Medicina Cutanea VOL 38 Nros 3/4 - 2010 by CILAD

ISSN: 0210-5-5187

Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología

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Volumen 38, Número 3

Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología

Editorial

3 4

105

Mayo-Junio 2010

Nuevas dianas terapéuticas en carcinomas basocelulares J. Conejo-Mir, L. Conejo-Mir

Educación 109 Médica Continuada

Significado biológico de los autoanticuerpos y técnicas para su detección I. Bielsa

Casos Clínicos

Eczema generalizado secundario al tratamiento con interferón alfa pegilado y ribavirina en dos pacientes E. Díez Recio, C. Sánchez Herreros, P. Belmar Flores, A. Vergara Sánchez, E. de Eusebio Murillo

117

121

Casos breves 124

Revisión

127

Síndrome de Ramsay Hunt M. Campos Appel da Silva, V. Ferrazza Zaltron, L. Weis, M. Rizzotto Guimarães

Dermatoscopia. Uma alternativa diagnóstica em infestações cutâneas M. Zanini, N. Nasser

Dermatitis por radiación. Generalidades y su asociación con cetuximab DP Garza Salazar, J. Ocampo-Candiani

2010

Volumen 38, Número 4 Editorial

141

Utilidad clínica de los anticuerpos en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo Esteve Darwich, Carmen Herrero

Casos Clínicos

152

Enfermedad de Still del adulto: presentación de cuatro casos C. Serra-Guillén, E. Gimeno Carpio, M. Velasco Pastor, O. Sanmartín Jiménez, F. Millán Parrilla, V. Pont Sanjuan, R. Carmena Ramón, E. Quecedo Estébanez

157

Amiloidose sistémica associada a mieloma múltiplo A. João, P. Serrano, E. Bártolo, A. Neves, F. Menezes Brandão

Casos breves 161

Reacciones vasculonecróticas en la lepra, descripción de dos casos de fenómeno de Lucio L. lezcano, B. Di Martino, G. Galeano, A. Aldama, M. Rodríguez, O. Knopfelmacher, L. Bolla

Cartas al director

Foliculitis decalvans: respuesta al tratamiento con clindamicina oral y rifampicina tópica G. Márquez Balbás, MA Sola Casas, L. Galvany Rossell, E. Dilmé Carreras, Q. Sola Ortigosa, P. Umbert Millet

164

Simposio Satélite

Simposio La Roche Posay: Fotoprotección y prevención del cáncer cutáneo

167 134

Dermatología Psiquiátrica: presente y futuro A. Guerra Tapia

Educación 143 Médica Continuada

165

Cartas al director

Julio-Agosto 2010

170 172

• Protectores solares y prevención del cáncer cutáneo G. Murphy • Expresión génica de la fotoprotección F. Bernerd • UVA y fotoinmunosupresión: nuestra experiencia A. Rougier • Avances en fotoprotección M. Josso

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Originales La extensión recomendada del texto será de 12 páginas (DIN-A4), a doble espacio y un tamaño de letra de 12 cpi. Se aceptará un máximo de 30 referencias bibliográficas y de 6 figuras y 6 tablas. La estructura de los trabajos será la siguiente:

Resumen. Los originales en español o portugués se enviarán con el resumen traducido al inglés. La extensión no será superior a 250 palabras ni inferior a 150. El contenido del resumen se estructurará en cuatro epígrafes: Introducción, Material y Métodos, Resultados y Comentario. En cada uno de ellos habrá de exponerse, respectivamente, el problema motivo de la investigación, la manera de llevarla a cabo, los resultados más destacados y las conclusiones que se derivan de éstos. Palabras clave. Se incluirán un mínimo de 3 y un máximo de 10 palabras o frases cortas empleadas en el Index Medicus (Medical Subject Headings). Disponible en: http:// www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html Texto. Deberá estar dividido en los epígrafes siguientes: Introducción, Observaciones, Material y Métodos, Resultados y Comentario. Los artículos especialmente complejos podrán incluir subapartados en algunas secciones que ayuden a comprender su contenido. Introducción. Será lo más breve posible y debe proporcionar únicamente la explicación necesaria para comprender el texto que sigue a continuación. No deberá ser una revisión del tema ni una discusión adelantada. Deberá incluir un último párrafo en el que se expongan de forma clara los objetivos del trabajo. Observaciones, material y métodos. Deberá describir la selección de sujetos o experimentos, identificar los métodos y aparatos empleados (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalle suficiente para permitir a otros investigadores reproducir los experimentos con facilidad. Si se trata de métodos o procedimientos muy utilizados y conocidos, deberá proporcionarse su referencia y evitar su descripción detallada. Deberán exponerse adecuadamente los métodos estadísticos utilizados. Cuando se trate de experimentos relacionados con seres humanos se tendrá que indicar que los procedimientos seguidos están autorizados por el Comité de Ensayos Clínicos e Investigación de la institución correspondiente, que se cumplen todos los requisitos legales y que se ha obtenido el consentimiento de los individuos. Los fármacos y productos utilizados deberán citarse con nombres genéricos. No deberán utilizarse los nombres de pacientes, ni sus iniciales ni el número de historia ni cualquier otro dato que pudiese permitir su identificación. Resultados. Se relatarán, no interpretarán, las observaciones efectuadas. Deberán presentarse en una secuencia lógica con la ayuda de tablas y figuras. Hay que evitar repeticiones innecesarias de aquellos resultados que ya figuren en las tablas y limitarse a resaltar los datos más relevantes. Comentario. Se enfatizarán los aspectos más importantes del estudio y las conclusiones que de éste se deriven. No deben repetirse datos ya proporcionados en los resultados, sino sólo en la medida que sea preciso para contrastarlos con los de otros autores. Es necesario delimitar con claridad los interrogantes que abren la investigación realizada que puedan estimular a otros autores a resolverlos. Tan importante como aclarar las aportaciones de un trabajo es que los propios autores precisen sus limitaciones.

Casos clínicos y Casos breves En esta sección se considerarán los casos clínicos que supongan una aportación importante al conocimiento de la fisiopatología, diagnóstico, terapéutica y otros aspectos del proceso clínico. Estos trabajos deberán tener una extensión máxima de 6 páginas (DIN-A4), a doble espacio y un tamaño de letra de 12 cpi. Se aceptará un máximo de 15 referencias bibliográficas y de 3 figuras y 2 tablas. El número máximo de autores es de seis. Cada trabajo deberá estructurarse de la siguiente forma: Resumen. Los originales en español, portugués o inglés se enviarán con el resumen traducido al inglés. La extensión no será superior a 80 palabras. Introducción. Será lo más breve posible y debe proporcionar únicamente la explicación necesaria para justificar la exposición del caso. Caso clínico. Se estructurará en los siguientes epígrafes: Enfermedad actual, Exploraciones física y complementarias, Diagnóstico y Tratamiento. Comentario. Los autores expondrán sus propias opiniones sobre el caso, incluyendo el diagnóstico diferencial si hubiere lugar. Conclusiones. Se detallarán las conclusiones principales como resultado del caso expuesto.

Otras secciones La revista incluye también las secciones de Educación Médica Continuada, Secciones especializadas, Revisiones, Terapéutica Dermatológica, Dermocosmética, Dermatopatología, Simposio satélite, Historia de la Dermatología Ibero-Latino-Americana y Cartas al Director. Estas secciones cuentan con un coordinador para cada una de ellas, que determinará la adecuación del trabajo a la sección.

Bibliografía Se presentará según el orden de aparición en el texto con numeración correlativa, entre corchetes. Los nombres de las revistas deberán abreviarse de acuerdo con la List of Journals Indexed en Index Medicus (publicada en cada número de enero). Disponible en: http:// www.ncbi.nlm.nih. gov/entrez/jrbrowser.cgi. No se emplearán fases imprecisas como “observaciones no publicadas”, “comunicación personal” o similares. Los originales aceptados y no publicados en el momento de ser citados pueden incluirse como citas con la expresión “en prensa”. Las citas deberán comprobarse sobre los artículos originales y se ordenarán según las normas de Vancouver (1997, edición revisada de Octubre de 2001), disponible en: http://www.icmje.org. Si son 7 autores o menos se incluirán todos, si son más de 7 se incluirán los 6 primeros y et al.

Tablas y figuras (gráficos, esquemas, diagramas e imágenes) Las tablas deben de tener título. Si las tablas ocupan más de una página se repetirán los encabezamientos en la pá-gina siguiente. Las tablas deberán ir citadas en el texto por orden consecutivo. Se procurará que sean claras, sencillas y sin rectificaciones, y todas las siglas y abreviaturas deberán ser las internacionalmente aceptadas, acompañándose de una nota explicativa al pie de la tabla. Asimismo, se identificarán de forma precisa las medidas estadísticas empleadas. Los gráficos, esquemas o diagramas se dibujarán cuidando que su formato sea como mínimo de 9 x 12 cm o múltiplo de éste. Irán numeradas de forma correlativa y junto con las imágenes (fotografías o diapositivas en color). Se numerarán al dorso mediante una etiqueta adhesiva en la que se indicará, además, el nombre del primer autor y una flecha señalando el margen superior. No debe escribirse en el dorso ya que pueden formarse surcos que serían reproducidos al imprimirlas. Asimismo, debe tenerse extremo cuidado de no manchar las fotografías con tinta. El texto correspondiente a las figuras (gráficos, esquemas, diagramas e imágenes) se imprimirán en una hoja aparte con los números correspondientes. Si se remiten en formato electrónico es recomendable utilizar PowerPoint u OpenOffice Impress. No se admiten imágenes digitales impresas en papel. Las fotografías o diapositivas en color, sin gasto adicional para el/los autor/es, se seleccionarán de forma cuidadosa y deberán ser de buena calidad. No se aceptarán imágenes impresas por impresora a color. Si se remiten en soporte electrónico sólo se aceptarán en formato TIFF o JPEG (con mínimo nivel de compresión) y una resolución de 300 puntos por pulgada (ppp). El tamaño ha de ser también de un mínimo de 9 x 12 cm.

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Sumario

Volumen 38, Número 3

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Mayo - Junio 2010

Editorial

105

Nuevas dianas terapéuticas en carcinomas basocelulares J. Conejo-Mir, L. Conejo-Mir

Educación Médica Continuada

109

Significado biológico de los autoanticuerpos y técnicas para su detección I. Bielsa

Casos Clínicos

117

121

Síndrome de Ramsay Hunt M. Campos Appel da Silva, V. Ferrazza Zaltron, L. Weis, M. Rizzotto Guimarães

Casos Breves

124

Dermatoscopia. Uma alternativa diagnóstica em infestações cutâneas M. Zanini, N. Nasser

Revisión

127

Dermatitis por radiación. Generalidades y su asociación con cetuximab DP Garza Salazar, J. Ocampo-Candiani

Cartas al director

134

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Cutánea

Ibero-Latino-Americana

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Contents

May - June 2010

Editorial

Volume 38, Issue 3 105

New therapeutic targets in basal cell carcinoma J. Conejo-Mir, L. Conejo-Mir

Continuing 109 Medical Education

Biologic relevance of autoantibodies. Diagnostic procedures I. Bielsa

Case Reports

117

Generalized eczema secondary to treatment with peginterferon alpha and ribavirin in two patients E. Díez Recio, C. Sánchez Herreros, P. Belmar Flores, A. Vergara Sánchez, E. de Eusebio Murillo

121

Ramsay Hunt syndrome M. Campos Appel da Silva, V. Ferrazza Zaltron, L. Weis, M. Rizzotto Guimarães

Short Reports

124

Dermatoscopy. A diagnostic alternative in cutaneous infestations M. Zanini, N. Nasser

Review

127

Radiation dermatitis. A review and its association with cetuximab DP Garza Salazar, J. Ocampo-Candiani

Letters to the editor

134

Generalized nummular eczema secondary to peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in a HIV patient with chronic hepatitis C virus infection B. Monteagudo, A. Mariño, M. Cabanillas, Mª Varela

Editorial

Localizador

10-036

Nuevas dianas terapéuticas en carcinomas basocelulares New therapeutic targets in basal cell carcinoma Hasta los años 80, los tratamientos utilizados en carcinomas basocelulares (CB) y espinocelulares (CE) eran comunes. La cirugía se mostraba como mejor opción, seguida muy a distancia de otros tratamientos, como la criocirugía y electrocirugía, de efectos más paliativos que curativos. En 1994, Greenway y cols.[1] sorprendieron a la comunidad científica con un estudio en el que mediante tratamiento médico consiguieron regresiones completas en CB. Para ello utilizaban una citoquina, el IFNalfa-2b, en infiltración intra y peritumoral. Su mecanismo de acción se basaba en la estimulación de TNF-alfa, induciendo apoptosis tumoral por FAS/FAS ligand. Aunque Greenway aportó curaciones del 100% de casos tratados, estudios posteriores comprobaron que las regresiones tumorales completas oscilaban del 70 al 80%. Además, producía múltiples efectos secundarios como escalofríos, fiebre, malestar general e hipertensión, que limitaban su uso. En 1998 Beutner y cols.[2] publicaron otra aportación histórica. Una crema que contenía un derivado de los imidazólicos, el imiquimod, conseguía tópicamente mejores resultados que los obtenidos mediante IFN-alfa-2b intralesional, induciendo regresiones completas del 80-90% de CB. Su mecanismo de acción también era mediante inducción de apoptosis, no sólo mediante actuación sobre la inmunidad celular y producción de TNF-alfa, sino también de la inmunidad innata, con una actuación directa y específica sobre los receptores toll-like 7.

La vía Hedgehog La sospecha del papel fundamental de las alteraciones genéticas en el desarrollo de carcinomas la tenemos desde hace décadas, como ocurre en el síndrome de Gorlin o síndrome del nevus basocelular (SNBC), entidad descrita a mediados del siglo XX. Hoy conocemos que las anomalías moleculares pivotales en CB que conducen a la carcinogénesis se basan en mutaciones del gen p53 y una inapropiada activación de la vía Hedgehog (HH). Esta vía fue descrita por primera vez en estudios genéticos de segmentación en la mosca Drosophila melanogaster. Su nombre proviene del aspecto que adquieren las moscas mutantes que padecen esta malfunción de proteínas HH, dándole un aspecto similar a un erizo. En los mamíferos existen tres homólogos HH: Sonic (SHH), Indian (IHH) y Desert (Dsh), siendo de todas ellas la más conocida la Sonic Hedgehog, y la mejor descrita en los estudios realizados hasta la fecha. Esta vía es crucial para el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso central, esqueleto axial, pulmones, piel, pelo y población de células madre. SHH se sintetiza como una proteína precursora de 45 kDa, que es secretada y ligada al receptor Patched-1 (PTCH-1). La proteína PTCH-1 es un receptor transmembrana-12 para SHH, y es la llave para inhibir la señal de SHH. La mayoría de los CB tienen sobreactivada la vía de la señal SHH, debido a la inactivación de PTCH-1 por mutación. PTCH1 actúa como gen supresor tumoral[3]. El gen PTCH está localizado en el cromosoma 9q (9q22.3) y su delección está demostrada en más del 30% de los CB. PTCH es una parte crucia de SHH que determina el desarrollo de múltiples estructuras del embrión. En los CB, PTCH está mutada de forma esporádica o hereditaria, y su inactivación es necesaria para el desarrollo tumoral. Existen dos tipos de PTCH: PTCH-1, sumamente importante en el desarrollo embrionario y su pérdida está muy ligada a tumorogénesis, y PTCH-2, de función concomitante a PTCH-1. Además, PTCH-1 inhibe la señal SHH mediante la inhibición del receptor transmebrana-7, denominado smoothened (SMO). Y a su vez, la represión de SMO por Pthc-1 inactiva a la familia de factores de transcripción asociados a gliomas (Gli-1, Gli-2, Gli-3). Por tanto, Gli-1, PTCH-1 y SMO están íntimamente relacionados, con un feed-back positivo y negativo en su regulación. Por último, la vía HH va tener como dianas directas a Bcl-2, ciclina D1, ciclina D-2, FoxM1, FoxE1, Hip, PDGFR-a y MIM entre otros[4, 5]. Como muchos de estos genes están directamente implicados en la regulación del ciclo celular (ciclinas) y de supervivencia celular (Bcl-2), la activación de estos genes es uno de los mecanismos para el desarrollo y proliferación de los CB. En el 70% de los CB esporádicos y en la gran mayoría de los que parecen en el síndrome de Gorlin, se han comprobado mutaciones del gen PTCH-1 que causan una activación del SHH, con elevados niveles del factor de transcripción Gli-1[6]. Esta

Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):105-108

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mutación provee una marcada predisposición al daño producido por la exposición a los rayos ultravioletas solares. Couvé-Privat y cols.[7] observaron que existían mutaciones SMO por UV en el 30% de los CB en paciente afectos de xeroderma pigmentoso, siendo 3 veces más alto que en la población blanca normal. Esta mutación del PTCH-1 no se ha comprobado en los CE, pero si en los fibrosarcomas, meduloblastomas y rabdomiosarcomas. Todo lo anterior hizo que, desde el año 2000, comenzara una nueva vía terapéutica, que se basaba en una actuación de la vía Hedgehog o de SMO. El desarrollo de esta línea de actuación sobre CB ha hecho posible no sólo una actuación directa sobre estas proteínas, sino también de quimioprevención a largo plazo.

Inhibidores de HH La activación aberrante de SHH están implicada en numeroso tipos de cáncer, como CB, melanomas, meduloblastomas, cáncer pulmonar, cáncer gastrointestinal y pancreático[8], de ahí que pronto se fijase la atención en la utilización de antagonistas o inhibidores de la vía HH. El descubrimiento, en 1996, de que pequeñas moléculas moduladoras de la señal SHH tenían una gran capacidad antitumoral, no sólo en CB, sino también en meduloblastomas, cáncer pancreático y cáncer de próstata, fue un gran hito. Estas llamadas “pequeñas moléculas” antagonistas de HH rápidamente demostraron una gran actividad como potentes medicaciones anticancerosas. Anticuerpos anti-PTCH-1 suprimen la señal y proliferación de CB y cánceres pancreáticos. Pequeñas moléculas inhibidoras de HH utilizadas por vía oral, como la IPI-269609, sirvieron para inhibir las metástasis de cáncer pancreático. Su mecanismo de actuación era por inhibición HH/GLI y supresión de Bcl-2. Se han descrito hasta la fecha múltiples moléculas pequeñas de actividad en la vía SHH, como GANT58, GANT61, robotnikinin, SANT1, purmorphamine y SAG, entre otras. Quizás los resultados mas esperanzadores para el futuro se han obtenido con CUR61414[9]. Este antagonista sintético de HH y SMO fue capaz de reducir la aparición de CB en ratones cuando se administraba oral o sistémico, tanto ex vivo como in vivo. Cuando se trató de llevar a la práctica de forma tópica, no se observó ningún tipo de respuesta, desconociéndose la causa. Por desgracia, muchas de las pequeñas moléculas de actividad sobre la vía HH no han sido capaces de demostrar actividad in vivo, pero sí in vitro.

Inhibidores SMO Una de las dianas más atractivas es SMO. En 1998 se descubrió que la ciclopamina, un alcaloide esteroide de origen vegetal obtenido de la Veratrum californicum, se liga directamente a las hélices transmembranas de SMO e inhibe la señal HH[10]. Este descubrimiento abrió una gran expectativa y fue el origen de una nueva avalancha de tratamientos con esta diana terapéutica. Desde entonces, se han realizado numerosos estudios con ciclopamina y análogos en diversos tipos de cáncer. En particular, las células anaplásicas de los CB muestran un dramático efecto cuando se exponen a la ciclopamina. Se comprobó que la ciclopamina inhibe la producción de líneas celulares murinas de CB, así como que su administración oral puede bloquear la aparición de CB inducidos por UV, mediante el incremento de la apoptosis mediante la familia TNF Fas[11]. Por el ]contrario, este efecto pro-apoptótico no fue observado en los CE. También se han utilizado análogos de la ciclopamina, como el IPI-926, una ciclopamina semisintética que mejora notablemente sus propiedades farmacocinéticas y su potencia. Su administración oral a 40 mg/kg mostró un gran efecto antitumoral en CB y meduloblastomas[12]. Recientemente, Von Hoff y cols.[13] han utilizado una pequeña molécula denominada GDC-0449 o Vismodegib, con un mecanismo de actuación se basa en la supresión de la señal HH por interferencia de SMO. De 33 pacientes afectos de CB avanzados o metastásicos, en tratamiento por vía oral durante una media de 9,8 meses, se obtuvo respuesta en 18 casos (58%), siendo de ellos completas en 2 casos, y parciales en 16 de ellos. El medicamento fue bien tolerado, observándose como efectos secundarios hiponatremia, espasmos musculares y fibrilación auricular. Estos efectos han sido posteriormente confirmados en estudios posteriores,14 y en todos los estudios los efectos secundarios fueron más tolerables que los secundarios a quimioterapia. Viismodegig está siendo sometido a ensayos clínicos fase II, no sólo en tratamientos de CB avanzados, sino también de cáncer colorrectal metastásico, cáncer de ovario, meduloblastomas y otros tumores sólidos.

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Estatinas El colesterol es muy importante para la señal tranductora de HH, de forma que moléculas hidrofóbicas como el colesterol pueden ligarse a SMO, pudiendo activarlo o desactivarlo. En el 2002, se relacionó PTCH-1 con el transporte hidrofóbico de pequeñas moléculas, como el colesterol[15]. De hecho, el colesterol presenta una formulación química muy similar a la ciclopamina. Cuando se realizaba una disminución del colesterol sérico con dextrinas o estatinas, ocurría una disminución de la tranducción de SHH[16]. Se han esgrimido varios mecanismos de acción para este hecho: acción directa, inducción de cambios de SMO o inducción de cambios de propiedades de membrana. PTCH-1 pueden regular los niveles celulares de esteroles disponibles para activación de SMO[15]. La simple reducción de grasas en la dieta, que decrece la señal SHH, se ha relacionado con una menor aparición de CB. Las estatinas, en particular la simvastatina, que inhiben la HMG-CoA reductasa, han demostrado reducción de aparición de CB y melanomas[17].

Vitamina D La pro-vitamina D3, un derivado del colesterol (7-dehidrocolesterol) puede alterarse por mutaciones en el gen PTCH-1. En este caso, la vitamina D3 actúa como antagonista SMO, incluso mostrando competencia para ligarse a SMO con la ciclopamina. Por tanto, la vitamina D3 se une a SMO e inhibe la vía SHH, al menos en experimentos in vitro, pero falta la comprobación in vivo. Si la vitamina D3 realmente inhibe los genes SMO y SHH, el suplemento oral de vitamina D podría inhibir tanto los CB cutáneos como otros tumores relacionados con la vía HH. Brüggemann y cols.[18] observaron que la vitamina D3 producía una detección del crecimiento tumoral por inactivación de SMO, más que por la actuación sobre los receptores epidérmicos de vitamina D3. Pero estos resultados han sido obtenidos sólo en pruebas in vitro, y no fueron ratificadas in vivo por causas que hasta ahora son desconocidas[18].

Otros tratamientos El número de publicaciones sobre nuevos tratamientos experimentales con dianas biológicas en la vía HH está creciendo de forma notable desde los últimos 3 años. Entre otros, merece la pena destacar que la actuación sobre EGFR tiene implicaciones sinérgicas sobre HH/Gli por actuación sobre RAS/RAF/MEK/ERX[19]. Igualmente, el acido betulínico, obtenido del abedul, se conoce desde hace años por actuar como un potente agente inductor de la apoptosis. Su mecanismo íntimo se ha confirmado que se realiza a través del la vía HH, con gran componente añadido citotóxico. La masiva apoptosis que induce podría abrir interesantes implicaciones en el tratamiento de los C.

Futuro Todo lo anterior no es ciencia-ficción. Se ha abierto una vía muy importante de tratamientos para el CB en la que debemos fijar nuestra atención, ya que con seguridad en pocos años se llevaran a la práctica diaria. De hecho, existen ya ensayos clínicos en fase II para el Vismodegib en pacientes afectos del SNBC, en los que parece tener un efecto altamente beneficioso. Además, se abre la posibilidad de asociaciones con otros tratamientos, como la ciclopamina y el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico, o con quimioradioterápicos.

Julián Conejo-Mir*, Lola Conejo-Mir** *Catedrático y Jefe se Servicio-Director de la UGC. **Residente de Dermatología Servicio-UGC Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. E-mail: jsconejomir@gmail.com

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Educación Médica Continuada

Localizador

10-031

Sección esponsorizada por Galderma S. A.

Significado biológico de los autoanticuerpos y técnicas para su detección Biologic meaning of autoantibodies. Diagnostic procedures Isabel Bielsa Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona. Universidad Autónoma de Barcelona.

Correspondencia:

Dra. Isabel Bielsa Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona. Universidad Autónoma de Barcelona. e-mail: ibielsa.germanstrias@gencat.cat

Resumen La identificación de los autoanticuerpos en el suero de los pacientes con enfermedades autoinmunes del tejido conectivo puede tener un importante interés en el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de estos procesos, muchos de ellos con gran expresión en la piel. Sin embargo, la interpretación de los resultados dependerá del tipo de anticuerpo y de la enfermedad que se trate. Algunos de estos autoanticuerpos resultan muy específicos para una enfermedad y, por tanto, tienen un gran valor diagnóstico (este es el caso de los anticuerpos anti-DNA de doble cadena y anti-Sm para el diagnóstico del lupus eritematoso sistémico), pero en la mayoría de las ocasiones los autoanticuerpos resultan poco específicos. Es por ello que comprender los conceptos como la validez y la seguridad de las distintas técnicas disponibles en los laboratorios para identificar estos autoanticuerpos (sensibilidad y especificidad, valores predictivos positivo y negativo) así como conocer las bases técnicas de estas pruebas, tienen un gran interés a la hora de interpretar el significado clínico de un determinado anticuerpo así como la relación coste-beneficio de las diferentes técnicas. Las técnicas de radioinmunoensayo o inmunoelectroforesis fueron muy utilizadas en el pasado. Las de inmunotransferencia (o “inmunoblot”) e inmunofluorescencia siguen teniendo un importante valor en nuestros días, si bien ambas están siendo lentamente sustituidas, en especial la primera, por técnicas más novedosas que se basan en métodos inmunoenzimáticos como la técnica de ELISA. Esta es una técnica rápida y de sencilla realización pero menos específica por lo que los resultados deben interpretarse con cautela. La determinación clásica de los ANAs continúa siendo clave en el ámbito de las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo pero es preciso conocer sus limitaciones con el fin de tomar las decisiones clínicas y terapéuticas adecuadas. (I. Bielsa. Significado biológico de los autoanticuerpos y técnicas para su detección. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):109-116)

Palabras clave: Enfermedades autoinmunes, inmunofluorescencia, ELISA, inmunotransferencia.

Summary The identification of autoantibodies in the sera of patients with autoimmune connective tissue diseases can be of significant value in the diagnosis, management and prognosis of these conditions, most of them with important cutaneous expression. However, the interpretation of the results depends on the type of antibody and the specific autoimmune connective tissue disease. Some autoantibodies have considerable disease specificity and thus can be of great diagnostic value (for example, anti-double-stranded DNA and Sm for systemic lupus erythematosus), but most autoantibodies fall into the disease non-specific category. So, basic understanding of key technical issues and concepts such as sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value, are important when considering the clinical significance of an antibody and the cost-benefit ratio of the various types of laboratory testing currently available for autoimmune diseases. Radioimmunoassay and immunoelectrophoresis were commonly used in the past. Immunoblot and immunofluorescence remain of important value although both, especially the former, are being slowly replaced by newer techniques such as the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). ELISA is cheaper, less labor intensive, but is less specific and results need to be interpreted with caution. The classical ANA assay continues to be of great value into the world of autoimmune connective tissue diseases and understanding of its limitations is critically important to clinical and therapeutic decision-making. Key words: Autoimmune diseases, immunofluorescence, immunoblot, ELISA.

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I. Bielsa. Significado biológico de los autoanticuerpos y técnicas para su detección

Las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo constituyen un grupo amplio de procesos cuyas manifestaciones clínicas, muy heterogéneas y variadas, solapan con gran frecuencia. Todas ellas tienen como común denominador el desarrollo de fenómenos de autoinmunidad, esto es, respuestas de tipo inmune frente a tejidos propios, que conducen, por un lado, al daño y alteración funcional de un órgano o tejido y, por otro, a la formación de autoanticuerpos circulantes que podremos identificar por diferentes técnicas de laboratorio. Estos anticuerpos tienen en determinadas ocasiones un importante interés diagnóstico; en otras, un valor pronóstico; y a veces, una gran utilidad en el seguimiento de estas enfermedades. Con el fin de rentabilizar al máximo la utilidad clínica de estos anticuerpos, resulta imprescindible, por un lado, familiarizarse con las técnicas de laboratorio que en la práctica se llevan a cabo para la identificación de estos marcadores inmunológicos y, por otro, conocer la asociación de los diferentes anticuerpos con cada una de las enfermedades autoinmunes. Los principales objetivos de esta revisión serán, en primer lugar, conocer el significado biológico de algunos autoanticuerpos y, en segundo lugar, describir las técnicas de laboratorio más habituales para su detección.

