Revista Medicina Cutánea VOL 45 N°2 - 2017 by CILAD

Medicina

Ibero-Latino-Americana

Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología Argentina · Bolivia · Brasil · Chile · Colombia · Costa Rica · Cuba · Ecuador · El Salvador · España · Guatemala · Honduras · México Nicaragua · Panamá · Paraguay ·Perú · Portugal · República Dominicana · Uruguay · USA · Venezuela

Directorio Fundadores Ruben David Azulay, Orlando Cañizares, Hernán Corrales Padilla, Francisco da Cruz Sobral, Luciano Domínguez Soto, José Gay Prieto, David Grinspan, Francisco Kerdel-Vegas, Antar Padilha Gonçalves, Joaquín Piñol Aguadé, Juan di Prisco, Augusto Salazar Leite

Consejo Editorial Director Julián Conejo-Mir Comité de Honor Mario Lecha Jose María Mascaró Juan Ferrando Redactores Jefes Antonio Rondon Enrique Uraga Ricardo Pérez Alfonzo Ayudantes de Redacción Silvio Alencar Marques José Juan Pereyra Mercedes Florez White

Coordinadores de Secciones

Comité Editorial Vicente García-Patos Jesús Gardeazábal García Antonio Guilabert Vidal Enrique Herrera Ceballos Rosa M. Martí Laborda Antonio Massa J. Carlos Moreno Jiménez Lluis Puig Sanz Ramón Pujol Vallverdú M. Carmen Rodríguez Cerdeira Julio Salas Alanis Paloma Sánchez-Pedreño Octavio Servitje Bedate Eduardo Silva-Lizana Ma. José Tribó Boixareu Francisco J. Vázquez Doval Antonio Vilalta Solsona Joan Vilaplana Vilaplana Juan J. Vilata Corell

Educación Médica Continuada Encargado en JD de FMC José Luis López Estebaranz Historia y Humanidades Carlos Fernando Gatti Artículos de Investigación Clínica y de Laboratorio Francisco Camacho Guías Clínicas Ana Kaminsky Epidemiología Fernando Stengel

Dermatopatología Martin Sangueza Luis Requena Pediatría Margarita Larralde Eulalia Baselga Cirugía y Láser José Barba Gómez Manuel Ángel Rodríguez Dermatoscopia Horacio Cabo Terapéutica Dr. Jorge Ocampo Candiani

Comité Asesor Argentina Emilia Cohen Sabban Javier Consigli Carlos Fernando Gatti María Eleonora González Patricia Troielli Bolivia Jorge Vargas María Esther Villarreal Brasil Alice Alchorne Mauricio Alchorne Marcia Ramos e Silva Denise Steiner Chile Raúl Cabrera Iván Jara Padilla Montserrat Molgó Novell María Emilia Zegpi Trueba

Colombia Juan Guillermo Chalela Evelyne Halpert Esperanza Meléndez Luis Felipe Reyes Jaime Soto Costa Rica Orlando Jaramillo Antillán Mario Sancho Torres Cuba Daniel Alfredo Abreu Ecuador Patricio Freire Murgueytio Luis Moncayo Enrique Uraga El Salvador Eduardo Baños Daysi Mabel Pinto Landaverde Mauricio Vásquez Romero

España Enrique Herrera Ceballos José Carlos Moreno Jiménez Hugo Vázquez Veiga Juan José Vilata Corell Estados Unidos Mercedes Florez White Guatemala Patricia Chang Walter Morales Manuel Antonio Samayoa Carlos Villanueva Ochoa Honduras Jorge Alberto López José Silverio Morales México Roberto Arenas Guzmán Carola Durán McKinster Minerva Gómez Flores

M. Teresa Hoijyo Tomoko Fermín Jurado Santacruz Jorge Ocampo Candiani Nicaragua Luz Cantillo Olivares Andrés Zamora Peralta Panamá Emma Yuil de Ríos Paraguay Arnaldo Aldama Caballero Lourdes Bolla de Lezcano Elisa Isabel Cubilla Spezzini Antonio José Guzmán Fawcett Perú Rosalía Ballona Fernando Magill Cisneros Óscar Tincopa Wong Portugal Antonio José da Silva Picoto

Antonio Massa Puerto Rico Ana Colón República Dominicana Edelmira Bonilla Rivas Rafael Isa Isa Katiuska Leonardo Uruguay Mariela Álvarez Liliana Calandria Pablo Pera Pirotto Venezuela Hernán Vargas Montiel Jaime Piquero Martín Elda Giansante Raúl Fachin Viso Ricardo Pérez Alfonzo

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Colegio Ibero-Latinoamericano de Dermatología

Directorio Junta Directiva (2016-2018)

Comité de Directores

Presidente Ricardo Pérez-Alfonzo (Venezuela)

Director de la Revista Medicina Cutánea ILA Julián Conejo Mir (España) Directores Titulares de Educación Médica, Asuntos y Capítulos Científicos, Becas y Pasantías Silvio Alencar Marques (Brasil) Félix Fich (Chile) Directores Adjuntos de Educación Médica, Asuntos y Capítulos Científicos, Becas y Pasantías Antonio Guzmán (Paraguay) Judith Domínguez (México) Patricia Troielli (Argentina) José Barba Gómez (México) Director Titular de Asuntos Internacionales e Inter-institucionales Diego del Ojo (España) Director Adjunto de Asuntos Internacionales e Inter-institucionales Gastón Galimberti (Argentina) Directora Titular del Programa de Asistencia Médica y Educativa (PRAMED) Emma Ríos (Panamá) Director Adjunto del Programa de Asistencia Médica y Educativa (PRAMED) Enrique Uraga (Ecuador) Directora Titular de Acreditación y Certificación Elda Giansante (Venezuela) Director Adjunto a la Dirección de Acreditación y Certificación Gonzalo Marrugo (Colombia)

Vicepresidente 10 Horacio Cabo (Argentina) Vicepresidente 20 Omar Lupi (Brasil) Vicepresidente 30 José Luis López Estebaranz (España) Secretario General Manuel del Solar (Perú) Secretario General Adjunto Ivonne Arellano (México) Tesorero Juan Carlos Diez de Medina (Bolivia) Tesorero Adjunto Ramón Fernández-Bussy (Argentina) Vocal 1o Patricia Chang (Guatemala) Vocal 2o Mariel Isa (Rep. Dominicana) Presidente Anterior Jorge Ocampo Candiani (México)

Delegados CILAD (2017-2020) Coordinador de delegados CILAD Argentina Emilia N. Cohen Sabban Argentina Titular: Santos Muñoz, Andrea Adjunto: González, Virginia Mariana Bolivia Titular: Ramallo, Fabiola Adjunto: De La Riva Salinas, Jhonny Brasil Titular: Steiner, Denise Adjunto: Pires, Mario Cezar Chile Titular: Molgó, Montserrat Adjunto: Mullins, Enrique Colombia Titular: Gómez Agamez, Adolfo Adjunto: Olmos Pérez, Miguel Costa Rica Titular: Monge, Mario Adjunto: Abarca, Alex Cuba Titular: Abreu, Alfredo Adjunto: Pastrana, Fernanda

Ecuador Titular: Freire, Patricio Adjunto: Moncayo, Luis El Salvador Titular: Amaya-Araujo, Marcelo Adjunto: López de Salazar, Delma España Titular: Del Río Gil, Rubén Adjunto: Velasco Pastor, Manuel Guatemala Titular: Yat, Miriam Adjunto: Vinicio Solorzano, Marco Honduras Titular: Osorio, Heriberto Adjunto: Mejía, Cándido México Titular: Contreras Ruiz, José Adjunto: Jurado, Fermín Nicaragua Titular: Fiallos Tercero, Miriam Adjunto: Wilson Gómez, Rosa Carolina Panamá Titular: Ávila, Jaime Adjunto: Ríos Yuil, José Manuel Secretaría Administrativa del CILAD

Paraguay Titular: Bolla de Lezcano, Lourdes Adjunto: González Fleitas, Adriana Raquel Perú Titular: Camino Carrillo, Gustavo Adjunto: Magill Cisneros, Fernando Portugal Titular: Duarte, Luz Adjunto: Massa, Antonio República Dominicana Titular: Guzmán, Emma Adjunto: Almánzar, Luz Uruguay Titular: Agorio, Caroline Adjunto: Levrero, Patricia Venezuela Titular: Ortiz Cáceres, William Adjunto: Aular, Luz Marina FILA Titular: Florez-White, Mercedes Adjunto: Ginsburg, Alejandro Sub-Delegado: García Rementería, Carlos

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Contenido

Vol. 45, Núm. 2

Mayo-Agosto 2017

Editorial 93

A modo de introducción

Mauricio Goihman Yahr

Educación médica continuada Enfermedades autoinflamatorias con manifestaciones cutáneas

Ludmila Rodríguez, Viviana Leiro, Liliana Olivares

Originales

101

Efectividad del tratamiento con láser Nd-YAG en la reducción del tamaño del poro facial

107

Estudio epidemiológico del cáncer cutáneo no melanoma en una institución de la ciudad de Córdoba, Argentina, en un periodo de cinco años

Zulay Marcela Rivera Pineda, Isabel Hagel Lopez, Ingrid Milena Rivera Pineda, Victor Arturo Ollarves Ruiz

112

119

Virginia Ruth López Gamboa, Julio Bartoli, María Julia Blanzari, Ricardo Vicente Campana, Mabel Jimena Nocito, Anahí Bringas, María Susana Gomez Zanni, Silvia Maldonado, Andrés Guidi, Mariana Beatriz del Valle Papa

Tratamiento y pronóstico del angiosarcoma: Experiencia en 12 pacientes y revisión de nuevas dianas terapéuticas

Pedro Rodríguez-Jiménez, Alejandra Reolid, Pablo Chicharro, Raquel Navarro, Mar Llamas-Velasco, Maximiliano Aragüés

Desmogleína1, CD44, Sindecan-1, Galectina-3 y EGFR en la epidermis normal e hiperplásica

Luz Marina Carrillo, Enrique Arciniegas Cotadira, Héctor Rojas, Richard Ramírez, Oscar Reyes, William Ortiz

131

137

141

145

157

162

Absceso tuberculoso metastásico del tórax

Diana E Medina-Castill, Diana A Aguilar-Medina, José A Pérez-López, Roberto Arenas-Guzmán

134 Leishmaniasis cutánea con buena respuesta al tratamiento con itraconazol María Belén Castaño, Javier Consigli, Virginia Ruth López Gamboa, Susana Pereyra

Casos clínicos / Terapéuticos

Dermatofibrosarcoma protuberans de presentación atrófica en la infancia. Reporte de un caso Luisa Fernanda Ríos-Barco, Guillermo Jiménez-Calfat, Bibiana Peña-Zúñiga, Ángela María Londoño-García

Micose fungoide hipopigmentada: relato de dois casos

Elaine de Souza Albernaz, Gabrielle Tamanini Adames, Tainá Scalfoni Fracaroli, Caroline Fattori Assed Saad, Daniel Lago Obadia, Leninha Valério do Nascimento

Consenso argentino sobre transición terapéutica en pacientes con psoriasis moderada a severa

Cristina Echeverría, Mario Bittar, Paula Bourren, Ezequiel Chouela, Ricardo Galimberti, Simón Eduardo Gusis, José Luis Iribas, Nora Kogan, Jorge Laffargue, Gabriel Magariños, Matías Maskin, Nora Poggio, Nelida Raimondo, Silvia Salazar de Talamazzi, Javier Ubogui, Rosana Veira, Maria Elena Ziella

Vasculopatía livedoide: a propósito de un caso

Josefina Ángeles Garais, María Emilia Zalazar, Iliana Stella Garay, María Kurpis, Alejandro Ruiz Lascano

Lipogranulomas faciales secundarios a inyección de grasa autóloga: a propósito de un caso clínico

María Isernia, Elizabeth Ball, Ricardo Pérez-Alfonzo

165

Pénfigo por IgA variante dermatosis neutrofílica intraepidérmica

Magdalena Bosio Bonet, Verónica Bonetto, Lucía Juárez-Villanueva, Enrique Valente, Alejandro Ruiz-Lascano, María Kurpis

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Contents

Vol. 45, No. 2

May-August 2017

Editorial

107

Epidemiological study of nonmelanoma skin cancer in an institution from the city of Cordoba, Argentina, in a five year period

119

131

137

141

145

Treatment and prognosis of angiosarcoma: Experience with 12 patients and review of new therapeutic lines

Pedro Rodríguez-Jiménez, Alejandra Reolid, Pablo Chicharro, Raquel Navarro, Mar Llamas-Velasco, Maximiliano Aragüés

Desmoglein1, CD44, Syndecan-1, Galectin-3 and EGFR in the normal and hyperplasic epidermis

Luz Marina Carrillo, Enrique Arciniegas Cotadira, Héctor Rojas, Richard Ramírez, Oscar Reyes, William Ortiz

Clinical cases / Therapeutic Metastatic tuberculous abscess of the thorax

Diana E Medina-Castill, Diana A Aguilar-Medina, José A Pérez-López, Roberto Arenas-Guzmán

134 Cutaneous leishmaniasis with good response to treatment with itraconazole María Belén Castaño, Javier Consigli, Virginia Ruth López Gamboa, Susana Pereyra

Original articles Efficacy of Nd:YAG laser treatment on the reduction of enlarge pores

Autoinflammatory diseases with cutaneous manifestations

Ludmila Rodríguez, Viviana Leiro, Liliana Olivares

Zulay Marcela Rivera Pineda, Isabel Hagel Lopez, Ingrid Milena Rivera Pineda, Victor Arturo Ollarves

Continuing medical education

101

112

By way of introduction

Mauricio Goihman Yahr

Atrophic dermatofibrosarcoma protuberans as clinical presentation in childhood. Case report

Luisa Fernanda Ríos-Barco, Guillermo Jiménez-Calfat, Bibiana Peña-Zúñiga, Ángela María Londoño-García

Hypopigmented mycosis fungoides: report of two cases

Elaine de Souza Albernaz, Gabrielle Tamanini Adames, Tainá Scalfoni Fracaroli, Caroline Fattori Assed Saad, Daniel Lago Obadia, Leninha Valério do Nascimento

Argentine consensus on therapeutic transitioning in patients with moderate to severe psoriasis

157

162

Livedoid vasculopathy: regarding a case report

Josefina Ángeles Garais, María Emilia Zalazar, Iliana Stella Garay, María Kurpis, Alejandro Ruiz Lascano

Facial lipogranulomas secondary to autologous fat injection: a case report

María Isernia, Elizabeth Ball, Ricardo Pérez-Alfonzo

165

IgA Pemphigus the intraepidermal neutrophil dermatosis variant

Magdalena Bosio Bonet, Verónica Bonetto, Lucía Juárez-Villanueva, Enrique Valente, Alejandro Ruiz-Lascano, María Kurpis

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Cutánea

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Localizador: 17042

A modo de introducción By way of introduction Mauricio Goihman Yahr* ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS. A MODO DE INTRODUCCIÓN

* Profesor (J) de Dermatología e Inmunología, Escuela de Medicina J. M.Vargas Instituto De Biomedicina «Jacinto Convit». Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Conﬂicto de intereses: Esta editorial expone los puntos de vista personales del autor. No representa ni pretende representar,las opiniones de las instituciones a las cuales éste último pertenezca o haya pertenecido.

Recibido: 07/Julio/2017. Aceptado: 14/Julio/2017.

L organismo de los seres humanos, y el de otros mamíferos, es poseedor de mecanismos de reacciones inflamatorias, de destrucción y remodelación de los tejidos inflamados. Las inflamaciones pueden inducirse por estímulos químicos, físicos o mecánicos. Éstos conducen a la liberación de componentes tisulares, los cuales actúan como provocadores de inflamación. Lo fundamental en este tipo de componentes es la falta de especificidad. Las quemaduras y el daño correspondiente por el frío o el calor no difieren en nada esencial, ni las provocadas por álcalis fuertes como el hidróxido de sodio o por ácidos fuertes como el clorhídrico. Las inflamaciones ocasionadas por agentes vivos se deben probablemente a la acción directa de estos agentes o de las toxinas que estos mismos generan; sin embargo, es más frecuente que se deban a respuestas inmunológicas, humorales, celulares o mixtas. Son específicas del organismo causal, pero además activan los llamados mecanismos de ampliación v.g. del complemento, de esta manera se produce el daño a distancia del sitio de interacción con el agente causal. Estas afecciones se consideran específicas y no autoinmunes por la existencia del agente causal y de sus subproductos. Por otra parte a menudo, aunque no siempre, se curan al emplearse el tratamiento específico. Por ello la fiebre reumática es una de las enfermedades infecciosas provocadas por el estreptococo piógeno β hemolítico y no por una enfermedad autoinmune. Nótese, no obstante, que no se han identificado todos los agentes infecciosos. En 1845, antes del descubrimiento del bacilo de Hansen, es posible que se hubiera argumentado que la lepra lepromatosa reaccional era una enfermedad granulomatosa autoinmune... si es que ese concepto se hubiese tenido claro en ese entonces.

En las enfermedades autoinmunes no hay un organismo causal conocido, en cambio sí hay una respuesta inmunológica, humoral o celular e incluso mixta con características específicas. Puede estar dirigida contra un órgano o estructura, por ejemplo componentes de los epitelios estratificados en el caso de los pénfigos o membrana basal epitelial en los penfigoides. Por otro lado, es probable que haya una respuesta humoral contra los núcleos-proteínas como es el caso del lupus eritematoso sistémico. En conclusión, se observa daño tisular en las afecciones estudiadas en el trabajo que nos ocupa. Este daño tisular no necesariamente se limita a un solo órgano, sino que afecta un espectro de órganos o de estructuras. No se cuenta con evidencia cierta de especificidad, por lo que no se consideran en la actualidad enfermedades autoinmunes sensu stricto. Puede haber mecanismos desencadenantes e intervención de mecanismos de daño tisular de los que se valen las enfermedades autoinmunes o específicas, pero en porción inespecífica o de amplificación. Existen factores hereditarios, inclusive étnicos y no es raro que simulen ciertas características de otras enfermedades inflamatorias individualizadas como la psoriasis. Cabe destacar que en el futuro algunas de estas afecciones podrían extraerse de este grupo si es que se hallan causas precisas, como sucedió con la enfermedad de Reiter y los organismos PPLO (actuales Mycoplasma, en sustitución de la expresión organismos similares a los de la pleuroneumonía –PPLO, pleuropneumonia-like organisms–). La detección de los mecanismos de daño tisular en estas enfermedades es fundamental para aplicar terapias efectivas y menos tóxicas que los tratamientos de amplio espectro, de los que disponemos actualmente.

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Med Cutan Iber Lat Am 2017; 45 (2): 93

Correspondencia: Mauricio Goihman Yahr E-mail: mgoihmanyahr@yahoo.com

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Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17021

Enfermedades autoinflamatorias con manifestaciones cutáneas Autoinﬂammatory diseases with cutaneous manifestations Ludmila Rodríguez,* Viviana Leiro,* Liliana Olivares*

Palabras clave: Enfermedades autoinflamatorias, inmunidad innata, inflamosoma, dermatosis autoinflamatorias. Key words: Autoinflammatory diseases, innate immunity, inflamamosoma, autoinflammatory dermatoses.

RESUMEN

ABSTRACT

Las enfermedades autoinflamatorias son un grupo de patologías recientemente descriptas, causadas por defectos o mutaciones en genes que regulan los pasos de la respuesta inmunitaria innata. Son poco frecuentes y típicamente se inician en la infancia. Se manifiestan con episodios recurrentes de cuadros inflamatorios sistémicos representados por fiebre, artritis y lesiones inflamatorias cutáneas en ausencia de patógenos, autoanticuerpos circulantes o linfocitos T antígeno específico, lo cual las diferencia de las enfermedades autoinmunes. Las manifestaciones cutáneas pueden en algunos casos representar los hallazgos clínicos principales de las enfermedades autoinflamatorias. Con respecto a la fisiopatogenia, si bien aún no está totalmente esclarecida, es sabido que existe una disregulación del sistema inmunitario innato que lleva a una hiperinflamación sistémica.

Autoimmune diseases are a group of recently described pathologies, caused by defects or mutations in genes that regulate the steps of the innate immune response. They are rare diseases and typically begin in childhood. They manifest with recurrent episodes of systemic inflammation represented by fever, arthritis and inflammatory skin lesions, in the absence of pathogens, circulating autoantibodies or antigen-specific T lymphocytes, this differentiates them from autoimmune diseases. Cutaneous manifestations may in some cases represent the main clinical findings of autoimmune diseases. With regard to pathophysiology, although it is not yet fully understood, it is known that there is a dysregulation of the innate immune system leading to systemic hyperinflammation.

INTRODUCCIÓN

* Servicio de Dermatología. Hospital F. J. Muñiz. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 20/Abril/2017. Aceptado: 26/Junio/2017.

as enfermedades autoinflamatorias (EAI) son patologías poco frecuentes, son provocadas por mutaciones en genes que regulan la respuesta inmunitaria innata. Se caracterizan por cuadros inflamatorios en ausencia de patógenos, autoanticuerpos circulantes o linfocitos T antígeno específico, esto las diferencia de las enfermedades autoinmunes. Típicamente se inician en la infancia con episodios inflamatorios estériles y recurrentes de múltiples órganos, seguidos de intervalos asintomáticos de duración variable.1-3

riódico asociado a la criopirina). Finalmente la descripción del inflamosoma que conforma el eslabón entre la respuesta inmunitaria innata y la síntesis de la citoquina proinflamatoria IL-1 permitió asociar la mutación del NLRP3 a un sobreestímulo del inflamosoma.1,4 Epidemiología Su incidencia es desconocida por ser una patología recientemente descripta y en continuo descubrimiento. Las manifestaciones ocurren por lo general en los primeros años de vida. Se han publicado casos de inicio en la edad adulta con síntomas más leves, incluso a veces con manifestaciones clínicas en un solo órgano.4

Aspectos históricos www.medigraphic.org.mx El concepto de EAI fue introducido hacia 1997 tras el descubrimiento de alteraciones genéticas responsables de la fiebre mediterránea familiar (FMF). Años más tarde se asociaron mutaciones en la proteína NLRP3 como responsables de entidades denominadas CAPS (síndrome pe-

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Fisiopatología Existe una hiperinflamación sistémica por disregulación del sistema inmunitario innato. Los efectores de la respuesta inmunitaria innata involucran células que ejercen su efecto me-

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diante la inflamación. Estas células tienen en su membrana receptores denominados PRR (receptores de reconocimiento de patrones) (Figura 1) que identifican moléculas de patógenos microbianos o PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos) y moléculas indicativas de «estrés» celular o DAMPs (patrones moleculares asociados a daño celular). Existen cuatro tipos de PRR: TLR (toll like receptor), CLR (C-type lectin receptors), RLR (RIG-I-like helicase receptors) que reconocen PAMPs y los NLR (NOD-like receptors), receptores citoplasmáticos que reconocen DAMPS. Se han identificado 23 tipos de NLR, entre ellos el NLRP3. Cuando el NLRP3 reconoce una molécula indicativa de daño celular (DAMP), se activa y se une a la proteína adaptadora ASC y a la proteína Caspasa1. Estas tres proteínas ensambladas (NLRP3 + ASC + Caspasa1) constituyen un complejo macromolecular denominado

inflamosoma (Figura 2). El inflamosoma es un efector primordial de la respuesta inmunitaria innata. Cuando es estimulado a través del receptor NLR, puede haber tres respuestas: activación de la Caspasa1 y secreción de IL proinflamatorias (IL-1B, IL-18), activación de la vía inflamatoria NFκB (Factor Nuclear Kappa-Beta) y estimulación de la apoptosis celular. Si bien la inflamación es en sí misma un mecanismo de defensa, cuando es crónica puede, paradójicamente, generar daño. Entonces, la activación continua del inflamosoma causa patologías denominadas EAI o inflamosomopatías.1-5 (Tabla 1). Clínica Las EAI se manifiestan con episodios recurrentes de cuadros inflamatorios sistémicos. En casi todas ellas el síntoma

PRR Receptores en células del sistema inmunitario innato

PAMPs

Patrones moleculares asociados a patógenos

DAMPs

Patrones moleculares asociados a daño celular

Identifican moléculas

Secretados

Se unen a PAMPs y actúan como opsoninas

Endocíticos

No generan señales intracelulares

Señalizadores

TLR CLR RLR NLR

23 tipos: • NLRP1 • NLRP2 • NLRP3 • NLRP6 • NRLC4 • ALR • RIG1 • Otros

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Figura 1. Receptores de reconocimiento de patrones.

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neonatal (NOMID). En la piel se manifiesta con brotes diarios de tipo urticariforme en tronco y extremidades de mayor intensidad por la noche. A diferencia de las urticarias crónicas, generalmente no pican, no responden al tratamiento con antihistamínicos y se asocian a síntomas sistémicos (Tabla 2).1,2,5,6

Tabla 1. Clasificación de enfermedades autoinflamatorias según su fisiopatología. Fisiopatología

Enfermedad

Activación mediada por IL-1

FMF CAPS SCH DIRA/DITRA

Activación de la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB)

Blau/EOS CAMPS

Aumento en la síntesis de INF

CANDLE AGS SAVI

Activación persistente de macrófagos

XIAP Síndrome de activación macrofágica

Causada por mediadores proinﬂamatorios desconocidos

PAPA FPAPA ESA

SCH (síndrome de Schnitzler) La clínica es similar a la del CAPS, pero de inicio en adultos. Se presume que se trataría de una mutación de novo. Se asocia a gammapatía monoclonal, principalmente de tipo IgM (enfermedad de Waldenstrom) que puede desarrollarse incluso después de años del inicio de los síntomas cutáneos.5-7 ESA (enfermedad de Still del adulto) Afecta a adultos jóvenes, su variante en la infancia es la artritis idiopática juvenil (AIJ). Con respecto a su patogenia se presume que agentes virales desencadenan una liberación excesiva de IL18 en un huésped genéticamente predispuesto. Hay fiebre en 95% de los casos, suele acompañarse de un rash maculopapular rosa asalmonado en tronco y raíz de miembros, levemente pruriginoso. Menos frecuentes son los exantemas persistentes representados por placas hiperpigmentadas de distribución lineal u ondulada. Noventa por ciento de los casos muestra artralgias bilaterales y simétricas (Tabla 2). La elevación de la ferritina y un porcentaje de glicosilación de la ferritina menor de 20% orientan su sospecha.8,9

NLRP3 Inflamosoma

ASC

Caspasa1

Figura 2. Complejo macromolecular.

Lesiones pustulosas

principal es la fiebre. Las manifestaciones cutáneas pueden en algunos casos representar los hallazgos clínicos principales de las EAI, por lo que se agrupan según la sintomatología cutánea prevalente en cada entidad (Tabla 2).1,3

Síndrome DIRA (déficit del antagonista del receptor de IL-1) Es una enfermedad autosómica recesiva (AR) causada por la mutación del gen que codifica el receptor del antagonista de la IL-1, es de inicio neonatal o en la primera semana de vida. Los recién nacidos muestran pústulas estériles localizadas o generalizadas que pueden simular el síndrome de Von Zumbusch. Puede haber alteraciones ungueales y óseas: se sospecha ante brotes símil psoriasis pustulosa en la infancia acompañados de osteomielitis aséptica (Tabla 2).5,10-12

Erupciones maculopapulares o urticariformes CAPS (síndrome periódico asociado a la criopirina)

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Es un trastorno hereditario autosómico dominante (AD). Debido a una mutación en el gen que codifica la proteína NLRP3, se estimula la caspasa1 (inflamosoma) que a su vez activa las procitoquinas IL-1B e IL-18 con una respuesta inflamatoria excesiva. El CAPS incluye tres entidades de menor a mayor severidad clínica: Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS) y el desorden inflamatorio multisistémico de inicio

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DITRA (deficiencia del receptor antagonista de la IL-36) Esta deficiencia es provocada por una mutación en el antagonista del receptor de IL-36 (IL-36RN). Ocurre

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Rodríguez L et al. Enfermedades autoinflamatorias con manifestaciones cutáneas

Tabla 2. Características clínicas de enfermedades autoinflamatorias. Enfermedad Erupción maculopapular o urticariforme

Manifestación cutánea

Manifestaciones sistémicas

Edad de inicio

Fiebre

Brotes urticariformes de distribución simétrica en tronco y miembros. Mayor intensidad por la noche. Ausencia de prurito Rash urticatiforme. Ausencia de prurito

Artralgias

Infancia

Recurrente

Mialgias. Artralgias. Gammapatía monoclonal (IgM)

Adultez, alrededor de los 50 años de edad

maculopapular rosa Artralgias coincidentes con fiebre EsteRash documento es elaborado por Medigraphic

Adultos jóvenes (1635 años) leve predominio en mujeres

Intermitente (coexistente con lesiones en piel) Intermitente en picos. Vespertina

CAPS

SCH ESA

Pustulosas

asalmonado en tronco y raíz de miembros

(rodillas, muñecas y tobillos). Linfadenopatías. Hepatoesplenomegalia. Ferritina elevada, ferritina glicosilada disminuida

DIRA

Pústulas estériles. Pitting. Anoniquia

Neonatal o primera semana de vida

DITRA

Pústulas estériles sobre base eritematosa localizadas o generalizadas Brotes símil psoriasis pustulosa, de gravedad variable o psoriasis en placas

Alteraciones óseas: epífisis en globo. Osteomielitis aséptica. Hepatoesplenomegalia Malestar general. Fiebre y astenia que coexisten con lesiones cutáneas. Sin afectación extracutánea

CAMPS

Infancia (escasos casos de inicio en adultez) Infancia

Lesiones granulomatosas

BLAU

Rash maculopapular hiperpigmentado o de aspecto ictiosiforme. Eritema nodoso. Vasculitis. HP con granulomas no caseosos

Sinovitis hipertrófica de múltiples articulaciones. Afectación renal. Parálisis transitoria de nervio facial

Infancia

Lesiones ulcerativas

PAPA

Acné noduloquístico severo. Pioderma gangrenoso

1o Infancia (de 0 a 3 años)

FPAPA

Acné noduloquístico severo. Pioderma gangrenoso

Artritis piógena estéril dolorosa que mejora en la adultez. «Fenómeno de Patergia» formación de abscesos en sitios de inyección Aftosis recurrente. Faringitis (75%) Adenopatías cervicales (67%). No responden a antibioticoterapia, pero se revierten con corticoterapia

Inicio antes de los 5 años de edad

Fiebre periódica (40 oC) de 5 días de duración

FMF

Eritema recurrente fugaz (4-70% de los casos) en cara anterior de piernas Placas eritematoedematosas que migran

Dolor abdominal agudo. Artritis de grandes articulaciones de miembros inferiores. Serositis (pleuritis) Dolor abdominal. Mialgias. Artralgias. Conjuntivitis y edema periorbitario

Antes de la edad de 10 (60%)

Fiebre recurrente de 1 a 3 días de duración

Infancia (80%)

Fiebre de 1 a 4 semanas de duración

SAVI

Lesiones símil vasculitis en mejillas, orejas, nariz y acral. Eritema pernio en manos y pies

Primeros años de vida

Periódica

AGS

Lesiones tipo eritema pernio en manos y pies (40% de los casos). Puede evolucionar a contractura articular

