Forord Denne boken er skrevet for lesere som er interessert i å vite mer om hvordan trening påvirker kroppen og hvorfor trening er sunt. Forskere har i mange år studert hva som skjer i kroppen når man trener, hvorfor noen får større fremgang enn andre, og hva som skjer i musklene når man blir eldre. Resultatene fra slike studier publiseres normalt i vitenskapelige artikler som kan være vanskelige å lese for ikke-spesialister. I denne boken har vi forsøkt å oppsummere den viktigste kunnskapen om den biologiske bakgrunnen for hva som skjer i musklene ved trening på en enkel måte, slik at kunnskapen kan nå et bredere publikum. Boken refererer til mange vitenskapelige artikler, så spesielt interesserte kan lese mer om temaer de finner interessante. Ingrid Eitzen har vært en fantastisk dynamisk redaktør og kommet med mange gode innspill, og i innspurten har hun vært meget viktig for å få boken ferdig. Bjørn Norheim har gjort et utmerket arbeid med bokens illustrasjoner. Vi sender også en stor takk til lektor Joachim Nielsen, Institut for Idræt og Biomekanik, Syddansk Universitet, for tillatelse til å bruke elektronmikroskopiske bilder (figur 5.2 og figur 8.1). De elektronmikroskopiske bildene er tatt ved Patologisk Institut, Odense Universitetshospital, Danmark. Endelig vil vi takke kolleger og studenter som har vist interesse for boken allerede før den var ferdigskrevet. Vi håper boken vil bidra til en bedre forståelse for biologien bak trening.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 5
12.05.2016 14.10
Innhold Forord................................................................................................................................. 5 Kapittel 1 En muskel og dens egenskaper .................................................................................... 13 En skjelettmuskel inneholder spesielle celler ............................................................. 13 Fra nervesignal til muskelkontraksjon .......................................................................... 15 Musklenes tilpasningsevne ........................................................................................... 16 Raske tilpasninger .................................................................................................... 17 Langsomme tilpasninger ......................................................................................... 22 Varigheten av tilpasninger ...................................................................................... 24 Aktivering av signalveier ......................................................................................... 25 Muskelfiberens energiforbruk ................................................................................ 26 Muskelfibertyper ............................................................................................................. 27 Type I-muskelfibre .................................................................................................... 28 Type II-muskelfibre .................................................................................................. 28 Hybride muskelfibre ................................................................................................ 28 Hva bestemmer muskelfibertypen? ..................................................................... 29 Rekrutteringshierarkiet ................................................................................................... 30 Bindevevet spiller en viktig rolle i muskelorganet ...................................................... 32 Kraftoverføringen ..................................................................................................... 32 Lite elastiske sener ................................................................................................... 34 Muskelarkitekturen har betydning for muskelens egenskaper ............................... 34 Betydningen av seriekoblede muskelfibre ................................................................... 35 Betydningen av vinkelen mellom muskelfibrene og retningen på muskelens kraft ........................................................................................................ 36
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 7
12.05.2016 14.10
8 innhold Kapittel 2 Proteinsyntesen og proteinnedbrytningen er sentrale i muskelens tilpasningsevne ............................................................................................................... 38 Proteinsyntesen ............................................................................................................... 38 Transkripsjon og translasjon .................................................................................. 38 Genetiske årsaker til variasjon i treningsrespons ............................................... 50 Epigenetiske årsaker til variasjon i treningsrespons .......................................... 53 Betydningen av de ikke-kodende delene av genet ............................................. 54 Proteinnedbrytning .......................................................................................................... 56 Ubiquitin-proteasom-systemet (UPS) ................................................................. 58 MURF, atrogin-1 og FOXO ....................................................................................... 59 Autofagi og lysosomal proteinnedbrytning ......................................................... 61 Tre typer autofagi ..................................................................................................... 62 Dannelse av et fagosom .......................................................................................... 64 Betydningen av autofagi .......................................................................................... 65 Ca2+-aktiverte calpainer .......................................................................................... 66 Kapittel 3 Sarkomeren og mitokondriene er sentrale både til daglig og når vi trener ...... 70 Oppbygning av sarkomeren med strukturelle og signalproteiner .......................... 71 Titin ............................................................................................................................. 73 Nebulin ....................................................................................................................... 78 Obskurin .................................................................................................................... 78 Costamerer ................................................................................................................ 79 Mitokondriene .................................................................................................................. 80 Mitokondrier – solitære eller som nettverk ......................................................... 83 Nedbrytning av mitokondrier – mitofagi .............................................................. 87 Frie oksygenradikaler ............................................................................................... 88 «Unfolded protein responses» ............................................................................... 91 Kapittel 4 Signaler sørger for at treningen fører til bedret prestasjon ................................. 94 Reseptorer ......................................................................................................................... 95 Reseptorer knyttet til ionekanaler ......................................................................... 95 G-proteinkoblede reseptorer ................................................................................. 96 Enzymkoblede reseptorer ....................................................................................... 97 Kontaktsignalering mellom naboceller ................................................................ 97 Hormoner som virker på muskelceller ................................................................. 99 Myokiner .................................................................................................................... 104 Hvilke signaler er det som utløser myokinene? .................................................. 105
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 8
12.05.2016 14.10
innhold 9
Intracellulære signaler .................................................................................................... 105 Cellulære sensorer ................................................................................................... 106 Kjemiske sensorer .................................................................................................... 107 Mekaniske sensorer ................................................................................................. 108 Intracellulære signaler og molekylære brytere ................................................... 109 G-protein, Ras og Rab .............................................................................................. 111 Celleskjelettets og andre strukturelle proteiners betydning for presis signalering ................................................................................................................. 112 Kalsiumioner som intracellulære signaler ........................................................... 113 Kapittel 5 Utholdenhet handler om å utsette og redusere den aktivitetsinduserte trettheten ......................................................................................................................... 117 Tilpasninger til utholdenhetstrening ............................................................................ 119 Signaler for fibertypeoverganger ........................................................................... 120 Mitokondriebiogenese ............................................................................................ 124 Signaler for økning av muskelens evne til oksidativ metabolisme .................. 126 Histonacetylering og genekspresjon .................................................................... 132 Reguleringen av mtDNA-replikasjonen og proteinimporten i mitokondriene ........................................................................................................... 134 Reguleringen av mitokondriefunksjonen og –fusjonen ..................................... 135 Frie radikaler .............................................................................................................. 135 Signaler og mekanismer i reguleringen av antall blodårer ....................................... 138 Signaler og mekanismer for økt kapillarisering .................................................. 139 Hvordan skal man trene utholdenhet, og hva er stimuli for økt oksidativ kapasitet? .......................................................................................................................... 142 Stimuli for økt utholdenhet i musklene ........................................................................ 145 Kapittel 6 Tilpasninger og signaler under styrketrening ......................................................... 152 Tilpasninger til styrketrening ......................................................................................... 153 Muskelens kontraksjonskraft ................................................................................. 154 Kraft–hastighet-kurven og hastighet–effekt-kurven .......................................... 157 Muskelhypertrofi ...................................................................................................... 159 Signalproteiner som regulerer muskelhypertrofi ................................................ 160 Hypertrofi eller hyperplasi som grunnlag for muskelvekst .............................. 169 Transkripsjonsregulering ved styrketrening ................................................................ 170 Translasjonsregulering ved styrketrening ................................................................... 173 Atrofi og regulering av proteinnedbrytning ................................................................ 175 Styrketrening og ernæring ............................................................................................. 176
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 9
12.05.2016 14.10
10 innhold Nevrale tilpasninger til styrketrening ........................................................................... 177 Hvordan skal man trene styrke, og hva stimulerer hypertrofi? ............................... 178 Kapittel 7 Bindevevet i musklene og senen ................................................................................. 184 Bindevevets oppbygning ................................................................................................ 185 Bindevevet i en muskel ................................................................................................... 186 Senene ............................................................................................................................... 188 Kraftoverføringen ............................................................................................................. 190 Bindevevets biomekaniske egenskaper ....................................................................... 194 Trening og modulering av ekstracellulær matriks ..................................................... 196 Aldersforandringer .......................................................................................................... 197 Kapittel 8 Aldersforandringer gjør musklene svakere ............................................................. 200 Sarkopeni og atrofi, hva er likt og hva er forskjellig? ................................................. 202 Konsekvenser av sarkopeni .................................................................................... 204 Akkumulering av fettvev i musklene som årsak til sarkopeni/dynapeni ........ 206 Karakteristiske funn i muskulaturen hos eldre ................................................... 208 Avgrensning mot andre tilstander ........................................................................ 210 Nervesystemets rolle ved sarkopeni ............................................................................ 210 Hvilken rolle spiller muskelkvaliteten? ........................................................................ 212 Ernæringens betydning – aldersanoreksi .................................................................... 214 Aldersforandringer i mitokondriene ............................................................................. 215 Hormonelle årsaker til sarkopeni .................................................................................. 217 Betydningen av fysisk aktivitet ...................................................................................... 218 Satellittcellenes betydning ............................................................................................. 220 Mulige signalveier i aktiveringen av satellittceller ............................................. 222 Hva kan vi gjøre for å begrense utviklingen av sarkopeni? ...................................... 224 Kapittel 9 Oppskriften på et godt liv? .......................................................................................... 230 Hva kan redusere livskvaliteten? .................................................................................. 231 Mennesket i dagens samfunn ....................................................................................... 231 Epigenetikk er et nytt og lovende forskningsfelt ........................................................ 233 Trening og det gode liv .................................................................................................... 235 Energiforbruk ved styrketrening ............................................................................ 236 Er trening det motsatte av inaktivitet – «stillesitting»? .................................... 237 Overvekt ............................................................................................................................ 238 Diabetes ............................................................................................................................ 241
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 10
12.05.2016 14.10
innhold 11
Hjerte- og karsykdommer .............................................................................................. 244 Osteoporose ..................................................................................................................... 245 Demens ............................................................................................................................. 247 Hva kan vi gjøre for å unngå alderssykdommene? .................................................... 249 Trening er bra ............................................................................................................ 250 Trening for det gode liv ............................................................................................ 251
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 11
12.05.2016 14.10
Kapittel 1
En muskel og dens egenskaper DETTE KAPITLET HANDLER OM musklene og deres egenskaper. Her finner du blant
annet en oversikt over musklenes evne til å tilpasse seg nye arbeidskrav, både de raske og akutte og de mer langsomme, som når du trener. Denne kunnskapen trenger du for å få glede av de øvrige kapitlene i boken.
