Wolfgang Domej

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Die Diamox-Geschichte Alles über den Carboanhydrasehemmer

The Diamox-Story Everything about the carbonic anhydrase inhibitor

SUMMARY

Of the few pharmacologic substances used to prevent severe acute high-altitude intolerance, the most effective and presumably the most popular is acetazolamide (ACZ/Diamox®). As a sulfonamide derivative, ACZ is a selective and reversible inhibitor of renal carboanhydrase (CA) and acts primarily to increase HCO3 - excretion by the kidneys. As a mild diuretic it also increases the elimination of sodium, potassium and water due to its renal impact on the reversible hydration of carbon dioxide and dehydration of carbonic acid; this in turn moderately acidifies the plasma. ACZ has been used worldwide for more than 60 years by mountaineers, mainly to improve ventilation, nocturnal oxygen saturation and sleep. Many in this community call ACZ an “artificial acclimatizer”. Numerous placebo-controlled studies have demonstrated the effectiveness of a prophylactic dose prior to ascent to high altitude in preventing and diminishing symptoms of acute mountain sickness (AMS), e.g. morning headache, nausea, shortness of breath, fatigue, dizziness and drowsiness. Dynamic lung function tests, hypoxic ventilatory drive as well as O2-saturation are significantly better in ACZ-treated subjects susceptible to AMS as well as in asymptomatic mountaineers compared to non-treated individuals. ACZ also attenuates hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) by selective inhibition of hypoxia-induced Ca2+-channels on the basis of mechanisms independent of CA inhibition, pH-value or membrane potential, so that even low-dose ACZ decreases high altitude pulmonary hypertension by lowering

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the magnitude of HPV. Despite its many earlier, partly outdated clinical indications, ACZ remains in off-label use for AMS prophylaxis in high-altitude sports. However, ACZ is approved only in the USA; internationally, ACZ is on the WADA prohibited list of drugs that are strictly prohibited in competitive sports. Keywords: Carbonic anhydrase (CA), carbonic anhydrase inhibitors (CAI), acetazolamide (ACZ/Diamox®), prevention, high altitude disease (AMS), high altitude cerebral edema (HACE)

ZUSAMMENFASSUNG

Eine der wenigen, jedoch sehr wirkungsvollen, pharmakologischen Substanzen, die uns in der Höhenmedizin zur Verfügung stehen und vermutlich auch das am häufigsten eingenommene Medikament zur Vorbeugung der akuten Bergkrankheit (AMS) ist Acetazolamid (ACZ/Diamox®). Als Sulfonamidabkömmling führt ACZ zu einer effizienten, selektiven und reversiblen Hemmung der renalen Carboanhydrase (CA), wodurch es vor allem zu verstärkter renaler Elimination von Bikarbonat kommt. Als mildes Diuretikum bewirkt ACZ zudem eine vermehrte Natrium-, Kalium- und Wasserausscheidung, wobei der diuretische Effekt von ACZ auf Basis der reversiblen Hydrierung von CO2 und Dehydrierung der Kohlensäure erfolgt. Auf diese Weise führt ACZ auch zu mäßiggradiger plasmatischer Ansäuerung. ACZ ist seit mehr als 60 Jahren Bestandteil der klinischen Medizin und wird darüber hinaus von Höhenbergsteigern gerne zur Verbesserung der Ventilation, der nächtlichen Sauerstoffsättigung sowie des Nachtschlafes eingesetzt. Viele Höhenbergsteiger sehen in ACZ einen „artificial acclimatizer“. Eine Vielzahl plazebo-kontrollierter Studien hat die prophylaktische Wirkung von ACZ vor einem raschen Höhenaufstieg bestätigt, indem weniger bis keine Symptome der AMS (morgendlicher Kopfschmerz, Übelkeit, Kurzatmigkeit, Schwäche, Schwindel oder Schläfrigkeit) auftraten. Dynamische Lungenfunktionwerte, hypoxischer Atemantrieb sowie arterielle O2-Sättigung fallen bei ACZ-vorbehandelten Höhenbergsteigern mit manifester AMS aber auch bei asymptomatischen Alpinisten deutlich höher aus als bei Unbehandelten. ACZ vermag auch die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) durch eine selektive Hemmung hypoxiesensitiver Ca2+-Kanäle abzufedern; dies wird durch Mechanismen ermöglicht, die unabhängig von CA-Hemmung, pH-Wert oder Membranpotential funktionieren. Deshalb senkt auch niedrig dosiertes ACZ das Ausmaß des pulmonalarteriellen Druckanstieges unter Höhenbedingungen und führt auf diesem Wege zu einem geringeren Anstieg der hypo-

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xischen pulmonalen Hypertonie (HAPH). Trotz etlicher zum Teil überholter Indikationen wird ACZ heute weiterhin „off-label“ in der Höhenmedizin zur AMS-Prophylaxe eingesetzt; in dieser Indikation ist ACZ weltweit nur in den USA zugelassen (FDA-Zulassung). Im Wettkampfsport steht ACZ heute auf der WADA Verbotsliste von Dopingsubstanzen. Schlüsselwörter: Carboanhydrase (CA), Carboanhydrase-Inhibitoren (CAI), Acetazolamid (ACZ/Diamox®), Prophylaxe, akute Höhenkrankheit (AMS), Höhenhirnödem (HACE)