CANDLE (PRAAS)

Brotes de placas eritematoviolácea a veces con nódulos subcutáneos subyacentes

Enfermedad pulmonar intersticial progresiva. Encefalopatía (símil meningitis viral). Calcificación cerebral (ganglios de la base, sustancia blanca) Glaucoma. Hepatoesplenomegalia. Encefalopatía (simula meningitis viral). Calcificaciones en los ganglios de la base y daño en la sustancia blanca en RMN cerebral. Glaucoma, hepatoesplenomegalia Eritema periorbitario. Atrofia muscular, lipodistrofia facial. Artralgias, anemia microcítica

Erisipela like

TRAPS

Símil PAN

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Infancia

Recurrente

Inicio entre las 2 primeras semanas y 6 meses de vida

Periódica

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en la infancia, aunque se han comunicado casos de inicio en adultos. En la piel se manifiesta con erupciones recurrentes de pústulas estériles sobre una base eritematosa acompañadas de fiebre elevada, malestar general y astenia, lo que las distingue clínicamente del síndrome DIRA. Otra diferencia entre ambos síndromes es que DITRA no suele afectar otros órganos aparte de la piel.11-13

Síndrome FPAPA (fiebre periódica, aftosis recurrente, faringitis y adenopatías cervicales) Se desconoce la causa del síndrome FPAPA o síndrome Marshall, suele iniciar antes de los cinco años con episodios de fiebre elevada. En 75% de los casos estos episodios se acompañan de faringitis, estomatitis aftosa y adenopatías cervicales. Los síntomas no ceden con antibioticoterapia ni con analgésicos, pero se revierten con corticoides sistémicos. En 40% de los casos es autorresolutivo en la adultez.17

CAMPS (psoriasis mediada por CARD14)

Lesiones tipo Erisipela-like

Es una entidad AD. Mutaciones en el gen CARD14 estimulan al inflamosoma a través de la vía NFκB. Se presenta con cuadros de psoriasis pustulosa y menos frecuentemente con lesiones de psoriasis en placa o psoriasis generalizada de aspecto ictiosiforme. Todavía hay debate en torno a si es una EAI o una mutación aún no descripta de la psoriasis de inicio en la infancia.1,14

FMF (fiebre mediterránea familiar) Es una de las EAI más frecuentes. Su prevalencia es más alta en la cuenca del Mediterráneo (armenios, italianos y turcos), pero se han reportado casos en otras etnias. Presenta mutaciones en el gen MEFV que codifica para la proteína Pirina. En individuos sanos esta proteína actuaría como un down-regulador del inflamasoma. Los primeros síntomas suelen aparecer antes de los 10 años de edad con fiebre recurrente y síntomas sistémicos (Tabla 2). La manifestación cutánea es un eritema recurrente y fugaz de tipo erisipela-like, a menudo localizado en la cara anterior de las piernas. En la edad adulta muestra síntomas más leves e intervalos intercrisis más largos.1,2,4,18,19

Lesiones granulomatosas Síndrome BLAU/EOS Es un desorden AD originado por mutaciones en el gen NOD/CARD15. El síndrome Blau y el síndrome EOS (sarcoidosis de inicio temprano) forman parte de otra entidad denominada artritis granulomatosa pediátrica. Presentan una tríada sintomática: sinovitis hipertrófica de múltiples articulaciones, rash maculopapular hiperpigmentado descamativo, a veces de aspecto ictiosiforme y a nivel ocular uveítis granulomatosa severa. Menos frecuente es la presencia de lesiones de paniculitis símil eritema nodoso y lesiones por vasculitis de pequeños vasos. En la histopatología muestra granulomas de tipo no caseoso.1,2,15

Síndrome TRAPS Es una enfermedad AD causada por mutaciones en el gen TNFRSF1A que codifica el receptor de TNF tipo 1. Se inicia en la infancia con episodios de fiebre de origen desconocido y otros signos de inflamación sistémica (Tabla 2). Las lesiones cutáneas son placas eritematoedematosas dolorosas que tienden a migrar.1,2,4

Lesiones ulcerativas

Lesiones símil PAN

Síndrome PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné)

Los síndromes símil PAN tienen en común la presencia de vasculitis, livedo reticularis y el aumento de Interferón Beta (INF-β).1

Es una enfermedad AD por alteración en la proteína: PSTPIP1 (Proteína tipo 1 de interacción con prolinaserina-treonina) que mutada, estimula al inflamasoma. Los hallazgos cutáneos incluyen acné noduloquístico severo y lesiones cutáneas ulcerativas tipo pioderma gangrenoso. Los pacientes desarrollan artritis piógena estéril dolorosa en la infancia que puede mejorar en la edad adulta, mientras que las lesiones cutáneas suelen empeorar en la pubertad y tienden a ser más graves en la adultez.1,4,5,16

www.medigraphic.org.mx SAVI (vasculopatía con inicio en la infancia asociada

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al gen STING) Es provocada por mutaciones de novo en el gen TMEM173 que codifica la proteína STING. Es una vasculitis de pequeños vasos de inicio precoz. La distribución de la dermatosis en mejillas, nariz, orejas, dedos de manos y

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tampoco es específico: aumento de reactantes de fase aguda (VSG, PCR). Los estudios genéticos (positivos en 40% de los casos) pueden presentar dificultades en su interpretación por mutación de un solo alelo (AR) o bien presentar mutaciones para más de una EAI. Idealmente, se sugiere realizar una tabla genética que evalúe múltiples posibles mutaciones. Resulta importante sospechar una EAI ante dermatosis crónicas, de inicio a edades muy tempranas, recurrentes que no responden a los tratamientos habituales, que presentan inflamación cutánea y sistémica en ausencia de infección y sin autoanticuerpos circulantes.2,24

pies nos permite diferenciarla de otras vasculopatías. Las lesiones varían desde úlceras hasta casos de gangrena. Pueden presentar placas eritematovioláceas, nódulos y livedo reticularis. Debido a que la proteína STING se expresa también en neumonocitos tipo 2, epitelio bronquial y macrófagos alveolares, la mayoría de los pacientes desarrollan enfermedad pulmonar intersticial progresiva con mal pronóstico y muerte en los primeros años de vida.1,20,21 AGS (síndrome de Aicardi-Goutieres) El principal gen involucrado es el TREX1 que regula la síntesis de INF-B. En piel se manifiesta a través de lesiones tipo eritema pernio principalmente en manos y pies. El principal rasgo es la afectación neurológica por encefalopatía en la infancia, puede acompañarse de otros síntomas sistémicos (Tabla 2).1,21,22

Complicaciones En particular durante los episodios agudos existe un aumento en sangre de la proteína sérica amiloide (SAA) que en estadios avanzados se deposita en los tejidos. El órgano más afectado es el riñón que además es el que marca el pronóstico y genera la mayor morbilidad. El diagnóstico precoz y tratamiento adecuado previenen el desarrollo de amiloidosis tisular.2,26

Síndrome CANDLE (dermatosis neutrofílica crónica atípica con lipodistrofia y temperatura elevada) También se le denomina PRAAS (síndrome autoinflamatorio asociado al proteosoma), presenta mutaciones en el gen PSMB8. Los síntomas incluyen fiebre periódica acompañada de brotes de nódulos subcutáneos cubiertos por piel eritematoviolácea y eritema periorbitario. Los otros síntomas sistémicos se describen en la tabla 2.1,4,21,23

TRATAMIENTO Los objetivos son: prevenir las crisis agudas, reducir la inflamación crónica y evitar las complicaciones. Para la FMF se describe la Colchicina (1.5 a 2 mg/día) como tratamiento de primera línea, aun cuando existen casos refractarios se ha probado en otras EAI con respuesta parcial. Los agentes que bloquean la IL-1 han mostrado mejoría de los síntomas y disminución de los marcadores inflamatorios en sangre. La Anakinra es un anticuerpo monoclonal, antagonista competitivo del receptor de IL-1. Fue aprobado por la FDA para el tratamiento de FMF y se administra de forma subcutánea diariamente. El Canakinumab es un anticuerpo monoclonal selectivo contra la porción soluble de la citoquina IL-1. La FDA lo aprobó para el tratamiento del síndrome CAPS, aunque con base en su mecanismo de acción podría utilizarse en cualquier EAI causada por aumento de IL-1. Se administra por vía subcutánea cada ocho semanas. Estas terapias dirigidas serían las más efectivas en el control de los síntomas cutáneos y sistémicos.2,27-30

Enfermedades neutrofílicas Si bien aún no existe evidencia fehaciente, en múltiples estudios se plantea si las enfermedades neutrofílicas son en realidad EAI. Patologías como el síndrome de Behcet, el síndrome de Sweet y el pioderma gangrenoso comparten mecanismos fisiopatológicos con las EAI. Esto se evidencia por la presencia de un infiltrado inflamatorio rico en neutrófilos en las lesiones en piel en ausencia de infección. Además en estudios recientes se ha identificado en las tres entidades un aumento de la IL-1 circulante. La respuesta positiva de estas patologías al tratamiento con fármacos bloqueantes de IL-1 avalaría esta hipótesis.3,24,25

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DIAGNÓSTICO

Correspondencia: Ludmila Rodríguez Residente 3o año de Dermatología Hospital F. J. Muñiz. Uspallata 2272,C1282A CABA Tel: 011 4304-2180 E-mail: lud1000a@hotmail.com

El diagnóstico es difícil, ya que la clínica puede simular otras dermatosis. El primer paso es una anamnesis detallada. La histopatología es inespecífica, se describe un infiltrado inflamatorio principalmente de neutrófilos en lesiones de tipo urticariforme, ulcerativo y pustuloso. El laboratorio

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Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 16059

Efectividad del tratamiento con láser Nd-YAG en la reducción del tamaño del poro facial Eﬃcacy of Nd:YAG laser treatment on the reduction of enlarge pores Zulay Marcela Rivera Pineda,* Isabel Hagel Lopez,‡ Ingrid Milena Rivera Pineda,§ Victor Arturo Ollarves Ruiz||

Palabras clave: Tamaño de poros, láser Nd: YAG 1064 nm, VISIA. Key words: Pore Enlargement, ND: YAG laser 1064 nm, VISIA. * Médico Internista y Dermatólogo, Instituto de Biomedicina «Dr. Jacinto Convit». Adjunto del Servicio de Dermatología. Hospital Vargas Caracas. Dermatólogo, Especialista en Fotomedicina. Director Académico de UNIMEL, Caracas. ‡ Doctor en Ciencias Básicas. Profesor investigador Instituto de Biomedicina. Hospital Vargas de Caracas, Instituto de Biomedicina «Dr. Jacinto Convit». Hospital Vargas Caracas. § Médico Pediatra y Dermatólogo, Instituto de Biomedicina «Dr. Jacinto Convit». Adjunto del Servicio de Dermatología. Hospital Vargas Caracas. Dermatólogo de UNIMEL, Caracas. || Médico Cirujano. Médico Estético. Máster en Fotomedicina y Aplicaciones Cutáneas del Láser. Director Médico UNIMEL. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 15/Diciembre/2016. Aceptado: 04/Julio/2017.

RESUMEN

ABSTRACT

Objetivo: Se evaluó la efectividad del tratamiento con láser Nd: YAG 1064 nm combinando los modos micropulso y Q-switched en la reducción del tamaño del poro facial en un grupo de pacientes venezolanas. Material y métodos: Se trataron 26 pacientes en la consulta de UNIMEL (Septiembre de 2012-2014), Caracas, Venezuela, utilizando láser Nd: YAG 1064 nm (Spectra VRM Laser; Lutronics) en modo micropulso (fluencia de 2J/cm2, spot de 8 mm, frecuencia 10Hz) seguido de Q-switched (fluencia de 1 J/cm2, spot de 8 mm frecuencia 10 Hz, 5 ns). Se utilizó el Sistema VISIA para evaluar el tamaño de los poros al inicio, fin (ocho semanas) y seis meses después del tratamiento. Se realizó un análisis comparativo (prueba de Friedman) de los datos obtenidos. Resultados: Se encontró una reducción significativa del tamaño de poro facial para las regiones laterales derecha e izquierda (p < 0.0001) y frontal (p < 0.005) a las ocho semanas de tratamiento. La mejoría se sostuvo en el tiempo, no encontrándose diferencias significativas en los valores del tamaño de poro después de seis meses de tratamiento comparado con los obtenidos a las ocho semanas. Conclusión: El tratamiento utilizando láser Nd: YAG 1064 nm combinando los modos micropulso y Q-switched es eficaz para la reducción sustentable del tamaño del poro facial.

Objective: We evaluated the effectiveness over time of the Nd: YAG 1064 nm laser treatment combining Micropulse and Q-switched modes on the reduction of enlarged facial pores in a group of Venezuelan subjects. Material and methods: 26 patients were treated at UNIMEL (September 2012-2014), Caracas, Venezuela, using Nd YAG laser 1064 nm (Spectra VRM Laser; Lutronics) Micropulse (2J/cm2, 8 mm, 10 Hz) followed by Q-switched (1 J/cm2, 8 mm, 10 Hz, 5 ns). The pore size was assessed quantitatively before treatment, after the treatment (eight weeks) and six months after treatment using the Visia system. Nonparametric comparative analysis (Friedman test) of the data obtained was performed. Results: A significant reduction in pore size of the left and right side face regions (p < 0.0001) as well as of the frontal region (p < 0.005) was found at eight weeks of treatment. The improvement was sustained over time with no significant differences in the values of the pore size after six months of treatment compared with those obtained at eight weeks. Conclusion: YAG Nd 1064 nm treatment combining micropulse and Q-switched modes is effective over time for reducing the size of facial pores.

INTRODUCCIÓN

l poro facial es una estructura flexible de la superficie cutánea del rostro que corresponde a la abertura ampliada del folículo pilosebáceo, cuyo tamaño es variable debido a distintos factores tanto intrínsecos como extrínsecos. El alargamiento del tamaño de los poros puede estar relacionado con distintas causas. Estudios realizados en pacientes del sexo femenino han mostrado una significativa correlación entre el tamaño del poro con la cantidad de sebo, la edad y la presencia de trastornos hormonales.1 Así, cuando se utiliza un tratamiento dirigido hacia la reducción de la cantidad de sebo producido combinado con la estimulación de la

producción de colágeno a nivel de la dermis, el efecto de reducción en el tamaño del poro es mucho más significativo.2 Otro factor importante que influye en la dilatación de los poros es la exposición prolongada al sol, la cual causa cambios en la elasticidad de la piel afectando el tamaño de los poros así como otras alteraciones clínicamente significativas de la piel tales como hiperpigmentación, discromías, eritemas, telangiectasia y arrugas que constituyen los signos de fotoenvejecimiento.3 El daño solar a nivel del colágeno produce un efecto de piel cetrina, estructura de poro dilatado y una apariencia de elasticidad similar a la del «papel crepe». La presencia de poros dilatados en la superficie facial constituye un problema

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la aplicación de una suspensión de carbón tópico.16 Ha proporcionado resultados clínicos satisfactorios en el tratamiento de las arrugas perioculares y periorales11 y en el tratamiento del acné.17 Por otra parte, el uso del láser Nd: YAG 1064 nm combinado en sus dos modos (micropulso y Q-switched) ha demostrado ser eficaz en la reducción del tamaño de los poros faciales en mujeres asiáticas.2,18 En este trabajo evaluamos la efectividad en el tiempo del uso combinado de los dos modos en la reducción del tamaño del poro facial en un grupo de pacientes venezolanas en donde el 85% presentaban signos clínicos de envejecimiento cutáneo.

estético frecuente causando malestar en las personas que la padecen. En este sentido, la terapia dirigida a la reducción del tamaño de los poros faciales es de interés en el campo de la cosmética. Distintas modalidades terapéuticas han sido desarrolladas para la reducción de los poros faciales, incluyendo la aplicación tópica de retinoides,4 peeling químico5 y diferentes tipos de fototerapia.6-8 El láser ha sido utilizado con éxito en dermatología cosmética para la eliminación de tatuajes, lesiones pigmentadas y/o vasculares así como en la remodelación dérmica para el tratamiento de las arrugas.9-11 Actualmente, el uso del láser Nd-YAG (del inglés neodymiumdoped yttrium aluminium garnet) (Nd:Y3Al5O12) es el procedimiento más común y el más recomendado. Su emisión característica posee una longitud de onda de 1,064 nanómetros (Nd: YAG 1064 nm). Se ha reportado que el tratamiento con este tipo de láser causa un aumento de la temperatura gradual de la dermis, aumentando así la concentración de oxihemoglobina en la microvasculatura.12 El haz de luz a esta longitud de onda es absorbido preferencialmente por agua, por las proteínas como el colágeno y por los vasos sanguíneos. La profundidad de acción de este láser es de 2 mm de espesor, por lo que no es ablativo.12 No hay necesidad de enfriar la epidermis y las molestias con el uso de este láser son mínimas. Además hay evidencias de que el tratamiento con láser Nd: YAG 1064 nm aumenta la homogeneización del colágeno debido a que penetra en la dermis profunda. Se ha propuesto que causa un daño fototérmico suave y controlado que estimula mecanismos de reparación y remodelación,12-14 contribuyendo a la formación de una matriz dérmica bien organizada bajo una epidermis de aspecto más joven. Estudios histológicos indican que el uso del láser Nd: YAG 1064 nm está asociado con el aumento de la deposición de colágeno en la dermis reticular13 y papilar.14 Otros estudios han demostrado que el tratamiento con el láser ND: YAG 1064 nm induce la expresión de proteínas de shock térmico (HSP) 70 y pro-colágeno 1, en las células dendríticas superficiales9 resultando en la deposición del colágeno dérmico. El láser Nd: YAG 1064 nm se puede utilizar de dos modos. En micropulsos y en el modo Q-switched, los cuales difieren en el tiempo de exposición, la energía del pulso y el pico máximo de energía.2 El uso de láser Nd YAG en modo Q-switched se ha utilizado en dermatología cosmética para el tratamiento de lesiones vasculares y pigmentadas,15 para la eliminación de tatuajes y mejoría de los poros faciales. Para este último propósito se utiliza en combinación con un fotoestimulador aplicado de forma exógena, es decir, mediante

MATERIAL Y MÉTODOS ba

Se trató un grupo de 26 pacientes de sexo femenino (edad: 44 ± 7 años) que acudió a la consulta de UNIMEL (septiembre de 2012-2014) en Caracas, Venezuela. a ua n e e m ent

n ut ne

Los signos clínicos de envejecimiento cutáneo fueron evaluados en todas las pacientes de acuerdo a la escala Glogau basada en el tipo de arrugas: Tipo I

(20-30 años). Ausencia de arrugas. Piel de color uniforme. Ausencia de líneas aun en área periocular y perioral. Tipo II (30-40 años). Arrugas dinámicas: cuando gesticula, aparecen líneas paralelas, primero en la comisura de los labios, luego paralelo a los surcos nasolabiales, ángulo de los ojos y finalmente en las mejillas. Presencia de léntigos y queratosis. Tipo III (40-60 años). Arrugas estáticas. La paciente presenta arrugas aun en estado de reposo. Presencia de discromías y queratosis, telangestasias. Tipo IV (Mayor de 60 años). Sólo arrugas. La paciente presenta arrugas en todo su rostro. Elasticidad de la piel muy disminuida, color amarillento o ceniza. Pueden presentarse con frecuencia lesiones cancerosas.

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Las pacientes fueron evaluadas en 3 oportunidades antes, en la octava semana (culminó el tratamiento) y a los seis

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de micropulso con una fluencia de 2J/cm2, spot de 8 mm, frecuencia 10 Hz seguido del modo Q-switched, a una fluencia de 1 a 2 J/cm2, spot de 8 mm frecuencia 10 Hz, 5 ns). Cada paciente fue sometida a cuatro sesiones con un intervalo de dos semanas entre cada una de ellas. Todas las pacientes recibieron el mismo esquema de tratamiento. Previo al tratamiento con láser se aplicó a todas una solución de carbón como fotoestimulador durante 15 a 20 minutos en el rostro limpio sin restos de maquillaje. A las pacientes se las protegió con lentes, al igual que al operador, además del uso de tapaboca y un extractor de humo. El tratamiento se hizo con un overlap del 10-20%. Posterior al mismo se limpió el rostro gentilmente con agua y se aplicó protector solar SPF 30.

meses (de la última sesión), mediante registro fotográfico digital utilizando el sistema VISIA (VISIA Complexion Analysis (Canfield Scientific, Fairfield, NJ, EUA). En este sistema, además de la información proporcionada por el registro fotográfico, el tamaño de los poros de un individuo es comparado cuantitativamente por el Software del equipo con una escala de rangos (percentiles 1 al 100), construida a partir del tamaño de los poros faciales de una población de individuos del mismo sexo, edad y fototipo. El valor 100 corresponde a una piel perfecta con un mínimo tamaño de poros. El valor 1 corresponde a una piel distendida con poros abiertos de gran tamaño. Se obtuvo Consentimiento Informado (protocolo de Helsinki) para la utilización del sistema VISIA, realización del tratamiento, seguimiento y publicación del mismo.

ratam ent

dat

Para el análisis de datos se utilizó el programa estadístico comercial GraphPast InStat versión 5.0 (GraphPad Inc, Ca, USA). Se realizó un estudio comparativo no paramétrico (Friedman Test con post test de Dunn) de los valores, según tamaño de poros, obtenidos a partir de la escala de rangos

Las pacientes fueron tratadas utilizando láser Nd: YAG 1064 nm ultra pulsado (Spectra VRM Laser; Lutronics), que tiene la capacidad de emitir una longitud de onda de 1,064 en 300 mc o 5 ns de duración. Se utilizó en modo

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Figura 1. Reducción en el tamaño de poros de la región frontal de una paciente según sistema VISIA.

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inicio del tratamiento para cada una de las regiones: lateral derecha (p < 0.0001), frontal (p < 0.005) y lateral izquierda (p < 0.005), indicando una reducción apreciable en el tamaño de los poros y una mejoría en la tersura de la piel que se refleja en valores significativamente más elevados en la escala de rangos del sistema VISIA. La figura 3 muestra el efecto del tratamiento sobre la mediana de los valores obtenidos a partir de la escala de rangos del sistema VISIA, al comienzo del tratamiento, a Este documento es elaborado por Medigraphic las ocho semanas de tratamiento y a los seis meses después de haber finalizado el tratamiento. Coincidiendo con lo observado en la figura 1, la mediana de los valores del grupo de pacientes, observada a las ocho semanas, fue significativamente más elevada tanto para la región lateral derecha (p < 0.0001) como para la frontal (p < 0.005) y la lateral izquierda (p < 0.005), comparada con las observadas al inicio del tratamiento, indicando una reducción significativa en el tamaño de los poros en el grupo de pacientes. En cambio, no hubo diferencias significativas entre las medianas de los valores observadas a las ocho semanas de tratamiento comparadas con las observadas a los seis meses después de haber finalizado el tratamiento. De tal manera que a los seis meses los pacientes presentaron tamaños de poros similares a los observados inmediatamente después de haber finalizado el tratamiento (ocho semanas), ubicándose en un rango similar de la escala VISIA.

del sistema VISIA. Las comparaciones se realizaron entre los valores obtenidos al inicio del tratamiento con aquellos obtenidos después del tratamiento (ocho semanas) y después de seis meses de haber finalizado el tratamiento.

RESULTADOS De acuerdo a la escala Glogau, la mayoría de las pacientes (85%) mostraron signos clínicos de fotoenvejecimiento tales como arrugas y disminución en la elasticidad de la piel (15% en el tipo I; 55% en el tipo II; 35% en el tipo III). En la figura 1 se ilustra la ubicación en la escala de rangos (percentiles) del sistema VISIA, de acuerdo al tamaño de poros de la región frontal antes y después del tratamiento en una de las pacientes. Se puede observar que la paciente, antes del tratamiento, se ubicaba en el percentil 43 del sistema VISIA mientras que después del tratamiento se ubicó en el percentil 88 del sistema VISIA, lo que indica una mejoría de 45% en términos de reducción del tamaño de poros. En la figura 2 se observa la distribución de los valores obtenidos de la escala de rangos del sistema VISIA, del grupo de pacientes (n = 26), antes y después de ocho semanas de tratamiento. La figura muestra el valor mínimo, percentil 25, mediana, percentil 75 y valor máximo de los valores correspondientes a cada evaluación del grupo de pacientes. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los valores obtenidos para la región lateral derecha del rostro de las pacientes, comparada con la frontal y/o con la región lateral izquierda al inicio del tratamiento. En cambio, se observó un aumento significativo en los valores obtenidos después del tratamiento comparados con los observados al

DISCUSIÓN El bienestar económico y la disponibilidad de nuevas tecnologías en el campo de la estética han aumentado la

Rango de VISIA

100 80 60 40

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20 0 Lateral derecho antes

Lateral derecho después

Frontal antes

Frontal después

Lateral izquierdo antes

Lateral izquierdo después

Región del rostro

Figura 2. Distribución del tamaño de poros faciales antes y después del tratamiento con láser Nd: YAG 1064 nm en un grupo de pacientes venezolanos.

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Rango de VISIA

Rivera PZM et al. Efectividad del tratamiento con láser Nd-YAG en la reducción del tamaño del poro facial

sesión. La mayoría de las pacientes tratadas presentaron distensión de poros asociada al fotoenvejecimiento, sugiriendo la efectividad del tratamiento para tratar pieles envejecidas con poca elasticidad. Por otra parte, existen evidencias de que el efecto directo del láser en la glándula sebácea puede ayudar a mantener a largo plazo la reducción de tamaño de poro debido a la reducción en la producción de sebo.2,18,19 En este sentido, resultados previos obtenidos utilizando un esquema similar de tratamiento (micropulso seguido de Q-switched) en pacientes asiáticas, en donde se midió la acumulación de grasa en los poros, mostraron una reducción significativa del tamaño de éstos inmediatamente después del tratamiento.19 Sin embargo, el efecto del tratamiento logrado en ese trabajo no se sostuvo con el tiempo, ya que se observó que el tamaño de los poros comienza a aumentar significativamente después de 12 semanas de haber finalizado el tratamiento, incluso en aquellas pacientes en las cuales se aplicó una solución con carbón como fotoestimulador,19 mientras que en nuestras pacientes el efecto sí se mantuvo. Factores inherentes al perfil clínico individual de cada paciente podrían tener un efecto importante a largo plazo en la mejoría producida por la aplicación de este tipo de láser. Por otra parte, diferencias en cuanto al fototipo, así como otros factores ambientales, podrían relacionarse con las diferencias en la respuesta al tratamiento entre pacientes asiáticas y venezolanas.

90 80 70 60 50 Inicio Lateral izquierdo

8 semanas Frontal

6 meses Lateral derecho

Figura 3. Efecto del tratamiento láser Nd: YAG 1064 nm en la reducción del tamaño del poro facial en el tiempo en un grupo de pacientes venezolanos. demanda de nuevos métodos de evaluación y tratamiento, particularmente para combatir el proceso de fotoenvejecimiento y mejorar la textura de la piel. El tratamiento con láser Nd: YAG 1064 nm ha demostrado previamente ser efectivo en la reducción del tamaño de los poros y la mejoría en la elasticidad de la piel.2,18,19 En este trabajo, el esquema de tratamiento con láser Nd: YAG 1064 nm en modo de micropulso seguido del modo Q-switched mostró ser eficaz en el grupo de pacientes tratados, causando una reducción significativa en el tamaño del poro facial y una mejoría apreciable en la textura de la piel. Estos resultados confirman hallazgos previos realizados en pacientes asiáticas en donde la aplicación de láser Nd: YAG 1064 nm, tanto en modo micropulso como Q-switched, redujo significativamente el tamaño de los poros así como la cantidad de sebo producida, mostrando una eficacia similar de los dos modos.2 Aunque el mecanismo exacto del efecto del láser no ha sido bien esclarecido, estudios histológicos previos realizados por otros investigadores sugieren que la deposición de colágeno en la zona perifolicular de la dermis puede ser responsable de la reducción en el tamaño de los poros.12,14 El efecto del esquema de tratamiento utilizado en este trabajo fue particularmente efectivo en términos del mantenimiento de la mejoría de la piel del rostro en el tiempo. Así, se observó que la reducción en el tamaño de los poros se mantuvo hasta seis meses después de la última

CONCLUSIÓN El esquema de tratamiento con láser Nd: YAG 1064 nm en modo de micropulso, seguido del modo Q-switched, mostró ser eficaz causando una reducción significativa en el tamaño del poro facial y una mejoría apreciable en la textura de la piel. El efecto del esquema de tratamiento utilizado en este trabajo fue efectivo en cuanto a la mejoría de la piel del rostro con el tiempo. Todas las pacientes manifestaron satisfacción con el tratamiento y mínimas molestias después de cada sesión. Correspondencia: Zulay Marcela Rivera Pineda UNIMEL Caracas Tel: +5841 6614 5991 E-mail: drazulayderma@gmail.com

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Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 16061

Estudio epidemiológico del cáncer cutáneo no melanoma en una institución de la ciudad de Córdoba, Argentina, en un periodo de cinco años Epidemiological study of nonmelanoma skin cancer in an institution from the city of Cordoba, Argentina, in a ﬁve year period Virginia Ruth López Gamboa,* Julio Bartoli,‡ María Julia Blanzari,§ Ricardo Vicente Campana,|| Mabel Jimena Nocito,¶ Anahí Bringas,** María Susana Gomez Zanni,** Silvia Maldonado,¶ Andrés Guidi,‡‡ Mariana Beatriz del Valle Papa§§

Palabras clave: Cáncer cutáneo no melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular. Key words: Non melanoma skin cancer, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma. * Médica Internista, Residente de Dermatología. ‡ Médico especialista en Terapia Intensiva, tutor de la investigación. § Médica Dermatóloga, Jefa de Residentes. || Médico Internista, Dermatólogo. ¶ Médica Dermatóloga. ** Médica Internista, dermatóloga. ‡‡ Médico Anátomo-Patólogo, especializado en piel. §§ Médica Dermatóloga, Jefa del Servicio de Dermatología. Servicio de Dermatología de la Clínica Universitaria Reina Fabiola, Postgrado de la Universidad Católica de Córdoba. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

RESUMEN

ABSTRACT

Introducción: El cáncer cutáneo no melanoma (CCNM) es la patología tumoral maligna más frecuente mundialmente. Pocos registros de cáncer incluyen su prevalencia, por lo que es necesario aportar estadísticas sobre la magnitud de esta patología. Objetivo: Determinar la distribución del CCNM en la población de la Clínica Universitaria Reina Fabiola en un periodo de cinco años. Material y métodos: Estudio retrospectivo, descriptivo, con diseño muestral no probabilístico, de la población del Servicio de Dermatología con histopatología de CCNM, entre 2010-2014. Se analizaron con estadística descriptiva e inferencial: sexo, edad, año del diagnóstico y tipo histológico de carcinoma basocelular (CBC). Resultados: Se obtuvieron 257 muestras (88% CBC y 12% carcinoma espinocelular [CEC]); 33 muestras en el año 2010, aumentando a 74 en el 2014, de las cuales 44.4% fueron mujeres y 55.6% varones. No existió predominancia significativa de CEC entre sexos, mientras que el CBC tuvo predominancia en varones (p < 0.01). El CEC predominó a edades avanzadas con el 67% (p < 0.01) en mayores de 70 años. La distribución anatómica para CBC fue cabeza y cuello (63.3%) y tronco (25.2%) (p < 0.01), mientras que para el CEC las localizaciones de preferencia fueron cabeza, cuello (64.5%) y miembros inferiores (p < 0.01). El tipo sólido nodular de CBC fue predominante con 66.8%. Conclusión: En la población estudiada, el CCNM tiene incremento anual, con preferencia de varones en edades avanzadas y en áreas foto-expuestas.

