Norske barn har ulik tilgang til nye medikamenter avhengig av hvor de bor

Barn med kreft kan komme i en situasjon der det ikke finnes standardbehandling, eller der denne ikke virker, og man ønsker å prøve ut nye lovende legemidler. Jungelen av begreper, forskrifter og prosedyrer man da må navigere i krever både kunnskap og utholdenhet. Ekstra utfordrende er det at dette uoversiktlige terrenget varierer mellom helseforetakene (HF). Dermed kan behandlingsmuligheter styres av adresse, og følgelig ulik bruk av legemidler hos barn med lik sykdom. Det er på høy tid at man enes om en felles nasjonal strategi for dette.

Tekst: Maria Winther Gunnes, Haukeland universitetssjukehus, Henrik Underthun Irgens, Haukeland universitetssjukehus, Ellen Ruud, Oslo universitetssykehus Maria Winther Gunnes

Ellen Ruud

Henrik Underthun Irgens

Metodevurdering og off-label forskrivning

Innføring av nye og kostbare medikamenter i spesialisthelsetjenesten besluttes vanligvis gjennom en metodevurdering i Nye Metoder. Både leger og representanter fra legemiddelindustrien kan levere inn forslag på en metode eller et medikament de ønsker vurdert på nasjonalt nivå. Forslaget legges frem i Bestillerforum RHF (regionalt helseforetak), der alle som ønsker kan gi innspill før det behandles. Etter at Bestillerforum RHF har besluttet at det skal gjennomføres en metodevurdering, sendes oppdraget til Statens legemiddelverk (SLV), som utarbeider metodevarsler på alle nye legemiddelindikasjoner. Metodevurderinger gjøres kun unntaksvis på pediatrisk indikasjon i kreftomsorgen. Et eksempel er innføringen av dinutuximab beta (Qarziba®) for behandling av høyrisiko nevroblastom i 2019. De fleste kreftmedisiner som gjennomgår metodevurdering, vil gjøre det på en «voksenkreftindikasjon». For å vise til et eksempel, vil forskrivning av ALK-hemmer til et barn med residiverende eller refraktært ALK-positivt anaplastisk storcellet lymfom måtte gjøres off-label. Dette fordi godkjent indikasjon, som er metodevurdert via Nye Metoder og Bestillerforum, kun er til bruk hos voksne med avansert ikke-småcellet lungekreft. Denne gruppen er betydelig større enn de ulike barneindikasjonene, som ofte vil dreie seg om enkeltpasienter, eller noen få pasienter, på årsbasis i hele Norge. Fremgangsmåten som benyttes for å søke godkjennelse til denne off-label-forskrivningen er ulik i de fire helseregionene.

Bruk av nye legemidler før markedsføringstillatelse

I 2018 kom det retningslinjer for bruk av nye legemidler før markedsføringstillatelse, og disse retningslinjene ble behandlet i Beslutningsforum (1). Enkelte legemidler skulle i teorien være tilgjengelig for pasienter på gruppenivå før markedsføringstillatelse, gjennom compassionate useprogram (CUP), i samarbeid mellom legemiddelprodusent og SLV. Per januar 2021 er 93 legemidler oppført på denne listen, men kun ved 3 av disse er avtaler inngått med produsent (2, 3). For barn med kreft er det foreløpig ingen legemidler som kan benyttes gjennom denne ordningen.

Bruk av ikke godkjente legemidler, eller godkjente legemidler utenfor indikasjon

For barn med terapiresistent kreftsykdom kom det i 2015, etter henvendelse fra det norske barneonkologiske miljøet, føringer fra de fire fagdirektørene om at disse barna kunne få tilbud om deltagelse i tidligfase-studier (Fase I/II) i Norden. Dette var basert på at disse barna utgjør en så sjelden og ressurskrevende sykdomsgruppe at man ikke kan forvente å bygge opp tidligfase-studier i Norge for alle diagnosegrupper (Prioriteringsforskriften §3). Kostnadshensyn skulle selvsagt fortsatt tillegges vekt. Etter denne beslutningen har 1-5 barn årlig deltatt i tidligfase-studier i andre nordiske land (Årsrapporter 2016-2019, Nasjonalt nettverk for utenlandsbehandling).

