-Geral da Saúde, junto de profissionais de Educação e Saúde, nas escolas, praias, sensibilizando para uma adequada proteção solar na escola, na praia, no campo, no trabalho ou nas diversas formas de desporto e lazer, da criança ao adulto.(20, 21) Em 2003 iniciaram-se campanhas em escolas e praias e, em 2004, a cidade do Porto foi palco de alargada sensibilização, em todas as escolas públicas e privadas, do 1º ciclo, com disponibilização de folhetos informativos, o livro educativo "Brinca e aprende com o Zé Pintas. Sol... Férias ... Cuidados a ter ..." e o simbolismo de plantação de árvores em várias escolas. Nessa altura foi efetuado inquérito comportamental e de nível de conhecimentos sobre os cuidados a ter com o sol nas referidas escolas. Em 2012 foi efetuada ação similar. Em 2004, a Câmara Municipal do Porto aderiu, como primeiro município, à utilização de "Outdoors/espaços Muppie" como meio de sensibilização da comunidade para as questões de saúde, neste caso, do "Sol e Cancro da Pele". O número de municípios a aderir anualmente foi progressivamente crescente, desde 2004, contando desde há vários anos, com cerca de 100 municípios, como foi o caso de 2013. Os Muppies são colocados em locais estratégicos de passagem e visibilidade, fornecendo informação direta, em linguagem simples e imagens elucidativas, sendo a mensagem facilmente apreendida pela população em geral. Frases elucidativas e diretas têm sido adotadas

Segundo dados do TGI / Marktest os "Outdoor - Muppie" correspondem a 34% do consumo dos media, em comparação com 38% da TV, 14% da Internet, 9% da Rádio, 3% dos Jornais e 2% dos revistas. A visibilidade atingiria cerca de 20 a 25% da população em dois picos diários (das 8 às 9h e das 17 às 18h, ou seja, na ida e regresso da escola ou trabalho). Isto representa bem o impacto de sensibilização positiva que os Muppies têm sobre a população, durante várias semanas, em pleno verão, em locais estratégicos de múltiplas localidades. O alvo é a modificação de atitudes e comportamentos perante a exposição solar, englobando todas as atitudes, potencialmente protetoras, nomeadamente o evitar a exposição intencional nas horas de maior risco, ou seja entre as 12 e as 16h, ou mesmo entre as 11 e 17h nos dias de maior índice ultravioleta, a importância da sombra, o uso de vestuário adequado, em particular o chapéu, de preferência de abas largas, tecidos não porosos e com design que proteja zonas delicadas como o decote e os antebraços, os óculos de sol e ainda o alerta para a possibilidade de passagem de radiação (sobretudo UVA) através dos vidros e para a necessidade de utilizar protetores solares elevados (FPS >30) em áreas nobres, não utilizando os protetores para prolongar o tempo de exposição para, eles próprios, não servirem, como falsa segurança.

Importância do autoexame Sendo a pele o maior órgão do corpo humano, correspondendo a cerca de 18% do peso corporal (cerca de 4Kg e 2m2 de superfície total no adulto), e sobretudo pela sua possibilidade única de observação a olho nu, cada indivíduo deverá responsabilizar-se pela sua observação frequente - o autoexame da pele. Esse ato mais ou menos simples, consoante a zona a observar, pode ser acompanhado de fotografia digital para uma melhor comparação, e assim poder alertar o próprio ou os familiares para lesões novas ou em transformação. Desde há muitos anos que se sugere que todas as pessoas deveriam ter um "álbum" dos seus sinais. Hoje em dia, com câmaras digitais, acessíveis a qualquer pessoa e mesmo com a tecnologia IPhone é possivel efetuar um "mapa" das diferentes partes do nosso corpo e efetuar registo ampliado de lesões suspeitas que poderão ser enviadas por internet para um especialista ou centro de referência. Apesar da importância da comunicação social na educação da população, os profissionais de saúde, incluindo médicos, enfermeiros e farmacêuticos, bem como os profissionais de educação, e até mesmo profissionais do bem estar, como massagistas e cabeleireiros, podem ter um papel crucial na promoção de comportamentos saudáveis da população para

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ano após ano, como: "Neste Verão não vou apanhar escaldão", "Verão sem escaldão, sol com moderação", "Verão sem escaldão, sol com moderação, sombra como proteção", "Desporto no Verão, com boa proteção", "Sol e Verão, sombra aumentada, hora apropriada", " Sol e Verão…amanhecer e entardecer…não dá escaldão e a pele não vai envelhecer", "Sol e Verão, sombra aumentada, hora apropriada","Sol e Verão… desprotegido…envelhecido…proteger para não envelhecer", "Goze o Sol, à Sombra ...", "Neste Verão, Sol com moderação", "Sol e Verão: final do dia é a melhor hora do dia". Em 2012 o slogan de Verão foi:" O Sol é Amigo, não faça dele Inimigo! O Cancro da Pele é visível; Saiba como se proteger ..." e em 2013 " Sol com moderação, com os "sinais" tome atenção".(22)

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a exposição ao sol na divulgação da necessidade e vantagens do autoexame e até mesmo na deteção precoce de uma lesão suspeita. São várias as etapas que se sugerem num autoexame da pele, na deteção de uma lesão suspeita de risco ou maligna (Fig. 1). Existem diferentes caraterísticas clínicas que permitem diferenciar uma lesão pigmentada melanocítica benigna (nevo), de um melanoma, podendo recorrer-se à regra do ABCDE (Fig. 2). É importante lembrar que em 2 /3 dos casos de melanoma as lesões surgem de novo, como tal, de pequena dimensão e só em 1/3 dos casos surgem por modificação de uma lesão melanocítica prévia. É prudente a avaliação por um dermatologista, em casos de transformação de lesões, aparecimento de lesões novas, sobretudo se forem diferentes das demais ou em caso de uma descamação recorrente, sangramento ou ferida que não cicatriza há dois meses. Importa lembrar que todos temos sinais, a maioria sem qualquer risco oncogénico, por vezes de suscetibilidade familiar e até sem relação com a exposição solar daí ser muito importante a disponibilização de imagens que permitam, mesmo a um leigo, distinguir aquelas lesões benignas mais típicas e frequentes, bem como as imagens mais frequentes das lesões prémalignas e malignas da pele. Fig. 1 - Folheto orientativo para o auto exame da pele

Uma das ferramentas possíveis é a consulta de informação em www.euromelamoma.org/portugal e www.apcancrocutaneo.pt.

Mudança de comportamentos - notas importantes Em Portugal continental o horário de exposição solar que se deve evitar é o período entre as 11 e as 17 horas. Mas, quando a exposição solar é fora do país, devemos usar a "regra da sombra", ou seja a hora de exposição solar adequada é aquela em que a nossa sombra é maior do que nós próprios. É ainda importante lembrar que, na presença de nevoeiro a radiação UV pode ainda assim ser elevada, pois as nuvens filtram essencialmente a radiação infra-vermelha, diminuindo a sensação de calor. Nesses dias é fundamental manter todos os cuidados de fotoproteção. Também a intensidade da radiação UV não é constante, varia com a altitude (é tanto mais elevada quanto maior a altitude) e com a época do ano (os meses de maio a agosto demonstram ser os meses de maior índice UV, segundo o Instituto Português do Mar e da Atmosfera). Na praia, campo ou cidade, à mesma altitude e condições climatéricas semelhantes, os índices UV são

Atualmente o Instituto Português do Mar e da Atmosfera (www.ipma.pt), após reuniões conjuntas com a APCC, disponibiliza diariamente informação sobre os índices de UV, em todo o país, particularmente nos meses de primavera e verão. Esta informação é relevante, para além da informação da temperatura, dos ventos e da nebulosidade, pois não é raro ocorrerem dias cuja temperatura pode não ser muito elevada, mas os índices de UV são elevados, o que pode originar comportamentos de risco ou inadequada proteção, na escola ou no trabalho ou mesmo em atividades de desporto ou lazer ao ar livre. No topo de todas as medidas de fotoproteção, depois de cumpridas as regras do horário solar, de procurar a sombra e vestuário adequado, está a promoção do uso de protetores solares com índices adequados, nas áreas expostas. No entanto é fundamental a aplicação ser abundante e uniforme e a renovação ocorrer a cada 90 a 120 minutos, após o banho e fricção com a toalha. Mesmo os protetores que mencionam ser resistentes à água são removidos com a fricção. Lembrar que o fator de proteção solar (FPS) é detetado em laboratório, para uma quantidade habitual de 2mg/cm2, o que corresponde a um creme espesso, raramente usado no dia a dia.(23) Poderão existir produtos rotulados como FPS elevados (30 a 50), cuja proteção efetiva no dia a dia é claramente inferior a 10, nomeadamente alguns sprays muito fluidos, o que pode originar falsa segurança e exposições prolongadas sem proteção real adequada. Assim, na prática, quanto mais fluido for um protetor mais vezes deve ser renovado. Assunto polémico é hoje dado à questão dos níveis sanguíneos de vitamina D. Níveis baixos têm sido associados a múltiplas patologias, sejam neoplásicas, autoimunes ou imunoinflamatórias, cardiovasculares e até neuropsiquiátricas, mas a sua relação está mal esclarecida, questionando-se até quais os níveis sanguíneos que devem ser considerados como "normais".(24, 25) A exposição solar moderada a horas adequadas é útil do ponto de vista emocional e por vezes desejável como terapia para várias doenças de pele. No entanto a produção de vitamina D na pele, pela estimulação solar, exige apenas cerca de 20 minutos de exposição em áreas limitadas do corpo. Não é por estar mais tempo ao sol que as pessoas adquirem melhores níveis

Fig. 2 - Como distinguir nevos do melanoma (a regra do ABCDE)

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iguais, pelo que a proteção deve ser usada sempre que se prevê uma exposição. O vidro não filtra a radiação UVA, pelo que mesmo no carro, sobretudo em viagens prolongadas a proteção solar não deve ser negligenciada. É recomendado que na primavera e verão se aplique protetor solar na face, mãos e braços (todas as áreas expostas) por rotina, todos os dias de manhã, e renovar se ocorrer exposição ao ar livre.

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de vitamina D. Se forem desejáveis níveis mais elevados de vitamina D o que está aconselhado não é expor mais ao sol mas sim suplementar que é uma forma eficaz, barata e segura.

O futuro Embora não existam dados portugueses cabais, sabe-se que a incidência dos cancros da pele está a aumentar em todo o mundo. O melanoma é muitas vezes letal e os CCNM, embora raramente letais, em casos avançados podem causar deformação grave e morbilidade.(10) A radiação UV solar tem uma natureza omnipresente. O comportamento recreativo e profissional da população é frequentemente ao ar livre.(26) A exposição UV na infância e adolescência é conhecida por ser um fator de risco importante para o desenvolvimento de cancro da pele.(27) A deteção precoce e tratamento de melanoma podem reduzir a mortalidade, enquanto o tratamento precoce de CCNM pode evitar morbilidade major e, em menor grau prevenir a mortalidade.(10) A demora no diagnóstico destas patologias tem elevado impacto na morbi-mortalidade e com custos socioeconómicos significativos. Comportamentos de risco emergentes para os cancros da pele em geral, incluindo o melanoma são: a exposição a solários, exposições UV intensas, por vezes múltiplas, em climas tropicais, em alturas do ano em que a pele não está habituada, num número crescente de pessoas que têm atividade recreativa ao ar livre, como seja a caminhada, corrida e outros desportos ao ar livre. O alcance do impacto do cancro de pele em saúde pública deverá merecer uma cuidadosa compreensão por parte das autoridades, o que poderá permitir decisões políticas mais esclarecidas sobre o assunto. A promoção da deteção precoce do cancro de pele envolve a divulgação de estratégias de autoexame da pele, conhecimento de fatores de risco e de triagem/rastreio para uma efetiva prevenção secundária.(28) A prevenção terciária é também importante, sendo fundamental o correto follow up do doente que teve um cancro da pele, já que o risco de desenvolver outros cancros de pele não é desprezível.(28)

Em conclusão A exposição solar e artificial (solário) é o principal fator de risco para o melanoma, bem como para o cancro cutâneo não melanoma ou cancro de pele epitelial (carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular). O tipo de exposição solar, crónica e prolongada ou súbita e intensa, a multiplicidade e intensidade de queimaduras solares e a idade da ocorrência dos mesmos é especialmente importante. A exposição aos raios ultravioleta na infância e adolescência é especialmente nociva. A frequência dos solários em idades jovens está particularmente relacionada, com um risco mais intenso de associação com cancros da pele. Assim, é fundamental a prevenção primária não só nas crianças, mas nos adolescentes e adultos jovens, a fim de reduzir os riscos da exposição intensa aos raios ultravioleta (UV). A prevenção primária deve ser combinada com a prevenção secundária, através da deteção precoce para reduzir a taxa de cancro de pele e diminuir a incidência, morbilidade e mortalidade e a terciária, com follow up adequado dos doentes com cancros de pele, nomeadamente com melanoma.

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

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SINAIS CLÍNICOS E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Maria Alexandra Chaveiro Nunca é de mais reforçar a necessidade de diagnosticar precocemente o melanoma maligno (MM), uma vez que só dessa forma se pode ambicionar reduzir a sua morbilidade e mortalidade. O dermatologista é o médico que por excelência deve saber identificar o melanoma devendo fazê-lo em fases precoces, mas ainda assim a acuidade diagnóstica não ultrapassa os 70-75% na maioria das séries publicadas.(1) Contrariamente aos outros cancros a localização cutânea do melanoma maligno permite o seu diagnóstico através de técnicas não invasivas e tem-se assistido a avanços significativos dessas técnicas de diagnóstico em melanoma. A dermatoscopia, também designada por microscopia de epiluminescência, permite a avaliação de estruturas morfológicas específicas abaixo da superfície que são úteis na distinção do melanoma de outros tumores cutâneos melanocíticos e não melanocíticos. A sua utilização por dermatologistas treinados aumenta a sensibilidade e especificidade do diagnóstico clínico de melanoma para cerca de 90%.(2, 3) A dermatoscopia digital faculta a gravação e comparação de imagens, sendo extremamente valiosa no seguimento de alguns doentes.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

É importante reforçar que a avaliação do doente implica a observação de todo o tegumento, devendo o doente ser observado despido.(4, 5)

A vigilância dos doentes ditos de risco, fototipo baixo, número elevado de lesões pigmentadas, história de exposição solar importante, história pessoal ou familiar de cancro de pele é importante e deve ser feita com avaliações periódicas em Dermatologia. Alguns trabalhos destacam que, se a população adulta fosse avaliada uma vez em consulta de Dermatologia a detecção de melanoma maligno, em fases precoces aumentaria, pois a detecção de melanoma pelo dermatologista está associada a tumores de menor espessura.(6) A realização de campanhas de rastreio é baseada neste pressuposto. Sendo irreal pensar que toda a população terá acesso a uma avaliação em Dermatologia parece-nos de extrema importância a sensibilização de todos os clínicos e da população em

geral para a detecção de melanoma. "O melanoma escreve a sua

mensagem na pele com a sua própria tinta e está lá aos olhos de todos. Alguns vêem mas não compreendem" Dr. Neville Davis

A combinação de uma sensibilidade e especificidade fiáveis para além de uma adequada concordância, entre diferentes observadores, na aplicação do critério ABCD suportam a sua ainda actual utilidade como instrumento de rastreio.(13) Contudo, verificou-se igualmente que a regra ABCD seria com frequência ineficaz na identificação do melanoma nodular. Esta forma de MM, por muitos autores considerada uma entidade clínica distinta, está associada a mau prognóstico e é responsável por uma grande percentagem das mortes por melanoma, provavelmente devido à sua taxa de crescimento muito rápida e à elevada espessura deste tumor à data de diagnóstico, pelo que a sua detecção precoce representa um importante desafio em termos de saúde pública.(14) No melanoma nodular (Fig. 8) a fase de crescimento vertical surge logo no início, enquanto nos restantes subtipos essa fase de crescimento vertical, que se pode traduzir no aparecimento de um nódulo (Fig. 9), surge em fases mais tardias.

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Responsabilizar os doentes para que procedam ao autoexame da sua pele e formar os clínicos para estarem familiarizados com os sinais de alerta do melanoma maligno resultará num maior número de melanomas diagnosticados em fase precoce. Os melanomas são frequentemente detectados pelos próprios doentes, sendo que o diagnóstico de melanoma nos doentes que fazem com Fig. 4 regularidade o autoexame da pele corresponde usualmente a tumores de menor espessura.(7) Importa fornecer informação para que os doentes e os clínicos saibam seleccionar as lesões suspeitas. O diagnóstico de melanoma, em fases de tumor avançado é muito fácil (Fig. 1-3). O grande desafio é que este diagnóstico seja feito em fases precoces. Nesse sentido têm-se tentado desenvolver estratégias para facilitar Fig. 5 o diagnóstico do melanoma. Talvez a regra mais popular seja a regra ABCD que foi desenvolvida em 1985 com o objectivo de ser um instrumento fácil , uma mnemónica simples que pudesse ser utilizado, quer pelos profissionais de saúde, quer pela população geral.(8, 9) Neste acrónimo o “A” representa assimetria, o “B” irregularidade no bordo da lesão, o “C” as variações de cor, sendo considerada suspeita a presença de mais de 2 cores numa lesão pigmentada, o “D” o diâmetro superior a 6mm (Fig. 4-7). A regra ABCD visava a identificação dos melanomas em fase precoce, Fig. 6 tumores finos que poderiam ser confundidos com lesões pigmentadas benignas. São múltiplos os trabalhos testemunhando a sua facilidade de aplicabilidade e o papel importante na identificação de lesões pigmentadas suspeitas.(10) A sua sensibilidade varia entre 57% a 90% e a especificidade entre 59% a 90% nos trabalhos publicados.(11, 12)

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A importância da evolução das lesões, como critério diagnóstico do melanoma está bem sustentada. Para entrar em linha de conta com este parâmetro foi acrescentada à regra ABCD a letra “E”, que representa evolução, o que aumentou substancialmente a capacidade de detecção de melanomas em fase precoce e nomeadamente o diagnóstico do melanoma nodular.(15) Fig. 7

Penso que a mensagem que deve estar presente é que a modificação das lesões deve ser sempre valorizada e é esta modificação que muitas vezes é percepcionada pelos doentes, quer pelo aparecimento de novo de uma lesão, quer pelo aumento de dimensões ou alteração da cor. A regra de Garbe diz-nos que a percepção/suspeição do doente em relação a uma lesão cutânea deve ser sempre valorizada com seriedade pelo clínico.

Fig. 8

Uma pista clínica importante é o aparecimento de um halo eritematoso/ inflamatório que por vezes envolve o melanoma.(Fig. 10) O sinal do “patinho feio”, em que se destaca a lesão pigmentada pela sua diferença em relação às restantes (Fig. 11) tem revelado ter elevada sensibilidade na detecção de melanoma, mesmo para não dermatologistas.(16)

Fig. 9

Penso que deve ter em atenção que muitas vezes os doentes que são mantidos em vigilância em consulta de Dermatologia, são doentes com elevada probabilidade de desenvolverem MM de extensão superficial, contudo o MM nodular, a forma mais grave, surge muitas vezes em doentes que seriam insuspeitos e nos quais a vigilância escapa. É pois fundamental educar a população, fazer com que os doentes criem a rotina do exame da sua pele e por outro lado facultar, com a maior brevidade a possibilidade de avaliação das lesões suspeitas. Penso que só assim se poderá diagnosticar precocemente o melanoma.

Diagnóstico diferencial do melanoma maligno Fig. 10 O diagnóstico diferencial é por vezes difícil requerendo caracterização histopatológica. Alguns tumores malignos podem simular melanoma maligno, nomeadamente o carcinoma basocelular ( Fig. 12, 13). Há contudo numerosos tumores benignos que também colocam diagnóstico diferencial com melanoma e alguns destes, pela frequência em que ocorrem, devem ser reconhecidos para evitar referenciações inadequadas e sobrediagnósticos de melanoma. Destaco as queratoses seborreicas e o dermatofibroma, motivo fequente de referenciação a consulta de Dermatologia, com a suspeita diagnóstica de melanoma maligno.

Fig. 12

Fig. 13

Fig. 14

Queratose seborreica: É o tumor epitelial benigno mais frequente. Embora usualmente assintomático pode ser incómodo causando prurido e sofrendo com frequência processos inflamatórios, colocando diagnóstico diferencial com melanoma (Fig. 14). Usualmente são pápulas ou placas cuja superfície pode ser aveludada ou verrucosa. A sua cor varia desde castanho claro a castanho escuro ou preto (Fig. 15, 16).

Fig. 15

Fig. 16

Fig. 17

Fig. 18

Dermatofibroma: É um nódulo dérmico muito frequente e quando pigmentado coloca diagnóstico diferencial com melanoma (Fig. 17). A presença de depressão à digitopressão facilita o seu diagnóstico (Fig. 18). Angioqueratoma: É um tumor vascular que, quando na forma solitária, coloca diagnóstico diferencial com melanoma (Fig. 19). Caracteristicamente será um nódulo violáceo ou negro, hiperqueratósico, de consistência dura à palpação. A caracterização histológica é importante. Os nevos pigmentados são por vezes simuladores de melanoma, sendo na sua avaliação extremamente importante a comparação com os restantes nevos e a evolução. Nas lesões com atipia (Fig. 20, 21) podemos reconhecer alguns dos critérios diagnósticos de melanoma sendo necessária a caracterização histopatológica. Fig. 19

Fig. 20

Fig. 21

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Fig. 11

BIBLIOGRAFIA

PrevenĂ§ĂŁo do Melanoma

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César L. Martins 1. Introdução O melanoma é um tumor maligno dos melanócitos e continua a ser o tumor de pele mais agressivo. A sua incidência apesar de múltiplas campanhas de sensibilização, está a aumentar. Ao contrário do que se possa pensar é um tumor que aparece em idades jovens, sobretudo em indivíduos que sofrem exposições solares intensas. No entanto, os avanços epidemiológicos e genéticos mais recentes, apontam no sentido de uma etiopatogénese mais complexa que não abrange só o sol, mas também características genéticas, chamando a atenção para sub-tipos com comportamento biológico diferente.(1) Desde a identificação de diferentes mutações, nomeadamente BRAF e NRAS, tem havido um fluxo contínuo de estudos moleculares demonstrando correlações genótipo-fenótipo específicas, que sugerem uma subclassificação molecular do melanoma, comprovativa da sua a heterogeneidade biológica e comportamental.(2) Estudos utilizando meta-análise demonstraram mutações BRAF e NRAS em 41% e 16% dos melanomas cutâneos, respetivamente. As mutações estão associadas ao subtipo histológico e à localização do melanoma, mas não ao sexo e à idade. Enquanto a mutação BRAF é frequentemente detetada em doentes com melanoma maligno de crescimento superficial e em melanomas oriundos em áreas não fotoexpostas, a mutação NRAS ocorre com regularidade em melanomas nodulares ou naqueles que surgem em áreas com dano solar crónico.(3) No entanto, ainda serão necessários mais estudos para elucidar estas diferenças e melhorar o conhecimento da patogénese molecular do melanoma.(4) Nesta linha, a apresentação clínica do melanoma tem perdido importância, na medida em que não é preditiva do seu comportamento nem contribui para o estadiamento.(5, 6) Aspetos clínicos historicamente relacionados com pior prognóstico, tais como o sexo feminino, localização anatómica em área BANS ("BackArmsNeckScalp") ou idade avançada, deixaram de ser relevantes. Privilegia-se naturalmente a histologia, determinando a espessura com os graus de Breslow, presença de ulceração ou mitoses, mas também a genética que determinará o comportamento biológico dos diferentes tipos de melanoma e eventualmente a sua resposta a tratamentos seletivos. De fato, já surgiram novas terapêuticas que podem ajudar

Classificação, diagnóstico e estadiamento

MELANOMA CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA

Classificação, diagnóstico e estadiamento

a suster a agressividade do melanoma na sua forma metastizada, atuando diretamente nas mutações detetadas ou na imunologia anti-tumoral. No entanto, a deteção clínica precoce é essencial para melhorar o prognóstico do melanoma. A regra ABCDE, embora não se aplicando ao melanoma nodular, permite uma acuidade diagnóstica em especialistas de 80% a 90%. “A” significa assimetria definida como uma metade da lesão não ser igual à outra, “B” bordo irregular e mal definido, “C” cores diferentes, “D” diâmetro superior a 6mm e “E” evolução do aspeto e progressão da lesão ao longo do tempo, destacando-a de outras anteriormente similares (sinal do "patinho feio").

2. - Variantes clínicas comuns A classificação da World Health Organization distingue quatro variantes principais de Melanoma: - Melanoma maligno de crescimento superficial; - Melanoma nodular; - Lentigo maligno melanoma; - Melanoma lentiginoso acral.

2.1. - SSMM (melanoma maligno de crescimento superficial) O melanoma de crescimento superficial compõe 50% a 60% dos melanomas. Tipicamente, surge entre a terceira e quinta década de vida, localizando-se, preferencialmente, no tronco nos homens e nas pernas nas mulheres, surgindo de novo ou num nevo melanocítico pré-existente. Trata-se habitualmente de uma lesão de evolução lenta, com alterações clínicas que refletem a progressão e concomitante regressão tumoral. É assim possível compreender o aspeto irregular, com diferentes tons de castanho e preto mesclados por áreas rosadas e violetas, presença de cor preto azulado periférica de evolução crescêntica, combinada com uma zona central mais atrófica (Fig. 1 e 2). O aparecimento de nódulos, a história de hemorragia ou a exsudação apontam para uma fase de crescimento Fig. 1

vertical, em que os melanócitos atípicos perdem a sua disposição tipicamente pagetoide epidérmica. O diagnóstico diferencial faz-se com nevos clinicamente atípicos, queratoses seborreicas e carcinomas basocelulares.(7, 8, 9) 2.2. - Melanoma nodular O melanoma nodular é o segundo mais frequente e responsável por 15% a 30% dos melanomas. Afeta sobretudo homens entre a quinta e sexta décadas de vida,

Fig. 2

localizando-se preferencialmente na face, pescoço e tronco.

2.3. - Lentigo maligno melanoma

Fig. 3

O lentigo maligno melanoma representa 5% a 10% dos casos. Surge na face, especialmente na região geniana e nariz, nas sextas e sétimas décadas de vida. É um melanoma de crescimento indolente, normalmente precedido por uma lesão de lentigo maligno com uma fase radial muito prolongada, que raramente progride de forma vertical e invasiva. Os melanócitos atípicos vão substituindo gradualmente os queratinócitos das camadas basais e dos folículos pilosos, sobre uma derme com dano actinico, resultado da exposição cumulativa e prolongada ao sol.

Fig. 4

O seu aspeto clínico reflete esta biologia, sendo uma lesão plana, castanha, com margens evanescentes, sobre pele envelhecida, difícil por vezes de precisar, devido à sua extensão subclinica, explicando a persistência ocasional do tumor após cirurgia (Fig. 5). O tipo de evolução, muita vezes apenas detetado por monitorização fotográfica, condiciona a irregularidade na distribuição do pigmento, alternando áreas centrais acrómicas, com preto azulado ou castanho escuro (Fig. 6). O diagnóstico diferencial deve considerar o lentigo solar, queratose actínica pigmentada, queratose seborreica e carcinoma basocelular de extensão superficial.(7, 8, 9) 2.4. - Melanoma lentiginoso acral

Fig. 5

Fig. 6

O melanoma lentiginoso acral tem uma frequência de 5% a 10 % na raça caucasiana, 30% a 50% na Asiática e 60% a 70 % na negra, não parecendo ter qualquer relação com a exposição solar. Prevalece na sétima década de vida e localiza-se por definição nas palmas, plantas ou aparelho ungueal, sendo a região mais frequente a superfície plantar, onde surge como uma grande mácula lentiginosa castanha escura ou preta rodeando um tumor invasivo (Fig. 7). Efetivamente os achados histológicos são de uma área lentiginosa extensa, mas não continua, onde os queratinócitos da basal são substituídos por melanócitos atípicos. As áreas invasivas são focais e por vezes difíceis de identificar, tornando particularmente importante a análise criteriosa da peça cirúrgica, de forma a estabelecer as margens livres de tumor. O diagnóstico é por vezes negligenciado pois pode-se confundir com nevos palmo-plantares, verrugas virais ou hematomas.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Não existe fase de crescimento radial, sendo invasivo desde início com evolução rápida refletida na sua apresentação clínica. Geralmente, é elevado, redondo e mesmo pediculado com pigmento disperso principalmente na periferia, centro elevado e rosado (Fig. 3 e 4). A hemorragia e ulceração são frequentes, confundindo-se com lesões vasculares, tais como hemangiomas e granulomas piogénicos. A disposição do seu pigmento obriga ao diagnóstico diferencial com nevos comuns, carcinoma basocelular e nevos azuis.(7, 8, 9)

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Fig. 7

O melanoma ungueal surge habitualmente na matriz do primeiro dedo, sob a forma de uma estria castanha ou preta longitudinal (melanoniquia estriada), seguida posteriormente da destruição ungueal. Estes aspetos podem ser confundidos com um hematoma, um granuloma piogénico ou mesmo uma onicomicose. O sinal de Hutchinson, correspondendo ao envolvimento da prega ungueal, que se apresenta com cor castanha ou preta, embora útil ao diagnóstico diferencial deste tipo de patologias, está associado a uma fase mais avançada da doença (Fig. 8). Desta forma devem ser biopsiadas todas as bandas longitudinais com largura superior a 3mm, especialmente se muito pigmentadas.(7, 8, 9)

3. - Variantes clínicas raras de melanoma

Fig. 8

Existem melanomas raros, caracterizados por particularidades histológicas ou clínicas. Serão aqui apenas mencionados aqueles, cuja apresentação clínica pode ser sugestiva da respetiva variante. 3.1. - Melanoma amelanótico

As quatro variantes clássicas podem evidenciar ausência clínica de pigmento, denominando-se melanoma amelanótico. Os melanomas amelanóticos não nodulares podem apresentar-se, como lesões eritematosas simétricas, com polimorfismo vascular, pelo que a dermatoscopia poderá ajudar no diagnóstico diferencial com carcinoma espinocelular ou basocelular (Fig. 9 e 10). Encontram-se habitualmente em estádio mais avançado na altura da sua deteção.(10) O melanoma amelanótico inclui lesões verdadeiramente amelanóticas e outras hipomelanóticas em que, por definição, se encontra pigmento melânico numa área inferior a 25%. A identificação da mutação BRAF é frequente (70%), e existem alguns casos com mutação KIT (12%), o que poderá ser importante na implementação de novas terapêuticas.(11) 3.2. - Melanoma desmoplásico (células fusiformes ou neurotrópico) Descrito pela primeira vez em 1971 por Conley et al., o melanoma desmoplásico representa menos de 4% dos melanomas cutâneos. Classicamente trata-se de uma placa de consistência firme ou um nódulo subcutâneo infiltrado, frequentemente não pigmentado, localizado na cabeça ou pescoço em doentes idosos do sexo masculino (Fig. 11). Pode surgir de novo, enxertar-se numa lesão precursora, como o lentigo maligno melanoma (cerca de 40% dos casos) ou mais raramente no acromelanoma.(12) O diagnóstico diferencial é difícil e tardio, devendo ser feito não só com outras lesões malignas como o basalioma, carcinoma espino-celular ou sarcoma, mas também benignas, como o banal dermatofibroma ou nevo melanocítico. Tem prognóstico reservado, devido ao potencial metastático e à alta taxa de recidiva local. O tratamento é essencialmente cirúrgico e consiste na excisão precoce da lesão com amplas margens cirúrgicas, devido ao comportamento invasivo, particularmente do subtipo neurotrópico.(13, 14)

O melanoma dos tecidos moles é um tumor raro responsável por 1% dos sarcomas de tecidos moles. Ocorre predominantemente nos membros inferiores de adultos jovens, manifestando-se como uma massa profunda, indolor, com crescimento lento. Ao contrário da maioria dos melanomas as mutações BRAF ou KIT estão normalmente ausentes.(15) 3.4. - Melanoma ocular O melanoma ocular é o segundo mais frequente, depois do cutâneo, e o principal tumor primário intraocular nos adultos (Fig. 12 e 13). A maioria dos melanomas oculares Fig. 9 Fig. 10 Fig. 11 tem origem na uvea e a sua incidência manteve-se constante nas últimas três décadas. O diagnóstico é essencialmente clínico. Têm sido desenvolvidos tratamentos conservadores locais, com preservação do olho, mas estes não alteram as taxas de sobrevivência. Os estudos genéticos têm ajudado a identificar os melanomas uveais com maior agressividade e capacidade de metastização, mas a ausência de um tratamento sistémico eficaz, torna esta variante extremamente letal. A forma conjuntival é mais rara, porém tem aumentando a sua incidência, sendo precedida frequentemente por melanose primária. Os tratamentos atuais passam pela excisão cirúrgica alargada, com braquiterapia adjuvante, crioterapia e quimioterapia local, mas a raridade da afeção torna difícil a realização de ensaios clínicos que definam a melhor modalidade terapêutica. O melhor conhecimento das anomalias moleculares e genéticas implicadas no desenvolvimento e progressão dos melanomas oculares poderá ajudar no desenvolvimento de terapêutica alvo, melhorando o prognóstico deste tipo de tumor.(16) A mutação BRAF não é frequente no melanoma primário uveal, o que está de acordo com as conhecidas diferenças na tumorogénese entre melanomas cutâneos e uveais.(17, 18) 3.5. - Melanoma das mucosas

Fig. 12

Fig. 13

From Ocular Tumours, B Damato. Butterworth Heinemann (2000)

O melanoma primário das mucosas desenvolve-se a partir dos melanócitos localizados em quaisquer mucosas, mas sobretudo respiratória (cavidade oral, nasal), gastrointestinal (ano-retal) e urogenital (vulva e vagina) (Fig. 14). O facto de ser um tumor raro que surge em locais ocultos, com pouca sintomatologia inicial, contribui para o seu diagnóstico tardio e condiciona um pior prognóstico, quando comparado com os outros tipos de melanoma. A rica rede vascular e linfática que rodeia o tumor pode ser a responsável pelo seu

Classificação, diagnóstico e estadiamento

3.3. - Melanoma dos tecidos moles ou sarcoma de células claras

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Fig. 14

comportamento invasivo e rapidamente metastizante. O desconhecimento da sua patogénese e fatores de risco, bem como ausência de um sistema de estadiamento, torna a abordagem terapêutica pouco definida e coerente. A cirurgia, embora seja o pilar das modalidades terapêuticas, é cada vez mais conservadora, na medida em que abordagens agressivas não têm influência no prognóstico. É por vezes substituída pela radioterapia sobretudo na cabeça, pescoço e genitalia. Está, no entanto, reservada para melanomas localmente avançados, com envolvimento ganglionar, não havendo ensaios que comprovem a sua utilização profilática.(19)

Os recentes avanços nas alterações moleculares do melanoma das mucosas oferecem uma nova esperança no seu tratamento,(20) nomeadamente nos casos com mutação KIT em que o imatinib pode ser utilizado.(21)

BIBLIOGRAFIA 1. Marked genetic differences between BRAF and NRAS mutated primary melanomas as revealed by array comparative genomic hybridization. Lázár V, Ecsedi S, Vízkeletti L, Rákosy Z, Boross G, Szappanos, et al. Melanoma Res (abstract) 2012; 22(3): 202-14. (consultado em 2013 Ago 30). Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. 2. Cutaneous melanoma subtypes show different BRAF and NRAS mutation frequencies. Saldanha G, Potter L, Daforno P, Pringle JH. Clin Câncer Res (abstract) 2006; 12: 4499-505.(consultado em 2013 Ago 30). Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. 3. Frequencies of BRAF and NRAS mutations are different in histological types and sites of origin of cutaneous melanoma: a metaanalysis. Lee JH, Choi JW, Kim YS. Br J Dermatol (abstract) 2011; 164: 776-784 .(consultado em 2013 Ago 30). Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. 4. Frequency of BRAF mutation and clinical relevance for primary melanomas. Lee HW, Song KW, Hong JW, Jeon SY, Ko DY, Kim KH, et al. Korean J Pathol (abstract) 2012; 46(3): 246-52. (consultado em 2013 Ago 30). Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. 5. Fecher LA, Cummings SD, Keefe MJ, Alani RM. Toward a molecular classification of melanoma. J Clin Oncol 2007; 25: 1606-20 6. Balch CM, Gershenwald JE, Soong S, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 6199-6206. 7. MacKie RM. Melanocytic naevi and malignant melanoma. In: Champion RH, Burton JL, Ebling FJG, editors. Textbook of Dermatology. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1992. 1525 - 1560. 8. Paek SC, Sober AJ, Tsau H, Mihm MC, Johnson TM. Cutaneous melanoma. In:Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ. Fitzpatrick's Dermatology in general Medicine. Mc graw Hill; 2008. 1134-1157 9. Nestle OF, Halpern AC. Melanoma. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. Dermatology; Mosby Elsevier; 2008. 1745-1769 10. Jaimes N, Braun RP, Thomas L, Marghoob AA. Clinical and dermoscopic characteristics of amelanotic melanomas that are not of the nodular subtype. J Eur Acad Dermatol Venereol (abstract) 2012; 26: 591-6.(consultado em 2013 Ago 30). Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. 11. Massi D, Pinzani P, Simi L, Salvianti F, De Giorgi V, Pizzichetta MA, Mirri F, Steffan A, Orlando C, Santucci M, Canzonieri V. BRAF and KIT somatic mutations are present in amelanotic melanoma.Melanoma Res. 2013 (abstract) Aug 9. [Epub ahead of print].(consultado em 2013 Ago 30). Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. 12. Paschoal FM, Yamada VL, Simões MM, Silva Enokihara, Machado C. Melanoma desmoplástico.Surg Cosmet Dermatol 2012; 4:59-63. 13. Alva AK, K V R, Udaykumar. Desmoplastic melanoma: a diagnostic dilemma. J Clin Diagn Res (abstract). 2013; 7(6): 1172-3.(consultado em 2013 Ago 30). Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. 14. Tsao H, Sober AJ, Barnhill RL. Desmoplastic neurotropic melanoma. Semin Cutan Med Surg (abstract) . 1997; 16(2): 131-6.(consultado em 2013 Ago 30). Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. 15. Park BM, Jin SA, Choi YD, Shin SH, Jung ST, Lee JB, et al. Two Cases of Clear Cell Sarcoma with Different Clinical and Genetic Features: Cutaneous Type with BRAF Mutation and Subcutaneous Type with KIT Mutation. Br J Dermatol (abstract). 2013; 25( consultado em 2013 Ago 30): Disponivel em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

16. Jovanovic P, Mihajlovic M, Djordjevic-Jocic J, Vlajkovic S, Cekic S, Stefanovic V. Ocular melanoma: an overview of the current status. Int J Clin Exp Pathol (abstract). 2013 15;6:1230-44.(consultado em 2013 Ago 30). Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

ESTADIAMENTO DO MELANOMA Cecília Moura O estadiamento do melanoma é crucial para a orientação clínica do doente, determinando a terapêutica e o prognóstico e inclui factores de prognóstico relevantes, reflectindo o conhecimento clínico sobre o tumor e seu comportamento biológico específico. Tem igualmente a vantagem de uniformizar grupos de doentes, levando à mais correcta compreensão da fisopatologia e mecanismos de progressão da doença. Neste momento o estadiamento dos tumores malignos é regido por normas internacionais -

American Joint committee on Cancer (AJCC) e (UICC), conjuntamente e publicado regularmente no livro TNM - Classification of Malignant Tumours.(1) Neste momento são classificadas apenas as categorias T (tumor primitivo), N (gânglios loco-regionais) e M (metástases à distância); contudo, o conhecimento da biologia molecular do melanoma tem sido crescente nos últimos anos e começa a ter impacto no tratamento deste tumor, sendo previsível que próximas classificações incluam dados das diferentes vias de progressão molecular encontradas nos diferentes tipos de melanoma. A AJCC dispõe de uma base de doentes, que tem sido utilizada para propôr o estadiamento e terapêutica do melanoma. A última versão da classificação foi publicada em 2009 e é a que está actualmente em vigor.(2)

Estadiamento do melanoma segundo AJCC/UICC O estadiamento do melanoma inicia-se com a correcta caracterização histológica do tumor primário cutâneo. Sempre que possível, este deve ser submetido a biópsia excisional para verificação correcta das suas características histológicas que determinam a classificação T, o prognóstico e as medidas subsequentes de estadiamento e terapêutica. Deve ser feita uma observação cuidada de todo o tegumento cutâneo e a palpação das cadeias ganglionares. No relatório histológico devem constar a classificação histogenética (extensão superficial, nodular, lentigo maligno melanoma, acral lentiginoso, ou outro), a ulceração (presença e extensão), a espessura (índice de Breslow), o número de mitoses/mm2, fundamental sempre que a espessura do tumor primário for <1mm; outras características, como a presença ou não de invasão vascular ou perineural, o nível de Clark (facultativo após 2010), a resposta imune do hospedeiro (permeação do tumor por linfócitos), a presença ou não de regressão, microsatélites, coexistência de lesão melanocítica benigna e medição da distância à margem cirúrgica são informações adicionais usualmente referidas. A espessura do tumor, a presença de ulceração e o índice mitótico são os factores de prognóstico independentes mais importantes nos doentes sem metastização.(3)

melanoma e foi validada, desde então, em todas as classificações. Define clinicamente o melanoma como "fino", de espessura inferior a 1mm, de espessura intermédia, compreendida entre 1-4mm e espesso, com espessura superior a 4mm. Analizando os cerca de 27,000 doentes da base de dados da AJCC com melanoma em Estádio I ou II, verifica-se que, à medida que a espessura aumenta, há um decréscimo significativo da sobrevida.(2) A ulceração está associada a maior agressividade tumoral, com maior probabilidade de metástases e pior prognóstico. As curvas de sobrevida dos doentes na base de dados da AJCC demonstraram que a sobrevida dos doentes com tumores ulcerados, numa dada categoria T, era semelhante à sobrevida dos doentes com tumores não ulcerados da categoria T subsequente.(5) O índice mitótico foi introduzido nesta última classificação, como importante factor prognóstico para os melanomas "finos". Salman e Rodgers identificaram um maior número de metástases em doentes com melanomas finos quando o índice mitótico era elevado,(6) o que foi validado posteriormente por vários autores.(7) A análise dos doentes com melanoma em Estadios I e II da base de doentes da AJCC mostrou que o índice mitótico é o segundo factor mais importante no prognóstico, só precedido pela espessura tumoral, nos doentes com tumores com espessura inferior a 1mm, superando o nível de invasão de Clark, que deixou de ser necessário para estadiamento.(2) A análise da sobrevida aos 10 anos foi de 95% para os melanomas não ulcerados T1 com índice mitótico menor que 1 mitose/mm2 e baixa para 88%, se o índice mitótico for superior a 1 mitose/mm2. Contudo, nos tumores com espesssura inferior a 1mm e ulcerados, a sobrevida foi idêntica nos doentes com indíce mitótico menor ou maior que 1 mitose/mm2 (85% vs 87%).(2) O aumento da actividade mitótica no tumor primário associou-se, em alguns estudos a metastização ganglionar no gânglio sentinela,(8) e a pesquisa de gânglio sentinela deve portanto ser oferecida aos doentes com mais de uma mitose/mm2, embora com tumores "finos".(9) Sempre que o melanoma tenha espessura igual ou superior a 1mm, seja ulcerado e/ou tenha mais de uma mitose/mm2, o estadiamento deve prosseguir com a pesquisa do gânglio sentinela para verificar o estado da bacia linfática de drenagem do tumor. A pesquisa de gânglio sentinela, no melanoma conta já com três décadas de existência e, neste momento, é prática corrente nas instituições de referência para o tratamento do melanoma. É consensual que os doentes com indicação para pesquisa de gânglio sentinela devem fazer exames de estadiamento iniciais, que podem incluir exames laboratoriais com doseamento de LDH, ecografia das cadeias ganglionares, tomografia axial computorizada (TAC) ou tomografia por emissão de positrões (PET), ou, mais recentemente, ambas. A rentabilidade dos exames de imagem em documentar doença, clinicamente oculta é baixa, mas sobe se houver doença ganglionar clinicamente evidente.(10) A ecografia das cadeias ganglionares é o método mais rentável na detecção de metástases ganglionares e a PET/CT é o exame que melhor detecta metástases à distância, tanto no estadiamento como na vigilância dos doentes.(11)

Classificação, diagnóstico e estadiamento

A espessura do tumor foi introduzida em 1970 por A. Breslow,(4) como factor prognóstico no

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Tumor Primário T Os factores de prognóstico mais importantes no melanoma primário da pele, sem metástases à distância, são a espessura do tumor (medida com micrometro óptico no exame histológico) e a presença de ulceração.(12) O índice mitótico veio substituir o nível de Clark como factor prognóstico em melanomas, cuja espessura é igual ou inferior a 1mm.(13) As características necessárias para o estadiamento da categoria T são resumidas no Quadro 1. Classificação T Espessura do tumor Factores de prognóstico adicionais Melanoma in situ, sem invasão da derme

Tis

Melanoma in situ

Tumor não avaliável Estádio não determinável*

Menor ou igual a a: Sem ulceração e menos de uma 1mm mitose /mm2 b: Com ulceração e/ou com uma ou mais mitose/ mm2

1.01-2.0mm

2.01-4.0mm

>4.0mm

a: Sem ulceração b: Com ulceração a: Sem ulceração b: Com ulceração a: Sem ulceração b: Com ulceração

Quadro 1 - Classificação T do tumor primário * Sem informação acerca da espessura e ulceração ou tumor primitivo desconhecido

Nos melanomas das mucosas (ex: vias aero-digestivas) a classificação é diferente: O estadiamento anatomopatológico inicia-se com: T3 - tumor do epitélio/submucosa T4a - Tumor com invasão contigua de tecido celular submucoso, cartilagem ou osso T4b - Tumor com invasão do cérebro, dura, base do crâneo, pares craneanos, espaço mastigador, artéria carótida, espaço pré-vertebral, mediatino, músculos esqueléticos ou osso.

Nestes tumores omite-se T1 e T2, bem como Estádio I e II.(14) O melanoma pode metastizar por via cutânea, linfática ou hematogénea. Cerca de 2 /3 das metástases estão, inicialmente confinadas à bacia linfática, e é pois, crucial estadiar correctamente a categoria N. A metástase ganglionar pode surgir como micrometástase ou macrometástase. A primeira não é reconhecida pelo exame clínico nem por técnicas convencionais de imagem, e é apenas identificada pelo exame histológico do gânglio sentinela.(15) Nesta última classificação é necessária a imunohistoquímica do gânglio sentinela (HMB-45, Melan-A, ou MART 1), quando em hematoxilina e eosina não se identifica metástase, reflectindo o consenso de que mesmo pequenos depósitos celulares de melanoma são importantes no comportamento biológico do tumor e no seu prognóstico. Na categoria N são incluídas ainda as lesões satélites (definidas como metástases até 2cm do tumor primitivo) e as metástases em trânsito (localizadas entre mais de 2cm do tumor primitivo e o gânglio linfático loco-regional). Os doentes com envolvimento das cadeias ganglionares loco-regionais, satelitose e metástases em trânsito constituem um grupo heterogéneo de doentes com progressão de doença muito

Nos doentes com metastização ganglionar, o número de gânglios afectados é o factor mais importante no prognóstico, estratificando-se os doentes de acordo com o número de gânglios envolvidos: 1 (N1) versus 2-3 (N2) versus 4 ou mais (N3) gânglios metastáticos.(16) A carga tumoral, definida como doença microscópica versus macroscópica, é o segundo factor prognóstico mais importante nesta categoria, sendo que é o método de detecção da doença que conta e não o volume do gânglio, e é utilizado para estratificar os doentes da categoria N (N1a-N3a são doentes com micrometástases e N1b-N3b doentes com macrometástases).(17) Nestes doentes, a ulceração do tumor primário também é factor prognóstico importante, sendo que a ulceração diminui a sobrevida e sobre-estadia o doente (a sobrevida aos 5 anos é de 53.9% em doentes com envolvimento microscópico de 2-3 gânglios e tumor primário ulcerado versus 46.6% nos doentes com envolvimento macroscópico de 2-3 gânglios e tumor primário não ulcerado).(17) A sobrevida aos 10 anos para doentes com micrometástases é de 30-70%, para os doentes com satelitose e metástases em trânsito é de 30-50% e para os doentes com metástases ganglionares clinicamente evidentes é de 20-40%.18 O Quadro 2 resume o estadiamento da categoria N. As metástases à distância Número de Gânglios têm um prognóstico Classificação N Linfáticos (GL) Extensão da metástase ganglionar sombrio, com uma metastáticos sobrevida média baixa; Nx GL não avaliáveis a sobrevida varia em sem metástases GL função dos orgãos N0 N1 1 GL a: Micrometástase atingidos, da carga b: Macrometástase tumoral e dos níveis N2 2-3 GL a: Micrometástase séricos de LDH. A base b: Macrometástase de dados da AJCC tem mais de 8000 doentes c: - Metástase em trânsito/ satelitose sem metástases ganglionares com melanoma em Estadio IV; a análise desta >4 GL; conglomerado base mostrou que os ganglionar; combinação de metástase doentes com metástases N3 em trânsito/satélites à distância para a pele, com metástases gantecido celular sub-cutâneo glionares e/ou gânglios linfáticos (M1a) têm a melhor Quadro 2 - Classificação N dos gânglios linfáticos regionais sobrevida ao primeiro no melanoma ano (62%) de todos os doentes, seguem-se os doentes com metástases pulmonares (M1b), com prognóstico intermédio (sobrevida ao primeiro ano de 53%), e, finalmente, os doentes com outras metastizações viscerais e/ou aumento sérico de LDH (M1c) com a pior sobrevida (33% ao primeiro ano).(16) O Quadro 3 mostra a classificação M do melanoma. A classificação TNM é a base para posteriormente definir os Estádios do Melanoma, indicados no Quadro 4.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

diversa. O número de gânglios afectados pela metastização, a carga tumoral (doença microscópica versus macroscópica) e a ulceração do tumor primitivo são factores independentes de prognóstico na categoria N.(12)

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Classificação M Local da metastização

Nível sérico de LDH

Estádios do Melanoma e Prognóstico(19)

avaliação de metástases à distância não executada

sem metástases à distância

M1a

pele, tecido celular subcutâneo Normal ou ganglionares não loco-regionais

M1b

Pulmão

Normal

M1c

Outros órgãos viscerais

Normal

Qualquer metástase à distância Elevada com LDH elevada

Quadro 3 - Classificação M das metástases à distância do melanoma

Estádio Tumor Primário (pT)

Gânglios loco-regionais (N)

Metástases à distância(M)

Tumor In situ

<1.0mm, não ulcerado, N0 índice mitótico <1/mm2

<1.0mm com ulceração ou N0 índice mitótico >1/mm2

1.01-2.0mm sem ulceração N0

1.01-2.0mm com ulceração N0

2.01-4.0mm sem ulceração N0

2.01-4.0mm com ulceração N0

>4.0mm, sem ulceração

IIC

>4.0mm com ulceração

IIIA

Qualquer espessura sem N1a, N2a ulceração

IIIB

Qualquer espessura com N1a, N2a ulceração

IIA

IIB

Qualquer espessura sem Até três macrometásM0 ulceração tases (N1b, N2b) Metástase em trânsito/ Qualquer espessura sem satelitose sem metás- M0 ulceração tases ganglionares IIIC

Qualquer espessura com Até três macrometásM0 ulceração tases (N1b, N2b) N3 (>4 GL; conglomerado ganglionar; combiQualquer espessura, com nação de metástase M0 em trânsito/satélites ou sem ulceração com metástases ganglionares)

Qualquer T

Qualquer N

Quadro 4 - Estádios do melanoma cutâneo

Estádio IA: - Melanoma com espessura <1mm, não ulcerado, índice mitótico <1 /mm2, sem evidência de metastização (T1aN0M0) tem sobrevida aos 5 anos de 95% Estádio IB: - Melanoma com espessura <1mm, ulcerado ou com índice mitótico >1 /mm2, sem metastização ganglionar (T1bN0M0) ou melanoma com espessura de 1.01-2mm, não ulcerado, sem metástases ganglionares (T2aN0M0) tem sobrevida aos 5 anos de aproximadamente 91% Estádio IIA: - Melanoma com espessura >1mm e inferior a <2mm, ulcerado, sem metástases (T2bN0M0) ou melanoma com espessura de 2.014.0mm, não ulcerado, sem metástases (T3aN0M0) tem sobrevida aos 5 anos de 77-79% Estádio IIB: - Melanoma com espessura de 2.01-4mm, ulcerado, sem metástases (T3bN0M0) ou melanoma com espessura >4mm, não ulcerado, sem metástases (T4aN0M0) tem sobrevida aos 5 anos de 63-67%.

Estádio IIIA: - Melanoma de qualquer espessura, não ulcerado, um gânglio com micrometástase (T1-4aN1aM0) tem sobrevida aos 5 anos de 70% - Melanoma de qualquer espessura, não ulcerado, com 2-3 gânglios com micrometástases (T1-4aN2aM0) tem sobrevida aos 5 anos de 63% Estádio IIIB: - Melanoma de qualquer espessura, ulcerado, um gânglio com micrometástases (T1-4bN1aM0) ou 2-3 gânglios com micrometástases (T1-4bN2aM0) tem sobrevida aos 5 anos de 50-53% - Melanoma de qualquer espessura, não ulcerado, um gânglio com macrometástase (T1-4a, N1b, M0) ou 2-3 gânglios com macrometástases (T1-4aN2bM0) têm uma sobrevida aos 5 anos de 46-59% Estádio IIIC: - Melanoma de qualquer espessura, ulcerado, um gânglio com macrometástase (T1-4bN1bM0); 2-3 gânglios com macrometástases (T1-4bN2bM0); or >4 gânglios metastáticos, conglomerado ganglionar, combinação de metástase em trânsito/satélites com metástases ganglionares tem sobrevida aos 5 anos de 24-29% Estádio IV: - Melanoma com metástases cutâneas, sub-cutâneas ou ganglionares, com níveis normais de LDH, associa-se a sobrevida aos 5 anos de 19% - Melanoma com metastases pulmonares e níveis normais de LDH (M1b) tem sobrevida aos 5 anos de 7% - Metástases viscerais não pulmonares, com nível normal de LDH ou qualquer metástase à distância com LDH aumentada (M1c) tem sobrevida aos 5 anos de 10% Classicamente, os doentes com tumor primitivo desconhecido e cujas manifestações clínicas são metástases cutâneas, ganglionares e/ou viscerais eram classificados em Estádio III ou IV, após verificação da ausência de tumor primitivo na pele e noutras localizações anatómicas (olho, vias aero-digestivas, vulva/vagina). Estudos recentes de doentes com melanoma com metástases ganglionares e tumor primário desconhecido mostraram uma sobrevida semelhante (se não mais favorável) nos doentes com doença loco-regional e primário conhecido; na classificação actual, a doença metástática cutânea, ganglionar ou subcutânea de doentes com primário desconhecido é classificada em Estádio III.(20, 21) Nos melanomas das mucosas o estadiamento é o seguinte: Estádios III - T3 N0 M0 IV A - T4a N0 T3 - T4a N1 IVB - T4b qualquer N IVC - Qualquer T; Qualquer N; M1 São omitidos os Estádios I e II, dada a agressividade do tumor

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Estádio IIC: - Melanoma com espessura >4mm, ulcerado, sem envolvimento ganglionar (T4bN0M0) tem sobrevida aos 5 anos de 45%

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Considerações sobre a classificação TNM A classificação TNM e o estadiamento actual do melanoma reflectem a experiência obtida com os doentes da base de dados da AJCC, neste momento a maior base de dados de doentes com melanoma e têm por este facto uma validação apreciável. Contudo, outros dados do doente podem igualmente influenciar evolução da doença, tais como a idade do doente, o sexo, a localização anatómica do tumor primitivo, o número de locais afectados, e a sua possibilidade de terapêutica cirúrgica e os novos dados da biologia molecular. Recentemente, foi criado, com base no modelo da AJCC, um sistema electrónico via net que permite estratificação do risco do doente e a avaliação do prognóstico (disponível em http://www.melanomaprognosis.org).(22) Está também em estudo, a incorporação de dados da genética e da biologia molecular, que possam ter interesse no estadiamento do melanoma e estratificação do risco de morte, permitindo uma assinatura genética para cada doente.(23, 24) A avaliação destes dados da biologia molecular tem sido compilada pelo NIH Cancer Genome Atlas Project (TCGA) e pode ser consultada no site http://cancergenome.nih.gov. Sabe-se hoje que o melanoma cutâneo tem vários sub-tipos, biologicamente distintos, que progridem por múltiplas vias de sinalização celular (BRAF, NRAS, CDKN2A, AKT, MITF, entre outros). Estes sub-tipos diferem no tipo e dose de radiação solar, a que o índividuo é exposto e em factores constitucionais. Os protocolos de estadiamento actual não diferenciam nas diferentes categorias de melanomas, em parte porque, uma vez estabelecido o tumor e a metastização ter ocorrido, o prognóstico é sombrio em todos os tipos clínicos/patológicos/moleculares de melanoma. Contudo, os dados da ciência básica podem ser essenciais no desenvolvimento de fármacos para as diferentes vias de sinalização molecular e para as diferentes estratégias de prevenção do tumor(25) e são fulcrais para a nossa compreensão, mais abrangente do doente com melanoma.

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Classificação, diagnóstico e estadiamento

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Classificação, diagnóstico e estadiamento

RISCO FAMILIAR DE MELANOMA Cecília Moura, Sofia Fragoso Introdução A incidência de melanoma é variável segundo as características constitucionais, o tipo de exposição solar e a localização geográfica do doente. Calcula-se que menos de 7% dos melanomas cutâneos têm origem familiar.(1) O melanoma familiar distingue-se do esporádico pela história familiar, com um ou mais familiares afectados pelo tumor, pela idade mais precoce do diagnóstico (média de 35 anos), pelo maior número de tumores primários (apenas 60% dos doentes têm tumor único, ao passo que no melanoma esporádico 98% dos doentes têm apenas um melanoma), apesar da maioria dos tumores serem "finos", ou seja, com espessura inferior a 1mm e pela presença habitual de nevos melanocíticos clinicamente atípicos.(2)

Perspectiva histórica O primeiro registo de melanoma familiar é atribuido a Norris, que em 1820 descreveu o caso clínico de um homem com melanoma, nevos clinicamente atípicos e história familiar de melanoma.(3) No século passado, Lynch e posteriormente Clark descreveram o síndrome dos nevos atípicos e melanoma, descrevendo várias famílias com nevos melanocíticos com atípia clínica e displasia histológica em associação com melanoma.(4, 5) Em 1992, foi descrito o locus da susceptibilidade para o melanoma familiar na região cromossómica 9p.(6) Já este século vários estudos sugerem a associação da neoplasia do pâncreas nalgumas destas famílias com melanoma familiar, bem como a outras neoplasias malignas.(7, 8, 9)

Genes implicados Existem genes cuja mutação confere risco muito elevado para melanoma, como o CDKN2A, implicado em 20-40% dos casos de melanoma hereditário, bem como o gene CDK4, cuja mutação é raramente encontrada. Em ambos a transmissão é autossómica dominante. Os genes responsáveis pelo xeroderma pigmentosum e pelo retinoblastoma também podem conferir risco aumentado de melanoma.(10) Actualmente estão descritos genes com risco moderado, como o MC1R. Nos últimos anos tem havido na literatura a descrição de múltiplos genes associados a melanoma, que são muitas vezes também determinantes da cor da pele, cabelos e influenciam o número de nevos

ADSIP, TYR e TYRP1.(11, 12, 13) O gene CDKN2A está localizado no cromossoma 9p21 e é um supressor tumoral. Contém quatro exões que codificam duas proteínas (por splicing alternativo): p16/Ink4a e p14/Arf ; ambas são potentes supressores tumorais com papel fulcral no ciclo celular e regulação da apoptose.(14) P16/Ink4a liga-se a CDK4, inibindo a proteína quinase de fosforilar outro supressor tumoral, a proteína do retinoblastoma (RB); a perda de p16/Ink4a induz os melanocitos a sairem da fase de repouso G1 e transitarem de G1 para S, iniciando o ciclo celular. Por outro lado, p14/Arf está envolvida na regulação de p53. P14/Arf liga-se a human double minute-2 (HDM2) e sequestra-o no nucleolo, tornando-o incapaz de interagir com p53 e desimpedindo a sua ubiquinação e degradação.(15) As mutações deste gene estão presentes numa pequena percentagem de doentes com síndrome dos nevos atípicos, mas p16/Ink4a está somaticamente inactivada em 95% dos casos de cancro pancreático(16) e em até 40% dos casos de melanoma familiar.(8) O gene CDK4 é um oncogéne localizado no cromossoma 12 e todas as mutações identificadas foram no codão 24, que facilita a ligação CDK4 a p16. A sua mutação leva a uma diminuição de quinase que regula negativamente a fosforilação de RB, com aumento da transcrição via proteínas E2F e proliferação celular descontrolada. O aumento do risco de melanoma é semelhante às mutações CDKN2A e até ao momento foram descritas poucas famílias com esta mutação.(17) Outros genes com manifesta importância na susceptibilidade do melanoma são, como é óbvio, os genes responsáveis pela cor da pele. Há uma relação inversa entre fototipo e risco de melanoma, mas também de carcinoma basocelular e espinocelular.(18, 19) A ausência de pigmentação conferida pelo albinismo é um factor determinante no risco de cancro de pele. Nos estudos em populações africanas mostraram que os albinos têm um risco 1000 vezes superior ao da restante população negra e 10 vezes superior ao da população branca de sofrer cancro de pele.(20) Embora a deficiência da tirosinase responsável pelo albinismo seja a genodermatose com maior impacto na pigmentação, numerosos genes também contribuem para a cor da pele. Entre eles salienta-se o gene do receptor da melanocortina 1 (MC1R), cujas variantes estão associadas a cabelo ruivo, pele clara, presença de sardas e queimadura solar fácil, ou seja, muitos dos factores constitucionais de risco para melanoma.(21) Os portadores de variantes deste gene têm um risco duas vezes superior de ter um melanoma e três vezes superior de ter um carcinoma basocelular ou espinocelular.(22) Alguns polimorfismos de MCR1 podem actuar como alelos modificadores, capazes de aumentar a penetrância das mutações em CDKN2A. Também os polimorfismos destes genes podem afectar o diagnóstico clínico, porque os melanomas que surgem são habitualmente menos pigmentados e na dermatoscopia exibem menos cores e estruturas dermatoscópicas.(23) Recentemente, vários outros genes foram descritos como importantes na determinação da cor da pele, olhos e cabelo, como ASIP (agouti signalling protein), TYR (Tyrosinase) e TYRP1 (Tyrosinase- related protein)(24, 25) e cuja mutação poderá ser factor de risco para melanoma.

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melanocíticos num dado doente. São genes que conferem risco ligeiro de melanoma, como

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Outro gene também importante na pigmentação é o MITF (microphtalmia transcription

factor), que é activado através da via MAPK (mitogen activated protein kinase) e induz a expressão de uma variedade de genes envolvidos na síntese da melanina, incluindo TYR, TYRP1 e DCT (dopachrome tautomerase). O funcionamento normal deste gene é necessário para a diferenciação dos melanócitos e a sua fraca expressão está associada à proliferação e sobrevivência das células de melanoma; a via MAPK tem um papel crucial na regulação da expressão MITF e este facto explica em parte porque BRAF é um oncogéne tão potente no melanoma.(26) Recentemente, o consórcio GenoMEL (dedicado ao estudo genético do melanoma) conduziu um estudo na população europeia que levou à confirmação de alguns dos genes da pigmentação e nevogénicos, como importantes genes de risco para melanoma, numa asscociação genotipo/fenotipo muito marcada.(27) Novas mutações foram recentemente consideradas importantes na génese do melanoma, particularmente em associação com carcinoma de células renais, como a sumolização defeituosa de Microphthalmia-associated transcription factor (MITF),(28, 29) gene importante no desenvolvimento e controlo dos melanócitos. No melanoma ocular foram descritas mutações no gene BAP1 (BRCA1 associated protein-1), localizado no cromossoma 3p12, codificando enzima desubiquinante, e que associa melanoma uveal, carcinoma do pulmão, mama, ovário, tubo digestivo, rim e meningeoma , estando este gene implicado em fenótipos com múltiplos cancros. As mutações em BAP1 são responsáveis pelo designado COMMON complex, associando melanoma cutâneo, ocular, proliferações melanociticas atípicas e outras neoplasias internas. As lesões cutâneas descritas nos portadores de mutação no BAP1 têm sido descritas como "BAPOMAS", sendo lesões melanocíticas rosadas (que se podem confundir clinicamente com basaliomas) com histologia caracteristicamente descrita como lesões melanocíticas proliferativas semelhantes ao CDKN2A melanoma nevóide, ou seja, nódulos dérmicos expansivos com células epitelióides, sendo potencialmente marcadores da síndrome.

Prevalência e penetrância de CDKN2A A prevalência e penetrância das mutações genéticas que conferem risco aumentado para melanoma tem sido estudada pelo Consórcio GenoMEL, englobando famílias com melanoma da América do Norte, Europa, Ásia e Austrália. Num largo estudo publicado na literatura (466 famílias com pelo menos três doentes afectados por melanoma) verificaram uma prevalência da mutação em CDKN2A de 41% e de CDK4 e CDKN2B de 2-3%.(32) A maioria das mutações atinge os exões 1 e 2 do CDKN2A, suportando o argumento que p16/Ink4a é preferencialmente transcrito. Algumas mutações frequentemente encontradas de forma recorrente são fundadoras e designadas pelos epónimos: ex: ''Scottish'' (p.Met53Ile) e ''Leiden'' (p.225243del19). São mais raras as mutações do exão 1b que codificam a proteína p14/Arf. Diferentes mutações foram encontradas em diferentes locais geográficos; mutações únicas fundadoras no gene CDKN2A predominaram na Suécia (p.R112-L113insR) e na Holanda (p.225-243del19); França, Espanha e Itália tiveram a mesma mutação mais frequente (p.G101W) e o mesmo sucedeu na Austrália e Reino Unido (p.M53I, c.IVS2-105A>G, p.R24P,

A história familiar é o mais importante factor preditivo da mutação no gene CDKN2A. A probabilidade de detectar mutação aumenta com o número de familiares afectados. Numa família com quatro membros afectados a prevalência de mutações em CDKN2A é de 70% na Europa mas apenas de 10% na Australia, onde a incidência de melanoma na população em geral é muito mais elevada.(35) Existe um estudo que calcula em 1.2% a prevalência de mutações em CDKN2A nos indivíduos com um único tumor.(36) Doentes com múltiplos tumores primários sem história familiar de melanoma têm o gene CDKN2A mutado em 8.3-15% dos casos, mas com história familiar a prevalência de mutações atinge os 47.8% dos casos.(37) Em famílias de alto risco de melanoma, a idade precoce do diagnóstico está associada a uma probabilidade maior de mutação CDKN2A.(38) A penetrância de mutações neste gene também varia com a localização geográfica: aos 50 anos, a penetrância atinge 13% na Europa, 50% nos Estados Unidos e 91% na Austrália e aos 80 anos atinge 58% na Europa, 76% nos Estados Unidos e mantém os 91% na Austrália.(39) Esta variação deve-se provavelmente à presença de genes modificadores (médio/baixo risco para melanoma) e/ou a factores ambientais como os diferente hábitos de exposição solar.

Tipos clínico-patológicos de melanomas observados Os portadores de mutação em CDKN2A têm probabilidade elevada de desenvolver melanoma, variável consoante a localização geográfica, maior número de tumores primitivos e em idade mais precoce da vida. Calcula-se que a idade média do diagnóstico de melanoma em indíviduos pertencentes a famílias de risco elevado seja de 36 anos, ao passo que no melanoma esporádico a média de idades ronda os 45 anos e este facto é observado em todas as localizações geográficas estudadas.(32) As mutações no gene CDKN2A pode ser nevogénica e os portadores podem ter nevos melanóciticos clinicamente atípicos, isto é, assimétricos, de bordos irregulares, de cor heterogénea e de dimensões superiores a 5mm; também podem ter maior número de nevos melanocíticos, sendo que o número de nevos e a sua atípia clínica são marcadores de risco para melanoma; também estão descritos portadores de mutação em CDKN2A sem nevos melanocíticos, clinicamente relevantes.(40) Os melanomas observados na população com mutação no gene CDKN2A não são diferentes dos que aparecevem na restante população de doentes. Os melanomas de extensão superficial e nodular são os mais frequentemente encontrados nesta população, o que é consistente com a idade mais jovem de diagnóstico. Alguns autores compararam a espessura do tumor, o nível de invasão de Clark, a presença de ulceração, regressão e de nevo melanocítico associado ao melanoma, tendo encontrado apenas diferenças no grau de invasão da pele, sendo que os portadores de mutação tinham tumores menos invasivos.(41) Outros autores encontraram tumores menos espessos no grupo de doentes portadores de mutação no gene CDKN2A.(42)

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e p.L32P). É interessante constatar que alguns trabalhos de autores da América Latina implicam igualmente mutações CDKN2A importadas da Europa, como o trabalho de GenoMEL no Uruguai, constatando presença de mutação p.G101W na sua população(33) e reconhecendo o carácter migrante da sua população. Já no Sul do Brasil, zona com maior incidência de melanoma e com ligações estreitas à Europa, a mutação mais prevalente é a p.A148T.(34)

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Outros tumores malignos Os portadores de mutação no gene CDKN2A têm risco aumentado para outras neoplasias malignas, das quais se salientam o pâncreas, o sistema nervoso central, mama, carcinoma oral, bem como melanoma ocular.(43) A neoplasia mais frequentemente associada na literatura é o carcinoma do pâncreas, havendo famílias com agregação de melanoma e cancro do pâncreas; nestas famílias a neoplasia maligna mais frequentemente encontrada varia, havendo famílias onde predomina o melanoma e outras onde predomina o carcinoma pancreático. A frequência da neoplasia do pâncreas em portadores de mutação em CDKN2A varia entre <11% a 60%, dependendo do tipo de mutação específica do gene. O risco mais elevado associa-se às mutações c.301G>T (p.G101W), c.225_243del19 (p.P75fs), c.337_338insGTC (p.R112_L113insR) e c.377T>A (p.V126D): Famílias com mutações

c.71G>C (p.R24P) e c.159G>C (p.M53I) têm

(44, 45)

risco inferior a 10%.

Nestas famílias com agregação de cancro do pâncreas, o único factor modificador do risco é o hábito de fumar. O tabaco aumenta o risco de carcinoma do pâncreas na população em geral, mas nos casos de famílias com risco aumentado para este tumor o cancro desenvolve-se 10 anos mais cedo nos fumadores do que no grupo de não fumadores.(46)

Indicações para testes genéticos para os genes de susceptibilidade aumentada para melanoma Os genes mais frequentemente testados nas famílias atingidas por melanoma ou nos doentes com múltiplos tumores primários são os genes CDKN2A e CDK4. É controversa a pesquisa destas mutações, dada a multiplicidade de factores genéticos e ambientais que contribuem para o melanoma, dada a prevalência baixa na população atingida pelo tumor e dada a sua variável penetrância, que se altera inclusivé com a latitude geográfica. Neste momento não é possível propôr qualquer tratamento a esta constatação da presença da mutação, oferencendo-se apenas a vigilância clínica. No entanto, dada a visibilidade na comunidade em geral de outras mutações com impacto no tratamento, como as mutações nos genes BRCA1 e 2 no cancro da mama, são múltiplos os doentes e familiares que questionam o médico procurando conhecer mais exactamente os seus factores de risco para melanoma. Cabe ao médico, seleccionar os casos onde os testes genéticos disponíveis terão mais impacto na génese do tumor e na modificação por parte do doente de outros factores de risco associados, caso o teste documente uma mutação, como a exposição solar. Na literatura existem normas para pedir testes genéticos. Há um modelo complexo para calcular a probabilidade de ser portador de mutação, MELPREDICT; descrito por Niendorf em 2006.(47) Neste modelo, a probabilidade p é dada por p= eL / 1+eL, sendo L = L = 1.99+(0.92 X número de familiares com tumores primários) + 0.74 X (número de tumores primários

CDKN2A e CDK4, tais como a idade precoce do diagnóstico, número de tumores primários e número de familiares afectados. É consensual que devem ser referenciados a clínicas de Risco Familiar os doentes com probabilidade elevada de mutação nos genes CDKN2A ou CDK4, tais como doentes com três ou mais melanomas primitivos, famílias com três ou mais membros afectados por melanoma ou famílias com agregação de melanoma e outras neoplasias malignas, particularmente carcinoma do pâncreas.(48) Estas regras foram adaptadas em determinadas populações europeias (França e Itália), que têm uma incidência menor de melanoma, considerando-se que são elegíveis para testes genéticos as famílias com pelo menos dois membros com melanoma, especialmente quando a idade do diagnóstico é precoce e há um ou mais doentes com múltiplos tumores primitivos.(49, 50) É crucial que os testes genéticos sejam feitos dentro do contexto adequado, numa clínica de Risco Familiar, e que se assegure o correcto esclarecimento das vantagens e inconvenientes deste teste. Deve ser assegurado o acompanhamento psicológico dos portadores de mutação, bem como a detecção precoce de melanoma e dos outros tumores do espectro dos diferentes síndromes. Igualmente é necessário o reforço de atitudes de fotoprotecção ou outras (evicção tabágica no caso de agregação com cancro do pâncreas) e o ensino do auto exame da pele. Em Portugal, existe legislação que regulamenta o pedido dos testes genéticos - Decreto Lei 12 /2005, de 26 de Janeiro, publicada em Diário da República - I série A, nº 18.

Vigilância do doente e portadores de mutação genética A vigilância clínica dos indivíduos portadores de mutação nos genes CDKN2A e CDK4 é idêntica à utilizada nos doentes com risco elevado para melanoma, isto é, indivíduos de fototipos baixos, com múltiplos nevos melanocíticos ou com nevos melanocíticos atípicos, que sofreram queimaduras solares, ou que têm história pessoal ou familiar de cancro cutâneo. A negatividade dos testes genéticos não deve afastar os portadores destes factores de risco do programa de vigilância e a positividade dos testes genéticos implica uma vigilância ainda mais apertada. A vigilância dermatológica nas famílias portadoras de mutação deve começar por volta dos 10 anos e incluir uma observação dermatológica completa, incluindo couro cabeludo, mucosa oral, genital e unhas.(51) A observação dermatológica deve incluir todos os familiares em 1º grau e eventualmente em 2º grau. A dermatoscopia é uma ferramenta valiosa no diagnóstico do melanoma em fase inicial e a dermatoscopia digital computorizada é muito útil na fotografia de corpo inteiro e na monitorização dos nevos melanocíticos. A periodicidade da observação dermatológica deve ser adequada ao fenotipo do doente; pacientes com múltiplos nevos melanocíticos podem necessitar de maior número de consultas anuais até que se comprove a estabilidade das lesões melanocíticas. O ensino dos cuidados de fotoprotecção e auto exame da pele, com regras práticas para a detecção do melanoma em fase inicial,

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adicionais na família) - (2.11 X In (idade)), sendo In idade um logaritmo da idade na data do diagnóstico. Esta fórmula pondera os principais factores predictivos das mutações nos genes

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é crítica para o doente e deve ser reforçada em todas as consultas. Os nevos melanocíticos podem modificar-se durante a puberdade ou gravidez, podendo ser necessária uma maior frequência de consultas durante estas épocas. As famílias com agregação de melanoma e carcinoma do pâncreas colocam problemas particulares; até este momento, não existem medidas de prevenção ou de diagnóstico precoce que melhorem a sobrevida dos doentes com cancro do pâncreas. Tem sido discutida na literatura a utilidade da ecografia endoscópica e da colangiopancreatografia no seguimento destes doentes, uma vez que a tomografia axial computorizada (TAC) e a ressonância magnética detectam apenas massas pancreáticas com 1-2cm.(52) Alguns autores advogam que um método de rastreio como a TAC de alta resolução ou a ressonância magnética ou a ecografia endoscópica deve ser iniciada aos 40-45 anos ou 10 anos mais cedo que a idade do familiar mais novo atingido por cancro do pâncreas; contudo, não existe de momento evidência que esta estratégia possa ser curativa no cancro do pâncreas.(53) No melanoma, ao contrário do carcinoma do pâncreas, existe evidência que a sensibilização dos portadores de mutação genética pode levar a um diagnóstico mais precoce e à cura do tumor.(54)

Consulta de Risco Familiar de Melanoma do Instituto Português de Oncologia de Fancisco Gentil de Lisboa e dados da sua População O Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil de Lisboa (IPOFG) tem a clínica de Risco Familiar em funcionamento há alguns anos. Nesta clínica são seguidos doentes e familiares com agregação de Risco Familiar de Cancro de Mama/Ovário, Cancro de Cólon e Recto e, mais recentemente, Risco Familiar de Melanoma. A clínica rege-se pela legislação em vigor - Decreto Lei 12 /2005 de 26 de Janeiro - e tem aprovação do Conselho de Ética, estando em processo de acreditação. Os doentes ou familiares são referenciados à consulta de Risco Familiar de Melanoma pelo seu médico assistente (dermatologista ou outro) e é colhida a sua história pessoal e familiar pela Enfermeira, que elabora o genograma. O médico da clínica propõe ou não a realização de testes genéticos em função da estratificação do risco e o doente tem que ser devidamente esclarecido à cerca da utilidade do teste na sua vida pessoal e familiar, bem como das suas consequências psicológicas e impacto na vigilância. Todos os doentes submetidos a testes genéticos assinam consentimento informado, que fica arquivado em processo próprio, de acordo com a legislação. No laboratório de biologia molecular da Grupo de Endócrinologia Molecular da Unidade de Investigação de Patobiologia Molecular (UIPM) os testes são executados e, posteriormente, o resultado é enviado para a clínica e comunicado ao doente. No caso de ser detectada uma mutação, é estabelecido um protocolo de vigilância e são pedidas autorizações para convocar familiares que potencialmente poderão ser portadores da mutação identificada, a fim de oferecer rastreio genético/programa de vigilância adequado. Aos não portadores de mutação deve igualmente ser oferecido um programa de vigilância, uma vez que o risco de melanoma não é exclusivamente genético e os testes actuais são ainda limitados.

e até agora foram efectuados 11 pedidos de diagnóstico genético. Ao laboratório de biologia molecular chegam vários tubos de sangue periférico colhido aos doentes ou familiares, a partir dos quais se separa o DNA presente nos linfócitos. Este DNA é utilizado para amplificar por PCR segmentos dos genes CDKN2A e CDK4 correspondentes às regiões exónicas (que codificam as proteínas p16/Ink4a, p14/Arf e cdk4) e intrónicas adjacentes. É amplificada também uma região intrónica mais afastada, de forma a identificar uma mutação recorrente no intrão 2 do gene CDKN2A (IVS2-105 A>G). Após a amplificação, os produtos de PCR são sujeitos a uma electroforese capilar que permite a identificação de mutações pontuais presentes em cada amostra. Para além da identificação de mutações pontuais são também pesquisadas alterações no número de cópias do gene CDKN2A. Até agora foram já identificadas três mutações patogénicas no gene CDKN2A: 1) p.Gly23Arg, uma mutação encontrada num familiar pertencente a uma família previamente identificada. Esta mutação provoca uma ligação menos eficiente da proteína p16 à proteína CDK4, inibe a fosforilação da proteína retinoblastoma e induz a paragem do ciclo celular na fase G1.(55) 2) 5UTR-34G>T, uma mutação frequentemente encontrada na população norte-americana, embora se pense que tenha tido origem no Reino Unido.(8) Esta mutação cria um novo local de iniciação da transcrição, o que origina uma proteína sem qualquer homologia com a proteína p.(16) 3) p.Gln50Arg, uma mutação encontrada num doente com múltiplos melanomas sem qualquer outro caso desta neoplasia na família. Esta mutação já tinha sido encontrada numa família na Austrália.(36) Foi também encontrada uma variante no gene CDKN2A (p.Ala148Thr) que não tem um efeito reconhecido na função da proteína p16.(57) Embora esta variante não se encontre associada a um maior risco de desenvolvimento de melanoma em algumas populações,(58) no sul do Brasil parece ter um papel de baixa penetrância na susceptibilidade para esta neoplasia.(59) Pretendemos abranger o maior número possível de portugueses pertencentes a famílias de melanoma familiar e/ou doentes com múltiplos melanomas, no sentido de verificar quais as mutações mais prevalentes em Portugal. Existe um projecto a decorrer na consulta de Risco Familiar da instituição para melhor caracterizar as mutações de cancro familiar/múltiplas neoplasias malignas através de whole

exome sequencing, ou seja, a sequênciação de todo o genoma destes doentes, na qual a consulta de Risco Familiar de Melanoma irá participar.

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Classificação, diagnóstico e estadiamento

Desde 2012 são seguidas na consulta de Risco Familiar 34 famílias com risco de melanoma

Classificação, diagnóstico e estadiamento

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Dermatol, 2011, 20: 890-3

Alberto Joaquim Vieira Mota 1. Introdução A dermatoscopia é uma técnica de imagem não invasiva que permite a visualização microscópica de estruturas cutâneas não acessíveis à vista desarmada, ao ampliar a imagem e ao reduzir os fenómenos de reflexão/refração da luz. Torna-se possível correlacionar as estruturas observadas com as alterações histopatológicas. No início do séc. XXI foram introduzidos no mercado aparelhos que utilizam a polarização cruzada que, entre outros aspetos, permite a visualização de estruturas sem a necessidade de usar um líquido de interface e, portanto, reduzir a pressão exercida sobre a pele, o que é útil para uma melhor definição do padrão de vascularização, por exemplo. Por outro lado, certas estruturas, como as cristalinas, só são possíveis de observar com luz polarizada. Embora o campo de aplicação da dermatoscopia se tenha alargado nos últimos anos, abarcando lesões capilares (tricoscopia), da prega ungueal (capilaroscopia), dermatoses inflamatórias (inflamoscopia) e infetoparasitárias (entomodermatoscopia), entre outras, a sua aplicação major e a mais estudada continua a ser a avaliação de lesões tumorais, pigmentadas ou não. Neste aspeto, a dermatoscopia aumentou a acuidade diagnóstica do melanoma maligno (MM) em 10-27%, reduzindo a proporção de MM/lesão benigna nas lesões cutâneas excisadas por biópsia em cerca de 100% (de 1/15 para 1/ 7), o que permite reduzir o número de cirurgias desnecessárias. Contudo, o nível de experiência do médico na utilização do método é um fator limitante para a obtenção de um diagnóstico correto. Para além de aumentar a segurança no diagnóstico, uma vez que assiste na diferenciação entre lesão melanocítica e não melanocítica e, entre lesão benigna e suspeita (algoritmo dermatoscópico, ver Fig. 1), os sistemas mais modernos de dermatoscopia digital permitem o registo e o seguimento de doentes portadores de múltiplas lesões melanocíticas, como é caso do nevo melanocítico atípico. Para o segundo passo da decisão, ilustrado na Fig. 1, têm sido desenvolvidos e utilizados diferentes métodos ou algoritmos simplificados, muitos dos quais se perfiguram como particularmente úteis para o inexperiente em dermatoscopia no rastreio do MM, nomeadamente o método de Menzies, as listas de verificação (de 3 e 7 pontos), a regra ABCD e o CASH, para mencionar os mais relevantes, cuja explanação exaustiva ultrapassa o âmbito desta publicação. Contudo, a análise do padrão é o método que, para além de ser mais expedito, oferece uma maior acuidade diagnóstica, em particular uma maior especificidade, muito embora requeira experiência do utilizador na observação e na interpretação das diferentes estruturas dermatoscópicas.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

DERMATOSCOPIA DO MELANOMA MALIGNO

Classificação, diagnóstico e estadiamento

As descrições seguintes baseiam-se neste método e pressupõem um conhecimento prévio do leitor em conceitos básicos de dermatoscopia.

2. Melanoma maligno de extensão superficial Como é sabido, o MM de extensão superficial (MMES) constitui a variante mais frequentemente diagnosticada, respondendo por cerca de 70% dos casos. Neste subtipo de tumor melanocítico, os melanócitos maligFig. 1 - Algoritmo dermatoscópico nos percorrem de uma forma descordenada linhas de invasão na epiderme (crescimento pagetoide) e radiais na junção dermoepidérmica, o que origina alterações que podem ser detetadas precocemente no exame dermatoscópico e que, no fundo, estão igualmente na base da conhecida regra clínica ABCDE. De uma forma global, a especificidade destas alterações (varia de 88-99%) é maior do que a sua sensibilidade 5 a 88%). Em seguida, explanam-se as alterações dermatoscópicas do MM. As que apresentam maior sensibilidade são os glóbulos e os pontos, a rede pigmentada e os vasos atípicos, bem como as áreas amorfas, castanho-claras, da periferia. Glóbulos e pontos atípicos (sensibilidade de 88%/especificidade de 97%) - habitualmente observados na periferia da lesão, representam a expansão de células malignas junto ao estrato córneo ou a nível suprabasal e manifestam diferentes dimensões e tons de castanho. Os pontos têm <0,1mm. Rede pigmentada atípica (77/89%) - é uma das alterações mais precoces do MMES e pode ser observada na periferia da lesão ou focalmente no seu interior. Representa a expansão de clones de melanócitos malignos nas cristas epidérmicas. A atipia resulta da presença de linhas com variação da espessura e da cor e interrupção abrupta na periferia. Vasos polimórficos (63/96%) - como expectável, o MM pode apresentar fenómenos de angiogénese que se expressam pela presença de vasos atípicos. A combinação de mais de um tipo de vasos é sugestiva, nomeadamente a presença simultânea de vasos punctiformes ares). e serpiginosos (denominados de lineares-irregula Áreas amorfas, castanho-claras da periferia (63/96%) - resultam da proliferação pagetoide de células malignas ao longo de cristas epidérmicas aplanadas. Estas áreas representam pelo menos 10% de toda a superfície da lesão, não se evidencia qualquer estrutura nas mesmas (i.e. são homogéneas), não são rodeadas por rede ou glóbulos e apresentam-se hipopigmentadas, ao contrário das manchas. Policromatismo (53/95%) - a presença de melanina a vários níveis da epiderme e da derme, bem como da vascularização atípica e dos fenómenos de regressão, resulta em vários tons de castanho, vermelho ou azul na mesma lesão, que podem chegar às 5-6 cores diferentes.

Estruturas de regressão (46/94%) - os fenómenos de regressão são relativamente comuns no MMES. São, também, muito importantes no diagnóstico do MMES amelanótico ou hipomelanótico, o que se apresenta sempre como um desafio diagnóstico. Os fenómenos mais precoces de regressão podem manifestar-se pela presença de pontos finos, cinza azulados (em aspeto de "polvilhado pela pimenta", do inglês peppering) em fundo branco e que representam a ação de melanófagos. Em fases mais avançadas, a regressão pode originar áreas despigmentadas de tipo "cicatricial". Um véu azul branco fosco sobre uma área plana da lesão pode igualmente sugerir regressão. Manchas irregulares (38/88%) - são áreas amorfas, mas hiperpigmentadas (de tipo "borrão" de tinta), obscurecendo a visualização de estruturas subjacentes. Representam a presença de pigmento melânico em toda a espessura da pele e além da forma irregular, possuem uma distribuição excêntrica. Devem ser distinguidas da lamela negra dos nevos melanocíticos. Estrias assimétricas (23/99%) - habitualmente de distribuição assimétrica, representam o crescimento radial de clones de células malignas. Podem ter extremidades bolbosas (pseudópodes) ou configuração em linhas paralelas. Rede inversa (22 /95%) - resulta da combinação de pequenas cristas epidérmicas despigmentadas com papilas dérmicas alargadas e preenchidas por células melanocíticas. Como o nome indica, ao contrário da rede pigmentada clássica, são os orifícios que se apresentam escuros e a malha clara. Estruturas cristalinas ou tipo crisá álidas (5/99%) - a sua presença sugere MM em crescimento vertical. Trata-se de linhas brilhantes em disposição ortogonal à luz polarizada e representam alterações da matriz conjuntiva. Áreas em vermelho leitoso ou róseas com mais de um tom de cor - de conformação assimétrica, representam uma das manifestações mais importantes no diagnóstico do MMES hipomelanótico/amelanótico.

3. Melanoma maligno acrolentiginoso O diagnóstico dermatoscópico do MM acrolentiginoso (MMAL) assenta, sobretudo, na observação do padrão de pigmentação que, na localização volar da pele, adquire um aspeto particular, resultante da presença de sulcos e de cristas dos dermatoglifos. Padrão paralelo às cristas - considerado o padrão de pigmentação mais relevante no diagnóstico precoce do MMAL, incluindo o in situ. Resulta da invasão das cristas superficiais dos dermatoglifos por clones de células malignas, o que corresponde, histologicamente, à envolvência das cristas epidérmicas intermédias. Pode ser simulado por lesões benignas como a hemorragia subcórnea, pigmentação étnica e da síndrome de Laugier-Hunziker. Padrão irregular difuso - observa-se em MMAL mais avançados, com pigmentação mais difusa, do tipo "borrão", com vários tons de castanho e apagamento da estrutura normal de pigmentação.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Véu azul e branco fosco (51/99%) - resulta da combinação da presença de melanina na derme mais profunda com hiperqueratose sobrejacente. Alguns estudos sugerem que é uma das manifestações com maior valor preditivo no diagnóstico do MMES hipomelanótico.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Padrão dentado - observa-se habitualmente na periferia de alguns MMAL e resulta da paragem abrupta da pigmentação, de uma forma serreada ou dentada. Padrão multicomponente - resulta da combinação de dois ou mais padrões de pigmentação e observa-se em MMAL avançados. Inclusivamente, é possível a presença de alterações que se observam no MMES, tais como o véu azul leitoso. Padrão filbrilar atípico - sempre que as fibrilhas apresentam espessamentos e colorações variadas são sinais a valorizar. Padrão fibrilar de localização palmar - mesmo que aparentemente benigno, qualquer padrão fibrilar nas palmas das mãos é considerado suspeito até prova em contrário, uma vez que, ao contrário do que acontece nas plantas dos pés, não existem forças de pressão tangencial nas mãos que justifiquem o aparecimento deste padrão. Diagnóstico por exclusão de padrão típico - na prática e na ausência dos padrões acima descritos, qualquer lesão pigmentada palmoplantar que não apresente um padrão exclusivamente benigno (paralelo aos sulcos, entrelaçado, fibrilar, entre outros), deve ser sequencialmente monitorada (se inferior a 7mm) ou biopsada. É de referir que muitos MMAL apresentam, focalmente, padrões benignos típicos.

4. Melanoma maligno nodular Representando cerca de 14% dos MM, o MM nodular (MMN) contrasta com o MMES, sobretudo pelo menor, ou mesmo ausente, componente de crescimento radial, maior espessura Breslow no momento do diagnóstico, devido a um precoce crescimento vertical, e por uma maior proporção de formas hipomelanóticas/amelanóticas, as quais dificultam o diagnóstico dermatoscópico. Por estas razões é frequente que o MMN pigmentado não manifeste alterações do tipo rede pigmentada atípica, estrias e áreas de regressão, mas sim o véu azul e branco fosco, áreas policromáticas, polimorfismo vascular, estruturas cristalinas (ver atrás, MMES) e, naturalmente, um padrão de pigmentação multicomponente. As alterações vasculares são particularmente úteis no diagnóstico do MMN hipomelanótico/amelanótico e a presença de vasos unciformes (em gancho), vasos tortuosos (em "sacarrolha") e de ulceração, são sinais localizadores importantes.

5. Lentigo maligno melanoma As características dermatoscópicas do lentigo maligno melanoma (LMM), a sua variante invasiva, são condicionadas, sobretudo, pela sua localização nas áreas de exposição solar crónica e pela idade mais avançada dos doentes, em contraste com outros subtipos de MM. De facto, o aplanamento da junção dermoepidérmica destas áreas e a presença de sinais de fotoenvelhecimento cutâneo, bem como de outras lesões actínicas, condicionam os critérios de diagnóstico dermatoscópico e o próprio diagnóstico diferencial. Em 2000, Schiffner et al. descreveram o modelo de progressão faseada do LMM com os respetivos critérios

Pigmentação assimétrica dos óstios foliculares - é um dos sinais mais precoces do LMM. Consiste na observação de um reforço assimétrico da coloração do contorno da abertura folicular, em forma de crescente. Em contraste com o lentigo solar, a sua coloração é mais escura, ou mesmo negra, do que a da área circundante. Representa a proliferação melanocítica assimétrica ao longo do canal folicular. Padrão anular-granuloso - padrão composto pelos dois componentes a seguir descritos, os quais podem surgir isolados no LMM. Em conjugação com a pigmentação assimétrica dos óstios foliculares, este padrão confere à lesão uma aparência de linhas isobares ou concêntricas. Pontos agregados à vollta dos óstios foliculares - podem ser castanhos ou cinza azulados, conferindo uma granulosidade, sobretudo à volta das aberturas foliculares. Resultam, respetivamente, da presença de agregados de melanócitos na junção dermoepidérmica, entre folículos, ou de melanófagos na derme. Linhas curtas ou poligonais à volta dos óstios foliculares - evoluem da coalescência dos pontos agregados e podem assumir uma conformação ziguezagueante (padrão em ziguezague). Estruturas romboidais - conformação poliédrica resultante do espessamento e da união das linhas curtas ou poligonais à volta dos óstios foliculares. Manchas com ou sem obliteração dos óstios foliculares - observam-se em LMM mais avançados (ver MMES). Diagnósttico por exclusão - as lesões pigmentadas da face que não apresentem as características dermatoscópicas descritas para o LMM ou para outras lesões pigmentadas (lentigo solar, queratose seborreica, carcinoma basocelular, entre outras) devem ser consideradas suspeitas até prova em contrário.

6. Melanoma maligno hipomelanótico ou amelanótico Em virtude do diagnóstico dermatoscópico do MM basear-se em grande medida na observação de padrões de estruturas pigmentadas, o diagnóstico do MM hipomelanótico ou amelanótico (MMHA) é um verdadeiro desafio. O MMHA engloba o MM amelanótico (raro, na sua ocorrência e muitas vezes nodular), isto é desprovido de qualquer pigmento, e o hipomelanótico, no qual se observa uma pigmentação escura em menos de 25% da sua área ou uma pigmentação clara em toda a sua extensão. Para não falhar um diagnóstico de MMHA deve-se atentar no seguinte: a) Avaliar lesões nodulares, induradas e de crescimento recente. Em complemento à regra ABCD, usada no MMES, há quem empregue a regra complementar EFG, representando E "elevação" (traduz o caráter nodular), F "firmeza" (lesão indurada, não evidenciando alteração estrutural quando se aplica movimentos laterais com o dermatoscópio, isto é o denominado wobble sign é negativo) e G "crescimento" (growth).

Classificação, diagnóstico e estadiamento

dermatoscópicos. Contudo, não é de excluir que nas áreas de exposição solar crónica o MM possa apresentar características acima descritas para o MMES.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

b) Deve ser distinguido do MM em regressão, o qual evidencia estruturas sugestivas do fenómeno (ver atrás, MMES). c) Como o padrão vascular constitui uma das mais relevantes pistas diagnósticas (ver adiante), é necessário usar meios que minimizem a pressão exercida sobre a pele. d) Valorizar e monitorar qualquer lesão que manifeste "características mínimas" à dermatoscopia. e) Em 2008, Menzies et al. definiram um modelo com 70% de sensibilidade e 56% de especificidade no diagnóstico do MMHA. Inclui os seguintes critérios: Exclusão - presença de mais de três pseudocistos de mília numa lesão sem critérios específicos de MM. Inclusão (qualquer um): 1. Pontos/glóbulos de dimensões ou de distribuição irregulares 2. Pontos cinza/azuis múltiplos 3. Despigmentação de conformação irregular (tipo cicatricial) 4. Véu azul e branco fosco 5. Mais de um tom de cor rósea (área vermelha leitosa) 6. Vasos de localização predominantemente central 7. Vasos punctiformes associados a vasos lineares-irregulares ou unciformes (ver texto para detalhes) Para além de não descurar a presença de alterações relacionadas com a presença, ainda que eventualmente residual, de estruturas pigmentadas, o modelo de Menzies et al. releva o padrão vascular do MMHA, muitas vezes polimórfico, isto é constituído por dois ou mais tipos de vasos e, ainda, a tonalidade rósea do fundo, muitas vezes designada por áreas de cor vermelha leitosa. Estas últimas podem observar-se igualmente no granuloma piogénico e no carcinoma basocelular. À medida que o MM avança em profundidade, os vasos sanguíneos tornam-se mais pleomórficos e mais irregulares na sua distribuição. Assim, podemos observar: Vasos punctiformes - surgem em MM finos (Breslow <0,5mm) e apresentam uma distribuição relativamente regular. São muito específicos de lesões melanocíticas, em particular de MM e do nevo de Spitz/Reed. Vasos unciformes (em gancho de cabelo) - começam a observar-se em MM de espessura intermédia (0,5-2mm), muitas vezes associados aos punctiformes, e dispondo de uma distribuição ainda relativamente regular. Ao contrário dos vasos unciformes das lesões queratinizadas, as do MM não são rodeadas por um halo níveo. Vasos lineares-irregulares - resultam do espessamento e da torção dos vasos unciformes, apresentando um aspeto serpiginoso e uma distribuição irregular. Por vezes, assumem uma conformação mais tortuosa, de tipo em sacarrolha. Os MM com mais de 2mm de espessura evidenciam este tipo de vascularização. Vasos ramificados - emergem em MM com mais de 3mm de espessura e resultam da contribuição da vascularização do plexo dérmico para o suprimento sanguíneo do tumor. Habitualmente não são tão arborizados e espessos como os do carcinoma basocelular.

É uma variante rara de MM, a qual, à semelhança do LMM é mais incidente nas áreas de exposição solar crónica e em idosos, manifestando-se muitas vezes como uma lesão hipopigmentada, de tipo cicatricial, indurada e em alguns casos associada a um lentigo maligno. Dada a sua raridade, as caraterísticas dermatoscópicas são pouco conhecidas, mas releva-se a presença de estruturas regressivas (ver atrás MMES), em particular as cicatriciais, as quais podem ser rodeadas por uma rede à semelhança do dermatofibroma, o padrão vascular polimórfico, que inclui vasos tortuosos (em "sacarrolha") e os critérios de LMM.

8. Melanoma maligno da unidade ungueal O MM da unidade ungueal é (MMUU) um tumor raro (0,7-3,5% dos MM) e mais incidente em pessoas de ascendência asiática e afroamericana. Contempla o MM que se origina na matriz ungueal e que se manifesta, sobretudo, como uma melanoníquia longitudinal, e o MM do leito ungueal que origina um tumor subungueal, habitualmente exofítico, pigmentado ou hipomelanótico/amelanótico (25-30% dos casos). No caso da melanoníquia longitudinal, a dermatoscopia pode ser útil no diagnóstico do MMUU ao ser capaz de detetar um sinal micro-Hutchinson (extensão radial e proximal do tumor à pele periungueal) imperceptível, portanto, à vista desarmada, alterações da arquitetura das linhas longitudinais (irregularidades na espessura, espaçamento, cor, paralelismo e uma menor definição dos seus limites laterais). Contudo, os aspetos clínicos são tão importantes quanto os dermatoscópicos na presunção de um MMLU, nomeadamente a idade do doente (o MMU pediátrico é excepcional, estando apenas descritos alguns casos em crianças asiáticas), caráter monodigital da melanoníquia (em especial se do polegar ou do hálux), uma maior largura proximal do que distal da banda, uma espessura da banda superior a 3mm e a presença de erosões ou de fissuras da placa ungueal. A observação de sinais caraterísticos de hemorragia subungueal não exclui MMUU, pois estão presentes em 5% destes tumores. No caso do MM do leito ungueal hipomelanótico/amelanótico, muitas vezes vegetante, a dermatoscopia pode tornar-se particularmente útil ao evidenciar alterações da pigmentação remanescente ou da vascularização, acima descritas para o MMN, as quais podem assistir no diagnóstico diferencial com outros tumores subungueais, como o granuloma piogénico.

9. Melanoma maligno das mucosas O exame dermatoscópico de lesões das mucosas oral, perianal e genital não é fácil e nem sempre permite uma adequada diferenciação entre lesões benignas e malignas. No entanto, a avaliação das estruturas pigmentadas, a sua distribuição e a cor da lesão é relevante para o diagnóstico de MM.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

7. Melanoma desmoplásico

Classificação, diagnóstico e estadiamento

As alterações com maior sensibilidade diagnóstica de MM das mucosas são o padrão multicomponente (i.e, a presença de dois ou mais padrões de pigmentação, nomeadamente do tipo arciforme ou anular, ictiosiforme, linear, punctiforme, globular ou homogéneo) e a deteção de áreas homogéneas com cor azul, cinza ou branca. Contudo, até 25% dos MM das mucosas podem manifestar apenas um dos padrões de pigmentação, pelo que a monitoração das lesões aparentemente benignas é importante.

10. Diagnóstico diferencial dermatoscópico Embora existam lesões benignas, pré-malignas e malignas que podem simular o MM, devido à presença incomum de algumas estruturas dermatoscópicas consideradas específicas de MM, neste caso não há grande impacto na orientação do doente, pois o exame histológico impõe-se como medida cautelar. O maior problema reside quando o MM mimetiza outras lesões cutâneas, sobretudo se aparentemente benignas. O nevo melanocítico atípico (designado como de Clark ou displástico), o de Spitz/Reed, o nevo azul, o nevo combinado (azul e melanocítico), o angioma, o granuloma piogénico e a queratose seborreica, são as lesões benignas que mais vezes podem ser mimetizadas pelo MM primário ou metastático. Para além da importância de se excluirem, quer o raro tumor de colisão (ocorrência no mesmo local de dois tumores de génese distinta), quer o MM a desenvolver-se no seio de um nevo melanocítico congénito com caraterísticas de queratose seborreica, naturalmente que a observação minuciosa à procura de alterações por vezes subtis, como o padrão vascular, a rede pigmentada atípica, as estruturas cristalinas, entre outras já anteriormente referidas, adquire particular relevância. No entanto, em caso de dúvida, qualquer destas lesões, com a exceção da queratose seborreica e do angioma típicos, devem ser sujeitas a exame histopatológico, sobretudo no adulto. O MM desmoplásico pode apresentar-se sob a forma de uma lesão similar ao dermatofibroma, com uma fina rede pigmentar periférica, mas a área central de tipo cicatricial é mais distintiva. As metástases cutâneas de MM podem manifestar-se como lesões melanocíticas atípicas, tipo nevo azul, angioma atípico (padrão lacunar atípico) ou como lesões hipopigmentadas/amelanóticas, neste útlimo caso produzindo padrões vasculares polimórficos, que incluem os vasos tortuosos (em "sacarrolha") e as estruturas cristalinas. O MM pode igualmente mimetizar outras lesões malignas, como o carcinoma basocelular, mas neste caso a orientação do doente é similar.

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

5. Jaimes N, Braun RP, Thomas L, Marghoob AA. Clinical and dermoscopic characteristics of amelanotic melanomas that are not of the nodular subtype. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2012;26(5):591-6.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

IMAGEM NO MELANOMA José Venâncio Os doentes diagnosticados com melanoma deverão ser submetidos a exames de imagem para correcto estadiamento. A frequência de detecção de metástases à distância é rara, aquando do diagnóstico inicial e principalmente nas situações em que o envolvimento ganglionar regional é apenas microscópico. A biopsia do gânglio sentinela é considerada gold standard do estadiamento regional nos doentes sem gânglios palpáveis, podendo a ecografia ser utilizada nessa avaliação inicial e de controlo evolutivo local. 30% dos doentes têm metástases aquando do diagnóstico e 50% virão a recidivar. É aceite que 20% das recidivas são locais, 50% atingem os gânglios regionais e 30% ocorrem em órgãos distantes. As metástases à distância alteram dramaticamente o prognóstico e a abordagem destes doentes. De acordo com a 7ª edição do TNM da AJCC (2009), nos Estádios I e II não há envolvimento ganglionar. As guidelines de Melanoma do NCCN aconselham a utilizar, nos estádios IB e II só a imagiologia (TAC, PET/CT ou RM), em função de sinais ou sintomas específicos. No estádio III e IV, em que há envolvimento ganglionar e metástases à distância, o estadiamento deve ser efectuado com a utilização de ecografia nos territórios de drenagem linfática regional e TAC do torax, abdómen e pélvis e/ou PET/CT e RM do crânio, na avaliação basal para pesquisa de disseminação regional e à distância e na avaliação de sinais e sintomas específicos. Nos doentes com Melanoma a TAC é o método mais utilizado no estadiamento basal e evolutivo. É um método fácil e rapidamente acessível, não é oneroso, tem elevada sensibilidade e especificidade, avaliando em simultâneo, com o mesmo protocolo múltiplos órgãos, demorando a sua realização apenas alguns minutos. As vias de disseminação conhecidas são a invasão directa, hematogénea e linfática. Os órgãos mais frequentemente atingidos são: - Gânglios linfáticos; - Pele e tecido celular subcutâneo - Fígado, baço, vesícula, pâncreas - Tórax : parênquima pulmonar, pleura - Sistema nervoso central (SNC) - Sistema gastro-Intestinal - Aparelho músculo-esquelético - Aparelho urinário Praticamente todos os órgãos podem ser atingidos por metastização de melanoma e em qualquer período ulterior. A ressonância magnética (RM), é muito útil na avaliação, por suspeita clinica ou não, de envolvimento do SNC e do melanoma da coroideia.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Fig. 1 - a), b), c) - RM crânio-encefálica, planos axiais flair, T1 e coronal após gadolíneo, demonstrando múltiplas lesões metastáticas hemorrágicas, em doente de 49 anos com melanoma do pavilhão auricular direito

Fig. 2 - a), b) - TAC do tórax, com 7 meses de intervalo. Homem de 61 anos , com melanoma do dorso e metástases pulmonares, a fazer Ipilimumab, com resposta de tipo C segundo os critérios de IRC, neste período de tempo

Fig. 3 - a), b) - TAC abdominal. Homem de 72 anos com melanoma do dorso e metástases hepáticas e esplénicas

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Surgiram novas armas terapêuticas para o melanoma avançado ou metastático, como o Ipilimumab ou o Vemurafenib, além da terapêutica clássica, como a Dacarbazina. O mecanismo de actuação do Ipilimumab ou do Vemurafenib fazem com que novos critérios de controlo tumoral devam ser respeitados. A avaliação da resposta tumoral aos novos fármacos que foram surgindo com aplicação em oncologia, evoluiu desde a caracterização da resposta por critérios dimensionais/morfológicos, como os critérios WHO (1979): mediam-se duas dimensões em diâmetros perpendiculares e somavam-se os produtos; critérios RECIST (2000): mediam-se a soma dos maiores diâmetros, considerando-se 10 lesões-alvo, 5 no máximo por órgão; nos critérios RECIST 1.1 (2009), mediam-se a soma dos maiores diâmetros, considerando-se 5 lesões-alvo, 2 no máximo por órgão e consideraram-se lesões-alvo as adenopatias com >1.5cm no menor eixo. Na avaliação da resposta aos novos fármacos biológicos têm de ser considerados outros critérios, pois os padrões de resposta podem divergir dos verificados com os agentes citotóxicos.

Fig. 4 - a), b) - TAC tórax. Homem com melanoma e metástases pulmonares

Por exemplo o Ipilimumab, cujo mecanismo de actuação aumenta a resposta imunitária do organismo ao tumor ao bloquear o CTLA-4, que é um antigénio citotóxico para os linfócitos T. Consideram-se 4 tipos de resposta (IRC- Immunerelated Response Criteria), associados a aumento da sobrevida: A- Redução de dimensões das lesões basais, sem novas lesões. B- Doença estável, sem alterações valorizáveis das lesões basais, que podem ou não ser seguidas por lenta e progressiva redução do volume tumoral C- Aumento inicial do volume tumoral (até 25%), seguido de resposta

Fig. 5 - TAC tórax. Homem com melanoma e metástases ganglionares na axila esquerda

D- Redução do volume tumoral, apesar de surgirem novas lesões A verificação da resposta à terapêutica deverá ser efectuada às 12 semanas, depois do início do tratamento. Para alguns doentes com doença estabilizada é necessário mais de 12 semanas para desenvolverem resposta imunitária anti-tumoral, podendo a resposta objectiva surgir entre as 16 e as 20 semanas. A maioria dos doentes não adquire toda a resposta imunitária tumoral no fim da fase de indução e a resposta completa tende a surgir após prolongada resposta parcial. Todos os intervenientes no manuseamento destes doentes devem estar

Os critérios de IRC podem ajudar na avaliação da imunoterapia, baseados nos critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS) (critérios OMS modificados), medição do volume tumoral e tomando em consideração todas as respostas tumorais, incluindo as novas lesões. A doença em progressão necessita de confirmação com avaliação após quatro semanas.

Fig. 6 - a), b) - TAC pélvica. Homem com melanoma e metástases ganglionares na região inguinal direita

Fig. 7 - a), b) - TAC pélvis. Homem de 51 anos com melanoma do dorso e metástases ganglionares, cutâneas e subcutâneas bilaterais, mais evidentes à direita em tratamento com Ipilimumab

Podem surgir efeitos secundários imunitários que são predictivos de melhor resposta clínica, como enterocolite, hipofisite, hepatite, dermatite, miopatia, pancreatite, nefrite, podendo surgir cólicas abdominais intensas, vómitos, diarreia, cefaleias, hipopituitarismo... Os fármacos considerados inibidores da transmissão de sinal, são por exemplo os inibidores do BRAF (vemurafenib, dabrafenib...), um mediador da via MAPK (mitogen-activated protein kinase), e do MEK (mitogen-activatedERK-[extracelular signal-regulated kinase], trametinib). O oncogene mutado até à data, mais frequentemente identificado (60-70%) no melanoma é o BRAF. Vários fármacos com esta actividade têm sido investigados. Podem ser utilizados no tratamento de doentes com melanoma irressecável ou avançado e com mutação do gene BRAF V600. Vários critérios se têm utilizado para a avaliação destes fármacos, nomeadamente os critérios Choi adaptados (utilizados inicialmente para avaliação da resposta terapêutica nos GIST, em que pela primeira vez se adoptaram outros critérios de avaliação).

Classificação, diagnóstico e estadiamento

avisados destas características e comportamentos, em relação com a terapêutica, pois considerar um aumento inicial tumoral e/ou o aparecimento de novas lesões como progressão da doença, corre o risco de terminar precocemente a imunoterapia.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Segundo Monika Uhrig: - Resposta parcial: A soma das densidades é <15% e/ou a soma dos diâmetros é <10%. - Doença em progressão: >10% da soma dos diâmetros; Densidades sem critérios de resposta parcial e/ou aparecimento de novas lesões. Sumário: O Estadiamento do Melanoma por Imagem é importante, crítico e indispensável para determinar o prognóstico e orientar a terapêutica. As diferentes modalidades de Imagem têm diferentes relevâncias, sendo habitualmente vantajoso associar diferentes métodos. Os critérios RECIST não são suficientes para avaliação da eficácia terapêutica dos novos fármacos biológicos, tendo de adaptar/inovar com características funcionais os clássicos critérios morfológicos.

9.02.2012 5.04.2012 31.05.2012 Fig. 8 - a), b), c),d), e), f) - TAC pélvis. Homem, 46 anos, melanoma em tratamento com Vemurafenib com metástases ósseas múltiplas que ossificaram e com nódulos subcutâneos, que tiveram comportamento diferente, uns reduziram as dimensões e outros aumentaram

6.07.2012 11.04.2013 Fig. 9 - a), b) - TAC tórax. Homem, 61 anos com melanoma, em tratamento com Vemurafenib, com metástase pleural/pulmonar direita, que se mantém nove meses depois do início do tratamento, mas menor

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Classificação, diagnóstico e estadiamento

BIBLIOGRAFIA

Classificação, diagnóstico e estadiamento

ANATOMIA PATOLÓGICA Joaninha Costa Rosa I. Melanoma maligno cutâneo - o relatório anatomopatológico O relatório anatomopatológico dos casos de melanoma maligno deve conter, além do diagnóstico, um conjunto de informações morfológicas, que constituem critérios histopatológicos de prognóstico e que permitem tomar decisões clínicas acerca da necessidade de haver atitudes terapêuticas ou de estadiamento subsequentes. Nessa medida, devem ser padronizados e conter informação explícita, relatada sem ambiguidades, preferencialmente disposta em tópicos claros (check-list). Podem incluir somente os elementos essenciais para a tomada de decisão clínica ou incluir, também, alguma informação adicional (opcional) sobre critérios morfológicos de prognóstico. As publicações do College of American Pathologists (CAP), bem como o manual de estadiamento do Cancer Staging Manual (AJCC) e os protocolos do National Comprehensive Cancer

Network (NCCN) são documentos de trabalho, com actualização periódica e bem fundamentada, que permitem a construção de relatórios sinópticos completos e claros. As lesões melanocíticas devem ser analisadas por patologistas com experiência nessa área. Nas lesões equívocas - proliferações melanocíticas atípicas, lesões melanocíticas de potencial maligno incerto, tumor de Spitz atípico, nevo azul celular atípico - deve ser consultado um especialista em Dermatopatologia e deve ser considerado o uso das técnicas de hibridação genómica comparada (CGH) ou de hibridação in situ (FISH). A descrição macroscópica de um espécime de melanoma cutâneo deve incluir o tipo de amostra (biópsia incisional, excisional, curetagem, punch biopsy), a localização da lesão, as dimensões, a simetria, as características do bordo da lesão e da sua pigmentação, a presença de ulceração e a referência à existência de satélites ou de outras lesões. No caso de se tratar de uma biópsia excisional deve referir-se se foram interessados tecidos moles subcutâneos e qual a sua espessura. As margens do espécime devem ser pintadas e o tumor deve ser processado na totalidade, em secções paralelas entre si e perpendiculares ao maior eixo do retalho cutâneo. Os espécimes com menos de 1cm de maior eixo devem ser seccionados longitudinalmente. Deve incluir-se também a descrição do número, tamanho e aparência dos gânglios linfáticos, quando estes foram recebidos conjuntamente. Nota: As lesões melanocíticas devem ser excisadas com 1 a 3mm de margem. O alargamento da excisão, imperativo no caso de melanoma, é feito a posteriori, juntamente com a pesquisa do gânglio sentinela, sempre que haja indicação para fazer esse procedimento. Não devem ser feitas curetagens ou biópsias parciais de lesões melanocíticas, salvo quando a sua localização anatómica ou dimensão o justifiquem (ex: lesão do pé, pavilhão auricular).

toda a espessura da lesão. A execução de curetagens só é aceitável quando o nível de suspeição clínica de melanoma for praticamente nulo. No diagnóstico histológico devem incluir-se, obrigatoriamente, informações referentes à espessura tumoral (Breslow), número de mitoses por mm2, presença ou ausência de ulceração, regressão, microssatelitose, invasão linfovascular, distância às margens, bem como estadiamento anatomopatológico do tumor e dos gânglios linfáticos (nos casos em que estes foram recebidos conjuntamente). Podem ainda ser relatados, o tipo histológico do tumor primário, a fase de crescimento, o nível de invasão, a presença ou ausência de invasão peri-neural e de infiltrado linfocitário intra-tumoral.