Significado biológico de los anticuerpos Los pacientes con una enfermedad autoinmune del tejido conectivo producen, como consecuencia de los fenómenos de autoinmunidad, unos anticuerpos que van dirigidos frente a antígenos propios que pueden formar parte de cualquiera de los componentes de la célula. Estos anticuerpos se designan, en su conjunto, antinucleares (ANAs), si bien el término resulta parcialmente inexacto ya que no siempre identifican estructuras presentes en el núcleo de las células. Este es el caso, por ejemplo, de los anticuerpos antisintetasa, los cuales identifican estructuras que se localizan exclusivamente en el citoplasma[1]. A la hora de interpretar los resultados de unos ANAs es imprescindible considerar varios puntos. Primero, algunos de estos anticuerpos pueden estar presentes en el suero de individuos normales o en pacientes con otras condiciones que no sea una enfermedad autoinmune. Por tanto, su presencia no siempre establece el diagnóstico y su negatividad tampoco lo descarta. En este sentido, la petición de ANAs tiene que estar dirigida según la sospecha diagnóstica y es imprescindible que los resultados se interpreten siempre de forma global con los datos clínicos del paciente. Por otro lado, hay que considerar que el significado clínico de un anticuerpo puede variar de acuerdo con la adquisición de

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los nuevos conocimientos y la adaptación de las nuevas tecnologías. A modo de ejemplo, el anticuerpo anti-Ro se describió en su inicio como específico del síndrome de Sjögren, pero poco después se identificó en pacientes con lupus eritematoso (LE). Más tarde, gracias a la mayor sensibilidad en la técnica de detección, se evidenció en los pacientes con esclerosis sistémica, miositis e, inclusive, en los individuos sanos. En tercer lugar, debemos saber que la mayoría de especificidades de ANAs con significado clínico reconocido son únicamente marcadores, esto es, tienen un valor diagnóstico, y sólo a algunos de ellos, como los anticuerpos antiDNA, se les reconoce un papel patogénico y un significado pronóstico, de forma que pueden ser útiles en el seguimiento. Ello implica que el perfil de anticuerpos indicados para un diagnóstico no tiene por qué coincidir con el de un seguimiento, ya sea con el fin de evaluar la eficacia de un tratamiento o predecir una posible exacerbación clínica[2]. Y finalmente, es importante a la hora de interpretar los resultados y considerar la relación coste/beneficio de las diferentes técnicas de laboratorio disponibles en el laboratorio, conocer las características de las mismas en cuanto a dos conceptos: su validez y seguridad[1, 2]. La “validez” es el indicador de hasta qué punto los resultados obtenidos con la prueba se relacionan o no con el diagnóstico buscado. Los parámetros que orientan sobre la validez son la “sensibilidad” y la “especificad”. La “seguridad” nos indica cuál es la probabilidad de que un resultado positivo signifique la presencia de enfermedad y uno negativo su ausencia. Los parámetros asociados a este concepto son los “valores predictivos” positivo y negativo. El cálculo de estos parámetros se lleva a cabo mediante tablas de 2 x 2 (Figura 1). La “sensibilidad” es la proporción de pacientes con la enfermedad que dan un resultado positivo en la prueba diagnóstica. Es un indicador de la capacidad de esa prueba para detectar enfermedad. Así, cuando un test tiene una sensibilidad del 100% significa que no existen falsos negativos; si la sensibilidad es del 80%, el porcentaje de falsos negativos es del 20%. La “especificidad” es la proporción de individuos sin la enfermedad que dan un resultado negativo en la prueba diagnóstica. Indica la capacidad de la prueba para identificar a los individuos sin esa enfermedad. Si la especificidad de una prueba es del 80%, el porcentaje de falsos positivos será del 20%. Las fórmulas para el cálculo de estos parámetros se recogen en la Figura 2. Una buena sensibilidad es imprescindible para las pruebas que se usan para el cribaje, ya que así se reduce en gran medida las posibilidades de que un individuo con la enfermedad no sea detectado. Por otro lado, cuando las pruebas tienen como finalidad confirmar un diagnóstico es imprescindi-

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Presencia de enfermedad

Ausencia de enfermedad

Prueba positiva

Verdaderos Positivos (a)

Falsos Positivos (b)

Total de Positivos (a + b)

Prueba negativa

Falsos Negativos (c)

Verdaderos Negativos (d)

Total de Negativos (c + d)

Total Enfermos (a + c)

Total Sanos (b + d)

Total (a + b + c + d)

Presencia de enfermedad

Ausencia de enfermedad

Prueba positiva

Verdaderos Positivos (a)

Falsos Positivos (b)

Total de Positivos (a + b)

Prueba negativa

Falsos Negativos (c)

Verdaderos Negativos (d)

Total de Negativos (c + d)

Total Enfermos (a + c)

Total Sanos (b + d)

Total (a + b + c + d)

Figura 1. Tablas 2 x 2 para el cálculo de la validez y seguridad de una prueba

ble que sean de alta especificidad, ya que así se minimiza la posibilidad de dar un diagnóstico falso a un individuo sano. Estos parámetros nos dan pues información sobre la probabilidad de obtener un resultado positivo o negativo según la situación del sujeto con respecto a la enfermedad que se trate (enfermo o sano). Sin embargo, generalmente,

la cuestión que el clínico se plantea es a la inversa: según el resultado (positivo o negativo) ¿cuál es la probabilidad de que el sujeto padezca la enfermedad o no, respectivamente? La respuesta viene dada por los “valores predictivos” El “valor predictivo positivo” (VPP) es la proporción de individuos con resultado positivo que padece la enferme-

Presencia de enfermedad

Ausencia de enfermedad

Prueba positiva

Verdaderos Positivos (a)

Falsos Positivos (b)

Total de Positivos (a + b)

Prueba negativa

Falsos Negativos (c)

Verdaderos Negativos (d)

Total de Negativos (c + d)

Total Enfermos (a + c)

Total Sanos (b + d)

Total (a + b + c + d)

Sensibilidad = VP / (VP + FN) VP = Verdaderos Positivos FN = Falsos Negativos

Presencia de enfermedad

Ausencia de enfermedad

Prueba positiva

Verdaderos Positivos (a)

Falsos Positivos (b)

Total de Positivos (a + b)

Prueba negativa

Falsos Negativos (c)

Verdaderos Negativos (d)

Total de Negativos (c + d)

Total Enfermos (a + c)

Total Sanos (b + d)

Total (a + b + c + d)

Especificidad = VN / (VN + FP) VN = Verdaderos Negativos FP = Falsos Positivos

Figura 2. Cálculo de la validez.

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Presencia de enfermedad

Ausencia de enfermedad

Prueba positiva

Verdaderos Positivos (a)

Falsos Positivos (b)

Total de Positivos (a + b)

Prueba negativa

Falsos Negativos (c)

Verdaderos Negativos (d)

Total de Negativos (c + d)

Total Enfermos (a + c)

Total Sanos (b + d)

Total (a + b + c + d)

Valor Predictivo Positivo = VP / (VP + FP) VP = Verdaderos Positivos FP = Falsos Positivos

Presencia de enfermedad

Ausencia de enfermedad

Prueba positiva

Verdaderos Positivos (a)

Falsos Positivos (b)

Total de Positivos (a + b)

Prueba negativa

Falsos Negativos (c)

Verdaderos Negativos (d)

Total de Negativos (c + d)

Total Enfermos (a + c)

Total Sanos (b + d)

Total (a + b + c + d)

Valor Predictivo Negativo = VN / (VN + FN) VN = Verdaderos Negativos FP = Falsos Negativos

Figura 3. Cálculo de la seguridad.

dad. Es una medida que orienta sobre la eficacia de la prueba para confirmar la enfermedad. El “valor predictivo negativo” (VPN) es la proporción de individuos con resultado negativo en la prueba y que no padecen la enfermedad. Es una medida que orienta sobre la eficacia del test para descartar la enfermedad. Las fórmulas para el cálculo de estos parámetros se recogen en la Figura 3. La utilidad de estos valores predictivos se ve mermada por su dependencia, entre otros factores, de la prevalencia de la enfermedad en la población en estudio. Así, en el caso de una prueba con una buenos valores de sensibilidad y especificidad, si la prevalencia es baja, se obtendrá un VPN bueno y un VPP bajo; ello significa que un resultado negativo descarta la enfermedad con seguridad pero un resultado positivo no confirma con una suficiente certeza. Por el contrario, una prueba de características similares aplicada a una población con alta prevalencia de la enfermedad se obtendrá un VPP alto, lo que significa que un resultado positivo con esa prueba nos permite confirmar el diagnóstico con bastante seguridad[2].

Técnicas de laboratorio Los métodos o técnicas de laboratorio para la identificación de los diferentes anticuerpos han ido cambiando en las últimas décadas. Por ejemplo, las técnicas de radioinmunoen-

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sayo o inmunoelectroforesis fueron muy utilizadas en el pasado. Las técnicas de inmunotransferencia (o inmunoblot) e inmunofluerescencia (IFI) siguen teniendo un importante valor en nuestros días, si bien ambas son lentamente sustituidas, en especial la primera, por técnicas más novedosas basadas en métodos inmunoenzimáticos como la técnica de ELISA[3]. Los fundamentos de las técnicas de IFI y ELISA son similares. En esencia, un antígeno (contenido en un determinado sustrato) se coloca sobre un porta de vidrio, en el caso de la IFI, o una placa de plástico con pocillos en el caso de ELISA. El sustrato se incuba con el suero del paciente. Si el suero contiene anticuerpos, éstos se unen al sustrato. La unión se detecta mediante una serie de pasos amplificadores que producirán una fluorescencia visible (en el caso de la inmunofluorescencia) o un producto coloreado que puede ser cuantificado mediante un espectrofotómetro (este es el cado de ELISA). Ambas pruebas pueden cuantificarse en títulos de dilución o unidades arbitrarias. La técnica de ELISA tiene numerosas ventajas: es barata, rápida de realizar, se pueden analizar un gran número de sueros a la vez, su interpretación es menos subjetiva (no es necesaria la labor de un técnico más o menos entrenado como ocurre en la IFI) y es muy sensible. Sin embargo, ELISA es una técnica menos específica (falsos positivos) y los resultados deben interpretarse con cautela.

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Figura 4. Inmunotransferencia o inmunoblot: a la membrana que actúa de soporte, se unen o imprimen directamente antígenos purificados o recombinantes.

En el caso de la inmunotransferencia o inmunoblot se dispone de unas membranas (de nitrocelulosa o nylon) con los antígenos ya transferidos, que se incuban con el suero del paciente que contiene los posibles anticuerpos; en caso de existir, se unen a los antígenos formando inmunocomplejos, que se identifican mediante anticuerpos específicos marcados con enzimas o isótopos reactivos y se visualizan mediante bandas que al compararlas con los controles puede deducirse a qué proteína corresponde la banda reconocida. Se trata de una técnica muy sensible, pero su utilidad en el campo de la autoinmunidad queda limitada por el hecho de que sólo permite detectar epítopos lineales —los antígenos se desnaturalizan durante la fase de la electroforesis—, y debemos recordar que los epítopos que reconocen una proporción notable de autoanticuerpos no son lineales, sino que son conformacionales. A menudo, se utiliza también otra modalidad de inmunoblot (o Dot Blot) en la que, a la membrana que actúa de soporte, se unen o imprimen directamente antígenos purificados o recombinantes (Figura 4). La técnica de IFI sigue siendo la de elección para el estudio de los ANAs y el sistema de screening más eficiente en el estudio de una enfermedad autoinmune. Las dianas más relevantes de los ANAs son el DNA de doble cadena (dsDNA), las proteínas asociadas al DNA como histonas y centrómeros, y enzimas importantes para la biología celular

como por ejemplo enzimas “splicing”, polimerasas de RNA, topoisomerasa I de DNA, entre otras. A la hora de interpretar los resultados de esta técnica es importante considerar algunos aspectos técnicos. En primer lugar, el sustrato empleado; cuando se emplea una monocapa de células HEp-2, procedentes de una línea celular humana de carcinoma de laringe, la sensibilidad de la técnica se incrementa respecto a la utilización de cortes de tejido de roedor, debido a que en el núcleo de la célula del roedor faltan algunos autoantígenos presentes en el núcleo de las células humanas; esto es especialmente cierto con el antígeno Ro. De aquí que en el pasado, algunos sueros de pacientes con LES (15%), especialmente aquéllos que contenían anticuerpos anti-Ro, resultasen negativos cuando en la técnica de determinación de ANAs se empleaban células de roedor. En la actualidad, con la utilización de una línea de células humanas como sustrato, sólo el 1-2% de los pacientes con LES son ANAs negativos[4]. En segundo lugar, la cuantificación de los ANAs mediante el sistema de “títulos” (1/160, 1/320; etc) lleva inherente un cierto grado de variabilidad de los resultados en función de la interpretación subjetiva del técnico de laboratorio, siendo esta variabilidad más acentuada cuando son varios los técnicos que leen y reportan estos resultados. Aunque se han intentado algunos esfuerzos por parte de la Organiza-

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I. Bielsa. Significado biológico de los autoanticuerpos y técnicas para su detección

Tabla 1. Situaciones clínicas en las que los ANAs pueden detectarse a títulos intermedios • • • •

Ancianos Embarazadas Familiares de pacientes con EA Otras enfermedades autoinmunes – Tiroiditis – Cirrosis biliar primaria

• Fármacos – Procainamida – Hidralacina • Neoplasias

ción Mundial de la Salud de estandarizar los resultados de ANAs mediante un sistema de unidades internacional, virtualmente todos los laboratorios clínicos continúan proporcionando los resultados siguiendo el sistema de títulos. Dentro de un mismo laboratorio, para una muestra determinada de suero, los resultados de ANAs pueden llevar inherente una variabilidad de hasta dos rangos de dilución dependiendo del técnico que haga la interpretación. Ello significa que una muestra de suero que en un momento dado obtiene unos títulos de ANAs de 1/320, podría producir unos títulos de 1/80 o hasta 1/1280 en repetidas pruebas llevadas a cabo en el mismo laboratorio[1]. Finalmente, es importante conocer que los títulos de ANAs constituyen una medida indirecta de la cantidad total de anticuerpos en el suero. ANAs a títulos bajos se encuentran con relativa frecuencia en la población sana y a títulos intermedios en pacientes de edad avanzada, gestantes y en diversas condiciones (Tabla 1). Por tanto, unos títulos bajos de 1/80 o inferiores no tienen valor en el diagnóstico de una enfermedad autoinmune, mientras que sí lo tiene cuando los títulos se detectan por encima de 1/160[2, 3]. Las especificidades de ANAs que tiene una significación clínica más importante son las que se recogen en la Tabla 2. El componente nuclear donde se localizan estas especificidades o antígenos determinará el patrón visual que se observa mediante IFI. Fundamentalmente se distinguen los patrones homogéneo, centromérico, nucleolar y moteado. Con

alguna excepción, estos patrones tienen escasa especificidad clínica. La excepción es el patrón centromérico, el cual resulta bastante específico de la presencia de anticuerpos frente a ciertos componentes de los centrómeros cromosómicos y tales anticuerpos predominan en la forma limitada de la esclerodermia sistémica. El patrón nucleolar que identifica diversos antígenos nucleolares como la fibrilarina o el antígeno PM-Scl, también suele asociarse a esclerodermia sistémica[2]. Debido a la escasa especificidad de estos patrones, un resultado positivo de ANAs implica proseguir con el estudio de las especificidades que se consideren indicadas, según la sospecha diagnóstica y el patrón observado. No obstante, ante la sospecha clínica elevada de enfermedad autoinmune es necesario proseguir con el estudio de las especificidades aunque el resultado de ANAs sea negativo. La observación de un patrón homogéneo, en especial si presenta un refuerzo periférico, debe inducir la búsqueda de anticuerpos anti-DNA de doble cadena mediante técnicas adecuadas, cuya especificidad y sensibilidad serán variables según la que se considere. Se recomienda el uso de dos técnicas independientes; primero un ELISA, más sensible, como cribaje y posterior confirmación del resultado mediante un método altamente específico como es la IFI sobre sustrato de Critidia luciliae que en caso de ser positiva condiciona la tinción fluorescente del cinetoplasto. Ambos tipos de ensayo permiten la determinación del isotipo de inmunoglobulina. Es bien sabido que el isotipo IgG tiene un valor pronóstico desfavorable en el desarrollo de manifestaciones renales y su presencia en un individuo sano se considera un marcador de riesgo alto de desarrollar un LES en un futuro[1, 2]. Ante un patrón de IFI moteado, o bien un homogéneo con anti-DNA negativos, es necesario estudiar la presencia de los anticuerpos anti-ENA. Los antígenos nucleares extraíbles (denominación histórica que aún se utiliza) son componentes localizados en el núcleo y el citoplasma que pueden

Tabla 2. Especificidades de ANAs que tiene una significación clínica más importante y patrones de IFI que determinan

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Patrón

Componente nuclear

Antígeno

Homogéneo

Cromatina

dsDNA, ssDNA, histonas, proteínas HMG

Centromérico

Centrómero

Proteínas asociadas al centrómero (CENP-A, B, C)

Nucleolar

Nucleolo

RNA y/o proteínas nucleolares (fibrilarina, antígeno PM-Scl, polimerasa de RNA)

Moteado

Nucleoplasma/matriz nuclear

Proteínas de U-snRNP (proteínas Sm y Ui-RNP) o complejos Y-snRNP (SS-A/Ro y SS-B/la)

Puntos nucleares tipo colina

Cuerpos coiled

Coilina p80, p 100

Puntos nucleares múltiples

Cuerpos LPM

Sp 100

Anillo

Membrana nuclear

Antígenos asociados al poro (gp210), láminas, receptor de la lámina-B

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solubilizarse y extraerse de los tejidos con soluciones salinas de fuerza iónica baja, y que se comportan como dianas para los autoanticuerpos. Están formados por una o más moléculas de RNA asociadas a proteínas. Los principales anticuerpos anti-ENA de interés clínico son: Sm, U1-RNP, SS-A/Ro y SS-B/La. Por extensión se incluyen, a menudo, las especificidades Scl-70 y Jo-1, sin motivo que lo justifique[3, 5]. En nuestro laboratorio de inmunología la primera aproximación al estudio de estos anticuerpos se realiza mediante un inmunoblot. La membrana de soporte contiene todas estas especificidades o antígenos (purificados o recombinantes) y, en caso de que el suero a estudio contenga algún anticuerpo, se visualizará una banda de precipitación (Figura 4). El paso siguiente será la confirmación de esa positividad mediante una técnica de ELISA. El laboratorio dispone de otros inmunoblot cuya membrana de soporte contiene otros antígenos de interés en determinadas situaciones clínicas como el “perfil de miositis” o el “perfil hepático”.

Nuevas tecnologías En un futuro no muy lejano, se aplicarán nuevas tecnologías que con toda probabilidad sustituirán todas estas técnicas tradicionales que acabamos de comentar y que únicamente son capaces de medir una sola especificidad. Los avances en la tecnología recombinante para la obtención de antígenos y el desarrollo de técnicas de biochip/microarrays o micromatrices, similares a los que se han desarrollado para estudios genéticos, han hecho posible el desarrollo de métodos que permiten la determinación simultánea, en un único ensayo, de múltiples especificidades de autoanticuerpos en una única muestra sérica de un paciente. Se han descrito básicamente dos: los inmunoensayos basados en microesferas para el análisis de múltiples anticuerpos mediante citometría de flujo y los microarrays de proteínas. Se disponen de pocos datos respecto a la precisión y reproducibilidad de estas técnicas, por lo que su utilización en el laboratorio asistencial es todavía incipiente[2].

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Cuestionario de autoevaluación 1. La “validez” de una prueba es el indicador de hasta qué punto los resultados obtenidos se relacionan o no con el diagnóstico buscado. ¿Cuál de los siguientes parámetros orientan sobre la validez?: a) La especificidad y la sensibilidad. b) Los valores predictivos positivo y negativo. c) La sensibilidad y el valor predictivo positivo. d) La sensibilidad y el valor predictivo negativo. 2. Cuál de los siguientes parámetros orientan sobre la seguridad de una prueba?: a) El valor predictivo positivo y la sensibilidad. b) Los valores predictivos positivo y negativo. c) El valor predictivo negativo y la especificidad. d) La sensibilidad y la especificidad. 3. ¿Cuál de los siguientes parámetros es imprescindible que cumpla una técnica que se utiliza como cribaje?: a) Una buena especificidad. b) Una buena sensibilidad. c) Un valor predictivo positivo elevado. d) Un valor predictivo negativo elevado.

4. ¿Cuál de los siguientes parámetros es imprescindible que cumpla una técnica que tiene una finalidad diagnóstica?: a) Una buena especificidad. b) Una buena sensibilidad. c) Un valor predictivo positivo elevado. d) Un valor predictivo negativo elevado. 5. Respecto a la interpretación de un resultado de ANAs, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?: a) Un resultado positivo no siempre establece el diagnóstico clínico. b) Un resultado negativo no siempre descarta enfermedad. c) Los ANAs nunca están presentes en el suero de individuos sanos. d) Es importante que los resultados se interpreten de forma global junto con los datos clínicos. 6. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos tienen un valor pronóstico?: a) ANAs. b) Anti-Mi2. c) Anti-RNP. d) Anti-DNA.

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7. ¿Cuál de los siguientes atributos no es propio de una prueba de ELISA?: a) Es una técnica barata y rápida de realizar. b) Es muy sensible. c) Su interpretación es menos subjetiva que una inmunofluorescencia indirecta. d) Es muy específica. 8. ¿Cuál de las siguientes técnicas de laboratorio no se utiliza de forma rutinaria en la identificación de autoanticuerpos?: a) Inmunoelectroforesis. b) Inmunofluorescencia indirecta. c) ELISA. d) Inmunotransferencia. 9. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos no es un anti-ENA?: a) Anti-Mi2. b) Anti-RNP. c) Anti-Ro. d) Anti-Sm. 10. ¿Cuál de los siguientes sustratos resulta más sensible en la identificación de los ANAs mediante inmunofluorescencia indirecta?: a) Esófago de roedor. b) Epitelio de vejiga de rata. c) Células HEp-2. d) Triple tejido de rata. 11. ¿En cuál de las siguientes situaciones es posible identificar ANAs a títulos intermedios?: a) Gestantes. b) Ancianos. c) Ingesta de determinados fármacos. d) Todos los anteriores.

14. La observación de un patrón homogéneo con un refuerzo periférico indica la presencia de anticuerpos: a) Anti-Ro. b) Anti-RNP. c) Anti-Sm. d) Anti-DNA. 15. El patrón moteado se asocia a anticuerpos: a) Anti-DNA. b) Anti-ENA. c) Anti-histonas. d) Anti-PM-Scl. 16. Los anticuerpos anti-ENA son: a) Moléculas RNA asociadas a proteínas. b) Proteínas asociadas al DNA. c) Enzimas “splicing”. d) Polimerasas RNA. 17. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?: a) En la identificación de los ANAs mediante inmunofluorescencia indirecta, la utilización de las células HEp-2 como sustrato permite incrementar la especificidad de dicha técnica. b) El patrón centromérico de inmunofluorescencia indirecta resulta bastante específico de la presencia de los anticuerpos anticentrómero y tales anticuerpos predominan en la forma difusa de la esclerodermia sistémica. c) Los principales anticuerpos anti-ENA de interés clínico son: Sm, U1RNP, SS-A/Ro, SS-B/La y PM-Scl. d) El patrón nucleolar se asocia a esclerodermia sistémica. 18. ¿Qué método de detección de anticuerpos anti-DNAds es más específico del lupus eritematoso sistémico?: a) ELISA b) Inmunoblot c) Inmunofluorescencia en Crithidia luciliae d) Inmunofluorescencia en HEp-2.

12. ¿Qué títulos de ANAs tienen un verdadero valor diagnóstico?: a) > 1/80. b) > 1/160. c) > 1/ 320. d) > 1/640.

19. ¿Y cuál es el más sensible?: a) ELISA. b) Inmunoblot. c) Inmunofluorescencia en Crithidia luciliae. d) Inmunofluorescencia en HEp-2.

13. ¿Cuál de los siguientes patrones de inmunofluorescencia indirecta en la identificación de los ANAs tiene una mayor especificidad clínica?: a) Homogéneo. b) Nucleolar. c) Centromérico. d) Moteado.

20. ¿Cuál es la principal ventaja de las nuevas tecnologías en la determinación de autoanticuerpos como los microarrays de proteínas?: a) Aumentan la sensibilidad b) Aumenta la especificad c) Aumentan la seguridad d) Permiten la identificación de múltiples especificidades en un único ensayo.

Respuestas del cuestionario: Aparecerán en esta página en el número 5 de 2010. Respuestas del cuestionario del número 1 de 2010: 1b, 2c, 3c, 4e, 5c, 6d, 7a, 8d, 9d, 10c, 11d, 12d, 13a, 14e, 15b, 16c, 17a, 18c, 19e, 20e

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Casos Clínicos

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Eczema generalizado secundario al tratamiento con interferón alfa pegilado y ribavirina en dos pacientes Generalized eczema secondary to treatment with peginterferon alpha an ribavirin in two patients E. Díez Recio, C. Sánchez Herreros, P. Belmar Flores, A. Vergara Sánchez, E. de Eusebio Murillo Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Guadalajara. Universidad de Alcalá de Henares. España.

Correspondencia:

Esther Díez Recio Servicio de Dermatología Hospital General Universitario de Guadalajara Universidad de Alcalá de Henares C/Donantes de Sangre, s/n 19002 Guadalajara (España) e-mail: ediez@sescam.jccm.es

Resumen Los efectos adversos cutáneos del tratamiento con interferón alfa o la combinación de interferón alfa y ribavirina en pacientes con hepatitis crónica C son relativamente frecuentes, pero son principalmente locales y relacionados con el lugar de inyección del interferón. Sin embargo, las reacciones eczematosas a distancia o generalizadas son raras. La introducción de los interferones alfa pegilados podría aumentar la frecuencia de estas lesiones cutáneas. (E. Díez Recio, C. Sánchez Herreros, P. Belmar Flores, A. Vergara Sánchez, E. de Eusebio Murillo. Eczema generalizado secundario al tratamiento con interferón alfa pegilado y ribavirina en dos pacientes. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):117-120)

Palabras clave: Eczema, efectos adversos, interferón, interferón pegilado, ribavirina, hepatitis C.

Summary Treatment with interferon alpha or interferon alpha plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C frequenty cause cutaneous local side effects limited to the injection sites. Distant or generalized eczematous reactions are rare. However, distant lesions may increase with the use of pegylated interferons alpha. Key words: Eczema, adverse effects, interferon, peginterferon, ribavirin, hepatitis C.

El tratamiento actual para la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es la administración combinada de interferón (IFN) con ribavirina durante 24 a 48 semanas, consiguiéndose una respuesta sostenida, con negativización del VHC en más del 40% de los casos[1]. La afectación de la piel en el seno de este tratamiento es muy frecuente. Entre el 5-12% de los pacientes sometidos a tratamientos crónicos con IFN alfa sufren alguna patología

cutánea[2, 3]. Dentro de las alteraciones de la piel, muchas son de carácter local, mientras que otras aparecen a distancia. Las alteraciones locales son las más frecuentes, siendo el eritema en el lugar de la inyección la presentación más frecuente[4]. En raras ocasiones se ha descrito el desarrollo de lesiones eczematosas a distancia del punto de inyección. También se han descrito la aparición de dermatosis no eccematosas como la sarcoidosis, urticaria, fenómeno de Ray-

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Figura 1. Placas redondeadas eritematosas en cuello.

b naud y alopecia, y exacerbaciones de dermatosis preexistentes como la dermatitis atópica, liquen plano, psoriasis o lupus eritematoso[5, 6]. Se presenta dos casos de ezcema generalizado, secundario al tratamiento combinado con interferón alfa 2b pegilado y ribavirina en dos pacientes con hepatitis crónica por VHC.

Caso clínico 1 Mujer de 54 años de edad, sin antecedentes personales de interés, que acudió por presentar lesiones cutáneas pruriginosas de cuatro semanas de evolución. Cuatro meses antes había sido diagnosticada de hepatitis crónica por VHC, recibiendo tratamiento con interferón alfa-2b pegilado 80 mcg/kg semanal por vía subcutánea y ribavirina 800 mg diarios por vía oral. A la exploración presentaba placas eritematosas y otras hiperpigmentadas en tronco, cuello y brazos, de forma bilateral y simétrica (Figura 1). El estudio analítico, incluyendo hemograma, bioquímica e IgE fueron normales, excepto la elevación de las transaminasas que presentaba previo al cuadro.

Caso clínico 2 Varón de 49 años de edad, sin antecedentes personales de interés, diagnosticado de una hepatitis crónica por VHC recibiendo tratamiento con interferón alfa 2b pegilado 100 mcg/kg semanal administrado por vía subcutánea y ribavirina 1.200 mg/día por vía oral. Consultó por presentar placas eritematosas, algunas con vesiculación, localizadas principalmente en tronco, cuello, axilas, brazos y dorso manos, distribuidas de forma bilateral y simétrica, pruriginosas, de tres semanas de evolución (Figura 2). El hemograma y bioquímica incluyendo e IgE fueron normales.