Recibido: 18/Diciembre/2016. Aceptado: 06/Julio/2017.

Introduction: Non melanoma skin cancer (NMSC) is the most frequent neoplasia worldwide. However, it is included only in a few cancer registries, thus reporting its magnitude becomes relevant. Objective: To determine epidemiological distribution of NMSC in the population of Clínica Universitaria Reina Fabiola in a five year period. Material and methods: Retrospective, descriptive study with non probabilistic sampling design, including the population of the Dermatology Department with histopathology for basal cell carcinoma (BCC) or squamous cell carcinoma (SCC) during 2010-2014. Descriptive and inferential statistics were performed on sex, age, year of diagnosis and histological type of BCC. Results: 257 samples were obtained (88% BCC, 12% SCC), 33 in 2010, increasing to 74 in 2014, 44.4% patients were women and 55.6% were men. There was no significant predominance for gender in SCC, while men prevailed in BCC (p < 0.01). SCC was more prevalent at advanced age (older than 70 years old) with 67% (p < 0.01). Frequent anatomic distribution for BCC was head and neck 63.3% and trunk 25.2% (p < 0.01), while for SCC head and neck represented 64.5% and inferior limbs 12.9% (p < 0.01). Solid nodular was the most frequent histological type of BCC with 66.8%. Conclusion: In the population of this study, NMSC has annual increase with preference for men, advanced age and photo-exposed areas.

INTRODUCCIÓN rápido aumento. Sin embargo, muy pocos www.medigraphic.org.mx registros de cáncer en el mundo los incluyen 2,3

l cáncer cutáneo no melanoma (CCNM), que incluye al carcinoma basocelular (CBC) y al carcinoma espinocelular (CEC), es el grupo de neoplasias más frecuente en el ser humano (80-85% en la raza blanca)1 y en las últimas décadas se ha visto que su incidencia va en

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en sus bases de datos y por lo tanto existe un vacío epidemiológico sobre su prevalencia.2 No obstante, se sabe que en países del hemisferio norte, una de cada seis personas presentará cáncer de piel en su vida, representando 1/3 del total de tumores y que es 18-20 veces más fre-

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López GVR et al. Estudio epidemiológico del cáncer cutáneo no melanoma

cuente que el melanoma.4 Asimismo, las conductas de exposición solar laboral o de ocio, además de las alteraciones en la capa de ozono y el incremento de inmunosupresión, han permitido que el CCNM sea una de las patologías oncocutáneas más frecuentes de la actualidad.3-8 Córdoba, la ciudad donde se sitúa nuestro centro hospitalario, es un territorio serrano en Argentina, con cultura solariega alta, hábito de bronceado frecuente y actividad agrícola importante. La población atendida por el Servicio de Dermatología en el estudio corresponde a un grupo laboral urbano en su mayoría, con situación socioeconómica media y superior a la media. En vista de que a la fecha no existe un registro nacional de CCNM, el objetivo fue revisar la distribución de casos en un periodo de cinco años en la población de nuestra institución.

hasta mayores de 70 años, localización anatómica (cabeza y cuello, tronco, extremidades superiores o inferiores) y variante histológica de CBC. Las variantes histológicas de CEC no fueron especificadas en los informes, por lo que no se describieron en el estudio. El estudio tuvo la aprobación del Comité de Ética de la institución. Los datos obtenidos fueron procesados en hojas de datos de Excel y analizados por el sistema Infostat. Se procesaron las variables discretas en porcentaje con intervalo de confianza (IC) 95%, las variables continuas normales mediante promedios con desviación estándar (DE), rango y las variables continuas no normales en medianas con su respectivo rango. Se describió la prevalencia e incidencia utilizando tasas con IC 95%. La significancia estadística se describió con p < 0.01.

RESULTADOS

MATERIAL Y MÉTODOS

Se obtuvieron 257 muestras para CCNM, de las cuales 226 (88%) corresponden a CBC y 31 (12%) a CEC. En el año 2010 se obtuvieron 33 muestras y que se fueron incrementando anualmente con 74 en el 2014, más del doble de casos en el periodo de cinco años (Figura 1). Cabe notar que el servicio tuvo un incremento del 17.5% de consultas totales en ese periodo. En relación al sexo, 114 (44.4%) fueron mujeres y 143 (55.6%) varones. No existió diferencia significativa en la prevalencia de CEC entre sexos, mientras que para el CBC se observó predominancia en varones (Tabla 1). El rango

Se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo, con un diseño muestral no probabilístico, cuya base de datos fueron todos los pacientes adultos que acudieron al Servicio de Dermatología en el periodo de enero de 2010 a diciembre de 2014, incluyendo los casos con diagnóstico histopatológico de CBC o CEC. Se excluyeron los pacientes con registros clínicos o epidemiológicos incompletos. Se estudiaron las siguientes variables en el estudio: tipo de CCNM (CBC o CEC), sexo, edad en rangos etarios iniciando con menores de 39 años y luego por decenios

Progresión de CCNM, CBC y CEC por año Número de casos de CCNM

80 70 60 50 40 30 20 10 0 CCNM

www.medigraphic.org.mx

2010

2011

2012

2013

2014

CBC

CEC

Figura 1. Progresión de cáncer cutáneo no melanoma (CCNM), carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma espinocelular (CEC) por año desde el 2010 hasta el 2014.

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de edades fue de 26 a 92 años para CBC y de 41 a 91 años para CEC. La edad promedio de CBC fue de 59.2 ± 16.03 versus 71.8 ± 13 para el CEC (p < 0.0001). A edades avanzadas se observó que CEC predomina sobre CBC, representando hasta el 67% (IC 42.3-93.1 y p < 0.01) de los casos versus el 26.5% (IC 21.7-31.3 p < 0.01) en mayores de 70 años (Tabla 2). En relación a la localización de CCNM (según test de Fischer y Pearson) existe una distribución diferente de CBC versus CEC. Las regiones anatómicas de predilección para Este documento es elaborado por Medigraphic CBC fueron cabeza y cuello (63.3%) y tronco (25.2% IC 20.9-29.5 p < 0.01), mientras que para el CEC las localizaciones de preferencia fueron cabeza, cuello (64.5%) y miembros inferiores (12.9% IC 9.5-16.2, p < 0.01) (Tabla 3). El tipo histológico de CBC predominante fue el sólido nodular con 151 casos (66.8%), seguido por el superficial multifocal con 56 casos (24.7%). Estas cifras no fueron afectadas por sexo o edad en la población estudiada (Figura 2).

dente con la bibliografía. Se observó que la mayoría de los casos de CCNM fueron de CBC en varones, con mayor presentación a edades avanzadas y de localización en 2 (1%) 8 (4%) Sólido ulcerado Sólido pigmentado

56 (25%) Superficial multifocal

1 (0%) Sólido adenoide

2 (1%) Morfeiforme 2 (1%) Folicular 1 (0%) Adenoide quístico

151 (67%) Sólido nodular

3 (1%) Pigmentado

DISCUSIÓN El presente estudio refleja la situación del CCNM en el departamento de Dermatología de la CURF y es coinci-

Figura 2. Distribución del tipo histológico de Carcinoma Basocelular (CBC).

Tabla 1. Distribución de CCNM según sexo (se expresan IC significativos). Total CCNM n = 257 Sexo Masculino Femenino

CBC n = 226

CEC n = 31

IC y p

143 114

55.6 44.4

127 99

56.2 43.8

(32.7-79.96) (26.5-61) p < 0.01

16 15

51.6 48.4

CCNM = Cáncer cutáneo no melanoma, CBC = Carcinoma basocelular, CEC = Carcinoma espinocelular.

Tabla 2. Distribución de CCNM según edad (se expresan IC significativos). Total CCNM n = 257

CBC n = 226

CEC n = 31

Edad (años)

IC y p

< 39 40-49 50-59 60-69 ≥ 70

37 24 48 67 81

14.4 9.3 18.7 26.1 31.5

37 22 44 63 60

16.37 9.73 19.47 27.88 26.55

ns ns ns ns 21.7-31.3 p < 0.01

0 2 4 4 21

0 6.45 12.90 12.90 67.74

ns ns ns ns 42.3-93.1 p < 0.01

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CCNM = Cáncer cutáneo no melanoma, CBC = Carcinoma basocelular, CEC = Carcinoma espinocelular.

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Tabla 3. Distribución de CCNM según localización (se expresan IC significativos). Total CCNM n = 257 Localización Cabeza y cuello Tronco p < 0.01 MMSS MMII p < 0.01 Genitales

CBC n = 226

CEC n = 31

IC y p

163 58

63.4 22.6

143 57

63.3 25.2

(20.9-29.5)

20 1

64.5 3.2

(-3.4-9.9)

25 10

9.7 3.9

20 6

8.8 2.7

(0.9-4.4)

5 4

16.1 12.9

(9.5-16.2)

0.4

3.2

CCNM = Cáncer cutáneo no melanoma, CBC = Carcinoma basocelular, CEC = Carcinoma espinocelular.

cabeza, cuello y tronco. El tipo histológico predominante de CBC fue el sólido nodular. Consideramos de gran importancia destacar que el incremento en número de casos a más del doble en cinco años no concuerda con el crecimiento del número de consultas atendidas por el Servicio de Dermatología. Mundialmente, los registros más altos los tiene Zimbabue, con similares tasas en Alemania y Australia.2 Suiza es el país que presenta menor incidencia.2 Sin embargo, pocos países europeos poseen estadísticas fehacientes9 y una situación similar se observa en Estados Unidos, con un incremento en las tasas de CCNM a menores edades de lo que usualmente se tenía pensado.10 Sin embargo, a fin de realizar una comparación con poblaciones similares, se estudió a mayor detalle la situación latinoamericana. Andrade et al, describen hallazgos de 60% de CBC y 27% de CEC en una revisión de cinco años en Brasil, con preferencia en mayores de 70 años, en áreas de gran exposición solar con predominio en cara y tronco.7 Mientras que en México, Cardona Hernández et al, describen que en los hallazgos de cinco años, el CBC predominó en mujeres de más de 40 años, localizados en cabeza.11 De esta manera, los resultados concuerdan con situaciones similares en la región. En relación a otros estudios de Argentina, se observaron varias similitudes. En la provincia de Rosario, Grossi et al, describen que obtuvieron 58% de casos de CBC y 34% de CEC en un estudio de cinco años.12 Observaron predominio de varones en ambas neoplasias; la mayoría estuvo localizada en cabeza y cuello y la mayor frecuencia de edad se observó en mayores de 70 años. Gonzales et al, de Buenos Aires, revisaron casos de CBC de un año, donde obtuvieron predominancia significativa en varones, entre 60-69 años.1 Finalmente, y comparado con la provincia

de Córdoba en una institución de similar característica en relación a la población atendida, se observó que existe mayor número de casos en mujeres, explicado por los cambios de hábitos en actividades de descanso y en mayores de 60 años.13 Todos observaron un aumento en el número de diagnósticos de CCNM en los últimos años. En relación a la estirpe histológica de CBC, en nuestra institución se observó que predominó el patrón sólido nodular. En Brasil obtuvieron como mayoría de casos el patrón nodular ulcerativo y superficial.14 En México, la estirpe más frecuente fue la sólida11 y en Córdoba observaron mayoría de CBC nodular y extensivo superficial.13

CONCLUSIÓN En la población estudiada el CCNM mostró incremento anual, con preferencia en varones de edad avanzada y en áreas foto-expuestas. Resulta indispensable notar que la casuística presentada corresponde a un solo Servicio de Dermatología y por lo tanto puede no representar la evolución del CCNM en la región. Sin embargo, abre el debate en investigación epidemiológica, recalca la necesidad de incluir esta patología en registros de cáncer y ofrece datos para que los profesionales de las áreas de salud y no sólo los dermatólogos, se mantengan alerta frente a esta situación.

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Correspondencia: Virginia Ruth López Gamboa Clínica Universitaria Reina Fabiola-Universidad Católica de Córdoba Oncativo Núm. 1248, Código postal 5000, Córdoba capital, Argentina. E-mail: virlopezg@hotmail.com

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Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17003

Tratamiento y pronóstico del angiosarcoma: Experiencia en 12 pacientes y revisión de nuevas dianas terapéuticas Treatment and prognosis of angiosarcoma: Experience with 12 patients and review of new therapeutic lines Pedro Rodríguez-Jiménez,* Alejandra Reolid,* Pablo Chicharro,* Raquel Navarro,* Mar Llamas-Velasco,* Maximiliano Aragüés*

Palabras clave: Angiosarcoma, bevacizumab, apatinib, propranolol, sorafenib. Key words: Angiosarcoma, bevacizumab, apatinib, propranolol, sorafenib.

* Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 19/Enero/2017. Aceptado: 04/Julio/2017.

RESUMEN

ABSTRACT

Introducción: El angiosarcoma es un raro tumor cutáneo maligno de etiología desconocida que supone < 1% de los sarcomas de partes blandas en el adulto. Hasta el momento no existe tratamiento curativo, especialmente para aquellos pacientes en quienes no es posible el tratamiento quirúrgico. Objetivos: Notificar la experiencia de nuestro centro y reunir los casos y series de casos publicados de este tipo de tumor cutáneo con tratamientos enfocados a nuevas dianas moleculares. Material y métodos: Realizamos un estudio retrospectivo de 12 pacientes diagnosticados de angiosarcoma cutáneo entre 1993 y 2016 en nuestro centro hospitalario. Se recogieron los siguientes datos: sexo y edad de los pacientes, patología basal, localización del tumor, tratamiento realizado y desenlace. Se efectuó un análisis estadístico descriptivo mediante el cálculo de porcentajes, la media y el rango de edades. Resultados: La edad media de nuestros pacientes fue de 77.2 años, el 80% son varones y el 80% de los tumores tenía el tumor localizado en cabeza o cuello. El tratamiento de elección en nuestro centro fue cirugía con márgenes + radioterapia en siete de los 12 pacientes (62%). La supervivencia a los cinco años fue del 20% con una supervivencia total media de 39.6 meses. No observamos que ninguna de las variables estudiadas se asociara a un mejor pronóstico. Conclusión: En nuestra serie observamos una mortalidad similar a la descrita en la literatura pese a un uso menor del tratamiento con quimioterapia. Por otro lado, las nuevas líneas terapéuticas muestran resultados prometedores para el futuro.

Introduction: Angiosarcoma is a rare malign cutaneous tumor with unknow aetyology that accounts from < 1% of soft tissue sarcomas in adults. Up to nowadays, there is not a standard succesful treatment, specially for the non operable cases. Aim: To report a single center experience and at the same time unify the cases and series treated with novel treatments that aim new molecular targets. Material and methods: We have performes a retrospective study of 12 angiosarcoma patients diagnosed in between 1993 and 2016 in our centre. The following data was gathered: age, gender, comorbilities, location, treatment and outcome. Descriptive statystical analysis was performed by percentage, mean and age range. Results: Our mean age was 77.2 years old, 80% were male and 80% of tumors were located on head and neck. Standard treatment in our centre was (62%). Five years total survival was 20% with a mean survival of 39.6 months. We did not observe that any of the studied variables were associated with better prognosis. Conclusion: In our series we observe a mortality similar to described in previous larger series, in spite of a minor use of chemotherapy. Finally the new therapeutic lines show promising results for the future.

INTRODUCCIÓN

(RT).3 Presenta una incidencia aproximada de 0.01/100,000/año y aproximadamente el 60% de los angiosarcomas son localizados en la piel, apareciendo en edad avanzada y en más del 50% de los casos en cabeza y cuello.4 Se desconoce el origen de las células tumorales, ya que el angiosarcoma expresa marcadores de diferenciación de endotelio tanto vascular como linfático en diferente pro-

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l angiosarcoma es un tumor que engloba neoplasias malignas derivadas del endotelio.1 En piel existen tres formas clínicas clásicas: el angiosarcoma primario cutáneo de cabeza y cuello o de Wilson Jones, el que asienta en áreas de linfedema crónico (síndrome de Stewart-Treves)2 y el post-radioterapia

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porción, por lo que la posibilidad de que exista una célula precursora común angioblástica no ha sido determinada con seguridad.5 Clínicamente se presenta al inicio como una o varias máculas equimóticas similares a un hematoma que al progresar presentan abultamiento progresivo y bordes irregularmente definidos, llegando a formar nódulos que sangran y se ulceran fácilmente y siendo característico además su continuo crecimiento de forma horizontal, llegando a afectar grandes porciones de piel. Y pese a que el crecimiento suele ser lento, existen casos (experiencia propia) con rápido crecimiento incluso de días (Figura 1). Histopatológicamente, aunque puede ser un diagnóstico complejo en fases tempranas, hay varios signos que ayudan al diagnóstico. Se observan áreas marcadamente diferenciadas de la piel sana, consistentes en una red irregular de vasos anastomosados, produciendo la impresión inicial de un exceso de linfáticos en un área con importante elastosis solar y frecuentes depósitos de hemosiderina. Estos vasos adoptan un patrón infiltrativo disecando las fibras colágenas y el tejido adiposo y destruyen los anejos. Es habitual encontrar células endoteliales con hipercromasia nuclear o núcleos evidentes y algunas pueden protruir dentro de la luz vascular. En algunos casos puede haber un importante infiltrado inflamatorio acompañante que dificulta el diagnóstico.6 En tumores menos diferenciados, pueden encontrarse áreas menos diferenciadas con pleomorfismo nuclear marcado, aumento de la actividad mitótica y proyecciones papilares hacia la luz, llegando, en los casos menos diferenciados, a

ser complicada la localización de los espacios vasculares con áreas más sólidas que marcan diferencia con otros sarcomas, carcinomas o incluso con el melanoma. En estos casos, dado que algunas de las células pueden tener vacuolas intracitoplasmáticas que aparenten la formación de vasos, pueden observarse hematíes tanto en las luces como en las áreas sólidas de la neoplasia. La inmunohistoquímica es de gran ayuda, siendo la mayoría de los angiosarcomas D2-40, CD31 y CD34 positivos, siendo CD31 el marcador más sensible y endotelioespecífico de los dos. C-Myc suele ser positivo siendo un factor diferenciador de lesiones benignas o de malignidad intermedia.7,8 Por último, el índice de proliferación Ki 67 supera el 5%.9

MATERIAL Y MÉTODOS Realizamos un estudio retrospectivo de 12 pacientes diagnosticados de angiosarcoma cutáneo entre 1993 y 2016 en nuestro centro hospitalario, un hospital de tercer nivel que cubre un área metropolitana con una población aproximada de 600,000 habitantes. Se recogieron los siguientes datos: sexo y edad de los pacientes, patología basal, localización del tumor, tratamiento realizado y desenlace. Se realizó un análisis estadístico descriptivo mediante el cálculo de porcentajes, la media y el rango de edades.

RESULTADOS Las características basales de nuestros pacientes, así como el tratamiento realizado, se encuentran resumidos en la tabla 1. La edad oscila entre 39-88 años con una media de 77.2 años; nueve pacientes (80%) eran varones con un ratio hombre:mujer de 3:1. La localización de las lesiones en 9 de los pacientes (80%) estaba en cabeza o cuello y sólo uno de los tumores asentaba sobre territorio previamente irradiado. El tratamiento de elección en nuestro centro, decidido todas las veces por un comité interdisciplinario de tumores, en conjunto con las especialidades de cirugía maxilofacial, oncología médica y radioterápica, cirugía plástica y traumatología, fue cirugía con márgenes + RT en 7 de los 12 pacientes (62%), destacando que sólo dos de los casos recibieron quimioterapia (doxorrubicina liposomal con intención curativa y paclitaxel con intención paliativa). La supervivencia a cinco años fue del 20% con una supervivencia total media de 39.6 meses, variando entre dos y 132 meses. No observamos que el tipo de tratamiento, la edad, el sexo o la localización se asociaran a un mejor pronóstico.

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Figura 1. Placa violácea ulcerada en superficie. Paciente #11.

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Tabla 1. Características y eventos dermatológicos de los pacientes incluidos. Caso

Sexo

Edad

Localización

1 2 3 4

Varón Mujer Varón Varón

80 79 80 76

5 6 7

Varón Varón Mujer

85 73 85

8 9

Varón Mujer

80 77

Varón

Nasal Retroauricular Cuero cabelludo Cara y cuello MTX óseas Frontal Frontal Abdominal MTX pulmonares Parietal izquierdo Mama (sobre territorio irradiado) MTX pulmonares Carcinomatosis peritoneal Mano izquierda

11 12

Varón Varón

88 84

Frontal Hemicara izquierda

Tratamiento Cirugía con márgenes libres. RT en recidivas RT paliativa (inoperable) Cirugía con márgenes libres + RT RT (inoperable)

Supervivencia †3 meses †4 meses †132 meses †2 meses

Cirugía con márgenes libres + RT Cirugía con márgenes libres + RT Cirugía paliativa

†6 meses †48 meses †19 meses

Cirugía con márgenes libres + RT Cirugía con márgenes libres + doxorrubicina liposomal

†36 meses †14 meses

Cirugía con márgenes libres amputando 3, 4 y 5 dedo de mano + RT Cirugía sin márgenes libres + RT RT + paclitaxel paliativo

132 meses 6 meses 2 meses

RT = radioterapia, MTX = metástasis, † = fallecimiento.

DISCUSIÓN

pacientes (15%) fueron tratados sólo con cirugía, un paciente (2%) sólo con radioterapia, cinco pacientes (9%) sólo con quimioterapia y un paciente (2%) sólo con observación, concluyendo que tanto el empleo de RT como el uso de tratamiento combinado se asociaron con una mayor control locorregional, periodo libre de enfermedad y supervivencia global, mientras que la edad mayor a 70 años se asoció con un peor control locorregional y peor supervivencia global, dato corroborado en otras series12,16 y que podría justificar la baja supervivencia de nuestros pacientes. En cuanto al uso de la quimioterapia, el tratamiento con doxorrubicina liposomal y taxanos se ha demostrado parcialmente eficaz en el tratamiento de la enfermedad en algunas series de casos.17-20 Sin embargo, en nuestra serie sólo fue usada en dos casos, si bien se trata de una serie con un número pequeño de pacientes. La mayoría de éstos eran ancianos con comorbilidades que impedían su uso; además, la mayoría correspondía a casos diagnosticados antes de la validación de la quimioterapia como tratamiento efectivo para el tratamiento de la neoplasia. En los últimos años se han descrito respuestas parciales prometedoras con tratamientos como sorafenib, 21,22 bevacizumab,23-26 o incluso propranolol27-31 o apatinib.32 Existen dos series de pacientes tratados con sorafenib: Donghi et al21 describen el primer caso de angiosarcoma metastásico con remisión completa tras tratamiento combinado de paclitaxel con sorafenib. Se trata de un

Disponemos en la literatura de grandes series de pacientes tratados con tratamiento multimodal como el estudio recientemente publicado por Choi et al,10 donde se describen 14 casos tratados con combinaciones de cirugía, radioterapia y quimioterapia. La edad media de sus pacientes fue de 69 años, presentando una supervivencia global a cinco años del 15% y una supervivencia media de 32 meses, datos similares a los de nuestra serie, con una edad media ligeramente inferior. Los autores citados concluyen, además, que la presencia de metástasis cerebrales o pulmonares se asoció a un peor pronóstico, mientras que los márgenes quirúrgicos libres se asociaron a un riesgo de recurrencia local menor. En otras series se registra una supervivencia global a cinco años de entre 12 y 38%,4,11-15 datos similares a nuestra serie. Sin embargo, destaca la serie de 80 pacientes de Dettenborn et al16 con una supervivencia global a cinco años del 54%. En nuestra serie, destaca también el caso número 10, tanto por la edad y la localización como por la buena supervivencia libre de enfermedad. Otra serie reciente, de Patel et al15 arroja cifras de supervivencia global del 38% a los cinco años. Se trata de una serie de 56 pacientes con angiosarcoma de cabeza y cuello en la que 40 pacientes (73%) recibieron tratamiento combinado con cirugía, radioterapia y quimioterapia, ocho

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varón de 75 años con una placa nódulo-ulcerada de 45 x 30 mm en cabeza sin metástasis a distancia al momento del diagnóstico. Tratado inicialmente con radioterapia y cirugía con márgenes libres, se detecta dos meses después recurrencia con aparición de enfermedad metastásica a nivel de la pared torácica, pulmón y mediastino, y se inicia tratamiento con paclitaxel (175 mg/m2 cada cuatro semanas) junto con sorafenib (400 mg) dos veces al día. Debido a la aparición de efectos secundarios menores (reacción cutánea), se decide reducir la dosis de sorafenib a 200 mg dos veces al día. Tras dos ciclos de quimioterapia, se observa una reducción masiva de las lesiones y en el cuarto ciclo, el PET-TAC resulta negativo sin objetivarse restos de enfermedad a distancia. Tras realizar un total de seis ciclos con paclitaxel y un tratamiento de 12 meses con sorafenib, no se detecta recurrencia local o a distancia del tumor. Por otro lado, Ono et al22 reportan dos casos de mujeres, de 70 y 60 años respectivamente, con angiosarcoma recidivante en cuero cabelludo, tratadas con sorafenib en monoterapia a dosis iniciales de 400 mg dos veces al día. En el primer caso, tras diversos tratamientos en los que se incluía cirugía, radioterapia, IL-2 recombinante, y quimioterapia con taxanos, se produjo recurrencia de la enfermedad con la aparición de un tumor de 40 x 40 mm en región temporal izquierda sin metástasis a distancia. Se inició entonces sorafenib, observándose reducción del tamaño desde la segunda semana de tratamiento y finalmente la desaparición del tumor en la semana seis, permaneciendo únicamente púrpura residual. Debido a la aparición de efectos tóxicos grado 2 (náuseas, hepatopatía) se redujo la dosis de sorafenib a 200 mg dos veces al día, con control del tumor durante 16 semanas. Posteriormente, debido a la aparición de fatiga severa en la semana 24, se redujo la dosis de nuevo a 200 mg una vez al día, observándose, poco después, crecimiento del tumor y derrame pleural acompañado de metástasis pulmonares, lo que llevó, finalmente, al fallecimiento de la paciente en la semana 32. En el segundo caso de esta serie, tras tratarse inicialmente con radioterapia y paclitaxel la paciente presentó una recidiva en forma de importante edema facial, acompañada de múltiples nódulos tumorales en la glándula parótida izquierda, además de afectación del cuero cabelludo con amplias úlceras en ambas regiones temporales, junto con un nódulo retroauricular izquierdo de 60 x 40 mm y sin haber tampoco presencia de metástasis a distancia. Tras dos semanas de tratamiento con sorafenib, se comenzó a apreciar disminución del tamaño, y a las 12 semanas se observó una considerable reducción

de la lesión nodular retroauricular a aproximadamente un 50% (35 x 30 mm), al mismo tiempo que mejoró el edema facial. Se realizó una reducción de dosis a 200 mg veces alesdía tras la aparición de leucocitopenia, Estedos documento elaborado por Medigraphic fatiga e hipotiroidismo. Posteriormente, tras diagnosticarse neumatosis intestinal, se volvió a reducir a 200 mg diarios, motivo por el cual el tumor comenzó a crecer gradualmente. La paciente continuaba en la semana 30 de tratamiento con sorafenib en el momento de la publicación. Sorafenib es un inhibidor oral multikinasa que actúa inhibiendo el crecimiento tumoral debido a sus características antiproliferativas y antiangiogénicas. Asimismo, inhibe KIT, FLT-3, VEGFR-1,2,3 y PDGFR-β de una manera dosis-dependiente. También se ha visto que debido al bloqueo que ejerce sobre Raf-1, podría ser capaz de resensibilizar aquellas células tumorales refractarias a la radioterapia o quimioterapia. Un estudio multicéntrico en fase II33 ha demostrado que el sorafenib en monoterapia es seguro y activo en casos de angiosarcoma recurrente y metastásico, a dosis de 400 mg dos veces al día. Como se describe en las series de casos comentadas previamente, dosis diarias de 400 mg también podrían resultar válidas para el control local del tumor, no así dosis por debajo de 200 mg, con las que parece perderse ese potencial inhibitorio que ejerce sobre el crecimiento tumoral. Estos hallazgos nos llevarían a afirmar que el efecto antiangiogénico tumoral del sorafenib podría ser reversible, pues ante la retirada del mismo o dosis insuficientes, se observan nuevas recurrencias. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de origen recombinante que une y neutraliza el factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF) de una manera dosis-dependiente. VEGF aparece sobreexpresado hasta en un 80% de angiosarcomas en humanos.34 Koontz et al23 describen dos casos de angiosarcoma en área nasal tratados con bevacizumab y radioterapia (RT) como tratamientos neoadyuvantes antes de la cirugía. El primero de ellos es un varón de 50 años que refería una masa violácea de 2 cm en ala nasal que había ido aumentando progresivamente de tamaño desde hacia tres años. En el estudio de extensión no se objetivó enfermedad a distancia. Con la administración concomitante de bevacizumab y RT se consiguió reducción del tamaño del tumor casi en un 50%, realizando posteriormente extirpación local del tumor residual. El paciente permanece en remisión completa, sin recurrencias, 26 meses después del diagnóstico. El segundo caso se trata de un varón de 63 años con una masa tuberosa en punta nasal de meses de evolución. Una

