RESTYLING DA REVISTA HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA // PAGINAÇÃO // DESIGN by Cátia Tomé Garcia

Edição

REVISTA ESPECIALIZADA | ANO 2 | NÚMERO 6 | JUNHO 2014 (TRIMESTRAL) | 3€

Hemofilia

ESPERANÇA NOS TRATAMENTOS DE LONGA DURAÇÃO

Centro de Hemofilia do Chsj

RECONHECIDO COMO CENTRO EUROPEU COMPREENSIVO

DOENTES ONCOLÓGICOS COM RISCO AUMENTADO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA |

GESCAT

infeções FÚNGICAS INVASIVAS SOB PERSPETIVA CLÍNICA

04. 05.

miguelafonso@newsfarma.pt

“critérios economIcistas não podem sobrepor-se aos

Assessora Comercial Sandra Morais

interesses dos doentes

sandramorais@newsfarma.pt

ENTREVISTA A Miguel cRAto

Diretora de Publicidade: Conceição Pires

11.

conceicaopires@newsfarma.pt

registos nacional de doentes será uma realidade

Agenda

agenda@newsfarma.pt

Equipa Editorial Andreia Pereira

ENTREVISTA à dr.ª maria joão diniz

15.

andreiapereira@newsfarma.pt

para a doença de castleman

catarinajeronimo@newsfarma.pt

multicêntrica

Cátia Jorge

catiajorge@newsfarma.pt

18.

(Fotógrafo)

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e terapêuticas

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Sofia Filipe

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Produção & Design Joana Lopes

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Cátia Tomé

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Diretora de Marketing Ana Branquinho

28.

o papel da quelação de ferro em doentes com síndromes mielodisplásicas grupo de estudos de cancro entrevista ao dr. miguel barbosa

34.

newsfarma@newsfarma.pt, www.newsfarma.pt

tratamento do melanoma metastizado Dr.ª ana castro

35.

algorItmo de terapêutica transfusional em hemorragia grave no trauma

36.

A reprodução total ou parcial de textos ou fotografias é possível, desde que indicada a sua origem (News Farma) e com autorização da Direção. Os artigos de opinião são da inteira responsabilidade dos seus autores.

perspetivas clínicas do tratamento de infeções fúngicas invasivas Dr. nuno miranda

40.

Publicação isenta de registo na ERC, ao abrigo do Decreto Regulamentar 8/99, de 9/06, Artigo 12º nº 1 A.

Sociedade Portuguesa de Hematologia

vi encontro da apll

e trombose

Redação e Publicidade Av. Infante D. Henrique, 333 H, 37, 1800-282 Lisboa T. 218 504 065 Fax 210 435 935

Com o apoio

25.

32.

anabranquinho@newsfarma.pt

Depósito legal 356194/13 Tiragem 2000 exemplares Periodicidade Trimestral - abr/jun 2014 Preço 3€

controlo de infeções e recomendações diagnósticas

Ricardo Gaudêncio (Fotógrafo)

Pré-press e impressão RPO

siltuximab é o primeiro tratamento aprovado na europa

Catarina Jerónimo (Coordenadora)

Nuno Coimbra

Centros de referência São Cruciais

Diretor Comercial Miguel Ingenerf Afonso

estudo comfort-ii revela benefício de sobrevivência com ruxolitinib

42.

centro de hemofilia reconhecido como centro europeu compreensivo de hemofilia

patrocinadores desta edição

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Hematologia e Oncologia é um projeto da News Farma, de periodicidade trimestral e dirigido a profissionais de saúde. News Farma é uma marca da Coloquialform, Lda.

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01 ESPAÇO DOS DOENTES

centros de

referência são cruciais

luís e miguel ramos

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

O TESTEMUNHO DE UM PAI DE UM MENINO HEMOFÍLICO

Luís Ramos é pai de dois rapazes. Miguel, o mais velho, tem hemofilia tipo B. Não existia história de hemofilia na família pelo que a doença do pequeno Miguel foi um choque para Luís e Vera, a sua mulher. Nascido de parto normal, mas com o auxílio de uma ventosa, vinte e quatro horas depois de sair da maternidade, o bebé apresentava

um hematoma deveras preocupante. Sem perda de tempo, os pais levaram-no para o Serviço de Urgência de um grande hospital de Lisboa, onde ficou internado cerca de uma semana. “Recebeu transfusões de sangue e uma semana depois teve alta”. Apesar do Miguel ter sido sujeito a vários testes, os pais continuaram na dúvida sobre as causas daquele episódio. Com efeito, os teste visavam a hemofilia tipo A e o bebé, como se verificaria meses mais tarde, possuía hemofilia tipo B. Aos dois anos e meio, o Miguel iniciou a profilaxia, de acordo com indicações da sua médica. Desde então, “faz tratamento uma vez por semana e, até agora, apenas houve duas ou três situações preocupantes”, afirma Luís Ramos. “Apesar de termos recebido formação para administrar o tratamento ao Miguel em casa, preferimos continuar a levar o nosso filho ao hospital, onde nos sentimos mais confiantes”. Para Luís Ramos, o sentimento de super-proteção que os pais desenvolvem “é inevitável”. O apoio da Associação Portuguesa de Hemofilia e outras Coagulopatias Congénitas (APH) foi extremamente importante “mas o que me ajudou mais a abrir os meus horizontes foi o contacto com os outros pais, em encontros promovidos pela Associação”. Quanto ao Miguel, “há alturas em que se esquece completamente da sua doença. Sabe que não deve jogar à bola mas por vezes acontece e, durante o período escolar, não raras vezes aparece com alguma nódoa negra. De resto, segundo a nossa análise, não se sente inferiorizado em relação às outras crianças, embora seja uma doença que o vai acompanhar o resto da vida”. O facto é que, embora os adultos com hemofilia apresentem diversos problemas e limitações, sobretudo a nível locomotor, Luís Ramos sabe que o seu filho Miguel, devido à profilaxia e à eficácia dos novos medicamentos, irá ter uma qualidade de vida idêntica à de qualquer outra pessoa.

Luís Ramos sabe que o seu filho Miguel, devido à profilaxia e à eficácia dos novos medicamentos, irá ter uma qualidade de vida idêntica à de qualquer outra pessoa “Temos também muito mais informação do que as gerações anteriores, o que constitui uma mais-valia”. O apoio dos médicos é igualmente importante. Para Luís Ramos “as equipas médicas, de enfermagem e pessoal auxiliar do Hospital Dona Estefânia, são como da nossa família, sempre disponíveis e prontas a ajudarem”. O pai do Miguel chama, no entanto, a atenção para a necessidade de centros de referência. “Há cinco ou seis anos, quando nos encontrávamos a passar uns dias de férias em casa dos meus pais, no Fundão (Beira Baixa), o Miguel começou a queixar-se de um joelho. Fomos de imediato às urgências de pediatria do hospital de referência (Covilhã) mas o meu filho não recebeu o tratamento na dosagem adequada e, ao final do dia, tivemos de regressar a Lisboa”. Para Luís Ramos, “a existência de centros de referência de tratamento da hemofilia seria muito importante porque, desse modo, todos falariam a mesma língua” e, por outro lado, o INEM ou os bombeiros não perderiam tempo em levar estes doentes para o hospital mais próximo em vez de se encaminharem para um centro especializado. Um tempo precioso que, como aponta Luís Ramos, “pode significar salvar ou perder uma vida”.

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“Critérios economicistas não podem sobrepor-se aos interesses dos doentes” HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA |

Nalguns hospitais portugueses, o preço é o único critério que está a ser tido em conta na aquisição do tratamento destinado às pessoas com hemofilia, afirma o presidente da Associação Portuguesa de Hemofilia e de outras Coagulopatias Congénitas. “Tem de haver uma ponderação equilibrada entre os critérios preço, eficácia e segurança dos produtos”, defende Miguel Crato.

PERFIL Miguel Crato Presidente da direção da APH desde abril de 2013, colabora com a Associação desde 1988, ou seja, desde os 18 anos. Possui Hemofilia A grave. É jurista de profissão, casado e com três filhos.

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

Assumiu a presidência da Associação Portuguesa de Hemofilia e de outras Coagulopatias Congénitas (APH) em abril de 2013. Quais são os principais projetos e filosofia de trabalho da atual direção da APH? Miguel Crato – Quando tomou posse, a nova direção da APH identificou algumas lacunas na Associação, especialmente no que diz respeito à formação das pessoas com hemofilia. Nesse sentido, há uma tentativa de dar-lhes maior input em termos de conhecimento e de os munir de informação sobre a sua doença, não só sob o aspeto físico, técnico e científico, mas também psicossocial e familiar. Trata-se de uma perspetiva de integração, de chamar as pessoas a participar com conhecimento. Esta é, aliás, a perspetiva que prevalece na Europa do século XXI.

Essa perspetiva visa, essencialmente, o empowerment do doente, no sentido de um maior envolvimento na gestão da sua doença? Awareness, empowerment e advocacy são termos que não têm uma tradução muito feliz em língua portuguesa mas esse é o objetivo. Daí termos pensado e começado a realizar ações e eventos que vão ao encontro do empowerment dos doentes.

Nesse âmbito, quais são os novos projetos da APH? Basicamente, tentámos segmentar e descentralizar a Associação. Com o intuito de chegar de formar mais eficaz aos doentes, segmentámos os eventos numa perspetiva dos doentes e dos pais. Este último é um universo particular com necessidades muito específicas em termos de informação, na medida em que a hemofilia num filho origina no início pânico, receios, preocupações e insegurança em relação a tudo o que os rodeia. Desde esse ponto de vista, em 2014 criámos, pela primeira vez, uma conferência de pais.

A filosofia da APH assenta na formação, no espírito de grupo e associativo, na partilha de experiências, sabermo-nos por “na pele” dos outros e assim, conseguirmos encarar a doença de uma forma mais positiva”, diz Miguel Crato

O evento visa, acima de tudo, a partilha de experiências e de conhecimento, permitindo que os pais tomem conhecimento das realidades de outros pais e não se sintam tão desacompanhados. Aliás, a filosofia da Associação assenta na formação, no espírito de grupo e associativo, a partilha de experiências, sabermo-nos por “na pele” dos outros e assim, conseguirmos encarar a doença de uma forma mais positiva. Nesta primeira conferência, na qual participarem cerca de 50 pais, dividimos os trabalhos em workshops sobre noções tão básicas como hemofilia e comunicação – com o filho, a família, os médicos...ou a vertente psicológica (com especial ênfase na superproteção, trauma, medos, acompanhamento psicológico constante e auto-administração do tratamento). A segunda parte do encontro centrou-se fundamentalmente na área médica. Para isso, convidámos três clínicos portugueses para falarem sobre temas prioritários, como sejam a profilaxia, psicologia, inibidores e novos tratamentos. A conferência foi bastante positiva, criando-se raízes importantes para que este trabalho tenha continuidade no futuro.

Referiu ainda a descentralização da APH. O que tem sido feito pela atual direção nesse sentido? Logo que tomámos posse abrimos um núcleo da APH no Porto. Trata-se de um espaço próprio no qual desenvolvemos workshops, sessões de esclarecimento – nomeadamente, com a participação de especialistas - e apoio psicológico, entre outros. Por outro lado, é um local de reunião de pessoas com hemofilia da Zona Norte. Esta era uma velha aspiração

da APH, que conseguimos concretizar com o apoio da Câmara Municipal do Porto. Neste momento, está em preparação o núcleo de Coimbra, que será certamente uma realidade ainda este ano. Entretanto, estamos em fase de análise dos núcleos do Algarve, dos Açores e da Madeira. Essa descentralização pretende responder à grande dispersão geográfica dos doentes a nível nacional? A descentralização e a criação de núcleos são uma realidade em todos os países civilizados, nomeadamente na Europa. Apesar de Portugal ser um país pequeno, a dispersão dos doentes é, de facto, muito grande. Existe cada vez maior sensibilização no que diz respeito ao papel desempenhado pelas associações de doentes, no nosso país e a nível internacional. Mas as dificuldades não são de desprezar. Quais as mais significativas para a APH? O papel das associações de doentes é importantíssimo. Quando pensamos na hemofilia - uma patologia congénita, crónica e que tem de, obrigatoriamente, englobar vários atores no

“Devido às pressões orçamentais do governo ou dos conselhos de administrações dos hospitais, os recombinantes de terceira geração foram retirados aos doentes em alguns hospitais do país”

Tratamento da hemofilia de bitola europeia APH faz parte do grupo de trabalho que visa a criação de centros de referência Em sede do Instituto Português do Sangue, a APH faz parte do grupo de trabalho (em cooperação com a Direção-Geral da Saúde, o Ministério da Saúde e a Administração Central

do Sistema de Saúde) que visa a elaboração de um documento que permitirá fornecer ao Governo todos os dados essenciais para a criação de Centros de Referência para o Tratamento da Hemofilia em Portugal. Em sede deste grupo de análise “estamos também a criar uma recomendação no sentido

do INEM, em caso de urgência/emergência transportar as pessoas com hemofilia para estes centros de referência, evitando perdas de tempo – por vezes, fatais – quando os doentes são encaminhados para hospitais que não possuem os tratamentos adequados”, esclarece Miguel Crato.

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA |

A APH realizou igualmente, em finais de maio, o segundo encontro de jovens. Quais os objetivos? A primeira e mais imediata é a de atrair jovens que, de futuro, possam pertencer aos quadros da associação, sempre numa perspetiva de formação, conhecimento da vida associativa, integração e tomada de conhecimento de temas relativos à hemofilia. Seguindo este princípio de segmentação, a APH criou um comité que, com um ano de existência, procura aglutinar os jovens dos 18 aos 35 anos, motivá-los para participar nas ações da Associação e acompanhar todos os eventos, sendo inclusivamente convidados a participar nas reuniões da direção, numa perspetiva de formação contínua. No ano

passado começámos a enviar jovens pertencentes a este comité a eventos internacionais – workshop e conferências – relacionados com a hemofilia. No que se refere às crianças e jovens entre os seis e os 16 anos, realizamos anualmente o evento “Funfilia” que pretende, de uma forma descontraída, lúdica e própria de um campo de férias, realizar mini-ações de formação sobre auto-tratamento. E a verdade é que todos os anos temos jovens que aprendem a auto-administrar o seu próprio tratamento nestes campos de férias. O facto de estarem com outras crianças ensina-os a ver que há outros jovens com hemofilia. O “Funfilia” permite ainda um companheirismo fabuloso e aprender a tratar a hemofilia como algo normal.

Hemofilia: factos e números A hemofilia é bastante rara. Cerca de uma em cada 10.000 pessoas nasce com hemofilia A e cerca de uma em cada 50.000 pessoas nasce com hemofilia B.

hemofilia

deficiência de fator viii

hemofilia

deficiência de fator IX

50.000 pessoas nascem com hemofiliA B

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Fonte: Associação Portuguesa de Hemofilia e de outras Coagulopatias Congénitas

seu tratamento – a Associação terá de posicionar-se numa ampla perspetiva de comunidade. Esta tem de envolver as associações de doentes, o corpo clínico e os especialistas em hemofilia, a indústria farmacêutica e a tutela. Esta última, porque cria as condições, ao nível do Serviço Nacional de Saúde, para que estes doentes tenham não só acesso a tratamentos eficazes mas, preferencialmente, de vanguarda. Por outro lado, a indústria farmacêutica é a ponta de lança em termos de investigação de novos tratamentos. Neste momento, começa a vislumbrar-se, por exemplo, a perspetiva dos tratamentos de longa duração, que permitirá aumentos dos níveis de fator VIII em circulação no organismo por mais tempo, com a consequente diminuição de problemas ao nível das hemorragias. O corpo clínico é extraordinariamente importante. Acompanha os doentes ao nível hospitalar ao longo dos anos, tendo uma ação essencial em termos de conhecimento, envolvimento com os doentes, aconselhamento e boas práticas ao nível do tratamento. É de saudar e louvar o papel que muitos médicos ligados à hemofilia têm tido no nosso país.

A hemofilia A é causada por uma deficiência de fator VIII e a hemofilia B é causada por uma deficiência de fator IX. Não existe nenhuma diferença entre os dois tipos de hemofilia, exceto que a hemofilia B é cerca de cinco vezes mais comum do que a hemofilia A.

“Em relação ao tratamento, o que a pessoa com hemofilia, em 2014, pode esperar é que seja eficaz, seguro, sem riscos de transmissão de vírus ou priões, e que lhe permita ter uma qualidade de vida o mais aproximada possível de uma pessoa saudável”

Cabe à APH fazer a ponte entre todas estas realidades. As dificuldades económicas do país e os consequentes cortes orçamentais tornam desejável que a associação de doentes com hemofilia seja um parceiro essencial, interessado e ativo na resolução de todos os problemas. Essa é, aliás, a perspetiva europeia: envolvimento e entendimento entre todos os atores da comunidade ampla de hemofilia, no sentido de se articularem entre si. Não só ao nível dos tratamentos mas também de uma melhor e mais criteriosa gestão do seu custo. Qual é a situação em Portugal, nomeadamente no que se refere ao acesso dos doentes a tratamentos inovadores? Especialmente em 2012, alguns hospitais tiveram problemas de fornecimento de fatores recombinantes aos doentes. A Associação, na altura, foi alertada para essa situação, e neste momento parece-nos que o problema está estabilizado. Pelo menos, não têm surgido tantas queixas em relação ao fornecimento de fatores. Estamos, naturalmente, sempre preocupados com esse assunto porque, especialmente ao nível da profilaxia, os doentes têm de ter acesso a um tratamento continuado, de acordo com um programa que permita que este seja eficaz e os doentes não tenham crises hemorrágicas. Este problema é mais acutilante quando, em Portugal, todas as crianças têm indicação para fazerem profilaxia. É disso que depende a sua qualidade de vida no futuro. Numa perspetiva mais ampla, uma criança que cresça saudável e que chegue à idade adulta sem grandes mazelas, será muito menos onerosa para o Estado e o Serviço Nacional de Saúde. Na perspetiva da APH, o preço dos tratamentos poderá, para o Serviço Nacional de Saúde, numa perspetiva integrada, continuada, de médio e longo prazo e de sustentação futura, ser muito mais barato se fizermos as coisas corretamente. A nossa preocupação é que os doentes tenham acesso aos melhores tratamentos, eficazes e de vanguarda. E têm? Em Portugal, diria que sim. Muito passa também pela dedicação dos médicos, especialmente nos hospitais centrais que, muitas vezes, atuam como “tampão” para cortes mais profundos. A perspetiva económica é importante mas, acima de tudo, tem de prevalecer a perspetiva clínica. Estamos a falar de pessoas que necessitam de um tratamento não só

essencial para a sua qualidade de vida mas, em última análise, para a sua própria vida. Este é um tratamento que salva vidas. Uma pessoa com hemofilia corre um risco de vida, em caso de acidente, infinitamente superior ao de uma pessoa normal. Portanto, estes tratamentos têm de ser eficazes e diferenciados.

“A perspetiva económica é importante mas, acima de tudo, tem de prevalecer a perspetiva clínica”, afirma Miguel Crato

importante papel da APH que, por lei, tem de ser auscultada e ouvida sempre que há concursos de fatores, assim como os médicos, especialmente os imuno-terapeutas que também, por lei, são obrigados a dar o seu parecer. O facto do preço, nalguns concursos, ser o único critério, vai contra as recomendações do Diretório Europeu para a Qualidade da Medicina, do Conselho Europeu. E Portugal não está a seguir essas recomendações. A APH já deu conhecimento deste facto às instâncias europeias e se verificarmos que a situação continua, terá de tomar outras medidas em termos de divulgação desta realidade. O que significa ser hemofílico em 2014? Com os tratamentos atuais, os doentes irão registar muito menos problemas, nomeadamente no que se refere a artropatias? Em relação ao tratamento, o que a pessoa com hemofilia, em 2014, pode esperar é que seja eficaz, seguro, sem riscos de transmissão de vírus ou priões, e que lhe permita ter uma qualidade de vida o mais aproximada possível de uma pessoa saudável.

Neste aspeto, importa separar as águas em termos de gerações. De facto, as pessoas com mais de 40 anos não tiveram acesso à profilaxia na sua juventude e infância e apresentam muitos problemas ao nível de artropatias, dores musculares e dificuldades de locomoção. Agora, se pensarmos nas crianças e jovens, assim como os adultos até aos 40 anos, que já beneficiaram da profilaxia enquanto crianças e que tiveram um desenvolvimento musculoesquelético muito mais consistente, a perspetiva é boa. Mas é essencial que lhes seja permitido continuar a fazer profilaxia, na medida em que disso depende a sua qualidade de vida, a sua saúde e tudo o que podem dar à sociedade. No que se refere ao próprio doente, este deve encarar a sua doença sem vitimizações, integrar-se ao nível associativo, falar com outras pessoas na mesma situação e ter uma atitude saudável perante a doença, aumentando a sua qualidade de vida. Sobretudo, uma pessoa hemofílica em 2014, tem de saber e querer saber sempre mais sobre a sua doença.