Relatório de um espécime de excisão de Melanoma cutâneo

Descrição macroscópica: Retalho cutâneo (forma) com __X__ cm, que interessou tecidos moles subjacentes com __ mm de espessura. Contém um (a) ______ (mácula/ pápula/ nódulo/ tumor), ulcerado/não ulcerado, simétrico/assimétrico, de bordos regulares/irregulares), com pigmentação ______ (difusa/focal/irregular), com ou sem nódulos satélites, que dista __ mm da margem mais próxima. Nos casos em que recebem também gânglio(s) sentinela, acrescenta-se: Receberam-se __ gângios linfáticos sentinela com dimensões entre __ mm e __ mm, sem alterações (ou descrever alterações). Nos casos em que se recebe a linfadenectomia, acrescenta-se : Peça operatória de linfadenectomia com __ cm de maior eixo, que contém __ gânglios linfáticos, o maior com __ mm, sem particularidades macroscópicas (ou descrever alterações).

Diagnóstic co histológico: - Melanoma maligno cutâneo - Tipo histológico: SOE, nodular, de extensão superficial, em lentigo maligno, acral lentiginoso, nevóide, desmoplásico, em nevo azul, em nevo congénito, melanoma de “tipo animal”, etc. - Espessura tumoral (Breslow): __ mm A espessura tumoral é medida pelo método de Breslow, utilizando uma ocular micrométrica, previamente aferida para cada microscópio em particular, com uma régua objecto. É medida desde a camada granulosa da epiderme suprajacente ao tumor até à porção mais profunda do mesmo, não sendo incluídos na medição eventuais nódulos satélites/invasões linfovasculares presentes. Nos tumores ulcerados a medição é feita a partir da base da úlcera. Os patamares que definem as subcategorias do estadiamento do tumor primário (pT) são 1; 2; e 4mm.

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Quando a biópsia excisional não é possível, deve ser feita uma biópsia incisional que interesse

Classificação, diagnóstico e estadiamento

- Número de mitoses/mm2: __ O número de mitoses é avaliado exclusivamente nas células melanocíticas malignas do componente invasivo do tumor. No caso dos tumores não ulcerados com menos de 1mm de espessura, o número de mitoses deve ser avaliado em cortes seriados (contidos em duas lâminas histológicas). Nos casos em que se duvida que se poderá estar numa área invasiva, o estudo imunohistoquímico com CK5 e S100 pode ajudar nesse discernimento. As mitoses devem ser contadas nas zonas de maior densidade, o que obriga à observação de todo o componente invasivo da lesão. É expresso em número de mitoses/mm2, bastando 1 mitose num dos vários mm2 avaliados, para que a resposta seja 1 mitose/mm2. Se não forem encontradas zonas de grande densidade, deve iniciar-se o processo de contagem num campo com uma mitose, seguindo-se a avaliação dos campos vizinhos até que se complete a área de 1mm2. Se não se encontrar nenhuma mitose deve responder-se “0 mitoses/mm2” e não “<1 mitose/mm2”. No caso da área invasiva ser inferior a 1mm2 relata-se o número de mitoses nessa área, podendo referir-se a sua diminuta dimensão. Nos melanomas de pequenas dimensões devem ser feitas duas lâminas com cortes seriados. A contagem do número de mitoses é particularmente importante nos melanomas com menos de 1mm de espessura porque a sua presença diferencia pT1a de pT1b, ou seja a indicação para fazer pesquisa de gânglio sentinela. - Ulceração: (presente/ ausente), com __ mm A presença de ulceração é um critério independente de prognóstico. A importância deste factor é mais relevante do que a espessura para os melanomas com mais de 1mm (Breslow). Só é considerada ulceração a presença de uma solução de continuidade que interesse toda a espessura da epiderme e que esteja associada a alterações da epiderme adjacente, (apagamento, estreitamento ou alterações hiperplásicas), e a alterações reactivas da derme (presença de fibrina e neutrófilos). Considera-se ulceração qualquer solução de continuidade com estas características independentemente da sua dimensão. É desejável, mas não obrigatório, que seja medido o seu maior eixo. Nos casos em que a ulceração pareça ser traumática esse facto deve ser referido, pois a sua presença não acarreta o mesmo significado biológico. - Regressão (presente/ausente) (extensão >75%) A regressão é definida pela substituição de células tumorais por células inflamatórias, associada à atenuação do contorno epidérmico, presença de telangiectasias na derme papilar, fibrose não laminar e melanófagos. O infiltrado linfocitário intra-tumoral é sinónimo de regressão precoce. A regressão completa é caracterizada pela presença de uma área sem tecido neoplásico na derme e na epiderme. Há, frequentemente atenuação do contorno epidérmico, a que se associa angiofibroplasia e acumulação de melanófagos. A regressão em fase intermédia é caracterizada pela presença de alguns linfócitos, pelo presença de um número variável de melanófagos, edema e telangiectasias. Ainda que o resultado da avaliação deste item (regressão) seja um pouco subjectivo, ele é importante nos casos de melanomas finos e nos espessos com regressão efectiva (completa) em mais de 75% da sua área.

Microssatélite é definido como um agregado neoplásico, com mais de 0,05mm, localizado na derme reticular, no panículo adiposo ou no interior de um vaso, sob a massa tumoral principal, mas separada dessa por, pelo menos, 0,3mm de tecido sem lesão (sem fibrose ou alterações inflamatórias). A presença dessas alterações levantaria a suspeita de que a regressão teria sido a causa da descontinuidade e não a invasão linfovascular. O significado de uma invasão linfovascular é o mesmo que um microssatélite, se a dimensão da mesma e a distância ao tumor forem respectivamente de 0,05 e 0,3mm; contudo, o pN da lesão (pN2c/pN3) só pode ser determinado depois da avaliação do status ganglionar. A metástase em trânsito é definida como uma metástase cutânea ou subcutânea a mais de 2cm do tumor, entre esse e a primeira zona de drenagem ganglionar. Tem o mesmo significado que a existência de satélites. - Invasão linfo-vascular: (presente/ausente) A invasão linfovascular não é incluída na medição da espessura do tumor (nos casos em que está subjacente ao mesmo). Pode ser considerada um microssatélite se cumprir os requisitos para o ser (vide microssatelitose). - Nível de invasão: (derme papilar/transição derme papilar/reticular/derme reticular/tecido adiposo/tecidos moles) Esta informação não é indispensável, porque o nível de Clark deixou de ser considerado um critério de estadiamento. A inclusão desta informação é, portanto, facultativa, só sendo indispensável nos casos pT1 não ulcerados em que, por qualquer motivo, não seja possível avaliar o número de mitoses. O atingimento da derme reticular ou da hipoderme definirá, nessas circunstâncias, o pT1b. - Fase de crescimento: (radial/vertical) Os melanomas nodulares estão, por definição em fase de crescimento vertical. Nos melanomas de extensão superficial, a fase de crescimento vertical é definida pela presença de mitoses no componente dérmico e/ou pela existência de um agregado neoplásico dérmico de dimensão igual ou superior a qualquer um dos agregados juncionais. - Invasão peri-ne eural: (presente/ausente) Esta informação é obrigatória nos casos dos melanomas desmoplásicos e neurotrópicos desmoplásicos, pois pode alterar a conduta terapêutica subsequente. - Infiltrado linfocitário intra-tumoral: (ausente/escasso/conspícuo) É considerado escasso quando se localiza na periferia do tumor e penetra focalmente entre as células tumorais da periferia ou pelo menos não penetra ao longo de toda a base tumoral. É conspícuo quando está notoriamente disperso no interior do tumor ou quando infiltra a periferia tumoral em toda a sua extensão. A presença deste item na check-list não é obrigatória, porque não condiciona nenhuma atitude de estadiamento ou de terapêutica adjuvante. - Distância às margens mais próximas: __ mm A distância às margens deve ser medida com a ocular micrométrica e deve levar à correcção

Classificação, diagnóstico e estadiamento

- Microssatelitose: (presente/ausente)

Classificação, diagnóstico e estadiamento

da informação macroscópica, no caso de essa ficar discrepante. Nos casos em que a margem tumoral é pouco precisa (melanoma de extensão superficial e acral lentiginoso) é aceitável que se responda com a medida aproximada dessa distância (“a cerca de”). Deve acrescentar-se a distância às margens do componente invasivo. - Pesquisa de mutação do BRAF (V600): (positiva/negativa) Sugere-se que a pesquisa de mutação do BRAF seja feita nos casos de melanoma maligno, cuja subcategoria de estadiamento seja pT>3b e nos casos metastizados. A pesquisa de mutação deve ser feita nas metástases, sempre que haja amostra do tecido das mesmas. Só há indicação clínica para a utilização de inibidores do BRAF nos casos em que há, e só nesses, mutação V600. - pTNM: De acordo com AJCC - Câncer Staging Manual (7ª edição) em vigor desde 2010. - Gânglios linfáticos (sentinela/linfadenectomia): Número de gânglios/número de metástases identificadas macroscopicamente/dimensão da metástase ou da maior metástase/ localização da metástase (subcapsular/medular)/presença ou ausência de extensão extranodal do tumor e de conglomerados ganglionares. Os gânglios linfáticos sentinela ou provenientes de uma peça de linfadenectomia devem ser processados na totalidade e seccionados em fatias de 2mm. Nas linfadenectomias os gânglios com menos de 5mm podem ser incluídos não seccionados. O estudo do gânglio sentinela deve sempre incluir estudo imunohistoquímico e cortes a vários níveis, o que aumenta significativamente a capacidade de detecção de metástases microscópicas. As subcategorias pN1-3 são definidas não só em função do número de gânglios linfáticos metastizados, mas também pela presença ou ausência de satélites/metástases em trânsito. Contribuem, também, para a definição das subcategorias a circunstância de as metástases serem clinicamente ocultas (micrometástases), clinicamente detectáveis ou de terem extensão extracapsular macroscopicamente evidente (macrometástases). O diagnóstico diferencial entre metástase ganglionar e nevo capsular deve basear-se na análise da localização do agregado e na morfologia das células. Na avaliação dos aspectos citológicos pode ser útil a comparação com a análise morfológica do tumor primário. As células tumorais isoladas são consideradas metástases ganglionares (pN>0). As metástases detectadas exclusivamente por imunohistoquímica, mesmo que não identificáveis na H&E, são consideradas metástases (pN>0) A maior dimensão da metástase bem como a profundidade de penetração no tecido ganglionar devem ser medidas com a ocular micrométrica. A percentagem da área ganglionar envolvida pelo tumor deve, também, ser relatada. A presença de invasão dos tecidos moles peri-nodais ou de conglomerados ganglionares deve ser sempre referida, explicitamente, como presente ou ausente. Nota: São critérios para a realização de pesquisa de gânglio sentinela a existência de um tumor primário com espessura maior ou igual a 1mm, a presença de ulceração ou um número

pode ser considerada a execução de biópsia do gânglio sentinela, em função da presença de factores de risco (ex: invasão linfo-vascular). Não deve ser feita avaliação intra-operatória, em cortes de congelação, de gânglio linfático sentinela de melanoma. Os casos puramente desmoplásicos (sem áreas epitelioides ou fusocelulares) não têm indicação para biópsia de gânglio sentinela. A utilização da citologia aspirativa por agulha fina é um método adequado para confirmar a presença de metástases, em doente com melanoma que tenha adenopatias loco-regionais. O protocolo (EORTC) utilizado no Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil (IPOLFG), desde 2010 inclui seis níveis: 1º nível: H&E; S100; reserva Desbaste de 50 micras 2º nível: H&E; S100; 1ª reserva, 2ª reserva; 3ª reserva; 4ª reserva Desbaste de 50 micras 3º nível : H&E; S100; reserva Desbaste de 50 micras 4º, 5º e 6º níveis: iguais ao 3º

II. Melanoma maligno extra-cutâneo Os melanomas malignos extra-cutâneos têm protocolos de resposta e de estadiamento que são específicos da sua localização anatómica. Ainda que a descrição destas especificidades esteja fora do âmbito deste capítulo sob pena de o tornar demasiado longo, sugere-se que para os mesmos sejam também utilizados modelos de relatório concisos, claros e estruturados em tópicos.

Bibliografia 1. Australian Cancer Network Melanoma Guidelines Revision Working Party. Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand. Cancer Council Australia and Australian Cancer Network, Sydney and New Zealand Guidelines Group, Wellington (2008). ISBN 978-09775060-7-1. 2. CAP protocol for the examination of specimens from patients with melanoma of the skin. Based on AJCC/UICC TNM, 7th edition. Protocol web posting date: June 2012. 3. Chakera AH, Hesse B, Burak Z, Ballinger JR, Britten A, Caracò C, Cochran AJ, Cook MG, Drzewiecki KT, Essner R, Even-Sapir E, Eggermont AM, Stopar TG, Ingvar C, Mihm MC Jr, McCarthy SW, Mozzillo N, Nieweg OE, Scolyer RA, Starz H, Thompson JF, Trifirò G, Viale G, Vidal-Sicart S, Uren R, Waddington W, Chiti A, Spatz A, Testori A. EANM-EORTC general recommendations for sentinel node diagnostics in melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2009; 36(10): 1713-42. 4. Cochran AJ, Bailly C, Cook M, Crotty K, McCarthy S, Mihm M, Mooi W, Sagebiel R. Recommendations for the reporting of tissues removed as part of the surgical treatment of cutaneous melanoma. The Association of Directors of Anatomic Pathology. Am J Surg Pathol; 1998 Dec; 110 (6): 719-722

Classificação, diagnóstico e estadiamento

de mitoses igual ou superior a 1 (>pT1b). No caso dos melanomas com espessura inferior a 1mm

Classificação, diagnóstico e estadiamento

5. Edge SB, Byrd DR, Carducci MA, Compton CA, eds. AJCC Cancer Staging Manual - 7ª edition. New York, NY: Springer, 2009. 6. Haydu LE, Holt PE, Karim RZ, Madronio CM, Thompson JF, Armstrong BK, Scolyer RA. Quality of histopathological reporting in melanoma and influence of use of a synoptic template. Histopathol 2010, 56, 768-774. 7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) - Melanoma. Web version 1.2014. 8. Primary cutaneous melanoma structured reporting protocol Feb 2010, 1st edition (version 1.0) ISBN 978-1-74187-456-3 (online version).

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Ricardo Vieira Introdução O exame clínico e a dermatoscopia são os métodos mais utilizados na avaliação diagnóstica das lesões cutâneas pigmentadas.(1) Apesar do advento de novos métodos (microscopia confocal, dermatoscopia digital multi-espetral e tomografia de coerência ótica(1)), o estabelecimento do diagnóstico de melanoma não prescinde da biopsia. O exame histopatológico, além de fornecer dados inestimáveis para o diagnóstico, revela-se crucial na determinação da espessura do tumor e de outras características com interesse prognóstico (ulceração, índice mitótico, regressão, infiltrado inflamatório, micro-satelitose, embolização angio-linfática, etc.).(2) Em função disso, a biopsia de uma lesão melanocítica suspeita deve ser realizada no intuito de obter não só um diagnóstico fundamentado, mas também um estadiamento correto, essencial para a decisão terapêutica. A escolha da técnica de biopsia faz-se entre três métodos principais: biopsia excisional, biopsia incisional com biótomo cutâneo (biopsia por punção ou punch) e biopsia tangencial (shaving).(3) A curetagem não foi sequer considerada, uma vez que resulta em amostras fragmentadas e superficiais que prejudicam a acuidade do diagnóstico histopatológico e não permitem a avaliação da espessura da neoplasia.(4) Apesar das considerações desenvolvidas ao longo deste capítulo, o tipo de biopsia não influencia a sobrevivência dos doentes com melanoma.(5)

Biopsia excisional Na biopsia excisional, a colheita de tecido para estudo histopatológico engloba a totalidade da lesão clinicamente evidente. Diversas normas de orientação clínica, como as do National

Cancer Comprehensive Network (NCCN) dos Estados Unidos da América(6) e as do National Health and Medical Research Council (NHMRC) da Austrália e Nova Zelândia(7) defendem a utilização preferencial deste tipo de biopsia nas lesões pigmentadas suspeitas. As razões desta recomendação são de duas ordens: (i) a biopsia incisional (tangencial ou por biótomo cutâneo) pode comprometer o diagnóstico de melanoma, (ii) a biopsia incisional pode comprometer a avaliação correta da espessura do tumor, levando a um subestadiamento com possível interferência na avaliação do prognóstico e na decisão terapêutica.

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Classificação, diagnóstico e estadiamento

TÉCNICAS DE BIOPSIA PARA O DIAGNÓSTICO DE MELANOMA

Classificação, diagnóstico e estadiamento

Adicionalmente, recomenda-se que a biopsia excisional seja realizada com uma margem clínica de 1 a 3mm, considerando que margens demasiado amplas podem influenciar o mapeamento linfático inerente à biopsia seletiva do gânglio sentinela. Pela mesma razão e pela possível interferência na avaliação histopatológica das margens das peças de re-excisão, o recurso a retalhos cutâneos após biopsias excisionais tem sido desaconselhado.(2, 8) A biopsia excisional é efetuada sob anestesia local com lidocaína a 1 ou 2%, com ou sem adrenalina. Aconselha-se o planeamento prévio de uma incisão de forma lenticular elítica (Fig. 1) com um Fig. 1 comprimento de aproximadamente três vezes a largura, podendo Planeamento de chegar a quatro vezes no couro cabeludo. Isto evita a formação de biopsia excisional "orelhas de cão" (dogears) nas extremidades da ferida suturada. Quando possível, a direção da excisão deve ser paralela às linhas de tensão mínima da pele ou situar-se na transição entre unidades cosméticas. Porém, particularmente nos membros, é aconselhável a realização de excisões paralelas aos principais trajetos linfáticos para reduzir a influência sobre o mapeamento linfático, caso a pesquisa de gânglio sentinela se venha a revelar necessária. À incisão, realizada com cabo de bisturi nº. 3 e lâmina nº. 15, segue-se a disseção da peça com tesoura. O plano da disseção varia de acordo com a região anatómica: habitualmente situa-se na hipoderme, mas, no couro cabeludo, pode coincidir vantajosamente com o tecido conjuntivo laxo, relativamente avascular, subjacente à gálea.

Biopsia incisional com biótomo cutâneo O biótomo cutâneo (punção ou punch) é utilizado na realização de biopsias incisionais de um modo simples e rápido. Trata-se de um instrumento munido de uma lâmina circular, capaz de excisar um fragmento cilíndrico de tecido que interessa a epiderme, a derme e uma porção de hipoderme. O tamanho do cilindro colhido depende do diâmetro da lâmina do biótomo (habitualmente 4 a 6mm). A colheita é precedida pela infiltração local de lidocaína e pela tração da pele perpendicularmente às linhas de tensão mínima. O defeito resultante pode cicatrizar por segunda intenção, ser aproximado com tiras de sutura cutânea adesiva ou com pontos de sutura, sendo estes últimos apenas preferíveis no caso de utilização de biótomos cutâneos com diâmetro superior a 4mm.(3) A este tipo de biopsia é atribuído um risco significativamente maior de erro no diagnóstico histopatológico (odds ratio de 16,6 em comparação com a biopsia excisional),(9) assim como de encontrar tumor residual na excisão alargada, resultando em subestadiamento.(10) Assim, a biopsia incisional por biótomo é reservada para situações em que a biopsia excisional não é geralmente exequível: (i) lesões de grandes dimensões, (ii) lesões em localizações anatómicas sujeitas a compromisso cosmético (face) e (iii) em áreas de modificação recente de um nevo melanocítico gigante.(4) Apesar das suas limitações, a biopsia incisional por biótomo não revelou qualquer impacto nos resultados da biopsia do gânglio sentinela, na recorrência tumoral ou na sobrevivência específica da doença.(10)

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A biopsia tangencial (shaving) é o modo mais rápido de obter tecido cutâneo para diagnóstico histopatológico. Consiste na infiltração muito superficial de anestésico local, de modo a criar uma pápula que eleva a área Fig. 2 - Biopsia tangencial da matriz ungueal afetada acima da superfície cutânea. Com o auxílio de uma lâmina de bisturi (nº. 11 ou nº. 15), de uma lâmina de barbear ou de uma lâmina curva de biopsia tangencial (Fig. 2) é, assim, excisado um disco de pele que contém a lesão cutânea. A resseção é tangencial, paralela à superfície, interessando a epiderme e a derme superficial. A hemostase pode ser obtida com recurso a um penso compressivo ou à aplicação tópica de solução de cloreto de alumínio a 20% ou de bastões de nitrato de prata (75% de nitrato de prata e 25% de nitrato de potássio). À semelhança da biopsia incisional, a biopsia tangencial acarreta um maior risco de erro no diagnóstico histopatológico. Além disso, não permite a avaliação da presença de melanoma invasivo subjacente à área excisada,(2) pelo que uma subestimativa da espessura do melanoma parece ocorrer em cerca de 13% dos doentes submetidos a este tipo de biopsia, de acordo com uma série da literatura.(11) Outros autores reportam a presença de tumor residual na peça de re-excisão em 22% dos doentes.(12) Todavia, o subestadiamento parece ocorrer numa menor proporção de casos (3%), tornando a biopsia tangencial um instrumento adequado para casos selecionados, particularmente quando o nível de suspeita clínica de melanoma é baixo.

Biopsia de lesões ungueais O diagnóstico diferencial da melanoniquia longitudinal inclui a hipermelanose, frequentemente de natureza étnica, e as proliferações melanocíticas (lentigo, nevo melanocítico e melanoma).(13) É comum o recurso à biopsia para estabelecer um diagnóstico definitivo. O método ideal para esse fim deve possibilitar um diagnóstico seguro e, simultaneamente, evitar uma distrofia ungueal permanente. Uma técnica que se aproxima destas duas premissas é a biopsia tangencial da matriz ungueal.(14) A técnica realiza-se sob bloqueio digital distal realizado com lidocaína ou ropivacaína sem adrenalina. A utilização de um garrote digital proximal (confecionado com um segmento de luva cirúrgica ou com um dreno de borracha) permite um campo operatório limpo durante todo o procedimento. São realizadas duas incisões oblíquas de cada lado da prega ungueal proximal (Fig. 2), permitindo a sua reflexão com o auxílio de um gancho de pele e a consequente exposição da matriz. A avulsão da placa ungueal é desnecessária, podendo ser substituída

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Classificação, diagnóstico e estadiamento

Biopsia tangencial (shaving)

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pela avulsão do segmento proximal da unha(14) ou pelo levantamento em bloco de toda a placa ungueal, segundo o método do alçapão (trap door),(15) conforme a figura 2. A inspeção da matriz permitirá identificar a lesão pigmentada, sendo esta excisada tangencialmente com um bisturi munido de lâmina nº. 15. Seguidamente, a placa ungueal e a prega ungueal proximal são devolvidas à sua posição anatómica e as incisões da prega ungueal proximal são suturadas (fio de poliamida ou polipropileno 5/0). A técnica condiciona um dano mínimo da matriz ungueal, resultando num excelente resultado cosmético.(13, 14) Alguns autores observaram que os fragmentos de tecido obtidos e as lesões pigmentadas excisadas tinham uma média de espessura de, respetivamente, 0,59mm e 0,08mm, pelo que parece tratar-se de um método adequado para o diagnóstico e determinação da espessura dos melanomas do aparelho ungueal.(13)

Biopsia guiada pela dermatoscopia Quando a biopsia excisional não é exequível, há que definir em que zona da lesão pigmentada se deve realizar uma biopsia incisional. Esta zona deve ser suficientemente representativa, permitindo um diagnóstico histopatológico seguro, e deve corresponder preferencialmente à área de maior espessura da lesão, de forma a evitar um subestadiamento. Na escolha do local de biopsia, a avaliação clínica das zonas de maior atipia, assim como de zonas papulosas ou nodulares, é imprescindível, mas a dermatoscopia parece trazer benefícios acrescidos.(16) A área mais atípica à observação dermatoscópica deve ser uma zona de eleição para a biopsia, fornecendo os melhores dados histopatológicos para um diagnóstico fundamentado, particularmente nos casos em que existe uma baixa suspeita clínica ou em lesões de grandes dimensões nas regiões acrais ou na face.(15) As áreas azul-acinzentadas e com padrões vasculares atípicos foram relacionadas com espessuras superiores a 1,0mm,(17) sendo sinais dermatoscópicos que podem igualmente guiar a localização da biopsia incisional numa lesão pigmentada suspeita. O recurso à dermatoscopia intra-operatória tem sido advogado na avaliação das lesões da matriz ungueal, com a descrição de padrões correlacionáveis com lesões benignas ou malignas: padrão cinzento regular (hipermelanose), padrão castanho regular (hiperplasia melanocítica benigna), padrão castanho regular com glóbulos e manchas (nevo melanocítico) e padrão irregular (melanoma).(18) Da mesma forma, a microscopia confocal intra-operatória parece ser extremamente fidedigna na avaliação de lesões de melanoniquia estriada, permitindo um diagnóstico extemporâneo de melanoma subungueal in situ ou minimamente invasivo, com consequente sanção terapêutica no mesmo tempo operatório.(19) Finalmente, a dermatoscopia ex vivo, que pode ser aplicada a tecidos fixados com achados comparáveis aos obtidos in vivo, revelou utilidade como guia da secção das peças de tecido,(20) quer a biopsia tenha sido incisional ou excisional.

Deteção genómica não invasiva Estão identificados mais de 300 genes com expressão diferenciada no melanoma. A análise da sua expressão permite distinguir melanomas de nevos melanocíticos e de outras lesões

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células do estrato córneo colhidas através da aposição de uma fita adesiva sobre a pele, possibilita a identificação da expressão de uma bateria de 17 genes e, deste modo, conduz a um diagnóstico não invasivo de melanoma com uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 88%. Como método de diagnóstico, não substitui a biopsia, uma vez que carece da capacidade de avaliar a espessura ou outras características prognósticas. No entanto, nos casos de baixa suspeita clínica, um resultado negativo poderia prescindir de um exame invasivo subsequente. É um método que ainda requer uma ampla validação clínica antes da disseminação do seu uso. Parece, no entanto, uma técnica promissora, quer pelo seu carácter não invasivo, quer por demonstrar uma fiabilidade substancialmente mais elevada do que os métodos visuais e óticos.

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pigmentadas benignas.(21) Assim, uma tecnologia recente, baseada na análise do RNA de

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18. Hirata SH, Yamada S, Enokihara MY, Di Chiacchio N, Almeida FA, Enokihara MN, et al. Patterns of nail matrix and bed of longitudinal melanonychia by intraoperative dermoscopy. J Am Acad Dermatol 2011; 65:297-303. 19. Debarbieux S, Hospod V, Depaepe L, Balme B, Poulalhon N, Thomas L. Perioperative confocal microscopy of the nail matrix in the management of in situ and minimally invasive subungual melanomas. Br J Dermatol 2012; 167: 828-836. 20. Scope A, Busam KJ, Malvehy J, Puig S, McClain SA, Braun RP, Marghoob AA. Ex vivo dermoscopy of melanocytic tumors: time for dermatopathologists to learn dermoscopy. Arch Dermatol 2007; 143: 1548-1552. 21. Wachsman W, Morhenn V, Palmer T, Walls L, Hata T, Zalla J, et al. Noninvasive genomic detection of melanoma. Br J Dermatol 2011; 164: 797-806.

Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

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ANGIOGÉNESE NO MELANOMA 1. Angiogénese tumoral Angiogénese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. Distingue-se da vasculogénese, por esta reflectir a formação de vasos durante o desenvolvimento embrionário, e por envolver a diferenciação de células endoteliais a partir de precursores endoteliais (angioblastos).(1, 2) Reconhecida há anos como uma das características intrínsecas do cancro (os cancer hallmarks, postulados por Hanahan e Weinberg(3)), a angiogénese é fundamental para o fornecimento de oxigénio, nutrientes, mas também para a manutenção da integridade e funcionalidade teciduais. Estudos mais recentes demonstraram inclusive que os vasos sanguíneos de diferentes tecidos desempenham um papel fundamental na recuperação tecidual após stress ou danos químicos/físicos.(4) Assim, a formação de novos vasos (angiogénese ou vasculogénese ou ambas) pode levar à "perda de identidade tecidual", gerando um ambiente mais permissivo à expansão de clones celulares malignos. Dada a sua importância para o crescimento tumoral e eventualmente para a disseminação de células tumorais para a formação de metástases, a angiogénese tem recebido atenção por parte de clínicos e de investigadores, tendo sido uma das áreas de investigação do cancro, a receber mais destaque nos últimos 15 anos. Os mecanismos moleculares que regulam a angiogénese, em contexto tumoral, são amplamente conhecidos. Em tumores sólidos, foi sugerido que uma expansão celular com mais que 1mm3 ou, caso a distância das células tumorais ao vaso sanguíneo mais próximo seja superior a 100μm, resulta no aparecimento de zonas de hipoxia, que activam um programa transcricional nas células tumorais (e outras), levando à produção de factores pró-angiogénicos. A perda de "equílibrio" entre factores pró- e anti-angiogénicos num tecido desencadeia o processo de angiogénese, ou angiogenic switch (postulado por Hanahan e Folkman(5)), levando assim, à expansão da vasculatura que apoia o tumor em crescimento. 1.1. Mecanismos moleculares na angiogénese: factores pró- e anti-angiogénicos Os principais factores pró-angiogénicos identificados num contexto tumoral são o Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), o Fibroblast Growth Factor (FGF) e o Transforming Growth Factor-β (TGF-β). O VEGF é produzido pela maioria das células tumorais, como consequência do aumento dos níveis de hipoxia tecidual (o VEGF é um gene directamente regulado por hipoxia, contendo no seu promotor um "elemento que responde à hipoxia", ou hypoxia response element).

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Angiogénese Tumoral

Germana Domingues, Sérgio Dias

Actua de um modo parácrino nas células endoteliais, através da ligação a Vascular

Endothelial Growth Factor Receptors (VEGFR 1, 2 e 3) que são receptores tirosina cinase. Esta ligação VEGF e os seus receptores provocam uma cascata de eventos moleculares, essenciais no desencadear da angiogénese.(6)

Angiogénese Tumoral

Os FGFs estimulam a proliferação e migração das células endoteliais, assim como a produção de enzimas que degradam a matriz extracelular, sendo assim elementos essenciais à remodelação dos vasos. O TGF-β foi originalmente caracterizado em fibroblastos, tendo sido associado a diferentes processos fisiológicos, como estimulação/inibição da proliferação celular, indução da diferenciação celular, regulação da produção da matriz extracelular e de inibidores de proteases e integrinas. Este papel na modelação da síntese de componentes da matriz extracelular e na estabilidade de contactos célula-célula faz com que o TGF-β tenha um papel importante na formação de novos vasos.(7) Para além de factores que actuam de um modo parácrino existem ainda muitas proteínas que requerem o contacto célula-célula ou célula-matriz para a promoção da angiogénese, nomeadamente as integrinas. As integrinas são receptores transmembranares que permitem a adesão célula-célula e/ou à matriz extracelular. As integrinas αvβ3 e αvβ5, por exemplo, permitem que as células endoteliais de novos vasos se liguem a proteínas da matriz no tumor, sendo assim moléculas essenciais para a expansão da nova vasculatura tumoral. Entre os factores anti-angiogénicos "endógenos" (isto é, resultantes da expansão tumoral num determinado tecido) mais importantes destacam-se a Trombospondina-1 (TSP-1), a endostatina e os inibidores teciduais das matriz-metaloproteinases (Tissue Inhibitors of

Metalloproteinases (TIMPs)). A TSP-1 inibe a proliferação e a migração das células endoteliais através da ligação ao seu receptor de membrana CD36, levando à activação da via FAS e à consequente activação de vias de apoptose. A endostatina é um fragmento C-terminal de 20KDa derivado da molécula de colagénio XVIII que tem um potente efeito anti-angiogénico. Foi a primeira molécula derivada da matriz extracelular com actividade anti-angiogénica, tendo sido descoberta por Judah Folkman em 1996 juntamente com a angiostatina.(8) Os TIMPs são, como o próprio nome indica, inibidores de metaloproteinases (MMPs). Exercem a sua função através da formação de complexos com as MMPs impedindo-as de exercer o seu papel na degradação da matriz extracelular, limitando assim a expansão da vasculatura. 1.2. Mecanismos moleculares na angiogénese: desestabilização vascular Para que os factores pró-angiogénicos possam desencadear o processo de angiogénese, é necessário desestabilizar os vasos pré-existentes. Os vasos sanguíneos são compostos por células endoteliais e por células que garantem a sua estabilidade, nomeadamente os pericitos e as células vasculares da musculatura lisa (Vascular Smooth Muscle Cells (vSMC)), presentes em vasos de maior calibre). Os pericitos encontram-se na membrana basal dos capilares, individualmente ou formando uma fina camada à volta das células endoteliais, fornecendo suporte mecânico. Os pericitos são menos abundantes em tumores do que em tecidos normais, devido à constante remodelação da rede vascular.(9)

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De forma sumária, activação da sinalização Ang-2 leva à destabilização de capilares pré-existentes, expondo receptores de factores pró-angiogénicos, tais como o VEGF, permitindo assim o despoletar do mecanismo de angiogénese. A figura 1 resume de forma esquemática os principais factores envolvidos na angiogénese tumoral. 1.3. Mecanismos celulares na angiogénese tumoral A sinalização mediada pelos factores, referidos anteriormente, resulta na formação de novos vasos sanguíneos. Há no entanto especificidades (mecanismos) celulares que foram demonstradas a nível celular e que vieram revelar particularidades dos vasos tumorais, o porquê do seu carácter "permeável" e "pouco eficiente". Os principais mecanismos celulares envolvidos na angiogénese tumoral são a "ramificação" (sprouting), a "adoção" (co-option), a "vasculogénese" e o "mimetismo vascular" (vascular mimicry). O sprouting consiste na ramificação de neo-vasos a partir de capilares pré-existentes, que envolve a activação de receptores nas células endoteliais, como resposta a factores pró-angiogénicos, tais como o VEGF. Esta activação endotelial resulta na produção de MMPs que degradam a membrana basal e permite a migração de células (as tip cells) da parede do vaso em direcção aos estímulos pró-angiogénicos. Justapostas às tip cells encontram-se as stalk cells que alongam e formam o lúmen do novo vaso pela fusão da ramificação com Fig. 1 - Esquema representativo dos factores pró- e antio vaso pré-existente. A sinaangiogénicos envolvidos na angiogénese. VEGF (Vascular lização do receptor Notch, Endothelial Growth Factor), PlGF (Placental Growth Factor), nomeadamente através da FGF (Fibroblast Growth Factor), TGF-β (Transforming Growth ligação ao ligando Delta Like 4 Factor-β), TIMPs (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases), (Dll4) tem uma importância MMPs (metaloproteinases), Ang1 (Angiopoietina-1), Ang2 crucial na determinação da (Angiopoietina-2) identidade tip ou stalk.(11)

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Angiogénese Tumoral

A interacção pericito-célula endotelial é mediada pelo sistema Angiopoietin (Ang)/Tyrosine Kinase Receptors Tie. A Ang-1 e Ang-2 são respectivamente agonista e antagonista dos receptores Tie. A sinalização Ang-1/Tie2 permite a interacção pericito-célula endotelial que leva à inibição da proliferação e aumento da estabilidade dos vasos recém-formados. Ang-2 é um antagonista deste processo, já que compete com Ang-1 pela ligação ao receptor Tie2, levando à redução da cobertura dos vasos por pericitos e destabilização da parede vascular, mesmo na presença de VEGF. Por esta razão Ang-2 é considerado uma molécula promotora de neo-angiogénese tumoral.(10)

Angiogénese Tumoral

Estudos recentes demonstraram inclusive que o bloqueio da via Dll4:Notch resulta numa vasculatura tumoral extremamente "permeável" e tortuosa.(12) Finalmente, no que diz respeito a vasculogénese, estudos do nosso grupo demonstraram que o eixo Dll4/Notch está também envolvido na comunicação entre precursores endoteliais derivados da medula óssea e células endoteliais dos vasos tumorais, contribuindo para a sua destabilização e consequentemente para a angiogénese tumoral.(13, 14)

2. Especificidades da angiogénese no melanoma Os casos de melanoma correspondem apenas a 10% dos casos de cancro da pele, no entanto são responsáveis por 90% das mortes causadas. A taxa de sobrevivência a cinco anos em casos avançados com metástases a longa distância é de 5 a 10%. Apesar da ressecção cirúrgica do tumor primário oferecer uma grande possibilidade de cura, as células de melanoma disseminam-se rapidamente, tanto por via hematogénea (sanguínea) como linfática, levando à formação de metástases. A sobrevivência dos doentes de melanoma depende da profundidade da invasão do tumor, segundo os critérios de Clark-Breslow.(15) Tal como outras neoplasias da pele, o melanoma envolve processos sequenciais de transformação das células, nos quais o nevus tem uma primeira fase de crescimento radial displásica, seguindo-se uma fase de crescimento vertical que requere a formação de novos vasos, facilitando a disseminação das células do tumor primário, como demonstra a figura 2. Este processo de rápida formação de novos vasos durante a fase de crescimento radial está associado à produção e sinalização por VEGF e a activação dos mecanismos de angiogénese.(16) Outra característica que distingue o melanoma de outros tipos de tumores é a formação de novos vasos, através de "mimetismo vascular" (vascular mimicry). Este mecanismo envolve a formação de novos vasos, através da "diferenciação" de células tumorais, que adquirem marcadores e morfologia vasculares e na produção de elementos de matriz extracelular específicos da membrana basal capilar,

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Fig. 2 - Diferentes fases do desenvolvimento de melanoma metastático. Numa primeira fase os melanócitos acumulam-se na membrana basal da epiderme, formando o nevus. Após alterações que levam à malignidade da lesão, o melanoma passa primeiro por uma fase de crescimento radial e posteriormente o crescimento vertical potencia a invasão dos vasos pelas células de melanoma

resultando numa rede de "neo-vasos" (canais) muitas vezes acelulares que irrigam eficientemente as lesões malignas.(17) Os mecanismos moleculares que regulam a angiogénese envolvendo "mimetismo vascular" são ainda pouco conhecidos, como é pouco conhecida a relevância deste tipo de vasos para a disseminação metastática de células de melanoma e o eventual envolvimento de células derivadas da medula óssea no processo.

Historicamente, foi Judah Folkman o primeiro a sugerir que abordagens terapêuticas dirigidas contra a angiogénese em tumores poderiam ser clinicamente relevantes. Estudos nas décadas subsequentes levaram ao desenvolvimento de terapias altamente específicas, tendo como alvos factores pró-angiogénicos e os seus receptores tirosina cinase, presentes nas células endoteliais.(18) Um dos alvos preferenciais para a terapia anti-angiogénica é precisamente o factor pró-angiogénico VEGF. O Bevacizumab é um anticorpo monoclonal recombinante anti-VEGF que bloqueia a ligação de todas as isoformas do VEGF aos seus receptores. O efeito terapêutico (expectável) deste anticorpo será a normalização dos neo-vasos tumorais, o que potenciaria a entrega mais eficaz da quimioterapia ao tumor. O Bevacizumab foi já utilizado sozinho ou em combinação com doses baixas de interferão alfa-2b num ensaio clínico de fase II em doentes de melanoma. Foi observada uma percentagem de resposta parcial de 60% dos doentes, o que resultava numa sobrevida global de 108,5 meses.(19) A terapia conjunta de Temozolomida (agente oral de alquilação) com o Bevacizumab demonstrou num ensaio de fase II, publicado em 2012, uma resposta parcial de 15%, que resultou no aumento de 9,6 meses na sobrevida global destes doentes.(20) Alguns anticorpos contra o domínio extracelular dos VEGFR, prevenindo assim a ligação do VEGF, estão também a ser testados. O Ramucirumab, um anticorpo monoclonal cujo alvo é o VEGFR2, despertou algum interesse como um potencial terapêutico, já que um ensaio de fase I mostrou uma resposta parcial em doentes com melanoma avançado, ao longo de 5 meses.(21) Também a proteína de fusão entre domínios extracelulares do VEGFR1 e VEGFR2, Aflibercept, mostrou ter uma maior afinidade do que os inibidores do VEGF. A sua eficácia está a ser demonstrada num ensaio de fase II em doentes com melanoma, cujos primeiros resultados foram publicados recentemente.(22) O Sunitinib é um inibidor de tirosina cinase, incluindo os receptores de VEGF, frequentemente utilizado para tratar casos de cancro do rim (altamente angiogénico e tendo a produção de VEGF, como mecanismo fundamental na carcinogénese deste tipo de tumores), mas mostrou, num ensaio de fase II, ter um efeito mais modesto no tratamento de doentes com melanoma metastático.(23) A tabela 1 sumariza alguns dos principais ensaios clínicos com anti-angiogénicos em combinação com outras terapias já estabelecidas no tratamento do melanoma, bem como os principais outputs clínicos, tais como resposta parcial, sobrevida global, entre outros.

Conclusões e perspectivas futuras A angiogénese é uma propriedade fundamental no desenvolvimento e progressão tumorais. Os fármacos desenvolvidos contra os diferentes factores que promovem a angiogénese têm

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Angiogénese Tumoral

2.1. Ensaios clínicos com anti-angiogénicos e terapias associadas

Angiogénese Tumoral

demonstrado resultados clínicos modestos, embora em certos tipos de tumores, e em alguns doentes com diferentes tumores, como é o caso do melanoma, funcionem de forma bastante significativa. O melanoma apresenta uma elevada resistência às opções terapêuticas existentes e não existe terapia a nível sistémico que tenha demonstrado um impacto na sobrevida dos doentes, nomeadamente num "setting" de doença metastática. Do ponto de vista da base celular e molecular de formação de neo-vasos no melanoma (discutidos anteriormente), não é claro em qualquer dos estudos (ensaios clínicos) publicados, que as terapias anti-angiogénicas ataquem de forma eficaz os vasos resultantes do processo de "mimetismo vascular", uma característica morfológica bastante específica deste tipo de tumor. Os ensaios clínicos que utilizaram anti-angiogénicos têm, no entanto, demonstrado efeitos clínicos interessantes e relevantes, podendo concluir-se que mais estudos (moleculares e clínicos) são necessários para permitir identificar os doentes com melanoma que mais poderiam beneficiar deste tipo de abordagem terapêutica. ARTIGO

ANO

Varker19 von Moos20 Spratlin21

Nº % RESPOSTA SOBREVIDA DOENTES PARCIAL GLOBAL (MESES)

TERAPIA

FASE

2007

Bevazimuab ± interferão α2b

108,5

2012

Temozolomida, bevacizumab

9,6

2010

Ramucirumab

Tarhini

2011

Aflibercept

16,3

Decoster23

2010

Sunitinib

8,3

6,5

Peguilado interferão α2b, sorafenib

3,6

9,6

Bevacizumab, everolimus

8.6

Fotemustina, bevacizumab

2011 Bevacizumab, interferão α2b em alta dose

Grignol24 25

Egberts

2011

Hainsworth26 2010 27

Del Vechio Vihinen28 Ott29

2010

20.5

2010 Bevacizumab, dacarbazina, interferão α2b

11.5

2010

Sorafenib

Tabela 1 - Ensaios clínicos com melhores resultados utilizando anti-angiogénicos no tratamento do melanoma. Tabela adaptada da referência

Bibliografia 1. Risau W, Mechanisms of angiogenesis, Nature 386, 1997, 671-674 2. Risau W, Vasculogenesis, Annual Review of Cell and Developmental Biology 11, 1997, 73-91 3. Hanahan D, The hallmarks of cancer, Cell 100 (1), 2000, 57-70 4. Ding BS, Endothelial-derived angiocrine signals induce and sustain regenerative lung alveolarization, Cell 147 (3), 2011, 539-553 5. Folkman J, Switch to the angiogenic phenotype during tumorigenesis. Princess Takamatsu Symp.22, 1991, 339-347 6. Carmeliet P, VEGF as a key mediator of angiogenesis in cancer, Oncology 69, 2005, 4-10 7. Pardali E, Signalling by members of the TGF-β family in vascular morphogenesis and disease, Trends Cell Biology 20, 2010, 556-567 8. O'Reilly MS, Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma, Cell 79 (2), 1994, 315-328 9. Gerhardt H., Endothelial-pericyte interactions in angiogenesis. Cell Tissue Research 314, 2003, 15-23 10. Cao Y, Systemic overexpression of angiopoietin-2 promotes tumor microvessel regression and inhibits angiogenesis and tumor growth. Cancer Research 67, 2007, 3835-3844

112

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113

AngiogĂŠnese Tumoral

14. Caiado F, Notch Pathway Modulation on Bone Marrow-Derived Vascular Precursor Cells Regulates Their Angiogenic and Wound Healing Potential, Plos One 11 Vol 3, 2008

Medicina Nuclear

MEDICINA NUCLEAR E MELANOMA MALIGNO Lucília Salgado Introdução A utilidade dos estudos de imagem nos doentes com melanoma maligno está relacionada com o estádio do tumor.(1) Sendo uma doença com alto poder de disseminação sistémica e com grande imprevisibilidade na sua disseminação, o contributo das técnicas de Medicina Nuclear é de grande importância. Os exames de Medicina Nuclear, nomeadamente a tomografia de emissão de positrões (PET) com 18F-FDG, têm características óptimas para o estadiamento e seguimento destes tumores, nomeadamente o facto de serem estudos funcionais de corpo inteiro. A visualização das lesões, com base no seu metabolismo glicolítico, permite uma precocidade de diagnóstico de cerca de seis meses, em relação a outros métodos, como a TC e a RM, que fazem a detecção das lesões, por critérios morfológicos. No entanto os métodos de Medicina Nuclear disponíveis para o estudo do melanoma maligno não se esgotam na PET. A linfocintigrafia com identificação do gânglio sentinela e a sua biópsia são os métodos de eleição, no estadiamento ganglionar, na fase inicial do diagnóstico das lesões. A identificação do primeiro gânglio da cadeia de drenagem linfática, que parte da zona do tumor primitivo e a sua análise histológica, após excisão selectiva, permite um estadiamento ganglionar fiável. O estado dos gânglios linfáticos regionais constitui o factor prognóstico mais importante em doentes com melanoma maligno em estádios precoces.(2) A imunocintigrafia com anticorpos anti-melanoma foi durante a década de 90, um método de grande valia no estadiamento do melanoma, sobretudo para lesões cutâneas e ganglionares. Actualmente esta metodologia foi ultrapassada pela utilização da PET, que tem melhor resolução, permitindo a detecção de lesões com dimensões muito inferiores (5-6mm, em vez dos 15-20mm detectados pela imunocintigrafia). No campo da terapêutica loco-regional, a perfusão regional hipertérmica de membros integra um método de monitorização de segurança da perfusão, realizado pela Medicina Nuclear.

Biópsia do gânglio sentinela A incidência de melanoma maligno subiu exponencialmente nos últimos anos. No entanto, apesar do maior número de casos, a mortalidade tem permanecido relativamente estável,

114

o que está muito provavelmente relacionado com as melhorias no diagnóstico e tratamento precoces. Um estadiamento primário fiável é assim, essencial para definir a estratégia terapêutica adequada.

Adaptando a experiência inicial de Cabanas et al. no carcinoma do pénis, ao melanoma maligno, Morton desenvolveu a técnica do mapeamento linfático pré-operatório.(3) Este mapeamento baseia-se na premissa de que a drenagem linfática, a partir de uma zona cutânea, se faz de forma ordenada para a bacia ganglionar regional, e que este é o caminho seguido pelas células metastáticas, quando iniciam a sua progressão pelo sistema linfático. Assim, o primeiro gânglio desta cadeia de drenagem, nomeado "gânglio sentinela", será o local mais provável de metastização, se ela já existir na altura do estadiamento primário.(4, 5) A BGS é um procedimento multidisciplinar, que requer uma estreita colaboração entre os médicos de Medicina Nuclear, cirurgiões e anatomo-patologistas. A linfocintigrafia não é o único método que permite a identificação do gânglio sentinela, mas é sem dúvida o mais fiável. O método implica a injecção intra-dérmica de uma pequena quantidade de radiofármaco coloidal, marcado com 99mTc, à volta da lesão primária ou da cicatriz da biópsia dessa lesão. Após a injecção, são adquiridas imagens seriadas do local de administração do radiofármaco e das zonas ganglionares associadas. Na grande maioria dos doentes é possível visualizar a via de drenagem, desde o local da lesão primária até ao gânglio sentinela, confirmando assim, tratar-se do primeiro gânglio desta cadeia de drenagem (Fig. 1).

Fig. 1 - A lesão primitiva localizava-se no segundo dedo da mão direita. Foram visualizadas várias vias de drenagem, que confluíram num único gânglio sentinela, na região axilar direita

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Medicina Nuclear

A biópsia do gânglio sentinela (BGS) foi introduzida em 1991 por Morton, como resposta à constatação de que, apenas 20% dos doentes com melanomas de espessura intermédia, têm metastização nos gânglios linfáticos regionais. O esvaziamento ganglionar das áreas regionais próximas à lesão não é isento de morbilidade cirúrgica, quer aguda, quer crónica (linfedema, lesão de nervos) e o benefício desta excisão alargada na sobrevida não foi reconhecido.

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A marcação do local do gânglio sentinela é feita na pele do doente, com caneta dermográfica, de forma a orientar o cirurgião, quanto ao local da incisão. Essa marcação é realizada com o doente posicionado na gama-câmara e é confirmada com uma sonda detectora de raios gama. Já no bloco, o cirurgião confirma o local assinalado, como sendo o de maior radioactividade, utilizando uma sonda detectora de raios gama. A incisão deve ser feita sobre esta zona. A sonda é depois usada para guiar o cirurgião até ao gânglio sentinela, que será excisado. A correcta identificação deste gânglio, no envio para o anatomo-patologista é muito importante, uma vez que é nele que será feita a avaliação de metastização, quer na hematoxilina-eosina, quer com os métodos de imunohistoquímica. Por vezes, identificam-se outros gânglios subsequentes ao gânglio sentinela na cadeia de drenagem e próximos deste. Estes gânglios denominam-se "satélites" e deverão ser igualmente excisados, correctamente identificados e processados pelo anatomo-patologista com o mesmo protocolo. Uma lesão primitiva pode ter mais do que um gânglio sentinela, bastando para tal que se individualizem várias vias de drenagem, que confluam em gânglios diferentes. Tal como referido anteriormente, o "sentinela" é o primeiro gânglio de uma via de drenagem que parte da zona da lesão. Este achado é bastante comum em melanomas que se localizam no dorso, preferencialmente em posição mediana, e que apresentam drenagem para as axilas ou, mais raramente, para as axilas e simultaneamente para as regiões inguinais. Se tal acontecer, a intervenção cirúrgica deve incluir todos os locais onde estão assinalados gânglios sentinela (Fig. 2). A biópsia selectiva do gânglio sentinela foi introduzida no estadiamento do melanoma maligno (MM) na revisão de 2001 do sistema de estadiamento do American Joint Committee on Cancer (AJCC). Este sistema de estadiamento da AJCC distingue entre estadiamento clínico e anatomo-patológico:

Fig. 2 - Neste doente com melanoma maligno do calcâneo direito foram identificados três gânglios sentinela: no dorso do pé, região popliteia e região inguinal homolaterais

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- Estadios I e II clínicos dizem respeito a doentes sem evidência de doença ganglionar ou metástases à distância, baseado na avaliação clínica e radiológica.

- O estadiamento anatomo-patológico é determinado pela informação microscópica do tumor primário e do status dos gânglios após linfadenectomia parcial ou total. Na última revisão, realizada em 2009, o índice mitótico foi adicionado aos factores, já anteriormente considerados: espessura do tumor e ulceração. O índice mitótico permite distinguir entre T1a e T1b (IM >1/mm2).

As indicações clínicas para a realização da biópsia do gânglio sentinela são as seguintes: MM com espessura <1mm: - <0,75mm - Não-Recomendado - O risco de metastização ganglionar é cerca de 1%; - 0,76 - 1mm - Realização sistemática preconizada por alguns autores, considerando que o risco de metastização ganglionar é cerca de 5%; outros grupos reservam o procedimento para casos com ulceração da lesão primária, em doentes jovens ou com alto índice mitótico. MM com espessura intermédia 1-4mm: Recomendado - O risco de metastização ganglionar pode ir até 30%. MM com espessura >4mm Recomendado - O risco de metastização ganglionar é de cerca de 40%. No entanto, as adenopatias podem não ser clinicamente detectadas. Estes doentes têm risco de metastização a distância. A biópsia do gânglio sentinela também está indicada nos casos em que a espessura do tumor primário não pode ser determinada com fiabilidade. Nos casos em que, no diagnóstico inicial, existam metástases ganglionares confirmadas histologicamente, não está indicada a realização desta técnica.

Tomografia de emissão de positrões (PET) A PET tem-se afirmado nos últimos anos como um método de imagem essencial em Oncologia. O radiofármaco mais frequentemente utilizado até agora é a 18F-Fluorodesoxiglucose (18F-FDG). Os tumores malignos com alta taxa metabólica usam a glucose como substrato numa proporção superior aos tecidos normais adjacentes. A 18F-FDG entra nas células malignas, mas não é totalmente metabolizada na via glicolítica, pelo que se acumula nessas células, permitindo a sua visualização. As anomalias metabólicas associadas aos processos neoplásicos precedem as alterações morfológicas, conferindo aos métodos funcionais, como a PET precocidade no diagnóstico, em relação aos métodos morfológicos como a TC ou a RM. Actualmente, os equipamentos de PET-TC fornecem informação metabólica e morfológica num mesmo exame. No MM, as indicações clínicas da PET são as seguintes:(7) 1) Detecção de metástases regionais e a distância, na altura do diagnóstico inicial; 2) Vigilância de doentes com alto risco para metástases a distância (avaliação prognóstica baseada na extensão loco-regional);

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Nesta nova classificação, a presença de uma única célula tumoral no gânglio sentinela é suficiente para classificar o doente em estadio III.(6)

3) Avaliação de doentes com achados suspeitos de metastização; 4) Re-estadiamento de doentes com doença metastizada conhecida, mas passível de terapêutica localizada;

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5) Avaliação de doentes com alto risco de recidiva sistémica, em que pode estar indicada terapêutica médica agressiva; 6) Avaliação de resposta a terapêutica (QT ou Imunoterapia) (Fig. 3). A PET tem baixa sensibilidade para a detecção de doença linfática microscópica. Assim, em doentes em estádios I e II AJCC, que têm um baixo risco de doença metastática, a PET tem pouca utilidade. A biópsia do gânglio sentinela continua a ser o método com melhor sensibilidade no estadiamento ganglionar linfático regional.(8, 9, 10) Alguns grupos advogam a utilização da PET no grupo de doentes em estádios I e II, após a biópsia do gânglio sentinela, em situações clínicas de maior risco: melanomas malignos do tronco e membros superiores, espessura >4mm, presença de ulceração e alto índice mitótico.(11) Nos doentes em estádios III e IV AJCC o risco de doença recorrente é muito alto.

Fig. 3 - Doente com melanoma maligno cutâneo da região escapular esquerda, diagnosticado em 2000. Recidiva ganglionar mesentérica superior em 2007. A doença sistémica manteve-se, apenas nesta localização abdominal, assistindo-se a um aumento progressivo das dimensões e metabolismo da lesão, sob quimioterapia, até ao falecimento do doente em 2009

Estima-se que cerca de 20% das primeiras recorrências ocorram localmente, 50%, ocorram nos gânglios linfáticos regionais e 30%, a distância. O estadiamento correcto é fundamental, de forma a determinar a utilidade de cirurgia ou radioterapia potencialmente curativas.

A PET-TC mostrou ter maior acuidade do que o exame físico e as modalidades de imagem convencionais (tais como TC, RM, Ecografia) para determinar a existência e extensão da doença metastática. Numa meta-análise publicada em 2012 por Xing et al., a PET foi o método com maior sensibilidade (87%) para a detecção de metástases a distância.(12) A especificidade foi igualmente alta (98%).

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As alterações no estadiamento após PET-TC variam entre 12 e 34%. O impacto da PET-TC na abordagem terapêutica dos doentes varia entre 8 e 61% e inclui abandono de cirurgias planeadas, alteração do planeamento cirúrgico e modificações na terapêutica sistémica.(13)

Um aspecto importante, quando se realiza PET-TC em doentes com melanoma maligno, é ter informação sobre as terapêuticas em curso, em especial a terapêutica com interferão. Dado que a administração deste fármaco é feita por via subcutânea ou intra-muscular, podem existir reacções inflamatórias no local da injecção, que ao determinarem captação local de 18 F-FDG, poderão ser falsamente interpretadas como doença. Também está descrito na literatura, em doentes sob interferão, o aparecimento de aumento difuso de captação de 18 F-FDG no baço, reacções poliadenopáticas ou reactividade da medula óssea. Estes fenómenos são transitórios, desaparecendo com a suspensão do tratamento e não devem ser interpretados como recorrência tumoral.(14) A PET-FDG é uma técnica diagnóstica muito eficaz na avaliação da resposta à terapêutica, seja ela quimioterapia ou imunoterapia. As alterações no metabolismo da glucose após o primeiro ou vários ciclos de terapêutica precedem, em meses, as alterações morfológicas que podem ser detectadas por TC ou RM. Este aspecto adquire ainda maior importância por alguns dos tratamentos actualmente utilizados não serem dirigidos à diminuição do volume tumoral, mas constituírem-se como terapêuticas metabólicas que visam diminuir a actividade da doença. Outros radiofármacos PET poderão nos próximos tempos, ser introduzidos na clínica, complementando o papel da 18F-FDG. Um grupo de investigadores da Universidade de Amesterdão estudou a resposta imunitária in vivo a um antigéneo específico, num grupo de doentes com melanoma maligno. Utilizaram para isso um marcador de proliferação celular, a 18F-Fluorotimidina. Concluíram que esta técnica metabólica poderá vir a ser uma ferramenta eficaz para estudar a cinética dos tratamentos imunológicos usados no contexto desta patologia.(15) Em conclusão, podemos dizer que a PET-FDG tem uma baixa rentabilidade diagnóstica em doentes em estádios I e II, estando o seu uso indicado nos doentes em estádios avançados ou de alto risco. É um método eficaz na avaliação da resposta à terapêutica, podendo ganhar ainda maior relevância no futuro, com a introdução de novos radiofármacos que estudam vias metabólicas diferentes, da via glicolítica. A biópsia do gânglio sentinela continua a ser o método com melhor sensibilidade no estadiamento ganglionar linfático regional.

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Medicina Nuclear

Uma das limitações da PET é a baixa sensibilidade para detectar metastização cerebral. Isto deve-se à alta captação de flurodesoxiglucose pelo córtex cerebral normal, que utiliza como substrato energético a glucose. O método indicado para avaliar o envolvimento cerebral é actualmente, a RM cranio-encefálica.

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METÁSTASES CEREBRAIS DE MELANOMA José M. Bravo Marques

No seu conjunto, as metástases cerebrais são o tumor maligno intracraniano mais frequente.(1) A incidência exata é desconhecida,(2) estimando-se por dados de autópsia que 25% dos doentes com cancro têm metástases cerebrais, sendo 25% a 30% assintomáticas.(1) A neoplasia do pulmão é a primeira causa de metástases cerebrais, a da mama é habitualmente apontada como a segunda e o melanoma a terceira,(1, 3) embora existam dados que o apontam como a segunda.(4) A incidência de metastização cerebral é elevada nos doentes com melanoma e descrita entre 49% a 73%, sendo a primeira manifestação da doença em 9% a 12% dos doentes e a causa de morte em 20 a 55%.(5, 6, 7) Embora existam exceções, as metástases cerebrais ocorrem tardiamente na história natural de uma neoplasia(4, 9) e no melanoma, a mediana de tempo desde o diagnóstico inicial da doença ao aparecimento de metástases cerebrais, é de 3,1 a 3,7 anos,(10) mas no momento do diagnóstico de um melanoma disseminado, 20% dos doentes têm metastização cerebral.(8, 11)

Aspetos clínicos As metástases cerebrais manifestam-se com os sintomas gerais das lesões intracranianas ocupando espaço, tais como cefaleias, alterações do comportamento e do estado de consciência e os sintomas e sinais de lesão focal do sistema nervoso central. Nos doentes com metástases cerebrais de qualquer etiologia, as convulsões são a manifestação inaugural da doença em 18%, podendo ainda 10% vir a tê-las ao longo evolução clínica.(12) Nas metástases cerebrais do melanoma 67% dos doentes têm convulsões inaugurais ou na evolução da doença e, pela incidência elevada, há quem defenda a prescrição profilática de antiepiléticos a doentes com melanoma e metástases cerebrais, sem história de convulsões.(13, 14) No melanoma as metástases cerebrais são frequentemente hemorrágicas. Num estudo recente, 54% dos doentes apresentavam metástases hemorrágicas nos exames de imagem.(14) Esta também pode ser uma causa de instalação súbita da sintomatologia neurológica em doentes com melanoma, além das convulsões. A maioria das metástases cerebrais estabelece-se por via hematogénea, localizando-se por isso nas áreas mais irrigadas do cérebro, com 80% nos hemisférios cerebrais e as restantes no cerebelo e tronco cerebral e nas zonas de maior lentificação circulatória, como sejam nas áreas de barragem entre os diferentes territórios

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Neurologia

Introdução

arteriais e na transição entre as substâncias branca e cinzenta.(15, 16) Do ponto de vista terapêutico este é um aspeto importante, porque a localização superficial das metástases as torna mais acessíveis à extirpação cirúrgica.(17)

Neurologia

Diagnóstico A ressonância nuclear magnética (RNM) e a tomografia axial computorizada (TAC) são os métodos de imagem mais utilizados no diagnóstico das metástases cerebrais, sendo a RNM superior à TAC, mesmo quando esta é feita com dose dupla de contraste.(18) Na RNM da maioria dos doentes, incluindo os que têm melanoma, a metastização cerebral é múltipla.(17, 19, 20) Em geral, na TAC as metástases de melanoma são espontaneamente hiperdensas, captam contraste moderadamente e podem ter sinais de hemorragia.(21) A RNM pode ter aspectos variáveis dependendo da presença de melanina ou de sangue nas metástases, podendo neste caso apresentar, consoante a hemorragia esteja em fase hiperaguda, aguda ou crónica, caraterísticas diferentes. Nas metástases de melanoma com melanina as lesões são hiperintensas em T1 e hipointensas em T2, nas amelanóticas são hipointensas em T1 e hiperintensas em T2.(20) Os exames de imagem podem não ser suficientes para o diagnóstico e sempre que existam dúvidas deverá ser realizada uma biopsia ou cirurgia de uma ou mais lesões. São justificações da necessidade de proceder ao diagnóstico histológico, entre outras, a inexistência de um diagnóstico prévio de cancro, ou quando este exista, uma remissão clínica prolongada da neoplasia, já conhecida e a ausência de lesões sistémicas, concomitantes com as lesões cerebrais. A presença de lesões no cérebro com aspeto tumoral e particularmente nos casos em que há apenas uma lesão visível, pode não corresponder a metastização.(1) Num estudo importante, 11% dos doentes com cancro conhecido, operados a uma lesão intracraniana única, tinham outras doenças e não metástase cerebral. Metade eram tumores primários do sistema nervoso central.(22)

Tratamento O tratamento de lesões intracranianas, assumidas como metástases cerebrais, não deve prosseguir sem um diagnóstico seguro. A planificação do tratamento dos doentes com metástases cerebrais de melanoma, tem de ser feita, caso a caso, e por uma equipa multidisciplinar, já que envolve soluções muito diferentes. Há a ter em conta o compromisso neurológico do doente, a presença e a extensão de metastização sistémica, a esperança de vida, a presença de mutações BRAF, o número, tamanho e a localização das lesões e a presença ou não de doença leptomeníngea associada.(1, 11, 17)

Radioterapia holocraniana A radioterapia holocraniana permite tratar o cérebro na totalidade e atingir todas as lesões eventualmente presentes, incluindo as micrometástases, não visíveis nos exames de imagem e responsáveis muitas vezes pela recidiva da metastização cerebral. A eficácia da radioterapia

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holocraniana está devidamente documentada nas histologias mais radiosensíveis, com 60% dos doentes com respostas completas ou parciais,(23) mas é reduzida no melanoma, onde a eficácia é inferior à de outras histologias, mesmo quando administrada, em conjunto com medicamentos, como a temozolomida, com o objetivo de melhorar a resposta.(24, 25, 26) Contudo, nas metástases cerebrais do melanoma a radioterapia holocraniana é importante na terapêutica da doença residual de pequenas dimensões, depois do tratamento com cirurgia ou radiocirurgia e como terapêutica paliativa em doentes com metastização sistémica extensa e com mau prognóstico.(25) Continua assim a ser um dos tratamentos mais utilizados para obter eficácia terapêutica, seja necessária a utilização de tratamentos locais direcionados, como a cirurgia ou a radiocirurgia.(10)

Cirurgia Para lá de ser a forma mais segura de confirmar o diagnóstico, a cirurgia é também uma forma de tratamento eficaz, porque pode remover na totalidade uma ou mais lesões intracranianas. Em doentes com neoplasias de diversas histologias e com uma única metástase cerebral, existem alguns estudos prospetivos e aleatorizados de cirurgia, seguida de radioterapia, que estudaram o benefício de adicionar a cirurgia à radioterapia.(22, 28, 29) Dois estudos mostraram um aumento significativo na sobrevivência dos doentes, submetidos a cirurgia, em comparação com aqueles que foram submetidos apenas a radioterapia.(22, 28) No entanto, num destes estudos a metastização sistémica da doença foi identificada, como um fator de relevo para a mortalidade precoce e nos doentes, com disseminação sistémica de doença extensa, não se verificou benefício significativo com a cirurgia.(28, 30) Noutro estudo, também comparativo entre cirurgia e radioterapia, com radioterapia holocraniana apenas, o número de doentes incluído com metastização sistémica extensa da doença foi elevado, não se tendo encontrado benefício significativo da realização de cirurgia, para lá de radioterapia.(29) A cirurgia também pode estar indicada no tratamento de doentes com várias metástases cerebrais, para a remoção de uma ou mais lesões com mais de 3cm de diâmetro e com efeito de massa e compromisso neurológico significativo associado.(17) Num estudo retrospetivo de cirurgia em metástases cerebrais múltiplas, a sobrevivência foi maior nos doentes que removeram cirurgicamente todas as metástases visíveis, mas não naqueles em que a remoção foi apenas parcial.(31) Estes estudos incluíram doentes com metástases de várias etiologias, sendo poucos os de melanoma, mas as suas conclusões também têm sido aplicadas aos doentes com melanoma. Em diversos estudos retrospetivos realizados em doentes com metástases cerebrais de melanoma, aumentou a sobrevivência dos doentes tratados com cirurgia.(10, 32, 33) Num desses estudos, num total de 686 doentes com metástases cerebrais de melanoma, tratados entre os anos de 1985 e 2000 com cirurgia e radioterapia holocraniana, ou cirurgia ou radioterapia holocraniana, ou apenas com cuidados paliativos, a mediana de sobrevivência foi respetivamente de 8,9, 8,7, 3,4 e 2,1 meses.(33)

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Neurologia

e importantes nas metástases cerebrais,(27) embora em muitas lesões de dimensões maiores,

Neurologia

Radiocirurgia A radiocirurgia, foi introduzida em 1951 por Leksell para o tratamento de lesões intracranianas.(34) Utiliza vários feixes colimados de radiação ionizante, produzida por um acelerador linear ou fontes de cobalto-60 que convergem na lesão alvo, atingindo aí valores de radiação elevados e reduzindo, no tecido cerebral circundante, os efeitos tóxicos do tratamento. Existem atualmente várias formas de a realizar.(24, 35, 36) A radiocirurgia permite tratar lesões situadas em zonas do cérebro difíceis de aceder com a cirurgia convencional, por exemplo na profundidade do encéfalo ou em áreas funcionais eloquentes, sendo possível tratar várias lesões na mesma sessão e podendo ser tratados doentes previamente irradiados.(24, 35, 40) Os resultados da radiocirurgia no tratamento das lesões intracranianas dependem de vários fatores, entre os quais, o número e as dimensões de cada lesão.(38) O diâmetro máximo de cada lesão, considerado adequado para a radiocirurgia é de 3cm, com uma eficácia de controlo que é de 78%, para as que têm menos de 2cm e de 50% nas superiores a 10cm.(36,37) Nas lesões de dimensões maiores e que necessitam de um tratamento local agressivo, a escolha terapêutica deverá recair sobre a cirurgia, podendo ser também utilizada a radioterapia estereotáxica fracionada.(25) A eficácia da radiocirurgia é grande para todas as histologias e a radioresistência do tumor não é um factor determinante do tratamento, embora existam diferenças na resposta dos tumores radioresistentes.(36, 39) Os benefícios da radiocirurgia no aumento da sobrevivência dos doentes e na sua evolução clínica, foram demonstrados num estudo multicêntrico aleatorizado e prospetivo conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) em doentes com uma a três metástases cerebrais de neoplasias de diversas histologias. Tem dois braços terapêuticos, um com radioterapia holocraniana apenas e outro com radioterapia holocraniana, associada à radiocirurgia. Os doentes foram estratificados consoante o número de metástases (1, 2 ou 3) e quanto à presença de metastização sistémica extracraniana. Nos doentes com uma única metástase cerebral a radiocirurgia adicionada à radioterapia holocraniana aumentou a mediana de sobrevivência de 4,6 para 6,5 meses (p=0,0393). Os doentes com carcinoma do pulmão, não de pequenas células, com mais de uma metástase cerebral, mas com <50 anos, ou pertencendo à classe I "Recursive Partitioning Analysis" (41) (<65 anos, índice de Karnofsky >70 e sem metastização sistémica) também beneficiaram com radioterapia holocraniana, seguida de radiocirurgia. No estudo, com a radiocirurgia, verificou-se, uma melhoria da capacidade de controlar as lesões intracranianas (82% contra 71%), da capacidade funcional dos doentes e a possibilidade de reduzir, mais rapidamente, a dependência dos corticosteroides.(42) Uma das complicações possíveis da radiocirurgia, é o aparecimento de radionecrose local, detetada mais frequentemente nos exames de imagem e muitas vezes não necessitando de qualquer tratamento, mas que em 4% a 10% dos doentes pode ser sintomática.(43, 44) O tratamento na maioria dos casos é farmacológico, com corticosteroides, havendo evidência recente da eficácia do bevacizumab no controlo desta situação.(45) Nalguns casos mais graves, poderá ser necessária a remoção cirúrgica da lesão de radionecrose.(46) A eficácia documentada, com a radiocirurgia no tratamento das metástases cerebrais, tem questionado a necessidade de juntar radioterapia holocraniana nos doentes tratados com

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radiocirurgia. Num estudo realizado em doentes com uma a quatro metástases cerebrais de diversas etiologias, prospetivo e aleatorizado, para comparação entre radiocirurgia isolada e radiocirurgia associada a radioterapia holocraniana, a diferença da mediana de sobrevivência, entre os dois braços, não foi significativa (P=0.42), embora o estudo não tivesse poder estatístico para mostrar diferenças na sobrevivência dos doentes, entre os dois braços.(47, 48) Os doentes que não fizeram radioterapia holocraniana tiveram uma taxa de recidiva das metástases intracranianas muito superior (76,4% contra 46,8%, P=0.001).

A maioria dos resultados obtidos com a radiocirurgia, dizem respeito a doentes com metástases cerebrais de diversas histologias, predominantemente pulmão e mama, sendo poucos os doentes com melanoma, incluídos nessas séries. Os estudos existentes no melanoma, são predominantemente retrospetivos e monoinstitucionais e apresentam uma taxa de controlo local com a radiocirurgia que ultrapassa os 85%(50, 51) e uma eficácia de controlo ao fim de 1 ano entre 52% e 75%.(43, 52, 38) Nos doentes com metástases cerebrais de melanoma, a realização de radioterapia holocraniana, para lá de radiocirurgia das lesões, também está associada a uma diminuição do reaparecimento de metástases no cérebro, embora sem diferenças, no que toca à sobrevivência global dos doentes.(38, 53, 54) Há um estudo a decorrer em doentes com melanoma e uma a três metástases cerebrais, prospetivo e aleatorizado, de comparação entre radiocirurgia ou cirurgia isoladas e radiocirurgia ou cirurgia com radioterapia holocraniana.(55) O tratamento com radioterapia holocraniana deve ter em conta a possibilidade do aparecimento de complicações neurológicas tardias, nomeadamente de deterioração cognitiva e por vezes alterações da marcha e incontinência urinária.(56, 57) Contudo, a presença de metástases no cérebro pode ser uma razão suficiente para o aparecimento de declínio cognitivo (58) e também está documentada uma melhoria neurocognitiva em doentes com metástases cerebrais, submetidos a radioterapia holocraniana.(59) Um possível mecanismo, responsável pelo aparecimento tardio das alterações cognitivas, associadas à radioterapia holocraniana, consiste na lesão dos hipocampos, estando um estudo em curso (RTOG 0933) de radioterapia holocraniana, poupando os hipocampos, em doentes com metástases cerebrais, de qualquer histologia, com o objetivo de avaliar os efeitos desta técnica na função neurocognitiva.(23, 24)

Quimioterapia A quimioterapia tem sido pouco utilizada no tratamento de metástases cerebrais. Uma das razões possíveis, é a incapacidade que a maioria dos medicamentos de quimioterapia tem de atravessar a barreira hemato-encefálica, permeável apenas a moléculas de pequenas

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Um estudo prospetivo e aleatorizado, em doentes com uma a três metástases cerebrais de diversas etiologias, comparando os resultados da radiocirurgia ou cirurgia, sem radioterapia holocraniana complementar, com os obtidos adicionando radioterapia holocraniana a um destes tratamentos, mostrou no grupo dos doentes tratados com radioterapia holocraniana, uma melhoria do controlo local e a distância, uma sobrevivência livre de progressão discretamente superior (4,6 contra 3,4 meses, P=0,02) e uma menor taxa de mortes de causa neurológica (44% contra 28%). No entanto, não detetou diferenças significativas entre os dois grupos na mediana de duração da independência funcional (9,5 meses contra 10 meses com radioterapia), ou da sobrevivência global (10,9 contra 10,7 meses com radioterapia).(49)

Neurologia

dimensões, embora a captação de contraste em TAC ou em RNM nas metástases cerebrais, indique que a barreira hemato-encefálica não está funcionante nas lesões captantes. Nalgumas neoplasias, como a da mama e do pulmão, tem sido descrito algum benefício da quimioterapia no tratamento das metástases cerebrais, quer com a administração sistémica convencional,(60, 61, 62) quer por via intraarterial.(63) No melanoma, a eficácia da quimioterapia nas metástases cerebrais é limitada.(10) A temozolomida tem taxas de resposta discretas(64) e, embora, num estudo inicial, tivesse sido relatada uma taxa de resposta elevada, quando combinada com a radioterapia holocraniana,(65) esta não se confirmou posteriormente.(66, 67) Com a fotemustina a taxa de resposta de 25%, descrita inicialmente, também não se confirmou, num estudo comparativo com a dacarbazina.(11, 68)

Imunoterapia Interleucina-2 Os efeitos adversos com este medicamento, nomeadamente a possibilidade de aumentar o edema circundante às metástases cerebrais e de poder provocar hemorragia nas metástases nos doentes trombocitopénicos,(69) tem excluído da sua utilização os doentes com metastização cerebral. Existem contudo alguns estudos retrospetivos que descreveram benefício.(69, 70, 71) A utilização de interleucina-2, em doentes com metástases cerebrais de melanoma, pode assim ser uma opção em doentes selecionados, com lesões cerebrais, de muito pequenas dimensões e que não careçam de tratamento com corticoides.(11) Ipilimumab É um anticorpo monoclonal, que bloqueia o antigénio 4 na superfície dos linfócitos T citotóxicos (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 ou CTLA-4), inibindo assim a sinalização negativa, decorrente da estimulação destes receptores e permitindo o ataque citotóxico das células tumorais.(72) A sua utilidade foi documentada, inicialmente em doentes com melanoma metastático, mas sem metastização cerebral ativa, levando à sua aprovação por várias entidades reguladoras, entre as quais nos EUA e Comissão Europeia.(73, 74) Verificou-se entretanto que também era eficaz em doentes com metastização cerebral ativa. Num estudo de fase II, em doentes com metastização cerebral, em que o objetivo principal foi determinar a percentagem de doentes com controlo da doença, ao fim de 12 semanas, definido como resposta completa, parcial ou doença estável, as taxas de resposta das metástases cerebrais tiveram valores concordantes com os obtidos nas metástases extraneurais. Neste ensaio, foram incluídos alguns doentes sob corticoterapia que tiveram piores resultados terapêuticos com o ipilimumab. Nos doentes sem corticoterapia ao fim de 12 semanas, o controlo das metástases foi de 24% para as cerebrais e de 27% para as extraneurais e nos doentes com corticoterapia foi de 10% para as cerebrais e de 5% para as extraneurais.(11, 75) Noutro estudo de fase II de combinação de fotemustina com ipilimumab em doentes com melanoma metastizado, dos 86 doentes incluídos a taxa de resposta global foi de 46,5% e em 20 dos doentes que também tinham metástases cerebrais a taxa de resposta foi de 50%.(76) Dabrafenib e vemurafenib O gene da proteínocinase BRAF encontra-se mutado em cerca de 50% dos doentes com melanoma, tendo como consequência uma hiperatividade da mutação BRAF que através da

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Conclusões O tratamento das metástases cerebrais de melanoma com radioterapia holocraniana e/ou com a quimioterapia clássica, tem tido resultados modestos. A cirurgia e a radiocirurgia, ambas terapêuticas agressivas das lesões intracranianas, implicam mais recursos, nem sempre fáceis de obter, mas até agora são as que têm mostrado maior eficácia. Em alguns doentes com melanoma, consoante as características do tumor, as novas terapêuticas biológicas, não só permitem oferecer a possibilidade de um tratamento individualizado, como também mostram atividade a nível das lesões intracranianas. No entanto, está ainda por esclarecer, qual a dimensão do impacto que poderão vir a ter no controlo e na evolução das metástases cerebrais dos doentes com melanoma.

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Neurologia

cascata de sinalização RAS-RAF aumenta a proliferação e a sobrevivência celulares.(77) As variantes BRAF mutadas mais frequentes são a V600E que corresponde a 70% a 90% das mutações e a V600K a 10% a 30%.(11) Os inibidores da treonina cinase, dabrafenib e vemurafenib, inibem a atividade do BRAF e estão aprovados no tratamento do melanoma metastizado. A sua eficácia nas metástases cerebrais do melanoma também se encontra documentada.(11) O dabrafenib mostrou atividade em doentes com metástases cerebrais de melanoma, com mutação V600E ou V600K, sem qualquer terapêutica prévia das metástases cerebrais, e em doentes com metástases cerebrais em recidiva,(78) tendo as taxas de resposta sido de 39% nos doentes, sem tratamento prévio das metástases cerebrais e de 31% nos que se encontravam em recidiva. Encontra-se a decorrer um estudo de fase II com vemurafenib em doentes com metástases cerebrais de melanoma, havendo casos com resposta a este medicamento.(11)

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortogrรกfico.

130

Vitor Farricha Introdução A abordagem cirúrgica com gânglios linfáticos clinicamente não envolvidos tem sido controversa ao longo dos tempos. Embora a maioria dos doentes com melanoma não apresentem doença ganglionar com expressão clínica no momento da observação médica, alguns, cujo tumor primário tenha grande espessura, ulceração ou elevado índice mitótico tem metastização indetectável nos gânglios regionais.(1) Alguns autores advogaram durante muito tempo para abordagem terapêutica destes doentes, excisão alargada do tumor primário com linfadenectomia electiva, ou seja linfadenectomia independente do status ganglionar do doente. Outros vieram mais tarde defender a linfadenectomia “on demand” ou seja terapêutica apenas em doentes com expressão clinica da metastização ganglionar.(2) Actualmente é defendida a biopsia de gânglio sentinela (BGS) ou se quisermos a dissecção electiva de gânglio linfático nos doentes sem expressão metastática clínica, seguida de linfadenectomia nos doentes que apresentem metastização desse mesmo gânglio, e a linfadenectomia quando essa metastização já apresenta expressão clínica. A linfadenectomia electiva baseava-se no conceito de que as mestástases ganglionares surgiam por passagem do tumor desde o local do tumor primário até aos gânglios linfáticos regionais. Quem defendia apenas a realização de linfadenectomia terapêutica advogava que a metastização ganglionar quando aparecia, era apenas um marcador de progressão da doença, havendo inclusive doentes com metastização a distância sem doença ganglionar.(3) Vários estudos prospectivos randomizados foram realizados comparando a linfadenectomia electiva à linfadenectomia terapêutica.(2) Dois estudos na década de 70 não mostraram vantagem na sobrevivência global nos doentes submetidos a linfadenectomia electiva, tendo sido a técnica abandonada nessa época.(3) Dois estudos realizados na década de 90 sugeriram uma tendência, embora estatisticamente insignificante, para o aumento da sobrevida quando os doentes eram operados numa fase precoce da sua metastização ganglionar, ainda antes de haver expressão clínica desta.

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Tratamento - Cirurgia

BIOPSIA DO GÂNGLIO SENTINELA EM DOENTES COM MELANOMA E ABORDAGEM CIRÚRGICA DAS METÁSTASES GANGLIONARES

No entanto e apesar de se ter obtido estes resultados, muitos doentes eram submetidos a linfadenectomia desnecessária. Tais procedimentos eram consumidores de tempo, apresentavam custos e estavam associados a uma taxa não desprezível de complicações.

Tratamento - Cirurgia

No início da década de 90 a técnica do mapeamento linfático e a BGS foram introduzidas para tentar resolver a polémica existente em relação a abordagem terapêutica dos doentes sem doença ganglionar clínica, permitindo detectar metastização microscópica ganglionar.(6) O mapeamento linfático baseia-se no conceito de que a drenagem linfática da pele até aos gânglios regionais se realiza de forma gradual e ordenada mimetizando a difusão do melanoma através do sistema linfático. Por conseguinte este mapeamento permitiría prever as vias de metastização desde a lesão primária até aos gânglios linfáticos regionais.(6) (Fig. 1) Morton et al. descreveram pela primeira vez os detalhes da técnica da BGS usando a injecção intradérmica de um corante vital azul (azul patente) em volta do local do tumor primário apresentando uma taxa de identificação de 82% nos 237 doentes estudados.(6)

Esta

taxa

identificação

foi

considerada bastante elevada na altura. Na sequência destes resultados vários autores realizaram linfadenectomia electiva após BGS, no mesmo tempo operatório. Foi avaliada na altura a taxa de falsos negativos da BGS, defenida como presença de doença microscópica em gânglios não sentinela quando o (GS) não apresentava doença. Estes estudos revelaram que 5,8% dos doentes apresentavam gânglio sentinela GS falsamente negativo.(10) Mais tarde Gershenwald et al. relataram que apenas 4,1% dos doentes com GS negativo desenvolviam

recidiva

ganglionar

áreas

previamente mapeadas, isto numa avaliação de

Fig. 1 - Drenagem linfática desde o tumor primario até aos gânglios linfáticos. Se o GS nao apresenta metástases os gânglios de segunda ordem também não as têm. Se o GS tem metástases, os gânglios de segunda ordem podem estar afectados

243 doentes por um período de três anos após BGS.(10) Esta baixa taxa de falsos negativos empolgou a prática da técnica, passando a linfadenectomia a ser realizada no presente apenas em doentes com doença clinicamente detectável na altura da observação ou quando a BGS revela metástases.

Avanços técnicos na biopsia do gânglio sentinela Embora a taxa de identificação do GS apenas com corante vital fosse elevada,(6) o uso da linfocintigrafia e da detecção intra operatória do gânglio com gamma sonda melhorou drasticamente a taxa de identificação do GS. Foram realizados estudos comparando a detecção do GS apenas com corante vital com as técnicas combinadas entre si (corante

132

vital + linfocintigrafia + uso intraoperatório de gamma sonda). Verificou-se um aumento significativo da taxa de identificação do GS ate 99% com a então designada técnica tripla,(11, 12) o que tem vindo a ser reconhecido como técnica padrão para a BGS. (Fig. 2)

15, 16, 17)

A BGS nos doentes com melanoma da cabeça e pescoço tem problemas particulares porque a drenagem linfática é mais complexa. Além disso os gânglios do pescoço são mais pequenos e, por vezes, localizados em zonas de difícil acesso, como por exemplo na glândula parotidea.(18, 19) Fig. 2 - A técnica do mapeamento linfático e a biopsia Por vezes também se torna difícil do gânglio sentinela (BGS). (A) Melanoma primário na detectar a via de drenagem parede torácica. (B) Linfocintigrafia mostra linfática, porque os gânglios estão acumulação de 99Tc coloidal na região axial esquerda muito próximos do local onde foi (seta). (C) Injecção de azul patente na periferia do injectado o composto radioactivo tumor primario. (D) Exploração do local do GS, (tecnécio) – fenómeno de Shine. identifição do gânglio corado com o azul patente. (E) Nestes doentes também não Identificação de micrometástases no gânglio sentinela é muitas vezes possível identificar a localização do GS a olho nu, pois a drenagem linfática complexa e o curto período que decorre entre a injecção do corante vital e o procedimento cirúrgico não permite visualizar os linfáticos corados.(19) Nestes doentes é descrita uma elevada taxa de não identificação do GS que chega a 44% nalgumas séries, assim como uma elevada taxa de morbilidade associada.(20, 21, 22) Esta elevada taxa de não identificação pode ser causada por obstrução nos canais linfáticos não permitindo assim um bom fluxo dos nanocloides radioactivos com tamanhos entre os 6 e os 12mm.(23) Apesar de vários autores relatarem uma elevada taxa de identificação do GS nos melanomas da cabeça e pescoço(24, 25, 26) a taxa de identificação padrão é geralmente mais baixa do que nas regiões axilar e inguinal. No estudo MSLT-1 (Morton et al.)(18) a taxa de identificação do GS na cabeça e pescoço foi claramente mais baixa (84,5%) do que na região inguinal (99,3%) ou na região axilar (96,6%). A BGS também pode ser realizada com injecção de verde de indocianina. A técnica mostrou ser igualmente eficaz, embora a maioria dos estudos realizados tenham envolvido maioritariamente doentes com GS inguinal ou axilar.(27, 28, 29) O verde de indocianina é um reagente de diagnóstico utilizado para medir o débito cardíaco, hepático ou para realizar angiografias da retina.

133

Tratamento - Cirurgia

Esta técnica combinada também permite ao cirurgião localizar gânglios em localização aberrante (denominados gânglios em trânsito) fora dos compartimentos ganglionares regionais habituais.(13, 14,

O seu pequeno tamanho (2,1mm) favorece a sua utilização no mapeamento linfático, mas obriga à utilização de uma câmara de infravermelhos no bloco operatório.(30, 31, 32)

Tratamento - Cirurgia

A biopsia do gânglio sentinela terá algum impacto na sobrevivência? Dizer que os doentes submetidos a celulectomia após confirmação da positividade do GS tem um prognóstico melhor que os doentes submetidos a linfadenectomia apenas após confirmação clínica da progressão da doença é controverso. Os resultados dos estudos retrospectivos que compararam estes dois tipos de abordagem são controversos. Vários estudos demostraram efectivamente benefício nos doentes submetidos previamente a BGS (ou seja doentes ainda com doença sub-clínica).(33, 34) Este benefício foi demonstrado principalmente em doentes com GS positivo e com melanomas com espessura variando entre 1 e 4mm.(35) No entanto, podemos encontrar trabalhos semelhantes que não mostram qualquer diferença na sobrevivência global entre os doentes submetidos a linfadenectomia após BGS e os doentes submetidos apenas a linfadenectomia on demand.(36, 37) A terceira análise interina do MLST-1, único estudo randomizado com resultados disponíveis, não conseguiu demonstrar vantagem na sobrevida a cinco anos para os doentes submetidos a BGS comparativamente com o grupo de observação apenas. Verificando-se apenas um aumento da sobrevivência livre de doença no grupo de doentes submetidos a BGS.(38) No entanto, quando analisados apenas os doentes com BGS positiva, estes mostraram uma melhoria na sobrevida a cinco anos de cerca de 20% quando comparados com os doentes submetidos apenas a linfadenectomia terapêutica (72,3% vs 52,4%, p=0,004). A recorrência ganglionar foi menor no grupo de doentes com BGS negativa (4%) quando comparados com os doentes com GS positivos (15,6%). A partir destes resultados os autores acrescentaram que a metastização ganglionar microscópica, iria, mais tarde ou mais cedo, expressar-se do ponto de vista clínico, pelo que a seu tratamento mais precoce poderia ter algum impacto na sobrevivência dos doentes. Este tipo de interpretação ainda não é consensual, pois deriva de uma análise de subgrupos após randomização,(39) podendo ainda acrescentar-se que não está demostrado que todas as micrometástases ganglionares não evoluem para doença ganglionar clínica. É possível que algumas micrometástases tenham um comportamento biológico indolente, não progredindo portanto para doença ganglionar. Apesar das dúvidas existentes, duas coisas são claras, a BGS permite fornecer informações sobre o status ganglionar do doente, permitindo predizer o prognóstico existente e, permitem definir a estratégia cirúrgica a seguir, mesmo nos doentes em que a doença não apresenta expressão clínica.

Dissecção ganglionar completa O papel do esvaziamento O valor terapêutico da celulectomia adequada no doente com melanoma e a selecção dos doentes a serem submetidos a esta técnica para alguns autores ainda pode ser questionável.

134

Sabemos que 16-20% dos doentes submetidos a BGS tem GS positivo e são por isso submetidos posteriormente a linfadenectomia.

Fig. 3 - Recomendações da American Joint Committee on Cancer (AJCC) - Doentes com células tumorais isoladas no GS devem ser classificados como N+ Linfadenectomia axilar A linfadenectomia axilar em doentes com melanoma é realizada para controlo local da doença e estadiamento.(43) O valor terapêutico continua incerto, embora, actualmente em casos seleccionados com a complementação com a radioterapia, se atinjam taxas bastante elevadas de controlo regional da doença. Os gânglios são divididos em três níveis. A extensão da linfadenectomia recomendada em doentes com melanoma vai até ao nível III, devido a grande variedade de padrões de

135

Tratamento - Cirurgia

No entanto, nos doentes com GS positivo, apenas 10-25% dos doentes apresentam doença em gânglios não sentinela.(40, 41, 42) Isto significa que ainda assim 80% dos doentes com GS positivo poderiam não ter sido submetidos a celulectomia. Por isso, vários autores classificam o GS com diversas variáveis de forma a tentar obter um indicador fiável do estado dos gânglios não sentinela.(43, 44) No entanto, ainda não estão claros quais serão esses parâmetros, nem quais serão as dimensões das metástases, de forma a ter esse indicador fiável. Tal se encontra ainda tão indefinido que nas guidelines actuais da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), a linfadenectomia está aconselhada, mesmo em doentes com células tumorais isoladas no gânglio sentinela. (Fig. 3)

drenagem no nível II e pelo alto potencial de recorrência da doença em doentes submetidos a esvaziamento de menores extensões.(44, 45)

Tratamento - Cirurgia

Varios autores recomendam uma dissecção mais extensa, ainda incluindo a almofada de gordura supra axilar, uma vez que 14% dos doentes apresentam metástases nessa área.(43, 46) No entanto, encontramos na literatura autores que questionam a extensão de linfadenectomia ao nível III em doentes com GS positivo, preconizando a realização desta extensão na técnica apenas quando são encontrados gânglios suspeitos.(47, 48, 49) Namm et al. aconselham apenas celulectomia dos níveis I e II, pois a taxa de recidiva regional é baixa, conseguindo-se também uma menor morbilidade operatória.(50) A taxa de recidiva local é na literatura de 4 a 19% com cerca de 30 meses de seguimento.( 51, 52, 53) Se olharmos para as complicações da linfadenectomia axilar, Wrightson et al. relataram uma taxa de complicações de 19,9% em doentes submetidos a esta técnica.(54, 55) A infecção da ferida ocorre em 14 a 21% dos doentes. O linfocelo ocorre em 19 a 36% dos doentes. A taxa de linfedema a longo prazo associada a técnica varia entre 1 e 12% de acordo com as séries.( 46, 47) Apesar destas elevadas taxas de complicações nunca nenhum estudo foi realizado comparando celulectomias com e sem abordagem do nível III.(46, 47, 55) Quanto à técnica a utilizar, ainda não foi evidenciada uma técnica cirúrgica óptima. Existem dois tipos de incisões habitualmente utilizadas: uma delas é transversa, estendendo-se do bordo do grande peitoral até à fonteira do grande dorsal, a outra estende-se ao longo do bordo do pequeno peitoral.(46, 58) Não se têm verificado variações na taxa de complicações associadas a via de abordagem. Alguns autores aconselham a poupar a fáscia do músculo grande dorsal para tentar reduzir o aparecimento de linfedema,(58) no entanto a incidência de linfedema a longo prazo nestes doentes não é muito diferente daqueles em que não é preservada essa fáscia. A linfadenectomia do nível III é classicamente acompanhada de transecção do músculo pequeno peitoral,(16, 46, 49) embora possa essa dissecção ser feita em mãos experientes procedendo apenas ao afastamento desse músculo. Durante o procedimento os nervos longo torácico e toracodorsal devem ser conservados, sendo alguns ramos intercostobraquiais frequentemente seccionados.(47, 48, 49) Com a preservação destes nervos as complicações funcionais do membro superior podem ser evitadas. Linfadenectomia inguinal Existe alguma polémica sobre se a linfadectomia inguinal deve ou pode ser realizada de forma isolada nos doentes com melanoma ou deve ser sempre associada de linfadenectomia ileo-obturadora. Em termos práticos a maioria dos centros que tratam grande volume de doentes com melanoma só aconselha celulectomia pélvica (ileo-obturadora) em doentes com suspeita clínica ou radiológica de doença.(48, 59, 60, 61) Nos doentes apenas com doença ganglionar inguinal a celulectomia pélvica não é recomendada, pois existe uma grande falta de evidência de vantagem na sobrevida global.(62, 63)

136

Apesar disso, alguns autores recomendam ainda a celulectomia ileo-inguinal simultânea, pois o atingimento dos gânglios pélvicos chega a ser de 27 a 52% nos doentes com doenca inguinal palpável.(61, 62, 63, 64, 65) Stobbe et al. relataram que a presença de gânglio de Cloquet tem uma sensibilidade limitada envolvidos de 69%.(64) Também foi demonstrado que o número de gânglios afectados na região inguinal não era um factor predictivo seguro do envolvimento pélvico, sendo a sensibilidade de 41% e valor predictivo negativo de 78%.(65) Quando a BGS é positiva e apenas mostrando micrometastização, o envolvimento dos gânglios pélvicos é bastante improvável.(66,

67)

Vários autores relataram 9 a 17% de

envolvimento pélvico em doentes com GS com metástases, embora não seja feita referência ao tipo de metastização no GS.(68, 69) Quanto à taxa de recidiva regional esta é bastante variável. Varia de 0 a 33,6% em doentes com doença ganglionar clinicamente detectada. As taxas mais baixas de recidiva regional foram claramente associadas a dissecções mais extensas. (48, 59, 60, 61, 62, 63) Em termos de complicações, no tratamento do melanoma são classicamente relatadas taxas de complicações que variam entre os 20 e os 77%, de acordo com as séries e os tipos de complicações relatadas. A necrose da pele e as deiscências da ferida operatória variam entre 7 e 55%. A infecção da ferida operatória entre 5 e 15%. O seroma/linfocelo entre 2 e 46%. O linfedema entre 5 e 64%.(74, 75, 76, 77) Curiosamente a dissecção pélvica associada não afectou a taxa de complicações imediatas e a longo prazo nos doentes com doença ganglionar.(78, 79, 80, 81) A ausência de um acréscimo nas complicações deve ser um factor a ter em conta para realizar a linfadenectomia pélvica quando esta se mostra necessária. Do ponto de vista técnico existem vários tipos de incisões descritas para a realização do esvaziamento ileo-inguinal, retalhos de pele, preservações ou não da veia safena interna, transposição do músculo costureiro, dissecção ileo-inguinal na continuidade com abertura do ligamento inguinal.(82) Quanto às incisões realizadas existem várias: em S, oblíquas, transversas.(47, 58, 74) A incisão em S aparentemente oferece uma exposição ideal. Sendo que a incisão transversal não mostrou aparentemente diferença significativa em relação àquela. Um retalho de pele espesso ao nível da fáscia de Scarpa pode reduzir a possibilidade de necrose da pele e a discência da sutura.(83) A preservação da veia safena interna e a transposição do músculo costureiro não tem qualquer tipo de impacto na incidência do linfedema.(74) Ao realizar um esvaziamento ileo-inguinal a técnica pode ser feita na continuidade com secção do ligamento inguinal ou através de uma segunda incisão paralela e acima do ligamento inguinal Embora a divisão do ligamento inguinal possa oferecer uma exposição ideal, a principal desvantagem é a fraqueza da parede abdominal que esta abordagem condiciona podendo levar a longo prazo ao aparecimento de uma hérnia na parede abdominal.(84, 85)

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para prever o envolvimento dos gânglios pélvicos (65%), sendo o risco de ter mais gânglios

Tratamento - Cirurgia

De forma a evitar complicações, as incisões evitando a prega inguinal são recomendadas. O linfocelo como foi dito é uma complicação frequente. Certos autores recomendam injecção de azul de isosulfano intraoperatório para detecção de fugas linfáticas durante o procedimento. Nestes casos a incidência de linfocelo foi claramente inferior, levando a uma remoção muito precoce do dreno aspirativo da loca cirúrgica.(86)

Fig. 4 - Esvaziamento ileo-inguinal: abordagem com duas incisões. (A) Linhas das incisões. A incisão inguinal é fusiforme para englobar a incisão da BGS prévia. (B) Campos operatórios durante a cirurgia. A incisão na parede abdominal é feita acima e paralelamente ao ligamento inguinal de forma a preservá-lo

Como se pode verificar existem muitas formas de abordagem cirúrgica e muitas técnicas acessórias na linfadenectomia ileo-inguinal, tornando-se desejável a realização de estudos prospectivos randomizados, de forma a melhorar os resultados e diminuir a taxa de complicações existentes, associadas a este procedimento.

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Tratamento - Cirurgia

MELANOMA MALIGNO Miguel Vilares O melanoma maligno é um tumor maligno da pele e mucosas, podendo aparecer também no globo ocular, Sistema Nervoso Central (SNC) e outros órgãos, para onde haja migração de melanócitos. A sua incidência tem vindo a aumentar, estando relacionada, maioritariamente, com a exposição solar. Aproximadamente 10-30% dos melanomas malignos, surge na cabeça e pescoço, variando a sua distribuição com os diferentes locais anatómicos. - face

47%

- pescoço

29%

- couro cabeludo

27%

- pavilhão auricular

- pirâmide nasal

Há vários factores importantes no desenvolvimento do melanoma maligno (MM), sendo o mais importante, a exposição solar cumulativa (com história de queimaduras sucessivas) e precoce, evidenciado pela maior taxa de incidência na população que vive perto do Equador. Outros factores de risco são a existência de lesões pré-malignas, tais como nevos congénitos gigantes (>20mm), cabelos e olhos claros, trabalhos sob a exposição solar, fototipos I e II e presença de efélides. Os factores genéticos também afectam a incidência da doença, estimando-se que em 5-12% da população com MM, existe história familiar; associaram-se quatro genes com a maior susceptibilidade para a doença: - inibidor da ciclina-dependente Kinase 4A(CDKN2A), também conhecida como p16 - ARF ou p14 - ciclina-dependente Kinase 4 (CDK4) - receptor de melanocortin 1 (MC1R). O p16 é um gene supressor tumoral, tendo mutações ou estando inactivo em 10-40% dos doentes com melanoma maligno A MC1R é um receptor transmembranar expresso nos melanócitos, que regula a produção de melanina após a irradiação UV ou estimulação hormonal. A xeroderma pigmentosum é uma doença autossómica recessiva hereditária, caracterizada pelos múltiplos carcinomas cutâneos, incluindo o melanoma maligno; existe uma reduzida ou ausência de capacidade de reparação do DNA fragilizado pela luz UV. Os antecedentes de neoplasias não melanocíticas, bem como doenças que cursam com imunossupressão, são considerados também, factores de risco, tais como os transplantados e os doentes com SIDA).

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Factores clínico-patológicos e prognóstico

- melanoma nodular, com crescimento predominantemente vertical; - melanoma de crescimento superficial (crescimento radial, lateral); - melanoma lêntigo maligno. Os dois últimos podem também desenvolver nódulos, durante a sua evolução. O melanoma lêntigo maligno surge, frequentemente, em peles expostas ao sol, de pessoas mais idosas. O melanoma desmoplásico e neurotrópico, representa <1% dos melanomas; não é pigmentado e revela-se, clinicamente, como uma lesão cicatricial que alarga paulatinamente. Os factores de prognóstico são : - espessura da lesão (classificação de Breslow) que, na ausência de metástases, é o factor prognóstico mais importante, tendo uma relação inversamente proporcional com a sobrevida dos doentes. Os melanomas com Breslow elevado, metastizam com maior frequência. - ulceração tumoral, tendo-se demonstrado haver uma associação independente com um pior prognóstico. - índice mitótico - anatomicamente, os melanomas do couro cabeludo têm pior prognóstico - metastização regional, que diminui significativamente a sobrevida aos 5 e 10 anos; esta sobrevida também é influenciada pelo número de nódulos positivos - metastização sistémica, para a pele, tecido subcutâneo, nódulos à distância e outros órgãos (pulmão, cérebro, fígado e osso), sendo a média de sobrevida de 2-6 meses e <10% a um ano. - idade; geralmente os doentes mais novos têm melhor prognóstico, uma vez que a idade avançada relaciona-se com a maior espessura e crescimentlo tumoral - sexo; existe uma maior incidência no sexo masculino, no couro cabeludo.

Diagnóstico O objectivo consiste em identificar o melanoma maligno no seu estádio inicial de desenvolvimento, quando ele é realmente curável. Geralmente, pequenos melanomas são assintomáticos, com bordos irregulares, nódulos sobre-elevados e pigmentados de negro, com sombras variáveis de castanho; também podem ser negros, azuis ou róseos. O melanoma maligno pode surgir “de novo”, numa pele sã, ou sobre uma lesão pré-existente, sendo os seguintes, os sinais de alarme: - aparecimento recente de um sinal de cor negra, com tendência para um aumento rápido do diâmetro e espessura

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Tratamento - Cirurgia

Os melanomas malignos da cabeça e pescoço podem ser classificados em três principais categorias histológicas :

- alteração de um nevo pré-existente, com aumento do diâmetro, reforço ou irregularidade da pigmentação, ardor ou prurido; a ulceração e a hemorragia são sinais tardios de mau prognóstico.

Tratamento - Cirurgia

A tão conhecida regra ABCDE é uma ajuda clínica importante no diagnóstico: A – assimetria B – bordos irregulares C – variação na coloração (heterogeneidade da cor) D – diâmetro >6mm, com crescimento rápido E – evolução recente, com aumento da espessura A dermatoscopia, com apoio fotográfico, permite avaliar as lesões com características de melanoma maligno e a variação das mesmas, facilitando a distinção entre os nevos típicos e os melanomas precoces. O exame histopatológico confirma-nos a presença do melanoma. Se a lesão for de grandes dimensões, deve optar-se pelo punch diagnóstico; caso contrário, far-se-á uma biopsia excisional, com 1 a 2mm de margem e com gordura subcutânea (para avaliar a espessura) e encerramento directo. A palpação dos nódulos linfáticos reveste-se de extrema importância, nomeadamente na região parotídea (que drena a face, o couro cabeludo anterior e o pavilhão auricular), região occipital e auricular posterior (couro cabeludo posterior) e cervical.

Estadiamento O estadiamento do MM é determinado pela espessura (classificação de Breslow), sendo essencial a biopsia e o exame histopatológico. Igualmente importantes, são o número de mitoses e a presença de ulceração. Nos tumores com espessura superior a 1mm, ulcerados ou com 1 mitose ou mais/mm2, deve considerar-se a técnica do gânglio sentinela, para um correcto estadiamento, definido como primeiro gânglio linfático identificado na linfocitografia, a drenar a área anatómica do tumor. Tumor primário T pTx – tumor primário não avaliável pT0 – sem evidência de tumor primário pTis – melanoma in situ T1 – tumor com espessura menor ou igual a 1mm a – sem ulceração e mitoses <1/mm2 b – com ulceração ou mitoses >1/mm2 T2 – tumor com espessura compreendida entre 1,01 e 2mm a – sem ulceração b – com ulceração

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T3 – tumor com espessura compreendida entre 2,01 e 4mm a – sem ulceração b – com ulceração T4 – tumor com espessura superior a 4mm

b – com ulceração Gânglios Linfáticos N Nx – gânglios linfáticos regionais não avaliáveis N0 – sem metástases ganglionares loco-regionais N1 – metástase num gânglio linfático a – micrometástase (diagnosticada após biopsia de gânglio sentinela ou depois da linfadenectomia) b – macrometástase (clinicamente detectadas depois de confirmadas na linfadenectomia ou as que têm extensão extra-capsular) N2 – metástases em 2-3 gânglios linfáticos a – micrometástases b- macrometástases c – metástases em trânsito/satelitose sem metástases ganglionares N3 – metástases em quatro ou mais gânglios; conglomerado ganglionar; combinação de metástases em trânsito/satélites com metástases ganglionares Metástases à distância M Mx – avaliação de metástases à distância não executada M0 – sem metástases à distância M1a – metástases à distância na pele, tecido celular subcutâneo ou ganglionares não loco-regionais, com LDH normal M1b – metástases pulmonares com LDH normal M1c – metástases noutros órgãos viscerais; qualquer metástase à distância com elevação da LDH

Estádios 0–

Tis N0 M0

IA – T1a N0 M0 IB – T1b N0 M0 T2a N0 M0 IIA – T2b N0 M0 T3a N0 M0

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a – sem ulceração

IIB – T3b N0 M0 T4a N0 M0 IIC – T4b N0 M0

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IIIA – T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 IIIB – T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a N2c M0 IIIC – T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 T1-4 b N2c M0 Qualquer T N3 M0 IV – qualquer T qualquer N M1 Nos tumores das mucosas, o estadiamento inicia-se com: T3 – tumor do epitélio/submucosa T4a – tumor com invasão contígua de tecido celular submucoso, cartilagem ou osso T4b – tumor com invasão do cérebro, dura, base do crâneo, pares craneanos, espaço mastigador, artéria carótida, espaço pré-vertebral, mediastino, músculos esqueléticos ou osso. Nestes tumores, omite-se os T1 e T2, bem como os Estadios I e II.

Tratamento O objectivo do tratamento inclui o controlo local da doença e prevenção, quando possível, da disseminação à distância. O diagnóstico precoce e a cirurgia primária adequada, são os principais factores terapêuticos. O tratamento nas fases iniciais (estadios I e II) é cirúrgico e o prognóstico é favorável. O melanoma maligno localizado e fino (<1mm de espessura, não ulcerado e sem mitoses) tem bom prognóstico O tratamento do melanoma maligno primário requer excisão cirúrgica, com margens adequadas à espessura do mesmo : - 0,5cm para os in situ - 1cm para os melanomas malignos finos (<1mm) - 1 a 2cm para os melanomas malignos com espessura entre 1.01 e 2mm - >2cm para os melanomas malignos com espessura >2mm Na cabeça e pescoço, todos estes pressupostos são dependentes dos factores cosméticos e funcionais. Geralmente aceita-se, como margem, 1 a 2cm.

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O encerramento da ferida cirúrgica deve ser primário, deixando o recurso a retalhos e enxertos, para os casos em que a pele não permite a primeira opção. Nos casos do melanoma desmoplásico neurotrópico, em que a taxa de recidiva local é alta, deve completar-se a cirurgia com radioterapia local.

Linfocitografia O método do gânglio sentinela, baseia-se no facto de existir um nódulo sentinela na via linfática que é o primeiro a ser envolvido na doença metastática. Após a injecção de TC 99m peri-lesional, consegue determinar-se, pré-operatoriamente, esse nódulo sentinela, através da linfocitografia. A cirurgia deverá ser efectuada nas primeiras 24 horas, enquanto existe ainda radioactividade no nódulo. Esta técnica deve ser utilizada, como método de estadiamento standard no melanoma maligno, com espessura >1mm, ulcerado ou com >1 mitose/mm2, permitindo o diagnóstico precoce de doença ganglionar linfática subcutânea e micrometastização, após a análise histopatológica do gânglio, determinando se o passo seguinte envolve a linfadenectomia ou apenas a vigilância clínica. Em cabeça e pescoço, esta técnica torna-se, muitas vezes, difícil, pela inúmera drenagem e vias linfáticas cervicais existentes. Pode ser difícil o reconhecimento de qual dos múltiplos nódulos evidentes na linfocitografia, representa o nódulo sentinela. Também, quando o local do tumor primário está próximo do gânglio sentinela, o radiofármaco injectado, pode mascarar o gânglio. No caso do nódulo sentinela se localizar na região parotídea, deve proceder-se à parotidectomia superficial e nunca à ganglionectomia, para evitar a lesão do nervo facial e consequente paralisia da face.

Linfadenectomia cervical A linfadenectomia cervical electiva em doentes N0, não foi demonstrado ser útil, produzindo maior morbilidade e não alterando a sobrevida dos doentes Deve ser efectuado, quando há evidência de metástases cervicais, quer com a técnica do gânglio sentinela, quer pelos exames complementares de diagnóstico. Nos melanomas malignos do pavilhão auricular, face e 1/3 anterior do couro cabeludo, deve efectuar-se sempre parotidectomia superficial com a linfadenectomia cervical, quando existem metástases cervicais, ainda que não haja envolvimento parotídeo clínico. As lesões dos 2 / 3 posteriores do couro cabeludo e do pescoço, têm uma drenagem preferencialmente para o nível V. Os melanomas malignos <0,76mm, têm metastização rara.

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Tratamento - Cirurgia

Se existe envolvimento de um par craneano, a radioterapia deve estender-se à base do crâneo.

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A linfadenectomia cervical radical nem sempre é necessária, nem traz qualquer benefício adicional, reservando-se apenas para os casos em que as metástases envolvem o músculo esternocleidomastoideu, a veia jugular interna ou o nervo espinhal. Deve ser efectuada uma linfadenectomia cervical radical modificada tipo III, sempre que possível, preservando as três estruturas acima indicadas.

Radioterapia Infelizmente o melanoma maligno é resistente à radioterapia; esta é realizada como tratamento adjuvante nos casos em que existem >2 gânglios cervicais metastáticos ou com mais de 2cm, ou com extensão extra capsular, podendo melhorar o controlo loco-regional da doença. A radioterapia tem indicação, como tratamento adjuvante nos melanomas malignos desmoplásicos neurotrópicos, com margens cirúrgicas não adequadas. É usada com intuito paliativo, antiálgico, hemostático e também na metastização cerebral (controlo dos sintomas).

Quimioterapia A quimioterapia adjuvante não aumenta a sobrevida e não está indicada no tratamento destes doentes. A poliquimioterpia não demonstrou ser mais eficaz (provocando maior toxicidade), do que a Dacarbazina isolada, que tem uma resposta global que não ultrapassa os 20%, sendo ainda usada como tratamento de 1ª linha na doença disseminada. No caso do melanoma maligno metastizado, a quimioterapia constitui entre nós e até hoje a terapêutica de escolha.

Imunoterapia O uso da imunoterapia foi baseado no facto do melanoma maligno poder comportar-se como uma doença imunológica: - regressão expontãnea - infiltração de células B, T e Macrófagos - vitiligo como resultado da actividade antimelanocítica - Anticorpos anti melanoma O interferão α-2b: - pode prolongar o tempo livre de recidiva e sobrevida (?) - é benéfico nos nódulos positivos - não é útil em cabeça e pescoço.

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Actualmente, encontra-se em estudo, a administração de interferão α-2b em doentes com melanomas primitivos ulcerados e N1.

