Ablativ strålebehandling ved prostatacancer og radiobiologiske betraktninger

WOLFGANG LILLEBY Overlege dr.med.

OUS-Radiumhospitalet, Oslo BAKGRUNN:

Strålebehandling har spilt en sentral rolle som standardterapi for menn med lokalisert prostatakreft i en årrekke. Tekniske forbedringer i avsettingen av stråling har bidratt til økt presisjon av behandlingen. Likevel, i motsetning til økt anvendelse av prostatektomi særlig etter innføring av robot-assistert operasjon for menn med prognostisk høyrisiko sykdom (1), viser tall fra Nasjonalt Kvalitetsregisteret for prostatakreft i 2019 mindre bruk i antall ablative strålebehandlinger sammenliknet med prostatektomi ved lokalisert prostatacancer (fig.1). Dette skyldes delvis en krevende og langvarig fraksjonert behandling inkludert logistikk rundt frammøter og daglige tømningsregimer og ikke minst kombinasjon med adjuvant medisinsk kastrasjonsterapi som i seg selv byr på betydelig toksisitet (2).

Det er på tide å se nærmere på hvordan radiobiologisk kunnskap og hypofraksjonert strålebehandling kan sikre gode kliniske utfall uten tap av tumor kontroll. Dette bidraget tar opp problemstillingen som allerede nevnt for 5 år siden ble beskrevet i Onkonytt (Wolfgang Lilleby og Arne Solberg, Kurativ strålebehandling ved prostatacancer, Onkonytt nr 1, 2016, side 6-10) og belyser den foreliggende radiobiologiske evidensen for bruk av ablative modaliteter, stereotaktisk bestråling (SBRT) og høydoserate brakyterapi (HDR-BT), med vekt på onkologisk kontroll, dose/ fraksjonering og toksisitet.

Nøkkelordene: Ablativ strålebehandling; prostatakreft; Stereotaktisk kroppbeståling (SBRT); Høydoserate Brakyterapi (HDR-BT); lineær-kvadratisk modell

INNLEDNING De fleste pasienter som får diagnostisert prostatakreft (PCa) i den vestlige verden har lokalisert sykdom, altså begrenset til prostata, og flertallet vil være definert som lav til intermediær risiko sykdom (3). Utvendig stråleterapi (RT) anses som standardterapi. Konvensjonell fraksjonert RT (KF-RT) består av daglige doser

Figur 1 Trender i behandling av lokalisert PCa/Nasjonalt Kvalitetsregisteret Prostatakreft

(2.0 Gy per fraksjon) avsatt over 37 - 39 behandlinger. Celledød og strålevirkning gjenspeiles i en lineær-kvadratisk modell (4) hvor alfa/beta verdier utrykkes for forskjellige vev. Betydelig datamaterial støtter antagelsen om at PCa har en beregnet lav alfa/beta ratio mellom 1.5 to 3.1 (5), som betyr god behandlingsrespons ved høyere doser per strålefraksjon sammenlignet med andre svulster og normalvev (4). Motivert av disse observasjoner har man i multiple kliniske studier undersøkt å øke dose per fraksjon. Ved bruk av moderat hypofraksjonering (MHF-RT) RT, bestrålte man med 2.4-3.4 Gy per fraksjon ved 20-30 behandlinger og oppnådde god evidens for likeverdige resultater (ikke-inferior randomiserte kontrollerte studier (RCT)) (6-8) og i et tilfelle superioritet mtp klinisk utfall og toksisitet (9). MHF-RT anses som foretrukket stråleopplegg ved lokalisert PCa (10). Ekstrem eller ultrahypofraksjonert RT (UHFRT) regimer avsetter >5 Gy per fraksjon. Når man bruker avansert stråleteknikk og ≤ 5 fraksjoner, kaller man stråleopplegget stereotaktisk kroppsbestråling eller stereotaktisk ablativ bestråling (stereotactic body radiation therapy, SBRT / Stereotactic ablative radiotherapy, SABR). UHF-RT har vist ikke-inferior utfall sammenlignet med KF-RT (11), og SBRT har demonstrert ekvivalent akutt toksisitet i en RCT (12). Langtidsdata publisert fra sammenslåtte prospektive studier (13), samt en omfattende metaanalyse (14), antyder fordelaktig sikkerhets- og toksisitetsprofil for SBRT. I skrivende stund er UHF-RT oppført som standard bestrålingsopsjon for alle pasienter med lokalisert PCa i amerikanske retningslinjer (15).