EINLEITUNG

Zuletzt erstellte die Wilderness Medical Society (WMS) im Jahre 2010 in einem Konsensuspapier einen höhenmedizinischen Indikationsrahmen für ACZ, der sich von der AMS- und HACE-Prophylaxe bis zur Therapie der AMS erstreckte (1). Bereits 2001 empfahlen Bärtsch und Roach in der „Bibel“ der Höhenmedizin „High Altitude: An Exploration of Human Adaptation“ Acetazolamid (ACZ) sowohl zur Prävention als auch zur Therapie der AMS einzusetzen (1,2). Obwohl ACZ auch heute noch von Höhenmedizinern zur Behandlung der akuten Höhenkrankheit empfohlen wird, raten bereits viele Experten davon ab (3,4). Bei sehr leichten Formen der Höhenkrankheit ist eine Einnahme nicht wirklich erforderlich, bei mittelschweren bis schweren Formen ist der antiödematöse Effekt durch Dexamethason (Fortecortin®) auf jeden Fall stärker (5). Bei Vollausprägung eines Höhenlungenödems (HAPE) ist die Verabreichung von ACZ auch nicht mehr zielführend. Im Falle behandlungsbedürftiger AMS-Symptome (Kopfschmerz, Übelkeit, Brechreiz) sind empirisch Paracetamol (z.B. Thomapyrin®) bzw. Metoclopramid (Paspertin®) eher erfolgreich (6). Bei Wirkungslosigkeit obiger Medikation kann eine Gabe von ACZ (250 mg alle 12 Std.), besser jedoch von Dexamethason (4 mg alle 6 Std.) erwogen werden, wobei der Vorteil von Dexamethason vielfach (1,7–9), jener von ACZ nur in einer einzigen Studie wirklich dokumentiert ist (10); auf jeden Fall hat die pharmakologische Behandlung bestenfalls einen supportiven Effekt, das Wichtigste ist die rasche Wiederherstellung eines ausreichend hohen arteriellen pO2, sei es durch Verabreichung von Sauerstoff oder raschen Abstieg in tiefer gelegene Regionen (11). In der Höhenmedizin kommt heute eine pharmakologische Prophylaxe der akuten Bergkrankheit (AMS/HACE) in besonderen Situationen in Frage (12,13); dies vor allem dann, wenn vorangegangene Höhenaufenthalte bereits

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klar gezeigt haben, dass eine besondere Empfindlichkeit gegenüber der Hypoxie großer Höhen besteht (Hyperresponder auf O2-Mangel) oder wenn ein unverzüglicher Aufstieg in große Höhen etwa im Rahmen von Rettungs- und Bergeaktionen erforderlich ist (14–17). Bergsteiger ohne AMS-Vergangenheit haben bei Höhenaufstiegen ≤2.800 m wie auch Individuen, die sich ≥2 Tage unter gleichzeitiger Einhaltung der Schlafhöhenzunahme (<500 m/Tag) Zeit lassen um in 2.500–3.000 m Höhe zu gelangen, ein so minimales AMS-Risiko, dass eine medikamentöse Prophylaxe mit Sicherheit nicht gerechtfertigt ist (1). Bei mittlerem und hohem AMS-Risiko macht eine Prophylaxe allerdings Sinn (Tab. 1). Eine Selbstmedikation mit ACZ dürfte in Kreisen der Höhenbergsteiger-Community einen hohen Stellenwert haben und eher die Regel als die Ausnahme sein (Abb. 1). In diesen Fällen sollten sich Betroffene zumindest über Wirkung und Nebenwirkung von ACZ informieren.

Tab. 1: Mittleres und hohes Risiko einer AMS-Entwicklung bei nicht akklimatisierten Personen (modifiziert nach (1) AMS in der Vergangenheit, Höhenaufstieg auf 2.500–2.800 m am 1. Tag Keine AMS in der Vergangenheit, Aufstieg >2.800 m am 1. Tag Steigerung der Schlafhöhe >500 m/Tag bei Höhen über 3.000 m AMS in der Vergangenheit, Höhenaufstieg ≥2.800 m am 1. Tag Höhenbergsteiger mit vergangener AMS oder HACE Höhenbergsteiger bei Aufstiegen >3.500 m am 1. Tag Höhenbergsteiger bei Steigerung der Schlafhöhe >500 m, über >3.500 m Sehr rasche Höhenaufstiege (z.B. Kilimanjaro)

Höhenangaben beziehen sich jeweils auf Schlafhöhen; Aufstieg, Beginn <1.200 m

Als schwefelhältiger Carboanhydrase-Hemmer (CAI) verbessert ACZ die Ruhe- und Belastungsventilation sowie den Gasaustausch, senkt den Hirndruck und verbessert die zerebrale O2-Versorgung (18); in den meisten Fällen lassen sich durch ACZ Symptome der akuten Höhenkrankheit (AMS) verhindern oder zumindest deutlich abschwächen. ACZ führt zu einer Verstärkung der Diurese, was insofern wünschenswert ist, als einem übermäßigen zerebralen Druckanstieg (Höhenkopfschmerz) sowie der Bildung von Bindegewebsödemen bereits früh entgegengewirkt wird. Des weiteren dürfte ACZ das Ri-

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Abb. 1: ACZ im medizinischen Angebot einer lokalen Apotheke an einer Trekking-Route/Nepal (B. Haditsch)

siko der Entwicklung eines HAPE entgegenwirken. Experimentelle Daten weisen in diesem Zusammenhang darauf hin, dass ACZ die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) durch einen CA-unabhängigen, die Kalziumkanäle glatter Gefäßmuskelzellen blockierenden Mechanismus schwächt. Nach unserem pathophysiologischen Verständnis wird durch ACZ vor allem die Anstiegsgeschwindigkeit pulmonal-arterieller Druckwerte (HAPH/high altitude pulmonary hypertension) gebremst; vermutlich wird damit das HAPE-Risiko reduziert.