Skjelettmusklene (tverrstripete muskulatur) er menneskekroppens motor. De kan bevege oss hvor vi vil, når vi vil, og er på den måten en viktig forutsetning for et godt liv. Det er også de samme musklene som setter oss i stand til å rømme fra en vanskelig situasjon, og som tilpasser seg en fysisk sett tyngre hverdag, enten det er i en arbeidssituasjon eller som trening i fritiden. I tillegg er det bare musklene som kan formidle våre tanker og ideer til omverdenen, som setter oss i stand til å puste og snakke, eller til å skrive og male for den saks skyld. Uten skjelettmusklene er vi ikke bare stengt inne i vår egen tankeverden, men rett og slett ute av stand til å leve, fordi vi ikke kan puste uten å bruke muskler! Mange mennesker har muskelsmerter og lider under det. Av dette forstår vi at musklene er med i menneskers liv på mange måter, noen livsviktige, andre mer til plager i hverdagen.
En skjelettmuskel inneholder spesielle celler En skjelettmuskel er på mange måter en uvanlig struktur. Den består av celler og bindevev, en ganske vanlig kombinasjon, men muskelcellene er spesielle. De er for det første så lange i forhold til tykkelsen at de også blir kalt muskelfibre; en skjelettmuskelfiber og en skjelettmuskelcelle er altså det samme1, og de to begrepene brukes om hverandre, også i denne boken. 1
Begrepet fiber om en del av en celle kan lett misforstås. Det er lett å tenke seg at en fiber er noe ekstracellulært, men både en muskelfiber og en nervefiber er celler. De er bare veldig lange og tynne.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 13
12.05.2016 14.10
ng av en i en ye promene). urene.
emstilmed de
14 kapittel 1 Det spesielle med en skjelettmuskelcelle er for det andre at den inneholder flere tusen cellekjerner, uten noen avgrensning eller membran mellom de ulike kjernene. I alle eukaryote celler befinner hovedmengden av arvestoffet DNA seg i kjernen, og det er kjernen som styrer det meste som foregår i cellen. Slik er det i en skjelettmuskelcelle også. Derfor tenker man seg et område rundt hver kjerne som man kaller kjernedomene. Hver kjerne styrer genekspresjonen i sitt kjernedomene, selv om domenene ikke er klart atskilt fra hverandre (figur 1.1).
Figur 1.1 Skjematisk fremstilling av hvordan man tenker seg at kjernene i en muskelfiber dekker behovet for nye proteiner i et begrenset område (domene). Kjernene er de mørke ovale strukturene.
Skjelettmuskelfiberen er kledd i hele sin lengde av en cellemembran – sarkolemma. Utenpå sarkolemma rundt hver enkelt muskelfiber er det en basalmembran, som ikke er en vanlig membran, men en spesialisert del av intercellulærsubstansen i bindevevet. Mellom basalmembranen og sarkolemma ligger muskelvevets stamceller, satellittcellene, én og én langsetter muskelfiberen. Vi kommer tilbake til satellittcellene senere. Det indre av muskelfiberen er dominert av myofibriller, men inneholder også andre strukturer. En myofibrill består av myofilamentene aktin og myosin, i tillegg til andre proteiner. Aktin og myosin er organisert på en måte som gjør at det oppstår alternerende mørke og lyse områder langsetter myofibrillene. Midt i det lyse området, som vi kaller I-båndet, er det en skive – Z-skiven – som deler myofibrillene inn i avsnitt som kalles sarkomere. Midt i hver sarkomer ligger myosinfilamentene og danner A-båndet, mens aktinfilamentene strekker seg fra Z-skiven inn mot midten av sarkomeren, der de stikker inn mellom myosinfilamentene (figur 1.2). Vi kommer tilbake til sarkomeren flere steder i boken. Sarkomeren er sentral både i kraftutviklingen og i muskelcellens signalering. Rundt hver myofibrill ligger det blærer som tilhører sarkoplasmatisk retikulum (SR). SR er egentlig en spesialvariant av det endoplasmatiske nettverket av blærer, og tjener først og fremst som et kalsiumion-reservoar inne i muskel cellen. Et sted nær midten av muskelfiberen finner vi den motoriske endeplaten.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 14
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 15
titin
nebulin
aktin
M-linje
myosinfilament
Z-skive
Z-skive
Figur 1.2 Skjematisk fremstilling av en sarkomer med de viktigste proteinene.
Butongene2 i den motoriske endeplaten tar kontakt med muskelfiberen og ligger tett inntil utsiden av sarkolemma (figur 1.3). Fra endeplaten ledes muskel aksjonspotensialet i begge retninger mot endene av muskelfiberen. Med regelmessige mellomrom langsetter muskelfiberen danner sarkolemma rørformede innbuktninger inn til det innerste av muskelfiberen. Fordi disse går på tvers av muskelfiberens lengderetning, kalles de transverselle tubuli eller bare T-tubuli (figur 1.4). Muskelaksjonspotensialet sprer seg inn i det indre av muskelfiberen via T-tubuli. Både like under cellemembranen og mellom myofibrillene finner vi mitokondrier, der muskelfiberens oksidative metabolisme skjer. Vi kommer tilbake til mitokondriene i kapittel 3.
Fra nervesignal til muskelkontraksjon Musklene trekker seg sammen når det kommer et «impulstog» via den motoriske nerven3. Dette nervesignalet fører til at acetylkolinmolekyler (ACh) blir tømt ut av butongene i den motoriske endeplaten. ACh fester seg til sin reseptor (AChR) i muskelcellemembranen, åpner natriumkanaler (figur 1.5) og skaper et endeplatepotensial som overstiger fyringsterskelen og leder til dannelse av muskelcelleaksjonspotensialet. Eksitasjon-kontraksjon-koblingen er et fellesnavn for de hendelsene som forbinder de elektriske fenomenene – aksjonspotensialene i muskelcellemembranen – med en muskelkontraksjon (se ramme). 2 3
Figur 1 tes kal deler s kontak endepl muske Sarkop inneho gen seg
c. Mot substa disse, s
Av bouton = knapp. Betegnelse på den presynaptiske strukturen i en synapse eller i den motoriske endeplaten. Enkeltimpulser er sjeldne. Det er «impulstog» som er regelen i nervesystemet, og frekvensen (antall impulser per sekund) er ofte selve signalet.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 15
12.05.2016 14.10
16 kapittel 1
Eksitasjon-kontraksjon-koblingen Eksitasjon-kontraksjon-koblingen er et fellesnavn på de hendelsene som forbinder de elektriske fenomenene – aksjonspotensialene – med en muskelkontraksjon. Alle butongene i en motorisk endeplate fyrer samtidig når det kommer et aksjonspotensial gjennom nerven til endeplaten. Det gjør at depolariseringen alltid overstiger terskelen for å utløse et nytt aksjonspotensial i muskelcellemembranen. Det er dette vi kaller endeplatens sikkerhetsfaktor. Disse nye muskelcelleaksjonspotensialene brer seg utover mot begge endene av muskelfiberen og inn til det indre av muskelfiberen via T-tubulus-membranen. Her påvirker aksjonspotensialene spenningsfølsomme proteiner i T-tubulus-membranen, de såkalte dihydropyridinreseptorene. Disse reseptorene påvirker i sin tur proteinmolekyler i SR-membranen som de ligger i nær kontakt med. Proteinene i SR-membranen kalles ryanodin-reseptorer og er egentlig kalsiumkanaler som slipper kalsium fra SR ut i cytosol. Ute i cytosol binder kalsiumionene seg til troponin C og utløser kontraksjonen. Myosinfilamentene trekker aktinfilamentene i begge halvsarkomerene inn mot midten av sarkomeren. Navnene dihydropyridinreseptor og ryanodinreseptor har bare sammenheng med hvordan de ble oppdaget, og har ingenting å gjøre med hvordan de virker i en muskelcelle. Begrepet «reseptor» betyr i denne sammenheng bare at disse proteinene binder henholdsvis dihydropyridin og ryanodin i laboratoriet, og de må ikke forveksles med andre typer reseptorer vi snakker om i denne boken.