Conclusão Terapêutica

Excisão com margem de 0,5cm (excepção das pálpebras). Estadio I – pT1 ou pT2 N0 M0 Excisão com margem de 1cm, nas lesões T1 e 2cm nas T2. A pesquisa de gânglio sentinela deve ser efectuada nos melanomas com espessura >1mm, ulcerados e/ou com número de mitoses >1 /mm2. Quando a espessura do melanoma é <0,75mm, a pesquisa de gânglio sentinela é discutível, mesmo quando há ulceração ou mais de 1 mitose /mm2. Estadio II – pT3 ou pT4 N0 M0 Excisão com margem de 2cm nos T3 e de 2 a 3cm, nos T4, dependendo da localização anatómica. A pesquisa de gânglio sentinela estadia a doença e prevê a necessidade de linfadenectomia, na presença de nódulos sentinela envolvidos. Estadio III – qualquer pT N1 M0 Excisão alargada com margem de 2cm e linfadenectomia dos territórios ganglionares envolvidos. Excisão de metástases ressecáveis, diminuindo a massa tumoral. Electroquimioterapia de metástases irressecáveis. Estadio IV – qualquer pT qualq quer N M1 O tratamento do melanoma avançado, depende de vários factores: idade, performance status, volume tumoral, número e localização das metástases. O objectivo primordial deve ser o alívio dos sintomas, tendo sempre em atenção as toxicidades do fármaco. A Dacarbazina continua a ser o tratamento preconizado nestas situações. A radioterapia desempenha um papel importante no controlo álgico e da hemorragia, nestes doentes. Nos doentes portadores da mutação BRAF, foram recentemente aprovados novos fármacos inibidores da mutação BRAF (vemurafenib e dabrafenib) e MEK (trametinib), promissores no tratamento destes doentes. A cirurgia tem indicação quando há metástases únicas e quando existe um benefício paliativo.

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Tratamento - Cirurgia

Estadio 0 – pTis N0 M0

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Hugo Vasques Introdução O melanoma maligno é uma neoplasia cuja incidência tem vindo a aumentar rapidamente nos últimos anos, como já foi referido noutro capítulo desta publicação. Dos novos casos de melanoma, 50% localizam-se nas extremidades e 5 a 8% virão a desenvolver metástases em trânsito.(1, 3) Chamam-se metástases em trânsito de melanoma aos nódulos sólidos, de localização cutânea ou subcutânea, constituídos por células idênticas às da lesão primitiva, compreendidos entre essa lesão e a zona de gânglios linfáticos de drenagem, desse território. Nas situações em que o tratamento cirúrgico do melanoma primitivo foi adequado, os termos recidiva local, metástases locais, metástases satélites, satelitose e metástases em trânsito, provavelmente, reflectem o mesmo processo biológico de disseminação intra-linfática a partir do local de origem da doença.(2, 4) Por esta razão, de aqui em diante, referimo-nos a este grupo de lesões como metástases em trânsito. As metástases em trânsito colocam-nos um dos maiores desafios no tratamento dos doentes com melanoma. Está demonstrado que o seu tratamento conduz, não só, a uma melhoria da qualidade de vida, como também a um aumento da sobrevivência.(6) A amputação não é uma opção, pois a disseminação regional da doença precede a disseminação sistémica, o que leva a que os doentes amputados não tenham melhor sobrevivência do que os doentes não amputados.(5)

Fig. 1 - Metástases em trânsito de melanoma

O tratamento das metástases em trânsito consiste na sua remoção cirúrgica com margem. No entanto, esta opção terapêutica nem sempre é possível, pois depende do número de lesões existentes, da sua localização, da sua dimensão e da sua velocidade de aparecimento. Existem várias modalidades de tratamento das metástases em trânsito quando a cirurgia não é opção, tais como: ablação por laser CO2, radioterapia, crioterapia, injecções intralesionais, electroquimioterapia ou quimioterapia sistémica. Com eventual excepção da electroquimioterapia (técnica abordada em outro capítulo), as restantes modalidades terapêuticas apresentam resultados pouco animadores.(45, 46, 47, 48, 49, 50, 51)

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PERFUSÃO ISOLADA DE MEMBRO NO TRATAMENTO DOS MELANOMAS DAS EXTREMIDADES

Tratamento - Cirurgia

Indicações e descrição da técnica A Perfusão Isolada de Membro (PIM), surge-nos como a melhor opção terapêutica para a resolução das metástases em trânsito, quando a excisão cirúrgica não é possível e as lesões estão confinadas aos membros.(7) Esta técnica permite o controlo loco-regional das metástases em trânsito, através da realização de quimioterapia dirigida apenas ao membro afectado, utilizando doses do agente químico 20 vezes superiores às doses administradas por via sistémica.(9) A PIM foi desenvolvida por Creech e Krementz, na Tulane University, em New Orleans, no ano de 1958.(8)

Fig. 2 - Esquema de perfusão isolada do membro

Fig. 3 - Artéria e veia do membro canuladas

Esta técnica é realizada em bloco operatório e com o doente sob anestesia geral. Consiste na identificação e isolamento dos principais vasos responsáveis pela irrigação do membro afectado: vasos axilares ou braquiais no membro superior e vasos ilíacos externos, femorais ou popliteus no membro inferior. Seguidamente procede-se à laqueação dos seus ramos colaterais e colocação de torniquetes, em torno dos vasos principais. Após a clampagem dos vasos, segue-se a sua canulação, tanto arterial como venosa, e conexão a um sistema de circulação extra corporal, por forma a obtermos duas circulações independentes, a do membro, por um lado, e a circulação sistémica por outro. Finalmente, coloca-se uma banda elástica em torno da raiz do membro, para evitar a fuga do agente químico através da circulação colateral subcutânea. O sistema de circulação extra corporal é constituído por uma bomba rotativa, um oxigenador de membrana e um aquecedor, uma vez que a quimioterapia é mais eficaz sob hipertermia.(9) A temperatura do membro é controlada através da colocação de sondas térmicas, a vários níveis, no membro perfundido.

Para a correcta execução deste procedimento terapêutico é fundamental que não exista fuga do agente químico da circulação do membro para a circulação sistémica, uma vez que as elevadas doses do agente químico usadas nesta técnica, poderiam dar origem, em caso de eventual fuga, a efeitos colaterais graves ou mesmo fatais. Assim sendo, e antes da administração do agente químico, é administrada albumina humana marcada radioactivamente com tecnécio 99, tanto no sistema de circulação extra corporal, como na circulação sistémica. Com a colocação de uma gama sonda na região pré-cordial

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Com a circulação do membro separada da circulação sistémica, sem evidência de fuga de material radioativo entre as duas circulações e com o membro devidamente aquecido (entre os 38,5º e os 40º), é adicionado, ao sistema de circulação extra corporal, o agente químico. Desta maneira, é efectuada quimioterapia apenas ao membro afectado pelas metástases em trânsito, com doses do agente químico mais elevadas, em relação às doses administradas por via endovenosa, e com efeitos acessórios sistémicos mínimos.(10, 11) Os agentes químicos usados na PIM são o Melfalan e o Factor de Necrose Tumoral-α (FNT-α). O Melfalan é usado na dose de 13mg/L no membro superior ou 10mg/L no membro inferior. O FNT-α é usado na dose de 1 ou 2mg.(12, 13, 15, 16, 17) Na PIM em que é usado apenas o Melfalan, este citostático deverá ficar em circulação durante 60 minutos. Quando for usado o Melfalan em conjunto com o FNT-α, adiciona-se primeiro este último agente químico (citoquina pró inflamatória), que deverá permanecer em circulação durante 30 minutos, e seguidamente administra-se o Melfalan, ficando estes dois agentes em circulação durante mais 60 minutos.(14) Findo este período, procede-se à lavagem abundante do membro, com 4 a 6 litros de solução salina hipertónica, de forma a remover o(s) agentes(s) químico(s) da circulação sanguínea do membro perfundido. Seguidamente retiram-se as cânulas, reparam-se os vasos sanguíneos e abrem-se os torniquetes, restabelecendo a circulação do membro. Nas primeiras 24h após a cirurgia, o doente, permanece numa unidade de cuidados intermédios para monitorização hemodinâmica e vigilância de eventuais efeitos tóxicos sistémicos. Passado este período passa para a enfermaria.

Resultados Inicialmente, para o tratamento das metástases em trânsito das extremidades, começou por ser utilizada a PIM com Melfalan. Após a tentativa de utilização de vários agentes químicos (Actinomicina-D, Cisplatina, Interferon-γ, entre outros), isolados ou em associação, a PIM com Melfalan, continuou a ser o método com melhores resultados e menos efeitos tóxicos.(19, 20, 21) Em 1969, baseado em dados colhidos in vitro, foi demonstrado um efeito sinergético entre o calor e a actividade citotóxica do Melfalan, razão pela qual a PIM passou a ser efectuada sob hipertermia.(22) A PIM com Melfalan, em normotermia, apresenta taxas de resposta global entre os 30 e os 60%, com metade destas taxas, como resposta completa.(23) A quimioterapia sistémica, resulta em 10 a 20% de taxa de resposta parcial, com raros casos de resposta completa.(24) Adicionando a hipertermia à PIM com Melfalan, as taxas de resposta global obtidas, variam entre 80 e 90% com 25 a 60% de taxas de resposta completa.(25, 26, 27, 28, 29, 30)

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é obtido um valor base de radioactividade. Se esse valor permanecer estável significa que as duas circulações estão em equilíbrio. Se esse valor aumentar significa que existe fuga do membro para a circulação sistémica, se esse valor diminuir significa que existe fuga da circulação sistémica para o membro. Enquanto o equilíbrio não for atingido não é possível iniciar o tratamento. A monitorização de eventuais fugas deverá ser efectuada ao longo de todo o procedimento.

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Em 1992, surgiu uma nova modalidade de PIM, que consistiu na associação do FNT-α ao Melfalan, também sob hipertermia. As taxas de resposta completa obtidas foram de 40 a 90%.(31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38)

A melhoria dos resultados deve-se ao efeito de desagregação endotelial, produzido pelo FNT-α, conduzindo, por um lado, a uma destruição directa da neo-vascularização tumoral e consequente necrose isquémica das células malignas, e por outro lado, a um aumento de permeabilidade vascular, o que possibilita uma maior concentração de Melfalan nas células tumorais (três a seis vezes).(39) Os maiores beneficiados da PIM com FNT-α e Melfalan são os doentes com metástases em trânsito volumosas (grande carga tumoral) ou aqueles em que a PIM com Melfalan falhou. Nos doentes com doença superficial ou pouco volumosa, a PIM com Melfalan apresenta resultados semelhantes à PIM com FNT-α e Melfalan.(40, 41) Para além de aumentar as taxas de resposta completa, a PIM com FNT-α e Melfalan, também reduz o intervalo de tempo até à obtenção dessa resposta, com uma mediana de 61 dias para a PIM com Melfalan e FNT-α e de 225 dias para a PIM com Melfalan.(36)

Fig. 4 - a) Antes da PIM, b) três semanas após PIM, c) seis semanas após PIM

Entre os dois tipos de PIM não foi detectada qualquer diferença significativa, em termos de toxicidade regional aguda, morbilidade a longo prazo ou prolongamento do tempo de internamento.(42, 43, 44)

A progressão local das metástases em trânsito foi constatada em 56% dos dentes submetidos a PIM, após uma mediana de 13 meses, segundo a série de Roterdão.(3) No entanto, os doentes com resposta completa após PIM, apresentaram uma mediana de 19 meses até à recidiva local, enquanto os doentes com resposta parcial tiveram uma mediana de seis meses até a doença começar a progredir.(3) Segundo a mesma série, os doentes submetidos a PIM, com intuito curativo (estádios IIIB e IIIC), desenvolveram doença sistémica em 54% dos casos. A mediana de tempo até à progressão sistémica foi de 26 meses. Mais uma vez, constatou-se diferença significativa entre os doentes com resposta completa e os doentes com resposta parcial ou sem resposta, sendo a mediana até à progressão sistémica de 39 meses no primeiro grupo e de 11 meses no segundo.(3) Os estádios da doença são apresentados segundo a classificação do American Joint Committee on Cancer (AJCC 7ª Edição). Ainda na série de Roterdão, a sobrevivência pós PIM, aos três anos é de 40%, aos cinco anos é de 26% e aos 10 anos é de 13%, com uma mediana de follow-up de 20 meses. A mediana de sobrevivência global foi de 24 meses. Novamente foi encontrada uma diferença significativa

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entre os doentes com resposta completa e os doentes com resposta parcial ou sem resposta, com uma mediana de sobrevivência global de 44 meses nos primeiros e de 11 meses nos segundos.(3) Resultados semelhantes são descritos noutras séries.(19, 57, 58, 59, 60)

Na série de Sydney, 18,5% dos doentes que foram submetidos a PIM, encontravam-se vivos e sem evidência de doença local ou sistémica, após uma mediana de follow-up de 177 meses.(19) A taxa de sobrevivência aos cinco anos pós PIM, descrita na literatura, varia entre 23 e 47%.(62) A taxa de sobrevivência aos cinco anos após PIM, corrigida por estádio, varia entre os 35 e os 70% para o estádio IIIB, entre os 23 e os 40% para o estádio IIIC e entre os 8 e os 10% para o estádio IV.(52, 53, 54, 55, 56) Os resultados da PIM no tratamento das metástases em trânsito de melanoma, são frequentemente apresentados sob a forma de taxa de resposta global. O principal factor que determina o intervalo de tempo para a recidiva local e a sobrevivência global é a taxa de resposta completa e não a taxa de resposta global. Pelo impacto que a resposta completa pós PIM tem na sobrevivência destes doentes, alguns autores foram levados a repetir a PIM, em caso de falência prévia da técnica, ou seja, nos doentes que não atingiram resposta completa. As taxas de resposta completa e as complicações foram semelhantes aos procedimentos realizados por primeira vez. Desta forma, se não existir progressão sistémica da doença e o estado geral do paciente não o contra-indicar, podemos repetir a PIM nestes doentes.(57, 58, 59, 60, 61) Outro factor com importância prognóstica na sobrevivência é o estádio da doença, que influencia o prognóstico de duas maneiras. Em primeiro lugar, quanto mais avançado for o estádio da doença na altura da PIM (estádio IIIB vs estádio IIIC), maior a probabilidade de aparecimento de doença à distância.(3, 19, 57, 58, 59) Em segundo lugar, quanto mais avançado for o estádio da doença, aquando da PIM (estádio IIIB vs estádios IIIC e IV), menor a probabilidade de o doente atingir uma resposta completa após este método terapêutico, e, como já foi atrás referido, a resposta completa tem influência directa na sobrevivência.(3, 57, 58) Devido à relação entre o estádio da doença e a sobrevivência, especulou-se que, os doentes com melanomas de alto risco para o desenvolvimento de metástases em trânsito, beneficiariam com a realização de uma PIM profilática (estádio II). Realizou-se um estudo prospectivo randomizado, sob a égide da European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), para responder a esta questão. O resultado foi que, apesar de existir uma diminuição do aparecimento de metástases em trânsito nos doentes submetidos a PIM profilática, esta vantagem não se traduziu em ganhos de sobrevivência, pelo que foi abandonada.(63) Isto, provavelmente, porque a PIM como tratamento loco-regional que é, seleciona os doentes com os sub-tipos menos agressivos da doença. Os doentes com os sub-tipos mais agressivos, apesar de respostas completas, acabam por progredir para doença a distância. A série do Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa foi publicada em 2009. De Março de 1993 a Março 2006, 87 doentes foram submetidos a 102 PIM. Desses 87 doentes submetidos a PIM, 76 realizaram um perfusão e 11 doentes foram reperfundidos (quatro doentes realizaram três PIM).(68)

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Após a análise dos resultados dos parágrafos anteriores, fica demonstrado que a resposta completa à PIM tem influência directa, não só no controlo loco-regional da doença, mas também, e mais importante, no aumento da sobrevivência destes doentes.

Tratamento - Cirurgia

A taxa de resposta global foi de 92,2%, com 63,7% de respostas completas, 28,5% de respostas parciais e 7,8% sem resposta. Nos doentes submetidos a um perfusão, a taxa de resposta completa foi de 65,5%, nos doentes submetidos a várias perfusões, a taxa de resposta completa foi de 45,5% ( p=0,38).(68) Foi detectada progressão local em 46,1% dos doentes e progressão sistémica em 24,5%. A sobrevivência livre doença foi de 9,5 meses de mediana, enquanto a sobrevivência global apresentou uma mediana de 39,3 meses. A sobrevivência global aos cinco anos foi de 31,8%. Em consonância com a maioria das outras séries, os doentes com resposta completa tiveram uma sobrevivência de 51 meses (mediana), enquanto os doentes com resposta parcial apresentaram uma sobrevivência de 24,3 meses (mediana) (p=0,0295).(68) Estes resultados estão em consonância com a maioria das séries publicadas. Na série do IPO de Lisboa também existe uma relação directa entre a resposta completa e a sobrevivência. A relação entre o estádio da doença e a sobrevivência não fez parte deste estudo.(68)

Complicações Como efeitos acessórios da PIM temos, por um lado, os efeitos tóxicos provocados pelo(s) agente(s) químico(s), e por outro, as complicações inerentes a qualquer cirurgia de longa duração e com manipulação vascular. Os efeitos tóxicos dividem-se em locais e sistémicos. Os efeitos tóxicos locais são classificados, de acordo com a classificação de Wieberdink, em cinco graus.(18) Grau I

Sem reacção

Grau II

Ligeiro eritema e/ou edema

Grau III

Marcado eritema e/ou edema com flictenas associadas; Alterações ligeiras da motilidade

Grau IV

Extensa epidermólise e/ou danos marcados nos tecidos profundos, causando perturbações funcionais definitivas; Estabelecimento ou risco elevado de síndrome compartimental

Grau V

Alterações do membro que necessitem de amputação Classificação de Wieberdink

A percentagem de efeitos tóxicos locais, moderados a severos (grau III a V), desta técnica ronda os 30%. A grande maioria dos efeitos tóxicos locais são de grau II e III (aproximadamente 80%). Cerca de 10% não apresentam qualquer efeito local (grau I). Os doentes que necessitam de amputação (grau V) não costumam ultrapassar os 2%.(3, 57, 64, 67) Os efeitos tóxicos sistémicos são provocados pela fuga do agente químico, do membro para a circulação sistémica, durante a PIM. Com a standardização da técnica cirúrgica e uma monitorização continua de eventual fuga, a execução da PIM é efetuada com taxas de fuga nulas ou muito reduzidas. O Melfalan, tem como principal efeito acessório a aplasia medular, enquanto o FNT-α provoca uma reacção inflamatória sistémica, podendo levar a uma situação de choque distributivo com falência orgânica múltipla. Como nos poucos episódios

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de fuga existentes (inferiores a 10%), a quantidade de agente químico, que entra na circulação sistémica é muito reduzida (tem de ser inferior a 20% da dose total de fármaco utilizada), os efeitos mais frequentes são hipotensão, febre e leucopenia. Todas estes efeitos costumam ser transitórios e, normalmente, apenas necessitam de medidas de suporte.(3, 57, 65, 66, 67)

Conclusão O tratamento das metástases em trânsito de melanoma tem influência directa na sobrevivência livre de doença loco-regional e, mais importante, na sobrevivência global dos doentes. A melhor maneira de tratar estas lesões é a sua excisão cirúrgica com margem. Quando a excisão cirúrgica não é possível, o doente apresenta um bom estado geral e as lesões estão confinadas aos membros, o procedimento mais eficaz, para obter um controlo loco-regional da doença, e consequente aumento da sobrevivência, é a PIM.

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Tratamento - Cirurgia

Como outros efeitos acessórios raros, consequentes à manipulação vascular e ao desperdício de todo o sangue do membro perfundido, podem ocorrer hemorragias, arritmias, ou mesmo, enfarte agudo do miocárdio.

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Rui Barbosa, Carlos Pinho, Miguel Choupina A abordagem clínica do doente com melanoma é muitas vezes complexa, envolvendo um planeamento coordenado por uma equipa multidisciplinar. Atualmente considera-se a excisão cirúrgica adequada, como sendo o meio mais eficaz para o tratamento desta neoplasia. Um planeamento e excisão deficientes podem levar à recorrência, desfiguramento e perda de função.

Características gerais Há múltiplos fatores que podem interferir com o resultado final da reconstrução. Não é demais salientar a importância de uma técnica de biópsia adequada, antecipando e não comprometendo procedimentos futuros de pesquisa do gânglio sentinela e/ou reconstrução. A localização da lesão, as dimensões, e as margens cirúrgicas, determinadas pelo índice de Breslow, serão os principais determinantes das necessidades reconstrutivas. De um modo geral, lesões até 1mm de profundidade requerem margens de excisão de 1cm e lesões com mais de 1mm, exigem margens de 1 a 2cm. O cirurgião tem, no entanto, que considerar a morbilidade que poderá estar implicada ao seguir estas recomendações em determinadas áreas anatómicas, como nas pálpebras, nariz e na face em geral. Por exemplo, retirar uma lesão a 1,5cm da pálpebra com uma margem de 2cm causa morbilidade significativa e uma margem mais curta pode ser considerada. Assim, em regiões anatómicas específicas, como a face e a mão, a margem cirúrgica pode ser minimamente comprometida, de modo a preservar estruturas anatómicas, facilitar a reconstrução e minimizar deformidades e sequelas funcionais.

Encerramento de defeitos e princípios de reconstrução Restaurar a forma após defeitos resultantes da excisão de melanomas é muitas vezes uma tarefa difícil e complexa. Quando a localização e orientação do defeito permitem, o encerramento primário pode ser o mais adequado (aproximação direta dos bordos da ferida). Ao excisar a lesão, o cirurgião deve ter planeado cuidadosamente o encerramento ou reconstrução. As excisões podem ser planeadas, de modo a não comprometer uma resseção oncológica correta possibilitando, contudo, o melhor resultado estético e funcional.

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CIRURGIA RECONSTRUTIVA NO MELANOMA

Tratamento - Cirurgia

Quando o encerramento direto não é possível, vários métodos de reconstrução podem ser utilizados. Os enxertos de pele, total ou parcial, são fiáveis e de execução mais simples. A seleção criteriosa das indicações para esta técnica, a escolha da zona dadora da pele e respetiva espessura, permitem em muitos casos, um ótimo resultado estético. Em defeitos de pequena e média dimensão, particularmente na face, preferimos utilizar enxertos de pele total. Os enxertos de pele de espessura parcial resultam muitas vezes num pior resultado estético, com depressão e retração da área enxertada. A pele total tem a vantagem de sofrer uma retração mínima, oferecendo uma cobertura mais espessa e resistente, com características mais similares à pele da zona recetora. Em situações em que grandes áreas têm que ser plastiadas, o enxerto de pele parcial pode ser uma solução apropriada. As zonas dadoras mais utilizadas são a região supraclavicular, retroauricular ou pálpebras, para enxertos na face; para outras regiões ou enxertos de maior dimensão recorre-se à face interna do braço, região inguinal, abdómen, coxa e nádega. Os retalhos locais (de avanço, rotação ou transposição) proporcionam uma cobertura robusta, com tecido similar ao excisado. A plastia com retalhos, apesar de usar tecido local na reconstrução, não aumenta o risco de recorrência.(1) Os retalhos dependem da sua vascularização própria, e não da vascularização do leito recetor. Em circunstâncias menos frequentes, pode ser necessário recorrer a retalhos regionais pediculados ou mesmo retalhos livres para a reconstrução de defeitos complexos ou de grandes dimensões.(2) Os retalhos livres implicam anastomoses microvasculares a uma artéria e a uma ou mais veias no leito recetor; um retalho livre envolve a transferência de tecidos à distância, restabelecendo o seu aporte sanguíneo e drenagem venosa com microanastomoses a vasos da zona recetora. (Fig. 1)

Reconstrução por regiões anatómicas Couro cabeludo Os enxertos de pele podem ser utilizados, mas com a desvantagem de resultarem numa zona de pele deprimida e sem cabelo. Os retalhos locais (avanço, rotação, transposição) oferecem uma cobertura robusta e com tecido de caraterísticas similares ao tecido original. A cobertura com retalhos, apesar de utilizar tecido local para a reconstrução, não aumenta o risco de recorrência desde que as margens de resseção sejam as adequadas.(1) Os retalhos têm vascularização própria, portanto não dependem da vascularização da zona recetora; isto permite a cobertura de leitos mal irrigados como o osso. Em situações menos frequentes, retalhos regionais, ou mesmo retalhos livres, podem ser necessários para a cobertura de defeitos grandes ou complexos, com exposição de osso ou estruturas nobres.(2, 3, 4, 5) Face Habitualmente, na face, as lesões mais pequenas podem ser encerradas por aproximação direta dos bordos, com orientação segundo a linhas de menor tensão da pele (linhas de Langer) e, se possível, camufladas em rugas ou sulcos naturais da face. O melhor método

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de excisão para permitir um encerramento direto é uma incisão elíptica ao longo das linhas de Langer.

Região frontal Os enxertos de pele total são úteis para plastia de defeitos frontais. A região supraclavicular é a zona dadora de eleição.(8) A utilização do Fig. 1 - a), b) Melanoma do lábio inferior (mais de 50% enxerto de pele implica uma cicatriz da extensão do vermelhão), mucosa vestibular, jugal na zona dadora que também deve e gengiva. Submetido a excisão alargada transmural ficar, criteriosamente colocada e e mandibulectomia marginal; c) disseção de retalho orientada, de forma a ser o mais antebraquial radial livre; d) resultado final da zona inconspícua possível. Existe uma dadora de retalho, encerrada com enxerto de pele gama de retalhos locais para esta região anatómica, com a vantagem de se conseguir uma correspondência ideal em textura, espessura e cor da pele. São de preferir os que provoquem menor distorção da anatomia local. Bochecha A bochecha (com as subunidades malar, geniana e massetérica) compreende uma parte substancial da face e recobre o nervo facial ao longo do seu trajeto na glândula parótida. A bochecha também está em relação com a pálpebra inferior. Deve ser prestada atenção à possível contração das cicatrizes nesta área, podendo causar ectrópion e problemas visuais associados, como ulceração da córnea. Os defeitos pequenos podem ser encerrados diretamente aproveitando a laxidez cutânea nesta área, principalmente em doentes mais velhos. Defeitos maiores podem necessitar de plastia com retalhos de avanço em V-Y, romboide ou de rotação.(7) Algumas vezes o procedimento pode ser faseado para alcançar um melhor resultado cosmético. Por exemplo, num caso de lentigo maligno difuso, em que os bordos da lesão são, muitas vezes, difíceis de delimitar, a excisão primária pode ser coberta com um enxerto de pele temporário, com re-intervenção para uma plastia, definitiva com retalho, após confirmação de margens negativas adequadas. Nariz O nariz é a estrutura mais proeminente da face, para a qual existe uma miríade de soluções reconstrutivas. As subunidades estéticas do nariz são: dorso, paredes laterais, asas, ponta e columela. A excisão das lesões deve ser feita por subunidades estéticas, muitas vezes

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Quando necessária plastia com retalhos locais, as incisões do retalho devem ser planeadas de modo que as cicatrizes finais sigam também estes princípios de orientação, segundo as linhas de menor tensão.(6, 7)

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Fig. 2 - a) Excisão alargada de melanoma maligno do nariz e planeamento de plastia com retalho frontal; b) resultado imediato; c) resultado às cinco semanas pos-operatório

alargando o defeito necessário, de forma a que as cicatrizes resultantes fiquem colocadas ao longo dos eixos de reflexão luminosa, desta forma ajudando à sua camuflagem. De um modo geral, se o defeito previsto é superior a 50% da subunidade, esta deve ser toda excisada e reconstruída.(9)

É pouco frequente a necessidade de excisar e reconstruir a componente cartilagínea do nariz; tal como na orelha, a cartilagem atua como barreira à disseminação do melanoma. Os enxertos de pele total, particularmente em doentes mais velhos, são uma opção viável para reconstrução de uma única subunidade estética.(10) No entanto, muitas vezes oferecem um resultado estético inferior, em comparação com a utilização de retalhos locais. Os retalhos locais são amplamente utilizados com bons resultados na maior parte dos doentes; as opções mais frequentes incluem os retalhos bilobado, dorsonasal de Rintala, de Reiger, nasogeniano ou frontal.(10, 11, 12, 13) (Fig. 2) A escolha do retalho depende, quer das dimensões e localização do defeito, quer da distorção antecipada no nariz e zona dadora. O retalho frontal permanece o “cavalo de batalha” da reconstrução nasal e permite a cobertura de grandes defeitos nasais. O retalho é baseado nos vasos supratrocleares e traz pele da região frontal para revestir o defeito. O pedículo é separado cerca de três semanas após a primeira intervenção e procedimentos adicionais podem ser necessários para remodelação ou diminuição da espessura do retalho, atingindo-se uma aparência próxima do normal.(11) Em alternativa, em alguns casos, o retalho pode ser confecionado com uma ilha cutânea distal, diminuindo o defeito da zona dadora, e o pedículo pode ser tunelizado pelo plano subcutâneo, não necessitando de procedimentos adicionais. Pavilhão auricular No passado, o tratamento do melanoma da orelha, frequentemente implicava a amputação completa do pavilhão auricular.(14) Atualmente considera-se o pericôndrio e a cartilagem, como barreiras naturais à invasão pelo melanoma. Está comprovado que o tratamento cirúrgico mais conservador no melanoma auricular não apresenta inconvenientes do ponto de vista oncológico.(1) A excisão local é adequada e cosmeticamente superior, quando comparada à amputação completa. As lesões do hélix, que constituem a vasta maioria dos melanomas, são melhor tratadas com uma excisão composta, de pele e cartilagem, em cunha ou W, com encerramento direto, obtendo-se um bom resultado estético. Em lesões da face posterior do pavilhão auricular, a cartilagem é habitualmente preservada e coberta com retalho locais da região retroauricular.(15, 16) Na reconstrução do lóbulo ou da concha podem ser utilizados retalhos locais fasciocutâneos.

164

Região periorbitária

Tratamento - Cirurgia

A anatomia periorbitária é complexa e a reconstrução envolve frequentemente considerações funcionais específicas. As opções para reconstrução palpebral são numerosas e com soluções distintas para a pálpebra superior ou inferior. Quando a dimensão do defeito o permite (até 30% da extensão da pálpebra) a excisão em cunha ou pentagonal e encerramento direto por planos, é a opção de escolha. Muitas vezes é necessária a libertação ao nível do canto externo do olho (cantotomia ou cantólise) para permitir o avanço do retalho palpebral lateral e encerramento do defeito. Os defeitos cutâneos podem ser reconstruídos com enxertos de pele da pálpebra superior contralateral. Em defeitos que compreendem mais que uma lamela palpebral, geralmente são utilizados retalhos. Os retalhos mais utilizados na reconstrução da pálpebra superior são o retalho de Fricke e, menos vezes, o retalho frontal. Para a pálpebra inferior utiliza-se o retalho mucotarsomiocutâneo de pedículo lateral e o retalho de Tenzel, para defeitos de espessura total; o retalho de Tripier para defeitos da lamela externa. O ajuste da tensão na pálpebra inferior é crítico para evitar o ectrópion. Na reconstrução do canto interno do olho o retalho mais utilizado é o glabelar, podendo ser dividido na extremidade para reconstruir a porção medial de cada uma das pálpebras. A complexidade da reconstrução periorbitária encontra-se bem sistematizada, em algoritmos, que subdividem esta região em quatro zonas anatómicas inferior,

(pálpebra

canto

externo

superior, e

canto

pálpebra interno)

e respetivas técnicas reconstrutivas mais adequadas.(17) Em casos pouco frequentes de melanoma maligno ocular ou das pálpebras com indicação

Fig. 3 - a) Melanoma do calcâneo em doente de 60 anos autónoma e com bom estado geral b) planeamento da reconstrução c) resultado imediato d) resultado aos dois meses de pós-operatório

para exenteração orbitária (remoção de todo

165

o conteúdo orbitário, incluindo o periósseo), um procedimento destrutivo e desfigurante, a reconstrução é desafiante.(18) A utilização do retalho de músculo temporal para revestimento da cavidade, em associação com retalhos cutâneos ou enxerto de pele, permite a obtenção de resultados estáveis e o encurtamento do período de cicatrização.(18) Quando as pálpebras são

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poupadas, ou reconstruídas, é possível o uso de uma prótese ocular. Extremidades Os melanomas subungueal e acral lentiginoso representam uma larga percentagem dos melanomas diagnosticados em indivíduos de pele negra. A lesão é frequentemente avançada quando reconhecida. Estes tipos de melanoma resultam frequentemente em amputação dos dedos do pé ou mão. A reconstrução após amputação ou resseção até ao osso envolve o recurso a enxertos de pele total ou retalhos locais. Em melanomas subungueais não localmente avançados, uma solução que poderá ser eficaz é a resseção alargada e aplicação de um enxerto, de pele total no periósseo, conferindo proteção contra traumatismo local e ulceração permitindo conservar o comprimento do dedo. A conservação do comprimento do dedo é particularmente importante quando se trata do polegar; aqui preferimos uma cobertura mais estável e resistente para o dorso da falange distal, utilizando os retalhos cross-finger, Tezcan ou Foucher. Nos melanomas das extremidades as soluções reconstrutivas vão também desde o enxerto de pele, quando temos um leito adequado, até à utilização de retalhos locais ou regionais. A opção por retalhos locais nas extremidades, nomeadamente no 1/3 distal do membro inferior é limitada, o que muitas vezes obriga à utilização de retalhos pediculados regionais. Há zonas que exigem particular cuidado na escolha do método de plastia. Um exemplo é o calcâneo. É uma localização frequente de melanoma e com especificidades do ponto de vista reconstrutivo. O leito resultante nem sempre é favorável à integração de um enxerto de pele e o contorno obtido é insatisfatório. Mais importante ainda, é o facto de se tratar de uma zona de apoio de suporte de peso, sendo necessária uma cobertura resistente que permita a marcha sem dor ou ulceração. Nestes casos a escolha mais frequente para reconstrução é o retalho neurofasciocutâneo de sural em ilha. Permite obter uma reconstrução com tecido resistente e contorno adequado e um defeito tolerável na zona dadora (encerramento direto ou enxerto de pele na região gemelar); a sequela mais importante é a anestesia/hipoestesia do bordo lateral do pé (território do nervo sural). (Fig. 3) Contudo, em doentes idosos, debilitados, acamados e com co-morbilidades, as reconstruções mais simples são preferidas. Em áreas que normalmente exigem cobertura mais complexa, como o exemplo atrás descrito, pode optar-se por um enxerto de pele, ou granulação da ferida (que pode ser assistida por um dispositivo de vácuo) e enxerto de pele diferido.

Conclusão Em síntese, um planeamento cirúrgico cuidadoso, tendo em conta os vários aspetos da condição médica do doente, é indispensável para o sucesso do processo reconstrutivo.

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortogrรกfico.

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Tratamento - Cirurgia

TRATAMENTO CIRÚRGICO DE MELANOMA METASTIZADO Francisco Senra, Joaquim Abreu de Sousa Introdução A maioria dos doentes com melanoma são diagnosticados em estádio precoce, apenas com doença localizada (cerca de 84%).(1) Nestes estádios é dos cancros que menos recursos consome no diagnóstico, estadiamento, tratamento e seguimento.(2) A sobrevida aos cinco anos no estádio I da American Joint

Committee on Cancer (AJCC) é perto dos 100%. Por outro lado, a metastização à distância do melanoma indicia um muito mau prognóstico, com sobrevidas médias inferiores a um ano e aos 10 anos inferiores a 10%.(3) O custo no estadiamento e tratamento destes doentes é muito grande, tornando-se num dos mais caros de avaliar, tratar e seguir.(4) Apenas cerca de 4% dos doentes com melanoma são diagnosticados já com metastização à distância).(1) No entanto, estima-se que cerca de 20 a 30%(5, 6) dos doentes com melanoma venham a ter recorrência, 50% nos gânglios linfáticos, 20% localmente e 30% sistémicas.(7) Esta percentagem de recorrência e localização é variável, de acordo com o estadiamento inicial, podendo chegar a 85% em cinco anos nos doentes com estádio IIIC.(8) Por ordem decrescente, a metastização à distância do melanoma é: pulmão, pele, gânglios linfáticos, cérebro, fígado e trato gastrointestinal. Na convicção que uma metastização sistémica da doença, mesmo que aparentemente limitada, estaria associada a uma micrometastização difusa, a cirurgia não era geralmente considerada como primeira opção no tratamento com intenção curativa. O tratamento do melanoma metastizado à distância tem sido, por isso, baseado predominantemente em terapêuticas sistémicas, com um aumento grande dos custos de diagnóstico, (re-)estadiamento, tratamento e seguimento.(4) No entanto, esta terapêutica sistémica tem-se revelado pouco eficaz no aumento da sobrevida a longo prazo. Por outro lado, vários têm sido os estudos que mostraram benefício da cirurgia no tratamento inicial da metastização à distância, limitada e ressecável.(9, 10, 11, 12) Assim, torna-se indispensável otimizar a gestão dos recursos disponíveis, o que passa pela centralização do seguimento e tratamento destes doentes em centros de referência, com experiência em todas as fases de investigação e tratamento. Esta centralização permite ainda um aumento da experiência dos diversos profissionais, o que, segundo vários estudos, leva a uma maior acuidade dos diversos exames.(13, 14)

168

Diagnóstico da metastização

Quando a biópsia excisional implica alteração cosmética relevante ou anestesia geral, quer por localização e/ou por dimensão da lesão, dever-se-á optar por uma citologia biópsia aspirativa (CBA). O recurso a biópsia incisional ou biópsia com agulha grossa são alternativas viáveis. No entanto, a CBA tem vantagens claras sobre estas últimas opções: menos invasiva, menos dolorosa, associada a menor morbilidade, mais económica, não precisa de sala operatória e pode dar resultado no próprio dia. Tem uma ótima acuidade diagnóstica e pode ser repetida se for necessário.(14) A recorrência ganglionar (Fig. 2) é detetada em cerca de 50% dos casos pelo doente ou familiares, dividindo-se os restantes casos pelo médico assistente e os exames complementares de diagnóstico.(8) A CBA é o exame de eleição para a confirmação do diagnóstico de presunção, pelos motivos, referidos anteriormente. Se houver dificuldade na realização da CBA, por gânglio mal individualizável ou profundo, esta pode ser efetuada sob controlo ecográfico, mantendo óptima acuidade diagnóstica.(14) A ecografia também deve ser o exame a efetuar, sempre que o clínico considerar necessária uma avaliação imagiológica de uma região ganglionar,(15) com sensibilidade e especificidade superiores aos outros Fig. 1 - Metástase cutânea exames, nomeadamente exame físico, TAC, PET ou PET-scan. Sempre que se confirme recorrência tumoral, deverá ser efetuado um re-estadiamento da doença, procurando ativamente metastização sistémica, mesmo em doentes assintomáticos. A sintomatologia dos doentes deverá ter um estudo dirigido. Se houver suspeita de metastização nos exames efetuados, para estudo dirigido de sintomas ou por rotina, a mesma investigação deverá ser efetuada. O exame subsidiário que, por si só, apresenta melhores sensibilidade, especificidade e acuidade para a metastização sistémica de melanoma é a PET-FDG. Estes valores podem chegar a 85%, 96% e 91% respetivamente.(13, 14, 15) Assim, este deverá ser o primeiro exame a efetuar, permitindo uma avaliação de todo o corpo em um

Fig. 2 - Recorrência ganglionar axilar ulcerada

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A suspeita de recorrência cutânea ou sub-cutânea é detetada inicialmente em cerca de 60% dos casos, pelo doente ou familiares e as restantes pelo médico assistente.(8) Quando as dimensões são reduzidas, a biópsia excisional, sob anestesia local, permite o estabelecimento definitivo ou a exclusão do diagnóstico de suspeição.

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único exame. Se metastização difusa poderá evitar a realização de outros exames complementares. No entanto, se não houver suspeita de metastização ou esta for localizada, dever-se-á continuar na investigação. A TAC toraco-abdomino-pélvica com contraste oral e endovenoso é essencial no estadiamento e planeamento cirúrgico. Tem uma sensibilidade superior à PET para metastização pulmonar e pode revelar lesões metastáticas sem avidez para o FDG.(13, 15, 16) Se uma cirurgia de ressecção estiver indicada, permite ainda uma avaliação morfológica para avaliação de ressecabilidade e planeamento de cirurgia.(17) A PET-CT é um exame que associa a PET-FDG à TAC. É o exame que apresenta melhores sensibilidade, especificidade e acuidade para a metastização Fig. 3 - Imagem de PET-FDG com hiperfixação suspeita de metastização a nível da axila esquerda, pulmão direito (três nódulos), segmento VI hepático e ósseo (sacro e supra-acetabular esquerda)

sistémica, que quando realizada por pessoal dedicado pode

atingir

valores

98%,

94%

96%,

(13)

respectivamente.

Dada a significativa percentagem de metastização, em 2 /3 dos casos assintomáticas, a RMN é um exame essencial nesta avaliação.(19,

29, 21)

De facto, cerca de

10-13% dos melanomas em estádio II da AJCC e 18 a 46% dos doentes em estádio IV vêm a desenvolver metastização cerebral. O resultado em autópsias é de 55 a 75%.(22) A presença de metastização cerebral agrava o prognóstico e, geralmente, o seu tratamento é prioritário, em relação à outra metastização sistémica. Este assunto é discutido em capítulo separado deste livro. A avaliação clínica e imagiológica é presuntiva. Isto é, apesar de grande probabilidade de metastização sugerida pela clínica ou pelos exames de imagem,

Fig. 4 - Metástase hepática em TAC

é essencial uma confirmação patológica, principalmente numa primeira recidiva. De facto, há o risco de falsos positivos e do surgimento de um segundo

primário, o que, a comprovar-se, acarreta uma reorientação investigacional e de plano de tratamento. Assim, é aconselhável a realização de CBA de pelo menos uma das lesões suspeitas de metastização, guiada por ecografia ou TAC. Esta técnica pode ter em centros de referência uma sensibilidade e uma especificidade de 92% e 99% respetivamente, com falsos positivos inferiores a 1% e falsos negativos de 6 a 7%.(14)

170

Outros exames poderão estar indicados para investigação de sintomatologia ou eventual esclarecimento de alterações aparentes em qualquer dos exames realizados.

Fig. 5 - Imagem biópsia guiada por TAC de lesão pulmonar suspeita de metástase de melanoma

Fig. 6 - Metástase esofágica de melanoma

A cirurgia com intenção curativa Nem todos os doentes são candidatos a cirurgia, quer pela extensão da doença, quer pelo estado geral e co-morbilidades associadas. O mau prognóstico dos doentes não pode, só por si, justificar atitudes agressivas e “heroicas”. Howard et al.,(5) numa avaliação retrospetiva envolvendo doentes que vieram a desenvolver metastização sistémica de melanoma no seguimento e, englobados na base de dados do estudo prospetivo MSLT-I, calcula que pelo menos 55% dos doentes com metastização sistémica poderão ser candidatos a cirurgia. Na altura do diagnóstico da metastização sistémica esta localizava-se em um um órgão em 83% dos casos e era única em 78%. Este valor elevado é superior ao esperado e vem reforçar a necessidade de um cirurgião nas decisões de tratamento de doentes com melanoma em estádio IV.

De facto, várias publicações vêm a demonstrar que a resseção completa das lesões metastáticas melhoram a sobrevida global a sobrevida livre de doença.(5, 8, 24, 25) No entanto, após a resseção completa das metástases é frequente a recorrência tumoral.(25) Esta nova recorrência implica novo estadiamento, como já descrito, e, se possível, uma nova resseção completa tem benefício na sobrevida global do doente.(5) Há vários fatores independentes para avaliação do prognóstico após resseção completa: órgãos envolvidos, aumento de LDH, aumento do número de órgãos envolvidos, tempo decorrido entre diagnóstico e aparecimento de metastização. É reconhecido que a localização da metastização está relacionada com o prognóstico. De facto, a classificação TMN proposta pela AJCC divide em três categorias a metastização sistémica, baseada principalmente em diferenças nas sobrevidas globais. A sobrevida ao ano de doentes com metastização cutânea, sub-cutânea e ganglionar à distância com LDH sérica normal (M1a) está estimada em 66%, superior à metastização pulmonar com LDH sérica normal (mesmo que associada a metastização cutânea, M1b) (53%) e à metastização em outras vísceras ou em qualquer víscera com LDH elevada (M1c ,33%).(23)

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Ao contrário do que sucede no estadiamento em outros tipos de cancro, no melanoma é fator independente de prognóstico, e altamente preditor da sobrevida de doentes com metastização à distância, o resultado sérico da LDH, pelo que este deve ser avaliado.(23)

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O envolvimento de mais que um órgão pela metastização agrava também o prognóstico. Com efeito, a sobrevida global de doentes com metastização em três ou mais órgãos com resseção ou não das metástases é sobreponível.(5) Outro fator de prognóstico independente e preditivo da sobrevida é o tempo entre o tratamento do tumor primário e o aparecimento de metastização. Quanto maior for o tempo até à recorrência Fig. 7 - Recorrência ganglionar melhor é a sobrevida expectável após resseção completa.(5, 25, 26) Em doentes com um curto tempo livre de doença, há quem defenda reavaliação a curto prazo ou o início de tratamento sistémico e reavaliação posterior. Se progressão de doença em curto prazo (um a dois meses) a cirurgia seria contra-indicada. Esta estratégia baseia-se na convicção que doentes com recorrência precoce teriam tumores biologicamente mais agressivos, pelo que a resseção cirúrgica não se traduziria em aumento da sobrevida. No entanto, com terapêuticas sistémicas pouco eficazes no controlo da Fig. 8 - Metástase hepática doença, este tempo de adiamento de decisão pode de melanoma levar à perda da janela de oportunidade no tratamento cirúrgico. As dúvidas impõem uma decisão individualizada e multidisciplinar. Não é consensual que o número absoluto de metástases seja preditivo de sobrevida.(5,25,26) No entanto, e independentemente destes fatores de agravamento de prognóstico, a resseção completa das metástases aumenta a sobrevida dos doentes e, potencialmente pode levar a sobrevidas longas, sem evidência de doença, independentemente da localização e número de metástases.(5,27,28) Metastização cutânea, sub-cutânea ou ganglionar A resseção completa das lesões de metastização cutânea e sub-cutânea, com margens livres, está preconizada.(25, 26, 28) Quando pequena e limitada é, geralmente efetuada, sob anestesia local. No entanto, dependendo da localização e tamanho poderá ter de ser feita sob anestesia geral. O papel da perfusão regional hipertérmica e da perfusão isolada de membro na metastização em trânsito é discutido noutro capítulo deste livro. Quando a metastização ganglionar está confirmada, dever-se-á proceder a esvaziamento da área de drenagem respetiva. Por vezes, porém, esta área já foi submetida a tratamento

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cirúrgico. No entanto, e a não ser que não seja possível ou que esteja associado a risco elevado de morbilidade, o (re-)esvaziamento deve ser efetuado. Se não for exequível o esvaziamento, a resseção da recorrência com margens livres está indicada. Metastização pulmonar

Metastização visceral não pulmonar Apesar do pior prognóstico, são várias as publicações a demonstrarem aumento da sobrevida em metastização visceral que não pulmonar, nomeadamente fígado,(31) gastrointestinal,(32, 33) baço,(34) supra-renal,(35) e outras. Em comum, estes estudos apresentam aumento da sobrevida, quando a resseção das metástases é completa, comparativamente a doentes cuja resseção não é feita ou o é parcialmente.

A cirurgia com intenção paliativa A metastização à distância tem mau prognóstico e a sua resseção parcial não altera a sobrevida global dos doentes.(25, 32) Assim, na maioria das situações a cirurgia está contra-indicada. No entanto, em situações particulares, poderá ser ponderada para alívio de sintomatologia.(32, 36, 37) Lesões cutâneas, sub-cutâneas ou ganglionares ulceradas ou sangrantes podem ser ressecadas, de preferência sob anestesia local. Noutro capítulo deste livro é discutido o papel da perfusão regional hipertérmica e a perfusão isolada do membro. A metastização pulmonar é raramente sintomática. Quando surgem sintomas o melhor tratamento é sistémico ou cuidados de conforto. A metastização gastrointestinal é normalmente múltipla. Se queixas de hemorragia ou quadro obstrutivo, a cirurgia com resseção ou derivação intestinal pode aliviar os sintomas, em casos selecionados.(36, 37, 38) A metastização cerebral é discutida noutro capítulo.

Conclusão A cirurgia é útil no tratamento do melanoma com metastização à distância, com melhoria da sobrevida global e, potencialmente, permite sobrevivências prolongadas a longo prazo, sem evidência de recorrência. A decisão de resseção cirúrgica com intenção curativa deve ser multidisciplinar e basear-se num cuidadoso e exaustivo estadiamento; compreensão do comportamento tumoral individual e avaliação das condições gerais do doente; resseção completa das metástases.

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Tratamento - Cirurgia

A resseção completa da metastização pulmonar traduz-se em aumento da sobrevida.(27, 29) A abordagem pode ser por toracotomia, esternotomia ou toracoscopia. No entanto, é frequente a constatação de metástases à palpação não diagnosticadas pelos exames de imagem, pelo que o uso de toracoscopia deve ser bem ponderado.(30)

A cirurgia com intenção paliativa está normalmente contra-indicada. No entanto, em situações particulares, pode ser útil no alívio dos sintomas e complicações.

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

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ELECTROQUIMIOTERAPIA Vitor Farricha A electroquimioterapia é um tratamento local de tumores sólidos, que combina a utilização de fármacos citostáticos com transporte transmembranar limitado, com a aplicação de impulsos eléctricos capazes de aumentar a permeabilidade das membranas celulares. Esta é uma técnica já aprovada para uso na prática clínica no tratamento de tumores cutâneos e subcutâneos, que tem demonstrado elevadas taxas de respostas objectivas e reduzidos efeitos adversos.

Princípios básicos Qualquer fármaco só tem efeito se tiver acesso ao seu local de acção. A maior parte dos citostáticos têm alvos intracelulares, o que significa que a sua acção está limitada pela permeabilidade da membrana ao fármaco. No caso destes fármacos serem moléculas muito grandes ou polares, a membrana celular representa uma barreira à passagem do fármaco para o interior da célula. Dado a bi-camada fosfolipídica da membrana celular ter uma porção hidrofóbica, as moléculas polares não conseguem passar livremente através da membrana. Sabe-se, no entanto, que as ligações entre os fosfolípidos da membrana são fracas e têm a capacidade de se reorganizar, rapidamente, de volta à forma original depois da sua estrutura ter sido perturbada.(1, 2) Quando a célula é exposta a um campo eléctrico há indução de um potencial transmembranar que, ao exceder um certo valor crítico (0,2 a 1 V) A,(1) cria destabilização da membrana celular com aumento da condutividade celular e da permeabilidade da membrana.(2, 3) O mecanismo, pelo qual este aumento de permeabilidade ocorre, não é ainda completamente conhecido.

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Fig. 1 - Formação de um poro aquoso. De cima para baixo regista-se um aumento da voltagem do impulso. A formação do poro inicia-se com a aplicação do impulso eléctrico, que origina uma reorientação dos lípidos para que as suas cabeças hidrofílicas se encontrem orientadas para o poro e as suas caudas hidrofóbicas para o lado oposto. A última imagem remete para a formação de um poro irreversível (electroporação irreversível).(2, 11)

Outra das teorias diz que aquando da exposição da membrana celular a um campo eléctrico de intensidade adequada, a membrana ficaria desorganizada, permitindo a entrada de água na bi-camada fosfolipídica. Com a hidratação da membrana haveria um aumento da permeabilidade desta, a moléculas hidrofílicas como a Bleomicina ou Cisplatina.(4) O objectivo da electropermeabilização é que o campo eléctrico aplicado seja intenso o suficiente para permeabilizar as membranas, mas não demasiado, de modo a que, poucos minutos após a aplicação dos impulsos eléctricos, as membranas voltem ao seu estado original, garantindo a viabilidade das células. Neste caso diz-se que houve uma electropermeabilização reversível.(3, 5) (Fig. 2)

Fig. 2 - (17) Electropermeabilização reversível (cima) e electropermeabilização irreversível (baixo)

Caso o campo eléctrico tenha sido demasiado intenso a membrana não retorna ao seu estado inicial ficando com alterações permanentes da membrana e levando à morte celular, devido a perdas do conteúdo celular que causam um desequilíbrio electrolítico irreparável – electropermeabilização irreversível. (Fig. 2) (3, 5)

Macroscopicamente, isso revelar-se-ia como necrose superficial da pele onde os impulsos eléctricos foram aplicados.(5) Este aumento de permeabilidade, independentemente do mecanismo, vai permitir que, moléculas que, de outra forma não atravessariam a membrana, possam agora entrar (ou sair) da célula. No caso de pequenas moléculas, como a Bleomicina e a Cisplatina, este movimento para o interior da célula faz-se por difusão de acordo com gradiente de concentração. Para isso, é necessário que as moléculas de citostático se encontrem em concentração suficiente no meio extracelular que rodeia as células tumorais. Assim, aquando da electropermeabilização, as moléculas entrarão nas células, aumentando muito a citotoxicidade do fármaco.(5) Não só moléculas pequenas podem ter acesso ao interior da célula. A electropermeabilização permite a introdução no interior da célula de outras moléculas de maiores dimensões como anticorpos monoclonais ou moléculas de ADN.(6) Nestes casos, falamos de electrogenoterapia, que, ao contrário da electroquimioterapia, ainda não entrou em fase de ensaios clínicos, mas parece ser uma técnica promissora.(3)

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Uma das teorias mais aceites é a da formação de poros na membrana celular – Electroporação. Segundo esta teoria, os fosfolípidos da membrana reorganizam-se de tal forma que a porção hidrofóbica se orienta para o interior da membrana, criando assim um poro hidrofílico /aquoso.(3) (Fig. 1) Contudo, estes poros nunca foram visualizados em células expostas a campos eléctricos eficazes (ou seja, campos capazes de provocar o aumento de permeabilidade da membrana).(2)

Os fármacos A electropermeabilização permite que moléculas que, normalmente, não atravessam a membrana celular, passem a atravessá-la. Logo, fármacos que facilmente atravessem

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a membrana, não vão ter um aumento da sua concentração intracelular com a electropermeabilização. Já os fármacos que normalmente não atravessam a membrana celular (“não-permeantes”) ou que a atravessam em pequena quantidade (“semi-permeantes”), vão conseguir ter um acesso “livre” ao interior da célula e ter a sua concentração intracelular muito aumentada. Por esta razão, podemos compreender que apenas têm interesse para utilização em electroquimioterapia fármacos “não-permeantes” ou “semi-permeantes”. Vários fármacos foram testados para o uso na electroquimioterapia: a Daunorubicina, Doxorubicina, Etoposido, Paclitaxel, Actinomicina D, Adriamicina, Mitomicina C, 5-Fluorouracilo, Vinblastina, Vincristina, Gemcitabina, Ciclofosfamida, Carboplatina,Cisplatina, Bleomicina, e Netropsina.(7, 8) Contudo, apenas a Bleomicina (fármaco “não-permeante”) e a Cisplatina (fármaco “semi-permeante”) mostraram ser eficazes para uso na electroquimioterapia por serem aqueles que mais dificilmente atravessavam a membrana celular em condições normais. A Bleomicina é um fármaco da família dos antibióticos glicopéptidicos isolado do fungo

Streptomyces verticillus.(9) É uma molécula hidrofílica e “não permeante”, com grande citotoxicidade intrínseca e que depende de proteínas transportadoras para ser internalizada, sendo o seu transporte limitado pelo baixo número de transportadores.(8, 10, 11, 12) Isto significa que, em condições de integridade da membrana, a Bleomicina quase não entra na célula. Contudo, uma vez dentro da célula, actua como uma enzima, quebrando as ligações simples e duplas do ADN, sendo que cerca de 500 moléculas apenas são o suficiente para provocar a morte celular.(12, 13) A electropermeabilização permite um acesso directo da Bleomicina ao citosol aumentado a sua citotoxicidade em mais de 8000 vezes.(14) Assim, uma concentração extracelular de apenas 10-9 mol L-1 no momento da aplicação do campo eléctrico é suficiente para provocar a morte celular.(15) A Cisplatina é uma terapêutica “semi-permeante” e, como tal, o transporte transmembranar deste fármaco também é muito limitado. Em condições normais, apenas 50% da Cisplatina presente no meio extra-celular pode ser transportada por difusão, sendo o restante transportado por proteínas transportadoras que são em número limitado. A electropermeabilização permite um maior influxo e acumulação da droga que leva a um aumento de citotoxicidade da Cisplatina de cerca de 80 vezes.(7, 8, 10, 14, 16) Parâmetros eléctricos A escolha dos parâmetros eléctricos fez-se com base na determinação dos parâmetros (amplitude, duração, número de pulsos, formato do pulso e frequência de repetição) que conduziam a uma maior eficácia do tratamento. Ou seja, procurou-se o conjunto de parâmetros que provocassem a maior percentagem células electroporadas reversivelmente e o menor número de células electroporadas irreversivelmente.(3)

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Acima de 200V/cm(1, 3) a percentagem de células electropermeabilizadas aumenta de acordo com uma curva sigmoidal e a percentagem de células viáveis (ou seja, Fig. 3 - Relação eficácia do impulso eléctrico vivas) diminui da mesma forma. A uma amplitude de 2000V/cm não existem /células viáveis praticamente células viáveis na amostra. (Fig. 3) Os valores que mostraram ter melhor relação eficácia/células viáveis localzam-se no intervalo 1000–1300V/cm. Uma vez que a percentagem de células viáveis depende em grande parte da amplitude da onda utilizada, tentou procurar-se outros parâmetros que pudessem fazer aumentar a percentagem de células electropermeabilizadas sem aumentar a amplitude utilizada. Descobriu-se que se aumentasse a duração e/ou o número de pulsos aplicados era possível diminuir o valor critico da amplitude a partir do qual começa a haver células electropermeabilizadas, aumentando assim, a captação molecular, com amplitudes mais baixas. Por exemplo, se aplicarmos quatro ou mais pulsos eléctricos obtém-se um pico pronunciado de captação molecular.(3) Assim, ficou estabelecido que o melhor conjunto de parâmetros seria aplicar um campo eléctrico com oito ondas quadradas consecutivas, de 100μs de duração e com uma amplitude entre 1000 e 1300V/cm, dependendo do tipo de eléctrodos utilizados.(4) A frequência de repetição é outro dos parâmetros estudados que tem influência, não só na electropermeabilização celular, mas também num dos efeitos adversos – as contracções musculares. Como os impulsos eléctricos são aplicados na pele e tecidos subcutâneos, vai haver uma estimulação eléctrica dos músculos subjacentes, provocando contracções musculares. Estas são por vezes dolorosas e desconfortáveis para o doente e, para além disso, podem ter a desvantagem de levar, a que o contacto entre o eléctrodo e a pele seja perdido, não garantindo uma boa electropermeabilização dos tecidos. Como são aplicados oito pulsos eléctricos, se se utilizar uma frequência de repetição de 1Hz o doente vai sentir oito contracções musculares. Aumentando a frequência de repetição provoca-se o tétano momentâneo, e obtém-se uma só contracção, com a vantagem de reduzir a dor e o desconforto para o doente.(1, 3) Utilizando uma frequência de repetição de 5000Hz, os oito impulsos eléctricos são administrados em 1,5ms, antes da contracção muscular ocorrer, evitando o deslocamento do eléctrodo.(5) Esta maior frequência de repetição vai levar a menor desconforto para o doente e maior qualidade do tratamento.(1, 3)

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Os vários estudos realizados no desenvolvimento da electropermeabilização mostraram que o aumento de permeabilidade da membrana começa a ser evidente a partir de um nível crítico de amplitude (amplitude = voltagem/raio da área a tratar).

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A electroquimioterapia A combinação dos impulsos eléctricos permeabilizantes com a aplicação dos citostáticos (Bleomicina e Cisplatina) permite um aumento exponencial da sua citotoxicidade. A esta combinação, utilizada no tratamento do cancro chamou-se Electroquimioterapia – termo utilizado pela primeira vez por Mohri (17) e por Mir et al..(18)

Mecanismo de acção Quando se utiliza a quimioterapia sistémica, tem que se garantir que o fármaco vai atingir concentrações terapêuticas no alvo, de modo a exercer a sua citotoxicidade. Para isso, utilizam-se doses elevadas de fármacos que atravessem facilmente a membrana celular (fármacos “permeantes”), causando os efeitos adversos sistémicos, conhecidos, da quimioterapia, pois tem acesso a todas as células do corpo e exercerá sua citotoxicidade também nas células saudáveis (ex: células da pele, medula óssea, mucosa do tubo gastrointestinal). Um dos objectivos da electroquimioterapia é tornar a quimioterapia um tratamento local, garantindo uma elevada concentração do fármaco no interior das células tumorais, evitando o acesso às restantes células, diminuindo ou anulando os efeitos sistémicos da quimioterapia, mas aumentando muito a eficácia local. Electroquimioterapia baseia-se em dois princípios básicos: a utilização de fármacos citostáticos “não-permeantes” e a electropermeabilização celular.(4) A electroquimioterapia consiste na administração de um citostático, seguida da aplicação de impulsos eléctricos que vão tornar as membranas celulares permeáveis. (Fig. 4) Isto, resulta num aumento exponencial da concentração intracelular do citostático, aumentando muito a sua citotoxicidade (80 vezes para a Cisplatina(10, 16) e 8000 vezes para a Bleomicina (14)) e tornando possível a selecção de fármacos não permeantes, administrados em doses muito reduzidas. Com esta técnica, há uma grande potenciação local de um fármaco citostático e evitam-se efeitos adversos sistémicos (os fármacos não têm acesso às restantes células do corpo – células não electropermeabilizadas).(8) Quando há aplicação de um campo eléctrico num tecido vascularizado há uma redução, transitória e reversível, de cerca de 80% (8) do fluxo sanguíneo. Esta redução é, provavelmente, causada por uma vasoconstrição arteríolar, mediada pelo sistema nervoso autónomo.(4, 13) Este “bloqueio vascular” é particularmente importante e prolongado no

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Fig. 4 - Mecanismo de acção da electroquimioterapia

tecido tumoral (vs tecido saudável), possivelmente devido à vascularização irregular dos tumores e nestes, a restituição do fluxo sanguíneo normal pode levar cerca de 12 horas (electropermeabilização isolada) até mais de cinco dias (electroquimioterapia).(13)

O efeito da electroquimioterapia na vascularização não se limita ao “bloqueio vascular” observado pouco tempo após o tratamento. Também as células endoteliais da vascularização do tumor são sensíveis à electroquimioterapia, o que vai provocar a morte celular destas e a disrupção permanente do fluxo sanguíneo no tumor. Este mecanismo vai criar uma situação de hipóxia extrema, contribuindo para a eficácia antitumoral. O bloqueio vascular tem ainda outro efeito muito importante: no caso de tratamento de tumores hemorrágicos, a utilização de electroquimioterapia provoca uma interrupção imediata e duradoura da hemorragia.(1, 4, 8) Há ainda outro mecanismo que proporciona uma boa eficácia da electroquimioterapia, com efeitos instantâneos e a longo prazo – a estimulação da resposta imunitária. Verificou-se, em estudos em animais, que a electroquimioterapia tinha melhores resultados em ratinhos imunocompetentes do que em imunocomprometidos. Isto levantou a hipótese de haver um envolvimento do sistema imunitário na resposta ao tratamento com electroquimioterapia.(8) De facto, após a electroquimioterapia, ocorre a apoptose de milhares de células tumorais num curto espaço de tempo, o que vai provocar uma libertação massiva de antigénios tumorais (8, 19) com estimulação da resposta imunitária. Esta estimulação é vantajosa a curto prazo, pois permite uma destruição de células tumorais isoladas, e também a longo prazo pois cria uma memória imunológica contra as células tumorais. Se se administrar, concomitantemente, interleucina-2 (IL-2) ou células histocompatíveis secretoras de IL-2, há um aumento local e sistémico de actividade antitumoral. (8, 11)

Procedimento A realização de electroquimioterapia é um procedimento fácil, considerando-se que uma aprendizagem de um dia é o suficiente para saber executar electroquimioterapia correcta e eficazmente.(5, 14, 20) O tratamento consiste na aplicação de impulsos eléctricos num tecido (tumor) previamente infiltrado com um citostático, com utilização de anestesia. - Impulsos eléctricos A aplicação dos impulsos eléctricos faz-se com um aparelho gerador dos impulsos com os parâmetros eléctricos correctos e através de eléctrodos que transmitem os impulsos ao tecido. Durante muito tempo, na fase de estudo da electroquimioterapia, não existiam aparelho ou eléctrodos normalizados, pelo que cada centro usava um diferente. Actualmente, existe um aparelho, o CliniporatorTM (Fig. 5), aprovado para o uso na electroquimioterapia, que permite aplicar os impulsos eléctricos e monitorizar, em tempo real, se houve distribuição da

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Se o fármaco já estiver presente no meio extracelular, esta redução do fluxo sanguíneo previne a remoção do fármaco e causa uma retenção deste no tecido, dando mais tempo ao citostático para entrar nas células electropermeabilizadas.(8) Daqui, se depreende que a administração do fármaco tem que ser anterior à aplicação dos impulsos eléctricos.

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corrente de um modo eficaz para a electropermeabilização. Tem também a vantagem de armazenar os dados de cada doente e operador, no que diz respeito ao número de descargas aplicadas e eficácia destas.(14, 20) Este aparelho utiliza três tipos diferentes de eléctrodos (Fig. 5) que permitem a aplicação da corrente eléctrica ao tecido que se pretende permeabilizar: eléctrodos de lâminas (não invasivo) e eléctrodos de agulhas (invasivo) lineares e hexagonal.

Fig. 5 - CliniporatorTM e eléctrodos utilizados em electroquimioterapia

Os eléctrodos de lâminas são compostos por duas placas paralelas, são não invasivos (aplicados na superfície da pele) e devem ser usados apenas em nódulos pequenos e pouco profundos. Os eléctrodos de agulhas lineares e hexagonais, são eléctrodos invasivos que são inseridos na pele de forma a atingirem uma maior profundidade de tecido e são mais adequados para tumores de maiores dimensões ou mais profundos.(5, 20) É muito importante garantir que todas as células do tumor sejam completamente cobertas por um campo eléctrico suficientemente intenso para permeabilizar a membrana. Apesar de as células mais distantes dos eléctrodos também serem expostas a um campo eléctrico, este pode não ter intensidade suficiente para permeabilizar as membranas, não havendo entrada de fármaco para o interior das células que, deste modo, não morrem.(5) Na prática significa que ficam células tumorais por tratar, resultando numa má resposta (resposta parcial ou sem resposta). Assim se percebe que é muito importante que todo o tecido tumoral seja eficientemente coberto pelo campo eléctrico, pelo que, muitas vezes, é necessário aplicar vários impulsos eléctricos no nódulo, inclusivamente alargar a zona de aplicação dos impulsos, aplicando-os em redor do nódulo, em tecido aparentemente saudável.(5) Ao usar eléctrodos de lâmina deve ter-se o cuidado de garantir que o tumor fica entre as placas do eléctrodo e que este está em contacto firme com a pele, utilizando para isso um gel condutor e aplicando pressão no eléctrodo contra a pele. Com eléctrodos de agulhas, por serem invasivos, há um melhor contacto eléctrico, contudo, deve-se ter o cuidado de inserir as agulhas, de modo a que estas fiquem mais profundas que a porção mais profunda do tumor, já que as pontas dos eléctrodos não aplicam uma carga suficientemente intensa para a electropermeabilização.(5) - Fármacos Os fármacos que foram aprovados para o uso em electroquimioterapia são a Bleomicina e a Cisplatina. Ambos os fármacos podem ser administrados por via intralesional, nas doses

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mostradas na tabela ao lado.(20) Volume do tumor (V=αb2μ/6)

<0,5cm

0,5cm3<<1cm

>1cm

0,5 ml (500UI) / cm3

0,25ml (250UI) / cm3

entanto,

só

Bleomicina

mostrou ter boa eficácia quando

1ml (2mg) / cm3

administrada por via endovenosa, sendo administrada na dose de

0,5ml (1mg) / cm3

0,25ml (0,5mg) / cm3

15000 corporal.

UI/m2

superfície

(8, 20)

Devido ao fenómeno de bloqueio vascular, o citostático tem que ser Tabela 1 - Doses para administração intratumoral administrado antes da aplicação de Bleomicina; e Cisplatina; α - maior diâmetro dos impulsos eléctricos. O fármaco do tumor; b - maior diâmetro perpendicular a α administrado por via intralesional deve ser injectado de forma a preencher toda a área do tumor e o impulso eléctrico deve ser aplicado, logo que possível, e num intervalo máximo de 10 minutos.(20) A Bleomicina endovenosa deve ser administrada sob a forma de bólus durante um período de um a dois minutos, sendo que os impulsos eléctricos só devem ser aplicados passados oito minutos da administração do citostático e até 28 minutos depois, de forma a garantir que o fármaco está em concentração suficiente no meio extracelular.(20) Desta forma garante-se uma óptima actividade antitumoral, um vez que, a electropermeabilização do tecido, antes da administração do fármaco, apresenta um mínimo efeito antitumoral.(19) A electroquimioterapia deve ser realizada sob anestesia local ou geral. Normalmente, deverá utilizar-se a anestesia geral no caso do doente ter vários nódulos para tratar (>5 – pois a realização de múltiplas anestesias pode revelar-se impossível), se estes forem muito grandes (dificulta a anestesia correcta de toda a extensão a ser tratada) ou ainda se se previr que a ponta do eléctrodo vá distar menos de 0,5cm de uma estrutura óssea, uma vez que se torna difícil de anestesiar este tecido. A anestesia local pode ser escolhida, caso o doente apresente poucos nódulos, ou de pequenas dimensões. Esta tem a vantagem de evitar os riscos secundários a uma anestesia geral, mas tem como limitação uma analgesia menos eficaz.

Aplicação clínica Devido ao mecanismo de acção, a quimioterapia pode ser utilizada em tumores de todos os tipos histológicos. Actualmente, só está aprovada para tratamento de tumores cutâneos e subcutâneos, mas no futuro poderá vir a ser utilizada em qualquer tipo de tumor acessível, seja por fibroscopia, endoscopia, laparoscopia ou até laparotomia.(20) A electroquimioterapia é, sobretudo, utilizada como tratamento paliativo de metástases cutâneas e subcutâneas, mas também pode ser utilizada como tratamento adjuvante, neoadjuvante e até curativo. - Tratamento paliativo Uma das maiores aplicações actuais da electroquimioterapia é o tratamento paliativo de metástases cutâneas e subcutâneas de tumores das mais variadas origens histológicas. Nas

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Bleomicina 1ml (1000UI) Concentração / cm3 1000UI/ml Cisplatina Concentração 2mg/ml

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neoplasias em estádios avançados, pode não existir nenhum tratamento adequado que permita melhorar a qualidade de vida do doente. No caso de metástases em trânsito de melanoma, por exemplo, (uma das áreas onde a electroquimioterapia é mais utilizada) o tratamento cirúrgico (nos casos em que não é possível a realização de Perfusão Isolada de Membro) é, muitas vezes, muito agressivo, criando grande limitação física (ex.: amputação de membro) e a radioterapia e quimioterapia são tratamentos com muito pouca eficácia neste tipo de tumores e com bastantes efeitos adversos. A electroquimioterapia é uma alternativa simples e com muito poucos efeitos adversos (não tem efeitos adversos sistémicos e não há perda de tecido ou função e não deixa cicatriz).(8, 21) - Tratamento paliativo de nódulos hemorrágicos: As aplicações da electroquimioterapia podem ainda ser estendidas à paliação de doentes com nódulos hemorrágicos. A electroquimioterapia, devido ao seu efeito de bloqueio vascular, mostrou ser muito eficaz no tratamento de nódulos hemorrágicos, provocando uma paragem, imediata e duradoura, da hemorragia num só tratamento.(4, 13, 21) - Tratamento paliativo de nódulos dolorosos: Ainda na área do tratamento paliativo, a electroquimioterapia mostrou ser muito eficaz na redução da dor local causada por nódulos tumorais. Em alguns casos, o alívio da dor foi tão grande que os doentes suspenderam a terapêutica com analgésicos.(21, 22, 23) - Tratamento neoadjuvante Em tumores de grandes dimensões ou com localizações anatómicas complicadas (perto de grandes vasos, esfíncteres, face, membros), em que o tratamento cirúrgico poderia ser muito mutilante, resultando em graves perturbações estéticas e/ou funcionais, a electroquimioterapia pode funcionar como um tratamento neoadjuvante citoreductor, para permitir excisão num segundo tempo operatório com perservação da função.. Estão apenas descritos dois casos na literatura: um caso de melanoma do canal anal em que uma primeira abordagem terapêutica com electroquimioterapia permitiu uma excisão mais limitada sem necessidade de uma amputação abdomino-perineal(21, 24) e um outro caso de um condrossarcoma digital, no qual o tratamento com electroquimioterapia antes da cirurgia preveniu a amputação de um dedo.(21, 25) Apesar dos poucos casos publicados, a utilização neoadjuvante da electroquimioterapia pode vir a ser muito útil em casos semelhantes. - Tratamento adjuvante A utilização da electroquimioterapia como tratamento adjuvante após a cirurgia será particularmente útil em casos de excisões com margens positivas em áreas anatómicas que não permitem uma re-excisão (ex.: zona de grandes vasos, quando uma nova excisão impossibilite o encerramento da ferida). Assim, a utilização da electroquimioterapia, pode permitir a esterilização das margens de excisão, poupando o doente a uma cirurgia mais agressiva. - Tratamento com intuito curativo A electroquimioterapia pode ter ainda intuito curativo em tumores cutâneos primários como os carcinomas pavimento-celular (CPC) ou baso-celular (CBC) em que muitas vezes uma excisão alargada é curativa, mas que resulta em deterioração estética e ainda perturbação da função e dano de órgão. São exemplos disto tumores localizados na face, especialmente no nariz, lábios ou orelhas, ou tumores localizados no períneo (canal anal, vagina, uretra) em que a utilização da

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electroquimioterapia tem uma boa eficácia antitumoral, melhores resultados estéticos e pode significar a preservação de órgãos e esfíncteres, causando assim menos deformação que a cirurgia excisional.(8, 21)

A electroquimioterapia é uma técnica que veio preencher uma lacuna no tratamento paliativo de metátases cutâneas e subcutâneas. São exemplos disso tumores que não podiam ser excisados devido à sua localização ou tamanho; tumores em que a radioterapia e/ou quimioterapia não podiam ser utilizadas, devido aos efeitos adversos e à baixa eficácia ou quando a perfusão isolada de membro, também não era opção pelo facto das lesões se encontrarem fora da área perfundível (tronco, períneo, cabeça e pescoço) ou, por razões locais ou sistémicas, não ser possível a realização de Perfusão Isolada de Membro. - Eficaz em vários tipos histológicos A electroquimioterapia mostrou ser eficaz em vários tipos histológicos, sendo realizada da mesma forma e com os mesmos fármacos, independentemente do tipo de tumor que se vai tratar, do tamanho deste, ou da sua localização. A Bleomicina e a Cisplatina, ao terem acesso ao interior da célula, após esta ser permeabilizada, quebram as ligações simples e duplas do ADN, levando à morte celular de qualquer célula (qualquer histologia) em divisão.(21) - Ausência de efeitos adversos Outras das grandes vantagens da electroquimioterapia, relativamente à maioria dos tratamentos convencionais é a quase ausência de efeitos adversos. A electroquimioterapia não provoca efeitos sistémicos, devido às baixas doses de citostáticos utilizadas(8) e ao facto de estes praticamente não atravessarem as membranas celulares nas células não electropermeabilizadas. É poupadora de tecido e função pelo facto de só actuar em células em replicação activa, poupando os tecidos saudáveis circundantes, para além de não deixar cicatriz (ou deixar cicatriz mínima no caso de eléctrodos de agulha). Os efeitos adversos já apresentados foram a existência de contracções dolorosas durante o tratamento (problema contornado com a utilização de maiores frequências de repetição – 5KHz – e através da utilização de anestesia geral), a dor após o tratamento(20) e a ulceração da pele suprajacente ao tumor. Por ter efeitos adversos tão limitados é uma terapia que pode ser utilizada na maior parte dos doentes que têm contraindicações para cirurgia, desde que se opte por anestesia local.(21) - Simples de realizar A electroquimioterapia é uma técnica simples de realizar, sendo que médicos com pouca experiência conseguem realizar sem problemas e com bons resultados. O estudo ESOPE(14) mostrou que um centro sem experiência prévia em electroquimioterapia, após um dia de treino dos seus médicos(5) e do estudo do protocolo, conseguiu obter respostas ao tratamento, sobreponíveis às obtidas pelos restantes três centros que já realizavam electroquimioterapia anteriormente. O equipamento necessário é relativamente simples e pequeno, não sendo necessárias instalações especiais para a realização da técnica (como é o caso da radioterapia), podendo ser realizada em centros com poucos recursos. Na maior parte dos casos a técnica pode ser realizada em ambulatório.(21)

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Vantagens

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- Utilização repetida Uma vez que as células que são eficazmente permeabilizadas, recebem uma dose letal de citostático, não há desenvolvimento de resistência ao fármaco, no caso de ser necessária uma nova aplicação. Contudo, é um técnica de tratamento local de uma doença sistémica (doença metastizada), razão pela qual, podem surgir novas metástases nas áreas não tratadas. Por não haver surgimento de resistência a electroquimioterapia pode ser repetida várias vezes no mesmo doente, com intervalos de três a seis semanas,(21) obtendo-se taxas de resposta objectiva igualmente altas, independentemente do número de vezes que a técnica foi realizada. Resumindo, a electroquimioterapia é um tratamento altamente eficaz em qualquer tipo histológico, com poucos efeitos adversos, simples de realizar e que pode ser repetida com igual eficácia.(21)

Selecção dos doentes Uma vez que a electroquimioterapia é um tratamento que parece ser eficaz em todos os tipos de tumores, qualquer que seja o tamanho, número ou estádio, é necessário saber em que doentes usar a electroquimioterapia. Os critérios de inclusão no tratamento com electroquimioterapia não são consensuais. Contudo, os critérios de exclusão são claros.(20) - Critérios de exclusão Tal como em todos os outros tratamentos que pressuponham a utilização de anestesia geral, os doentes devem ser estudados pelo médico anestesista para garantir a segurança de uma anestesia geral. Caso o doente não possa ser submetido a anestesia geral, existe também a hipótese da utilização de anestesia local, sendo apenas necessário considerar a hipótese de alergia a algum dos componentes do anestésico local, nomeadamente à lidocaína.(20) Relativamente ao tratamento em si, três aspectos devem ser tidos em conta, a aplicação de impulsos eléctricos, a utilização de eléctrodos de agulha e a escolha do citostático. Uma vez que a electroquimioterapia pressupõe a aplicação de impulsos eléctricos, doentes portadores de pacemaker ou com uma arritmia (evidenciada pelo ECG) não devem receber tratamento com electroquimioterapia no tronco. Se se pretender utilizar eléctrodos de agulha, o doente deve ser estudado relativamente a eventuais trombocitopénia ou alterações da coagulação. Assim sendo, não se deve utilizar eléctrodos de agulha, caso o doente tenha um INR <1,5 ou níveis de plaquetas inferior a 70.000. Por último, a escolha do citostático deve ser ponderada, tendo em conta a possibilidade de alergia a algum dos fármacos (muito raro). No caso da Bleomicina, a existência de história de fibrose pulmonar ou utilizações anteriores deste fármaco que condicionem uma dose cumulativa superior a 400.000 UI/m2, devem excluir a escolha deste fármaco, devido ao risco de poder causar fibrose pulmonar grave.(20) - Critérios de inclusão Existe pouco consenso relativamente à inclusão de doentes no tratamento com electroquimioterapia. O estudo ESOPE definiu, apenas como critérios de inclusão no estudo, uma esperança média de vida espectável superior a três meses, mas, muito provavelmente, apenas para que fosse possível avaliar os resultados do tratamento.

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Na prática clínica, quando se utiliza um tratamento paliativo que melhore a qualidade de vida dos doentes, este tipo de selecção é muito complicado, sobretudo quando estamos a falar em alívio da dor ou desconforto. Na maioria dos casos, este tratamento tem sido oferecido a doentes, para os quais já não existiam alternativas terapêuticas viáveis, que melhorassem a qualidade de vida ou atrasassem a progressão local da doença.

As guidelines australianas para o tratamento de melanoma criadas pela Australian Cancer Netwok (27) e as guidelines americanas da National Comprehensive Câncer Network (28) propõem a utilização de vários tratamentos locais (excisão, radioterapia, ablação local, injecção intralesional de BCG), loco-regionais (perfusão isolada de membro com melfalan sob hipertermia) e sistémicos (quimioterapia) sem, contudo, indicarem, claramente, em que situação ou estádio da doença, cada uma das diferentes abordagens deve ser selecionada, nem por que ordem os diversos tratamentos devem ser utilizados. O Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil (IPOLFG) é um dos centros onde actualmente se realiza tratamento de cancro com electroquimioterapia. Aqui existem regras claras quanto ao tratamento de metástases cutâneas. Existe um esquema de abordagem terapêutica para o tratamento de metástases cutâneas de melanoma (ou outros tumores cutâneos mais raros, mas com comportamento semelhante . Como podemos perceber, a electroquimioterapia não veio substituir as terapêuticas habituais, mas sim permitir oferecer aos doentes um tratamento onde antes existiam lacunas terapêuticas. Como se pode ver pelo esquema existiam várias situações sem opção terapêutica com as terapias convencionais. Isto significava, não tratar determinados doentes, ou oferecer apenas tratamentos, cuja resposta é, conhecidamente, baixa – como é o caso da quimioterapia para o tratamento de melanoma em que as taxas de remissão objectiva (>50% redução da massa tumoral) são 5,3-28,6%.(26) Actualmente, muitos destes casos que podem beneficiar do tratamento com electroquimioterapia. Esta, tem ainda a vantagem de ser um tratamento que não se esgota, isto é, não é mutilante e não existe aparecimento de resistência aos fármacos citotásticos utilizados. Por este motivo, a electroquimioterapia é um tratamento sempre válido, seja qual for a fase da doença, já que apresenta quase sempre uma boa resposta terapêutica e pode e deve ser usada no controlo da doença e na paliação da dor e desconforto do doente. Relativamente aos outros tipos histológicos, a opção de escolher electroquimioterapia é muitas vezes semelhante à abordagem feita com o melanoma. Na maioria dos casos opta-se pelas terapêuticas convencionais descritas, para cada um dos tipos histológicos, e quando essas falham opta-se pelo tratamento com electroquimioterapia. Apesar da utilização da electroquimioterapia ser, maioritariamente, paliativa, isso não significa que não possa ser utilizada em tumores primários com intenção curativa. Em vários casos em que se considera que as terapêuticas habituais poderiam criar limitações físicas

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Tratamento - Cirurgia

Relativamente ao tratamento do melanoma, que é o tumor cutâneo onde a electroquimioterapia é mais aplicada, existem várias guidelines internacionais para o seu tratamento. Neste caso a primeira abordagem terapêutica é sempre a excisão da lesão com eventual biopsia de gânglio sentinela.(26) Contudo, quando se fala do surgimento de metástases cutâneas não existem indicações claras de qual o procedimento a seguir, sendo que muitas das opções possíveis sugeridas têm baixo grau de evidência e consenso.

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para o doente, que podem ser evitadas com a electroquimioterapia, esta pode ser utilizada com intuito curativo (por exemplo no caso do melanoma do canal anal, em que a utilização da electroquimioterapia no tumor primário teve um intuito curativo local e permitiu poupar o doente a uma cirurgia muito mutilante).(21, 24)

Fig. 6 - Fluxograma de utilização da electoquimioterapia nos doentes com metastização cutânea por melanoma maligno

Clínica Ensaios clínicos – pré padronização Após os vários estudos da fase pré-clínica terem demonstrado que a electroquimioterapia tinha boa eficácia antitumoral, Mir, L et al. apresentaram, em 1993,(12) o primeiro ensaio clínico. Neste estudo participaram oito doentes com 40 nódulos tumorais (carcinoma pavimentocelular da cabeça e pescoço), tendo sido utilizada a Bleomicina por via endovenosa. A taxa de resposta objectiva (resposta parcial + resposta completa) foi de 72% com o uso de electroquimioterapia com a Bleomicina endovenosa, não se tendo obtido qualquer resposta com a utilização apenas de Bleomicina EV. Neste estudo, os únicos efeitos adversos relatados foram dor no local da aplicação e contracções musculares, aquando da aplicação do impulso eléctrico. Não foram demonstrados quaisquer outros efeitos adversos. A eficácia antitumoral e a segurança deste tratamento, evidenciados neste estudo, estimularam vários outros grupos a iniciarem os seus estudos da fase clínica. Após vários tratamentos experimentais realizados com a Bleomicina EV, em 1996 Heller, R et al. introduziram o uso da Bleomicina intratumoral. Neste estudo, em que participaram cinco doentes com 23 nódulos de metástases de melanoma, obteve-se uma resposta objectiva de 95%, demonstrando que o uso de Bleomicina intratumoral é viável e igualmente eficaz.

188

Resposta (%) Número Número doentes nódulos DP SR RP RC RO Melanoma

119

2 10 43 45 88

Bleomcina IT

189

Cisplatina EV

11 41 37 11 48

Cisplatina IT

307

7 10 9 74 83

13 77 90

Sub-total

642

5 10 18 67 85

NãoBleomicna melanoma EV

150

19 11 17 53 70

Bleomcina IT

117

197

0 16 21 63 84

Cisplatina IT

Sub-total

153

367

8 13 21 58 79

0 50 50

10 0

Estes quatro estudos constituem os mais importantes marcos na Tabela 2 - Resultados dos doentes tratados com introdução da electroquimioterapia na EQT no estudo ESOPE prática clínica. Contudo, vários outros estudos clínicos foram publicados antes do aparecimento do ESOPE (European Standart Operating Procedures of Electrochemotherapy), tendo todos eles mostrado uma boa eficácia terapêutica da electroquimioterapia. Total

247

1009

6 14 27 53 80

Estes estudos mostraram que a electroquimioterapia é eficaz em tumores de qualquer origem histológica, é de realização simples e tem muito poucos efeitos adversos. Para além disso podemos ver também que as taxas elevadas de resposta objectiva, conseguidas foram, sobretudo, resultado das altas taxas de resposta completa. Se analisarmos a tabela, apercebemo-nos também que a escolha de diferentes fármacos não altera significativamente a resposta (excepto no caso da Cisplatina EV que mostrou não ser eficaz), assim como não se verificam diferenças significativas nas respostas de tumores de diferentes origens histológicas (melanoma vs não-melanoma).(21) Apesar dos resultados promissores, não existia ainda uma padronização do procedimento. Cada um dos estudos clínicos apresentados tinha um protocolo diferente baseado na experiência de cada um dos centros ou nos resultados obtidos nos estudos in vitro e in vivo em animais. Por estas razões desenvolveu-se o estudo ESOPE(14) que permitiu confirmar a eficácia e a segurança da electroquimioterapia.

Estudo ESOPE(14) O Estudo ESOPE foi um ensaio clínico prospectivo, não-randomizado, conduzido por quatro centros oncológicos europeus (Instituit Gustave-Roussy, França; Institute of Oncology Ljubljana, Eslóvenia; University of Copenhagen at Herlev Hospital, Dinamarca e Cork Cancer

189

Tratamento - Cirurgia

Bleomicna EV

Em 1998 Serša, G et al (22) introduziram, pela primeira vez, a Cisplatina como fármaco citostático, alternativo à Bleomicina. As duas vias de administração foram exploradas (em estudos distintos), mas apenas a via de administração intratumoral mostrou bons resultados. Na verdade os resultados da electroquimioterapia com Cisplatina endovenosa revelaram ser quase sobreponíveis àqueles obtidos com Cisplatina endovenosa apenas, verificando-se que a aplicação de impulsos electropermeabilizantes não aumentava a citotoxicidade da Cisplatina administrada por via endovenosa.

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Reasearch Center Biosciences Institute and Mercy University Hospital, Irlanda), com duração de dois anos, em que participaram 62 doentes, tendo 61 doentes sido avaliados, do ponto de vista de efeitos adversos e 41 doentes avaliados do ponto de vista da resposta terapêutica. Este estudo foi conduzido, com base num protocolo único acordado entre os quatros centros, que tinha como base a sua experiência anterior. Faz parte do protocolo, um novo aparelho gerador dos impulsos eléctricos electropermeabilizantes, o CliniporatorTM e foram utilizados três tipos de eléctrodos (eléctrodos de lâminas, eléctrodos de agulhas lineares e eléctrodos de agulhas hexagonais). Os fármacos utilizados foram a Bleomicina e Cisplatina, sendo o primeiro administrado de forma endovenosa ou intratumoral e o segundo apenas por via intratumoral. O tratamento foi efectuado com a utilização de anestesia local ou geral. Os doentes foram avaliados do ponto de vista dos efeitos adversos (toxicidade dos citostáticos, dor, e contracções musculares) e da resposta ao tratamento. Esta foi dividida em quatro níveis de resposta: resposta completa - RC (tumor não palpável), resposta parcial - RP (redução do volume do tumor superior a 50%), sem resposta - SR (desde redução do volume do tumor inferior a 50% até aumento do volume do nódulo até 25%) e doença progressiva - DP (quando havia um aumento do tamanho do nódulo RESPOSTA AO TRATAMENTO DE ACORDO COM: superior a 25%). R. GLOBAL FÁRMACO HISTOLOGIA LOCAL ELECTRODOS Os 41 doentes avaliados, do ponto de vista da resposta terapêutica, tinham uma média de idades de 66 anos e 49% tinham melanoma, 46% carcinoma (adenocarcinoma da mama, do cólon e CPC) e 5% sarcoma.

R. objectiva Bleomicina EV

Melanoma

Tronco

Lâmina

84,8 % RC

73,7 % 11,1 %

RC 88,2%

80,6 % 66,3 %

92,6%

R. Negativa Bleomicina IT Não-melanoma Cabeça e Pescoço

88,2 % Agulhas paralelas

15,2% SA

10,5 % 4,7 %

RC 73,1%

90,4 % 83,6 %

69,2%

72,0 %

Cisplatina IT Membros Agulhas Os resultados do tratamento hexagonais foram avaliados na sua RC RO RO globalidade e também de 75,4% 79,2% 88,6% acordo com o a) fármaco usado e a via de administração, Tabela 3 - Resultados obtidos no estudo ESOPE b) com o tipo histológico do tumor, com o c) tamanho e localização anatómica do tumor, d) com o tipo de eléctrodos usados, e) com o centro oncológico e foram ainda avaliados os efeitos adversos. Alguns dos resultados estão sumarizados na tabela acima.

A resposta global ao tratamento com electroquimioterapia foi muito elevada (84,8%), sendo que a maior percentagem dos casos teve uma resposta completa (73,7%), e apenas 15,2% dos casos tiveram uma resposta negativa (sem resposta ou doença progressiva). No que diz respeito à resposta ao tratamento de acordo com o fármaco e a via de administração utilizada vemos que as respostas são muito semelhantes, não havendo diferenças estatisticamente significativas (p = 0,09).

190

Já no que diz respeito à histologia dos tumores parece haver uma tendência para melhores resultados nos nódulos não-melanoma (RO = 90,4% vs RO = 80,6%) do que nos melanomas. Contudo os resultados são bastante encorajadores, seja qual for o tipo histológico.

A localização anatómica dos nódulos tumorais foi dividida em três grupos: membros, cabeça e pescoço e tronco. A electroquimioterapia parece ser mais eficaz nos nódulos localizados no tronco (RO = 92,6%) do que do que nos localizados nos membros (RO = 79,2%) ou na cabeça e pescoço (RO = 69,2%). Verificou-se também que, relativamente aos nódulos localizados nos membros, a utilização de Bleomicina por via endovenosa tinha melhores respostas. Uma vez que a maioria dos doentes incluídos neste estudo já tinha sido submetida a quase todas as terapêuticas convencionais, grande número de nódulos tumorais (49,7%), localizava-se em áreas de pele previamente irradiadas. Sabendo que o tratamento de recidivas em zonas de pele irradiadas é muito complicado com as terapêuticas convencionais (sobretudo para a cirurgia devido ao risco de não cicatrização), era importante saber se a electroquimioterapia apresentava bons resultados. O que se verificou foi que não se encontraram diferenças significativas entre as respostas obtidas em nódulos localizados em áreas previamente irradiadas e os em zonas não irradiadas, o que é extremamente encorajador, pois mostra que a electroquimioterapia pode vir a ser uma alternativa terapêutica importante nestes casos. Compararam-se ainda, as respostas obtidas com a utilização de diferentes eléctrodos e verificou-se que estas eram muito semelhantes. É de referir, contudo, que a utilização de uma frequência de 5000Hz (vs 1Hz) resultou numa maior eficácia antitumoral. Por fim, compararam-se as respostas ao tratamento obtidas nos diferentes centros oncológicos e não se verificaram diferenças significativas, mesmo tendo em conta que um dos centros não tinha experiência em electroquimioterapia prévia à participação neste ensaio, concluindo que não é necessário uma experiência longa em electroquimioterapia para obter resultados muito satisfatórios. Para além de avaliar a resposta ao tratamento com electroquimioterapia e de avaliar os vários aspectos que podiam fazer variar essa resposta, este estudo analisou também os possíveis efeitos adversos desta terapêutica. Apenas dois efeitos adversos foram apresentados: a dor e contracções musculares durante a aplicação dos impulsos eléctricos. Relativamente a efeitos tóxicos dos fármacos, verificou-se que não houve qualquer registo de toxicidade local (nos tecidos saudáveis) ou sistémica proveniente do uso de citostáticos. A razão mais provável para este acontecimento é o facto de se usarem fármacos “não-permeantes” e de estes serem usados em doses muito pequenas. Apesar dos efeitos adversos publicados serem pouco graves, o estudo mostrou que é possível minorá-los. De facto, verificou-se que se os doentes forem tratados sob anestesia geral, não só não sentem as contracções musculares durante o tratamento, como têm menos queixas álgicas pós-tratamento que os doentes submetidos ao tratamento sob anestesia local. Para além disso, com o uso de anestesia geral, todos os territórios são eficazmente anestesiados,

191

Tratamento - Cirurgia

Se considerarmos o tamanho dos nódulos não se verificaram diferenças estatisticamente significativas entre as respostas, do tratamento de nódulos de diferentes tamanhos. No entanto, verificou-se que para nódulos de grandes dimensões (>0,5cm3) a utilização de Bleomicina, por via endovenosa (RO = 93,8%) mostrou ter melhores resultados antitumorais que a utilização de Bleomicina ou Cisplatina por via intratumoral (RO = 75%).

ao contrário da anestesia local que tem limitações anatómicas para a sua correcta acção (por ex: periósteo). Verificou-se ainda que o uso de eléctrodos de agulhas hexagonais resulta em menos contracções musculares que os outros eléctrodos.

Tratamento - Cirurgia

Uma entrevista aos 61 doentes em que os efeitos adversos foram avaliados, 57 (93%) disseram que se voltariam a submeter ao tratamento com electroquimioterapia, caso fosse necessário. Isto mostra que os efeitos adversos são pouco significativos e suficientemente toleráveis, face aos benefícios do tratamento. Este ensaio clínico veio confirmar o que os anteriores já tinham mostrado: a electroquimioterapia é um tratamento eficaz em vários tipos de tumores, com benefício imediato para os doentes, com poucas contra-indicações e simples de realizar. O que é diferente acerca deste estudo é o facto de ter permitido a padronização dos procedimentos de electroquimioterapia. Até aqui vários ensaios clínicos tinham sido realizados, com bons resultados, mas verificava-se que vários estudos se debruçavam sobre um assunto específico (sobre um tipo histológico específico, ou sobre a eficácia de um citostático em particular) e havia uma falta de homogeneidade entre os protocolos seguidos pelos diferentes estudos, o que impossibilitava uma comparação directa dos resultados obtidos por cada um. O ESOPE conseguiu abordar praticamente todas as variantes da técnica e, por ter o mesmo protocolo, permitiu analisá-las em conjunto. O ESOPE foi o ponto de partida para a criação dos Standard Operating Procedures (SOP) para a electroquimioterapia.(20) O SOP é um protocolo que define todos os procedimentos envolvidos na prática da electroquimioterapia. Aqui estão definidos o equipamento e materiais necessários, critérios de exclusão de doentes (arritmias, doenças de coagulação, etc.) e ainda qual a modalidade de tratamento que deve ser escolhida de acordo com o doente (anestesia local vs geral, fármaco intratumoral ou sistémico, eléctrodos lâmina ou agulhas). A partir da criação deste protocolo, todos os centros do mundo podem utilizar esta técnica da mesma forma, esperando-se obter resultados sobreponíveis.

Aplicação na prática clínica Após a aprovação da electroquimioterapia para uso na prática clínica, esta começou a ser praticada por vários centros oncológicos no mundo. Actualmente, é praticada em mais de 20 países (Austrália, Áustria, Dinamarca, Eslovénia, Espanha, Estados Unidos da América, França, Hungria, Irlanda, Itália, Japão, México, Nicarágua, Portugal, Reino Unido, Suécia). Apesar de já terem passado três anos desde a introdução da electroquimioterapia na prática clínica, ainda não existem muitos dados publicados, sobre a resposta que os vários centros estão a obter no tratamento do cancro com electroquimioterapia. O IPOLFG tem uma experiência de cinco anos (Fevereiro 2008 a Fevereiro 2013) em electroquimioterapia tendo já tratado 313 doentes em 405 sessões de Electroquimioterapia. Apresento aqui os resultados obtidos neste centro. (Tabela 4) O tipo histológico mais frequente é o melanoma (72,1%), seguido pelo sarcoma (8,5%). As lesões tratadas localizam-se predominantemente nos membros inferiores (54,6%), e tronco (26,1%), não podendo deixar de destacar os tratamentos noutras localizações anatómicas como cabeça e pescoço (4,2%), mucosas vaginal e anal (1,7 %) e intra-abdominal (2,5%).

192

Número de doentes

313

Número de lesões

7664

Número de sessões

405

Tipo histológico (%)

Local anatómico (%) 72,1 - Membro inferior

54,6

- Sarcoma

8,5 - Tronco

26,1

- Adenocarcinoma

6,2 - Membro superior

5,9

- Carcinoma Pavimento-celular 5,4 - Cabeça e pescoço

4,2

- Carcinoma Baso-celular

3,9 - Períneo

3,4

- Carcinoma da mama

3,9 - Intra-abdominal

2,5

- Canal anal e vulva

1,7

- Pé

1,7

Efeitos adversos (%) Intuito curativo (%)

13,2 - Dor

Intuito paliativo (%)

86,8 - Ulceração/Cicatriz

3,1 10,9

- Sem efeitos adveros 86,0 Resposta (%)

"Follow-up" (%)

- Resposta objectiva

95,7 - Doença sistémica

24,0

- Resposta completa

76,9 - Vivos

64,3

- Resposta parcial

18,8 - Falecidos

18,6

- Sem resposta

4,3 - Sem informação

17,1

Tabela 4 - Resultados obtidos no IPOLFG no tratamento do cancro com electroquimioterapia

Tem ainda importância destacar a baixa percentagem de efeitos adversos registados (14,0%), sendo que estes são pouco graves (dor e ulceração ou cicatriz no local da aplicação).

Relativamente ao seguimento dos doentes, verificamos que cerca de 24% dos doentes desenvolveram, ou têm doença sistémica. Uma vez que a electroquimioterapia é um tratamento paliativo, a presença de doença sistémica não é critério de exclusão para o tratamento com electroquimioterapia, desde que a esperança média de vida seja superior ou igual a seis meses. Futuro Actualmente a electroquimioterapia só está aprovada para o tratamento em tumores cutâneos e subcutâneos. Contudo, parece evidente que é uma técnica que pode vir a ser usada em outros locais, desde que estes se tornem acessíveis. Mucosas No IPOLFG já foram tratados com electroquimioterapia nove doentes com tumores localizados nas mucosas anal e vaginal. Em todos os casos foi realizada electroquimioterapia em mucosas, com intenção de poupar o doente a uma cirurgia agressiva e com intenção de manter a funcionalidade

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Tratamento - Cirurgia

- Melanoma

Apesar da maioria dos tratamentos terem sido feitos com intuito paliativo (86,8%), deve ser notado que a percentagem de tratamentos realizados com intuito curativo, é ainda relevante (13,2%). É interessante também notar que no grupo dos tratamentos realizados, com intuito curativo, o tipo histológico preponderante é o carcinoma baso-celular, seguido pelo carcinoma pavimentocelular, sarcoma e, por fim, melanoma das mucosas (vulva e anal) A taxa de resposta objectiva alcançada no IPOLFG é muito elevada (95,7%) e extremamente incentivadora. Esta taxa de resposta objectiva é conseguida, maioritariamente, através da alta percentagem de respostas completas obtidas (76,9%).

Tratamento - Cirurgia

do órgão/tecido afectado. Como podemos perceber, a electroquimioterapia pode ser igualmente utilizada em tumores (primários ou metástases) nas mucosas, possivelmente com boa resposta e aparentemente sem efeitos adversos de relevo.

Fig. 7 - Eléctrodo para mucosas (protótipo) e melanoma do canal anal

Nestes casos, foi utilizado um eléctrodo diferente dos habituais (digital) que permite aceder mais facilmente ao tumor. Este eléctrodo encaixa-se no dedo e permite uma aplicação mais fácil dos impulsos eléctricos no interior do canal anal ou da vulva, por ser de pequenas dimensões e fácil de manusear. Assim, podemos pensar que, construindo novos eléctrodos que facilitem o acesso às mucosas, a utilização da electroquimioterapia neste território é possível e poderá passar a fazer parte das opções terapêuticas para o tratamento de tumores das mucosas.

Intra-abdominal Após os bons resultados obtidos em várias sessões de electroquimioterapia na pele e mucosas, o serviço de cirurgia do IPOLFG realizou o tratamento de metástases intra-abdominais de melanoma num doente com doença em estádio IV. O doente foi diagnosticado com melanoma em estádio IV, após estudo com videocápsula que revelou lesões hemorrágicas no intestino delgado (metástases de melanoma). Foi submetido a enterectomia parcial e iniciou quimioterapia com Dacarbazina que foi suspensa ao quinto ciclo por ausência de resposta. Um estudo PET revelou 14 lesões intra-abdominais (estômago, diafragma, pâncreas, cólon, mesentério, bexiga, mesocólon, retroperitoneu) e, na sequência destes resultados, foi proposto ao doente o tratamento com electroquimioterapia intra-abdominal. Foi realizada uma laparotomia com realização de electroquimioterapia nas 14 lesões. Dez semanas após o tratamento, foi realizado PET que revelou apenas cinco lesões e de menores dimensões. Seis meses após esta intervenção o doente encontrava-se assintomático, mas na PET de controlo encontraram-se 12 novas lesões. Foi novamente proposta a realização de electroquimioterapia intra-abdominal. Aguarda-se a realização de PET de controlo. A electroquimioterapia intra-abdominal é um tratamento experimental. Foi utilizada neste doente, por ausência de alternativas terapêuticas. Recorde-se que este doente encontra-se com uma doença em estádio IV e não apresentou resposta à quimioterapia com Dacarbazina. Várias das lesões tratadas apresentaram resposta completa, e outras resposta parcial. O doente ficou assintomático (sem hemorragia digestiva alta – queixa inicial), após o primeiro tratamento. Durante a cirurgia não se verificaram alterações relevantes do ECG, mesmo durante a aplicação de impulso no diafragma. Após a cirurgia foi feito um seguimento do doente e registaram-se apenas queixas álgicas moderadas, sem quaisquer outros efeitos adversos (alterações ligeiras e passageiras das provas de função hepática e pancreática).

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Conclusão

Esta técnica tem ainda a vantagem de não ter praticamente efeitos adversos associados, sendo que, até ao momento, não foram relatados quaisquer efeitos adversos graves (apenas foram relatados dor no local da aplicação dos impulsos, durante e após o tratamento, contracções musculares dolorosas durante a aplicação dos impulsos, e ulceração da pele com formação de cicatriz). A electroquimioterapia mostrou ainda ser uma técnica simples de realizar e que requer pouco equipamento e pessoal especializado, tornando este tratamento acessível a vários centros no mundo, mesmo aqueles com menos recursos. Contudo, a electroquimioterapia tem a desvantagem de ser um tratamento local de uma doença sistémica. Na maioria dos casos, a electroquimioterapia é usada em estádios avançados da doença, altura em que a doença já está disseminada. Ao utilizarmos a electroquimioterapia para a paliação de nódulos cutâneos ou subcutâneos, não estamos a interferir na progressão da doença, ao contrário de tratamentos loco-regionais (como a perfusão isolada de membro) ou sistémicos (como a quimioterapia) que têm acção sobre doença microscópica ou células tumorais isoladas. Tenha ou não um envolvimento na progressão sistémica da doença, o que se sabe actualmente, é que a electroquimioterapia é um tratamento eficaz com benefício para o doente e que, portanto, poderá passar a ser incluído nas opções terapêuticas para o tratamento de tumores cutâneos, em qualquer centro que trate melanoma.

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Tratamento - Cirurgia

Os vários ensaios clínicos e os resultados obtidos na prática clínica, mostram que a electroquimioterapia é eficaz em vários tipos histológicos e tem uma elevada taxa de respostas objectivas obtidas, maioritariamente, à custa de uma elevada percentagem de respostas completas. Este tratamento pode ser utilizado várias vezes no mesmo doente (recidiva de doença) e nos mesmos nódulos (resposta parcial) com semelhante percentagem de respostas objectivas obtidas nas aplicações subsequentes.

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Tratamento - Cirurgia

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RADIOTERAPIA NO MELANOMA Introdução O papel da radioterapia no melanoma (primária ou adjuvante) é controverso. Historicamente, o melanoma é considerado um tumor resistente à radiação, embora não haja nível 1 de evidência para suportar esta afirmação. Alguns estudos de radiobiologia explicam, pelo menos em parte, este conceito. Estudos clínicos demonstram, entretanto, que a radioterapia é eficaz nos melanomas, quando utilizada com o fraccionamento e as técnicas adequadas. Este capítulo revê as bases da radiobiologia do melanoma e aborda as indicações actuais da radioterapia e sua integração na abordagem multidisciplinar destes tumores.

Radiobiologia do melanoma Os melanomas são considerados tumores radioresistentes. A origem exacta deste conceito é incerta, mas dados históricos do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) voltaram a demonstrar que melanomas inferiores a 5cm de diâmetro, tratados com radioterapia exclusiva tiveram uma taxa de resposta de cerca de 31%. Quando comparada com a taxa de resposta observada em outros tumores cutâneos, nomeadamente os carcinomas (cerca de 90%), os números de resposta inferiores pareceriam indicar, para o mesmo nível de dose, uma menor resposta à radiação.(1) De facto, estudos de radiobiologia pré-clínicos desde 1971 têm demonstrado um ombro na curva de sobrevivência celular mais alargado para as linhagens de melanoma humano, quando comparado com outros tumores cutâneos.(2, 3) Estes dados sugeriram que talvez o tratamento com fracções maiores (hipofraccionamento) fosse o mais adequado às células do melanoma. Curiosamente, estudos in vivo demonstraram que doses subletais de radiação aumentaram o risco subsequente de metástases, possivelmente pelo aumento da hipóxia na repopulação do tumor primário.(4) Estudos in vitro também sugerem que células metastáticas tendem a ser mais radioresistentes quando comparadas com células da mesma lesão primária.(5)

Radioterapia no tratamento do melanoma cutâneo Estudos clínicos confirmaram os dados pré-clínicos de radiobiologia que indicam serem necessárias doses por fracção maiores para o controlo do melanoma.

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Tratamento - Radioterapia

Eduardo M. C. Netto, Rute I. F. Pocinho, Margarida M. de A. Roldão

Tratamento - Radioterapia

Os estudos dinamarqueses de Overgaard et al. exploraram factores como dose total, dose por fracção, tempo de tratamento e volume do tumor. Determinaram uma relação alfa/beta inicial de 2,5Gy com uma forte associação entre controlo local e sobrevivência. A taxa de sobrevivência aos três anos foi de 56% no grupo com controlo local da doença, contra 0% dos doentes sem controlo local.(6, 7) Os dados de 239 lesões do mesmo grupo demonstraram uma relação alfa/beta de 0.57, muito inferior a outros tumores epiteliais (por exemplo, carcinomas) que possuem relação de 10. Os autores concluíram que os melanomas se comportariam, face à radiação, similarmente aos tecidos normais de resposta tardia, pelo que fracções diárias maiores, até 6Gy, poderiam ser mais eficazes do que o fraccionamento convencional de 2Gy/dia.(8) Estudos retrospectivos demonstraram a dependência do controlo na dose por fracção. Doss et al. e Dvorak et al. reportaram separadamente taxas de resposta superiores com o aumento da fracção para 4 e 8Gy, respectivamente.(9, 10) No trabalho publicado por Strauss et al., com 83 lesões em 48 doentes, fracções de 6 a 8 Gy produziram as taxas de resposta mais elevadas (80%).(11) Noutro estudo de Burmeister et al., os autores observaram melhor controlo com fracções de pelo menos 4Gy com taxa de resposta de 84%.(12) Por outro lado, os estudos de Overgaard et al. não observaram diferença na taxa de resposta entre dois esquemas de hipofraccionamento: 9Gy x 3 ou 5Gy x 8, ambos duas vezes por semana.(13) E, finalmente, o RTOG realizou o único estudo prospectivo e randomizado (8305), em que melanomas cutâneos não operados eram tratados com quatro fracções de 8Gy, uma vez por semana ou em 20 fracções diárias de 2,5Gy. Para melanomas de todos os tamanhos, o tratamento semanal produziu uma taxa de resposta total de 24% e parcial de 35%. O fraccionamento diário obteve taxa de resposta completa de 23% e resposta parcial em 34% dos casos. Não houve diferença de eficácia entre os braços e houve uma maior incidência de toxicidade grau IV (ulceração pela tabela de toxicidade do RTOG) no braço com fracção de 8Gy (3 vs 0).(1) Em resumo, os dados pré-clínicos foram corroborados por um grande número de estudos retrospectivos não randomizados. No entanto, o único estudo prospectivo e randomizado realizado a abordar a questão (RTOG 8305) falhou em demonstrar diferença na taxa de resposta com o aumento da fracção. Até estas divergências serem resolvidas, a melhor recomendação, à luz do conhecimento actual, é que o melanoma cutâneo necessita de doses superiores aos demais tumores epiteliais. Doses superiores por fracção, entre 2.5 a 4Gy, são as mais recomendadas. Os dados anteriores não são isentos de viés temporal: a maior parte dos trabalhos das décadas de 1980 e 1990 precedem o uso de critérios consensuais para avaliação da resposta, como o Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), coincidem com o desenvolvimento de outras técnicas de diagnóstico, como a pesquisa de gânglio sentinela, e com a incorporação dos exames com radioisótopos no estadiamento do melanoma. Considerando que a cirurgia continua a ser a base do tratamento do melanoma, nos dias de hoje a radioterapia somente seria utilizada no tratamento primário em situações de excepção e como tratamento paliativo.

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Radioterapia adjuvante no melanoma cutâneo

Ao contrário do tratamento adjuvante da loca tumoral, existe bastante evidência para suportar o uso de radioterapia adjuvante para controlo da doença ganglionar. Agrawal et al. publicaram a maior série, investigando radioterapia adjuvante à drenagem linfática em doentes com melanoma. Seiscentos e quinze doentes foram avaliados com critérios definidos, como alto risco de recidiva regional ganglionar, baseados no número de gânglios, tamanho, localização e extensão extracapsular. Com um seguimento mediano de cinco anos, apenas 10,2% dos doentes irradiados desenvolveram recidiva regional versus 40.6% dos doentes não irradiados. (Fig. 1) A análise multivariada mostrou que o número de gânglios positivos, o número de gânglios removidos e o uso de radioterapia adjuvante estavam associados a melhor controlo regional. Taxas de controlo regionais superiores foram observadas com radioterapia adjuvante, independentemente do número de gânglios linfáticos retirados. Em doentes que tinham <15 gânglios removidos, a taxa de controlo regional com e sem radioterapia foi de 82% e 52%, respectivamente (P <0,001). Em doentes que tinham mais de 15 gânglios removidos, a taxa de controlo regional com e sem Fig. 1 - Controlo regional ganglionar em radioterapia foi de 90% e 53%, pacientes com melanoma clinicamente respectivamente (P <0,001). Entretanto, metastático aos gânglios submetidos houve significativamente maior toxicidade à cirurgia com radioterapia ( linha verde) com radioterapia, particularmente linfedema ou observação (linha azul). Agrawal et al.(15) (20% versus 13%, p = 0.004).(15) Um recente estudo prospectivo de fase III foi realizado para avaliar a radioterapia adjuvante à drenagem ganglionar versus observação. Neste estudo, 250 doentes com adenopatias palpáveis, ao diagnóstico ou como sítio isolado de recidiva, foram submetidos a celulectomia seguida de radioterapia adjuvante ou

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Tratamento - Radioterapia

Radioterapia adjuvante local, à loca cirúrgica da lesão primária excisada, raramente é necessária. Uma excepção pode ser o melanoma desmoplásico neurotrópico (DNM) que tende a ser localmente agressivo. Numa série retrospectiva de 128 doentes com DNM (84% estadio II), os que receberam ou não radioterapia adjuvante tiveram uma incidência de falha local semelhante (7% com radioterapia vs 6% sem), mesmo com piores factores prognósticos no braço com radioterapia (tumores mais espessos, Clark superior e menores margens de excisão). Os autores concluem que a radioterapia deveria ser considerada para doentes com margens inadequadas, que nesta série ocorreu predominantemente nos casos de cabeça e pescoço.(14)

observação. Como critério de elegibilidade, os doentes deveriam ter LDH <1.5 vezes o limite superior da normalidade, e um gânglio parotídeo positivo, dois cervicais ou axilares, ou três

Tratamento - Radioterapia

inguinais, ou diâmetro máximo de 3cm no pescoço ou 4cm na axila ou inguinal, ou presença de extensão extracapsular. A recidiva ganglionar regional foi significativamente menor no braço com irradiação, para todas as localizações (HR = 0.56; 95% CI, 0.32- 0.98; P = .04). Não foi possível demonstrar melhoria na sobrevivência global.(16) Encontra-se em investigação a hipótese de que a radioterapia pode ser suficiente para o controlo nodal de cadeias ganglionares não operadas. No MD Anderson Cancer Center (37-BK), Ballo et al apresentaram um controlo local de 93%, com um seguimento mediano de 5 anos, a doentes com melanoma operado e submetidos apenas a radioterapia nas cadeias ganglionares.(17) A principal toxicidade relatada continua a ser o linfedema decorrente de ambos os tratamentos. Burmeister reportou 23% de linfedema no grupo que recebeu radioterapia adjuvante versus 10% dos que foram apenas operados. De mencionar que 69% dos doentes que receberam irradiação, não apresentaram qualquer toxicidade aos cinco anos.(16) Ballo descreveu 20% de linfedema do membro superior nos doentes que receberam radioterapia em hipofraccionamento no MD Anderson Cancer Center.(17) Em resumo, a literatura disponível permite concluir que a radioterapia adjuvante aumenta o controlo loco-regional após linfadenectomia do melanoma cutâneo. Continua em investigação, se a radioterapia isolada, pode ser suficiente para o controlo local das drenagens linfáticas não operadas.