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Figura 2. A) Placas eritematosas con vesiculación en dorso manos. B) Placas eritematosas en tronco y axila.

El estudio histológico de ambos pacientes era similar, mostrando un cuadro de dermatitis de interfase con lesiones de tipo atracción vacuolar y liquenoides, con necrosis de queratinocitos, e infiltrados linfocitarios perivasculares en la dermis. Los pacientes fueron diagnosticados de eczcema generalizado debido al tratamiento con interferón pegilado y riba-

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Tabla 1. Grupos de riesgo. – Eritema-edema persistente

– Alopecia

– Necrosis

– Vasculitis

– Esclerosis

– Abceso subcutáneo

– Vesículo-ampollas

– Pioderma gangrenoso

– Nódulos

– Granulomas

– Eczema

virina. De acuerdo con el servicio de digestivo no se suspendió el tratamiento, asociando corticoides tópicos y antihistamínicos con una mejoría parcial de la sintomatología. El cuadro se resolvió a las tres semanas de terminar el tratamiento, con hiperpigmentación postinflamatoria en la paciente 1 y a las dos semanas en el paciente 2.

Comentario Las complicaciones cutáneas de estos tratamientos son relativamente frecuentes (12-33%), habiéndose demostrado en varios estudios que la frecuencia de las lesiones cutáneas con la terapia combinada es mayor que si se emplean ambos fármacos por separado[5]. Principalmente se han descrito lesiones cutáneas inflamatorias locales, en general relacionadas con el lugar de la inyección del IFN, siendo mucho más infrecuentes las lesiones cutáneas generalizadas y a distancia[4]. Los efectos adversos cutáneos se producen con mayor frecuencia entre 2 y 4 meses después de iniciado el tratamiento[5]. En los casos en los que se realizó estudio histopatológico mostraban una dermatitis espongiótica[5-7]. Las pruebas epicutáneas realizadas en algunos pacientes no fueron demostrativas[5]. La pegilación es la adición de una molécula de polietilenglicol al IFN, de esta forma se consigue aumentar la vida media y mejorar la farmacocinética de la protéina, consiguiendo tasas de respuesta sostenida significativamente

mejores[8]. Se ha sugerido el posible papel del polietilenglicol en el desarrollo de esta dermatitis eccematosa, ya que este producto ha sido asociado a la dermatitis de contacto, sin embargo, esta dermatitis eczematosa también se ha observado en los pacientes que utilizaban el IFN no pegilado[9]. La patogenia del proceso es desconocida, aunque se supone que el efecto inmunomodulador del IFN puede causar respuestas aberrantes de los linfocitos T frente a diferentes estímulos como la exposición solar, traumatismo o la irritación cutánea. También se ha postulado el papel de una predisposición atópica subyacente. La relación entre la dermatitis y el IFN se confirma por el hecho de que la interrupción del tratamiento es seguido de la remisión del cuadro en 2-3 semanas y el reinicio del IFN causa la recidiva del cuadro[5]. La necesidad de suspender el tratamiento es una cuestión controvertida. La resolución de las lesiones cutáneas se produce a las 2-3 semanas después de la suspensión, siendo a veces posible completar el tratamiento al asociar corticoides tópicos[10], aunque en algunos casos ha sido necesario la retirada de la terapia[5, 11]. Por tanto, es recomdable continuar con el tratamiento si las complicaciones o los efectos secundarios no son extremadamente graves. La incidencia de reacciones cutáneas en el curso del tratamiento con IFN y ribavirina es desconocido. Es posible que la introducción de los IFN pegilados esté aumentando la frecuencia de aparición de complicaciones cutáneas graves, aunque su patogenia es desconocida, siendo necesarios estudios posteriores para confirmarlo[11].

Conclusiones Presentamos estos dos casos para llamar la atención sobre los efectos adversos cutáneos del tratamiento combinado de la hepatitis crónica C, que podrían aumentar con la introducción de los nuevos IFN pegilados.

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Casos Clínicos

Localizador

08-053

Síndrome de Ramsay Hunt Ramsay Hunt syndrome M. Campos Appel da Silva*, V. Ferrazza Zaltron*, L. Weis**, M. Rizzotto Guimarães *Serviço de Clínica Médica do Complexo Hospitalar ULBRA. Canoas-Porto Alegre. **Serviço de Dermatologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA). Porto Alegre. Brazil.

Correspondência:

Marcelo Campos Appel da Silva Rua Comendador Carminha, 250/902 90430-030 Porto Alegre, RS, Brazil Telefone: +55-51-3395-1207 e-mail: marceloappel@yahoo.com.br

Resumo Varicela é uma doença de alta prevalência na infância enquanto que na idade adulta é responsável por complicações decorrentes de sua reativação. Dentre as complicações mais comuns encontra-se a neuralgia pós-herpética, zoster oftálmico, encefalite herpética e lesão e/ou paralisia de nervos cranianos e periféricos. Apresentamos o caso de uma paciente que desenvolveu lesões vesiculares em hemiface esquerda, com comprometimento de conduto auditivo e cavidade oral e paralisia facial periférica, configurando a síndrome de Ramsay Hunt. (M. Campos Appel da Silva, V. Ferrazza Zaltron, L. Weis, M. Rizzotto Guimarães. Síndrome de Ramsay Hunt. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):121-123)

Palavras chave: Herpes zoster, síndrome auricular de Ramsay Hunt, paralisia facial.

Summary Varicella is a highly prevalent disease in childhood, while in adulthood it’s responsible for complications due to its reactivation. Among the most common complications, post-herpetic neuralgia is seen more frequently, followed by ophthalmic zoster, herpetic encephalitis and palsy of cranial and peripheral nerves. We present a patient with hemifacial vesicular lesions, involving the left external auditory canal and oral structures, and peripheral facial paralysis, also known as Ramsay Hunt syndrome. Key words: Herpes zoster, Ramsay Hunt syndrome, facial paralysis.

O herpes zoster (HZ) consiste da reativação do vírus varicela zoster (VZV), o qual permanece em latência na raiz posterior dos gânglios sensitivos após episódio de infecção primária (varicela), geralmente ocorrida na infância[1]. Doença de distribuição mundial, o HZ tem incidência de cerca de 3,5 casos por 1.000 habitantes/ano, conforme estudos realizados nos Estados Unidos e Reino Unido, com predominância de casos entre mulheres[1, 2]. São consideradas populações de risco à reativação do VZV as que apresentam doenças crônicas, condições de saúde com tendência à imunossupressão (uso de medicações anti-neoplásicas, imunossupressores, corticoterapia sistêmica, pacientes com infecção pelo HIV, neoplasias ativas, entre outras)[3, 4] e o envelhecimento, cuja estimativa de incidência é de mais de 10 casos por 1.000 habitantes/ano após os 75 anos de idade[4].

A reativação do VZV pode acarretar complicações, de modo que a mais comum é a neuralgia pós-herpética, seguida do zoster oftálmico, encefalite e lesão e/ou paralisia de nervos cranianos e periféricos[5, 6]. A síndrome de Ramsay Hunt é caracterizada pela distribuição do HZ no trajeto do VII e VIII nervos cranianos, associada a rash vesicular no ouvido e paralisia facial periférica[7].

Relato do caso Paciente feminina, 74 anos, caucasiana, procura o serviço de pronto-atendimento do Hospital Universitário da ULBRA, em Canoas - RS, devido a queixa de cefaléia holocraniana. Referia inicio do quadro havia 7 dias quando percebeu lesão

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Figura 1. Paralisia facial periférica e lesões vesico-hemorrágicas em hemiface esquerda.

cutânea em região temporal esquerda. Evoluiu com hipoacusia à esquerda, dor na face esquerda da língua, vertigem e sensação de zumbido. De acordo com a paciente, houve aumento do número e tamanho das lesões e, no dia da consulta, havia acordado com paralisia facial à esquerda. Na história médica pregressa apresentava diagnóstico de doença pulmonar obstrutiva crônica, sem uso de medicações rotineiras, e relato de varicela na infância. No exame físico apresentava paralisia facial periférica à esquerda, demonstrada pelo desvio da comissura labial para a direita, dificuldade à oclusão completa do olho esquerdo, com giro do globo ocular para cima, e elevação assimétrica das sobrancelhas, de modo que não havia enrugamento da testa à esquerda, classificação de HouseBrackmann grau V[7] (Figura 1). Havia presença de lesões bolhosas e vesico-pustulosas em região temporal esquerda e pequenas crostas hemorrágicas em região mandibular e lábio esquerdos. À oroscopia, presença de lesões vesiculares em face lateral esquerda da língua e, à otoscopia, hiperemia e crostas hemorrágicas em conduto auditivo esquerdo. Exame cardio-pulmonar marcado por pulso paradoxal e sibilância difusa à ausculta de campos pulmonares.

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A paciente foi submetida a tomografia computadorizada de crânio, a qual mostrou alterações esperadas para a idade, sem coleções ou achados sugestivos acidente vascular encefálico. Exames laboratoriais mostravam leucocitose e linfopenia discretas. A paciente foi internada com o diagnóstico de Síndrome de Ramsay Hunt. Foi realizado tratamento com aciclovir intravenoso na dose de 10 mg/kg a cada 8 horas; metilprednisolona intravenosa em dose escalonada com redução gradual, a fim de realizar controle e prevenção das crises de broncoespasmo, juntamente com oxigenioterapia e nebulizações periódicas, e cloridrato de meclizina 25mg, via oral, de 8/8 horas para controle da vertigem. Além disso, foi solicitado acompanhamento fisioterápico, com exercícios para função respiratória e motora, sendo esta última realizada com ênfase em reabilitação da musculatura facial. A paciente foi avaliada por oftalmologista, de modo que não foi constatada presença de lesões oculares pelo HZV. Durante a internação a paciente apresentou boa resposta à terapêutica, vindo a apresentar adequada cicatrização das lesões cutâneas, recuperação do déficit auditivo e da vertigem e alívio importante do broncoespasmo. Recebeu alta hospitalar com normalização do leucograma, em boas condições clínicas, embora persistisse com a paralisia facial periférica, e com agendamento de consulta no ambulatório de otorrinolaringologia para revisões periódicas.

Comentario A varicela é uma doença benigna, altamente contagiosa, de grande prevalência na infância, principalmente em menores de 15 anos[8]. Na idade adulta, principalmente em idosos, ocorre maior risco de complicações graves decorrentes da sua reativação, com significativa morbidade associada[6]. A síndrome de Ramsay Hunt é caracterizada pela associação de paralisia facial periferia com erupção vesicular no trajeto do VII e/ou VIII nervos cranianos, podendo ocorrer juntamente com outros sinais e sintomas característicos (zumbido, vertigem, hipoacusia, náuseas, vômitos e nistagmo)[7]. Embora o diagnóstico da síndrome seja feito com base nos achados clínicos, sem necessidade de investigação complementar, alguns trabalhos ressaltam a importância de testes virológicos e/ou sorológicos para identificação do VZV em casos atípicos, severos ou suspeitos[3]. Diante de um paciente com paralisia facial periférica aguda e não-traumática, faz-se necessário o diagnóstico diferencial com algumas patologias. Principal causa da lesão, a paralisia de Bell é responsável por cerca de 75% dos casos de paralisia facial periférica, com maior incidência entre os 15 e 45 anos de idade[9] e, diferentemente da sín-

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drome de Ramsay Hunt, tem etiologia desconhecida, com suspeita de associação com herpes simples, doenças autoimunes ou isquemia vascular[10]. Além disso, o curso da doença tende a ser mais brando, de modo que 70-80% dos pacientes evoluem com recuperação espontânea, sendo que o tratamento com medicações antivirais e corticosteróides no início do quadro clínico aumenta a chance de recuperação completa[11]. A doença de Lyme, decorrente de infecção pela espiroqueta Borrelia burgdorferi, é a principal causa infecciosa de paralisia facial bilateral (36% dos casos), comum na população pediátrica, sendo o diagnóstico feito através da pesquisa de imunoglobulinas específicas[12]. Embora diversos estudos abordando o assunto tenham sido realizados, o manejo do herpes zoster ainda é controverso. Parece haver consenso, porém, quanto aos benefícios da introdução de tratamento antiviral nas primeiras 72 horas do início das lesões e da paralisia facial periférica, com menor tempo de dor associada ao HZ, menor replicação

viral e melhor prognóstico quanto à recuperação da motricidade facial[13, 14]. A administração combinada de agentes antivirais (aciclovir, valaciclovir ou fanciclovir) e corticosteróides (prednisona) é questionada, porém amplamente utilizada na expectativa de tratar a inflamação neural, proporcionando, assim, redução do tempo de recuperação e evitando o desenvolvimento de neuralgia pós-herpética[14]. Em pacientes imunocomprometidos, o tratamento antiviral deve ser feito com medicações intravenosas, sendo o aciclovir a droga de escolha, na dose de 10mg/Kg, três vezes ao dia, por 7-10 dias[14]. A implementação de medidas de prevenção primária contra a varicela parece ser a medida de saúde pública de maior importância no cenário atual. No Brasil, embora seja recomendado pela Sociedade Brasileira de Imunizações[14], a vacina contra varicela não faz parte do calendário básico de vacinação das crianças, adolescentes, adultos e idosos, estando disponível apenas para casos especiais, ou na rede de saúde privada[15].

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Localizador

06-098

Casos Breves

Dermatoscopia. Uma alternativa diagnóstica em infestacões cutâneas Dermatoscopy. A diagnostic alternative in cutaneous infestations M. Zanini, N. Nasser Sociedade Brasileira de Dermatologia.

Correspondência:

Mauricio Zanini Rua Marechal Floriano Peixoto, 245-Sala 87 89010-500 Blumenau-SC-Brasil e-mail: drzanini@ig.com.br

Resumen Infestações cutâneas por insetos são comuns. Algumas vezes, seu diagnóstico clínico pode ser difícil. A dermatoscopia pode ser útil na identificação do agente e confirmar a afecção. (M. Zanini, N. Nasser. Dermatoscopia. Uma alternativa diagnóstica em infestações cutâneas. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):124-126)

Palavras chave: Infestações por Piolhos, pediculus, microscopia.

Summary Cutaneous infestations for insects are common. Sometimes, clinical diagnosis can be difficult. Dermatoscopy can be useful in the agent’s identification and to confirm the disease. Key words: Lice infestations, pediculus, microscopy.

A infestação cutânea por insetos pode ser denominada de Ectoparasitose. A pediculose é um bom exemplo. A pediculose é causada por insetos da espécie Pediculus. A forma corporal é causada pelo Pediculus humanus corporis. Já a ftiríase ou pediculose pubiana é causa por inseto de outro gênero – Phtirus pubis. O diagnóstico é clínico com a identificação do agente[1].

fica em dorso, com algumas escoriações lineares (Figura 1). A inspeção mais detalhada notou-se a presença de pequenos nódulos pilosos. Realizado a dermoscopia digital do local, foi encontrado elementos compatíveis com lêndeas e ectoparasitas (Figura 2). A inspeção da roupa não evidenciou nenhum parasita. O diagnóstico estabelecido foi de pediculose corporal que após instituição de loção de permetrina 5% ocorreu cura em duas semanas.

Relato de casos Caso 2 Caso 1 Paciente branco, masculino, 62 anos, empresário, natural e procedente de Blumenau/SC, queixava-se de prurido recorrente e intenso em dorso com evolução de duas semanas. Nega tratamento prévio, história pregressa e familiar. Ao exame clínico, presença de erupção eritematosa monomór-

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Paciente branco, masculino, 53 anos, aposentado, natural e procedente de Blumenau/SC, queixava-se de prurido moderado na região pubiana com evolução de três semanas. Nega tratamento prévio, história pregressa e familiar. Ao exame clínico, presença de pápulas eritematosas e escoriadas, e nódulos pilosos na região pubiana. Realizado a der-

M. Zanini y N. Nasse. Dermatoscopia. Uma alternativa diagnóstica em infestações cutâneas

Figura 2. Dermoscopia demonstrando o Pedicilus humanus corporis e ninfas (10x).

Figura 1. Exantema morbiliforme em dorso.

moscopia digital do local, foi encontrado elementos compatíveis com lêndeas (Figura 3). O diagnóstico estabelecido foi de pediculose pubiana que após instituição de depilação dos pêlos e duas doses de ivermectina ocorreu cura em dez dias.

A loção de permetrina 5% normalmente é eficaz. Pasta de enxofre 10% usada por 10 noites também é um boa opção. A ivermectina oral (200 microgramas/kg) em dose única ou duas doses (com intervalo de 7-10 dias) pode ser usada concomitantemente. A associação trimetropim-sulfametoxazol é uma alternativa de eficácia irregular e necessita de curso prolongado de tratamento (duas semanas). O uso de antihistamínicos se faz necessário devido à presença de prurido[1, 2]. O diagnóstico se faz pelo achado do inseto ou ninfas fixadas aos pêlos ou fibras do tecido da roupa. Contudo, este ato pode ser complicado, principalmente em pessoas com bons hábitos de higiene e limpeza. Além do mais, o encontro de nódulos pilosos pode conferir outros diagnósticos diferenciais como a triconodose e tricomicose nodosa. No primeiro caso, a primeira impressão era de um quadro urticariforme ou eczematoso agudo, devido a caracterís-

Discussão O Pediculus humanus corporis é um inseto hematófago que mede 3-4 mm. Ao sugar o sangue do homem, inoculam substâncias irritantes e sensibilizantes que são responsáveis pela maioria das manifestações clínicas. O quadro clínico pode ser urticariforme (fenômeno sensibilizante) e papulohemorrágico. Escoriações são comuns devido o prurido moderado a intenso. Normalmente a área acometida é o dorso. É mais freqüente em pessoas com má higiene (mendigos), muitas vezes sendo chamada de “doença do vagabundo”[2]. A pediculose pubiana também causada por inseto hematófago (Phtirus púbis), tem menor dimensão e é mais plano ou achatado, sendo por isso chamado de “chato”. A suspeita clínica é feita pelo prurido pubiano associado com o encontro de lêndeas fixadas aos pêlos[1, 2].

Figura 3. Dermoscopia demonstrando lêndeas fixadas ao pelo na ftiríase (10x).

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tica da erupção e o padrão do paciente. No segundo caso, a demoscopia apenas confirmou a forte hipótese de ftiríase. A dermoscopia ou dermatocospia é um instrumento semiótico que vem demonstrando grande versatilidade.

Como relatado, ela pode ser uma ferramenta útil no estabelecimento do diagnóstico de ectoparasitoses ao visualizar corretamente tanto o inseto quanta as ninfas ou lêndeas. Além do mais, permite afastar diagnósticos diferenciais.

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Revisión

Localizador

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Dermatitis por radiación. Generalidades y su asociación con cetuximab Radiation dermatitis. A review and its association with cetuximab DP Garza Salazar*, J. Ocampo-Candiani** *Residente de Dermatología. **Profesor titular y jefe del Servicio de Dermatología. Hospital Universitario “Dr. José E. González”. Monterrey. Nuevo Léon. México

Correspondencia:

Diana Patricia Garza Salazar Servicio de Dermatología Hospital Universitario “Dr. José E. González” Avenida Francisco I. Madero poniente y avenida Gonzalitos sin número Colonia Mitras centro. 64460 Monterrey. Nuevo León. México Teléfono: 52(81) 83-48-14-65 Fax: 52(81) 83-48-44-07 e-mail: dianitapgarza@hotmail.com

Resumen La dermatitis por radiación es un problema en aumento debido al número creciente de pacientes que requieren de este tratamiento. En la mayoría de los casos los efectos en la piel son mínimos y transitorios, pero pueden presentarse efectos severos ya sea en forma aguda ó crónica. El tratamiento se determina de acuerdo al grado de severidad, entre los que se encuentran los esteroides tópicos, pentoxifilina, celecoxib, y dexpantenol, entre otros, sin comprobarse claramente su beneficio. Recientemente se han aprobado los inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico como una opción terapéutica para los carcinomas de pulmón de células no pequeñas resistentes a quimioterapia, siendo uno de estos el cetuximab, estos medicamentos aumentan la sensibilidad de las células a la radiación, por lo cual se utiliza la combinación de radioterapia y cetuximab para aumentar su efectividad terapéutica, en cuanto a los efectos colaterales es controversial el aumento en la frecuencia y severidad de la radiodermitis, pero son cada vez mas frecuentes los reportes de casos de radiodermitis severas asociadas al uso del cetuximab por lo que se requieren de futuros estudios que comprueben esta asociación. (DP Garza Salazar, J. Ocampo-Candiani. Dermatitis por radiación. Generalidades y su asociación con cetuximab. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):127-133)

Palabras clave: Radiodermitis, radiación, cetuximab, inhibidores del Factor de Crecimiento Epidérmico.

Summary Radiation Dermatitis is an increasing disorder due to the growing amount of patients requiring this treatment. In the majority of cases the skin effects of radiation are transient and minimal, but severe adverse effects can appear in a chronic or acute fashion. The grade of severity determines the choice of therapy; treatment options are: topical steroids, pentoxifiline, celecoxib, dexpanthenol and others without a proven clear benefit. Recently an Epidermal Growth Factor Receptor inhibitor (EGFR) has been approved as a therapeutic option for chemotherapy resistant non-small cells lung carcinoma (e.g. cetuximab). This drug improves cell sensitivity to radiation. The use of cetuximab in patients receiving radiation increases therapeutic effectiveness. Side effects such as case reports of radiodermatitis with this combination have been published, but its incidence and severity remains to be proven, so further studies are required. Key words: Radiation dermatitis, radiation, cetuximab and Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor (EGFR).

En la actualidad los dermatólogos se enfrentan más frecuentemente a los efectos colaterales de la radioterapia ya que cada vez existen más pacientes que son sometidos a esta modalidad terapéutica[1]. En este tipo de tratamiento la piel es afectada sin ser el objetivo primario ya que por ser un tejido en rápido crecimiento es blanco de la terapia antitumoral[2].

En Estados Unidos se reportaron 215,990 mujeres con cáncer de mama durante el 2004 y de estas el 80 a 90% de las que recibieron radioterapia desarrollaron algún grado de dermatitis por radiación, y se considera que en los próximos años esta cifra continuará en aumento[3]. Estos efectos no solo han sido reportados en pacientes en radioterapia, también han sido reportados en pacientes

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sometidos estudios de fluoroscopia. Stone y colaboradores señalaron el caso de una paciente femenina que posterior a una angiografía coronaria presentó radiodermitis crónica, y otros autores han reportado mas casos de esta patología asociada a procedimientos intervencionistas[4, 5].

Fisiopatología En la mayoría de los pacientes los efectos de la radioterapia en piel son mínimos y transitorios, pero un 20-25% de los pacientes presentan reacciones severas[2]. La incidencia de efectos severos depende de factores como: dosis total de radiación, dosis por sesión, tiempo total de tratamiento, energía, tipo de rayo y el área del cuerpo expuesta[3]. En investigaciones realizadas en ratones se ha reportado que el eritema y edema de la fase aguda son ocasionados por la liberación de histamina de los mastocitos y que la pérdida de cabello es ocasionada por la liberación de la sustancia P[6]. El efecto como previamente se mencionó es dosis dependiente y se ha reportado que se presenta eritema con dosis de 2 a 8 gray (Gy), descamación con dosis mayores de 15 Gy, atrofia de la dermis con dosis única de 11 Gy y necrosis de los tejidos con dosis de 18 a 20 Gy. En los casos de procedimientos de fluoroscopia convencionales se considera que la dosis de radiación absorbida en la piel varía de 0,02 a 0,5 Gy por minuto[5]. Existen otros factores que aumentan el riesgo de presentar radiodermitis: • Factores genéticos, en pacientes con enfermedades asociadas errores en la reparación del DNA como el xeroderma pigmentoso se ha recomendado evitar la radioterapia. • Físicos, ya que los pacientes con desnutrición, fumadores, daño actínico, obesidad tienen mayor predisposición a presentan radiodermitis. • Infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), se ha reportado mayor efecto de la radiación en piel y mucosas. • Enfermedades del tejido conectivo como la esclerodermia y el lupus sistémico, que aunque no se conoce

Figura 1. Radiodermitis crónica en manos. El paciente recibió radioterapia por onicomicosis hace 25 años.

específicamente la causa de la mayor sensibilidad, se consideran una contraindicación relativa para radioterapia. • Medicamentos conocidos como radiosensibilizadores los cuales se utilizan para aumentar el efecto de la radioterapia administrándose antes, durante o hasta 7 días posteriores al tratamiento[3].

Clasificación Se puede clasificar esta entidad de acuerdo al tiempo de presentación y la severidad que son internacionalmente aceptados. En el caso de la radiodermitis aguda esta es la que se presenta dentro de un periodo de 90 días y la crónica que se presenta meses o años posterior al tratamiento (Figura 1)[3]. Existe otra clasificación según el grado de afección propuesta por el Instituto de Cancerología de Estados Unidos (Tabla 1).

Cuadro clínico La radiodermitis aguda se presenta como un eritema inicial el cual desvanece horas después y reaparece de 10 a 14 días posteriores; puede presentarse con: edema, vesí-

Tabla 1. Clasificación de la severidad. Grado 0 No lesiones.

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Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

Eritema o descamación.

Eritema moderado, placas con descamación y edema. El daño está confinado a las capas de la piel (epidermis y dermis).

Descamación confluente mayor a 1,5 cm de diámetro y el daño no está confinado a las capas de la piel.

Necrosis que incluye epidermis y dermis, ulceración, sangrado fácil.

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Figura 2. Radiodermitis aguda.

culas, descamación, erosión o hasta úlceras las cuales pueden sobre-infectarse; además los pacientes presentan dolor en grado variable y prurito (Figura 2)[3]. La pérdida de cabello puede ser transitoria pero en el caso de alopecia por fibrosis folicular esta es permanente (Figura 3). La piel xerótica se presenta debido al daño a las glándulas sebáceas. En la forma crónica los cambios pueden hacerse evidentes meses o años después de la radiación y puede presentarse como cambios en la pigmentación ya sea hipopigmentación, hiperpigmentación, poiquiloderma, piel de naranja, telangiectasias y cambios en la textura de la piel con pérdida de anexos cutáneos (Figura 4).

Figura 4. Radiodermitis crónica, presenta ulceración en cicatriz quirúrgica, costras hemáticas, eritema e hiperpigmentación.

Histopatología Los cambios tempranos no son observados frecuentemente debido a no suelen realizarse biopsias en esta etapa, puede presentarse como vacuolización de la epidermis, los folículos pilosos pasan a fase catágena, de forma mas tardía se presenta hiperpigmentación de la basal y en la dermis se presenta edema y extravasación de eritrocitos y depósitos de fibrina. En etapas tardías encontramos a la epidermis atrófica, cambios vacuolares focales, puede presentarse hiperqueratosis; en la dermis se presenta edema, aumento del colágeno y de fibrosis, ausencia de las estructuras pilosebaceas., trombosis de arterias de mediano y pequeño calibre y sustitución de tejido adiposo por tejido fibroso. Los efectos también varían según la dosis a la que se haya expuesto el paciente ya que con dosis altas se ocasiona pérdida de la membrana nuclear, distorsión mitocondrial, degeneración del retículo endoplásmico y necrosis celular[2].

Complicaciones

Figura 3. Radiodermitis crónica con ulceración y pérdida de cabello.

Esta patología puede complicarse con el desarrollo de carcinomas secundarios como el carcinoma basocelular el cual es el mas fuertemente asociado como consecuencia de exposición a radiación, además de otro tipo de tumores donde la asociación no esta plenamente corroborada[7]. También pueden presentarse infecciones secundarias y en este caso tienen gran importancia los organismos que actúan como superantígenos como el S. aureus, los cuales ocasionan una mayor producción de citocinas y activación de la respuesta inflamatoria con el consiguiente daño en piel[3].

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Se han reportado patologías asociadas a la exposición a radiación como: liquen plano, pénfigo y síndromes de hipersensibilidad como el eritema multiforme[3, 13].

Tratamiento En cuanto al tratamiento se tienen varias opciones las cuales varían según el grado, como medidas preventivas se considera evitar exposición al sol previa aplicación y posterior a esta, fotoprotección, evitar antitranspirantes y talcos previa aplicación ya que estos pueden aumentar el área de afección por su contenido en aluminio o magnesio y evitar el uso de excesiva radiación ionizante[10]. En el caso de la radiodermitis aguda se han utilizado corticoesteroides tópicos, caléndula tópica, dexpantenol y cremas emolientes[11, 12]. Actualmente el uso de cortocoestroides es controversial tanto como tratamiento como preventivo, y no existe evidencia suficiente que sustente el beneficio del tratamiento con tacrolimus y pimecrolimus[3]. Previo a la aplicación de la radioterapia se recomienda el lavado del área con un jabón humectante sin realizar mayor traumatismo ya que esto disminuye la colonización bacteriana[10]. En el caso de presentar ulceración o infección local se recomienda la aplicación de soluciones secantes y de antibióticos tópicos o bien sistémico de acuerdo a la gravedad de la infección. En el caso de la radiodermitis crónica se aconseja el manejo con cremas emolientes, además se han utilizado medicamentos que inhiben el proceso inflamatorio como el celecoxib y la pentoxifilina, sin embargo estos son reportes de caso por lo cual se requieren de mas estudios que confirmen su utilidad. En el caso de las telangiectasias estas pueden ser tratadas con láseres vasculares[13]. En el caso de ulceras por radiodermitis se ha utilizado el factor de crecimiento epidérmico derivado de plaquetas y membranas de copolimero hidrofílico, también puede ser necesario la desbridación ya sea mecánica o enzimática[3]. Recientemente se ha utilizado la terapia fotodinámica con ácido 5 aminolevulínico en el tratamiento de la radiodermitis crónica con buena respuesta, sin embargo se requieren de estudios controlados que comprueben su beneficio[14]. En los últimos años se han evaluado nuevas opciones de tratamiento lo cual es de vital importancia por la frecuencia creciente de esta patología y la falta de tratamientos específicos.