Musklenes tilpasningsevne Musklenes tilpasningsevne trer i kraft når det skjer forandringer i måten vi bruker dem på. Vanligvis forbinder vi forandring med en økning i bruken, men en reduksjon er for mange en minst like viktig forandring, særlig sent i livet. Dette skal vi ser nærmere på i kapittel 8, om aldersforandringer i musklene. I en treningssituasjon, når vi overbelaster muskelen, enten det skjer akutt eller over lengre tid, skjer det forandringer i musklene. Trening av tilstrekkelig intensitet, varighet og frekvens vil utløse forbedringer i musklenes egenskaper. Faktorer som alder, ernæring og genetikk bidrar også til å bestemme musklenes egenskaper og deres tilpasning til trening. Ulike kombinasjoner av disse faktorene er det som bestemmer om resultatet er økt utholdenhet eller økt styrke (Bar 2009). Denne boken handler først og fremst om de signalene som utløses i muskelcellene under aktiviteten, og som fører til bedret funksjon,
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 16
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 17
men vi skal også se på noen årsaker og mekanismer som leder til ulike typer av redusert muskelfunksjon. Skjelettmusklene har to hovedtyper tilpasninger, en rask som kan redde oss ut av en akutt, farlig situasjon, og en langsom som setter oss i stand til å møte økte arbeidskrav eller andre økte fysiske prestasjonskrav i hverdagen. Begge tilpasningene er viktige, og begge er reversible. Ikke alle tenker på at tilpasningene ikke varer evig, men som vi skal se, er det fornuftig at de ikke gjør det. Vi skal se nærmere på begge typer mekanismer for tilpasning så langt dagens kunnskap rekker.
Raske tilpasninger I en akutt, farlig situasjon er det først og fremst én ting som gjelder: å komme seg i sikkerhet så fort som mulig. En nødvendig tilpasning til en slik situasjon må derfor være utrolig rask. Ofte vil vi ikke ha mer enn noen sekunder eller i høyden noen minutter til å komme oss unna og redde liv og lemmer. Men musklene må ha energi for å virke som de skal, og den energien må komme fra opplagsnæring i muskelcellene, næringsmolekyler som muskelcellene må spalte ved hjelp av enzymer. Muskelcellene har bare raskt tilgjengelig energi i form av ATP (adenosintrifosfat) til noen få sekunders aktivitet. Derfor må de spalte intracellulært glykogen og syntetisere mer ATP, men de har ikke tid til å lage de enzymene de mangler. De må ta i bruk enzymer som allerede er der, men i en ikke-aktiv form. Mange proteiner kan nemlig veksle raskt mellom en aktiv og en mindre aktiv eller inaktiv form. For et enzymmolekyl betyr det at det lettere kan binde substratet (= det eller de molekylene enzymet skal virke på) når det er aktivt. Da går den aktuelle enzymreaksjonen vesentlig raskere enn uten en slik aktivering, da den knapt hadde gått i det hele tatt. En rekke enzymer, ikke minst i energistoffskiftet, er viktige for å skaffe nødvendig energi til å unnslippe en akutt situasjon. I det øyeblikket kroppen skjønner at vi er i en farlig situasjon, skjer det mye, blant annet opplever vi en bølge av adrenalin gjennom kroppen. Dette adrenalinet har mange virkninger, og én av dem er å aktivere en del nøkkelenzymer i kroppen. Når den akutte situasjonen er over, kan enzymproteinene gå tilbake til sin «vanlige», lite aktive form, og stoffskiftet går gradvis tilbake mot hvilenivået. Det sparer kroppen energi på. Kroppens energiomsetning reguleres især av energiforbruket, og forbruk av ATP fører til at syntesen øker tilsvarende for å opprettholde homeostasen4 i musklene. Økningen i ATP-syntese skjer ved at aktiviteten av enzymene i glykolysen 4
Homeostasen betegner det å holde kroppens indre miljø, ionesammensetning, pH, temperatur, osmolaritet, konsentrasjon av næringsstoffer så konstant som mulig.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 17
12.05.2016 14.10
18 kapittel 1
Figur 1.3 Motonevronene aktiverer muskelkontraksjon i mange muskelfibre. Et motonevron i ryggmargen deler seg og har kontakt med mange muskelfibre. Motonevronet har mange kontaktpunkter med muskelfiberen i et område som kalles den motoriske endeplaten, og hvert enkelt kontaktpunkt (butong) ender i en liten grop på muskelfiberen der acetylkolin frisettes og depolariserer muskelfiberen.
og Krebs syklus økes via allosteriske mekanismer5 som et resultat av endringer i konsentrasjonen av metabolitter. Hvis stoffskiftet hadde vært permanent høyt, hadde det ikke vært nødvendig med denne akutte aktiveringen, men til gjengjeld hadde det kostet mye. Energiinntaket måtte hele tiden ha vært flere ganger høyere enn det vanligvis er, og familiens matbudsjett hadde definitivt økt. I tillegg hadde 5
Allosterisk betyr «et annet sted». Allosterisk regulering betyr at et annet molekyl, ofte en metabolitt, fester seg et annet sted enn det aktive sete på enzymmolekylet og regulerer aktiviteten.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 18
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 19
Figur 1.4 Sarkoplasmatisk retikulum ligger rundt myofillamentene mellom T-tubuli og inneholder kalsium. Når muskelfiberen depolariseres, sprer depolariseringen seg ned i T-tubuli, og kalsium frisettes og sørger for muskelkontraksjon. På høyre side av figuren er kalsium blitt frisatt og muskelen trekker seg sammen.
Nerveimpuls
Nerveterminal (butong)
Synaptisk spalte Ionekanal
ACh Lukket ionekanal
Postsynaptisk celle
Na+
Na+
Na+
Figur 1.5 Motonevronets nerveterminaler frisetter acetylkolin (ACh, transmittersubstans) som binder seg til ionekanaler (acetylkolinreseptorer) og åpner disse, slik at natrium kan strømme inn i muskelfiberen og depolarisere den.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 19
12.05.2016 14.10
note!
20 kapittel 1 vi nok følt oss ubehagelig varme hele tiden fordi «overskuddsforbrenningen» hadde endt opp som varmeenergi i kroppen, og svetteproduksjonen hadde vært like stor i hvile som når vi løper. Proteiners egenskaper Ordet protein betyr egentlig «det første stoffet». Proteinene er «arbeidshestene» i cellene, de som får arbeidet gjort og får en celle til å leve. Noen proteiner er transportører, mens andre er enzymer som katalyserer kjemiske reaksjoner i cellen. Det finnes også proteiner som sørger for at muskelcellene kan trekke seg sammen. Listen over proteinenes oppgaver i cellen er lang, men her vil vi spesifikt nevne enkelte andre oppgaver. Proteinene har en viktig funksjon i pakkingen og bruken av arvestoffet i cellen, og de er viktige som signalmolekyler inne i cellen. Det skal vi se nærmere på i et senere kapittel. Proteiner er også en viktig del av ribosomene som syntetiserer proteiner, og det er også enzymproteiner som bryter ned proteiner som skal fjernes. Proteiner har nemlig ikke evig liv. Det skjer hele tiden en nedbrytning og nysyntese av proteiner i cellene. Det er dette som gjør at cellene har en mulighet for å tilpasse seg nye krav. Hvilke gener som skal brukes i proteinsyntesen, er det blant annet genregulatoriske proteiner som styrer. En viktig egenskap ved mange proteiner er at deres funksjon/aktivitet kan reguleres; enzymer er ikke like aktive hele tiden, men kan skifte raskt mellom en inaktiv og en aktiv form (se «Raske tilpasninger» ovenfor). Ofte skjer dette ved at en
note!
fosfatgruppe bindes kovalent6 til en av aminosyrene i proteinet. Det kaller vi en fosforylering. Fosforylering av proteiner endrer proteinets tredimensjonale struktur og egenskap, for eksempel aktiviteten av et enzym. Fosfatgruppen festes på proteinmolekyler av et enzym som kalles en proteinkinase. En proteinkinase fosforylerer som regel mange forskjellige proteiner, og det er proteinenes aminosyresekvens som bestemmer spesifisiteten av de enkelte proteinkinaser. Som regel blir fosfatgruppen festet til en av aminosyrene serin, treonin eller tyrosin av en kinase som er spesifikk for akkurat den jobben. Derfor snakker vi om serin-treonin-kinaser som fosforylerer aminosyrene serin eller treonin, mens en annen familie er tyrosin-kinaser. Fosfatgruppen kan fjernes igjen av et annet enzym som kalles en fosfatase, og reguleringen av aktivitetene av kinaser og fosfatase er sentral i intracellulær signalering (figur 1.6).