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Diferenciados porquê? Se a aplicação dos tratamentos fosse não só baseada no peso dos doentes, como acontece atualmente, mas também no estudo do doente e das suas características genéticas, poderia ter efeitos benéficos em termos da sua eficácia. O que se deseja é que este tratamento diferenciado seja uma realidade no futuro. Como referi, neste momento, em Portugal, não temos conhecimento de situações de crise ou de rutura dos tratamentos mas, devido às pressões orçamentais do governo ou dos conselhos de administrações dos hospitais, os recombinantes de terceira geração foram retirados aos doentes em alguns hospitais do país. Não nos parece normal que os cinco hospitais centrais portugueses – Hospital de Santa Maria, São José, Hospitais Universitários de Coimbra, Santo António e São João – não tenham os mesmos tipos de tratamentos para os doentes. A nossa preocupação é que, dentro de quatro anos, quando se pressupõe que cheguem à Europa os tratamentos de longa duração – o que significa que uma criança ou um adulto que agora faz profilaxia três vezes por semana, passe a fazê-lo uma vez por semana ou de dez em dez dias – os hospitais que não estejam a fornecer já os recombinantes de terceira geração, quando surgir essa nova oportunidade, usem esse facto como argumento para não fornecer os novos tratamentos de longa duração. Se pensarmos em crianças que precisam de fazer tratamentos três vezes por semana e, por vezes, com catéteres centrais de acesso venal, os tratamentos de longa duração – que constituem o futuro do tratamento da hemofilia – serão importantíssimos, não podendo estar sujeitos a restrições orçamentais. Neste momento, uma das preocupações da APH diz respeito à necessidade do critério inerente à compra de fatores, a nível central ou dos diversos hospitais, não ser apenas o preço. Tem de haver uma ponderação entre o preço e o fator de segurança, eficácia e duração dos produtos. Daí o

Desenvolvimentos Recentes Suportam uma Menor Frequência de Administração em Doentes com Hemofilia B Tratados com o Fator IX da Coagulação, produzido por tecnologia de fusão recombinante com a albumina (rix-fp)

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

Os resultados demonstraram melhoria do perfil farmacocinético e foram apresentados no World Federation of Hemophilia World Congress.

Os resultados interinos do Ensaio Clinico de fase II/III e III, apresentados pela CSL Behring no World Federation of Hemophilia (WFH) 2014 Congress, demonstraram uma melhoria do perfil farmacocinético (PK) de uma proteína de fusão recombinante, produzida pela ligação do fator IX da coagulação com a albumina humana recombinante (rIX-FP), em doentes com Hemofilia B de todas as faixas etárias. Os resultados indicam uma melhoria no tratamento da hemofilia B, permitindo a administração profilática de rotina com intervalos de administração de 14 dias ou intervalos potencialmente superiores, quando compa-

rado com os tratamentos atualmente existentes de 2 a 3 vezes por semana. Os resultados foram apresentados durante uma comunicação oral no WFH Congress em Melbourne, Austrália. “Os doentes com Hemofilia B e os médicos que tratam estes doentes estão ansiosos por produtos inovadores capazes de diminuir a frequência das administrações, enquanto se mantêm eficazes na prevenção ou tratamento de episódios hemorrágicos”, diz Elena Santagostino, MD, Ph.D., e investigadora principal deste estudo. “Os nossos resultados de PK de dois estudos de fase III, juntamente com os resultados das fases I e I/

II, demonstram que o rIX-FP tem o potencial de permitir intervalos de administração mais longos e menor número de injeções.” “Estes resultados oferecem um maior incentivo aos nossos esforços contínuos em proporcionar uma opção de tratamento que melhorará a qualidade de vida dos doentes hemofílicos”, disse Charmaine Gittleson, CSL Behring Senior Vice President of Clinical Research and Development. “Esperamos ansiosamente os resultados finais deste estudo para que possamos dar os próximos passos com esta opção clinica promissora” Os resultados farmacocinéti-

cos interinos dos dois ensaios de fase III foram baseados na análise de amostras ao longo de 14 dias, em 63 doentes com Hemofilia B grave, com idades compreendidas entre 1 e 61 anos. Uma dose única de 50 UI/kg de rIX-FP proporcionou uma atividade de FIX superior a 3% ao dia 14, em todas as faixas etárias. O perfil farmacocinético do rIX-FP demonstrou um aumento da recuperação incremental de 30 a 40 %, um tempo de semi-vida mais de 5 vezes superior, uma área sob a curva (AUC) cinco vezes superior e uma eliminação mais lenta, comparativamente com os tratamentos prévios, derivados do plasma ou recombinantes.

Dr.ª Maria João Diniz Médica e gestora de qualidade do Serviço de Sangue e Medicina Transfusional do Hospital de S. José (Centro Hospitalar de Lisboa Central)

U MA A

Vogal da Associação Portuguesa de Coagulopatias Congénitas

P ALAVRA DI Z ER

30 anos a tr atar a hemofilia

Registo nacional de doentes será uma realidade Há várias valências no Serviço de Sangue e Medicina Transfusional do Hospital de S. José, mas A DR.ª Maria João Diniz escolheu, há cerca de 30 anos, a área da hemofilia. Diz que é “por gostar mais da vertente dos doentes do que de laboratório”. O empenho e a dedicação à menos rara das doenças raras levaram a que fosse uma das impulsionadoras do registo nacional de coagulopatias congénitas que, segundo a especialista, poderá ser uma realidade ainda este ano. de dia, além de serem seguidos os doentes com hemofilia, existem ainda outros pacientes que precisam de terapêutica transfusional. A maior parte dos portadores de hemofilia faz tratamento em casa, talvez 60 a 70% dos doentes, e deslocam-se ao Serviço uma vez por ano fazer análises de rotina e uma avaliação. Os que são portadores de hemofilia moderada ou ligeira vêm quando precisam de tratamento, porque felizmente nunca tiveram de

aprender os procedimentos do tratamento. Somos seis médicos do quadro, no entanto, este serviço faz parte de um todo que inclui os pólos do Hospital dos Capuchos, de Curry Cabral, de Santa Marta, de D. Estefânia e da Maternidade Alfredo da Costa. Quantos doentes são seguidos no Serviço? São mais de 120 os doentes com hemofilia A (com o fator VIII em falta) e cerca de 28 com hemofilia B (com o fator IX em falta). No entanto, nós aqui só

temos adultos, já que a vertente pediátrica é assegurada pelo Hospital de D. Estefânia. Os doentes até aos 18 anos são tratados lá e depois transitam para S. José para continuar o seu tratamento. O número de doentes a precisar destes cuidados aumentou? Não temos números da incidência da hemofilia em Portugal. Mas, os doentes aparecem sempre, porque mesmo havendo a possibilidade

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA |

Como é o seu dia-a-dia no Serviço de Sangue do Hospital de S. José? O Serviço inclui quatro vertentes: dádiva de sangue, laboratório, consultas e hospital de dia. Eu estou na área da hemofilia há quase 30 anos por gostar mais da vertente dos doentes do que de laboratório. O meu dia-a-dia é muito agitado porque além de gestora da qualidade do Serviço, dou apoio aos outros médicos, aos internos, faço recolha de dádivas de sangue e ainda consultas. Na vertente hospital

desconhecidos. A evolução foi ainda maior no início da década de 90 nos outros países e em Portugal, a partir do fim da década também pudemos contar com fatores recombinantes (células de mamíferos transfetadas com o gene que produz o fator em falta) cada vez melhores, com menos produtos de origem animal e humana. Posso dizer que os doentes deste Serviço e mesmo de todo o País têm tido grandes melhorias no tratamento e no acesso aos medicamentos que são indicados e de última geração.

de fazer um diagnóstico prénatal, a patologia pode passar de geração em geração e uma grande percentagem surge de forma esporádica. Significa que não existe nenhum registo nacional… Não existe, mas nós (falo enquanto vogal da Associação Portuguesa de Coagulopatias Congénitas) estamos a trabalhar para que o registo seja uma realidade. É um processo demorado, que envolve a Comissão Nacional de Proteção

de Dados, uma entidade para recolher os dados, que neste momento já temos, a Universidade de Aveiro, e vamos começar a fazer um registo de doentes, tendo a noção de que é algo complexo e demorado. Para quando está prevista a sua divulgação? Talvez no final deste ano já consigamos ter resultados. Vamos ver. De qualquer das formas, a hemofilia é uma doença

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

Graus de gravidade da hemofilia

A atividade normal dos fatores da coagulação é descrita como estando entre 50% e 200%. - Menos de 1% de atividade normal de coagulação é considerada uma hemofilia “grave”. - Entre 1% e 5% da atividade normal da coagulação é considerada uma hemofilia “moderada”. - Mais de 5% e menos

de 50% da atividade normal de coagulação é considerada uma hemofilia “leve”. As pessoas com hemofilia moderada ou leve geralmente só apresentam problemas hemorrágicos após um ferimento evidente ou uma operação e muitos dos casos leves somente após, por exemplo, uma extração dentária ou cirurgia.

muito rara… Sim, mas talvez a menos rara das doenças raras. A incidência é de um caso em cada cinco mil nascimentos do sexo masculino. Se nascessem em número igual homens e mulheres a incidência seria de 1000 hemofílicos em Portugal, uma vez que somos 10 milhões de habitantes. A imunohemoterapia teve uma evolução tremenda Como tem evoluído o tratamento profilático da hemofilia ao longo dos anos? A imunohemoterapia sofreu uma evolução tremenda. Desde há cerca de 30 anos que neste Serviço já havia concentrados de fator de coagulação, os doentes já podiam fazer o tratamento em casa, mas ainda havia doentes que faziam crioprecipitados (que são produtos derivados do sangue do dador). Depois, com o grande impacto das doenças conhecidas na década de oitenta, foram desenvolvidos novos processos de melhoria em termos de segurança, quer nos fatores de coagulação, quer nos derivados do plasma, com processos mais eficazes de ativação para os vírus

Os doentes já têm possibilidade de fazer o tratamento em casa de uma forma mais facilitada ou a crise económica veio tornar o processo mais difícil? Aos doentes tem sido oferecida sempre a possibilidade do tratamento em casa. A profilaxia de raiz, uma profilaxia primária, é mais indicada no caso das crianças. Nós, aqui, como temos adultos fazemos uma profilaxia secundária em que os doentes fazem o tratamento uma ou duas

“Os medicamentos de longa duração que estão em ensaios clínicos de fase avançada vão dar origem a que se possa espaçar a terapêutica endovenosa, o que é extremamente vantajoso para o doente”

vezes por semana. São pessoas já com artropatias estabelecidas, com um estilo de vida controlado, e elas próprias sabem se é bom fazer uma vez por semana ou duas. A profilaxia para além de melhorar a qualidade de vida também impede o alastrar da artropatia, que evolui mais lentamente, evitando que os doentes faltem ao trabalho, por exemplo. Com a crise económica surgiram alguns constrangimentos com a quantidade de medicação disponibilizada, que é extremamente dispendiosa, embora não possa dizer que faltou o tratamento aos doentes. Normalmente os doentes levam tratamento para casa para dois meses e agora voltou a ser para um mês porque o hospital não pode fazer compras em grandes quantidades. Mas, sublinho, nunca ninguém ficou com alguma hemorragia por tratar. Esperança na terapêutica endovenosa de longa duração

a hemofilia B, que estão em fase avançada, mas que ainda precisam de garantir características imunogénicas, porque uma das complicações atuais é o aparecimento de anticorpos, o que dificulta o tratamento dos doentes. Mas tenho esperança. Estamos à espera de ver resultados. Qual é a esperança média de vida para uma pessoa com hemofilia? Neste momento é quase igual à esperança média de vida de uma pessoa normal. Antigamente os doentes morriam muito de hemorragia transcerebral, na década de 90 morreram muitos que contraíram a infeção do VIH através do sangue e outros pela hepatite C, mas hoje em dia, com os tratamentos que existem, a vida prolonga-se. E é precisamente esse prolongar da vida que traz agora novos desafios para os profissionais de saúde, tais como saber como enfrentar as doenças normais dos idosos num doente com hemofilia. Porque pode ser complicado tratar um enfarte, fazer anticoagulação como se faz na fibrilhação auricular, etc. Esta longevidade traz agora novos desafios de vigiar as comorbilidades dos doentes com hemofilia, controlar a hipertensão, a diabetes, o colesterol. Pensar como se faz uma cirurgia, como se tratam neoplasias... Imunohemoterapeutas vistos como outsiders Como acha que a imunohemoterapia é vista pelos colegas. Pensa que conhecem bem a especialidade? Somos um bocadinho outsiders. Às vezes dão pouca importância (Imunohemoterapia, o que é isso?), mas penso que os bancos de sangue dos hospitais têm tido um papel cada vez mais importante na gestão da terapêutica transfusional. Os grandes hospitais têm esta vertente clínica e de hospital de dia mais reconhecida.

Quando a coagulação do sangue é mais demorada A hemofilia é uma doença crónica e uma deficiência congénita no processo da coagulação do sangue. De transmissão genética, ligada ao cromossoma X, surge quase exclusivamente nos indivíduos do sexo masculino e caracteriza-se pela ausência ou acentuada carência de um dos fatores da coagulação. Por este motivo, a coagulação é mais demorada ou inexistente, provocando hemorragias frequentes, especialmente a nível articular e muscular. Ambos os tipos de hemofilia A (deficiência de fator VIII) e B (deficiência de fator IX) partilham os mesmos sintomas e padrão hereditário. A gravidade da doença está relacionada com o grau de deficiência do fator da coagulação em causa, no sangue.

Considera que os médicos de Medicina Geral e Familiar estão preparados para diagnosticar a hemofilia? Eu acho que há falta de formação pré-graduada nesta área. No entanto, posso dizer que há uma evolução e já vamos recebendo doentes vindos da Medicina Geral e Familiar, mulheres com períodos menstruais anormais, epistaxes… Mas, na generalidade, considero que ainda há pouca informação. Qual pensa ser o maior problema que enfrenta a imunohemoterapia? Um dos maiores problemas é, sem dúvida, a falta de médicos. Há uma falta de médicos e técnicos por resolver nesta área. E isso é realmente preocupante.

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Quais as inovações e estratégias terapêuticas que destacaria no controlo e tratamento da hemofilia e das doenças hemorrágicas? Estão na calha outros fatores de coagulação, de longa duração, porque atualmente os fatores de coagulação têm horas de vida. Os medicamentos de longa duração que estão em ensaios clínicos de fase avançada vão dar origem a que se possa espaçar a terapêutica endovenosa, o que é extremamente vantajoso para o doente, primeiro pela compliance, depois porque é muito melhor se a terapêutica puder ser espaçada. Se tudo correr bem, os doentes com hemofilia em vez de fazer tratamento 3 vezes por semana podem passar a fazer uma única vez por semana. Os pacientes com hemofilia B, em vez de duas ou três vezes podem vir a fazer a terapêutica de 10 em 10 ou de 15 em 15 dias. Deposito grandes esperanças nos ensaios, pelo menos para

“Os doentes deste Serviço e mesmo de todo o País têm tido grandes melhorias no tratamento e no acesso aos medicamentos que são indicados e de última geração”

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Siltuximab é o primeiro tratamento aprovado na Europa para Doença de Castleman multicêntrica

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baseadas em casos clínicos reportados, as evidências epidemiológicas são muito raras. “A aprovação do siltuximab significa que existe agora um tratamento aprovado pela UE para os doentes com DCM, negativos para o VIH e para o HHV-8. Este fármaco irá proporcionar uma opção de tratamento, urgentemente necessária, que irá fazer uma diferença significativa na forma como a DCM é gerida”6, afirma o Prof. Doutor Pier Luigi Zinzani, professor associado de Hematologia da Universidade de Bolonha, em Itália. A aprovação pela Comissão Europeia baseou-se nos resultados do estudo MCD2011 e segue-se ao procedimento acelerado de avaliação e à recomendação do Comité de Medicamentos para o Uso Humano (CHMP, na sigla em inglês) para a aprovação do siltuximab.

Dados do estudo MCD2001 A eficácia e segurança do siltuximab foram avaliadas num estudo multinacional, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado com placebo, em 79 doentes com DCM. O MCD2001 é o primeiro estudo aleatorizado na DCM. Cinquenta e três doentes foram aleatorizados para receber siltuximab (11mg/kg cada três semanas), e vinte seis doentes foram aleatorizados para o grupo placebo. Os doentes tinham DCM sintomática e não eram portadores de VIH, nem de HHV-87. O tratamento de tumores e de sintomas relacionados com a DCM é um objetivo de tratamento importante para estes doentes. Neste estudo, que levou à aprovação da Comissão Europeia, mais de um terço dos doentes tratados com siltuximab tiveram uma

REFERÊNCIAS 1. SYLVANT® (siltuximab) Resumo das Características do Medicamento, maio de 2014. 2. American Cancer Society. Castleman disease. Disponível em: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/ webcontent/003093-pdf.pdf. Acedido em 28 Fevereiro 2014 3. Van Rhee F, Stone K, Szmania S, et al. Castleman Disease in the 21st century: an update on diagnosis, assessment, and therapy. Clin Adv Hematol Oncol 2010;8:486-98. 4. European Commission. Rare Diseases. Disponível em: http://ec.europa.eu/health/rare_diseases/policy/index_en.htm. Acedido a 30 Abril, 2014. 5. Robinson D et al. Clinical epidemiology and treatment patterns of patients with multicentric Castleman’s disease: results from two US treatment centres. Br J Haematol 2014; 165: 39-48. 6.El-Osta HE, Kurzrock R. Castleman’s disease: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Oncologist 2011;16:497-511. 7. Wong RS et al. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Of The Efficacy and Safety Of Siltuximab, An Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, In Patients With Multicentric Castleman’s Disease. Blood 2013 122:505. (Apresentação oral na 55th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting; 7-11 Dezembro 2013; Nova Orleães, LA).

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A Comissão Europeia (CE) aprovou, recentemente, a utilização de siltuximab (comercializado pela Janssen com o nome de SYLVANT®) para o tratamento de doentes adultos com Doença de Castleman multicêntrica (DCM), que não sejam portadores do vírus da imunodeficiência humana (VIH), nem do herpes vírus humano tipo 8 (HHV-8). Este anticorpo monoclonal, 1 que se liga, de forma seletiva, à interleucina-6 (IL-6), é o primeiro medicamento a obter aprovação regulamentar na União Europeia (UE) para o tratamento de doentes com DCM. A Doença de Castleman multicêntrica está classificada como rara pela Comissão Europeia, o que significa que afeta menos de 5 em cada 10.000 pessoas.2-5 De facto, a DCM é tão rara que é difícil registar o número de casos na Europa, já que a maioria das publicações sobre DCM são

resposta tumoral e sintomática duradoura ao tratamento associado a melhores cuidados de suporte (MCS), em comparação com nenhum dos doentes que recebeu tratamento com placebo associado a MCS (34% vs. 0%; p=0,0012, de acordo com critérios rigorosos). A resposta duradoura foi definida como uma resposta do tumor e sintomática (redução no tamanho do tumor e completa resolução ou estabilização dos sintomas da doença) que persistiu por um mínimo de 18 semanas sem falência do tratamento. A mediana de tempo até falência do tratamento não foi alcançado pelos doentes que receberam siltuximab com MCS, e os que receberam placebo registaram falência do tratamento numa mediana de 134 dias (p=0,0084). Os resultados de eficácia do estudo MCD2001 demonstraram igualmente que a resposta tumoral dos doentes que receberam siltuximab foi de 37,7% face aos 3,8% dos que receberam placebo (p=0,0022). De entre os doentes com anemia, verificou-se um aumento da hemoglobina de pelo menos 15g/l à semana 13, em 61,3% dos doentes que receberam SYLVANT® vs. 0% dos que receberam placebo e MCS (P=0.0002).