Dermatitis por contacto Esta puede presentarse por el empleo de marcadores en el área a tratar o bien por el uso de algún medicamento previo o posterior a la radioterapia, en este caso los datos de la historia clínica nos aportan información valiosa.

Síndrome de Sweet y liquen plano Se han realizado reportes de estas patologías en áreas previamente tratadas con radioterapia en zonas conocidas como locus minoris resisteniae. Stone y colaboradores realizaron el reporte de una paciente femenina de 66 años con diagnóstico de carcinoma ductal infiltrante que recibió radioterapia (20 sesiones de 5.000 cGy) y que posteriormente presentó una placa eritematosa en el área previamente tratada además de fiebre, por biopsia se confirmó el diagnóstico de síndrome de Sweet, recibió esteroides sistémicos con respuesta completa[3, 15].

Tumoraciones recurrentes o secundarias Pueden presentarse como neoformaciones, nódulos, placas o ulceras en áreas previamente tratadas con radioterapia y en estos casos es indispensable la biopsia para definir el diagnostico y establecer el tratamiento (Figura 5).

Dermatitis del recuerdo de radiación Este termino hace referencia a una reacción inflamatoria en un área previamente tratada con radiación siendo esta precipitada por algún medicamento siendo los mas frecuentemente asociados las drogas citotóxicas. Sears y cols., realizaron el reporte de un caso donde la afección se extendió

Diagnósticos diferenciales En estos tenemos varios reportes de casos donde los siguientes diagnósticos tuvieron que diferenciarse de una radiodermitis o bien aparecieron en áreas afectadas con radiodermitis.

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Figura 5. Metástasis de cáncer de mama, las cuales se presentan como nódulos eritematosos en la cicactriz quirúrgica.

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hacia zonas que no habían sido tratadas pero en la mayoría de los casos se considera solamente la afección del área tratada. El intervalo entre la aplicación de la radioterapia y la aparición de lesiones es muy variable, el intervalo de mayor tiempo reportado es de 7 años. Se han propuesto varias teorías en cuanto a la etiología de esta patología: • Daño vascular, esto ha sido atribuido a cambios en la permeabilidad vascular o en la proliferación de nuevos vasos que ocasionan alteración en la farmacocinética de los medicamentos empleados. • Daño en las células madre epiteliales, se ha propuesto que la radiación disminuye el numero de células madre y esto nunca es corregido. • Alteración en la sensibilidad en las células madre epiteliales, se considera que posterior a la radioterapia las células madre son sensibilizadas y que con la administración de medicamentos se desencadena su destrucción. • Reacción de hipersensibilidad a drogas, en esta teoría se considera que los pacientes que reciben radioterapia son expuestos a múltiples medicamentos y que por esto se presenta como una dermatitis reaccional medicamentosa, como análogo del eritema pigmentado fijo. Se ha considera que esto es por la activación no inmunológica de el proceso inflamatorio. Sin embargo este fenómeno ha sido reportado con otros medicamentos fuera de la quimioterapia[16]. Se ha considerado que la gravedad de esta reacción es el resultado de altas dosis administradas previamente y del tiempo transcurrido entre la radioterapia y la quimioterapia. No se tienen muchos reportes de esta patología y se considera poco frecuente, según un estudio retrospectivo realizado en un hospital del Reino Unido se reporto que en 153 años de experiencia solo se habían presentado 20 casos siendo la mayoría de estos asociados al uso de adriamicina, lo cual corresponde a lo publicado en la actualidad[16]. Los medicamentos relacionados incluyen a agentes quimioterapéuticos y otros como simvastatina, de manera relevante este fenómeno no ha sido reportado con el uso de ciclofosfamida y cisplatino los cuales son frecuentemente usados en la quimioterapia. La mayoría de los casos reportados los medicamentos han sido usados como monoterapia, entre los relacionados tenemos: actinomicina D, adramicina, bleomicina, docetaxel, etoposido, metotrexate, paclitaxel, tamoxifeno, simvastatina, antifímicos, vinblastina y trimetrexate entre otros[16]. Más recientemente se han presentado casos de dermatitis de recuerdo de radiación con antibióticos no citotóxicos como gatifloxacino[17].

Erupción pruriginosa, polimorfa y eosinofílica asociada a Radioterapia (EPPER) Es una secuela poco usual de la radioterpia, fue descrito en 1999 por Rueda y cols., donde valoraron 103 pacientes con cáncer, de los cuales 83 habían recibido radioterapia, encontraron que el 17% de estos pacientes habían desarrollado un exantema papular pruriginoso, menos frecuentemente vesicular, ampolloso y nodular. La distribución fue mas frecuentemente de extremidades, es decir no se limita al área tratada con radiación, y esta erupción fue desencadenada con la radioterapia; se presenta más frecuentemente en los pacientes con cáncer de cérvix, y se considera dosis dependiente. Histopatologicamente se encuentra un infiltrado linfohistiocitico con eosinófilos perivascular en la mayoría de los casos confinado a la dermis, en la inmunofluorescencia se encuentran depósitos de IgM y C3 perivasculares en el 50% de los pacientes. El mecanismo patológico no esta identificado, Rueda et al consideran que esto es debido a 2 mecanismos: una respuesta de hipersensibilidad tipo I y tipo IV. Se ha considerado como opciones de tratamiento a los esteroides tópicos, antihistamínicos y fototerapia con UVB. Actualmente se han realizado mas reportes de esta patología y es de manera relevante determinar la implicación pronostica de esta dermatosis en los pacientes con cáncer si es que existe, como la observada en los pacientes con cáncer de cérvix y eosinofilia tisular lo cual es considerado de buen pronóstico[18].

Dermatitis de incremento de la radiación Se presenta de forma concurrente o posterior a la administración de un agente quimioterapéutico el cual ocasiona un aumento de la toxicidad de la radiación, se trata de una radiosensibilización. Afecta otros órganos además de la piel como: aparato digestivo, cerebro y corazón entre otros. Los medicamentos más frecuentemente asociados son: bleomicina, actinomicina, doxorrubicina, fluoruracilo, hidroxiurea, metotrexate y 6-mercaptopurina. Clínicamente es semejante a la memoria de radiación pero puede tener más extensión local. El tratamiento es sintomático ya que suele ser autolimitada[19].

Dermatitis del recuerdo inducida por la radiación UV Es un fenómeno poco frecuente que semeja clínicamente a la dermatitis del recuerdo de radiación pero ocurre en áreas

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con quemaduras solares o que recibieron tratamiento con luz UV y que posteriormente se les administró algún agente quimioterapéutico o antibióticos, el principalmente asociado el metotrexate, otros medicamentos asociados son: etopósido, 5-fluoruracilo, paclitaxel, suramina, cefazolina, gentamicina, tobramicina, aspirina, piperacilina y trimetroprimsulfametoxazol. Esta no es una verdadera reacción de fotosensibilidad, tampoco se considera un verdadero fenómeno del recuerdo ya que no se presenta después de 7 días[19].

Inhibidores del receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico Los Receptores del Factor de Crecimiento Epidérmico (RFCE) son miembros de la familia ErbB, proteínas transmembrana de 170 Kd con un dominio extracelular y otro intracelular. Las alteraciones en la regulación de la función de estos receptores debido a mutación, sobre-expresión o amplificación de genes pueden ocasionar proliferación celular, progresión tumoral, invasión y metástasis. Se ha detectado la sobre-expresión de este receptor en el 50% o mas de los canceres de pulmón de células no pequeñas, mas del 90% de los carcinomas de cabeza y cuello y 30-70% de los carcinomas de esófago. Debido a esta sobreexpresión el bloqueo de este receptor tiene un efecto terapéutico que ha sido objeto de investigación[20]. En la piel humano normal el EGF-R esta presente en los queratinocitos basales, glándulas sebáceas y en la vaina radicular externa del folículo piloso[21]. Se han desarrollado nuevos medicamentos como el cetuximab el cual es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une al RFCE ocasionando un bloqueo de su señalización además de una regulación negativa (Figura 6). Este medicamento junto con otros como el getinib y erlotinib han sido aprobados en Estados Unidos para su uso en cáncer de pulmón de células no pequeñas resistentes a quimioterapia, además se han utilizado en otros tipos de cáncer con resultados significativos como en el cáncer espinocelular de cabeza y cuello. Se han presentado efectos colaterales en piel y anexos, siendo el más frecuente exantema macular, papular o pustular (reacción acneiforme) además de otros en menor frecuencia: paroniquia, xerosis, mucositis y anormalidades en el crecimiento del cabello[21, 22, 23]. Debido a que se ha encontrado que la radiación incrementa la expresión de RFCE en las células neoplásicas y el bloqueo de la señalización de estos receptores sensibiliza a las células a la radiación se ha utilizado al cetuximab en combinación con radioterapia para aumentar su efecti-

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Figura 6. Mecanismo de acción del cetuximab.

vidad[24]. Según un estudio realizado por Bonner y colaboradores donde realizaron un estudio aleatorizado comparando radioterapia sola vs radioterapia mas cetuximab en pacientes con cáncer espinocelular estadio III y IV no metastático de orofaringe, hipofaringe y laringe, encontraron una mayor respuesta con reducción de la mortalidad en el grupo tratado en combinación radioterapia y cetuximab, presentaron un aumento no significativo de radiodermitis 23% vs 18% y concluyeron que el uso de cetuximab no aumento los efectos tóxicos de la radioterapia y es un tratamiento efectivo en estos casos[24]. Sin embargo se han realizado recientemente reportes de casos de radiodermitis severas con el uso de esta combinación, como el realizado por Budach y cols., donde reportaron 2 casos de radiodermitis severa posterior al uso de esta combinación, ambos pacientes habían sido tratados con radioterapia previamente sin presentar efectos colaterales, consideran que este grado de afección no se presenta de forma frecuente y que puede ser atribuido al uso concomitante de cetuximab, y existen varios reportes de radiodermitis severas al utilizar esta combinación, sin embargo aún es controversial[25, 26, 27, 28]. Se requieren de mas estudios para confirmar el aumento del efecto toxico de esta combinación.

Conclusión Es un problema cada vez mas frecuente que requiere de nuevas opciones de tratamiento. El diagnóstico diferencial es amplio y debe realizarse primordialmente con metástasis y carcinomas secundarios. El empleo de nuevos medicamentos como el cetuximab en combinación con la radioterapia ha demostrado reducción en la mortalidad con buena tolerancia, sin embargo se requieren más estudios con seguimiento a largo plazo que comprueben estos resultados y determinar así el riesgo beneficio.

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Cartas al Director

Localizador

08-037

Eczema numular generalizado secundario a tratamiento combinado con interferón alfa-2a pegilado y ribavirina en un paciente VIH con infección crónica por el virus de la hepatitis C Sr. Director: La hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una enfermedad ampliamente extendida por todo el mundo. En España aproximadamente el 2% de la población presenta dicha infección. El VHC es el agente principal de enfermedad hepática crónica en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) llegando a una prevalencia global del 33%. Actualmente, la combinación de interferón pegilado y ribavirina se considera el tratamiento de elección tanto en los pacientes inmunocompetentes como en los VIH[1, 2]. Los efectos secundarios habituales del tratamiento con interferón pegilado y ribavirina son el síndrome seudogripal, las alteraciones psiquiátricas y las hematológicas[3]. Los efectos adversos cutáneos son relativamente frecuentes, entre el 10 y el 30% según las series, pero suelen limitarse al lugar de inyección del interferón (eritema, edema e induración) y raras veces causan una reacción eczematosa generalizada a distancia[4, 5]. Aportamos un nuevo caso de eczema numular generalizado secundario a la combinación de interferón pegilado y ribavirina en un paciente varón de 43 años coinfectado de VIH y VHC. Varón de 43 años de edad con los antecedentes personales de hepatitis crónica por VHC y VIH a tratamiento con atazanavir, ritonavir y una combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, remitido al Servicio de Dermatología por lesiones cutáneas pruriginosas generalizadas de un mes de evolución. Tres meses antes había iniciado

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Figura 1. Placas eritemato-descamativas numulares en tronco y cara extensora de brazos. tratamiento para su hepatitis con interferon alfa-2a pegilado 180 µg una inyección subcutánea semanal y ribavirina 1.200 mg al día. No presentaba historia personal ni familiar de atopia u otra enfermedad cutánea. A la exploración presentaba múltiples placas con forma de moneda eritematodescamativas de bordes bien delimitados, generalizadas, pero de predominio en costados, abdomen y cara extensora de brazos (Figura 1). Se realizó una biopsia cuyo estudio histopatológico mostró espongiosis epidérmica e infiltrado perivascular superficial en la dermis. Se estableció el diagnóstico de eczema numular generalizado secundario a tratamiento combinado con interferón alfa-2a pegilado y ribavirina. De acuerdo con la Unidad de Enfermedades Infecciosas se decidió continuar con la terapia antiviral, pautando únicamente emolientes, corticoides tópicos y antihistamínicos orales, con mejoría del cuadro cutáneo. Las complicaciones cutáneas de la terapia antiviral son frecuentes, sobre todo cuando se usan de forma combinada. Principalmente se produce una reacción local en el punto de inyección de interferón que suele ser autolimitada, pero ocasionalmente puede evolucionar a la formación de necrosis cutánea[4, 6]. Raras veces suceden otras alteraciones como exacerbación de liquen plano erosivo oral, reagudización de psoriasis, vitíligo, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, fotoalergia, pigmentación de mucosa oral, alopecia, xerosis, etc.[5, 7]. Las lesiones eczematosas numulares generalizadas a distancia son infre-

cuentes y aparecen entre 2 y 4 meses después de iniciada la terapia combinada. Consisten en lesiones papuloeritematosas y vesiculosas que confluyen formando placas generalizadas de predominio en zona distal de extremidades, cuello y cara[8-12]. A veces las lesiones se distribuyen de forma perinévica dando lugar al fenómeno de Meyerson[13, 14] (para algunos autores se trata de un fenómeno de Koebner de un eczema numular alrededor de lesiones cutáneas preexistentes[15]). Pueden aparecer erosiones en la mucosa oral[12]. El estudio histopatológico muestra dermatitis perivascular superficial y espongiosis[8]. El mecanismo por el que se producen las erupciones es desconocido. Se ha postulado el papel de una predisposición atópica subyacente. El efecto inmunomodulador del interferón puede desencadenar respuestas aberrantes de los linfocitos T frente a diferentes estímulos. Las pruebas epicutáneas con interferón y ribavirina son negativas[4, 8, 12]. La necesidad de suspender el interferón y la ribavirina es una cuestión controvertida que debe ser abordada de forma conjunta con los responsables de su tratamiento[16]. La resolución de las lesiones cutáneas sucede 2 ó 3 semanas después de la retirada de los fármacos[12]. Igual que en nuestro caso en la mayoría es posible completar el tratamiento antiviral con corticoides tópicos, antihistamínicos orales y emolientes[16, 17].

B. Monteaguado Sánchez*, A. Mariño**, M. Cabanillas*, Mª Varela* *Servicio de Dermatología Complejo Hospitalario Arquitecto MarcideNovoa Santos. Ferrol. España **Unidad de Enfermedades Infeccionsas. Servicio de Medicina interna. Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide-Novoa Santos. Ferrol. España.

Correspondencia: Benigno Monteagudo Sánchez C/ Alegre, 83-85, 3.º A 15401 Ferrol. España Tel.: 34 981 334000 e-mail: benims@hotmail.com

Cartas al Director

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Publirreportaje Expertos presentan el en Congreso Mundial de Cáncer de Piel el último avance en fotoprotección

Simposio LA ROCHE POSAY

Mexoplex ofrece alta protección frente a la radiación UVA reduciendo la cantidad de filtros UV Los protectores solares con mayor factor de protección frente a UVA son más eficaces en prevenir la isomerización del ácido urocánico Los cánceres de piel no melanoma suponen un importante problema de salud en la actualidad: sólo en Estados Unidos son diagnosticados 1.000.000 al año, siendo la latitud y el fototipo cutáneo los principales factores de susceptibilidad del cáncer de piel. En el hemisferio norte, hasta el 25% de los adultos tiene al menos una queratosis actínica, porcentaje que se dispara en países como Australia, en los que se llega al 60% de los adultos. Además, el riesgo de progresión de una queratosis actínica hacia carcinoma espinocelular invasivo es de 1 por cada 1000 al año. Pese a estos preocupantes datos, la doctora Gillian Murphy, del Departamento de Dermatología del Hospital Beaumont de Dublín, Irlanda, aseguró en su intervención que las queratosis actínicas y carcinomas espinocelulares pueden prevenirse tanto en pacientes que no han padecido nunca estos tumores como en aquellos que ya los han sufrido. La evidencia científica disponible asevera que los protectores solares son útiles en la prevención de queratosis actínicas y carcinomas cutáneos espinocelulares, además de prevenir lesiones fotoinducidas en el ADN. A este respecto, en 2002 un estudio demostró que los fotoprotectores reducían la producción de dímeros de timina, mutación foto-inducida que se cree clave en la inducción de cambios en la regulación génica que producen cáncer cutáneo. Sin embargo, la doctora Murphy advirtió sobre la incorrecta utilización de estos protectores solares, razón principal de la falta de datos en torno a los carcinomas basocelulares y los melanomas. Un estudio determinó que la cantidad media de protector solar en un grupo era de 0,7 mg/cm2, mucho menor de la cantidad óptima. Otro estudio realizado en un grupo de pacientes con elevada fotosensibilidad utilizó espectroscopia de fluorescencia para estimar la cantidad de fotoprotector aplicada. Al inicio del estudio, los pacientes se aplicaban cantidades inferiores a los 0,1 mg/cm2, siendo los niveles medios en la cara de

0,33 mg/cm2, cifra que aumentó hasta los 1,5 mg/cm2 después de recibir instrucciones sobre cómo aplicarse correctamente el protector solar. Según explicó la experta, los carcinomas espinocelulares y los lentigos malignos están relacionados con la dosis acumulada de radiación UV, pero la aparición de carcinomas basocelulares tiene mayor relación con las quemaduras solares intermitentes durante el primer tercio de la vida.

Las consecuencias de la exposición solar Por otra parte, las consecuencias biológicas y clínicas de la exposición solar fueron analizadas por el doctor Francoise Bernard. Estas consecuencias comprenden desde una simple quemadura hasta repercusiones a largo plazo como el fotoenvejecimiento o la aparición de cánceres cutáneos. La radiación UV es capaz de reducir los fenómenos de hipersensibilidad retardada y de contacto, aumentar la susceptibilidad a las infecciones, abolir la reacción injerto contra huésped y promover la aparición y crecimiento de cánceres cutáneos. La radiación UVA tiene efectos negativos tanto a niveles biológicos como clínicos y para evaluar los efectos biológicos de esta radiación y valorar la eficiencia de los fotoprotectores el equipo del doctor Benard desarrolló un modelo in vitro de piel humana. Este modelo les permitió examinar los efectos cutáneos de la exposición a la radiación ultravioleta. Los investigadores, tras comparar los resultados de dos fotoprotectores distintos pero con idéntico SPF dedujeron que el SPF por sí solo es un mal indicador del grado de protección frente a UVA. Además, para valorar los efectos de la radiación UV en lo que concierne a la expresión génica sometieron a este modelo in vitro a radiación UVA previa aplicación, en algunos casos, de fotoprotector en su superficie. El fotoprotector utilizado fue Anthelios XL®, un 137

producto equilibrado con un elevado valor tanto de SPF como de PPD, lo que refleja su capacidad de absorber tanto UVA como UVB. La aplicación de fotoprotector demostró ser capaz de evitar la desaparición de los fibroblastos dérmicos más superficiales dos días después de ser sometidos a radiación UVA. Para estudiar la modulación en la expresión génica utilizaron muestras control, muestras irradiadas sin fotoprotección y muestras irradiadas previa aplicación del fotoprotector mencionado. Con muestras tisulares logradas 8 horas después de la exposición a la radiación UVA se obtuvo el ARNt de los queratinocitos epidérmicos, así como de los fibroblastos dérmicos. Analizada comparativamente la expresión génica con arrays cuantitativos de PCR, estudiando 227 genes en los fibroblastos dérmicos y 244 en los queratinocitos epidérmicos los investigadores observaron que los genes seleccionados estaban relacionados con la especificidad característica de cada tipo celular, además de otros en relación con el estrés oxidativo y la inflamación. Cuando se analizaron los perfiles de expresión génica no aparecieron diferencias significativas entre los fibroblastos dérmicos de las muestras control (no irradiadas) y los de las muestras irradiadas previa aplicación de fotoprotector, demostrando la gran eficiencia del fotoprotector testado frente a UVA. A continuación, estudiaron la ratio existente en la expresión génica, comparando en primer lugar las muestras irradiadas sin fotoprotector con las muestras control, y en segundo lugar las muestras expuestas a UVA previa aplicación de fotoprotector con las muestras control. La radiación UVA induce cambios en la expresión génica en ambos tipos celulares estudiados, especialmente en los fibroblastos dérmicos, hecho que demuestra su elevada capacidad de penetración cutánea y la gran susceptibilidad de este subtipo celular. En las muestras irradiadas sin fotoprotector se observaron casos tanto de regulación al alza como a la baja de múltiples genes, en algunas ocasiones llegando a multiplicar por 25 los niveles de expresión génica normales, como en el caso de COX-2. En las muestras irradiadas previa fotoprotección, los cambios en la expresión génica fueron notablemente menores en ambos tipos celulares. La gran diferencia existente en el número de genes modulados en ambos casos demostró una vez más la gran eficiencia del fotoprotector. El último paso en el estudio realizado por el equipo del doctor Bernard fue correlacionar los resultados observados en los niveles de expresión génica con la producción de las proteínas correspondientes, que son las que finalmente llevan a cabo los efectos tangibles. La demostración de la correlación existente entre los niveles de ARNm y la cantidad de proteína finalmente secretada verificó de nuevo la capacidad del fotoprotector de prevenir dicho efecto, tanto en la producción de ARNm como de proteínas. 138

Fotoprotectores en la prevención de la foto-inmunosupresión En el mismo sentido que el doctor Bernard incidió el doctor André Rogier al presentar las conclusiones de su experiencia sobre cómo los fotoprotectores son capaces de prevenir la foto-inmunosupresión. En primer lugar el doctor Rogier presentó los resultados de un estudio realizado con voluntarios sanos de fototipo II que no habían estado expuestos a la radiación solar u otras fuentes de radiación UV durante 3 meses, a los que se irradió con una fuente de UVB + UVA (290-390 nm) o con una fuente de UVA pura (320-400 nm), utilizando tres tipos distintos de fotoprotectores. Dos de ellos tenían idéntico valor de protección frente a UVB (SPF 60), pero distinto valor de protección frente a UVA (PPD). El tercer fotoprotector utilizado tenía un valor bajo tanto de SPF como de PPD. Los tres tipos distintos de fotoprotectores se aplicaron a razón de 2 mg/cm2 cada uno sobre unas áreas concretas de la espalda, 15 minutos antes de ser expuestos a radiación UV. Una vez acabado el experimento, los investigadores recogieron muestras superficiales de la piel expuesta mediante tape-stripping y se cuantificaron los niveles de ácido urocánico. Los niveles de producción de cis-ácido urocánico variaron ampliamente en función del fotoprotector utilizado. Así, quedó demostrado que los protectores solares con mayor factor de protección frente a UVA eran más eficaces en prevenir la isomerización del ácido urocánico. Ésta diferencia también se constató entre los dos productos de idéntico SPF pero distinto PPD. En otro trabajo efectuado en colaboración con el doctor Thomas Luger el equipo del doctor Rogier evaluó la expresión de IL-10, citocina relacionada con la inmunosupresión. Este estudio les permitió comprobar que tras la exposición a radiación UV existe producción in vivo de citocinas inmunosupresoras como IL-10, hecho que puede ser evitado mediante la utilización adecuada de un fotoprotector de amplio espectro frente a UVB/UVA. Por último, el doctor Rogier mostró los resultados de otro estudio diseñado para verificar la capacidad in vivo del fotoprotector de prevenir la inmunosupresión fotoinducida. A voluntarios sanos se les aplicó un patch-test compuesto de distintos antígenos (difteria, tétanos y estreptococo, entre otros), frente a los que el sistema inmunitario de cada individuo puede responder en forma de eritema e induración. Tras un período de lavado de una semana los voluntarios fueron irradiados de forma unilateral con radiación UV, previa utilización, de un fotoprotector. Diez días después, se volvieron a aplicar los patch-test sobre las mismas áreas y tras 24 h se midió de nuevo el diámetro de induración en los antígenos reactivos. Dos tipos distintos de fotoprotectores de idéntico SPF fueron utilizados en este estudio, uno de amplio espectro contra

UVB/UVA, y otro únicamente activo contra UVB. El fotoprotector de amplio espectro fue capaz de prevenir la inmunosupresión fotoinducida tanto en el área irradiada como en el área distal no irradiada, observándose reacciones de hipersensibilidad tardía equiparables a los individuos control. El fotoprotector únicamente activo frente a UVB obtuvo resultados equiparables a los observados en las áreas irradiadas sin fotoprotector, con inmunosupresión tanto a nivel local como en las áreas testadas alejadas. “Este estudio demuestra claramente el papel de la radiación UVA en la inmunosupresión inducida por la radiación UV y constata que tan sólo un fotoprotector de amplio espectro, activo frente a UVA, es capaz de prevenir dicha inmunosupresión reafirmando, una vez más, que el valor de SPF de una crema fotoprotectora no es indicativo del nivel de protección frente a UVA”, aseguró el doctor Rogier para finalizar.

Mesoplex, fotoprotector eficaz de amplio espectro frente a UVB y UVA Una vez establecida la importancia de utilizar un fotoprotector eficiente de amplio espectro frente a las radiaciones UVB y UVA, el doctor Martin Josso

presentó en su exposición el último avance en la investigación en este campo: Mexoplex®. El objetivo principal de L’Oreal al desarrollar este nuevo protector fue incrementar la protección frente a UVA intentando a la vez disminuir la cantidad de filtros UV. Para lograrlo, en primer lugar, los investigadores de L’Oreal realizaron un estudio in Vitro mediante el que valoraron el SPF y el UVA PF. Al aumentar la concentración de Mexoryl SX, capaz de bloquear UVA de longitud de onda corta, lógicamente observaron un incremento en el UVA PF. Cuando añadieron el filtro Tinosorb S al Mexoryl SX, la eficacia aumentó, lo cual también es lógico. Pero entonces observaron un incremento mucho más rápido de lo esperado en la eficacia global del fotoprotector, tanto en SPF como en UVA PF, al emplear una concentración fija del 3% de Tinosorb S y obtener pequeños aumentos en la concentración de Mexoryl SX.Tan sólo añadir Tinosorb S amplificó el potencial del Mexoryl SX y permitió ganar hasta 10 puntos de UVA PF (PPD). Este hecho también pudo constatarse en posteriores estudios realizados in vivo, diseñados con el objetivo de descubrir la forma óptima de combinar ambos activos para conseguir el máximo sinergismo sin aumentar la concentración global de filtros UV.

Sinergia de Mexoplex®: eficacia in vivo Eficacia comparada de las tres formulaciones con la misma cantidad de filtros UV

Mexoplex® dobla la protección frente a UVB

Mexoplex® dobla la protección frente a UVA

La utilización de un fotoprotector eficaz es fundamental para prevenir la aparición de cánceres cutáneos. Los expertos participantes en el simposio de La Roche Possay “Fotoprotección en relación con la prevención de cánceres cutáneos”, celebrado en el marco del Congreso Mundial de Cáncer de Piel, abordaron cómo actúan los fotoprotectores en la prevención de los tumores, las consecuencias biológicas y clínicas de la exposición solar y presentaron el último avance en fotoprotección, Mexoplex®.