Carboanhydrasen

Die Erstbeschreibung der Carboanhydrasen (CA) geht auf das Jahr 1933 zurück (19); CA gehören zur Gruppe der Metallo-Enzyme, die Zink (Zn2+) als Co-Faktor enthalten, das durch drei Histidinreste stabilisiert wird (Abb. 2a). Das zentrale Zinkion gilt als das aktive Zentrum, das für die Enzymaktivität steht. CA katalysieren bidirektional die Umwandlung von Wasser und Kohlendioxid über die flüchtige Kohlensäure zu Wasserstoff und Bikarbonat (20). Physiologisch gesehen macht eine reversible Umwandlung durchaus Sinn, da sich CO2 im Körper leichter in Form von Hydrogenkarbonat transportieren lässt. Kohlensäure dissoziiert in wässrigen Lösungen sehr schnell zu Hydrogenkarbonat und umgekehrt, wobei die Richtung der Reaktion von der jeweiligen Substratmenge abhängt. Bei hyperkapnischen Zuständen (respiratorischer Azidose) läuft die Reaktion von rechts nach links, bei Hypokapnie (respiratorischer Alkalose) von links nach rechts (Abb. 2b). CA beeinflussen auch die Abgabe von Wasserstoffionen in die Tubulusflüssigkeit sowie die Rückresorption von Natriumbikarbonat (Abb. 2c) und sind damit für die renale Steuerung des Säure-Basen Haushaltes respektive die Aufrechterhaltung eines physiologischen pH-Wertes im Blutplasma mitverantwortlich (21).

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CA kommen im Zytosol, intrazellulär in Mitochondrien sowie extrazellulär membrangebunden (Isoenzym Typ IV) in unterschiedlichen Geweben vor (Auge, Magen-Darm-Trakt, Leber, Niere, Muskulatur Gehirn, Pankreas). Innerhalb der Niere finden sich CA hauptsächlich in den Nephronen im Bereich der proximalen Tubuli. Durch die katalytische Wirkung der intrazellulären CA (Isoenzym Typ II) wird auch in den Erythrozyten CO2 zu HCO3 - und H+ stark beschleunigt umgewandelt, Bikarbonat wird dann im Austausch mit Chlorid (Cl-)-Ionen über die Erythrozytenmembran ausgetauscht (sog. „Hamburger Shift“), zugleich werden anfallende Protonen im Erythrozyten an Hämoglobin gebunden. Bisher sind etwa 15 Isoenzyme im menschlichen Organismus bekannt (22); dabei stellt sich das ubiqitär im Zytoplasma vorkommende Isoenzym Typ II als besonders reaktionsfreudig (105–106 Reaktionen/Sekunde) dar, die intrazelluläre erythrozytäre CA hat den größten Anteil an diesem Enzympool (20). Darüberhinaus kommen CA in verschiedenen Geweben, u.a. in muskulären, kardialen und glatten Gefäßmuskelzellen sowie im renalen und pulmonalen Gefäßendothel (Isoenzym Typ IV) vor (21).

Abb. 2: a) CA-Strukturformel b) Henderson-Hasselbach’sche Gleichung: katalytische Wirkung der CA c) CA-Wirkung im proximalen Tubulus

Carboanhydrase-Inhibitioren (CAI)

Medizinisch gesehen sind CA-Inhibitoren sehr wirkungsvolle Substanzen, allerdings nicht ohne potentielle Nebenwirkungen und Interaktionen. CAI hemmen bzw. verzögern reversibel die Wirkung von CA durch ihre SO2NH2-Gruppe (Abb. 3); sie gehören strukturell zur Gruppe der Sulfonamide. Allerdings haben CAI selbst keine bakteriostatische Wirkung mehr, Kreuzallergien sind trotzdem möglich. Seit den 1950ern kam Acetazolamid (ACZ: 5-Acetamino-1,3,4-thiadazol-2-sulfonamid) wegen seines milden diuretischen Effektes bei Ödemen und kurzzeitigen Drucksteigerungen unterschiedlicher Genese zur Anwendung (Tab. 2)

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(23–25). Diese flüssigkeitsausschwemmende Wirkung war in der Folge auch Ausgangspunkt für die Entwicklung der sog. saluretischen Sulfonamide, einer Gruppe, zu der noch viele der heute gebräuchlichen Diuretika zählen (z.B. Furosemid) (26). Auf Grund der pharmakologischen Eigenschaften vermag ACZ die CA ubiquitär sowohl intra- als auch extrazellulär zu hemmen. In Tablettenform wurde ACZ erstmals von der American Cyanamid Co. in den USA auf den Markt gebracht. In Österreich sind ACZ-Tabletten zu 250 mg, Retardkapseln zu 500 mg sowie eine intravenöse Form (500 mg Trockenstechampullen) erhältlich. Das stark wasserlösliche ACZ bindet an das zentrale Zinkatom der CA (Abb. 2a, 3). Als Folge tritt eine Hemmung der H+-Ionen in den Tubuluszellen auf. Darüberhinaus erfolgt eine deutliche Abnahme der tubulären Rückresorption von Bikarbonat (80–90%), das sich vermehrt im Endharn wiederfindet; auch die Rückresorption von Natrium geht stark zurück (27). Der verstärkte renale Bikarbonatverlust führt netto zu einer mäßigen metabolischen Ansäuerung, welche dem respiratorischen CO2- bzw. H2CO3 --Verlust im Rahmen der Höhenalkalose entgegengerichtet ist (28,29). Es gibt allerdings auch einige CAI wie beispielsweise den selektiven renalen CA-Hemmer Benzolamid, der experimentell keinen nachhaltigen Einfluss auf die Respiration zeigte (30). Die selektive Inhibition der renalen CA durch ACZ hat sich für die Prävention der AMS als ausreichend wirksam erwiesen (31). Die Wirkung von ACZ zieht einerseits eine vermehrte nächtliche Harnausscheidung nach sich, die unter akuten Hypoxiebedingungen einer frühen Flüssigkeitsansammlung im Gehirn aber auch im lockeren Bindegewebe entgegenwirkt. In experimentellen Untersuchungen zeigte sich, dass ACZ sowohl den zerebralen Blutfluss als auch pO2 zu bessern imstande ist (32). In diesem Zusammenhang hemmt ACZ auch die CA des zerebral-vaskulären Endothels und bremst hier ebenfalls die Konversion von CO2 zu HCO3 -. Damit führt ACZ im Bereiche zentraler und peripherer Chemorezeptoren zu einem pCO2-Anstieg, was einen verbesserten Atemantrieb und eine Erhöhung des Atemminutenvolumens zur Folge hat (33). Die Hemmung der zentralen CA zieht auch eine erhöhte H+-Konzentration im Bereiche zentraler Chemorezeptoren nach sich. Diese schwache metabolische Ansäuerung bedingt einen leichtgradigen atemanaleptischen Effekt, der in großer Höhe von Vorteil sein kann. Letzterer zeigt sich in einer verbesserten Sauerstoffsättigung vor allem während des Nachtschlafes, Abnahme periodischer Atemmuster und morgendlicher Kopfschmerzattacken (33–35). ACZ bedingt durch die renale CA-Hemmung eine vermehrte Ausscheidung von Natrium, Kalium, Bikarbonat und Wasser. Dieser diuretische Effekt ist wie auch die meist geringgradige Hypokaliämie selbstlimitierend und normaler-