Som alternativ til KF-RT finnes høydoserate brakyterapi hvor man tar i bruk en strålekilde som plasseres inne i prostata (‘innvendig strålebehandling’) (Se også artikkelen om Internasjonale erfaringer med HDR brakyterapi som monoterapi ved cancer prostatae, skrevet av Trude Wedde og Wolfgang Lilleby, Onkonytt nr 1, 2018, side 26-31). Transient høydose-rate stråleteknikk (HDR-BT) med iridium 192 som strålekilde er tilgjengelig ved OUSRadiumhospitalet. En kombinasjon av ekstern og innvendig strålebehandling kan brukes ved lokalavanserte tumores (T3) og for pasienter med prognostisk høyrisiko sykdom.

Stråleavsettingen følger inverskvadrat loven; på den måten klarer man ved brakyterapi å gi høye stråledoser innenfor prostata og oppnår skarpe dosegradienter utenfor målvolumet (det vil si mot frisk vev). Dette resulterer i en høy grad av konformitet til målvolumet. Behandlingen kan gis som boost (15 Gy x 1; 10 Gy x 2) i kombinasjon med KF-RT (2 Gy x 25) eller alene som monoterapi, typisk i to seanser (13.5-14 Gy x 2). Effekten

Fig. 2 Stråledose og tilbakefall i Cambridge prognose gruppe 4 og 5

av HDR-BT som monoterapeutisk opsjon har blitt publisert fra mange internasjonale sentre og innenfor RCTs (16, 17). Per dags dato nevnes brakyterapi som standard opsjon for lav, intermediær sykdom og i kombinasjon med KF-RTA for høy risiko sykdom i internasjonale retningslinjer (15).

RADIOBIOLOGI VED ABLATIV STRÅLEBEHANDLING Fra et radiobiologisk synspunkt brukes de fordelene som ligger i et lavt alfa/beta forhold ved prostatacancer når det gjelder anvendelse av både HDR-BT og SBRT. Først, PCa skiller seg fra mange andre svulster og responderer på høy dose per fraksjon på grunn av PCas lave alfa/beta forhold (18). For det andre kan man gi SBRT eller HDR-BT over en kortere behandlingsperiode. Likevel er dette en hårfin balansegang, fordi for kort behandlingstid med få pauser øker risikoen for akutte strålebivirkninger. Til tross for at det er viktig med behandlingspause mtp toksisitet, utgjør fraksjonsstørrelse og dens effekt på sent-reagerende vev den dominerende faktoren. Kortere behandlingstid vil ha effekt på repopulasjon og reparasjon på bestrålt vev fortrinnsvis ved bruk av ablative teknikker.

Studier har vist at den lineærkvadratiske modellen overestimerer tumorkontroll for SBRT (19), og når det er sagt, må andre mekanismer spille en rolle uavhengig av kjente mekanismer for DNA skade (20). En av dem kan komme fra vaskulære skader i svulstvev forårsaket av SBRT som indirekte fører til celledød (20, 21). Videre, Wang og medarbeidere demonstrerte at ablativ hypofraksjonert RT ved doser ≥10 Gy per fraksjon forsterker ødeleggelse av svulstvev hovedsakelig via stimulering av nekroptosis (dvs programmert nekrose) (22). De facto, høy ekspresjon av et nøkkelprotein involvert i aktivering av nekroptosis (RIP3) ses også ved forbedret, lokal kontroll og progresjon-fri overlevelse av pasienter med ikkesmåcellet lungekreft. Vogelius og Berntzen ajourførte nylig sin tidligere presenterte lineærkvadratiske modell oppdatert for SBRT. Det ble sett et platånivå for dose, der høyere total stråledose (80 Gy EQD2) ikke ga økt biokjemisk tumor kontroll (23). Vi har nylig publisert en kohortstudie sammen med Johns Hopkins hvor pasienter i høyrisiko gruppen (Cambridge Risiko gruppe 5) hadde et bedre klinisk utfall ved dose økning til 80 Gy sammenlignet med gruppen som fikk 74 Gy (24). I multivariatanalysen ble dose stående som uavhengig faktor for residiv (fig.2)