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El equipo encabezado por el doctor Josso dirigió también sus esfuerzos a resolver el problema de foto-estabilidad del filtro Parsol 1789 (avobenzona), el único filtro conocido activo frente a UVA de mayor longitud de onda. “Hace unos años, en l’Oreal descubrimos que era posible foto-estabilizar este filtro añadiendo otro filtro UV, el octocrileno, capaz de absorber el exceso de energía captado por la avobenzona al ser expuesta a la luz y responsable de su inactivación. Y esto es lo que hemos estado haciendo durante muchos años. Pero, recientemente, nos planteamos si podía existir otra forma de foto-estabilizar el Parsol 1789 sin tener que añadir otro filtro UV”, explicó el experto. Tras un nuevo estudio y la colaboración con un laboratorio asociado al CNRS francés descubrieron el intermediario clave que debían estabilizar sin necesidad de añadir otro filtro UV al que transferir el exceso de energía acumulado. Así, comprobaron que tras una hora de exposición solar, tan solo quedaba entre el 20 y el 30% del Parsol 1789 no estabilizado inicialmente aplicado. Al añadir el Mexoplex, estas cifras aumentaron hasta superar el 90%. La nueva formula, conocida como Fluide Extreme XL 50+, resultó así de la combinación del efecto sinérgico observado y del descubrimiento de un nuevo foto-estabilizador para el Parsol 1789. Para valorar la efectividad del nuevo protector solar in vivo, los investigadores realizaron un estudio mediante el que verificar su efecto en la prevención de la erupción polimorfa lumínica (EPL), una fotodermatosis muy sensible a la radiación UVA. Se comparó el nuevo Fluide Extreme con otro fotoprotector comercial. 10 pacientes con historia previa de EPL fueron irradiaron con UVA de gran longitud de onda. En las áreas sin fotoprotección, todos mostraron signos de EPL, 8 de ellos de forma moderada y 2 de ellos de forma grave. En las áreas dónde se aplicó el fotoprotector comercial, tres pacientes mostraron signos de EPL. En cambio, con Fluide Extreme sólo hubo un caso de EPL. Finalmente, fue realizada una prueba de uso durante los meses de comienzo del verano, cuando la gente es más sensible al EPL, en Sudáfrica, entre 41 pacientes con antecedentes de EPL y fototipos I, II y III, a los que se aplicó el nuevo fotoprotector dos veces al día durante 15 días, sin modificar sus hábitos de exposición solar. Se les indicó que comunicaran cualquier erupción cutánea y al final del estudio fueron evaluados por un dermatólogo. De los 41 pacientes incluidos, tan sólo uno aquejó eritema, probablemente fue debido a una aplicación incorrecta. “En suma, con esta nueva tecnología se ha conseguido diseñar una nueva gama de protectores solares con alta protección frente a UVA, reduciendo la cantidad de filtros UV y con una eficacia global excelente”, concluyó el doctor Josso. 140

Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Sumario

Volumen 38, Número 4

www.medcutan-ila.org

Julio - Agosto 2010

Editorial

141

Dermatología Psiquiátrica: presente y futuro A. Guerra Tapia

Educación Médica Continuada

143

Utilidad clínica de los anticuerpos en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo E. Darwich, C. Herrero

Casos Clínicos

152

157

Amiloidose sistémica associada a mieloma múltiplo A. João, P. Serrano, E. Bártolo, A. Neves, F. Menezes Brandão

Casos Breves

161

Reacciones vasculonecróticas en la lepra. Descripción de dos casos de fenómeno de Lucio L. Lezcano, B. di Martino, G. Galeano, A. Aldama, M. Rodríguez, O. Knopfelmacher, L. Bolla

Cartas al director

164

Simposio

Simposio La Roche Posay: Fotoprotección y prevención del cáncer cutáneo 165

• Protectores solares y prevención de cáncer cutáneo G. Murphy

167

• Expresión génica de la fotoprotección F. Bernerd

170

• UVA y fotoinmunosupresión: nuestra experiencia A. Rougier

172

• Avances en fotoprotección M. Josso

Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

www.medcutan-ila.org

Contents

July - August 2010

Editorial

Volume 38, Issue 4 141

Psychiatric dermatology. Today and tomorrow A. Guerra Tapia

Continuing 143 Medical Education

Clinical utility of antibodies in autoimmune connective tissue diseases E. Darwich, C. Herrero

Case Reports

152

Adult onset Still’s disease: presentation of four cases C. Serra-Guillén, E. Gimeno Carpio, M. Velasco Pastor, O. Sanmartín Jiménez, F. Millán Parrilla, V. Pont Sanjuan, R. Carmena Ramón, E. Quecedo Estébanez

157

Systemic amyloidosis multiple myeloma-associated A. João, P. Serrano, E. Bártolo, A. Neves, F. Menezes Brandão

Short Reports

161

Vasculonecrotic reactions in leprosy. Two cases of Lucio’s phenomenon L. Lezcano, B. di Martino, G. Galeano, A. Aldama, M. Rodríguez, O. Knopfelmacher, L. Bolla

Letters to the editor

164

Folliculitis decalvans: successful treatment with oral clindamycin and topical rifampicin G. Márquez Balbás, MA Sola Casas, L. Galvany Rossell, E. Dilmé Carreras, Q. Sola Ortigosa, P. Umber Millet

Symposium

Symposium La Roche Posay: Photoprotection in relation with skin cancer prevention 165

• Sunscreens and skin cancer prevention G. Murphy

167

• Gene expression of photoprotection F. Bernerd

170

• UVA and photoimmunosuppression: our experience A. Rougier

172

• Advances in photo-protection M. Josso

Editorial

Localizador

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Dermatología Psiquiátrica: presente y futuro Psychiatric dermatology. Today and tomorrow Es por la piel secreta, secretamente abierta, invisiblemente entreabierta, por donde el calor tibio propaga su voz, su afán dulce; por donde mi voz penetra hasta tus venas tibias, para rodar por ellas en tu escondida sangre. VICENTE ALEIXANDRE Premio Nobel de Literatura en 1977

Los experimentos psicológicos tuvieron su auge a lo largo del siglo XX. Muchos de ellos demostraron, a menudo sin pretenderlo, la significativa relación existente entre la mente y la piel. Harry Harlow[1] por ejemplo, señaló que los monos aislados de su madre y del resto de congéneres, aunque estuviesen bien alimentados y correctamente asistidos, entraban en un estado bradipsíquíco que les llevaba muy cerca de la muerte. Las soluciones ensayadas para corregir este funesto curso culminaron en dos hechos concretos e imprescindibles: mantener al mono durante media hora cada día en compañía de otros semejantes, y facilitarle el contacto de su piel con un muñeco de cualquier forma y color, pero que tuviese calor. Ambas cosas eran necesarias para conseguir el bienestar mental del sujeto de la prueba. Y ¿qué es ese contacto con algo caliente, sino el contacto con “otra” piel? Estos y otros hechos, ya históricos en el seno de la ciencia, han llevado al interés creciente de la comunidad científica por este parentesco aparentemente sorprendente entre la mente y la piel. Así lo demuestra la creación del Grupo de Dermatología Psiquiátrica (GEDP) integrado en el seno de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV), y que ha tenido ya numerosos frutos. Son ejemplos de ellos, las reuniones anuales realizadas, mientras eran Coordinadores Antonio Rodríguez Pichardo y María José Tribó Boixareu, en Madrid (2005, Aurora Guerra Tapia), Murcia (2006, Carmen Brufau Redondo), Zaragoza (2007, Servando Marrón), Tenerife (2008, Marta García Bustinduy), Valladolid (2009, Alberto Miranda) y Palma de Mallorca (2010, Joan Escalas Taberner), en las que el interés en asistencia y calidad de exposiciones de ponencias y comunicaciones libres, han sido plenos. Además, dos libros[2, 3] y un curso internacional[4] (Figura 1) entre otras actividades, han sido muestra palpable del trabajo constante y progresivo de los miembros del GEDP. El futuro se muestra favorable. El 22 y 23 de octubre del 2010, tendrá lugar el II Curso Internacional en Madrid (Aurora Guerra Tapia). Y más adelante, en el seno del Congreso Europeo de Dermatología Psiquiátrica a celebrar en Zaragoza el próximo 2011 en el mes de marzo, el GEDP tendrá participación activa a través de algunos de sus miembros (Servando Marrón, Lucía Tomás Aragonés). Y aún es más, porque el año 2012, será Valencia (Juan José Vilata Corell) la sede de la siguiente reunión nacional. Nuestro interés se amplia con las relaciones internacionales, de forma fundamental, con el Capítulo de Dermatología y Psiquiatría del CILAD, que lideran Carmen Rodríguez Cerdeira (España) y Rafael Isa Isa (República Dominicana). Esta reciprocidad conseguirá aumentar el enriquecimiento mutuo, siempre necesario y deseable. Toda la información referida se encuentra reflejada en la dirección de Internet http://www.aedv.es/GrupoDermatologiaPsiquiatrica/. Pero basta ya de autocomplacencia. La Dermatología Psiquiátrica Figura 1. Aspectos del desarrollo del I Curso Internacional de tiene la fuerza suficiente para no necesitar mayores halagos. La evolu- Dermatología Psiquiátrica.

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ción de los conocimientos ha llevado al convencimiento de que todas las patologías psiquiátricas son fruto de una infeliz conjunción de factores biológicos sobre los que el entorno psicosocial, actúa. Incluso, la vigente clasificación de los trastornos mentales (DSM-IV-TR) de la American Psychiatric Association, apoyada con la Clasificación Internacional de Enfermedades Europea (CIE-10) y americana (CIE-9-MC), comienza a reconsiderar estos factores biológicos de forma imprescindible para el futuro capítulo de las depresiones. Existen antecedentes de esta tendencia que considera el papel de los neurotransmisores, citocinas y hormonas que se unen a receptores específicos originando una intrincada serie de eventos moleculares configurando el sistema Psiconeuroendocrinoinmune. Este concepto y la ciencia correspondiente —Psiconeuroendocrinoinmunología— nacen a primeros del siglo XX consolidándose en la década de los sesenta y confirmándose en la actualidad[5, 6]. La piel, se convierte en éste contexto en receptor y emisor de señales que traen y llevan patologías cutáneas tan variadas como el delirio de parasitosis y las dermatitis facticias en el primer caso, o la psoriasis y la dermatitis atópica en el segundo entre otras muchas. Es obvio por tanto, que en el tratamiento de las enfermedades de la mente y la piel se deben conjugar todos los medios posibles: las terapéuticas específicas cutáneas, los psicofármacos y la psicoterapia. Los dermatólogos necesitamos conocimientos suficientes para atender a los pacientes que acuden a consultas de Dermatología con patología que se relaciona de una u otra forma con la mente —calidad de vida, repercusión psicológica, influencia del estrés en la patogenia de la dermatosis— de una forma holística para que la relación médico-enfermo se acerque al método idóneo para cada enfermo[7]. La Dermatología Psiquiátrica se convierte en la protagonista indispensable si queremos conseguir estos objetivos. Estamos en el camino adecuado. Continuaremos. Aurora Guerra Tapia Coordinadora del Grupo de Dermatología Psiquiátrica de la Academia Española de Dermatología y Venereología. www.auroraguerra.com

Bibliografía 1. Slater L. Cuerdos entre locos. Grandes experimentos psicológicos del siglo XX. Editorial Alba, 2006. 2. Guerra-Tapia A. Dermatología psiquiátrica. De la mente a la piel. De la piel a la mente. Entre la mente y la piel. (3 volúmenes) Editorial Glosa SL. ISBN: 978-84-7429-426-2. Barcelona 2009.

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3. Escalas J, Guerra-Tapia A, Rodríguez-Cerdeira C. Tratamiento con Psicofármacos de los trastornos psicodermatológicos. ISBN: 978-84692-3665-9. Ed. Taller Editorial CEGE 2009. 4. Primer Curso Internacional de Dermatología Psiquiátrica. Directora: Aurora Guerra. Madrid, 16 y 17 octubre 2009 (www.auroraguerra.com).

5. Honeyman J. Psiquis, inmunidad y piel. Más Dermatol 2008; 6: 2-3. (www.masdematologia.com). 6. Locala JA. Current concepts in psychodermatology. Curr Psychiatry Rep 2009; 11: 211-8. 7. Schubert C, Schüssler G. Psychoneuroimmunology: An update. Z Psychosom Med Psychother 2009; 55: 1-2.

Educación Médica Continuada

Localizador

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Sección esponsorizada por Galderma S. A.

Utilidad clínica de los anticuerpos en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo Clinical utility of antibodies in autoimmune connective tissue diseases Esteve Darwich, Carmen Herrero Servicio de Dermatología. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. IDIBAPSA. España. Correspondencia:

Esteve Darwich Servicio de Dermatología. Hospital Clínic de Barcelona C/ Villarroel, 170 08036 Barcelona, España Tel.¨(+34) 93 2275400 Fax: (+34) 93 2275438 e-mail: chevedarwich@yahoo.es Resumen Los laboratorios de inmunología clínica tienen un papel fundamental en el proceso diagnóstico de las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo. Algunos autoanticuerpos se consideran específicos de una determinada entidad y se utilizan como marcadores de la misma. Además, algunos de estos autoanticuerpos estan asociados con síndromes clínicos específicos o subgrupos de la enfermedad, siendo útiles en la evaluación del compromiso orgánico y en la predicción de su pronóstico. En este artículo se realiza una revisión de la utilidad clínica de los autoanticuerpos descritos en las enfermedades autoinmunes que tienen con frecuencia repercusión cutánea. (E. Darwich, C. Herrero. Utilidad clínica de los anticuerpos en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(4):143-151)

Palabras clave: Autoanticuerpos, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, esclerodermia, dermatomiositis.

Summary Clinical immunology laboratories have an essential role in diagnosing autoimmune connective tissue diseases. Certain autoantibodies are considered specific for particular diagnoses and have been used as disease markers. Moreover, some of these autoantibodies are associated with specific clinical symptoms or subsets of disease and are useful in monitoring the involvement of certain organs and predicting outcome. In this article we review the clinical utility of autoantibodies described in autoimmune diseases that have often an impact on the skin. Key words: Autoantibodies, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, scleroderma, dermatomyositis.

Una de las características de las afecciones autoinmunes sistémicas es la presencia de autoanticuerpos contra proteínas filogenéticamente muy bien conservadas de localización intracelular (nucleoplasma, citoplasma, matriz nuclear, nucléolo). La mayoría de autoanticuerpos van dirigidos contra componentes nucleares. En general, estas proteínas antigénicas desempeñan funciones biológicamente esenciales en las células eucariotas. Los ANA son inmunoglobulinas que se unen a epítopos de ADN y/o ARN unidos o no a proteínas. La IFI sobre células

Hep2 es una técnica de detección sensible, que además permite la visualización de los patrones (homogéneo, moteado, periférico y nucleolar), dando una orientación del perfil de autoanticuerpos del paciente (Tabla 1). La especificidad de los ANA es, sin embargo, escasa ya que pueden encontrarse en familiares asintomáticos de pacientes con enfermedades autoinmunes, en un 13% de población sana, porcentaje que aumenta con la edad (hasta en un 75% de ancianos sin enfermedad aparente) o en infecciones crónicas. Si los ANA son positivos a títulos significativamente ele-

Abreviaciones: ANA: anticuerpos antinucleares; IFI: inmunofluorescencia indirecta; ELISA: Enzyme-Linked InmmunoSorbent Assay; CLIFT: Crithidia liciliae immunofluorescence test; EliA: Enzyme linked immunoassay; SPADE: solution phase anti-dsDNA ELISA; LES: lupus eritematoso sistémico; LECS: lupus eritematoso cutáneo subagudo; SS: Síndrome de Sjögren; AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; MII: miopatía inflamatoria idiopática; ES: esclerosis sistémica; ESd: esclerosis sistémica con esclerodermia difusa; ESl: esclerosis sistémica con esclerodermia limitada; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; RNP: ribonucleoproteína.

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Tabla 1. Especialidad de los patrones de inmunofluorescencia Patrón de inmunofluorescencia

Autoanticuerpos asociados

Homogéneo

Anti-ADN ds y ss Anti-histonas

Moteado

Anti-Sm Anti U1-RNP Anti Ro, anti-La PCNA Anti-Ku Anti-Scl-70 Anti-centrómero Anti-Jo-1

Nucleolar

Anti-ARN polimerasa I

Periférico

Anti-ADN ds

vados hay que proceder a investigar su especificidad utilizando las técnicas de laboratorio oportunas (ELISA, CLIFT, EliA test, SPADE). La utilidad de estas determinaciones es debida a que algunos de estos autoanticuerpos específicos se han asociado a enfermedades concretas y se utilizan como marcadores de su diagnóstico (anti ADN nativo y anti-Sm en LES; anti SCL-70 en ESd; anticentrómero en ESl; antisintetasa en DM

con neumonitis; anti-histonas en LES inducido por fármacos; anti Ro en LECS y SS).

Lupus eritematoso En el LE la demostración de la presencia de anticuerpos constituye un paso esencial en la confirmación del diagnóstico. El conocimiento del tipo de anticuerpos puede ser útil para discriminar subgrupos de pacientes que difieren en el pronóstico y en la respuesta al tratamiento. Los ANA tienen elevada sensibilidad y, aunque no son específicos de la enfermedad, su negatividad permite dudar del diagnóstico[1]. Es importante conocer la especificidad de los ANA, ya que cada uno de ellos puede tener cierto significado clínico (Tabla 2) [2, 3]. El LES es la enfermedad asociada a mayor número de autoanticuerpos.

Anticuerpos anti-ADN El ADN fue la primera diana antigénica que se descubrió en los pacientes con ANA[4]. El ADN es escasamente inmunogénico por lo que se comporta como antígeno cuando está unido a proteínas (complejos nucleoproteicos de la cromatina, la mayoría proceden de moléculas que se liberan en las células sometidas a apoptosis).

Tabla 2. Anticuerpos en el LES Autoanticuerpo

Comentario

Anti-ADN nativo (ds)

48-69% LES, nefropatía, actividad

Anti-ADN desnaturalizado (ss)

70% LES, AR, LES inducido por fármacos, infecciones

Anti-Histonas

70% LES inducido por fármacos, AR, actividad

Anti-SM

30% LES —criterio diagnóstico (ARA 1982)—

Anti-U1RNP

30% LES, 20% ES, 100% EMTC, Raynaud

Anti-U2RNP

15% EMTC, 15% escleromiositis

Anti-Ro (60, 52 kD)

30% LES, 70-80% LECS, 30% SS, LE neonatal

Anti-La (48kD)

15% LES, 70% LECS, 10% S Sjögren, LE neonatal

Anti-RNP ribosomal (anti-P)

5-10% LES, psicosis lúpica en 56-90%

Anti-RNP heterogéneo (44, 32 kD)

65% LES con anti-U1RNP, 100% EMTC

Anti-Ku (70-80 kD)

19% LES, 39% escleropolimiositis

Anti-PCNA/RPA*

5% LES, muy específicos

Anti-C1q

17-46% LES activo y nefritis

Anti-nucleosoma

Correlación con actividad (nefritis). No presentes en LE cutáneo

Anti-cromatina

Correlación con actividad (nefritis). No presentes en LE cutáneo

Anti-ARN helicasa A

Presentes en fases iniciales de LES, se negativizan en fases tardías

Anti-aPL**

30% LES, trombosis, abortos, hemólisis, valvulopatía

Anti-colágeno VII

LES ampolloso

*PCNA: antígeno nuclear de proliferación celular. RPA proteína de aplicación A; **aPL: anticuerpos antifosfolípido.

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Tabla 3. Comparativa enre la técnica de ELISA y CLIFT para la detección de anticuerpos anti-ADNds en varias enfermedades autoinmunes (modificado de Haugbro y cols.[6]) ADN nativo ELISA N.º Positivos (%)

CLIFT N.º Positivos (%)

SLE (39)

31 (79)

16 (41)

Síndrome de Sjögren

4 (16)

1 (4)

AR (17)

5 (29)

Otras Enf. Autoinmunes (9)

2 (22)

Controles sanos (59)

28 (31)

Diagnóstico (n.º)

Según la técnica utilizada se distinguen dos tipos de antiADN: los dirigidos contra el ADN de doble cadena —ADNds o nativo— y los dirigidos contra el ADN de cadena simple — ADNss o desnaturalizado—. Es importante su distinción ya que los primeros se detectan casi exclusivamente en pacientes con LES, mientras que los segundos pueden encontrarse también en otras enfermedades autoinmunes o en el LES inducido por fármacos. La patogenicidad no depende solamente del isotipo de inmuoglobulina (posiblemente la IgG es la más patógena), sino también de los diversos idiotipos (determinantes antigénicos) de cada inmunoglobulina[5]. Posiblemente algunos idiotipos son más patógenos que otros, pero las técnicas actuales no permiten su distinción. El impacto diagnóstico de los anticuerpos anti-ADN en el LES depende de la técnica usada para su determinación. La técnica de ELISA es la más sensible y la más utilizada, pero es poco específica en relación con la capacidad lesiva de las inmunoglobulinas (Tabla 3)[6]. La determinación de anti-ADN por la técnica de CLIFT sobre el kinetoplasto (mitocondria gigante compuesta casi exclusivamente por ADNds) del hemoflagelado Crithidia luciliae se correlaciona mucho mejor con la actividad lesiva de la enfermedad (Tabla 4)[6]. Sin embargo, no siempre existe asociación entre los anticuerpos anti-ADN y la actividad de la enfermedad (nefritis lúpica). Recientemente se han descrito nuevos anticuerpos más sensibles que los anti-ADN nativo como indicadores de la actividad de la enfermedad y la presencia de daño renal. Éstos son los anti-nucleosoma, anti-cromatina y anti-C1q[7, 8].

Anticuerpos antihistonas Las histonas son proteínas básicas que organizan el ADN cromosómico y lo compactan. Los anticuerpos antihistonas se presentan con mayor frecuencia en el LES inducido por fármacos. Tienen valor clínico por la capacidad de discriminar un LES idiopático de un LES por fármacos. Normalmente en el LES inducido por fármacos se encuentra además el anti-DNA ss, no el nativo, por lo que la valoración de los dos parámetros conjuntamente es de gran utilidad. En los últimos años se ha destacado la importancia de los anticuerpos anti-histonas (anti-H, anti-H1 y anti-H3) como marcadores específicos en el LES idiopático, y como posible marcador de afectación neuropsiquiátrica[9]. Además, dentro de los anticuerpos antihistonas encontramos los anti-nucleosoma y anti-cromatina, presentes en > 50% de los pacientes con LES y cuya utilidad ha sido previamente comentada[10].

Anticuerpos contra antígenos nucleares extraíbles (ENA) Son moléculas solubles por lo que son fácilmente extraíbles del núcleo mediante soluciones isotónicas De hecho se han identificado más de 20 grupos antigénicos extraíbles de los que, en el LES, tienen importancia los grupos antigénicos Sm/RNP y los Ro/SSA y LA/SSB. Las partículas de RNP están compuestas por ARN unido a una o varias proteínas. La ARN polimerasa es la enzima que interviene en la transcripción de ADN en ARN mensajero. Existen tres tipos I, II y III. Las partículas de RNP más abundantes en el núcleo son un grupo de pequeños productos de la ARN polimerasa II, ricos en uracilo denominados UsnRNA (uridin small nuclear RNA), que están asociadas al grupo antigénico RNP/Sm. Títulos altos de anti U1-RNP se asocian a EMTC, pero no son específicos ya que se pueden encontrar también en otras enfermedades, como LES y ES[11]. El anti-Sm es un anticuerpo anti-RNP detectado por primera vez en un paciente que se llamaba Smith, de ahí su nombre, que se encuentra en un 30% de pacientes con LES, con elevada especificidad, por lo que su presencia se incluye como criterio diagnóstico de LES. La mayoría de pacientes con anti-Sm presentan también otros anti-RNP, pero no ocurre así a la

Tabla 4. Características intrínsecas y valor predictivo para el diagnóstico de LES de las distintas técnicas de laboratorio (modificado de Haugbro y cols.[6]) Análisis anti-ADN

Sensibilidad

Especificidad

Valor predictivo positivo para LES

ELISA ADN cadena simple

ELISA ADN doble cadena

Inmunoensayo (EliA)

IF Crithidia luciliae (CLIFT)

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síndromes de solapamiento que presentan enfermedad pulmonar intersticial, miositis, artritis, Raynaud y síndrome seco. Aparecen junto con otros anticuerpos en el LES y en el SS, pero se encuentran aisladamente en la ES y en la polimiositis[15]. Se ha descrito una neuropatía transitoria de nervios craneales en pacientes con anticuerpos anti-Ku[16].

Anticuerpos anti-colágeno VII

Figura 1. Lesiones anulares policíclicas de bordes necróticos en área fotoexpuesta, características de LECS.

inversa. Clínicamente, los pacientes con este autoanticuerpo presentaron una mayor frecuencia de artritis, afectación renal, rash malar, vasculitis y niveles bajos de C3 en un estudio realizado en China[12]. El grupo antigénico Ro/SSA y La/SSB está asociado a otro grupo de moléculas RNP, que se localizan en el núcleo y también en el citoplasma. Los anticuerpos anti-Ro se dirigen frente a proteínas de 60 y de 52 kD y los anticuerpos anti-La frente a una proteína de 48 kD. A finales de los años 1970 se demostró la identidad de estos anticuerpos como los que se habían descrito previamente en el síndrome de Rowell (anti-SjT) y SSA y SSB en el SS. Habitualmente se encuentran ambos tipos de anticuerpos en el mismo paciente, y son marcadores de subtipos concretos de lupus como: LES del anciano; LES asociado a deficiencias hereditarias del complemento; LECS, con marcada fotosensibilidad (Figura 1); LECS inducido por fármacos y lupus neonatal. El paralelismo entre las lesiones cutáneas del lupus neonatal y la persistencia de anticuerpos maternos en el suero del lactante afecto representa una evidencia del papel patogenético de estos anticuerpos[13]. Sin ambargo, estos anticuerpos no son específicos y se encuentran con elevada prevalencia en el SS y en otras enfermedades del tejido conectivo como la EMTC, la ES y la MII. En general no se ha encontrado asociación entre la concentración de anticuerpos anti-ENA y la actividad de la enfermedad en el LES, por lo que no se recomienda realizar determinaciones periódicas[14].

Anticuerpos dirigidos contra la membrana basal epidérmica. Por microscopía electrónica se demuestra que se fijan por debajo de la lámina densa, en las fibrillas de anclaje. Por inmunoblot y ELISA se ha comprobado que se dirigen frente a una proteína dérmica de 290 kD que corresponde a la cadena alfa del colágeno VII. Estos anticuerpos se encuentran en la epidermólisis ampollosa adquirida y en el LES ampolloso, proceso poco frecuente, que se concentra mayormente en individuos de raza negra. Se trata de pacientes con LES que presentan una erupción ampollosa generalizada, que suele responder bien a tratamiento con sulfona[17].

Esclerodermia En la ES se encuentran anticuerpos antinucleares en un 90% de los casos aproximadamente. 18 Según el patrón de fluorescencia en el núcleo se puede inferir la especificidad de los mismos: nucleolar granular (Topoisomerasa-I), nucleolar homogéneo (PM/Scl), moteado puntiforme en cromatina en metafase (anticentrómero), etc.[19]. Existen dos grandes subgrupos de esclerodermia sistémica, la difusa (ESd) y la limitada (ESl). Los anticuerpos específicos antitopoisomerasa I (anti-Scl-70) y anticentrómero son marcadores de estas dos formas de esclerodermia, ESd y ESl respectivamente (Figura 2). Estos anticuer-

Anticuerpos anti-Ku El antígeno Ku es un heterodímero de dos elementos de 70 y 80 kD, relacionado con el complejo de transcripción. Se ha detectado en LES, SS y AR, pero se relaciona sobre todo con

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Figura 2. Esclerodactilia con úlceras isquémicas dolorosas.

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Tabla 5. Anticuerpos en la esclerodermia Autoanticuerpo

Comentario

Antitopoisomerasa I/anti Scl-70

25% ESd, fibrosis pulmonar

Anticentrómero

55-98% ESl, hipertensión pulmonar, necrosis digital

Anti-U1RNP

20% esclerodermias, solapamiento (EMTC)

Anti-U2RNP

15% escleromiositis

Anti-Ku

40% escleromiositis

Anti-PM-Scl

8% escleromiositis

Anti-ARN-polimerasa I

4% ESd con grave afectación pulmonar y renal

Antifibrilarina (anti-U3-RNP)

8% Esd, hipertensión pulmonar

Anti-NOR-90

2% esclerodermia, predominio Esd con fibrosis pulmonar

Anti-p53

40-78% ES, más en ESI, asociado a formas leves (correlación negativa con la gravedad cutánea y pulmonar)

Anti-Th/To

ESl, marcador de hipertensión pulmonar

Anti-Ro

Asociación a síndrome seco

pos son excluyentes, no se encuentran nunca los dos en el mismo paciente. No se producen cambios de especificidad de estos anticuerpos, comportándose como marcadores biológicos y mostrando, además, una franca correlación con características clínicas bien definidas y con el pronóstico de la enfermedad[20]. Además de los anticuerpos anti-centrómero, en la Esl, podemos encontrar de forma menos frecuente otros anticuerpos como: anti-U2 RNP, anti-Th/To y otros más propios de síndromes de solapamiento como: anti-U1 RNP —asociado a EMTC—, anti-Pm/Scl —asociado a polimiositis— y anti-Ku —relacionado con LES y polimiositis—[21]. Por otro lado, en la forma difusa podemos encontrar los siguientes autoanticuerpos: anti-ARN polimerasa I y III, anti-U3 RNP/fibrilarina y anti-NOR 90. Estos anticuerpos ayudan a definir mejor el tipo y gravedad de afección sistémica (afectación inflamatoria pulmonar, vasculopatía pulmonar y/o renal) otorgándoles un valor pronóstico. En un amplio estudio realizado por Steen se encontraron los siguientes porcentajes de supervivencia a 10 años del diagnóstico: en la Esl, 88% en pacientes con anti-U1 RNP, 75% para los anti-centrómero, 72% para antiPmScl y 65% para anti-Th/To; en la Esd, 64% para antitopoisomerasa I, 61% para anti-U3 RNP, y 75% para antiARN polimerasa III[22]. En la Tabla 5 se resumen las principales características de cada anticuerpo[23-25]. Finalmente, se han descrito una serie de anticuerpos en la ES que pueden tener valor patogénico y, por tanto, un gran interés en el campo de la investigación, pero que de momento son de escasa aplicación clínica. Entre ellos tenemos los anti-células endoteliales (inducen la apopto-

sis de las células endoteliales), anti-fibrilina —anti-FBN 1— (pueden colaborar con el Scl-70 en amplificar la cascada fibrogénica activando los fibroblastos), anti-metaloproteinasas —anti-MMP 1 y 3— (previenen la degradación de proteinas de la matriz extracelular), y anti-factor de crecimiento derivado de las plaquetas y de su receptor —anti-PDGFR— (son un marcador de daño endotelial y estimulan a los fibroblastos)[19].