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weise auf die ersten 2–3 Tage nach Ersteinnahme beschränkt; ggf. kann begleitend eine schwache hyperchlorämische metabolische Azidose auftreten (36).

Abb. 3: CAI Acetazolamid (Diamox®): Strukturformel: zwei zentrale Schwefelatome

ACZ ist proximal im Tubulussystem wirksam, die natriuretische Wirkung kann durch Regulationsmechanismen im distalen Tubulusabschnitt nicht mehr vollständig wettgemacht werden; immerhin können aber im distalen Nephron teilweise wieder Natrium, Bikarbonat und Wasser rückresorbiert werden (37). Aus diesem Grunde gilt ACZ auch nur als schwaches Diuretikum. Im klinischen Bereich kommt ACZ wegen seiner begrenzten Wirksamkeit und potenziellen Nebenwirkungen auf die ionale Zusammensetzung der extrazellulären Flüssigkeit nur mehr selten als Diuretikum in Betracht. Peroral verabreichtes ACZ wird intestinal rasch resorbiert, wobei nach etwa zwei Stunden Plasmaspiegel bis 30 µg/mL gemessen werden können. Die Halbwertszeit nach peroraler Gabe beträgt 3–6 Stunden. ACZ reichert sich auch in den Erythrozyten an, ansonsten wird die Substanz zu 70–90% an Plasmaproteine gebunden und ohne wesentliche Verstoffwechselung innerhalb eines Tages vollständig renal eliminiert. Der Harn enthält nach Gabe von ACZ mehr Kalium, Natrium sowie Bikarbonat, wenig Chlorid und Ammonium, wobei der pH-Wert des Harnes bis zu 8 alkalisieren kann (29). Tierexperimentell führte ACZ bei Hunden (20 mg/kg/ iv) zu einer durchschnittlichen Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 16% und der Nierenperfusion um 18%, wofür es noch keine ausreichende Erklärung gibt; postuliert werden tubulo-glomeruläre FeedbackMechanismen.

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Hinweise auf ein mögliches erweitertes Wirkungsspektrum von ACZ ergaben sich aus weiteren tierexperimentellen Untersuchungen; so wiesen die Lungen höhenexponierter Ratten (4.300 m/3 Tage) nach ACZ-Gabe eine deutlich geringere Expression proinflammatorischer Zytokine (MCP-1, TNF-a, IL-1-ß, INF-g) auf als es bei unbehandelten Käfiggenossen der Fall war (38).

Tab. 2: ACZ und gruppenzugehörige CA-Inhibitoren, unterschiedliche Anwendungen

Freiname

Acetazolamid

Dorzolamid

Brinzolamid Benzolamid

Dichlophenamid

Ethoxzolamid

Methazolamid

Zonisamid Topiramat

Sultian

Handelsname

Diamox® 250 mg Tabl., 500 mg Amp. (D, A, CH) Acemit® (D), Diacarb® (D), Fonurit® (HU, D) Acetazolamid Agepha®, ApoAcetazolamid®, Atenezol® AZM-Tabletten ® Dazamide®, Diluran®, Nephramid® Glaupax® (D, CH) Acetamox® , Acetazolam® Atenazol®, Phonurit® Trusopt®, Cosopt® , Glaucotensil® (D, A, CH) Azopt® (D, A, CH), Brinzo-Vision® (D, A) Hemmt selektiv membranständige CA (Isoenzym Typ IV) Weiterentwicklung von ACZ (2–3x stärker als ACZ) Daranid® Diclofenamid® , Fenamid®, Glaucomid® Oralcon®, Oratrol® Weiterentwicklung von ACZ (doppelt so wirksam wie ACZ) hemmt v.a. intrazelluläre CA (Isoenzym II) Cardrase® Diurase®, Glaucotensil® , Labasal Mingoral® Weiterentwicklung von ACZ: Neptazane® (2–3 x stärker als ACZ) Zonegran® Topamax®

Ospolot®

Indikation

Glaukom AMS-Prophylaxe

Glaukom

Glaukom Experimentell

Glaukom

Glaukom

Epilepsie Epilepsie Migräne Epilepsie

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Therapeutische Einsatzmöglichkeiten von ACZ