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Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.Composição qualitativa e quantitativa: SYLVANT® 100 mg pó para concentrado para solução para perfusão: Cada frasco para injetáveis, de utilização única, contém 100 mg de pó para concentrado para solução para perfusão de siltuximab. Após reconstituição, a solução contém 20 mg de siltuximab por ml. O siltuximab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1k (IgG1k) quimérico (homem-murino) produzido em linhas celulares do ovário de hamster chinês (CHO) através de tecnologia de ADN recombinante. SYLVANT® 400 mg pó para concentrado para solução para perfusão: Cada frasco para injetáveis, de utilização única contém 400 mg de pó para concentrado para solução para perfusão de siltuximab. Após reconstituição, a solução contém 20 mg de siltuximab por ml. O siltuximab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1k (IgG1k) quimérico (homem-murino) produzido em linhas celulares do ovário de hamster chinês (CHO) através de tecnologia de ADN recombinante. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1 do RCM completo. Forma Farmacêutica: Pó para concentrado para solução para perfusão. O produto consiste num pó branco liofilizado. Indicações terapêuticas: SYLVANT® é indicado para o tratamento de doentes adultos com doença de Castleman multicêntrica (DCM) que são negativos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) e para o herpes vírus humano tipo 8 (HHV-8). Posologia e modo de administração: Este medicamento deve ser administrado por um profissional de saúde qualificado e sob supervisão médica apropriada. Posologia: A dose recomendada de siltuximab é de 11 mg/kg, administrada durante 1 hora, na forma de perfusão intravenosa, em intervalos de 3 semanas até falência do tratamento. Critérios de tratamento: Devem ser realizadas análises laboratoriais hematológicas antes de cada dose de tratamento com SYLVANT® durante os primeiros 12 meses e, seguidamente, em cada três ciclos de tratamento. Antes da administração da perfusão, o prescritor deve ponderar diferir o tratamento se os critérios de tratamento incluídos na Tabela 1 do RCM completo, não forem cumpridos. Não é recomendada redução da dose. O tratamento com SYLVANT® deve ser interrompido se o doente tiver uma infeção grave ou qualquer toxicidade não hematológica grave, podendo ser reiniciado, na mesma dose, após recuperação. Se o doente desenvolver uma reação grave relacionada com a perfusão, anafilaxia, reação alérgica grave ou síndroma de libertação de citoquinas relacionada com a perfusão, a administração subsequente de SYLVANT® deve ser descontinuada. Deve ser considerada a descontinuação do medicamento se, durante as primeiras 48 semanas de tratamento, ocorrerem mais de dois atrasos na administração da dose, devido a toxicidades relacionadas com o tratamento. Populações especiais: Idosos: Nos ensaios clínicos não foram observadas diferenças significativas relacionadas com a idade na farmacocinética ou no perfil de segurança. Não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secção 5.2 do RCM completo). Compromisso renal e/ou compromisso hepático: Não foram realizados estudos formais para investigar a farmacocinética de siltuximab em doentes com compromisso renal ou hepático (ver secção 4.4 do RCM completo). População pediátrica: A segurança e eficácia de siltuximab em crianças com idade igual ou inferior a 17 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Modo de administração: Siltuximab tem de ser administrado na forma de perfusão intravenosa. Para instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6 do RCM completo. Contraindicações: Hipersensibilidade grave à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 do RCM completo. Efeitos indesejáveis: RAMs identificadas em 82 doentes com DCM (Estudo 1 e Estudo 2) tratados com a dose recomendada de 11 mg/kg de siltuximab, em intervalos de 3 semanas: Muito frequentes: Infeção do trato respiratório superior, nasofaringite, neutropenia, trombocitopenia, hipertrigliceridemia, hipertensão, dor abdominal, exantema maculopapular, prurido, compromisso renal, edema localizado, aumento de peso corporal; Frequentes: reação anafilática. Notificação de suspeitas de reações adversas: notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: INFARMED, I.P., Direção de Gestão do Risco de Medicamentos, Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53, 1749-004 Lisboa, Tel: +351 21 798 71 40, Fax: + 351 21 798 73 97, Sítio da internet: http://extranet. infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage , E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt . Titular da Autorização de Introdução no Mercado: Janssen‑Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B‑2340 Beerse, Bélgica. Para mais informações deverá contactar o representante local: Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda., Estrada Consiglieri Pedroso 69A - Queluz de Baixo - 2734-503 Barcarena. Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados. As informações apresentadas não dispensam a consulta do RCM completo. RCM resumido de SYLVANT®. Versão 1.0.

a t u a l i d a d e

Equipa Internacional liderada pela Universidade de Coimbra descobre como Eliminar Células Estaminais Cancerígenas através da alteração da energética celular

Celular (CNC) e da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (FCTUC), em parceria com as Universidades do MinnesotaDuluth e Mercer, nos EUA, com o objetivo de alterar e eliminar células estaminais cancerígenas através da manipulação da sua produção de energia. Financiada pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) e pelo programa europeu FP7, através de uma bolsa Marie-Curie, a investigação centrou-se em identificar como é que os processos de geração de energia em células estaminais cancerígenas estão interligados com os fenómenos de diferenciação (transformação) celular e resistência a agentes anticancerígenos. Com as experiências realizadas num modelo de linha celular estaminal de carcinoma embrionário (um

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Uma equipa internacional liderada por investigadores da Universidade de Coimbra (UC) descobriu como eliminar células estaminais cancerígenas através da manipulação da sua produção de energia. De acordo com várias evidências científicas, as células estaminais cancerígenas podem funcionar como uma semente. Resistem aos tratamentos convencionais e podem proliferar e gerar novas células malignas, sendo responsáveis pela reincidência de vários tipos de cancros. O estudo, que acaba de ser publicado na prestigiada revista científica “Cell Death and Differentiation”, do grupo Nature, foi desenvolvido ao longo dos últimos seis anos por uma equipa internacional coordenada por investigadores do Centro de Neurociências e Biologia

tipo de tumor raro que pode afetar os ovários e testículos), “verificou-se uma remodelação celular na população estaminal cancerígena através da manipulação da função da mitocôndria, um organelo responsável pela geração de energia nas células. Esta remodelação celular faz com que as células se tornem mais suscetíveis a agentes antitumorais. O estudo mostrou também que, pelo menos no sistema celular avaliado, terapias que estimulem a função da mitocôndria podem levar a uma alteração no fenótipo da população estaminal tumoral, diminuindo a sua resistência a terapias convencionais”, sublinha Paulo Oliveira, coordenador do estudo e investigador do CNC. Segundo Ignacio VegaNaredo, o primeiro autor do trabalho publicado, “pretende-se agora investigar de que forma as defesas das células estaminais cancerígenas são diminuídas quando ocorre o processo de diferenciação celular forçado por um aumento da função mitocondrial. Isso permitirá criar uma série de novos alvos para uma terapia mais eficaz contra aquele tipo de células”.Os investigadores conseguiram ainda, e pela primeira vez, através da técnica de ressonância magnética nuclear (RMN), fazer uma detalhada análise do perfil metabólico deste tipo de células antes e depois do seu processo de diferenciação, o que permitiu identificar alterações chave da produção de energia.

Luzitin inicia ensaio clínico para o primeiro medicamento oncológico português Após a aprovação pelas autoridades, a Luzitin, empresa farmacêutica portuguesa, iniciou um ensaio clínico com um novo medicamento com elevado potencial no tratamento de diversos tipos de cancro. O primeiro ensaio será em doentes com cancro avançado da cabeça e pescoço está a ser coordenado por médicos do IPO-Porto (professor Lúcio Lara Santos e professor Eurico Monteiro). O ensaio envolve a colaboração de uma vasta equipa de médicos e outros profissionais de saúde, de várias instituições. Este novo medicamento, com nome de código LUZ11, é o primeiro medicamento oncológico português a atingir a fase de ensaios clínicos e deverá chegar ao mercado dentro de 4 anos. “A investigação de LUZ11 e do sistema de irradiação laser que o acompanha tem sido possível graças ao contributo de equipas capazes e motivadas e à colaboração de várias entidades, de que se destacam a Bluepharma, a Universidade de Coimbra e a Portugal Ventures”, explica Sérgio Simões, Presidente da Luzitin. E acrescenta: “A aprovação do primeiro ensaio clínico com LUZ11 pelas autoridades representa o corolário de 3 anos de atividade da Luzitin. Trata-se de um marco muito importante na história da empresa, e certamente também da indústria farmacêutica portuguesa. E um exemplo de que vale a pena sonhar e persistir.” O tratamento oncológico pelo fármaco que está a ser desenvolvido pela Luzitin é feito através da terapia fotodinâmica. A Terapia Fotodinâmica é uma técnica extremamente promissora no tratamento do cancro. Consiste na administração de um medicamento activável pela luz, seguida da sua fotoativação apenas no local onde se deseja verificar o seu efeito, isto é o tumor.

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Controlo de infeções e recomendações diagnósticas e terapêuticas

Coube ao Prof. Doutor José Artur Paiva inaugurar o “AntiFungal Meeting Point”, um evento que decorreu no passado mês de março, em Lisboa. Segundo o especialista, também diretor do Programa de Prevenção e Controlo de Infeção e de Resistência aos Antimicrobianos (PPCIRA) da Direção-Geral de Saúde (DGS), Portugal enfrenta “um grave problema de resistências antimicrobianas”.

Após exibir um slide com o mapa europeu de resistências, o Prof. Doutor José Artur Paiva afirmou que Portugal apresenta “um alto nível de resistências e de infeção hospitalar”. Depois desta afirmação, o orador confessou que “o nosso país está entre os países europeus com maior taxa de utilização de antimicrobianos”, de acordo com os números extraídos do relatório de prevalência de 2011-2012 do ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control ). Estes dados indicam que a média de doentes internados

em ambiente hospitalar - submetidos a tratamento com pelo menos um antibiótico - era, neste ano, de 35,8% na Europa e 45,3% em Portugal. “Se fizermos um zoom nestes resultados, verificamos que Portugal era um dos países com maior taxa de utilização de carbapenemos, inclusivamente em ambiente hospitalar”, revelou o especialista. Também na comunidade parecem haver problemas relacionados com o elevado consumo de quinolonas, que, embora registe valores mais baixos do que aqueles que eram observados em 2004 ou 2005, continua a “ser extremamente elevado”, posicionando Portugal no terceiro lugar do ranking de países europeus com maior utilização destes fármacos. O PPCIRA à “lupa”

ao controlo da infeção era de 7%. Ainda assim, “em zero por cento dos casos não havia um médico integralmente dedicado à comissão de antibióticos”. “A percentagem de hospitais que participaram no programa de vigilância de infeção nosocomial da corrente sanguínea era de 54%, ao passo que a percentagem de hospitais a participar no HELICS (Hospitals in Europe Link for Infection Control through Surveillance ) ICU (Unidade de Cuidados Intensivos) era de 49% e a percentagem de hospitais a participar no HELICS ILC (infeção no local cirúrgico) de 36%. Estes valores confirmam a subutilização de ferramentas de vigilância epidemiológica”, apontou o orador, acrescentando que, além do número “despiciendo” de enfermeiros na comissão de infeção e comissões de antimicrobianos, Portugal é “um dos países da Europa

Prof. Doutor JOSÉ ARTUR PAIVA Diretor do Programa de Prevenção e Controlo de Infeção e de Resistência aos Antimicrobianos (PPCIRA) da Direção-Geral de Saúde (DGS)

com menor dotação de médicos para esta atividade”. Em 69% dos casos as comissões afirmavam ter informação sobre resistências antimicrobianas, em 49% dos casos tinham informação sobre o consumo de antimicrobianos, ainda que, em 44% das vezes, analisassem de forma conjunta o consumo com as resistências. Plano de atividades 2013-2015 Classificado como um dos nove programas de saúde prioritários, o PPCIRA indexa uma parcela do orçamento (inferior a 1%) que resulta das receitas dos jogos sociais. Ao abrigo do PPCIRA, foram criados indicadores e metas, nomeadamente, indicadores estruturais que “incentivam a participação de metodologias de vigilância epidemiológica”. Já os indicadores de processo preveem uma

“redução do consumo de carbapenemos e quinolonas” – dois agentes que o especialista aponta “como alvos desta atividade”. Por outro lado, os indicadores de resultado sugerem “a necessidade de diminuir as bacteriemias”, privilegiando-se o MRSA como “o inimigo principal a abater”. A partir de uma norma colaborativa entre a DGS e o INSA (004/2013), foram considerados dois tipos de microrganismos: de problema e de alerta (devem reportar microrganismos de resistência “rara mas emergente e preocupante”). “Os microrganismos de alerta devem ser reportados em 48 horas para permitir uma atuação rápida. Depois temos um outro tipo de vigilância epidemiológica mais complexa e médicodependente que exige um diagnóstico”, apontou o Prof. Doutor José Artur Paiva, acrescentando que, neste contexto, estão disponíveis quatro ferramentas de

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O PPCIRA, criado em fevereiro 2013, consubstancia “uma visão integrada”, após a fusão de dois programas prévios: o Programa Nacional de Controlo da Infeção (existia em Portugal desde 1999) e o Programa Nacional de Resistência aos Antimicrobianos, em curso desde 2008. Ao abrigo do PPCIRA, foi aplicado um questionário, em todo o país, cujos resultados demonstraram que havia comissões de controlo da infeção em 96% dos hospitais e comissões de antibióticos em 58% dos hospitais. Os dados também revelam que o número de vezes em que havia um enfermeiro totalmente dedicado ao controlo da infeção era de 78% e o número de vezes em que havia um médico quase totalmente dedicado

Portugal “está entre os países europeus com maior taxa de utilização de antimicrobianos”, informa o Prof. Doutor José Artur Paiva

As guidelines da Infectious Diseases Society of America (IDSA) estabelecem um conjunto de recomendações para a seleção, dose, via e duração adequadas do tratamento antimicrobiano

Prof. Doutor FRANCISCO LÓPEZ MEDRANO Unidade de Doenças Infecciosas do Hospital 12 de Octubre, Madrid

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vigilância epidemiológica: o HELICS UCI, o HELICS SSI, a infeção na UCI neonatal e infeção nosocomial da corrente sanguínea. Além de todas estas medidas, foi criado um programa de assistência à prescrição antibiótica. “A nível hospitalar nacional queremos implementar sistemas de apoio à prescrição de antibióticos mas faltam alguns itens para que os peritos nesta área possam aceder e validar todas as prescrições de quinolonas e carbapenemos, numa janela de 96 horas, na sequência de uma visita ao local, onde se encontra o doente e após conversa com a equipa prescritora.”

Experiência do PROGRAMA PACTA NO controlo da prescrição antifúngica As guidelines da Infectious Diseases Society of America

(IDSA) estabelecem um conjunto de recomendações para a seleção, dose, via e duração adequadas do tratamento antimicrobiano. Para o Prof. Doutor Francisco López Medrano, Unidade de Doenças Infecciosas do Hospital 12 de Octubre, Madrid, estas guidelines acabam por expressar o conceito de stewardship, um termo inglês que, numa tradução mais literal, remete para “vigilância”. Após uma breve introdução, o orador passou a apresentar os resultados do programa PACTA, o acrónimo de “Programa de Avaliação de Controlo do Tratamento Antimicrobiano”, implementado na unidade hospitalar onde exerce a sua atividade, em Madrid. “Ao longo destes 12 meses, foram revistas 1235 prescrições e em 70% destes casos as prescrições foram corretas; em cerca de 30% haveria a possibilidade de melhorar ou otimizar o

tratamento. Em 15% dos casos houve um switch do tratamento intravenoso para administração oral, em 6% dos casos houve mudança para fluconazol (após tratamento com equinocandinas no grupo de doentes com Candida sensível a fluconazol) e em 8% dos casos houve necessidade de suspender o tratamento. Este programa tem uma função educativa para uma utilização adequada”, completou o preletor. Uma análise de resultados das doses diárias definidas (DDD) mostrou que, em comparação com os 12 meses anteriores, houve uma redução de 32% de voriconazol IV, acompanhado com um aumento de 8% de voriconazol por via oral. Também se observou uma redução de 20% da caspofungina, ao passo que se verificou um aumento de 12% na prescrição de anfotericina B lipossómica. “Este aumento prende-se provavelmente com o facto de esta decisão estar muito mais fundamentada. Em termos de custos, este programa conseguiu uma diminuição de 11% dos gastos com antifúngicos, o equivalente a uma poupança de mais de 300 mil dólares americanos”, lembrou. Em conclusão, o Prof. Doutor Francisco López Medrano afirmou que “o programa PACTA não é impositivo”, já que as recomendações baseiam-se em decisões “ao pé da cama”. Ainda assim, o especialista sublinhou o sucesso do PACTA, que conseguiu “uma diminuição global da prescrição de antifúngicos”. “Esta estratégia é custo/eficaz pois dedicamos duas horas/ dia, sem reduzir a qualidade da assistência e prestação de cuidados do controlo de antimicrobianos”, completou.

Prof.ª Doutora PATRÍCIA MUñOZ Hospital Geral e Universitário Gregorio Marañon, Madrid

Estas iniciativas de Stewardship “permitem a seleção e administração das doses mais adequadas”, além da definição da duração da antibioterapia, lembrou a Prof.ª Doutora Patrícia Muñoz Dois anos do projeto PROMULGA

A experiência “no terreno” O Hospital Geral e Universitário Gregorio Marañon, com 1500 camas disponíveis, serve uma população superior a 700 mil habitantes. Por ano,

são notificadas 50-70 candidemias e menos de 10 episódios de aspergilose documentada. “Com estes números estávamos a gastar 3 milhões de euros em antifúngicos”, explicou a Prof.ª Doutora Patrícia Muñoz. “Ao abrigo do programa PROMULGA, seguimos 189 doentes ao longo de cinco meses (outubro de 2011 a fevereiro de 2012). Na lista de fármacos, foi excluído o fluconazol porque é grátis no hospital. Mas aproximadamente metade dos AF prescritos são candinas, sendo que, neste hospital, estão disponíveis as três já aprovadas, o que correspondem a metade dos custos com AF. 26% é anfotericina B lipossómica e o restante é voriconazol e posaconazol.” Com que indicações? Após esta interrogação, a oradora confirmou que “aproximadamente um terço de AF está destinado à profilaxia”. “Um terço

corresponde a tratamento dirigido (porque sabemos o microrganismo) e o resto é tratamento empírico e preemptivo. Criámos um score de adequação que verificava a indicação (Valeño et al.) e concluímos que a duração do tratamento AF é o problema mais importante, sendo que em 30% dos casos há uma duração mais prolongada do que o recomendado. Fizemos algumas recomendações diagnósticas em quase 70% das ocasiões e em 62% dos casos fizemos recomendações terapêuticas. Em quase 20% recomendávamos suspender os AF.” Apontamento sobre fatores de risco No painel da tarde, o Prof. Doutor José Artur Paiva, que assumiu o papel de moderador, afirmou que “a orientação portuguesa sobre o tratamento de infeções fúngicas invasivas

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Convidada a relatar a experiência do projeto PROMULGA (programa multidisciplinar para gestão de antifúngicos), a Prof.ª Doutora Patrícia Muñoz, Hospital Geral e Universitário Gregorio Marañon, Madrid, lembrou que estas iniciativas de stewardship “permitem a seleção e administração das doses mais adequadas”, além da definição da duração da antibioterapia. “Esta vigilância fundamenta-se no princípio de que há uma melhoria dos resultados clínicos. Conforme apontado pelas sociedades científicas, sabemos, por estudos prévios, que aproximadamente 50% dos antibióticos que utilizamos são inapropriados, abaixo dos níveis ótimos ou totalmente desnecessários. Isto conduz a problemas de resistência, Clostridium difficile, ou outros

problemas”, advogou oradora. Um estudo de González de Molina (mortalidade relacionada com a candidemia), publicado em 2012, que incluiu a atividade de intensivistas, mostra que o tratamento empírico foi iniciado em 180 doentes que nunca tiveram candidemia. No final, observou-se que apenas dois doentes desenvolveram candidemia. “Nestes 180 doentes, se calcularmos o custo do tratamento, multiplicando por 5000 euros com tratamento em candinas, obtemos uma soma de um milhão de euros”, avançou a Prof.ª Doutora Patrícia Muñoz.

