INTRAPERITONEAL KJEMOTERAPI VED PERITONEAL KARSINOMATOSE FRA

Ventrikkelcancer

De siste vel 30 årene har det skjedd betydelige fremskritt i kirurgisk lokoregional behandling og systemisk behandling med kjemoterapi for ventrikkelcancer. Dette har bedret overlevelsen for pasienter med resektabel, ikke metastaserende sykdom. Det har derimot ikke vært vesentlige fremskritt i behandlingen av pasienter med metastaser, spesielt ikke ved metastaser i peritoneum.

HANS - OLAF JOHANNESSEN

ENHET FOR ØVRE GASTROKIRURGI, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, ULLEVÅL

PERITONEAL KARSINOMATOSE

Metastaser ved ventrikkelcancer opptrer oftest i peritoneum, dernest i lever og ekstraregionale lymfeknuter. Nye nasjonale registerdata fra Nederland har vist at metastaser i peritoneum, makroskopisk peritoneal karsinomatose (PC), forekommer synkront ved primærdiagnose hos 27% av alle pasientene (1). Ved avansert ventrikkelcancer kan forekomsten være 40-50% ved primærdiagnose (2). Hos flertallet av pasienter med PC er dette eneste lokalisasjon for metastaser. Metakron PC påvises i forløpet hos cirka 50% av pasientene som har gjennomgått multimodal behandling for kurasjon (3). Pasienter med PC fra ventrikkelcancer har ikke utsikt til helbredelse. Median levetid for slike pasienter ubehandlet er tre til seks måneder, og etter systemisk kjemoterapi er det ni måneder (1).

Forståelsen av mekanismene for utvikling av PC er fortsatt mangelfull. Det er vist, med diffus type ventrikkelcancer som modell, at kreftcellene mister evne til celle-til-celle-kontakt ved bortfall i funksjonen til e-cadherin-genet

(4). Når svulsten vokser igjennom serosaoverflaten, kan kreftceller frigjøres og påvises fritt intraperitonealt ved cytologisk undersøkelse (cytologisk positiv, «mikroskopisk» PC). Kreftcellene kan feste seg til mesoteliale celler på overflaten av peritoneum og gi opphav til makroskopisk PC som kan påvises peroperativt, eventuelt ved radiologiske undersøkelser.

En vesentlig årsak til liten behandlingsrespons ved systemisk kjemoterapi er det som kalles den peritoneale plasma barriere. Selv ved normal peritoneum vil systemisk kjemoterapi i liten grad penetrere over fra plasma, og motsatt vil høykonsentrert kjemoterapeutika i peritonealhulen gi liten overgang i plasma. Transportbarrieren ligger ikke i mesotelcellelaget, men i submesotelialt stroma og ikke minst i endotelcellenes glykokalyx som kler submesoteliale kapillærer (5).

Peritoneum utgjør 1,3-1,8 m2 stor overflate og består av tre lag. Mesotelceller kler parietale og viscerale peritoneum, videre kommer basalmembran og submesotelial stroma med blodkar. Ved PC fester fritt sirkulerende kreftceller til overflatelaget av mesoteliale celler. Understøttet av mediatorer på mesotelcellene (som fibronectin), utløses en lokal inflammatorisk respons som omfatter cytokiner, og det skjer en omdannelse av mesotelceller, ved epitelial mesenkymal transformasjon, til lokale fibroblaster (6). Dette fører til dannelse av multiple små tumorknuter i peritoneum, med egen vaskularisering. Imidlertid øker avstanden inn til blodkar i stroma og gir dermed økt interstitielt vevstrykk. Den videre metastaseringsprosessen er komplisert og omfatter mulighet for videre fjernmetastasering fra PC (7). Det bidrar til å forklare at det ikke oppnås vesentlig behandlingsrespons på etablert PC fra systemisk kjemoterapi alene. Perioperativ systemisk kjemoterapi er heller ikke effektiv i forebygging av metakron PC (3).

