RESPONSEVALUERING ETTER NEOADJUVANT KJEMOTERAPI VED VENTRIKKELKREFT – HVORFOR, HVORDAN OG HVA FORTELLER DET OSS EGENTLIG?

Responsevaluering etter neoadjuvant kjemoterapi ved ventrikkelkreft innebærer bruk av ulike metoder for å målsette effekten av behandlingen. Dagens metoder har imidlertid begrensinger og deres prognostiske verdi er omdiskutert.

ALINA DESIREE SANDØ 1,2, ERLING AUDUN BRINGELAND 1,2

1 KIRURGISK KLINIKK, SEKSJON ØVRE GASTRO, ST. OLAVS HOSPITAL

2 INSTITUTT FOR KLINISK OG MOLEKYLÆR MEDISIN ( IKOM ), NTNU

KORRESPONDANSE: ALINA DESIREE SANDØ – ALINA.DESIREE.SANDO @ STOLAV.NO

BAKGRUNN

Perioperativ kjemoterapi ved lokalavansert ventrikkelkreft ble innført som nasjonal anbefaling i 2007 etter publisering av den randomiserte kontrollerte MAGIC-studien året før (1). Studien viste en økning i fem års overlevelse på gruppenivå fra 23% i kontrollgruppen (kun kirurgi) til 36% i intervensjonsgruppen (perioperativ kjemoterapi). I etterkant har den tyske randomiserte kontrollerte FLOT4-studien vist forbedret patologisk respons og ytterligere overlevelsesgevinst på gruppenivå for FLOT4 sammenliknet med MAGIC-regimet og er nå standard behandling (2).

Nyere kunnskap indikerer at det foreligger en differensiell respons på neoadjuvant behandling avhengig av tumorbiologi (2, 3), men det finnes ingen etablerte kliniske eller histopatologiske markører for å forutsi effekt av neoadjuvant behandling ved ventrikkelkreft, og behandlingen gis etter prinsippet ”one size fits all”. Men hva er respons? Hvordan skal vi måle det? Og hva forteller det oss egentlig? Et viktig moment er konteksten behandlingen blir gitt i. I en situasjon med primært resektabel tumor er målet med neoadjuvant behandling å bedre prognosen. Derfor må metoden for evaluering av respons kunne stratifisere pasienter i grupper med ulik langtidsoverlevelse, basert på kategoriene respons, stabil sykdom eller progresjon. I en palliativ situasjon hvor målet primært er å lindre smerte og redusere obstruksjoner, benyttes responsmål ofte i form av størrelsesreduksjon.

For primært resektable svulster finnes to hovedmetoder for vurdering av respons: patologisk og radiologisk, begge med fordeler og ulemper. Patologisk responsevaluering angir tumor regresjonsgrad (TRG), hvor Mandard og Becker er de mest kjente (4, 5). Radiologisk responsevaluering innebærer ulike varianter av å måle CT-endringer etter neoadjuvant behandling. Metabolske markører for respons som FDG-PET/CT er lovende og brukes til responsevaluering allerede etter to uker hos lymfompasienter, men er ikke en etablert metode ved ventrikkelkreft (6).

Radiologisk Responsevaluering F R Kirurgi

Etter fullført neoadjuvant behandling, men før kirurgi, finnes ikke noe preparat og torakoabdominal CT, med definert ventrikkelprotokoll, benyttes i responsevalueringen. Respons kan vurderes ved å se på endret stadium (downstaging), eller endret tumor størrelse, ved å måle ulike akser eller tumorvolum (downsizing). I MDT-møter snakkes det om respons på behandling med en intuitiv tanke om at dette indikerer bedret overlevelse. Men hva betyr radiologisk respons egentlig, og hvilken verdi har det?