Prof. Doutor PEDRO Póvoa Unidade de Cuidados Intensivos Polivalentes do Hospital de São Francisco Xavier

resultou de um consenso médico”, após uma reunião de um grupo de quase 20 especialistas. O Prof. Doutor Pedro Póvoa, da Unidade de Cuidados Intensivos Polivalentes do Hospital de São Francisco Xavier, além de algumas notas sobre as conclusões da conferência de consenso, incidiu a sua apresentação sobre os fatores de risco nas infeções fúngicas invasivas. Este preletor reconhece que, “apesar dos avanços na área do diagnóstico microbiológico das infeções fúngicas”, particularmente a infeção a Candida, “existem ainda alguns obstáculos” nesta área. “Ainda enfrentamos dilemas: doentes com infeções fúngicas que não são tratados com terapêutica antifúngica e os doentes sem infeção fúngica e que recebem AF.” Recomendações terapêuticas sobre infeções fúngicas em Espanha

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

DR. josé garnacho montero Unidade Clínica de Cuidados críticos e urgência do Hospital Universitário Virgem del Rocio, Sevilha

As recomendações de consenso da Sociedade Espanhola de doenças Infecciosas e Microbiologia Clínica (SEIMC), criadas em 2011, sobre a infeção a Candida e Aspergillus, assentam em cinco pontos específicos, os quais foram detalhados, durante esta sessão, pelo Dr. José Garnacho Montero, Unidade Clínica de Cuidados críticos e urgência do Hospital Universitário Virgem del Rocio, Sevilha, Espanha. Após uma análise destas recomendações, o Dr. José Garnacho Montero afirmou que, com base na evidência científica, as equinocandinas (caspufungina, micafungina, e anidulafungina) “surgem como a escolha de primeira linha em

doentes neutropénicos hemato-oncológicos com candidemia”. No mesmo patamar, aparece ainda a anfotericina B lipossómica, sendo aceite, como alternativa, o uso de fluconazol e o voriconazol. No caso do tratamento empírico, há uma particularidade: a primeira opção seria a anfotericina B lipossómica ou o caspofungina, apontando-se o voriconazol como uma alternativa e com um nível de evidência inferior.” Nos transplantes de órgão sólido, em particular, nos doentes transplantados hepáticos (uma população em que se observa uma maior incidência de infeção a Candida), a abordagem de tratamento é distinta do que acontece com os doentes críticos. “No caso de doentes transplantados, a terapêutica de eleição seria ser o fluconazol, durante duas semanas. Num doente crítico que recebeu previamente um tratamento com azóis ou que apresentam uma elevada probabilidade de resistência a fluconazol como C. glabrata ou krusei, a primeira decisão terapêutica (nível de evidência AII) seria uma equinocandina ou a anfotericina B lipossómica 3mg/kg/dia.” Para o doente crítico com sepsis grave, as guidelines espanholas recomendam o uso de uma equinocandina para o tratamento de candidemia. E, em alternativa, com o mesmo nível de evidência (A-I), encontra-se a anfotericina B lipossómica, já que à luz de um ensaio clínico, em que foi comparada com a micafungina, foram revelados resultados de eficácia semelhantes entre ambos os braços.

a t u a l i d a d e

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

Bayer recebe aprovação europeia para Nexavar® (sorafenib) no tratamento de cancro da tiroide diferenciado

A Comissão Europeia (CE) autorizou a introdução no mercado do inibidor multiquinase oral Nevaxar® (sorafenib) no tratamento de doentes com cancro da tiroide diferenciado (papilar/folicular/Hurthle) em progressão, localmente recorrente ou metastático, e que é refratário ao tratamento com iodo radioactivo. O Nexavar® recebeu a designação de medicamento órfão para o tratamento de cancro da tiroide folicular e papilar na UE. “O cancro da tiroide diferenciado é uma doença rara mas grave, não existindo opções terapêuticas para os doentes há mais de 40 anos” comentou o Dr. Jörg Möller, membro do Bayer HealthCare Executive Committee e Diretor do Global Development.“Esta aprovação do Nexavar

Nova análise retrospetiva demonstra benefício clínico significativo na sobrevivência global nos doentes com cancro colorretal metastático, RAS não mutado, a receber Cetuximab® + FOLFIRI Merck Serono, a divisão biofarmacêutica da Merck, anunciou em maio novos dados do biomarcador, a partir de uma análise retrospectiva do estudo fase III CRYSTAL, o qual comparou Cetuximab® + FOLFIRI versus FOLFIRI. A análise envolveu o sub-grupo de doentes KRAS wild-type (exão 2) com cancro colorretal metastático (CCRm). Foi observada uma melhoria clínica significativa nos doentes RAS não mutado quando o Cetuximab® foi adicionado ao FOLFIRI em 1ª linha no CCRm1. Os novos dados foram apresentados na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) 2014, em Chicago, durante a sessão Gastrointestinal (Colorectal). Os resultados da análise reforçam o compromisso da Merck na melhoria dos cuidados de saúde do doente e sustentam o papel de liderança da empresa na inovadora

área de personalização da terapêutica do cancro. Na nova análise, 430 (65% dos 666 doentes) amostras de tumor dos doentes com KRAS não mutado (exão 2) foram avaliadas para a detecção de mutações adicionais no RAS (definidas como mutações nos exões 3 ou 4 do KRAS e/ou exões 2, 3 ou 4 do NRAS). Destes, 367 eram RAS não mutado, enquanto 63 apresentavam mutação. A análise mostra um aumento de 27.7% na taxa de resposta (RR), 3.0 meses na mediana da sobrevivência livre de progressão (PFS) e 8.2 meses na mediana da sobrevivência global (OS), nos doentes com CCRm com tumores RAS não mutados (n=367) a receber em 1.ª linha Cetuximab ® + FOLFIRI, comparativamente aos doentes a receber FOLFIRI (RR: 66.3% vs. 38.6%, respectivamente; odds ratio: 3.11; 95% intervalo de confiança [IC]: 2.03–4.78; p<0.0001; PFS: mediana

11.4 meses vs. 8.4 meses, respectivamente; hazard ratio [HR]: 0.56; 95% IC: 0.41–0.76; p=0.0002; OS: mediana 28.4 meses vs. 20.2 meses, respectivamente; HR: 0.69; 95% IC: 0.54–0.88; p=0.0024).1 “Os dados desta análise demonstram claramente o benefício clínico em tratar doentes com cancro colorectal metastático, RAS não mutado, com Cetuximab® + FOLFIRI, comparativamente ao FOLFIRI”, mencionou o Dr. Steven Hildemann, Chefe Global do Departamento Médico e Responsável Global Médico e de Segurança da Merck Serono. “Esta análise do CRYSTAL contribui para evoluirmos na compreensão desta doença e confirma a importância do teste do biomarcador RAS nos cuidados centrados no doente e uma verdadeira abordagem personalizada no cancro colorectal metastático.”, salientou.

assinala a terceira indicação do medicamento na Europa e alarga as opções de tratamento comprovadas para ainda mais pessoas que dele necessitam”. A aprovação tem por base os resultados do ensaio de fase III DECISION (stuDy of sorafEnib in loCally advanced or metastatIc patientS with radioactive Iodine refractory thyrOid caNcer). Neste ensaio, o sorafenib prolongou significativamente a progressão livre de doença (PFS), o endpoint primário do ensaio, comparativamente com placebo (HR=0.59 [95% CI, 0.46-0.76]; p<0.001), o que representa uma redução em 41% do risco de progressão ou morte para os doentes que receberam sorafenib vs

os que receberam placebo. O valor mediano da PFS foi de 10,8 meses nos doentes tratados com sorafenib vs 5,8 meses nos doentes que receberam placebo. O perfil de segurança e tolerabilidade dos doentes do ensaio tratados com sorafenib foi globalmente consistente com o perfil conhecido do sorafenib. A reação adversa resultante do tratamento mais frequente foi a reação cutânea mão-pé, a diarreia, alopécia, perda de peso, fadiga, hipertensão e rash. O Nexavar® (sorafenib), é um tratamento oncológico oral, que se encontra atualmente aprovado em mais de 100 países em todo o mundo. Na Europa, está aprovado no

tratamento do carcinoma hepatocelular e carcinoma de células renais que já falharam tratamentos prévios com interferão-alfa ou interleucinas. O Nexavar® está agora também aprovado na Europa para o carcinoma da tiroide diferenciado (papilar/folicular/ Hurthle), em progressão, com recorrência local ou metastático, refratário ao iodo radioactivo. O sorafenib também recebeu a aprovação nos Estados Unidos para o tratamento de doentes com cancro da tiroide diferenciado, localmente recorrente ou metastático e que são refratários ao tratamento com iodo radioativo.

02 ESPAÇO DOS DOENTES

VI Encontro da APLL

“Abordagens ao controlo da dor oncológica” Isabel Leal Barbosa Presidente da Direção da Associação Portuguesa de Leucemias e Linfomas

farmacológico e alguns meios complementares de tratamento tais como o Reiki, a Acupuntura e a Hipnose. O Reiki já é praticado em alguns hospitais e pode desempenhar um papel fundamental na melhoria da qualidade de vida dos pacientes, pelos inúmeros benefícios que já tem vindo a demonstrar. Há também protocolos de Acupuntura para condições de dor específicos e sintomas relacionados, a fim de fornecer soluções mais diretas e clinicamente relevantes para os pacientes. Nos últimos anos, alguns estudos têm demonstrado a eficácia da Hipnose diminuindo a sensibilidade à dor e a necessidade de analgésicos. Todos os presentes, doentes, sobreviventes, profissionais de saúde e familiares, manifestaram-se satisfeitos com as apresentações e discussão destes tratamentos. Não esquecemos também o testemunho dos doentes

que passaram por situações álgicas e o modo como as conseguiram ultrapassar, tendo experimentado alguns destes tratamentos complementares com sucesso. Foi uma experiência bastante enriquecedora graças à partilha de histórias de vida. Em parceria com a KINERGIA, alguns dos participantes neste Encontro tiveram oportunidade de experimentar um momento de Reiki. A missão da APLL é estar presente e partilhar com os doentes uns dos períodos mais difíceis das suas vidas, neste Encontro, foram muitos os que pela primeira vez se juntaram à APLL nesta luta. De destacar o grupo de participantes de Braga, onde recentemente a APLL iniciou a sua atividade. A terminar o Encontro tivemos a apresentação de campanhas de angariação de fundos para a APLL, ações desenvolvidas por grupos de cidadãos e empresas, as quais são cada vez importantes. A decorrer

presentemente o “Chapéu Solidário”, que visa “Apoiar obras e causas solidárias meritórias” e despertar a consciência do público em geral. As campanhas de divulgação e angariação de fundos, tal como o “Chapéu Solidário”, transportam a mensagem inequívoca de que a ajuda tem que vir de todos os braços e que “muitos” nunca serão “demais” no suporte emocional e no apoio financeiro aos doentes mais carenciados. A presença e colaboração do Dr. Rui Henriques – que tanto agradecemos – prova o reconhecimento que tem para com a APLL. Para finalizar, gostaria de reiterar o meu agradecimento a Todos os que fizeram deste Encontro um despertar para novas realidades e novas atitudes face à adversidade, provando que estamos cada vez “+ Juntos nesta Luta”. As imagens do Encontro, mais que as palavras, demonstram estes momentos de partilha e convívio vividos.

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA |

A Associação Portuguesa de Leucemias e Linfomas (APLL) dedicou o tema do seu encontro anual à problemática da dor oncológica. Ao longo da evolução da doença muitos pacientes acabam por sofrer de quadros dolorosos devido à doença ou aos efeitos dos tratamentos (cirurgia, quimioterapia e radioterapia). A dor oncológica é um dos sintomas mais comuns, mas muitas vezes insuficientemente tratadas na maioria dos doentes. No VI Encontro da APLL, realizado no passado dia 14 de junho, contamos com a colaboração de especialistas, tendo sido moderado pelo Prof. Doutor Castro Lopes, Professor Catedrático na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto e como palestrantes a Dr.ª Carolina Monteiro, a Dr.ª Carla Freitas, o Dr. Gustavo Pereira e o Dr. Alberto Lopes. A abordagem efetuada foi o mais alargada possível às várias modalidades de tratamento de dor, incluindo o controlo

1972

Com hidroxiureia, é possível a remissão hematológica.

“Como doente de LMC em 1972, provavelmente eu teria sido tratada com hidroxiureia. Esta terapêutica ter-me-ia permitido uma sobrevida média de 5 anos.”1

1978

O TMO oferece novas perspetivas aos doentes.

“Em 1978, provavelmente teria sido sujeita a um TMO, caso cumprisse os critérios exigidos e fosse encontrado um dador compatível. Embora houvesse possibilidade de cura, seria um caminho penoso devido à quimioterapia e à radiação intensivas de que seria alvo.”1

1983

Com interferão alfa, pela primeira vez, é possível a resposta citogenética completa.

“Em 1983, eu poderia ser tratada com interferão. Melhorava a sobrevida média, mas, devido ao impacto dos efeitos secundários na qualidade de vida, as interrupções de tratamento seriam frequentes.”1

A Caminho da Cura

TASIGNA- NOTA: Antes de prescrever consulte o RCM do medicamento. APRESENTAÇÃO: TASIGNA cápsulas contendo 150 mg ou 200 mg de nilotinib. INDICAÇÕES: Tratamento de doentes adultos com Leucemia Mielóide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia, em fase crónica recém – diagnosticada; Tratamento da Leucemia Mielóide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia, em fase crónica e fase acelerada, em adultos com resistência ou intolerância a terapêutica anterior, incluindo imatinib. POSOLOGIA: Doentes com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia, em fase crónica recém – diagnosticada: 300 mg duas vezes por dia; doentes com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia, em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância a terapêutica anterior, incluindo imatinib: 400 mg duas vezes por dia. • Tasigna cápsulas deve ser administrado duas vezes por dia com um intervalo de aproximadamente 12 horas e não deve ser administrado com alimentos. • Não devem ser consumidos alimentos nas duas horas anteriores, nem durante uma hora após a administração de Tasigna. Para doentes com dificuldade em engolir as cápsulas, o conteúdo das cápsulas pode ser disperso numa colher de chá com sumo de maçã (puré de maçã) e deve ser tomado imediatamente. Não deverá ser usada mais do que uma colher de chá com o sumo de maçã, nem outro alimento que não seja o sumo de maçã. CONTRA-INDICAÇÕES: Hipersensibilidade ao nilotinib ou a qualquer um dos excipientes. ADVERTÊNCIAS/PRECAUÇÕES: • O tratamento com Tasigna está associado a trombocitopenia, neutropenia e anemia, geralmente reversível e habitualmente manejável com a interrupção temporária do tratamento ou redução da dose. Devem ser realizados hemogramas em intervalos de duas semanas, nos primeiros dois meses, e subsequentemente, todos os meses, ou conforme clinicamente indicado. • Deve ter-se especial atenção em doentes que possam desenvolver prolongamento do intervalo QTc (p.ex: doentes com hipocaliemia, hipomagnesemia, síndrome congénito do QT longo; doentes com doença cardíaca significativa ou não controlada incluindo enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável ou bradicardia clinicamente significativa; doentes em tratamento com medicamentos anti-arritmicos ou que possam desencadear prolongamento QT). • Casos raros (0,1 a 1%) de morte súbita foram notificados em doentes a tomar Tasigna com história prévia de doença cardíaca ou riscos cardíacos significativos. Paralelamente à doença maligna de base, estavam frequentemente presentes comorbilidades e medicação concomitante. Anomalias da repolarização ventricular podem ter sido factores contribuintes. • Recomenda-se que se efectue um electrocardiograma antes de iniciar o tratamento com Tasigna, devendo ser repetido sempre que clinicamente indicado. • A hipocaliemia e/ou hipomagnesemia deverá ser corrigida antes da administração de Tasigna. • Deve ter-se especial atenção aos doentes com disfunção hepática. • Recomenda-se especial atenção a doentes com história anterior de pancreatite. • Não deve ser tomado com alimentos. • Deve evitar-se o sumo de toranja e outros alimentos conhecidos por inibirem a CYP3A4. • Não deve ser utilizado durante a gravidez, excepto se estritamente necessário. • A amamentação não está recomendada. • Não deve ser tomado por doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase, ou má absorção glucose-galactose. • Devido à possível ocorrência da síndrome de lise tumoral, a correcção da desidratação clinicamente significativa e o tratamento de níveis elevados de ácido úrico são recomendados antes do início da terapêutica com Tasigna • A biodisponibilidade de nilotinib pode estar reduzida em doentes com gastrectomia total. INTERACÇÕES: • Deve ter-se especial atenção aos doentes tratados com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT (p.ex: cloroquina, metadona, halofantrina, claritromicina, haloperidol, moxifloxacina, bepridilo, pimozida). • Deve evitar-se em doentes tratados com medicamentos anti-arrítmicos (p.ex: amiodarona, disopiramida, procainimida, quinidina, sotalol). •�A administração concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 (p.ex: cetoconazole, ritonavir, itraconazole, voriconazole, telitromicina) deve ser evitada. • Deve ter-se especial atenção aos indutores da CYP3A4 (p.ex: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, ou hipericão/erva de S. João). • Tasigna pode ser utilizado concomitantemente com esomeprazole ou outros inibidores da bomba de protões. • Tasigna pode ser administrado concomitantemente com varfarina. • A administração de Tasigna e midazolam em toma única aumentou a exposição ao midazolam em 30%, no entanto, a razão de 1-hidroxi-midazolam para midazolam não se alterou. Deve ter-se especial atenção com medicamentos que afectem a glicoproteína-P. • Evitar o sumo de toranja e outros alimentos inibidores da CYP3A4. EFEITOS INDESEJÁVEIS: Reacções adversas muito frequentes: erupção cutânea, prurido, náuseas, cefaleias, fadiga, obstipação, diarreia, mielosupressão (trombocitopenia, neutropenia, anemia), aumento da lipase, hipofosfatemia, hiperbilirubinemia (incluindo aumento da bilirubina sérica), aumento da alanina

Marcos no tratamento da LMC

Imatinib1 constitui uma revolução no tratamento da LMC.

“Em 2001, foi introduzido imatinib, um tratamento dirigido às células leucémicas. Muitos doentes alcançam a resposta molecular major.”1

As imagens apresentadas estão protegidas por direitos de autor e foram legalmente cedidos à Novartis.

Hoje

Nilotinib2 representa um avanço no tratamento da LMC, permitindo respostas mais rápidas e mais profundas.3

“Desde 2010, estou a ser tratada com Nilotinib. Alcancei uma resposta molecular completa muito rapidamente. Segundo o meu médico, é um resultado muito positivo. O meu sonho é mesmo poder parar o tratamento.”4

1. Data de AIM 7-11-2001 2. Data de AIM 20-12-2010 3. Tasigna: Resumo das Caraterísticas do Medicamento, Junho 2012 4. Maria, 39 anos, doente de LMC desde 2010 (Doente fictícia)

aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da lipase. Reacções adversas frequentes: infecção do tracto respiratório superior (incluindo nasofaringites, rinites), foliculite, papiloma cutâneo, neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia, desequilíbrio eletrolítico (incluindo hipomagnesemia, hipercaliemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, depressão, insónia, tonturas, hipoestesia, parestesias, hemorragia (sangramento) ocular, edema periorbitário, prurido ocular, conjuntivite, olho seco (incluindo xeroftalmia), vertigens, angina de peito, arritmia (incluindo bloqueio auriculo-ventricular, flutter cardíaco, extrasístoles, taquicardia, fibrilhação auricular, bradicardia), palpitações, prolongamento QT no electrocardiograma, hipertensão, rubor, dispneia, dispneia exercional, epistaxis, tosse, disfonia, vómitos, dor abdominal/ dor abdominal superior, dispepsia, pancreatite, desconforto abdominal, distensão abdominal, flatulência, função hepática anormal, suores nocturnos, eczema, urticária, eritema, hiperidrose, contusão, acne, dermatite (incluindo alérgica, esfoliativa e acneiforme), pele seca, artralgia, espasmos musculares, dor nos ossos, dor nas extremidades, dor musculosquelética no peito, dor musculosquelética, dor no flanco, dor nos flancos, polaquiúria, astenia, edema periorbitário, pirexia, dor no peito (incluindo dor no pescoço e dor nas costas), desconforto no peito, aumento da amilase sérica, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da fosfatase alcalina sérica, diminuição de peso, aumento de peso, neuropatia periférica, aumento da gamaglutamiltransferase. Reacções adversas pouco frequentes (1%): pneumonia, infecção do tracto urinário, gastroenterite, hipertiroidismo, hipotiroidismo, desidratação, apetite diminuído, apetite aumentado, ansiedade. hemorragia (sangramento) intracraneana, perda de consciência (incluindo síncope), tremor, perturbações de atenção, hiperestesia, compromisso visual, visão turva, diminuição da acuidade visual, edema da pálpebra, fotópsia, compromisso cardíaco, derrame pericárdico, doença arterial coronária, cianose, murmúrio cardíaco, crise hipertensiva, hematoma, edema pulmonar, derrame pleural, doença pulmonar intersticial, dor pleurítica, pleurisia, dor faringolaríngea, irritação da garganta, hemorragia (sangramento) gastrointestinal, melenas, ulceração da boca, refluxo gastroesofágico, estomatite, digeusia, boca seca, icterícia, erupção cutânea exfoliativa, erupção associada ao fármaco, dor na pele, equimoses, inchaço da face, rigidez muscular, dor, fraqueza muscular, edema nas articulações, disúria, urgência miccional, noctúria, dor na mama, ginecomastia, disfunção eréctil, edema da face, edema gravitacional, doença tipo-gripe, arrepios, diminuição da hemoglobina, aumento da lactato desidrogenase sérica, aumento da ureia sérica, hipocaliemia, gota, hemorragia conjuntival, arterosclerose, sensibilidade dentária, dor no local de administração, sensação de mal-estar geral, diminuição das globulinas, aumento da insulina sérica. Reacções adversas de frequência desconhecida: sepsis, bronquite, herpes simplex, candidíase, abcesso subcutâneo, abcesso anal, nasofaringite, rinite, tinea pedis, papiloma, trombocitopenia, leucocitose, hipersensibilidade, hiperparatiroidismo secundário, tiroidite, hiperuricemia, hipoglicemia, dislipidemia, desorientação, estado confusional, amnésia, disforia, edema cerebral, nevrite óptica, letargia, disestesia, papiloedema, diplopia, fotofobia, inchaço do olho, blefarite, dor no olho, coriorretinopatia, conjuntivite alérgica, hiperemia conjuntival, hiperemia ocular, doença da superfície ocular, hiperemia escleral, perturbações da audição, dor de ouvidos, zumbidos, enfarte do miocárdio, disfunção ventricular, pericardite, diminuição da fracção de ejecção, choque hemorrágico, hipotensão, trombose, hipertensão pulmonar, sibilos, perfuração de úlcera gastrointestinal, hemorragia (sangramento) retroperitoneal, hematemese, úlcera gástrica, esofagite ulcerativa, suboclusão intestinal, gastrite, hemorróidas, hérnia do hiato, hemorragia (sangramento) rectal, gengivite, colestase, hepatomegalia, eritema nodoso, úlceras cutâneas, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, petéquias, fotosensibilidade, vesículas, quistos dérmicos, hiperplasia sebácea, atrofia cutânea, descoloração cutânea, esfoliação cutânea, hiperpigmentação cutânea, hipertrofia cutânea, insuficiência renal, hematúria, incontinência urinária, cromatúria, endurecimento da mama, menorragia, edema do mamilo, sensação de calor, edema localizado, diminuição da insulina sérica, aumento da lipoproteína de densidade muito baixa, aumento da hormona da paratiroide sérica, aumento do potássio sérico, aumento da pressão arterial, síndrome de lise tumoral, para proteinemia, hiperestesia, visão turva, dor orofaríngea, dor esofágica, hepatite tóxica, diminuição do peptído C da insulina. INFORMAÇÕES ESSENCIAIS COMPATÍVEIS COM O RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO (TAS_RCM201206_ IEC_V5). PARA MAIS INFORMAÇÕES, CONSULTAR O TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO OU O REPRESENTANTE LOCAL DO TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO. MEDICAMENTO SUJEITO A RECEITA MÉDICA RESTRITA, DE UTILIZAÇÃO RESERVADA A CERTOS MEIOS ESPECIALIZADOS.