Radioterapia no melanoma das mucosas O melanoma das mucosas é uma entidade clínica rara, mas altamente agressiva, com prognóstico reservado.(18, 19) Ocorre principalmente nas mucosas do aparelho aerodigestivo superior: 70%–80% manifestam-se na cavidade nasal ou nos seios paranasais, ocorrendo a maior parte dos demais na cavidade oral. Muito mais raramente, as mucosas genitais ou intestinais podem ser sede de lesões primárias.(20) Os tumores paranasais tendem a ficar confinados no local de apresentação inicial, enquanto os tumores da cavidade oral evoluem com maior número de metástases ganglionares.(21, 22) O papel da radioterapia no tratamento dos melanomas das mucosas ainda não foi avaliado, através de estudos prospectivos e randomizados. No entanto, os resultados recentemente publicados de um estudo randomizado em melanoma cutâneo são considerados relevantes para tratamento adjuvante pós-operatório após dissecção cervical.(15, 16) Estudos retrospectivos em melanoma de mucosa mostraram que a recidiva local cervical é comum, após a cirurgia isolada, quando comparadas com radioterapia pós-operatória.(23, 24, 25, 26, 27, 28) Pequenas séries de radioterapia isolada em melanomas orais mostraram um controlo local razoável.(29, 30, 31)

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Primários localizados na cavidade oral são considerados de risco mais elevado para falência cervical, podendo ser indicado tratamento electivo com cirurgia e radioterapia adjuvante. As indicações para tratamento adjuvante, acabam por ser extrapolação dos dados do melanoma cutâneo. O consórcio de radioncologistas da Autrália e Nova Zelândia publicou um estudo randomizado com 250 doentes sobre radioterapia pós-operatória versus observação em doentes com adenopatia palpável de melanoma da pele. A radioterapia foi associada a significativa redução de recidiva na cadeia ganglionar (19% vs 31%) e significativa melhoria no controlo regional. Apenas 20 doentes recidivaram no grupo que recebeu radioterapia, enquanto 34 tiveram recorrência no grupo observacional (p=.04). Contudo, não houve diferença na sobrevivência global.(15, 16) Em virtude deste estudo e dos outros ensaios retrospectivos em melanoma das mucosas, é possível recomendar radioterapia para as seguintes características patológicas a alto risco para recidiva: doença extracapsular, envolvimento de dois ou mais gânglios cervicais ou intraparotídeos, qualquer gânglio igual ou superior a 3cm, dissecção do gânglio sem linfadenectomia, ou recidiva cervical/parte moles após cirurgia inicial.(32, 33) O fraccionamento convencional recomendado é de uma dose diária de 2Gy por dia até um total de 60-66Gy para casos operados ou 70Gy para doença macroscópica presente. O estudo da Oceania utilizou 48Gy em 20 fracções de 2.4Gy ao pescoço, axila, ou região inguinal.(15, 16) As vantagens de usar radioterapia por intensidade modulada do feixe (IMRT) são as mesmas para as outras histologias de cabeça e pescoço: atingir distribuições de dose mais homogéneas e poupar órgãos críticos sensíveis nas proximidades do volume de tratamento, especialmente os seios paranasais.(34) Ao contrário dos relatos do uso de hipofraccionamento em tumores cutâneos, pouca experiência está disponível, quanto ao uso de grandes doses, por fracção, nos locais das mucosas. Por causa da proximidade das estruturas neurológicas, quando efectuado, deve ser cuidadosamente planeado e realizado. Fraccionamentos mais prolongados têm recebido a preferência de alguns autores, pelo receio da toxicidade tardia inerente às fracções elevadas, que podem levar anos até se manifestarem clinicamente.(34)

Radioterapia no melanoma da coroideia A radioterapia pode ser utilizada como tratamento curativo de melanomas da coroideia pequenos (classificação Cooperative Ocular Melanoma Study Group) com a finalidade de manutenção de globo ocular da visão. Pode ser realizada de diversas formas: braquiterapia, feixes de protões ou feixes de fotões. A braquiterapia consiste na colocação cirúrgica de placas, com elementos radioativos emissores de radiação de curto alcance (o mais comum Iodo-125), moldadas à forma do globo ocular. A proximidade com o tumor permite doses de 85Gy a uma taxa de até 1.06Gy/hora.(35)

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Tratamento - Radioterapia

A radioterapia é geralmente recomendada no tratamento pós-operatório dos melanomas das mucosas. O tamanho do tumor primário ou espessura não são utilizadas, como factor de risco para indicação do tratamento. Por outro lado, todos os melanomas primários invasivos são considerados em risco de recidiva local. Para a localização de tumores nasosinusais, os volumes alvo podem incluir o sítio primário sem o tratamento electivo do pescoço.

Tratamento - Radioterapia

O estudo do COMS Group Medium Tumor Trial comparou a utilização de braquiterapia com Iodo 125 à enucleação em 1317 doentes (tumores de 2.5-10mm de espessura e base inferior a 16mm não contíguos com o disco óptico. Dos mais de 1.000 doentes, 85% mantiveram o olho aos cinco anos e 37% tiveram melhoria da acuidade visual acima de 20/200. Não houve diferença estatística entre os grupos mesmo ao fim de 12 anos de seguimento.(35) As taxas de mortalidade aos cinco e 10 anos foram respectivamente de 19% e 35%, assim como as taxas de mortalidade por todas as causas (43% com braquiterapia e 41% com cirurgia).(36) Se inicialmente, a braquiterapia pôde manter a visão periférica após tratamento, aos cinco anos, ambos os grupos mostraram a mesma dificuldade em realizar tarefas diárias.(37) A outra forma de tratamento dos melanomas de coroideia é a radioterapia com feixe de partículas, particularmente, os protões. Por causa da propriedade física do pico de Bragg, os feixes de protões são capazes de tratar tumores maiores e mais próximos do nervo óptico com menos dose nos tecidos adjacentes.(38, 39) Caujolle et al. publicaram sua experiência em 886 doentes portadores de melanoma da coróide tratados, exclusivamente com radioterapia de protões. Apesar de 48% dos doentes serem T3 ou T4, com um seguimento mediano de 63.7 meses, o controlo local aos cinco e 10 foi de 93.9% e 92.1%, respectivamente. A taxa de preservação ocular aos cinco anos foi de 91.1% e aos 10 anos de 87.3%.(40) Assim como na braquiterapia, Gragoudas descreveu as principais intercorrências da radioterapia de protões, como sendo o glaucoma neovascular, desconforto ocular que limita a visão ou recidiva local. A taxa cumulativa de enucleações com protões foi de 16%. Os autores descreveram, como principais factores de risco para perda progressiva da acuidade visão após o tratamento como sendo, o tamanho do tumor, localização próxima da fovea ou disco óptico, acuidade prévia e antecedentes de diabetes.(39) Outras formas de radioterapia externa com fotões apresentam-se na literatura com séries menores com resultados semelhantes às modalidades anteriores, muito embora com uma clara selecção dos doentes.(41, 42, 43) O papel da radioterapia numa tentativa de auxiliar da cirurgia, nos casos de tumores mais avançados, já foi avaliada em outro ensaio randomizado. Neste estudo, foi utilizada radioterapia externa pré-operatória com feixe de fotões. Não houve impacto na sobrevida global com essa abordagem.(44)

Aspectos técnicos da radioterapia Seguindo a hipótese de que fracções com doses maiores seriam mais adequadas à radiobiologia do melanoma, Ang et al. publicaram a experiência do MD Anderson Cancer Center no uso de doses de 6Gy duas vezes por semana até os 30Gy de dose total. Este esquema tem sido utilizado com eficácia e segurança em diversos centros há mais de duas décadas; contudo, especialmente na região cervical, o receio de fracções elevadas e neurotoxicidade do plexo braquial existe e o seu uso, se realizado, deve ser cuidadoso.(45) Alternativamente, os dados do TROG (Trans Tasman Radiation Oncology Group) advogam doses de 48Gy em 20 fracções diárias de 2.4Gy, para qualquer localização.(46, 47) A radioterapia 3D conformacional, ao utilizar as informações de TC e RM, é a base necessária do moderno tratamento de radioterapia. Outras técnicas como IMRT (radioterapia por

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Actualmente, no Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, os doentes com indicação para tratamento adjuvante são planeados com radioterapia 3D conformacional e utilizando o hipofraccionamento de 30Gy em duas fracções duas vezes por semana. A excepção são as localizações de cabeça e pescoço que, pela complexidade e proximidade de estruturas neurológicas, recebem o fraccionamento de 48Gy em 20 fracções de 2.4Gy por dia, utilizando IMRT para redução da dose nos tecidos normais. Em ambos os casos, é realizado um estudo contínuo das margens de incerteza com uso de radioterapia guiada por imagem (IGRT) diária.

Interacção da radiação com outros tratamentos Alguns cuidados devem ser observados na integração da radioterapia no tratamento multidisciplinar do paciente com melanoma. Embora não esteja estudado directamente para o caso particular do melanoma, existe elevado nível de evidência para recomendar que o tempo entre a cirurgia e o início da radioterapia deve ser mantido o menor possível, logo que a cicatrização e uma eventual drenagem de seroma estejam consolidadas. Extrapolando o conhecimento de séries maiores de tumores de cabeça e pescoço, o intervalo entre a cirurgia e o início do tratamento deve ser mantido dentro das seis semanas pós-operatórias.(49) Alguns agentes sistémicos podem apresentar um aumento da toxicidade, quando administrados concomitantemente à radioterapia, como por exemplo o interferon alfa.(50)

Paliação Radioterapia paliativa pode ser útil em aliviar sintomas, decorrentes de metástases ósseas com ou sem compressão de medula espinhal, e metástases cerebrais.(51, 52) O fraccionamento mais adequado para atingir o alívio dos sintomas é controverso. Entretanto, há racional radiológico e evidência suficiente na literatura para a escolha de tratamentos com alta dose por fracção (hipofraccionados) ou mesmo em dose única, especialmente para as metástases ósseas.(51) O Dutch Bone Cancer Study Group publicou a sua experiência com mais de 1.000 doentes de diversas histologias randomizados que receberam radioterapia em dose única de 8Gy ou em seis fracções diárias de 4Gy. Neste estudo multicêntrico, com 1.157 doentes, os resultados mostraram que, embora houvesse maior índice de retratamentos (25% vs 7%) no grupo que recebeu uma fracção, não houve diferença no alívio dos sintomas, medicação necessária, qualidade de vida e efeitos colaterais. De mencionar que a sobrevida mediana em ambos os grupos foi de sete meses.(53)

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Tratamento - Radioterapia

intensidade modulada do feixe), permitem tratar adequadamente volumes complexos, minimizando a exposição dos tecidos sãos às doses mais elevadas de radiação. As potencialidades da técnica tornam-na preferencial para o tratamento das lesões de cabeça e pescoço e foi demonstrado, em pelo menos um estudo fase III.(48) Na ausência de estudos prospectivos específicos para avaliação de IMRT em melanoma, o seu julgamento e indicação devem ser realizados pelo médico assistente numa avaliação, caso a caso.

Tratamento - Radioterapia

Meeuse et al., ao reverem em 2010 o estudo do Dutch Bone Cancer Study Group , demonstraram que cerca de metade dos doentes têm alívio sintomático com radioterapia, para metástases ósseas sintomáticas nas últimas 12 semanas de vida. Foram analizados 274 processos dos doentes que morreram em 12 semanas após a randomização e os resultados mostraram que 45% ainda têm resposta ao tratamento e que o uso de 8Gy numa fracção deve ser o preferido.(54) A incidência de metástases cerebrais em doentes com melanoma metastático varia de 10-40%, podendo chegar a 72% em séries de necrópsia. Metástases cerebrais de melanoma têm um impacto devastador na sobrevivência dos doentes.(55, 56) Sampson et al. descreveu a sobrevivência mediana de 3.8 meses em 702 doentes com metástases cerebrais de melanoma.(57) A escolha da melhor abordagem é multidisciplinar e leva em consideração o número de lesões, localização, estado funcional, controlo de doença sistêmica e a expectativa de vida. O factor mais utilizado na estratificação dos doentes com metástases cerebrais é o número de lesões observado na RM. Sperduto et al. publicaram revisão multicêntrica de 4.529 doentes de metástases cerebrais em busca de factores prognósticos específicos para cada histologia com intuito de auxiliar o desenho de novos estudos de investigação.(58) O Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment (DS-GPA) dividiu os doentes em grupos pelos factores prognósticos o KPS (<70, 70-80, 90-100) e o número de lesões (>3, 2-3 e 1). Foram atribuídos valores de 0, 1 e 2 a cada grupo respectivamente. GPA Factores prognósticos GPA A soma fornece o DS-GPA Melanoma 0 0.5 1.0 1.5 2.0 KPS <70 70-80 90-100 final. Assim, a sobrevivência Número de lesões >3 2-3 1.0 mediana dos doentes de cerebrais melanoma foi de 6.7 meses, variando de 3.3 KPS: Karnofsky performance status. Fonte: Sperduto PW et al. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment meses para o GPA 0-1, 4.7 outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional meses para o GPA 1.5-2, 8.8 analysis of 4,259 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jul 1;77(3):655-61. doi: meses para o GPA 2.5-3 10.1016/j.ijrobp.2009.08.025. Epub 2009 Nov 26. e finalmente de 13.2 meses Tabela 1 - Diagnosis-specific Graded Prognostic Assessment para GPA 3.5-4.(58) (Tabelas (DS-GPA) (58) 1 e 2) Dados recentes apontam para que o volume Diagnóstico Sobrevivência DS-GPA conjunto das metástases mediana (meses) GPA: 0-1 GPA: 1.5-2 GPA: 2.5-3 GPA: 3.5-4 cerebrais, mais do que (meses) (meses) (meses) (meses) 6.7 3.4 4.7 8.8 13.2 o número, possa ser um Melanoma DS-GPA: graduação para acesso prognóstico específica do diagnóstico factor prognóstico, especialmente para radio- Fonte: Sperduto PW et al. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional cirurgia.(59) No contexto de analysis of 4,259 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jul 1;77(3):655-61. doi: metástase cerebral única 10.1016/j.ijrobp.2009.08.025. Epub 2009 Nov 26. ou oligometástases (<4), Tabela 2 - Sobrevivência mediana estratificada por inferiores a 3-4cm, tanto diagnóstico e DS-GPA para pacientes com metástases a cirurgia quanto a radiocerebrais de melanoma(58) cirurgia estereotáxica são

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tratamentos equivalentes e eficazes. O tratamento complementar com radioterapia holocraniana após o tratamento focal da lesão é causa frequente de controvérsia.

Paralelamente, também há bastante controvérsia sobre o modo de avaliar a neurotoxicidade dos tratamentos.(64) O objectivo da radioterapia holocraniana é tratar micrometástases cerebrais, clinicamente indetectáveis pelos métodos de imagem, actualmente disponíveis (até 72% dos doentes em séries de autópsias) e, se não controladas atempadamente, manifestam-se como falha intracraniana à distância da lesão conhecida.(56) Estas opiniões são historicamente baseadas em estudos que avaliaram o tratamento de metástases cerebrais, independentemente da histologia (com grande número de tumores pulmonares e mamários) e sem adequada avaliação neurocognitiva. Até o momento, não há nenhum estudo prospectivo e randomizado concluído, para avaliar este específico contexto. Aoyama et al. compararam radiocirurgia com ou sem radioterapia holocraniana para doentes com 1-4 lesões cerebrais. Apresentaram uma redução de 30% na recidiva intracraniana local e 22% de redução na recidiva intracraniana à distância no grupo que recebeu radioterapia holocraniana (p = 0.001). Sem diferença no KPS ou MMSE.(62) A EORTC comparou a radioterapia holocraniana vs observação após cirurgia ou radiocirurgia de 1-3 lesões. A sobrevivência foi idêntica com 10.9 vs 10.7 meses, mas houve redução da taxa de recidiva aos dois anos, tanto após cirurgia (59% para 27%) como radiocirurgia (31% para 19%).(65) Em 2005, o Eastern Cooperative Oncology Group publicou o seu estudo de fase II ao avaliar o tratamento de metástases cerebrais de histologias consideradas radioresistentes: melanoma, sarcoma e carcinoma de células renais. Manon et al. estudaram doentes com uma a três metástases cerebrais destas histologias para efectuar apenas radiocirurgia das lesões, sem radioterapia holocraniana.(66) Com 36 doentes, a falha intracraniana aos 3 e 6 meses foi de 25.8% e 48.3%. Das quais, aos 3 meses, a taxa de recidiva foi de 19.3% no sítio da radiocirurgia e de 16.2% em outros sítios do cérebro distantes da radiocirurgia. Aos 6 meses, as recidivas no sítio e à distância da radiocirurgia foram idênticas com valores de 32.2% e 32.2%, repectivamente. A conclusão foi de que adiar a radioterapia holocraniana pode beneficiar alguns doentes, mas que em 3 meses 1 em cada 4, e em 6 meses 1 em cada 2 doentes tiveram recidiva intracraniana. Segundo os autores, a omissão sistemática de tratamento holocraniano deveria ser adoptada criteriosamente.(66) Recomenda-se a leitura das guidelines baseadas na evidência disponível até 2012 na literatura, para a abordagem cirúrgica ou com radioterápica de metástases cerebrais, da American Society for Therapeutic Radiation Oncology (ASTRO).(67) Encontra-se aberto um estudo de fase III do consórcio Austrália e Nova Zelândia (ANZCTR) a avaliar radioterapia holocraniana vs observação, após tratamento local (cirurgia e/ou

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Tratamento - Radioterapia

Os que a advogam reportam o maior controlo intracraniano (embora sem benefício da sobrevivência) com redução das complicações neurológicas das recidivas e melhor paliação. Os que são contrários alegam que o melanoma é radioresistente (embora sem evidência nível I para suportar esta afirmação) e que a radioterapia holocraniana não aumenta a sobrevivência (em que pese o grande número de metástases em outros órgãos) e pode comprometer a função neurocognitiva.(60, 61, 62, 63)

Tratamento - Radioterapia

radiocirurgia) para 1-3 metástases cerebrais em doentes com melanoma. Este é o primeiro estudo de fase III, dedicado apenas ao melanoma. Estima-se um recrutamento de 200 doentes e até 31 de Março de 2011, foram randomizados 43 doentes. Até que tenhamos resultados, as decisões terapêuticas continuam baseadas na extrapolação do conhecimento de outras histologias.(68) Doentes com múltiplas metástases (>3) têm prognóstico reservado pelo RPA e DS-GPA e devem ser, clinicamente avaliados, caso a caso, para cuidados paliativos e de suporte ou radioterapia holocraniana.(69) O fraccionamento mais utilizado para o tratamento com radioterapia holocraniana é de 30Gy em 10 fracções diárias de 3Gy/dia. Para doentes com baixo KPS, pode ser considerado tratamento mais conveniente com 20Gy em cinco fracções de 4Gy.(70) Pelo menos um estudo está a avaliar o benefício de formas avançadas de IMRT no tratamento de metástases cerebrais, com o intuito de reduzir a toxicidade. Dados pré-clínicos indicam que as células do tronco existentes no hipocampo desempenhariam um papel chave na recuperação do dano da radioterapia holocraniana. Um estudo prévio do RTOG com 371 doentes, revelou que 3% têm lesões num raio de 5mm do hipocampo. O RTOG conduz actualmente um estudo (RTOG 0933) para avaliar a capacidade de poupar o hipocampo, potencialmente reduzindo a toxicidade neurocognitiva durante a radioterapia holocraniana.(71)

Resumo A radioterapia tem um papel claro no tratamento adjuvante da doença ganglionar do melanoma cutâneo (EcIIIC); no tratamento adjuvante dos melanomas de mucosa (primário e ganglionar); no tratamento radical dos melanomas da coroideia com intenção de preservação do globo ocular; e no tratamento paliativo das metástases ósseas e cerebrais (EcIV). Fracções com doses maiores parecem ser mais adequados à radiobiologia do melanoma, embora a sua administração deva ser feita com técnicas modernas e seguindo as recomendações actuais. São necessários mais estudos para esclarecer se a radioterapia poderá ou não ser suficiente para o controlo ganglionar de cadeias ganglionares não operadas no melanoma cutâneo.

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Tratamento - Imunoterapia Adjuvante

MELANOMA - TERAPÊUTICA ADJUVANTE Joana Augusto, Sérgio Barroso Resumo A incidência de melanoma tem vindo a aumentar nos últimos anos de forma global, estimando-se 160.000 casos e 48.000 mortes. Anualmente em Portugal a incidência é de 1.016 casos e a mortalidade de 344 indivíduos. Cerca de 60% dos casos são diagnosticados em indivíduos com menos de 64 anos, o que faz do melanoma uma das principais causas de perda de anos produtivos na sociedade. (SEER 2013, Globocan 2008). O interferão (IFN) é o único fármaco aprovado para tratamento adjuvante no melanoma de alto risco. No entanto, apesar do aumento na sobrevida livre de recidiva, demonstrada na maioria dos estudos publicados e da sobrevivência global (SG) em alguns estudos, a toxicidade elevada tem limitado a aderência terapêutica e a sua utilização. Os esforços de pesquisa atuais centram-se na descoberta de biomarcadores, que permitam selecionar os indivíduos que tenham maior benefício potencial com esta e outras terapêuticas, em desenvolvimento, procurando obter resultados superiores aos obtidos com INF. Neste artigo é feita uma revisão da evidência que suporta o tratamento adjuvante no melanoma, com enfâse no IFN, vacinas, radioterapia e quimioterapia. Abordamos também os fármacos recentes, (CTL4, BRAF, MEK, PD1, PDL1), cujos dados promissores na doença avançada, antecipam futuro benefício no contexto adjuvante.

1. Introdução Nas últimas décadas, a incidência de melanoma tem vindo a aumentar, estimando-se por ano 160.000 novos casos a nível mundial. A mortalidade também elevada, é de 48.000 casos anuais.(1) Em Portugal a incidência anual é de 1.016 casos e a mortalidade de 344 indivíduos. A prevalência também tem vindo a aumentar, sendo de 4.016 casos aos cinco anos.(2) O melanoma é a neoplasia maligna cutânea mais agressiva, representa 5 a 6% do total e é responsável por 80% da mortalidade, devida a neoplasias malignas da pele.(3, 4) A sobrevida dos doentes com melanoma diminui com o aumento do estádio, sendo em média de oito a 18 meses para o estádio IV.(5) O tratamento cirúrgico é a terapêutica fundamental nos estádios iniciais, com sobrevivência aos 10 anos variando de 92% para os T1 (<1mm) a 50% para os T4 (>4mm).(6) A maioria dos doentes com doença localmente avançada tem elevado risco de recorrência e morte, apesar do tratamento cirúrgico, pelo que o desenvolvimento de terapêuticas adjuvantes com impacto positivo na sobrevida, corresponde a uma necessidade não satisfeita.(5, 6)

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2. Fatores de prognóstico 1. Nos estádios iniciais, análises multivariadas identificaram quatro variáveis associadas a pior prognóstico: idade >60 anos, sexo masculino, melanoma primário conhecido e envolvimento ganglionar >1.(10) 1.1. A nível do tumor primário, 3 fatores são críticos: 1.1.1. A espessura (Breslow), continua a ser o fator mais importante com sobrevidas aos cinco e 10 anos a diminuírem em função do aumento da espessura: 92% de sobrevida aos 10 anos em melanomas T1 (0.00-1.00mm), 50% em melanomas T4 (espessura >4mm); 1.1.2. O índice mitótico, definido como o número de mitoses por milímetro quadrado, que quando elevado define uma lesão mais agressiva e está associado a menor sobrevida em todas as categorias T; 1.1.3. A ulceração, que está associada de forma consistente a uma menor sobrevida para T equivalente. 1.2. O envolvimento ganglionar é o segundo fator mais importante, correlaciona-se diretamente com a espessura do tumor, variando de 2.5% nos T1 a 34% nos T4, e está associado a sobrevivência aos cinco anos de 78%, 59% e 40% para os estádios IIIA, IIIB e III C, respetivamente. Qualquer grau de envolvimento ganglionar deve ser considerado, independentemente de ser micro ou macrometástase.(11) 2. Na doença metastática, o número e locais de metastização e o nível sérico de desidrogenase lática (LDH) são importantes fatores prognósticos. A elevação de LDH está relacionada com a progressão da doença, elevada em melanomas espessos e metastáticos.(12)

3. Definição Terapêutica adjuvante é realizada, após a remoção cirúrgica de toda a doença visível, sendo oferecida com o intuito de reduzir o risco de recidiva, devida a micrometástases não detetáveis.

4. Indicações A terapêutica adjuvante pode ser considerada nos doentes com risco de recidiva elevado e >30%, isto é, T3b-T4 ou N+.(13)

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A terapêutica adjuvante à base de Interferão (IFN) é a única terapêutica aprovada para doentes de alto risco (T4 ou N+), com significativo aumento na sobrevida livre de doença (SLD), mas limitado impacto na sobrevida global (SG), e à custa de toxicidade importante. Assim, fica claro que são necessárias novas abordagens terapêuticas neste contexto, mais eficazes e menos tóxicas.(7, 8, 9) Neste capítulo pretendemos rever as opções atuais no tratamento adjuvante do melanoma e abordar as futuras estratégias.

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Não existe consenso relativamente à estratégia a seguir, que inclui IFN em alta dose, observação ou inclusão em ensaio clínico.(14, 15, 16)

5. Estratégias de tratamento 5.1.Imunoterapia 5.1.1. IFN A falta de agentes citostáticos eficazes e a constatação de eficácia do IFNα na doença metastática, com taxas de resposta entre os 15 a 20%, levou à investigação deste agente em contexto adjuvante.(17) 5.1.1.1. Mecanismo de ação Devido a diferenças funcionais e estruturais, os IFNs são sub-classificados em tipos 1 e 2. Os de tipo 1 (IFNα, β e ω) são produzidos primariamente por células dendríticas em resposta a agentes infeciosos. O de tipo 2, (IFNγ) é produzido por células TH1(T helper 1), e exerce efeito anti-viral, anti-tumoral e estimula a atividade de TH2 (T helper 2). Através da via do recetor do INFα, é feita a ligação entre a resposta imune inata e adaptativa, que resulta em potentes atividades apoptóticas, anti-proliferativas, anti-angiogénicas e imunorregulatórias.(18) Pensa-se que o mecanismo de ação do IFNα no melanoma é mais imunomodulatório do que diretamente citotóxico ou anti-angiogénico. A imunidade anti-tumoral é alcançada através de vias de imunossupressão incluíndo a cascata ativada pelo STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1) no tumor, com a produção de VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor), IL-10 (Interleukin 10) e TGFβ (Transforming Growth Factor β), e estimulação células T reguladoras dentro do microambiente tumoral.(19, 20, 21, 22, 23) Adicionalmente o INFα tem um papel essencial no funcionamento da célula T, especialmente no modulado por células dendríticas, efeito que está diminuído aquando do crescimento tumoral, podendo ser revertido com a administração de IFNα.(24, 25) 5.1.1.2. IFN em alta dose (IAD) A aprovação do IAD na terapêutica adjuvante do melanoma foi baseada na melhoria da sobrevida livre de recidiva (SLR) que tem sido consistente em vários estudos, em contraste com o efeito na SG que tem sido inconsistente. O estudo do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - E1684, foi pioneiro e um dos mais importantes. Foi um estudo de fase III, randomizado com dois braços: um com uma fase de indução de um mês de IFNα2b, IV, 20MU/m2, seguida de 48 semanas de terapêutica de manutenção de 10MU/m2 SC 3x por semana e outro de observação. Mostrou melhoria estatisticamente significativa na SLR e SG aos cinco anos, em doentes de alto risco (T4 ou N+) que receberam IFN-α2b. Os efeitos significativos na SLR, mas não na SG, persistiram até um follow up mediano de 12.6 anos.(26, 27) Outro estudo de fase III, randomizado, conduzido pelo ECOG - E1690, tinha três braços, IAD, IFNα2b de baixa dose (IBD) e observação. Foram avaliados doentes com melanoma em estádio IIB/III. Neste estudo, ao contrário do E1684, a linfadenectomia não era requisito, à entrada no ensaio. Este estudo não demonstrou diferenças, estatisticamente significativas na SG entre os grupos, apesar de ter havido um impacto estatístico significativo na SLR para o IAD, quando comparado com o braço da observação. Os autores argumentam que a inexistência de

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O estudo E1694, em doentes em estádio IIB/III, comparou IAD com a vacina de gangliosídeo GM2-KLH/QS-21 (GMK). Tanto a SLD como a SG favoreceram o grupo do IFN, mas é atualmente sugerido que as diferenças significativas entre os grupos, pelo menos na SG, foram devidas a efeitos deletérios da vacina em vez de efeitos benéficos do IFN.(29) O estudo E1697 foi desenvolvido para testar IAD apenas com uma fase de indução durante quatro semanas versus observação, tendo sido fechado por futilidade, tornando pouco provável a existência de resultados duradouros com um mês de terapêutica de indução apenas.(30) Outro estudo de fase III, incluiu doentes em estádio IIB a III, randomizados para IFN-α2b 15 UM/m2, iv, cinco vezes por semana durante quatro semanas (braço A), ou o mesmo regime seguido de 10 MU, sc, três vezes por semana durante 48 semanas (braço B). Foi observada maior toxicidade no braço B e não houve diferença na SLD e SG entre os dois braços, implicando uma equivalência do regime de indução de quatro semanas versus o de um ano de duração. Contudo estes resultados são difíceis de interpretar, dado que neste estudo não há braço de controlo de observação, a amostra é pequena e as doses usadas são inferiores às doses de referência do ECOG - E1684. (31) Um estudo alemão de fase III, randomizado, comparou um esquema de três cursos de indução com IFN-α2b, repetidos a cada quatro meses, com regime de esquema completo de IAD (indução e manutenção) em doentes com melanoma estádio III. Este estudo não mostrou diferenças estatisticamente significativas, apesar de o primeiro esquema apresentar melhor perfil de segurança.(32) Os resultados destes estudos demonstram que o IAD prolonga a SLR quando usado no tratamento de melanoma em estádio IIB/III, com redução aproximada de 30% do risco de recidiva, não apresentando claro benefício na SG. Revisões sistemáticas dos estudos randomizados confirmam o beneficio do IFN na SLR, na ordem de cinco a 10% sendo dose-dependente. O efeito na SG é escasso variando de 2 a 5%.(33, 34, 35) No que respeita à toxicidade, no estudo E1684, 67% dos doentes que receberam IAD apresentaram eventos adversos (EA) grau 3 e 9% de grau 4, tendo ocorrido duas mortes precoces. Estes resultados limitaram o aumento da qualidade de vida ajustada à sobrevida, que foi estatisticamente significativa em apenas 16% dos doentes. Reduções de dose e atrasos no tratamento devido a EA foram comuns, ocorrendo em 59% dos doentes que receberam IAD.(26, 36, 37) Assim a utilização de IAD na ausência de demonstração de benefício significativo na SG, pode ser considerada, mas deve ser individualizada, tendo em conta a preferência do doente e o perfil de toxicidade.(38) 5.1.1.3. IFN em baixa dose (IBD) Tendo em conta a elevada toxicidade associada ao IAD, foram realizados múltiplos estudos para avaliar regimes com menor toxicidade, preservando ou melhorando a eficácia. Estes estudos incluíram regimes de dose baixa – IBD (3 MU) e intermédia – IMD (5-10 MU).(39) Os primeiros estudos evidenciaram que o IFNα2a de baixa dose, administração sc, durante 12 ou 18 meses aumentava a SLD em doentes com melanoma estádio II.(40, 41) Contudo, em doentes com metastização ganglionar, submetidos a linfadenectomia, a administração sc de IFNα2a, três vezes por semana, durante três anos não melhorou a SLD ou a SG.(42)

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benefício na SG, foi devido ao efeito cross-over dos doentes randomizados para observação, que subsequentemente recidivaram com doença regional ganglionar passível de cirurgia de salvação, recebendo, posteriormente, IFN-α.(28)

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Estes resultados foram confirmados em dois grandes estudos randomizados que incluíram doentes com melanomas espessos ou com metastização ganglionar regional submetidos a cirurgia: O estudo AIM HIGH avaliou a administração sc de IFNα2a, três MU, sc, três vezes por semana durante dois anos, com análise de subgrupos por estádio, idade e sexo.(43) O estudo EORTC 18871 comparou IFNα2b 1 MU ou IFNγ 0.2mg, sc, em dias alternados durante 12 meses, com observação apenas, em doentes com melanoma em estádio IIB/III.(44) Estes estudos não mostraram diferenças significativas entre os grupos em estudo. 5.1.1.4. IFN em dose intermédia ( IMD) Tal como aconteceu nos estudos com IBD, os resultados de sobrevida de IFN-α2b em dose intermédia foram dececionantes para doentes com melanomas espessos e com envolvimento ganglionar regional. O estudo EORTC 18952, fase III, randomizado, envolveu doentes com doença em estádio IIB e III, e avaliou a eficácia de doses intermédias de IFNα2b durante 13 e 25 meses de tratamento

versus observação. Os doentes receberam IFNα2b,10 MU, sc durante quatro semanas (5 dias/ semana), seguido de 10 MU, sc, três vezes por semana, durante um ano ou cinco MU, sc, três vezes por semana, durante dois anos. Foi observada maior sobrevida livre de metastização (SLM) e SG no grupo dos 25 meses de tratamento. Contudo, estes resultados não foram estatisticamente diferentes do braço de observação.(45) No estudo DeCOG, doentes com melanoma primário ressecado e sem envolvimento ganglionar foram randomizados para receberem IFNα2b 10 MU/m2, iv, cinco vezes por semana durante dois semanas, seguido de sc cinco vezes por semana durante duas semanas, seguido de 23 meses de três MU, sc, (braço A), ou IFNα2b 3 MU, sc, três vezes por semana durante 24 meses (braço B). A SLD aos cinco anos foi semelhante entre os braços.(46) Outros estudos com doses baixas e intermédias também não mostraram significativas melhorias na SLD ou SG.(47, 48) 5.1.1.5. IFN peguilado A utilização de IFN peguilado visou melhorar a eficácia, tolerância e aderência terapêutica. As moléculas de IFNα são glicosiladas ao contrário das preparações terapêuticas. A glicosilação polietileno da proteína da molécula de IFNα altera o perfil farmacocinético e aumenta a semi-vida relativamente à forma não peguilada. A semi-vida sérica da forma clássica não peguilada é de 3-6 horas comparada com 40-60 horas da forma peguilada, permitindo a administração desta última, uma vez por semana.(49) O estudo EORTC 18991, fase III randomizado, foi o primeiro grande estudo a testar o papel do IFN-α peguilado na terapêutica adjuvante do melanoma. Doentes em estádio III ressecado foram randomizados para observação versus IFNα2b peguilado a 6μg/kg/semana durante oito semanas (indução), seguido de 3μg/kg/semana até cinco anos (manutenção). Este ensaio mostrou melhoria estatisticamente significativa da SLD no braço de tratamento. Em todos os doentes o tratamento com IFNα peguilado resultou em 7% de redução do risco de recidiva ou morte aos quatro anos de tratamento, sendo de 13% em doentes com envolvimento ganglionar microscópico. Ao fim de 7.6 anos, manteve-se a melhoria na SLD no braço do tratamento, sem diferença na SG ou SLM. O benefício foi mais evidente no estádio IIIA (N1), sendo diminuto no estádio IIIB (N2). Não houve toxicidade inesperada, nem se verificou o seu aumento significativo com a continuação do tratamento, contudo em 58% dos doentes houve

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O estudo EADO avaliou o uso de IFNα2b peguilado de baixa dose (100mcg sc uma vez por semana) durante 36 semanas versus IFN de baixa dose (3MU sc três vezes por semana) durante 18 meses, em doentes com melanoma em estádio IIA-IIIB. Não houve diferenças nos dois braços no que respeita a SG, SLD ou SLM. Contudo, os resultados foram afetados pela interrupção em 72% dos casos devido a eventos adversos graves no braço de IFNα2b peguilado (44.6% vs 26.6%).(51) É importante notar que a frequência de EA grau 3 ou 4 com o IFNα peguilado é inferior à provocada por IAD. Contudo, o IFN peguilado ainda não demonstrou impacto na SG e não existem dados que permitam uma comparação direta entre a eficácia de ambos os tratamentos. 5.1.1.6. Terapêuticas de combinação com IFN A toxicidade observada com o uso de IAD limitou a sua aplicação em regimes de combinação. Contudo, estudos envolvendo doses mais baixas de IFNα2b em combinação com outras imunoterapias ou em regimes de bioquimioterapia foram realizados. Num estudo multicêntrico que envolveu 225 doentes com melanoma em estádio II foram randomizados para receber IFNα2b, sc, 3MU/m2 /dia em D1-7 na primeira semana três vezes por semana nas semanas 3-6, em combinação com IL2 em baixa dose, sc, 9MU/m2/dia, dias 1-4, na segunda semana de cada ciclo durante 48 semanas, versus observação. Este regime foi bem tolerado na maioria dos doentes, mas não mostrou benefício na SLR ou SG.(52) Estudos utilizando bioquimioterapia foram igualmente negativos, incluíndo um estudo que mostrou efeito deletério na adição da QT ao IFNα. Este estudo alemão randomizado multicêntrico de fase III conduzido pelo DeCOG, envolveu doentes com envolvimento ganglionar submetidos a linfadenectomia, randomizados para três grupos: 1) IFNα2a, 3MU, sc, três vezes por semana durante dois anos; 2) IFNα2a, 3MU, sc, três vezes por semana durante dois anos, combinado com dacarbazina 850mg/m2 a cada 4-8 semanas durante dois anos; 3) observação. Houve uma melhoria, estatisticamente significativa na SLR e na SG aos quatro anos no grupo 1 quando comparado com o grupo 3, contudo não houve diferenças em nenhum destes objetivos entre os grupos 2 e 3.(53) No estudo do Southwest Oncology Group – SWOG S0008 – doentes considerados livres de doença após cirurgia/linfadenectomia foram randomizados para IAD versus Vinblastina, Cisplatina, Dacarbazina, IL2 e IFN num esquema algo complexo. Resultados mostraram melhoria significativa na SLR, mas idêntica SG e mais toxicidade de grau IV no braço de bioquimioterapia.(54) 5.1.1.7. Marcadores preditivos de resposta ao IFN Tendo em conta a toxicidade e a falta de benefício consistente na SG a identificação de um marcador preditivo de resposta seria extremamente importante, contudo, atualmente ainda não foi identificado. A seleção de terapêutica adjuvante é baseada na preferência do clínico e do doente. Foram avaliados múltiplos biomarcadores séricos e tumorais em doentes tratados com IFNα2b. Numa análise do estudo ECOG 1694, verificou-se que os níveis de citocinas pró-inflamatórias pré-tratamento IL1β, IL1α, IL6 e fator de necrose tumoral TNF-α, estavam significativamente elevados em doentes com maior SLR (1–5 e >5 anos) do que nos doentes com menor SLR (<1 ano). A terapêutica com IFNα2b parece também resultar na diminuição

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necessidade de redução de dose. A incidência de EA foi de 30% no grupo que recebeu o tratamento e de 12% no de observação.(50)

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significativa dos níveis de fatores imunossupressivos e de crescimento angiogénico, incluindo o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF).(55) Noutro estudo de doentes que participaram no ensaio ECOG 1694 foram avaliados os níveis de proteína S100B, tendo-se verificado uma correlação inversa dos níveis séricos com a sobrevida. No entanto o seu valor na escolha da terapêutica com IFNα2b permanece indeterminado.(56) A autoimunidade pode ser uma consequência da imunoterapia e dados sugerem que poderá ter um significado prognóstico no tratamento com IFNα2b. Um estudo em doentes com melanoma tratados com IFNα2b, mostrou uma melhoria estatisticamente significativa na SLR e SG nos doentes seropositivos para anticorpos e/ou manifestações clínicas de autoimunidade (tiroidite e vitiligo).(57) Os dados permaneceram estatisticamente significativos num follow up mediano de 72 meses.(58) Vários estudos usando genes associados a doenças autoimunes, incluindo os haplótipos HLA e polimorfismos no gene que codifica o antigénio 4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4) têm sido realizados. Estes estudos não evidenciaram resultados claros, apesar da presença do alelo HLA-Cw*06 ter sido associado a maior autoimunidade, SLR e SG.(59) Em contraste, as características patológicas têm mostrado ser uns dos mais fiáveis marcadores de resposta à terapêutica com IFNα. A evidência indica que a resposta ao IFN-α é afetada pelo número de gânglios envolvidos e/ou carga tumoral intra-ganglionar. Num estudo que comparou IAD com observação após cirurgia, o IFN pareceu ser o único fator preditivo independente para SLR em doentes em estádio IIIA, mas não para o estádio IIIB ou IIIC. Conclui-se que o IAD parece ser menos eficaz na doença mais avançada.(60) A ulceração é outra característica patológica associada a resposta à terapêutica com IFNα. Uma análise retrospetiva dos ensaios EORTC 18952 e 18991 mostrou que doentes com melanomas primários ulcerados, IIb/III N1 apresentam melhor SLR e SG do que os não ulcerados.(61, 62) A evidência é ainda escassa, mas uma avaliação preditiva de resposta mais precisa, vai seguramente necessitar da combinação de biomarcadores genéticos, moleculares, patológicos e outros.(63) 5.1.2. Vacinas As células do melanoma escapam à destruição imuno-mediada devido à tolerância do hospedeiro aos antigénios tumorais.(64) O objetivo da vacinação é reverter a tolerância imunológica e promover uma resposta imune anti-tumoral contra os antigénios do melanoma. Foram testadas vacinas de vários tipos consoante o antigénio incorporado: péptido, gangliosídeo, célula/lisado celular. As vacinas peptídicas utilizaram antigénios da linhagem melanocítica (MART-1/Melan-A, gp100 e Tirosinase), que são reconhecidas por linfócitos T citotóxicos em conjugação com HLA-A2.1, estimulando uma resposta citotóxica direta mediada por células T. Embora apenas alguns doentes tenham mostrado resposta imune a estes péptidos, os respondedores tenderam a desenvolver produção aumentada de IFN-γ por parte das células T e tempos de sobrevida superiores aos imunidade aos epitopos peptídicos.

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que não desenvolveram

Outro estudo de fase III, randomizado, incluiu doentes em estádio III e comparou IFN-α2b em baixa dose associado a uma vacina alogénica de lisado de células de melanoma – Melacine, versus IAD. Não houve diferenças na SLR e SG e o perfil de toxicidade foi mais favorável no grupo da vacina.(67) O estudo SWOG-9035 em doentes com melanoma em estádio II, também testou esta vacina e uma vez mais não mostrou diferenças na SG aos cinco anos versus observação.(68) Uma sub-análise deste estudo, baseada nos haplótipos HLA revelou que doentes HLA-A2 e/ou HLA-C3 no braço da vacina, apresentaram maior sobrevida aos cinco anos quando comparados com os doentes em observação (90% versus 76%; p = 0.007). Estes resultados sugerem a possibilidade de existência de uma resposta imunológica específica a um antigénio restrito A2, mas precisam de ser confirmados noutros estudos prospetivos não existindo ainda evidência de benefício na sobrevida em doentes com doença mais avançada.(69) Outra vacina promissora foi a Canvaxin, um lisado alogénico de células de melanoma. Foi avaliada em ensaios de fase II em doentes com melanoma estádio III versus observação. A SG mediana e a taxa de sobrevida aos cinco anos foram significativamente maiores nos doentes tratados com a vacina, 56.4 meses versus 31.9 meses e 49% versus 37%, respetivamente (p = 0.0001).(70) Com base nestes resultados foi posteriormente realizado um estudo de fase III em doentes com melanoma em estádio III e IV ressecados, mas este veio a revelar-se negativo. O estudo foi interrompido após a análise interina prevista, devido a um efeito deletério na sobrevida no grupo que incluía a vacina.(71, 72) O Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) é uma citocina envolvida na resposta imunitária, estimula a maturação e função dos leucócitos e das células dendríticas, aumentando assim, a ativação das células T e a apresentação de antigénios.(73) O primeiro estudo a mostrar eficácia do GM-CSF recombinante (Sargramostim) como terapêutica adjuvante no melanoma foi um ensaio de fase II, envolvendo doentes com melanoma em estádio III (>4 gânglios positivos) ou IV (>3cm de massa tumoral) livres de doença após cirurgia.(74) Os doentes foram tratados com GM-CSF durante um ano (125μg/m2 sc, durante 14 dias em ciclos de 28 dias) e apresentaram uma sobrevida mediana de 37.5 meses quando comparados com controlo histórico de 12,2 meses (p <0.001). O tratamento foi bem tolerado, com apenas um doente a descontinuar por EA grau 2 no local da injeção. Num estudo posterior foi testado o mesmo regime de GM-CSF em administração prolongada, durante três anos ou até progressão da doença nos estádio II (T4), III, ou IV, sem doença após cirurgia. O tratamento foi bem tolerado, apenas com AE de grau 1 e 2, mas dois doentes desenvolveram leucemia mielóide aguda após três anos. A taxa de sobrevida aos cinco anos foi de 60%.(75) Com base nestes resultados foi delineado pelo intergrupo americano um ensaio randomizado, fase III, que incluiu doentes com melanoma em estádio III ou IV livres de doença após cirurgia, doença recidivada loco-regionalmente após terapêutica prévia adjuvante com IFN ou falha no ensaio SWOG-0008. Baseando-se nos resultados do SWOG-9035, os doentes foram estratificados pelo status HLA-A2: os negativos receberam GM-CSF (sargramostim; 250μg/m2/dia sc durante 14 dias em ciclos de 28 dias) ou GM-CSF placebo; os positivos receberam GM-CSF associado à vacina que incluía três péptidos HLA-A*0201-restritos derivados de antigénios de

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Estudos iniciais testaram a BCG como uma vacina adjuvante imunogénica, incluindo células alogénicas de melanoma e gangliosídeo GM2.(65) Uma versão mais imunogénica desta vacina-GMK, foi avaliada no estudo de fase III, EORTC 18961. A análise interina mostrou SLR inferior à observação em doentes com melanoma em estádio II.(66)

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melanoma (gp100, tirosinase, e MelanA/MART-1) ou GM-CSF placebo associada à vacina ou apenas placebo. A SLD foi de 11.8 meses no braço do GM-CSF, comparado com 8.8 meses no braço sem GM-CSF (p = 0.034). Houve um aumento de 19% na SG com o GM-CSF mas a diferença entre os dois braços não atingiu significado estatístico.(76) Tem sido realizado um esforço para desenvolver terapêuticas adjuvantes contra alvos específicos baseados na expressão de um marcador celular. Um exemplo desta abordagem é a vacinação com MAGE-A3 (antigénio do melanoma, família A, 3), que está normalmente expresso nas células de melanoma. Os péptidos antigénicos MAGE-A3 promovem imunidade anti-tumoral através das células T, CD4+ e CD8+.(77) Foi conduzido um estudo de fase II pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)Melanoma Group em que doentes com melanoma estádio III ou IV irressecáveis e em progressão, foram imunizados com a proteína MAGE-A3 recombinante, observando-se respostas objetivas e doença estável superiores a 16 semanas nos doentes imunizados.(78) Estes resultados levaram a EORTC a iniciar um estudo randomizado de fase III, para avaliar a eficácia da imunização MAGE-A3 versus placebo em doentes com melanoma em estádio IIIB/C (EORTC 111482). Este estudo está a decorrer, aguardando-se os resultados.(79)

5.2. Radioterapia No melanoma, a radioterapia (RT) raramente está indicada no contexto de tratamento primário, uma vez que a excisão cirúrgica com margens alargadas permite informação diagnóstica e prognóstica essencial. Contudo, o risco de recidiva local, independentemente do esvaziamento ganglionar completo, é de 15-20%, elevado para 30-50% se houver extensão extra-capsular ganglionar, envolvimento de quatro ou mais gânglios, doença volumosa (superior a 3cm), localização ganglionar cervical e doença recorrente. Nestes grupos de doentes a RT adjuvante pode melhorar as taxas de controlo loco-regional, mas não foi demonstrado benefício na sobrevida global. Um ensaio recente ANZMTG 01.02 /TROG 02.01, prospetivo e multicêntrico de fase III, randomizou doentes para observação versus RT sobre a região ganglionar (48Gy em 20 frações). O uso da RT resultou numa melhoria estatisticamente significativa no controlo regional da doença, tendo-se associado contudo, a pior SG, 31 versus 47 meses.(80) O uso de radioterapia adjuvante permanece assim controverso e poderá ser considerado, em doentes com intolerância ao IFN em alta dose ou naqueles com extensa doença ganglionar ou extensão extra-capsular.(81)

5.3 Quimioterapia Múltiplos estudos têm avaliado o uso de quimioterapia adjuvante nos doentes de alto risco após excisão cirúrgica, incluindo em monoterapia: Acetato de Megestrol, Vindesina, Vitamina A, Dacarbazina, BCG. Nenhum mostrou benefício significativo na SG, em ensaios de fase III.(82) Dois estudos de fase III de poliquimioterapia, demonstraram benefício na SLR mas não na SG. O estudo E1673 comparou Dacarbazina/BCG versus observação e o estudo DeCOG 2008, comparou IBD versus IBD/Dacarbazina.

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Novas Estratégias Bloqueio de CTLA4 A imunogenecidade das células do melanoma, em paralelo com o sucesso de IAD em contexto de tratamento adjuvante ou de IL-2 de alta dose em doença irressecável ou metastática manteve o foco de atenção nas abordagens imuno-terapêuticas. Uma disfunção imunitária ao nível dos gânglios linfáticos de drenagem, por exemplo, gânglio sentinela, pode contribuir para o evento de metastização precoce. Assim, a potenciação da resposta imunitária no gânglio sentinela através da ativação das células dendríticas, responsáveis pela apresentação dos antigénios associados ao tumor aos linfócitos T citotóxicos, é proposta como estratégia de terapêutica adjuvante.(84, 85) Uma abordagem para induzir maior eficácia na atividade das células T é o bloqueio do CTLA-4. Este é um recetor homólogo do CD28, expresso nas células T, promovendo o sinal co-estimulatório necessário para a ativação de células T, através da ligação aos ligandos B7-1 e B7-2 nas células dendríticas apresentadoras de antigénios. Enquanto o CD28 está constitutivamente expresso, a expressão do CTLA-4 encontra-se aumentada após a ativação das células T, apresentando uma afinidade muito maior para as moléculas B7 do que o CD28, podendo ainda diminuir eficazmente o sinal co-estimulatório do CD28 nas células T. Esta função parece ter evoluído de modo a manter a tolerância, prevenindo a autoimunidade e inflamação sistémica.(86) Quando o papel do CTLA-4 ficou mais esclarecido, colocou-se a hipótese de que o bloqueio da interação entre CTLA-4 e B7, enquanto se preservava a sinalização CD28 poderia estimular a resposta das células T. Foram, assim, desenvolvidos dois anticorpos monoclonais anti-CTLA-4: ipilimumab e tremelimumab. Ambos têm sido usados em contexto de ensaios clínicos em doentes com melanoma em estádio III e IV. Os estudos iniciais mostraram respostas objetivas e sobrevidas encorajadoras em doentes com melanoma metastático.(87, 88)

O Tremelimumab é um anticorpo monoclonal humanizado não fixador de complemento que fixa IgG2. Num estudo de fase II, com doentes com melanoma avançado recidivado ou refratário, os que receberam Tremelimumab na dose de 15mg/Kg, IV a cada 90 dias, apresentaram uma resposta objetiva de 6.6%, com duração superior a seis meses.(89) Contudo, em estudos de fase III não se confirmaram estes resultados versus quimioterapia com Temozolomida ou dacarbazina – sobrevida global para o Tremelimumab de 11.76 meses e para a quimioterapia de 10.71 meses. Pode ser possível que os resultados deste ensaio tenham sido afetados pela restrição na inclusão de doentes com níveis de LDH inferiores ao

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Um estudo do intergrupo americano coordenado pelo SWOG, S0008, randomizado de fase III, testou o conceito de bioquimioterapia (BCT) versus IAD. Foram incluídos doentes com estádio III e IV ressecável. Os braços de tratamento compreendiam IAD no regime aprovado de 52 semanas versus três ciclos de Cisplatina/Vinblastina/Dacarbazina/IL-2 /IFN, mensal. Com um seguimento mediano superior a seis anos verificou-se uma melhoria estatisticamente significativa na SLR para a BCT versus IAD (4.0 anos vs 1.9 anos), mas idêntico benefício na SG. Verificou-se ainda mais toxicidade de grau III/IV, no grupo de BCT (76% versus 64 %). Segundo os autores a BCT pode ser uma alternativa para tratamento adjuvante, com menor duração versus IAD, para doentes de alto risco.(83) Estes resultados são interessantes mas não mudarão a prática clínica.

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dobro do limite superior do normal, e devido ao crossover de doentes selecionados para quimioterapia terem tido a oportunidade de entrar em ensaios com ipilimumab.(90) O ipilimumab é um anticorpo monoclonal IgG1κ humanizado que bloqueia o CTLA-4. Foram publicados dois estudos de fase III com o uso deste anticorpo em melanoma metastizado em 1ª e 2ª linhas. O ensaio MDX010-20 comparou ipilimumab na dose de 3mg/Kg, com ipilimumab associado a uma vacina e a placebo associado à vacina. Este estudo demonstrou um aumento significativo das taxas de sobrevida aos 12 (46% versus 25%) e aos 24 meses (24% versus 14%) comparado com a vacina.(91) O ensaio CA184-024 comparou o uso de Ipilimumab, na dose de 10mg/Kg, associado a dacarbazina, na dose de 850mg/m2, com placebo associado a dacarbazina em doentes quimioterapia-naive e um esquema semelhante ao utilizado em MDX010-20 envolvendo uma fase de indução seguido de manutenção mensal para os respondedores. A associação ipilimumab-dacarbazina demonstrou vantagem mantida aos três anos.(92, 93) Os efeitos adversos associados a estes agentes relacionam-se com a sua estimulação da imunidade, provocando condições inflamatórias, principalmente ao nível da pele (exantema e prurido), sistema gastrointestinal (diarreia e colite), fígado (hepatite), sistema endócrino (hipofisite).(94, 95) Tanto o tremelimumab como o ipilimumab têm sido estudados no tratamento do melanoma avançado, mas apenas o ipilimumab tem sido avaliado em contexto adjuvante. A evidência de que o ipilimumab pode induzir respostas objetivas ou estabilização da doença, e que ambas estão associadas a aumento da sobrevida, suporta o seu potencial como terapêutica adjuvante. Para além disso, alguns dos doentes com melanoma avançado, desenvolvem respostas após progressão da doença, o que pode refletir que é necessária a construção de uma resposta imunitária ao longo do tempo.(96) A eficácia e segurança do ipilimumab estão a ser avaliadas em doentes com melanoma em estádio III ressecado (metastização ganglionar linfática histologicamente confirmada) num estudo randomizado versus placebo – EORTC 18071. É necessária a linfadenectomia radical dentro de 12 semanas da randomização, e os doentes não devem ter realizado terapêutica anterior para o melanoma que não seja a cirúrgica. O ipilimumab é administrado IV na dose de 10mg/kg a cada três semanas durante quatro doses, e os doentes têm de atingir o controlo da doença com a dose de indução de modo a serem elegíveis para receber a fase de manutenção, que por sua vez, consiste em receber ipilimumab na dose de 10mg/kg a cada 12 semanas, com início na semana 24.(97) O estudo ECOG1609 tem como objetivo a comparação do ipilimumab com o IAD, aguardando-se os resultados em 2014. Estudos com anticorpos anti-PD1 e anti-PDL1 estão também em desenvolvimento. Tendo em conta o custo elevado e a toxicidade destas terapêuticas, é necessária a identificação de biomarcadores e fatores preditivos de resposta, essenciais para a orientação da decisão terapêutica. Aguardam-se os resultados. 5.4.2 Inibição B-RAF A via RAS/RAF/MEK/ERK, envolvida no processo de proliferação e diferenciação celular, está frequentemente mutada no melanoma que apresenta mutação no gene RAS em 15-30% e no gene BRAF entre 40 a 70%, sendo a mais comum a BRAF-V600E (>90%).(98)

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O vemurafenib, inibidor BRAF V-600E, foi avaliado num estudo de fase III, BRIM-3, que levou à sua aprovação em fevereiro de 2012 pela European Medicines Agency (EMA). Randomizou doentes com melanoma em estádio IV para tratamento em 1ª linha com vemurafenib (960mg duas vezes dia) versus dacarbazina (1000mg/m2 cada três semanas). Houve benefício estatisticamente significativo em termos de SLP, 6.9 versus 1.6 meses, respetivamente, e na SG, 13.6 versus 9.7 meses, respetivamente.(101) Resultados, clinicamente significativos obtidos com inibidores BRAF (Vemurafenib e dabrafenib) no melanoma avançado, levaram ao desenvolvimento de estudos em contexto adjuvante, no melanoma ressecado de alto risco.(102) Neste momento está a decorrer um estudo de fase III randomizado com vemurafenib versus, placebo no tratamento adjuvante de doentes com melanoma cutâneo BRAF mutado ressecado com elevado risco de recidiva RO5185426 (BRIM-8).(103) Contudo, a resistência rapidamente adquirida e a possibilidade de toxicidade a longo prazo da inibição da via BRAF, recomenda precaução no planeamento e desenvolvimento e monitorização destes estudos em contexto adjuvante. 5.4.3 Outros alvos Outros alvos imunomodulatório a estudar incluem anti-PD1 (Program Deadth receptor1) e anti-PDL1 (Programed Death Receptor1-Ligand), anti-OX44, e anti-4-1BB. Estes anticorpos ao estimularem as células T, podem aumentar a resposta contra as células de melanoma e assim controlar a doença.(104) Estudos com inibidores MEK, também estão em curso. Para estes vários fármacos aguardam-se estudos e resultados de fase III, para depois ponderar o seu uso em adjuvante.

6. Conclusões No presente, não existe consenso global no tratamento adjuvante do melanoma de alto risco, devido ao facto de nenhum regime terapêutico, ter mostrado impacto definitivo na SG. O tratamento com IAD mantém-se a única terapêutica sistémica aprovada no tratamento adjuvante do melanoma de alto risco, contudo, a inexistência de um benefício claro na SG, a sua diminuição após os 10 anos e o seu perfil de toxicidade elevado, fazem com que não seja universalmente recomendado. A identificação de fatores preditivos de resposta é desejável para a escolha e individualização do tratamento. Características do tumor primário, tais como a ulceração e envolvimento ganglionar microscópico, podem predizer o benefício de esquemas de IFN de dose baixa. O desenvolvimento de manifestações autoimunes pode ser preditivo, de resposta à terapêutica. Este aspeto está a ser validado no estudo EORTC 18081. A utilização de outros agentes no contexto adjuvante que já mostrou benefício na doença metastática, tal como: ipilimumab, inibidores B-RAF, inibidores MEK, está a ser avaliada em

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Alguns estudos demonstraram a presença de mutações BRAF, como um marcador de mau prognóstico, tanto no contexto metastático, como localmente avançado.(99, 100)

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vários ensaios e está a ser desenvolvido um grande esforço na avaliação de possíveis biomarcadores. Apesar dos múltiplos estudos e estratégias usadas nos últimos anos, os objetivos de aumentarem a SLR, a SL e a QoL, não foram conseguidos, mantendo-se como uma necessidade médica não satisfeita e como tal, um foco de grande interesse em termos de Investigação. Atualmente, a abordagem dos doentes com melanoma de alto risco inclui: IAD; observação; sempre que possível a inclusão em ensaio clínico.

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

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Bruno Silva Santos, Tomás Laia McGuire, Artur Nixon Martins Introdução: bases celulares da imunoterapia A análise compreensiva de biópsias de tumores sólidos, incluindo melanoma, mostrou que estes são infiltrados por uma diversidade de leucócitos, nomeadamente linfócitos (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs), para os quais foram obtidas múltiplas correlações prospectivas positivas com o tempo de vida dos doentes.(1, 2) Adicionalmente, a capacidade de subpopulações linfocitárias, como as NK (natural killer) ou as T CD8+, de destruírem células tumorais, estimulou o desenvolvimento de estratégias imunoterapêuticas para o cancro.(2, 3)

Tratamento - Imunoterapia na Doença Avançada

IMUNOTERAPIA DO MELANOMA METASTÁTICO

Graças à sua diferenciação em células de memória específicas para antigénios tumorais, as células T CD8+ têm recebido particular atenção na imunoterapia do cancro. As células T CD8+ expressam receptores (T cell receptor, TCR) específicos para péptidos apresentados pelo complexo major de histocompatibilidade, classe I (MHC-I). A década de 1990 foi marcada, desde o trabalho pioneiro de Thierry Boon e colegas,(4) pela identificação de antigénios (tumor-associated antigens, TAA) abundantes e apresentados por MHC-I em múltiplos tipos de células tumorais. Alguns dos mais estudados posteriormente, incluindo na elaboração de vacinas terapêuticas, foram MAGE-3, gp100, tirosinase, CEA e NY-ESO-1.(5) Em modelos pré-clínicos, a transferência adoptiva de linfócitos T CD8+ conduziu à sua infiltração em lesões de melanoma e diferenciação em células citotóxicas in situ.(6) Porém, a progressão do melanoma está frequentemente associada (particularmente nos estadios III-IV) a perda de expressão de MHC-I, impedindo assim o reconhecimento das células tumorais pelos linfócitos CD8+. Aliás, diminuição de MHC-I, bem como defeitos no processamento e expressão de antigénios tumorais, são estratégias comuns de escape tumoral ao “patrulhamento” por linfócitos T CD8+, que têm que ser ultrapassadas nas estratégias imunoterapêuticas.(2, 5) Além de citotoxicidade, tanto as células NK como as células T CD8+ são dotadas de elevada produção da citocina interferão-γ (IFN-γ), uma propriedade que partilham com as células T CD4+ ditas “T helper 1” (Th1). Estas desempenham um papel muito importante na orquestração da resposta imunitária a tumores, através do aumento da expressão de MHC-I (via IFN-γ), promoção da proliferação das células CD8+ (via IL-2), e regulação da função apresentadora de antigénios das células dendríticas, que são essenciais para a activação dos linfócitos T CD4+ e CD8+.(7) Finalmente, tal como as células CD8+ e NK, também os linfócitos T γδ são citotóxicos e produtores de IFN-γ, e infiltram-se em tumores sólidos, especialmente melanoma.(8)

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Tratamento - Imunoterapia na Doença Avançada

Perante a capacidade das várias subpopulações de linfócitos em serem recrutadas para tumores sólidos e aí desenvolverem acções anti-tumorais, os imunologistas têm-se dedicado nos últimos 30 anos à manipulação das respostas linfocitárias. De seguida revemos as principais estratégias desenvolvidas no caso específico do melanoma metastático. Na realidade, a forte imunogenicidade do melanoma, assim como a ineficácia de quimioterapia convencional (como dacarbazina), estimulam fortemente a investigação imunológica nesta patologia neoplásica.

Administração de citocinas Interleucina-2 (IL-2) A IL-2 é o factor de crescimento preferencial dos linfócitos T, incluindo os que são reactivos a células tumorais. É a activação destes que medeia a regressão do melanoma avançado metastático.(9) Como terapêutica adjuvante, a administração de IL-2 permite alcançar respostas objectivas em 16% dos doentes, sendo 10% respostas parciais e 6% respostas completas. É de realçar que 28% dos doentes com resposta, incluindo 59% dos com resposta completa, permaneceram sem sinais de doença durante 62 meses, sugerindo que poderão estar curados.(10, 11) Consequentemente, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou a IL-2 para o tratamento do melanoma metastático em 1998, não se encontrando aprovado na Europa, devido à falta de ensaios de fase III. A mortalidade associada à administração de IL-2 é inferior a 1%. A principal toxicidade está associada ao síndrome de hiperpermeabilidade capilar, que origina a hipotensão, insuficiência renal e hipoxia; contudo estes problemas podem ser contornados com segurança através de monitorização apropriada e hidratação energética.(9, 11) Esta terapêutica também tem o risco de desenvolvimento de reacções auto-imunes, mais frequentemente vitiligo (20%) e tiroidite (55%), as quais estão associadas a maior eficácia anti-tumoral.(9) Interferão-alfa (IFN-α) O IFN-α tem vários mecanismos de acção: aumenta a expressão de MHC-I nas células do melanoma, possui uma acção anti-tumoral directa e inibe a angiogénese.(11) A mais recente revisão sistemática, com meta-análise demonstra que o IFN-α, como terapêutica adjuvante reduz o tempo até progressão da doença (redução do risco = 18%) e a sobrevida total (redução do risco = 11%).(12) Os efeitos secundários desta terapêutica são significativos mas tolerados pela maioria dos doentes, diminuindo com a redução da dose: sintomas gripais, mielossupressão e hepatotoxicidade.(12, 13) Os dados actuais ainda não são conclusivos acerca da dose e duração mais benéfica.(12) O IFN-α, em alta dose, encontra-se aprovado pela FDA e pela European Medicines Agency (EMA), para melanoma estadio III, e em baixa dose para estadio II apenas pela EMA. Bioquimioterapia A associação de citocinas - IL-2 e/ou IFN-α - com quimioterapia, designada por bioquimioterapia, também foi testada. Os ensaios de fase III, em que se testou bioquimioterapia versus quimioterapia, demonstraram maior taxa de respostas (bem como um ligeiro aumento no tempo até progressão da doença) na bioquimioterapia, mas não se registou um aumento de

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sobrevida significativo. Por outro lado, registou-se um grande aumento na toxicidade no braço da bioquimioterapia, pelo que esta não foi aprovada para prática clínica.(14)

A imunização activa é bastante eficaz na prevenção de infecções por agentes patogénicos. No entanto, o uso de vacinas terapêuticas no cancro não se tem revelado simples. Dada a origem das neoplasias na transformação de tecidos normais, o seu reconhecimento pelo sistema imunitário (SI) depende de factores muito mais subtis; adicionalmente, durante a oncogénese e em resposta à pressão selectiva do SI, são seleccionados fenótipos capazes de evitar o reconhecimento imunitário. Assim, o objectivo da vacinação é expor o SI a um ou mais antigénios (Ag), para serem reconhecidos eficazmente, e utilizando-se adjuvantes imunoestimuladores para que a resposta seja robusta e culmine com o desenvolvimento de células de memória específicas para os Ags tumorais. De acordo com uma meta-análise com revisão sistemática de estratégias de vacinação em melanoma metastático(15) (56 ensaios clínicos de fase II e III) de 2011, o desenvolvimento de resposta imunitária específica para melanoma é factor preditivo de maior sobrevivência global (OS), embora nenhuma vacina tenha demonstrado ser mais eficaz no controlo da doença ou prolongamento de sobrevivência global que cuidados-padrão. O panorama pessimista do passado em relação à terapêutica (via vacinação) desta doença continua válido até à data.

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Vacinas

Não obstante, a indução de uma resposta anti-tumoral mantida e eficaz com uma vacina é bastante apelativa por evitar terapêuticas sistémicas com um pior perfil de efeitos adversos. De um modo geral as vacinas são bastante bem toleradas(14, 15, 16, 17) sendo por isso um grande alvo de estudo na terapêutica do melanoma maligno. Em melanoma, estratégias de vacinação terapêutica podem ser divididas em duas categorias: vacinação não-específica, e vacinação específica. Esta por sua vez pode utilizar células inteiras ou os seus lisados, componentes antigénicos (proteínas, péptidos, gangliosídeos), ou sequências de DNA/RNA codificantes para mesmos antigénios. A vacinação com células dendríticas também se enquadra na vacinação específica. As descrições sumárias que se seguem reflectem os resultados negativos anteriores e tentam mostrar as vias de investigação em decurso.

Vacinação não específica O princípio orientador desta estratégia terapêutica é estimular uma resposta imunitária utilizando um potente activador não específico do SI, esperando que também seja estimulada a resposta anti-tumoral. Desde os anos 70 que injecções intralesionais de bacilos Calmette–Guérin (BCG) são estudadas no contexto de terapêutica adjuvante do melanoma. Entre 1974 e 1978 decorreu um ensaio de

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fase III realizado pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que comparou observação,

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BCG e BCG+dacarbazina no contexto de melanoma de estadio I-III (critérios da American Joint

Committee on Cancer - AJCC), cirurgicamente ressecado, não tendo sido demonstrado benefício significativo com o uso de BCG.(18) Com maior sofisticação técnica, encontra-se em estudo o Allovectin-7, um complexo lípidico/plasmídeo, contendo as sequências de DNA para HLA-B7 e β2-microglobulina. Ambos são componentes do complexo major de histocompatibilidade classe I (MHC-I), cuja expressão pode estar diminuída em melanoma permitindo a sua evasão do sistema imunitário. Este complexo é responsável por um aumento de cinco vezes da frequência de linfócitos T citotóxicos (CTL) HLA-B27, e em ensaios de fase II para doentes com melanoma em estadios III e IV conseguiram-se respostas objectivas em 12% do grupo tratado, sem toxicidades de grau 3 ou acima.(19) Encontra-se actualmente em ensaio de fase III (NCT00395070), contra DTIC/ temozolomida. Outro exemplo com resultados promissores em fase II é uma terapêutica oncolítica, utilizando uma forma modificada do vírus herpes simplex tipo-1, que se replica selectivamente em células tumorais e produz GM-CSF para aumentar a resposta sistémica anti-tumoral.(20) O ensaio de fase III OPTiM, a decorrer, compara GM-CSF com injecções intra-tumorais deste medicamento, talimogene laherparepvec (T-VEC, anteriormente designado OncoVEX) em 436 doentes. Os resultados preliminares apresentados este ano na reunião da American Society of Clinical Oncology (ASCO 2013) são bastante promissores, com uma taxa de resposta objectiva (OR) de 26% e remissão completa (CR) de 11% para T-VEC contra 6 e 1%, respectivamente, com GM-CSF. Contudo, o perfil de segurança deixa bastante a desejar, com 26% dos doentes tendo EA sérios. Demonstrou-se ainda uma tendência para melhor OS, mas aguardam-se os resultados finais.(21)

Vacinação específica Células Inteiras As vacinas utilizando células inteiras podem ser preparadas a partir de células autólogas ou alogénicas. Vacinas autólogas têm a vantagem de poderem ser desenhadas especificamente para cada paciente. M-VAX, um exemplo deste tipo de vacina, utiliza células inteiras modificadas com haptenos, e está actualmente em ensaio clínico fase III (NCT00477906) em combinação com IL-2 em baixa dose, após resultados promissores em fase II. Um outro ensaio (22) de fase I/II em doentes com melanoma metastático, utilizando células autólogas demonstrou algum benefício, com 9% de resposta tumoral, com maior sobrevida nos doentes que receberam terapêutica adjuvante com GM-CSF ou INF-γ. No entanto, a dificuldade de manuseio e criação, assim como o seu custo, limita bastante o uso na prática clínica deste tipo de vacina. Em contrapartida, vacinas alogénicas são preparadas a partir de linhas celulares irradiadas. Uma potencial vantagem desta estratégia é a apresentação de diversas combinações de antigénios, de modo a induzir uma variedade de respostas imunes; adicionalmente são mais fáceis de preparar, uniformizar e produzir do que vacinas autólogas, o que lhes poderá

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conferir maior aplicabilidade clínica. Os dois exemplos que se seguem foram bastante publicitados pela dimensão dos ensaios de fase III.

Péptidicas Têm sido identificados diversos Ag expressos preferencialmente em melanomas que potencialmente permitirão uma resposta imunitária específica contra estas células. Habitualmente, as vacinas são sintetizadas a partir de: Ag expressos durante a diferenciação melanocitária, tais como tirosinase, proteína relacionada com a tirosinase-1 e -2 (TRP-1 e TRP-2), glicoproteína gp100/pmel17 e MART/Melan-A, assim como Ag carcinotesticulares, tais como NY-ESO-1 ou membros da família MAGE.(14) Estes Ag ou epítopos seleccionados podem ser administrados isoladamente ou em combinação, designando-se as vacinas resultantes de uni- ou polivalentes, respectivamente. No entanto, ensaios de fases mais avançados com estes alvos/estratégias terapêuticas não revelaram benefício significativo ou melhor controlo de doença que terapêutica padrão,(26) denunciando a necessidade de novos rumos de investigação.

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Canvaxin® é uma vacina constituída por células inteiras de linhas celulares de melanoma irradiadas, demonstrou resultados promissores em fase II. No entanto, em 2005 os ensaios de fase III (um em melanoma estadio III, outro em melanoma de estadio IV) foram interrompidos precocemente, quando dados de análise intermédia indicaram baixa probabilidade de benefício. Em ambos os casos, a terapêutica com Canvaxin + BCG estava associada a uma diminuição ligeira mas significativa de OS, comparada com vacinação com BCG apenas.(23) Outro exemplo, Melacine®, uma vacina utilizando lisado de células, não demonstrou benefício num ensaio de fase III.(24) No entanto, foi demonstrada uma vantagem significativa de OS em pacientes com haplotipo HLA-A2 /C3.(25)

Antigénios de diferenciação melanocítica sofrem frequentemente immunoediting, pelo que a escolha de Ags críticos para a sobrevivência celular e fenótipo oncogénico poderá resultar numa vacina mais eficaz. Com este fim, uma vacina para a survivina (um inibidor de apoptose oncogénico) foi recentemente avaliada num ensaio clínico de fase II. Neste ensaio verificou-se que 31% dos indivíduos imunizados desenvolveram uma resposta imunitária específica para a survivina, e estes tinham uma OS de 19,6 meses, comparada com 8,6 meses nos indivíduos sem resposta. Em alternativa, podem ser utilizados antigénios tumorais modificados – por exemplo, utilizando a técnica de DNA recombinante sintetizou-se a proteína de fusão D1/3-MAGE-3-His, que une MAGE-3 (melanoma associated antigen-A3) com um componente derivado de H. influenzae. Sob o nome GSK 2132231A, está actualmente em estudo num ensaio de fase III de dimensão significativa (registado como NCT00796445) em doentes com melanoma estadio III B/C com expressão de MAGE-A3 em metástases em gânglios linfáticos. Células dendríticas O uso de células dendríticas (DC, do inglês dendritic cells) como agente terapêutico foi comprovado com sipuleucel-T (Dendreon®), recentemente aprovado para tratamento do cancro da próstata. Esta estratégia poderá ultrapassar uma das limitações da vacinação tradicional, que é assegurar a sua apresentação eficaz de Ag gerando uma resposta citotóxica robusta, uma vez que o uptake e apresentação do antigénio (pelas DCs) podem ser controlados e optimizados in vitro.(27, 28, 29, 30, 31)

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De um modo geral, estas estratégias são capazes de desencadear respostas imunes aos Ags escolhidos, incluindo respostas completas em alguns doentes. No entanto, padecem das mesmas dificuldades que as vacinas autólogas, acrescendo-se os requisitos técnicos de cultura de DCs. Combinado com a falta de estudos de fase III de maior escala demonstrando benefício clínico objectivo, ainda não foi aprovada nenhuma terapêutica baseada em DCs para melanoma. A eficácia deste tipo de imunização poderá ser maior com o uso de DCs modificadas, apresentando-se abaixo duas estratégias distintas utilizadas em ensaios clínicos de fase III. O ensaio NCT00683670 estuda o uso de DCs autólogas modificadas, produtoras de IL-12p70 (interleucina com actividade clínica, mas não administrada directamente devido à sua toxicidade) “carregadas” com o antigénio gp100. No ensaio de fase II, foram estudados sete pacientes, seis dos quais desenvolveram respostas citotóxicas prolongadas (uma remissão completa de duração >4 anos, duas respostas parciais). Importantemente, a produção de IL-12p70 correlacionava-se positivamente com o tempo para progressão da doença, e estava relacionada com a maior eficácia da resposta citotóxica e produção de interferão-γ.(31) Por fim, apresenta-se uma estratégia inovadora que visa melhorar a imunogenicidade dos Ags apresentados pelas DCs. Normalmente as DCs processam os Ags (em cadeias mais curtas de aminoácidos) através de um complexo enzimático chamado imunoproteosoma (iP). Em contrapartida, células neoplásicas (assim como a vasta maioria de tecidos normais) expressam um proteosoma constitutivo (cP), podendo advir daí ligeiras diferenças nos Ag apresentados em HLA. No ensaio clínico NCT00672542 (fase I), as DC usadas foram manipuladas para expressar o cP com vista a aumentar a reactividade antigénica das células activadas. Os Ags utilizados foram MART1, MAGE-3, gp100 e tirosinase. Verificou-se que a actividade citolítica induzida (por estas DCs modificadas) nas células T aumentou, detectando-se uma diminuição de células tumorais em circulação. Dos dois doentes com doença activa um teve resposta completa e o outro uma resposta parcial, sugerindo que a eficácia de imunoterapia baseada em DC é maior quando estas expressam proteosomas tumorais.(32) Aguardam-se mais evoluções na aplicação clínica das DCs no melanoma metastático.

Anticorpos imunomoduladores Os anticorpos imunomoduladores são específicos para moléculas que controlam a activação de células imunitárias (como os linfócitos T), e não para antigénios tumorais como a maioria dos anticorpos anteriormente utilizados na clínica (ex. Trastuzumab para neoplasia mamária). Assim, os anticorpos imunomoduladores visam estimular a resposta imunitária, endógena, do hospedeiro contra o tumor, contornando a supressão tumoral a que o sistema imunitário está normalmente sujeito.(33) A activação dos linfócitos T depende da sinalização pelo receptor de células T (TCR) e também de co-sinalizadores estimulatórios ou inibitórios. (Fig. 1) Os checkpoints inibitórios têm como função manter tolerância ao próprio e mitigar lesão tecidular em situações inflamatórias, protegendo o organismo de reacções autoimunes. No entanto, esta função homeostática pode ser subvertida por neoplasias, uma vez que os reguladores negativos da

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função efectora dos linfócitos estão frequentemente sobre-expressos em ambientes tumorais.(34) Assim, o objectivo da intervenção sobre estes mecanismos visa repor a função imunológica anti-tumoral. Porém, a interferência na inibição homeostática da resposta imunitária também afecta a manutenção da tolerância ao próprio, como, o vitiligo que é o efeito autoimune adverso paradigmático desta terapêutica.

Anticorpos antagonistas CTLA-4 O primeiro anticorpo imunomodulador aprovado na terapêutica do melanoma, ipilimumab, tem como alvo o receptor inibitório CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4). Este, tal como o receptor estimulatório CD28, reconhece ligandos B7.1 (CD80) e B7.2 (CD86), expressos habitualmente, por células apresentadoras de antigénios como as DCs. O mecanismo de acção do CTLA-4 parece envolver duas componentes principais: transmissão de sinais inibitórios intracelulares; e sequestro de ligandos CD80 e CD86, competindo com maior afinidade do que o CD28.

Fig. 1 - Exemplos de interacções receptor-ligando em linfócitos T e APC que regulam a resposta a antigénio. Figura da publicação "The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy" (Pardoll, 2012) (34)

A ausência genética de CTLA-4 em murganhos leva a reacções autoimunes incontroláveis e fatais,(35) mas a sua inibição através de anticorpos monoclonais mostrou um perfil de segurança tolerável, bem como eficácia anti-tumoral.(36) Assim, na década passada, efectuaram-se estudos clínicos de fase II e III com dois anticorpos monoclonais, completamente humanos, antagonistas para CTLA-4: Ipilimumab (isotipo IgG1) e Tremelimumab (IgG2, não fixador de complemento). Os resultados de dois ensaios com ipilimumab foram claramente favoráveis à sua aplicação clínica. O primeiro, o estudo MDX010-020, com 676 pessoas, comparou ipilimumab; ipilimumab em combinação com vacina peptídica derivada de glicoproteína melanosómica 100 (gp100); e gp100, em doentes com melanoma em estadio III ou IV, irressecável e previamente tratado.(37) A sobrevivência mediana global (OS) no grupo tratado com ipilimumab + gp100 foi de 10,0 meses, comparada com 6,4 meses no grupo tratado com gp100 apenas (hazard ratio for death/ taxa de risco para morte, 0.68; P<0.001). Não se detectou uma diferença de OS estatisticamente significativa nos grupos tratados com ipilimumab ou ipilimumab + vacina.(37) Foi seguido um esquema terapêutico de 3mg/kg de ipilimumab a cada três semanas para um total de quatro doses; e pacientes demonstrando progressão de doença, após resposta parcial ou completa confirmada, ou pelo menos três meses de doença estável após a semana 12, foram sujeitos a cursos adicionais de terapêutica. Quanto ao perfil de segurança, 10-15% de doentes

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tratados com ipilimumab sofreram efeitos adversos relacionados com o sistema imunitário (irEA) de grau 3 ou 4 (vs 3% no grupo tratado apenas com gp100), tendo ocorrido sete mortes. Os irEA mais frequentes foram gastrointestinais (GI) (diarreia em 27-31% de pacientes tratados com ipilimumab e ipilimumab + gp100). Além do benefício observado em termos de OS, o parâmetro mais encorajador foi a taxa de sobrevivência aos dois anos dos doentes tratados com ipilimimab - 23,5% - que se manteve estável para lá dos quatros anos. (Fig. 2)

Fig. 2 - Curvas de Kaplan-Meier de sobrevivência global comparando Ipilimumab, Ipilimumab+gp100 e gp100. Valores de OS média, em meses: Ipilimumab+gp100 = 10,0; Ipilimumab = 10,1; gp100 = 6,4. Figura de Hodi et al., 2010 (37)

O segundo ensaio clínico de fase III, Ca184-024, comparou dacarbazina (DTIC) com DTIC + ipilimumab em pacientes com melanoma metastático sem tratamento prévio.(38) Apesar das diferenças na estrutura e metodologia do estudo, assim como da dosagem de ipilimumab (10mg/kg neste estudo vs 3mg/kg), os resultados e curvas de sobrevivência foram semelhantes. (Fig. 3)

Fig. 3 - Curvas de Kaplan-Meier para sobrevivência global comparando placebo+dacarbazina e ipilimumab+dacarbazina. Valores de OS média, em meses: placebo + DTIC = 9,1; Ipilimumab + DTIC = 11,2. Figura de Robert et al. 2011 (38)

No estudo Ca184-024, a sobrevivência global mediana foi de 11,2 meses no grupo de ipilimumab + DTIC, comparado com 9,1 meses para DTIC apenas (taxa de risco para morte de 0,72; P<0,001). Neste estudo, EA graves (Grau 3 ou 4) no grupo tratado com ipilimumab + DTIC tiveram prevalência de 56,3% e irEA graves de 47,1%.

Os resultados favoráveis destes ensaios clínicos levaram à aprovação do ipilimumab pela FDA em 2011, sendo a primeira terapêutica a demonstrar benefício de sobrevivência global em melanoma metastático. No entanto, este sucesso é ainda limitado: ainda estão por definir a dose óptima, esquemas de administração e terapêutica de manutenção, factores preditivos de resposta, entre outros. Para responder à primeira questão apontada, está a decorrer o ensaio de fase III NCT01515189, cujo objectivo é comparar 3 e 10mg/kg de ipilimumab em doentes com melanoma metastático ou irressecável,(39) prevendo-se o final do estudo em 2016.

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Em oposição aos resultados favoráveis de ipilimumab em ensaios de fase III, tremelimumab, outro anticorpo bloqueador de CTLA-4, não demonstrou tal eficácia: apesar de um perfil comparável a ipilimumab nos ensaios de fase I/II, não foi demonstrada uma diferença significativa de sobrevivência global, comparada com tratamento com DTIC ou temozolomido no ensaio de fase III. A principal causa desta diferença poderá ser o isotipo IgG2 do tremelimumab, que diminui bastante (em relação a IgG1) a sua capacidade de activar o complemento, assim como a sua afinidade para o receptor Fc em células fagocíticas.(41, 42) Isto é particularmente relevante porque estudos em murganhos mostraram que um mecanismo de acção do anticorpo anti-CTLA-4 é a depleção selectiva de células T reguladoras (Tregs) de massas neoplásicas, que depende da presença de macrófagos expressando o receptor Fcγ no microambiente.(43) PD-1

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Até à data, o uso terapêutico de ipilimumab foi aprovado para monoterapia, estando a decorrer estudos a averiguar terapêuticas combinadas. Num ensaio de fase II orientado pelo ECOG com 245 doentes com melanoma avançado, estes foram tratados com ipilimumab ou ipilimumab + GM-CSF.(40) Os dados apresentados na ASCO 2013 demonstraram que a adição de GM-CSF a ipilimumab não alterava significativamente a progressão livre de doença ou taxa de resposta objectiva, mas melhorava a OS média (17,5 vs 12,7 meses, HR 0.64, p = 0,014). Houve uma redução significativa de EA graves (particularmente pulmonares e gastrointestinais), não sendo claro o contributo da redução de toxicidade para a discrepância de OS.

O receptor PD-1 (programmed cell death protein 1) é outro inibidor da activação e expansão de linfócitos T, sendo expresso por linfócitos T activados, mas também por células natural killer (NK) e linfócitos B. Os seus dois ligandos conhecidos, PD-L1 e PD-L2, também conhecidos respectivamente por B7-H1 e B7-DC, podem ser expressos numa grande variedade de tecidos. A sua expressão é induzida por mediadores inflamatórios (sendo o principal interferão-γ) e minimiza lesão tecidular colateral em situações de inflamação. Estimulação prolongada de PD-1 em situações de inflamação crónica ou tumores pode levar a estados de anergia (falta de resposta) em linfócitos T, os quais são parcialmente reversíveis perante o bloqueio de PD-1.(44) Nivolumab é um anticorpo humanizado anti-PD-1 que, num ensaio clínico de fase I/II envolvendo 296 pacientes com uma variedade de tumores sólidos, incluindo 107 com melanoma, demonstrou respostas objectivas em 20-25% dos doentes.(45) EA de grau 3-4 ocorreram em 14% dos doentes. Os resultados apresentados na ASCO 2013 para 1 ano de follow-up dos doentes de melanoma indicaram uma taxa de resposta objectiva de 31% e resposta estável em 7%, com OS média de 16,8 meses para todas as doses (0,1 a 10mg/kg). A dose mais eficaz foi de 3mg/kg, com OS de 20,3 meses, e está actualmente em ensaio clínico de fase III em pacientes com melanoma não tratado irressecável ou metastático, contra dacarbazina, com final previsto para 2015. O outro anticorpo anti-PD-1, Lambrolizumab, mostrou um perfil de segurança e eficácia favoráveis num estudo prospectivo não randomizado com 135 doentes (não tratados ou previamente tratados com ipilimumab), com 38% (critérios RECIST) e 37% (critérios de resposta imune) de resposta objectiva, não dependente de tratamento prévio com ipilimumab.(46) O perfil de efeitos adversos foi comparável a outros anticorpos em estudo. A decorrer, estão dois ensaios randomizados comparando lambrolizumab com ipilimumab em doentes não previamente tratados (NCT01866319) e lambrolizumab com quimioterapia em doentes previamente tratados com ipilimumab (NCT01704287).

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A actuação sobre PD-1 poderá comparar favoravelmente com a terapêutica anti-CTLA-4: o perfil de segurança é superior, e parece ser possível correlacionar a expressão tumoral do ligando PD-L1 com resposta à terapêutica. Em todo o caso, a maior eficácia poderá passar pela terapêutica combinada, anti-PD-1 + anti-CTLA-4. De facto, os resultados preliminares de um ensaio de fase I (NCT01024231) para a combinação de nivolumab e ipilimumab apresentados na ASCO 2013 favorecem esta hipótese: no grupo tratado com dose máxima tolerada (MTD) verificaram-se respostas objectivas em 47% doentes, e em 41% houve uma redução de carga tumoral de, pelo menos 80% à 12a semana (com algumas respostas rápidas, completas e resolução de sintomas).(47) 59% dos indivíduos do grupo MTD sofreu EA de grau 3-4, geralmente controláveis com imunossupressão. Estes dados comparam-se bastante favoravelmente com qualquer das monoterapias, pelo que está a ser planeado um ensaio clínico de fase III para a combinação nivolumab + ipilimumab. PD-L1 Os anticorpos anti-PD-L1 impedem a ligação de PD-L1 a PD-1, e por conseguinte também contrariam a inibição dos linfócitos T no ambiente tumoral. Os anticorpos anti-PD-L1 estão em fases mais precoces de estudo do que os anti-PD1; salientam-se dois em ensaios clínicos de determinação de dose (dose ranging): BMS-936559 (ensaio NCT00729664, 55 doentes com melanoma)(48) e MPDL3280A (ensaio NCT01375842).(49) As taxas de resposta objectiva foram de 17 e 29%, respectivamente. Este último, MPDL3280A, também está a ser estudado em combinação com vemurafenib (NCT01656642) em doentes com melanoma metastático com mutação em BRAFV600.

Anticorpos agonistas Apesar da intervenção nos checkpoints inibitórios estar numa fase de investigação mais avançada, tem havido uma série de inovações no desenvolvimento de anticorpos para moduladores positivos da função imunitária. Os mais importantes são CD40, OX40 (CD134) e CD137 (4-1BB, TNFRSF9), todos membros da família de receptores TNF (tumor necrosis factor). Em todos estes casos, os anticorpos em desenvolvimento não são antagonistas, mas sim agonistas, induzindo a estimulação do receptor em causa. CD40 é um receptor expresso em APCs, cuja interacção com o seu ligando CD40L é essencial para a estimulação (“licenciamento”) de DCs por linfócitos activados, num mecanismo de feedback positivo que regula a resposta imunitária adaptativa. Em investigação oncológica estão anticorpos como CP-870,893; dacetuzumab ou Chi Lob 7/4. Destes, apenas CP-870,893 está a ser estudado especificamente na terapêutica do melanoma. O ensaio NCT01103635 de fase I avaliará a combinação deste mAb com tremelimumab em doentes com melanoma metastático. OX40 é uma molécula coestimuladora presente à superfície de linfócitos T por um curto intervalo de tempo após activação. Após resultados promissores em modelos pré-clínicos, foi testado um anticorpo anti-OX40 de murganho num estudo fase I envolvendo 30 doentes. Este estudo foi terminado precocemente, devido ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes nos doentes em estudo. Para contornar este obstáculo, o anticorpo foi humanizado, aguardando-se agora resultados de um novo estudo de segurança/eficácia.

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Transferência adoptiva de células (ACT) A transferência adoptiva de células (ACT, do inglês, adoptive cell transfer) baseia-se na activação e expansão, in vitro, de um elevado número de linfócitos com actividade anti-tumoral, que seguidamente são administrados no doente que doou os linfócitos (terapia autóloga).(53) Antes da administração das células, pode-se fazer linfodepleção para tornar o ambiente do hospedeiro mais favorável à implantação e expansão das células transferidas in vivo. Podemos distinguir a ACT de dois tipos: com linfócitos infiltrados no tumor (TIL, tumor infiltrating lymphocytes), que são obtidos a partir da própria amostra histológica tumoral; ou com linfócitos (extraídos do sangue) geneticamente modificados in vitro com a introdução de um receptor de células T (TCR, T cell receptor) ou com um receptor quimérico para antigénio (CAR, chimeric antigen receptor).(9)

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CD137 (4-1BB) é uma proteína de superfície expressa em células T activadas, cujo único ligando confirmado (CD137L, TNFSF9) é expresso por macrófagos, células dendríticas e linfócitos B activados. Após a estimulação via TCR, a coestimulação via CD137 protege os linfócitos de apoptose e aumenta a sua actividade citotóxica,(50) o que se reflecte em efeitos anti-tumorais in vitro.(51) Foram produzidos os anticorpos anti-CD137, urelumab (BMS-663513) e PF-05082566. Urelumab foi testado em ensaios fase I, mas os ensaios de fase II foram interrompidos devido a hepatotoxicidade severa.(52) PF-05082566 encontra-se actualmente em estudo de fase I.

ACT com linfócitos infiltrados no tumor A primeira publicação acerca da ACT com TILs surgiu em 1988, demonstrando que era possível induzir regressão do melanoma metastático com este procedimento. A análise de 86 doentes com melanoma, tratados com TILs juntamente alta dose de IL-2, entre 1987 e 1992, demonstrou respostas objectivas em 34% dos doentes. Desde então os resultados têm melhorado.(54) Os TILs são produzidos a partir de uma biopsia do tumor, que é dissociada em pequenos fragmentos colocados em poços com meio de cultura, ao qual é adicionado IL-2. Durante as 2-4 semanas que se seguem, os TILs vão proliferar enquanto as células tumorais morrem ou são eliminadas. Nessa altura, os TILs em cultura são testados fenotipicamente e a nível funcional. As culturas, que contenham maior actividade anti-tumoral, são seleccionadas e expandidas durante 2-3 semanas adicionais, perfazendo o tempo total do protocolo, 5-6 semanas.(Fig. 4) Actualmente é possível gerarem-se TILs com sucesso em cerca de 60% a >90% das amostras de melanoma recolhidas cirurgicamente. Alguns

Fig. 4 - Esquema terapêutico com TILs

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factores que estão associados a maior sucesso na geração de TILs são a juventude e/ou o sexo feminino; e a última terapêutica sistémica recebida ter sido há mais de 30 dias. De notar que tratamento prévio com imunoterapias, como o ipilimumab ou IL-2, não aumentam a taxa de sucesso de geração de TILs. Porém, estas associações surgiram de um estudo que não tinha doentes suficientes para alcançar significância estatística.(54) Um dos grandes avanços no desenvolvimento da ACT foi a adição do regime de linfodepleção. A criação de um ambiente linfopénico no hospedeiro, antes da administração dos linfócitos, aumenta a proliferação e actividade destes. Isto deve-se a dois tipos de factores: por um lado, são eliminadas células com actividade imunossupressora, como os linfócitos T reguladores e as células imunosupressoras derivadas da medula, que também produzem factores pró-tumorais, como o TGF-β; por outro lado, cria-se “espaço” para expansão homeostática dos linfócitos transferidos, e diminui-se a competição por citocinas (como IL-2), necessárias para a sua sobrevivência e proliferação.(54) Em 2008 foram feitos três ensaios clínicos sequenciais com TILs e IL-2, com intensidades crescentes de linfodepleção, com doses constantes de citostáticos, ciclofosfamida e fludarabina, e dose crescente de radiação: no primeiro apenas se usaram citostáticos, no segundo adicionou-se irradiação total de 2Gy e no terceiro de 12Gy. As respostas objectivas e as respostas completas foram progressivamente maiores com o aumento da linfodepleção. As respostas objectivas foram de 49%, 52% e 72%, e as respostas completas 12%, 20% e 40%, respectivamente. Ao final de três anos todas as respostas completas permaneciam, à excepção de uma.(54, 55) Embora os resultados tenham sido impressionantes, os dois últimos regimes foram acompanhados de toxicidade significativa. Devido à mieloablação provocada pela irradiação, foi necessário fazer transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas para recuperar a medula. A superioridade do regime de irradiação total com 12Gy pode estar enviesada por inúmeros factores, pelo que está a decorrer um ensaio clínico de fase dois, NCT01585415, para comparar a eficácia do uso de ACT de TILs apenas com quimioterapia ou com quimioterapia e irradiação de 12Gy.(54) Ao nível da implementação clínica, o uso de TILs tem algumas limitações óbvias: a necessidade de cirurgia para isolar o tumor; o insucesso em gerar TILs in vitro para 10-40% dos doentes; o tempo necessário para a geração de TIL, cinco a seis semanas, que pode ser considerado excessivo para muitos doentes com melanoma metastático agressivo; e o regime de mieloablasão (associado a melhores respostas) que pode excluir um número significativo de doentes que não tem condições físicas para suportar a terapia em segurança. A nível socioeconómico, a grande limitação da ACT-TIL é o custo conjunto da geração dos TILs, linfodepleção e administração de IL-2. Contudo, pondo em perspectiva, o elevado custo da terapêutica, estimado em dezenas de milhares de dólares, é neste momento da mesma ordem de grandeza do tratamento com ipilimumab, cujas taxas de remissão completa são significativamente mais baixas.(54) Talvez mais importante seja a limitação técnico-logística, pois esta terapêutica apenas se pode fazer em centros altamente especializados, actualmente restritos a algumas instituições académicas.(54) Finalmente, está também a investigar-se a combinação dos inibidores do BRAF com ACT-TIL. Estudos in vitro demonstram que a inibição da via do BRAF pode aumentar a expressão de antigénios associados ao melanoma, o que por sua vez melhora o reconhecimento pelos linfócitos específicos para esse antigénio. As biopsias de doentes pré- e pós-tratamento com

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inibidores do BRAF mostraram que o número de linfócitos CD4+ e CD8+ aumentaram significativamente em sete dias. O primeiro ensaio clínico para investigar a combinação das duas terapêuticas encontra-se a decorrer de momento (número de identificação NCT01585415).(54)

Actualmente é possível modificar geneticamente os linfócitos T, de modo a conferir-lhe especificidade anti-tumoral, isto é, a capacidade de reconhecer um antigénio tumoral. Este procedimento não necessita de excisão cirúrgica do tumor, visto que a célula T pode ser obtida a partir do sangue do doente. Adicionalmente, a alteração genética dos linfócitos T permite a aplicação de ACT a tumores não imunogénicos, em que não é possível produzirem-se TILs [10]. A modificação genética pode consistir na transferência de dois tipos de moléculas específicas para um antigénio tumoral: TCR (T cell receptor) ou CAR (chimeric antigen receptor).(53)

TCR específico para antigénio tumoral A principal vantagem da utilização de TCRs para reconhecer e actuar sobre as células tumorais é que estes funcionam a partir de mecanismos bem conhecidos e é a forma natural de o sistema eliminar elementos estranhos. A principal desvantagem é a necessidade de apresentação do antigénio específico por MHC (HLA) classe I, um mecanismo frequentemente deficiente em estádios avançados de cancro.(55)

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ACT com linfócitos modificados geneticamente

Este procedimento requer a clonagem dos genes que codificam um TCR, com alta afinidade para o antigénio pretendido, os quais são transferidos in vitro para linfócitos T extraídos do sangue do doente. Estes são depois expandidos em cultura até atingirem número suficiente para aplicação clínica (geralmente >108).(55) O primeiro ensaio clínico que utilizou esta tecnologia foi realizado em melanoma, usando um TCR específico para MART-1, isolado a partir de linfócitos de um doente que tinha tido uma excelente resposta à ACT com TILs. Trataram-se 15 doentes, após condicionamento linfodepletivo com quimioterapia, juntamente com IL-2. Foram obtidas respostas em dois doentes (13%). Nos ensaios clínicos seguintes foram utilizados dois TCRs, um contra MART-1 e outro contra gp100, obtendo-se respostas objectivas em 30% e 16% dos doentes, respectivamente. O aumento da taxa de respostas associou-se a toxicidade significativa na pele, nos olhos e nos ouvidos, o que pode ser explicado pela expressão de baixos níveis dos antigénios nestes locais. A nível dos ouvidos e dos olhos a toxicidade foi tratada com corticosteróides locais, e foi prevenida a perda de função.(9) Uma família de antigénios que parece ser um bom alvo para o TCR são os antigénios carcinotesticulares. Apenas são expressos durante o desenvolvimento fetal e, no adulto, apenas nos testículos, o que não é problemático porque nesse local imunoprivilegiado as células são desprovidas de MHC classe I. Os primeiros estudos cujo alvo pertencia a esta família, o NY-ESO-1, foram em melanoma metastizado e em sarcoma sinovial metastizado. Nestes ensaios, oito em 17 (47%) e oito em 10 (80%), respectivamente, obtiveram respostas objectivas. O resultado no sarcoma é curioso, porque é um tumor que não é considerado imunogénico e que normalmente não responde a imunoterapia.(56, 57) Não se detectou qualquer tipo de toxicidade contra os tecidos normais. Há mais de 100 antigénios desta família que se são expressos em tumores, alguns dos quais estão a ser testados clínicos.(56)

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CAR específico para antigénio tumoral Enquanto que o uso de TCR restringe o reconhecimento tumoral aos péptidos que são processados e apresentados pelo MHC classe I, os CARs permitem reconhecer directamente qualquer tipo de péptido, desde que este seja apresentado à superfície celular. Isto permite contornar um dos principais mecanismos de imunoevasão usado pelos tumores, a repressão da apresentação de péptidos pelo MHC classe I.(55)

Fig. 5 - Estrutura de um CAR

Um CAR - receptor quimérico para antigénio - consiste num receptor artificial (criado no laboratório) composto por três componentes: um domínio extracelular, derivado de uma cadeia leve de um anticorpo, um domínio intracelular (responsável pela sinalização necessária à activação do linfócito T) e um componente estrutural transmembranar de ligação entre os domínios extra- e intracelular.(Fig. 5) O componente extracelular permite o reconhecimento de antigénios, e como consiste na cadeia leve de um anticorpo, aplica-se a todo o tipo de antigénios tumorais (para além dos péptidos apresentados por MHC classe I) expressos à superfície das células.(55) Na primeira geração de CARs, o domínio intracelular era exclusivamente baseado na molécula CD3ζ. Após o reconhecimento do alvo pelo CAR, este domínio conferia capacidades citotóxica e de secreção de citocinas (como interferão-γ). A segunda geração acrescentou outro domínio intracelular co-estimulatório, habitualmente o CD28, permitindo proliferação celular e aumentando a secreção de citocinas e a citotoxicidade. A terceira geração de CARs adicionou ainda outro domínio, por exemplo 4-1BB ou OX40, de modo a optimizar a sua função anti-tumoral e sobrevivência.(55) O caso de maior sucesso actual de uso de CARs na ACT é no tratamento de doenças hemato-oncológicas de células B, usando o CD19 como alvo.(55) Dois de três doentes com leucemia linfóide crónica (LLC) tratados com linfócitos T modificados com CAR anti-CD19/ 4-1BB/CD3ζ, obtiveram respostas completas, e o outro obteve resposta parcial.(58) Ambas as respostas completas permaneceram ao final de 10 e 11 meses de tratamento. Noutro estudo com CAR também anti-CD19, seis em oito doentes com LLC obtiveram respostas objectivas.(59) Os ensaios clínicos de ACT usando CARs em doentes com melanoma ainda estão em fase I. Os alvos são os gangliosídeos GD2 e GD3, HMW-MAA/MCSP-1 e o receptor 2 do VEGF.(57) Dados os sucessos em LLC, aguardam-se os resultados em melanoma metastático com bastante interesse.

Conclusões e perspectivas futuras A imunoterapia do melanoma metastático vive uma época de grande transformação. Depois de décadas dominadas por resultados algo frustrantes com estratégias múltiplas de vacinação, os anticorpos imunomoduladores trouxeram uma nova esperança, tornada já realidade, para doentes em estádios avançados (III-IV).

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Outra limitação ao sucesso das vacinas per se são os mecanismos de tolerância imunitária induzidos pelo tumor, nomeadamente através do recrutamento de células T reguladoras (Tregs),(60) cuja actividade poderá ser aumentada com vacinas poliantigénicas.(61) Estratégias em estudo para lidar com este fenómeno são a depleção parcial de Tregs(61) ou os efeitos de anticorpos imunomoduladores (como anti-CTLA4 e anti-4-1BB)(62) sobre esta linhagem imunossupressora. Os anticorpos imunomoduladores actuam não só sobre Treg, mas sobretudo sobre a actividade das células efectoras, nomeadamente os linfócitos T citotóxicos CD8+. Os resultados dos ensaios de fase III com ipilimumab (anti-CTLA4) alteraram o paradigma de investigação clínica em melanoma: pela primeira vez, há uma terapêutica capaz de prologar a sobrevivência em melanoma metastático. De facto, estes agentes imunomoduladores conseguem ter efeitos bastante marcantes a nível de eficácia, como demonstrado mais recentemente com a combinação ipilimumab + nivolumab.(47)

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Em relação às vacinas, é importante notar que indivíduos que desenvolvem uma resposta específica para melanoma quando vacinados têm uma probabilidade de sobrevivência significativamente maior (hazard ratio: 2.15, 95% CI: 1.88–2.44).(15) Há uma variedade de explicações possíveis para as vacinas não terem demonstrado mais eficácia no tratamento de doentes. Uma delas é a ignorância imunitária, devida à perda da expressão de antigénios processados ou de HLA pelas células neoplásicas. Este obstáculo está agora a tentar ser ultrapassado através da transferência adoptiva de linfócitos T, geneticamente modificados com CARs, que lhes permitem reconhecer as células tumorais, independentemente da expressão de HLA e através de antigénio que não necessitam de processamento (isto é, nativos à superfície da células). Será muito interessante seguir os resultados dos ensaios clínicos com CARs, actualmente em decurso, apesar das limitações óbvias à sua implementação generalizada na clínica.

No entanto, a falta de experiência com agentes bloqueadores destes checkpoints imunitários (como CTLA e PD-1) levanta algumas dificuldades ao seu uso. A primeira consiste na definição da resposta à terapêutica: os Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) revistos em 2009, poderão não ser adequados para avaliar a resposta a estes novos agentes imunomuladores. Num ensaio clínico de fase II com ipilimumab identificaram-se quatro padrões, associados a resposta favorável, a) diminuição de dimensão de lesões baseline, sem novas lesões; b) resposta estável prolongada (seguida de diminuição lenta e progressiva de carga tumoral em alguns doentes); c) resposta após aumento de carga tumoral total e d) resposta na presença de novas lesões.(63) A definição de progressão de doença (PD) terá de ser ajustada: enquanto que em terapêutica citostática, o aparecimento de novas lesões ou aumento de carga tumoral sugere falha terapêutica e é indicação para alterar medicação, a experiência com ipilimumab indica que qualquer alteração deve ter em conta a carga tumoral total. Com estes agentes imunomuladores, doença estável poderá ter um significado prognóstico completamente distinto, uma vez que resposta ao agente é frequentemente lenta e poderá surgir até seis meses após início de terapêutica.(34) Em todo o caso, prevê-se uma revolução iminente nas opções terapêuticas para melanoma, sobretudo com a investigação clínica de novos anticorpos imunomoduladores e de terapias adoptivas celulares (como as baseadas em CARs). Décadas de investigação translacional estão agora a culminar em grandes avanços com tradução clínica. Apesar do elevado custo

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associado e da dificuldade de utilização (incluindo a gestão dos efeitos secundários), espera-se que a aquisição de experiência clínica e a eventual descida dos custos, gerada pela intensa competição em desenvolvimento farmacêutico nesta área, conduzam a uma implementação clínica generalizada das opções imunoterapêuticas para o melanoma metastático.

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Emanuel Jesus Introdução “A ativação do sistema imunitário para benefício terapêutico em oncologia é, desde longa data, um objetivo exaustivamente procurado.O sucesso dos ensaios clínicos realizados com ipilimumab, um novo anticorpo monoclonal, anti-CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte-associated), demonstrando pela primeira vez, um aumento inequívoco da sobrevivência global, em doentes com melanoma avançado irressecável e/ou metastizado, veio revolucionar o papel da imunoterapia no tratamento do melanoma maligno. A compreensão dos mecanismos imunológicos subjacentes, permitiram esclarecer de que forma a tolerância imunológica e a imunossupressão regulam as respostas imunes anti-tumorais. A conjugação da imunoterapia ativa com o aparecimento de terapêuticas alvo, sugere que esta última representa um caminho para alcançar respostas duradouras no tratamento dos doentes com cancro.”

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IMUNOTERAPIA E MELANOMA AVANÇADO

A tentativa de estimular o sistema imunitário para obter benefício terapêutico no tratamento de tumores tem mais de um século. Em 1890, um jovem cirurgião nova iorquino, William Coley, a propósito do falecimento de uma doente sua com sarcoma, resolveu rever os processos clínicos do hospital de Nova Iorque e descobriu um caso bizarro. Um imigrante alemão com um sarcoma da região cervical tinha sido submetido a vários tratamentos sem sucesso e foi informado pelos médicos, que estariam esgotadas todas as possibilidades de cura e nada mais haveria a fazer. Entretanto, a sua situação clínica piorou e contraiu uma infecção da região tumoral, a estreptococos. Ainda não existiam antibióticos e, por isso, teve que ser o seu sistema imunitário a resolver a infecção. Curiosamente, algum tempo depois a lesão tumoral também começou a regredir e o doente teve alta sem infeção e no local onde estava o tumor ficou apenas uma pequena cicatriz. Coley concluiu que algo no organismo deste doente teria combatido com sucesso a infecção e o tumor, pelo que começou a inocular, nos doentes com tumores, extratos de abcessos em estreptococos e em alguns casos culturas destas bactérias vivas, na tentativa de obter idêntica resposta. Aparentemente teve sucesso em alguns casos, mas nessa época, pre antibiótica, esta abordagem foi abandonada, pela incapacidade de se reproduzirem os resultados e também, pelo risco associado à inoculação de bactérias não atenuadas. As “tóxicas de Coley” baseavam-se na estimulação da fagocitose. No século XX, durante a década de 70, foi descoberto o interferão alfa e a sua capacidade de reduzir os tumores em

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modelos animais. Pensou-se que o mesmo sucederia com os tumores sólidos dos humanos, mas tal só ocasionalmente se verificou em casos de melanoma e carcinomas de células

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renais. Em 1990 foi aprovada a utilização da interleucina-2 (IL-2), para o tratamento do melanoma e carcinoma de células renais, em fase avançada, embora com resultados decepcionantes, sem repercussão na sobrevivência global e com toxicidade importante. Os trabalhos pioneiros de Steven Rosenberg com a transferência adotiva de células (LAK cell e utilização dos linfócitos infiltrantes do tumor – TIL) surgiram também na década de 80/90. A década de 90 trouxe a aprovação nos EUA do alfa-interferão, em altas doses, como terapêutica adjuvante no melanoma. No início do século XXI, aprovaram-se vários anticorpos monoclonais, destinados a tratar vários tipos de tumores sólidos. Na segunda década do século XXI foi aprovada uma vacina para o carcinoma da próstata e um anticorpo monoclonal anti-CTLA4, ipilimumab no melanoma avançado.

Como gerar a resposta imunitária anti-tumoral A resposta imunitária anti-tumoral requer três passos fundamentais. Para que o processo seja iniciado é necessária a captura de antigénios tumorais pelas células dendríticas (DC). O segundo passo consiste na maturação das células dendríticas, que se obtém através da sua estimulação. Esta pode ser promovida por um ligante ou um agonista de um recetor de estimulação, sendo a necrose tumoral importante neste processo, uma vez que induz a libertação de múltiplos fatores ativadores. Estas células apresentadoras de antigénios tumorais amadurecem e migram para os gânglios linfáticos, onde vão induzir a ativação e proliferação de linfócitos T. O tipo de linfócito que é gerado é desconhecido. Como referido anteriormente, as DC têm de estar maduras. Se isso não acontecer o antigénio tumoral imaturo dará origem a um linfócito T que se irá opor à resposta antitumoral e que se denomina linfócito T regulador. Finalmente os linfócitos T específicos contra o tumor devem entrar em contato direto com a célula tumoral para exercer a sua acção inibidora. Todo o micro-ambiente que envolve o tumor pode levar à atenuação, exaustão ou anulação da função dos linfócitos T ativados, com subsequente imunotolerância, permitindo que as células tumorais proliferem e escapem ao sistema imune.

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Quimioterapia associada à imunoterapia A quimioterapia nunca se revelou particularmente eficaz no tratamento do melanoma. Esta falta de eficácia levou a que se tentasse associar quimioterapia ao interferão (α-INF ) e à IL-2. A este tipo de combinação chamou-se bioquimioterapia sequencial. Foram utilizados vários esquemas de associação dupla ou tripla de citostáticos, a que se associava sequencialmente a IL-2 e o α-INF.

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Podemos assim concluir que para gerar uma resposta imunológica anti-tumoral é necessário que o tumor tenha capacidade imunogénica. O melanoma é reconhecidamente um tumor com essas características. São conhecidas as lesões despigmentadas (vitiligo) presentes em doentes com melanoma previamente tratados. A regressão espontânea é rara, mas é característica de alguns melanomas, assim como a infiltração por um grande número de linfócitos (TILs), e em geral associa-se a um melhor prognóstico.

A meta-análise realizada por Sasse et al. mostrou um aumento das taxas de resposta, a favor da bioquimioterapia, mas sem benefício da sobrevivência global. Se considerarmos a toxicidade associada a estes esquemas sequenciais, então o benefício face à quimioterapia diluí-se ainda mais, pelo que muitos dos estudos com bioquimioterapia não ultrapassaram a fase II.