Til sist, nyere studier har demonstrert en immunmodulerende effekt av SBRT,

Fig. 3 Hypoksidata i forskjellige svulster (med tillatelse fra dr.Tord Hompland)

et område med sterk pågående forskningsaktivitet. Keam et al. etablerte en genekspresjonssignatur og demonstrerte at de fleste lokaliserte PCa immunologisk sett er i en inaktiv tilstand (“cold” low immune activation state) før HDR-BT, for så å bytte til en immunologisk «hot» tilstand etter HDR-BT (25). Bestråling avhengig av fraksjonsstørrelse øker peptid repertoaret, forsterker MHC klasse I ekspresjon og framhever ødeleggelse av svulstceller ved hjelp av cytotoksiske T lymfocyter (26, 27). Det er derfor ikke overraskende at det foregår intens forskning om det foreligger synergi mellom ablativ RT og immunterapi (28).

Det må derimot nevnes at de observerte fordeler ved bruk av økt fraksjonsstørrelse avgitt på forholdvis kort tid delvis kan settes til side av hypoksiske kloner innenfor et tumor konglomerat. PCa rangeres høyest blant ondartede svulster hvor hypoksi spiller en avgjørende rolle når det gjelder behandlingsresistens og metastaseutvikling (29, 30). Det er kjent at hypoksi knyttes til genekspresjon funnet i høygradig Gleason skår (31) og tidlig biokjemisk tilbakefall etter bestråling og lokalt tilbakefall (32). En bidragende faktor i denne observasjon kan være at alfa/beta forholdet er betydelig høyere i hypoksiske tumorceller sammenlignet med normoksiske celler (33), og økningen av fraksjonsstørrelse vil i så fall bare ha en moderat virkning på svulstkontroll hvis disse består av mange hypoksiske klonale celler (beregnet for en lignende total biologisk effektiv dose) (18) (fig. 3).

Til slutt: Dette bidraget gir en kort oppsummering av den siste utviklingen innenfor strålebehandling av PCa, særlig med tanke på hypofraksjonert terapi. Dette kan dermed hjelpe å forstå pågående diskusjoner om fagutvikling i onkologisk praksis og endringer i framtiden. Ablativ stråleterapi burde ha en plass i behandlingen på lik linje som prostatektomi ved lokalisert PCa. Som alltid i medisinen vil nye metoder også generere nye spørsmål. Noen vil bli undersøkt i pågående studier om ablativ prostata bestråling. Det planlegges et UHF-RT prosjekt ved Radiumhospitalet (Germline DNA-based Radiosensitivity Biomarker Influence on Toxicity Following Radiotherapy (GARUDA)) i samarbeid med Amar Kishan, stråleavdeling University of California, Los Angeles, hvor man forhåpentligvis kan gjøre opp status om 3-4 år, rett før protonterapi tas i bruk i Norge.

Referanser:

Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

Cabometyx «Ipsen» Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E26. TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg, 40 mg og 60 mg: Hver tablett inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, resp. 40 mg og 60 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) hos behandlingsnaive voksne med intermediær eller dårlig prognose, og/eller hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. Som monoterapi til behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) hos voksne etter tidligere sorafenibbehandling. Dosering: Behandlingen bør startes opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre 65 år: Anbefalt dose er 60 mg 1 gang daglig. Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejustering: Ved mistenkte bivirkninger kan midlertidig avbrudd av behandlingen og/eller dosereduksjon være påkrevd. Ved dosereduksjon anbefales først reduksjon til 40 mg/dag, og deretter til 20 mg/dag. Behandlingsavbrudd er anbefalt for håndtering av CTCAE-toksisitet grad 3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet. Ved nedgang til grad 1 kan behandling gjenopptas med redusert dose. Dosereduksjoner anbefales ved bivirkninger som kan bli alvorlige eller ikke er tolererbare dersom de vedvarer. Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten følges tett de første 8 behandlingsukene. Glemt dose: Glemt dose bør ikke tas dersom det er <12 timer til neste dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen doseanbefaling kan gis ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) pga. begrensede data. Nøye overvåkning anbefales. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) pga. manglende klinisk erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet bør utvises ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Nedsatt hjertefunksjon: Begrensede data. Spesifikke doseringsanbefalinger kan ikke gis. Administrering: Det bør ikke spises noe i minst 2 timer før og 1 time etter inntak. Forsiktighet utvises ved inntak av grapefruktjuice, se Interaksjoner. Skal svelges hele. Skal ikke knuses. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Effekt på lever: Leverfunksjonstester (ALAT, ASAT og bilirubin) anbefales før behandlingsstart, og nøye overvåkning under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester med mulig relasjon til kabozantinib bør anbefalte doseendringer følges. Leverencefalopati: Hos HCC-pasienter med kompromittert lever kan ikke-hepatiske effekter (diaré, oppkast, nedsatt appetitt, elektrolyttforstyrrelser) utgjøre faktorer for utvikling av leverencefalopati. Det bør overvåkes for tegn/symptomer på dette. Perforeringer og fistler: Alvorlige gastrointestinale perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Ved inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, peritonitt, divertikulitt eller appendisitt), svulstinfiltrasjon i mage-tarmkanalen eller komplikasjoner fra tidligere gastrointestinal kirurgi (spesielt assosiert med forsinket eller ufullstendig tilheling), bør pasienten vurderes nøye før oppstart av behandling, og senere overvåkes nøye for symptomer på perforeringer og fistler, inkl. abscesser og sepsis. Vedvarende eller tilbakevendende diaré under behandling kan være en risikofaktor for utvikling av analfistel. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale bivirkninger: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige bivirkninger. Rask behandling, inkl. støttebehandling med antiemetika, antidiarroika eller antacida, bør innføres for å hindre dehydrering, elektrolyttubalanse og vekttap. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Pasienter med tidligere infiltrasjon til portvene har høyere risiko for portvenetrombose. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsoppstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner hos pasienter med eller uten hypertensjon. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Sårkomplikasjoner: Er sett. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi. Beslutning om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på vurÐdering av tilstrekkelig sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov med standard antihypertensiver. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen. Ved hypertensiv krise bør kabozantinib seponeres. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnhuleundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Råd om munnhygiene bør gis. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Preparatet seponeres ved ONJ. Hånd-fot-syndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte kabozantinibbehandlingen. Kan gjenopptas med en lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Bør brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved ANNONSE bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKG-overvåkning og elektrolyttmåling (serumkalsium, -kalium og -magnesium) bør vurderes. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttforstyrrelser (inkl. hypo- og hyperkalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, hyponatremi) er sett. Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales, og ved behov igangsetting av passende tilleggsbehandling iht. standard klinisk praksis. Tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives utviklingen av elektrolyttforstyrrelser. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Kan gi tretthet og svakhet, og forsiktighet bør derfor utvises ved bilkjøring og bruk av maskiner. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på kabozantinib: CYP3A4-hemmere og -induktorer: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan øke. Kronisk samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan reduseres. Alternativt legemiddel uten eller med minimalt potensiale for å indusere/hemme CYP3A4 bør vurderes. MRP2-hemmere: Kabozantinib er et MRP2-substrat in vitro. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av MRP2-hemmere, da det kan gi økt plasmakonsentrasjon av kabozantinib. Midler som øker utskillelse av gallesyre: Legemidler som øker utskillelse av gallesyre, slik som kolestyramin og kolesevelam, kan påvirke absorpsjon (eller reabsorpsjon) av kabozantinib, og potensielt gi redusert eksponering. Klinisk betydning er ukjent. Effekt av kabozantinib på andre legemidler: Effekten av kabozantinib på farmakokinetikken til prevensjonshormoner er ikke undersøkt. Uendret svangerskapsforebyggende effekt kan ikke garanteres. Pga. høy bindingsgrad til plasmaproteiner, kan interaksjon med warfarin forekomme. INR-verdier bør derfor overvåkes. P-gp-substrater: Kabozantinib kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte P-gp-substrater. Pasienten bør advares mot å ta et P-gp-substrat under behandlingen. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Fertile kvinner må rådes til å unngå graviditet under behandling. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter må også unngå graviditet. Mannlige og kvinnelige pasienter og deres partnere må bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandling. Da oral prevensjon muligens ikke kan anses som en sikker prevensjonsmetode, bør den brukes sammen med annen metode, som f.eks. barrieremetode. Ingen studier på bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryoføtale og teratogene effekter. Potensiell human risiko er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling. Amming: Ukjent om kabozantinib og/eller metabolitter utskilles i morsmelk. Pga. potensiell risiko for spedbarnet skal mødre slutte å amme under og i minst 4 måneder etter endt behandling. Fertilitet: Ingen data. Basert på prekliniske sikkerhetsfunn, kan mannlig og kvinnelig fertilitet reduseres. Både menn og kvinner bør anbefales å søke råd og vurdere oppbevaring av egg/sædceller før behandling. Bivirkninger: Svært vanlige: Blod/lymfe: Anemi, trombocytopeni. Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Abdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt, øvre abdominalsmerte. Generelle: Asteni, fatigue, mukositt, perifert ødem. Hud: Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett. Kar: Blødning, hypertensjon. Luftveier: Dysfoni, dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Smerte i ekstremitet. Nevrologiske: Dysgeusi, hodepine, svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Hypoalbuminemi, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt. Undersøkelser: Redusert vekt, økt serum-ALAT, økt serum-ASAT. Vanlige: Blod/lymfe: Lymfopeni, nøytropeni. Gastrointestinale: Dysfagi, fistel, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal reflukssykdom, glossodyni, hemoroider, munnsmerter, munntørrhet. Hud: Akneiform dermatitt, alopesi, endret hårfarge, hyperkeratose, kløe, tørr hud. Infeksiøse: Abscess. Kar: Arterietrombose, dyp venetrombose, venetrombose. Lever/galle: Hepatisk encefalopati. Luftveier: Lungeemboli. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelkramper. Nevrologiske: Perifer nevropati (inkl. sensorisk). Nyre/urinveier: Proteinuri. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hyperbilirubinemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypofosfatemi, hypoglykemi, hypokalsemi, hyponatremi. Undersøkelser: Økt ALP i blod, økt amylase, økt kolesterol, økt kreatinin i blod, økt lipase, økt -GT, økte triglyserider. Øre: Tinnitus. Mindre vanlige: Gastrointestinale: Pankreatitt. Lever/galle: Kolestatisk hepatitt. Muskel-skjelettsystemet: Kjeveosteonekrose. Nevrologiske: Kramper. Skader/komplikasjoner: Sårkomplikasjon. Ukjent frekvens: Hjerte: Hjerteinfarkt. Kar: Aneurisme, arteriedisseksjon. Nevrologiske: Cerebrovaskulær hendelse. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Ikke fastslått. Behandling: Ved mistenkt overdose skal kabozantinib seponeres og støttebehandling igangsettes. Metabolske kliniske laboratorieparametre bør måles minst ukentlig eller som ansett klinisk hensiktsmessig for å vurdere mulige endringer. Bivirkninger forbundet med overdosering skal behandles symptomatisk. Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E på www.felleskatalogen.no. Pakninger og priser: 20 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 40 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 60 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. Pris pr. 30.06.2020 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). Reseptgruppe: C. Refusjon: H-resept: L01X E26_1 Kabozantinib. Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 - Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Sist endret: 30.06.2020. Basert på SPC godkjent av SLV: 30.04.2020. Innehaver av markedsføringstillatelse: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrike. For fullstendig preparatomtale (SPC), se www.legemiddelverket.no.

CABOMETYX® is the only single-agent TKI to demonstrate an overall survival benefi t in 2L aRCC1*

Median OS: 21.4 vs. 17.1 months everolimus (HR=0.70, 95% CI: 0.58–0.85); p=0.0002 1

*In a Phase 3, randomised, open-label study comparing CABOMETYX® (n=330) with everolimus (n=328) in adult patients with aRCC progressing after prior anti-VEGF therapy.1ANNONSE

CABOMETYX® has a manageable tolerability profi le proven across clinical trials1–4

CABOMETYX® is indicated for the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC): 2 – in treatment-naïve adults with intermediate or poor risk per IMDC criteria – in adults following prior vascular endothelial growth factor (VEGF)-targeted therapy

As the majority of adverse events may develop rapidly, the patient must be monitored closely during the fi rst 8 weeks of treatment.