Dermatomiositis Más del 90% de los casos de DM presentan ANA, aunque la mayoría no son detectables con la técnica de inmunofluorescencia convencional y se requieren de técnicas más sensibles como la inmunoprecipitación. Se distinguen los anticuerpos específicos de miositis que se encuentran en un 50% de los pacientes con MII (dermato/polimiositis) y los anticuerpos asociados a miositis que se observan en cuadros de solapamiento entre MII y otras enfermedades autoinmunes, sobre todo, esclerodermia (anti-U1 RNP, antiU3 RNP (fibrilarina), anti-Pm-Scl, anti-Ro52 y anti-Ku)[26]. Entre los primeros son importantes los anticuerpos antisintetasa para los ARN de transferencia y los anticuerpos anti-Mi2. Ambos tipos de anticuerpos son muy específicos, pero poco sensibles. Recientemente se han identificado nuevos anticuerpos en la dermatomiositis amiopática (anti-CADM140) y en la dermatomiositis asociada a cáncer (antip155/140), hecho de gran importancia porque hasta ahora no se conocían anticuerpos asociados a estas formas de enfermedad. De nuevo, la determinación de estos anticuerpos permite definir síndromes clínico-serológicos concretos que nos

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Tabla 6. Anticuerpos específicos de miositis Autoanticuerpo

Comentario

Anti-aminoacyl-tRNA sintetasa:

síndrome antisintetasa: miositis, neumonitis intersticial, artritis, fiebre, Raynaud y manos de mecánico

Anti-histidil-tRNA (anti-Jo-1)

20% MII (60-80% de síndrome antisintetasa)

Anti-treonil-tRNA (anti-PL-7)

3% MII

Anti-alanil-tRNA (anti-PL-12)

3% MII (neumonitis intersticial)

Anti-isoleucil-tRNA (anti-OJ)

2% polimiositis (neumonitis intersticial)

Anti-glicil-tRNA (anti-EJ)

2% dermatomiositis

Anti-asparraginil-tRNA (anti-KS)

2% MII (neumonitis intersticial)

Anti-fenilalanil-tRNA (anti-Zo)

1% MII

Anti-tirosil-tRNA (anti-Ha)

1% MII

Anti-SRP (signal recognition particle)

5% DM con miopatía aguda grave

Anti-MI-2

9% MII, muy específicos de dm (20%), clínica cutánea típica, bajo riesgo de afectación pulmonar y buena respuesta al tratamiento

Anti-CDAM-140

50% dermatomiositis amiopática; neumonitis intersticial rápidamente progresiva

Anti-p155/140

70% dermatomiositis con cáncer; 23% DM juvenil; indicador de afectación cutánea grave

Anti-p140 (Mj)

20% MII juvenil (sobre todo DM); indicador de afectación cutánea (calcinosis)

Anti-SAE

5% DM con clínica inicial amiopática.

aportan información relevante para el manejo y pronóstico de los pacientes (Tabla 6)[27, 28]. Los anticuerpos antisintetasa se dirigen contra las aminoacyl-tARN sintetasas que catalizan la unión de cada uno de los aminoácidos con su correspondiente ARN de transferencia, en el proceso de síntesis de proteínas. Son los anticuerpos más frecuentes en los pacientes con MII y se encuentran, sobre todo, en los pacientes con polimiositis. Se conocían 6 anticuerpos antisintetasa distintos, pero en los últimos dos años se han descrito dos nuevos anticuerpos, anti-fenilalanina-tARN sintetasa (anti-Zo) y anti-tirosina-tARN-sintetasa (anti-YRS o Ha)[29, 30]. Estos anticuerpos son generalmente excluyentes y sólo se encuentra uno de ellos en cada paciente. Los anticuerpos antisintetasa son marcadores de neumopatía intersticial asociada a miositis. Esta neumopatía se encuentra en el 95% de los casos con anticuerpos antisintetasa y sólo en el 40% de los casos sin anticuerpos. La mayoría de pacientes presentan además síndrome de Raynaud, artritis, fiebre y unas lesiones cutáneas distintas de la DM clásica, las “manos de mecánico” (Figura 3). Este conjunto de síntomas se conoce como síndrome antisintetasa. Los anticuerpos anti-Jo-1 son los más frecuentes, ya que se identifican en el 20% de los pacientes con miositis. El resto de anticuerpos se encuentran en menos de un 5% de los casos y algunos de ellos se han identificado hasta ahora en un solo paciente. Son marcadores de enfermedad pulmonar intersticial, y deben solicitarse en pacientes con patología pulmonar

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primaria, sin otros signos y síntomas[31]. La positivad de estos anticuerpos predice el posterior desarrollo de miositis[32]. La evolución de la neumopatía intersticial parece ser distinta en los pacientes con o sin anticuerpos, aunque el pronóstico final es semejante en ambos grupos. Los pacientes con anticuerpos antisintetasa responden mejor al tratamiento con corticoides en las fases iniciales, pero las recidivas son constantes, por lo que el pronóstico a largo plazo es similar al de los pacientes sin anticuerpos. Estos anticuerpos son excepcionales en la formas juveniles de MII[33]. Los anticuerpos anti-SRP (signal recognition particle) se encuentran entre un 5-10% de pacientes con MII[34]. Son

Figura 3. Manos de mecánico. Hiperqueratosis palmar en paciente con síndrome antisintetasa.

Esteve Darwich y Carmen Herrero. Utilidad clínica de los anticuerpos en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo

marcadores de una enfermedad de evolución grave, ya que la miositis es de aparición aguda y progresiva y la respuesta al tratamiento con corticoides es escasa. La disfagia es frecuente, aunque parecen tener una menor frecuencia de neumonitis intersticial. La biopsia muscular muestra una miositis necrotizante con alteraciones en los capilares del endomisio, pero con escaso componente inflamatorio, lo que la distingue de la miositis inflamatoria clásica[35]. Los anticuerpos anti-Mi-2, aunque se identifican en un escaso número de pacientes (9%), son muy específicos de la DM clásica en adultos y en niños (presentes en el 20% de las DM), con lesiones cutáneas típicas. La afección pulmonar es escasa en estos pacientes y, en general, presentan buena respuesta al tratamiento[36]. Los anti-CADM-140 fueron descritos por Sato[37] en 8 de 15 (53%) pacientes con DM amiopática. Cinco de los 13 pacientes presentaban enfermedad pulmonar intersticial de evolución aguda, y los anticuerpos estaban presentes en cuatro de ellos. El antígeno diana de estos anticuerpos ha sido recientemente caracterizado como la proteina citoplasmática MDA5, involucrada en la respuesta inmune innata contra infecciones víricas[38]. Estos anticuerpos se consideran como un nuevo marcador serológico específico de un subgrupo de miositis con neumopatía intersticial aguda, aunque sólo se ha encontrado en pacientes japoneses. Los anticuerpos anti-p155/140 han sido recientemente identificados por Targoff en pacientes con DM pero no en LES ni en otras enfermedades autoinmunes, por lo que se

consideran específicos de DM[39]. La clínica es clásica, pero con lesiones cutáneas típicas más prominentes, mayor presencia de eritema flagelado, y ausencia de enfermedad pulmonar intersticial. Lo más destacado es que en el grupo de pacientes con estos anticuerpos la frecuencia de neoplasia asociada fue mucho mayor (71%) que en los pacientes sin estos anticuerpos (11%). Por este motivo puede ser un marcador útil para identificar a los pacientes con neoplasia o con riesgo de neoplasia[40]. Betteridge demostró recientemente un nuevo anticuerpo, denominado anti-SAE, en 2 pacientes con DM que no se encontró en otras enfermedades autoinmunes ni en controles sanos, considerándose específico de DM. La diana de este nuevo anticuerpo fue identificada como small ubiquitinlike modifier 1 (SUMO-1) activating enzyme A subunit and SUMO-1 activating enzyme B subunit. Ambos pacientes mostraron un fenotipo similar, presentándose inicialmente como una DM amiopática que evolucionó hacia una miositis franca en los siguientes meses, junto con una clínica cutánea grave, disfagia y neumonitis intersticial[41]. También se han hecho avances serológicos en el grupo de DM juvenil, con la identificación del anti-p155/140 y de un anticuerpo distinto a los anteriormente descritos, el anti-p140 (anti-MJ) dirigido contra un factor de transcripción nuclear — NXP-2—, que se encuentran colectivamente en más del 40% de los niños con DM. La presencia de estos anticuerpos parece definir un subgrupo de DM juvenil con mayor afectación cutánea (ulceración, edema y calcinosis)[42, 43].

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Cuestionario de autoevaluación 1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?: a) Títulos elevados de anticuerpos antinucleares pueden detectarse en el lupus eritematoso sistémico. b) Títulos elevados de anticuerpos antinucleares pueden detectarse en la esclerosis sistémica. c) Títulos elevados de anticuerpos antinucleares son diagnósticos de enfermedad autoinmune. d) Títulos bajos de anticuerpos antinucleares deben hacernos dudar del diagnóstico de lupus eritematoso sistémico. e) Títulos bajos de anticuerpos antinucleares es un hallazgo común en sujetos sanos.

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4. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se detecta de forma constante en la enfermedad mixta del tejido conectivo?: a) Anti- Pm/Scl. b) Anti-U1RNP. c) Anti-U2RNP. d) Anti-SRP. e) Anti-Ku. 5. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se relaciona con la actididad de la enfermedad en el LES?: a) Anti- DNAds. b) Anti- cromatina.

s s s

2. ¿Cuál de las siguientes combinaciones de autoanticuerpos es más propia del lupus inducido por fármacos?: a) Anti-ADNss y anti-histonas. b) Anti-ADNds y anti-Ro52. c) Anti-ADNds y anti-histonas. d) Anti-ADNss y anti-Ro52. e) Anti-histonas y anti-Ro52.

3. ¿Cuál de los siguientes se considera específico de LES?: a) Anti-Ku. b) Anti- ADNds. c) Anti-colágeno VII. d) Anti-PCNA. e) Anti-U1RNP.

Esteve Darwich y Carmen Herrero. Utilidad clínica de los anticuerpos en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo

c) Anti- C1q. d) Anti- nucleosoma. e) Todas las anteriores.

c) del citoplasma. d) del citoesqueleto. e) de la matriz extracelular.

6. ¿Cuál de las siguientes técnicas de laboratorio presenta un mayor valor predictivo positivo para el diagnóstico de LES?: a) IFI. b) ELISA ADNds en fase sólida. c) ELISA ADNds en fase líquida. d) CLIFT. e) EliA.

14. El síndrome antisintetasa se caracteriza por una serie de signos clínicos, excepto: a) Fenómeno de Raynaud. b) Artritis. c) Neumonitis intersticial. d) Vasculitis. e) Manos de mecánico.

7. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se encuentra mayormente en la Esd?: a) Anti-centrómero. b) Anti-ARN polimerasa III. c) Anti-U1RNP. d) Anti-Ku. e) Anti-Th/To.

15. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos anti-tRNA sintetasa predomina en los pacientes con síndrome antisintetasa?: a) Anti-Jo 1. b) Anti-PL-7. c) Anti-PL-12. d) Anti-KS. e) Anti-OJ.

8. La presencia del autoanticuerpo anti-fibrilarina en un paciente con esclerodermia es indicador de: a) Buen pronóstico. b) Afectación cutánea limitada. c) Ausencia de afectación pulmonar. d) Glomerulonefritis necrotizante. e) Grave compromiso orgánico. 9. La presencia del autoanticuerpo anti-Th/To es marcador de: a) LES con fotosensibilidad grave. b) ESl con hipertensión pulmonar. c) ESl con afectación renovascular. d) ESd con fibrosis pulmonar. e) LES con Raynaud. 10. ¿Cuál de los siguientes auto-anticuerpos marca un peor pronóstico vital en la esclerosis sistémica?: a) Anti-U3-RNP. b) Anti-U1-RNP. c) Anti-U2-RNP. d) Anti-ARN polimerasa III. e) Anti-topoisomerasa I. 11. Los anticuerpos anti-Ro van dirigidos frente a 2 proteinas; una de 52 kD y la otra de: a) 60 kD. b) 80 kD. c) 70 kD. d) 48 kD. e) 290 kD. 12. Los anticuerpos anti-centrómero se relacionan con una mayor afectación: a) del parénquima pulmonar. b) del parénquima renal. c) del endotelio vascular. d) de todas las anteriores. e) de ninguna de las anteriores. 13. Los anticuerpos antisintetasa van dirigidos contra proteínas: a) del núcleo. b) del nucleolo.

16. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se ha asociado a una miositis necrotizante aguda?: a) Anti-SRP. b) Anti-Mi-2. c) Anti-SAE. d) Anti-p155/140. e) Anti-Ro. 17. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se ha asociado a una mayor gravedad de la afectación cutánea en los pacientes con DM juvenil?: a) Anti-Mi-2. b) Anti-SAE. c) Anti-p155/140. d) Anti-p140 (Mj). e) La c y la d son correctas. 18. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se ha descrito asociado de forma significativa a la DM con cáncer?: a) Anti-p140. b) Anti-CDAM-140. c) Anti-p155/140. d) Anti-SAE. e) Anti-Zo. 19. Los anticuerpos anti-CDAM-140 parecen definir un subgrupo de pacientes con DM que se caracterizan clínicamente por: a) DM juvenil asociada a cáncer. b) DM amiopática con afectación pulmonar progresiva. c) DM amiopática con pobre respuesta al tratamiento. d) DM con miositis grave. e) DM con lesiones cutáneas necróticas. 20. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos hace probable la evolución de una DM amiopática a una forma con afectación muscular y visceral grave?: a) Anti-SRP. b) Anti-SAE. c) Anti-p140 (Mj). d) Anti-PL-7. e) Anti-Mi-2.

Respuestas del cuestionario: Aparecerán en esta página en el número 6 de 2010. Respuestas del cuestionario del número 2 de 2010: 1ace, 2bcd, 3acd, 4todos, 5ab, 6acd, 7bcd, 8acd, 9bde, 10ade, 11acd, 12e, 13d, 14c, 15be, 16a, 17e, 18c, 19ade, 20d

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Casos Clínicos

Localizador

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Enfermedad de Still del adulto: presentación de cuatro casos Adult onset Still’s disease: presentation of four cases C. Serra-Guillén*, E. Gimeno Carpio**, M. Velasco Pastor**, O. Sanmartín Jiménez*, F. Millán Parrilla**, V. Pont Sanjuán**, R. Carmena Ramón**, E. Quecedo Estébanez** *Servicio de Dermatología. Instituto Valenciano de Oncología. Valencia. España. **Servicio de Dermatología. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia. España.

Correspondencia:

Carlos Serra-Guillén Servicio de Dermatología Instituto Valenciano de Oncología C/ Profesor Beltrán Baguena, 8 46009 Valencia Teléfono: 961114014. Fax: 961114343 e-mail: cserraguillen@hotmail.com

Resumen La enfermedad de Still del adulto es una enfermedad sistémica, poco frecuente, de etiología desconocida y que suele afectar a adultos jóvenes. Se caracteriza por la asociación de artralgias, fiebre alta en picos y un exantema característico. Las lesiones cutáneas están formadas por máculas eritematosas de color salmón, de aspecto urticariforme y que se distribuyen principalmente en el tronco y la raíz de extremidades. Estas lesiones son asintomáticas y aparecen en forma de erupción característicamente transitoria, de aparición vespertina y resolución posterior fugaz, siguiendo un curso paralelo al de la fiebre. Desde el punto de vista histológico se caracteriza por un infiltrado inflamatorio dérmico perivascular compuesto principalmente de linfocitos y con presencia de neutrófilos. El factor reumatoide y los anticuerpos antinucleares son negativos y en el hemograma se observa leucocitosis con neutrofilia. Otros posibles hallazgos en la enfermedad de Still del adulto son úlceras de garganta, linfadenopatías, esplenomagalia o disfunción hepática entre otras. Presentamos los casos de cuatro mujeres con enfermedad de Still del adulto y describimos sus lesiones cutáneas, afectación sistémica, características histológicas y su evolución. (C. Serra-Guillén, E. Gimeno Carpio, M. Velasco Pastor, O. Sanmartín Jiménez, F. Millán Parrilla, V. Pont Sanjuán, R. Carmena Ramón, E. Quecedo Estébanez. Enfermedad de Still del adulto: presentación de cuatro casos. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(4):152-156)

Palabras clave: Enfermedad de Still del adulto.

Summary Adult onset Still’s disease (AOSD) is a rare systemic illness of unknown aetiology and which usually affects young adults. It is characterised by arthralgia, high peaking temperatures and a characteristic exanthema. Cutaneous lesions are salmon coloured erythematous urticariform macula found mainly on the trunk and extremities. These lesions are symptom free and appear as typically transitory evening eruptions with posterior fleeting resolution and follow a parallel course to the high temperature. Histologically, they show a perivascular inflammatory dermic infiltrate with lymphocitic predominance and containing some neutrophils. Rheumatoid factors and antinuclear antibodies are negative and leucocytosis with neutrophilia is seen on blood analysis. Other possible findings in AOSD are sore throat, lymphoadenopathies, splenomegalia or liver dysfunction, among others. AOSD in 4 females is presented describing cutaneous lesions, systemic involvement, histological results and evolution. Key words: Adult onset Still´s disease.

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C. Serra-Guillén et al. Enfermedad de Still del adulto: presentación de cuatro casos

En 1971, Bywaters describió 14 pacientes adultos con una clínica muy semejante a la variante sistémica de la artritis crónica juvenil, o enfermedad de Still[1]. Posteriormente, en 1992, Yamaguchi y colaboradores propusieron unos criterios diagnósticos para la enfermedad de Still del adulto, donde se incluyen fiebre alta, artralgias, rash cutáneo y leucocitosis[2]. Desde el punto de vista dermatológico esta enfermedad tiene su interés en el exantema característico que se desarrolla y que muchas ocasiones orienta el diagnóstico. Las lesiones cutáneas aparecen preferentemente por la tarde y evolucionan fugazmente y siguiendo un curso paralelo al de la fiebre[3]. Presentamos cuatro casos de enfermedad de Still del adulto de cuatro mujeres con lesiones cutáneas características, afectación sistémica, los hallazgos dermatológicos y su evolución.

Casos clínicos

30 mg/día de prednisona con pauta descendente con muy buena respuesta. Posteriormente sufrió varios brotes de la enfermedad necesitando tratamiento con prednisona mas azatioprina (100 mg/día) para obtener mejoría clínica.

Caso 2 Mujer de 27 años sin antecedentes personales de interés que presentaba desde hacía tres meses un cuadro de fiebre de predominio vespertino, junto con poliartralgias y mialgias. En ocasiones, coincidiendo con la aparición de la fiebre le aparecía una erupción cutánea generalizada, mas acentuada por la noche y con desaparición fugaz a la mañana siguiente. En uno de los brotes la paciente acudió a urgencias y a la exploración se pudo observar múltiples pápulas y placas confluyentes, eritematosas, de aspecto habonoso, rosadas y localizadas sobre todo en la cara y parte superior del tronco (Figuras 1, 2 y 3). Se pudieron palpar varias adenopatías de

Caso 1 Mujer de 52 años, cuyos antecedentes personales más destacables eran Diabetes Mellitus, hipertensión arterial y obesidad en tratamiento con Glibenclamida e Indapamida. Acude a Urgencias por un cuadro febril de 12 días de evolución, sin sintomatología acompañante ni foco infeccioso aparente. La fiebre era de predominio vespertino y llegaba a 40ºC. Coincidiendo con la elevación de la fiebre, por la tarde, le aparecía una erupción cutánea en el tronco y raíz de los miembros, pruriginosa, y que desaparecía a la mañana siguiente y volvía a aparecer por la tarde siguiendo un curso paralelo al de la fiebre. Además, la paciente se quejaba de dolores articulares generalizados de una semana de evolución, mas acentuados en las rodillas. Fue ingresada y recibió tratamiento antibiótico con una cefalosporina de tercera generación y antitérmicos. Se solicitó una analítica de sangre donde los valores hallazgos mas destacables eran los siguientes: Leucocitos: 16.500 (84% de neutrófilos), VSG: 84, proteina C reactiva: 210 y Ferritina > 1.000 ng/ml. El factor reumatoide, los anticuerpos antinucleares y los ASLO fueron negativos. La serología para VHB, Salmonela Thyphi y Parathyphi, Brucela y VIH fueron negativas. La inspección de las lesiones cutáneas mostró un rash formado por pápulas eritematosas, rosadas, confluyentes, localizadas en tronco principalmente y en la raíz de miembros. Se tomó una biopsia de una lesión donde se pudo observar, bajo una epidermis respetada, un infiltrado en la dermis superficial de predominio perivascular formado por linfocitos principalmente y algunos eosinófilos. La paciente fue diagnosticada de Enfermedad de Still del adulto y comenzó tratamiento con

Figura 1. Erupción cutánea en cara y tronco.

Figura 2. Erupción cutánea en espalda.

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C. Serra-Guillén et al. Enfermedad de Still del adulto: presentación de cuatro casos

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Figura 3. Detalle de la erupción formada por múltiples pápulas y placas eritematosas.

Figura 4. Detalle del infiltrado inflamatorio formado principalmente de linfocitos y con presencia de neutrófilos.

menos de 1 cm en la región cervical. El abdomen era blando y depresible sin masas ni organomegalias. En la analítica los hallazgos mas llamativos fueron, leucocitos 18.700 con 15.500 neutrófilos, 3.890.000 hematíes y un hematocrito del 33.8%, VSG 53, Proteína C reactiva 18, Ferritina 286 ng/ml. La serología para VHA, VHB, VHC, CMV, VEB, Brucela, Salmonela Typhi y Paratyphi, Borreliosis, y Fiebre Q fue negativa. Los anticuerpos antinucleares y el factor reumatoide fueron negativos. Posteriormente se le practicó una biopsia cutánea donde se observó un discreto infiltrado inflamatorio perivascular, en la dermis superficial compuesto predominantemente por linfocitos, y con presencia de neutrófilos. Con el cuadro de artralgias, fiebre y erupción cutánea característica se diagnosticó a la paciente de Enfermedad de Still del adulto y se comenzó con tratamiento con Prednisona a dosis de 1 mg/kg de peso/día con buena respuesta. La paciente necesitó tratamiento con corticoides orales mas de 6 meses porque al intentar retirarlos tanto las poliartralgias como el exantema reaparececían, de tal modo que desarrolló un síndrome de Cushíng con cuello de búfalo, cara de luna llena y estrías de distensión, así como una acné cortisónico, por lo que se decidió realizar tratamiento con Metotrexate a dosis de 15 mg semanales con buena respuesta.

erupción cutánea, localizada en tronco y miembros que le desaparecía de madrugada y se reiniciaba con la aparición de la fiebre por la tarde. La paciente fue ingresada y se inició tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos con mejoría, sobre todo de las lesiones cutáneas. La analítica mostró, un hemograma normal, VSG 69, PCR 87, LDH 705, ferritina 384, enzimas hepáticos normales, factor reumatoide y anticuerpos antinucleares negativos, serología para, Brucela, Salmonela Typhi y Paratyphi, y Borreliosis, negativa. VHC negativo. Analítica de orina normal. Radiografía de manos, lumbar y cervical sin hallazgos patológicos. Cuando exploramos a la paciente, las lesiones tenían tres días de evolución y parecían residuales. Consistían en máculas puntiformes coalescentes de color rosado, violáceo. Se le practicó una biopsia donde se pudo observar una epidermis con discreta hiperqueratosis ortoqueratósica y en la dermis un infiltrado inflamatorio de predominio perivascular, formado sobre todo por linfocitos y algunos polimorfonucleares neutrófilos (Figura 4). También existía edema en la dermis con extravasación de hematíes. Se llegó al diagnóstico de Enfermedad de Still del adulto y se inició tratamiento con prednisona oral con buena respuesta. La paciente sufrió brotes similares al descrito durante 8 años con buena respuesta a los corticoides. Tras 4 años de seguimiento la paciente no ha tenido mas brotes.

Caso 3

Caso 4

Mujer de 62 años, sin antecedentes personales de interés, que acudió a urgencias por presentar dolores articulares en manos, rodillas y codos, junto con fiebre de 39ºC de 4 días de evolución. La fiebre se iniciaba por la tarde y coincidiendo con la aparición de la misma, la paciente desarrollaba una

Una mujer de 45 años, sin antecedentes personales de interés presentaba un cuadro de tres meses de evolución formado por dolores articulares, fiebre y lesiones cutáneas. Presentaba inflamación y dolor en las articulaciones de las manos, las muñecas y los tobillos, así como rigidez matutina

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C. Serra-Guillén et al. Enfermedad de Still del adulto: presentación de cuatro casos

Tabla 1. Criterios diagnósticos de Yamaguchi para la enfermedad de Still del adulto

Figura 5. Erupción cutánea en piernas.

en dichas articulaciones. La paciente refería fiebre de 39ºC de predominio vespertino y coincidiendo con la aparición de la misma desarrollaba un exantema localizado en el tronco y fundamentalmente en los muslos formado por máculas eritematosas de forma circular y de 3-5 cm tamaño (Figura 5). La analítica practicada mostró una discreta anemia con hemoglobina de 11 mg/dl, 18.000 leucocitos con 80% de neutrófilos, VSG 79, GOT 87 y GPT 99. Los ANA y el factor reumatoide fueron negativos. Una biopsia de una lesión cutánea mostró un moderado infiltrado inflamatorio perivascular con predominio de polimorfonucleares neutrófilos. Con el diagnóstico de Enfermedad de Still del adulto se comenzó tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg de peso/día con pauta descendente con resolución de la clínica. Posteriormente la paciente sufrió brotes similares al descrito con buena respuesta a los corticoides orales.

Comentario La enfermedad de Still del adulto (ESA) es una rara enfermedad sistémica, que afecta habitualmente a individuos jóvenes, con predominio del sexo femenino. Su incidencia aproximada es de 0,22 a 0,34 casos por 100.000 habitantes y año. Aunque se han implicado a varios agentes infecciosos como desencadenantes de la enfermedad, la etiología de la ESA sigue siendo incierta[3]. En cuanto a las características clínicas, la fiebre, que se encuentra en todos los pacientes, es el signo principal. Suele ser superior a 39ºC y tener un patrón en picos, con aparición a última hora de la tarde y resolución a las pocas horas. Por lo tanto, la ESA debería formar parte del diagnóstico diferencial de la fiebre de origen desconocido. El hallazgo distintivo de la ESA es la erupción cutánea evanescente que se observa en más del 80% de los

Criterios mayores

Criterios menores

– Fiebre < a 39º C – Artralgias < 2 semanas – Erupción cutánea típica – Leucositosis (< 10.000 mm3 con neutrofilia)

– Úlceras orales – Linfadenopatía reciente o esplenomegalia demostrada por palpación o ecografía abdominal – Disfunción hepatíca (elevación de transaminasas) – Factor reumatoide y anticuerpos antinucleares negativos

pacientes. Suele localizarse en el tronco y raíz de miembros y estar formada por máculas o pápulas de pocos milímetros, de aspecto habonoso y color salmón. Suele ser asintomática y presentar el fenómeno de Koebner. De forma característica sigue un curso paralelo al de la fiebre, con aparición vespertina y desaparición fugaz a la mañana siguiente, aunque en ocasiones este puede permanecer estable durante días[4-6]. También se han descrito otras lesiones cutáneas en la ESA como placas de aspecto liquenoide, lesiones eccematosas, urticaria o pigmentación lineal[7]. La afectación articular, se manifiesta en forma de artralgias o artritis, aparece en casi todos los pacientes, aunque no necesariamente desde el principio de la enfermedad. Las articulaciones mas afectadas son las rodillas y los codos[3]. Otros hallazgos clínicos menos frecuentes en la ESA son mialgias, úlceras de garganta, pérdida de peso, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatías, pleuritis, pericarditis, miocarditis, encefalitis o dolor abdominal, entre otros[3, 8]. Para el diagnóstico de la ESA, Yamaguchi y colaboradores establecieron unos criterios diagnósticos en 1992, con una sensibilidad del 93,5%. Se requieren por lo menos cinco criterios, incluyendo, al menos, dos de los mayores[3, 7] (Tabla 1). Las alteraciones analíticas más destacables son anemia por enfermedad crónica, leucocitosis con neutrofilia, elevación de transaminasas, trobocitosis y aumento de reactantes de fase aguda. En este sentido cabe destacar el papel de la ferritina sérica en el la ESA, puesto que diferentes autores afirman que una elevación importante de sus valores (normal < 180-300 ng/ml) tendría especial valor diagnóstico, y a diferencia de la hiperferritinemia de otros procesos inflamatorios, en la ESA, el porcentaje de ferritina glicosilada está disminuido. Además los valores de ferritina podrían servir como marcador de la actividad de la enfermedad[3, 9, 10].