6
Kovalente kjemiske bindinger er sterke bindinger der to atomkjerner deler ett eller flere elektroner. Det trengs enzymer både til å lage dem og til å spalte dem igjen.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 20
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 21
Fosforylering av proteiner regnes som den viktigste formen for intracellulær sig-
Figur 1 reguler foregår av prot som fø gruppe det tre (guano aktiver en ene
nalering, og det finnes mer enn 400 forskjellige proteinkinaser.
A ADP
aktivt enzym
kinase ATP
B
P
GTP
GDP
aktivt
GTP
inaktivt
fosfatase inaktivt enzym
Pi
GDP ( frisette
Pi GDP
Figur 1.6 Aktiviteten av mange enzymer og andre proteiner reguleres ved fosforylering eller GTP-binding. Fosforylering foregår ved at en kinase binder en fosfatgruppe fra ATP til en av proteinenes aminosyrer (serin, treonin eller tyrosin), noe som fører til at proteinet aktiveres (eller inaktiveres). Fosfatgruppen bindes kovalent til proteinene ved fosforylering, og det trengs en fosfatase for å fjerne fosfatgruppen igjen. GTP (guanosintrifosfat) kan også binde seg til noen proteiner og aktivere dem. Proteinene som binder GTP, kan hydrolysere en energirik fosfatbinding i GTP, hvorved GTP omdannes til GDP (guanosindifosfat), og proteinet blir inaktivt igjen. Det frisettes uorganisk fosfat (Pi) i prosessene.
I tillegg til fosforylering finnes det mange andre måter å regulere et proteins aktivitet på. Små metyl- eller acetylgrupper kan også festes til proteiner for å
NB! J
regulere deres funksjon og aktivitet7. Det finnes også proteiner som blir aktivert når de har GTP bundet til seg (figur 1.6). Disse, GTP-bindende proteinene regulerer signalveier ved å binde seg til andre proteiner. En annen måte er allosterisk regulering. Da binder et molekyl seg til et annet sted på enzymmolekylet enn der substratet fester seg. Allosteriske mekanismer er viktige i reguleringen av metabolismen. Proteiner kan også binde seg til hverandre, og mange proteiner er kun funksjonelle i komplekser. Aktiviteten til slike proteinkomplekser kan reguleres ved at proteiner fester seg til eller dissosierer (skiller seg) fra dem.
NB! S
En annen virkning av adrenalinet er at det øker evnen til å aktivere musklene ved en akutt kraftanstrengelse. En av de anekdotene vi hører om mennesker som får kjempekrefter i en kritisk situasjon, er sannsynligvis nettopp det; altså anekdoter som har lagt på seg litt etter å ha gått fra munn til munn. Likevel er 7
Dette er særlig viktig når det gjelder histonproteiner og reguleringen av gentranskripsjonen (se kapittel 2).
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 21
12.05.2016 14.10
22 kapittel 1
betyr
første
det en kjerne av sannhet i det. En utrent persons evne til å rekruttere alle muskelfibrene i en muskel på en gang er vanligvis dårlig, men adrenalin kan øke denne evnen og hos utrente og gi uvant stor kraft i en akutt situasjon. Raske tilpasninger er imidlertid ikke bare katastrofeløsninger. De er en viktig del av de justeringer som til enhver tid foregår i kroppen, selv om disse ikke er like merkbare som katastrofeløsningene. Alle raske tilpasninger er heller ikke like raske, men vi snakker om fra sekunder til minutter for de fleste av dem. Mange av dem er mekanismer som har til oppgave å holde kroppens indre miljø konstant, med andre ord holde sammensetningen av vevsvæsken rundt cellene innenfor snevre grenser. Dette gjelder alt fra ionesammensetningen til konsentrasjonen av næringsmolekyler og temperatur. Det er dette vi kaller kroppens homeostase. Det ligger utenfor rammene for denne boken å gå inn på alle homeostatiske mekanismer i detalj, men i et overordnet perspektiv kan vi si at trening fører til at vi blir bedre til å tåle de forstyrrelsene i kroppens indre miljø som den økte fysiske aktiviteten medfører.
Langsomme tilpasninger De langsomme tilpasningene er av en helt annen karakter. Hvis tilpasningene fører til en bedret funksjon, kaller vi det treningseffekt. Dessverre, vil mange si, skjer det også en langsom og nesten umerkelig tilpasning til redusert aktivitet hvis vi slutter å trene, reduserer mengden av fysisk aktivitet eller rett og slett blir eldre. Det at forandringene skjer så langsomt, gjør at man ofte ikke blir oppmerksom på det før det begynner å gå ut over daglige aktiviteter. Selv om hovedvekten i denne boken er på det som leder til bedret funksjon, skal vi også snakke om forandringer som gir redusert muskelmasse, atrofi og sarkopeni, i kapittel 6 og 8. Også ved de langsomme tilpasningene spiller av- og påkoblingen av fosfatgrupper en rolle, men denne gangen som et ledd i de signalsystemene inne i cellene som kan føre til en mer langvarig bedring av prestasjonen. Syntese av proteiner spiller en sentral rolle, slik det alltid gjør, selv når det ikke er noen forandring i belastningen. Proteinene i en celle har nemlig ikke evig liv, men brytes ned samtidig som nye proteiner blir dannet og erstatter de som blir fjernet. En celles innhold av proteiner vil derfor til enhver tid avhenge av balansen mellom nydannelse og nedbrytning av proteiner. Er nydannelsen større enn nedbrytningen, øker cellens proteininnhold. Er nedbrytningen størst, går proteininnholdet ned. Snakker vi om myofibrillære proteiner, betyr en økning at vi får en muskelhypertrofi, mens resultatet er muskelatrofi dersom nedbrytningen er større enn nydannelsen. Denne dynamiske situasjonen er egentlig selve grunnlaget for
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 22
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 23
muskelcellenes evne til å tilpasse seg nye belastningskrav. En dynamisk proteinbalanse kan lettere tilpasse seg en ny situasjon enn en statisk proteinbalanse. I noen tilfeller fører trening til at cellen begynner å lage litt andre proteiner enn tidligere. Det kan ofte dreie seg om litt andre varianter av proteiner som allerede finnes i cellene. Ulike varianter av samme protein kaller vi isoformer8. Ulike isoformer av samme protein utfører den samme jobben, men med litt ulik funksjonsprofil. Vi kan sammenlikne dem med ulike typer biler. Alle biler kan transportere noe fra ett sted til et annet, men bruksområdet kan variere innen vide grenser. En sportsbil har andre egenskaper enn en familiebil, og selv om det er bruksmessige fellestrekk, ser vi klart forskjellene. Det mest åpenbare eksemplet på skifte av isoformer er at muskelcellen begynner å lage en annen type myosin, slik at vi får en overgang fra én muskelfibertype til en annen. En slik overgang til en ny myosintype betyr at cellen må ta i bruk andre gener. Denne boken skal blant annet gjøre rede for de signalene som kan føre til en slik fibertypeforandring (se kapittel 5 og 6). Proteinfamilier Man skal ikke ha lest mye om proteiner før man oppdager at mange av dem er i familie med hverandre. Medlemmer av samme proteinfamilie har både strukturelle og funksjonelle likhetstrekk. I en bok om muskler er det naturlig å nevne den store familien av kalsiumbindende proteiner. Kalsiumioner er blant de aller viktigste intracellulære signalene i alle celler, og i muskelceller er det ulike typer kalsiumbindende proteiner som «oversetter» kalsiumsignalet til en fysiologisk reaksjon. De fleste leserne av denne boken kjenner nok troponin C, det proteinmolekylet som omsetter kalsiumsignalet i muskelcellen i en muskelkontraksjon. Andre medlemmer i samme familie er myosin light chain (MyLC) og ikke minst kalmodulin, et nøkkelprotein som omsetter kalsiumsignalet i økt aktivitet i en kinase som sender signalet videre. Kalsinevrin er en kalsiumbindende fosfatase som blant annet er involvert i overgang til type I muskelfiber (se rammen Kort om muskelfibertype overganger). Parvalbumin er et kalsiumbindende protein i muskelcellenes cytosol. Det bufrer kalsiumkonsentrasjonen ved at det konkurrerer med troponin C om kalsiumionene og bidrar på den måten til å avslutte en muskelkontraksjon raskt.