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estudios preclínicos,29,30 así como su asociación con una mejor supervivencia en diversos tumores,31 se describe27 el caso de un varón en la década de los 60 con un angiosarcoma extenso que abarcaba el 80% de cuero cabelludo y hemicara izquierda, sin metástasis en el estudio de extensión, al cual se le administró propranolol 40 mg diarios dos veces al día durante dos meses antes de iniciar tratamiento quimioterápico con paclitaxel y RT tres veces al día en ese momento. A la semana de inicio del tratamiento con propranolol se redujo el índice de proliferación del tumor Ki-67 en un 34%, y se frenó la ulceración y la extensión macroscópica. El paciente, ocho meses después de iniciar con paclitaxel y tras dos sesiones de radioterapia continúa en tratamiento con betabloqueantes, sin haber desarrollado metástasis y con control local de la enfermedad. Pasquier et al,28 por otro lado, describen una serie de casos de siete pacientes con edad media de 53 años (20-72 años) y angiosarcoma avanzado, metastásico o recurrente a quienes se les administró propanolol vía oral dos veces al día junto con inyecciones semanales de vinblastina y metotrexato durante un periodo de 12 meses, seguido de una terapia de mantenimiento basada en propranolol dos veces al día en combinación con etopósido y ciclofosfamida durante 20 días consecutivos en ciclos de 30 días. Con una tasa de respuesta del 100% (RECIST criteria- Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), alcanzaron una supervivencia total de 16 meses (10-30 meses) con una supervivencia media libre de progresión de 11 meses (5-24 meses). En el caso del apatinib, Ji et al,32 basándose en el mecanismo inhibidor de la tirosin kinasa del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2), nos presentan el primer caso de angiosarcoma de cuero cabelludo tratado con dicho fármaco. Se trata de un varón de 74 años con una masa en cuero cabelludo de 48 x 13 mm sin metástasis a distancia al momento del diagnóstico, tratada inicialmente con cirugía. Debido a la recurrencia local que experimentó dos meses después, se comenzó con sesiones de radioterapia como segunda línea de tratamiento, pero se diagnosticó una nueva recurrencia local así como la aparición de múltiples metástasis mediante PET-TAC, por lo que se decidió iniciar apatinib vía oral a dosis de 500 mg diarios. Un mes después de su inicio, se observó la desaparición de los nódulos en cuero cabelludo que habían recurrido así como la reducción de tamaño o incluso la desaparición de algunas de las metástasis pulmonares, lo cual fue considerado una respuesta parcial. El tiempo libre de progresión de la enfermedad conseguido fue de 12 meses, acompañado

vez descartada afectación a distancia, se iniciaron ciclos de bevacizumab y RT, con posterior rinectomía y prótesis nasal; al momento de escribir este texto permanece en remisión completa después de 8.5 meses. Fuller et al24 describen el caso de un varón de 77 años con angiosarcoma sin metástasis a distancia pero localmente avanzado, que abarcaba gran extensión de cara y cuello y lo hacía quirúrgicamente irresecable. Como sintomatología concomitante presentaba disfagia junto con dolor y congestión nasal. Tras tratamiento con paclitaxel y bevacizumab se refiere una mejoría casi total de los síntomas con reducción del tamaño y control local del tumor. No se continuó con la quimioterapia ni se administró radioterapia paliativa por deseo expreso del paciente ante los efectos secundarios experimentados y se desconoce su evolución. Yang et al25 describen el caso de un varón de 59 años con un angiosarcoma multicéntrico en cuero cabelludo y glándula parótida de cinco meses de evolución. El estudio de extensión mostró metástasis múltiples (pulmones, glándula parótida izquierda, mediastino, hepáticas, peritoneales, óseas, etc.). Se inició tratamiento con bevacizumab + ifosfamida (IFO) + epirrubicina, con dramática mejoría del estado general y dolor a nivel sistémico, así como disminución del tamaño de ambos tumores cutáneos. Asimismo, se observó disminución de las metástasis pulmonares en TAC torácico, encuadrándose como una remisión parcial. Sin embargo, la quimioterapia tuvo que suspenderse debido a mielosupresión. En un estudio de control posterior, se objetivaron nuevas lesiones a nivel pulmonar, reiniciándose bevacizumab y quimioterapia con paclitaxel y cisplatino, con mejoría del dolor torácico, pero tras tres ciclos, sufrió un tromboembolismo pulmonar que ocasionó el fallecimiento del paciente. De Yao 26 presenta un paciente de 88 años con angiosarcoma en región frontal de cuero cabelludo de dos meses de evolución. Descartada la cirugía por comorbilidad y lo extenso del tumor, comenzó con ciclos de bevacizumab y posterior RT. El tratamiento fue bien tolerado y en una biopsia posterior se observó fibrosis con tejido de granulación y depósitos de hemosiderina sin objetivarse restos del tumor original. Siete meses después, apareció una nueva lesión de recurrencia local que la biopsia validó, por lo que se reinició tratamiento con bevacizumab a dosis mayores, pero un infarto durante el tratamiento obligó a suspenderlo, con posterior fallecimiento del paciente por progresión de la enfermedad. En el caso de propranolol, tras demostrarse su actividad en proliferaciones vasculares benignas y en

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Tabla 2. Resumen de nuevos tratamientos. Referencia

Tipo de artículo

Tipo de angiosarcoma

Tratamiento

Resultado

Fuller et al Yang et al

Caso clínico Caso clínico

Cara y cuello Cuero cabelludo

Bevacizumab + paclitaxel Bevacizumab + IFO + paclitaxel + cisplatino

RP RP, †10 meses

De Yao et al

Caso clínico

Cuero cabelludo

Bevacizumab + RT

RP, †23 meses

Koontz et al

Serie de casos

(1) Área nasal

(1) Bevacizumab + RT + Cx

(1) RC, 26 meses

(2) Área nasal

(2) Bevacizumab + RT + Cx

(2) RC, 8.5 meses

Chow et al

Caso clínico

Cuero cabelludo y hemicara izquierda

Propranolol + paclitaxel + RT

Control local

Pasquier et al

Serie de casos

(1) Mama (2) Cuero cabelludo (3) Cuero cabelludo (4) Masas paravertebrales (5) Mano (6) Supraorbitario (7) Pulmón

Propanolol + vinblastina + MTX (12 meses)

(1) MBRP, †14 meses (2) MBRP, †30 meses (3) RC, †19 meses (4) RC, †10 meses (5) RC, †16 meses (6) MBRP, 19 meses (7) RP, 14 meses

Propanolol + etopósido+ CF + de mantenimiento

Ji et al

Caso clínico

Cuero cabelludo

Apatinib

RP, 12 meses

Donghi et al

Caso clínico

Cuero cabelludo

Sorafenib + paclitaxel

RC, sin recurrencia local o MTS hasta actualidad

Ono et al

Serie de casos

(1) Cuero cabelludo (2) Cuero cabelludo y glándula parótida

Sorafenib

(1) RP, †4 meses (Sv libre de progresión)/8 meses (Sv total) (2) RP, control local, continua en tto (7.5 meses)

RT = radioterapia; Cx = cirugía; IFO = ifosfamida; MTX = metotrexato; CF = ciclofosfamida; RP = respuesta parcial; MBRP = muy buena respuesta parcial; RC = respuesta completa; MTS = metástasis, Sv = supervivencia.

casos no resecables. La ausencia de un tratamiento estándar establecido, así como los pobres resultados observados en las opciones terapéuticas clásicas, hacen necesario el desarrollo de estudios con series que incluyan mayor número de pacientes con las nuevas alternativas terapéuticas que se postulan como prometedoras para el tratamiento.

de una baja toxicidad en comparación con los esquemas de quimioterapia tradicionales, por lo que el apatinib podría postularse como alternativa de tratamiento en angiosarcomas avanzados, especialmente en pacientes de edad avanzada y con mala clase funcional (Tabla 2).

CONCLUSIONES En nuestra serie observamos una mortalidad similar a la descrita en la literatura pese a un uso menor del tratamiento con quimioterapia en nuestro centro, comparado con las series publicadas. Queremos destacar la importancia del diagnóstico precoz, ya que el tratamiento en pacientes jóvenes con tumores pequeños que permitan un tratamiento quirúrgico con márgenes libres puede aportar una mayor supervivencia. Por otro lado, queremos destacar la aparición de nuevas líneas terapéuticas, que en combinación con los tratamientos clásicos, probablemente otorgarán una mejor supervivencia a medio plazo en los

Correspondencia: Pedro Rodríguez-Jiménez Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de La Princesa. Diego de León Núm. 62, 28006, Madrid, España. Teléfono: +349 1520 2433 Fax: +349 1520 2435 E-mail: pedro.rodriguez.jimenez90@gmail.com

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Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17007

Desmogleína1, CD44, Sindecan-1, Galectina-3 y EGFR en la epidermis normal e hiperplásica Desmoglein1, CD44, Syndecan-1, Galectin-3 and EGFR in the normal and hyperplasic epidermis Luz Marina Carrillo,* Enrique Arciniegas Cotadira,‡ Héctor Rojas,§ Richard Ramírez,* Oscar Reyes,* William Ortiz*

Palabras clave: Barrera epidérmica, epidermis hiperplásica, desmogleína1, N-terminal, red galectina-glicano. Key words: Epidermal barrier, hyperplasic epidermis, desmoglein1, N-terminal, galectinglycan lattice.

* Servicio Autónomo Instituto de Biomedicina. ‡ Instituto de Biomedicina. § Instituto de Inmunología, Universidad Central de Venezuela, CaracasRepública Bolivariana de Venezuela. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 23/Febrero/2017. Aceptado: 04/Julio/2007.

RESUMEN

ABSTRACT

Introducción: La participación de algunas moléculas en la arquitectura y funcionamiento de la barrera epidérmica no ha sido completamente estudiada. Entre estas moléculas están desmogleína1, CD44, sindecan-1 y EGFR caracterizadas por presentar un N-terminal que posee cadenas laterales de glicanos, y galectina-3, un receptor de glicanos que contienen β-galactósidos. Objetivo: Examinar la distribución y localización de desmogleína1, CD44, sindecan-1, EGFR y galectina-3 en la epidermis normal y en la hiperplasia observada en liquen plano, placa psoriática y CBC. Material y métodos: Biopsias de pacientes diagnosticados con liquen plano, psoriasis vulgar y CBC (5 por cada patología) fueron seleccionadas. Seis muestras de piel normal también fueron examinadas. La distribución y localización de desmogleína1, CD44, sindecan-1, EGFR y galectina-3 fue examinada por inmunofluorescencia usando un microscopio confocal. Resultados: En la epidermis normal desmogleína1, CD44, sindecan-1 y galectina-3 fueron detectadas en las capas superiores delineando los márgenes celulares y puentes entre queratinocitos adyacentes con un gradiente de expresión que aumentaba desde la capa basal hasta las capas suprabasales, mientras que en las epidermis hiperplásicas estaban restringidas a las capas suprabasales, apareciendo interrumpidas en los puentes entre muchos queratinocitos. Conclusiones: Nuestras observaciones sugieren que desmogleína1, CD44, sindecan-1 y EGFR a través de sus cadenas laterales de N- y O-glicanos podrían establecer asociaciones facilitadas por galectina-3, dando lugar a una red molecular que contribuiría al ensamble y estabilidad de los desmosomas en las capas superiores de la epidermis y que la perturbación de esta red podría dar lugar a una hiperplasia epidérmica.

Introduction: The participation of some molecules in the architecture and functioning of the skin barrier has not been yet completely studied. Among these molecules are desmoglein1, CD44, syndecan-1, and EGFR which are characterized by exhibiting an N-terminal that possesses lateral chains of glycans, and the galectin-3, a receptor of glycans that contain β-galactoside residues. Objective: To examine the distribution and localization of desmoglein1, CD44, syndecan-1, EGFR and galectin-3 in the normal and hyperplasic epidermis. Material and methods: Biopsies of patients diagnosed with lichen planus, psoriasis vulgaris, and BCC (five per each) were selected. Six samples of normal human skin were also examined. The distribution and localization of desmoglein1, CD44, syndecan-1, EGFR and galectin-3 was examined by immunofluorescence staining using confocal laser scanning microscopy. Results: In the normal epidermis desmoglein1, CD44, syndecan-1, and galectin-3 were detected in the upper most cell layers delineating the cellular margins and intercellular bridges between adjacent keratinocytes with an expression gradient that increased from the basal layer until suprabasal layers, while in the hyperplasic epidermis they were restricted to suprabasal layers, appearing interrupted in the intercellular bridges of many keratinocytes. Conclusions: Our observations suggest that Dsg1, CD44, syndecan-1 and EGFR through their N- and O-glycans would establish associations facilitated by galectin-3 forming a molecular lattice that would contribute to the assembly and stability of desmosomes in the upper most cell layers of the epidermis and that perturbation of this lattice would lead to epidermal hyperplasia.

INTRODUCCIÓN

sincronizada de estratificación y diferenciación de los queratinocitos.1-3 La alteración de la arquitectura de estas uniones complejas afecta sus funciones y puede resultar en hiperplasia epidérmica (acantosis), la cual se caracteriza por proliferación, diferenciación anormal y supervivencia de los queratinocitos, siendo por lo tanto considerado el evento inicial que conduce a la aparición de algunas lesiones cutáneas tales como liquen plano, psoriasis y carcinoma

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a epidermis es un epitelio escamoso estratificado que tiene como función, entre otras, la de ser una barrera protectora para prevenir el daño celular. Esta función protectora depende de la adhesión célula-célula o uniones intercelulares complejas que incluyen a los desmosomas, uniones adherentes y uniones herméticas, cuya estabilidad involucra una programación bien

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Recientemente, se ha sugerido que galectina-3 (Gal3), un receptor de glicanos, interviene en la interacción célula-célula y célula-matriz extracelular. Gal-3, también conocida como Mac-2 o proteína de unión a IgE, es un miembro de la familia de las galectinas que se localiza intra- y extracelularmente y se enlaza preferiblemente a residuos de β-galactosa y lactosa (por ejemplo, el poli-N-Acetil-lactosamina) presente en los N- y O-glicanos, a través de su dominio para el reconocimiento de carbohidratos (CRD). Por otra parte, su N-terminal puede formar pentámeros que le permiten actuar como puentes entre células y células-matriz extracelular al enlazarse simultáneamente a los glicanos de dos o más glicoproteínas generando una red molecular denominada red galectina-glicano (red Gal-glicano) (en inglés Gal-glycan lattice).29-32 Estas redes moleculares pueden regular, utilizando rutas de señalización específicas, procesos celulares que incluyen la adhesión célula-célula, célula matriz extracelular, proliferación, crecimiento, diferenciación, inflamación, respuesta inmune, apoptosis y cáncer.29-32 En piel normal, algunos estudios han mostrado que Gal-3 es expresada no sólo en queratinocitos, en el folículo piloso y en glándulas ecrinas, sino también por otras células residentes en la epidermis y dermis, incluyendo melanocitos, células dendríticas, fibroblastos y monocitos.33 Otros estudios han sugerido que Gal-3 podría estar relacionada con procesos de crecimiento, apoptosis, motilidad, invasión y metástasis, siendo considerada por algunos como blanco terapéutico para una variedad de lesiones cutáneas.33,34 No obstante, la distribución y localización de Gal-3 y su relativa contribución, junto con Dsg1, CD44 y Sind-1 en el mantenimiento de la estructura y funcionamiento de la epidermis normal como barrera, así como también sus implicaciones en la hiperplasia epidérmica, no ha sido completamente elucidada. Por lo tanto, en este estudio examinamos la distribución y localización de Dsg1, CD44, Sind-1 y Gal-3 en la epidermis normal, así como en la epidermis engrosada o hiperplásica observada en algunas lesiones tales como liquen plano, placa psoriática y CBC para establecer si existe una relación entre la localización espacial molecular y las patologías. También en este estudio consideramos la posibilidad de que estas moléculas se organicen en redes reguladoras que contribuyen al mantenimiento de la arquitectura y funcionamiento de la barrera epidérmica.

basocelular (CBC).2-7 A nivel molecular, los desmosomas se caracterizan por poseer dos clases de glicoproteínas transmembrana: las desmogleínas (Dsgs) y las desmocolinas (Dscs), pertenecientes a la familia de las cadherinas desmosomales. En humanos cuatro isoformas de Dsg (Dsg1-4) son expresadas de manera específica.4,8-10 La Dsg1 posee una región extracelular o N-terminal y una región intracelular o C-terminal que son esenciales para la adhesión célulacélula en las capas superiores de la epidermis, y para la diferenciación terminal de los queratinocitos.2,4,8 Se ha sugerido que el N-terminal de la Dsg1 está organizado en cinco ectodominios o regiones extracelulares que al parecer median la adhesión célula-célula y son dependientes de Ca2+ para su función (EC1-EC5).4,9,10 Algunos contienen cadenas laterales de N-glicanos o carbohidratos, las cuales consisten de ácido siálico, N-acetil-lactosamina (LacNAc); esta última compuesta de β-galactosa (β-Gal) y N-acetilglucosamina (GlcNAc), y manosa.11 Otra molécula, cuyo N-terminal también contiene cadenas laterales de glicanos, es CD44. Este proteoglicano, además de contener algunos N-glicanos, también posee cadenas laterales de O-glicanos, los cuales están representados por cadenas de heparán sulfato, el cual consiste en disacáridos compuestos de GlcNAc y ácido urónico y condroitín sulfato que consiste de N-acetil-galactosamina (GalNAc) y GlcA.12,13 Es importante destacar que los N- y O-glicanos son considerados como plataformas de señalización en muchos eventos fisiológicos y patológicos tales como adhesión célula-célula, crecimiento celular, motilidad, proliferación, diferenciación, endocitosis, autoinmunidad, angiogénesis, desarrollo tumoral y metástasis.14-16 En la piel, CD44 es expresado en la membrana plasmática de los queratinocitos siendo requerido para su estratificación y diferenciación determinando el funcionamiento normal de la epidermis como barrera.17-19 Además de estas funciones, se ha sugerido su posible papel en la inflamación cutánea20 y en la hiperplasia epidérmica.21,22 No obstante, el papel de sus N- y O-glicanos en la epidermis aún no está definido. En forma similar a CD44, el proteoglicano transmembrana sindecan-1 o CD138 (Sind-1) presenta un N-terminal con cadenas laterales de O-glicanos representadas por heparán sulfato y condroitín sulfato.23,24 En piel, Sind-1 es el proteoglicano más abundante en la epidermis, mayormente localizado en las capas suprabasales y es considerado como esencial para los procesos de adhesión intercelular, proliferación, estratificación y diferenciación de los queratinocitos.25,26 Así mismo, cambios en la expresión de Sind-1 han sido asociados con la psoriasis27 y con el desarrollo de lesiones cutáneas malignas.28 Sin embargo, al igual que CD44, el papel de sus O-glicanos en la epidermis tampoco ha sido definido.

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MATERIAL Y MÉTODOS Para el estudio observacional, descriptivo, de corte transversal se seleccionaron biopsias de piel de pacientes

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Piel normal

Liquen plano

Psoriasis

CBC

A e e e

d cc

cg cg

Este documento es elaborado por Medigraphic

csb

csb cb cb

Figura 1. (A) Una serie representativa de fotomicrografías histológicas (H&E) de una biopsia de piel humana normal, liquen plano, placa psoriática y CBC que muestran engrosamientos en la epidermis con alargamiento de las crestas en redes (b-d). e, epidermis; d, dermis. Barra: 60 μm. (B) Ampliación de la figura «A» que muestra las capas basal (cb), suprabasal (csb), granular (cg), y córnea (cc). Note la presencia de queratinocitos organizados en grupos cohesivos que parecen mantenerse juntos por medio de puentes intercelulares (flechas) (f-h). Queratinocitos conteniendo abundantes gránulos de queratohialina son también observados (f-h). e, epidermis; d, dermis. Barra: 20 μm. humanos diagnosticados clínica e histopatológicamente con liquen plano, psoriasis vulgar y CBC (5 por cada patología). Todas obtenidas de los archivos de la Sección de Dermatopatología del Servicio Autónomo Instituto de Biomedicina (SAIB). La edad de los pacientes estuvo comprendida entre 30 y 54 años (liquen plano), 23 y 43 años (psoriasis) y 35 y 62 años (CBC). Seis muestras de piel normal de humano de áreas no expuestas, obtenidas de pacientes que acudieron a un centro de cirugía estética para la realización de procedimientos reconstructivos y cuyas edades estaban comprendidas entre los 20 y 50 años, también fueron incluidas como controles. Este estudio fue llevado a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y con las normas del Comité de Ética del SAIB.

lución amortiguadora de fosfato (PBS) por 10 minutos. Las inespecificidades del anticuerpo fueron bloqueadas incubando las secciones en PBS conteniendo 3% de albúmina de suero bovino (BSA) y 0.1% de Tween 20 (Sigma-Aldrich, IL) por una hora a temperatura ambiente. Las secciones fueron incubadas toda la noche en una cámara húmeda a 4 oC con los siguientes anticuerpos primarios: anticuerpo monoclonal anti-Desmoglein1 de humano (clon 27B2) producido en ratón (Abcam, Cambrigde, UK), anticuerpo monoclonal anti-CD44 de humano (clone DF1485) producido en ratón (Dako Cytomation, Denmark), anticuerpo monoclonal anti-sindecan-1/CD138 de humano (clon MI15) producido en ratón (Dako Cytomation, CA), o anticuerpo monoclonal anti-Galectina-3 de humano (clon A3A12) producido en ratón (Santa Cruz Biotechnology, CA). Los controles negativos fueron producidos usando suero normal o PBS en lugar del anticuerpo primario. Intestino normal de humano fue usado como control positivo para Galectina-3. Después de lavados sucesivos en PBS, un anticuerpo secundario, Alexa Flúor 488 antiratón, preparado en cabra (Invitrogen, Molecular Probes,

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Inmun

u re en a nd re ta

Para la inmunotinción, secciones seriadas de 4 μm de espesor obtenidas de cada tejido fueron desparafinadas en xilol, deshidratadas en una serie de concentraciones decrecientes de etanol (100% a 70%) y equilibradas en so-

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OR) o Alexa Fluor 594 anti-conejo preparado en cabra, fueron aplicados por 30 min a temperatura ambiente y en la oscuridad. Luego las mismas muestras fueron lavadas nuevamente en PBS e incubadas con el DAPI (4’-6-diamino-2-fenilindol) (Invitrogen, Molecular Probes) por 15 minutos en la oscuridad, para la tinción de los núcleos. Finalmente, las láminas fueron lavadas otra vez en PBS y cubiertas con medio montante (Immu-mount Shandon, Pittsburg, PA). Para la inmunodetección de EGFR, otras secciones fueron incubadas con un anticuerpo policlonal anti-fosfoEGFR (pEGFR Tyr 845) producido en conejo (Santa Cruz Biotechnology). Todas las imágenes fueron capturadas usando un microscopio invertido 1X81 Olympus Fluo-View con la configuración CLSM (confocal laser scanning microscope) equipado con el software de procesamiento FV10.ASW versión 02.01.01.04 (Olympus Corporation, Japan). El software Image J (NHS, Washington, DC) fue utilizado para el procesamiento de contraste y brillo.

Ki-67

Liquen plano

Psoriasis

Inmun

da a

Para el estudio de la proliferación epidérmica, las secciones fueron desparafinadas en xilol, deshidratadas en una serie de concentraciones decrecientes de etanol (100% a 70%) y equilibradas en PBS por 10 min. Luego tratadas con una solución recuperadora de antígenos (Dako Cytomation) e incubadas con un anticuerpo monoclonal Ki-67 de humano producido en ratón (clon MIB-1, Dako Cytomation) por 30 min a temperatura ambiente. Las secciones fueron reveladas usando el sistema EnVision Flex (Dako Cytomation) y contrastadas con hematoxilina de Mayer. Las secciones fueron examinadas con un microscopio invertido (IX70 Olympus, Olympus America Inc, Melville, NY). Las imágenes fueron capturadas usando el software Image Pro Plus, Media Cybernetics, Silver Spring, MD).

CBC

d C

Piel normal

RESULTADOS An

El análisis histopatológico de las biopsias de liquen plano, www.medigraphic.org.mx placa psoriática y CBC mostró engrosamientos en la epiD

dermis (Figura 1A), así como queratinocitos organizados en grupos cohesivos que parecen mantenerse juntos por medio de puentes intercelulares, posiblemente cambiando de posición debido al crecimiento expansivo, una forma de movimiento celular (Figura 1B). Estos puentes intercelulares son considerados en la actualidad como uniones

Figura 2. Inmunolocalización de Ki-67 en secciones de liquen plano, placa psoriática, CBC y piel normal. Inmunoreactividad nuclear para Ki-67 es observada en muchos queratinocitos basales y suprabasales en epidermis engrosadas (A-C), mientras que muy pocos núcleos positivos son detectados en los queratinocitos de la epidermis normal (D).

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Dsg1

CD44

Gal-3

Piel normal

Sindecan-1

Figura 3. (A-D) Imágenes representativas de microscopía confocal láser (CLSM) de Dsg1, CD44, sind-1 y Gal-3 en secciones seriadas obtenidas de una misma muestra de piel normal donde se nota la presencia de ellas en las capas superiores de la epidermis. e, epidermis; d, dermis; azul, tinción nuclear con DAPI. (E-H) Superposición de imágenes de microscopía de interferencia diferencial (DIC) y fluorescencia. A mayor aumento Dsg1 (E), CD44 (F), sind-1 (G), y Gal-3 (H) son observadas en las capas superiores de la epidermis delineando los márgenes celulares y puentes intercelulares entre queratinocitos adyacentes en un patrón punteado y discontinuo (flechas). Azul, tinción nuclear con DAPI. Barra: 120 μm (a-d); 30 μm (E,F); 40 μm (G,H). transitorias o restos de complejos de uniones intercelulares.35 Queratinocitos conteniendo abundantes gránulos de queratohialina fueron también observados (Figura 1B). Inmun

n de

CD44, Sind-1 y Gal-3 en la epidermis de liquen plano, placa psoríatica y CBC fue distinta de aquella observada en la epidermis normal. Como se esperaba, en la epidermis normal Dsg1 fue observada principalmente en las capas superiores en los sitios de adhesión célula-célula con un gradiente de expresión que parece aumentar desde la capa basal hasta las capas suprabasales (Figura 3A). Dsg1 aparecía delineando los márgenes celulares y los puentes intercelulares entre queratinocitos adyacentes en un patrón punteado y discontinuo (Figura 3E), mientras que en las epidermis engrosadas o hiperplásicas, Dsg1 estaba reducida, limitada a las capas suprabasales (Figuras 4 A, I, Q). La molécula aparecía interrumpida en los puentes intercelulares donde muchos queratinocitos estaban organizados como grupos cohesivos, reflejando una alteración en la adhesión célula-célula (Figuras 4 E, M, U). Para CD44 y Sind-1, una fuerte inmunoreactividad fue observada en las capas superiores de la epidermis normal (Figuras 3 B y C). Ambos proteoglicanos fueron localizados

in vivo

En este estudio, la presencia de Ki-67, una proteína nuclear expresada en células proliferativas, fue evaluada en las epidermis hiperplásicas. Como se esperaba, inmunotinción nuclear con el anti-Ki-67 fue detectada en muchos queratinocitos basales y suprabasales en la epidermis engrosadas (Figura 2A-C). En contraste, pocos núcleos positivos para Ki-67 fueron detectados en los queratinocitos de la epidermis normal (Figura 2D).

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Inmun

a a nde an

n de C a in vivo

La inmunotinción, analizada por microscopía confocal (CLSM) reveló que la distribución y localización de Dsg1,

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Liquen plano

d d

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Figura 4. (A-D) Imágenes representativas de CLSM de Dsg1, CD44, Sind-1 y Gal-3 en secciones seriadas obtenidas de una misma biopsia de liquen plano. Note que la inmunoreactividad para estas moléculas en la epidermis aparece reducida y limitada a algunas células suprabasales. e, epidermis; d, dermis; azul, tinción nuclear con DAPI. Barra: 60 μm. (E-H) Superposición de imágenes DIC y fluorescencia. A mayor aumento, la distribución y localización de Dsg1, CD44, Sind-1 y Gal-3 aparecen alteradas e interrumpidas en los puentes intercelulares. Azul, tinción nuclear con DAPI. Barra: 20 μm. (I-L) Imágenes representativas de CLSM de Dsg1, CD44, Sind-1 y Gal-3 en secciones seriadas obtenidas de una misma biopsia de placa psoriática. Note que la inmunoreactividad para estas moléculas en la epidermis aparece reducida y limitada a algunas células suprabasales. e, epidermis; d, dermis; azul, tinción nuclear con DAPI. Barra: 60 μm. (M-P) Superposición de imágenes DIC y fluorescencia. A mayor aumento, la distribución y localización de Dsg1, CD44, Sind-1 y Gal-3 se observan alteradas e interrumpidas en los puentes intercelulares. Azul, tinción nuclear con DAPI. Barra: 20 μm.

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Gal-3

CBC

Continúa Figura 4. (Q-T) Imágenes representativas de CLSM de Dsg1, CD44, Sind-1 y Gal-3 en secciones seriadas obtenidas de una misma biopsia de CBC. Note que la inmunoreactividad para estas moléculas en la epidermis aparece reducida y limitada a algunas células basales y suprabasales. e, epidermis; d, dermis; azul, tinción nuclear con DAPI. Barra: 60 μm. (M-P) Superposición de imágenes DIC y fluorescencia. A mayor aumento, la distribución y localización de Dsg1, CD44, Sind-1 y Gal-3 se observan alteradas e interrumpidas en los puentes intercelulares. Azul, tinción nuclear con DAPI. Barra: 20 μm. delineando los márgenes y puentes intercelulares entre queratinocitos adyacentes en un patrón punteado y discontinuo con un gradiente de expresión que parece aumentar desde la capa basal hasta las suprabasales (Figuras 3 F y G), mientras que en los engrosamientos epidérmicos CD44 y Sind-1 estaban restringidos a las capas basal y suprabasales (Figuras 4 B, C, J, K, R, S). Éstos aparecían interrumpidos en los puentes intercelulares de muchos queratinocitos que estaban organizados como grupos cohesivos (Figuras 4 F, G, N, O, V, W). De manera interesante, Gal-3 fue observada en las capas superiores de la epidermis normal (Figuras 3D, H) en el citoplasma de queratinocitos adyacentes, delineando los márgenes celulares y puentes intercelulares en un patrón punteado y discontinuo, con un gradiente de expresión que parece aumentar desde la capa basal hasta las capas suprabasales (Figura 3 D, H). En contraste, en las epidermis hiperplásicas Gal-3 estaba muy reducida o ausente (Figuras 4 D, H, L, P, T, X). En ningún caso se detectó inmunoreactividad cuando el anticuerpo primario fue reemplazado por PBS o por un suero no específico (control negativo, no mostrado).

Inmun na er

a na

n de C na e

nd a en a nada de un uen an

Para comparar la distribución y localización de CD44, Sind-1 y Gal-3 en una misma biopsia de liquen plano que incluía una zona perilesional y una zona lesional o hiperplásica, secciones seriadas fueron examinadas por inmunofluorescencia. El examen de la zona perilesional reveló que CD44, Sind-1 y Gal-3 estaban localizadas en las capas superiores, en sitios de adhesión célula-célula (Figura 5), mientras que en la zona lesionada CD44 y Sind-1 aparecían limitadas a las capas basal y suprabasales estando reducida su expresión al compararla con la zona perilesional (Figura 5). Esta distribución y localización particular sugiere una alteración en la adhesión intercelular. En cuanto a Gal-3, ella aparecía muy reducida (Figura 5).

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Inmun

n de

in vivo

En este estudio también examinamos la distribución y localización de EGFR en epidermis engrosadas. Este receptor

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tirosina quinasa modula la actividad de los queratinocitos36 y posee un N-terminal con al menos ocho N-glicanos.14,16 Para ello, un anticuerpo que reconoce su forma activada (fosfo-EGFR) (Tyr845) fue utilizado. La inmunofluorescencia reveló que EGFR activado estaba limitado a las capas superiores de la epidermis normal, localizado en la membrana y citoplasma de los queratinocitos (Figura 6A), mientras que en las epidermis hiperplásicas la presencia de este receptor fue notable en el núcleo de muchos queratinocitos basales y suprabasales, sugiriendo su activación, internalización y eventual translocación (Figuras 6 B y C).