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C. Serra-Guillén et al. Enfermedad de Still del adulto: presentación de cuatro casos

En cuanto a la histología, el hallazgo más frecuente en la erupción cutánea típica, es un infiltrado inflamatorio en la dermis superior, perivascular, formado principalmente de linfocitos y conteniendo neutrófilos[11]. La enfermedad puede ser crónica o cursar en forma de brotes de intensidad y frecuencia variables, y suele tener una duración media de 10 años. El pronóstico está relacionado con la intensidad de la afectación articular, puesto

que si ésta es crónica puede desarrollarse destrucción articular y anquilosis. Para el tratamiento, los antiinflamatorios no esteroideos suelen ser insuficientes, necesitándose en la mayoría de pacientes el empleo de corticoides sistémico, incluso de inmunosupresores como metotrexato, ciclofosfamida o ciclosporina, para controlar la enfermedad. Recientemente se han utilizado tratamientos biológicos anti-TNF con buenos resultados[12-14].

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Casos Clínicos

Localizador

06-037

Amiloidose sistémica associada a mieloma múltiplo Systemic amyloidosis multiple myeloma-associated A. João*, P. Serrano*, E. Bártolo*, A. Neves**, F. Menezes Brandão* Serviços de *Dermatología e **Hematologia do Hospital Garcia de Orta. Almada. Portugal.

Correspondência:

Alexandre João Serviço de Dermatologia Hospital Garcia de Orta Av. Prof. Torrado da Silva 2801-951 Almada, Portugal Tel.: +351 21 2949294 ext. 2141 Fax: +351 21 295 70 04 e-mail: miguel.joao@oninet.pt

Resumen A amiloidose AL é uma doença que resulta da deposição tecidual de cadeias leves de imunoglobulinas, ocorrendo em 15% dos doentes com mieloma múltiplo. As manifestações mucocutâneas frequentemente antecedem o aparecimento de outros sintomas de gamapatia monoclonal, possibilitando um diagnóstico mais precoce. Descrevemos o caso de um doente de 71 anos que recorreu à consulta por lesões cutâneas nas pálpebras, sulcos retroauriculares e dorso, cuja biópsia revelou depósitos amilóides. A investigação subsequente identificou a existência de mieloma múltiplo. (A. João, P. Serrano, E. Bártolo, A. Neves, F. Menezes Brandão. Amiloidose sistémica associada a mieloma múltiplo. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(4):157-160)

Palavras chave: Amiloidose sistémica, manifestações cutâneas, mieloma.

Summary AL amyloidosis results from tissue deposition of immunoglobulin light chains, occurring in 15% of patients with multiple myeloma. Mucocutaneous lesions are often the first manifestations, helping in earlier recognition of monoclonal gamapathy. We present the case of a 71-year-old man who presented with cutaneous lesions on the eyelids, retroauricular folds and upper back, which proved to be due to amyloid deposition. Further investigation revealed multiple myeloma. Key words: Systemic amyloidosis, cutaneous manifestations, multiple myeloma.

As amiloidoses representam um grupo heterogéneo de doenças caracterizadas por depósitos extracelulares de proteínas fibrilhares, os quais demonstram birrefringência verde característica à luz polarizada, quando corados pelo vermelho do Congo[1]. Classificam-se em sistémicas ou localizadas de acordo com a distribuição dos depósitos amilóides e subdividem-se em diferentes subtipos, atendendo à proteína fibrilhar envolvida (Quadro I)[2, 3]. A amiloidose sistémica associada a discrasias plasmocitárias, caracteriza-se por depósitos, em diferentes órgãos, de material amilóide, com origem nas cadeias leves das imunoglobulinas (proteína amilóide L)[1, 2]. Este tipo de amiloidose que também se denomina de amiloidose AL, surge em

cerca de 15% dos doentes com mieloma múltiplo[4]. As manifestações mucocutâneas são frequentes e nalguns casos podem anteceder o aparecimento de outros sintomas de discrasia plasmocitária, possibilitando diagnóstico mais precoce da mesma[2-5].

Caso clínico Descrevemos o caso clínico de um doente de 71 anos de idade, do sexo masculino, que recorreu à consulta de Dermatologia por lesões alaranjadas nas pálpebras, pregas retroauriculares e dorso, com cerca de 2 anos de evolução. Para além das lesões cutâneas referia astenia e cansaço para médios

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A. João et al. Amiloidose sistémica associada a mieloma múltiplo

Quadro 1. Classificação das amiloidoses com expressão cutânea Tipo clínico

Amiloidoses Sistémicas – Amiloidoses associadas às cadeias leves das imunoglobulinas - Amiloidose primária sistémica (discrasia oculta) - Amiloidose associada a mieloma múltiplo – Amiloidose associada a doenças crónicas activas (amiloidose secundária ou reactiva sistémica) – Amiloidoses associadas a síndromas hereditários - Polineuropatia amiloidótica familiar - Febre mediterrânica familiar - Sindroma de Muclke-Wells Amiloidoses Localizadas Cutâneas – Primárias - Nodular (plasmocitoma extramedular) - Amiloidose macular e líquen amilóide – Secundárias (depósitos microscópicos secundários a diversas lesões cutâneas)

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Proteína amilóide

Substância precursora

Cadeias leves das imunoglobulinas

Proteína amilóide A sérica

Prealbumina AA AA

Proteína amilóide A sérica Proteína amilóide A sérica

AL Queratina degenerada? Queratina degenerada?

Cadeias leves das imunoglobulinas Filamentos de queratina? Filamentos de queratina?

esforços, com 10 meses de duração e agravamento recente. Observavam-se placas eritemato-alaranjadas nas pálpebras superiores e inferiores de ambos os olhos, nos sulcos retroauriculares e na região escapular esquerda (Figuras 1, 2). O restante exame objectivo não revelou alterações. Realizou-se avaliação analítica da qual se destaca elevação da velocidade de sedimentação eritrocitária (30 mm/1ª hora), hipergamaglobulinémia (2,29 g/dL), com pico monoclonal no espectro das gamaglobulinas e elevação da imunoglobulina G (IgG) (3.107 mg/dL). A imunoelectroforese da urina não revelou alterações e a proteína de Bence Jones foi negativa. A biópsia cutânea da lesão do dorso revelou massas amorfas eosinofílicas, com fendas, a preencher a derme, correspondendo a depósitos amilóides (Figura 3).

Figura 2. Lesões no sulco retroauricular esquerdo.

Figura 1. Pápulas de coloração alaranjada nas pálpebras.

O mielograma revelou elevação dos plasmocitos (11,3%), com distribuição irregular e dismorfias, e a biópsia óssea confirmou o diagnóstico de mieloma múltiplo, revelando infiltração de plasmocitos atípicos, CD138 positivos, cadeias kapa (κ) positivas e cadeias lambda (λ) negativas. O doente foi encaminhado para consulta de Hematologia, onde foi repetida imunoelectroforese do sangue que revelou elevação das cadeias leves κ (1.030 mg/dL). Realizou radiografia do esqueleto que excluiu presença de lesões líticas. Com o diagnóstico de mieloma múltiplo IgG/cadeias κ, associado a amiloidose sistémica, iniciou quimioterapia com idarubicina e dexametasona, tendo cumprido um total de 4 ciclos. Posteriormente, por má tolerância a esta terapêutica, efectuou 6 ciclos de melfalan e prednisolona, mantendo desde então apenas vigilância.

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A. João et al. Amiloidose sistémica associada a mieloma múltiplo

Figura 3. Depósitos de substância amilóide a preencher a derme (hematoxilina e eosina; X 40).

O doente manteve as lesões iniciais, as quais ocasionalmente adquirem uma tonalidade mais purpúrica. Verificouse o aparecimento, ao fim de 3-4 meses, de macroglossia e de novas lesões no couro cabeludo, embora não haja evidência de envolvimento de outros órgãos. Actualmente, após um período de seguimento de 18 meses, há aparente estabilização do mieloma (normalização da IgG e cadeias leves κ), embora se verifique elevação das cadeias λ livres.

Comentário A amiloidose AL ocorre em cerca de 15% dos doentes com mieloma múltiplo[3, 4]. As cadeias leves λ são mais frequentemente envolvidas, em particular as do subtipo λVI, o que sugere que se associem a um potencial amiloidogénico mais elevado[3, 6]. A amiloidose AL surge habitualmente em idosos ou doentes de meia idade, (média de 65 anos), havendo uma discreta predominância do sexo masculino[7]. Os sintomas iniciais são frequentemente inespecíficos, pelo que o diagnóstico de amiloidose se estabelece habitualmente quando já há sintomas de órgão[8]. Classicamente, os doentes na altura do diagnóstico têm sintomas de síndroma dos canal cárpico, macroglossia, lesões mucocutâneas, hepatomegalia e edema. Os órgãos mais frequentemente atingidos ao longo da evolução da doença são o rim (com proteinúria e síndroma nefrótico) e o coração (com insuficiência cardíaca congestiva, rapidamente progressiva). As manifestações mucocutâneas ocorrem em cerca de 40% dos casos e como ocorreu no nosso doente, podem surgir antes do diagnóstico de discrasia plasmocitária, alertando para a sua presença[2-5]. A macroglossia é uma manifestação comum caracterizando-se por aumento de tamanho e consis-

tência da língua, na qual se observam frequentemente indentações imprimidas pelos dentes [2, 3]. Na pele observam-se, com frequência, manchas purpúricas que atingem sobretudo as pregas, tais como pálpebras, sulcos nasogenianos, região cervical, axilas, umbigo e área ano-genital. Estas lesões surgem de forma expontânea ou após pequenos esforços e resultam de deposição de substância amilóide na parede dos vasos, a qual condiciona fragilidade vascular[2, 3]. As lesões cutâneas mais características são pápulas, nódulos e placas, de superfície lisa, brilhantes, não dolorosas, localizadas habitualmente em pregas de flexão (pálpebras, região retroauricular, região cervical, etc.), mas também em áreas centrais da face, lábios, língua ou mucosa bucal. Podem ser de côr da pele, âmbar ou amareladas, adquirindo ocasionalmente, como no caso do nosso doente, aparência hemorrágica[2]. Outras manifestações cutâneas menos frequentes podem ser lesões verrucosas genitais, lesões bolhosas, infiltração cutânea esclerodermiforme da face, mãos e pés, distrofia ungueal ou lesões cutis laxa-like[2]. O diagnóstico de amiloidose é confirmado num doente com suspeita clínica pela biópsia de um tecido ou órgão afectado, que no caso de não estar acessível poderá ser substituída pela biópsia de gordura subcutânea abdominal[3]. A investigação inicial de um doente com amiloidose, sobretudo quando se manifesta por lesões cutâneas, deverá incluir a pesquisa de discrasia plasmocitária, uma vez que o tipo mais comum deste grupo de doenças e o que mais se associa a envolvimento cutâneo é a amiloidose AL. A imunoelectroforese do sangue ou da urina identifica imunoglobulinas ou cadeias leves monoclonais em 90% dos doentes com amiloidose AL. Nos restantes a identificação da gamapatia será apenas possível através de biópsia óssea ou mesmo estudos de rearranjo genético[3]. O tratamento da amiloidose AL consiste no tratamento da discrasia plasmocitária subjacente, associado a controlo dos sintomas relacionados com o envolvimento de órgão, não existindo terapêuticas dirigidas aos depósitos já estabelecidos nos tecidos. O regime de quimioterapia mais utilizado consiste em ciclos mensais de melfalan e prednisolona “per os”[9]. Está também descrita a utilização de melfalan em altas doses com transplante de medula óssea, abordagem limitada pela sua toxicidade, particularmente em doentes idosos e com mau estado geral[10]. A amiloidose AL é classicamente descrita com uma doença de mau prognóstico, com uma sobrevida média de 1 a 2 anos[8]. O prognóstico depende da extensão dos depósitos, sendo particularmente severo quando há doença multissistémica com envolvimento cardíaco[3]. No entanto, mesmo nestes doentes, a quimioterapia pode permitir sobrevidas prongadas, caso resulte em remissão da gamapatia subjacente[11].

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Casos breves

Localizador

08-033

Reacciones vasculonecróticas en la lepra. Descripción de dos casos de fenómeno de Lucio Vasculonecrotic reactions in leprosy. Two cases of Lucio’s phenomenon L. Lezcano*, B. Di Martino**, G. Galeano*, A. Aldama*, M. Rodríguez*, O. Knopfelmacher*, L. Bolla* *Dermatólogo. **Dermatopatólogo. Cátedra de Dermatología. Hospital de Clínicas. Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional. Asunción. Paraguay.

Correspondencia:

Beatriz di Martino Dermatopatología Paraguari 1033 casi Teniente Fariña 1325 Asunción, Paraguay Teléfono: 595 21 446 991 e-mail: beatrizdimartino@gmail.com

Resumen El Fenómeno de Lucio (FL), probablemente mediado por inmunocomplejos, se caracteriza por una reacción cutánea necrosante grave que ocurre en pacientes portadores de Lepra no nodular[1]. La literatura revisada muestra inadecuado uso de esta definición. Muchos autores identifican como Fenómeno de Lucio las reacciones vasculonecróticas que ocurren en formas distintas a la Lepra difusa[2, 9]. Presentamos dos casos clínicos de pacientes con formas difusas de Enfermedad de Hansen que desarrollaron fenómenos vasculonecróticos. (L. Lezcano, B. Di Martino, G. Galeano, A. Aldama, M. Rodríguez, O. Knopfelmacher, L. Bolla. Reacciones vasculonecróticas en la lepra. Descripción de dos casos de fenómeno de Lucio. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(4):161-163)

Palabras clave: Fenómeno de Lucio, enfermedad de Hansen, reacciones vasculonecróticas.

Summary The Lucio’s phenomenon (LP), probably mediated by immune complexes, is a severe necrotizing skin reaction that occurs mainly in patients with nonnodular lepromatous leprosy. The literature review shows that there is an inadequate use of this definition. Several authors identify as LP the vasculonecrotic reactions that occur in other forms than the diffuse leprosy. We present two cases of patients with Hansen’s disease, who developed vasculonecrotic reactions. Key words: Lucio’s phenomenon, Hansen’s disease, vasculonecrotic reactions.

El Fenómeno de Lucio (FL) fue descrito por Lucio y Alvarado en 1852 en México, y recibió esa denominación en 1948 por Latapi y Zamora[3]. La descripción original de estos autores sobre el FL incluía el cuadro necrotizante presente en pacientes con la forma pura y primitiva de la Lepra difusa que nunca evoluciona a placas, pápulas y nódulos. El Fenómeno de Lucio es mas común en pacientes que no recibieron tratamiento o en aquellos que lo recibieron de manera inadecuada, y se manifiesta clínicamente como máculas purpúricas que progresan a lesiones ulcerosas superficiales, poligonales o anguladas, con sensación quemante, en un paciente sin fiebre, sin síntomas generales ni daño visceral. El cuadro dura no más de 15 días. El FL puede

ser reemplazado en el curso de la evolución de la enfermedad por el Eritema Nodoso (ENL) que se diferencia de él por úlceras más extensas, con necrosis profunda, dolorosas, en un paciente con fiebre y alteración del estado general en el cual sus lesiones se resolverán, a deferencia del FL, en forma lenta[4].

Casos clínicos Caso 1 Paciente de sexo masculino, de 55 años de edad, que consulta por úlceras en miembros inferiores de 1 año de evolu-

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Figura 1. Caso Clínico Nº 1.- Múltiples úlceras de fondo necrótico, límites netos, bordes irregulares, forma y tamaño variables, en dorso de pie izquierdo de aspecto suculento con descamación, las menores de 2 cm y una localizada en cuarto espacio interdigital de 4,5 cm. Se observan también máculas purpúricas estrelladas de varios tamaños.

ción, de aparición espontánea, que aumentan progresivamente en número y tamaño. Hace 15 días aparecen nuevas úlceras en miembros superiores. Realizó tratamiento con ciprofloxacina 500 mg/día por 1 semana por infección del tracto urinario inferior. Refiere congestión nasal de varios años de evolución. Al examen físico presenta múltiples úlceras de fondo necrótico, límites netos, bordes irregulares, forma y tamaño variables, la mayor de 8 cms. de diámetro y la menor de 2 cms. de diámetro, en miembros inferiores, superiores y pabellón auricular izquierdo que asientan sobre piel de aspecto suculento. Fascie infiltrada (leonina), raleamiento de 1/3 distal de cola de cejas, lóbulos de orejas en badajo de campana. Sensibilidades táctiles, térmicas y dolorosas abolidas en miembros superiores e inferiores. Se palpa nervio cubital derecho. Baciloscopia: +++

Caso 2 Paciente de sexo masculino de 49 años de edad, que consulta por máculas purpúricas en miembros superiores e inferiores, múltiples de aparición espontánea, asintomáticas de 12 días de evolución. Desde hace 6 meses refiere parestesia y debilidad muscular en miembros inferiores. Refiere congestión nasal y epistaxis ocasionales. Al examen físico presenta múltiples máculas purpúricas de forma estrellada, de 1,5 a 4 cm de diámetros, de bordes irregulares y limites netos, localizadas en miembros superiores e inferiores. Telangiectasias en tórax y espalda. Infiltración difusa de cara y alopecia de cola de cejas. Sensiblidad

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Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(4):161-163

Figura 2. Caso Clínico Nº 2.- Máculas purpúricas de forma estrellada, de 1,5 a 4 cm de diámetros, de bordes irregulares y limites netos, localizadas en miembros inferiores.

térmica abolida en territorio peroneo y cubital bilateral. Baciloscopia: +++ El examen histopatológico de las biopsias practicadas en estos pacientes, revela necrosis isquémica de la epidermis, vasculitis aguda leucocitclástica de vasos de la dermis superficial y media, y en ambos casos un infiltrado inflamatorio crónico con macrófagos espumosos. La coloración de Ziehl Neelsen para la búsqueda de bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR) fue negativa en el primer caso, observándose no obstante, citoplasma basófilo granulado en los macrófagos[8]. El segundo caso demostró positividad para bacilos (+++).

Comentario El Fenómeno de Lucio (FL) es una reacción vasculonecrótica que ocurre solo en pacientes con forma difusa de Lepra. Esto sostuvo Latapy en 1948 advirtiendo del uso inapropiado del término por algunos autores, que lo usan para cualquier forma de reacción vasculonecrótica en pacientes con otras formas de lepra multibacilar[5, 9]. Las características del fenómeno de Lucio incluyen[2, 6]: 1) Ocurre solo en forma difusa de la Lepra sin presencia de placas o nódulos; 2) Ocurre en individuos sin tratamiento o con tratamiento insatisfactorio; 3) Se presenta con máculas rojizas que ser ulceran en forma superficial, formando lesiones triangulares, poligonales o anguladas con sensación quemante; 4) Paciente afebril sin síntomas generales, ni daño visceral; 5) Resolución rápida con el tratamiento habitual para la Lepra, dejando una cicatriz atrófica; y 6) Histopatología con cambios vasculares críticos (proliferación endotelial, obliteración luminar y trombosis de vasos de mediano

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tamiento multibacilar por si solo no producirá la remisión de las lesiones, requiriéndose en estos últimos casos terapéuticas adicionales (talidomida, corticoides)[7]. Un aspecto a ser tenido en cuenta en el primer caso es la ausencia de bacilos a pesar de que la búsqueda del mismo se hizo exhaustivamente. El paciente había recibido tratamiento antibiótico con ciprofloxacina. Los hallazgos histológicos nos ilustran que incluso ante la ausencia de bacilos, la presencia de células de Virchow y la vasculitis necrotizante son importantes claves en el diagnóstico de FL, que debe hacerse siempre bajo correlación clínico-patológica. En Paraguay se han reportado menos de una decena de casos de FL[9, 10].

Figura 3. Histopatología.- Necrosis isquémica de la epidermis y vasculitis aguda leucocitclástica de vasos de la dermis superficial. La búsqueda de bacilos fue positiva.

calibre de dermis y subcutáneo que llevan a la isquemia epidérmica). Los pacientes con FL pueden desarrollar las reacciones vasculonecróticas asociadas al ENL en el curso de la enfermedad, que se diferenciaran del FL por ser más extensas, con profunda necrosis, dolor y alteración del estado general del paciente. La resolución en estos casos será lenta y el tra-

Conclusión El FL como parte de los estados reaccionales de la Lepra tiene muy baja frecuencia. Estos dos casos son los primeros descritos en nuestro servicio en los últimos 5 años. Hacemos énfasis en la gran utilidad que nos brinda la biopsia cutánea, ya que la denominación “Fenómeno de Lucio” solo debe ser empleada bajo correlación anatomo-clínica y con criterios clínicos estrictos. Para finalizar destacamos la importancia de caracterizar adecuadamente este fenómeno y diferenciarlo de las reacciones vasculonecroticas del ENL debido a las implicancias terapéuticas.

Bibliografía 1.

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Cartas al Director

Localizador

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Foliculitis decalvans: respuesta al tratamiento con clindamicina oral y rifampicina tópica Bajo el término de foliculitis decalvans se engloban varios síndromes que consisten en una foliculitis crónica del cuero cabelludo, que tras varios episodios conlleva a una alopecia cicatricial.La causa es desconocida. Se postula una probable predisposición genética. También se ha comprobado que en la mayoría de los pacientes los cultivos de las pústulas son positivos para Staphylococcus Aureus[1]. Otra de las hipótesis etiológicas es una respuesta anormal del huésped a Staphylococcus Aureus, lo que conlleva a una infección crónica por este microorganismo debido a la incapacidad para eliminarlo. Desde que fue descrito, por primera vez en 1888, ha constituido un desafío terapéutico[2]. Se han descrito numerosos casos tratados de forma muy diversa: depilación, radioterapia superficial, zinc oral, antibióticos tópicos y sistémicos, dapsona, antifúngicos[2-5]. La mayor parte de los casos presentaba una mejoría clínica coincidiendo con el tratamiento, y reapareciendo de nuevo las lesiones al pararlo. En 1999, Powell et al.[6, 7] publicaron una serie de 18 pacientes con foliculitis decalvans tratados con rifampicina vía oral (300 mg dos veces al día) más clindamicina vía oral (300 mg dos veces al día) durante diez semanas, obteniendo excelentes resultados. La rifampicina es un antibiótico de amplio espectro, pero usada en monoterapia suelen aparecer resistencias[7]. Combinándola con clindamicina se evita la probable aparición de resistencias y presentan un poder bactericida mayor que otras combinaciones de antibióticos. Presentamos un caso de un varón de 35 años, que presentaban una placa de alopecia cicatricial parietal de 10 meses de evolución. No tenía alergias medicamentosas conocidas, y como únicos antecedentes de interés presentaba una hipertensión arterial que trataba con enalapril.

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En la exploración física se apreciaba una placa de alopecia cicatricial, con eritema alrededor. Presentaba gran número de escamas y costras, y alguna pústula aislada. Además se apreciaba una hiperqueratosis folicular periférica, predominantemente en el área parieto occipital. El análisis de rutina mostró normalidad de todos los parámetros (hemograma, glucosa, función hepato-renal), salvo una discreta eosinofilia. El cultivo bacteriológico fue positivo para Staphylococcus Aureus. El cultivo micológico, así como la tinción de PAS y de GRAM, fueron negativos. La histología reveló abscesos foliculares con un denso infiltrado perifolicular, compuesto predominantemente por neutrófilos, y presencia de algún eosinófilo y célula plasmática. Ante el diagnóstico de una foliculitis decalvans, se inició tratamiento oral con rifampicina (150 mg/12 horas) y clindamicina (150 mg/12 horas). A las 48 horas de iniciada dicha pauta, el paciente suspendió por su cuenta la rifampicina oral por intolerancia gastrointestinal. Se decidió ensayar una nueva pauta terapéutica con rifampicina tópica (en viales para uso iv, 100 mg/5 ml) y clindamicina vía oral. Se prolongó el tratamiento 2 semanas, observando una mejoría clínica evidente. Se cambió a una pauta de mantenimiento con clindamicina tópica (1 vez al día) y rifampicina tópica (1 vez al día). Actualmente el paciente se encuentra estable y no ha presentado nuevas lesiones en los últimos 15 meses. Hasta el momento, la pauta antibiótica más efectiva para el tratamiento y remisión de la foliculitis decalvans consistía en la administración de clindamicina y rifampicina vía oral durante 10 semanas. Los efectos adversos de la rifampicina oral son frecuentes, sobretodo síntomas gastrointestinales y cefalea. Considerando que esta enfermedad presenta un curso crónico y recurrente, la administración tópica resulta una buena alternativa terapéutica para el tratamiento y mantenimiento de estos pacientes. A pesar de ser ampliamente prescrita en dermatología, las reacciones alérgicas de contacto son infrecuentes con la rifampicina tópica. Éstas se pueden pre-

sentar en forma de eczema agudo (eritema, ampollas, prurito) y empeoramiento de las lesiones previas, o urticaria de contacto. Dado que este caso constituye el primero descrito en la literatura con tratamiento con rifampicina tópica y clindamicina vía oral (para obtener la remisión) o tópica (para el mantenimiento), creemos que sería necesario ampliar nuestra experiencia a un mayor número de pacientes. G. Márquez Balbas*, MA Sola Casas*, L. Galvany Rossell*, E. Dilmé Carreras**, Q. Sola Ortigosa**, P. Umbert Millet*** * Médico adjunto. **R4. ***Jefe de Servicio. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Sagrat Cor. Barcelona. España.

Correspondencia: Gemma Márquez Balbás Médico adjunto del Servicio de Dermatología del hospital Universitario Sagrat Cor. C/ Viladomat, 288 08029 Barcelona e-mail: 40871gmb@comb.cat

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Simposio Simposio La Roche Posay Congreso Mundial sobre Cáncer de la Piel. Madrid, 9 de abril de 2010

Protectores solares y prevención del cáncer cutáneo Sunscreens and skin cancer prevention Gillian Murphy Irlanda

La principal cuestión que nos planteamos cuando se afronta este tema es si es posible prevenir el cáncer de piel mediante la utilización de protectores solares. Existen, además, cuestiones secundarias, como si es posible prevenir mediante fotoprotectores la aparición de nuevas queratosis actínicas, si es posible prevenir la recurrencia de cánceres cutáneos, o bien si es posible prevenir la aparición de otros tipos de cáncer cutáneo en aquellos pacientes que ya han sido diagnosticados de alguna de estas patologías. Como es bien sabido, las queratosis actínicas son lesiones inflamatorias de aspecto escamoso que aparecen en piel foto-expuesta, que traducen la existencia de cambios displásicos a nivel epidérmico y que muchos autores consideran, en la actualidad, que se trata de una forma incipiente de neoplasia cutánea. La aparición de estas lesiones traduce la existencia de un daño acumulativo en el ADN inducido por radiación UV suficientemente importante como para sobrepasar su capacidad fisiológica de auto-reparación, suponiendo uno de los principales factores de riesgo para desarrollar un cáncer de piel. En la práctica dermatológica es frecuente ver pacientes con importante daño actínico afectos de carcinoma espinocelular, en los que es fácil identificar, en la misma área foto-expuesta, donde ha sido diagnosticado el tumor, otras lesiones actínicas en distintos estadios evolutivos. Este hecho ha sido denominado cancerización de campo y se ve exclusivamente en zonas foto-expuestas. La verdadera importancia de estas zonas con múltiples queratosis actínicas radica en el riesgo de desarrollar un carcinoma espinocelular. En la literatura podemos leer multitud de datos interesantes acerca de las queratosis actínicas. Sabemos que, en el hemisferio norte, hasta el 25% de los adultos tiene al menos una queratosis actínica. Este porcentaje se dispara en países como Australia, en los que se llega al 60% de los adultos. Un estudio prospectivo estimó que el riesgo de progresión de una queratosis actínica hacia carcinoma espinocelular invasivo era de 1 por cada 1000 al año.