8
Isoformer kan enten være produkter av ulike gener eller oppstå ved alternativ spleising fra samme gen.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 23
12.05.2016 14.10
24 kapittel 1
Parvalbumin finnes først og fremst i muskulatur hos dyr som har raskere muskelfibre enn mennesket. Sarkoplasmatisk retikulum (SR) lagrer Ca2+ (fritt kalsium) i muskler, og muskelkontraksjon reguleres som kjent av Ca2+-frigjøring via ryanodinreseptorer og tilbakepumping av Ca2+ ATPasen SERCA. Inne i SR er Ca2+ bundet til proteinet calsequestrin, som har høy bindingskapasitet og derved hindrer at den frie konsentrasjonen av Ca2+ i SR blir for høy (Beard et al. 2009). I andre celler er Ca2+ i endoplasmatisk retikulum bundet til proteinet calreticulin (Michalak et al. 2002). Så kan man spørre seg hvordan slike proteinfamilier har oppstått. Mange proteiner består av moduler som kan settes sammen i ulike kombinasjoner til nye proteiner, omtrent som legoklosser man kan bygge sammen i en lang rekke. Når én eller flere av disse modulene har evne til å binde kalsium, blir helheten et kalsiumbindende protein. Mengden av ulike moduler og alle måtene de kan kombineres på, gjør denne proteinfamilien tallrik. Dette gjenspeiler kalsiums viktige rolle i reguleringen av cellers funksjon. Disse proteinmodulene har sin bakgrunn i tilsvarende moduler på gennivå. Mange gener er blitt dublikert, og så har kopien mutert gjennom mange generasjoner. Kopien er nesten lik originalen, bare litt forandret, men ikke mer enn at den opprinnelige hovedfunksjonen er beholdt. Slike kopier blir brukt i mange ulike proteiner.
Varigheten av tilpasninger Mens de akutte tilpasningene bare varer så lenge som den aktuelle situasjonen varer, er treningseffekten mer langvarig, men ikke evigvarende. Varigheten av treningseffekten henger først og fremst sammen med hvor lang tid det går før de nydannede proteinene er brutt ned i cellene, og er selvsagt også avhengig av om treningen fortsetter eller ikke. Når det gjelder nedbrytning, er det forskjell på ulike typer proteiner. Metabolske proteiner har generelt kortere levetid enn for eksempel proteinene i myofibrillene. I praksis kan det bety at økt utholdenhet kommer raskere enn økt styrke i en treningsperiode, men også forsvinner raskere hvis treningen opphører. Langvarig sengeleie, for eksempel etter et benbrudd, fører raskt til at musklene svinner inn. Heldigvis går gjenopptreningen også ganske raskt når man først kommer i gang med trening igjen. Fra gammelt av snakket man om at trening førte til at noe ble brutt ned i musklene, og at denne nedbrytningen førte til at muskelcellen på mer eller mindre ukjent vis forbedret sin prestasjonsevne. Styrketrening førte for eksempel
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 24
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 25
til at musklene ble større og sterkere, og man forsto at muskelcellene ble større fordi det ble produsert flere myofibriller, og at de ble tykkere for å få plass til disse myofibrillene. Derimot hadde man ingen formening om hva som var forbindelsen mellom treningen og treningsresultatet. I dag vet vi at årsaken til muskelcellenes reaksjon på nye krav i hovedtrekk er en mekanisme som muskel cellene deler med alle levende celler, mer eller mindre fra encellede organismer til mennesket. Noen vil nok sette kaffen eller styrkedrikken i vrangen av en slik påstand, men menneskets muskelceller er høyt spesialiserte celler som rår over en nedarvet evne til å reagere på nye levevilkår på en hensiktsmessig måte. Mange av disse mekanismene finner vi også i langt enklere celler enn muskel cellene våre. Det geniale i disse tilpasningsmekanismene er nettverk av proteiner som er i stand til å påvirke hverandre slik at sluttresultatet for eksempel kan bli en økt syntese av proteiner som øker muskelcellenes utholdenhet eller styrke. Det er disse mekanismene denne boken handler om.
Aktivering av signalveier Musklene må hele tiden tilpasse seg de kravene som stilles for at homeostasen skal kunne opprettholdes. Derfor fører muskelaktivitet også til aktivering av signalveier som bidrar til akkurat det. Her er det snakk om både raske og mer langsomme tilpasninger. Blant annet vil dette skje under muskelarbeid. • Samtidig som kalsiumionene setter i gang muskelkontraksjonen, aktiverer de også blant annet disse signalveiene: – kalsinevrin (proteinfosfatase 2B) – kalsium-kalmodulin-avhengig proteinkinase – CaMK – proteinkinase C – PKC Alle disse signalveiene har betydning for muskelfibrenes egenskaper. Selv om kalsiumioner er viktige både ved styrketrening og utholdenhetstrening, ser det ut til at kalsiumioner er særlig viktig for forandringer i oksidativ retning. • Muskelkontraksjoner fører til økt energiforbruk og forandringer i cellens energilagre. • Muskelkontraksjoner aktiverer strekksensitive ionekanaler i tillegg til at også andre signalveier aktiveres, blant annet er det flere proteiner i sarkomeren som kan reagere på muskelarbeidet. Muskelfiberen har også kontakt med ekstracellulær matriks, der integrinreseptorer i kontakt med ekstra cellulær matriks blir aktivert
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 25
12.05.2016 14.10
26 kapittel 1 • I tillegg fører muskelarbeidet til hormonelle forandringer som også påvirker intracellulær signalering.
Muskelfiberens energiforbruk Muskelfiberens energiforbruk bestemmes først og fremst av aktivitetsnivået. Det brukes selvsagt også energi til proteinsyntese og andre cellulære aktiviteter, men ikke noe annet kan forandre energiforbruket like mye som kontraksjonsarbeidet – helt opp til 100 ganger hvilenivået. Selv under meget høy aktivitet holdes ATP-konsentrasjonen nesten uendret fordi raske tilpasninger sørger for å øke ATP-syntesen, og dekker dermed forbruket. En viktig faktor i disse tilpasningene er adenosinmonofosfataktivert proteinkinase (AMPK). AMPK virker som en energisensor i cellen. Når AMP øker og aktiverer AMPK, blir energikrevende prosesser hindret samtidig som energitilgangen øker. Det er ikke bare økt AMP som signaliserer økt metabolsk stress. Også adenosintrifosfat (ATP) og adenosindifosfat (ADP) kan regulere funksjonen hos mange proteiner. NADH (nikotinamidadenindinukleotidfosfat) er en viktig elektronleverandør under ATP-syntesen i mitokondriene. Både NADH og NAD+ (oksidert form av nikotinamidadenindinukleotid) er også viktige allosteriske regulatorer av proteiner og signalveier. Mange av de proteinene som reguleres av ATP, ADP, AMP, NADH og NAD+, er enzymer i glykolysen og Krebs syklus. Reguleringen av glukosekonsentrasjonen i blodet («blodsukkeret») og i vevs væsken er en viktig del av homeostasen, ikke minst under fysisk aktivitet. Skjelettmusklene er nemlig, sammen med leveren, de viktigste organene for reguleringen av blodglukosen. Musklene er først og fremst viktige for denne reguleringen på grunn av at muskler utgjør 40–50 % av kroppsvekten (hos unge), og de er derfor i stand til å ta opp mye glukose (Jensen et al. 2011). Musklene tar opp glukose fra vevsvæsken, som har omtrent samme glukosekonsentrasjon som blodet. Det er i to situasjoner musklene trenger å ta opp glukose: rett etter et måltid og når musklene arbeider. Når blodglukosen stiger etter et måltid, er det insulin som sørger for å øke muskelcellenes opptak av glukose og på den måten begrenser stigningen i blodglukosekonsentrasjonen. Når muskelcellene begynner å trekke seg sammen, øker også glukoseopptaket for å bidra til å dekke muskelcellens energibehov, men nå er det selve kontraksjonsarbeidet som utløser opptaket. Vi kommer tilbake til dette senere i boken. På grunn av muskelmassen er musklene også en viktig lagringsplass for energi. Glukose lagres i kroppen som glykogen, og mesteparten av kroppens
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 26
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 27
karbohydrat er lagret som muskelglykogen. Dette glykogenet kan muskelcellene bryte ned og bruke under muskelarbeid. De kan også ta opp glukose fra blodet (via vevsvæsken) på samme måte som de kan ta opp fett. Fett finnes også i musklene, men hovedparten av det fettet som brukes av musklene under arbeid, kommer fra blodet. Fettceller frisetter fettsyrer som transporteres til musklene bundet til albumin. Dette er nødvendig under muskelarbeid som varer lenge. Etter 1–1,5 times hardt arbeid er glykogenlagrene i musklene tomme, og vi opplever tretthet og kan ikke lenger holde samme intensitet på muskelarbeidet.