Her burde det være nasjonale retningslinjer som sikrer lik tilgang uavhengig av geografisk tilhørighet

Enkelte barn med alvorlig behandlingskrevende sykdom med potensielt betydelig prognosetap kan ikke bruke standardbehandlingen, enten på grunn av uakseptabel toksisitet eller at tilstrekkelig effekt uteblir. Da er det ofte riktig å utforske vitenskapelig lovende utprøvende behandlinger. Fortrinnsvis gjennom kliniske utprøvninger, men der dette ikke er tilgjengelig, gjennom alternative fremgangsmåter. Her brukes altså en mer snever definisjon av utprøvende behandling, eller offlabel-bruk, og omhandler ikke det faktum at mange medikamenter i daglig bruk ved norske barneavdelinger benyttes nettopp off-label, det vil si på en måte som ikke er beskrevet i den godkjente preparatomtalen (4). I tilfeller som beskrevet over vil behandlende lege utforske andre medikamenter med mulig effekt, som oftest basert på resultater fra sekvensering av tumorvev. Disse analysene gjøres til dels ved behandlende senter i Norge, eller ved at tumormateriale sendes til sekvensering i utlandet, for eksempel til INFORM-studien som for tiden er åpen for norske barnepasienter. Ofte identifiseres ett eller flere mulige angrepspunkt for medikamentell behandling («targets»), der sannsynlighet for effekt rangeres fra lav til høy. Av og til sender foreldrene også selv tumormaterialet ut av landet for analyse, og behandlende leger blir forelagt resultatene, som ikke alltid er rett frem å tolke og vurdere hva angår kost-/ nytteverdi av ulike medisiner. Noen ganger er det ikke mulig å ta tumorbiopsi (eksempelvis ved noen hjernesvulster), men det kan likevel vurderes riktig å søke utprøvende behandling.

Utprøvende behandling basert på disse vurderingene er da enten i form av et medikament med markedsføringstillatelse (MT) i Norge, men som er godkjent på annen (ofte voksen-) indikasjon, eller et medikament som ikke har MT i Norge. Dersom medikamentet ikke har MT i Norge og det ikke foreligger et CUP registrert hos SLV, eller medikamentet ikke har MT i den nødvendige legemiddelformen (for eksempel Crizotinib i miksturform), kan man kontakte legemiddelprodusent direkte for å forhøre seg om muligheten for såkalt «named patient use» (se faktaboks) for enkeltpasienter. Tidligere var dette en vanlig framgangsmåte, men de siste to årene har dette blitt økende vanskelig, og i noen helseforetak helt umulig, på grunn av uenighet mellom Helseforetakene (HF) og Legemiddelindustrien. Et samlet kreftmiljø problematiserte dette i en rekke kronikker i Aftenposten sommeren 2020 (5-7). Dette blir et eksempel på gode intensjoners fiende; i et ønske om å gi alle pasienter med samme sykdom lik tilgang til medisiner, stenges i stedet anledningen til individualisering og dermed en behandlingsmulighet for den enkelte (8,9). Inngåelse av slike avtaler til enkeltpasienter praktiseres i tillegg ulikt i de ulike helseforetakene. Konsekvensen er at barnekreftpasienters tilgang til nye og lovende medikamenter avhenger av geografisk tilhørighet.

For utprøvende behandling med medikamenter som har markedsføringstillatelse, men forskrives på annen indikasjon, har de ulike HF’ene ulike retningslinjer på hvordan søknads- og beslutningsprosessen skal foregå (10,11). Også her medfører ulik vurderingspraksis ulik tilgang på medikamenter ut fra hvor pasienten bor. Her burde det være nasjonale retningslinjer som sikrer lik tilgang uavhengig av geografisk tilhørighet, for eksempel ved et nasjonalt fagråd eller nasjonalt beslutningsorgan for enkeltsaker, da disse pasientene vil være svært få og helt unike. Prosessen må heller ikke være for omfattende og tidkrevende, og et mer strømlinjeformet system på tvers av helseregionene ville ha lettet arbeidsbyrden og gjort beslutningsprosessen raskere.