TAS/01/012013

2001

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA | 28

O papel da quelação de ferro em doentes com síndromes mielodisplásicas A reunião científica promovida pela Novartis, no dia 17 de maio, no Estoril, contou com a participação do Prof. Doutor Norbert Gattermann. Este especialista esteve em Portugal para proferir uma palestra sobre o papel da quelação de ferro em doentes com síndromes mielodisplásicas.

Na sessão promovida pela Novartis no dia 17 de maio, o Prof. Doutor Norbert Gattermann, que exerce atividade no Departamento de Hematologia, Oncologia e Imunologia Clínica na Heinrich-Heine University Düsseldorf, Alemanha, apresentou dados e evidência sobre a sobrecarga de ferro em doentes com síndromes mielodisplásicas (SMD). De acordo com um estudo de Malcovati et al. (2006), “os níveis de ferritina têm um impacto negativo na sobrevida de doentes com SMD”. Mas, no parecer do orador alemão, estes dados devem ser interpretados

“com cautela”, já que os níveis de ferritina sérica “refletem uma maior necessidade transfusional e, por conseguinte, um maior grau de disfunção ao nível da medula óssea”, disfunção essa que, por sua vez, é responsável “pela redução da curva de sobrevida”. Ainda à luz do estudo de Malcovati, “a ferritina sérica surge como um fator independente de prognóstico nas SMD: se tivermos em consideração a necessidade transfusional (incluindo o número de transfusões mensais necessárias), continua a haver, após um ajustamento das condições transfusionais, um risco aumentado de 30% de mortalidade por cada incremento de 500 µg/L na ferritina sérica, a partir do limiar de 1000 µg/L.” Os dados do registo prospetivo LeukemiaNet corroboram esta evidência, demonstrando que, para além das complicações transfusionais, o aumento da ferritina sérica tem um impacto independente na sobrevida global dos doentes com SMD de baixo risco e dependentes de transfusão. Sobrecarga de ferro cardíaca

Consequências da toxicidade por ferro O preletor sublinhou que “a toxicidade provocada pelo ferro nas SMD pode não depender apenas do grau de acumulação de ferro nos tecidos”. Mas pode também estar relacionada com a exposição crónica de NTBI/ / LPI (non bound transferrin iron/ labile plasma iron). Em termos práticos, “o stress oxidativo pode justificar este mecanismo de toxicidade”, já que um doente com níveis de ferritina sérica de 2500 ng/ml tem uma exposição mais prolongada ao stress

“A função cardíaca é mais vulnerável à sobrecarga de ferro do que a função hepática, sendo este facto particularmente relevante em doentes idosos com comorbilidades cardíacas”

oxidativo, em comparação com, por exemplo, um doente com 1500 ng/ml. Segundo o Prof. Doutor Gattermann, e com base nos achados da literatura, “a sobrecarga de ferro hepático geralmente precede a sobrecarga de ferro cardíaco, já que o fígado parece proteger o coração”. O especialista adiantou ainda que “a função cardíaca é mais vulnerável à sobrecarga de ferro do que a função hepática, sendo este facto particularmente relevante em doentes idosos com comorbilidades cardíacas”. Aliás, “o excesso de ferro no fígado é mais rapidamente removido do que o ferro no músculo cardíaco”. Ainda relativamente a este tema, o especialista explicou que “coração e fígado são dois órgãos com altos níveis de atividade mitocondrial”. Por esta razão, “quando o stress oxidativo não é corretamente contrabalançado pelas defesas antioxidantes e, pior, quando é agravado pela sobrecarga de

ferro, há uma lesão nos tecidos”. Mas, conforme sugeriu o orador, “a sobrecarga de ferro pode agravar ainda mais a falência medular já existente nestes doentes com SMD”. Qual o benefício da quelação de ferro em doentes com SMD de baixo risco/intermédio-1? A resposta a esta questão surge de um estudo retrospetivo canadiano (Leitch HA et al.; 2008) que mostrou, ao nível da sobrevivência global, uma diferença significativa entre doentes quelados e não quelados. Este estudo retrospetivo de pequenas dimensões foi posteriormente suportado por um trabalho de maior dimensão conduzido pelo grupo francês (Groupe Francophone des Myélodysplasies). Este estudo (retrospetivo e prospetivo) mostrou que a quelação de ferro produziu um impacto significativo e favorável na sobrevida global em doentes com IPSS baixo e int-1. Uma análise com dados emparelhados do Düsseldorf MDS Registry, que incluiu doentes que receberam quelantes de ferro e doentes que não receberam quelantes de ferro, agrupou os 93 pares segundo os parâmetros de idade, género, tempo de duração da doença e estratificação de risco. Os resultados confirmaram o impacto favorável da quelação de ferro na mediana de sobrevida global: 75 meses (quelação de ferro) versus 49 meses (braço da não quelação). Ainda que admita que “são controversos os dados clínicos sobre transformação para LMA”, o orador apresentou os resultados de uma análise multicêntrica de um registo norte-americano, a qual é demonstrado que a quelação de ferro atrasa significativamente o risco de transformação para LMA. “A sobrevida global é igualmente uma preocupação, mas os

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA |

Conforme adiantou o Prof. Doutor Norbert Gattermann, “a sobrecarga de ferro cardíaco em doentes com SMD é detetável por ressonância magnética (RM) após a transfusão de 75100 unidades de concentrados eritrocitários”. Aliás, de acordo com o especialista alemão, “em doentes transfundidos, a função cardíaca parece ser mais vulnerável do que a função hepática”. Estes dados são suportados pela literatura e foram fundamentados num estudo da autoria de John-Paul Carpenter et al. (composto por um grupo de cardiologistas e radiologistas), que avaliou, por RM, 12 corações humanos

de doentes dependentes de transfusão, após a morte ou transplante. A média de sobrecarga de ferro responsável pela insuficiência cardíaca em 10 doentes foi de 5.98 mg Fe/g de peso seco, com “a zona perigosa” a começar em 3. Estes resultados parecem estar em conformidade com um estudo francês (Pascal L et al.), que incluiu uma amostra significativa de doentes (n= 75). Os dados revelam que 18.2% dos doentes regularmente transfundidos tinham sobrecarga cardíaca de ferro (definida por T2* ≤20 ms), a maioria dos quais com IPSS baixo e risco intermédio-1. “A sobrecarga grave de ferro cardíaco (T2* ≤10 ms) foi encontrada em 4% destes doentes”, acrescentou o Prof. Doutor Norbert Gattermann. “Neste estudo 3/11 doentes (27%) com T2* ≤20 ms, avaliados por ecocardiografia, tinham fração de ejeção ventricular esquerda ≤35%”, observou o preletor, acrescentando que, segundo este trabalho de Pascal L et al., publicado em 2013 na H.aematol, a sobrecarga de ferro poderá ser um fator agravante da fisiopatologia da insuficiência cardíaca nas SMD e também um fator agravante de anemia crónica e restantes comorbilidades.

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

Prof. Doutor NORBERT GATTERMANN Heinrich-Heine University Düsseldorf

dados do Medicare mostram que cada semana incremental de deferasirox está associada a uma redução do risco de mortalidade. E a magnitude de redução do risco melhorou de um HR de 0.77 (no grupo de doentes tratados durante 14-26 semanas) para HR 0.342 (em doentes tratados durante mais de 53 semanas). Mas os investigadores não conseguiram correlacionar esta melhoria no HR com uma redução do risco de complicações”, esclareceu. O IRON2 – um estudo observacional retrospetivo que descreveu a evolução da sobrecarga de ferro em doentes com SMD de baixo risco – mostrou um benefício na sobrevida global e um impacto na sobrevida livre de leucemia em particular, estatisticamente significativo quando comparada quelação e não quelação, especificamente no que diz respeito à sobrevida global relacionada com as complicações cardíacas. Já o registo US22, que incluiu 600 doentes com SMD de baixo risco e sobrecarga de ferro transfusional, revelou que, ao fim de 24 meses, a quelação estava associada a uma

mediana de sobrevida global mais prolongada, além de “uma tendência para maior sobrevida livre de progressão e menos complicações cardíacas”. Recomendações para quelação de ferro Os dados de sobrevida estão ainda presentes no EUMDS – um registo prospetivo europeu

– que demonstrou que, em comparação com doentes não dependentes de transfusão, aqueles que eram dependentes de transfusão mas que não receberam quelação de ferro tinham um risco de morte aumentado, com um HR de 3.61. Pelo contrário, os doentes que receberam quelação de ferro tinham um HR de 1.47. E nos doentes dependentes de transfusão com FS > 1000 ug/L a quelação de ferro reduz para metade o HR de mortalidade. “Apesar de todos os dados concordantes, continua a existir a possibilidade de viés sistemático”, notou o Prof. Doutor Norbert Gattermann. “Não podemos descurar a hipótese de que os doentes com melhor performance podem influenciar positivamente a curva de sobrevida. Este viés só pode ser eliminado num estudo aleatorizado e prospetivo, tal como o TELESTO, que dividiu uma amostra de 210 doentes no braço do deferasirox versus placebo e que avaliou o benefício clínico da quelação de ferro. O endpoint primário deste estudo, cujos resultados

serão brevemente divulgados, foi a sobrevida livre de eventos (mortalidade, eventos cardíacos ou hepáticos e eventos não fatais).” “Na ausência de estudos aleatorizados, temos de tomar decisões e podemos encontrar algumas orientações nas atuais guidelines”, adiantou o especialista. Em 2013, as recomendações da LeukemiaNet para o diagnóstico e tratamento das SMD referem que a quelação de ferro deve ser considerada em doentes dependentes de transfusão com RA, RARS e SMD (deleção 5q isolada) e níveis de ferritina sérica superiores a 1000 ng/mL após a transfusão de 25 unidades de concentrado eritrocitário (recomendação de nível D). Estas recomendações referem, ainda, que os doentes com SMD e potenciais candidatos a transplante alogénico “podem receber terapêutica quelante antes do regime de condicionamento”, já que “a toxicidade do regime de condicionamento e do transplante alogénico parecem ser agravadas pela sobrecarga de ferro”.

Quais as diferenças entre os quelantes de ferro? À margem desta reunião, o Prof. Doutor Norbert Gattermann apontou as diferenças entre os dois quelantes de ferro disponíveis no mercado (para esta indicação): desferroxamina e deferasirox (este último foi alvo de uma avaliação no estudo TELESTO). O primeiro quelante de ferro, administrado por via intravenosa ou subcutânea, devido “à fraca disponibilidade por via oral”, tem um efeito temporário “enquanto dura a ação da infusão”. Já o deferasirox

(administrado oralmente) tem “uma semivida maior, com uma cobertura de 24 horas”, e “deve ser administrado apenas uma vez por dia”. Quanto à seleção do quelante, o especialista lembrou que, nos casos de doentes de ambulatório, “o deferasirox pode ser mais conveniente e confortável”. Embora o fármaco esteja recomendado para dose iniciais de 20 mg/ /kg dia, o especialista alemão confessa a sua preferência por uma dose inicial mais reduzida “Nas situações em não foram reportados efeitos adversos

(fundamentalmente, a diarreia e outros eventos gastrointestinais), podemos titular a dose para 5mg/ /kg dia a cada semana ou 10 mg/kg por dia até à semana 20.” Ainda no parecer do especialista, o tratamento deve durar “enquanto o doente mantiver dependência transfusional”. Mesmo nos casos de doentes que se mantêm independentes de transfusão “a quelação de ferro deve manter-se por algum tempo, até que a sobrecarga de ferro diminua”.

o único quelante

de ferro oral com APENAS uma toma diária

Talassemia Drepanocitose

Síndromes Mielodisplásicas

Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos S.A. Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10 E Taguspark, 2740-255 Porto Salvo Contribuinte PT Nº. 500 063 524 - Sociedade Anónima Capital Social €2.400.000 - C.R.C.S. www.novartis.pt EXJADE • NOTA: Antes de prescrever consulte o RCM do medicamento. APRESENTAÇÃO: EXJADE comprimidos dispersíveis contendo 125, 250 ou 500 mg de deferasirox. INDICAÇÕES: EXJADE é indicado para o tratamento da sobrecarga crónica de ferro devido a transfusões de sangue frequentes (≥7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos) nos doentes com beta talassemia major com 6 anos de idade ou mais. EXJADE também é indicado para o tratamento da sobrecarga crónica de ferro devido a transfusões de sangue quando o tratamento com desferoxamina está contraindicado ou é inadequado nos seguintes grupos de doentes: - em doentes com beta talassemia major com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue frequentes (≥7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos) com 2 a 5 anos de idade, - em doentes com beta talassemia major com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue pouco frequentes (<7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos) com idade igual ou superior a 2 anos, - em doentes com outras anemias com idade igual ou superior a 2 anos. EXJADE também é indicado para o tratamento de sobrecarga crónica de ferro requerendo terapêutica quelante quando a terapêutica com desferroxamina é contraindicada ou inadequada em doentes com síndromes talassémicas não dependentes de transfusão com idade igual ou superior a 10 anos. POSOLOGIA: •Sobrecarga de ferro devida a transfusões: Recomenda-se que o tratamento seja iniciado após transfusão de aproximadamente 20 unidades (cerca de 100 ml/kg) de concentrado de eritrócitos ou quando for clinicamente evidente a presença de sobrecarga de ferro (ex.: ferritina sérica>1.000 μg/l). As doses (em mg/kg) devem ser calculadas e posteriormente arredondadas para a dose de comprimido inteiro mais próximo. •Dose inicial: A dose diária inicial recomendada de EXJADE é de 20 mg/kg de peso corporal; considerar uma dose inicial de 30 mg/kg de peso corporal para doentes que estejam a receber mais de 14 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos (aproximadamente 4 unidades/mês), e para os quais o objetivo de tratamento seja a redução dos níveis de ferro; considerar uma dose inicial de 10 mg/kg de peso corporal para doentes que estejam a receber menos de 7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos (aproximadamente <2 unidades/mês), e para os quais o objetivo de tratamento seja manter os níveis de ferro no organismo; para doentes atualmente bem controlados com desferoxamina, pode ser considerada uma dose inicial de EXJADE que seja numericamente metade da dose de desferoxamina.•EXJADE deve ser tomado uma vez por dia com o estômago vazio pelo menos 30 minutos antes da ingestão de alimentos. •Os comprimidos devem ser dispersos pela agitação num copo de água ou sumo de laranja ou maçã. •Ajuste de dose: Monitorize mensalmente os valores de ferritina sérica para avaliar a resposta à terapêutica.•A dose diária de manutenção deve ser ajustada todos os 3 ou 6 meses, com base nas tendências dos valores de ferritina sérica. Os ajustes devem ser feitos em etapas de 5 a 10 mg/kg. Deve considerar-se uma interrupção do tratamento se os valores de ferritina sérica diminuírem consistentemente abaixo de 500 microgramas/L.•A dose máxima recomendada é de 40 mg/kg de peso corporal.•Síndromes talassémicas não dependentes de transfusão: A terapêutica quelante só deve ser iniciada quando existe evidência de sobrecarga de ferro (concentração de ferro hepático, [LIC - liver iron concentration] ≥5 mg Fe/g de peso seco [ps] ou ferritina sérica consistentemente> 800 μg/l). A LIC é o modo preferencial para determinação de sobrecarga de ferro e deve ser utilizado sempre que disponível. Deve ter-se precaução durante a terapêutica quelante para minimizar o risco de excesso de quelação em todos os doentes.•Dose inicial: A dose diária inicial recomendada de EXJADE em doentes com síndromes talassémicas não dependentes de transfusão é de 10 mg/kg de peso corporal.•Ajuste da dose: É recomendável que a ferritina sérica seja monitorizada todos os meses. Após intervalos de 3 a 6 meses de tratamento deve considerar-se um aumento da dose com aumentos de 5 a 10 mg/kg se a LIC do doente for ≥7 mg Fe/g de peso seco ou se a ferritina sérica for consistentemente> 2.000 μg/l e não mostrar tendência para descer e se o doente tolerar bem o medicamento. Doses acima de 20 mg/kg não são recomendadas porque não existe experiência com doses superiores em doentes com síndromes talassémicas não dependentes de transfusão. Em doentes a quem não foi determinada a LIC e com ferritina sérica ≤2.000 μg/l, a dose não deve exceder 10 mg/kg. Em doentes a quem foi aumentada a dose para>10 mg/kg, recomenda-se a redução de dose para 10 mg/kg ou menos quando a LIC for <7 mg Fe/g de peso seco ou a ferritina sérica for ≤2.000 μg/l. Quando for atingido um nível de ferro satisfatório no organismo (LIC <3 mg Fe/g de peso seco ou ferritina sérica <300 μg/l), o tratamento deve ser interrompido. CONTRAINDICAÇÕES: Hipersensibilidade ao deferasirox ou a qualquer um dos excipientes. Doentes com depuração de creatinina <60 ml/min. ADVERTÊNCIAS/PRECAUÇÕES: •Monitorização da creatinica sérica, depuração da creatinina e/ou níveis séricos de cistatina C duas vezes antes do início do tratamento. Semanalmente no primeiro mês após o início ou alteração de dose.Posteriormente mensalmente. Monitorização mensal de proteinúria: poderá ser necessária redução da dose nalguns casos de aumento não progressivo da creatinina sérica; EXJADE seve ser interrompido se a creatinina sérica se elevar progressivamente acima do valor superior normal considerado apropriado para a idade. Está recomendada monitorização mais frequente em doentes com um risco aumentado de complicações renais. Monitorização quando necessário de outros marcadores da função tubular renal (tais como glicosúria em não diabéticos e níveis séricos baixos de potássio, fosfato, magnésio ou urato, fosfatúria, aminoacidúria) • Monitorização das transaminases séricas bilirrubinas e fosfatase alcalina antes do início do tratamento. De 2 em 2 semanas durante o primeiro mês de tratamento e subsequentemente todos os meses. EXJADE deve ser interrompido se ocorrer um aumento, progressivo e não atribuível a outras causas, dos níveis das transaminases séricas. Foram notificados casos de insuficiência hepática na experiência pós-comercialização. EXJADE não foi estudado em doentes com compromisso renal e hepático pelo que a sua utilização nestes casos deve ser feita com precaução • Em doentes com baixa esperança de vida (p.ex. síndromes mielodisplásticos de alto risco), especialmente quando as comorbilidades podem aumentar o risco de acontecimentos adversos, o benefício de EXJADE pode ser limitado e pode ser inferior aos riscos. Como consequência, o tratamento com EXJADE não está recomendado nestes doentes • Pode ocorrer inflamação gastrointestinal. Foram notificados casos de ulceração gastrointestinal e hemorragia em doentes, incluindo crianças e adolescentes. Foram observadas úlceras múltiplas nalguns doentes• Erupções cutâneas: EXJADE deve ser interrompido se ocorrer erupção cutânea grave•Descontinuar o tratamento caso ocorram reações de hipersensibilidade. Foram notificados casos de Síndroma de Stevens-Johnson (SJS) após comercialização. Se existir suspeita de SJS, o tratamento com EXJADE deve ser interrompido imediatamente e não deve ser reiniciado.•Doenças do sangue: Foram notificados casos pós-comercialização de leucopenia, trombocitopenia ou pancitopenia (ou agravamento destas citopenias) e de anemia agravada em doentes tratados com EXJADE. Deve considerar-se a interrupção do tratamento em doentes que tenham desenvolvido citopenia sem causa atribuível. •Devem ser efetuados exames oftalmológicos e auditivos antes do início do tratamento e subsequentemente todos os anos. •Monitorizar o peso corporal, altura e desenvolvimento sexual anualmente em doentes pediátricos.•Não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto se claramente necessário • Não recomendado na amamentação • Não pode ser usado concomitantemente com outras terapêuticas quelantes do ferro•Contém lactose. INTERAÇÕES: Não deve ser administrado com preparações antiácido contendo alumínio. •devem tomar-se precauções quando se utilizar concomitantemente com medicamentos metabolisados através do CYP3A4 (p.ex: ciclosporina, sinvastatina, agentes contracetivos hormonais) • o aumento na dose de EXJADE deve ser considerada quando utilizado concomitantemente com indutores potentes do UGT (p.ex. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir)•deve ser realizada uma cuidadosa monitorização clínica e dos níveis de glucose quando utilizado EXJADE concomitantemente com repaglinida. Não pode ser excluída uma interação entre o deferasirox e outros substratos do CYP2C8 como o paclitaxel•considerar a monitorização da concentração de teofilina e a redução da dose de teofilina. Pode ser possível uma interação entre EXJADE e outros substratos de CYP1A2•devem tomar-se precauções quando se utilizar concomitantemente com medicamentos com potencial ulcerogénico (p. ex: AINEs, corticosteroides, bifosfonatos orais) ou anticoagulantes. EFEITOS INDESEJÁVEIS: •Reações adversas muito frequentes: aumento da creatinina sérica Frequentes: náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, distensão abdominal, obstipação, dispepsia; erupção cutânea, prurido; aumento nas transaminases; cefaleias. • Pouco frequentes: tonturas; cataratas precoces, maculopatia; perda de audição; dor faringolaríngica; alterações da pigmentação; tubulopatia renal (síndrome de Fanconi adquirida), glicosúria; pirexia, edema, fadiga: hepatite, colelitíase; hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incuindo úlceras múltiplas), úlcera duodenal, gastrite•Raras: esofagite • Frequência desconhecida: insuficiência hepática; vasculite leucocitoclástica, urticária, eritema multiforme, alopecia; reações de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia e angioedema); pancitopenia, trombocitopenia, anemia agravada; insuficiência hepática, insuficiência renal aguda, nefrite tubulo-intersticial. Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. MEDICAMENTO SUJEITO A RECEITA MÉDICA RESTRITA. Regime de comparticipação: Escalão C. INFORMAÇÕES ESSENCIAIS COMPATÍVEIS COM O RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO (EXJ_RCM201310_IEC_v14). PARA MAIS INFORMAÇÕES, CONSULTAR O TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO OU O REPRESENTANTE LOCAL DO TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO. EXJ/23/122013

e n t r e v i s t a

Grupo de Estudos de Cancro e Trombose

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

TEV constitui a segunda causa de morte na população oncológica

Nos doentes oncológicos o risco de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV) é cerca de sete vezes superior ao da população em geral. Por outro lado,o cancro é responsável por 18% de todos os casos de TEV incidental e nos doentes que sobrevivem a um TEV as complicações são comuns, dispendiosas e têm um grande impacto sobre a sua qualidade de vida. O Grupo de Estudos de Cancro e Trombose (GESCAT) pretende reunir os profissionais de saúde interessados nesta problemática e constituir-se como uma referência nacional na produção de recomendações e investigação científica.