UTREDNING OG BEHANDLING VED PERITONEAL KARSINOMATOSE

Ved pseudomyksoma peritonei, kolorektal- og ovarialkreft med PC er cytoreduktiv kirurgi (CRS) og hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) etablert som behandling med utsikt til forlenget overlevelse og mulig kurasjon. Slik er det ikke ved ventrikkelcancer med PC. Forlenget overlevelse og i sjeldne tilfeller kurasjon ses kun hos selekterte pasienter med lav PC indeks (PCI) ≤ 6, der det samtidig oppnås komplett kirurgisk cytoreduksjon (CCS=0), altså ingen makroskopisk gjenværende PC etter kirurgi. Behandlingen er krevende, med høy morbiditet og 90-dagers perioperativ mortalitet på 6-10% (8). CRS og HIPEC ved ventrikkelcancer utføres derfor i begrenset omfang på spesialistsentre som primært utfører slik behandling for andre kreftformer. Det foreligger ingen konsensus om nytten av denne behandlingen, og den har ikke oppnådd anbefaling i internasjonale retningslinjer (9). Det er klart anbefalt at pasienter som får slik behandling skal inngå i kliniske studier.

Laparoskopi anbefales som ledd i utredningen av ventrikkelcancer med kurativ intensjon, fra T-stadium cT1b, spesielt for å utelukke PC (9, 10). Sensitivitet for påvisning av makroskopisk PC er angitt til 85%, spesifisiteten til 100%. Cytologisk undersøkelse av ascites eller lavage-væske bidrar ytterligere til diagnostisk utbytte. Laparoskopi representerer gullstandarden ved utredning av PC, idet radiologiske (UL, CT, MR) og nukleærmedisinske undersøkelser (PET-CT) har lavere sensitivitet.

Maligne celler i væske fra abdomen (cytologisk positiv (cyt+) status), er en sterk prognostisk indikator for senere utvikling av makroskopisk PC og inkluderes som metastatisk sykdom i 8. utgave av UICC TNM og i japanske JGCA klassifikasjonene. I en liten retrospektiv studie medførte neoadjuvant, systemisk kjemoterapi konvertering fra cyt+ til cyt- status hos cirka 65% av pasientene. Disse pasientene fikk en vesentlig bedret overlevelse, tre års overlevelse var på 53% mot median overlevelse på ikke-konverterere på 16 måneder (11). Det er også vist at neoadjuvant intraperitoneal kjemoterapi kan konvertere pasienter uten makroskopisk PC fra cyt+ til cyt- status (12). En nylig metaanalyse av effekten av neoadjuvant HIPEC på denne indikasjonen viste bedret overlevelse i forhold til kontrollgruppene. Studiepopulasjonen var hovedsakelig fra land i Østen med høy insidens av ventrikkelcancer, og i halvparten av grunnlagsstudiene hadde pasientene i kontrollgruppene kun fått kirurgi. Det var betydelig behandlingsrelatert morbiditet ved HIPEC, og forfatterne konkluderte med at fordelene ved HIPEC, i å forhindre død fra metastatisk sykdom, var utilstrekkelig (13).

Det foreligger ingen konsensus om neoadjuvant behandling ved cyt+ status. European Society for Medical Oncology (ESMO) 2022 retningslinjer anbefaler neoadjuvant kjemoterapi FLOT og ny laparoskopi med ny cytologisk undersøkelse. Hvis konvertering er oppnådd, kan kirurgi med kurativ intensjon vurderes. I motsatt fall er prognosen svært dårlig med fem års overlevelse i de fleste studier på 0-15% (14). ESMO 2022 retningslinjer fastslår at pasienter med mikroskopisk cyt+ PC bør inkluderes i studier, både for å avklare optimal onkologisk behandling og for å avklare kirurgiens plass i behandlingen. Store randomiserte studier av slik neoadjuvant behandling for kolorektal cancer med cyt+ status pågår. Det er uavklart om dette gir bedret overlevelse.