Muskelfibertyper Muskelfibertyper er et sentralt begrep i en bok som denne. Dels er muskel fibertype en viktig grunnleggende egenskap hos en muskelfiber, dels er muskelfibertypeoverganger en viktig del av tilpasningen til nye krav. Menneskets muskler inneholder to hovedtyper muskelfibre, type I og type II. I dag er vi enige om at det er muskelfiberens innhold av myosin heavy chain (MyHC)9 – som definerer muskelfibertypen. Slik har det ikke alltid vært, og det gjør at det er vanskelig å sammenlikne gammel og ny litteratur på feltet.
Den første som undersøkte de funksjonelle forskjellene mellom ulike muskelfibertyper (han brukte ikke det begrepet), var Ranvier i 1873. Han så på kaninmuskler og la merke til at de røde partiene i musklene var mer utholdende enn de hvite. Derimot var de hvite partiene av muskelen mye raskere. Ranvier kalte dem røde og hvite muskelfibre. Disse betegnelsene kan vi fortsatt støte på selv om fargeforskjellene i human muskel er mye mindre enn hos kanin. Cirka 1970 ble det utviklet en metode for å skille muskelfibertyper ved hjelp av deres ATPase-aktivitet. De tidligere røde ble nå kalt type I-fibre, mens de hvite ble type II. Uheldigvis ble disse begrepene også i en kort periode brukt om fibertypenes oksidative kapasitet. Etter hvert kom det mange varianter av ATPase-metoden, og det ble vanskelig å sammenlikne ulike undersøkelser. Orden i systemet ble det først da man utviklet monoklonale antistoffer mot de ulike MyHC-typene. I dag er det innholdet av MyHC som er grunnlaget for muskelfibertypene.
9
Noen bruker forkortelsen MHC for myosin heavy chain, men det kan misforstås. MHC er en vanlig brukt forkortelse for major histocompatibility complex, et sentralt begrep i immunologien.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 27
12.05.2016 14.10
28 kapittel 1
Type I-muskelfibre Type I-muskelfibre er langsomme, som regel meget utholdende fibre, og selv om type I-fibre hos ulike mennesker kan ha svært ulike egenskaper, er det i prinsippet bare type I-MyHC i disse fibrene. I noen tilfeller kan det være flere myosintyper i en type I-fiber (se nedenfor om hybride fibre). Variasjoner i egenskaper, for eksempel mellom type I-fibre hos en topptrent idrettsutøver og type I hos en eldre person på sykehjemmet, skyldes andre ting som for eksempel variasjoner i mitokondriemengde og oksidative enzymer. Utholdenheten i type I-fibre er svært trenbar og varierer derfor mye mellom utrente og utholdenhetstrente atleter.
Type II-muskelfibre Type II-muskelfibre er derimot en mer heterogen gruppe. For det første deles den i to etter innholdet av myosintype, MyHC IIA eller MyHC IIX. Type IIA er en mer utholdende fibertype enn IIX, og type IIX kan gå over til IIA etter egnet trening. På mange måter kan man betrakte IIX som en slags reservetype som kan tas i bruk ved plutselige behov for stor kraft, og som kan gå over til IIA hvis de blir brukt tilstrekkelig ofte. Veltrente mennesker kan mangle eller bare ha veldig få type IIX-fibre. Her er det grunn til å minne om at type IIX er det som tidligere ble kalt type IIB hos mennesket. Det var først da muskelfibertypene ble undersøkt på gennivå, at det ble klart at den muskelfibertpen vi tidligere kalte «type IIB» hos mennesket, egentlig svarer til type IIX hos rotte. Etter noe motstand i begynnelsen kaller nå de fleste denne muskelfibertypen type IIX hos mennesket også. Her er det igjen grunn til å holde tungen rett i munnen hvis man leser litt eldre litteratur der type IIX-fibre beskrives som type IIB-fibre.
Hybride muskelfibre Hybride muskelfibre inneholder som regel to myosintyper, gjerne to myosin typer som er nær hverandre i rekrutteringshierarkiet10. Hybrid er et begrep man har lånt fra plantegenetikken. I tilfeller der en type IIX-fiber går over til IIA, vil den i en overgangsfase inneholde både type IIX- og type IIA-MyHC. Noen mener imidlertid at hybride fibre er til stede mer eller mindre bestandig, og at muskelfibrene ikke er delt i distinkte grupper, men utgjør et mer kontinuerlig
10
Rekrutteringshierarkiet vil si den rekkefølgen motoriske enheter rekrutteres i en kontraksjon.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 28
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 29
spekter av kontraktile egenskaper. Eldre mennesker ser ut til å ha flere hybride fibre enn yngre, uten at vi helt skjønner hvorfor. En mulig forklaring kan være at de systemene som styrer muskelfibertypen, ikke er like nøyaktige i eldre år.
Hva bestemmer muskelfibertypen? Det er to forhold som bestemmer muskelfibertypen. Dels ligger det et utviklingsmønster i bunnen. Alle muskelfibre ser ut til å gå gjennom en utviklingsrekke, fra embryonalt myosin via neonatalt myosin til en voksen type. Dernest vil aktivitetsnivå og de signalene som følger av det, bestemme den voksne muskelfibertypen. Type I MyHC-genene ligger på kromosom nr. 14, mens de ulike type II-myosingenene ligger etter hverandre på kromosom nr. 17 hos mennesket. Her ligger også genene for embryonalt og neonatalt myosin (+ noen mer spesielle myosinformer), i tillegg til genet for MyHC IIB som ikke uttrykkes hos mennesket. Bare MyHC IIB-mRNA er påvist i enkelte muskler, ikke proteinet (Horteon et al. 2001). Vi antar at MyHC IIB er en for rask myosinform for mennesket. Det ser også ut til at nukleotidforskjeller rundt genet kan forklare dårlig ekspresjon av MyHC IIB-genet hos mennesket, men til tross for det er det funnet MyHC IIB-mRNA i embryonale muskelfibre og i muskelfibre hos pasienter med Duchennes muskeldystrofi (Harrison et al. 2011). Mye tyder på at epigenetiske mekanismer og pakkingen av DNA er viktig for den manglende ekspresjonen av type IIB-proteinet hos mennesket. Det er også mange holdepunkter for at epigenetiske mekanismer bidrar til det voksne muskelfibermønsteret (Baar 2010). Det utviklingshistoriske mønsteret kan vi se i tilfeller der satellittceller blir rekruttert inn i en eksisterende muskelfiber, særlig der muskelfiberen vokser i lengden. Da vil den voksende tuppen av muskelfiberen kunne gå gjennom dette utviklingsprogrammet og i en periode inneholde embryonalt eller neonatalt myosin også hos voksne individer. I et enkelt tverrsnitt, uten å kunne følge muskelfiberen gjennom en serie tverrsnitt, vil en slik tilsynelatende tynn muskelfiber lett kunne oppfattes som en nydannet muskelfiber.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 29
12.05.2016 14.10
30 kapittel 1
Kort om muskelfibertypeoverganger Menneskets muskelfibertyper forandrer seg når arbeidsforholdene gjør det. Det er ikke snakk om tre fibertyper med vanntette skott mellom, men om en plastisitet som gjør at vi alltid har de muskelfibertypene som er best egnet, forutsatt at muskelen har fått tid på seg til å syntetisere en annen type MyHC. Det må altså trening eller annen økning i aktivitetsnivået til for at vi skal kunne utnytte denne plastisiteten. Hvilke fibertypeforandringer er mulige? Det som er sikkert, er at type IIX og IIA kan forandre seg. IIX kan bli til IIA hvis aktiviteten eller treningsmengden øker, og IIA kan gå tilbake til IIX dersom aktiviteten reduseres igjen. Mindre sikkert er det om det foregår noen overgang mellom type I og type IIA. Ifølge «default-genhypotesen» begynner en muskelcelle å lage type II-myosin dersom den ikke får noe nervesignal som tilsier noe annet. Denne hypotesen kan muligens forklare det man ser i musculus soleus (den dype leggmuskelen) hos unge rotter. Tidlig i livet inneholder denne muskelen mange type II-fibre, men etter hvert som alder, vekt og aktivitetsnivå øker, blir det stadig mer type I-fibre (Dahl og Aas 1981). Det foreligger en tilsvarende rapport fra m. vastus lateralis hos mennesket. En skiløper i verdensklasse fikk et skadeavbrudd midt i sesongen, og en biopsi tatt under operasjonen viste vesentlig flere type I-fibre enn en senere biopsi, tatt gjennom et vindu i gipsen. Her er det imidlertid så mange usikkerhetsmomenter, blant annet på grunn av regionale fibertypeforskjeller i muskelen, at vi ikke kan trekke noen sikker konklusjon. Noen påstår at en overgang mellom type II og I er meget sjelden (Harridge 2007). Andre sier at de kan skje i liten grad (Ingalls 2004). Vi kommer tilbake til signaler for fibertypeoverganger i kapittel 5 og 6.