Os doentes oncológicos apresentam um risco aumentado de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), que constitui a segunda causa de morte nesta população. A criação do Grupo de Estudos de Cancro e Trombose (GESCAT) “surge com o objetivo de reunir os profissionais de saúde interessados nesta problemática, de forma a aumentar a perceção da associação cancro e trombose junto das equipas assistenciais, dos doentes e dos seus familiares/ cuidadores”, explica o Dr. Miguel Barbosa, oncologista, do Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro, EPE. O GESCAT pretende, assim, constituir-se como referência nacional na produção de recomendações e investigação científica nesta área e facilitar o acesso dos doentes oncológicos sob risco ou com o diagnóstico de TEV à prevenção e tratamento segundo o estado da arte.

questão e da sua frequência crescente, “verifica-se que um número significativo de profissionais de saúde, inclusive aqueles que tratam diretamente os doentes oncológicos, e a comunidade em geral estão pouco sensibilizados para esta temática, o que justifica /exige a criação do GESCAT”. Plano de ação envolve medidas a curto e médio prazo O GESCAT, constituído em fevereiro de 2014, conta com a participação de profissionais de diferentes áreas como a Oncologia Médica, Imunohemoterapia, Cirurgia Geral, Cirurgia Vascular, Medicina Interna, entre outras. De acordo com o Dr. Miguel Barbosa, “pretendemos chegar a todas as especialidades médicas e aos profissionais de saúde que contactem com esta realidade, pelo que a contribuição de todos é muito bem-vinda”.

Um número significativo de profissionais de saúde, inclusive aqueles que tratam diretamente os doentes oncológicos, e a comunidade em geral, estão pouco sensibilizados para esta temática

No plano de ação do GESCAT encontram-se medidas muito concretas que o Grupo de Estudos pretende implementar a curto e médio prazo. O Dr. Miguel Barbosa destaca especialmente “a divulgação desta questão na comunidade científica, nomeadamente através da participação no próximo congresso da Sociedade Portuguesa de Oncologia, e na comunidades geral através da comunicação com associações de doentes, media e redes sociais”. A elaboração das “recomendações nacionais de profilaxia e tratamento de Trombose e Cancro; fomento da investigação nacional nesta área; elaboração de um curso de formação para jovens profissionais de saúde, de forma a aumentar a sua preparação e awareness e ainda a elaboração de um registo nacional de eventos tromboembólicos dos doentes com cancro”, são outros dos grandes objetivos do GESCAT.

Risco de TEV é sete vezes superior ao da população em geral

Inquérito do GESCAT revela: Existe grande interesse da comunidade científica no desenvolvimento de novas abordagens nesta área Entre fevereiro e março deste ano, o Grupo de Estudos de Cancro e Trombose realizou um inquérito sobre a associação entre tromboembolismo (TEV) e cancro, no qual participaram mais de 100 especialistas diretamente relacionados com o tratamento do cancro, de todas as áreas do país, com o objetivo de avaliar a percepção dos profissionais de saúde para esta temática e a

aplicabilidade do tratamento estado da arte aos nossos doentes. “Tratando-se da segunda causa de morte nos doentes oncológicos, torna-se fundamental perceber qual a importância atribuída pelos nossos profissionais de saúde a esta questão”, explica o Dr. Miguel Barbosa. A grande adesão à realização do inquérito “demonstra que existe interesse no desenvolvimento da

abordagem a esta questão por parte dos profissionais de saúde do nosso país”. A realização deste inquérito “deu-nos animo para a constituição do GESCAT”, afirma o especialista. E, sobretudo, “demonstrou que nos próximos anos, com o contributo de todos, vamos poder desenvolver os instrumentos necessários para tratar melhor os doentes oncológicos portugueses”.

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA |

A associação entre tromboembolismo venoso e cancro encontra-se claramente demonstrada, afirma o Dr. Miguel Barbosa: “nos doentes oncológicos o risco de desenvolvimento de TEV é cerca de sete vezes superior ao da população em geral”. Por outro lado, “o cancro é responsável por 18% de todos os casos de TEV incidental” e nos doentes que sobrevivem a um TEV “as complicações como TEV recorrente, síndrome pós-trombótico ou hipertensão pulmonar tromboembólica crónica são comuns, dispendiosas e têm um grande impacto sobre a qualidade de vida”. Apesar da importância desta

Tratamento do melanoma metastizado Dr.ª Ana Castro

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

Oncologista Médica do Hospital Beatriz Ângelo

O melanoma metastizado não é uma entidade única de abordagem terapêutica simples, muito pelo contrário. Durante muitos anos, o tratamento disponível para estes doentes compreendia apenas a Dacarbazina, muito embora tenha sido uma das áreas pioneiras na utilização da imunoterapia com IL-2. Os resultados com IL-2 eram excelentes nos doentes que respondiam e que conseguiam superar as toxicidades, com respostas duradouras, o problema era a gestão das toxicidades, que muitas vezes levava à morte de mais doentes do que aqueles que tratava. Nos últimos anos, assistimos a um crescendo no armamentário terapêutico disponível para o tratamento dos melanomas metastizados, com o re-aparecimento da imunoterapia, agora com Ipilimumab, com terapêuticas dirigidas como é o caso dos inibidores do BRAF (iBRAF) Vemurafenib e Dabrafenib e inibidores do MEK (iMEK) trametinib. Contudo, estamos num ponto de viragem, em que tentamos integrar os agentes disponíveis, quer em combinação, quer em sequenciação, e aqui ainda nos faltam muitas respostas. Qual será a melhor sequenciação? Que marcadores poderemos utilizar? Que doentes beneficiam com que tratamento? Existem vários fatores que temos de considerar e integrar na ausência de biomarcadores. Assim, é cada vez mais importante o decurso da doença, rapidamente progressiva ou indolente, bem como a existência de metastização visceral, cutânea ou cerebral. Estas informações, aliadas aos valores de LDH e à existência de mutações BRAF V600, são neste momento cruciais para a decisão terapêutica dos

doentes com melanoma metastizado. A Imuno-oncologia, nomeadamente, o Ipilimumab tem demonstrado evidência de benefício de sobrevivência a longoprazo, nomeadamente para alguns doentes com melanoma avançado, com dados de sobrevivência a 3-4 anos (em doentes previamente tratados) e mais recentemente, dados de follow-up a 10 anos (ESMO 2013). As dúvidas residem em iniciar uma terapêutica com iBRAF em doença rapidamente progressiva sabendo que não teríamos o tempo necessário para uma resposta em tempo útil com imunoterapia? E sabendo que após uma média de 8 meses de terapêutica os doentes ganham resistência aos iBRAF com uma “explosão” da doença que nos deixa praticamente

sem opções terapêuticas, uma vez que a imunoterapia requer tempo, coisa que estes doentes não dispõem nesta altura. A Imunoterapia, devido ao facto de requerer tempo, será adequada aos doentes com doença indolente e baixa carga tumoral, sendo importante a sua utilização ser otimizada, quer em doentes sem tratamento prévio ou em sequenciação com outras terapêuticas. Com os recentes dados publicados que demonstram que a melhor sequência é a utilização do Ipilimumab seguido de iBRAF, será um opção no futuro a utilização dos iBRAF para alcançar a melhor e mais rápida resposta e, ainda antes da progressão, suspender esta terapêutica e iniciar Ipilimumab, ficando com iBRAF para quando houvesse progressão, fezendo o re-challenge? Do futuro esperamos as respostas no que diz respeito às melhores combinações e/ou sequências, bem como os resultados das novas terapêuticas anti-PD1 e anti-PDL1, que se auguram muito promissoras com taxas de resposta nunca vistas nestes doentes, mas também esperamos que tendo neste momento tantas opções terapêuticas para estes doentes que possamos pagar por elas no futuro quando estiverem disponíveis.

DECISÃO TERAPÊUTICA Doentes com melanoma metastático

Com mutação BRAF

Grande volume de doença e Sintomáticos Vemurafenib, Dabrafenib, Dabrafenib+Trametinib (quando disponivel) Ipilimumab, Dacarbazina, Temozolamida, Carboplatina+Paclitaxel

Sem mutação BRAF

Pouco volume de doenças e oligo ou assintomáticos Ipilimumab Vemurafenib, Dabrafenib, Dabrafenib+Trametinib (quando disponivel) Dacarbazina, Temozolamida, Carboplatina +Paclitaxel

Doentes Jovens, sem comorbilidades, sem Mtx SNC, pequeno volume de doença e progressão indolente Ipilimumab +Paclitaxel Dacarbazina, Temozolamida, Carboplatina Com mutação c-Kit Imatinib

Doentes com comorbilidades, com Mtx SNC, grande volume de doença e progressão rápida Dacarbazina, Temozolamida, Carboplatina +Paclitaxel Com mutação c-Kit Imatinib

15th European Congress of Trauma & Emergency Surgery & 2nd World Trauma Congress

Algoritmo de Terapêutica Transfusional em Hemorragia Grave no Trauma Apresentado por Grupo Português O estabelecimento de linhas orientadoras que permitam, por um lado, minimizar a hemorragia em contextos como o peri-operatório, o trauma e a hemorragia pós-parto e, por outro, racionalizar a transfusão de sangue e hemoderivados, foi o objetivo proposto pelo grupo Share Network, constituído por especialistas de imunohemoterapia, hematologia e anestesia: Dr.ª Anabela Rodrigues, Dr. Alexandre Carrilho, Dr.ª Ângela Alves, Dr.ª Manuela Gomes, Dr.ª Rosário Orfão, Dr. António Robalo nunes, Dr. José Aguiar, Dr. Manuel Campos e Dr.ª Manuela Carvalho, que apresentou o algoritmo do Trauma em Frankfurt. da coagulação e orientar cada intervenção. Após o controlo das situações referidas anteriormente, o grupo recomenda considerar os critérios para a suspeita de hiperfibrinólise e administrar ácido tranexâmico (15-20mg/kg) nas primeiras 3 horas após lesão. É recomendado considerar o défice de fibrinogénio. Se a concentração plasmática de fibrinogénio for ≤1.5-2.0 g/l ou se perda de sangue ≥ 1.0-1.5 L e hemorragia mantida, deve ser iniciado tratamento com concentrado de fibrinogénio (3-4g inicialmente, ou baseado no ROTEM/concentração plasmática, com repetição de doses se necessário). O grupo recomenda a administração de 1 pool de

plaquetas ou um concentrado unitário de plaquetas quando a contagem plaquetária é inferior a 50x109/L (ou inferior a 100 x109/L no neurotrauma). Seguidamente, deverá ser considerado o défice de outros factores da coagulação (geração insuficiente da trombinha) após uma perda > 100-150% da volémia ou quando o PT ou o aPTT é > 1.5 vezes o valor normal e hemorragia aguda/ /activa. Neste caso, é sugerida a administração de PFC (15-20 ml/kg inicialmente até 20 ml/kg) e/ou CCP (20 UI/kg). Se a hemorragia persistir e a força do coágulo for baixa, apesar de níveis adequados de fibrinogénio, o FXIII poderá estar em défice. Nesse caso, é sugerida a administração de PFC (12-20 mg/kg), uma

vez que em Portugal há pouca experiência com a utilização do concentrado de FXIII além da deficiência congénita deste fator, e mesmo para estes doentes o concentrado é adquirido ao abrigo de uma autorização especial. A utilização de rFVIIa para controlo da hemorragia, se todas as condições anteriores não foram suficientes para restabelecer a hemostase, é um uso off-label. O desenvolvimento de algoritmos de atuação permite agilizar processos complexos como o controlo da hemorragia em doentes com trauma, de uma forma clara, estruturada e lógica. A adesão ao algoritmo e o impacto da sua implementação nos hospitais serão avaliados numa análise futura.

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA |

Os passos críticos no tratamento de doentes com hemorragia traumática são o rápido controlo da causa mecânica, a avaliação precoce da coagulação, a estabilização das pré-condições básicas (hipotermia, acidose, hipocalcemia e anemia) e a avaliação do historial terapêutico do doente. Se a hemorragia persistir, deverá ser iniciada a terapêutica hemostática o mais precocemente possível, de forma a corrigir precocemente os componentes em falta. São apresentados ao longo do algoritmo os critérios clínicos, laboratoriais e os parâmetros ROTEM (para o caso dos hospitais que possuem esta metodologia), que permitem identificar défices específicos

o O l h o

Perspetivas clínicas do tratamento de infeções fúngicas invasivas

C l í n i c o

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

No rescaldo do 40th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), que decorreu este ano em março, na cidade de Milão, Itália, o Dr. Nuno Miranda teceu algumas considerações a propósito da sessão “Perspetivas clínicas das infeções fúngicas invasivas”.

Convidado a comentar as conclusões da sessão “Perspetivas clínicas das infeções fúngicas invasivas”, integrada no programa da 40th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation, o Dr. Nuno Miranda, hematologista do IPO de Lisboa, afirmou que os doentes submetidos a quimioterapia (QT) mais intensiva, (essencialmente, transplantados e com leucemias agudas) continuam a figurar no grupo de indivíduos com risco mais elevado para infeções fúngicas invasivas (IFI). Quanto aos microrganismos, o especialista do IPO de Lisboa admite que “as leveduras, como as Candidas”, hoje em dia, “raramente colocam problemas de infeção fúngica invasiva no contexto dos

Dr. nuno miranda Hematologista no Instituto Português DE ONCOLOGIA (ipo) de lisboa

doentes transplantados”, graças “ao sucesso das estratégias de profilaxia”. No entanto, as infeções provocadas por fungos filamentosos, com especial destaque para o Aspergillus e os zigomicetos, “estão associados a problemas mais complicados, tanto em termos de diagnóstico como terapêutica”. “Os exames de diagnóstico têm baixa sensibilidade e baixa especificidade. Contudo, a determinação do agente, com maior ou menor certeza, permite-nos adequar a estratégia terapêutica para os doentes que, de facto, necessitam, porque as armas de tratamento possuem toxicidade e preços elevados, pelo que devem corretamente selecionadas”, completou. Ainda neste contexto, o especialista

recorda a existência de “uma pressão ecológica” que obriga a um controlo mais moderado de antifúngicos. “A utilização não controlada destes agentes poderá potenciar, futuramente, o risco de infeções resistentes”, acusa o Dr. Nuno Miranda, dando como exemplo a experiência com o tratamento das Candidas. “As Candidas albicans correspondiam a quase 90% dos agentes que infetavam os doentes. A partir do momento em que começamos a usar estratégias profiláticas, começou a haver um desvio para um outro tipo de Candidas mais resistentes e mais difíceis de tratar. Em relação aos fungos filamentosos, temos o receio que, eventualmente, a utilização não regulada deste tipo de medicamentos

PUB.MYC.FEV13, FEV13

Candicida de largo espectro

Mycamine 50 mg e 100 mg, pó para solução para perfusão. Composição qualitativa e quantitativa: Cada frasco para injectáveis contém 50 mg ou 100 mg de micafungina (sódica). Após a reconstituição, cada ml contém 10 mg ou 20 mg de micafungina (sódica). Forma farmacêutica: Pó para solução para perfusão. Pó compacto de cor branca. Indicações terapêuticas: Adultos, adolescentes ≥ 16 anos de idade e idosos: Tratamento de candidíase invasiva; Tratamento de candidíase esofágica em doentes para quem a terapêutica intravenosa é apropriada; Profilaxia de infecção por Candida em doentes submetidos a transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas ou doentes onde é esperada neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 500 células / µl) por 10 ou mais dias. Crianças (incluindo recém-nascidos) e adolescentes < 16 anos de idade: Tratamento de candidíase invasiva; Profilaxia de infecção por Candida em doentes submetidos a transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas ou doentes onde é esperada neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 500 células / µl) por 10 ou mais dias. Posologia e modo de administração Adultos, adolescentes ≥ 16 anos de idade e idosos: Peso corporal> 40 kg: tratamento de candidíase invasiva: 100 mg/dia*; tratamento de candidíase esofágica: 150 mg/dia; profilaxia de infecção por Candida: 50 mg/ dia. Peso corporal ≤ 40 kg: tratamento de candidíase invasiva: 2 mg/kg/dia*; tratamento de candidíase esofágica: 3 mg/kg/dia; profilaxia de infecção por Candida: 1 mg/kg/dia. Crianças (incluindo recém-nascidos) e adolescentes <16 anos de idade: Peso corporal> 40 kg: tratamento de candidíase invasiva: 100 mg/dia*; profilaxia de infecção por Candida: 50 mg/dia. Peso corporal ≤ 40 kg: tratamento de candidíase invasiva: 2 mg/kg/dia*; profilaxia de infecção por Candida: 1 mg/kg/dia. *Se a resposta do doente não for adequada, por exemplo a persistência de culturas ou se a condição clínica não melhorar, a dose poderá ser aumentada para 200 mg/dia em doentes que pesem > 40 kg ou para 4 mg/kg/dia em doentes

que pesem ≤ 40 kg. Duração do tratamento: Candidíase invasiva: A duração do tratamento de infecção por Candida deve ser, no mínimo, de 14 dias. O tratamento antifúngico deve continuar durante pelo menos uma semana após serem obtidas duas culturas sanguíneas negativas seguidas e após o desaparecimento dos sinais e sintomas clínicos de infecção. Profilaxia de infecções por Candida: Para a profilaxia de infecção por Candida, Mycamine deve ser administrado até pelo menos uma semana após a recuperação dos neutrófilos. Após a reconstituição e a diluição, a solução deve ser administrada por perfusão intravenosa durante aproximadamente 1 hora. Contra-indicações: Hipersensibilidade à substância activa, a outras equinocandinas ou a qualquer um dos excipientes. Efeitos indesejáveis: As reacções abaixo são listadas por ordem decrescente de frequência de ocorrência: frequentes (≥ 1/100, < 1/10). Doenças do sangue e do sistema linfático frequentes: leucopenia, neutropenia e anemia. Doenças do metabolismo e da nutrição frequentes: hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia. Doenças do sistema nervoso frequentes: cefaleia Vasculopatias frequentes: flebite. Dores gastrointestinais frequentes náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal Afecções hepatobiliares frequentes: fosfatase alcalina sanguínea elevada, aspartato aminotransferase elevada, alanina aminotransferase elevada, bilirrubina sanguínea elevada (incluindo hiperbilirrubinemia), teste de função hepática anormal Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos frequentes: erupção cutânea Perturbações gerais e alterações no local de administração frequentes: pirexia e calafrios. Data da revisão do texto: 01/2013. Medicamento sujeito a receita médica restrita Alínea a) do Artigo 118º do D.L. 176/2006. Medicamento não comparticipado. Para mais informações deverá contactar o titular de autorização de introdução no mercado. Astellas Farma, Lda. Sede Social: Lagoas Park, Edifício 5; Torre C, Piso 6, 2740-245 Porto Salvo. Contribuinte nº502540249

possa vir a provocar um desvio ecológico com o aparecimento mais frequente de fungos resistentes.” Quando e como tratar? Relativamente à terapêutica antifúngica, o especialista indicou que “esta é, geralmente, iniciada por critérios de suspeição de infeção”. “Podemos ter critérios radiológicos ou microbiológicos, após o isolamento do fungo, ou a documentação da presença de uma proteína do fungo para identificar um determinado tipo de agente. Ainda assim, na sequência das dificuldades de diagnóstico, nem sempre é possível orientar a terapêutica para um fungo específico.” O especialista indica que, devido à dificuldade em identificar o agente envolvido na infeção (com os meios de diagnóstico disponíveis), “a terapêutica atual é frequentemente realizada no contexto de tratamento empírico”, sobretudo em doentes que, apesar da antibioterapia de largo espectro, têm febre mantida ou outros critérios clínicos. “A estratégia de tratamento empírica tem sido cada vez mais questionada, sendo esta a razão para se investir mais no diagnóstico e em exames de imagem, nomeadamente a TAC pulmonar e dos seios perinasais. Com um diagnóstico mais assertivo, procuramos diminuir a utilização de medicamentos antifúngicos e selecionar o tratamento para os doentes que de facto necessitam.” “A identificação do agente é importante porque nem todos os fungos filamentosos

devem ser tratados da mesma forma. Para o laboratório é um enorme desafio, porque estes microrganismos são geralmente difíceis de cultivar. A utilidade da informação laboratorial também é prejudicada pelo facto de não existirem testes de sensibilidade fiáveis para os fungos filamentosos”, reforçou. “No caso dos fungos filamentosos, os testes de sensibilidade a antifúngicos in vitro são ainda pouco fiáveis e não tem grande utilidade para a escolha da opção terapêutica. Obviamente que isso leva-nos a tomar opções com base na identificação da espécie ou na evolução do quadro clínico. Como a resposta terapêutica deste tipo de infeção é geralmente lenta, a evolução do quadro clínico pode ser um passo desadequado para modificar as atitudes terapêuticas, sendo frequentemente intempestiva, e, em última análise, pode comprometer os resultados finais”, analisou o especialista. Que estratégias? No campo da terapêutica, o especialista lembrou que “o fluconazol é um medicamento restrito para utilização em Candida”, em particular, a C. albicans. “Este fármaco antifúngico é barato, possui baixa toxicidade e tem um bom perfil de segurança e eficácia. Porém, nas Candidas não albicans ou nos fungos filamentosos, a eficácia do fluconazol é baixa ou nula, sendo que a eficácia em algumas das estirpes de C. não albicans é perto de zero.”