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Tratamento - Imunoterapia na Doença Avançada Citocinas O racional para o uso do INF alfa, em altas doses, baseia-se em três estudos americanos conduzidos por John Kirkwood. Desde 1996 que o INF alfa continua a ser a terapêutica de 1ª linha, aprovada pela Food and

Drug Administration (FDA), para o melanoma de alto risco, em contexto de adjuvância. Na Europa foi sempre grande o cepticismo, em relação ao eventual benefício deste tratamento, que é dispendioso e tem efeitos secundários significativos com diminuição da qualidade de vida dos doentes e aumento duvidoso da sobrevivência global. Outra citocina é a IL-2 utilizada no tratamento do melanoma metastático. A IL-2 é produzida pelos linfócitos T e in vivo leva ao crescimento e expansão de células, com grande afinidade para os recetores IL-2. A utilização desta citoquina em doentes com melanoma e carcinoma de células renais metastáticos demonstrou, pela primeira vez, a possibilidade de manipulação do sistema imunitário, com regressão tumoral duradoura. Se tivermos em consideração a experiência do National Cancer Institute, com taxas de resposta completa de 5 a 10% e parciais de 10% (24 de 33 doentes com melanoma e carcinoma renal, com resposta completa continuam em remissão 25 anos depois do tratamento). Estes resultados dos estudos de fase II, levaram a que a FDA em 1998 aprovasse as altas doses de IL-2 no tratamento do melanoma maligno, em estádio IV. O tratamento com IL-2 e uma vacina com péptidos para o melanoma, levou a um aumento significativo das respostas globais.

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Tratamento - Imunoterapia na Doença Avançada A dificuldade na implementação deste tipo de terapêutica reside na abordagem da toxicidade e nos custos diretos e indiretos. São esquemas com toxicidade elevada, quase sempre com indicação para internamento hospitalar, por vezes em unidades de cuidados intensivos, com equipas multidisciplinares experientes.

Vacinas A utilização de vacinas no tratamento do melanoma vem de longa data e tem sido dececionante. Existem mais de meia centena de estudos de fase II e III, englobando 1.306 doentes com respostas globais que não ultrapassam os 3 a 4% e com respostas completas muito raras. Em relação ao melanoma, este campo de investigação continua a ter adeptos e recentemente sofreu um novo impulso, depois da melhor compreensão dos mecanismos imunes e das suas interligações. Na ASCO 2013 foi apresentado o estudo OPTiM que comparou uma vacina baseada num vírus oncolítico (T-VEC) com fator estimulante das colónias de granulócitos macrofagos (GM-CSF, cuja ação é estimular a produção de leucócitos e recrutar células imunes para atuar em locais com processos inflamatórios). Neste estudo de 2:1 com 436 doentes com melanoma irressecável IIIB, IIIC e IV foram tratodos com T-VEC e GM-CSF por via subcutânea. A mediana da sobrevivência global chegou aos 23.3 meses, quando comparada com 19.0 meses para o braço do GM-CSF e em relação às respostas objetivas foram de 26,4 e de 5,7, a favor do braço do T-VEC. O racional que levou a escolha do GM-CSF é discutível e não se pode considerar um tratamento standard em melanoma.

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Tratamento - Imunoterapia na Doença Avançada Transferência adotiva de células Esta terapêutica foi utilizada com sucesso no melanoma, em termos de resposta global, remissão completa e sobrevivência global. Foi implementada por Steven Rosenberg e tem como princípio teórico a existência de linfócitos que reagem contra as células tumorais. São linfócitos T ativados que circulam no sangue ou que infiltram o tumor (TILs). Estes são captados e in vitro são expandidos, criando grandes números destes linfócitos, que são posteriormente reintroduzidos no doente, tentando provocar uma resposta agressiva imunitária, contra as células tumorais, levando à sua destruição. Os estudos iniciais foram desencorajadores pela juventude da técnica e por não existirem nessa época substâncias capazes de estimular estes clones de células T. A introdução de linfócitos T infiltrantes do tumor (TILs) adicionados à IL-2, conduziu a uma melhoria das respostas, embora a sua duração não fosse significativa. Uma das explicações para o relativo insucesso da técnica tem a ver com o número de linfócitos T, predominantemente reguladores, que exercem sobretudo imunossupressão. Rosenberg e os seus colaboradores passaram a utilizar a linfodepleção não-mieloablativa, usando ciclofosfamida e fludarabina, antes da infusão dos TILs com IL-2. Assim conseguiram-se respostas que superaram os 50%. Foi também testada a utilização da linfodepleção, atrás descrita, mas adicionada à irradiação corporal total na dose total de 12Gy e desta forma aumentou-se a resposta para 72%. Os doentes que respondiam e que tinham sido condicionados previamente com quimioterapia, mantinham níveis de TILs mais elevados e duradouros, relacionados diretamente com a regressão tumoral. É uma terapêutica que deve ser individualizada e não está indicada em todos os doentes com melanoma

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maligno metastizado. Este tipo de tratamento é tóxico e só deverá ser efetuado em centros especializados. Os efeitos secundários são muito significativos, com respostas imunitárias, por vezes exuberantes, e que podem conduzir a falência multiorgânica, sendo necessário É

também

processo

extremamente

complexo,

com

passos

críticos,

como

o isolamento dos TILs e a sua expansão in vitro, que acarreta custos económicos significativos. Por fim, só doentes com excelente perfomance status e sem grandes comorbilidades poderão ser candidatos a este tipo de terapêutica.

Bloqueio dos pontos de controlo (checkpoints) do sistema imune Entre as mais promissoras abordagens para ativação do sistema imune e obtenção de uma resposta anti-tumoral, está o bloqueio de alguns pontos reguladores do sistema imune que

são

definidos,

como

conjunto

vias

reguladoras

inibitórias,

que

se interligam numa rede complexa. São cruciais para a manutenção da tolerabilidade imunitária, porque exercem frenação e imunomodelação, permitindo que os processos fisiológicos da resposta imune não sejam exacerbados com consequências nefastas para os tecidos restantes, minimizando os efeitos colaterais do processo inflamatório imune. É do

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recorrer a unidades de cuidados intensivos. Continua a ser uma terapia de investigacão.

nosso conhecimento recente que as células tumorais conseguem atuar sobre esses pontos de controlo imunológico, com benefício a nível da resistência tumoral, sobretudo através da

ação

sobre

linfócitos

antigénios

tumorais

específicos.

maioria

desses pontos de controlo funcionam através de conjuntos de ligante-receptor e podem ser bloqueados por anticorpos ou modelados por diferentes formas de ligantes ou receptores. O anticorpo que inibe o antigénio 4 associado ao linfócito-T citotóxico (CTLA4) foi o primeiro desta classe de imunoterapia a ser aprovado pela FDA para terapêutica efetiva anti-tumoral. Presentemente outros pontos de controle estão a ser estudados e alguns bloqueadores já se encontram em fase avançada de implementação terapêutica, como seja o bloqueador da apoptose (programmed cell death protein 1 ou PD1). Todos os promotores deste tipo de bloqueio têm, como finalidade aumentar a actividade imunitária anti-tumoral, de modo a perpetuá-la, potenciando a resposta anti-tumoral e a sua durabilidade, com a consequente destruição tumoral. O grande número de alterações genéticas e epigenéticas que são características de todos os cancros fornecem um conjunto de diferentes antigénios que o sistema imune pode usar para distinguir as células tumorais das normais. No caso dos linfócitos T, a amplitude e a qualidade da resposta final, que é iniciada através de reconhecimento do antigénio pelo receptor de células T (TCR), é regulada pelo balanço entre sinais inibidores e os co-estimuladores (os pontos de controle do sistema imunológico). Sob condições fisiológicas normais, os pontos de controlo imunes são essenciais para a manutenção da auto-tolerância (prevenção da auto-imunidade), e também para a proteção de danos tecidulares colaterais, durante a resposta imunitária a outras agressões externas, nomeadamente infeções patogénicas.

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Os linfócitos T têm sido o principal foco dos esforços para manipular terapeuticamente a imunidade anti-tumoral endógena, devido à sua capacidade para o reconhecimento seletivo de péptidos derivados de proteínas, em todos os compartimentos celulares e ação citotóxica direta sobre as células marcadas [através dos linfócitos efetivos CD8+, também conhecidos como linfócitos T citotóxicos (CTLs)] e à sua capacidade de gerar diversas vias de resposta imune (via linfócitos T helper CD4+), que integram mecanismos efetores adaptativos e inatos. De fato, o bloqueio de pontos de controle do sistema imunológico parece desencadear uma resposta imunológica anti-tumoral, que veio revolucionar a terapêutica oncológica, nomeadamente do melanoma metastizado. Embora, virtualmente, todos os sinais inibitórios da resposta imune afetem, em última instância, vias de sinalização intracelulares, muitos são iniciados nos receptores de membrana, cujo ligante são proteínas membranares ou solúveis (citoquinas). Em contraste com a maioria dos anticorpos atualmente aprovados para o tratamento do cancro, os anticorpos que bloqueiam os pontos de controle imune não atuam diretamente sobre as células tumorais. Estes agentes atuam sobre os recetores linfócitários ou sobre os seus ligandos, a fim de aumentar a atividade anti-tumoral endógena.

Antigénio 4 do linfócito T citotóxico Inicialmente, o CTLA4 neutraliza a atividade do recetor co-estimulador dos linfócitos T, (CD28). Este não afeta a ativação do linfócito T, a não ser que o TCR se una primeiro ao antigénio conjugado. Após reconhecimento do antigénio, a sinalização via CD28 amplifica fortemente os receptores dos linfócitos T, ativando estas células. CD28 e CTLA4 partilham os mesmos ligandos: CD80 (também conhecido como B7.1) e CD86 (também conhecido como B7.2). Embora os mecanismos exatos de ação de CTLA4, não estejam ainda esclarecidos, atendendo ao fato do CTLA4 ter uma afinidade muito mais elevada para ambos os ligantes, tem sido proposto que a sua expressão na superfície de linfócitos T anula a ativação dos mesmos, de forma competitiva, removendo a ligação do CD28 a CD80 e CD86 e ocupando a sua posição, fornecendo simultaneamente sinais inibitórios aos linfócitos T. Mesmo que o CTLA4 seja expresso por células T ativadas CD8+ efetoras, a principal função fisiológica de CTLA4 parece ser exercida através de distintos efeitos sobre os dois principais grupos de linfócitos T CD4+: diminuição da atividade das células T helper e reforço da atividade imunossupressora dos linfócitos T reguladores (Treg). O bloqueio do CTLA4 traduz-se num aumento significativo da resposta imunitária, dependente dos linfócitos T helper.

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O primeiro ensaio clínico de fase III randomizado concluído utilizou tremelimumab em doentes com melanoma avançado. Neste ensaio, foi testado o tremelimumab (15mg/kg 3/ 3 meses), em monoterapia, sendo comparado com dacarbazina, fármaco padrão para o melanoma irressecável e/ou metastático. O estudo não mostrou benefício na sobrevivência global entre os dois grupos.

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Inversamente a ligação do CTLA4 aos linfócitos T reguladores aumenta a sua função imunossupressora, aumentando a resposta imune endógena, podendo induzir uma regressão tumoral. No caso de tumores fracamente imunogénicos, que não induzem respostas imunes significativas, a combinação de uma vacina e de um anticorpo CTLA4 pode levar a uma resposta imunitária, suficientemente forte para retardar o crescimento do tumor e, em alguns casos, eliminar os tumores estabelecidos. No ano 2000 estes resultados pré-clínicos incentivaram o início da realização de estudos com dois anticorpos CTLA4 totalmente humanizados: ipilimumab e tremelimumab.

Os resultados com ipilimumab foram superiores. O ensaio aleatorizado de fase III (MDX010-20) com este composto, envolveu três braços com doentes com melanoma avançado que efetuaram uma de três terapias: uma vacina constituída por um péptido específico de melanoma, denominada gp100, em monoterapia, a vacina gp100 associada a ipilimumab (3mg/kg e.v. 21/21d, 4 inoculações) ou ipilimumab em dose idêntica em monoterapia. Houve 3,5 meses de benefício em termos de sobrevivência para os pacientes nos grupos que receberam o ipilimumab (associado ou não à gp100), em comparação com o grupo que recebeu gp100 em monoterapia. O ipilimumab foi a primeira terapia que demonstrou um aumento significativo de sobrevivência em pacientes com melanoma maligno avançado e foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) nos EUA. Mais relevante do que o benefício médio de sobrevivência foi o efeito do ipilimumab na sobrevivência a longo prazo: 18% dos pacientes tratados com ipilimumab sobreviveram além dos dois anos (em comparação com 5% dos pacientes que receberam a vacina gp100 em monoterapia). Neste, e em outros estudos, a proporção de sobreviventes a longo prazo, foi maior do que a proporção de respostas objetivas. A constatação de manutenção de resposta e de sobrevivência a longo prazo, após a conclusão de um tratamento, relativamente curto (quatro doses de 10mg/kg ao longo de três meses), apoiam o conceito de que as terapias baseadas na estimulação da imunidade podem reeducar o sistema imunológico, de modo a manter uma resposta anti-tumoral sustentada, mesmo depois de terminar o tratamento. Uma característica importante das respostas clínicas anti CTLA4, que as distinguem dos agentes quimioterapêuticos convencionais, e de outro tipo de terapêuticas alvo, é a sua cinética. Embora as respostas à quimioterapia e aos inibidores da tirosina cinase (TKI) ocorram

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normalmente no prazo de semanas após a administração inicial, a resposta imunitária aos bloqueadores de ponto de controlo é mais lenta e, em muitos pacientes prolongada no tempo (até seis meses após o início do tratamento). Em alguns casos, as lesões metastáticas aumentam transitoriamente de tamanho antes de regredirem, o que parece resultar do aumento da infiltração do tumor por linfócitos T. Estes resultados exigem novos critérios de avaliação de resposta para terapêuticas imunitárias, diferentes dos critérios de resposta objetiva convencional dos tumores sólidos (RECIST). O uso de ipilimumab impõe alguns desafios clínicos e científicos. O primeiro é a taxa significativa de toxicidades observadas. Cerca de 23% dos pacientes tratados com ipilimumab desenvolveram graves eventos adversos (grau 3-4), incluindo colite e hipofisite, devido à inflamação associada, possivelmente de natureza autoimune. O grau de toxicidade não se relaciona diretamente com a resposta, sendo que muitos pacientes experimentarão patologia inflamatória, sem beneficiar de um efeito anti-tumoral. O diferente espectro de toxicidades com ipilimumab, comparado com o que se observa com a utilização dos citostáticos convencionais obriga que os oncologistas tenham experiência na abordagem diagnóstica e terapêutica destas situações.

A próxima geração de anticorpos imunomodeladores Bloqueio da via de sinalização do PD1 A biologia da via de sinalização do PD1, em contraste com a via do CTLA4 limita a atividade das células T em tecidos periféricos, no momento de um processo inflamatório, em resposta à infecção e para limitar a auto-imunidade. Isso traduz-se num mecanismo de grande resistência imunológica dentro do micro-ambiente tumoral. A expressão de PD1 é induzida quando as células T se tornam ativas. Quando entra em contacto com um dos seus ligandos, o PD1 inibe as cinases que estão envolvidas na ativação da célula T, através da fosfatase SHP2, embora outras vias de sinalização possam ser induzidas. Além disso a ancoragem do PD1 inibe o TCR sinalizador de paragem e esta via pode modificar a duração do contato dos linfócitos T- APC ou T- célula-alvo. Da mesma forma que o CTLA4, o PD1 assume grande expressão nas células T reguladoras, podendo aumentar a sua proliferação na presença de ligando. O fato de muitos tumores serem significativamente infiltrados por células T reguladoras, implica uma capacidade ampliada para suprimir respostas imunes efetoras. O bloqueio da via de sinalização do PD1, pode também aumentar a resposta imune

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anti-tumoral, através da diminuição do número ou da atividade supressora dos linfócitos T reguOs dois ligandos para PD1 são o PDL1 (também conhecida como B7 H1 e CD274) e PDL2 (também conhecido como DC B7 e CD273). O PD1 regula predominantemente a atividade dos linfócitos T efetores nos tecidos e nos tumores, enquanto que o CTLA4, regula sobretudo a ativação dos linfócitos T. A compreensão do papel destas várias interações em configurações diferentes é altamente relevante para a seleção dos anticorpos e ligandos recombinantes para uso na clínica. Além disso, a exposição antigénica crónica, como ocorre na infeção viral crónica e no cancro, pode levar à persistência de altos níveis de expressão de PD1, o que induz um estado de exaustão ou anergia dos linfócitos T antígenio-específicos. Este estado que foi demonstrado em várias infeções virais crónicas em ratos e seres humanos parece ser parcialmente reversível, através do bloqueio da via de sinalização do PD1. Assim como o PD1 é significativamente expresso em TILs em muitos tipos de cancro, os ligantes do PD1 são geralmente hiper-regulados na superfície da célula tumoral de diferentes tumores. Nos tumores sólidos o ligando PD1 com maior expressão é o PDL1. Os padrões de expressão dos ligantes de PD1 podem ser cruciais para determinar a adequação do bloqueio terapêutico desta via, porque aparentemente a sua função no tumor é a de inibição imunitária dentro do micro-ambiente tumoral e porque o PD1 só inibe a função dos linfócitos quando se une aos seus ligandos PDL1 e PDL2. Os dois mecanismos principais para a regulação do PDL1 pelas células tumorais são: a resistência imunológica inata e a resistência imunológica adaptativa (não devem ser confundidas com a imunidade inata e adatativa).

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ladores intra-tumorais.

A expressão de PDL1, como uma resposta adaptativa à imunidade anti-tumoral endógena pode ocorrer porque o PDL1 é induzido na maioria das células tumorais, em resposta ao interferão (IFN) – predominantemente IFNγ – o que também ocorre em células epiteliais e no estroma dos tecidos normais. Um estudo recente em melanoma demonstrou uma forte correlação entre a expressão na superfície celular do PDL1 nas células tumorais e a infiltração linfocítica e expressão intra-tumoral de IFNγ. Estes resultados sugerem a ocorrência de um mecanismo de feedback negativo onde o IFNγ induz expressão de PDL1, que por sua vez suprime a atividade dos linfócitos T PD1 +. Tendo em consideração o conjunto dos resultados do aumento da expressão do PD1 nos TILs e o aumento da expressão do ligando PD1 nas células tumorais é facilmente percetível a importância que tem o bloqueio dos anticorpos desta via de sinalização para incrementar e melhorar as respostas imunes intra-tumorais. Além disso, o comportamento dos ratos com ausência de fenótipo PD1, PDL1 e PDL2 sugere que o bloqueio desta via irá causar menor imuno-toxicidade do que o bloqueio do CTLA4. Os ensaios clínicos parecem comprovar essa hipótese.

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Tratamento - Imunoterapia na Doença Avançada No ensaio de fase I com outro PD1 foram observadas respostas em melanoma e em cancro renal. O follow-up do ensaio clínico inicial sugere que as respostas são duradouras, com remissões durante mais de um ano, depois de cessar o tratamento. Só um dos 39 pacientes no estudo inicial de fase I do anti PD1 teve um evento adverso imune grave. As toxicidades relacionadas com o sistema imunológico secundárias ao tratamento anti PD1 parecem ser grosseiramente similares às causadas pelo tratamento anti CTLA4 e podem afetar diferentes órgãos. De momento, a eficácia do tratamento anti PD1 encontra-se em avaliação em muitos estudos em curso, nomeadamente no cancro do pulmão. Da análise de nove pacientes que foram tratados com anti PD1 na fase I verificou-se uma forte correlação entre a expressão de PDL1 e a resposta: nenhum doente dos cinco cuja biopsia pré-tratamento não mostrava expressão membranar de PDL1 respondeu à terapia anti PD1, enquanto três de quatro pacientes com mais de 5% das células tumorais com expressão membranar PDL1 ou tiveram uma resposta objetiva ou uma resposta mista. A falta de resposta em pacientes cujas células tumorais, exclusivamente tinham PDL1 citolítico é notável uma vez que este tipo de PDL1 não é suficiente para ativar a via PD1. Se estes achados forem validados em séries maiores de

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Perspetivas futuras: biomarcadores e combinações A aprovação pela FDA do ipilimumab rapidamente seguida por dados clínicos preliminares encorajadores com a terapia anti PD1, originou uma nova consciência entre oncologistas acerca do potencial da atividade anti-tumoral do sistema imunológico do doente. A oportunidade de explorar potenciais terapêuticas em relação à pletora de pontos de controlo imunes coloca dois desafios. O primeiro é a definição de potenciais biomarcadores que poderão determinar em cada tumor quais os pontos de controle imune ou vias predominantes, essenciais para melhor escolha do inibidor. No caso das vias de sinalização operadas pelos pontos de controle em micro-ambiente tumoral, tal como a via do PD1 e a expressão dos ligandos e recetores em biopsias de tumores podem ser a chave para a escolha do tipo de bloqueio a selecionar. É também possível que as vias oncológicas específicas, tais como PI3K, AKT ou STAT3 (que

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doentes, vão por em evidência um amplo espectro imunológico de pontos de controlo constituídos por ligandos e recetores que serão usados como alvos terapêuticos. Concomitantemente a avaliação do padrão de expressão de ligandos tumorais pode ter utilidade na obtensão de biomarcadores e fatores preditivos de resposta a terapêuticas dirigidas. Assim, é possível que, conforme as interacções dominantes num tipo de cancro, os anticorpos PD1 e PDL1 possam não ter atividade redundante.

estão constitucionalmente ativadas em alguns tumores), possam induzir a expressão de moléculas imuno-inibitórias específicas podendo ser utilizadas como marcadores substitutos. O segundo desafio é o desenvolvimento abordagens combinadas. A terapia anti CTLA4 aumenta fortemente a amplitude das respostas anti-tumorais, induzida pelas vacinas em muitos modelos de tumores fracamente imunológicos, assim como a terapia anti PD1. A adição de GM-CSF a uma dose aumentada de ipilimumab aumentou a sobrevivência global em pacientes com melanoma metastático, de acordo com resultados de um estudo de fase II apresentado na reunião da ASCO 2013. O estudo incluiu 245 pacientes com melanoma em estádio III irressecável ou IV que não tinham sido submetidos a tratamento prévio. Num braço os doentes foram tratados com 10mg/kg de ipilimumab e GM-CSF; no outro braço com ipilimumab na dose de 10mg/kg. As taxas de redução do tumor foram semelhantes nos dois grupos (11% no braço da terapia combinada contra 14% no braço do Ipilimumab em monoterapia). No entanto, os investigadores relataram uma taxa mais elevada da sobrevivência global a um ano (68,9%

vs 52,9%) e mediana de sobrevivência (17,5 meses versus 12,7 meses) nos doentes que realizaram a terapia combinada, correspondendo a uma redução do risco de mortalidade de 35%. Menos eventos adversos foram observados no grupo da terapia combinada, com as diferenças mais significativas em relação aos efeitos secundários gastrointestinais e pulmonares. Adicionando GM-CSF ao ipilimumab melhora a sobrevivência e a tolerabilidade, segundo as conclusões deste estudo de fase II. O conceito de resistência imunológica adaptativa sugere que o bloqueio da via do PD1 como monoterapia só terá sucesso se houver resposta imune anti-tumoral preexistente. No entanto, o aumento da eficácia pode ser conseguido quando o bloqueio da via do PD1 é combinado com uma vacina ou qualquer outro tratamento que induza de novo respostas imunes anti-tumorais.

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As terapias alvo que não são convencionalmente consideradas como imunoterapia podem provocar ou aumentar a imunidade anti-tumoral. Tais terapias incluem: fator de crescimento

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endotelial vascular (VEGF) – inibidores do recetor de VEGF (VEGFR), inibidores da RAF; certos agentes quimioterapêuticos; anticorpos direcionados para recetores tirosina-quinases (TKI) que são hiperexpressos em tumores e terapias epigenéticas. Estas terapias podem, assim, forçar os tumores a aumentarem a expressão dos pontos de controlo do sistema imunológico, que por sua vez podem ser bloqueados, fazendo parte de uma estratégia combinada.

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Direções futuras: oportunidades para terapias combinadas

Recentemente foi publicado no New England Jornal of Medicine (NEJM) um estudo de fase I que associa de duas formas diferentes, concorrente e sequencial o ipilimumab e o nivolumab (anti-PD1). Um total de 53 pacientes receberam terapia concomitante com nivolumab e ipilimumab e 33 efetuaram tratamento sequencial. A taxa de resposta objetiva (de acordo com os critérios modificados da Organização Mundial de Saúde) para os pacientes no grupo da terapêutica concomitante foi de 40%. Evidência de atividade clínica (convencional ou relacionada com a resposta imune ou a doença estável por >24 semanas) foi observada em 65% dos pacientes. Com as doses máximas que estavam associadas com um nível aceitável de efeitos adversos (nivolumab 1mg/kg e ipilimumab pelo menos 3mg/kg), 53% dos pacientes tinham uma resposta objetiva, todos com redução tumoral de 80%. Ocorreram eventos adversos de grau 3 e 4 relacionados com o tratamento em 53% dos pacientes no tratamento concorrente, mas foram qualitativamente semelhantes à experiência anterior em monoterapia e foram geralmente reversíveis. Entre os pacientes do grupo com tratamento sequencial, 18% tiveram de eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento e a taxa de resposta objetiva foi de 20%.

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Novas oportunidades terapêuticas envolvem a combinação dos distintos inibidores dos pontos de controlo imunitário, com base nas suas propriedades biológicas. Por exemplo, o ponto de controlo CTLA-4 desempenha um papel importante na inibição da ativação inicial da célula T, enquanto o PD-1 inibe as respostas de células T efetoras nos tecidos. Assim, o anti CTLA-4 e anti DP -1 demonstraram sinergia em modelos animais de tumores, e esta combinação está atualmente a ser testada.

Os investigadores concluíram que a terapia concomitante com nivolumab e ipilimumab teve um perfil de segurança manuseável, com uma atividade clínica, que parece ser distinta dos dados publicados em monoterapia, em relação às terapêuticas envolvidas, com regressão tumoral rápida e marcada numa percentagem significativa de doentes. Apesar de tais combinações poderem melhorar significativamente a imunidade anti-tumoral, poderiam também apresentar singergismo de toxicidades de origem imunitária, o que não se observou no estudo anterior, exigindo titulação cuidadosa da dose para definir janelas de eficácia clínica. Finalmente, alguns modelos pré-clínicos sugerem que certos antineoplásicos e inibidores de quinase específicos induzem morte celular imunogénica,

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ativando vias de recetores toll-like (proteínas transmembranares de tipo I) em células dendríticas (DCs) e promovem a inflamação com aumento da imunidade anti-tumoral. Atualmente estas e outras combinações continuam a ser estudadas no âmbito de ensaios clínicos.

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

262

Emanuel Gouveia, Maria José Passos A incidência do melanoma maligno (MM) tem aumentado nos últimos anos, existindo uma percentagem significativa de doentes com doença avançada (estádio III irressecável ou estádio IV), cujo prognóstico continua a ser reservado, apesar dos recentes avanços terapêuticos. Tal como acontece com outros tumores malignos, o prognóstico do melanoma depende do estádio à data de diagnóstico. Estima-se que cerca de 2-5% dos doentes se apresentam com doença, metastática, sendo a sobrevivência global aos cinco anos inferior a 10%, neste grupo de doentes.(1) Existe um consenso geral de que os doentes com melanoma maligno avançado têm indicação para terapêutica sistémica, sempre que o estado geral o permita. Os principais objectivos da terapêutica sistémica são o aumento da sobrevivência global, da sobrevivência livre de progressão e redução dos sintomas, permitindo assim, uma melhoria da qualidade de vida dos doentes. Nas três últimas décadas foram utilizados vários fármacos citotóxicos, que obtiveram respostas tumorais, mas sem demonstração de benefício em termos de sobrevivência global. O desenvolvimento de novos agentes terapêuticos, nomeadamente na área da Imunoterapia (ex. anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL1) e das novas terapêutica-alvo (ex. inibidores BRAF, inibidores MEK) tem vindo a alterar rapidamente a realidade do tratamento do MM avançado. Desde 2010 vários ensaios clínicos com estes fármacos demonstraram eficácia superior, quando comparados, com a quimioterapia convencional. Em vários ensaios clínicos prospectivos aleatorizados o ipilimumab, o vemurafenib, o dabrafenib e o trametinib, aumentaram de forma significativa as taxas de resposta e/ou as taxas de sobrevivência global e de sobrevivência livre de progressão.(2, 3, 4, 5, 6) As linhas de orientação terapêutica da European Society of Medical Oncology (ESMO), publicadas em 2012 recomendam o uso, em 1ª linha, de agentes anti-CTLA4 (ipilimumab) e inibidores BRAF (vemurafenib) no tratamento de doentes com melanoma metastático.(7) Apesar da demonstração de eficácia destes novos fármacos, a quimioterapia convencional (ex. dacarbazina, temozolomida) continua a ser uma opção terapêutica para os doentes BRAF não mutados e, em segunda linha, para os doentes com progressão de doença após tratamento com inibidores BRAF e imunoterapia.(8) Nas três últimas décadas, após a sua aprovação inicial pela Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos da América (EUA) em 1975, a dacarbazina foi o gold-standard do tratamento do melanoma metastático, apesar de nunca ter demonstrado um aumento

263

Tratamento - Quimioterapia

QUIMIOTERAPIA EM MELANOMA MALIGNO METASTÁTICO

consistente da sobrevida global. Ao longo destes anos foram testadas várias abordagens terapêuticas, incluindo vários esquemas de poliquimioterapia e bioquimioterapia, que

Tratamento - Quimioterapia

mostraram aumento das taxas de resposta objectiva, mas sem aumento de sobrevivência global e com toxicidade importante. Estes tratamentos foram progressivamente abandonados, face à ausência de benefício clínico, quando comparados com agentes isolados. Neste capítulo abordaremos os principais esquemas de quimioterapia usados em melanoma avançado, incluindo os agentes alquilantes (dacarbazina, temozolomida, nitrosureias), análogos da platina e agentes anti-microtúbulos, isolados e em combinação. Abordaremos também os esquemas de bioquimioterapia ensaiados, nos últimos anos, a combinação de quimioterapia com os novos agentes terapêuticos e os avanços recentes nesta área.

Esquemas de agente único Dacarbazina A dacarbazina (5-[3,3-dimetil-1-triazenil]-imidazol-4-carboxamida, ou DTIC) é um análogo estrutural da imidazol carboxamida, um precursor das purinas que, após activação no citocromo P450, a nível hepático, é convertido no seu composto activo, monometiltriazenoimidazol carboxamida (MTIC).(9) A citotoxicidade do MTIC deve-se primeiro à formação de iões metil carbónio contra os grupos nucleofílicos do ADN. Por outro lado, a dacarbazina pode também inibir a síntese de ADN e ARN ao actuar como um análogo das purinas e ao interagir com grupos sulfidril.(9) A dacarbazina actua, como agente alquilante, sendo um agente não específico de nenhuma fase do ciclo celular e moderadamente imunossupressor. Na tabela 1 apresenta-se um resumo relativo à farmacocinética deste fármaco. Absorção Oral não passível de administração oral por absorção variável e incompleta Distribuição

atravessa a barreira hemato - encefálica?

mínima

ligação às proteínas plasmáticas

< 5%

Metabolismo Primeiro hepático (sobretudo pela CYP 1A2 e secundariamente pela CYP 2E1) Metabolitos activos: MTIC, entre outros Metabolitos inactivos: amino imidazol carboxamida (AIC), entre outros Excreção

Primeiro renal (secreção tubular saturável com doses >1200mg/m2); excreção hepática e pulmonar minor

Adaptado de: BC Cancer Agency Cancer Drug Manual. Revisto em 2013.(9)

Tabela 1 - Características farmacocinéticas da dacarbazina Uma meta-análise de 23 ensaios aleatorizados controlados, incluindo 1.390 doentes com melanoma maligno metastizado, que efectuaram dacarbazina em monoterapia, mostrou uma taxa de resposta (objective response rate – ORR) de 15.3%. A maioria das respostas documentadas foram parciais (11.2%), havendo apenas 4.2% de respostas completas.(10)

264

A dacarbazina é administrada por via endovenosa, numa dose de 250mg/m2/dia, durante cinco dias ou em dose única de 800-1000mg/m2, em ciclos de 3-4 semanas. Apesar do seu potencial emetogénico, quando administrada em dose única, a dacarbazina tem vindo a ser administrada cada vez mais frequentemente nesta dose, com boa tolerância e maior comodidade. As toxicidades mais comuns incluem: náuseas e vómitos, a mielotoxicidade, a fadiga e a obstipação. A dacarbazina é classificada como um agente anti-neoplásico de elevado potencial emetogénico (>90%), de acordo com as linhas de orientação da European Society for Medical Oncology/Multinational Association of Supportive Care in Cancer (ESMO/MASCC), estando recomendada a utilização de anti-eméticos específicos, na profilaxia da emese aguda e tardia (aprepitant, agentes 5-HT3 e dexametasona).(14) Em geral as náuseas e vómitos têm um início agudo, são intensas e persistem por algumas horas (1-12 horas). Na tabela 2 apresentam-se as principais toxicidades da dacarbazina. De uma forma geral, a terapêutica com dacarbazina isolada é bem tolerada, não havendo impacto significativo na qualidade de vida. A utilização de dacarbazina está contra-indicada em doentes que tenham história de reacção de hipersensibilidade a este fármaco ou à temozolomida. Os estudos realizados em animais demonstraram riscos potenciais para o feto, não existindo estudos em humanos, pelo que o uso do fármaco não está recomendado excepto se o seu benefício potencial o justifique (categoria C da Food and Drug Administration - FDA). É recomendada a monitorização das provas hepáticas durante o tratamento.(9) Órgão/Sistema

Toxicidades

Alergia

Anafilaxia (< 1%)

Hematológico

Mielossupressão Leucopenia: Em geral ocorre 14 dias após o tratamento, podendo ocorrer aos 10 dias e em 10% dos doentes até aos 30 dias; tem a duração média de cerca de 1 semana, podendo raramente durar até 3 semanas. Trombocitopenia: Ocorre em geral 12-18 dias após o tratamento; em cerca de 10% dos doentes pode ocorrer até ao 30º dia; tem a duração média de 1 semana, podendo raramente durar até 3 semanas.

Cardiovascular Alterações inespecíficas do ECG Hipotensão ortostática (associada com doses >850mg/m2)

265

Tratamento - Quimioterapia

Além de se terem obtido baixas taxas de resposta, estas são raramente duradouras e menos de 2% dos doentes, tratados com dacarbazina isolada, estão vivos após seis anos.(11) Em geral a dacarbazina associa-se a uma sobrevivência livre de progressão entre três e seis meses.(12) A monoterapia com dacarbazina nunca foi testada, em ensaio controlado com placebo, pelo que não existe evidência suficiente que sugira benefício, em termos de sobrevivência global. Um ensaio de fase III, aleatorizado e controlado, publicado em 2000 estudou 305 doentes divididos em dois grupos: um grupo (n=149) tratado com dacarbazina versus outro grupo de doentes (n=156) tratado com temozolomida.(13) A sobrevivência global mediana e a taxa de resposta global dos doentes tratados com dacarbazina foi, respectivamente, de 6.4 meses e 12% versus 7.7 meses e 14% nos doentes tratados com temozolomida, não havendo assim diferenças estatisticamente significativas.(13) Nos últimos anos a dacarbazina foi utilizada em vários esquemas de combinação de quimioterapia e de bioquimioterapia, que abordaremos em seguida.

Tratamento - Quimioterapia

Sintomas Fadiga constitucionais Dermatologia/ pele

Risco de extravasão: agente irritante Alopécia (1-10%) Eritema ou rash macular, papular ou urticariforme (1-10%) Flushing facial (<1%), transitório Fototoxicidade (1-10%): em geral ocorre após o tratamento, dura 1-4 dias, é autolimitado e não requer a descontinuação do fármaco.

Gastrointestinal Potencial emetogénico: elevado Náuseas e vómitos (>90%) Anorexia (>90%) Diarreia (<1%), geralmente com doses elevadas e de baixa gravidade Obstipação Estomatite Hepatobiliar

Hepatotoxicidade, com necrose hepatocelular e/ou oclusão vascular hepática (0.01%) Elevação das enzimas hepáticas (<1%)

Neurologia

Confusão Parestesias faciais (<1%), transitórias Convulsões

Ocular/visual

Visão turva

Dor

Cefaleias (<1%) Dor no local de injecção: Pode ser minimizada pela administração por acesso venoso central ou perfusão de solução diluída.

Síndrome influenza-like (<10%): febre, mialgias e mal-estar geral; ocorre após doses elevadas e cerca de 2-7 dias depois do tratamento, podendo persistir por 7-21 dias; recomenda-se apenas terapêutica de suporte. * a negrito apresenta-se os efeitos secundários mais frequentes Adaptado de: BC Cancer Agency Cancer Drug Manual. Revisto 2013.(9)

Tabela 2 - Principais efeitos secundários da dacarbazina* Apesar da sua modesta eficácia e da ausência de demonstração de benefício, em termos de sobrevivência global, nos vários ensaios realizados nos últimos anos, a dacarbazina tem sido o tratamento standard do melanoma metastático. Como referimos anteriormente, o advento da imunoterapia e das terapêuticas alvo, com evidência de um aumento significativo da sobrevivência global, tem vindo a alterar esta realidade.

Temozolomida A temozolomida (TMZ) é um agente alquilante oral, disponível na prática clínica desde 2000. Este agente é convertido rapidamente na circulação sistémica no seu composto activo, monometil triazeno imidazol carboxamida (MTIC). A actividade clínica da temozolomida advém da sua capacidade de alquilar/metilar o ADN, habitualmente nas posições N-7 e ou O-6 dos resíduos de guanina.(15) A metilação conduz à destruição do ADN, com a consequente morte das células tumorais. Tanto a temozolomida, como a dacarbazina são pró-fármacos do MTIC. Ao contrário da dacarbazina, a temozolomida não requer activação metabólica pelo citocromo P450. A conversão em MTIC é espontânea e ocorre em pH fisiológico em todos os tecidos por onde o fármaco é distribuído. Além de ter uma excelente biodisponibilidade oral, a temozolomida tem a vantagem de penetrar no sistema nervoso central e tem actividade no

266

tratamento de metástases cerebrais. A acção anti-tumoral deste fármaco é dose dependente. Na tabela 3 apresenta-se as características farmacocinéticas da temozolomida.

Distribuição

Extensa distribuição tecidual Atravessa a barreira hemato-encefálica Ligação às proteínas plasmáticas

9-29% da concentração plasmática 10-20%

Metabolismo

Formação de MTIC rápida, espontânea e em pH fisiológico.

Excreção

Excreção renal e hepática minor. Urina: 5-10% de forma não alterada nas primeiras 24h, o restante como AIC ou outros metabólitos.

Género

As mulheres têm uma clearance 5% mais baixa e incidências mais elevadas de neutropenia grau 4 e de trombocitopenia no primeiro ciclo de tratamento.

Idade

Clearence dependente da idade; os doentes com idade >70 anos têm uma incidência mais elevada de neutropenia grau 4 e de trombocitopenia no primeiro ciclo de tratamento.

Adaptado de: BC Cancer Agency Cancer Drug Manual. Limited Revision: 1 Maio 2010, 1 Janeiro de 2012. (15)

Tabela 3 - Características farmacocinéticas da temozolomida

As principais toxicidades da temozolomida são apresentadas na tabela 4. Destaca-se a toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia), as náuseas e vómitos e a obstipação. O potencial emetogénico da temozolomida é inferior ao da dacarbazina. Segundo as linhas de orientação da ESMO/MASCC, a temozolomida tem um potencial emetogénico moderado (30-90%), recomendando-se terapêutica anti-emética, com um agente 5-HT3 e dexametasona.(14) A toma de temozolomida está contra-indicada em doentes com história de reacção de hipersensibilidade à temozolomida ou à dacarbazina. Apesar de haver evidência de riscos para o feto humano, o fármaco pode ser administrado na gravidez, caso se justifique (categoria D da FDA). Deve ser recomendado o uso de métodos contraceptivos durante o período de tratamento e nos seis meses seguintes. Em estudos com animais a temozolomida apresentou toxicidade testicular importante, podendo ser causa de infertilidade irreversível. Antes do tratamento a hipótese de realizar criopreservação de esperma deve ser discutida com o doente.(15) A dose habitual de temozolomida é de 150-200mg/m2/dia, por via oral, durante cinco dias consecutivos, em ciclos de quatro semanas.

Órgão/Sistema

Toxicidades*

Hematológico/ Neutropénia febril

Anemia (2%); Leucopenia (4%); Neutropenia (4%), nadir 21-28 dias; Trombocitopenia (9%)nadir 21-28 dias; Pancitopenia (<1%)

Cardiovascular

Edemas (1%); Tromboembolismo pulmonar (0.3%); Tromboflebite (0.5%)

Sintomas constitucionais

Astenia (5%) e fadiga (23%); Febre (4%); Perda ponderal

Dermatologia/pele

Alopécia (4%); Rash cutâneo (5%); Prurido (3%)

Gastrointestinal

Potencial emetogénico: moderado; Náuseas (41%)**; Vómitos (34%, grave 4%)**; Anorexia (9%); Obstipação (15%); Diarreia (7%); Dispepsia (2%)

Hemorragia

Hemorragia do SNC (grave 0.3%); Hemorragia (grave 0.5%); Petéquias /púrpura (4%)

267

Tratamento - Quimioterapia

Absorção oral Rápida e completamente absorvida, com biodisponibilidade de 100%; a ingestão de alimentos atrasa a absorção, de forma clinicamente insignificante. É recomendada uma administração de forma consistente em relação às refeições. Pico de concentração plasmática: 1h.

Tratamento - Quimioterapia

Neurologia

Amnésia; Confusão; Depressão (1%); Insónia (2%); Convulsões (3%); Sonolência (4%); Neuropatia motora (1%) e sensitiva (2%)

Dor

Dor abdominal (3%); Cefaleias (11%, grave 2%); Mialgias (1%); Dor (3%)

Metabólico

Hiperglicemia (0.5%)

Respiratório

Dispneia (2%)

* a negrito apresentam-se as toxicidades dose-limitantes. ** as náuseas e vómitos podem ser reduzidos, se o fármaco for ingerido sem alimentos. Adaptado de: BC Cancer Agency Cancer Drug Manual. Revisto 2013.(15)

Tabela 4 - Principais toxicidades da temozolomida O primeiro ensaio de fase III aleatorizado com temozolomida em doentes com melanoma maligno metastizado foi publicado em 2000 por Middleton et al. e incluiu 305 doentes, divididos em dois grupos: um tratado com temozolomida (n= 156) versus um outro grupo tratado com dacarbazina (n=149).(13) Os resultados deste ensaio demonstraram uma sobrevivência livre de progressão (PFS), significativamente mais longa, no grupo tratado com temozolomida com um hazard ratio (HR) de 1.37 (intervalo de confiança (IC) 95%, 1.07-1.75; p=0.012). A sobrevivência global mediana foi de 7.7 meses vs 6.4 meses, para o grupo tratado com temozolomida e para o grupo tratado com dacarbazina, respectivamente. A diferença não foi estatisticamente significativa (HR 1.18; 95%, IC, 0.92-1.52; p=0.20).(13) Vinte e um doentes (14%) no braço da temozolomida mostraram uma resposta objectiva ao tratamento, comparada com 18 doentes (12%) no braço da DTIC e quatro doentes (3%), em cada grupo, obtiveram resposta completa ao tratamento. Os doentes com metastização cerebral foram excluídos deste ensaio. A toxicidade hematológica (incluindo grau 3 e 4) foi semelhante nos dois grupos.(13) Foram publicados dados relativos à qualidade de vida dos doentes, por Middleton et al.(13) e por Kiebert et al..(16) A análise foi efectuada, tendo como recurso o questionário da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30. Não se constataram diferenças com significado estatístico entre os dois grupos, na avaliação de base após o primeiro ciclo. Após 12 semanas de terapêutica registaram-se algumas diferenças que favoreciam o grupo da temozolomida nos parâmetros insónia, fadiga e condicionamento físico (p<0.05) que podem, contudo ter sido influenciadas por alguns viés do ensaio.(13, 16, 19) O segundo ensaio de fase III aleatorizado foi publicado por Kaufmann et al. em 2005 e incluiu 294 doentes.(17) Este ensaio comparou um grupo de doentes tratado com temozolomida (n=146) com outro grupo tratado com temozolomida e IFN-α-2b (n=148). Documentou-se uma resposta significativamente superior no grupo tratado com a combinação de temozolomida com IFN (24% vs 13%, p=0.036). No braço da combinação obteve-se resposta completa em 11 doentes (8%) e resposta parcial em 22 doentes (16%) comparado com três doentes (2%) e 15 doentes (11%), respectivamente, no braço da temozolomida isolada. Não houve resultados estatisticamente significativos, em termos de sobrevivência global (8.4 meses para o grupo da temozolomida versus 9.7 meses para o grupo da TMZ+IFN). A toxicidade hematológica, nomeadamente a toxicidade grau 3 e 4 foi significativamente superior no grupo tratado com o esquema combinado (23% vs 4% de taxa de trombocitopénia e 21% vs 4% de leucopenia no grupo tratado com TMZ+IFN e com TMZ isolada, respectivamente).(17) Foram publicados alguns ensaios de fase II aleatorizados com temozolomida em melanoma metastizado. O ensaio de Bafaloukos et al. incluiu 132 doentes divididos em dois grupos: um tratado com temozolomida isolada e outro tratado com temozolomida, em combinação com

268

Ensaios

Nº doentes Incluídos*

Tratamento

População

Ensaios fase III Middleton et al. (2000)(13)

156 (146) TMZ, 200mg/m2/dia, D1-D5 cada 28 dias 149 (141) DTIC, 250mg/m2 e.v, D1-D5 cada 21 dias

Kaufmann et al. (2005)(17)

146 (134) TMZ, 200mg/m2/dia, D1-D5 cada 28 dias MM metastizado; Karnofsky PS >60; 148 (137) TMZ+IFN, 5MIU/m2/dia s.c. D1, 3 e 5 por semana sem metastização cerebral.

MM metastizado; OMS PS 0-2; sem terapêutica prévia para a doença metastática; sem metastização cerebral.

Ensaios fase III Bafaloukos et al. (2005)(18)

66 (62) 66 (65)

TMZ, 200mg/m2/dia, D1-D5 cada 28 dias MM avançado; sem quimioterapia 2 2 TMZ, 200mg/m /dia, D1-D5+CDDP, 75mg/m prévia; incluiu doentes com metastização cerebral; OMS PS 0-2. e.v., D1 cada 28 dias

Danson et al. (2003)(20)

59 (55) 62 (62)

TMZ, 200mg/m28/8h (5 doses) cada 28 dias MM metastizado; sem TMZ, 200mg/m2/dia D1-D5; IFN 5MIU s.c. 3x quimioterapia prévia; incluiu doentes com metastização cerebral; semana TMZ, 150mg/m2/dia D1-D5; Talidomida, 100mg Karnofsky PS >60. /m2/dia, 28 dias

60 (60) Richtig et al. (2004)(21)

20 (20) 27 (27)

TMZ, 150mg/m2, D1-D5 cada 28 dias; IFN, 10MUI MM metastizado; ECOG PS 0-2; /m2 s.c. dias alternados incluiu doentes com metastização TMZ, 150 mg/m2, D1-D5 cada 28 dias; IFN, 10MUI cerebral. s.c. dias alternados (dose fixa)

CDDP: cisplatina; DTIC: dacarbazina; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IFN: interferão; MIU: milhões de unidades internacionais; PS: Performance Status; TMZ: temozolomida; OMS: Organização Mundial de Saúde * (entre parêntesis apresenta-se número de doentes avaliáveis) Adaptado de: The Oncologist 2007; 12(9):1114-1123(19)

Tabela 5 - Temozolomida em melanoma metastático - ensaios fase II e III aleatorizados Assim podemos concluir que a temozolomida é um agente terapêutico oral com actividade comparável à dacarbazina, com toxicidade manejável e com a conveniência desta via de administração. Ao contrário da dacarbazina e de outras quimioterapias antineoplásicas utilizadas no tratamento do melanoma metastizado demonstrou que tem actividade anti-tumoral, a nível do SNC. Assim, perante um doente com metastização cerebral, a temozolomida poderá ser uma opção terapêutica, a ter em conta, se não for possível efectuar radioterapia ou cirurgia ou mesmo depois destes tratamentos. Os esquemas de combinação que incluíram temozolomida obtiveram resposta, mas não conseguiram demonstraram benefício, em termos de sobrevivência e apresentaram maior toxicidade.(19)

269

Tratamento - Quimioterapia

cisplatina.(18) Não houve diferenças significativas, em termos de sobrevivência global mediana, tempo para a progressão ou taxas de resposta objectiva, entre os dois grupos. Neste ensaio foi interessante a evidência de actividade anti-tumoral a nível do Sistema Nervoso Central (SNC). Registaram-se três respostas parciais a nível da metastização cerebral. Apenas 16% dos doentes tratados com temozolomida e 18% dos que receberam a terapêutica combinada desenvolveram metástases do SNC (com um follow-up mediano de 39.9 e 37 meses, respectivamente).(18) Nas tabela 5 e 6 apresentam-se os principais ensaios randomizados (fase III e fase II) publicados.(19) Por uma questão didáctica excluímos desta discussão, os ensaios abertos, não aleatorizados.

Tratamento - Quimioterapia

Ensaios

Tratamento

Taxa de resposta (OR) (%)

Sobrevivência Sobrevivência livre de global (OS) progressão mediana (PFS) (meses) (meses)

Efeitos adversos grau 3 e 4

Ensaios fase III Middleton et al. (2000)(13) Kaufmann et al. (2005)(17)

TMZ

OR, 14; CR, 3

PFS, 1.9

7.7

DTIC

OR, 12; CR, 3

PFS, 1.5 (p=0.012)

6.4 (p=0.20)

TMZ TMZ+IFN

OR, 13; CR, 2 OR, 24; CR, 8 (p=0.036)

PFS, 2.4 PFS, 3.3

8.4 9.7

anemia, 2%; neutropenia, 3%; trombocitopenia, 7% anemia,1%; neutropenia, 2%; trombocitopenia, 8% trombocitopenia, 4%; náuseas e vómitos, 4% trombocitopenia, 23%; leucopenia, 21%; sintomas constitucionais, 3%

CR: resposta completa; DTIC: dacarbazina; IFN: interferão; OR: resposta objectiva; PFS: sobrevivência livre de progressão; TMZ: temozolomida Adaptado de: The Oncologist 2007; 12(9):1114-1123(19)

Tabela 6 - Temozolomida em melanoma metastático - Resultados dos ensaios de fase III aleatorizados Fotemustina A fotemustina é um citostático da família das nitrosureias com efeito alquilante e com um espectro de actividade anti-tumoral amplo. Além da fotemustina, outras nitrosureias, como a carmustina (BCNU) e a lomustina (CCNU) demonstraram actividade no melanoma.(22) A fórmula química da fotemustina inclui um bioéster da alanina que facilita a penetração celular e atravessa barreira hemato-encefálica. Pelo seu efeito alquilante, a fotemustina exerce uma actividade citostática sobre o ciclo celular induzindo a acumulação de células em fase G2 /M. A fotemustina foi aprovada na Europa para tratar doentes com melanoma avançado em monoterapia, incluindo doentes com metastização cerebral, mas não foi aprovada pela FDA, nos Estados Unidos da América. A dose habitual é de 100mg/m2, com uma dose de indução, que inclui três administrações consecutivas do fármaco com intervalo de uma semana, seguido de um intervalo terapêutico de quatro a cinco semanas. Segue-se uma fase de manutenção em que o fármaco é administrado na dose referida em intervalos de três semanas. A fotemustina não necessita de ajuste de dose à função renal, mas recomenda-se a monitorização das provas de função hepática. Considera-se que o fármaco pode ser administrado quando a contagem de plaquetas é igual ou superior a 100.000/mm3 e quando existe um contagem de neutrófilos superior a 2000/mm3. Antes de cada administração está recomendada a monitorização das contagens hematológicas e eventuais modificações de dose.(23) A tabela 7 apresenta os ajustes necessários, após a primeira dose de acordo com as contagens de plaquetas e neutrófilos.(23) Plaquetas (mm3)

Neutrófilos (mm3)

% da primeira dose a administrar nos ciclos seguintes

> 100 000

> 2000

100%

100 000 > N > 80000

2000 > N > 1500 1500 > N > 1000

75% 50%

< 80000

<1000

Suspender o tratamento

Tabela 7 - Ajuste da dose de fotemustina de acordo com hemograma(23)

270

Um ensaio de fase II com 153 doentes com melanoma maligno metastizado, incluindo doentes com metastização cerebral, foi publicado em 1990.(27) Foram observadas três respostas completas e 34 respostas parciais, com uma taxa de resposta objectiva global de 24.2%. Documentou-se uma resposta de 25% a nível cerebral. A duração mediana de resposta foi de 22 semanas. Nos cerca de 40% de doentes que não tinham recebido qualquer terapêutica prévia a resposta foi ligeiramente superior (30.7% versus 20%).(27) O ensaio de fase III publicado em 2004 por Avril et al. incluiu 229 doentes com melanoma metastizado sem terapêutica prévia (incluindo doentes com metastização cerebral e excluindo melanoma ocular) e comparou a terapêutica com fotemustina 100mg/m2 dias um, oito e 15, seguida de pausa terapêutica de cinco semanas versus dacarbazina 250mg/m2 d1-d5(28). A taxa de resposta global (ORR) foi superior no grupo tratado com fotemustina (15.2% vs 6.8%) (p=0.043), não havendo contudo diferenças na duração da resposta ou no tempo até à progressão. Apesar de haver uma tendência para a superioridade da fotemustina, em termos de sobrevivência global (7.3 meses vs 5.6 meses), esta diferença não atingiu a significância estatística (p=0.067). Nos doentes com metástases cerebrais, aquando da inclusão no ensaio, o tempo até ao desenvolvimento de metástases cerebrais, foi claramente superior no grupo tratado com fotemustina (22.7 meses), quando comparado com o grupo tratado com dacarbazina (7.2 meses).(28) Em 2012 foi publicado um ensaio de fase II aberto que testou a combinação de fotemustina com ipilimumab em doentes com melanoma avançado (ensaio NIBIT-M1).(29) Foram incluídos 86 doentes com melanoma estádio III irressecável ou estádio IV com bom performance status (ECOG 0 ou 1), que receberam terapêutica com ipilimumab 10mg/kg a cada três semanas, num total de quatro doses e fotemustina semanal durante três semanas e posteriormente de três em três semanas, da nona semana à 24ª semana. Os doentes com resposta clínica confirmada receberam terapêutica de manutenção com ipilimumab, a cada 12 semanas e com fotemustina, cada três semanas. Dos 86 doentes incluídos, 20 apresentavam metástases cerebrais assintomáticas na avaliação de base. Quarenta doentes (46.5%) atingiram controlo da doença (IC 95%, 35.7-57.6), tal como 10 dos doentes (50%) com metastização cerebral, com uma sobrevivência global mediana de 13.3 meses (8.9-19.9) e taxa de sobrevivência a um ano de 52.6%. A toxicidade mais comum foi a mielossupressão (trombocitopenia e neutropenia grau 3 ou 4 em 24% e 19% dos doentes, respectivamente). O efeito adverso imune grave (grau 3 ou 4) mais frequente foi a hepatotoxicidade (24% dos doentes apresentaram elevação das transaminases).(29)

271

Tratamento - Quimioterapia

Um dos principais efeitos adversos é a toxicidade hematológica tardia que inclui trombocitopénia e leucopenia que pode surgir, em até 40% dos doentes, e que ocorre tipicamente 4-5 semanas e 5-6 semanas após a primeira administração do fármaco.(23) Por outro lado, foi descrita a ocorrência de mielossupressão prolongada, mesmo após interrupção do fármaco.(24) A toxicidade hematológica é potenciada pela administração prévia de quimioterapia ou por terapêutica associada que possa elevar o risco de citopenias. Outras toxicidades frequentes incluem náuseas e vómitos moderados (em até 46% dos doentes), sobretudo nas duas horas após a administração, elevação transitória e reversível das provas hepáticas em cerca de 30% dos doentes (transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubina) e alopécia. São toxicidades mais raras da fotemustina (até 4% dos casos): flebite no local de administração, febre, prurido, dor abdominal, diarreia e alterações neurológicas reversíveis (parestesia, disgeusia e perturbações do estado de consciência).(23) Foram apresentados casos de síndrome mielodisplásica e leucemia, em doentes tratados com fotemustina.(25, 26)

Tratamento - Quimioterapia

Em 2013 foram apresentados no European Cancer Congress (17hECCO-38thESMO32ndESTRO) os dados actualizados após dois anos.(30) Com um follow-up mediano de 23.7 meses, a sobrevivência global mediana foi de 12.7 meses (7.2-18.2) e a taxa de sobrevivência aos dois anos foi de 30.7%. A sobrevivência global mediana nos doentes com metastização cerebral foi de 12.7 meses (2.7-22.7) e a taxa de sobrevivência aos dois anos neste grupo foi de 38.9%. A taxa de controlo mediana da doença foi de 23.9 meses (15.5-46.5). Foi realizada uma análise da correlação entre a presença de mutação BRAF V600E e o prognóstico, mas não se detectou uma associação significativa.(30) Os autores concluem que, apesar das limitações subjacentes às características do ensaio, esta combinação é activa nos doentes com melanoma avançado, incluindo os doentes com metastização cerebral. Apesar de ser uma opção terapêutica válida no melanoma avançado, sobretudo em doentes com metastização cerebral, a fotemustina tem um perfil de toxicidade hematológica importante e não demonstrou diferenças significativas em termos de resposta e em termos de sobrevivência, quando comparada com a quimioterapia standard.

Agentes anti-microtúbulos Os alcalóides da vinca (vindesina, vinblastina, vincristina e vinorrelbina)(31, 32, 33, 34) e os taxanos (paclitaxel, docetaxel)(35, 36) demonstraram uma actividade modesta, em monoterapia, no tratamento do melanoma metastizado, com taxas de resposta entre 10 e 20%, sobrevivência livre de progressão de dois a quatro meses e sem benefício em termos de sobrevivência global. A vinblastina foi incorporada em vários regimes de combinação de quimioterapia e bioquimioterapia. O paclitaxel e o docetaxel demonstraram também actividade anti-tumoral em doentes com melanoma metastizado, incluindo doentes em progressão, após quimioterapia prévia, sem demonstração de benefício em termos de sobrevivência global.(35, 36) A administração semanal de paclitaxel numa dose de 80-100mg/m2 nos dias um, oito e 15 em ciclos de 28 dias é geralmente bem tolerada pela maior parte dos doentes.(37) As principais toxicidades destes agentes incluem a mielotoxicidade, fadiga, alopécia, neuropatia e reacções de hipersensibilidade.

Análogos da platina A cisplatina e a carboplatina apresentaram actividade modesta em doentes com melanoma metastizado. A cisplatina, quando administrada em doses convencionais, como agente único mostrou taxas de resposta inferiores a 10%. Curiosamente num ensaio de fase II que utilizou uma dose mais elevada (150mg/m2) de cisplatina em combinação com amifostina verificaram-se taxas de resposta (ORR) de 53%, embora de curta duração.(37, 38) A carboplatina foi utilizada num ensaio fase II em doentes sem tratamento prévio com uma taxa de resposta de 19%.(39) Recentemente a carboplatina tem sido também utilizada em combinação com o paclitaxel, o que abordaremos adiante.

Esquemas de combinação Como foi referido a maior parte dos agentes de quimioterapia antineoplásica, quando usados de forma isolada, demonstrou uma actividade anti-tumoral modesta em melanoma

272

metastizado. Com o objectivo de melhorar estes resultados foram testadas várias combinações de fármacos.

A combinação de cisplatina (25mg/m2, dia 1-3), dacarbazina (220mg/m2, dia 1-3), carmustina (BCNU) (150mg/m2, dia 1) e tamoxifeno (10mg, duas vezes por dia), conhecida como regime de Dartmouth, demonstrou taxas de resposta global de 55% em 20 doentes num ensaio publicado em 1984.(40) Posteriormente foram publicados resultados semelhantes em alguns ensaios, sempre com taxas de resposta de 40 a 50% com este regime. Lattanzi et al. sugeriram uma taxa de resposta superior nos doentes tratados com tamoxifeno, quando comparados com os doentes que efectuaram a combinação do regime de Darmouth (54% versus 25% respectivamente), mas estes resultados não atingiram significância estatística.(41) Outro ensaio publicado em 1996 promovido pelo National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group comparou dois grupos tratados com o regime de Darmouth, com ou sem tamoxifeno. As taxas de resposta foram de 30% para o grupo com tamoxifeno, comparadas com 21% para o grupo sem tamoxifeno (p=0.187); 6% versus 3% dos doentes atingiram resposta completa, no grupo tratado com tamoxifeno e sem tamoxifeno, respectivamente (p=0.33).(42) No entanto, os resultados não foram estatisticamente significativos. Por outro lado, o número de doentes que atingiu remissão parcial foi superior no braço tratado com tamoxifeno (27% vs 14%), com resultados no limiar da significância estatística (p=0.05). De referir que a sobrevivência livre de progressão e a sobrevivência global não apresentaram diferenças significativas entre os dois grupos de doentes (p=0.86 e p=0.52, respectivamente).(42) Um ensaio de fase III multicêntrico publicado em 1999 por Chapman et al. foi desenhado, com o objectivo de responder à questão da superioridade do regime de Darmouth, quando comparado com a terapêutica com dacarbazina isolada.(43) Neste ensaio foram incluídos 240 doentes que foram randomizados em dois grupos: um tratado com o regime de Darmouth e o outro com dacarbazina em monoterapia. A sobrevivência média foi de sete meses, sem diferenças estatisticamente significativas, em termos de sobrevivência global, entre os dois grupos. Os efeitos secundários incluiram mielossupressão, náuseas, vómitos e fadiga e foram mais frequentes no grupo tratado com o regime de Darmouth.(43) Em 1989 a combinação de cisplatina, vinblastina e dacarbazina (CVD) foi estudada por Legha et al., num ensaio fase II em que se obtiveram taxas de resposta (ORR) de 40% em 50 doentes.(44) É de referir que este esquema viria a tornar-se a base de algumas combinações de bioquimioterapia que incluíam IL-2 e interferão.(45). A combinação de paclitaxel e carboplatina foi inicialmente estudada num ensaio, com poucos doentes, publicado em 2002. Neste ensaio registou-se uma resposta parcial em 20% dos doentes.(46) Em 2003 foi publicado outro ensaio de fase II que comparou a terapêutica com paclitaxel semanal com carboplatina e paclitaxel, em associação, como terapêutica de 2ª linha, com taxas de resposta inferiores a 10% em ambos os grupos.(47) Mais recentemente, em 2009, foi publicado um ensaio de fase III que estudou a associação de

273

Tratamento - Quimioterapia

As primeiras combinações de quimioterapia que foram testadas nos anos 70 e 80 incluíam DTIC em associação com nitrosureias, alcalóides da vinca ou análogos da platina. A maior parte dos ensaios publicados registaram taxas de resposta de 10 a 20%, nunca tendo sido demonstrada a superioridade em relação à terapêutica com DTIC isolada. Após resultados decepcionantes com combinações de dois fármacos desenvolveram-se ensaios com combinações mais agressivas de três ou mais fármacos. Ensaios de fase II monoinstitucionais com associações de três e quatro fármacos publicados nos anos 80 mostraram taxas de resposta entre 30 e 50%.

Tratamento - Quimioterapia

carboplatina e paclitaxel com sorafenib, em segunda linha terapêutica, após progressão sob dacarbazina ou temozolomida.(48) A sobrevivência livre de progressão e a taxa de resposta foram sobreponíveis entre o grupo tratado com carboplatina e paclitaxel e o grupo que recebeu sorafenib com esta associação. O perfil de toxicidade foi aceitável e manejável nos dois grupos.(48) Em 2013 esta associação voltou a ser testada, desta vez num ensaio de fase III, em primeira linha terapêutica.(49) Foram incluídos 823 doentes, com uma sobrevivência global de 11.3 meses (95% IC, 9.8-12.2 meses) para o grupo tratado com carboplatina e paclitaxel e de 11.1 meses (95% IC, 10.3-12.3 meses) para o grupo tratado com esta esquema associado a sorafenib.(49) Os resultados foram claramente negativos para a associação do sorafenib e excluíram definitivamente esta terapêutica do arsenal terapêutico do melanoma metastizado. Contudo é interessante notar que este ensaio revela resultados favoráveis para a combinação carboplatina-paclitaxel. Apesar desta combinação nunca ter sido comparada, em nenhum ensaio clínico, com a quimioterapia standard será de questionar, face aos resultados obtidos, se haverá potencial para esta combinação vir a substituir a dacarbazina, como braço comparador, em relação a outras terapêuticas. Este esquema de combinação foi incluído nas linhas de orientação terapêutica de melanoma do National Comprehensive Cancer Network (NCCN), revistas em 2013 (evidência categoria 2B).(1)

Bioquimioterapia A combinação de agentes citotóxicos com IFN-α e/ou IL-2 (i.e. bioquimioterapia) foi estudada em vários ensaios realizados, ao longo das últimas décadas. Os primeiros ensaios clínicos de bioquimioterapia realizadas em algumas instituições tiveram resultados promissores, em termos de actividade antitumoral. Estas experiências, em geral bem sucedidas, rapidamente conduziram ao desenvolvimento de vários regimes de combinação e à sua comparação com esquemas de quimioterapia isolada. Vários ensaios de bioquimioterapia demonstraram taxas de resposta variando entre 40 e 60%, com taxas de resposta completa de cerca de 10%. Atingiram-se remissões duradouras (superiores a cinco anos) em cerca de cinco a 10% dos doentes. No entanto muitos destes esquemas de bioquimioterapia associaram-se a maior toxicidade, em alguns casos moderada a grave, que limitaram a sua utilização clínica. Por outro lado é evidente, em muitos destes ensaios, que a elevada taxa de resposta não se reflectiu numa melhoria significativa da sobrevivência global.(50) Estes dados foram confirmados numa meta-análise publicada em 2007 que incluiu 18 ensaios de bioquimioterapia com um total de 2.621 doentes.(51) Entres os agentes utilizados, em combinação, contam-se cisplatina, vinblastina, dacarbazina, IL-2 e interferão. Os resultados desta meta-análise sugerem uma clara melhoria em termos de resposta global (ORR) com bioquimioterapia (OR=0.59; 95% IC, 0.49-0.72; p<0.00001), mas sem benefício evidente, em termos de sobrevivência global (OR=0.99; 95% IC, 0.91-1.08; p=0.9).(51) Define-se claramente que a taxa de resposta mais elevada é conseguida, à custa de um aumento significativo de toxicidade. A bioquimioterapia poderá eventualmente ter algum interesse na doença rapidamente progressiva. Uma das limitações, frequentemente apontadas, tem a ver com a impossibilidade de realizar doses mais elevadas de IL-2 associada à quimioterapia, sem grande toxicidade. A utilização de IL-2 em alta dose poderá ser útil em doentes que progrediram, após esquemas de bioquimioterapia.(52) A utilização de bioquimioterapia

274

é apontada como hipótese terapêutica a ter em conta pelas linhas de orientação do NCCN (evidência categoria 2B),(1) mas sempre no contexto de ensaio clínico.

A tabela 8 apresenta os principais ensaios relativos a poliquimioterapia e bioquimioterapia, realizados em melanoma metastizado. Autor

Esquema terapêutico

p-value OS (mediana p-value - meses) Resposta OS

RC (%) RP (%)

Legha et al. 1989(44) Cisplatina + Vinblastina + DTIC (CVD)

40 (OR)

Lattanzi et al. 1995(41)

DTIC + Cisplatina + Carmustina +/Tamoxifeno

16 26

25 (OR) 54 (OR)

412 dias 412 dias

Chapman et al. 1999(43)

DTIC + Cisplatina + Carmustina + Tamoxifeno vs DTIC

119

18.5

121

10.2

0.09

6.3

0.52

Bafaloukos et al. 2005(18)

Temozolomida + Cisplatina vs Temozolomida

65 68

10.8 8.1

18.5 17.7

0.695

12 11.5

0.9

Hauschild et al. 2009(48)

Paclitaxel + Carboplatina vs Paclitaxel + Carboplatina + Sorafenib

135 135

0 0

15 16

Flaherty et al. 2013(49)

Paclitaxel + Carboplatina vs Paclitaxel + Carboplatina + Sorafenib

411 409

Poliquimioterapia

18 (OR) 20 (OR)

7.7

1.0 0.427

10.5 10.5

0.92

11.3 11.1

Bioquiomioterapia e combinações com agentes imunomoduladores Danson et al. 2003(20)

Temozolomida +Talidomida vs Temozolomida + IFN-α2b vs Temozolomida

60 62 55

3.3 3.2 0

11.7 14.5 9.1

Kaufmann et al. 2005(17)

Temozolomida + IFN α-2b vs Temozolomida

137 134

8.0 2.2

16.1 11.2

0.036

9.7 8.4

0.16

DTIC + Cisplatina + Tamoxifeno + IL2 + IFN-α2b vs DTIC + Cisplatina + Tamoxifeno

0.071

15.8

0.052

DTIC + Cisplatina + Carmustina + IL-2 + IFN-α2b vs DTIC + Cisplatina + Carmustina

3.4

21.8

3.4

16.8

9,5

48(OR)

11.9

7.3 7.7 5.3

Bioquimioterapia vs. Poliquimioterapia Rosenberg et al. 1999(53) Ridolfi et al. 2002(54) (55)

10.7 0.70

0.51

Eton et al. 2002

DTIC + Cisplatina + Vinblastina + IL-2 + IFN-α2b vs DTIC + Cisplatina + Vinblastina

25(OR)

0.14

9.2

0.06

Atzopodien et al. 2002(56)

Cisplatina + Carmustina + DTIC + Tamoxifeno + IL-2 vs Cisplatina + Carmustina + DTIC + Tamoxifeno

13.3

16.6

0.79

11.9

23.4

DTIC + Cisplatina + IFN-α2b + IL2 vs DTIC + Cisplatina + IFN-α2b

183 180

3.3 3.9

17.5 18.9

9.0 9.0

Keilholz et al. 2005(57)

0.74

0.31

275

Tratamento - Quimioterapia

A combinação de quimioterapia e ipilimumab foi também estudada num ensaio fase III em doentes não tratados previamente, publicado em 2011.(3) Quando comparada com a dacarbazina, em monoterapia, esta associação demonstrou um aumento significativo da sobrevivência global (11.2 versus 9.1 meses), com taxas de sobrevivência mais elevadas no grupo tratado com a associação após um ano (47.3% vs 36.3%), dois anos (28.5% vs 17.9%) e três anos (20.8% vs 12.2%) (HR, 0.72; p<0.001). Este estudo demonstra que é possível realizar esta associação de forma segura e com perfil de toxicidade controlável.(3)

Tratamento - Quimioterapia

Bajetta et al. 2006(58) Atkins et al. 2008(59)

Cisplatina + Vindesina + DTIC + IL-2 + IFNα2b vs Cisplatina + Vindesina + DTIC

4.2

29.2

20.8

2.5

18.5

9.0

4.6

9.7

Cisplatina +Vindesina + DTIC + IL-2 + IFN- 210 α2b GM-CSF 5g/kg 21d 206 vs Cisplatina +Vindesina + DTIC

não reportado

0.14

8.7

0.64

DTIC: dacarbazina; GM-CSF: factor estimulador de colónias de granulócitos e monócitos; IFN: Interferão; IL: Interleucina; OR: Resposta global; OS: Sobrevivência global; RC: Resposta completa; RP: Resposta parcial. Adaptado de: Oncologist. 2011;16(1):5-24(50) e Oncology (Williston Park). 2009; 23(6):488-496(37)

Tabela 8 - Ensaios de poliquimioterapia e bioquimioterapia em melanoma metastizado

Associação de quimioterapia com terapêuticas-alvo À medida que a investigação em medicina translacional foi evoluindo em melanoma registou-se um decréscimo na investigação de agentes citotóxicos, em detrimento de novas terapêuticas-alvo e imunoterapia. No caso específico da doença BRAF V600 mutada é de salientar as importantes respostas obtidas com os inibidores BRAF (ex. vemurafenib, dabrafenib).(4, 5) O facto das respostas obtidas com inibidores BRAF não serem duradouras fez com que se investigasse a combinação com a quimioterapia que, no entanto, parece ser demasiado tóxica para os benefícios terapêuticos obtidos. Outra linha de investigação incluiu os inibidores da angiogénese em combinação com fármacos citotóxicos. Alguns ensaios de fase II apresentaram a utilização do anticorpo monoclonal anti-factor de crescimento vascular endotelial (VEGF-A) bevacizumab em associação com vários agentes de quimioterapia, nomeadamente carboplatina e paclitaxel, dacarbazina com IFN-α e fotemustina.(60, 61, 62) Até à data todos os ensaios realizados mostraram ganhos reduzidos com estas associações. Como referido anteriormente neste capítulo foi também combinada a inibição “multi-target” com o inibidor da tirosina cinase, sorafenib, com carboplatina e paclitaxel, sem eficácia tanto em 1ª como em 2ª linha.(48, 49) Tal como a angiogénese, a resistência à apoptose parece ser outra área de potencial interesse terapêutico em melanoma. Foi desenvolvido um oligonucleótido anti-sense dirigido ao Bcl-2, oblimersen, que foi avaliado num ensaio, em combinação com dacarbazina, com resultados contraditórios.(63) Esta associação não conseguiu demonstrar aumento da sobrevivência global. No entanto numa análise mais detalhada por subgrupos parece ter havido um benefício significativo nos doentes que tinham níveis normais de LDH.(64) Esta linha de investigação acabou por ser abandonada, face à dificuldade de generalizar os resultados. Em alguns ensaios pré-clínicos foram descritas outras associações possíveis, nomeadamente a combinação de TMZ com o inibidor poli (ADP-ribose) polímero (PARP) ABT-888 em enxertos de melanoma que não foram sensíveis à TMZ isolada ou do inibidor PARP AZD2281 em combinação com dacarbazina.(65) Outras linhas de investigação incluem a inibição da via PI3KAKT-mTOR com aparente sensibilização à cisplatina e temozolomida ou ainda a via da rapamacina (mTOR), com aparente efeito sinérgico com a dacarbazina.(66)

276

Avanços recentes

O ensaio internacional de fase III CA033 aleatorizado foi apresentado em 2012 no congresso da Society for Melanoma Research. Este estudo incluiu doentes com melanoma maligno metastizado que não tinham sido tratados previamente, divididos em dois grupos: um (n=264) foi tratado com nab-P 150mg/m2 nos dias um, oito e 15 a cada quatro semanas e o outro grupo (n=265) foi tratado com DTIC 1000mg/m2, a cada três semanas. A maioria dos doentes era do sexo masculino (66%), tinha um performance status ECOG de 0 (71%) e doença M1c (65%). O objectivo principal era a sobrevivência livre de progressão, sendo a sobrevivência global um endpoint secundário. A sobrevivência livre de progressão no grupo de doentes tratado com nab-P foi de 4.8 meses, comparada com 2.5 meses no grupo tratado com DTIC (HR=0.792; IC 95.1%, 0.631-0,992; p=0.044). Uma análise interina mostrou que a sobrevivência global mediana foi de 12.8 meses versus 10.7 no grupo tratado com nab-P e DTIC, respectivamente. Este resultados não atingiram, contudo, a significância estatística (HR=0.831; IC 99.9%, 0.5781.196; p=0.094). Uma análise independente revelou uma taxa de resposta global (ORR) de 15% nos doentes tratados com nab-P. Relativamente aos efeitos adversos, houve neuropatia de grau >3 em 25% dos doentes tratados com nab-P (0% nos doentes tratados com DTIC), com um mediana de recuperação de 28 dias (p<0.001). Outro efeito adverso comum foi a neutropenia, em cerca de 20% dos doentes no braço de nab-P versus 10% no braço tratado com DTIC (p=0.004).(68) Em 2013 foi apresentada na reunião anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO) uma sub-análise deste ensaio, baseada no status da mutação BRAF. O status da mutação foi equilibrado nos dois braços de tratamento: 36% e 38% dos doentes BRAF mutados nos grupos tratados com nab-P e DTIC, respectivamente. Houve melhores resultados em termos de sobrevivência livre de progressão e sobrevida global no grupo tratado com nab-P, independentemente da existência ou não de mutação BRAF. Assim, os autores concluem que o nab-P poderá ser considerado com opção terapêutica válida em todos os doentes, como quimioterapia de 1ª linha, independentemente do status mutacional.(69)

Considerações finais e perspectivas futuras O advento da imunoterapia e das terapêuticas-alvo no tratamento do melanoma maligno avançado abriu novos horizontes na abordagem terapêutica do melanoma avançado. Os ensaios com ipilimumab e inibidores BRAF (vemurafenib, dabrafenib) e, mais recentemente, com

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Tratamento - Quimioterapia

Muito recentemente foram apresentados resultados relativos à utilização de paclitaxel ligado à albumina (nab-paclitaxel) num ensaio de fase III em doentes com melanoma metastizado. O nab-paclitaxel (nab-P) é uma formulação do paclitaxel ligado à albumina (partícula de 130 nanómetros) que não requer uso de solvente. A utilização deste fármaco tem a vantagem de ter uma dose mais elevada, sem aumentar a incidência de efeitos adversos graves, com redução significativa do potencial alérgico. Em 2010 o nab-paclitaxel tinha sido já testado num ensaio de fase II, agora publicado, em combinação com a carboplatina, em doentes com melanoma em estádio IV, com demonstração de actividade clínica.(67) No entanto é de assinalar que o benefício foi limitado ao subgrupo de doentes que nunca tinha feito quimioterapia.

Tratamento - Quimioterapia

associações de inibidores BRAF e inibidores MEK (ex. Dabrafenib + trametinib) e com agentes anti PD-1 e PDL-1, têm vindo a demonstrar resultados, em termos de sobrevivência global, nunca antes observados. Estes agentes terapêuticos assumem, de forma crescente, um papel terapêutico primordial em 1ª linha e constituem a primeira opção, numa grande percentagem dos doentes. No entanto as linhas de orientação europeias e americanas recomendam que, sempre que possível, os doentes devem ser tratados no contexto de ensaios clínicos. Ainda assim muitos doentes não reúnem condições para ser tratados com estes novos agentes, tanto em 1ª como em 2ª linha e a quimioterapia antineoplásica continua assim a desempenhar aqui um papel importante. A quimioterapia com agentes em monoterapia (dacarbazina ou temozolomida) continua a ser a primeira escolha nos doentes com melanoma metastizado, tendo em conta que os ensaios com poliquimioterapia e bioquimioterapia não demonstraram superioridade, em termos de sobrevivência global. Alguns avanços recentes prometem alterar o horizonte num futuro próximo. O nab-Paclitaxel é um agente promissor que poderá tornar-se uma nova opção de quimioterapia em 1ª linha, seja isolado ou em combinação com carboplatina. Por outro lado será interessante observar, no futuro, o papel da combinação da quimioterapia antineoplásica com os novos agentes terapêuticos em desenvolvimento (ex. inibidores BRAF, inibidores MEK, ipilimumab, anti-PD1, anti-PDL-1). Podemos concluir que a quimioterapia antineoplásica continuará a fazer parte do arsenal terapêutico do melanoma avançado, em particular para grupos específicos de doentes.

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Tratamento - Terapêuticas Alvo

TERAPÊUTICAS DIRIGIDAS A ALVOS (Targeted Therapy) NO TRATAMENTO DO MELANOMA AVANÇADO Ana Raimundo Introdução As terapêuticas dirigidas a alvos moleculares têm mostrado resultados promissores no tratamento de várias neoplasias, incluindo o melanoma, com perfil de toxicidade manejável e com melhoria significativa na sobrevivência global, quando comparadas com a quimioterapia (QT) convencional. Os avanços recentes no conhecimento da biologia molecular e da genómica têm revelado a heterogeneidade molecular dos tumores, e permitiram a mudança de uma estratégia terapêutica homogénea para uma abordagem individualizada.(1, 2) As alterações moleculares responsáveis pela oncogénese e os mecanismos de resistência tumoral foram identificados, realçando as limitações da classificação clínica e patológica dos tumores. Estes conhecimentos conduziram ao desenvolvimento de novas estratégias de tratamento, baseadas no desenvolvimento de fármacos dirigidos a estes alvos moleculares alterados, com melhores taxas de resposta e toxicidade diferente da QT clássica.(3) A descoberta de mutações activadoras da cinase serina/treonina BRAF em cerca de 50-60% dos melanomas em 2002, levou ao desenvolvimento de agentes dirigidos a esta proteína mutada.(4) Foram descritas outras alterações moleculares importantes na progressão do melanoma, como mutações NRAS e KIT.(5, 6) O objectivo deste capítulo é apresentar os novos agentes e estratégias terapêuticas dirigidas a alvos moléculares no tratamento do melanoma avançado.

Alterações na sinalização intracelular A desregulação da via de transdução de sinal MAPK (mitogen-activated protein kinase), também conhecida como via RAS/RAF/MEK/ERK, tem um papel muito importante em muitos tumores, incluindo o melanoma.

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Mutações mais importantes no melanoma As mutações das proteínas ao longo da via RAS/RAF/MEK/ERK são mutuamente exclusivas. A mutação predominante é a BRAF, estando presente em cerca de 50-60% dos melanomas cutâneos, em zonas não expostas cronicamente ao sol. A distribuição das mutações varia, de acordo com a localização e relação com a exposição solar.(6)

Mutação BRAF O tipo de mutação BRAF mais frequente (74%-90%) resulta da substituição de um aminoácido na posição 600, com substituição da valina pelo glutamato (V600E). A proteína BRAF V600E tem uma elevada actividade tirosina cinase e estimula a fosforilação das proteinas que se seguem na via MAPK. Outro tipo de mutação no gene BRAF, menos frequente, é o V600K (16%-29%).(8) A proteína BRAF V600E representa um alvo atractivo para o tratamento do melanoma e esta é a estratégia mais estudada e desenvolvida.

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Tratamento - Terapêuticas Alvo

As mutações implicadas na activação da via MAPK estão presentes em cerca de 90% dos melanomas. Esta activação ocorre através de sinais extracelulares, que levam à ligação de receptores tirosina cinase e resultam na activação da proteína Ras, uma pequena proteína-G com três isoformas: HRAS, KRAS, NRAS, que resultam num efeito de estimulação de vias intracelulares, em cascata, estimulando a proliferação celular e sobrevivência.(7) Os receptores com actividade tirosina cinase incluem receptores de factores de crescimento, como receptor do factor de crescimento epidérmico (EFGR), c-KIT, receptor do factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR), receptor do factor de crescimento do endotélio vascular (VEGFR) e receptor do factor de crescimento dos fibroblastos (FGFR). A ligação dos factores de crescimento aos receptores levam à activação Ras, resultando na formação de um complexo Ras-RAF (este tem três isoformas – ARAF, BRAF ou CRAF), que por sua vez activa o MEK/ ERK, conduzindo a um aumento da proliferação celular, diminuição da apoptose e aumento da sobrevivência, através da indução de factores de transcrição e de proteínas do Fig. 1 - Activação da via MAPK e PI3k/AKT no (8) ciclo celular.(8) melanoma

Tratamento - Terapêuticas Alvo

Mutação RAS As mutações nas proteínas Ras (NRAS, HRAS e KRAS) são bastante menos frequentes no melanoma, representando 20%, 2% e 1%, respectivamente. Parecem ser eventos precoces na oncogénese do melanoma, havendo a necessidade de outros eventos mutacionais adicionais para iniciar a transformação oncogénica.(9) A mutação mais comum (>80%) é no NRAS, sendo uma mutação pontual que resulta da substituição de um aminoácido de glutamina por leucina na posição 61.(10) Fig. 2 - Distribuição das alterações genéticas Os melanomas NRAS mutados parecem nos quatro subgrupos de melanoma(6) ter um comportamento clínico e histopaNon-CSD: Melanomas em pele não exposta tológico diferente, assim como prognóstico cronicamente ao sol diverso. A apresentação clinica típica CSD: Melanomas em pele exposta é em indivíduos mais velhos (>55 anos), cronicamente ao sol em áreas cronicamente expostas ao sol Acral: Melanoma nas palmas, plantas das extremidades. Histologicamente, são e subungueais tumores mais espessos, sem ulceração Mucosal: Melanomas nas membranas e com alto índice mitótico, quando mucosas comparados com os melanomas BRAF mutados. Os melanomas NRAS mutados têm uma sobrevivência menor do que os NRAS wild-type.(11) Os melanomas com mutação NRAS dependem do CRAF e não do BRAF para a activação da via MAPK.

Amplificação ou mutação KIT O comportamento clínico dos melanomas das mucosas e superfícies acrais (palmas, plantas e leitos ungueais) é distinto dos melanomas cutâneos. Estes subtipos de melanomas não resultam dos factores de risco habituais (exposição solar e história familiar). Têm sido descritas alterações genéticas diferentes para estes subtipos.(12, 13) Mutações e amplificações no oncogéne KIT foram descobertas nos melanomas das mucosas, acrais e também nas áreas da pele expostas cronicamente ao sol, embora de forma global, estas mutações sejam raras. Alterações KIT foram descritas em 39% dos melanomas das mucosas, 36% dos melanomas acrais, 28% nas áreas da pele expostas cronicamente ao sol e 0% nas áreas da pele não expostas cronicamente ao sol. Em contraste, as mutações BRAF foram detectadas em 3%, 21%, 6% e 56%, respectivamente.(5, 6)

Mutação MEK / ERK As mutações MEK1 e MEK2 são muito raras (<8%). As mutações ERK não foram detectadas.(14)

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Alterações na via fosfatidilinositol 3 Kinase (PI3K) / AKT

Em estudos de linhas celulares de melanoma, as mutações ou delecções do PTEN ocorrem conjuntamente com mutações BRAF, mas não com mutações NRAS. O NRAS activa as duas vias: MAPK e PI3K, enquanto o BRAF activa apenas a via MAPK. Este facto sugere que durante a progressão, eventos somáticos que activem apenas uma via, necessitam de um segundo evento para activar a outra. A correlação da perda de função do PTEN e a mutação BRAF, suporta a ideia que a via PI3K é um alvo independente e frequentemente activado no melanoma.(5)

Terapêuticas dirigidas a alvos A terapêutica anti-alvo revolucionou o tratamento do melanoma avançado. Foram testados diversos alvos e agentes.(Fig. 3) Os estudos clínicos demonstraram um benefício claro na sobrevivência global com a administração de alguns deles.

Inibidores BRAF 1 - Sorafenib O primeiro inibidor RAF a ser testado clinicamente foi o sorafenib (um inibidor oral multicinase e também com efeito no endotélio vascular), mas este agente mostrou-se pouco eficaz no tratamento do melanoma. De 39 doentes tratados em monoterapia (400mg b.i.d.) apenas um teve resposta, e a sobreviência livre de Fig. 3 - Alvos terapêuticos no melanoma e respetivos progressão (SLP) mediana foi de 11 agentes (17) semanas.(18) Estudos com maior número de doentes, aleatorizados, em combinação com QT também tiveram resultados decepcionantes. A associação do sorafenib ao esquema carboplatina/paclitaxel (CPS), em 2ª linha, versus placebo e o mesmo esquema de QT (CP) não melhorou a SLP nem a taxa de resposta: 17.4 semanas para o sorafenib e 17.9 semanas para o placebo, e 12% de respostas para o sorafenib e 11% para o placebo.(19) A mesma associação foi testada em 1ª linha num estudo com 823 doentes e a associação do sorafenib à QT não melhorou a sobrevivência global (11.3 meses para CP e 11.1 meses para CPS), SLP (4.2 meses para CP e 4.9 meses para CPS) e taxa de resposta (18% para CP e 20% para CPS).(20)

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Tratamento - Terapêuticas Alvo

A activação da via PI3K parece ser outro evento crucial na progressão do melanoma. Foram descritas raras mutações activadoras das cinases PI3K (~3%) e AKT (~1%).(15) Mais comuns são as mutações ou delecções do gene supressor tumoral PTEN (10-27%), responsável pela regulação negativa da via PI3K/AKT.(16)

Tratamento - Terapêuticas Alvo

Parece que a actividade limitada do sorafenib no melanoma se deve aos seus efeitos inibitórios no VEGFR e KIT, não tendo qualquer efeito sobre o BRAF.(20) 2 – Vemurafenib O desenvolvimento do vemurafenib, um inibidor mais potente e selectivo do BRAF, conduziu a resultados muito positivos no tratamento do melanoma avançado. Um estudo de fase I/II mostrou regressão tumoral completa ou parcial em 81% dos doentes com melanoma, em estadio IV com a mutação BRAF V600E, tratados com a dose de 960mg, PO, b.i.d. A SLP foi de mais de sete meses. Os efeitos laterais mais frequentes foram os cutâneos, fadiga e artralgias.(21) Um estudo de fase II com vemurafenib incluiu 132 doentes com melanoma avançado e previamente tratados. A taxa de resposta global foi de 53% com 6% de respostas completas. A SLP mediana foi de 6.8 meses e a sobrevivência mediana de 15.9 meses. Os efeitos adversos mais frequentes foram artralgias, rash, fotosensibilidade, fadiga e alopécia; os tumores cutâneos (carcinomas de células escamosas e queratoacantomas) foram diagnosticados em 26% dos doentes.(22) BRIM-3 foi um estudo de fase III que randomizou 675 doentes com melanoma avançado e mutação BRAF V600E, sem tratamento prévio, para tratamento com vemurafenib ou dacarbazina. Este estudo foi interrompido em Dezembro de 2010, devido a uma melhoria estatisticamente significativa de 56% na sobrevivência global com o vemurafenib sobre a dacarbazina. A taxa de resposta com o vemurafenib foi de 48% e para a dacarbazina de 5%. A SLP para o vemurafenib de 5.3 meses e de 1.6 meses para a dacarbazina, com uma redução do risco de progressão de 74%. A sobrevivência global mediana foi também estatisticamente significativa: 13.2 meses versus 9.6 meses, com uma redução do risco de morte de 63%.(23) Com base nestes dados, o vemurafenib foi aprovado pela European Medicines Agency (EMA) em Fevereiro de 2012 para o tratamento do melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF. 3 – Dabrafenib Doentes com melanoma metastático e com mutações BRAF V600E ou V600K tratados com dabrafenib obtiveram também respostas muito positivas. Um estudo de fase I incluiu 61 doentes e demonstrou actividade clínica com toxicidade mínima nas múltiplas doses administradas. Nos doentes com mutação BRAF, 60% obtiveram uma redução tumoral >20% (RECIST) na primeira avaliação (8-9 semanas).(24) Foram incluidos 92 doentes num estudo de fase II, 76 com mutação BRAF V600E e 16 V600K, tendo-se observado uma taxa de resposta de 59% para V600E (7% de respostas completas) e 13% de respostas parciais para V600K. A SLP mediana foi de 6.3 meses e 4.5 meses para a V600E e V600K, respectivamente. A sobrevivência mediana foi de 13.1 meses e 12.9 meses, respectivamente. Os efeitos laterais mais comuns foram artralgias, hiperqueratose e pirexia. 10% desenvolveram carcinoma de células escamosas.(25) Um estudo de fase III, aleatorizado, incluiu 250 doentes com melanoma avançado V600E e sem tratamento prévio. Os doentes foram tratados com dabrafenib ou dacarbazina. A SLP mediana foi de 5.1 meses para o dabrafenib e 2.7 meses para a dacarbazina (HR 0.30). Os efeitos adversos mais frequentes com o dabrafenib foram: cutâneos, febre, fadiga, artralgias e cefaleias.(26) Este agente foi aprovado recentemente pela EMA para o tratamento do melanoma avançado.

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Inibidores MEK

Outro modo de inibir a via MAPK a um nivel abaixo do BRAF é com a inibição MEK. No melanoma, esta via está activada não só pelas mutações BRAF, mas também pelas mutações NRAS. Actualmente, o inibidor MEK mais promissor na inibição da via MAPK é o trametinib. É um potente inibidor MEK1/2, altamente selectivo, não competitivo com o ATP. Um estudo de fase II com trametinib (2mg/dia) em 97 doentes com melanoma metastático com mutação BRAF V600, previamente tratados, revelou que 25% dos doentes não tratados anteriormente com inibidor BRAF obtiveram resposta, e SLP mediana de quatro meses. Em contraste, os 40 doentes previamente tratados com inibidor BRAF, nenhum obteve resposta e a SLP mediana foi de 1.8 meses. Estes dados sugerem que os mecanismos que conferem resistência aos inibidores BRAF também parecem conferir resistência aos inibidores MEK.(28) O trametinib foi comparado com QT (dacarbazina ou paclitaxel) num estudo de fase III. Foram incluidos 322 doentes com mutação V600E ou K. A SLP mediana foi de 4.8 meses para o trametinib e 1.5 meses para a QT (HR 0.45) A sobrevivência global aos 6 meses foi de 81% para o trametinib e 67% para a QT (HR SG de 0.54, favorecendo o trametinib). Os efeitos tóxicos mais comuns foram rash, diarreia e edemas periféricos. Mais raramente, observou-se diminuição da fracção de ejecção ventricular assintomática e reversível e toxicidade ocular. Tumores cutâneos secundários não foram observados.(29) Foi aprovado recentemente pela EMA para o tratamento do melanoma avançado. 2 – Selumetinib É um inibidor, administrado PO, altamente selectivo para MEK1/2. Apesar dos estudos in vitro terem sido positivos, um estudo randomizado de fase II demonstrou não haver benefício clínico do selumetinib sobre a temozolomida, no tratamento do melanoma metastático, em 1ª linha. Foram incluídos 200 doentes e a SLP do selumetinib foi de 78 dias e a da temozolomida de 80 dias (HR 1.07). A taxa de resposta foi de 5.8% para o selumetinib versus 9.4% para a temozolomida, sem diferença significativa. No grupo dos doentes com mutação BRAF, a taxa de resposta foi 11.1% para o selumetinib e 10.7% para a temozolomida. Os efeitos adversos mais comuns com o selumetinib foram dermatite acneiforme, diarreia, naúseas e edemas periféricos.(27) A nova geração do selumetinib (com sulfato hidrogenado) tem maior biodisponibildade e resultados mais promissores. Um estudo randomizado de fase II, que compara dacarbazina com Hyd-sulfato selumetinib versus dacarbazina, em 1ª linha e com melanoma BRAF mutado, terminou o recrutamento e aguardam-se os resultados (NCT00936221).

Estratégias de combinação de terapêuticas alvo Apesar das elevadas taxas de resposta com os inibidores BRAF e a actividade clínica promissora dos inibidores MEK nos melanomas BRAF mutados, a duração da resposta é relativamente curta, devido aos mecanismos de resistência adquirida. Estudos recentes elucidaram alguns mecanismos de resistência, incluindo a aquisição de mutações NRAS, mutações MEK, aumento

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Tratamento - Terapêuticas Alvo

1 - Trametinib

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dos receptores cinase, aumento da CRAF cinase, indução de variantes do BRAF, aumento da expressão Cot, activação da via PI3K/AKT.(30, 31, 32, 33, 34, 35, 36) Parece lógico assumir que a resistência ao inibidor BRAF pode ser reduzida ou adiada com a associação de um outro inibidor da via MAPK. Estudos in vitro demonstraram que a adição de um inibidor MEK pode retardar o aparecimento de resistências ao inibidor BRAF.(31) Um estudo de fase I/II, combinando dabrafenib (150mg, bid) e trametinib (2mg/dia), revelou que dos 65 doentes com melanoma metastático BRAF V600E/K/D que não tinham recebido inibidor BRAF, 66% tiveram resposta objectiva (8% de respostas completas); 26 doentes que tinham sido tratados com inibidor BRAF, 19% obtiveram resposta parcial. A toxicidade cutânea, incluindo os carcinomas de células escamosas, ocorreu muito mais raramente.(37) A combinação dabrafenib com trametinib foi estudada em 247 doentes com melanoma metastático e mutação BRAF V600 para avaliar a farmacocinética e segurança. Efeitos tóxicos limitantes de dose raramente foram observados nas doses 150/2mg, respectivamente. Os carcinomas de células escamosas foram detectados em 7% dos doentes no regime de combinação e 19% em monoterapia. A febre foi mais comum no regime de combinação (71% vs 26%). SLP mediana foi de 9.4 meses no regime de combinação e 5.8 meses em monoterapia (HR 0.39). As taxas de resposta completa e parcial no regime de combinação foi de 76% versus 54% em monoterapia (p=0.03). Esta associação parece ser a abordagem terapêutica racional num futuro próximo.(38)

Inibidores KIT 1 – Imatinib O imatinib mostrou recentemente ser eficaz num subgrupo molecular de melanomas com mutações/amplificações KIT. Anteriormente, os estudos tinham sido negativos, porque foram tratados doentes com melanoma sem caracterização molecular. Estes estudos foram realizados antes da identificação das mutações KIT, e as respostas foram muito pobres: uma resposta radiológica em 63 doentes tratados. Um estudo de fase II incluiu 295 doentes com melanoma para screening de mutações/ amplificações KIT. Foram identificados 51 casos com estas alterações e 28 destes doentes foram tratados com imatinib (400mg, bid). A taxa de respostas prolongadas (>1 ano) foi de 16%, com um tempo para a progressão de 12 semanas e uma sobrevivência global de 46.3 semanas.(39) Outro estudo incluiu 43 doentes com melanoma avançado e com mutações c-KIT. A SLP mediana foi de 3.5 meses. 23.3% obtiveram resposta parcial (nove das 10 respostas parciais ocorreram em doentes com mutações nos exons 11 ou 13) e 30.2% doença estável. A sobrevivência global aos 12 meses foi de 51%. O tratamento foi bem tolerado.(40) Um estudo de fase II mais recente, incluiu 25 doentes com melanoma com amplificação e/ou mutação KIT. O tratamento consistiu em imatinib 400mg/dia ou 400mg, 2x/dia. A melhor taxa de resposta foi de 29%, e estatisticamente diferente pelo estado mutacional (54% para KIT mutados vs 0% para KIT amplificados). A taxa de controlo da doença foi de 59%, mas variou significativamente com o estado mutacional (77% nos mutados vs 18% nos amplificados). Concluem que os melanomas das mucosas, acrais e das áreas expostas cronicamente ao sol devem ser testados para a mutação KIT, e se presente, devem ser tratados com inibidor KIT.(41)

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2 – Sunitinib Um estudo recente mostrou que o sunitinib pode ser uma alternativa de tratamento em tinham mutações/amplificação KIT. Estes doentes foram tratados com sunitinib e dos quatro doentes avaliaveis para resposta e com mutação KIT, um obteve resposta completa durante 15 meses e dois tiveram resposta parcial (durante um e sete meses). Em contraste, apenas um doente dos seis doentes com amplificação teve resposta parcial. Concluem que o sunitinib parece ser eficaz em doentes com melanoma avançado com mutações KIT, e que alguns doentes podem desenvolver resistência aos inibidores KIT, devido a uma mutação secundária no gene NRAS.(42) Estão em curso outros estudos com sunitinib e em combinação com quimioterapia. 3 – Nilotinib Num estudo de fase II, foram tratados 11 doentes com melanoma avançado e com aberrações KIT. Dos nove doentes avaliaveis, dois obtiveram resposta parcial (22.2%) e cinco doença estável (55.6%). Os dois doentes que responderam ao Nilotinib eram portadores de mutações KIT e tiveram respostas prolongadas (8.4 e > 10 meses). Os autores concluiram que este agente tem actividade anti-tumoral, com perfil de toxicidade favorável.(43) 4 – Dasatinib Um estudo de fase II recrutou 17 doentes com melanoma avançado (não foi testado o estado mutacional KIT) para tratamento com dasatinib. A taxa de resposta foi de 5% e a SLP de oito semanas. Este estudo revelou que o dasatinib tem eficácia muito limitada em doentes não seleccionados com melanoma e tem má tolerância (astenia, dispneia, derrame pleural).(44) Está em fase de recrutamento um estudo (NCT01092728) com dasatinib, em monoterapia, em doentes com melanoma das mucosas, acral ou melanomas em áreas de lesões crónicas pelo sol.

Inibidores mTOR O valor terapêutico de bloquear a via PI3K/AKT não está tão bem definido, como o bloqueio da via MAPK. Actualmente, não existem inibidores PI3K nem AKT testados no melanoma, pelo que a atenção se foca nos inibidores mTOR. 1 - Temsirolimus Foi testado em 33 doentes com melanoma avançado e apenas um doente teve resposta parcial com duração de dois meses. A SLP foi de 10 semanas e a sobrevivência gobal de cinco meses. Os autores concluiram que o temsirolimus não é suficientemente activo em monoterapia.(45) Estão em curso estudos que combinam este agente com inibidores MAPK. 2 – Everolimus Estão em curso estudos combinando este agente com QT e bevacizumab (NCT00976573). A combinação deste agente com temozolomida, no tratamento de 48 doentes com melanoma metastático, mostrou 8% de respostas, SLP de 2.4 meses e sobrevivência global de 8.6 meses. Não mostrou vantagem sobre a temozolomida isolada.(46)

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melanomas com KIT-mutado. Tumores de 90 doentes foram testados para mutações e 11%

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Conclusão Depois de décadas de investigação para o desenvolvimento de terapêuticas com sucesso no tratamento do melanoma, os avanços recentes nas terapêuticas alvo e imunoterapia conduziram ao estabelecimento de um novo paradigma de tratamento. No entanto, surgem novas questões: Que agente utilizar primeiro? Qual a melhor sequência? Qual a melhor combinação? Como minimizar toxicidades? Como ultrapassar resistências? Será possível pagar os custos dos novos tratamentos?

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Tratamento - TerapĂŞuticas Alvo

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VIAS DE SINALIZAÇÃO E NOVAS PERSPETIVAS TERAPÊUTICAS EM MELANOMA CUTÂNEO Helena Pópulo, Paula Soares, José Manuel Lopes Resumo O melanoma cutâneo é o menos frequente de todos os cancros da pele, mas é responsável pela maioria das mortes por cancro da pele. Apesar dos progressos recentes no diagnóstico e na terapêutica, a sobrevida global dos pacientes tratados com melanoma cutâneo não melhorou e a maioria morre devido a doença metastática. O esclarecimento dos mecanismos moleculares adicionais subjacentes à etiopatogenia de melanomas cutâneos pode ajudar a melhorar a avaliação do prognóstico e adequar a terapia de pacientes com melanoma cutâneo. Neste capítulo pretendemos analisar a investigação relevante dos mecanismos moleculares subjacentes à génese de melanoma cutâneo e terapias em fase de avaliação, com ênfase na via mTOR.

Alterações genéticas e de expressão proteica em melanoma cutâneo Numerosos eventos moleculares têm sido associados com a iniciação e progressão de melanoma, tanto esporádico como familiar.(Fig. 1) As alterações no gene CDKN2A são frequentes em pacientes com melanoma familiar. O locus do CDKN2A codifica duas proteínas distintas, a p16INK4a e a p14ARF. A p16INK4a regula a via Rb1 e a p14ARF regula a via p53, sendo ambas importantes para a regulação do ciclo celular.(1) A incidência de mutações CDKN2A em melanoma familiar é de 25-40%,(2, 3) enquanto no melanoma esporádico é de 0,2-2%(4).(Tabela 1) As mutações de p16INK4a foram descritas em 38%, enquanto as mutações p14ARF foram descritas em 2-3% de famílias com melanoma.(2) Estudos de formas familiares de melanoma indicam que o risco de desenvolver melanoma é muito elevado nos portadores da mutação CDKN2A.(5) Foi também descrita uma correlação significativa inversa entre a expressão de p16INK4a e p14ARF, a progressão do melanoma e mau prognóstico dos pacientes.(6, 7) Outro gene descrito como mutado em 2% das formas familiares de melanoma é o gene CDK4, que regula o ciclo celular e é considerado um proto-oncogene(8) que confere alta suscetibilidade para melanoma.(2, 9) O aumento do número de cópias do CDK4 foi

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também descrito em melanomas esporádicos.(10)

A frequência de mutação de p53 é baixa em melanomas,(17) embora o UVB induza a expressão de p53 na pele humana.(18) Assim, um ou mais genes envolvidos na regulação de p53 poderá ser o alvo preferencial da radiação.(19, 20) A expressão de MDM2, regulador negativo da p53, está frequentemente aumentada em melanoma e a sua inibição aumenta a apoptose em melanomas.(21) A ativação das vias de sinalização PI3K/AKT/mTOR e MAPK desempenha um papel central na iniciação dos tumores melanocíticos, modulando os sinais extracelulares que controlam o crescimento, a proliferação e a apoptose celular.(20) A ERK1/2 (um efetor da via MAPK) foi descrita como estando hiperativa em ~90% de melanomas.(22) Foi também descrito que a expressão de PI3K e AKT aumenta durante a progressão de nevos benignos para fases iniciais de melanoma até à doença metastática.(23, 24) As mutações nos genes RAS e RAF podem levar à ativação de ambas as vias e parecem estar envolvidas no desenvolvimento de vários subtipos de nevos.(25, 26) Estas mutações parecem ser eventos iniciais em tumores melanocíticos, mas insuficientes para causar a progressão para melanoma. Além disso, as mutações somáticas nos genes BRAF

293

Tratamento - Terapêuticas Alvo

O MC1R é um recetor bifuncional, ativado pela α-MSH e antagonizado por agouti, que está envolvido na variabilidade da cor da pelagem dos mamíferos (revisão em(11)). Os portadores de certas variantes do gene MC1R têm duas a quatro vezes maior risco de desenvolver melanoma.(12) Além disso, a presença de variantes de MC1R aumenta a penetrância da doença em pacientes com melanoma portadores de mutações germinativas CDKN2A.(13) Foi também descrita a associação entre MC1R e melanomas esporádicos.(14, 15) Fig. 1 - Vias de sinalização envolvidas no desenvolviA ligação de MC1R com α-MSH mento de melanoma e terapêuticas aprovadas. leva à ativação de c-AMP, ao Encontram-se em destaque as moléculas mais freaumento da transcrição do MIFT quentemente alteradas em melanoma cutâneo (azul) e à ativação da tirosinase, o que aumenta a síntese de eumelanina e a proliferação de melanócitos, regulando assim a cor da pele. Como a produção de eumelanina é essencial para a resposta de bronzeamento da pele humana após a irradiação UV, as variantes de MC1R influenciam a variação da cor da pele e do cabelo e, potencialmente, podem conferir maior suscetibilidade à radiação ultravioleta (UVR) e a maior risco de desenvolvimento de melanoma.(16)

Tratamento - Terapêuticas Alvo

e NRAS parecem atuar de forma linear na mesma via de sinalização, o que é suportado pela quase mútua exclusividade destas mutações e consequente ativação da via MEK/ERK1/2.(27) Genes

Frequência de alterações (%)

Tipo de alterações

AKT

Amplificação ou mutação (sobre-expressão)

Oncogenes

BRAF

40-70

Mutação

c-KIT

30-40

Amplificação ou mutação

NRAS

10-20

Mutação

TERT

30-70

Mutação

Deleção, mutação ou silenciamento

p53

Perda ou mutação

PTEN

30-50

LOH ou mutação

Supressores tumorais

CDKN2A

Tabela 1 – Alterações genéticas em melanomas cutâneos esporádicos A alteração de aminoácidos V600E constitui a alteração mais frequente do gene BRAF, que leva à ativação constitutiva da função cínase do BRAF (revisto em(28)). As mutações deste gene foram descritas em 40-66% de melanomas(29, 30, 31) com prevalência diferente por subtipo histológico: 0-50% em lentigo maligno, 0-35% em acral lentiginoso, 35-50% em nodular e 45-65% em melanomas superficiais.(30, 32, 33, 34) Estas são mutações somáticas, visto apenas se encontrarem nas células tumorais e não se encontrarem no sangue (linhagem germinativa) de doentes com melanoma.(35) As mutações do BRAF foram descritas em 82% dos nevos cutâneos(36) e foi sugerido que pode induzir senescência.(37) Ou seja, as mutações do BRAF parecem levar a uma lesão benigna, e a progressão para malignidade parece depender de alterações moleculares adicionais (revisão em(38)). A mutação no gene NRAS ocorre frequentemente no codão 61, o que dificulta a hidrólise de GTP, e mantém a ativação constitutiva da proteína.(20) Esta mutação foi descrita em 10-20% de melanomas,(31, 39) variando de acordo com o subtipo histológico: 0-25% em lentigo maligno, 525% em acral lentiginoso, 10-50% em nodular, e 0-35% em melanomas superficiais.(31, 40-42) A grande maioria dos melanomas familiares portadores de mutação p16INK4a tem também mutação do codão 61 do NRAS, indicando que esta mutação se associa à presença da mutação p16INK4a em melanomas.(43) As mutações nos codões 12, 13 e 61 do NRAS foram também descritas em 19-28% de nevos congênitos, 5-9% de nevos benignos comuns, e não foram encontradas em nevos displásicos.(44, 45) Admite-se que estas mutações ocorrem no início do desenvolvimento dos melanomas e persistem durante a progressão.(46) A perda de PTEN, um regulador negativo da via PI3K, foi descrita em 30-50% de melanomas, e correlaciona-se com a progressão do melanoma e menor sobrevida aos cinco anos dos pacientes.(47, 48) A perda de PTEN, por deleção ou mutação, parece contribuir para a génese de melanomas.(49, 50) A perda de PTEN e ativação do gene RAS parece comparável na sua capacidade de aumentar a sinalização oncogénica através da via de sinalização da PI3K/mTOR,(51) devido à coexistência em melanomas de mutações somáticas do PTEN e mutações do BRAF, mas não do NRAS.(52)

294

A expressão aumentada de AKT em melanomas associa-se à progressão do tumor e a menor sobrevida dos pacientes,(24, 54) sendo que a sua atividade parece ser necessária em melanomas com mutação BRAFV600E.(55) Salienta-se que os resultados do nosso grupo sugerem que a via mTOR está ativada em melanomas cutâneos e que essa ativação parece relacionar-se com a ativação da via MAPK. Os nossos resultados indicam uma associação entre maior expressão de efetores da via mTOR e a presença de mutações do gene BRAF, bem como com pior prognóstico dos pacientes.(56) Adicionalmente, a alteração dos principais componentes das vias MAPK e PI3K/mTOR pode ter um efeito substancial na progressão de melanomas, e ambas as vias podem influenciar a sobrevida e a resistência à quimioterapia de melanomas.(57, 58, 59) A sobre-expressão de HGF e o aumento do número de cópias do locus MET é frequente em melanomas, particularmente em melanomas metastáticos.(60) O aumento de expressão de MET associa-se a melanomas cutâneos mais agressivos.(61) O recetor MET é expresso em melanócitos enquanto o seu ligando HGF é geralmente secretado pelos fibroblastos e queratinócitos atuando, através de sinalização parácrina, nos melanócitos adjacentes.(62) Foi descrita co-expressão de HGF e MET, que através da diminuição de caderina-E e desmogleína 1, promove o desenvolvimento e invasão dos melanomas, decorrente da perda do controlo dos melanócitos pelos queratinócitos.(63) A progressão da fase de crescimento radial para a fase de crescimento vertical dos melanomas associa-se à perda de caderina-E, e à expressão de caderina-N e de integrina αVβ3:(64, 65) a integrina parece induzir a expressão de MMP-2 que degrada o colagénio da membrana basal, permitindo que as células de melanoma que expressam N-caderina adquiram capacidade de invasão. A perda e/ou diminuição de expressão de c-KIT, observada nos melanomas cutâneos e nas linhas celulares de melanoma, sugere um papel-chave do KIT/SCF na génese de melanomas.(66, 67) A incidência de mutações do c-KIT diverge em melanomas de diferentes locais anatómicos. Estudos de exposição à UVR descrevem mutação e/ou amplificação de c-KIT em melanoma das mucosas (39%), acral (36%) e em pele com exposição crónica ao sol (28%), estando ausente em melanomas de pele sem exposição crónica ao sol.(68, 69) A maioria dos melanomas invasivos e metastáticos não expressam c-KIT e apenas 2% dos melanomas metastáticos exibem expressão de c-KIT, decorrente de mutação ativante.(68) A perda de expressão de c-KIT pode permitir que as células do melanoma escapem à apoptose mediada pela via KIT/SCF, facilitando a metastização.(70) A telomerase é um complexo ribonucleoproteico que sintetiza DNA telomérico, que controla o comprimento dos telómeros no final dos cromossomas.(71) A ativação de telomerase foi associada a carcinogénese e é essencial para a imortalização dos tumores.(72, 73) Foi recentemente descrito em melanoma a presença de uma elevada frequência de mutações no promotor da TERT, que parece estar associada à presença de mutações do BRAF.(74, 75, 76)

295

Tratamento - Terapêuticas Alvo

Foi descrita em melanomas a amplificação e ativação do gene AKT, um efetor da via mTOR, devido ao aumento do número cópias no braço longo do cromossoma 1 e a mutações ativantes.(47, 53) Estudos de imunohistoquímica descreveram a sobre-expressão de AKT em 60% dos melanomas, distinta da observada em nevos displásicos comuns que não apresentam expressão substancial desta proteína.(23)

Tratamento - Terapêuticas Alvo

A família de proteínas Bcl-2 controla a apoptose através da ativação da cascata das caspases(77) e é ativada em melanomas em resposta a diversos estímulos, incluindo sinais extrínsecos.(78, 79) A família de proteínas Bcl-2 é constituída por efetores anti- e pró-apoptóticos. Várias proteínas anti-apoptóticas, tais como Bcl-2, Bcl-XL e Mcl-1, são sobre-expressas em melanomas e em linhas celulares de melanomas.(80, 81) A expressão de Bcl-2 não se correlaciona com o prognóstico de melanomas primários mas a diminuição de expressão foi descrita em metástases, com sobre-expressão de Bcl-XL e Mcl-1, relacionando-se com a progressão dos melanomas.(82, 83) Adicionalmente, observou-se que as proteínas pró-apoptóticas Bax, Bak e PUMA têm expressão diminuída em melanomas, que se relaciona com prognóstico desfavorável.(82, 84) A ativação da apoptose pode ser bloqueada pela família de proteínas IAP.(85) A expressão de IAP, incluindo a survivina e a livina, está significativamente aumentada em melanomas, consistente com a sua resistência à apoptose.(86) A inibição da survivina, XIAP ou livina parece melhorar a sensibilidade dos melanomas à quimioterapia.(87, 88) O MITF regula o desenvolvimento, função e sobrevivência dos melanócitos, modulando vários genes de diferenciação e de progressão do ciclo celular. Participa também no efeito de diferenciação da α-MSH, através da regulação da expressão de enzimas, tais como TYR, TYRP1 e DCT, que são essenciais para a produção de melanina,(89, 90) e controla genes envolvidos na génese e estrutura dos melanossomas (revisto em(91)). A amplificação do MITF foi descrita em 12% de linhas celulares de melanoma, 10% de melanomas primários e 15-20% de melanomas metastáticos,(92, 93) e associa-se a um decréscimo de cinco anos de sobrevivência dos pacientes.(93) Os marcadores de células estaminais, como o ABCB5, a nestina, o CD133 e o CD166, foram descritos como sobre-expressos em melanomas e a sua expressão parece associar-se a mau prognóstico, maior risco de metastização e pior sobrevida dos pacientes.(94) Resumindo: ~40% das famílias de melanoma têm mutações do CDKN2A ou mutações de CDK4. As alterações moleculares mais frequentes e implicadas na génese de melanoma não-familiar são mutações nos genes BRAF, NRAS e TERT, perda de PTEN e amplificação de AKT e de c-KIT.