Rekrutteringshierarkiet Når muskelfibrene i en muskel blir aktivert i en kontraksjon, er det ikke tilfeldig hvilke motoriske enheter som blir aktivert. De er nemlig ordnet i et rekrutteringshierarki. Det betyr at i en uthvilt muskel er det alltid type I-enhetene som rekrutteres først i en isometrisk eller konsentrisk kontraksjon. Dersom kraften øker, kommer type IIA-enhetene, og til sist type IIX. Ved eksentriske kontraksjoner kan denne rekkefølgen bli forskjøvet. Vi kjenner rapporter om rekruttering av type II-enheter før type I i eksentriske kontraksjoner. I en isometrisk kontraksjon er rekrutteringsrekkefølgen så konstant fra én kontraksjon til den
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 30
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 31
neste at man kan bestemme ved hvilken kraft en bestemt motorisk enhet blir aktiv. Denne kraften kaller vi den isometriske terskelkraften for den enheten. Bakgrunnen for rekrutteringshierarkiet ligger i motonevronenes eksitabilitet (evne til å reagere på stimulering), og dette har igjen sammenheng med motonevronenes størrelse. Derfor kalles det også Hennemanns størrelsesprinsipp, etter mannen som beskrev dette først (Hennemann et al. 1965). Den praktiske konsekvensen av rekrutteringshierarkiet er at lavterskelenheter blir brukt oftere enn høyterskelenheter. Følgelig blir de bedre trent enn høyterskelenhetene, akkurat som en trapp alltid blir mest slitt på de nederste trinnene, fordi ikke alle har behov for å gå helt til topps. For å få trent høyterskelenhetene må man enten øke kraften i kontraksjonene eller trette ut lavterskelenhetene slik at høyterskelenhetene etter hvert blir aktive selv ved lavere kraft.
Satellittceller og andre stamceller i muskelvev Satellittcellene er det tverrstripete skjelettmuskelvevets stamceller (Hawke og Garry 2001). Derfor kalles de også for myogenic progenitor cells. Det er imidlertid flere typer av dem, og nomenklaturen bærer preg av at vi ikke helt skjønner hvilken rolle hver av typene spiller. Kjernene i de ferdig differensierte muskelfibrene har som kjent mistet evnen til å dele seg, de er postmitotiske. Det betyr at satellitt cellene er den eneste mulige kilden til nye cellekjerner når en muskelfiber skal vokse eller må repareres etter en skade. Navnet satellittcelle kommer av at de ligger mellom muskelcellemembranen og den basalmembranen som omgir hver enkelt muskelfiber. Satellittcellene har ingen egen innervasjon, men er utsatt for det samme mikromiljøet og de kjemiske signalene som finnes der, som muskel fiberen selv. Ikke minst er de utsatt for de autokrine og parakrine signalmolekylene som blir produsert av den muskelfiberen de ligger inntil. Satellittcellene er skjelettmuskulaturens hvilende cellereserve. De kan påvises i mikroskopiske snitt ved hjelp av antistoffer eller med en kombinasjon av ulike fargemetoder (Lindström og Thornell 2009). I et elektronmikroskop kan vi se at satellittcellene har mer heterokromatin enn muskelcellekjernene. Det er et tegn på at de er i en fase der de ikke bruker arvestoffet sitt på en aktiv måte. Uten påvirkning utenfra trer de ut av cellesyklus og går over i en hvilende G0-fase. Etter en skade eller etter trening kan de gå tilbake til cellesyklus og begynne å dele seg, og etter hvert utvikle evnen til å smelte sammen med den muskelfiberen de ligger inntil. Det er et viktig poeng at denne stamcellereserven er fornybar. Selv
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 31
12.05.2016 14.10
32 kapittel 1 etter mange runder med satellittcelledelinger etter skader og trening er det likevel nok satellittceller til stede for å bidra til reparasjon eller hypertrofi (O’Connor et al. 2007). Den tradisjonelle oppfatningen har vært at stamceller i ulike vev bare kan utvikle seg i én retning; at stamceller i benmargen for eksempel bare kan utvikle seg til blodceller, og stamceller i muskelvev (satellittceller) bare til muskel, men dette synet er nå i ferd med å bli forandret. Hvor radikal denne forandringen kommer til å bli, kan bare fremtiden vise. Vi kommer tilbake til satellittcellene i senere kapitler, særlig i kapittel 8.
Bindevevet spiller en viktig rolle i muskelorganet Bindevevet i muskelen overfører kontraksjonskraften til skjelettet og skaper bevegelse i et ledd eller holder det i en fast stabil stilling, for eksempel når vi står eller holder noe fast. Uten bindevevet er musklene lite nyttige. Inne i en muskel er hver muskelfiber omgitt av et tynt lag bindevev – endomysiet. Alle årer og nerver som forsyner muskelfiberen, ligger i endomysiet. Cirka fyrstikktykke bunter av muskelfibre er omgitt av et litt kraftigere bindevevslag som vi kaller perimysiet. Dette er de minste delene vi vanligvis kan se når vi spiser kjøtt. Utenpå hele muskelen er det et nytt lag – epimysiet. Mange muskler har også et tynt lag av løst bindevev utenpå epimysiet. Det gjør at muskelen kan gli frem og tilbake mellom nabomusklene når den trekker seg sammen. Da kaller vi epimysiet for en fascie. Vi kan si at en fascie er en glideflate. Vi kommer tilbake til bindevevet i musklene i kapittel 7.
Kraftoverføringen Når muskelfibrene trekker seg sammen, blir kontraksjonskraften overført til bindevevet. I svake kontraksjoner er det få muskelfibre som er aktive, men den kraften de utvikler, blir overført fra endomysium til perimysium, og til slutt til senen. Noen muskelfibre har direkte kontakt med kollagenfibrene i senen i såkalte myotendinøse forbindelser, men det gjelder ikke alle muskelfibre (figur 1.7). Mange muskelfibre er kortere enn de fasciklene de ligger i, og har ikke en avrundet ende som en pølse, men blir derimot tynnere og tynnere, og ender i en spiss. Slike muskelfibre må overføre kraften til bindevevet på en annen måte enn fibre med myotendinøse forbindelser. Forsøk viser at slike muskelfibre er i
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 32
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 33
om muskel
09-02-12
stand til å overføre kontraksjonskraft fra hver sarkomer til endomysiet og derfra videre til perimysiet (Street 1983, Ramaswanny et al. 2011). Mengden bindevev i en muskel varierer. I fjærformede muskler kan vi se en kraftig sene som strekker seg oppover i epimysiet på den ene siden av muskelen. Da ser vi tydelig hvordan de ulike delene av bindevevet i muskelen går over i hverandre. Alt bindevevet i kroppen består av kollagenfibre som ligger i en sparsom grunnsubstans sammen med spredte fibroblaster. Det er fibroblastene som lager kollagenet og grunnsubstansen. Kollagenfibrene gir bindevevet mekanisk stabilitet og gjør det i stand til å overføre kontraksjonskraften til skjelettet. Det finnes flere isoformer av kollagen, men den formen vi finner i sener, er kollagen type I. I noen ligamenter, men ikke i sener, kan det være en del elastiske fibre. Da får ligamentet en gulaktig farge. I en sene ligger buntene av kollagenfibre 09:34 tett Side 117 sammen, med bare sparsomt med grunnsubstans imellom. I større sener, som akillessenen, kan ulike deler av senen bevege seg i forhold til andre deler av senen. Det ser for eksempel ut til at ulike deler av m. gastrocnemius og m. soleus overfører kraft til hver sin del av akillessenen. BETYDNINGEN AV SPESIELLE BYGNINGSTREKK I MUSKLER
Figur 1 muske ender ikke ov fra Cul
Økende evidens for at seriekoblede muskelfibre er vanlige i enkelte muskler De første beskrivelsene av muskelfibre som var kortere enn de fasiklene de lå i, kom fra midten av attenhundretallet og utover. Til tross for dette, og selv om det utover på nittenhundretallet med spredte mellomrom kom nye rapporter om seriefibrede muskler, ble de stort sett neglisjert. Først fra midten av 1980-tallet ble det en markert økning i antall publikasjoner om seriefibrede muskler, og på 1990-tallet kom det flere oversiktsartikler som tok for seg ulike aspekter ved fenomenet seriefibrede muskler, deriblant også mulig klinisk relevans.2 Et økende antall rapporter om seriefibrede muskler, både hos menneske og eksperimentdyr, vitner nå om at dette er et vanligere fenomen enn vi hittil har vært villige til å innse. I lårmuskulaturen er det funnet seriekoblede muskelfibre både i m. sartorius og gracilis, mens m. biceps femoris og semimembranosus ikke ser ut til å ha det. M. semitendinosus er i noen tilfeller delt i to av en seneinskripsjon, men egentlige seriekoblede muskelfibre er ikke beskrevet. I m. sartorius hos menneske er de fles- Fig. 5–7. Seriekoblede muskelfibre er ikke en ny oppte muskelfibrene mellom 5 og 18 cm dagelse. Denne figuren er hentet fra et arbeid av Cullen og Brödel fra 1937 og viser seriekoblede muskelfibre i lange, slik at den 50–60 cm lange muskel- en av bukene til m. rectus abdominis hos menneske. buken består av en rekke muskelfibre koblet etter hverandre i serie. I abdominalmusklene er det funnet seriekoblede muskelfibre både i m. obliquus abdominis i m. biceps brachii og tibialis anterior hos 106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 33 externus og innen de enkelte bukene i m. menneske. Det er nemlig slik at den mo-
Figur 1.7 Den rette bukmuskelen (m. rectus abdominis) har muskelfibre som ikke går fra sene til sene. Mange muskelfibre ender i muskelen uten direkte kontakt med sene og kan derfor ikke overføre kraften direkte til senen. Illustrasjonen er hentet fra Cullen og Brödel, 1937.