EGFR

Piel normal

DISCUSIÓN A

En este estudio reportamos que en la epidermis normal de humanos las moléculas Dsg1, CD44 y Sind-1 estaban inmunolocalizadas en las capas superiores delineando los márgenes celulares y puentes intercelulares entre los queratinocitos, con un gradiente de expresión que Psoriasis

Zona perilesional

Zona lesionada e

CD44

e d d

Gal-3

e e d

CBC

Sindecan-1

d C

www.medigraphic.org.mx Figura 6. Imágenes representativas de CLSM de fosfo-EGFR en una d

Figura 5. Imágenes representativas de CLSM de CD44, Sind-1 y Gal-3 en una misma biopsia de liquen plano que exhiben una zona perilesional (A-C) y una zona lesionada (D-F). Note que la inmunoreactividad para estas moléculas en la epidermis lesionada aparece limitada a las capas basal y suprabasal y reducida en comparación con la zona perilesional. (E). Epidermis; d, dermis. Azul, tinción nuclear con DAPI. Barra: 80 μm.

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biopsia de piel normal (A), placa psoriática (B) y CBC (C). Note que la inmunoreactividad para fosfo-EGFR en la epidermis normal aparece limitada a las capas suprabasales y localizada en el citoplasma de algunos queratinocitos, mientras que en la epidermis hiperplásica la presencia de fosfo-EGFR es notoria en el núcleo de muchos queratinocitos. e, epidermis; d, dermis. Barra: 125 μm.

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Queratinocito 1

Manosa N-Glicano

EC5 EC4 EC3 EC2

Galactosa GlcNAC Ácido siálico

Pentámero de Galectina- 3

Xilosa

Monómero de Galectina- 3

EC1 EC1 EC2 EC3

Galactosa

EC4

O-Glicano

EC5

GIcNAC GlucAcid

Queratinocito 2 Dsg 1

EGFR

CD44

GalNAC Sindecan-1

Figura 7. Red molecular hipotética de galectina-glicanos en la superficie de queratinocitos adyacentes involucrando a Dsg1, EGFR, CD44, Sindecan-1 y Gal-3. parece aumentar desde la capa basal hasta las capas suprabasales, mientras que en las epidermis hiperplásicas o engrosadas Dsg1, CD44 y Sind-1 estaban restringidas a la capa basal y suprabasales sin un gradiente aparente, apareciendo interrumpidas en los puentes intercelulares de muchos queratinocitos. Creemos que la localización y distribución tan particular de Dsg1, CD44 y Sind-1, observada en la epidermis normal, podría estar asociada con el mantenimiento estructural de las adhesiones queratinocito-queratinocito y con la estratificación y diferenciación de los mismos, y que la alteración en la expresión, localización y distribución de esas moléculas observadas en las epidermis hiperplásicas podría afectar la proliferación, estratificación y diferenciación terminal de los queratinocitos, contribuyendo de esta manera al desarrollo de lesiones cutáneas como liquen plano, placa psoriática y CBC. Consistente con esto, estudios previos han indicado que Dsg1, CD44 y Sind-1, además de ser esenciales para la adhesión célula-célula en las capas superiores, también regulan la proliferación, estratificación y diferenciación terminal de los queratinocitos, así como la morfogénesis epidérmica, sugiriendo que las alteraciones en la expresión y localización de estas moléculas podrían contribuir al desarrollo de algunas lesiones de la piel tales como acantólisis, pénfigo, psoriasis y CBC.1-4,9,10,13,17,18,2022,26,28 Adicionalmente, otros estudios han propuesto que el N-terminal de la Dsg1 está organizado en cinco ectodominios que median la adhesión célula-célula,4,9,10 algunos de ellos conteniendo N-glicanos formados de

β-galactosa y GlcNAc.11 De manera interesante, estudios previos habían demostrado que la remoción de los Nglicanos de la Dsg1 resultaba en la pérdida de la adhesión entre los queratinocitos de las capas superiores, sugiriendo que los N-glicanos de la Dsg1 podrían ser cruciales para el mantenimiento de la epidermis y la prevención de la descamación prematura, protegiendo a los desmosomas y corneosomas de la proteólisis.36 Para el caso de CD44 y Sind-1, considerados esenciales en la adhesión, proliferación, estratificación y diferenciación de los queratinocitos, éstos presentan un N-terminal que contiene glicanos que exhiben residuos de GlcNAc, β-galactosa y GalNAc.12,13,25,26 Sin embargo, la contribución de estos glicanos para el funcionamiento normal de la epidermis como barrera, así como en el desarrollo de algunas lesiones cutáneas, ha recibido muy poca atención. A este respecto, alteraciones durante la diferenciación terminal de los queratinocitos en la hiperplasia observada en psoriasis y CBC han sido asociadas a cambios en la distribución de los glicanos presentes en su superficie.37-40 De igual manera, alteraciones en la expresión de residuos de glicanos presentes en la superficie de los queratinocitos han sido demostradas durante la morfogénesis epidérmica previa a la queratinización39. En este estudio reportamos que Gal-3 también estaba presente en las capas superiores de la epidermis normal, particularmente delineando los márgenes y puentes entre queratinocitos adyacentes. En contraste, en epidermis hiperplásicas Gal-3 se encontraba muy reducida o ausente.

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señalización dependiente de EGFR en las capas superiores de la epidermis, sino también la diferenciación normal de los queratinocitos.1,2,8,9 También CD44 puede interactuar con EGFR funcionando como un correceptor capaz de regular algunos eventos celulares que incluyen la adhesión célula-célula, proliferación y diferenciación.12,13 Más aún, considerando que la interacción entre los glicanos del EGFR y Gal-3 disminuye la activación, endocitosis, y translocación al núcleo del EGFR.34 En tal sentido, creemos que los cambios observados en la distribución de EGFR en las epidermis hiperplásicas podrían estar asociados a una alteración de la red gal-glicano que podría afectar la activación y translocación del EGFR y, en consecuencia, la proliferación y diferenciación de los queratinocitos. Por lo tanto, es posible hipotetizar que Dsg1, CD44, Sind-1 y EGFR, a través de sus cadenas laterales de N- y O-glicanos, podrían establecer asociaciones facilitadas por Gal-3, dando lugar a una red molecular en la superficie de los queratinocitos que contribuiría al ensamble y estabilidad de los desmosomas en las capas superiores de la epidermis y por ende a la integridad de la barrera epidérmica (Figura 7), y que la perturbación de esta red podría afectar el crecimiento, proliferación, estratificación y diferenciación terminal de los queratinocitos dando lugar a una hiperplasia epidérmica.

Notablemente, la colocalización entre Dsg1 y Gal-3 en la epidermis normal ha sido asociada con la diferenciación y maduración de los queratinocitos.33 En este contexto, estudios realizados en células epiteliales de intestino demostraron una asociación de Gal-3 con los N-glicanos de la Dsg2, la cual contribuye a su estabilidad en la superficie celular protegiéndola de la degradación proteosómica y sugiriendo un papel importante para Gal-3 y Dsg2 en la adhesión célula-célula e integridad de la barrera epitelial.41 En relación a la presencia o ausencia de Gal-3 en las epidermis engrosadas, algunos estudios han demostrado una marcada reducción en la expresión de Gal-3 en psoriasis40 y en carcinomas de piel no melanoma, tales como CBC y CEC, sugiriendo que esta reducción podría estar relacionada con una alteración en la diferenciación terminal de los queratinocitos.33,42 También de interés son los estudios que destacan que Gal-3 no sólo se enlaza a algunas cadenas laterales de glicanos que contienen residuos de β-galactosa y GlcNAc sino que ella también puede formar pentámeros que le permiten entrecruzarse con varias glicoproteínas localizadas en la superficie celular a través de los glicanos, generando redes moleculares (red gal-glicano) a las cuales se les atribuye la capacidad de regular procesos celulares que incluyen la adhesión célula-célula, proliferación y diferenciación.29-32 Por lo tanto, consideramos razonable sugerir que en los desmosomas que se localizan en las capas superiores de la epidermis normal, Dsg1, CD44, sindecan-1, y Gal-3 podrían coexistir en forma de red molecular, la cual juega un papel crucial en el mantenimiento de la barrera epidérmica, regulando la adhesión, estratificación y diferenciación terminal de los queratinocitos y que la alteración de esta red podría resultar en una hiperplasia epidérmica, la cual estaría asociada con un crecimiento expansivo producto de una proliferación anormal (Figura 2), diferenciación y supervivencia de los queratinocitos. En este estudio también detectamos que la forma activada o fosforilada del EGFR, un receptor tirosina quinasa que posee al menos ocho N-glicanos,14,16 estaba presente en las células de las capas superiores de la epidermis normal, mientras que en las epidermis engrosadas estaba localizado en el núcleo de muchas células basales y suprabasales. Esta localización en la epidermis normal, aunada a la de Dsg1, CD44 y Gal-3, sugiere que EGFR podría estar asociado a Dsg1 y a CD44 a través de sus N-glicanos y que esta asociación podría estar facilitada por Gal-3, tomando en cuenta que Dsg1 físicamente puede formar complejos con EGFR estabilizándolo en la superficie celular, permitiendo no sólo la integridad de las uniones célula-célula y la

CONCLUSIONES Nuestras observaciones sugieren que desmogleína1, CD44, sindecan-1 y EGFR, a través de sus cadenas laterales de N- y O-glicanos, podrían establecer asociaciones facilitadas por galectina-3, dando lugar a una red molecular que contribuiría al ensamble y estabilidad de los desmosomas en las capas superiores de la epidermis y que la perturbación de esta red podría dar lugar a una hiperplasia epidérmica. A rade m ent Los autores agradecen a la Arq. Rachel Arciniegas por la realización del esquema.

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Correspondencia: Enrique Arciniegas Cotadira Instituto de Biomedicina, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela. Distrito Capital, Caracas Núm. 1010 Fax: 58-212-862-6807 E-mail: earciniegasbeta@yahoo.com

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Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador 16053

Metastatic tuberculous abscess of the thorax Absceso tuberculoso metastásico del tórax Diana E Medina-Castill,* Diana A Aguilar-Medina,‡ José A Pérez-López,§ Roberto Arenas-Guzmán||

Key words: Tuberculosis, extrapulmonar tuberculosis, gumma tuberculous, metastatic tuberculous. Palabras clave: Tuberculosis, tuberculosis extrapulmonar, gumma tuberculosa, tuberculosis metastásica.

* Dermatologist «Gral. José Vicente Villada» Regional General Hospital of the Instituto Mexicano del Seguro Social. ‡ Seventh Semester Medical Student Universidad Anahuac Norte, Mexico City. § Medical Internist and Infectologist «Gral. Vicente Villada» Regional General Hospital Instituto Mexicano del Seguro Social. || Head of Mycology at the «Dr. Manuel Gea González» General Hospital, Mexico City. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Received: 14/November/2016. Accepted: 02/March/2017.

ABSTRACT

RESUMEN

We present a 47 year-old male, with a six year history of a purulent ulcer at the parasternal region, taking antimicrobials drugs prescribed by the Pneumology Department with clinical diagnosis of actinomycosis. Skin biopsy showed a granulomatous infiltrate with giant multinucleated cells, and a mycobacteria was cultured in Löwenstein-Jensen. Polymerase chain reaction was positive for Mycobacterium tuberculosis. Mantoux test was 15 mm. Chest radiography showed abatement of both hemidiaphragms with right hilar shadows, right basal reticular infiltrate and ipsilateral apical signs. Culture was negative and no evidence of acid-fast bacilli on sputum and urine samples. HIV was no reactive. Improvement was observed after therapy with conventional treatment. Based on the clinical features and laboratory investigations, a diagnosis of tuberculous gumma was made. Tuberculous gumma or metastatic tuberculous abcess is a rare form of cutaneous tuberculosis and should be included in the differential diagnosis of chronic cutaneous abcesses.

Presentamos a un varón de 47 años, con antecedentes de seis años de úlcera purulenta en la región paraesternal, tomando fármacos antimicrobianos prescritos por el Departamento de Neumología con diagnóstico clínico de actinomicosis. La biopsia de la piel mostró un infiltrado granulomatoso con células multinucleadas gigantes, y se cultivó una micobacteria en LöwensteinJensen. La reacción en cadena de la polimerasa fue positiva para Mycobacterium tuberculosis. La prueba de Mantoux fue de 15 mm. La radiografía de tórax mostró disminución de ambos hemidiafragmas con sombras hilares a la derecha, infiltrado reticular basal derecho y signos apicales ipsilaterales. El cultivo fue negativo y no hubo evidencia de bacilos acidorresistentes en muestras de esputo y orina. VIH sin reacción. Se observó mejoría después de la terapia con tratamiento convencional. Sobre la base de las características clínicas y las investigaciones de laboratorio, se realizó un diagnóstico de gumma tuberculosa. El gumma tuberculoso o el absceso tuberculoso metastático es una forma rara de tuberculosis cutánea y debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los abscesos cutáneos crónicos.

INTRODUCTION

CLINICAL CASE STUDY

utaneous tuberculosis is a rare form of extrapulmonary tuberculosis which has been reported with an incidence of 3.5% of cutaneous tuberculosis with tuberculosis in some other organ.1 Its incidence has increased in many industrialized nations within this century for various reasons: the emergence of AIDS and the more frequent use of immunosuppressive monoclonal antibodies and inhibitors of tumor necrosis factor (TNF). Other causes are the emergence of multiresistant strains, lack of interest in social control programmes related to antituberculous, overcrowding and promiscuity and, finally, the migration of people with the disease to countries where the appearance of tuberculous (TB) is less frequent.2

Male patient, aged 47 years, having dermatitis evolving over a six-year period, was being treated by the Pneumology Department for «thoracic actinomycosis» using various antimicrobials. The Dermatology Department observed dermatosis located in a region that is parasternal distal, consisting of a shallow ulcer with a purulent erythematous, painless secretion (Figures 1 and 2). The initial clinical diagnosis was actinomicosis or cutaneous tuberculosis whereby an incisional biopsy was taken and stained with hematoxylin and eosin and multinucleated giant cells that bind to form a granulomatous infiltrate were identified. The biopsy was reported as tuberculoid granuloma (Figure 3) and a skin

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CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

Medina-Castill DE et al. Metastatic tuberculous abscess of the thorax

biopsy culture in Löwenstein-Jensen (L-J) medium was positive for mycobacteria. The polymerase chain reaction (PCR) was reported as positive for Mycobacterium tuberculosis. A purified protein derivative (PPD) or Mantoux test was undertaken and was 15 mm positive with infiltration. Chest radiography in posterioanterior projection showed abatement of both hemidiaphragms with right hilar shadows, right basal reticular infiltrate and ipsilateral apical signs. Also on this side is bronchiectasis with small, discrete mediastinal widening (Figure 4). The Bacteriology Department reported negative evidence in the acid-fast bacilli (AFB) tests and culture of sputum and urine. Based on the clinical

features and laboratory investigations, a diagnosis of tuberculous gumma was made DoTBal ® therapy (rifampin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol)

Figure 3. Teleradiography of the thorax with apical reticular infiltrates and mediastinal widening.

Figure 1. Erythematous ulcer along the parasternal area and purulent secretion.

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Figure 2. Granulomatous infiltrate and tuberculoid granuloma.

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Figure 4. Magnification of the same clinical lesion.

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CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

Medina-Castill DE et al. Metastatic tuberculous abscess of the thorax

and has been called miliary tuberculosis of the skin.4-6 Currently, the diagnosis of tuberculosis should include identification of species/complexes and determination of sensitivity to the drug with etiologic agent, along with a suggestive clinical presentation, and probability criteria such as: histopathology having tuberculoid granuloma with caseous necrosis; granulomas without necrosis, but with positive tuberculin skin test or tuberculosis (TB) confirmed in another organ and a therapeutic trial with success after one week. Culture and species identification (Lowenstein, Bactec, PCR).7,8 Treatment includes a scheme that becomes a fixeddose tablet with a combination of four drugs (R-rifampin, I-isoniazid, P-pyrazinamide and E-ethambutol), in the following doses: R 150 mg, I 75 mg, P 275 mg and E 400 mg every 24 hours. The treatment of cutaneous tuberculosis should last for six months, as well as for treating patients co-infected with HIV, regardless of the stage of evolution of viral infection, and patients should have treatment restarted when cultivations and diagnostic testing persist with positive results or monitoring should be undertaken of adherence to treatment and testing for drug resistance.9,10 In the case of our particular patient, he had clinical improvement within one year of treatment, but, as aforementioned, he lost his social security healthcare benefits and has not returned to the clinic.

was initiated for six months with overall improvement of the skin lesion. Unfortunately, the patient lost his job and social security healthcare benefits, hence we could not undertake any clinical or epidemiological monitoring.

COMMENTS The diagnosis of cutaneous tuberculosis is difficult because the clinical varieties are diverse in terms of topography and morphology. With respect to the spreading mechanism, the following classification has been proposed: 1. Direct inoculation (tuberculous chancre, warty tuberculosis and occasionally tuberculosis lupus vulgar). 2. Contiguity infection (scrofuloderma or tuberculosis cutis colliquativa via lymph node involvement, bone and joint articulations, skin and mucous can be caused by peripheral tuberculosis). 3. Hematogenous or lymphatic (acute miliary tuberculosis, vulgar lupus, gummy tuberculosis or metastatic tubercular abscess).2,3 The interest in presenting this case is the rare clinical presentation, that requires us to rule out other diseases. Gummy tuberculosis or metastatic tuberculous abscess is the result of hematogenous dissemination, which can occur in malnourished and immunocompromised Este documento es elaborado por Medigraphic patients but can also be present in the immunocompetent patient. The lesion begins as a «cold» abscess that pierces the skin by forming liquefaction fistulas and ulcers, which are difficult to distinguish from scrofuloderma tissue. It is more common topography is a trunk and extremities. In an immunosuppressed patient the lesions can be multiple

Correspondence: Diana Elizabeth Medina Castillo Comonfort Num.100, Barrio de Coaxustenco, 52140, Metepec, Estado de México. Tel. 52 (722) 2324265 E-mail: mecasdiderma@gmail.com

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Leishmaniasis cutánea con buena respuesta al tratamiento con itraconazol Cutaneous leishmaniasis with good response to treatment with itraconazole María Belén Castaño,* Javier Consigli,‡ Virginia Ruth López Gamboa,§ Susana Pereyra||

Palabras clave: Leishmaniasis cutánea, itraconazol. Key words: Cutaneous leishmaniasis, itraconazole.

RESUMEN

ABSTRACT

La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria producida por un protozoario flagelado intracelular del género Leishmania, y transmitida al hombre por la picadura del mosquito hembra del género Lutzomyia. Las manifestaciones clínicas son variadas y están relacionadas con la especie de Leishmania infectante, con el medio ambiente y con la respuesta inmune del hospedero. Presentamos el caso de un paciente de sexo masculino, inmunocompetente, con leishmaniasis cutánea que no respondió a la terapéutica con anfotericina B y curó con itraconazol con buena tolerancia y sin efectos adversos.

Leishmaniasis is a parasitic disease caused by a flagellate intracellular protozoan of the genus Leishmania, and is transmitted to human by the bite of the female sandfly of the genus Lutzomyia. The clinical manifestations are varied and are related to the species of Leishmania infecting, the environment and the host immune response. We present the case of a male immunocompetent patient with cutaneous leishmaniasis who failed to respond to amphotericin B and cured with itraconazole showing good tolerance and no adverse effects.

INTRODUCCIÓN * Residente de tercer año de Dermatología, Hospital Córdoba. ‡ Médico Dermatólogo, Hospital Córdoba y Universidad Católica de Córdoba. § Residente de tercer año de Dermatología, Hospital Córdoba y Clínica Universitaria Reina Fabiola. || Jefa de Servicio de Dermatología, Hospital Córdoba. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 05/Diciembre/2016. Aceptado: 21/Julio/2017.

a leishmaniasis es una enfermedad parasitaria producida por un protozoario flagelado intracelular del género Leishmania, y transmitida al hombre por la picadura del mosquito hembra del género Lutzomyia. Es endémica en muchas áreas de América tropical y subtropical (por lo menos 24 países), donde constituye un importante problema de salud pública.1,2 El tratamiento de elección son los antimoniales pentavalentes; como alternativa terapéutica puede utilizarse la anfotericina B, aunque cada vez son más las publicaciones que hablan del éxito terapéutico con azoles, especialmente el itraconazol.3,4

de Bolivia previo a la aparición de dicha lesión. Con la confirmación histológica de leishmaniasis cutánea, había sido tratado en otro centro de salud con anfotericina B liposomal en dosis y tiempo correctos sin respuesta, y posteriormente con imipenem, sin ninguna mejoría. Un nuevo estudio histopatológico (Figura 2) efectuado en nuestro nosocomio arrojó el mismo diagnóstico y ante la falta de disponibilidad de antimoniales en nuestro medio se inició tratamiento con itraconazol (400 mg/día) vía oral, por 30 días y luego 200 mg/día vía oral durante tres meses más, con curación completa de la lesión. El paciente ha sido controlado durante seis meses luego de finalizado el tratamiento y se mantiene en remisión completa.

CASO CLÍNICO

COMENTARIOS

Paciente sexo masculino de 33 años de edad. Consultó por úlcera de cinco centímetros, localizada en cara interna de maléolo izquierdo, poco profunda, de bordes netos, sobre-elevados e indurados, de fondo seroso (Figura 1), dolorosa, de más de seis meses de evolución con el antecedente de haber viajado a zona tropical

dades parasitarias zoonóticas producidas por diferentes especies de protozoarios (leishmania), transmitidas por un vector flebótomo, la Lutzomyia neivai (mosquito hembra), que tiene como reservorio los animales vertebrados y accidentalmente al hombre. Es endémica en

www.medigraphic.org.mx Las leishmaniasis son un grupo de enferme-

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Castaño MB et al. Leishmaniasis cutánea con buena respuesta al tratamiento con itraconazol

CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

Figura 2. Examen histológico con hematoxilina-eosina que muestra dermis con denso infiltrado linfohistiocitario con abundantes macrófagos parasitados con amastigotes en su interior.

Figura 1. Úlcera de 5 cm, localizada en cara interna de maléolo izquierdo, de bordes netos, sobre-elevados e indurados y de fondo seroso.

muchas áreas de América (al menos 24 países), donde constituye un problema importante de salud pública. Las manifestaciones clínicas son variadas (existen formas de enfermedad cutánea, mucocutánea y visceral), lo cual depende de la cepa de leishmania infectante, del medio ambiente y del estado inmunológico del hospedador.1-3 El tratamiento para la leishmaniasis cutánea a veces es dificultoso. Hay muchas opciones terapéuticas, siendo los antimoniales pentavalentes por vía sistémica la primera línea de tratamiento, y la anfotericina B de segunda elección. Otras opciones son: pentamidina, interferón, alopurinol, rifampicina, dapsona, inmunoterapia y fármacos antifúngicos tales como los azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol). Los tratamientos tópicos incluyen paromomicina al 15%, inyección intralesional de antimoniales pentavalente, ketoconazol, bleomicina, anfotericina B, imiquimod. Los tratamientos físicos pueden ser curetaje, extirpación quirúrgica, crioterapia, electroterapia, y la cirugía láser.3-5 Los antimoniales pentavalentes, principalmente el antimoniato de meglumina y el estibogluconato sódico, presentan fallas terapéuticas ligadas a la baja adherencia o resistencia primaria atribuible al uso de dosis subterapéuticas. A esto se suma la presencia de efectos adversos como: vómito, diarrea, artralgias, mialgias, cefalea, dolor abdominal, astenia, disnea, exantema, eritema, edema facial, urticaria y pancreatitis. La anfotericina B y la pentamidina son utilizadas como alternativa a la terapia de antimonio; sin embargo, tienen efectos adversos significativos.6,7 En el caso presentado, el paciente fue tratado con anfotericina B liposomal durante tiempo prolongado, sin remisión de

la enfermedad, por lo que se decidió iniciar tratamiento con itraconazol. Este es un antifúngico lipofílico, de amplio espectro, que actúa inhibiendo la 14-α-desmetilasa, enzima microsómica del citocromo P450. Esta enzima es responsable de la conversión de lanosterol en ergosterol. Como consecuencia, disminuye la síntesis de ergosterol en la membrana celular, se acumulan 14-α-metilesteroles y así se altera la permeabilidad de la membrana, ya que rompe las uniones de las cadenas de fosfolípidos y la actividad de las enzimas presentes en ella.3,8,9 El itraconazol es metabolizado en el hígado. El metabolito activo principal es el hidroxiitraconazol. El 54% se excreta por materia fecal y el 34% por orina. La vida de eliminación terminal es de 21 horas para el itraconazol y de 12 horas para su metabolito activo.8 Es un tratamiento oral, que es más aceptado por los pacientes y tiene menos efectos secundarios. Sin embargo, la duración del tratamiento es relativamente larga, y la eficacia está vinculada a la duración del tratamiento (por lo general se necesitan más de seis semanas de tratamiento para evaluar clínicamente la eficacia del fármaco). Se administra a una dosis de 400 mg al día durante un mes, seguido de 200 mg al día durante seis meses.6 Consigli y cols. plantean la hipótesis de la eficacia terapéutica de este fármaco en que el parásito leishmania tendría su membrana celular constituida en parte por ergosterol y otros lípidos relacionados que son afectados por el itraconazol, lo que lleva a una alteración letal para el microorganismo.3 Otras publicaciones como la de Baroni et al, y un estudio realizado por Valdir et al,

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Castaño MB et al. Leishmaniasis cutánea con buena respuesta al tratamiento con itraconazol

refuerzan la eficacia de este fármaco como alternativa para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea.3,4,7

CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

casos de leishmaniasis que no responden a los tratamientos convencionales.

CONCLUSIÓN Correspondencia: María Belén Castaño Independencia 1103 1o a, Nueva Córdoba, 5000, Córdoba Capital. Tel: + 549 0351 156164608

Debido a que en el caso presentado no hubo respuesta favorable al tratamiento de primera línea, se decidió efecEste documento es elaborado por Medigraphic tuar tratamiento con itraconazol con curación completa de la lesión, buena tolerancia y sin efectos adversos, dejando demostrado que puede ser una opción terapéutica en los

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Dermatofibrosarcoma protuberans de presentación atrófica en la infancia. Reporte de un caso Atrophic dermatoﬁbrosarcoma protuberans as clinical presentation in childhood. Case report Luisa Fernanda Ríos-Barco,* Guillermo Jiménez-Calfat,‡ Bibiana Peña-Zúñiga,§ Ángela María Londoño-García||

Palabras clave: Dermatofibrosarcoma protuberans, pediátrico, niños, diagnóstico, tratamiento. Key words: Dermatofibrosarcoma protuberans, pediatric, children, diagnosis, treatment.

Médica. Residente Dermatología tercer año. Universidad Pontiﬁcia Bolivariana. ‡ Médico Dermatólogo Oncólogo; Fundación Colombiana de Cancerología Clínica Vida. Docente Universidad CES. § Médica Dermatopatóloga; Clínica CES, Docente Universidad CES. || Médica Dermatóloga; Fundación Colombiana de Cancerología Clínica Vida, Docente Universidad CES.

RESUMEN

ABSTRACT

El dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) es un tumor cutáneo de crecimiento lento e infiltrativo con altas tasas de recurrencia. El diagnóstico en la infancia suele ser tardío, ya que son lesiones que pueden pasar desapercibidas, siendo el compromiso acral y la presentación atrófica formas frecuentes en la infancia pero poco comunes en los adultos. Presentamos un caso de dermatofibrosarcoma protuberans atrófico en la infancia de diagnóstico tardío.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) is a slow and infiltrative growth skin tumor with high rates of recurrence. The diagnosis in childhood is usually late, because the skin changes are ignored. The acral and atrophic clinic presentation are frequent in childhood, but rare in adulthood. We present a case of atrophic protuberans dermatofibrosarcoma in infancy with late diagnosis.

INTRODUCCIÓN

l dermatofibrosarcoma protuberans es un tumor cutáneo de crecimiento lento e infiltrativo con altas tasas de recurrencia; se ha asociado el trauma como agente desencadenante. Es muy rara su presentación en la infancia, con aproximadamente 200 casos reportados hasta el 2012.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Medellín-Colombia. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 14/Diciembre/2016. Aceptado: 04/Julio/2017.

Paciente de 10 años de edad, sin antecedentes patológicos, quien presenta lesión dolorosa en dorso del pie derecho de cinco años de evolución que aparece luego de trauma en dicha extremidad. La lesión inicia como una placa violácea con atrofia central sobre la que posteriormente se desarrolla un nódulo eritematoso de aproximadamente 1 cm de diámetro (Figura 1). Luego de cinco años de evolución y ante la falta de respuesta al manejo con tópicos ordenados por medicina general, la paciente es evaluada por cirugía general, donde se

realiza biopsia de piel incisional que reporta una neoplasia mesenquimal que compromete dermis profunda y el tejido celular subcutáneo. La neoplasia está compuesta por células fusiformes de aspecto monótono, dispuestas en un patrón estoriforme con escasa actividad mitótica. El tumor se extiende a los lóbulos del tejido adiposo, disecando adipocitos individuales o en pequeños grupos, con aspecto en «panal de abejas» (Figura 2). Se realizan marcadores de inmunohistoquímica, mostrando expresión intensa y difusa con CD34, negatividad para desmina y CD68 (Figura 3). Se hace diagnóstico de dermatofibrosarcoma protuberans. Con estos resultados se remite a valoración por dermatología para definir manejo. Durante consulta con dermatología, se evidencia en dorso del pie derecho una placa violácea atrófica bien definida de aproximadamente 3.2 cm, con una cicatriz lineal de color café que se extiende del centro de la placa al borde distal. No se palpan adenopatías (Figura 4).

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Ríos-Barco LF et al. Dermatofibrosarcoma protuberans de presentación atrófica en la infancia

CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

queloide. Se caracteriza por tener un índice de recurrencia alto, pero las metástasis son raras. Aunque se ha clasificado dentro de las neoplasias fibrohistiocíticas, su histogénesis no es clara, ya que se ha descrito un origen fibroblástico, histiocitario y neural.1,2 Su incidencia en la edad adulta es de aproximadamente 0.8 a 5 casos por millón de habitantes. Tiene una distribución igual entre hombres y mujeres. La mayor incidencia se da entre los 30-50 años de edad, siendo muy raro en la infancia, grupo etario en el que sólo se describen 6% de los casos de DFSP, con una prevalencia aproximada de 1 caso/año por millón de habitantes. Hasta el 2012 se habían reportado aproximadamente 200 casos en la literatura.1,3 Aunque su etiología es desconocida y no hay un factor de riesgo claro, se ha sugerido en varias revisiones el trauma como factor desencadenante, ya que se ha encontrado relacionado en el 10 al 20% de los casos.1,3 Hay una serie de variantes clínico-patológicas descritas como lo son la forma congénita, el fibroblastoma de células gigantes, la forma pigmentada, la forma esclerosante, el dermatofibrosarcoma protuberans miode, mixoide, con componente fibrosarcomatoso y la forma atrófica.1 En la infancia es frecuente encontrar la forma atrófica, como el caso descrito, que se caracteriza por tener

Figura 1. Presentación clínica inicial.