TRYKKSATT INTRAPERITONEAL AEROSOL KJEMOTERAPI ( PIPAC )

Det som på engelsk kalles Pressurized intraperitoneal chemotherapy (PIPAC) er et mulig alternativ til HIPEC, først utprøvd i palliativ, men etter hvert også i kurativ situasjon. Neoadjuvant PIPAC er interessant som mulig forebyggende tiltak ved ventrikkelcancer med høy risiko for utvikling av PC. Metoden er basert på laparoskopi med kapnoperitoneum, i utgangspunktet med 12 mmHg trykk, der aerosol med kjemoterapi settes inn via en forstøver (nebulizer) som ledes inn via 5 mm trokar og er koblet til ordinær medikament-pumpe (figur 1). Kjemoterapi i aerosolform settes inn under trykk. Standard virketid er 30 minutter, og all gass med kjemoterapi aerosol trekkes så ut automatisk. Konsensus retningslinjer er utviklet med en Delphi-prosess. Det er høy grad av konsensus, inklusivt valg av kjemoterapeutika. Det er fortsatt uavklart om reseksjonskirurgi med peroperativ PIPAC gir økt risiko for anastomoselekkasje (15). I behandlingen av PC fra ventrikkelcancer brukes rutinemessig doxyrubicin og cisplatin. Av andre kjemoterapeutika er spesielt paklitaksel, inkludert Abraxane® (nano-partikkel bundet paklitaksel) under utprøving. Elektrostatisk presipitasjon PIPAC (ePIPAC) er et annet prinsipp under utvikling. Her legges et elektrisk felt omkring abdomen der forstøvet aerosol lades, og det brukes elektrostatisk utfellingsteknologi med hensikt å forsterke den vevsanriking og penetrans som oppnås ved kapnoperitoneum.

I en tidlig eksperimentell studie hadde PIPAC fordelaktig fordeling i bukhulen samt bedre penetrans i peritoneum enn HIPEC (16). En senere eksperimentell studie viste imidlertid betydelig vevs-inhomogenitet i fordelingen av forstøvet aerosol (17). Det var størst anrikning i nærheten av forstøverinstrumentet, over sentrale tynntarm, i parakoliske rom og i bekkenet. Vurderingen var at forstøveren faktisk produserte en aerosol med så store dråper at disse falt raskt ned, traff primært motsatt side av forstøveren og bidro til å danne en væske som samlet seg i «hot spots» ved tyngdekraften. Andre deler av bukhulen fikk lavere eksponering. Dette kan opplagt være av vesentlig klinisk betydning, med risiko for redusert behandlingseffekt. Det arbeides videre med optimalisering av aerosoldannelse og fordeling ved PIPAC (18).

Ved PIPAC benyttes kun omkring 10% av vanlig systemisk dose av kjemoterapi, og erfaringsmessig er bivirkninger beskjedne. Pasientene trenger sjelden mer enn ett døgns liggetid i sykehus. Hos pasienter med palliativt siktemål kan behandlingen gjentas og responsen følges ved gjentatte laparoskopier og biopsier av merkede lesjoner. Det er utviklet et histopatologisk skåringssystem for effekt av PIPAC, Peritoneal Regression Grading Score (PRGS), og nye data tyder på at det er sammenheng mellom histopatologisk respons og klinisk utvikling. CRP-målinger viser at det skjer en inflammatorisk respons i peritoneum.

Behandlingen kan begrenses av adheranseutvikling mellom bukvegg og tarm. Behandlingsrespons ses hos cirka 40% av pasientene, og et mindretall oppnår objektiv stabil sykdom ved oppfølgende laparoskopier, biopsier og CT abdomen.

Disse resultatene har motivert utprøving av (neo)adjuvant PIPAC for å kunne forebygge utvikling av metakron PC hos høyrisiko pasienter. Høyrisiko pasienter er i henhold til den nylig publiserte Critics studien pasienter som har svulst med diffus eller blandet histologisk type, eller T4 tumor stadium, eller N3 lymfeknutestadium eller en metastatisk lymfeknute ratio >20% (19). Risikoen øker med summasjon av enkeltfaktorene.