Radiologisk downstaging

Fra tiden før neoadjuvant behandling er det kjent at radiologisk stadium på diagnosetidspunkt (rTNM) ikke alltid er i overenstemmelse med patologisk stadium (pTNM), med et samsvar mellom radiolog og patolog på 70-90% for T-stadium og 50-70% for N-stadium (7, 8). Etter neoad- juvant behandling blir det enda «vanskeligere» grunnet kjemoterapiindusert ødem og fibrose, som ikke alltid kan skilles fra tumorvev (Figur 1). Samsvaret mellom radiolog og patolog synker til 33-57% for T-stadium og 37-50% for N-stadium I et nylig publisert materiale fra St. Olavs hospital fant vi et samsvar mellom radiologi og patologi etter neoadjuvant behandling på kun 33% for T-stadium og 39% for N-stadium, og for UICC-stadium samlet kun 24% (9). Det var like stor grad av over- og underestimering ved CT. I enkelte tilfeller var diskrepansen særlig stor, med eksempler på lokalavanserte cardiacancere som radiologisk viste stabilt avansert sykdomsstadium, men som ved patologi (ypTNM) knapt hadde resttumor. Hos enkelte pasienter kan en slik responsevaluering urettmessig tippe evalueringen i disfavør av kirurgi etter neoadjuvant behandling. I MDT-møter brukes gjerne begreper som radiologisk downstaging og respons synonymt. Svært dårlig korrelasjonen mellom radiologisk stadium yrTNM og patologisk stadium ypTNM etter neoadjuvant behandling gjør en slik «før og etter» CT upålitelig for å måle respons. Overlevelseskurver fra eget materiale viser at metoden ikke skiller pasienter i grupper med ulik langtidsoverlevelse, og er dermed uegnet (9). En kunne ideelt tenke seg responsevaluering utført under pågående neoadjuvant behandling for å avkorte denne og gå tidligere til kirurgi ved manglende respons. Verdien av en slik intervallvurdering med CT ble nylig avskrevet i en nederlandsk studie (10). Antall kurer er få, og tidlig responsevaluering gir ikke tid for eventuell tumorreduksjon til å manifestere seg, sammen med ovennevnte utfordring med at CT etter kjemoterapi har vansker med å skille ødem og fibrose fra tumorvev.

Radiologisk downsizing

En alternativ radiologisk metode er å se om tumor størrelsesmessig krymper etter behandling. Det mest brukte verktøyet for å vurdere respons ut fra endring i størrelse er Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) (11). RECIST erstattet WHO-kriteriene på begynnelsen av 2000-tallet, hvor en gikk fra todimensjonale til endimensjonale målinger for å vurdere downsizing som en markør for respons på kjemoterapi. Hensikten var å etablere et verktøy for å vurdere effekt av palliativ kjemoterapi, ikke å diskriminere langtids overlevelsesrater i en kurativ situasjon. Videre er metoden kun validert for bruk på svulster i solide organer. I grunnlagsmaterialet for RECIST var det ingen studier på primær ventrikkelkreft inkludert, men metoden brukes allikevel til dette formålet (12). I et retrospektivt materiale fra St. Olav klarte da heller ikke responsevaluering ved bruk av RECIST å allokere pasienter i grupper med ulik langtidsoverlevelse (under publisering), i overenstemmelse med at det for ventrikkelkreft i et kurativt forløp ikke finnes dokumentasjon for at en isolert størrelsesreduksjon korrelerer med bedret langtidsoverlevelse.

Responsevaluering Etter Kirurgi

Responsevaluering etter kirurgi er verdifull i en vitenskapelig sammenheng, men også i den kliniske hverdagen ved å tilpasse intensiteten i den adjuvante delen av behandlingen i henhold til responsmodus på neoadjuvant behandling, og videre si noe om prognose. Etter kirurgi kan en sammenligne radiologisk stadium på diagnosetidspunkt (rTNM) med patologisk stadium etter neoadjuvant behandling (ypTNM), eller se på patologiske forandringer i tumor, tumor regresjonsgrad (TRG), og definere grad av respons ut fra ulike scoringssystemer.