Viele ursprüngliche therapeutische Ansätze wie etwa die Anwendung von ACZ zur Behandlung von Anfallsleiden oder Herzinsuffizienz setzten auf die milden diuretischen Eigenschaften von ACZ (39,40). Heute gibt es dafür modernere und effizientere Substanzen. ACZ kommt neben den klassischen Indikationen wie Glaukomanfall oder akute Höhenkrankheit (AMS) zunehmend bei speziellen neurologischen Erkrankungen, die durch Anomalien im Bereiche der Kalzium- und Natriumkanäle hervorgerufen werden, zum Einsatz (episodische Ataxien, dyskaliämische Lähmungen). Im nichtpigmentierten Ziliarepithel des Auges finden sich ebenfalls Carboanhydrasen (Isoenzyme I, IV), die zur Bildung eines bikarbonatreichen Kammerwassers beitragen. CAI wie Acetazolamid, Dorzalamid oder Brinzolamid können eine übermäßige Kammerwasserproduktion durch Hemmung der CA im Ziliarkörper bis zu 60% reduzieren und damit den Augendruck sehr effektiv senken (Tab. 2). Die Verabreichung sollte sinnvollerweise in Kombination mit einem Miotikum erfolgen, um den additiv drucksenkenden Effekt auszunützen (40–42). Auf ähnlichem Wege hemmt ACZ die Liquorproduktion im Plexus chorioideus und kann daher zur Behandlung von Erkrankungsformen, die mit vermehrter Liquorproduktion einhergehen, zum Einsatz kommen. Demgegenüber steht die hinlänglich bekannte antikonvulsive Wirkung von ACZ. Die Einnahme führt beim Menschen auch zu einer deutlichen Abnahme epileptischer Ereignisse (43–45). Am Innenohr kann ACZ ggf. zur Rückbildung eines Labyrithhydrops führen, was meist zu rascher Hörverbesserung führt. Häufig kann mit Hilfe von ACZ auch eine Verbesserung einer bestehenden Meniere-Symptomatik erreicht werden (46) (Tab. 3).

Tab. 3: Spektrum der Indikationen für ACZ Prävention und Abschwächung der AMS Engwinkelglaukom Respiratorische Azidose Epilepsie Zerebrale Ödeme Morbus Meniere Pankreatitis Herzinsuffizienz Periodische Paralyse AMS-Prophylaxe

Akklimatisationshilfe und AMS-Prävention

Dieses Kapitel wurde mit der Publikation von Cain und Dunn im Jahre 1965 aufgeschlagen, als zum ersten Mal gezeigt werden konnte, dass ACZ imstande

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ist, die Ventilation und den arteriellen pO2 bei gleichzeitiger Abnahme von HCO3 -, pH und alveolärem pCO2 zu steigern (47,48). Nach Verabreichung von 750 mg ACZ, aufgeteilt auf mehrere Dosen, nachts und morgens vor einem Aufstieg, war die atemanaleptische Wirkung am 2. und 3. Tag der Höhenexposition am ausgeprägtesten bevor sich dieser Effekt wieder deutlich abschwächte (48). Eine weitere frühe Beschreibung des Einflusses von ACZ auf die AMS-Entwicklung beim Menschen stammt von Forwand (3). Dieser führte mit seinen Mitarbeitern im Jahre 1968 eine ähnliche, plazebokontrollierte Untersuchung am Mt. Evans mit 43 Probanden (4.000 m/Colorado) durch. Dabei erfolgte die Verabreichung von 250 mg ACZ alle 8 Stunden über 32 Stunden vor dem Aufstieg mit Fortsetzung über 40 Stunden nach erreichtem Ziel. Die Ergebnisse zeigten eine eindrucksvolle Abnahme der AMS-Symptomatik konkordant zu einer Steigerung des Atemminutenvolumens und des arteriellen pO2 in der Verum-Gruppe; auch hier war der größte Effekt während der ersten drei Tage unter Hypoxiebedingungen zu beobachten (3). Die prophylaktische Potenz von ACZ wurde auch im Vergleich zu Furosemid plazebokontrolliert am 5.340 m hohen Mount Logan bestätigt. Während ACZ dabei die meisten Symptome der AMS zu unterdrücken imstande war, blieben Furosemid und Plazebo weitgehendst wirkungslos (49). In der Kontrolle der periodischen Schlafatmung ergab sich im Vergleich zwischen Benzolamide (BEZ) und ACZ, von der häufigeren Nebenwirkungsrate unter BEZ abgesehen, kein signifikanter Unterschied (50). Insgesamt dürfte BEZ allerdings nicht die Wirksamkeit von ACZ erreichen (51).

In den siebziger bis neunziger Jahren des letzten Jahrhunderts galt ACZ (Diamox®) als das Wundermittel im Höhenbergsteigen (52). Zahlreiche Studien bestätigten die Wirksamkeit von ACZ in Bezug auf eine raschere Höhenanpassung sowie Prophylaxe der AMS, sofern die Verabreichung innerhalb von 12–24 Stunden vor dem Aufstieg erfolgte. Die Verbesserung der alveolären Ventilation, der Sauerstoffsättigung vor allem während des Nachtschlafes und insgesamt des Prozesses der Höhenanpassung (Akklimatisation) werden damit nachhaltig unterstützt. So verbessert sich unter ACZ vor allem die Qualität des Nachtschlafes in großer Höhe (34), der prozentuelle Anteil periodischer Atemphasen sowie der Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) nehmen rascher ab. Dabei dürfte ACZ Gesunden sogar einen größeren Vorteil bringen als Patienten mit bekannten Schlaf-Apnoe-Syndromen. Auf Basis zweier prospektiver plazebokontrollierter Doppelblindstudien konnte bei Höhenbergsteigern gezeigt werden, dass 125 mg ACZ 2x täglich prophylaktisch ausreichend wirk-

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sam gegen die Entwicklung einer AMS ist und der Wirkung von 2x375 mg/ Tag äquivalent ist (3, 53–55). Die erforderliche Mindestdosis zur Prophylaxe der AMS ist bisher nicht exakt definiert worden. Für die meisten Höhenbergsteiger sind 2x125 mg ausreichend und entgegen ehemaliger Empfehlungen zu höheren Dosierungen auch gleich effektiv. Im Bedarfsfall kann ACZ auf 2x250 mg/Tag gesteigert werden. Es ist empfehlenswert, mit einer möglichst kleinen Dosis und reichlich Flüssigkeit zu beginnen. Damit halten sich Nebenwirkungen im Rahmen, auch ein lästiger verstärkter nächtlicher Harndrang ist dann nicht zu erwarten. Es hat sich durchaus als empfehlenswert erwiesen; mit ACZ mindestens 2 Tage vor Erreichen der Zielhöhe zu beginnen (56). Die perorale AMS-Prävention für Erwachsene mit ACZ hat nach der ACCP-Klassifikation (American College of Chest Physicians) einen sehr hohen Evidenzgrad (1A), wovon sich ein starker Empfehlungscharakter ableitet (1).