Terapia em melanoma cutâneo Os melanomas primários são tratados por ressecção cirúrgica. No entanto, a probabilidade de sobrevivência aos 10 anos é <3% após metastização à distância.(95) O tratamento após ressecção pode incluir quimioterapia, bioquimioterapia, adjuvantes imunitários não específicos, vacinas, citoquinas, anticorpos monoclonais e imuno-estimulantes. Após ocorrer metastização, estes tratamentos têm eficácia limitada (revisão em(96)). Os melanomas exibem níveis baixos de apoptose espontânea in vivo em comparação com outros tipos de tumores, e são mais resistentes à indução de apoptose por fármacos in vitro.(96, 97) A resistência à apoptose é considerada uma das principais causas de resistência à quimioterapia em pacientes com melanoma.

296

Outro tratamento aprovado para melanomas metastáticos é a imunoterapia com citocinas, particularmente interferão-α (INFα) e interleucina-2 (IL-2).(101) A sua eficácia ainda é controversa e a toxicidade elevada. O interferão peguilado parece ter eficácia idêntica à do interferão-α no tratamento dos melanomas metastáticos, com menor toxicidade aguda,(102) pelo que a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso de peginterferão α-2b no tratamento de pacientes com melanoma com metástases nos gânglios linfáticos, 84 dias após cirurgia (www.fda.gov). Foram também analisadas vacinas que utilizam antigénios associados ao melanoma bem como anticorpos monoclonais humanizados. O ipilimumab, um anticorpo monoclonal humano que se liga ao CTLA-4, foi aprovado pela FDA como primeira linha de tratamento de melanoma metastático e pela European Medicines Agency (EMA) unicamente como segunda linha de tratamento, após terapia prévia (www.fda.gov; http://www.ema.europa.eu). Num ensaio clínico de fase III com terapia com ipilimumab em monoterapia, ou em combinação com a vacina de péptido de glicoproteína 100 (gp100), observou-se um aumento da sobrevida global dos doentes com melanoma metastático previamente tratados.(103) Igualmente, num estudo de combinação de ipilimumab e dacarbazina em pacientes com melanoma metastático não tratado, observou-se um aumento de sobrevida global, em comparação com pacientes tratados com monoterapia com dacarbazina.(104) O vemurafenib (PLX4032), um inibidor específico de BRAFV600E, foi aprovado pela FDA e pela EMA como 1ª linha de tratamento de melanoma avançado (www.fda.gov; http://www.ema.europa.eu). Em ensaios clínicos de fase I com vemurafenib observou-se a regressão do tumor em cinco de sete pacientes com BRAFV600E.(105) Foi concluído um estudo de fase II aberto com vemurafenib em pacientes com melanoma tratados anteriormente, e num estudo randomizado de fase III, comparando vemurafenib em monoterapia com dacarbazina como 1ª linha de tratamento observou-se que o vemurafenib proporciona vantagem de sobrevivência.(106) Está a decorrer um ensaio clinico com a combinação de ipilimumab e vemurafenib em pacientes com melanoma metastático com mutação BRAFV600E (NCT01673854). O dabrafenib (GSK2118436) foi o segundo inibidor de BRAF aprovado para o tratamento de melanomas metastáticos com mutação BRAFV600E (www.fda.gov; http://www.ema.europa.eu), e demonstrou maior tempo de sobrevida livre de doença num ensaio clínico em pacientes com melanoma em estádio III e IV, em comparação com tratamento com dacarbazina.(107) Contudo, verifica-se com frequência o aparecimento de resistência adquirida/secundária a estes tratamentos com inibidores de BRAF, pelo que vários grupos de investigação estão a tentar determinar quais os mecanismos que levam ao aparecimento desta resistência.(108)

297

Tratamento - Terapêuticas Alvo

Nas últimas décadas têm sido testados muitos tratamentos de quimioterapia, sem aumento significativo nas taxas de sobrevida global de pacientes com melanoma metastático. A dacarbazina (DTIC), uma terapêutica de metilação, é o único fármaco citotóxico utilizado e aprovado para o tratamento do melanoma metastático, embora as taxas de resposta ao DTIC como tratamento único não excedam 12% (www.fda.gov; http://www.ema.europa.eu). Outros agentes em monoterapia, como os análogos da platina, tais como cisplatina ou carboplatina, nitrosoureias, e as toxinas de microtúbulos, tais como a vindesina, têm um efeito modesto em pacientes com melanoma metastático.(98, 99) Muitos tratamentos de combinação quimioterápica foram avaliados em ensaios clínicos com o objetivo de melhorar as taxas de resposta. A combinação de DTIC com cisplatina, vimblastina, tamoxifeno ou carmustina revelou pouco benefício, quando comparada com a DTIC em monoterapia.(97, 100)

Tratamento - Terapêuticas Alvo

Recentemente foi também aprovado o trametinib (www.fda.gov), inibidor do MEK, um efetor da via MAPK, que mostrou maior tempo de sobrevida livre de doença em ensaio clínico de fase III em pacientes com melanoma metastático em estádio III e IV, com mutação BRAFV600E/K.(109) A combinação de dabrafenib com trametinib está em ensaio clínico de fase III em pacientes com melanoma em estádio III, com mutação BRAFV600E/K (NCT01682083). A resistência intrínseca dos melanomas à quimioterapia convencional reforça a necessidade de desenvolver novos sistemas de tratamento para melanoma metastático, pelo que estão a decorrer numerosos ensaios clínicos para avaliar estratégias diferentes.(Tabela 2) Fármaco

Mecanismo(s) de ação

Código identificador de ensaio clínico

Affinitak

Inibe PKC

NCT00003989

Axitinib

Inibe VEGFR, PDGFR, c-Kit

NCT01321437

AZD6244

Inibe MEK

NCT00866177

Cilengitido

Inibe Integrin

NCT00082875

Dasatinib

Inibe BCR-ABL, Src, c-KIT

NCT01092728, NCT00700882

Dabrafenib

Inibe BRAF

NCT01266967, NCT01072175

Mesilato de imatinib

Inibe BCR-ABL, c-KIT, PDGF-R

NCT00470470

Lambrolizumab

Inibe PD1

NCT01295827

Lenvatinib

Inibe VEGFR

NCT01136967

MEDI4736

Inibe PDL1

NCT01693562

MPDL3280A

Inibe PDL1

NCT01375842

MEK162

Inibe MEK

NCT01320085

Nivolumab

Inibe PD1

NCT01621490, NCT00730639

Nilotinib

Inibe VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT3

NCT01099514, NCT00788775, NCT01168050, NCT01028222

PD0332991

Inibe Cdk4/6

NCT01037790

Perifosino

Inibe as vias AKT, PI3K

NCT00053781

PLX3603

Inibe BRAFV600E

NCT01143753

RAF265

Inibe BRAF, CRAF, VEGFR2/3

NCT00304525

Semaxanib

Inibe VEGFR

NCT00006003

Sorafenib

Inibe VEGFR, PDGFR, RAF

NCT01377025

Sunitinib

Inibe VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT3

NCT00631618, NCT00577382, NCT01216657

Trametinib

Inibe MEK

NCT01245062, NCT01072175 NCT00948467

TAK-733

Inibe MEK

VEGF-TRAP

Inibe VEGF, VEGF-A, VEGF-B

NCT00450255

Vemurafenib (PLX4032)

Inibe BRAFV600E, CRAF

NCT01378975, NCT01307397

Inibe BRAF, CRAF

NCT00451880

XL281

Fármacos em combinação BKM120+MEK162

Inibe PI3K + MEK

NCT01363232

BKM235+MEK162

Inibe PI3K/mTOR + MEK

NCT01337765

Bortezomib+Sorafenib

Inibe NF-κB + VEGFR, PDGFR, RAF

NCT01078961

Bortezomib+Interferão-α

Inibe NF-κB + imunoterapia

NCT01462773

Everolimus+Paclitaxel+Carboplatina

Inibe mTOR + fármaco de quimioterapia

NCT01014351

Dabrafenib+Trametinib

Inibe MEK + BRAF

NCT01072175, NCT01682083

Dabrafenib+Dacarbazina

Inibe BRAF + fármaco de quimioterapia

NCT01227889

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Inibe MEK + BRAFV600E

NCT01271803

Ipilimumab+Dacarbazina

Inibe CTLA-4 + fármaco de quimioterapia

NCT00324155

Ipilimumab+Vemurafenib

Inibe CTLA-4 + BRAFV600E

NCT01673854

Lenvatinib+Dacarbazina

Inibe VEGFR + fármaco de quimioterapia

NCT01133977

Nilotinib+Dacarbazina

Inibe VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT3+ fármaco de quimioterapia

NCT01028222

Sorafenib+Carboplatina+Tamoxifeno Inibe VEGFR, PDGFR, RAF + fármaco de quimioterapia

NCT00492505

Sunitinib+Temozolomida

Inibe VEGFR, PDGFR, c-KIT + fármaco de quimioterapia

NCT00859326, NCT01005472

Temsirolimus+Bevacizumab

Inibe VEGF + mTOR

NCT00397982

Vemurafenib+Everolimus ou Temsirolimus

V600E

Inibe BRAF

, CRAF + mTOR

NCT01596140

Tabela 2 - Terapias em ensaios clínicos para melanomas cutâneos (www.clinicaltrials.org) Há ensaios clínicos em curso usando vários inibidores de imunoterapia, nomeadamente nivolumab, lambrolizumab, e MEDI4736, MPDL3280A, que inibem a PD1 e PDL1, respetivamente, com resultados preliminares promissores.(110) Está a decorrer um ensaio clínico com a combinação de ipilimumab e nivolumab em melanomas metastáticos e esta combinação parece ser mais eficiente do que a monoterapia de ambos os fármacos, registando-se resposta em 40% dos pacientes testados, e destes, 53% mostraram respostas completas ao tratamento, com >80% de regressão tumoral.(111) O sorafenib é um inibidor multicinasico que tem como alvos o BRAF, o CRAF e recetores tirosinocinasicos, como o VEGF e o PDGF.(112) A monoterapia com sorafenib tem atividade modesta em melanomas, apesar da sua combinação com carboplatina e paclitaxel parecer promissora. No entanto, ensaios de fase III descrevem que esta combinação não melhorou a sobrevida livre de progressão dos pacientes com melanoma avançado.(113) Inibidores mais específicos do BRAF, como o XL281 e o RAF-265, estão a ser avaliados num estudo de fase I para melanomas em estádio III/IV (NCT00451880 e NCT00304525, respetivamente). Os inibidores da MEK, PD0325901 e AZD6244, estão também a ser testados. Foi descrito que linhas celulares de melanoma com mutação do BRAF são mais sensíveis à inibição da MEK do que linhas portadoras de mutação do RAS.(114) O PD0325901 está em fase I de ensaios clínicos para melanomas e evidenciou alguma resposta clínica, apesar da fase II ter sido suspensa devido a efeitos clínicos adversos.(115) O AZD6244 foi avaliado num ensaio de fase I onde foi observada estabilização da doença,(116) embora um ensaio de fase II, em combinação com a temozolomida, não tenha mostrado melhoria quando comparado com a terapia com temozolomida em monoterapia.(117) Num estudo clínico de fase II em pacientes com melanomas com mutação de c-KIT, descreveu-se uma resposta clínica parcial com terapia com imatinib, que inibe o PDGFR e o c-KIT.(118) Vários estudos estão a testar inibidores de c-KIT, como o dasatinib, o nilotinib e o sunitinib em doentes com melanoma, incluindo a avaliação do estado mutacional do c-KIT (NCT01092728, NCT01099514 e NCT00577382). Uma resposta significativa ao dasatinib foi descrita em melanomas com mutação KITL576P.(119)

299

Tratamento - Terapêuticas Alvo

GDC0973+Vemurafenib

Tratamento - Terapêuticas Alvo

Num estudo de fase II de melanomas em estádio IV, o bevacizumab, um anticorpo IgG humanizado anti-VEGF-A, em combinação com a temozolomida, descreveu resultados promissores.(120) Um estudo de fase II com vatalanib, um inibidor de VEGF, descreveu que o fármaco estabiliza melanomas metastáticos.(121) Outro estudo de fase II descreveu respostas parciais com axitinib, um inibidor de VEGF, c-KIT, e PDGFR.(122) O dovitinib, um inibidor de FGFR, VEGFR e PDGFR, revelou atividade clínica num estudo de fase I em pacientes com melanoma avançado.(123) Pelo que os inibidores da angiogénese podem constituir terapias eficazes em melanoma. Em resumo, existem diversas terapias avaliadas em ensaios clínicos de melanoma cutâneo com monoterapia e em combinações, incluindo os inibidores de proteínas com atividade cinasica, inibidores da via MAPK, agentes pró-apoptóticos e agentes anti-angiogénicos. O ipilimumab, um anticorpo humano anti-CTLA4, o vemurafenib e dabrafenib, ambos inibidores de BRAFV600E, e o trametinib, um inibidor de MEK, foram recentemente aprovados para o tratamento dos melanomas metastáticos.

Terapia com inibidores da via de sinalização do mTOR O mTOR é uma cínase serina/treonina. Funciona como um sensor do nível de energia e de nutrientes e desempenha um papel central como regulador do crescimento, proliferação, motilidade e sobrevida celular, através da tradução de mRNAs.(124) Alguns inibidores desta via foram já aprovados para terapia no cancro. O temsirolimus e o everolimus foram aprovados pela FDA para tratamento de carcinoma renal após resistência ao tratamento com sorafenib ou sunitinb e o everolimus foi também aprovado para tratamento de tumores endócrinos progressivos de origem pancreática, em pacientes com tumores irressecáveis ou metastáticos, cancro de mama avançado com expressão de estrogénios e sem expressão de HER2, em combinação com exemestano, e em pacientes com astrocitoma de células gigantes subependimários na esclerose tuberosa (www.fda.gov). A rapamicina, um inibidor do mTOR, (Fig. 2) leva ao aumento da apoptose e a maior sensibilidade à quimioterapia em células de melanoma.(125, 126) No entanto, ensaios clínicos de fase II com inibidores de mTOR em monoterapia descreveram respostas menores e/ou

300

Fig. 2 - Terapias-alvo das vias PI3K/mTOR e MAPK em ensaios clínicos em melanomas cutâneos

A inibição do mTOR pode ter um efeito paradoxal, pois impedindo a regulação negativa do IRS-1, pode resultar na sobre-ativação do AKT e, por conseguinte, da própria via, o que pode condicionar uma redução dos efeitos terapêuticos.(128) Assim, a atividade anti-tumoral dos inibidores de mTOR pode ser aumentada com a combinação de terapias ou o uso de fármacos de dupla especificidade que possam ter como alvo o mTOR e a ativação da via PI3K/AKT. Foi descrito que a combinação de PI-103 (inibidor de PI3K) e de rapamicina reduz significativamente o crescimento de melanomas em comparação com o uso de ambos os fármacos em monoterapia. O bloqueio da via PI3K/mTOR, com a combinação de dois inibidores da via, ou um inibidor duplo PI3K/mTOR, tem maior eficácia no tratamento de melanomas em ensaios in

vitro e in vivo.(129, 130) A combinação de inibidores de PI3K com inibidores de mTOR está a ser testada em ensaios pré-clínicos.(130, 131) O efeito anti-tumoral de inibição do mTOR pode também ser melhorado com a combinação de inibidores da via MAPK. Os resultados do nosso grupo sugerem uma associação entre a sobre-expressão de efetores da via mTOR e a presença de mutações no gene BRAF, e suportam um efeito sinérgico com a combinação de inibidores do mTOR e inibidores da via MAPK.(56) A inibição de AKT ou de mTOR e a dupla inibição da PI3K e mTOR foram descritas como estratégias para superar a resistência a inibidores específicos de BRAF.(132, 133, 134) Portanto, é aceitável o potencial de ensaios clínicos que combinem inibidores de PI3K e mTOR com vemurafenib ou dabrafenib, já aprovados para terapia de melanomas. Está a decorrer um ensaio clínico para testar a combinação de vemurafenib com everolimus ou temsirolimus, em tumores metastáticos com mutação BRAFV600E, incluindo melanomas (NCT01596140). (Tabela 2) A combinação de temsirolimus com cisplatina foi descrita como induzindo a regressão de melanomas em ratinhos, sendo ambos os fármacos menos eficazes quando usados em monoterapia.(135) Estão em curso ensaios de fase II para avaliar a combinação de everolimus com terapias citotóxicas (NCT01014351). Noutro ensaio clínico de fase II foi testada a eficiência e segurança da combinação de everolimus, inibidor do mTOR, e bevacizumab, um anticorpo IgG humanizado anti-VEGF-A, em pacientes com melanoma metastático. Observou-se que 12% dos pacientes evidenciaram resposta completa e 58% estabilização da doença, com uma média de sobrevida livre de doença de quatro meses e uma sobrevida global de 8,6 meses.(136) Outro ensaio clínico em curso testa a co-inibição das vias MAPK e PI3K/AKT, por combinação do inibidor de AKT MK2206 com o inibidor de MEK AZD6244, em melanomas com mutação BRAFV600E (NCT01519427). O mTOR parece ser um alvo promissor para o tratamento de pacientes com melanoma cutâneo,

com

presumível

maior

eficácia

combinação

com

outros

agentes,

particularmente com inibidores da via MAPK.

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Tratamento - Terapêuticas Alvo

toxicidade elevada em pacientes com melanoma. Foram tratados 20 pacientes com everolimus e nenhum apresentou resposta objetiva, embora em sete pacientes se tenha verificado estabilização da doença. Em 21 pacientes tratados com temsirolimus, apenas um mostrou resposta parcial, embora se tenha verificado toxicidade moderada na maioria dos pacientes (revisão em(127)).

Tratamento - Terapêuticas Alvo

Conclusões O melanoma cutâneo é a forma mais letal de cancro de pele e tem-se verificado um aumento da sua incidência nos últimos anos. Como o tratamento do melanoma cutâneo é primariamente cirúrgico, e tem sucesso limitado, são necessários mais estudos com mais investigação de translação. Nas últimas décadas tem-se tentado elucidar a biologia e identificar novas abordagens e terapias mais eficientes dos melanomas. Existem várias alterações moleculares envolvidas na génese de melanomas cutâneos, incluindo mutações nos genes BRAF, NRAS e TERT, perda de PTEN e amplificação de AKT e c-KIT. Várias terapias estão a ser avaliadas em ensaios clínicos para o tratamento de melanomas cutâneos, com fármacos em monoterapia e em combinações. O ipilimumab, um anticorpo humanizado anti-CTLA4, o vemurafenib e o dabrafenib, ambos inibidores de BRAFV600E, e o trametinib, um inibidor de MEK, foram recentemente aprovados para o tratamento de melanomas metastáticos. Apesar de algumas terapias-alvo terem mostrado resultados promissores em ensaios pré-clínicos, os ensaios clínicos com monoterapias não descrevem grande benefício na sobrevida dos pacientes, provavelmente devido à interação complexa entre as vias de sinalização. Sendo assim, o bloqueio de múltiplas vias poderá permitir melhorar a eficácia no tratamento de melanomas. Há evidências promissoras sobre o envolvimento do mTOR na génese de melanomas e de ligação entre as vias mTOR e MAPK em melanomas cutâneos. A inibição da via mTOR em monoterapia ou em combinação com a inibição da via MAPK poderá ser considerada no benefício de pacientes com melanoma cutâneo. O desenvolvimento de terapias mais eficazes em melanomas poderá ser possível através do desenvolvimento

biomarcadores

adequados

para

tratamento

personalizado.

Considerando que existem múltiplas alterações oncogénicas em melanomas metastáticos, é improvável que todos os pacientes venham a beneficiar da mesma combinação de terapias. É também necessário que os tratamentos sejam tolerados pelos pacientes. A combinação de fármacos mais eficazes, juntamente com uma adequada estratificação de pacientes com melanoma, com base em marcadores moleculares, poderá permitir novos avanços na terapia de melanomas.

Destaques - Há várias alterações moleculares envolvidas na génese de melanomas cutâneos (mutações do BRAF, NRAS e TERT, perda de PTEN e amplificação de AKT e c-KIT). - Estão a ser avaliadas diversas terapias em ensaios clínicos, para o tratamento de melanomas cutâneos, com fármacos em monoterapia e em combinação. - O ipilimumab, um anticorpo humano anti-CTLA4, o vemurafenib e dabrafenib, ambos inibidores de BRAFV600E, e o trametinib, um inibidor de MEK, foram recentemente aprovados para o tratamento de melanomas cutâneos metastáticos. - O mTOR parece constituir um alvo promissor para o tratamento de melanomas cutâneos, em monoterapia ou em combinação com a inibição da via MAPK.

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Declaração de Conflito de Interesse: Não temos conflito de interesses a declarar.

Este estudo foi apoiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia através de financiamento de projetos e uma bolsa de pós-doutoramento para a HP (SFRH/BPD/85249/2012). Foi também apoiado pelo projeto “Microenvironment, metabolismo and cancer” cofinanciado pelo Programa Operacional Regional do Norte (ON.2 – O Novo Norte), ao abrigo do Quadro de Referência Estratégico Nacional (QREN), através do Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER). O IPATIMUP é um laboratório associado do Ministério da Ciência, Tecnologia e Educação Superior português, parcialmente financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia.

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Abreviaturas Protein kinase B (AKT/PKB); ADP Ribosylation factors (ARF); B-cell lymphoma 2 (Bcl-2); v-RAF murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF); Cyclin-dependent kinase (CDK); Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A); European Medicines Agency (EMA); Extracellular regulated MAP kinase (ERK1/2); Food and Drug Administration (FDA); Inhibitor of CDK4 (INK4); Insulin receptor substrate 1 (IRS-1); v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog (KIT); Mitogen-activated protein kinase (MAPK); Melanocortin 1 receptor (MC1R); Mitogen activated protein kinase (MEK); Microphthalmia-associated transcription factor (MITF); Melanocyte stimulating hormone (MSH); Mammalian target of rapamycin (mTOR); Neuroblastoma RAS viral (v-ras) oncogene homolog (NRAS); Plateletderived growth factor receptor (PDGFR); Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K); Protein kinase C (PKC); Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten (PTEN); Programmed cell death protein 1 (PD1); PD1 ligand 1 (PDL1); Rat sarcoma virus oncogene (RAS); Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR).

Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortogrĂĄfico.

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Tratamento - TerapĂŞuticas Alvo

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Tratamento - Algoritmo

MELANOMA MALIGNO AVALIAÇÃO COMPARATIVA DE GUIDELINES INTERNACIONAIS Paulo Cortes, Teresa Amaral, Rita Sousa Introdução Os avanços recentes que ocorreram no melanoma, sobretudo na compreensão das vias de sinalização das células tumorais e na área da imunologia, traduziram-se pela emergência de novas terapêuticas que, pela primeira vez, tiveram um impacto positivo na sobrevivência dos doentes. O ritmo de desenvolvimento das novas estratégias terapêuticas, após décadas de marasmo, reflecte-se na necessidade de uma rápida adequação das guidelines existentes a esta mudança de paradigma. O trabalho apresentado neste capítulo destina-se a comparar a evidência existente em relação a diversos aspectos do melanoma maligno (MM) cutâneo, descritos nas guidelines internacionais. O comentário ao conteúdo/informação presente nestas guidelines foi realizado pontualmente, desde que considerado pertinente pelos autores, mas ultrapassa o âmbito e objectivo da presente comparação. As guidelines avaliadas e consideradas representativas foram as seguintes: - Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines; 2012.(1) - Update of the Guideline on the Diagnosis and Treatment of Melanoma. European Consensus-based Interdisciplinary Guidelines; 2012.(2) - Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand; 2008.(3)

- Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology; 2011.(4) - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology version 2.2014.(5) - Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma; 2010.(6) - Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline; 2010.(7) Sempre que um nível de evidência e de recomendação tenha sido utilizado para referir uma orientação, este foi reportado com a respectiva referência.

310

A ausência de menção a nível de evidência/recomendação nas guidelines avaliadas foi referida como não reportado (NR). A maioria das guidelines adoptam as categorias de níveis de evidência, utilizadas pela American

Society of Clinical Oncology.(8) O National Comprehensive Cancer Network (NCCN) utiliza um Em todos os tópicos referidos de seguida, a inclusão em ensaio clínico é sempre preferível e deve ser encorajada.

Diagnóstico de melanoma maligno 1. Clínico Algumas características típicas do MM são: lesão assimétrica, bordos irregulares, diferentes tonalidades de cor, diâmetro >5mm, ocorrer alteração das características de uma lesão, assim como ocorrer hemorragia da mesma ou estar associada a prurido.(1, 2, 6, 7) Existe a regra “ABCD”, que resume estas características – Assimetria; Bordos irregulares; heterogeneidade da Cor; Diâmetro (segundo as guidelines australianas) ou Dinâmica, referindo-se a alteração das características, como cor, tamanho ou elevação (segundo as

guidelines da European Society for Medical Oncology (ESMO)). As guidelines autralianas acrescentam ainda (E)volução, referindo-se a esta possibilidade de ocorrer uma mudança das características das lesões.(1, 3, 6) A sensibilidade do diagnóstico clínico, efectuado por dermatologistas experientes, é de cerca de 70%.(2, 7) 2. Dermatoscopia A dermatoscopia, efectuada por um clínico com experiência, é um bom método de screening, tendo um papel preponderante no diagnóstico diferencial das várias lesões hiperpigmentadas,(2) estando a sua utilização recomendada na rotina diária clínica. (recomendação grau A)(3) Desta forma aumenta a precisão do diagnóstico (nível de evidência II,B)(1) (NR).(3, 6) Este facto foi comprovado numa meta-análise de 22 estudos, onde se verificou que, com a utilização da dermatoscopia, comparativamente ao diagnóstico clínico isolado, era atingida uma sensibilidade de 89% e especificidade de 79%.(2, 7) Este método tem ainda utilidade na monitorização das lesões através de fotografias obtidas das mesmas (nível de evidência Ia, A).(6) A monitorização fotográfica digital sequencial é ainda importante na detecção de melanomas que não possuem características típicas na dermatoscopia (recomendação grau B).(3) A fotografia corporal total é frequentemente utilizada no follow-up de doentes com elevado risco de diagnóstico de MM (recomendação grau C)(3) (nível III)(6) (NR).(2, 7) 3. Biópsia Quando existe uma lesão suspeita de corresponder a MM, deve ser efectuada uma excisão completa, habitualmente com realização de biópsia excisional, com 2mm de margem (Nível de evidência IV, recomendação C)(3) (Nível de evidência IV).(6)

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Tratamento - Algoritmo

sistema de classificação de níveis de evidência próprio e distinto das outras organizações.(5, 9)

As guidelines da NCCN também recomendam preferencialmente, a realização de biópsia excisional, mas com margens de 1 -3mm. (Categoria 2A)(5)

Tratamento - Algoritmo

As biópsias incisionais não devem ser efectuadas, quando é tecnicamente possível efectuar a excisional.(2, 7) Ocasionalmente a realização das biópsias parciais pode ser necessária para confirmação diagnóstica, como no caso de lentigo maligno facial de grandes dimensões, ou lesões acrais ou das mucosas, (NR)(2) (Recomendação C)(3) (nível de evidência IV)(6). A realização de biópsias incisionais demonstrou ainda, menor precisão (medida pelo índice de Breslow), comparativamente a excisões alargadas de MM, ou lesões melanocíticas suspeitas. (Nível III-3)(3) Estas biópsias também não são totalmente representativas da lesão,(2) sendo necessária uma interpretação baseada nos dados clínicos. (Recomendação C)(3) Não devem ser efectuadas biópsias por shaving, que podem estar associadas a erros de diagnóstico, comprometendo o estadiamento patológico correcto (nível de evidência III)(6); exceptuando quando existe baixo índice de suspeição. (Categoria 2A)(5) Este tipo de abordagem, nomeadamente a curetagem, só deve ser efectuada em lesões que provavelmente estarão confinadas à epiderme.(3) Comparativamente à biópsia excisional, estas biópsias por punch ou shaving, demonstraram menor precisão diagnóstica. (Nível de evidência III-3)(3) 4. Histopatológico Após excisão de uma lesão cutânea suspeita, deve ser sempre efectuado exame histopatológico.(2) Deve haver sempre referência a informação clínica, como idade e sexo do doente, local anatómico do tumor, diagnóstico clínico e tipo de procedimento efectuado (NR)(3); (nível de evidência I-II; recomendação A)(4); (nível de evidência IV).(6) O relatório anatomo-patológico deve incluir determinadas características, algumas classificadas como essenciais, nomeadamente: - Diagnóstico e subtipo clinico-patológico(2, 3, 6, 7) - Indice de Breslow(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7) - Presença ou ausência de ulceração(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7) - Nível de Clark (especialmente aquando Índice de Breslow <1mm)(3, 4, 5, 7) - Índice mitótico (per mm2)(1, 2, 3, 4, 5, 6) - Margens cirúrgicas(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7) - Presença ou ausência de regressão(1, 6) - Microsatelitoses(2, 4, 5, 6, 7) Relativamente a cada guideline, estas características classificadas como essencias apresentam os seguintes níveis de evidência/recomendações: - (1) Nível de evidência II, A. - (3) Nível II/III-3; Recomendação grau A. - (4) Nível de evidência I-II; Recomendação A (exceptuando nível de Clark, com nível de evidência II, recomendação B).

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- (5) Recomendação 2A. Posteriormente existe ainda informação, referida como adicional: - Localização(5)

Tratamento - Algoritmo

- Fase de crescimento (vertical ou horizontal)(2, 3, 4, 5, 6, 7) - Presença ou ausência de regressão(2, 3, 4, 5, 7) - Presença ou ausência de infiltrados linfocitários(2, 3, 4, 5, 6, 7) - Invasão vascular ou perineural(2, 3, 4, 5, 6, 7) - Associação a lesão benigna melanocítica(3) - Êmbolos linfáticos(2, 7) - Presença e extensão de desmoplasia(3, 5) - Elastose solar(3) - Tipo celular predominante(3) - Tipo de crescimento histológico(3) - Microsatelitose(3) - Número mitoses(7) - Subtipo histológico(4) - Nível de Clark (especialmente aquando Indice de Breslow <1mm)(2) Estas características adicionais têm um nível evidência/ recomendação de: - (3) nível de evidência II/III-3 e grau de recomendação C. - (4) nível de evidência II; recomendação B. - (5) nível de evidência 2A. A destacar ainda nas Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010,(6) não ser efectuada a distinção entre características essenciais/adicionais, sendo referidas apenas as características que devem constar do relatório anatomo-patológico, com um nível de evidência IV. Em alguns casos particulares, quando o exame histológico é inconclusivo, pode ser utilizada imunohistoquímica (proteína S-100; HMB45; Melan-A).(2, 3, 7)

Terapêutica primária 1. Terapêutica cirúrgica primária A terapêutica primária do MM é a excisão cirúrgica alargada, com margens de segurança, que deverá ocorrer nas 4-6 semanas após o diagnóstico. (NR)(2, 7) Relativamente às margens de segurança, estas são definidas pelo índice de Breslow, sendo recomendadas:

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Recomendação Guidelines

Tratamento - Algoritmo

Melanoma in situ

MM <1.0mm

- margem de 0.5

- Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline; 2010. (NR) - Update of the Guideline on the Diagnosis and Treatment of Melanoma. European Consensus-based Interdisciplinary Guideline; 2012 (NR) - Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand; 2008. (Recomendação C) - Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma; 2010. (Nível de evidência III, grau B) - Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines; 2012. (nível de evidência II, B)

- margem de 0.5–1cm

- Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology; 2011. (Recomendação C; Nivel de evidência III) - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology versão 2.2014. (categoria 1)

-1cm

- Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline; 2010. (NR) - Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology; 2011. (Recomendação A, Nível de evidência I) - Update of the Guideline on the Diagnosis and Treatment of Melanoma. European Consensus-based Interdisciplinary Guideline; 2012. (NR) - Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand; 2008. (Recomendação B) - Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma; 2010. (Nível de evidência 1b, Grau A) - Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines; 2012. (nível de evidência II, B) - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology versão 2.2014. (categoria 1)

MM 1.01 a 2mm 1cm

- Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline; 2010. (NR) - Update of the Guideline on the Diagnosis and Treatment of Melanoma. European Consensus-based Interdisciplinary Guideline; 2012. (NR) - Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines; 2012. (nível de evidência II, B)

1-2cm

- Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology; 2011. (Recomendação A; Nível de evidência I) - Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand; 2008. (Recomendação B) - Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma; 2010. (Nível de evidência 1b, Grau A) - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology versão 2.2014. (categoria 1)

MM 2.01 a 4mm 1-2cm

- Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand; 2008. (Recomendação B)

2cm

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- Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline; 2010. (NR) - Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology; 2011. (recomendação B; Nível de evidência I-III) - Update of the Guideline on the Diagnosis and Treatment of Melanoma. European Consensus-based Interdisciplinary Guideline; 2012 - Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines; 2012. (nível de evidência II, B). - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology versão 2.2014. (categoria 1)

- Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma; 2010. (Nível de evidência 1b, Grau A)

MM >4.0mm

2.0cm

- Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand; 2008. (Recomendação B) - Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines; 2012. (nível de evidência II, B) - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology versão 2.2014. (categoria 1)

>3cm

- Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma; 2010. (Nível de evidência 1b, Grau A)

Não existe evidência baseada em ensaios clínicos, que comprove que margens superiores a 2cm, concedam um benefício adicional relativamente à sobrevivência global e recidiva local, independemente do índice de Breslow. (Nível de evidência I)(3) De referir ainda que em dois ensaios clínicos aleatorizados, não foi demonstrado que margens >1cm, estejam associadas a aumento de sobrevivência global, sendo no entanto incerto se uma margem maior, reduz o risco de recidiva local. (evidência nível I)(3) Dependendo ainda do tipo de MM, podem existir pequenas diferenças. No caso do lentigo maligno, podem ser utilizadas margens menores, dependendo da anatomia do local e da localização do tumor, como na face, tendo em conta o resultado estético. (NR)(7) Nos doentes mais idosos, no entanto a radioterapia pode ser uma boa alternativa à terapêutica cirúrgica. (NR)(7) Dado que neste tipo de melanoma in situ, ocorre caracteristicamente extensão subclínica, pode haver necessidade de margens >0.5cm, para obtenção de margens histologicamente negativas. (NR)(4) (categoria 2A).(5) Quando ocorrem margens positivas, em alguns casos particulares, pode ainda ser considerada realização de terapêutica com imiquimod ou RT (categoria 2B)(5) No caso de melanomas lentiginosos acrais ou sub-ungueais, não existem ensaios clínicos que definam as margens de excisão (nível de evidência IV),(3) podendo ser considerada realização de amputação “funcional”, já que não foram demonstradas diferenças estatisticamente significativas, em termos de sobrevivência ou recidiva, comparativamente a abordagens mais radicais.(3) É ainda referido que este tipo de melanomas acrais e das mucosas, estão mais associados a recidivas locais, pelo que as margens de segurança podem ser >1cm ou margens menores com controlo micrográfico.(NR)(2, 7)

Abordagem ganglionar Em todos os doentes com melanoma invasivo pode ocorrer metastização ganglionar.(3) Este risco está directamente relacionado com o índice de Breslow do tumor, existindo uma correlação entre estes dois factores:(3) - <0.75mm: raro - 0.75–1mm: 5% - 1-4mm: 8–30% - >4mm: 40%

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Tratamento - Algoritmo

MM 2.01 a 4mm 2-3cm

1. Pesquisa de gânglio sentinela

Tratamento - Algoritmo

A pesquisa de gânglio sentinela deve ser encarada como um procedimento de estadiamento, não tendo qualquer valor terapêutico comprovado. (nível de evidência IV)(6) (NR)(2, 7) A sua realização é o teste de estadiamento mais sensível e especifico para a detecção de micrometástase em gânglios linfáticos regionais, correspondendo o status do gânglio sentinela, ao mais importante factor de prognóstico para a sobrevivência específica de doença. A pesquisa de gânglio sentinela e a realização de esvaziamento ganglionar (quando gânglio sentinela positivo) prolonga a sobrevivência livre de progressão,(2, 7) mas não altera a sobrevivência global. (NR)(1, 2, 4, 7) (nível de evidência II)(3) Este procedimento implica experiência e recursos especializados (nível de evidência III-1),(3) pelo que deve ser realizado em centros de referência, onde existem procedimentos cirúrgicos e histopatológicos standard. (NR)(2) Quando realizado posteriormente ao alargamento de margens, desconhe-se a sua precisão de estadiamento,(5) pelo que deve ser realizado previamente.(3)

Guidelines

Indicações para realização de gânglio sentinela

Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Índice de Breslow >1mm. e/ou ulceração. (nível de evidência II, B) Guidelines; 2012 (1) Update of the Guideline on the Diagnosis and Índice de Breslow >1mm Treatment of Melanoma. European Consensus- ou based Interdiisciplinary Guideline; 2012 (2) Quando associados a outros factores de prognóstico: Diagnosis and treatment of melanoma: European - ulceração (2) (7) consensus-based interdisciplinary guideline; 2010. - Nível de Clark (2) (7) (7) - Crescimento vertical (7) - Índice mitótico (2) Clinical Practice Guidelines for the Management of 1.2–3.5mm. Melanoma in Australia and New Zealand; 2008.(3) 0.75-1.2 e outras características (ulceração; nível Clark IV ou V; elevado indice mitótico). Índice de Breslow indeterminado. Doentes com idade <35 anos (risco de micrometástases é inversamente proporcional à idade) Índice Breslow >4mm (para determinação prognóstico e melhorar controlo local da doença) Guidelines of care for the management of primary Índice de Breslow >1mm cutaneous melanoma. American Academy of Índice de Breslow 0.76–1mm (discussão) Dermatology y; 2011. (4) Índice de Breslow <0.75mm + Ulceração ou Indice mitótico elevado e - Invasão angiolinfática - Margens positivas profundas - Idade jovem NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology ver- Índice de Breslow >1mm são 2.2014.(5) Índice de Breslow 0.76–1mm e ulcerados e/ou indice mitótico >1mm2 Índice de Breslow 0.76–1mm (considerar) Índice de Breslow <0.76 e factores de alto risco (consderar) Revised U.K. guidelines for the management of A partir do estadio IB. cutaneous melanoma; 2010.(6) (nível de evidência 1a, grau A)

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2. Esvaziamento ganglionar: Não é recomendada realização de esvaziamento ganglionar electivo. (Nível de evidência II,B)(1); (Nível de evidência 1)(3); (Nível de evidência I, grau E)(6); (NR)(2, 7)

Está ainda indicado a realização deste procedimento (terapêutica standard) quando metástases ganglionares são diagnosticadas clínica ou imagiologicamente, devendo ser efectuada investigação complementar para exclusão de estadio IV. (NR)(2, 7); (Recomendação C)(3); (Categoria 2A)(5). Esta metastização ganglionar deve ser confirmada histologicamente por citologia aspirativa (1ª opção) ou biópsia. (NR)(3) (categoria 2A)(5) (Nível III, grau B)(6) Terapêutica adjuvante A terapêutica adjuvante é oferecida a doentes sem evidência de doença à distância, mas com elevado risco de recidiva ou de metastização. Nos ensaios em terapêutica adjuvante publicados, os doentes mais frequentemente incluídos têm tumores com espessura >1.5mm, ou pelos critérios de estadiamento da American Joint Committee on Cancer (AJCC), doentes em estadio II ou III. O tratamento adjuvante é abordado em todas as publicações, anteriormente referidas. É no entanto consensual que o benefíco da terapêutica adjuvante em todos os doentes não foi devidamente comprovado em ensaios prospectivos e aleatorizados, devendo ser considerado individualmente. A terapêutica adjuvante com interferão (INF), em diferentes doses e esquemas de administração, é a mais frequentemente utilizada e estudada. Não há evidência de benefício generalizado (embora possa existir para subgrupos de doentes) com outro tipo de abordagens em contexto adjuvante (ex. dissecção ganglionar/linfadenectomia electiva ou alargada, perfusão isolada de membro, radioterapia e quimioterapia). Imunoterapia adjuvante com imunoestimuladores não específicos Ensaios prospectivos aleatorizados usando imunoestimuladores não específicos (Bacille Calmette Guerin (BCG), corynebacterium parvum , levamisol), citocinas (interferão-γ, Interleucina-2, factores de crescimento e estimuladores de colónias de granulócitos -GM-CSF) e vacinas específicas para o melanoma não conseguiram demonstrar qualquer eficácia terapêutica, pelo que não podem ser recomendadas, em contexto adjuvante, fora de ensaios clínicos. (NR)(2, 3, 7) INF adjuvante Existe evidência de benefício na sobrevivência livre de doença e na sobrevivência livre de metastização em doentes com melanomas ulcerados com micrometástases ganglionares (N1a) tratados com dose intermédia de INF peguilado. Nestes doentes, caso se preveja que a terapêutica seja tolerada, poderá ser recomendada. Não houve evidência de aumento da sobrevivência global em doentes tratados com INF. (Nível de evidência IIB)(1); (NR)(2,7); (Nível de evidência IB)(3); (Nível de evidência IIB)(5). Em relação ao estadio III (doença micro e macroscópica) não há consenso, encontrando-se recomendada por algumas guidelines (nível de evidência IIB)(5) e contra-indicada por outras (nível de evidência IaA)(6). A contra-indicação é justificada pelo facto de não ter demonstrado

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Tratamento - Algoritmo

Deve ser efectuado esvaziamento ganglionar quando o gânglio sentinela é positivo para metástases. (Nível de evidência III, C)(1); (recomendação C)(3); (categoria 2A)(5).

aumento de sobrevivência livre de doença com relevância clínica e o aumento da sobrevivência global ser pequeno e estar associado a um aumento significativo da toxicidade.

Tratamento - Algoritmo

Quimioterapia adjuvante Um grande número de ensaios clínicos controlados utilizando quimioterapia em doentes em estadio II ou III não demonstraram qualquer vantagem terapêutica. Desta forma, não existe para já indicação para quimioterapia adjuvante que não seja no âmbito de ensaio clínico. (NR) (1, 2, 7)

Papel da radioterapia no tratamento do melanoma A radioterapia (RT) para controlo local, deve ser considerada no caso do lentigo maligno, quando não existem margens de ressecção adequadas (nível de evidência III, B)(1); ou quando ocorre em certas localizações como na face, pretendo-se um bom resultado cosmético/ funcional, especialmente em doentes mais idosos. (NR).(7) No tumor primário raramente tem indicação, sendo quase exclusivamente efectuada em doentes, nos quais a terapêutica cirúrgica não é possível ou inadequada. (2, 7) Pode ser utilizada com intuito adjuvante, em doentes seleccionados com melanoma desmoplásico, com margens de segurança pequenas, recidiva local ou neurotropismo extenso. (Categoria 2A).(5) Não há indicação para irradiação profilática dos gânglios linfáticos regionais (nível de evidência IIB)(1); (NR).(7) No entanto, quando a dissecção ganglionar não foi completa, ou perante metastização ganglionar irressecável, pode ser recomendada realização de RT. (NR) (2, 7) A RT pós linfadenectomia, pode ainda ser considerada quando o relatório anatomo-patológico refere presença de conglomerados adenopáticos; invasão extracapsular ou quando existem gânglios positivos de grandes dimensões ou em elevado número. (NR)(3) (categoria 2B).(5) A realização desta RT ganglionar, está associada a uma menor recidiva local, mas não tem impacto na sobrevivência global(6) e livre de recidiva, pelo que devem ser avaliados os benefícios comparativamente a toxicidade e qualidade de vida.(5) Pode ser considerada após ressecções R1 de metástases de melanoma maligno, sem indicação cirúrgica (nível de evidência III, B)(1); quando existe suspeita acerca de cirurgia efectuada pós recidiva, ou da eficácia cirúrgica (nível Ib, grau B)(6); ou para controlo de metástases em trânsito, demasiado extensas para abordagem cirúrgica.(2, 5, 7) A RT tem ainda uma função paliativa, no tratamento de metástases (nível de evidência II, grau B)(6). Deve ser considerada perante metastização óssea (indicações major: dor; risco de fractura ou compressão medular) ou metastização cerebral, podendo ocorrer uma melhoria dos défices neurológicos em 50-75% dos casos.(2, 5, 7) Tratamento da recidiva loco-regional A recidiva loco-regional refere-se à recidiva que ocorre na mesma região anatómica do tumor primitivo, ou nos gânglios linfáticos regionais, após uma excisão aparentemente completa da lesão inicial.

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O tipo de apresentação é diverso tanto do ponto de vista anatómico como temporal. Do ponto de vista anatómico pode ser definido como: - Recidiva local

. metastização local. - Aparecimento de metástases em trânsito ou satelitose (metastização por via linfática ou hematogénea) - Metastização nos gânglios linfáticos regionais. A terapêutica adjuvante de doença loco-regional (crioterapia, laser com CO2, injecção intralesional ou aplicação de agentes imunomoduladores) aumenta a sobrevivência livre de doença mas não a sobrevivência global. (nível de evidência II)(3) No caso de metastização ganglionar loco-regional isolada, a terapêutica cirúrgica está indicada, incluindo a remoção dos restantes gânglios linfáticos regionais. (nível de evidência IIIC)(1) (nível de evidência IVC).(3) Esta abordagem é superior à radioterapia isolada. (nível de evidência IVC)(3) A radioterapia pos-operatória pode aumentar o controlo local (se não tiver sido administrada previamente) ao reduzir a recidiva local quando existem determinantes patológicos adversos. (NR)(1); (nível de evidência IVC)(3) Na metastização local, metástases em trânsito ou satelitose, as terapêuticas locais demonstraram um controlo efectivo local, mas não houve comparação directa com a cirurgia. (nível de evidência IV)(3) As metástases em trânsito não ressecáveis ou lesões primárias dos membros inoperáveis sem metastização podem ser tratadas com perfusão ou infusão isolada do membro. (nível de evidência IIIC)(1); ( Guideline 3 – IIA)(3); (nível de evidência IIB)(5); (nível de evidência IibB)(6); (NR).(7) Esta terapêutica loco-regional poderá ser feita recorrendo a melfalan, actinomicina D e/ou TNF-α. Este tipo de tratamentos requer cirurgias major, que são tecnicamente laboriosas, com potenciais complicações graves, pelo que devem ser restritas a centros de excelência com experiência nesta técnica (nível de evidência - IIA).(3) A radioterapia pode ser usada como alternativa, embora não exista nenhum dado que mostre um efeito positivo em qualquer parâmetro de avaliação. (nível de evidência - VC)(1) Para melanoma recidivante com múltiplas lesões ou com lesões de crescimento rápido que não podem ser abordadas com terapêutica regional, terapêuticas locais mostraram um controlo local efectivo, (nível de evidência - IVC),(3) nomeadamente injecção intralesional de BCG, IFN, IL-2, terapêutica de ablação local e terapêutica tópica com imiquimod em lesões superficiais da derme. (nível de evidência IIB)(5) Estas lesões devem ser abordadas de forma individual e em equipa multidisciplinar com experiência nas diversas terapêuticas locais. (nível de evidência IVC)(3) Radioterapia paliativa poderá ser considerada para lesões irressecáveis. (nível de evidência 5- IIB)(5)

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Tratamento - Algoritmo

. reaparecimento de uma lesão não completamente excisada que envolve a cicatriz ou o enxerto-melanoma persistente

Tratamento - Algoritmo

Tratamento da doença metastática sistémica (estadio IV) Os avanços recentes de estratégias terapêuticas tais como a imunoterapia (ipilimumab ou anticorpos anti-PD), inibidores selectivos BRAF (vemurafenib e dabrafenib), inibidores c-Kit e inibidores MEK demonstraram uma elevada actividade tumoral em ensaios clínicos de doentes com melanoma metastizado.(1) O vemurafenib, ipilimumab, dabrafenib e trametinib demonstraram uma melhoria da taxa de resposta e/ou aumento da sobrevivência em ensaios clínicos prospectivos, pelo que nas guidelines mais recentes, foram incluídos, como estratégias terapêuticas preferenciais, no tratamento do melanoma.(1, 2, 5) Segundo recomendação da ESMO, os tecidos tumorais, preferencialmente de metástases, devem ser testados para mutações do BRAF, NRAS, c Kit, GNA11e GNAQ (NR).(1) As guidelines da European Association of Dermato Oncology (EADO)/European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) recomendam pelo menos a análise do BRAF e em casos seleccionados do cKit. (NR)(2) A análise genética permite identificar candidatos para terapêuticas alvo, para inclusão em ensaios clínicos(1, 2, 5) e a longo prazo para validar a sua relevância prognóstica.(1) Em todas as guidelines é referida a vantagem dos doentes com melanoma metastizado serem referenciados para centros de referência, onde podem ter acesso a equipas multidisciplinares e a um programa de ensaios clínicos. Esta inclusão dos doentes em ensaios clínicos, como forma de tratamento preferencial, é igualmente recomendada por todas as guidelines.(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7) As guidelines da ESMO, da EADO/EORTC e do NCCN preconizam a introdução dos novos agentes terapêuticos, como tratamento preferencial, em 1ª linha e/ou 2ª linha do melanoma metastizado.(1, 2, 5) As restantes guidelines avaliadas, embora recentes, não incorporam ainda as novas modalidades de tratamento. Este facto explica-se provavelmente por terem sido elaboradas entre 2008 e 2010, antes da aprovação dos agentes de imunoterapia e dos inibidores do BRAF. De facto, e a corroborar esta explicação, as guidelines da EADO publicadas no European Journal of Cancer (EJC) em 2010(5) não incluíram quer os agentes dirigidos a alvos moleculares quer a imunoterapia enquanto a actualização do mesmo grupo, publicada em 2012, já incluiu estes agentes terapêuticos.(2) As guidelines da NCCN fazem uma primeira divisão do melanoma estadio IV entre doentes potencialmente ressecáveis e irressecáveis(5). A recomendação de ressecção de metástases em doentes seleccionados, com bom performance status e doença oligometastática, com o objectivo da obtenção de ressecções R0, é partilhada por todas as guidelines avaliadas. (nível de evidência IIIC)(1); (nível de evidência IIA)(5); (NR)(2, 3, 6, 7) Actualmente, os doentes com melanoma metastizado podem ser divididos em BRAF wild type, BRAF V600 mutados e em doentes para os quais não estão disponíveis os novos agentes terapêuticos.(1) O ipilimumab e o vemurafenib (nos doentes portadores da mutação BRAF V600) estão indicados em 1ª ou 2ª linha pelas guidelines da ESMO (nível de evidência IIB).(1) O ipilimumab, o vemurafenib e o dabrafenib constituem os esquemas de tratamento preferidos pelo NCCN (nivel de evidência - I).(5) As guidelines da EADO/EORTC recomendam o tratamento com inibidores do BRAF em doentes com a mutação BRAF e ipilimumab ou outros agentes de imunoterapia em 2ª linha, em ambos os casos preferencialmente no contexto de um ensaio clínico (NR).(2)

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Melanoma metastizado BRAF V600 mutado Nos doentes com melanoma BRAF mutado deve ser proposto tratamento com inibidor BRAF ou com terapêuticas experimentais que bloqueiam a via da MAP quinase ou PI3K, preferencialmente em contexto de ensaio clínico (NR).(2)

Não existem dados com maturidade que permitam aconselhar sobre a sequência da administração de vemurafenib e ipilimumab em doentes com melanoma metastizado BRAF mutado.(1) Recentemente em Janeiro de 2013 o ipilimumab foi também aprovado em 1ª linha pela EMA. Nos EUA, embora o ipilimumab esteja aprovado em 1ª e 2ª linha, o NCCN não refere qual a melhor sequência de administração.(5) Segundo as guidelines da EADO/EORTC, os doentes com progressão após terapêutica de 1ª linha e com esperança de vida de pelo menos seis meses, devem ter a possibilidade de efectuar tratamento com ipilimumab (NR).(2) Nesta recomendação não é feita referência ao status BRAF.(2) Os inibidores selectivos do BRAF podem ser utilizados com segurança nos doentes com metastização cerebral, revelando eficácia promissora.(1) Melanoma metastizado BRAF wild type Em melanomas BRAF wild type o ipilimumab está aprovado pelo FDA em 1ª e 2ª linha e recomendado neste contexto pelo NCCN (nível de evidência I).(5) A ESMO e a EADO/EORTC recomendam o ipilimumab em 2ª linha. (nível de evidência IIB)(1) (NR)(2) Melanoma metastizado - ausência de disponibilidade de novos fármacos e de ensaios clínicos Doentes para os quais não estão disponíveis os novos agentes terapêuticos ou inclusão em ensaios clínicos são candidatos para terapêutica com quimioterapia (NR).(1, 2) A quimioterapia também está indicada em primeira linha em doentes sem mutação do BRAF e nos doentes BRAF mutados que progridem após inibidores do BRAF e imunoterapias. (NR)(2) A monoterapia com dacarbazina é ainda considerada a quimioterapia de referência, embora com actividade clínica modesta e sem actividade nas metástases cerebrais (nível de evidência IIA)(6) (NR).(1, 2, 3, 5, 7) Os esquemas de combinação de quimioterapia podem produzir aumento da taxa de resposta e de estabilização da doença, mas sem impacto na sobrevivência global. Assim, a poliquimioterapia não deve ser considerada uma terapêutica standard de primeira linha, exceptuando casos seleccionados em que a paliação de sintomas está dependente de uma optimização da resposta clínica (NR).(1, 2, 3, 5, 6, 7) Bioquimioterapia (a adição de agentes biológicos activos tais como o INF ou a IL-2 à quimioterapia) aumenta a taxa de resposta e a toxicidade, mas não aumenta significativamente a sobrevivência global (NR).(1, 2, 3, 5, 6, 7) Não existem ensaios aleatorizados para a interleucina 2 (Il2) em monoterapia.(1, 2, 6) A IL- 2 em alta dose pode originar remissões completas numa minoria de doentes.(6, 7) Alguns centros ainda utilizam IL-2 como terapêutica de 1ª linha quando a carga tumoral é baixa.(1)

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Tratamento - Algoritmo

As guidelines da ESMO referem especificamente que nos doentes que apresentam metástases sintomáticas e volumosas, de melanoma metastizado com mutação BRAF V600, deve ser utilizado preferencialmente um inibidor selectivo, tal como o vemurafenib, por ocorrer uma elevada probabilidade de promover uma resposta rápida, incluindo uma melhoria na qualidade de vida.(1)

Não foram ainda desenvolvidas vacinas eficazes(2, 3) e estas podem mesmo ter um efeito prejudicial, segundo alguns ensaios clínicos.(2)

Tratamento - Algoritmo

Melanoma maligno com tumor primário desconhecido Habitualmente, o diagnóstico de MM com tumor primário desconhecido, ocorre através do resultado anatomo-patológico de doença ganglionar ou à distância. Deve ser excluída origem ocular, no pavilhão auricular ou no couro cabeludo, e ser realizada colonoscopia. (nível de evidência IV)(3) Se não for possível determinar tumor primário, apesar de investigação apropriada, deve ser assumido que ocorreu regressão completa do mesmo. (recomendação D)(3) Existem dois estudos que referem que os doentes com metástases e este diagnóstico, têm um melhor prognóstico, comparativamente a doentes com metástases e tumor primário conhecido.(3) Quando ocorre doença ganglionar, envolvendo apenas um gânglio linfático, esta deve ser considerada como metastização regional e não à distância, tratando-se assim de um estádio III, com indicação para esvaziamento ganglionar.(6) Tipos e localizações específicas de melanoma Existem MM não cutâneos com características específicas e com tratamento/abdordagens diferentes dos melanomas cutâneos. Devido à raridade destes diagnósticos é difícil realizar ensaios prospectivos, aleatorizados que permitam obter dados robustos. Assim sendo, os dados disponíveis são sobretudo rectrospectivos e de pequenas séries de doentes. Melanoma ocular Os melanomas oculares podem envolver a úvea e corpo ciliar da retina. As terapêuticas com conservação de órgão existem, com resultados em termos de controlo local muito semelhantes à enucleação. A abordagem deste tipo de melanomas deve ser feito em centros especializados, dada a sua raridade e complexidade. (nível de evidência - IVC)(3) Têm um padrão de metastização diferente do melanoma cutâneo, sobretudo por via hematogénea (metastização hepática). Por esta razão, o melanoma ocular tem pior prognóstico do que o melanoma cutâneo. No entanto, quando são comparados doentes com metastização hepática de melanoma cutâneo e ocular, não existem diferenças no prognóstico. (nível de evidência – NR).(2, 7) Devido à metastização hepática preferencial poderão ser candidatos a terapêutica loco-regional. Poucos esquemas terapêuticos sistémicos foram reportados com respostas objectivas. (NR).(2, 7) Melanoma desmoplásico Os melanomas desmoplásicos representam cerca de 1-3% dos melanomas. Ocorrem em idades mais avançadas e são mais comuns na cabeça e pescoço. Os melhores resultados foram obtidos com a terapêutica cirúrgica. As excisões locais devem seguir as mesmas regras que as usadas para o melanoma cutâneo. (nível de evidência IIIC)(3)

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Melanoma da região ano-rectal

Melanoma da mucosa da cabeça e pescoço A excisão completa é o objectivo da abordagem cirúrgica (que pode ser difícil e associado a alterações funcionais/estéticas significativas). A RT adjuvante não demonstrou aumento do controlo local ou da sobrevivência (nível de evidência III),(3) podendo, no entanto, beneficiar os doentes com doença residual. (nível de evidência IVD)(3) A RT poderá beneficiar os doentes com doença residual. (nível de evidência IVD)(3) Melanoma na gravidez Não parece existir relação entre a gravidez e o aumento do risco ou a sobrevivência no melanoma. O melanoma nas mulheres grávidas deve ser abordado da mesma forma, considerando a espessura e ulceração, que as mulheres não grávidas. (nível de evidência IIIC)(3) A pesquisa de gânglio sentinela é segura quando é usado tecnésio. (nível de evidência IIIB)(3) O uso de terapêutica de substituição hormonal ou o uso de anticonceptivos orais não parece afectar a história natural do melanoma. (nível de evidência– III)(3); (nível de evidência Ia)(6) Seguimento de doentes com melanoma O principal objectivo do seguimento é detectar o mais precocemente possível uma recidiva loco-regional, presença de metastização à distância ou outros tumores cutâneos. Apesar da avaliação regular detectar mais precocemente a metastização, não existe evidência de ensaios clínicos aleatorizados que mostre que esta detecção precoce melhore a sobrevivência global. Apesar de várias tentativas para um consenso internacional, ainda não existem guidelines para o seguimento que sejam aceites de forma universal. Recomendações gerais e auto-exame Durante o seguimento os doentes deverão ser avaliados clinicamente de forma a detectar o mais precocemente possível, a recidiva ou outros tumores primitivos. (nível de evidência IIIB) (1) Devem ser dadas indicações ao doente no sentido de evitar queimaduras solares, exposição solar prolongada e exposição a radiação ultravioleta artificial. Deverá fazer auto-exame da pele durante toda a vida, bem como, palpação ganglionar periférica. O doente deverá ser informado do risco existente para a sua família. (nível de evidência IIIB)(1); (nível de evidência IVC)(3) Frequência e duração do seguimento Deve ser feita em todas as visitas de avaliação história clínica e exame objectivo, com especial atenção à pele e gânglios linfáticos. (nível de evidência IIA)(5)

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Tratamento - Algoritmo

Os dados que suportam as indicações terapêuticas neste caso provêm de pequenos estudos retrospectivos com potencial viés. No entanto são consistentes entre si. Excisões alargadas locais estão associadas a maior número de recidivas locais do que a amputação abdomino-perineal. No entanto, uma abordagem não mostrou vantagem de sobrevivência sobre a outra. A elevada taxa de recidiva à distância, bem como o mau prognóstico parecem ser independentes da recidiva local. (nível de evidência IV)(3)

Estádio I

Tratamento - Algoritmo

Os doentes com melanoma in situ não necessitam de seguimento. (nível de evidência IIB)(6) No estádio I, as indicações variam entre avaliações com intervalo de dois a quatro vezes por ano, durante um ano, seguido de alta clínica (nível de evidência - IIIB)(6); seguimento de 3/3 meses nos primeiros cinco anos e depois de 6/6 meses do 6º ao 10º ano (NR)(2, 7) ou avaliação de 6/6 meses durante cinco anos (nível de evidência IVD).(3) Em doentes com melanoma com espessura <1mm intervalos de seis meses entre as avaliações clínicas parecem ser suficentes. (NR)(2, 8) Estádio II No estádio II as indicações também não são homogéneas. Avaliações trimestrais nos primeiros cinco anos seguidas de avaliações semestrais do 6º ao 10º ano (NR)(2, 7) ou avaliações de 3/3 ou 4/4 meses nos primeiros cinco anos seguidas de avaliações anuais nos anos seguintes. (nível de evidência IVD)(3) Estádio III Avaliações de 3/3 ou 4/4 meses nos primeiros cinco anos seguidas de avaliações anuais nos anos seguintes. (nível de evidência IVD)(3) ou de 3/3 meses durante três anos e depois de 6/6 meses até aos cinco anos. (nível de evidência - IIIB)(6) Doentes com estádio IIIB, IIIC ou IV (sem doença avaliável) devem ser avaliados de 3/3 meses durante três anos, de 6/6 meses até aos cinco anos e depois anualmente até aos 10 anos. (nível de evidência IIIB)(6) Estádio IV Seguimento de acordo com a avaliação clínica. Exames complementares de diagnóstico Não estão recomendados exames laboratoriais de rotina. (nível de evidência IIA)(5) A avaliação com imagem está indicada quando existem sinais ou sintomas. (nível de evidência IIA)(5) Doentes com melanomas finos, não devem fazer avaliação imagiológica de rotina, porque têm muito baixo risco de recidiva. (NR)(1) Em doentes com melanomas mais espessos ou após tratamento de doença metastizada a utilização de ecografia ganglionar, TC ou PET-TC poderá permitir um diagnóstico mais precoce de recidiva local ou sistémica. No entanto, o impacto do diagnóstico precoce no aumento da sobrevivência ainda não foi demonstrado. (NR)(1, 2, 7) A avaliação ecográfica em conjunto com a avaliação clínica poderá ser usada no seguimento de doentes com primários em estádios mais avançados (não especificados quais). (nível de evidência IVD)(3); (nível de evidência - IIA)(5)

Bibliografia 1. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. R. Dummer, A. Hauschild, M. Guggenheim, U. Keilholz & G. Pentheroudakis, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Annals of Oncology 23 (supplement 7): 86-91, 2012 2. Update of the Guideline on the Diagnosis and Treatment of Melanoma. Developed by the Guideline Subcommittee “Melanoma” of the European Dermatology Forum Diagnosis and Treatment of Melanoma. European Consensus-based Interdisciplinary Guideline. Publicação em 2012

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3. Australian Cancer Network Melanoma Guidelines Revision Working Party. Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand. Cancer Council Australia and Australian Cancer Network, Sydney and New Zealand Guidelines Group, Wellington. Publicação em 2008 4. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology. J Am Acad Dermatol; 1032-1047, 2011

6. Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010. British Journal of Dermatology 163: 238-256, 2010 7. Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline. European Dermatology Forum (EDF), the European Association of Dermato-Oncology (EADO) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). European Journal of Cancer 46: 270-283, 2010 8. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. JCO 17:2971-2993, 1999 9. Level of scientific evidence underlying recommendations arising from the national comprehensive cancer network. JCO 29;2: 186191, 2011

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Tratamento - Algoritmo

5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology versão 2.2014

Cuidados Paliativos

CUIDADOS PALIATIVOS AO DOENTE COM MELANOMA Catarina Pazes, Cristina Galvão O Sr. Joaquim tem 68 anos de idade, é reformado, ex funcionário dos correios, casado com a D. Isabel de 70 anos. Vivem numa aldeia do interior do país. O casal tem dois filhos, ambos a viver no estrangeiro. Há dois anos foi-lhe diagnosticado um melanoma em estádio III. Foi submetido a cirurgia com disseção dos gânglios afetados e foi também associada imunoterapia adjuvante. Na altura o doente tolerou os tratamentos e passou bem até há três meses, quando notou uma nova mancha na pele. Fez exames e nova biopsia. Infelizmente tinham surgido duas novas lesões cutâneas, os gânglios estavam novamente afetados e no pulmão direito surgiu uma metástase. Até agora o doente não apresentou sintomas físicos. O Sr. Joaquim precisa ser informado destas alterações, e é necessário traçar um novo plano terapêutico. Quem deve transmitir a informação? Esse profissional deve discutir o caso em equipa antes? Quem irá traçar o novo plano terapêutico? Que decisões poderão necessitar ser tomadas? O que pode esperar o Sr. Joaquim da evolução da doença? Que acompanhamento pode e deve ser garantido ao doente e à família?

O que são cuidados paliativos? Em 1990 os cuidados paliativos foram reconhecidos pela Organização Mundial de Saúde (OMS), sendo definidos como “cuidados ativos, continuados, (...) a doentes cuja doença não responde já ao tratamento curativo. (...) Os cuidados paliativos têm como objetivo a promoção da melhor qualidade de vida possível para o doente e a família”.(1) Em 2002 a OMS apresentou a nova definição: “Os cuidados paliativos melhoram a qualidade de vida dos doentes e das famílias que enfrentam doenças incuráveis, através da prevenção e alívio do sofrimento por meio de identificação precoce e correto tratamento da dor e outros problemas, físicos, psicossociais e espirituais. Os cuidados paliativos: - Promovem o alívio da dor e de outros sintomas - Afirmam a vida e veem a morte como um processo normal - Não atrasam nem aceleram a morte - Integram os cuidados psicológicos e espirituais ao doente - Oferecem cuidados de apoio que permitam ao doente viver tão ativamente quanto possível até morrer

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- Oferecem apoio no luto à família durante a vida do doente e após a sua morte - Utilizam o apoio da equipa para as necessidades dos doentes e das famílias, incluindo aconselhamento no luto, se indicado - Promovem a qualidade de vida e podem influenciar favoravelmente o curso da doença Aplicam-se em fases precoces da doença, em conjunto com outras terapêuticas que visam necessárias para melhor compreender e abordar as complicações clínicas”.(2) Os cuidados paliativos são, na definição da legislação portuguesa “os cuidados ativos, coordenados e globais, prestados por unidades e equipas específicas, em internamento ou no domicílio, a doentes em situação em sofrimento decorrente de doença incurável ou grave, em fase avançada e progressiva, assim como às suas famílias, com o principal objetivo de promover o seu bem-estar e a sua qualidade de vida, através da prevenção e alívio do sofrimento físico, psicológico, social e espiritual, com base na identificação precoce e do tratamento rigoroso da dor e outros problemas físicos, mas também psicossociais e espirituais”.(3)

Cuidados paliativos e o doente com cancro Quando falamos em cuidados paliativos falamos obrigatoriamente numa abordagem que assenta em quatro pilares - comunicação adequada, controlo de sintomas, apoio à família e trabalho em equipa. Na perspetiva da Organização Mundial de Saúde, os cuidados paliativos deverão iniciar precocemente a sua intervenção, em simultâneo com as terapêuticas dirigidas ao cancro, sendo por esta considerados como uma parte essencial daquela terapêutica.(4) A equipa de cuidados paliativos deveria assim estar incluída nos processos de tomada de decisão referentes a doentes com doença incurável, facilitando uma abordagem centrada na pessoa e na sua qualidade de vida desde o início da definição do plano terapêutico.(5) Os objetivos dos cuidados paliativos são centrados essencialmente na promoção do bem-estar da pessoa doente e da sua família e na prevenção e controlo do sofrimento (físico, espiritual, social, psicológico), inerente a uma situação de doença grave ou incurável, independentemente da patologia de base, da idade ou do tempo de sobrevida. O cancro pode afetar a vida diária com ameaças inespecíficas (ameaça à vida, à integridade física, alterações de humor, ansiedade, depressão, ameaça aos papéis sociais), ameaças específicas (estigma, dor crónica, impacto da terapêutica) e outras (sentimentos de culpa, restrições percebidas, incerteza quanto ao prognóstico).(6) O acompanhamento em cuidados paliativos passa por identificar com o doente quais são os seus objetivos face ao controlo da doença: controlo dos sintomas, resolução de problemas pessoais, laborais, familiares, etc.. A hierarquia dos problemas listada pelo doente é, com frequência, substancialmente diferente da feita pela equipa terapêutica.(6) Ter em consideração este aspeto permite uma abordagem diagnóstica e terapêutica mais adaptada às necessidades do doente.

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Cuidados Paliativos

prolongar a vida, tais como a quimioterapia ou a radioterapia, e incluem as investigações

Cuidados Paliativos

O doente com melanoma O melanoma tem, face a outras neoplasias, características muito particulares, nomeadamente a imprevisibilidade na progressão, a grande variabilidade sintomática (relacionada com o tumor primitivo ou com as metástases), uma resposta insuficiente à quimioterapia e imunoterapia, bem como respostas emocionais intensas, particularmente em doentes jovens, sem esquecer os problemas económicos e sociais que acarreta, relacionados com o número de anos de vida perdidos.(7) O diagnóstico e o subsequente tratamento cirúrgico do melanoma podem, para além dos sintomas físicos, ser causa de importantes problemas psíquicos e sociais. As mudanças corporais que a cirurgia provoca (cicatrizes extensas, enxertos cutâneos e amputações) levam a alterações da imagem corporal que condicionam problemas psíquicos e evitamento social.(7) Num momento em que a relação com o outro é um fator importante para a recuperação de uma vida tão normal quanto possível e para a estabilização do equilíbrio emocional, torna-se fulcral identificar e trabalhar estas questões. Diversos estudos que avaliam a qualidade de vida mostram que os doentes em tratamento por cancro, para além dos efeitos colaterais debilitantes do tratamento, vivenciam experiências negativas como incerteza quanto ao futuro e à possibilidade de morrerem, e perda de independência e de controlo das suas vidas.(7) Os doentes com melanoma, em particular, revelam moderado a elevado desejo de ser informados sobre a necessidade ou não de nova cirurgia para tratamento do melanoma, bem como sobre o risco de recorrência do tumor. As necessidades psicológicas são mais frequentemente referidas pelos doentes jovens do que pelos mais velhos. Disponibilizar informação aos doentes e envolvê-los nas decisões terapêuticas tem demonstrado reduzir significativamente a ansiedade e a depressão.(7)

A importância da comunicação O sofrimento decorrente da doença pode dever-se a vários fatores e relacionar-se com as diferentes dimensões do ser humano o que exige competências diferenciadas, nomeadamente ao nível da comunicação, por parte dos profissionais. Os profissionais de saúde deparam-se com um enorme desafio ao nível da comunicação com o doente e a família desde o momento em que se estabelece o diagnóstico e o prognóstico de uma doença grave. A comunicação de más notícias é referida como um importante fator de desgaste relacionado com o trabalho para os oncologistas.(8) Os profissionais de cuidados paliativos podem e devem dar o seu contributo na reflexão e discussão interdisciplinar sobre a gestão da informação, uma vez que têm treino na área da comunicação de más notícias e em lidar com situações complexas (por exemplo pedidos de conspiração de silêncio).

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O poder e consequências da forma como os profissionais respondem às emoções dos doentes passam com frequência despercebidas aos próprios profissionais.(5) O Centro Nacional Australiano de Cancro da Mama produziu um conjunto de guidelines para a comunicação de prognóstico que recomenda os seguintes passos:(9) - Antes de discutir o prognóstico deve ser preparado um espaço que garanta a privacidade, sem interrupções, e também deve ser proporcionado ao doente ter presente quem ele quiser que esteja (familiar ou profissional) - Negociação da agenda - em que é aferido junto do doente se ele quer ser informado sobre o prognóstico e que tipo de informação quer receber (estádio da doença, tratamentos a realizar, evolução da situação, etc.) - Aspetos do prognóstico a discutir: quando e se o doente o quiser pode ser informado sobre: estádio da doença e possibilidade de cura ou de recidiva; implicações da terapêutica e tempo de sobrevida esperável - Como discutir o prognóstico: utilizar linguagem acessível e proporcionar espaço para o doente fazer perguntas; dar informação clara sobre a situação clínica do doente e informar do prognóstico em termos globais; explicar as vantagens e desvantagens do tratamento; promover a esperança realista; - Conclusão da discussão: fazer um resumo dos temas abordados e tentar perceber o que o doente compreendeu; valorizar os aspetos positivos do que foi falado; avaliar as reações emocionais do doente face à informação prestada e oferecer apoio ou referenciar a outros profissionais se necessário; disponibilizar-se para contato posterior ou agendar a curto prazo nova consulta para rever a situação. Outros protocolos existem com o objetivo de ajudar os profissionais a comunicar más notícias e falar de prognóstico de doenças graves. O nosso propósito com esta abordagem neste capítulo é proporcionar uma reflexão sobre estes aspetos da comunicação, até porque a importância de ter excelentes habilidades comunicacionais é transversal ao trabalho em todas as áreas da saúde.

Trabalho em equipa Ao longo do capítulo evidenciámos a importância da referenciação precoce e da partilha de informação e reflexão entre os diferentes profissionais que concorrem na prestação de cuidados ao doente. Neste ponto destacamos o trabalho em equipa como um dos pilares dos cuidados paliativos. Estes cuidados não se desenvolvem sem uma verdadeira partilha entre a equipa.

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Cuidados Paliativos

A comunicação em saúde deve sempre implicar por parte do profissional um envolvimento que demonstre empatia e que permita ao doente sentir-se ouvido. São cruciais na comunicação de uma má notícia e de informações que mudarão drasticamente a vida da pessoa recetora das mesmas, quer as expressões verbais (como as que demonstram respeito, empatia e preocupação), quer as não verbais (como a postura, expressões faciais, sentar-se mais proximo do doente).

Cuidados Paliativos

A complexidade das situações determina, como já vimos, um cuidado acrescido com a resposta adequada, quer ao nível da comunicação com o doente e com a família quer ao nível das decisões terapêuticas tomadas entre a equipa e aqueles. Se em cada momento a prestação de cuidados é desenvolvida por um profissional diferente, é fundamental que haja discussão sobre o caso e reavaliação do mesmo regularmente entre a equipa. Só assim é possível dar uma resposta coerente ao doente e família. Os profissionais que trabalham na área dos cuidados paliativos estão permanentemente expostos a situações extremas do ponto de vista emocional. A existência de uma verdadeira equipa permite a partilha sobre dificuldades, preocupações, frustrações ou sucessos, o que é importante para o bem estar e prevenção da exaustão de cada um dos seus elementos.

Controlo de sintomas A metastização cutânea difusa, frequente em fases avançadas da doença, levanta por vezes problemas, nomeadamente ao nível do controlo da dor. Esta pode ter origens diversas (nociceptiva, neuropática, incidental) e condicionalismos que podem contribuir para o seu agravamento (problemas sociais, familiares, laborais, económicos) ou para o seu alívio (crenças, confiança na equipa terapêutica, apoio familiar e social), devendo por isso a abordagem ir muito para além da terapêutica farmacológica. Quanto a esta, é frequentemente necessária a utilização de fármacos de diferentes grupos (analgésicos opióides, corticóides, antiespasmódicos, antiepilepticos, antidepressivos) e uma abordagem multimodal. A existência de outros sintomas depende em grande medida da localização do tumor primário e das metástases. A capacidade de síntese de diversas substâncias biologicamente ativas que é característica do melanoma,(10) pode levar ao aparecimento de diversos sintomas, em particular quando há extensa metastização hepática. O controlo de sintomas, uma das constantes de conforto (as outras são sono reparador e a existência de bem-estar psíquico), é essencial ao bem-estar do doente com doença em fase avançada. É, porém, necessário desde o início negociar com o doente e a família o grau de controlo sintomático, não permitindo a criação de falsas expectativas. Quando perante sintomas intensos e de aparente difícil controlo, a equipa terapêutica deverá informar o doente da possibilidade de não conseguir obter um controlo sintomático total, reiterando o seu compromisso de tudo fazer para obter o melhor resultado possível. Tal permite manter a relação terapêutica de confiança que desejavelmente deveria ter sido há muito estabelecida. E quando a doença deixa de responder a qualquer tratamento curativo há ainda muito a fazer para obter a melhor qualidade de vida possível para o doente, permitindo-lhe viver os últimos dias de vida com a máxima dignidade. Tal passa também pela recusa do encarniçamento terapêutico, denominado na legislação portuguesa obstinação diagnóstica e terapêutica que é definida como “os procedimentos diagnósticos e terapêuticos que são desproporcionados e fúteis, no contexto global de cada doente, sem que daí advenha qualquer benefício para o mesmo, e que podem, por si próprios, causar sofrimento acrescido”,(3) e que deve ser uma prioridade para todos os profissionais de saúde. Na fase agónica, a incapacidade para deglutir fármacos e alimentos é frequente, colocando desafios específicos aos profissionais de saúde. A suspensão de fármacos dispensáveis

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Conclusão Os cuidados paliativos têm como objetivo melhorar a qualidade de vida dos doentes e famílias que enfrentam situações de doença grave e/ou incurável e progressiva. Podem e devem ser aplicados desde as fases mais precoces da doença, em simultâneo com tratamentos curativos. A partilha entre os diferentes profissionais envolvidos no processo revela-se fundamental para a adequação de cuidados. O doente com melanoma põe questões particulares na sua abordagem, nomeadamente relacionadas com aspetos emocionais e de controlo de sintomas físicos. A comunicação adequada é fundamental em todas as fases da evolução da doença. Mesmo quando a doença não responde ao tratamento curativo, há ainda muito a fazer no sentido de promover a dignidade e o valor da vida.

Bibliografia 1. World Health Organization. Cancer pain relief and palliative care: report of a WHO Expert Committee. Geneva: WHO, 1990. 2. Sepulveda C, Marlin A, Yoshida T, Ullrich A. Palliative Care: the World Health Organization´s global perspective. J Pain Symptom Manage 2002; 24(2):91-6. 3. Lei de Bases dos Cuidados Paliativos, Lei nº 52/2012, Diário da República 1ª série – nº 172 – 5 de Setembro de 2012, 5119-24 4. World Health Organization. Palliative Care. 2013. http://www.who.int/cancer/palliative/en/ consultado a 15.09.2013 5. Strand JJ, Kamdar M M, Carey E C. Top 10 things Palliative Care Clinicians Wished Everyone Knew About Palliative Care, Mayo Clin Proc. 2013;88(8):859-865. 6. Bonevski B, Sanson-Fisher R, Hersey P, Paul C, Foot G. Assessing the Perceived Needs of Patients Attending an Outpatient Melanoma Clinic. Journal of Psychosocial Oncology 1999; 17 (3/4): 101-18. 7. Lickiss J N. Palliative Care and Melanoma: The Care of the Patient with Progressive Disease. World J Surg 1992; 16: 282-86. 8. Otani H, Morita T, Esaki T, Ariyama H, Tsukasa K, Oshima A, Shiraisi K. Burden on Oncologists When Communicating the Discontinuation of Anticancer Treatment. Jpn J Clin Oncol 2011; 41(8): 999-1006. 9. Butow P N, Tattersall M HN, Stockler M. (2010). Discussing prognosis and communicating risk. In Kissane D W, Bultz B D, Butow P M, Finlau I G. Handbook of Communication in Oncology and Palliative Care. New York: Oxford University Press. p. 113-125. 10. Jahng A, Liao S S. Successful Palliation with Octreotide of a Neuroendocrine Syndrome from Malignant Melanoma. Journal of Pain and Symptom Management 2006; 32(2): 191-95.

Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

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Cuidados Paliativos

(antihipertensores, antidiabéticos orais, antidislipidémicos, etc.), a utilização de uma via alternativa à via oral (habitualmente, quer em domicílio quer em internamento de cuidados paliativos a via de eleição é a via subcutânea) e a introdução ou manutenção de fármacos essenciais (para o controlo da dor, das secreções, etc.) são práticas habituais nesta fase da vida. O apoio ao doente passa ainda, para além do controlo sintomático, pela garantia de que os seus desejos serão, sempre que possível, respeitados. O apoio à família, garantido pela equipa de cuidados paliativos desde as primeiras intervenções, deve nesta fase ser reforçado, valorizando positivamente todo o esforço que fizeram no cuidado ao doente e dando-lhes espaço para manifestarem os seus sentimentos e receios face à perda próxima do seu ente querido.

VIVER COM MELANOMA Maria Jesus Moura

Psicóloga

1. Alterações emocionais associadas ao melanoma/adaptação à doença O diagnóstico de uma doença oncológica é um evento profundamente ameaçador para qualquer indivíduo. A vivência da doença e dos tratamentos associados, implica um esforço significativo, por parte do sujeito e da família, para encontrar estratégias de adaptação e de procura do melhor bem-estar físico e emocional. As alterações psicológicas e psicossociais do cancro, no doente e na família, bem como nos profissionais de saúde, são objecto de estudo da psico-oncologia. Os progressos da medicina, farmacologia e novas tecnologias, têm promovido um aumento significativo da esperança de vida e da sobrevivência. Estas mudanças, fruto do estudo e investigação avançada em oncologia, têm trazido à psico-oncologia, uma exigência maior no estudo e análise do impacto da doença nas dimensões físicas, emocionais, cognitivas, comportamentais, sociais e espirituais, dos doentes e seus familiares. Na última década, uma das questões científicas mais importantes tem sido analisar até que ponto a importância da qualidade de vida e o lidar com a doença, poderá ou não significar uma vida mais longa.(1) A adaptação do sujeito à doença depende de inúmeros factores psicossociais, tais como, o modo como a pessoa lida com os acontecimentos da sua vida, a história de vida do indivíduo e da família, o estilo de personalidade, as crenças de saúde e da doença, o suporte social, a qualidade de vida, o controlo emocional/necessidade de harmonia e a comunicação com os profissionais de saúde. O processo de conhecimento da doença é sempre vivido com grande intensidade emocional, desde as reações de incredibilidade até ao sentimento de ameaça perante a vida. Os sujeitos podem responder com ansiedade, choque, raiva, tristeza, medo, apatia, alheamento. Cada pessoa lida de forma distinta com a doença; no entanto existe um denominador comum que caracteriza o abalo que o cancro tem nos doentes oncológicos. As repercussões psiquicas do cancro são: alteração das relações interpessoais, questões da autonomia, perda de capacidades, alteração da imagem corporal e sexual e por último as questões existenciais.(2) A intervenção psicológica junto do doente com cancro exige uma análise detalhada do sujeito, que assenta em dois eixos: um remete para a fase da doença em que o indivíduo se encontra, que se caracteriza por experiências singulares - diagnóstico, tratamento, follow-up, remissão/recaída, sobrevivência/cuidados paliativos. O outro coloca-nos perante a fase de desenvolvimento do indivíduo - primeira infância, idade pré-escolar, idade escolar, adolescência, jovem adulto, adulto maduro e idoso - dado que as experiências de cada etapa de desenvolvimento têm um impacto significativo, no modo como o sujeito lida com a doença. A análise do impacto da doença no indivíduo, não pode ser dissociada do tipo de doença, dado que este tem uma interferência particular na sua adaptação.

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Pela sua etiologia, o melanoma é um tipo de doença com características específicas. Pela sua agressividade, é um tumor altamente maligno nas fases avançadas, devido à elevada probabilidade de disseminar, atingindo com frequência órgãos nobres. As metástases mais comuns são por ordem decrescente de frequência: pele, gânglios, pulmões, fígado e cérebro. A consciência do tipo de doença e do seu prognóstico desencadeia nos seus portadores, preocupações constantes tais como: o medo da perda de controlo sobre os acontecimentos da vida, medo da dependência, medo do abandono, medo da progressão da doença e recidiva, medo do sofrimento e da morte.

Outro fator que contribui para a presença de sintomatologia ansiosa está relacionado com as exigências que se colocam aos sobreviventes. No melanoma estádio I e II, os doentes são aconselhados a fazerem exames completos da pele ao longo da vida. Estas rotinas de vigilância da pele obrigam a exames médicos regulares e auto-exame, assim como mudança significativa nos hábitos relacionados com o vestuário, para garantir uma maior proteção da pele. Os resultados da investigação clínica referem ainda que o nível de ansiedade, nos sobreviventes, não só estava relacionado com as exigências comportamentais, como também havia uma maior necessidade de apoio psico-social e emocional pelo oncologista.(4) As necessidades dos doentes, no momento de diagnóstico e tratamento, são áreas de interesse para os médicos quando comunicam notícias difíceis. Os estudos indicam que as necessidades de informação das pessoas oscilam ao longo do tempo e neste sentido é necessário que a comunicação em períodos de follow-up seja detalhada e que tenha o objetivo de minimizar a ansiedade dos sobreviventes. Os profissionais de saúde devem estar alerta para compreender o impacto psicológico do melanoma nos sobreviventes. Assim os médicos assistentes devem enviar os doentes à consulta de psicologia para iniciarem aconselhamento. É comum que os doentes oncológicos apresentem maiores inquietações no momento de follow-up, dado que as exigências da vida obrigam a alargar a amplitude da atenção, que desde o momento do diagnóstico, inevitavelmente fica focalizada na doença. Outro fator que eleva os níveis de ansiedade está relacionado com a interferência que a doença tem na qualidade de vida e em determinadas aquisições/realizações que fazem parte do projeto de vida da pessoal.(3) A interferência que a doença pode ter no quotidiano, na vida académica ou laboral é um tema que traz uma maior preocupação para os jovens, sendo que o melanoma é o segundo tipo de cancro mais frequente entre os 15 e os 29 anos.(5)

2. Como lidam os sobreviventes As taxas de sobrevivência de cancro têm aumentado significativamente. No entanto, os sobreviventes enfrentam dificuldades físicas, psicológicas e sociais, enquanto se ajustam ao status de pós-doença. Perante acontecimentos de vida, homens e mulheres experimentam situações de sofrimento; no entanto, o modo como lidam com o distress é distinto. É importante considerar que, além da diferença de género, o fato de cada sujeito encontrar o seu modo de lidar com as

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Pelos medos associados ao tipo de doença, os doentes com melanoma apresentam níveis de ansiedade elevados. Esta está relacionada com inúmeros fatores, tais como: a agressividade e o risco de progressão da doença, em especial no melanoma avançado, em que é elevado o risco de metastização.(3)

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adversidades, exige dos profissionais de saúde um maior cuidado, ao avaliar as necessidades psicossociais do doente com melanoma. Os fatores que promovem o ajustamento nos doentes com melanoma são o suporte social e os recursos pessoais.(6) A importância destes fatores na adaptação às mudanças de vida, causadas pela doença e tratamentos, devem ser trabalhadas com o doente em intervenções psicoterapêuticas ou em aconselhamento psicológico, com o objetivo de o ajudar a redefinir objetivos de vida e desenvolver estratégias de adaptação para lidar com as novas exigências do dia a dia. São escassos os estudos sobre as alterações emocionais em doentes com melanoma. No entanto, a maioria baseia-se nas exigências feitas junto dos sobreviventes que determinam no futuro mudanças de comportamento, relacionadas com a promoção da saúde e adesão às mesmas. É o que acontece com as recomendações definidas para o resto da vida, como a necessidade de vigiar a pele em consulta médica, fazer auto-exame e usar roupa que proteja o corpo da exposição solar e uso de protetores solares. Os estudos que avaliam o comportamento dos sujeitos em face destas exigências, ao longo do tempo, referem que uma grande parte dos sobreviventes de melanoma mantém a vigilância médica, indicam que a recomendação do auto-exame é pouco implementada e que apenas cumprem comportamentos de proteção solar, de forma moderada.(7, 8, 9 10) Os resultados da investigação identificaram áreas de prioridade para intervir, junto dos sobreviventes de melanoma, uma vez que se verifica fraca adesão sobre comportamentos de promoção da saúde. Neste sentido têm sido recomendadas intervenções psico-educativas, com o objetivo de fomentar a promoção da saúde e usar programas de prevenção, adaptados ao status de risco dos sobreviventes de melanoma.(11) A implementação de programas de intervenção psico-educativos para sobreviventes com melanoma teve como resultado, por parte dos pacientes, o aumento de satisfação dos mesmos, com os cuidados clínicos e de prestação de informações, o aumento da frequência do autoexame da pele e mudanças de comportamento e proteção solar. A participação em intervenções psicológicas foi associada ainda, à diminuição da ansiedade, da angústia relacionada com a saúde, assim como a mudanças positivas em lidar com a doença.(12, 13, 14, 15)

3. Melanoma avançado Pela sua natureza, o melanoma avançado implica uma maior dependência do sujeito dos cuidados de saúde e utilização de medidas terapêuticas mais agressivas e recorrentes. Estas questões têm um impacto significativo, quer na qualidade de vida do paciente, quer nos aspetos relacionados com a sua capacidade para manter as atividades laborais ou do quotidiano. A exaustão emocional, o aumento da fadiga, a maior dependência, o lidar com a frustração e perdas associadas à doença, são alterações comuns nesta fase da doença. Estas têm uma implicação significativa na representação que o sujeito tem de si, na sua autoestima e consequentemente na relação que o sujeito tem com os outros. A localização do melanoma é também um fator de maior propensão à desadaptação emocional, como acontece com os pacientes com melanoma da face (e ocular) que apresentam uma autoestima mais baixa do que os outros doentes com cancro.(16)

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O diagnóstico de melanoma maligno compromete a qualidade de vida dos pacientes, pela agressividade da doença e da terapêutica associada. Nas situações, em que os doentes têm indicação para fazer radioterapia, acresce a diminuição da qualidade de vida do doente, pela maior dependência hospitalar, assim como pelo aumento de queixas físicas.(17) Neste sentido surge, como recomendação, avaliar regularmente a qualidade de vida dos doentes, o que pode facilitar a prestação de apoio psicossocial e melhorar a satisfação do doente.

As variáveis emocionais, psicossociais e económicas parecem também ter uma interferência no aumento de sobrevivência dos doentes com cancro avançado, porque podem ser facilitadoras de um melhor suporte social e emocional do sujeito, ao lidar com as implicações da doença avançada na sua vida.(1, 19)

3.1 Quando há mutilação O confronto com a notícia da cirurgia de amputação tem um impacto traumático para o sujeito. Lidar com a perda é uma experiência emocional indutora de distress e por esse motivo os sujeitos também apresentam variáveis emocionais típicas de um acontecimento traumático. A incredibilidade, o choque, a apatia, o alheamento e a procura de informação são os recursos emocionais que muitas vezes estão presentes em situações de sofrimento. Lidar com a dor é demolidor e dissociativo e por esse motivo as pessoas têm defesas psíquicas, ou seja recursos, para lidarem com a situação traumática. Muitas vezes a necessidade de fazer uma cirurgia, com urgência, não permite ao sujeito a utilização do tempo necessário para integrar um acontecimento de vida traumático. Por esse motivo muitas vezes os doentes apresentam respostas que, para a família ou para os profissionais de saúde podem parecer desadequadas. É necessário tempo para integrar a perda de uma parte do corpo (dedo, pé, mão, olho) e integrar esta alteração no esquema corporal e criar uma nova representação de si. Este tempo interno, implica também uma nova adaptação que passa por fazer um balanço entre incapacidade versus funcionalidade. É importante conseguir atenuar o sofrimento analisando o lado e positivo da perda - sobrevivência ou aumento da esperança de vida. O balanço intrapsíquico da vivência da perda, ou seja o processo de luto de uma parte do corpo, implica a redefinição das capacidades do sujeito. Esta área de trabalho individual, pela sua complexidade, deve ser realizada, em contexto psicoterapêutico, pois obriga o sujeito a exigir de si, o que é capaz de realizar na atualidade e a não ficar preso ao passado e à representação que tinha do que era capaz de fazer. A não elaboração do processo de luto dificulta a adaptação às novas exigências de vida e consequentemente induz diminuição do autoconceito, uma vez que o sujeito está a lidar constantemente com a frustração, por não conseguir executar, o que antes era o seu habitual. As cirurgias radicais provocam alteração da imagem corporal e sexual e constituem uma ameaça à integridade corporal e à satisfação do paciente com o seu corpo. Estas alterações têm uma interferência negativa na relação que o sujeito tem consigo e com os outros.(2) Lidar

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Perante as crises, em especial quando há progressão da doença, as crenças espirituais têm um papel preponderante na adaptação do sujeito a esta nova fase da vida. As questões existenciais e o sentido da vida apresentam-se, como fatores facilitadores para lidar com a doença, uma vez que estes pacientes utilizam maioritariamente recursos adaptativos para lidar com à doença.

com o choque do acontecimento traumático induz níveis de ansiedade e depressão reativa elevados ao acontecimento de vida, com significativa percepção de perda da qualidade de vida, pelo menos nos primeiros meses apôs cirurgia. Posteriormente, depois de o indivíduo integrar a perda e conseguir focar-se no tratamento da doença, esta sintomatologia atenua-se.(16)

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3.2 Ferramentas para lidar com o melanoma avançado As estratégias que os doentes podem utilizar para lidar com a agressividade da doença e com o desespero, muitas vezes associado à fase da doença, devem basear-se na redefinição de prioridades e nessa medida é importante distinguir, o relativo do absoluto e atenuar o sofrimento. Como já foi referido, lidar em exclusividade com o sofrimento é destrutivo e nessa medida é importante aprender a viver com a dor e atenuá-la. Os dados da investigação indicam-nos que o relaxamento e a meditação têm sido apresentados, como facilitadores de melhor bem estar físico e psicológico, nos doentes com melanoma metastático. Os mesmos referem também maior controlo do sujeito e diminuição da necessidade de suporte social.(20, 21)

4. A importância da família A família tem um papel muito importante no processo de adaptação do sujeito à doença. Quando um dos elementos é alvo de uma crise de vida esse acontecimento é também indutor de crise na estrutura familiar. O modo como os diversos elementos da família irão lidar com a doença pode ser tomado como uma área de suporte. Como a doença tem implicações na família é importante perceber em que fase do desenvolvimento esta se encontra - família recém-criada, família com menores, família com adolescentes/jovens adultos ou família de idosos. As exigências das fases, em que a família se encontra, podem dificultar o suporte familiar prestado ao doente, como por exemplo no caso de famílias com menores que, pela dependência física e emocional das crianças, absorvem muito tempo e disponibilidade física das figuras parentais e esse elemento terá mais dificuldade em prestar apoio ao cônjuge doente. No que diz respeito à relação de casal, o apoio do cônjuge e o tipo de vínculo estabelecido com o mesmo, surge como um fator facilitador, no apoio familiar aos doentes com melanoma.(22) A coesão familiar e o tipo de comunicação na família também são fatores facilitadores na adaptação do doente à doença. A família constitui um importante elo de comunicação na troca de informações e apoio, sobre a história do cancro na família, bem como na adoção de estratégias de redução de risco do cancro em toda a família. A comunicação aberta na família, sobre a doença, tem um papel importante, em especial nas crianças e nos jovens, na sensibilização da família para a mudança de comportamentos como: proteção solar - estar à sombra, usar roupas adequadas e cremes de proteção - e o autoexame da pele. Estas medidas de sensibilização têm um grande impacto no seio da família, o que se traduz numa boa conduta de promoção da saúde. Os estudos indicam-nos que estas estratégias de sensibilização adotadas pelos familiares de pacientes com melanoma podem reduzir o risco de melanoma.(23)

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

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Melanoma Ocular

MELANOMA OCULAR: DOENÇA LOCO-REGIONAL José António Carruço Laranjeira, João Cabral, João Paulo Conceição e Silva Introdução A designação genérica "melanoma ocular", inclui entidades diversas do ponto de vista clínico, diagnóstico, terapêutico e prognóstico. Relativamente aos melanomas oculares primários existem por um lado o melanoma intra-ocular, uveal, que pode ser posterior (melanoma da coroideia e do corpo ciliar) e anterior (melanoma da íris) e por outro lado, o melanoma da conjuntiva e os raros melanomas da órbita e das pálpebras. A metastização de melanomas cutâneos no globo ocular ocorre, principalmente, para a coroideia, mas também para a órbita. Afeta neste caso, principalmente, os músculos óculo-motores.

Epidemiologia De entre os melanomas oculares, o da úvea é o mais frequente, afetando cerca de 2500 norte-americanos por ano, contra os cerca de 200 da conjuntiva.(1) Representa entre 5,2% e 3,1%(2, 3) de todos os melanomas, cutâneos e não cutâneos, sem grandes variações entre diversos países europeus (Dinamarca, Finlândia, Noruega), do Médio Oriente (Israel) e do continente norte-americano.(4, 5, 6, 7, 8, 9) Ocorre principalmente na quinta e sexta décadas de vida, atingindo de modo sensivelmente idêntico os dois sexos. Escolhe preferencialmente indivíduos de raça branca, particularmente de olhos azuis ou cinzentos e pele clara que não bronzeia. É raro na raça negra (numa relação próxima de 200:1) e pouco frequente, mas mais precoce, nos este-asiáticos. Nos países onde é fácil traçar a ascendência étnica próxima individual, como Canadá e EUA, verifica-se que uma origem escandinava ou europeia do norte constitui fator de risco, estatisticamente válido para o melanoma da úvea. Como fatores predisponentes de melanoma ocular que justificam vigilância oftalmológica particular, são aqui de referir: os nevos da coroideia e a melanocitose ocular congénita, com ou sem nevos de Ota. A partir da terceira década de vida, cerca de 3% das pessoas, têm nevos da coroideia. Estima-se que anualmente, um em cada 4300 a 4800 nevos, pode sofrer transformação maligna para melanoma.(10) A melanocitose ocular congénita, consiste numa pigmentação castanha acinzentada, difusa, da episclera da úvea, acompanhada em metade dos casos, por melanocitose dérmica do mesmo lado (nevos de Ota).

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Estima-se que, em 400 pessoas portadoras de melanocitose ocular ou oculodérmica, uma venha a desenvolver melanoma da úvea durante a vida. Quanto ao melanoma da conjuntiva, pode surgir de novo, por transformação de um nevos pré-existente (1% de risco), ou a partir de uma melanose primária adquirida da conjuntiva (PAM: Primary Acquired Melanosis) (10% de risco).

Hábitos alimentares e tabagismo não são factores de risco significativos na ocorrência de melanoma ocular. O papel da exposição à luz solar é controverso, não havendo indícios seguros da sua importância, como fator de risco efetivo. A exposição profissional crónica à radiação ultravioleta parece conter um risco moderado, mas a exposição intermitente dos soldadores é, comprovadamente, um fator de risco significativo.(13) Embora a literatura cite cerca de 90 casos familiares de melanoma da úvea, e na nossa casuística existem dois casos não publicados, a doença continua a ser considerada esporádica.(14, 15) Recentemente a mutação germinal do gene BAP1 foi identificada em várias famílias com agregação de casos de melanoma ocular. Assume-se que esta mutação possa estar associada a predisposição hereditária para melanomas uveais, melanomas cutâneos, mesoteliomas e outras neoplasias.(16) A nossa experiência pessoal em melanoma ocular é coincidente com a literatura, contando com 36 casos de melanoma da conjuntiva, 13 dos quais em melanose primária adquirida (PAM), diagnosticados, sobretudo, na quarta e quinta décadas de vida. O nosso paciente mais jovem tinha quatro anos de idade, aquando do diagnóstico de melanoma do corpo ciliar (tratado com enucleação) e é de raça negra. O mais idoso era um octagenário com melanoma da coroideia. Todos os nossos doentes são de raça branca, excepto dois, ambos de origem africana. Destes, um foi afetado por melanoma do corpo ciliar, já referido; outro foi afetado por melanoma da conjuntiva que se desenvolveu a partir de uma PAM. Temos uma situação de melanoma da coroideia, entre irmãos, sem qualquer outra patologia ou fator de risco identificado: um homem e uma mulher diagnosticados e tratados na quinta década de vida.

Fig. 1 - Melanoma fortemente pigmentado da conjuntiva (carúncula, prega semi-lunar e fundo de saco inferior) numa mulher de 64 anos de idade

Fig. 2 - Melanoma difuso e multicêntrico da conjuntiva, numa mulher de 85 anos de idade com Melanose Primária Adquirida (PAM)

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Ocorre sobretudo à volta da sexta década de vida. Parece haver uma relação entre a exposição à radiação ultravioleta e este tipo específico de melanoma.(11, 12) Este facto estaria na origem do acréscimo de casos de melanoma da conjuntiva, contra a estabilidade da incidência de melanoma intra-ocular, verificado nos últimos anos.

Prevenção A prevenção do melanoma ocular, passa pela identificação de

Melanoma Ocular

fatores de risco e pelo diagnóstico, vigilância e/ou tratamento de lesões passíveis de transformação neoplásica, como nevos ou PAM. Um exame oftalmológico anual, detalhado, a partir dos 40 anos de idade, é defendido por alguns autores, uma vez que o melanoma intra-ocular é, por vezes, silencioso, até atingir dimensões consideráveis, particularmente se tiver, como ponto de partida, a coroideia periférica ou o corpo ciliar.(1) Naturalmente, um plano de vigilância da

Fig. 3 - Melanoma da coroideia de superfície pouco pigmentada, numa mulher de 22 anos de idade

saúde da visão no adulto, destina-se sobretudo, a proporcionar o diagnóstico precoce de outras patologias mais frequentes, que evolvem silenciosamente até estádios avançados, como o glaucoma, e a corrigir as ametropias e a presbiopia. O seu valor na prevenção do melanoma vem por acréscimo.

Sintomatologia

Fig. 4 - O mesmo melanoma da coroideia, na angiografia, onde se pode observar o fenómeno da dupla circulação (da retina e da coroideia)

O melanoma intra-ocular é por vezes um achado, aquando de um exame oftalmológico de rotina. Na íris, a constatação de uma pequena mancha com 3 a 4mm, quase negra, acastanhada ou amarelada que aumenta com o tempo - meses ou anos - sem outros sintomas, leva o doente a uma consulta. Na observação com biomicroscópio apresenta-se como um nódulo, normalmente castanho, com vascularização perilesional, mais evidente do que na restante íris. Por vezes tem uma superfície de aparência rugosa ou granular. Outra apresentação cliníca é do tipo infiltrativo, difuso, sem efeito de massa apreciável: uma heterocromia hipercrómica, por extensão superficial do tumor. É mais frequente na parte inferior da íris e dissemina para o estroma e ângulo irido-corneano, ocasionando glaucoma. O melanoma do corpo ciliar atinge dimensões apreciáveis antes de se tornar sintomático. Situado muito perifericamente, é difícil de detetar num exame oftalmológico de rotina. Longe do eixo visual, é a compressão do cristalino, que causa finalmente uma diminuição da acuidade visual. À data do diagnóstico a sua dimensão é, em regra, superior a 8mm, e frequentemente ultrapassa as condições necessárias para tratamento conservador do globo ocular.(1) O melanoma da coroideia da úvea é o mais frequente. Perfaz mais de 90% do total de melanomas intra-oculares. A sintomatologia, uma vez presente, é inespecífica e comum a outras situações de patologia oftálmica: a visualização de raios luminosos (fotopsias), uma teia de aranha, filamentos ou moscas volantes no campo visual do olho afetado. Uma diminuição

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Fig. 5 - O mesmo melanoma da coroideia, na ecografia, onde se podem avaliar as várias dimensões do tumor, a sua reflectividade interna, curva de absorção dos ultrassons, a escavação coroideia e a sombra acústica orbitária

Fig. 6 - O mesmo melanoma da coroideia, na ecografia doppler, onde se podem avaliar as características da circulação intrínseca do tumor

O melanoma da conjuntiva é descrito pelo doente, como uma massa ou mancha escura ou carnuda, que lhe apareceu ou aumentou recentemente, a nível do limbo, conjuntiva bulbar, fundos de saco conjuntivais (fornices), ou conjuntiva palpebral. Indolor ou desconfortável, pode apresentar uma vascularização perilesional proeminente (feeder vessels) e, se secundário a PAM, a pigmentação progressiva, unilateral, plana, em mancha de óleo, é identificada como adquirida, por contraposição a "desde sempre" e "tem vindo a aumentar".

Da clínica ao diagnóstico O melanoma da conjuntiva é bastante variável na apresentação. Pode ser amelanótico, particularmente em casos de recidiva local e/ou quando secundário a PAM, emergindo, neste caso, como um espessamento claro, numa conjuntiva escurecida. O diagnóstico biomicroscópico pode ser difícil de fazer, confundindo-se com outras neoplasias, nomeadamente linfoma e carcinoma, nevos, extensão extra-ocular de melanoma do corpo ciliar ou pigmentação étnica da conjuntiva. As recidivas locais são frequentes, por vezes tardias, particularmente nos casos associados a PAM. A implantação secundária é sobretudo loco-regional, por via linfática, para a órbita, seios perinasais e cadeias ganglionares preauriculares e submandibulares ipsilaterais. A disseminação por via hematogénica, atinge sobretudo o cérebro, pulmão e fígado.(Fig. 1 e 2)

O melanoma intra-ocular mais frequente é o da coroideia (mais de 90% dos casos). Ao exame oftalmoscópico, costuma apresentar-se como uma massa elevada, abobadada, acastanhada, sob a retina. Por vezes assume um aspeto difuso, pouco elevado, com menos de 5mm de espessura, mas com uma superfície maior do que um quarto da úvea.(2) O crescimento apical leva à rutura da membrana de Bruch e confere a clássica forma em cogumelo. À sua superfície, ao nível do epitélio pigmentar da retina (EPR), em tumores pequenos, a presença de pigmentação alaranjada (lipofuscina) é de extrema importância para o diagnóstico

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da acuidade visual central monocular ou defeito de campo periférico, como resultado da localização e crescimento do tumor, de um descolamento de retina secundário ou de uma hemorragia vítreo-retiniana. Raramente surgem sinais de inflamação intra-ocular ou dor. A localização do tumor influencia a precocidade das queixas, sendo a proximidade da mácula determinante na rapidez com que se estabelece um quadro sintomático.

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diferencial, sobretudo com nevos (neste caso, vêem-se com frequência drusens, ao contrário dos melanomas). Ocorrem formas amelanóticas (menos de 20%) que colocam dificuldades particulares no diagnóstico diferencial com hemangiomas e osteomas da coroideia, tumores metastáticos e alguns casos de degenerescência macular ligada à idade (DMI). No diagnóstico diferencial dos tumores pigmentados elevados, para além dos nevos, há que ter em conta com o melanocitoma. Nas formas difusas o diagnóstico diferencial fez-se com a hipertrofia congénita solitária do epitélio pigmentar da retina (CHRPE: congenital hypertrophy of the retinal pigment epitélium). Outras situações que se podem confundir com o melanoma da coroideia, são o hamartoma da retina e EPR, hemangiopericitoma e leiomioma, por exemplo. Os melanomas da coroideia classificam-se, quanto à dimensão, em pequenos (até 3mm de espessura e 10mm de diâmetro), médios (3 a 5mm de espessura e 10 a 15mm de diâmetro) e grandes (mais de 5mm de espessura e mais de 15mm de diâmetro). Shields e Shields valorizam só a espessura do tumor: pequeno (0 a 3,0mm), médio (3,1 a 8,0mm) e grande (8,1 ou mais de espessura).(1) Estes autores identificaram um conjunto de achados clínicos preditivos do crescimento, no pequeno melanoma da coroideia, no sentido de o diferenciar do nevos: espessura superior a 2mm, presença de fluido subretiniano, existência de sintomas, presença de pigmento alaranjado e margem junto ao disco ótico. No seu conjunto definem a mnemónica TFSOM (To Find Small Ocular Melanoma): thickness (T), subretinal fluid (F), symptoms (S), orange pigment (O) e margin touching optic disc (M). Mais de metade das lesões melanocíticas coroideias que apresentam estes fatores crescem em cinco anos: serão melanomas. Na sua ausência, o crescimento é de 3%: serão nevos.(Fig. 3, 4, 5, 6)

Fig. 7 - Melanoma do corpo ciliar de uma mulher de 54 anos de idade, em que são bem visíveis as alterações da íris, as várias extensões transesclerais, bem como o vaso de aporte sanguíneo extraescleral (vaso sentinela)

Fig. 8 - Volumoso melanoma da íris, chegando a contactar a face posterior da córnea

Os melanomas do corpo ciliar, ao implantarem-se numa zona escondida do globo ocular, atrás da íris e cristalino, são normalmente diagnosticados mais tarde e com maiores dimensões do que os da coroideia. Uma diminuição da acuidade visual, por deformação ou luxação do cristalino, ou desenvolvimento injustificado de catarata, pode levar ao diagnóstico. O seu crescimento anterior pode torná-lo visível com o biomicroscópio ao nível do ângulo iridocorneano, ou infiltrar a esclerótica adjacente. A oftalmoscopia com a pupila dilatada, mostra uma massa nodular situada logo por detrás do cristalino. Esta massa pode, nalguns casos, evidenciar crescimento posterior para a coroideia.(Fig. 7) Os melanomas da íris ocorrem sobretudo na parte inferior desta e podem ocasionar um desvio pupilar. Existem raras formas multi-nodulares. Podem causar hemorragia na câmara anterior

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(hyphema). A sua extensão pode provocar glaucoma secundário por obstrução da drenagem do humor aquoso.(Fig. 8, 9)

Fig. 10 - A: melanoma ovalar. B: Doppler mostrando a sua hipervascularização. C: morfologia atípica. D: melanoma com compressão da face posterior do cristalino. E: Doppler pulsado mostrando sístoles elevadas. F: melanoma e descolamento da retina

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Fig. 9 - O mesmo melanoma da íris, numa imagem de UBM (ultrasound biomicroscopy), em que se podem avaliar as várias dimensões e a extensão do contacto com a córnea

A visualização direta da lesão tumoral, através do exame oftalmológico, completa-se com uma panóplia de exames complementares, com valor diferente para o diagnóstico, em cada caso. A ecografia oftálmica é dos mais importantes. Tipicamente, em modo A, o melanoma da coroideia mostra uma refletividade interna baixa a média. Em modo bidimensional (modo B) mostra uma lesão sólida homogénea intraocular, escavação coroideia, e sombra acústica orbitária. Estes aspetos estão porém ausentes em pequenos tumores. Por vezes, no melanoma do corpo ciliar podem evidenciar-se cavidades com um revestimento espesso e sólido, contudo diferente das paredes finas de um quisto. No melanoma da íris e corpo ciliar é da maior utilidade a UBM (ultrasound biomicroscopy), uma forma de ecografia de alta resolução com excelente definição de imagem para aquelas estruturas. Permite diferenciar lesões sólidas de quistos, dimensionar com exatidão as lesões e assim vigiar a sua evolução.

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Fig. 11 - RM de volumoso melanoma da coroideia, corte axial em T1: lesão com aumento de sinal, mas menor que o da gordura

Um outro tipo de ecografia com alta resolução, complementada com Doppler, tem sido usado pelo nosso grupo. Tem permitido estabelecer a existência ou não, de vascularização, em tumores da úvea anteriores e posteriores. Permite demonstrar padrões vasculares diferentes que sugerem nevos, melanoma, hemangioma ou metástase. Além de útil no diagnóstico diferencial, proporciona uma forma cómoda e não invasiva de fazer a vigilância de melanomas sujeitos a tratamento conservador, não só pelo seu dimensionamento, mas também pela monitorização da sua vascularização. No estudo Doppler, os melanomas da úvea apresentam vascularização, quer na base quer no interior, alcançando a periferia. É frequente detetarem-se mais de quatro a cinco vasos arteriais, que apresentam índices de resistência (IR) suspeitos. O padrão arterial apresenta um espetro mais acentuado que o da artéria central da retina, o vaso de comparação, com ligeira elevação do pico sistólico.(Fig. 10)

A angiografia fluoresceínica é outro exame de grande valor, por mostrar a circulação intrínseca do tumor: é clássico o fenómeno da dupla circulação, que evidencia os vasos retinianos Fig. 12 - RM de volumoso melanoma da e os da coroideia na zona do tumor. Esta dupla coroideia, corte sagital em T1 com subcirculação está porém, ausente nos melanomas tração do sinal da gordura e contraste mais pequenos. Um melanoma típico apresenta hiperfluorescência moteada nas fases de endovenoso de Gd: lesão ocular com enchimento vascular e uma difusão tardia grande captação de contraste-hipersinal a partir da massa tumoral e do fluido sub-retiniano adjacente. As áreas de retina sensorial invadidas pelo tumor, mostram-se mais hipofluorescentes durante toda a sequência do exame. A angiografia com verde de indocianina é útil para analisar o padrão vascular tumoral da coroideia, em casos mais difíceis. A tomografia de coerência ótica (OCT) pode ajudar a detetar pequenas variações em lesões sob vigilância que sugerem o seu crescimento e malignidade. Ressonância magnética (RM) e tomografia computorizada (TC) são úteis para caracterizar, visualizar e avaliar a extensão tumoral, por exemplo à órbita. Em RM, os melanomas aparecem como tumores sólidos, bem delimitados e bem definidos. Os hemorrágicos ou necróticos têm diferentes padrões. O típico é apresentarem, em T1, aumento do sinal e, em T2, diminuição. No entanto, nos melanomas amelanóticos ou com pouca melanina, este sinal típico, não está presente, dificultando o diagnóstico. Com contraste endovenoso de gadolíneo (Gd), os melanomas típicos apresentam realce moderado, a forte. Também permitem detetar uma invasão da esclerótica ou extensão para a papila.(Fig. 11, 12)

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Finalmente, a biopsia tumoral pode, nalguns casos, ser a última hipótese para se chegar a um diagnóstico e permite identificar o tipo celular: de células fusiformes, misto ou epitelioide (o mais agressivo).