Ekspertpanelet, som skal hjelpe pasienter med alvorlig livsforkortende sykdom med å få en ny og grundig vurdering av behandlingsmulighetene sine, vil i noen tilfeller kunne benyttes, men dette har kun en rådgivende funksjon, og har ikke mandat til å beslutte at en ny behandling kan iverksettes (12). Dermed kan dette bli et forsinkende mellomledd. I tillegg ligger det i mandatet til Ekspertpanelet at kun pasienter med kort forventet levetid (veiledende <1 år) er aktuelle for vurdering. For at det skal kunne benyttes i disse sakene, må panelet inneha forsterket barnekreftekspertise og beslutningsmyndighet.

Det burde også opprettes et nasjonalt register for å registrere bivirkninger og effekt av off-label og annen utprøvende behandling uten MT. Slik vil man kunne unngå at informasjon om hver enkelt av disse unike pasientene går tapt, og miljøet kan nyttiggjøre seg av erfaringene på tvers av helseregionene på en systematisk måte. Det har vært enkelte forsøk på opprettelse av lokale registre for dette formål, men personvernhensyn har noen steder gjort det vanskelig å få til i praksis.

Pediatrien er i en særstilling ved at miljøet er lite og at det er stor enighet om hvordan barn og unge skal behandles. Vi etterlyser en nasjonal formalisering av søknadsprosessen for tilgang til lovende, målrettet og ny medikamentell behandling for alle kreftsyke barn i Norge, der standardbehandlingen har utspilt sin rolle! Det vil sikre at norske barn får likt behandlingstilbud uavhengig av bosted.

Referanser:

1. https://nyemetoder.no/om-systemet/retningslinje-for-brukav-nye-legemidler-for-markedsforingstillatelse-mt 2. https://nyemetoder.no/Documents/Administrativt%20 %28brukes%20kun%20av%20sekretariatet%21%29/201019%20Oversikt%20over%20avtaler.pdf 3. https://nyemetoder.no/Documents/Administrativt%20 %28brukes%20kun%20av%20sekretariatet%21%29/

Nye%20legemidler%20som%20ikke%20har%20markedsf%c3%b8ringstillatelse%20-%20Februar%202021.pdf 4. Teigen et al. «Off-label and unlicensed medicines to hospitalised children in Noway. J of Pharmacy and

Pharmacology, 2016. 5. https://www.aftenposten.no/meninger/kronikk/i/0nPPyM/ hvorfor-nektes-kreftpasienter-gratis-medisin-et-samletkreftmiljoe-i 6. https://www.aftenposten.no/meninger/debatt/i/b5yWvq/ gratis-medisin-maa-gis-med-krav-til-forutsigbarhet-oglikebehandling 7. https://www.aftenposten.no/meninger/debatt/i/70EWLw/ jo-helsevesenet-nekter-kreftpasienter-gratis-medisin-etsamlet-kref 8. https://www.dagensmedisin.no/artikler/2019/02/22/ kraftig-nedgang-i-bruken-av-compassionate-use/ 9. «Compassionate Use» på rett spor - Debatt og kronikk -

Dagens Medisin 10.https://kvalitet.helse-bergen.no/docs/pub/dok64692.pdf 11. https://ehandboken.ous-hf.no/document/130068 12. https://helse-bergen.no/ekspertpanelet#ekspertpanelet-eraktuell-nar Utprøvende behandling (1): All behandling der effekt og sikkerhet ikke er tilstrekkelig dokumentert til at behandlingen kan inngå i det ordinære behandlingstilbudet. Dekker både behandling som prøves ut i kliniske studier, og behandling utenfor kliniske studier. Både legemidler uten markedsføringstillatelse og legemidler med markedsføringstillatelse hvor bruken skjer utenfor godkjent bruksområde.

Compassionate use (2): Regulatorisk ordning ment for å gi pasienter uten andre tilfredsstillende behandlingsmuligheter adgang til nye legemidler i tidlig utviklingsfase.

Compassionate use program (CUP) (3): Enkelte legemidler tilgjengelige for pasienter på gruppenivå før markedsføringstillatelse, i samarbeid mellom legemiddelprodusent og SLV. Per januar 2021 er 93 legemidler oppført på denne listen, men totalt kun 3 avtaler inngått med produsent.