Det er foreløpig kun gjennomført en liten fase-2 studie med neoadjuvant PIPAC (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04047004) med fokus på denne pasientgruppen. De primære endepunktene er forekomsten av medisinske og kirurgiske komplikasjoner. Blant sekundære endepunkt er andelen pasienter som konverterer fra cyt+ til cyt- status. Pasientene i denne studien har fått PIPAC med cisplatin og doxyrubicin i umiddelbar tilslutning til laparoskopisk ventrikkelreseksjon. Studieledelsen bekrefter at PIPAC har blitt tolerert uten økning av medisinske eller kirurgiske komplikasjoner. Studiegruppen har også en protokoll for en multisenter fase 2/3 randomisert kontrollert studie av klinisk effektivitet av neoadjuvant PIPAC. En slik studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04595929) med peroperativ PIPAC i den eksperimentelle armen er allerede startet i Russland. I begge armer gis for øvrig perioperativ FLOT type kjemoterapi.

Disse randomiserte, kontrollerte studiene tar sikte på å avklare om profylaktisk PIPAC gir overlevelsesgevinst hos operable pasienter med ventrikkelcancer og høy risiko for karsinomatoseutvikling. Komplikasjonsrisiko og bivirkningsprofil vil fortsatt være i fokus siden peroperativ PIPAC fortsatt er kontroversielt.

Tidligere kliniske erfaringer og en eksperimentell studie antyder at PIPAC kan øke risiko for anastomoselekkasje i forhold til HIPEC (20). Økt vevspenetranse ved PIPAC sammenlignet med HIPEC anses som en mulig årsaksfaktor. I den pågående studien PIPAC-OPC3 (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT03280511), som fokuserer på forebyggelse av PC ved høyrisiko kolorektal cancer, unngås denne risikoen ved at PIPAC gis som postoperativ behandling to ganger, første gang minimum to måneder etter kirurgi, dernest fire til seks uker senere.

Siden den første bekrivelsen av PIPAC i 2011 er det på hvert enkelt behandlingssted utført studier av eksponering av helsepersonell for cytostatika, som del av arbeidet med lokal implementering og godkjenning. Disse konkluderer med at behandlingen kan gjennomføres uten påvisbar eksponering. Behandlingen skjer i et lukket «rom» (abdomen), og gass med cytostatika i aerosolform fjernes i et lukket system når behandlingen er ferdig. Pasienten er i utgangspunktet alene på operasjonsstuen under behandlingen og fjernovervåkes fra utsiden før operasjonsog anestesipersonell igjen går inn og avslutter inngrepet

I Skandinavia har Odense sykehus vært et foregangssted for kliniske studier og metodeutvikling av PIPAC. Karolinska sykehuset i Huddinge er nå med i et samarbeid. PIPAC må fortsatt anses som en eksperimentell metode, der alle pasienter skal inngå i studier. Det kommer multisenter studier med utgangspunkt i dette samarbeidet. Det må avklares om PIPAC virkelig reduserer forekomsten av metakron PC, med utsikt til økt overlevelse for høyrisikopasienter. Hvis PIPAC viser seg å være et vesentlig behandlingsmessig fremskritt og skal tas i bruk i større skala, vil det kreve sentralisering og ressurser. Dette vil kreve tilgang til operative- og anestesiressurser, samt dedikerte operatører som må tilegne seg ferdigheter innen åpen og laparoskopisk ultralydundersøkelse. Metoder for seleksjon av pasienter til PIPAC med profylaktisk intensjon må videreutvikles idet cytologisk undersøkelse av væske fra abdominalhulen alene har begrenset sensitivitet. Et PIPAC-senter må kunne stå for metodeutvikling og drive klinisk forskning som del av et multisenter nettverk.

Etablerte behandlingsformer har ikke utsikt til å bedre prognosen for de mange pasientene med ventrikkelcancer som rammes av PC. Rasjonale bak intraperitoneal onkologisk behandling er at den omgår barrieren mellom plasma og peritoneum og gir mulighet for regional høykonsentrert kjemoterapi med lite systemiske bivirkninger. Hvorvidt PIPAC, som mini-invasiv, aerosolbasert variant, vil bli et vesentlig behandlingsgjennombrudd er fortsatt uavklart. Vi kan velge å vente på resultatene av aktuelle studier og metodeforbedringer eller ta PIPAC-teknologien i bruk, inkludere studiepasienter og være med på utviklingen.

REFERANSER : Se side 36-37