Terapêutica local e vigilância

As pequenas lesões melanocíticas da coroideia, sem fatores preditivos de crescimento, são vigiadas por exames oftalmológicos periódicos, ecografia e angiografia ou retinografia. Alguns melanomas pequenos podem ser tratados com sucesso com fotocoagulação laser, ou melhor ainda, com termoterapia transpupilar (sobretudo com menos de 2mm de espessura e crescimento documentado). Nos melanomas com espessura superior a 2mm e em tumores médios e grandes, a radioterapia externa com protões acelerados ou a braquiterapia ocular com placa radioativa, são os métodos de escolha, quando é de prever que seja possível manter algum grau de visão no olho afetado. O tratamento conservador é criteriosamente avaliado, caso a caso, e não influencia o prognóstico vital, quando comparado com a enucleação.(17) A enucleação é o tratamento indicado para os grandes tumores uveais, em olhos sem visão, ou quando há evidência de infiltração do nervo ótico ou o tumor está encostado à papila. Também em tumores de grandes dimensões, por exemplo, com espessura superior a 10mm e diâmetro maior de 18mm, mesmo em olhos com visão, uma vez que não é de esperar a manutenção de um globo ocular calmo e com visão, o tratamento ideal é a enucleação. Nestes casos o tratamento conservador não permite manter a visão a longo prazo e pode acarretar morbilidade elevada, com a ocorrência frequente de retinopatia rádica grave, descolamento de retina, glaucoma neovascular e catarata secundária. A exenteração orbitária está indicada nos melanomas da úvea com extensão extraocular e nos da conjuntiva com invasão orbitária. Em alguns casos pode haver indicação para radioterapia externa adjuvante. O tratamento de escolha para o melanoma da conjuntiva é a excisão com margens livres mínimas de 4mm e técnica cirúrgica adaptada a cada localização particular, seguida de crioterapia. Nos casos secundários a PAM, associa-se a crioterapia das zonas planas pigmentadas ou o tratamento local com mitomicina C em colírio. Na literatura estão descritos vários protocolos de vigilância. Desconhece-se qual é o método ideal, o intervalo de tempo apropriado e o tempo de duração mais adequado. Eshelin et al. constatou que a realização de ecografia abdominal e enzimologia hepática com uma periodicidade semestral permitiu uma detecção de metastização hepática assintomática de 95%.(18) Outro estudo concluiu que a RM hepática a detecção de metastização hepática de pequeno volume, antes do aparecimento de sintomas.(19) No IPO Lisboa a vigilância sistémica de um doente de melanoma ocular, tratado de modo conservador ou enucleado, sem evidência de doença metastática, inclui avaliações clínicas gerais regulares, semestrais, complementadas com a avaliação da função hepática, CEA e ecografia hepática durante cinco anos, uma vez que a disseminação metastática dos

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O tratamento de escolha para os pequenos melanomas da íris é a excisão cirúrgica. Nos melanomas maiores, o tramento de eleição é a braquiterapia com placa radioativa ou a radioterapia externa com protões acelerados.

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melanomas da coroideia é, em 99% dos casos, por via hemática, para o fígado. Nos doentes com idade inferior a 40 anos, alguns autores associam PET. Depois de cinco anos de seguimento, emprega-se o mesmo protocolo, mas com frequência anual. Nos doentes com melanoma da conjuntiva, a vigilância deve, obviamente, ter em conta as particularidades do padrão de disseminação deste tipo de melanoma que, por ser por via linfática, implica também uma ecografia cervical para estudo das cadeias linfáticas cervicais.

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

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MELANOMA OCULAR: DOENÇA METASTÁTICA Introdução Os avanços no diagnóstico precoce e no tratamento da doença local no melanoma ocular decorridos nos últimos anos, não se traduziram numa melhoria da sobrevivência destes doentes, dada a persistência de um risco elevado de metastização. No melanoma da conjuntiva a probabilidade de metastização é de 16% aos cinco anos e de 26% aos 10 anos.(1) Relativamente ao melanoma uveal, a probabilidade de metastização aos cinco e aos 10 anos, de acordo com a localização tumoral, é a seguinte: melanoma da iris 4,1% e 6,9%, melanoma da coroideia 15% e 25% e melanoma do corpo ciliar 19% e 33%, respetivamente.(2) Em doentes com melanoma da coroideia e após a deteção da metastização a mortalidade cumulativa é de 80% e 92% aos 12 e 24 meses, respetivamente.(3) A via de metastização do melanoma da conjuntiva, à semelhança do melanoma cutâneo, é linfática e hematogénica. O primeiro local de metastização é ganglionar locoregional, sendo o fígado, pulmão, pele e sistema nervoso central os locais mais frequentes de metastização à distância.(1) A via de metastização do melanoma uveal é a hematogénica (explicada pela ausência de vasos linfáticos na úvea). O fígado é o local de metastização mais frequente (93%), seguido pelo pulmão (26%), osso 18%, pele (12%), sendo rara a metastização ganglionar e do sistema nervoso central.(3) Na nossa instituição nos últimos 12 anos, foram referenciados ao Serviço de Oncologia Médica 53 doentes com melanoma ocular metastizado: três com melanoma da conjuntiva, 42 com melanoma da coroideia, três com melanoma do corpo ciliar, um com melanoma da íris e quatro com extensão extraocular. Em dois casos a doença apresentou-se em fase metastizada à data do diagnóstico. O tempo decorrido desde o diagnóstico inicial até à metastização foi por vezes longo. O caso mais longo verificou-se numa doente com melanoma da coroideia que desenvolveu doença metastática 13 anos depois do diagnóstico inicial. À data da metastização, 41 doentes apresentaram metastização hepática (31 com metastização exclusivamente hepática) o que está de acordo com os dados da literatura. Existe ainda na nossa casuística um caso de metastização do cólon, um caso de metastização do duodeno e um caso de metastização, exclusivamente cardíaca. Estão descritos na literatura fatores de prognóstico clínicos para o melanoma da coroideia (idade >60 anos, presença de pigmento laranja ou presença de fluido subretiniano, diâmetro tumoral basal >16mm, espessura tumoral >8mm, envolvimento do corpo ciliar, invasão

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Ana Luís, João Paulo Conceição e Silva

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extra-escleral) e fatores de prognóstico histológicos (histologia epitelioide, arquitetura microvascular com vascular networks, infiltrado linfocitário tumoral, índice mitótico elevado).(4, 5) Estes fatores clínicos e histológicos não permitem determinar com precisão quais os tumores que terão comportamento agressivo. Recentemente surgiram novos conhecimentos na área da genética e biologia molecular do melanoma uveal. Estudos citogenéticos demostraram que a monossomia do cromossoma 3 e a amplificação do braço longo do cromossoma 8 se associam a pior prognóstico. A análise do perfil de expressão genética permitiu classificar o melanoma uveal em duas classes de prognóstico: classe um ou de baixo risco de metastização e classe dois ou de alto risco de metastização.(6) Esta assinatura molecular associa-se fortemente com o prognóstico dos doentes, com probabilidade de sobrevivência aos 92 meses de 95% para a classe 1 e 31% para a classe 2.(5) Este método foi validado num estudo prospetivo e permite adquirir uma precisão prognóstica superior, comparativamente à que se obtém através da monossomia do cromossoma 3 e classificação TNM.(7) Outros estudos genéticos permitiram determinar alterações a nível de várias vias de sinalização molecular. São frequentes as mutações nos genes GNAQ/11, BAP1 e SF3B1.(8) Mutações do gene BAP1 relacionam-se com a classe dois de melanoma uveal e com pior prognóstico.(9) A citogenética e a biologia molecular permitem definir melhor o prognóstico dos doentes e detetar subgrupos de maior risco que deverão ser alvo de vigilância mais intensiva e inclusão em ensaios clínicos para terapêutica adjuvante, dado que até a data atual não existe nenhum tratamento adjuvante que tenha demonstrado eficácia nesta patologia.(10, 11, 12)

Do diagnóstico ao tratamento O tratamento do melanoma da conjuntiva metastizado é semelhante ao tratamento do melanoma cutâneo, e será discutido noutro capítulo deste livro. O restante artigo fará referência especificamente ao tratamento do melanoma uveal metastizado. O diagnóstico da metastização é realizado através de exames complementares de diagnóstico programados no plano de vigilância ou motivados pela existência de sintomas. Sempre que possível dever-se-á confirmar histologicamente a recidiva. A deteção precoce da metastização assintomática poderá permitir tratamentos cirúrgicos potencialmente curativos.(13) O processo de decisão do tratamento farmacológico deverá ter em conta o doente (performance status, sintomas, co-morbilidades, potenciais toxicidades), a doença (exclusivamente hepática ou não, extensão da doença hepática, evolução indolente ou rapidamente progressiva) e as disponibilidades/capacidades técnicas e experiência de cada instituição. O doente deverá ser orientado em contexto multidisciplinar, sendo importante o controlo sintomático, apoio psicológico e avaliação social. Doentes com performance status >2 deverão ser submetidos a tratamento sintomático exclusivo. Não existe um tratamento farmacológico standard. O objetivo do tratamento será melhorar a qualidade de vida e potencialmente diminuir a mortalidade, mas persiste ainda a dúvida

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Na figura 1 documenta-se o caso de um doente com metastização hepática de melanoma da coroideia, lentamente progressiva. Foi excluída a indicação cirúrgica, verificou-se progressão após dacarbazina e fotemustina e a sobrevivência após o diagnóstico de metastização foi de 30 meses. São várias as opções de tratamento oncoespecífico: 1) Tratamento locoregional hepático a. Cirurgia b. Quimioembolização transarterial hepática c. Radioterapia intra-arterial hepática d. Quimioterapia intra-arterial hepática e. Perfusão hepática isolada 2) Tratamento sistémico a. Quimioterapia sistémica b. Imunoterapia c. Terapêutica molecular.

1. Tratamento locoregional hepático O fígado é o local exclusivo de metastização em 40% dos casos. Esta seletividade poderá estar relacionada com o crescimento e sobrevivência preferencial das células de melanoma uveal no microambiente hepático.(15) O tratamento preferencial é a cirurgia. Outros métodos de

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acerca do benefício real destas terapêuticas em termos de sobrevivência.(14) As múltiplas publicações existentes na literatura sobre tratamento do melanoma uveal metastático apresentam taxas de resposta baixas medianas de sobrevivência global inferiores a 18 meses. Nas séries retrospetivas de doentes não selecionados para terapêuticas oncoespecíficas a sobrevivência global é menor.(14) Existem seguramente na literatura bias de seleção dos doentes, bias de recrutamento e de publicação. Numa doença heterogénea, com uma Fig. 1 - RM hepática de doente com melanoma da evolução clínica imprevisível como coroideia e metastização hepática. a) e b) Novembro esta, a questão que se coloca é saber 2010; c) e d) Maio 2011 se os doentes com longos períodos de doença estável ou progressão lenta estarão realmente a beneficiar de uma determinada estratégia terapêutica ou traduzem apenas a própria biologia tumoral?

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tratamento locoregional poderão ser equacionados se houver contraindicação cirúrgica. Não existem estudos prospetivos randomizados que comparem a eficácia dos vários tipos de tratamento locoregional.(16) A anatomia vascular hepática é única (a artéria hepática fornece 100% da vascularização tumoral e apenas cerca de 40% da vascularização do parênquima hepático normal). O tratamento locoregional possibilita a obtenção de doses superiores de fármaco a nível do fígado, permitindo o tratamento de todo o órgão em simultâneo e diminuindo a toxicidade sistémica. A seleção dos doentes é importante para minimizar a morbilidade e mortalidade destes tratamentos. Fig. 2 - RM hepática de doente com melanoma da coroideia e metastização hepática

a) Tratamento cirúrgico A cirurgia de metástases hepáticas é o tratamento mais eficaz mas nem sempre é aplicável, dado o número e/ou a localização das lesões. Um estudo publicado em 2009 reviu retrospetivamente 16 anos de experiência cirúrgica do Instituto Curie - França. Dos 798 doentes com metástases hepáticas, 255 foram submetidos a cirurgia (R0 em 76 doentes, R1 em 22 doentes e R2 em 157 doentes). A mediana da sobrevivência após resseção hepática foi de 14 meses, mas o subgrupo de doentes com cirurgia R0 apresentou uma mediana de sobrevivência de 27 meses.(17) Outros autores confirmaram a importância de atingir taxas de ressecção R0 em termos de sobrevivência global.(18, 19) A figura 2 mostra a imagem de RM de uma doente com melanoma da coroideia e metastização hepática. Foi submetida a cirurgia hepática há um ano e encontra-se sem evidência de recidiva. Na nossa casuística existe outro caso de melanoma da coroideia sem evidência de recidiva 12 anos após metastesectomia hepática. b) Quimioembolização transarterial hepática (TACE) Consiste na embolização arterial hepática, em simultâneo com a administração de quimioterapia (QT). Existem várias séries publicadas com um pequeno número de doentes, técnicas distintas e diversos agentes de QT (cisplatina, carboplatina, BCNU, mitomicina C, cisplatina+doxorrubicin+mitomicina, fotemustina, fotemustina e cisplatina). Gupta et al. publicaram em 2010, um estudo retrospetivo de 125 doentes com metástases hepáticas de melanoma ocular tratados com 265 sessões de TACE, verificando-se 11% respostas parciais (RP), 16% respostas minor, e 65% estabilizações de doença. A mediana da sobrevivência global foi de 6,7 meses (no subgrupo dos doentes que obtiveram resposta foi de 15,8 meses).(20) Outra revisão retrospetiva do M.D. Anderson Cancer Centre, de 201 doentes com melanoma uveal metastático, submetidos a este tratamento, revelou uma taxa de resposta de 36%.(21) De forma a prolongar o tempo de libertação do fármaco a nível do fígado, foi desenvolvida a utilização de microesferas carregadas com QT. Florentini et al. reportaram um estudo de fase II com 10 doentes com melanoma uveal e metastização hepática tratados com microsferas carregadas com irinotecan. Todos obtiveram resposta, com toxicidade aceitável, mas a mediana da sobrevivência global foi de 6,5 meses.(22)

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Numa fase I publicada em 2008 por Sato et al. foi testado o conceito de imunoembolização. Trinta e quatro doentes foram submetidos a TACE com GM-CSF, tendo-se verificado duas respostas completas (RC), 8 RP e 10 estabilizações de doença. A mediana da sobrevivência global foi de 14,4 meses.(23) c) Radioterapia intra-arterial seletiva (SIRT)

d) Quimioterapia intra-arterial hepática Consiste na infusão intra-arterial hepática de um agente de QT. Existem muitas séries publicadas, com pequenos números de doentes e já antigas. O primeiro estudo prospetivo foi publicado em 1997 por Leyvraz et al. e avaliou 31 doentes, tratados com fotemustina intra-arterial hepática, tendo sido obtida uma taxa de resposta de 40%, com duração de resposta de 11 meses e mediana de sobrevivência de 14 meses.(26) Uma série retrospetiva de 101 doentes de setes centros tratados com fotemustina intra-arterial hepática corroborou estes dados, tendo-se verificado uma taxa de resposta de 36%, mediana de sobrevivência global de 15 meses e sobrevivência aos dois anos de 29%. Verificaram-se complicações com o cateter em 23% dos doentes, mas só motivaram suspensão do tratamento em 10% dos casos.(27) Apesar destes dados serem promissores, acerca da via de administração de fotemustina intra-arterial hepática, em doentes com melanoma uveal, um estudo de fase III não confirmou este benefício. Os resultados foram publicados na ASCO 2012 (o número de doentes preconizado no desenho inicial do estudo era de 262, mas só foram recrutados 171 doentes). Não se verificaram diferenças em termos de sobrevivência global (14,6 meses para o grupo da QT intra-arterial e 13,7 meses para a QT sistémica), embora tivesse existido algum benefício para o grupo da QT intra-arterial, em termos de sobrevivência livre de progressão (5,4 meses versus 3,7 meses) e taxa de resposta (13,6 versus 2,4%).(28) e) Perfusão hepática isolada É uma técnica que minimiza os efeitos secundários sistémicos e permite administrar doses mais elevadas de QT, comparativamente com outras técnicas locoregionais, dada a necessidade de um isolamento vascular do fígado. Alexander et al. em 2003 reportaram uma série de 29 doentes com melanoma ocular e metastização hepática, tratados com perfusão isolada hipertérmica hepática com melfalano. Não se verificaram mortes tóxicas mas 65% dos doentes apresentaram hepatoxicidade G3/4, autolimitada. Ocorreram 3 RC (mediana de duração de resposta 14 meses) e 15 RP (mediana duração resposta 10 meses), a mediana da sobrevivência global foi de 12 meses.(29) Outros autores reproduziram estes resultados.(30, 31) Dado que a técnica cirúrgica é complexa, foi implementada uma nova técnica de perfusão hepática, em que o cateter é colocado por via percutânea.

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Consiste em administrar radiação de alta dose intra-hepática através de esferas radioativas microscópicas (microesferas marcadas com o isótopo ytrium-90 SIR-Spheres). Dado o seu tamanho e após a infusão na artéria hepática ficam preferencialmente aprisionadas na microvasculatura do tecido tumoral, permitindo um benefício duplo: a microembolização e a radioterapia intersticial de alta dose com efeitos sistémicos mínimos nos tecidos não tumorais.(24) Existe maior experiência no carcinoma hepatocelular, mas em 2009 foi publicada uma série de 11 doentes com melanoma ocular submetidos a tratamento com SIR-Spheres, tendo sido obtida uma RC e seis RP.(25)

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Numa sessão educacional da ASCO de 2013, foram apresentados por Marybeth Hughes os dados de um estudo de fase III multicêntrico randomizado em doentes com melanoma ocular (89% dos doentes) ou cutâneo, com metastização hepática irressecável, submetidos a perfusão percutânea hepática com melfalano ou tratamento convencional (melhor tratamento disponível). O objetivo principal foi a sobrevivência livre de progressão hepática (HPFS). Foram tratados 44 doentes com perfusão hepática com melfalano e 49 doentes com tratamento convencional (27 QT sistémica, 11 tratamento sintomático). Os resultados foram os seguintes: Perfusão hepática percutânea N=44

Tratamento convencional N=49

HPFS

7,03 Meses

1,64 Meses

HR 0,39 p=0,0001

ORR

38% (1RC, 16 RP)

4% (2RP)

p<0,001

9,89 Meses

9,79 Meses

HR 0,92 p=0,75 ns

(HPFS: mediana de sobrevivência livre de progressão hepática, ORR: taxa de resposta objetiva, OS: mediana de sobrevivência global)

O crossover foi permitido (28 doentes que progrediram sob tratamento convencional foram submetidos a perfusão hepática percutânea). As toxicidades mais frequentes foram hematológicas (que motivaram redução de doses em 31% dos doentes). Verificaram-se cinco mortes tóxicas, duas por falência hepática.(32)

2. Tratamento sistémico a) Quimioterapia sistémica Não existe nenhuma QT sistémica eficaz para o melanoma uveal. São frequentemente utilizados os esquemas de QT preconizados para o melanoma cutâneo, apesar de serem doenças biologicamente distintas. Na nossa instituição utilizamos a dacarbazina ou a fotemustina para o tratamento destes doentes. Vários estudos de fase II estão publicados em doentes com melanoma uveal metastizado, utilizando vários esquemas de quimioterapia em monoterapia ou em combinação: 9-nitrocamptotecina, BOLD (bleomicina, vincristina, lomustina, dacarbazina), BOLD e interferão, bendamustina, cisplatina gemcitabina e treosulfan, dacarbazina e treosulfan, gemcitabina e treosulfan, ácido docosahexaenoico-paclitaxel, fotemustina. Nestes oito estudos as taxas de resposta obtidas foram escassas (0% e 5%). Dos 187 doentes incluídos nestes ensaios só três obtiveram RP (um com esquema BOLD e interferão, um com gemcitabina e treosulfan, um com docosahexaenoico- paclitaxel).(33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40) Em 2013 foi publicada uma série retrospetiva de 25 doentes tratados com fotemustina, tendo-se verificado duas RP e uma mediana da sobrevivência global de 13,9 meses.(41) b) Imunoterapia Estudos com interferão, em monoterapia ou em associação com QT não se mostraram úteis no tratamento do melanoma uveal metastático. O ipilimumab, anticorpo monoclonal anti CTLA4, foi aprovado em 2011 para o tratamento do melanoma cutâneo metastizado e foi o primeiro fármaco de administração sistémica a mostrar um aumento de sobrevivência global nesta patologia.

352

Os ensaios de fase III que levaram à aprovação do ipilimumab, excluíram doentes com melanoma ocular. O sistema imune parece ter um papel importante, tanto no melanoma cutâneo, como no melanoma uveal. Têm sido publicados na literatura estudos retrospetivos com resultados promissores.

Em Setembro 2013 foi publicado um estudo retrospetivo multicêntrico italiano de 82 doentes com melanoma uveal previamente tratados que foram submetidos a tratamento com ipilimumab 3mg/Kg. Verificaram-se 4 RP e 24 DE. A sobrevivência global ao fim de um ano foi de 31%.(46) No quadro seguinte estão descritos os dados acerca da melhor resposta e duração da mesma nos estudos mencionados:

Danielli et al. 2012(42) Khattak et al. 2013

(43)

Kelderman et al. 2013(44)

Luke et al. 2013(45)

Maio et al. 2013(46)

Resposta

Duração de resposta

3 DE

71 Semanas, 75 semanas e 172 semanas

2 DE

11 Meses e 15 meses

1RP

7 Meses

1DE

16 Meses

1RC, 1RP

50, 140 Semanas

6DE

24, 26, 30, 32, 38, 39 Semanas

4 RP

24DE (RP: resposta completa; RP: resposta parcial; DE: doença estável. #: sem dados no artigo)

Estes dados sugerem que o ipilimumab parece ter uma atividade clínica semelhante no melanoma uveal e no melanoma cutâneo, existindo doentes com benefício clínico prolongado, bem como uma toxicidade controlável. Aguardam-se os resultados dos estudos de fase II em curso.

353

Melanoma Ocular

Danielli et al. em 2012 apresentaram pela primeira vez a utilização de ipilimumab 10mg/kg em 13 doentes com melanoma uveal, tratados no contexto de um programa de uso compassivo em seis instituições médicas europeias. Verificaram-se duas estabilizações de doença e uma em resposta tardia num doente que apresentou progressão de doença. Efeitos adversos imunes G3 foram registados em 23% dos doentes que regrediram completamente após tratamento com corticoides. A mediana da sobrevivência global foi de 36 semanas.(42) Em 2013 foi publicado por Khattak et al. a experiência do Royal Marsden Hospital de Londres no tratamento de cinco doentes com ipilimumab, tendo-se verificado duas estabilizações de doença.(43) Kelderman et al. publicaram os resultados de uma análise retrospetiva da experiência de um centro holandês no tratamento de 22 doentes com melanoma uveal metastizado com ipilimumab 3mg/Kg. Um doente obteve RP e outro doente obteve estabilização de doença. Verificou-se toxicidade imunológica G3 em três doentes. A mediana da sobrevivência global foi de 5,2 meses.(44) Luke et al. apresentaram a experiência de quatro hospitais dos EUA e Europa com a utilização de ipilimumab em 39 doentes (34-ipilimumab 3mg/Kg, cinco-ipilimumab 10mg/Kg) com melanoma da uveal metastizado. Verificou-se uma RC, uma RP tardia, correspondendo a uma taxa de resposta de 5,1%. A mediana da sobrevivência global foi de 9,6 meses. A toxicidade imunológica foi frequente (71,8%) mas só em 17,9% dos doentes, de grau três ou quatro (verificou-se recuperação completa excepto num doente com uveíte G4).(45)

c) Terapêuticas moleculares

Melanoma Ocular

Os avanços do conhecimento, na área da biologia molecular e da genética no melanoma uveal, potenciam o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas moleculares que atuam a nível de alvos relacionados com apoptose, proliferação, invasão, metastização, angiogenese. A descrição das vias de sinalização mais frequentemente ativadas no melanoma uveal, bem como os fármacos em estudo serão discutidos noutro capítulo deste livro. Salientamos no entanto o inibidor MEK, o selumetinib (inibidor competitivo MEK 1 e 2). Na ASCO 2013 foi apresentado um estudo de fase II multicêntrico randomizado em doentes com melanoma uveal metastizado, tratados com selumetinib ou quimioterapia (temozolomida ou dacarbazina). O objetivo principal foi a sobrevivência livre de progressão. Foram aleatorizados 80 doentes (39 foram tratados com o selumetinib, 41 foram tratados com temozolomida). O crossover foi permitido (40 doentes que progrediram sob QT foram submetidos a tratamento com selumetinib). Os resultados foram os seguintes: Selumetinib

Temozolomida

PFS

15,9 Semanas

7,0 Semanas

ORR

15%

10,8 Meses

9,4 Meses

HR 0,46 p=0,0005

HR 0,79 p=0,4

(PFS: mediana sobrevivência livre de progressão, ORR: taxa de resposta objetiva, OS: mediana sobrevivência global)

Nos doentes que atingiram RP, a mediana da duração da resposta foi de 23 semanas. As toxicidades mais frequentes com o selumetinib foram: rash, fadiga, diarreia, náuseas, edema. Toxicidades G3 foram identificadas em 28% dos doentes, mas foram controladas com modificação de dose.(47) O selumetinib parece ser um fármaco promissor e é a primeira terapêutica sistémica que, no melanoma uveal permitiu duplicar a sobrevivência livre de progressão, comparativamente com a QT sistémica.

Conclusões Apesar de não existir, neste momento, nenhuma terapêutica eficaz para o tratamento do melanoma uveal metastizado os progressos recentes da biologia molecular e da genética possibilitam criar um ambiente de otimismo. Atualmente estão múltiplos estudos a decorrer. A maioria associa várias estratégias terapêuticas com inibição de várias vias de sinalização em simultâneo. Otimizar o tratamento da doença metastática permitir-nos-á transportar estes conhecimentos para a área do tratamento adjuvante, nomeadamente para os subgrupos de pior prognóstico. Dada a raridade desta doença, a integração em grupos multidisciplinares internacionais e a participação em ensaios clínicos deve ser encorajada.

354

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45. Luke JJ, Callahan MK, Postow MA, Romano E, Ramaiya N, Bluth M, Giobbie-Hurder A, Lawrence DP, Ibrahim N, Ott PA, Flaherty KT, Sullivan RJ, Harding JJ, D’Angelo S, Dickson M, Schwartz GK, Chapman PB, Wolchok JD, Hodi FS, Carvajal RD. Clinical activity of ipilimumab for metastatic uveal melanoma: A retrospective review of the Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, and University Hospital of Lausanne experience. Cancer. 2013 Aug 2. doi: 10.1002/cncr.28282. 46. Maio M, Danielli R, Chiarion-Sileni V, Pigozzo J, Parmiani G, Ridolfi R, De Rosa F, Del Vecchio M, Di Guardo L, Queirolo P, Picasso V, Marchetti P, De Galitiis F, Mandalà M, Guida M, Simeone E, Ascierto PA. Efficacy and safety of ipilimumab in patients with pre-treated, uveal melanoma. Ann Oncol. 2013 Sep 25.

31, 2013 (suppl; abstr CRA9003)

Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

357

Melanoma Ocular

47. Richard D. Carvajal, Jeffrey Alan Sosman, Fernando Quevedo, Mohammed M. Milhem, Anthony Michael Joshua, Ragini Reiney Kudchadkar, Gerald P. Linette, Thomas Gajewski, Jose Lutzky, David H. Lawson, Christopher D. Lao, Patrick J. Flynn, Mark R. Albertini, Takami Sato, Daniel Paucar, Katherine S. Panageas, Mark Andrew Dickson, Jedd D. Wolchok, Paul B. Chapman, Gary K. Schwartz. Phase II study of selumetinib (sel) versus temozolomide (TMZ) in gnaq/Gna11 (Gq/11) mutant (mut) uveal melanoma (UM). J Clin Oncol

Melanoma Ocular

VIAS DE SINALIZAÇÃO E NOVAS PERSPETIVAS TERAPÊUTICAS EM MELANOMA OCULAR Helena Pópulo, Paula Soares, José Manuel Lopes Resumo O melanoma ocular é o tumor primário mais comum do olho em adultos. A sobrevida global dos pacientes tratados com melanoma ocular é pequena, já que não existe tratamento após metastização. Os mecanismos moleculares envolvidos na etiopatogenia de melanomas oculares ainda são pouco compreendidos e o seu esclarecimento poderá auxiliar a melhoria da avaliação do prognóstico e a criação de novas estratégias terapêuticas para pacientes com melanoma ocular. Neste capítulo pretendemos descrever a investigação relevante dos mecanismos moleculares conhecidos subjacentes à génese de melanoma ocular e terapias em ensaios clínicos, destacando a via mTOR.

Alterações genéticas e de expressão proteica em melanoma ocular Apesar do papel dos oncogenes e/ou genes supressores tumorais não estar bem estabelecido na patogénese molecular de melanomas uveais e da conjuntiva, foi já descrito o envolvimento de alguns eventos moleculares na iniciação e progressão destes tumores.(Fig. 1) Melanoma uveal Foi descrito um aumento do número de cópias do locus do oncogene c-myc, que promove o crescimento e proliferação de células, em 65% de melanomas uveais(1) e esta amplificação parece associar-se ao tamanho do tumor.(2) A expressão de c-MET foi descrita em linhas celulares de melanoma uveal, mas sem expressão de HGF/SF. Adicionalmente, os melanomas uveais com metástases hepáticas apresentam sobre-expressão de HGF/SF, sugerindo a sua participação na metastização.(3) Não foram descritas mutações nos genes BRAF e NRAS em melanomas uveais. No entanto, o aumento da ativação da via MAPK, avaliada através da ativação das ERK1/2, parece ser frequente em pacientes com melanoma uveal.(4, 5) As mutações no gene GNAQ foram descritas em 40-50% de melanomas uveais(6, 7) (Tabela 1), e induzem a ativação da via RAF/MAPK nos melanócitos, sendo responsáveis pelo aumento da proliferação melanocítica e por hiperpigmentação cutânea difusa em ratinhos.(8)

358

Foi descrito que a via PI3K/AKT está alterada em pacientes com melanoma uveal.(10) O PTEN, inibidor desta via, apresenta expressão diminuída em tumores agressivos(11) e a expressão de AKT fosforilado na Ser473 associa-se a pior prognóstico dos pacientes.(10) Os resultados do nosso grupo também indicam que a via mTOR está ativada em melanomas uveais e que esta ativação se associa a pior prognóstico dos pacientes.(5) Genes

Melanoma Ocular

As mutações GNAQ não foram descritas em pacientes com melanoma cutâneo, mas foram descritas em 83% de nevos azuis.(7) Mais recentemente, as mutações do gene GNA11 foram descritas em ~30% de melanomas uveais, sendo também relacionadas com a hiperpigmentação cutânea em ratinhos.(8, 9) Apesar de o GNAQ e o GNA11 terem função idêntica nos melanócitos e de a ativação de ambos os genes levar ao aumento da ativação da via MAPK, verificou-se que as mutações GNA11 têm um efeito mais agressivo nos melanócitos do que as mutações do GNAQ.(9)

Fig. 1 - Vias de sinalização envolvidas no desenvolvimento de melanoma e terapêuticas aprovadas. Encontram-se em destaque as moléculas mais frequentemente alteradas em melanoma ocular (cinzento)

Frequência de alterações (%)

Tipo de alterações

40-50

Mutação (melanoma uveal)

Oncogenes GNAQ GNA11

Mutação (melanoma uveal)

BRAF

14-40

Mutação (melanoma da conjuntiva)

TERT

Mutação (melanoma da conjuntiva)

Mutação (melanoma uveal)

Supressores tumorais BAP1

Tabela 1 – Alterações genéticas em melanomas oculares esporádicos Em melanomas uveais foram também descritas alterações de recetores tirosina cinase (RTK), tais como o c-KIT, que inicia a sinalização através das vias MAPK e PI3K/AKT, sendo que 75% destes melanomas expressam c-KIT.(12)

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Melanoma Ocular

Foram descritas mutações inativantes do gene BAP1, um componente do sistema de ubiquitinação do proteossoma, em 84% de melanomas uveais metastizados, e a eliminação da expressão deste gene em linhas celulares de melanoma uveal leva ao aparecimento de características de malignidade, sugerindo o envolvimento destas mutações na metastização de melanomas uveais.(13) Foram descritas alterações genéticas nos cromossomos 3, 6, e 8 em melanomas uveais. A monossomia 3 foi associada com comportamento metastático e menor sobrevida dos pacientes.(14) Existem vários genes candidatos localizados em 3p, incluindo genes que codificam a proteína de VHL (doença de Von Hippel-Lindau) e Xeroderma Pigmentosa. Foi também descrito que os genes TGFb2 e TGFb1, localizados em 3p22, levam à inibição da migração e da invasão de células de melanoma uveal.(15) O ganho de cromossoma 8, resultante de trissomia, duplicação de 8q, ou isocromossomia 8, foi descrito em ~40% de melanomas uveais, associando-se a comportamento metastático.(16, 17) A região 8q mais frequentemente amplificada é o locus que codifica o proto oncogene MYC, que tem aumento do número de cópias nos melanomas uveais, mas sem associação com comportamento metastático.(1) A perda de 6q ocorre em ~25% de melanomas uveais, mais frequentemente em tumores metastáticos,(18) embora ainda não tenha sido identificado o(s) gene(s) envolvido(s) nesta perda. A análise dos padrões de cariótipo sugeriu que a monossomia 3 é um evento precoce e que o ganho de 8q e a perda de 6p são eventos secundários em melanomas uveais.(19) A amplificação de 6p foi descrita em ~25% dos melanomas, sendo mutuamente exclusiva com a monossomia 3, e correlacionando-se com melhor prognóstico de melanomas uveais.(16) A monossomia 3 e o ganho de 8q parecem ser os fatores citogenéticos de prognóstico mais relevante em melanomas uveais, associando-se a taxa de sobrevida de 40% aos três anos, em comparação com 95% de sobrevivência na ausência destas alterações citogenéticas.(20) Apesar das mutações somáticas de genes que codificam o retinoblastoma (Rb) e a p53 (TP53) serem raras em melanomas uveais, ocorrem alterações que inibem a função destas vias de supressão tumoral e permitem a proliferação dos melanócitos do trato uveal.(21) A sobre-expressão de ciclina D1 bloqueia a função de Rb e associa-se a prognóstico desfavorável em pacientes com melanoma uveal.(22) A hipermetilação que leva à diminuição de expressão de p16INK4a, um mediador da função supressora de Rb, foi mais frequentemente descrita em pacientes com tumores metastáticos.(23) A sobre-expressão de MDM2, um regulador negativo da p53, foi relacionada com mau prognóstico.(22) Além disso, em pacientes com melanoma uveal, a diminuição de expressão do PERP, um efetor de apoptose induzida pela p53, associa-se a tumores agressivos.(24) Melanoma da conjuntiva Devido à raridade dos melanomas da conjuntiva, os eventos moleculares que levam ao seu desenvolvimento são mal compreendidos. As alterações moleculares descritas nos melanomas uveais não foram descritas em melanomas da conjuntiva e, atualmente, não há alterações cromossómicas conhecidas na génese dos melanomas da conjuntiva. Os estudos citogenéticos sugerem que as alterações cromossómicas são diferentes nos melanomas uveais e nos melanomas da conjuntiva.(25)

360

Em resumo, há várias alterações genéticas envolvidas na génese de melanomas oculares, estando os genes GNAQ e GNA11 mutados em cerca de 80% dos melanomas uveais. As mutações nos genes BRAF e NRAS, associadas com melanomas cutâneos, não parecem desempenhar um papel importante na maioria dos melanomas oculares.

Terapia em melanoma ocular As opções de tratamento para lesões pequenas e localizadas de melanoma ocular incluem a termoterapia, a radioterapia, a ressecção local, ou uma combinação destes tratamentos. Em tumores >16mm de diâmetro e/ou >8mm de profundidade, a enucleação é o tratamento de primeira linha.(31) A terapia do melanoma uveal não é efetiva, devido à elevada frequência de metastização, independentemente do sucesso do tratamento local do tumor primário. Tem-se observado algum progresso na identificação de alvos terapêuticos potenciais implicados na apoptose/proliferação, angiogénese, invasão e metastização de melanomas oculares estando em curso diversos ensaios clínicos (Tabela 2), a maioria para o tratamento de melanomas uveais. Como a imunoterapia se tem revelado eficaz em melanoma cutâneo, foram feitos vários estudos nos EUA e na Europa para avaliar a atividade e segurança do ipilimumab em pacientes com melanoma uveal metastático previamente tratados e observou-se maioritariamente estabilização da doença, tendo sido também obtidas dois respostas parciais e uma resposta completa.(32, 33, 34, 35) Estão a decorrer ensaios clínicos de fase I e II com ipilimumab e outros fármacos de imunoterapia em melanomas uveais (NCT01585194 e NCT01034787). Fármaco

Mecanismo(s) de ação

Tratamento

AZD2171

Inibe VEGFR

Bevacizumab

Inibe VEGF

Agente único (melanoma uveal)

Bortezomib

Inibe o proteossoma

CP-675,206

Inibe CTLA-4

Everolimus

Inibe mTOR

Mesilato de imatinib

Inibe KIT e PDGFR

Ipilimumab

Inibe CTLA-4

Agente único (melanoma uveal)

IMC-A12

Inibe IGF-1R

Agente único (melanoma uveal)

Lenalidomido

Inibe FGF-2 e VEGF

Selumetinib

Inibe MEK

Combinação com temozolomida (melanoma uveal) Combinação com carboplatina e paclitaxel (melanoma uveal) Agente único (melanoma uveal) Combinação com pasireotido (SOM230) LAR (melanoma uveal) Agente único (melanoma uveal e da conjuntiva)

Agente único e combinação com ciclofosfamida e sunitinib (melanoma uveal) Agente único (melanoma uveal)

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Melanoma Ocular

As mutações do gene BRAF foram descritas em 14-40% de melanomas da conjuntiva, sugerindo a partilha de características biológicas com melanomas cutâneos e não com melanomas uveais.(26, 27) Em concordância, as mutações ativantes no promotor da TERT foram descritas em 32% de melanomas da conjuntiva e até ao momento, não foram encontradas em melanomas uveais.(28, 29) Os resultados do nosso grupo indicam que a ativação da via mTOR parece ser maior nos melanomas da conjuntiva do que nos melanomas uveais e que esta ativação parece associar-se a pior prognóstico dos pacientes.(30)

Melanoma Ocular

Sorafenib

Inibe VEGFR, RAF, KIT e PDGFR Agente único e combinação com carboplatina e paclitaxel (melanoma uveal)

Sunitinib

Inibe VEGFR, KIT, PDGFR e FLT-3 Combinação com ciclofosfamida e lenalidomido (melanoma uveal e da conjuntiva) Combinação com tamoxifeno e cisplatina (melanoma uveal)

VEGF-TRAP

Inibe VEGF

Agente único (melanoma uveal)

Vorinostat

Inibe HDAC

Agente único (melanoma uveal)

Tabela 2 – Terapias-alvo em ensaios clínicos para melanoma uveal e da conjuntiva (www.clinicaltrials.org)

Foi realizado um ensaio clínico de fase I em melanoma, incluindo melanoma uveal, com o trametinib, o inibidor do MEK aprovado para terapia em melanoma cutâneo, e observou-se redução tumoral em dois pacientes e estabilização da doença em oito de 16 pacientes com melanoma uveal tratados.(36) Descreveu-se que as linhas celulares de melanoma uveal com mutações GNAQ são mais sensíveis ao inibidor de MEK, selumetinib (AZD6244), quando comparadas com as células sem esta mutação, que são resistentes ao fármaco.(37) Foi descrito que a combinação de selumetinib com MK2206, um inibidor do AKT, aumenta a atividade anticancerígena do selumetinib em linhas celulares com mutação GNAQ.(38) Está em curso um ensaio clínico de fase II de selumetinib em comparação com a temozolomida em pacientes com melanoma uveal metastático, com e sem mutação GNAQ e GNA11 (NCT01143402). O bortezomib é um inibidor de proteossoma utilizado no tratamento de mieloma múltiplo. Embora num ensaio de fase II com bortezomib em monoterapia não se tenha observado atividade em melanomas metastáticos, estudos pré-clínicos sugerem que pode aumentar a sensibilidade de linhas celulares de melanoma para quimioterapia, devido à modulação da via p53.(39) A combinação de bortezomib com carboplatina e paclitaxel está a ser testada num ensaio clínico de fase II em melanomas metastáticos, incluindo pacientes com melanoma uveal metastático (NCT00288041). O vorinostat é um inibidor das histonas deacetilases usado para tratar pacientes com linfoma cutâneo de células T; modula diversos genes da via p53, tais como o p21, e induz a apoptose em linhas celulares de melanoma.(40) O vorinostat está a ser avaliado num ensaio clínico de fase II em melanomas metastáticos, que inclui pacientes com melanoma uveal metastático (NCT00121225) e noutro ensaio clínico específico para melanoma intraocular (NCT01587352). A lenalidomida é usada para tratar pacientes com mieloma múltiplo e síndrome mielodisplásica. A lenalidomida é um derivado imunomodulador que influencia uma variedade de efeitos, incluindo efeitos anti-angiogénicos, que parecem resultar da sua capacidade para inibir a secreção de citocinas angiogénicas, incluindo FGF-2, pelas células tumorais e do estroma tumoral.(41) A atividade da lenalidomida em monoterapia de pacientes com melanoma uveal metastático foi testada num ensaio clínico de fase II e obteve-se estabilização da doença em sete de 17 pacientes tratados (NCT00112606), no entanto a combinação com ciclofosfamida e sunitinib não mostrou eficácia (NCT00482911). O tratamento de linhas celulares de melanoma uveal com imatinib inibe a sua proliferação.(42) Como o PDGF, que é inibido pelo imatinib, é um regulador importante da vascularização

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tumoral, este fármaco tem efeitos anti vasculares.(43) Está a decorrer um ensaio clínico de fase II com imatinib em pacientes com melanoma metastático uveal e da conjuntiva (NCT01046487).

O VEGF Trap é um recetor solúvel que inibe seletivamente o VEGF, e está descrito em estudos pré-clínicos como sendo eficaz no tratamento de melanomas.(46) Está em curso um ensaio clínico de fase II do VEGF Trap em pacientes com melanoma metastático, incluindo pacientes com melanoma uveal metastático (NCT00450255). Outro ensaio clínico de fase II está a testar o uso de AZD2171, um inibidor oral bio disponível do VEGFR RTK, em doentes com melanoma metastático, incluindo pacientes com melanoma uveal metastático (NCT00243061). O sunitinib inibe o VEGFR, bem como c-KIT, PDGFR, e o FLT-3. Estudos pré-clínicos e estudos de fase I sugerem a sua eficácia no tratamento de melanoma.(47) O sunitinib está a ser testado no tratamento adjuvante em pacientes com melanoma uveal em combinação com a cisplatina e tamoxifeno (NCT00489944). O bevacizumab, um anticorpo monoclonal anti-VEGF que bloqueia a angiogénese, está a ser testado em ensaios clínicos em pacientes com melanoma uveal de grandes dimensões (NCT00596362 e NCT01217398). Foi descrito que o tratamento com PPP, um inibidor específico de IGF-1R, leva à diminuição da expressão de IGF-1R, à diminuição da ativação das vias PI3K e MAPK, e a 60-90% de diminuição da sobrevivência de linhas celulares de melanoma uveal.(48) Observou-se também, em ratinhos tratados com este inibidor, a regressão do tumor e a diminuição de metástases.(48, 49) Está a decorrer um ensaio clínico com IMC-A12, um anticorpo anti-IGF-1R, em pacientes com melanoma uveal metastático (NCT01413191). Apesar de todos os avanços na abordagem diagnóstica e terapêutica dos melanomas oculares, não se verificou diminuição significativa no número de mortes relacionadas com metástases, o que enfatiza a necessidade de um diagnóstico precoce. O esclarecimento dos mecanismos moleculares subjacentes à etiopatogenia de melanomas uveais e da conjuntiva pode auxiliar a desenvolver terapias personalizadas e a prever o prognóstico dos pacientes portadores desses tumores. Em resumo, existem várias terapias avaliadas em ensaios clínicos para o tratamento de melanoma ocular, com fármacos em monoterapia e em combinações, principalmente com os inibidores de cínases e agentes pró-apoptóticos, anti proliferativos e anti-angiogénicos.

Terapia com inibidores da via de sinalização do mTOR Foi descrito que o tratamento com rapamicina reduz 9-25% da proliferação de linhas celulares de melanoma uveal. Este efeito modesto pode ser devido à ativação de AKT, induzida

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Melanoma Ocular

O sorafenib inibe a proliferação de células de melanoma uveal mediada pelas ERK1/2.(44) Embora o interesse inicial no sorafenib tenha sido baseado na sua capacidade de inibir cínases proteicas da via MAPK, em particular o RAF, o sorafenib foi também descrito como bloqueador de vários RTK, incluindo o VEGFR e PDGFR, que são os principais reguladores da angiogénese tumoral.(45) A atividade de sorafenib em monoterapia de pacientes com melanoma uveal metastático está a ser testada em ensaio clínico (NCT01377025) bem como a sua combinação com carboplatina e paclitaxel (NCT00329641).

Melanoma Ocular

através da perda da inibição de sinalização de IGF pelo mTOR, o que atenua os seus efeitos sobre a proliferação e apoptose.(50) Portanto, a terapia de combinação com inibidores de mTOR pode ser mais eficaz do que a monoterapia nos melanomas uveais. O everolimus, um inibidor de mTOR, está a ser estudado num ensaio clínico de fase II em melanomas uveais avançados, em combinação com pasireotido, um análogo da somatostatina que inibe o IGF-1 e diminui a proliferação de linhas celulares de melanoma uveal(51) (NCT01252251). O mTOR está a ser avaliado como um alvo para o tratamento de melanomas oculares, com maior eficácia em combinação com outros agentes.

Conclusões O melanoma ocular é o tumor maligno ocular mais comum em adultos. Geralmente ocorre na úvea e menos frequentemente na conjuntiva. Há diversas alterações moleculares implicadas na génese de melanomas oculares. Os genes GNAQ e GNA11, também pertencentes à via MAPK, estão mutados em ~80% dos melanomas uveais. As mutações nos genes BRAF e NRAS, associadas aos melanomas cutâneos, não parecem desempenhar um papel importante nos melanomas oculares à excepçao do melanoma da conjuntiva. Várias terapias estão a ser avaliadas em ensaios clínicos para o tratamento de melanomas oculares, com fármacos em monoterapia e em combinações. Há evidências sobre o envolvimento do mTOR na génese de melanomas e de ligação entre as vias mTOR e MAPK em melanomas oculares, pelo que a inibição da via mTOR em monoterapia ou em combinação com a inibição da via MAPK poderá ser eficaz no tratamento de pacientes com melanoma ocular. Apesar da cada vez maior compreensão da genética e da biologia do melanoma ocular, os mecanismos subjacentes às suas interações ainda são pouco compreendidos, pelo que o seu esclarecimento poderá levar a estratégias terapêuticas mais eficientes. A combinação de medicamentos mais eficazes, juntamente com uma adequada estratificação dos pacientes com melanoma, com base em marcadores moleculares, poderá permitir novos avanços na terapia de melanoma ocular.

Destaques - Há várias alterações moleculares envolvidas na génese de melanomas oculares (mutações do GNAQ, GNA11 e BAP1). - Estão a ser avaliadas diversas terapias em ensaios clínicos, para o tratamento de melanomas oculares, com fármacos em monoterapia e em combinação. - O mTOR parece constituir um alvo promissor para o tratamento de melanomas oculares, em monoterapia ou em combinação com a inibição da via MAPK.

Declaração de Conflito de Interesse: Não temos conflito de interesses a declarar.

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Agradecimentos:

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Abreviaturas Protein kinase B (AKT/PKB); BRCA1-associated protein 1 (BAP1); v-RAF murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF); Extracellular regulated MAP kinase (ERK1/2); Fibroblast growth factor-2 (FGF-2); Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha (GNAQ); Inhibitor of CDK4 (INK4); v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog (KIT); Mitogen-activated protein kinase (MAPK); Mitogen activated protein kinase (MEK); Mammalian target of rapamycin (mTOR); Myelocytomatosis viral oncogene (MYC); Neuroblastoma RAS viral (v-ras) oncogene homolog (NRAS); Platelet-derived growth factor receptor (PDGFR); p53 apoptosis effector related to PMP22 (PERP); Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten (PTEN); Receptor tyrosine kinase (RTK); Transforming growth factor type 2 b (TGFb2); Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR).

Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortogrรกfico.

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Melanoma das Mucosas

MELANOMA PRIMÁRIO DAS MUCOSAS Sofia Cid Torres Introdução Embora a maioria dos melanomas tenha origem cutânea, estes podem surgir a partir de qualquer tecido que contenha melanócitos, como por exemplo as mucosas respiratória, gastro-intestinal ou genito-urinária. Apesar da origem celular comum, o melanoma primário das mucosas é uma doença biológica e clinicamente distinta do melanoma cutâneo. Até recentemente, eram utilizados os mesmos fármacos para o tratamento dos dois subtipos de melanoma, apesar da reconhecida resistência à terapêutica sistémica do melanoma primário das mucosas, e da exclusão dos doentes com esta patologia da maioria dos ensaios clínicos. Nos últimos anos, a caracterização genética dos diferentes subtipos de melanoma, levou ao desenvolvimento de fármacos que têm como alvo mutações específicas. No entanto, a raridade do melanoma primário das mucosas continua a dificultar a realização de ensaios clínicos, que permitam avaliar o impacto das diferentes terapêuticas no controlo da doença e na sobrevivência.

Epidemiologia e factores de risco Os melanomas primários das mucosas são raros, representando cerca de 1.4% de todos os melanomas.(1) A localização mais frequente é a cabeça e pescoço (55% dos casos), seguida da mucosa ano-rectal (24%) e da mucosa vulvovaginal (18%).(2) Outras localizações menos comuns são as mucosas da faringe, laringe, tracto urinário, colo do útero, esófago e vesícula biliar. Ao contrário do melanoma cutâneo, a incidência do melanoma primário das mucosas tem-se mantido estável ao longo do tempo.(1) A mediana de idades na altura do diagnóstico é de 70 anos, sendo este subtipo de melanoma 1.8 vezes mais frequente no sexo feminino.(2) Excepto no caso do melanoma da mucosa da cavidade oral, que parece ser mais comum na raça negra e nos japoneses, o melanoma primário das mucosas não parece apresentar diferenças na prevalência entre raças.(2) Em termos relativos representam 1.3% do total de melanomas na raça branca e 11.8% do total de melanomas na raça negra.(3) Os factores de risco para esta patologia permanecem desconhecidos. Dada a localização da doença primária, a radiação ultravioleta não é um factor de risco. Os carcinogénios ingeridos e inalados foram apontados, como factores de risco para os melanomas primários da mucosa

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da cabeça e pescoço. A melanose oral, relacionada com o tabagismo, pode ser uma lesão precursora para 1/3 dos casos de melanoma da cavidade oral.(4) As infecções virais, como a infecção VIH está associada ao melanoma primário da mucosa ano-rectal e vulvo-vaginal.(5) A doença inflamatória pélvica crónica e irritantes químicos poderão ser factores de risco para o melanoma da mucosa vulvo-vaginal.(5)

Os melanomas primários das mucosas são diagnosticados em estádio avançado, em mais de 50% dos casos.(4) Os factores que contribuem para o dignóstico tardio são a localização pouco acessível à observação, o baixo índice de suspeição clínica, a rica vascularização linfática das mucosas e o facto dos melanomas primários das mucosas serem por vezes multifocais (20% dos casos) e amelanóticos (40% dos casos).(4) A metastização ganglionar loco-regional é frequente no diagnóstico, com 21% dos melanomas primários da mucosa da cabeça e pescoço, 61% dos melanomas primários da mucosa ano-rectal e 23% dos melanomas primários da mucosa vulvo-vaginal com gânglios positivos.(2) O envolvimento ganglionar tem impacto na sobrevivência global aos cinco anos, sendo esta de 16.4% para os doentes com gânglios positivos versus 38.7% para os doentes com gânglios negativos.(2) Mesmo comparando estádios equivalentes, o prognóstico do melanoma primário das mucosas é pior que o do melanoma cutâneo.(2) É também dependente da localização primária da doença: doentes com melanomas com ponto de partida nas mucosas da cabeça e pescoço, mucosa ano-rectal e mucosa vulvo-vaginal apresentam sobrevivências globais aos cinco anos de 31.7%, 19.8% e 11.4%, respectivamente.(2)

Estadiamento Não existe um sistema de estadiamento único, validado e com implicação prognóstica, aplicável a todas as localizações primárias do melanoma das mucosas. Em 2010, o American Committee on Cancer (AJCC) desenvolveu um sistema de estadiamento específico para o melanoma primário da mucosa da cabeça e pescoço com valor prognóstico.(6) De modo a reflectir o mau prognóstico da doença, mesmo quando localizada, o estádio mais baixo é o III. O estádio IV (doença avançada) encontra-se dividido em três categorias, reflectindo doença localmente avançada, mas ressecável (IVA), doença local muito avançada (IVB) e doença à distância (IVC).(4) Embora nenhum sistema de estadiamento tenha sido desenvolvido, especificamente para o melanoma primário da mucosa ano-rectal, algumas séries mostraram que o sistema de estadiamento de Ballantyne, inicialmente desenvolvido para o melanoma primário das mucosas da cabeça e pescoço, se relaciona com a sobrevivência.(7) Neste sistema, o estádio I é a doença, clinicamente localizada, o estádio II refere-se à metastização ganglionar regional e o estádio III à doença metastática.(7)

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Apresentação clínica

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O sistema de estadiamento da AJCC de 2002 para o melanoma cutâneo modificado, é o sistema que melhor prediz a sobrevivência livre de recorrência para mulheres com melanoma vulvar e é o sistema de estadiamento que deve ser utilizado nesta doença.(8) No caso do melanoma primário da mucosa vaginal, o sistema de estadiamento de Ballantyne é o mais apropriado.(9)

Tratamento loco-regional do melanoma primário das mucosas Cirurgia do tumor primário e gânglios linfáticos regionais A cirurgia é o tratamento de eleição para a doença loco-regional, com a ressecção completa do tumor primário, a possibilitar a maior probabilidade de cura. No entanto, a natureza multifocal do melanoma primário das mucosas e as localizações anatómica do tumor primário, dificultam a obtenção de margens cirúrgicas adequadas.(10) Historicamente, o tratamento loco-regional do melanoma primário das mucosas envolveu cirurgias radicais, como por exemplo a reconstrução cranio-facial no casos do melanoma primário da mucosa da cabeça e pescoço, a amputação abdominoperineal para o melanoma primário da mucosa ano-rectal e a exenteração pélvica para o melanoma da mucosa vulvo-vaginal. Estes procedimentos causam morbilidade e limitações funcionais significativas. Mesmo com cirurgias radicais, as taxas de recidiva local (>50%)(24) e à distância são elevadas, ocorrem frequentemente em simultâneo e são independentes da extensão da cirurgia primária. Assim, as cirurgias radicais foram progressivamente substituídas por cirurgias mais conservadoras e por procedimentos endoscópicos causadores de menos morbilidade. Dada a elevada probabilidade de doença metastática, as excisões das recorrências locais só devem ser consideradas após re-estadiamento.(12) O papel da biópsia de gânglio sentinela no melanoma primário das mucosas permanece desconhecido,(13) assim como o significado prognóstico da metastização ganglionar regional. Dado o desenvolvimento frequente de metástases, independentemente de existir envolvimento ganglionar regional pela doença na altura do diagnóstico, desconhece-se a importância de completar a celulectomia após uma biópsia de gânglio sentinela positiva. A celulectomia é no entanto recomendada quando existem gânglios linfáticos clinicamente envolvidos pelo doença ou sintomáticos,(10) contribuindo este procedimento para a melhoria do controlo loco-regional,(7) pelo menos no caso do melanoma primário das mucosas da cabeça e pescoço. O papel da radioterapia no melanoma primário das mucosas Estudos de radiossensibilidade sugerem que as células de melanoma têm uma grande capacidade para reparar danos subletais. No entanto, existem variações na radioresistência e como tal vários estudos sugerem que o melanoma das mucosas é tão radiossensível, como qualquer outro tumor sólido.(14) A radioterapia definitiva permite o controlo local da doença em até 85% dos casos.(15) Existe alguma evidência de que a radioterapia adjuvante melhora o controlo loco-regional, particularmente no melanoma primário da mucosa de cabeça e pescoço. No entanto, a maioria dos estudos não conseguiu identificar um impacto na sobrevivência global. As indicações

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para a utilização de radioterapia, assim como a dose óptima de radiação e os esquemas de fraccionamento necessitam ainda ser definidos.

Terapêutica sistémica

Dada a biologia distinta do melanoma primário das mucosas e a sua extrema resistência à terapêutica sistémica, este subtipo de melanoma é excluído, por rotina, dos ensaios clínicos de terapêutica adjuvante, não existindo evidência do benefício de qualquer terapêutica adjuvante neste subtipo de melanoma. Tratamento da doença avançada Até recentemente, o tratamento do melanoma primário das mucosas em estádio avançado não diferia do tratamento do melanoma cutâneo. A dacarbazina era utilizada em primeira linha para a doença avançada, com benefício clínico limitado.(16) A aprovação da dacarbazina baseou-se em estudos que incluiram sobretudo doentes com melanoma cutâneo. Estudos retrospectivos, apontam para taxas de resposta à dacarbazina comparáveis entre o melanoma cutâneo e o melanoma primário das mucosas, embora os doentes com melanomas primários das mucosas apresentem uma sobrevivencia global inferior aos que têm melanoma cutâneo.(17) Em 2011, surgiram dois novos fármacos que demonstraram, pela primeira vez na história do tratamento sistémico do melanoma em estádio avançado, aumento da sobrevivência global: o ipilimumab e o vemurafenib. O ipilimumab é um anticorpo monoclonal humano que aumenta a imunidade anti-tumoral através do bloqueio do CTLA-4, uma molécula reguladora negativa da resposta imunitária existente na superfície dos linfócitos T. Foi aprovado com base num ensaio de fase III que mostrou um benefício de 3.6 meses, na sobrevivência global, em doentes previamente tratados com melanoma cutâneo avançado, comparado com a glicoproteína 100.(18) Embora os doentes com melanoma primário das mucosas não tenham sido excluídos deste e de outros ensaios com ipilimumab, muito poucos com este subtipo de melanoma foram tratados. Um estudo subsequente com ipilimumab e dacarbazina versus dacarbazina isolada demonstrou aumento da sobrevida global no tratamento de doentes com melanoma cutâneo em estádio avançado em primeira linha.(19) Contudo, os doentes com melanoma primário das mucosas foram excluídos deste ensaio. Outros ensaios clínicos utilizando anti-PD1(20) e anti-PDL1(21) não excluíram doentes com melanoma primário das mucosas. Estudos que utilizaram ipilimumab para o tratamento de melanomas primários das mucosas e melanomas acrais, confirmaram a sua eficácia e segurança no tratamento destes subtipos de melanoma,(22, 23, 24, 25) com uma taxa de controlo da doença de 35% e uma resposta completa num doente com melanoma primário das mucosas pré-tratado num dos estudos.(25) Assim, se um doente com melanoma primário das mucosas em estádio avançado apresentar um bom performance status e uma doença com progressão lenta, pode ser candidato a imunoterapia, em 1ª linha.

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Tratamento adjuvante

O vemurafenib é uma pequena molécula inibitória do BRAF com mutação V600E. Foi aprovado para o tratamento do melanoma cutâneo avançado com base no ensaio BRIM3 que randomizou doentes para tratamento com vemurafenib ou dacarbazina.(26) Com o tratamento,

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foi observada uma taxa de resposta de 48%, uma redução de 63% no risco de morte e uma redução de 74% no risco de progressão tumoral. Embora as mutações BRAF estejam presentes em 45% a 50% dos melanomas cutâneos, a sua prevalência é inferior a 10% nos melanomas primário das mucosas.(26,27) Não se sabe se a eficácia do vemurafenib em doentes com melanoma primário das mucosas com mutação do BRAF é equivalente à observada nos doentes com melanoma cutâneo BRAF mutado, mas a utilização de vemurafenib nesses doentes não parece estar contra-indicada. As alterações genéticas mais frequentes nos melanomas primários das mucosas, presentes em 21% dos casos, são as mutações recorrentes e/ou amplificações do receptor tirosina-cinase KIT, alterações pouco frequentes no melanoma cutâneo.(27) As mutações do c-KIT encontram-se também presentes em 11 a 23% dos melanomas acrais e nos melanomas da pele cronicamente exposta ao sol. As mutações KIT ocorrem nos exões 9, 11, 13, 17 e 18, pelo que a sua detecção exige sequenciação do gene. O imatinib é uma pequena molécula inibidora do c-KIT. Os primeiros ensaios clínicos realizados com imatinib no melanoma metastático foram negativos, pois os doentes não foram seleccionados tendo em conta a presença de alterações geneticas do KIT. Num estudo que avaliou 295 amostras tumorais para a presença de mutações e amplificações KIT, estas encontravam-se presentes em 25% dos melanomas da mucosas avaliados.(28) De 13 doentes com melanoma das mucosas e alterações do c-KIT, três doentes responderam, com uma resposta completa duradoura (mutação e amplificação), uma resposta parcial duradoura (mutação com amplificação), uma resposta parcial transitória (mutação e amplificação). Dois outros estudos (Guo et al.(29) e Fisher et al.(30)) também demonstraram a eficácia do imatinib em doentes com melanoma metastático, seleccionados para alterações do c-KIT. Mais recentemente, Hodi et al.(31) avaliou 213 doentes com história de melanoma primário das mucosas, acral ou relacionados com a exposição solar crónica para mutações do KIT nos exões 9, 11, 13 ou 17 ou amplificações do KIT. Foram identificados 25 doentes com aberrações do KIT (11.7%) que foram tratados com imatinib 400mg por dia. Oito doentes apresentavam mutações do KIT (33%), 11 apresentavam amplificações (46%) e cinco tinham as duas alterações. Nove doentes (73%) tinham uma mutação no exão 11, sendo a mais comum a L576P. A taxa de resposta ao imatinib foi de 29% (21% com duas respostas não confirmadas foram excluídos). Não houve resposta à terapêutica nos doentes com amplificação do KIT (zero em 11), mas sete (54%) dos 13 doentes no grupo com mutações responderam à terapêutica. A taxa de controlo da doença foi de 50%, significativamente mais elevada no grupo mutado. O tempo médio até à progressão foi de 3.7 meses e a sobrevivência global de 12.5 meses. Os resultados destes e de outros ensaios de fase II sugerem que os doentes que mais beneficiam da inibição do c-KIT são aqueles que apresentam mutações nos exões 11 (sobretudo L576P) e 13 (sobretudo K642E). Infelizmente, a maioria dos doentes que respondem inicialmente à inibição c-KIT, desenvolve resistência à terapêutica após períodos relativamente breves de controlo da doença (3-4 meses). Os mecanismos de resistência à terapêutica ainda não se encontram definidos.

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Existem descrições de resistência primária em doentes que apresentam adicionalmente mutações NRAS(32) e de resistência secundária quando existe aumento do número de cópias do KIT. A terapêutica sequencial com outros inibidores tirosina-cinase ou a combinação de fármacos pode ser eficaz para ultrapassar as resistências à terapêutica. Fármacos, tal como doentes que desenvolveram resistência à terapêutica inicial com inibidor tirosina-cinase. Na prática clínica, num doente com baixo performance status ou rápida progressão da doença e na ausência de ensaio clínico adequado, a preferência será iniciar imatinib, esperando uma rápida resposta ao tratamento. O imatinib também pode ser usado em 2ª linha, após ipilimumab. A quimioterapia com dacarbazina é uma opção em doentes sem acesso a ensaios clínicos, terapêuticas alvo ou imunoterapia.

Seguimento É recomendado um período de seguimento mínimo de cinco anos, pois podem surgir recorrências vários anos após o diagnóstico primário. Após a cirurgia, os doentes devem ser seguidos em consulta com exames fisicos regulares e exames de imagem, sempre que surjam sintomas.

Prognóstico O melanoma primário das mucosas é uma doença agressiva. A falência do tratamento loco-regional é um problema significativo para a maioria dos doentes tratados e frequentemente existe doença metastática, concorrente ou subsequente, que se encontra associada a rápida deterioração clínica e curta sobrevivência. Existem muito poucos dados relativos ao prognóstico dos doentes com melanoma primário das mucosas metastático, porque a maioria dos estudos englobam todos os doentes com doença metastática, independentemente da localização primária do tumor. Os estudos relativos à terapêutica sistémica na doença avançada também se encontram limitados, pelo pequeno número de doentes que incluídos, sendo difícil a elaboração de orientações terapêuticas baseadas na evidência.

Conclusões O melanoma primário das mucosas é clínica e biologicamente distinto do melanoma cutâneo. A realização da biologia única do melanoma das mucosas, com a adequação dos sistemas de estadiamento e a evolução da abordagem loco-regional da doença, modificou o tratamento da doença. Avanços na imunoterapia e a identificação de subtipos moleculares de melanoma originaram resultados clínicos sem precedentes no tratamento de doentes com doença avançada. Novos avanços na terapêutica sistémica do melanoma primário das mucosas e a aplicação potencial destas terapêuticas em adjuvância deverão melhorar o prognóstico desta doença.

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o sunitinib e o nilotinib, continuam a ser testados no melanoma metastático c-KIT mutado, em

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Situações Clínicas Especiais

MELANOMA NA GRAVIDEZ E PEDIÁTRICO Márcia Ferreira Melanoma na gravidez O efeito das hormonas femininas (endógenas associadas à gravidez ou exógenas) sobre os nevos melanocíticos e o potencial desenvolvimento de melanoma, tem sido um tema de controvérsia ao longo dos anos. A incidência de melanoma durante a gravidez varia entre 2,8 a 8,5 casos por 100.000.(1, 2) Considerando que nos tempos atuais, as mulheres atrasam a maternidade para a terceira e quarta décadas de vida, e que a incidência de melanoma também aumenta nessas décadas, é inevitável que a probabilidade de aparecimento de melanoma durante a gravidez também aumente. A sua incidência nas mulheres duplica a cada 10 anos. 5% dos melanomas em mulheres são diagnosticados entre os 20 e os 30 anos, 11% entre os 30 e os 39 anos e 19% dos 40 aos 49 anos.(3, 4) O debate acerca do impacto da gravidez no desenvolvimento e prognóstico de melanoma iniciou em 1951, quando Scharnagel e Pack(5) descreveram uma série de 10 grávidas, das quais metade teve sobrevida inferior a 30 meses, sugerindo uma influência hormonal negativa no prognóstico do melanoma. De notar, que esse estudo não teve em conta outros fatores de prognóstico, nem fez comparação com grupo controle, mas sem dúvida que instigou a investigação da relação entre melanoma e a gravidez. Diversos estudos têm associado alterações da pigmentação, como o melasma, ao uso de contracetivos orais, terapêutica hormonal de substituição e à gravidez. No que diz respeito às neoplasias melanocíticas, a descoberta da expressão celular do receptor de estrogénios β em nevos melanocíticos benignos, nevos melanocíticos displásicos, lentigos malignos e no melanoma, levou à especulação da relação entre as hormonas e o desenvolvimento de melanoma.(6, 7) De facto, existem poucos estudos que avaliem objetivamente as alterações dos nevos melanocíticos durante a gravidez. O mais documentado, é o aumento de tamanho (sobretudo na área do abdómen e mamas, áreas que naturalmente expandem durante a gravidez) e o escurecimento da pigmentação de lesões melanocíticas e não-melanocíticas, como os dermatofibromas e fibropapilomas.(8, 9) Os primeiros estudos prospetivos surgiram nos anos 90, mas só a partir do ano 2000 foi utilizada a dermatoscopia digital computorizada, permitindo uma avaliação mais rigorosa da evolução névica. Maioritariamente a avaliação foi realizada em três tempos: no primeiro trimestre,

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Outra dúvida frequente diz respeito ao prognóstico de melanoma diagnosticado na grávida. Numerosos estudos, como o de Lens et al.,(14) documentaram que o curso clínico da doença, o prognóstico e sobrevida não sofrem agravamento na gravidez.(15) Também não foram encontradas diferenças, no que diz respeito à localização do tumor primário, nem ao tipo histológico.(16, 17) O prognóstico depende primariamente da espessura do tumor (índice de Breslow) e da presença ou ausência de ulceração. Curiosamente foi documentado nas grávidas uma maior espessura do tumor aquando do diagnóstico, por comparação com mulheres não grávidas, possivelmente por atraso no diagnóstico,(17, 18) o que vem reafirmar a necessidade de biópsia imediata de qualquer lesão suspeita, não devendo esse procedimento ser adiado para o período pós-parto. Na maioria dos estudos disponíveis não foi valorizada a presença ou o número de mitoses, que à luz dos conhecimentos atuais, sabemos que é um importante fator de prognóstico. Tendo em conta os estudos disponíveis, podemos concluir não haver diferença no prognóstico de melanoma na mulher grávida, quando o diagnóstico é ajustado, tendo em conta os fatores de prognóstico gerais e o estádio de desenvolvimento. No que diz respeito ao tratamento de melanoma, o procedimento inicial é semelhante ao da população geral, com o tratamento dependendo do estádio da doença e com a adoção de medidas adequadas à proteção do feto. O melanoma localizado deve ser excisado sob anestesia local com lidocaína, considerado um fármaco seguro para uso na gravidez, e o alargamento de margens realizado, segundo as recomendações atuais.(19) O uso de adrenalina, considerado um fármaco da categoria C pela Food and Drug Administration (FDA), é mais controverso, uma vez que, em modelos animais, provocou diminuição do fluxo sanguíneo uterino. Poderá ser considerado, em baixa concentração, em casos pontuais de extensos alargamentos cirúrgicos, e deve ser associado a monitorização materno-fetal.(20, 21) Quando a biópsia de gânglio sentinela está indicada, há controvérsia, quanto à forma mais segura para a sua realização, até porque são escassos os estudos neste grupo. Alguns cirurgiões evitam o marcador radioativo pelo risco de exposição do feto, enquanto outros preferem evitar o uso de corante azul patente V ou isosulfan devido ao risco descrito de anafilaxia,(22) e alguns cirurgiões continuam a usar a combinação de ambos. O Comité Internacional de Proteção Radiológica

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Situações Clínicas Especiais

no segundo trimestre e seis meses pós-parto. Os investigadores documentaram um aumento moderado na pontuação dermatoscópica, maioritariamente relacionado com alterações reversíveis, como escurecimento, redução progressiva da espessura, padrão reticular mais proeminente e aumento dos glóbulos e pontos, bem como aumento da vascularização e do tamanho. Concluíram que estas alterações podem estar relacionadas com a expansão cutânea e com as alterações fisiológicas normais da gravidez, em que as hormonas exercem uma influência intrínseca na atividade dos melanócitos, resultando numa aparência dermatoscópica ligeiramente mais irregular, mas que se torna normal no período pós-parto.(10, 11, 12) Em grávidas com o diagnóstico de síndrome dos nevos displásicos, foi documentado que a taxa de alteração dos nevos melanocíticos é duas vezes superior, quando comparada a um igual período sem gravidez, obrigando a uma maior vigilância,(13) mas não há evidência de maior incidência de melanoma nem da gravidade deste. Apesar de só nas mulheres com síndrome dos nevos displásicos parecer haver alterações relevantes nos nevos melanocíticos durante a gravidez, a presença de alteração sugestiva de transformação maligna não deve nunca ser desvalorizada, obrigando a biópsia (de preferência excisional) de imediato, tal como na população em geral.

Situações Clínicas Especiais

considera que o risco é negligenciável para doses inferiores a 1mSv no radiomarcador, e para doses de 0,4mSv, usadas durante a biópsia de gânglio sentinela.(23) O tempo decorrido entre a injeção de radiocolóide e a cirurgia deve ser o menor possível. A segurança no uso de métodos imagiológicos para o estadiamento é também tema de debate. É considerada segura a realização de radiografia torácica associada a proteção apropriada do abdómen, bem como a ecografia abdominal. A tomografia axial computorizada e a tomografia com emissão de positrões estão contra-indicadas, uma vez que emitem altas doses de radiação que podem ser absorvidas pelo feto.(24) Apesar da ressonância magnética ser mais segura do que a tomografia axial computorizada, não está recomendada sobretudo durante o primeiro trimestre.(25) No que diz respeito ao tratamento para melanoma avançado, a experiência é limitada e a decisão é obrigatoriamente individualizada, tendo em conta a limitação da eficácia no tratamento e o risco de efeitos adversos para o feto.(26, 27) Independentemente dos métodos usados para o estadiamento ou dos tratamentos, foi estimado que o diagnóstico de melanoma, por si só, pode causar complicações no feto em 0,1 a 2,8 casos por cada 1.000 gravidezes.(28) O prognóstico do feto é geralmente excelente, à exceção dos casos de doença materna disseminada. Embora rara, está descrita a metastização placentária como a prematuridade a ser a sua principal complicação e em 25% dos casos o feto pode ser afetado por metástases. Nestes casos, a pele e o fígado são os principais órgãos afetados, resultando em morte intrauterina ou neonatal em mais de 80% dos casos.(28, 29) Em crianças nascidas de mães com metástases na placenta, está recomendada vigilância periódica, por um período mínimo de 24 meses, que deve incluir radiografia torácica, testes da função hepática, doseamento da desidrogenase láctica e exame dermatológico completo. São escassos os estudos que avaliam o efeito de uma gravidez subsequente ao diagnóstico de melanoma, dificultando o esclarecimento de uma dúvida frequente: após o diagnóstico de melanoma e respetivo tratamento quanto tempo aguardar até poder engravidar? Na verdade, os estudos disponíveis, inclusive o de Lens et al.,(14) que incluiu 966 mulheres que engravidaram após o diagnóstico de melanoma não demonstraram efeito adverso na sobrevida de mulheres diagnosticadas com melanoma localizado antes, durante ou após a gravidez. Isto indica que as mulheres diagnosticadas com melanoma localizado não necessitam de adiar futura gravidez, já que esta não parece ter efeito adverso na sobrevida.(30) Contudo, este aconselhamento deve ter em conta a idade da doente, o seu desejo de engravidar e principalmente o estádio do melanoma e fatores de prognóstico, como o índice de Breslow e a presença de mitoses ou ulceração, pelo risco associado de recorrência aumentado nos primeiros dois a três anos e a possível necessidade de intervenção terapêutica, que pode colidir com o período de gravidez. Por isso, em doentes de alto risco, por precaução, estipula-se a necessidade de um período de três a cinco anos entre o diagnóstico e tratamento de melanoma e a decisão de engravidar.(30, 31) Tendo em conta os estudos disponíveis, os contracetivos orais e a terapêutica hormonal de substituição, não foram associados a maior risco de desenvolvimento de melanoma,(32, 33) pelo que não estão contra-indicados. Contudo, os estudos são escassos, no que diz respeito ao risco de recorrência, em mulheres com diagnóstico estabelecido de melanoma e, apesar de não serem contra-indicados, mais estudos se tornam necessários, sobretudo se lembrarmos que o receptor de estrogénios β predomina em nevos displásicos e lentigos malignos e que a relevância deste achado ainda não está totalmente esclarecida.(34)

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Melanoma pediátrico

Nas crianças, condições como a transmissão transplacentária a partir de mãe com melanoma disseminado, a presença de nevos melanocíticos congénitos ou doenças congénitas, como o xeroderma pigmentoso ou a síndrome dos nevos displásicos, predispõem ao desenvolvimento de melanoma. Contudo, tal como nos adultos, também pode desenvolver-se a partir de pele normal ou de nevo pré-existente. Em caso de envolvimento placentário por metástases de melanoma, o risco do feto desenvolver melanoma é de 22-25%, resultando em morte na maioria dos casos.(28) Dos nevos melanocíticos congénitos, é o gigante com diâmetro superior a 20cm, que mais se associa a desenvolvimento de melanoma, o que ocorre em 5 a 40% dos casos e desenvolve-se, preferencialmente na primeira década de vida.(37) Por este motivo, alguns grupos recomendam a excisão completa, o que nem sempre é facilmente exequível, pelo que a vigilância periódica pelo dermatologista é mandatória. O risco de melanoma nos nevos congénitos de menor dimensão está estimado entre os 0,8 a 4,9%, e o seu desenvolvimento é habitualmente mais tardio, na adolescência ou jovem adulto, ou, ainda mais tarde, entre os 50 e os 60 anos.(38) A presença de múltiplos nevos melanocíticos é também um fator de risco comprovado para o desenvolvimento de melanoma. Esse risco é acrescido na síndrome dos nevos displásicos e em famílias com predisposição para melanoma, verificando-se que na presença de história positiva em familiar de 1º grau, o risco de desenvolvimento de melanoma aumenta até quatro vezes.(39) O xeroderma pigmentoso é uma doença autossómica recessiva, rara, na qual há um defeito na reparação do DNA após exposição solar, o que se traduz em elevada fotossensibilidade e um aumento no risco de melanoma, que se desenvolve em aproximadamente 5% dos casos, com idade média de diagnóstico aos 19 anos.(40) Também a imunossupressão crónica, como a dos transplantados, predispõe a melanoma nas crianças, até oito vezes mais do que na população geral, associado a evolução mais agressiva.(41) Clinicamente, os critérios “ABCD” (assimetria, bordos irregulares, cor múltipla e diâmetro >6mm) típicos, nem sempre se manifestam, de forma que não são totalmente credíveis, sobretudo em crianças em fase pré-puberdade. Não é incomum que o melanoma se manifeste como uma pápula elevada, mas não pigmentada, simulando um granuloma piogénico ou um nevo melanocítico benigno.(42) A clínica inespecífica, associada à raridade de melanoma nesta faixa etária, contribuem para o atraso no diagnóstico. Por isso é obrigatório um alto índice de suspeição, sobretudo para lesões cutâneas com alteração ou crescimento rápido, para evitar diagnósticos tardios, em estádios mais avançados. Pelo mesmo motivo, não deve ser realizada curetagem para diagnóstico. Preferencialmente a biópsia deve ser excisional e, quando tal não for possível, a biópsia incisional deve incluir a derme e tecido subcutâneo.

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Situações Clínicas Especiais

O melanoma pode surgir em qualquer idade, e embora o principal fator de risco seja a história de queimaduras solares durante a infância e adolescência, a sua manifestação é extremamente rara antes dos 20 anos, representando cerca de 1 a 3% de todos os tumores diagnosticados até essa idade, e destes apenas 0,3 a 0,4% ocorrem antes dos 12 anos.(35) Com exceção do melanoma diagnosticado antes dos 10 anos de idade, que mostra predileção para a cabeça e pescoço, o melanoma pediátrico envolve sobretudo o tronco e extremidades e, tal como no adulto, no sexo masculino predomina no tronco e no feminino nas pernas.(36)

Situações Clínicas Especiais

A avaliação por um dermatopatologista experiente é essencial, sobretudo porque em idade pediátrica a distinção entre melanoma e nevo de Spitz é desafiadora e, tal como com a clínica, também a histologia nesta faixa etária não é convencional. O espetro morfológico do melanoma pediátrico é amplo, incluindo o melanoma de disseminação superficial, o nodular, o acral lentiginoso, o melanoma lentigo maligno, o desmoplásico, o neurotrópico, o spitzóide, o de pequenas células, o melanoma azul maligno, o melanoma que simula nevo penetrante profundo e o tipo animal.(43) Embora o melanoma de disseminação superficial seja o mais comum no adulto, em idade pediátrica os dados são inconstantes(44) com alguns estudos a documentar o melanoma nodular, como o mais frequente nesta faixa etária.(36) O relatório histológico deverá incluir todos os critérios de prognóstico, tais como, a espessura do tumor, o nível anatómico de invasão, a presença de ulceração, de regressão, de linfócitos a infiltrar o tumor, a atividade mitótica, a invasão linfovascular e perineural e deve informar acerca das margens de excisão. O estadiamento de melanoma pediátrico é feito de acordo com os critérios estabelecidos para o adulto pela AJCC (American Joint Committee on Cancer). As recomendações para tratamento de melanoma pediátrico são semelhantes às do adulto. A excisão cirúrgica deve cumprir as margens de segurança estabelecidas, de acordo com o índice de Breslow. A experiência com a biópsia de gânglio sentinela neste grupo é limitada, mas a informação obtida por este método permite um estadiamento rigoroso e evita, quando negativa, o esvaziamento ganglionar invasivo, pelo que a sua realização é importante. Está documentada positividade em 25 a 50% dos casos, em comparação com 12 a 36% nos adultos.(36, 44, 45) Apesar disso, parece haver menor taxa de recorrência e maior taxa de sobrevida livre de doença, comparativamente aos adultos, dados que necessitam de maior estudo.(46) O prognóstico depende do estadiamento, com a sobrevida aos cinco anos a variar entre os 70 e os 86%.(36, 47) Aparentemente o prognóstico é pior em crianças mais jovens,(36, 48) o que se pode relacionar com maior incidência de melanoma nodular, que é tipicamente mais espesso e que frequentemente já disseminou para os gânglios regionais, aquando do diagnóstico, ou com o atraso do diagnóstico por insuspeição do mesmo, dada a maior percentagem de melanomas amelanóticos. Contudo, as taxas específicas de sobrevida têm melhorado ao longo dos últimos 30 anos, em cerca de 4% por ano,(36) provavelmente também devido a um maior reconhecimento da patologia, o que permite um diagnóstico mais atempado.

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Este artigo foi escrito ao abrigo do novo acordo ortográfico.

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Sociedades Cientificas

INTERGRUPO PORTUGUÊS DE MELANOMA Maria José Passos O Intergrupo Português do Melanoma é uma nova sociedade? Sim. O Intergrupo Português do Melanoma (IPM) é uma sociedade científica, sem fins lucrativos, constituída por profissionais de diferentes especialidades, interessados no estudo, diagnóstico e tratamento do melanoma. É o primeiro Grupo Nacional Multidisciplinar dedicado ao melanoma, em todas as suas vertentes, e foi oficialmente criado em Dezembro de 2012.

Trata-se de uma sociedade específica da área do melanoma? Certo. Há muitos anos que sentíamos a necessidade de constituir um grupo de trabalho nesta área, em que pudéssemos trabalhar em conjunto a nível nacional, o que finalmente foi possível concretizar. É uma sociedade científica dirigida a médicos e outros profissionais de saúde interessados na área do melanoma. A constituição da sociedade, apesar de muito recente, já nos permitiu conhecer mais profissionais interessados nesta temática e desenvolver trabalho conjunto. Há obviamente um longo caminho a percorrer, mas sinto grande motivação de todos os membros do grupo para o muito trabalho que há ainda a fazer. Por exemplo, num país tão pequeno como Portugal não faz sentido que não haja uniformização dos critérios de diagnóstico e tratamento do melanoma. É de todo o interesse que em conjunto possamos desenvolver linhas de orientação nacionais para o diagnóstico e tratamento do melanoma. É bom, não só para nós profissionais, mas principalmente para os nossos doentes.

Assim sendo quais são os principais objectivos do IPM? O primeiro objectivo é conhecer todas as pessoas que trabalham na área do melanoma. Ou seja, unir as pessoas. De alguma forma, já o conseguimos com a realização do I Simpósio do IPM que se realizou em Junho de 2013, onde conseguimos juntar cerca de 80 profissionais de diferentes especialidades que trabalham na área do melanoma e, alguns que já desenvolviam trabalho de investigação importante e que ainda não conhecíamos. Foi possível saber que o IPATIMUP tem uma linha de investigação na área do melanoma, um colega de dermatologia de Coimbra que está a fazer o doutoramento na área do melanoma… Enfim, é importante conhecermo-nos - de todas as especialidades - para constituir uma equipa esclarecida eficaz a nível nacional. Um segundo objectivo que temos com a criação do IPM é procurar a actualização constante, de modo a estarmos a par de todas as temáticas estudos/trabalhos, que vão sendo desenvolvidos e publicados nas diferentes áreas que envolvem o melanoma.

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Por outro lado, queremos, conforme já referi, uniformizar o diagnóstico e tratamento com guidelines nacionais que serão actualizadas regularmente.

De uma forma resumida, os nossos principais objectivos são: - Conhecer e unir todos os profissionais que se dedicam à investigação, diagnóstico e tratamento do melanoma em Portugal, rentabilizando os recursos humanos e técnicos especializados disponíveis nesta área; - Conhecer os dados epidemiológicos nacionais de melanoma; - Uniformizar critérios de diagnóstico e tratamento, a nível nacional, o que permitirá racionalizar e rentabilizar também os métodos de diagnóstico e tratamento, tornando-os acessíveis a todos os doentes, em todo o país; - Investigação básica e clínica: estudos, ensaios clínicos, de âmbito nacional, em diferentes áreas; - Desenvolver actividades de formação/educação para a saúde para diferentes grupos profissionais e sociedade civil; - Promover a interligação com outros grupos internacionais que trabalham na área do melanoma, como por exemplo, o grupo de Melanoma da European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Grupo Espanhol de Melanoma, Intergrupo Italiano de Melanoma, com quem temos boas relações e que apoiam este projecto.

Que tipo de actividades pretendem desenvolver? A nossa primeira iniciativa realizou-se em Junho de 2013, em Lisboa, e foi o I Simpósio do IPM sobre o melanoma. O objectivo é que o Simpósio se realize anualmente, provavelmente, no mês de Junho. Para além disso, podemos dar patrocínio científico a diferentes actividades médicas de outras organizações/sociedades. Disponibilizar informação no nosso site já criado - www.ipm.pt -, ainda recente, é outra das actividades que pretendemos desenvolver. Aliás, a este propósito convidamos, desde já, todos os interessados nesta área, a escrever artigos que possam vir a ser publicados no nosso site. Temos um rumo bem traçado e com tempo, determinação e a participação de todos vamos com certeza cumprir os nossos objectivos e desenvolver novas actividades. Já temos os órgãos sociais constituídos, os estatutos também estão disponíveis para consulta no nosso site.

Por Célia Figueiredo

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Sociedades Cientificas

Ao nível da formação/educação para a saúde também queremos ter um papel activo, tanto a nível dos profissionais de saúde - clínicos gerais e outros - como da sociedade civil. Neste último aspecto pretendemos criar uma linha telefónica para onde todos os interessados poderão telefonar e serem esclarecidos das suas dúvidas.

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SOCIEDADE PORTUGUESA DE DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Américo Figueiredo Enquanto presidente da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venerealogia (SPDV), pode resumir a hiistória da Sociedade? A Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia (SPDV), é das mais antigas Sociedades Médicas portuguesas, tendo sido criada em 1942. Ou seja, assinalámos o ano passado os 70 anos de existência que foram celebrados no nosso XIIº Congresso anual que realizamos em Tróia. É, portanto, uma sociedade científica antiga, de uma especialidade também ela antiga, que há muito trabalha no meio médico e académico, e que surgiu com o objectivo de estudar a sífilis e a lepra, doenças matrizes da nossa especialidade, que grandes profissionais de muita valia e qualidade tratavam, como era o caso do Dr. Sá Penela em Lisboa e do Prof. Rocha Brito em Coimbra. Na época - há mais de 70 anos - Dr. Sá Penela frequentou os melhores centros de dermatologia a nível europeu tendo feito estágios prolongados na Alemanha, em diversas cidades, e em Paris. Com o apoio dos colegas europeus e o conhecimento factual do que de melhor se fazia internacionalmente convenceu os colegas portugueses, na época todos de Lisboa, a criar a sociedade. Foi assim, que surgiu a SPDV liderada pelo Dr. Luís Sá Penela. Todos os que lhe seguiram o caminho têm dado o melhor de si para honrar a herança e hoje a SPDV é uma das sociedades nacionais mais antigas e mais activas a trabalhar na área da medicina. Somos uma sociedade acreditada nacional e internacionalmente que já teve sob a sua responsabilidade a organização de dois congressos da EADV - European Academy of Dermatology and Venereology, em Lisboa, respectivamente em 1996 e 2011, que tem sempre representantes de qualidade nos diversos palcos europeus da especialidade, e somos a especialidade médica portuguesa que mais publica internacionalmente, segundo os rankings europeus.

Que principais objectivos e actividades tem a SPDV? A nossa principal e mais visível actividade é o congresso anual. Não obstante, já a partir deste ano organizámos o primeiro congresso de dermatologia cosmética. Isto porque, os dermatologistas portugueses consideraram que a especialidade de dermatologia não se resume a tratar a pele doente, mas também a tratar/manter a pele sã. Por outro lado, percebemos que há cada vez mais profissionais de saúde, e outros, envolvidos e a envolverem-se nesta área e que tínhamos a obrigação de formar os nossos internos da especialidade para saber e saber fazer, estando deste modo capacitados para ocupar o espaço que cabe à dermatologia no tratamento da pele sã. Ou seja, conhecer os cuidados com a pele sã numa abordagem mais lata da cosmética dermatológica.

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Assim, a partir deste ano [2013] temos dois congressos anuais: um Congresso de Dermatologia Cosmética acoplado à Reunião da Primavera da SPDV e depois o Congresso Anual da SPDV em Outubro-Novembro. Gostaria ainda de acrescentar que a Sociedade organiza ao longo do ano um grande Fórum médica, e ainda uma reunião no interior do país, em que a capacidade organizacional autónoma é limitada, a que chamámos "Um Sábado com a Dermatologia". Esta iniciativa é essencialmente vocacionada para médicos de Medicina Geral e Familiar, para especialistas e internos de outras especialidades que estão no interior do país, mas também para enfermeiros e farmacêuticos. Como a grande parte dos eventos científicos se fazem no litoral a Sociedade entendeu que era sua obrigação ir ao interior do país e levar as grandes áreas temáticas da dermatologia.

Como é feita a escolha dos temas das reuniões? Os congressos são temáticos? A escolha dos temas a abordar nos eventos é entregue a uma comissão científica que inclui um ou dois elementos da direcção da SPDV. O objectivo é a actualização global em dermatologia, mas tentamos que em cada ano existam diversas temáticas em discussão, não havendo um tema principal propriamente dito. Ou seja, tentamos abordar a cada ano as situações/doenças mais pertinentes, e que se discutem a nível nacional e internacional, dando-lhe diversas formas, desde as tradicionais, como as conferências, até ao "teste-se a si próprio" em sessões adequadas com televoto. São também a ocasião para todos, mas principalmente para os internos, apresentarem os seus casos clínicos e comunicações. Para isso, para além de conferencistas nacionais, de diversas áreas, convidamos também especialistas estrangeiros.

Considera que a de ermatologia tem o número suficiente de profissionais? Acho que a área começa a ter os profissionais suficientes. Claro que a distribuição pelo país ainda é muito heterogénea, com muita falta sentida na zona interior do país. Apesar de tudo, começa a ser colmatada com a abertura de novos concursos. Mas a quantidade de internos em formação - cerca de 50 - começa a ser capaz de fazer uma cobertura nacional quase homogénea. E digo homogénea, porque a percentagem nacional segundo as necessidades propostas pela Organização Mundial de Saúde está para além do exigido. Ou seja, existe em Portugal mais do que um dermatologista por 25 mil habitantes, embora os profissionais continuem muito localizados no litoral com alguma penalização dos territórios do interior.

ação e os profissionais de saúde estão mais Da sua prática clínica considera que a popula sensibilizados para os problemas da pele? Sim, existe uma maior sensibilização. Já muita gente começa a cumprir aquilo que habitualmente recomendamos como prevenção primária ou alteração dos comportamentos de risco em relação ao sol. E isso começa a verificar-se na prática do dia-a-dia, embora não se vá sentir na incidência do cancro da pele a curto prazo. Por exemplo no melanoma que continua e vai continuar a crescer de uma forma completamente desajustada, quase epidémica.

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do Interno em que se discutem áreas técnicas, mas também áreas estratégicas e de ética

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O melanoma aumenta a incidência em quase todos os países europeus entre 3 a 7% ao ano. Em Portugal parece aumentar de uma forma mais acentuada, ou seja, a incidência está mais próxima dos 7% do que dos 3%, e nos próximos anos vamos continuar a ter um acréscimo. Refira-se que o melanoma manifesta-se após muitos anos de prática de comportamentos de risco ou em doentes com fotótipo muito baixo. Por isso, julgo que só daqui a alguns anos estaremos em condições de usufruir do trabalho de alerta e prevenção que fazemos neste momento. Claro que as pessoas que continuam a não ter comportamentos racionais com o sol, e que vão continuar a "trabalhar para o bronze", vão naturalmente, a longo prazo sofrer as consequências, quer do envelhecimento precoce da pele quer do aparecimento de cancros da pele, e entre eles, do melanoma. É curioso que o homem é o único animal que se expõe ao sol no pico do calor. Todos os outros animais disputam um lugar à sombra. Só o homem é que decidiu que o bronzeado é moda e lhe dá estatuto social. E como nos movimentamos (todos) pelo estatuto, ter um ar bronzeado é passar a mensagem de capacidade de tirar férias e de poder socio-económico. Nos anos 30 e 40 do século passado, passava-se exactamente o mesmo - luta pelo estatuto social -, mas ao contrário - ser branquinho. Nessa altura, ser claro queria dizer que não precisava de andar ao sol para ganhar a vida, pertencia à burguesia. Depois na década de 50, Coco Chanel lançou a moda do bronzeado que se mantém até hoje. Estar bronzeado é sinal de saúde, de ter meios para usufruir do sol durante uns meses de praia, num local de qualidade e, eventualmente, mais que uma vez por ano.

Falando de tratamentos para o melanoma. Durante muitos anos não houve desenvolvimentos nesta a área. Surgiram recentemente alguns avanços. Acha que são suficientes? Não, longe disso. Eu vejo os novos fármacos, como uma linha de investigação, como pilares para os que hão-de surgir. Durante muitos anos tínhamos apenas um único fármaco, sistémico, com resultados nada animadores. Mas era o que tínhamos e que existia em todo o mundo. Nos últimos tempos surgiram dois novos fármacos, e outros estão próximos da utilização, para tratar o melanoma avançado e, de alguma forma, são os guias para percorrermos um novo caminho para o desenvolvimento de outros. Vão ser pilares e ficar na história da modificação do tratamento do melanoma, porque pela primeira vez foi possível melhorar a sobrevida dos doentes, algumas vezes com pouca qualidade de vida, mas é o que temos e é o caminho. No entanto, estes fármacos não modificaram de todo, o panorama terrível do melanoma em todo o mundo, nomeadamente o melanoma metastizado.

Nesse sentido, talvez o conhecimento que se tem relativamente à doença não seja ainda suficiente… Não é com certeza. Todos os que se dedicam e estudam o melanoma sabem que para além do sol deverá haver outros factores ainda completamente desconhecidos e que nos escapam. Sou dos que acredita que apesar dos estudos retrospectivos chamarem a atenção para o sol, é de supor que outros factores possam estar implicados na patogenia do melanoma. A investigação não pára e está a ampliar-se à medida que a doença passou a ser mais frequente. Porque o melanoma já foi uma doença extremamente rara. Quando entrei na

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especialidade não havia melanomas e na primeira revisão que fiz de melanoma, na década final de 80, consegui compilar nas instituições de Coimbra, em muitos anos, pouco mais de 100 casos. Neste momento, só aqui no serviço temos cerca de 100 novos casos por ano.

Penso que a investigação está a ser feita e, naturalmente, quanta mais melhor. Há grupos a trabalhar extremamente bem na área genética, e existe ciência - básica e aplicada - desde há muitos anos dedicada ao melanoma. Há revistas exclusivamente dedicadas ao melanoma, algo impensável há uns anos atrás. Existem vários estudos a decorrer, até porque a quantidade de doentes é neste momento suficiente para fazermos movimentar, a nível internacional, também o interesse da procura de novos fármacos para o tratamento do melanoma e, portanto, da indústria farmacêutica. Mas mesmo ao nível da investigação fundamental e universitária estamos muito bem. Há inclusive investigação a decorrer com fármacos que actuam em vias que são comuns a outros tumores. Há já conhecimento que mostra claramente que as vias de início e de propagação das células malignas são muitas delas comuns a outros cancros. Por isso, a investigação vai continuar não só dirigida ao melanoma mas de uma forma global ao cancro.

Falando de guidelines. No I Simpósio do Intergrupo Português do Melanoma falou-se na possibilidade de criarem guidelines nacionais. Concorda com essa ideia, seria útil? Naturalmente. As linhas de orientação terapêutica são muito importantes como guias globais dos profissionais de saúde e, de alguma forma, para a uniformização de procedimentos. Toda a gente vê com bom grado a existência de linhas de orientação terapêutica que não têm de ser propriamente escritas em mármore. Vejo essa possibilidade também como uma preocupação de equidade ao nível da prestação de cuidados. Isto é, que um doente de Coimbra, do Porto ou de Bragança seja tratado da mesma forma, desde que na mesma situação. Portanto, essas linhas de orientação devem estender-se a todo o território nacional, e devem ser acolhidas por todos os profissionais de saúde que lidam com o melanoma. Quem conhece melhor o melanoma são os dermatologistas que desde há mais de uma centena de anos viram, pela primeira vez, o panarício melânico de péssimo prognóstico. Desta forma, têm de continuar a ser charneiras em todos os processos de decisão porque a luta contra o melanoma ou é integrada ou é um fracasso.

Por Célia Figueiredo

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Portanto tem de haver mais investigação, quer ao nível da terapêutica, quer ao nível da doença?

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SOCIEDADE PORTUGUESA DE ONCOLOGIA E OS DESAFIOS ACTUAIS DA ONCOLOGIA A oncologia é uma especialidade que sofreu uma espectacular evolução técnica e científica nas últimas décadas, com o desenvolvimento sistemático dos processos de diagnóstico e tratamento, através da investigação básica, translacional e clínica. Actualmente, dispomos de uma oncologia madura, exercida por profissionais das várias especialidades formados com programas de treino bem estruturados. Como resultado desta evolução e do investimento na prevenção e tratamento da doença, muitos doentes com cancro podem usufruir de anos ou décadas com boa saúde. No entanto, os sistemas de saúde e a oncologia enfrentam, actualmente, graves problemas, devidos a uma mistura explosiva do envelhecimento da população, com a rapidez da inovação e ao aumento dos custos de cuidados de saúde em doentes com cancro. Qualidade, equidade e custo são hoje termos incontornáveis em oncologia. Tanto a nível nacional como internacional, existem grandes disparidades da qualidade dos cuidados prestados a doentes com cancro. A Sociedade Portuguesa de Oncologia (SPO) tem tido um papel fundamental, ao longo dos seus 30 anos de existência, na promoção do conhecimento da oncologia em Portugal. Enquanto sociedade científica, a SPO tem procurado reunir e congregar os esforços do conjunto de profissionais de diferentes áreas da medicina que se dedicam ao tratamento do cancro. É um processo que se tem vindo a desenvolver e a consolidar, com a promoção do conhecimento, a educação e a formação médica contínua e a disseminação das boas práticas em oncologia. O resultado é a qualidade oncologia que hoje se pratica em Portugal. Actualmente, a oncologia é exercida por profissionais com programas de formação bem estruturados que praticam uma oncologia que está ao nível dos países mais avançados do mundo. Numa sociedade globalizada e cada vez mais exigente, os oncologistas de hoje praticam uma medicina mais complexa onde a sua formação e os seus conhecimentos assumem um papel crítico. Hoje temos à disposição todo um armamentário tecnológico e uma herança de conhecimento que faz com que tenhamos à disposição muito mais armas para diagnosticar e tratar a doença, o que significa que o oncologista moderno tem de estar muito mais alerta para a importância das decisões que toma e para implicações económicas e sociais das suas escolhas. Hoje em dia um oncologista está muito mais pressionado pela própria sociedade relativamente à evidência das suas opções e todos os dias tem de fazer ponderações de custo-utilidade e custo-efectividade nas suas decisões.

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Nos últimos anos a oncologia sofreu um enorme desenvolvimento científico, com uma mudança qualitativa na compreensão da biologia do cancro e no desenho de novas terapêuticas, com benefícios evidentes para os doentes. Como resultado da aceleração do progresso do conhecimento, assistimos a uma rápida expansão de tratamentos mais eficazes e menos tóxicos. Mas estes ganhos foram conquistados a um preço elevado, porque a investigação e o desenvolvimento são onerosos e, actualmente, os doentes são tratados com algoritmos terapêuticos cada vez mais complexos, o que inclui não só a terapêutica, mas também uma vigilância imagiológica e laboratorial mais intensiva, para monitorizar a resposta e a toxicidade. Este momento de extraordinários avanços científicos coincide com um cenário de exiguidade económica e com o aumento de restrições orçamentais da medicina em geral e da oncologia em particular. Na verdade, nesta nova era de terapêuticas mais eficazes contra o cancro, o custo do tratamento compete directamente com a sua disponibilidade, como um factor limitante na nossa guerra contra o cancro. Aparentemente, este progresso pode ser transformado num preocupante paradoxo: quanto mais avançarmos cientificamente mais constrangimentos económicos vamos enfrentar. Controlar as despesas de saúde tem sido nos últimos anos, e parece destinado a permanecer, o centro do debate das políticas de saúde. O ponto crítico é que os avanços da saúde, os tipos de melhorias tecnológicas e as despesas totais estão relacionadas com as modalidades de financiamento específicas que existem agora. A contribuição relativa dos vários componentes no custo total de oncologia é um desafio por resolver na maioria dos países. A análise de dados históricos pode não ser a melhor forma para entender o custo, numa época de progresso científico em rápida evolução com diferentes modelos de sistemas de saúde. Além disso, o gasto proporcional e absoluto é um processo dinâmico. A estimativa do incremento no tratamento do cancro no futuro, requer estimativas sobre incidência, mortalidade, prevalência e custos do tratamento de pacientes individuais, especialmente no primeiro ano após o diagnóstico e último ano de vida. O aumento do preço dos novos medicamentos oncológicos é alvo de um enorme escrutínio. A taxa de aumento dos gastos com medicamentos de oncologia parece estar a aumentar mais rapidamente do que outras áreas da saúde, no entanto, o desenvolvimento de novos medicamentos é condição sine qua non para o progresso na área da oncologia médica. Devido a um processo científico cada vez mais robusto, podemos esperar nos próximos anos dezenas de novas terapêuticas contra o cancro. Muitos destes tratamentos serão muito caros e alguns deles proporcionando ganhos de sobrevivência relativamente modestos. O benefício de qualquer terapêutica oncológica é frequentemente visto como marginal relativamente ao seu custo. No entanto, o processo de tomada de decisões deve basear-se no valor potencial

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Assim, num ambiente muito complexo, tecnologicamente muito sofisticado e num contexto de recursos limitados, a investigação assume um papel crucial para o progresso. Todas a fases do processo de investigação desde a investigação básica, passando pela investigação translacional até à investigação clínica, e a forma como elas se interrelacionam é importante para o progresso e é também uma das chaves para eliminar o desperdício, para diminuir a variabilidade clínica e para introduzir eficiência no nosso sistema de saúde. É imperativo que a investigação clínica esteja presente no dia-a-dia da prática médica, ou seja, o acto médico deve estar, sempre que possível, inserido numa dimensão de investigação clínica, em que se avalia de forma sistemática os processos e os resultados.

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de perdas e ganhos, em vez do resultado final, porque o valor absoluto de um resultado não é determinante das decisões de saúde de um indivíduo. Os doentes valorizam uma intervenção de acordo com o seu ponto de referência individual. Para alguém que espera viver um a dois anos, um benefício de sobrevida de quatro meses pode ter mais significado do que para aqueles que podem esperar viver 20 a 40 anos. Quando procuramos decidir o valor de uma terapêutica, a maioria de nós tenta colocar-se no lugar dos próprios doentes. Este processo de previsão, de como nos sentiríamos numa dada situação, é conhecido como previsão afectiva. A maioria de nós não somos muito bons a fazer isso, temos tendência para exagerar nos dois sentidos. Prevemos uma circunstância favorável para ser melhor do que ela realmente é e uma circunstância desfavorável a ser pior do que realmente é. Estas decisões têm uma dimensão técnica e ética muito complexa, que nos obrigam a ser muito cautelosos quando fazemos julgamentos sobre o valor de um determinado tratamento. A definição genérica do valor de um tratamento pode levar a erros, e estes erros podem ocorrer facilmente em oncologia, porque tratamos grupos de doentes que são muito heterogéneos e situações clínicas frequentemente únicas. Os médicos são os profissionais melhor posicionados para ponderar o benefício esperado de um tratamento relativamente ao seu custo, porque conhecem a situação específica de cada doente e as suas necessidades individuais. No entanto, embora os médicos incluam com frequência considerações de custo-efectividade nas suas decisões, estas poderão não ser uniformes e os doentes não devem ser submetidos a graus variáveis de acesso em função de decisões individuais. Uma proporção significativa de oncologistas acredita que cada doente deve ter acesso ao tratamento eficaz do cancro, existindo grandes discrepâncias na avaliação do custo/valor do tratamento, o que, de certa forma, é compreensível. Os oncologistas trabalham num ambiente complexo em que muitos factores estruturais e operacionais de saúde estão fora do seu controle. Os médicos não têm autoridade sobre o preço das terapêuticas. Embora possam considerar o custo de um determinado tratamento excessivo, eles podem sentir menos responsabilidade para as implicações dos custos, desde que o tratamento beneficie os doentes. Todos estes assuntos vão obrigar-nos inexoravelmente a enfrentar várias questões essenciais sobre o custo do tratamento do cancro. As medidas que podem ser tomadas para reduzir os custos, evitando as disparidades de acesso e mantendo a qualidade e a inovação, que são essenciais, deverão ser incluídas em programas de acção abrangentes, do ponto de vista conceptual, técnico e ético e nunca como medidas isoladas. A comunidade científica continua a desenvolver uma enorme inovação para o tratamento de cancro, mas o desafio actual passa por introduzir a inovação e a investigação activa nos processos de prestação de cuidados, com a utilização eficaz e eficiente dos recursos existentes.

Por Joaquim Abreu de Sousa Presidente da Sociedade Portuguesa de Oncologia (SPO)

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António Picoto A Associação Portuguesa de Cancro Cutâneo existe desde quando e com que objectivos? A Associação Portuguesa de Cancro Cutâneo (APCC) foi fundada há 21 anos pelo Prof. Cabral de Ascensão, que infelizmente já não está entre nós. Os objectivos principais foram o de chamar a atenção para a epidemia de cancro que tem ocorrido em praticamente todo o mundo ocidental, através da divulgação de campanhas de prevenção primária e de prevenção secundária. O cancro da pele é o tumor mais frequente da espécie humana. Certo que há diferentes tipos de cancro cutâneo, mas há-os com uma elevada mortalidade, como é o caso do melanoma. Outros há, em que a mortalidade é mais baixa, mas têm uma morbilidade acentuada. Desde o início da sua constituição que a APCC se tem mantido ininterruptamente em actividade. Para isso, foi fundamental a acção do Dr. Luís Leite a que se seguiu o Dr. João Abel Amaro e, neste momento, o Prof. Osvaldo Correia, todos grandes secretários desta Associação que a mantiveram sempre em funcionamento exemplar. Não tem sido fácil corresponder a todas as solicitações que temos, mas não desistimos e vamos continuando todos os anos o nosso trabalho.

Que prin ncipais actividades desenvolve a APCC? Realizamos todos os anos um a dois congressos para formação de enfermeiros, farmacêuticos, professores de escolas e liceus e médicos, que consideramos fundamentais. Têm sido congressos muito participativos e, este ano, tivemos mais de 600 inscritos. Para além disso produzimos panfletos com informação diversa em relação a todos os tipos de cancro de pele. Fazemos inquéritos, fundamentalmente nas praias, e percebemos que as pessoas estão mais atentas aos perigos do sol. Temos também múpis colocados em diversos pontos do país, numa parceria com as Câmaras Municipais - mais de 100 aderiram - e que contribuem para a expansão das mensagens que queremos fazer passar, quer em relação à prevenção primária quer prevenção secundária. Constatamos que há uma grande diferença nestes últimos 10 anos. As pessoas têm mais e melhor conhecimento sobre as questões do cancro da pele, da importância da prevenção e, também, do envelhecimento precoce da pele. Vivemos num século onde predomina o hedonismo, as pessoas prezam muito a sua imagem, não gostam de envelhecer e sabem que o sol provoca isso mesmo.

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ASSOCIAÇÃO PORTUGUESA DE CANCRO CUTÂNEO

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Nesta altura balnear [entrevista realizada em Maio de 2013] organizamos piquetes de praia para fazer distribuição de panfletos com informação e alertas. Os media têm sido excelentes ao divulgar as nossas acções e ajudam a difundir as mensagens. O Dia do Euromelanoma é uma outra actividade importante que levamos a cabo todos os anos, em colaboração com a Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia, e que se assinala em toda a Europa. Durante o tempo da campanha todos os serviços de dermatologia, de norte a sul do país, realizam rastreios gratuitos onde são analisados sinais que as pessoas considerem de risco. O objectivo é que as pessoas em risco acorram ao rastreio e possamos detectar precocemente os cancros da pele, mas também falar com as famílias e difundir uma vez mais a mensagem.

E acha que a mensagem de melhoria dos comportamentos de risco tem passado? Ou se preferir, tem sido assimilada? Nos inquéritos que temos feito verificamos que há nitidamente uma melhoria nos conhecimentos sobre esta matéria, mas há uma faixa etária que não conseguimos atingir. Pelo menos não verificamos que os seus comportamentos se modifiquem: os adolescentes. Sabemos que os comportamentos de risco são muito difíceis de abordar, do ponto de vista da saúde pública, não só em relação ao melanoma, mas também noutras doenças, como as de transmissão sexual. A adolescência é uma fase da vida em que as pessoas adoptam comportamentos de risco, quase de forma propositada. Mas não desanimamos. Temos de arranjar maneira de passar a mensagem e de chegar à juventude. É certo que precisávamos de mais meios. Por exemplo, em países que têm mais meios, mais anos de experiência e mais resultados, como a Austrália, já conseguiram que a curva da incidência do melanoma deixe de aumentar nos últimos dois anos. Isto pela primeira vez nos últimos 10 anos. Mas aí têm meios que nós não dispomos. Por exemplo, nas telenovelas têm actores muito populares sob contrato para não aparecerem bronzeados, e como a juventude se identifica muito com os heróis das novelas… Contudo, nós também temos tido o apoio de profissionais da realização de novelas que têm incluído nos diálogos mensagens de alerta. Nós agradecemos, mas precisávamos mais.

Para o mesmo efeito, a APCC tem acompanhado as novas tecnologias e tem um po ortal para chegar à população cibernauta? Absolutamente. É um portal que está muito bem conseguido, graças ao apoio da Indústria Farmacêutica, cujas visitas têm aumentado de ano para ano. Julgamos que é um outro grande instrumento de acção.

O facto de o melanoma surgir anos mais tarde dos comporta amentos de risco, pode ser um motivo para não assimilarem a mensagem? É um pouco assim. Há um tempo de latência grande, cerca de 20 a 30 anos, e por isso os jovens não se identificam com o problema. Dizem que é um assunto dos avós e dos "cotas". Sabemos, no entanto, que as queimaduras têm importância no aumento da incidência do melanoma

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e do carcinoma basocelular. Infelizmente pelos nossos inquéritos verificamos que o número de queimaduras solares por pessoa tem vindo a aumentar todos os anos. É o pior risco de todos porque pode conduzir ao melanoma, o tumor mais mortal dos cancros de pele. Um outro aspecto que a APCC tem vindo a chamar a atenção, e este ano talvez com mais Portugal não temos falta de ultravioletas e não precisamos de fontes extras. Para além disso, sabemos que apesar de existir legislação desde 2005 é muito difícil o controlo de todos os solários que existem. Com a gravidade de serem frequentados por jovens, muito provavelmente por menores de 18 anos, o que é proibido por lei.

Há também a ideia que as queimaduras apenas se "apanham" na praia. O que é de todo falso…. Exactamente. O sol é o mesmo em todo o lado, embora as pessoas tenham a ideia que os escaldões só se produzem estando na praia. Na cidade também se apanha muito sol, a conduzir. Os vidros dos carros filtram os UVB mas não filtram os UVA, portanto o estar dentro do carro não significa que não estejamos a apanhar os raios ultravioleta. No campo, os trabalhadores rurais também estão expostos ao sol, logo sujeitos a escaldões. Por isso, aconselhamos que a partir de Maio até ao fim de Setembro se use diariamente protecção solar. Todas estas informações têm de ser repisadas e repetidas. Está demonstrado em todas as campanhas do mundo que as pessoas esquecem facilmente aquilo que não querem ouvir. Isso foi demonstrado num estudo na Austrália durante o Open de Ténis através de uma campanha de sensibilização para o uso do chapéu. Todos os anos por altura desse encontro desportivo contavam, através de lentes de olho de peixe (com 180 graus), o número de pessoas que usavam chapéu. Houve, entretanto, um ano que resolveram não fazer qualquer campanha e verificou-se, no ano seguinte, uma diminuição em cerca de 20 por cento nas pessoas que usavam chapéu. Concluiu-se que a pedagogia é a arte da repetição.