Figura 2. Hematoxilina-eosina. Compromiso de dermis y tejido celular subcutáneo. Se realiza RMN (resonancia magnética nuclear) de pie derecho, simple y contrastada, que en el postquirúrgico reporta cambios fibróticos en la región dorsal del pie, desde la base de los metatarsianos hasta la unión del tercio medio y distal de los mismos. Considerando los hallazgos clínicos e imagenológicos como persistencia del tumor, se realiza cirugía de Mohs diferida con márgenes iniciales laterales de 2 cm. Fueron necesarios dos estadios para el aclaramiento de la lesión, requiriendo tenólisis y disección del tejido alrededor de los tendones extensores de los dedos, con un defecto final de 9 × 6 cm que fue corregido mediante un injerto de espesor total.

Figura 3. Inmunohistoquímica. CD34 positivo.

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DISCUSIÓN

El dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) es un tumor cutáneo de crecimiento lento e infiltrativo. Las primeras descripciones de este tumor fueron realizadas por Taylor (1890), quien lo catalogó como un tumor sarcomatoso que recordaba un queloide; sin embargo, en 1924 fue clasificado como una entidad propia, diferente a la cicatriz

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Figura 4. Cuadro clínico meses posteriores a la toma de biopsia de piel.

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Ríos-Barco LF et al. Dermatofibrosarcoma protuberans de presentación atrófica en la infancia

placas deprimidas que tienden a permanecer planas; estas lesiones pasan desapercibidas y pueden semejar otras entidades como placas de morfea, anetodermia, atrofodermia, lipoatrofia o cicatrices; esto es diferente en la edad adulta donde las lesiones pasan por un estadio inicial en forma de placas normocrómicas, eritematosas o violáceas asintomáticas, para luego llegar a una fase tumoral con nódulos que pueden medir hasta 20 cm. Otra diferencia con la población adulta es la localización de las lesiones. En la infancia el compromiso acral puede darse hasta en el 15% de los casos; por el contrario, en los adultos el tronco y la cintura escapular (60%) son los sitios más afectados y el compromiso acral es raro.1,4 Otras formas de presentación en la infancia son máculas o nódulos normocrómicos a violáceos semejando malformaciones vasculares, hemangiomas o hamartomas.4 El problema de estos tumores en la infancia radica en que por su poca frecuencia y por su forma de presentación, el diagnóstico es tardío; situación que se presentó en nuestro caso, donde pasaron cinco años entre el inicio de la lesión y el diagnóstico histopatológico. En algunas series de casos se ha encontrado un promedio de tiempo de 14 años para el diagnóstico.5,6 La histología en los niños es similar a la de los adultos: se observa una lesión tumoral originada en la dermis, consistente en células fusiformes elongadas y uniformes dispuestas en un patrón estoriforme, las cuales infiltran y disecan los lóbulos del tejido celular subcutáneo (panal de abejas). Este patrón infiltrativo es el principal responsable de la alta tasa de recurrencias locales. Ocasionalmente se afectan la fascia, el tejido muscular y el tejido óseo. La inmunohistoquímica permite confirmar el diagnóstico de DFSP con los marcadores positivos CD34 (90-100% de los casos) y vimentina; hay negatividad para el S100, factor XIIIa, desmina y actina del músculo liso.4-6 El tratamiento estándar es la escisión amplia con al menos 3 cm de margen hasta la fascia muscular; sin embargo, las recurrencias locales son altas (del 30-76%). En la población infantil no hay suficientes estudios que describan los márgenes mínimos para evitar las recurrencias. Algunos autores describen que para los menores de cinco años, incluyendo a los neonatos, márgenes de 1 cm son suficientes y para los mayores de cinco años 3 cm. La cirugía de Mohs diferida ha mostrado los mejores resultados, con

CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

recaídas del 0.8 al 3%; pero hay pocos estudios en la población infantil.5 En casos de recurrencia, tumores inoperables, metastásicos o con el fin de disminuir el tamaño previo a la cirugía ha sido aprobado por la FDA el uso de imatinib en la población adulta. El imatinib es un inhibidor selectivo del receptor transmembrana tirosinquinasa de diversas proteínas como el PDGFRB (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta); aún no ha sido aprobado su uso en la población infantil; hay algunos reportes de casos en la infancia con una respuesta similar a la de los adultos (respuesta en eles 65% de los casos). La radioterapia se usa Este documento elaborado por Medigraphic principalmente como terapia adyuvante en tumores con márgenes positivos luego de la resección o en tumores irresecables.3-6 Las metástasis de este tumor son raras (4%); principalmente se relacionan con el sistema linfático y el pulmón. En la edad infantil el comportamiento de este tumor suele ser menos agresivo, con cifras de recurrencia y metástasis menores que las publicadas en relación a los adultos.3 El seguimiento debe realizarse cada 6-12 meses durante toda la vida, principalmente en los primeros tres años posteriores a la cirugía.3,7

CONCLUSIONES Se presentó el caso de un dermatofibrosarcoma protuberans en una paciente de 10 años de edad cuyo inicio se asoció con un trauma previo y que fue manejada mediante cirugía de Mohs. Se resalta el compromiso acral y la forma atrófica presentada por la paciente, características frecuentes en la infancia pero raras en la edad adulta, con un diagnóstico tardío asociado a su forma de presentación clínica que hace pensar en otras entidades.

Correspondencia: Luisa Fernanda Ríos Barco Carrera 77 A 73-92 Bloque 8, Apartamento 301, Medellín-Colombia. Tel: + (57-4) 2349582 Cel: + (57) 3218171000 E-mail: luisisriba@hotmail.com

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Ríos-Barco LF et al. Dermatofibrosarcoma protuberans de presentación atrófica en la infancia

CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

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Ibero-Latino-Americana

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Micose fungoide hipopigmentada: relato de dois casos Hypopigmented mycosis fungoides: report of two cases Elaine de Souza Albernaz,* Gabrielle Tamanini Adames,‡ Tainá Scalfoni Fracaroli,§ Caroline Fattori Assed Saad,§ Daniel Lago Obadia,§ Leninha Valério do Nascimento||

Palavras chave: Micose fungoide, linfoma, linfócitos T. Key words: Mycosis fungoides, lymphoma, T-lymphocytes.

RESUMO

ABSTRACT

A micose fungoide hipopigmentada é uma variante da micose fungoide clássica, que acomete principalmente pacientes melanodérmicos jovens e apresenta melhor prognóstico, quando comparada à forma clássica. O objetivo do presente trabalho é descrever dois casos de micose fungoide hipopigmentada, entidade pouco relatada na literatura.

Hypopigmented mycosis fungoides is a variant of classical mycosis fungoides that mainly affects young melanodermic patients. It has a better prognosis than the classical form. The aim of the present study was to describe two cases of hypopigmented mycosis fungoides, an entity that has seldom been reported in the literature.

INTRODUÇÃO

* Pós-graduanda do Serviço de Dermatologia Tropical do Hospital Central do Exército/ Unigranrio. ‡ Dermatologista. § Preceptor(a) do Curso de Pós-graduação do Serviço de Dermatologia Tropical do Hospital Central do Exército/ Unigranrio. || Coordenadora do Curso de Pós-graduação do Serviço de Dermatologia Tropical do Hospital Central do Exército/ Unigranrio. Conﬂito de interesses: Nenhum.

Recebido: 17/Dezembro/2016. Aceito: 02/Março/2017.

micose fungoide (MF) é a forma mais comum de linfoma cutâneo de células T (LCCT). Acomete principalmente a população adulta entre a 5ª e a 6ª décadas de vida e tem predomínio no sexo masculino.1-4 A micose fungoide hipopigmentada (MFH) é uma variante rara da micose fungoide, descrita pela primeira vez por Ryan em 1973.1,3,5 A MFH geralmente é observada em crianças e adolescentes melanodérmicos.2,3,5-8 O diagnóstico costuma ser tardio, pois as lesões podem se assemelhar tanto na clínica quanto na histopatologia com doenças inflamatórias benignas.2,5,8 O prognóstico é favorável, porém sua incidência é subestimada.1,4 O diagnóstico é feito através da correlação clínico-patológica associada à imunohistoquímica, porém não existem critérios diagnósticos definidos.1,3,9 As principais opções de tratamento são corticosteroides tópicos em monoterapia ou em associação com fototerapia com UVB-NB ou PUVA.2,4,5

02 anos, com crescimento progressivo. Nega prurido e outros sintomas associados. Ao exame dermatológico, observou-se mácula hipocrômica irregular com cerca de 4.0 cm no maior diâmetro, bem delimitada e sem alteração da sensibilidade, localizada na região sacra (Figura 1). A biópsia cutânea mostrou focos de linfócitos permeando a epiderme, presença de linfócitos na derme com acometimento da junção dermoepidérmica e focos de borramento na camada basal (Figura 2). A imunohistoquímica evidenciou células CD3, CD5, CD7, CD4 e CD8 positivas. O tratamento instituído foi corticoterapia tópica de alta potência, com melhora significativa do quadro. O paciente continua em acompanhamento ambulatorial regular. Caso 2 Paciente feminina, 35 anos, parda, apresentando mácula hipocrômica pruriginosa na face medial da perna esquerda há 18 meses. Ao exame dermatológico, notou-se mácula hipocrômica com bordas bem delimitadas medindo 10 cm de diâmetro, com presença de pápulas periféricas, associada a eritema, liquenificação e descamação na região central. Não havia alteração da sensibilidade ou linfonodomegalia palpável. O exame histopatológico evidenciou epiderme com focos de espongiose, linfócitos

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APRESENTAÇÃO DO CASO Caso 1

Paciente masculino, 10 anos, negro, com relato de mácula hipocrômica na região glútea há

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de núcleos irregulares borrando a junção dermoepidérmica, infiltrado linfocítico perivascular superficial e médio, raros histiócitos (Figura 3) e um folículo piloso com discreto infiltrado com características semelhantes às descritas anteriormente. Os filetes nervosos encontravamse livres de acometimento. A imunohistoquímica demonstrou células CD3, CD8 e CD68 positivas. Foi iniciada corticoterapia tópica de média potência por um mês (seguida de redução gradual). Após esse período, foi associada fototerapia com UVB-NB 2x/semana. Após a 31ª sessão de fototerapia, houve melhora clínica significativa (Figura 4). Nesse momento, foi realizada nova

biópsia cutânea, que mostrou epiderme e derme sem alterações (Figura 5).

DISCUSSÃO A micose fungoide hipopigmentada (MFH) é um subtipo raro da micose fungoide, que é mais comum em crianças com fototipo alto.1-4

Figura 3. Detalhe do epidermotropismo linfocitário atípico. HE 400x.

Figura 1. Mácula hipocrômica bem delimitada na região sacra.

www.medigraphic.org.mx A

Figura 2. Detalhe do grupamento intraepitelial de linfócitos atípicos. HE 100x.

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Figura 4. Paciente antes (A) e após (B) o tratamento.

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da redução da expressão do CD7 nessas células. Além disso, os LCCT apresentam perda de antígenos comuns às células T, como CD2, CD3, CD5 e TCR de cadeia beta. Nas fases mais avançadas, a MF clássica apresenta um infiltrado epidérmico constituído principalmente por linfócitos T CD4+.10 Já na MFH, o infiltrado epidérmico é predominantemente de linfócitos T CD8+, o que parece limitar a progressão da doença para estágios mais agressivos e inibir a melanogênese.1-5,7 Nos poucos casos de MFH em que o infiltrado é constituído por linfócitos T CD4+, esse papel de inibição da melanogênese pode ser desempenhado por linfócitos T CD8+ reativos.1 A sobrevivência, o crescimento e a manutenção dos melanócitos na epiderme são processos regulados pela ligação do fator de células tronco (stem cell fator – SCF), produzido pelos queratinócitos, ao seu receptor CD-117 na membrana dos melanócitos. Os efeitos citotóxicos dos linfócitos T neoplásicos CD8+ específicos para antígenos melanossômicos levam a uma redução na expressão do CD-117 e nos eventos subsequentes da cascata nos melanócitos, resultando em desestabilização do CD117 e levando a disfunção e/ou perda de melanócitos. No entanto, a patogênese das lesões hipopigmentadas ainda não está bem definida.7 O tratamento poder ser feito com corticosteroides tópicos ou fototerapia (UVB-NB, PUVA), ou ainda com opções terapêuticas menos utilizadas, que incluem corticosteroides sistêmicos, mostarda nitrogenada, carmustina tópica, retinoides tópicos, imiquimode, radioterapia superficial ou irradiação corporal total com elétrons (electron beam therapy).4,5,9 No entanto, nenhuma das opções terapêuticas é curativa e os pacientes apresentam recorrência das lesões após um período variável de meses a anos.4,9

Figura 5. Corte histológico da pele sem alterações significativas. O quadro clínico caracteriza-se por lesões de diversos tamanhos, que variam de hipocrômicas a acrômicas, localizadas no tronco, extremidades proximais, regiões Este documento es elaborado por Medigraphic glútea e pélvica e membros inferiores. 1 As lesões hipopigmentadas podem ocorrer de forma isolada ou associada a máculas eritematosas, placas ou tumorações.5 Prurido, atrofia e telangiectasias, eventualmente, estão presentes. Alteração da sensibilidade não é comum e, geralmente, não ocorre evolução para outros estágios da neoplasia.1,8 O diagnóstico diferencial inclui dermatite atópica, pitiríase alba, pitiríase liquenoide, pitiríase versicolor, vitiligo, hipopigmentação pós-inflamatória e hanseníase.2,5,8 As características histopatológicas da MFH incluem paraceratose focal, espongiose discreta ou ausente, infiltrado linfocítico na derme superior, feixes de colágeno grosseiros, e intenso epidermotropismo com linfócitos atípicos com núcleo convoluto. Os microabscessos de Pautrier (linfócitos atípicos agrupados) são raramente descritos.1 Os LCCT geralmente são caracterizados por proliferação maligna de linfócitos T auxiliadores CD4+. A imunofenotipagem dos LCCT, com marcação para CD2+, CD3+, CD5+, indica maturação periférica (pós-tímica).10 Nas fases iniciais da MF clássica, as células tumorais são indistinguíveis das células T maduras, com exceção

CONCLUSÕES A MF hipocrômica parece ser uma doença subdiagnosticada em virtude da semelhança clínica com outras dermatoses benignas cujo diagnóstico é clínico. Portanto, para que esta entidade seja diagnosticada corretamente, são necessários um alto grau de suspeição clínica e a confirmação do diagnóstico através do exame histopatológico.

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Correspondência: Dra. Elaine de Souza Albernaz Rua Francisco Manuel, 126 – Benfica – Rio de Janeiro – RJ – CEP: 20911-270. Telefone: + 55 21 38917035 E-mail: draelainealbernaz@gmail.com

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Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador 16063

Consenso argentino sobre transición terapéutica en pacientes con psoriasis moderada a severa Argentine consensus on therapeutic transitioning in patients with moderate to severe psoriasis Cristina Echeverría,* Mario Bittar,‡ Paula Bourren,§ Ezequiel Chouela,|| Ricardo Galimberti,¶ Simón Eduardo Gusis,** José Luis Iribas,‡‡ Nora Kogan,§§ Jorge Laffargue,|| || Gabriel Magariños,¶¶ Matías Maskin,*** Nora Poggio,‡‡‡ Nelida Raimondo,§§§ Silvia Salazar de Talamazzi,|| || || Javier Ubogui,¶¶¶ Rosana Veira,**** Maria Elena Ziella‡‡‡‡

Palabras clave: Psoriasis, transición terapéutica, consenso. Key words: Psoriasis, therapeutic transition, consensus. * Hospital Interzonal General de Agudos «Eva Perón» San Martín, Pcia. de Buenos Aires, Argentina. Secretaría Científica de SOLAPSO (Sociedad Latinoamericana de Psoriasis). Councelor of the International Psoriasis Council (IPC). ‡ Docente de la Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina. § Médica dermatóloga. Coordinadora del Centro de Psoriasis, Hospital Juan A Fernández, CABA, Argentina. || Médico Dermatólogo en Clínica Privada. ¶ Hospital Italiano de Buenos Aires. Ex Presidente de la Sociedad Argentina de Dermatología. Coordinador General del Grupo CILAD (Micología del Colegio Ibero Latinoamericano de Dermatología). Vice-president of International Society of

Recibido: 14/Diciembre/2016. Aceptado: 09/Mayo/2017.

Resumen

Abstract

Introducción: La psoriasis es una enfermedad inflamatoria, sistémica y crónica de la piel y articulaciones. La mayoría de los pacientes reciben tratamiento subóptimo, en particular en las formas moderadas a severas. Objetivos: El objetivo principal del programa Progressive Psoriasis Initiative de Argentina fue adaptar el consenso internacional al escenario nacional. Material y métodos: Se emplearon técnicas de consenso formal y se organizaron conferencias de consenso en las que se aplicó la técnica Delphi modificada. Resultados: El grupo de expertos adoptó las definiciones consensuadas por la PPI internacional. El comité buscó adaptar las propuestas de las guías internacionales previas a la situación local buscando la mejor evidencia disponible o basándose en su práctica cotidiana para la toma de decisiones. Conclusiones: Confiamos en que esta guía pueda llegar a todo el cuerpo médico e implementarse entre los profesionales tratantes, constituyendo un marco formal de referencia en la toma de decisiones en la práctica clínica.

Introduction: Psoriasis is an inflammatory, systemic, chronic disease that affects the skin and joints. Most patients receive suboptimal treatment, particularly if their condition is moderate to severe. Objectives: The main objective of the program Progressive Psoriasis Initiative in Argentine was to adapt the international consensus to the national scenario. Material and methods: Modified Delphi techniques were used through consensus meetings. Results: The experts adopted the definitions previously defined by PPI international. The panel adapted the previously proposed international guidelines to the national reality using the evidence available or according to their daily practice to make decisions. Conclusions: We trust that this guideline can be available to all physicians and get implemented by all treating professionals in order to become a reference in clinical practice decision making.

Introducción

a psoriasis es una enfermedad inflamatoria, sistémica y crónica de la piel y articulaciones que afecta entre 2 y 3% de la población caucásica. Pese a la existencia de varias guías terapéuticas la mayoría de los pacientes reciben tratamiento subóptimo, en particular en las formas moderadas a severas. Esto se debe en parte a la reticencia de los dermatólogos a utilizar tratamientos sistémicos y al desconocimiento sobre el manejo de nuevas opciones terapéuticas.1,2 Hay además resistencia en muchos pacientes, falta de adherencia, de información, de consulta y problemas psicoemocionales que

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muchas veces dificultan el inicio y la continuidad de un tratamiento adecuado. No existe una definición universalmente aceptada de los objetivos terapéuticos a alcanzar. En años recientes el énfasis se ha volcado en la medición objetiva de la calidad de vida relacionada con la salud. Un estudio realizado en Alemania reveló que sólo 45.5% de pacientes con enfermedad moderada a severa con valores elevados del índice de área y severidad de la psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, (PASI)) recibía terapias sistémicas, indicando falta de reconocimiento y tratamiento adecuado.3 Varios consensos internacionales han trabajado en la definición de las metas de tratamiento.1,4-8 El consenso europeo publicado en 2011

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Dermatology. Representante de América Latina del Comité Internacional de la European Academy of Dermatology and Venerology (EADV). ** Médico Reumatólogo UBA, doctor en Medicina UBA. ‡‡ Jefe Servicio de Dermatología en Hospital Dr. José M Cullen, Santa Fe. Profesor adjunto en la Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Adventista del Plata, LSM, Entre Ríos. Docente en la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional del Litoral, Santa Fe. Ex Presidente de la Asociación Argentina de Dermatología. Miembro titular de la Sociedad Argentina de Dermatología. Miembro de American Academy of Dermatology. §§ Médica Dermatóloga UBA, a cargo consultorio de Psoriasis, Hospital General de Agudos J M Ramos Mejía, Buenos Aires. || || Médico de Planta del Hospital General de Niños Prof. Dr. Pedro de Elizalde, CABA, Argentina. ¶¶ Médico Dermatólogo y Dermatopatólogo, a Cargo del Área de Investigación, Psoriahue Medicina Interdisciplinaria, Buenos Aires. Profesor Asociado de Dermatología, USAL Universidad del Salvador, Buenos Aires. Coordinador del Curso Superior de Dermatología del Colegio de Médicos de la Provincia de Buenos Aires. Dermatopatólogo del Hospital Británico de Buenos Aires. *** Servicio de Dermatología, CEMIC, Buenos Aires. ‡‡‡ Jefa de Sección Fotomedicina, Unidad de Dermatología Hospital Cosme Argerich. A cargo del consultorio especializado en Psoriasis. Miembro de la SAD. Miembro Asesor AEPSO. Miembro Fundador SOLAPSO. Directora del Curso Intensivo de Capacitación en Psoriasis y Artritis Psoriásica SOLAPSO. §§§ Jefe del Servicio de Dermatología Hospital Aeronáutico Central. Docente adscripto de Dermatología Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires,

recomendó el uso de herramientas de medición como la relación entre la superficie afectada y la corporal total (Body Surface Area, (BSA)), el ya mencionado índice PASI y una escala de calidad de vida dermatológica (Dermatology Life Quality Index, (DLQI)) para ayudar en la toma de decisiones, aunque no es aplicable a todas las formas de psoriasis (ej: psoriasis pustulosa, psoriasis eritrodérmica). Este consenso clasificó la severidad en leve (BSA ≤ 10 y PASI ≤10 y DLQI ≤ 10), candidata a tratamiento tópico y moderada a severa (BSA > 10 y PASI > 10 y DLQI > 10) candidata a tratamiento sistémico o fototerapia.1 Las recomendaciones emitidas por estos grupos de trabajo no necesariamente están adaptadas a las necesidades y características de los pacientes en Argentina. Para emitir recomendaciones sobre la transición entre opciones terapéuticas se requiere conocimiento de las características de la población y de la disponibilidad local de tratamientos. El PPI (Progressive Psoriasis Initiative) es parte de un programa internacional de transición terapéutica que se inició en 2011 y 2012 en Europa y Canadá. El programa incluyó dermatólogos de 33 países y generó un documento de consenso sobre la optimización adecuada del tratamiento y la transición en el manejo de la psoriasis en placa moderada a severa.9

Material y métodos El objetivo principal del programa fue adaptar el consenso internacional al escenario nacional tomando en cuenta las diferencias regionales que pueden aparecer a nivel país. Argentina llevó a cabo su propia PPI con los objetivos de (i) promover la implementación de metas de tratamiento definidas para asegurar un tratamiento más efectivo para la psoriasis; (ii) asegurar una adecuada transición terapéutica progresando a terapia sistémica acorde a las metas establecidas; (iii) comunicar la importancia de las metas de tratamiento en psoriasis y el impacto potencial en el cuidado del paciente y (iv) proveer una guía a través de un Consenso Nacional sobre Metas de Tratamiento y su Transición en pacientes con psoriasis moderada a severa.

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Se emplearon técnicas de consenso formal que permiten asegurar la toma correcta de decisiones y equilibrar el peso de las opiniones individuales. Se organizaron dos conferencias de consenso y se aplicó la técnica Delphi modificada.10 Esta última permite estructurar la comunicación dentro de un grupo y tratar un problema complejo, alcanzando rápidamente el consenso. El presente trabajo muestra la metodología y las recomendaciones de la PPI de Argentina. La Comisión Directiva Argentina (Steering Committee) se conformó con miembros prominentes de las sociedades científicas implicadas en la psoriasis. La comisión directiva realizó una selección de la literatura, preparó los materiales para los expertos y los que iban a utilizarse en las reuniones de consenso. Por otra parte fue la encargada de revisar y consolidar las respuestas de los expertos obtenidas mediante el método Delphi modificado para que fueran consistentes en la discusión de la reunión de consenso. Se seleccionaron 14 especialistas en dermatología y uno en reumatología para formar el comité de expertos, quienes fueron elegidos por su experiencia y antecedentes en la atención de pacientes con psoriasis moderada a severa. Se buscó contar con cobertura geográfica representativa. Las referencias bibliográficas utilizadas en el PPI Argentina fueron las mismas que se usaron en el programa internacional. El proceso metodológico siguió el publicado previamente.9 La comisión directiva desarrolló y respondió 16 preguntas ajustadas a la realidad argentina, basándose en la revisión de la literatura y en el cuestionario aplicado previamente por el programa internacional de transición terapéutica. Esta comisión confeccionó sus respuestas con base en la literatura y usó la clasificación de niveles de evidencia del Centro de Medicina Basada en la Evidencia de Oxford, según lo definido anteriormente por el PPI internacional.9 Las discusiones finales para obtener la opinión de los expertos se llevaron a cabo mediante el método Delphi modificado en dos reuniones de consenso presenciales celebradas en Buenos Aires el 13 de octubre y el 24 de noviembre de 2012. El objetivo de las reuniones de consenso fue obtener la opinión de los expertos participan-

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Argentina. Profesora titular de Dermatología Universidad Maimonides Buenos Aires, Argentina. Presidente de la Sociedad Latinoamericana de Psoriasis (SOLAPSO). || || || Jefe del Servicio de Dermatología Hospital Ángel C. Padilla, San Miguel de Tucuman. Miembro titular de la Sociedad Argentina de Dermatología. Miembro titular de la Sociedad Latinoamericana de Psoriasis. Miembro titular de GRAPPA. ¶¶¶ Médico dermatólogo. Director médico de Psoriahue Medicina Interdisciplinaria. **** Dermatóloga, médica de planta del Hospital Ramos Mejía, CABA. ‡‡‡‡ Médica Dermatóloga UBA. Miembro titular de la Asociación Argentina de Dermatología. Miembro titular de la Sociedad Argentina de Dermatología.

tes de forma individual y anónima y evaluar y promover el juicio del grupo brindando la oportunidad de revisar y discutir puntos individuales. Se buscó el consenso empleando un procedimiento de votación confidencial para cada pregunta individual. Se utilizaron respuestas predeterminadas con un valor de escala de 1 a 9 (1 = nada de acuerdo a 9 = muy de acuerdo) y se agruparon los resultados según tres rangos: 1-3, 4-6 y 7-9. Se consideró que se había alcanzado el consenso si ≥ 75% de los participantes valoraban en el rango de 7-9 para cada pregunta. Si < 75% de los participantes calificaban dentro de este rango, la respuesta se discutía y se sugería una modificación, luego se realizaba una segunda ronda de votación con consenso basado en los mismos criterios.

Resultados De los 15 expertos involucrados, 10 participaron en la primera reunión de consenso y 13 en la segunda. El grupo de expertos adoptó las definiciones consensuadas por la PPI internacional entre 2009 y 2011.1 Definición de severidad de la psoriasis en placa: la severidad de la psoriasis se define en dos categorías: leve y moderada a severa. Definición de psoriasis en placa leve: BSA < 10 y PASI < 10 y DLQI < 10 de acuerdo con las guías existentes se recomienda tratar la enfermedad leve con agentes tópicos. Si el BSA < 10 y el PASI < 10 indican enfermedad leve, pero un DLQI > 10 indica impacto significativo en la calidad de vida, se considera psoriasis de moderada a severa y puede iniciarse el tratamiento sistémico cuando la enfermedad del paciente no pueda controlarse con tratamiento tópico. Definición de fase de inducción: la fase de inducción generalmente se define como el periodo de tratamiento hasta la semana 16; sin embargo, dependiendo del tipo de droga y del régimen de dosis utilizado la fase de inducción puede extenderse hasta la semana 24 según la decisión del dermatólogo tratante. Definición de fase de mantenimiento: la fase de mantenimiento se define para todas las drogas como el periodo de tratamiento después

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de la fase de inducción. El éxito terapéutico deberá evaluarse en intervalos de acuerdo con las recomendaciones de las guías existentes. Objetivos terapéuticos Definición de éxito terapéutico después de la fase de inducción: si al final de la fase de inducción se logra una reducción del PASI ≥ 75% (∆PASI ≥ 75%) en comparación con la severidad de la enfermedad al momento del inicio del tratamiento, se recomienda continuar el mismo régimen terapéutico. Definición de falla terapéutica después de la fase de inducción: si al final de la fase de inducción no se logra una reducción del PASI de ≥ 50% (∆PASI ≥ 50%) en comparación con la severidad de la enfermedad al momento del inicio del tratamiento, se sugiere modificar el régimen terapéutico. Definición de respuesta intermedia al tratamiento después de la fase de inducción: si al final de la fase de inducción se logra una mejora del PASI de ≥ 50% pero < 75% (∆PASI ≥ 50% < 75%) en comparación con la severidad de la enfermedad al momento del inicio del tratamiento, pero no se obtiene DLQI ≤ 5, se aconseja modificar el régimen terapéutico. Si al final de la fase de inducción se logra una mejora del PASI de ≥ 50% pero < 75% (∆PASI ≥ 50% < 75%) en comparación con la severidad de la enfermedad al momento del inicio del tratamiento y se obtiene DLQI ≤ 5, se recomienda mantener el mismo régimen terapéutico. Definición de éxito terapéutico durante la fase de mantenimiento: si durante la fase de mantenimiento se logra una reducción del PASI de ≥ 75% (∆PASI ≥ 75%) en comparación con la severidad de la enfermedad al momento del inicio del tratamiento, se sugiere continuar el mismo régimen terapéutico. Definición de falla terapéutica durante el tratamiento de mantenimiento: si durante la terapia de mantenimiento no se logra una mejoría del PASI de ≥ 50% (∆PASI ≥ 50%) en comparación con la severidad de la enfermedad al momento del inicio del tratamiento, se aconseja modificar el régimen terapéutico. Definición de respuesta intermedia al tratamiento durante la fase de mantenimiento:

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si durante la terapia de mantenimiento se logra una mejora del PASI de ≥ 50% pero < 75% (∆PASI ≥ 50% < 75%) en comparación con la severidad de la enfermedad al momento del inicio del tratamiento, pero no se obtiene DLQI ≤ 5, se recomienda modificar el régimen terapéutico. Si durante la terapia de mantenimiento se alcanza una mejora del PASI de ≥ 50% pero < 75% (∆PASI ≥ 50% < 75%) en comparación con la severidad de la enfermedad al momento del inicio del tratamiento y se obtiene DLQI ≤ 5, se sugiere mantener el mismo régimen terapéutico.

medicaciones concomitantes.21-23 El riesgo de toxicidad hepática puede incrementarse con dosis acumulativas de MTX. No hay evidencia clara a favor o en contra del incremento del riesgo de tumores malignos24 o infecciones serias con el tratamiento con MTX en pacientes con psoriasis. (Cuatro propuestas de cambio rechazadas. Consenso ≥ 7:97.14%). Se requiere monitoreo de acuerdo con las guías existentes. Las guías actuales proveen recomendaciones de monitoreo antes de iniciar el tratamiento, al comienzo del mismo y en la etapa de mantenimiento con MTX.8,25 Para pacientes vírgenes a MTX es particularmente importante evaluar signos tempranos de toxicidad antes de suministrar la segunda dosis de MTX. Se recomienda Rx de tórax antes de iniciar el tratamiento. La detección de TBC debe basarse en el riesgo individual o geográfico local. En la Argentina debe realizarse a través de la reacción de Mantoux-PPD. Adicionalmente a las recomendaciones de las guías, el monitoreo de la toxicidad hepática puede incluir la medición de PIIINP (Péptido Amino Terminal del Procolágeno Ill) cada 3-6 meses en el mismo laboratorio y la evaluación del hígado por elastografía, si estos métodos están disponibles. La biopsia hepática no está indicada de rutina, pero puede considerarse en circunstancias clínicas específicas después de discutirla con el hepatólogo. (Dos propuestas de cambio rechazadas. Consenso ≥ 7:100%). El tratamiento con MTX puede iniciarse con dosis entre 5-15 mg semanales con monitoreo temprano (anterior a la segunda dosis). Si se selecciona una dosis baja de inicio es posible escalar rápidamente a 15 mg semanales en la semana tres. Si a la semana ocho la respuesta es insuficiente (no alcanzó PASI 50), la dosis puede incrementarse hasta 20-25 mg semanales. Para pacientes que no responden a 25 mg de MTX oral al cabo de 16-24 semanas, no hay evidencia convincente de que un incremento pueda mejorar la respuesta.15,20,26 Podría alcanzarse más eficacia y tolerancia con la administración subcutánea/intramuscular, aunque no hay evidencia que avale esta presunción. (Cuatro propuestas de cambio dos rechazadas, dos aceptadas. Consenso ≥ 7 100%).