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Estratégias de otimização do tratamento antifúngico

Como comentário ao painel de discussão da sessão “Perspetivas clínicas das infeções fúngicas invasivas”, o Dr. Nuno Miranda reforçou a mensagem de que é necessário “melhorar os métodos de diagnóstico”. Neste momento, o especialista garante que não existem “novidades dramáticas” em termos de diagnóstico e tratamento. Recentemente, surgiram “pequenas variações de formulações de medicamentos já existentes”. “A maior

parte do investimento, nos próximos anos, deverá ser alocada ao diagnóstico, com o desenvolvimento de novas classes de métodos de diagnóstico, nomeadamente a espectrometria de massa. Todos estes avanços podem modificar significativamente o paradigma de tratamento e a abordagem destes doentes”, atalhou o especialista. Para melhor controlo das IFI, o especialista defende que, dentro das instituições hospitalares, devem existir “políticas consistentes”,

com uma definição de estratégias profiláticas e terapêuticas. “No IPO de Lisboa estas políticas já foram definidas há muito tempo e têm sofrido atualizações. E cada vez que é necessário atualizar as políticas propomos à comissão de farmácia interna do IPO novas alterações que são discutidas e aprovadas. Esta maneira coletiva de abordar os problemas deve ser transversal ao tratamento das infeções fúngicas”, considera o Dr. Nuno Miranda.

“No caso dos fungos filamentosos, os testes de sensibilidade a antifúngicos in vitro são ainda pouco fiáveis e não tem grande utilidade para a escolha da opção terapêutica. Obviamente que isso leva-nos a tomar opções com base na identificação da espécie ou na evolução do quadro clínico” Então como decidir? Perante esta questão, o Dr. Nuno Miranda confessa que as escolhas dependem da relação entre eficácia, toxicidade e preço do agente antifúngico. Neste contexto, as equinocandinas - usadas como profilaxia (uma das equinocandinas está aprovada para este efeito) e nos casos de candidíase resistente a fluconazol (ou presumivelmente resistente) - “possuem também uma eficácia significativa nas infeções por Aspergillus”. “As equinocandinas são medicamentos atrativos do ponto de vista de toxicidade, com bom perfil de tolerabilidade e com poucas interferências com os níveis séricos de outra medicação. Por estas razões, têm, hoje em dia, um papel de maior protagonismo na terapêutica da infeção fúngica. A preferência por uma equinocandinas ou pela anfotericina é geralmente estabelecida por critérios de eficácia, de perfil de toxicidade, de espectro e de preço do medicamento”, avançou. “A anfotericina tem um espetro mais largo do que as equinocandinas, o que é para nós importante porque cobre melhor os zigomicetos. Por outro lado, tem mais toxicidade e o preço da anfotericina, em geral, é mais elevado. As vantagens das equinocandinas afirmam-se pela menor interferência com outros fármacos, comparativamente com os azóis, e menor toxicidade. As equinocandinas não têm interferência com os imunossupressores. No entanto, este não é necessariamente um problema importante, porque na nossa prática doseamos os imunossupressores no sangue e ajustamos a dose em função dos níveis séricos.”

Mielofibrose

Estudo COMFORT-II revela benefício de sobrevivência com ruxolitinib

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Por ocasião da 19.ª edição do Congresso da European Hematology Association (EHA), um evento que decorreu entre os dias 12 a 15 de junho, em Milão, foram apresentados, em primeira mão, os dados do estudo COMFORT-II (análise com follow-up de 3.5 anos). Os dados apresentados confirmaram uma vantagem do ruxolitinib na sobrevivência global dos doentes com mielofibrose.

Os resultados finais do COMFORT-II, com um período de seguimento de 3.5 anos, foram divulgados, pela primeira vez, na última edição do Congresso da EHA, que aconteceu entre os dias 12 a 15 de junho, em Milão. Este estudo de fase III

aleatorizou uma amostra de 219 doentes com mielofibrose em dois braços de tratamento: ruxolitinib (nas doses de 15 mg ou 20 mg, duas vezes por dia, consoante a contagem basal de plaquetas) versus a melhor terapêutica disponível (BAT, sigla do inglês).

Às 48 semanas, o endpoint primário (redução ≥35% do volume do baço) foi atingido por 28,5% dos doentes incluídos no braço do ruxolitinib ( versus 0% no grupo do BAT). Na análise ao final de 3.5 anos, as

conclusões confirmam uma manutenção da eficácia e, ainda, uma redução de 42% no risco de mortalidade no grupo de tratamento com ruxolitinib em comparação com a BAT. Convidado a comentar estes dados, o Prof.

“Até agora, não estava disponível nenhuma opção que alterasse a sobrevivência dos doentes, a não ser o transplante de medula que, embora seja potencialmente curativo, tem uma mortalidade elevada” indicação para iniciar o tratamento com o ruxolitinib. “Até agora, não estava disponível nenhuma opção que alterasse a sobrevivência dos doentes, a não ser o transplante de medula que, embora seja potencialmente curativo, tem uma mortalidade elevada (aproximadamente 30-40%). Porém, há que ressalvar que nem todos os doentes são candidatos a transplante”, avisou o Prof. Doutor António Almeida. “Os tratamentos que já usávamos eram eficazes a controlar alguns sintomas (esplenomegalia e leucocitose), tais como os citorredutores”, disse ainda o especialista, acrescentando que, neste aspeto, “o ruxolitinib altera dramaticamente o tratamento da doença”, porque controla os sintomas, melhora a qualidade de vida e, segundo o que está agora demonstrado, também melhora a sobrevivência global.

Hematologista no Instituto Português DE ONCOLOGIA (ipo) de lisboa

Novas evidências com o ruxolitinib Ainda como comentário ao ROBUST, o Prof. Doutor António Almeida indicou que este estudo multicêntrico, exploratório, de fase II, avaliou a eficácia do ruxolitinib (doses de 15 mg e 20 mg, ambas duas vezes por dia) em doentes com mielofibrose de risco intermédio-1 e 2 e de alto risco. “Os resultados do ROBUST, em conformidade com os dados já obtidos no COMFORT-I e COMFORT-II, mostraram que o ruxolitinib é eficaz na redução da esplenomegalia e na melhoria dos sintomas associados à mielofibrose”, analisou o especialista, salientando também os resultados do Triple Combo (ruxolitinib + LGH447 + LEE011), que também evidenciaram a eficácia deste inibidor do JAK1/JAK2 (ruxolitinib em

combinação com outros fármacos) em modelos animais. “Esta eficácia foi, essencialmente, demonstrada na redução da carga alélica tumoral”, fundamentou. Ainda nesta última edição do EHA, foi apresentado o estudo RESPONSE, que avaliou a eficácia do ruxolitinib (versus BAT) numa amostra de doentes com policitemia vera, refratários ou intolerantes a hidroxiureia. O Prof. Doutor António Almeida considera que “este estudo demonstrou uma eficácia do ruxolitinib no controlo hematócrito, sem necessidade de flebotomia”, e redução da esplenomegalia. Com base nestes resultados, aguarda-se que, no próximo ano, o ruxolitinib possa ser aprovado na Europa também para o tratamento da policitemia vera.

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Doutor António Almeida, hematologista no Instituto Português de Oncologia de Lisboa, salientou que o COMFORT-II (período de follow-up de 3.5 anos) demonstrou “uma continuação da eficácia, confirmada pela redução da esplenomegalia e da sintomatologia associada à mielofibrose”. Contudo, o especialista valoriza, também, “a vantagem de sobrevivência em todos os subgrupos de doentes que receberam o ruxolitinib”. Sobre a realidade da mielofibrose em Portugal, o hematologista lembra que “há uma incidência de 1/100.000 habitantes”, o que significa a existência de cerca de 100 novos casos por ano. “Só metade destes doentes tem um risco intermédio-2/ risco alto”, afirmou o especialista, adiantando que, aproximadamente, 150 doentes, no total, contabilizando os casos mais antigos, teriam

prof. doutor antónio almeida

R RE

ORTA

Centro Hospitalar de São João, EPE

Centro de Hemofilia reconhecido como Centro Europeu Compreensivo de Hemofilia O Centro de Hemofilia do Centro Hospitalar de São João, EPE (CHSJ) obteve o reconhecimento, pela EUHANET, European Haemophilia Network Project, como Centro Europeu Compreensivo de Hemofilia, em função do seu desempenho e da diferenciação do serviço prestado. Esta avaliação europeia veio confirmar, por uma entidade externa, a qualidade do tratamento efetuado no CHSJ, o que é relevante não apenas para a confiança dos doentes, mas também porque permite mais facilmente a inclusão do Centro em ensaios clínicos internacionais, estudos e projetos de investigação, assinalando de forma inequívoca o Centro no panorama europeu.

PERFIL Centro de Hemofilia do Centro Hospitalar de São João

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O Centro de Hemofilia do Centro Hospitalar de São João surgiu há 55 anos. Apoia regularmente cerca de 120 doentes, sendo que dá apoio anualmente a um número significativamente superior, em virtude de receber doentes de outros centros para realizar atendimentos clínicos específicos. Destes, 40 têm hemofilia grave, ou seja, menos de 1% de fator de coagulação.

O projeto europeu EUHANET – European Haemophilia Network Project, financiado pela Comissão Europeia, pretende estabelecer uma rede de centros compreensivos de hemofilia, de modo a melhorar o apoio médico a doentes com patologias hemorrágicas hereditárias, explica a Coordenadora do Centro de Hemofilia do Centro Hospitalar de São João (CHSJ), a Dr.ª Manuela Carvalho. A EUHANET estabeleceu dois tipos de centros de hemofilia a nível europeu: centros de tratamento (mais básicos) e centros compreensivos (que fornecem o tipo de apoio mais diferenciado, funcionando como centros terciários de referência). Nesse sentido, foi estabelecido um conjunto de requisitos de qualidade, que os centros têm de cumprir para serem reconhecidos, nomeadamente: instalações, organização, recursos humanos especializados, políticas e procedimentos, formação, terapêuticas disponíveis, disponibilidade e experiência de um conjunto significativo de

especialidades no tratamento destes doentes (ortopedia, medicina física e reabilitação, gastrenterologia, doenças infeciosas, estomatologia), apoio de genética médica e participação em projetos de investigação clínica. Para além disso, os centros têm de conseguir fornecer tratamento profilático para o ambulatório, bem como tratamento de urgência, possibilidade de serem realizadas cirurgias programadas, para além de outras questões mais específicas, como o tratamento de doentes com inibidores, incluindo a imunotolerância. O Centro Hospitalar de São João, EPE, dadas as suas dimensões, “recebe um elevado número de pessoas com hemofilia, possuindo todas as especialidades necessárias para o acompanhamento e tratamento da sua doença”. O facto do CHSJ “possuir um laboratório que pode efetuar o doseamento de fatores 24 horas por dia e um médico de urgência, também 24 horas por dia, foi determinante neste processo de certificação, o que

O reconhecimento da qualidade do tratamento efetuado no CHSJ tem implicações noutras áreas, como a investigação

constitui um reconhecimento pelo nosso trabalho”. Este reconhecimento da qualidade do tratamento efetuado no CHSJ tem implicações noutras áreas, como a investigação. De acordo com a Dr.ª Manuela Carvalho, “os ensaios clínicos são realizados, em Portugal, mediante a experiência dos Centros de Hemofilia, na medida que as empresas que possuem produtos em desenvolvimento procuram iniciar os seus projetos em unidades que lhes dêem garantia de selecionar doentes e conseguirem concluir os processos com sucesso”. Para os profissionais, este reconhecimento “foi muito gratificante”. Repare-se que

“Mais do que o tipo de fator, foi o modelo de prevenção de hemorragias que mudou radicalmente a vida das pessoas hemofílicas”, sublinha o Dr. Fernando Araújo

Atualmente, a esperança de vida destes doentes “é semelhante à da população em geral”, quer na Hemofilia de tipo A, quer de tipo B. “Foi uma evolução enorme”, sublinha dr. Fernando Araújo, diretor do Serviço de ImunoHemoterapia do CHSJ. “E isso coloca desafios novos, que requer o envolvimento de outras especialidades”

apoio 24 horas do dia, uma vez que em qualquer momento podem ter uma hemorragia. Os tratamentos e o diagnóstico nem sempre estão disponíveis noutros hospitais, daí a necessidade de concentração em unidades hospitalares que possuam as várias valências, imprescindíveis para proporcionar uma resposta integrada”. A constituição, pela EUHANET, de uma rede de Centros Europeus Compreensivos de Hemofilia, permite ainda a doentes de outros países da Europa, quando estão de visita ao nosso país, saberem onde se devem dirigir na eventualidade de um episódio hemorrágico.

Profilaxia constituiu o grande avanço no tratamento da hemofilia Os novos tratamentos com fatores de longa duração constituem uma mais-valia, nomeadamente para as crianças. “Enquanto que, antigamente, estas faziam a prevenção de hemorragias através da administração do fator VIII três vezes por semana, os fatores de longa duração – cujos ensaios clínicos integramos – permitem que as crianças realizem apenas duas administrações por semana, ou mesmo apenas uma, o que representa um grande avanço em termos do tratamento profilático”. Na

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“em função da hemofilia ter impacto nos vários sistemas do organismo, há a necessidade de um conhecimento profundo no seguimento e tratamento dos doentes e de equipas multidisciplinares com experiência nesta área”. Atualmente, a esperança de vida destes doentes “é semelhante à da população em geral”, quer na Hemofilia de tipo A, quer de tipo B. “Foi uma evolução enorme”, saliente o Dr. Fernando Araújo, diretor do Serviço de Imunohemoterapia do CHSJ. “E isso coloca desafios novos, que requer o envolvimento de outras especialidades”. Por outro lado, “estes doentes precisam de

perspetiva da Dr.ª Manuela Carvalho, “a profilaxia constituiu a mudança de paradigma no tratamento da hemofilia. Permitiu que as crianças crescessem normalmente, sem grandes deformidades ao nível das articulações”. Por seu turno, o Dr. Fernando Araújo sublinha que “mais do que o tipo de fator, foi o modelo de prevenção de hemorragias que mudou radicalmente a vida das pessoas hemofílicas”. Em relação às crianças, a Dr.ª Manuela Carvalho explica que “fazemos o ensino aos pais para que administrem o fator em casa e as próprias crianças, muito precocemente, aprendem a fazer a auto-administração do tratamento, o que lhes permite uma enorme liberdade de movimentos e autonomia, o que antigamente não acontecia”. Com a auto-administração, “os doentes apenas precisam de vir ao CHSJ menos de uma vez por mês para levantar o tratamento. As consultas programadas são marcadas de seis em seis meses, para os casos de hemofilia grave. De resto,

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os doentes têm uma grande autonomia, ao contrário do passado, em que estavam muito dependentes do hospital”, acrescenta o Dr. Fernando Araújo. Existem dois tipos de tratamentos: derivados do sangue e recombinantes. “O CHSJ possui os dois tipos de tratamentos”, explica aquele responsável. “Quer os produtos recombinantes, quer os derivados, são igualmente eficazes e seguros. No passado, existia muito o medo das infeções; atualmente, o maior receio diz respeito ao desenvolvimento de inibidores (anticorpos antifatores da coagulação)”. Nestes casos, “temos de procurar alternativas. Estas, além de serem muito caras, não são tão eficazes como o fator em falta. Nas crianças, quando há o desenvolvimento de inibidor, propomos em geral um tratamento de imunotolerância, que consiste na administração do fator em altas doses, de forma a dessensibilizar o sistema imunitário àquele antigénio”. De acordo com a Dr.ª Manuela Carvalho, o desenvolvimento de anticorpos pode chegar a afetar 30% dos doentes. “O tratamento de imunotolerância pode custar aproximadamente 400 mil euros por ano, sendo necessários cerca de dois anos para conseguir tornar estas crianças ‘semelhantes’ aos outros doentes hemofílicos”. O Dr. Fernando Araújo assinala ainda que, “cerca de metade do orçamento do Serviço de Imunohemoterapia do CHSJ destina-se a medicamentos para as pessoas hemofílicas. Daí a importância da existência de centros específicos destinados ao seu tratamento, com profissionais que detêm muita experiência, conseguindo otimizar a

“Quer os produtos recombinantes, quer os derivados, são igualmente eficazes e seguros. No passado, existia muito o medo das infeções; atualmente, o maior receio diz respeito ao desenvolvimento de inibidores (anticorpos anti-fatores da coagulação)”

terapêutica, com a melhor qualidade para o doente, apresentando custos mais reduzidos e menos desperdício”. Centro de Hemofilia requer integração clínica, laboratorial e terapêutica O Centro de Hemofilia do Centro Hospitalar de São João surgiu há 55 anos. Apoia regularmente cerca de 120 doentes, sendo que dá apoio anualmente a um número significativamente superior, em virtude de receber doentes de outros centros para realizar atendimentos clínicos específicos. Destes, 40 têm hemofilia grave, ou seja, menos de 1% de fator de coagulação.

Coordenadora do Centro de Hemofilia do Centro Hospitalar de São João (CHSJ), Dr.ª Manuela Carvalho

O facto do CHSJ “possuir um laboratório que pode efetuar o doseamento de fatores 24 horas por dia e um médico de urgência, também 24 horas por dia, foi determinante neste processo de certificação, o que constitui um reconhecimento pelo nosso trabalho”, afirma a Dr.ª Manuela Carvalho

Medicina – e é com a sua generosidade que conseguimos dar resposta às necessidades”. Nomeadamente, os doentes com problemas na hemostase requerem, quer componentes, quer derivados do sangue, pelo que, por exemplo “os concentrados unitários de plaquetas (CUP) são fundamentais para o apoio ao hospital”, explica aquele responsável. Também a este nível, “o CHSJ possui um conjunto de dadores de CUP, com colheitas efectuadas por aférese, cujo espírito altruísta é de louvar, que nos permite proporcionar um tratamento indispensável aos doentes e que temos tentado ao máximo dinamizar”. É na zona laboratorial que se processa a separação do sangue total nos três componentes – glóbulos vermelhos, plasma e plaquetas -, utilizados para diversos fins, seguindo-se o seu armazenamento e análise.

