PERIOPERATIV ONKOLOGISK BEHANDLING FOR KREFT

I Magesekken

Perioperativ onkologisk behandling for kreft i magesekken er rutinebehandling for de fleste pasienttilfellene i et potensielt kurativt løp. Fem års overlevelse etter antatt kurativ kirurgi er omkring 50%. Det kan være utfordrende å velge ut pasienter som vil profittere på kjemoterapi som har toksiske bivirkninger. Utvikling av biomarkører for mer målrettet behandling vil være et viktig bidrag i dette.

HELGE STENVOLD

KREFTAVDELINGEN, UNIVERSITETSSYKEHUSET I NORD - NORGE

KORRESPONDANSE: HELGE STENVOLD - HELGE.STENVOLD @ UNN.NO

Perioperativ onkologisk behandling slik vi kjenner den har fram til i dag vært et supplement til den kirurgiske behandlingen. Behandlingen skal tilbys pasienter som etter utredning antas å være i stadium IB-III, altså alle med cT2 eller høyere tumorstadium, og alle med N+-sykdom, men ikke de som har fjernmetastaser. Estimert fem års overlevelse for pasienter operert for kreft i magesekken i Norge i perioden 2016-2020 er i overkant av 50% (1). Målet med den onkologiske behandlingen er å bedre overlevelsen ved å unngå eller øke tid til tilbakefall av sykdom.

Det er en utfordring å velge ut pasienter som virkelig har nytte av behandlingen. Den perioperative behandlingen som i dag er standard i Norge har en ikke ubetydelig toksisitet, og det er nødvendig å identifisere biomarkører som gjør at man kan gi en mer målrettet behandling til de riktige pasientene.

Perioperativ Behandling

Fram til 2006 ble det vanligvis ikke gitt noen tilleggsbehandling før eller etter kirurgi. I 2006 ble MAGIC-studien publisert (2). Den viste at tilleggsbehandling med et cellegiftregime bestående av fluorouracil infusjon, cisplatin og epirubicin ga en overlevelsesgevinst sam- menlignet med kirurgi alene. Det ble gitt tre kurer med tre ukers intervall før kirurgi og tre kurer etter kirurgi. I studien var fem års overlevelse i behandlingsarmen 36%, mens den var på 23% i kontrollarmen, hvor pasienten gikk direkte til kirurgi. I Norge ble behandlingen raskt implementert med anbefaling i nasjonale retningslinjer (3). Det ble gjort modifikasjoner i regimet, hvor infusjonsregimet med fluorouracil ble erstattet med kapecitabin tablettbehandling, og cisplatin ble erstattet med det mindre nyretoksiske oxaliplatin.

I 2019 ble resultatene fra FLOT4-AIO-studien publisert, og etter dette har FLOT-regimet overtatt som perioperativ behandling for pasienter med kreft i magesekken (4). I studien, som totalt inkluderte 716 pasienter, sammenlignet man regimet fra MAGIC-studien med et regime bestående av fluorouracil, oxaliplatin og doxorubicin. Dette er et rent infusjonsregime. Kurene i FLOT-regimet gis hver 14. dag, og det gis fire kurer før kirurgi og fire kurer etter kirurgi. Pasientene som mottok FLOT-regimet hadde en median overlevelse på 50 måneder, mens pasientene i kontrollarmen som ble gitt MAGIC-regimet hadde en median overlevelse på 35 måneder. Tre års totaloverlevelse var på henholdsvis 57% og 48%.

I både MAGIC- og FLOT-studiene var det en stor andel av pasientene som ikke fullførte den adjuvante delen av cellegiftbehandlingen. Mens henholdsvis 86% og 90% mottok fullt antall neoadjuvante kurer, fullførte henholdsvis 42% og 46% av pasientene det totale antall planlagte neoadjuvante og adjuvante kurer. De fleste avbrøt behandlingen av eget ønske eller grunnet objektiv toksisitet. Dette viser at det kan være rom for å optimalisere behandlingsregimet så det blir bedre tolererbart for et flertall av pasientene, og forhåpentligvis kan dermed det totale behandlingsresultatet bli bedre.