Los cánceres de piel no melanoma suponen un importante problema de salud hoy en día. En un país pequeño como Irlanda, se diagnostican unos 6.000 al año; en Estados Unidos esta cifra se eleva hasta 1.000.000 al año. La latitud donde uno habita es un factor de riesgo importante a tener en cuenta para el desarrollo de cáncer cutáneo. Irlanda está más al Norte en comparación con los Estados Unidos, que se encuentran unos 20º más al Sur. La latitud y el fototipo cutáneo son los principales determinantes de la susceptibilidad para cáncer de piel. Teniendo en cuenta que no podemos modificar los factores genéticos subyacentes, ¿podemos intervenir con fotoprotectores? Un primer estudio en 1993 demostró que la utilización habitual de protectores solares era capaz de evitar la aparición de queratosis actínicas de forma estadísticamente significativa. Otro estudio posterior realizado en 53 pacientes de alto riesgo también demostró que incluso en dicho subgrupo la fotoprotección era útil. Posteriormente se han hecho estudios con un mayor número de pacientes. Edelgreen y colaboradores diseñaron un estudio en el que 1.600 adultos fueron aleatoriamente asignados a aplicarse o no protector solar (FPS 16) de forma diaria en las zonas corporales habitualmente foto-expuestas en cada caso. Al cabo de 2 años de seguimiento, el grupo tratado con protector solar tenía una incidencia de queratosis actínicas un 24% menor que el grupo control. Al cabo de 4,5 años, cuando concluyó el estudio, el grupo tratado presentaba una incidencia de carcinoma espinocelular un 40% menor que el grupo sin fotoprotección. En el mismo estudio la suplementación con betacarotenos no mostró efecto alguno. Pero, ¿qué pasó una vez concluido el estudio? Los investigadores volvieron a recoger datos al cabo de 8 años y demostraron que dicha reducción del 40% en la incidencia de carcinoma espinocelular cutáneo se mantenía en aquellos que habían utilizado fotoprotección diaria mientras duró el estudio. Se observó también una reducción del 25% en la incidencia de carcinoma basocelular a favor del grupo tratado, aunque en esta ocasión los datos no alcanzaron significación estadística.

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G. Murphy. Protectores solares y prevención de cáncer cutáneo

Con estos resultados, resulta lógico pensar que la utilización de protectores solares también es capaz de reducir los daños inducidos por la radiación UV en el ADN celular. Un estudio publicado en 2002 demostró que reducían la producción de dímeros de timina, la mutación foto-inducida que se cree clave en la inducción de cambios en la regulación génica que producen cáncer cutáneo. Los protectores solares, por lo tanto, son útiles en la prevención de queratosis actínicas y carcinomas cutáneos espinocelulares, además de prevenir lesiones fotoinducidas en el ADN. Pero, ¿por qué no disponemos de datos estadísticamente significativos en el caso de los carcinomas basocelulares y los melanomas? Una de las explicaciones a este hecho puede ser la utilización habitualmente incorrecta que se hace de los protectores solares. Un estudio determinó que la cantidad media aplicada de protector solar en un grupo estudiado era de 0,7mg/cm2, mucho menos de lo que se considera óptimo. Otro estudio realizado en un subgrupo de pacientes con elevada fotosensibilidad utilizó espectroscopia de fluorescencia para estimar la cantidad de fotoprotector aplicada. Al inicio del estudio, algunos pacientes se aplicaban cantidades inferiores a los 0,1mg/cm2. En la cara, los niveles medios eran de 0,33mg/cm2, cifra que se elevó hasta los 1,5mg/cm2 después de recibir instrucciones de cómo aplicar correctamente el protector solar. La educación de los pacientes acerca de cómo aplicar correctamente estos productos es fundamental para lograr que sean verdaderamente eficaces. Sabemos que los carcinomas espinocelulares y los léntigos malignos se relacionan con la dosis acumulada de radiación UV, pero la aparición de carcinomas basocelulares no

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parece estar tan relacionada con la dosis acumulada, sino más bien con las quemaduras solares intermitentes durante el primer tercio de la vida. Igualmente, un gran número de melanomas malignos se iniciarán durante las primeras dos décadas de la vida. Estos datos son muy importantes, a parte de los factores de susceptibilidad anteriormente comentados. Hay multitud de otros factores a tener en cuenta, como por ejemplo la dieta. Hay datos que señalan que el consumo de tabaco y alcohol se asocia con el daño actínico, aunque de una forma dispar: el tabaco parece empeorarlo y, se lo crean o no, el alcohol parece prevenirlo en cierta medida. El consumo de pescado graso también parece beneficioso en ese sentido. Los polifenoles del vino tinto pueden tener cierto efecto beneficioso, aunque hay que ser cuidadosos en no mezclar correlación con causalidad. Como vemos, el estilo de vida y la alimentación desempeñan un papel importante. Pero volviendo a las cuestiones que nos planteábamos al principio, ahora podemos afirmar que, en efecto, podemos prevenir la aparición de queratosis actínicas, incluso en aquellos pacientes que ya tienen; también es posible prevenir el carcinoma espinocelular, tanto en aquellos que aún no lo padecen (mediante la prevención de queratosis actínicas) como en aquellos que lo han padecido. Por desgracia, aún no disponemos de datos concluyentes que permitan extender estas afirmaciones al carcinoma basocelular y al melanoma maligno. Aun así, los protectores solares han mejorado espectacularmente desde que se realizaron los estudios que hemos mencionado, motivo por el que estoy convencida de que a nuestros pacientes les aguarda un futuro prometedor en este sentido.

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Expresión génica de la fotoprotección Gene expression of photo-protection Françoise Bernerd Francia

Las consecuencias biológicas y clínicas de la exposición solar pueden ir desde efectos a corto plazo, como una quemadura solar, hasta consecuencias a largo plazo como el fotoenvejecimiento o la aparición de cánceres cutáneos. Más allá de estas manifestaciones clínicas, hay lesiones biológicas localizadas tanto en la epidermis como en la dermis. La elastosis solar en el contexto del fotoenvejecimiento cutáneo es un buen ejemplo en este sentido, observándose una desestructuración completa de la matriz dérmica. Es bien conocido que tanto la radiación UVA como la UVB son capaces de provocar lesiones a nivel dermoepidérmico. La radiación solar UV está principalmente compuesta por longitudes de onda del espectro UVA. En el peor de los casos, la radiación UVB puede llegar a representar tan solo un 5% del total de radiación ultravioleta solar en comparación con el 90-95% correspondiente a UVA. Debido a su longitud de onda, la radiación UVA tiene una elevada capacidad de penetración en la piel, con especial afinidad por el compartimento dérmico. Cabe destacar que, a diferencia de la radiación UVB, fácilmente bloqueada por las nubes o los cristales, la radiación UVA siempre está presente , independientemente de las condiciones climáticas. La radiación UVA tiene efectos negativos tanto a nivel biológico como clínico, incluso a dosis inferiores a las eritematógenas, lo que traduce la necesidad real de una fotoprotección eficiente frente a ella. Además, el valor de SPF, que se basa en la reacción eritematosa, no refleja el grado de protección frente a UVA. Para valorar los efectos biológicos de la radiación UVA y evaluar la eficiencia de la protección solar con fotoprotectores, hemos ideado un modelo in vitro de piel humana. Brevemente, este modelo reconstruido de piel reconstruida humana se basa en un equivalente dérmico (formado por fibroblastos humanos y colágeno) sobre el que se siembran queratinocitos y se cultivan en la interfase airelíquido para hacer posible la diferenciación de estas células y la obtención de capas córneas. Este modelo permite valorar las propiedades de penetración de las dos principales longitudes de onda de la radiación solar UV y valorar sus efectos a nivel biológico sobre los dos tipos celulares representados: queratinocitos y fibroblastos. Hemos demostrado

que se trata de un modelo válido para valorar los efectos cutáneos de la exposición a radiación ultravioleta. Por ejemplo, hemos sido capaces de reproducir algunos efectos que se pueden observar in vivo asociados a quemaduras solares, como la formación de dímeros de pirimidina tipo ciclobutano, la aparición de sunburn cells en la epidermis o la acumulación de p53. El mismo modelo también nos ha permitido visualizar las lesiones producidas por la radiación UVA a nivel dérmico, como la formación de radicales libres de oxígeno, fenómeno que tiene lugar tanto a nivel epidérmico como en los fibroblastos dérmicos, hecho que demuestra la capacidad de penetración de la radiación UVA. De hecho, los fibroblastos se mostraron muy sensibles al estrés oxidativo y, dos días después de ser expuestos a radiación UV, desaparecieron de la parte más superficial del equivalente dérmico de nuestro modelo. Otro marcador bien conocido del estrés oxidativo es la inducción de ARNm de hemo-oxigenasa-1 en los fibroblastos dérmicos, hecho que también se constató en nuestro modelo, así como la producción de MMP1, un marcador de daño actínico que también se ha relacionado con la aparición de cánceres cutáneos fotoinducidos. Utilizando este sistema y los biomarcadores mencionados, pudimos evaluar la eficiencia de la aplicación tópica de fotoprotectores en el equivalente a la superficie cutánea en nuestro modelo in vitro. Para ilustrar este hecho y demostrar que el valor de SPF refleja inadecuadamente el grado de fotoprotección contra UVA, comparamos dos fotoprotectores distintos de idéntico SPF. Después de aplicar cada fotoprotector en cuestión a idénticas dosis en nuestros modelos, se irradiaron éstos con radiación solar simulada. El fotoprotector A demostró ser capaz de bloquear la penetración de la radiación UV tanto a nivel epidérmico como a nivel dérmico. A pesar de haber recibido la misma dosis de radiación, la muestra donde se aplicó el fotoprotector B mostró daño a nivel dérmico. Esto demuestra que el SPF por si solo es un mal indicador del grado de fotoprotección frente a UVA. Para valorar los efectos de la radiación UV a nivel de la expresión génica, sometimos a nuestro modelo in vitro a radiación UVA previa aplicación, en algunos casos, de foto-

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F. Bernerd. Expresión génica de la fotoprotección

Formulación fotoprotectora Anthelios XL®

Aplicación UVA (320-400 nm) de fotoprotector 2 30 J/cm ± fotoprotector

Análisis de la expresión génica Series de Q-PCR = 400 genes

Queratinocitos epidérmicos Fibroblastos dérmicos ARNt

ARNt Modelo de piel reconstruida

Figura 1. Diseño experimental para estudiar las modulaciones de la expresión génica tras la exposición a UVA y la protección conseguida con la aplicación previa de un fotoprotector de amplio espectro mediante el empleo del modelo de piel reconstruida.

protector en su superficie. El fotoprotector utilizado en este estudio fue Anthelios XL®, un producto equilibrado con un elevado valor tanto de SPF como de PPD, reflejando su capacidad de absorber tanto UVA como UVB. La aplicación de fotoprotector demostró ser capaz de evitar la desaparición de los fibroblastos dérmicos más superficiales dos días después de ser sometidos a radiación UVA. Para estudiar la modulación en la expresión génica, se utilizaron muestras control, muestras irradiadas sin fotoprotección y muestras irradiadas previa aplicación del fotoprotector mencionado. Se obtuvieron muestras tisulares 8 horas después de la exposición a la radiación UVA, de donde se obtuvo el ARNt de los queratinocitos epidérmicos como de los fibroblastos dérmicos. Se analizó comparativamente la expresión génica con series cuantitativas de PCR, estudiando 227 genes en los fibroblastos dérmicos y 244 en los queratinocitos epidérmicos. Los genes seleccionados estaban relacionados con la especificidad característica de cada tipo celular (como MMPs o matriz extracelular en el caso de los fibroblastos, o marcadores de diferenciación epidérmica en los queratinocitos), además de otros en relación con el estrés oxidativo y la inflamación. Cuando se analizaron los perfiles de expresión génica global mediante un método matemático de agrupación jerárquica, no existían diferencias significativas entre los fibroblastos dérmicos de las muestras control (no irradiadas) y los de las muestras irradiadas previa aplicación de fotoprotector, demostrando la gran eficiencia del fotoprotector testado frente a UVA (Figura 1). El siguiente paso fue estudiar la ratio existente en la expresión génica, comparando primero las muestras irradiadas sin fotoprotector con las muestras control, y en segundo lugar las muestras expuestas a UVA previa aplicación de fotoprotector con las muestras control. La radiación UVA induce cambios en la expresión génica en ambos tipos celulares estudiados, especialmente en los fibroblastos dérmi-

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cos, hecho que demuestra su elevada capacidad de penetración cutánea y la gran susceptibilidad de este subtipo celular. En las muestras irradiadas sin fotoprotector se observaron casos tanto de regulación al alza como a la baja de múltiples genes, en algunas ocasiones llegando a multiplicar por 25 los niveles de expresión génica normales, como en el caso de COX-2. En las muestras irradiadas previa fotoprotección, los cambios en la expresión génica fueron notablemente menores en ambos tipos celulares. La gran diferencia existente en el número de genes modulados en ambos casos demostró de nuevo la gran eficiencia del fotoprotector. Posteriormente, los genes se agruparon según su funcionalidad en varias familias. En el caso de los fibroblastos dérmicos, se evaluaron numerosos genes responsables de la producción de matriz extracelular. En el caso de los numerosos genes que codifican para distintos tipos de colágeno estudiados, se constató su importante regulación a la baja en las muestras irradiadas sin fotoprotección, hecho que concuerda con estudios preexistentes realizados en modelos in vivo. La aplicación previa de fotoprotector demostró ser capaz de prevenir esta modulación a la baja. El mismo estudio objetivó que el aumento en la síntesis de MMP observado en las muestras irradiadas sin fotoprotector también podía prevenirse con la aplicación preexposición de protector solar. En el caso de los queratinocitos, se estudiaron distintos marcadores de diferenciación epidérmica, cuya producción ampliamente modulada por la radiación UVA también podía ser prevenida con la aplicación adecuada de fotoprotectores. El mismo efecto preventivo se observó cuando se estudiaron otros genes relacionados con el estrés oxidativo, la inflamación o la producción de citocinas, como es el caso de la hemo-oxigenasa 1 o la COX-2, cuya modulación al alza fue eficazmente evitada con la aplicación del fotoprotector.

F. Bernerd. Expresión génica de la fotoprotección

El último paso en nuestro estudio fue correlacionar los resultados observados en los niveles de expresión génica con la producción de las proteínas correspondientes, que son las que finalmente llevan a cabo los efectos tangibles. Gracias a técnicas de ELISA, se pudo evaluar la producción de proteínas como GM-CSF, TNF-a o MMP1. En todos los casos, se demostró la correlación existente entre los niveles de ARNm y la cantidad de proteína finalmente secretada y se comprobó de nuevo la capacidad del fotoprotector de prevenir dicho efecto, tanto a nivel de producción de ARNm como de proteínas. Para concluir, se ha presentado que es posible demostrar la eficiencia de la fotoprotección a nivel molecular, analizando la expresión génica. Este estudio aporta tanto una visión global de los efectos beneficiosos de la fotoprotección,

como también el análisis individual de algunos genes de especial interés. Se trata de un método cuantitativo de elevada sensibilidad que puede ser complementario a los análisis bioquímicos o histológicos habituales. Probablemente el resultado más interesante sea, como hemos señalado anteriormente, que las muestras que recibieron fotoprotector no mostraron diferencias significativas respecto de las muestras no irradiadas. Demostramos también que la aplicación de fotoprotector fue capaz de reducir drásticamente el número de genes modulados por la irradiación con UV y, posteriormente, este hecho se correlacionó razonablemente con una menor producción de las proteínas efectoras. La aplicación de un fotoprotector de amplio espectro demostró ser capaz de prevenir los efectos de la radiación UV más allá de lo que es externamente visible.

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UVA y fotoinmunosupresión: nuestra experiencia UVA and photoimmunosuppression our experience André Rougier Francia

En esta presentación nos centraremos en aportar ejemplos sobre cómo los fotoprotectores son capaces de prevenir la fotoinmunosupresión. ¿Cuáles son los principales efectos de la radiación UV sobre el sistema inmunológico? La radiación UV es capaz de reducir los fenómenos de hipersensibilidad retardada y de contacto, aumentar la susceptibilidad a las infecciones, abolir la reacción injerto contra huésped y promover la aparición y crecimiento de cánceres cutáneos. ¿Cómo es capaz de provocar dicha inmunosupresión la radiación UV? Mediante múltiples mecanismos, de los cuales sólo mencionaremos algunos a modo de ejemplo. En primer lugar, tanto la UVA como la UVB provocan una disminución en el número de células de Langerhans e inducen la modificación de algunas moléculas presentes en su superficie. La radiación UV induce la conversión del isómero trans del ácido urocánico en su isómero cis, de forma que existe una correlación lineal entre la dosis de radiación UVA recibida y dicho fenómeno de isomerización. Se diseñó un estudio con voluntarios sanos de fototipo II que no habían estado expuestos a la radiación solar u otras fuentes de radiación UV desde hacía 3 meses, a los que se irradió con una fuente de UVB+UVA (290-390 nm) o con una fuente de UVA pura (320-400 nm), utilizando tres tipos distintos de fotoprotectores. Dos de ellos tenían idéntico valor de protección frente a UVB (SPF 60), pero distinto valor de protección frente a UVA (PPD). El tercer fotoprotector utilizado tenía un valor bajo tanto de SPF como de PPD. Los tres tipos distintos de fotoprotectores se aplicaron a razón de 2 mg/cm 2 cada uno sobre unas áreas concretas de la espalda, 15 minutos antes de ser expuestos a radiación UV. Una vez acabado el experimento, se recogieron muestras superficiales de la piel expuesta mediante tape-stripping y se cuantificaron los niveles de ácido urocánico. Los niveles de producción de cis -ácido urocánico variaron ampliamente en función del fotoprotector utilizado. Así, se demostró que los protectores solares con

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mayor factor de protección frente a UVA eran más eficaces en prevenir la isomerización del ácido urocánico. Ésta diferencia también se constató entre los dos productos de idéntico SPF pero distinto PPD. En un estudio que hicimos con el Dr. Thomas Luger de Münster (Alemania), evaluamos la expresión de IL-10, una citocina que como saben está relacionada con la inmunosupresión. Se escogieron 8 voluntarios sanos que recibieron irradiación UVA+UVB en sus antebrazos, previa aplicación o no, según el caso, del fotoprotector Anthelios XL ®. Un día después de la irradiación, se indujeron ampollas por succión en dicha área y se obtuvo material procedente del techo de las mismas para determinar el nivel de expresión de IL-10 mediante técnicas de ELISA. Las muestras procedentes de pacientes irradiados sin fotoprotector mostraban un claro aumento en las concentraciones de IL-10 respecto los controles no irradiados. Por el contrario, las muestras que habían sido tratadas con Anthelios XL ® antes de ser irradiadas no mostraban diferencias significativas en las concentraciones de IL-10 respecto los controles no irradiados. Estos datos, que han sido publicados recientemente, prueban que tras la exposición a radiación UV existe producción in vivo de citocinas inmunosupresoras como IL-10 y que este hecho puede ser evitado mediante la utilización adecuada de un fotoprotector de amplio espectro frente a UVB/UVA. La inmunosupresión también es capaz de modular la expresión de ICAM-1, según los resultados publicados por el grupo del Dr. John Krutmann de Dusseldorf (Alemania). Se obtuvieron muestras de piel de la región glútea de distintos voluntarios veinte minutos antes y 24 horas después de recibir irradiación UV en dicha área, respectivamente. En cada uno de los voluntarios se había aplicado el fotoprotector Anthelios en un solo lado. En las muestras se cuantificó la expresión de ARNm de ICAM-1 mediante rt-PCR. Las concentraciones de ICAM-1 se elevaron notablemente en las muestras procedentes de áreas irradiadas sin fotoprotector, mientras que fueron indetectables en las muestras control y en las muestras

A. Rougier. UVA y fotoinmunosupresión: nuestra experiencia

irradiadas donde se aplicó Anthelios. Este fotoprotector, con SPF y PPD elevados, fue capaz de prevenir el aumento en la expresión de ARNm de ICAM-1 derivado de la exposición a radiación UV. Este estudio enfatiza, por lo tanto, la importancia y la utilidad de un fotoprotector de amplio espectro en la prevención de la inmunosupresión fotoinducida. Para poner de manifiesto la capacidad in vivo del fotoprotector de prevenir dicha inmunosupresión UV-mediada, diseñamos un estudio en el que se aplicó, en voluntarios sanos, un patch-test compuesto de distintos antígenos (difteria, tétanos y estreptococo, entre otros), frente a los que el sistema inmunitario de cada individuo responde, si es el caso, en forma de eritema e induración. Estos patch-test se aplicaron en dos áreas concretas de la espalda durante 24h, tras las cuales se midió el diámetro de induración con aquellos antígenos que habían resultado ser reactivos en cada caso. Tras un período de lavado de una semana, los voluntarios fueron irradiados de forma unilateral con radiación UV, previa utilización, según el caso, de un fotoprotector (se utilizaron fotoprotectores con idéntico SPF y distinto PPD para valorar su efecto de forma comparativa). Diez días después, se volvieron a aplicar los patch-test sobre las mismas áreas y tras 24h se midió de nuevo el diámetro de induración en los antígenos reactivos. Se compararon los diámetros de

induración antes y después de recibir radiación UV, tanto en el lado expuesto como en el no expuesto. La radiación UVA demostró ser capaz de alterar las reacciones de hipersensibilidad tardías de los patch-test tanto en las zonas directamente irradiadas como en áreas alejadas no irradiadas, demostrando su capacidad inmunosupresora no sólo a nivel local sino también a nivel sistémico. En el estudio anterior se utilizaron dos tipos distintos de fotoprotectores de idéntico SPF, uno de amplio espectro contra UVB/UVA, y otro únicamente activo contra UVB. El fotoprotector de amplio espectro fue capaz de prevenir la inmunosupresión fotoinducida tanto en el área irradiada como en el área distal no irradiada, observándose reacciones de hipersensibilidad tardía equiparables a los individuos control. El fotoprotector únicamente activo frente a UVB obtuvo resultados equiparables a los observados en las áreas irradiadas sin fotoprotector, con inmunosupresión tanto a nivel local como en las áreas testadas alejadas. Este estudio demuestra claramente el papel de la radiación UVA en la inmunosupresión inducida por la radiación UV, constata el hecho que tan sólo un fotoprotector de amplio espectro, activo frente a UVA, es capaz de prevenir dicha inmunosupresión y reafirma, una vez más, que el valor de SPF de una crema fotoprotectora no es indicativo del nivel de protección frente a UVA.

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Simposio Simposio La Roche Posay Congreso Mundial sobre Cáncer de la Piel. Madrid, 9 de abril de 2010

Avances en fotoprotección Advances in photo-protection Martin Josso Francia

Se ha demostrado ampliamente la importancia de utilizar un fotoprotector eficiente de amplio espectro, activo frente a UVB y UVA. Nuestro objetivo es, de hecho, producir este tipo de fotoprotector. A continuación, les presentaremos un nuevo avance en el campo de la investigación en fotoprotectores al que hemos llamado Mexoplex. El reto de la investigación de l’Oreal en este campo ha sido reforzar la fotoprotección frente a UVA mediante la utilización de la mínima cantidad de filtros UV, siempre garantizando su óptima seguridad. ¿Cómo se ha conseguido? De forma breve, hasta el día de hoy, el SPF alcanzado por nuestros fotoprotectores dependía de la capacidad del Mexoyl SX para bloquear UVA de longitud de onda corta y del bloqueo de UVB+UVA por parte de Mexoryl XL, complementado con Parsol 1789 (avobenzona) para bloquear la UVA de mayor longitud de onda. En este tipo de fotoprotector, los dos subtipos de Mexoryl actúan sinérgicamente entre ellos y se complementan con el Parsol 1789, aunque este último no es fotoestable por sí solo y requiere de la adyuvancia de otro filtro UV. Nuestro objetivo era incrementar la protección frente a UVA intentando a la vez disminuir la cantidad de filtros UV, lo que puede parecer algo sorprendente. A continuación, detallaremos como se consigue mediante el complejo Mexoplex. Para estudiar el sinergismo anteriormente mencionado, realizamos un estudio in vitro donde valoramos el SPF y el UVA PF. Al aumentar la concentración de Mexoryl SX, lógicamente se observó un incremento en el UVA PF. Cuando añadimos el filtro Tinosorb S al Mexoryl SX, la eficacia aumentó, lo cual también es lógico. Pero entonces observamos que a una concentración fija del 3% de Tinosorb S, pequeños aumentos en la concentración de Mexoryl SX resultan en un incremento mucho más rápido de lo esperado en la eficacia global del fotoprotector, tanto en SPF como en UVA PF. El simple hecho de añadir Tinosorb S amplificó el potencial del Mexoryl SX y permitió ganar hasta 10 puntos de UVA PF (PPD). Este hecho se constató también en posteriores estudios realizados in vivo, en los que investigamos cuál era la forma óptima de combinar ambos activos para conseguir el máxi-

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mo sinergismo sin aumentar la concentración global de filtros UV. Así, las formulaciones testadas que contenían una combinación de ambos fueron hasta el doble de eficaces (en términos tanto de SPF como de PPD) respecto aquellas formulaciones monocomponente, aunque la concentración global de filtros UV fue idéntica. También demostramos que los resultados obtenidos con la combinación de Mexoryl SX y Tinosorb S no podían ser obtenidos mediante el simple hecho de aumentar la concentración de uno de los dos en un preparado monocomponente. Por otro lado, era necesario solucionar el problema de foto-estabilidad del filtro Parsol 1789, también conocido como avobenzona, que es el único filtro conocido activo frente a UVA de mayor longitud de onda. Este principio activo se degrada al ser expuesto a la luz. Hace unos años, en l’Oreal descubrimos que era posible foto-estabilizar este filtro añadiendo otro filtro UV, el octocrileno, capaz de absorber el exceso de energía captado por la avobenzona al ser expuesta a la luz y responsable de su inactivación. Y esto es lo que hemos estado haciendo durante muchos años. Pero, recientemente, nos planteamos si podía existir otra forma de foto-estabilizar el Parsol 1789 sin tener que añadir otro filtro UV. En colaboración con un laboratorio asociado al CNRS francés, diseñamos un estudio en el que pudimos analizar con mayor detalle cuáles son los distintos cambios sucesivos que sufre el Parsol 1789 al ser expuesto a la luz solar. Esto nos permitió identificar exactamente cuál era el intermediario clave que debíamos estabilizar sin necesidad de añadir otro filtro UV al que transferir el exceso de energía acumulado. Y lo hicimos mediante un solvente orgánico que recubre y protege el Parsol. Pero teníamos que demostrar que funcionaba. Así que hicimos otro estudio en el que demostramos que tras una hora de exposición solar, tan solo quedaba entre el 20 y el 30% del Parsol 1789 no estabilizado inicialmente aplicado. Cuando añadimos el Mexoplex, estas cifras aumentaron hasta superar el 90%, lo que demuestra su eficacia. La nueva formula, a la que conocemos como Fluide Extreme XL 50+, resultó pues de la combinación del efecto

M. Josso. Avances en fotoprotección

Sinergia de Mexoplex®: eficacia in vivo Eficacia comparada de las tres formulaciones con la misma cantidad de filtros UV

Mexoplex® dobla la protección frente a UVB

Mexoplex® dobla la protección frente a UVA

Figura 1. Sinergia de Mexoplex®: eficacia in vivo. Eficacia comparada de las tres formulaciones con la misma cantidad de filtros UV.

sinérgico observado y del descubrimiento de un nuevo fotoestabilizador para el Parsol 1789. El nuevo protector solar fue ampliamente testado, mostrando una foto-estabilidad óptima, ya que su amplio espectro frente a UV se mantiene suficientemente constante después de ser expuesto al sol tres o incluso hasta cinco horas. La protección tanto frente a UVA como a UVB es muy alta, combinándose ambos parámetros de forma equilibrada. Comparando esta nueva formulación con la previa sin Mexoplex, vemos que hemos conseguido mejor fotoprotección con una menor cantidad de filtros UV. Para valorar la efectividad del nuevo protector solar in vivo, hicimos un estudio en el que observamos su efecto en la prevención de la erupción polimorfa lumínica (EPL), una fotodermatosis muy sensible a la radiación UVA. Se comparó el nuevo Fluide Extreme con otro fotoprotector comercial. Se escogieron 10 pacientes con historia previa de EPL y se irradiaron con UVA de gran longitud de onda. En las áreas sin fotoprotección, todos mostraron signos de EPL, 8 de ellos de

forma moderada y 2 de ellos de forma grave. En las áreas dónde se aplicó el fotoprotector comercial, tres pacientes mostraron signos de EPL. En cambio, con Fluide Extreme sólo hubo un caso de EPL. Finalmente, hicimos una prueba de uso durante los meses de comienzo del verano, cuando la gente es más sensible al EPL, en Sudáfrica, con 41 pacientes con antecedentes de EPL y fototipos I, II y III, a los que se aplicó el nuevo fotoprotector dos veces al día durante 15 días, sin modificar sus hábitos de exposición solar. Se les indicó que comunicaran cualquier erupción cutánea y al final del estudio fueron evaluados por un dermatólogo. De los 41 pacientes incluidos, tan sólo uno aquejó eritema, que probablemente fue debido a una aplicación incorrecta. A modo de resumen, con esta nueva tecnología se ha conseguido diseñar una nueva gama de protectores solares con alta protección frente a UVA, reduciendo la cantidad de filtros UV y con una eficacia global excelente.

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