Radiologisk/patologisk TNM downstaging

Ved å sammenlikne initialt radiologisk stadium rTNM med patologisk stadium ypTNM etter neoadjuvant behandling, omgår man den notorisk upålitelige radiologiske CT-restaging (yrTNM). En slik kombinasjon av metoder gir et mer realistisk bilde av endringer i primærtumor. I et større materiale fra St. Olavs hospital (under publisering) var metoden i stand til å stratifisere pasienter med forskjell i langtidsoverlevelse, basert på kategoriene respons, stabil sykdom eller progresjon. I utgangspunktet er dette et krav til en brukbar metode, men ikke bevis på effekt av kjemoterapi. Teoretisk kunne metoden kun selektere som respondere, pasienter med i utgangspunktet tidlige stadier og god prognose. Imidlertid var det nettopp blant de avanserte stadiene at respons, i form av downstaging, var mest fremtredende. Selv om konseptet downstaging intuitivt tenkes ensbetydende med bedret overlevelse, må dette vitenskapelig funderes. I teorien kan ypTNM-stadier kun representere en kosmetisk downstaging, i det effekten på primærtumor ikke nødvendigvis gjenspeiler effekten på mikrometastaser som eksisterer i et annet biologisk miljø. Man kan tenke at ypTNM-stadier ikke er «ekte» tumorstadier på samme måte som pTNM-stadier, som reflekterer hvor lenge og hvor utbredt svulsten har fått lov til å vokse og frigjøre mikrometastaser før diagnostikk og behandling. Det er ikke nødvendigvis slik at pasienter med et gitt patologisk stadium etter neoadjuvant behandling (ypTNM) følger samme overlevelseskurver som kjemonaive pasienter med samme patologiske stadium (pTNM) Litteraturen på dette området er sparsom, og fortrinnsvis bestående av mindre studier med divergerende funn. I en kinesisk retrospektiv studie var det en redusert langtidsoverlevelse for pasienter med et spesifikt ypTNM-stadium sammenliknet med tilsvarende pTNM-stadium (13). Tilsvarende er presentert av The Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC), men her var majoriteten av pasientene behandlet med radiokjemoterapi (14). Prasad et al.

og Kamarajah et al. fant ingen signifikante forskjeller i estimert overlevelse for kjemonaive pasienter og pasienter med tilsvarende patologiske stadium etter neoadjuvant behandling (15, 16). Men, i subgruppeanalyser hadde pasienter med patologisk ypT3/4N2-3 (etter kjemoterapi) signifikant lengre overlevelse enn pasienter med tilsvarende patologisk stadium som ikke hadde fått neoadjuvant behandling. Davies et al. viste at pasienter med avansert ventrikkelkreft (T3/T4N+) som ble downstaged til et lavere stadium (ypTN), det vil si pasienter med respons, fulgte overlevelseskurvene til kjemonaive pasienter med samme patologisk stadium uavhengig av grad av downstaging (17). Disse studiene, samt data fra eget sykehus, indikerer at downstaging basert på både radiologisk og patologisk responsevaluering kan være en mer sann prediktor for bedret overlevelse, og ikke kun uttrykk for en kosmetisk tumorreduksjon eller seleksjon av pasienter med initialt god prognose (15-17). Det er likevel ønskelig med et bredere datagrunnlag.

Patologisk respons – tumor regresjonsgrad

En alternativ metode er å vurdere patologiske endringer i tumor. Det finnes mange ulike klassifikasjonssystem, og bruken av forskjellige systemer og definisjoner gjør det problematisk å sammenlikne resultater mellom studier (18). Metoden utelukker også pasienter som ikke blir operert, slik at intention to treat analyser blir umulig. Videre vurderes kun primærtumor og ikke virkning på glandelstatus, og den prognostiske verdien av patologisk respons som en uavhengig markør for overlevelse er ikke endelig avklart (19).

Mandard-systemet ble designet for å vurdere respons etter radiokjemoterapi hos pasienter med plateepitelkreft i øsofagus (4). Den deler patologisk respons inn i fem undergrupper basert på grad av fibrose; TRG 1 (fullstendig regresjon/fibrose uten tegn på tumorceller), TRG 2 (fibrose med spredte tumorceller), TRG 3 (fibrose og tumorceller med dominans av fibrose), TRG 4 (fibrose og tumorceller med dominans av tumorceller), og TRG 5 (svulst uten tegn på regresjon). Becker-systemet ble laget for å vurdere respons av kjemoterapi ved ventrikkelkreft (5). Her er prosentandelen av gjenværende tumorvev i resektatet det som definerer respons: 1a (ingen gjenværende tumor), 1b (< 10 % gjenværende tumor), 2 (10-50 % gjenværende tumor) og 3 (>50 % gjenværende tumor).

I de fleste studier slås undergrupper sammen og pasientene klassifiseres som enten «respondere» eller «non-respondere». Majoriteten av studier viser en bedret overlevelse for TRG-respondere (19, 20), men om patologisk respons i primærtumor i seg selv er en uavhengig faktor for overlevelse, er fortsatt uavklart. Det er behov for standardisering og systematiske studier som vurderer heterogenitet i pasientpopulasjonen og hvordan dette eventuelt påvirker verdien av patologisk respons (18) .

REFERANSER : Se side 36-37