Radiokjemoterapi

I ulike deler av verden har det vært ulik praksis for perioperativ/adjuvant behandling. I USA har tidligere adjuvant radiokjemoterapi etter det såkalte Macdonald-regimet vært standard behandling (5). Her får pasientene etter kirurgi en femdagers kur med fluorouracil, før de en måned deretter starter strålebehandlingen, som går over fem uker, med total stråledose på 45 Gy. Det blir gitt cellegift (fluorouracil) første og siste uke av strålebehandlingen. Henholdsvis fire og åtte uker etter fullført strålebehandling blir det gitt to nye ukeskurer med fluoruracil. Man så i studien en fem års overlevelse på 43% i behandlingsarmen mot 28% i direkte kirurgi-armen. Macdonald-studien har vært kritisert for at kirurgidelen var suboptimal med mangelfull lymfeknutedisseksjon, og behandlingen har ikke fått stort gjennomslag i resten av verden.

Flere seinere studier har undersøkt adjuvant radiokjemoterapi i ulike varianter uten at det er vist gevinst sammenlignet med kjemoterapi alene (6, 7). Man er også bekymret for toksisiteten i forbindelse med strålebehandling. I henhold til det norske handlingsprogrammet kan man vurdere adjuvant radiokjemoterapi ved ufrie reseksjonsrender etter kirurgi.

Adjuvant Behandling

I Asia har man i stor grad helt fram til i dag basert seg på adjuvant behandling basert på den japanske ACTS-GC-studien, hvor tolv måneders behandling etter kirurgi med det per orale fluoropyrimidinet S1 har vist en absolutt overlevelsesgevinst på cirka 10% sammenlignet med ingen behandling (8). CLASSIC-studien sammenlignet direkte kirurgi med seks måneder adjuvant behandling med kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin, og viste signifikant bedret tre års sykdomsfri overlevelse ved adjuvant behandling (74% mot 59%) (9). I en nyere studie hos pasienter med stadium III-sykdom har tillegg av docetaxel til S1 gitt en absolutt overlevelsesgevinst etter tre år på cirka 6% sammenlignet med S1 alene (10). Adjuvant cellegiftbehandling har ikke vist sikker effekt i vestlige populasjoner. Våre nasjonale retningslinjer åpner for å vurdere adjuvant cellegiftbehandling i form av seks måneder FOLFOX (fluorouracil, oksaliplatin og kalsiumfolinat) eller 5FU/kapecitabin (5-fluorouracil) alene, dersom det av ulike årsaker ikke har vært gitt neoadjuvant behandling tross indikasjon for dette.

Det har nylig kommet positive studier, og flere studier er på trappene, med perioperativ cellegiftbehandling hos asiatiske pasienter (11, 12), og antakelig vil man i Asia også dreie behandlingen mot perioperativ behandling.

Biomark Rer Og M Lrettet Behandling

Mangel på gode biomarkører gjør at mange pasienter får tøff behandling som de ikke har nytte av. I dag brukes hovedsakelig TNM-klassifisering basert på endoskopi og radiologiske undersøkelser som grunnlag for å beslutte hvem som skal ha perioperativ behandling. Forhåpentligvis kan man etter hvert få gode biomarkører som kan bidra til å tilpasse behandlingen til den enkelte pasient.

Av pasienter med ventrikkelcancer har 15-20% HER2-positiv sykdom. I metastatisk setting har tillegg av HER2-antistoffet trastuzumab til cellegift vist signifikant forlenget overlevelse sammenlignet med cellegiftbehandling alene (13). I perioperativ setting viste den tyske PETRARCA-studien lovende resultater. Pasientene mottok enten FLOT-regimet alene, eller i kombinasjon med de to HER2-antistoffene trastuzumab og pertuzumab. Man så en klart høyere patologisk komplett respons i kombinasjonsarmen (35% mot 12%), og to års sykdomsfri og total overlevelse var klart i favør av kombinasjonsarmen, men studien var for liten til å vise statistisk signifikante resultater (14). Det pågår studier som forhåpentligvis vil gi svar på eventuell nytte av HER2-rettet behandling ved resektabel ventrikkelcancer, men inntil da bør ikke HER2-antistoffer brukes ved resektabel sykdom utenom studier.

Når det gjelder andre målrettede behandlingsalternativer som VEGF/VEGFR-hemmere (bevacizumab/ramucirumab), har disse ikke vist effekt ved perioperativ/adjuvant bruk.