CAI und hypoxische pulmonale Vasokonstriktion

In einer tierexperimentellen Studie, die den Einfluss hyperkapnischer Zustände auf das pulmonale Gefäßbett unter akuter Hypoxieeinwirkung untersuchte, konnte im Jahre 1977 erstmals auch ein vasodilatatorischer Effekt von ACZ auf pulmonal-arterielle Gefäße beobachtet werden (57). Hultgren vermutete bereits im Jahre 1997, dass ACZ ein HAPE verhindern respektive abschwächen könne (58). Deem konnte an isolierten Hasenlungen zeigen, dass ACZ die HPV (hypoxische pulmonale Vasokonstriktion) während akuter alveolärer Hypoxie und respiratorischer hyperkapnischer Insuffizienz um 50% zu vermindern imstande ist. Bei einer Konzentration von 33 µM ACZ im pulmonalen Perfusat kam es zudem unter alveolärer Hypoxie zu einer Reduktion des pulmonalarteriellen Druckanstieges um 30–50%, wobei die verminderte Ausprägung der HPV nicht mit einem Anstieg des exhalierten NO als Vasodilatator korrelierte (59). Dieser mitigierende Effekt von ACZ auf die HPV und damit auf die hypoxische pulmonal-arterielle Hypertonie (HAPH) ist bis heute nicht vollständig geklärt (60). Es dürfte sich dabei um keine direkte Auswirkung der CA-Hemmung handeln (61–63). Bei Beagles konnte die HPV durch Verabreichung von parenteralem ACZ (167 µg/kg/min) während einer vierstündigen isobaren Hypoxiephase vollständig blockiert werden, wobei eine durch ACZ induzierte alveoläre Hyperventilation, zum anderen eine Korrelation mit veränderten Endothelin-, Angiotensin II- oder Kalium-Spiegeln für eine HPV-Inhibition vorweg ausgeschlossen waren (64). Auch beim Menschen führte ACZ (3x250 mg/Tag über 3 Tage, p.o.) unter akuter isokapnischer, normobarer Hypoxie dopplerechokardiographisch zu einer 57%-igen Reduktion des maxima-

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len Druckgradienten über der Trikuspidalklappe (63). Es ist anzunehmen, dass der unter Hypoxiebedingungen erfolgte Anstieg des intrazellulären Kalziums in glatten Muskelzellen kleiner pulmonal-arterieller Gefäße (SPASM-Zellen) auch durch ACZ gehemmt werden kann (Abb. 4) (62). Auch die gleichzeitige Hemmung der renalen Isoenzyme der CA mit konsekutiver metabolischer Ansäuerung sowie die Hemmung der intraerythrozytären und pulmonalen CA mit der Konsequenz auch einer respiratorischen Azidifizierung durch ACZ könnten auf dem Weg einer systemischen pH-Wertänderung das Ausmaß der HPV bestimmen. Die metabolische Ansäuerung hat neben der atemanaleptischen Wirkung auch noch den Vorteil der Rechtsverschiebung der O2-Dissoziationkurve (ODC) und der verbesserten O2-Freisetzung im Gewebe. In einer weiteren tierexperimentellen Studie mit einer niedrig- sowie einer hochdosierten parenterale Verabreichung von ACZ (2 mg/kgKG/h; 10 mg/ kgKG/h) konnte die HPV in beiden Dosierungen wirkungsvoll gehemmt werden, wobei systemische pH-Wertänderungen als zugrundeliegender Wirkmechanismus bereits vorher ausgeschlossen wurden. Es konnte in weiterer Folge gezeigt werden, dass die intrazelluläre CA-Inhibition durch das sehr lipophile Ethoxzolamid (doppelt so wirksam wie ACZ) sowie die selektive extrazelluläre CA-Inhibition durch das wenig permeable Benzolamid keinen Einfluss auf die Ausprägung der HPV bei spontan atmenden Hunden hatte. Dies wurde als Hinweis gewertet, dass eine Prävention der HPV durch ACZ völlig unabhängig von der CA-Hemmung erfolgt. In diesem Zusammenhang konnte tierexperimentell an nicht anästhesierten Hunden beobachtet werden, dass auch inhalatives ACZ die HPV nachhaltig reduzieren kann, allerdings nicht ohne auch gleichzeitig eine systemische CA-Inhibition hervorzurufen. Intravenöses N-Methylacetazolamid, eine Verbindung gänzlich ohne CA-inibierenden Effekte sowie Methazolamid, ein CA-hemmendes Analogon mit methyliertem Thiadiazolring, zeigten einen minimal geringeren Effekt auf den HPV-Anstieg als es unter peroral verabreichtem ACZ der Fall war (65). Vieles spricht dafür, dass die HPV-Hemmung über eine Beeinflussung unterschiedlicher Rezeptoren bzw. Ionenkanäle erfolgt (66). Angesichts aktueller weiterer Untersuchungen an SPASM-Zellen, die diese Ergebnisse auf zellulärer Ebene bestätigten, spricht dies für einen noch nicht abschließend identifizierten molekularen Wirkmechanismus von ACZ, vermutlich auf der Ebene pulmonal-arterieller Myozyten (67). Nach unserem höhenphysiologischen Verständnis über eine gebremste HPV und einen langsameren Anstieg der hypoxischen pulmonalen Hypertonie (HAPH) ist ein geringeres HAPE-Risiko unter ACZ vorstellbar. Damit könnte wahrscheinlich niedrig dosiertes ACZ einen übermäßigen An-