Transición terapéutica Se presentan las recomendaciones y el grado de consenso obtenido en la votación expresado como porcentaje de respuestas favorables. Según la definición de la National Psoriasis Foundation, «los tratamientos sistémicos son aquéllos que se administran en forma oral o inyectable. Los tratamientos sistémicos tratan al cuerpo desde el interior, a diferencia de los tratamientos tópicos o la fototerapia que tratan al cuerpo desde el exterior».11 De acuerdo con lo anterior y pese a que la fototerapia es un tratamiento válido para la psoriasis moderada a severa, no ha sido evaluada en este consenso. Se han excluido también los ésteres del ácido fumárico por no hallarse disponibles para su uso en Argentina. Manejo de las terapias sistémicas convencionales 1. Metotrexate (MTX) En los ensayos clínicos con MTX oral (dosis de inicio de 5-7.5 mg semanales) se obtuvo respuesta clínica significativa (reducción de 50% del PASI promedio) después de 7-13 semanas.12-17 Se observó una reducción del PASI promedio de 75% dentro de las 14 semanas (Nivel de evidencia 2). Dosis de inicio más altas (15-22.5 mg semanales) llevan a una respuesta más rápida (reducción de 50% del PASI promedio después de 3-4 semanas).18,19 Se detectó una reducción del PASI promedio de 75% dentro de las siete semanas.18 (Nivel de evidencia 2). La respuesta clínica al MTX oral en una población de pacientes puede alcanzar el máximo dentro de 12-20 semanas.12,14,15,18-20 (Nivel de evidencia 2) (Consenso ≥ 7: 95.24%). El MTX puede administrarse mientras continúe siendo efectivo y bien tolerado. En la mayoría de los casos el riesgo de toxicidad por MTX es bajo; no obstante, debe tenerse en cuenta el impacto de factores de riesgo adicionales como enfermedad de base hepática (incluyendo HBV o HCV), ingesta de alcohol, obesidad, DBT II y el uso de

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Caso clínico / Terapéutico

2. Acitretina En los ensayos clínicos con acitretina en dosis de 50-75 mg día se obtuvo respuesta clínica significativa (reducción de 75% del PASI promedio) después de 12 semanas. Sólo 2-10% de los pacientes lograron aclaramiento completo. Según estos ensayos clínicos, dosis más altas son más efectivas que las más bajas, las dosis de 10-25 mg/día no demostraron ser significativamente mejores que el placebo (Nivel de evidencia 2). Estudios abiertos de seguimiento a

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largo plazo con diversas dosis de la droga sugieren mayor eficacia con el tiempo con reducción del área e incremento del porcentaje de pacientes que alcanzan aclaramiento entre 20 y 52 semanas (Nivel de evidencia 4). En la mayoría de los pacientes que reciben acitretina se presentan efectos adversos que usualmente desaparecen cuando se reduce la dosis o se suspende el medicamento. Debe tenerse presente el impacto de factores de riesgo adicionales como enfermedad de base hepática (incluyendo HBV o HCV) o renal, ingesta de alcohol, obesidad, DBT II y el uso de medicaciones concomitantes. El efecto adverso más frecuente es la xerosis mucocutánea, otros efectos adversos descriptos son las hiperlipidemias y raramente alteraciones esqueléticas. Al inicio puede llegar a haber un empeoramiento de la psoriasis. La acitretina es teratogénica independientemente de la duración del tratamiento o de la dosis utilizada. Las mujeres con potencial fértil deben continuar con anticoncepción durante dos años. Se requiere monitoreo de acuerdo con las guías existentes, las guías actuales proveen recomendaciones de monitoreo antes de iniciar el tratamiento, al comienzo del mismo y en la etapa de mantenimiento con acitretina. (Consenso ≥ 7:100%).

tempranas del tratamiento, lo que debe tenerse en mente cuando se analizan las opciones terapéuticas.38,39 El uso de CSA a largo plazo deberá considerarse con precaución dado su riesgo significativo de toxicidad renal, el desarrollo de hipertensión y el riesgo incrementado de cáncer de piel,40 especialmente en pacientes con fototerapia previa (> 200 sesiones PUVA). El uso de CSA a largo plazo deberá seguirse con particular precaución en pacientes con cáncer actual o previo o que estén inmunosuprimidos. El monitoreo periódico deberá efectuarse según las guías vigentes, incluyendo exámenes de detección de cáncer de piel (Cinco propuestas de cambio rechazadas, en un caso se requieren dos votaciones por empate en el primero. Consenso ≥ 7:93.88%). Suspensión de la terapia sistémica convencional usada como monoterapia. Es indispensable una terapia continua para controlar la enfermedad a largo plazo, por lo tanto no se recomienda suspender la terapia, aunque si se acuerda con el paciente y después de obtener una respuesta clínica de aclaramiento o casi aclaramiento con buena calidad de vida por un periodo prolongado de al menos un año, puede contemplarse la suspensión de la terapia convencional con un seguimiento cuidadoso. Se sugiere no suspender el MTX ni la CSA de manera abrupta sino a dosis decrecientes. Es posible considerar la suspensión de la terapia en pacientes con psoriasis bien controlada basándose en: preferencias del paciente; presencia de factores de riesgo individuales con impacto en el perfil de riesgo/beneficio a largo plazo; curso previo de la enfermedad, incluyendo historia de rebotes/rebrotes; presencia de comorbilidades; presencia de artritis psoriásica (APs); fenotipo de la enfermedad, severidad e impacto en la calidad de vida; disponibilidad de alternativas terapéuticas en caso de recurrencia de la enfermedad y tipo de tratamiento. Podría haber recurrencia de la enfermedad dentro de los seis meses de la suspensión de la terapia. Existe muy poca evidencia respecto a subgrupos de pacientes en los cuales la terapia puede ser interrumpida. (Tres propuestas de cambio, dos aprobadas, una rechazada. Consenso ≥ 7:96.43%).

3. Ciclosporina (CSA) En los ensayos clínicos con CSA a dosis iniciales de 2.5-3 mg/kg/día se obtuvo respuesta clínica significativa (reducción de 50% del PASI promedio) después de 4-6 semanas (Nivel de evidencia 2).19,27-31 Dosis de inicio más altas (5 mg/kg/día) llevan a una respuesta más rápida (reducción de 50% del PASI promedio) después de 3-4 semanas32-34 (Nivel de evidencia 2), aunque esto puede estar asociado a mayor toxicidad que si se inicia con menores dosis. Se espera que la respuesta clínica a la CSA en la población de pacientes que reciben 2.5-5 mg/kg/día alcance su máximo punto dentro de 5-12 semanas (Nivel de evidencia 2).35-37 Se obtiene la máxima concentración de la droga si la toma de la ciclosporina se realiza antes de las comidas (Tres propuestas de cambio, dos rechazadas y una incorporada. Consenso ≥ 7:100%). El tratamiento con CSA se aplica generalmente de manera intermitente para inducir la respuesta clínica con uno o más ciclos durante 3 a 6 meses. Cuando sea necesario la CSA puede administrarse a los pacientes que responden al tratamiento continuamente hasta dos años. En casos excepcionales cuando no hay otras opciones terapéuticas disponibles el tratamiento puede extenderse por más de dos años con monitoreo adecuado. Cambios en el perfil de riesgo/beneficio de la CSA pueden ocurrir desde etapas

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Reintroducción de la terapia sistémica convencional usada como monoterapia. No hay criterios estandarizados para la reintroducción del tratamiento. Es importante consensuar la decisión con el paciente. Debe tenerse en cuenta que después de haber experimentado el control de la enfermedad por cierto tiempo, los pacientes pueden ser menos tolerantes a la recurrencia de la enfermedad.41

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La recurrencia de la enfermedad en forma limitada puede ser controlada con terapia tópica o fototerapia. Como guía práctica debe considerarse reintroducir la terapia sistémica si hay un PGA ≥ 2 y/o un PASI ≥ 5 y/o DLQI ≥ 5 o si hay una recurrencia rápida de la enfermedad (Dos propuestas de cambio rechazadas. Consenso ≥ 7:100%).

TNF o ustekinumab. El periodo de superposición debería ser minimizado y la dosis de CSA disminuida tan pronto como fuera posible. (Nivel de evidencia 5) (Una propuesta de cambio rechazada. Consenso ≥ 7:95.24%). Combinación de la terapia biológica con la terapia sistémica convencional. No existe ninguna indicación aprobada de la combinación de una terapia biológica con una terapia sistémica convencional en psoriasis. Es posible agregar una terapia sistémica convencional a una monoterapia biológica con la intención de mejorar su eficacia, optimizar el perfil de riesgo/beneficio, reducir el riesgo de inmunogenicidad (con MTX) y mejorar el manejo de la enfermedad a largo plazo. Para los antagonistas TNF la combinación con MTX (5-15 mg por semana) es segura (Nivel de evidencia 4) e incrementa la eficacia a largo plazo del régimen terapéutico (Nivel de evidencia 3).43,44,46 Puede usarse la combinación terapéutica de MTX con ustekinumab, pero hay pocos datos sobre su seguridad y eficacia (Nivel de evidencia 5). Debido a la falta de evidencia y la potencial toxicidad sinérgica, por ejemplo el incremento del riesgo de cáncer de piel, la combinación de antagonistas TNF o ustekinumab con CSA debe utilizarse con sumo cuidado (Nivel de evidencia 5). La eficacia de la combinación de etanercept 25 mg/sem con acitretina es similar a la de la monoterapia con etanercept a dosis de 25 mg 2 veces por semana (Nivel de evidencia 2).50 La eficacia de la combinación de etanercept 25 mg/sem con acitretina podría mostrar ciertas ventajas con respecto a la administración de acitretina como monodroga. La combinación de acitretina con bajas dosis de etanercept 25 mg/semana presenta un perfil de seguridad comparable con la monoterapia, aunque los datos de seguridad obtenidos son a corto plazo (Nivel de evidencia 3). Se puede considerar la combinación de acitretina con adalimumab (Nivel de evidencia 5). No hay actualmente datos disponibles sobre la combinación de acitretina con infliximab o ustekinumab, pero podría esperarse una respuesta clínica sinérgica (Nivel de evidencia 5) (Cinco propuestas de cambio rechazadas. Consenso ≥ 7:100%).

Transición de la terapia sistémica convencional a los agentes biológicos (infliximab, etanercept, adalimumab y ustekinumab). Las recomendaciones para la transición de las terapias dependerán de los motivos de la transición. Cuando se cambia por razones de seguridad, podría necesitarse un periodo libre de tratamiento hasta que los parámetros de seguridad se hayan normalizado o estabilizado. Cuando se cambia por razones de falta de eficacia, puede realizarse la transición directamente o considerarse la superposición de ambos tratamientos. Cuando se cambia a biológicos deberán usarse las dosis de inducción aprobadas (Consenso ≥ 7:100%). 1) MTX a agente biológico La transición terapéutica de MTX a un antagonista TNF puede ser realizada sin un periodo de lavado.20,42 (Nivel de evidencia 2) La transición terapéutica de MTX a ustekinumab puede ser realizada sin un periodo de lavado. (Nivel de evidencia 5) MTX puede ser superpuesto o usado en conjunto con antagonistas TNF43-48 (Nivel de evidencia 2) o ustekinumab (Nivel de evidencia 4) (Dos propuestas de cambio rechazadas. Consenso ≥7:95.24%). 2) Acitretina a agente biológico La transición terapéutica de acitretina a un antagonista TNF puede ser realizada sin un periodo de lavado o pueden ser superpuestas (Nivel de evidencia 3).49,50 La transición terapéutica de acitretina a ustekinumab puede realizarse sin un periodo de lavado o pueden ser superpuestas (Nivel de evidencia 5). Las mujeres con potencial fértil deben continuar con anticoncepción durante dos años como se recomienda para el uso de la acitretina (Una propuesta de cambio rechazada. Consenso ≥ 7:100%). 3) CSA a agente biológico La transición terapéutica de CSA a un antagonista TNF puede ser realizada sin un periodo de lavado (Nivel de evidencia 4 para antagonistas TNF). La transición terapéutica de CSA a ustekinumab puede ser realizada sin un periodo de lavado (Nivel de evidencia 5).51,52 Para reducir el riesgo de rebote en respondedores parciales a CSA puede considerarse un corto periodo de superposición (por ejemplo 2-8 semanas) de CSA con los antagonistas del

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Monitoreo de seguridad para pacientes que reciben terapéutica combinada con un agente sistémico convencional y una terapia biológica. No se ha determinado el monitoreo de seguridad óptimo para la terapia combinada (Nivel de evidencia 5). Deberán evaluarse todos los parámetros sugeridos para el monitoreo de cada droga como monoterapia (Nivel de evidencia 5). Como guía práctica, el intervalo del monitoreo debería ser definido

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con base en la droga con el criterio de monitoreo más estricto. (Nivel de evidencia 5). Si se sospecha toxicidad sinérgica, se pueden reducir los intervalos de monitoreo y se pueden agregar parámetros adicionales. (Una propuesta de cambio rechazada. Consenso ≥ 7: 96.43%).

puede reducirse de 5 mg/kg peso corporal a un mínimo de 3 mg/kg de peso corporal particularmente si se combina con MTX (Nivel de evidencia 5). Con ustekinumab el incremento en los intervalos de inyección más de 12 semanas no parece tener sentido, pero teóricamente la dosis para un paciente respondedor puede reducirse de 90 mg a 45 mg (Nivel de evidencia 5) (Tres propuestas de cambio rechazadas. Consenso ≥ 7:98.14%). Por lo regular no se aconseja suspender la terapia biológica en pacientes con psoriasis moderada a severa. Es difícil que durante el periodo de interrupción terapéutica no existan riesgos de brotes o de impacto en la eficacia cuando se reinicia el tratamiento. La terapia biológica deberá por lo general administrarse usando un régimen terapéutico continuo.53,58-65 No obstante, si fue acordado con el paciente después de haberse alcanzado una respuesta clínica de aclaramiento o casi aclaramiento con buena calidad de vida por un prolongado periodo, por ejemplo un mínimo de un año, es probable considerar la suspensión de la terapia biológica con un seguimiento cuidadoso. Son escasas las evidencias que sugieran que en subgrupos de pacientes la terapia puede interrumpirse o suspenderse, aunque hay subgrupos (circunstancias especiales) en los cuales podrían tomarse en cuenta estas posibilidades: preferencias del paciente; pacientes con historia de intervalos libres de enfermedad o psoriasis en placas previas estables; ausencia de comorbilidad significativa; ausencia de APs; bajo impacto de la enfermedad en la calidad de vida; no empeoramiento de la enfermedad después de reducciones previas de las dosis o suspensión del tratamiento. Sin embargo, puesto que las terapias biológicas son típicamente consideradas en pacientes con enfermedad severa y se utilizan después de la falla de las terapias sistémicas convencionales, los pacientes con biológicos son menos propensos a cumplir estos criterios. Más aún, menos opciones terapéuticas están disponibles para estos pacientes durante la re-introducción de la terapia. Otra consideración es que el riesgo de formación de anticuerpos contra las terapias biológicas aumenta con la terapia intermitente. Esto es particularmente importante para el uso de infliximab como monoterapia, en la cual se ha observado un mayor riesgo de reacciones a la infusión con su uso en forma intermitente (Una propuesta de cambio rechazada. Consenso ≥ 7:100%).

Manejo del paciente con respuesta insuficiente al tratamiento combinado con un agente sistémico convencional y un agente biológico. Ninguna combinación de biológicos con terapias sistémicas convencionales ha sido aprobada para el tratamiento de la psoriasis. No hay ensayos clínicos que den respuesta a estas preguntas. Una terapia sistémica convencional puede adicionarse a una monoterapia biológica con la intención de mejorar su eficacia, optimizar el perfil de riesgo/beneficio, reducir el riesgo de inmunogenicidad (con MTX) y mejorar el manejo de la enfermedad a largo plazo. La terapia sistémica convencional podría ser agregada empezando por la posología más baja recomendada, por ejemplo 5-10 mg/ semana para MTX. El uso combinado de Ciclosporina con un biológico debe evaluarse teniendo en cuenta factores de seguridad. Si todavía no se obtuviera una respuesta adecuada se podría: a) aumentar la dosis de la droga sistémica tradicional; b) aumentar la dosis o disminuir el intervalo interdosis del agente biológico; c) considerar la rotación a otro biológico. (Cinco propuestas de cambio rechazadas. Consenso ≥ 7:100%). Manejo del paciente con respuesta adecuada a un agente biológico. Durante el mantenimiento exitoso de los biológicos como monoterapia podría contemplarse una reducción en la posología para limitar la exposición a la droga y/o para reducir costos. Sin embargo, los datos de seguridad y eficacia a largo plazo sólo fueron generados para la posología aprobada y existe el riesgo teórico de disminuir la eficacia al usar posologías reducidas. Por otra parte existe evidencia que sugiere que dosificaciones menores de agentes biológicos pueden incrementar el riesgo de formación de anticuerpos contra la droga. En pacientes con terapia combinada, por ejemplo MTX + antagonista TNF, podría considerarse la reducción de la posología del agente biológico por debajo del rango recomendado (Nivel de evidencia 5). En la práctica clínica los intervalos interdosis se incrementaron con adalimumab y etanercept para mantener la respuesta clínica (Nivel de evidencia 5 con adalimumab, Nivel de evidencia 2 con etanercept).53-57 Con la monoterapia con infliximab los intervalos interdosis no deberán aumentarse por sobre los intervalos generalmente recomendados (Nivel de evidencia 2). La dosis de infliximab

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Interrupción terapéutica y reiniciación de la terapia biológica. El uso de la terapia biológica en forma continua generalmente resulta en una mayor eficacia a lo largo del tiempo comparada con la terapia intermitente. En ensayos

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clínicos con pacientes primariamente respondedores, hasta un 20% de ellos no lograron llegar a una respuesta PASI 75 después de la primera re-introducción del mismo biológico como monoterapia. La disminución en la eficacia puede ser mayor con el uso intermitente de la droga. En pacientes que reciben terapia biológica, hay una probabilidad elevada de recurrencia de la enfermedad dentro de los meses siguientes a la cesación del tratamiento, aunque algunos pacientes pueden mantener el control de la enfermedad durante periodos prolongados de tiempo. Cuando la terapia ha sido suspendida y luego reiniciada, debería usarse un esquema de dosis de inducción para la re-introducción del agente biológico con la posible excepción del infliximab debido al incremento del riesgo de reacciones a la infusión. (Tres propuestas de cambio rechazadas. Consenso ≥7:100%).

como monoterapia y si las estrategias mencionadas en el punto anterior fueron consideradas, se recomienda cambiar a otra droga (Dos propuestas de cambio rechazadas. Consenso ≥ 7:100%). Manejo de la transición de una terapia biológica a otra General Si debido a la falta de eficacia se decidió el cambio entre agentes biológicos, se recomienda la transición sin periodo de lavado y al momento de la próxima dosis programada del biológico que se va a suspender, usando la dosis de inducción seguida por la dosis de mantenimiento. Si el cambio es necesario por razones de seguridad, un intervalo libre de tratamiento puede ser necesario hasta que los parámetros de seguridad se hayan normalizado o estabilizado.

Manejo del paciente con respuesta inadecuada a la terapia biológica. No hay una definición establecida de la respuesta clínica inadecuada. El no haber alcanzado el PASI 50 con agentes biológicos se definió en los ensayos clínicos publicados como falta de respuesta primaria. Las estrategias para pacientes no respondedores primarios y secundarios incluyen:

Transición de infliximab a otro agente biológico 2. Administrar el primer tratamiento con etanercept después de la transición de tratamiento de infliximab puede ser considerada tan temprano como 2-4 semanas después de la última dosis de infliximab, particularmente en casos de falla de tratamiento.74 (Nivel de evidencia 4). 1. Administrar el primer tratamiento con adalimumab después de la transición de tratamiento de infliximab puede ser considerada tan temprano como 2-4 semanas después de la última dosis de infliximab, particularmente en casos de falla de tratamiento. (Nivel de evidencia 5). 3. Administrar el primer tratamiento con ustekinumab después de la transición de tratamiento de infliximab puede ser considerada tan temprano como 2-4 semanas después de la última dosis de infliximab, particularmente en casos de falla de tratamiento. (Nivel de evidencia 4).

• Infliximab, en el caso de no respondedores secundarios (definidos como aquéllos que perdieron al menos 50% de la respuesta clínica inicial) considerar una reducción del intervalo interdosis de ocho a seis semanas con la dosis de 5 mg/kg (Nivel de Evidencia 4). En casos especiales se puede considerar un aumento de la dosis por encima de 5 mg/kg (Nivel de Evidencia 4).66,67 • Etanercept, un incremento en la posología de 50 mg por semana a 2 × 50 mg por semana (Nivel de evidencia 4).68-70 • Adalimumab, un incremento en la posología de 40 mg por semana por medio a 40 mg por semana71,72 (Nivel de evidencia 3). • Ustekinumab, en respondedores primarios parciales la dosis puede aumentarse de 45 a 90 mg con intervalos interdosis de 12 semanas. Si la respuesta no es satisfactoria, la dosis será incrementada a 90 mg a intervalos de ocho semanas (Nivel de evidencia 2).73

Transición de etanercept a otro agente biológico 2. Administrar el primer tratamiento con infliximab después de la transición de tratamiento de etanercept al momento de la siguiente dosis programada de la droga (típicamente 1 semana) (Nivel de evidencia 4).75,76 1. Administrar el primer tratamiento con adalimumab después de la transición de tratamiento de etanercept al momento de la siguiente dosis programada de la droga (típicamente 1 semana) (Nivel de evidencia 3).77 3. Administrar el primer tratamiento con ustekinumab después de la transición de tratamiento de etanercept

Alternativamente pueden contemplarse estrategias de combinación con tratamientos sistémicos convencionales (Nivel de Evidencia 5). Si al final de la fase de inducción la respuesta clínica es inadecuada (respuesta primaria inadecuada) o en el caso de una falta de respuesta secundaria al agente biológico

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al momento de la siguiente dosis programada de la droga (típicamente 1 semana) (Nivel de evidencia 2).78

mejor evidencia disponible. En caso de no obtenerse otras fuentes de evidencia, el criterio de los expertos basado en la práctica cotidiana puede servir como guía para la toma de decisiones.82 Entre las modificaciones que tuvimos en cuenta en el desarrollo de este documento, se encuentran la no inclusión de los ésteres del ácido fumárico por no estar disponibles en nuestro país y la consideración del uso del MTX a una dosis de hasta 25 mg semanales. Nos encontramos con las mismas limitaciones que surgieron en el consenso internacional, entre ellas la falta de evidencia de alta calidad en el uso de terapéuticas combinadas y el tiempo de suspensión de terapias en caso de que así se decidiera. Es claro que en los últimos años ha surgido nueva información, por lo tanto la actualización por consenso de este tipo de guías es esencial. Por ejemplo, en una nueva versión debería incluirse en la discusión el manejo de drogas anti IL 17 como el secukinumab y el ixekizumab que no estaban disponibles en el momento de la elaboración de estas guías como también los datos de seguridad a largo plazo de las drogas surgidas de los periodos de extensión a etiqueta abierta de los ensayos clínicos y de los registros postmarketing. Otro punto que ha sido llevado a discusión últimamente debido a la aparición de drogas altamente eficaces es si el parámetro de respuesta PASI debería llevarse a PASI 90 en vez de 75. Esta modificación podría tener múltiples implicancias, incluso farmacoeconómicas que deberán ser cuidadosamente evaluadas, en particular en países como el nuestro en el que la posibilidad de acceso constituye una de las barreras más importantes en el momento de la decisión terapéutica.

Transición de adalimumab a otro agente biológico 2. Administrar el primer tratamiento con infliximab después de la transición de tratamiento de adalimumab al momento de la siguiente dosis programada de la droga (típicamente 2 semanas) (Nivel de evidencia 5). 1. Administrar el primer tratamiento con etanercept después de la transición de tratamiento de adalimumab al momento de la siguiente dosis programada de la droga (típicamente 2 semanas) (Nivel de evidencia 3).79 3. Administrar el primer tratamiento con ustekinumab después de la transición de tratamiento de adalimumab al momento de la siguiente dosis programada de la droga (típicamente 2 semanas) (Nivel de evidencia 4).80 Transición de ustekinumab a otro agente biológico La iniciación del primer tratamiento con infliximab, etanercept o adalimumab, después de la transición de tratamiento de ustekinumab debería ser realizada a las 8-12 semanas, pero podría ser considerada tan temprano como a las 2-4 semanas después de la dosis del biológico inicial en caso de falla terapéutica. (Nivel de evidencia 5). Posología del segundo biológico en la transición terapéutica El segundo biológico deberá utilizarse comenzando por la posología de inducción seguida de la dosis de mantenimiento (Consenso ≥ 7:90.65%).

Discusión Acorde a la tendencia en varias guías internacionales el presente documento propone utilizar parámetros clínicos medibles para objetivar la respuesta al tratamiento y tomar decisiones terapéuticas.1,8,25 Se incluye al paciente en la toma de decisiones con el objetivo de disminuir la falta de adherencia, uno de los factores de falla del tratamiento. Muchos especialistas en dermatología no están familiarizados con el uso de terapias sistémicas y su incorporación puede traducirse en un beneficio mesurable para los pacientes con formas severas de psoriasis.2 En nuestro país la situación no difiere de la comunicada internacionalmente y por ello el desarrollo de consensos basados en la evidencia puede ser de gran ayuda para modificar esta situación. Esta guía de transición terapéutica es la primera que se realiza en la Argentina y fue construida utilizando técnicas de consenso formal, lo cual también representó una novedad.81 El comité buscó adaptar las propuestas de las guías internacionales previas a la situación local, buscando la

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Conclusiones Confiamos en que esta guía pueda llegar a todo el cuerpo médico e implementarse entre los profesionales tratantes, constituyendo un marco formal de referencia en la toma de decisiones en la práctica clínica. Creemos que lo anterior podría redundar en una disminución de la variabilidad del cuidado clínico y sin duda en un beneficio para el paciente reduciendo la frecuencia de casos subtratados y mejorando su calidad de vida. Correspondencia: Cristina Echeverría Cabello 3636 6 «A», CABA, Argentina Fax y teléfono: +54 11 4803 7886 Correo electrónico: cmecheverria@gmail.com

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Caso clínico / Terapéutico

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Conflicto de intereses Cristina Echeverría - Speaker y advisory board para el laboratorio AbbVie. Perceptora para Novartis y AbbVie. Paula Bourren – Expositora para laboratorios AbbVie, Novartis y Janssen. Ricardo Galimberti – Investigador Principal para los laboratorios Janssen, Lilly y Novartis. Simón Eduardo Gusis – Asesor para los laboratorios AbbVie, Novartis y Janssen. Expositor para laboratorios Pfizer, AbbVie, Novartis y Janssen. Nora Kogan – Asesora y expositora para los laboratorios Pfizer, AbbVie, Novartis y Janssen. Investigadora Principal para Pfizer, Novartis, Janssen y Lilly.

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Gabriel Magariños – Investigador Principal para los laboratorios AbbVie, Janssen, Lilly y Novartis. Conferencias, preceptorships y advisory boards para AbbVie, Janssen, Lilly, Pfizer y Novartis. Matías Maskin – Speaker para los laboratorios AbbVie y Novartis. Advisory board para Lilly. Nelida Raimondo – Conferencista de AbbVie, Pfizer, GSK-Stieffel, Isdin y Beiersdorf. Asesora de Panalab. Parte de comités asesores de AbbVie, Pfizer y Beiersdorf. Javier Ubogui – Socio Gerente de LUMED SRL (fábrica de instrumental médicocabinas para fototerapia). Sub investigador para Novartis y Lilly. Rosana Veira – Clases y advisory board para AbbVie. Mario Bittar, Ezequiel Chouela, José Luis Iribas, Jorge Laffargue, Nora Poggio, Silvia Salazar de Talamazzi, Maria Elena Ziella – Ninguno.

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Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17006

Vasculopatía livedoide: a propósito de un caso Livedoid vasculopathy: regarding a case report Joseﬁna Ángeles Garais,* María Emilia Zalazar,* Iliana Stella Garay,‡ María Kurpis,§ Alejandro Ruiz Lascano||

Palabras clave: Vasculopatía livedoide, enfermedad trombooclusiva, atrofia blanca. Key words: Livedoid vasculopathy, thrombus-occlusive disease, white atrophy.

* Residente del Servicio de Dermatología. Alumna de la carrera de postgrado de Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba. ‡ Médica Dermatóloga del Servicio de Dermatología. Profesora de la carrera de postgrado en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba. § Jefe del Servicio de Patología. || Jefe del Servicio de Dermatología. Director de la carrera de postgrado en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba. Hospital Privado Universitario de Córdoba. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

RESUMEN

ABSTRACT

La vasculopatía livedoide es una enfermedad trombo-oclusiva no inflamatoria, rara, crónica y recurrente. Presenta características clínicas e histológicas distintivas, que la diferencian de las verdaderas vasculitis inflamatorias. Algunos casos se asocian con anormalidades en la coagulación o a otras enfermedades, principalmente autoinmunes. Presentamos el caso de una paciente, en la cual no se encontraron alteraciones asociadas y realizamos una breve revisión de la literatura.

Livedoid vasculopathy is a rare, chronic, recurrent and noninflammatory thrombus-occlusive disease. It presents distinctive clinical and histological characteristics, which differentiate it from true inflammatory vasculitis. In some cases, are associated with abnormalities in coagulation or other diseases, mainly autoimmune. We present a case report, to whom no associated alterations were found, and we made a brief review about literature.

INTRODUCCIÓN

a vasculopatía livedoide (VL) es una condición trombo oclusiva no inflamatoria cuya patogénesis es desconocida y que puede asociarse con anormalidades en la coagulación o fibrinólisis.1 Se trata de una patología infrecuente, crónica y recurrente, que la mayoría de las veces se localiza en el extremo distal de los miembros inferiores.2 Clínicamente se caracteriza por máculas, pápulas y placas eritematosas y purpúricas que evolucionan a úlceras superficiales y dolorosas que, posteriormente, curan dejando cicatrices atróficas blanquecinas.1,2 A continuación, presentamos el caso clínico de una paciente con dicha entidad y realizamos una breve revisión de la literatura.