DMMR/MSI OG IMMUNTERAPI

Av pasienter med ventrikkelcancer har 5-10% feil i uttrykk av "mismatch-repair"-proteinene (dMMR), som for de fleste praktiske formål prognostisk og prediktivt er sidestilt med mikrosatelittinstabilitet (MSI). dMMR/ MSI-status er en positiv prognostisk faktor ved ventrikkelcancer. Det diskuteres om disse pasientene skal ha perioperativ cellegiftbehandling, både på bakgrunn av en i utgangspunktet god prognose, men også på grunn av funn som peker mot at cellegift kan ha en direkte negativ effekt.

I en retrospektiv gjennomgang av fire studier med perioperativ/adjuvant behandling, blant annet MAGIC-studien, ble det sett på dMMR/MSI-status og effekt av behandling. Man fant der en trend mot dårligere utfall for pasienter med dMMR/MSI som mottok perioperativ/adjuvant behandling (15). I alle disse studiene besto den perioperative/adjuvante behandlingen av et fluoropyrimidin +/- et platinumstoff.

I kontrast til disse resultatene står preliminære data fra den tysk-sveitsiske DANTE-studien, hvor man har sett på patologisk regresjonsgrad hos pasienter som mottok FLOT-regimet med eller uten tillegg av atezolizumab, en immunologisk sjekkpunkthemmer. Her så man subtotal eller total patologisk respons i syv av tolv pasienter med dMMR/MSI som mottok kun FLOT (16). Patologisk respons viser seg oftest å være korrelert med prognose. Det må derfor fortsatt anses som uavklart om pasienter med dMMR/MSI skal motta perioperativ behandling, og man bør få bedre prospektive data før man konkluderer endelig med hvordan disse pasientene skal behandles.

Immunologiske sjekkpunkthemmere, både som monoterapi og i kombinasjon med cellegiftbehandling, har i flere studier vist effekt hos pasienter med ikke-resektabel og metastatisk ventrikkelcancer. I løpet av det siste året har det blitt presentert svært lovende resultater fra neoadjuvant behandling med immunterapi både for rektumcancer og koloncancer med dMMR/MSI, der ulike regimer har gitt mellom 67% og 100% komplett respons i tumor (17, 18).

I en mindre fransk studie, NEONIPIGA, inkluderte man 32 pasienter med resektabelt dMMR/MSI adenokarsinom i ventrikkelen. Pasientene mottok tolv ukers behandling med en kombinasjon av ipilimumab og nivolumab før kirurgi, etterfulgt av adjuvant nivolumab i opptil ni måneder (19). Resultatene fra studien må sies å være svært lovende, hvor 59% av pasientene hadde komplett patologisk respons i operasjonspreparatet. Alle pasientene ble operert med R0-reseksjon. Tre pasienter ble ikke operert, men ingen av disse hadde ved publiseringstidspunkt tegn til restsykdom ved endoskopi eller CT-undersøkelse. Etter median oppfølgingstid på 14,9 måneder har ingen av pasientene fått påvist residiv.

Oppsummering

Vi baserer oss i Norge i dag stort sett på perioperativ behandling med FLOT-regimet til pasienter i god allmenntilstand, og til eldre og pasienter med redusert allmenntilstand tilbys et regime bestående av to stoffer med kombinasjon av et fluoropyrimidin og oxaliplatin.

Framover vil det bli viktig å få avklart i hvilken grad ulike biomarkører kan bidra til å målrette behandlingen bedre for pasientene. Nærmest en avklaring er vi kanskje angående HER2-rettede medikamenter og bruk av immunterapi hos pasienter med dMMR/MSI-status.

Kun 40-50% av pasienter som mottar perioperativ behandling fullfører den adjuvante delen av behandlingen. Det er uavklart hvor mye den postoperative delen av behandlingen har å si for prognosen, mens det er liten tvil om at den bidrar mye til den totale toksisiteten av behandlingen. Kanskje kan monitorering av tumor-DNA i blodprøver, «liquid biopsies», bidra til å styre hvem som skal ha behandling postoperativt.

Dersom de lovende resultatene fra NEONIPIGA-studien bekreftes i en større pasientserie med dMMR/MSI, kan man kanskje håpe at noen pasienter kan slippe kirurgi under tett oppfølging.

REFERANSER : Se side 36-37