12.05.2016 14.10
n sene. streklastisk, enen til
34 kapittel 1
Lite elastiske sener Vi opplever sener som lite elastiske. Dette er viktig for at kontraksjonskraften skal overføres nøyaktig til skjelettet og dermed til bevegelsen, særlig når bevegelsen skal være rask. Imidlertid ligger kollagenfibrene litt i bølger når senen er avslappet, men de retter seg raskt ut når senen strammer seg. Denne utrettingen av kollagenfibrene finner vi igjen som den såkalte «tåen» i en stress–strain-kurve (figur 1.8). Denne lille forsinkelsen i overføringen av kontraksjonskraften til skjelettet betyr lite for presisjonen i bevegelsen. Men med årene blir senene mer ettergivende. Da kan presisjonen i raske bevegelser bli for dårlig, og overføringen av kontraksjonskraften til skjelettet forsinket, slik at man ikke lenger klarer å avverge et fall. Dette kommer vi tilbake til under aldersforandringer i musklene i kapittel 8. Kontraksjonshastighet og forkortningshastighet er ikke det samme Mange bruker disse to begrepene om hverandre, men de har egentlig litt forskjellig innhold. Kontraksjonshastighet er et mål på hastigheten, fra 0 til maksimal «twitch»kraft, i en muskelfiber. Det er denne hastigheten som er grunnlaget for inndelingen i langsomme type I-muskelfibre og raske type II-muskelfibre. Dette er en konstant egenskap ved hver enkelt muskelfiber, så lenge den ikke forandrer fibertype. Forkortningshastigheten er derimot den aktuelle forkortningshastigheten under en bevegelse. Den er ikke konstant, men forandrer seg fra bevegelse til bevegelse, ofte også underveis i en bevegelse. En konsentrisk kontraksjon har en positiv forkortningshastighet, en isometrisk kontraksjon har forkortningshastighet 0, og en eksentrisk kontraksjon har en negativ forkortningshastighet. Muskelfiberen forkorter seg ikke, men bli isteden lengre.
Muskelarkitekturen har betydning for muskelens egenskaper Muskelarkitekturen, det vil si hvordan muskelfibrene er organisert i muskelen, især hvordan muskelfibrene er orientert i forhold til muskelens lengdeakse – som er dens dragretning – har stor betydning for muskelens funksjonelle egenskaper. Musklene kan inndeles etter sin form i spoleformede, remformede, fjærformede eller plateformede (figur 1.9). Egentlig stammer denne inndelingen fra en tid da anatomiske termer i større grad tok utgangspunkt i utseende enn
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 34
12.05.2016 14.10
en muskel og dens egenskaper 35
stress
strain
Figur 1.8 Stress–strain-kurven for en sene. Senen er litt elastisk, men når senen strekkes (økt strain), vil senen bli mindre elastisk, og stress (N/m2) øker kraftig inntil senen til slutt brister.
Fig skj tom
i funksjon. I dag kan vi også si litt om hvilke forhold som har betydning for musklenes funksjon. I klassisk muskelfysiologi heter det at kraften i en muskelfiber avhenger av muskelfiberens tykkelse (antall sarkomere i parallell), mens maksimal forkortningshastighet avhenger av muskelfiberens lengde (antall sarkomere i serie). Dette er lett å forstå. Tykke muskler har alltid vært forbundet med stor kraft, og maksimal forkortningshastighet er høyere for en lang muskelfiber enn for en kort fordi x · n < x · n + 1, der x er maksimal forkortningshastighet for en sarkomer, og n er antall sarkomere i serie11.
Betydningen av seriekoblede muskelfibre Alt dette er greit, men erkjennelsen av at ikke alle muskelfibre ender i nærheten av en sene eller fascie, gjør det nødvendig å tenke annerledes om kraftoverføringen fra sarkomer til sene. Vi har visst i mange år at knusning av en muskelfiber som ødelegger forbindelsen mellom seriekoblede sarkomere, ikke reduserer kraften i muskelfiberen til null, slik den burde hvis all kraft blir overført fra én sarkomer til den neste i serien (Street 1983). Dette forsøket ble først gjort i froskemuskel, men vi vet nå at det samme skjer i pattedyrmuskler (Ramaswanny 2011). Det er ennå ikke vist at det samme gjelder for menneskemuskler, men vi har grunn til å tro det for å kunne forklare kraftoverføring fra avsmalnende muskelfibre som mangler myotendinøse overganger (figur 1.7). I praksis betyr dette at hver enkelt sarkomer overfører kontraksjonskraft via Z-skiven og cost11
Z-skiven mellom sarkomer 1 og sarkomer 2 i en muskelfiber vil bevege seg med hastighet x mot den første Z-skiven. Z-skiven mellom sarkomer 2 og 3 vil derfor bevege seg med hastighet 2x i forhold til den første Z-skiven.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 35
12.05.2016 14.10
36 kapittel 1
Ensidig fjærformet
Spoleformet muskel
Tohodet muskel
Tobuket
Remformet
Bred plateformet muskel med aponevrose og sagtakket utspring
Figur 1.9 Muskler kan ha forskjellig form og inndeles anatomisk etter form og utseende.
amer-komplekset til bindevevet i muskelen. På den måten får muskelfiberens lengde betydning for kraftutviklingen, akkurat som økt antall deltagere i en tautrekkingskonkurranse øker den samlede kraften deltagerne drar med. Dette er også forklaringen på at svikt i kraftoverføringen på grunn av mutasjoner i noen av proteinene i dette komplekset gir alvorlig muskelsykdom, muskeldystrofi.
Betydningen av vinkelen mellom muskelfibrene og retningen på muskelens kraft Men ikke bare muskelfiberens lengde har betydning. Også dens forløp i forhold til muskelens lengdeakse er viktig. I en fjærformet muskel er det en vinkel mellom muskelfibrene og muskelens dragretning. Da blir den delen av muskelfiberens kontraksjonskraft som virker i muskelens dragretning, redusert til kontraksjonskraften multiplisert med cosinus til denne vinkelen. Er vinkelen 30o, blir kraften redusert til 86 % av kontraksjonskraften. Er den 40o, blir den redusert til 76 %. Dette kan for eksempel skje ved muskelhypertrofi. Da blir muskelen tykkere, og vinkelen øker. Kanskje en uventet konsekvens av styrketrening. Det omvendte kan skje ved sarkopeni og atrofi. Da blir vinkelen mindre, muskelen får mindre uttalt fjærform, og krafttapet i muskelens dragretning blir mindre. Så langt kan dette være en fordel, men verre er det at den laterale kraftoverføringen antagelig er svekket i eldre muskulatur. Totalt sett kan den delen av kraften som overføres til senen, dermed bli mindre, i tillegg til at effekten blir redusert fordi muskelen også blir langsommere. Vi kommer tilbake til dette i kapittel 7, om bindevevet i musklene.
106175 GRMAT Treningens biologiske grunnlag 160101.indd 36
12.05.2016 14.10