Named patient use (NPU)/ named patient (compassionate

use)/ early- or expanded access programme: Baserer seg på bruk av godkjenningsfritak og leveranse av medikamentet gratis fra produsent til individuelle pasienter eller på gruppebasis. Medfører per i dag ofte en apotekkostnad for mottak og utlevering av medikament, og avhengig av ordlyden i avtalen mellom Helseforetaket og produsent (til den enkelte pasient), kan levering av gratis medikament opphøre når medikamentet får markedsføringstillatelse, uavhengig av indikasjon, og videre kostnader dermed tilkomme HF.

Off-label (1): Bruk av godkjente legemidler som ikke samsvarer med godkjent preparatomtale, dvs brukes på en annen måte enn det er godkjent for (altså annen indikasjon, andre doser, til annen alderspopulasjon eller annen administrasjonsmåte)

Off-licence/ uregistrert: Legemiddel uten markedsføringstillatelse/ uregistrert legemiddel. Registreringsfritak søkes til SLV.

H-resept: Helseforetaksfinansierte legemidler, også ved legemiddelbehandling som skjer utenfor sykehus.

Godkjenningsfritak/ registreringsfritak: Søknad med medisinsk begrunnelse fra lege for å bruke legemidler uten markedsføringstillatelse i Norge. Forskriver påtar seg et særskilt ansvar for at bruken er forsvarlig (eksempel: CCNU/ Lomustin til vedlikeholdsbehandling sammen med Temozolamid som standardbehandling ved høygradige hjernesvulster hos barn etter stråling).

Referanser:

1. eHåndbok - Utprøvende behandling med legemiddel utenfor indikasjon («off-label»). (ous-hf.no) 2. eHåndbok - Bruk av nye legemidler før markedsføringstillatelse (MT). (Compassionate use, CUP) (ous-hf.no) 3. https://nyemetoder.no/om-systemet/retningslinje-for-bruk-av-nyelegemidler-for-markedsforingstillatelse-mt

Vår korteste og tynneste nål: NovoFine® Plus 4 mm

NovoFine® Plus 4 mm nål

NovoFine® Plus nål1:

· Lengde – 4 mm · Tykkelse – 32G · Tynnere nålevegg – større indre diameter · Nålen passer til ferdigfylte penner og flergangspenner til diabetesbehandling fra Novo Nordisk, og i tillegg passer den til blant annet følgende penner fra andre leverandører: KwikPen® ,

SoloStar®, HumaPen® og ClikStar®.*

* Oversikt over alle kompatible penner finnes på esken/pakningen.

Hvorfor?

Kortere og tynnere nål#

Nåler med 32G er assosiert med mindre ubehag sammenlignet med nåler med større diameter.2 4 mm nåler reduserer risikoen for intramuskulære injeksjoner sammenlignet med lengre nåler.3 4 mm lengde er egnet for subkutan injeksjon uavhengig av BMI.4

NovoFine® Plus 32G 4 mm nål 8 mm nål

Epidermis og dermis Subkutant fettlag Muskelvev

Økt gjennomstrømning

Nåler med større indre diameter gir økt gjennomstrømming og dermed mindre behov for trykkraft ved injeksjon5

# Sammenlignet med NovoFine® 6mm og NovoFine® 8mm nåler. Dette er et CE-merket medisinsk utstyr.

Referanser: 1. https://www.novoneedles.com/novofine-plus.html (lest 20.01.2021) 2. Arendt-Nielsen L, Egekvist H, Bjerring P. Pain following controlled cutaneous insertion of needles with different diameters. Somatosens Mot Res. 2006;23(1-2):37-43. 3. Birkbaek NH, Solvig J, Hansen B et al. A 4-mm needle reduces the risk of intramuscular injections without increasing backflow to skin surface in lean diabetic children and adults. Diabetes Care. 2008;31(9):e65. 4. Frid A, Hirsch L, Gaspar R, et al. New injection recommendations for patients with diabetes. Diabetes Metab. 2010;36(Suppl 2):S3–S18. 5. Siegmund T, Blankenfeld H, SchummDraeger PM. Comparison of usability and patient preference for insulin pen needles produced with different production techniques: “thin-wall” needles compared to “regular-wall” needles: an open-label study. Diabetes Technol Ther. 2009;11(8):523-528.