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O seu tratamento envolve várias vertentes: clínica (hospital de dia, consultas, urgências e internamentos), laboratorial e terapêutica. O Banco de Sangue do CHSJ detém uma importância fundamental no tratamento da hemofilia como, de resto, em muitas outras doenças e serviços do hospital. Segundo Fernando Araújo, “no passado, registámos algumas dificuldades em termos de dádivas mas, neste momento, somos auto-sustentáveis, com a ajuda dos dadores de sangue”. Diariamente, entre 60 a 70 dadores dirigem-se ao CHSJ, assegurando, dessa forma, as necessidades em termos de sangue. A sua dádiva constitui um bem precioso, sem o qual o Centro Hospitalar entraria em situação de risco, assim como a vida dos inúmeros doentes que dela necessitam. “Possuímos um pool de 15 mil dadores – entre dadores externos, profissionais de saúde e estudantes de

“Possuímos um pool de 15 mil dadores – entre dadores externos, profissionais de saúde e estudantes de Medicina – e é com a sua generosidade que conseguimos dar resposta às necessidades”

Tratamento integrado desde a fase inicial da doença

Os doentes mais velhos registam, na sua grande maioria, artroses porque “no passado faziam grandes hemorragias que duravam vários dias. Agora, com os novos concentrados de fatores de coagulação, a realidade é completamente diferente”.

António Amorim Enfermeiro

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Informação e treino dos pais são essenciais para a qualidade de vida dos doentes

A equipa de enfermagem do Centro de Hemofilia realiza um trabalho muito intenso ao nível do ensino e informação, nomeadamente no que diz respeito à profilaxia e auto-tratamento da hemofilia. De acordo com o enfermeiro António Amorim, “a informação é essencial. Hoje em dia, as pessoas com hemofilia podem ter uma vida perfeitamente normal e é nossa preocupação que as crianças e jovens tenham uma boa qualidade de vida, sem necessidade de virem tantas vezes ao hospital ou de faltar à escola. Muitos deles tinham de fazer 200 a 300 quilómetros para virem ao Centro de Hemofilia do CHSJ e isso, para crianças de sete ou oito anos, era muito complicado. Alguns chegavam já muito cansados, depois da escola, e fazendo o tratamento em casa, com

a ajuda dos pais, sentem-se muito mais à-vontade e a adesão ao tratamento é muito maior”. Desde o início “que existe uma grande preocupação da nossa parte para incutir nos pais os conhecimentos necessários para que as crianças possam fazer o tratamento no domicílio. Mesmo nas férias, é muito mais confortável para as crianças e suas famílias”. Relativamente aos adultos, o enfermeiro Amorim, assinala que estamos perante duas realidades distintas. “A nova geração pode viver normalmente, sem receio de desenvolver sequelas”. Já os mais velhos registam, na sua grande maioria, artroses porque “no passado faziam grandes hemorragias que duravam vários dias. Agora, com os novos concentrados de fatores de coagulação, a realidade é completamente diferente”.

No tratamento destes doentes, o Centro de Hemofilia conta com especialistas de referência nas várias especialidades. “São todos esses profissionais que fazem o Centro de Hemofilia”, explica o Dr. Fernando Araújo. “Quando um doente vem ao CHSJ sabe que tem profissionais preparados e com grande experiência para o receber. Isso proporciona uma grande tranquilidade ao doente e faz parte da nossa filosofia de qualidade e segurança”. Exemplificando o circuito de um doente, a Dr.ª Manuela Carvalho refere que “no caso de crianças com hemofilia, estas normalmente são-nos referenciadas pelo serviço de urgência de pediatria. Temos, inclusivamente, casos que são

referenciados a esse serviço de urgência, pelos professores ou pelos médicos de família, como vítima de maus-tratos, em virtude dos hematomas que apresentam, mas na realidade são novos hemofílicos, de famílias onde não existiam casos e que nunca tinham ouvido sequer falar da doença”. Após um estudo da coagulação, “verificamos se têm alterações dos valores e efectuamos o doseamento dos fatores da coagulação”. O primeiro impacto, para os pais, é significativo, daí “a necessidade imediata de informação, que seja global, credível e que tranquilize os familiares”. Segue-se a marcação de uma consulta de aconselhamento, onde são fornecidas novas indicações. “Alguns dos nossos enfermeiros vão mesmo aos infantários das crianças para explicar o que é a hemofilia e os cuidados a ter

“Precisamos de uma Via Verde para a Hemofilia”

O diagnóstico de hemofilia surgiu quando Hilário Moreira tinha 21 meses de idade. Desde então, tem sido acompanhado no Centro Hospitalar de São João. Hoje, com 45 anos, ”a hemofilia já faz parte de mim”. É óbvio que trouxe limitações, sobretudo ao nível locomotor. “Tenho uma artrose no joelho, entre outras, mas penso que, depois da cirurgia, poderei voltar a fazer uma vida normal, como qualquer outra pessoa”. Hilário Moreira só começou

conforme as necessidades específicas de cada doente”. As primeiras administrações são feitas no hospital, sob a vigilância dos enfermeiros. “Quando os pais já se sentem seguros, iniciam a administração no domicílio”. Muitas vezes, a hemofilia é entendida como um drama. Por esse motivo, os profissionais de saúde – médicos e enfermeiros – realizam um grande esforço na formação dos pais, para que estes consigam perceber que a hemofilia “é, de facto, uma doença crónica para a qual não há cura, mas que pode ser vivida de uma forma tranquila, e que há sempre uma equipa disponível para resolver os problemas que possam surgir”, salienta o Dr. Fernando Araújo.

da informação aos pais é especialmente importante. O mesmo sucede com a existência de centros de referência, como o Centro Hospitalar de São João. “Há casos de doentes que andam a passear de hospital para hospital, e mesmo entre serviços do mesmo hospital, e isso traz consequências: os doentes sofrem muito mais – nalguns casos, pode ser fatal – os custos da gestão da doença são muito superiores porque os doentes, se não forem

tratados imediatamente, podem desenvolver lesões que irão condicionar significativamente a sua qualidade de vida”. Na sua opinião, hoje o grande problema no tratamento da hemofilia, diz respeito ao desconhecimento que existe relativamente ao transporte dos doentes hemofílicos, por parte do INEM e dos bombeiros, para centros de referência. “Precisamos de uma Via Verde para não ficarmos retidos nas urgências”, defende.

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com a criança”. Nos doentes graves, “começamos o tratamento profilático uma vez por semana, habituando a criança a vir ao hospital e a ser puncionada. Se vemos que só com uma vez por semana ainda apresenta hemorragias, aumentamos a frequência para duas vezes por semana. Antigamente, começava-se o tratamento profilático num regime de três vezes por semana. Só que o fenótipo hemorrágico, mesmo nos casos graves, é diferente. Algumas crianças estavam a fazer o tratamento três vezes por semana sem o necessitarem. Atualmente, de forma escalonada, vamos aumentando a frequência,

a fazer concentrados em meados da década de 90 e isso condicionou a sua qualidade de vida (antes fazia crioprecipitados). Mas, no que se refere às crianças e jovens, com a instituição de profilaxia e o auto-tratamento, a evidência mostra que terão uma ínfima parte dos problemas, nomeadamente artropatias, que os doentes mais velhos registam. Na sua perspetiva, a questão

HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

a t u a l i d a d e

Bristol-Myers Squibb divulga novos dados da área da imunooncologia na ASCO Na 50.ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), a Bristol-Myers Squibb apresentou novos dados sobre estudos que investigam as suas imunoterapias no melanoma adjuvante e avançado, cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) e carcinoma de células renais metastático (CCRm). Foram apresentados, em apresentações orais, dados sobre o melanoma em várias linhas de terapêutica e estádios da doença. Foram assim revelados dados a longo prazo do ramo com melanoma avançado de um ensaio de fase 1 alargado do nivolumab como agente único em doentes submetidos a tratamento prévio. Os resultados a longo prazo de um ensaio de fase 1 que estuda o nivolumab e o Yervoy® (ipilimumab) como um regime de combinação concomitante em doentes submetidos e não submetidos a tratamento prévio com melanoma avançado também foram destacados. Além disso, foi apresentado, pela primeira vez, um ensaio de fase 3 que avalia o uso experimental da primeira imunoterapia aprovada da Bristol-Myers Squibb, o Yervoy®, como tratamento adjuvante para doentes com melanoma de estádio 3 com risco elevado de reincidência. Quanto na área do cancro do pulmão, a Bristol-Myers Squibb tem um extenso programa de desenvolvimento que investiga as suas imunoterapias como potenciais tratamentos para várias histologias e linhas

Universidade do Minho lança programa para familiares de doentes oncológicos A Escola de Psicologia da Universidade do Minho criou um programa de intervenção em grupo para familiares adultos de doentes oncológicos. O projeto chama-se “CUIDA-TE!” e tem o apoio da Liga Portuguesa contra o Cancro – delegação de Braga. O objetivo é ajudar os familiares a desenvolver competências para lidar com a doença, tendo por alvo prioritário a promoção da saúde e do bem-estar, potencializando a aquisição de

estratégias de resolução de problemas e de expressão emocional. O programa, que é pioneiro em Braga, contém uma componente psicoeducacional, afetiva e cognitiva. “Esperamos que este contexto interpessoal de partilha de experiências possa fornecer qualidade de vida individual e familiar aos participantes e criar oportunidades geradoras de apoio e de gestão emocional”, afirma a professora coordenadora Graça Pereira.

de terapêutica, incluindo a avaliação do papel dos biomarcadores. Na ASCO foram divulgados os resultados de seguimento a longo prazo do ramo CPNPC do estudo -003, em doentes submetidos a tratamento prévio. Foram também revelados dados de quatro ramos de um ensaio de fase 1 onde é avaliado o nivolumab como agente único ou como parte de um regime de combinação, incluindo em combinação com o Yervoy®, em doentes com CPNPC que nunca foram submetidos a quimioterapia. Por sua vez, no que diz respeito ao carcinoma de células renais metastático, os resultados dos estudos que avaliam o nivolumab como agente único ou como parte de um regime de combinação com outros agentes no CCRm foram apresentados em quatro apresentações orais, incluindo um ensaio de fase 2 de determinação de dose em doentes submetidos a tratamento prévio e dados de biomarcadores correlativos de um ensaio de Fase 1 em doentes submetidos e não submetidos a tratamento prévio foram também revelados. Adicionalmente, foram apresentados os resultados de um ensaio de fase 1 que investiga o nivolumab num regime de combinação com Yervoy®, bem como em combinação com sunitinib ou pazopanib em doentes submetidos e não submetidos a tratamento prévio.

A Bristol-Myers Squibb tem estado na vanguarda da investigação e das descobertas no campo da imuno-oncologia e estes dados contribuem para o volume crescente de pesquisas realizadas aos seus produtos líderes na imuno-oncologia, apoiando ainda mais a fundamentação científica para o potencial de atuação destes inibidores de ponto de controlo como agentes isolados ou como parte de um regime de combinação. “Acreditamos que a imunooncologia tem o potencial de ser transformacional no tratamento do cancro e de ter uma vasta aplicabilidade em vários tipos de tumores e linhas de terapêutica,” afirmou Francis Cuss, MB BChir, FRCP, vice-presidente executivo e diretor do departamento científico da Bristol-Myers Squibb. “Os dados a apresentar sobre os nossos produtos de imuno-oncologia, incluindo resultados de seguimento a mais longo prazo, dados de combinação em vários tipos de tumores, análises de biomarcadores e achados em linhas de tratamento anteriores, continuam a demonstrar o nosso compromisso para com avanços científicos importantes nesta área. Estamos empenhados no nosso objetivo de alterar as expetativas de sobrevivência e a forma como os doentes vivem com cancro.”

agenda

Dia Mundial do Linfoma 15 setembro Translation Research on Cancer and Pre-cancerous Lesions of the Gastrointestinal Tract 26 setembro Auditório do Ipatimup – Porto Dia Nacional do Cancro Digestivo 30 setembro 6.º Congresso Português do Cancro do Pulmão 9-11 outubro Fundação Oriente – Lisboa 13.º Congresso Nacional de Oncologia 14-16 novembro Alfândega do Porto Reunião Anual SPH 2014 20-22 novembro Évora Hotel

Internacionais EHA-SWG Scientific Meeting Multiple Myeloma – Translational Research 5-9 setembro, Barcelona www.ehaweb.org 33rd Hematology Tutorial Focus on Thrombosis, Hemostasis and Iron 12-14 setembro, Tallinn (Estónia) XXXVth World Congress of the International Society of Hematology 4-7 setembro, Pequim www.ish2014.org SIGO 2014 - Internacional Society of Geriatric Oncology 23-25 outubro, Lisboa www.siog.org

Nos doentes apropriados, tratados com quimioterapia alta ou moderadamente emetizante, que se encontrem em risco de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia (NVIQ)

A PREVENÇÃO COMEÇA QUANDO A TERAPÊUTICA TRIPLAa É INICIADA No Ciclo 1, Dia 1, inicie o tratamento com Terapêutica Tripla- EMEND® ou IVEMEND®, um antagonista de 5-HT3, e um corticosteróide - para prevenção de primeira linha das NVIQ. EMEND®, em associação terapêutica com outros agentes anti-eméticos, está indicado na prevenção das náuseas e vómitos imediatos e tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de: • Quimioterapia altamente emetizante. • Quimioterapia moderadamente emetizante. EMEND 80 & 125 IVEMEND 150. Denominação do medicamento EMEND 125 mg cápsula e EMEND 80 mg cápsulas. IVEMEND 150 mg pó para solução para perfusão. Forma farmacêutica e Composição quantitativa e qualitativa Cada cápsula de 125 contem 125 mg de aprepitant; cada cápsula de 80 contém 80 mg de aprepitant. Cada frasco para injectáveis contém fosaprepitant dimeglumina equivalente a 150 mg de fosaprepitant. Após reconstituição e diluição, 1 ml de solução contém 1 mg de fosaprepitant. Indicações terapêuticas Prevenção de náuseas e vómitos, agudos e tardios, associados a quimioterapia antineoplásica altamente emetizante, baseada em cisplatina ou moderadamente emetizante. Posologia e modo de administração EMEND administrado por via oral durante 3 dias em esquema terapêutico com corticosteróide e antagonista da 5-HT3, na dose de 125 mg, no Dia 1 e de 80 mg, nos Dias 2 e 3. IVEMEND 150 mg administrado em perfusão IV durante 20-30 minutos, iniciada 30 minutos antes da quimioterapia, associado a corticosteróide e a antagonista da 5-HT3. Contra-indicações Hipersensibilidade a fosaprepitant, aprepitant ou excipientes; administração concomitante de pimozida, terfenadina, astemizole ou cisaprida. Efeitos indesejáveis Fosaprepitant convertido em aprepitant, esperando-se reacções adversas associadas com o aprepitant. Reacções adversas com maior incidência: soluços, astenia/fadiga, elevação da ALT, obstipação, cefaleias e anorexia. Ainda a referir candidíase, infecção a estafilococos, anemia, neutropénia febril, aumento de peso, polidpsia, desorientação, euforia, ansiedade, tonturas, sonhos anómalos, alterações cognitivas, conjuntivite, acufenos, bradicárdia, afrontamentos, diarreia, dispepsia, eructações, náuseas, vómitos, disgeusia, obstipação grave, refluxo gastroesofágico, úlcera duodenal perfurada, dor abdominal, xerostomia, enterocolite, estomatite, exantema, acne, fotossensibilidade, hiperhidrose, prurido, lesões cutâneas, mialgia, poliúria, disúria, polaquiúria, dor abdominal, edema, rubor facial, desconforto pré-cordial, letargia, elevação da AST, elevação da fosfatase alcalina, hiperglicémia, hematúria microscópica, hiponatrémia, diminuição de peso, síndrome de Stevens-Johnson e, para fosaprepitant, tromboflebite, eritema, rubor, dor, endurecimento no local de perfusão Advertências e precauções especiais de utilização Precaução se administração concomitante de substâncias activas principalmente metabolizadas através do CYP3A4 e de intervalo terapêutico estreito; especial precaução se administração concomitante com irinotecano. Evitar administração de indutores fortes de CYP3A4. No tratamento crónico com varfarina, monitorizar cuidadosamente INR durante tratamento com EMEND ou IVEMEND e 2 semanas seguintes. Administrar sempre IVEMEND diluído por perfusão IV lenta. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Durante o tratamento, CYP3A4 inibido; após tratamento, indução transitória moderada do CYP2C9, e ligeira de CYP3A4 e glucoronidação. Reduzir cerca de 50% a dose de dexametasona oral, co-administrada com fosaprepitant 150 mg no Dia 1, e no dia 2. Precaução durante este período com ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo, e quinidina. Interacções clinicamente significativas entre EMEND ou IVEMEND 150 mg, docetaxel e vinorelbina não esperadas; precaução com etoposido e vinorelbina orais. Eficácia dos contraceptivos hormonais pode diminuir durante tratamento com fosaprepitant e 28 dias seguintes; usar métodos de contracepção alternativos ou de reforço. Precaução na administração de aprepitant ou fosaprepitant com inibidores de CYP3A4 pelo aumento significativo de concentrações plasmáticas de aprepitant. a

Terapêutica Tripla = EMEND®, um antagonista do 5-HT, e um corticosteróide.

Um regime anti-emético que inclua

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(fosaprepitant dimeglumina, MSD)

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Jakavi® 5 mg comprimidos, Jakavi® 15 mg comprimidos, Jakavi® 20 mg comprimidos Apresentação: Jakavi 5 mg - Cada comprimido contém 5 mg de ruxolitinib (como fosfato) e 71,45 mg de lactose monohidratada. Jakavi 15 mg - cada comprimido contém 15 mg de ruxolitinib (como fosfato) e 214,35 mg de lactose monohidratada. Jakavi 20 mg - cada comprimido contém 20 mg de ruxolitinib (como fosfato) e 285,80 mg de lactose monohidratada. Indicações/Posologia: Jakavi está indicado no tratamento de doentes adultos com esplenomegalia ou sintomas relacionados com mielofibrose primária (também conhecida como mielofibrose idiopática crónica), mielofibrose pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial. Jakavi é administrado por via oral, com ou sem alimentos. A dose inicial recomendada de Jakavi é de 15 mg duas vezes por dia para doentes com uma contagem de plaquetas entre 100.000/mm3 e 200.000/mm3 e 20 mg duas vezes por dia para doentes com uma contagem de plaquetas >200.000/mm3. A dose inicial máxima recomendada para doentes com contagem de plaquetas entre 50.000/mm3 e 100.000/mm3 é de 5 mg duas vezes por dia, monitorizando-se cuidadosamente o ajuste de dose. Contraindicações: Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados. Gravidez e amamentação. Advertências e precauções especiais de utilização: • Mielosupressão: O tratamento com Jakavi pode provocar reações adversas medicamentosas hematológicas, incluindo trombocitopenia, anemia e neutropenia. Antes de iniciar o tratamento com Jakavi deve ser realizado hemograma completo incluindo contagem diferencial de leucócitos. O tratamento deve ser interrompido em doentes com contagem de plaquetas inferior a 50.000/mm3 ou contagem absoluta de neutrófilos inferior a 500/mm3. • Infeções: Os doentes devem ser avaliados quanto ao risco de desenvolvimento de infeções bacterianas graves, micobacterianas, fúngicas e virais. O tratamento com Jakavi não deve ser iniciado enquanto infeções graves ativas não tiverem sido controladas. • Compromisso renal: A dose inicial de Jakavi deve ser reduzida em doentes com compromisso renal grave. • Afeção hepática: a dose inicial de Jakavi deve ser reduzida em aproximadamente 50% em doentes com afeção hepática. • Gravidez e amamentação: a utilização de Jakavi durante a gravidez é contraindicada. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Jakavi. Jakavi não deve ser utilizado durante a amamentação. Interações: Se Jakavi for coadministrado com inibidores potentes da CYP3A4 ou inibidores duplos das enzimas CYP3A4 e CYP2C9 (p. ex. fluconazol), a dose unitária de Jakavi deve ser reduzida em aproximadamente 50%, para administração duas vezes por dia. Efeitos indesejáveis: As reações adversas mais frequentemente comunicadas foram trombocitopenia e anemia. As reações medicamentosas adversas dos estudos clínicos encontram-se ordenadas por frequência, estando as mais frequentes em primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente a cada reação adversa é baseada na seguinte convenção: muito frequentes (1/10); frequentes (1/100, <1/10); pouco frequentes (1/1.000, <1/100); raros (1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000). Muito frequentes: Infeções do trato urinário, anemia, trombocitopenia, neutropenia, hemorragia (qualquer hemorragia incluindo intracraniana e hemorragia gastrointestinal, hematoma e outras hemorragias, hematomas, outras hemorragias (incluindo epistaxe, hemorragia pós-intervencional e hematúria), aumento de peso, hipercolesterolemia, tonturas, cefaleias, aumento de alanina aminotransferase, Aumento de aspartato aminotransferase. Frequentes: herpes zoster, Hemorragia intracraniana, hemorragia gastrointestinal, flatulência, aumento de aspartato aminotransferase. Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados. Para mais informações deverá contactar o titular da AIM e/ou o representante local do titular da AIM. Medicamento sujeito a receita médica. JAK_RCM201208_IEC_v1 - JAK/14/092012