Assim sendo, o que acha que a APCC precisa para ter mais força e para chegar aos alvos certos? Precisamos da ajuda de especialistas, de psicólogos que saibam desta matéria para interpretar os comportamentos de risco e como contrariá-los. É uma área complexa e difícil. Apesar de tudo, temos tido ligações com a Direcção-Geral da Saúde que nos tem apoiado em muitas actividades, até porque há muita coisa a fazer também a nível político. O cancro da pele não está incluído no Plano Oncológico Nacional, e é fundamental que esteja. Só assim conseguimos ter meios para fazer melhor as campanhas de alerta, fundamentalmente, em relação ao diagnóstico precoce e à prevenção primária. Por outro lado, os Registos Oncológicos Regionais (ROR) não estão a funcionar devidamente porque os médicos não registam os casos de forma adequada. Ainda que os ROR em si funcionem bem, os últimos números que temos são de 2006, porque os centros não recebem os dados. Há três anos a agência de investigação do cancro da Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou que o ultravioleta é um cancerígeno completo e, por isso, não o devemos facultar às pessoas. No Brasil já proibiram o uso de solários, na Austrália legislaram para a proibição vigorar a partir de 2014, nos EUA existe uma legislação muito restritiva. Só a Europa tem ficado para trás nessa matéria.

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veemência, é em relação aos solários. É um tema que não tem razão de ser, até porque em

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Falando de investigação no melanoma. Onde acha que deve incidir a investigação: no desenvolvimento de novas terapêuticas ou no conhecimento da doença? O lema no melanoma continua, fundamentalmente, a ser: diagnóstico precoce corresponde a uma melhor sobrevida. Por outro lado, o tratamento do melanoma é cirúrgico e a cirurgia deve ser realizada, de preferência, antes de o melanoma atingir 1mm de espessura. Por isso a margem de risco é muito estreita. Relativamente à terapêutica, durante muitos anos não apareceu nenhum fármaco para o melanoma avançado e metastizado. Os que tínhamos eram pouco eficientes. Felizmente, nestes últimos anos surgiram medicamentos para o tratamento do melanoma avançado, recebidos com muito agrado pela classe médica e pelos doentes. É certo que há alguns problemas acrescidos, uma vez que são terapêuticas com um preço extremamente elevado e, por isso, há que ter um espírito de decisão complexo. Seja como for, são uma esperança não só no aumento da sobrevida, mas também porque nos ensinaram coisas sobre a patogénese do melanoma. Com certeza que esses conhecimentos adquiridos estão a ser usados para desenvolver medicamentos mais inteligentes, com moléculas que vão actuar nas cadeias de transformação e progressão malignas. Temos muita esperança que estes dois medicamentos que surgiram, sejam apenas os dois primeiros, de uma série de muitos que venham e em tempo breve.

Por Célia Figueiredo

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Alberto Vieira Para podermos contextualizar, vale a pena conhecer a história da Sociedade Portuguesa de … Radiologia… Antes de falar da Sociedade Portuguesa de Radiologia, é conveniente lembrar que os Raios X foram descobertos por Wilhelm Conrad Röntgen em Novembro 1895. É nessa altura que tudo começa. Chamou-lhes "X", porque quando os descobre não sabia exactamente com o que estava a lidar e considerou-os misteriosos, daí o "X". A primeira radiografia que fez foi à sua própria mão e é uma radiografia histórica. Apesar de ser uma técnica já mais do que centenária continua a ser a base da radiologia. Actualmente, aplicamos técnicas digitais à radiologia, essencialmente, para melhorar a qualidade, mas também para reduzir a radiação emitida para que o balanço entre o risco/benefício seja a favor do benefício. Ou seja, apesar das inovações, e conseguirmos reduzir substancialmente as doses de radiação, o princípio continua a ser o mesmo. Curioso é o facto de um ano após a descoberta do Raio X, em Portugal já tínhamos uma grande publicação - o jornal O Século - que publicava em primeira página a fotografia dos corpos opacos. De facto, foi uma descoberta fantástica podermos ver, para além do plano da pele, sem termos de operar ou fazer uma autópsia. Foi uma fase eufórica da radiologia em que houve um uso abusivo, devido à curiosidade das pessoas que pagavam para ver a sua estrutura óssea. À altura, era quase um equipamento de feira. Mais tarde pagou-se o custo dessa curiosidade, uma vez que começaram a aparecer casos de leucemias, radiodermites, linfomas, etc.. Isto porque não havia a preocupação de protecção, uma vez que não se sabia que os raios “x” faziam mal e, só se olhava para o efeito da luminescência através dos corpos opacos. Depois disso, veio a fase da racionalidade em que se procuraram medidas apropriadas para delimitar o efeito da radiação mantendo ou melhorando a mais-valia para o diagnóstico, mas também para a terapêutica através da radioterapia.

Muito bem, falando agora da Sociedade Portuguesa de Radiologia… A Sociedade Portuguesa de Radiologia e Medicina Nuclear foi fundada por volta de 1930/40, e tem uma secção de Radioterapia e outra de Medicina Nuclear. Essencialmente, congrega todos os radiologistas portugueses, enquanto especialistas de uma técnica de diagnóstico que, transitoriamente, por decisão do colégio da especialidade se chamou radiodiagnóstico. Actualmente, e desde há um ano, voltamos à designação de radiologia com a qual eu sempre concordei.

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SOCIEDADE PORTUGUESA DE RADIOLOGIA

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Portanto, a Sociedade Portuguesa de Radiologia enquanto sociedade científica o que faz é promover reuniões ou jornadas regulares, frequentemente abertas a outras especialidades, uma vez que, procuramos abordar temas que não digam apenas respeito à radiologia. Queremos que os colegas vejam o interesse da discussão conjunta e não ficar agarrados àquela ideia do radiologista atrás de um negatoscópio com uma película a ver a preto e branco. Essa já não é a radiologia de hoje. É desejável que a radiologia seja uma especialidade cada vez mais clínica. Por isso o nosso último congresso nacional, organizado de dois em dois anos, foi realizado em conjunto com a Sociedade Portuguesa de Ortopedia e com a Sociedade Portuguesa de Pneumologia. Anualmente, organizamos jornadas temáticas com assuntos actuais e pertinentes de várias especialidades. Este ano realizaram-se a 6 e 7 de Novembro em Coimbra, e o tema central foi Oncologia - Cabeça e Pescoço, um assunto que também interessa ao melanoma. [Entrevista realizada em Junho de 2013]

Qual é a mais-valia da radiologia no melanoma? A radiologia no melanoma é sobretudo útil na fase do estadiamento. Ou seja, quando há dúvida, se existe mais doença do que aquela que conseguimos observar no exame físico ou há suspeita de melanoma. Nessa altura, a ecografia pode ter importância na avaliação local e da extensão da lesão cutânea. É possível com a ecografia ver se a lesão ultrapassa o plano da derme e envolve o plano muscular. Já a ressonância magnética pode ser útil nos casos avançados, com micro metástases que ainda não têm tradução na ecografia mas que já se observam na ressonância. A ressonância magnética tem também a vantagem de ser uma técnica que não implica radiação ionizante, tal como a ecografia. Portanto, estas duas técnicas são óptimas pelo facto de serem úteis no diagnóstico sem irradiar o doente. No estadiamento do melanoma também utilizamos muito a Tomografia Axial Computorizada (TAC), apesar de utilizar a radiação é eficaz, por exemplo, para avaliar o parênquima pulmonar. Obviamente que a radiografia torácica continua a ser o método preferencial na avaliação do tórax, embora só quando os nódulos atingem uma dimensão apreciável (superior a 5mm) é que com alguma confiança detectamos as lesões na radiografia simples. Por isso, a TAC permite-nos detectar lesões com 1 ou 2mm e fazer estadiamentos mais precoces e precisos.

Que novidades/avanços tem havido nos últimos anos na área da radiologia? Para além do estadiamento que fazemos todos os dias aos doentes, a quem é diagnosticado o melanoma, há actualmente um novo campo: o da avaliação da resposta à terapêutica. Com as novas terapêuticas, os anti-corpos monoclonais, que podem mudar a evolução da doença está demonstrado que a radiologia tem um papel importante. Ou seja, na fase inicial esta terapêutica pode levar a uma exacerbação aparente da doença com uma reacção ganglionar exuberantíssima. Se o radiologista for inexperiente, ou não esteja familiarizado com este tratamento, pode pensar que a doença está a evoluir no mau sentido, quando afinal aquela fase faz parte da resposta positiva da doença à terapêutica. Portanto, é importante o intercâmbio e a envolvência de todos, enquanto equipa multidisciplinar quer nos ensaios terapêuticos, no conhecimento das novas terapêuticas e na avaliação da sua eficácia. Até porque a radiologia é uma técnica de diagnóstico, mas também tem a vertente terapêutica.

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Ou seja, o doente não pode ser visto apenas como umas "fotografias", deve ser avaliado como um todo, seja nos casos de melanoma ou outras doenças.

Da sua experiência e prática clínica são muitos os casos de melanoma que surgem?

Contudo, observamos muitos casos que, aparentemente em termos locais não são muito avançados e que já o são em estadiamento e progressão da doença. Mas, infelizmente aparecem-nos casos muito diferentes. Podemos inclusive avaliar da eficácia das terapêuticas em alguns ensaios clínicos em que estamos envolvidos. Verificamos que a resposta em alguns casos é fantástica com regressão das lesões, outros há progressão e aparecimento de novas lesões, não só a nível do fígado ou mesmo do pulmão, mas também a nível de outros órgãos, inclusive ao nível do plano cutâneo. Também há doentes a quem diagnosticamos outras lesões que ainda não tinham sido detectadas…

Na radiologia a enquanto terapêutica, ela é administrada a todos os doentes? A radiologia enquanto especialidade que trata a oncologia, e inclusive o melanoma, é uma área à parte da radiologia. Ou seja, são colegas que se dedicam exclusivamente à área da radioterapia. Obviamente que se trata de um adjuvante importante no tratamento do melanoma, sobretudo em fases mais avançadas da doença, mas esta não é a minha especialidade, portanto não me vou alongar.

Voltando então à radiologia. Ainda há espaço para evoluir mais? Sim ainda há espaço. Houve evolução nas técnicas que já existem - ecografia, TAC, ressonância magnética ou radiologia convencional - com um aperfeiçoamento na capacidade de diagnóstico e na segurança para o doente, com diminuição da radiação. Para além disso, há novas técnicas que estão a ser desenvolvidas, algumas que ainda não são do conhecimento público, mas que poderão, ou não, chegar a ver a luz do dia, conforme mostrarem serem úteis. É o caso de uma técnica baseada numa outra muito antiga - a transiluminação. Há trabalhos promissores, mesmo de termografia onde a alteração, mesmo micro alterações do metabolismo celular, possam ser detectadas numa fase precoce. Ou seja, a radiologia está cada vez mais a avançar no sentido de anteciparmos a visualização de uma imagem como manifestação de doença. Como é o caso, por exemplo, da imagiologia molecular - que já é uma realidade - em que ao injectarmos anticorpos mononucleares no sangue periférico, se vão fixar nas células alteradas e tornamo-las florescentes. Estaremos com isto a demonstrar alterações na fase bioquímica da doença e não na fase morfológica. Esse é o grande objectivo para podermos "cortar" o caminho da doença. Estou convencido que chegaremos lá. Mesmo sendo fantástico o que fazemos actualmente e que será história daqui a 50 anos.

Por Célia Figueiredo

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Não tenho ideia que haja uma predominância de sexo, sobretudo nos adultos. Observo muitos casos precoces e aí os casos são maioritariamente femininos. Talvez porque as senhoras estejam mais atentas aos sinais e às campanhas de sensibilização, sobretudo na altura do Verão em que os alertas para o efeito deletério da radiação solar são constantes.

Centros de Tratamento

INSTITUTO PORTUGUÊS DE ONCOLOGIA DE LISBOA Maria José Passos Para nos situarmos podemos começar por perceber a história do serviço… Bom, a consulta de grupo do Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa surgiu em 1995. Surgiu com o Dr. João Abel Amaro, o Dr. José Bívar e o Prof. Tavares de Castro. Quando entrei para o IPO Lisboa já era especialista de Medicina Interna e há muito tempo que me interessava pela oncologia médica. Como na altura ainda não existia esta especialidade resolvi concorrer ao 1º Ciclo de Estudos Especiais de Oncologia Médica que frequentei durante dois anos no IPO, sob a orientação do Prof. José Tavares Castro. Foi nessa altura que comecei a interessar-me pelo estudo do melanoma, a observar e tratar doentes com esta doença. Mais tarde com a saída do Prof. Tavares de Castro do IPO fiquei eu a responsável pela Oncologia Médica no Grupo de Melanoma. Nessa altura a consulta de grupo era um "pouco clandestina", porque estava no início e não tinha ainda a aprovação da administração do hospital. Os doentes eram poucos e éramos meia dúzia de profissionais que nos juntávamos para falar de melanoma e resolver os casos mais complexos. Com o tempo a consulta foi crescendo e foi oficializada mais tarde pelo Dr. Joaquim Gouveia, director do IPO nessa altura. Hoje é uma consulta multidisciplinar que tem ganho importância e cada vez mais com um maior número de doentes. Actualmente vemos entre 10-18 doentes por semana. Hoje é impensável tratar melanoma sem esta consulta. O trabalho multidisciplinar que desenvolvemos é fundamental, uma vez que os casos são distribuídos pelas especialidades - dermatologia, cirurgia, cirurgia da cabeça e pescoço, oncologia médica, anatomia patológica, radioterapia - consoante os casos.

E qual é a caracteriização do serviço? Não podemos dizer que se trata de um serviço, porque na verdade é apenas uma consulta multidisciplinar, incluída no Serviço de Dermatologia, onde se realiza semanalmente. Actualmente a equipa é constituída por quatro dermatologistas, dois cirurgiões gerais, um cirurgião da cabeça e pescoço, um radioterapeuta, duas especialistas de oncologia médica e uma anatomo-patologista. Normalmente, a dermatologia ocupa-se do diagnóstico e tratamento das fases iniciais da doença; a cirurgia efectua a excisão de alguns melanomas, pesquisa de gânglio sentinela (em conjunto com medicina nuclear), linfadenectomias, remoção de metástases, perfusão

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hipertérmica dos membros, electroquimioterapia; a oncologia médica segue e trata os melanomas de alto risco e/ou doença metastizada.

Desde o início que tenho um sonho, ainda longe de concretizar, que consiste em criar uma verdadeira Unidade ou Clínica de Melanoma.

Isso quer dizer que concorda com a existência oficial dos Centros de Referência? Sim, concordo, porque estamos a falar de uma doença rara, que exige cuidados diferenciados, prestados por profissionais conhecedores e experientes nesta patologia e não faz sentido num país tão pequeno haver tantos hospitais a tratar melanoma. É fundamental rentabilizar os recursos humanos e técnicos, existentes nesses centros, uma vez que aí estão reunidos os diferentes especialistas com mais experiência e conhecimento em melanoma, levando também a uma racionalização dos custos e diminuição dos desperdícios. O melanoma é um tumor relativamente raro, mas a sua incidência e mortalidade têm aumentado em todo o mundo. Neste momento em Portugal, representa 10% das neoplasias cutâneas e atinge muitas vezes adultos jovens, em fase de vida activa. É uma doença por vezes complicada que pode, em alguns casos, suscitar dúvidas até aos profissionais mais experientes. Portanto, o tratamento deste tipo de cancro precisa de todos os recursos técnicos e humanos especializados, disponíveis nestes centros, de forma a tratar adequadamente todos os doentes. Por exemplo, a eletroquimioterapia ou as perfusões hipertérmicas são técnicas dispendiosas que só existem em determinados centros.

Qual o número de novos casos por ano recebe o serviço? Por ano recebemos no IPO Lisboa, cerca de 300 novos casos. No serviço de oncologia médica seguimos e tratamos sobretudo os doentes de alto risco e/ou com melanoma metastizado. Actualmente os estudos prospectivos recentes apontam para um ligeiro predomínio de casos no sexo feminino, mas ainda é cedo para tirar conclusões sobre estes dados.

Acha que as campanhas de alerta e sensibilizaç ção têm ajudado? Sim, essas campanhas têm permitido diagnosticar um maior número de doentes com melanomas finos, com melhor prognóstico. No entanto, ainda recebemos muitos doentes com melanoma avançado, o que nos obriga no futuro a melhorar a nossa estratégia de intervenção. O drama é que as pessoas não valorizam o aparecimento de um pequeno sinal e não imaginam que algumas destas lesões, quando não excisadas, podem ser extremamente graves e até conduzir à morte.

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Esta consulta permite, em cada momento, a discussão dos casos mais complexos, em que as opiniões dos especialistas das diferentes áreas, constituem um valioso contributo para a escolha do tratamento mais correcto e, ao mesmo tempo, possibilita que esse tratamento seja efectuado em tempo útil, optimizando os recursos existentes. A nossa missão é ser o Centro de Referência da zona Sul do país para o diagnóstico, seguimento e tratamento do melanoma.

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Mas sabe-se que o sol não é o único factor de risco? É verdade. O sol é o factor de risco mais importante, sobretudo na origem do basalioma e do carcinoma espinocelular. O melanoma é um tumor mais complexo que, para além da exposição solar intermitente, depende de muitos outros factores de risco, como por exemplo nevos atípicos, factores genéticos e outros ainda por conhecer.

Isso quer dizer que tem de haver mais investiigação. Em que área é mais necessária: no conhecimento da doença ou em novas terapêuticas? É necessário que haja mais investigação básica e clínica, a par uma da outra. Ou seja, quanto melhor conhecermos a doença, mais facilidade haverá em desenvolver novas terapêuticas. A verdade é que os avanços da imunologia, biologia molecular e da genética têm contribuído para que surjam novos tratamentos dirigidos, cada vez mais eficazes. Portanto, as duas áreas da investigação têm de andar de mãos dadas. E isso tem acontecido a nível internacional. Sabemos que estão a decorrer muitos ensaios com diferentes fármacos activos. Um problema que teremos no futuro é saber se vamos ter dinheiro para custear estes progressos terapêuticos. Os custos dos medicamentos são um constrangimento muito grande e a indústria farmacêutica tem forçosamente que baixar os preços, caso contrário, será muito difícil tratar os doentes.

Como vê a questão das notícias sobre a falta de medicamentos oncológicos? Com alguma preocupação. O melanoma metastizado tem sido uma doença órfã de tratamento. Pela primeira vez, em 30 anos, começaram a aparecer medicamentos mais eficazes e com influência real na sobrevivência global. Dois destes medicamentos estão já comercializados em Portugal, mas ainda aguardam a autorização do Infarmed e sem ela os hospitais não têm acesso aos medicamentos. Tem que ser feita a avaliação económica, o que não é fácil, dado o preço elevado dos medicamentos e os constrangimentos económicos. Espero que, num futuro próximo, à semelhança dos outros países europeus, possamos utilizar estes fármacos, também nos nossos doentes.

Nos últimos anos tem havido allguns avanços em novas terapêuticas…. Desde 1975 até 2010 decorreram múltiplos ensaios clínicos, com vários fármacos, todos negativos, com resultados que nunca ultrapassaram a dacarbazina, embora este medicamento tenha taxas de resposta baixas entre os 15 e 20%, com impacto duvidoso na sobrevivência global. Depois do ano 2000 começaram a ser identificadas diferentes mutações, consoante os vários tipos de melanoma e agora percebemos claramente que os melanomas não são todos iguais. Foi então que começaram os estudos com agentes anti alvo. A par da biologia molecular e da genética a imunoterapia também se desenvolveu muito nos últimos anos, com um novo anticorpo monoclonal, já aprovado, com sucesso no tratamento do melanoma metastático e outros ainda em estudo. Acho que felizmente entrámos numa nova era, no que diz respeito ao tratamento do melanoma metastizado. Ainda não podemos falar de curas, há um longo caminho a percorrer,

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mas estou optimista em relação ao futuro. Dispomos de vários fármacos realmente activos, que pela primeira vez demonstraram aumento da sobrevivência global nos doentes com melanoma metastizado. Está na altura de combinar diferentes agentes, aprofundar o estudo dos mecanismos de acção, toxicidades e mecanismos de resistência.

Sim, temos participado em vários ensaios clínicos, incluindo novos fármacos. No entanto, Portugal é um país cada vez menos apelativo para a realização de ensaios clínicos. Isto porque é um país pequeno, mas, principalmente, porque a burocracia é excessiva e levamos muito tempo a aprovar e iniciar os ensaios. Por isso, preferem recrutar doentes em países com maior dinâmica. Uma forma de ultrapassarmos esse handicap seria criar serviços específicos para os ensaios clínicos, com pessoal habilitado e dedicado unicamente a esta actividade, porque em oncologia é fundamental a participação em ensaios clínicos.

Futuramente o que espera, ou gostaria de ter para o serviço? Em termos futuros gostaria de ver desenvolver-se, a par da vertente clínica já existente, uma outra de investigação básica, dedicada ao melanoma, que nos permitisse evoluir e realizar outros estudos científicos no IPO e no nosso país.

Por Célia Figueiredo

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No IPO Lisboa há possibilidade de inclusão de doentes em ensaios clínicos?

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CLÍNICA DE PATOLOGIA DA PELE DO INSTITUTO PORTUGUÊS DE ONCOLOGIA DO PORTO Ana Raimundo Desde quando existe a Clínica de Patologia da Pele? As Clínicas de Patologia do Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto existem desde 2002. A filosofia do IPO Porto é que sejam os médicos a irem ao encontro dos doentes e não o contrário. Nesse sentido foram criadas as Clínicas de Patologia. Na Clínica de Patologia da Pele trabalham elementos das diferentes especialidades necessárias para o diagnóstico, estadiamento, tratamento e acompanhamento dos doentes. Assim, especialidades como a oncologia médica, a cirurgia geral e a cirurgia plástica, a dermatologia ou as especialidades de apoio como a radioterapia, a anatomia patológica ou a imagiologia todas fazem parte da Clínica. No ambulatório, as especialidades funcionam de forma integrada.

Desta forma acha que é mais fácil a comunicaçã ão e, por conseguinte, o funcionamento? Sim, é muito mais fácil. Principalmente para o próprio doente que não precisa de se deslocar por serviços e reconhece sempre o mesmo espaço.

Assim sendo é difícil caracterizar em termos humanos a Clín nica de Patologia da Pele? Temos várias especialidades e temos vários elementos de diferentes serviços: de oncologia médica somos três, cinco da cirurgia plástica, três de dermatologia, equipa de enfermagem e pessoal auxiliar. Para além disso, ainda existem os profissionais das especialidades de apoio.

De uma forma genérica quais são as valências desta Clínica? Estamos equipados e preparados para diagnosticar, fazer o estadiamento, tratar e acompanhar os doentes com melanoma. Habitualmente os doentes são-nos referenciados, normalmente já com um diagnóstico ou com uma suspeita do diagnóstico, e são posteriormente observados pela dermatologia ou pela cirurgia. Caso seja necessário, removemos lesões para confirmação histológica. Também por sistema pedimos revisão de lâminas para confirmar o diagnóstico e fazer o micro-estadiamento da lesão. Após confirmação do diagnóstico, o doente vai a uma consulta de grupo multidisciplinar para se definir a terapêutica a seguir. O tratamento baseia-se na cirurgia, mas se houver indicação, poderá também fazer quimioterapia e/ou radioterapia.

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Portanto, o IPO Porto recebe casos/doentes de toda a região norte? Sim, recebemos casos de todo o norte e, por vezes, alguns da zona norte da região centro.

A referenciação é feita ao IPO Porto porque razão?

Considera que a Clínica tem todas as valências e meios que existem a nível euro opeu para acompanhar os casos de melanoma? Não tenho dúvidas. Temos todas as especialidades e todas as técnicas que são necessárias para tratar os diferentes casos de melanoma.

Que dificuldades considera existirem e que seja importan nte ultrapassar? As dificuldades que sentimos são as que todo o país sente - as económicas. No entanto, todas as terapêuticas consideradas standard e que já estavam aprovadas até começar "a crise", são realizadas. Temos - e vamos ter mais - ensaios clínicos e programas de acesso alargados o que nos permite que os doentes tenham acesso a medicamentos inovadores. Em termos de utilização por rotina dos novos medicamentos, e que ainda estão em fase de avaliação fármaco-económica por parte do Infarmed, os hospitais do Serviço Nacional de Saúde estão impedidos de os adquirir.

Está a decorrer algum ensaio clínico com inclusão de doentes com melanoma? Encerrou há poucos meses um e vamos abrir dois novos ensaios a curto prazo. Um deles em tratamento adjuvante.

Isso quer dizer que não existe restrição no IPO Porto na administração de medicamentos? Neste momento os doentes só não têm acesso a medicamentos que estejam em avaliação fármaco-económica no Infarmed. Ou seja, aqueles medicamentos que não têm a avaliação fármaco-económica concluída não estão disponíveis nos hospitais do Serviço Nacional de Saúde (SNS).

A investigaç ção que se desenvolveu nos últimos anos, seja no melhor conhecimento da doença, o de novas terapêuticas, é suficiente? ou no desenvolvimento Ao longo de várias décadas o melanoma maligno não tinha opções terapêuticas realmente eficazes, para além de ser relativamente resistente à quimioterapia clássica. Inclusive utilizavam-se agentes de quimioterapia isolados e em combinação e, embora se aumentasse as taxas de resposta em regimes de combinação, nunca se conseguiu produzir um aumento estatisticamente significativo na sobrevivência global dos doentes. Numerosos ensaios foram realizados comparando agentes e nunca se conseguiu produzir esse efeito.

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Porque é um centro com experiência acumulada e realiza técnicas que outros hospitais não fazem. Nomeadamente cirúrgicas - perfusão regional hipertérmica e pesquisa do gânglio sentinela. Há muitos hospitais que não têm oncologia médica para fazer o tratamento sistémico de quimioterapia ou de radioterapia e os doentes são encaminhados para aqui.

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De facto, na última década observou-se o desenvolvimento de ensaios clínicos com novas terapêuticas que vieram demonstrar esse impacto na sobrevivência. O primeiro foi o ipilimumab, um anticorpo monoclonal que é administrado por via endovenosa e que actua sobre os linfócitos T, estimulando-os a destruir as células do melanoma. Depois disso, outros agentes foram investigados e desenvolvidos - as terapêuticas anti-alvo - contra determinadas alterações que surgem nas células do melanoma bloqueando a sua proliferação. Estas terapêuticas também já estão aprovadas e actuam sobre uma proteína mutada, bloqueando o estímulo de crescimento tumoral, e também vieram mostrar impacto na sobrevivência dos doentes. Podemos dizer que nos últimos anos se observou um desenvolvimento rápido de novas terapêuticas, mas que ainda há muito a fazer, porque existem outros mecanismos moleculares que contribuem para o desenvolvimento e progressão do melanoma.

E no conhecimento da biologia do melanoma. Sabe-se que o sol não é único factor de risco do mela anoma… Sim. De facto o principal factor é a exposição solar, mas existem outros. Nomeadamente os factores genéticos, a predisposição familiar. E embora, em muitos casos, não se consiga identificar um gene alterado, considera-se que em determinada família há alguma predisposição para o desenvolvimento do melanoma. Existem já algumas síndromes familiares identificadas com alterações genéticas em que a probabilidade de desenvolver melanoma é muito elevada. Para além disso, nas crianças também podem surgir quando nascem com os grandes nevos congénitos, estando mais predispostas a desenvolver o melanoma.

Que evoluções considera ainda necessárias para a Clínica de Patologia da Pele? Penso que a principal evolução é a nível nacional. Ou seja, em termos de prevenção. Se prevenirmos vamos ter menos casos, e gastar menos vidas e menos dinheiro. Por isso devemos apostar na prevenção. Fazem-se várias campanhas de prevenção, que se devem manter, para continuar a lembrar os comportamentos de risco. Tudo o que não se repete cai no esquecimento. Por outro lado, é necessário evoluir no diagnóstico precoce. Isto é, as pessoas estarem alertadas e informadas para a necessidade de serem observadas se qualquer sinal sofrer alteraçoes de tamanho, cor ou outra sintomatologia de novo. Lembrar que o diagnóstico precoce permite que o melanoma possa ser tratado e curado, através da remoção cirúrgica, permitindo a cura quando o estadiamento é feito inicialmente. Quando a doença é diagnosticada numa fase mais tardia, os doentes deviam ter acesso a centros especializados de tratamento, onde se concentrem os recursos humanos, técnicos e medicamentosos para que o doente seja tratado de forma multidisciplinar, ordenada e organizada, obtendo os melhores resultados.

Fala do os chamados Centros de Referência? Sim. E estes Centros de Referência devem ter a possibilidade de participação em ensaios, pois o tratamento do melanoma maligno ainda não é considerado óptimo.

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Acha que são precisas campanhas mais agressivas e ao longo de todo o ano? Sim, acho que sim. Porque as pessoas acham sempre que vai acontecer aos outros e tendem a esquecer. Portanto, se as campanhas decorrerem todo o ano e forem mais agressivas talvez se consigam melhores resultados na prevenção.

A Clínica de Patologia da Pele do IPO Porto recebe por ano cerca de 200 novos casos. Parece ser ligeiramente mais frequente no sexo feminino. Verificamos, conforme descrito na literatura, que nos homens o melanoma surge mais no tronco e nas mulheres nos membros inferiores. Nas pessoas de mais idade surge com frequência na face e, às vezes, associado a outros tipos de tumores que não melanomas. Os casos são diagnosticados em maior percentagem em estádios iniciais, porque as campanhas dão frutos e as pessoas começam a estar mais alertadas e a procurar ajuda médica quando um sinal se altera. Ao contrário do que acontece com a maior parte dos tumores que surge habitualmente na sétima ou oitava década da vida, o melanoma surge cerca de 10 anos mais cedo. Isto é, atinge pessoas na vida adulta activa, com vida profissional, com forte impacto social e económico.

Por Célia Figueiredo

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É possível fazer a carac cterização dos casos de melanoma que chegam à Clínica?

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INSTITUTO PORTUGUÊS DE ONCOLOGIA DE COIMBRA Emanuel Jesus Talvez seja interessante começar com a história do serviço… A minha formatura foi realizada no Serviço de Medicina III dos Hospitais da Universidade de Coimbra, cujo director era o Prof. Armando Porto, onde iniciei o Internato de Medicina Interna que completei em 1993. No último ano de Internato o Prof. Armando Porto e o Prof. Nascimento Costa decidiram que seria interessante organizar um núcleo de oncologia e, portanto, comecei aí a contactar com a oncologia, sobretudo com os tumores sólidos e, em particular, com os tumores sólidos do aparelho digestivo. Portanto, quando vim para aqui, em 1995, era um Internista que me dedicava à oncologia, mas com uma experiência diferente, pois os colegas já se dedicavam à oncologia há alguns anos. Nessa altura vim integrar um grupo de trabalho que se dedicava a todas as doenças oncológicas, exceptuando a patologia aguda dos tumores líquidos. Portanto, quando cheguei fiquei agregado ao Dr. Pereira da Silva, responsável por uma vasto universo de doenças com mau prognóstico, como as neoplasias do sistema nervoso central, a pele, os ossos e tecidos moles, parte do aparelho digestivo e os tumores torácicos, que englobam maioritariamente o tumor do pulmão. Foi a partir daí que comecei a dedicar-me ao melanoma. Confesso, que o melanoma era para mim uma entidade desinteressante e praticamente desconhecida a que não dava grande importância. Aliás, eu próprio tinha um sinal congénito pigmentado de razoável tamanho a que nunca dei atenção. Até porque, na altura, ainda não existia na população portuguesa a cultura de alerta para os "sinais" e para os problemas que o sol pode causar, embora já houvesse campanhas de sensibilização nesse sentido. Mas a verdade é que o Dr. Pereira da Silva deu-me vários casos de melanoma para orientar e depressa me apercebi que era uma doença extremamente grave, de difícil tratamento e, na sua maioria letal.

Foi nesse momento que lhe e “soou a campainha”? Sim, foi nessa altura, inclusive que decidi retirar o meu sinal. Agora tenho uma série de outros sinais que se encontram em vigilância e deixei de ser "idiota" em relação a isso. Percebi que mais do que ter uma pele bronzeada, o importante é sem dúvida, manter os cuidados de protecção de modo a evitar problemas no futuro. Passei a ter cuidado.

O melanoma é um tumor de pessoas mais velhas? Há alguma tendência de aumento de incidência nos indivíduos mais velhos, uma vez que o tumor depende muito da exposição ao sol ao longo de vários anos. O problema é que

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É possível caracterizar os doentes que lhe chegam ao Serviço? Na verdade condiz com os dados da literatura. Ou seja, há mais casos de mulheres do que homens. Nas mulheres os melanomas surgem mais nos membros do que no dorso e no tórax. Da população que abrangemos temos cerca de 170/180 novos casos por ano. Mas isto é relativo porque são dados que se reportam às instituições hospitalares da zona centro do país. Estão fora destes dados os indivíduos que vão ao sector privado e excisam um melanoma superficial e que poderá, eventualmente, não ser reportado.

e aconteceu? Depois de “soar a campainha” o que Bom, depois disso passei a ser o oncologista responsável nas decisões terapêuticas de dermatologia e comecei a envolver-me um pouco mais com esta área. Lembro-me que na altura não havia protocolos ou guidelines comuns aos três Institutos Portugueses de Oncologia (IPOs), pelo que fazíamos as coisas, quer no diagnóstico, quer no tratamento, um pouco à nossa vontade, embora com base nas guidelines nomeadamente europeias (ESMO) e americanas (NCCN). Por exemplo, fazia-se quimioterapia no melanoma, mesmo em situações que provavelmente não estariam indicadas, nomeadamente em algumas circunstâncias de adjuvância. Por isso, a partir dessa altura houve uma tentativa de adoptarmos mais ou menos as mesmas guidelines, nos três IPO's e padronizamos os tratamentos. Adoptamos então medidas semelhantes mas quando apareceu a terapêutica com o interferão e a pesquisa do gânglio sentinela, que alterou o estadiamento e forma de diagnóstico e depois o tratamento adjuvante dos doentes, houve necessidade de reformularmos a metodologia. Fizemos um novo protocolo aprovado pelo grupo, em colaboração com a dermatologia, a radioterapia e a cirurgia. Nessa época, como disse, começaram a surgir novas terapêuticas, como o interferão em adjuvância, nomeadamente o esquema de altas doses introduzidas pelo Prof. Kirkwood que foi a conquista em termos terapêuticos. Havia um grande entusiasmo com esta terapêutica e propus ao Dr. Luis Brandão Lima começar a tratar os nossos doentes com este medicamento. Na altura não foi muito receptivo, porque o próprio já tinha tido uma má experiência com o interferão no passado. Eu já tinha tido alguma experiência com o medicamento nos Hospitais da Universidade de Coimbra (HUC) [actual Centro Hospital e Universitário de Coimbra] em doentes com hepatite e manuseava bem as toxicidades desta terapêutica. Certo é que, fizemos interferão a alguns doentes de melanoma e correu bem. Não houve grandes efeitos secundários e os que surgiram eram manuseáveis. Ainda tenho alguns desses doentes em controlo clínico e estão bem. Outros faleceram de forma inglória, porque quando pensávamos que o doente já não iria recidivar, normalmente após o período de tratamento, a doença surgia e com "mais força". Na verdade não sabíamos, e não sabemos ainda dizer, porque uns doentes beneficiaram e outros não. Sabemos que o melanoma é um tumor altamente imunogénico, pode aparecer em

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muita da nossa população manteve hábitos de traje até ao 25 de Abril e de lá para cá modificam esses hábitos. Provavelmente, não temos - não posso afirma-lo com certeza exactamente uma envolvência, por décadas, da população semelhante ao resto do mundo, talvez ligeiramente alteradas por estas mudanças nos hábitos em relação ao vestuário. Portanto, existe uma enfatização nas pessoas mais idosas, mas é de deixar claro que os jovens também têm melanoma e, ultimamente, têm surgido mais casos.

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qualquer lugar (preferindo a área cutânea), são todos diferentes uns dos outros e, por isso, o tratamento e a resposta à terapêutica é diferente de caso para caso. Por exemplo o melanoma ocular, ao tratar-se localmente com excisão completa, não evita a metastização à distância, que normalmente é hepática, e pode surgir várias décadas depois. Certo é que, não podemos dizer aos doentes que estão curados, mesmo nos melanomas superficiais e em estadio I. Mesmo esses podem vir a ter problemas. O melanoma não é uma doença órfã, mas existem muitas formas da doença, algumas delas muito raras. Por exemplo, o melanoma das mucosas é um subtipo de melanoma raro. A verdade é que ninguém gostava de tratar o melanoma porque as opções eram poucas, e maioritariamente ineficazes ou de curta eficácia. Isto até 2011, altura em que apareceram duas novas terapêuticas, cujos dados publicados pela European Medicines Agency (EMA) e pela Food and Drug Administration (FDA) eram interessantes e pela primeira vez aumentavam o tempo de sobrevida dos doentes com esta patologia. O dilema que se coloca actualmente é a questão do custo/benefício, embora seja um dilema que se vá colocar com qualquer novo tratamento que surja. Nos últimos sete a oito anos a área da oncologia produziu medicamentos excepcionalmente caros. Não sei porque o são, mas podemos concluir que um medicamento para chegar ao mercado demora muitos anos até obter resultados, e algumas vezes os resultados levam ao descartar do medicamento com um grande prejuízo para o promotor. Todo o processo demora o seu tempo, e com gastos. Depois quem investe quer ver retorno do seu investimento.

Mas há uma espécie de contra-senso: por um lado há mais investigação no desenvolvimento de novos s fármacos e depois estamos afogados numa crise económica e não temos dinheiro para os medicamentos… Posso dar-lhe a minha opinião como cidadão e como médico. Depois de todas as etapas e aprovações ao ínfimo pormenor pela EMA ou pela FDA o novo medicamento vai ser avaliado segundo o padrão de custo/benefício. Mas o problema de muitas destas terapêuticas não é a sua eficácia, mas sim a percentagem da sua eficácia. Ou seja, sabemos que estas duas terapêuticas são eficazes e que essa eficácia se traduz numa resposta naquilo a que se chama: período livre de doença e ou sobrevida global. Mas não temos nada que nos permita identificar qual é o doente ideal para fazer uma ou outra terapêutica. Não temos nada que nos diga que este doente vai fazer este medicamento e vai ou não vai beneficiar dele. Só à posteriori é que podemos apurar os endpoints. Esta é que é a fase limitante. O que está escrito é que 20 a 25% dos doentes que chegam aos dois anos de sobrevida conseguem mantê-la para lá desse tempo com estas novas terapêuticas e estou a falar do anti CTLA4 (Ipilimumab) e do vemurafenib (TKI). Portanto, a percentagem de indivíduos que vão fazer a terapêutica e vão falecer começa a esbater-se. Mas não existe nenhum marcador que nos diga: este responde e aquele não responde…

Deduzo da sua resposta médica que não havendo certeza de quem beneficia se deve administrar com m critérios…? Sim, e os critérios têm de ser clínicos. E o melhor critério clínico que temos até hoje é o performance status, ou seja, uma avaliação clínica baseada no estado físico do doente.

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E o critério algumas vezes tem como base o feeling (leia-se experiência) do clínico de que aquele doente vai beneficiar desta ou daquela terapêutica.

Mas suponho que os critérios não possam ser económicos…?

Ou seja, vivo num país onde todos os dias oiço os políticos a falar de contratos tóxicos e gastos de milhões. Temos terapêuticas novas de 1ª linha para as quais não existe comparativo a não ser do ponto de vista económico. Mas então comparamos algo que não é eficaz e custa 0, com algo que é moderadamente eficaz e que custa muito dinheiro, embora essa eficácia seja 20 a 25%. É sempre mais eficaz do que 0%. Portanto, estamos a comparar situações que considero serem incomparáveis. Penso que se deveria adoptar o mesmo sistema que em Inglaterra, onde se criou um budget anual fixo para as novas terapêuticas e que ficou dependente de uma comissão de peritos. Um budget de tantos milhões por ano ficaría disponível para doentes elegíveis, segundo critérios clínicos evidenciando-se e comprovando-se que têm condições para ter benefício. O que não podemos é continuar neste limbo em que uma nova terapêutica demora um a dois anos a ser avaliada e até lá estamos impossibilitados de a utilizar por vários decisores, alguns não médicos, e não temos qualquer resposta aos nossos pedidos fundamentados.

Por todos os motivos que já apontou, faria sentido, na sua opinião, haver Centros de Excelência// Referência? Eu penso que já os há. Não oficialmente, é certo. Não tenho grandes dúvidas que os IPO's já são Centros de Excelência. Também não tenho grandes dúvidas que alguns grandes hospitais de cariz universitário são Centros de Excelência, quer no diagnóstico quer no tratamento e avaliação posterior. Portanto, é importante haver Centros de Excelência com pessoas que tenham conhecimentos, prática clínica e a experiência adquirida com muitos doentes.

A inclusão de doentes em ensaios clínicos não seria mais fácil se existissem esses Ce entros de Excelência, até para se poupar algum dinheiro? Sim. Temos um Plano Nacional para as Doenças Oncológicas que nunca foi posto em prática e penso que estão aí definidos quais são os Centros de Excelência. Sobre os ensaios clínicos houve uma fase em Portugal em que começaram a entrar com algum volume e significado, sobretudo nos IPO's. Os outros hospitais pareciam pouco interessados em implementá-los, ou porque davam muito trabalho ou porque o que recebiam de compensação era o mesmo que por um doente sem estar em ensaio clínico. Entretanto, começaram a aparecer cada vez mais terapêuticas, há maior competitividade entre a indústria farmacêutica e o mundo tornou-se global. Logo é mais fácil recrutar doentes noutros países que tenham menor carga burocrática que o nosso. Portugal tem uma legislação, extremamente restritiva nesta área, e como país pequeno e desorganizado que somos, deixamos de ser procurados para os ensaios e, assim, não beneficiamos com eles economicamente, nem cientificamente.

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Em princípio não. E também não acho que compete aos médicos essa decisão.

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Perante todo o panorama que me traçou considera ter todas as valências necessárias para tratar o mellanoma? Penso que sim que temos todas as valências. O serviço de oncologia está um pouco na fase final da cadeia. Ou seja, nós somos os maus da fita: temos sobre nós a faixa de melanoma de potencial maligno cuja probabilidade de correr mal é imensa, chegando perto dos 100%. Somos portanto o último recurso. Seja como for, temos aqui no Instituto Português de Oncologia de Coimbra todas as técnicas indispensáveis para diagnosticar e tratar os doentes. Temos os dermatologistas com experiência, temos uma equipa de cirurgia que dá a resposta que precisamos e depois o serviço de radioterapia que tem sobretudo o seu papel em algumas situações perfeitamente bem conhecidas, e a oncologia que trata o melhor possível com as armas que lhe permitem. Falta-nos o quê? Falta que o governo se decida pelas novas terapêuticas. Não posso dizer a um doente: "olhe em consciência acho que você tem toda a indicação para fazer este tratamento, mas no meu país isso não é possível". Precisamos de organismos bem estruturados, serviços bem liderados consultas perfeitamente esclarecedoras, onde se comunique a realidade da patologia e sua evolução, onde os doentes saibam que estão "assim" e vão ficar "assado" e que até lá lhe fizeram tudo o que estava indicado. Já fui optimista, agora estou muito pessimista, porque acho que houve uma alteração completa dos valores da sociedade. Aquilo que ganhámos de bom com o 25 de Abril, na área da saúde foi o Serviço Nacional de Saúde (SNS) que é um bem inquestionável que necessitamos manter. É certo que foi criado numa época de globalização que não é a actual, e provavelmente precisa de ser adequado ao momento. Provavelmente, precisa também de outro tipo de investimento. Mas existem em Portugal bons sociólogos, médicos, economistas, suficientemente pragmáticos e intelectualmente honestos para manterem um SNS sustentável. Estou convencido que à maior parte do povo português se lhe dissesse que teria de dar 10% do seu rendimento para o SNS com direito a ser devidamente tratado, toda a gente aceitaria. O problema é que, as pessoas não sabem para onde vai o dinheiro que descontam e passamos a ouvir notícias preocupantes sobre desperdícios brutais dos dinheiros públicos, como sejam os exemplos das obras públicas, do BPN, dos Swaps….

Por Célia Figueiredo

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Paulo Cortes Comecemos pela história do serviço de oncologia do Hospital de Santa Maria… Bom, parece-me mais pertinente responder com a história do grupo multidisciplinar de melanoma do Hospital de Santa Maria/Centro Hospitalar Lisboa Norte (CHLN). A incidência do melanoma maligno da pele, a forma mais grave de neoplasia cutânea, tem vindo a aumentar de forma mais rápida do que qualquer outra neoplasia, potencialmente prevenível, através da modificação do estilo de vida. A abordagem dos doentes com melanoma deve ser efectuada no âmbito de grupos multidisciplinares com competências bem identificadas e com forte coesão, de forma a optimizar a qualidade assistencial e o recurso às técnicas mais avançadas de diagnóstico e tratamento. Com este objectivo foi formalmente criado em 2008 o Grupo Multidisciplinar de Tumores Cutâneos-Melanoma do CHLN, composto pela dermatologia, oncologia médica, cirurgia geral, otorrinolaringologia e anatomia patológica. Até então, os doentes com tumores cutâneos, nomeadamente melanoma, já eram discutidos e seguidos em colaboração pela dermatologia e oncologia, mas a criação do grupo multidisciplinar veio reforçar a parte organizacional e integrar novas valências, o que permitiu elevar globalmente a qualidade dos cuidados prestados aos doentes. Todos os doentes com melanoma são discutidos nas reuniões do grupo multidisciplinar com o objectivo de estabelecer a abordagem diagnóstica e de tratamento mais adequada para cada caso. Os protocolos para a abordagem destes doentes foram elaborados, considerando as guidelines internacionalmente aplicáveis.

Quantos casos de melanoma surgem no "Grupo" e qual a sua caracterização - mais eres/homens, idade, localização…? prevalente em mulhe A casuística do CHLN nesta patologia é considerável e tem vindo progressivamente a aumentar, o que se deve não só à actividade clínica intensa e experiência do Serviço de Dermatologia, como também à referenciação de doentes oriundos de outras unidades de saúde.

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GRUPO MULTIDISCIPLINAR DE TUMORES CUTÂNEOS MELANOMA - CHLN-HSM

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A análise da base de dados revela que, de 2008 a 2012 foram tratados 273 doentes, 54.9% do sexo feminino e com média de idades de 61.8 anos. O tipo histológico mais frequente foi o melanoma maligno de crescimento superficial com 50.2% dos casos. Apenas 3.3% dos doentes foram diagnosticados em estádio IV (doença metastizada). O aumento da actividade clínica do grupo multidisciplinar tem sido notório dado que, só no primeiro semestre de 2013, já foram diagnosticados e tratados 91 doentes com melanoma.

Dos casos que aqui surgem são diagnosticados em fase precoce? Sim, a maioria dos novos casos foram diagnosticados em estádios iniciais. Apenas 3.3% dos doentes com melanoma, seguidos pelo grupo multidisciplinar no período referido (de 2008 a 2012), foram diagnosticados em estádio IV (doença metastizada). Isso tem que ver com maior sensibilização da população para o problema. Os programas de rastreio e a informação/educação fornecida através dos meios de comunicação social, têm permitido alertar a população em geral e os próprios profissionais de saúde para a importância deste diagnóstico. Também tem um papel importante a referenciação atempada dos doentes, para equipas com elevada experiência no diagnóstico precoce do melanoma.

O que considera que tem de ser feito para melhorar a prevenção da doença? De uma forma geral, e tendo em conta os dados do serviço, o prognóstico é habitualmente bom. O prognóstico está intimamente relacionado com o estádio da doença. Obviamente, doentes em estádios mais avançados apresentam pior prognóstico. Como já foi referido, um número substancial de doentes observados pelo nosso grupo foram diagnosticados em estádios mais iniciais, o que lhes conferiu um melhor prognóstico.

Isso quer dizer que as terapêuticas existentes são eficazes? Os avanços recentes que ocorreram na investigação do melanoma, sobretudo na compreensão das vias de sinalização das células tumorais e na área da imunologia, traduziram-se pela emergência de novas terapêuticas que, pela primeira vez, tiveram impacto positivo na sobrevivência dos doentes. O ritmo de desenvolvimento das novas estratégias terapêuticas, após décadas de marasmo, traz uma nova esperança para os doentes com melanoma.

As valências que o Grupo Multidisciplinar do CHLN tem para tratar os casos de melanoma, são suficientes? Gostaria de ter outros meios (humanos e/ou técnicos)? As valências de diagnóstico, terapêutica e investigação disponíveis no CHLN-HSM são as necessárias para este se constituir como um centro de referência para os doentes com melanoma. O Serviço de Dermatologia do CHLN tem uma larga casuística e experiência na abordagem de doentes com tumores cutâneos e engloba uma componente cirúrgica sólida, um laboratório de histopatologia cutâneo, dermatoscopia e uma forte ligação à Faculdade de Medicina.

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O Serviço de Oncologia do CHLN tem elevada experiência no tratamento e seguimento de várias neoplasias, seguindo protocolos que traduzem o "estado da arte" e está intimamente ligado a uma unidade de investigação translacional no Instituto de Medicina Molecular (IMM).

A anatomia patológica colabora estreitamente com o laboratório de histopatologia cutânea na avaliação nomeadamente de gânglios linfáticos e de biopsias ou peças de ressecção de lesões metastáticas. O Grupo Multidisciplinar é parte integrante de um Hospital Central e Universitário, pelo que os doentes têm acesso a todas as valências de diagnóstico e terapêutica necessárias para o manejo da doença e das suas complicações. Nomeadamente, colaboram estreitamente com o grupo multidisciplinar a radioterapia, a cirurgia plástica e reconstrutiva e a unidade de cuidados paliativos. Esta integração permite, nomeadamente, a abordagem global de doentes complexos e de casos menos frequentes O grupo dispõe de um registo clínico actualizado, funcional e dinâmico e de uma base de dados com um elemento dedicado, data manager, responsável pela sua actualização e ligação ao ROR Sul. Dispõe de experiência e estrutura que permite a sua participação em ensaios clínicos e ligação à Faculdade de Medicina de Lisboa, o que permite a realização de projetos académicos.

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A cirurgia e a otorrinolaringologia intervêm com a sua experiência cirúrgica na realização da técnica do gânglio sentinela e de linfadenectomia, nos casos em que existe indicação, na realização de alargamentos de margens, em áreas de maior complexidade, e remoção de lesões metastáticas.

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SERVIÇO DE ONCOLOGIA DO HOSPITAL DO ESPÍRITO SANTO ÉVORA Sérgio Barroso Comecemos por resumir a história e a evolução deste Serviço de Oncologia? O Serviço de Oncologia, da forma como está organizado, comemorou este ano 30 anos [2013]. Digo isto porque, no início era uma Unidade de Oncologia para depois evoluir a Serviço. Portanto, na prática em termos de tratamento de doentes oncológicos, e de uma forma organizada, existimos há 30 anos. Foi um dos primeiros, ou mesmo o primeiro, Serviço de Oncologia criado fora dos hospitais centrais e dos Institutos de Oncologia - Coimbra, Porto e Lisboa. Aliás, em tempos esteve projectado para existir um Instituto de Oncologia aqui em Évora, aquilo que seria o Instituto Português de Oncologia do Alentejo. Este edifício onde funciona o Serviço foi inaugurado pelo Prof. Gentil Martins exactamente para ser o IPO do Alentejo, graças a uma dádiva do Conde de Vilalva que cedeu os terrenos (onde está agora o hospital) e dinheiro para se iniciar a construção. Essa construção começou para logo depois parar. Esteve durante muitos anos em pedra e tijolo e só depois do 25 de Abril é que as obras foram continuadas e deu origem ao Hospital do Patrocínio, o nome exacto deste hospital. Só mais tarde passou a fazer parte do Hospital do Espírito Santo, existindo dois edifícios distintos. A razão da construção do IPO do Alentejo era devida à elevada incidência de cancro no Alentejo. Por essa razão, justificava-se a existência de um IPO, mas que acabou por não acontecer. Neste momento, no Serviço temos uma equipa de oncologistas seniores e internos, numa articulação multidisciplinar com as outras especialidades que existem no hospital, nomeadamente com as especialidades cirúrgicas, de imagem e de diagnóstico. No que diz respeito ao melanoma, propriamente dito, temos um Serviço de Dermatologia, de Cirurgia, de Cirurgia Plástica, Radioterapia, Anatomia Patológica, etc. Ou seja, temos todos os Serviços necessários para fazer um diagnóstico, estadiamento, tratamento e seguimento dos doentes com melanoma. Tudo aquilo que é considerado a boa prática do melanoma podemos aqui fazer, com excepção da perfusão hipertérmica ou da electroquimioterapia que quando é necessário referenciamos os doentes ao Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa. Todas as outras situações são feitas aqui com os nossos recursos locais. Para além disso, funcionamos em equipa e temos uma consulta multidisciplinar semanal onde discutimos os casos com as várias especialidades, e onde são definidas as estratégias de tratamento para cada doente.

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Isso quer dizer que as valências de que dispõe são as necessárias e desejadas para o acompanhamentto dos doentes com melanoma?

Qual é a casuística de melanomas aqui no Serviço? Temos cerca de 50/60 novos casos por ano. São casos que nos chegam de toda a região do Alentejo (a região tem cinco hospitais - o Litoral Alentejano, o de Beja, o de Évora, o de Portalegre e o de Elvas) que nos enviam a maioria dos casos. Uma das razões para que isso aconteça é a organização regional, mas também porque só neste hospital é que existe dermatologia. Contudo, fazemos consultas de telemedicina com os outros hospitais.

E desses novos casos que surgem por ano, é possível fazer a sua caracterização? Bom, o habitual é surgir mais no sexo feminino e surgirem nas extremidades - membros - já nos homens surge com mais frequência no tronco. Ou seja, o melanoma aparece nas áreas que são mais expostas ao sol. A maior parte dos doentes chega-nos numa fase em que a doença é relativamente precoce, mas também há um número importante de doentes que vêm com a doença já numa fase mais avançada. Muitos deles - os casos precoces - fazem apenas tratamento cirúrgico. Quando a doença é mais avançada, ou progride, são avaliados e são tratados consoante a situação em particular - quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou o que for mais indicado para aquele caso.

Na sua opinião, os alertas e as ca ampanhas de sensibilização funcionam e a mensagem chega a quem deve chegar? O cancro é a doença que provoca mais mortes prematuras (antes dos 65 anos) e a doença responsável por elevada perda de número de anos de trabalho, de muitos problemas económicos…. Dentro do cancro, o melanoma é uma das que mais mata em idades mais precoces, por isso é errado considerá-la uma doença de velhos. Os tumores do velho são outros que não o melanoma. Em média, o melanoma tem um pico nos 50 anos, enquanto os outros cancros afectam em média pessoas mais além dos 65 anos. A razão exacta para que os alertas e campanhas possam não funcionar não lhe sei dizer, mas tenho algumas ideias: uma delas é que os portugueses são muitos rebeldes e não ligam nada àquilo que se diz. Por exemplo, vamos à praia e está bandeira vermelha, que significa proibição de entrar na água, e as pessoas vão para a água. Por outro lado, todos sabemos que não devemos estar expostos ao sol entre as 11 e as 16 horas, mas à hora de almoço as praias estão cheias. Ou seja, não é por falta de avisos, alertas e campanhas… Provavelmente não estamos a conseguir chegar às pessoas. Temos que continuar a insistir.

Acha que têm de ser feitas campanhas mais agressivas para terem sucesso? Acho que sim, sou um pouco defensor dessas medidas. Tem que haver campanhas que mostrem às pessoas que o melanoma existe, tal como se fez com o tabaco. Tem que se fazer

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Sim, temos tudo o que precisamos. Neste momento há apenas duas técnicas que não fazemos, porque na verdade não se justifica o investimento para o número de casos. Os centros que as fazem são suficientes para servir os casos do resto país.

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repetidamente e mostrar às pessoas que o melanoma mata, dar a noção da evolução da doença. Por outro lado, talvez os alvos não sejam os certos. Isto é, os alertas têm de ser feitos nas escolas às crianças para que estas percebam que há coisas que devem fazer e outras não. Têm de ser ensinadas a ter essas medidas de higiene e comportamento, medidas de protecção contra uma série de factores de risco. Passar a mensagem nos adultos é mais difícil, mas não podemos desistir, temos que continuar.

Isso quer dizer que a incidência está a aumentar? Sim, a nossa percepção é que a incidência tem vindo a aumentar ao longo dos últimos anos. Talvez também devido a alguma melhoria no diagnóstico, mas de qualquer forma temos ideia que a incidência está a aumentar. Ou seja, estamos agora a ter o reflexo do pós 25 de Abril em que toda a gente passou a ir à praia, embora saibamos que o sol não é o único factor.

Falando de terapêuticas. Durante alguns anos não houve novidades. Surgem agora vestigação? inovações. São as terapêuticas desejáveis ou é necessária mais inv Quando comecei a exercer oncologia - já lá vão uns anos - só havia uma única terapêutica para tratar o melanoma. Depois andámos a testar várias combinações e passados estes anos todos só tínhamos um tratamento - dacarbazina - para o melanoma avançado com metástases, com eficácia a rondar os 10%. Portanto, uma opção muito limitada. Tínhamos, de facto, uma necessidade muito grande de novas terapêuticas. Nos últimos anos o melanoma tem tido uma explosão fantástica em termos de investigação, de conhecimento e novas atitudes terapêuticas. Porque à medida que se foi conhecendo a biologia molecular e celular do tumor permitiu-nos descobrir novos fármacos de actuação nas células tumorais e, com isso, conseguimos dar passos significativos. Neste momento temos basicamente duas áreas de actuação: uma que actua directamente no tumor e outra que actua directamente no sistema imunitário, que de alguma forma já fazíamos com a utilização do interferão, embora seja uma terapêutica muito genérica, pouco dirigida e com uma eficácia que é discutível. Actualmente, com a imunoterapia actuamos ao nível do sistema imunitário permitindo-nos ter uma ou várias terapêuticas que podem fazer a diferença, lutando contra o tumor destruindo-o. Por outro lado, existem as terapêuticas alvo que vão directamente ao inimigo. Portanto neste momento já temos várias opções para tratar o melanoma e a curto prazo esperamos vir a ter mais. Agora, o que é muito interessante nestas terapêuticas é que continuamos a ter uma percentagem elevada de doentes em que não são eficazes, e ao contrário, existe uma outra franja de doentes em que são altamente eficazes. Neste último grupo de doentes temos sobrevivências que atingem os quatro anos, o que era impensável alguns anos atrás. São desafios para os próximos anos: aprender a seleccionar os doentes que beneficiam destes fármacos e a sequenciar as terapêuticas.

Isso vai permitir a inclusão de doentes em ensaios clínicos? Neste momento existem múltiplos ensaios clínicos no melanoma com diferentes estratégias de tratamento e terapêuticas. O Serviço tem acesso a alguns desses ensaios e estamos

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a participar em alguns. Portanto, os nossos doentes têm essa possibilidade e benefício. Existe também a oportunidade de referenciarmos os doentes para outras instituições que estejam a desenvolver outros ensaios.

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SERVIÇO DE DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA DO CENTRO HOSPITALAR E UNIVERSITÁRIO DE COIMBRA Ricardo Vieira Comecemos pela história do serviço de dermatologia do Hospital… O serviço de dermatologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra, atual Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, funcionava no bloco hospitalar de Celas previamente à construção do edifício onde agora estamos, para onde foi transferido em 1987. Nessa época, o director do serviço era o Prof. Dr. Poiares Baptista, que se jubilou em 1997, altura em que a direcção passou para o Prof. Dr. Américo Figueiredo. Segundo creio, o serviço de dermatologia terá sido transferido para o bloco hospitalar de Celas em 1955 pela mão do Prof. Dr. Mário Trincão. Antes de 1955, julgo que a actividade assistencial dermatológica era prestada no velho edifício do Hospital dos Lázaros. O Prof. Dr. Mário Trincão não tinha formação específica em Dermatologia, à semelhança de outros contemporâneos e antecessores que se interessavam por esta disciplina. No caso concreto, a sua formação de base era a Medicina Interna. Porém, a sua dedicação à Dermatologia foi evidente, tendo inclusivamente sido presidente da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia. Em plena década de 1960, o Prof. Dr. Poiares Baptista, que obteve formação dermatológica no serviço do Prof. Dr. Robert Degos, em Paris, concluiu o seu doutoramento e foi conduzido como director de serviço. Estou certo que esse facto foi determinante para a modernização do serviço e que muitas das aquisições dessa época persistem na organização actual.

Da história que conhece do serrviço considera que a evolução tem sido positiva? Certamente que a evolução que sofreu ao longo dos anos foi positiva, até porque a especialidade, também foi evoluindo. Em Portugal, a Dermatologia foi uma especialidade, exclusivamente médica até 1997 e, a partir dessa altura, o plano de formação curricular passou também a incluir uma vertente cirúrgica. No entanto, e apesar disso, curiosamente, este Serviço sempre manteve uma tradição abrangente quase desde a fundação. Ou seja, a área cirúrgica teve sempre algum realce, mesmo antes de a especialidade ser efectivamente considerada médico-cirúrgica. Isto sucedeu fundamentalmente, graças ao trabalho do Dr. João Duarte Freitas,

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que iniciou muito precocemente a actividade cirúrgica aqui no serviço, em parte devido ao seu interesse pessoal neste campo, mas também à formação que obteve noutros países da Europa onde esteve a estagiar. Portanto, desde a década de 80 que se faz cirurgia dermatológica avançada no serviço.

Sim, e tudo terá começado nessa altura com o Dr. João Duarte que, a propósito, acabou por se focar muito na área do melanoma. Foi também ele que introduziu a biopsia do gânglio sentinela no serviço, tornando-a um procedimento rotineiro no tratamento dos melanomas por nós recebidos desde o ano de 2000. Teremos sido pioneiros na zona Centro a constituir uma equipa multidisciplinar liderada por dermatologistas na realização desta técnica cirúrgica.

Assim sendo qual é a composição do Serviço? Aqui no serviço toda a equipa médica é formada, exclusivamente, por dermatologistas ou internos de dermatologia em formação. Existem ainda vários sectores ou unidades, constituídos por profissionais que se diferenciaram em determinadas áreas do âmbito da especialidade. Por exemplo, eu pertenço à unidade de cirurgia dermatológica. A alergologia cutânea, a dermatologia pediátrica, a dermatopatologia, a fototerapia e psoríase, a dermatoscopia e o hospital de dia são outros sectores específicos a assinalar.

E essas áreas são consideradas subsectores do serviço? São unidades funcionais do serviço.

Isso em número de especialistas s traduz-se em quantos? No serviço somos 14 especialistas. Há ainda sete internos em formação desde o 1º ao 5º ano do internato de dermatologia.

Isso quer dizer que não tem falta de recursos humanos? Não. Eventualmente algumas destas áreas podem estar deficitárias, mas não podemos dizer que há falta de profissionais. Contudo, não podemos esquecer que se trata de um serviço de um hospital central, logo é um serviço que recebe doentes de outras unidades hospitalares, o que requer a existência de uma equipa de dimensão adequada.

Qual é a área abra angente? Recebemos doentes de uma ampla área geográfica, desde o litoral ao interior - Coimbra, Aveiro, Leiria, Viseu, Guarda, Covilhã e Castelo-Branco. Basicamente, de toda a região centro.

Das técnicas de diagnóstico do melanoma existentes considera que o serviço está ao nível europeu? Todas as técnicas de uso corrente, a nível nacional e europeu existem no serviço. No apoio à observação clínica dispomos da dermatoscopia e de uma unidade de dermatopatologia,

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Quer, portanto, dizer que o serviço de dermatologia acompanha o doente desde o seu diagnóstico atté ao tratamento? Como se de um Centro de Referência se tratasse?

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devidamente equipada para o diagnóstico do melanoma, segundo os protocolos actuais. Portanto, considero que estamos ao nível europeu, apesar de não dispormos de algumas técnicas mais recentes, como a microscopia confocal, que, apesar da sua potencial utilidade, não é ainda uma técnica de diagnóstico de rotina.

E relativamente ao tratamento. Têm protocolos estabelecidos? Que guidelines são seguidas. À falta de protocolos nacionais aprovados soma-se a inexistência de um protocolo interno. Consideramos que não faz sentido havê-los num serviço relativamente pequeno, quando os existem a nível internacional muito bem-feitos. As guidelines que seguimos, de forma rotineira são as da National Comprehensive Cancer Network (NCCN). O que tenho constatado em diversas reuniões, a que tenho tido oportunidade de ir, é que estamos a praticar os tratamentos de forma muito semelhante à de outros centros de referência nacionais.

Ainda não existe em Portugal a tradição de incluir doentes em ensaios clínicos. Como funciona ui no Serviço? Têm doentes em algum ensaio? aqu Temos condições para incluir doentes em ensaios clínicos, mas não tem sido habitual sermos solicitados para isso.

O serviço de dermatologia que dispõe neste momento - ma aterial e humano - cumpre os objectivos? De um modo genérico, considero que sim. Mas sou um pouco exigente e, se me perguntar se esses objetivos me satisfazem, a minha resposta é não. Gostamos sempre de ter mais e melhor. Gostava de ter uma equipa maior na unidade de cirurgia dermatológica, pois diariamente operamos muitos tumores cutâneos e, até à data, sou o único especialista fixo da unidade… Na área do diagnóstico, saliento o auxílio do Dr. José Carlos Cardoso, responsável pela consulta de lesões pigmentadas e dermatoscopia, assim como do Prof. Óscar Tellechea, responsável pela unidade de dermatopatologia. Por fim, a Dra. Angelina Mariano, responsável pelo hospital de dia de dermatologia, tem sido inestimável no seguimento e tratamento dos casos de melanoma avançado. Portanto, é uma equipa que não se resume à unidade cirúrgica. Obviamente que queremos sempre mais e melhor e, nesse princípio de exigência, não nos satisfazemos com o que temos, mas tentamos suprir as necessidades dos doentes com todos os meios ao nosso alcance.

Falemos de investigação. Durante muitos anos não houv ve muitas novidades na área do melanoma. Acha que é uma área esquecida? De um ponto de vista global não me parece que seja uma doença esquecida. O facto de durante três ou quatro décadas não terem sido aprovados novos fármacos que viessem revolucionar significativamente o tratamento dos doentes, não significa que essa investigação não tenha existido. Penso que houve dificuldades de várias ordens, até porque se consultarmos a literatura internacional das últimas duas décadas, encontramos muitas publicações sobre o melanoma: a patogenia e a genética do melanoma, novos tratamentos, imunoterapia…

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Também do ponto de vista nacional tem havido interesse. Há teses de doutoramento nacionais neste tema. Eu próprio estou a fazer o doutoramento sobre melanoma. A investigação faz-se, mas às vezes é muito difícil conciliá-la com uma actividade clínica muito absorvente.

Antes de mais é preciso ressalvar que este serviço não é o único em Coimbra a receber doentes referenciados com cancro cutâneo. O Instituto Português de Oncologia de Coimbra também os recebe. Portanto, a nossa casuística não é representativa de toda a região centro. Recebemos cerca de 1.000 novos casos de cancro cutâneo por ano, dos quais 100 correspondem a melanoma. Esta tem sido a média dos últimos anos. Do ponto de vista da distribuição por sexo, temos mais mulheres do que homens, o que está em linha com as séries europeias. A média etária ronda os 60 anos.

stão mais sensibilizadas na prevenção e no diagnóstico precoce? Acha que as pessoas es Há uma sensibilização diferente da população, muito em virtude das campanhas de prevenção primária que têm sido desenvolvidas nos últimos anos. Esse mérito cabe em grande medida à Associação Portuguesa de Cancro Cutâneo, que desde longa data tem insistido nessas campanhas. Portanto, temos uma realidade diferente daquela que tínhamos há uma ou duas décadas. Pergunta-me se é suficiente? A perspectiva actual é que ainda não. Por duas razões principais: em primeiro lugar, a informação ainda não chega amplamente a toda a população e, em segundo lugar, porque estas campanhas necessitam de uma continuidade, uma vez que não têm um efeito imediato. O que sabemos é que as campanhas de prevenção bem conduzidas que visam o controlo dos factores de risco só se reflectem de um modo visível após uma ou duas gerações. Em conclusão, a resposta mais acertada à sua pergunta é que a população está mais sensibilizada, está mais atenta às lesões cutâneas suspeitas e aos factores de risco, mas ainda estamos longe daquilo que seria desejável para conseguir uma diminuição na incidência do melanoma.

No futuro o que gostava de ver dese envolvido neste serviço? Gostava, por exemplo, que fosse criada uma unidade de melanoma. Penso que 100 novos casos por ano é um volume de doentes que justifica este desejo. Isso permitiria enquadrar de uma forma diferente as várias unidades funcionais que referi anteriormente e incluir de forma directa outras especialidades, como a Medicina Nuclear, a Cirurgia Maxilo-Facial, a Cirurgia Geral, a Imagiologia e a Anestesiologia, que connosco colaboram, o que facilitaria a articulação entre todos de um modo mais estruturado.

Acha que é possível a curto/médio prazo a criação dessa unidade? Acho que é possível, embora não estejamos numa altura propícia à criação de nada. Numa altura em que há alguns constrangimentos económico-financeiros há sempre dificuldade em construir seja o que for, embora grande parte deste objetivo não careça de necessidades económicas, mas sim organizativas, que até constituem, muitas vezes, mecanismos de poupança. É por isso que acho possível a criação de uma unidade funcional de melanoma capaz de coordenar todas estas estruturas interdependentes umas das outras.

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Falemos dos doentes… É possível caracterizar os doentes que chegam aqui?

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SERVIÇO DE DERMATOLOGIA DO HOSPITAL DE SANTARÉM César L. Martins Comecemos pela história do serviço… O serviço de dermatologia que existe no Hospital de Santarém desde 1985, tem uma área de influência de 480 mil habitantes e uma componente oncológica muito forte. Do ponto de vista da oncologia cutânea, tratamos praticamente todos os tipos de situações, sendo raros os doentes que temos que encaminhar para outros hospitais. Dispomos de todas as técnicas e equipamentos necessários para tratamento das neoplasias cutâneas, desde a terapia fotodinâmica até ao laser, passando pela criocirurgia. Em relação ao melanoma maligno, fazemos o diagnóstico - clínico e por dermatoscopia, com um dermatoscópio digital computorizado - a biopsia - tratada no serviço de anatomia patológica por um dermatopatologista - e, se houver indicação, o gânglio sentinela. Se o resultado for positivo, também fazemos o esvaziamento inguinal ou axilar, sendo os cervicais orientados para o hospital de referência. Também é a dermatologia que faz a terapia adjuvante, segundo os protocolos de tratamento, internacionalmente aceites, em hospital de dia ou com recurso à unidade de radioterapia. Existe um trabalho de equipa com os outros serviços através de consultas de decisão terapêutica onde participam colegas de oncologia, anatomia patológica, radioterapia e cirurgia geral, sendo a dermatologia o pilar essencial. Perante esta realidade qual é a composição do serviço? Somos seis assistentes hospitalares e uma interna. Não somos muitos, mas temos as áreas muito bem divididas. O serviço é pequeno e, por isso, todos fazemos consulta de dermatologia geral, embora haja elementos mais vocacionados para a área da dermatologia oncológica. No que diz respeito à equipa de enfermagem, os que fazem serviço na consulta externa enfrentam casos mais iniciais. Já os que pertencem ao hospital de dia, onde se fazem os tratamentos de quimioterapia, têm de ser enfermeiros mais experientes na área. São enfermeiras muito dedicadas que, com habilidade, dedicação e experiência lidam com as situações mais angustiantes. Assim m sendo, as valência - humanas e técnicas - que dispõe são as desejáveis para diagnosticar e tratar os casos de melanoma? Sim, felizmente não precisamos de mais nada. Porque mesmo que quiséssemos fazer por exemplo, a perfusão regional hipertérmica, não se justificava, uma vez que instalar uma técnica caríssima com uma diferenciação enorme para fazer dois casos por ano… seria só

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para realização dos médicos e não trazia nenhuma vantagem aos doentes. Portanto, acho que do ponto de vista do diagnóstico e do tratamento não preciso de mais nada.

Relativamente ao tratamento. Durante muitos anos não surgiram novidades. Existem agora acos. Pergunto se vieram melhorar o panorama do tratamento do melanoma? novos fárma O melanoma é um cancro, cujo tratamento é cirúrgico, se o diagnóstico for atempado. As novas terapêuticas são para estádios mais avançados do melanoma. De facto, nos últimos anos, houve mais investigação e temos novos medicamentos, embora para um grupo restrito de doentes. Seja como for, são grandes avanços, uma vez que aumentam a sobrevida. E não compete ao médico avaliar, se só dá mais alguns meses de vida…a vida não tem preço e o seu prolongamento compete a cada um avaliar. E esse aumento de sobrevid da é com que qualidade? Estes novos medicamentos são utilizados em situações, em que ainda conseguimos dar alguma qualidade de vida. Claro que, em tempo de restrições económicas, são medicamentos extremamente difíceis de administrar. Recentemente, saiu legislação mais restritiva quanto a estes medicamentos. Vai demorar algum tempo para que os doentes e a sociedade civil perceba o que se passa, e no imediato não vai ser fácil usá-los. É, portanto, necessária mais investigação? Sim, mas a investigação está a ser feita. Em congressos internacionais, são apresentados casos de países que não têm problemas financeiros e usam os medicamentos em combinação e quando falha um, socorrem-se de outro, e assim sucessivamente. Isso acontece com frequência em grandes centros de referência - que em Portugal não existem - onde são realizados os ensaios clínicos. Ou seja, os estudos iniciais com doentes voluntários são feitos nos centros de referência que também beneficiam pois os fármacos são-lhes fornecidos sem custos. Por isso, defendo que sejam criados em Portugal centros de excelência devidamente reconhecidos e com possibilidade de incluir os doentes em ensaios clínicos.

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Falando dos casos de melanoma que aqui chegam. É possível caracterizá-los? Penso que, antes de mais, a mensagem mais importante a passar é que a incidência do melanoma, apesar de todas as campanhas, não está a diminuir. Se falar com os epidemiologistas, eles dizem-lhe que os tumores são cada vez mais finos, mas a situação mais preocupante é que o melanoma não está a diminuir. Isto significa que as campanhas não resultam, porque a população alvo não as assimila, mesmo sabendo que existem outros factores de risco, para além do sol. Pela altura em que se assinala o EuroMelanoma Day e se fazem os inquéritos à população, praticamente ninguém responde que vai para a praia entre as 11 e as 16 horas. Teoricamente, sabem que faz mal, mas se passarmos nas praias a essas horas, elas estão cheias. Concluímos que a mensagem chega, mas a população não a interioriza e não a coloca em prática. Este é o primeiro aspecto. Depois, quanto à incidência: observamos muitas mulheres com melanoma predominantemente nos membros inferiores, enquanto nos homens é mais frequente no tronco. Em relação à idade, é importante referir que o melanoma também surge em pessoas jovens. A gravidade do melanoma é avaliada pela espessura. Ou seja, quanto mais profundo for (falando em milímetros), pior o prognóstico. Claro que outros factores têm de ser tidos em conta, como o gânglio sentinela ou o envolvimento sistémico.

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O nosso serviço está a participar num ensaio clínico da European Organization for Research and Treatment of Cancer com peginterferon nos doentes com melanomas ulcerados de alto risco. Parece ser este o grupo de doentes que poderá beneficiar deste tratamento. É essencial sermos incluídos em mais ensaios. Para isso, temos que primar pela qualidade dos nossos serviços para que estejam credenciados para os receber. E em termos de conhecimento da doença também é necessária mais investigação? É essencial perceber que outros factores de risco desencadeiam o aparecimento do melanoma. É um tumor difícil de prever e que têm uma biologia muito peculiar. Temos doentes que são operados a melanomas muito finos, que têm tudo para correr bem, mas passados 8/10 anos aparecem com uma metástase e não percebemos porquê. Por outro lado, existem melanomas em zonas do corpo não expostas ao sol com evoluções e biologias completamente diferentes. A investigação básica e genética que está a ser feita é importante para determinar não só as causas como também os diferentes comportamentos do melanoma. Por Célia Figueiredo

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Maria José Bento O que é o Registo Oncológico Regional do Norte (RORENO)? Trata-se de um registo, de base populacional, de novos casos de cancro que ocorrem a cada ano em residentes na Região Norte. Existe desde 1988, e temos dados publicados dessa altura. Antes desta data existiu o Registo de Viana do Castelo também de base populacional e constituíram-se os registos hospitalares, no Hospital de São João e no Instituto Português de Oncologia do Porto (IPO Porto), entre outros. O RORENO é a principal fonte de informação sobre a incidência e sobrevivência de doentes com cancro da região norte. Ou seja, é através destes registos que se conhece a incidência dos tumores. Habitualmente, o Instituto Nacional de Estatística fornece a estatística de mortalidade por cancro, mas são os Registos Oncológicos Regionais que apuram a incidência, o número de novos casos de cancro. A principal vantagem é que estes dados abrangem a população total, e não apenas os dados hospitalares. Estão aqui também contemplados os números dos hospitais privados. Verificámos há uns tempos que 25% dos casos (registos) chegavam-nos dos privados. Temos mais de 40 hospitais e clínicas privadas a colaborar connosco e alguns centros de saúde, embora estes funcionem mais para follow-up dos doentes. A população abrangente do RORENO é certa de 3 milhões e 200 mil. Ou seja, corresponde a cerca de 31 por cento da população. Uma das nossas missões é dar informação ao exterior. Temos muito boa informação com publicações científicas que fazemos e temos as publicações do RORENO.

E essas instituições também têm acesso à plataforma informática para inserir os dados? Temos várias modalidades. Ou seja, o RORENO tem uma plataforma de internet, à qual os grandes hospitais têm acesso, e a ela estão ligados, permitindo inserir os dados directamente no sistema. Esta modalidade tem a vantagem de, à partida, existir um controlo da qualidade relativamente à informação clínica e aos códigos inseridos. Mas existem outras modalidades. Ainda há instituições que preferem continuar a registar os dados em papel (os formulários são iguais aos da plataforma) e ficam com uma cópia em papel.

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Registos Oncológicos

REGISTO ONCOLÓGICO REGIONAL DO NORTE - RORENO

Registos Oncológicos

Há ainda outra forma utilizada sobretudo entre os patologistas privados que é fazer o registo nas bases de excel e depois enviam-nos a informação. Em alguns casos, o senão é que as bases ainda não têm as codificações actualizadas. É um processo mais moroso porque primeiro os dados têm de se desduplicar e depois fazer a avaliação dos dados, uma vez que temos que fazer o controlo de qualidade. Se existirem dúvidas contactamos a instituição ou o profissional de saúde e resolvemos a questão. Existe muita participação e colaboração de todos.

Isso quer dizer que foi fácil os especialistas aderirem a mais uma tarefa no quotidiano? Sim, foi fácil, mas é preciso notar que nos grandes hospitais com elevado volume de casos existem serviços/pessoas dedicadas exclusivamente aos registos. É claro que existe sempre um médico responsável para o controlo de qualidade dos dados inseridos. Nos restantes hospitais vamos conseguindo a colaboração de todos. Pode haver alguns atrasos, mas achamos que há vontade das pessoas, até porque reconhecem que os Registos Oncológicos são importantes e colaboram connosco. A verdade é que os timings são importantes, porque idealmente, devíamos ter uma diferença de dois anos entre o momento do diagnóstico da patologia e a divulgação de dados, mas quando conseguimos quatro já ficamos satisfeitos e a maior parte dos registos oncológicos internacionais apresenta dados com esta periodicidade. É também importante dizer que o cancro não é uma doença que de ano para ano varie muito a incidência, não é idêntica a algumas doenças infecciosas com grandes surtos e variações sazonais. A sobrevivência dos doentes oncológicos é habitualmente referida aos casos diagnosticados cinco anos, portanto temos sempre que ter cinco anos de follow-up. Os últimos dados de sobrevivência que publicamos foram de casos diagnosticados em 2005/2006, embora nessa publicação já tivéssemos dados de incidência de 2008. Quer dizer que não apresentámos já os dados de sobrevivência, porque não faz sentido, mas a informação da incidência está mais actualizada.

Para além disso, foram acompanhando a evolução tecnológica e têm um portal… Sim. Teve que ser. E vamos ter de continuar a acompanhar. Por exemplo, uma das coisas que pretendemos melhorar é a área informática dos registos. Queremos uma plataforma com mais qualidade, nomeadamente no tipo de variáveis a considerar. Isto porque pretendemos, cada vez mais integrar estudos internacionais. Já temos alguns formalizados que nos pedem determinadas avaliações, relativamente às características dos tumores e terapêuticas que nós não temos contempladas no programa. Portanto, para as fornecermos temos que fazer uma pesquisa para colher esta informação, mas não fica disponível para todos os investigadores. Por isso, queremos colmatar essa falha de informação. Para além disso a introdução de novas variáveis que nos permitam, mais facilmente integrar os estudos, queremos também fazer projecções de cancro. Isto é, para alguém que esteja a tomar decisões, em termos de planeamento de saúde, o número de casos previstos em 2012 /2013 é muito importante. Portanto, queremos em breve publicar as projecções a cinco anos para a região norte. Salientar que se tratam de projecções e, portanto, têm uma margem de erro associado, pois são estimativas e não são dados reais. Seja como for, consideramos que para planeamento é extremamente útil.

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Portanto, os objectivos do RORENO foram-se adaptando aos tempos e necessidades? Sim. E temos que continuar a nos adaptar. Queremos dar informação, sobretudo a dois níveis: em primeiro lugar constituirmo-nos como uma fonte de dados sobre incidência de cancro e sobrevivência, informação útil para o planeamento e tomadas de decisão, em termos de controlo da doença.

Um dos últimos trabalhos de investigação em que o RORENO participou foi sobre melanoma “Trends in incidence and predictions of cutaneous melanoma across Europe to 2015” juntamente com outros 21 países e já foi aceite para publicação numa revista de dermatologia, distribuída a nível internacional. Neste estudo é referida a tendência da incidência e prevalência do cancro em 2010/2015 e o que se verifica é que o melanoma maligno na região norte tem vindo a aumentar sempre. É mais frequente na mulher do que no homem, como acontece em quase todos os países, e a tendência é para a incidência aumentar em todos os grupos etários, mas principalmente nos mais velhos. De salientar que o RORENO tem uma participação activa em trabalhos de investigação, em colaboração com outras instituições, nacionais e internacionais, nomeadamente a IARC, EUROCARE, CONCORDE, etc. com estudos de alta resolução.

Para além da recolha, tratamento e publicação dos registos que outras actividades desenvolve o RORENO? A divulgação da informação está muito associada ao nosso portal - www.roreno.com.pt - e com as publicações de incidência e sobrevivência. Para além disso, temos uma actividade importante de formação. Em todos os hospitais, junto das pessoas que colaboram connosco fazemos formação contínua e um encontro anual. É uma forma de todos os profissionais que trabalham nesta área se encontrarem, mas também de os investigadores e epidemiologistas poderem fazer a apresentação dos trabalhos que vão desenvolvendo ao longo do ano. Temos também trabalhos de investigação própria, principalmente em duas áreas que nos interessam particularmente: a influência do nível socioeconómico e a incidência e sobrevivência dos doentes oncológicos e as tendências do cancro, ao longo do tempo, consoante a modificação dos hábitos. Por exemplo, o tabaco é um factor de risco significativo para desenvolver cancro, mas as pessoas ao longo dos anos não têm vindo a fumar da mesma maneira. Verifica-se que os homens diminuíram um pouco e as mulheres passaram a fumar mais. Portanto, o objectivo é perceber como essas alterações nos estilos de vida influenciam as tendências de cancro.

Seria interessante fazer o mesmo com o melanoma e os comportamentos de risco? Sim, seria. Verifica-se que apesar das campanhas de alerta o número de casos de melanoma da pele por ano continua a aumentar, embora a adopção de comportamentos saudáveis só a longo prazo se reflectirá numa variação das taxas de incidência de melanoma. Nos países nórdicos, as taxas diminuíram ou estabilizaram nos indivíduos com menos de 50 anos, mas nos idosos continuaram a aumentar.

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Registos Oncológicos

Por outro lado, também nos interessa a qualidade dos dados, para que a nossa colaboração em trabalhos de investigação, seja cada vez maior. É por isso que o nosso programa informático tem que ser alterado.

Registos Oncológicos

Sabemos que uma pequena parte deste aumento no número de casos nos últimos anos tem também causas artificiais isto é, se as pessoas estão mais alerta, vão mais ao médico, logo há mais casos com um diagnóstico de melanoma que é reportado aos ROR’s. Apesar disso, há de facto um aumento real que tem que ver com os estilos de vida. As campanhas de alerta são muito importantes, principalmente dirigidas aos mais jovens.

Com o número de casos de melanoma a aumentar, a incidência é maior na mulher ou no homem? Relativamente aos dados, na região norte de Portugal, em 2008, surgiram 230 novos casos de melanoma – taxa de 7/105 sendo mais frequente nas mulheres (145 casos) do que nos homens. No período 1996-2005, nos homens o aumento foi de 6% ao ano e nas mulheres 5% ao ano. Relativamente ao grupo etário, nos homens dos 25-49 o aumento da incidência foi de 5.5%, dos 50-69 anos de 4.5% e acima dos 70 anos foi de 13%. Nas mulheres e para o mesmo período e grupos etários, o aumento foi de 4.2%, 4.7% e 7%, respectivamente. Concluímos que é uma doença que pode surgir em qualquer idade, com tendência a aumentar em todos os grupos etários, mas sobretudo acima dos 70 anos, tanto nos homens como nas mulheres. Estes dados são importantes para se poder investigar mais, quer no desenvolvimento de novas terapêuticas, quer no conhecimento da doença.

Mas nos casos mais jovens poderá ter que ver com outros factores de risco que não o sol? Sim, nesses casos a genética tem mais importância. Seja como for, uma das principais razões para que o melanoma da pele seja frequente é a acumulação de exposição à radiação UV.

Por Célia Figueiredo

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MELANOMA MALIGNO DA PELE

A última publicação de dados de incidência foi a de 2010, calendário que está de acordo com as guidelines internacionais; prevemos publicar a de 2011 no final deste ano de 2013. O registo tem evoluído ao longo destes 25 anos não se resumindo apenas à publicação de dados de incidência, mas estando cada vez mais envolvido em projectos com outras instituições, tanto nacionais como internacionais, no sentido de melhor conhecer e caracterizar a doença oncológica. Pretendemos manter as colaborações existentes e estamos a trabalhar no sentido de participarmos em estudos de “alta resolução”. Temos também publicado regularmente estimativas de sobrevivência de base populacional. Estas estimativas são de extrema importância, uma vez que podem reflectir, além da história natural da doença, a eficiência das medidas de combate ao cancro, nomeadamente programas de prevenção primária e secundária, podendo assim serem encaradas, como um indicador da efectividade dos cuidados oncológicos prestados na nossa área de influência. Em 2010, na área de influência do ROR Centro, o Melanoma Maligno da Pele (MM) é o 6º tumor mais frequente, em ambos os sexos, tendo-se registado 183 novos casos, o que corresponde a uma taxa bruta de 76 novos casos por 1 000 000 habitantes. O MM é mais frequente nas mulheres (105 novos casos) que nos homens (78 novos casos) (dados de 2010). Globalmente, no período de 2000 a 2010, não se verificou uma variação, estatisticamente significativa no número de novos casos de MM, no entanto, no sexo masculino, observou-se um aumento estatisticamente significativo de 8,6%/ano. A variação da incidência de cancro pode-se dever a variadíssimos factores, tais como variações da população em risco (por exemplo: imigração/emigração), alterações nos critérios de diagnóstico, alterações na codificação das doenças ou, de facto, a uma variação “real” da doença. O registo não possui dados que lhe permitam, com uma total evidência científica, apontar razões para as variações de incidência.

Equipa do ROR Centro

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Registos Oncológicos

Os Registos Oncológicos Regionais são registos de cancro de base populacional que têm como objectivo primário o registo de todos os casos de cancro (casos incidentes) diagnosticados em residentes da sua área de influência. Foram criados em 1988 pela portaria 35/88 de 16 de Janeiro. O Registo Oncológico Regional do Centro (ROR Centro) iniciou a sua actividade em 1989 e desde aí publica anualmente os dados de incidência de tumores malignos diagnosticados em residentes na sua área de influência (todas as publicações podem ser consultadas no site: www.rorcentro.com.pt), que actualmente compreende os distritos de Aveiro, Castelo Branco, Coimbra, Guarda, Leiria e Viseu, o que representa uma população de, aproximadamente, 2,4 milhões de habitantes.

Registos Oncológicos

REGISTOS ONCOLÓGICOS REGIONAIS - SUL Ana Miranda Podemos começar por explicar o que são os Registos Oncológicos Regionais? São registos de tumores malignos, de base populacional. Os Registos Oncológicos Regionais (ROR) foram criados por disposição legislativa em 1988. Noutros países da Europa existem antes disso, alguns desde 1920/30. Os ROR’s surgem da necessidade de sabermos o que se passa no cancro. Nessa altura já existiam os registos de base hospitalar – os do Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa existem desde 1978 – mas estes registos apenas dizem respeito aos casos que vão à instituição hospitalar. E como não se sabia o que se passava na população em geral foram criados os ROR’s. Nestes são registados todos os casos que surgem na população residente na região de Lisboa e Vale do Tejo, Alentejo, Algarve e região autónoma da Madeira. Ou seja, abrangemos cerca de 4 milhões e 800 mil habitantes.

A Dra. Ana Miranda é a responsável pelo ROR Sul desde quando? Sou responsável desde que o ROR Sul surgiu. Fui convidada pelo Prof. Limbert que na altura era o director clínico do IPO de Lisboa e convidou-me para desenvolver o projecto.

Os objectivos iniciais do ROR Sul foram evoluindo? Sim, foram evoluindo. Inicialmente registava-se aquilo que é comum à maior parte dos registos. A localização do tumor, a morfologia, o estadiamento (de uma forma pouco eficaz), se houve lugar a cirurgia ou não, se tinha feito quimioterapia ou não (mas só em termos latos, porque não registávamos datas ou procedimentos), e por fim registávamos o óbito. Com o passar dos anos e a melhoria das ferramentas informáticas fomos acrescentando itens e, neste momento, temos uma exaustividade de dados para podermos caracterizar os casos.

E nesta altura qual é o método utilizado. Ou seja, os hospitais fazem o registo dos casos e depois o ROR Sul faz a sua centralização e caracterização? Sim, embora tenhamos evoluído ao longo do tempo. Isto é, em 1988 não existiam as ferramentas informáticas que hoje dispomos. Por isso, nessa altura os registos eram feitos em suporte de papel e tínhamos uma base de dados aqui no IPO onde registávamos o que nos enviavam das várias instituições. Continuamos a evoluir e em 2007 passámos a ter uma plataforma informática com várias funcionalidades. Uma delas foi o registo passar a fazer-se por

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integração por passos/etapas de dados de outras bases de dados, numa única base de dados onde os vários serviços/instituições/especialidades acedem e registam “o” caso. Desta forma, da conjugação destes dados surge o caso de tumor.

Repare que referimo-nos a caso e não doente, porque um doente pode ter vários tumores e, para nós ROR, cada tumor primário corresponde a um caso. As bases de dados que integramos neste momento são: Anatomia Patologica; Procedimentos Cirúrgicos; Sistemas de Radioterapia; Prescrição Eletrónica do Hospital de Dia.

Trata-se portanto de um processo completo uma vez que regista o historial todo daquele caso??! Exactamente. Registamos tudo até ao óbito. Isto é, fazemos o seguimento do caso até ao óbito do doente que pode ser por outra causa. Mas registamos o follow-up: se houve ou não recidivas, ou metástases; se as houve em que local, e em que data surgiram, se foi ou não tratado, e com que técnicas. Fica tudo registado.

Qual foi o objectivo de existirem Registos Regionais e não um Nacional? Porque os registos propriamente ditos são muito difíceis de iniciar e desenvolver, em especial em países com pouca tradição de registo de dados. Pessoalmente concordo com a portaria que inicialmente saiu em que se dividiu o país em três grandes áreas – as áreas de influência dos três centros regionais do Instituto Português de Oncologia.

E os ROR’s funcionam em conjunto? Sim, publicamos dados nacionais, sendo que essa publicação é feita de forma rotativa – cada ano é um centro diferente o responsável. Por exemplo, O ROR Sul publicou os dados nacionais de 2006, para isso pedimos e validámos os dados do ROR Norte e do ROR Centro. Já enviámos os dados para publicação do ROR Norte respeitantes ao ano de 2007. Neste momento estamos a preparar os dados de 2008 para enviar ao ROR Centro para a sua publicação.

Qual a razão para o desfasamento entre a data dos dados e a data da publicação? Existem vários motivos para esse desfasamento. Em primeiro lugar por causa da validação dos dados, mas principalmente porque as nossas publicações incluem a sobrevivência, e para isso temos que ter recuo. Como para a maior parte dos tumores o que faz sentido é avaliar a sobrevivência a cinco anos, temos de ter um recuo desse período de tempo. Portanto, neste momento, vamos publicar os dados de 2007/2008 e mesmo assim não temos o dito recuo, porque para isso precisávamos publicar para o ano (2014) os dados de 2008, incluindo até 31 de Dezembro 2013 o seguimento dos casos.

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Registos Oncológicos

Por exemplo, um caso é diagnosticado, através da realização de exames em determinada instituição. Esses exames são inseridos na base de dados por integração e tudo o que se vai fazendo àquele caso. O tumor é registado nessa plataforma, por cada uma das instituições que tiveram intervenção no diagnóstico ou no tratamento do caso.

Registos Oncológicos

Foi difícil implementar na rotina diária dos profissionais de saúde mais uma tarefa, a de fazerem os registos? Muito difícil. Mas não por serem profissionais de saúde em concreto é porque é, de facto, muito difícil fazer registos. Não temos o hábito de escrever, muitas vezes nem no processo clínico em suporte de papel quanto mais introduzir dados em métodos electrónicos. Para além disso, há hospitais onde a frequência de casos é muito elevada. Eu própria tenho vários colaboradores da área administrativa. São ajudas fundamentais. Embora o coordenador tenha que ser médico, uma vez que o registo tem, essencialmente, dados clínicos que, com frequência, têm de ser interpretados.

Acha que as novas gerações de médicos terão maior facilidade de fazer os registos? Talvez tenham maior facilidade e competências técnicas (informáticas), mas não tempo. Por outro lado, temos já uma grande ligação entre os coordenadores que acompanham o registo há já muitos anos.

Relativamente aos dados propriamente ditos… Quais os tumores mais frequentes na população? Não é o melanoma (risos), pois esse é um tumor raro. Os mais frequentes são os cancros da mama, cólon e recto e o do estômago. No homem o primeiro é o da próstata (seguido pelo pulmão). Na mulher encontram-se também como mais frequentes os do colo do útero e o do endométrio.

Da experriência dos registos, acha que a incidência de cancro tem vindo a aumentar? Sim, mas é normal. Temos uma população mais envelhecida e os tumores ocorrem predominantemente em pessoas mais velhas. Contudo, a incidência e a mortalidade por tumor do estômago tem diminuído, ao passo que a do tumor do cólon e recto têm aumentado.

Para além da sobrevivên ncia não tem que ver com mais e melhores técnicas de diagnóstico? Também. As melhores técnicas de diagnóstico também fazem aumentar o número de casos. E se os rastreios estivessem bem implementados e implantados em todo o país, também teríamos um maior número de casos em estádios precoces. E não falo de alertas, falo de rastreios, iniciativas que se fazem ao longo de todo o ano. Os alertas são úteis, por exemplo os que se fazem em relação ao melanoma, fazem com que as pessoas estejam mais atentas às horas de exposição solar, ao uso de protector, etc.. Mas defendo que haja na entrada de todas as praias alertas e informações sobre os perigos de determinados comportamentos de risco, na época balnear.

Falando do melanoma. Tendo em con nta os dados disponíveis, há a ideia que o número de casos tenha vindo a aumentar? Ligeiramente, sim.

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É possível fazer a caracterização genérica dos casos de melanoma? Verifica-se que existem mais casos a partir da sexta década da vida e com mais prevalência no sexo masculino. O tipo predominante é o Melanoma de Extensão Superficial.

No ROR-Sul, em 2007, a taxa de sobrevivência aos 3 anos observada (Kaplan Meier) foi de 78% e taxa de sobrevivência aos 3 anos relativa foi 84%.

Futuramente, em que área é desejável/necessário inovar e/ou melhorar nos Registos? Queremos melhorar a plataforma. Pretendemos continuar a evoluir conforme a disponibilidade dos meios informáticos. Para além disso, um dos objectivos que temos a curto prazo é introduzir na plataforma uma ferramenta de e-learning. Ou seja, de formação à distância. Os administrativos têm alguma rotatividade e estar a deslocar as pessoas para fazer a formação é difícil. Para além disso, existem situações pontuais que podem ser esclarecidas com outras ferramentas. Por outro lado, gostava que o Registo pudesse ser também uma ferramenta na área dos resultados em saúde. Isto é, a partir do registo poder construir indicadores para avaliação dos resultados em saúde e, se possível, integrá-los como um contributo para avaliarmos a efectividade da terapêutica. Mas como um contributo e não avaliação. Na área dos tumores infantis o ROR Sul tem uma base de dados nacional, ou seja é nos nossos registos que desenvolvemos uma ferramenta para registo dos tumores infantis a nível nacional. Queremos que seja testado com as outras regiões, pois por enquanto apenas está a ser utilizado pela região Sul.

Onde e como participa o ROR Sul a nível internacional? Enviamos os nossos dados para diferentes entidades e projetos. Aliás estamos neste momento a responder a várias questões que nos foram colocadas pelo EUROCARE – um projecto europeu de sobrevivência - pelo CONCORDE – um projecto mundial para avaliação da sobrevivência nos diferentes países do mundo - e para o IARC – agência internacional de investigação sobre o cancro - que publica dados de incidência a nível mundial. Estamos também a participar em diversos projectos mais específicos a nível europeu.

Por Célia Figueiredo

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Registos Oncológicos

A taxa de incidência padrão europeia no ROR-Sul, em 2007, foi de 7,4 (por 100 000 habitantes), sendo 7,18 (por 100 000 habitantes) no sexo masculino e 7,75 (por 100 000 habitantes) nas mulheres.

Programa Nacional para as Doenças Oncológicas

PROGRAMA NACIONAL PARA AS DOENÇAS ONCOLÓGICAS Nuno Miranda O Dr. Nuno Miranda é actualmente o responsável pelo Programa Nacional para as Doenças Oncológicas. Quais são os principais objectivos deste Programa? Os principais objectivos são diminuir a mortalidade precoce associada ao cancro, ou seja diminuir a mortalidade antes dos 65 anos e, por outro lado, promover a equidade no tratamento dos doentes com doenças oncológicas, obviamente dentro de padrões de qualidade. Outro dos principais objectivos é o de assegurar que todos os doentes tenham um tratamento igual e de qualidade independentemente do centro onde possa ser tratado. Estas são as duas grandes balizas de orientação. Existem, depois, planos específicos como os programas de rastreio que estão devidamente aprovados por directiva europeia e nacional. Para já estão em curso três programas de rastreio – o do cancro da mama feminino, o do cancro colo do útero e o do cancro do colo rectal. Estes programas estão em diferentes estádios de desenvolvimento ao longo do país, mas sabemos que têm vindo a sofrer melhorias e uniformização nos procedimentos. Para além disso, e na sequência do programa da Troika, existem outros programas a decorrer com implementação de normas orientativas em relação a algumas doenças. Já foram publicadas algumas e ainda este ano vão ser implementadas a mais quatro outras doenças. O objectivo é generalizar o mais possível a todas as doenças e, desta forma, passarmos a ter normas de orientação a nível nacional.

Sendo que se tratam de objectivos a alcançar, pergunto-lhe se estão a ser cumpridos e conseguidos? Há de facto certas dificuldades em implementar alguns destes pontos, principalmente por circunstâncias financeiras que existem dependentes de constrangimentos que têm as regiões. No entanto, a maior parte dos nossos objectivos não dependem de questões financeiras. Isto é, dependem muito mais da boa vontade das pessoas em colaborar umas com as outras para conseguir uniformizar procedimentos. Seguramente que tudo o que envolve pessoas é muito mais difícil de colocar em prática do que o que mexe com dinheiro. É muito difícil juntar pessoas e sentá-las a uma mesa e tomar decisões…

A criação de um Banco de Tumores também faziia parte dos objectivos do Programa? Sim, mas o Banco de Tumores já está implementado. Ou seja, os Bancos de Tumores já existiam em todo o país, embora como figuras autónomas. Mas o objectivo era criar uma Rede

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Qual a importância que tem o melanoma e de que forma é que está implementado no Programa Nacional das Doenças Oncológicas? Porque não existe programa de rastreio? Não existe porque não temos, nesta altura, demonstração da relação custo/eficácia deste tipo de programa na área do melanoma realizados a nível da Europa. Ou seja, não se conhece neste momento demonstração da eficácia destes rastreios de base populacional, diferentes dos programas de diagnóstico precoce. Penso que o único país que tem um programa de rastreio do melanoma é a Austrália, os outros países têm programas de despiste, que se traduzem por planos de educação da população e da comunidade médica sobre a importância de diagnosticar precocemente o melanoma, um aspecto crucial para o sucesso terapêutico. É importante que existam estes alertas até porque o melanoma é uma doença que tem vindo aumentar, significativamente a sua incidência sem que os verdadeiros motivos estejam claros. Fala-se muito da modificação dos estilos de vida, do aumento da exposição solar, inclusive de essa exposição ocorrer nas horas de maior risco, mas há muita investigação a decorrer sobre as diversas causas do melanoma.

Programa Nacional para as Doenças Oncológicas

Nacional com procedimentos comuns com o propósito de disponibilizar material à comunidade científica para investigação. Este é um objectivo de há anos e que foi iniciado pelo Dr. Joaquim Gouveia, na altura coordenador das doenças oncológicas. Tem também muito a ver com o empenho pessoal da Prof. Fátima Carneiro que criou a estrutura e já está publicada a sua criação. A direcção reuniu e aguardamos a marcação de uma data para a apresentação pública da Rede Nacional de Banco de Tumores. Estamos também a desenvolver um software comum para permitir uma pesquisa mais fácil do material que existe nos diferentes bancos.

Ou seja, nós sabemos que a incidência está a aumentar, sabemos que em Portugal, por exemplo, aumenta muito mais na região sul do que na região norte, o que poderá ter a ver com alteração dos estilos de vida ou pelo aumento da insolação na região sul. Mas, para além disso, existem muitas dúvidas sobre qual é a relação directa entre uma coisa e outra. Sabemos que existe um aumento significativo de melanoma particularmente nas populações de pele mais clara e naquelas que se expõem mais ao sol, como é o caso da Austrália, considerada uma epidemia, que conjuga os dois factores. Quais as intervenções a ter que podem modificar isso no futuro? Temos algumas pistas mas pouco conhecimento. Contudo, achamos que continua a ser importante: evitar a exposição solar entre as 11h e as 16 horas; utilizar protecção adequada, e estar atento aos sinais para um diagnóstico atempado, já que faz toda a diferença no prognóstico.

Está a decorrer investigaçã ão, quer no melhor conhecimento da doença, quer no cessária mais investigação? desenvolvimento de novas terapêuticas. Onde é nec Precisamos de um melhor conhecimento da biologia da doença, mas também são necessárias novas terapêuticas, porque as que existem neste momento não demonstram uma modificação dramática do curso da doença. O melanoma é uma doença muito interessante do ponto de vista da biologia, pois é muito diferente de doente para doente. Intriga-nos por dois motivos distintos: a doença em si e a

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Programa Nacional para as Doenças Oncológicas

relação que a doença tem com o doente. Ou seja, como é que doente reage à doença, como a tolera e como a controla. Por outro lado, porque é que melanomas aparentemente semelhantes em doentes diferentes têm comportamentos dramaticamente distintos e, inclusive, como é que a doença ao longo do seu curso vai tendo comportamentos também desiguais. A relação da doença com a imunidade do hospedeiro é dramática e pode modificar francamente a evolução do melanoma. É por tudo isto que esta doença tem sido alvo de grande investimento na investigação e, particularmente, na investigação de tratamentos que modifiquem o comportamento da imunidade como as vacinas. No final dos anos 80 surgiram duas terapêuticas - interferon e a interleucina 2 – aparentemente promissoras, mas depois na prática não comprovaram os resultados dos primeiros ensaios clínicos. Prova que o melanoma é uma doença que tem uma enorme capacidade de iludir os tratamentos que utilizamos, modifica-se e pode passar a ter um comportamento mais agressivo. Portanto, tem havido grande investigação nesta doença e em novas terapêuticas mas é bom ser claro: a cura do melanoma é feita cirurgicamente e em fases precoces. Nas fases avançadas da doença começamos a ter alguns tratamentos interessantes, mas ainda estamos longe de ter, para a maioria dos doentes, fármacos que modifiquem significativamente o curso da doença.

Não lhe parece haver um contra-senso: há mais investigação, mais e melhores tratamentos epois em época de crise há quem não tenha acesso a essas terapêuticas. Que explicação mas de o ter? é que pode isto Acho que a crise financeira no meio da situação que estamos a falar é pouco relevante. O problema do preço dos novos fármacos em oncologia é um problema que se coloca em toda a Europa e não apenas nos países em crise. Até porque os países com maior saúde financeira já começaram a discutir seriamente este tema há muitos mais anos e estabeleceram limites em relação àquilo a que estão dispostos, ou que têm capacidade, de pagar por novos fármacos. Porque aquilo a que temos vindo a assistir nos últimos anos é ao aumento exponencial do preço das novas moléculas que são lançadas no mercado, e esse aumento não se traduz na melhoria esperada dos resultados. Ou seja, actualmente temos fármacos dificilmente comportáveis por qualquer estado, quer tenha uma boa saúde financeira ou não. Por isso, muitos países (mais ricos que Portugal) têm recusado a comparticipação destes medicamentos por perceberem que não é possível aumentar exponencialmente os gastos com saúde, já que o suporte financeiro do sistema de saúde vem dos cidadãos. Contudo, este problema não é igual dos dois lados do atlântico por diversas razões, mas a principal é que parte destes medicamentos depende de companhias farmacêuticas sedeadas no outro lado do atlântico, onde existe também vantagem para a economia na comercialização destes medicamentos. Em países como Portugal não existem vantagens de emprego de impostos para o Estado… Obviamente que a indústria farmacêutica faz o seu papel, não tenhamos ilusões em relação a esse assunto. Este tema já é discutido há mais de 10 anos e tem ganho crescente preocupação nas pessoas que pensam sobre sistemas de saúde. Sabemos que estamos a criar uma bolha que vai explodir em toda a Europa. Eventualmente, Portugal por estar numa situação económica mais frágil se depare com o problema mais cedo do que os outros.

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É sempre bonita a frase: a saúde não tem preço. Mas não é verdade porque a saúde tem preço. Obviamente que em Portugal vivemos uma situação particularmente frágil, e as pessoas ficam com medo que lhes estejam a tirar coisas essenciais. Mas na saúde é importante ser igual para todos e em relação a alguns medicamentos vamos ter de saber se temos ou não capacidade financeira para os suportar. E se temos, tem de ser para todos. Esta para mim é a questão mais importante. Haver tratamento desigual de cidadãos é que me parece completamente inaceitável. Mas mais importante do que os preços dos medicamentos, é importante a forma como as pessoas são tratadas nos hospitais, as condições físicas dos mesmos, a privacidade, as acessibilidades, etc.. Os medicamentos são uma pequena parte do tratamento dos doentes com doenças oncológicas. Existe muito mundo para além e para aquém dos medicamentos, por isso, não devemos focar toda a nossa preocupação de despesa nos medicamentos. Temos que perceber que os doentes existem a dois níveis: o global e o individual. E os doentes existem e merecem-nos todo o respeito e dignidade, mas aquilo que é importante é que as decisões sejam suportáveis e comportáveis para todos. Eu costumo dizer que não quero que sejam os meus filhos a pagar a minha conta de saúde. Certo é que temos uma capacidade financeira limitada e temos que perceber onde é que o vamos gastar e como é que o vamos investir, com os melhores resultados para todos os cidadãos.

Programa Nacional para as Doenças Oncológicas

Mas é preciso que se saiba que, a maioria dos fármacos que estão hoje a ser discutidos na sua avaliação económica em Portugal, foram recusados em países muito mais ricos por assumirem que não têm capacidade financeira para os pagar.

Concorda com a existência oficial dos Centros de Referência/Excelência? Sim, acho que são essenciais. Algumas doenças, seja pela raridade seja pelos meios que necessitam para o seu tratamento, seja ainda pela diferença de resultados que podemos obter utilizando profissionais mais experientes ou mais diferenciados, devem ser centralizadas. E não devemos encarar a existência destes centros como uma desautorização ou desvalorização das outras instituições. Devemos, isso sim, garantir que todos os doentes tenham direito ao mesmo nível de cuidados. E isso não é possível, por exemplo, no melanoma ocular ter um cirurgião com experiência em cada capital de distrito. Não existem em número suficiente para isso. Por isso, este tipo de doenças deve ser centralizado nos Centros de Referência. Se não acontecer corremos o risco de, por um lado, nunca ganhar experiência suficiente em nenhum centro, ou ainda mais perverso, termos doentes a serem tratados em centros de grande experiência e com bons resultados e outros doentes com muito menos capacidade e que se reflectem em piores cuidados e resultados. Temos que olhar para esta questão de frente privilegiando a qualidade para todos.

Por Célia Figueiredo

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Colégio da Especialidade de Oncologia Médica da Ordem dos Médicos

A ONCOLOGIA EM PORTUGAL Maria Helena Gervásio A "saúde " da Oncologia em Portugal, tenta sobreviver às adversidades dos tempos, como acontece com todos os outros aspectos da vida deste país. Começando por analisar a incidência e a mortalidade por cancro em Portugal e comparando com a Europa, as semelhanças, em número, são grandes. A tendência do aumento de novos casos é semelhante à média europeia, atribuído ao envelhecimento da população, apontando-se para um crescimento de 12% (International

Agency for Research on Câncer). O desenvolvimento científico e o empenho dos profissionais de saúde, entre outros factores, têm contribuído para o aumento da sobrevivência destes doentes. É uma doença do presente e do futuro. Os tumores mais frequentes em Portugal são o colo-rectal, mama, próstata, pulmão e estômago, estimando-se que o crescimento dos novos casos incida em idades activas. È imperioso que se fomentem planos de rastreio e que se ampliem os existentes, embora a prevenção primária, na maioria dos cancros, não seja totalmente possível, a aplicação das medidas preventivas já existentes, como as vacinas para a Hepatite C e HPV. Também a quimio-prevenção e a educação populacional para evitar os factores de risco identificados, poderão contribuir para a diminuição da incidência. A abordagem do cancro deve sempre ser feita numa perspectiva multidisciplinar, com intervenções clínica e social concertada. Sendo expectável que os clínicos possam usufruir dos mesmos critérios de diagnóstico e terapêutica, objectivando a Boa Prática Clínica, a Direcção-Geral da Saúde (DGS) e a Coordenadora Nacional para as Doenças Oncológicas organizaram grupos de trabalho para publicação das orientações de diagnóstico e terapêutica de algumas patologias, estabelecendo regras para a realização de exames de diagnóstico e de prescrição de medicamentos, prevendo-se que seja instaurado um sistema de auditoria da sua aplicação. Está publicada (Nicole Hebert Cortreau et al., JCO2004), a relação existente entre o aumento da sobrevivência em mulheres com cancro da mama com axila negativa, cujo tratamento sistémico foi feito de acordo com as orientações internacionais, comparativamente com aquelas em que não foram aplicadas. Contudo, este sistema de qualidade só será válido quando aplicado por profissionais qualificados e em centros de qualidade. Infere-se assim a importância da formação destes profissionais, e a Ordem dos Médicos tem um papel crucial nesta área, cabendo-lhe delinear programas de formação nas diversas especialidades, estabelecer a relação entre elas, e certificar os centros responsáveis por esta formação.

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A discussão entre os parceiros envolvidos e interessados do alcance do óptimo para a Oncologia é longa. Todos desejamos a diminuição da incidência, o aumento da sobrevivência e a melhor qualidade de vida para os nossos doentes. Todos acreditamos que a investigação nos tem conduzido a patamares importantes para atingir estes objectivos. A sustentabilidade financeira das novas terapêuticas é que tem sido mais difícil de alcançar. O acesso às novas drogas em Portugal é muito mais difícil, em tempo, que no resto da Europa (5,7 vs 2,7 anos - ESMO 2007). Defendemos a igualdade no tratamento oncológico e consideramos que na doença, e especialmente em Oncologia o "tempo" do inicio da terapêutica é um factor de prognóstico. É urgente repensar meios de superação das dificuldades encontradas. Os Centros de Referência em Oncologia, tão controversamente falados, são defendidos como os ideais para acompanhar os doentes oncológicos. Terão obrigatoriamente de ser constituídos por equipas multidisciplinares, com profissionais especializados e actualizados, que sigam as orientações recomendadas e sejam centros preferencialmente específicos de formação de novos profissionais. Devem ser submetidos a auditorias de qualidade, com publicação das avaliações efectuadas.

Colégio da Especialidade de Oncologia Médica da Ordem dos Médicos

Mas o futuro depende da inovação. A investigação, a aplicabilidade das novas drogas na clínica, a individualização dos tratamentos e a exequibilidade financeira da inovação em oncologia está longe do desejável.

Por Maria Helena Gervásio Presidente do Colégio da Especialidade de Oncologia da Ordem dos Médicos

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Melanoma

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Guidelines

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Guidelines

Europa - Guidelines European n Dermatology Forum (EDF)/European Association of DermatoOncology (EADO)/European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) - 2012 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804912005163