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stieg der HPV auch in vivo verhindern. Allerdings sind Datenlage und Evidenzgrad nicht ausreichend, um eine verbindliche Empfehlung für ACZ in der HAPE-Prävention zu geben (68). In diesem Zusammenhang hat sich ACZ einigen Untersuchern zufolge jedoch in der Langzeitbehandlung der HAPH (pulmonale Hypertonie unter Höhenbedingungen) als sehr wirksam erwiesen (63,69,70). In einer offenen Studie, bei der Tadalafil und ACZ gegen ACZ mono hinsichtlich der präventiven Kapazität gegenüber schwerer Höhenkrankheit untersucht wurde, war auf Grund der geringeren HAPE-Rate ein Vorteil für die Kombinationstherapie zu beobachten (71). Bei Patienten mit chronischer Bergkrankheit (CMS, chronic mountain sickness) konnte durch die regelmäßige Verabreichung von ACZ über ein halbes Jahr die Oxygenierung verbessert und die Polyglobulie sowie die hypoxische pulmonale Hypertonie in der Höhe (HAPH) deutlich eingebremst werden (72).

Abb. 4: Experimentelle Hypoxieeffekte bei FiO2 0,04 vor und nach Zugabe von Ethoxzolamid (links) und Benzolamid (rechts): Anstiege der intrazellulären Kalziumkonzentration glatter pulmonaler Gefäßmuskelzellen (SPAMC) (n. Shimoda L, Baltimore)

In den USA ist ACZ zur Prophylaxe der Höhenkrankheit und Unterstützung der Akklimatisation unter Trekkern und Bergsteigern sehr beliebt. In Mitteleuropa wird jedoch eine medizinisch nicht indizierte Einnahme zur Unterstützung der Höhenanpassung in der Regel kritischer gesehen, zumal dieses vermeintliche Wundermittel inzwischen in sämtlichen Wettkampfsportarten als absolutes „No-Go“ gilt. ACZ steht seit Jahren auf der Liste verbotener Substanzen der World-Anti-Doping Agency (WADA; www.wada-ama.org) und ist sowohl außerhalb von Wettkämpfen als auch bei Bewerben verboten. Hintergrund ist die diuretische Wirkung von ACZ, die zur möglichen Verfälschung

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oder Nicht-Nachweisbarkeit von weiteren verbotenen Substanzen im Harn führen kann. In der Praxis dürfte ACZ bei alpinsportlichen Wettbewerben allerdings kaum eine größere Rolle spielen. Letztere finden bekannterweise in Höhenlagen statt, wo noch kein wirklicher Vorteil durch ACZ zu erwarten ist. Dass ACZ jedoch heute in der Rucksackapotheke von sehr vielen Höhenbergsteigern und -trekkern zu finden ist und in dieser Gruppe auf eine breite Anwenderschaft trifft, ist kein Geheimnis (Abb. 1). Es dürfte sich damit auch für jene Firmen, die ACZ herstellen und vertreiben, durchaus lohnen. Von der einzigen offiziellen Zulassung in den USA (FDA) abgesehen, besteht weltweit in keinem anderen Land eine Zulassung für ACZ in der Indikation Prophylaxe der akuten Höhenkrankheit. Insider kennen ACZ (Diamox®) auch als Bestandteil des sogenannten 3D-Cocktails, der neben dem Entzündungshemmer Dexamethason (Fortecortin®) auch das Aufputschmittel Dexamphetamin (Dexamin®) enthält. Viele Höhenkranke schätzten auch die blutdrucksenkende, atemanaleptische und pulmonal entwässernde Wirkung des sog. Margherita Cocktails, in dem Dexamethason, Nifedipin und ACZ enthalten sind.

Acetazolamid: Nebenwirkungsprofil und Kontraindikationen

ACZ ist von geringer Toxizität und wird bis zu einer Dosis <1g verteilt auf mehrere Einzeldosen/Tag allgemein gut vertragen. Die häufigsten potenziellen Nebenwirkungen sind Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Gefühls- sowie Geschmacksveränderungen. Bier und zuckerhältige Getränke bekommen unter ACZ-Einnahme einen oft üblen Nachgeschmack. Letzterer ist durch die CA-gebremste Umwandlung von CO2 in H2CO3 an den säuresensiblen Geschmacksknospen bedingt, wenn Flüssigkeit Zunge und Gaumen umspült. Nicht selten treten auch unangenehme Parästhesien an Fingern und Zehen auf, die sich jedoch in den meisten Fällen mit der Dauer der Einnahme verringern und nach Absetzen von ACZ überhaupt sistieren; ggf. kann es auch zu Tinnitus, leichter Hypakusis, Muskelschwäche, Appetitlosigkeit und Müdigkeit kommen. Bei einer längerdauernden Einnahme ist mitunter auch mit Störungen des Wasser- und Elektrolyhaushaltes wie Kalium- und Magnesiummangel aber auch Herzrhyhmusstörungen, Müdigkeit, Benommenheit und Schwindel zu rechnen. Hypotonie und Sehstörungen können vorübergehend zu eingeschränkter Performance führen. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Nebenwirkungen (Hautreaktionen, Blutbildveränderungen) im Zusammenhang mit der Einnahme von Sulfonamiden bereits aus der Vergangenheit bekannt sind (73). In diesem Zusammenhang können sehr selten akute phototoxische