PRESENTACIÓN DEL CASO Recibido: 14/Febrero/2017. Aceptado: 06/Julio/2017.

Paciente de sexo femenino de 34 años de edad, obesa, sedentaria, sin antecedentes personales patológicos de relevancia. Acudió a consulta en el Servicio de Dermatología de nuestro hospital por presentar lesiones dolorosas en miembros inferiores que empeoran durante los meses de verano, con varios años de evolución. Al examen físico, se observan máculas color púrpura y cicatrices de color blanco marfil

en la región maleolar de ambos miembros inferiores y dorso de ambos pies (Figuras 1 a 3). La paciente refiere ulceraciones recurrentes perimaleolares en los meses de verano y que remiten en invierno, las cuales no se evidencian al momento del examen. Con diagnóstico presuntivo de vasculopatía livedoide se realizó biopsia incisional para estudio histopatológico. El informe no. 2624/16 diagnosticó epidermis con hiperqueratosis, paraqueratosis focal y pequeños focos de necrosis. En dermis se observó una vasculopatía trombótica con oclusión de pequeños vasos, algunos de ellos con necrosis fibrinoide intramural (Figura 4), además de escaso infiltrado inflamatorio mononuclear perivascular. En los vasos sanguíneos del tejido celular subcutáneo se observaron iguales alteraciones (Figura 5). Con la clínica y los hallazgos histopatológicos, se diagnosticó vasculopatía livedoide. Se solicitó laboratorio completo con hemograma, función hepática y renal, ANA, anticuerpo anticoagulante lúpico, anticuerpo anticardiolipina, complemento, hepatitis B y C, resultando todos dentro de límites normales. También se solicitó proteína C y S, que no fueron realizadas por motivos económicos de la paciente.

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Garais JA et al. Vasculopatía livedoide

DISCUSIÓN

Además, se realizó ecografía Doppler venosa de miembros inferiores, que no mostró insuficiencia ni trombosis venosa. En conjunto con el Servicio de Reumatología, se decidió tratamiento de sostén indicando dieta hipocalórica, ejercicio físico, elevación de los miembros inferiores y medias compresivas; en cuanto al tratamiento médico, se decidió conducta expectante. La paciente evoluciona hasta el momento sin recurrencia de las ulceraciones y con persistencia de las cicatrices blancas atróficas.

El término atrofia blanca fue acuñado por primera vez en 1929 por Milian y la vasculopatía livedoide fue descrita por primera vez en el año 1950 por Feldaker como un desorden de la coagulación denominado livedo reticularis con úlceras de verano.3 A lo largo del tiempo ha adquirido diversos sinónimos, entre ellos livedo vasculitis, vasculitis hialinizante segmentaria, atrofia blanca miliar, atrofia blanca en placas y PURPLE (úlceras purpúricas dolorosas con patrón reticular en las extremidades inferiores).2 La VL es considerada una enfermedad vascular hialinizante, crónica, recurrente y dolorosa, caracterizada por una vasculopatía trombótica oclusiva y ulceraciones en los miembros inferiores.2 Es una patología infrecuente y la mayoría de la literatura se basa en casos y serie de casos. Su patogénesis aún no es del todo entendida. Afecta más a mujeres que a hombres, con una relación 3:1. La edad promedio de inicio es a los 45 años, con un rango que va desde los 15 a los 65 años.2 Esta vasculopatía puede ser primaria, cuando no se asocia con otras enfermedades, o secundaria, cuando se encuentra relacionada con otras patologías.4 La patogénesis de la VL es desconocida. Se la ha asociado a numerosos defectos bioquímicos que llevan a

Figura 1. Máculas purpúricas y cicatrices de color blanco marfil en la región maleolar derecha de ambos miembros inferiores.

www.medigraphic.org.mx Figura 2. Máculas purpúricas en región maleolar externa de pie derecho.

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Figura 3. Cicatrices blanco marfil, denominadas atrofia blanca.

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la oclusión de los vasos sanguíneos por trombos, como evento primario, que conducen a la isquemia cutánea y la posterior ulceración.1,3 En un estudio retrospectivo, realizado por Hairston y col., se analizaron 45 pacientes con diagnóstico de VL y en el 41.4% de éstos se encontraron anormalidades en la fibrinólisis o la coagulación. Entre los resultados de laboratorio analizados en dicho estudio, la mutación del factor V de Leiden fue vista en el 22.2%, la deficiencia de proteína C y S en el 13.3%, la mutación en el gen de la protrombina G20210A en 10%, la presencia de anticoagulante lúpico fue vista en el 17.9%,

la presencia de anticuerpos anticardiolipinas en el 28.6% y de hiperhomocisteinemia en 14.3%.6 Recientemente se ha descrito a la lipoproteína A como factor trombofílico en pacientes con VL.7 Las enfermedades del tejido conectivo son las condiciones más asociadas con la VL. Hairston y col. encontraron que seis de 45 pacientes tenían asociación con enfermedades del tejido conectivo, y de éstos, la mayoría se asociaba con artritis reumatoide (Tabla 1).6 Clínicamente se presenta como úlceras dolorosas, bilaterales, recurrentes en mujeres jóvenes. Comienzan como pápulas purpúricas y placas que evolucionan a úlceras superficiales, seguido de placas atróficas blanco porcelana estrelladas con telangiectasias periféricas. Comúnmente se localiza en los tobillos, región perimaleolar y en el dorso de los pies.1 El estadio final, denominado atrofia blanca, es irreversible y no es específica de la VL. Además, se acompaña de hiperpigmentación postinflamatoria (Tabla 2).3 La atrofia blanca es una descripción morfológica que puede ser consecuencia de otras úlceras en los miembros inferiores, entre las que se encuentran, poliarteritis nodosa, vasculitis cutáneas de pequeños vasos, pioderma gangrenoso, vasculitis crioglobulinémicas y necrosis cutánea inducida por warfarina.1 El diagnóstico se basa en la clínica y la histopatología, que si bien no es específica, presenta rasgos distintivos. Los resultados histopatológicos dependen del momento en el que es tomada la biopsia. El evento primario es la formación de un trombo hialino en los pequeños vasos de la dermis superficial y media. El material fibrinoide también está presente en la pared de los vasos y en el estroma perivascular. A veces se ven pequeñas áreas de ulceración, focos de paraqueratosis o atrofia a nivel epidérmico. Puede verse un infiltrado linfocítico perivascular dérmico leve o moderado. En lesiones más antiguas, se encuentra engrosamiento y hialinización de los vasos en la dermis con edema y proliferación de las células endoteliales. También se encuentra material fibrinoide en la pared de los vasos. En lesiones aún más antiguas, se evidencia esclerosis dérmica y cicatrización con atrofia epidérmica. Se puede encontrar un pequeño cúmulo de hemosiderina en la dermis superior. La inmunofluorescencia directa puede demostrar depósito de fibrina en la pared de los vasos, aunque también pueden verse depósitos de inmunoglobulinas y complemento. Estos hallazgos resultan inespecíficos, pero pueden ayudar al diagnóstico.8 Ante el diagnóstico de VL, se sugiere realizar análisis de laboratorio en búsqueda de alteraciones de la coagulación o patologías asociadas (Tabla 3).2

Figura 4. Vasculopatía trombótica con oclusión de pequeños vasos de la dermis.

www.medigraphic.org.mx Figura 5. Infiltrado inflamatorio mononuclear perivascular y vasculopatía trombótica con oclusión de vasos de tejido celular subcutáneo.

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Tabla 1. Enfermedades asociadas con la vasculopatía livedoide.

Tabla 2. Manifestaciones clínicas de la vasculopatía livedoide.

• Estados hipercoagulables o fibrinolíticos — Trombosis venosa profunda — Mutación del factor V de Leiden — Deficiencia de proteína C — Hiperhomocisteinemia — Anormalidades en la fibrinólisis — Alteraciones plaquetarias • Colangenopatías — Síndrome antifosfolípido — LES — Síndrome de Sjögren — Artritis reumatoidea — Poliartritis nodosa • Malignidades — Paraproteinemias — Carcinomas de órganos sólidos — Malignidades hematológicas • Embarazo • Insuficiencia venosa crónica

Hallazgos clínicos Presentación inicial

Pápulas y placas purpúricas y eritematosas, simétricas. Lesiones dolorosas y pruriginosas

Estadio ulcerativo

Áreas ulceradas que pueden variar en tamaño y profundidad. Las úlceras curan lentamente en un periodo de 3 a 4 meses

Atrofia blanca

Placas atróficas blancas porcelanas estrelladas. Puntos rojos y telangiectasias, debido a capilares sanguíneos dilatados. Hiperpigmentación circundante

Adaptado de González & col.5

Tabla 3. Estudios complementarios sugeridos. Laboratorio

La evidencia para la eficacia en el manejo de la VL es limitada. Existen numerosas opciones terapéuticas, pero ninguna es del todo efectiva para el tratamiento de la VL. El objetivo principal del tratamiento es mejorar las manifestaciones clínicas y aliviar el dolor asociado.1,5 Las opciones terapéuticas pueden ser clasificadas según los mecanismos propuestos:

Colagenograma

Trombofilia

Hemograma Anticuerpo anticardiolipina Este documento esANA elaborado por Medigraphic Función renal Hepatograma VSG PCR

FR Complemento Crioglobulinas

Anticoagulante lúpico Proteína C y S Factor V de Leiden Antitrombina III Homocisteína Anti B2GP1

Adaptado de Alavi & cols.1

1. Prevención y cambios en el estilo de vida: reposo, elevación de los miembros inferiores, curas húmedas, cese del hábito tabáquico, medias de compresión para el manejo de la insuficiencia venosa periférica, suplementos vitamínicos para tratar y prevenir la hiperhomocisteinemia. 2. Antiplaquetarios y anticoagulantes: aspirina 325-365 mg/día, dipiridamol 75 mg cuatro veces al día, pentoxifilina 400 mg tres veces al día, warfarina, heparina de bajo peso molecular. 3. Fibrinolíticos: inhibidor del activador del plasminógeno tisular, 10 mg diarios por dos semanas. 4. Esteroides anabólicos: danazol, 200 mg diarios. 5. Vasodilatadores: nifedipina, 10-20 mg tres veces al día. 6. PUVA. 7. Inmunoglobulina intravenosa: 0.5/mg/kg/día. 8. Sulfasalazina, 1 mg tres veces al día. 9. Oxígeno hiperbárico.1,2,5

en el verano. Las ulceraciones curan lentamente con la atrofia blanca característica.2

CONCLUSIONES La VL es una entidad trombo-oclusiva rara de los pequeños vasos de la dermis, recurrente y dolorosa, que altera la calidad de vida de mujeres jóvenes, llevando en su estadio final a cicatrices blancas atróficas irreversibles. Aunque la patogenia aún es controvertida, se sugiere la búsqueda de asociaciones ya sea de alteraciones trombofílicas como de enfermedades autoinmunitarias. No existen hasta el momento consensos sobre el manejo de esta entidad, pero de primera línea se sugieren cambios en el estilo de vida y drogas antiplaquetarias y anticoagulantes. En el caso de nuestra paciente, no se hallaron desórdenes de la coagulación ni enfermedades autoinmunes asociadas, pero sí poseía condiciones como su obesidad

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En cuanto al pronóstico, la VL es una patología crónica y recurrente que evoluciona por brotes, con exacerbaciones

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y el sedentarismo, que contribuyen a la estasis venosa y se relacionan con esta entidad. En este caso, las medidas preventivas fueron suficientes para evitar, por el momento, las recurrencias, aunque persisten las cicatrices blancas atróficas irreversibles.

Correspondencia: Josefina Ángeles Garais Hospital Privado Universitario de Córdoba. Naciones Unidas 346, Córdoba, Argentina. Teléfono: +54-351-4688810 E-mail: josegarais12@hotmail.com

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Lipogranulomas faciales secundarios a inyección de grasa autóloga: a propósito de un caso clínico Facial lipogranulomas secondary to autologous fat injection: a case report María Isernia,* Elizabeth Ball,‡ Ricardo Pérez-Alfonzo§

Palabras clave: Lipogranuloma facial, relleno con grasa autóloga, esteroides. Key words: Facial lipogranuloma, filled with autologous fat, steroids.

* Adjunto del Postgrado de Dermatología y Sifilografía del Instituto de Biomedicina «Dr. Jacinto Convit». ‡ Adjunto del Servicio de Dermopatología del Hospital Clínico Universitario. § Director del Postgrado de Dermatología y Sifilografía del Instituto de Biomedicina «Dr. Jacinto Convit» – Hospital Vargas de Caracas. Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 02/Marzo/2017. Aceptado: 06/Julio/2017.

RESUMEN

ABSTRACT

Los lipogranulomas faciales son una reacción inflamatoria granulomatosa en la dermis reticular y tejido subcutáneo asociados con la inyección de los lípidos o sustancias oleosas. La inyección de grasa autóloga facial es una técnica muy utilizada para el aumento facial y la remodelación. Se trata de paciente masculino de 44 años quien se realizó en noviembre del 2015, blefaroplastia + otoplastia + lipotransferencia de grasa autóloga abdominal hacia región frontal, surcos nasogenianos, pómulos, entrecejo y patas de gallo. Tres meses después presenta edema y nódulos eritematosos en áreas infiltradas. Se realizan paraclínicos que reportan dentro de los límites normales, cultivo micológico y para micobacterias negativos. El estudio histopatológico reveló infiltrado inflamatorio en dermis reticular que rodea anexos cutáneos formado por linfocitos e histiocitos. Se inicia tratamiento con esteroides orales, esteroides intralesionales e hidroxicloroquina con excelente mejoría clínica.

Facial lipogranulomas are an inflammatory granulomatous reaction in the reticular dermis and subcutaneous tissue associated with the injection of lipids or oily substances. Autologous facial fat injection is a widely used technique for facial enhancement and remodeling. It is a 44-year-old male patient who was performed in November 2015, blepharoplasty POT + otoplasty + autologous abdominal fat lipotransferment towards the frontal region, nasogenic groove, cheekbones, eyebrows and crow’s feet. Three months later, it presents with edema and erythematous nodules in infiltrated areas. Paraclinics are reported that report within normal limits, mycological culture and for negative mycobacteria. Histopathological study revealed inflammatory infiltrate in the reticular dermis surrounding cutaneous appendages formed by lymphocytes and histiocytes. Treatment begins with oral steroids, intralesional steroids and hydroxychloroquine with excellent clinical improvement.

INTRODUCCIÓN

os lipogranulomas faciales son una reacción granulomatosa que se presenta en forma de nódulos subcutáneos de consistencia renitente; éstos se desarrollan en párpados, galea y región frontal, después de la inyección de grasa autóloga purificada para aumento y remodelación facial.1-4 La migración característica hacia estos sitios se debe a que la galea forma parte del sistema músculo- aponeurótico superficial y se conecta a la fascia retroorbicular; esto se favorece con el movimiento del músculo frontal y con el masaje postoperatorio.2,3 Las complicaciones pueden llegar a ser más comunes a medida que los cirujanos coloquen la grasa purificada más profundamente que en el plano del tejido subcutáneo, como lo describió el Dr. Coleman en 1994.1 Dentro de las terapias conservadoras se incluyen los corticoesteroides intralesionales

y sistémicos. En caso de falla se sugiere la extirpación quirúrgica.3

PRESENTACIÓN DEL CASO Masculino de 44 años quien se realizó en noviembre del 2015, blefaroplastia + otoplastia + lipotransferencia de grasa autóloga abdominal hacia región frontal, surcos nasogenianos, pómulos, entrecejo y patas de gallo. Tres meses después presenta edema y nódulos eritematosos en áreas infiltradas (Figuras 1A-1C). Al examen físico de ingreso se evidencia edema facial, nódulos eritematosos de diferentes tamaños, dolorosos, en áreas afectadas. Iniciamos plan de trabajo con paraclínicos incluyendo serología para HIV y VDRL, las cuales resultaron negativas. Realizamos estudio histopatológico, cultivo micológico y para micobacterias obteniendo los siguientes resultados: El cultivo micológico

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DISCUSIÓN

y para micobacterias negativo. En la coloración con HE se evidencia infiltrado inflamatorio en dermis reticular que rodea anexos cutáneos formado por linfocitos e histiocitos (Figura 2). Concluimos el caso como lipogranulomas faciales secundarios a inyección de grasa autóloga, por lo cual iniciamos tratamiento con deflazacort 30 mg/día con esquema descendente, triamcinolona intralesional mensual, hidroxicloroquina 400 mg/día por un mes y luego 200 mg/día, talidomida 100 mg/día. Con excelente evolución clínica (Figuras 3A y 3B).

Nuestro caso es muy parecido a los descritos por Park HE y cols.,3 quienes presentaron dos casos de pacientes femeninos que posterior a recibir grasa autóloga en ambas mejillas, con fines cosméticos, mostraron meses después nódulos subcutáneos con signos de flogosis en áreas tratadas. En uno de los casos descritos por Park HE,3 se aplicaron esteroides intralesionales con reducción del tamaño de las lesiones, aunque al final ambos casos tuvieron

Figura 1. A) Visión de frente, donde se observan múltiples nódulos subcutáneos en región frontal. B) Visión lateral izquierda; se observan nódulos en región supraciliar izquierda. C) Visión lateral derecha con múltiples nódulos subcutáneos periorbitarios.

www.medigraphic.org.mx A

Figura 3. Evolución posterior al uso de inmunosupresor y de esteroides sistémicos e intralesiones.

Figura 2. HE: infiltrado inflamatorio en dermis reticular.

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que recibir tratamiento quirúrgico para su extracción. En nuestro paciente, el uso de esteroides sistémicos, intralesionales y un inmunomodulador tipo hidroxicloroquina lograron reducir el volumen de los nódulos y el eritema en región frontal y periorbital.

el movimiento del músculo facial. En estos pacientes, el tratamiento puede ser conservador con el uso de antiinEste documento es elaborado por Medigraphic flamatorios no esteroideos, esteroides sistémicos o intralesionales que suelen ser más efectivos. Sin embargo, la extirpación quirúrgica debe ser considerada en casos de falla del tratamiento médico.

CONCLUSIONES El lipogranuloma periorbitario que surge después de la inyección de grasa en la frente es relativamente común. En tales casos, la migración se produce por gravedad y

Correspondencia: María Isernia E-mail: cuore07@hotmail.com

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Pénfigo por IgA variante dermatosis neutrofílica intraepidérmica IgA Pemphigus the intraepidermal neutrophil dermatosis variant Magdalena Bosio Bonet,* Verónica Bonetto,* Lucía Juárez-Villanueva,* Enrique Valente,‡ Alejandro Ruiz-Lascano,§ María Kurpis||

Palabras clave: Dermatosis neutrofílica intraepidérmica por IgA, pénfigo intraepidérmico por IgA, pénfigo por IgA. Key words: IgA intraepidermal neutrophilic dermatosis, IgA intraepidemic pemphigus, IgA pemphigus.

* Residente del Servicio de Dermatología. Alumna de la Carrera de Postgrado de la Universidad Católica de Córdoba. ‡ Médico de planta del Servicio de Dermatología. Docente de la Carrera de postgrado en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba. § Jefe del Servicio de Dermatología. Director de la Carrera de Postgrado en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba. || Jefa del Servicio de Patología. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 09/Marzo/2017. Aceptado: 06/Julio/2017.

RESUMEN

ABSTRACT

El pénfigo por IgA es una dermatosis ampollar, caracterizada por el depósito de IgA en los espacios intercelulares de los queratinocitos de la epidermis. Se presenta en adultos y ancianos con leve predominio en mujeres. Se reconocen dos tipos de pénfigo IgA según la histología y la clínica. El tipo subcórneo: vesículas fláccidas y pústulas de base eritematosa, y el tipo IgA intraepidérmico: lesiones eritematosas y exudativas, borde pustuloso «en girasol». El diagnóstico definitivo se confirma con la histopatología y con la inmunofluorescencia directa. El tratamiento de primera línea es la dapsona, y presenta evolución crónica. A continuación se muestra el caso de un paciente de sexo masculino, de 64 años de edad con diagnóstico de pénfigo por IgA variante intraepidérmica.

Pemphigus by IgA is blistering dermatosis, characterized by the deposition of IgA in the intercellular spaces of the epidermal keratinocytes. It occurs in adults and elderly with a slight predominance in women. The subcorneal type: flaccid vesicles and erythematous base pustules, and the intraepidermal IgA type: erythematous and exudative lesions, pustular border «in sunflower», are recognized in two types of IgA pemphigus according to histology and clinical practice. The definitive diagnosis is confirmed by histopathology and direct immunofluorescence. The first line treatment is dapsone, and presents chronic evolution. The following is a case of a 64-yearold male patient diagnosed with intraepidermal variant IgA pemphigus.

INTRODUCCIÓN

l pénfigo IgA es una dermatosis ampollosa crónica caracterizada por la presencia de lesiones vesiculopustulosas y depósitos intercelulares de IgA en la epidermis. Fue descripta por primera vez por Wallach y col. en 1982. Forma parte de un grupo de enfermedades cutáneas intraepidérmicas inmunomediadas. A diferencia del pénfigo mediado por la inmunoglobulina G (IgG), el pénfigo de IgA se caracteriza por autoanticuerpos de IgA que se unen a los tejidos y que se dirigen a las proteínas desmosómicas de la epidermis. Histopatológicamente, predominan la acantólisis epidérmica y la infiltración de neutrófilos, por lo que se han utilizado los sinónimos de dermatosis intraepidérmica de IgA neutrofílica, pustulosis IgA intraepidérmica y dermatosis vesiculopustular de IgA intercelular para describir este grupo de enfermedades. A su vez, éste se clasifica en tipo dermatosis pustulosa subcórnea y el tipo intraepidérmico.

A continuación presentamos un caso de pénfigo por IgA variedad neutrofílica intraepidérmica.

PRESENTACIÓN DEL CASO Se trata de un paciente de sexo masculino de 64 años de edad, sin antecedentes personales patológicos, quien acudió a consulta por presentar lesiones pruriginosas en abdomen y pliegues de varios meses de evolución. Al examen físico presentó numerosas placas eritematosas circinadas exudativas infiltradas con reborde pustuloso, muy pruriginosas en tronco anterior y posterior, miembros superiores, rostro y pliegues (Figuras 1-3); además presentó erosión de base eritematosa con despegamiento epidérmico del párpado superior izquierdo (Figura 4), con signo de Nikolsky negativo, sin compromiso de mucosas. Con la clínica mencionada se plantearon los siguientes diagnósticos presuntivos: linfoma cutáneo de células T, pustulosis subcórnea, dermatosis ampollares mediadas por IgA. Se realizó biopsia de la lesión con estudio para histopatología, inmunofluorescencia directa y estudio

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microbiológico. La histopatología de toma de biopsia intralesional informó: H/E: microabcesos intraepidérmicos con acúmulo de neutrófilos y subcórneos, espongiosis moderada con formación de bullas suprabasales y ligera acantólisis de queratinocitos. En dermis se observó infiltrado

inflamatorio mononuclear con extravasación eritrocitaria y aislados eosinófilos (Figura 5). La inmunofluorescencia de toma de biopsia perilesional informó: depósitos de IgA entre los queratinocitos con patrón en panal de abejas. Los cultivos de microbiología fueron negativos. Ante estos hallazgos se arribó al diagnóstico de Pénfigo por variante intraepidérmica. Se solicitó: hepatograma, hemograma, dosaje de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y proteinograma por electroforesis, radiografía de tórax y ecografía abdominal todo dentro de parámetros normales.

Figura 1. Placas eritematosas circinadas exudativas infiltradas con reborde pustuloso muy pruriginosas en tronco anterior.

Figura 3. Placa eritematosa circinada infiltrada con reborde pustuloso en miembro superior derecho.

www.medigraphic.org.mx Figura 4. Erosión de base eritematosa con despegamiento epidérmico del párpado superior izquierdo.

Figura 2. Mayor aumento de placa eritematosa exudativa en tronco.

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nea y el tipo dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica; algunos autores han identificado un tercer subtipo que han denominado pénfigo foliáceo IgA,1 que se asemeja clínica e histológicamente al pénfigo foliáceo, pero con anticuerpos de tipo IgA contra la desmogleína 1.1 Los pacientes del tipo dermatosis pustulosa subcórnea presentan vesículas flácidas y pústulas, junto con lesiones erosivocostrosas sobre una piel eritematosa, mientras que el tipo dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica se caracteriza por la presencia de lesiones anulares con centro eritematoso y exudativo y borde pustuloso, que ofrecen una imagen en girasol. Las lesiones se distribuyen de forma diseminada con preferencia por los grandes pliegues (axilas e ingles). No suele haber compromiso mucoso y el prurito es bastante intenso, como refería nuestro paciente.2,3 Se han publicado casos de pacientes diagnosticados de pénfigo IgA con lesiones similares a una dermatitis herpetiforme. El diagnóstico se realiza con la histopatología y la inmunofluorescencia directa. El examen histopatológico del tipo pustulosis subcórnea muestra pústulas o vesícula subcórnea acantolítica con una infiltración de neutrófilos en epidermis superior, mientras que el tipo intraepidérmico muestra pústulas en la epidermis inferior o completa y acantólisis intraepidérmica. En cuanto a la inmunofluorescencia directa, el tipo subcórneo presenta depósito de IgA intercelular en la parte superior de la epidermis, mientras que la inmunofluorescencia indirecta revela autoantígenos IgA en el 50% de los casos dirigidos contra la sustancia intercelular de la parte superior de la epidermis; estos autoantígenos se corresponden con la desmocolina 1. En cambio, la variante intraepidérmica en la inmunofluorescencia directa muestra depósitos de IgA en el espesor de la epidermis en panal de abejas y la inmunofluorescencia indirecta demuestra autoantígenos circulantes contra la desmogleína 1 o 3.4 Respecto a los diagnósticos diferenciales, se pueden incluir entidades como la dermatitis herpetiforme, la foliculitis pustulosa eosinofílica, el pénfigo foliáceo y la dermatosis pustulosa subcorneal, la pustulosis exantemática aguda, la psoriasis pustulosa anular y la dermatosis por depósito de IgA lineal. El tratamiento médico se dirige a reducir la inflamación, ya que representa un grupo de enfermedades ampollosas manifestadas clínicamente por una inflamación crónica, por lo cual algunos autores consideran como el principal tratamiento los corticoides. Otros proponen el efecto antineutrofílico de las sulfonas como tratamiento de primera elección, a dosis de 100 mg/día, asociadas o no a corticoides orales y tópicos. Estudios muy recientes resaltan el valor de los retinoides como opción terapéutica. Se ha reportado en la literatura un caso en el cual combinaron

Figura 5. Hematoxilina eosina 40 x se observan microabcesos intraepidérmicos con acúmulo de neutrófilos y subcórneos, espongiosis moderada con formación de bullas suprabasales y ligera acantólisis de queratinocitos. En dermis se observó infiltrado inflamatorio mononuclear con extravasación eritrocitaria y aislados eosinófilos. Se inició el tratamiento con Dapsona, 100 mg diarios, con franca mejoría de las lesiones y la sintomatología. Al no presentar resolución completa de las lesiones, luego de nueve meses de tratamiento, se decidió asociar acitretin, presentando mejoría de la clínica. El paciente continuó en tratamiento durante un año y se perdió su seguimiento.

DISCUSIÓN El pénfigo por IgA es una dermatosis ampollar, caracterizada por el depósito de IgA en los espacios intercelulares de los queratinocitos de la epidermis. Se presenta en adultos y ancianos con leve predominio en mujeres, aunque se han descrito casos en la infancia. Hemos encontrado 37 casos del tipo dermatosis pustulosa subcórnea y 30 del tipo Este documento es elaborado por Medigraphic intraepidérmico, como es el caso de nuestro paciente.1 La distribución por razas es desconocida. Una revisión de 28 casos entre 1982 y 1997 determinó que la edad promedio de inicio era de 53 años.1 En cuanto a la clínica, se caracteriza un comienzo subagudo. Las lesiones cutáneas aparecen inicialmente como ampollas tensas, pero generalmente se vuelven translúcidas claras, llenas de líquido, y posteriormente se transforman en pústulas debido a la acumulación de neutrófilos. Se distinguen dos tipos principales de pénfigo IgA, basados en los distintos patrones histológicos y de depósito de IgA en la epidermis: el tipo dermatosis pustulosa subcór-

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sulfonas y acitretín o adalimumab y mofetil micofenolato y consiguieron una rápida respuesta en un paciente con pénfigo IgA resistente. A diferencia del pénfigo IgG, el pénfigo IgA no es controlado por los esteroides solos. La dapsona es fármaco de elección para el tratamiento del pénfigo IgA. Otras opciones terapéuticas incluyen: etretinato, isotretinoína, psoraleno más UVA, colchicina, sulfapiridina, esteroides sistémicos, ciclofosfamida, plasmaféresis y metotrexato. Los depósitos de IgA funcionan como ligandos para los neutrófilos y el TNF-α, lo cual causa la agregación de los neutrófilos y liberación de enzimas proteolíticas, que son responsables de la acantólisis de la epidermis. Adalimumab es un anticuerpo recombinante contra TNF-α, modula respuestas biológicas inducidas o reguladas por TNF-α y produce cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración de leucocitos (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1), mediante Inhibición del TNF-α; el adalimumab es capaz de disminuir Infiltración de neutrófilos en la epidermis, disminuyendo así los efectos nocivos de los neutrófilos en la epidermis. Adalimumab y micofenolato mofetil deben ser considerados como terapia en los casos de pénfigo por IgA recalcitrante.5 En cuanto a la evolución y el pronóstico, a diferencia del pénfigo mediado por IgG, el pénfigo IgA usualmente exhibe un fenotipo clínico crónico más benigno. El pronóstico generalmente es bueno de acuerdo con los datos clínicos limitados disponibles. Es una enfermedad ampollosa superficial y generalmente se cura sin cicatrices si se trata adecuadamente. La mortalidad directamente por pénfigo

IgA no ha sido reportada. En algunos pacientes con pénfigo IgA, el prurito es un síntoma significativo y puede interferir con la vida diaria del paciente. También se ha relacionado esta enfermedad con la presencia de una gammapatía IgA monoclonal y, raramente, con un mieloma múltiple IgA. Otros casos descritos la asociaron con procesos malignos hematológicos, incluyendo neoplasias originadas en la célula B, y con tumores sólidos, por lo que hay que descartar estas asociaciones en pacientes afectados de pénfigo IgA.6 En el caso reportado se obtuvieron proteinogramas por electroforesis y estudios por imágenes normales.

CONCLUSIÓN El cuadro resulta interesante por la dificultad diagnóstica, ya que se trata de una variable poco frecuente de pénfigo, sobre todo la variante intraepidérmica, entidad que comenzó a describirse alrededor de 1982; además representa un desafio ante la dificultad terapéutica, por lo que es importante conocer otras alternativas reportadas en la literatura.

Correspondencia: Magdalena Bosio Bonet Hospital Privado de Córdoba. Dirección Postal: Naciones Unidas 346, Córdoba, Argentina. Tel: +54-351-4688810 E-mail: maguibosiobonet@gmail.com

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