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Reaktionen bis zum extrem seltenen Steven-Johnson-Syndrom verbunden mit schwersten Allgemeinerscheinungen auftreten; auch Agranulozytosen nach ACZ-Einnahme sind aus der Literatur bekannt (73). ACZ kann auch die Wirkung von Antikoagulantien, Sulfonylharnstoffpräparaten und Methotrexat verstärken. Interessant ist auch die Tatsache, dass die simultane Gabe hochdosierter Acetylsalicylsäure den ACZ-Spiegel erhöhen kann; besonders bei chronischer Einnahme von Acetylsalicylsäure sinkt die Plasmaproteinbindung sowie die renale Clearance von ACZ. Daher ist bei Patienten, die zusätzlich zu ACZ unter chronischer Aspirinmedikation stehen, Vorsicht geboten. In diesem Zusammenhang wurde auch über schwere toxische Reaktionen mit Tachypnoe, Lethargie bis Koma und Tod berichtet. Selbst bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es unter gleichzeitiger Einnahme von ACZ und Acetylsalicylsäure zu schwerer metabolischer Azidose kommen, die ggf. die Salicylattoxizität durch eine höhere Gewebepenetration verstärkt. Eine gleichzeitige Einnahme von ACZ und Cyclosporin kann erhöhte Cyclosporinspiegel nach sich ziehen. Durch die Alkalisierung des Harns kann es auch zu einer verminderten Harnausscheidung von Amphetaminen kommen, wodurch einerseits erhöhte Spiegel entstehen, andererseits Höhe und Dauer der Amphetaminwirkung verstärkt werden. Bei Diabetikern wurden unter ACZ sowohl Blutzuckeranstiege wie auch -abfälle beobachtet. Eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte auf Grund des nicht gesicherten Einflusses auf die fetale Entwicklung u.a. der Extremitäten nur nach kritischer Abwägung erfolgen; auch sollte ACZ im Allgemeinen Kindern unter fünf Jahren nicht verabreicht werden. Eine karzinogene oder mutagene Wirkung von ACZ wurde bisher nicht beschrieben. Absolut kontraindiziert ist ACZ bei Erkrankungen, die mit stark erniedrigten Kalium- und Natriumspiegeln einhergehen wie etwa fortgeschrittene Nieren- und Leberfunktionsstörungen bzw. Leberzirrhose. Insbesondere bei Patienten mit metabolischer Azidose, Nephrolithiasis oder hochgradig eingeschränkter glomerulärer Filtrationsrate sollte eine Anwendung von ACZ überhaupt unterlassen werden. Bei Leberversagen, allen Formen der Nebenniereninsuffizienz (M. Addison) sowie Sulfonamidallergie ist ACZ ebenfalls streng kontraindiziert. Wie die Kasuistik eines gesunden Mannes mittleren Alters mit akutem Nierenversagen (Hyperphosphatämie, heftiger Flankenschmerz, renale Azidose (radiologischer Ausschluss einer obstruktivem Uropathie) nach kurzzeitiger AMS-Prophylaxe mit fraktionierter Einnahme von ACZ (insgesamt 1.250 mg

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in 48 Stunden) zeigte, können auch völlig Gesunde nach ACZ-Einnahme in seltenen Fällen von schwersten Nebenwirkungen betroffen sein (74). Im gegenständlichen Fall bestand die Ursache vermutlich in einer ACZ-induzierten sulfonamidbedingten Krystallurie mit konsekutiver intratubulärer Obstruktion. Nach 96 Stunden und zwei lebenserhaltenden Hämodialysebehandlungen normalisierte sich die Nierenfunktion wieder bis zum Ausgangswert. Vorsicht sollte man auch walten lassen, wenn zusätzlich zu ACZ andere CA-Hemmer beispielsweise gegen Anfallsleiden (z.B. Topiramat) oder gegen Glaukom eingenommen werden, denn dann besteht auch Kumulationsgefahr.

FAZIT

ACZ hat zweifelsfrei große höhenmedizinische Bedeutung; in der heute empfohlenen Dosierung zur AMS-Prophylaxe (2x125 mg/Tag) sind bei zeitlich begrenzter Anwendung bis 2–3 Tage nach Erreichen der Zielhöhe kaum signifikante Nebenwirkungen zu erwarten. Allerdings ist der Benefit durch ACZ auf wenige Tage beschränkt, bei längerer Applikationsdauer treten eher unerwünschte Nebenwirkungen in den Vordergrund. Deshalb sollte ACZ auch nicht länger als insgesamt fünf Tage eingenommen werden. ACZ dürfte auch für eine gewisse Schutzfunktion vor einer pulmonal-arteriellen Druckentgleisung respektive einem Höhenlungenödem stehen. Man sollte sich allerdings immer darüber im Klaren sein, dass medizinisch gesehen die Einnahme von ACZ nur in besonderen Situationen wirklich indiziert ist. Als präventive Maßnahme sollte ACZ ausschließlich Personen mit wiederholt schweren Höhenunverträglichkeitsreaktionen vorbehalten sein; auch im Rahmen von Rettungsaktionen in großer Höhe ist ACZ vertretbar. Im Normalfall sollte allerdings ausreichend Zeit für den physiologisch von selbst ablaufenden Akklimatisationsvorgang einkalkuliert werden. Da physiologische Anpassungen in großer Höhe sowie die dafür benötigten Akklimatisationszeiten individuell sehr unterschiedlich sind, müssen Höhenbergsteiger und Höhentouristen akzeptieren lernen, dass eine im allgemeinen sehr effektive medikamentöse Prophylaxe keine Garantie für eine erfolgreiche AMS/HACE-Prävention darstellen kann und in keinem Fall den gewünschten Gipfelsieg garantiert.

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